ES2822773T3 - Sales de hidrocloruro de N-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida - Google Patents

Sales de hidrocloruro de N-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida Download PDF

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Abstract

Un compuesto que es la Forma II de dihidrocloruro de N-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida monohidrato, caracterizado por: (A) cristales que tienen parámetros de celda unitaria a T = 100 °K de: a = 10,2837(6) Å, b = 10,4981(6) Å, c = 11,5143(7) Å, α = 83,297(2)°, β = 87,649(2)°, γ = 67,445(2)° y un grupo espacial triclínico P-1, o (B) un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene picos a 7,7°, 19,3°, 24,0°, 25,7° y 29,6° 2-θ ± 0,2° 2-θ determinado mediante el uso de radiación de cobre (Cu Κα, λ = 1,5418 Å).

Description

DESCRIPCIÓN
Sales de hidrocloruro de N-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida
Campo
La presente solicitud se refiere a formas de sales novedosas de N-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida estables que son adecuadas para la preparación de sus formulaciones farmacéuticas, y su uso terapéutico.
Antecedentes
La inhibición de la cinasa de Janus (JAK) se ha evaluado en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. Se han desarrollado varios inhibidores de JAK: se han desarrollado ruxolitinib, tofacitinib, baricitinib, lestaurtinib, pacritinib, fedratinib, XL019, SB1518 y AZD1480 (Sonbol, Ther. Adv. Hematol. 4: 15-35, 2013). El compuesto N-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida (CYT-0387) es un inhibidor de la cinasa JAK. Por ejemplo, el documento WO 2012/071612 describe que CYT-0387 es un inhibidor de JAK2.
En estudios clínicos, CYT-0387 es eficaz en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas como policitemia vera (PV), trombocitemia esencial (ET), y mielofibrosis primaria (PMF). Además, los pacientes que tenían mielofibrosis que recibieron CYT-0387 exhibieron mejora en las respuestas de la anemia y/o el bazo (véase la patente de Estados Unidos núm. 8,486,941 y la publicación de solicitud núm. 2014-0073643).
Se desea tener diferentes formas del compuesto que sean adecuadas para la preparación de formulaciones farmacéuticas que contengan CYT-0387 y su uso terapéutico.
Breve resumen
En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto que es la Forma II dihidrocloruro de N-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida monohidrato, caracterizado por: (A) cristales que tienen parámetros de celda unitaria a T = 100 °K de: a = 10,2837(6) A, b = 10,4981(6) A, c = 11,5143(7) A, a = 83,297(2)°, p = 87,649(2)°, y = 67,445(2)°, y un grupo espacial triclínico P-1, o (B) un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene picos a 7,7°, 19,3°, 24,0°, 25,7°, y 29,6° 2-0 ± 0,2° 2-0 determinado mediante el uso de radiación de cobre (Cu Ka, A = 1,5418 A). En una modalidad, el compuesto del primer aspecto se caracteriza por cristales que tienen parámetros de celda unitaria a T = 100 °K de: a = 10,2837(6) A, b = 10,4981(6) A, c = 11,5143(7) A, a = 83,297(2)°, p = 87,649(2)°, y = 67,445(2)°, y un grupo espacial triclínico P-1. En una modalidad, el compuesto del primer aspecto se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene picos a 7,7°, 19,3°, 24,0°, 25,7° y 29,6° 2-0 ± 0,2° 2-0 como se determina mediante el uso de radiación de cobre (Cu Ka, A = 1,5418 A).
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto del primer aspecto. En una modalidad del segundo aspecto, la Forma II de dihidrocloruro de N-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida monohidrato está presente en una cantidad equivalente a 50 mg, 100 mg, 150 mg, o 200 mg de la base libre N-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida. En una modalidad del segundo aspecto, la composición farmacéutica está en forma de tableta.
En un tercer aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto del primer aspecto para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad asociada con la cinasa de Janus (JAK), en donde la enfermedad es una enfermedad mieloproliferativa seleccionada del grupo que consiste en policitemia vera (PV), mielofibrosis, trombocitemia, trombocitemia esencial (ET), mielofibrosis idiopática, leucemia mielógena crónica, mastocitosis sistémica (SM), leucemia neutrofílica crónica (CNL), síndrome mielodisplásico (MDS) y enfermedad de mastocitos sistémica (SMCD).
En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica del segundo aspecto para su uso en un método para el tratamiento de la mielofibrosis primaria.
En la presente descripción se describen formas de CYT-0387 novedosas.
Se describe la Forma I de monohidrocloruro de CYT-0387 anhidro:
Figure imgf000003_0001
que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene picos a aproximadamente 13,5°, 20,9°, 26,1°, 26,6° y 28,3° 2-0 ± 0,2° 2-0.
En una modalidad, el compuesto del primer aspecto es la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato:
Figure imgf000003_0002
que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene picos a 7,7°, 19,3°, 24,0°, 25,7°, y 29,6° 2-0 ± 0,2° 2-0.
Se describe además la Forma III de monohidrocloruro de CYT-0387 anhidro (Forma III):
Figure imgf000003_0003
que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene picos a aproximadamente 12,7°, 14,6°, 17,8°, 19,7°, y 23,3° 2-0 ± 0,2° 2-0.
Se describen además en la presente descripción composiciones, que incluyen composiciones farmacéuticas, kits que incluyen los compuestos, y métodos para usar y preparar las composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción son útiles para tratar enfermedades, trastornos, o afecciones mediados por JAK. En ciertas modalidades, las enfermedades, trastornos, o afecciones mediados por JAK son enfermedades mieloproliferativas o cáncer.
La presente descripción describe formas de dosificación que comprenden la Forma III de CYT-0387, en particular formas de dosificación como una tableta, y más particularmente formas de dosificación que comprenden la Forma III de CYT-0387 en una cantidad equivalente a entre 30-250 mg de la base libre CYT-0387. En una modalidad, la forma de dosificación comprende la Forma II de CYT-0387 en una cantidad equivalente a 100-200 mg de la base libre CYT-0387.
Además, la presente descripción describe formas de dosificación o composiciones farmacéuticas que comprenden la Forma III de CYT-0387 en una cantidad equivalente a 200 mg de la base libre CYT-0387 que proporciona un perfil farmacocinético sustancialmente similar a una forma de dosificación o composición farmacéutica que comprende la Forma I de dihidrocloruro de CYT-0387 anhidro en una cantidad equivalente a 300 mg de la base libre CYT-0387.
En algunas modalidades, la aplicación se dirige a formas de dosificación que comprenden la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato, como una tableta, en donde las formas de dosificación comprenden la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato en una cantidad equivalente a entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 300 mg de la base libre CYT-0387. En ciertas modalidades, la aplicación se dirige a formas de dosificación que comprenden la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato, como una tableta, en donde las formas de dosificación comprenden la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato en una cantidad equivalente a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, o aproximadamente 300 mg de la base libre CYT-0387. En ciertas modalidades, la aplicación se dirige a formas de dosificación que comprenden la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato, como una tableta, en donde las formas de dosificación comprenden la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato en una cantidad equivalente a aproximadamente 100 mg de la base libre CYT-0387. En ciertas modalidades, la aplicación se dirige a formas de dosificación que comprenden la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato, como una tableta, en donde las formas de dosificación comprenden la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato en una cantidad equivalente a aproximadamente 200 mg de la base libre CYT-0387. En ciertas modalidades, la aplicación se dirige a formas de dosificación que comprenden la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato, como una tableta, en donde las formas de dosificación comprenden la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato en una cantidad equivalente a aproximadamente 250 mg de la base libre CYT-0387. En ciertas modalidades, la aplicación se dirige a formas de dosificación que comprenden la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato, como una tableta, en donde las formas de dosificación comprenden la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato en una cantidad equivalente a aproximadamente 300 mg de la base libre CYT-0387. En modalidades adicionales, la aplicación se dirige a formas de dosificación o composiciones farmacéuticas que comprenden la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato en una cantidad equivalente a 200 mg de la base libre CYT-0387 que proporcionan un perfil farmacocinético sustancialmente similar a una forma de dosificación o composición farmacéutica que comprende la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato en una cantidad equivalente a 300 mg de la base libre CYT-0387.
Se describe además un kit que incluye un compuesto de fórmula (I) o una sal, isómero, o una mezcla farmacéuticamente aceptable de estos. El kit puede comprender además una etiqueta y/o instrucciones para el uso del compuesto en el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o afección en un ser humano que lo necesite.
Se describen además artículos de fabricación que incluyen un compuesto de fórmula (I) o una sal, isómero, o una mezcla farmacéuticamente aceptable de estos, y un recipiente. En una modalidad, el recipiente puede ser un vial, frasco, ámpula, jeringa precargada, o una bolsa intravenosa.
Descripción de las figuras
Figura 1: XRPD de la Forma I de dihidrocloruro de W-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida (CYT-0387) anhidro.
Figura 2: DSC de la Forma I de dihidrocloruro de W-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida (CYT-0387) anhidro.
Figura 3: TGA de la Forma I de dihidrocloruro de W-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida (CYT-0387) anhidro.
Figura 4: DVS de la Forma I de dihidrocloruro de W-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida (CYT-0387) anhidro.
Figura 5: Patrón de XRPD para la Forma II de dihidrocloruro de W-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida monohidrato.
Figura 6: Patrón de XRPD para la Forma I de monohidrocloruro de W-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida anhidro.
Figura 7: Patrón de XRPD para la Forma III de monohidrocloruro de W-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida anhidro.
Figura 8: DSC para la Forma II de dihidrocloruro de W-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida monohidrato.
Figura 9: DSC para la Forma I de monohidrocloruro de W-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida anhidro.
Figura 10: DSC para la Forma III de monohidrocloruro de W-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida anhidro.
Figura 11: TGA para la Forma II de dihidrocloruro de W-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida monohidrato.
Figura 12: TGA para la Forma I de monohidrocloruro de W-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida anhidro.
Figura 13: TGA para la Forma III de monohidrocloruro de N-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida anhidro.
Figura 14: DVS para la Forma II de dihidrocloruro de W-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida monohidrato.
Descripción detallada
La siguiente descripción expone composiciones y métodos parámetros y similares ilustrativos. Debe reconocerse, sin embargo, que tal descripción no pretende ser una limitación del alcance de la presente descripción, sino que se proporciona en cambio como una descripción de modalidades ilustrativas.
El inhibidor de JAK CYT-0387, W-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida, se describe en la patente de Estados Unidos núm. 8,486,941 y tiene la estructura siguiente:
Figure imgf000005_0001
La forma anhidra de dihidrocloruro de CYT-0387 se describe en la solicitud PCT WO 2012/071612. El dihidrocloruro de CYT-0387 anhidro tiene la estructura siguiente:
Figure imgf000005_0002
El XRPD, la calorimetría diferencial de barrido (DSC), el análisis termogravimétrico (TGA), y la sorción dinámica de vapor (DVS) de la Forma I de dihidrocloruro de CYT-0387 anhidro (Forma IV) se muestran en las Figuras 1, 2, 3 y 4, respectivamente.
La presente descripción describe otras formas novedosas de CYT-387: Forma I de monohidrocloruro anhidro (Forma I), Forma II de dihidrocloruro monohidrato (Forma II) y Forma III de monohidrocloruro anhidro (Forma III).
Como se usa en la presente descripción, los términos "Forma I" o "Forma I de CYT-0387" se usan para referirse a la Forma I de monohidrocloruro de CYT-0387 anhidro; los términos "Forma II" o "Forma II de CYT-0387" se usan para referirse a dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato, dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato, o la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato; y los términos "Forma III" o "Forma III de CYT-0387" se usan para referirse a la Forma III de monohidrocloruro de CYT-0387 anhidro; y los términos "Forma IV" o "Forma IV de CYT-0387" se usan para referirse a la Forma I de dihidrocloruro de CYT-0387 anhidro.
En una modalidad, la Forma I o Forma I de CYT-0387 se caracteriza mediante el XRPD que se muestra en la Figura 6, la DSC en la Figura 9, o el TGA en la Figura 12. En una modalidad, la Forma I o Forma I de CYT-0387 tiene un patrón XRPD que tiene picos a aproximadamente 13,5°, 20,9°, 26,1°, 26,6° y 28,3° 2-0 ± 0,2° 2-0.
En una modalidad, la Forma II o Forma II de CYT-0387 se caracteriza mediante el XRPD que se muestra en la Figura 5, la DSC en la Figura 8, el TGA en la Figura 11, o la DVS en la Figura 14. En una modalidad, la Forma II o Forma II de CYT-0387 tiene un patrón XRPD que tiene picos a aproximadamente 7,7°, 19,3°, 24,0°, 25,7°, y 29,6° 2-0 ± 0,2° 2­ 0.
En una modalidad, la Forma III o Forma III de CYT-0387 se caracteriza mediante el XRPD mostrado en la Figura 7, la DSC en la Figura 10, o el TGA en la Figura 13. En una modalidad, la Forma III o Forma III de CYT-0387 tiene un patrón de XRPD que tiene picos a aproximadamente 12,7°, 14,6°, 17,8°, 19,7°, y 23,3° 2-0 ± 0,2° 2-0.
En una modalidad, la Forma IV o Forma IV de CYT-0387 se caracteriza mediante el XRPD mostrado en la Figura 7, la DSC en la Figura 10, o el TGA en la Figura 13. En una modalidad, la Forma IV o Forma IV de CYT-0387 tiene un patrón XRPD que tiene picos a aproximadamente 5,5°, 10,1°, 14,9°, 25,1°, y 26,6° 2-0 ± 0,2° 2-0.
Los resultados de la presente solicitud mostraron que el dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato (Forma II) tiene mayor estabilidad que otras sales o formas de CYT-387 en ciertas condiciones. Los resultados descritos en la presente descripción mostraron además que dichas propiedades de la Forma II de CYT-387 lo hacen más adecuado para desarrollar o adoptar diversas síntesis o procesos. En una modalidad, la Forma II de CYT-387 es adecuada para su uso en una composición farmacéutica en formato de tableta. Además, los estudios descritos en la presente descripción mostraron que la formulación de tableta presentaba propiedades de biodisponibilidad similares a las de las formulaciones en cápsulas. En ciertas modalidades, una tableta que comprende la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato en una cantidad equivalente a 200 mg de la base libre CYT-0387 proporciona una biodisponibilidad similar a una cápsula que comprende la Forma I de dihidrocloruro de CYT-0387 anhidro en una cantidad equivalente a 300 mg de la base libre CYT-0387.
Los resultados de la presente solicitud indican que la Forma I de dihidrocloruro de CYT-0387 anhidro fue higroscópica y físicamente inestable cuando se expuso a la humedad. Además, los resultados descritos a continuación indican que la Forma II de dihidrocloruro de c YT-0387 monohidrato es una forma termodinámicamente estable de la sal de dihidrocloruro en las condiciones adecuadas para la fabricación y/o almacenamiento. Además, la presente solicitud describió que el uso de galato de propilo (un oxidante barredor de radicales libres) era eficaz para inhibir o evitar la degradación oxidativa de la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato en una solución acuosa y una formulación de tableta. Además, los resultados sugieren que la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato exhibe una mayor biodisponibilidad en comparación con la Forma I de dihidrocloruro de CYT-0387 anhidro y la base libre CYT-0387.
La presente descripción describe además el dihidrocloruro de N-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida (CYT-0387) monohidrato amorfo. La presente descripción describe además el monohidrocloruro de N-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida (CYT-0387) anhidro y el monohidrocloruro de N-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida (CYT-0387) amorfo. La presente descripción describe además el dihidrocloruro de N-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida (CYT-0387) amorfo y el monohidrocloruro de N-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida (CYT-0387) amorfo.
En modalidades particulares, la Forma II de dihidrocloruro de N-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida (CYT-0387) monohidrato está en forma cristalina.
En modalidades adicionales, la Forma I de monohidrocloruro de N-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida (CYT-0387) anhidro está en forma cristalina.
En ciertas modalidades, la Forma III de monohidrocloruro de N-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida (CYT-0387) anhidro está en forma cristalina.
En una modalidad, las formas cristalinas se caracterizan por los intervalos del plano entrecruzado determinados mediante un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD). El difractograma de XRPD se representa típicamente mediante un diagrama que representa la intensidad de los picos frente a la ubicación de los picos, es decir, el ángulo de difracción 20 (dos theta) en grados. Las intensidades se dan a menudo entre paréntesis con las abreviaturas siguientes: muy fuerte = vst; fuerte = st; medio = m; débil = w; y muy débil = vw. Los picos característicos de un XRPD dado pueden seleccionarse de acuerdo con las ubicaciones de los picos y su intensidad relativa para distinguir convenientemente esta estructura cristalina de otras.
Los expertos en la técnica reconocen que las mediciones de las ubicaciones y/o la intensidad de los picos del XRPD para una forma cristalina dada del mismo compuesto variarán dentro de un margen de error. Los valores de grado 20 permiten márgenes de error adecuados. Típicamente, los márgenes de error se representan mediante "±". Por ejemplo, el grado 20 de aproximadamente "8,7 ± 0,3" indica un intervalo de aproximadamente 8,7 0,3, es decir, aproximadamente 9,0, a aproximadamente 8,7-0,3, es decir, aproximadamente 8,4. En dependencia de las técnicas de preparación de la muestra, las técnicas de calibración aplicadas a los instrumentos, la variación operativa humana, etcétera, los expertos en la técnica reconocen que el error de márgenes apropiado para un XRPD puede ser ± 0,5; ± 0,4; ± 0,3; ± 0,2; ± 0,1; ± 0,05; o menos. En ciertas modalidades, el margen de error del XRPD es ± 0,2.
En la sección de Ejemplos se describen detalles adicionales de los métodos y equipos usados para el análisis del XRPD.
Los picos del XRPD para la Forma I de dihidrocloruro de CYT-0387 anhidro, la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato, la Forma I de monohidrocloruro de CYT-0387 anhidro y la Forma III de monohidrocloruro de CYT-0387 anhidro pueden encontrarse a continuación en la Tabla 1.
Tabla 1: Picos de XRPD para formas de CYT-0387
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Como se usa en la presente descripción, las siguientes palabras, frases y símbolos generalmente pretenden tener los significados que se establecen a continuación, excepto en la medida en que el contexto en el que se usan indique de cualquier otra manera.
La referencia a "aproximadamente" un valor o parámetro en la presente descripción incluye (y describe) modalidades que se dirigen a ese valor o parámetro per se. Por ejemplo, la descripción que hace referencia a "aproximadamente X" incluye la descripción de "X". En ciertas modalidades, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada ± 10 %. En otras modalidades, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada ± 5 %. En otras ciertas modalidades, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada ± 1 %. Además, las formas singulares "un" y "el" incluyen referencias al plural a menos que el contexto indique claramente de cualquier otra manera. Así, por ejemplo, la referencia a "el compuesto" incluye una pluralidad de dichos compuestos y la referencia a "el ensayo" incluye la referencia a uno o más ensayos y equivalentes de estos que conocen los expertos en la técnica.
