RS61628B1 - Farmaceutska supstanca za sprečavanje gojaznosti izazvane načinom ishrane - Google Patents

Farmaceutska supstanca za sprečavanje gojaznosti izazvane načinom ishrane

Info

Publication number
RS61628B1
RS61628B1 RS20210359A RSP20210359A RS61628B1 RS 61628 B1 RS61628 B1 RS 61628B1 RS 20210359 A RS20210359 A RS 20210359A RS P20210359 A RSP20210359 A RS P20210359A RS 61628 B1 RS61628 B1 RS 61628B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
substance
natural
weight
oleoylethanolamide
oea
Prior art date
Application number
RS20210359A
Other languages
English (en)
Inventor
Singh Ankit Shyam
Mishra Vedprakash
Tongra Neelima
Original Assignee
Frimline Private Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Frimline Private Ltd filed Critical Frimline Private Ltd
Publication of RS61628B1 publication Critical patent/RS61628B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/336—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having three-membered rings, e.g. oxirane, fumagillin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4875—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj se pronalazak odnosi na farmaceutsku supstancu/formulaciju za upotrebu za sprečavanje gojaznossti indukovane načinom ishrane. Preciznije, ovaj se pronalazak odnosi na supstancu/formulaciju koja obuhvata sinergijsku kombinaciju oleoiletanolamida (OEA) i drugih prirodnih sastojaka za lečenje gojaznosti i poremećaja gojaznosti povezanih sa metabolizmu masnoće sličnom nealkoholičarskom steatohepatitisu (NASH) i nealkoholičarskom bolešću masne jetre (NAFLD). Ovo takođe može biti korisno za kontrolisanje gojaznosti putem održavanja telesne težine. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje različite formulacije i postupke za dobijanje istog.
OBLAST PRONALASKA
[0002] Gojaznost je postala jedan od najznačajnijih problema javnog zdravlja sa kojim se suočava današnji svet. Gojaznost je ozbiljan zdravstveni problem koji uključuje više činilaca. Postoji dokaz da gojaznost uključuje i regulaciju apetita i metabolizam energije za kontrolisanje. U Sjedinjenim Državama, rasprostranjenost gojaznosti je povećana za 32 % kod odraslih i 40 % kod dece tokom poslednje dve decenije. Gojaznost nije samo prekomerna težina. To je metabolički poremećaj usled nagomilavanja viška dijetetskih kalorija u visceraloj masnoći i otpuštanje visokih koncentracija slobodnih masnih kiselina u različite organe. Kao što je definisala Svetska zdravstvena organizacija (WHO), indeks telesne mase (BMI) veći od 25 se klasifikuje kao prekomerna težina i indeks telesne mase (BMI) veći od 30 kao gojaznost. Prema globalnoj statistici, populacija prekomerno teških i gojaznih pojedinaca je približno preko 4,5 milijardi, od toga je približno 27% gojazno.
[0003] Sve češća gojaznost je opasnost u celom svetu zato što povećava rizik od različitih metaboličkih poremećaja i bolesti kao što je otpornost na insulin, dijabetes tipa 2, hiperlipemija (prekomerna masnoća u krvi), bolest srčane arterije, bolesti kardiovaskularne steatoze, dijabetes, hronične bolesti donjih disajnih puteva, hronična bolest jetre i ciroza jetre, bolesti povišenog krvnog pritiska, bolesti bubrega i nealkoholičarskim steatohepatitisom (NASH) i nealkoholičarskom bolešću masne jetre (NAFLD), i neki tipovi kancera. Gojaznost ne samo da povećava smrtnost i prouzrokuje velike medicinske komplikacije, već takođe utiče i na način života.
[0004] Rasprostranjenost bolesti nealkoholičarski masne jetre (NAFLD) je povećana paralelno sa učestalošću centralne gojaznosti i sada je najčešća bolest masne jetre u razvijenim državama. Bolest nealkoholičarski masne jetre ( NAFLD) se definiše kao prisustvo steatoze jetre, sa ili bez upale i fibroze, bez istorije upotrebe alkohola. Nealkoholičarska bolest masne jetre (NAFLD) je podpodeljena na nealkoholičarski masnu jetru (NAFL) i nealkoholičarski steatohepatitis (NASH). U slučaju nealkoholičarski masne jetre (NAFL) , steatoza jetre je prisutna bez dokaza o značajnoj upali, pri čemu se kod nealkoholičarskog steatohepatitisa (NASH), steatoza jetre dovodi u vezu sa upalom jetre kod koje je moguće da bude histološki neraspoznatljiva od alkoholičarskog steatohepatitisa.
