RS61584B1 - Supstituisani derivati oksopiridina - Google Patents

Supstituisani derivati oksopiridina

Info

Publication number
RS61584B1
RS61584B1 RS20210338A RSP20210338A RS61584B1 RS 61584 B1 RS61584 B1 RS 61584B1 RS 20210338 A RS20210338 A RS 20210338A RS P20210338 A RSP20210338 A RS P20210338A RS 61584 B1 RS61584 B1 RS 61584B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
formula
mixture
bromo
tert
Prior art date
Application number
RS20210338A
Other languages
English (en)
Inventor
Nunez Eloisa Jimenez
Jens Ackerstaff
Susanne Röhrig
Alexander Hillisch
Katharina Meier
Stefan Heitmeier
Adrian Tersteegen
Jan Stampfuss
Pascal Ellerbrock
Daniel Meibom
Dieter Lang
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of RS61584B1 publication Critical patent/RS61584B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opis
[0001] Pronalazak se odnosi na supstituisane derivate oksopiridina i na postupke za njihovu pripremu, a takođe i na njihovu upotrebu za pripremu lekova za lečenje i/ili profilaksu bolesti, naročito kardiovaskularnih poremećaja, poželjno trombotičkih ili tromboembolijskih poremećaja, i edema, i takođe oftalmoloških poremećaja.
[0002] Koagulacija krvi je zaštitni mehanizam organizma koji pomaže u brzom i pouzdanom "zaptivanju" defekata na zidu krvnih sudova. Tako se gubitak krvi može izbeći ili svesti na minimum. Na hemostazu nakon povrede krvnih sudova deluje uglavnom sistem koagulacije u kom se pokreće enzimatska kaskada kompleksnih reakcija proteina plazme. U ovaj proces su uključeni brojni faktori koagulacije krvi, od kojih svaki faktor aktivacijom pretvara, prilikom aktivacije, odgovarajući sledeći neaktivni prekursor u njegov aktivni oblik. Na kraju kaskade dolazi do konverzije rastvorljivog fibrinogena u nerastvorljivi fibrin, što rezultuje formiranjem krvnog ugruška. U koagulaciji krvi, tradicionalno se razlikuju unutrašnji i spoljašnji sistem, koji se završavaju konačnim zajedničkim reakcionim putem. Ovde faktori Xa i IIa (trombin) igraju ključne uloge: faktor Xa povezuje signale dva puta koagulacije jer se formira i preko faktora VIIa/tkivni faktor (spoljni put) i preko kompleksa tenaze (unutrašnji put) pretvaranjem faktora X. Aktivirana serinska proteaza Xa cepa protrombin u trombin koji, preko niza reakcija, transdukuje impulse iz kaskade u stanje koagulacije krvi.
[0003] U novijoj istoriji, tradicionalna teorija o dva odvojena regiona kaskadne koagulacije (spoljašnji i unutrašnji put) modifikovana je zahvaljujući novim nalazima: u ovim modelima koagulacija se započinje vezivanjem aktiviranog faktora VIIa u tkivni faktor (TF). Dobijeni kompleks aktivira faktor X, koji zauzvrat dovodi do stvaranja trombina sa naknadnom proizvodnjom fibrina i aktivacije trombocita (putem PAR-1) kao krajnjih produkata hemostaze koji zapečaćuju povrede. U poređenju sa narednom fazom pojačavanja/širenja, stopa proizvodnje trombina u ovoj prvoj fazi je niska i kao rezultat pojava TFPI kao inhibitora kompleksa TF-FVIIa-FX je vremenski ograničena.
[0004] Centralna komponenta prelaska sa inicijacije na pojačavanje i širenje koagulacije je faktor XIa: u petljama pozitivne povratne sprege, trombin aktivira, pored faktora V i faktor VIII, takođe faktor XI u faktor XIa, pri čemu se faktor IX pretvara u faktor IXa, i, putem ovako generisanog kompleksa faktor IXa/faktor VIIIa, faktor X se aktivira i formiranje trombina je zauzvrat visoko stimulisano što dovodi do snažnog rasta tromba i stabilizacije tromba.
[0005] Pored toga, postaje fokus da se, pored stimulacije putem tkivnog faktora, sistem koagulacije može aktivirati naročito na negativno naelektrisanim površinama, koje uključuju ne samo površinske strukture stranih ćelija (npr. bakterija) već i veštačke površine kao što su vaskularne proteze, stentovi i vantelesna cirkulacija. Na površini se inicijalno faktor XII (FXII) aktivira u faktor XIIa koji naknadno aktivira faktor XI, vezan za ćelijske površine, u faktor XIa. To dovodi do daljeg aktiviranja kaskade koagulacije kao što je gore opisano. Pored toga, faktor XIIa takođe aktivira vezani prokalikrein u plazmi u kalikrein u plazmi (PK) koji, u petlji za potenciranje, prvo dovodi do dalje aktivacije faktora XII, što ukupno rezultuje sa pojačavanjem započinjanja kaskade koagulacije. pored toga, PK je važna proteaza koja oslobađa bradikinin i koja, između ostalog, dovodi do povećane endotelne permeabilnosti. Dalje opisani supstrati su prorenin i prourokinaza, čija aktivacija može uticati na regulatorne procese sistema reninangiotenzin i fibrinolizu. Aktivacija PK je stoga važna veza između koagulativnih i inflamatornih procesa.
[0006] Nekontrolisana aktivacija sistema koagulacije ili neispravna inhibicija procesa aktivacije mogu dovesti do stvaranja lokalnih tromboza ili sistemska hiperkoagulabilnost može dovesti do stvaranja tromba širom sistema i na kraju do konzumacije koagulopatije u kontekstu diseminovane intravazalne koagulacije. Trombemboličke komplikacije mogu se javiti i u vantelesnim sistemima cirkulacije, kao što je tokom hemodijalize, a takođe i u vaskularnim protezama ili protetskim srčanim zaliscima i stentovima.
[0007] Tokom mnogih kardiovaskularnih i metaboličkih poremećaja, postoji povećana tendencija koagulacije i aktivacije trombocita zbog sistemskih faktora kao što su hiperlipidemija, dijabetes ili pušenje, usled promena u protoku krvi sa zastojem, na primer kod atrijalne fibrilacije, ili zbog patoloških promena na zidovima sudova, na primer endotelnih disfunkcija ili ateroskleroze. Ovo neželjeno i prekomerno aktiviranje koagulacije može stvaranjem tromba bogatih fibrinom i trombocitima dovesti do tromboembolijskih poremećaja i trombotičkih komplikacija sa po život opasnim stanjima. Ovde mogu biti uključeni i inflamatorni procesi. Shodno tome, trombembolični poremećaji su i dalje jedan od najčešćih uzroka morbiditeta i mortaliteta u većini industrijalizovanih zemalja.
.
[0008] Antikoagulanti poznati iz stanja tehnike, odnosno supstance za inhibiranje ili sprečavanje koagulacije krvi, imaju razne nedostatke. Shodno tome, u praksi se utvrđuje da su efikasne metode lečenja ili profilaksa trombotičkih/trombemboličnih poremećaja veoma teške i nezadovoljavajuće.
[0009] U terapiji i profilaksi tromboembolijskih poremećaja, koristi se, prvo, heparin koji se daje parenteralno ili subkutano. Zbog povoljnijih farmakokinetičkih svojstava, danas se sve više daje prednost niskomolekularnom heparinu; međutim, ni na ovaj način se ne mogu izbeći poznati nedostaci u terapiji heparinom koji su ovde opisani u nastavku. Dakle, heparin je oralno neefikasan i ima samo relativno kratak poluživot. Pored toga, postoji visok rizik od krvarenja, naročito to mogu biti cerebralne hemoragije i krvarenja u gastrointestinalnom traktu, a mogu biti i trombopenija, alopecija medikomentoza ili osteoporoza. Heparini sa niskomolekularnom težinom imaju manju verovatnoću da dovedu do razvoja trombocitopenije izazvane heparinom; međutim, takođe se mogu primenjivati samo subkutano. Ovo se takođe odnosi na fondaparinuks, sintetički proizvedeni selektivni inhibitor faktora Xa koji ima dug poluživot.
[0010] Druga klasa antikoagulansa su antagonisti vitamina K. To uključuje, na primer, 1,3-indandione i posebno jedinjenja kao što su varfarin, fenprokumon, dikumarol i druge derivate kumarina koji neselektivno inhibiraju sintezu različitih proizvoda određenih faktora koagulacije u zavisnosti od vitamina K u jetri. Zahvaljujući mehanizmu delovanja, početak delovanja je vrlo spor (latencija do početka akcije 36 do 48 sati). Jedinjenja se mogu davati oralno; međutim, zbog visokog rizika od krvarenja i uskog terapijskog indeksa potrebna su složena individualna prilagođavanja i praćenje pacijenta. Pored toga, opisani su i drugi neželjeni efekti kao što su gastrointestinalni problemi, gubitak kose i nekroze kože.
[0011] Noviji pristupi oralnim antikoagulansima su u različitim fazama kliničke procene ili u kliničkoj upotrebi i pokazali su svoju efikasnost u različitim studijama. Međutim, uzimanje ovih lekova takođe može dovesti do komplikacija krvarenja, posebno kod predisponiranih pacijenata. Stoga je za antitrombotičke lekove terapijski prozor od velike važnosti: interval između terapeutski aktivne doze za inhibiciju koagulacije i doze u kojoj se može javiti krvarenje treba da bude što veći kako bi se postigla maksimalna terapijska aktivnost uz minimalni profil rizika.
[0012] U različitim in vitro i in vivo modelima sa, na primer, antitelima kao inhibitorima faktora XIa, ali takođe i u modelima sa nokautom faktora XIa, potvrđen je antitrombotički efekat sa malim/bez produženja vremena krvarenja ili produženja zapremine krvi . U kliničkim studijama, povišene koncentracije faktora XIa bile su povezane sa povećanom stopom događaja. Nasuprot tome, nedostatak faktora XI (hemofilija C) nije doveo do spontanog krvarenja i bio je očigledan samo tokom hirurških operacija i trauma, ali je pokazao zaštitu u odnosu na određene tromboembolijske događaje.
[0013] Pored toga, kalikrein u plazmi (PK) je povezan sa drugim poremećajima, koji su povezani sa povećanom vaskularnom permeabilnošću ili hroničnim inflamatornim poremećajima, kao što je slučaj kod dijabetičke retinopatije, makularnog edema i naslednog angioedema ili hroničnih inflamatornih crevnih poremećaja. Dijabetična retinopatija je prvenstveno uzrokovana sa mikrovaskularnim nedostatkom, što dovodi do zadebljanja bazalnih membrana i gubitka vaskularizovanih pericita praćenih vaskularnom okluzijom i ishemijom mrežnjače, što zbog tako izazvane retinalnehipoksije može dovesti do povećane permeabilnosti krvnih sudova sa naknadnim stvaranjem makularnog edema i, zbog svih prisutnih procesa, do slepoće pacijenta. Kod naslednog angioedema (HAE), smanjeno stvaranje fiziološkog inhibitora kalikreina, inhibitor C1-esteraze izaziva nekontrolisanu aktivaciju kalikreina u plazmi, što dovodi do inflamacija sa fulminantnim edemom i jakim bolovima. Iz eksperimentalnih životinjskih modela postoje indikacije da inhibicija kalikreina u plazmi inhibira povećanu vaskularnu permeabilnost i stoga može sprečiti formiranje makularnog edema i/ili dijabetičke retinopatije ili može poboljšati akutne simptome HAE. Oralni inhibitori kalikreina u plazmi takođe se mogu koristiti za profilaksu HAE.
[0014] Kinini generisani pomoću kalikreina u plazmi posebno imaju uzročnu ulogu u napredovanju hroničnih inflamatornih crevnih poremećaja (CID). Njihov pro-inflamatorni efekat aktivacijom receptora bradikinina indukuje i potencira napredovanje bolesti. Studije na pacijentima sa Crohnovom bolesti pokazuju korelaciju između koncentracije kalikreina u crevnom epitelu i stepena upale creva. Aktivacija sistema kalikrein-kinin je takođe primećena u eksperimentalnim studijama na životinjama. Inhibicija sinteze bradikinina inhibitorima kalikreina može se shodno tome koristiti i za profilaksu i/ili terapiju hroničnih inflamatornih crevnih poremećaja.
[0015] Dalje, za mnoge poremećaje kombinacija antitrombotičkih i anti-inflamatornih principa takođe može biti posebno atraktivna da se spreči međusobno pojačavanje koagulacije i inflamacije.
[0016] WO 2006/030032 između ostalog opisuje supstituisane piridinone kao alosterične modulatore receptora mGluR2, i WO 2008/079787 opisuje supstituisane piridin-2-one i njihovu upotrebu kao aktivatora glukokinaze. WO 2014/154794, WO 2014/160592, WO 2015/011087, WO 2015/063093, WO 2016/046158, WO 2016/046157, WO 2016/046159, WO 2016/046164, WO 2016/046166 i WO 2016/046156 opisuju supstituisani piridin-2-on i njihova upotrebu kao inhibitore faktora XIa.
[0017] Stoga je cilj ovog pronalaska da obezbedi nova jedinjenja za lečenje kardiovaskularnih poremećaja, posebno trombotičnih ili tromboembolijskih poremećaja, kod ljudi i životinja, koja jedinjenja imaju širok terapeutski prozor i, pored toga, dobro farmakokinetičko ponašanje.
[0018] Iznenađujuće, sada je pronađeno da neki supstituisani derivati oksopiridina predstavljaju visoko potentne inhibitore faktora XIa koji pokazuju značajno pojačano farmakokinetičko ponašanje, posebno dužu izloženost takvog jedinjenja u krvi iznad minimalne efektivne koncentracije u datom intervalu doziranja.
[0019] Otkriće obezbeđuje jedinjenja formule
u kojoj
R<1>predstavlja grupu sa formulom
gde * je tačka vezivanja za oksopiridinski prsten,
R<6>predstavlja hlor ili metil,
R<7>predstavlja 5- ili 6-eročlani heterociklil,
gde heterociklil može biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine okso, hlor, fluor, hidroksi, metil, difluormetil, trifluormetil i 2,2,2-trifluoretil,
R<8>predstavlja vodonik ili fluor,
R<2>predstavlja hlor, metil ili metoksi,
R<3>predstavlja vodonik, C1-C5-alkil, 1,1-difluoretil, 3,3,3-trifluor-2-metoksiprop-1-il ili 3,3,3-trifluor-2-etoksiprop-1-il,
gde alkil može biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine fluor, hidroksi, difluormetil, trifluormetil, metoksi, etoksi, terc-butoksi, izopropoksi, difluormetoksi, trifluormetoksi, C3-C6-cikloalkil, 4- do 6-eročlani oksoheterociklil, 1,4-dioksanil, pirazolil, fenil, piridil, C3-C6-cikloalkiloksi i 4- do 6-eročlani oksoheterocikliloksi,
u kojoj terc-butoksi i izopropoksi može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta fluora, i
gde cikloalkil može biti supstituisan sa 1 do 2 supstituenta nezavisno jedan od drugog koji su izabrani iz grupe koju čine fluor, hidroksi, metil, etil, metoksi, etoksi, difluormetil, trifluormetil, difluormetoksi i trifluormetoksi,
i
u kojoj oksoheterociklil može biti supstituisan sa 1 do 2 supstituenta nezavisno jedan od drugog koji su izabrani iz grupe koju čine fluor, metil, etil, difluormetil i trifluormetil,
i
u kojoj pirazolil je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno jedan od drugog koji su izabrani iz grupe koju čine fluor, metil i etil,
i
u kojoj cikloalkiloksi i oksoheterocikliloksi može biti supstituisan sa 1 do 2 supstituenta nezavisno jedan od drugog koji su izabrani iz grupe koju čine fluor i metil,
R<4>predstavlja vodonik,
R<5>predstavlja grupu sa formulom
ili
gde # je tačka vezivanja za atom azota,
R<9>predstavlja hidroksikarbonil ili 5-eročlani heterociklil,
R<10>predstavlja vodonik ili fluor,
R<11>i R<12>zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani grade 5-eročlani heterocikl, gde heterocikl može biti supstituisan sa 1 do 2 supstituenta nezavisno jedan od drugog koji su izabrani iz grupe koju čine okso, hidroksi, hidroksikarbonil, metil, etil, 2-hidroksietil, difluormetil, trifluormetil, ciklopropilmetil, trideuterometil, 2,2-difluoretil i 2,2,2-trifluoretil, R<13>predstavlja vodonik ili fluor,
R<14>predstavlja vodonik ili fluor,
R<15>predstavlja vodonik ili fluor,
R<16>predstavlja vodonik, C1-C4-alkil ili ciklopropil,
R<17>predstavlja vodonik ili fluor,
R<18>predstavlja hidroksi ili -NHR<19>,
u kojoj
R<19>predstavlja vodonik, C1-C4-alkil ili ciklopropil,
R<20>predstavlja vodonik ili fluor,
R<21>predstavlja hidroksi ili -NHR<22>,
u kojoj
R<22>predstavlja vodonik, C1-C4-alkil ili ciklopropil,
R<26>predstavlja vodonik, metil ili trifluormetil,
R<27>predstavlja vodonik, metil ili trifluormetil,
R<28>predstavlja vodonik, cijano, metil, trifluormetil ili amino,
i njihove soli, njihovi solvati i solvati njihovih soli.
[0020] Jedinjenja prema pronalasku su jedinjenja formule (I) i njihove soli, solvati i solvati kao što je definisano u priloženim zahtevima, i takođe jedinjenja obuhvaćena formulom (I) i navedena u nastavku kao radni Primer(i), te soli, solvati i solvati njihovih soli, do te mere da jedinjenja obuhvaćena formulom (I) i navedena dalje u tekstu nisu već soli, solvati i solvati soli.
[0021] Jedinjenja prema pronalasku mogu, zavisno od njihove strukture, postojati u različitim stereoizomernim oblicima, tj. u obliku konfiguracionih izomera ili, po potrebi, kao konformacioni izomeri (enantiomeri i/ili dijastereomeri, uključujući one u slučaju atropizomera). Predmetni pronalazak stoga obuhvata enantiomere i dijastereomere i njihove odgovarajuće smeše. Stereoizomerno uniformni sastojci mogu se na poznat način izolovati iz takvih smeša enantiomera i/ili dijastereomera; za ovo se poželjno koriste procesi hromatografije, posebno HPLC hromatografija na ahiralnoj ili hiralnoj fazi.
[0022] Ako se jedinjenja prema pronalasku mogu pojaviti u tautomernim oblicima, ovaj pronalazak obuhvata sve tautomerne oblike.
[0023] U kontekstu ovog pronalaska, pojam "enantiomerno čist" treba shvatiti tako da znači da je dato jedinjenje sa obzirom na apsolutnu konfiguraciju hiralnog centra prisutno u enantiomernom višku većem od 95%, po mogućnosti većem od 97%. Ovde se izračunava enantiomerni višak, ee, procenom odgovarajućeg HPLC hromatograma na hiralnoj fazi koristeći donju formulu:
ee = [E<A>(%površine) – E<B>(%površine)] x 100% / [E<A>(%površine) E<B>(%površine)] (E<A>: glavni enantiomer, E<B>: sporedni enantiomer)
[0024] Predmetni pronalazak takođe obuhvata sve pogodne izotopske varijante jedinjenja prema pronalasku. Ovde se pod izotopskom varijantom jedinjenja prema pronalasku podrazumeva jedinjenje u kome je najmanje jedan atom u jedinjenju iz pronalaska zamenjen za drugi atom istog atomskog broja, ali sa atomskom masom različitom od atomske mase koja se obično ili pretežno javlja u prirodi. Primeri izotopa koji mogu biti ugrađeni u jedinjenja pronalaska su ona vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, hlora, broma i joda, kao što su<2>H (deuterijum),<3>H (tricijum),<13>C,<14>C,<15>N,<17>O,<18>O,<32>P,<33>P,<33>S,<34>S,<35>S,<36>S,<18>F,<36>Cl,<82>Br,<123>I,<124>I,<129>I i<131>I. Određene izotopske varijante jedinjenja prema pronalasku, naročito one u koje je ugrađen jedan ili više radioaktivnih izotopa, mogu biti korisne, na primer, za ispitivanje mehanizma delovanja ili distribucije aktivnih sastojaka u telo; zbog relativno jednostavno pripremanja i detektivnosti, posebno su za ovu svrhu pogodna jedinjenja obeležena sa izotopima<3>H ili<14>C. Pored toga, ugradnja izotopa, na primer deuterijuma, može dovesti do određenih terapijskih koristi kao posledica veće metaboličke stabilnosti jedinjenja, na primer, produženje poluživota u telu ili smanjenje potrebne aktivne doze; takve modifikacije jedinjenja pronalasku mogu stoga u nekim slučajevima takođe predstavljati poželjnu realizaciju ovog pronalaska. Izotopske varijante jedinjenja prema pronalasku mogu se pripremiti postupcima poznatim stručnjacima u oblasti, na primer postupcima koji su dalje opisani i postupcima opisanim u radnim primerima, korišćenjem odgovarajućih izotopskih modifikacija odgovarajućih reagensa i/ili polaznih jedinjenja. .
[0025] Poželjne soli u kontekstu ovog pronalaska su fiziološki prihvatljive soli jedinjenja prema pronalasku. Međutim, pronalazak takođe obuhvata soli koje su same po sebi neprikladne za farmaceutsku primenu, ali koje se mogu koristiti, na primer, za izolaciju ili prečišćavanje jedinjenja prema pronalasku.
[0026] Fiziološki prihvatljive soli jedinjenja prema pronalasku uključuju kisele adicione soli mineralnih kiselina , karboksilnih kiselina i sulfonskih kiselina , npr. soli hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, etansulfonske kiseline, toluensulfonske kiseline , benzensulfonske kiseline, naftalendisulfonske kiseline, sirćetne kiseline, trifluorsirćetne kiseline, propionske kiseline, mlečne kiseline, vinske kiseline, jabučne kiseline, limunske kiseline, fumarne kiseline, maleinske kiseline i benzojeve kiseline.
[0027] Fiziološki prihvatljive soli jedinjenja prema pronalasku takođe uključuju soli konvencionalnih baza, kao na primer i uz preferenciju soli alkalnih metala (npr. soli natrijuma i kalijuma), soli zemnoalkalnih metala (npr. soli kalcijuma i magnezijuma) i amonijumove soli izvedene iz amonijaka ili organskih amina koji ima 1 do 16 atoma ugljenika, kao na primer i uz preferenciju etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiizopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, dicikloheksilamina, dimetilaminoetanola, prokaina, dibenzilamina, N-metilmorfolina, arginina, lizina, etilendiamina, N-metilpiperidina i holina.
1
[0028] Kao solvati u kontekstu pronalaska su označeni oni oblici jedinjenja prema pronalasku koji formiraju kompleks u čvrstom ili tečnom stanju koordinacijom sa molekulima rastvarača. Hidrati su specifični oblik solvata u kojima je koordinacija sa vodom.
[0029] Ovo otkriće takođe takođe obuhvata prolekove jedinjenja iz pronalaska. Izraz "prolekovi" obuhvata jedinjenja koja sa svoje strane mogu biti biološki aktivna ili neaktivna, ali se tokom svog boravka u telu pretvaraju u jedinjenja prema pronalasku (na primer metabolizmom ili hidrolizom).
[0030] U kontekstu ovog pronalaska, pojam "tretman" ili "lečenje" obuhvata inhibiciju, retardaciju, proveru, ublažavanje, ublažavanje, ograničavanje, smanjenje, suzbijanje, odbijanje ili lečenje bolesti, stanja, poremećaja, povreda ili zdravstvenog problema, ili razvoj, tok ili napredovanje takvih stanja i/ili simptoma takvih stanja. Termin „terapija“ ovde se koristi sinonimno sa terminom „lečenje“.
[0031] Pojmovi "prevencija", "profilaksa" i "sprečavanje" koriste se sinonimno u kontekstu ovog pronalaska i odnose se na izbegavanje ili smanjenje rizika od obolevanja, doživljavanja, patnje ili dobivanja bolesti, stanja, poremećaja, povrede ili zdravstvenog problema, ili razvoja ili napredovanja takvih stanja i/ili simptoma takvih stanja.
[0032] Lečenje ili prevencija bolesti, stanja, poremećaja, povrede ili zdravstvenog problema može biti delimično ili potpuno.
[0033] U kontekstu ovog pronalaska, ukoliko nije drugačije naznačeno, supstituenti su definisani na sledeći način:
Alkil predstavlja ravan ili razgranat alkil radikal koji ima 1 do 5 atoma ugljenika, po mogućnosti 1 do 4 atoma ugljenika, naročito poželjno 1 do 3 atoma ugljenika, kao primer i poželjno je metil, etil, n-propil, izopropil, 2-metilprop-1-il, n-butil, terc-butil i 2,2-dimetilprop-1-il.
Alkoksi predstavlja ravan ili razgranat alkoksi radikal koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, po mogućnosti 1 do 3 atoma ugljenika, kao primer i poželjno je metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, 2-metilprop-1-oksi, n-butoksi i terc-butoksi.
Cikloalkil predstavlja monocikličnu cikloalkilnu grupu koja ima 3 do 6 atoma ugljenika, cikloalkil koji se može navesti kao primer i poželjno je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
4- do 6-eročlani oksoheterociklil u definiciji radikala R<3>predstavlja zasićeni monociklični radikal koji ima 4 do 6 atoma u prstenu u kom jedan atom prstena je atom kiseonika, kao primer i poželjno je oksetanil, tetrahidrofuranil i tetrahidro-2H-piranil.
4- do 6-eročlani tioheterociklil u definiciji radikala R<3>predstavlja zasićeni monociklični radikal koji ima 4 do 6 atoma u prstenu u kom jedan atom prstena je atom sumpora, kao primer i poželjno je tientanil, tetrahidrotienil i tetrahidro-2H-tiopiranil.
5- ili 6-eročlani heterociklil u definiciji radikala R<7>predstavlja zasićeni, delimično nezasićeni ili aromatični monociklični radikal koji ima 5 ili 6 atoma u prstenu i do 4 heteroatoma iz grupe koja sadrži S, O i N, gde atom azota takođe može da obrazuje N-oksid, kao primer i poželjno je furil, pirolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, dihidro-1,2-oksazolil, dihidro-1,3-oksazolil, dihidroimidazolil, dihidropirazolil, dihidrotiazolil, dihidropirolil i dihidrodioksazinil.
5-eročlani heterociklil u definiciji radikala R<9>predstavlja zasićeni, delimično nezasićeni ili aromatični monociklični radikal koji ima 5 atoma u prstenu i do 4 heteroatoma iz grupe koja sadrži S, O i N, gde atom azota takođe može da obrazuje N-oksid, kao primer i poželjno je tienil, furil, pirolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, dihidrooksazolil i dihidroimidazolil.
5-eročlani heterocikl u u definiciji radikala R<11>i R<12>predstavlja zasićeni, delimično nezasićeni ili aromatični monociklični radikal koji ima 5 atoma u prstenu i do 3 heteroatoma, po mogućnosti do 2 heteroatoma, iz grupe koja sadrži S, O i N, gde atom azota takođe može da obrazuje N-oksid. Ovaj 5-eročlani heterocikl zajedno sa fenilnim prstenom na koje je on vezan predstavlja, kao primer i poželjno je indolin-5-il, isoindolin-5-il, 2,3-dihidro-1H-indazol-5-il, 2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il, 1,3-dihidro-2,1-benzoksazol-5-il, 2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il, 1,3-dihidro-2,1-benzotiazol-5-il, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il, 1H-benzimidazol-5-il, 1H-indazol-5-il, 2H-indazol-5-il, 1,2-benzoksazol-5-il, benzotriazol-5-il, benzofuran-5-il, benzotiofen-5-il, indolin-6-il, isoindolin-6-il, 2,3-dihidro-1H-indazol-6-il, 2,3-dihidro-1H-benzimidazol-6-il, 1,3-dihidro-2,1-benzoksazol-6-il, 2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il, 1,3-dihidro-2,1-benzotiazol-6-il, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il, 1H-benzimidazol-6-il, 1H-indazol-6-il, 2H-indazol-6-il, 1,2-benzoksazol-6-il, benzotriazol-6-il, benzofuran-6-il i benzotiofen-6-il.
[0034] U formulama grupe koja može predstavljati R<1>, krajnja tačka linije obeležena sa * u svakom slučaju ne predstavlja atom ugljenika ili CH2grupu, ali je deo veze sa atomom za koji je vezan R<1>.
[0035] U formulama grupe koja može predstavljati R<5>, krajnja tačka linije obeležena sa # u svakom slučaju ne predstavlja atom ugljenika ili CH2grupu, ali je deo veze sa atomom za koji je vezan R<5>.
[0036] Otkriće obezbeđuje jedinjenja formule (I) u kojoj
R<1>predstavlja grupu sa formulom
gde * je tačka vezivanja za oksopiridinski prsten,
R<6>predstavlja hlor ili metil,
R<7>predstavlja 5- ili 6-eročlani heterociklil,
gde heterociklil može biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine okso, hlor, fluor, hidroksi, metil, difluormetil, trifluormetil i 2,2,2-trifluoretil,
R<8>predstavlja vodonik ili fluor,
R<2>predstavlja hlor, metil ili metoksi,
R<3>predstavlja vodonik, C1-C5-alkil, 1,1-difluoretil, 3,3,3-trifluor-2-metoksiprop-1-il ili 3,3,3-trifluor-2-etoksiprop-1-il,
gde alkil može biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine fluor, hidroksi, difluormetil, trifluormetil, metoksi, etoksi, terc-butoksi, izopropoksi, difluormetoksi, trifluormetoksi, C3-C6-cikloalkil, 4- do 6-eročlani oksoheterociklil, 1,4-dioksanil, pirazolil, fenil, piridil, C3-C6-cikloalkiloksi i 4- do 6-eročlani oksoheterocikliloksi,
u kojoj terc-butoksi i izopropoksi može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta fluora, i
gde cikloalkil može biti supstituisan sa 1 do 2 supstituenta nezavisno jedan od drugog koji su izabrani iz grupe koju čine fluor, hidroksi, metil, etil, metoksi, etoksi, difluormetil, trifluormetil, difluormetoksi i trifluormetoksi,
i
1
u kojoj oksoheterociklil može biti supstituisan sa 1 do 2 supstituenta nezavisno jedan od drugog koji su izabrani iz grupe koju čine fluor, metil, etil, difluormetil i trifluormetil,
i
u kojoj pirazolil je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno jedan od drugog koji su izabrani iz grupe koju čine fluor, metil i etil,
i
u kojoj cikloalkiloksi i oksoheterocikliloksi može biti supstituisan sa 1 do 2 supstituenta nezavisno jedan od drugog koji su izabrani iz grupe koju čine fluor i metil,
R<4>predstavlja vodonik,
R<5>predstavlja grupu sa formulom
gde # je tačka vezivanja za atom azota,
R<9>predstavlja hidroksikarbonil ili 5-eročlani heterociklil,
R<10>predstavlja vodonik ili fluor,
R<11>i R<12>zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani grade 5-eročlani heterocikl, gde heterocikl može biti supstituisan sa 1 do 2 supstituenta nezavisno jedan od drugog koji su izabrani iz grupe koju čine okso, hidroksi, hidroksikarbonil, metil, difluormetil i trifluormetil, R<13>predstavlja vodonik ili fluor,
R<14>predstavlja vodonik ili fluor,
R<15>predstavlja vodonik ili fluor,
R<16>predstavlja vodonik, C1-C4-alkil ili ciklopropil,
R<17>predstavlja vodonik ili fluor,
R<18>predstavlja hidroksi ili -NHR<19>,
u kojoj
R<19>predstavlja vodonik, C1-C4-alkil ili ciklopropil,
R<20>predstavlja vodonik ili fluor,
R<21>predstavlja hidroksi ili -NHR<22>,
u kojoj
R<22>predstavlja vodonik, C1-C4-alkil ili ciklopropil,
R<26>predstavlja vodonik,
R<27>predstavlja vodonik,
i njihove soli, njihovi solvati i solvati njihovih soli.
[0037] Otkriće obezbeđuje jedinjenja formule (I) u kojoj
R<1>predstavlja grupu sa formulom
gde * je tačka vezivanja za oksopiridinski prsten,
R<6>predstavlja hlor ili metil,
R<7>predstavlja 5- ili 6-eročlani heterociklil,
gde heterociklil može biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine okso, hlor, fluor i hidroksi,
R<8>predstavlja vodonik ili fluor,
R<2>predstavlja hlor, metil ili metoksi,
R<3>predstavlja C1-C5-alkil, 1,1-difluoretil, 3,3,3-trifluor-2-metoksiprop-1-il ili 3,3,3-trifluor-2-etoksiprop-1-il,
gde alkil može biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine fluor, hidroksi, difluormetil, trifluormetil, metoksi, etoksi, terc-butoksi, izopropoksi, difluormetoksi, trifluormetoksi, C3-C6-cikloalkil, 4- do 6-eročlani oksoheterociklil, 1,4-dioksanil, pirazolil, fenil, piridil, C3-C6-cikloalkiloksi i 4- do 6-eročlani oksoheterocikliloksi,
u kojoj terc-butoksi i izopropoksi može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta fluora, i
gde cikloalkil može biti supstituisan sa 1 do 2 supstituenta nezavisno jedan od drugog koji su izabrani iz grupe koju čine fluor, hidroksi, metil, etil, metoksi, etoksi, difluormetil, trifluormetil, difluormetoksi i trifluormetoksi,
i
1
u kojoj oksoheterociklil može biti supstituisan sa 1 do 2 supstituenta nezavisno jedan od drugog koji su izabrani iz grupe koju čine fluor, metil, etil, difluormetil i trifluormetil,
i
u kojoj pirazolil je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno jedan od drugog koji su izabrani iz grupe koju čine fluor, metil i etil,
i
u kojoj cikloalkiloksi i oksoheterocikliloksi može biti supstituisan sa 1 do 2 supstituenta nezavisno jedan od drugog koji su izabrani iz grupe koju čine fluor i metil,
R<4>predstavlja vodonik,
R<5>predstavlja grupu sa formulom
gde # je tačka vezivanja za atom azota,
R<9>predstavlja hidroksikarbonil ili 5-eročlani heterociklil,
R<10>predstavlja vodonik ili fluor,
R<11>i R<12>zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani grade 5-eročlani heterocikl, gde heterocikl može biti supstituisan sa 1 do 2 supstituenta nezavisno jedan od drugog koji su izabrani iz grupe koju čine okso, hidroksi, hidroksikarbonil, metil, difluormetil i trifluormetil, R<13>predstavlja vodonik ili fluor,
R<14>predstavlja vodonik ili fluor,
R<15>predstavlja vodonik ili fluor,
R<16>predstavlja vodonik, C1-C4-alkil ili ciklopropil,
R<17>predstavlja vodonik ili fluor,
R<18>predstavlja hidroksi ili -NHR<19>,
u kojoj
R<19>predstavlja vodonik, C1-C4-alkil ili ciklopropil,
1
R<20>predstavlja vodonik ili fluor,
R<21>predstavlja hidroksi ili -NHR<22>,
u kojoj
R<22>predstavlja vodonik, C1-C4-alkil ili ciklopropil,
i njihove soli, njihovi solvati i solvati njihovih soli.
[0038] Otkriće obezbeđuje jedinjenja formule (I) u kojoj
R<1>predstavlja grupu sa formulom
gde * je tačka vezivanja za oksopiridinski prsten,
R<6>predstavlja hlor,
R<7>predstavlja furil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, dihidro-1,2-oksazolil, dihidro-1,3-oksazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, dihidroimidazolil, dihidropirazolil, dihidropirolil ili dihidrodioksazinil,
gde furil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, dihidro-1,2-oksazolil, dihidro-1,3-oksazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, dihidroimidazolil, dihidropirazolil, dihidropirolil i dihidrodioksazinil može biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine okso, hlor, fluor, hidroksi, metil, difluormetil, trifluormetil i 2,2,2-trifluoretil, R<8>predstavlja vodonik,
R<2>predstavlja hlor ili metoksi,
R<3>predstavlja vodonik ili C1-C5-alkil,
gde alkil može biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine difluormetil, trifluormetil, metoksi, etoksi, terc-butoksi, izopropoksi, difluormetoksi, trifluormetoksi, C3-C6-cikloalkil, 4- do 6-eročlani oksoheterociklil, 1,4-dioksanil, pirazolil, fenil i C3-C6-cikloalkiloksi, u kojoj terc-butoksi i izopropoksi može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta fluora, i
gde cikloalkil može biti supstituisan sa 1 do 2 supstituenta nezavisno jedan od drugog koji su izabrani iz grupe koju čine fluor, hidroksi, metil, etil, metoksi, etoksi, difluormetil, trifluormetil, difluormetoksi i trifluormetoksi,
i
1
u kojoj oksoheterociklil može biti supstituisan sa 1 do 2 supstituenta nezavisno jedan od drugog koji su izabrani iz grupe koju čine fluor, metil, etil, difluormetil i trifluormetil,
i
u kojoj pirazolil je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno jedan od drugog koji su izabrani iz grupe koju čine metil i etil,
i
u kojoj cikloalkiloksi može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno jedan od drugog koji su izabrani iz grupe koju čine fluor i metil,
R<4>predstavlja vodonik,
R<5>predstavlja grupu sa formulom
gde # je tačka vezivanja za atom azota,
R<9>predstavlja hidroksikarbonil,
R<10>predstavlja vodonik ili fluor,
R<14>predstavlja vodonik ili fluor,
R<15>predstavlja vodonik,
R<16>predstavlja vodonik, metil ili etil,
R<17>predstavlja vodonik ili fluor,
R<18>predstavlja -NHR<19>,
u kojoj
R<19>predstavlja vodonik, metil ili etil,
R<20>predstavlja vodonik ili fluor,
R<21>predstavlja -NHR<22>,
u kojoj
R<22>predstavlja vodonik, metil, etil ili ciklopropil,
1
R<26>predstavlja vodonik,
R<27>predstavlja vodonik,
ili
R<5>predstavlja 2H-indazol-5-il,
gde 5-eročlani heterocikl u 2H-indazol-5-il može biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine metil, difluormetil i trifluormetil,
i
gde benzilni prsten u 2H-indazol-5-il može biti supstituisan sa fluor supstituentom, i njihove soli, njihovi solvati i solvati njihovih soli.
[0039] Otkriće obezbeđuje jedinjenja formule (I) u kojoj
R<1>predstavlja grupu sa formulom
gde * je tačka vezivanja za oksopiridinski prsten,
R<6>predstavlja hlor,
R<7>predstavlja furil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, dihidro-1,2-oksazolil, dihidro-1,3-oksazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, dihidroimidazolil, dihidropirazolil, dihidropirolil ili dihidrodioksazinil,
gde furil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, dihidro-1,2-oksazolil, dihidro-1,3-oksazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, dihidroimidazolil, dihidropirazolil, dihidropirolil i dihidrodioksazinil može biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine okso, hlor, fluor i hidroksi,
R<8>predstavlja vodonik,
R<2>predstavlja hlor ili metoksi,
R<3>is C1-C5-alkil;
gde alkil može biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine metoksi, etoksi, terc-butoksi, izopropoksi, difluormetoksi, trifluormetoksi, C3-C6-cikloalkil, 4- do 6-eročlani oksoheterociklil, 1,4-dioksanil, pirazolil, fenil i C3-C6-cikloalkiloksi,
u kojoj terc-butoksi i izopropoksi može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta fluora, i
1
gde cikloalkil može biti supstituisan sa 1 do 2 supstituenta nezavisno jedan od drugog koji su izabrani iz grupe koju čine fluor, hidroksi, metil, etil, metoksi, etoksi, difluormetil, trifluormetil, difluormetoksi i trifluormetoksi,
i
u kojoj oksoheterociklil može biti supstituisan sa 1 do 2 supstituenta nezavisno jedan od drugog koji su izabrani iz grupe koju čine fluor, metil, etil, difluormetil i trifluormetil,
i
u kojoj pirazolil je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno jedan od drugog koji su izabrani iz grupe koju čine metil i etil,
i
u kojoj cikloalkiloksi može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno jedan od drugog koji su izabrani iz grupe koju čine fluor i metil,
R<4>predstavlja vodonik,
R<5>predstavlja grupu sa formulom
gde # je tačka vezivanja za atom azota,
R<9>predstavlja hidroksikarbonil,
R<10>predstavlja vodonik ili fluor,
R<14>predstavlja vodonik ili fluor,
R<15>predstavlja vodonik,
R<16>predstavlja vodonik, metil ili etil,
R<17>predstavlja vodonik ili fluor,
R<18>predstavlja -NHR<19>,
u kojoj
R<19>predstavlja vodonik, metil ili etil,
R<20>predstavlja vodonik ili fluor,
2
R<21>predstavlja -NHR<22>,
u kojoj
R<22>predstavlja vodonik, metil, etil ili ciklopropil,
ili
R<5>predstavlja 2H-indazol-5-il,
gde 5-eročlani heterocikl u 2H-indazol-5-il može biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine metil, difluormetil i trifluormetil,
i
gde benzilni prsten u 2H-indazol-5-il može biti supstituisan sa fluor supstituentom,
i njihove soli, njihovi solvati i solvati njihovih soli.
[0040] Otkriće obezbeđuje jedinjenja formule (I) u kojoj
R<1>predstavlja grupu sa formulom
gde * je tačka vezivanja za oksopiridinski prsten,
R<6>predstavlja hlor,
R<7>predstavlja oksazolil, oksadiazolil, dihidro-1,2-oksazolil, imidazolil, pirazolil, tetrazolil ili dihidrodioksazinil,
gde oksazolil, oksadiazolil, dihidro-1,2-oksazolil, imidazolil, pirazolil, tetrazolil i dihidrodioksazinil može biti supstituisan sa fluor supstituentom,
R<8>predstavlja vodonik,
R<2>predstavlja metoksi,
R<3>predstavlja etil,
gde etil može biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine metoksi, tercbutoksi, trifluormetoksi i tetrahidro-2H-piranil,
R<4>predstavlja vodonik,
R<5>predstavlja grupu sa formulom
ili
gde # je tačka vezivanja za atom azota,
R<9>predstavlja hidroksikarbonil,
R<10>predstavlja vodonik,
R<14>predstavlja fluor,
R<15>predstavlja vodonik,
R<16>predstavlja vodonik ili metil,
R<17>predstavlja vodonik,
R<18>predstavlja -NHR<19>,
u kojoj
R<19>predstavlja vodonik ili metil,
R<20>predstavlja vodonik,
R<21>predstavlja -NHR<22>,
u kojoj
R<22>predstavlja ciklopropil,
ili
R<5>predstavlja 2H-indazol-5-il,
gde je 5-eročlani heterocikl u 2H-indazol-5-il supstituisan sa metil supstituentom, i njihove soli, njihovi solvati i solvati njihovih soli.
[0041] Otkriće obezbeđuje jedinjenja formule (I) u kojoj
R<1>predstavlja grupu sa formulom
gde * je tačka vezivanja za oksopiridinski prsten,
R<6>predstavlja hlor,
R<7>predstavlja oksazolil, oksadiazolil ili dihidro-1,2-oksazolil,
R<8>predstavlja vodonik,
R<2>predstavlja metoksi,
R<3>predstavlja etil,
gde etil može biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine metoksi i tetrahidro-2H-piranil,
R<4>predstavlja vodonik,
R<5>predstavlja grupu sa formulom
gde # je tačka vezivanja za atom azota,
R<9>predstavlja hidroksikarbonil,
R<10>predstavlja vodonik,
R<14>predstavlja fluor,
R<15>predstavlja vodonik,
R<16>predstavlja vodonik,
R<17>predstavlja vodonik,
R<18>predstavlja -NHR<19>,
u kojoj
R<19>predstavlja vodonik ili metil,
i njihove soli, njihovi solvati i solvati njihovih soli.
[0042] Otkriće obezbeđuje jedinjenja formule (I) u kojoj
R<1>predstavlja grupu sa formulom
gde * je tačka vezivanja za oksopiridinski prsten,
R<6>predstavlja hlor,
R<7>predstavlja izoksazolil, oksadiazolil ili triazolil,
gde izoksazolil, oksadiazolil i triazolil može biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine hlor, metil, difluormetil i trifluormetil,
2
R<8>predstavlja vodonik,
R<2>predstavlja metoksi,
R<3>predstavlja metil, etil, n-propil ili n-butil,
gde metil može biti supstituisan sa ciklobutil supstituentom,
i
gde etil može biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine metoksi i tercbutoksi,
R<4>predstavlja vodonik,
R<5>predstavlja grupu sa formulom
gde # je tačka vezivanja za atom azota,
R<14>predstavlja fluor,
R<15>predstavlja vodonik,
R<16>predstavlja vodonik,
R<17>predstavlja vodonik,
R<18>predstavlja -NHR<19>,
u kojoj
R<19>predstavlja metil,
R<26>predstavlja vodonik,
R<27>predstavlja vodonik,
ili
R<5>predstavlja 2H-indazol-5-il,
gde je 5-eročlani heterocikl u 2H-indazol-5-il supstituisan sa metil supstituentom.
i njihove soli, njihovi solvati i solvati njihovih soli.
[0043] Otkriće obezbeđuje jedinjenja formule (I) u kojoj
R<1>predstavlja grupu sa formulom
gde * je tačka vezivanja za oksopiridinski prsten,
R<6>predstavlja hlor,
R<7>predstavlja triazolil,
gde triazolil je supstituisan supstituentom izabranim iz grupe koju čine hlor i difluormetil, R<8>predstavlja vodonik,
R<2>predstavlja metoksi,
R<3>predstavlja metil, etil, n-propil ili n-butil,
R<4>predstavlja vodonik,
R<5>predstavlja grupu sa formulom
gde # je tačka vezivanja za atom azota,
R<26>predstavlja vodonik,
R<27>predstavlja vodonik,
ili
R<5>predstavlja 2H-indazol-5-il,
gde je 5-eročlani heterocikl u 2H-indazol-5-il supstituisan sa metil supstituentom.
i njihove soli, njihovi solvati i solvati njihovih soli.
[0044] Pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) u kojoj
R<1>predstavlja grupu sa formulom
gde * je tačka vezivanja za oksopiridinski prsten,
R<6>predstavlja hlor,
R<7>predstavlja triazolil,
gde triazolil je supstituisan supstituentom izabranim iz grupe koju čine hlor, difluormetil i trifluormetil,
R<8>predstavlja vodonik,
2
R<2>predstavlja metoksi,
R<3>predstavlja metil, etil ili n-propil,
R<4>predstavlja vodonik,
R<5>predstavlja grupu sa formulom
gde # je tačka vezivanja za atom azota,
R<14>predstavlja fluor,
R<15>predstavlja vodonik,
R<16>predstavlja vodonik,
i njihove soli, njihovi solvati i solvati njihovih soli.
[0045] Posebna prednost pronalaska je takođe data jedinjenjima formule (I) u kojoj R<1>predstavlja grupu sa formulom
gde * je tačka vezivanja za oksopiridinski prsten,
R<6>predstavlja hlor,
R<7>predstavlja triazolil,
gde triazolil je supstituisan supstituentom izabranim iz grupe koju čine hlor i trifluormetil, R<8>predstavlja vodonik,
R<2>predstavlja metoksi,
R<3>predstavlja etil,
R<4>predstavlja vodonik,
R<5>predstavlja grupu sa formulom
2
gde # je tačka vezivanja za atom azota,
R<14>predstavlja fluor,
R<15>predstavlja vodonik,
R<16>predstavlja vodonik,
i njihove soli, njihovi solvati i solvati njihovih soli.
[0046] Otkriće obezbeđuje jedinjenja formule (I) u kojoj
R<1>predstavlja grupu sa formulom
gde * je tačka vezivanja za oksopiridinski prsten,
R<6>predstavlja hlor,
R<7>predstavlja oksazolil, oksadiazolil ili dihidro-1,2-oksazolil,
R<8>predstavlja vodonik.
[0047] Prednost pronalaska je takođe data jedinjenjima formule (I) u kojoj R<2>predstavlja metoksi.
[0048] Prednost pronalaska je takođe data jedinjenjima formule (I) u kojoj R<3>predstavlja etil.
[0049] Prednost pronalaska je takođe data jedinjenjima formule (I) u kojoj R<3>predstavlja npropil.
[0050] Otkriće obezbeđuje jedinjenja formule (I) u kojoj
R<3>predstavlja C1-C5-alkil, 1,1-difluoretil, 3,3,3-trifluor-2-metoksiprop-1-il ili 3,3,3-trifluor-2-etoksiprop-1-il,
gde alkil može biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine fluor, hidroksi, difluormetil, trifluormetil, metoksi, etoksi, terc-butoksi, izopropoksi, difluormetoksi, trifluormetoksi, C3-C6-cikloalkil, 4- do 6-eročlani oksoheterociklil, 1,4-dioksanil, pirazolil, fenil, piridil, C3-C6-cikloalkiloksi i 4- do 6-eročlani oksoheterocikliloksi,
u kojoj terc-butoksi i izopropoksi može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta fluora, i
2
u kojoj cikloalkil može biti supstituisan sa 1 do 2 supstituenta nezavisno jedan od drugog koji su izabrani iz grupe koju čine fluor, hidroksi, metil, etil, metoksi, etoksi, difluormetil, trifluormetil, difluormetoksi i trifluormetoksi,
i
u kojoj oksoheterociklil može biti supstituisan sa 1 do 2 supstituenta nezavisno jedan od drugog koji su izabrani iz grupe koju čine fluor, metil, etil, difluormetil i trifluormetil,
i
u kojoj pirazolil je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno jedan od drugog koji su izabrani iz grupe koju čine fluor, metil i etil,
i
u kojoj cikloalkiloksi i oksoheterocikliloksi može biti supstituisan sa 1 do 2 supstituenta nezavisno jedan od drugog koji su izabrani iz grupe koju čine fluor i metil.
[0051] Otkriće obezbeđuje jedinjenja formule (I) u kojoj
R<3>predstavlja C1-C5-alkil;
gde alkil može biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine difluormetil, trifluormetil, metoksi, etoksi, terc-butoksi, izopropoksi, difluormetoksi, trifluormetoksi, C3-C6-cikloalkil, 4- do 6-eročlani oksoheterociklil, 1,4-dioksanil, pirazolil, fenil i C3-C6-cikloalkiloksi, u kojoj terc-butoksi i izopropoksi može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta fluora, i
u kojoj cikloalkil može biti supstituisan sa 1 do 2 supstituenta nezavisno jedan od drugog koji su izabrani iz grupe koju čine fluor, hidroksi, metil, etil, metoksi, etoksi, difluormetil, trifluormetil, difluormetoksi i trifluormetoksi,
i
u kojoj oksoheterociklil može biti supstituisan sa 1 do 2 supstituenta nezavisno jedan od drugog koji su izabrani iz grupe koju čine fluor, metil, etil, difluormetil i trifluormetil,
i
u kojoj pirazolil je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno jedan od drugog koji su izabrani iz grupe koju čine metil i etil,
i
u kojoj cikloalkiloksi može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno jedan od drugog koji su izabrani iz grupe koju čine fluor i metil.
[0052] Otkriće obezbeđuje jedinjenja formule (I) u kojoj R<3>predstavlja vodonik.
2
[0053] Prednost pronalaska je takođe data jedinjenjima formule (I) u kojoj
R<5>predstavlja grupu sa formulom
gde # je tačka vezivanja za atom azota,
R<9>predstavlja hidroksikarbonil,
R<10>predstavlja vodonik.
[0054] Prednost pronalaska je takođe data jedinjenjima formule (Ia)
u kojoj R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>su kako je definisano gore.
[0055] Pronalazak dalje daje postupak za pripremu jedinjenja formule (I), ili njihove soli, njihove solvate ili solvate njihovih soli, pri čemu [C] jedinjenja formule
u kojoj
R<1>, R<2>i R<3>imaju gore dato značenje
reaguju sa jedinjenjima formule
u kojoj
R<4>i R<5>imaju gore dato značenje,
u prisustvu sredstva za dehidrataciju dajući jedinjenja formule (I).
[0056] Opis dalje daje postupak za pripremu jedinjenja formule (I), ili njihove soli, njihove solvate ili solvate njihovih soli, pri čemu
2
[A] jedinjenja formule
u kojoj
R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<10>
imaju gore dato značenje i
R<23>predstavlja terc-butil,
reaguju sa kiselinom dajući jedinjenja formule
u kojoj
R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<10>
imaju gore dato značenje i
R<9>predstavlja hidroksikarbonil,
ili
[B] jedinjenja formule
u kojoj
R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<10>
imaju gore dato značenje i
R<23>predstavlja metil ili etil,
reaguju sa bazom dajući jedinjenja formule
u kojoj
R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<10>
imaju gore dato značenje i
R<9>predstavlja hidroksikarbonil,
ili
[C] jedinjenja formule
u kojoj
R<1>, R<2>i R<3>imaju gore dato značenje
reaguju sa jedinjenjima formule
u kojoj
R<4>i R<5>imaju gore dato značenje,
u prisustvu sredstva za dehidrataciju dajući jedinjenja formule (I), ili
[D] jedinjenja formule
u kojoj
R<2>, R<3>, R<4>i R<5>
imaju gore dato značenje i
X<1>predstavlja hlor, brom ili jod,
reaguju sa jedinjenjima formule
1
u kojoj
R<1>je kako je gore definisano, i
Q<1>
predstavlja -B(OH)2, estar boronske kiseline, po mogućnosti pinakol boronat, ili -BF3-K<+>, pod Suzukijevim uslovima kuplovanja dajući jedinjenja formule (I).
[0057] Jedinjenja formule (Ib) su podgrupa jedinjenja formule (I).
[0058] Jedinjenja sa formulama (IIa) i (IIb) zajedno obrazuju grupu jedinjenja formule (II).
[0059] Reakcija prema postupku [A] se generalno izvodi u inertnim rastvaračima, poželjno u temperaturnom opsegu od sobne temperature do 60°C na atmosferskom pritisku.
[0060] Inertni rastvarači su, na primer, halogenirani ugljovodonici kao što je dihlormetan, trihlormetan, ugljen tetrahlorid ili 1,2-dihloretan, ili etri kao što je tetrahidrofuran ili dioksan, prednost se daje dihlormetanu.
[0061] Kiseline su, na primer trifluorsirćetna kiselina ili hlorovodonična kiselina u dioksanu, prednost se daje trifluorsirćetnoj kiselini.
[0062] Reakcija prema postupku [B] se generalno izvodi u inertnim rastvaračima, po mogućnosti u opsegu temperatura od sobne temperature do refluksa rastvarača na atmosferskom pritisku.
[0063] Inertni rastvarači su, na primer, halogenirani ugljovodonici kao što su dihlormetan, trihlormetan, ugljen tetrahlorid ili 1,2-dihloretan, alkohole kao što su metanol ili etanol, etri kao što je dietil etar, metil terc- butil etar, 1,2- dimetoksietan, dioksan ili tetrahidrofuran, ili drugi rastvarači poput dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrila ili piridina, ili smeše rastvarača ili smeše rastvarača sa vodom; prednost se daje smeši tetrahidrofurana i vode ili smeši metanola i vode.
2
[0064] Baze su, na primer, hidroksidi alkalnih metala kao što su natrijum hidroksid, litijum hidroksid ili kalijum hidroksid, ili karbonati alkalnih metala, kao što su cezijum karbonat, natrijum karbonat ili kalijum karbonat ili alkoksidi kao što su kalijum terc-butoksid ili natrijum terc-butoksid, prednost se daje litijum hidroksidu ili cezijum karbonatu.
[0065] Reakcija prema postupku [C] se generalno izvodi u inertnim rastvaračima, po potrebi u prisustvu baze, poželjno u opsegu temperature od 0°C do sobne temperature na atmosferskom pritisku.
[0066] Ovde pogodni agensi za dehidrataciju su, na primer, karbodiimidi kao što su N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-, N,N'-diizopropil-, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, N-(3-dimetilaminoizopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDC) (opciono u prisustvu pentafluorfenol (PFP)), N-cikloheksilkarbodiimid-N'-propiloksimetil-polistiren (PS-karbodiimid) ili karbonilna jedinjenja kao što je karbonildiimidazol, ili 1,2-oksazolijum jedinjenja kao što je 2-etil-5-fenil-1,2-oksazolijum 3-sulfat ili 2-terc-butil-5-metilizoksazolium perhlorat, ili acilamino jedinjenja kao što je 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrohinolin, ili propanfosfonski anhidrid, ili izobutil hloroformat, ili bis(2-okso-3-oksazolidinil)fosforil hloride ili benzotriazoliloksitri(dimetilamino)fosfonijum heksafluorfosfat, ili O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorfosfat (HBTU), 2-(2-okso-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronijum tetrafluorborat (TPTU), (benzotriazol-1-iloksi)bisdimetilaminometilijum fluorborat (TBTU) ili O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorfosfat (HATU), ili 1-hidroksibenzotriazol (HOBt), ili benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorfosfat (BOP), ili 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosfinan 2,4,6-trioksid (T3P), ili njihove smeše, sa bazama. Kondenzacija se poželjno vrši pomoću HATU ili T3P.
[0067] Baze su, na primer, karbonati alkalnih metala kao što je natrijum karbonat ili kalijum karbonat, ili natrijum bikarbonat ili kalijum bikarbonat, ili organske baze kao što su trialkilamini, na primer trietilamin, N-metilmorfolin, N-metilpiperidin, 4-dimetilaminopiridin ili diizopropiletilamin. Kondenzacija se poželjno izvodi upotrebom diizopropiletilamina.
[0068] Inertni rastvarači su, na primer, halogenirani ugljovodonici kao što su dihlormetan ili trihlormetan, ugljovodonici kao što je benzen, ili drugi rastvarači kao što su nitrometan, dioksan, dimetilformamid, dimetil sulfoksid ili acetonitril. Takođe je moguće koristiti smeše rastvarača. Posebna prednost se daje dimetilformamidu.
[0069] Reakcija prema postupku [D] se generalno izvodi u inertnim rastvaračima, u prisustvu katalizatora, opciono u prisustvu dodatnog reagensa, opciono u mikrotalasnoj pećnici, po mogućnosti u temperaturnom rasponu od sobne temperature do 150°C na atmosferskom pritisku do 3 bara.
[0070] Katalizatori su, na primer, paladijumski katalizatori uobičajeni za Suzukijeve reakcione uslove, pri čemu se prednost daje katalizatorima kao što su dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum, tetrakistrifenilfosfinpaladijum(0), paladijum(II) acetat/triscikloheksilfosfin, tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum, bis(difenilfosfanferocenil)paladijum(II) hlorid, 1,3-bis(2,6-diizopropilfenil)imidazol-2-ilidene(1,4-naftohinon)paladijum dimer, alil(hlor)(1,3-dimesitil-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ilidene)paladijum, paladijum(II) acetat/dicikloheksil (2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfin, [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) hlorid monodihlormetan adukt ili XPhos prekatalizator [(2'-aminobifenil-2-il)(hlor)paladijum dicikloheksil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfan (1:1)], prednost se daje tetrakistrifenilfosfinpaladijum(0), [1,1-bis-(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) hlorid monodihlormetan aduktu ili XPhos prekatalizatoru [(2'-aminobifenil-2-il)(hlor)paladijum dicikloheksil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfanu (1:1)].
[0071] Dodatni reagensi su, na primer, kalijum acetat, cezijum karbonat, kalijum karbonat ili natrijum karbonat, kalijum terc-butoksid, cezijum fluorid ili kalijum fosfat, gde oni mogu biti prisutni u vodenom rastvoru; poželjni su dodatni reagensi kao što je kalijum karbonat ili vodeni rastvor kalijum fosfata.
[0072] Inertni rastvarači su, na primer, etri kao što je dioksan, tetrahidrofuran ili 1,2-dimetoksietan, ugljovodonici kao što je benzen, ksilen ili toluen, ili karboksamidi kao što je dimetilformamid ili dimetilacetamid, alkil sulfoksidi kao što je dimetil sulfoksid, ili N-metilpirolidon ili acetonitril, ili smeše rastvarača sa alkoholima kao što su metanol ili etanol i/ili voda; prednost se daje tetrahidrofuranu, dioksanu ili acetonitrilu.
4
[0073] Jedinjenja formule (IV) su poznata, mogu biti sintetisana od odgovarajućih polaznih jedinjenja prema poznatim postupcima ili se mogu dobiti analogno postupcima opisanim u odeljku sa primerima.
[0074] Jedinjenja formule (VI) su poznata ili mogu biti sintetisana od odgovarajućih polaznih jedinjenja.
[0075] Jedinjenja formule (II) su poznata ili se mogu dobiti reakcijom jedinjenja formule
u kojoj
R<1>, R<2>i R<3>imaju gore dato značenje
sa jedinjenjima formule
u kojoj
R<4>i R<10>imaju gore dato značenje, i
R<23>predstavlja metil, etil ili terc-butil,
u prisustvu reagensa za dehidrataciju.
[0076] Reakcija se izvodi kako je opisano za postupak [C].
[0077] Jedinjenja formule (VII) su poznata, mogu biti sintetisana od odgovarajućih polaznih jedinjenja prema poznatim postupcima ili se mogu dobiti analogno postupcima opisanim u odeljku sa primerima.
[0078] Jedinjenja formule (III) su poznata ili se mogu dobiti sa
[E] reakcijom jedinjenja sa formulom
u kojoj
R<1>, R<2>i R<3>imaju gore dato značenje i
R<24>predstavlja terc-butil,
sa kiselinom,
ili
[F] reakcijom jedinjenja sa formulom
u kojoj
R<1>, R<2>i R<3>imaju gore dato značenje i
R<24>predstavlja metil, etil ili benzil,
sa bazom.
[0079] Jedinjenja sa formulama (VIIIa) i (VIIIb) zajedno obrazuju grupu jedinjenja formule (VIII).
[0080] Reakcija prema postupku [E] se izvodi kako je opisano za postupak [A].
[0081] Reakcija prema postupku [F] se izvodi kako je opisano za postupak [B].
[0082] Jedinjenja formule (VIII) su poznata ili se mogu dobiti sa
[G] reakcijom jedinjenja sa formulom
u kojoj
R<1>i R<2>imaju gore dato značenje,
sa jedinjenjima formule
u kojoj
R<3>ima gore dato značenje,
R<24>predstavlja metil, etil, benzil ili terc-butil, i
X<2>predstavlja hlor, brom, jod, metansulfoniloksi ili trifluormetansulfoniloksi,
ili
[H] reakcijom jedinjenja sa formulom
u kojoj
R<2>i R<3>imaju gore dato značenje,
R<24>predstavlja metil, etil, benzil ili terc-butil i
X<3>
predstavlja hlor, brom ili jod,
sa jedinjenjima formule (VI) pod Suzukijevim uslovima kuplovanja.
[0083] Reakcija prema postupku [G] se generalno izvodi u inertnim rastvaračima, opciono u prisustvu a base, po mogućnosti u temperaturnom rasponu od sobne temperature do refluksa rastvarača na atmosferskom pritisku.
[0084] Inertni rastvarači su, na primer, halogenirani ugljovodonici kao što su dihlormetan, trihlormetan, ugljen tetrahlorid ili 1,2-dihloretan, alkoholi kao što su metanol ili etanol, etri kao što su dietil etar, metil terc-butil etar, 1,2-dimetoksietan, dioksan ili tetrahidrofuran, ili drugi rastvarači kao što su dimetilformamid, dimetilacetamid, acetonitril ili piridin, ili smeše rastvarača ili smeše rastvarača sa vodom; prednost se daje dimetilformamidu.
[0085] Baze su, na primer, hidroksidi alkalnih metala kao što su natrijum hidroksid, litijum hidroksid ili kalijum hidroksid, ili karbonati alkalnih metala, kao što je cezijum karbonat, natrijum karbonat ili kalijum karbonat ili kalijum terc-butoksid ili natrijum terc-butoksid, natrijum hidrid ili smeša ovih baza ili smeša natrijum hidrida i litijum bromida; prednost se daje kalijum karbonatu ili natrijum hidridu.
[0086] Jedinjenja formule (X) su poznata ili se mogu sintetizovati poznatim postupcima iz odgovarajućih polaznih materijala.
[0087] Reakcija prema postupku [H] se izvodi kako je opisano za postupak [D].
[0088] Jedinjenja formule (IX) su poznata ili se mogu dobiti sa reakcijom jedinjenja sa formulom
u kojoj
R<1>i R<2>imaju gore dato značenje,
sa piridinijum hidrohloridom ili piridinijum hidrobromidom.
[0089] Reakcija se generalno izvodi u inertnim rastvaračima, po mogućnosti u temperaturnom rasponu od 80°C do 120°C na atmosferskom pritisku.
[0090] Inertni rastvarači su, na primer, ugljovodonici kao što je benzen, ili drugi rastvarači kao što su nitrometan, dioksan, dimetilformamid, dimetil sulfoksid ili acetonitril. Takođe je moguće koristiti smeše rastvarača. Posebna prednost se daje dimetilformamidu.
[0091] Jedinjenja formule (XII) su poznata ili se mogu dobiti sa reakcijom jedinjenja sa formulom
u kojoj
R<2>ima gore dato značenje i
X<4>predstavlja hlor, brom ili jod,
sa jedinjenjima formule (VI) pod uslovima Suzuki kuplovanja.
[0092] Reakcija se izvodi kako je opisano za postupak [D].
[0093] Jedinjenja formule (XIII) su poznata ili se mogu sintetizovati poznatim postupcima iz odgovarajućih polaznih materijala.
[0094] Jedinjenja formule (XI) su poznata ili se mogu dobiti sa reakcijom jedinjenja sa formulom
u kojoj
R<2>ima gore dato značenje i
X<3>predstavlja hlor, brom ili jod,
sa jedinjenjima formule (X).
[0095] Reakcija se izvodi kako je opisano za postupak [G].
[0096] Jedinjenja formule (XIV) su poznata ili se mogu sintetizovati poznatim postupcima iz odgovarajućih polaznih materijala.
[0097] Jedinjenja formule (V) su poznata ili se mogu dobiti sa reakcijom jedinjenja sa formulom
u kojoj
R<2>i R<3>imaju gore dato značenje, i
X<1>predstavlja hlor, brom ili jod,
sa jedinjenjima formule (IV) u prisustvu reagensa za dehidrataciju.
[0098] Reakcija se izvodi kako je opisano za postupak [C].
[0099] Jedinjenja formule (XV) su poznata ili se mogu dobiti sa
[I] reakcijom jedinjenja sa formulom
u kojoj
R<2>i R<3>imaju gore dato značenje,
R<25>predstavlja terc-butil i
X<1>predstavlja hlor, brom ili jod,
sa kiselinom,
ili
[J] reakcijom jedinjenja sa formulom
u kojoj
R<2>i R<3>imaju gore dato značenje,
R<25>predstavlja metil, etil ili benzil i
X<1>predstavlja hlor, brom ili jod,
sa bazom.
[0100] Jedinjenja sa formulama (XVIa) i (XVIb) zajedno obrazuju grupu jedinjenja formule (XVI).
[0101] Reakcija prema postupku [I] se izvodi kako je opisano za postupak [A].
[0102] Reakcija prema postupku [J] se izvodi kako je opisano za postupak [B].
[0103] Jedinjenja formule (XVI) su poznata ili se mogu dobiti sa reakcijom jedinjenja sa formulom
4
u kojoj
R<2>ima gore dato značenje i
X<1>predstavlja hlor, brom ili jod,
sa jedinjenjima formule
u kojoj
R<3>ima gore dato značenje,
R<25>predstavlja metil, etil, benzil ili terc-butil, i
X<5>predstavlja hlor, brom, jod, metansulfoniloksi ili trifluormetansulfoniloksi.
[0104] Reakcija se izvodi kako je opisano za postupak [G].
[0105] Jedinjenja sa formulama (XVII) i (XVIII) su poznata ili se mogu sintetizovati poznatim postupcima iz odgovarajućih polaznih materijala.
[0106] U alternativnom postupku, jedinjenja formule (VIII) mogu se dobiti reakcijom jedinjenja sa formulom
u kojoj
R<1>i R<2>imaju gore dato značenje, i
R<24>predstavlja metil, etil, benzil ili terc-butil,
sa jedinjenjima formule
u kojoj
R<3>ima gore dato značenje i
X<6>predstavlja hlor, brom, jod, metansulfoniloksi, trifluormetansulfoniloksi ili paratoluensulfoniloksi.
[0107] Reakcija se generalno izvodi u inertnim rastvaračima, po potrebi u prisustvu baze, po mogućnosti u temperaturnom rasponu od -78°C do sobne temperature na atmosferskom pritisku.
[0108] Inertni rastvarači su, na primer, halogenirani ugljovodonici, kao što su dihlormetan, trihlormetan, ugljen tetrahlorid ili 1,2-dihloretan, alkoholi kao što su metanol ili etanol, etri kao što su dietil etar, metil terc-butil etar, 1,2-dimetoksietan, dioksan ili tetrahidrofuran, ili drugi rastvarači kao što su dimetilformamid, dimetilacetamid, acetonitril ili piridin, ili smeše rastvarača ili smeše rastvarača sa vodom; prednost se daje tetrahidrofuranu.
[0109] Baze su, na primer, kalijum terc-butoksid ili natrijum terc-butoksid, natrijum hidrid, N-butillitijum ili bis(trimetilsilil)litijum amid, prednost se daje bis (trimetilsilil) litijum amidu.
[0110] Jedinjenja formule (XIX) su poznata ili se mogu sintetizovati gore opisanim postupcima, na primer postupkom [G], iz odgovarajućih polaznih materijala.
[0111] Jedinjenja formule (XX) su poznata ili se mogu sintetizovati poznatim postupcima iz odgovarajućih polaznih materijala.
[0112] U alternativnom postupku, jedinjenja formule (VIII) mogu se dobiti reakcijom jedinjenja sa formulom
u kojoj
R<2>i R<3>imaju gore dato značenje,
R<24>predstavlja metil, etil, benzil ili terc-butil i
Q<2>predstavlja -B(OH)2, estar boronske kiseline, po mogućnosti pinakol boronat, ili -BF3-K<+>, sa jedinjenjima formule
u kojoj
R<1>je kako je gore definisano, i
X<7>predstavlja hlor, brom ili jod,
pod uslovima Suzuki kuplovanja.
[0113] Reakcija se izvodi kako je opisano za postupak [D].
[0114] Jedinjenja formule (XXI) su poznata ili se mogu sintetizovati poznatim postupcima iz odgovarajućih polaznih materijala, na primer iz jedinjenja formule (XI).
[0115] Jedinjenja formule (XXII) su poznata ili se mogu sintetizovati poznatim postupcima iz odgovarajućih polaznih materijala.
[0116] U alternativnom postupku, jedinjenja formule (III) mogu se dobiti reakcijom jedinjenja sa formulom
u kojoj
R<1>i R<2>imaju gore dato značenje,
sa jedinjenjima formule
u kojoj
R<3>ima gore dato značenje i
X<8>predstavlja hlor, brom ili jod.
[0117] Reakcija se generalno izvodi u inertnim rastvaračima, po potrebi u prisustvu baze, po mogućnosti u temperaturnom rasponu od -10°C do 90°C na atmosferskom pritisku.
[0118] Inertni rastvarači su, na primer, halogenirani ugljovodonici, kao što su dihlormetan, trihlormetan, ugljen tetrahlorid ili 1,2-dihloretan, alkoholi kao što su metanol ili etanol, etri kao što su dietil etar, metil terc-butil etar, 1,2-dimetoksietan, dioksan ili tetrahidrofuran, ili drugi
4
rastvarači kao što su dimetilformamid, dimetilacetamid, acetonitril ili piridin, ili smeše rastvarača ili smeše rastvarača sa vodom; prednost se daje tetrahidrofuranu.
[0119] Baze su, na primer, kalijum terc-butoksid ili natrijum terc-butoksid, natrijum hidrid ili bis(trimetilsilil)litijum amid ili smeša magnezijum di-terc-butoksida i kalijum terc-butoksida, prednost se daje smeši magnezijum di-terc-butoksida i kalijum terc-butoksida.