"Farmacéuticamente aceptable" o "fisiológicamente aceptable" se refiere a compuestos, sales, composiciones, formas de dosificación y otros materiales que son útiles para preparar una composición farmacéutica que es adecuada para uso farmacéutico veterinario o humano.
"Sales farmacéuticamente aceptables" o "sales fisiológicamente aceptables" se refiere a sales de compuestos farmacéuticos que retienen la eficacia biológica y las propiedades del compuesto subyacente, y que no son indeseables biológicamente o de cualquier otra manera. Hay sales de adición de ácidos y sales de adición de bases. Pueden prepararse sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos y bases útiles para la reacción con un compuesto subyacente para formar sales farmacéuticamente aceptables (sales de adición de ácido o de adición de base respectivamente) se conocen por los expertos en la técnica. De manera similar, los métodos para preparar sales farmacéuticamente aceptables a partir de un compuesto subyacente (tras la descripción) se conocen por un experto en la técnica y se describen, por ejemplo, en Berge, y otros. Journal of Pharmaceutical Science, enero de 1977 vol. 66, núm.1 y otras fuentes. Si los compuestos descritos en la presente descripción se obtienen como una sal de adición de ácido, la base libre puede obtenerse tras basificar una solución de la sal de ácido. Por el contrario, si el producto es una base libre, puede producirse una sal de adición, particularmente una sal de adición farmacéuticamente aceptable, tras disolver la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratar la solución con un ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para preparar sales de adición ácidas a partir de compuestos básicos. "Tratamiento" o "tratar" es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen resultados clínicos. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados pueden incluir uno o más de los siguientes: a) inhibir la enfermedad o afección (por ejemplo, disminuir uno o más síntomas resultantes de la enfermedad o afección, y/o disminuir la magnitud de la enfermedad o afección); b) ralentizar o detener el desarrollo de uno o más síntomas clínicos asociados con la enfermedad o afección (por ejemplo, estabilizar la enfermedad o afección, evitar o retrasar el empeoramiento o la progresión de la enfermedad o afección, y/o evitar o retrasar la propagación (por ejemplo, las metástasis) de la enfermedad o afección); y/o c) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos (por ejemplo, mejorar el estado de la enfermedad, proporcionar la remisión parcial o total de la enfermedad o afección, mejorar el efecto de otro medicamento, retrasar la progresión de la enfermedad, aumentar la calidad de vida, y/o prolongar la supervivencia).
Los compuestos descritos en la presente descripción cuyos de 1 a n átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono pueden reemplazarse por un átomo de deuterio o D, cuya n es el número de átomos de hidrógeno en la molécula. Se conoce que el átomo de deuterio es un isótopo no radiactivo del átomo de hidrógeno. Dichos compuestos pueden aumentar la resistencia al metabolismo, y por tanto, pueden ser útiles para aumentar la vida media de los compuestos descritos en la presente descripción o las sales, isómeros, profármacos, o solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, cuando se administran a un mamífero. Véase, por ejemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5 (12): 524-527 (1984). Dichos compuestos se sintetizan por medios que se conocen bien en la técnica, por ejemplo, mediante el empleo de materiales de partida en los que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por deuterio. En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente descripción son la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato, la Forma I de monohidrocloruro de CYT-0387 anhidro, la Forma III de monohidrocloruro de CYT-0387 anhidro, la Forma IV de dihidrocloruro de CYT-0387 anhidro, el Compuesto 3, el Compuesto 4, el Compuesto 8, el Compuesto 10, el Compuesto 12, y el Compuesto 13.
"Prevención" o "evitar" significan cualquier tratamiento de una enfermedad o afección que provoca que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad o afección. Los compuestos pueden, en algunas modalidades, administrarse a un sujeto (que incluye un ser humano) que está en riesgo o tiene antecedentes familiares de la enfermedad o afección.
Los términos "sujeto" o "paciente" se refieren a un animal, como un mamífero (que incluye un ser humano), que ha sido o será objeto de tratamiento, observación o experimento. Los métodos descritos en la presente descripción pueden ser útiles en terapia humana y/o aplicaciones veterinarias. En algunas modalidades, el sujeto es un mamífero. En una modalidad, el sujeto es un ser humano. Un "ser humano que lo necesita" se refiere a un ser humano que puede tener o se sospecha que tiene enfermedades o afecciones que se beneficiarían de cierto tratamiento; por ejemplo, tratarse con los compuestos de acuerdo con la presente solicitud. Los términos "sujeto que lo necesita" o "paciente que lo necesita" se refieren a un sujeto o paciente que puede tener, está diagnosticado, o se sospecha que tiene enfermedades, o trastornos, o afecciones que se beneficiarían del tratamiento descrito en la presente descripción. En ciertas modalidades, el sujeto o paciente (i) no ha recibido ningún tratamiento, (ii) ha recibido un tratamiento anterior y no responde o no mostró mejora, o (iii) tiene una recaída o es resistente (es decir, refractario) al tratamiento anterior. Por ejemplo, los pacientes pueden haber recibido una quimioterapia a base de platino o un tratamiento que contiene gemcitabina. Los ejemplos adicionales incluyen los pacientes que pueden tener una recaída o ser refractarios a una quimioterapia a base de platino o un tratamiento que contiene gemcitabina.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la presente solicitud o una sal, isómeros, profármaco, o solvato farmacéuticamente aceptables de este, significa una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento cuando se administra a un sujeto, para proporcionar un beneficio terapéutico tal como la mejora de síntomas o la ralentización de la progresión de la enfermedad. La cantidad terapéuticamente eficaz puede variar en dependencia del sujeto, y la enfermedad o afección que se trata, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la enfermedad o afección, y la forma de administración, que puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto descrito en la presente descripción es 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, o 300 mg.
El término "inhibición" indica una disminución en la actividad inicial de una actividad o proceso biológico.
Composiciones farmacéuticas y administración
Los compuestos proporcionados en la presente descripción se administran usualmente en forma de composiciones farmacéuticas. Por lo tanto, se describen además composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente descripción o una sal, isómeros, profármaco, o solvato farmacéuticamente aceptables de estos, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables seleccionados de portadores, adyuvantes y excipientes. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados pueden incluir, por ejemplo, diluyentes y rellenos sólidos inertes, diluyentes, que incluye una solución acuosa estéril y varios disolventes orgánicos, potenciadores de la permeación, solubilizantes y adyuvantes. Dichas composiciones se preparan de una manera que se conoce bien en la técnica farmacéutica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Filadelfia, Pensilvania. 17a Ed. (1985); y Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3a Ed. (GS Banker y CT Rhodes, Eds.). Como se usa en la presente descripción, un "solvato" se forma mediante la interacción de un disolvente y un compuesto. Se proporcionan además solvatos de sales de los compuestos de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente descripción. Se proporcionan además hidratos de los compuestos de cualquiera de las fórmulas. Además, "profármaco" se define en el campo farmacéutico como un derivado biológicamente inactivo de un fármaco que, tras su administración al cuerpo humano, se convierte en el fármaco original biológicamente activo de acuerdo con alguna ruta química o enzimática.
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en dosis únicas o múltiples. La composición farmacéutica puede administrarse mediante varios métodos que incluyen, por ejemplo, las vías rectal, bucal, intranasal y transdérmica. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica puede administrarse mediante inyección intraarterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica, o como inhalante. En algunas modalidades, la composición farmacéutica se administra por vía oral.
Un modo de administración es parenteral, por ejemplo, mediante inyección. Las formas en las que las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción pueden incorporarse para la administración mediante inyección incluyen, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, o aceite de cacahuete, así como también elixires, manitol, dextrosa, o una solución acuosa estéril, y vehículos farmacéuticos similares.
La administración oral puede ser otra vía de administración de los compuestos descritos en la presente descripción. La administración puede ser a través de, por ejemplo, cápsulas o tabletas con recubrimiento entérico. Al preparar las composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente descripción o una sal, profármaco, o solvato farmacéuticamente aceptable de este, el ingrediente activo se diluye usualmente con un excipiente y/o se encierra en un portador que puede estar en forma de cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede estar en forma de material sólido, semisólido, o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Así, las composiciones pueden estar en forma de tabletas, píldoras, polvos, pastillas, sobres, cachets, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta un 10 % en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones inyectables estériles, y polvos envasados estériles.
Para preparar composiciones sólidas como tabletas, el ingrediente activo principal puede mezclarse con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contenga una mezcla homogénea de un compuesto de cualquiera de las fórmulas anteriores o una sal, profármaco, o solvato farmacéuticamente aceptable de este. Cuando estas composiciones de preformulación se refieren como homogéneas, el ingrediente activo puede dispersarse uniformemente por toda la composición de modo que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces tales como tabletas, píldoras y cápsulas.
Las tabletas o píldoras de los compuestos descritos en la presente descripción pueden recubrirse o componerse de cualquier otra manera para proporcionar una forma de dosificación que produzca la ventaja de una acción prolongada, o para proteger de las condiciones ácidas del estómago. Por ejemplo, la tableta o píldora puede incluir un componente de dosificación interno y uno externo, el último está en forma de sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Puede usarse una variedad de materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, dichos materiales incluyen varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con dichos materiales como goma laca, alcohol cetílico, y acetato de celulosa.
El nivel de dosis específico de un compuesto de las fórmulas descritas en la presente descripción para cualquier sujeto particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de la administración, la vía de administración, y la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular en el sujeto sometido a terapia. Por ejemplo, una dosificación puede expresarse como un número de miligramos de un compuesto de la fórmula por kilogramo de peso corporal del sujeto (mg/kg). Las dosificaciones de entre aproximadamente 0,01 y 200 mg/kg pueden ser apropiadas. En algunas modalidades, aproximadamente 0,01 y 150 mg/kg pueden ser apropiadas. En otras modalidades, una dosificación de entre 0,05 y 100 mg/kg puede ser apropiada. La normalización de acuerdo con el peso corporal del sujeto es particularmente útil cuando se ajustan las dosificaciones entre sujetos de tamaños muy dispares, como ocurre cuando se usa el fármaco tanto en niños como en humanos adultos o cuando se convierte una dosificación eficaz en un sujeto no humano como un perro a una dosificación adecuada para un sujeto humano.
Los compuestos de la presente solicitud o las composiciones de estos pueden administrarse una, dos, tres, o cuatro veces al día, mediante el uso de cualquier modo adecuado descrito anteriormente. Además, la administración o el tratamiento con los compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas descritas en la presente descripción puede continuarse durante varios días; por ejemplo, comúnmente el tratamiento continuaría durante al menos 7 días, 14 días, o 28 días, durante un ciclo de tratamiento. Los ciclos de tratamiento generalmente se conocen y frecuentemente se alternan con períodos de reposo de aproximadamente 1 a 28 días, comúnmente aproximadamente 7 días o aproximadamente 14 días, entre ciclos. Los ciclos de tratamiento, en otras modalidades, pueden además ser continuos.
En algunas modalidades, las formas o composiciones de estas descritas en la presente descripción se formulan para la administración oral mediante el uso de portadores farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas formuladas para administración oral pueden estar en forma de tabletas, píldoras, cápsulas, sellos, grageas, pastillas, líquidos, geles, jarabes, pastas, elixires, suspensiones, o polvos.
Portadores farmacéuticamente aceptables
El término "portador" se refiere a diluyentes o rellenos, desintegrantes, inhibidores de la precipitación, surfactantes, deslizantes, aglutinantes, lubricantes, antioxidantes, y otros excipientes y vehículos con los que se administra el compuesto. Los portadores se describen generalmente en la presente descripción y además en "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E. W. Martin. Los ejemplos de portadores incluyen, pero no se limitan a, monoestearato de aluminio, estearato de aluminio, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, crospovidona, isoestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxioctacosanil hidroxiestearato, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, manitol, celulosa microcristalina, poloxámero 124, poloxámero 181, poloxámero 182, poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 407, povidona, dióxido de silicio, dióxido de silicio coloidal, silicona, adhesivo de silicona 4102, y emulsión de silicona. Sin embargo, debe entenderse que los portadores seleccionados para las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción, y las cantidades de dichos portadores en la composición, pueden variar en dependencia del método de formulación (por ejemplo, formulación de granulación seca, formulación de dispersión sólida).
El término "diluyente" o "relleno" generalmente se refiere a una sustancia que se usa para diluir el compuesto de interés antes del suministro. Los diluyentes además pueden servir para estabilizar compuestos. Los ejemplos de diluyentes pueden incluir almidón, sacáridos, disacáridos, sacarosa, lactosa, polisacáridos, celulosa, éteres de celulosa, hidroxipropilcelulosa, alcoholes de azúcar, xilitol, sorbitol, maltitol, celulosa microcristalina, carbonato de calcio o sodio, lactosa, lactosa monohidrato, fosfato dicálcico, celulosa, azúcares comprimibles, fosfato cálcico dibásico deshidratado, manitol, celulosa microcristalina, y fosfato cálcico tribásico.
El término "desintegrante" generalmente se refiere a una sustancia que, tras la adición a una preparación sólida, facilita su ruptura o desintegración después de la administración y permite la liberación de un ingrediente activo de la manera más eficiente posible para permitir su rápida disolución. Los ejemplos de desintegrantes pueden incluir almidón de maíz, almidón glicolato de sodio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, celulosa microcristalina, almidón de maíz modificado, almidón carboximetil de sodio, povidona, almidón pregelatinizado, y ácido algínico.
El término "inhibidores de la precipitación" generalmente se refiere a una sustancia que evita o inhibe la precipitación del agente activo. Un ejemplo de un inhibidor de la precipitación incluye hidroxipropilmetilcelulosa.
El término " surfactantes " generalmente se refiere a compuestos que reducen la tensión superficial entre dos líquidos o entre un líquido y un sólido. Los ejemplos de surfactantes incluyen poloxámero y lauril sulfato de sodio.
El término "deslizante" generalmente se refiere a sustancias usadas en formulaciones de tabletas y cápsulas para mejorar las propiedades de flujo durante la compresión de la tableta y para producir un efecto antiaglomerante. Los ejemplos de deslizantes pueden incluir dióxido de silicio coloidal, talco, sílice de pirólisis, almidón, derivados de almidón, y bentonita.
El término "aglutinante" generalmente se refiere a cualquier película farmacéuticamente aceptable que pueda usarse para unir los componentes activos e inertes del portador para mantener porciones cohesivas y discretas. Los ejemplos de aglutinantes pueden incluir hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, povidona, copovidona, etilcelulosa, gelatina, y polietilenglicol.
El término "lubricante" generalmente se refiere a una sustancia que se añade a una mezcla de polvo para evitar que la masa de polvo compactada se adhiera al equipo durante el proceso de formación de tabletas o encapsulación. Un lubricante puede ayudar a expulsar la tableta de los troqueles y puede mejorar el flujo de polvo. Los ejemplos de lubricantes pueden incluir estearato de magnesio, ácido esteárico, sílice, grasas, estearato de calcio, polietilenglicol, estearilfumarato de sodio, o talco; y solubilizantes tales como ácidos grasos que incluyen ácido láurico, ácido oleico, y ácido graso de C8/C10.
El término "antioxidante" generalmente se refiere a una sustancia que inhibe la oxidación de otras sustancias. En ciertas modalidades de la invención, se añaden antioxidantes a la composición farmacéutica. Los ejemplos de antioxidantes pueden incluir ácido etilendiaminotetraacético, sal disódica del ácido etilendiaminotetraacético, sulfito de sodio, metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, tioglicerol, ácido tiogliclicólico, tocoferol (vitamina E), succinato de D-a tocoferil polietilenglicol 1000 (vitamina E TPGS) y galato de propilo. En ciertas modalidades, el antioxidante es galato de propilo. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato y un antioxidante seleccionado del grupo que consiste en hidroxianisol butilado (BHA), ácido ascórbico, y galato de propilo. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato y un antioxidante, en donde el antioxidante es galato de propilo.
El antioxidante puede estar presente en una cantidad suficiente para evitar, inhibir, y/o reducir la degradación del ingrediente activo (tal como la Forma II de CYT-0387). A modo de ejemplos, el antioxidante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,001 %, aproximadamente 0,002 %, aproximadamente 0,005 %, aproximadamente 0,01 %, aproximadamente 0,02 %, aproximadamente 0,05 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,2 %, aproximadamente 0,5 %, o aproximadamente 1 %. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende galato de propilo en una cantidad de aproximadamente 0,001 %, aproximadamente 0,01 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,2 %, aproximadamente 0,5 %, o aproximadamente 1 %. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato y aproximadamente un 0,2 % de galato de propilo.
En ciertos aspectos, se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un agente activo (que incluye, por ejemplo, la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato), y uno o más de (a)-(e): a) al menos un diluyente; b) al menos un desintegrante; c) al menos un deslizante; d) al menos un lubricante; y e) al menos un anti­ oxidante.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende al menos uno o al menos dos diluyentes. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende uno o dos diluyente(s). En ciertas modalidades, el diluyente se selecciona del grupo que consiste en manitol, celulosa microcristalina, lactosa, dextrosa, sacarosa, ludiflash, F-melt, advantosa, GalenIQ, o cualquier mezcla de estos. En una modalidad, el diluyente es manitol, celulosa microcristalina, o una mezcla de estos.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende al menos un desintegrante. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende un desintegrante. En una modalidad particular, el desintegrante es almidón glicolato de sodio. En una modalidad, el desintegrante es croscarmelosa sódica. En otra modalidad, el desintegrante es crospovidona.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende al menos un deslizante. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende un deslizante. En una modalidad, el deslizante es dióxido de silicio coloidal.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende al menos un lubricante. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende un lubricante. En una modalidad, el lubricante es estearato de magnesio.
En modalidades particulares, la composición farmacéutica comprende la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato, al menos un diluyente, al menos un desintegrante, al menos un deslizante, al menos un lubricante, y al menos un antioxidante. En modalidades adicionales, al menos un diluyente es celulosa microcristalina, al menos un desintegrante es almidón glicolato de sodio, al menos un deslizante es dióxido de silicio coloidal, al menos un lubricante es estearato de magnesio y al menos un antioxidante es galato de propilo. En aún otras modalidades, al menos un diluyente es lactosa, al menos un desintegrante es almidón glicolato de sodio, al menos un deslizante es dióxido de silicio coloidal, al menos un lubricante es estearato de magnesio, y menos un antioxidante es galato de propilo.