[0005] Histološki spektar bolesti nealkoholičarski masne jetre (NAFLD) uključuje prisustvo same steatoze, masne jetre i upale. Nealkoholičarska steatohepatoza (NASH) je ozbiljnija hronična bolest jetre koju karakteriše prekomerno nagomilavanje masti u jetri koje indukuje hroničnu upalu koja dovodi do progresivne fibroze (stvaranje ožiljaka) što dovodi do ciroze, karcinoma ćelija jetre (HCC), eventualnog otkazivanja funkcije jetre i smrti (Brunt et al., Am. J. Gastroenterol (Brunt et al., Am. J. Gastroenterol.94:2467-2474, 1999; Brunt, Semin. Liver Dis. 21:3-16, 2001; Takahashi Y et al., World J Gastroenterol, 18:2300-2308, 2012).
[0006] Generalno se prihvata da nealkoholičarska bolest masne jetre (NAFLD) da se dovodi u vezu sa metaboličkim sindromom kao što je otpornost na insulin, dijabetes melitus tipa 2, hiperlipidemija, hipertenzija i gojaznost. Obično se sreće kod ljudi sa prekomernom težinom ili gojaznošću. Nealkoholičarska bolest masne jetre (NAFLD) utiče na 30% svetske populacije i oko 80% gojaznih ljudi. Nealkoholičarska steatoza jetre (NASH) je češća kod žena i najčešći uzrok je gojaznost. Najnovije studije takođe ukazuju da su prekomerna težina i gojaznost bili jako i progresivno povezani sa sve češćom pojavom bolesti nealkoholičarski masne jetre (NAFLD).
[0007] Nealkoholičarska steatoza jetre (NASH) je progresivan, ozbiljan oblik bolesti nealkoholičarski masne jetre (NAFLD). Tokom prethodnih 10 godina, najviše je 20% pacijenata sa NASH će razviti cirozu jetre, i oko 10% će zbog bolesti jetre umreti. Nealkoholičarska steatoza jetre (NASH) napreduje u cirozu u oko 15-20% pojedinaca kod kojih se bolest pojavi i sada je jedan od vodećih indikatora za transplantaciju jetre u Sjedinjenim Državama. Za sada ne postoje odobrene terapije za NASH.
[0008] Uprkos neprekidnom povećanju učestalosti gojaznosti pripisanom hroničnim oboljenjima jetre kao što je nealkoholičarska bolest masne jetre (NAFLD) i nealkoholičarska steatoza jetre (NASH) u svim razvijenim državama, trenutno su dostupne farmakološke terapije za lečenje gojaznosti ili sa gojaznošću srodnih poremećaja na efikasan i bezbedan način za javnost.
[0009] Smanjenje apsorpcije hranljivih sastojaka, suzbijanje apetita, i povećanje termogeneze se smatraju mogućim farmakološkim postupcima za lečenje gojaznosti. Svi oni imaju svoje značajne nedostatke. Smanjenje apsorpcije hranljivih sastojaka (npr., indukovanje loše apsorpcije masnoće) može prouzrokovati gastrointestinalnu neprijatnost. Za inhibiciju apetita se obično očekuje da uključuje aktivnosti na strukturama mozga, čime se dovodi do problema ciljanja mozga i kontaminacije drugih tkiva. Povećanje termogeneze može takođe da ima ozbiljna neželjena dejstva.
Lečenje gojaznosti
[0010] Za delotvorno lečenje gojaznosti, trenutni modaliteti obično uključuju način ishrane i programe vežbanja, način života, farmakoterapiju i hiruršku operaciju. Odluke o lečenju se obično donose na osnovu ozbiljnosti gojaznosti, ozbiljnosti povezanih medicinskih stanja, statusu rizika kod subjekta i očekivanjima koja ima subjekat. Značajna poboljšanja za kardiovaskularni rizik i pojavu dijabetesa su primećena kog gubitka težine od 5-10% telesne težine, podržavajući klinička uputstva za lečenje gojaznosti koja preporučuju ciljani prag od 10% smanjenja telesne težine od polaznih vrednosti. Nažalost, dostupne farmakološke terapije za olakšanje gubitka težine ne obezbeđuju odgovarajuću korist velikom broju gojaznih subjektata zbog pratećih efekata, kontraindikacija ili nedovoljnog pozitivnog odgovora (National Heart, Lung and Blood Institute, Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults: the evidence report (Nacionalni instutitu za srce, pluća i krv, Kliničke smernice za identifikaciju, procenu, i lećenje odraslih sa prekomernom težinom i gojaznošću: izveštaj sa dokazima, NIH Publication br.
