RS61065B1 - Hidrohloridne soli n-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida - Google Patents

Description

Opis pronalaska

OBLAST TEHNIKE NA KOJU SE PRONALAZAK ODNOSI

[0001] Predmetna prijava se odnosi na nove stabilne oblike soli N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida koje su pogodne za pripremu njihovih farmaceutskih formulacija i njihovu terapijsku upotrebu.

POZNATO STANJE TEHNIKE

[0002] Inhibicija Janus kinaze (JAK) je ispitivana u lečenju hiperproliferativnih oboljenja. Razvijeno je i nekoliko inhibitora JAK: ruksolitinib, tofacitinib, baricitinib, lestaurtinib, pakritinib, fedratinib, XL019, SB1518 i AZD1480 su razvijeni (Sonbol, Ther. Adv. Hematol. 4: 15-35, 2013). Jedinjenje N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid (CYT-0387) je inhibitor JAK kinaze. Na primer, WO 2012/071612 opisuje da je CYT-0387 inhibitor JAK2.

[0003] U kliničkim studijama, CYT-0387 je efektivan u lečenju hiperproliferativnih oboljenja kao što su policitemija vera (PV), esencijalna trombocitemija (ET) i primarna mijelofibroza (PMF). Takođe, pacijente sa mijelofibrozom koji su primali CYT-0387 karakteriše pobolјšanje u anemiji i/ili odgovorima slezine (pogledati SAD patent br.8,486,941 i Publikaciju prijave br.2014-0073643).

[0004] Poželјno je da postoje različiti oblici jedinjenja koji su pogodni za pripremu farmaceutskih formulacija koje sadrže CYT-0387 i za njihovu terapijsku upotrebu.

KRATAK OPIS SUŠTINE PRONALASKA

[0005] Prema prvom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid dihidrohlorid monohidratog Oblika II, naznačen time što: (A) kristale karakterišu parametri elementarne ćelije na T=100°K od: a = 10,2837(6) Å, b = 10,4981(6) Å, c = 11,5143(7) Å, α = 83,297(2)°, β = 87,649(2)°, γ = 67,445(2)° i triklinična P-1 prostorna grupa, ili (B) rendgenski difraktogram praha (XRPD) sadrži pikove na 7,7°, 19,3°, 24,0°, 25,7° i 29,6° 2-θ ± 0,2° 2-θ, što je utvrđeno upotrebom zračenja bakra (Cu Kα, λ = 1,5418 Å). U jednom primeru izvođenja, jedinjenje prvog aspekta karakterišu kristali sa parametrima elementarne ćelije na T=100°K od: a = 10,2837(6) Å, b = 10,4981(6) Å, c = 11,5143(7) Å, α = 83,297(2)°, β = 87,649(2)°, γ = 67,445(2)° i triklinična P-1 prostorna grupa. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje prvog aspekta karakteriše rendgenski difraktogram praha (XRPD) koji sadrži pikove na 7,7°, 19,3°, 24,0°, 25,7° i 29,6° 2-θ ± 0,2° 2-θ, što je utvrđeno upotrebom zračenja bakra (Cu Kα, λ = 1,5418 Å).

[0006] Prema drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prvog aspekta. U jednom primeru izvođenja drugog aspekta, N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid dihidrohlorid monohidratog Oblika II je prisutan u količini koja je ekvivalentna 50 mg, 100 mg, 150 mg ili 200 mg slobodne baze N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida. U jednom primeru izvođenja drugog aspekta, farmaceutska kompozicija je u obliku tablete.

[0007] Prema trećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prvog aspekta za upotrebu u postupku za lečenje oboljenja povezanog sa Janus Kinazom (JAK), pri čemu je oboljenje mijeloproliferativna bolest izabrana iz grupe koja se sastoji od policitemije vere (PV), mijelofibroze, trombocitemije, esencijalne trombocitemije (ET), idiopatske mijelofibroze, hronične mijelogene leukemije, sistemske mastocitoze (SM), hronične neutrofilne leukemije (CNL), mijelodisplastičanog sindroma (MDS) i sistemske bolesti mastocita (SMCD).

[0008] Prema četvrtom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju drugog aspekta za upotrebu u postupku za lečenje primarne mijelofibroze.

[0009] Ovde su opisani novi oblici CYT-0387.

[0010] Opisan je anhidrovan Oblik I CYT-0387 monohidrohlorida:

koga karakteriše rendgenski difraktogram praha (XRPD) sa pikovima na oko 13,5°, 20,9°, 26,1°, 26,6° i 28,3° 2-θ ± 0,2° 2-θ.

[0011] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje prvog aspekta je monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida:

koga karakteriše rendgenski difraktogram praha (XRPD) koji sadrži pikove na 7,7°, 19,3°, 24,0°, 25,7° i 29,6° 2-θ ± 0,2° 2-θ.

[0012] Opisan je takođe anhidrovan Oblik III CYT-0387 monohidrohlorida (Oblik III):

koga karakteriše rendgenski difraktogram praha (XRPD) koji sadrži pikove na oko 12,7°, 14,6°, 17,8°, 19,7° i 23,3° 2-θ ± 0,2° 2-θ.

[0013] Ovde su takođe opisane kompozicije, uklјučujući farmaceutske kompozicije, kompleti koji uklјučuju jedinjenja, kao i postupci upotrebe i pripreme farmaceutskih kompozicija. Farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane su korisne u lečenju oboljenja, poremećaja ili stanja posredovanih sa JAK. U određenim primerima izvođenja, oboljenja, poremećaji ili stanja posredovana sa JAK su mijeloproliferativne oboljenja ili kancer.

[0014] Predmetna prijava opisuje dozne oblike koji sadrže CYT-0387 Oblika III, preciznije dozne oblike poput tablete, a još preciznije dozne oblike koji sadrže CYT-0387 Oblika III u količini koja je ekvivalentna slobodnoj bazi CYT-0387 u količini od između 30-250 mg. U jednom primeru izvođenja, dozni oblik sadrži CYT-0387 Oblika II u količini koja je ekvivalentna 100-200 mg slobodne baze CYT-0387.

[0015] Štaviše, predmetni pronalazak opisuje dozne oblike ili farmaceutske kompozicije koje sadrže CYT-0387 Oblika III u količini koja je ekvivalentna 200 mg slobodne baze CYT-0387 i koja obezbeđuje farmakokinetički profil koji je suštinski sličan doznom obliku ili farmaceutskoj kompoziciji koja sadrži anhidrovan Oblik I CYT-0387 dihidrohlorida u količini koja je ekvivalentna 300 mg slobodne baze CYT-0387.

[0016] U pojedinim primerima izvođenja, prijava je usmerena na dozne oblike koji sadrže monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida, u vidu tablete, gde dozni oblici sadrže monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida u količini koja je ekvivalentna između od oko 100 mg do oko 300 mg slobodne baze CYT-0387. U određenim primerima izvođenja, prijava je usmerena na dozne oblike koji sadrže monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida, u vidu tablete, gde dozni oblici sadrže monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida u količini koja je ekvivalentna oko 100 mg, oko 150 mg, oko 200 mg, oko 250 mg ili oko 300 mg slobodne baze CYT-0387. U određenim primerima izvođenja, prijava je usmerena na dozne oblike koji sadrže monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida, u vidu tablete, gde dozni oblici sadrže monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida u količini koja je ekvivalentna oko 100 mg slobodne baze CYT-0387. U određenim primerima izvođenja, prijava je usmerena na dozne oblike koji sadrže monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida, u vidu tablete, gde dozni oblici sadrže monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida u količini koja je ekvivalentna oko 200 mg slobodne baze CYT-0387. U određenim primerima izvođenja, prijava je usmerena na dozne oblike koji sadrže monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida, u vidu tablete, gde dozni oblici sadrže monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida u količini koja je ekvivalentna oko 250 mg slobodne baze CYT-0387. U određenim primerima izvođenja, prijava je usmerena na dozne oblike koji sadrže monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida, u vidu tablete, gde dozni oblici sadrže monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida u količini koja je ekvivalentna oko 300 mg slobodne baze CYT-0387. U dodatnim primerima izvođenja, prijava je usmerena na dozne oblike ili farmaceutske kompozicije koje sadrže monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida u količini koja je ekvivalentna 200 mg slobodne baze CYT-0387, koja obezbeđuje farmakokinetički profil koji je suštinski sličan profilu doznog oblika ili farmaceutske kompozicije koja sadrži monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida u količini koja je ekvivalentna 300 mg slobodne baze CYT-0387.

[0017] Opisan je takođe komplet koji uklјučuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so, izomer ili njihovu smešu. Komplet može dodatno sadržavati etiketu i/ili uputstva za upotrebu jedinjenja u lečenju oboljenja, poremećaja ili stanja kod čoveka kome je to potrebno.

[0018] Opisani su i artikli za proizvodnju koji uklјučuju jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so, izomer ili njihovu smešu, i spremnik. U jednom primeru izvođenja, spremnik može biti bočica, tegla, ampula, prethodno napunjen špric ili kesa za intravensku primenu.

KRATAK OPIS SLIKA NACRTA

[0019]

Slika 1: XRPD za anhidrovan Oblik I N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid (CYT-0387) dihidrohlorida.

Slika 2: DSC za anhidrovan Oblik I N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid (CYT-0387) dihidrohlorida.

Slika 3: TGA za anhidrovan Oblik I N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid (CYT-0387) dihidrohlorida.

Slika 4: DVS od anhidrovan Oblik I N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid (CYT-0387) dihidrohlorida.

Slika 5: XRPD difraktogram za monohidratni Oblik II N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid dihidrohlorida.

Slika 6: XRPD difraktogram za anhidrovan Oblik I N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid monohidrohlorida.

Slika 7: XRPD difraktogram za anhidrovan Oblik III N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid monohidrohlorida.

Slika 8: DSC monohidratni Oblik II N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid dihidrohlorida.

Slika 9: DSC za anhidrovan Oblik I N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid monohidrohlorida.

Slika 10: DSC za anhidrovan Oblik III N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid monohidrohlorida.

Slika 11: TGA za monohidratni Oblik II N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid dihidrohlorida.

Slika 12: TGA za anhidrovan Oblik I N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid monohidrohlorida.

Slika 13: TGA za anhidrovan Oblik III N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid monohidrohlorida.

Slika 14: DVS za monohidratni Oblik II N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid dihidrohlorida.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0020] Opis koji sledi navodi primere kompozicija i postupaka, parametara i sličnog. Potrebno je naglasiti, međutim, da nije predviđeno da ovakav opis predstavlja ograničenje obima predmetnog opisa, već da bude obezbeđen kao opis primera izvođenja za primer.

[0021] JAK inhibitor CYT-0387, N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid, opisan je u SAD patentu br.8,486,941 i sa strukturom je koja sledi:

[0022] Anhidrovan oblik CYT-0387 dihidrohlorida je opisan u PCT prijavi WO 2012/071612. Anhidrovan CYT-0387 dihidrohlorid je sa strukturom koja sledi:

[0023] XRPD, diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC), termogravimetrijska analiza (TGA) i dinamička sorpcija pare (DVS) za anhidrovan Oblik I CYT-0387 dihidrohlorida (Oblik IV), prikazani su na Slikama 1, 2, 3 i 4, tim redom.

[0024] Predmetni opis prijavljuje ostale nove oblike CYT-387: anhidrovan Oblik I monohidrohlorida (Oblik I), monohidratni Oblik II dihidrohlorida (Oblik II) i anhidrovan Oblik III monohidrohlorida (Oblik III).

[0025] Kao što se ovde upotrebljava, termini "Oblik I" ili "CYT-0387 Oblika I" se upotrebljavaju za označavanje anhidrovanog Oblika I CYT-0387 monohidrohlorida; termini "Oblik II" ili "CYT-0387 Oblika II" se upotrebljavaju za označavanje hidrata CYT-0387 dihidrohlorida, monohidrata CYT-0387 dihidrohlorida ili monohidrata Oblika II CYT-0387 dihidrohloridna; dok se termini "Oblik III" ili "CYT-0387 Oblika III" upotrebljavaju za označavanje anhidrovanog Oblika III CYT-0387 monohidrohlorida; i termini „Oblik IV“ ili „CYT-0387 Oblika IV“ se upotrebljavaju za označavanje anhidrovanog Oblika I CYT-0387 dihidrohlorida.

[0026] U jednom primeru izvođenja, Oblik I ili CYT-0387 Oblika I karakteriše XRPD prikazan na Slici 6, DSC na Slici 9 ili TGA na Slici 12. U jednom primeru izvođenja, Oblik I ili CYT-0387 Oblika I karakteriše XRPD difraktogram koji sadrži pikove na oko 13,5°, 20,9°, 26,1°, 26,6° i 28,3° 2-θ ± 0,2° 2-θ.

[0027] U jednom primeru izvođenja, Oblik II ili CYT-0387 Oblika II karakteriše XRPD prikazan na Slici 5, DSC na Slici 8, TGA na Slici 11 ili DVS na Slici 14. U jednom primeru izvođenja, Oblik II ili CYT-0387 Oblika II karakteriše XRPD difraktogram koji sadrži pikove na oko 7,7°, 19,3°, 24,0°, 25,7° i 29,6° 2-θ ± 0,2° 2-θ.

[0028] U jednom primeru izvođenja, Oblik III ili CYT-0387 Oblika III karakteriše XRPD prikazan na Slici 7, DSC na Slici 10 ili TGA na Slici 13. U jednom primeru izvođenja Oblik III ili CYT-0387 Oblika III karakteriše XRPD difraktogram koji sadrži pikove na oko 12,7°, 14,6°, 17,8°, 19,7° i 23,3° 2-θ ± 0,2° 2-θ.

[0029] U jednom primeru izvođenja, Oblik IV ili CYT-0387 Oblika IV karakteriše XRPD prikazan na Slici 7, DSC na Slici 10 ili TGA na Slici 13. U jednom primeru izvođenja Oblik IV ili CYT-0387 Oblika IV karakteriše XRPD difraktogram koji sadrži pikove na oko 5,5°, 10,1°, 14,9°, 25,1° i 26,6° 2-θ ± 0,2° 2-θ.

[0030] Rezultati predmetne prijave su pokazali da monohidrat CYT-0387 dihidrohlorida (Oblik II) ima povećanu stabilnost u odnosu na druge soli ili oblike CYT-387 pod određenim uslovima. Rezultati koji su ovde opisani su takođe pokazali da ga takve osobine CYT-387 Oblika II čine pogodnijim za razvoj ili uključivanje u razne sinteze ili procese. U jednom primeru izvođenja, CYT-387 Oblika II je pogodan za upotrebu u farmaceutskoj kompoziciji u formatu tablete. Takođe, studije koje su ovde opisane su pokazale da formulacija tablete pokazuju osobine bioraspoloživosti koje su slične onima za formulacije tipa kapsule. U određenim primerima izvođenja, tableta koja sadrži monohidrat Oblika II CYT-0387 dihidrohlorida u količini koja je ekvivalentna 200 mg slobodne baze CYT-0387, obezbeđuje bioraspoloživost koja je slična onoj za kapsule koje sadrže anhidrovan Oblik I CYT-0387 dihidrohlorida u količini koja je ekvivalentna 300 mg slobodne baze CYT-0387.

[0031] Rezultati predmetne prijave su ukazali da je anhidrovan Oblik I CYT-0387 dihidrohlorida bio higroskopan i fizički nestabilan kada je bio izložen vlazi. Takođe, rezultati koji su opisani u nastavku teksta ukazuju da je monohidratni Oblik Ii CYT-0387 dihidrohlorida termodinamički stabilan oblik dihidrohloridne soli pod uslovima pogodnim za proizvodnju i/ili skladištenje. Pored toga, predmetna prijava opisuje da je upotreba propil galata (oksidansa za uklanjanje slobodnih radikala) bila efektivna u inhibiranju ili prevenciji oksidativne razgradnje monohidratnog Oblika II CYT-0387 dihidrohlorida u vodenom rastvoru i formulaciji tipa tablete. Štaviše, rezultati ukazuju da monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida pokazuje povećanu bioraspoloživost u poređenju sa anhidrovanim Oblikom I CYT-0387 dihidrohlorida i sa slobodnom bazom CYT-0387.

[0032] Predmetni opis takođe opisuje amorfan monohidrat N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid (CYT-0387) dihidrohlorida. Predmetni opis takođe opisuje amorfan anhidrovani N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid (CYT-0387) monohidrohlorid i amorfan anhidrovani N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid (CYT-0387) monohidrohlorid. Predmetni opis takođe opisuje amorfni N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid (CYT-0387) dihidrohlorid i amorfni N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid (CYT-0387) monohidrohlorid.

[0033] U određenim primerima izvođenja, monohidratni Oblik II N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid (CYT-0387) dihidrohlorida je u kristalnom obliku.

[0034] U dalјim primerima izvođenja, anhidrovan Oblik I N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid (CYT-0387) monohidrohlorida je u kristalnom obliku.

[0035] U određenim primerima izvođenja, anhidrovan Oblik III N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid (CYT-0387) monohidrohlorida je u kristalnom obliku.

[0036] U jednom primeru izvođenja, kristalni oblici se karakterišu intervalima ravni unutar rešetke koji su utvrđeni rendgenskim difraktogramom praha (XRPD). Difraktogram XRPD je obično predstavlјen dijagramom koji predstavlja grafički prikaz intenziteta pikova u odnosu na poziciju pikova, tj. ugao difrakcije 2θ (dva teta) u stepenima. Intenziteti su često navedeni u zagradama sa sledećim skraćenicama: vrlo jak = vst; jak = st; srednji = m; slab = w; i vrlo slab = vw. Karakteristični pikovi datog XRPD mogu biti izabrani prema pozicijama pikova i njihovom relativnom intenzitetu da bi se ova kristalna struktura razlikovala od ostalih na odgovarajući način.

[0037] Stručnjaci iz oblasti tehnike će prepoznati da će merenja lokacije i/ili intenziteta XRPD pikova za dati kristalni oblik istog jedinjenja varirati unutar granica grešaka. Vrednosti stepena 2θ omogućavaju odgovarajuće granica grešaka. Obično su granica grešaka predstavlјene sa „±“. Na primer, stepen 2θ od oko "8,7±0,3" označava opseg od oko 8,7+0,3, tj. oko 9,0, do oko 8,7-0,3, tj. oko 8,4. U zavisnosti od tehnika pripreme uzoraka, tehnika kalibracije primenjenih na instrumente, varijacija prouzrokovanih osobama koje vrše operativne postupke itd., stručnjaci iz oblasti tehnike lako mogu prepoznati da odgovarajuće granice grešaka za XRPD mog biti ±0,5; ±0,4; ±0,3; ±0,2; ±0,1; ±0,05; ili manje. U određenim primerima izvođenja, granica XRPD greške je ±0,2.

[0038] Dodatni detalјi postupaka i opreme koji se upotrebljavaju za XRPD analizu su opisani u odelјku Primera.

[0039] XRPD pikovi za anhidrovani Oblik I CYT-0387 dihidrohlorida, monohidrat Oblika II CYT-0387 dihidrohlorida, anhidrovan Oblik I CYT-0387 monohidrohlorida i anhidrovan Oblik III CYT-0387 monohidrohlorida se mogu naći u Tabeli 1.

Tabela 1: XRPD pikovi za oblike CYT-0387

[0040] Kao što se ovde upotrebljava, predviđeno je da reči, fraze i simboli koji slede, imaju značenja koja su u principu kao što je to navedeno u nastavku teksta, osim u onoj meri u kojoj kontekst u kome su upotrebljeni ne ukazuje na drugačije.

[0041] Navođenje termina „oko“ za vrednosti ili parametre, ovde podrazumeva (i opisuje) primere izovđenja koji su usmereni na tu vrednost ili parametar sam po sebi. Na primer, opis koji se odnosi na „oko X“ uklјučuje opis „X“. U određenim primerima izvođenja, pojam "oko" uklјučuje naznačenu količinu ± 10%. U drugim primerima izvođenja, pojam "oko" uklјučuje naznačenu količinu ± 5%. U određenim drugim primerima izvođenja, pojam "oko" uklјučuje naznačenu količinu ± 1%. Takođe, jednina pojmova uklјučuje i pojmove u množini, osim ukoliko kontekst jasno ne nalaže drugačije. Tako, na primer, navođenje pojma "jedinjenje" uklјučuje mnoštvo takvih jedinjenja, dok navođenje "analize" uklјučuje navođenje jedne ili više analizai i njihovih ekvivalenata koji su poznati stručnjacima iz oblasti tehnike.