En otras modalidades, la composición farmacéutica comprende la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato, al menos dos diluyentes, al menos un desintegrante, al menos un deslizante, al menos un lubricante y al menos un antioxidante. En aún otras modalidades, al menos dos diluyentes son celulosa microcristalina y lactosa, al menos un desintegrante es almidón glicolato de sodio, al menos un deslizante es dióxido de silicio coloidal, al menos un lubricante es estearato de magnesio, y al menos un antioxidante es galato de propilo.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende CYT-0387 de la cual al menos aproximadamente el 80 % es la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato. En modalidades adicionales, la composición farmacéutica comprende CYT-0387 de la cual al menos aproximadamente el 85 % es la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato. En aún otras modalidades, la composición farmacéutica comprende CYT-0387 de la cual al menos aproximadamente el 90 % es la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato. En aún otras modalidades, la composición farmacéutica comprende CYT-0387 de la cual al menos aproximadamente el 95 % es la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato. En modalidades particulares, la composición farmacéutica comprende CYT-0387 de la cual al menos aproximadamente el 97 % es la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato. En otras modalidades, la composición farmacéutica comprende CYT-0387 de la cual al menos aproximadamente el 98 % es la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato. En aún otras modalidades, la composición farmacéutica comprende CYT-0387 de la cual al menos aproximadamente el 99 % es la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato. En aún otras modalidades, la composición farmacéutica comprende CYT-0387 de la cual al menos aproximadamente el 99,5 % es la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato. En modalidades particulares, la composición farmacéutica comprende CYT-0387 de la cual al menos aproximadamente el 99,9 % es la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato.
Debe entenderse que la composición farmacéutica comprende portadores farmacéuticamente aceptables detallados en la presente descripción, lo mismo que si todas y cada una de las combinaciones de portadores farmacéuticamente aceptables se enumeraran específica e individualmente.
Formas de dosificación unitarias
En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción se formulan en forma de dosificación unitaria. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos (por ejemplo, sujetos humanos y otros mamíferos), cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un portador farmacéutico adecuado.
En una modalidad adicional, la invención se dirige a formas de dosificación unitarias que comprenden la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato. En algunas modalidades, la forma de dosificación unitaria comprende la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato en una cantidad equivalente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 800 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 700 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 10 mg aproximadamente 400 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 10 mg aproximadamente 250 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 10 mg aproximadamente 150 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 10 mg aproximadamente 50 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 50 mg aproximadamente 800 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 700 mg, aproximadamente 50 mg aproximadamente 500 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg, aproximadamente 50 mg aproximadamente 300 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 250 mg, aproximadamente 50 mg aproximadamente 200 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg, aproximadamente 50 mg aproximadamente 100 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 700 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 250 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 150 mg a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 150 mg a aproximadamente 250 mg, aproximadamente 150 mg a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 200 mg a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 200 mg a aproximadamente 250 mg o aproximadamente 200 mg a aproximadamente 300 mg de la base libre CYT-0387.
En modalidades adicionales, la forma de dosificación comprende la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato en una cantidad equivalente a aproximadamente 100 mg de la base libre CYT-0387, aproximadamente 150 mg de la base libre CYT-0387, 200 mg de la base libre CYT-0387, aproximadamente 250 mg de la base libre CYT-0387, 300 mg de la base libre CYT-0387, aproximadamente 400 mg de la base libre CYT-0387, o aproximadamente 500 mg de la base libre CYT-0387. En ciertas modalidades, la forma de dosificación unitaria comprende la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato en una cantidad equivalente a aproximadamente 50 mg de la base libre CYT-0387. En otras modalidades, la forma de dosificación unitaria comprende la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato en una cantidad equivalente a aproximadamente 100 mg de la base libre CYT-0387. En aún otras modalidades, la forma de dosificación unitaria comprende la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato en una cantidad equivalente a aproximadamente 150 mg de la base libre CYT-0387. En aún otras modalidades, la forma de dosificación comprende la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato en una cantidad equivalente a aproximadamente 200 mg de la base libre CYT-0387. En modalidades particulares, la forma de dosificación comprende la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato en una cantidad equivalente a aproximadamente 250 mg de la base libre CYT-0387. En modalidades adicionales, la forma de dosificación comprende la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato en una cantidad equivalente a aproximadamente 300 mg de la base libre CYT-0387. En aún otras modalidades, la forma de dosificación comprende la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato en una cantidad equivalente a aproximadamente 400 mg de la base libre CYT-0387. En aún otras modalidades, la forma de dosificación comprende la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato en una cantidad equivalente a aproximadamente 500 mg de la base libre CYT-0387. En otras modalidades, la composición farmacéutica es una tableta en una forma de dosificación que comprende la Forma II de dihidrocloruro de c YT-0387 monohidrato en una cantidad equivalente a aproximadamente 300 mg de la base libre CYT-0387.
En modalidades adicionales, la invención se dirige a formas de dosificación que comprenden la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato en una cantidad equivalente a 200 mg de la base libre W-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida que proporciona un perfil farmacocinético sustancialmente similar a una forma de dosificación que comprende la Forma I de dihidrocloruro de CYT-0387 anhidro en una cantidad equivalente a 300 mg de la base libre W-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida.
En ciertas modalidades de la invención, la forma de dosificación unitaria comprende al menos un portador farmacéuticamente aceptable. En otras modalidades, la forma de dosificación unitaria comprende la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato, al menos dos diluyentes, al menos un desintegrante, al menos un deslizante, al menos un lubricante, y al menos un antioxidante. En aún otras modalidades, la forma de dosificación unitaria comprende de aproximadamente 36 % a 44 % de la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato; aproximadamente 44 % a 58 % de diluyente; aproximadamente 4 % a 8 % de desintegrante, aproximadamente 0,25 % a 0,75 % de deslizante, aproximadamente 1,2 % a 1,8 % de lubricante, y aproximadamente 0,1 % a 0,5 % de antioxidante. En aún otras modalidades, al menos dos diluyentes son celulosa microcristalina y lactosa, al menos un desintegrante es almidón glicolato de sodio, al menos un deslizante es dióxido de silicio coloidal, al menos un lubricante es estearato de magnesio, y al menos un antioxidante es galato de propilo. En aún otras modalidades, la forma de dosificación unitaria comprende de aproximadamente 36 % a 44 % de la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato; aproximadamente 30 % a 38 % de celulosa microcristalina; aproximadamente 14 % a 20 % de lactosa, aproximadamente 4 % a 8 % de almidón glicolato de sodio, aproximadamente 0,25 % a 0,75 % de dióxido de silicio coloidal, aproximadamente 1,2 % a 1,8 % de estearato de magnesio, y aproximadamente 0,1 % a 0,5 % de galato de propilo.
Fabricación de composiciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción pueden fabricarse mediante el uso de cualquier método convencional, tales como, pero sin limitarse a, procesos de mezcla, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento, enfriamiento brusco por impacto, secado por pulverización, o liofilización.
Un experto en la técnica reconocería métodos y técnicas adecuados para preparar una tableta mediante una formulación convencional. Los métodos y técnicas ilustrativos para preparar polvos para compresión en una tableta incluyen la granulación seca o la granulación húmeda. La granulación seca generalmente se refiere al proceso de formación de gránulos sin usar una solución líquida, mientras que la granulación húmeda generalmente se refiere al proceso de añadir una solución líquida a polvos para granular.
Kits
En la presente descripción se proporcionan además kits que incluyen un compuesto de las fórmulas de la presente solicitud o una sal, isómero, profármaco, o solvato farmacéuticamente aceptable de este, y un envase adecuado. En una modalidad, un kit incluye además instrucciones de uso. En un aspecto, un kit incluye un compuesto de las fórmulas descritas en la presente descripción o una sal, isómero, profármaco, o solvato farmacéuticamente aceptable de este, y una etiqueta y/o instrucciones para el uso de los compuestos en el tratamiento de las indicaciones, que incluyen las enfermedades o condiciones, descritas en la presente descripción.
En la presente descripción se proporcionan además artículos de fabricación que incluyen un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente descripción o una sal, isómero, profármaco, o solvato farmacéuticamente aceptable de este, en un recipiente adecuado. El recipiente puede ser un vial, un frasco, una ámpula, una jeringa precargada y una bolsa intravenosa.
Métodos de tratamiento
Las formas de CYT-0387 de la presente invención pueden usarse en el tratamiento de enfermedades asociadas con cinasas que incluyen enfermedades asociadas con cinasas JAK tales como enfermedades inmunológicas e inflamatorias que incluyen trasplantes de órganos; enfermedades hiperproliferativas que incluyen cáncer y enfermedades mieloproliferativas; enfermedades virales; enfermedades metabólicas; y enfermedades vasculares.
Además de los primates, como los seres humanos, puede tratarse una variedad de otros mamíferos mediante el uso de los compuestos y composiciones de la presente invención. Por ejemplo, pueden tratarse mamíferos que incluyen, pero no se limitan a, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, cobayas, ratas u otras especies bovinas, ovinas, equinas, caninas, felinas, roedores o murinas. Sin embargo, la invención puede practicarse además en otras especies, tales como especies de aves (por ejemplo, pollos).
Debe entenderse que el término "administrar" significa proporcionar un compuesto de la invención a un sujeto que necesite tratamiento.
Los términos "tratar" o "tratamiento" se refieren a la obtención de un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado. El efecto puede ser profiláctico en términos de evitar una enfermedad completamente o parcialmente y/o puede ser terapéutico en términos de una curación parcial o completa de una enfermedad y/o efecto adverso atribuible a la enfermedad. El tratamiento puede cubrir cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, e incluye: evitar que aparezca la enfermedad en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad pero que aún no se ha diagnosticado que la padezca; inhibir la enfermedad, es decir, detener su desarrollo; o aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad. El agente terapéutico puede administrarse antes, durante o después del inicio de la enfermedad. El tratamiento de la enfermedad en curso, donde el tratamiento estabiliza o reduce los síntomas clínicos indeseables del paciente, es de particular interés. Los tiempos de supervivencia sin progresión esperados pueden medirse en meses o años, en dependencia de los factores de pronóstico, que incluyen el número de recaídas, el estadio de la enfermedad, y otros factores. Prolongar la supervivencia incluye, sin limitación, tiempos de al menos 1 mes, aproximadamente al menos 2 meses, aproximadamente al menos 3 meses, aproximadamente al menos 4 meses, aproximadamente al menos 6 meses, aproximadamente al menos 1 año, aproximadamente al menos 2 años, aproximadamente al menos 3 años, o más. La supervivencia general puede medirse además en meses o años. Los síntomas del paciente pueden permanecer estáticos o pueden disminuir.
El término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad que puede ser eficaz para provocar la respuesta biológica o médica deseada, que incluye la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La cantidad eficaz variará en dependencia del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, el peso, etc., del sujeto a tratar. La cantidad eficaz puede incluir una variedad de cantidades.
El término "enfermedades asociadas a cinasas" se refiere a un trastorno o trastornos que resultan directa o indirectamente de o se agravan por la actividad cinasa aberrante, en particular la actividad JAK y/o que se alivian mediante la inhibición de una o más de estas enzimas cinasas.
En una modalidad preferida, el estado de enfermedad asociado a cinasas implica una o más de las cinasas JAK, JAK1, JAK2, JAK3 o TYK2. En una modalidad particularmente preferida, la enfermedad implica la cinasa JAK2. Dichas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, las enumeradas en la Tabla a continuación.
Activación de la vía JAK/STAT en diversas patologías
Tipo de enfermedad Tipos de células Citocinas Cinasa Características involucradas involucradas JAK
involucrada
Atopia
Asma alérgica, dermatitis atópica Mastocitos, IL-4, IL-5, IL-6, IL- JAK1, Activación de células T (eczema), rinitis alérgica, eosinófilos, célul as 7, IL-13 JAK2, por células B seguida T, células B, JAK3, Tyk2 de activación de mastocitos residentes y eosinófilos mediada por IgE
CMI
Dermatitis alérgica de contacto, Células T, células IL-2, IL-4, IL-5, IL- JAK1, Activación de células B neumonitis por hipersensibilidad B, macrófagos, 6, IL-10, IFNy, JAK2, y/o células Td h neutrófilos TNF, IL-7, IL-13, JAK3, Tyk2 Activación de macrófagos/granulocitos Enfermedades autoinmunitarias
Esclerosis múltiple, glomerulonefritis, Células B, células IL-2, IL-4, IL-5, IL- JAK1, Producción de citocinas lupus eritematoso sistémico (SLE), T, monocitos, 6, IL-7, I1-10, IL- JAK2, (por ejemplo, TNFa/p, artritis reumatoide, artritis juvenil, macrófagos, 13, IFNy, TNF, JAK3, Tyk2 IL-1, CSF-1, GM-CSF), síndrome de Sjogren, polimiositis neutrófilos, GM-CSF; G-CSF, activación de células T, esclerodermia, espondilitis anquilosante, mastocitos, activación de células B, trasplante de artritis psoriásica eosinófilos, activación de JAK/STAT
Rechazo de aloinjerto GvHD Células T, células IL-2, IL-4, IL-5, IL- JAK1, Necrosis mediada por B, macrófagos 7, IL-13, TNF JAK2, macrófagos/células T,
JAK3, apoptosis mediada por células Tc, y opsonización/necrosis del injerto extraño mediadas por células B/Ig Enfermedades virales
Virus de Epstein Barr (EBV) Linfocitos Citocinas virales, JAK1, Mediación JAK/STAT IL-2, JAK2,
JAK3
Hepatitis B Hepatocitos
Hepatitis C Hepatocitos
VIH Linfocitos
HTLV 1 Linfocitos
Virus varicela-zoster (VZV) Fibroblastos
Virus del papiloma humano (VPH) Células epiteliales
Enfermedades hiperproliferativas-cáncer
Leucemia Leucocitos Varios JAK1, Citocina
Linfoma Linfocitos Autocrino JAK2, producción, JAK/ Mieloma múltiple Varios citocinas, JAK3 Activación STAT cáncer de próstata Varios Intrínseco
cáncer de mama Varios Activación
Linfoma de Hodgkin Varios
Crónico de células B Varios
leucemia linfocítica cáncer de pulmón Varios
(continuación)
Enfermedades hiperproliferativascáncer
hepatoma Varios
melanoma metastásico Varios
glioma Varios
Tipo de enfermedad Tipos de células Citocinas Cinasa Características involucradas involucradas JAK
involucrada
Enfermedades mieloproliferativas
Policitemia vera (PV), mielofibrosis Hematopoyético Interleucina-3, Mutación Activación JAK/STAT primaria, trombocitemia, trombocitemia eritropoyetina, JAK2
esencial (ET), mielofibrosis idiopática, trombopoyetina
leucemia mielógena crónica,
mastocitosis sistémica (SM), leucemia
neutrofílica crónica (CNL), síndrome
mielodisplásico (MDS), enfermedad de
mastocitos sistémica (SMCD)
Enfermedad vascular
Hipertensión, hipertrofia, insuficiencia Células IL6, angiotensina II, JAK1, Activación JAK/STAT cardíaca, isquemia, hipertensión arterial endoteliales, LIF, TNFalfa, JAK2,
pulmonar células del músculo serotonina, TYK2
liso, que incluyen caveolina1
las células del
músculo liso de la
arteria pulmonar,
miocitos cardíacos,
fibroblastos, células
endoteliales
Enfermedad metabólica
Obesidad, síndrome metabólico Leptina JAK2 activación JAK/STAT
El término "enfermedad inmunológica e inflamatoria" se refiere a una enfermedad inmunológica, inflamatoria o autoinmunitaria, que incluye pero no se limita a artritis reumatoide, poliartritis, espondilitis reumatoide, osteoartritis, gota, asma, bronquitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del colon irritable, colitis mucosa, colitis ulcerativa, colitis diabrótica, enfermedad de Crohn, trastornos tiroideos autoinmunitarios, gastritis, esofagitis, hepatitis, pancreatitis, nefritis, psoriasis, eczema, acné vulgar, dermatitis, urticaria, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de la neurona motora (enfermedad de Lou Gehrig), enfermedad de Paget, sepsis, conjuntivitis, catarro primaveral, artrorreumatismo crónico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), polimiositis, dermatomiositis (DM), poliarteritis nodosa (PN), trastorno mixto del tejido conectivo (MCTD), síndrome de Sjoegren, síndrome de Crouzon, acondroplasia, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, vasculitis, displasia tanatofórica, resistencia a la insulina, diabetes tipo I y complicaciones de la diabetes y síndrome metabólico.
El término "enfermedades hiperproliferativas" incluye cáncer y estados patológicos mieloproliferativos tales como estados patológicos proliferativos celulares, que incluyen, pero no se limitan a: cardíacos: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; pulmón: carcinoma broncogénico (células escamosas, células pequeñas indiferenciadas, células grandes indiferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, inesotelioma; gastrointestinal: esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); tracto genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilms [nefroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de transición, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiple, cordoma de tumor maligno de células gigantes, osteocronfrorna (exostosas osteocartilaginosas, condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de la médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); ginecológicos: útero (carcinoma de endometrio), cuello uterino (carcinoma de cuello uterino, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma de ovario [cistoadenocarcinoma seroso, cistoadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células de la granulosa tecal, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide [rabdomiosarcoma embrionario]), trompas de Falopio (carcinoma); hematológico: sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin [linfoma maligno; piel: melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, lunares nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; glándulas suprarrenales: neuroblastoma; y enfermedades mieloproliferativas tales como, policitemia vera (PV), mielofibrosis primaria, trombocitemia, trombocitemia esencial (ET), metaplasia mieloide agnogénica (AMM), referida además como mielofibrosis idiopática (IMF), leucemia mielógena crónica (CML), mastocitosis sistémica (SM), leucemia neutrofílica crónica (CNL), síndrome mielodisplásico (MDS) y enfermedad sistémica de mastocitos (SMCD). En cierta modalidad, la enfermedad mieloproliferativa se selecciona de policitemia vera (PV), mielofibrosis primaria, trombocitemia, y trombocitemia esencial (ET). En una modalidad, la composición farmacéutica de la presente solicitud puede ser adecuada para el tratamiento de enfermedades mieloproliferativas, en donde la enfermedad mieloproliferativa se selecciona de policitemia vera (PV), mielofibrosis primaria, trombocitemia, y trombocitemia esencial (ET). En algunas modalidades, la composición farmacéutica de la presente solicitud puede ser adecuada para tratar la mielofibrosis primaria.
El término "enfermedades vasculares" se refiere a enfermedades que incluyen pero no se limitan a enfermedades cardiovasculares, hipertensión, hipertrofia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, trastornos trombóticos, accidente cerebrovascular, fenómeno de Raynaud, síndrome POEMS, angina, isquemia, migraña, enfermedad arterial periférica, insuficiencia cardíaca, reestenosis, aterosclerosis, hipertrofia ventricular izquierda, infarto de miocardio, enfermedades isquémicas del corazón, riñón, hígado y cerebro, e hipertensión arterial pulmonar.