[0120] Jedinjenja formule (XXIII) su poznata ili se mogu sintetizovati poznatim postupcima iz odgovarajućih polaznih materijala.
[0121] U alternativnom postupku, jedinjenja formule (XV) mogu se dobiti reakcijom jedinjenja sa formulom
u kojoj
R<2>ima gore dato značenje i
X<1>predstavlja hlor, brom ili jod,
sa jedinjenjima formule
u kojoj
R<3>ima gore dato značenje i
X<9>predstavlja hlor, brom ili jod.
[0122] Reakcija se izvodi kako je opisano za reakciju jedinjenja formule (IX) sa jedinjenjima formule (XXIII).
[0123] Jedinjenja formule (XXIV) su poznata ili se mogu sintetizovati poznatim postupcima iz odgovarajućih polaznih materijala.
[0124] Priprema polaznih jedinjenja i jedinjenja formule (I) može se ilustrovati donjom šemom sinteze.
[0125] Jedinjenja prema pronalasku imaju nesaglediv koristan farmakološki spektar aktivnosti i dobro farmakokinetičko ponašanje, naročito kod dužeg izlaganja takvog jedinjenja u krvi iznad minimalne efikasne koncentracije u datom intervalu doziranja. Takav profil rezultira poboljšanim odnosom vrha i donjeg nivoa (količnik maksimalne do minimalne koncentracije) unutar datog intervala doziranja, što ima prednost u tome što se jedinjenje može primenjivati ređe i u znatno nižoj dozi da bi se postigao efekat. To su jedinjenja koja utiču na proteolitičku aktivnost serin proteaze faktora XIa (FXIa) i/ili serin proteaze kalikreina u plazmi (PK). Jedinjenja prema pronalasku inhibiraju enzimatsko cepanje supstrata, katalizovanog sa FXIa i/ili PK, koji imaju bitne uloge u aktivaciji koagulacije krvi, u agregaciji trombocita u krvi
4
smanjenjem trombina neophodnog za PAR-1 aktivaciju trombocita, i u inflamatornim procesima, koji naročito obuhvataju povećanje vaskularne permeabilnosti.
[0126] Oni su stoga pogodni za upotrebu kao lekovi za lečenje i/ili profilaksu bolesti kod ljudi i životinja.
[0127] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu jedinjenja prema pronalasku za lečenje i/ili profilaksu poremećaja, naročito kardiovaskularnih poremećaja, poželjno trombotičkih ili tromboembolijskih poremećaja i/ili trombotičkih ili tromboembolijskih komplikacija, i/ili oftalmoloških poremećaja, naročito dijabetične retinopatije ili makularnog edema, i/ili inflamatornih poremećaja, posebno onih povezanih sa viškom aktivnosti kalikreina u plazmi, kao što su nasledni angioedem (HAE) ili hronični inflamatorni poremećaji, posebno poremećaji creva kao što je Kronova bolest.
[0128] Faktor XIa (FXIa) je važan enzim u kontekstu koagulacije, koji se može aktivirati i trombinom i faktorom XIIa (FXIIa), i stoga je uključen u dva osnovna procesa koagulacije: on je centralna komponenta tranzicije sa inicijacije na pojačavanje i širenje koagulacije: u petljama pozitivne povratne sprege, trombin aktivira, pored faktora V i faktora VIII, takođe faktor XI u faktor XIa, pri čemu se faktor IX konvertuje u faktor IXa, i, preko kompleksa faktor IXa/faktor VIIIa koji se na taj način generira, faktor X se aktivira i formiranje trombina je zauzvrat visoko stimulisano, što dovodi do snažnog rasta tromba i stabilizacije tromba.
[0129] Štaviše, faktor XIa je važna komponenta za suštinsko započinjanje koagulacije: pored stimulacije preko tkivnog faktora (TF), sistem koagulacije može se aktivirati i posebno na negativno naelektrisanim površinama, koje uključuju ne samo površinske strukture stranih ćelija (npr. bakterija) nego i veštačke površine kao što su vaskularne proteze, stentovi i vantelesna cirkulacija. Na površini se prvobitno faktor XII (FXII) aktivira u faktor XIIa (FXIIA) koji zatim aktivira FXI, vezan za ćelijske površine, u FXIa. To dovodi do daljeg aktiviranja kaskade koagulacije kao što je gore opisano.
[0130] Nasuprot tome, generisanje trombina u početnoj fazi ostaje bez uticaja aktiviranjem TF/faktora VIIa i faktora X i konačno stvaranjem trombina, fiziološkom reakcijom na vaskularne povrede. Ovo bi moglo objasniti zašto nije pronađeno produženje vremena krvarenja kod FXIa nokaut miševa, kao kod zečeva i drugih vrsta, uz primenu inhibitora FXIa.
4
Ova tendencija niskog krvarenja uzrokovana supstancom je od velike koristi za upotrebu kod ljudi, posebno kod pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja.
[0131] Pored toga, faktor XIIa takođe aktivira prokalikrein u plazmi u kalikrein u plazmi (PK) u kontekstu unutrašnje aktivacije koja, između ostalog, u petlji za potenciranje dovodi do dalje aktivacije faktora XII, što ukupno rezultuje pojačavanjem iniciranja kaskade koagulacije na površinama. Aktivnost inhibicije PK- jedinjenja prema pronalasku tako smanjuje koagulaciju putem površinske aktivacije i tako ima antikoagulacioni efekat. Prednost bi mogla biti u kombinaciji inhibitorne aktivnosti faktora XIa i inhibitorne aktivnosti PK koja omogućava uravnotežen antitrombotički efekat.
[0132] Shodno tome, jedinjenja prema pronalasku su pogodna za lečenje i/ili profilaksu poremećaja ili komplikacija koje mogu nastati stvaranjem ugrušaka.
[0133] U svrhu ovog pronalaska, "trombotični ili tromboembolijski poremećaji" obuhvataju poremećaje koji se javljaju i u arterijskoj i u venskoj vaskulaturi i koji se mogu lečiti jedinjenjima prema pronalasku, naročito poremećaji u koronarnim arterijama srca, kao što su akutni koronarni sindrom (ACS), infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI) i bez elevacije ST segmenta (ne-STEMI), stabilna angina pektoris, nestabilna angina pektoris, reokluzije i restenoze nakon koronarnih intervencija kao što je angioplastika, implantacija stenta ili aortokoronarni bajpas, ali takođe i trombotični ili tromboembolijski plućnih embolija, venskih tromboembolija, venskih tromboza, posebno u dubokim venama nogu i venama bubrega, prolazni ishemijski napadi i takođe trombotični moždani udar i tromboembolijski moždani udar.
[0134] Stimulacija sistema koagulacije može se javiti iz različitih uzroka ili povezanih poremećaja. U kontekstu hirurških intervencija, nepokretnosti, zatvaranja u krevet, infekcija, upale ili kancera ili terapije kancera, između ostalog, sistem koagulacije može biti visoko aktiviran, a može biti i trombotičkih komplikacija, posebno venskih tromboza. Jedinjenja prema pronalasku su stoga pogodna za profilaksu tromboza u kontekstu hirurških intervencija kod pacijenata koji pate od kancera. Jedinjenja prema pronalasku su, prema tome, takođe pogodna za profilaksu tromboza kod pacijenata koji imaju aktivirani sistem koagulacije, na primer u opisanim situacijama stimulacije.
4
[0135] Inventivna jedinjenja su, prema tome, takođe pogodna za prevenciju i lečenje kardiogenih tromboembolija, na primer ishemija mozga, moždanog udara i sistemskih tromboembolija i ishemija, kod pacijenata sa akutnim, povremenim ili perzistentnim srčanim aritmijama, na primer atrijalna fibrilacija, i kod pacijenata koji su podvrgnuti kardioverziji, a takođe i kod pacijenata sa poremećajima srčanih zalistaka ili sa veštačkim srčanim zaliscima.
[0136] Pored toga, inventivna jedinjenja su pogodna za lečenje i prevenciju diseminovane intravaskularne koagulacije (DIC) koja se može javiti u vezi sa sepsom, između ostalog, ali takođe i zbog hirurških intervencija, neoplastičnih poremećaja, opekotina ili drugih povreda i može dovesti do teškog oštećenja organa mikrotrombozama.
[0137] Trombembolične komplikacije se nadalje javljaju u mikroangiopatskim hemolitičkim anemijama i sa krvlju koja dolazi u kontakt sa stranim površinama u kontekstu vantelesne cirkulacije, kao što su, na primer, hemodijaliza, ECMO („oksidacija vantelesne membrane“), LVAD (uređaja za mehaničku podršku funkcije leve komore) i slične metode, AV fistule, proteze vaskularnih i srčanih zalistaka.
[0138] Štaviše, jedinjenja prema pronalasku su pogodna za lečenje i/ili profilaksu poremećaja koji obuhvataju stvaranje mikro ugruška ili naslaga fibrina u cerebralnim krvnim sudovima, što može dovesti do poremećaja demencije kao što je vaskularna demencija ili Alchajmerova bolest. Ovde ugrušak može doprineti poremećaju kako okluzijama tako i vezivanjem daljih faktora relevantnih za bolest.
[0139] Štaviše, jedinjenja prema pronalasku su pogodna naročito za lečenje i/ili profilaksu poremećaja, gde pored pro-koagulantne komponente, pro-inflamatorna komponenta takođe igra suštinsku ulogu. Jedinjenja prema pronalasku naročito mogu da spreče međusobno pojačavanje koagulacije i inflamacije, čime se odlučno smanjuje verovatnoća trombotičkih komplikacija. U ovom slučaju, i komponenta koja inhibira faktor XIa (putem inhibicije stvaranja trombina) i komponenta koja inhibira faktor PK mogu da doprinesu antikoagulantnom i anti inflamatornom efektu (npr. putem bradikinina). Prema tome, lečenje i/ili profilaksa u kontekstu aterosklerotičnih vaskularnih poremećaja, inflamacija u kontekstu reumatskih poremećaja lokomotornog sistema, inflamatornih poremećaja pluća, kao što su plućne fibroze, inflamatornih poremećaja bubrega, poput glomerulonefritida, inflamatornih poremećaja creva, kao što je Crohnova bolest ili ulcerozni kolitis, ili poremećaja koji mogu biti
4
prisutni u kontekstu osnovne bolesti dijabetičara, poput dijabetičke retinopatije ili nefropatije, mogu se između ostalog uzeti u obzir.
[0140] Kinini generisani pomoću kalikreina u plazmi, između ostalog, imaju uzročnu ulogu u napredovanju hroničnih inflamatornih crevnih poremećaja (CID). Njihov pro-inflamatorni efekat aktiviranjem bradikininskih receptora indukuje i potencira napredovanje bolesti. Studije na pacijentima sa Crohnovom bolesti pokazuju korelaciju između koncentracije kalikreina u crevnom epitelu i stepena upale creva. Aktivacija sistema kalikrein-kinin je takođe primećena u eksperimentalnim studijama na životinjama. Inhibicija sinteze bradikinina inhibitorima kalikreina može se shodno tome koristiti i za profilaksu i/ili terapiju hroničnih inflamatornih crevnih poremećaja.
[0141] Štaviše, jedinjenja prema pronalasku mogu se koristiti za inhibiranje rasta tumora i stvaranje metastaza, a takođe i za profilaksu i/ili lečenje tromboembolijskih komplikacija, kao što su, na primer, venske tromboembolije, za pacijente sa tumorom, posebno onih koji su podvrgnuti velikim hirurškim intervencijama ili hemo- ili radioterapiji.
[0142] Pored toga, jedinjenja iz pronalaska su takođe pogodna za profilaksu i/ili lečenje plućne hipertenzije.
[0143] kontekstu ovog pronalaska, termin "plućna hipertenzija" obuhvata plućnu arterijsku hipertenziju, plućnu hipertenziju povezanu sa poremećajima levog srca, plućnu hipertenziju povezanu sa plućnim poremećajima i/ili hipoksijom i plućnom hipertenzijom usled hroničnih tromboembolizama (CTEPH).
[0144] "Plućna arterijska hipertenzija" obuhvata idiopatsku plućnu arterijsku hipertenziju (IPAH, ranije se još nazivala i primarna plućna hipertenzija), porodičnu plućnu arterijsku hipertenziju (FPAH) i povezanu plućnu arterijsku hipertenziju (APAH), koja je povezana sa kolagenozama, urođeni sistemsko-plućni šant vitia, portalnu hipertenziju, HIV infekcije, gutanje određenih lekova i medikamenata, sa drugim poremećajima (poremećaji štitne žlezde, poremećaji skladištenja glikogena, Morbus Gaucherova bolest, nasledna teleangiektazija, hemoglobinopatije, mijeloproliferativni poremećaji, splenektomija), sa poremećajima koji imaju značajan vensku/kapilarni uticaj, kao što je plućno-venookluzivni poremećaj i plućnokapilarna heemangiomatoza, i takođe trajna plućna hipertenzija kod novorođenčeta.
4
[0145] Plućna hipertenzija povezana sa poremećajima levog srca obuhvata bolesnu levu pretkomoru ili komoru i defekte mitralnog ili aortnog zaliska.
[0146] Plućna hipertenzija povezana sa plućnim poremećajima i/ili hipoksijom obuhvata hronične opstruktivne plućne poremećaje, intersticijski plućni poremećaj, sindrom apneje u snu, alveolarnu hipoventilaciju, hroničnu visokogorsku bolest i urođene nedostatke.
[0147] Plućna hipertenzija usled hroničnih tromboembolija (CTEPH) obuhvata tromboembolijsku okluziju proksimalnih plućnih arterija, tromboembolijsku okluziju distalnih plućnih arterija i ne-trombotične plućne embolije (tumor, paraziti, strana tela).
[0148] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu jedinjenja iz pronalaska za proizvodnju lekova za lečenje i/ili profilaksu plućne hipertenzije povezane sa sarkoidozom, histiocitozom X i limfangiomatozom.
[0149] Pored toga, supstance prema pronalasku su takođe korisne za lečenje fibroze pluća i jetre.
[0150] Pored toga, jedinjenja prema pronalasku su takođe pogodna za lečenje i/ili profilaksu diseminovane intravaskularne koagulacije u kontekstu zarazne bolesti i/ili sistemskog inflamatornog sindroma (SIRS), septičke disfunkcije organa, septičkog otkazivanja organa i zatajanja više organa, sindroma akutnog respiratornog distresa (ARDS), akutne povrede pluća (ALI), septičnog šoka i/ili septičkog zatajanja organa.
[0151] Tokom infekcije, može doći do generalizovane aktivacije sistema koagulacije (diseminovana intravaskularna koagulacija ili konzumna koagulopatija, u daljem tekstu se naziva "DIC") sa mikrotrombozom u različitim organima i sekundarnim hemoragičnim komplikacijama. Štaviše, može doći do oštećenja endotela sa povećanom propusnošću sudova i difuzijom tečnosti i proteina u ekstravazalni prostor. Kako infekcija napreduje, može doći do otkazivanja organa (na primer otkazivanja bubrega, otkazivanja jetre, respiratorne insuficijencije, centralnog nervnog poremećaja i kardiovaskularnog zatajenja) ili otkazivanja više organa.
[0152] U slučaju DIC, dolazi do masovne aktivacije sistema koagulacije na površini oštećenih endotelnih ćelija, površinama stranih tela ili umreženom ekstravaskularnom tkivu. Kao posledica, postoji koagulacija u malim sudovima različitih organa sa hipoksijom i naknadnom disfunkcijom organa. Sekundarni efekat je potrošnja faktora koagulacije (na primer faktora X, protrombina i fibrinogena) i trombocita, što smanjuje koagulabilnost krvi i može rezultirati sa jakim krvarenjem.
[0153] Jedinjenja prema pronalasku koja inhibira kalikrein plazme sama ili u kombinaciji sa faktorom XIa, su takođe korisna za lečenje i/ili profilaksu poremećaja kod kojih je uključen kalikrein u plazmi. Pored antikoagulantne aktivnosti, kalikrein u plazmi je važna proteaza koja oslobađa bradikinin i koja, između ostalog, dovodi do povećane permeabilnosti endotela. Jedinjenja se prema tome mogu koristiti za lečenje i/ili profilaksu poremećaja koji obuhvataju edemske formacije kao što su oftalmološki poremećaji, naročito dijabetična retinopatija ili makularni edem ili nasledni angioedem.
[0154] "Oftalmološki poremećaji" u kontekstu ovog pronalaska obuhvataju naročito poremećaje kao što su dijabetična retinopatija, dijabetični makularni edem (DME), makularni edem, makularni edem povezan sa okluzijom vene mrežnjače, starosna makularna degeneracija (AMD), horoidalna neovaskularizacija (CNV), horoidalne neovaskularne membrane (CNVM), cistoidni makularni edem (CME), epiretinalne membrane (ERM) i makularne perforacije, horoidalna neovaskularizacija povezana sa miopijom, angioidne pruge, vaskularne pruge, promene mrežnjače, uklanjanje mrežnjače, atrofične promene pigmentnog epitela mrežnjače, hipertrofične promene pigmentnog epitela mrežnjače, okluzija mrežnjače, začepljenje horoidne retinalne vene, retinitis pigmentoza, Stargardtova bolest, retinopatija nedonoščadi, glaukom, inflamatorni očni poremećaji kao što su uveitis, skleritis ili endoftalmitis, katarakt, refrakcione anomalije kao što je miopija, hiperopija ili astigmatizam i keratokonus, poremećaji prednjeg oka kao što je angiogeneza rožnjače kao posledica, na primer, keratitisa, transplantacije rožnjače ili keratoplastike, angiogeneza rožnjače kao posledica hipoksije (na primer prekomernom upotrebom kontaktnih sočiva), konjunktivalni pterigijum, subkornealni edem i intrakornealni edem.
[0155] Jedinjenja prema pronalasku su takođe pogodna za primarnu profilaksu trombotičkih ili tromboembolijskih poremećaja i/ili inflamatornih poremećaja i/ili poremećaja sa povećanom vaskularnom permeabilnošću kod pacijenata kod kojih genske mutacije dovode do pojačane
1
aktivnosti enzima, ili povećanih nivoa zimogena i oni se utvrđuju relevantnim testovima/merenjima aktivnosti enzima ili koncentracija zimogena.
[0156] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu jedinjenja prema pronalasku za lečenje i/ili profilaksu poremećaja, posebno gore pomenutih poremećaja.
[0157] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu jedinjenja prema pronalasku za proizvodnju leka za lečenje i/ili profilaksu poremećaja, posebno gore pomenutih poremećaja.
[0158] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje postupak za lečenje i/ili profilaksu poremećaja, naročito gore pomenutih poremećaja, koristeći terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema pronalasku.
[0159] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenja prema pronalasku za upotrebu u postupku za lečenje i/ili profilaksu poremećaja, posebno gore pomenutih poremećaja, koristeći terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema pronalasku.
[0160] Posebno ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja prema pronalasku za upotrebu u postupku za lečenje i/ili profilaksu trombotičkih ili tromboembolijskih poremećaja korišćenjem terapeutski efikasne količine jedinjenja prema pronalasku.
[0161] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje lekove koji sadrže jedinjenje prema pronalasku i jedno ili više aktivnih jedinjenja.
[0162] Pored toga, jedinjenja prema pronalasku mogu se takođe koristiti za sprečavanje koagulacije za zaštitu organa koji se transplantiraju od oštećenja organa uzrokovanih stvaranjem ugrušaka i za zaštitu primaoca organa od tromboembolija iz presađenog organa, za očuvanje krvi i proizvoda od plazme, za čišćenje/pretretiranje katetera i drugih medicinskih pomoćnih sredstava i instrumenata, za oblaganje sintetičkih površina medicinskih pomoćnih sredstava i instrumenata koji se koriste in vivo ili ex vivo ili za biološke uzorke koji mogu sadržati faktor XIa ili kalikrein u plazmi.
[0163] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje postupak za sprečavanje koagulacije krvi in vitro, posebno u bankama krvi ili biološkim uzorcima koji mogu sadržati faktor XIa ili kalikrein
2
u plazmi ili oba enzima, koja postupak je okarakterisan time što se dodaje efikasna antikoagulaciona količina jedinjenja prema pronalasku.
[0164] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje lekove koji sadrže jedinjenje prema pronalasku i jedno ili više aktivnih jedinjenja, posebno za lečenje i/ili profilaksu gore pomenutih poremećaja. Poželjni primeri aktivnih jedinjenja pogodnih za kombinacije obuhvataju:
supstance za snižavanje lipida, posebno inhibitore HMG-CoA reduktaze (3-hidroksi-3-metilglutaril-konenzim A), na primer lovastatin (Mevacor), simvastatin (Zocor), pravastatin (Pravachol), fluvastatin (Lescol) i atorvastatin (Lipitor);
koronarni terapeutici/vazodilatatori, posebno ACE (enzim koji konvertuje angiotenzin) inhibitori, na primer kaptopril, lizinopril, enalapril, ramipril, cilazapril, benazepril, fosinopril, kinapril i perindopril, ili antagonisti receptora All (angiotenzin II), na primer embusartan, losartan, valsartan, irbesartan, kandesartan, eprosartan i temisartan, ili antagonisti β-adrenoceptora, na primer karvedilol, alprenolol, bisoprolol, acebutolol, atenolol, betaksolol, karteolol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propanolol i timolol, ili antagonisti alfa-1-adrenoceptora, na primer prazozin, bunazozin, doksazozin i terazozin, ili diuretici, na primer hidrohlortiazid, furosemid, bumetanid, piretanid, torasemid, amilorid i dihidralazin, ili blokatori kalcijumovih kanala, na primer verapamil i diltiazem, ili derivati dihidropiridina, na primer nifedipin (Adalat) i nitrendipin (Bayotensin), ili nitro preparati, na primer izosorbid 5-mononitrat, izosorbid dinitrat i glicerol trinitrat, ili supstance koje izazivaju povećanje cikličnog gvanozin monofosfata (cGMP), na primer stimulatori rastvorljive gvanilat ciklaze, na primer riocigvat;
aktivatori plazminogena (trombolitici/fibrinolitici) i jedinjenja koja promovišu trombolizu/fibrinolizu, poput inhibitora inhibitora aktivatora plazminogena (PAI inhibitori) ili inhibitori inhibitora trombinom aktivirane fibrinolize (TAFI inhibitori) kao što je, na primer, tkivni aktivator plazminogena (t-PA, na primer Actilyse®), streptokinaza, reteplaza i urokinaza ili supstance koje moduliraju plazminogen i uzrokuju povećano stvaranje plazmina;
antikoagulacione supstance (antikoagulanti) kao što su, na primer, heparin (UFH), heparini niske molekularne težine (LMW), na primer tinzaparin, certoparin, parnaparin, nadroparin, ardeparin, enoksaparin, reviparin, dalteparin, danaparoid, semuloparin (AVE 5026), adomiparin (M118) i EP-42675/ORG42675;
direktni inhibitori trombina (DTI) kao što su, na primer, Pradaxa (dabigatran), atecegatran (AZD-0837), DP-4088, SSR-182289A, argatroban, bivalirudin i tanogitran (BIBT-986 i prolek BIBT-1011), hirudin;
direktni inhibitori faktora Xa kao što su, na primer, rivaroksaban, apiksaban, edoksaban (DU-176b), betriksaban (PRT-54021), R-1663, dareksaban (YM-150), otamiksaban (FXV-673/RPR-130673), letaksaban (TAK-442), razaksaban (DPC-906), DX-9065a, LY-517717, tanogitran (BIBT-986, prolek: BIBT-1011), idraparinuks i fondaparinuks,
supstance koje inhibiraju agregaciju trombocita (inhibitori agregacije trombocita), kao što je, na primer, acetilsalicilna kiselina (kao što je, na primer, aspirin), P2Y12 antagonisti kao što su, na primer, tiklopidin (Ticlid), klopidogrel (Plavix), prasugrel, tikagrelor, kangrelor, elinogrel, PAR-1 antagonisti kao što je, na primer, vorapaksar, PAR-4 antagonisti, EP3 antagonisti kao što je, na primer, DG041;
inhibitori adhezije trombocita kao što su antagonisti GPVI i/ili GPIb kao što je, na primer, Revacept ili kaplacizumab;
antagonisti receptora fibrinogena (antagonisti glikoproteina-IIb/IIIa), na primer abciksimab, eptifibatid, tirofiban, lamifiban, lefradafiban i fradafiban; rekombinantni humani aktiviran protein C kao što je, na primer, Xigris ili rekombinantni trombomudulin;
i takođe i antiaritmici;
inhibitori signalnih puteva VEGF i/ili PDGF kao što je, na primer, aflibercept, ranibizumab, bevacizumab, KH-902, pegaptanib, ramucirumab, skvalamin ili bevasiranib, apatinib, aksitinib, brivanib, cediranib, dovitinib, lenvatinib, linifanib, motesanib, pazopanib, regorafenib, sorafenib, sunitinib, tivozanib, vandetanib, vatalanib, Vargatef i E-10030;
inhibitori signalnih puteva angiopoietin-Tie kao što je, na primer, AMG386; inhibitori tirozin kinaze Tie2 receptora;
inhibitori signalnih puteva integrina kao što su, na primer, volociksimab, cilengitid i ALG1001;
inhibitori signalnih puteva PI3K-Akt-mTor kao što su, na primer, XL-147, perifosin, MK2206, sirolimus, temsirolimus i everolimus;
kortikosteroidi kao što su, na primer, anecortava, betametazon, deksametazon, triamcinolon, fluocinolon i fluocinolon acetonid;
inhibitori signalnog puta ALK1-Smad1/5 kao što su, na primer, ACE041;
4
inhibitori ciklooksigenaze kao što su, na primer, bromfenak i nepafenak; inhibitori kalikrein-kinin sistem kao što je, na primer, safotibant i ekalantid; inhibitori signalnih puteva sfingozin 1-fosfata kao što je, na primer, sonepcizumab; inhibitori complement-C5a receptor kao što je, na primer, ekulizumab;
inhibitori 5HT1a receptor kao što je, na primer, tandospiron;
inhibitori signalnog puta Ras-Raf-Mek-Erk; inhibitori signalnih puteva MAPK; inhibitori signalnih puteva FGF; inhibitori proliferacije ćelija endotela; aktivna jedinjenja koja indukuju apoptozu;
fotodinamička terapija koja se sastoji od aktivnog jedinjenja i dejstva svetlosti, pri čemu je aktivno jedinjenje, na primer, verteporfin.
[0165] "Kombinacije" u svrhu pronalaska ne podrazumevaju samo dozne oblike koji sadrže sve komponente (takozvane fiksne kombinacije) i kombinovane pakete koji sadrže komponente odvojene jedna od druge, već i komponente koje se daju istovremeno ili uzastopno, pod uslovom da se koriste za profilaksu i/ili lečenje iste bolesti.
[0166] Takođe je moguće kombinovati dva ili više aktivna sastojka, što znači da je svaki od njih u dvokomponentnim ili višekomponentnim kombinacijama.
[0167] Jedinjenja prema pronalasku mogu delovati sistemski i/ili lokalno. U tu svrhu, mogu se primenjivati na pogodan način, na primer oralnim, parenteralnim, pulmonalnim, nazalnim, sublingvalnim, lingvalnim, bukalnim, rektalnim, dermalnim, transdermalnim, konjunktivnim ili otičnim putem, ili kao implantat ili stent.
[0168] Jedinjenja prema pronalasku mogu se davati u oblicima za davanje koji su pogodni za ove načine primene.
[0169] Pogodni oblici za oralnu primenu su oni koji funkcionišu u skladu sa stanjem tehnike i brzo isporučuju pronađena jedinjenja i/ili na modifikovani način, i koja sadrže inventivna jedinjenja u kristalnom i/ili amorfnom i/ili rastvorenom obliku, na primer tablete (neobložene ili obložene tablete, na primer koje imaju premaze sa enteričkim oblogama ili premaze koji su nerastvorljivi ili se rastvaraju sa zakašnjenjem, sa kontrolisanim oslobađanjem jedinjenja prema pronalasku), tablete koje se brzo raspadaju u ustima, ili filmovi/oblatne, filmovi/liofilizati, kapsule (na primer tvrde ili mekane želatinske kapsule), tablete obložene šećerom, granule, pelete, praškovi, emulzije, suspenzije, aerosoli ili rastvori.
[0170] Parenteralno davanje se može postići uz izbegavanje koraka resorpcije (na primer intravenoznim, intraarterijskim, intrakardijalnim, intraspinalnim ili intralumbalnim putem) ili sa uključivanjem resorpcije (na primer intramuskularnim, subkutanim, intrakutanim, perkutanim ili intraperitonealnim putem). Oblici primene pogodni za parenteralnu primenu obuhvataju preparate za injekcije i infuzije u obliku rastvora, suspenzija, emulzija, liofilizata ili sterilnih prahova.
[0171] Pogodni za ekstraokularnu (topikalnu) primenu su oblici primene koji deluju u skladu sa stanjem tehnike, koji aktivno i/ili modifikovano ili kontrolisano oslobađaju aktivno jedinjenje i koji sadrže aktivno jedinjenje u kristalnom i/ili amorfnom i/ili rastvorenom obliku kao što su, na primer, kapi za oči, sprejevi i losioni (npr. rastvori, suspenzije, vezikularni/koloidni sistemi, emulzije, aerosoli), praškovi za kapi za oči, sprejevi i losioni (npr. mleveno aktivno jedinjenje, smeše, liofilizati, istaloženo aktivno jedinjenje), polu čvrsti preparati za oči (npr. hidrogelovi, in-situ hidrogelovi, kreme i masti), umetci za oči (čvrsti i polu čvrsti preparati, npr. bioadhezivi, filmovi/oblatne, tablete, kontaktna sočiva).
[0172] Intraokularna primena obuhvata, na primer, intravitrealnu, subretinalnu, subskleralnu, intrahoroidalnu, subkonjuktivalnu, retrobulbarnu i subtenonsku primenu. Pogodni za intraokularnu primenu su oblici primene koji deluju u skladu sa stanjem tehnike, koji brzo oslobađaju aktivno jedinjenje i/ili na modifikovan ili kontrolisano način i koji sadrže aktivno jedinjenje u kristalnom i/ili amorfnom i/ili rastvorenom obliku kao što su, na primer, preparati za injekcije i koncentrati za preparate za injekcije (npr. rastvori, suspenzije, vezikularni/koloidni sistemi, emulzije), praškovi za preparate za injekcije (npr. mleveno aktivno jedinjenje, smeše, liofilizati, istaloženo aktivno jedinjenje), gelovi za preparate za injekcije (polu čvrsti preparati, npr. hidrogelovi, in-situ hidrogelovi) i implantati (čvrsti preparati, npr. biorazgradivi i ne-biorazgradivi implantati, pumpe za implantaciju).
[0173] Prednost se daje oralnoj primeni ili, u slučaju oftalmoloških poremećaja, ekstraokularnoj i intraokularnoj primeni.
[0174] Pogodni oblici primene za ostale načine administriranja su na primer, farmaceutski oblici za inhalaciju (obuhvatajući inhalatore praha, nebulizatore), nazalne kapi, rastvore ili sprejeve; tablete za lingvalnu, sublingvalnu ili bukalnu primenu, filmove/oblatne ili kapsule, supozitorije, preparate za uši ili oči, vaginalne kapsule, vodene suspenzije (losioni, smeše za mućkanje), lipofilne suspenzije, masti, kreme, transdermalni terapijski sistemi (na primer flasteri), mleko, paste, pene, praškove za prašenje, implantate ili stentove.
[0175] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se pretvoriti u pomenute oblike administracije. To se može postići na način poznat sam po sebi mešanjem sa inertnim, netoksičnim, farmaceutski pogodnim ekscipijentima. Ovi ekscipijenti obuhvataju nosače (na primer mikrokristalnu celulozu, laktozu, manitol), rastvarače (npr. tečni polietilen glikoli), emulgatore i sredstva za dispergovanje ili vlaženje (na primer natrijum dodecilsulfati, polioksisorbitan oleati), veziva (na primer polivinilpirolidoni), sintetičke i prirodne polimere (na primer albumin), stabilizatore (npr. antioksidante, na primer askorbinsku kiselinu), bojila (npr. neorganske pigmente, na primer okside gvožđa) i korektore okusa i/ili mirisa.
[0176] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje lekove koje sadrže najmanje jedno jedinjenje iz pronalaska, poželjno zajedno sa jednim ili više inertnih netoksičnih farmaceutski pogodnih ekscipijenata, i njihovu upotrebu u gore pomenute svrhe.
[0177] U slučaju parenteralne primene, generalno je pronađeno da je korisno davati količine od oko 5 do 250 mg svaka 24 sata da bi se postigli efikasni rezultati. U slučaju oralne primene, količina je oko 5 do 500 mg na svaka 24 sata.
[0178] Uprkos tome, može biti neophodno, ukoliko je potrebno, da se odstupi od navedenih iznosa, konkretno u zavisnosti od telesne težine, načina davanja, individualnog ponašanja prema aktivnom sastojku, tipa formulacije, i vremena ili intervala primene.
[0179] Ukoliko nije drugačije naznačeno, procenti u testovima i primerima koji slede su procenti po težini; delovi su težinski delovi. Odnosi rastvarača, odnosi razblaživanja i podaci o koncentraciji rastvora tečnost/tečnost zasnivaju se u svakom slučaju na zapremini. "m/v" znači "težina/zapremina". Na primer, "10% m/v" znači: 100 ml rastvora ili suspenzije sadrži 10 g supstance.
A) Primeri
Skraćenice:
[0180]
Boc terc-butiloksikarbonil
brs ili br s široki singlet (u NMR)
Ex. Primer
D dan(i), dublet (u NMR)
TLC hromatografija tankog sloja
DCM dihlormetan
DCI direktna hemijska jonizacija (u MS)
Dd dublet dubleta (u NMR)
DIC N,N'-diizopropilkarbodiimid
DIEA N,N-diizopropiletilamin
DMAP 4-dimetilaminopiridin
DMF N,N-dimetilformamid
DMSO dimetil sulfoksid
eq. ekvivalent(i)
ESI jonizacija elektrosprejom (u MS)
h sat(i)
HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorfosfat HPLC tečna hromatografija visokog pritiska i visokih performansi
HV visoki vakuum
LC/MS tečna hromatografija sa masenom spektrometrijom
LDA litijum diizopropilamid
m multiplet (u NMR)
min minut(i)
MS masena spektroskopija
NMR spektroskopija nuklearne magnetne rezonance
Oxima etil hidroksiiminocijanoacetat
q kvartet (u NMR)
kvant. kvantitativno
quin kvintet (u NMR)
RP reverzna faza (u HPLC)
RT sobna temperatura
Rtvreme retencije (u HPLC)
s singlet (u NMR)
sxt sekstet (u NMR)
SFC superkritična tečna hromatografija (sa superkritičnim ugljen dioksidom kao pokretnom fazom)
t triplet (u NMR)
THF tetrahidrofuran
TFA trifluorsirćetna kiselina
T3P 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosfinan 2,4,6-trioksid
HPLC. LC-MS i GC metode:
[0181]
Metod 1: Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC sistem; kolona: Waters Acquity UPLC HSS T31.8 µ 50 mm x 1 mm; mobilna faza A: 1 l vode 0.25 ml mravlje kiseline jačine 99%, mobilna faza B: 1 l acetonitrila 0.25 ml mravlje kiseline jačine 99%; gradijent: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; pećnica: 50°C; protok: 0.40 ml/min; UV detekcija: 208-400 nm.
Metod 2: Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC sistem; kolona: Waters Acquity UPLC HSS T31.8 µ 50 mm x 1 mm; mobilna faza A: 1 l vode 0.25 ml mravlje kiseline jačine 99%, mobilna faza B: 1 l acetonitrila 0.25 ml mravlje kiseline jačine 99%; gradijent: 0.0 min 95% A → 6.0 min 5% A → 7.5 min 5% A; pećnica: 50°C; protok: 0.35 ml/min; UV detekcija: 210-400 nm.
Metod 3: Instrument: Micromass Quattro Premier sa Waters UPLC Acquity; kolona: Thermo Hypersil GOLD 1.9 µ 50 mm x 1 mm; mobilna faza A: 1 l vode 0.5 ml mravlje kiseline jačine 50%, mobilna faza B: 1 l acetonitrila 0.5 ml mravlje kiseline jačine 50%; gradijent: 0.0 min 97% A → 0.5 min 97% A → 3.2 min 5% A → 4.0 min 5% A; pećnica: 50°C; protok: 0.3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
Metod 4: MS instrument: Waters (Micromass) Quattro Micro; HPLC instrument: Agilent 1100 serija; kolona: YMC-Triart C183µ 50 mm x 3 mm; mobilna faza A: 1 l vode 0.01 mol amonijum karbonata, mobilna faza B: 1 l acetonitrila; gradijent: 0.0 min 100% A → 2.75 min 5% A → 4.5 min 5% A; pećnica: 40°C; protok: 1.25 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
Metod 5: MS instrument: Waters (Micromass) QM; HPLC instrument: Agilent 1100 serija; kolona: Agilent ZORBAX Extend-C18 3.0 mm x 50 mm 3.5 mikrona; mobilna faza A: 1 l vode 0.01 mol amonijum karbonata, mobilna faza B: 1 l acetonitrila; gradijent: 0.0 min 98% A → 0.2 min 98% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; pećnica: 40°C; protok: 1.75 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
Metod 6: MS instrument: Waters (Micromass) ZQ; HPLC instrument: Agilent 1100 serija; kolona: Agilent ZORBAX Extend-C18 3.0 mm x 50 mm 3.5 mikrona; mobilna faza A: 1 l vode 0.01 mol amonijum karbonata, mobilna faza B: 1 l acetonitrila; gradijent: 0.0 min 98% A → 0.2 min 98% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; pećnica: 40°C; protok: 1.75 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
Metod 7: Instrument: Thermo DFS, Trace GC Ultra; kolona: Restek RTX-35, 15 m x 200 µm x 0.33 µm; konstantna brzina protoka helijuma: 1.20 ml/min; pećnica: 60°C; ulaz: 220°C; gradijent: 60°C, 30°C/min → 300°C (održava se tokom 3.33 min).
Metod 8: Instrument: Agilent MS Quad 6150; HPLC: Agilent 1290; kolona: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 µ 50 mm x 2.1 mm; mobilna faza A: 11 vode 0.25 ml mravlje kiseline jačine 99%, mobilna faza B: 1 l acetonitrila 0.25 ml mravlje kiseline jačine 99%; gradijent: 0.0 min 90% A → 0.3 min 90% A → 1.7 min 5% A → 3.0 min 5% A; pećnica: 50°C; protok: 1.20 ml/min; UV detekcija: 205-305 nm.
Metod 9: Instrument: Thermo Scientific DSQII, Thermo Scientific Trace GC Ultra; kolona: Restek RTX-35MS, 15 m x 200 µm x 0.33 µm; konstantna brzina protoka helijuma: 1.20 ml/min; pećnica: 60°C; ulaz: 220°C; gradijent: 60°C, 30°C/min → 300°C (održava se tokom 3.33 min).
Metod 10: MS tip instrumenta: Thermo Scientific FT-MS; tip instrumenta UHPLC+: Thermo Scientific UltiMate 3000; kolona: Waters, HSST3, 2.1 mm x 75 mm, C181.8 µm; mobilna faza A: 1 l vode 0.01% mravlje kiseline; mobilna faza B: 1 l acetonitrila 0.01% mravlje kiseline; gradijent: 0.0 min 10% B → 2.5 min 95% B → 3.5 min 95% B; pećnica: 50°C; protok: 0.90 ml/min; UV detekcija: 210 nm/ Optimum Integration Path 210-300 nm.
Metod 11: MS instrument: Waters (Micromass) Quattro Micro; instrument Waters UPLC Acquity; kolona: Waters BEH C181.7 µ 50 mm x 2.1 mm; mobilna faza A: 1 l vode 0.01 mol amonijum formata, mobilna faza B: 11 acetonitrila; gradijent: 0.0 min 95% A → 0.1 min 95% A → 2.0 min 15% A → 2.5 min 15% A → 2.51 min 10% A → 3.0 min 10% A; pećnica: 40°C; protok: 0.5 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
Metod 12: Instrument: SHIMADZU LCMS: UFLC 20-AD i LCMS 2020 MS detektor (izvor elektrosprej jona (ESI): skeniranje između m/z 90-900 korišćenjem vremena skeniranja od 0.7 s); kolona: Shim-pack XR-ODS, 2.2 µm, 3.0 mm x 50 mm; linearni gradijent: 95% A (A: 0.05% TFA u vodi) do 100% B (B: 0.05% TFA u acetonitrilu) tokom 2.2 min sa ukupnim vremenom rada od 3.6 min; kolona temperatura: 40°C; protok: 1.0 ml/min; UV detekcija: 190-400 nm.
Metod 13: Instrument: SHIMADZU LCMS: UFLC 20-AD i LCMS 2020 MS detektor (izvor elektrosprej jona (ESI): skeniranje između m/z 90-900 korišćenjem vremena skeniranja od 0.5-1.0 s); kolona: Ascentis Express C18, 2.7 µm, 2.1 mm x 50 mm; linearni gradijent: 95% A (A: 0.05% TFA u vodi) do 100% B (B: 0.05% TFA u acetonitrilu) tokom 1.0 min sa ukupnim vremenom rada od 2.0 min; kolona temperatura: 40°C; protok: 1.0 ml/min; UV detekcija: 190-400 nm.
Metod 14: Instrument: SHIMADZU LCMS: UFLC 20-AD i LCMS 2020 MS detektor (izvor elektrosprej jona (ESI): skeniranje između m/z 90-900 korišćenjem vremena skeniranja od 0.5-1.0 s); kolona: Ascentis Express C18, 2.7 µm, 2.1 mm x 50 mm; linearni gradijent: 95% A (A: 0.05% TFA u vodi) do 100% B (B: 0.05% TFA u acetonitrilu) tokom 2.1 min sa ukupnim vremenom rada od 3.0 min; kolona temperatura: 40°C; protok: 1.0 ml/min; UV detekcija: 190-400 nm.
Metod 15: Instrument: SHIMADZU LCMS: UFLC 20-AD i LCMS 2020 MS detektor (izvor elektrosprej jona (ESI): skeniranje između m/z 90-900 korišćenjem vremena skeniranja od 0.5-1.0 s); kolona: Ascentis Express C18, 2.7 µm, 2.1 mm x 50 mm; linearni gradijent: 95% A (A: 0.05% TFA u vodi) do 95% B (B: 0.05% TFA u acetonitrilu) tokom 2.0 min sa ukupnim vremenom rada od 3.0 min; kolona temperatura: 40°C; protok: 1.0 ml/min; UV detekcija: 190-400 nm.
Metod 16: Instrument: SHIMADZU LCMS: UFLC 20-AD i LCMS 2020 MS detektor (izvor elektrosprej jona (ESI): skeniranje između m/z 90-900 korišćenjem vremena skeniranja od 0.5-1.0 s); kolona: CORTECS C18, 2.7 µm, 2.1 mm x 50 mm; linearni gradijent: 95% A (A: 0.09% mravlje kiseline u vodi) do 100% B (B: 0.1% mravlje kiseline u acetonitrilu) tokom 1.2 min sa ukupnim vremenom rada od 2.0 min; kolona temperatura: 40°C; protok: 1.0 ml/min; UV detekcija: 190-400 nm.
Metod 17: Instrument: SHIMADZU LCMS: UFLC 20-AD i LCMS 2020 MS detektor (izvor elektrosprej jona (ESI): skeniranje između m/z 90-900 korišćenjem vremena skeniranja od 0.5-1.0 s); kolona: CORTECS C18, 2.7 µm, 2.1 mm x 50 mm; linearni gradijent: 95% A (A: 0.09% mravlje kiseline u vodi) do 95% B (B: 0.1% mravlje kiseline u acetonitrilu) tokom 2.0 min sa ukupnim vremenom rada od 3.0 min; kolona temperatura: 40°C; protok: 1.0 ml/min; UV detekcija: 190-400 nm.
Metod 18: Instrument: SHIMADZU LCMS: UFLC 20-AD i LCMS 2020 MS detektor (izvor elektrosprej jona (ESI): skeniranje između m/z 90-900 korišćenjem vremena skeniranja od 0.5-1.0 s); kolona: Ascentis C18, 2.7 µm, 2.1 mm x 50 mm; linearni gradijent: 95% A (A: 0.05%
1
TFA u vodi) do 100% B (B: 0.05% TFA u acetonitrilu) tokom 1.1 min sa ukupnim vremenom rada od 2.0 min; kolona temperatura: 45°C; protok: 1.0 ml/min; UV detekcija: 190-400 nm. Metod 19: Instrument: SHIMADZU LCMS: UFLC 20-AD i LCMS 2020 MS detektor (izvor elektrosprej jona (ESI): skeniranje između m/z 90-900 korišćenjem vremena skeniranja od 0.5-1.0 s); kolona: Ascentis C18, 2.7 µm, 2.1 mm x 50 mm; linearni gradijent: 95% A (A: 0.05% TFA u vodi) do 100% B (B: 0.05% TFA u acetonitrilu) tokom 1.2 min sa ukupnim vremenom rada od 2.0 min; kolona temperatura: 40°C; protok: 1.0 ml/min; UV detekcija: 190-400 nm. Metod 20: kolona: Ascentis Express C18, 2.7 µm, 2.1 mm x 50 mm; linearni gradijent: 50% A (A: 0.05% TFA u vodi) do 95% B (B: 0.05% TFA u acetonitrilu) tokom 3.0 min sa ukupnim vremenom rada od 4.0 min; kolona temperatura: 40°C; protok: 1.0 ml/min.
Metod 21: Instrument: ThermoFisherScientific LTQ-Orbitrap-XL; Gerätetyp HPLC: Agilent 1200SL; kolona: Agilent, POROSHELL 120, 3 mm x 150 mm, SB - C182.7 µm; mobilna faza A: 1 l vode 0.1% trifluorsirćetne kiseline; mobilna faza B: 1 l acetonitril 0.1% trifluorsirćetne kiseline; gradijent: 0.0 min 2% B → 0.3 min 2% B → 5.0 min 95% B → 10.0 min 95% B; pećnica: 40°C; protok: 0.75 ml/min; UV-detekcija: 210 nm.
Metod 22: Instrument: SHIMADZU LCMS: UFLC 20-AD i LCMS 2020 MS detektor (izvor elektrosprej jona (ESI): skeniranje između m/z 90-900 korišćenjem vremena skeniranja od 0.5-1.0 s); kolona: CORTECS-C18, 2.7 µm, 2.1 mm x 50 mm; linearni gradijent: 95% A (A: 0.1% TFA u vodi) do 95% B (B: 0.1% TFA u acetonitrilu) tokom 2.0 min sa ukupnim vremenom rada od 3.0 min; kolona temperatura: 40°C; protok: 1.0 ml/min; UV detekcija: 190-400 nm. Metod 23: Instrument: SHIMADZU LCMS: UFLC 20-AD i LCMS 2020 MS detektor (izvor elektrosprej jona (ESI): skeniranje između m/z 90-900 korišćenjem vremena skeniranja od 0.5-1.0 s); kolona: Poroshell HPH-C18, 2.7 µm, 3.0 mm x 50 mm; linearni gradijent: 90% A (A: 5 mM amonijum bikarbonata u vodi) do 95% B (B: acetonitril) tokom 1.1 min sa ukupnim vremenom rada od 1.8 min; kolona temperatura: 45°C; protok: 1.2 ml/min; UV detekcija: 190-400 nm.
[0182] Mikrotalasna pećnica: Korišćeni mikrotalasni reaktor je instrument sa jednim režimom rada tipa Emrys™ Optimizer.
[0183] Kada su jedinjenja prema pronalasku prečišćena preparativnom HPLC po prethodno opisanim metodama u kojima eluenti sadrže aditive, na primer trifluorsirćetnu kiselinu, mravlju kiselinu ili amonijak, jedinjenja prema pronalasku mogu se dobiti u obliku soli, na primer u obliku trifluoroacetata, formata ili amonijumove soli, ako jedinjenja prema pronalasku sadrže
2
dovoljno bazičnu ili kiselu funkcionalnost. Takva so može se pretvoriti u odgovarajuću slobodnu bazu ili kiselinu raznim postupcima poznatim stručnjaku u ovoj oblasti.
[0184] U slučaju sinteznih intermedijara i radnih primera iz pronalaska koji su opisani u daljem tekstu, bilo koje jedinjenje specificirano u obliku soli odgovarajuće baze ili kiseline je generalno so nepoznatog tačnog stehiometrijskog sastava, dobijeno odgovarajućom pripremom i/ili postupkom prečišćavanja. Osim ako nije detaljnije naznačeno, dodatke imenima i strukturnim formulama, kao što su „hidrohlorid“, „trifluoroacetat“, „natrijumova so“ ili "x HCl", "x CF3COOH", "x Na<+>" ne bi trebalo shvatiti u stehiometrijskom smislu u slučaju takvih soli, nego imaju samo opisni karakter sa obzirom na komponente koje obrazuju soli u njima.
[0185] Ovo se primenjuje na odgovarajući način ako su intermedijari sinteze ili njihovi radni primeri ili njihove soli dobijeni u obliku solvata, na primer hidrata, nepoznatog stehiometrijskog sastava (ako su definisanog tipa) opisanim postupcima pripreme i/ili prečišćavanja.
Polazna jedinjenja
Opšti postupak 1A: Priprema boronske kiseline
[0186] Na -78°C, litijum diizopropilamid (2 M u tetrahidrofuranu/heptanu/etilbenzenu) dodat je u rastvor odgovarajućeg derivata piridina u tetrahidrofuranu (oko 3 ml/mmol), smeša je mešana tokom 2 do 4 h i zatim je brzo dodat triizopropil borat. Reakciona smeša je održavana na -78°C tokom još 2 do 3 h i zatim polako odmrznuta na RT preko noći. Posle dodavanja vode, tetrahidrofuran je uklonjen pod sniženim pritiskom i vodena faza je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom. Vodena faza je zakiseljena vodenom hlorovodoničnom kiselinom (2M), što je generalno rezultiralo stvaranjem taloga koji je odfiltriran, ispran sa vodom i osušen. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene (natrijum sulfat ili magnezijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom.
Opšti postupak 2A: Suzuki kuplovanje
[0187] U tikvicu koja je osušena zagrevanjem i isprana sa argonom, prvobitno je napunjeno 1.0 eq. odgovarajućih boronskih kiselina, 1.0 eq. aril bromida ili aril jodida, 3.0 eq. kalijum karbonata i 0.1 eq. adukta [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) hlorid/monodihlormetan ili tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0). Zatim je tikvica tri puta evakuisana i svaki puta propuhana sa argonom. Dodan je dioksan (oko 6 ml/mmol), i reakciona smeša je mešana na 110°C tokom nekoliko sati dok nije postignuta suštinski potpuna konverzija. Reakciona smeša je zatim je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatku je dodata voda. Posle dodavanja etil acetata i razdvajanja faza, organska faza je isprana jednom sa vodom i jednom sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat ili magnezijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je zatim prečišćen ili hromatografijom normalne faze (smeša cikloheksan/etil acetati ili smeša dihlormetan/metanoli) ili preparativnom RP-HPLC (gradijent voda/acetonitril ili gradijent voda/metanol).
Opšti postupak 3A: Cepanje metoksipiridina
[0188] 20 eq. piridinijum hidrohlorida ili piridinijum hidrobromida dodati su u rastvor odgovarajućeg metoksipiridina u dimetilformamidu (10-12.5 ml/mmol) i smeša je mešana na 100°C tokom nekoliko sati do dana, uz moguće dalje dodavanje piridinijum hidrohlorida ili piridinijum hidrobromida, dok nije postignuta suštinski potpuna konverzija. Posle toga, reakcioni rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i ostatak je triturisan sa vodom. Nastali talog je odfiltriran, ispran sa vodom i osušen pod smanjenim pritiskom.
Opšti postupak 4A: N-alkilacija derivata 2-piridinona sa odgovarajućim derivatima 2-bromo- ili 2-hlorpropanoičnog estra u prisustvu kalijum karbonata
[0189] Pod argonom i na sobnoj temperaturi, 1.2 eq. odgovarajućeg derivata 2-bromo- ili 2-hlorpropanoičnog estra i 1.5 eq. kalijum karbonata dodati su u rastvor 1.0 eq. odgovarajućeg derivata 2-piridinona u dimetilformamidu (5-10 ml/mmol), i smeša je mešana na 100°C. Posle uklanjanja dimetilformamida i dodavanja vode/etil acetata i razdvajanja faza, organska faza je isprana sa vodom i sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat ili magnezijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je zatim prečišćen ili hromatografijom normalne faze (smeša cikloheksan/etil acetati ili smeša dihlormetan/metanoli) ili preparativnom RP-HPLC (gradijent voda/acetonitril ili gradijent voda/metanol).
Opšti postupak 5A: Amid kuplovanje korišćenjem T3P/piridina
[0190] Rastvor odgovarajuće karboksilne kiseline (1 eq.) i odgovarajućeg amina (1.1-1.5 eq.) u piridinu (oko 0.1M) je zagrevan od 60 do 80°C, i kap po kap je dodat T3P (50% u etil acetatu, 1.5 do 4 eq.). Alternativno, dodat je T3P na sobnoj temperaturi i smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi ili zagrevana od RT do 90°C. Posle 1-20 h, reakciona smeša je ohlađena na
4
sobnu temperaturu, i dodati su voda i etil acetat. Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane vodenim rastvorom pufera (pH=5), sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad natrijum sulfata i koncentrovane pod smanjenim pritiskom, osušene iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je zatim opciono prečišćen ili hromatografijom normalne faze (mobilna faza: smeša cikloheksan/etil acetati ili smeša dihlormetan/metanoli) ili sa preparativnom RP-HPLC (gradijent voda/acetonitril ili gradijent voda/metanol).
Opšti postupak 5B: Amidno kuplovanje sa HATU/DIEA
[0191] Pod argonom i na sobnoj temperaturi, amin (1.1 eq.), N,N-diizopropiletilamin (2.2 eq.) i rastvor HATU (1.2 eq.) u malo dimetilformamida dodati su u rastvor odgovarajuće karboksilne kiseline (1.0 eq.) u dimetilformamidu (7-15 ml/mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja vode/etil acetata i razdvajanja faza, organska faza je isprana sa vodom i sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat ili magnezijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je zatim prečišćen ili hromatografijom normalne faze (smeša cikloheksan/etil acetati ili smeša dihlormetan/metanoli) ili preparativnom RP-HPLC (gradijent voda/acetonitril ili gradijent voda/metanol).
Opšti postupak 6A: Hidroliza terc-butil estra ili Boc-zaštićenog amina korišćenjem TFA [0192] Na sobnoj temperaturi, 20 eq. TFA dodato je u rastvor 1.0 eq. odgovarajućeg derivata terc-butil estra u dihlormetanu (oko 5-10 ml/mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 do 8 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom i ostatak je uzastopno uparavan sa dihlorometanom i toluenom i osušen pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je zatim opciono prečišćen bilo hromatografijom normalne faze (smeša cikloheksan/etil acetati ili smeša dihlormetan/metanoli) ili preparativnom RP-HPLC (gradijent voda/acetonitril ili gradijent voda/metanol).
Opšti postupak 6B: Hidroliza metil/etil ili benzil estra sa litijum hidroksidom
[0193] Na sobnoj temperaturi, litijum hidroksid (2-4 eq.) dodat je u rastvor 1.0 eq. odgovarajućeg metil ili etil estra u tetrahidrofuranu/vodi (3:1, oko 7-15 ml/mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi do 60°C i zatim je podešena na pH 1 upotrebom vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (1N). Posle dodavanja vode/etil acetata i razdvajanja faza, vodena faza je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene (natrijum sulfat ili magnezijum sulfat), filtrirane i koncentrovane pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je zatim prečišćen ili hromatografijom normalne faze (smeša cikloheksan/etil acetati ili smeša dihlormetan/metanoli) ili preparativnom RP-HPLC (gradijent voda/acetonitril ili gradijent voda/metanol).
Opšti postupak 6C: Hidroliza terc-butil estra korišćenjem litijum hidroksida
[0194] Na sobnoj temperaturi, litijum hidroksid (2-5 eq.) dodat je u rastvor 1.0 eq. odgovarajućeg terc-butil estra u tetrahidrofuranu/etanol (1:2, 15-50 ml/mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi do 60°C, zatim je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša je podešena na pH 1 upotrebom vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (1N). Posle dodavanja vode/etil acetata i razdvajanja faza, vodena faza je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene (natrijum sulfat ili magnezijum sulfat), filtrirane i koncentrovane pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je zatim prečišćen ili hromatografijom normalne faze (smeša cikloheksan/etil acetati ili smeša dihlormetan/metanoli) ili preparativnom RP-HPLC (gradijent voda/acetonitril ili gradijent voda/metanol).
Opšti postupak 6D: Hidroliza terc-butil estra korišćenjem hlorovodonika u dioksanu [0195] Rastvor 1.0 eq. odgovarajućeg derivata terc-butil estra u 4M hlorovodonika u dioksanu (koncentracija derivata terc-butil estra oko 0.1M) je ili mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 do 48 h ili tretiran u ultrazvučnom kupatilu tokom 2 do 5 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom i ostatak je uzastopno uparavan sa tetrahidrofuranom i osušen pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je konvertovan bez daljeg prečišćavanja.
Opšti postupak 7A: Priprema triflata
[0196] Rastvor odgovarajućeg alkohola (1 eq.) je prvobitno sipa u dihlorometan (0.1-1M), i na -78°C do 0°C su uzastopno dodati lutidin (1.1-1.5 eq.) ili trietilamin (1.1-1.5 eq.) ili N,N-diizopropiletilamin (1.1-1.5 eq.) i trifluorometansulfonski anhidrid (1.05-1.5 eq.). Reakciona smeša je mešana na -78°C do 0°C tokom narednog 1 h i zatim razblažena sa trostrukom količinom (bazirano na reakcionoj zapremini) metil terc-butil etra. Organska faza je isprana tri puta sa 3:1 smešom zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida/1N hlorovodonične kiseline i na kraju zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, osušena (natrijum sulfat ili magnezijum sulfat) i filtrirana, a rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Opšti postupak 8A: Alkilacija sirćetnih estara sa triflatima
[0197] Pod argonom i na - 78°C, bis(trimetilsilil)litijum amid (1.0M u THF, 1.1-1.3 eq.) dodat je kap po kap u rastvor odgovarajućeg sirćetnog estra (1 eq.) u tetrahidrofuranu (0.1-0.2M), i smeša je mešana tokom 15 min. Zatim je dodat odgovarajući alkil triflat (1.5-2.0 eq.) sam ili kao rastvor u THF. Dobijena reakciona smeša je mešana na -78°C tokom narednih 15 minuta i na RT tokom narednog 1 h. Zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida je dodat u reakcionu smešu. Posle razdvajanja faza, vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene (natrijum sulfat ili magnezijum sulfat), filtrirane i koncentrovane pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je zatim prečišćen ili hromatografijom normalne faze (smeša cikloheksan/etil acetati ili smeša dihlormetan/metanoli) ili preparativnom RP-HPLC (gradijent voda/acetonitril ili gradijent voda/metanol).
Opšti postupak 9A: Nitro redukcija gvožđem
[0198] Odgovarajuće nitro jedinjenje je rastvoreno u smeši etanol/voda (5:1) (oko 2-3M), i dodati su koncentrovana hlorovodonična kiselina (0.5-1 eq.) i gvožđe u prahu (3-8 eq.). Reakciona smeša je zagrevana na 80 do 100°C sve dok reakcija nije završila (oko 1 do 6 h). Vruća reakciona smeša je filtrirana kroz kieselgur. Filter kolač je ispran sa metanolom i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je zatim prečišćen ili hromatografijom normalne faze (mobilna faza: smeša cikloheksan/etil acetati ili smeša dihlormetan/metanoli) ili sa preparativnom RP-HPLC (gradijent voda/acetonitril ili gradijent voda/metanol).
Primer 1.1A
2-Fluor-4-nitrobenzamid
[0199]
[0200] 5.00 g (27 mmol) 2-fluor-4-nitrobenzojeve kiseline i 2.17 g (40.5 mmol, 1.5 eq.) amonijum hlorida reaguju u skladu sa opštim postupkom 5A. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: dihlormetan/metanol 2-5%). Prinos: 2.65 g (53% od teorijskog)
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.48 min; MS (ESIpoz): m/z = 185 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.19 (dd, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.05 (br. s, 1H), 7.91 (br. s, 1H), 7.86 (dd, 1H).
Primer 1.1B
4-Amino-2-fluorbenzamid
[0201]
[0202] 2.65 g (14.4 mmol) 2-fluor-4-nitrobenzamida reaguje u skladu sa opštim postupkom 9A. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: dihlormetan/metanol 5-10%). Prinos: 1.64 g (74% od teorijskog)
LC/MS [Metod 5]: Rt= 0.89 min; MS (ESIpoz): m/z = 155 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.48 (t, 1H), 7.15 (br. s, 1H), 6.97 (br. s, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.27 (dd, 1H), 5.93 (s, 2H).
Primer 1.2A
2-Fluor-N-metil-4-nitrobenzamid
[0203]
[0204] 1.00 g (5.40 mmol) 2-fluor-4-nitrobenzojeve kiseline i 547 mg (8.10 mmol, 1.5 eq.) metilamin hidrohlorida reaguju u skladu sa opštim postupkom 5A. Prinos: 1.07 g (94% čistoća, 94% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.56 min; MS (ESIpoz): m/z = 199 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.58 (br. s, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 2.80 (d, 3H).
Primer 1.2B
4-Amino-2-fluor-N-metilbenzamid
[0205]
[0206] 1.07 g (5.07 mmol) 2-fluor-N-metil-4-nitrobenzamida reaguje u skladu sa opštim postupkom 9A. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: dihlormetan/metanol 5-10%). Prinos: 624 mg (72% od teorijskog)
LC/MS [Metod 5]: Rt= 1.20 min; MS (ESIpoz): m/z = 169 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.54 (br. s, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.27 (dd, 1H), 5.88 (s, 2H), 2.72 (d, 3H).
Primer 1.3A
5-Nitropiridin-2-karboksamid
[0207]
[0208] 4.00 g (23.8 mmol) 5-nitropiridin-2-karboksilne kiseline i 1.91 g (35.7 mmol, 1.5 eq.) amonijum hlorida reaguju u skladu sa opštim postupkom 5A. Posle obrade, sirovi proizvod je korišćen u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.39 min; MS (ESIpoz): m/z = 168 (M+H)<+>.
Primer 1.3B
5-Aminopiridin-2-karboksamid
[0209]
[0210] Sirovi proizvod (oko 23.8 mmol) 5-nitropiridin-2-karboksamid reaguje u skladu sa opštim postupkom 9A. Dobijeni proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: dihlormetan/metanol (9:1) sa 1.5% koncentrovanog amonijaka). Prinos: 1.40 g (42% od teorijskog)
LC/MS [Metod 5]: Rt= 0.50 min; MS (ESIpoz): m/z = 138 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.89 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.11 (br. s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 5.90 (s, 2H).
Primer 1.4A
N-Metil-5-nitropiridin-2-karboksamid
[0211]
[0212] 500 mg (2.97 mmol) 5-nitropiridin-2-karboksilne kiseline i 301 mg (4.46 mmol, 1.5 eq.) metilamin hidrohlorida reaguju u skladu sa opštim postupkom 5A. Prinos: 459 mg (83% od teorijskog)
LC/MS [Metod 3]: Rt= 1.26 min; MS (ESIpoz): m/z = 181 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.36 (d, 1H), 9.11-8.92 (m, 1H), 8.75 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 2.85 (d, 3H).
Primer 1.4B
5-Amino-N-metilpiridin-2-karboksamid
[0213]
[0214] 487 mg (2.55 mmol, 1 eq.) N-metil-5-nitropiridin-2-karboksamida reaguje u skladu sa opštim postupkom 9A. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: dihlormetan/metanol 5-10%). Prinos: 225 mg (čistoća 86%, 50% od teorijskog)<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.32-8.19 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 5.88 (s, 2H), 2.75 (d, 3H).
Primer 1.5A
N-Ciklopropil-5-nitrotiofen-2-karboksamid
[0215]
[0216] 2.00 g (11.6 mmol) 5-nitrotiofen-2-karboksilne kiseline i 1.2 ml (17 mmol, 1.5 eq.) ciklopropanamina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5A. Prinos: 1.67 g (68% od teorijskog) LC/MS [Metod 11]: Rt= 1.32 min; MS (ESIpoz): m/z = 213 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.94 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 2.87-2.79 (m, 1H), 0.79-0.70 (m, 2H), 0.63-0.54 (m, 2H).
Primer 1.5B
5-Amino-N-ciklopropiltiofen-2-karboksamid
[0217]
[0218] 1.67 g (7.87 mmol) N-ciklopropil-5-nitrotiofen-2-karboksamida reaguje u skladu sa opštim postupkom 9A. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat 50%-100%). Prinos: 791 mg (48% od teorijskog) LC/MS [Metod 11]: Rt= 0.84 min; MS (ESIpoz): m/z = 183 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.85 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.16 (s, 2H), 5.78 (d, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 0.67-0.55 (m, 2H), 0.50-0.39 (m, 2H).
Primer 1.6A
(4-Nitro-1,2-fenilen)dimetanol
1
[0220] U mešani rastvor 10.0 g (47.4 mmol) 4-nitroftalne kiseline u 300 ml tetrahidrofurana u kapima je dodato 189.5 ml (189.5 mmol, 4.0 eq., 1 mmol/l u tetrahidrofuranu) kompleksa boran tetrahidrofuran na 0°C. Posle mešanja tokom 2 h na RT, reakciona smeša je oprezno ugašena sa 200 ml metanola i zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: petrol etar - etil acetat 100:1 do 2:1). Prinos: 6.00 g (65% od teorijskog)
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.26-8.25 (m, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 5.50-5.43 (m, 2H), 4.61-4.58 (m, 4H).
Primer 1.6B
6-Nitroftalazin
[0221]
U atmosferi azota, u rastvor 6.3 ml (72.1 mmol, 2.2 eq.) oksalil hlorida u 240 ml dihlormetana dodat je kap po kap rastvor 9.3 ml (131.0 mmol, 4.0 eq.) dimetil sulfoksida u 10.0 ml dihlormetana na -78°C. Dobijeni rastvor je mešan tokom 10 min i zatim je dodat kap po kap rastvor 6.00 g (32.8 mmol) (4-nitro-1,2-fenilen)dimetanol u 10 ml dimetil sulfoksida i 10 ml dihlormetana na -78°C. Posle mešanja tokom 10 min na istoj temperaturi, polako je dodato 57.0 ml (327.6 mmol, 10.0 eq.) N,N-diizopropiletilamina. Reakciona smeša je mešana tokom 1 h na -78°C i zatim je ostavljena da se polako zagreva do sobne temperature. Smeši je dodata ledeno hladna voda (200 ml) i vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlormetanom (2 x 100 ml). Kombinovane organske faze su osušene iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirane i filtrat se koristi za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. Ovaj rastvor od 32.75 mmol sirovog 4-nitroftalaldehida u 450 ml dihlormetana razblažen je sa 50.0 ml etanola i dodato je kap po kap 10.0 ml (164 mmol, 5.0 ekviv.) 80% hidrazin hidrata na 0°C. Reakcioni rastvor je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (eluent: petrol etar-etil acetat 1:1 do 0:1). Prinos: 2.50 g (41% od teorijskog).
2
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.96-9.90 (m, 2H), 9.17-9.16 (m, 1H), 8.76-8.70 (m, 1H), 8.44-8.40 (m, 1H).
Primer 1.6C
Ftalazin-6-aminijum hlorid
[0222]
[0223] U rastvor 3.70 g (21.2 mmol) 6-nitroftalazina u 100.0 ml metanola dodato je 300 mg 10% paladijuma na uglju. Dobijena smeša je evakuisana i isprana tri puta sa azotom, praćeno ispiranjem sa vodonikom. Reakciona smeša je mešana tokom 24 sata na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika (2 atm). Posle filtracije kroz celit, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 20 ml metanola, a zatim je smeši dodato 30 ml 4 mol/l rastvora hlorovodonika u dioksanu. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i osušena pod vakuumom. Prinos: 1.40 g (35% od teorijskog).
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.68 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.06 (m, 1H).
Primer 1.7A
6-Bromo-2-(trifluormetil)hinoksalin i 7-bromo-2-(trifluormetil)hinoksalin (smeša regioizomera)
[0224]
[0225] Rastvor 14.41 g (53.40 mmol, 2.33 eq.) 3,3-dibromo-1,1,1-trifluoracetona i 17.52 g (213.60 mmol, 9.3 eq.) natrijum acetata u 100 ml metanola i 100 ml vode je zagrevan na 98°C tokom 30 min. Na ovoj temperaturi je dodato 44.30 g (22.96 mmol) 4-bromobenzen-1,2-diamina, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i mešana tokom 20 h. Dobijena suspenzija je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana sa vodom. Čvrsta supstanca je sakupljena i osušena pod visokim vakuumom. Proizvod se može koristiti u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 6.20 g (97% od teorijskog)
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.50-9.47 (m, 1H), 8.60-8.55 (m, 1H), 8.27-8.17 (m, 2H).
Primer 1.7B
terc-butil [2-(trifluormetil)hinoksalin-6-il]karbamat i terc-butil [3-(trifluormetil)-hinoksalin-6-il]karbamat (smeša regioizomera)
[0226]
[0227] Suspenzija 2.0 g (7.2 mmol) 6-bromo-2-(trifluormetil)hinoksalina i 7-bromo-2-(trifluormetil)hinoksalina (smeša regioizomera), 1.27 g (10.83 mmol, 1.5 eq.) terc-butil karbamata, 81 mg (0.36 mmol, 0.05 eq.) paladijum(II) acetata, 344 mg (0.722 mmol, 0.1 eq.) 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenila i 4.70 g (14.44 mmol, 2.0 eq.) cezijum karbonata u 100 ml dioksana je propuštana kroz azot tokom 5 minuta. Reakciona smeša je zatim zagrevana pod azotom tokom 5 sati na 100°C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Čvrste materije su odfiltrirane i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (100-200 mesh, 100 g, cikloheksan : etil acetat 5:1). Prinos: 2.0 g (84% od teorijskog).
LC/MS [Metod 8]: Rt= 1.41 min; MS (ESIneg): m/z = 312 (M-H)-.
Primer 1.7C
2-(Trifluormetil)hinoksalin-6-aminijum hlorid i 3-(trifluormetil)hinoksalin-6-aminijum hlorid (smeša regioizomera)
[0228]
4
[0229] 2.0 g (6.4 mmol) terc-butil [2-(trifluormetil)hinoksalin-6-il]karbamat i terc-butil [3-(trifluormetil)hinoksalin-6-il]karbamata (smeša regioizomera) rastvoreno je u 16.0 ml (63.840 mmol, 10.0 eq.) 4 M rastvora hlorovodonika u dioksanu i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Reakciona smeša je tretirana sa dietil etrom i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je ispran sa dietil etrom. Proizvod se može koristiti bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 1.20 g (76% od teorijskog).
LC/MS [Metod 8]: Rt= 1.00 min; MS (ESIneg): m/z = 212 (M-H)-.
Primer 1.7D
3-(Trifluormetil)hinoksalin-6-amin
[0230]
[0231] Regioizomerno razdvajanje 2-(trifluormetil)hinoksalin-6-aminijum hlorida i 3-(trifluormetil)hinoksalin-6-aminijum hlorida (smeša regioizomera) (300 mg) (Primer 1.7C) dalo je 110 mg jedinjenja iz naslova.
Kolona za razdvajanje: Rt= 5.06 min.
Postupak razdvajanja: kolona: Daicel Chiralpak IF 5 µm 250 mm x 20 mm; mobilna faza: nheptan 80%/etanol 20%; temperatura: 25°C; protok: 40 ml/min; UV detekcija: 265 nm.
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.36 min; MS (ESIpoz): m/z = 214 [M+H]<+>.
Primer 1.7E
2-(Trifluormetil)hinoksalin-6-amin
[0232]
[0233] Regioizomerno razdvajanje 2-(trifluormetil)hinoksalin-6-aminijum hlorida i 3-(trifluormetil)hinoksalin-6-aminijum hlorida (smeša regioizomera) (300 mg) (Primer 1.7C) dalo je 150 mg jedinjenja iz naslova.