[0042] "Farmaceutski prihvatlјivi" ili "fiziološki prihvatlјivi" se odnose na jedinjenja, soli, kompozicije, dozne oblike i druge materijale koji su korisni u pripremi farmaceutske kompozicije koja je pogodna za veterinarsku ili humanu farmaceutsku upotrebu.

[0043] „Farmaceutski prihvatlјive soli“ ili „fiziološki prihvatlјive soli“ se odnose na soli farmaceutskih jedinjenja koje zadržavaju biološku efektivnost i osobine osnovnog jedinjenja i koje nisu biološki ili na drugi način nepoželјne. Postoje kisele adicione soli i bazne adicione soli. Farmaceutski prihvatlјive kisele adicione soli mogu biti pripremljene od neorganskih i organskih kiselina. Kiseline i baze koje su korisne za reakciju sa osnovnim jedinjenjem u svrhu obrazovanje farmaceutski prihvatlјivih soli (kiselih adicionih ili baznih adicionih soli, tim redom) poznate su stručnjaku iz oblasti tehnike. Slično navedenom, postupci pripreme farmaceutski prihvatlјivih soli iz osnovnog jedinjenja (nakon opisa) su poznati stručnjaku iz oblasti tehnike i opisani su, na primer, u Berge i saradnici, Journal of Pharmaceutical Science, januar 1977, tom 66, br.1 i drugim izvorima. Ukoliko su jedinjenja koja su ovde opisana dobijena u vidu kiselih adicionih soli, slobodna baza može biti dobijena bazifikacijom rastvora kisele soli. Nasuprot navedenom, ukoliko je proizvod slobodna baza, adiciona so, naročito farmaceutski prihvatlјiva adiciona so, može biti proizvedena rastvaranjem slobodne baze u pogodnom organskom rastvaraču i tretiranjem rastvora sa kiselinom, u skladu sa uobičajenim postupcima za pripremu kiseline adicione soli iz baznih jedinjenja. „Lečenje“ ili „tretiranje“ je pristup za dobijanje korisnih ili želјenih rezultata, uklјučujući kliničke rezultate. Korisni ili želјeni klinički rezultati mogu obuhvatati jedno ili više od sledećeg: a) inhibiranje oboljenja ili stanja (npr. smanjenje jednog ili više simptoma koji su rezultat oboljenja ili stanja i/ili smanjenje obima oboljenja ili stanja); b) usporavanje ili zaustavlјanje razvoja jednog ili više od kliničkih simptoma koji su povezani sa bolešću ili stanjem (npr. stabilizovanje oboljenja ili stanja, sprečavanje ili odlaganje pogoršanja ili progresije oboljenja ili stanja i/ili sprečavanje ili odlaganje širenja (npr. metastaze) oboljenja ili stanja); i/ili c) ublažavanje oboljenja, odnosno prouzrokovanje regresije kliničkih simptoma (npr. ublažavanje bolesnog stanja, obezbeđivanje delimične ili potpune remisije oboljenja ili stanja, pojačavanje efekta drugog medikamenta, odlaganje progresije oboljenja, povećanje kvaliteta života i/ili produžavanje preživljavanja).

[0044] Jedinjenja koja su ovde opisana su ona u kojima od 1 do n atoma vodonika, vezanih za atom uglјenika, može biti zamenjeno atomom deuterijumaa ili sa D, a u kojima je n broj atoma vodonika u molekulu. Poznato je da je atom deuterijuma neradioaktivni izotop atoma vodonika. Takva jedinjenja

1

mogu povećati otpornost na metabolizam i stoga mogu biti korisna za povećanje polu-života jedinjenja koja su ovde opisana ili njihovih farmaceutski prihvatlјivih soli, izomera, prolekova ili solvata, prilikom primene sisarima. Pogledati, npr. Foster, „Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984). Takva jedinjenja se sintetišu na način koji je poznat u stanju tehnike, na primer, korišćenjem početnih materijala u kojima je jedan ili više atoma vodonika zamenjen deuterijumom. U pojedinim primerima izvođenja, jedinjenja koja su ovde opisana su monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida, anhidrovan Oblik I CYT-0387 monohidrohlorida, anhidrovan Oblik III CYT-0387 monohidrohlorida, anhidrovan Oblik IV CYT-0387 dihidrohlorida, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 8, Jedinjenje 10, Jedinjenje 12 i Jedinjenje 13.

[0045] „Prevencija“ ili „sprečavanje“ označavaju bilo koje lečenje oboljenja ili stanja koje prouzrokuje da se ne razviju klinički simptomi oboljenja ili stanja. Jedinjenja se mogu, u pojedinim primerima izvođenja, primenjivati subjektu (uklјučujući čoveka) koji je sa rizikom ili ima porodičnu istoriju oboljenja ili stanja.

[0046] Termini „subjekat“ ili „pacijent“se odnose na životinju, kao što je sisar (uklјučujući čoveka), koja je bila ili će biti predmet lečenja, posmatranja ili eksperimenta. Postupcii koji su ovde opisani mogu biti korisni u humanoj terapiji i/ili u veterinarskim primenama. U pojedinim primerima izvođenja, subjekat je sisar. U jednom primeru izvođenja, subjekat je čovek. "Čovek kome je lečenje potrebno" odnosi se na čoveka koji može bolovati ili za koga se sumnja da boluje od oboljenja ili stanja kod koga bi određeno lečenje povoljno delovalo; na primer, onog koje se leči jedinjenjima u skladu sa premetnom prijavom. Izrazi "subjekat kome je to potrebno" ili "pacijent kome je to potrebno" se odnose na subjekta ili pacijenta koji možda bolovati, kome je postavljena dijagnoza ili za koga se sumnja da boluje od oboljenja, ili poremećaja, ili stanja za koje bi lečenje koje je ovde opisano moglo biti korisno. U određenim primerima izvođenja, subjekat ili pacijent (i) nije primio nikakav tretman (tj. naivan je), (ii) prethodno je lečen i ne reaguje ili nije pokazao pobolјšanje, ili (iii) u relapsu je ili je rezistentan (tj. refraktoran) na prethodno lečenje. Na primer, pacijenti mogu biti oni koji su primili hemoterapiju na bazi platine ili tretman koji sadrži gemcitabin. Dodatni primeri obuhvataju pacijente koji mogu biti u relapsu ili su refraktorni na hemoterapiju na bazi platine ili na tretman koji sadrži gemcitabin.

[0047] Izraz "terapijski efektivna količina" jedinjenja predmetne prijave ili njegove farmaceutski prihvatlјive soli, izomera, prolekova ili solvata, označava količinu koja je dovoljna za ostvarivanje lečenja prilikom primene subjektu, a da bi se obezbedila terapijska korist, kao što je pobolјšanje simptoma ili usporavanje progresije oboljenja. Terapijski efektivna količina može varirati u zavisnosti od subjekta i oboljenja ili stanja koje se leči, težine i starosti subjekta, ozbiljnosti oboljenja ili stanja i načina primene, što može lako odrediti osoba ili prosečno iskusan stručnjak iz oblasti tehnike. U jednom primeru izvođenja, terapijski efektivna količina jedinjenja koje je ovde opisano iznosi 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg ili 300 mg.

[0048] Termin "inhibicija" ukazuje na smanjenje osnovne aktivnosti određene biološke aktivnosti ili procesa.

Farmaceutske kompozicije i primena

[0049] Jedinjenja koja su ovde obezbeđena obično se primenjuju u obliku farmaceutskih kompozicija. Opisane su stoga i farmaceutske kompozicije koji sadrže jedno ili više jedinjenja bilo koje od formula koje su ovde prijavljene ili njihove farmaceutski prihvatlјive soli, izomeri, prolekovi ili solvati, i jedan ili više farmaceutski prihvatlјivih nosača izabranih između nosača, adjuvanasa i eksipijenasa. Pogodni farmaceutski prihvatlјivi nosači mogu obuhvatati, na primer, inertne čvrste razbaživače i ispunjivače, razblaživače, uklјučujući sterilan vodeni rastvor i razne organske rastvarače, pojačivače propustljivosti, solubilizatore i adjuvanse. Takve kompozicije se pripremanju na način koji je dobro poznat u farmaceutskoj oblasti tehnike. Pogledati, npr. Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Filadefija, Pa., 17. izdanje (1985); i Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc., 3. izdanje (G.S. Banker i C.T. Rhodes, ur.). Kao što se ovde upotrebljava, "solvat" se obrazuje interakcijom rastvarača i jedinjenja. Obezbeđeni su takođe solvati soli jedinjenja bilo koje od ovde opisanih formula. Obezbeđeni su i hidrati jedinjenja bilo koje od formula. Takođe, „prolek“ je u farmaceutskoj oblasti definisan kao biološki neaktivan derivat leka koji se nakon primene, u lјudskom telu, prevodi u biološki aktivan matičan lek, učešćem u nekom hemijskom ili enzimskom putu.

[0050] Farmaceutske kompozicije mogu biti primenjene bilo u jednoj ili u više doza. Farmaceutska kompozicija može biti primenjivana raznim postupcim, uklјučujući, na primer, rektalni, bukalni, intranazalni i transdermalni način primene. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija mogu biti primenjene intraarterijskom injekcijom, intravenski, intraperitonealno, parenteralno, intramuskularno, supkutano, oralno, topikalno ili inhalacijom. U pojedinim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija se primenjuje oralno.

[0051] Jedan način primene je parenteralni, na primer, injeciranjem. Oblici u kojima farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane mogu biti ugrađene za primenu putem injekcije obuhvataju, na primer, vodene ili ulјane suspenzije ili emulzije, sa susamovim ulјem, uljem kukuruza, ulјem semenki pamuka ili uljem kikirikija, kao i eliksire, sa manitolom, dekstrozom, ili sterilan vodeni rastvor i slične farmaceutske nošače.

[0052] Oralna primena može biti drugi način primene jedinjenja koja su ovde opisana. Primena može biti putem, na primer, kapsula ili tableta obloženih enteričkim premazima. Pri pravljenju farmaceutskih kompozicija koje uklјučuju najmanje jedno jedinjenje bilo koje od ovde opisanih formula, ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so, prolek ili solvat, aktivan sastojak se obično razblažuje sa eksipijensom ili se ugrađuje unutar nosača koji je takav da dalje može biti formulisan u oblik kapsule, kesice, umotan u papir ili smešten u drugi tip spremnika. Kada eksipijes služi kao razblaživač, on može biti u obliku čvrstog, polučvrstog ili tečnog materijala koji deluje kao nosač, rastvor ili medijum za aktivan sastojak. Stoga, kompozicije mogu biti u obliku tableta, pilula, praškova, pastila, kesica, kaheta, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (u čvrstom ili u tečnom medijumu), masti koje sadrže, na primer, do 10 tež.% aktivnog jedinjenja, kao i mekih i tvrdih želatisnkih kapsula, sterilnih rastvora za injeciranje i sterilno upakovanih praškova.

[0053] Za pripremu čvrstih kompozicija poput tableta, glavni aktivni sastojak može biti pomešan sa farmaceutskim ekscipijensom, da bi se obrazovala čvrsta kompozicija kao preformulacija koja sadrži homogenu smešu jedinjenja bilo koje od prethodno navedenih formula, ili njihovih farmaceutski prihvatlјivih soli, prolekova ili solvata. Kada se navode ovakve preformulacione kompozicije kao homogene, aktivan sastojak može biti ravnomerno dispergovan duž kompozicije tako da kompozicjia lako može biti podeljena na jednake efektivne dozne jedinice oblika poput tablete, pilule i kapsule.

[0054] Tablete ili pilule jedinjenja koja su ovde opisana, mogu biti obložene ili na neki drugi način formulisane tako da se obezbedi dozni oblik koji pruža prednost produženog delovanja ili zaštite od kiselih uslova u želucu. Na primer, tableta ili pilula mogu sadržavati unutrašnju i spolјnu doznu komponentu, pri čemu je drugonavedena u vidu omotača oko prvonavedene. Dve komponente mogu biti razdvojene enteričkim slojem čija je svrha obezbeđivanje otpornosti na razlaganje u želuci, a da bi se omogućilo unutrašnjoj komponenti da prođe kao intaktna u tanko crevo ili da bi se odložilo oslobađanje. Za takve enteričke premaze ili obloge mogu biti upotrebljeni razni materijali, pri čemu takvi materijali obuhvataju brojne polimerne kiseline i smeše polimernih kiselina sa materijalima kao što su šelak, cetil alkohol i celulozni acetat.

[0055] Specifični nivoi doze jedinjenja bilo koje od formula koje su ovde opisane, za svakog pojedinačnog pacijenta, zavisiće od niza faktora, uklјučujući aktivnost određenog jedinjenja koje se koristi, starost, telesnu težinu, opšte zdravstveno stanje, pol, način ishrane pacijenta, vreme primene, način primene i stopu izlučivanja, kao i kombinaciju lekova i ozbiljnost određenog oboljenja kod subjekta koji se prodvrgava lečenju. Na primer, doza može biti izražena kao broj miligrama jedinjenja odgovarajuće formule po kilogramu telesne težine subjekta (mg/kg). Doze između oko 0,01 i 200 mg/kg mogu biti odgovarajuće. U pojedinim primerima izvođenja, može biti priladna doza od oko 0,01 i 150 mg/kg. U drugim primerima izvođenja, može biti priladna doza između 0,05 i 100 mg/kg. Normalizacija prema telesnoj težini subjekta je posebno korisna prilikom podešavanja doza između subjekata koji se bitno razlikuju po veličini, kao što je to slučaj kada se lek upotrebljava i kod dece i kod odraslih ljudi ili kada se efektivna doza preračunava polazeći od one koja je primenjivana subjektu koji je različit od čoveka, kao što je pas, u dozu koja je pogodna za humanog subjekta.

1

[0056] Jedinjenja predmetne prijave, ili njihove kompozicije, mogu biti primenjivani jednom, dva puta, tri ili četiri puta dnevno, upotrebom bilo kog pogodnog načina primene od onih koji su prethnodno opisani. Takođe, primena ili lečenje jedinjenjima prema bilo kojoj od ovde opisanih formula, može biti nastavljeno tokom nekoliko dana; na primer, lečenje se obično nastavlja tokom najmanje 7 dana, 14 dana ili 28 dana, u okviru jednog ciklusa lečenja. Ciklusi lečenja su opšte poznati i često se primenjuju naizmenično sa periodima odmora između ciklusa od oko 1 do 28 dana, obično oko 7 dana ili oko 14 dana. Ciklusi lečenja, u drugim primerima izvođenja, takođe mogu biti kontinuirani.

[0057] U pojedinim primerima izvođenja, oblici ili kompozicije koji su ovde opisani su formulisani za oralnu primenu, upotrebom farmaceutski prihvatlјivih nosača. Farmaceutske kompozicije koje su formulisane za oralnu primenu, mogu biti u obliku tableta, pilula, kapsula, kašeta, dražeja, pastila, tečnosti, gelova, sirupa, kaša, eliksira, suspenzija ili prahova.

Farmaceutski prihvatlјivi nosači

[0058] Termin "nosač" se odnosi na razblaživače ili ispunjivače, sredstva za dezintegraciju, inhibitore precipitacije, površinski aktivne materije, glidanse, sredstva za povezivanje, lubirkante, antioksidanse i druge eksipijense i nosače sa kojima se jedinjenje primenjuje. Nosači su u uopšteno opisani ovde, kao i u "Remington’s Pharmaceutical Sciences" autora E.W. Martin-a. Primeri nosača obuhvataju, ali nisu ograničeni na, aluminijum monostearat, aluminijum stearat, karboksimetilcelulozu, natrijum karboksimetilcelulozu, krospovidon, gliceril izostearat, gliceril monostearat, hidroksietil celulozu, hidroksimetil celulozu, hidroksioktakozanil hidroksistearat, hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metilcelulozu, laktozu, monohidrat laktoze, magenzijum stearat, manitol, mikrokristalnu celulozu, poloksamer 124, poloksamer 181, poloksamer 182, poloksamer 188, poloksamer 237, poloksamer 407, povidon, silicijum dioksid, koloidni silicijum dioksid, silikon, silikonski adheziv 4102 i silikonsku emulziju. Podrazumeva se, međutim, da nosači koji se biraju za farmaceutske kompozicije obezbeđene predmetnim opisom, kao i količine takvih nosača u kompoziciji, mogu varirati u zavisnosti od postupka formulisanja (npr. formulisanja tipa suve granulacije, formulisanja u vidu čvrste disperzije).

[0059] Termin "razblaživač" ili "ispunjivač" generalno se odnosi na supstancu koja se upotrebljava za razblaživanje jedinjenja od interesa pre isporuke. Razblaživači takođe mogu poslužiti za stabilizaciju jedinjenja. Primeri razblaživača mogu obuhvatati skrob, saharide, disaharide, saharozu, laktozu, polisaharide, celulozu, celulozne etre, hidroksipropil celulozu, šećerne alkohole, ksilitol, sorbitol, maltitol, mikrokristalnu celulozu, kalcijum ili natrijum karbonat, laktozu, monohidrat laktoze, dikalcijum fosfat, celulozu, šećere koji se mogu komprimovati, dvobazni kalcijum fosfat dehidrat, manitol, mikrokristalnu celulozu i tribazni kalcijum fosfat.

[0060] Termin "sredstvo za dezintegraciju" se generalno odnosi na supstancu koja, nakon dodavanja čvrstom preparatu, olakšava njegovo razlaganje ili raspadanje nakon primene, omogućavajući time dalje oslobađanje aktivnog sastojka što je efikasnije moguće, da bi se omogućilo njegovo brzo rastvaranje. Primeri dezintegranasa mogu obuhvatati kukuruzni skrob, natrijum skrobni glikolat, natrijum kroskarmelozu, krospovidon, mikrokristalnu celulozu, modifikovani kukuruzni skrob, natrijum karboksimetilni skrob, povidon, preželatinizovan skrob i alginsku kiselinu.

[0061] Termin "inhibitori precipitacije" se generalno odnosi na supstancu koja sprečava ili inhibira taloženje aktivnog agensa. Jedan primer inhibitora precipitacije obuhvata hidroksipropilmetilcelulozu.

[0062] Termin "površinski aktivne materije" se generalno odnosi na jedinjenja koja smanjuju površinski napon između dve tečnosti ili između tečnosti i čvrste supstance. Primeri površinski aktivnih supstanci obuhvataju poloksamer i natrijum lauril sulfat.

[0063] Termin "glidans" se generalno odnosi na supstance koje se upotrebljavaju u formulacijama tipa tableta i kapsula, za pobolјšanje svojstava protočnosti tokom kompresije tableta, kao i za proizvodnju efekata sprečavanja zgrušavanja. Primeri glidanasa mogu obuhvatati koloidni silicijum dioksid, talk, pečeni silicijum dioksid, skrob, derivate skroba i bentonit.

[0064] Termin "sredstvo za povezivanje" se generalno odnosi na bilo koji farmaceutski prihvatlјiv nosač u vidu filma koji može biti upotrebljen za međusobno povezivanje aktivnih i inertnih komponenti nosača, da bi se delovi održali kohezivnima i jasno razdvojenima. Primeri sredstava za povezivanje mogu obuhvatati hidroksipropil celulozu, hidroksipropilmetilcelulozu, povidon, kopovidon, etil celulozu, želatin i polietilen glikol.

[0065] Termin "lubirkant" se generalno odnosi na supstancu koja se dodaje smeši prahova da bi se sprečilo da se zbijena masa prahova zalepi za opremu tokom procesa tabletiranja ili kapsuliranja. Lubrikant može pomoći u izbacivanju tablete iz kalupa i može pobolјšati protok praha. Primeri lubrikanata mogu obuhvatati magnezijum stearat, stearinsku kiselinu, siliku, masti, kalcijum stearat, polietilen glikol, natrijum stearil fumarat ili talk; i rastvarače poput masnih kiselina, uklјučujući laurinsku kiselinu, oleinsku kiselinu i C8/C10masne kiseline.

[0066] Termin „antioksidans“ se generalno odnosi na supstancu koja inhibira oksidaciju drugih supstanci. U određenim primerima izvođenja pronalaska, antioksidansi se dodaju u farmaceutsku kompoziciju. Primeri antioksidanasa mogu uklјučivati etilendiamintetrasirćetnu kiselinu, dinatrijumsku so etilendiamintetrasirćetne kisleine, natrijum sulfit, natrijum metabisulfit, natrijum bisulfit, butilovani hidroksitoluen (BHT), butilovani hidroksianizol (BHA), askorbinsku kiselinu, askrobil palmitat, tioglicerol, tioglikolnu kiselinu, tokoferol (vitamin E), D-α tokoferil polietilen glikol 1000

1

sukcinat (vitamin E TPGS) i propil galat. U određenim primerima izvođenja, antioksidans je propil galat. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida i antioksidans je izabran iz grupe koju čine butilovani hidroksianizol (BHA), askorbinska kiselina i propil galat. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida i antioksidans, pri čemu je antioksidans propil galat.