98-4083, septembar 1998.).
Lečenje gojaznosti lekovima
[0011] Sadašnje opcije lečenja za tip IIb hiperlipidemije na koje se nailazi kod gojaznih lica su uglavnom ograničene. Iako su statini veoma delotvorni za snižavanje LDL-C, oni generalno nisu veoma delotvorni za snižavanje nivoa triglicerida. Neki statini pri visokim nivoima doze, na primer atorvastatin od 80 mg, značajno snižavaju nivoe triglicerida.
Međutim, terapija sa visokom dozom statina može prouzrokovati bol (mijalgiju) i često je pacijenti ne tolerišu. Pored toga, terapija sa visokom dozom statina sa sobom nosi i povećan rizik od ozbiljne toksičnosti za mišiće kao što je rabdomioliza. Još jedno lečenje koje obično uključuje isporuku kombinacije sredstva za snižavanje holesterola, kao što je statin, i sredstva za snižavanje triglicerida, kao što je fibrat, riacin ili riblje ulje. Međutim, često korišćeni agensi za snižavanje triglicerida ne moraju biti zgodni ili ne moraju da se dobro podnose, na primer, fibrati se povezuju sa mijalgijom i povećanim rizikom za toksičnost po mišiće, potrebe za ribljim uljem treba uzeti više puta dnevno, i nijacin prouzrokuje crvenilo posebno kada se i sporučuje u kombinaciji sa statinima
[0012] Najpopularniji lekovi koji su u prodaji bez recepta za lečenje gojaznosti su fenil propanolamin i efedrin, i najpopularniji lek koji se prepisuje je fenfluramin. Ovi lekovi su povučeni iz prodaje kao rezultat brige o bezbednosti za upotrebu. Lekovi koji su sada odobreni za dugoročno lečenje pripadaju dvema kategorijama:
1. Amfetamini i sibutramin koji deluju na hipotalamus da bi kontrolisali stimulaciju apetita u centralnom nervnom sistemu (CNS). (zaustavljači apetita u centralnom nervnom sistemu (CNS)).
2. Orlistat koji je inhibitor lipaze koji blokira gastrointestinalnu apsorpciju masnoće i smanjuje potrošnju energije (Gut Lipase Inhibitors (Inhibitori lipaze u gastrointestinalnom traktu) [Cooke et al 2006 Nat Rev Drug Discov 5:919-31].).
[0013] Uobičajena neželjena dejstva povezana sa ovim lekovima uključuju tahikardiju, hipertenziju, fekalnu inkontinenciju i/ili kardijalnu valvopatiju (bolest srčanih zalistaka), što razvoju leka protiv gojaznosti daje najviši značaj.
[0014] Iako zaustavljivači apetita i inhibitori lipaze gastrointestinalnog trakta rade kroz veoma različite mehanizme, oni dele isti celokupan cilj smanjenja telesne težine sekundarno na smanjenje količine kalorija koje dospevaju u sistemsku cirkulaciju. Nažalost, ove indirektne terapije proizvode samo umeren početni gubitak težine (približno 5% u poređenju sa placebo terapijom) koja se obično ne održava. Posle jedne ili dve godine lečenja, većina pacijenata se vraća ili prekoračuje svoju početnu težinu. Pored toga, najodobreniji lekovi protiv gojaznosti proizvode neželjena i često opasna prateća dejstva koja mogu lečenje da učine složenim i da ometaju kvalitet života pacijenta.
[0015] Na primer, orlistat, sibutramin, i liraglutid, t.j., jedinjenja korišćena do sada za lečenje metaboličkog sindroma ili gojaznosti, prouzrokuju niz ozbiljnih neželjenih dejstava.