Kolona za razdvajanje: Rt= 6.91 min.
Postupak razdvajanja: kolona: Daicel Chiralpak IF 5 µm 250 mm x 20 mm; mobilna faza: nheptan 80%/etanol 20%; temperatura: 25°C; protok: 40 ml/min; UV detekcija: 265 nm.
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.36 min; MS (ESIpoz): m/z = 214 [M+H]<+>.
Primer 1.8A
5-Nitro-2-(2,2,2-trifluoretil)-2H-indazol
[0234]
[0235] 1.00 g (6.13 mmol) 5-nitro-1H-indazola rastvoreno je u 15.0 ml DMF i dodati su 5.99 g (18.39 mmol) cezijum karbonat kao i 1.72 ml (7.36 mmol) 2,2,2-trifluoretil 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutan-1-sulfonat. Smeša je zatim mešana preko noći i razblažena sa 50 ml etil acetata i 50 ml vode. Vodena faza je zakiseljena do pH 1 sa 1M hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovana dva puta sa 20 ml etil acetata. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 30 ml vode i zatim sa 30 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida i zatim osušeni iznad magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prebačen u 5 ml dihlormetana i prečišćen sa hromatografijom normalne faze (mobilna faza: gradijent cikloheksan/etil acetat). Prinos: 350 mg (23% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.58 min; MS (ESIpoz): m/z = 246 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.82-8.78 (m, 1H), 8.72-8.69 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 5.68 (q, 2H).
Primer 1.8B
2-(2,2,2-Trifluoretil)-2H-indazol-5-amin
[0236]
[0237] 350 mg (1.43 mmol) 5-nitro-2-(2,2,2-trifluoretil)-2H-indazola rastvoreno je u 8.7 ml etanola. U ovaj rastvor dodato je 76.0 mg paladijuma (10% na uglju) i smeša je mešana u 1 atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Smeša je zatim filtrirana kroz celit, ostatak je ispran sa 50 ml etanola i kombinovani filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 296 mg proizvoda koji je sirov korišćen u sledećem koraku.
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.28 min; MS (ESIpoz): m/z = 216 (M+H)<+>.
Primer 1.9A
2-(2,2-Difluoretil)-5-nitro-2H-indazol
[0238]
[0239] 1.00 g (6.13 mmol) 5-nitro-1H-indazola je rastvoreno u 15.0 ml DMF i dodato je 5.99 g (18.39 mmol) cezijum karbonata kao i 1.57 g (7.36 mmol) 2,2-difluoretil trifluormetansulfonata. Smeša je zatim mešana preko noći i razblažena sa 50 ml etil acetata i 50 ml vode. Vodena faza je zakiseljena do pH 1 sa 1M hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovana dva puta sa 20 ml etil acetata. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 30 ml vode i zatim sa 30 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida i zatim osušeni iznad magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom normalne faze (mobilna faza: gradijent cikloheksan/etil acetat). Prinos: 352 mg (25% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.41 min; MS (ESIpoz): m/z = 228 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 8.96 (d, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 6.41 - 6.72 (m, 1H), 5.05 - 5.17 (m, 2H).
Primer 1.9B
2-(2,2-Difluoretil)-2H-indazol-5-amin
[0240]
[0241] 352 mg (1.55 mmol) 2-(2,2-difluoretil)-5-nitro-2H-indazola rastvoreno je u 9.5 ml etanol. U ovaj rastvor 82.4 mg paladijum (10% na uglju) dodati su i smeša je mešana pod 1 atmosferom vodonika na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Smeša je zatim filtrirana kroz celit, ostatak je ispran sa 50 ml etanola i kombinovani filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 307 mg proizvoda koji je sirov korišćen u sledećem koraku.
LC/MS [Metod 21]: Rt= 3.39 min; MS (ESIpoz): m/z = 198 (M+H)<+>.
Primer 1.10A
2-(Difluormetil)-5-nitro-2H-indazol
[0242]
[0243] 0.75 g (4.60 mmol) 5-nitro-1H-indazola rastvoreno je u 22.5 ml etil acetata i dodato je 1.27 g (9.20 mmol) kalijum karbonata kao i 1.64 g (9.20 mmol) difluor(fluorsulfonil)sirćetne kiseline. Smeša je zatim mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi (sve dok nije prestalo razvijanje gasa) i razređena u delovima sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata. Smeša je zatim ekstrahovana tri puta sa etil acetatom i kombinovane organske faze su isprane sa vodom, a zatim zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, zatim su osušene (magnezijum sulfat), filtrirane i koncentrovane pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom normalne faze (mobilna faza: gradijent cikloheksan/etil acetat). Prinos: 617 mg (63% od teorijskog).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 9.31 (d, 1H), 8.97 - 8.99 (m, 1H), 8.14 - 8.41 (m, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.92 - 7.97 (m, 1H).
Primer 1.10B
2-(Difluormetil)-2H-indazol-5-amin hidrohlorid
[0244]
[0245] 605 mg (2.84 mmol) 2-(difluormetil)-5-nitro-2H-indazolq rastvoreno je u 15 ml etanola. U ovaj rastvor dodato je 151 mg paladijuma (10% na uglju) i smeša je mešana pod 1 atmosferom vodonika na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Smeša je zatim filtrirana kroz celit, ostatak je ispran sa 100 ml etanola i kombinovani filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prebačen u 10 ml dioksana i zatim je dodato 2 ml hlorovodonične kiseline (4M). Dobijena suspenzija je zatim razblažena sa 5 ml dioksana i filtrirana. Filtrirana čvrsta supstanca je isprana sa 20 ml dietil etra i osušena pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 369 mg proizvoda koji je sirov korišćen u sledećem koraku.
LC/MS [Metod 10]: Rt= 0.52 min; MS (ESIpoz): m/z = 184 (M+H)<+>.
Primer 1.11A
2-(Ciklopropilmetil)-5-nitro-2H-indazol
[0246]
[0247] 1.50 g (9.20 mmol) 5-nitro-1H-indazola rastvoreno je u 22.5 ml DMF i dodato je 2.54 g (18.39 mmol) kalijum karbonata kao i 1.35 ml (13.79 mmol) (bromometil)ciklopropana. Smeša je zatim mešana tokom 1.5 sata na 40°C i razblažena sa 50 ml etil acetata i 50 ml vode. Vodena faza je zakiseljena sa 1M hlorovodonične kiseline i ekstrahovana dva puta sa 20 ml etil acetata. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 30 ml vode i zatim sa 30 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida i zatim osušeni iznad magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom normalne faze (mobilna faza: gradijent cikloheksan/etil acetat). Prinos: 1.05 g (52% od teorijskog). LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.79 min; MS (ESIpoz): m/z = 218 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 8.83 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 4.40 (d, 2H), 1.23 - 1.37 (m, 1H), 0.37 - 0.56 (m, 4H).
Primer 1.11B
2-(Ciklopropilmetil)-2H-indazol-5-amin hidrohlorid
[0248]
[0249] 1.05 g (4.81 mmol) 2-(ciklopropilmetil)-5-nitro-2H-indazola rastvoreno je u 25 ml etanola. U ovaj rastvor dodato je 256 mg paladijum (10% na uglju) i smeša je mešana pod 1 atmosferom vodonika na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Smeša je zatim filtrirana kroz celit, ostatak je ispran sa 100 ml etanola i kombinovani filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prebačen u 10 ml dioksana i zatim je dodato 5 ml hlorovodonične kiseline (4M). Dobijena suspenzija je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 1.10 g proizvoda koji je sirov korišćen u sledećem koraku.
LC/MS [Metod 10]: Rt= 0.54 min; MS (ESIpoz): m/z = 188 (M+H)<+>.
Primer 1.11A
2-(Trideutero)metil-5-nitro-2H-indazol
[0250]
[0251] 1.00 g (6.13 mmol) 5-nitro-1H-indazola rastvoreno je u 15.0 ml DMF i dodato je 6.00 g (18.39 mmol) cezijum karbonata kao i 0.46 ml (7.36 mmol) jodometana-d3. Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi preko noći i razblažena sa 50 ml etil acetata kao i 50 ml vode. Vodena faza je zakiseljena sa 1M hlorovodonične kiseline i ekstrahovana dva puta sa 20 ml etil acetata. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 30 ml vode i zatim sa 30 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida i zatim osušeni iznad magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom normalne faze (mobilna faza: gradijent cikloheksan/etil acetat). Prinos: 286 mg (26% od teorijskog). LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.64 min; MS (ESIpoz): m/z = 181 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.88 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H).
Primer 1.11B
2-(Trideutero)metil-2H-indazol-5-amin
[0252]
[0253] 286 mg (1.59 mmol) 2-(trideutero)metil-5-nitro-2H-indazola rastvoreno je u 9.7 ml etanola. U ovaj rastvor dodato je 84 mg paladijuma (10% na uglju) i smeša je mešana pod 1 atmosferom vodonika na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Smeša je zatim filtrirana kroz celit, ostatak je ispran sa 50 ml etanola i kombinovani filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku.
Primer 1.12A
2-Metilhinoksalin-6-amin
[0254]
[0255] 1.16 g (6.13 mmol) 2-metil-6-nitrohinoksalina (sintetisan prema European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 467-479) rastvoreno je u 32 ml etanola. U ovaj rastvor dodato je 326 mg paladijuma (10% na uglju) i smeša je mešana pod 1 atmosferom vodonika na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Smeša je zatim filtrirana kroz celit, ostatak je ispran sa 100 ml etanola i kombinovani filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen sa hromatografijom normalne faze (mobilna faza: gradijent cikloheksan/etil acetat). Prinos: 416 mg (38% od teorijskog).
Primer 1.13A
terc-butil [2-(trifluormetil)hinolin-6-il]karbamat
[0256]
[0257] 2.00 g (7.2 mmol, 1.0 ekviv.) 16-bromo-2-(trifluormetil)hinolina, 1.27 g (10.8 mmol, 1.5 ekviv.) terc-butil karbamata, 81 mg (0.4 mmol, 0.05 ekviv.) paladijum(II) acetata, (0.7 mmol, 0.1 ekviv.) 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenila 345 mg i 4.72 g (14.5 mmol, 2.0 ekviv.) cezijum karbonata kombinovani su u 15.0 ml 1,4-dioksana i prečišćeni sa azotom tokom 5 minuta. Reakciona smeša je mešana tokom pola sata na 100°C i zatim je ohlađena na sobnu temperaturu. Posle filtracije kroz celit, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (eluent: petrol etar - etil acetat 5:1) da bi se dobilo 1.86 g (81% od teorijskog) jedinjenja iz naslova.
LC/MS [Metod 22]: Rt= 1.21 min; MS (ESIpoz): m/z = 313 (M+H)<+>.
1
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.97 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 1.53 (s, 9H).
Primer 1.13B
2-(Trifluormetil)hinolin-6-amin hidrohlorid
[0258]
[0259] U rastvor 2.88 g (9.2 mmol, 1.0 ekviv.) terc-butil [2-(trifluormetil)hinolin-6-il]karbamata u 20 ml 1,4-dioksana dodato je 35 ml rastvora hlorovodonika u 1,4-dioksanu (4M). Dobijena smeša je mešana tokom 16 sati na sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa acetonitrilom (2 x 200 ml) i zatim osušena u vakuumu da bi se dobilo 1.22 g (53% od teorijskog) jedinjenja iz naslova.
LC/MS [Metod 23]: Rt= 1.23 min; MS (ESIpoz): m/z = 213 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.24 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.82 (brs, 2H).
<19>F-NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -65.51 do -65.79 (m, 3F).
Primer 1.14A
3-(Trifluormetil)-1H-indazol-5-amin
[0260]
[0261] 500 mg (2.16 mmol) 5-nitro-3-(trifluormetil)-1H-indazola rastvoreno je u 10 ml etanola. U ovaj rastvor dodato je 115 mg paladijuma (10% na uglju) i smeša je mešana pod 1 atmosferom vodonika na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Smeša je zatim filtrirana kroz celit, ostatak je ispran sa 50 ml etanola i kombinovani filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 462 mg (80% čistoća, 85% od teorijskog).
2
LC/MS [Metod 10]: Rt= 0.86 min; MS (ESIpoz): m/z = 202 (M+H)<+>.
Primer 2.1A
5-(2-Bromo-4-hlorfenil)-1,3-oksazol
[0262]
[0263] Na sobnoj temperaturi, 12.7 g (91.8 mmol) kalijum karbonata dodato je u smešu 10.0 g (45.9 mmol) 2-bromo-4-hlorbenzaldehida i 9.8 g (50.5 mmol) izocijanometil 4-metilfenil sulfona u 100 ml metanola, i smeša je mešana na 75°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Posle dodavanja vode, ostatak je mešan, a talog je filtriran, osušen pod smanjenim pritiskom i triturisan sa heksanom. Prinos: 9.8 g (83% od teorijskog)
LC/MS [Metod 12]: Rt= 2.18 min; MS (ESIpoz): m/z = 259 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.57 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (d, 1H).
Primer 2.2A
3-(2-Bromo-4-hlorfenil)prop-2-in-1-ol
[0264]
[0265] 32 ml dietilamina dodato je u 2.00 g (6.30 mmol) 2-bromo-4-hlor-1-jodobenzena, 451 µl (7.56 mmol, 1.2 eq.) prop-2-in-1-ola, 137 mg (0.19 mmol, 0.03 eq.) bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorida i 60 mg (0.32 mmol, 0.05 eq.) bakar (I) jodida, i smeša je mešana na RT preko noći. Korišćenjem hlađenja u ledenom kupatilu, reakciona smeša je ohlađena, i dodato je 100 ml dihlormetana i 100 ml vode. Vodena faza je ekstrahovana dva puta sa dihlormetanom. Kombinovane organske faze su isprane sa vodom, a zatim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad natrijum sulfata i koncentrovane. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom normalne faze (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat 20-50%). Prinos: 1.17 g (76% od teorijskog).
LC/MS [Metod 9]: Rt= 5.85 min; MS (ESIpoz): m/z = 245.9 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.86 (d, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 5.42 (t, 1H), 4.35 (d, 2H).
Primer 2.2B
2-{[3-(2-Bromo-4-hlorfenil)prop-2-in-1-il]oksi}-1H-izoindol-1,3(2H)-dion
[0266]
[0267] Rastvor 1.50 g (6.11 mmol) 3-(2-bromo-4-hlorfenil)prop-2-in-1-ola, 1.20 g (7.33 mmol, 1.2 eq.) 2-hidroksi-1H-izoindol-1,3(2H)-diona i 2.40 g (9.17 mmol, 1.5 eq.) trifenilfosfina u 24 ml dihlormetana ohlađen je na 0°C, dodato je 1.80 ml (9.17 mmol, 1.5 eq.) diizopropil-(E)-diazen 1,2-dikarboksilata i smeša je mešana na 0°C tokom 30 min i zatim preko noći dok je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen sa hromatografijom normalne faze (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat, 10-20%). Prinos: 1.63 g (66% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 1.17 min; MS (ESIpoz): m/z = 390 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.94-7.84 (m, 5H), 7.59-7.47 (m, 2H), 5.20 (s, 2H).
Primer 2.2C
1-[3-(Aminooksi)prop-1-in-1-il]-2-bromo-4-hlorbenzen
[0268]
[0269] Rastvor 1.63 g (4.01 mmol) 2-{[3-(2-bromo-4-hlorfenil)prop-2-in-1-il]oksi}-1H-izoindol-1,3(2H)-diona u 20 ml dihlormetana je ohlađen na 0°C, dodato je 974 µl (20.03 mmol,
4
5 eq.) hidrazin hidrata i smeša je mešana na 0°C tokom 10 min. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim razblažena sa 20 ml 5% vodenog rastvora natrijum karbonata i ekstrahovana tri puta sa po 20 ml etil acetata. Kombinovane organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad natrijum sulfata i koncentrovane. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat, izokratski 50%). Prinos: 997 mg (91% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.77 min; MS (ESIpoz): m/z = 262 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.89-7.87 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 6.26 (s, 2H), 4.47 (s, 2H).
Primer 2.2D
3-(2-Bromo-4-hlorfenil)-4,5-dihidro-1,2-oksazol
[0270]
[0271] 997 mg (3.65 mmol) 1-[3-(aminooksi)prop-1-in-1-il]-2-bromo-4-hlorbenzena rastvoreno je u 39 ml dihlormetana, dodato je 56 mg (0.07 mmol, 0.02 eq.) mono adukta [(2-bifenil)di-terc-butilfosfin]zlato(I) heksafluorantimonat-acetonitril i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Zatim je dodato 509 µl (3.65 mmol, 1 eq.) trietilamina. Reakciona smeša je filtrirana kroz silikagel i isprana sa dihlormetanom. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen sa hromatografijom normalne faze (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat, 10-20%). Prinos: 705 mg (73% od teorijskog).
LC/MS [Metod 2]: Rt= 2.77 min; MS (ESIpoz): m/z = 262 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.91-7.89 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 4.42 (t, 2H), 3.43 (t, 2H).
Primer 2.2E
3-(2-Bromo-4-hlorfenil)-1,2-oksazol
[0272]
[0273] 3.34 g (38.4 mmol) dioksomangana dodato je u rastvor 667 mg (2.56 mmol) 3-(2-bromo-4-hlorfenil)-4,5-dihidro-1,2-oksazola u 37 ml smeše toluen/dioksan (smeša 10:1). Na reakcionu tikvicu povezan je separator vode po Dean-Starku i reakciona smeša je zagrevana do refluksa. Posle 24 sata pod refluksom, dodato je 900 mg dioksomangana i reakciona smeša je zagrevana pod refluksom tokom još 24 sata. Reakciona smeša je zatim ohlađena, razblažena sa metanolom i filtrirana kroz kieselgur. Filtrat je koncentrovan i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat, 0-15%). Prinos: 380 mg (čistoća 95%, 55% od teorijskog)
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.09 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 6.98 (d, 1H).
Primer 2.3A
2-Bromo-4-hlor-N-hidroksibenzamid
[0274]
[0275] 1.00 g (4.25 mmol) 2-bromo-4-hlorbenzojeve kiseline je prvobitno sipan u 30 ml DMF, dodato je 1.30 g (8.49 mmol, 2 eq.) 1-hidroksi-1H-benzotriazol hidrata i 1.79 g (9.34 mmol, 2.2 eq.) 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Zatim je dodato 1.48 g (21.23 mmol, 5 eq.) hidroksilamin hidrohlorida i 2.96 ml (21.23 mmol, 5 eq) trietilamina, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 h. Reakciona smeša je filtrirana sa odsisavanjem, filter kolač je ispran sa 3 ml acetonitrila i filtrat je prečišćen sa preparativnom HPLC (RP18 kolona; mobilna faza: gradijent acetonitril/voda sa dodatkom 0.1% mravlje kiseline). Prinos: 815 mg (74% od teorijskog) LC/MS [Metod 10]: Rt= 0.97 min; MS (ESIpoz): m/z = 252 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.98 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H).
Primer 2.3B
3-(2-Bromo-4-hlorfenil)-5,6-dihidro-1,4,2-dioksazin
[0277] 0.81 g (3.14 mmol) 2-bromo-4-hlor-N-hidroksibenzamida i 1.01 g (7.28 mmol, 2.32 eq.) kalijum karbonata je prvobitno sipano u 20 ml etanola, dodato je 338 µl (3.92 mmol, 1.25 eq.) 1,2-dibromoetana i smeša je mešana pod refluksom tokom 7 h. Reakciona smeša je koncentrovana, i ostatku su dodati etil acetat i voda. Posle razdvajanja faza, organska faza je prvo isprana vodom, a zatim zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat) i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat, 0-20%). Prinos: 200 mg (23% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.93 min; MS (ESIpoz): m/z = 278 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.88 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 4.53-4.40 (m, 2H), 4.22-4.09 (m, 2H).
Primer 2.4A
1-(2-Bromo-4-hlorfenil)-1H-tetrazol
[0278]
[0279] 529 mg (2.56 mmol) 2-bromo-4-hloranilina i 500 mg (7.69 mmol, 3 eq.) natrijum azida je prvobitno sipano u 26 ml sirćetne kiseline, dodato je 1.28 ml (7.69 mmol, 3 eq.) trietil ortoformata i smeša je mešana na 80°C tokom 3 h. Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi preko noći i koncentrovana. Ostatak je mešan u 17.5 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, i smeša je ekstrahovana dva puta sa svaki puta 20 ml dietil etra. Kombinovane organske faze su osušene iznad natrijum sulfata, koncentrovane i prečišćene sa hromatografijom normalne faze (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat, 20-50%). Prinos: 436 mg (81% čistoća, 53% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.84 min; MS (ESIpoz): m/z = 261 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.91 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.86-7.75 (m, 2H).
Primer 2.5A
1-(2-Bromo-4-hlorfenil)-1H-imidazol
[0280]
[0281] 4.00 g (19.4 mmol) 2-bromo-4-hloranilina je prvobitno sipano u 11 ml metanola, dodato je 2.20 ml (19.4 mmol, 1 eq.) oksalaldehida i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Zatim je dodato 88 ml metanola, 2.07 g (38.7 mmol, 2 eq.) amonijum hlorida i 3.05 ml (40.7 mmol, 2.1 eq.) formaldehida (37% u vodi), i smeša je mešana pod refluksom tokom 1 h. Dodato je kap po kap 2 ml 85% fosforne kiseline tokom perioda od 10 min, i smeša je mešana pod refluksom tokom 6 sati. Reakciona smeša je u osnovi koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatku je dodato 200 ml ledene vode i 200 ml dihlormetana. Uz snažno mešanje i korišćenjem natrijum karbonata, reakciona smeša je pažljivo podešena na pH 9. Faze su zatim odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa dihlormetanom. Kombinovane organske faze su osušene (natrijum sulfat) i koncentrovane. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom normalne faze (mobilna faza: dihlormetan/metanol, 0-6%). Frakcije proizvoda su kombinovane i koncentrovane. 10 - 15 ml dietil etra dodato je u ostatak, smeša je mešana tokom 20 min i odfiltirana sa odsisavanjem i proizvod je ispran sa 3 ml dietil etra i osušen. Prinos: 1.40 g (28% od teorijskog)
LC/MS [Metod 11]: Rt= 1.58 min; MS (ESIpoz): m/z = 259 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.02 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.10 (s, 1H).
Primer 2.6A
2-Bromo-1-(2-bromo-4-hlorfenil)etanon
[0282]
[0283] 5.00 g (21.4 mmol) 2-bromo-4-hloracetofenon je prvobitno sipano u 21.50 ml ledene sirćetne kiseline. Zatim je dodato kap po kap 1.10 ml (21.4 mmol) broma i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Uz mešanje, smeša je zatim zagrejana na 40°C i zatim hlađenjem održavana ispod 50°C. Posle završetka reakcije, temperatura se vratila na sobnu temperaturu tokom perioda od 1,5 sata. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je reagovao bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 6.60 g (80% čistoća, 79% od teorijskog). LC/MS [Metod 8]: Rt= 1.38 min; MS (ESIpoz): m/z = 310 (M+H)<+>.
Primer 2.6B
4-(2-Bromo-4-hlorfenil)-1,3-oksazol
[0284]
[0285] 6.60 g (16.90 mmol) 2-bromo-1-(2-bromo-4-hlorfenil)etanona je prvobitno sipano u 21.0 ml mravlje kiseline, zatim je dodato 4.26 g (67.61 mmol) anhidrovanog amonijum formata i smeša je zagrevana na refluksu tokom 8 sati. Preostala mravlja kiselina je zatim uklonjena pod smanjenim pritiskom, i ostatak je razblažen sa vodom i etil acetatom. Smeša je napravljena alkalnom korišćenjem natrijum karbonata, organska faza je odvojena i vodena faza je isprana sa etil acetatom. Sakupljene organske faze su isprane sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i koncentrovane pod smanjenim pritiskom. Ostatak je odvojen fleš hromatografijom normalne faze (silikagel, gradijent petrol etar/etil acetat) i sirovi proizvod dobijen na ovaj način je prečišćen sa preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: gradijent acetonitril/voda sa dodatkom 0.1% mravlje kiseline) Prinos: 0.9 g (21% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 1.15 min; MS (ESIpoz): m/z = 258 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.74-8.79 (m, 1H), 8.55-8.59 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H).
Primer 2.7A
2-Bromo-4-hlorbenzohidrazid
[0286]
[0287] Pod argonom, 1.50 g (6.18 mmol) 2-bromo-4-hlorbenzojeve kiseline je prvobitno sipano u 58.2 ml tetrahidrofurana, dodato je 1.50 g (9.27 mmol) 1,1'-karbonildiimidazola i 0.38 g (3.09 mmol) 4-dimetilaminopiridina i smeša je mešana na 70°C tokom 3 sata. Reakcija je zatim ohlađena na sobnu temperaturu, a zatim je u jednom delu dodato 8.03 ml (8.03 mmol) rastvora hidrazina (1M u tetrahidrofuranu). Smeša je trajala 75 min, a zatim je dodato dodatnih 8.03 ml rastvora hidrazina. Posle dodatnih 30 minuta uz mešanje, dodato je 60 ml dihlormetana i 60 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je uklonjena i vodena faza je ekstrahovana dva puta sa dihlormetanom. Kombinovane organske faze su isprane sa vodom, osušene preko magnezijum sulfata i koncentrovane pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom sa normalnom fazom (silikagel, gradijent dihlormetan/metanol). Prinos: 1.30 g (82% od teorijskog).
LC/MS [Metod 11]: Rt= 1.11 min; MS (ESIpoz): m/z = 249 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.58 (br. s., 1H), 7.81 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.49 (br. s., 2H).
Primer 2.7B
2-(2-Bromo-4-hlorfenil)-1,3,4-oksadiazol
[0288]
[0289] 1.30 g (5.05 mmol) 2-bromo-4-hlorbenzohidrazida je prvobitno sipano u 16.81 ml (101.08 mmol) trietil ortoformata, zatim je dodato 20 mg para-toluensulfonske kiseline i smeša je zagrevana na refluksu preko noći. Rastvor je zatim doveden na sobnu temperaturu, i nastali kristali su odsisani i isprani sa pentanom. Matična tečnost je koncentrovana, ostatak je mešan sa pentanom i formirani kristali su odsisani, isprani pentanom i osušeni. Ukupan prinos: 1.11 g (80% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.85 min; MS (ESIpoz): m/z = 258 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.48 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.72 (d, 1H).
Primer 2.8A
1-(2-Bromo-4-hlorfenil)-4-fluor-1H-imidazol
[0290]
[0291] 930 µl (7.3 mmol) 2-bromo-4-hlor-1-fluorbenzena, 631 mg (7.33 mmol) 4-fluor-1H-imidazola, 3.04 g (22.0 mmol) kalijum karbonata i 32 ml DMF su podeljeni u dve mikrotalasne posude i mešani u mikrotalasnoj pećnici na 130°C tokom 3 sata. Posle hlađenja, dve reakcione smeše su spojene i uz mešanje je dodato 200 ml vode. Ova smeša je mešana na 0°C tokom 30 min. Suspenzija je zatim filtrirana i čvrsta supstanca je isprana sa vodom. Čvrsta supstanca je prečišćena sa fleš hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat 0-30% gradijent). Prinos: 970 mg (48% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.78 min; MS (ESIpoz): m/z = 274 [M+H]<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.04 (d, 1H), 7.68-7.60 (m, 3H), 7.23 (dd, 1H).
Primer 2.9A
1-(2-Bromo-4-hlorfenil)-4-hlor-1H-imidazol
[0292]
[0293] 890 µl (7.0 mmol) 2-bromo-4-hlor-1-fluorbenzena, 720 mg (7.02 mmol) 4-hlor-1H-imidazola, 2.91 g (21.1 mmol) kalijum karbonata i 30 ml DMF su podeljeni u dve mikrotalasne posude i mešani u mikrotalasnoj pećnici na 130°C tokom 3 sata. Posle hlađenja, dve reakcione smeše su spojene i uz mešanje je dodato 150 ml hladne vode. Ova smeša je mešana 5 min. Suspenzija je zatim filtrirana i čvrsta supstanca je isprana sa ledenom vodom i pentanom i osušena pod visokim vakuumom. Prinos: 1.33 g (64% od teorijskog)
1
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.97 min; MS (ESIpoz): m/z = 293 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.05 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.68-7.59 (m, 3H).
Primer 2.10A
1-(2-Bromo-4-hlorfenil)-1H-imidazol-4-karbaldehid
[0294]
[0295] 440 µl (3.4 mmol) 2-bromo-4-hlor-1-fluorbenzena, 337 mg (3.44 mmol) 1H-imidazol-4-karbaldehida, 1.43 g (10.3 mmol) kalijum karbonata i 17 ml DMF su mešani u mikrotalasnoj pećnici na 130°C tokom 3 sata. Posle hlađenja, dodat je metil terc-butil etar i organska faza je isprana tri puta zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prinos: 430 mg (43% od teorijskog). LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.44 min; MS (ESIpoz): m/z = 287 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.83 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H).
Primer 2.10B
1-(2-Bromo-4-hlorfenil)-4-(difluormetil)-1H-imidazol
[0296]
[0297] Na 0°C, 650 µl (čistoća 90%, 4.4 mmol) N-etil-N-(trifluor-lambda4-sulfanil)etanamina dodato je u rastvor 430 mg (1.48 mmol) 1-(2-bromo-4-hlorfenil)-1H-imidazol-4-karbaldehida u 8.4 ml dihlormetana. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 sati. Kap po kap je dodato 25 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata sve dok više nije moglo da se primećuje nastajanje ugljen-dioksida. Zatim je ova smeša ekstrahovana dva puta sa dihlormetanom. Kombinovane organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i koncentrovane pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa fleš hromatografijom sa
2
normalnom fazom (silikagel, cikloheksan/etil acetat 0-50% gradijent). Prinos: 235 mg (52% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.77 min; MS (ESIpoz): m/z = 307 (M+H)<+>.
Primer 2.11A
1-(2-Bromo-4-hlorfenil)prop-2-en-1-ol (racemat)
[0298]
[0299] 16.0 g (72.9 mmol) 2-bromo-4-hlorbenzaldehida rastvoreno je u 320 ml THF, i kap po kap je dodato 94.8 ml (c = 1 mol/l, 94.8 mmol, 1.3 eq) rastvora vinilmagnezijum bromida u THF uz mešanje na -70°C. Posle 2 sata na -70°C, dodat je zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod smanjenim pritiskom. Prinos: 19.0 g (89% od teorijskog).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.70 (d, 1H), 7.56-7.46 (m, 2H), 5.94-5.83 (m, 2H), 5.35-5.32 (m, 1H), 5.28-5.22 (m, 1H), 5.14-5.09 (m, 1H).
Primer 2.11B
1-(2-Bromo-4-hlorfenil)prop-2-en-1-on
[0300]
[0301] 19.0 g (65.2 mmol) 1-(2-bromo-4-hlorfenil)prop-2-en-1-ola (racemat) rastvoreno je u 600 ml etil acetata, i dodato je 54.8 g (195.7 mmol, 3.0 eq.) 2-jodooksibenzojeve kiseline. Reakciona smeša je mešana na 100°C tokom 12 h i zatim je filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, ostatak je prebačen u dihlormetan i organska faza je isprana uzastopno zasićenim vodenim rastvorom natrijum sulfita, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je zatim osušena iznad magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC (normalna faza, petrol etar: etil acetat 50:1). Prinos: 13.0 g (86% čistoća, 70% od teorijskog).
LC/MS [Metod 13]: Rt= 1.13 min; MS (ESIpoz): m/z = 247 (M+H)+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.90 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.69-6.76 (m, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.03 (d, 1H).
Primer 2.11C
terc-butil 3-(2-bromo-4-hlorfenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karboksilat
[0302]
[0303] 4.0 g (16.3 mmol) 1-(2-bromo-4-hlorfenil)prop-2-en-1-ona rastvoreno je u 200 ml metanola, i dodato je 3.1 g (48.9 mmol, 3.0 eq.) hidrazin hidrata. Reakciona smeša je mešana na 30°C tokom 72 h i zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prebačen u dihlormetan i organska faza je uzastopno isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod (3.07 g, čistoća 33%) je rastvoren u 40 ml dihlormetana, i dodato je 1.54 g (7.06 mmol, 0.43 eq.) di-terc-butil dikarbonata, 0.95 g trietilamina (9.3 mmol, 0.57 eq.) i 57 mg (0.47 mmol, 0.03 eq.) 4-dimetilaminopiridina. Reakciona smeša je mešana na 30°C tokom 6 sati i zatim razblažena sa dihlormetanom. Organska faza je uzastopno isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim osušeni iznad magnezijum sulfata i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC (normalna faza, petrol etar: etil acetat 8:1) i zatim preparativnom TLC (petrol etar: etil acetat 5:1) koncentrovanih frakcija koje sadrže proizvod. Prinos: 250 mg (94% čistoća, 14% od teorijskog).
LC/MS [Metod 15]: Rt= 1.87 min; MS (ESIpoz): m/z = 305 (M-t-Bu+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.88 (d, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 1.47 (s, 9H).
4
Primer 2.12A
1-(2-Bromo-4-hlorfenil)-3-(dimetilamino)but-2-en-1-on (one dijastereomer)
[0304]
[0305] 1.4 g (6.0 mmol) 1-(2-bromo-4-hlorfenil)etanona i 2.8 g (21.0 mmol, 3.5 eq.) 1,1-dimetoksi-N,N-dimetiletanamina rastvoreni su u 20 ml dioksana, i smeša je zagrevana pod refluksom tokom 24 sata. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu, dodati su zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i etil acetat i vodena faza je odvojena. Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (dva puta). Kombinovane organske faze su isprane sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, osušene iznad natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen sa fleš hromatografijom (50 g silicijum dioksida, normalna faza, cikloheksan/etil acetat 5:1 do 1:1). Prema<1>H-NMR, obrazovao se čist Z ili E dijastereomer. Prinos: 1.35 g (73% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.69 min; MS (ESIpoz): m/z = 302 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.70 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.03 (s, 1H), 3.13-2.89 (m, 6H), 2.56 (s, 3H).
Primer 2.12B
5-(2-Bromo-4-hlorfenil)-3-metil-1,2-oksazol
[0306]
[0307] 1.09 g (3.59 mmol) (2E)-1-(2-bromo-4-hlorfenil)-3-(dimetilamino)but-2-en-1-ona i 499 mg (7.18 mmol, 2.0 eq.) hidroksilamonijum hlorida u 23 ml vode i 23 ml 1,2-dimetoksietana promućkano je na 60°C. Posle 24 sata, reakciona smeša je ohlađena i razblažena sa etil acetatom, i dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (dva puta). Kombinovane organske faze su osušene iznad natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovane pod smanjenim pritiskom. Prinos: 930 mg (95% od teorijskog). LC/MS [Metod 10]: Rt= 2.17 min; MS (ESIpoz): m/z = 272 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.00 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 6.97 (s, 1H), 2.33 (s, 3H).
Primer 2.13A
2-(2-Bromo-4-hlorfenil)-5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol
[0308]
[0309] 5.00 g (20.0 mmol) 2-bromo-4-hlorbenzohidrazida rastvoreno je u 100 ml dihlormetana, i dodato je 5.47 g (26.1 mmol, 1.3 eq.) anhidrida trifluorosirćetne kiseline na 0°C. Zatim je dodato kap po kap 3.45 g (34.1 mmol, 1.7 eq.) trietilamina na 0°C, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 22 h. Reakciona smeša je razblažena sa dihlormetanom (300 ml) i organska faza je isprana dva puta sa po 300 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i dva puta sa po 300 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i filtrirana i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 137 ml tionil hlorida i reakciona smeša je mešana na 50°C tokom 12 h. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i ostatak je prebačen u 500 ml etil acetata. Organska faza je isprana jednom sa 500 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, jednom sa 500 ml vode i jednom sa 500 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i filtrirana i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: petrol etar). Prinos: 1.30 g (20% od teorijskog).
LC/MS [Metod 15]: Rt= 1.80 min; MS (ESIpoz): m/z = 328 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.30-7.85 (m, 2H), 7.85-7.59 (m, 1H),
<19>F-NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -64.26 (s).
Primer 2.14A
2-Bromo-4-hlor-N'-(difluoracetil)benzohidrazid
[0310]
[0311] 11.00 g (44.0 mmol) 2-bromo-4-hlorbenzohidrazida rastvoreno je u 400 ml dihlormetana, i dodato je 9.98 g (57.3 mmol, 1.3 eq.) anhidrida difluorsirćetne kiseline na 0°C. Zatim je dodato kap po kap 7.58 g (74.9 mmol, 1.7 eq.) trietilamina na 0°C, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 22 h. Reakciona smeša je razblažena sa dihlormetanom (500 ml) i organska faza je isprana dva puta svaki puta sa po 500 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i dva puta svaki puta sa po 500 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i filtrirana i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 5.20 g (36% od teorijskog).
LC/MS [Metod 16]: Rt= 0.81 min; MS (ESIpoz): m/z = 328 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.17 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.42 (t, 1H).
Primer 2.14B
2-(2-Bromo-4-hlorfenil)-5-(difluormetil)-1,3,4-oksadiazol
[0312]
[0313] 2.60 g (7.90 mmol) 2-bromo-4-hlor-N'-(difluoracetil)benzohidrazida rastvoreno je u 75 ml tionil hlorida, i reakciona smeša je mešana na 50°C tokom 12 h. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i ostatak je prebačen u 100 ml etil acetata. Organska faza je isprana jednom sa 100 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, jednom sa 100 ml vode i jednom sa 100 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i filtrirana, a filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: petrol etar/etil acetat 20:1). Prinos: 1.80 g (71% od teorijskog).
LC/MS [Metod 17]: Rt= 1.60 min; MS (ESIpoz): m/z = 310 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.12 (s, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.60 (t, 1H).
Primer 2.15A
4-(2-Bromo-4-hlorfenil)-1-(difluormetil)-1H-pirazol
[0314]
[0315] Pod argonom u mikrotalasnoj posudi, 610 mg (2.50 mmol) 1-(difluormetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola [opisano u WO2014/159218 A1, paragraf 00218], 662 mg (2.08 mmol) 2-bromo-4-hlorjodobenzena i 663 mg (6.25 mmol) natrijum karbonata je prvobitno sipano u smešu 5.57 ml DMF i 1.73 ml vode, i rastvor je ispran sa argonom. Zatim je dodato 170 mg (0.21 mmol) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino) ferocen]dihlorpaladijum/dihlormetan, i smeša je promućkana preko noći u zatvorenoj posudi na 85°C. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i vodom, faze su odvojene i vodena faza je ponovo ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Sakupljene organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen sa fleš hromatografijom na silikagelu (gradijent cikloheksan/etil acetat). Na ovaj način dobijeni sirovi proizvod reagovao je bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 401 mg (52% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 2.15 min; MS (ESIpoz): m/z = 307 (M+H)<+>.
Primer 2.16A
5-(2-Bromo-4-hlorfenil)-3-metil-1,2,4-oksadiazol
[0316]
[0317] 1.00 g (4.25 mmol) 2-bromo-4-hlorbenzojeve kiseline je prvo sipano u 20.0 ml dihlormetana, i zatim je dodato 0.445 ml oksalil hlorida (5.10 mmol), praćeno sa nekoliko kapi (2-3) DMF. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Zatim je dodato još 0.445 ml oksalil hlorida, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom još 2 h. Smeša je koncentrovana i dodat je rastvor od 0.315 g (4.25 mmol) N-hidroksiacetamidina u 6.0 ml piridina kap po kap u ostatak (egzotermna reakcija). Nakon završetka dodavanja, mešanje je nastavljeno pod refluksom preko noći. Smeša dobijena na ovaj način je koncentrovana i ostatak je odvojen fleš hromatografijom na silikagelu (gradijent cikloheksan/etil acetat). Na ovaj način dobijeni sirovi proizvod reagovao je bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 483 mg (42% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 2.05 min; MS (ESIpoz): m/z = 273 (M+H)<+>.
Primer 2.17A
4-(2-Bromo-4-hlorfenil)-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol
[0318]
[0319] Analogno sa Primerom 2.15A, 242 mg (0.88 mmol) 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazola [opisano u WO2015/116886] reaguje sa 232 mg (0.73 mmol) 2-bromo-4-hlorjodobenzena. Na ovaj način dobijeni sirovi proizvod reagovao je bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 137 mg (46% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 2.16 min; MS (ESIpoz): m/z = 339 (M+H)<+>.
Primer 2.18A
1-Azido-2-bromo-4-hlorbenzen
[0320]
[0321] Na 0°C, dodato je 2.75 g (26.6 mmol) terc-butil nitrita kap po kap u rastvor 5.00 g (24.2 mmol) 2-bromo-4-hloranilina i 3.35 g (29.1 mmol) trimetilsilil azida u 120.0 ml acetonitrila.
Smeša je zatim dovedena na sobnu temperaturu i mešana još 72 sata. Smeša je zatim koncentrovana i ostatak je prečišćen sa fleš hromatografijom na silikagelu (dihlormetan). Prinos: 5.60 g (99% od teorijskog).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.80 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H).
Primer 2.18B
1-(2-Bromo-4-hlorfenil)-4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol
[0322]
[0323] 7.60 g (77.4 mmol) etinil(trimetilsilil)silana dodato je u rastvor 6.00 g (25.8 mmol) 1-azido-2-bromo-4-hlorbenzena u 48.0 ml toluena, i smeša je mešana na 110°C tokom 12 sati. Smeša je dovedena do sobne temperature i koncentrovana i ostatak je prečišćen sa fleš hromatografijom na silikagelu (smeša petrol etar / etil acetat 10:1). Prinos: 7.80 g (91% od teorijskog).
LC/MS [Metod 13]: Rt= 1.21 min; MS (ESIpoz): m/z = 332 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.54 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 0.31 (s, 9H).
Primer 2.18C
1-(2-Bromo-4-hlorfenil)-4-hlor-1H-1,2,3-triazol
[0324]
[0325] 38.77 g (290.3 mmol) N-hlorsukcinimida i 8.43 g (145.1 mmol) kalijum fluorida dodato je u rastvor 8.0 g (24.2 mmol) 1-(2-bromo-4-hlorfenil)-4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazola u 250.0 ml acetonitrila, i smeša je mešana na 90°C tokom 40 sati. Smeša je zatim je filtrirana na RT, i filtrat je koncentrovan i prečišćen sa fleš hromatografijom na silikagelu (gradijent petrol etar/etil acetat). Prinos: 5.00 g (69% od teorijskog).
1
LC/MS [Metod 14]: Rt= 1.55 min; MS (ESIpoz): m/z = 294 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.88 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H).
Primer 2.19A
1-(2-Bromo-4-hlorfenil)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol
[0326]
[0327] 93 µl (730 µmol) 2-bromo-4-hlor-1-fluorbenzena, 100 mg (735 µmol) 4-(trifluormetil)-1H-imidazola, 305 mg (2.20 mmol) kalijum karbonata i 3.7 ml DMF su mešani u mikrotalasnoj pećnici na 130°C tokom 3 sata. Posle hlađenja, dodato je 40 ml metil terc-butil etra i 15 ml vode. Posle razdvajanja faza, vodena faza je ekstrahovana sa metil-terc-butil etrom. Kombinovane organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i koncentrovane pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa preparativnom HPLC (gradijent acetonitril/voda sa dodatkom 0.1% mravlje kiseline). Prinos: 58 mg (24% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 1.06 min; MS (ESIpoz): m/z = 327 [M+H]<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.18 (t, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (t, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H).
Primer 2.20A
1-(2-Bromo-4-hlorfenil)-4-(dietoksimetil)-1H-1,2,3-triazol
[0328]
[0329] 4.96 g (38.7 mmol) 3,3-dietoksiprop-1-ina dodato je u rastvor 6.00 g (25.8 mmol) 1-azido-2-bromo-4-hlorbenzena u 60.0 ml toluena, i smeša je mešana na 110°C tokom 15 sati. Smeša je dovedena do sobne temperature i koncentrovana i ostatak je prečišćen sa fleš
1 1
hromatografijom na silikagelu (smeša petrol etar / etil acetat 10:1). Prinos: 8.10 g (78% od teorijskog).
LC/MS [Metod 13]: Rt= 1.12 min; MS (ESIpoz): m/z = 362 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.49 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 5.78-5.77 (m, 1H), 3.67-3.57 (m, 4H), 1.17 (t, 6H).
Primer 2.20B
1-(2-Bromo-4-hlorfenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karbaldehid
[0330]
[0331] 2.00 g (5.50 mmol) 1-(2-bromo-4-hlorfenil)-4-(dietoksimetil)-1H-1,2,3-triazola dodato je u smešu 13.32 g (221.8 mmol) sirćetne kiseline u 60 ml vode, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je zatim razblažena sa 40 ml vode i ekstrahovana sa 300 ml dihlormetana. Organska faza je isprana dva puta dva puta sa po 200 ml vode i dva puta dva puta sa po 200 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, osušene iznad natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Na ovaj način dobijeni sirovi proizvod reagovao je bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 1.50 g (91% od teorijskog).
LC/MS [Metod 13]: Rt= 0.98 min; MS (ESIpoz): m/z = 288 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.12 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H).
Primer 2.20C
1-(2-Bromo-4-hlorfenil)-4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol
[0332]
[0333] 3.15 g (19.5 mmol) dietilaminosumpor trifluorida dodato je u rastvor 2.80 g (9.8 mmol) 1-(2-bromo-4-hlorfenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karbaldehida u 60 ml dihlormetana, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je zatim dodata u 200 ml ledeno hlađenog zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i ekstrahovana tri puta sa po 200
1 2
ml dihlormetana. Sakupljene organske faze su isprane sa po 500 ml vode i sa 500 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, osušene iznad natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Sirovi proizvod dobijen na ovaj način prečišćen je sa fleš hromatografijom na silikagelu (smeša petrol etar / etil acetat 10:1). Prinos: 2.07 g (68% od teorijskog).
LC/MS [Metod 14]: Rt= 1.49 min; MS (ESIpoz): m/z = 310 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.01 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.34 (t, 1H).
<19>F-NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -112.23 (s, 2F).
Primer 2.21A
1-(2-Bromo-4-hlorfenil)-N-hidroksimetanimin (smeša E/Z)
[0334]
[0335] 8.00 g (36.4 mmol) 2-bromo-4-hlorbenzaldehida rastvoreno je u 80 ml metanola, i dodato je 5.38 g (65.6 mmol, 1.8 eq.) natrijum acetata. Zatim je malo po malo dodato 2.79 g (40.1 mmol) hidroksilamin hidrohlorida, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i ostatak je prebačen u 200 ml dihlormetana. Organska faza je isprana sa 100 ml vode i 100 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, osušena iznad natrijum sulfata i filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je reagovao u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 6.50 g (72% od teorijskog).
LC/MS [Metod 18]: Rt= 0.92 min; MS (ESIpoz): m/z = 236 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.74 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 1H).
Primer 2.21B
[3-(2-Bromo-4-hlorfenil)-1,2-oksazol-5-il]metanol
[0336]
1
[0337] 3.00 g (12.8 mmol) 1-(2-bromo-4-hlorfenil)-N-hidroksimetanimina (smeša E/Z) rastvoreno je u 60 ml dihlormetana, i dodato je 17.9 g (19.2 mmol, 1.5 eq.) 8% vodenog rastvora natrijum hipohlorita i 1.44 g (25.6 mmol, 2.0 eq.) prop-2-in-1-ola. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 h i zatim razblažena sa 100 ml dihlormetana. Organska faza je dva puta isprana sa u svakom slučaju 100 ml vode i jednom sa 100 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, osušena iznad natrijum sulfata i filtrirana, i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: petrol etar/etil acetat 3:1). Prinos: 2.74 g (74% od teorijskog). LC/MS [Metod 19]: Rt= 1.05 min; MS (ESIpoz): m/z = 290 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.95 (s, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.74 (t, 1H), 4.63 (d, 2H).
Primer 2.21C
3-(2-Bromo-4-hlorfenil)-1,2-oksazol-5-karbaldehid
[0338]
[0339] 1.20 g (4.20 mmol) [3-(2-bromo-4-hlorfenil)-1,2-oksazol-5-il]metanola rastvoreno je u 15 ml dihlormetana, i dodat je kap po kap rastvor 2.3 g (5.4 mmol, 1.3 eq.) Dess-Martin perjodinana u 15 ml dihlormetana na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h i zatim razblažena sa 50 ml dihlormetana. Organska faza je isprana jednom sa 50 ml smeše 1:1 zasićenog vodenog rastvora natrijum tiosulfata i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, dva puta sa po 50 ml vode i jednom sa 50 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza je zatim osušena iznad natrijum sulfata i filtrirana i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 1.20 g (99% od teorijskog).
1 4
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.97 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H).
Primer 2.21D
3-(2-Bromo-4-hlorfenil)-5-(difluormetil)-1,2-oksazol
[0340]
[0341] 1.20 g (4.20 mmol) 3-(2-bromo-4-hlorfenil)-1,2-oksazol-5-karbaldehida rastvoreno je u 24 ml dihlormetana, i dodato je 1.35 g (8.4 mmol, 2.0 eq.) dietilaminosumpor trifluorida. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 h i zatim razblažena sa 60 ml dihlormetana. Organska faza je dva puta isprana sa u svakom slučaju 60 ml vode i jednom sa 60 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, osušena iznad natrijum sulfata i filtrirana, i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: petrol etar/etil acetat 20:1). Prinos: 1.21 g (93% od teorijskog).
LC/MS [Metod 15]: Rt= 1.78 min; MS (ESIpoz): m/z = 310 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.00 (s, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.56-7.30 (m, 2H).
<19>F-NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -118.03 (d).
Primer 2.22A
2-(2-Bromo-4-hlorfenil)-5-(difluormetil)-1,3,4-tiadiazol
[0342]
[0343] Smeša 2.60 g (7.9 mmol) 2-bromo-4-hlor-N'-(difluoracetil)benzohidrazida i 3.5 g (15.9 mmol, 2.0 eq.) fosfor pentasulfida u 100 ml toluena je zagrevana na 130°C tokom 2 h. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je
1
podeljen između 500 ml etil acetata i 500 ml vode. Organski sloj je odvojen, ispran sa 100 ml 0.78 mM vodenog rastvora natrijum hipohlorita, 100 ml vode i dva puta sa 100 ml rastvora soli, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen sa fleš hromatografijom na silikagelu (eluent: petrol etar-etil acetat 10:1). Prinos: 1.28 g (49% od teorijskog).
LC/MS [Metod 15]: Rt= 1.80 min; MS (ESIpoz): m/z = 327 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.13-8.10 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.69 (t, 1H).
Primer 2.23A
4-(2-Bromo-4-hlorfenil)-1,1,1-trifluor-4-hidroksibut-3-en-2-on (smeša E/Z)
[0344]
[0345] U rastvor 1.34 g (9.4 mmol, 1.1 ekviv.) etil trifluoracetata u 15 ml metil terc-butil etra dodato je kap po kap 2.22 g (10.3 mmol, 1.2 ekviv.) 25% natrijum metoksida u metanolu, i zatim je dodat rastvor 2.00 g (8.6 mmol) 1-(2-bromo-4-hlorfenil) etanona u 5 ml metil tercbutil etra. Posle mešanja tokom 15 h na sobnoj temperaturi, smeša je razblažena sa 50 ml metil terc-butil etra, isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (30 ml), vodom (30 ml) i fiziološkim rastvorom (30 ml), osušena iznad anhidrovanog natrijuma sulfata, filtrirana i uparena pod smanjenim pritiskom. Prinos: 2.57 g (91% od teorijskog).
LC/MS [Metod 19]: Rt= 1.09 min; MS (ESIpoz): m/z = 330 (M+H)<+>.
Primer 2.23B
3-(2-Bromo-4-hlorfenil)-5-(trifluormetil)-1,2-oksazol
[0346]
[0347] U rastvor 2.37 g (7.2 mmol) 1-(2-bromo-4-hlorfenil)-4,4,4-trifluorbutan-1,3-diona u 10 ml sirćetne kiseline dodato je 0.60 g (8.6 mmol, 1.2 ekviv.) hidroksilamin hidrohlorida. Posle mešanja tokom 15 h na 90°C, smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana pod
1
smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa fleš hromatografijom na silikagelu (eluent: petrol etar-etil acetat 20:1). Prinos: 2.20 g (94% čistoća, 88% od teorijskog).
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.06 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77-7.67 (m, 2H).
Primer 2.24A
2-Bromo-4-hlor-N'-(trifluoracetil)benzohidrazid
[0348]
[0349] U rastvor 5.00 g (20.0 mmol) 2-bromo-4-hlorbenzohidrazida u dihlormetanu (100 ml) dodato je 5.47 g (26.1 mmol) anhidrida trifluorosirćetne kiseline na 0°C, praćeno sa dodavanjem 3.45 g (34.1 mmol) trietilamina na istoj temperaturi. Posle mešanja tokom 22 sata na sobnoj temperaturi, smeša je razblažena sa dihlormetanom (300 ml), isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 300 ml) i fiziološkim rastvorom (2 x 300 ml), osušena iznad anhidrovanog natrijuma sulfata, filtrirana i uparena pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 5.00 g (69% od teorijskog) jedinjenja iz naslova.
LC/MS [Metod 19]: Rt= 0.94 min; MS (ESIpoz): m/z = 345 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.85 (brs, 1H), 10.84 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H).
<19>F-NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -73.73 (s, 3F).
Primer 2.24B
2-(2-Bromo-4-hlorfenil)-5-(trifluormetil)-1,3,4-tiadiazol
[0350]
[0351] Smeša 2.00 g (5.8 mmol) 2-bromo-4-hlor-N'-(trifluoracetil)benzohidrazida i 2.57 g (11.6 mmol) fosfor pentasulfida u toluenu (100 ml) je zagrevana na 130°C tokom 2 h. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je podeljen između etil acetata (500 ml) i vode (500 ml). Organski sloj je odvojen, ispran sa 0.78M natrijum hipohlorita (200 ml), vodom (200 ml) i fiziološkim rastvorom (2 x 200 ml), osušen
1
iznad anhidrovanog natrijuma sulfata, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen sa fleš hromatografijom na silikagelu (eluent: petrol etar) da bi se dobilo 1.29 g (60% od teorijskog) jedinjenja iz naslova.
LC/MS [Metod 20]: Rt= 1.37 min; MS (ESIpoz): m/z = 345 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.34-8.12 (m, 2H), 7.75-7.72 (m, 1H).
<19>F-NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -57.92 (s, 3 F).
Primer 2.25A
2-Amino-1-(2-bromo-4-hlorfenil)etanon hidrohlorid
[0352]
[0353] U rastvor 5.00 g (16.0 mmol, 1.0 ekviv.) 2-bromo-1-(2-bromo-4-hlorfenil)etanona u hloroformu (50 ml) dodato je 2.29 g (16.3 mmol, 1.02 ekviv.) heksametilentetramina na sobnoj temperaturi. Posle mešanja tokom 4 sata na sobnoj temperaturi, čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa vodom (50 ml), osušena u vakuumu da bi se dobila čvrsta supstanca, koja je rastvorena u metanolu (50 ml), i zatim je u smešu dodato 20 ml koncentrovane hlorovodonične kiseline i refluksovana tokom 3 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je uparena pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 7.00 g jedinjenja iz naslova, koje je korišćeno za sledećem koraku direktno bez daljeg prečišćavanja.
LC-MS [Metod 13]: Rt= 0.71 min; MS (ESIpoz): m/z = 250 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.43 (br s, 3H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.70-7.67 (m, 1H), 4.49 (s, 2H).
Primer 2.25B
N-[2-(2-Bromo-4-hlorfenil)-2-oksoetil]-2,2-difluoracetamid
[0354]
1
[0355] U rastvor 6.00 g (21.0 mmol, 1.0 ekviv.) 2-amino-1-(2-bromo-4-hlorfenil)etanon hidrohlorida u dihlormetanu (200 ml) dodato je 4.76 g (27.3 mmol, 1.3 ekviv.) anhidrida difluorsirćetne kiseline i 3.62 g (35.7 mmol, 1.7 ekviv.) trietilamina na 0°C. Posle mešanja tokom 22 sata na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažena sa dihlormetanom (300 ml), isprana sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 300 ml) i fiziološkim rastvorom (2 x 300 ml), osušena iznad anhidrovanog natrijuma sulfata, filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa fleš hromatografijom na silikagelu (eluent: petrol etar-etil acetat 3:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje. Prinos: 3.00 g (95% čistoća, 41% od teorijskog)
LC-MS [Metod 13]: Rt= 1.02 min; MS (ESIpoz): m/z = 327 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.29 (brs, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 6.34 (t, 1H), 4.53 (d, 2H).
Primer 2.25C
5-(2-Bromo-4-hlorfenil)-2-(difluormetil)-1,3-oksazol
[0356]
[0357] U rastvor 3.00 g (9.2 mmol, 1.0 ekviv.) N-[2-(2-bromo-4-hlorfenil)-2-oksoetil]-2,2-difluoracetamida u hloroformu (300 ml) dodato je 3.91 g (27.5 mmol, 3.0 ekviv.) fosfornog pentoksida. Dobijena smeša je zagrevana tokom 24 sata na 60°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa vodom (500 ml) i ekstrahovana sa etil acetatom (500 ml). Vodeni sloj je podešen na pH = 7 sa natrijum karbonatom i ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 500 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (2 x 500 ml), osušena iznad anhidrovanog natrijuma sulfata, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa fleš hromatografijom na silikagelu (eluent: petrol etar-etil acetat 50:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje. Prinos: 1.21 g (42% od teorijskog) LC-MS [Metod 15]: Rt= 1.77 min; MS (ESIpoz): m/z = 310 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.00-7.98 (m, 2H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.31 (t, 1H).
Primer 2.26A
1-(2-Bromo-4-hlorfenil)-4-(trifluormetil)-1H-1,2,3-triazol
1
[0359] (10.4 g, 44.7 mmol) 1-azido-2-bromo-4-hlorbenzen je rastvoren u acetonitrilu (600 ml) u balonu sa 3 grla (opremljen sa praznom balonom da se uhvati višak gasa i izbegne građenje pritiska: međutim, balon je tokom reakcije ostao prazan) i dodato je (690 mg, 4.8 mmol) bakar(I)oksida. Trifluorpropin (cilindar od 5 g) u mehurićima je polako propuštan kroz rastvor tokom 10-15 minuta dok se cilindar ne isprazni. Posle zatvaranja boce i 3 dana mešanja primećeno je približno 80% konverzije u proizvod, dodato je još 1 g gasa iz drugog cilindra od 5 g i rastvor je mešan preko noći. Rastvor je koncentrovan i ostatak je filtriran preko čepa silicijum dioksida sa heptanom/DCM 1:1. Eluirani materijal je kristalizovan iz heptana da bi se dobio prvi prinos od 9.5 g, drugih 0.9 g se istaložilo iz matične tečnosti. Serije su kombinovane. Prinos: 10.4 g (71% od teorijskog).
LC-MS [Metod 10]: Rt= 2.04 min; MS (ESIpoz): m/z = 328 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.42 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.87-7.81 (m, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H).
Primer 3.1A
2-terc-Butoksietil trifluormetansulfonat
[0360]
[0361] Na -78°C, 473 mg (4.00 mmol) 2-terc-butoksietanola i 0.75 ml (4.40 mmol, 1.1 eq.) trifluormetansulfonskog anhidrida u prisustvu 0.61 ml (4.4 mmol, 1.1 eq.) trietilamina reaguju u skladu sa opštim postupkom 7A. Sirovi proizvod je reagovao u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.38 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 1.19 (s, 9H).
Primer 3.2A
2-(Trifluormetoksi)etil trifluormetansulfonat
11
[0363] Na -78°C, 200 mg (1.54 mmol) 2-(trifluormetoksi)etanola i 0.29 ml (1.69 mmol, 1.1 eq.) trifluormetansulfonskog anhidrida u prisustvu 0.24 ml (1.69 mmol, 1.1 eq.) trietilamina reaguju u skladu sa opštim postupkom 7A. Sirovi proizvod je reagovao u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.59-4.52 (m, 2H), 4.41-4.35 (m, 2H).
Primer 3.3A
2-[(Benziloksi)metil]tetrahidro-2H-piran (racemat)
[0364]
[0365] Na 0°C, rastvor 25.0 g (215 mmol) tetrahidro-2H-piran-2-ilmetanola (racemat) u 500 ml THF je polako dodat kap po kap u suspenziju 9.47 g (237 mmol, 60% u mineralnom ulju) natrijum hidrida u 500 ml THF, i posle završetka dodavanja, smeša je mešana na 0°C tokom narednih 30 min. Zatim je dodato 25.7 ml (215 mmol) benzil bromida, i smeša je mešana na 0°C tokom narednih 30 min i na sobnoj temperaturi tokom narednih 1 h. Reakcija je prekinuta dodavanjem 200 ml zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida, i faze su odvojene. Vodena faza je ekstrahovana dva puta sa 200 ml metil terc-butil etra. Kombinovane organske faze su osušene iznad magnezijum sulfata i filtrirane, i rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (gradijent etil acetat/cikloheksan, 340 g patrona silicijum dioksida, protok 1000 ml/min), dajući naslovljeno jedinjenje. Prinos: 41.9 g (94% od teorijskog)
LC/MS [Metod 3]: Rt= 2.18 min; MS (ESIpoz): m/z = 207 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.37-7.25 (m, 5H), 4.47 (s, 2H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.47-3.28 (m, 4H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.58-1.37 (m, 4H), 1.25-1.13 (m, 1H).
Primer 3.3B
(S)-2-[(Benziloksi)metil]tetrahidro-2H-piran
[0366]
[0367] Enantiomerno razdvajanje 41.9 g racemata iz Primera 3.3A dalo je [osim 16.7 g (R) enantiomera (enantiomer 1): hiralna HPLC: Rt= 5.28 min; 99% ee, čistoća 93%, optička rotacija: [α]589<20.0>= 14.9° (c 0.43 g/100 cm<3>, hloroform)] 17.0 g jedinjenja iz naslova Primer 3.3B (enantiomer 2): hiralna HPLC: Rt= 7.36 min; 96% ee.
optička rotacija: [α]589<20.0>= -13.9° (c 0.61 g/100 cm<3>, hloroform)
Postupak razdvajanja: kolona: OD-H 5 µm 250 mm x 20 mm; mobilna faza: 95% izoheksan, 5% 2-propanol; temperatura: 25°C; protok: 25 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
Analiza: kolona: OD-H 5 µm 250 mm x 4.6 mm; mobilna faza: 95% izoheksan, 5% 2-propanol; protok: 1 ml/min; UV detekcija: 220 nm.
Primer 3.3C
(2S)-Tetrahidro-2H-piran-2-ilmetanol
[0368]
[0369] 3.51 g (3.30 mmol) paladijuma na uglju (10%) dodato je u rastvor 17.0 g (82.4 mmol) (S)-2-[(benziloksi)metil]tetrahidro-2H-pirana (96% ee, čistoća 96%) u 120 ml etanola, i smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi i pod standardnim pritiskom preko noći. Zatim je dodato još 1.75 g (1.65 mmol) paladijuma na uglju (10%), i smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi tokom naredna 72 h. Posle toga, reakciona smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom (silicijum dioksid, gradijent dihlormetan/metanol) i frakcije proizvoda su oslobođene od rastvarača na < 25°C i > 50 mbar. Prinos: 8.23 g (86% od teorijskog)
optička rotacija: [α]589<20.0>= 9.1° (c 0.36 g/100 cm<3>, hloroform), cf. A. Aponick, B. Biannic, Org. Lett.2011, 13, 1330-1333.
GC/MS [Metod 7]: Rt= 1.82 min; MS: m/z = 116 (M)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.51 (t, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.37-3.18 (m, 4H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 1H), 1.49-1.36 (m, 3H), 1.19-1.05 (m, 1H).
Primer 3.3D
(2S)-Tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil trifluormetansulfonat
[0370]
[0371] 330 mg (2.84 mmol) (2S)-tetrahidro-2H-piran-2-ilmetanola i 0.57 ml (3.41 mmol, 1.2 eq.) trifluormetansulfonskog anhidrida u prisustvu 0.48 ml (3.41 mmol, 1.2 eq.) trietilamina reaguju u skladu sa opštim postupkom 7A. Sirovi proizvod je reagovao u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.32 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.56-1.41 (m, 4H), 1.28-1.14 (m, 1H).
Primer 3.4A
(R)-2-[(Benziloksi)metil]tetrahidro-2H-piran
[0372]
[0373] Enantiomerno razdvajanje 41.9 g racemata iz Primera 3.3A dalo je 16.7 g jedinjenja iz naslova Primer 3.4A (enantiomer 1): hiralna HPLC: Rt= 5.28 min; 99% ee, čistoća 93%. optička rotacija: [α]589<20.0>= 14.9° (c 0.43 g/100 cm<3>, hloroform)
Postupak razdvajanja: kolona: OD-H 5 µm 250 mm x 20 mm; mobilna faza: 95% izoheksan, 5% 2-propanol; temperatura: 25°C; protok: 25 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
11
Analiza: kolona: OD-H 5 µm 250 mm x 4.6 mm; mobilna faza: 95% izoheksan, 5% 2-propanol; protok: 1 ml/min; UV detekcija: 220 nm.
Primer 3.4B
(2R)-Tetrahidro-2H-piran-2-ilmetanol
[0374]
[0375] 2.06 g (1.94 mmol) paladijuma na uglju (10%) dodato je u rastvor 10.0 g (48.5 mmol) (R)-2-[(benziloksi)metil]tetrahidro-2H-pirana (99% ee) u 70 ml etanola, i smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi i pod standardnim pritiskom preko noći. Zatim je dodato još 1.03 g (0.97 mmol) paladijuma na uglju (10%), i smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi tokom naredna 72 h. Posle toga, reakciona smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan. Ostatak je korišćen u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 5.36 g (95% od teorijskog)
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.51 (t, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.37-3.18 (m, 4H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 1H), 1.49-1.36 (m, 3H), 1.19-1.05 (m, 1H).
Primer 3.4C
(2R)-Tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil trifluormetansulfonat
[0376]
[0377] 2.50 g (21.5 mmol) (2R)-tetrahidro-2H-piran-2-ilmetanola i 3.98 ml (23.7 mmol, 1.1 eq.) trifluormetansulfonskog anhidrida u prisustvu 3.3 ml (23.7 mmol, 1.1 eq.) trietilamina reaguju u skladu sa opštim postupkom 7A. Sirovi proizvod je reagovao u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 5.4 g (99% od teorijskog).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.32 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.56-1.41 (m, 4H), 1.28-1.14 (m, 1H).
Primer 3.5A
1,4-Dioksan-2-ilmetil trifluormetansulfonat (racemat)
[0378]
[0379] 1.0 g (8.04 mmol) 1,4-dioksan-2-ilmetanola i 1.42 ml (8.44 mmol, 1.05 eq.) trifluormetansulfonskog anhidrida u prisustvu 1.34 ml (9.65 mmol, 1.2 eq.) trietilamina reaguju u skladu sa opštim postupkom 7A. Sirovi proizvod je reagovao u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
GC/MS [Metod 9]: Rt= 2.91 min; MS: m/z = 250 (M)<+>.
Primer 4.1A
terc-butil (4-bromo-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il)acetat
[0380]
[0381] 12.0 g (58.8 mmol) 4-bromo-5-metoksipiridin-2(1H)-ona [opisano u WO 2014/154794] i 12.2 g (88.2 mmol, 1.5 eq.) kalijum karbonata je prvobitno sipano u 267 ml DMF, dodato je 10.6 ml (70.6 mmol, 1.2 eq.) terc-butil bromoacetata i smeša je mešana na 50°C tokom 80 min. Reakciona smeša je zatim koncentrovana. Dodato je 120 ml vode, smeša je mešana tokom 5 min i filtrirana sa odsisavanjem i proizvod je ispran sa vodom, suspendovan u acetonitrilu i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: dihlormetan/metanol, 0-12%). Prinos: 15.0 g (80% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.49 min; MS (ESIpoz): m/z = 318 (M+H)<+>,
11
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.53 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).
Primer 4.1B
terc-butil 2-(4-bromo-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metoksibutanoat (racemat) [0382]
[0383] Pod argonom i na - 70°C, dodato je kap po kap 15 ml (1.0M u THF, 1.35 eq.) bis(trimetilsilil)litijum amida u rastvor 3.6 g (10.9 mmol) terc-butil (4-bromo-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il)acetata u 138 ml tetrahidrofurana, i smeša je mešana tokom 20 min. Dodato je kap po kap 1.93 ml (12.5 mmol, 1.15 eq.) 2-metoksietil trifluormetansulfonata, i smeša je mešana na -70°C tokom 15 min i na RT tokom 1.5 h. Reakciona smeša je ponovno ohlađena na - 70°C, zatim je posle 15 min, dodato kap po kap 4.9 ml (1.0M u THF, 0.45 eq.) bis(trimetilsilil)litijum amida, sa 0.65 ml (4.2 mmol, 0.39 eq.) 2-metoksietil trifluormetansulfonata, i smeša je mešana na -70°C tokom 15 min i na RT tokom 3 h. Prvo je u reakcionu smešu dodato 40 ml zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida, a zatim 40 ml vode i 350 ml etil acetata. Posle razdvajanja faza, organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat) i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat, 0-60%). Prinos 3.09 g (95% čistoća, 72% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.94 min; MS (ESIpoz): m/z = 376 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.36 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.04 (dd, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.39-3.29 (m, 1H), 3.20-3.03 (m, 4H), 2.35-2.20 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
Primer 4.1C
terc-butil 4-metoksi-2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoat (racemat)
[0384]
11
[0385] Pod argonom, 6.00 g (15.5 mmol) terc-butil 2-(4-bromo-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-metoksibutanoata (racemat), 4.32 g (17.0 mmol, 1.1 eq.) bis(pinakolato)diborona i 4.55 g (46.4 mmol, 3 eq.) kalijum acetata su prvobitno napunjeni u 84 ml dioksana, dodato je 379 mg (0.464 mmol, 0.03 eq) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijumdihlormetan i smeša je mešana na 80°C tokom 6 sati. Reakciona smeša je ohlađena i filtrirana kroz kieselgur, i filter kolač je ispran sa dioksanom. Filtrat je koncentrovan i osušen na 40°C pod visokim vakuumom. Prinos: 9.90 g (čistoća 66%, kvant.).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.09 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.00 (dd, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.36-3.27 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.27 (s, 12H).
Primer 4.2A
terc-butil 2-(4-bromo-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-terc-butoksibutanoat (racemat)
[0386]
[0387] Pod argonom i na - 70°C, 22.9 ml (1.0M u THF, 1.35 eq.) bis(trimetilsilil)litijum amida dodato je kap po kap u rastvor 5.4 g (16.9 mmol) terc-butil (4-bromo-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il)acetata u 250 ml tetrahidrofurana, i smeša je mešana tokom 20 min. U kapima je dodato 5.3 g (čistoća 92%, 19.5 mmol, 1.15 eq.) 2-terc-butoksietil trifluormetansulfonata, i
11
smeša je mešana na -70°C tokom 15 min i na RT tokom 1.5 h. Prvo je u reakcionu smešu dodato 100 ml zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida, a zatim 100 ml vode i 300 ml etil acetata. Posle razdvajanja faza, organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat) i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat, 0-50%). Prinos: 4.73 g (65% od teorijskog)
LC/MS [Metod 1]: Rt= 1.14 min; MS (ESIpoz): m/z = 418 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.36 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.08 (dd, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.37-3.22 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.37-2.15 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.04 (s, 9H).
Primer 4.2B
terc-butil 4-terc-butoksi-2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoat (racemat)
[0388]
[0389] Pod argonom, 4.7 g (11.3 mmol) terc-butil 2-(4-bromo-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4-terc-butoksibutanoata (racemat), 3.15 g (12.4 mmol, 1.1 eq.) bis(pinakolato)diborona i 3.32 g (33.9 mmol, 3 eq.) kalijum acetata su prvobitno napunjeni u 110 ml dioksana, dodato je 277 mg (0.339 mmol, 0.03 eq) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijumdihlormetan i smeša je mešana na 80°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena i filtrirana kroz kieselgur, a filter kolač je ispran sa dihlormetanom i acetonitrilom. Filtrat je koncentrovan i osušen na 40°C pod visokim vakuumom. Prinos: 7.68 g (čistoća 68%, kvant.).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.08 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.03 (dd, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.31-2.13 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.26 (s, 12H), 1.05 (s, 9H).