[0067] Anti-oksidans ili antioksidans mogu biti prisutni u količini koja je dovolјna da spreči, inhibira i/ili smanji razgradnju aktivnog sastojka (kao što je CYT-0387 Oblika II). Na primer, antioksidans može biti prisutan u količini od oko 0,001%, oko 0,002%, oko 0,005%, oko 0,01%, oko 0,02%, oko 0,05%, oko 0,1%, oko 0,2%, oko 0,5% ili oko 1%. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži propil galat u količini od oko 0,001%, oko 0,01%, oko 0,1%, oko 0,2%, oko 0,5% ili oko 1%. U pojedinim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida i oko 0,2% propil galata.

[0068] Prema određenim aspektima, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedno aktivno sredstvo (uklјučujući, na primer, monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida), i jedan ili više od (a)-(e): a) najmanje jednog razblaživača; b) najmanje jednog sredstva za dezintegraciju; c) najmanje jednog glidansa; g) najmanje jednog lubrikanta; i e) najmanje jednog antioksidansa.

[0069] U pojedinim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži najmanje jedan ili najmanje dva razblaživača. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedan ili dva razblaživača. U određenim primerima izvođenja, razblaživač je izabran iz grupe koja se sastoji od manitola, mikrokristalne celuloze, laktoze, dekstroze, saharoze, ludifleša, F-rastvora, advantoze, GalenIQ-a ili bilo koje od njihovih smeša. U jednom primeru izvođenja, razblaživač je manitol, mikrokristalna celuloza ili njihova smeša.

[0070] U pojedinim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži najmanje jedno sredstvo za dezintegraciju. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedno sredstvo za dezintegraciju. U posebnom primeru izvođenja, sredstvo za dezintegraciju je natrijum skrobni glikolat. U jednom primeru izvođenja, sredstvo za dezintegraciju je natrijum kroskarmeloza. U još jednom primeru izvođenja, dezintegrans je krospovidon.

[0071] U pojedinim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži najmanje jedan glidans. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedan glidans. U jednom primeru izvođenja, glidans je koloidni silicijum dioksid.

[0072] U pojedinim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži najmanje jedan lubrikant. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedan lubrikant. U jednom primeru izvođenja, lubrikant je magnezijum stearat.

1

[0073] U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži monohidrat Oblika II CYT-0387 dihidrohlorida, najmanje jedan razblaživač, najmanje jedno sredstvo za dezintegraciju, najmanje jedan glidans, najmanje jedan lubrikant i najmanje jedan antioksidans. U dalјim primerima izvođenja, najmanje jedan razblaživač je mikrokristalna celuloza, najmanje jedno sredstvo za dezintegraciju je natrijum skrobni glikolat, najmanje jedan glidans je koloidni silicijum dioksid, najmanje jedan lubrikant je magnezijum stearat i najmanje jedan antioksidans je propil galat. U još dalјim primerima izvođenja, najmanje jedan razblaživač je laktoza, najmanje jedno sredstvo za dezintegraciju je natrijum skrobni glikolat, najmanje jedan glidans je koloidni silicijum dioksid, najmanje jedan lubrikant je magnezijum stearat i najmanje jedan antioksidans je propil galat.

[0074] U ostalim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži monohidrat Oblika II CYT-0387 dihidrohlorida, najmanje dva razblaživača, najmanje jedno sredstvo za dezintegraciju, najmanje jedan glidans, najmanje jedan lubrikant i najmanje jedan antioksidans. U još jednom primeru izvođenja, najmanje dva razblaživača su mikrokristalna celuloza i laktoza, najmanje jedno sredstvo za dezintegraciju je natrijum skrobni glikolat, najmanje jedan glidans je koloidni silicijum dioksid, najmanje jedan lubrikant je magnezijum stearat i najmanje jedan anti-oksidans je propil galat.

[0075] U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži CYT-0387 od koga najmanje oko 80% predstavlja monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida. U dalјim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži CYT-0387 od koga najmanje oko 85% predstavlja monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida. U još dalјim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži CYT-0387 od koga najmanje oko 90% predstavlja monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida. U još dalјim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži CYT-0387 od koga najmanje oko 95% predstavlja monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži CYT-0387 od koga najmanje oko 97% predstavlja monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida. U drugim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži CYT-0387 od koga najmanje oko 98% predstavlja monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida. U još drugim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži CYT-0387 od koga najmanje oko 99% predstavlja monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida. U još jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži CYT-0387 od koga najmanje oko 99,5% predstavlja monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži CYT-0387 od koga najmanje oko 99,9% predstavlja monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida.

[0076] Podrazumeva se i da farmaceutska kompozicija sadrži farmaceutski prihvatlјive nosače koji su ovde detaljno opisani, kao i da su sve i svaka kombinacija farmaceutski prihvatlјivih nosača posebno i pojedinačno navedene.

1

Jedinični dozni oblici

[0077] U pojedinim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane su formulisane u jediničnom doznom obliku. Termin "jedinični dozni oblici" se odnosi na fizički odvojene jedinice koje su pogodne kao pojedinačne doze za subjekte (npr. subjekte poput čoveka i ostalih sisara), pri čemu svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala izračunatu tako da se proizvede želјeni terapijski efekat i formulisana je zajedno sa pogodnim farmaceutskim nosačem.

[0078] U dodatnom primeru izvođenja, pronalazak je usmeren na jedinične dozne oblike koji sadrže monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida. U pojedinim primerima izvođenja, jedinični dozni oblik sadrži monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida u količini koja je ekvivalentna od oko 10 mg do oko 1000 mg, od oko 10 mg do oko 800 mg, od oko 10 mg do oko 700 mg, od oko 10 mg do oko 500 mg, od oko 10 mg do oko 400 mg, od oko 10 mg do oko 300 mg, od oko 10 mg do oko 250 mg, od oko 10 mg do oko 200 mg, od oko 10 mg do oko 150 mg, od oko 10 mg do oko 100 mg, od oko 10 mg do oko 50 mg, od oko 50 mg do oko 1000 mg, od oko 50 mg do oko 800 mg, od oko 50 mg do oko 700 mg, od oko 50 mg do oko 500 mg, od oko 50 mg do oko 400 mg, od oko 50 mg do oko 300 mg, od oko 50 mg do oko 250 mg, od oko 50 mg do oko 200 mg, od oko 50 mg do oko 150 mg, od oko 50 mg do oko 100 mg, od oko 100 mg do oko 1000 mg, od oko 100 mg do oko 800 mg, od oko 100 mg do oko 700 mg, od oko 100 mg do oko 500 mg, od oko 100 mg do oko 400 mg, od oko 100 mg do oko 300 mg, od oko 100 mg do oko 250 mg, od oko 100 mg do oko 200 mg mg, od oko 150 mg do oko 300 mg, od oko 150 mg do oko 250 mg, od oko 150 mg do oko 200 mg, od oko 200 mg do oko 300 mg, od oko 200 mg do oko 250 mg ili od oko 200 mg do oko 300 mg slobodne baze CYT-0387.

[0079] U dodatnim primerima izvođenja, dozni oblik sadrži monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida u količini koja je ekvivalentna oko 100 mg slobodne baze CYT-0387, oko 150 mg slobodne baze CYT-0387, 200 mg slobodne baze CYT-0387, oko 250 mg slobodne baze CYT-0387, 300 mg slobodne baze CYT-0387, oko 400 mg slobodne baze CYT-0387 ili oko 500 mg slobodne baze CYT-0387. U određenim primerima izvođenja, jedinični dozni oblik sadrži monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida u količini koja je ekvivalentna oko 50 mg slobodne baze CYT-0387. U ostalim primerima izvođenja, jedinični dozni oblik sadrži monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida u količini koja je ekvivalentna oko 100 mg slobodne baze CYT-0387. U još jednom primeru izvođenja, jedinični dozni oblik sadrži monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida u količini koja je ekvivalentna oko 150 mg slobodne baze CYT-0387. U još drugim primerima izvođenja, dozni oblik sadrži monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida u količini koja je ekvivalentna oko 200 mg slobodne baze CYT-0387. U posebnim primerima izvođenja, dozni oblik sadrži monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida u količini koja je ekvivalentna oko 250 mg slobodne baze CYT-0387. U dalјim

1

primerima izvođenja, dozni oblik sadrži monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida u količini koja je ekvivalentna oko 300 mg slobodne baze CYT-0387. U još dalјim primerima izvođenja, dozni oblik sadrži monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida u količini koja je ekvivalentna oko 400 mg slobodne baze CYT-0387. U još dalјim primerima izvođenja, dozni oblik sadrži monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida u količini koja je ekvivalentna oko 500 mg slobodne baze CYT-0387. U ostalim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija je tableta, kao dozni oblik koji sadrži monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida u količini koja je ekvivalentna oko 300 mg slobodne baze CYT-0387.

[0080] U dalјim primerima izvođenja, pronalazak je usmeren na dozne oblike koji sadrže monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida u količini koja je ekvivalentna 200 mg slobodne baze N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida i koji obezbeđuje farmakokinetički profil koji je suštinski sličan doznom obliku koji sadrži anhidrovan Oblik I CYT-0387 dihidrohlorida u količini koja je ekvivalentna 300 mg slobodne baze N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida.

[0081] U određenim primerima izvođenja pronalaska, jedinični dozni oblik sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatlјiv nosač. U drugim primerima izvođenja, jedinični dozni oblik sadrži monohidrat Oblika II CYT-0387 dihidrohlorida, najmanje dva razblaživača, najmanje jedno sredstvo za dezintegraciju, najmanje jedan glidans, najmanje jedan lubrikant i najmanje jedan antioksidans. U još dalјim primerima izvođenja, jedinični dozni oblik sadrži od oko 36% do 44% monohidrata Oblika II CYT-0387 dihidrohlorida; oko od 44% do 58% razblaživača; oko od 4% do 8% sredstva za dezintegraciju, oko od 0,25% do 0,75% glidansa, oko od 1,2% do 1,8% lubrikanta i oko od 0,1% do 0,5% antioksidansa. U još jednom primeru izvođenja, najmanje dva razblaživača su mikrokristalna celuloza i laktoza, najmanje jedno sredstvo za dezintegraciju je natrijum skrobni glikolat, najmanje jedan glidans je koloidni silicijum dioksid, najmanje jedan lubrikant je magnezijum stearat i najmanje jedan anti-oksidans je propil galat. U još dalјim primerima izvođenja, jedinični dozni oblik sadrži oko od 36% do 44% monohidrata Oblika II CYT-0387 dihidrohlorida; oko 30% do 38% mikrokristalne celuloze; oko od 14% do 20% laktoze, oko od 4% do 8% natrijum skrobnog glikolata, oko od 0,25% do 0,75% koloidnog silicijum dioksida, oko od 1,2% do 1,8% magnezijum stearata i oko od 0,1% do 0,5% propil galata.

Proizvodnja farmaceutskih kompozicija

[0082] Farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane, mogu biti proizvedene upotrebom konvencionalnog postupka, kao što je, ali bez ograničenja samo na, proces mešanja, rastvaranja,

1

granulisanja, pravlјenja dražeja, levigacije, emulgovanja, inkapsulacije, “hvatanja”, prožimanja topljenjem, sušenja raspršivanjem ili liofilizacije.

[0083] Iskusan stručnjak će lako prepoznati pogodne postupke i tehnike za pripremu tableta konvencionalnim postupcima formulisanja. Postupci i tehnike za primer, koji mogu poslužiti za pripremu prahova za komprimovanje u tablete, obuhvataju suvu granulaciju ili vlažnu granulaciju. Suva granulacija se generalno odnosi na postupak obrazovanja granula bez upotrebe tečnog rastvora, dok se vlažna granulacija generalno odnosi na postupak dodavanja tečnog rastvora u prahove za granulisanje.

Kompleti

[0084] Ovde su obezbeđeni i kompleti koji sadrže jedinjenje sa formulom koja je u skladu sa predmetnom prijavom, ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so, izomer, prolek ili solvat, kao i odgovarajuću ambalažu. U jednom primeru izvođenja, komplet dodatno obuhvata uputstva za upotrebu. Prema jednom aspektu, komplet sadrži jedinjenje formule koja je ovde opisana ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so, izomer, prolek ili solvat, kao i etiketu i/ili uputstva za upotrebu jedinjenja u lečenju indikacija, uklјučujući oboljenja ili stanja koja su ovde opisana.

[0085] Ovde su obezbeđeni i artikli za proizvodnju koji sadrže jedinjenje bilo koje od ovde opisanih formula, ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so, izomer, prolek ili solvat, u odgovarajućem spremniku. Spremnik može biti bočica, tegla, ampula, unapred napunjen špric i kesa za intravensku primenu.

2

Postupci lečenja

[0086] Oblici CYT-0387 predmetnog pronalaska mogu biti upotrebljeni u lečenju oboljenja povezanih sa kinazom, uklјučujući oboljenja povezane sa JAK kinazom, kao što su imunološka i inflamatorna oboljenja, uklјučujući transplantaciju organa; hiperproliferativna oboljenja, uklјučujući kancer i mijeloproliferativne bolesti; virusna oboljenja; metabolička oboljenja; i vaskularna oboljenja.

[0087] Pored primata poput ljudi, mnoštvo drugih sisara može biti lečeno upotrebom jedinjenja i kompozicija predmetnog pronalaska. Na primer, mogu se lečiti sisari uklјučujući, ali ne ograničavajući se samo na, krave, ovce, koze, konje, pse, mačke, zamorce, pacove ili druge vrste goveda, ovaca, konja, pasa, mačaka, pacova ili miševa. Ipak, pronalazak može biti primenjen i na drugim vrstama, kao što su vrste ptica (npr. pilićima).

[0088] Podrazumeva se da termin "primena" označava obezbeđivanje jedinjenja pronalaska subjektu kome je lečenje potrebno.

[0089] Termini "lečenje" ili "tretiranje" se odnose na postizanje želјenog farmakološkog i/ili fiziološkog efekta. Efekat može biti profilaktički, u kontekstu potpune ili delimične prevencije oboljenja, i/ili može biti terapijski, u kontekstu delimičnog ili potpunog izlečenja oboljenja i/ili štetnog efekta koji može biti pripisan oboljenju. Lečenje može pokrivati bilo koje lečenje oboljenja kod sisara i uklјučuje: sprečavanje pojave oboljenja kod subjekta koji može biti sa predispozicijom da oboli, ali kod koga još uvek nije postavljena dijagnoza oboljenja; inhibiranje oboljenja, tj. zaustavljanje njegovog razvoja; ili ublažavanje oboljenja, tj. prouzrokovanje regresije oboljenja. Terapijsko sredstvo može biti primenjeno pre, tokom ili nakon početka oboljenja. Lečenje oboljenja koje je prisutno, gde lečenje stabilizuje ili smanjuje neželјene kliničke simptome kod pacijenta, od posebnog je interesa. Očekivano vreme preživlјavanja, bez progresije oboljenja, može se meriti u mesecima ili godinama, u zavisnosti od prognostičkih faktora, uklјučujući broj recidiva, stadijum oboljenja i druge faktore. Produžavanje preživlјavanja obuhvata, bez ograničenja, vremena od najmanje 1 meseca, oko najmanje 2 meseca, oko najmanje 3 meseca, oko najmanje 4 meseca, oko najmanje 6 meseci, oko najmanje 1 godine, oko najmanje 2 godine, oko najmanje 3 godine ili više. Sveukupno preživlјavanje se takođe može meriti u mesecima ili godinama. Simptomi kod pacijenta mogu ostati statični ili se mogu smanjiti.

[0090] Termin "efektivna količina" se odnosi na količinu koja može biti efektivna u izazivanju željenog biološkog ili medicinskog odgovora, uklјučujući količinu jedinjenja koja je, kada se primeni subjektu za lečenje oboljenja, dovolјna da ostvari takvo lečenje oboljenja. Efektivna količina će varirati u zavisnosti od jedinjenja, oboljenja i njengove ozbiljnosti, kao i od starosti, težine itd. subjekta koji se leči. Efektivna količina može obuhvatati opseg količina.

[0091] Termin "oboljenja povezana sa kinazom" se odnosi na poremećaj ili poremećaje koji su direktno ili indirektno rezultat ili su pogoršani aberantnom aktivnošću kinaze, posebno aktivnošću JAK, i/ili koji se ublažavaju inhibicijom jednog ili više od ovih kinaznih enzima.

[0092] U poželјnom primeru izvođenja, bolesno stanje povezano sa kinazom uključuje jednu ili više JAK kinaza, JAK1, JAK2, JAK3 ili TYK2. U posebno poželјnom primeru izvođenja, bolest podrazumeva JAK2 kinazu. Takva oboljenja obuhvataju, ali nisu ograničena na, ona koja su navedena u Tabeli koja sledi.

2

[0093] Termin "imunsko i inflamatorno oboljenje" se odnosi na imunsko, inflamatorno ili autoimuno oboljenje, uklјučujući, ali se ne ograničavajući samo na, reumatoidni artritis, poliartritis, reumatoidni spondilitis, osteoartritis, giht, astmu, bronhitis, alergijski rinitis, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, cističnu fibrozu, inflamatornu bolest creva, sindrom iritabilog creva, mukozni kolitis, ulcerozni kolitis, diabrotični kolitis, Kronovu bolest, autoimune poremećaje štitne žlezde, gastritis, ezofagitis, hepatitis, pankreatitis, nefritis, psorijazu, ekcem, obične akne, dermatitis, osip, multiplu sklerozu, Alchajmerovu bolest, motornu neuronsku bolest (Lu Geringovu bolest), Pagetovu bolest, sepsu, konjunktivitis, nerani katar, hronični artroreumatizam, sindrom sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS), polimiozitis, dermatomiozitis (DM), poliarteritis nodozu (PN), mešoviti poremećaj vezivnog tkiva (MCTD), Sjoegrenov sindrom, Kruzonov sindrom, ahondroplaziju, sistemski eritematozni lupus, sklerodermu, vaskulitis, tanatofornu displaziju, insulinsku rezistenciju, dijabetes tipa I i komplikacije dijabetesa i metaboličkog sindroma.