Las enfermedades preferidas para los inhibidores selectivos de JAK2 incluyen enfermedades inmunológicas e inflamatorias tales como enfermedades autoinmunitarias, por ejemplo, dermatitis atópica, asma, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, psoriasis, síndrome de Crouzon, acondroplasia, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, enfermedad mixta del tejido conectivo, vasculitis, displasia tanatofórica y diabetes; trastornos hiperproliferativos como cáncer, por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de hígado como hepatoma, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello como glioma, cáncer de piel como melanoma metastásico, leucemia, linfoma, mieloma múltiple y enfermedades mieloproliferativas tales como policitemia vera (PV), mielofibrosis, trombocitemia, trombocitemia esencial (ET), metaplasia mieloide agnogénica (AMM), que se refiere además como mielofibrosis idiopática (IMF) y leucemia mielógena crónica (CML); y enfermedades vasculares tales como hipertensión, hipertrofia, accidente cerebrovascular, fenómeno de Raynaud, síndrome POEMS, angina, isquemia, migraña, enfermedad arterial periférica, insuficiencia cardíaca, reestenosis, aterosclerosis e hipertensión arterial pulmonar.
En otras modalidades, la enfermedad es un tumor sólido. A modo de ejemplos, el tumor sólido incluye, pero no se limita a cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de recto, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer de estómago, cáncer de piel, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cánceres neuroendocrinos, cánceres del CNS (por ejemplo, neuroblastoma), tumores cerebrales (por ejemplo, glioma, oligodendroglioma anaplásico, glioblastoma multiforme del adulto, y astrocitoma anaplásico del adulto), cáncer de huesos, o sarcoma de tejidos blandos. En algunas modalidades, el tumor sólido es cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de colon, cáncer del CNS, melanoma, cáncer de ovario, cáncer renal, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, o cáncer de mama. En modalidades particulares, el tumor sólido es cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de colon, cáncer de páncreas, o cáncer de mama. En modalidades adicionales, el tumor sólido es cáncer de pulmón de células no pequeñas. En una modalidad, el tumor sólido es cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico (NSCLC). En algunas modalidades, el tumor sólido es cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) metastásico con mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), sin tratamiento anterior con el inhibidor de tirosina cinasa (TKI) del EGFR. A modo de ejemplo, la mutación de EGFR puede ser una deleción del exón 19 de EGFR o una mutación de sustitución del exón 21 (L858R). En ciertas modalidades, el tumor sólido es cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) con mutación del homólogo del oncogén viral del sarcoma de la rata de Kirsten (KRAS) metastásico. En aún otras modalidades, el tumor sólido es cáncer de colon. En aún otras modalidades, el tumor sólido es cáncer de páncreas. En aún otras modalidades, el tumor sólido es un adenocarcinoma ductal pancreático metastásico. Incluso en modalidades adicionales, el tumor sólido es cáncer de mama.
En otros métodos descritos en la presente descripción, se usa CYT-0387, o una forma de este, que incluye la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato, para mantener o elevar los niveles de hemoglobina en un sujeto que experimenta anemia o disminución de la hemoglobina. Los sujetos anémicos tienen un nivel de hemoglobina endógena que es más bajo que el nivel normal para sujetos sanos de edad y sexo equivalentes. Los niveles aceptables o "normales" están ahora bien establecidos en la práctica médica. Para un hombre adulto, la anemia es evidente cuando el nivel de hemoglobina está por debajo de aproximadamente 13,0 g/dL; para las mujeres adultas no embarazadas, la deficiencia es evidente cuando el nivel de hemoglobina está por debajo de aproximadamente 12,0 g/dL. La medición de los niveles de hemoglobina se realiza mediante el uso de técnicas bien establecidas. Las condiciones de anemia grave son evidentes cuando el nivel de hemoglobina es inferior a aproximadamente 8,0 g/dL.
En uso, CYT-0387 se administra a un sujeto anémico en una cantidad eficaz para mantener o elevar el nivel de hemoglobina en el sujeto. La administración del fármaco tiene por tanto el efecto mínimo de inhibir la reducción adicional del nivel de hemoglobina en el sujeto tratado. Más deseablemente, la administración del fármaco tiene el efecto de aumentar el nivel de hemoglobina en el sujeto.
Los sujetos anémicos que se beneficiarían del tratamiento con CYT-0387 incluyen sujetos que se han sometido o están recibiendo quimioterapia o radioterapia, como los pacientes con cáncer. Se conoce que una amplia variedad de agentes quimioterapéuticos tienen la consecuencia de reducir el nivel de glóbulos rojos funcionales. Además, los sujetos que son candidatos al tratamiento con CYT-0387 son aquellos que padecen trastornos de la sangre, que incluyen cánceres de la sangre que dan como resultado, o se asocian con, una reducción en el conteo de glóbulos rojos. En algunas modalidades, los sujetos que a tratar son sujetos que tienen anemia asociada con o resultante de afecciones sanguíneas como el síndrome mielodisplásico. Síndromes mielodisplásicos (MDS) es un término que se usa para describir un grupo de enfermedades caracterizadas por una hematopoyesis ineficaz que conduce a citopenias sanguíneas y médula ósea hipercelular. Tradicionalmente, el MDS se ha considerado sinónimo de "preleucemia" debido al mayor riesgo de transformación en leucemia mielógena aguda (AML). La evolución a AML y las consecuencias clínicas de las citopenias son las causas principales de morbilidad y mortalidad en los MDS. Los síntomas debilitantes de MDS incluyen fatiga, palidez, infección y sangrado. La anemia, la neutropenia, y la trombocitopenia son además manifestaciones clínicas frecuentes de los MDS. En otras modalidades, los sujetos a tratar son sujetos que tienen anemia asociada con o resultante de otras afecciones sanguíneas como anemias asociadas con otras neoplasias malignas hematológicas, anemia aplásica, anemia de enfermedad crónica que afecta a los glóbulos rojos y similares. La anemia de las enfermedades crónicas se asocia con dichas enfermedades como ciertos cánceres, que incluyen los linfomas y la enfermedad de Hodgkin; enfermedades autoinmunitarias tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria intestinal y polimialgia reumática; infecciones a largo plazo como infección del tracto urinario, VIH y osteomielitis; insuficiencia cardiaca; y enfermedad renal crónica. Además, los pacientes con anemia resultante de afecciones asociadas con una mayor destrucción, reducción de la supervivencia de los glóbulos rojos y secuestro esplénico podrían beneficiarse además del tratamiento con CYT-0387. Los pacientes que padecen estas afecciones pueden, por tanto, tratarse para mejorar su estado de hemoglobina en declive o deficiente.
En ciertas modalidades, el sujeto a tratar es un sujeto anémico que experimenta talasemia. En otras modalidades, el sujeto a tratar es un sujeto distinto de un sujeto que experimenta talasemia.
En las modalidades, una forma de CYT-0387 de la presente invención, es decir, la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato, se administra a un sujeto diagnosticado con una enfermedad mieloproliferativa tal como una neoplasia mieloproliferativa, para mejorar por consiguiente el pronóstico de la enfermedad y, en modalidades, particularmente para tratar la deficiencia o disminución de hemoglobina asociada con la enfermedad. En otras modalidades, una forma de CYT-0387 de la presente invención, es decir, la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato, se administra a un sujeto anémico que no es un sujeto anémico diagnosticado con una enfermedad mieloproliferativa. Esta clase de sujetos tratables presenta anemia no relacionada con la enfermedad mieloproliferativa. En algunas modalidades, se administra una forma de CYT-0387 de la presente solicitud, es decir, la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato, a un sujeto anémico al que se le ha diagnosticado cáncer.
Las "enfermedades mieloproliferativas" y las "neoplasias mieloproliferativas (MPN)", en particular la policitemia vera (PV), la trombocitemia esencial (ET) y la mielofibrosis primaria (PMF) son un grupo diverso pero interrelacionado de trastornos clonales de células madre hematopoyéticas pluripotentes que comparten un intervalo de características biológicas, patológicas y clínicas que incluyen la sobreproducción relativa de una o más células de origen mieloide, formación de colonias independientes del factor de crecimiento in vitro, hipercelularidad de la médula, hematopoyesis extramedular, espleno y hepatomegalia, y diátesis trombótica y/o hemorrágica. Se ha establecido un grupo de trabajo internacional para la investigación y el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas (IWG-MRT) para delinear y definir estas afecciones (véase, por ejemplo, Vannucchi y otros, CA Cancer J. Clin., 2009, 59: 171-191), y aquellas definiciones de enfermedades deben aplicarse a los fines de esta descripción. Los sujetos, más notablemente pacientes humanos, que presentan MPN y particularmente PMF son identificables en la técnica mediante el uso de los criterios del IWG-MRT mencionados anteriormente. Los sujetos "en riesgo de" una forma particular de MPN son sujetos que tienen una forma de la enfermedad en etapa temprana, y pueden incluir, por ejemplo, sujetos que tienen un marcador genético de esta, como el alelo JAK2V617F que se asocia con PV (> 95 %), con ET (60 %) y con PMF (60 %). Se considera además que los sujetos están "en riesgo de" una forma de MFN si ya manifiestan síntomas de una forma en una etapa anterior. Por lo tanto, los sujetos que presentan MFN están en riesgo de post-PV y post-ET, los cuales se desarrollan después de MPN.
La respuesta de los pacientes con MPN y, en particular, de los pacientes con PMF a la terapia con CYT-0387 es particularmente sólida cuando, de acuerdo con la presente invención, son pacientes seleccionados para la terapia con CYT-0387 en base a uno o más de los siguientes criterios:
i. terapia anterior con un fármaco seleccionado entre talidomida, lenalidomida, pomalidomida y un inhibidor de JAK2 distinto del CYT-0387;
ii. un criterio clínico seleccionado de uno o ambos de (1) tamaño del bazo más pequeño y (2) un porcentaje más bajo de blastos circulantes;
iii. un criterio de marcador bioquímico seleccionado de uno o más de (1) un nivel aumentado de al menos una proteína seleccionada de EGF, TNF-a, G-CSF, IFN-a, MIP-1p, HGF, MIG, y VEGF; (2) un nivel reducido de eotaxina; y (3) un nivel alterado de al menos una proteína seleccionada de EPO, hepcidina y BMP-2.
El resultado mejorado de la terapia con CYT-0387 que resulta de la selección anterior de pacientes se manifiesta como una mejora sólida en la respuesta a la anemia y/o en la respuesta del bazo. Por "respuesta a la anemia" se entiende un aumento en el nivel de hemoglobina del paciente o un paciente que dependía de la transfusión y se vuelve independiente de la transfusión. Deseablemente, se logra un aumento mínimo de hemoglobina de 2,0 g/dL con una duración mínima de 8 semanas, que es el nivel de mejora especificado en los criterios de consenso del grupo de trabajo internacional (IWG). Sin embargo, los aumentos más pequeños, pero aun médicamente significativos, de la hemoglobina se consideran además dentro del término "respuesta a la anemia".
Por "respuesta del bazo" se entiende una reducción en el tamaño del bazo del paciente como se evalúa ya sea mediante la palpación de un bazo previamente palpable durante el examen físico o mediante diagnóstico por imágenes. Los criterios de consenso del IWG especifican que hay una reducción mínima del 50 % en la esplenomegalia palpable (agrandamiento del bazo) de un bazo que es de al menos 10 cm al inicio (antes del tratamiento) o de un bazo que es palpable a más de 5 cm al inicio no se vuelve palpable. Sin embargo, las reducciones más pequeñas se consideran además dentro del término "respuesta del bazo".
En una modalidad, el paciente seleccionado es uno que ha recibido terapia anterior con fármacos. Más particularmente, los pacientes seleccionados para la terapia con CYT-0387 incluyen pacientes que han sido tratados, o están siendo tratados actualmente, con talidomida (número CAS 50-35-1) o con un derivado de esta, particularmente lenalidomida (número CAS 191732-72-6). Ambos fármacos se usan en el tratamiento del mieloma múltiple, y parecen mostrar además algún beneficio en los pacientes que padecen un trastorno mieloproliferativo. Para recibir el beneficio adicional resultante de la terapia posterior con c YT-0387, los pacientes recibirán tratamiento con talidomida, lenalidomida o pomalidomida o un agente similar o habrán sido tratados con uno de estos fármacos dentro de un período de tiempo, en relación con el inicio de la terapia con CYT-0387, suficiente para que se manifiesten los efectos de estos fármacos. Los pacientes que cumplen estos criterios experimentan una respuesta de anemia significativa, en relación con los pacientes que no recibieron este tratamiento farmacológico, cuando se les trata posteriormente con CYT-0387. En una modalidad preferida, el paciente con CYT-0387 se sometió a terapia anterior con lenalidomida.
Los pacientes seleccionados para la terapia con CYT-0387 incluyen además pacientes que han sido tratados, o están en tratamiento, con un inhibidor de JAK que no sea CYT-0387. Se ha encontrado en particular que los pacientes tratados previamente con el inhibidor de JAK designado INCBO 18424, o el inhibidor de JAK designado TG101348, tienen una respuesta del bazo más prominente a la terapia con CYT-0387 que los pacientes que no recibieron dicha terapia anterior. En una modalidad preferida, el paciente seleccionado para la terapia con CYT-0387 es uno que, además de ser sometido a terapia con un inhibidor de JAK distinto de CYT-0387, además es un paciente dependiente de transfusión. INCBO 18424 se administra a dosis iniciales de 15 o 20 mg po BID con titulación de dosis de 5 mg de BID a 25 mg de BID. TG101348 se administra una vez al día con una dosis máxima tolerada (MTD) determinada en 680 mg/día. Los inhibidores de JAK distintos de CYT-0387 incluyen todos y cualquier otro inhibidor de JAK, y particularmente otros inhibidores de JAK que tienen una afinidad, selectividad o sitio de unión a JAK diferentes de CYT-0387. Estas propiedades pueden determinarse mediante el uso de la estructura cristalina de JAK2 y el enfoque de modelado y los ensayos de actividad descritos en el documento US 7593820. Para recibir el beneficio adicional resultante de la terapia con CYT-0387 posterior, los pacientes recibirán tratamiento con el otro inhibidor de JAK2 o habrán sido tratados con dicho fármaco dentro de un período de tiempo, en relación con el inicio de la terapia con CYT-0387, suficiente para los efectos de ese inhibidor de JAK2 que se manifieste en el paciente.
Los pacientes seleccionados para la terapia con CYT-0387 incluyen además pacientes que tienen niveles alterados de marcadores de proteínas detectables. Más particularmente, los pacientes en los que los niveles de ciertos marcadores proteicos, que incluyen ciertas citocinas y quimiocinas, están elevados pueden experimentar un beneficio significativo cuando se tratan con CYT-0387, en términos de su respuesta a la anemia y/o su respuesta del bazo a la terapia con CYT-0387. En algunas modalidades, la elevación del nivel de uno o más de los siguientes marcadores proteicos significa que el paciente es un candidato preferido para la terapia con CYT-0387:
(1) EGF, o factor de crecimiento epidérmico, cuya forma madura comprende los residuos 971-1023 de la secuencia que tiene la designación Swiss-Prot P01133;
(2) TNF-a, o factor de necrosis tumoral alfa, cuya forma madura y soluble comprende los residuos 77-233 de la secuencia que tiene la designación Swiss-Prot P01375;
(3) G-CSF, o factor estimulante de colonias de granulocitos, cuya forma madura comprende los residuos 30-207 de la secuencia que tiene la designación Swiss-Prot P09919;
(4) El IFN-a, o interferón alfa, comprende una familia de subtipos cuyas formas maduras se conocen bien en la técnica;
(5) La MIP-Ip, o proteína inflamatoria de macrófagos 1-beta (ahora se conoce además como quimiocina 4 de motivo C-C, o CCL4), cuya forma madura comprende los residuos 24-92 o 26-92 de la secuencia que tiene la designación Swiss-Prot PI 3236;
(6) HGF, o factor de crecimiento de hepatocitos, cuyas formas maduras se basan en la secuencia que tiene la designación Swiss-Prot P14210, e incluyen la cadena alfa que tiene los residuos 32-494 y la cadena beta que tiene los residuos 495-728;
(7) La MIG, o monocina inducida por interferón gamma (ahora se conoce además como CXCL9), está dentro de la familia de citocinas quimiotácticas, cuya forma madura comprende los residuos 23-125 de la secuencia que tiene la designación Swiss-Prot Q07325;
(8) VEGF, o factor de crecimiento endotelial vascular A, cuya forma madura comprende los residuos 27-232 de la secuencia que tiene la designación Swiss-Prot PI 5692.
Los pacientes que se presentan para la terapia con CYT-0387 experimentan una respuesta del bazo significativa cuando se seleccionan inicialmente en base a una elevación en el nivel de uno o más de los marcadores indicados anteriormente. Un nivel elevado es un nivel que es mayor que el nivel de un sujeto normal.
Los pacientes que se presentan para la terapia con CYT-0387 pueden experimentar además una respuesta de anemia significativa cuando se seleccionan inicialmente en base a una depresión en el nivel de la proteína eotaxina. Esta proteína, se conoce además como proteína quimiotáctica de eosinófilos y comprende los residuos 24-97 de la secuencia que tiene la designación Swiss-Prot P51671, actúa a través de la interacción con CC 3 para promover la acumulación de eosinófilos en respuesta a alérgenos, una característica destacada de las reacciones inflamatorias alérgicas.
Otros marcadores más útiles para seleccionar pacientes para la terapia con CYT-0387 incluyen niveles alterados de EPO, hepcidina y BMP-2. Otro ejemplo de marcadores útiles para seleccionar pacientes para la terapia con CYT-0387 incluye los niveles de BMP-6.
Pueden usarse otros marcadores para monitorear la terapia o el régimen de dosificación de CYT-0387. A modo de ejemplo, dichos marcadores pueden incluir, pero no se limitan a, el Compuesto 3, el Compuesto 4, el Compuesto 8, el Compuesto 10, el Compuesto 12, y el Compuesto 13. Los niveles de estos marcadores pueden detectarse mediante los métodos que se usan comúnmente, como los descritos en los ejemplos de la presente solicitud.
El "nivel" de un marcador dado se considera alterado, es decir, elevado o reducido, cuando el nivel medido en un paciente dado es diferente en una magnitud estadísticamente significativa del nivel correspondiente en un sujeto normal. Los pacientes que presentan niveles de marcadores alterados en una magnitud suficiente, deseablemente, para producir un valor de p de al menos 0,05 o más significativo, es decir, mejor, se seleccionan como candidatos para la terapia con CYT-0387. En las modalidades, el valor p es al menos 0,03, 0,02 o 0,01, y en modalidades preferidas el valor p es al menos 0,009, 0,007, 0,005, 0,003, 0,001 o mejor.