11
Primer 4.3A
terc-butil 2-(4-bromo-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-(1,4-dioksan-2-il)propanoat (dijastereomerna smeša)
[0390]
[0391] Pod argonom i na - 70°C, 6.7 ml (1.0M u THF, 1.35 eq.) bis(trimetilsilil)litijum amida dodato je kap po kap u rastvor 1.64 g (4.95 mmol) terc-butil (4-bromo-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il)acetata u 63 ml tetrahidrofurana, i smeša je mešana tokom 20 min. Dodato je kap po kap 1.5 g (5.7 mmol, 1.15 eq.) 1,4-dioksan-2-ilmetil trifluormetansulfonata, i smeša je mešana na -70°C tokom 15 min i na RT tokom 1.5 h. Prvo je u reakcionu smešu dodato 30 ml zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida, a zatim 30 ml vode i 150 ml etil acetata. Posle razdvajanja faza, organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat) i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat, 0-65%). Prinos: 1.59 g (73% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.64 min; MS (ESIpoz): m/z = 420 (M+H)<+>.
Primer 4.3B
terc-butil 3-(1,4-dioksan-2-il)-2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]propanoat (dijastereomerna smeša)
[0392]
11
[0393] Pod argonom, 560 mg (1.3 mmol) terc-butil 2-(4-bromo-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-(1,4-dioksan-2-il)propanoata (dijastereomerna smeša), 366 mg (1.44 mmol, 1.1 eq.) bis(pinakolato)diborona i 386 mg (3.9 mmol, 3 eq.) kalijum acetata su prvobitno napunjeni u 13.6 ml dioksana, dodato je 32 mg (39 µmol, 0.03 eq) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum-dihlormetan i smeša je mešana na 80°C tokom 4.5 h. Reakciona smeša je ohlađena i filtrirana kroz kieselgur, i filter kolač je ispran sa dioksanom. Filtrat je koncentrovan i osušen na 40°C pod visokim vakuumom. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 1.13 g (53% čistoća, 98% od teorijskog).
Primer 4.4A
terc-butil 2-(4-bromo-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoat (dijastereomerna smeša)
[0394]
[0395] Pod argonom i na - 70°C, 7.4 ml (1.0M u THF, 1.35 eq.) bis(trimetilsilil)litijum amida dodato je kap po kap u rastvor 1.75 g (5.50 mmol) terc-butil (4-bromo-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il)acetata u 80 ml tetrahidrofurana, i smeša je mešana tokom 20 min. Dodato je kap po kap 1.62 g (6.33 mmol, 1.15 eq.) (2S)-tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil trifluormetansulfonata, i smeša je mešana na -70°C tokom 15 min i na RT tokom 1.5 h. Prvo je u reakcionu smešu dodato 30 ml zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida, a zatim 30 ml vode i 100 ml etil acetata. Posle razdvajanja faza, organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat) i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat, 20-35%). Prinos 1.77 g (94% čistoća, 72% od teorijskog)
LC/MS [Metod 1]: Rt= 1.04 min; MS (ESIpoz): m/z = 416 (M+H)<+>.
Primer 4.4B
terc-butil 2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoat (dijastereomerna smeša)
12
[0397] Pod argonom, 1.77 g (3.98 mmol, čistoća 94%) terc-butil 2-(4-bromo-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoata (dijastereomerna smeša), 1.11 g (4.37 mmol, 1.1 eq.) bis(pinakolato)diborona i 1.17 g (11.9 mmol, 3 eq.) kalijum acetata su prvobitno napunjeni u 40 ml dioksana, dodato je 97.4 mg (119 µmol, 0.03 eq) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum-dihlormetan i smeša je mešana na 80°C tokom 18 h. Reakciona smeša je ohlađena i filtrirana kroz kieselgur, i filter kolač je ispran sa dioksanom. Filtrat je koncentrovan i osušen na 40°C pod visokim vakuumom. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 2.74 g (67% čistoća, 100% od teorijskog).
Primer 4.5A
terc-butil 2-bromopentanoat (racemat)
[0398]
[0399] 2-Bromopentanska kiselina (3.00 g, 16.6 mmol) je rastvorena u terc-butil acetatu (56 ml, 410 mmol), i dodata je perhlorna kiselina (71 µl, čistoća 70%, 830 µmol) na RT. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Zatim je dodato 75 ml vode. Organska faza je odvojena i isprana sa 50 ml 5% vodenog rastvora natrijum karbonata i 20 ml vode.
[0400] Organska faza je zatim osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 3.40 g (94% čistoća, 81% od teorijskog).
LC/MS [Metod 9]: Rt= 2.89 min; MS (EIpos): m/z = 221 [M-15]<+>.
Primer 4.5B
terc-butil 2-(4-bromo-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il)pentanoat (racemat)
[0401]
[0402] Pod argonom i na RT, (3.28 g, 23.7 mmol) kalijum karbonata i terc-butil 2-bromopentanoat (racemat) (5.00 g, čistoća 90%, 19.0 mmol) dodati su u rastvor 4-bromo-5-metoksipiridin-2(1H)-ona (3.40 g, čistoća 95%, 15.8 mmol) [opisano u WO 2014/154794] u 70 ml dimetilformamida, i smeša je zatim mešana na 50°C tokom 70 min. Posle uklanjanja dimetilformamida i dodavanja 120 ml vode i 120 ml etil acetata i razdvajanja faza, organska faza je isprana sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je zatim prečišćen hromatografijom normalne faze (gradijent cikloheksan/etil acetat 0-50%). Prinos: 3.10 g (53% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.93 min; MS (ESIpoz): m/z = 360 [M+H]<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.36 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.05 (dd, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.13-1.94 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.27-1.09 (m, 2H), 0.86 (t, 3H).
Primer 4.5C
terc-butil 2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5 -tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]pentanoat (racemat)
[0403]
[0404] Pod argonom, 1.55 g (4.22 mmol) terc-butil 2-(4-bromo-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il)pentanoata (racemat), 1.18 g (4.64 mmol, 1.1 eq.) bis(pinakolato)diborona i 1.24 g (12.7 mmol, 3 eq.) kalijum acetata su prvobitno napunjeni u 42 ml dioksana, dodato je 207 mg (0.253 mmol, 0.03 eq) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum-dihlormetan i smeša je mešana na 80°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena i filtrirana kroz kieselgur, i filter kolač je ispran sa dioksanom. Filtrat je koncentrovan i osušen na 40°C pod visokim vakuumom. Prinos: 3.02 g (57% čistoća, 100% od teorijskog). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Primer 4.6A
terc-butil 2-bromoheksanoat (racemat)
[0405]
[0406] 2-Bromoheksanska kiselina (2.9 ml, 21 mmol) je rastvorena u terc-butil acetatu (69 ml, 510 mmol), i dodata je perhlorna kiselina (88 µl, čistoća 70%, 1.0 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Zatim je dodato 100 ml vode. Organska faza je odvojena i isprana sa 70 ml 5% vodenog rastvora natrijum karbonata i 20 ml vode. Organska faza je zatim osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 5.22 g (95% čistoća, 96% od teorijskog).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.35 (t, 1H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.38-1.22 (m, 4H), 0.89-0.84 (m, 3H).
12
Primer 4.6B
terc-butil 2-(4-bromo-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il)heksanoat (racemat)
[0407]
[0408] Pod argonom i na sobnoj temperaturi, (196 mg, 60% u mineralnom ulju, 4.89 mmol) natrijum hidrida dodato je u rastvor 4-bromo-5-metoksipiridin-2(1H)-ona (1.00 g, čistoća 95%, 4.66 mmol) [opisano u WO 2014/154794] u 2.4 ml dimetilformamida i 9.4 ml 1,2-dimetoksietana, i smeša je mešana tokom 5 min. Zatim je dodato (809 mg, 9.31 mmol) litijum bromida i reakciona smeša je tretirana u ultrazvučnom kupatilu tokom 10 min. Zatim je u kapima dodat rastvor (1.72 g, čistoća 95%, 6.52 mmol) terc-butil 2-bromoheksanoata (racemat) u 1.8 ml 1,2-dimetoksietana, i smeša je mešana na 65°C tokom 4 sata. Posle hlađenja, dimetilformamid je uklonjen pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečišćen sa hromatografijom normalne faze (gradijent cikloheksan/etil acetat 20-50%). Prinos: 1.25 g (72% od teorijskog)
LC/MS [Metod 1]: Rt= 1.08 min; MS (ESIpoz): m/z = 374 [M+H]<+>.
Primer 4.6.C
terc-butil 2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5 -tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]heksanoat (racemat)
[0409]
[0410] Pod argonom, 600 mg (1.60 mmol) terc-butil 2-(4-bromo-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il)heksanoata (racemat), 448 mg (1.76 mmol, 1.1 eq.) bis(pinakolato)diborona i 472 mg (4.81 mmol, 3 eq.) kalijum acetata su prvobitno napunjeni u 16 ml dioksana, dodato je 78.5 mg (96.2 µmol, 0.06 eq) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum-dihlormetan i smeša je mešana na 80°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena i filtrirana kroz kieselgur, i filter kolač je ispran sa dioksanom. Filtrat je koncentrovan i osušen na 40°C pod visokim vakuumom. Prinos: 1.16 g (57% čistoća, 98% od teorijskog). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Primer 4.7A
terc-butil 2-(4-bromo-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il)butanoat (racemat)
[0411]
[0412] Pod argonom i na - 78°C, 21.22 ml (1.0M u THF, 1.35 eq.) bis(trimetilsilil)litijum amida dodato je kap po kap u rastvor 5.00 g (15.72 mmol) terc-butil (4-bromo-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il)acetatu u 295 ml tetrahidrofurana, i smeša je mešana tokom 15 min. Kap po kap je dodato 2.14 ml (16.50 mmol, 1.05 eq.) etil trifluormetansulfonata, i smeša je mešana na -70°C tokom 15 min i na sobnoj temperaturi preko noći. Prvo je dodato 30 ml zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i reakciona smeša je zatim ekstrahovana dva puta sa po 20 ml terc-butil metil etra. Sakupljene organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom normalne faze (mobilna faza: gradijent cikloheksan/etil acetat). Prinos: 3.26 g (60% od teorijskog)
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.99 min; MS (ESIpoz): m/z = 346 (M+H)<+>.
Primer 4.7B
terc-butil 2-[5 -metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoat (racemat)
[0413]
12
[0414] Pod argonom, 5.00 g (14.4 mmol) terc-butil 2-(4-bromo-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il)butanoata (racemat), 4.03 g (15.9 mmol) bis(pinakolato)diborona i 4.25 g (43.32 mmol) kalijum acetata su prvobitno napunjeni u 105 ml dioksana, dodato je 354 mg (0.433 mmol) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum-dihlormetan i smeša je mešana na 80°C tokom 1.5 h. Reakciona smeša je ohlađena i filtrirana kroz kieselgur, i filter kolač je ispran sa etil acetat. Filtrat je koncentrovan i osušen pod visokim vakuumom. Prinos: 9.69 g (čistoća 50%, 58% od teorijskog). Proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.24 min; MS (ESIpoz): m/z = 312 (M+H)<+>[fragment boronske kiseline].
Primer 4.8A
terc-butil (2E)-2-(4-bromo-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-ciklobutilakrilat (racemat)
[0415]
[0416] 3.00 g (9.43 mmol) terc-butil (4-bromo-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il)acetata je prvobitno sipano u 60.0 ml THF, smeša je ohlađena na -78°C i zatim je dodato kap po kap 13.20 ml (13.20 mmol) bis(trimetilsilil)litijum amida (1M u THF) na -78°C. Reakciona smeša je mešana na -78°C tokom 15 min i zatim dovedena do sobne temperature i mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodato je 180 ml zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i reakciona smeša je zatim ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Sakupljene organske faze su isprane sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene preko magnezijum sulfata,
12
filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom normalne faze (mobilna faza: gradijent cikloheksan/etil acetat). Prinos: 2.27 g (62% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.95 min; MS (ESIpoz): m/z = 384 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.15 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.15-1.70 (m, 6H), 1.41 (s, 9H).
Primer 4.8B
terc-butil 2-(4-bromo-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-ciklobutilpropanoat (racemat)
[0417]
[0418] Na sobnoj temperaturi, 5.93 ml rastvora kompleksa 1,2-fenilenbis(difenilfosfin)-hidrido bakar (1:1) u toluenu ["rastvor reagensa „Hot Striker-a“, pripremljen analogno sa B.A. Baker i sar. Org. Lett.2008, 10, 289-292], dodato je u 318 mg (0.83 mmol) terc-butil (2E)-2-(4-bromo-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-ciklobutilakrilata, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Zatim je smeši dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Sakupljene organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom normalne faze (mobilna faza: gradijent cikloheksan/etil acetat). Prinos: 271 mg (85% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 1.16 min; MS (ESIpoz): m/z = 386 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.35 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.03-4.88 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.29-2.16 (m, 1H), 2.16-2.01 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.84-1.58 (m, 4H), 1.56-1.44 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).
Primer 4.8C
[1-(1-terc-Butoksi-3-ciklobutil-1-oksopropan-2-il)-5-metoksi-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il] borna kiselina (racemat)
[0419]
12
[0420] Pod argonom, 1.00 g (2.59 mmol) terc-butil 2-(4-bromo-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il)-3-ciklobutilpropanoata (racemat), 723 mg (2.85 mmol) bis(pinakolato)diborona i 762 mg (7.77 mmol) kalijum acetata su prvobitno napunjeni u 27 ml dioksana, dodato je 63.4 mg (0.078 mmol) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum-dihlormetan i smeša je mešana na 80°C tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena i filtrirana kroz kieselgur, i filter kolač je ispran sa dihlormetanom i acetonitrilom. Filtrat je koncentrovan i osušen pod visokim vakuumom. Prinos: 1.77 g (čistoća 51%, kvant.). Proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.56 min; MS (ESIpoz): m/z = 352 (M+H)<+>.
Primer 4.9A
2-(4-Bromo-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il)propanska kiselina (racemat)
[0421]
[0422] 500 mg (2.45 mmol) 4-bromo-5-metoksipiridin-2(1H)-ona [opisano u WO 2014/154794], 289 mg (2.57 mmol) kalijum terc-butoksida i 836 mg (4.90 mmol) magnezijumdi-terc-butoksida je prvobitno sipano u 10.0 ml THF, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min. Zatim je dodato kap po kap 375 mg (2.45 mmol) 2-bromopropanske kiseline na 0°C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h i na 50°C tokom 2 dana. Smeša je zakiseljena dodavanjem 4M hlorovodonične kiseline i razblažena sa 20 ml etil acetata i 20 ml vode. Organska faza je odvojena i vodena faza je ponovo ekstrahovana sa 20 ml etil acetata. Sakupljene organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen sa preparativnom RP-HPLC (gradijent voda/acetonitril). Tokom koncentracije frakcija koje sadrže proizvod nastali su kristali koji su filtrirani, isprani vodom i zatim osušeni pod smanjenim pritiskom na 40°C. Prinos: 188 mg (28% od teorijskog).
12
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.52 min; MS (ESIpoz): m/z = 276 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.93 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.16-5.05 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.56 (d, 3H).
Primer 4.9B
Metil 2-(4-bromo-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il)propanoat (racemat)
[0423]
[0424] 236 mg (0.86 mmol) 2-(4-bromo-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il)propanske kiseline (racemat) je prvobitno sipano u smešu 6.00 ml toluena i 3.00 ml metanola. Zatim je dodato 0.86 ml (diazometil)(trimetil)silana (2.0 M u dietil etru), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Smeša je zatim koncentrovana i ostatak je prečišćen sa fleš hromatografijom na silikagelu (smeša cikloheksan/etil acetat). Prinos: 210 mg (85% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.14 min; MS (ESIpoz): m/z = 290 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.47 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.16-5.06 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 1.55 (d, 3H).
Primer 4.9C
Metil 2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5 -tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]propanoat
[0425]
[0426] Pod argonom, 210.0 mg (0.72 mmol) metil 4-(4-bromo-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il)propanoata (racemat), 201.2 mg (0.80 mmol) bis(pinakolato)diborona i 213.2 mg (2.17 mmol)
12
kalijum acetata su prvobitno napunjeni u 6.91 ml dioksana, dodato je 17.7 mg (0.022 mmol) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum-dihlormetan i smeša je mešana na 80°C tokom 4 h. Reakciona smeša je ohlađena i filtrirana kroz kieselgur, i filter kolač je ispran sa dihlormetanom i acetonitrilom. Filtrat je koncentrovan i osušen pod visokim vakuumom. Prinos: 399 mg (čistoća 61%, kvant.). Sirovi proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
LC/MS [Metod 10]: Rt= 0.95 min; MS (ESIpoz): m/z = 256 (M+H)<+>[fragment boronske kiseline].
Primer 4.10A
terc-butil [5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]acetat
[0427]
[0428] Pod argonom, 800.0 mg (2.51 mmol) terc-butil (4-bromo-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il)acetata, 702.4 mg (2.77 mmol) bis(pinakolato)diborona i 740.3 mg (7.54 mmol) kalijum acetata su prvobitno napunjeni u 24.0 ml dioksana, dodato je 61.6 mg (0.075 mmol) kompleksa[1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum-dihlormetan i smeša je mešana na 80°C tokom 4 h. Reakciona smeša je ohlađena i filtrirana kroz kieselgur, i filter kolač je ispran sa dihlormetanom i acetonitrilom. Filtrat je koncentrovan i osušen pod visokim vakuumom. Prinos: 1.40 g (čistoća 51%, kvant.). Sirovi proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
LC/MS [Metod 10]: Rt= 0.95 min; MS (ESIpoz): m/z = 284 (M+H)<+>.
Primer 4.11A
terc-butil 2-(4-bromo-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4,4-difluorbutanoat (racemat)
[0429]
1
[0430] Pod argonom i na - 78°C, 6.20 ml (1.0M u tetrahidrofuranu, 1.1 eq.) bis(trimetilsilil)litijum amida dodato je kap po kap u rastvor 1.79 g (5.64 mmol) terc-butil (4-bromo-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il)acetata u 43.6 ml tetrahidrofurana, i smeša je mešana tokom 15 min. Kap po kap je dodato 1.81 g (8.46 mmol, 1.5 eq.) 2,2-difluoretil trifluormetansulfonata (sintetisan prema US6867284, strana 29), i smeša je mešana na -78°C tokom 45 min i na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je dodato 50 ml zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i reakciona smeša je zatim ekstrahovana dva puta sa po 100 ml etil acetata. Sakupljene organske faze su sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom normalne faze (mobilna faza: gradijent cikloheksan/etil acetat). Prinos: 1.06 g (49% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.76 min; MS (ESIpoz): m/z = 382 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.48 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.32-5.98 (m, 1H), 5.20-5.12 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.76-2.60 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
Primer 4.11B
terc-butil 4,4-difluor-2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-piridin-1(2H)-il]butanoat (racemat)
[0431]
[0432] Pod argonom, 1.06 g (2.76 mmol) terc-butil 2-(4-bromo-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il)-4,4-difluorbutanoata (racemat), 0.77 g (3.04 mmol) bis(pinakolato)diborona i 0.81 g (8.28 mmol) kalijum acetata su prvobitno napunjeni u 26 ml dioksana, dodato je 67.6 mg (0.08 mmol) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum-dihlormetan i smeša je mešana na 80°C tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena i filtrirana kroz celit, i filter kolač je ispran sa dihlormetanom i acetonitrilom. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i osušen pod visokim vakuumom da bi se dobilo 1.94 g sirovog proizvoda (61% čistoća) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
1 1
Primer 4.12A
terc-butil 2-(4-bromo-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il)propanoat (racemat)
[0433]
[0434] Pod argonom, 12.00 g (58.82 mmol) 4-bromo-5-metoksipiridin-2(1H)-ona [opisano u WO 2014/154794] je pomešano sa 20.32 g (147.04 mmol) kalijum karbonata u 210 ml DMF. U ovu suspenziju, dodato je 11.71 ml (7.058 mmol) terc-butil 2-bromopropanoata (racemat) i smeša je mešana na 50°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je zatim razblažena sa 1080 ml 10% vodenog rastvora natrijum hlorida i ekstrahovana sa 480 ml etil acetata. Faze su odvojene i vodena faza je ponovo ekstrahovana sa 480 ml etil acetata. Kombinovane organske faze su ponovo isprane sa 10% vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene i koncentrovane pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom normalne faze (mobilna faza: gradijent cikloheksan/etil acetat). Prinos: 8.70 g (45% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 2.26 min; MS (ESIpoz): m/z = 332 (M+H)<+>.
Primer 4.12B
terc-butil 2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5 -tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]propanoat (racemat)
[0435]
[0436] Pod argonom, 13.0 g (39.13 mmol) terc-butil 2-(4-bromo-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il)propanoata (racemat), 10.93 g (43.05 mmol) bis(pinakolato)diborona i 11.42 g (117.40 mmol) kalijum acetata su prvobitno napunjeni u 284 ml dioksana. U ovu suspenziju, dodato je 0.96 g (1.17 mmol) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijumdihlormetan i smeša je mešana na 80°C tokom 1.5 h. Reakciona smeša je ohlađena i filtrirana
1 2
kroz celit, i filter kolač je ispran sa 90 ml etil acetata. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i osušen pod visokim vakuumom da bi se dobilo 1.94 g sirovog proizvoda (50% čistoća) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.61 min; MS (ESIpoz): m/z = 298 (M+H)<+>[fragment boronske kiseline].
Primer 5.1A
2,5 -Dimetoksipiridin-4-ilboronska kiselina
[0437]
[0438] 11.53 g (82.9 mmol) 2,5-dimetoksipiridina reaguje u skladu sa opštim postupkom 1A. Željeni proizvod je istaložen nakon acidifikovanja vodene faze. Prinos: 9.53 g (61% od teorijskog)
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.47 min; MS (ESIpoz): m/z = 184 (M+H)<+>.
Primer 5.1B
4-[5-Hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-2,5-dimetoksipiridin
[0439]
[0440] 2.59 g (10.0 mmol) 5-(2-bromo-4-hlorfenil)-1,3-oksazol i 2.38 g (13.0 mmol) 2,5-dimetoksipiridin-4-ilboronske kiseline u prisustvu 0.08 eq. mono adukta [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) hlorid/dihlormetan i 3.0 eq. kalijum karbonata u dioksanu reaguju u skladu sa opštim postupkom 2A. Prinos: 1.92 g (61% od teorijskog) LC/MS [Metod 1]: Rt= 1.00 min; MS (ESIpoz): m/z = 317 (M+H)<+>.
Primer 5.1C
4-[5-Hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksipiridin-2(1H)-on
[0441]
1
[0442] 1.92 g (6.07 mmol) 4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-2,5-dimetoksipiridina i 20 eq. piridinijum hidrohlorida u dimetilformamidu reaguju u skladu sa opštim postupkom 3A na 100°C. Prinos: 1.67 g (94% od teorijskog)
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.68 min; MS (ESIpoz): m/z = 303 (M+H)<+>.
Primer 5.1D
terc-butil {4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}acetat [0443]
[0444] 1.16 g (3.75 mmol) 4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksipiridin-2(1H)-ona i 1.2 eq. terc-butil bromoacetata u prisustvu 1.5 eq. kalijum karbonata u 11 ml dimetilformamida reaguju u skladu sa opštim postupkom 4A na 100°C. Sirovi proizvod je prečišćen sa fleš hromatografijom (patrona silicijum dioksida, smeša dihlormetan/metanol). Prinos: 1.19 g (76% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.75 min; MS (ESIpoz): m/z = 417 (M+H)<+>.
Primer 6.1A
terc-butil 4-terc-butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoat (racemat)
[0445]
1 4
[0446] 333 mg (0.80 mmol) terc-butil {4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}acetata, 320 mg (1.28 mmol, 1.6 eq.) 2-terc-butoksietil trifluormetansulfonata i 0.96 ml (0.96 mmol, 1.2 eq.) bis(trimetilsilil)litijum amida (1M u THF) u 8 ml THF reaguju u skladu sa opštim postupkom 8A. Posle obrade u vodi, sirovi proizvod je prečišćen sa fleš hromatografijom (patrona silicijum dioksida, gradijent cikloheksan/etil acetat). Prinos: 270 mg (65% od teorijskog)
LC/MS [Metod 1]: Rt= 1.18 min; MS (ESIpoz): m/z = 517 (M+H)<+>.
Primer 6.1B
4-terc-Butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5 -il)fenil] -5 -metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanska kiselina (racemat)
[0447]
[0448] 270 mg (0.52 mmol) terc-butil 4-terc-butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) u 15 ml etanola i 7.5 ml tetrahidrofurana u prisustvu 63 mg (2.61 mmol, 5.0 eq.) litijum hidroksida reaguju u skladu sa opštim postupkom 6C. Prinos: 217 mg (90% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.71 min; MS (ESIpoz): m/z = 461 (M+H)<+>,
1
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.94 (br. s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.20 (br. s, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.19-3.11 (m, 1H), 2.43-2.35 (m 1H), 2.34-2.23 (m, 1H), 1.10 (s, 9H).
Primer 6.1C
Etil 4-[(4-terc-butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoil)amino]benzoat (racemat)
[0449]
[0450] 217 mg (0.47 mmol) 4-terc-butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) i 86 mg (0.52 mmol, 1.1 eq.) etil 4-aminobenzoata u 8 ml dimetilformamida reaguju u prisustvu 2.2 eq. N,N-diizopropiletilamina i 1.2 eq. HATU na sobnoj temperaturi u skladu sa opštim postupkom 5B. Sirovi proizvod je prečišćen sa fleš hromatografijom (patrona silicijum dioksida, smeša cikloheksan/etil acetat). Prinos: 145 mg (49% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 2.22 min; MS (ESIpoz): m/z = 608 (M+H)<+>.
Primer 6.2A
terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoat (racemat)
[0451]
1
[0452] 292 mg (0.70 mmol) terc-butil {4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}acetata, 187 mg (1.05 mmol, 1.5 eq.) etil trifluormetansulfonata i 0.84 ml (0.84 mmol, 1.2 eq.) bis(trimetilsilil)litijum amida (1M u THF) u 7 ml THF reaguju u skladu sa opštim postupkom 8A. Posle obrade u vodi, sirovi proizvod je prečišćen sa fleš hromatografijom (patrona silicijum dioksida, gradijent cikloheksan/etil acetat). Prinos: 137 mg (43% od teorijskog)
LC/MS [Metod 1]: Rt= 1.06 min; MS (ESIpoz): m/z = 445 (M+H)<+>.
Primer 6.2B
2-{4-[5-Hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanska kiselina (racemat)
[0453]
[0454] 137 mg (0.30 mmol) terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) u 5 ml dihlormetana u prisustvu 0.47 ml (6.04 mmol, 20 eq.) trifluorsirćetne kiseline reaguju u skladu sa opštim postupkom 6A. Prinos: 150 mg (čistoća 85%, kvant.)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.45 min; MS (ESIpoz): m/z = 389 (M+H)<+>.
Primer 6.2C
terc-butil 4-[(2-{4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoil)amino]benzoat (racemat)
1
[0456] 150 mg (čistoća 85%, 0.33 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) i 69 mg (0.36 mmol, 1.1 eq.) terc-butil 4-aminobenzoata u 5 ml dimetilformamida reaguju u prisustvu 2.2 eq. N,N-diizopropiletilamina i 1.2 eq. HATU na sobnoj temperaturi u skladu sa opštim postupkom 5B. Sirovi proizvod je prečišćen sa RP-HPLC (Reprosil C18, gradijent acetonitril/voda). Prinos: 138 mg (75% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 2.23 min; MS (ESIpoz): m/z = 564 (M+H)<+>.
Primer 6.3A
terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-(trifluormetoksi)butanoat (racemat)
[0457]
[0458] U tri serije, ukupno 633 mg (1.52 mmol) terc-butil {4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}acetata i 617 mg (2.35 mmol, 1.5 eq.) 2-(trifluormetoksi)etil trifluormetansulfonata u prisustvu 1.2 eq. bis(trimetilsilil)litijum amida (1M u THF) reaguju u skladu sa opštim postupkom 8A. Posle obrade u vodi, kombinovani sirovi proizvodi su
1
prečišćeni fleš hromatografijom (patrona silicijum dioksida, gradijent cikloheksan/etil acetat). Prinos: 231 mg (28% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 1.12 min; MS (ESIpoz): m/z = 529 (M+H)<+>.
Primer 6.3B
2-{4-[5-Hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-(trifluormetoksi)butanska kiselina (racemat)
[0459]
[0460] 231 mg (0.42 mmol) terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-(trifluormetoksi)butanske kiseline (racemat) u 5 ml dihlormetana u prisustvu 0.65 ml (8.39 mmol, 20 eq.) trifluorsirćetne kiseline reaguju u skladu sa opštim postupkom 6A. Prinos: 266 mg (kvant.)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.70 min; MS (ESIpoz): m/z = 473 (M+H)<+>.
Primer 6.3C
terc-butil 4-{[2-{4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-(trifluormetoksi)butanoil]amino}benzoat (racemat)
[0461]
1
[0462] 266 mg (0.56 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-(trifluormetoksi)butanske kiseline (racemat) i 120 mg (0.62 mmol, 1.1 eq.) tercbutil 4-aminobenzoata u 8 ml dimetilformamida reaguju u prisustvu 2.2 eq. N,N-diizopropiletilamina i 1.2 eq. HATU na sobnoj temperaturi u skladu sa opštim postupkom 5A. Sirovi proizvod je prečišćen sa fleš hromatografijom (patrona silicijum dioksida, smeša cikloheksan/etil acetat). Prinos: 172 mg (čistoća 94%, 44% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 2.34 min; MS (ESIpoz): m/z = 648 (M+H)<+>.
Primer 6.4A
terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoat (smeša enantiomerno čistih dijastereomera) [0463]
[0464] 365 mg (0.88 mmol) terc-butil {4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}acetata, 386 mg (čistoća 90%, 1.40 mmol, 1.6 eq.) (2S)-tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil trifluormetansulfonata i 1.05 ml (1.05 mmol, 1.2 eq.) bis(trimetilsilil)litijum amida (1M u THF) u 10 ml THF reaguju u skladu sa opštim postupkom 8A. Posle obrade u vodi, sirovi proizvod je prečišćen sa fleš hromatografijom (patrona silicijum dioksida, gradijent cikloheksan/etil acetat). Prinos: 198 mg (43% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 2.17 min; MS (ESIpoz): m/z = 515 (M+H)<+>.
Primer 6.4B
2-{4-[5-Hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanska kiselina (smeša enantiomerno čistih dijastereomera)
[0465]
14
[0466] 198 mg (0.37 mmol) terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoata (smeša enantiomerno čistih dijastereomera) u 5 ml dihlormetana u prisustvu 0.58 ml (7.46 mmol, 20 eq.) trifluorsirćetne kiseline reaguju u skladu sa opštim postupkom 6A. Prinos: 222 mg (čistoća 88%, kvant.) LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.61 min/1.64 min; MS (ESIpoz): m/z = 459 (M+H)<+>/459 (M+H)<+>.
Primer 6.4C
terc-butil 4-[(2-{4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoil)amino]benzoat (smeša enantiomerno čistih dijastereomera)
[0467]
[0468] 222 mg (čistoća 88%, 0.43 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanske kiseline (smeša enantiomerno čistih dijastereomera) i 90 mg (0.47 mmol, 1.1 eq.) terc-butil 4-aminobenzoata u 10 ml dimetilformamida reaguju u prisustvu 2.2 eq. N,N-diizopropiletilamina i 1.2 eq. HATU na sobnoj temperaturi u skladu sa opštim postupkom 5A. Sirovi proizvod je prečišćen sa fleš hromatografijom (patrona silicijum dioksida, smeša cikloheksan/etil acetat). Prinos: 241 mg (čistoća 86%, 77% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 2.38 min/2.42 min; MS (ESIpoz): m/z = 634 (M+H)<+>/634 (M+H)<+>.
Primer 6.5A
terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoat (racemat)
[0469]
[0470] 20 ml dioksana je dodato u 1270 mg (1.95 mmol, čistoća 65%) terc-butil 4-metoksi-2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoata (racemat), 504 mg (1.95 mmol, 1 eq.) 5-(2-bromo-4-hlorfenil)-1,3-oksazola i 808 mg (5.85 mmol, 3 eq.) kalijum karbonata. Kroz reakcionu smešu propuštan je argon tokom 5 minuta. Zatim je dodato 48 mg (0.06 mmol, 0.03 eq) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen] dihlorpaladijum-dihlormetan, i smeša je mešana na 80°C tokom 1 dan. Reakciona smeša je filtrirana kroz kieselgur, isprana sa smešom dihlormetana/acetonitrila, i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: dihlormetan/metanol, 0-6%). Frakcije proizvoda su kombinovane i prečišćene sa preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: gradijent acetonitril/voda sa dodatkom 0.1% mravlje kiseline). Prinos: 660 mg (71% od teorijskog)
LC/MS [Metod 1]: Rt= 1.02 min; MS (ESIpoz): m/z = 475 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.38 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.18-4.95 (m, 1H), 3.45-3.33 (m, 4H), 3.24-3.13 (m, 4H), 2.39-2.27 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
Primer 6.5B
2-{4-[5-Hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanska kiselina (racemat)
[0472] 660 mg (1.38 mmol) terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoat (racemat) reaguju u 13.4 ml rastvora hlorovodonika u dioksanu (4M) u skladu sa opštim postupkom 6D. Prinos: 700 mg (čistoća 80%, 97% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.39 min; MS (ESIpoz): m/z = 419 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.38 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.14 (br. s, 1H), 4.82 (br. s, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.25-3.11 (m, 4H), 2.45-2.27 (m, 2H).
Primer 6.5C
terc-butil 4-[(2-{4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino]benzoat (racemat)
[0473]
[0474] 209 mg (čistoća 80%, 0.400 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 116 mg (0.600 mmol) terc-
14
butil 4-aminobenzoata u 3.3 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5A. Prinos: 210 mg (88% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 1.15 min; MS (ESIpoz): m/z = 594 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.71 (br. s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.80-7.73 (m, 3H), 7.62 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.76 (br. s, 1H), 3.46-3.38 (m, 4H), 3.34-3.26 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.46-2.38 (m, 2H), 1.54 (s, 9H).
Primer 6.6A
terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoat (racemat)
[0475]
[0476] 5.5 ml dioksana je dodato u 150 mg (0.58 mmol) 3-(2-bromo-4-hlorfenil)-4,5-dihidro-1,2-oksazola, 343 mg (0.58 mmol, čistoća 70%, 1 eq.) terc-butil 4-metoksi-2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,etil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoata (racemat) i 235 mg (1.70 mmol, 3 eq.) kalijum karbonata. Kroz reakcionu smešu propuštan je argon tokom 5 minuta. Zatim je dodato 14 mg (0.02 mmol, 0.03 eq) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino) ferocen]dihlorpaladijum-dihlormetan, i smeša je mešana na 80°C preko noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz kieselgur, isprana sa dihlormetanom, i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat, 50-100%). Prinos: 166 mg (95% čistoća, 58% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 1.02 min; MS (ESIpoz): m/z = 477 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.64 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.09-4.98 (m, 1H), 4.33-4.16 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.39-3.08 (m, 7H), 2.36-2.18 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
Primer 6.6B
Hidrohlorid 2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat)
[0477]
[0478] 149 mg (0.297 mmol, čistoća 95%) terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoata (racemat) reaguje u 3.0 ml rastvora hlorovodonika u dioksanu (4M) u skladu sa opštim postupkom 6D. Prinos: 134 mg (čistoća 95%, 94% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.33 min; MS (ESIpoz): m/z = 421 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.64 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.21-4.92 (m, 1H), 4.33-4.20 (m, 2 H), 3.53 (s, 3H), 3.40-3.04 (m, 7 H), 2.38-2.25 (m, 2H).
Primer 6.6C
terc-butil 4-[(2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino]benzoat (racemat)
[0479]
14
[0480] 66 mg (0.137 mmol) hidrohlorida 2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 39.7 mg (0.206 mmol) terc-butil 4-aminobenzoat u 1 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5A. Prinos: 69.7 mg (84% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 2.17 min; MS (ESIpoz): m/z = 596 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.70 (br. s, 1H), 7.90-7.81 (m, 2H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.78-5.65 (m, 1H), 4.34-4.20 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.41-3.33 (m, 1H), 3.29-3.15 (m, 6H), 2.43-2.27 (m, 2H), 1.54 (s, 9H).
Primer 6.7A
terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(5,6-dihidro-1,4,2-dioksazin-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoat (racemat)
[0481]
[0482] 7.3 ml dioksana je dodato u 528 mg (0.72 mmol, čistoća 58%) terc-butil 4-metoksi-2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoata (racemat), 200 mg (0.72 mmol, 1 eq.) 3-(2-bromo-4-hlorfenil)-5,6-dihidro-1,4,2-dioksazina i 300 mg (2.17 mmol, 3 eq.) kalijum karbonata. Kroz reakcionu smešu propuštan je argon tokom 5 minuta. Zatim je dodato 18 mg (0.02 mmol, 0.03 eq) kompleksa [1,1-bis (difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum-dihlormetan, i smeša je mešana na 80°C tokom 1 dan. Reakciona smeša je filtrirana kroz kieselgur, isprana sa smešom dihlormetana/acetonitrila, i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat, 0-100%). Prinos: 70 mg (20% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.84 min; MS (ESIpoz): m/z = 493 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.65-7.60 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.11-5.02 (m, 1H), 4.28-4.20 (m, 2H), 4.07-3.95 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.40-3.27 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.35-2.26 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
14
Primer 6.7B
2-{4-[5-Hlor-2-(5,6-dihidro-1,4,2-dioksazin-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanska kiselina (racemat)
[0483]
[0484] 1.3 ml rastvora hlorovodonika u dioksanu (4M) dodat je u 70 mg (0.142 mmol) tercbutil 2-{4-[5-hlor-2-(5,6-dihidro-l,4,2-dioksazin-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoata (racemat), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 h. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena sa preparativnom HPLC (RP18 kolona; mobilna faza: gradijent acetonitril/voda sa dodatkom 0.1% mravlje kiseline). Prinos: 36 mg (92% čistoća, 54% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.32 min; MS (ESIpoz): m/z = 437 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.91 (br. s, 1H), 7.67-7.49 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.17-5.04 (m, 1H), 4.28-4.18 (m, 2H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.40-3.27 (m, 1H), 3.24-3.08 (m, 5H), 2.39-2.28 (m, 2H).
Primer 6.8A
terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil] -5 -metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoat (racemat)
[0485]
14
[0486] 7.0 ml dioksana je dodato u 225 mg (0.70 mmol, čistoća 81%) 1-(2-bromo-4-hlorfenil)-1H-tetrazola, 425 mg (0.72 mmol, čistoća 70%, 1 eq.) terc-butil 4-metoksi-2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoata (racemat) i 291 mg (2.11 mmol, 3 eq.) kalijum karbonata. Kroz reakcionu smešu propuštan je argon tokom 5 minuta. Zatim je dodato 17 mg (0.02 mmol, 0.03 eq) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum-dihlormetan, i smeša je mešana na 80°C tokom 3 dana. Reakciona smeša je filtrirana kroz kieselgur, isprana sa dihlormetanom, i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat, 50-100%). Frakcije proizvoda su kombinovane i prečišćene sa preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: gradijent acetonitril/voda sa dodatkom 0.1% mravlje kiseline). Prinos: 64 mg (19% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.73 min; MS (ESIpoz): m/z = 476 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.64 (s, 1H), 7.86-7.70 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.01-4.91 (m, 1H), 3.52-3.20 (m, 6H), 3.17 (s, 3H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
Primer 6.8B
Hidrohlorid 2-{4-[5-hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat)
[0487]
[0488] 64 mg (0.134 mmol) terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoata (racemat) reaguje u 1.3 ml rastvora hlorovodonika u dioksanu (4M) u skladu sa opštim postupkom 6D. Prinos: 58 mg (čistoća 95%, 90% od teorijskog)
14
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.70 min; MS (ESIpoz): m/z = 420 (M+H)<+>,
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.66 (s, 1H), 7.87-7.73 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.61 (br. s, 1H), 3.34-3.25 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.04-2.91 (m, 1H), 2.34-2.22 (m, 2H).
Primer 6.9A
terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoat (racemat)
[0489]
[0490] 5 ml dioksana je dodato u 368 mg (0.504 mmol, čistoća 58%) terc-butil 4-metoksi-2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoata (racemat), 130 mg (0.504 mmol, 1 eq.) 1-(2-bromo-4-hlorfenil)-1H-imidazola i 492 mg (1.51 mmol, 3 eq.) cezijum karbonata. Kroz reakcionu smešu propuštan je argon tokom 5 minuta. Zatim je dodato 41 mg (0.05 mmol, 0.1 eq) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen] dihlorpaladijum-dihlormetan, i smeša je mešana na 80°C preko noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz kieselgur, isprana sa dihlormetanom, i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat, 30-100%). Frakcije proizvoda su kombinovane i prečišćene sa preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: gradijent acetonitril/voda sa dodatkom 0.1% mravlje kiseline). Prinos: 44 mg (18% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.33 min; MS (ESIpoz): m/z = 474 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.67 (dd, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.01-4.92 (m, 1H), 3.36-3.24 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.30-2.19 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
14
Primer 6.9B
Hidrohlorid 2-{4-[5-hlor-2-(1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat)
[0491]
[0492] 42 mg (0.089 mmol) terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoata (racemat) reaguje u 3.0 ml rastvora hlorovodonika u dioksanu (4M) u skladu sa opštim postupkom 6D. Prinos: 43 mg (čistoća 92%, 99% od teorijskog)
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.52 min; MS (ESIpoz): m/z = 418 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.38 (s, 1H), 7.88-7.71 (m, 5H), 7.15 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.02 (br. s, 1H), 3.36-3.25 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 3.03-2.90 (m, 1H), 2.35-2.23 (m, 2H).
Primer 6.9C
terc-butil 4-[(2-{4-[5-hlor-2-(1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino]benzoat (racemat)
[0493]
[0494] 40 mg (čistoća 92%, 0.081 mmol) hidrohlorida 2-{4-[5-hlor-(1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 23.5 mg (0.122
1
mmol) terc-butil 4-aminobenzoata u 1 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5A. Prinos: 34.6 mg (72% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.93 min; MS (ESIpoz): m/z = 593 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.65 (br. s, 1H), 7.92-7.81 (m, 2H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.72-5.61 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.34-3.25 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.39-2.27 (m, 2H), 1.53 (s, 9H).
Primer 6.10A
terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoat (racemat)
[0495]
[0496] 3.8 ml dioksana je dodato u 2.8 ml rastvora 264 mg (625 µmol) terc-butil 4-metoksi-2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoata (racemat) u dioksanu, 170 mg (čistoća 95%, 625 µmol) 3-(2-bromo-4-hlorfenil)-1,2-oksazola i 259 mg (1.87 mmol, 3 eq.) kalijum karbonata. Kroz reakcionu smešu propuštan je argon tokom 5 minuta. Zatim je dodato 30.6 mg (37.5 µmol) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino) ferocen]dihlorpaladijum-dihlormetan, i smeša je mešana na 80°C preko noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz kieselgur, isprana sa dihlormetanom i acetonitrilom, te je filtrat koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat, 0-70%). Prinos: 210 mg (čistoća 80%, 57% od teorijskog) LC/MS [Metod 1]: Rt= 1.03 min; MS (ESIpoz): m/z = 475 (M+H)<+>,
1 1
Primer 6.10B
2-{4-[5-Hlor-2-(1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanska kiselina (racemat)
[0497]
[0498] Vodeni rastvor litijum hidroksida (3.5 ml, 0.50 M, 1.8 mmol) dodat je u rastvor 210 mg (čistoća 80%, 354 µmol) terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoata (racemat) u 7.6 ml tetrahidrofurana, i smeša je mešana na 35°C tokom 20 sati. Posle hlađenja, reakciona smeša je neutralisana sa IN hlorovodoničnom kiselinom. Smeša je prečišćena sa preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: gradijent acetonitril/voda sa dodatkom 0.1% mravlje kiseline). Prinos: 140 mg (94% od teorijskog)
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.77 min; MS (ESIpoz): m/z = 419 (M+H)<+>,
Primer 6.11A
terc-butil 4-terc-butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoat (racemat)
[0499]
1 2
[0500] 4.6 ml dioksana je dodato u 1.7 ml rastvora 402 mg (čistoća 68%, 588 µmol) terc-butil 4-terc-butoksi-2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoata (racemat) u dioksanu, 160 mg (588 µmol) 3-(2-bromo-4-hlorfenil)-1,2-oksazola i 244 mg (1.76 mmol, 3 eq.) kalijum karbonata. Kroz reakcionu smešu propuštan je argon tokom 5 minuta. Zatim je dodato 28.8 mg (35.3 µmol) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]-dihlorpaladijum-dihlormetan, i smeša je mešana na 80°C preko noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz kieselgur, isprana sa dihlormetanom i acetonitrilom, te je filtrat koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat, 0-35%). Prinos: 118 mg (39% od teorijskog) LC/MS [Metod 10]: Rt= 2.25 min; MS (ESIpoz): m/z = 517 (M+H)<+>.
Primer 6.11B
4-terc-Butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanska kiselina (racemat)
[0501]
[0502] Vodeni rastvor litijum hidroksida (1.4 ml, 0.50 M, 700 µmol) dodat je u rastvor 90.0 mg (čistoća 80%, 139 µmol) terc-butil 4-terc-butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoata (racemat) u 3.0 ml tetrahidrofurana, i smeša je mešana na RT tokom 16 sati i zatim na 40°C tokom 2 sata. Posle hlađenja, reakciona smeša je neutralisana sa IN hlorovodoničnom kiselinom (700 µl, 1.0 M, 700 µmol). Smeša je prečišćena sa preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: gradijent acetonitril/voda sa dodatkom 0.1% mravlje kiseline). Prinos: 56 mg (88% od teorijskog)
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.93 min; MS (ESIpoz): m/z = 461 (M+H)<+>.
1
Primer 6.11C
Metil 4-[(4-terc-butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoil)amino]benzoat (racemat)
[0503]
[0504] 96.0 mg (208 µmol) 4-terc-butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) i 48.2 mg (312 µmol) metil 4-aminobenzoata u 1.8 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5A. Prinos: 108 mg (87% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 2.15 min; MS (ESIpoz): m/z = 594 (M+H)<+>.
Primer 6.12A
terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoat (dijastereomerna smeša)
[0505]
[0506] 332 mg (2.40 mmol) kalijum karbonat dodati su u 8.7 ml rastvora 741 mg (čistoća 50%, 800 µmol) terc-butil 2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoata (racemat) u dioksanu i 207 mg
1 4
(800 µmol) 3-(2-bromo-4-hlorfenil)-1,2-oksazola. Kroz reakcionu smešu propuštan je argon tokom 5 minuta. Zatim je dodato 39.2 mg (48.0 µmol) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]-dihlorpaladijum-dihlormetan, i smeša je mešana na 80°C preko noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz kieselgur, isprana sa dihlormetanom i acetonitrilom, te je filtrat koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat, 0-50%). Prinos: 350 mg (čistoća 80%, 68% od teorijskog) LC/MS [Metod 1]: Rt= 1.19 min; MS (ESIpoz): m/z = 515 (M+H)<+>.
Primer 6.12B
2-{4-[5-Hlor-2-(l,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanska kiselina (dijastereomerna smeša)
[0507]
[0508] Vodeni rastvor litijum hidroksida (5.4 ml, 0.50 M, 2.7 mmol) dodat je u rastvor 350 mg (čistoća 80%, 544 µmol) terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoata (dijastereomerna smeša) u 12 ml tetrahidrofurana, i smeša je mešana na 35°C tokom 20 sati. Posle hlađenja, reakciona smeša je neutralisana sa IN hlorovodoničnom kiselinom (2.7 ml, 1.0 M, 2.7 mmol). Smeša je prečišćena sa preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: gradijent acetonitril/voda sa dodatkom 0.1% mravlje kiseline). Prinos: 190 mg (76% od teorijskog)
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.93 min; MS (ESIpoz): m/z = 459 (M+H)<+>.
Primer 6.13A
terc-butil 2-{4-[5 -hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoat (dijastereomerna smeša)
[0509]
1
[0510] 9 ml dioksana je dodato u 5.0 ml rastvora 899 mg (čistoća 67%, 1.30 mmol) terc-butil 2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoata (dijastereomerna smeša) u dioksanu, 339 mg (1.30 mmol) 3-(2-bromo-4-hlorfenil)-4,5-dihidro-1,2-oksazola i 539 mg (3.90 mmol, 3 eq.) kalijum karbonata. Kroz reakcionu smešu propuštan je argon tokom 5 minuta. Zatim je dodato 63.7 mg (78 µmol) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum-dihlormetan, i smeša je mešana na 80°C tokom 9 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz kieselgur, isprana sa dihlormetanom i acetonitrilom, te je filtrat koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat, 0-50%). Prinos: 410 mg (čistoća 80%, 49% od teorijskog)
LC/MS [Metod 1]: Rt= 1.10 min; MS (ESIpoz): m/z = 517 (M+H)<+>.
Primer 6.13B
2-{4-[5-Hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanska kiselina (dijastereomerna smeša)
[0511]
[0512] 450 mg (čistoća 80%, 696 µmol) terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoata
1
(dijastereomerna smeša) reaguje u 25 ml rastvora hlorovodonika u dioksanu (4M) u skladu sa opštim postupkom 6D. Prinos: 270 mg (84% od teorijskog)
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.88 min; MS (ESIpoz): m/z = 461 (M+H)<+>.
Primer 6.14A
terc-butil 2-{4-[5 -hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoat (dijastereomerna smeša)
[0513]
[0514] 20 ml dioksana je dodato u 500 mg (1.92 mmol) 3-(2-bromo-4-hlorfenil)-4,5-dihidro-1,2-oksazola, 2.07 g (čistoća 43%, 1.92 mmol) terc-butil 2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]-3-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoata (dijastereomerna smeša) i 796 mg (5.76 mmol) kalijum karbonata. Kroz reakcionu smešu propuštan je argon tokom 5 minuta. Zatim je dodato 47.0 mg (57.6 µmol) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum-dihlormetan, i smeša je mešana na 80°C preko noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz kieselgur, isprana sa dihlormetanom, i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat, 0-50%). Prinos: 430 mg (80% čistoća, 35% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 1.10 min; MS (ESIpoz): m/z = 517 (M+H)<+>.
1
Primer 6.14B
2-{4-[5-Hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanska kiselina (dijastereomerna smeša)
[0515]
[0516] 430 mg (čistoća 80%, 665 µmol) terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoata (dijastereomerna smeša) reaguje u 9.0 ml rastvora hlorovodonika u dioksanu (4M) u skladu sa opštim postupkom 6D. Prinos: 286 mg (93% od teorijskog)
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.86min; MS (ESIpoz): m/z = 461 (M+H)<+>.
Primer 6.14C
Metil 4-[(2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoil)amino]benzoat (dijastereomerna smeša)
[0517]
[0518] 86.0 mg (187 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanske kiseline (dijastereomerna
1
smeša) i 43.2 mg (280 µmol, 1.5 eq.) metil 4-aminobenzoata u 2.0 ml piridina reaguje u skladu sa opštim postupkom 5A. Prinos: 98 mg (89% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 2.01/2.04 min; MS (ESIpoz): m/z = 594/594 (M+H)<+>.
Primer 6.15A
terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-[1,4-dioksan-2-il]propanoat (dijastereomerna smeša)
[0519]
[0520] 15 ml dioksana je dodato u 1.06 g (čistoća 67%, 1.52 mmol) terc-butil 3-[1,4-dioksan-2-il]-2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]propanoata (dijastereomerna smeša), 400 mg (1.52 mmol) 3-(2-bromo-4-hlorfenil)-4,5-dihidro-1,2-oksazola i 630 mg (4.56 mmol, 3 eq.) kalijum karbonata. Kroz reakcionu smešu propuštan je argon tokom 5 minuta. Zatim je dodato 74.5 mg (91.2 µmol) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum-dihlormetan, i smeša je mešana na 80°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz kieselgur, isprana sa dihlormetanom i acetonitrilom, te je filtrat koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat, 0-50%). Prinos: 422 mg (94% čistoća, 50% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.81 min; MS (ESIpoz): m/z = 519 (M+H)<+>.
Primer 6.15B
2-{4-[5-Hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-[1,4-dioksan-2-il]propanska kiselina (dijastereomerna smeša)
[0521]
1
[0522] 421 mg (čistoća 94%, 763 µmol) terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-[1,4-dioksan-2-il]propanoata (dijastereomerna smeša) reaguje u 7.6 ml rastvora hlorovodonika u dioksanu (4M) u skladu sa opštim postupkom 6D. Prinos: 359 mg (čistoća 85%, 86% od teorijskog)
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.76 min; MS (ESIpoz): m/z = 463 (M+H)<+>.
Primer 6.15C
Metil 4-{[2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-(1,4-dioksan-2-il)propanoil]amino}benzoat (dijastereomerna smeša)
[0523]
[0524] 60.0 mg (čistoća 85%, 110 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-(1,4-dioksan-2-il)propanske kiseline (dijastereomerna smeša) i 25.5 mg (165 µmol, 1.5 eq.) metil 4-aminobenzoata u 1.0 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5A. Prinos: 56 mg (84% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.78/1.81 min; MS (ESIpoz): m/z = 596/596 (M+H)<+>.
Primer 6.16A
terc-butil 4-terc-butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoat (racemat)
[0525]
1
[0526] 6.6 ml dioksana je dodato u 190 mg (0.73 mmol) 3-(2-bromo-4-hlorfenil)-4,5-dihidro-1,2-oksazola, 500 mg (čistoća 68%, 0.73 mmol) terc-butil 4-terc-butoksi-2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoata (racemat) i 303 mg (2.19 mmol) kalijum karbonata. Kroz reakcionu smešu propuštan je argon tokom 5 minuta. Zatim je dodato 17.9 mg (0.022 µmol) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino) ferocen]dihlorpaladijum-dihlormetan, i smeša je mešana na 80°C preko noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz kieselgur, isprana sa etil acetatom i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (gradijent cikloheksan/etil acetat). Prinos: 227 mg (58% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 1.14 min; MS (ESIpoz): m/z = 519 (M+H)<+>.
Primer 6.16B
4-terc-Butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanska kiselina (racemat)
[0527]
1 1
[0528] 225 mg (433 µmol) terc-butil 4-terc-butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoata (racemat) reaguje u 2.5 ml rastvora hlorovodonika u dioksanu (4M) u skladu sa opštim postupkom 6D. Prinos: 58 mg (26% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.68 min; MS (ESIpoz): m/z = 463 (M+H)<+>.
Primer 6.16C
Metil 4-[(4-terc-butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoil)amino]benzoat (racemat)
[0529]
[0530] 57.0 mg (0.12 mmol) 4-terc-butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) i 27.9 mg (0.19 mmol) metil 4-aminobenzoata u 0.67 ml piridina reaguje u skladu sa opštim postupkom 5A. Prinos: 53 mg (71% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 1.16 min; MS (ESIpoz): m/z = 596 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.73 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.40 (br. s., 1H), 7.30 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.79-5.69 (m, 1H), 4.32-4.21 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.40-3.15 (m, delimično skriven), 2.38-2.25 (m, 2H), 1.06 (s, 9H).
Primer 6.17A
terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(4-fluor-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoat (racemat)
[0531]
1 2
[0532] Pod argonom i u mikrotalasnoj posudi, 3.5 ml dioksana dodato je u 265 mg (čistoća 55%, 345 µmol) terc-butil 4-metoksi-2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoata (racemat), 95.0 mg (345 µmol) 1-(2-bromo-4-hlorfenil)-4-fluor-1H-imidazola i 28.2 mg (34.5 µmol) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino) ferocen]dihlorpaladijum-dihlormetan. Zatim je dodato 520 µl (2.0 M, 1.0 mmol) vodenog rastvora natrijum karbonata , i smeša je mešana na 100°C u mikrotalasnoj pećnici tokom 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz kieselgur, isprana sa dihlormetanom i acetonitrilom, te je filtrat koncentrovan. Sirovi materijal se kombinuje sa daljom količinom reakcionog proizvoda pripremljenog od 69.8 mg (čistoća 55%, 91 µmol) terc-butil 4-metoksi-2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoata (racemat) i 25.0 mg (91µmol) 1-(2-bromo-4-hlorfenil)-4-fluor-1H-imidazola. Kombinovani sirovi proizvodi su prečišćeni sa hromatografijom normalne faze (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat, 50-100%). Prinos: 212 mg (čistoća 80%, 78% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.85 min; MS (ESIpoz): m/z = 492 (M+H)<+>.
Primer 6.17B
2-{4-[5-Hlor-2-(4-fluor-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanska kiselina (racemat)
[0533]
1
[0534] 210 mg (čistoća 80%, 341 µmol) terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(4-fluor-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoata (racemat) reaguje u 4.0 ml rastvora hlorovodonika u dioksanu (4M) u skladu sa opštim postupkom 6D. Prinos: 85.4 mg (57% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.33 min; MS (ESIpoz): m/z = 436 (M+H)<+>.
Primer 6.18A
terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il} -4-metoksibutanoat (racemat)
[0535]
[0536] 16 ml dioksana je dodato u 475 mg (1.56 mmol) 1-(2-bromo-4-hlorfenil)-4-hlor-1H-imidazola, 1.20 g (čistoća 55%, 1.56 mmol) terc-butil 4-metoksi-2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoata (racemat) i 648 mg (4.69 mmol) kalijum karbonata. Kroz reakcionu smešu propuštan je argon tokom 5 minuta. Zatim je dodato 76.5 mg (94 µmol) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen] dihlorpaladijum-dihlormetan, i smeša je mešana na 50°C tokom 5 sati, na 80°C tokom 24 sata i na 90°C tokom 24 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz kieselgur, isprana sa
1 4
dihlormetanom i acetonitrilom, te je filtrat koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat, 50-100%). Prinos: 345 mg (43% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.89 min; MS (ESIpoz): m/z = 508 (M+H)<+>.
Primer 6.18B
Hidrohlorid 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat)
[0537]
[0538] 344 mg (670 µmol) terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoata (racemat) reaguje u 6.7 ml rastvora hlorovodonika u dioksanu (4M) u skladu sa opštim postupkom 6D. Prinos: 345 mg (čistoća 92%, 97% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.35 min; MS (ESIpoz): m/z = 452 (M+H)<+>.
Primer 6.19A
terc-butil 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanoat (racemat)
[0539]
1
[0540] Pod argonom i u mikrotalasnoj posudi, 6.5 ml dioksana je dodato u 496 mg (čistoća 55%, 644 µmol) terc-butil 4-metoksi-2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoata (racemat), 200 mg (644 µmol) 1-(2-bromo-4-hlorfenil)-4-(difluormetil)-1H-imidazola i 52.6 mg (64.4 µmol) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum-dihlormetan. Zatim je dodato 970 µl (2.0 M, 1.9 mmol) vodenog rastvora natrijum karbonata , i smeša je mešana na 100°C u mikrotalasnoj pećnici tokom 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz kieselgur, isprana sa dihlormetanom i acetonitrilom, te je filtrat koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat, 50-100%). Prinos: 227 mg (čistoća 92%, 62% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.83 min; MS (ESIpoz): m/z = 524 (M+H)<+>.
Primer 6.19B
Hidrohlorid 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanske kiseline (racemat)
[0541]
[0542] 227 mg (čistoća 92%, 399 µmol) terc-butil 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanoata (racemat) reaguje u 4.0 ml rastvora hlorovodonika u dioksanu (4M) u skladu sa opštim postupkom 6D. Prinos: 215 mg (čistoća 90%, 96% od teorijskog)
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.79 min; MS (ESIpoz): m/z = 468 (M+H)<+>.
1
Primer 6.20A
terc-butil 2-[4-{5-hlor-2-[1-(difluormetil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanoat (racemat)
[0543]
[0544] Pod argonom i u mikrotalasnoj posudi, 1.32 g (čistoća 50%, 1.56 mmol) terc-butil 4-metoksi-2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoata (racemat), 401 mg (1.30 mmol) 4-(2-bromo-4-hlorfenil)-1-(difluormetil)-1H-pirazola i 414 mg (3.91 mmol) natrijum karbonata je prvobitno sipano u smešu 3.48 ml DMF i 1.08 ml vode, i rastvor je ispran sa argonom. Zatim je dodato 106 mg (0.13 mmol) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum/dihlormetan, i smeša je mućkana u zatvorenom sudu na 100°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i vodom, faze su odvojene i vodena faza je ponovo ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Sakupljene organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen sa fleš hromatografijom na silikagelu (gradijent cikloheksan/etil acetat). Na ovaj način dobijeni sirovi proizvod reagovao je bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 663 mg (97% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 2.05 min; MS (ESIpoz): m/z = 524 (M+H)<+>.
Primer 6.20B
2-[4-{5-Hlor-2-[1-(difluormetil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanska kiselina (racemat)
[0545]
1
[0546] 661 mg (1.26 mmol) terc-butil 2-[4-{5-hlor-2-[1-(difluormetil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanoata (racemat) reaguje u 19.0 ml rastvora hlorovodonika u dioksanu (4M) u skladu sa opštim postupkom 6D. Prinos: 636 mg (99% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.54 min; MS (ESIpoz): m/z = 468 (M+H)<+>.
Primer 6.21A
terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoat (racemat)
[0547]
[0548] Analogno sa Primerom 6.20A, 2.36 g (čistoća 50%, 2.79 mmol) terc-butil 4-metoksi-2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoata (racemat) reaguje sa 636 mg (2.33 mmol) 5-(2-bromo-4-hlorfenil)-3-metil-1,2,4-oksadiazola. Na ovaj način dobijeni sirovi proizvod reagovao je bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 720 mg (63% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.99 min; MS (ESIpoz): m/z = 490 (M+H)<+>.
1
Primer 6.21B
2-{4-[5-Hlor-2-(3 -metil-1,2,4-oksadiazol-5 -il)fenil] -5 -metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il} -4-metoksibutanska kiselina (racemat)
[0549]
[0550] 719 mg (1.47 mmol) terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoata (racemat) reaguje u 22.0 ml rastvora hlorovodonika u dioksanu (4M) u skladu sa opštim postupkom 6D. Prinos: 505 mg (75% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.79 min; MS (ESIpoz): m/z = 434 (M+H)<+>.
Primer 6.22A
terc-butil 4-terc-butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoat (racemat)
[0551]
1
[0552] Analogno sa Primerom 6.25A, 749 mg (čistoća 60%, 0.97 mmol) terc-butil 4-metoksi-2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoata (racemat) reaguje sa 240 mg (0.88 mmol) 5-(2-bromo-4-hlorfenil)-3-metil-1,2,4-oksadiazola. Prinos: 217 mg (46% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 2.31 min; MS (ESIpoz): m/z = 532 (M+H)<+>.
Primer 6.22B
4-terc-Butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanska kiselina (racemat)
[0553]
[0554] 215 mg (0.40 mmol) terc-butil 4-terc-butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoata (racemat) je prvobitno sipano u 13 ml THF, zatim je dodato 4.04 ml (1M, 4.04 mmol) vodenog rastvora litijum hidroksida i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 dana. Posle toga, smeša je razblažena sa 21 ml zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i 31 ml hlorovodonične kiseline (1M) i ekstrahovana tri puta sa po 30 ml etil acetata. Sakupljene organske faze su osušene iznad natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Prinos: 155 mg (81% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.75 min; MS (ESIpoz): m/z = 476 (M+H)<+>.
Primer 6.23A
terc-butil 2-[4-{5-hlor-2-[1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il] -4-metoksibutanoat (racemat)
[0555]
1
[0556] Analogno sa Primerom 6.20A, 407 mg (čistoća 50%, 0.48 mmol) terc-butil 4-metoksi-2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5 ,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoat (racemat) reaguje sa 136 mg (0.40 mmol) 4-(2-bromo-4-hlorfenil)-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazola. Na ovaj način dobijeni sirovi proizvod reagovao je bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 191 mg (86% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 2.07 min; MS (ESIpoz): m/z = 556 (M+H)<+>.
Primer 6.23B
2-[4-{5-Hlor-2-[1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanska kiselina (racemat)
[0557]
[0558] 191 mg (0.34 mmol) terc-butil 2-[4-{5-hlor-2-[1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanoata (racemat) reaguje u 5.1 ml
1 1
rastvora hlorovodonika u dioksanu (4M) u skladu sa opštim postupkom 6D. Prinos: 177 mg (kvantitativno)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.57 min; MS (ESIpoz): m/z = 500 (M+H)<+>.
Primer 6.24A
2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanska kiselina (racemat)
[0559]
[0560] Analogno sa Primerom 6.20A, 1.04 g (čistoća 50%, 1.23 mmol) terc-butil 4-metoksi-2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoata (racemat) reaguje sa 300 mg (1.02 mmol) 1-(2-bromo-4-hlorfenil)-4-hlor-1H-1,2,3-triazola. Na ovaj način dobijeni sirovi proizvod reagovao je bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 348 mg (54% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.96 min; MS (ESIpoz): m/z = 509 (M+H)<+>.
Primer 6.24B
2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanska kiselina (racemat)
[0561]
1 2
[0562] 348 mg (čistoća 81%, 553 µmol) terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoata (racemat) reaguje u 8.29 ml rastvora hlorovodonika u dioksanu (4M) u skladu sa opštim postupkom 6D. Prinos: 280 mg (83% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.41 min; MS (ESIpoz): m/z = 453 (M+H)<+>.
Primer 6.25A
terc-butil 4-terc-butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoat (racemat)
[0563]
[0564] Pod argonom, 891 mg (čistoća 50%, 0.95 mmol) terc-butil 4-terc-butoksi-2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoata (racemat), 279 mg (0.95 mmol) 1-(2-bromo-4-hlorfenil)-4-hlor-1H-1,2,3-triazola i 395 mg (2.85 mmol) kalijum karbonata je prvobitno sipano u 10.0 ml dioksana, i rastvor je ispran sa argonom. Zatim je dodato 23.3 mg (0.029 mmol) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum/ dihlormetan, i smeša je mešana na 80°C tokom 2.5 sata i na RT preko noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz kieselgur i ostatak na filteru je ispran sa dihlormetanom. Filtrat je koncentrovan i ostatak je odvojen fleš hromatografijom na silikagelu (gradijent cikloheksan/etil acetat). Prinos: 117 mg (21% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 2.25 min; MS (ESIpoz): m/z = 551 (M+H)<+>.
Primer 6.25B
4-terc-Butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanska kiselina (racemat)
1
[0566] 1.04 ml (1M, 1.04 mmol) vodenog rastvora litijum hidroksida dodato je u rastvor 115 mg (0.21 mmol) terc-butil 4-terc-butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoata (racemat) u 1.5 ml THF, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi dva dana. Smeša je zatim razblažena sa vodom, podešena na pH 4 sa vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (IN) i ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Prinos: 101 mg (93% od teorijskog) LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.73 min; MS (ESIpoz): m/z = 495 (M+H)<+>.
Primer 6.26A
terc-butil 2-[4-{5-hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoat (Racemat)
[0567]
[0568] 10.0 ml dioksana je dodato u 0.30 g (0.92 mmol, 1.0 eq.) 2-(2-bromo-4-hlorfenil)-5-(difluormetil)-1,3,4-tiadiazola, 1.0 g (1.0 mmol, 40% čistoća) terc-butil 2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoata (racemat) i 382 mg (2.76 mmol, 3.0 eq.) kalijum karbonata. Tokom 20 min, argon je propuštan kroz reakcionu
1 4
smešu. Zatim je dodato 23 mg (28 µmol, 0.03 eq.) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino) ferocen]dihlorpaladijum-dihlormetan, i smeša je mešana na 80°C tokom 18 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz kieselgur, isprana sa dihlormetanom i acetonitrilom, te je filtrat koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat, 1:0 do 1:1). Ovaj proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC. Prinos: 423 mg (70% čistoća, 63% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 2.12 min; MS (ESIpoz): m/z = 512 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.08 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.99-4.93 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.82 (t, 3H).
Primer 6.26B
2-[4-{5-Hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanska kiselina (racemat)
[0569]
[0570] 250 mg (0.342 mmol) terc-butil 2-[4-{5-hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoata (racemat) rastvoreno je u 9.8 ml dihlormetana, i dodato je 1.3 ml (17.1 mmol, 50.0 eq.) trifluorsirćetne kiseline. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 7 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom i prečišćena sa hromatografijom na koloni (125 mm x 40 mm, reverzna faza, 38 min, 10-90% acetonitril/voda zakiseljena sa 0.1% mravlje kiseline, 50 ml/min). Prinos: 142 mg (91% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.57 min; MS (ESIpoz): m/z = 456 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.96 (brs, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.31-7.20 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.37-4.76 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.19-2.06 (m, 2H), 0.80 (t, 3H).
1
Primer 6.27A
terc-butil 2-[4-{5-hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,2-oksazol-3-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoat (racemat)
[0571]
[0572] 9.0 ml toluena i 0.9 ml vode dodati su u 0.30 g (0.92 mmol) 3-(2-bromo-4-hlorfenil)-5-(trifluormetil)-1,2-oksazola, 1.04 g (1.06 mmol, 40% čistoća, 1.15 eq.) terc-butil 2-[5 -metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5 -tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1 (2H)-il]butanoata (racemat) i 381 mg (2.76 mmol, 3.0 eq.) kalijum karbonata. Tokom 10 min, argon je propuštan kroz reakcionu smešu. Zatim je dodato 75 mg (92 µmol, 0.1 eq.) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum-dihlormetan, i smeša je mešana na 80°C tokom 8 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat, 100:1 do 1:1). Ovaj proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC. Prinos: 290 mg (62% od teorijskog). LC/MS [Metod 10]: Rt= 2.32 min; MS (ESIpoz): m/z = 513 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.78 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.01-4.94 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.79 (t, 3H).
Primer 6.27B
2-[4-{5-Hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,2-oksazol-3-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanska kiselina (racemat)
[0573]
1
[0574] 280 mg (0.546 mmol) terc-butil 2-[4-{5-hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,2-oksazol-3-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoata (racemat) rastvoreno je u 14.8 ml dihlormetana, i dodato je 2.1 ml (27.3 mmol, 50.0 eq.) trifluorsirćetne kiseline. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Dodato je 4 ml toluena i reakciona smeša je zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom i prečišćena sa hromatografijom na koloni (125 mm x 40 mm, reverzna faza, 38 min, 10-90% acetonitril/voda zakiseljena sa 0.1% mravlje kiseline, 50 ml/min). Prinos: 200 mg (80% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.82 min; MS (ESIpoz): m/z = 457 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.93 (brs, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.31-4.85 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.19-2.03 (m, 2H), 0.77 (t, 3H).
Primer 7.1A
terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-4-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoat (racemat)
[0575]
[0576] 11.4 ml dioksana je dodato u 719 mg (čistoća 66%, 1.12 mmol) terc-butil 4-metoksi-2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoata (racemat), 290 mg (1.12 mmol) 4-(2-bromo-4-hlorfenil)-1,3-oksazola i 465 mg (3.37 mmol) kalijum karbonata. Kroz reakcionu smešu propuštan je argon tokom 5 minuta. Zatim je dodato 27 mg (0.03 mmol) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum-dihlormetan, i smeša je mešana na 80°C tokom 18 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz kieselgur, isprana sa dihlormetanom/acetonitrilom, i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: gradijent cikloheksan/etil acetat). Na
1
ovaj način dobijeni sirovi proizvod reagovao je bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 140 mg (70% čistoća, 18% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.91 min; MS (ESIpoz): m/z = 475 (M+H)<+>.