[0094] Termin "hiperproliferativna oboljenja" obuhvata kancer i stanja mijeloproliferativnih oboljenja, kao što su ćelijsko-proliferativna bolesna stanja, uklјučujući, ali ne ograničavajući se samo na: Srčane: sarkom (angiosarkom, fibrosarkom, rabdomiosarkom, liposarkom), miksom, rabdomiom, fibrom, lipom i teratom; Pluća: bronhogeni karcinom (skvamoznih ćelija, nediferenciran sitnoćelijski, nediferenciran krupnoćelijski, adenokarcinom), alveolarni (bronhiolarni) karcinom, bronhijalni adenom, sarkom, limfom, hondromatozni hamartom, inozoteliom; Gastrointestinalne: jednjaka (karcinom skvamoznih ćelija, adenokarcinom, leiomiosarkom, limfom), želudca (karcinom, limfom, leiomiosarkom), pankreasa (duktalni adenokarcinom, insulinom, glukagonom, gastrinom, karcinoidne tumore, vipom), tumore tankog creva (adenokarcinom, limfom, karcinoidne tumore, Kapošijev sarkom, leiomiom, hemangiom, lipom, neurofibrom, fibrom), debelog creva (adenokarcinom, tubularni adenom, vilozni adenom, hamartom, leiomiom); Genitourinarnog trakta: bubrega (adenokarcinom, Vilmsov tumor [nefroblastom], limfom, leukemiju), bešike i uretra (karcinom skvamoznih ćelija, karcinom tranzitornih ćelija, adenokarcinom), prostrate (adenokarcinom, sarkom), testisa (seminom, teratom, embrionalni karcinom, teratokarcinom, horiokarcinom, sarkom, karcinom intersticijskih ćelija, fibrom, fibroadenom, adenomatoidne tumore, lipom); Jetre: hepatom (hepatocelularni karcinom), holangiokarcinom, hepatoblastom, angiosarkom, hepatocelularni adenom, hemangiom; Kostiju: osteogeni sarkom (osteosarkom), fibrosarkom, maligni ibrozni histiocitom, hondrosarkom, Juvingov sarkom, maligni limfom (sarkom retikulumskih ćelija), multipli mijelom, hordom malignih tumora džinovskih ćelija, osteohronfrorn (egzostoze osteohrskavice), benigni hondrom, hodnrobalstom, hodnromiksofibrom, osteoidni osetom i tumore džinovskih ćelija; Nervnog sistema: lobanje (osteom, hemangiom, granulom, ksantom, osteitis deformans), moždanih ovojnica (meningiom, meningiosarkom, gliomatozu), mozga (astrocitom, meduloblastom, gliom, ependimom, germinom [pinealom], multiformni glioblastom, oligodenedrogliom, švanom, retinoblastom, kongenitalne tumore), kičmene moždine neurofibrom, meningiom, gliom, sarkom); Ginekološke: materice (karcinom endometrijuma), grlića materice (karcinom grlića materice, predtumorske displazije grlića materice), jajnika (karcinom jajnika [serozni cistadenokarcinom, mucinozni cistadenokarcinom, neklasifikovani karcinom], tumore granulozno-tekalnih ćelija, tumore Sertoli-Lajdigovih ćelija, disgerminom, maligni teratom), vulve (karcinom skvamoznih ćelija, intraepitelni karcinom, adenokarcinom, fibrosarkom, melanom), vagine (karcinom svetlih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, botrioidni sarkom [embrionalni rabdomiosarkom]), jajovoda (karcinom); Hematološki: krvi (mijeloidnu leukemiju [akutnu i hroničnu], akutnu limfoblastnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, multipli mijelom, mijelodisplastičan sindrom), Hočkinovu bolest, ne-Hočkinov limfom [maligni limfom; Kože: maligni melanom, karcinom bazalnih ćelija, karcinom skvamoznih ćeliha, Kapošijev sarkom, displastični nevus mladeža, lipom, angiom, dermatofibrom, keloide, psorijazu; Nadbubrežnih žlezda: neuroblastom; i mijeloproliferativna oboljenja kao što su policitemija vera (PV), primarna mijelofibroza, trombocitemija, esencijalna trombocitemija (ET), agnogena mijeloidna metaplazija (AMM), takođe označena kao idiopatska mijelofibroza (IMF), hronična mijelogena leukemija (CML), sistemska mastocitoza (SM), hronična neutrofilna leukemija (CNL), mijelodisplastičan sindrom (MDS) i sistemska bolest mastocita (SMCD). U određenom primeru izvođenja, mijeloproliferativna bolest je izabrana između policitemije vere (PV), primarne mijelofibroze, trombocitemije i esencijalne trombocitemije (ET). U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne prijave može biti pogodna za lečenje mijeloproliferativnih oboljenja, pri čemu je mijeloproliferativno oboljenje izabrano od policitemije vere (PV), primarne mijelofibroze, trombocitemije i esencijalne trombocitemije (ET). U pojedinim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija predmetne prijave može biti pogodna za lečenje primarne mijelofibroze.

[0095] Termin "vaskularna oboljenja" se odnosi na oboljenja koje uklјučuju, ali nisu ograničena samo na, kardiovaskularne oboljenja, hipertenziju, hipertrofiju, hiperholesterolemiju, hiperlipidemiju, trombotične poremećaje, moždani udar, Rajnodov fenomen, POEMS sindrom, anginu, ishemiju, migrenu, oboljenje perifernih arterija, insuficijenciju srca, restenozu, aterosklerozu, hipertrofiju leve komore, infarkt miokarda, ishemijsko oboljenje srca, bubrega, jetre i mozga i plućnu arterijsku hipertenziju.

2

[0096] Poželјna oboljenja za selektivne inhibitore JAK2 uklјučuju imunska i inflamatorna oboljenja kao što su autoimune oboljenja, na primer, atopijski dermatitis, astma, reumatoidni artritis, Kronova bolest, psorijaza, Kruzonov sindrom, ahondroplazija, sistemski eritematozni lupus, skleroderma, mešovita bolest vezivnog tkiva, vaskulitis, tanatoforna displazija i dijabetes; hiperproliferativne poremećaje kao što su kanceri, na primer, kancer prostate, kancer debelog creva, kancer dojke, kancer jetre kao što je hepatom, kancer pluća, kancer glave i vrata kao što je gliom, kancer kože kao što je metastatski melanom, i dalje leukemija, limfom, multipli mijelom, kao i mijeloproliferativna oboljenja kao što su policitemija vera (PV), mijelofibroza, trombocitemija, esencijalna trombocitemija (ET), agnogena mijeloidna metaplazija (AMM), takođe označena kao idiopatska mijelofibroza (IMF) i hronična mijelogena leukemija (CML); i vaskularna oboljenja kao što su hipertenzija, hipertrofija, moždani udar, Rajnodov fenomen, POEMS sindrom, angina, ishemija, migrena, bolest perifernih arterija, srčana insuficijencija, restenoza, ateroskleroza i plućna arterijska hipertenzija.

[0097] U drugim primerima izvođenja, oboljenje je solidan tumor. Na primer, solidan tumor uključuje, ali nije ograničen na, kancer pankreasa, kancer bešike, kancer debelog creva, kancer dojke, kancer prostate, kancer bubrega, hepatocelularni kancer, kancer pluća, kancer jajnika, kancer grlića materice, kancer rektuma, kancer jetre, kancer bubrega, kancer stomaka, kancer kože, kancer želuca, kancer jednjaka, kancer glave i vrata, melanom, neuroendokrini kancer, kancer CNS-a (npr. neuroblastom), tumore mozga (npr. gliom, anaplastični oligodendrogliom, multiformni glioblastom odraslih i anaplastičan astrocitom odraslih), kancer kostiju ili sarkom mekih tkiva. U pojedinim primerima izvođenja, solidan tumor je nesitnoćelijski kancer pluća, sitnoćelijski kancer pluća, kancer debelog creva, kancer CNS-a, melanom, kancer jajnika, kancer bubrega, kancer pankreasa, kancer prostate ili kancer dojke. U posebnim primerima izvođenja, solidan tumor je nesitnoćelijski kancer pluća, kancer debelog creva, kancer pankreasa ili kancer dojke. U dalјim primerima izvođenja, solidan tumor je nesitnoćelijski kancer pluća. U jednom primeru izvođenja, solidan tumor je metastatski nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC). U pojedinim primerima izvođenja, solidan tumor je metastatski nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC) sa mutacijom u receptoru za epidermalni faktor rasta (EGFR), a koji je naivan u odnosu na tirozin kinazni inhibitor EGFR-a (TKI). Na primer, EGFR mutacija može biti delecija u egzonu 19 ili supstituciona mutacija u egzonu 21 (L858R) EGFR-a. U određenim primerima izvođenja, solidan tumor je metastatski nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC) sa mutiranim homologom kirsten virusnog onkogena sarkoma pacova (KRAS). U još dalјim primerima izvođenja, solidan tumor je kancer debelog creva. U još dalјim primerima izvođenja, solidan tumor je kancer pankreasa. U još jednom primeru izvođenja, solidan tumor je metastatski duktalni adenokarcinom pankreasa. U još dalјim primerima izvođenja, solidan tumor je kancer dojke.

[0098] U sledećim postupcima koji su ovde opisani, CYT-0387 ili njegov oblik, uklјučujući monohidrat Oblika II CYT-0387 dihidrohlorida, upotrebljava se za održavanje ili povišavanje nivoa hemoglobina

2

kod subjekta kod koga se javlja anemija ili pad hemoglobina. Anemični subjekti su sa endogenim nivoom hemoglobina koji je niži od nivoa koji je normalan za zdrave subjekte ekvivalentne starosti i pola. Prihvatlјivi ili „normalni“ nivoi su sada dobro definisani u medicinskoj praksi. Za odraslog muškarca, anemija je očigledna kada je nivo hemoglobina ispod oko 13,0 g/dl; za odrasle žene koje nisu trudne, deficijencija je očigledna kada je nivo hemoglobina ispod oko 12,0 g/dL. Merenje nivoa hemoglobina se vrši dobro ustanovljenim tehnikama. Uslovi teške anemije su evidentni kada je nivo hemoglobina manji od oko 8,0 g/dL.

[0099] U upotrebi, CYT-0387 se primenjuje anemičnom subjektu u količini koja je efektivna za održavanje ili povišavanje nivoa hemoglobina kod subjekta. Primena leka time ima minimalan uticaj tipa inhibicije dalјeg smanjenja nivoa hemoglobina kod subjekta koji se leči. Još je poželјnije da primena leka utiče na povećanje nivoa hemoglobina kod subjekta.

[0100] Anemični subjekti koji bi imali koristi od lečenja sa CYT-0387 obuhvataju subjekte koji su podvrgavani ili se trenutno podvrgavaju hemoterapiji ili terapiji zračenjem, poput pacijenata sa kancerom. Poznato je da je posledica primene široke palete hemoterapijskih sredstava smanjenje nivoa funkcionisanja crvenih krvnih zrnaca. Takođe, subjekti koji su kandidati za lečenje sa CYT-0387 su oni koji su pogođeni poremećajima krvi, uklјučujući kancere krvi koji rezultuju, ili su povezani sa, smanjenjem broja crvenih krvnih zrnaca. U pojedinim primerima izvođenja, subjekti koji se leče su subjekti sa anemijom koja je povezana sa ili je rezultat takvih bolesnih stanja krvi kao što je mijelodisplastičan sindrom. Mijelodisplastični sindromi (MDS) je termin koji se koristi za opisivanje grupe oboljenja koje karakteriše neefikasna hematopoeza, a koja dovodi do citopenija krvi i hipercelularne kosne srži. MDS se tradicionalno smatra sinonimom za „predleukemiju“ zbog povećanog rizika od transformacije u akutnu mijelogenu leukemiju (AML). Razvoj do AML i kliničke posledice citopenija su glavni uzroci morbiditeta i mortaliteta u MDS. Iscrplјujući simptomi MDS obuhvataju umor, bledilo, infekciju i krvarenje. Anemija, neutropenija i trombocitopenija takođe su česte kliničke manifestacije MDS-a. U drugim primerima izvođenja, subjekti koji se leče su subjekti sa anemijom koja je povezana sa ili je rezultat drugih takvih bolesnih stanja povezanih sa krvlju kao što su anemije povezane sa drugim hematološkim malignitetima, aplastičnom anemijom, anemijom hroničnog oboljenja koja utiče na crvene krvne ćelije i sa sličnima. Anemija hroničnih oboljenja je povezana sa takvim oboljenjama kao što su određeni kanceri, uklјučujući limfome i Hočkinovu bolest; autoimuna oboljenja kao što su reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, inflamatorna bolest creva i polimijalgija reumatika; dugotrajne infekcije kao što su infekcije urinarnog trakta, HIV i osteomielitis; insuficijencija srca; i hronična bolest bubrega. Pored toga, pacijenti sa anemijom koja je posledica stanja povezanog sa povećanim oštećenjima, skraćenim preživlјavanjem crvenih krvnih zrnaca i sekvestracijom slezine, takođe mogu imati koristi od lečenja sa CYT-0387. Pacijenti koji

2

boluju od ovih stanja mogu stoga biti lečeni tako da se pobolјša njihovo stanje opadanja ili deficita hemoglobina.

[0101] U određenim primerima izvođenja, subjekt koji se leči je anemičan subjekt kod koga se javlja talasemija. U drugim primerima izvođenja, subjekt koji se leči je subjekat koji je različit od subjekat kod koga se javlja talasemija.

[0102] U primerima izvođenja, oblik CYT-0387 predmetnog pronalaska, tj. monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida, primenjuje se subjektu kome je dijagnostifikovana mijeloproliferativna bolest kao što je mijeloproliferativna neoplazma, čime se pobolјšava prognoza oboljenja i, u primerima izvođenja, prevashodno se leči deficijencija ili opadanje hemoglobina koje je povezano sa oboljenjem. U drugim primerima izvođenja, oblik CYT-0387 predmetnog pronalaska, tj. monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida, primenjuje se anemičnom subjektu koji nije anemičan subjekt sa dijagnozom mijeloproliferativne oboljenja. Ova klasa subjekata koji se mogu lečiti predstavljaju subjekte sa anemijom koja nije povezana sa mijeloproliferativnim oboljenjem. U pojedinim primerima izvođenja, oblik CYT-0387 predmetnog pronalaska, tj. monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida, primenjuje se anemičnom subjektu kome je postavljena dijagnoza kancera.

[0103] „Mijeloproliferativna oboljenja“ i „mijeloproliferativne neoplazme (MPN)“, naročito policitemija vera (PV), esencijalna trombocitemija (ET) i primarna mijelofibroza (PMF), predstavljaju raznovrsnu, ali međusobno povezanu grupu klonalnih poremećaja pluripotentnih matičnih ćelija hematopoeze, koje karakteriše opseg sličnih bioloških, patoloških i kliničkih karakteristika, uklјučujući relativnu prekomernu proizvodnju jedne ili više ćelija mijeloidnog porekla, obrazovanja kolonija in vitro nezavisno od faktora rasta, hipercelularnost srži, ekstramedularna hematopoeza, spleno- i hepatomegalija i trombotična i/ili hemoragijska dijateza. Osnovana je Međunarodna radna grupa za istraživanje i lečenje mijeloproliferativnih neoplazmi (IWG-MRT), da bi razgraničili i definisali ovi uslovi (pogledati, na primer, Vannucchi i saradnici, CA Cancer J. Clin. 2009, 59: 171-191), a ove definicije oboljenja bi stoga trebalo primeniti za svrhe ove specifikacije. Subjekti, posebno humani pacijenti, koji boluju od MPN, a posebno od PMF, mogu biti identifikovani u oblasti tehnike upotrebom prethodno navedenih IWG-MRT kriterijuma. Subjekti "sa rizikom za" određeni oblik MPN su osobe sa oboljenjem u ranoj fazi i mogu, na primer, obuhvatati subjekte koji imaju genetički marker za oboljenje, kao što je JAK2V617F alel koji je povezan sa PV (> 95%), sa ET (60%) i sa PMF (60%). Smatra se i da su subjekti „sa rizikom“ za oblik MFN oni kod kojih su već prisutne manifetacije simptoma ranijeg stadijuma. Stoga, subjekti sa MFN su u riziku za post-PV i post-ET, od kojih se oba razvijaju nakon MPN.

[0104] Odgovor pacijenata sa MPN, i posebno pacijenata sa PMF, na terapiju sa CYT-0387 posebno je robusan kada su, prema predmetnom pronalasku, pacijenti izabrani za terapiju sa CYT-0387 na osnovu jednog ili više od sledećih kriterijuma:

2

i. prethodna terapija je bila sa lekom izabranim od talidomida, lenalidomida, pomalidomida i JAK2 inhibitora drugačijeg od CYT-0387;

ii. klinički kriterijum je izabran između jednog ili oba od (1) manje veličine slezine i (2) nižeg procenta cirkulišućih blast ćelija;

iii. kriterijumi na nivou biohemijskih markera su izabrani od jednog ili više od (1) povećan nivo najmanje jednog proteina izabranog od EGF, TNF-α, G-CSF, IFN-α, MIP-1β, HGF, MIG i VEGF; (2) smanjen nivo eotaksina; i (3) izmenjen nivo najmanje jednog proteina odabranog od EPO, hepcidina i BMP-2.

[0105] Pobolјšan ishod CYT-0387 terapije, zasnovan na rezultatu prethodne selekcije pacijenta, manifestuje se kao snažno pobolјšanje u odgovoru, u kontekstu anemije i/ili u odgovoru slezine. Pod „odgovorom u kontekstu anemije“ se podrazumeva povećanje nivoa hemoglobina kod pacijenta ili, kod pacijenta koji je zavisio od transfuzije, prestanak zavisnosti od transfuzije. Poželјno je da se postigne minimalan porast hemoglobina od 2,0 g/dl u trajanju od najmanje 8 nedelјa, što predstavlja nivo pobolјšanja koji je naveden u kriterijumima konsenzusa Međunarodne radne grupe (IWG). Ipak, i manja, ali i dalјe medicinski značajna povećanja hemoglobina, smatraju se onima koja pripadaju terminu „odgovor u kontekstu anemije“.

[0106] Pod „odgovorom slezine“ se podrazumeva smanjenje veličine slezine pacijenta, što se ispituje bilo palpacijom slezine koja se prethodno mogla opipati tokom fizičkog pregleda ili dijagnostičkim medicinskim snimanjem. Konsenzusni kriterijumi IWG definišu da navedeno podrazumeva bilo smanjenje opiplјive splenomegalije (uvećanje slezine) za 50% kod slezine koja je bila veličine od najmanje 10 cm na početku (pre tretmana) ili odsustvo palpitacije u slučaju slezine koja je na početku bila veličine od 5 cm. Ipak, i manja smanjenja se smatraju onima koja su unutar termina „odgovor slezine“.

[0107] U jednom primeru izvođenja, izabrani pacijent je onaj koji je prethodno primao terapiju lekovima. Preciznije, pacijenti izabrani za terapiju sa CYT-0387 uklјučuju pacijente koji su bili lečeni ili se trenutno leče sa talidomidom (CAS broj 50-35-1) ili njegovim derivatom, prevashodno sa lenalidomidom (CAS broj 191732-72-6). Oba ova leka se upotrebljavaju u lečenju multiplog mijeloma, a deluje i da ispoljavaju određene koristi kod pacijenata koji boluju od mijeloproliferativnog poremećaja. Da bi ostvarili dalјu korist proizašlu iz naknadne terapije sa CYT-0387, pacijenti će biti podvrgnuti bilo lečenju talidomidom, lenalidomidom ili pomalidomidom ili sličnim sredstvom, ili će biti lečeni jednim od ovih lekova u vremenskom okviru u odnosu na početak terapije sa CYT-0387, a koji je dovoljan da se ispolje efekti ovih lekova. Kod pacijenata koji ispunjavaju ovakve kriterijume dolazi do značajnog odgovora u kontekstu anemije u odnosu na pacijente koji nisu tretiranih ovom

2

terapijom lekovima, kada se naknadno leče sa CYT-0387. U poželјnom primeru izvođenja, pacijent tretiran sa CYT-0387 je onaj koji je prethodno podvrgnut terapiji sa lenalidomidom.

[0108] Pacijenti izabrani za terapiju sa CYT-0387 takođe obuhvataju pacijente koji su lečeni ili su na lečenju sa JAK inhibitorom koji je različit od CYT-0387. Prevashodno je utvrđeno da pacijente koji su prethodno lečeni inhibitorom JAK označenim kao INCBO 18424, ili inhibitorom JAK označenim kao TG101348, karakteriše izraženiji odgovor slezine na terapiju sa CYT-0387 u odnosu na pacijente koji nisu primali ovakvu prethodnu terapiju. U poželјnom primeru izvođenja, pacijent izabran za terapiju sa CYT-0387 je onaj koji je, pored toga što je podvrgnut terapiji inhibitorom JAK koji je različit od CYT-0387, predstavlja i onog koji je zavisan od transfuzije. INCBO 18424 se primenjuje u početnim dozama od 15 ili 20 mg dva puta dnevno, uz titraciju doze sa od 5 mg dva puta do 25 mg dva puta dnevno. TG101348 se primenjuje jednom dnevno, u dozi koja se može maksimalno tolerisati (MTD), a za koju je utvrđeno da iznosi 680 mg/dan. Inhibitori JAK drugačiji od CYT-0387 obuhvataju sve ili bilo koje druge inhibitore JAK, a posebno druge inhibitore JAK sa afinitetom za JAK koji su selektivni, ili koji su sa mestom vezivanja koje je različito od mesta vezivanja za CYT-0387. Ovakve osobine mogu biti utvrđene upotrebom kristalne strukture JAK2 i pristupa modelovanja i analize aktivnosti koji su opisani u US 7593820. Da bi ostvarila dalјu korist koja proizlazi iz naknadne terapije sa CYT-0387, pacijenti će biti bilo podvrgnuti lečenju drugim inhibitorima JAK2 ili će biti lečeni takvim lekom u određenom vremenskom okviru u odnosu na početak terapije sa CYT-0387, a koji je dovolјan da se kod pacijenta ispolje efekti tog inhibitora JA 2.

