RS61215B1 - Heterociklična jedinjenja i njihove primene - Google Patents

Heterociklična jedinjenja i njihove primene

Info

Publication number
RS61215B1
RS61215B1 RS20201513A RSP20201513A RS61215B1 RS 61215 B1 RS61215 B1 RS 61215B1 RS 20201513 A RS20201513 A RS 20201513A RS P20201513 A RSP20201513 A RS P20201513A RS 61215 B1 RS61215 B1 RS 61215B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
acid
pharmaceutical formulation
pharmaceutically acceptable
formulation according
hydrate
Prior art date
Application number
RS20201513A
Other languages
English (en)
Inventor
Mingda Bi
Robert Kuehl
Original Assignee
Amgen Inc
Cytokinetics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50549466&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS61215(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Amgen Inc, Cytokinetics Inc filed Critical Amgen Inc
Publication of RS61215B1 publication Critical patent/RS61215B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
OBLAST
[0001] Pružena je farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljivu so omekamtiv mekarbila, ili njen farmaceutski prihvatljiv hidrat, kao što je dihidrohlorid hidrat omekamtiv mekarbila.
STANJE TEHNIKE
[0002] Srčani sarkomer je osnovna jedinica kontrakcije mišića u srcu. Srčani sarkomer je visoko uređena citoskeletna struktura koja se sastoji od miozina srčanog mišića, aktina i skupa regulatornih proteina. Otkriće i razvoj aktivatora miozina u srčanim mišićima malih molekula doveli bi do obećavajućih tretmana za akutnu i hroničnu srčanu insuficijenciju. Miozin srčanog mišića je citoskeletni motorni protein u ćeliji srčanog mišića. Direktno je odgovoran za pretvaranje hemijske energije u mehaničku silu, što rezultuje kontrakcijom srčanog mišića.
[0003] Trenutni pozitivni inotropni agensi, kao što su agonisti beta-adrenergičkih receptora ili inhibitori aktivnosti fosfodiesteraze, povećavaju koncentraciju unutarćelijskog kalcijuma, povećavajući time kontraktilnost srčanih sarkomera. Međutim, povećanje nivoa kalcijuma povećava brzinu kontrakcije srčanog mišića i skraćuje vreme sistolnog izbacivanja, što je povezano sa neželjenim efektima potencijalno opasnim po život. Suprotno tome, aktivatori miozina u srčanom mišiću rade mehanizmom koji direktno stimuliše aktivnost motornog proteina miozina u srčanom mišiću, bez povećanja unutarćelijske koncentracije kalcijuma. Oni ubrzavaju korak ograničavanja brzine enzimskog ciklusa miozina i prebacuju ga u korist stanja koje stvara silu. Umesto da povećava brzinu srčane kontrakcije, ovaj mehanizam produžava vreme sistolnog izbacivanja, što rezultuje povećanom kontraktilnošću srčanog mišića i srčanim izbacivanjem na potencijalno efikasniji način u smislu kiseonika.
[0004] SAD patent br.7,507,735 i US 2007/0161617 obelodanjuju porodicu jedinjenja, uključujući omekamtiv mekarbil (AMG 423, CK-1827452), koji imaju strukturu:
[0005] Omekamtiv mekarbil je prvi u klasi direktni aktivator srčanog miozina, motornog proteina koji uzrokuje srčanu kontrakciju. Procenjuje se kao potencijalni tretman srčane insuficijencije, i u intravenskim, i u oralnim formulacijama, sa ciljem uspostavljanja novog kontinuuma nege za pacijente kako u bolnici, tako i ambulantno.
[0006] Klinička ispitivanja koja pružaju I.V. isporuku omekamtiv mekarbila pokazala su da se nivoi leka u plazmi mogu isporučiti sigurno i efikasno. Međutim, formulacije sa standardnim oslobađanjem i neke formulacije sa produženim oslobađanjem dale su maksimalni odnos koji može biti prevelik da bi se obezbedila sigurna i efikasna količina omekamtiv mekarbila pacijentima kojima je lek potreban u hroničnom ili preventivnom okruženju (pogledati Sliku 4). Shodno tome, efikasna formulacija sa produženim oslobađanjem bi bila poželjna za povećanu sigurnost pacijenta i efikasnost.
SAŽETAK
[0007] Pružena je farmaceutska formulacija koja sadrži:
farmaceutski prihvatljivu so omekamtiv mekarbila ili njen farmaceutski prihvatljiv hidrat; agens za kontrolisano oslobađanje;
agens za modifikovanje pH izabran iz grupe koju čine fumarna kiselina, vinska kiselina, glutaminska kiselina i bilo koja njihova kombinacija; punilo; i
lubrikant.
[0008] Takođe je pružen postupak za proizvodnju farmaceutske formulacije koji sadrži: mešanje smeše koja sadrži farmaceutski prihvatljivu so omekamtiv mekarbila ili njen farmaceutski prihvatljiv hidrat, agens za kontrolisano oslobađanje, agens za modifikovanje pH i punilo;
podmazivanje pomešane smeše upotrebom lubrikanta;
granuliranje podmazane smeše;
podmazivanje rezultujuće granulacije upotrebom lubrikanta; i
kompresovanje podmazane granulacije u željeni oblik.
[0009] Takođe je pružena farmaceutska formulacija za upotrebu u tretmanu bolesti odabrane između akutne srčane insuficijencije i hronične srčane insuficijencije, koja uključuje primenu ovde opisane farmaceutske formulacije pacijentu kome je to potrebno.
OPIS SLIKA
[0010]
Slika 1 je dijagram toka za pripremu tableta omekamtiv mekarbila sa trenutnim oslobađanjem (IR) (25 mg); pogledati Primer 1.1.
Slika 2 je dijagram toka za pripremu matrice sastava sa modifikovanim oslobađanjem; pogledati Primer 2.
Slika 3 je dijagram toka za pripremu matrice sastava sa modifikovanim oslobađanjem; pogledati Primere 3-5.
Slika 4 prikazuje izloženost zdravih dobrovoljaca (koncentracija u plazmi (ng/ml) u odnosu na vreme (h)), bez hrane (gore) i sa hranom (dole) za sastav sa trenutnim oslobađanjem (IR) i dve matrice sastava sa modifikovanim oslobađanjem (MTX- F1 i MTX-F2); studija je bila randomizovana, otvorena, četvorosmerno ukrštena nepotpuna blog dizajn studija sa zdravim odraslim pacijentima;
60 pacijenata; 1 lokacija u SAD
Ukupno 12 tretmana (svaki tretman 20 puta)
Različite formulacije; Svaka uzeta sa ili bez hrane
Svaki pacijent će biti randomizovan za 1 sekvencu
Svaki pacijent prima 4 od 12 mogućih tretmana
Svaki period ~7 dana; Trajanje studije: 27 dana (Period 4: 5 dana).
Slika 5 je tabela sa podacima za sastav sa trenutnim oslobađanjem (IR) i dve matrice sastava sa modifikovanim oslobađanjem (MTX-F1 i MTX-F2).
Slika 6 prikazuje oslobađanje leka pri dva pH (2 i 6,8) za formulacije matricu slobodne baze omekamtiv mekarbila (gore) i za oblik soli dihidrohlorid hidrata omekamtiv mekarbila, Oblik A (dole).
Slika 7 prikazuje uzorak rendgenske difraktometrije praha (XRPD) za Oblik A.
Slika 8 prikazuje XRPD oblika soli dihidrohlorid hidrata omekamtiv mekarbila na različitim uslovima relativne vlažnosti.
Slika 9 prikazuje XRPD oblika soli dihidrohlorid hidrata omekamtiv mekarbila na različitim temperaturama.
Slika 10 prikazuje prekrivanje XRPD uzoraka za Oblike A, B i C dihidrohloridne soli omekamtiv mekarbil.
DETALJAN OPIS
[0011] Ako nije drugačije naznačeno, naredne definicije se primenjuju na pojmove pronađene u specifikaciji i patentnim zahtevima:
[0012] „Tretman“ ili „tretiranje“ označava svaki tretman bolesti kod pacijenta, uključujući: a) sprečavanje bolesti, odnosno sprečavanje razvoja kliničkih simptoma bolesti;
b) inhibiranje bolesti; c) usporavanje ili zaustavljanje razvoja kliničkih simptoma; i/ili d) ublažavanje bolesti, odnosno izazivanje regresije kliničkih simptoma. Tretman bolesti i poremećaja ovde treba takođe da uključuje profilaktičku primenu ovde opisane farmaceutske formulacije pacijentu (tj. životinji, poželjno sisaru, najpoželjnije čoveku) za kog se veruje da ima potrebu za preventivnim tretmanom, kao što je, na primer, hronična srčana insuficijencija.
[0013] Izraz „terapeutski efikasna količina“ označava količinu efikasnu kada se primenjuje čoveku, ili pacijentu koji nije čovek, za tretman bolesti, npr. terapeutski efikasna količina može biti količina dovoljna za tretman bolesti ili poremećaja koji reaguju na aktivaciju miozina. Terapeutski efikasna količina može se utvrditi eksperimentalno, na primer određivanjem koncentracije hemijskog entiteta u krvi, ili teoretski, izračunavanjem bioraspoloživosti.
[0014] „Farmaceutski prihvatljive soli“ uključuju, ali nisu ograničene na soli sa neorganskim kiselinama, kao što su hidrohlorat (tj. hidrohlorid), fosfat, difosfat, hidrobromat, sulfat, sulfinat, nitrat i slične soli; kao i soli sa organskom kiselinom, kao što su malat, maleat, fumarat, tartarat, sukcinat, citrat, acetat, laktat, metansulfonat, p-toluensulfonat, 2-hidroksietilsulfonat, benzoat, salicilat, stearat i alkanoat kao što su acetat, HOOC--(CH2)n--COOH gde n iznosi 0-4, i slične soli. Slično tome, farmaceutski prihvatljivi katjoni uključuju, ali nisu ograničeni na natrijum, kalijum, kalcijum, aluminijum, litijum i amonijum. Stručnjaci u ovoj oblasti prepoznaće različite metodologije sinteze koje se mogu koristiti za pripremu netoksičnih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli.
[0015] Izraz „hidrat“ odnosi se na hemijski entitet nastao interakcijom vode i jedinjenja, uključujući, na primer, poluhidrate, monohidrate, dihidrate, trihidrate itd.
[0016] „Kristalni oblik", „polimorf“ i „novi oblik“ mogu se ovde koristiti naizmenično i podrazumeva se da uključuju sve kristalne i amorfne oblike jedinjenja, uključujući, na primer, polimorfe, pseudopolimorfe, solvate, hidrate, nesolvatirane polimorfe (uključujući anhidrate), konformacione polimorfe i amorfne oblike, kao i njihove smeše, osim ako se ne odnose na određeni kristalni ili amorfni oblik.
[0017] Specifikacija i zahtevi sadrže spisak vrsta koristeći sintaksu „izabran iz ... i ...“ i „je ... ili ...“ (ponekad se naziva i Markush grupe). Kada se ova sintaksa koristi u ovoj prijavi, ukoliko nije drugačije naznačeno, podrazumeva se da uključuje grupu u celini, ili bilo koje njene pojedinačne članove, ili bilo koje njene podgrupe. Upotreba ove sintakse je samo u stenografske svrhe i ni na koji način ne ograničava uklanjanje pojedinih elemenata ili podgrupa po potrebi.
[0018] Pružena je farmaceutska formulacija kako je definisana patentnim zahtevima, koja sadrži farmaceutski prihvatljivu so omekamtiv mekarbila ili njen farmaceutski prihvatljiv hidrat, kao što je dihidrohlorid hidrat omekamtiv mekarbila.
[0019] Ovde opisane farmaceutske formulacije sposobne su da ravnomerno oslobađaju omekamtiv mekarbil brzinom koju kontroliše difuzija omekamtiv mekarbila kroz sloj gela formiran hidratacijom agenasa za kontrolisano oslobađanje u tabletama. U nekim otelotvorenjima, zajedno sa drugim otelotvorenjima iznad i ispod, tablete sa predmetnom matricom sa modifikovanim oslobađanjem pokazuju minimalno pH-zavisno oslobađanje in vitro. U nekim otelotvorenjima, zajedno sa drugim otelotvorenjima iznad i ispod, potpuno oslobađanje omekamtiv mekarbila postiže se i u pH 2 i u 6,8 medijumu za rastvaranje u roku od 24 sata, što verovatno rezultuje manjom varijabilnošću među pacijentima i unutar samog pacijenta i efektom hrane. Otkriveno je da je dozni oblik tablete sa predmetnom matricom sa modifikovanim oslobađanjem superiorniji od prethodnog doznog oblika sa trenutnim oslobađanjem u minimizovanju odnosa maksimalnog i maksimalnog nivoa u plazmi. Kao rezultat, tablete sa predmetnom matricom sa modifikovanim oslobađanjem smanjuju fluktuaciju koncentracije u plazmi, što dovodi do smanjenih neželjenih efekata i poboljšane sigurnosti i efikasnosti. Takođe se očekuje da će tablete sa predmetnom matricom sa modifikovanim oslobađanjem poboljšati saradnju pacijenta usled smanjene učestalosti doziranja. Pored toga, tablete sa predmetnom matricom sa modifikovanim oslobađanjem su fizičko-hemijski stabilne, što rezultuje time da nema promena fizičkih svojstava, ispitivanja, nečistoća ili profila rastvaranja nakon skladištenja na 40°C/75% relativne vlažnosti tokom 6 meseci.
[0020] U nekim otelotvorenjima, zajedno sa drugim otelotvorenjima iznad i ispod, izloženost omekamtiv mekarbila od dva do dvanaest sati nakon doziranja kod ljudi je između 40 i 70 ng/ml.
[0021] U nekim otelotvorenjima, zajedno sa drugim otelotvorenjima iznad i ispod, izloženost omekamtiv mekarbila od dva do dvanaest sati nakon doziranja kod ljudi ostaje između 40 i 55 ng/ml.
[0022] U nekim otelotvorenjima, zajedno sa drugim otelotvorenjima iznad i ispod, omekamtiv mekarbil se oslobađa u narednim intervalima:
≤ 30% doze rastvoreno za 1 sat;
30-75% doze rastvoreno za 3 sata; i
≥ 80% doze rastvoreno za 12 sati.