Primer 7.1B
2-{4-[5-Hlor-2-(1,3-oksazol-4-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanska kiselina (racemat)
[0577]
[0578] 2.3 ml rastvora hlorovodonika u dioksanu (4M) dodato je u 140 mg (čistoća 70%, 0.21 mmol) terc-butil 2-14-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-4-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopindin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoata (racemat), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 8 h. Reakciona smeša je koncentrovana na temperaturama ispod 25°C pod smanjenim pritiskom, dodat je THF i smeša je ponovo koncentrovana na ispod 25°C. Na ovaj način dobijeni sirovi proizvod reagovao je bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 135 mg (64% čistoća, 99% od teorijskog). LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.43 min; MS (ESIpoz): m/z = 419 (M+H)<+>.
Primer 7.1C
Metil 4-[(2-{4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-4-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino]benzoat (racemat)
[0579]
1
[0580] 45.0 mg (čistoća 64%, 0.07 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-4-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-l(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 15.6 mg (0.10 mmol) metil 4-aminobenzoata u 0.57 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5A. Prinos: 26 mg (66% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.89 min; MS (ESIpoz): m/z = 552 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.71 (br. s., 1H), 8.39-8.43 (m, 1H), 7.91-7.97 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.76-7.82 (m, 2H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.69-5.79 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.38-3.45 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.36-2.44 (m, 2H).
Primer 8.1A
terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoat (racemat)
[0581]
[0582] 11.1 ml dioksana je dodato u 704 mg (čistoća 66%, 1.10 mmol) terc-butil 4-metoksi-2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoata (racemat), 300 mg (1.11 mmol) 2-(2-bromo-4-hlorfenil)-1,3,4-oksadiazola i 455 mg (3.30
1
mmol) kalijum karbonata. Kroz reakcionu smešu propuštan je argon tokom 5 minuta. Zatim je dodato 27 mg (0.03 mmol) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijumdihlormetan, i smeša je mešana na 80°C tokom 12 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz kieselgur, isprana sa dihlormetanom/acetonitrilom, i filtrat je koncentrovan. sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom sa normalnom fazom (silikagel, gradijent dihlormetan/metanol). Prinos: 410 mg (70% čistoća, 55% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.76 min; MS (ESIpoz): m/z = 476 (M+H)<+>.
Primer 8.1B
2-{4-[5-Hlor-2-(1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanska kiselina (racemat)
[0583]
[0584] 410 mg (čistoća 70%, 0.60 mmol) terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoata (racemat) je prvobitno sipano u 27 ml smeše etanol/tetrahidrofuran (3:1), i zatim je dodat rastvor 127 mg (3.02 mmol) litijum hidroksid monohidrata u 18 ml vode. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 7 sati i zatim je podešena na pH 7 pomoću hlorovodonične kiseline (1M). Organski rastvarači su uklonjeni pod smanjenim pritiskom i ostatak je ekstrahovan dva puta sa etil acetatom. Sakupljene organske faze su osušene preko magnezijum sulfata i koncentrovane. Ostatak je odvojen sa preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: gradijent acetonitril/voda sa dodatkom 0.1% mravlje kiseline). Na ovaj način dobijeni sirovi proizvod reagovao je bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 100 mg (86% čistoća, 34% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.21 min; MS (ESIpoz): m/z = 420 (M+H)<+>.
Primer 8.1C
Metil 4-[(2-{4-[5 -hlor-2-(1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino]benzoat (racemat)
1
[0586] 40.0 mg (čistoća 86%, 0.08 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 19.0 mg (0.12 mmol) metil 4-aminobenzoata u 1.00 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5A. Prinos: 38 mg (84% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.93 min; MS (ESIpoz): m/z = 553 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.71-10.79 (m, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.67-5.80 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.36-3.43 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.26-3.29 (m, 1H, delimično skriven), 3.23 (s, 3H), 2.31-2.42 (m, 2H).
Primer 9.1A
terc-butil 2-[4-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanoat (racemat)
[0587]
[0588] 8.0 ml dioksana je dodato u 496 mg (čistoća 66%, 0.77 mmol) terc-butil 4-metoksi-2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoata (racemat), 165 mg (0.77 mmol) 2-bromo-4-hlor-1-fluorbenzena i 321 mg (2.32 mmol) kalijum karbonata. Kroz reakcionu smešu propuštan je argon tokom 5 minuta. Zatim je dodato 19 mg
1 1
(0.02 mmol) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum-dihlormetan, i smeša je mešana na 80°C tokom 3 dana. Reakciona smeša je filtrirana kroz kieselgur, isprana sa dihlormetanom/acetonitrilom, i filtrat je koncentrovan. sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom sa normalnom fazom (silikagel, gradijent cikloheksan/etil acetat). Prinos: 337 mg (99% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 2.05 min; MS (ESIpoz): m/z = 426 (M+H)<+>,
Primer 9.1B
2-{4-[5-Hlor-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanska kiselina (racemat)
[0589]
[0590] 0.61 ml N,N-dimetilformamida dodato je u 54 mg (0.12 mmol) terc-butil 2-[4-(5-hlor-2-fluorfenil)-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanoata (racemat), 10 mg (0.12 mmol) 4-fluor-1H-pirazola i 51 mg (0.37 mmol) kalijum karbonata, i smeša je mešana na 120°C tokom jednog sata, na 150°C tokom 4 sata i na 200°C tokom 4 sata u mikrotalasnoj pećnici. Reakciona smeša je dovedena na sobnu temperaturu i odvojena sa preparativnom HPLC (RP18 kolona; mobilna faza: gradijent acetonitril/voda sa dodatkom 0.1% mravlje kiseline). Prinos: 7 mg (13% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.46 min; MS (ESIpoz): m/z = 436 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.90 (br. s., 1H), 7.98 (d, 1H), 7.63-7.69 (m, 2H), 7.56-7.62 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.04 (br. s., 1H), 3.17 (s, 3H), 3.00-3.07 (m, 1H), 2.26-2.33 (m, 2H).
1 2
Primer 10.1A
terc-butil 2-[4-(2-amino-5-hlorfenil)-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il] -4-metoksibutanoat (racemat)
[0591]
[0592] 18 ml dioksana je dodato u 350 mg (1.70 mmol) 2-bromo-4-hloranilina, 718 mg (1.70 mmol) terc-butil 4-metoksi-2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoata (racemat) i 703 mg (5.09 mmol) kalijum karbonata. Kroz reakcionu smešu propuštan je argon tokom 5 minuta. Zatim je dodato 83.1 mg (102 µmol) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum-dihlormetan, i smeša je mešana na 80°C tokom 3 dana. Reakciona smeša je filtrirana kroz kieselgur, isprana sa dihlormetanom i acetonitrilom, te je filtrat koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat, 50-100%). Prinos: 674 mg (89% čistoća, 84% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.81 min; MS (ESIpoz): m/z = 423 (M+H)<+>.
Primer 10.1B
terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoat (racemat)
[0593]
1
[0594] 12 ml piridina dodato je u 550 mg (čistoća 89%, 1.16 mmol) terc-butil 2-[4-(2-amino-5-hlorfenil)-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanoata (racemat), 306 mg (3.47 mmol) N'-formilformijat hidrazida i 1.1 ml (8.1 mmol) trietilamina. Zatim je u kapima dodato 2.2 ml (17 mmol) hlortrimetilsilana, i suspenzija je mešana na 100°C tokom 5 sati. Posle hlađenja, dodato je 150 ml etil acetata i organska faza je isprana četiri puta sa 40 ml vode. Organska faza je zatim osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom normalne faze (mobilna faza: dihlormetan/metanol, 0-10%). Prinos: 310 mg (94% čistoća, 53% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.87 min; MS (ESIpoz): m/z = 475 (M+H)<+>.
Primer 10.1C
Hidrohlorid 2-{4-[5-hlor-2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat)
[0595]
[0596] 370 mg (čistoća 94%, 732 µmol) terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoata (racemat) reaguje u 18.0 ml rastvora hlorovodonika u dioksanu (4M) u skladu sa opštim postupkom 6D. Prinos: 378 mg (čistoća 70%, 79% od teorijskog)
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.64 min; MS (ESIpoz): m/z = 419 (M+H)<+>,
Primer 11.1A
Metil 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}propanoat (racemat)
[0597]
1 4
[0598] 398.0 mg (čistoća 61%, 0.72 mmol) metil 2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]propanoata (racemat) reaguje sa 210.9 mg (0.72 mmol) 1-(2-bromo-4-hlorfenil)-4-hlor-1H-1,2,3-triazola u skladu sa opštim postupkom 2A. Prinos: 139 mg (46% od teorijskog). Sirovi proizvod je konvertovan bez daljeg prečišćavanja. LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.86 min; MS (ESIpoz): m/z = 423 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.64 (s, 1H), 7.82-7.69 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.14-5.04 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 1.53 (d, 3H).
Primer 11.1B
2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}propanska kiselina (racemat)
[0599]
[0600] 139 mg (0.33 mmol) metil 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}propanoata (racemat) je prvobitno sipano u 9.0 ml THF, zatim je dodato 3.28 ml vodenog rastvora litijum hidroksida (1M) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i etil acetatom, organska faza je odvojena i vodena faza je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene iznad natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Na ovaj način dobijeni sirovi proizvod reagovao je bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 114 mg (85% od teorijskog).
1
Primer 12.1A
terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(3-metil-1,2-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoat (racemat)
[0601]
[0602] 17.2 ml dioksana je dodato u 510 mg (1.87 mmol, 1.1 eq.) 5-(2-bromo-4-hlorfenil)-3-metil-1,2-oksazola, 1.60 g (1.70 mmol, čistoća 45%) terc-butil 4-metoksi-2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoata (racemat) i 705 mg (5.10 mmol, 3.0 eq.) kalijum karbonata. Kroz reakcionu smešu propuštan je argon tokom 5 minuta. Zatim je dodato 41 mg (51 µmol, 0.03 eq.) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino) ferocen]dihlorpaladijum-dihlormetan, i smeša je mešana na 80°C tokom 20 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz kieselgur, isprana sa dihlormetanom i acetonitrilom, te je filtrat koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat, 20:1 do 2:1). Ovaj proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC. Prinos: 220 mg (26% od teorijskog).
LC/MS [Metod 8]: Rt= 1.40 min; MS (ESIneg): m/z = 487 (M-H)-,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.81 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.10-5.03 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.35-2.29 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).
Primer 12.1B
2-{4-[5-Hlor-2-(3-metil-1,2-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanska kiselina (racemat)
[0603]
1
[0604] 209 mg (0.427 mmol) terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(3-metil-1,2-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoata (racemat) reaguje u 8 ml smeše etanol/tetrahidrofuran (2:1) u skladu sa opštim postupkom 6C. Prinos: 160 mg (86% od teorijskog).
LC/MS [Metod 8]: Rt= 1.09 min; MS (ESIpoz): m/z = 433 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.96 (brs, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.23-5.04 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.18 (s, 3H).
Primer 12.1C
Metil 4-[(2-{4-[5-hlor-2-(3-metil-1,2-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il} -4-metoksibutanoil)amino]benzoat (racemat)
[0605]
[0606] 50 mg (0.11 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(3-metil-1,2-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 25 mg (0.17 mmol, 1.5 eq.) metil 4-aminobenzoata reaguju u skladu sa opštim postupkom 5A. Prinos: 60 mg (93% od teorijskog). LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.95 min; MS (ESIpoz): m/z = 566 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.72 (s, 1H), 7.97-7.91 (m, 2H), 7.84-7.77 (m, 3H), 7.66 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.83-5.69 (m, 1H),
1
3.83 (s, 3H), 3.44-3.37 (m, 4H), 3.29-3.25 (m, 1H, delimično skriven), 3.23 (s, 3H), 2.44-2.36 (m, 2H), 2.18 (s, 3H).
Primer 13.1A
terc-butil 2-[4-{5-hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanoat (racemat)
[0607]
[0608] 8.6 ml dioksana je dodato u 305 mg (0.931 mmol, 1.1 eq.) 2-(2-bromo-4-hlorfenil)-5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazola, 0.796 g (0.85 mmol, čistoća 45%) terc-butil 4-metoksi-2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1 (2H)-il]butanoata [0609] (racemat) i 351 mg (2.54 mmol, 3.0 eq.) kalijum karbonata. Kroz reakcionu smešu propuštan je argon tokom 5 minuta. Zatim je dodato 21 mg (25 µmol, 0.03 eq.) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum-dihlormetan, i smeša je mešana na 80°C tokom 20h. Reakciona smeša je filtrirana kroz kieselgur, isprana sa dihlormetanom i acetonitrilom, te je filtrat koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat, 50:1 do 2:1). Ovaj proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC. Prinos: 430 mg (93% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 2.16 min; MS (ESIpoz): m/z = 544 (M+H)<+>.
Primer 13.1B
2-[4-{5-Hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanska kiselina racemat)
[0610]
1
[0611] 400 mg (0.735 mmol) terc-butil 2-[4-{5-hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanoata rastvoreno je u 20 ml dihlormetana, i dodato je 2.8 ml (36.8 mmol, 50.0 eq.) trifluorsirćetne kiseline. Reakciona smeša je tretirana u ultrazvučnom kupatilu tokom 30 min. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom i prečišćena sa hromatografijom na koloni (125 mm x 30 mm, reverzna faza, 38 min, 10-100% acetonitril/voda zakiseljena sa 0.1% mravlje kiseline, 50 ml/min). Prinos: 212 mg (59% od teorijskog).
LC/MS [Metod 8]: Rt= 1.19 min; MS (ESIpoz): m/z = 488 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.95 (brs, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.35-4.95 (m, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H, delimično skriven), 3.30 (s, 3H, delimično skriven), 3.21 (s, 3H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 2H).
Primer 14.1A
terc-butil 2-[4-{5-hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il] -4-metoksibutanoat (racemat)
[0612]
[0613] 5.5 ml dioksana je dodato u 231 mg (0.597 mmol, čistoća 80%, 1.1 eq.) 2-(2-bromo-4-hlorfenil)-5-(difluormetil)-1,3,4-oksadiazola, 0.42 g (0.54 mmol, čistoća 45%) terc-butil 4-metoksi-2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-
1
il]butanoata (racemat) i 225 mg (1.63 mmol, 3.0 eq.) kalijum karbonata. Kroz reakcionu smešu propuštan je argon tokom 5 minuta. Zatim je dodato 13 mg (16 µmol, 0.03 eq.) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum-dihlormetan, i smeša je mešana na 80°C. Posle 20 h, dodato je 0.42 g (0.54 mmol, čistoća 45%) terc-butil 4-metoksi-2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoata (racemat) i 13 mg (16 µmol, 0.03 eq.) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen] dihlorpaladijum-dihlormetan, i smeša je promućkana na 80°C tokom 6 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz kieselgur, isprana sa dihlormetanom i acetonitrilom, te je filtrat koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen sa hromatografijom reverzne faze (mobilna faza: 10-100% acetonitril/voda, zakiseljena sa 0.1% mravlje kiseline, 125 mm x 40 mm, 100 ml/min, 38 min). Prinos: 120 mg (86% čistoća, 36% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.99 min; MS (ESIpoz): m/z = 526 (M+H)<+>.
Primer 14.1B
2-[4-{5-Hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanska kiselina (racemat)
[0614]
[0615] 120 mg (čistoća 86%, 0.196 mmol) terc-butil 2-[4-{5-hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanoata (racemat) u 6.2 ml dihlormetana u prisustvu 0.88 ml (11.4 mmol, 50 eq.) trifluorsirćetne kiseline reaguju u skladu sa opštim postupkom 6A. Prinos: 64 mg (66% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.48 min; MS (ESIpoz): m/z = 470 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.96 (brs, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.40-4.84 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H, delimično skriven), 3.29 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 2H).
1
Primer 14.1C
terc-butil 4-({2-[4-{5-hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanoil}amino)benzoat (racemat)
[0616]
[0617] 11 mg (čistoća 80%, 0.019 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 5 mg (0.028 mmol, 1.5 eq.) terc-butil 4-aminobenzoata u 0.1 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5A. Prinos: 7 mg (93% čistoća, 54% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 1.17 min; MS (ESIpoz): m/z = 645 (M+H)<+>.
Primer 15.1A
terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanoat (racemat)
[0618]
[0619] 10 ml dioksana je dodato u 815 mg (čistoća 50%, 1.0 mmol) terc-butil 2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]pentanoata (racemat), 415 mg (3.00 mmol) kalijum karbonata i 261 mg (1.0 mmol) 3-(2-bromo-4-hlorfenil)-4,5-dihidro-1,2-oksazola. Kroz reakcionu smešu propuštan je argon tokom 5 minuta. Zatim je dodato 49
1 1
mg (60 µmol) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum-dihlormetan, i smeša je mešana na 80°C tokom 6 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz kieselgur, isprana sa dihlormetanom i acetonitrilom, te je filtrat koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat, 0-60%). Prinos: 330 mg (75% čistoća, 54% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 1.08 min; MS (ESIpoz): m/z = 461 [M+H]+
Primer 15.1B
2-{4-[5-Hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanska kiselina (racemat)
[0620]
[0621] 330 mg (čistoća 75%, 537 µmol) terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanoata (racemat) reaguje u 7.3 ml rastvora hlorovodonika u dioksanu (4M) u skladu sa opštim postupkom 6D. Prinos: 160 mg (74% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.83 min; MS (ESIpoz): m/z = 405 [M+H]<+>.
Primer 16.1A
terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(4-fluor-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanoat (racemat)
[0622]
1 2
[0623] 9.7 ml dioksana je dodato u 690 mg (čistoća 57%, 966 µmol) terc-butil 2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]pentanoata (racemat) i 266 mg (966 µmol) 1-(2-bromo-4-hlorfenil)-4-fluor-1H-imidazola. Kroz reakcionu smešu propuštan je argon tokom 5 minuta. Zatim je dodato 78.9 mg (96.6 µmol) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino) ferocen]dihlorpaladijum-dihlormetan i 1.4 ml vodenog rastvora natrijum karbonata (2.0 M, 2.9 mmol), a smeša je mešana na 100°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz kieselgur, isprana sa dihlormetanom i acetonitrilom, te je filtrat koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat, 0-50%). Prinos: 390 mg (čistoća 70%, 59% od teorijskog) LC/MS [Metod 1]: Rt= 1.07 min; MS (ESIpoz): m/z = 476 [M+H]<+>.
Primer 16.1B
2-{4-[5-Hlor-2-(4-fluor-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanska kiselina (racemat)
[0624]
[0625] 390 mg (čistoća 70%, 574 µmol) terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(4-fluor-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanoata (racemat) reaguje u 7.8 ml rastvora hlorovodonika u dioksanu (4M) u skladu sa opštim postupkom 6D. Prinos: 160 mg (66% od teorijskog)
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.86 min; MS (ESIpoz): m/z = 420 [M+H]<+>.
Primer 17.1A
terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanoat (racemat)
[0626]
1
[0627] 9.7 ml dioksana je dodato u 690 mg (čistoća 57%, 966 µmol) terc-butil 2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]pentanoata (racemat) i 282 mg (966 µmol) 1-(2-bromo-4-hlorfenil)-4-hlor-1H-imidazola. Kroz reakcionu smešu propuštan je argon tokom 5 minuta. Zatim je dodato 78.9 mg (96.6 µmol) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum-dihlormetan i 1.4 ml vodenog rastvora natrijum karbonata (2.0 M, 2.9 mmol), i smeša je mešana na 100°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz kieselgur, isprana sa dihlormetanom i acetonitrilom, te je filtrat koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat, 0-50%). Prinos: 400 mg (čistoća 70%, 59% od teorijskog)
LC/MS [Metod 1]: Rt= 1.09 min; MS (ESIpoz): m/z = 492 [M+H]<+>.
Primer 17.1B
2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanska kiselina (racemat)
[0628]
[0629] 400 mg (čistoća 70%, 569 µmol) terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanoata (racemat) reaguje u 8 ml rastvora hlorovodonika u dioksanu (4M) u skladu sa opštim postupkom 6D. Prinos: 160 mg (64% od teorijskog)
1 4
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.87 min; MS (ESIpoz): m/z = 436 [M+H]<+>.
Primer 18.1A
terc-butil 2-[4-{5-hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanoat (racemat)
[0630]
[0631] 1.8 ml dioksana je dodato u 151 mg (čistoća 50%, 178 µmol) terc-butil 4-metoksi-2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoata (racemat) i 58.0 mg (178 µmol) 1-(2-bromo-4-hlorfenil)-4-(trifluormetil)-1H-imidazola. Kroz reakcionu smešu propuštan je argon tokom 5 minuta. Zatim je dodato 14.6 mg (17.8 µmol) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum-dihlormetan i 270 µl vodenog rastvora natrijum karbonata (2.0 M, 530 µmol), i smeša je mešana na 100°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz kieselgur, isprana sa dihlormetanom i acetonitrilom, te je filtrat koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat, 0-60%). Prinos: 67.0 mg (čistoća 80%, 56% od teorijskog)
LC/MS [Metod 1]: Rt= 1.11 min; MS (ESIpoz): m/z = 542 [M+H]<+>.
Primer 18.1B
Hidrohlorid 2-[4-{5-hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanske kiseline (racemat)
[0632]
1
[0633] 67.0 mg (čistoća 80%, 98.9 µmol) terc-butil 2-[4-{5-hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanoata (racemat) reaguje u 3 ml rastvora hlorovodonika u dioksanu (4M) u skladu sa opštim postupkom 6D. Prinos: 57.0 mg (80% čistoća, 88% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.86 min; MS (ESIpoz): m/z = 486 [M+H]<+>.
Primer 19.1A
terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1 (2H)-il}pentanoat (racemat)
[0634]
[0635] 10 ml dioksana je dodato u 815 mg (čistoća 50%, 1.0 mmol) terc-butil 2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]pentanoata (racemat) i 259 mg (1.0 mmol) 1-(2-bromo-4-hlorfenil)-1H-tetrazola. Kroz reakcionu smešu propuštan je argon tokom 5 minuta. Zatim je dodato 81.7 mg (100 µmol) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum-dihlormetan i 1.5 ml vodenog rastvora natrijum karbonata (2.0 M, 3.0 mmol), i smeša je mešana na 100°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz kieselgur, isprana sa dihlormetanom i acetonitrilom, te je filtrat koncentrovan.
1
Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat, 20-75%). Prinos: 436 mg (čistoća 94%, 89% od teorijskog) LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.92 min; MS (ESIpoz): m/z = 460 [M+H]<+>.
Primer 19.1B
2-{4-[5-Hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanska kiselina (racemat)
[0636]
[0637] 435 mg (čistoća 94%, 889 µmol) terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanoata (racemat) reaguje u 8.9 ml rastvora hlorovodonika u dioksanu (4M) u skladu sa opštim postupkom 6D. Prinos: 269 mg (73% od teorijskog). LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.37 min; MS (ESIpoz): m/z = 404 [M+H]<+>.
Primer 20.1A
terc-butil 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]pentanoat (racemat)
[0638]
[0639] 9.7 ml dioksana je dodato u 690 mg (čistoća 57%, 966 µmol) terc-butil 2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]pentanoata (racemat) i 301 mg (966 µmol) 1-(2-bromo-4-hlorfenil)-4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazola. Kroz
1
reakcionu smešu propuštan je argon tokom 5 minuta. Zatim je dodato 78.9 mg (96.6 µmol) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum-dihlormetan i 1.4 ml vodenog rastvora natrijum karbonata (2.0 M, 2.9 mmol), i smeša je mešana na 100°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz kieselgur, isprana sa dihlormetanom i acetonitrilom, te je filtrat koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat, 20-50%). Prinos: 123 mg (24% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 2.07 min; MS (ESIpoz): m/z = 509 [M+H]<+>.
Primer 20.1B
2-[4-{5-Hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]pentanska kiselina (racemat)
[0640]
[0641] 120 mg (226 µmol) terc-butil 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]pentanoata (racemat) reaguje u 2.3 ml rastvora hlorovodonika u dioksanu (4M) u skladu sa opštim postupkom 6D. Prinos: 119 mg (85% čistoća, 99% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.56 min; MS (ESIpoz): m/z = 453 [M+H]<+>.
Primer 21.1A
terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanoat (racemat)
[0642]
1
[0643] 10 ml dioksana je dodato u 815 mg (čistoća 50%, 1.0 mmol) terc-butil 2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]pentanoata (racemat) i 299 mg (1.0 mmol) 1-(2-bromo-4-hlorfenil)-4-hlor-1H-1,2,3-triazola. Kroz reakcionu smešu propuštan je argon tokom 5 minuta. Zatim je dodato 81.7 mg (100 µmol) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum-dihlormetan i 1.5 ml vodenog rastvora natrijum karbonata (2.0 M, 3.0 mmol), i smeša je mešana na 100°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz kieselgur, isprana sa dihlormetanom i acetonitrilom, te je filtrat koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat, 20-50%). Prinos: 211 mg (43% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 2.12 min; MS (ESIpoz): m/z = 493 [M+H]<+>.
Primer 21.1B
2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-pentanska kiselina (racemat)
[0644]
[0645] 211 mg (428 µmol) terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanoata (racemat) reaguje u 4.3 ml rastvora hlorovodonika u dioksanu (4M) u skladu sa opštim postupkom 6D. Prinos: 188 mg (100% od teorijskog) LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.55 min; MS (ESIpoz): m/z = 437 [M+H]<+>.
1
Primer 22.1A
terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil] -5-metoksi-2-oksopiridin- 1 (2H)-il}heksanoat (racemat)
[0646]
[0647] 7.9 ml dioksana je dodato u 582 mg (čistoća 57%, 787 µmol) terc-butil 2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]heksanoata (racemat) i 204 mg (787 µmol) 1-(2-bromo-4-hlorfenil)-1H-tetrazola. Kroz reakcionu smešu propuštan je argon tokom 5 minuta. Zatim je dodato 64.3 mg (78.7 µmol) kompleksa [1,1-bis (difenilfosfino) ferocen]dihlorpaladijum-dihlormetan i 1.2 ml vodenog rastvora natrijum karbonata (2.0 M, 2.4 mmol), i smeša je mešana na 100°C u mikrotalasnoj pećnici tokom 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz kieselgur, isprana sa dihlormetanom i acetonitrilom, te je filtrat koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat, 20-50%). Prinos: 255 mg (čistoća 91%, 62% od teorijskog) LC/MS [Metod 1]: Rt= 1.07 min; MS (ESIpoz): m/z = 474 [M+H]<+>.
Primer 22.1B
2-{4-[5-Hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}heksanska kiselina (racemat)
[0648]
2
[0649] 254 mg (čistoća 91%, 485 µmol) terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}heksanoata (racemat) reaguje u 4.9 ml rastvora hlorovodonika u dioksanu (4M) u skladu sa opštim postupkom 6D. Prinos: 209 mg (93% čistoća, 96% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.51 min; MS (ESIpoz): m/z = 418 [M+H]<+>.
Primer 23.1A
terc-butil 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]heksanoat (racemat)
[0650]
[0651] 7.9 ml dioksana je dodato u 582 mg (čistoća 57%, 787 µmol) terc-butil 2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]heksanoata (racemat) i 245 mg (787 µmol) 1-(2-bromo-4-hlorfenil)-4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazola. Kroz reakcionu smešu propuštan je argon tokom 5 minuta. Zatim je dodato 64.3 mg (78.7 µmol) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum-dihlormetan i 1.2 ml vodenog rastvora natrijum karbonata (2.0 M, 2.4 mmol) i smeša je mešana na 100°C u mikrotalasnoj pećnici tokom 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz kieselgur, isprana sa dihlormetanom i acetonitrilom, te je filtrat koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat, 20-35%). Prinos: 355 mg (čistoća 86%, 74% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 2.19 min; MS (ESIpoz): m/z = 523 [M+H]<+>.
Primer 23.1B
2-[4- {5-Hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3 -triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]heksanska kiselina (racemat)
[0652]
2 1
[0653] 355 mg (čistoća 86%, 584 µmol) terc-butil 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]heksanoata (racemat) reaguje u 5.9 ml rastvora hlorovodonika u dioksanu (4M) u skladu sa opštim postupkom 6D. Prinos: 308 mg (81% čistoća, 92% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.67 min; MS (ESIpoz): m/z = 467 [M+H]<+>.
Primer 24.1A
terc-butil 2-[4-{5-hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoat (racemat)
[0654]
[0655] 7.3 ml dioksana je dodato u 259 mg (0.792 mmol, 1.1 eq.) 2-(2-bromo-4-hlorfenil)-5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazola, 0.57 g (0.72 mmol, čistoća 50%) terc-butil 2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoata (racemat) i 298 mg (2.16 mmol, 3.0 eq.) kalijum karbonata. Kroz reakcionu smešu propuštan je argon tokom 5 minuta. Zatim je dodato 18 mg (22 µmol, 0.03 eq.) kompleksa [1,1-bis (difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum-dihlormetan, i smeša je mešana na 80°C tokom 20 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz kieselgur, isprana sa dihlormetanom i acetonitrilom, te je filtrat koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat 50:1 do 2:1). Ovaj proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC. Prinos: 198 mg (50% od teorijskog).
2 2
LC/MS [Metod 10]: Rt= 2.24 min; MS (ESIpoz): m/z = 514 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.10 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.13-4.89 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.83 (t, 3H).
Primer 24.1B
2-[4-{5-Hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanska kiselina (racemat)
[0656]
[0657] 198 mg (0.385 mmol) terc-butil 2-[4-{5-hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoata rastvoreno je u 10.5 ml dihlormetana, i dodato je 1.5 ml (19.3 mmol, 50.0 eq.) trifluorsirćetne kiseline. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 h i zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (125 mm x 30 mm, reverzna faza, 38 min, 10-95% acetonitril/voda zakiseljena sa 0.1% mravlje kiseline, 50 ml/min). Prinos: 120 mg (68% od teorijskog).
LC/MS [Metod 8]: Rt= 1.19 min; MS (ESIpoz): m/z = 458 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.95 (brs, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.23 (brs, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.32-4.85 (m, 1H), 3.30 (s, 3H, delimično skriven), 2.18-2.08 (m, 2H), 0.82 (t, 3H).
Primer 24.1C
terc-butil 4-({2-[4-{5-hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)benzoat (racemat)
[0658]
2
[0659] 15 mg (0.033 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 10 mg (0.049 mmol, 1.5 eq.) tercbutil 4-aminobenzoata reaguju u skladu sa opštim postupkom 5A. Prinos: 11 mg (53% od teorijskog).
LC/MS [Metod 8]: Rt= 1.62 min; MS (ESIneg): m/z = 631 (M-H)-.
Primer 25.1A
terc-butil 2-[4-{5-hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoat (racemat)
[0660]
[0661] 7.3 ml dioksana je dodato u 245 mg (0.792 mmol, 1.1 eq.) 2-(2-bromo-4-hlorfenil)-5-(difluormetil)-1,3,4-oksadiazola, 0.57 g (0.72 mmol, čistoća 50%) terc-butil 2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoata (racemat) i 298 mg (2.16 mmol, 3.0 eq.) kalijum karbonata. Kroz reakcionu smešu propuštan je argon tokom 5 minuta. Zatim je dodato 18 mg (22 µmol, 0.03 eq.) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino) ferocen]dihlorpaladijum-dihlormetan, i smeša je mešana na 80°C tokom 20 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz kieselgur, isprana sa dihlormetanom i acetonitrilom, te je filtrat koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat, 50:1 do 3:1). Ovaj proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC. Prinos: 245 mg (67% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 2.06 min; MS (ESIpoz): m/z = 496 (M+H)<+>.
2 4
Primer 25.1B
2-[4-{5-Hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanska kiselina (racemat)
[0662]
[0663] 270 mg (0.544 mmol) terc-butil 2-[4-{5-hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoata rastvoreno je u 14.8 ml dihlormetana, i dodato je 2.1 ml (27.2 mmol, 50.0 eq.) trifluorsirćetne kiseline. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 h i zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (125 mm x 30 mm, reverzna faza, 38 min, 10-95% acetonitril/voda zakiseljena sa 0.1% mravlje kiseline, 50 ml/min). Prinos: 140 mg (57% od teorijskog).
LC/MS [Metod 8]: Rt= 1.09 min; MS (ESIpoz): m/z = 440 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.95 (brs, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.20 (brs, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.32-4.80 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.19-2.04 (m, 2H), 0.83 (t, 3H).
Primer 25.1C
terc-butil 4-({2-[4-{5-hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)benzoat (racemat)
[0664]
2
[0665] 15 mg (0.034 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 10 mg (0.051 mmol, 1.5 eq.) terc-butil 4-aminobenzoata reaguju u skladu sa opštim postupkom 5A. Prinos: 11 mg (52% od teorijskog).
LC/MS [Metod 8]: Rt= 1.54 min; MS (ESIneg): m/z = 613 (M-H)-.
Primer 26.1A
terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoat (racemat)
[0666]
[0667] Pod argonom, 533 mg (čistoća 50%, 0.68 mmol) terc-butil 2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoata (racemat), 165 mg (0.57 mmol) 1-(2-bromo-4-hlorfenil)-4-hlor-1H-1,2,3-triazola i 180 mg (1.69 mmol) natrijum karbonata je prvobitno sipano u 2.0 ml smeše DMF/voda (3:1) u mikrotalasnoj posudi, i rastvor je ispran sa argonom. Zatim je dodato 46.1 mg (0.056 mmol) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum/dihlormetan, i smeša je promućkana na 100°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je dovedena do sobne temperature, dodati su etil acetat i voda i faze su odvojene. Vodena faza je ponovo ekstrahovana tri puta sa etil acetatom i sakupljene organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen sa fleš hromatografijom na silikagelu (gradijent cikloheksan/etil acetat). Prinos: 148 mg (55% od teorijskog). Sirovi proizvod je konvertovan bez daljeg prečišćavanja.
LC/MS [Metod 10]: Rt= 2.00 min; MS (ESIpoz): m/z = 479 (M+H)<+>.
Primer 26.1B
2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanska kiselina (racemat)
[0668]
2
[0669] 11.6 ml rastvora hlorovodonika u dioksanu (4M) dodato je u 372 mg (0.78 mmol) tercbutil 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il} butanoata (racemat), i smeša je mešana na RT preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je osušen pod visokim vakuumom. Na ovaj način dobijeni sirovi proizvod reagovao je bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 307 mg (87% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.79 min; MS (ESIpoz): m/z = 423 (M+H)<+>.
Primer 27.1A
terc-butil 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoat (racemat)
[0670]
[0671] Pod argonom, 1.25 g (čistoća 50%, 1.59 mmol) terc-butil 2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoata (racemat), 490 mg (1.59 mmol) 1-(2-bromo-4-hlorfenil)-4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazola i 659 mg (4.77 mmol) kalijum karbonata je prvobitno sipano u 16.7 ml dioksana, i rastvor je ispran sa argonom. Zatim je dodato 38.9 mg (0.048 mmol) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen] dihlorpaladijum/ dihlormetan, i smeša je mešana na 80°C preko noći. Reakciona smeša je dovedena do sobne temperature, filtrirana kroz kieselgur i isprana sa dihlormetanom. Filtrat je koncentrovan i ostatak je odvojen sa fleš hromatografijom na silikagelu (gradijent cikloheksan/etil acetat). Prinos: 417 mg (53% od teorijskog).
2
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.97 min; MS (ESIpoz): m/z = 495 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.71 (s, 1H), 7.79-7.72 (m, 3H), 7.36-6.99 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.95-4.86 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.09-1.97 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.75 (t, 3H).
Primer 27.1B
2-[4-{5-Hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3 -triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanska kiselina (racemat)
[0672]
[0673] 416 mg (0.84 mmol) terc-butil 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoata (racemat) je prvobitno sipano u 0.9 ml THF, dodato je 5.88 ml vodenog rastvora litijum hidroksida (1M) i smeša je mešana na RT preko noći. Dodata je voda i reakciona smeša je podešena na pH 4 sa hlorovodoničnom kiselinom (1M). Smeša je zatim ekstrahovana tri puta sa etil acetatom i sakupljene organske faze su isprane sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Na ovaj način dobijeni sirovi proizvod reagovao je bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 372 mg (92% čistoća, 93% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.79 min; MS (ESIpoz): m/z = 439 (M+H)<+>.
Primer 28.1A
terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoat (racemat)
[0674]
2
[0675] Analogno sa Primerom 26.1A, 1.45 g (čistoća 50%, 1.85 mmol) terc-butil 2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoata (racemat) reaguje sa 400 mg (1.54 mmol) 1-(2-bromo-4-hlorfenil)-1H-tetrazola. Prinos: 313 mg (46% od teorijskog). Sirovi proizvod je konvertovan bez daljeg prečišćavanja.
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.80 min; MS (ESIpoz): m/z = 446 (M+H)<+>.
Primer 28.1B
2-{4-[5-Hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanska kiselina (racemat)
[0676]
[0677] 5.0 ml rastvora hlorovodonika u dioksanu (4M) dodato je u 313 mg (0.70 mmol) tercbutil 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoata (racemat), i smeša je mešana na RT preko noći. Istaložena čvrsta supstanca je odfiltrirana, isprana svaki puta sa po 5 ml dioksana i dietil etra i osušena pod visokim vakuumom. Na ovaj način dobijeni sirovi proizvod reagovao je bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 144 mg (53% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.26 min; MS (ESIpoz): m/z = 390 (M+H)<+>.
Primer 29.1A
terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-ciklobutilpropanoat (racemat)
2
[0679] Pod argonom, 1.00 g (čistoća 51%, 1.45 mmol) [1-(1-terc-butoksi-3-ciklobutil-1-oksopropan-2-il)-5-metoksi-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il]borne kiseline (racemat), 425 mg (1.45 mmol) 1-(2-bromo-4-hlorfenil)-4-hlor-1H-1,2,3-triazola i 602 mg (4.36 mmol) kalijum karbonata je prvobitno sipano u 15.3 ml dioksana, i rastvor je ispran sa argonom. Zatim je dodato 35.6 mg (0.044 mmol) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum/ dihlormetan, i smeša je mešana na 80°C tokom 2.5 sata. Reakciona smeša je dovedena na sobnu temperaturu, filtrirana kroz kieselgur i isprana sa dihlormetanom. Filtrat je koncentrovan i ostatak je odvojen fleš hromatografijom na silikagelu (gradijent cikloheksan/etil acetat). Prinos: 244 mg (32% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 2.24 min; MS (ESIpoz): m/z = 519 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.55 (s, 1H), 7.82-7.68 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.00-4.89 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.26-2.15 (m, 1H), 2.12-1.87 (m, 4H), 1.85-1.68 (m, 2H), 1.68-1.43 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
Primer 29.1B
2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-ciklobutilpropanska kiselina (racemat)
[0680]
21
[0681] 243 mg (0.47 mmol) terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-ciklobutilpropanoata (racemat) je prvobitno sipano u 0.9 ml THF, dodato je 4.68 ml vodenog rastvora litijum hidroksida (1M) i smeša je mešana na RT preko noći. Zatim je dodato još 10.0 eq. litijum hidroksida, i smeša je mešana na 50°C tokom 7 sati. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i vodom, organska faza je odvojena i vodena faza je ponovo ekstrahovana dva puta sa etil acetatom. Sakupljene organske faze su isprane sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Na ovaj način dobijeni sirovi proizvod reagovao je bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 211 mg (92% čistoća, 89% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.71 min; MS (ESIpoz): m/z = 463 (M+H)<+>.
Primer 30.1A
terc-butil 2-[4- { 5 -hlor-2-[5 -(difluormetil)-1,2-oksazol-3-il]fenil} -5 -metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoat (racemat)
[0682]
[0683] 10.0 ml dioksana je dodato u 300 mg (0.972 mmol, 1.0 eq.) 3-(2-bromo-4-hlorfenil)-5-(difluormetil)-1,2-oksazola, 0.42 g (1.1 mmol) terc-butil 2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoata (racemat) i 403 mg (2.92 mmol, 3.0 eq.) kalijum karbonata. Tokom 20 min, argon je propuštan kroz reakcionu smešu. Zatim je dodato 24 mg (29 µmol, 0.03 eq.) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen] dihlorpaladijumdihlormetan, argon je propuštan kroz reakcionu smešu tokom narednih 10 min i smeša je naknadno mešana na 80°C tokom 20 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz kieselgur, isprana sa dihlormetanom i acetonitrilom, te je filtrat koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa normalnom fazom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat 1:0 do 1:1). Ovaj proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC. Prinos: 292 mg (61% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 2.16 min; MS (ESIpoz): m/z = 495 (M+H)<+>,
Primer 30.1B
2-[4-{5-Hlor-2-[5-(difluormetil)-1,2-oksazol-3-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanska kiselina (racemat)
[0684]
[0685] 200 mg (0.404 mmol) terc-butil 2-[4-{5-hlor-2-[5-(difluormetil)-1,2-oksazol-3-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoata (racemat) u 12 ml dihlormetana u prisustvu 1.6 ml (20.2 mmol, 50 eq.) trifluorsirćetne kiseline reaguje u skladu sa opštim postupkom 6A. Prinos: 154 mg (87% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.65 min; MS (ESIpoz): m/z = 439 (M+H)<+>.
Primer 31.1A
terc-butil {4-[5-hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1 (2H)-il} acetat [0686]
[0687] 840.0 mg (čistoća 56%, 1.29 mmol) terc-butil [5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]acetata reaguje sa 334.2 mg (1.29 mmol) 1-(2-bromo-4-hlorfenil)-1H-tetrazola u skladu sa opštim postupkom 2A. Prinos: 265 mg (92% čistoća, 45% od teorijskog). Sirovi proizvod je konvertovan bez daljeg prečišćavanja.
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.59 min; MS (ESIpoz): m/z = 418 (M+H)<+>.
Primer 31.1B
{4-[5-Hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil] -5 -metoksi-2-oksopiridin-1 (2H)-il}sirćetna kiselina [0688]
[0689] 5.0 ml rastvora hlorovodonika u dioksanu (4M) dodato je u 265 mg (0.63 mmol) tercbutil {4-[5-hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}acetata, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je osušen pod visokim vakuumom. Na ovaj način dobijeni sirovi proizvod reagovao je bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 252 mg (čistoća 91%, kvant.).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.60 min; MS (ESIpoz): m/z = 362 (M+H)<+>.
Primer 32.1A
terc-butil 2-[4-{5-hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoat (racemat)
[0690]
[0691] Pod argonom, 824 mg (50% čistoća, 1.05 mmol) terc-butil 2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoata (racemat), 300 mg (0.87 mmol) 2-(2-bromo-4-hlorfenil)-5-(trifluormetil)-1,3,4-tiadiazola i 278 mg (2.62 mmol) natrijum karbonata je prvobitno sipano u smešu sa 2.3 ml DMF i 0.7 ml vode. Smeša je isprana sa argonom i zatim je dodato 71.3 mg (0.087 mmol) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]-dihlorpaladijum / dihlormetan, a smeša je promućkana na 100°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je dovedena na sobnu temperaturu, razblažena sa etil acetatom
21
i vodom i faze su odvojene. Vodena faza je isprana tri puta sa etil acetatom i kombinovane organske faze su osušene (magnezijum sulfat), filtrirane i koncentrovane pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom normalne faze (mobilna faza: gradijent cikloheksan/etil acetat) da se dobije naslovljeno jedinjenje. Prinos: 220 mg (48% od teorijskog). LC/MS [Metod 10]: Rt= 2.26 min; MS (ESIpoz): m/z = 530 (M+H)<+>.
Primer 32.1B
2-[4-{5-Hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanska kiselina (racemat)
[0692]
[0693] 6.2 ml rastvora hlorovodonika u dioksanu (4M) dodato je u 220 mg (0.42 mmol) tercbutil 2-[4-{5-hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoata (racemat), i smeša je mešana na RT preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana, osušena pod visokim vakuumom i na ovaj način dobijeni sirovi proizvod reagovao je bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 209 mg (93% čistoća, kvant.).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.71 min; MS (ESIpoz): m/z = 474 (M+H)<+>.
Primer 33.1A
terc-butil 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4,4-difluorbutanoat (racemat)
[0694]
[0695] Pod argonom, 1.94 g (61% čistoća, 2.76 mmol) terc-butil 4,4-difluor-2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoata (racemat), 808 mg (2.76 mmol) 1-(2-bromo-4-hlorfenil)-4-hlor-1H-1,2,3-triazola i 1.14 g (8.28 mmol) kalijum karbonata je prvobitno sipano u 34.7 ml dioksana i smeša je isprana sa argonom. Zatim je dodato 225 mg (0.276 mmol) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen] dihlorpaladijumdihlormetan, i smeša je mešana na 80°C preko noći. Reakciona smeša je dovedena na sobnu temperaturu, filtrirana kroz celit i ostatak je ispran sa dihlormetanom. Kombinovani filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i osušen pod vakuumom. Sirovi proizvod je prebačen u 8 ml dihlormetana i prečišćen sa hromatografijom normalne faze (mobilna faza: gradijent cikloheksan/etil acetat). Prinos: 926 mg (65% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.98 min; MS (ESIpoz): m/z = 515 (M+H)<+>.
Primer 33.1B
2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4,4-difluorbutanska kiselina (racemat)
[0696]
[0697] 28.2 ml rastvora hlorovodonika u dioksanu (4M) dodato je u 926 mg (1.80 mmol) tercbutil 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4,4-difluorbutanoata (racemat), i smeša je mešana na RT preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana, ostatak je triturisan sa 15 ml dietil etra i dobijena suspenzija je filtrirana. Filtrirane čvrste supstance su osušene pod visokim vakuumom i na ovaj način dobijeni sirovi proizvod reagovao je bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 499 mg (60% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.43 min; MS (ESIpoz): m/z = 459 (M+H)<+>.
Primer 34.1A
terc-butil 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]propanoat (racemat)
21
[0699] Pod argonom, 16.14 g (40% čistoća, 17.0 mmol) metil 2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]propanoata (racemat) rastvoreno je u 149 ml dioksana i dodato je 5.15 g (48.6 mmol) rastvora natrijum karbonata (2M u vodi). Zatim je dodato 5.00 g (16.2 mmol) 1-(2-bromo-4-hlorfenil)-4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazola, praćeno sa 1.32 g (1.62 mmol) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen] dihlorpaladijum/ dihlormetan. Reakciona smeša je mešana na 100°C tokom 2 sata, zatim je dovedena na sobnu temperaturu i sipana u 737 ml vode. Dobijena smeša je ekstrahovana tri puta sa 678 ml metil terc-butil etra, a kombinovane organske faze su osušene, filtrirane i koncentrovane pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom normalne faze (mobilna faza: gradijent cikloheksan/etil acetat) da bi se dobilo 2.60 g (84% čistoća) sirovog proizvoda koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LC/MS [Metod 1]: Rt= 1.00 min; MS (ESIpoz): m/z = 481 (M+H)<+>.
Primer 34.1B
2-[4-{5-Hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]propanska kiselina (racemat)
[0700]
[0701] 2.60 g (84% čistoća, 4.51 mmol) terc-butil 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]propanoata (racemat) rastvoreno je u 32.7 ml THF i naknadno je dodato 22.7 ml vodenog rastvora 1M litijum hidroksida. Smeša je mešana na RT tokom 16 sati i zatim je dodato 103 ml vode. Dobijena smeša je zakiseljena sa
21
1M hlorovodoničnom kiselinom do pH 4 i zatim ekstrahovana tri puta sa 72 ml etil acetata. Kombinovane organske faze su isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene (natrijum sulfatom) i koncentrovane pod smanjenim pritiskom. Na ovaj način dobijeni sirovi proizvod reagovao je bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 1.30 g (67% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.74 min; MS (ESIpoz): m/z = 425 (M+H)<+>.
Primer 35.1A
terc-butil 2-[4-{5-hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]propanoat (racemat)
[0702]
[0703] Pod argonom, 2.17 g (50% čistoća, 3.01 mmol) terc-butil 2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]propanoata (racemat), 0.98 g (3.01 mmol) 1-(2-bromo-4-hlorfenil)-4-(trifluormetil)-1H-1,2,3-triazola i 1.25 g (9.02 mmol) kalijum karbonata rastvoreno je u 30.5 ml dioksana. Ovoj smeši je dodato 0.147 g (0.180 mmol) kompleksa [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum dihlormetan i reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 4 sata. Smeša je zatim dovedena na sobnu temperaturu i filtrirana kroz celit. Preostale čvrste supstance su isprane sa dihlormetanom/acetonitrilom i kombinovani filtrati su koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom normalne faze (mobilna faza: gradijent cikloheksan/etil acetat) da bi se dobilo 1.21 g (70% čistoća) proizvoda koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LC/MS [Metod 10]: Rt= 2.02 min; MS (ESIpoz): m/z = 499 (M+H)<+>.
Primer 35.1B
2-[4-{5-Hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]propanska kiselina
[0704]
21
[0705] 1.19 g (2.39 mmol) terc-butil 2-[4-{5-hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]propanoata (racemat) tretirano je sa 31.9 ml rastvora hlorovodonika u dioksanu (4M) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 1.17 g (90% čistoća, kvant.) sirovog proizvoda koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.82 min; MS (ESIpoz): m/z = 443 (M+H)<+>.
Primer 36.1A
terc-butil 2-[4-{5-hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoat (racemat)
[0706]
[0707] 625 mg (50% čistoća, 795 µmol) terc-butil 2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoata (racemat), 259 mg (795 µmol) 1-(2-bromo-4-hlorfenil)-4-(trifluormetil)-1H-1,2,3-triazola i 329 mg (2.38 mmol) kalijum karbonata suspendovani su u 8.1 ml dioksana. Kroz ovu suspenziju je propuhan argon u mehurićima tokom 5 minuta i zatim je dodato 38.9 mg, (47.7 µmol) kompleksa [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferocen]-dihlorpaladijum dihlormetan. Reakciona smeša je mešana 4 h na 80°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je filtrirana preko celita i filter kolač je ispran sa dihlormetanom i acetonitrilom. Filtrat je uparen, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu. (smeša 0-40% cikloheksan/etil acetat). Prinos: 355 mg (70% čistoća, 61% od teorijskog).
21
LC-MS [Metod 1]: Rt= 1.15 min; MS (ESIpoz): m/z = 513 [M+H]+
Primer 36.1B
2-[4-{5-Hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanska kiselina (racemat)
[0708]
[0709] 355 mg (83% čistoća, 574 µmol) terc-butil 2-[4-{5-hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoata (racemat) reaguje u 8.3 ml rastvora hlorovodonika u dioksanu (4M) u skladu sa opštim postupkom 6D. Prinos: 260 mg (99% od teorijskog).
LC-MS [Metod 1]: Rt= 0.90 min; MS (ESIpoz): m/z = 457 [M+H]+
Primer 37.1A
terc-butil 2-[4-{5-hlor-2-[2-(difluormetil)-1,3-oksazol-5-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoat (racemat)
[0710]
[0711] 940 mg (60% čistoća, 1.43 mmol) terc-butil 2-[5-metoksi-2-okso-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il]butanoata (racemat), 531 mg (1.72 mmol) 5-(2-bromo-4-hlorfenil)-2-(difluormetil)-1,3-oksazola i 595 mg (4.3 mmol) kalijum karbonata suspendovani su u 14 ml dioksana. Kroz ovu suspenziju je propuhan argon u mehurićima
21
tokom 5 minuta, a zatim je dodato 70.3 mg, (86 µmol) kompleksa [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferocen]-dihlorpaladijum dihlormetan. Reakciona smeša je mešana 2 h na 100°C u mikrotalasnoj pećnici. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je filtrirana preko celita i filter kolač je ispran sa etil acetatom. Filtrat je ispran fiziološkim rastvorom, a nakon odvajanja, organska faza je osušena iznad natrijum sulfata. Posle filtracije i uparavanja, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu. (smeša 20-50%cikloheksan/etil acetat). Prinos: 570 mg (79% od teorijskog).
LC-MS [Metod 1]: Rt= 1.15 min; MS (ESIpoz): m/z = 495 [M+H]+
Primer 37.1B
2-[4-{5-Hlor-2-[2-(difluormetil)-1,3-oksazol-5-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanska kiselina (racemat)
[0712]
[0713] 570 mg (1.13 mmol) terc-butil 2-[4-{5-hlor-2-[2-(difluormetil)-1,3-oksazol-5-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoata (racemat) reaguje u 11 ml rastvora hlorovodonika u dioksanu (4M) u skladu sa opštim postupkom 6D. Prinos: 489 mg (99% od teorijskog) LC-MS [Metod 10]: Rt= 1.61 min; MS (ESIpoz): m/z = 439 [M+H]+
Radni primeri
Opšti postupak 1: Hidroliza terc-butil estra ili Boc-zaštićenog amina korišćenjem TFA [0714] Na sobnoj temperaturi, TFA (10-20 eq.) je dodata u rastvor odgovarajućeg derivata tertbutil estra ili Boc-zaštićenog amina (1.0 eq.) u dihlormetanu (oko 25 ml/mmol), i smeša je mešana na 0°C do RT tokom 1 do 8 h. Posle toga, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je uzastopno uparavan sa dihlormetanom i/ili toluenom. Sirovi proizvod je zatim prečišćen bilo hromatografijom normalne faze (smeša cikloheksan/etil acetati ili smeša dihlormetan/metanoli) ili preparativnom RP-HPLC (gradijent voda/acetonitril ili gradijent voda/metanol).
22
Opšti postupak 2: Hidroliza metil ili etil estra sa litijum hidroksidom
[0715] Na sobnoj temperaturi, litijum hidroksid (2-4 eq.) dodat je u rastvor odgovarajućeg estra (1.0 eq.) u smeši tetrahidrofurana/vode (3:1, oko 7-15 ml/mmol), i smeša je mešana na RT. Reakciona smeša je zatim podešena na pH 1 korišćenjem vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (1N). Posle dodavanja vode/etil acetata, vodena faza je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene (natrijum sulfat ili magnezijum sulfat), filtrirane i koncentrovane pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je zatim prečišćen bilo hromatografijom normalne faze (smeša cikloheksan/etil acetati ili smeša dihlormetan/metanoli) ili preparativnom RP-HPLC (gradijent voda/acetonitril ili gradijent voda/metanol).
Opšti postupak 3: Amidno kuplovanje korišćenjem HATU/DIEA
[0716] Pod argonom i na sobnoj temperaturi, odgovarajući amin (1.1-1.2 eq.), N,N-diizopropiletilamin (DIEA) (2.2-3.0 eq.) i rastvor HATU (1.2 eq.) u malo dimetilformamida dodati su u rastvor odgovarajuće karboksilne kiseline (1.0 eq.) i dimetilformamid (oko 7-70 ml/mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja vode/etil acetata i razdvajanja faza, organska faza je isprana sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat ili magnezijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je zatim prečišćen bilo hromatografijom normalne faze (smeša cikloheksan/etil acetati ili smeša dihlormetan/metanoli) ili preparativnom RP-HPLC (gradijent voda/acetonitril ili gradijent voda/metanol).
Opšti postupak 4: Amidno kuplovanje korišćenjem T3P/DIEA
[0717] Pod argonom i na 0°C ili na sobnoj temperaturi, N,N-diizopropiletilamin (3 eq.) i anhidrid propilfosfonske kiseline (T3P, 50% u dimetilformamidu ili u etil acetatu, 3 eq.) dodati su kap po kap u rastvor karboksilne kiseline i odgovarajućeg amina (1.1-1.5 eq.) u dimetilformamidu (0.15-0.05 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Posle dodavanja vode/etil acetata i razdvajanja faza, vodena faza je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene (natrijum sulfat ili magnezijum sulfat), filtrirane i koncentrovane pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je zatim prečišćen bilo sa fleš hromatografijom (smeša cikloheksan/etil acetata ili smeša dihlormetan/metanol) ili preparativnom HPLC (Reprosil C18, gradijent voda/acetonitril ili gradijent voda/metanol).
Opšti postupak 5: Amidno kuplovanje korišćenjem T3P/piridina
[0718] Rastvor odgovarajuće karboksilne kiseline (1 eq.) i odgovarajućeg amina (1.1-1.5 eq.) u piridinu (oko 0.1M) zagreva se na 60 do 90°C, i kap po kap je dodat T3P (50% u dimetilformamidu ili u etil acetatu, 1.5 do 4 eq.). Alternativno, dodat je T3P (50% u dimetilformamidu ili u etil acetatu, 1.5 do 4 eq.) na sobnoj temperaturi i smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi ili zagrevana od sobne temperature do 90°C. Posle 1 do 20 h, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, i dodati su voda i etil acetat. Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane sa vodenim rastvorom pufera (pH = 5), zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad natrijum sulfata i koncentrovane pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je zatim opciono prečišćen bilo hromatografijom normalne faze (smeša cikloheksan/etil acetati ili smeša dihlormetan/metanoli) ili preparativnom RP-HPLC (gradijent voda/acetonitril ili gradijent voda/metanol).
Opšti postupak 6: Hidroliza terc-butil estra korišćenjem hlorovodonika u dioksanu [0719] Rastvor 1.0 eq. odgovarajućeg derivata terc-butil estra u 4M hlorovodonika u dioksanu (koncentracija derivata terc-butil estra oko 0.1M) je ili mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 do 48 h ili tretiran u ultrazvučnom kupatilu tokom 2 do 5 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom i ostatak je uzastopno uparavan sa tetrahidrofuranom i osušen pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je konvertovan bez daljeg prečišćavanja.
Primer 1 (Primer za poređenje)
4-[(4-terc-Butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(1,3 -oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoil)amino]benzojeva kiselina (racemat)
[0720]
[0721] Rastvor 145 mg (0.23 mmol) etil 4-[(4-terc-butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoil)amino]benzoata u 3.2 ml metanola i 0.80 ml vode mešan je u prisustvu 151 mg (0.46 mmol, 2 eq.) cezijum karbonata na 60-80°C tokom nekoliko dana. Metanol je zatim uklonjen pod smanjenim pritiskom. Zatim je vodeni ostatak podešen na pH 2 korišćenjem vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (1N), razblažen sa vodom i ekstrahovan dva puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene (natrijum sulfat), filtrirane i koncentrovane pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne RP-HPLC (Reprosil C18, gradijent voda/acetonitril). Prinos: 25 mg (18% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.87 min; MS (ESIpoz): m/z = 580 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.73 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.81-7.73 (m, 3H), 7.62 (dd, 1H), 7.42 (br. s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.78 (t, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.43-3.38 (m, 1H), 2.41-2.31 (m, 2H), 1.09 (s, 9H).
Primer 2 (Primer za poređenje)
4-terc-Butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamid (racemat)
[0722]
[0723] 13 mg (0.03 mmol) 4-terc-butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) i 5 mg (0.03 mmol, 1.1 eq.) 2-metil-2H-indazol-5-amina reaguju na sobnoj temperaturi u prisustvu HATU i N,N-diizopropiletilamina u skladu sa opštim postupkom 3. Posle obrade u vodi, ostatku je dodata voda i proizvod se kristališe u ultrazvučnom kupatilu. Nastali talog je odfiltriran, ispran sa vodom i osušen pod smanjenim pritiskom. Prinos: 4 mg (23% od teorijskog)
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.99 min; MS (ESIpoz): m/z = 590 (M+H)<+>,
22
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.32 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.80 (br. t, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.4-3.36 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 2H), 1.09 (s, 9H).
Primer 3 (Primer za poređenje)
4-[(2-{4-[5-Hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoil)amino]benzojeva kiselina (racemat)
[0724]
[0725] 138 mg (25 mmol) terc-butil 4-[(2-{4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoil)amino]benzoata (racemat) je hidrolizovano sa 20 eq. trifluorsirćetne kiseline u 5 ml dihlormetana u skladu sa opštim postupkom 1. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne RP-HPLC (Reprosil C18, gradijent voda/acetonitril). Prinos: 92 mg (74% od teorijskog)
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.90 min; MS (ESIpoz): m/z = 508 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.75 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.81-7.72 (m, 3H), 7.62 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.65 (dd, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.25-2.10 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).
Primer 4 (Primer za poređenje)
4-{[2-{4-[5-Hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-(trifluormetoksi)butanoil]amino}benzojeva kiselina (racemat)
[0726]
[0727] 172 mg (čistoća 94%, 0.25 mmol) terc-butil 4-{[2-{4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-(trifluormetoksi)butanoil]amino}benzoata (racemat) je hidrolizovano sa 20 eq. trifluorsirćetne kiseline u 5 ml dihlormetana u skladu sa opštim postupkom 1. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije (patrona silicijum dioksida, smeša cikloheksan/etil acetat). Prinos: 105 mg (71% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.83 min; MS (ESIpoz): m/z = 592 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.76 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.81-7.73 (m, 3H), 7.62 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.80 (t, 1H), 4.24-4.16 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.69-2.57 (m, 2H).
Primer 5 (Primer za poređenje)
4-[(2-{4-[5-Hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoil)amino]benzojeva kiselina (smeša enantiomerno čistih dijastereomera)
[0728]
[0729] 241 mg (čistoća 86%, 0.33 mmol) terc-butil 4-[(2-{4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-
22
il]propanoil)amino]benzoata (smeša enantiomerno čistih dijastereomera) je hidrolizovano sa 20 eq. trifluorsirćetne kiseline u 7 ml dihlormetana u skladu sa opštim postupkom 1. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne RP-HPLC (Reprosil C18, gradijent voda/acetonitril). Prinos: 81 mg (43% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.83 min; MS (ESIpoz): m/z = 578 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.73 (s, 1H), 10.70 (br. m, 1H), 8.40/8.39 (2x s, 1H), 7.91/7.90 (2x d, 2H), 7.81-7.73 (m, 3H), 7.65-7.60 (2x dd, 1H), 7.49/7.46 (2x d, 1H), 7.41/7.37 (2x s, 1H), 6.85/6.82 (2x s, 1H), 6.41/6.40 (2x s, 1H), 5.93-5.65 (br. m, 1H), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.28-3.18 (m, 1H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.28-2.15 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.69-1.56 (m, 1H), 1.53-1.39 (m, 3H), 1.34-1.21 (m, 1H).
Primer 6 (Primer za poređenje)
4-[(2-{4-[5-Hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino]benzojeva kiselina (racemat)
[0730]
[0731] 210 mg (0.353 mmol) terc-butil 4-{[(2-{4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil]amino}benzoata (racemat) reaguje sa 25 ml TFA i 30 ml dihlormetana u skladu sa opštim postupkom 1. Prinos: 135 mg (71% od teorijskog) LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.60 min; MS (ESIpoz): m/z = 538 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.74 (br. s, 1H), 10.70 (br. s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.82-7.72 (m, 3H), 7.62 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.85-5.65 (m, 1H), 3.47-3.38 (m, 4H), 3.35-3.26 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.46-2.37 (m, 2H).
22
Primer 7 (Primer za poređenje)
4-{[(2S)-2-{4-[5-Hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil]amino}benzojeva kiselina (enantiomer 2)
[0732]
[0733] Enantiomerno razdvajanje 130 mg 4-[(2-{4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino]benzojeve kiseline (racemat) dalo je 39 mg enantiomera 1 (hiralna HPLC: Rt= 5.1 min) i 29 mg jedinjenja iz naslova Primer 7 (enantiomer 2): hiralna HPLC: Rt= 9.00 min; 100% ee.
[0734] Postupak razdvajanja: kolona: Daicel Chiralpak AZ-H SFC 5 µm, 250 mm x 30 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 65%/etanol 35%; temperatura: 40°C; protok: 100 ml/min; pritisak: 100 bar; UV detekcija: 210 nm.
[0735] Analiza: kolona: Chiralpak AZ-H SFC 5µm 250 mm x 4.6 mm; mobilna faza: 60% ugljen dioksid, 40% etanol; protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
Primer 8 (Primer za poređenje)
5-[(2-{4-[5-Hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino]-N-ciklopropiltiofen-2-karboksamid (racemat)
[0736]
22
[0737] 36.6 mg (čistoća 80%, 0.070 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 22.3 mg (0.105 mmol) 5-amino-N-ciklopropiltiofen-2-karboksamida u 0.58 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 30 mg (73% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.61 min; MS (ESIpoz): m/z = 583 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.78 (br. s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.85-5.55 (m, 1H), 3.49-3.36 (m, 4H), 3.29-3.16 (m, 4H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.45-2.34 (m, 2H), 0.74-0.60 (m, 2H), 0.59-0.47 (m, 2H).
Primer 9 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksi-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamid (racemat)
[0738]
[0739] 36.6 mg (čistoća 80%, 0.070 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 17.4 mg (čistoća 89%, 0.105 mmol) 2-metil-2H-indazol-5-amina u 0.58 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 20 mg (52% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.57 min; MS (ESIpoz): m/z = 548 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.35 (br. s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16-8.11 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.87-5.72 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.47-3.38 (m, 4H), 3.36-3.26 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.44-2.34 (m, 2H).
22
Primer 10 (Primer za poređenje)
5-[(2-{4-[5-Hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino]-N-metilpiridin-2-karboksamid (racemat)
[0740]
[0741] 41.9 mg (čistoća 70%, 0.070 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 16.2 mg (0.105 mmol) 5-amino-N-metilpiridin-2-karboksamida u 0.58 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 30 mg (78% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.55 min; MS (ESIpoz): m/z = 552 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.82 (br. s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.74-8.58 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.82-5.65 (m, 1H), 3.49-3.38 (m, 4H), 3.35-3.26 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.80 (d, 3H), 2.47-2.39 (m, 2H).
Primer 11 (Primer za poređenje)
4-[(2-{4-[5-Hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino]-2-fluorbenzamid (racemat)
[0742]
22
[0743] 41.9 mg (čistoća 70%, 0.070 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 16.2 mg (0.105 mmol) 4-amino-2-fluorbenzamida u 0.58 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 4. Prinos: 30 mg (77% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.54 min; MS (ESIpoz): m/z = 555 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.76 (br. s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.73-7.58 (m, 3H), 7.58-7.40 (m, 4H), 7.37 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.81-5.62 (m, 1H), 3.49-3.36 (m, 4H), 3.32-3.26 (m, 1H), 3.23 (s, 3 H), 2.46-2.34 (m, 2H).
Primer 12 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksi-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamid (racemat)
[0744]
[0745] 66 mg (0.137 mmol) hidrohlorida 2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 30.9 mg (0.206 mmol) 2-metil-2H-indazol-5-amina u 1 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 63.5 mg (83% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.55 min; MS (ESIpoz): m/z = 550 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.70-7.62 (m, 1H), 7.62-7.50 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.81-5.71 (m, 1H), 4.32-4.22 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.40-3.18 (m, 7H), 2.43-2.26 (m, 2H).
2
Primer 13 (Primer za poređenje)
(2S)-2-{4-[5-Hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksi-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamid (enantiomer 2)
[0746]
[0747] Enantiomerno razdvajanje 69 mg 2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksi-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamida (racemat) dalo je 22 mg enantiomera 1 (hiralna HPLC: Rt= 6.5 min) i 24 mg jedinjenja iz naslova Primer 13 (enantiomer 2): hiralna HPLC: Rt= 9.75 min; 100% ee.
[0748] Postupak razdvajanja: kolona: Daicel Chiralpak IA SFC, 5 µm 250 mm x 20 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 70%/etanol 30%; temperatura: 40°C; protok: 80 ml/min; pritisak: 100 bar; UV detekcija: 210 nm.
[0749] Analiza: kolona: Chiralpak IA SFC 5µm 250 mm x 4.6 mm; mobilna faza: 70% ugljen dioksid, 30% etanol; protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.83 min; MS (ESIpoz): m/z = 550 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.70-7.62 (m, 1H), 7.62-7.50 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.81-5.71 (m, 1H), 4.32-4.22 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.40-3.18 (m, 7H), 2.43-2.26 (m, 2H).
2 1
Primer 14 (Primer za poređenje)
4-[(2-{4-[5-Hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino]-2-fluorbenzamid (racemat)
[0750]
[0751] 30 mg (čistoća 93%, 0.061 mmol) hidrohlorida 2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 14.1 mg (0.092 mmol) 4-amino-2-fluorbenzamida u 1 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 29.4 mg (87% od teorijskog)
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.81 min; MS (ESIpoz): m/z = 557 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.75 (br. s, 1H), 7.73-7.62 (m, 3H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.76-5.61 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.41-3.15(m, 7H), 2.44-2.26 (m, 2H).
Primer 15 (Primer za poređenje)
4-[(2-{4-[5-Hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino]benzojeva kiselina (racemat)
[0752]
2 2
[0753] 69 mg (0.116 mmol) terc-butil 4-[(2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino]benzoata (racemat) reaguje u 1.2 ml rastvora hlorovodonika u dioksanu (4M) u skladu sa opštim postupkom 6. Sirovi proizvod je zatim prečišćen sa preparativnom HPLC (gradijent voda/acetonitril/0.1% mravlje kiseline). Prinos: 36.8 mg (59% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.58 min; MS (ESIpoz): m/z = 540 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.74 (br. s, 1H), 10.69 (br. s, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.67-7.56 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 4.33-4.21 (m, 2H), 3.57 (s, 3 H), 3.41-3.14 (m, 7H), 2.41-2.28 (m, 2H).
Primer 16 (Primer za poređenje)
4-[(2-{4-[5-Hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino]-2-fluor-N-metilbenzamid (racemat)
[0754]
[0755] 30 mg (čistoća 93%, 0.063 mmol) hidrohlorida 2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 16.2 mg (0.094 mmol) 4-amino-2-fluor-N-metilbenzamida u 1 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 29.5 mg (82% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.85 min; MS (ESIpoz): m/z = 571 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.74 (br. s, 1H), 8.13-7.99 (m, 1H), 7.71-7.56 (m, 4H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.77-5.69 (m, 1H), 4.36-4.20 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.41-3.12 (m, 7H), 2.76 (d, 3H), 2.43-2.28 (m, 2H).
2
Primer 17 (Primer za poređenje)
5-[(2-{4-[5-Hlor-2-(5,6-dihidro-1,4,2-dioksazin-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino]piridin-2-karboksamid (racemat)
[0756]
[0757] 18 mg (čistoća 92%, 0.038 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(5,6-dihidro-1,4,2-dioksazin-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 7.9 mg (0.057 mmol) 5-aminopiridin-2-karboksamida u 0.7 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 8.9 mg (94% čistoća, 40% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.40 min; MS (ESIpoz): m/z = 556 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.86 (br. s, 1H), 8.83 (br. s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.05-7.92 (m, 2H), 7.66-7.54 (m, 2H), 7.50 (br. s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.77-5.67 (m, 1H), 4.29-4.20 (m, 2H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.44-3.35 (m, 1H), 3.27-3.14 (m, 4H), 2.45-2.30 (m, 2H).
Primer 18 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(5,6-dihidro-1,4,2-dioksazin-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksi-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamid (racemat)
[0758]
2 4
[0759] 18 mg (čistoća 92%, 0.038 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(5,6-dihidro-1,4,2-dioksazin-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 9.4 mg (0.057 mmol) 2-metil-2H-indazol-5-amina u 0.7 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 8.6 mg (40% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.52 min; MS (ESIpoz): m/z = 566 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.35 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.82-5.73 (m, 1H), 4.28-4.21 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.43-3.24 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.44-2.28 (m, 2H).
Primer 19 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksi-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamid (racemat)
[0760]
[0761] 28.5 mg (čistoća 95%, 0.059 mmol) hidrohlorida 2-{4-[5-hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 14.7 mg (čistoća 89%, 0.089 mmol) 2-metil-2H-indazol-5-amina u 1 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 20.8 mg (64% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.77 min; MS (ESIpoz): m/z = 549 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.30 (br. s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85-7.75 (m, 3H), 7.54 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.77-5.63 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 4H), 3.23-3.11 (m, 4H), 2.39-2.22 (m, 2H).
2
Primer 20 (Primer za poređenje)
4-[(2-{4-[5-Hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino]-2-fluorbenzamid (racemat)
[0762]
[0763] 28.5 mg (čistoća 95%, 0.059 mmol) hidrohlorida 2-{4-[5-hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 13.7 mg (0.089 mmol) 4-amino-2-fluorbenzamida u 1 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 20.8 mg (63% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.76 min; MS (ESIpoz): m/z = 556 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.70 (br. s, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.85-7.74 (m, 3H), 7.71-7.58 (m, 2H), 7.57-7.45 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.72-5.53 (m, 1H), 3.32-3.23 (m, 4H), 3.22-3.07 (m, 4H), 2.39-2.24 (m, 2H).