[0109] Pacijenti izabrani za terapiju sa CYT-0387 takođe obuhvataju pacijente sa izmenjenim nivoom proteinskih markera koji se mogu detektovati. Preciznije, pacijenti kod kojih su povišeni nivoi određenih proteinskih markera, uklјučujući određene citokine i hemokine, mogu imati značajne koristi od lečenja sa CYT-0387, u kontekstu odgovora anemije i/ili odgovora slezine na terapiju sa CYT-0387. U pojedinim primerima izvođenja, povišenje nivoa jednog ili više od sledećih proteinskih markera označava da je pacijent poželjan kandidat za terapiju sa CYT-0387:

(1) EGF, ili epidermalni faktor rasta, čiji zreli oblik sadrži ostatke 971-1023 sekvence koja je u Swiss-Prot bazi podataka označena kao P01133;

(2) TNF-a, ili faktor nekroze tumora alfa, čiji zreli i solubilni oblik sadrži ostatke 77-233 iz sekvence koja je u Swiss-Prot bazi podataka označena kao P01375;

(3) G-CSF, ili faktor stimulacije kolonija granulocita, čiji zreli oblik sadrži ostatke 30-207 iz sekvence koja je u Swiss-Prot bazi podataka označena kao P09919;

(4) IFN-α, ili interferon alfa, obuhvata porodicu podtipova čiji su zreli oblici dobro poznati u oblasti tehnike;

(5) MIP-Iβ, ili inflamatorni protein 1-beta makrofaga (sada poznat i kao hemokin tipa 4 sa C-C motivom ili CCL4), zreli oblik koji sadrži bilo ostatke 24-92 ili 26-92 iz sekvence koja je u Swiss-Prot bazi podataka označena kao PI 3236;

(6) HGF, ili faktor rasta hepatocita, čiji se zreli oblici zasnivaju na sekvenci koja je u Swiss-Prot bazi podataka označena kao P14210, i uklјučuje alfa lanac koji sadrži ostatke 32-494 i beta lanac koji sadrži ostatke 495-728;

(7) MIG, ili monokin indukovan gama interferonom (sada poznat i kao CXCL9), koji se nalazi unutar familije hemotaksičkih citokina, čiji zreli oblik sadrži ostatke 23-125 iz sekvence koja je u Swiss-Prot bazi podataka označena kao Q07325;

(8) VEGF, ili vaskularni endotelni faktor rasta A, čiji zreli oblik sadrži ostatke 27-232 iz sekvence koja je u Swiss-Prot bazi podataka označena kao PI 5692.

[0110] Pacijenti koji su pogodni za terapiju sa CYT-0387 predstavljaju one kod kojih je prisutan značajan odgovor slezine, kada su inicijalno izabrani na osnovu povišenja u nivou bilo kog od prethodno navedenih markera. Povišen nivo je nivo koji je veći od nivoa koji se javlja kod normalnog subjekat.

[0111] Pacijenti koji su pogodni za terapiju sa CYT-0387 mogu takođe predstavljaju one kod kojih je prisutan značajan odgovor u kontektu anemije, kada su inicijalno izabrani na osnovu depresije u nivou proteina eotaksina. Ovaj protein, poznat i kao hemotaksični protein eozinofila, a koji sadrži ostatke 24-97 iz sekvence koja je u Swiss-Prot bazi podataka označena kao P51671, deluje interakcijom sa CC 3, da bi se pospešila akumulacija eozinofila u odgovoru na alergene, istaknuto obeležje alergijskih inflamatornih reakcija.

[0112] Još neki markeri koji su korisni za odabir pacijenata za terapiju sa CYT-0387 obuhvataju izmenjene nivoe EPO, hepcidina i BMP-2. Drugi primer markera korisnih za odabir pacijenata za terapiju sa CYT-0387 obuhvataju nivoe BMP-6.

[0113] Za praćenje terapije sa, ili doznog režima CYT-0387, mogu biti upotrebljeni i drugi markeri. Na primer, takvi markeri mogu obuhvatati, ali nisu ograničeni na, Jedinjenje 3, Jedinjenje 4, Jedinjenje 8, Jedinjenje 10, Jedinjenje 12 i Jedinjenje 13. Nivoi ovih markera se mogu detektovati postupcima koji se uobičajeno upotrebljavaju, kao što su oni opisani u primerima predmetne prijave.

1

[0114] Smatra se da je „nivo“ datog markera izmenjen, tj. bilo povišen ili smanjen, kada se nivo koji je izmeren kod datog pacijenta razlikuje, u statistički značajnom obimu, od odgovarajućeg nivoa kod normalnog subjekta. Pacijenti kod kojih su nivoi markera izmenjeni u meri koja je dovolјna, poželјna ili takva da se dobije p vrednost od najmanje 0,05 ili veće značajnosti, tj. vrednosti koja je bolјa, biraju se kao kandidati za terapiju sa CYT-0387. U primerima izvođenja, vrednost p je najmanje 0,03; 0,02 ili 0,01, dok, u poželјnim primerima izvođenja, vrednosti p iznose najmanje 0,009; 0,007; 0,005; 0,003; 0,001 ili su bolje.

[0115] Nivoi datog markera mogu biti utvrđeni upotrebom analiza koje su već dobro uspostavljene za detekciju markera koji su prethodno navedeni. U primerima izvođenja, ovo se postiže ekstrakcijom biološkog uzorka iz pacijenta koji je kandidat za terapiju, kao što je uzorak pune krvi ili njegova frakcija poput plazme ili seruma. Uzorak se zatim tretira da bi se obogatio za marker od interesa, ukoliko je to poželjno, pa se obogaćen ili čist uzorak analizira, na primer, upotrebom liganda za marker koji se može detektovati, kao što je to antitelo koje je obeleženo i selektivno se vezuje za marker. Količina markera koja je prisutna u uzorku se zatim može odrediti bilo semikvantitativno ili kvantitativno, a da bi se dobila vrednost koja se zatim upoređuje sa referentnom vrednošću koja predstavlja normalan nivo za taj marker kod zdravog subjekta. Kao što je prethodno navedeno, razlika u nivoima markera koja je dovolјna da se postigne vrednost p koja iznosi najmanje 0,05, ukazuje na izmenjen nivo značajnosti markera, a pacijenati sa povišenim nivoom tog markera (ili u slučaju eotaksina, sa smanjenim nivoom) su kandidati za terapiju sa CYT-0387.

[0116] Kao kandidati za terapiju sa CYT-0387 su pogodni i oni pacijenti koji ispunjavaju određene kliničke kriterijume, uklјučujući one kod kojih dolazi do pojave slezine relativno male veličine, kao i one kod kojih dolazi do povećanje nivoa cirkulišućih, ili perifernih, blast ćelija. Ovi pacijenti posebno dobro reaguju na terapiju sa CYT-0387 u kontekstu odgovora slezine. U jednom primeru izvođenja, izabrani pacijent je onaj kod koga još uvek nije došlo do progresije tipa zavisnosti od transfuzije. Uvećanje slezine se procenjuje palpacijom. Veličina i zapremina slezine se takođe može meriti dijagnostičkim snimanjima kao što su to snimanje ultrazvukom, CT ili MRI. Kraniokaudalna dužina normalne veličine slezine je približno 11,0 cm.

[0117] Kao kandidati koji su pogodni za terapiju sa CYT-0387 su oni pacijenti kod kojih je prisutan niži procenat cirkulišućih blast ćelija. Blast ćelije su nezrele prekusorske ćelije koje se uobičajeno nalaz u kosnoj srži i ne nalaze se u perifernoj krvi. Od njih normalno nastaju zrele krvne ćelije. Niži procenat cirkulišućih blast ćelija se meri citomorfološkom analizom razmaza periferne krvi, kao i multiparametarskom protočnom citometrijom i imunohistohemijom. Kao prognostički faktor se upotrebljava >/= 1% blast ćelija.

[0118] Jedinjenja prema predmetnoj prijavi mogu biti upotrebljena u kombinaciji sa jednim ili sa više dodatnih terapijskih sredstava. Terapijska sredsta mogu biti u obliku jedinjenja, antitela, polipeptida

2

ili polinukleotida. Terapijsko sredstvo obuhvata, ali nije ograničeno na, hemoterapijsko sredstvo, imunoterapijsko sredstvo, radioterapijsko sredstvo, antineoplastično sredstvo, antikancersko sredstvo, antiproliferativno sredstvo, anti-fibrotično sredstvo, antiangiogeno sredstvo, terapijsko antitelo ili bilo koju od njihovih kombinacija.

[0119] U jednom primeru izvođenja, prijava obezbeđuje formulaciju koja je ovde opisana i dodatno terapijsko sredstvo kao kombinovani preparat za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u terapiji, npr. postupku lečenja oboljenja, poremećaja ili stanja koje je posredovano sa JAK. Terapijska sredstva mogu biti ona koja inhibiraju ili modulišu aktivnosti Brutonove tirozin kinaze, tirozin kinaze slezine, kinaze koja reguliše signal apoptoze, Janus kinaze, lizil oksidaze, proteina sličnih lizil oksidazi, matriksnih metalopeptidaza, proteina koji sadrži bromodomen, kao i receptora adenozina A2B, izocitrat dehidrogenaze, serin/treonin kinaze TPL2, receptora sa diskoidinskim domenom, serin/treonin-protein kinaze, IKK, MEK, EGFR, histon deacetilaze, protein kinaze C ili bilo koja od njihovih kombinacija. U određenim primerima izvođenja, terapijsko sredstvo može biti izabrano od inhibitora PI3K (uklјučujući inhibitore PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3Kα i/ili pan-PI3K), inhibitora JAK (Janus kinaze, uklјučujući JAK1, JAK2 i/ili JAK3), inhibitora SYK (tirozin kinaze slezine), inhibitora BTK (Brutonove tirozin kinaze), inhibitora A2B (adenozinskog A2B receptora), inhibitora ACK (aktivirane CDC kinaze, uklјučujući ACK1), inhibitora ASK (kinaza koja reguliše signal apoptoze, uklјučujući ASK1), Aurora kinaze, inhibitora BRD (proteina koji sadrži bromodomen, uklјučujući BRD4), inhibitora Bcl (B-ćelijskog CLL/limfoma, uklјučujući Bcl-1 i/ili Bcl-2), inhibitora CAK (CDK-aktivirajuće kinaze), inhibitora CaMK (kalmodulin-zavisne proteinske kinaze), inhibitora CDK (ciklin-zavisne kinaze, uklјučujući CDK1, 2, 3, 4 i/ili 6), inhibitora CK (kazein kinaze, uklјučujući CK1 i/ili CK2), inhibitora DDR (receptora sa diskoidinskim domenom, uklјučujući DDR1 i/ili DDR2), inhibitora EGFR-a, inhibitora FXR-a (farnezoidnog x receptora), inhibitora FAK (fokalne adhezione kinaze), inhibitora GSK (kinaze glikogen sintaze), inhibitora HDAC (histon deacetilaze), inhibitora IDO (indoleamin 2,3-dioksigenaze), inhibitora IDH (izocitrat dehidrogenaze, uklјučujući IDH1), inhibitora IKK (1-Kapa-B kinaze), inhibitora KDM5 (lizin demetilaze), inhibitora LCK (proteinske tirozin kinaze specifične za limfocite), inhibitora LOX (lizil oksidaze), inhibitora LOXL (proteina sličnog lizil oksidazi, uklјučujući LOXL1, LOXL2, LOXL3, LOXL4 i/ili LOXL5), inhibitora MTH (mut T homologa), inhibitora MEK (mitogenom aktivirane proteinske kinaze kinaze), inhibitora matriksne metaloproteaze (MMP, uklјučujući MMP2 i/ili MMP9), inhibitora proteinske kinaze aktivirane mitogenom (MAFK), inhibitora PD-1 (proteina programirane ćelijske smrti tipa 1), inhibitora PD-L1 (liganda programirane smrti tipa 1), inhibitora PDGF (faktor rasta poreklom iz trombocita), inhibitora kinaze fosforilaze (PK), inhibitora PLK (kinaze slične polo, uklјučujući PLK1, 2, 3), inhibitora proteinska kinaza (PK, uklјučujući protein kinazu A, B, C), inhibitora STK (serin/treonin kinaze), inhibitora STAT (signalne transdukcije i transkripcije), inhibitora serin/treonin-protein kinaze, inhibitora TBK (kinaza koja vezuje tank), inhibitora TLR (modulatora receptora sličnog tol receptoru, uklјučujući TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11, TLR-12, i/ili inhibitora TLR-13), inhibitora TK (tirozin kinaze), inhibitora TPL2 (serin/treonin kinaze), inhibitora NEK9, inhibitora Abl, inhibitora p38 kinaze, inhibitora PYK, inhibitora PYK, inhibitora c-Kit, inhibitora NPM-ALK, inhibitora Flt-3, inhibitora c-Met, inhibitora KDR, inhibitora TIE-2, inhibitora VEGFR-a, inhibitora SRC, inhibitora HCK, inhibitora LYN, inhibitora FYN, inhibitora YES, hemoterapijskog sredstva, imunoterapijskog sredstva, radioterapijskog sredstva, antineoplastičnog sredstva, antikancerogenog sredstva, antiproliferativnog sredstva, antifibrotičnog sredstva, antiangiogenog sredstva, terapijskog antitela ili bilo koju od njihovih kombinacija. U pojedinim primerima izvođenja, inhibitor PI3K-δ je (S)-2-(1-((9H-purin-6-il)amino)propil)-5-fluoro-3-fenilhinazolin-4(3H)-on, imenovan od strane programa ChemDraw (može biti označen i kao 5-fluoro-3-fenil-2-[(1S)-1-(9H-purin-6-ilamino)propil]hinazolin-4(3H)-on), a koji može biti sintetisan postupcima opisanim u SAD patentu br.7,932,260. U određenim primerima izvođenja, inhibitor SyK je 6-(1H-indazol-6-il)-N-(4-morfolinofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin, imenovan od strane programa ChemDraw (koji takođe može biti označen kao 6-(1H-indazol-6-il)-N-[4-(morfolin-4-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin), a koji može biti sintetisan postupcima opisanim u SAD patentu br. 8,450,321. U određenim primerima izvođenja, inhibitor BTK je (S)-6-amino-9-(1-(but-2-inol)pirolidin-3-il)-7-(4-fenoksifenil)-7H-purin-8(9H)-on, kao što je to imenovano do strane programa ChemDraw (koji takođe može biti označen kao 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirolidinil]-7-(4-fenoksifenil)-7,9-dihidro-8H -purin-8-on), a koji može biti sintetisan postupcima opisanim u SAD patentu br. 8,557,803. U određenim primerima izvođenja, inhibitor MEK je trametinib. U pojedinim primerima izvođenja, inhibitor EGFR-a je erlotinib. U jednom primeru izvođenja, formulacija predmetne prijave može biti upotrebljena u kombinaciji sa inhibitorom PI3K, inhibitorom MEK, inhibitorom TBK, inhibitorom EGFR-a ili njihovom kombinacijom. U dodatnim primerima izvođenja, formulacija predmetne prijave mogu biti upotrebljene u kombinaciji sa trametinibom. U ostalim primerima izvođenja, formulacija predmetne prijave može biti upotrebljena u kombinaciji sa erlotinibom.

[0120] Hemoterapijski agensi mogu biti kategorizovani shodno njihovim mehanizima delovanja, na primer, u sledeće grupe: anti-metaboliti/antikancerska sredstva, kao što su analozi pirimidina (floksuridin, kapecitabin i citarabin); purinski analozi, antagonisti folata i srodni inhibitori, antiproliferativni/antimitotički agensi, uklјučujući prirodne proizvode kao što su vinka alkaloid (vinblastin, vinkristin) i oni za mikrotubule poput taksana (paklitaksel, docetaksel), vinblastin, nokodazol, epotiloni i navelbin, epipodofilotoksini (etipozid, tenipozid); sredstva za oštećivanje DNK (aktinomicin, amsakrin, busulfan, karboplatin, hlorambucil, cisplatin, ciklofosfamid, citoksan, daktinomicin, daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, ifosfamid, melfalan, mehloretamin, mitomicin, mitoksantron, nitrozourea, prokarbazin, taksol, taksotera, tenipozid, etopozid,

4

trietilentiofosforamid); antibiotike kao što su daktinomicin (aktinomicin D), daunorubicin, doksorubicin (adriamicin), idarubicin, antraciklini, mitoksantron, bleomicini, plikamicin (mitramicin) i mitomicin; enzime (L-asparaginazu koja sistemski metaboliše L-asparagin i lišava ćelije koje su bez kapaciteta da sintetišu sopstveni asparagin); sredstva protiv trombocita; antiproliferativna/antimitotička sredstva poput azotnih iperit ciklofosfamida i analoga, melfalana, hlorambucila) i (heksametilmelamin i tiotepa), alkil nitrosouree (BCNU) i analoga, streptozotocina), trazen-dakarbazina (DTIC); antiproliferativnih/antimitotičkih antimetabolita kao što su analozi folne kiseline (metotreksat); koordinacioni kompleksi platine (cisplatin, oksiloplatinim, karboplatin), prokarbazin, hidroksiurea, mitotan, aminoglutetimid; hormoni, analozi hormona (estrogen, tamoksifen, gozerelin, bikalutamid, nilutamid) i inhibitori aromataze (letrozol, anastrozol); antikoagulansi (heparin, sintetske soli heparina i drugi inhibitori trombina); fibrinolitički agensi (kao što su tkivni aktivator plazminogena, streptokinaza i urokinaza), aspirin, dipiridamol, tiklopidin, klopidogrel; antimigraciona sredstva; antisekretorna sredstva (brefeldin); imunosupresivi takrolimus sirolimus azatioprin, mikofenolat; jedinjenja (TNP-470, genistein) i inhibitori faktora rasta (inhibitori vaskularnog endotelnog faktora rasta, inhibitori faktora rasta fibroblasta); blokator receptora angiotenzina, donori azotnog oksida; antisensni oligonukleotidi; antitela (trastuzumab, rituksimab); inhibitori ćelijskog ciklusa i induktori diferencijacije (tretinoin); inhibitori, inhibitori topoizomeraze (doksorubicin (adriamicin), daunorubicin, daktinomicin, enipozid, epirubicin, etopozid, idarubicin, irinotekan i mitoksantron, topotekan, irinotekan, kamptotecin), kortikosteroidi (kortizon, deksametazon, hidrokortizon, metilprednizon, prednizon i prednizolon); inhibitori kinaza signalne trandukcije za faktore rasta; induktori disfunkcije, toksini poput toksina kolere, ricina, egzotoksina Pseudomonasa, toksina adenilat ciklaze Bordetella pertussis ili toksina difterije i aktivatori kaspaze; i hromatin.