[0023] U nekim otelotvorenjima, zajedno sa drugim otelotvorenjima iznad i ispod, omekamtiv mekarbil se oslobađa u narednim intervalima:
≤ 30% doze rastvoreno za 2 sata;
30-75% doze rastvoreno za 6 sati; i
≥ 80% doze rastvoreno u 16 sati.
[0024] Pružena je farmaceutska formulacija koja sadrži:
farmaceutski prihvatljivu so omekamtiv mekarbila ili njen farmaceutski prihvatljiv hidrat; agens za kontrolisano oslobađanje;
agens za modifikovanje pH izabran iz grupe koju čine fumarna kiselina, vinska kiselina, glutaminska kiselina i bilo koja njihova kombinacija;
punilo; i
lubrikant.
[0025] U nekim otelotvorenjima, zajedno sa drugim otelotvorenjima iznad i ispod, farmaceutska formulacija sadrži oko 3-30% w/w farmaceutski prihvatljive soli omekamtiv mekarbila ili njenog farmaceutski prihvatljivog hidrata; 15-35% w/w agensa za kontrolisano oslobađanje;
20-45% w/w agensa za modifikaciju pH;
25-65% w/w punila; i
0,1-1,0% w/w lubrikanta.
[0026] U nekim otelotvorenjima, zajedno sa drugim otelotvorenjima iznad i ispod, farmaceutska formulacija sadrži oko
12-25 (w/w%) omekamtiv mekarbil Di-HCl hidrata; 25-35 (w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR; 20-30 (w/w%) mikrokristalne celuloze, PH 102; 5-10 (w/w%) monohidrata laktoze, FF 316; 12-25(w/w%) fumarne kiseline; 0,1-2 (w/w%) intra-granularnog magnezijum stearata; i 0,1-2 (w/w%) ekstra-granularnog magnezijum stearata.
[0027] U nekim otelotvorenjima, zajedno sa drugim otelotvorenjima iznad i ispod, farmaceutska formulacija sadrži oko:
3-10 (w/w%) omekamtiv mekarbil Di-HCl hidrata; 20-40 (w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR; 30-42 (w/w%) mikrokristalne celuloze, PH 102; 12-25 (w/w%) monohidrata laktoze, FF 316; 4-11 (w/w%) fumarne kiseline; 0,1-2 (w/w%) intra-granularnog magnezijum stearata; i 0,1-2 (w/w%) ekstra-granularnog magnezijum stearata.
[0028] U nekim otelotvorenjima, zajedno sa drugim otelotvorenjima iznad i ispod, farmaceutska formulacija sadrži oko:
12-25 (w/w%) omekamtiv mekarbil Di-HCl hidrata; 1-10 (w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR; 12-27 (w/w%) Methocel™ K100 LV Prem CR; 20-35 (w/w%) mikrokristalne celuloze, PH 102; 4-15 (w/w%) monohidrata laktoze, FF 316; 12-25 (w/w%) fumarne kiseline; 0,1-2 (w/w%) intra-granularnog magnezijum stearata; i 0,1-2 (w/w%) ekstra-granularnog magnezijum stearata.
[0029] U nekim otelotvorenjima, zajedno sa drugim otelotvorenjima iznad i ispod, farmaceutska formulacija sadrži oko:
3-10 (w/w%) omekamtiv mekarbil Di-HCl hidrata; 1-10 (w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR; 12-27 (w/w%) Methocel™ K100 LV Prem CR; 30-50 (w/w%) mikrokristalne celuloze, PH 102; 15-25 (w/w%) monohidrata laktoze, FF 316; 3-11 (w/w%) fumarne kiseline; 0,1-2 (w/w%) intra-granularnog magnezijum stearata; i 0,1-2 (w/w%) ekstra-granularnog magnezijum stearata.
[0030] U nekim otelotvorenjima, zajedno sa drugim otelotvorenjima iznad i ispod, farmaceutska formulacija sadrži oko:
18-19 (w/w%) omekamtiv mekarbil Di-HCl hidrata; 28-32 (w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR; 23-26 (w/w%) mikrokristalne celuloze, PH 102; 7-9 (w/w%) monohidrata laktoze, FF 316; 17-20 (w/w%) fumarne kiseline; 0,1-1 (w/w%) intra-granularnog magnezijum stearata; i 0,1-1 (w/w%) ekstra-granularnog magnezijum stearata.
[0031] U nekim otelotvorenjima, zajedno sa drugim otelotvorenjima iznad i ispod, farmaceutska formulacija sadrži oko:
5-7 (w/w%) omekamtiv mekarbil Di-HCl hidrata; 27-33 (w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR;35-38 (w/w%) mikrokristalne celuloze, PH 102;17-20 (w/w%) monohidrata laktoze, FF 316;6-9 (w/w%) fumarne kiseline; 0,1-1 (w/w%) intra-granularnog magnezijum stearata; i 0,1-1 (w/w%) ekstra-granularnog magnezijum stearata.
[0032] U nekim otelotvorenjima, zajedno sa drugim otelotvorenjima iznad i ispod, farmaceutska formulacija sadrži oko:
17-20 (w/w%) omekamtiv mekarbil Di-HCl hidrata;3-7 (w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR;18-22 (w/w%) methocelTM K100 LV Prem CR; 26-30 (w/w%) mikrokristalne celuloze, PH 102;8-11 (w/w%) monohidrata laktoze, FF 316;17-20 (w/w%) fumarne kiseline; 0,1-1 (w/w%) intra-granularnog magnezijum stearata; i 0,1-1 (w/w%) ekstra-granularnog magnezijum stearata.
[0033] U nekim otelotvorenjima, zajedno sa drugim otelotvorenjima iznad i ispod, farmaceutska formulacija sadrži oko:
5-7 (w/w%) omekamtiv mekarbil Di-HCl hidrata;3-7 (w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR;18-22 (w/w%) Methocel™ K100 LV Prem CR; 37-43 (w/w%) mikrokristalne celuloze, PH 102;18-22 (w/w%) monohidrata laktoze, FF 316;6-9 (w/w%) fumarne kiseline; 0,1-1 (w/w%) intra-granularnog magnezijum stearata; i 0,1-1 (w/w%) ekstra-granularnog magnezijum stearata.
[0034] U nekim otelotvorenjima, zajedno sa drugim otelotvorenjima iznad i ispod, farmaceutska formulacija sadrži oko:
18,37 (w/w%) omekamtiv mekarbil Di-HCl hidrata;30 (w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR;24,20 (w/w%) mikrokristalne celuloze, PH 102;8,07 (w/w%) monohidrata laktoze, FF 316;18,37 (w/w%) fumarne kiseline; 0,5 (w/w%) intra-granularnog magnezijum stearata; i 0,5 (w/w%) ekstra-granularnog magnezijum stearata.
[0035] U nekim otelotvorenjima, zajedno sa drugim otelotvorenjima iznad i ispod, farmaceutska formulacija sadrži oko:
6,13 (w/w%) omekamtiv mekarbil Di-HCl hidrata;30 (w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR;36,81 (w/w%) mikrokristalne celuloze, PH 102;18,40 (w/w%) monohidrata laktoze, FF 316;7,66 (w/w%) fumarne kiseline; 0,5 (w/w%) intra-granularnog magnezijum stearata; i 0,5 (w/w%) ekstra-granularnog magnezijum stearata.
[0036] U nekim otelotvorenjima, zajedno sa drugim otelotvorenjima iznad i ispod, farmaceutska formulacija sadrži oko:
18,37 (w/w%) omekamtiv mekarbil Di-HCl hidrata; 5 (w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR;20 (w/w%) methocelTM K100 LV Prem CR; 27,95 (w/w%) mikrokristalne celuloze, PH 102;9,31 (w/w%) monohidrata laktoze, FF 316;18,37 (w/w%) fumarne kiseline; 0,5 (w/w%) intra-granularnog magnezijum stearata; i 0,5 (w/w%) ekstra-granularnog magnezijum stearata.
[0037] U nekim otelotvorenjima, zajedno sa drugim otelotvorenjima iznad i ispod, farmaceutska formulacija sadrži oko:
6,13 (w/w%) omekamtiv mekarbil Di-HCl hidrata; 5 (w/w%) Methocel™ K100 M Prem CR;20 (w/w%) methocelTM K100 LV Prem CR; 40,14 (w/w%) mikrokristalne celuloze, PH 102;20,07 (w/w%) monohidrata laktoze, FF 316;7,66 (w/w%) fumarne kiseline; 0,5 (w/w%) intra-granularnog magnezijum stearata; i 0,5 (w/w%) ekstra-granularnog magnezijum stearata.
Omekamtiv mekarbil
[0038] U nekim otelotvorenjima, zajedno sa drugim otelotvorenjima iznad i ispod, formulacija leka sadrži dihidrohloridnu so omekamtiv mekarbila. U nekim otelotvorenjima, zajedno sa drugim otelotvorenjima iznad i ispod, formulacija leka sadrži dihidrohlorid hidrat omekamtiv mekarbila. U nekim otelotvorenjima, zajedno sa drugim otelotvorenjima iznad i ispod, formulacija leka sadrži Oblik A dihidrohlorid hidrata omekamtiv mekarbila.
[0039] U nekim otelotvorenjima, zajedno sa drugim otelotvorenjima iznad i ispod, Oblik A može se okarakterisati uzorkom rendgenske difraktometrije praha, dobijenim kako je izloženo u primerima, sa vrednostima vrha od oko 6,6, 14,9, 20,1, 21,4 i 26,8 ± 0,2°2θ korišćenjem Cu Kα zračenja. Oblik A se opciono može dalje okarakterisati uzorkom rendgenske difraktometrije praha koji ima dodatne vrhove na oko 8,4, 24,2, 26,0, 33,3 ±
1
0,2°2θ korišćenjem Cu Kα zračenja. Oblik A opciono može se još dalje okarakterisati uzorkom rendgenske difraktometrije praha koji ima dodatne vrhove na oko 6,2, 9,7, 13,2, 14,3, 15,4, 16,3, 16,9, 18,9, 19,5, 20,7, 21,8, 22,8, 23,6, 25,1, 27,3, 27,7, 28,4, 29,4, 30,2, 31,2, 31,5, 31,9, 33,9, 34,5, 34,9, 36,1, 36,8, 37,7, 38,5, i 39,7± 0,2°2θ primenom Cu Kα zračenja. U različitim slučajevima, Oblik A može se okarakterisati XRPD uzorkom koji ima vrhove na oko 6,2, 6,6, 8,4, 9,7, 13,2, 14,3, 14,9, 15,4, 16,3, 16,9, 18,9, 19,5, 20,1, 20,7, 21,4, 21,8, 22,8, 23,6, 24,3, 25,1, 26,0, 26,8, 27,3, 27,7, 28,4, 29,4, 30,2, 31,2, 31,5, 31,9, 33,3, 33,9, 34,5, 34,9, 36,1, 36,8, 37,7, 38,5, i 39,7± 0,2°2θ koristeći Cu Kα zračenje. U nekim otelotvorenjima, zajedno sa drugim otelotvorenjima iznad i ispod, Oblik A se može okarakterisati uzorkom rendgenske difraktometrije praha suštinski kao što je prikazano na Slici 7, gde se pod „suštinski“ podrazumeva da prijavljeni vrhovi mogu da variraju za oko ± 0,2°. U oblasti XRPD dobro je poznato da, iako relativne visine vrhova u spektrima zavise od niza faktora, kao što su priprema uzorka i geometrija instrumenta, položaji vrhova su relativno neosetljivi na detalje eksperimenta.
[0040] Polimorfi Oblika B i Oblika C omekamtiv mekarbila su metastabilni bezvodni dihidrohloridni oblici i mogu se formirati pod različitim uslovima hidratacije i temperaturama, kao što je zabeleženo na Slikama 8 i 9. Karakteristične 2-teta vrednosti Oblika B uključuju 6,8, 8,8, 14,7, 17,7, i 22,3 ± 0,2°2θ korišćenjem Cu Kα zračenja, i mogu dodatno da uključuju vrhove na 9,6, 13,5, 19,2, 26,2 ± 0,2°2θ upotrebom Cu Kα zračenja. Oblik B se može okarakterisati sa vrhovima XRPD uzorka na 6,2, 6,8, 8,8, 9,6, 13,5, 14,4, 14,7, 15,4, 16,3, 17,0, 17,7, 18,3, 19,2, 19,9, 20,5, 20,8, 21,8, 22,3, 22,7, 23,0, 24,8, 25,1, 25,5, 26,2, 26,4, 26,8, 27,5, 28,5, 30,2, 30,6, 31,1, 31,5, 32,1, 32,7, 34,1, 34,4, 35,5, 35,9, 38,1, 38,9± 0,2°2θ korišćenjem Cu Kα zračenja. Karakteristične 2-teta vrednosti Oblika C 2-uključuju 6,7, 14,8, 17,4, 20,6 i 26,2 ± 0,2°2θ korišćenjem Cu Kα zračenja, i mogu dodatno da uključuju vrhove na 8,7, 22,0, 27,1 i 27,7 ± 0,2°2θ pomoću Cu Kα zračenja. Oblik C se može okarakterisati sa vrhovima XRPD uzorka na 6,2, 6,7, 8,7, 9,6, 13,5, 14,5, 14,8, 15,4, 16,4, 17,1, 17,4, 18,4, 19,3, 19,5, 19,9, 20,6, 20,8, 21,8, 22,0, 22,5, 22,8, 24,3, 24,7, 25,1, 25,6, 26,2, 26,5, 27,1, 27,3, 27,7, 28,5, 30,0, 30,5, 31,0, 31,5, 32,2, 32,8, 34,1, 35,2, 36,0, 36,9, i 38,8± 0,2°2θ koristeći Cu Kα zračenje.