Primer 21 (Primer za poređenje)
4-[(2-{4-[5-Hlor-2-(1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino]benzojeva kiselina (racemat)
[0764]
2
[0765] 33.3 mg (0.056 mmol) terc-butil 4-[(2-{4-[5-hlor-2-(1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino]benzoata (racemat) reaguje sa 1 ml rastvora hlorovodonika u dioksanu (4M) u skladu sa opštim postupkom 6. Prinos: 13.3 mg (44% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.62 min; MS (ESIpoz): m/z = 537 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.73 (br. s, 1H), 10.64 (br. s, 1H), 7.92-7.86 (m, 2H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.69-7.59 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.73-5.63 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.34-3.26 (m, 1H), 3.22-3.08 (m, 4H), 2.39-2.26 (m, 2H).
Primer 22 (Primer za poređenje)
4-[(2-{4-[5-Hlor-2-(1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino]-2-fluorbenzamid (racemat)
[0766]
[0767] 41.0 mg (čistoća 90%, 0.081 mmol) hidrohlorida 2-{4-[5-hlor-2-(1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 19.4 mg (0.122 mmol) 4-amino-2-fluorbenzamida u 0.67 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 27 mg (60% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.02 min; MS (ESIpoz): m/z = 554 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.69 (br. s, 1H), 7.72-7.59 (m, 5H), 7.58-7.46 (m, 3H), 7.41 (dd, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.69-5.57 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.34-3.26 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 2H).
2
Primer 23 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksi-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamid (racemat)
[0768]
[0769] 41.0 mg (čistoća 90%, 0.081 mmol) hidrohlorida 2-{4-[5-hlor-2-(1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 20.1 mg (čistoća 89%, 0.122 mmol) 2-metil-2H-indazol-5-amina u 0.67 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 20 mg (44% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.05 min; MS (ESIpoz): m/z = 547 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.30 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14-8.08 (m, 1H), 7.74 (br. s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.59-7.49 (m, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.79-5.63 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.35-3.11 (m, 5H), 2.39-2.21 (m, 2H).
Primer 24 (Primer za poređenje)
4-[(2-{4-[5-Hlor-2-(1,3-oksazol-4-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino]-2-fluorbenzamid (racemat)
[0770]
2
[0771] 45.0 mg (čistoća 64%, 0.069 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-4-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 16.4 mg (0.103 mmol) 4-amino-2-fluorbenzamida u 0.65 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 22 mg (57% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.55 min; MS (ESIpoz): m/z = 555 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.73 (br. s., 1H), 8.38-8.44 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.63-7.72 (m, 3H), 7.59 (dd, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.71 (br. s., 1H), 3.41 (s, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.35-2.44 (m, 2H).
Primer 25 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(1,3-oksazol-4-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksi-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamid (racemat)
[0772]
[0773] 45.0 mg (čistoća 64%, 0.069 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-4-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 17.1 mg (čistoća 89%, 0.122 mmol) 2-metil-2H-indazol-5-amina u 0.57 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 18 mg (48% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.59 min; MS (ESIpoz): m/z = 548 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.32 (br. s., 1H), 8.39-8.43 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11-8.15 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.73-5.82 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.38-3.45 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.34-2.43 (m, 2H).
2
Primer 26 (Primer za poređenje)
4-[(2-{4-[5-Hlor-2-(1,3-oksazol-4-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino]benzojeva kiselina (racemat)
[0774]
[0775] Rastvor 26.0 mg (0.047 mmol) metil 4-[(2-{4-[5-hlor-2-(1,3-oksazol-4-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino]benzoata (racemat) u 1.2 ml THF/vodi (3:1 smeša) mešan je u prisustvu 4.0 mg (0.094 mmol) litijum hidroksid monohidrata na sobnoj temperaturi tokom 8 sati. Smeša je zatim podešena na pH 7 korišćenjem vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (1N) i THF je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Vodeni ostatak je razblažen sa acetonitrilom i prečišćen sa preparativnom RP-HPLC (Reprosil C18, gradijent 0.1% mravlja kiselina / acetonitril). Prinos: 14 mg (53% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.58 min; MS (ESIpoz): m/z = 538 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.75 (br. s., 1H), 10.67 (br. s., 1H), 8.39-8.43 (m, 1H), 7.86-7.94 (m, 3H), 7.76 (d, 2H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.75 (br. s., 1H), 3.39-3.44 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.36-2.44 (m, 2H).
Primer 27 (Primer za poređenje)
4-[(2-{4-[5-Hlor-2-(1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino]benzojeva kiselina (racemat)
[0776]
24
[0777] Rastvor 38.0 mg (0.069 mmol) metil 4-[(2-{4-[5-hlor-2-(1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino]benzoata (racemat) u 1.8 ml THF/voda (3:1 smeša) mešan je u prisustvu 5.8 mg (0.138 mmol) litijum hidroksid monohidrata na sobnoj temperaturi tokom 10 sati. pH je zatim podešen na 7 korišćenjem vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (IN), i proizvod je prečišćen pomoću preparativne RP-HPLC (Reprosil C18, gradijent 0.1% mravlja kiselina / acetonitril). Prinos: 10 mg (27% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.44 min; MS (ESIpoz): m/z = 539 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.75 (br. s., 1H), 10.71 (br. s., 1H), 9.26 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.72-7.79 (m, 3H), 7.65 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.75 (br. s., 1H), 3.34 (s, 4H), 3.23 (s, 4H), 2.33-2.43 (m, 2H).
Primer 28 (Primer za poređenje)
4-[(2-{4-[5-Hlor-2-(1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino] -2-fluorbenzamid (racemat)
[0778]
[0779] 30.0 mg (čistoća 86%, 0.061 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 14.6 mg (0.092 mmol) 4-amino-2-fluorbenzamida u 1.00 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Bez dalje obrade, reakciona smeša je odvojena sa preparativnom RP-HPLC (Reprosil C18, gradijent 0.1% mravlja kiselina / acetonitril). Sirovi proizvod dobijen na ovaj način je zatim prečišćen sa fleš hromatografijom sa normalnom fazom (patrona silicijum dioksida, gradijent dihlormetan/metanol). Prinos: 15 mg (44% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.42 min; MS (ESIpoz): m/z = 556 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.77 (br. s., 1H), 9.27 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.63-7.72 (m, 3H), 7.49-7.57 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.71 (br. s., 1H), 3.36-3.43 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.34-2.42 (m, 2H).
Primer 29 (Primer za poređenje)
5-[(2-{4-[5-Hlor-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino]-N-metilpiridin-2-karboksamid (racemat)
[0780]
[0781] 5.0 mg (0.011 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-fluor-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 2.6 mg (0.017 mmol) 5-amino-N-metilpiridin-2-karboksamida u 0.50 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Bez dalje obrade, reakciona smeša je odvojena sa preparativnom RP-HPLC (Reprosil C18, gradijent 0.1% mravlja kiselina / acetonitril). Prinos: 3.9 mg (61% od teorijskog) LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.62 min; MS (ESIpoz): m/z = 569 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.85 (br. s., 1H), 8.64-8.68 (m, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.85-7.91 (m, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.70 (br. s., 1H), 3.48-3.54 (m, 1H), 3.42-3.47 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.02 (d, 3H), 2.59-2.67 (m, 1H), 2.18-2.29 (m, 1H).
Primer 30 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksi-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamid (racemat)
[0782]
[0783] 30 mg (čistoća 86%, 0.061 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 15 mg (čistoća 89%, 0.092 mmol) 2-metil-2H-indazol-5-amina u 1 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 13 mg (39% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.79 min; MS (ESIpoz): m/z = 549 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.37 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.82-5.73 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.40-3.33 (m, 5H), 3.24 (s, 3H), 2.43-2.28 (m, 2H).
Primer 31 (Primer za poređenje)
N-(Hinoksalin-6-il)-2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3 -(1,4-dioksan-2-il)propanamid (dijastereomerna smeša)
[0784]
[0785] 32.9 mg (čistoća 85%, 0.060 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-(1,4-dioksan-2-il) propanske kiseline (dijastereomerna smeša) i 13 mg (0.091 mmol) hinoksalin-6-amina u 1 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 26 mg (72% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.53/1.57 min; MS (ESIpoz): m/z = 590/590 (M+H)<+>,
24
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.96-10.83 (m, 1H), 8.91-8.88 (m, 1H), 8.85-8.82 (m, 1H), 8.56-8.51 (m, 1H), 8.09-7.99 (m, 2H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 6.40-6.37 (m, 1H), 5.87-5.71 (m, 1H), 4.33-4.23 (m, 2H), 3.79-3.54 (m, 7H), 3.54-3.34 (m, 4H), 3.27-3.20 (m, 1H), 2.39-2.27 (m, 1H), 2.23-2.08 (m, 1H). Nekoliko signala pod vodenim vrhom.
Primer 32 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-(1,4-dioksan-2-il)-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)propanamid (dijastereomerna smeša)
[0786]
[0787] 50 mg (čistoća 85%, 0.092 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-(1,4-dioksan-2-il)propanske kiseline (dijastereomerna smeša) i 20 mg (0.138 mmol) 2-metil-2H-indazol-5-amina u 1 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 45 mg (83% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.49/1.52 min; MS (ESIpoz): m/z = 592/592 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.40-10.28 (m, 1H), 8.27-8.23 (m, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 7.67-7.52 (m, 3H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.40-7.28 (m, 2H), 6.38-6.34 (m, 1H), 5.84-5.70 (m, 1H), 4.34-4.21 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.80-3.39 (m, 10H), 3.27-3.20 (m, 2H), 2.33-2.19 (m, 1H), 2.17-2.02 (m, 1H).
Primer 33 (Primer za poređenje)
4-{[2-{4-[5-Hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-(1,4-dioksan-2-il)propanoil]amino}benzojeva kiselina (dijastereomerna smeša)
[0788]
[0789] Rastvor 55.0 mg (92.3 µmol) metil 4-({2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-[(2R)-1,4-dioksan-2-il]propanoil}amino) benzoata (racemat) u 4 ml THF/voda (3:1 smeša) mešan je u prisustvu 7.7 mg (185 µmol) litijum hidroksid monohidrata na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Smeša je zatim podešena na pH 7 korišćenjem vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (1N) i THF je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Vodeni ostatak je razblažen sa acetonitrilom i prečišćen sa preparativnom RP-HPLC (Reprosil C18, gradijent 0.1% mravlja kiselina / acetonitril). Prinos: 37 mg (69% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.51/1.54 min; MS (ESIpoz): m/z = 582/582 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.76 (br s, 1H), 10.75-10.60 (m, 1H), 7.93-7.87 (m, 2H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.68-7.56 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.34 i 7.30 (2xs, 1H), 6.39 i 6.34 (2xs, 1H), 5.82-5.66 (m, 1H), 4.33-4.21 (m, 2H), 3.78-3.39 (m, 10H), 3.28-3.18 (m, 2H), 2.33-2.05 (m, 2H).
Primer 34 (Primer za poređenje)
5-{[2-{4-[5-Hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-(1,4-dioksan-2-il)propanoil]amino}-N-metilpiridin-2-karboksamid (dijastereomerna smeša)
[0790]
24
[0791] 50 mg (čistoća 85%, 0.092 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-(1,4-dioksan-2-il)propanske kiseline (dijastereomerna smeša) i 21 mg (0.138 mmol, 1.5 eq.) 5-amino-N-metilpiridin-2-karboksamida u 1 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 46 mg (85% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.46/1.49 min; MS (ESIpoz): m/z = 596/596 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.90-10.72 (m, 1H), 8.88-8.84 (m, 1H), 8.68-8.62 (m, 1H), 8.24-8.18 (m, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.39-6.36 (m, 1H), 5.83-5.61 (m, 1H), 4.32-4.23 (m, 2H), 3.79-3.40 (m, 10H), 3.28-3.19 (m, 2H), 2.80 (d, 3H), 2.37-2.25 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 1H).
Primer 35 (Primer za poređenje)
4-[(2-{4-[5-Hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoil)amino]benzojeva kiselina (dijastereomerna smeša)
[0792]
[0793] 120 mg (260 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il] propanske kiseline (dijastereomerna smeša) i 37.5 mg (273 µmol) 4-aminobenzojeve kiseline u 1.4 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 79 mg (52% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.96 min; MS (ESIpoz): m/z = 580 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.74 (br s, 1H), 10.74-10.51 (m, 1H), 7.93-7.87 (m, 2H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.67-7.56 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.34 i 7.29 (2xs, 1H), 6.36 i 6.34 (2xs, 1H), 5.83-5.60 (m, 1H), 4.32-4.22 (m, 2H), 3.89-3.77 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 3H), 3.27-3.02 (m, 4H), 2.37-2.09 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.66-1.54 (m, 1H), 1.47-1.35 (m, 3H), 1.32-1.18 (m, 1H).
24
Primer 36 (Primer za poređenje)
4-[(2-{4-[5-Hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoil)amino]benzojeva kiselina (dijastereomer 1)
[0794]
[0795] Razdvajanje dijastereomera 97 mg 4-[(2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoil)amino]benzojeve kiseline (dijastereomerna smeša) dalo je 23 mg dijastereomera 2 (hiralna HPLC: Rt= 6.3 min) i 35 mg jedinjenja iz naslova Primer 36 (dijastereomer 1): hiralna HPLC: Rt= 2.5 min. Ovaj proizvod je prečišćen pomoću preparativne RP-HPLC (Reprosil C18, gradijent 0.1% mravlja kiselina / acetonitril).15 mg, 100% ee.
Postupak razdvajanja: kolona: Chiralpak AS-H SFC 5 µm, 250 mm x 20 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 70%/etanol 30%; temperatura: 40°C; protok: 80 ml/min; pritisak: 100 bar; UV detekcija: 210 nm.
Analiza: kolona: Daicel AS SFC 3µm, 100 mm x 4.6 mm; mobilna faza: 70% ugljen dioksid, 30% etanol; protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
LC/MS [Metod 2]: Rt= 2.95 min; MS (ESIpoz): m/z = 580 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.75 (br s, 1H), 10.70 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.79 (t, 1H), 4.32-4.22 (m, 2H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.24-3.14 (m, 2H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.67-1.59 (m, 1H), 1.48-1.36 (m, 3H), 1.32-1.21 (m, 1H).
24
Primer 37 (Primer za poređenje)
5-[(2-{4-[5-Hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoil)amino]-N-metilpiridin-2-karboksamid (dijastereomerna smeša)
[0796]
[0797] 40 mg (0.087 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propansk3 kiselin3 (dijastereomerna smeša) i 20 mg (0.130 mmol) 5-amino-N-metilpiridin-2-karboksamida u 0.77 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 38 mg (74% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.92 min; MS (ESIpoz): m/z = 594 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.90-10.55 (m, 1H), 8.89-8.85 (m, 1H), 8.68-8.62 (m, 1H), 8.25-8.18 (m, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.33 i 7.28 (2xs, 1H), 6.37 i 6.35 (2xs, 1H), 5.82-5.55 (m, 1H), 4.32-4.22 (m, 2H), 3.89-3.77 (m, 1H), 3.57 (2xs, 3H), 3.28-3.00 (m, 4H), 2.80 (d, 3H), 2.38-2.26 (m, 1H), 2.24-2.09 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.68-1.49 (m, 1H), 1.48-1.36 (m, 3H), 1.32-1.19 (m, 1H).
Primer 38 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanamid (dijastereomerna smeša)
[0798]
24
[0799] 40 mg (0.087 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanske kiseline (dijastereomerna smeša) i 19.5 mg (0.130 mmol) 2-metil-2H-indazol-5-amina u 0.77 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 36 mg (70% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.93 min; MS (ESIpoz): m/z = 590 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.36 i 10.26 (2xs, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 8.15-8.09 (m, 1H), 7.67-7.51 (m, 3H), 7.45-7.30 (m, 3H), 6.37-6.33 (m, 1H), 5.86-5.63 (m, 1H), 4.33-4.22 (m, 2H), 4.13 i 4.12 (2xs, 3H), 3.95-3.78 (m, 1H), 3.57 (2xs, 3H), 3.30-3.03 (m, 4H), 2.34-2.03 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.68-1.54 (m, 1H), 1.49-1.34 (m, 3H), 1.32-1.17 (m, 1H).
Primer 39 (Primer za poređenje)
4-[(2-{4-[5-Hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoil)amino]benzojeva kiselina (dijastereomerna smeša)
[0800]
[0801] Rastvor 96.0 mg (162 µmol) metil 4-({2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoil}-amino)benzoata (dijastereomerna smeša) u 2.9 ml THF/voda (3:1 smeša) mešan je u prisustvu
24
970 µl (0.50 M, 480 µmol) rastvora litijum hidroksid monohidrata na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Smeša je zatim podešena na pH 7 korišćenjem vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (1N) i THF je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Vodeni ostatak je razblažen sa acetonitrilom i prečišćen sa preparativnom RP-HPLC (Reprosil C18, gradijent 0.1% mravlja kiselina / acetonitril). Prinos: 73 mg (78% od teorijskog)
LC/MS [Metod 2]: Rt= 2.95 min; MS (ESIpoz): m/z = 580 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.73 (br s, 1H), 10.74-10.50 (m, 1H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.34 i 7.29 (2xs, 1H), 6.36 i 6.34 (2xs, 1H), 5.83-5.58 (m, 1H), 4.33-4.22 (m, 2H), 3.91-3.76 (m, 1H), 3.57 (2xs, 3H), 3.28-3.03 (m, 4H), 2.37-2.08 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.67-1.49 (m, 1H), 1.47-1.36 (m, 3H), 1.35-1.19 (m, 1H).
Primer 40 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)-3-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanamid (dijastereomerna smeša)
[0802]
[0803] 50 mg (0.108 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-l(2H)-il}-3-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanske kiseline (dijastereomerna smeša) i 24 mg (0.163 mmol) 2-metil-2H-indazol-5-amina u 1 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 40 mg (62% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.93 min; MS (ESIpoz): m/z = 590 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.36 i 10.25 (2xs, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 8.15-8.09 (m, 1H), 7.67-7.51 (m, 3H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 6.36 i 6.34 (2xs, 1H), 5.86-5.64 (m, 1H), 4.33-4.22 (m, 2H), 4.13 (2xs, 3H), 3.91-3.78 (m, 1H), 3.57 (2xs, 3H), 3.28-
2
3.03 (m, 4H), 2.34-2.06 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.69-1.54 (m, 1H), 1.49-1.36 (m, 3H), 1.32-1.18 (m, 1H).
Primer 41 (Primer za poređenje)
4-[(2-{4-[5-Hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoil)amino]-2-fluorbenzamid (dijastereomerna smeša)
[0804]
[0805] 50 mg (0.108 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanske kiseline (dijastereomerna smeša) i 26 mg (0.163 mmol) 4-amino-2-fluorbenzamida u 1 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 37 mg (58% od teorijskog).
LC/MS [Metod 2]: Rt= 2.83 min; MS (ESIpoz): m/z = 597 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.82-10.51 (m, 1H), 7.71-7.62 (m, 3H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.33 i 7.27 (2xs, 1H), 6.36 i 6.34 (2xs, 1H), 5.79-5.53 (m, 1H), 4.32-4.23 (m, 2H), 3.89-3.77 (m, 1H), 3.57 (2xs, 3H), 3.27-3.01 (m, 4H), 2.37-2.23 (m, 1H), 2.22-2.07 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.66-1.53 (m, 1H), 1.48-1.35 (m, 3H), 1.32-1.18 (m, 1H).
Primer 42 (Primer za poređenje)
5-[(2-{4-[5-Hlor-2-(1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino]-N-metilpiridin-2-karboksamid (racemat)
[0806]
2 1
[0807] 35 mg (0.084 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 19 mg (0.125 mmol) 5-amino-N-metilpiridin-2-karboksamida u 0.74 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 35 mg (76% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.88 min; MS (ESIpoz): m/z = 552 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.80 (br s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.65 (q, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.70 (br s, 1H), 3.40-3.33 (m, 4H), 3.26-3.20 (m, 4H), 2.80 (d, 3H), 2.47-2.33 (m, 2H).
Primer 43 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksi-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamid (racemat)
[0808]
[0809] 35 mg (0.084 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 19 mg (0.125 mmol) 2-metil-2H-indazol-5-amina u 0.74 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 31 mg (68% od teorijskog).
2 2
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.91 min; MS (ESIpoz): m/z = 548 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.33 (br s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.38-3.34 (m, 4H), 3.28-3.20 (m, 4H), 2.42-2.28 (m, 2H).
Primer 44 (Primer za poređenje)
5-[(4-terc-Butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoil)amino]-N-metilpiridin-2-karboksamid (racemat)
[0810]
[0811] 25 mg (0.054 mmol) 4-terc-butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) i 12.5 mg (0.081 mmol) 5-amino-N-metilpiridin-2-karboksamida u 1 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 31 mg (96% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.83 min; MS (ESIpoz): m/z = 594 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.81 (br s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.65 (q, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.74 (br s, 1H), 3.42-3.34 (m, 4H), 3.29-3.21 (m, 1H), 2.80 (d, 3H), 2.42-2.29 (m, 2H), 1.07 (s, 9H).
2
Primer 45 (Primer za poređenje)
4-[(4-terc-Butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoil)amino]benzojeva kiselina (racemat)
[0812]
[0813] Rastvor 107 mg (180 µmol) metil 4-{[4-terc-butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-l(2H)-il}butanoil]amino}benzoata (racemat) u 3.2 ml THF/voda (3:1 smeša) mešan je u prisustvu 1.1 ml (0.50 M, 540 µmol) rastvora litijum hidroksid monohidrata na sobnoj temperaturi tokom 20 sati i na 40°C tokom 3 sata. Smeša je zatim podešena na pH 7 korišćenjem vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (1N) i THF je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Vodeni ostatak je razblažen sa acetonitrilom i prečišćen sa preparativnom RP-HPLC (Reprosil C18, gradijent 0.1% mravlja kiselina / acetonitril). Prinos: 82 mg (76% od teorijskog)
LC/MS [Metod 1]: Rt= 1.04 min; MS (ESIpoz): m/z = 580 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.73 (br s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.79-7.72 (m, 3H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.79-5.69 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 4H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.47-2.27 (m, 2H), 1.08-0.97 (m, 9H).
Primer 46 (Primer za poređenje)
4-{[(2S)-4-terc-Butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoil]amino}benzojeva kiselina (enantiomer 2)
[0814]
2 4
[0815] Enantiomerno razdvajanje 91 mg 4-[(4-terc-butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoil)amino]benzojeve kiseline (racemat) dalo je 36 mg enantiomera 1 (hiralna HPLC: Rt= 5.6 min) i 30 mg jedinjenja iz naslova Primer 46 (enantiomer 2): hiralna HPLC: Rt= 19.3 min; 100% ee, čistoća 96%.
[0816] Postupak razdvajanja: kolona: Chiralpak AD-H SFC 5 µm, 250 mm x 20 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 80%/etanol 20%; temperatura: 40°C; protok: 80 ml/min; pritisak: 1000 bar; UV detekcija: 210 nm.
[0817] Analiza: kolona: Daicel AD-H SFC 3µm, 100 mm x 4.6 mm; mobilna faza: 60% ugljen dioksid, 40% etanol; protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
Primer 47 (Primer za poređenje)
N-(Hinoksalin-6-il)-2-{4-[5-hlor-2-(1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanamid (dijastereomerna smeša)
[0818]
2
[0819] 40 mg (0.087 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanske kiseline (dijastereomerna smeša) i 19 mg (0.131 mmol) hinoksalin-6-amina u 0.77 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 35 mg (68% od teorijskog)
LC/MS [Metod 1]: Rt= 1.01/1.03 min; MS (ESIpoz): m/z = 586/586 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.91 i 10.81 (2xs, 1H), 8.94-8.87 (m, 2H), 8.85-8.82 (m, 1H), 8.56-8.51 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.09-7.99 (m, 2H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.34 i 7.29 (2xs, 1H), 6.56-6.53 (m, 1H), 6.40-6.38 (m, 1H),5.92-5.63 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.28-3.03 (m, 2H), 2.41-2.28 (m, 1H), 2.26-2.13 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.68-1.54 (m, 1H), 1.52-1.38 (m, 3H), 1.32-1.22 (m, 1H).
Primer 48 (Primer za poređenje)
4-[(2-{4-[5-Hlor-2-(1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoil)amino]benzojeva kiselina (dijastereomerna smeša)
[0820]
[0821] 110 mg (240 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanske kiseline (dijastereomerna smeša) i 34.5 mg (252 µmol) 4-aminobenzojeve kiseline u 1.33 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 104 mg (75% od teorijskog)
LC/MS [Metod 1]: Rt= 1.00 min; MS (ESIpoz): m/z = 578 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.74 (br s, 1H), 10.69 i 10.59 (2x s, 1H), 8.94-8.89 (m, 1H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.78-7.72 (m, 3H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.29 i 7.24 (2xs, 1H), 6.55-6.51 (m, 1H), 6.38-6.35 (m, 1H), 5.83-5.59 (m, 1H), 3.89-3.79 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.23-3.00 (m, 2H), 2.37-2.09 (m, 2H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.66-1.53 (m, 1H), 1.50-1.37 (m, 3H), 1.33-1.18 (m, 1H).
2
Primer 49 (Primer za poređenje)
4-[(2-{4-[5-Hlor-2-(1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoil)amino]benzojeva kiselina (dijastereomer 1)
[0822]
[0823] Razdvajanje dijastereomera 100 mg 4-[(2-{4-[5-hlor-2-(1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-l(2H)-il}-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoil)amino]benzojeve kiseline (dijastereomerna smeša) dalo je 47 mg dijastereomera 2 (hiralna HPLC: Rt= 9.0 min) i 30 mg jedinjenja iz naslova Primer 49 (dijastereomer 1): hiralna HPLC: Rt= 3.6 min; 100% ee.
[0824] Postupak razdvajanja: kolona: Chiralpak AS-H SFC 5 µm, 250 mm x 20 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 80%/etanol 20%; temperatura: 40°C; protok: 80 ml/min; pritisak: 90 bar; UV detekcija: 210 nm.
[0825] Analiza: kolona: Daicel AS-H SFC 3µm, 100 mm x 4.6 mm; mobilna faza: 80% ugljen dioksid, 20% etanol; protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
LC/MS [Metod 1]: Rt= 1.01 min; MS (ESIpoz): m/z = 578 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.75 (br s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.79-7.71 (m, 3H), 7.64 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.83-5.75 (m, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.23-3.14 (m, 1H), 2.28-2.17 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.67-1.59 (m, 1H), 1.49-1.34 (m, 3H), 1.32-1.19 (m, 1H).
2
Primer 50 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(4-fluor-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksi-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamid (racemat)
[0826]
[0827] 41.0 mg (94.1 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-fluor-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 20.8 mg (141 µmol) 2-metil-2H-indazol-5-amina u 1.0 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 44 mg (82% od teorijskog)
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.83 min; MS (ESIpoz): m/z = 565 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.29 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.63-7.52 (m, 3H), 7.40 (t, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 6.93 (dd, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.78-5.63 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.22-3.11 (m, 4H), 2.39-2.27 (m, 2H). Jedan proton pod vodenim signalom.
Primer 51 (Primer za poređenje)
4-[(2-{4-[5-Hlor-2-(4-fluor-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino]benzojeva kiselina (racemat)
[0828]
2
[0829] 41.0 mg (94.1 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-fluor-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 13.5 mg (99 µmol) 4-aminobenzojeve kiseline u 0.5 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 39 mg (76% od teorijskog)
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.84 min; MS (ESIpoz): m/z = 555 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.75 (br s, 1H), 10.63 (br s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.75-7.67 (m, 3H), 7.63 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.76-5.61 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.21-3.08 (m, 4H), 2.40-2.29 (m, 2H).
Primer 52 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksi-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamid (racemat)
[0830]
[0831] 40.0 mg (čistoća 92%, 75.3 µmol) hidrohlorida 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 16.6 mg (113 µmol) 2-metil-2H-indazol-5-amina u 1.0 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 37 mg (čistoća 92%, 78% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.56 min; MS (ESIpoz): m/z = 581 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.29 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.32-7.24 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.36-3.33 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.18-3.11 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 2H).
2
Primer 53 (Primer za poređenje)
4-[(2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino]benzojeva kiselina (racemat)
[0832]
[0833] 41.0 mg (čistoća 92%, 75 µmol) hidrohlorida 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 10.8 mg (79 µmol) 4-aminobenzojeve kiseline u 0.5 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 28 mg (čistoća 90%, 58% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.52 min; MS (ESIpoz): m/z = 585 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.62 (br s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.74-7.67 (m, 3H), 7.64 (dd, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.68 (br s, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.18-3.09 (m, 2H), 2.39-2.29 (m, 2H).
Primer 54 (Primer za poređenje)
5-[(2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino]-N-metilpiridin-2-karboksamid (racemat)
[0834]
2
[0835] 40.0 mg (čistoća 92%, 75.3 µmol) hidrohlorida 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 17.4 mg (113 µmol) 5-amino-N-metilpiridin-2-karboksamida u 1.0 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 41 mg (čistoća 90%, 83% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.52 min; MS (ESIpoz): m/z = 585 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.76 (br s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.65 (q, 1H), 8.21-8.16 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.66 (br s, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.11 (dt, 1H), 2.80 (d, 3H), 2.42-2.34 (m, 2H).
Primer 55 (Primer za poređenje)
N-(Hinoksalin-6-il)-2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanamid (racemat)
[0836]
[0837] 40.0 mg (čistoća 92%, 75.3 µmol) hidrohlorida 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 16.4 mg (113 µmol) hinoksalin-6-amina u 1.0 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 41 mg (čistoća 93%, 87% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.60 min; MS (ESIpoz): m/z = 579 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.85 (br s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.74 (br s, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.17-3.11 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 2H).
2 1
Primer 56 (Primer za poređenje)
4-[(2-{4-[5-Hlor-2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino]-2-fluorbenzamid (racemat)
[0838]
[0839] 63.0 mg (čistoća 70%, 97 µmol) hidrohlorida 2-{4-[5-hlor-2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 23.1 mg (145 µmol) 4-amino-2-fluorbenzamida u 0.8 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 22 mg (41% od teorijskog)
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.73 min; MS (ESIpoz): m/z = 555 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.69 (br s, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.71-7.60 (m, 4H), 7.52 (br d, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.63 (br s, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 2H).
Primer 57 (Primer za poređenje)
N-(Hinoksalin-6-il)-2-{4-[5-hlor-2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanamid (racemat)
[0840]
2 2
[0841] 63.0 mg (čistoća 70%, 97 µmol) hidrohlorida 2-{4-[5-hlor-2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 21.1 mg (145 µmol) hinoksalin-6-amina u 0.8 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 39 mg (74% od teorijskog)
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.76 min; MS (ESIpoz): m/z = 546 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.85 (br s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.51 (d, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.72 (br s, 1H), 3.41-3.33 (m, 4H), 3.23-3.13 (m, 4H), 2.46-2.31 (m, 2H).
Primer 58 (Primer za poređenje)
4-[(2-{4-[5-Hlor-2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino]benzojeva kiselina (racemat)
[0842]
[0843] 63.0 mg (čistoća 70%, 97 µmol) hidrohlorida 2-{4-[5-hlor-2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 13.9 mg (102 µmol) 4-aminobenzojeve kiseline u 0.54 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 32 mg (61% od teorijskog)
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.76 min; MS (ESIpoz): m/z = 538 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.74 (br s, 1H), 10.63 (br s, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.75-7.70 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.67 (br s, 1H), 3.35 (m, 3H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.39-2.26 (m, 2H).
2
Primer 59 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksi-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamid (racemat)
[0844]
[0845] 63.0 mg (čistoća 70%, 97 µmol) hidrohlorida 2-{4-[5-hlor-2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 21.8 mg (145 µmol) 2-metil-2H-indazol-5-amina u 0.8 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 37 mg (70% od teorijskog)
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.75 min; MS (ESIpoz): m/z = 548 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.29 (br s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.38-2.23 (m, 2H).
Primer 60 (Primer za poređenje)
N-(Hinoksalin-6-il)-2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]pentanamid (racemat)
[0846]
2 4
[0847] 116 mg (čistoća 81%, 207 µmol) 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]pentanske kiseline (racemat) i 45.0 mg (310 µmol) hinoksalin-6-amina u 2 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 100 mg (84% od teorijskog).
LC-MS [Metod 10]: Rt= 1.78 min; MS (ESIpoz): m/z = 580 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.93 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.37-7.07 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.72 (br dd, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.17-2.02 (m, 2H), 1.31-1.12 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).
Primer 61 (Primer za poređenje)
N-(Hinoksalin-6-il)-2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanamid (racemat)
[0848]
[0849] 35.0 mg (čistoća 90%, 62.5 µmol) hidrohlorida 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 13.6 mg (93.7 µmol) hinoksalin-6-amina u 1.0 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 30 mg (80% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.55 min; MS (ESIpoz): m/z = 595 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.84 (br s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.72 (br s, 1H), 3.38-3.32 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.16-3.10 (m, 1H), 2.43-2.34 (m, 2H).
2
Primer 62 (Primer za poređenje)
4-({2-[4-{5-Hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanoil}amino)benzojeva kiselina (racemat)
[0850]
[0851] 35.0 mg (čistoća 90%, 62.5 µmol) hidrohlorida 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 9.0 mg (65.6 µmol) 4-aminobenzojeve kiseline u 0.5 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 26 mg (70% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.52 min; MS (ESIpoz): m/z = 587 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.74 (br s, 1H), 10.62 (br s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.76-7.67 (m, 3H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.53 (br s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.67 (br s, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 2H).
1H pod vodenim signalom.
Primer 63 (Primer za poređenje)
4-({2-[4-{5-Hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanoil}amino)-2-fluorbenzamid (racemat)
[0852]
2
[0853] 35.0 mg (čistoća 90%, 62.5 µmol) hidrohlorida 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 14.9 mg (93.7 µmol) 4-amino-2-fluorbenzamida u 1.0 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 30 mg (76% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.46 min; MS (ESIpoz): m/z = 604 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.69 (br s, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.66-7.60 (m, 4H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.41 (dd, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.63 (br s, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 2H).
Primer 64 (Primer za poređenje)
5-({2-[4-{5-Hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanoil}amino)piridin-2-karboksamid (racemat)
[0854]
[0855] 35.0 mg (čistoća 90%, 62.5 µmol) hidrohlorida 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 13.5 mg (93.7 µmol) 5-aminopiridin-2-karboksamida u 1.0 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 31 mg (81% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.39 min; MS (ESIpoz): m/z = 587 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.77 (br s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.65 (br s, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.14-3.06 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 2H).
2
Primer 65 (Primer za poređenje)
5-({2-[4-{5-Hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanoil} amino) -N-metilpiridin-2-karboksamid (racemat)
[0856]
[0857] 35.0 mg (čistoća 90%, 62.5 µmol) hidrohlorida 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 14.5 mg (93.7 µmol) 5-amino-N-metilpiridin-2-karboksamida u 1.0 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 31 mg (81% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.47 min; MS (ESIpoz): m/z = 601 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.75 (br s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.65 (q, 1H), 8.20-8.15 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.65 (br s, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.80 (d, 3H), 2.42-2.29 (m, 2H).1H pod vodenim signalom.
Primer 66 (Primer za poređenje)
2-[4-{5-Hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksi-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamid (racemat)
[0858]
2
[0859] 35.0 mg (čistoća 90%, 62.5 µmol) hidrohlorida 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 13.8 mg (93.7 µmol) 2-metil-2H-indazol-5-amina u 1.0 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 36 mg (97% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.50 min; MS (ESIpoz): m/z = 597 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.28 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.38-2.25 (m, 2H).
Primer 67 (Primer za poređenje)
4-[(2-{4-[5-Hlor-2-(3-metil-1,2-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino]benzojeva kiselina (racemat)
[0860]
[0861] 60 mg (0.11 mmol) metil 4-[(2-{4-[5-hlor-2-(3-metil-1,2-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino]benzoata (racemat) reaguje u skladu sa opštim postupkom 2. Prinos: 20 mg (33% od teorijskog).
LC/MS [Metod 8]: Rt= 1.20 min; MS (ESIpoz): m/z = 552 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.82 (brs, 1H), 10.66 (s, 1H), 7.93-7.87 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.82-5.71 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.44-2.36 (m, 2H), 2.18 (s, 3H).
Primer 68 (Primer za poređenje)
5-[(2-{4-[5-Hlor-2-(3-metil-1,2-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino]piridin-2-karboksamid (racemat)
[0862]
2
[0863] 20 mg (0.046 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(3-metil-1,2-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 10 mg (0.069 mmol, 1.5 eq.) 5-aminopiridin-2-karboksamida reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 25 mg (95% od teorijskog).
LC/MS [Metod 8]: Rt= 1.13 min; MS (ESIneg): m/z = 550 (M-H)-,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.84 (brs, 1H), 8.89-8.85 (m, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.84-5.68 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.30-3.26 (m, 1H, delimično skriven), 3.24 (s, 3H), 2.47-2.39 (m, 2H), 2.18 (s, 3H).
Primer 69 (Primer za poređenje)
4-[(2-{4-[5-Hlor-2-(3-metil-1,2-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino] -2-fluorbenzamid (racemat)
[0864]
[0865] 20 mg (0.046 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(3-metil-1,2-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 11 mg (0.069 mmol, 1.5 eq.) 4-amino-2-fluorbenzamida reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 25 mg (95% od teorijskog).
LC/MS [Metod 8]: Rt= 1.17 min; MS (ESIneg): m/z = 567 (M-H)-,
2
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.74 (brs, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.73-7.63 (m, 3H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.44 (dd, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.78-5.65 (m, 1H), 3.45-3.38 (m, 4H), 3.29-3.25 (m, 1H, delimično skriven), 3.23 (s, 3H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.19 (s, 3H).
Primer 70 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(3-metil-1,2-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksi-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamid (racemat)
[0866]
[0867] 20 mg (0.046 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(3-metil-1,2-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 10 mg (0.069 mmol, 1.5 eq.) 2-metil-2H-indazol-5-amina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 24 mg (92% od teorijskog).
LC/MS [Metod 8]: Rt= 1.20 min; MS (ESIneg): m/z = 560 (M-H)-,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.33 (brs, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.84-5.74 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.44-3.37 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.43-2.35 (m, 2H), 2.18 (s, 3H).
Primer 71 (Primer za poređenje)
5-[(2-{4-[5-Hlor-2-(3-metil-1,2-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino] -N-metilpiridin-2-karboksamid (racemat)
[0868]
2 1
[0869] 20 mg (46 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(3-metil-1,2-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 11 mg (69 µmol, 1.5 eq.) 5-amino-N-metilpiridin-2-karboksamida reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 26 mg (99% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.63 min; MS (ESIpoz): m/z = 566 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.81 (brs, 1H), 8.91-8.87 (m, 1H), 8.69-8.62 (m, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.83-5.67 (m, 1H), 3.46-3.37 (m, 4H), 3.29-3.25 (m, 1H, delimično skriven), 3.24 (s, 3H), 2.80 (d, 3H), 2.47-2.39 (m, 2H), 2.18 (s, 3H).
Primer 72 (Primer za poređenje)
N-(Hinoksalin-6-il)-2-{4-[5-hlor-2-(3-metil-1,2-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanamid (racemat)
[0870]
[0871] 20 mg (46 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(3-metil-1,2-oksazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 10 mg (69 µmol, 1.5 eq.) hinoksalin-6-amina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 25 mg (93% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.72 min; MS (ESIpoz): m/z = 560 (M+H)<+>,
2 2
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.90 (brs, 1H), 8.91-8.88 (m, 1H), 8.85-8.83 (m, 1H), 8.57-8.53 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.89-5.76 (m, 1H), 3.48-3.49 (m, 4H, delimično skriven), 3.25 (s, 3H), 2.49-2.42 (m, 2H, delimično skriven), 2.19 (s, 3H).
Primer 73 (Primer za poređenje)
5-({2-[4-{5-Hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanoil}amino)piridin-2-karboksamid (racemat)
[0872]
[0873] 35 mg (0.072 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 15 mg (0.11 mmol, 1.5 eq.) 5-aminopiridin-2-karboksamida reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 35 mg (80% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.69 min; MS (ESIpoz): m/z = 607 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.98-10.74 (m, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.03-7.99 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.52 (brs, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.91-5.59 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H, delimično skriven), 3.35 (s, 3H, delimično skriven), 3.29-3.24 (m, 1H, delimično skriven), 3.23 (s, 3H), 2.46-2.27 (m, 2H).
Primer 74 (Primer za poređenje)
4-({2-[4-{5-Hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanoil}amino)-2-fluorbenzamid (racemat)
[0874]
2
[0875] 35 mg (0.072 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 17 mg (0.11 mmol, 1.5 eq.) 4-amino-2-fluorbenzamida reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 18 mg (45% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.76 min; MS (ESIpoz): m/z = 624 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.90-10.63 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.71-7.63 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.86-5.55 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H, delimično skriven), 3.35 (s, 3H, delimično skriven), 3.29-3.23 (m, 1H, delimično skriven), 3.22 (s, 3H), 2.42-2.34 (m, 2H).
Primer 75 (Primer za poređenje)
2-[4-{5-Hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksi-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamid (racemat)
[0876]
[0877] 35 mg (0.072 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 16 mg (0.11 mmol, 1.5 eq.) 2-metil-2H-indazol-5-amina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 42 mg (95% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.79 min; MS (ESIpoz): m/z = 617 (M+H)<+>,
2 4
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.45-10.28 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15-8.07 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.92-5.69 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.30-3.25 (m, 1H, delimično skriven), 3.23 (s, 3H), 2.42-2.34 (m, 2H).
(s, 3H), 2.77 (d, 3H), 2.22-2.03 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
Primer 76 (Primer za poređenje)
(2S)-2-[4-{5-Hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksi-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamid (enantiomer 2) [0878]
[0879] Enantiomerno razdvajanje 2-[4-{5-hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksi-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamida (35.0 mg, 72 µmol) (racemat) dalo je 12.3 mg enantiomera 1 (hiralna HPLC: Rt= 2.5 min) i 12.4 mg jedinjenja iz naslova Primer 76 (enantiomer 2): hiralna HPLC: Rt= 3.2 min; 95% ee.
Postupak razdvajanja: kolona: Daicel Chiralpak IA SFC, 5 µm 250 mm x 20 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 70%/etanol 30%; temperatura: 40°C; protok: 80 ml/min; pritisak: 100 bar; UV detekcija: 210 nm.
Analiza: kolona: Chiralpak IA SFC 3µm 100 mm x 4.6 mm; mobilna faza: 70% ugljen dioksid, 30% etanol; protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
LC/MS (Metod 8): Rt= 1.28 min; MS (ESIneg): m/z = 615 [M-H]-.
Primer 77 (Primer za poređenje)
5-({2-[4-{5-Hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanoil}amino)-N-metilpiridin-2-karboksamid (racemat)
[0880]
2
[0881] 35 mg (72 µmol) 2-[4-{5-hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 16 mg (0.11 mmol, 1.5 eq.) 5-amino-N-metilpiridin-2-karboksamida reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 39 mg (82% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.76 min; MS (ESIpoz): m/z = 621 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.99-10.72 (m, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.69-8.64 (m, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.90-5.60 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.29-3.24 (m, 1H, delimično skriven), 3.23 (s, 3H), 2.80 (d, 3H), 2.46-2.39 (m, 2H).
Primer 78 (Primer za poređenje)
N-(Hinoksalin-6-il)-2-[4-{5-hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanamid (racemat)
[0882]
[0883] 35 mg (72 µmol) 2-[4-{5-hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 16 mg (0.11 mmol, 1.5 eq.) hinoksalin-6-amina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 42 mg (95% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.85 min; MS (ESIpoz): m/z = 615 (M+H)<+>,
2
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.04-10.80 (m, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.57-8.53 (m, 1H), 8.13-8.05 (m, 2H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.59 (1H), 5.95-5.71 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 1H, delimično skriven), 3.38 (s, 3H, delimično skriven), 3.24 (s, 3H), 2.47-2.39 (m, 2H, delimično skriven).
Primer 79 (Primer za poređenje)
N-(Hinoksalin-6-il)-(2S)-2-[4-{5-hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanamid (enantiomer 2)
[0884]
[0885] Enantiomerno razdvajanje N-(hinoksalin-6-il)-2-[4-{5-hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanamida (35.0 mg, 72 µmol) (racemat) dalo je 10.2 mg enantiomera 1 (hiralna HPLC: Rt= 3.7 min) i 8.9 mg jedinjenja iz naslova Primer 79 (enantiomer 2): hiralna HPLC: Rt= 4.9 min; 99% ee.
Postupak razdvajanja: kolona: Daicel Chiralpak OJ-H SFC 5 µm, 250 mm x 20 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 90%/metanol 10%; temperatura: 40°C; protok: 80 ml/min; pritisak: 100 bar; UV detekcija: 210 nm.
Analiza: kolona: Chiralpak OJ-H SFC 3µm 100 mm x 4.6 mm; mobilna faza: 90% ugljen dioksid, 10% metanol; protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
LC/MS (Metod 10): Rt= 1.86 min; MS (ESIpoz): m/z = 615 [M+H]<+>.
Primer 80 (Primer za poređenje)
4-({2-[4-{5-Hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanoil}amino)benzojeva kiselina (racemat)
[0886]
2
[0887] 7 mg (0.011 mmol) terc-butil 4-({2-[4-{5-hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanoil}amino)benzoata rastvoreno je u 0.3 ml dihlormetana, i dodato je 42 µl (0.54 mmol, 50.0 eq.) trifluorsirćetne kiseline. Reakciona smeša je tretirana u ultrazvučnom kupatilu tokom 2 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom i prečišćena sa hromatografijom na koloni (250 mm x 20 mm, reverzna faza, 38 min, 10-100% acetonitril/voda zakiseljena sa 0.1% mravlje kiseline, 25 ml/min). Prinos: 5 mg (76% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.67 min; MS (ESIpoz): m/z = 589 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.82 (brs, 1H), 10.74 (brs, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.92-7.86 (m, 2H), 7.80-7.69 (m, 4H), 7.48 (t, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.91-5.72 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H, delimično skriven), 3.34 (s, 3H, delimično skriven), 3.23 (s, 3H), 2.41-2.34 (m, 2H).
Primer 81 (Primer za poređenje)
5-({2-[4-{5-Hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanoil}amino)piridin-2-karboksamid (racemat)
[0888]
[0889] 12 mg (0.026 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 5 mg (0.038 mmol,
2
1.5 eq.) 5-aminopiridin-2-karboksamida reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 10 mg (66% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.52 min; MS (ESIpoz): m/z = 589 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.93 (brs, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.90-5.61 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.34 (s, 3H, delimično skriven), 3.23 (s, 3H), 2.45-2.36 (m, 2H, delimično skriven).
Primer 82 (Primer za poređenje)
4-({2-[4-{5-Hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanoil}amino)-2-fluorbenzamid (racemat)
[0890]
[0891] 12 mg (0.026 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 6 mg (0.038 mmol, 1.5 eq.) 4-amino-2-fluorbenzamida reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 10 mg (62% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.61 min; MS (ESIpoz): m/z = 606 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.84 (brs, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.72-7.64 (m, 3H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.50 (t, 1H, delimično skriven), 7.43 (dd, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.89-5.62 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H, delimično skriven), 3.34 (s, 3H, delimično skriven), 3.23 (s, 3H), 2.42-2.34 (m, 2H).
Primer 83 (Primer za poređenje)
2-[4-{5-Hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksi-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamid (racemat)
[0892]
2
[0893] 12 mg (0.026 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 6 mg (0.038 mmol, 1.5 eq.) 2-metil-2H-indazol-5-amina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 11 mg (72% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.65 min; MS (ESIpoz): m/z = 599 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.36 (brs, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.48 (t, 1H, delimično skriven), 7.35 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.90-5.68 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.42-3.35 (m, 1H, delimično skriven), 3.34 (s, 3H, delimično skriven), 3.24 (s, 3H), 2.42-2.31 (m, 2H).
Primer 84 (Primer za poređenje)
5-({2-[4-{5-Hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanoil}amino)-N-metilpiridin-2-karboksamid (racemat)
[0894]
[0895] 12 mg (26 µmol) 2-[4-{5-hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 6 mg (0.038 mmol, 1.5 eq.) 5-amino-N-metilpiridin-2-karboksamida reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 14 mg (91% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.62 min; MS (ESIpoz): m/z = 603 (M+H)<+>,
2
PURITY<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.84 (brs, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.69-8.62 (m, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.91-5.66 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H, delimično skriven), 3.34 (s, 3H), 3.31-3.26 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.80 (d, 3H), 2.45-2.36 (m, 2H).
Primer 85 (Primer za poređenje)
N-(Hinoksalin-6-il)-2-[4-{5-hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanamid (racemat)
[0896]
[0897] 12 mg (26 µmol) 2-[4-{5-hlor-2-[5-(diifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 6 mg (0.038 mmol, 1.5 eq.) hinoksalin-6-amina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 14 mg (92% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.70 min; MS (ESIpoz): m/z = 597 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.97 (brs, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.11-8.05 (m, 2H), 8.01 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.99-5.75 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.46-2.39 (m, 2H).
Primer 86 (Primer za poređenje)
4-({2-[4-{5-Hlor-2-[1-(difluormetil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanoil}amino)benzojeva kiselina (racemat)
[0898]
2 1
[0899] 100 mg (0.214 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[1-(difluormetil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 32.2 mg (0.235 mmol) 4-aminobenzojeve kiseline u 2.5 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 54 mg (42% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.72 min; MS (ESIpoz): m/z = 587 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.72 (br. s., 1H), 10.73 (br. s., 1H), 8.11 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 3.38-3.27 (m, delimično skriven), 3.21 (s, 3H), 2.42-2.33 (m, 2H).
Primer 87 (Primer za poređenje)
2-[4-{5-Hlor-2-[1-(difluormetil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksi-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamid (racemat)
[0900]
2 2
[0901] 50.0 mg (0.107 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[1-(difluormetil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 26.5 mg (čistoća 89%, 0.160 mmol) 2-metil-2H-indazol-5-amina u 0.6 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 31 mg (48% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.71 min; MS (ESIpoz): m/z = 597 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.35 (br. s., 1H), 8.25 (s, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.89-7.73 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 4.13 (s, 3H), 3.45-3.31 (m, delimično skriven), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.40-2.33 (m, 2H).
Primer 88 (Primer za poređenje)
5-({2-[4-{5-Hlor-2-[1-(difluormetil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanoil}amino)piridin-2-karboksamid (racemat)
[0902]
[0903] 50.0 mg (0.107 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[1-(difluormetil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 22.7 mg (0.160 mmol) 5-aminopiridin-2-karboksamida u 0.6 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 26 mg (40% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.62 min; MS (ESIpoz): m/z = 587 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.89 (br. s., 1H), 8.88-8.84 (m, 1H), 8.24-8.17 (m, 1H), 8.13-8.07 (m, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.93-7.72 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62-7.49 (m, 3H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.34-7.25 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 3.41-3.23 (m, delimično skriven), 3.22 (s, 3H), 2.45-2.34 (m, 2H).
2
Primer 89 (Primer za poređenje)
4-[(2-{4-[5-Hlor-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino] -2-fluorbenzamid (racemat)
[0904]
[0905] 50.0 mg (115 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 26.6 mg (173 µmol) 4-amino-2-fluorbenzamida u 0.6 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 58 mg (87% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.61 min; MS (ESIpoz): m/z = 570 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.87-10.70 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, delimično skriven), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.34 (s, 3H).
Primer 90 (Primer za poređenje)
4-[(2-{4-[5-Hlor-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino]benzojeva kiselina (racemat)
[0906]
2 4
[0907] 50.0 mg (115 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 17.4 mg (0.127 mmol) 4-aminobenzojeve kiseline u 1.4 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 24 mg (37% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.67 min; MS (ESIpoz): m/z = 553 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.72 (br. s., 1H), 10.72 (br. s., 1H), 8.07 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.79-7.72 (m, 3H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.35-3.20 (m, delimično skriven), 2.44-2.36 (m, 2H), 2.33 (s, 3H).
Primer 91 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksi-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamid (racemat)
[0908]
[0909] 50.0 mg (0.12 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 28.6 mg (čistoća 89%, 0.46 mmol) 2-metil-2H-indazol-5-amina u 0.6 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 29 mg (44% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.65 min; MS (ESIpoz): m/z = 563 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.36 (br. s., 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 4.13 (s, 3H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.35-3.20 (m, delimično skriven), 2.41-2.28 (m, 5H).
2
Primer 92 (Primer za poređenje)
4-terc-Butoksi-N-(hinoksalin-6-il)-2-{4-[5-hlor-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanamid (racemat)
[0910]
[0911] 38.8 mg (81 µmol) 4-terc-butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) i 15.4 mg (106 µmol) hinoksalin-6-amina u 2.0 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 25 mg (52% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.04 min; MS (ESIpoz): m/z = 603 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.94 (br. s., 1H), 8.91-8.81 (m, 1H), 8.59-8.53 (m, 1H), 8.10-8.00 (m, 3H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.33 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.88 (br. s., 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.45-2.30 (m, 5H), 1.09 (s, 9H).
Primer 93 (Primer za poređenje)
4-[(4-terc-Butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoil)amino]-2-fluorbenzamid (racemat)
[0912]
2
[0913] 38.8 mg (81 µmol) 4-terc-butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) i 16.3 mg (106 µmol) 4-amino-2-fluorbenzamida u 2.0 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 23 mg (45% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.99 min; MS (ESIpoz): m/z = 612 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.79 (br. s., 1H), 8.06 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.71-7.59 (m, 3H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 5H), 1.08 (s, 9H).
Primer 94 (Primer za poređenje)
4-[(4-terc-Butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoil)amino]benzojeva kiselina (racemat)
[0914]
[0915] 38.8 mg (81 µmol) 4-terc-butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) i 14.5 mg (106 µmol) 4-aminobenzojeve kiseline u 2.0 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 23 mg (47% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 1.02 min; MS (ESIpoz): m/z = 595 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.74 (br. s., 1H), 10.71 (br. s., 1H), 8.06 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.63 (br. s., 1H), 7.28 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.35-3.20 (m, delimično skriven), 2.41-2.27 (m, 5H), 1.08 (s, 9H).
Primer 95 (Primer za poređenje)
4-terc-Butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamid (racemat)
2
[0917] 38.7 mg (81 µmol) 4-terc-butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) i 15.6 mg (106 µmol) 2-metil-2H-indazol-5-amina u 2.0 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 26 mg (49% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 1.02 min; MS (ESIpoz): m/z = 605 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.34 (br. s., 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.63 (br. s., 1H), 7.54 (d, 1H), 7.38-7.26 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 4.13 (s, 3H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.35-3.20 (m, delimično skriven), 2.40-2.25 (m, 5H), 1.09 (s, 9H).
Primer 96 (Primer za poređenje)
4-({2-[4-{5-Hlor-2-[1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanoil}amino)benzojeva kiselina (racemat)
[0918]
2
[0919] 35.3 mg (0.07 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 10.7 mg (0.08 mmol) 4-aminobenzojeve kiseline u 0.83 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 22 mg (50% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.74 min; MS (ESIpoz): m/z = 619 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.76 (br. s., 1H), 10.71 (br. s., 1H), 7.90 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.69 (br. s., 1H), 7.59-7.48 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 5.05 (br. s., 2H), 3.41-3.25 (m, delimično skriven), 3.23 (s, 3H), 2.44-2.27 (m, 2H).
Primer 97 (Primer za poređenje)
5-({2-[4-{5-Hlor-2-[1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanoil}amino)-N-metilpiridin-2-karboksamid (racemat)
[0920]
[0921] 35.3 mg (0.07 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 16.0 mg (0.11 mmol) 5-amino-N-metilpiridin-2-karboksamida u 0.38 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 22 mg (48% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.69 min; MS (ESIpoz): m/z = 633 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.97-10.65 (m, 1H), 8.89-8.85 (m, 1H), 8.68-8.61 (m, 1H), 8.24-8.17 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.76-7.64 (m, 1H), 7.58-7.48 (m, 3H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.75 (br. s., 1H), 5.05 (br. s., 2H), 3.45-3.24 (m, delimično skriven), 3.23 (s, 3H), 2.80 (d, 3H), 2.46-2.28 (m, 2H).
2
Primer 98 (Primer za poređenje)
2-[4-{5-Hlor-2-[1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksi-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamid (racemat)
[0922]
[0923] 35.3 mg (0.07 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 17.5 mg (čistoća 89%, 0.11 mmol) 2-metil-2H-indazol-5-amina u 0.38 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 13 mg (30% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.73 min; MS (ESIpoz): m/z = 629 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.34 (br. s., 1H), 8.27-8.20 (m, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 7.69 (br. s., 1H), 7.61-7.46 (m, 4H), 7.39-7.26 (m, 42), 6.39 (s, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.05 (br. s., 2H), 4.13 (s, 3H), 3.43-3.25 (m, delimično skriven), 3.24 (s, 3H), 2.43-2.24 (m, 2H).
Primer 99 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksi-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamid (racemat)
[0924]
2
[0925] 83.3 mg (čistoća 81%, 0.15 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 36.9 mg (čistoća 89%, 0.22 mmol) 2-metil-2H-indazol-5-amina u 0.80 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 34 mg (38% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.58 min; MS (ESIpoz): m/z = 582 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.29 (br. s., 1H), 8.63 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12-8.09 (m, 1H), 7.81-7.71 (m, 3H), 7.54 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.76-5.65 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.40-3.28 (m, delimično skriven), 3.21 (s, 3H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 2H).
Primer 100 (Primer za poređenje)
4-[(2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino]-2-fluorbenzamid (racemat)
[0926]
[0927] 83.3 mg (čistoća 81%, 0.15 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 34.4 mg (0.22 mmol) 4-amino-2-fluorbenzamida u 0.8 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 21 mg (22% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.53 min; MS (ESIpoz): m/z = 589 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.70 (br. s., 1H), 8.63 (s, 1H), 7.81-7.72 (m, 3H), 7.71-7.61 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.63 (br. s., 1H), 3.40-3.25 (m, delimično skriven), 3.20 (s, 3H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 2H).
2 1
Primer 101 (Primer za poređenje)
4-[(2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanoil)amino]benzojeva kiselina (racemat)
[0928]
[0929] 83.3 mg (čistoća 81%, 0.15 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 22.5 mg (0.16 mmol) 4-aminobenzojeve kiseline u 1.75 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 3 mg (3% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.59 min; MS (ESIpoz): m/z = 572 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.47 (br. s., 1H), 8.63 (s, 1H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.81-7.72 (m, 3H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.68 (br. s., 1H), 3.42-3.25 (m, delimično skriven), 3.20 (s, 3H), 3.18-3.11 (m, 2H), 2.36-2.28 (m, 2H).
Primer 102 (Primer za poređenje)
4-[(4-terc-Butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoil)amino]-2-fluorbenzamid (racemat)
[0930]
2 2
[0931] 48 mg (97 µmol) 4-terc-butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) i 19 mg (126 µmol) 4-amino-2-fluorbenzamida u 1 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 24 mg (35% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.97 min; MS (ESIpoz): m/z = 631 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.70 (br. s., 1H), 8.64 (s, 1H), 7.81-7.72 (m, 1H), 7.71-7.62 (m, 1H), 7.56-7.47 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.72-5.61 (m, 1H), 3.40-3.25 (m, delimično skriven), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 2H), 1.05 (s, 9H).
Primer 103 (Primer za poređenje)
4-terc-Butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamid (racemat)
[0932]
[0933] 48.0 mg (97 µmol) 4-terc-butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) i 18.5 mg (126 µmol) 2-metil-2H-indazol-5-amina u 1 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 40 mg (63% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.99 min; MS (ESIpoz): m/z = 624 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.27 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.77-5.66 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.23-3.11 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 2H), 1.06 (s, 9H).
2
Primer 104 (Primer za poređenje)
4-{[2-{4-[5-Hlor-2-(4-fluor-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanoil]amino}benzojeva kiselina (racemat)
[0934]
[0935] 30.0 mg (71.5 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-fluor-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanske kiseline (racemat) i 10.3 mg (75.0 µmol) 4-aminobenzojeve kiseline u 0.4 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 27 mg (81% čistoća, 57% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.97 min; MS (ESIpoz): m/z = 539 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.76 (br s, 1H), 10.71 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.75-7.67 (m, 3H), 7.63 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.72-5.63 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.28-1.12 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
Primer 105 (Primer za poređenje)
N-(Hinoksalin-6-il)-2-{4-[5-hlor-2-(4-fluor-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il} pentanamid (racemat)
[0936]
[0937] 30.0 mg (71.5 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-fluor-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanske kiseline (racemat) i 15.6 mg (107 µmol) hinoksalin-6-amina
2 4
sa 590 µl piridina reaguje u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 28.0 mg (čistoća 83%, 59% od teorijskog)
LC/MS [Metod 2]: Rt= 2.86 min; MS (ESIpoz): m/z = 547 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.93 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.53-8.50 (m, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.77-5.69 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.20-2.06 (m, 2H), 1.31-1.16 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).
Primer 106 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(4-fluor-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)pentanamid (racemat)
[0938]
[0939] 30.0 mg (71.5 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-fluor-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanske kiseline (racemat) i 16.1 mg (107 µmol) 2-metil-2H-indazol-5-amina u 590 µl piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 27.0 mg (69% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.94 min; MS (ESIpoz): m/z = 549 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.36 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 6.91 (dd, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.74-5.65 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.30-1.13 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).
Primer 107 (Primer za poređenje)
5-{[2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanoil]amino}piridin-2-karboksamid (racemat)
[0940]
2
[0941] 30.0 mg (68.8 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanske kiseline (racemat) i 14.6 mg (103 µmol) 5-aminopiridin-2-karboksamida reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 28.0 mg (71% od teorijskog). LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.86 min; MS (ESIpoz): m/z = 555 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.86 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.68 (br dd, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.18-2.01 (m, 2H), 1.30-1.12 (m, 2H), 0.95-0.88 (m, 3H).
Primer 108 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)pentanamid (racemat)
[0942]
[0943] 30.0 mg (68.8 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-fluor-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanske kiseline (racemat) i 15.5 mg (103 µmol) 2-metil-2H-indazol-5-amina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 29 mg (75% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.95 min; MS (ESIpoz): m/z = 565 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.65 (dd, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.29-7.24 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 5.74-5.67 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.21 (br d, 2H), 0.92 (t, 3H).
2
Primer 109 (Primer za poređenje)
4-{[2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanoil]amino}benzojeva kiselina (racemat)
[0944]
[0945] 30.0 mg (68.8 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanske kiseline (racemat) i 9.9 mg (72.2 µmol) 4-aminobenzojeve kiseline reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 26.0 mg (95% čistoća, 65% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.98 min; MS (ESIpoz): m/z = 555 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.76 (br s, 1H), 10.70 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.74-7.68 (m, 3H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.72-5.66 (m, 1H), 3.38 (m, 3H), 2.14-1.99 (m, 2H), 1.27-1.12 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).
Primer 110 (Primer za poređenje)
4-({2-[4-{5-Hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanoil}amino)-2-fluorbenzamid (racemat)
[0946]
2
[0947] 28.0 mg (čistoća 80%, 42.9 µmol) hidrohlorida 2-[4-{5-hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 10.2 mg (64.3 µmol) 4-amino-2-fluorbenzamida u 350 µl piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 14.0 mg (52% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.87 min; MS (ESIpoz): m/z = 622 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.69 (br s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.71-7.61 (m, 4H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.64 (br s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.30-3.26 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.15-3.02 (m, 1H), 2.39-2.27 (m, 2H).
Primer 111 (Primer za poređenje)
2-[4-{5-Hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksi-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamid (racemat)
[0948]
[0949] 28.0 mg (čistoća 80%, 42.9 µmol) hidrohlorida 2-[4-{5-Hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanske kiseline (racemat) i 9.66 mg (64.3 µmol) 2-metil-2H-indazol-5-amina u 350 µl piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 12.0 mg (45% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.89 min; MS (ESIpoz): m/z = 615 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.28 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.37-2.26 (m, 2H).
2
Primer 112 (Primer za poređenje)
4-{[2-{4-[5-Hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanoil]amino}benzojeva kiselina (racemat)
[0950]
[0951] 40.0 mg (95.1 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanske kiseline (racemat) i 13.7 mg (99.8 µmol) 4-aminobenzojeve kiseline u 500 µl piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 37.4 mg (75% od teorijskog). LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.59 min; MS (ESIpoz): m/z = 523 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.74 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.67 (dd, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.28-1.11 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).
Primer 113 (Primer za poređenje)
4-{[2-{4-[5-Hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanoil]amino}-2-fluorbenzamid (racemat)
[0952]
[0953] 40.0 mg (95.1 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanske kiseline (racemat) i 22.7 mg (143 µmol) 4-amino-2-fluorbenzamida u 1 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 41.3 mg (80% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.53 min; MS (ESIpoz): m/z = 540 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.79 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.78 (t, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.63 (dd, 1H), 3.29-3.28 (m, 3H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.27-1.11 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
2
Primer 114 (Primer za poređenje)
4-{[(2S)-2-{4-[5-Hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanoil]amino}-2-fluorbenzamid (enantiomer 1)
[0954]
[0955] Enantiomerno razdvajanje 96.4 mg 4-{[2-{4-[5-hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanoil]amino}-2-fluorbenzamida (racemat) dalo je 42.8 mg enantiomera 2 (hiralna HPLC: Rt= 14.0 min) i 41.2 mg jedinjenja iz naslova Primer 114 (enantiomer 1): hiralna HPLC: Rt= 8.0 min; 100% ee.
Postupak razdvajanja: kolona: Daicel Chiralpak IC SFC 5 µm, 250 mm x 20 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 70%/etanol 30%; temperatura: 40°C; protok: 80 ml/min; pritisak: 100 bar; UV detekcija: 210 nm.
Analiza: kolona: Chiralpak IC SFC 5 µm, 250 mm x 4.6 mm; mobilna faza: 70% ugljen dioksid, 30% etanol; protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.51 min; MS (ESIpoz): m/z = 540 [M+H]+
Primer 115 (Primer za poređenje)
5-{[2-{4-[5-Hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanoil]amino}piridin-2-karboksamid (racemat)
[0956]
[0957] 40.0 mg (95.1 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanske kiseline (racemat) i 20.6 mg (čistoća 95%, 143 µmol) 5-aminopiridin-2karboksamida u 1 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 40.2 mg (81% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.45 min; MS (ESIpoz): m/z = 523 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.88 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.05-7.97 (m, 2H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.78 (t, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.66 (dd, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.29-1.12 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).
Primer 116 (Primer za poređenje)
5-{[2-{4-[5-Hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanoil]-amino}-N-metilpiridin-2-karboksamid (racemat)
[0958]
[0959] 40.0 mg (95.1 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanske kiseline (racemat) i 22 mg (143 µmol) 5-amino-N-metilpiridin-2-karboksamida u 1 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 39.6 mg (78% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.53 min; MS (ESIpoz): m/z = 537 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.87 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.68-8.62 (m, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.78 (t, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.68-5.62 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.80 (d, 3H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.28-1.12 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).
Primer 117 (Primer za poređenje)
N-(Hinoksalin-6-il)-2-{4-[5-hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanamid (racemat)
[0960]
1
[0961] 40.0 mg (95.1 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanske kiseline (racemat) i 20.7 mg (143 µmol) hinoksalin-6-amina u 1 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 37.4 mg (74% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.62 min; MS (ESIpoz): m/z = 531 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.94 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.75-5.69 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.15-2.04 (m, 2H), 1.32-1.15 (m, 2H), 0.93 (t, 3H).
Primer 118 (Primer za poređenje)
N-(Hinoksalin-6-il)-(2S)-2-{4-[5-hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanamid (enantiomer 2)
[0962]
[0963] Enantiomerno razdvajanje 103 mg N-(hinoksalin-6-il)-2-{4-[5-hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanamida (racemat) dalo je 47.3 mg enantiomera 1 (hiralna HPLC: Rt= 7.1 min) i 40.0 mg jedinjenja iz naslova Primer 118 (enantiomer 2): hiralna HPLC: Rt= 11.6 min; 100% ee.
Postupak razdvajanja: kolona: Daicel Chiralpak ID SFC 5 µm, 250 mm x 20 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 70%/etanol 30%; temperatura: 40°C; protok: 80 ml/min; pritisak: 100 bar; UV detekcija: 210 nm.
2
Analiza: kolona: Chiralpak ID SFC 3 µm, 100 mm x 4.6 mm; mobilna faza: 70% ugljen dioksid, 30% etanol; protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.62 min; MS (ESIpoz): m/z = 531 [M+H]+
Primer 119 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)pentanamid (racemat)
[0964]
[0965] 35 mg (83.2 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanske kiseline (racemat) i 18.4 mg (125 µmol) 2-metil-2H-indazol-5-amina u 1 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 34 mg (77% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.57 min; MS (ESIpoz): m/z = 533 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.37 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.69 (t, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.01 (q, 2H), 1.21 (td, 2H), 0.94-0.89 (m, 3H).
Primer 120 (Primer za poređenje)
(2S)-2-{4-[5-Hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)pentanamid (enantiomer 2)
[0966]
[0967] Enantiomerno razdvajanje 2-{4-[5-hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)pentanamida (90.0 mg, 169 µmol) (racemat) dalo je 41.1 mg enantiomera 1 (hiralna HPLC: Rt= 4.8 min) i 43.0 mg jedinjenja iz naslova Primer 120 (enantiomer 2): hiralna HPLC: Rt= 7.7 min; 100% ee.
Postupak razdvajanja: kolona: Daicel Chiralpak AZ-H SFC 5 µm, 250 mm x 20 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 70%/etanol 30%; temperatura: 40°C; protok: 80 ml/min; pritisak: 100 bar; UV detekcija: 210 nm.
Analiza: kolona: Chiralpak AZ SFC 3 µm, 100 mm x 4.6 mm; mobilna faza: 70% ugljen dioksid, 30% etanol; protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.56 min; MS (ESIpoz): m/z = 533 [M+H]+
Primer 121
4-({2-[4-{5-Hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]pentanoil}amino)-2-fluorbenzamid (racemat)
[0968]
[0969] 39.0 mg (čistoća 85%, 73.2 µmol) 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]pentanske kiseline (racemat) i 17.4 mg (110 µmol) 4-amino-2-fluorbenzamida pomešani su u 1.0 ml piridina. Zatim je u kapima dodato 139 µl (0.22 mmol) anhidrida propilfosfonske kiseline (T3P, 50% rastvor u etil acetatu) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana dodatnih 1 h na 50°C. Reakciona smeša je dovedena do sobne temperature i zatim prečišćena sa preparativnom RP-HPLC (gradijent 0.1% mravlje kiseline/acetonitril). Prinos: 36 mg (84% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.66 min; MS (ESIpoz): m/z = 589 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.78 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.72-7.61 (m, 2H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.63 (dd, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.12-1.96 (m, 2H), 1.27-1.08 (m, 2H), 0.93-0.86 (m, 3H).
4
Primer 122 (Primer za poređenje)
2-[4-{5-Hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3 -triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)pentanamid (racemat)
[0970]
[0971] 39.0 mg (čistoća 85%, 73.2 µmol) 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]pentanske kiseline (racemat) i 16.2 mg (110 µmol) 2-metil-2H-indazol-5-amina u 1 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 38.4 mg (90% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.72 min; MS (ESIpoz): m/z = 582 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.35 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.36-7.07 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 5.69 (t, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.01 (q, 2H), 1.28-1.11 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
Primer 123 (Primer za poređenje)
(2S)-2-[4-{5-Hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)pentanamid (enantiomer 2)
[0972]
[0973] Enantiomerno razdvajanje 96.4 mg 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)pentanamid (racemat) dalo je 43.4 mg enantiomera 1 (hiralna HPLC: Rt= 3.5 min) i 35.1 mg jedinjenja iz naslova Primer 123 (enantiomer 2): hiralna HPLC: Rt= 5.1 min; 100% ee.
Postupak razdvajanja: kolona: Daicel Chiralpak IA SFC, 5 µm 250 mm x 20 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 70%/etanol 30%; temperatura: 40°C; protok: 80 ml/min; pritisak: 100 bar; UV detekcija: 210 nm.