[0121] Kao što se ovde upotrebljava, termin "hemoterapijsko sredstvo" ili "hemoterapeutik" (ili "hemoterapija", u slučaju lečenja sa hemoterapijskim sredstvom) podrazumeva bilo koje neproteinsko (tj. koje nije peptidno) hemijsko jedinjenje, koje je od koristi u lečenju kancera. Primeri hemoterapijskih sredstava obuhvataju alkilirajuća sredstva kao što su tiotepa i ciklofosfamid (CYTOXAN); alkil sulfonate kao što su busulfan, improsulfan i piposulfan; aziridine kao što su benzodopa, karbokvon, meturdopa i uredopa; emilerumine i memilamelamine, uklјučujući alfretamin, triemilenmelamin, trietilenfosforamid, trietilentiofosforamid i trimemilolomelamin; acetogenine (posebno bulatacin i bulatakinon); kamptotecin (uklјučujući sintetske analoge topotekana); briostatin; kalistatin; CC-1065 (uklјučujući njegove sintetske analoge tipa adozelezina, karzelezina i bizelezina); kriptoficine (naročito kriptoficin 1 i kriptoficin 8); dolastatin; duokarmicin (uklјučujući sintetske analoge, KW-2189 i CBI-TMI); eleuterobin; pankratistatin; sarkodiktin; spongistatin; azotne iperite kao što su hlorambucil, hlornafazin, holofosfamid, estramustin, ifosfamid, mehloretamin, mehloretamin oksid hidrohlorid, melfalan, novembicin, fenesterin, prednimustin, trofosfamid, uracil iperit; nitrosouree kao što su karmustin, hlorozotocin, fotemustin, lomustin, nimustin, ranimustin; antibiotike kao što su enediinski antibiotici (npr. kaliheamicin, posebno kaliheamicin gamaII i kaliheamicin fil1, pogledati, npr. Angew. Chem. Intl. Ed. Engl, 33:183-186 (1994); dinemicin, uklјučujući dinemicin A; bisfosfonate, kao što je klodronat; esperamicin; kao i hromofor neokarzinostatin i srodne hromoproteinske enediinske antibiotske hromofore), aklacinomizine, aktinomicin, autramicin, azaserin, bleomicine, kaktinomicin, karabinin, karminomicin, karzinofilin, hromomicine, daktinomicin, daunorubicin, detorubicin, 6-diazo-5-okso-L-norleucin, doksorubicin (uklјučujući morfolino-doksorubicin, cijanomorfolino-doksorubicin, 2-pirolinodoksorubicin i dezoksidoksorubicin), epirubicin, ezorubicin, idarubicin, marcelolomicin, mitomicin poput mitomicina C, mikofenolnu kiselinu, nogalamicin, olivomicin, peplomicin, potfiromicin, puromicin, kvelamicin, rodorubicin, streptonigrin, streptozotocin, tubercidin, ubenimeks, zinostatin, zorubicin; anti-metabolite poput metotreksata i 5-fluorouracila (5-FU); analoge folne kiseline kao što su demopterin, metotreksat, pteropterin, trimetreksat; purinske analoge kao što su fludarabin, 6-merkaptopurin, tiamiprin, tioguanin; analoge pirimidina kao što su ancitabin, azacitidin, 6-azauridin, karmofur, citarabin, didezoksiuridin, doksifluridin, enocitabin, floksuridin; androgene kao što su kalusteron, dromostanolon propionat, epitiostanol, mepitiostan, testolakton; anti-adrogene kao što su aminoglutetimid, mitotan, trilostan; sredstva za obogaćivanje folne kiseline poput folne kiseline; aceglaton; aldofosfamid glikozid; aminolevulinska kiselina; eniluracil; amsakrin; hestrabucil; bizantren; edatraksat; dezofemin; demekolcin; diazikvon; elformtin; eliptinijum acetat; epotilon; etoglucid; galijum nitrat; hidroksiurea; lentinan; leukovorin; jonidamin; majtanzinoidi kao što su majtanzin i ansamitocini; mitoguazon; mitoksantron; mopidamol; nitrakrin; pentostatin; fenamet; pirarubicin; lozokantron; fluoropirimidin; folna kiselina; podofilinska kiselina; 2-etilhidrazid; prokarbazin; PSK®; razoksan; rizoksin; sizofiran; spirogermanijum; tenuazonska kiselina; triazikvone; 2,2',2"-triUorotriemilamin; trihoteceni (posebno T-2 toksin, verukarin A, roridin A i anguidin); uretan; vindezin; dakarbazin; manomustin; mitobronitol; mitolaktol; pipobroman; gacitozin; arabinozid ("Ara-C"); ciklofosfamid; tiotepa; taksoidi, npr. paklitaksel (TAXOL® i docetaksel (TAXOTERE®); hlorambucil; gemcitabin (Gemzar®); 6-tioguanin; merkaptopurin; metotreksat; analozi platine kao što su cisplatin i karboplatin; vinblastin; platina; etopozid (VP-16); ifosfamid; mitoksantron; vinkristin; vinorelbin (Navelbine®); novantron; tenipozid; edatreksat; daunomicin; aminopterin; kseloda; ibandronat; CPT-11; inhibitor topoizomeraze RFS 2000; difluorometilornitin (DMFO); retionodini kao što je retinoična kiselina; kapecitabin; FOLFIRI (fluorouracil, leukovorin i irinotekan) i farmaceutski prihvatlјive soli, kiseline ili derivati bilo kog od prethodno navedenih. Jedno ili više od hemoterapijskih sredstava se upotrebljava ili je obuhvaćeno predmetnom prijavom. Na primer, sa formulacijom predmetne prijave mogu biti upotrebljeni gemcitabin, nab-paklitaksel, gemcitabin/nab-paklitaksel, kapecitabin, oksaliplatin i kapecitabin/oksaliplatin.

[0122] U definiciju „hemoterapijskog sredstva“ su uklјučeni i anti-hormonski agensi koji deluju tako što regulišu ili inhibiraju delovanje hormona na tumore kao što su anti-estrogeni i selektivni modulatori estrogenskih receptora (SERM), uklјučujući, na primer, tamoksifen (uklјučujući Nolvadex™), raloksifen, droloksifen, 4-hidroksitamoksifen, trioksifen, keoksifen, LY117018, onapriston i toremifen (Fareston®); inhibitori enzima aromataze, koji reguliše proizvodnju estrogena u nadbubrežnim žlezdama, kao što su, na primer, 4(5)-imidazoli, aminoglutetimid, megestrol acetat (Megace®), eksemestan, fromestan, fadrozol, vorozol (Rizivor®), letrozol (Femara®) i anastrozol (Arimidek®); kao i anti-androgeni poput flutamida, nilutamida, bikalutamida, leufohda i gozerelina; i farmaceutski prihvatlјive soli, kiseline ili derivati bilo kog od prethodno navedenih.

[0123] Anti-angiogeni agensi obuhvataju, ali nisu ograničeni na, retinoičnu kiselinu i njene derivate, 2-metoksiestradiol, ANGIOSTATIN®, ENDOSTATIN®, suramin, skvalamin, tkivni inhibitor metaloproteinaze-1, tkivni inhibitor metaloproternaze-2, inhibitor aktivatora plazminogena tipa 1, inhibitor aktivatora plazminogena tipa 2, inhibitor poreklom iz hrskavice, paklitaksel (nab-paklitaksel), faktor trombocita 4, protamin sulfat (klupein), sulfatne derivate hitina (pripremlјene od oklopa kraljevske krabe), sulfatne polisaharidne peptidoglikanskog kompleksa (sp-pg), staurosporin, modulatore metabolizma u matriksu, uklјučujući, na primer, analoge prolina ((1-azetidin-2-karboksilnu kiselinu (LACA), cishidroksiprolin, d,I-3,4-dehidroprolin, tiaprolin, alfa-dipiridil, betaaminopropionitril fumarat, 4-propil-5-(4-piridinil)-2(3h)-oksazolon; metotreksat, mitoksantron, heparin, interferon, makroglobulin seruma tipa 2, šimpanze tipa 3, himostatin, beta-ciklodekstrin tetradekasulfat, eponemicilin; fumagilin, zlato natrijum tiomalat, d-penicilamin (CDPT), beta-1-antikolagenazu seruma, alfa-2-antiplazmin, bisantren, dinatrijum lobenzarit, dinatrijum n-2-karboksifenil-4-hloroantronsku kiselinu ili "CCA", talidomid; angiostatski steroid, karboksiaminoimidazol; inhibitore metaloproteinaza poput BB94. Ostala antiangiogena sredstva obuhvataju antitela, poželјno monoklonska antitela za ove angiogene faktore rasta: beta-FGF, alfa-FGF, FGF-5, izoformu VEGF-a, VEGF-C, HGF/SF i Ang-1/Ang-2. Pogledati Ferrara N. i Alitalo K., „Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors" (1999) Nature Medicine 5:1359-1364.

[0124] Anti-fibrotična sredstva obuhvataju, ali nisu ograničena na, jedinjenja kao što su betaaminopropionitril (BAPN), kao i jedinjenja opisana u SAD patentu br. 4,965,288 autora Palfreyman i saradnici, obljavljenom 23. oktobra 1990. godine, pod nazivom "Inhibitors of lysyl oxidase", koji se odnosi na inhibitore lizil oksidaze i njihovu upotrebu u lečenju oboljenja i stanja povezanih sa abnormalnim taloženjem kolagena; SAD patentu br.4,997,854 autora Kagan i saradnici, objavljenom 5. marta 1991. godine, pod naslovom „Anti-fibrotic agents and methods for inhibiting the activity of lysyl oxidase in situ using adjacently positioned diamine analogue substrate“, koji se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju LOX za lečenje razniih patoloških fibrotičnih stanja. Dalјi inhibitori za primer su opisani u SAD patentu br.4,943,593 autora Palfreyman i saradnici, obljavljenom 23. oktobra 1990. godine, pod nazivom "Inhibitors of lysyl oxidase", koji se odnosi na jedinjenja kao što su 2-izobutil-3-fluoro-, hloro- ili bromo-alilamin; kao i u npr. SAD patentu br.5,021,456; SAD patentu br.5,059,714; SAD patentu br. 5,120,764; SAD patentu br. 5,182,297; SAD patentu br. 5,252,608 (koji se odnosi na 2-(1-naftiloksimetil)-3-fluoroalilamin); i SAD patentnoj prijavi br. 2004/0248871. Primeri antifibrotičnih sredstava takođe obuhvataju primarne amine koji reaguju sa karbonilnom grupom aktivnog mesta lizil-oksidaza, a posebno one koji proizvode, nakon vezivanja sa karbonilom, proizvod koji je stabilizovan rezonancijom, kao što su sledeći primarni amini: emilenmamin, hidrazin, fenilhidrazin i njihovi derivati, semikarbazid i derivati uree, aminonitrili poput betaaminopropionitrila (BAPN), ili 2-nitroetilamin, nezasićeni ili zasićeni haloamini, kao što su 2-bromoetilamin, 2-hloroetilamin, 2-trifluoroetilamin, 3-bromopropilamin, p-halobenzilamini, selenohomocisteinski lakton. Takođe, antifibrotična srestva su helaciona sredstva bakra, koja mogu prodirati u ćelije ili ne mogu prodirati u ćelije. Primeri jedinjenja obuhvataju indirektne inhibitore kao što su jedinjenja koja blokiraju derivate aldehida poreklom iz oksidativne deaminacije ostataka lizila i hidroksilizila nastale lizil oksidazom, kao što su tiolamini, posebno D-penicilamin, ili njegovi analozi poput 2-amino-5-merkapto-5-metilheksanske kiseline, D-2-amino-3-metil-3-((2-acetamidoetil)ditio)butanske kiseline, p-2-amino-3-metil-3-((2-aminoetil)ditio)butanske kiseline, natrijum-4-((p-1-dimetil-2-amino-2-karboksietil)ditio)butan sulfurata, 2-acetamidoetil-2-acetamidoetantiol sulfanata, natrijum-4-merkaptobutansulfinat trihidrata.

[0125] Imunoterapijska sredstva obuhvataju i nisu ograničena na terapijska antitela pogodna za lečenje pacijenata; kao što su abagovomab, adekatumumab, afutuzumab, alemtuzumab, altumomab, amatuksimab, anatumomab, arcitumomab, bavituksimab, bektumomab, bevacizumab, bivatuzumab, blinatumomab, brentuksimab, kantuzumab, katumaksomab, cetuksimab, citatuzumab, ciksutumumab, klivatuzumab, konatumumab, daratumumab, drozitumab, duligotumab, duzigitumab, detumomab, dacetuzumab, dalotuzumab, ekromeksimab, elotuzumab, ensituksimab, ertumaksomab, etaracizumab, farletuzumab, fiklatuzumab, figitumumab, flanvotumab, futuksimab, ganitumab, gemtuzumab, girentuksimab, glembatumumab, ibritumomab, igovomab, imgatuzumab, indatuksimab, inotuzumab, intetumumab, ipilimumab, iratumumab, labetuzumab, leksatumumab, lintuzumab, lorvotuzumab, lukatumumab, mapatumumab, matuzumab, milatuzumab, minretumomab, mitumomab, moksetumomab, narnatumab, naptumomab, necitumumab, nimotuzumab, nofetumomab, okaratuzumab, ofatumumab, olaratumab, onartuzumab, oportuzumab, oregovomab, panitumumab, parsatuzumab, patritumab, pemtumomab, pertuzumab, pintumomab, pritumumab, rakotumomab, radretumab, rilotumumab, rituksimab, robatumumab, satumomab, sibrotuzumab, siltuksimab, simtuzumab, solitomab, takatuzumab, taplitumomab, tenatumomab, teprotumumab, tigatuzumab, tozitumomab, trastuzumab, tukotuzumab, ublituksimab, veltuzumab, vorsetuzumab, votumumab, zalutumumab, obinutuzumab, CC49 i 3F8. Terapijska antitela za primer mogu biti dalje obeležena ili pripremljena u kombinaciji sa radioizotopskim česticama, kao što su indijum In 111, itrijum Y 90, jod 1-131.

[0126] Opis takođe opisuje postupke za lečenje subjekta koji se podvrgava jednoj ili više standardnih terapija, kao što su hemoterapija, radioterapija, imunoterapija, hirurška intervencija ili njihova kombinacija. Shodno tome, jedno ili više terapijskih sredstava ili inhibitora može biti primenjeno pre, tokom ili nakon primene hemoterapije, radioterapije, imunoterapije, hirurške intervencije ili njihove kombinacije.

[0127] Ostali primeri hemoterapijskih tretmana (uklјučujući standardne ili eksperimentalne hemoterapije) su opisani u nastavku. Dodatno, revijskii pregled tretmana za određene limfome je dat u Cheson B.D., Leonard J.P., "Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin’s Lymphoma", The New England Journal of Medicine 2008, 359(6), str. 613-626; i Wierda W.G., "Current and Investigational Therapies for Patients with CLL", Hematology 2006, str. 285-294. Obrasci incidence limfoma u Sjedinjenimm Američkim Državanja su dati u Morton L.M. i sradnici, "Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States, 1992-2001", Blood 2006, 107(1), str.265-276.

[0128] Primeri imunoterapijskih sredstava obuhvataju, ali nisu ograničeni na, rituksimab (kao što je Rituksan), alemtuzumab (kao što su Campath, MabCampath), anti-CD19 antitela, anti-CD20 antitela, anti-MN-14 antitela, anti-TRAIL, anti-TRAIL DR4 i DR5 antitela, anti-CD74 antitela, apolizumab, bevacizumab, CHIR-12.12, epratuzumab (hLL2-anti-CD22 humanizovano antitelo), galiksimab, ha20, ibritumomab tiuksetan, lumiliksimab, milatuzumab, ofatumumab, PRO131921, SGN-40, WT-1 analognu peptidnu vakcinu, WT1 126-134 peptidnu vakcinu, tozitumomab, autologni HSPPC-96 izveden iz humanog tumora i veltuzumab. Dodatna imunoterapijska sredstva obuhvataju upotrebu vakcina za kancer koje su zasnovane na genetičkom sastavu tumora pojedinačnog pacijenta, kao što je primer vakcina za limfoma tipa GTOP-99 (MyVax®).

[0129] Primeri hemioterapijskih sredstava obuhvataju aldesleukin, alvocidib, antineoplaston AS2-1, antineoplaston A10, antitimocitni globulin, amifostin trihidrat, aminokamptotecin, trioksid arsena, beta aletin, inhibitor proteina Bcl-2 familije ABT-263, ABT-199, BMS-345541, bortezomib (Velcade®), briostatin 1, busulfan, karboplatin, kampat-1H, CC-5103, karmustin, kaspofungin acetat, klofarabin, cisplatin, kladribin (leustatin), hlorambucil (leukeran), kurkumin, ciklosporin, ciklofosfamid (Ciloksan, Endoksan, Endoksanu, Ciklostin), citarabin, denileukin diftitoks, deksametazon, DT PACE, docetaksel, dolastatin 10, doksorubicin (Adriamycin®, Adriblastin), doksorubicin hidrohlorid, enzastaurin, epoetin alfa, etopozid, everolimus (RAD001), fenretinid, filgrastim, melfalan, meznu, Flavopiridol, Fludarabin (Fludara), Geldanamicin (17-AAG), ifosfamid, irinotekan hidrohlorid, iksabepilon, Lenalidomid (Revlimid®, CC-5013), limfokinom aktiviran faktor ubijanja ćelija, melfalan, metotreksat, mitoksantron hidrohlorid, moteksafin gadolinijum, mikofrenolat mofetil, nelarabin, oblimersen (Genasens), Obatoklaks (GX15-070), oblimersen, oktreotid acetat, omega-3 masne kiseline, oksaliplatin, paklitaksel, PD0332991, PEGilovan lipozomalni doksorubicin hidrohlorid, pegfilgrastim, Pentostatin (Nipent), perifozine, Prednizolon, Prednizon, R-roskovitin (Seliciklib, CYC202), rekombinantan interferon alfa, rekombinantan interleukin-12, rekombinantan interleukin-11, rekombinantan flt3 ligand, rekombinantan humani trombopoetin, rituksimab, sargramostim, sildenafil citrat, simvastatin, sirolimus, Stiril sulfoni, takrolimus, tanespimicin, Temsirolimus (CC1-779), Talidomid, terapijske alogene limfocita, tiotepu, tipifarnib, Velcade® (bortezomib ili PS-341), Vinkristin (Oncovin), vinkristin sulfat, vinorelbin ditartrat, Vorinostat (SAHA), vorinostat i FR (fludarabin, rituksimab), CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon), CVP (ciklofosfamid, vinkristin i prednizon), FCM (fludarabin, ciklofosfamid, mitoksantron), FCR (fludarabin, ciklofosfamid, rituksimab), hiperCVAD (hiperfrakcionisni ciklofosfamid, vinkristin, doksorubicin, deksametazon, metotreksat, citarabin), ICE (ifosfamid, karboplatin i etopozid), MCP (mitoksantron, hlorambucil i prednizolon), R-CHOP (rituksimab sa CHOP), R-CVP (rituksimab sa CVP), R-FCM (rituksimab sa FCM), R-ICE (rituksimab-ICE) i R-MCP (R-MCP). Na primer, oksaliplatin može biti upotrebljen u kombinaciji sa formulacijom predmetne prijave.

[0130] Terapijski tretmani mogu biti dopunjeni ili upotrebljeni u kombinaciji sa bilo kojom od trethodno navedenih terapija, kao i sa transplantacijom ili lečenjem sa matičnim ćelijama. Jedan primer modifikovanog pristupa je radioimunoterapija, gde se monoklonsko antitelo kombinuje sa radioizotopskom česticom, kao što je indijum In 111, itrijum Y 90, jod 1-131. Primeri kombinovanih terapija obuhvataju, ali nisu ograničeni na, tozitumomab obeležen jodom-131 (Bexxar®), ibritumomab tiuksetan obeležen itrijumom-90 (Zevalin®), Bexxar® sa CHOP.

[0131] Ostale terapijske procedure obuhvataju transplantaciju matičnih ćelija iz periferne krvi, autolognu transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija, autolognu transplantaciju koštane srži, terapiju antitelima, biološku terapiju, terapiju inhibitorima enzima, zračenje celokupnog tela, infuziju matičnih ćelija, ablaciju kosne srži uz podršku matičnim ćelijama, transplantaciju in vitro-tretiranim matičnim ćelijama periferne krvi, transplantacija krvi iz pupčane vrpce, imunoenzimsku tehniku, farmakološku studiju, terapiju nisko-LET kobalt-60 gama-zračenjem, bleomicin, konvencionalnu hirurgiju, terapiju zračenjem i transplantaciju nemijeloablativnih alogenih hematopoetskih matičnih ćelija.

[0132] Predmetna prijava obezbeđuje formulaciju, samostalno ili u kombinaciji sa jednim ili sa više terapijskih sredstava, za lečenje mijeloproliferativnog i kancera. Predmetni opis takođe opisuje postupak za lečenje oboljenja koji obuhvata primenu formulacije koja je ovde opisana (uklјučujući monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida u vidu tablete) pacijentu kome je to potrebno, pri čemu je oboljenje izabrano iz grupe koja se sastoji od policitemije vere (PV), mijelofibroze,

4

trombocitemije, esencijalne trombocitemije (ET), kancera pankreasa, metastatskog duktalnog adenokarcinoma pankreasa, kancera dojke, kancera debelog creva, nesitnoćelijskog kancera pluća (NSCLC) i metastatskog NSCLC u kome je prisutan mutiran EGFR, metastatskog NSCLC koji je naivan u kontekstu tretmana sa EGFR TKI i metastatski NSCLC sa mutacijom u KRAS. Dodatno, predmetni opis opisuje postupak za lečenje oboljenja koji obuhvata primenu formulacije koja je ovde opisana (uklјučujući monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida u vidu tablete) i, po izboru, primenu jednog ili više terapijskih sredstava pacijentu kome je to potrebno, pri čemu je jedno ili više terapijskih sredstava izabrano iz grupe koju čine trametinib, erlotinib, gemcitabin, nab-paklitaksel, oksaliplatin, kapecitabin ili njihova kombinacija.

[0133] Podrazumeva se da primeri u nastavku teksta ilustruju određene aspekte predmetne prijave. Podrazumeva se takođe da vrednosti i parametri koji su prikazani u primerima, mogu biti modifikovani unutar razumnih varijacija i da unutar obima predmetne prijave mogu biti izvršene razne modifikacije. Oni primeri koji nisu obuhvaćeni priloženim patentnim zahtevima su navedeni samo u svrhe poređenja.

Primer 1, Postupak pripreme

[0134] N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid (CYT-0387) može biti sintetisan kao što je opisano u SAD patentu br.8,486,941 i PCT prijavi WO 2012/071612.

Monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida iz slobodne baze CYT-0387

[0135] U suspenziju slobodne baze N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida (CYT-0387) u metanolu, dodat je molarni višak koncentrovane hlorovodonične kiseline. U dobijenu suspenziju su zatim, po izboru, dodati klica N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid (CYT-0387) dihidrohlorida monohidratog Oblika II i voda. Dobijene čvrste supstance su izolovane i isprane sa metanolom i vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline da bi se dobio monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida.