Los niveles de un marcador dado pueden determinarse mediante el uso de ensayos ya bien establecidos para la detección de los marcadores indicados anteriormente. En las modalidades, esto se logra mediante la extracción de una muestra biológica del paciente candidato, tal como una muestra de sangre total o una fracción de esta como plasma o suero. Después, la muestra se trata para enriquecer el marcador de interés, si se desea, y la muestra enriquecida o pura se analiza, por ejemplo, mediante el uso de un ligando detectable para el marcador, tal como un anticuerpo marcado que se une selectivamente al marcador. La cantidad de marcador presente en la muestra puede determinarse después ya sea semicuantitativamente o cuantitativamente, para obtener un valor que se compara después con un valor de referencia que es el nivel normal para ese marcador en un sujeto sano. Como se señaló anteriormente, una diferencia en los niveles del marcador suficiente para llegar a un valor de p que es al menos 0,05 indica un nivel de significación del marcador alterado, y los pacientes que presentan un nivel elevado de ese marcador (o en el caso de la eotaxina, un nivel disminuido) son candidatos para la terapia con CYT-0387.
Son adecuados además como candidatos para la terapia con CYT-0387 aquellos pacientes que cumplen con ciertos criterios clínicos, que incluyen los que presentan un bazo de tamaño relativamente pequeño, y los que presentan un nivel elevado de blastos circulantes, o periféricos. Estos pacientes responden particularmente bien a la terapia con CYT-0387, en términos de su respuesta del bazo. En una modalidad, el paciente seleccionado es uno que aún no ha progresado hacia la dependencia de transfusiones. El agrandamiento esplénico se evalúa mediante palpación. El tamaño y el volumen esplénicos pueden medirse además mediante diagnóstico por imágenes, como ultrasonido, tomografía computarizada o resonancia magnética. El tamaño normal del bazo es de aproximadamente 11,0 cm de longitud craneocaudal.
Son adecuados además como candidatos para la terapia con CYT-0387 aquellos pacientes que presentan un porcentaje menor de blastos circulantes. Los blastos son células precursoras inmaduras que normalmente se encuentran en la médula ósea y no en la sangre periférica. Normalmente dan lugar a células sanguíneas maduras. El porcentaje más bajo de blastos circulantes se mide mediante el análisis cito-morfológico de un frotis de sangre periférica, así como también mediante citometría de flujo multiparamétrica e inmunohistoquímica. Como factor pronóstico se usa>/= 1 % de blastos.
Los compuestos de acuerdo con la presente solicitud pueden usarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Los agentes terapéuticos pueden estar en forma de compuestos, anticuerpos, polipéptidos, o polinucleótidos. El agente terapéutico incluye, pero no se limita a, un agente quimioterapéutico, un agente inmunoterapéutico, un agente radioterapéutico, un agente antineoplásico, un agente anticanceroso, un agente de antiproliferación, un agente antifibrótico, un agente antiangiogénico, un anticuerpo terapéutico, o cualquier combinación de estos.
En una modalidad, la solicitud proporciona una formulación descrita en la presente descripción y un agente terapéutico adicional como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia, por ejemplo, un método para tratar una enfermedad, trastorno, o afección mediada por JAK. Los agentes terapéuticos pueden ser los que inhiben o modulan las actividades de la tirosina cinasa de Bruton, la tirosina cinasa del bazo, la cinasa reguladora de la señal de apoptosis, la cinasa de Janus, la lisil oxidasa, proteínas similares a la lisil oxidasa, metalopeptidasa de matriz, proteína que contiene bromodominio, receptor de adenosina A2B, isocitrato deshidrogenasa, cinasa serina/treonina TPL2, receptor de dominio de discoidina, proteínas cinasas-serina/treonina, IKK, MEK, EGFR, histona desacetilasa, proteína cinasa C, o cualquier combinación de estos. En ciertas modalidades, el agente terapéutico puede seleccionarse de un inhibidor de PI3K (que incluye PI3Ky, PI3K6, PI3Kp, PI3Ka, y/o pan-PI3K), un inhibidor de JAK (Janus cinasa, que incluye JAK1, JAK2, y/o JAK3), un inhibidor de SYK (tirosina cinasa del bazo), un inhibidor de BTK (tirosina cinasa de Bruton), un inhibidor de A2B (receptor de adenosina A2B), un inhibidor de ACK (CDC cinasa activada, que incluye ACK1), un inhibidor de ASK (cinasa reguladora de la señal de apoptosis, que incluye ASK1), Aurora cinasa, un inhibidor de BRD (proteína que contiene bromodominio, que incluye BRD4), un inhibidor de Bcl (CLL/linfoma de células B, que incluye Bcl-1 y/o Bcl-2), un inhibidor de CAK (cinasa activadora de CDK), un inhibidor de CaMK (proteínas cinasas dependientes de calmodulina), un inhibidor de CDK (cinasas dependientes de ciclina, que incluye CDK1,2, 3, 4, y/o 6), un inhibidor de CK (caseína cinasa, que incluye CK1 y/o CK2), un inhibidor de DDR (receptor de dominio de discoidina, que incluye DDR1 y/o DDR2), un inhibidor de EGFR, un inhibidor de FXR (receptor farnesoide x), un inhibidor de FAK (cinasa de adhesión focal), un inhibidor de GSK (cinasa glucógeno sintasa), un inhibidor de HDAC (histona desacetilasa), un inhibidor de IDO (indolamina 2,3-dioxigenasa), un inhibidor de IDH (isocitrato deshidrogenasa, que incluye IDH1), un inhibidor de IKK (cinasa Kappa-B-1), un inhibidor de la KDM5 (lisina desmetilasa), un inhibidor de la LCK (proteína tirosina cinasa específica de linfocitos), un inhibidor de la LOX (lisil oxidasa), un inhibidor de LOXL (proteína similar a la lisil oxidasa, que incluye LOXL1, LOXL2, LOXL3, LOXL4, y/o LOXL5), un inhibidor de MTH (homólogo de mut T), un inhibidor de MEK (proteína cinasa activada por mitógenos), un inhibidor de metaloproteasa de matriz (MMP, que incluye MMP2 y/o MMP9), un inhibidor de proteínas cinasas activadas por mitógenos (MAPK), un inhibidor de PD-1 (proteína de muerte celular programada 1), un inhibidor de PD-L1 (ligando de muerte programada 1), un inhibidor de PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas), un inhibidor de fosforilasa cinasa (PK), un inhibidor de PLK (cinasa tipo polo, que incluye PLK1, 2, 3), un inhibidor de la proteína cinasa (PK, que incluye la proteína cinasa A, B, C), un inhibidor de STK (cinasa serina/treonina), un inhibidor de STAT (transducción y transcripción de señales), un inhibidor de proteína cinasa-serina/treonina, un inhibidor de TBK (cinasa de unión a TANK), un inhibidor de TLR (moduladores del receptor tipo toll, que incluyen TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11, TLR-12, y/o TLR-13), un inhibidor de TK (tirosina cinasa), un inhibidor de TPL2 (cinasa serina/treonina), un inhibidor de NEK9, un inhibidor de Abl, un inhibidor de la cinasa p38, un inhibidor de PYK, un inhibidor de PYK, un Inhibidor de c-Kit, un inhibidor de NPM-ALK, un inhibidor de Flt-3, un inhibidor de c-Met, un inhibidor de KDR, un inhibidor de TIE-2, un inhibidor de VEGFR, un inhibidor de SRC, un inhibidor de HCK, un inhibidor de LYN, un inhibidor de FYN, un inhibidor de YES, un agente quimioterapéutico, un agente inmunoterapéutico, un agente radioterapéutico, un agente antineoplásico, un agente anticanceroso, un agente de antiproliferación, un agente antifibrótico, un agente antiangiogénico, un anticuerpo terapéutico, o cualquier combinación de estos. En algunas modalidades, el inhibidor de PI3K-6 es (S)-2-(1-((9H-purin-6-il)amino)propil)-5-fluoro-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona como se denomina por Chem-Draw (puede referirse además como 5-fluoro-3-fenil-2-[(1S)-1- (9H-purin-6-ilamino)propil]quinazolin-4(3H)-ona) y puede sintetizarse por los métodos descritos en la patente de Estados Unidos núm. 7,932,260. En ciertas modalidades, el inhibidor de SyK es 6-(1 H-indazol-6-il) -N-(4-morfolinofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina como se denomina por ChemDraw (puede referirse además como 6-(1H-indazol-6-il)-N-[4-(morfolin-4-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina) y puede sintetizarse mediante los métodos descritos en la patente de Estados Unidos núm. 8,450,321. En otras modalidades, el inhibidor de BTK es (S)-6-amino-9-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-7-(4-fenoxifenil)-7H-purin-8(9H)-ona como se denomina por ChemDraw (además puede ser 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona) y puede sintetizarse mediante los métodos de la patente de Estados Unidos núm. 8,557,803. En ciertas modalidades, el inhibidor de MEK es trametinib. En algunas modalidades, el inhibidor de EGFR es erlotinib. En una modalidad, la formulación de la presente solicitud puede usarse en combinación con un inhibidor de PI3K, un inhibidor de MEK, un inhibidor de TBK, un inhibidor de EGFR, o una combinación de estos. En modalidades adicionales, la formulación de la presente solicitud puede usarse en combinación con trametinib. En otras modalidades, la formulación de la presente solicitud puede usarse en combinación con erlotinib.
Los agentes quimioterapéuticos pueden clasificarse por su mecanismo de acción en, por ejemplo, los siguientes grupos: agentes antimetabolitos/anticancerígenos, tales como análogos de pirimidina (floxuridina, capecitabina y citarabina); análogos de purina, antagonistas de folato e inhibidores relacionados, agentes antiproliferativos/antimitóticos que incluyen productos naturales como el alcaloide de la vinca (vinblastina, vincristina) y microtúbulo como taxano (paclitaxel, docetaxel), vinblastina, nocodazol, epotilonas y navelbina, epipodofilotoxinas (etoposido, teniposido); agentes que dañan el ADN (actinomicina, amsacrina, busulfán, carboplatino, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, Cytoxan, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, ifosfamida, melfalán, mecloretamina, mitotomicina, mitoxantrona, nitrosourea, procarbazina, taxol, taxotere, teniposido, etoposido, trietilentiofosforamida); antibióticos tales como dactinomicina (actinomicina D), daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), idarrubicina, antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) y mitomicina; enzimas (L-asparaginasa que metaboliza sistémicamente la L-asparagina y priva a las células que no tienen la capacidad de sintetizar su propia asparagina); agentes antiplaquetarios; agentes alquilantes antiproliferativos/antimitóticos tales como mostazas de nitrógeno, ciclofosfamida y análogos, melfalán, clorambucil) y (hexametilmelamina y tiotepa), alquilnitrosoureas (BCNU) y análogos, estreptozotocina), trazenos-dacarbazina (DTIC); antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos tales como análogos del ácido fólico (metotrexato); complejos de coordinación de platino (cisplatino, oxiloplatinim, carboplatino), procarbazina, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida; hormonas, análogos hormonales (estrógeno, tamoxifeno, goserelina, bicalutamida, nilutamida) e inhibidores de la aromatasa (letrozol, anastrozol); anticoagulantes (heparina, sales de heparina sintética y otros inhibidores de la trombina); agentes fibrinolíticos (tales como activador de plasminógeno tisular, estreptocinasa y urocinasa), aspirina, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel; agentes antimigratorios; agentes antisecretores (brefeldin); inmunosupresores tacrolimus sirolimus azatioprina, micofenolato; compuestos (TNP-470, genisteína) e inhibidores del factor de crecimiento (inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular, inhibidores del factor de crecimiento de fibroblastos); bloqueador del receptor de angiotensina, donadores de óxido nítrico; oligonucleótidos antisentido; anticuerpos (trastuzumab, rituximab); inhibidores del ciclo celular e inductores de diferenciación (tretinoína); inhibidores, inhibidores de la topoisomerasa (doxorrubicina (adriamicina), daunorrubicina, dactinomicina, enipósido, epirrubicina, etopósido, idarrubicina, irinotecán y mitoxantrona, topotecán, irinotecán, camptotecina), corticosteroides (cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisona, y prednisolona); inhibidores de la cinasa de transducción de señales del factor de crecimiento; inductores de disfunción, toxinas tales como la toxina del cólera, ricina, exotoxina de Pseudomonas, toxina adenilato ciclasa de Bordetella pertussis, o toxina diftérica, y activadores de caspasa; y cromatina.
Como se usa en la presente descripción, el término "agente quimioterapéutico" o "quimioterapéutico" (o "quimioterapia", en el caso de tratamiento con un agente quimioterapéutico) pretende abarcar cualquier compuesto químico no proteico (es decir, no peptídico) útil en el tratamiento del cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen agentes alquilantes tales como tiotepa y ciclofosfamida (CYTOXAN); alquil sulfonatos tales como busulfán, improsulfán y piposulfán; aziridinas tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa, y uredopa; emileruminas y memilamelaminas que incluyen alfretamina, triemilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimemilolomelamina; acetogeninas (especialmente bullatacina y bullatacinona); una camptotecina (que incluye un análogo sintético de topotecán); briostatina; calistatina; CC-1065 (que incluyen sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (que incluyen los análogos sintéticos, KW-2189 y CBI-TMI); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictina; espongistatina; mostazas de nitrógeno tales como clorambucil, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, hidrocloruro de óxido de mecloretamina, melfalán, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza uracilo; nitrosoureas como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos tales como los antibióticos de enediyne (por ejemplo, caliqueamicina, especialmente caliqueamicina gammaII y caliqueamicina phiI1, véase, por ejemplo, Angew. Chem. Intl. Ed. Engl, 33: 183-186 (1994); dinemicina, que incluye dinemicina A; bisfosfonatos, como clodronato; una esperamicina; así como también cromóforo de neocarzinostatina y cromóforos de antibióticos de enediyne relacionados con cromoproteína), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina (que incluye morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina y desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido miofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozotocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; antimetabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos del ácido fólico tales como demopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos tales como caluster-uno, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antiadrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reforzador de ácido fólico como ácido folínico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina; hestrabucil; bisantreno; edatraxato; desofemina; demecolcina; diazicuona; elformtina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinan; leucovorina; lonidamina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; losoxantrona; fluoropirimidina; ácido folínico; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; PSK®; razoxano; rizoxina; sizofiran; espirogermanio; ácido tenuazónico; triazicuona; 2,2', 2"-tricUorotriemilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verrucarina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, por ejemplo, paclitaxel (TAX-OL® y docetaxel (TAXOTERE®); clorambucilo; gemcitabina (Gemzar®); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina; platino, etopósido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina (Navelbine®); novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; CPT-11; inhibidor de la topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides como ácido retinoico, capecitabina, FOLFIRI (fluorouracilo, leucovorina, e irinotecán) y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores. En la presente solicitud se usan o se incluyen uno o más agentes quimioterapéuticos. Por ejemplo, gemcitabina, nab-paclitaxel, gemcitabina/nab-paclitaxel, capecitabina, oxaliplatino, y capecitabina/oxaliplatino pueden usarse con la formulación de la presente solicitud.
Se incluyen además en la definición de "agente quimioterapéutico" los agentes antihormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal en los tumores, como los antiestrógenos y los moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM), que incluye, por ejemplo, tamoxifeno (que incluye Nolvadex™), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, Ly 117018, onapristona y toremifeno (Fareston®); inhibidores de la enzima aromatasa, que regula la producción de estrógenos en las glándulas suprarrenales, tales como, por ejemplo, los 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, acetato de megestrol (Megace®), exemestano, formestano, fadrozol, vorozol (Rizivor®), letrozol (Femara®) y anastrozol (Arimidex®); y antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprode y goserelina; y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
Los agentes antiangiogénicos incluyen, pero no se limitan a, ácido retinoide y derivados de este, 2-metoxiestradiol, ANGIOSTATIN®, ENDOSTATIN®, suramina, escualamina, inhibidor tisular de metaloproteinasa-1, inhibidor tisular de metaloproteinasa-2, inhibidor del activador del plasminógeno-1, inhibidor del activador del plasminógeno-2, inhibidor derivado del cartílago, paclitaxel (nab-paclitaxel), factor de plaquetas 4, sulfato de protamina (clupeína), derivados de quitina sulfatada (preparados a partir de conchas de cangrejo reina), complejo de peptidoglucano-polisacárido sulfatado (sp-pg), estaurosporina, moduladores del metabolismo de la matriz, que incluyen, por ejemplo, análogos de prolina ((ácido 1-azetidina-2-carboxílico (LACA), cishidroxiprolina, d,I-3,4-deshidroprolina, tiaprolina, a-dipiridilo, betaaminopropionitrilo fumarato, 4-propil-5-(4-piridinil)-2(3h)-oxazolona; metotrexato, mitoxantrona, heparina, interferones, macroglobulina 2-suero, chimp-3, quimostatina, ciclodextrina tetradecasulfato beta, eponemicina; fumagilina, tiomalato de sodio y oro, d-penicilamina (CDPT), anticolagenasa beta-1-suero, antiplasmina alfa-2, bisantreno, lobenzarit disódico, ácido n-2-carboxifenil-4-cloroantronílico disódico o "CCA", talidomida; esteroide angiostático, carboxiaminoimidazol; inhibidores de metaloproteinasas como BB94. Otros agentes antiangiogénesis incluyen anticuerpos, preferentemente anticuerpos monoclonales contra estos factores de crecimiento angiogénicos: FGF-beta, FGF-alfa, fGf-5, isoformas de VEGF, VEGF-C, HGF/SF y Ang-1/Ang-2. Véase Ferrara N. y Alitalo, K. "Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors" (1999) Nature Medicine 5:1359-1364.
Los agentes antifibróticos incluyen, pero no se limitan a, los compuestos tales como beta-aminopropionitrilo (BAPN), así como también los compuestos descritos en la patente de Estados Unidos núm. 4,965,288 de Palfreyman, y otros, expedida el 23 de octubre de 1990, titulada "Inhibitors of lysyl oxidase", relacionada con inhibidores de la lisil oxidasa y su uso en el tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas con la deposición anormal de colágeno; Patente de Estados Unidos núm. 4,997,854 de Kagan, y otros, expedida el 5 de marzo de 1991, titulada "Anti-fibrotic agents and methods for inhibiting the activity of lysyl oxidase in situ using adjacently positioned diamine analogue substrate", relacionada con compuestos que inhiben LOX para el tratamiento de diversos estados fibróticos patológicos. Otros inhibidores ilustrativos se describen en la patente de Estados Unidos núm. 4,943,593 de Palfreyman, y otros, expedida el 24 de julio de 1990, titulada "Inhibitors of lysyl oxidase", relacionada con compuestos tales como 2-isobutil-3-fluoro-, cloro- o bromo-alilamina; así como también, por ejemplo, la patente de Estados Unidos núm. 5,021,456; la patente de Estados Unidos núm. 5,059,714; la patente de Estados Unidos núm. 5,120,764; la patente de Estados Unidos núm.