Analiza: kolona: Chiralpak IA SFC 3 µm, 100 mm x 4.6 mm; mobilna faza: 70% ugljen dioksid, 30% etanol; protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.93 min; MS (ESIpoz): m/z = 582 [M+H]+
Primer 124 (Primer za poređenje)
5-({2-[4-{5-Hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]pentanoil}amino)-N-metilpiridin-2-karboksamid (racemat)
[0974]
[0975] 39.0 mg (čistoća 85%, 73.2 µmol) 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]pentanske kiseline (racemat) i 16.9 mg (110 µmol) 5-amino-N-metilpiridin-2-karboksamida u 1 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 36.2 mg (84% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.68 min; MS (ESIpoz): m/z = 586 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.86 (br s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.65 (q, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.65 (dd, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.80 (d, 3H), 2.14-1.99 (m, 2H), 1.27-1.08 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
Primer 125
4-{[2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanoil]amino}-2-fluorbenzamid (racemat)
[0976]
[0977] 35.0 mg (76.8 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanske kiseline (racemat) i 18.3 mg (115 µmol) 4-amino-2-fluorbenzamid pomešani su u 1.0 ml piridina. Zatim je u kapima dodato 137 µl (0.23 mmol) anhidrida propilfosfonske kiseline (T3P, 50% rastvor u etil acetatu) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana dodatnih 1 h na 50°C. Reakciona smeša je dovedena do sobne temperature i zatim prečišćena sa preparativnom RP-HPLC (gradijent 0.1% mravlje kiseline/acetonitril). Prinos: 33.1 mg (75% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.70 min; MS (ESIpoz): m/z = 573 [M+H]<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.78 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.81-7.72 (m, 3H), 7.72-7.61 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.64 (br dd, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.13-1.97 (m, 2H), 1.27-1.12 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).
Primer 126 (Primer za poređenje)
N-(Hinoksalin-6-il)-2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanamid (racemat)
[0978]
[0979] 35.0 mg (76.8 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanske kiseline (racemat) i 16.7 mg (115 µmol) hinoksalin-6-amina u 1 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 37.3 mg (86% od teorijskog). LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.81 min; MS (ESIpoz): m/z = 564 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.93 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.81-7.72 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.73 (dd, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.19-2.04 (m, 2H), 1.31-1.15 (m, 2H), 0.93 (t, 3H).
Primer 127 (Primer za poređenje)
5-{[2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanoil]amino}-N-metilpiridin-2-karboksamid (racemat)
[0980]
[0981] 35.0 mg (76.8 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanske kiseline (racemat) i 17.8 mg (115 µmol) 5-amino-N-metilpiridin-2-karboksamida u 1 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 36.8 mg (84% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.71 min; MS (ESIpoz): m/z = 570 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.85 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.68-8.62 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.81-7.73 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.66 (dd, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.80 (d, 3H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.28-1.13 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).
Primer 128 (Primer za poređenje)
5-{[(2S)-2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanoil]amino}-N-metilpiridin-2-karboksamid (enantiomer 2)
[0982]
[0983] Enantiomerno razdvajanje 5-{[2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanoil]amino}-N-metilpiridin-2-karboksamida (122 mg, 214 µmol) (racemat) dalo je 51.8 mg enantiomera 1 (hiralna HPLC: Rt = 4.1 min) i 52.7 mg (čistoća 100%, 43% od teorijskog) jedinjenja iz naslova Primer 128 (enantiomer 2): hiralna HPLC: Rt= 7.1 min; 100% ee.
Postupak razdvajanja: kolona: Daicel Chiralpak IA SFC, 5 µm 250 mm x 20 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 70%/etanol 30%; temperatura: 40°C; protok: 80 ml/min; pritisak: 100 bar; UV detekcija: 210 nm.
Analiza: kolona: Chiralpak IA SFC 3 µm, 100 mm x 4.6 mm; mobilna faza: 70% ugljen dioksid, 30% etanol; protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.72 min; MS (ESIpoz): m/z = 570 [M+H]<+>.
Primer 129 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)pentanamid (racemat)
[0984]
[0985] 35.0 mg (76.8 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanske kiseline (racemat) i 17.0 mg (115 µmol) 2-metil-2H-indazol-5-amina u 1 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 34.4 mg (78% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.75 min; MS (ESIpoz): m/z = 566 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.35 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.81-7.72 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.70 (t, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.30-1.07 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).
Primer 130 (Primer za poređenje)
(2S)-2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)pentanamid (enantiomer 2)
[0986]
[0987] Enantiomerno razdvajanje 122 mg 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)pentanamida (racemat) dalo je 50.1 mg enantiomera 1 (hiralna HPLC: Rt = 3.9 min) i 48.4 mg jedinjenja iz naslova Primer 130 (enantiomer 2): hiralna HPLC: Rt= 5.65 min; 100% ee.
Postupak razdvajanja: kolona: Daicel Chiralpak IA SFC, 5 µm 250 mm x 20 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 70%/metanol 30%; temperatura: 40°C; protok: 80 ml/min; pritisak: 100 bar; UV detekcija: 210 nm.
Analiza: kolona: Chiralpak IA SFC 3 µm, 100 mm x 4.6 mm; mobilna faza: 70% ugljen dioksid, 30% metanol; protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.74 min; MS (ESIpoz): m/z = 566 [M+H]+
Primer 131 (Primer za poređenje)
5-{[2-{4-[5-Hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanoil]amino}-N-metilpiridin-2-karboksamid (racemat)
[0988]
1
[0989] 32.0 mg (79.0 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanske kiseline (racemat) i 18.3 mg (119 µmol) 5-amino-N-metilpiridin-2-karboksamida u 0.65 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 33 mg (78% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.90 min; MS (ESIpoz): m/z = 538 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.92 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.66 (q, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.74-5.67 (m, 1H), 4.32-4.22 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.29-3.12 (m, 2H), 2.80 (d, 3H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.38-1.19 (m, 2H), 0.94 (t, 3H).
Primer 132 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)pentanamid (racemat)
[0990]
[0991] 32.0 mg (79.0 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanske kiseline (racemat) i 17.8 mg (119 µmol) 5-amino-2-metil-2H-indazola u 0.65 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 33 mg (78% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.91 min; MS (ESIpoz): m/z = 534 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.41 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.77-5.71 (m, 1H), 4.32-4.22 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.29-3.12 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.37-1.20 (m, 2H), 0.94 (t, 3H).
11
Primer 133 (Primer za poređenje)
4-{[2-{4-[5-Hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanoil]amino}-2-fluorbenzamid (racemat)
[0992]
[0993] 32.0 mg (79.0 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanske kiseline (racemat) i 18.8 mg (119 µmol) 4-amino-2-fluorbenzamida u 0.65 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 29 mg (68% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.89 min; MS (ESIpoz): m/z = 541 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.84 (s, 1H), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.68 (dd, 1H), 4.32-4.23 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.29-3.13 (m, 2H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.36-1.18 (m, 2H), 0.93 (t, 3H).
Primer 134 (Primer za poređenje)
N-(Hinoksalin-6-il)-2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanamid (racemat)
[0994]
12
[0995] 32.0 mg (79.0 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanske kiseline (racemat) i 17.2 mg (119 µmol) hinoksalin-6-amina u 0.65 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 30 mg (71% od teorijskog). LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.94 min; MS (ESIpoz): m/z = 532 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.99 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.78 (t, 1H), 4.33-4.23 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.29-3.13 (m, 2H), 2.14 (q, 2H), 1.40-1.23 (m, 2H), 0.96 (t, 3H).
Primer 135 (Primer za poređenje)
5-{[2-{4-[5-Hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanoil]amino}piridin-2-karboksamid (racemat)
[0996]
[0997] 32.0 mg (79.0 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanske kiseline (racemat) i 16.8 mg (119 µmol) 5-aminopiridin-2-karboksamida u 0.65 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 31 mg (75% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.86 min; MS (ESIpoz): m/z = 524 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.93 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.71 (dd, 1H), 4.32-4.23 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.29-3.12 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.37-1.20 (m, 2H), 0.94 (t, 3H).
1
Primer 136 (Primer za poređenje)
5-{[2-{4-[5-Hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}heksanoil]amino}piridin-2-karboksamid (racemat)
[0998]
[0999] 35.0 mg (čistoća 93%, 77.9 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}heksanske kiseline (racemat) i 16.9 mg (čistoća 95%, 117 µmol) 5-aminopiridin-2-karboksamida u 1.0 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 32 mg (77% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.55 min; MS (ESIpoz): m/z = 537 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.87 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.04-7.97 (m, 2H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.63 (t, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.08 (q, 2H), 1.39-1.22 (m, 2H), 1.22-1.07 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).
Primer 137 (Primer za poređenje)
4-{[2-{4-[5-Hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}heksanoil]amino}-2-fluorbenzamid (racemat)
[1000]
14
[1001] 35.0 mg (čistoća 93%, 77.9 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}heksanske kiseline (racemat) i 18.6 mg (117 µmol) 4-amino-2-fluorbenzamida u 1.0 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 31 mg (72% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.62 min; MS (ESIpoz): m/z = 554 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.78 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.60 (t, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.05 (q, 2H), 1.36-1.23 (m, 2H), 1.21-1.05 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).
Primer 138 (Primer za poređenje)
4-{[2-{4-[5-Hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}heksanoil]amino}benzojeva kiselina (racemat)
[1002]
[1003] 35.0 mg (čistoća 93%, 77.9 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}heksanske kiseline (racemat) i 11.2 mg (81.8 µmol) 4-aminobenzojeve kiseline u 0.5 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 31.7 mg (74% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.68 min; MS (ESIpoz): m/z = 537 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.75 (br s, 1H), 10.72 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.65 (t, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.05 (q, 2H), 1.36-1.24 (m, 2H), 1.21-1.07 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).
1
Primer 139 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)heksanamid (racemat)
[1004]
[1005] 35.0 mg (čistoća 93%, 77.9 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}heksanske kiseline (racemat) i 17.2 mg (117 µmol) 2-metil-2H-indazol-5-amina u 1.0 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 32.8 mg (75% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.68 min; MS (ESIpoz): m/z = 547 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.36 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.70-5.64 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.37-1.24 (m, 2H), 1.23-1.07 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).
Primer 140 (Primer za poređenje)
N-(Hinoksalin-6-il)-2-{4-[5-hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}heksanamid (racemat)
[1006]
1
[1007] 35.0 mg (čistoća 93%, 77.9 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}heksanske kiseline (racemat) i 17.0 mg (117 µmol) hinoksalin-6-amina u 1.0 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 34.5 mg (80% od teorijskog). LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.73 min; MS (ESIpoz): m/z = 545 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.94 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.80-7.79 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.74-5.66 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.11 (q, 2H), 1.38-1.25 (m, 2H), 1.25-1.09 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).
Primer 141 (Primer za poređenje)
5-{[2-{4-[5-Hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}heksanoil]amino}-N-metilpiridin-2-karboksamid (racemat)
[1008]
[1009] 35.0 mg (čistoća 93%, 77.9 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}heksanske kiseline (racemat) i 18.0 mg (117 µmol) 5-amino-N-metilpiridin-2-karboksamida u 1.0 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 32.7 mg (76% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.64 min; MS (ESIpoz): m/z = 551 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.85 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.65 (q, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.66-5.59 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.80 (d, 3H), 2.08 (q, 2H), 1.36-1.24 (m, 2H), 1.22-1.07 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).
Primer 142 (Primer za poređenje)
4-({2-[4-{5-Hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]heksanoil}amino)benzojeva kiselina (racemat)
1
[1011] 50.0 mg (čistoća 81%, 86.7 µmol) 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]heksanske kiseline (racemat) i 12.5 mg (91.1 µmol) 4-aminobenzojeve kiseline u 0.5 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 31.8 mg (62% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.83 min; MS (ESIpoz): m/z = 586 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.75 (br s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.76-7.70 (m, 3H), 7.36-7.06 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.67-5.61 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.05 (q, 2H), 1.36-1.23 (m, 2H), 1.22-1.07 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).
Primer 143 (Primer za poređenje)
5-({2-[4-{5-Hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]heksanoil}amino)piridin-2-karboksamid (racemat)
[1012]
[1013] 50.0 mg (čistoća 81%, 86.7 µmol) 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]heksanske kiseline (racemat) i 18.8 mg (čistoća 95%, 130 µmol) 5-aminopiridin-2-karboksamida u 1.0 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 35.8 mg (70% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.71 min; MS (ESIpoz): m/z = 586 [M+H]+
1
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.87 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.05-7.97 (m, 2H), 7.81-7.74 (m, 3H), 7.52 (br s, 1H), 7.36-7.06 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.68-5.58 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.08 (q, 2H), 1.36-1.25 (m, 2H), 1.22-1.08 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).
Primer 144 (Primer za poređenje)
4-({2-[4-{5-Hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]heksanoil}amino)-2-fluorbenzamid (racemat)
[1014]
[1015] 50.0 mg (čistoća 81%, 86.7 µmol) 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]heksanske kiseline (racemat) i 20.7 mg (130 µmol) 4-amino-2-fluorbenzamida u 1.0 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 42.7 mg (81% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.78 min; MS (ESIpoz): m/z = 603 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.78 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.52 (br d, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.35-7.06 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.64-5.57 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.36-1.25 (m, 2H), 1.14 (dt, 2H), 0.87 (t, 3H).
Primer 145 (Primer za poređenje)
2-[4-{5-Hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)heksanamid (racemat)
[1016]
1
[1017] 50.0 mg (čistoća 81%, 86.7 µmol) 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]heksanske kiseline (racemat) i 19.2 mg (130 µmol) 2-metil-2H-indazol-5-amina u 1.0 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 22.9 mg (44% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.83 min; MS (ESIpoz): m/z = 596 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.35 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.36-7.06 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.70-5.64 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.04 (br s, 2H), 1.37-1.25 (m, 2H), 1.20-1.09 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).
Primer 146 (Primer za poređenje)
N-(Hinoksalin-6-il)-2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]heksanamid (racemat)
[1018]
[1019] 50.0 mg (čistoća 81%, 86.7 µmol) 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]heksanske kiseline (racemat) i 18.9 mg (130 µmol) hinoksalin-6-amina u 1.0 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 36.6 mg (71% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 1.00 min; MS (ESIpoz): m/z = 594 [M+H]+
2
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.93 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.36-7.06 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.73-5.66 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.11 (q, 2H), 1.39-1.26 (m, 2H), 1.25-1.10 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).
Primer 147 (Primer za poređenje)
5-({2-[4-{5-Hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]heksanoil}amino)-N-metilpiridin-2-karboksamid (racemat)
[1020]
[1021] 50.0 mg (čistoća 81%, 86.7 µmol) 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]heksanske kiseline (racemat) i 20.1 mg (130 µmol) 5-amino-N-metilpiridin-2-karboksamida u 1.0 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 34.7 mg (67% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.79 min; MS (ESIpoz): m/z = 600 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.85 (br s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.74-8.71 (m, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.35-7.06 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.65-5.59 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.80 (d, 3H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.37-1.23 (m, 2H), 1.22-1.08 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).
Primer 148 (Primer za poređenje)
4-({2-[4-{5-Hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)benzojeva kiselina (racemat)
[1022]
21
[1023] 11 mg (0.017 mmol) terc-butil 4-({2-[4-{5-hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)benzoata (racemat) reaguje u skladu sa opštim postupkom 1. Prinos: 5 mg (47% od teorijskog).
LC/MS [Metod 8]: Rt= 1.31 min; MS (ESIneg): m/z = 575 (M-H)-,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.73 (brs, 1H), 8.13-8.09 (m, 1H), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H), 7.75-7.70 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.79-5.55 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.21-2.06 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).
Primer 149 (Primer za poređenje)
5-({2-[4-{5-Hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)piridin-2-karboksamid (racemat)
[1024]
[1025] 10 mg (0.022 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 5 mg (0.03 mmol, 1.5 eq.) 5-aminopiridin-2-karboksamida reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 8 mg (63% od teorijskog).
LC/MS [Metod 8]: Rt= 1.22 min; MS (ESIneg): m/z = 575 (M-H)-,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.95 (brs, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.53 (brs, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.78-5.49 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.29-2.02 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
22
Primer 150 (Primer za poređenje)
4-({2-[4-{5-Hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-fluorbenzamid (racemat)
[1026]
[1027] 10 mg (0.022 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 5 mg (0.03 mmol, 1.5 eq.) 4-amino-2-fluorbenzamida reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 8 mg (58% od teorijskog).
LC/MS [Metod 8]: Rt= 1.26 min; MS (ESIneg): m/z = 592 (M-H)-,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.85 (brs, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.73-7.62 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.71-5.53 (m, 1H), 3.36 (s, 3H, delimično skriven), 2.23-2.04 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).
Primer 151 (Primer za poređenje)
2-[4-{5-Hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamid (racemat)
[1028]
[1029] 10 mg (0.022 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 5 mg (0.03 mmol, 1.5 eq.) 2-metil-2H-indazol-5-amina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 8 mg (62% od teorijskog).
2
LC/MS [Metod 8]: Rt= 1.31 min; MS (ESIneg): m/z = 585 (M-H)-,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.40 (brs, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16-8.07 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.74-5.62 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.22-2.01 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
Primer 152 (Primer za poređenje)
N-(Hinoksalin-6-il)-2-[4-{5-hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanamid (racemat)
[1030]
[1031] 10 mg (22 µmol) 2-[4-{5-hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 5 mg (0.03 mmol, 1.5 eq.) hinoksalin-6-amina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 11 mg (99% od teorijskog).
LC/MS [Metod 8]: Rt= 1.34 min; MS (ESIneg): m/z = 583 (M-H)-,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.99 (brs, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.56-8.52 (m, 1H), 8.15-8.05 (m, 2H), 7.97 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.79-5.63 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.28-2.09 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).
Primer 153 (Primer za poređenje)
4-({2-[4-{5-Hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-fluor-N-metilbenzamid (racemat)
[1032]
24
[1033] 10 mg (22 µmol) 2-[4-{5-hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 6 mg (0.03 mmol, 1.5 eq.) 4-amino-2-fluor-N-metilbenzamida reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 8 mg (59% od teorijskog).
LC/MS [Metod 8]: Rt= 1.32 min; MS (ESIneg): m/z = 606 (M-H)-,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.84 (brs, 1H), 8.15-8.03 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.70-5.52 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.76 (d, 3H), 2.22-2.05 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).
Primer 154 (Primer za poređenje)
4-({2-[4-{5-Hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)benzojeva kiselina (racemat)
[1034]
[1035] 11 mg (0.018 mmol) terc-butil 4-({2-[4-{5-hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)benzoata (racemat) reaguje u skladu sa opštim postupkom 1. Prinos: 2 mg (20% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.72 min; MS (ESIneg): m/z = 557 (M-H)-,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.74 (brs, 1H), 10.76 (brs, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.94-7.88 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.76-7.69 (m, 3H), 7.47 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.74-5.57 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.20-2.04 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
Primer 155 (Primer za poređenje)
5-({2-[4-{5-Hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)piridin-2-karboksamid (racemat)
[1036]
2
[1037] 10 mg (0.023 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 5 mg (0.03 mmol, 1.5 eq.) 5-aminopiridin-2-karboksamida reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 8 mg (63% od teorijskog).
LC/MS [Metod 8]: Rt= 1.13 min; MS (ESIneg): m/z = 557 (M-H)-,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.93 (brs, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.62-7.42 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.74-5.56 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.25-2.07 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).
Primer 156 (Primer za poređenje)
4-({2-[4-{5-Hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-fluorbenzamid (racemat)
[1038]
[1039] 10 mg (0.023 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 5 mg (0.03 mmol, 1.5 eq.) 4-amino-2-fluorbenzamida reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 9 mg (69% od teorijskog).
LC/MS [Metod 8]: Rt= 1.19 min; MS (ESIneg): m/z = 574 (M-H)-,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.85 (brs, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.74-7.62 (m, 3H), 7.60-7.33 (m, 4H), 7.29 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.71-5.55 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.21-2.06 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
2
Primer 157 (Primer za poređenje)
2-[4-{5-Hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamid (racemat)
[1040]
[1041] 10 mg (0.023 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 5 mg (0.03 mmol, 1.5 eq.) 2-metil-2H-indazol-5-amina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 7 mg (54% od teorijskog).
LC/MS [Metod 8]: Rt= 1.22 min; MS (ESIneg): m/z = 567 (M-H)-,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.4 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.73-5.61 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.22-1.98 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).
Primer 158 (Primer za poređenje)
N-(Hinoksalin-6-il)-2-[4-{5-hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanamid (racemat)
[1042]
[1043] 10 mg (23 µmol) 2-[4-{5-hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 5 mg (0.03 mmol, 1.5 eq.)
2
hinoksalin-6-amina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 11 mg (85% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.75 min; MS (ESIpoz): m/z = 567 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.98 (brs, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.12-8.05 (m, 2H), 7.98 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.80-5.64 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.29-2.08 (m, 2H), 0.93 (t, 3H).
Primer 159 (Primer za poređenje)
4-({2-[4-{5-Hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-fluor-N-metilbenzamid (racemat)
[1044]
[1045] 10 mg (23 µmol) 2-[4-{5-hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 6 mg (0.03 mmol, 1.5 eq.) 4-amino-2-fluor-N-metilbenzamida reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 7 mg (52% od teorijskog).
LC/MS [Metod 8]: Rt= 1.24 min; MS (ESIneg): m/z = 588 (M-H)-,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.84 (brs, 1H), 8.11-8.04 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.72-7.62 (m, 3H), 7.47 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.70-5.50 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.77 (d, 3H), 2.22-2.03 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
Primer 160
4-({2-[4-{5-Hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-fluorbenzamid (racemat)
[1046]
2
[1047] 122.0 mg (0.28 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 64.3 mg (0.42 mmol) 4-amino-2-fluorbenzamida u 2.3 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 30 mg (18% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.58 min; MS (ESIpoz): m/z = 575 (M+H)<+>,
Alternativno, jedinjenje je pripremljeno prema sledećem postupku:
350.0 mg (0.80 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) rastvoreno je u 16.7 ml piridina i dodato je 0.76 ml (1.28 mmol) anhidrida propilfosfonske kiseline (T3P, 50% rastvor u etil acetatu). Smeša je zagrevana na 40°C i a zatim je dodato 159.8 mg (1.04 mmol) 4-amino-2-fluorbenzamida. Reakciona smeša je mešana dodatnih 15 min na 40°C i zatim je odmah koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prebačen u 10 ml acetonitrila, zakiseljen sa 3 ml hlorovodonične kiseline (1M) i zatim prečišćen sa preparativnom RP-HPLC (gradijent 0.1% mravlje kiseline/acetonitril). Prinos: 270 mg (59% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.85 min; MS (ESIpoz): m/z = 575 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.78 (br. s., 1H), 8.72 (s, 1H), 7.82-7.73 (m, 3H), 7.72-7.60 (m, 2H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.23-7.05 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.57-5.48 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.16-2.01 (m, 2H), 0.80 (t, 3H).
Primer 161
4-({(2S)-2-[4-{5-Hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-fluorbenzamid (enantiomer 2)
[1048]
2
[1049] Enantiomerno razdvajanje 122 mg 4-({2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-fluorbenzamida (racemat) dalo je 11.3 mg jedinjenja iz naslova Primer 161 (enantiomer 2): hiralna HPLC: Rt= 2.2 min; 100% ee, čistoća 100%.
Postupak razdvajanja: kolona: Chiralpak AS-H SFC 5µm, 250 mm x 20 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 70%/etanol 30%; temperatura: 40°C; protok: 80 ml/min; pritisak: 100 bar; UV detekcija: 210 nm.
Analiza: kolona: Daicel AS SFC 3 µm, 100 mm x 4.6 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 70%/etanol 30%; temperatura: 40°C; protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
Primer 162 (Primer za poređenje)
N-(Hinoksalin-6-il)-2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanamid (racemat)
[1050]
[1051] 122.0 mg (0.28 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 60.5 mg (0.42 mmol) hinoksalin-6-amina u 2.3 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 115 mg (73% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.89 min; MS (ESIpoz): m/z = 566 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.93 (s, 1H), 8.92-8.81 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.83-7.72 (m, 3H), 7.39-7.05 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.67-5.58 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.25-2.04 (m, 2H), 0.84 (t, 3H).
Primer 163 (Primer za poređenje)
N-(Hinoksalin-6-il)-(2S)-2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-y1]butanamid (enantiomer 2)
[1052]
[1053] Enantiomerno razdvajanje 115 mg N-(hinoksalin-6-il)-2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanamida (racemat) dalo je 42.2 mg jedinjenja iz naslova Primer 163 (enantiomer 2): hiralna HPLC: Rt= 4.6 min; 100% ee, čistoća 100%.
Postupak razdvajanja: kolona: Chiralpak AD SFC 5µm, 250 mm x 20 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 70%/metanol 30%; temperatura: 40°C; protok: 80 ml/min; pritisak: 100 bar; UV detekcija: 210 nm.
Analiza: kolona: Daicel AD SFC 3 µm, 100 mm x 4.6 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 70%/metanol 30%; temperatura: 40°C; protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
Primer 164 (Primer za poređenje)
2-[4-{5-Hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamid (racemat)
[1054]
1
[1055] 122.0 mg (0.28 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 61.4 mg (0.42 mmol) 2-metil-2H-indazol-5-amina u 1.5 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 111 mg (73% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.63 min; MS (ESIpoz): m/z = 568 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.35 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.80-7.72 (m, 3H), 7.54 (d, 1H), 7.37-7.06 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 5.64-5.55 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.17-1.95 (m, 2H), 0.81 (t, 3H).
Primer 165 (Primer za poređenje)
(2S)-2-[4-{5-Hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamid (enantiomer 2)
[1056]
[1057] Enantiomerno razdvajanje 110 mg 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamida (racemat) dalo je 42.7 mg jedinjenja iz naslova Primer 165 (enantiomer 2): hiralna HPLC: Rt= 2.9 min; 100% ee, čistoća 100%.
Postupak razdvajanja: kolona: Chiralpak AD SFC 5µm, 250 mm x 20 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 70%/etanol 30%; temperatura: 40°C; protok: 80 ml/min; pritisak: 100 bar; UV detekcija: 210 nm.
2
Analiza: kolona: Daicel AD SFC 3 µm, 100 mm x 4.6 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 70%/etanol 30%; temperatura: 40°C; protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
Primer 166 (Primer za poređenje)
4-({2-[4-{5-Hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)benzojeva kiselina (racemat)
[1058]
[1059] 48.3 mg (0.11 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 16.6 mg (0.12 mmol) 4-aminobenzojeve kiseline u 1.3 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 14 mg (22% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.64 min; MS (ESIpoz): m/z = 558 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.80 (br. s., 1H), 10.69 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.81-7.66 (m, 5H), 7.38-7.06 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.61-5.52 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.18-1.97 (m, 2H), 0.81 (t, 3H).
Primer 167 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamid (racemat)
[1060]
[1061] 101.0 mg (0.24 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) i 45.7 mg (0.31 mmol) 2-metil-2H-indazol-5-amina u 6.3 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 93 mg (70% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.65 min; MS (ESIneg): m/z = 550 (M-H)-,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.35 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 7.82-7.72 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.64-5.57 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.32 (s, 3H, delimično skriven), 2.17-1.98 (m, 2H), 0.83 (t, 3H).
Primer 168 (Primer za poređenje)
(2S)-2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamid (enantiomer 2)
[1062]
[1063] Enantiomerno razdvajanje 101 mg 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamida (racemat) dalo je 33.9 mg jedinjenja iz naslova Primer 168 (enantiomer 2): hiralna HPLC: Rt= 3.6 min; 100% ee, čistoća 100%.
Postupak razdvajanja: kolona: Chiralpak AD-H SFC 5µm, 250 mm x 20 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 70%/metanol 30%; temperatura: 40°C; protok: 80 ml/min; pritisak: 100 bar; UV detekcija: 210 nm.
Analiza: kolona: Daicel AD SFC 3 µm, 100 mm x 4.6 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 60%/metanol 40%; temperatura: 40°C; protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
Primer 169 (Primer za poređenje)
N-(Hinoksalin-6-il)-2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanamid (racemat)
[1064]
4
[1065] 101.0 mg (0.24 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3 triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) i 52.0 mg (0.36 mmol) hinoksalin-6-amina u 2.0 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 102 mg (78% od teorijskog). LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.90 min; MS (ESIpoz): m/z = 550 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.93 (s, 1H), 8.90-8.83 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.82-7.73 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.67-5.59 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.24-2.08 (m, 2H), 0.86 (t, 3H).
Primer 170 (Primer za poređenje)
N-(Hinoksalin-6-il)-(2S)-2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanamid (enantiomer 2)
[1066]
[1067] Enantiomerno razdvajanje 101 mg N-(hinoksalin-6-il)-2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanamida (racemat) dalo je 35.0 mg jedinjenja iz naslova Primer 170 (enantiomer 2): hiralna HPLC: Rt= 2.2 min; 100% ee, čistoća 98%.
Postupak razdvajanja: kolona: Chiralpak AD-H SFC, 250 mm x 20 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 70%/etanol 30%; temperatura: 40°C; protok: 80 ml/min; pritisak: 100 bar; UV detekcija: 210 nm.
Analiza: kolona: Daicel AD SFC 3 µm, 100 mm x 4.6 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 70%/etanol 30%; temperatura: 40°C; protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
Primer 171
4-[(2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoil)amino]-2-fluorbenzamid (racemat)
[1068]
[1069] 101.0 mg (0.24 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3 triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) i 47.8 mg (0.31 mmol) 4-amino-2-fluorbenzamida u 6.3 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 28 mg (20% od teorijskog).
[1070] Alternativno, jedinjenje je pripremljeno prema sledećem postupku:
239 mg (0.57 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) rastvoreni su u 15.0 ml piridin i zatim je dodato 605 µl (1.02 mmol) anhidrida propilfosfonske kiseline (T3P, 50% rastvor u etil acetatu). Smeša je zagrevana na 50°C i zatim je dodato 113 mg (0.74 mmol) 4-amino-2-fluorbenzamida. Reakciona smeša je mešana dodatnih 1 h na 50°C i zatim dovedena na sobnu temperaturu. Smeša je razblažena sa 5 ml acetonitrila/vode (1:1) i prečišćena sa preparativnom RP-HPLC (gradijent 0.1% mravlje kiseline/acetonitril). Prinos: 180 mg (57% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.60 min; MS (ESIpoz): m/z = 559 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.78 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.82-7.73 (m, 3H), 7.72-7.61 (m, 2H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.58-5.49 (m, 1H), 2.18-2.02 (m, 2H), 0.82 (t, 3H).
Primer 172 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamid (racemat)
[1071]
[1072] 48.1 mg (0.12 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) i 27.2 mg (0.19 mmol) 2-metil-2H-indazol-5-amina u 0.7 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 41 mg (63% od teorijskog). LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.45 min; MS (ESIneg): m/z = 517 (M-H)-,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.36 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.84-7.76 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.65-5.55 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.17-1.93 (m, 2H), 0.82 (t, 3H).
Primer 173 (Primer za poređenje)
N-(Hinoksalin-6-il)-2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-ciklobutilpropanamid (racemat)
[1073]
[1074] 70.0 mg (0.15 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-3-ciklobutilpropanske kiseline (racemat) i 28.5 mg (0.20 mmol) hinoksalin-6-amina u 4.0 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 40 mg (44% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.94 min; MS (ESIpoz): m/z = 590 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.90 (s, 1H), 8.92-8.80 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.11-8.05 (m, 1H), 8.02-7.95 (m, 1H), 7.84-7.70 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.74-5.63 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.31-2.11 (m, 3H), 1.98-1.69 (m, 6H), 1.65-1.52 (m, 1H).
Primer 174 (Primer za poređenje)
5-({2-[4-{5-Hlor-2-[5-(difluormetil)-1,2-oksazol-3-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)piridin-2-karboksamid (racemat)
[1075]
[1076] 10 mg (23 µmol) 2-[4-{5-hlor-2-[5-(difluormetil)-1,2-oksazol-3-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 5 mg (0.03 mmol, 1.5 eq.) 5-aminopiridin-2-karboksamida reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 10 mg (78% od teorijskog). LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.70 min; MS (ESIpoz): m/z = 558 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.88 (brs, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.97-6.93 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.65-5.56 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.24-2.09 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).
Primer 175 (Primer za poređenje)
4-({2-[4-{5-Hlor-2-[5-(difluormetil)-1,2-oksazol-3-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-fluorbenzamid (racemat)
[1077]
[1078] 10 mg (0.023 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[5-(difluormetil)-1,2-oksazol-3-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 5 mg (0.03 mmol, 1.5 eq.) 4-amino-2-fluorbenzamida reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 8 mg (59% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.77 min; MS (ESIneg): m/z = 573 (M-H)-,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.80 (brs, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.62-5.54 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.19-2.07 (m, 2H), 0.86 (t, 3H).
Primer 176 (Primer za poređenje)
2-[4-{5-Hlor-2-[5-(difluormetil)-1,2-oksazol-3-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamid (racemat)
[1079]
[1080] 10 mg (0.022 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[5-(difluormetil)-1,2-oksazol-3-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 5 mg (0.03 mmol, 1.5 eq.) 2-metil-2H-indazol-5-amina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 12 mg (90% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.81 min; MS (ESIpoz): m/z = 568 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.37 (brs, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.32 (t, 1H, delimično skriven), 7.32-7.26 (m, 2H, delimično skriven), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.68-5.60 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.20-2.00 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).
Primer 177 (Primer za poređenje)
4-({2-[4-{5-Hlor-2-[5-(difluormetil)-1,2-oksazol-3-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-fluor-N-metilbenzamid (racemat)
[1081]
[1082] 10 mg (23 µmol) 2-[4-{5-hlor-2-[5-(difluormetil)-1,2-oksazol-3-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 6 mg (0.03 mmol, 1.5 eq.) 4-amino-2-fluor-N-metilbenzamida reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 12 mg (86% od teorijskog). LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.84 min; MS (ESIpoz): m/z = 589 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.79 (brs, 1H), 8.09-8.04 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70-7.62 (m, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.63-5.53 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.77 (d, 3H), 2.19-2.06 (m, 2H), 0.86 (t, 3H).
Primer 178 (Primer za poređenje)
N-(Hinoksalin-6-il)-2-[4-{5-hlor-2-[5-(difluormetil)-1,2-oksazol-3-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanamid (racemat)
[1083]
4
[1084] 10 mg (23 µmol) 2-[4-{5-hlor-2-[5-(difluormetil)-1,2-oksazol-3-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 5 mg (0.03 mmol, 1.5 eq.) hinoksalin-6-amina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 8 mg (60% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.87 min; MS (ESIpoz): m/z = 566 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.94 (brs, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.33-7.32 (m, 1H, delimično skriven), 7.32 (t, 1H, delimično skriven), 6.97 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.71-5.64 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.27-2.12 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).
Primer 179 (Primer za poređenje)
4-[(4-terc-Butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoil)amino]benzojeva kiselina (racemat)
[1085]
[1086] 51 mg (0.086 mmol) metil 4-[(4-terc-butoksi-2-{4-[5-hlor-2-(4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoil)amino]benzoata (racemat) reaguje sa 0.86 ml vodenog rastvora litijum hidroksida (1M) u 2.48 ml THF u skladu sa opštim postupkom 2. Prinos: 31 mg (62% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.82 min; MS (ESIpoz): m/z = 582 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.74 (br. s., 1H), 10.68 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.40 (br. s., 1H), 7.30 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.80-5.70 (m, 1H), 4.33-4.21 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.40-3.10 (m, delimično skriven), 2.40-2.26 (m, 2H), 1.06 (s, 9H).
41
Primer 180 (Primer za poređenje)
4-({(2S)-2-[4-{5-Hlor-2-[1-(difluormetil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanoil}amino)benzojeva kiselina (enantiomer 2)
[1087]
[1088] Enantiomerno razdvajanje 32.6 mg 4-({2-[4-{5-hlor-2-[1-(difluormetil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanoil}amino)benzojeve kiseline (racemat) (Primer 86) dalo je 3.3 mg jedinjenja iz naslova Primer 180 (enantiomer 2): hiralna HPLC: Rt= 2.6 min; 100% ee, čistoća 95%.
Postupak razdvajanja: kolona: Daicel Chiralcel OX-H SFC 5 µm, 250 mm x 20 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 83%/etanol 17%; temperatura: 40°C; protok: 80 ml/min; pritisak: 100 bar; UV detekcija: 210 nm.
Analiza: kolona: OX 20 SFC 3 µm, 100 mm x 4.6 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 80%/etanol 20%; temperatura: 40°C; protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
Primer 181 (Primer za poređenje)
4-({(2S)-2-[4-{5-Hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanoil}amino)-2-fluorbenzamid (enantiomer 2)
[1089]
42
[1090] Enantiomerno razdvajanje 4-({2-[4-{5-hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-4-metoksibutanoil}amino)-2-fluorbenzamida (14.5 mg, 23 µmol) (racemat) (Primer 74) dalo je 3.4 mg enantiomera 1 (hiralna HPLC: Rt= 2.8 min) i 2.0 mg jedinjenja iz naslova Primer 181 (enantiomer 2): hiralna HPLC: Rt= 4.9 min; 98% ee.
Postupak razdvajanja: kolona: Daicel Chiralpak AD-H SFC 5 µm 250 mm x 20 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 80%/metanol 20%; temperatura: 40°C; protok: 80 ml/min; pritisak: 100 bar; UV detekcija: 210 nm.
Analiza: kolona: Chiralpak AD SFC 3 µm, 100 mm x 4.6 mm; mobilna faza: 70% ugljen dioksid, 30% metanol; protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
LC/MS (Metod 10): Rt= 1.76 min; MS (ESIneg): m/z = 622 [M-H]-.
Primer 182
4-({(2S)-2-[4-{5-Hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]pentanoil}amino)-2-fluorbenzamid (enantiomer 2)
[1091]
[1092] Enantiomerno razdvajanje 85.8 mg 4-({2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]pentanoil}amino)-2-fluorbenzamida (racemat) (Primer 121) dalo je 39.3 mg enantiomera 1 (hiralna HPLC: Rt= 2.3 min) i 32.5 mg jedinjenja iz naslova Primer 182 (enantiomer 2): hiralna HPLC: Rt= 12.6 min; 100% ee. Postupak razdvajanja: kolona: Daicel Chiralpak AS-H SFC 5 µm, 250 mm x 20 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 70%/etanol 30%; temperatura: 40°C; protok: 80 ml/min; pritisak: 100 bar; UV detekcija: 210 nm.
Analiza: kolona: Daicel AS SFC 3 µm, 100 mm x 4.6 mm; mobilna faza: 70% ugljen dioksid, 30% etanol; protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.90 min; MS (ESIpoz): m/z = 589 [M+H]<+>.
4
Primer 183 (Primer za poređenje)
5-({(2S)-2-[4-{5-Hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]pentanoil}amino)-N-metilpiridin-2-karboksamid (enantiomer 2) [1093]
[1094] Enantiomerno razdvajanje 104 mg 5-({2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]pentanoil}amino)-N-metilpiridin-2-karboksamida (racemat) (Primer 124) dalo je 43.4 mg enantiomera 1 (hiralna HPLC: Rt= 4.6 min) i 36.2 mg jedinjenja iz naslova Primer 183 (enantiomer 2): hiralna HPLC: Rt= 7.2 min; 100% ee.
Postupak razdvajanja: kolona: Daicel Chiralpak ID SFC 5 µm, 250 mm x 20 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 70%/etanol 30%; temperatura: 40°C; protok: 80 ml/min; pritisak: 100 bar; UV detekcija: 210 nm.
Analiza: kolona: Chiralpak ID SFC 3 µm, 100 mm x 4.6 mm; mobilna faza: 70% ugljen dioksid, 30% etanol; protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.91 min; MS (ESIpoz): m/z = 586 [M+H]<+>.
4-[(2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}propanoil)amino]-2-fluorbenzamid (racemat)
[1095]
44
[1096] 38.0 mg (0.093 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}propanske kiseline (racemat) i 18.6 mg (0.121 mmol) 4-amino-2-fluorbenzamida u 2.5 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 33.0 mg (65% od teorijskog)
[1097] Alternativno, jedinjenje je pripremljeno prema sledećem postupku:
300 mg (86% čistoća, 0.63 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}propanske kiseline (racemat) rastvoreno je u 16.7 ml piridina i zatim je dodato 600 µl (1.01 mmol) anhidrida propilfosfonske kiseline (T3P, 50% rastvor u etil acetatu). Smeša je zagrevana na 50°C i zatim je dodato 126 mg (0.82 mmol) 4-amino-2-fluorbenzamida. Reakciona smeša je mešana dodatnih 1 h na 50°C i zatim dovedena na sobnu temperaturu. Smeša je razblažena sa 5 ml acetonitrila/vode (1:1) i prečišćena sa preparativnom RP-HPLC (gradijent 0.1% mravlje kiseline/acetonitril). Prinos: 234 mg (68% od teorijskog) LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.80 min; MS (ESIpoz): m/z = 545 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.68 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.81-7.60 (m, 5H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.55-5.46 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 1.64 (d, 3H).
Primer 185 (Primer za poređenje)
N-(Hinoksalin-6-il)-2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}propanamid (racemat)
[1098]
[1099] 38.0 mg (0.093 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}propanske kiseline (racemat) i 17.5 mg (0.121 mmol) hinoksalin-6-amina u 2.5 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 34.2 mg (69% od teorijskog). LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.87 min; MS (ESIpoz): m/z = 536 (M+H)<+>,
4
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.84 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.11-8.04 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.82-7.71 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.64-5.55 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 1.70 (d, 3H).
Primer 186 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)propanamid (racemat)
[1100]
[1101] Prinos: 26.7 mg (52% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.85min; MS (ESIpoz): m/z = 538 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.24 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.65-5.57 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 1.63 (d, 3H).
Primer 187 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)acetamid
[1102]
[1103] 50.0 mg (0.138 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}sirćetne kiseline i 26.4 mg (0.180 mmol) 2-metil-2H-indazol-5-amina u 3.7 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 19.3 mg (29% od teorijskog).
4
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.69 min; MS (ESIpoz): m/z = 491 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.23 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.70 (br. s., 2H), 4.12 (s, 3H), 3.24 (s, 3H).
Primer 188 (Primer za poređenje)
5-[({4-[5-Hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}acetil)amino]-N-metilpiridin-2-karboksamid
[1104]
[1105] 50.0 mg (0.138 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}sirćetne kiseline i 27.2 mg (0.180 mmol) 5-amino-N-metilpiridin-2-karboksamida u 3.7 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 26.5 mg (39% od teorijskog). LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.68 min; MS (ESIpoz): m/z = 495 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.82 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.91-8.81 (m, 1H), 8.71-8.58 (m, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.75 (br. s., 2H), 3.24 (s, 3H), 2.80 (d, 3H).
Primer 189 (Primer za poređenje)
N-(Hinoksalin-6-il)-2-{4-[5-hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}acetamid
[1106]
4
[1107] 50.0 mg (0.138 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}sirćetne kiseline i 26.1 mg (0.180 mmol) hinoksalin-6-amina u 3.7 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 32.3 mg (48% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.26 min; MS (ESIpoz): m/z = 489 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.88 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.91-8.80 (m, 2H), 8.49 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.97-7.89 (m, 1H), 7.85-7.76 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.80 (br. s., 2H), 3.26 (s, 3H).
Primer 190 (Primer za poređenje)
4-[({4-[5-Hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}acetil)amino]benzojeva kiselina
[1108]
[1109] 50.0 mg (0.138 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}sirćetne kiseline i 24.6 mg (0.180 mmol) 4-aminobenzojeve kiseline u 3.7 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 16.2 mg (24% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.70 min; MS (ESIpoz): m/z = 481 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.72 (br. s., 1H), 10.64 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.83 (s, 2H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.77-4.66 (m, 2H), 3.24 (s, 3H).
Primer 191 (Primer za poređenje)
4-[({4-[5-Hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}acetil)amino]-2-fluorbenzamid
[1110]
4
[1111] 50.0 mg (0.138 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}sirćetne kiseline i 27.7 mg (0.180 mmol) 4-amino-2-fluorbenzamida u 3.7 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 15.5 mg (22% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.67 min; MS (ESIpoz): m/z = 498 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.75 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.53 (br. s., 2H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.71 (br. s., 2H), 3.24 (s, 3H).
Primer 192 (Primer za poređenje)
5-({2-[4-{5-Hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)piridin-2-karboksamid (racemat)
[1112]
[1113] 23 mg (50 µmol) 2-[4-{5-hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 10 mg (0.076 mmol, 1.5 eq.) 5-aminopiridin-2-karboksamida u 0.25 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 23 mg (81% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.63 min; MS (ESIpoz): m/z = 575 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.92 (brs, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.79-5.53 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.24-2.13 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).
4
Primer 193 (Primer za poređenje)
4-({2-[4-{5-Hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-fluorbenzamid (racemat)
[1114]
[1115] 23.0 mg (0.050 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 12 mg (0.076 mmol, 1.5 eq.) 4-amino-2-fluorbenzamida u 0.25 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 22.0 mg (75% od teorijskog)
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.70 min; MS (ESIpoz): m/z = 592 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.81 (brs, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.73-7.64 (m, 3H), 7.59 (t, 1H, delimično skriven), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.68-5.53 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.21-2.10 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).
Primer 194 (Primer za poređenje)
2-[4-{5-Hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamid (racemat)
[1116]
[1117] 23.0 mg (0.050 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 11 mg (0.076 mmol, 1.5 eq.) 2-metil-2H-indazol-5-amina u 0.25 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 23 mg (78% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.75 min; MS (ESIpoz): m/z = 585 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.38 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.73-5.61 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.22-2.05 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).
Primer 195 (Primer za poređenje)
4-({2-[4-{5-Hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-fluor-N-metilbenzamid (racemat)
[1118]
[1119] 23 mg (0.050 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 13 mg (0.076 mmol) 4-amino-2-fluor-N-metilbenzamida u 0.25 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 23 mg (74% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.78 min; MS (ESIpoz): m/z = 606 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.81 (brs, 1H), 8.11-8.04 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H), 7.70-7.62 (m, 3H), 7.58 (t, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.68-5.53 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.76 (d, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).
Primer 196 (Primer za poređenje)
2-[4-{5-Hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(hinoksalin-6-il)butanamid (racemat)
[1120]
1
[1121] 23 mg (0.050 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[5-(difluormetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline i 11 mg (0.076 mmol) hinoksalin-6-amina u 0.25 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 24 mg (83% od teorijskog). LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.80 min; MS (ESIpoz): m/z = 583 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.97 (brs, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.10-8.06 (m, 2H), 7.97 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.59 (t, 1H, delimično skriven), 7.37 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.81-5.56 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.28-2.15 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).
Primer 197 (Primer za poređenje)
4-({2-[4-{5-Hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,2-oksazol-3-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-fluorbenzamid (racemat)
[1122]
[1123] 28 mg (61 µmol) 2-[4-{5-hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,2-oksazol-3-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 14 mg (0.092 mmol, 1.5 eq.) 4-amino-2-fluorbenzamida u 0.34 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 34 mg (92% od teorijskog).
LC/MS [Metod 8]: Rt= 1.32 min; MS (ESIneg): m/z = 591 (M-H)-,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.78 (brs, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.73-7.62 (m, 4H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.61-5.51 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.19-2.08 (m, 2H), 0.85 (t, 3H).
2
Primer 198 (Primer za poređenje)
2-[4-{5-Hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,2-oksazol-3-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamid (racemat)
[1124]
[1125] 28 mg (61 µmol) 2-[4-{5-hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,2-oksazol-3-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 14 mg (0.092 mmol, 1.5 eq.) 2-metil-2H-indazol-5-amina u 0.34 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 33 mg (92% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.95 min; MS (ESIpoz): m/z = 586 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.36 (brs, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.68-5.61 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.20-2.02 (m, 2H), 0.86 (t, 3H).
Primer 199 (Primer za poređenje)
6-[(2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoil)amino]hinolin-2-aminijum format (racemat)
[1126]
[1127] 40 mg (95 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) i 23 mg (0.142 mmol, 1.5 eq.) hinolin-2,6diamina u 0.52 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 4 mg (7% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.23 min; MS (ESIpoz): m/z = 564 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.46 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86-7.71 (m, 4H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.37 (brs, 1H), 5.63-5.57 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.17-1.99 (m, 2H), 0.83 (t, 3H).
Primer 200 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-(3-metilhinoksalin-6-il)butanamid (racemat)
[1128]
[1129] 130 mg (307 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) i 73 mg (0.46 mmol, 1.5 eq.) 3-metilhinoksalin-6-amina u 1.5 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 126 mg (73% od teorijskog).
LC/MS [Metod 8]: Rt= 1.23 min; MS (ESIneg): m/z = 562 (M-H)-,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.87 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.83-7.72 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.67-5.57 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.23-2.05 (m, 2H), 0.85 (t, 3H).
Primer 201 (Primer za poređenje)
(S)-2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-(3-metilhinoksalin-6-il)butanamid (enantiomer 2)
[1130]
4
[1131] Enantiomerno razdvajanje 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-(3-metilhinoksalin-6-il)butanamida (114 mg, 0.202 mmol) (racemat) (Primer 200) dalo je 49 mg enantiomera 1 (hiralna HPLC: Rt= 3.3 min) i 50 mg jedinjenja iz naslova Primer 201 (enantiomer 2): hiralna HPLC: Rt= 6.4 min; 100% ee.
Postupak razdvajanja: kolona: Daicel Chiralpak AD-H SFC 5 µm 250 mm x 20 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 70%/etanol 30%; temperatura: 40°C; protok: 70 ml/min; pritisak: 100 bar; UV detekcija: 210 nm.
Analiza: kolona: Chiralpak AD SFC 3 µm, 100 mm x 4.6 mm; mobilna faza: 70% ugljen dioksid, 30% etanol; protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
LC/MS (Metod 10): Rt= 1.75 min; MS (ESIpoz): m/z = 564 [M+H]<+>.
Primer 202
4-{[(2S)-2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanoil]amino}-2-fluorbenzamid (enantiomer 2)
[1132]
[1133] Enantiomerno razdvajanje 25 mg 4-{[2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}pentanoil]amino}-2-fluorbenzamida (racemat) (Primer 125) dalo je 10.6 mg enantiomera 1 (hiralna HPLC: Rt= 4.6 min) i 9.9 mg jedinjenja iz naslova (enantiomer 2): hiralna HPLC: Rt= 7.3 min; 100% ee.
Postupak razdvajanja: kolona: Chiralpak AD-H SFC, 5 µm 250 mm x 20 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 78%/etanol 22%; temperatura: 40°C; protok: 70 ml/min; pritisak: 100 bar; UV detekcija: 210 nm.
Analiza: kolona: Daicel AD SFC 3 µm, 100 mm x 4.6 mm; mobilna faza: 70% ugljen dioksid, 30% etanol; protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
LC-MS [Metod 1]: Rt= 0.92 min; MS (ESIpoz): m/z = 573 [M+H]+
Primer 203 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-[3-(trifluormetil)hinoksalin-6-il]butanamid (racemat)
[1134]
[1135] 20 mg (47 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) i 11 mg (0.052 mmol, 1.1 eq.) 3-(trifluormetil)hinoksalin-6-amina u 0.23 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 24 mg (82% od teorijskog).
LC/MS [Metod 8]: Rt= 1.43 min; MS (ESIneg): m/z = 616 (M-H)-,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] =11.10 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.65-8.61 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.82-7.73 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.69-5.59 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.26-2.08 (m, 2H), 0.86 (t, 3H).
Primer 204 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-[2-(trifluormetil)hinoksalin-6-il]butanamid (racemat)
[1136]
[1137] 20 mg (47 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) i 11 mg (0.052 mmol, 1.1 eq.) 2-(trifluormetil)hinoksalin-6-amina u 0.23 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 24 mg (82% od teorijskog).
LC/MS [Metod 8]: Rt= 1.43 min; MS (ESIneg): m/z = 616 (M-H)-,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] =11.12 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.70-8.66 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.82-7.73 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.69-5.59 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.26-2.08 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).
Primer 205 (Primer za poređenje)
2-[4-{5-Hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-[3-(trifluormetil)hinoksalin-6-il]butanamid (racemat)
[1138]
[1139] 20 mg (31 µmol, 70% čistoća) 2-[4-{5-hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 7 mg (0.034 mmol, 1.1 eq.) 3-(trifluormetil)hinoksalin-6-amina u 0.15 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 17 mg (85% od teorijskog).
LC/MS [Metod 8]: Rt= 1.48 min; MS (ESIneg): m/z = 650 (M-H)-,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] =11.08 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.63-8.59 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.87-7.78 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.66-5.58 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.25-2.08 (m, 2H), 0.83 (t, 3H).
Primer 206 (Primer za poređenje)
2-[4-{5-Hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-[2-(trifluormetil)hinoksalin-6-il]butanamid (racemat)
[1140]
[1141] 20 mg (31 µmol, 70% čistoća) 2-[4-{5-hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 7 mg (0.034 mmol, 1.1 eq.) 2-(trifluormetil)hinoksalin-6-amina u 0.15 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 17 mg (82% od teorijskog).
LC/MS [Metod 8]: Rt= 1.48 min; MS (ESIneg): m/z = 650 (M-H)-,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] =11.11 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.69-8.66 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.88-7.78 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.66-5.58 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.24-2.09 (m, 2H), 0.83 (t, 3H).
Primer 207 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-(ftalazin-6-il)butanamid (racemat)
[1142]
[1143] 20 mg (47 µmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) i 9 mg (0.052 mmol, 1.1 eq.) ftalazin-6-aminijum hlorida u 0.23 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 25 mg (96% od teorijskog).
LC/MS [Metod 8]: Rt= 1.10 min; MS (ESIneg): m/z = 548 (M-H)-,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.06 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.82-7.72 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.66-5.59 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.24-2.06 (m, 2H), 0.86 (t, 3H).
Primer 208 (Primer za poređenje)
2-[4-{5-Hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(ftalazin-6-il)butanamid (racemat)
[1144]
[1145] 30 mg (46 µmol, 70% čistoća) 2-[4-{5-hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 9 mg (0.051 mmol, 1.1 eq.) ftalazin-6-aminijum hlorida u 0.23 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 16 mg (60% od teorijskog).
LC/MS [Metod 8]: Rt= 1.17 min; MS (ESIneg): m/z = 582 (M-H)-,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.04 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.89-7.76 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.66-5.57 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.22-2.07 (m, 2H), 0.82 (t, 3H).
Primer 209 (Primer za poređenje)
2-[4-{5-Hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-[2-(difluormetil)-2H-indazol-5-il]butanamid (racemat)
[1146]
[1147] 160.0 mg (80% čistoća, 0.292 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 85.4 mg (90% čistoća, 0.350 mmol) 2-(difluormetil)-2H-indazol-5-amin hidrohlorida u 2.0 ml piridina reaguju na sobnoj temperaturi u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 138 mg (79% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.82 min; MS (ESIpoz): m/z = 604 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.50 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.91 - 8.28 (m, 2H), 7.65 - 7.83 (m, 4H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.05 - 7.37 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.51 - 5.68 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.96 - 2.19 (m, 2H), 0.74 - 0.89 (m, 3H).
Primer 210 (Primer za poređenje)
(2S)-2-[4-{5-Hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-[2-(difluormetil)-2H-indazol-5-il]butanamid (enantiomer 2) [1148]
[1149] Enantiomerno razdvajanje 127 mg 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-[2-(difluormetil)-2H-indazol-5-il]butanamida (racemat) (Primer 209) dalo je 49 mg enantiomera 1 (hiralna HPLC: Rt= 1.1 min) i 46 mg jedinjenja iz naslova (enantiomer 2): hiralna HPLC: Rt= 2.2 min; 100% ee.
Postupak razdvajanja: kolona: Daicel Chiralpak AD-H SFC 5 µm, 250 mm x 20 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 70%/etanol 30%; temperatura: 40°C; protok: 80 ml/min; pritisak: 100 bar; UV detekcija: 210 nm.
Analiza: kolona: Daicel AD SFC 3 µm, 100 mm x 4.6 mm; mobilna faza: 70% ugljen dioksid, 30% etanol; protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.82 min; MS (ESIpoz): m/z = 604 [M+H]<+>.
Primer 211 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-[2-(difluormetil)-2H-indazol-5-il]butanamid (racemat)
[1150]
[1151] 100.0 mg (0.236 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) i 69.2 mg (90% čistoća, 0.284 mmol) 2-(difluormetil)-2H-indazol-5-amin hidrohlorida u 1.8 ml piridina reaguju na sobnoj temperaturi u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 104 mg (75% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.84 min; MS (ESIpoz): m/z = 588 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.50 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.92 - 8.29 (m, 2H), 7.66 - 7.83 (m, 4H), 7.42 (dd, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.56 - 5.66 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.99 - 2.20 (m, 2H), 0.78 - 0.89 (m, 3H).
Primer 212 (Primer za poređenje)
(2S)-2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-[2-(difluormetil)-2H-indazol-5-il]butanamid (enantiomer 2)
[1152]
1
[1153] Enantiomerno razdvajanje 248 mg 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-[2-(difluormetil)-2H-indazol-5-il]butanamida (racemat) (Primer 211) dalo je 98 mg enantiomera 1 (hiralna HPLC: Rt= 3.8 min) i 97 mg jedinjenja iz naslova (enantiomer 2): hiralna HPLC: Rt= 8.4 min; 100% ee.
Postupak razdvajanja: kolona: Daicel Chiralpak AD-H SFC 5 µm, 250 mm x 20 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 70%/etanol 30%; temperatura: 40°C; protok: 80 ml/min; pritisak: 100 bar; UV detekcija: 210 nm.
Analiza: kolona: Daicel AD SFC 3 µm, 100 mm x 4.6 mm; mobilna faza: 70% ugljen dioksid, 30% etanol; protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.98 min; MS (ESIpoz): m/z = 588 [M+H]<+>.
Primer 213 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-[2-(ciklopropilmetil)-2H-indazol-5-il]butanamid (racemat)
[1154]
[1155] 50.0 mg (0.118 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) i 37.3 mg (85% čistoća, 0.142 mmol) 2-(ciklopropilmetil)-2H-indazol-5-amin hidrohlorida u 0.9 ml piridina reaguju na sobnoj temperaturi u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 23 mg (31% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.85 min; MS (ESIpoz): m/z = 592 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.35 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.10 - 8.14 (m, 1H), 7.72 - 7.82 (m, 3H), 7.54 - 7.60 (m, 1H), 7.26 - 7.31 (m, 1H), 7.22 - 7.25 (m, 1H),
2
6.47 (s, 1H), 5.57 - 5.65 (m, 1H), 4.24 (d, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.98 - 2.19 (m, 2H), 1.31 - 1.43 (m, 1H), 0.79 - 0.87 (m, 3H), 0.53 - 0.60 (m, 2H), 0.40 - 0.46 (m, 2H).
Primer 214 (Primer za poređenje)
4-[(2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4,4-difluorbutanoil)amino]-2-fluorbenzamid (racemat)
[1156]
[1157] 100.0 mg (0.218 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4,4-difluorbutanske kiseline (racemat) i 43.6 mg (0.283 mmol) 4-amino-2-fluorbenzamida u 5.8 ml piridina reaguju na 50°C u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 86 mg (67% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.86 min; MS (ESIpoz): m/z = 595 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.65 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.74 - 7.82 (m, 2H), 7.66 - 7.72 (m, 2H), 7.60 - 7.65 (m, 1H), 7.50 - 7.57 (m, 2H), 7.38 - 7.44 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.86 - 6.20 (m, 1H), 5.73 - 5.84 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.69 - 2.87 (m, 2H).
Primer 215 (Primer za poređenje)
5-({2-[4-{5-Hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-N-metilpiridin-2-karboksamid (racemat)
[1158]
[1159] 52.0 mg (0.110 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 24.9 mg (0.165 mmol) 5-amino-N-metilpiridin-2-karboksamida u 0.9 ml piridina reaguju na 50°C u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 51 mg (77% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.99 min; MS (ESIpoz): m/z = 607 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.76 - 11.01 (m, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.61 - 8.71 (m, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.74 - 7.82 (m, 1H), 7.68 - 7.73 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.51 - 5.72 (m, 1H), 3.33 - 3.36 (m, 3H), 2.77 - 2.83 (m, 3H), 2.13 - 2.26 (m, 2H), 0.80 - 0.95 (m, 3H).
Primer 216 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-[2-(difluormetil)-2H-indazol-5-il]-4,4-difluorbutanamid (racemat)
[1160]
[1161] 100.0 mg (0.218 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4,4-difluorbutanske kiseline (racemat) i 63.4 mg (0.283 mmol) 2-(difluormetil)-2H-indazol-5-amin hidrohlorida u 5.8 ml piridina reaguju na 50°C u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 75 mg (55% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.98 min; MS (ESIpoz): m/z = 624 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.45 - 10.54 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.91 - 8.25 (m, 2H), 7.69 - 7.82 (m, 4H), 7.29 (s, 1H), 7.20 - 7.26 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.81 -6.20 (m, 2H), 3.3 (s, delimično pokriven sa signalom rastvarača), 2.72 - 2.90 (m, 2H).
Primer 217 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4,4-difluor-N-(hinoksalin-6-il)butanamid (racemat)
4
[1163] 100.0 mg (0.218 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4,4-difluorbutanske kiseline (racemat) i 41.1 mg (0.283 mmol) hinoksalin-6-amina u 5.8 ml piridina reaguju na 50°C u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 34 mg (27% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.91 min; MS (ESIpoz): m/z = 586 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.82 (br s, 1H), 8.88 - 8.93 (m, 1H), 8.83 - 8.86 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.48 - 8.53 (m, 1H), 8.06 - 8.12 (m, 1H), 7.95 - 8.02 (m, 1H), 7.70 - 7.83 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.82 - 6.23 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.76 - 2.93 (m, 2H).
Primer 218 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4,4-difluor-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamid (racemat)
[1164]
[1165] 100.0 mg (0.218 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4,4-difluorbutanske kiseline (racemat) i 41.7 mg (0.283 mmol) 2-metil-2H-indazol-5-amina u 5.8 ml piridina reaguju na 50°C u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 40 mg (30% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.65 min; MS (ESIpoz): m/z = 588 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.27 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.05 - 8.10 (m, 1H), 7.76 - 7.83 (m, 2H), 7.68 - 7.73 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.25 - 7.31 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.81 - 6.20 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 2.69 - 2.86 (m, 2H).
Primer 219 (Primer za poređenje)
4-({2-[4-{5-Hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-fluorbenzamid (racemat)
[1166]
[1167] 52.0 mg (0.110 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 25.4 mg (0.165 mmol) 4-amino-2-fluorbenzamida u 0.9 ml piridina reaguju na 50°C u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 40 mg (60% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.98 min; MS (ESIpoz): m/z = 610 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.81 (br s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.63 - 7.73 (m, 3H), 7.49 - 7.58 (m, 2H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.60 (br s, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.10 - 2.23 (m, 2H), 0.82 - 0.94 (m, 3H).
Primer 220 (Primer za poređenje)
2-[4-{5-Hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamid (racemat)
[1168]
[1169] 52.0 mg (0.110 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[5-(trifluormetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 21.0 mg (0.143 mmol) 2-metil-2H-indazol-5-amina u 2.9 ml piridina reaguju na 50°C u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 50 mg (76% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 1.01 min; MS (ESIpoz): m/z = 603 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.38 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.08 - 8.16 (m, 2H), 7.74 - 7.81 (m, 1H), 7.69 - 7.73 (m, 1H), 7.52 - 7.59 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23 - 7.32 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.67 (br s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.06 - 2.23 (m, 2H), 0.80 - 0.96 (m, 3H).
Primer 221 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-(2-metilhinoksalin-6-il)butanamid (racemat)
[1170]
[1171] 50.0 mg (0.118 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) i 28.2 mg (0.177 mmol) 2-metilhinoksalin-6-amina u 1.8 ml piridina reaguju na 50°C u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 11 mg (16% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.93 min; MS (ESIpoz): m/z = 564 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.85 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.94 - 7.99 (m, 1H), 7.88 - 7.94 (m, 1H), 7.73 - 7.82 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.58 - 5.66 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.05 - 2.26 (m, 2H), 0.82 - 0.91 (m, 3H).
Primer 222 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-(2,3-dimetilhinoksalin-6-il)butanamid (racemat)
[1172]
[1173] 33.0 mg (0.078 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3 triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) i 20.3 mg (0.117 mmol) 2,3-dimetilhinoksalin-6-amina u 0.6 ml piridina reaguju na 50°C u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 31 mg (69% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.95 min; MS (ESIpoz): m/z = 578 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.80 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.89 - 7.94 (m, 1H), 7.73 - 7.86 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.58 - 5.67 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.65 (d, 6H), 2.05 - 2.22 (m, 2H), 0.81 - 0.89 (m, 3H).
Primer 223 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-(hinolin-6-il)butanamid (racemat)
[1174]
[1175] 33.0 mg (0.078 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) i 16.9 mg (0.117 mmol) hinolin-6-amina u 0.6 ml piridina reaguju na 50°C u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 22 mg (51% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.84 min; MS (ESIpoz): m/z = 549 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.76 (s, 1H), 8.77 - 8.82 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.37 - 8.43 (m, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.72 - 7.86 (m, 4H), 7.45 - 7.53 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.60 - 5.69 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.03 - 2.25 (m, 2H), 0.81 - 0.90 (m, 3H).
Primer 224 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-(hinolin-7-il)butanamid (racemat)
[1176]
[1177] 33.9 mg (0.080 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) i 17.3 mg (0.120 mmol) hinolin-7-amina u 0.7 ml piridina reaguju na 50°C u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 23 mg (52% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.51 min; MS (ESIpoz): m/z = 549 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.77 (s, 1H), 8.82 - 8.88 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.40 - 8.45 (m, 1H), 8.27 - 8.33 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.73 - 7.82 (m, 4H), 7.41 - 7.46 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.59 - 5.68 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.04 - 2.23 (m, 2H), 0.80 - 0.91 (m, 3H).
Primer 225 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-[2-(trideutero)metil-2H-indazol-5-il]butanamid (racemat)
[1178]
[1179] 100.0 mg (0.236 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) i 35.5 mg (0.236 mmol) 2-(trideutero)metil-2H-indazol-6-amina u 1.8 ml piridina reaguju na 50°C u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 54 mg (40% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.89 min; MS (ESIpoz): m/z = 555 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.35 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.08 - 8.15 (m, 1H), 7.71 - 7.83 (m, 3H), 7.51 - 7.58 (m, 1H), 7.21 - 7.30 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.51 - 5.66 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.98 - 2.19 (m, 2H), 0.75 - 0.88 (m, 3H).
Primer 226 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-[2-(2,2-difluoretil)-2H-indazol-5-il]butanamid (racemat)
[1180]
[1181] 100.0 mg (0.236 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) i 46.6 mg (0.236 mmol) 2-(2,2-difluoretil)-2H-indazol-5-amina u 1.8 ml piridina reaguju na 50°C u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 33 mg (21% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.95 min; MS (ESIpoz): m/z = 602 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.40 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 - 7.83 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.35 - 6.68 (m, 2H), 5.56 -5.65 (m, 1H), 4.87 - 4.98 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.98 - 2.18 (m, 2H), 0.79 - 0.87 (m, 3H).
Primer 227 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-[2-(2,2,2-trifluoretil)-2H-indazol-5-il]butanamid (racemat)
[1182]
[1183] 100.0 mg (0.236 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) i 50.8 mg (0.236 mmol) 2-(2,2,2-trifluoretil)-2H-indazol-5-amina u 1.8 ml piridina reaguju na 50°C u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 35 mg (23% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.99 min; MS (ESIpoz): m/z = 620 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.42 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.72 - 7.83 (m, 3H), 7.63 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.61 (dd, 1H), 5.45 (q, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.98 - 2.18 (m, 2H), 0.78 - 0.90 (m, 3H).
Primer 228 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-(2-metilhinolin-6-il)butanamid (racemat)
[1184]
[1185] 150.0 mg (0.354 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) i 84.1 mg (0.532 mmol) 2-metilhinolin-6-
1
amina u 2.9 ml piridina reaguju na 50°C u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 41 mg (20% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.79 min; MS (ESIpoz): m/z = 563 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.69 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.71 - 7.82 (m, 4H), 7.37 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.63 (dd, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.02 - 2.22 (m, 2H), 0.81 - 0.88 (m, 3H).
Primer 229 (Primer za poređenje)
2-[4-{5-Hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-metilhinolin-6-il)butanamid (racemat)
[1186]
[1187] 150.0 mg (0.342 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 81.1 mg (0.513 mmol) 2-metilhinolin-6-amina u 2.8 ml piridina reaguju na 50°C u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 40 mg (20% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.78 min; MS (ESIpoz): m/z = 579 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.69 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.29 - 8.35 (m, 1H), 8.11 - 8.20 (m, 1H), 7.84 - 7.91 (m, 1H), 7.72 - 7.81 (m, 4H), 7.08 - 7.41 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 5.56 - 5.68 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.99 - 2.22 (m, 2H), 0.80 - 0.89 (m, 3H).
Primer 230
4-({2-[4-{5-Hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]propanoil}amino)-2-fluorbenzamid (racemat)
[1188]
2
[1189] 400 mg (0.94 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]propanske kiseline (racemat) rastvoreno je u 24.9 ml piridina i zatim je dodato 896 µl (1.51 mmol) anhidrida propilfosfonske kiseline (T3P, 50% rastvor u etil acetatu). Smeša je zagrevana na 50°C i zatim je dodato 189 mg (1.22 mmol) 4-amino-2-fluorbenzamida. Reakciona smeša je mešana dodatnih 1 h na 50°C i zatim dovedena na sobnu temperaturu. Smeša je razblažena sa 5 ml acetonitrila/vode (1:1) i prečišćena sa preparativnom RP-HPLC (gradijent 0.1% mravlje kiseline/acetonitril). Prinos: 229 mg (43% od teorijskog). LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.80 min; MS (ESIpoz): m/z = 561 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.68 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.75 - 7.83 (m, 2H), 7.59 - 7.73 (m, 3H), 7.47 - 7.57 (m, 2H), 7.32 - 7.40 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.07 - 7.15 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.45 - 5.57 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.63 (d, 3H).
Primer 231 (Primer za poređenje)
(2S)-2-[4-{5-Hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(hinoksalin-6-il)pentanamid (enantiomer 2)
[1190]
[1191] Enantiomerno razdvajanje 96 mg 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(hinoksalin-6-il)pentanamida (racemat) dalo je 40.5 mg enantiomera 1 (hiralna HPLC: Rt= 9.6 min) i 40 mg jedinjenja iz naslova (enantiomer 2): hiralna HPLC: Rt= 16.1 min; 100% ee.
Postupak razdvajanja: kolona: Chiralpak AD-H SFC, 5 µm 250 mm x 20 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 70%/etanol 30%; temperatura: 40°C; protok: 50 ml/min; pritisak: 100 bar; UV detekcija: 210 nm.
Analiza: kolona: Daicel AD SFC 3 µm, 100 mm x 4.6 mm; mobilna faza: 70% ugljen dioksid, 30% etanol; protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
LC-MS [Metod 10]: Rt= 1.75 min; MS (ESIpoz): m/z = 580 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.93 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.37-7.07 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.72 (br dd, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.17-2.02 (m, 2H), 1.31-1.12 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).
Primer 232 (Primer za poređenje)
2-[4-{5-Hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamid (racemat)
[1192]
[1193] 86.0 mg (188 µmol) 2-[4-{5-hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 42.4 mg (282 µmol) 2-metil-2H-indazol-5-amina u 1.5 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 87 mg (77% od teorijskog).
LC-MS [Metod 1]: Rt= 0.94 min; MS (ESIneg): m/z = 584 [M-H]-<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.34 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.59 (dd, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.15-1.97 (m, 2H), 0.79 (t, 3H).
4
Primer 233 (Primer za poređenje)
(2S)-2-[4-{5-Hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamid (enantiomer 2)
[1194]
[1195] Enantiomerno razdvajanje 84 mg 2-[4-{5-hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-metil-2H-indazol-5-il)butanamida (racemat) dalo je 29 mg enantiomera 1 (hiralna HPLC: Rt= 2.8 min) i 31 mg jedinjenja iz naslova (enantiomer 2): hiralna HPLC: Rt= 4.7 min; 100% ee.