[0041] Pogledati takođe, Sliku 9 (podaci o XRPD varijabilne temperature), Sliku 8 (podaci o XRPD varijabilne relativne vlažnosti) i Sliku 10 (preklapanje)
Agens za kontrolisano oslobađanje
[0042] Kako se ovde koristi, izraz „agensi za kontrolisano oslobađanje“ odnose se na agense koji olakšavaju oslobađanje aktivnog sastojka iz predmetne smeše na kontrolisan način. U nekim otelotvorenjima, zajedno sa drugim otelotvorenjima iznad i ispod, agensi za kontrolisano oslobađanje formiraju gel nakon hidratacije. Agensi za kontrolisano oslobađanje uključuju članove grupe koju čine pululan, dekstrin, natrijum i kalcijum kiselina, poliakrilna kiselinu, polimetakrilna kiselina, polimetilvinileter ko-maleični anhidrid, polivinilpirolidon, polietilen oksid, polietilen glikol, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksietilceluza, hidroksimetil metakrilat, natrijum karboksimetilceluloza, kalcijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, maltodekstrin, ksantanska guma, tragakantna guma, agar, gelanska guma, kajara guma, alginske kiseline, pektini, predželatinirani skrob, polivinil alkohol, karboksimetiletilceluloza, celuloza acetat ftalat, celuloza acetat sukcinat, metilceluloza ftat, hidroksimetiletilcelulozaftat, hidroksipropilmetilceluloza ftalat, hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinat, polivinil alkohol ftalat, polivinil butilat ftalat, polivinil aktal ftalat, kopolimer vinil acetata/anhidrida maleinske kiseline, kopolimer stirena/monoestera maleinske kiseline, kopolimer metil akrilat/metakrilane kiselina, kopolimer stirena/akrilne kiseline, kopolimer metil akrilata/metakrilne kiseline/oktil akrilata, kopolimer metakrilne kiseline/metil metakrilata, benzilaminometilceluloza, dietilaminometilceluloza, piperidiletilhidroksietilceluloza, celuloza acetat dimetilaminoacetat, kopolimer vilit dietilamina/vinil acetata, kopolimer vinil benzilamina/vinil acetata, polivinil acetaldietilamino acetat, kopolimer vinilpiperidilacetoacetala/vinil acetata, polidietilaminometilstiren, kopolimer metil metakrilata/butil metakrilata/dimetilaminoetil metakrilata i polidimetilaminoetilmetakrilata, kopolimer 2-metil-5-vinilpiridina/metilmetakrilata/metakrilne kiseline, kopolimer 2-metil-5-vinilpiridin/metil akrilata/metakrilne kiseline, kopolimer 2-vinil-5-etilpiridin/metakrilne kiseline/meti akrilata, kopolimer 2-vinilpirid-ina/metakrilne kiseline/akrilonitrila, karboksimetilpiperidil skrob, karboksi-metilbenzilaminoceluloza, kopolimer N-vinilglicin/stirena, hitozana, poli (vinil alkohol), kopolimera maleinskog anhidrid, poli (vinil pirolidon), skrob i polimeri na bazi skroba, poli (2-etil-2-oksazolin), poli(etilenimin), poliuretan hidrogelovi, velanska guma, ramzan guma, polivinil acetati, etilceluloza, eudragit RL, RS, NE 30D, Kollicoat EMM 30D ili njihove kombinacije.
[0043] U nekim otelotvorenjima, zajedno sa drugim otelotvorenjima iznad i ispod, agens za kontrolisano oslobađanje je polimer.
[0044] U nekim otelotvorenjima, zajedno sa drugim otelotvorenjima iznad i ispod, agens za kontrolisano oslobađanje je odabrano izabran iz grupe koju čine pululan, dekstrin, natrijum i kalcijum kiselina, poliakrilna kiselinu, polimetakrilna kiselina, polimetilvinileter ko-maleični anhidrid, polivinilpirolidon, polietilen oksid, polietilen glikol, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksietilceluza, hidroksimetil metakrilat, natrijum karboksimetilceluloza, kalcijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, maltodekstrin, ksantanska guma, tragakantna guma, agar, gelanska guma, kajara guma, alginske kiseline, pektini, predželatinirani skrob, polivinil alkohol, karboksimetiletilceluloza, celuloza acetat ftalat, celuloza acetat sukcinat, metilceluloza ftat, hidroksimetiletilcelulozaftat, hidroksipropilmetilceluloza ftalat, hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinat, polivinil alkohol ftalat, polivinil butilat ftalat, polivinil aktal ftalat, kopolimer vinil acetata/anhidrida maleinske kiseline, kopolimer stirena/monoestera maleinske kiseline, kopolimer metil akrilat/metakrilane kiselina, kopolimer stirena/akrilne kiseline, kopolimer metil akrilata/metakrilne kiseline/oktil akrilata, kopolimer metakrilne kiseline/metil metakrilata, benzilaminometilceluloza, dietilaminometilceluloza, piperidiletilhidroksietilceluloza, celuloza acetat dimetilaminoacetat, kopolimer vilit dietilamina/vinil acetata, kopolimer vinil benzilamina/vinil acetata, polivinil acetaldietilamino acetat, kopolimer vinilpiperidilacetoacetala/vinil acetata, polidietilaminometilstiren, kopolimer metil metakrilata/butil metakrilata/dimetilaminoetil metakrilata i polidimetilaminoetilmetakrilata, kopolimer 2-metil-5-vinilpiridina/metilmetakrilata/metakrilne kiseline, kopolimer 2-metil-5-vinilpiridin/metil akrilata/metakrilne kiseline, kopolimer 2-vinil-5-etilpiridin/metakrilne kiseline/meti akrilata, kopolimer 2-vinilpirid-ina/metakrilne kiseline/akrilonitrila, karboksimetilpiperidil skrob, karboksi-metilbenzilaminoceluloza, kopolimer N-vinilglicin/stirena, hitozana, poli (vinil alkohol), kopolimera maleinskog anhidrid, poli (vinil pirolidon), skrob i polimeri na bazi skroba, poli (2-etil-2-oksazolin), poli(etilenimin), poliuretan hidrogelovi, velanska guma, ramzan guma, polivinil acetati, etilceluloza, eudragit RL, RS, NE 30D, i Kollicoat EMM 30D, ili njihove kombinacije.
Agens koji modifikuje pH
[0045] Kako se ovde koristi, izraz „agens koji modifikuje pH“ odnosi se na agens koji može da modulira pH do željenog raspona. Kao što je definisano u priloženim patentnim zahtevima, agens za modifikovanje pH izabran je iz grupe koja se sastoji od fumarne kiseline, vinske kiseline, glutaminske kiseline i bilo koje njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, zajedno sa drugim otelotvorenjima iznad i ispod, agens za modifikovanje pH je prisutan u količini dovoljnoj za snižavanje pH. Agensi za modulaciju pH uključuju članove
1
grupe koji čine maleinska kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina, pamoniska kiselina, fumarna kiselina, salicilna kiselina, 2,6-diaminoheksanska kiselina, kamforsulfonska kiselina, glicerofosforna kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, isetionska kiselina, sukcinska kiselina, ugljena kiselina, p -toluensulfonska kiselina, asparaginska kiselina, 8-hlor-teofilin, benezensulfonska kiselina, jabučna kiselina, orotična kiselina, oksalna kiselina, benzojeva kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, stearinska kiselina, adipinska kiselina, p-aminosalicilna kiselina, 5-aminoslicilna kiselina, askorbinska kiselina, sumporna kiselina, ciklaminska kiselina, natrijum lauril sulfat, glukoheptonska kiselina, glukuronska kiselina, glicin, sumporna kiselina, mandelinska kiselina, 1,5-naftalenedisulfonska kiselina, nikotinska kiselina, oleinska kiselina, 2-oksoglutarna kiselina, piridoksal 5-fosfat, undekanska kiselina, p-acetamidobenzojeva kiselina, o-acetamido-benzojeva kiselina, m-acetamidobenzojeva kiselina, N-acetil-L-asparaginska kiselina, kamforna kiselina, dehidroholna kiselina, malonska kiselina, edetska kiselina, etilendiainetetrasirćetna kiselina, etilsulfurna kiselina, hidroksifenilbenzoilbenzojeva kiselina, glutaminska kiselina, glicirizinska kiselina, 4-heksilresorcinol, hipurinska kiselina, p-fenolsulfonska kiselina, 4-hidroksibenzojeva kiselina, 3-hidroksibenzojeva kiselina, 3-hidroksi-2-naftoinska kiselina, 1-hidroksi-2naftoinska kiselina, laktobionska kiselina, 3'-adenilna kiselina, 5'-adenilna kiselina, mucinska kiselina, galaktarna kiselina, pantotenska kiselina, pektinska kiselina, poligalakturonska kiselina, 5-sulfosalicilna kiselina, 1,2,3,6-tetrahidro-1,3-dimetil-2, 6-dioksopurin-7-propansulfonska kiselina, tereftalna kiselina, 1-hidroksi-2naftoinska kiselina i njihove kombinacije.
[0046] Agens za modifikovanje pH bira se između fumarne kiseline, vinske kiseline, glutaminske kiseline i bilo koje njihove kombinacije.
[0047] U nekim otelotvorenjima, zajedno sa drugim otelotvorenjima iznad i ispod, fumarna kiselina je korišćena kao agens za modifikovanje pH, jer je manje higroskopna i kompatibilnija sa dihidrohlorid hidratom omekamtiv mekarbila od limunske kiseline, što rezultuje manjom ili nikakvom transformacijom aktivnog oblika i nema promena u obliku tableta kada se 6 meseci čuvaju na 40°C/75% RH, što dovodi do poboljšanog kvaliteta finalnog proizvoda. Pored toga, fumarna kiselina je kiselija (dvostruko) od limunske kiseline. Stoga je efikasnija, tj. težinski odnos 1:1 prema aktivnom umesto 2:1, upotreba fumarne kiseline za modulisanje pH mikrookruženja za poboljšanje oslobađanja omekamtiv mekarbila u neutralnom okruženju. Fumarna kiselina takođe ima vrlo sporu brzinu rastvaranja. Kao rezultat, fumarna kiselina će duže ostati u tableti i održavati niži pH u mikro-okruženju, što će rezultovati potpunijim oslobađanjem omekamtiv mekarbila u roku od 24 sata. Punilo
[0048] Kako se ovde koristi, izraz „punila“ odnosi se na jednu ili više supstanci koje se mogu dodati komponentama farmaceutskog sastava kako bi se povećala ukupna težina materijala koji se formuliše, npr. tabletira, kako bi se postigla željena težina. Punila uključuju, ali nisu ograničena na skrob, laktozu, manitol (kao što je Pearlitol™ SD 200), derivate celuloze, kalcijum fosfat, šećer i slično.
[0049] Različite vrste laktoze uključuju, ali nisu ograničene, na monohidrat laktoze, laktozu DT (direktno tabletiranje), bezvodnu laktozu, Flowlac™ (dostupno kao Meggle proizvod), Pharmatose™ (dostupno od DMV) i druge. Različite vrste skroba uključuju, ali nisu ograničene na, kukuruzni skrob, krompirov skrob, pirinčani skrob, pšenični skrob, preželatinirani skrob (komercijalno dostupan kao PCS PC10 od Signet Chemical Corporation) i Starch 1500, Starch 1500 LM stepena (stepen niskog sadržaja vlage) od Colorcon, potpuno preželatinirani skrob (komercijalno dostupan kao National 78-1551 od Essex Grain Products) i drugi. Različita jedinjenja celuloze koja se mogu koristiti uključuju kristalnu celulozu i celulozu u prahu. Primeri proizvoda kristalne celuloze uključuju, ali nisu ograničeni na CEOLUS™ KG801, Avicel™ PH 101, PH102, PH301, PH302 i PH-F20, mikrokristalnu celulozu 114 i mikrokristalnu celulozu 112. Ostala korisna punila uključuju, ali nisu ograničena na, karmelozu, šećerne alkohole kao što su manitol, sorbitol i ksilitol, kalcijum karbonat, magnezijum karbonat, dvobazni kalcijum fosfat i trobazni kalcijum fosfat.
[0050] U nekim otelotvorenjima, zajedno sa drugim otelotvorenjima iznad i ispod, punilo se bira između skroba, laktoze, manitola (kao što je Pearlitol™ SD 200), derivata celuloze, kalcijum fosfata i šećera.
[0051] U nekim otelotvorenjima, zajedno sa drugim otelotvorenjima iznad i ispod, punilo je bezvodna laktoza ili monohidrat laktoze. U nekim otelotvorenjima, zajedno sa drugim otelotvorenjima iznad i ispod, punilo je laktoza DT, Flowlac™ ili Pharmatose™.
[0052] U nekim otelotvorenjima, zajedno sa drugim otelotvorenjima iznad i ispod, punilo je kukuruzni skrob, krompirov skrob, pirinčani skrob, pšenični skrob, preželatinirani skrob (kao što je Starch 1500 ili Starch 1500 LM stepena (stepen sa niskim sadržajem vlage)) ili potpuno preželatinirani skrob.
1
[0053] U nekim otelotvorenjima, zajedno sa drugim otelotvorenjima iznad i ispod, punilo je mikrokristalna celuloza, kao što su CEOLUS™ KG801, Avicel™ PH 101, PH102, PH301, PH302 i PH-F20, mikrokristalna celuloza 114 ili mikrokristalna celuloza 112.
[0054] U nekim otelotvorenjima, zajedno sa drugim otelotvorenjima iznad i ispod, punilo je karmeloza, manitol, sorbitol, ksilitol, kalcijum karbonat, magnezijum karbonat, dvobazni kalcijum fosfat ili trobazni kalcijum fosfat.
Lubrikant
[0055] Kako se ovde koristi, izraz „lubrikanti“ odnosi se na jednu ili više supstanci koje se mogu dodati komponentama predmetnih smeša kako bi se smanjilo lepljenje čvrste formulacije na opremu koja se koristi za proizvodnju oblika jedinične doze. Lubrikanti uključuju stearinsku kiselinu, hidrogenizovana biljna ulja, hidrogenizovano sojino ulje i hidrogenizovano sojino ulje i ricinusov vosak, stearil alkohol, leucin, polietilen glikol, magnezijum stearat, glicerilmonostearat, stearinsku kiselinu, glicerbehenat, polietilen glikol, polimere etilen oksida, natrijum lauril sulfat, magnezijum lauril sulfat, natrijum oleat, natrijum stearilFumarat, DL-leucin, koloidni silicijum dioksid i njihove smeše.
[0056] U nekim otelotvorenjima, zajedno sa drugim otelotvorenjima iznad i ispod, lubrikant je stearinska kiselina, hidrogenizovano biljno ulje, hidrogenizovano sojino ulje, hidrogenizovano sojino ulje, ricinusov vosak, stearil alkohol, leucin, polietilen glikol, magnezijum stearat, glicerilmonostearat, stearinska kiselina, glicerbehenat, polietilen glikol, polimeri etilen oksida, natrijum lauril sulfat, magnezijum lauril sulfat, natrijum oleat, natrijum stearilfaumarat, DL-leucin, koloidni silicijum dioksid ili bilo koja njihova smeša.