5,182,297; la patente de Estados Unidos núm. 5,252,608 (en relación con 2-(1-naftiloximemil)-3-fluoroalilamina); y la solicitud de patente de Estados Unidos núm. 2004/0248871. Los agentes antifibróticos ilustrativos incluyen además las aminas primarias que reaccionan con el grupo carbonilo del sitio activo de las lisil oxidasas, y más particularmente aquellas que producen, después de unirse con el carbonilo, un producto estabilizado por resonancia, tales como las siguientes aminas primarias: emilenomamina, hidrazina, fenilhidrazina, y sus derivados, semicarbazida, y derivados de urea, aminonitrilos, como beta-aminopropionitrilo (BAPN) o 2-nitroetil-amina, haloaminas insaturadas o saturadas, como 2-bromoetilamina, 2-cloroetilamina, 2-trifluoroetilamina, 2-bromopropilamina, p-halobencilaminas, selenohomocisteína lactona. Además, los agentes antifibróticos son agentes quelantes de cobre, que penetran o no penetran en las células. Los compuestos ilustrativos incluyen inhibidores indirectos tales como compuestos que bloquean los derivados de aldehído que se originan de la desaminación oxidativa de los residuos lisilo e hidroxilisilo por las lisil oxidasas, tales como las tiolaminas, en particular D-penicilamina, o sus análogos tales como ácido 2-amino-5-mercapto-5-metilhexanoico, ácido D-2-amino-3-metil-3-((2-acetamidoetil)ditio)butanoico, ácido p-2-amino-3-metil-3-((2-aminoetil)ditio)butanoico, sodio-4-((p-1-dimetil-2-amino-2-carboxietil)ditio)butano sulfurato, 2-acetamidoetil-2-acetamidoetanotiol sulfanato, sodio-4-mercaptobutanosulfinato trihidrato.
Los agentes inmunoterapéuticos incluyen y no se limitan a anticuerpos terapéuticos adecuados para tratar pacientes; tales como abagovomab, adecatumumab, afutuzumab, alemtuzumab, altumomab, amatuximab, anatumomab, arcitumomab, bavituximab, bectumomab, bevacizumab, bivatuzumab, blinatumomab, brentuximab, cantuzumab, catumaxomab, cetuximab, citatuzumab, cixutumumab, clivatuzumab, conatumumab, daratumumab, drozitumab, duligotumab, dusigitumab, detumomab, dacetuzumab, dalotuzumab, ecromeximab, elotuzumab, ensituximab, ertumaxomab, etaracizumab, farletuzumab, ficlatuzumab, figitumumab, flanvotumab, futuximab, ganitumab, gemtuzumab, girentuximab, glembatumumab, ibritumomab, igovomab, imgatuzumab, indatuximab, inotuzumab, intetumumab, ipilimumab, iratumumab, labetuzumab, lexatumumab, lintuzumab, lorvotuzumab, lucatumumab, mapatumumab, matuzumab, milatuzumab, minretumomab, mitumomab, moxetumomab, narnatumab, naptumomab, necitumumab, nimotuzumab, nofetumomabn, ocaratuzumab, ofatumumab, olaratumab, onartuzumab, oportuzumab, oregovomab, panitumumab, parsatuzumab, patritumab, pemtumomab, pertuzumab, pintumomab, pritumumab, racotumomab, radretumab, rilotumumab, rituximab, robatumumab, satumomab, sibrotuzumab, siltuximab, simtuzumab, solitomab, tacatuzumab, taplitumomab, tenatumomab, teprotumumab, tigatuzumab, tositumomab, trastuzumab, tucotuzumab, ublituximab, veltuzumab, vorsetuzumab, votumumab, zalutumumab, obinutuzumab, CC49 y 3F8. Los anticuerpos terapéuticos ejemplificados pueden marcarse adicionalmente o combinarse con una partícula de radioisótopo, tal como indio In 111, itrio Y 90, yodo 1-131.
La descripción describe además métodos para tratar a un sujeto que se somete a una o más terapias estándar, tales como quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, cirugía, o una combinación de estas. Por consiguiente, pueden administrarse uno o más agentes terapéuticos o inhibidores antes, durante o después de la administración de quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, cirugía o una combinación de estas.
A continuación se describen otros ejemplos de tratamientos de quimioterapia (que incluyen las quimioterapias estándar o experimentales). Además, el tratamiento de ciertos linfomas se revisa en Cheson, B.D., Leonard, J.P., "Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma" The New England Journal of Medicine 2008, 359 (6), páginas 613-626; y Wierda, W.G., "Current and Investigational Therapies for Patients with CLL" Hematology 2006, páginas 285-294. Los patrones de incidencia de linfoma en los Estados Unidos se describen en Morton, L.M., y otros. "Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States, 1992-2001" Blood 2006, 107(1), páginas 265­ 276.
Los ejemplos de agentes inmunoterapéuticos incluyen, pero no se limitan a, rituximab (como Rituxan), alemtuzumab (como Campath, MabCampath), anticuerpos anti-CD19, anticuerpos anti-CD20, anticuerpos anti-MN-14, anti-TRAIL, anticuerpos AntiTRAIL DR4 y DR5, anticuerpos anti-CD74, apolizumab, bevacizumab, CHIR-12.12, epratuzumab (anticuerpo humanizado hLL2-anti-CD22), galiximab, ha20, ibritumomab tiuxetan, lumiliximab, milatuzumab, ofatumumab, PRO131921, SGN-40, vacuna de péptido análogo de WT-1, vacuna de péptido WT1 126-134, tositumomab, HSPPC-96 derivado de tumor humano autólogo y veltuzumab. Los agentes de inmunoterapia adicionales incluyen el uso de vacunas contra el cáncer basadas en la composición genética del tumor de un paciente individual, como ejemplo de vacuna contra el linfoma está GTOP-99 (MyVax®).
Los ejemplos de agentes de quimioterapia incluyen aldesleucina, alvocidib, antineoplaston AS2-1, antineoplaston A10, globulina antitimocito, amifostina trihidrato, aminocamptotecina, trióxido de arsénico, beta aletina, inhibidor de proteínas de la familia de Bcl-2 ABT-263, ABT-199, b Ms -345541, bortezomib (Velcade®), briostatina 1, busulfán, carboplatino, campath-1H, CC-5103, carmustina, acetato de caspofungina, clofarabina, cisplatino, cladribina (leustatin), clorambucil (leukeran), curcumina, ciclosporina, ciclofosfamida (ciloxano, endoxano, endoxana, ciclostina), citarabina, denileucina diftitox, dexametasona, DT PACE, docetaxel, dolastatina 10, doxorrubicina (Adriamycin®, Adriblastina), hidrocloruro de doxorrubicina, enzastaurina, epoetina alfa, etopósido, everolimus (RAD001), fenretinide, filgrastim, melfalan, mesna, flavopiridol, fludarabina (fludara), geldanamicina (17-AAG), ifosfamida, hidrocloruro de irinotecán, ixabepilona, lenalidomida (Revlimid®, CC-5013), células asesinas activadas por linfocinas, melfalán, metotrexato, hidrocloruro de mitoxantrona, motexafina gadolinio, micofenolato de mofetilo, nelarabina, oblimersen (genasense), obatoclax (GX15-070), oblimersen, acetato de octreotida, ácidos grasos omega-3, oxaliplatino, paclitaxel, PD0332991, hidrocloruro de doxorubicina PEGilada, pegfilgrastim, pentostatins (Nipent), perifosina, prednisolona, prednisona, R-roscovitina (seliciclib, CYC202), interferón alfa recombinante, interleucina-12 recombinante, interleucina-11 recombinante, ligando flt3 recombinante, trombopoyetina humana recombinante, rituximab, sargramostim, citrato de sildenafilo, simvatatina, sirolimus, estiril sulfonas, tacrolimus, tanespimicina, temsirolimus (CC1-779), talidomida, linfocitos alogénicos terapéuticos, tiotepa, tipifarnib, Velcade® (bortezomib o PS-341), vincristina (oncovin), sulfato de vincristina, ditartrato de vinorrelbina, vorinostat (SAHA), vorinostat, y FR (fludarabina, rituximab), CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona), CVP (ciclofosfamida, vincristina y prednisona), FCM (fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona), FCR (fludarabina, ciclofosfamida, rituximab), hiperCVAD (ciclofosfamida hiperfraccionada, vincristina, doxorrubicina, dexametasona, metotrexato, citarabina), ICE (ifosfamida, carboplatino and etopósido), MCP (mitoxantrona, clorambucilo, y prednisolona), R-CHOP (rituximab más CHOP), R-CVP (rituximab más CVP), R-FCM (rituximab más FCM), R-ICE (rituximab-ICE), y R-MCP (R-MCP). Por ejemplo, puede usarse oxaliplatino en combinación con la formulación de la presente solicitud.
Los tratamientos terapéuticos pueden complementarse o combinarse con cualquiera de las terapias mencionadas anteriormente con trasplante o tratamiento de células madre. Un ejemplo de enfoque modificado es la radioinmunoterapia, en donde un anticuerpo monoclonal se combina con una partícula de radioisótopo, como indio In 111, itrio Y 90, yodo 1-131. Los ejemplos de terapias combinadas incluyen, pero no se limitan a, yodo-131 tositumomab (Bexxar®), Yttrium-90 ibritumomab tiuxetan (Zevalin®), Bexxar® con CHOP.
Otros procedimientos terapéuticos incluyen trasplante de células madre de sangre periférica, trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas, trasplante autólogo de médula ósea, terapia con anticuerpos, terapia biológica, terapia con inhibidores de enzimas, irradiación corporal total, infusión de células madre, ablación de médula ósea con soporte de células madre, trasplante de células madre de sangre periférica tratada in vitro, trasplante de sangre de cordón umbilical, técnica de inmunoenzimas, estudio farmacológico, terapia de rayos gamma de cobalto 60 de baja LET, bleomicina, cirugía convencional, radioterapia, y trasplante de células madre hematopoyéticas alogénico no mieloablativo.
La presente solicitud proporciona una formulación, sola o en combinación con uno o más agentes terapéuticos, en el tratamiento de mieloproliferación y cáncer. La presente descripción describe además un método para tratar una enfermedad que comprende administrar la formulación descrita en la presente descripción (que incluye la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato en un formato de tableta) a un paciente que lo necesita, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en policitemia vera (PV), mielofibrosis, trombocitemia, trombocitemia esencial (ET), cáncer de páncreas, adenocarcinoma ductal pancreático metastásico, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y NSCLC metastásico que incluye el NSCLC con mutación de EGFR, metastásico sin tratamiento anterior con el TKI del EGFR y NSCLC metastásico con mutación de KRAS. Además, la presente descripción describe un método para tratar una enfermedad que comprende administrar la formulación descrita en la presente descripción (que incluye la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato en un formato de tableta), y opcionalmente, administrar uno o más agentes terapéuticos, a un paciente que lo necesite, en donde el uno o los agentes terapéuticos se seleccionan del grupo que consiste en trametinib, erlotinib, gemcitabina, nab-paclitaxel, oxaliplatino, capecitabina, o una combinación de estos.
Se entiende que los ejemplos a continuación ilustran ciertos aspectos de la presente solicitud. Se entiende además que los valores y parámetros mostrados en los ejemplos pueden modificarse dentro de una variación razonable, y que pueden realizarse varias modificaciones dentro del alcance de la presente solicitud. Los ejemplos que no están abarcados en las reivindicaciones adjuntas se dan con fines comparativos solamente.
Ejemplo 1, métodos de fabricación
La W-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida (CYT-0387) puede sintetizarse como se describe en la patente de Estados Unidos núm. 8,486,941 y la solicitud PCT WO 2012/071612.
Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato a partir de la base libre CYT-0387
A una suspensión de la base libre W-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida (CYT-0387) en metanol se añadió un exceso molar de ácido clorhídrico concentrado. La suspensión resultante se sedimentó opcionalmente con la Forma II de dihidrocloruro de W-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida (CYT-0387) monohidrato y se añadió agua. Los sólidos resultantes se aislaron y lavaron con metanol y ácido clorhídrico acuoso para producir la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato.
Forma I de monohidrocloruro de CYT-0387 anhidro (compuesto comparativo) a partir de la base libre CYT-0387
A una suspensión de la base libre N-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida (CYT-0387) en metanol se le añadió 1,0 equivalentes molares de ácido clorhídrico concentrado. Los sólidos resultantes se aislaron y lavaron con metanol para producir la Forma I de monohidrocloruro de CYT-0387 anhidro.
Forma III de monohidrocloruro de CYT-0387 anhidro (compuesto comparativo) a partir de la Forma I de monohidrocloruro de CYT-0387 anhidro
Se agita una suspensión de la Forma I de monohidrocloruro de CYT-0387 anhidro en agua/THF (30 % de agua; volumen/volumen). Los sólidos resultantes se aislaron y lavaron con una mezcla de agua/THF para producir la Forma III de monohidrocloruro de CYT-0387 anhidro.
Forma III de monohidrocloruro de CYT-0387 anhidro a partir de la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato
Se agita una suspensión de la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato en metanol/agua (30 % de agua; volumen/volumen). Los sólidos resultantes se aislaron y lavaron con una mezcla de metanol/agua para producir la Forma III de monohidrocloruro de CYT-0387 anhidro.
Las formas anteriores se caracterizaron por diversas técnicas analíticas, que incluye el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD), la calorimetría diferencial de barrido (DSC), el análisis termográfico (TGA) y la sorción dinámica de vapor (DVS) mediante el uso de los procedimientos descritos a continuación.
Difracción de rayos X en polvo: el análisis XRPD se realizó en un difractómetro (PANanalytical XPERT-PRO, PANanalytical B.V., Almelo, Holanda) mediante el uso de radiación de cobre (Cu Ka, A = 1,5418 A). Las muestras se prepararon para el análisis mediante la deposición de la muestra en polvo en el centro de un soporte de aluminio equipado con una placa de fondo cero. El generador se hizo funcionar a un voltaje de 45 kV y un amperaje de 40 mA. Las rendijas usadas fueron Soller 0,02 rad., antidispersión 1,0°, y divergencia. La velocidad de rotación de la muestra fue de 2 segundos. Se realizaron exploraciones de 2 a 40° 20 durante 15 min con un tamaño de etapa de 0,0167° 20. El análisis de datos se realizó mediante X'Pert Highscore versión 2.2c (PANalytical B.V., Almelo, Holanda) y X'Pert data viewer versión 1.2d (PANalytical B.V., Almelo, Holanda).
El patrón de XRPD para la Forma II de dihidrocloruro de N-(c¡anomet¡l)-4-(2-(4-morfol¡nofen¡lamino)p¡r¡m¡d¡n-4-il)benzamida monoh¡drato se representa en la F¡gura 5.
El patrón de XRPD para la Forma I de monohidrocloruro de N-(c¡anomet¡l)-4-(2-(4-morfol¡nofen¡lamino)p¡r¡m¡d¡n-4-il)benzamida anhidro se representa en la Figura 6.
El patrón de XRPD para la Forma III de monohidrocloruro de N-(c¡anomet¡l)-4-(2-(4-morfol¡nofen¡lamino)p¡r¡m¡d¡n-4-il)benzamida anhidro se representa en la Figura 7.
Los picos de XRPD de las diversas formas de CYT-0387 se encuentran en la Tabla 1 anterior.
Calorimetría diferencial de barrido: Las propiedades térmicas de la Forma II de dihidrocloruro de N-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)benzam¡da monohidrato se evaluaron mediante el uso de un instrumento de calorimetría diferencial de barrido (DSC) (TA Q1000, TA Instruments, New Castle, DE, Estados Unidos). Se colocaron aproximadamente de 5 a 10 mg de muestra sólida en una bandeja de aluminio estándar ventilada con un orificio para cada experimento y se calentó a una velocidad de 10 °C/min bajo una purga de nitrógeno de 50 ml/min. El análisis de los datos se realizó mediante el uso de Universal Analysis 2000 versión 4.7A (TA Instruments, New Castle, DE, Estados Unidos). El análisis del calor de fusión se realizó mediante integración sigmoidea del pico de fusión endotérmico.
La DSC para la Forma II de dihidrocloruro de N-(c¡anomet¡l)-4-(2-(4-morfol¡nofen¡lam¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)benzam¡da monohidrato se representa en la Figura 8.
La DSC para la Forma I de monohidrocloruro de N-(c¡anomet¡l)-4-(2-(4-morfol¡nofen¡lam¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)benzam¡da anhidro se representa en la Figura 9.
La DSC para la Forma III de monohidrocloruro de N-(c¡anomet¡l)-4-(2-(4-morfol¡nofen¡lam¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)benzam¡da anhidro se representa en la Figura 10.
Análisis termogravimétrico: El análisis termogravimétrico (TGA) de la Forma II de dihidrocloruro de N-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)benzam¡da monohidrato se realizó en un instrumento TGA (TA Q500, TA Instruments, New Castle, DE, Estados Unidos). Aproximadamente de 5 a 10 mg de muestra sólida se colocó en una bandeja de aluminio abierta para cada experimento y se calentó a una velocidad de 10 °C/min mediante el uso de una purga de nitrógeno de 60 ml/min. El análisis de los datos se realizó mediante el uso de Universal Analysis 2000 versión 4.7A (TA Instruments, New Castle, DE, Estados Unidos).
El TGA para la Forma II de dihidrocloruro de N-(c¡anomet¡l)-4-(2-(4-morfol¡nofen¡lam¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)benzam¡da monohidrato se representa en la Figura 11.
El TGA para la Forma I de monohidrocloruro de N-(c¡anomet¡l)-4-(2-(4-morfol¡nofen¡lam¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)benzam¡da anhidro se representa en la Figura 12.
El TGA para la Forma III de monohidrocloruro de N-(c¡anomet¡l)-4-(2-(4-morfol¡nofen¡lam¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)benzam¡da anhidro representa en la Figura 13.