Anhidrovan Oblik I CYT-0387 monohidrohlorida (jedinjenje za poređenje) iz slobodne baze CYT-0387

[0136] U suspenziju slobodne baze N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida (CYT-0387) u metanolu, dodat je 1,0 molarni ekvivalent koncentrovane hlorovodonične kiseline. Dobijene čvrste supstance su izolovane i isprane sa metanolom da bi se dobio anhidrovan Oblik I CYT-0387 monohidrohlorida.

Anhidrovan Oblik III CYT-0387 monohidrohlorida (jedinjenje za poređenje) iz anhidrovanog Oblika I CYT-0387 monohidrohlorida

[0137] Suspenzija anhidrovanog Oblika I CYT-0387 monohidrohlorida je mešana u smeši voda/THF (30% vode; v/v). Dobijene čvrste supstance su izolovane i isprane smešom vode/THF da bi se dobio anhidrovan Oblik III CYT-0387 monohidrohlorida.

Anhidrovan Oblik III CYT-0387 monohidrohlorida iz monohidratog Oblika II CYT-0387 dihidrohlorida

[0138] Suspenzija monohidratog Oblika II CYT-0387 dihidrohlorida je mešana u smeši metanola i vode (30% vode; v/v). Dobijene čvrste supstance su izolovane i isprane sa smešom metanola i vode da bi se dobio anhidrovan Oblik III CYT-0387 monohidrohlorida.

[0139] Prethodno navedeni oblici su okarakterisani raznim analitičkim tehnikama, uklјučujući rendgensku drafraktometriju praha (XPPD), diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (DSC), termografsku analizu (TGA) i dinamičku sorpciju pare (DVS), i to upotrebom procedura koje su opisane u nastavku teksta.

[0140] Rendgenska drafraktometrija praha: XRPD analiza je rađena na difraktometru (PANanalytical XPERT-PRO, PANanalytical B.V. Almelo, Holandija) upotrebom zračenja bakra (Cu Kα, λ = 1,5418 Å). Uzorci su pripremani za analizu deponovanjem praškastog uzorka u sredinu aluminijumskog držača opremlјenog pločom sa nultom pozadinskom difrakcijom. Generator je radio pri naponu od 45 kV i amperaži od 40 mA. Upotrebljavani su prorezi tipa Soller 0,02 rad, dodatak za sprečavanje rasipanja tipa 1,0° i divergencija. Brzina rotacije uzorka je iznosila 2 sek. Skeniranja su vršena od 2 do 40° 2θ tokom 15 minuta sa korakom veličine od 0,0167° 2θ. Analiza podataka je urađena upotrebom programa X'Pert Highscore, verzija 2.2c (PANalytical B.V. Almelo, Holandija) i X’Pert data viewer, verzija 1.2d (PANalytical B.V., Almelo, Holandija).

[0141] Rendgenski drafraktogram za N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid dihidrohlorid monohidratog Oblika II je predstavlјen na Slici 5.

[0142] Rendgenski drafraktogram za N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid monohidrohlorid anhidrovanog Oblika I je predstavlјen na Slici 6.

[0143] Rendgenski drafraktogram za N-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid monohidrohlorid anhidrovanog Oblika III je predstavlјen na Slici 7.

[0144] Pikovii XRPD raznih oblika CYT-0387 se nalaze u prethodno navedenoj Tabeli 1.

[0145] Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija: Termičke osobine N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid dihidrohlorida monohidratog Oblika II su analizirane upotrebom instrumenta za diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (DSC) (TA Q1000, TA Instruments, New Castle, DE, SAD). Približno 5 do 10 mg čvrstog uzorka je stavlјano u standardnu aluminijumsku posudu sa prorezom za svaki eksperiment, nakon čega je posuda grejana stopom od 10°C/min, uz produvavanje azotom od 50 mL/min. Analiza podataka je urađena upotrebom programa Universal Analysis 2000, verzije 4.7A (TA Instruments, New Castle, DE, SAD). Analiza fuzije toplote je sprovedena sigmoidnom integracijom endotermnog pika toplјenja.

[0146] DSC za N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid dihidrohlorid monohidratog Oblika II je predstavlјen na Slici 8.

[0147] DSC za N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid monohidrohlorid anhidrovanog Oblika I je predstavlјen na Slici 9.

[0148] DSC za N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid monohidrohlorid anhidrovanog Oblika III je predstavlјen na Slici 10.

[0149] Termogravimetrijska analiza: Termogravimetrijska analiza (TGA) za N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid dihidrohlorid monohidratog Oblika II je rađena na TGA instrumentu (TA Q500, TA Instruments, New Castle, DE, SAD). Približno 5 do 10 mg čvrstog uzorka je stavlјano u otvorenu aluminijumsku posudu za svaki eksperiment i postuda je zagrevana stopom od 10°C/min, uz produvavanje azotom od 60 ml/min. Analiza podataka je urađena upotrebom programa Universal Analysis 2000, verzije 4.7A (TA Instruments, New Castle, DE, SAD).

[0150] TGA za N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid dihidrohlorid monohidratog Oblika II je predstavlјen na Slici 11.

[0151] TGA za N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid monohidrohlorid anhidrovanog Oblika I je predstavlјen na Slici 12.

[0152] TGA za N-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid monohidrohlorid anhidrovanog Oblika III je predstavlјen na Slici 13.

[0153] Dinamička sorpcija pare: Higroskopnost N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid dihidrohlorida monohidratnog Oblika II je analizirana na sobnoj temperaturi, upotrebom instrumenta za dinamičku sorpciju pare (DVS) (TGA Q5000, TA Instruments, New Castle, DE). Adsorpcija i desorpcija vode su proučavani u funkciji relativne vlažnosti (RV) opsega od 0 do 90%, na sobnoj temperaturi. Vlažnost u komori je povećavana sa početnog nivoa (50% RV) na 60% RV i zadržavana je tako sve dok nije postignuta ravnoteža čvrste supstance i atmosfere. Test ravnoteže je nastavlјan dok nije prošlo ili isteklo više od 10 sati. U ovom trenutku, RV je povišen za 10% i postupak je ponovlјen dok se nije postigla i uspostavila ravnoteža na RV od 90%. Tokom ovog perioda, praćena je sorpcija vode. Za desorpciju, relativna vlažnost je smanjivana na sličan način, da bi se izmerio celokupan ciklus sorpcije/desorpcije. Svi eksperimenti su izvođeni u dm/dt režimu rada (promena mase tokom vremena) da bi se odredila krajnja tačka ravnoteže. Upotrebljavano je približno 4 mg čvrste supstance CYT-0387. Analiza podataka je urađena upotrebom programa Universal Analysis 2000, verzije 4.7A (TA Instruments, New Castle, DE, SAD).

4

[0154] DVS za N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid dihidrohlorid monohidratog Oblika II je predstavlјen na Slici 14.

[0155] Podaci rendgenske kristalografije monokristala za monohidratni Oblik II N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid (CYT-0387) dihidrohlorida i anhidrovan Oblik I N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid CYT-0387) monohidrohlorida su sumirani ispod, u Tabeli 2. Podaci iz dalјe karakterizacije kristala su sumirani ispod, u Tabeli 3.

Tabela 2: Podaci rendgenske kristalografije monokristala

Tabela 3: Utačnjavanje podataka kristala i strukture

[0156] Mikroskopske slike razni oblika CYT-0387 koji su ovde opisani, dobijene su upotrebom polarizacionog mikroskopa kompanije Olympus (BX-51, Olympus, Center Valley, PA, SAD). Uzorci su dispergovani u mineralnom ulјu i ispitivani su pod unakrsno polarizovanom svetlošću, upotrebom talasne ravni od 530 nm (rezultati nisu prikazani).

Primer 2

[0157] Tablete koje sadrže monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida u količinama koje su ekvivalentne 100 mg, 150 mg i 200 mg slobodne baze CYT-0387, mogu biti pripremljene prema postupcima koji su ovde opisani. Pripremane su tablete koje sadrže CYT-0387 dihidrohlorid monohidratnog Oblika II u količinama koje su ekvivalentne 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg i 300 mg slobodne baze CYT-0387. Tabela 4 u nastavku, sumira formulacije ovakvih tableta.

Tabela 4: Formulacija u vidu tablete

* 0,75% intragranularni, 0,75% ekstragranularni Mg stearat

[0158] Formulacija u vidu tableta iz Tabele 4 sadržavala je propil galat, koji je smanjio obim ili nivoe oksidativne razgradnje Oblika II CYT-0387 i koji je rezultovao povećanom stabilnošću Oblika II CYT-0387. Ovo je utvrđeno iz studije koja je istraživala potencijalne efekte različitih antioksidanasa u inhibiranju ili sprečavanju razgradnje monohidratnog Oblika II CYT-0387 dihidrohlorida. U inicijalnoj studiji, ispitivano je pet antioksidansa sa tri različita mehanizma delovanja: antioksidanasa za uklanjanje slobodnih radikala (propil galat, butilovanog hidroksianizola (BHA) i butilovanog hidroksitoluena (BHT)), redukujućeg sredstva za slobodneh radikale (askorbinska kiselina) i sredstva za uklanjanje kiseonika (natrijum metabisulfit).

4

[0159] Vodeni rastvori koji je sadržavao 20 µg/mL monohidratnog Oblika II CYT-0387 dihidrohlorida u 70% (v/v) 50 mM acetatnom puferu (pH 4,0) i 30% (v/v) metanola, inkubirani su u odsustvu (što je korišćeno kao kontrola ) i u prisustvu 0,1% (w/v) antioksidansa na 60°C do 7 dana. Dana 0, 5 i 7, rastvor je analiziran upotrebom reverzno-faznog HPLC postupka sa Zorbax SB-C8 kolonom (Phenomenex, Torrance, CA). Kao što je prikazano u Tabeli 5, prisustvo propil galata, BHA ili askorbinske kiseline, u nivoima od 0,1% (w/v), inhibiralo je ili je sprečavalo razgradnju Oblika II CYT-0387 u odnosu na BHT i natrijum metabisulfit u istim nivoima. Manje od jednog procenta Oblika II CYT-0387 je razgrađeno u prisustvu propil galata ili BHA. Iako ukupni proizvodi razgradnje nisu mogli biti utvrđeni za 0,1% askorbinsku kiselinu usled interferencije, glavni proizvodi oksidativne razgradnje nisu uočeni (podaci nisu prikazani).

[0160] U dodatnim studijama, ispitivani su efekti nižih koncentracija od 0,01% i 0,001% (w/v) propil galata, BHA i askorbinske kiseline na stabilnost CYT-0387 pod istim uslovima. Rezultati ovih studija su sumirani u Tabeli 5. Rezultati su pokazali da je u prisustvu nivoa antioksidansa od 0,01% (w/v) prisutna povećana stabilnost Oblika II CYT-0387 u prisustvu propil galata ili askorbinske kiseline na 60°C do 7 dana. Štaviše, u prisustvu nivoa antioksidansa od 0,001% (w/v), prisustvo propil galata je smanjilo ili inhibiralo razgradnju CYT-0387 u odnosu na BHA i askorbinsku kiselinu (Tabela 5). Ovi rezultati su ukazali da je, među ispitivanim antioksidansima, propil galat bio najefikasniji u inhibiciji ili sprečavanju razgradnje monohidratog Oblika II CYT-0387 dihidrohlorida.

Tabela 5: Efekti antioksidanasa na razgradnju Oblika II CYT-0387 u vodenom puferu pH 4 na 60°C.

4

[0161] Istpitana je zatim stabilnost formulacije u vidu tablete od 100 mg koja je sadržavala CYT-0387 Oblika II u prisustvu 0%, 0,2%, 0,5% ili 1,0% propil galata na 25°C/60% RV (relativnoj vlažnosti) ili 40°C/75% RV do 6 meseci. Profili razgradnje su utvrđivani nakon 0, 1, 3 i 6 meseci. Rezultati studija na 40°C/75% RV do 6 meseci su sumirani u Tabeli 6. Rezultati su pokazali da na 40°C/75 % RV, formulacija tablete CYT-0387 Oblika II, sa 100 mg, koja je sadržavala 0,2% propil galata, pokazuje povećanu stabilnost u poređenju sa formulacijom tablete Oblika II CYT-0387 sa 100 mg koja je sadržavala 0%, 0,5% ili 1,0% propil galata. Rezultati studije na 25°C/60% RV su pokazali da je razgradnja Oblika II CYT-0387 takođe smanjena u prisustvu propil galata od 0,2%, 0,5% i 1,0% (podaci nisu prikazani). Uočen trend je bio sličan profilu razgradnje na 25°C/60% RV, profil utvrđen na 40°C/75% RV, tj. uočena je povećana stabilnost Oblika II CYT-0387 u formulaciji tablete sa 0,2% propil

4

galata u poređenju sa 0%, 0,5% i 1% propil galata (podaci nisu prikazani). Uzeti zajedno, ovi rezultati ukazuju da je, među antioksidansima i procentima koji su ispitivani u ovim studijama, propil galat od 0,2% obezbedio mogući nivo stabilnosti monohidratnog Oblika II CYT-0387 dihidrohlorida.

Tabela 6: Efekti nivoa propil galata na razgradnju Oblika II CYT-0387 u formulaciji tablete od 100 mg.

Primer 3

[0162] U Fazi 1 studije sa jednokratnom dozom kod zdravih subjekata, ispitivane su dalje tablete koje su sadržavale monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida (doze ekvivalentne 100, 150, 200 i 300 mg slobodne baze) i kapsule koje su sadržavale anhidrovan Oblik I CYT-0387 dihidrohlorida (doza ekvivalentna 300 mg slobodne baze).

[0163] Intenzivno uzorkovanje za FK i FD se odvijalo od 0,5 sata do 36 sati nakon primene doze. Bezbednost je praćena tokom studije. Parametarska analiza varijanse (ANOVA), upotrebom modela mešovitih efekata, upotrebljena je za uklapanje u prirodnu logaritamsku transformaciju parametara FK (AUC i Cmax). Intervali pouzdanosti od 90% su konstruisani za odnos geometrijskih srednjih vrednosti za tablete monohidratnog Oblika II CYT-0387 dihidrohlorida sa 100, 150, 200 i 300 mg u

4

odnosu na kapsule sa 300 mg anhidrovanog Oblika I CYT-0387 dihidrohlorida, upotrebom granice ekvivalencije od 70% do 143% za AUC i Cmax. Farmakokinetički podaci su predstavlјeni u Tabeli 7.

Tabela 7: Farmakokinetički podaci za tablete sa monohidratim Oblikom II CYT-0387 dihidrohlorida i kapsule sa anhidrovanim Oblikom I CYT-0387 dihidrohlorida

Primer 4

[0164] CYT-0387 je selektivan inhibitor tipa malog molekula za Janus kinaze 1 i 2 (JAK1/JAK2) koji se trenutno ispituje za lečenje mijelofibroze. Ova studija je procenila balans/oporavak mase, profil metabolita, farmakokinetiku i bezbednost radioaktivno obeleženog CYT-0387 kod lјudi.

[0165] Šest zdravih osoba (ispitanika) je primilo jednu oralnu dozu od 200 mg CYT-0387 koja je sadržavala ∼100 µCi [<14>C]-CYT-0387. Uzorci krvi su prikuplјani do 21. dana ili dok radioaktivnost plazme u 2 uzastopna uzorka nije bila ispod granice detekcije ili je bilo prekinuto uzimanje uzorka urina i fecesa. Uzorci urina/fecesa su sakuplјani do 21. dana ili dok se u fecesu i urinu nije moglo detektovati ≥90% od primenjene doze, kao i dok radioaktivnost u 2 uzastopna intervala uzorkovanja nije iznosila ≤1% od primenjene doze. Koncentracije CYT-0387 i metabolita u plazmi su izmerene upotrebom LC-MS/MS postupka, a ukupna radioaktivnost je procenjivana na osnovu intenziteta

4

tečne scintilacije. Profilisanje metabolita je rađeno u odabranim uzorcima urina, fecesa i plazme. Tokom studije su vršene procene bezbednosti.

[0166] Rezultati: CYT-0387 se dobro podnosio. Nije zabeležen nijedan AE, SAE gradusa 3 ili 4 ili AE koji je doveo do prekida studije. Najčešće prijavlјeni AE su bili vrtoglavica, glavobolјa i mučnina. Maksimalna koncentracija radioaktivnosti u plazmi poreklom od leka, uočena je 2,5 sata nakon primene doze. Srednja vrednost odnosa koncentracija u krvi i plazmi je bila opsega od 0,7 do 0,9 tokom 24 sata nakon primene doze, što ukazuje na nisku povezanost radioaktivnosti sa krvnim ćelijama. Ukupan oporavak radioaktivnosti je iznosio 96,7% (feces: 69,3%; urin: 27,5%). Radioaktivnost u cirkulaciji se uglavnom sastojala od metabolita M21 (64,2%), CYT-0387 (17,3%) i metabolita (M8: 5,8%; metabolita M19: 5,2%; M5: 2,7%; M28: 2,5%; i M20: 2,3%). Glavna komponenta koja je bila izlučena u fecesu je bio M14 (21,4% od doze), zajedno sa CYT-0387 (12,6% doze) i drugim metabolitima (M21: 12,7% doze; koeluirani M19/M33: 7,1% doze). Preostalih identifikovanih 10 metabolita u fecesu je činilo manje od 5% doze. U urinu, glavna vrsta je bio metabolit M21 (11,5% doze), sa uočenim niskim nivoima manje zastupljenih metabolita.

[0167] Nakon oralne primene kod zdravih ispitanika, [<14>C]-CYT-0387 je primarno eliminisan u fecesu, kao kombinacija metabolita i neizmenjenog matičnog leka.

Primer 5

[0168] CYT-0387 je selektivan inhibitor tipa malog molekula za Janus kinaze 1 i 2 (JAK1/JAK2), koji se trenutno ispituje za lečenje mijelofibroze. U Fazi 1/2 studije sa pacijentima koji boluju od mijelofibroze, kapsula sa 300 mg CYT-0387 koja je primenjivana jednom dnevno, odabrana je kao doza za Fazu 3 na osnovu povoljnog profila koristi i rizika. Za dalјu kliničku procenu je razvijena formulacija tablete sa trenutnim oslobađanjem (CYT-0387 tablete). U ovoj studiji je ispitivana relativna bioraspoloživost tablete CYT-0387 u odnosu na kapsulu, da bi se identifikovala doza u tableti CYT-0387 za Fazu 3. Farmakokinetika tablete (sa od 100 do 300 mg) u odnosu na kapsulu CYT-0387 (300 mg), nakon jednokratne doze, ispitivana je kod zdravih ispitanika. Ispitivana je takođe FK tablete CYT-0387 u supraterapijskim dozama (400 i 800 mg), u uslovima hranjenja i gladovanja, kao i sa sredstvom za smanjenje kiseline (tj. omeprazolom). Intenzivno uzimanje FK uzorka je vršeno do 36 sati nakon primene doze. Bezbednost je praćena tokom studije. Korišćena je parametarska analiza varijanse (ANOVA), upotrebom modela mešovitih efekata, da bi se FK parametri uklopili, upotrebom prirodne logaritamske transformacije (AUC i Cmax). Intervali pouzdanosti od 90% su konstruisani za odnos geometrijskih sredina FK tablete CYT-0387 sa 100, 150, 200 i 300 mg u odnosu na kapsulu CYT-0387 sa 300 mg, upotrebom granica ekvivalencije od 70% do 143% za AUC i Cmax. Sličan pristup je upotrebljen za procenu efekta ishrane i omeprazola.

[0169] CYT-0387 tableta od 200 mg je obezbedila izloženost u plazmi koja je bila ekvivalentna kapsuli CYT-0387 sa 300 mg (Tabela 6). Izloženost CYT-0387 u plazmi se povećavala za svaku dozu od 100 do 800 mg na način koji je bio manji od proporcionalnog. Unos lakog i masnog obroka je umereno povećavalo Cmax(porast od 38% i 28% za lagane obroke, odnosno obroke sa visokim udelom masti, tim redom) i AUCInf(porast od 16% 28% za lagane obroke, odnosno obroke sa visokim udelom masti, tim redom) za tabletu CYT-0387. Omeprazol je smanjio izloženost u slučaju CYT-0387 tablete, 36% za Cmaxi 33% za AUCInf. Ove razlike se nisu smatrale klinički relevantnima.

[0170] CYT-0387 tableta od 200 mg obezbeđuje izoženost koja je uporediva sa izloženošću kod kapsule CYT-0387 od 300 mg. Izloženost u plazmi za tabletu CYT-0387 se povećavala na način koji je bio proporcionalno manji od doze. Nisu uočeni klinički relevantni efekti hrane ili sredstva za smanjenje kiseline na FK CYT-0387 tablete.