Specifično, Evropska agencija za lekove (EMA) je ocenila bezbednost i delotvornost sibutramina i došla do zaključka da korisnost sibutramina ne prevaže rizike od njegove upotrebe, i da sve autorizacije za upotrebu lekova na tržištu koje obuhvataju sibutramin treba suspendovati u celoj Evropi (cf. "Questions and answers on the suspension of medicines containing sibutramine - Outcome of a procedure under Article 107 of Directive 2001/83/EC (Pitanja i odgovori o suspenziji lekova koji sadrže sibutramin - Ishod procedure pod Članom 107 Direktive 2001/83/EC)", EMA/808179/2009). Pored toga, primarna prateća dejstva orlistata obuhvataju steatoreu, fekalnu inkontinenciju i inhibiciju apsorpcije vitamina rastvorljivih u masti zbog čega je pacijent koji uzima orlistat prinuđen da:
(i) izbegava hranu sa visokim sadržajem masti i
(ii) odvojeno uzima dopune u ishrani koji sadrže vitamine rastvorljive u masti i druge hranljive sastojke rastvorljive u masti.
Lečenje gojaznosti hirurškim putem
[0016] Bariatrijska hirurška operacija može da se razmatra kao intervencija za gubitak težine za subjekte čiji indeks telesne mase (BMI) jeste ili prekoračuje 40 kg/m<2>. Subjekti sa indeksom telesne mase (BMI) od 35 kg/m<2>i sa povezanim ozbiljnim medicinskim stanjem su takođe kandidati za opciju za lečenje. Nažalost, postoperativne komplikacije često nastaju kao rezultat barijatrijskih hirurških postupaka, uključujući krvarenje, embolizam ili trombozu, komplikacije od rana, duboke infekcije, komplikacije s plućima, i gastrointestinalnu opstrukciju; ponovna operacija tokom postoperativnog perioda je ponekad neophodna da bi se sagledale ove komplikacije. Glavni i ozbiljni neželjeni ishodi povezani sa barijatrijskom hirurškom operacijom su česti, primećeni kod približno 4 procenta postupaka izvedenih (uključujući smrt kod 0,3 do 2 procenta svih subjekata koji prime hirurške operacije laparoskopskog podvezivanja ili želudačne premosnice (prema opisanom redosledu).
Način života
[0017] Najvažnije preporuke date licima sa ovom bolešću su aerobik vežbe, mainipulacije načinom ishrane i navikama u pogledu ishrane, i smanjenje njihove težine (ako su gojazni ili sa prekomernom težinom). Kako se promena načina života nije pokazala delotvornom, neophodne su terapijske strategije. Međutim, jaki i bezbedne strategije u pogledu lekova za borbu protiv ovih bolesti su neodgovarajuće. Trenutno, ne postoje delotvorne farmaceutske terapije za ovaj problem širom sveta. Iako hirurške procedure mogu da smanje težinu za 50-90%, ograničeno je zbog rizika od zahvata i sa tim povezanih neželjenih dejstava. Samim tim, i dalje postoji potreba za razvojem alternativnih i/ili poboljšanih terapijskih strategija za lečenje gojaznosti i sa gojaznošću povezanih poremećaja.
Lečenje lekovima bolesti nealkoholičarske masne jetre (NAFLD)
[0018] Lečenje simptoma bolesti nealkoholičarske masne jetre (NAFLD)/ nealkoholičarskog steatohepatitisa (NASH) uključuje mehanizme snižavanja lipida, senzitizacije insulina (lekovi), i smanjenje upala putem antioksidansnih lekova (kao što je vitamin E, selen, i betain), anti- apoptoznih lekova, i anticitokinskih lekova, može da uključi i smanjenje ukupnog nivoa holesterola, gubitak težine, regulaciju nekog dijabetesa koji leži u osnovi, smanjenje ili eliminaciju potrošnje alkohola, lečenje visokog krvnog pritiska, i redovno vežbanje. (American College of Gastroenterology (Američki koledž za gastroenterologiju; WebMD).
[0019] Najvažnije preporuke date licima sa ovom bolešću su da se smanji njihova težina (ako su gojazni ili prekomerne težine), da se pridržavaju uravnoteženog i zdravog načina ishrane, povećaju fizičku aktivnost, izbegavaju alkohol, i da izbegnu bespotrebne lekove. Još jedan eksperimentalni pristup lečenju bolesti nealkoholičarski masne jetre (NAFLD)/ nealkoholičarskog steatohepatitisa (NASH) je upotreba novih antidijabetesnih lekova - čak i kod lica bez dijabetesa. Primarni cilj za kliničko upravljanje nealkoholičarskom bolešću masne jetre (NAFLD)/ nealkoholičarskog steatohepatitisa (NASH) je da se smanji rizik od kardiovaskulane boelsti i dijabetesa tipa II. Rizici od ovih bolesti su visoko smanjeni smanjenjem nivoa triglicerida u krvi uključujući LDL holesterol, smanjenje krvnog pritiska, i smanjenje nivoa glukoze u krvi.