Sorción dinámica de vapor: La higroscopicidad de la Forma II de dihidrocloruro de N-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)benzam¡da monohidrato se evaluó a temperatura ambiente mediante el uso de un instrumento de sorción dinámica de vapor (DVS) (TGA Q5000 TA Instruments, New Castle, DE). La adsorción y desorción de agua se estudiaron como una función de la humedad relativa (RH) en el intervalo de 0 a 90 % a temperatura ambiente. La humedad en la cámara se incrementó desde el nivel inicial (RH 50 %) hasta RH 60 % y se mantuvo hasta que el sólido y la atmósfera alcanzaron el equilibrio. La prueba de equilibrio se continuó hasta que pasó o expiró después de 10 horas. En este punto, la RH se elevó un 10 % más y el proceso se repitió hasta que se alcanzó y se equilibró el 90 % de RH. Durante este período, se controló la sorción de agua. Para la desorción, la humedad relativa se redujo de manera similar para medir un ciclo completo de sorción/desorción. Todos los experimentos se realizaron en modo dm/dt (variación de masa a lo largo del tiempo) para determinar el punto final de equilibrio. Se usó aproximadamente 4 mg de CYT-0387 sólido. El análisis de los datos se realizó mediante el uso de Universal Analysis 2000 versión 4.7A (TA Instruments, New Castle, DE, Estados Unidos).
La DVS para la Forma II de dihidrocloruro de N-(c¡anomet¡l)-4-(2-(4-morfol¡nofen¡lam¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)benzam¡da monohidrato se representa en la Figura 14.
Los datos de cristalografía de rayos X de monocristal para la Forma II de dihidrocloruro de N-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)benzam¡da (CYT-0387) monohidrato y la Forma I de monohidrocloruro de N-(c¡anomet¡l)-4-(2-(4-morfolinofen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)benzam¡da (CYT-0387) anhidro se resumen en la Tabla 2 a continuación. Los datos de la caracterización adicional de los cristales se resumen en la Tabla 3 a continuación.
Tabla 2: Datos de cristalografía de rayos X de monocristal
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Tabla 3: Perfeccionamiento de los datos del cristal y de la estructura
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Las imágenes microscópicas de las diversas formas CYT-0387 descritas en la presente descripción se adquirieron mediante el uso de un microscopio de polarización Olympus (BX-51, Olympus, Center Valley, PA, Estados Unidos). Las muestras se dispersaron en aceite mineral y se examinaron bajo luz polarizada cruzada mediante el uso de una placa de onda de 530 nm (resultados no mostrados).
Ejemplo 2
Las tabletas que comprenden la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato en cantidades equivalentes a 100 mg, 150 mg, y 200 mg de la base libre CYT-0387 pueden prepararse de acuerdo con el proceso descrito en la presente descripción. Se prepararon tabletas que comprendían la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato en cantidades equivalentes a 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, y 300 mg de la base libre CYT-0387. La Tabla 4 a continuación resume las formulaciones de dichas tabletas.
Tabla 4: Formulación de tabletas
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Continuación
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* estearato de Mg intragranular 0,75 %, extragranular 0,75 %
La formulación de tableta de la Tabla 4 comprendía galato de propilo, que disminuyó la magnitud o los niveles de degradación oxidativa de la Forma II de CYT-0387 y dio como resultado una mayor estabilidad de la Forma II de CYT-0387. Esto se determinó a partir del estudio que investigó los efectos potenciales de diferentes antioxidantes en inhibir o evitar la degradación de la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato. En el estudio inicial, se examinaron cinco antioxidantes de tres mecanismos de acción diferentes: antioxidantes barredores de radicales libres (galato de propilo, hidroxianisol butilado (BHA), e hidroxitolueno butilado (BHT)), un reductor de sacrificio (ácido ascórbico), y un barredor de oxígeno (metabisulfito de sodio).
Las soluciones acuosas que contenían 20 pg/ml de la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato en tampón acetato 50 mM al 70 % (volumen/volumen) (pH 4,0) y metanol al 30 % (volumen/volumen) se incubaron en ausencia (que se usó como control) y presencia de 0,1 % (peso/volumen) de antioxidante a 60 °C durante hasta 7 días. En los días 0, 5 y 7, la solución se analizó mediante el uso de una HPLC de fase inversa con una columna Zorbax SB-C8 (Phenomenex, Torrance, CA). Como se muestra en la Tabla 5, la presencia de galato de propilo, BHA, o ácido ascórbico, a un nivel de 0,1 % (peso/volumen), inhibió o evitó la degradación de la Forma II de CYT-0387 en relación con BHT y metabisulfito de sodio al mismo nivel. Menos del uno por ciento de la Forma II de CYT-0387se degradó en presencia de galato de propilo o BHA. Aunque no se pudieron determinar los productos de degradación totales para el ácido ascórbico al 0,1 % debido a la interferencia, no se observaron los principales productos de degradación oxidativa (datos no mostrados).
En estudios adicionales, se examinaron los efectos de las concentraciones más bajas de 0,01 % y 0,001 % (peso/volumen) de galato de propilo, BHA y ácido ascórbico sobre la estabilidad de CYT-0387 en las mismas condiciones. Los resultados de estos estudios se resumen en la Tabla 5. Los resultados mostraron que, a un nivel de antioxidante de 0,01 % (peso/volumen), se observó una mayor estabilidad de la Forma II de CYT-0387 en presencia de galato de propilo o ácido ascórbico a 60 °C durante hasta 7 días. Además, a un nivel de antioxidante del 0,001 % (peso/volumen), la presencia de galato de propilo disminuyó o inhibió la degradación de CYT-0387 en relación con BHA y ácido ascórbico (Tabla 5). Estos resultados indicaron que, entre los antioxidantes evaluados, el galato de propilo fue el más eficaz para inhibir o evitar la degradación de la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato.
Tabla 5: Efectos de los antioxidantes sobre la degradación de la Forma II de CYT-0387 en tampón acuoso de pH 4 a
60 °C.
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A continuación, se examinó la estabilidad de la formulación de tableta de 100 mg que comprende la Forma II de CYT-0387 en presencia de galato de propilo al 0 %, 0,2%, 0,5 %, o 1,0 % a 25 °C/60 % de RH (humedad relativa) o 40 °C/75 % de RH por hasta 6 meses. Los perfiles de degradación se determinaron en los meses 0, 1, 3, y 6. Los resultados de los estudios a 40 °C/75 % de RH durante hasta 6 meses se resumen en la Tabla 6. Los resultados mostraron que, a 40 °C/75 % de RH, la formulación de tableta de la Forma II de CYT-0387, a 100 mg, que tenía 0,2 % de galato de propilo, exhibió una mayor estabilidad en comparación con la formulación de tableta de la Forma II de CYT-0387, a 100 mg, que tenía 0 %, 0,5 % o 1,0 % de galato de propilo. Los resultados del estudio a 25 °C/60 % de RH mostraron que la degradación de la Forma II de CYT-0387 se redujo además por el galato de propilo al 0,2 %, 0,5 %, y 1,0 % (datos no mostrados). La tendencia observada fue similar para los perfiles de degradación a 25 °C/60 % de Rh que la observada a 40 °C/75 % de RH, es decir, se observó una mayor estabilidad de la Forma II de CYT-0387 en la formulación de tableta en el galato de propilo al 0,2 % en comparación con el 0 %, 0,5 % y 1 % de galato de propilo (datos no mostrados). Tomados en conjunto, estos resultados indican que, entre los antioxidantes y los porcentajes que se examinaron en estos estudios, el galato de propilo al 0,2 % proporcionó el nivel opcional de estabilidad de la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato.
Tabla 6: Efectos de los niveles de galato de propilo sobre la degradación de la Forma II de CYT-0387 en la formulación de tableta de 100 mg.
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Ejemplo 3
Se evaluaron tabletas que comprenden la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato (dosis equivalentes a 100, 150, 200, y 300 mg de la base libre) y cápsulas que comprenden la Forma I de dihidrocloruro de CYT-0387 anhidro (dosis equivalente a 300 mg de la base libre) en un estudio de Fase 1, de dosis única en sujetos sanos.
Se realizaron muestreos intensivos de PK y PD desde 0,5 horas hasta 36 horas después de la dosis. La seguridad se controló durante todo el estudio. Se usó un análisis de varianza (ANOVA) paramétrico mediante el uso de un modelo de efectos mixtos para ajustar a la transformación logarítmica natural de los parámetros de PK (AUC y Cmáx). Se construyeron los intervalos de confianza del 90 % para la relación de las medias geométricas de las tabletas de la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato de 100, 150, 200 y 300 mg frente a la cápsula de la Forma I de dihidrocloruro de CYT-0387 anhidro de 300 mg, mediante el uso de límites de equivalencia del 70 % al 143 % para el AUC y la Cmáx. Los datos farmacocinéticos se representan en la Tabla 7.
Tabla 7: Datos farmacocinéticos de las formulaciones de tabletas de la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato y de cápsulas de la Forma I de dihidrocloruro de CYT-0387 anhidro.
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Ejemplo 4
El CYT-0387 es un inhibidor selectivo de moléculas pequeñas de la cinasa de Janus 1 y 2 (JAK1/JAK2) actualmente en investigación para tratar la mielofibrosis. Este estudio evaluó el balance de masa/recuperación, el perfil de metabolitos, la farmacocinética, y la seguridad del CYT-0387 radiomarcado en humanos.
Seis individuos sanos (sujetos) recibieron una dosis única oral de 200 mg de CYT-0387 que contenía ~ 100 pCi de [C14]-CYT-0387. Se recolectaron muestras de sangre hasta 21 días o hasta que la radioactividad del plasma en 2 muestras consecutivas estuvo por debajo del límite de detección o se interrumpió el muestreo de orina y heces. Se recolectaron muestras de orina/heces hasta 21 días o hasta que > 90 % de la dosis administrada se recuperó en las heces y la orina y la radioactividad en 2 intervalos de muestreo consecutivos fue < 1 % de la dosis administrada. Se midieron las concentraciones plasmáticas de CYT-0387 y los metabolitos mediante el uso de LC-MS/MS y se evaluó la radioactividad total mediante conteo de centelleo líquido. El perfil de metabolitos se realizó en muestras seleccionadas de orina, heces, y plasma. Se realizaron evaluaciones de seguridad durante todo el estudio.
Resultados: El CYT-0387 fue bien tolerado. No se informaron AE, SAE, o AE de grado 3 o 4 que llevaran a la interrupción del estudio. Los acontecimientos adversos notificados con mayor frecuencia fueron mareos, dolor de cabeza, y náuseas. La concentración máxima de radioactividad derivada del fármaco en plasma se observó a las 2,5 horas después de la dosis. Las relaciones de concentración de sangre a plasma medias variaron de 0,7 a 0,9 durante 24 horas después de la dosis, lo que indica una baja asociación de radioactividad con las células sanguíneas. La recuperación global de la radioactividad fue del 96,7 % (heces: 69,3 %; orina: 27,5 %). La radioactividad circulante consistió principalmente en el metabolito M21 (64,2 %), c Yt -0387 (17,3 %), y metabolitos (M8: 5,8 %; metabolito M19: 5,2 %; m 5: 2,7 %; M28: 2,5 %; y M20: 2,3 %). El componente principal excretado en las heces fue M14 (21,4 % de la dosis), junto con Cy T-0387 (12,6 % de la dosis) y otros metabolitos (M21: 12,7 % de la dosis; M19/M33 coeluidos: 7,1 % de la dosis). Los 10 metabolitos restantes identificados en las heces representaron cada uno menos del 5 % de la dosis. En la orina, el metabolito M21 fue la especie principal (11,5 % de la dosis), con niveles bajos de metabolitos menores observados.
Después de la administración oral en sujetos sanos, el [C14]-CYT-0387 se eliminó principalmente en las heces, como una combinación de metabolitos y el fármaco original inalterado.
Ejemplo 5
El CYT-0387 es un inhibidor selectivo de molécula pequeña de la cinasa de Janus 1 y 2 (JAK1/JAK2) y actualmente se encuentra en investigación para tratar la mielofibrosis. En un estudio de fase 1/2 en pacientes con mielofibrosis, se seleccionó una cápsula de CYT-0387 de 300 mg una vez al día como dosis de Fase 3 basado en un perfil de beneficio:riesgo favorable. Se desarrolló una formulación de tableta de liberación inmediata (tableta de CYT-0387) para una evaluación clínica adicional. En este estudio se evaluó la biodisponibilidad relativa de la tableta de CYT-0387 frente a la cápsula para identificar la dosis de Fase 3 de la tableta de CYT-0387. Se evaluó la farmacocinética (PK) de la tableta de CYT-0387 (100 a 300 mg) frente a la cápsula (300 mg) después de una dosis única en sujetos sanos. Se evaluó además la PK de la tableta de CYT-0387 en dosis supraterapéuticas (400 y 800 mg), en condiciones de ayuno y alimentación, y con un agente reductor de ácido (es decir, omeprazol). Se realizaron muestreos intensivos de PK hasta 36 horas después de la dosis. La seguridad se controló durante todo el estudio. Se usó un análisis de varianza (ANOVA) paramétrico mediante el uso de un modelo de efectos mixtos para ajustar a la transformación logarítmica natural de los parámetros de PK (AUC y Cmáx). Se construyeron los intervalos de confianza del 90 % para la relación de las medias geométricas de p K de la tableta de CYT-0387 a 100, 150, 200 y 300 mg frente a la cápsula de CYT-0387 de 300 mg, mediante el uso de límites de equivalencia del 70 % al 143 % para el AUC y la Cmáx. Se usó un enfoque similar para evaluar el efecto de los alimentos y el omeprazol.
La tableta de CYT-0387 de 200 mg proporcionó exposiciones plasmáticas equivalentes a la cápsula de CYT-0387 de 300 mg (Tabla 6). Las exposiciones plasmáticas a CYT-0387 aumentaron menos que la dosis proporcionalmente de 100 a 800 mg. La ingesta de comidas ligeras y ricas en grasas aumentó moderadamente la Cmáx (aumento del 38 % y el 28 % para comidas ligeras y ricas en grasas, respectivamente) y el AUCinf (aumento del 16 % y el 28 % para comidas ligeras y ricas en grasas, respectivamente) para la tableta de CYT-0387. El omeprazol redujo la exposición de la tableta de CYT-0387 en un 36 % para la Cmáx y un 33 % para el AUCinf. Estas diferencias no se consideraron clínicamente relevantes.
La tableta de CYT-0387 de 200 mg proporciona una exposición comparable a la cápsula CYT-0387 de 300 mg. Las exposiciones plasmáticas a las tabletas de CYT-0387 aumentaron de forma menos proporcional a la dosis. No se observaron efectos clínicamente relevantes de los alimentos o agentes reductores de ácido en la PK de la tableta de CYT-0387.
Tabla 8: Biodisponibilidad relativa de la tableta de CYT-0387 de Fase 3 frente a la cápsula después de la administración de una dosis única de CYT-0387
Tableta de 200 mg: Media Cápsula de 300 mg:
Parámetros PK GMR [%] (CI del 90%) (CV %) (CV %)
Cmáx (ng/ml) 323,7 (58,2) 356,1 (54,9) 91,99 (78,98,107,15)
AUCinf (h-ng/ml) 2549,7 (66,1) 2665,5 (74,9)
Figure imgf000031_0001
101,69 (87,45,118,26)
AUClast (h-ng/ml)
Figure imgf000031_0002
2324,5 (65,3)
Figure imgf000031_0003
2443,9 (71,3) 100,35 (86,73; 116,10) CV % = coeficiente de variación %; CI = intervalo de confianza; datos redondeados según corresponda y se muestran como tres cifras significativas
Ejemplo 6
Este ejemplo describe la preparación de M14 (Compuesto 3), M8 (Compuesto 4), M20 (Compuesto 12), M21 (Compuesto 13), Compuesto 8 y Compuesto 10 (que son todos compuestos comparativos).
En un matraz se cargó ácido 4-(2-cloropirimidin-4-il)benzoico (3,0 g, 12,8 mmol), 4-morfolonoanilina (2,7 g, 14,0 mmol, 1,1 equiv) y NMP (30 ml). La solución resultante se agitó a 120 °C. Tras completarse, la reacción se enfrió y se añadió con 30 ml de NaHCO3 acuoso. La suspensión resultante se filtró, se enjuagó con agua, y se secó al vacío a 45 °C para proporcionar ácido 4-(2-((4-(3-oxomorfolino)fenil)amino) pirimidin-4-il)benzoico (Compuesto 3) que tiene la estructura siguiente:
Figure imgf000031_0004
1H NMR (400 MHz, DMSO-cte): 6 = 13,21 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,62 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,71 (m, 2H)
En un matraz se cargó el Compuesto 3 (1,0 g, 2,43 mmol), TBTU (1,0 g, 3,15 mmol, 1,3 equiv.), hidrocloruro de glicinamida (0,32 g, 1,2 equiv.), Dm SO (9 ml) e i -Pr2NEt (0,65 g, 2,92 mmol, 1,2 equiv.). Tras completarse la reacción, se añadió agua (7,7 ml) y la suspensión resultante se filtró y se enjuagó con DMSO/agua (2:1) y agua. Los sólidos aislados se resuspendieron en 10 ml de MeOH, se filtraron, se lavaron con MeOH, y se secaron en un horno de vacío a 45 °C para proporcionar N-(2-amino-2-oxoetil)-4-(2-((4-(3-oxomorfolino)fenil)amino)pirimidin-4-il) benzamida (Compuesto 4) que tiene la estructura siguiente:
Figure imgf000032_0001
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 9,83 (s, 1H), 8,81 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,41 (bs, 1H), 7,32 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,06 (bs, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,85 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,72 (m, 2H); HRMS (ESI+): calculado para C23H23N6O4 [M+H]+: 447,18 encontrado: 447,19.
Una suspensión de ácido {4-[(cianometil)carbamoil]fenil}borónico (4,2 g, 20,6 mmol), 2,4-dicloropirimidina (4,3 g, 28,8 mmol), carbonato de potasio (2,8 kg, 20,6 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N), complejo con diclorometano (1:1) (84 mg, 0,10 mmol) en acetonitrilo (21 ml) y agua (11 ml) se roció con N2 durante 30 minutos. La mezcla se calentó a 75 °C hasta que se completó la reacción. La mezcla se enfrió a 60 °C y se separaron las capas. Se añadió una solución acuosa de N- acetilcisteína (6 ml) seguido de la adición de agua (15 ml). La mezcla se enfrió a 20 °C. Los sólidos se filtraron, se lavaron con H2O/CH3CN (3:1), y se secaron a 50 °C para proporcionar 4-(2-cloropirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida que tiene la estructura siguiente:
Figure imgf000032_0002
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 64,36 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 8,05 (m, J = 8,5 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,32 (m, J = 8,5 Hz, 2H), 8,89 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 9,39 (t, J = 5,5 Hz, 1 H). HRMS (ESI+): calculado para C13H10ClN4O [M+1]: 273,15 encontrado 273,25.