Proizvodni proces
[0057] Takođe je pružen postupak za izradu ovde opisane farmaceutske formulacije, koji obuhvata:
mešanje smeše koja sadrži farmaceutski prihvatljivu so omekamtiv mekarbila ili njen farmaceutski prihvatljiv hidrat, agens za kontrolisano oslobađanje, agens za modifikovanje pH i punilo;
podmazivanje pomešane smeše upotrebom lubrikanta;
granuliranje podmazane smeše;
podmazivanje rezultujuće granulacije upotrebom lubrikanta; i
kompresovanje podmazane granulacije u željeni oblik.
1
[0058] Takođe je pružen postupak za izradu ovde opisane farmaceutske formulacije, koji obuhvata:
pružanje sjedinjene smeše koja sadrži farmaceutski prihvatljivu so omekamtiv mekarbila ili njen farmaceutski prihvatljiv hidrat, agens za kontrolisano oslobađanje, agens za modifikovanje pH, punilo i lubrikant;
granuliranje pomešane smeše; i
kompresovanje podmazane granulacije u željeni oblik.
[0059] Takođe je pružen postupak za izradu ovde opisane farmaceutske formulacije, koji obuhvata:
kompresovanje granulacije farmaceutski prihvatljive soli omekamtiv mekarbila ili njenog farmaceutski prihvatljivog hidrata, agensa za kontrolisano oslobađanje, agensa za modifikovanje pH, punila i lubrikanta u željeni oblik.
[0060] U nekim otelotvorenjima, zajedno sa drugim otelotvorenjima iznad i ispod, tablete sa matricom sa modifikovanim oslobađanjem se proizvode suvom granulacijom. Postupak suve granulacije može pomoći u izbegavanju aktivne transformacije oblika u tabletama sa matricom sa modifikovanim oslobađanjem. Pored toga, suvim postupkom granulacije izbegavaju se problemi uočeni u procesu mokre granulacije sa velikim smicanjem.
[0061] Takođe je pružena farmaceutska formulacija pripremljena bilo kojim od ovde opisanih postupaka.
Stabilnost
[0062] Uslovi prisilne razgradnje (npr.40°C i 75% relativne vlažnosti) koriste se za procenu dugoročne stabilnosti skladištenja farmaceutskog sastojka ili smeše. Uopšteno govoreći, stabilan sastav je onaj koji, nakon što je podvrgnut uslovima prinudne razgradnje, sadrži farmaceutski aktivne sastojke u količini, na primer 95%, u odnosu na količinu koja je prvobitno prisutna u određenoj smeši. Stabilnost se može utvrditi upotrebom prisilne degradacije ili drugim postupcima tokom perioda od 1 nedelje, 1 meseca, 2 meseca, 3 meseca, 4 meseca, 5 meseci, 6 meseci, 9 meseci, 12 meseci, 15 meseci, 18 meseci, 24 meseca, 30 meseci, 36 meseci, duže.
[0063] Analize za procenu stabilnosti farmaceutske smeše, kao što su ovde opisane, poznate su u farmaceutskoj struci. Na primer, pomoću standardnih analitičkih tehnika može se odrediti procenat aktivnih farmaceutskih sastojaka prisutnih u datom sastavu, kao i prisustvo i
1
procenat nečistoća.
Objavljeni postupci tretmana/upotrebe formulacija
[0064] Takođe su pružene takve farmaceutske formulacije za upotrebu u tretmanu srčane insuficijencije, uključujući, ali ne ograničavajući se na: akutnu (ili dekompenzovanu) kongestivnu srčanu insuficijenciju i hroničnu kongestivnu srčanu insuficijenciju; naročito bolesti povezane sa sistolnom disfunkcijom srca.
PRIMERI
Proizvodnja dihidrohlorid hidrata omekamtiv mekarbila Sintetički put do omekamtiv mekarbila
[0065]
Sinteza API SM piperazin nitro-HCl
[0066]
1
Opšti postupci
[0067] Reagensi i rastvarači su korišćeni onako kako su dobijeni iz komercijalnih izvora.<1>H NMR spektri su zabeleženi na spektrometru od 400 MHz. Zabeleženi su hemijski pomaci u ppm od tetrametilsilana sa rezonancom rastvarača kao unutrašnjim standardom (CDCl3, DMSO-d6). Podaci su izraženi na naredni način: hemijski pomak, višestrukost (s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, br = široko, m = multiplet), konstante spajanja (Hz) i integracija.<13>C NMR spektri su zabeleženi na spektrometru od 100 MHz sa potpunim razdvajanjem protona. Zabeleženi su hemijski pomaci u ppm od tetrametilsilana sa rastvaračem kao unutrašnjom referencom (CDCl3, DMSO-d6). Sva punjenja rastvarača su napravljena u odnosu na početni 2-fluoro-3-nitrotoluen.
[0068] Podaci o rendgenskog difraktometriji praha (XRPD) dobijeni su upotrebom PANalyticalX'Pert PRO difrakterometra (PANalitical, Almelo, Holandija) opremljenog detektorom višestrukih traka u realnom vremenu (RTMS). Korišćeno zračenje je CuKα (1,54 Å), a napon i struja su podešeni na 45 kV, odnosno 40 mA. Podaci su prikupljeni na sobnoj temperaturi od 5 do 45 stepeni 2-teta sa veličinom koraka od 0,0334 stepeni. Uzorci su pripremljeni na niskom pozadinskom držaču uzorka i postavljeni na fazu uzorka koja je rotirana sa vremenom revolucije od 2 sekunde.
[0069] Alternativno, XRPD podaci su dobijeni korišćenjem PANalyticalX'Pert PRO
1
difraktometra (PANalitical, Almelo, Holandija) opremljenog RTMS detektorom. Korišćeno zračenje je CuKα (1,54 Å), a napon i struja su podešeni na 45 kV, odnosno 40 mA. Podaci su prikupljeni na sobnoj temperaturi od 5 do 40 stepeni 2-teta sa veličinom koraka od 0,0334 stepeni. Uzorci su pripremljeni na niskom pozadinskom držaču uzorka i postavljeni na fazu uzorka koja je rotirana sa vremenom revolucije od 2 sekunde.
[0070] Alternativno, XRPD podaci su dobijeni korišćenjem PANalyticalX'Pert PRO difraktometra (PANalitical, Almelo, Holandija) opremljenog RTMS detektorom. Korišćeno zračenje je CuKα (1,54 Å), a napon i struja su podešeni na 45 kV, odnosno 40 mA. Podaci su prikupljeni na sobnoj temperaturi od 5 do 40 stepeni 2-teta sa korakom od 0,0167 stepeni. Uzorci su pripremljeni na niskom pozadinskom držaču uzorka i postavljeni na fazu uzorka koja je rotirana sa vremenom revolucije od 2 sekunde.
[0071] Alternativno, XRPD podaci su dobijeni korišćenjem PANalyticalX'Pert Pro difraktometra (PANalitical, Almelo, Holandija) opremljenog RTMS detektorom. Korišćeno zračenje je CuKα (1,54 Å), a napon i struja su podešeni na 45 kV, odnosno 40 mA. Podaci su prikupljeni na sobnoj temperaturi od 3 do 40, 2-teta stepeni sa veličinom koraka od 0,008 stepeni. Uzorci su pripremljeni na niskom pozadinskom držaču uzorka i postavljeni na fazu uzorka sa vremenom revolucije od 2 sekunde.
[0072] XRPD podaci su dobijeni korišćenjem Bruker D8 Discover sistema za rendgensku difrakciju (Bruker, Billerica, MA) opremljenog motorizovanom xyz fazom uzorka i GADDS detektorom površine. Korišćeno zračenje je CuKα (1,54 Å), a napon i struja su podešeni na 45 kV, odnosno 40 mA. Mapirani su čvrsti uzorci na ravnoj staklenoj ploči i za svaki uzorak površine 1 mm<2>je skeniran u oscilirajućem režimu tokom 3 minuta od 5 do 48 stepeni 2-teta.
[0073] Podaci diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) prikupljeni su korišćenjem standardnog DSC režima (DSC Q200, TA Instruments, New Castle, DE). Primenjena je brzina zagrevanja od 10°C/min u rasponu temperature od 40°C do 300°C. Analiza je rađena pod azotom i uzorci su punjeni u standardne, hermetički zatvorene aluminijumske posude. Indijum je korišćen kao standard za kalibraciju.
[0074] Alternativno, DSC podaci su prikupljeni korišćenjem temperaturno modulisanog DSC režima (DSC Q200, TA Instruments, New Castle, DE). Nakon uravnoteženja uzorka na 20°C
2
tokom pet minuta, primenjena je brzina zagrevanja od 3°C/min sa modulacijom od /-0,75°C/min u rasponu temperature od 20°C do 200°C. Analiza je vršena pod azotom i uzorci su punjeni u standardne, nesavijene aluminijumske posude. Indijum je korišćen kao standard za kalibraciju.
FN-bromid
[0075] U reaktoru od 60 L (ne sadrži izloženi nerđajući čelik, Hastelloy®, niti druge metalne delove) opremljenom refluksnim/povratnim kondenzatorom i pilingom napunjenim sa 5N rastvorom NaOH, mehanički mešana smeša FN-toluena (2,0 kg, 12,89 mol, 1,0 ekv.), N-bromosukcinimida (3,9 kg, 21,92 mol, 1,70 ekv.), benzoil peroksida (125,0 g, 0,03 ekv., 0,39 mol, koji sadrži 25% težine vode) i sirćetne kiseline (7,0 L, 3,5 zapremine) zagrevana je na 85°C u atmosferi azota tokom 7 sati. Dodat je rastvor H3PO3(106,0 g, 1,29 mol, 0,1 ekv.) i sirćetne kiseline (200 ml, 0,1 zapremina), pripremljen u odvojenoj posudi. Reakciona smeša je mešana 0,5 sati i analiza alikvota je potvrdila potpuno razlaganje benzoil peroksida (nije detektovano, HPLC254 nm). Reakciona smeša je ohlađena na 22°C. Napunjeni su DI voda (8,0 L, 4 zapremine) i toluen (16,0 L, 8 zapremina), dvofazna smeša je mešana (20 min) i slojevi su razdvojeni. Vodeni 1,6N NaOH (14,0 L, 7,0 zapremine) je dodat u organski sloj brzinom koja omogućava da temperatura serije ostane ispod 25°C i izmeren je pH dobijene vodene faze (≥ 11). Dvofazna smeša je filtrirana kroz 5 µm Teflon® kertridž i slojevi su razdvojeni. Filtera je ispran sa još 2L toluena.
[0076] Prinosi u testu su bili 2,5% FN-toluena, 62,3% FN-bromida i 30,0% di-bromida. Rastvor toluena nije sadržao benzoil peroksid, sukcinimid ili α-bromosirćetnu kiselinu, i sadržaj vode KF titracijom iznosio je 1030 ppm (Ovaj rastvor je mogao da se drži pod azotom na sobnoj temperaturi > 12 sati bez promene prinosa u testu).
[0077] Ovom rastvoru na sobnoj temperaturi dodat je diizopropiletilamin (880,0 g, 6,63 mol, 0,53 ekv.), praćen metanolom (460 ml, 11,28 mol, 0,88 ekv.) i zagrevan je na 40°C. Rastvor dietilfosfita (820,0 g, 5,63 mol, 0,46 ekv.) u metanolu (460 ml, 11,28 mol, 0,88 ekv.) je pripremljen i dodat je u reakcionu smešu na 40°C kroz levak za dodavanje tokom perioda od 1 sata, takvom brzinom da je temperatura serije bila unutar 40 ± 5°C. Sadržaj je mešan tokom 3 sata na 40°C od početka dodavanja, ohlađen na sobnu temperaturu i držan u atmosferi azota tokom 12 sati. Prinos reakcione smeše je bio 2,5% FN-toluena, 92,0% FN-bromida i 0,2% dibromida. Ovo rastvor se koristi kao takav za korak alkilacije.
[0078] Karakterizacija komponenti smeše finalnih proizvoda (sakupljenih za čista jedinjenja).
[0079] 2-Fluoro-3-nitrotoluen (FN-toluen):<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 2,37 (s, 1 H), 7,13-7,20 (m, 1 H), 7,45-7,51 (m, 1 H), 7,79-7,85 (m, 1 H).<13>C NMR (100 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 14,3 (d, J = 5 Hz), 123,3 (d, J = 3 Hz), 123,6 (d, J = 5 Hz), 128,2 (d, J = 16 Hz), 136,7 (d, J = 5 Hz), 137,5 (široko), 153,7 (d, J = 261 Hz); 1-(bromometil) -2-fluoro-3-nitrobenzen (FN-bromid):<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 4,56 (s, 1 H), 7,28-7,34 (m, 1 H), 7,69-7,76 (m, 1 H), 7,98-8,05 (m, 1 H).<13>C NMR (100 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 23,6 (d, J = 5 Hz), 124,5 (d, J = 5 Hz), 126,1 (d, J = 3 Hz), 128,5 (d, J = 14 Hz), 136,5 (d, J = 4 Hz), 137,7 (široko), 153,3 (d, J = 265 Hz). DSC: jedno topljenje na 53,59 °C. Tačna masa [C7H5BrFNO2+ H]<+>: izračunato = 233,9566, izmereno = 233,9561; 1-(dibromometil) -2-fluoro-3-nitrobenzen (dibromid):<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 6,97 (s, 1 H), 7,39-7,45 (m, 1 H), 8,03-8,10 (m, 1 H), 8,16-8,21 (m, 1 H).<13>C NMR (100 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 29,2 (d, J = 7 Hz), 124,9 (d, J = 5 Hz), 127,1 (d, J = 2 Hz), 132,1 (d, J = 11 Hz), 135,7 (d, J = 2 Hz), 137,2 (široko), 149,8 (d, J = 266 Hz). DSC: jedno topljenje na 49,03 °C. Tačna masa [C7H4Br2FNO2+ H]<+>: izračunato = 311,8671, izmereno = 311,8666.