[0020] Sadašnje terapije ciljaju bilo otpornost na insulin (npr., metformin, tiazolidindione) ili otpuštanje insulina iz beta ćelije (npr., sulfoniluree, eksenatid). Međutim, ova lečenja imaju raznovrsne nedostatke, uključujući neželjena dejstva, ograničenu efikasnost, i neželjene dugoročne efekte. Međutim, trenutno nema odobrenih terapija za sam nealkoholičarski steatohepatitis (NASH) / nealkoholičarsku bolest masne jetre (NAFLD).
[0021] Bolest nealkoholičarski masne jetre (NAFLD) može da nastavi da prouzrokuje cirozu ili kancer jetre i zbog toga je rano i delotvorno lečenje od ključnog značaja. Međutim, transplantacija jetre je samo opcija lečenja za pacijente sa poodmaklom cirozom jetre. Međutim, ovaj postupak može da se primeni samo na manji broj pacijenata usled prisustva hirurških kontraindikacija i malog broja organa na raspolaganju.
[0022] Iako ima kontinualnih pomaka, ostaje veoma hitna potreba za bezbednijim, delotvornijim i poboljšanim terapijama za lečenje gojaznosti i sa gojaznošću povezanih bolesti kao što je nealkoholičarska steatoza jetre (NASH)/bolest nealkoholičarski masne jetre (NAFLD). Dakle, prirodno se javlja, poželjna su oralno aktivna jedinjenja koja će smanjiti gojaznost i sa njom povezane bolesti.
Zahtev za prirodnim aktivnim sastojcima
[0023] Oleoiletanolamid (OEA) je endogeni agonist receptora PPARalfa (alfa receptor aktivirani proliferatorom peroksizoma) (PPAR- α), i to je rezultat kombinacije oleinske kiseline i etanolamina. Oleoiletanolamid (OEA) je lipidni posrednik koji se prirodno javlja koji sputava unos hrane i povećanje telesne težine i samim tim je molekul za koji je odskora povećano interesovanje naučnika radi istraživanja terapijskih strategija za lečenje gojaznosti kod ljudi. Oleoiletanolamid (OEA) je metabolit masne kiseline koji se proizvodi u gastrointestinalnom traktu da signalizuje mozgu senzaciju sitosti, dakle da reguliše apetit i zdravu masnoću tela. Oleoiletanolamid (OEA) pomaže da se reguliše metabolizam lipida, pomaže da se reguliše glad slanjem mozgu poruka koje zaustavljaju apetit i pokazao se korisnim za sniženje i nivoa triglicerida i nivoa holesterola u krvi.
[0024] β-aminoizobutirna kiselina (BAIBA) je neproteinska β-amino kiselina, katabolit timina, koji je dalje razgrađen u propionil-CoA, metilmalonil-CoA i sukcinil-CoA unutar mitohondrija, posebno u jetri. β-aminoizobutirna kiselina (BAIBA) može da se generiše pomoću katabolizma razgranatnog lanca amino kiseline valin. β-aminoizobutirna kiselina (BAIBA) smanjuje procenat masti u telu povećanom oksidacijom masne kiseline (FAO) i smanjenom de novo lipogenezom u jetri miševa. β-aminoizobutirna kiselina (BAIBA) povećava nastajanje braon boje tamnjenja belog adipoznog tkiva i FAO u jetri preko α−receptora aktiviranog proliferatorom peroksizoma (PPAR α), i može doprineti zaštiti indukovanoj vežbom od metaboličkih bolesti. Kod ljudi, koncentracije β-aminoizobutirne kiseline (BAIBA) u plazmi se povećavaju sa vežbanjem i obrnuto proporcionalno su povezane sa činiocima metaboličkog rizika. β-aminoizobutirna kiselina (BAIBA) može dakle da doprinese zaštiti od metaboličkih bolesti koju izaziva fizička aktivnost.