A un matraz se cargó 4-(2-cloropirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida (6,7 g, 24,6 mmol), 2-((4-aminofenil)amino)etanol (7,5 g, 49,3 mmol, 2,0 equiv.), i-Pr2NEt (4,8 g, 36,9 mmol, 1,5 equiv.), y DMSO (20 ml). La solución resultante se agitó a 100 °C. Tras completarse la reacción, la solución se enfrió a 20 °C y después se añadió a 135 ml de agua. La suspensión resultante se filtró y se enjuagó con 70 ml de agua. Los sólidos se resuspendieron en i-PrOH (70 ml). La suspensión resultante se filtró y se enjuagó con i-PrOH. Los sólidos se secaron al vacío y se disolvieron en 30 ml de THF y se calentaron a 50 °C. Se cargó lentamente agua (85 ml) y la suspensión se enfrió a 20 °C. Los sólidos resultantes se aislaron por filtración, se enjuagaron con THF/agua (1:3) y agua, y se secaron a 40 °C para proporcionar N-(cianometil)-4-(2-((4-((2-hidroxietil)amino)fenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida (Compuesto 8) que tiene la estructura siguiente:
Figure imgf000032_0003
1H NMR (DMSO-d6): 9,33 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,20 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 5 ,4 Hz, 1 H), 4 ,35 (d, J = 5 ,4 Hz, 2 H), 3 ,57 (q, J = 5 ,8 Hz, 2H ), 3 ,08 (q, J = 5 ,8 Hz, 2H ); H R M S (E S I+): ca lcu la d o pa ra C 21H21N6O 2 [M 1 ]: 389 ,17 e n c o n tra d o 389 ,27.
A un m a tra z se ca rg ó 4 -(2 -c lo ro p ¡r¡m ¡d ¡n -4 -¡l)-W -(c ¡an om et¡l)be nza m ¡d a (4 ,0 g, 14,7 m m ol), fe n ile n o -d ia m in a (3 ,2 g, 29 ,3 m m ol, 2 ,0 equ¡v), /-P r2N E t (2 ,9 g, 22,1 m m ol, 1,5 equ¡v.), y D M S O (12 m l). La so luc ¡ón re su lta n te se ag ¡tó a 60 °C. T ra s co m p le ta rs e la reacc¡ón, la m ezc la se en fr¡ó a 20 °C y d e sp u é s se añad ¡ó a 50 m l de agua. La susp en s ¡ó n re s u lta n te se f¡ltró y se e n ju a g ó con ag ua seg u ¡do de /-P rO H . Los só l¡d os se re su sp e n d ¡e ro n en /-P rO H (50 ml), se f¡ltra ron , se e n ju a g a ro n con /-P rO H y se se ca ro n a 40 °C pa ra p ro d u c ¡r 4 -(2 -((4 -am ¡no fen ¡l)a m ¡n o )p ¡r¡m ¡d ¡n -4 -¡l)-W -(c ¡a n o m e t¡l)b e n za m ¡d a (C o m p u e s to 10) qu e t¡e ne la e s tru c tu ra s¡gu ¡ente :
Figure imgf000033_0001
1H N M R (400 M Hz, D M S O -d6): 6 = 9 ,33 (t, J = 5 ,6 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H), 8 ,47 (d, J = 5 ,2 Hz, 1H), 8 ,24 (d, J = 8 ,5 Hz, 2H ), 8,01 (d, J = 8 ,2 Hz, 2H ), 7 ,39 (d, J = 8 ,4 Hz, 2H ), 7 ,33 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6 ,56 (d, J = 8 ,4 Hz, 2H ), 4 ,78 (bs, 2H ), 4 ,36 (d, J = 6 ,4 Hz, 2H ); H R M S (E S I+): c a lcu la d o para C 19H17N 6O [M H ]: 345 ,15 e n c o n tra d o 345 ,28.
A un m a traz se ca rg ó 4 -(2 -c lo ro p ¡r¡m ¡d ¡n -4 -¡l)-W -(c ¡an om et¡l)be nza m ¡d a (4 ,0 g, 14,7 m m ol), 4 '-a m ¡n o a ce ta n ¡l¡d a (2 ,6 g, 17 ,6 m m ol, 1,2 equ¡v.), ¡-P r2N E t (2 ,9 g, 22,1 m m ol, 1,5 equ¡v.), y D M S O (12 ml). La so luc ¡ón re su lta n te se ag¡tó a 120 °C. T ra s co m p le ta rs e la reacc¡ón, la m ezc la se en fr¡ó a 20 °C y se añ ad ¡ó le n ta m e n te M eO H (30 ml). La susp en s¡ó n re s u lta n te se f¡ltró y se e n ju a g ó con M eO H . Los só l¡d os se re su sp e n d ¡e ro n en 40 ml de M eO H , se f¡ltra ron , se e n ju a g a ro n con M eO H , y se se ca ro n a 40 °C para p ro d u c ¡r 4 -(2 -((4 -ace ta m ¡do fen ¡l)am ¡no )p ¡r¡m ¡d ¡n -4 -¡l)-W -(c ¡a n o m e t¡l)b e n za m ¡d a (C o m p u e s to 12) qu e t¡e ne la e s tru c tu ra s¡gu ¡ente :
Figure imgf000033_0002
1H N M R (D M S O -d 6): 9 ,82 (s, 1H), 9 ,64 (s, 1H), 9 ,33 (t, J = 5 ,5 Hz, 1H), 8 ,57 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8 ,28 (d, J = 8,1 Hz, 2H ), (8 ,04 , J = 8 ,5 Hz, 2H ), 7 ,72 (d, J = 8 ,9 Hz, 2H ), 7 ,52 (d, J = 8 ,9 Hz, 2H ), 7 ,45 (d, J = 5 ,0 Hz, 1H), 4 ,36 (d, J = 5,3 Hz, 2H ), 2 ,03 (s, 3H ); H R M S (E S I+): c a lcu la d o pa ra C 21H 19N6O 2 [M 1 ]: 387 ,16 e n c o n tra d o 387 ,28.
U na m ezc la de 4 -(2 -c lo ro p ¡r¡m ¡d ¡n -4 -¡l)-W -(c ¡an om et¡l)be nza m ¡d a (2 ,0 g, 7 ,2 m m ol), 4 -(4 -a m ¡n o fe n ¡l)m o rfo l¡n -3 -o n a (1,4 g, 7 ,2 m m o l) y d ¡c lo ru ro de z ¡nc (98 m g, 0 ,72 m m ol) en W -m et¡lp ¡rro l¡d ¡nona (10 m l) se roc¡ó con N2 d u ra n te 10 m ¡nutos, d e s p u é s se ca le n tó a 90 °C ha sta qu e la reacc¡ón se co n s ¡d e ró com p le ta . La m ezc la se en fr¡ó a 50 °C y d e sp u é s se añ ad ¡ó le n ta m e n te ag ua (15 m l) a la m ezc la de reacc¡ón. La susp en s ¡ó n re su lta n te se en fr¡ó a 20 °C y los só l¡d os se f¡ltra ron , se e n ju a g a ro n con ag ua y se seca ron . Los só l¡d os se d ¡so lv ¡e ron en 15 ml de D M S O y se ca le n ta ro n a 50 °C. S e añ ad ¡ó m e tan o l (25 m l) a la m e zc la y d e sp u é s se en fr¡ó a 20 °C. Los só l¡d os re su lta n te s se f¡ltra ron, se e n ju a g a ro n con M eO H , y se se ca ro n a 60 °C al v a c ío para p ro d u c ¡r W -(c ¡a nom e t¡l)-4 -(2 -{[4 -(3 -o xo m o rfo l¡n -4 -¡l)fe n ¡l]a m ¡n o }p ¡r¡m ¡d ¡n -4 -¡l)b e n za m ¡d a (C o m p u e s to 13) qu e t¡e ne la e s tru c tu ra s¡gu ¡ente :
Figure imgf000033_0003
1H N M R (300 M Hz, D M S O -d6): 6 9 ,83 (s, 1H), 9 ,34 (t, J = 5 ,5 Hz, 1H), 8 ,62 (d, J = 5 ,2 Hz, 1H), 8 ,30 (m, J = 8 ,6 Hz, 2H ), 8 ,04 (m, J = 8 ,6 Hz, 2H ), 7 ,85 (m, J = 8 ,9 Hz, 2H ), 7,51 (d, J = 5 ,2 Hz, 1H), 7 ,33 (m, J = 8 ,9 Hz, 2H ), 4 ,36 (d, J = 5 ,4 Hz, 2H ), 4 ,20 (s, 2H ), 3 ,98 (dd, J = 5,9, 4 ,19 Hz, 2H ), 3 ,62 - 3 ,79 (m, 2H ). H R M S (E S I+): c a lcu la d o para C23H21N6O s[ m + 1]: 429 ,17 e n co n tra d o 429 ,0.
Ejemplo 7
Este estudio caracterizó el efecto de CYT-0387 sobre la producción de hepcidina en células HepG2, una línea celular de carcinoma hepatocelular. Se ha demostrado que las proteínas morfogénicas óseas (BMP) están implicadas en la inducción transcripcional de hepcidina en los hepatocitos tras facilitar la asociación de las cinasas receptoras de BMP de tipo II constitutivamente activas (cinasa BMPR) con la cinasa BMPR de tipo I (Andriopoulos, y otros. Nat. Genet., 2009. 41 (4): páginas 482-7; Zhao y otros, J. Clin. Invest., 2013. 123 (6): páginas 2337-43). Esto da como resultado la fosforilación y activación de las cinasas BMPR de tipo I y la posterior activación aguas abajo de las proteínas efectoras SMAD (SMAD 1/5/8) seguida de la translocación nuclear en asociación con SMAD4 (Wrana, Cold Spring Harb. Perspect. Biol., 2013. 5: a011197).
Las células HepG2 se preincubaron durante 2 horas con CYT-0387 (que varía de 0 mM a 10 mM) en presencia de FBS al 1% y después se estimularon durante 6 horas con 10 ng/ml de BMP6. Se aisló el ARN total de las células y se analizaron los niveles de hepcidina mediante qRT-PCR. Se usó GUSB (glucuronidasa, beta) como control de mantenimiento para normalizar los niveles medidos mediante qRT-PCR. Se calculó el porcentaje de inducción de cambio de plegamiento de hepcidina (100 % es igual a la inducción de hepcidina en células tratadas con el vehículo) y se resumió en la Tabla 9. Los resultados mostraron que CYT-0387 dio como resultado una inhibición dependiente de la dosis de la inducción de hepcidina mediada por BMP6.
Las células HepG2 se preincubaron durante 2 horas con concentraciones crecientes de CYT-0387 (CYT387 de 0,02 a 10 mM) en presencia de FBS al 1 % y después se estimularon durante 30 minutos con 10 ng/ml de BMP6. La proteína se extrajo de las células lisadas y se analizó mediante el uso de análisis de inmunotransferencia con los anticuerpos específicos para fosfo-SMAD1 (Ser463/465), fosfo-SMAD5 (Ser463/465) y fosfo-SMAD8 (Ser465/467) y p-actina. Los niveles de fosfo-SMAD1/5/8 sin procesar se cuantificaron mediante el uso de un programa de densitometría (Image Studio) y se normalizaron a los niveles de p-actina. Se calculó el porcentaje de niveles de fosfo-SMAD1/5/8 (100 % es igual a los niveles de fosfo-SMAD1/5/8 en células tratadas con el vehículo estimuladas con 10 ng/ml de BMP6) y se resumen en la Tabla 9. Los resultados mostraron que CYT-0387 dio como resultado una inhibición dependiente de la dosis de los niveles de fosfo-SMAD 1/5/8 mediados por BMP6.
Tabla 9: El porcentaje normalizado de inducción de cambio de plegamiento de hepcidina y niveles de fosfo-SMAD1/5/8 en células HepG2 estimuladas con BMP6 en presencia de CYT-0387.
Figure imgf000034_0001
Además, se realizaron ensayos de unión bioquímica (DiscoveRx) y ensayos de inhibición enzimática in vitro (LanthaScreen, Life Technologies) para determinar la afinidad de unión y las actividades de inhibición de CYT-0387 a las cinasas BMPR de tipo I (ALK2, ALK3 y ALK6). Se usó el receptor 1 del factor de crecimiento transformante beta (TGFBR1, ALK5) como control para determinar la selectividad a las cinasas BMPR de tipo I. Los resultados se resumieron en la Tabla 10 y mostraron que CYT-0387 tenía mayor afinidad y actividades inhibidoras por ALK2 y ALK6 en comparación con ALK3.
Tabla 10: Bio uímica Kd valores de IC50 de CYT-0387 ara cinasas BMPR.
Figure imgf000035_0001
Ejemplo 8
Los estudios se llevan a cabo para investigar los efectos de la formulación de CYT-0387 en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) metastásico o el adenocarcinoma ductal pancreático (PAD) metastásico. En un estudio, los pacientes con NSCLC metastásico con mutación del homólogo del oncogén viral del sarcoma de la rata de Kirsten (KRAS) que no respondieron a la quimioterapia a base de platino reciben la formulación de CYT-0387 sola, trametinib solo o la combinación de CYT-0387 y trametinib, durante al menos un ciclo de tratamiento de 28 días. La formulación de CYT-0387 (que puede comprender la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato en un formato de tableta) puede administrarse por vía oral una o dos veces al día a una dosis de 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, o 300 mg; y trametinib (que puede referirse mediante el nombre químico de W-(3-{3-ciclopropil-5-[(2-fluoro-4-yodofenil) amino]-6,8-dimetil-2,4,7- trioxo-3,4,6,7-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il}fenil)acetamida) puede administrarse por vía oral una vez al día a una dosis de 0,5 mg, 1 mg o 2 mg. El estudio inscribe a pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico o recidivante con mutación de KRAS, que han recibido un tratamiento anterior con quimioterapia a base de platino o hasta dos líneas de quimioterapia anterior, que tienen una enfermedad medible como RECIST v1.1, y estado funcional según el Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 o 1.
En otro estudio, los pacientes con NSCLC metastásico con mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), sin tratamiento anterior con el inhibidor de la tirosina cinasa (TKI) del EGFR, recibieron erlotinib solo o la combinación de CYT-0387 y erlotinib, durante al menos un ciclo de tratamiento de 28 días. La formulación de CYT-0387 (que puede comprender la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato en un formato de tableta) puede administrarse por vía oral una o dos veces al día a una dosis de 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, o 300 mg; y erlotinib (que puede referirse mediante el nombre químico de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)4-quinazolinamina) puede administrarse por vía oral una vez al día a una dosis de 25 mg, 100 mg, o 150 mg. Este estudio inscribe a pacientes con NSCLC metastásico que tienen ya sea deleción del exón 19 del EGFR o mutación de sustitución del exón 21 (L858R), que no han recibido tratamiento anterior o quimioterapia a base de platino, que tienen un estado funcional según el Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0, 1 o 2.
En un estudio adicional, los pacientes con adenocarcinoma pancreático metastásico en recaída o refractario reciben la combinación de capecitabina y CYT-0387 (que tiene la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato en un formato de tableta) o la combinación de oxaliplatino, capecitabina, y CYT-0387, durante al menos un ciclo de tratamiento de 21 días. La formulación de CYT-0387 (que puede comprender la Forma II de dihidrocloruro de CYT-0387 monohidrato en un formato de tableta) puede administrarse por vía oral una o dos veces al día a una dosis de 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, o 300 mg. La capecitabina (que puede referirse mediante el nombre químico de [1-(3,4-dihidroxi-5-metiltetrahidrofuran-2-il)-5-fluoro-2-oxo-7H-pirimidin-4-il]carbamato de pentilo) puede administrarse por vía oral dos veces al día durante 14 días, seguidos de 7 días de descanso, hasta el final del tratamiento; el oxaliplatino (que puede referirse mediante el nombre químico de [(1R,2R)-ciclohexano-1,2-diamina](etanodioato-(0,0')platino (II)) puede administrarse por vía intravenosa durante 120 minutos el día 1 de cada ciclo de tratamiento de 21 días. Los pacientes tienen adenocarcinoma pancreático metastásico en recaída o refractario, y han recibido un tratamiento anterior con un régimen que contiene gemcitabina, con la enfermedad medible según RECIST v1.1 y el estado funcional según el Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 o 1.
Los estudios controlan varios factores, que incluyen, pero no se limitan a, la seguridad, la toxicidad, la tolerabilidad, una respuesta completa (CR) o una respuesta parcial (PR) o una enfermedad estable (SD) evaluada por los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1, la supervivencia general (es decir, el intervalo desde el tratamiento hasta la muerte por cualquier causa), la supervivencia sin progresión (es decir, el intervalo desde la fecha de la primera dosis del estudio hasta la primera documentación de muerte o progresión definitiva de la enfermedad basado en los criterios RECIST v1.1), y/o la tasa de respuesta global (es decir, la proporción de pacientes que logran una respuesta completa o una respuesta parcial), en varios puntos del tratamiento.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que es la Forma II de dihidrocloruro de W-(c¡anomet¡l)-4-(2-(4-morfol¡nofen¡lam¡no)p¡r¡mid¡n-4-il)benzamida monoh¡drato, caracterizado por:
(A) cristales que tienen parámetros de celda unitaria a T = 100 °K de: a = 10,2837(6) A, b = 10,4981(6) A, c = 11,5143(7) A, a = 83,297(2)°, p = 87,649(2)°, y = 67,445(2)° y un grupo espacial triclínico P-1, o (B) un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene picos a 7,7°, 19,3°, 24,0°, 25,7° y 29,6° 2-0 ± 0,2° 2-0 determinado mediante el uso de radiación de cobre (Cu Ka, A = 1,5418 A).
2. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado por cristales que tienen parámetros de celda unitaria a T = 100 °K de: a = 10,2837(6) A, b = 10,4981(6) A, c = 11,5143(7) A, a = 83,297(2)°, p = 87,649(2)°, y = 67,445(2)° y un grupo espacial triclínico P-1.
3. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene picos a 7,7°, 19,3°, 24,0°, 25,7° y 29,6° 2-0 ± 0,2° 2-0 determinado mediante el uso de radiación de cobre (Cu Ka, A = 1,5418 A).
4. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3.
5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en donde la Forma II de dihidrocloruro de W-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)benzam¡da monohidrato está presente en una cantidad equivalente a 50 mg, 100 mg, 150 mg, o 200 mg de la base libre W-(cianomet¡l)-4-(2-(4-morfol¡nofen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-il)benzamida.
6. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 4 o 5 en forma de tableta.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4 para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad asociada con la cinasa de Janus (JAK), en donde la enfermedad es una enfermedad mieloproliferativa seleccionada del grupo que consiste en policitemia vera (PV), mielofibrosis, trombocitemia, trombocitemia esencial (ET), mielofibrosis idiopática, leucemia mielógena crónica, mastocitosis sistémica (SM), leucemia neutrofílica crónica (CNL), síndrome mielodisplásico (MDS) y enfermedad sistémica de mastocitos (SMCD).
8. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6 para su uso en un método para el tratamiento de la mielofibrosis primaria.
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