Postupak razdvajanja: kolona: Chiralpak AD-H SFC, 5 µm 250 mm x 20 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 75%/etanol 25%; temperatura: 40°C; protok: 80 ml/min; pritisak: 100 bar; UV detekcija: 210 nm.
Analiza: kolona: Daicel AD SFC 3 µm, 100 mm x 4.6 mm; mobilna faza: 75% ugljen dioksid, 25% etanol; protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
LC-MS [Metod 1]: Rt= 0.94 min; MS (ESIpoz): m/z = 586 [M+H]+
Primer 234
4-({2-[4-{5-Hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-fluorbenzamid (racemat)
[1196]
[1197] 86.0 mg (188 µmol) 2-[4-{5-hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 44.9 mg (282 µmol) 4-amino-2fluorbenzamida pomešani su u 1.5 ml piridina. Zatim je u kapima dodato 336 µl (0.57 mmol) anhidrida propilfosfonske kiseline (T3P, 50% rastvor u etil acetatu) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana dodatnih 30 min na 50°C. Reakciona smeša je dovedena do sobne temperature i zatim prečišćena sa preparativnom RP-HPLC (gradijent 0.1% mravlje kiseline/acetonitril). Prinos: 60 mg (54% od teorijskog).
[1198] Alternativno, jedinjenje je pripremljeno prema sledećem postupku:
1.00 g (73% čistoća, 1.60 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) rastvoreno je u 13.1 ml piridina i dodato je 1.52 ml (2.56 mmol) anhidrida propilfosfonske kiseline (T3P, 50% rastvor u etil acetatu). Smeša je zagrevana na 40°C i zatim je dodato 0.32 g (2.08 mmol) 4-amino-2-fluorbenzamida. Reakciona smeša je mešana dodatnih 15 min na 40°C i zatim je odmah koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prebačen u 10 ml acetonitrila, zakiseljen sa 3 ml hlorovodonične kiseline (1M) i zatim prečišćen sa preparativnom RP-HPLC (gradijent 0.1% mravlje kiseline/acetonitril). Prinos: 794 mg (84% od teorijskog).
LC-MS [Metod 1]: Rt= 0.92 min; MS (ESIpoz): m/z = 593 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.76 (br s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.55-5.49 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.14-2.02 (m, 2H), 0.79 (t, 3H).
Primer 235
4-({(2S)-2-[4-{5-Hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-fluorbenzamid (enantiomer 2)
[1199]
[1200] Enantiomerno razdvajanje 63 mg 4-({2-[4-{5-hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-fluorbenzamida (racemat) dalo je 25 mg enantiomera 1 (hiralna HPLC: Rt= 2.6 min) i 26 mg jedinjenja iz naslova (enantiomer 2): hiralna HPLC: Rt= 3.6 min; 100% ee.
Postupak razdvajanja: kolona: Chiralpak AD-H SFC, 5 µm 250 mm x 20 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 75%/etanol 25%; temperatura: 40°C; protok: 80 ml/min; pritisak: 100 bar; UV detekcija: 210 nm.
Analiza: kolona: Daicel AD SFC 3 µm, 100 mm x 4.6 mm; mobilna faza: 75% ugljen dioksid, 25% etanol; protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
LC-MS [Metod 1]: Rt= 0.92 min; MS (ESIpoz): m/z = 593 [M+H]+
Primer 236 (Primer za poređenje)
2-[4-{5-Hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2,3-dimetilhinoksalin-6-il)butanamid (racemat)
[1201]
[1202] 86.0 mg (188 µmol) 2-[4-{5-hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 48.9 mg (282 µmol) 2,3-dimetilhinoksalin-6-amina u 1.5 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 100 mg (87% od teorijskog).
LC-MS [Metod 1]: Rt= 1.02 min; MS (ESIpoz): m/z = 612 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.78 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.87-7.81 (m, 3H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.61 (dd, 1H), 3.29-3.27 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.20-2.05 (m, 2H), 0.81 (t, 3H).
Primer 237 (Primer za poređenje)
(2S)-2-[4-{5-Hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2,3-dimetilhinoksalin-6-il)butanamid (enantiomer 2)
[1203]
[1204] Enantiomerno razdvajanje 88 mg 2-[4-{5-hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2,3-dimetilhinoksalin-6-il)butanamida (racemat) dalo je 34 mg enantiomera 1 (hiralna HPLC: Rt= 2.9 min) i 34 mg jedinjenja iz naslova (enantiomer 2): hiralna HPLC: Rt= 6.1 min; 100% ee.
Postupak razdvajanja: kolona: Chiralpak AD-H SFC, 5 µm 250 mm x 20 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 75%/etanol 25%; temperatura: 40°C; protok: 80 ml/min; pritisak: 100 bar; UV detekcija: 210 nm.
Analiza: kolona: Daicel AD SFC 3 µm, 100 mm x 4.6 mm; mobilna faza: 75% ugljen dioksid, 25% etanol; protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
LC-MS [Metod 1]: Rt= 1.02 min; MS (ESIpoz): m/z = 612 [M+H]+
Primer 238 (Primer za poređenje)
4-({2-[4-{5-Hlor-2-[2-(difluormetil)-1,3-oksazol-5-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)benzojeva kiselina (racemat)
[1205]
[1206] 50.0 mg (114 µmol) 2-[4-{5-hlor-2-[2-(difluormetil)-1,3-oksazol-5-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 16.4 mg (120 µmol) 4-aminobenzojeve kiseline u 0.5 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 40 mg (63% od teorijskog).
LC-MS [Metod 10]: Rt= 1.77 min; MS (ESIpoz): m/z = 558 [M+H]+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.75 (br s, 1H), 10.75 (br s, 1H), 7.95-7.88 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.71-5.60 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.23-2.07 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).
Primer 239
4-({2-[4-{5-Hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]propanoil}amino)-2-fluorbenzamid (racemat)
[1207]
[1208] 400 mg (90% čistoća, 0.81 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]propanske kiseline rastvoreno je u 21.5 ml piridina i zatim je dodato 0.77 ml anhidrida propilfosfonske kiseline (T3P, 50% rastvor u etil acetatu). Reakciona smeša je zagrevana do 40°C i zatim je dodato 163 mg (1.06 mmol) 4-amino-2-fluorbenzamida. Posle dodavanja, smeša je mešana dodatnih 25 minuta na 40°C, zatim dovedena na sobnu temperaturu i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prebačen u 10 ml acetonitrila, zakiseljen sa 1M hlorovodonične kiseline i zatim prečišćen sa preparativnom RP-HPLC (gradijent 0.1% mravlje kiseline/acetonitril). Prinos: 231 mg (49% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.87 min; MS (ESIpoz): m/z = 579 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.67 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.80 - 7.86 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.59 - 7.72 (m, 2H), 7.48 - 7.56 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.46 - 5.56 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.63 (d, 3H).
Primer 240
4-{[(2S)-2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}propanoil]amino}-2-fluorbenzamid (enantiomer 2)
[1209]
[1210] Enantiomerno razdvajanje 38 mg 4-[(2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}propanoil)amino]-2-fluorbenzamida (racemat) (Primer 184) dalo je 4.7 mg enantiomera 1 (hiralna HPLC: Rt= 1.9 min) i 4.8 mg jedinjenja iz naslova (enantiomer 2): hiralna HPLC: Rt= 5.2 min; 100% ee.
Postupak razdvajanja: kolona: Daicel Chiralpak AD-H SFC 5 µm, 250 mm x 20 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 75%/etanol 25%; temperatura: 40°C; protok: 80 ml/min; pritisak: 100 bar; UV detekcija: 210 nm.
Analiza: kolona: Daicel AD SFC 3 µm, 100 mm x 4.6 mm; mobilna faza: 70% ugljen dioksid, 30% etanol; protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.49 min; MS (ESIpoz): m/z = 545 [M+H]<+>.
Primer 241
4-({(2S)-2-[4-{5-Hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]propanoil}amino)-2-fluorbenzamid (enantiomer 2)
[1211]
[1212] Enantiomerno razdvajanje 229 mg 4-({2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]propanoil}amino)-2-fluorbenzamida (racemat) (Primer 230) dalo je 93 mg enantiomera 1 (hiralna HPLC: Rt= 2.3 min) i 92 mg jedinjenja iz naslova (enantiomer 2): hiralna HPLC: Rt= 4.2 min; 100% ee.
Postupak razdvajanja: kolona: Daicel Chiralpak AD-H SFC 5 µm, 250 mm x 20 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 80%/etanol 20%; temperatura: 40°C; protok: 80 ml/min; pritisak: 100 bar; UV detekcija: 210 nm.
Analiza: kolona: Daicel AD SFC 3 µm, 100 mm x 4.6 mm; mobilna faza: 75% ugljen dioksid, 25% etanol; protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.81 min; MS (ESIpoz): m/z = 561 [M+H]<+>.
Primer 242
4-{[(2S)-2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoil]amino}-2-fluorbenzamid (enantiomer 2)
[1213]
[1214] Enantiomerno razdvajanje 170 mg 4-[(2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoil)amino]-2-fluorbenzamida (racemat) (Primer 171) dalo je 68 mg enantiomera 1 (hiralna HPLC: Rt= 1.3 min) i 68 mg jedinjenja iz naslova (enantiomer 2): hiralna HPLC: Rt= 1.6 min; 100% ee.
Postupak razdvajanja: kolona: Daicel Chiralpak AD-H SFC 5 µm, 250 mm x 20 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 75%/etanol 25%; temperatura: 40°C; protok: 80 ml/min; pritisak: 100 bar; UV detekcija: 210 nm.
Analiza: kolona: Daicel AD SFC 3 µm, 100 mm x 4.6 mm; mobilna faza: 70% ugljen dioksid, 30% etanol; protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.59 min; MS (ESIpoz): m/z = 559 [M+H]<+>.
Primer 243 (Primer za poređenje)
(2S)-2-[4-{5-Hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-metilhinolin-6-il)butanamid (enantiomer 2)
[1215]
1
[1216] Enantiomerno razdvajanje 110 mg 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-metilhinolin-6-il)butanamida (racemat) (Primer 229) dalo je 44 mg enantiomera 1 (hiralna HPLC: Rt= 1.6 min) i 42 mg jedinjenja iz naslova Primer 243 (enantiomer 2): hiralna HPLC: Rt= 3.5 min; 100% ee.
Postupak razdvajanja: kolona: Daicel Chiralpak AZ-H SFC 5 µm, 250 mm x 20 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 70%/etanol 30%; temperatura: 40°C; protok: 80 ml/min; pritisak: 100 bar; UV detekcija: 210 nm.
Analiza: kolona: Daicel AZ SFC 3 µm, 100 mm x 4.6 mm; mobilna faza: 60% ugljen dioksid, 40% etanol; protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.41 min; MS (ESIpoz): m/z = 579 [M+H]<+>.
Primer 244 (Primer za poređenje)
(2S)-2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-(2-metilhinolin-6-il)butanamid (enantiomer 2)
[1217]
[1218] Enantiomerno razdvajanje 75 mg 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-(2-metilhinolin-6-il)butanamida (racemat) (Primer 228) dalo je 31 mg enantiomera 1 (hiralna HPLC: Rt= 2.4 min) i 27 mg jedinjenja iz naslova Primer 244 (enantiomer 2): hiralna HPLC: Rt= 6.6 min; 100% ee.
Postupak razdvajanja: kolona: Daicel Chiralpak AZ-H SFC 5 µm, 250 mm x 20 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 70%/etanol 30%; temperatura: 40°C; protok: 80 ml/min; pritisak: 100 bar; UV detekcija: 210 nm.
2
Analiza: kolona: Daicel AZ SFC 3 µm, 100 mm x 4.6 mm; mobilna faza: 60% ugljen dioksid, 40% etanol; protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.43 min; MS (ESIpoz): m/z = 563 [M+H]<+>.
Primer 245 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-(2,3-dimetil-2H-indazol-5-il)butanamid (racemat)
[1219]
[1220] 50.0 mg (70% čistoća, 0.12 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) i 28.6 mg (0.18 mmol) 2,3-dimetil-2H-indazol-5-amina u 0.98 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 50 mg (74% od teorijskog).
LC-MS [Metod 10]: Rt= 1.69 min; MS (ESIneg): m/z = 566 [M-H]-,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.32 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.82-7.71 (m, 3H), 7.46 (d, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.65-5.55 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.20-1.96 (m, 2H), 0.90-0.79 (m, 3H).
Primer 246 (Primer za poređenje)
2-[4-{5-Hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2,3-dimetil-2H-indazol-5-il)butanamid (racemat)
[1221]
[1222] 60.0 mg (70% čistoća, 0.09 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 22.2 mg (0.14 mmol) 2,3-dimetil-2H-indazol-5-amina u 0.76 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 51 mg (55% od teorijskog).
LC-MS [Metod 10]: Rt= 1.80 min; MS (ESIneg): m/z = 600 [M-H]-,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.31 (s, 1H), 9.13 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.88-7.79 (m, 2H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.24-7.14 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.63-5.54 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.18-1.96 (m, 2H), 0.85-0.75 (m, 3H).
Primer 247 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-[2-(trifluormetil)hinolin-6-il]butanamid (racemat)
[1223]
[1224] 110.0 mg (0.26 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) i 82.7 mg (0.39 mmol) 2-(trifluormetil)hinolin-6-amina u 2.2 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 125 mg (77% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 2.15 min; MS (ESIneg): m/z = 615 (M-H)-,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.93 (s, 1H), 8.62 - 8.68 (m, 2H), 8.57 - 8.61 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.89 - 7.99 (m, 2H), 7.73 - 7.83 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.59 -5.70 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.05 - 2.25 (m, 2H), 0.82 - 0.91 (m, 3H).
Primer 248 (Primer za poređenje)
2-[4-{5-Hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-[2-(trifluormetil)hinolin-6-il]butanamid (racemat)
[1225]
4
[1226] 110.0 mg (0.25 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 79.8 mg (0.38 mmol) 2-(trifluormetil)hinolin-6-amina u 2.1 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 106 mg (66% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 2.12 min; MS (ESIpoz): m/z = 633 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.93 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.55 - 8.60 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.88 - 8.00 (m, 2H), 7.72 - 7.82 (m, 3H), 7.06 - 7.38 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.58 - 5.68 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.04 - 2.23 (m, 2H), 0.79 - 0.91 (m, 3H).
Primer 249 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-(2-metil-2H-benzotriazol-5-il)butanamid (racemat)
[1227]
[1228] 100 mg (0.22 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) rastvoreni su u 5 ml piridin i naknadno je dodato 0.52 ml anhidrida propilfosfonske kiseline (T3P.50% rastvor u etil acetatu). Reakciona smeša je zagrevana do 50°C i zatim je dodato 42 mg (0.28 mmol) 2-metil-2H-benzotriazol-5-amina. Posle dodavanja, smeša je mešana tokom jednog sata na 50°C, zatim dovedena na sobnu temperaturu i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa preparativnom RP-HPLC (Kolona: Chromatorex C18 10 µm 250 mm x 30 mm; eluent A: voda, eluent B: acetonitril; gradijent: 0.0 min 30% B; 4.5 min 50% B; 11.5 min 70% B; 12 min 100% B; 14.75 min 30% B; protok: 50 ml/min). Prinos: 90 mg (75% od teorijskog).
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.94 min; MS (ESIpoz): m/z = 553 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.64 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.81-7.74 (m, 3H), 7.46 (dd, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.60 (dd, 1H), 4.45 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.19-2.05 (m, 2H), 0.84 (t, 3H).
Primer 250 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-(2-etil-2H-indazol-5-il)butanamid (racemat)
[1229]
[1230] 100 mg (0.22 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) rastvoreni su u 5 ml piridin i naknadno je dodato 0.52 ml anhidrida propilfosfonske kiseline (T3P.50% rastvor u etil acetatu). Reakciona smeša je zagrevana do 50°C i zatim je dodato 46 mg (0.28 mmol) 2-etil-2H-indazol-5-amina. Posle dodavanja, smeša je mešana tokom jednog sata na 50°C, zatim dovedena na sobnu temperaturu i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa preparativnom RP-HPLC (Kolona: Chromatorex C18 10 µm 250 mm x 30 mm; eluent A: voda, eluent B: acetonitril; gradijent: 0.0 min 30% B; 4.5 min 50% B; 11.5 min 70% B; 12 min 100% B; 14.75 min 30% B; protok: 50 ml/min). Prinos: 95 mg (77% od teorijskog).
LC/MS [Metod 19]: Rt= 1.75 min; MS (ESIpoz): m/z = 566 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.36 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.81-7.74 (m, 3H), 7.56 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.60 (dd, 1H), 4.41 (q, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.18-1.98 (m, 2H), 1.49 (t, 3H), 0.83 (t, 3H).
Primer 251
4-({(2S)-2-[4-{5-Hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]propanoil}amino)-2-fluorbenzamid (enantiomer 2)
[1231]
[1232] Enantiomerno razdvajanje 230 mg 4-({2-[4-{5-hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]propanoil}amino)-2-fluorbenzamida (racemat) (Primer 239) dalo je 106 mg enantiomera 1 (hiralna HPLC: Rt= 1.0 min) i 96 mg jedinjenja iz naslova (enantiomer 2): hiralna HPLC: Rt= 1.8 min; 100% ee.
Postupak razdvajanja: kolona: Daicel Chiralpak AD-H SFC 5 µm, 250 mm x 20 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 80%/etanol 20%; temperatura: 40°C; protok: 80 ml/min; pritisak: 100 bar; UV detekcija: 210 nm.
Analiza: kolona: Daicel AD SFC 3 µm, 100 mm x 4.6 mm; mobilna faza: 70% ugljen dioksid, 30% etanol; protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.62 min; MS (ESIpoz): m/z = 579 [M+H]<+>.
Primer 252 (Primer za poređenje)
2-[4-{5-Hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-(2-cijanohinolin-6-il)butanamid (racemat)
[1233]
[1234] 100.0 mg (0.23 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 57.8 mg (0.34 mmol) 6-aminohinolin-2-karbonitrila u 1.0 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 82 mg (61% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.92 min; MS (ESIpoz): m/z = 590 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.97 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.61-8.54 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.01-7.93 (m, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.38-7.08 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.67-5.58 (m, 1H), 2.24-2.02 (m, 2H), 0.87-0.80 (m, 3H).
Primer 253 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-(2-cijanohinolin-6-il)butanamid (racemat)
[1235]
[1236] 100.0 mg (0.24 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) i 60.0 mg (0.35 mmol) 6-aminohinolin-2-karbonitrila u 1.0 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 103 mg (75% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.95 min; MS (ESIpoz): m/z = 574 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.98 (s, 1H), 8.67-8.54 (m, 3H), 8.12 (d, 1H), 8.01-7.93 (m, 2H), 7.83-7.71 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.69-5.58 (m, 1H), 2.26-2.04 (m, 2H), 0.91-0.80 (m, 3H).
Primer 254 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-[2-(2-hidroksietil)-2H-indazol-5-il]butanamid (racemat)
[1237]
[1238] 50.0 mg (0.12 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) i 25.1 mg (0.14 mmol) 2-(5-amino-2H-indazol-2-il)etanola u 0.5 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 24 mg (35% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.52 min; MS (ESIpoz): m/z = 582 (M+H)<+>,
H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.37 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.82-7.73 (m, 3H), 7.56 (d, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.66-5.57 (m, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.45-4.37 (m, 2H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.18-1.99 (m, 2H), 0.87-0.79 (m, 3H).
Primer 255 (Primer za poređenje)
2-[4-{5-Hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]-N-[2-(2-hidroksietil)-2H-indazol-5-il]butanamid (racemat)
[1239]
[1240] 50.0 mg (0.11 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[4-(difluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanske kiseline (racemat) i 24.2 mg (0.14 mmol) 2-(5-amino-2H-indazol-2-il)etanola u 0.5 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 26 mg (38% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.51 min; MS (ESIpoz): m/z = 598 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.37 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.34-7.12 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 5.64-5.56 (m, 1H), 5.01-4.94 (m, 1H), 4.44-4.38 (m, 2H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.16-1.96 (m, 2H), 0.85-0.77 (m, 3H).
Primer 256 (Primer za poređenje)
2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-N-[3-(trifluormetil)-1H-indazol-5-il]butanamid (racemat)
[1241]
[1242] 50.0 mg (0.12 mmol) 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanske kiseline (racemat) i 44.6 mg (0.18 mmol) 3-(trifluormetil)-1H-indazol-5-amina u 1.0 ml piridina reaguju u skladu sa opštim postupkom 5. Prinos: 44 mg (61% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.92 min; MS (ESIneg): m/z = 604 (M-H)-,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.96 (br s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.82-7.72 (m, 3H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.62-5.55 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.21-2.02 (m, 2H), 0.88-0.80 (m, 3H).
Primer 257 (Primer za poređenje)
(2S)-2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4,4-difluor-N-(hinoksalin-6-il)butanamid (enantiomer 2)
[1243]
[1244] Enantiomerno razdvajanje 32 mg 2-{4-[5-hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}-4,4-difluor-N-(hinoksalin-6-il)butanamida (racemat) dalo je 9 mg enantiomera 1 (hiralna HPLC: Rt= 2.2 min) i 10 mg jedinjenja iz naslova (enantiomer 2): hiralna HPLC: Rt= 4.9 min; 100% ee.
Postupak razdvajanja: kolona: Daicel Chiralpak OJ-H SFC 5 µm, 250 mm x 20 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 75%/metanol 25%; temperatura: 40°C; protok: 80 ml/min; pritisak: 100 bar; UV detekcija: 210 nm.
Analiza: kolona: Daicel OJ SFC 3 µm, 100 mm x 4.6 mm; mobilna faza: 80% ugljen dioksid, 20% metanol; protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
LC/MS [Metod 1]: Rt= 0.91 min; MS (ESIpoz): m/z = 586 [M+H]<+>.
Primer 258
4-({2-[4-{5-Hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]pentanoil}amino)-2-fluorbenzamid (racemat)
[1245]
[1246] 300 mg (71% čistoća, 0.45 mmol) 2-[4-{5-hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]pentanske kiseline (racemat) rastvoreni su u 2.4 ml piridin i zatim je dodato 430 µl (0.72 mmol) anhidrida propilfosfonske kiseline (T3P, 50% rastvor u etil acetatu). Smeša je zagrevana na 40°C i zatim je dodato 91 mg (0.59 mmol) 4-amino-2-fluorbenzamida. Reakciona smeša je mešana dodatnih 10 min na 40°C i zatim dovedena na sobnu temperaturu. Smeša je razblažena sa 2 ml DMF i prečišćena sa preparativnom RP-HPLC (gradijent 0.1% mravlje kiseline/acetonitril). Prinos: 184 mg (67% od teorijskog).
LC/MS [Metod 10]: Rt= 1.81 min; MS (ESIpoz): m/z = 607 (M+H)<+>,
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.76 (br s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.72-7.60 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.68-5.59 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.17-1.94 (m, 2H), 1.23-1.09 (m, 2H), 0.94-0.85 (m, 3H).
1
Primer 259
4-({(2S)-2-[4-{5-Hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]pentanoil}amino)-2-fluorbenzamid (enantiomer 2)
[1247]
[1248] Enantiomerno razdvajanje 4-({2-[4-{5-hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil} 5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]pentanoil}amino)-2-fluorbenzamida (177 mg, 0.292 mmol) (racemat) (Primer 258) dalo je 82 mg enantiomera 1 (analiza sa hiralnom HPLC: Rt= 1.15 min) i 72 mg jedinjenja iz naslova Primer 259 (enantiomer 2): analiza sa hiralnom HPLC: Rt= 1.75 min; 100% ee.
Postupak razdvajanja: kolona: Daicel Chiralpak AD-H SFC 5 µm 250 mm x 20 mm; mobilna faza: ugljen dioksid 75%/etanol 25%; temperatura: 40°C; protok: 80 ml/min; pritisak: 100 bar; UV detekcija: 210 nm.
Analiza: kolona: Chiralpak AD SFC 3 µm, 100 mm x 4.6 mm; mobilna faza: 75% ugljen dioksid, 25% etanol; protok: 3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
LC/MS (Metod 10): Rt= 1.81 min; MS (ESIpoz): m/z = 607 [M+H]<+>.
B) Procena fiziološke efikasnosti
[1249] Pogodnost jedinjenja prema pronalasku za lečenje tromboembolijskih poremećaja može se pokazati u sledećim sistemima za ispitivanje:
a) Opisi testova (in vitro)
a.1) Merenje inhibicije FXIa
[1250] Inhibicija faktora XIa za supstance prema pronalasku određuje se korišćenjem biohemijskog test sistema koji koristi reakciju supstrata peptidnog faktora XIa za određivanje enzimske aktivnosti humanog faktora XIa. Ovde se faktor XIa odvaja od supstrata peptičnog
2
faktora XIa C-terminalnog aminometilkumarina (AMC), čija se fluorescencija meri. Određivanje se vrši na mikrotitarskim pločama.
[1251] Testirane supstance se rastvaraju u dimetil sulfoksidu i serijski razblažuju u dimetil sulfoksidu (3000 µM do 0.0078 µM; rezultujuće konačne koncentracije u testu: 50 µM do 0.00013 µM). U svakom slučaju 1 µl rastvora razblažene supstance se stavlja u bunariće belih mikrotitarskih ploča od kompanije Greiner (384 bunarića).20 µl pufera za ispitivanje (50 mM Tris/HCl pH 7.4; 100 mM natrijum hlorida; 5 mM kalcijum hlorida; 0.1% goveđeg serumskog albumina) i 20 µl faktora XIa od kompanije Kordia (0.45 nM u puferu za test) su zatim sukcesivno dodavani. Posle 15 minuta inkubacije, enzimska reakcija započinje dodavanjem 20 µl supstrata faktora XIa Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC rastvorenog u puferu za testiranje (10 µM u puferu za testiranje) iz Bachema, smeša se inkubira na sobnoj temperaturi ( (22°C) tokom 30 min i tada se meri fluorescencija (pobuda: 360 nm, emisija: 460 nm). Izmerene emisije testiranim serija sa testnom supstancom upoređuju se sa onima u kontrolnim serijama bez ispitivane supstance (samo dimetilsulfoksid umesto ispitivane supstance u dimetilsulfoksidu), i IC50vrednosti su izračunate iz odnosa koncentracije/ aktivnosti. Podaci o aktivnostima iz ovog testa navedeni su u donjoj tabeli A (neki kao srednje vrednosti iz više nezavisnih pojedinačnih određivanja):
Tabela A
4
a.2) Određivanje selektivnosti
[1252] Da bi se pokazala selektivnost supstanci u odnosu na inhibiciju FXIa, ispitne supstance se testiraju da li inhibiraju druge humane serinske proteaze, kao što su faktor Xa, tripsin i plazmin. Da bi se utvrdila enzimska aktivnost faktora Xa (1.3 nmol/l iz Kordia), tripsin (83 mU/ml from Sigma) i plazmin (0.1 µg/ml iz Kordia), ovi enzimi se rastvaraju (50 mmol/l Tris pufera [C,C,C-tris(hidroksimetil)aminometan], 100 mmol/l NaCl, 0.1% BSA [albumin goveđeg seruma], 5 mmol/l kalcijum hlorida, pH 7.4) i inkubiraju se 15 minuta sa testnom supstancom u raznim koncentracijama u dimetil sulfoksidu i takođe sa dimetil sulfoksidom bez testirane supstance. Tada započinje enzimska reakcija dodavanjem odgovarajućih supstrata (5 µmol/l Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC iz Bachema za faktor Xa i tripsin, 50 µmol/l MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC iz Bachema za plazmin). Posle vremena inkubacije od 30 minuta na 22°C, merena je fluorescencija (pobuda: 360 nm, emisija: 460 nm). Izmerene emisije testiranih smeša sa testiranim supstancama u odnosu na kontrolne smeše bez testirane supstance (samo dimetilsulfoksid umesto testirane supstance u dimetilsulfoksidu) i IC50vrednosti su izračunate iz odnosa koncentracije/aktivnosti.
a.3) Test stvaranja trombina (trombogram)
[1253] Efekat ispitnih supstanci na trombogram (test stvaranja trombina prema Hemkeru) određuje se in vitro u humanoj plazmi (Octaplas® iz Octapharme).
[1254] U testu stvaranja trombina prema Hemker-u, aktivnost trombina u koagulirajućoj plazmi određuje se merenjem fluorescentnih produkata cepanja supstrata 1-1140 (Z-Gly-Gly-Arg-AMC, Bachem). Reakcije se izvode u prisustvu različitih koncentracija ispitivane supstance ili odgovarajućeg rastvarača. Za započinjanje reakcije, koriste se reagensi iz kompanije Thrombinoscope (30 pM ili 0.1 pM rekombinantni tkivni faktor, 24 µM fosfolipida u HEPES). Pored toga, koristi se kalibrator trombina iz kompanije Thrombinoscope čija je amidolitička aktivnost potrebna za izračunavanje aktivnosti trombina u uzorku koji sadrži nepoznatu količinu trombina. Test se izvodi prema uputstvima proizvođača (Thrombinoscope BV): 4 µl ispitne supstance ili rastvarača, 76 µl plazme i 20 µl PPP reagensa ili kalibratora trombina inkubiraju se na 37°C tokom 5 min. Posle dodavanja 20 µl 2.5 mM supstrata trombina u 20 mM Hepes, 60 mg/ml BSA, 102 mM kalcijum hlorida, stvaranje trombina se meri na svakih 20 s tokom perioda od 120 min. Merenje se izvodi pomoću fluorometra (Fluorskan Ascent) kompanije Thermo Electron opremljenog parom filtera 390/460 nm i dozatorom.
[1255] Koristeći softver Thrombinoscope, trombogram se izračunava i prikazuje grafički. Izračunavaju se sledeći parametri: vreme kašnjenja, vreme do vrhunca, vrh, ETP (endogeni trombinski potencijal) i startni rep.
a.4) Određivanje antikoagulacione aktivnosti
[1256] Antikoagulaciona aktivnost ispitivanih supstanci određuje se in vitro u humanoj plazmi i plazmi pacova. U tu svrhu, krv se uzima u rasponu mešanja natrijum citrata/krvi od 1: 9, koristeći 0.11 molarni rastvor natrijum citrata kao primaoc. Odmah posle vađenja krvi, ona se temeljno pomeša i centrifugira na oko 4000 g tokom 15 minuta. Supernatant se pipetira.
[1257] Protrombinsko vreme (PT, sinonimi: tromboplastinsko vreme, brzi test) određuje se u prisustvu različitih koncentracija ispitne supstance ili odgovarajućeg rastvarača pomoću komercijalnog kompleta za ispitivanje (Neoplastin® iz kompanije Boehringer Mannheim ili Hemoliance® RecombiPlastin iz kompanije Instrumentation Laboratory). Ispitivana jedinjenja se inkubiraju sa plazmom na 37°C tokom 3 minuta. Koagulacija tada započinje dodavanjem tromboplastina i određuje se vreme kada dolazi do koagulacije. Određuje se koncentracija ispitivane supstance koja utiče na udvostručavanje protrombinskog vremena.
[1258] Aktivirano delimično tromboplastinsko vreme (APTT) određuje se u prisustvu različitih koncentracija ispitne supstance ili odgovarajućeg rastvarača pomoću komercijalnog kompleta za ispitivanje (PTT reagens iz kompanije Roche). Ispitivana jedinjenja se inkubiraju sa plazmom i PTT reagensom (cefalin, kaolin) na 37°C tokom 3 minuta. Zatim započinje koagulacija dodavanjem 25 mM kalcijum hlorida i određuje se vreme koagulacije. Određuje se koncentracija ispitivane supstance koja utiče na produženje za 50% ili na udvostručavanje APTT-a.
a.5) Određivanje aktivnosti kalikreina u plazmi
[1259] Da bi se utvrdila inhibicija kalikreina u plazmi za supstance prema pronalasku, koristi se biohemijski test sistem koji koristi reakciju peptidnog supstrata kalikreina u plazmi za određivanje enzimske aktivnosti humanog kalikreina u plazmi. Ovde se, kalikrein u plazmi cepa od peptičnog supstrata kalikreina u plazmi C-terminalnog aminometilkumarina (AMC), čija se fluorescencija meri. Određivanje se vrši na mikrotitarskim pločama.
[1260] Ispitne supstance se rastvaraju u dimetil sulfoksidu i serijski razblažuju u dimetil sulfoksidu (3000 µM do 0.0078 µM; dobijene konačne koncentracije u testu: 50 µM do 0.00013 µM). U svakom slučaju 1 µl rastvora razblažene supstance se stavlja u bunariće belih mikrotitarskih ploča iz Greinera (384 bunarića). Zatim se sukcesivno dodaje 20 µl pufera za ispitivanje (50 mM Tris/HCl pH 7.4; 100 mM rastvor natrijum hlorida; 5 mM rastvor kalcijum hlorida; 0.1% albumina goveđeg seruma) i 20 µl kalikreina iz plazme iz Kordia (0.6 nM u puferu za testiranje). Posle 15 min minuta inkubacije, enzimska reakcija započinje dodavanjem 20 µl supstrata H-Pro-Phe-Arg-AMC rastvorenog u puferu za testiranje (10 µM u puferu za testiranje) iz kompanije Bachem, smeša se inkubira na sobnoj temperaturi (22°C) tokom 30 minuta i zatim se meri fluorescencija (pobuda: 360 nm, emisija: 460 nm). Izmerene emisije ispitivanih serija sa ispitivanim supstancama su u odnosu na one iz kontrolne serije bez testirane supstance (samo dimetilsulfoksid umesto ispitivane supstance u dimetilsulfoksidu), i IC50vrednosti su izračunate iz relacija koncentracije/aktivnosti. Podaci o aktivnostima iz ovog testa navedeni su u donjoj tabeli B (neki kao srednje vrednosti iz više nezavisnih pojedinačnih određivanja):
Tabela B
4
41
42
4
a.6) Određivanje integriteta endotela
[1261] Aktivnost jedinjenja prema pronalasku karakteriše se pomoću in vitro testa permeabilnosti na „ljudskim pupčanim venskim ćelijama“ (HUVEC). Korišćenjem EOS aparata (EC IS: Električno očitavanje impedanse ćelijske podloge; od kompanije Applied Biophysics Inc; Troy, NY), moguće je kontinuirano meriti varijacije transendotelnog električnog otpora (TEER) preko jednog sloja endotelne ćelije presvučenog preko zlatnih elektroda. HUVEC se seje na ploču sa 96 bunarića sa elektrodnim senzorom (96W1 E, Ibidi GmbH, Martinsried, Nemačka). Hiperpermeabilnost nastalog konfluentnog ćelijskog monosloja indukuje se stimulacijom kininogenom, prekalikreinom i faktorom XII (100 nM svaki). Jedinjenja prema pronalasku se dodaju pre dodavanja gore navedenih supstanci. Uobičajene koncentracije jedinjenja su 1 x 10<-10>do 1 x 10<-6>M.
a.7) Određivanje in vitro permeabilnosti endotelnih ćelija
[1262] U sledećem modelu hiperpermeabilnosti, određuje se aktivnost supstanci na modulaciju makromolekularne permeabilnosti. HUVEC se seju na membranu Transwell filtera obloženu fibronektinom (ploče se 24-bunarića, umetak od 6.5 mm sa 0.4 µM polikarbonatnom membranom; Costar #3413). Filtrirajuća membrana odvaja gornji od donjeg prostora ćelijskih kultura, sa slivnim slojem endotelnih ćelija na podu gornjeg prostora ćelijskih kultura. U podlogu gornje komore dodaje se 250 g/ml 40 kDa FITC dekstana (Invitrogen, D1844). Hiperpermeabilnost monosloja indukuje se stimulacijom kininogenom, prekalikreinom i faktorom XII (svaki po 100 nM). Svakih 30 minuta, uzorci medija se uklanjaju iz donje komore i određuje se relativna fluorescencija pomoću fluorimetra kao parametar za promene makromolekularne permeabilnosti u funkciji vremena. Jedinjenja prema pronalasku se dodaju pre dodavanja gore navedenih supstanci. Uobičajene koncentracije jedinjenja su 1 x 10<-10>do 1 x 10<-6>M.
4 4
b) Određivanje antitrombotičke aktivnosti (in vivo)
b.1) Model arterijske tromboze (tromboza izazvana gvožđem (II) hloridom) u kombinaciji sa vremenom krvarenja iz uha kod zečeva
[1263] Antitrombotička aktivnost inhibitora FXIa testirana je u modelu arterijske tromboze. Formiranje tromba ovde se pokreće izazivanjem hemijskih povreda regiona u karotidnoj arteriji kod zečeva. Istovremeno se određuje vreme krvarenja iz uha.
[1264] Mužjaci zečeva (Crl:KBL (NZW)BR, od kompanije Charles River) koji se normalno hrane i imaju telesnu težinu od 2.2 - 2.5 kg are anesteziraju se intramuskularnom administracijom ksilazina i ketamina (Rompun, Bayer, 5 mg/kg i Ketavet, Pharmacia & Upjohn GmbH, 40 mg/kg telesne težine). Anestezija se dalje održava intravenoznom primenom istih preparata (bolus: kontinuirana infuzija) kroz desnu ušnu venu.
[1265] Desna karotidna arterija je izložena i povreda suda je prouzrokovana omotavanjem komada filter-papira (10 mm x 10 mm) na Parafilm® traku (25 mm x 12 mm) oko karotidne arterije bez uznemiravanja protoka krvi. Filter papir sadrži 100 µL 13% rastvora gvožđe (II) hlorida (Sigma) u vodi. Posle 5 minuta, filter papir se uklanja i posuda se dva puta ispere vodenim rastvorom 0.9% natrijum hlorida.30 min posle povrede povređeni region karotidne arterije se hirurški ekstrahuje i sav trombotički materijal se uklanja i odmerava.
[1266] Ispitne supstance se daju ili intravenozno anesteziranim životinjama preko butne vene ili oralno budnim životinjama putem sonde, u svakom slučaju 5 minuta i 2 sata, pre povrede.
[1267] Vreme krvarenja iz uha određuje se 2 minuta nakon povrede karotidne arterije. U tom cilju levo uvo je obrijano i napravljen je paralelno sa uzdužnom osom uva definisan rez dužine 3 mm (oštrica Art. br.10-150-10, Martin, Tuttlingen, Nemačka). Ovde se vodi računa da se ne oštete vidljivi sudovi. Svaka krv koja se ekstravazira uzima se u intervalima od 15 sekundi koristeći tačno odmerene komade filtarskog papira, bez direktnog dodirivanja rane. Vreme krvarenja izračunava se kao vreme od rezanja do trenutka u kome se više ne može otkriti krv na filter papiru. Zapremina ekstravazirane krvi izračunava se nakon vaganja komada filtarskog papira.
4
c) Određivanje efekta na ekstravazaciju/stvaranje edema i/ili neovaskularizaciju u oku (in vivo)
c.1) Ispitivanje efikasnosti supstanci u modelu horoidalne neovaskularizacije izazvane laserom
[1268] Ova studija služi za ispitivanje efikasnosti ispitne supstance na smanjenje ekstravazacije/formiranja edema i/ili horoidalne neovaskularizacije u pacovskom modelu horoidne neovaskularizacije indukovane laserom.
[1269] U tu svrhu, pigmentirani pacovi soja Brown-Norway strain koji ne pokazuju znake oftalmoloških poremećaja su izabrani i randomizovani u grupe za lečenje. Na dan 0, životinje se anesteziraju intraperitonealnom injekcijom (15 mg/kg ksilazina i 80 mg/kg ketamina). Posle ukapavanja kapi 0.5% rastvora tropikamida za širenje zenica, pokreće se horoidalna neovaskularizacija na šest definisanih mesta oko optičkog nerva pomoću laserskog fotokoagulatora 532 nm (prečnik 50-75 µm, intenzitet 150 mV, trajanje 100 ms). Ispitna supstanca i odgovarajući nosač (npr. PBS, izotonični fiziološki rastvor) primenjuju se sistemski oralno ili intraperitonalno, ili lokalno u oko ponovljenom primenom u obliku kapi za oči ili intravitrealne injekcije. Telesna težina svih životinja određuje se pre početka studije, a zatim svakodnevno tokom studije.
[1270] 21. dana, angiografija se izvodi pomoću kamere sa fluorescentnim fundusom (npr. Kowe, HRA). U anesteziji i nakon drugog širenja zenice, supkutano se injektira natrijumfluoresceinska boja jačine 10%. 2-10 minuta kasnije, prave se slike pozadine oka. Stepen ekstravazacije/edema, predstavljen curenjem fluoresceina, procenjuju dva do tri slepo izabrana posmatrača i klasifikuju se po stepenu ozbiljnosti od 0 (bez ekstravazacije) do 3 (jaka boja koja premašuje stvarnu leziju).
[1271] Životinje se žrtvuju 23. dana, nakon čega se oči uklanjaju i fiksiraju u 4% rastvoru paraformaldehida tokom jednog sata na sobnoj temperaturi. Posle jednog ispiranja, mrežnjača se pažljivo oljušti i kompleks sklere-horoideje oboji upotrebom antitela FITC izolektin B4, a zatim ravnomerno nanese na stakalce za mikroskop. Na ovaj način dobijeni preparati procenjuju se pomoću fluorescentnog mikroskopa (Apotom, Zeiss) na talasnoj dužini pobude od 488 nm. Površina ili zapremina horoidalne neovaskularizacije (u µm<2>i µm<3>, redom) izračunava se morfometrijskom analizom pomoću softvera Axiovision 4.6.
4
c.2) Ispitivanje efikasnosti supstanci u modelu retinopatije indukovane kiseonikom [1272] Pokazalo se da je retinopatija indukovana kiseonikom koristan životinjski model za proučavanje patološke angiogeneze mrežnjače. Ovaj model zasnovan je na zapažanju da hiperoksija tokom ranog postnatalnog razvoja mrežnjače uzrokuje zaustavljanje ili odlaganje rasta normalnih krvnih sudova mrežnjače. Kada se nakon sedmodnevne faze hiperoksije životinje vrate u normalan vazduh u sobi, to je ekvivalentno relativnoj hipoksiji, jer mrežnjači nedostaju normalni sudovi koji su potrebni da bi se obezbedilo adekvatno snabdevanje nervnog tkiva pod normoksičnim uslovima. Ovako izazvana ishemijska situacija rezultuje abnormalnom neovaskularizacijom koja ima neke sličnosti sa patofiziološkom neovaskularizacijom kod očnih poremećaja kao što je vlažna AMD. Pored toga, uzrokovana neovaskularizacija je visoko ponovljiva, kvantifikovana i važan parametar za ispitivanje mehanizama bolesti i mogućih tretmana različitih oblika poremećaja mrežnjače.
[1273] Cilj ove studije je da ispita efikasnost dnevnih sistemski primenjenih doza ispitivanog jedinjenja na rast sudova mrežnjače u modelu retinopatije izazvane kiseonikom. Mladunčad miševa C57B1/6 i njihove majke su 5 dana izložene hiperoksiji (70% kiseonika) postnatalnog dana (PD7) tokom 5 dana. Od PD12, miševi se drže pod normoksičnim uslovima (sobni vazduh, 21% kiseonika) do PD17. Od 12. do 17. dana, miševi se svakodnevno tretiraju sa ispitnom supstancom ili odgovarajućim nosačem. 17. dana svi miševi se anesteziraju izofluranom, a zatim se žrtvuju prelomom grlića materice Posle ispiranja u fiziološkom rastvoru puferiranom sa fosfatom, mrežnjača se iseče, proizvede se ravan preparat i to se oboji antitelom izolectin B4. Kvantifikacija neovaskularizacije se vrši pomoću Zeiss ApoTome.
d) Određivanje permeabilnosti (Caco test)
[1274] Caco ćelije (dobijene od Deutsche Sammlung für Mikroorganismen und Zellkulturen, DSMZ) gaje se u Transwell pločama sa 24 bunarića tokom 15 ili 16 dana. Test se vrši pomoću robota Hamilton. Gustina ćelijskih monoslojeva obezbeđuje se merenjem Lucifer žute permeabilnosti. Ispitna jedinjenja se rastvaraju u DMSO i zatim se razblažuju puferom za ispitivanje do koncentracije od 2 µM (konačna koncentracija DMSO 1%). Permeabilnost se ispituje u oba smera dodavanjem rastvora supstance u apikalni ili bazolateralni odeljak. Pokrivene ploče se inkubiraju na 37°C tokom 2 sata. Koncentracije u ta dva odeljka su određene sa LC-MS/MS i Papp vrednosti su izračunate prema Artursson i Karlsson (PMID: 1673839).
4
e) Određivanje farmakokinetičkih parametara nakon intravenske primene
[1275] Da bi se ispitale farmakokinetičke karakteristike ispitne supstance, odgovarajuće ispitne supstance se daju životinjama u bolus injekciji, infuziji ili oralnom primenom. U slučaju pacova, poželjna formulacija za intravensko davanje ispitivanih supstanci je plazma/dimetil sulfoksid u odnosu 99: 1. Infuzioni rastvor ispitivane supstance u slučaju pasa i majmuna sastoji se od polietilen glikola/etanola/vode u odnosu 50/10/40. Formulacije za oralnu primenu mogu biti polietilen glikol/etanol/voda ili solutol/etanol/voda u odnosu 50/10/40 ili druge odgovarajuće formulacije (npr. voda, tiloza, samoemulgirajući sistemi za dispergovanje lekova, itd.). Zapremina primene za pacove je 2-10 ml/kg, za pse i majmune 0.5-5 ml/kg.
[1276] Uzorci krvi se uklanjaju iz ispitnih životinja u epruvete koje sadrže natrijum EDTA (ili druge antikoagulante): u slučaju davanja bolusa, uzorci krvi se obično uzimaju na 0.033, 0.083, 0.167, 0.25, 0.283, 0.333, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 5, 7, 24 sata posle primene ispitivane supstance. U slučaju infuzija, uzorci krvi se obično uzimaju na 0.083, 0.167, 0.25, 0.283, 0.333, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 5, 7, 24 sata posle primene ispitivane supstance. U slučaju oralne primene, uzorci krvi se obično uzimaju na 0.083, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 5, 7, 24 sata posle primene ispitivane supstance. Prema potrebi se mogu odabrati druge vremenske tačke.
[1277] Posle uklanjanja, uzorci krvi se centrifugiraju na 1280 g tokom 10 minuta. Supernatant (plazma) se uklanja i direktno dalje obrađuje ili zamrzava za kasniju pripremu uzorka. Za pripremu uzorka, 50 µl plazme se pomeša sa 250 µl acetonitrila (agens za taloženje acetonitril takođe sadrži interni standard ISTD za kasnije analitičko određivanje) i zatim se ostavi da stoji na sobnoj temperaturi 5 minuta. Smeša se zatim centrifugira na 16000 g tokom 3 minuta. Supernatant se uklanja i dodato je 500 µl pufera pogodnog za mobilnu fazu. Uzorci se zatim ispituju LC-MS/MS analizom (npr. tečnom hromatografijom pomoću kolone Gemini 5 µM C18 110A 50 mm x 3 mm (ili 150 mm x 3 mm) od kompanije Fenomenex; masenom spektrometrijom koristeći API 5500 ili API 6500; SCIEX, Kanada) radi određivanja koncentracije ispitne supstance u pojedinačnim uzorcima.
[1278] Pored koncentracije u plazmi, određuje se odnos koncentracije cele krvi i plazme za ispitivanu supstancu. U tom cilju, ispitivana supstanca se inkubira u određenoj koncentraciji u punoj krvi tokom 20 minuta. Zatim se uzorci obrađuju kako je gore opisano kako bi se odredila
4
koncentracija ispitivane supstance u plazmi. Postavljena koncentracija podeljena koncentracijom izmerenom u plazmi daje parametar Cb/Cp.
[1279] Farmakokinetički parametri izračunati su nekompartmentalnom analizom (NCA). Algoritmi za izračunavanje parametara definisani su internim opisom procesa i zasnovani su na pravilima objavljenim u opštim udžbenicima farmakokinetike.
[1280] Primarni farmakokinetički parametri klirensa (CL) i zapremine distrubucije (Vss) izračunavaju se na sledeći način:
[1281] Farmakokinetički parametri ovog testa navedeni su u donjoj tabeli C:
Tabela C
∗ 0.3 mg/kg i.v. bolus; **0.21 mg/kg i.v. infuzija tokom 15 minuta; ***0.3
mg/kg i.v. infuzija tokom 15 minuta
4
[1282] Za uporedne svrhe izabrana jedinjenja opisana u međunarodnoj prijavi patenta. WO2014/154794 i WO2016/046164 su takođe testirana u testu inhibicije FXIa opisanom pod a.1) gore. Vrednosti IC50za inhibiciju FXIa ovih jedinjenja kao i farmakokinetičkih parametara dobijenih iz analize opisane pod e) gore su navedeni u donjoj tabeli D:
Tabela D
∗ 0.3 mg/kg i.v. bolus; **0.21 mg/kg i.v. infuzija tokom 15 minuta; ***0.3 mg/kg
i.v. infuzija tokom 15 minuta; n.m.: nije izmereno
[1283] Rezultati prikazani u tabeli D pokazuju da su jedinjenja predmetnog pronalaska snažniji inhibitori faktora XIa i da imaju niži krvni klirens (CLkrv) i, shodno tome, veću normalizovanu vrednost AUC od uporednih jedinjenja što rezultira dužim izlaganjem takvog jedinjenja u krvi iznad minimalne efektivne koncentracije u datom intervalu doziranja. Takav profil rezultira poboljšanim odnosom vrha i donjeg nivoa (količnik maksimalne do minimalne koncentracije) unutar datog intervala doziranja, što ima prednost u tome što se jedinjenje može primenjivati ređe i u znatno nižoj dozi da bi se postigao efekat.
C) Radni primeri farmaceutskih kompozicija
[1284] Supstance prema pronalasku mogu se pretvoriti u farmaceutske kompozicije na sledeći način:
Tableta:
Kompozicija:
[1285] 100 mg jedinjenja iz Primera 1, 50 mg laktoze (monohidrata), 50 mg kukuruznog skroba, 10 mg polivinilpirolidona (PVP 25) (od kompanije BASF, Nemačka) i 2 mg magnezijum stearat.
41
[1286] Težina tablete 212 mg. Prečnik 8 mm, radijus zakrivljenosti 12 mm.
Proizvodnja:
[1287] Smeša jedinjenja iz Primera 1, laktoze i skroba se granulira sa 5% rastvorom (m/m) PVP u vodi. Posle sušenja, granule se mešaju sa magnezijum stearatom 5 minuta. Ova smeša se kompresuje u konvencionalnoj presi za tabletiranje (pogledajte gore za format tablete).
Oralna suspenzija:
Kompozicija:
[1288] 1000 mg jedinjenja iz Primera 1, 1000 mg etanola (96%), 400 mg Rhodigela (ksantan guma) (od FMC, USA) i 99 g vode.
[1289] 10 ml oralne suspenzije odgovara jednoj dozi od 100 mg jedinjenja prema pronalasku.
Proizvodnja:
[1290] Rhodigel se suspenduje u etanolu, a suspenziji se dodaje jedinjenje iz primera 1. Voda se dodaje uz mešanje. Smeša se meša oko 6 h dok se ne završi bubrenje Rhodigela.
Rastvor ili suspenzija za topikalnu primenu u oko (kapi za oči):
[1291] Sterilni farmaceutski preparat za topikalnu primenu u oko može se pripremiti rekonstitucijom liofilizata jedinjenja prema pronalasku u sterilnom fiziološkom rastvoru. Pogodni konzervansi za takav rastvor ili suspenziju su, na primer, benzalkonijum hlorid, tiomersal ili fenilživa nitrat u opsegu koncentracija od 0.001 do 1 mas.%.
Rastvor ili suspenzija za topikalnu primenu u oko (kapi za oči):
[1292] Sterilni farmaceutski preparat za topikalnu primenu u oko može se pripremiti rekonstituisanjem liofilizata jedinjenja prema pronalasku u sterilnom fiziološkom rastvoru. Pogodni konzervansi za takav rastvor ili suspenziju su, na primer, benzalkonijum hlorid, tiomersal ili fenilživa nitrat u opsegu koncentracija od 0.001 do 1 mas.%.

Claims (12)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule
    u kojoj R<1>predstavlja grupu sa formulom
    gde * je tačka vezivanja za oksopiridinski prsten, R<6>predstavlja hlor, R<7>predstavlja triazolil, gde je triazolil supstituisan supstituentom izabranim iz grupe koju čine hlor, difluormetil i trifluormetil, R<8>predstavlja vodonik, R<2>predstavlja metoksi, R<3>predstavlja metil, etil ili n-propil, R<4>predstavlja vodonik, R<5>predstavlja grupu sa formulom ;gde # je tačka vezivanja za atom azota, R<14>predstavlja fluor, R<15>predstavlja vodonik, R<16>predstavlja vodonik, ili jedna od njegovih soli, njegovih solvata ili solvati njegovih soli.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što R<1>predstavlja grupu sa formulom ;gde * je tačka vezivanja za oksopiridinski prsten, R<6>predstavlja hlor, R<7>predstavlja triazolil, gde je triazolil supstituisan supstituentom izabranim iz grupe koju čine hlor i trifluormetil, R<8>predstavlja vodonik, R<2>predstavlja metoksi, R<3>predstavlja etil, R<4>predstavlja vodonik, R<5>predstavlja grupu sa formulom
    gde # je tačka vezivanja za atom azota, R<14>predstavlja fluor, R<15>predstavlja vodonik, R<16>predstavlja vodonik, ili jedna od njegovih soli, njegovih solvata ili solvati njegovih soli.
  3. 3. 4-({(2S)-2-[4-{5-Hlor-2-[4-(trifluormetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-fluorbenzamid (enantiomer 2) prema zahtevu 1 prema donjoj formuli
    ili jedna od njegovih soli, njegovih solvata ili solvati njegovih soli. 41 4.
  4. 4-{[(2S)-2-{4-[5-Hlor-2-(4-hlor-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoksi-2-oksopiridin-1(2H)-il}butanoil]amino}-2-fluorbenzamid (enantiomer 2) prema zahtevu 1 prema donjoj formuli
    ili jedna od njegovih soli, njegovih solvata ili solvati njegovih soli.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 i 2, naznačeno time što ima formulu
    u kojoj R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>su kako je definisano u zahtevu 1 i 2.
  6. 6. Proces pripreme jedinjenja formule (I) ili jedne od njegovih soli, njegovih solvata ili solvata njegovih soli prema zahtevu 1, naznačen time što [C] jedinjenje formule
    u kojoj R<1>, R<2>i R<3>su svaki kako je definisano u zahtevu 1, reaguje sa jedinjenjem formule
    u kojoj R<4>i R<5>su svaki kako je definisano u zahtevu 1, u prisustvu reagensa za dehidrataciju da se dobije jedinjenje formule (I).
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5 za upotrebu u lečenju i/ili profilaksi bolesti.
  8. 8. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 5 za proizvodnju leka za lečenje i/ili profilaksu bolesti.
  9. 9. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 5 za proizvodnju leka za lečenje i/ili profilaksu trombotičnih ili tromboembolijskih poremećaja.
  10. 10. Lek koji sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva 1 do 5 u kombinaciji sa inertnim, netoksičnim, farmaceutski pogodnim ekscipijentom.
  11. 11. Lek prema zahtevu 10 za upotrebu u lečenju i/ili profilaksi trombotičkih ili tromboembolijskih poremećaja.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5 za upotrebu u postupku za lečenje i/ili profilaksi trombotičnih ili tromboembolijskih poremećaja upotrebom terapeutski efikasne količine jedinjenja prema zahtevima 1 do 5. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20210338A 2015-07-09 2016-07-05 Supstituisani derivati oksopiridina RS61584B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15176099 2015-07-09
EP16157350 2016-02-25
PCT/EP2016/065787 WO2017005725A1 (en) 2015-07-09 2016-07-05 Substituted oxopyridine derivatives
EP16734672.5A EP3319956B1 (en) 2015-07-09 2016-07-05 Substituted oxopyridine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61584B1 true RS61584B1 (sr) 2021-04-29

Family

ID=56345141

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210338A RS61584B1 (sr) 2015-07-09 2016-07-05 Supstituisani derivati oksopiridina

Country Status (39)

Country Link
US (4) US10421742B2 (sr)
EP (1) EP3319956B1 (sr)
JP (1) JP6871180B2 (sr)
KR (1) KR102596164B1 (sr)
CN (2) CN108026072B (sr)
AU (1) AU2016289746B2 (sr)
CA (1) CA2990901C (sr)
CL (1) CL2018000039A1 (sr)
CO (1) CO2018000113A2 (sr)
CR (1) CR20180017A (sr)
CU (1) CU24512B1 (sr)
CY (1) CY1123996T1 (sr)
DK (1) DK3319956T3 (sr)
DO (1) DOP2018000004A (sr)
EA (1) EA036208B1 (sr)
EC (1) ECSP18001308A (sr)
ES (1) ES2856554T3 (sr)
GE (2) GEAP201914692A (sr)
HR (1) HRP20210459T1 (sr)
HU (1) HUE053552T2 (sr)
IL (1) IL256556B (sr)
JO (1) JO3703B1 (sr)
LT (1) LT3319956T (sr)
MA (1) MA42376B1 (sr)
MX (1) MX377903B (sr)
MY (1) MY196640A (sr)
NI (1) NI201800001A (sr)
PE (1) PE20180538A1 (sr)
PH (1) PH12018500057A1 (sr)
PL (1) PL3319956T3 (sr)
RS (1) RS61584B1 (sr)
SI (1) SI3319956T1 (sr)
SV (1) SV2018005610A (sr)
TN (1) TN2018000011A1 (sr)
TW (1) TWI717367B (sr)
UA (1) UA122341C2 (sr)
UY (1) UY36780A (sr)
WO (1) WO2017005725A1 (sr)
ZA (1) ZA201800826B (sr)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10077265B2 (en) * 2014-09-24 2018-09-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted oxopyridine derivatives
CA2979937A1 (en) * 2015-03-19 2016-09-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Oxo-pyridine-derivatives as factor xia inhibitors for the treatment of thrombosis
JO3703B1 (ar) * 2015-07-09 2021-01-31 Bayer Pharma AG مشتقات أوكسوبيريدين مستبدلة
BR112019003557A2 (pt) 2016-08-31 2019-05-21 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. derivados de oxopicolinamida, método de preparação dos mesmos e uso farmacêutico dos mesmos
US11542245B2 (en) * 2018-03-15 2023-01-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Preparative process
EP3774796B1 (en) 2018-04-10 2022-04-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft A substituted oxopyridine derivative
EP3822264A4 (en) 2018-07-02 2021-11-10 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. CRYSTALLINE FORMS OF AN OXYPYRIDINE AMIDE DERIVATIVE AND THEIR PREPARATION PROCESS
AR115870A1 (es) 2018-07-31 2021-03-10 Sumitomo Chemical Co MÉTODO PARA CONTROLAR EL HONGO DE LA ROYA DE LA SOJA QUE TIENE RESISTENCIA AL INHIBIDOR DE SITIO Qₒ
WO2020126682A1 (en) 2018-12-17 2020-06-25 Bayer Aktiengesellschaft Substituted oxopyridine derivatives for the treatment and/or prophylaxis of thrombotic or thromboembolic disorders and/or thrombotic or thromboembolic complications
CN113474348A (zh) 2018-12-21 2021-10-01 拜耳公司 取代的氧代吡啶衍生物
WO2020127508A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Bayer Aktiengesellschaft Substituted oxopyridine derivatives
MX2022003649A (es) 2019-09-27 2022-06-08 Shenzhen Salubris Pharm Co Ltd Inhibidores del fxia y metodo de preparacion de los mismos y uso farmaceutico de los mismos.
JP7700218B2 (ja) 2020-09-17 2025-06-30 浙江海正薬業股▲ふん▼有限公司 ピペラジン誘導体、その製造方法、およびその使用
CN114621140B (zh) * 2020-12-10 2023-08-11 中国科学院上海药物研究所 芳基二氟乙酰胺化合物及其制备方法和用途
CA3212644A1 (en) 2021-03-09 2022-09-15 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical dosage forms comprising (4s)-24-chloro-4-ethyl-73-fluoro-35-methoxy-32,5- dioxo-14-(trifluoromethyl)-32h-6-aza-3(4,1)-pyridina-1(1)-[1,2,3]triazola-2(1,2),7(1)- dibenzenaheptaphane-74-carboxamide
WO2022189280A1 (en) 2021-03-09 2022-09-15 Bayer Aktiengesellschaft Solvates of (4s)-24-chloro-4-ethyl-73-fluoro-35-methoxy-32,5-dioxo-14-(trifluoro-methyl)-32 h-6- aza-3(4,1)-pyridina-1(1)-[1,2,3]triazola-2(1,2),7(1)-dibenzenaheptaphane-74-carboxamide
US20240174633A1 (en) * 2021-03-09 2024-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Crystalline forms of (4s)-24-chloro-4-ethyl-73-fluoro-35-methoxy-32,5-dioxo-14-(trifluoro-methyl)-32h-6-aza-3(4,1)-pyridina-1(1)-[1,2,3]triazola-2(1,2),7(1)-dibenzenaheptaphane-74-carboxamide
US11845748B2 (en) 2021-03-18 2023-12-19 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic pyridine N-oxide derivatives useful as a factor XIa inhibitors
US11919881B2 (en) 2021-03-18 2024-03-05 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyridine N-oxide derivatives useful as a factor XIa inhibitors
US11814364B2 (en) 2021-03-18 2023-11-14 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridine N-oxide derivatives useful as factor XIa inhibitors
CN113666826B (zh) * 2021-07-30 2024-03-26 五邑大学 一种芳基或杂芳基甲氧基化反应的方法
CN116199672A (zh) * 2021-11-30 2023-06-02 成都泰和伟业生物科技有限公司 一种嘧啶酰胺类衍生物及其制备方法和用途
WO2023174399A1 (zh) * 2022-03-18 2023-09-21 苏州晶云药物科技股份有限公司 取代的氧代吡啶类衍生物的晶型及其制备方法
CN116262735B (zh) * 2022-11-18 2025-05-13 成都施贝康生物医药科技有限公司 新型氧代吡啶类化合物及其制备方法和用途
CN116262734B (zh) * 2022-11-18 2025-05-13 成都施贝康生物医药科技有限公司 氧代吡啶类化合物及其制备方法和用途
CN116262740A (zh) * 2022-11-18 2023-06-16 成都施贝康生物医药科技有限公司 新型氧代吡啶类化合物及其制备方法和用途
CN116082303B (zh) 2022-12-21 2025-02-25 成都施贝康生物医药科技有限公司 新型氧代吡啶类化合物及其中间体和应用
CN116262736B (zh) * 2022-12-26 2025-05-13 成都施贝康生物医药科技有限公司 新型氧代吡啶类化合物及其制备方法和用途
CN120936342A (zh) 2023-03-31 2025-11-11 拜耳公司 包含(4s)-24-氯-4-乙基-73-氟-35-甲氧基-32,5-二氧代-14-(三氟甲基)-32h-6-氮杂-3(4,1)-吡啶-1(1)-[1,2,3]三唑-2(1,2),7(1)-二苯杂七蕃-74-甲酰胺的药物剂型
CN116621728B (zh) * 2023-06-09 2025-07-29 成都施贝康生物医药科技有限公司 氧代吡啶类化合物的新型制备方法及关键中间体
CN116621742B (zh) * 2023-06-09 2025-05-06 成都施贝康生物医药科技有限公司 氧代吡啶类化合物的新型制备方法及关键中间体
CN116535392B (zh) * 2023-06-26 2023-09-05 成都施贝康生物医药科技有限公司 一种氧代吡啶类化合物的制备方法及中间体和应用
CN116751136B (zh) * 2023-06-21 2025-08-29 成都施贝康生物医药科技有限公司 氧代吡啶类化合物的新型制备方法及关键中间体
EP4725944A1 (en) 2023-06-09 2026-04-15 Chengdu Shibeikang Biomedical Technology Co., Ltd. New method for preparing oxopyridine compound, and key intermediate and use
CN116874387B (zh) * 2023-06-21 2025-08-26 成都施贝康生物医药科技有限公司 氧代吡啶类化合物的新型制备方法及关键中间体
CN116730861A (zh) * 2023-06-21 2023-09-12 成都施贝康生物医药科技有限公司 氧代吡啶类化合物的新型制备方法及关键中间体
KR20260032556A (ko) 2023-06-30 2026-03-09 심천 사루브리스 퍼머수티칼스 컴퍼니 리미티드 다치환된 거대환식 화합물 및 이의 제조 방법과 용도
CN117164564B (zh) * 2023-09-07 2025-07-08 成都施贝康生物医药科技有限公司 氧代哒嗪类化合物及其制备方法和用途
CN117164561A (zh) * 2023-09-07 2023-12-05 成都施贝康生物医药科技有限公司 一种氧代嘧啶类化合物及其制备方法和用途
CN117164562B (zh) * 2023-09-07 2025-06-13 成都施贝康生物医药科技有限公司 一种氧代哒嗪类化合物及其制备方法和用途
CN117164565B (zh) * 2023-09-07 2025-05-27 成都施贝康生物医药科技有限公司 一种氧代嘧啶类化合物及其制备方法和用途
CN117164563B (zh) * 2023-09-07 2025-06-10 成都施贝康生物医药科技有限公司 氧代嘧啶类化合物及其制备方法和用途
CN117164566B (zh) * 2023-09-07 2025-06-06 成都施贝康生物医药科技有限公司 一种氧代哒嗪类化合物及其制备方法和用途
CN117186073B (zh) * 2023-09-08 2025-06-06 成都施贝康生物医药科技有限公司 氧代嘧啶类化合物及其制备方法和用途
CN118894814B (zh) * 2024-07-15 2025-09-12 上海康鹏科技股份有限公司 1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1h-1，2，3-三唑的制备方法

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9812523D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Angeletti P Ist Richerche Bio Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
EP1332131A2 (en) 2000-11-07 2003-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Acid derivatives useful as serine protease inhibitors
EP1526131A1 (en) 2003-10-22 2005-04-27 Graffinity Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Aminoalkyl-pyrazinones and -pyridones as thrombin inhibitors
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
NZ572418A (en) 2006-05-05 2011-08-26 Millennium Pharm Inc Factor xa inhibitors
US8163779B2 (en) 2006-12-20 2012-04-24 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
UA103918C2 (en) * 2009-03-02 2013-12-10 Айерем Элелси N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators
EP2766347B1 (en) 2011-10-14 2016-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
GB2497806A (en) 2011-12-21 2013-06-26 Ono Pharmaceutical Co Pyridinone and pyrimidinone derivatives as factor XIa inhibitors
US9732085B2 (en) 2011-12-21 2017-08-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridinone and pyrimidinone derivatives as factor Xia
AU2013296259A1 (en) * 2012-08-03 2015-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridone P1 as factor XIa inhibitors
US9617259B2 (en) 2013-03-14 2017-04-11 Chdi Foundation, Inc. Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof
WO2014160592A2 (en) * 2013-03-27 2014-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. FACTOR XIa INHIBITORS
TWI633089B (zh) 2013-03-28 2018-08-21 拜耳製藥股份有限公司 經取代的酮基吡啶衍生物
CA2918814C (en) 2013-07-23 2021-10-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted oxopyridine derivatives and use thereof as factor xia/plasma
EP3063150B1 (de) 2013-10-30 2017-11-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte oxopyridin-derivate
SG10201908467RA (en) 2014-01-31 2019-10-30 Bristol Myers Squibb Co Macrocycles with hetrocyclic p2' groups as factor xia inhibitors
CN105829298B (zh) * 2014-02-14 2019-02-01 四川海思科制药有限公司 一种吡啶酮或嘧啶酮衍生物、及其制备方法和应用
EP3197889B1 (de) 2014-09-24 2018-08-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte oxopyridin-derivate
CN106687458B (zh) 2014-09-24 2020-10-27 拜耳制药股份公司 取代的氧代吡啶衍生物
US10414731B2 (en) 2014-09-24 2019-09-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted oxopyridine derivatives
US10077265B2 (en) * 2014-09-24 2018-09-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted oxopyridine derivatives
EP3197891B1 (de) 2014-09-24 2018-11-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Faktor xia hemmende pyridobenzazepin- und pyridobenzazocin-derivate
EP3197872B1 (de) 2014-09-24 2019-01-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft (2h)-2-oxopyridine als faktor xia-inhibitoren zur behandlung von thrombotischen erkrankungen
JO3703B1 (ar) * 2015-07-09 2021-01-31 Bayer Pharma AG مشتقات أوكسوبيريدين مستبدلة
KR102697816B1 (ko) * 2015-08-05 2024-08-21 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 신규 치환된 글리신 유도된 fxia 억제제

Also Published As

Publication number Publication date
EA036208B1 (ru) 2020-10-14
PH12018500057A1 (en) 2018-07-09
HRP20210459T1 (hr) 2021-05-14
MA42376A (fr) 2018-05-16
CL2018000039A1 (es) 2018-07-13
US10421742B2 (en) 2019-09-24
IL256556B (en) 2021-02-28
EP3319956B1 (en) 2021-01-06
TN2018000011A1 (en) 2019-07-08
US20250282748A1 (en) 2025-09-11
TW201706261A (zh) 2017-02-16
US20190367478A1 (en) 2019-12-05
CU24512B1 (es) 2021-05-12
CR20180017A (es) 2018-03-07
AU2016289746A1 (en) 2018-01-25
MA42376B1 (fr) 2021-04-30
IL256556A (en) 2018-02-28
EP3319956A1 (en) 2018-05-16
NI201800001A (es) 2018-10-19
DOP2018000004A (es) 2018-01-31
JP6871180B2 (ja) 2021-05-12
NZ739109A (en) 2024-09-27
DK3319956T3 (da) 2021-03-29
TWI717367B (zh) 2021-02-01
GEAP201914692A (en) 2019-08-12
MX377903B (es) 2025-03-10
AU2016289746B2 (en) 2020-08-20
CN108026072A (zh) 2018-05-11
MX2018000076A (es) 2018-02-26
BR112018000209A2 (pt) 2018-09-04
EA201890111A1 (ru) 2018-06-29
US20230024752A1 (en) 2023-01-26
ECSP18001308A (es) 2018-03-31
CA2990901A1 (en) 2017-01-12
WO2017005725A1 (en) 2017-01-12
CY1123996T1 (el) 2022-07-22
SI3319956T1 (sl) 2021-02-26
KR102596164B1 (ko) 2023-11-01
US20180194745A1 (en) 2018-07-12
PE20180538A1 (es) 2018-03-20
MY196640A (en) 2023-04-25
JP2018519323A (ja) 2018-07-19
CA2990901C (en) 2024-11-12
CO2018000113A2 (es) 2018-06-12
PL3319956T3 (pl) 2021-07-05
CN108026072B (zh) 2021-08-17
KR20180026761A (ko) 2018-03-13
JO3703B1 (ar) 2021-01-31
CU20180001A7 (es) 2018-06-05
ZA201800826B (en) 2021-08-25
LT3319956T (lt) 2021-02-10
UY36780A (es) 2017-01-31
GEP20197046B (en) 2019-12-10
HK1255045A1 (zh) 2019-08-02
US11180471B2 (en) 2021-11-23
UA122341C2 (uk) 2020-10-26
CN113292539A (zh) 2021-08-24
HUE053552T2 (hu) 2021-07-28
SV2018005610A (es) 2018-04-27
CN113292539B (zh) 2023-12-22
ES2856554T3 (es) 2021-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11180471B2 (en) Substituted oxopyridine derivatives
JP6633045B2 (ja) 置換されたオキソピリジン誘導体およびそれの心血管障害の治療における使用
CA2928867A1 (en) Substituted oxopyridine derivatives
JP2017528496A (ja) 置換されたオキソピリジン誘導体
US20180250280A1 (en) Substituted oxopyridine derivatives
HK1255045B (zh) 取代的氧代吡啶衍生物
BR112018000209B1 (pt) Compostos derivados de oxopiridina substituída, processo para preparar o referido composto, uso do referido composto e medicamento compreendendo o mesmo
HK1237777A1 (en) Substituted oxopyridine derivatives
HK1218749B (en) Substituted oxopyridine derivatives and use thereof in the treatment of cardiovascular disorders