Piperazin nitro-HCl:
[0080] U mehanički mešan rastvor toluena (9 zapremina) FN-bromida (pripremljen iz prethodnog koraka) u reaktoru od 60 L na 22°C u atmosferi azota napunjen je diizopropiletilamin (1,90 kg, 14,69 mol, 1,14 ekv.). Ovoj smeši dodat je rastvor metilestera piperazin karboksilata (piperazin karboksilat) (2,03 kg, 14,05 mol, 1,09 ekv.) u toluenu (1,0 L, 0,5 zapremine) brzinom koja omogućava da temperatura serije ostane ispod 30,0°C (Egzotermno. Tokom dodavanja, temperatura košuljice je podešena na 5°C kako bi se održala temperatura serije ispod 30°C. Smeša je mešana na 22°C tokom 3 sata i analizom alikvota potvrđen je završetak reakcije alkilacije (< 1,0 LCAP FN-bromid, HPLC254 nm). Reakciona smeša je tretirana vodenim rastvorom NH4Cl (20% težine, 10,0 L, 5 zapremina; pripremljeno od 2,0 kg NH4Cl i 10,0 L DI vode), dvofazna smeša je mešana (30 min) i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je uzastopno ispran vodenim rastvorom NaHCO3(9% težine, 10,0 L, 5 zapremina; pripremljen od 0,90 kg NaHCO3i 10,0 L DI vode). Organski sloj je filtriran kroz 5 µm Teflon® kertridž i prebačen u bubanj, filtera je opran sa još 1,0 L toluena i kombinovani rastvor toluena (10,0 zapremina) je izmeren i ispitan (HPLC) za kvantifikaciju piperazin nitro slobodne baze. Prinos u analizi za piperazin nitro-slobodnu bazu je 89,0%, FN-toluen 2,5% i FN-bromid 0,2%, gde FN-bromid nije detektovan. Ukupan gubitak proizvoda u vodenim ispiranjima je < 1,0%. Ovaj rastvor u atmosferi azota stabilan je više od 12 sati.
[0081] Mehanički mešanom rastvoru toluena piperazin nitro slobodne baze, pripremljenom kako je opisano iznad, na 22°C u reaktoru od 60 L pod atmosferom azota, IPA (19,4 L, 9,7 zapremina) i DI vode (1,0 L, 0,5 zapremine) su napunjeni. Smeša je zagrevana na 55°C i 20% od 1,4 ekv. od konc. Napunjen je HCl (titriran pre upotrebe i napunjen na osnovu vrednosti titra; 276,0 ml, 3,21 mol). Sadržaj je mešan 15 minuta i piperazin nitro-HCl seme (130,0 g, 0,39 mol, 0,03 ekv.) je napunjeno kao suspenzija u IPA (400 ml, 0,2 zapremine). Smeša je mešana 30 minuta i preostala konc. HCl (80% punjenja, 1,10 L, 12,82 mol) je dodata tokom perioda od 4 sata. Smeša je mešana na 55°C tokom 1 sata, ohlađena je na 20°C linearno tokom 1,5 sata i mešana je na ovoj temperaturi tokom 12 sati. Izmerena je koncentracija piperazin nitro-HCl supernatanta (2,8 mg/g). Smeša je filtrirana kroz polarni filter opremljen teflon® tkaninom od 5 µm. Matična tečnost je prebačena u čist bubanj i testirana. Filter kolač je dva puta ispran sa IPA (11,2 L, 5,6 zapremine) i osušen do konstantne težine (definisano kao ≤ 1,0% gubitka težine za 2 uzastopna TGA merenja tokom perioda od 2 sata) na filteru sa vakuumom i azotnim metlom (14 sati). Kombinovani gubici piperazin nitro-HCl u matičnim tečnostima i pranjima bili su 2,5%. Piperazin nitro-HCl je izolovan 3,59 kg sa 87,6% korigovanim prinosom sa > 99,5% težine i 99,0% LCAP čistoće.
[0082] Metil 4-(2-fluoro-3-nitrobenzil)piperazin-1-karboksilat hidrohlorid (piperazin nitro-HCl):<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d) δ ppm 3,25 (br. S, 3 H), 3,52-3,66 (m, 8 H), 4,47 (s, 2 H), 7,44-7,63 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7,98-8,15 (m, 1 H), 8,17-8,34 (m, 1 H).<13>C NMR (75 MHz, DMSO-d) δ ppm 50,3, 51,4, 52,8, 119,6 (d, J = 14 Hz), 125,1 (d, J = 5 Hz), 127,9, 137,4 (d, J = 8 Hz), 139,8 (d, J = 3 Hz), 152,2, 154,7, 155,7. DSC: početak topljenja na 248,4 °C. Tačna masa [C13H16FN3O4+ H]<+>: izmereno = 298,1203, izmereno = 298,1198.
Piperazin nitro slobodna baza:
[0083] U reaktoru od 60 L, opremljenom refluksnim/povratnim kondenzatorom, smeša piperazin-nitro-HCl (2,0 kg, 5,99 mol, 1,0 ekv.) i izopropil acetata (6,0 L, 3,0 zapremine) mehanički je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. dodat je rastvor natrijum bikarbonata (629 g, 7,49 mol, 1,25 ekv.) i vode (7,5 L, 3,75 zapremine), pripremljen u odvojenoj posudi. Dvofazna smeša je mešana (15 minuta) i slojevi su razdvojeni. Gornji
2
organski sloj (koji sadrži proizvod) prebačen je u zasebnu posudu dok je reaktor ispran vodom i izopropanolom. Organski sloj je zatim prebačen kroz 5 µm Teflon@ kertridž nazad u čisti 60 L reaktor. Filter je ispran sa 4,0 L (2,0 zapremine) izopropanola u reaktoru od 60 L. Dodatnih 12,0 L (6,0 zapremina) izoproponala je dodato u 60 L reaktor i zagrevano na 40°C. Pod smanjenim pritiskom (50 torr), serija je koncentrovana do približno 6 L (3,0 zapremine). Rastvor je hlađen od 27°C do 20°C na linearni način 10 minuta. Dodata je voda (4,0 L, 2,0 zapremine) na 20°C tokom 30 minuta, i zatim seme piperazin nitro slobodne baze (18 g, 0,06 mol, 0,01 ekvivalenta). Smeša je odležala 5 minuta, i preostala voda (24,0 L, 12,0 zapremina) je dodavana tokom 90 minuta. Posle izdržavanja preko noći na 20°C, izmerena je koncentracija piperazin nitro slobodna baza supernatanta (< 10 mg/mL). Smeša je filtrirana kroz aurora filter opremljen teflon® tkaninom od 12 µm. Filter kolač je ispran mešavinom vode (3,3 L, 1,65 zapremine) i izopropanola (700 ml, 0,35 zapremine) i osušen do konstantne težine (definisano kao ≤ 1,0% gubitka težine za 2 uzastopna merenja TGA tokom perioda od 2 sata) na filteru sa vakuumom i azotnim čišćenjem (48 sati). Kombinovani gubici piperazin nitro slobodne baze u matičnim tečnostima i ispiranju bili su približno 7,5%. Piperazin nitro slobodna baza je izolovana kao 1,67 kg sa 92,5% korigovanim prinosom sa 100,0% težine i 99,4% LCAP čistoće.
Sinteza API SM fenil karbamat-HCl
[0084]
[0085] 60 L reaktor sa košuljicom, obložen staklom, postavljen na 20°C u atmosferi azota i ventiliran kroz prečišćavač (koji sadrži 5N NaOH), napunjen je sa 2,5 kg amino piridina (1,0 ekvivalenta, 23,1 mola), praćeno sa 25 L (19,6 kg, 10 vol) acetonitrila. Nakon pokretanja agitacije i (endotermnog) rastvaranja amino piridina, posuda je napunjeno sa 12,5 L N-metil-2-pirolidinona (12,8 kg, 5 zapremina). Levak za dodavanje je napunjen sa 1,8 L (0,6 ekv., 13,9 mola) fenil hloroformata, koji je zatim dodat tokom 68 minuta u rastvor amino piridina, održavajući unutrašnju temperaturu ≤ 30°C. Reakcija je mešana > 30 minuta na unutrašnjoj temperaturi od 20 ± 5°C. Posuda je zatim napunjena sa 61 ± 1 g semena kao suspenzija u 200 ml acetonitrila i odležala je > 30 minuta. Levak za dodavanje je napunjen sa 1,25 L (0,45 ekv., 9,7 mola) fenil hloroformata, koji je zatim dodat tokom 53 minuta u reakcionu suspenziju, i temperatura je ponovo održavana na 30°C. Sadržaj reaktora je odležao ≥ 30 sati na 20 ± 5°C. Posle ispitivanja supernatanta (≤ 15 mg/g i za proizvod i za početni materijal), čvrste supstance su filtrirane pomoću Aurora filtera opremljenog Teflon tkaninom od 12 µm. Matična tečnost je prosleđena na drugi 60 L reaktor sa košuljicom, obložen staklom. Reaktor i kolač su isprani sa 1 x 10 L od 5:10 NMP/ACN i 1 x 10 L od ACN. Pranja su takođe prosleđena na drugi reaktor. Kolač je sušen u vakuumu sa ispuštanjem azota ≥ 24 sata kako bi se dobilo 5,65 kg (prinos 90,2%) proizvoda, fenil karbamata-HCl u obliku beličaste čvrste supstance pri 98,8% težine sa 99,2% LCAP čistoćom.
[0086] Fenil (6-metilpiridin-3-il)karbamat hidrohlorid (fenil karbamat-HCl)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,24 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 8,41 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,85 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,48 - 7,44 (m, 2 H), 7,32 - 7,26 (m, 3 H), 2,69 (s, 3 H);<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 151,66, 150,01, 147,51, 136,14, 133,79, 129,99, 129,49, 127,75, 125,87, 121,70, 18,55: HR-MS : izmereno za C3H2N2O2: 228,0899, M H<+>= 229,0972; Primećena masa: 229,0961
GMP koraci
Metil 4-(3-amino-2-fluorobenzil)piperazin-1-karboksilat (piperazin anilin)
[0087]
2
[0088] U 100 L reaktor sa košuljucom obložen staklom dodati su metil 4-(2-fluoro-3-nitrobenzil)piperazin-1-karboksilat hidrohlorid (2,00 kg, 1,00 ekvivalenta) i izopropil acetat (6,00 L, 3,00 zapremine u odnosu na polazni materijal). Dobijena suspenzija je mešana pod azotom. Smeši je kapanjem dodato tokom 45 ± 30 min: 7,7% w/w vodenog rastvora natrijum bikarbonata (629 g, 1,25 ekvivalenta natrijum bikarbonata rastvorenog u 7,50 L vode), održavajući unutrašnju temperaturu od 20 ± 5°C kontrolom košuljice (NAPOMENA: dodavanje je endotermno i može da razvije do 1 ekvivalenta gasa ugljen-dioksida). Smeša je mešana ≥ 15 min, što je rezultovalo bistrom dvofaznom smešom. Mešanje je zaustavljeno i slojevima je omogućeno da se slegnu.
[0089] Donji (vodeni) sloj je isušen i analiziran sa pH papirom kako bi se osiguralo da je sloj pH > 6. Kvantitativna HPLC analiza gornjeg (organskog) sloja otkrila je 97-100% prinosa metila 4-(2-fluoro-3-nitrobenzil)piperazin-1-karboksilat slobodna baza (1,73 - 1,78 kg). Gornji (organski) sloj je prenet kroz filter u 20-litarski Hastelloy® hidrogenator, i 100 L reaktor i vodovi su isprani dodatnim alikvotom izopropil acetata (2,00 L, 1,00 zapremina). Hidrogenator je pročišćen azotom i ventiliran do atmosferskog pritiska. Reakcionoj smeši je dodata suspenzija od 5,0% težine oaladijuma na ugljeniku (20,0 g, Strem/BASF Escat™ 1421, približno 50% vode) u izopropil acetatu (400 ml), praćeno ispiranjem sa 400 ml.
Dobijena reakciona smeša je razblažena sa dodatnom alikvotom izopropil acetata (1,2 L; ukupna količina izopropil acetata je 10,0 L, 5,00 zapremina). Hidrogenator je pročišćen tri puta azotom (pod pritiskom na 60 ± 10 psig, zatim ventiliran na atmosferski pritisak), i zatim pod pritiskom na 60 ± 5 psig sa vodonikom. Reakciona smeša je mešana na < 100 obrtaja u minuti na 30 ± 5°C, zadržavajući vodonik od 60 ± 5 psig, tokom > 2 sata dok se reakcija nije smatrala završenom. Ova temperatura i pritisak odgovaraju izmerenoj kLa vrednosti od oko 0,40 u 20 L hidrogenatoru. Kraj reakcije određuje se dramatičnim smanjenjem potrošnje vodonika praćen olakšanjem u evoluciji toplote reakcije. Kako bi se kontrolisale potencijalne dimerne nečistoće, reakcija se nastavlja najmanje 30 minuta nakon ove promene u reakcionom profilu, i vrši se HPLC analiza kako bi se potvrdilo da je postignuta > 99,5% konverzija hidroksil-amina u anilin.
[0090] Na kraju reakcije, hidrogenator je dva puta pročišćen azotom (pod pritiskom na 60 ± 10 psig, i zatim ventiliran do atmosferskog pritiska). Sirova reakciona smeša je filtrirana kroz filter od 5 µm, i zatim filter od 0,45 µm u seriji, u 40 L reaktoru obloženom staklom.
2
Hidrogenator i vodovi su isprani sa dodatnim alikvotom izopropil acetata (2,00 L).
Kvantitativna HPLC analiza sirove reakcione smeše otkrila je 95-100% prinosa u testu (1,52 -1,60 kg anilinskog proizvoda). Reakciona smeša je destilovana pod smanjenim pritiskom (tipično 250 - 300 mbar) na temperaturi serije od 50 ± 5°C sve dok ukupna reakciona zapremina nije bila približno 8,00 L (4,00 zapremina). Serija je podvrgnuta destilaciji konstantne zapremine na 50 ± 5°C, 250 - 300 mbar, dodavanjem heptana za kontrolu ukupne zapremine serije. Nakon dodavanja približno 8,00 L (4,00 zapremina) heptana, GC analiza je pokazala da je sastav rastvarača približno 50% izopropil acetata, 50% heptana. Vakuum je prekinut, i unutrašnja temperatura serije održavana je na 50 ± 5°C. Reakcionoj smeši je dodata suspenzija semena (20,0 grama proizvoda metil 4-(3-amino-2-fluorobenzil)piperazin-1-karboksilata, u smeši rastvarača od 80 ml heptana i 20 ml izopropil acetata). Dobijena suspenzija je ostavljena da se meša na 50 ± 5°C tokom 2 ± 1 sata, i zatim je ohlađena na 20 ± 5°C tokom 2,5 ± 1,0 sata. Dodatni heptan (24,0 L, 12,0 zapremina) dodat je kapanjem tokom 2 sata, i serija je ostavljena da se meša na 20 ± 5°C ≥ 1 sata (tipično preko noći).