Tabela 8: Relativna bioraspoloživost tablete CYT-0387 iz Faze 3 u odnosu na kapsulu nakon jednokratne primene doze CYT-0387

Primer 6

[0171] Ovaj primer opisuje pripremu M14 (Jedinjenja 3), M8 (Jedinjenja 4), M20 (Jedinjenja 12), M21 (Jedinjenja 13), Jedinjenja 8 i Jedinjenja 10 (sva ova jedinjenja su za poređenja).

[0172] U tikvicu su dodati 4-(2-hloropirimidin-4-il)benzoeva kiselina (3,0 g; 12,8 mmol), 4-morfolonoanilin (2,7 g; 14,0 mmol; 1,1 ekv.) i NMP (30 mL). Dobijeni rastvor je mešan na 120°C. Po završetku reakcija, smeša je ohlađena i dodato joj je 30 ml vodenog rastvora NaHCO3. Dobijena suspenzija je profiltrirana, isprana sa vodom i osušena pod vakuumom na 45°C da bi se dobila 4-(2-((4-(3-oksomorfolino)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzoeva kiselina (Jedinjenje 3) sa strukturom koja sledi:

1

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,21 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,62 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,71 (m, 2H).

[0173] U tikvicu su dodati Jedinjenje 3 (1,0 g; 2,43 mmol), TBTU (1,0 g; 3,15 mmol; 1,3 ekv.), glicinamid hidrohlorid (0,32 g; 1,2 ekv.), DMSO (9 mL) i i-Pr2NEt (0,65 g; 2,92 mmol; 1,2 ekv.). Po završetku reakcije, dodata je voda (7,7 mL) i rezultujuća suspenzija je profiltrirana i isprana sa DMSO/vodom (2:1) i vodom. Izolovane čvrste supstance su ponovo resuspendovane u 10 ml MeOH, profiltrirane, isprane sa MeOH i osušene u vakuumskoj pećnici na 45°C, da bi se dobio N-(2-amino-2-oksoetil)-4-(2-((4-(3-oksomorfolino)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamid (Jedinjenje 4) sa strukturom koja sledi:

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,83 (s, 1H), 8,81 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,41 (bs, 1H), 7,32 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,06 (bs, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,85 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,72 (m, 2H); HRMS (ESI+): izrač. za C23H23N6O4[M+H]<+>: 44,18; utvrđeno: 447,19.

[0174] Suspenzija {4-[(cijanometil)karbamoil]fenil}boronske kiseline (4,2 g; 20,6 mmol), 2,4-dihloropirimidina (4,3 g; 28,8 mmol), kalijum karbonata (2,8 kg; 20,6 mmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(II), u kompleksu sa dihlorometanom (1:1) (84 mg; 0,10 mmol) u acetonitrilu (21 mL) i vodi (11 mL), produvavana je sa N2tokom 30 minuta. Smeša je zatim grejana na 75°C dok reakcija nije završena. Smeša je dalje ohlađena do 60°C i razdvojeni su slojevi. Dodat je potom vodeni rastvor N-acetil cisteina (6 mL), nakon čega je dodata i voda (15 mL). Smeša je ohlađena do 20°C. Čvrste supstance su izdvojene filtriranjem, pa su isprane sa H2O/CH3CN (3:1) i osušene na 50°C, da bi se dobio 4-(2-hloropirimidin-4-il)-N-(cijanometil)benzamid sa strukturom koja sledi:

2

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 4,36 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 8,05 (m, J = 8,5 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,32 (m, J = 8,5 Hz, 2H), 8,89 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 9,39 (t, J = 5,5 Hz, 1H). HRMS (ESI+): izrač. za C13H10ClN4O [M+1]: 273,15; utvrđeno 273,25.

[0175] U tikvicu su dodati 4-(2-hloropirimidin-4-il)-N-(cijanometil)benzamid (6,7 g; 24,6 mmol), 2-((4-aminofenil)amino)etanol (7,5 g; 49,3 mmol; 2,0 ekv.), i-Pr2NEt (4,8 g; 36,9 mmol; 1,5 ekv.) i DMSO (20 mL). Dobijeni rastvor je mešan na 100°C. Po završetku reakcije, rastvor je ohlađen na 20°C, pa je prebačen u 135 ml vode. Dobijena suspenzija je profiltrirana i isprana sa 70 ml vode. Čvrste supstance su ponovo resuspendovane u i-PrOH (70 mL). Dobijena suspenzija je profiltrirana i isprana sa i-PrOH. Čvrste supstance su zatim sušene pod vakuumom, rastvorene u 30 mL THF i grejane do 50°C. Dalje je polako dodata voda (85 mL) i suspenzija je ohlađena na 20°C. Dobijene čvrste supstance su izolovane filtracijom, pa su isprane THF/vodom (1:3) i vodom i osušene na 40°C da bi se dobio N-(cijanometil)-4-(2-((4-((2-hidroksietil)amino)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamid (Jedinjenje 8) sa strukturom koja sledi:

<1>H NMR (DMSO-d6): 9,33 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,20 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,57 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 3,08 (q, J = 5,8 Hz, 2H); HRMS (ESI+): izrač. za C21H21N6O2[M+1]: 389,17; utvrđeno 389,27.

[0176] U tikvicu su sipani 4-(2-hloropirimidin-4-il)-N-(cijanometil)benzamid (4,0 g; 14,7 mmol), fenilendiamin (3,2 g; 29,3 mmol; 2,0 ekv.), i-Pr2NEt (2,9 g; 22,1 mmol; 1,5 ekv.) i DMSO (12 mL). Dobijeni rastvor je mešan na 60°C. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena do 20°C, pa je prebačena u 50 mL vode. Dobijena suspenzija je profiltrirana i isprana vodom, a zatim i sa i-PrOH. Čvrste supstancije su ponovo resuspendovane u i-PrOH (50 mL), nakon čega su profiltrirane, isprane sa i-PrOH i osušene na 40°C da bi se dobio 4-(2-((4-aminofenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cijanometil)benzamid (Jedinjenje 10) sa strukturom koja sledi:

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,33 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,78 (bs, 2H), 4,36 (d, J = 6,4 Hz, 2H); HRMS (ESI+): izrač. za C19H17N6O [M+H]: 345,15; utvrđeno 345,28.

[0177] U tikvicu su sipani 4-(2-hloropirimidin-4-il)-N-(cijanometil)benzamid (4,0 g; 14,7 mmol), 4'-aminoacetanilid (2,6 g; 17,6 mmol; 1,2 ekv.), i-Pr2NEt (2,9 g; 22,1 mmol; 1,5 ekv.) i DMSO (12 mL). Dobijeni rastvor je mešan na 120°C. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena do 20°C i polako je dodat MeOH (30 mL). Dobijena suspenzija je profiltrirana i isprana sa MeOH. Čvrste supstance su ponovo resuspendovane u 40 ml MeOH, nakon čega su profiltrirane, isprane sa MeOH i osušene na 40°C da bi se dobio 4-(2-((4-acetamidofenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(cijanometil)benzamid (Jedinjenje 12) sa strukturom koja sledi:

<1>H NMR (DMSO-d6): 9,82 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 9,33 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,1 Hz, 2H), (8,04, J = 8,5 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,03 (s, 3H); HRMS (ESI+): izrač. za C21H19N6O2[M+1]: 387,16; utvrđeno 387,28.

[0178] Smeša 4-(2-hloropirimidin-4-il)-N-(cijanometil)benzamida(2,0 g; 7,2 mmol), 4-(4-aminofenil)morfolin-3-ona (1,4 g; 7,2 mmol) i cink dihlorida (98 mg; 0,72 mmol) u N-metilpirolidinonu (10 mL), produvavana je sa N2tokom 10 minuta, pa je grejana na 90°C dok se reakcija nije smatrala završenom. Smeša je zatim ohlađena na 50°C i u rekacionu smešu je polako dodata voda (15 mL). Dobijena suspenzija je ohlađena na 20°C i čvrste supstance su izdvojene filtriranjem, pa su isprane sa vodom i osušene. Čvrste supstance su dalje rastvorene u 15 mL DMSO-a, pa su grejane na 50°C. U smeša je dalje dodat metanol (25 mL) i smeša je ohlađena na 20°C. Dobijene čvrste supstance su izdvojene filtriranjem, nakon čega su isprane sa MeOH i sušene na 60°C pod

4

vakuumom da bi se dobio N-(cijanometil)-4-(2-{[4-(3-oksomorfolin-4-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)benzamid (Jedinjenje 13) sa sledećoom strukturom:

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,83 (s, 1H), 9,34 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,30 (m, J = 8,6 Hz, 2H), 8,04 (m, J = 8,6 Hz, 2H), 7,85 (m, J = 8,9 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,33 (m, J = 8,9 Hz, 2H), 4,36 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,98 (dd, J = 5,9; 4,19 Hz, 2H), 3,62 - 3,79 (m, 2H). HRMS (ESI+): izrač. za C23H21N6O3[M+1]: 429,17; utvrđeno 429,0.

Primer 7

[0179] Ova studija je okarakterisala efekat CYT-0387 na proizvodnju hepcidina u HepG2 ćelijama, ćelijskoj liniji hepatocelularnog karcinoma. Pokazalo se da su morfogeni proteini kostiju (BMP) uklјučeni u transkripcionu indukciju hepcidina u hepatocitima, olakšavanjem udruživanja konstitutivno aktivnih kinaza BMP receptora tipa II (BMPR-kinaza) sa BMPR-kinazom tipa I (Andriopoulos i saradnici, Nat. Genet. 2009, 41(4): str.482-7; Zhao i saradnici, J. Clin. Invest. 2013, 123(6): str.2337-43). Navedeno je dovelo do fosforilacije i aktivacije BMPR-kinaza tipa I i do posledične aktivacije efektorskih SMAD proteina (SMAD 1/5/8) što je bilo praćeno translokacijom u nukleus, u asocijaciji sa SMAD4 (Wrana, Cold Spring Harb. Perspect. Biol.2013, 5:a011197).

[0180] HepG2 ćelije su prethodno inkubirane tokom 2 sata sa CYT-0387 (opsega od 0 μM do 10 μM) u prisustvu 1% FBS-a, nakon čega su stimulisane tokom 6 sati sa 10 ng/ml BMP6. Ukupna RNK je izolovana iz ćelija i analiziran je nivo hepcidina upotrebom qRT-PCR postupka. GUSB (glukuronidaza, beta) je upotrebljena kao interna kontrola za normalizaciju nivoa koji su izmereni qRT-PCR postupkom. Izračunat je stepen promene indukcije hepcidina (100% je jednako indukciji hepcidina u ćelijama tretiranim sa nosačem), a koji je sumiran u Tabeli 9. Rezultati su pokazali da je rezultat dejstva CYT-0387 inhibicija hepcidina posredovana sa BMP6 koja je bila zavisna od doze.

[0181] HepG2 ćelije su prethodno inkubirane tokom 2 sata sa rastućim koncentracijama CYT-0387 (od 0,02 do 10 μM CYT387) u prisustvu 1% FBS-a, nakon čega su stimulisane tokom 6 sati sa 10 ng/ml BMP6. Protein je ekstrahovan iz liziranih ćelija i analiziran je upotrebom imunoblot analize sa antitelima specifičnim za fosfo-SMAD1 (Ser463/465), fosfo-SMAD5 (Ser463/465) i fosfo-SMAD8 (Ser465/467) i β-aktin. Detektovani nivoi fosfo-SMAD1/5/8 su kvantifikovani upotrebom kompjuterskog programa za denzitometrijsku analizu (Image Studio), pa su normalizovani u odnosu na nivoe β-aktina. Izračunat je procenat nivoa fosfo-SMAD1/5/8 (100% je jednako nivoima fosfo-SMAD1/5/8 u ćelijama tretiranim nosačem koje su stimulisane sa 10 ng/ml BMP6). Rezultati su sumirani u Tabeli 9. Rezultati su pokazali da je rezultat dejstva CYT-0387 inhibicija nivoa fosfo-SMAD 1/5/8 posredovanog sa BMP6 koja je bila zavisna od doze.

Tabela 9: Normalizovani procenat stepena indukcije hepcidina i nivoa fosfo-SMAD1/5/8 u HepG2 ćelijama stimulisanim sa BMP6 u prisustvu CYT-0387.

[0182] Dodatno, urađene su i biohemijske analize vezivanja (DiscoveRy) i in vitro analize inhibicije enzima (LanthaScreen, Life Technologies), da bi se utvrdio afinitet vezivanja i aktivnosti inhibicije CYT-0387 za BMIP-kinaze tipa I (ALK2, ALK3 i ALK6). Receptor za transformišući faktora rasta beta tipa 1 (TGFBR1, ALK5) je upotrebljen kao kontrola da bi se utvrdila selektivnosti prema BMPR-kinazama tipa I. Rezultati su sumirani u tabeli 10 i pokazali su da je CYT-0387 bio sa većim afinitetom i inhibitornim aktivnostim prema ALK2 i ALK6 u poređenju sa ALK3.

Tabela 10: Biohemijske Kd i IC50vrednosti CYT-0387 za BMPR-kinaze.

Primer 8

[0183] Urađene su dalje studije u kojima su ispitani efekti formulacije CYT-0387 na lečenje metastatskog nesitnoćelijskog kancera pluća (NSCLC) ili metastatskog duktalnog adenokarcinoma pankreasa (PDA). U jednoj studiji, pacijenti sa metastatskim NSCLC u kome je bio prisutan mutiran homolog kirstenovog virusog onkogena sarkoma pacova (KRAS), a kod kojih nije bilo efekta hemoterapije na bazi platine, primali su samostalno formulaciju sa CYT-0387, samostalno trametinib ili kombinaciju CYT-0387 i trametiniba, tokom najmanje jednog ciklusa lečenja od 28 dana. Formulacija CYT-0387 (koja može sadržati monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida u formatu tablete) može biti primenjivana oralno, jednom ili dva puta dnevno, u dozi od 00 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg ili 300 mg; dok trametinib (koji može biti označen hemijskim nazivom N-(3-{3-ciklopropil-5-[(2-fluoro-4-jodofenil)amino]-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il}fenil)acetamid) može biti primenjivan oralno, jednom dnevno, u dozi od 0,5 mg, 1 mg ili 2 mg. U studiju su bili uključeni pacijenti sa KRAS-mutiranim metastatskim ili rekurentnim nesitnoćelijskim kancerom pluća koji su prethodno bili lečeni sa hemoterapijom na bazi platine ili do dve linije prethodne hemoterapije, a kod kojih je bolest bila merljiva kao RECIST v1.1 i kao status performanse od 0 ili 1 prema kriterijumima Istočne kooperativne grupe za onkologiju (ECOG).

[0184] U drugoj studiji, metastatski NSCLC pacijenti sa mutiranim receptorom za epidermalni faktor rasta (EGFR) koji nisu bili tretirani inhibiorima EGFR tirozin-kinaze (TKI), primali su samostalno erlotinib ili kombinaciju CYT-0387 i erlotiniba, tokom najmanje jednog ciklusa lečenja od 28 dana. Formulacija CYT-0387 (koja može sadržati monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida u formatu tablete) može biti primenjivana oralno, jednom ili dva puta dnevno, u dozi od 00 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg ili 300 mg; dok erlotinib (koji može biti označen hemijskim nazivom N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)4-hinazolinamin) može biti primenjivan oralno, jednom dnevno, u dozi od 25 mg, 100 mg ili 150 mg. U ovu studiju su bili uključeni pacijenti sa metastatskim NSCLC kod kojih je bila prisutna bilo delecija egzona 19 ili supstitucionu mutaciju egzona 21 (L858R) EGFR-a, koji nisu prethodno lečeni ili nisu primali hemoterapiju zasnovanu na platini, kod kojih je status performanse prema kriterijumima Istočne kooperativne grupe za onkologiju (ECOG) bio 0, 1 ili 2.

[0185] U dodatnoj studiji, pacijenti sa relapsom ili refraktornim metastatskim adenokarcinomom pankreasa, primali su kombinaciju kapecitabina i CYT-0387 (sa monohidratnim Oblikom II CYT-0387 dihidrohlorida u formatu tableta) ili kombinaciju oksaliplatina, kapecitabina i CYT-0387, tokom najmanje jednog ciklusa lečenja od 21 dana. Formulacija CYT-0387 (koja može sadržavati monohidratni Oblik II CYT-0387 dihidrohlorida u formatu tablete) može biti primenjivana oralno, jednom ili dva puta dnevno, u dozi od 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg ili 300 mg. Kapecitabin (koji može biti označen hemijskim nazivom pentil[1-(3,4-dihidroksi-5-metiltetrahidrofuran-2-il)-5-fluoro-2-okso-1H-pirimidin-4-il]karbamat) može biti primenjivan oralno, dva puta dnevno, tokom 14 dana, nakon čega sledi 7 dana odmora, do kraja lečenja; oksaliplatin (koji može biti označen hemijskim nazivom [(1R,2R)-cikloheksan-1,2-diamin](etandioato-(O,O')platina(II)) može biti primenjen intravenski tokom 120 minuta 1. dana svakog od ciklusa lečenja u trajanju od 21 dana. Pacijenti su bili sa recidivima ili refraktornim metastatskim adenokarcinom pankreasa i prethodno su lečeni režimom koji je sadržavao gemcitabin, a bolest je bila merljiva kao RECIST v1.1 i kao status performanse od 0 ili 1 prema kriterijumima Istočne kooperativne grupe za onkologiju (ECOG).

[0186] Studije prate nekoliko faktora, uklјučujući, ali ne ograničavajući se samo na, bezbednost, toksičnost, podnošlјivost, potpuni odgovor (CR) ili delimični odgovor (PR) ili stabilnu bolest (SD), što je utvrđivano shodno Kriterijumima za ocenu odgovora u solidnom tumoru (RECIST) v1.1, kao i celokupno preživlјavanje (tj. interval od lečenja do smrti bilo kog uzroka), preživlјenje bez progresije oboljenja (tj. interval od datuma prve doze studije do prve dokumentacije o smrti ili definitivnom napredovanju oboljenja na osnovu RECIST kriterijuma v1.1), i/ili ukupne stope odgovora (tj. udela pacijenata kod kojih je postignut potpun odgovor ili delimičan odgovor), u raznim vremenskim tačkama lečenja.

Claims (8)

Patentni zahtevi

1. Jedinjenje koje je

N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid dihidrohlorid monohidrat Oblika II, naznačeno time, što :

(A)kristali su sa parametrima elementarne ćelije na T=100°K od: a = 10,2837(6) Å, b = 10,4981(6) Å, c = 11,5143(7) Å, α = 83,297(2)°, β = 87,649(2)°, γ = 67,445(2)° i sa trikliničnom P-1 prostornom grupom, ili

(B) rendgenski difraktogram praha (XRPD) sadrži pikove na 7,7°, 19,3°, 24,0°, 25,7° i 29,6° 2-θ ± 0,2° 2-θ, što je utvrđeno upotrebom zračenja bakra (Cu Kα, λ = 1,5418 Å).

2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što su kristali sa parametrima elementarne ćelije na T=100°K od: a = 10,2837(6) Å, b = 10,4981(6) Å, c = 11,5143(7) Å, α = 83,297(2)°, β = 87,649(2)°, γ = 67,445(2)° i sa trikliničnom P-1 prostornom grupom.

3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što rendgenski difraktogram praha (XRPD) sadrži pikove na 7,7°, 19,3°, 24,0°, 25,7° i 29,6° 2-θ ± 0,2° 2-θ, što je utvrđeno upotrebom zračenja bakra (Cu Kα, λ = 1,5418 Å).

4. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3.

5. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 4, gde je N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamid dihidrohlorid monohidratnog Oblika II prisutan u količini koja je ekvivalentna 50 mg, 100 mg, 150 mg ili 200 mg slobodne baze N-(cijanometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida.

6. Farmaceutska kompozicija prema patentnim zahtevima 4 ili 5, u obliku tablete.

7. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 4, za upotrebu u postupku za lečenje oboljenja povezanog sa Janus Kinazom (JAK), pri čemu je oboljenje mijeloproliferativna bolest izabrana iz grupe koja se sastoji od policitemije vere (PV), mijelofibroze, trombocitemije, esencijalne trombocitemija (ET), idiopatske mijelofibroze, hronične mijelogene leukemije, sistemske mastocitoze (SM), hronične neutrofilne leukemije (CNL), mijelodisplastičnog sindroma (MDS) i sistemske bolesti mastocita (SMCD).

8. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva od 4 do 6 za upotrebu u postupku za lečenje primarne mijelofibroze.