[0025] Anti-oksidansi takođe igraju važnu ulogu u lečenju gojaznosti. Povećanje leptina dovodi do povećanja molekula prianjanja; adipociti regrutuju monocite koji se zatim transformišu u makrofage. Makrofagi mogu da proizvedu velike količine oksidanasa kao što je peroksinitrit. Povećanje oksidativnog stresa povezano sa gojaznošću se ispituje pomoću različitih mernih postupaka supstanci tiobarbiturne reaktivne kiseline (TBARS), formiranje malondialdehida (MDA), oksidizovan LDL, oksidizovane belančevine u urinu, peroksid procenjen iz ogleda reaktivnog kiseonika, i formiranje proteina karbonila u eritrocitima. Pregled literature pokazuje da u većini studija gojaznost i dijabetes tipa 2 jesu povezani sa povećanjem oksidativnog stresa. Dakle, oksidativni stres je takođe povezan sa gubitkom težine pre nego samo sa načinom ishrane. Imjući u vidu da su gojaznost i dijabetes tipa 2 povezani sa povećanim oksidativnim stresom, postoji potreba da anti-oksidans savlada prekomerno proizvedene slobodne radikale i toksine.
[0026] Inhibitore α-glukozidaze moguće je koristiti kao novu klasu antidijabetesnog leka. Konkurentnim potiskivanjem aktivnosti glikozidaze, ovi inhibitori pomažu da se spreči brza razgradnja šećera i time kontrolišu nivo šećera u krvi. Tokom 1980-tih, inhibitori αglukozidaze su postali nova klasa lekova protiv dijabetesa. Inhibitori α- glukozidaze usporavaju postupak razgradnje i apsorpcije karbohidrata konkurentnim blokiranjem aktivnosti glukozidaze. Svi od tih delova koji obuhvataju delove šećera i njihovu sintezu uključuje monotone procedure iz više koraka. Pored toga, klinički hemijski sintetisani inhibitori α-glukozidaze se dovode u vezu sa ozbiljnim gastrointestinalnim neželjenim dejstvima. Samim tim, neophodno je pretražiti alternative koje prikazuju inhibitornu aktivnost α-glukozidaze ali bez pratećih reakcija.
[0027] 1-deoksinojirimicin (DNJ) je analog glukoze sa sekundarnom amin grupom umesto atoma kiseonika u piranoznom prstenu glukoze. 1-deoksinojirimicin (DNJ) potencijalno inhibira α-glukozidaze u tankom crevu vezivanjem na aktivni centar α-glukozidaze. Za 1-deoksinojirimicin (DNJ) je takođe utvrđeno da lišćima i plodovima M. alba, nagoveštava da je legendarno antidijabetesno dejstvo lista duda može da se pripiše 1-deoksinojirimicin (DNJ), koje suzbija postprandijalnu hiperglicemiju suzbijanjem α-glukozidaze u tankom crevu. Upotreba lista duda bogotog ekstraktom 1-deoksinojirimicina (DNJ) umereno smanjuje nivo triglicerida posle unosa dugog trajanja (12 nedelja), iako smanjenje nije bilo statistički značajno. Nekoliko studija je pokazalo da fitohemikalije iz prirodnih izvora obezbeđuju nove mogućnosti za lečenje dijabetesa. Ekstrakti lista duda se koriste u Kini i drugim državama Azije za lečenje dijabetesa na bazi izveštaja antidijabetesnih dejstava kod eksperimentalnih životinja.
[0028] Lekovi na bazi kanabinoida imaju terapijski potencijal za lečenje bola. Povećanje nivoa endokanabinoida sa inhibitorima hidrolaze amida masne kiseline (FAAH) je analgetično. Hidrolaza amida masne kiseline (FAAH) je membranom vezana hidrolaza serina koja pripada amidazi signature familije hidrolaze. Enzim hidrolaze amida masne kiseline (FAAH) razgrađuje amide masne kiseline kao što je anandamid (N-arahidonoiletanolamin), N-oleoiletanolamid (N-OEA), N-palmitoiletanolamid (N-PEA) i oleamid. Hidrolaza amida masne kiseline (FAAH) pripada velikoj i raznovrsnoj klasi enzima koji se pominju kao familija signature amidaze (AS). Inhibitori hidrolaze amida masne kiseline (FAAH) su klasa molekla koji inaktiviraju enzime hidrolaze amina masne kiseline (FAAHE) sprečavanjem hidrolize anandamida, oleoiletanolamida i palmitoiletanolamidA i time se povećavaju njihovi endogeni nivoi. Poznati hemijski sintetisani inhibitori hidrolaze amida masne kiseline (FAAH) su BIA 10-2474, URB524, URB- 597, URB694, URB937, itd. Ovi inhibitori su opisani u radu Kolombanoa i saradnika (Colombano et al.) u objavljenom članku pod nazivom " O-(Triazolyl) methyl carbamates as a novel and potent class of fatty acid amide hydrolase (FAAH) inhibitors (O-(triazolil) metil karbamati kao nova i jaka klasa inhibitora hidrolaze amida masne kiseline (FAAH))" i u objavljenom članu koji su dali Otrubova i saradnici (Otrubova et al.) pod naslovom "The discovery and development of inhibitors of fatty acid amide hydrolase (Otkriće i razvoj inhibitora hidrolaze amida masne kiseline) (FAAH)’’.