Kvantitativna HPLC analiza ovog filtriranog supernatanta otkrila je < 5 mg/mL proizvoda u rastvoru, i kristali proizvoda bili su dvolomne šipke od 50 - 400 µm. Reakciona suspenzija je filtrirana na 20°C na filter tkanini, i kolač je ispiran sa heptanom (6,00 L, 2,00 zapremina). Kolač je sušen na filteru pod azotnim čišćenjem na ambijentalnoj temperaturi > 4 sata, dok LOD analizom nije potvrđeno sušenje uzorka (naznačen gubitak < 1,0% težine). Proizvod metil 4-(3-amino-2-fluorobenzil)piperazin-1-karboksilat (1,56 kg) je izolovan kao svetlo-žuti prah sa prinosom od 86% na 99,8% težine pomoću HPLC sa 100,0 LCAP210. [Analiza kombinovanih filtrata i ispiranja otkrila je 108 grama (7,0%) proizvoda izgubljenog u matičnim tečnostima. Preostali maseni bilans sastoji se od zadržavanja proizvoda u reaktoru (prljanje).]<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 6,81 (dd, J = 7,53, 7,82 Hz, 1H), 6,67 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,34 (m, 4H), 2,33 (m, 4H).<19>F NMR (d6-DMSO, 376 MHz) δ: - 140,2.<13>C NMR (d6-DMSO, 125 MHz) δ: 155,0, 150,5, 148,2, 136,2 (m), 123,7 (m), 117,6, 115,1, 73,7, 54,9 (m), 52,1 (m), 43,4. mp = 89,2 °C.
Postupak za dihidrohlorid hidrat omekamtiv mekarbila
[0091]
2
[0092] U 15 L reaktor obložen staklom napunjeni su metil 4-(3-amino-2-fluorobenzil)piperazin-1-karboksilat (1,202 g, 4,50 mol), fenil (6-metilpiridin-3-il)karbamat hidrohlorid (1,444 g, 5,40 mol) i tetrahidrofuran (4,81 L). Dobijena suspenzija je mešana pod azotnim čišćenjem i N,N-diizopropiletilamin (1,019 L, 5,85 mol) je zatim nanesen na suspenziju što je rezultovalo smeđim rastvorom. Temperatura rastvora povećana je na 65°C i mešana je tokom 22 sata, dok HPLC analizom nije ostalo < 1% AUC piperazin anilina.
[0093] Serija je ohlađena na 50°C i destilovana pod smanjenim pritiskom, održavajući unutrašnju temperaturu posude ispod 50°C podešavanjem vakuumskog pritiska. 2-propanol je dodat sa preostalim vakuumom brzinom kako bi se održala konstantna zapremina u 15 L reaktoru. Za postizanje < 5% THF pomoću GC bilo je potrebno ukupno 10,5 kg 2-propanola. Voda (2,77 kg) je zatim napunjena u reaktor praćena dodavanjem 6N HCl (1,98 kg) brzinom tako da se održi unutrašnja temperatura ispod 60°C. Reaktor je pod azotnim čišćenjem doveden na pritisak okoline. Rastvor je zatim zagrejan na 60°C, i kroz filter prebačen u 60 L reaktor obložen staklom. 15 L reaktor je zatim ispran sa 1:1 voda/2-propanolom (1,2 L) koji je poslat kroz filter u 60 L reaktor.
[0094] 60 L reaktor je podešen na 45°C i u reaktor je dodata suspenzija semena (114 g, 0,23 mol) u 2-propanolu (0,35 L), što je rezultovalo gustom suspenzijom. Serija je odležala na 45°C tokom 1 sata, praćeno dodavanjem 2-propanola (3,97 kg) kroz filter tokom 2 sata.
2
Serija je zagrevana na 55°C tokom 1 sata i odležala je 0,25 sata, zatim je ohlađena nazad na 45°C tokom 1 sata i odležala je preko noći na 45°C. Zatim je seriji dodat 3-propanol (11,71 kg) kroz ugrađeni filter tokom 3 sata. Serija je odležala 1 sat, i zatim je ohlađena na 20°C tokom 2 sata i odležala na 20°C 0,5 sata. Serija je zatim recirkulirana kroz vlažni mlin na koji su postavljeni 1-srednji i 2-fini rotor-statori koji rade na 56 Hz tokom 2,15 sati, dok mikroskopijom nije primećeno dalje smanjenje veličine čestica.
[0095] Serija je zatim filtrirana kroz 20" Hastelloy® filter opremljen filter tkaninom od 12 µm pod vakuumom od 500 torr. Rastvor za ispiranje 95:52-propanol:voda (1,82 L) doliven je kroz filter u 60 L reaktor. Drugo ispiranje 2-propanola (2,85 L) napunjeno je kroz filter u 60 L reaktor, i zatim na filter. Serija je zatim sušena pod pritiskom vlažnog azota od 5 psi do < 5000 ppm 2-propanola, i ostalo je 2,5-5% vode. Konačna čvrsta supstanca je izbačena iz filtera kako bi se dobilo 2,09 kg metil 4-(2-fluoro-3-(3-(6-metilpiridin-3-il)ureido)benzil)piperazin-1-karboksilata u obliku beličaste kristalne čvrste supstance, prinos od 89% pri 99,88% težine HPLC, 100,0% AUC. Ukupni gubici u tečnostima bili su 0,10 kg (4,7%).
[0096] DSC: Tpočetak= 61,7 °C, Tmaks= 95,0 °C; TGA = 2,2%, početak degradacije = 222 °C;<1>H HMR (D2O, 500 MHz) δ 8,87 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35-7,29 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,24 (br s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,31 (br s, 6H), 2,68 (s, 3H);<13>C HMR (D2O, 150 MHz) δ 156,8, 154,2, 153,9 (J = 249 Hz), 5 147,8, 136,3, 136,1, 130,1, 129,4, 128,0, 127,2, 125,5 (J = 11,8 Hz), 125,1 (J = 4,2 Hz), 116,1 (J = 13,5 Hz), 53,54, 53,52, 53,49, 50,9, 40,5, 18,2.
Primer 1.1: Formulacija sa trenutnim oslobađanjem
[0097]
Tabela 1
2
Primer 1.2: Prototip formulacije sa modifikovanim oslobađanjem (referenca)
[0098] Formulacija tablete sa matricom sa modifikovanim oslobađanjem („MR“) prototipa omekamtiv mekarbila sastoji se od bezvodne baze anhidrata omekamtiv mekarbil (aktivna), Methocel™ K100 M CR (agens za kontrolisano oslobađanje), monohidrata limunske kiseline (agens za modulaciju pH), mikrokristalne celuloze i monohidrata laktoze (punilo), Methocel™ E5 LV (veznik) i magnezijum stearata (lubrikant). Tabela 1 prikazuje sastave formulacija prototipa. Tablete sa prototip MR matricom proizvedene su uobičajenim mokrim postupkom granulacije sa visokim smicanjem. To uključuje skrining anhidrata omekamtiv mekarbila, monohidrata laktoze FFL 316, mikrokristalne celuloze, Avicel® PH 101, Methocel™ K100 M CR i monohidrata limunske kiseline kroz standardno SAD sito sa 20 mrežica, praćeno punjenjem prosejanih materijala u odgovarajuću veličinu granulatora sa visokim smicanjem, gde se materijali suvo mešaju određeno vreme pri unapred određenim brzinama radnog kola i oštrica (veličina granulatora, vreme mešanja u suvom stanju, brzina radnog kola i oštrica zavise od količine). Proces mokre granulacije započinje dodavanjem unapred pripremljenog 3% w/w Methocel™ E5 rastvora koristeći prethodno odabranu mlaznicu za prskanje pri unapred određenom pritisku i brzini prskanja. Unapred određene brzine radnog kola i oštrice koriste se tokom procesa vlažne granulacije (veličina mlaznice, brzina prskanja, pritisak prskanja, brzina radnog kola i oštrice zavise od količine). Posle vlažne granulacije, vlažna masa se suši postupkom sušenja u tečnom sloju sa ciljem da LOD (gubitak pri sušenju) bude < 2,4% (granulator u tečnom sloju zavisi od količine. Sušena granulacija se zatim melje pomoću Fitzmill® koristeći unapred određenu brzinu i veličinu sita(Fitzmill® model, brzina i veličina sita su parametri koji zavise od količine). Nakon mlevenja, mlevena suva granulacija podmazuje se pomoću prethodno prosejanog (# 30 mrežica) magnezijum stearata u blenderu pir unapred određenoj brzini, vremenu i zapremini punjenja (model blendera, brzina mešanja, vreme i zapremina punjenja zavise od količine). Posle podmazivanja, konačna smeša se kompresuje u tablete sa MR matricom pomoću rotacione prese za tablete pri tvrdoći tableta od 10-14 kp.
[0099] Naredna studija slučaja daje primer izvođenja procesa proizvodnje anhidrata omekamtiv mekarbila od 25 mg tableta sa prototip MR matricom. Veličina ciljne serije je 60 kg. Sirovine za seriju su 4,30 kg anhidrata omekamtiv mekarbil (približno 14,7% viška kako bi se nadoknadio gubitak), 10,1 kg mikrokristalne celuloze, Avicel® PH101, 8,12 kg monohidrata laktoze FFL316, 7,50 kg monohidrata limunske kiseline, 30,0 kg Methocel™ K100 M CR, 0,6 kg Methocel™ E5 LV (pripremljen je višak vezivnog rastvora, ali tačna količina se dodaje tokom procesa vlažne granulacije. Preostali vezivni rastvor se baca kao otpad), 19,4 kg prečišćene vode i 0,30 kg magnezijum stearata.
[0100] Priprema vezivnog rastvora: Napuniti 19,4 kg prečišćene vode u prenosni kotlić za mešanje od 19 galona, i zatim polako i stabilno dodati 0,6 kg Methocel™ E5 LV.
[0101] Ubacivanje sirovina u Diosna P-300 granulator sa visokim smicanjem: Ručno ubacivanje većine prosejanog monohidrata laktoze i mikrokristalne celuloze u posudu granulatora. Ručno ubacivanje monohidrata limunske kiseline u posudu. Ručno ubacivanje mlevenog anhidrata omekamtiv mekarbila u posudu. Ručno ubacivanje zaštićenog Methocel™ K100 M CR u posudu.
[0102] Prenošenje vezivnog rastvora: Prenošenje vezivnog rastvora u rezervoar za rastvor.
[0103] Vlažna granulacija: Prenošenje 6,60 kg vezivnog rastvora u posudu granulatora.
[0104] Sušenje u tečnom sloju: Granulaciju osušiti.
[0105] Suvo mlevenje: Ručno punjenje osušene granulacije i početak mlevenja.
[0106] Podmazivanje: Ubacivanje približno polovine mlevene granulacije u V-blender, i zatim dodavanje magnezijum stearata, dodavanje preostale polovine mlevene granulacije.
1
[0107] Kompresija: Konačna smeša se ručno puni u rezervoar rotacione prese za tablete opremljen 7/16" okruglom, standardnom čašom, konkavnom, obično utiskivanje. Ciljna težina tablete je 400 mg u rasponu od 370-430 mg. Ciljana tvrdoća je 12 kp sa rasponom 10-14 kp.
Sastav formulacije za tabletu sa prototip MR matricom
[0108]
Tableta sa matricom sa modifikovanim oslobađanjem: Opšti postupak
[0109] Ovde je opisan postupak za proizvodnju tableta sa matricom sa modifikovanim oslobađanjem („MR“) postupkom suve granulacije. Dihidrohlorid hidrat omekamtiv mekarbila, mikrokristalna celuloza, monohidrat laktoze, Methocel™ K100 M CR/Methocel™ K100 LV CR i fumarna kiselina se prosejavaju, zatim pune u blender i mešaju tamo određeno vreme na unapred određenoj brzini (veličina blendera, brzina mešanja i vreme mešanja zavise od količine). Mešani materijali podmazuju se u istom blenderu pomoću prethodno prosejanog magnezijum stearata. Podmazana smeša se zatim valjkom sabija i melje. Dobijena granulacija podmazuje se u blenderu pomoću prethodno prosejanog magnezijum stearata. Podmazana granulacija se kompresuje u tablete sa matricom sa modifikovanim oslobađanjem pomoću rotacione prese za tablete sa ciljanom tvrdoćom tableta od 10 kp.
Primer 2: 25 mg tablete sa MR matricom sa sporim oslobađanjem dihidrohlorid hidrata omekamtiv mekarbila (MTX-F1).
[0110] Ciljna veličina serije je 5 kg, a sirovine za seriju su 306,50 g dihidrohlorid hidrat omekamtiv mekarbila, 1840,50 g mikrokristalne celuloze, Avicel® PH102, 920,0 g monohidrata laktoze, FFL316, 383,0 g fumarne kiseline, 1500,0 g Methocel™ K100 M CR,
2
35 g intra-granularnog magnezijum-stearata (10 g viška od teoretske veličine serije kako bi se prilagodilo gubicima u procesu skrininga) i 35 g ekstra-granuliranog magnezijum stearata (10 g viška od teorijske veličine serije kako bi se prilagodilo gubicima u procesu skrininga).
[0111] Skrining praha: Korak 1. Skrining 1840,5 g mikrokristalne celuloze, Avicel® PH102, 306,50 g dihidrohlorid hidrata omekamtiv mekarbila, 383,11 g fumarne kiseline, 920,0 g monohidrata laktoze, FFL316 i 1500,0 g Methocel™ K100 M CR kroz kroz standardno SAD sito sa 20 mrežica u dvostrukoj PE vreći.
[0112] Mešanje praha: Korak 2. Punjenje prosejane smeše iz Koraka 1 u 20 L Bohle blender i mešanje tokom 30 minuta pri brzini od 20 o/min.
[0113] Podmazivanje praha: Korak 3. Skrining celokupne količine granuliranog magnezijum stearata kroz standardno SAD sito sa 60 mrežica i merenje potrebne količine prosejanog magnezijum stearata, 25,0 g, u odgovarajući kontejner. Korak 4. Ručno prethodno mešanje potrebne količine prosejanog magnezijum stearata sa približno 1 x do 3 x smeše praha iz Koraka 2 u istom kontejneru približno 60 sekundi. Korak 5. Punjenje prethodno mešane smeše iz Koraka 4 nazad u mešavinu praha u Koraku 2. Korak 6. Mešanje smeše praha iz Koraka 2 tokom 4 minuta pri brzini mešanja od 20 o/min. Korak 7. Pražnjenje podmazane smeše praha u odgovarajući kontejner.