Oblast tehnike
[0029] WO02080860 se odnosi na postpak za smanjenje unosa hrane kod sisara korišćenjem oleoiletanolamida (OEA).
[0030] WO200434968 se odnosi na postupak smanjenja potrošnje hrane kod sisara isporukom agonista α−receptora aktiviranih proliferatorom peroksizoma (PPAR α) i hemijski sintetisanog antagonista CB1 receptora.
[0031] WO2004045307 opisuje prehrambene proizvode i suplemente koji obuhvataju oleoiletanolamid (OEA) za indukovanje sitosti i smanjenje telesne težine.
[0032] WO2004078113 se odnosi na postupak za sprečavanje ili lečenje gojaznosti i sa gojaznošću povezanih komplikacija isporučivanjem Cox-2 inhibitora u kombinaciji sa jednim ili više agenasa za gubitak težine izabranih iz grupe koja obuhvata oleoiletanolamid (OEA).
[0033] WO200546580 opisuje upotrebu oleoiletanolamida (OEA) za smanjenje telesne težine, modulisanje metabolizma lipida u organizmu i smanjenje unosa hrane.
1
[0034] WO2007006319 opisuje upotrebu sredstva za zaustavljanje apetita i indukovanje sitosti kao što je oleoiletanolamid (OEA) za proizvodnju farmaceutske supstance za profilaksu ili terapijsko lečenje bolesti ili poremećaja povezanih sa narušenom regulacijom apetita kod sisara.
[0035] WO2009142713 se odnosi na postupak za smanjenje apsorpcije lipida od strane neke životinje koji obuhvata isporuku jednog ili više alkanolamida masne kiseline kao što je oleoiletanolamid (OEA) životinji u količini delotvornoj za smanjenje apsorpcije lipida od strane te životinje.
[0036] WO201290225 opisuje fiksnu dozu farmaceutske supstance koja obuhvata kokristale Metformina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i oleoiletanolamid (OEA) sa drugim antidijabetesnim agensima.
[0037] WO2012154711 opisuje supstancu koja obuhvata oleoiletanolamid (OEA) u terapijski delotvornoj količini za promovisanje rasta krte (nemasne) telesne mase.
[0038] CN102579414 se odnosi na upotrebu oleoiletanolamida (OEA) kao sredstva za zaustavljanje apetita.
[0039] WO201437546 opisuje tečnu emulziju koja obuhvata oleoiletanolamid, ulje, vodu i emulzifikator kao i prah koji slobodno teče koji obuhvata oleoiletanolamid.
[0040] WO2016185468 obezbeđuje farmaceutsku supstancu koja obuhvata terapijski delotvornu količinu mešavine od barem jednog opioida ili njegove soli i barem jednog N-aciletanolamina ili njegove soli, pri čemu je molarni odnos između opioida ili njegove soli i N-aciletanolamina ili njegove soli između oko 1:1 do oko 1:100.
[0041] WO201725588 opisuje nanočesticu koja obuhvata barem jedan biokompatibilan lipid i liofilni lek kao što je Oleoiletanolamid, lubrikansno i/ili dijagnostičko sredstvo, pri čemu nanočestica ima površinu koja obuhvata polimer rastvorljiv u vodi.
[0042] Postoji nekoliko patentnih prijava (WO 2012/015704, WO 2013/028570, WO 2014/017936, WO 2015/07613, WO 2015/07615, WO 2015/012708, WO 2015/016728, WO 2015/157313), koje opisuju hemijski sintetisane različite tipove inhibitora hidrolaze amida masne kiseline (FAAH) koji povišavaju nivo oleoiletanolamida (OEA). Međutim, ovi hemijski sintetisani inhibitori hidrolaze amida masne kiseline (FAAH) mogu imati neželjena dejstva posle isporuke ljudima ili životinjama. Nekoliko studija otkriva ozbiljna neželjena dejstva (uključujući smrt) hemijski sintetisanih inhibitora hidrolaze amida masne kiseline (FAAH). Neki od njih uključuju studiju koju su izradili Edleston Majkl i saradnici (Eddleston Michael et al); "Implications of the BIA-102474-101 study for review of first-into-human clinical trials (Implikacije BIA-102474-101 studije za ocenu prvih kliničkih ispitivanja na ljudima)", Br J Clin Pharmacol (2016) 81 582-586; Malet i saradnici (Mallet et.al.); "FAAH inhibitors in the limelight, but regrettably (Inhibitori hidrolaze amida masne kiseline (FAAH) u centru pažnje, nažalost)", International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Vol. 54 - No.