[0114] Suva granulacija: Korak 8. Punjenje podmazane smeše praha iz Koraka 7 u Gerteis kompaktoru sa valjkom i započinjanje proizvodnju suve granulacije koristeći naredne parametre procesa. Površina kotrljanja: Knurl; Brzina mešalice: 15 o/min; Sila kotrljanja: 7,0 kn/cm; Brzina kotrljanja: 2 o/min; Razmak kotrljanja: 2,5 mm; Kontrola praznine: uključena; Veličina sita: 1 mm; Razmak između granulatora i sita: 2,0 mm; Brzina granulatora: 80 o/min; i ugao rotacije granulatora: 200/230 stepeni. Korak 9. Pražnjenje granulacije u odgovarajući kontejner i merenje neto težine, koja iznosi 4844 g.
[0115] Podmazivanje granulacijom: Korak 10. Izračunavanje potrebne količine magnezijum stearata potrebnog za granulacionu smešu, koja iznosi 24,34 g. Korak 11. Proveravanje celokupne količine ekstra-granularnog magnezijum stearata kroz standardno SAD sito sa 60 mrežica i merenje potrebne količine prosejanog magnezijum stearata u Koraku 10. Korak 12. Punjenje granulacije iz Koraka 9 u 20-litarski Bohle blender. Korak 13. Ručno prethodno mešanje prosejanog ekstra granularnog magnezijum stearata iz Koraka 11 sa 1x do 3 x granulacije iz Koraka 12 u odgovarajućem kontejneru tokom oko 60 sekundi. Korak 14. Punjenje prethodno pomešane smeše iz Koraka 13 nazad u blender u koraku 12. Korak 15. Mešanje granulacione smeše iz Koraka 12 tokom 5 minuta pri brzini mešanja od 20 o/min. Korak 16. Pražnjenje smeše granulacije iz Koraka 15 u odgovarajući kontejner.
[0116] Kompresija tableta: Korak 17. Konačna granulaciona mešavina iz Koraka 16 ručno se puni u rezervoar Korsch XL100 rotacione prese za tablete, opremljene sa 7/16" okruglim, standardnim čašama, konkavnim, sa običnim alatom. Korak 18. Kompresija započinje brzinom od 25 o/min kako bi se unele ciljane težina i tvrdoća tablete. Ciljna težina tablete je 500 mg sa rasponom 475-525 mg. Ciljana tvrdoća je 10 kp sa rasponom 6-14 kp. Ukupan broj proizvedenih tableta je 9,115.
Tabela 2. Sastav dihidrohlorid hidrata omekamtiv mekarbila za 25 mg tablete sa MR matricom sa sporim oslobađanjem MTX-F1 u skladu sa obelodanjenjem
[0117] Tablete sa matricom sa modifikovanim oslobađanjem koje sadrže gore navedene komponente pripremljene su u skladu sa postupkom opisanim na Slici 2. Napomena: U nekim otelotvorenjima, raspon koncentracije je 15%-80% za Methocel™ K100 M CR, 0%-70% za mikrokristalnu celulozu, Avicel® PH102, 0%-70% za monohidrat laktoze, FFL316, 3,83%-
4
50% za fumarnu kiselinu, 0%-2% za intra-granulirani magnezijum stearat i 0%-2% za ekstragranulirani magnezijum stearat.
Primer 3
[0118]
Tabela 3. Sastav dihidrohlorid hidrata omekamtiv mekarbila za 25 mg tablete sa MR matricom sa brzim oslobađanjem MTX-F2 u skladu sa obelodanjenjem
[0119] Tablete sa matricom sa modifikovanim oslobađanjem koje sadrže gore navedene komponente pripremljene su prema postupku opisanom na Slici 3. Napomena: U nekim otelotvorenjima, raspon koncentracije je 0%-15% za Methocel™ K100 M CR, 15%-50% za Methocel™ K100 LV, 0%-75% za mikrokristalnu celulozu, Avicel® PH102, 0%-75% za monohidrat laktoze, FFL316, 3,83%-50% za fumarnu kiselinu, 0%-2% za intra-granulirani magnezijum stearat i 0%-2% za ekstra granulirani magnezijum stearat.
Primer 4
[0120]
Tabela 4. Sastav dihidrohlorid hidrata omekamtiv mekarbila za 25 mg tablete sa MR matricom sa sporim oslobađanjem MTX-F3 u skladu sa obelodanjenjem
[0121] Tablete sa matricom sa modifikovanim oslobađanjem koje sadrže gore navedene komponente pripremljene su prema postupku opisanom na Slici 3. Napomena: U nekim otelotvorenjima, raspon koncentracije je 15%-80% za Methocel™ K100 M CR, 0%-65% za mikrokristalnu celulozu, Avicel® PH102, 0%-65% za monohidrat laktoze, FFL316, 3,83%-50% za fumarnu kiselinu, 0%-2% za intra-granulirani magnezijum stearat i 0%-2% za ekstragranulirani magnezijum stearat.
Primer 5
[0122]
Tabela 5. Sastav dihidrohlorid hidrata omekamtiv mekarbila za 25 mg tablete sa MR matricom sa brzim oslobađanjem MTX-F3 u skladu sa obelodanjenjem
[0123] Tablete sa matricom sa modifikovanim oslobađanjem koje sadrže gore navedene komponente pripremljene su u skladu sa postupkom opisanim na Slici 3. Napomena: U nekim otelotvorenjima, raspon koncentracija je 0%-15% za MethocelTM K100 M CR, 15%-50% za MethocelTM K100 LV, 0%-65% za mikrokristalnu celulozu, Avicel® PH102, 0%-65% za monohidrat laktoze, FFL316, 3,83%-50% za fumarnu kiselinu, 0%-2% za intra-granulirani magnezijum stearat i 0%-2 % za ekstra granulirani magnezijum stearat.
Profili oslobađanja zavisni od pH
[0124] Pripremljeni su preparati omekamtiv mekarbil hemihidrata (slobodna baza) i dihidrohlorid hidrata (Oblik A) koji imaju naredne komponente, i sve komponente su naznačene kao w/w%:
Slobodna baza (75 mg tableta sa matricom) Aktivna granulacija: 15,37% slobodne baze; 30% hipromeloza, HPMC K100 MPrem CR; 10% monohidrata limunske kiseline; 11,88% mikrokristalne celuloze, Avicel PH 101; 6,75% monohidrata laktoze, FastFlo 316; 12,5% prečišćene vode; i granulacija limunske kiseline: 20% monohidrata limunske kiseline; 5% mikrokristalne celuloze, Avicel PH 101; i 1% magnezijum stearata, ne-goveđi.
Oblik A (75 mg tableta sa matricom) Intra-granulacija: 18,37% Oblik A; 30% hipromeloza, HPMC K100 MPrem CR; 0,50% magnezijum stearata;; i Ektra-granulacija: 16,88% mikrokristalne celuloze, Avicel PH 101; 18,37% bezvodne limunske kiseline; i 0,5% magnezijum stearata, ne-goveđi.
[0125] Formulacije su testirane na pH 2 i pH 6,8 i izmerena je količina oslobođenog leka tokom vremena. Rezultati ovog profila oslobađanja leka prikazani su na Slici 6.
[0126] Iznad je navedena samo ilustracija pronalaska i nije namera ograničavanje pronalaska na obelodanjena jedinjenja.

Claims (15)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutska formulacija koja sadrži:
farmaceutski prihvatljivu so omekamtiv mekarbila ili njen farmaceutski prihvatljiv hidrat; agens za kontrolisano oslobađanje;
agens za modifikovanje pH izabran iz grupe koju čine fumarna kiselina, vinska kiselina, glutaminska kiselina i bilo koja njihova kombinacija;
punilo; i
lubrikant.
2. Farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 1, gde farmaceutski prihvatljiva so omekamtiv mekarbila ili njen farmaceutski prihvatljiv hidrat jesu dihidrohlorid hidrat omekamtiv mekarbila.
3. Farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde je agens za modifikovanje pH fumarna kiselina.
4. Farmaceutska formulacija prema bilo kom patentnom zahtevu 1-3, gde je punilo odabrano od skroba, laktoze, manitola, derivata celuloze, kalcijum fosfata, šećera i bilo koje njihove kombinacije.
5. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, gde agens za kontrolisano oslobađanje sadrži hipromelozu viskoznosti od 100.000 mPa.s pri 2% koncentraciji u vodi na 20°C.
6. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, gde agens za kontrolisano oslobađanje sadrži hipromelozu viskoznosti od 100 mPa.s pri 2% koncentraciji u vodi na 20°C.
7. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, gde je agens za kontrolisano oslobađanje smeša hipromeloze koja ima viskoznost od 100.000 mPa.s pri 2% koncentraciji u vodi na 20°C i hipromeloze koja ima viskoznost od 100 mPa.s pri koncentraciji od 2% u vodi na 20°C.
8. Farmaceutska formulacija prema bilo kom patentnom zahtevu 1-7, gde je punilo kombinacija mikrokristalne celuloze i monohidrata laktoze.
9. Farmaceutska formulacija prema bilo kom patentnom zahtevu 1-8, gde je lubrikant magnezijum stearat.
10. Farmaceutska formulacija prema bilo kom patentnom zahtevu 1-9, gde je formulacija u obliku tablete.
11. Farmaceutska formulacija prema bilo kom patentnom zahtevu 1-10, koja sadrži:
3-30% w/w farmaceutski prihvatljive soli omekamtiv mekarbila ili njenog farmaceutski prihvatljivog hidrata;
15-35% w/w agensa za kontrolisano oslobađanje;
20-45% w/w agensa za modifikaciju pH;
25-65% w/w punila; i
0,1-1,0% w/w lubrikanta.
12. Postupak za proizvodnju farmaceutske formulacije prema patentnom zahtevu 1, koji sadrži:
mešanje smeše koja sadrži farmaceutski prihvatljivu so omekamtiv mekarbila ili njen farmaceutski prihvatljiv hidrat, agens za kontrolisano oslobađanje, agens za modifikovanje pH i punilo;
podmazivanje pomešane smeše upotrebom lubrikanta;
granuliranje podmazane smeše;
podmazivanje rezultujuće granulacije upotrebom lubrikanta; i
kompresovanje podmazane granulacije u željeni oblik.
13. Postupak prema patentnom zahtevu 12, gde farmaceutski prihvatljiva so omekamtiv mekarbila ili njen farmaceutski prihvatljiv hidrat jesu dihidrohlorid hidrat omekamtiv mekarbila.
14. Farmaceutska formulacija prema bilo kom patentnom zahtevu 1-11 za upotrebu u tretmanu bolesti odabrane između akutne srčane insuficijencije i hronične srčane insuficijencije.
15. Farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 14, gde je formulacija za oralnu primenu.
4
RS20201513A 2013-03-14 2014-03-14 Heterociklična jedinjenja i njihove primene RS61215B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361785763P 2013-03-14 2013-03-14
EP14719472.4A EP2968173B1 (en) 2013-03-14 2014-03-14 Heterocyclic compounds and their uses
PCT/US2014/027104 WO2014152236A1 (en) 2013-03-14 2014-03-14 Heterocyclic compounds and their uses

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61215B1 true RS61215B1 (sr) 2021-01-29

Family

ID=50549466

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201513A RS61215B1 (sr) 2013-03-14 2014-03-14 Heterociklična jedinjenja i njihove primene
RS20191313A RS59536B1 (sr) 2013-03-14 2014-03-14 So omekamtiv mekarbila i proces za pripremanje soli

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191313A RS59536B1 (sr) 2013-03-14 2014-03-14 So omekamtiv mekarbila i proces za pripremanje soli

Country Status (43)

Country Link
US (16) US9951015B2 (sr)
EP (3) EP3821882A1 (sr)
JP (5) JP6498658B2 (sr)
KR (2) KR102474467B1 (sr)
CN (3) CN105209437B (sr)
AP (1) AP2015008789A0 (sr)
AR (2) AR095542A1 (sr)
AU (2) AU2014240049C1 (sr)
BR (2) BR112015023417B1 (sr)
CA (2) CA3147180C (sr)
CL (1) CL2015002708A1 (sr)
CR (1) CR20150549A (sr)
CY (2) CY1122695T1 (sr)
DK (2) DK2970123T4 (sr)
EA (1) EA031185B1 (sr)
ES (2) ES2837038T3 (sr)
FI (1) FI2970123T4 (sr)
HK (1) HK1218080A1 (sr)
HR (2) HRP20191728T1 (sr)
HU (2) HUE052355T2 (sr)
IL (2) IL240788B (sr)
JO (1) JOP20140114B1 (sr)
LT (2) LT2968173T (sr)
MA (2) MA38399B2 (sr)
ME (1) ME03566B (sr)
MX (3) MX2015012429A (sr)
MY (2) MY186048A (sr)
NZ (1) NZ711225A (sr)
PE (1) PE20151786A1 (sr)
PH (2) PH12019500176B1 (sr)
PL (2) PL2968173T3 (sr)
PT (2) PT2968173T (sr)
RS (2) RS61215B1 (sr)
RU (1) RU2663663C2 (sr)
SA (1) SA515361088B1 (sr)
SG (2) SG11201507258PA (sr)
SI (2) SI2968173T1 (sr)
SM (2) SMT202000685T1 (sr)
TN (1) TN2015000380A1 (sr)
TW (1) TWI667026B (sr)
UA (1) UA117011C2 (sr)
UY (1) UY35449A (sr)
WO (2) WO2014152270A1 (sr)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5080970B2 (ja) 2004-06-17 2012-11-21 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 心疾患を治療するための置換尿素誘導体
DK2970123T4 (da) 2013-03-14 2026-01-26 Amgen Inc Krystallinsk dihydrochloridhydratsalt af omecamtiv mecarbil og fremgangsmåde til fremstilling heraf
TWI829098B (zh) 2015-01-02 2024-01-11 美商梅拉洛伊卡公司 細菌組成物
MX379899B (es) 2015-06-26 2025-03-11 Cytokinetics Inc Terapia de combinacion de activador de miosina cardiaca e inhibidor de corriente if del nodo sinusal
SMT202100472T1 (it) * 2017-06-30 2021-09-14 Amgen Inc Sintesi di omecamtiv mecarbil
EP4512470A3 (en) * 2017-06-30 2025-04-23 Amgen Inc. Methods of treating heart failure with cardiac sarcomere activators
EA039850B1 (ru) * 2018-04-30 2022-03-21 Эмджен Инк. Синтез омекамтива мекарбила
EP3594199B1 (en) * 2018-07-09 2020-07-01 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Crystalline 2-fluoro-3-nitrotoluene and process for the preparation thereof
US11608318B2 (en) * 2018-07-12 2023-03-21 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of Omecamtiv mecarbil and Omecamtiv mecarbil diHCl
JP2021534138A (ja) 2018-08-17 2021-12-09 アムジエン・インコーポレーテツド オメカムチブメカルビルの塩及び結晶形態
WO2020131574A1 (en) 2018-12-18 2020-06-25 Amgen Inc. Method of reducing aromatic nitro compounds
TWI857027B (zh) * 2019-03-12 2024-10-01 美商安進公司 心肌肌鈣蛋白活化劑之多晶型物
EP3938041A1 (en) 2019-03-12 2022-01-19 Amgen Inc. Polymorphs and cocrystals of a cardiac troponin activator
EP4031541A1 (en) 2019-09-19 2022-07-27 Synthon B.V. Salts of omecamtiv mecarbil and solid forms thereof
US20220348543A1 (en) * 2019-09-19 2022-11-03 Synthon B.V. Salts of omecamtiv mecarbil and solid forms thereof
US20220402874A1 (en) * 2019-10-09 2022-12-22 Dr. Reddy's Laboratories Limited Solid forms of omecamtiv mecarbil dihydrochloride and processes thereof
CN115279349A (zh) * 2020-02-10 2022-11-01 安进股份有限公司 奥美卡替莫卡必尔片剂
JP7825954B2 (ja) * 2020-08-26 2026-03-09 アムジエン・インコーポレーテツド Ｍｃｌ－１阻害剤処方物
US12194039B2 (en) 2020-11-12 2025-01-14 Amgen Inc Methods of treating heart failure by administering omecamtiv mecarbil
WO2022177927A1 (en) * 2021-02-16 2022-08-25 Assia Chemical Industries Ltd Unhydrous crystalline form of omecamtiv mecarbil dihydrobromide salt
JP7843295B2 (ja) 2021-03-10 2026-04-09 アムジェン インコーポレイテッド オメカムチブメカルビルの合成
WO2024081611A1 (en) 2022-10-11 2024-04-18 Cytokinetics, Incorporated Methods for treating heart failure by administering cardiac sarcomere activators
US11986474B1 (en) 2023-06-27 2024-05-21 Cytokinetics, Incorporated Methods for treating heart failure by administering cardiac sarcomere activators
WO2026050494A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Cytokinetics, Incorporated Omecamtiv mecarbil for use in treating heart failure by activating cardiac sarcomere

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2788775B1 (fr) * 1999-01-22 2001-04-13 Pf Medicament Nouvelles n-alcoyl-n-[1-(omega-(arylalcoyloxy)alcoyl] piperidin-4-yl]-4h-3,1-benzo(thia/oxa)zines-2-amines substituees, leur preparation et leur application en therapeutique
US20020015731A1 (en) 1999-12-23 2002-02-07 Appel Leah E. Hydrogel-Driven Drug Dosage Form
GB0124455D0 (en) * 2001-10-11 2001-12-05 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
IL161388A0 (en) 2001-10-17 2004-09-27 Aventis Pharma Gmbh Method of reducing type 2 diabetes in high risk patients
US20050096365A1 (en) 2003-11-03 2005-05-05 David Fikstad Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
JP5080970B2 (ja) 2004-06-17 2012-11-21 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 心疾患を治療するための置換尿素誘導体
WO2007054975A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 Panacea Biotec Ltd Pharmaceutical compositions for the treatment of cardiovascular and other associated disorders
TW200738243A (en) 2005-11-15 2007-10-16 Glaxo Group Ltd Novel process and formulations
TW200808321A (en) 2005-12-15 2008-02-16 Cytokinetics Inc Certain chemical entities, compositions and methods
US20070208000A1 (en) 2005-12-15 2007-09-06 Morgan Bradley P Certain chemical entities, compositions and methods
EP1962852B1 (en) * 2005-12-19 2017-01-25 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
US7639112B2 (en) 2007-04-25 2009-12-29 Sony Corporation Fuse device with integrated switch
US20090192168A1 (en) * 2008-01-04 2009-07-30 Alex Muci Compounds, Compositions and Methods
TW201006816A (en) 2008-05-15 2010-02-16 Organon Nv Hexafluoroisopropanol derivatives
EP3269374B1 (en) 2008-10-03 2020-08-26 ViCardia Therapeutics, Inc. Aica riboside analogs for treatment of acute decompensated heart failure
US9253433B2 (en) 2012-11-27 2016-02-02 International Business Machines Corporation Method and apparatus for tagging media with identity of creator or scene
DK2970123T4 (da) * 2013-03-14 2026-01-26 Amgen Inc Krystallinsk dihydrochloridhydratsalt af omecamtiv mecarbil og fremgangsmåde til fremstilling heraf
CA2902424A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
WO2016123291A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Signal Pharmaceuticals, Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
MX379899B (es) 2015-06-26 2025-03-11 Cytokinetics Inc Terapia de combinacion de activador de miosina cardiaca e inhibidor de corriente if del nodo sinusal
SMT202100472T1 (it) 2017-06-30 2021-09-14 Amgen Inc Sintesi di omecamtiv mecarbil
EP4512470A3 (en) 2017-06-30 2025-04-23 Amgen Inc. Methods of treating heart failure with cardiac sarcomere activators
EP3594199B1 (en) 2018-07-09 2020-07-01 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Crystalline 2-fluoro-3-nitrotoluene and process for the preparation thereof
US11608318B2 (en) 2018-07-12 2023-03-21 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of Omecamtiv mecarbil and Omecamtiv mecarbil diHCl
JP2021534138A (ja) 2018-08-17 2021-12-09 アムジエン・インコーポレーテツド オメカムチブメカルビルの塩及び結晶形態
WO2020131574A1 (en) 2018-12-18 2020-06-25 Amgen Inc. Method of reducing aromatic nitro compounds
US20220348543A1 (en) 2019-09-19 2022-11-03 Synthon B.V. Salts of omecamtiv mecarbil and solid forms thereof
EP4031541A1 (en) 2019-09-19 2022-07-27 Synthon B.V. Salts of omecamtiv mecarbil and solid forms thereof
US20220402874A1 (en) 2019-10-09 2022-12-22 Dr. Reddy's Laboratories Limited Solid forms of omecamtiv mecarbil dihydrochloride and processes thereof
WO2021070124A1 (en) 2019-10-09 2021-04-15 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Alternate processes for the preparation of omecamtiv mecarbil
CN114929671B (zh) 2020-01-03 2024-04-16 苏州科睿思制药有限公司 化合物i二盐酸盐的共晶及其制备方法和用途
CN115279349A (zh) 2020-02-10 2022-11-01 安进股份有限公司 奥美卡替莫卡必尔片剂
US12194039B2 (en) 2020-11-12 2025-01-14 Amgen Inc Methods of treating heart failure by administering omecamtiv mecarbil
WO2022177927A1 (en) 2021-02-16 2022-08-25 Assia Chemical Industries Ltd Unhydrous crystalline form of omecamtiv mecarbil dihydrobromide salt
JP7843295B2 (ja) 2021-03-10 2026-04-09 アムジェン インコーポレイテッド オメカムチブメカルビルの合成
US11986474B1 (en) 2023-06-27 2024-05-21 Cytokinetics, Incorporated Methods for treating heart failure by administering cardiac sarcomere activators

Also Published As

Publication number Publication date
TW201524507A (zh) 2015-07-01
DK2970123T4 (da) 2026-01-26
EP2970123B1 (en) 2019-08-14
DK2968173T3 (da) 2020-12-21
RS59536B1 (sr) 2019-12-31
PH12015501998A1 (en) 2016-01-11
US12583821B2 (en) 2026-03-24
NZ711225A (en) 2020-06-26
CR20150549A (es) 2016-01-04
ES2837038T3 (es) 2021-06-29
CN105209437A (zh) 2015-12-30
US20220298114A1 (en) 2022-09-22
MY186048A (en) 2021-06-17
IL241089B (en) 2019-10-31
SMT202000685T1 (it) 2021-01-05
CA3147180C (en) 2024-04-23
RU2015143643A (ru) 2017-04-18
MX2015012414A (es) 2016-04-25
IL240788B (en) 2020-09-30
TN2015000380A1 (en) 2017-01-03
CN108785265A (zh) 2018-11-13
US20180312469A1 (en) 2018-11-01
WO2014152270A1 (en) 2014-09-25
JP7174132B2 (ja) 2022-11-17
KR102474467B1 (ko) 2022-12-05
SI2968173T1 (sl) 2021-04-30
BR112015022857B1 (pt) 2022-10-25
CL2015002708A1 (es) 2016-03-11
FI2970123T4 (fi) 2026-03-20
HK1219484A1 (zh) 2017-04-07
US20200079736A1 (en) 2020-03-12
MX2015012429A (es) 2016-04-07
MY204971A (en) 2024-09-25
CN108785265B (zh) 2024-10-08
BR112015023417A2 (pt) 2017-07-18
LT2970123T (lt) 2019-11-11
UY35449A (es) 2014-09-30
EP2970123B2 (en) 2025-12-10
SG10201706656RA (en) 2017-09-28
JP2016513683A (ja) 2016-05-16
AU2014240049A1 (en) 2015-09-10
AR129504A2 (es) 2024-09-04
US20160016906A1 (en) 2016-01-21
US11384053B2 (en) 2022-07-12
MA44637B1 (fr) 2021-04-30
MX363347B (es) 2019-03-20
CY1123633T1 (el) 2022-03-24
HRP20201967T1 (hr) 2021-03-05
AU2014240049C1 (en) 2019-03-07
US20200277261A1 (en) 2020-09-03
BR112015022857A2 (pt) 2017-07-18
AU2014240049B2 (en) 2018-07-19
JP2022023891A (ja) 2022-02-08
HUE046285T2 (hu) 2020-02-28
US20180273479A1 (en) 2018-09-27
WO2014152236A1 (en) 2014-09-25
PH12015501998B1 (en) 2016-01-11
SA515361088B1 (ar) 2018-07-22
TWI667026B (zh) 2019-08-01
PH12019500176B1 (en) 2023-08-11
EA031185B1 (ru) 2018-11-30
US20250376444A1 (en) 2025-12-11
US20240317687A1 (en) 2024-09-26
PL2970123T3 (pl) 2020-03-31
HRP20191728T1 (hr) 2019-12-13
HK1218080A1 (zh) 2017-02-03
BR112015023417B1 (pt) 2023-10-17
US9988354B2 (en) 2018-06-05
PE20151786A1 (es) 2015-12-11
US20250243163A1 (en) 2025-07-31
US12275704B2 (en) 2025-04-15
US20200399221A1 (en) 2020-12-24
CN105209437B (zh) 2018-09-18
MA44637A1 (fr) 2019-08-30
IL241089A0 (en) 2015-11-30
DK2970123T3 (da) 2019-10-21
US11884630B2 (en) 2024-01-30
EP2970123A1 (en) 2016-01-20
EP3821882A1 (en) 2021-05-19
PT2970123T (pt) 2019-10-28
SI2970123T1 (sl) 2019-12-31
AR095542A1 (es) 2015-10-21
JP6966590B2 (ja) 2021-11-17
CA3147180A1 (en) 2014-09-25
ES2750676T5 (en) 2026-03-12
LT2968173T (lt) 2021-03-25
US20240217933A1 (en) 2024-07-04
AP2015008789A0 (en) 2015-10-31
JP6783138B2 (ja) 2020-11-11
HK1218512A1 (zh) 2017-02-24
AU2014239995A1 (en) 2015-09-10
CN105120844A (zh) 2015-12-02
JOP20140114B1 (ar) 2021-08-17
AU2014239995B2 (en) 2018-07-26
RU2663663C2 (ru) 2018-08-08
JP2016519071A (ja) 2016-06-30
PT2968173T (pt) 2020-12-18
PL2968173T3 (pl) 2021-03-08
HUE052355T2 (hu) 2021-04-28
EA201591728A1 (ru) 2016-01-29
ME03566B (me) 2020-07-20
JP2019059746A (ja) 2019-04-18
JP6498658B2 (ja) 2019-04-10
US20240101517A1 (en) 2024-03-28
US20230044617A1 (en) 2023-02-09
EP2968173B1 (en) 2020-10-14
NZ750950A (en) 2020-09-25
ES2750676T3 (es) 2020-03-26
US11472773B2 (en) 2022-10-18
JP2020125307A (ja) 2020-08-20
US10421726B2 (en) 2019-09-24
PH12019500176A1 (en) 2020-11-04
HK1218544A1 (en) 2017-02-24
JP6689942B2 (ja) 2020-04-28
KR20220045014A (ko) 2022-04-12
MA38399B2 (fr) 2020-12-31
CA2902436A1 (en) 2014-09-25
MA38399A1 (fr) 2017-01-31
CA2902646A1 (en) 2014-09-25
CA2902646C (en) 2022-08-16
SMT201900563T1 (it) 2019-11-13
US20140309235A1 (en) 2014-10-16
MX2021001231A (es) 2021-04-12
EP2968173A1 (en) 2016-01-20
US20220153700A1 (en) 2022-05-19
US12221417B2 (en) 2025-02-11
UA117011C2 (uk) 2018-06-11
IL240788A0 (en) 2015-10-29
SG11201507258PA (en) 2015-10-29
KR20150136063A (ko) 2015-12-04
US11958809B2 (en) 2024-04-16
US9951015B2 (en) 2018-04-24
CY1122695T1 (el) 2021-03-12
US20200331859A1 (en) 2020-10-22
KR102374159B1 (ko) 2022-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12275704B2 (en) Heterocyclic compounds and their uses
JP2019048830A (ja) 複素環式化合物及びそれらの使用
CN110621662A (zh) 一种盐的结晶性固体形式、制备工艺和使用方法
JP2018515566A (ja) 医薬組成物
HK40052384A (en) Heterocyclic compounds and their uses
HK1218512B (en) Heterocyclic compounds and their uses
HK40000177A (en) Heterocyclic compounds and their uses
NZ750950B2 (en) Omecamtiv Mecarbil and Salts Thereof and Their Uses
US10611772B2 (en) Crystalline form of Ribociclib succinate
CN117982509A (zh) 一种药物组合物、其制备方法和应用