7/2016 (498-501); i Kaur i saradnici (Kaur et al.)" "What failed BIA 10-2474 Phase I clinical trial? Global speculations and recommendations for future Phase I trials (Zašto nije uspela faza I kliničkih ispitivanja za BIA 10-2474? Globalne spekulacije i preporuke za fazu I budućih ispitivanja)", J Pharmacol Pharmacotherapy.2016 Jul-Sep; 7(3): 120-126.
[0043] Specifično, postoje brojni izazovi za lečenje gojaznosti i poremećaja srodnog gojaznosti povezanog sa metabolizmom masnoće kao bolesti nealkoholičarski masne jetre (NAFLD), nealkoholičarske steatoze jetre (NASH), u prethodnom stanju tehnike kao što je opisano gore u tekstu. Pored toga, kao što je gore razmatrano, trenutno dostupne terapije za gojaznost i gojaznosti srodne poremećaje nemaju efikasnost i složene su zbog brzine relapsa i širokog opsega neželjenih dejstava kao što je disfunkcija endotela i kardiovaskularni rizik. Pronalazači predmetne prijave su otkrili najvažniju potrebu da obezbede terapiju za gojazne pacijente na efikasan i bezbedan način. Dakle, pronalazači su razvili farmaceutsku supstancu/formulaciju koja obuhvata sinergijsku kombinaciju oleoiletanolamida (OEA) sa drugim aktivnim sastojcima koji kontrolišu gojaznost indukovanu načinom ishrane i takođe leče druge metaboličke poremećaje povezane sa metabolizmom masnoće kao što je nealkoholičarski steatohepatitis (NASH) i nealkoholičarska bolest masne jetre (NAFLD) sa prihvatljivim bezbednosnim profilom.
[0044] Postoji i potreba za delotvornom supstancom/fornulacijom za lečenje prekomerne težine kao i održavanje gubitka težine.
[0045] Shodno tome, postoji hitna potreba da se razviju terapije za odlaganje razvoja, sprečavanje formiranja ili reverziranja stanja masne jetre. Trenutno dostupne terapije za bolest nealkoholičarski masne jetre (NAFLD) i nealkoholičarske steatoze jetre (NASH) su sasvim ograničene i postoji povećana potreba za bezbednom i delotvornom terapijom za pacijente koji boluju od bolesti nealkoholičarski masne jetre (NAFLD) i nealkoholičarske steatoze jetre (NASH).
[0046] Uprkos nastojanjima iz prethodnog stanja tehnike, lečenje za gojaznost i srodne poremećaje ostaje izazov. Biće dakle korisno da se obezbedi delotvorna i bezbedna terapija da bi se izbegle komplikacije u vezi sa gojaznošću.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0047] Ovaj pronalazak je definisan u priloženim patentnim zahtevima.
[0048] Ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku supstancu/formulaciju koja obuhvata sinergijsku kombinaciju oleoiletanolamida (OEA) i drugih prirodnih aktivnih sastojaka izabranih iz prirodne β-aminoizobutirne kiseline (BAIBA), i prirodnog antioksidansa. Supstanca može još da obuhvata prirodni inhibitor alfa-glukozidaze, prirodni inhibitor hidrolaze amina masne kiseline (FAAH)) ili njihovu kombinaciju.
[0049] Dakle, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku supstancu/formulaciju koja obuhvata sinergijsku kombinaciju oleoiletanolamida (OEA), β-aminoizobutirne kiseline (BAIBA) koja postoji u prirodi izabrane iz valina i izoleucina i prirodnog antioksidansa.
[0050] U još jednom poželjnom varijantnom rešenju, farmaceutska supstanca/formulacija iz ovog pronalaska dodatno obuhvata prirodni inhibitor hidrolaze amida masne kiseline (FAAH) ili prirodni inhibitor alfa-glukozidaze ili njihovu kombinaciju.
[0051] U preporučenom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku supstancu/formulaciju koja obuhvata sinergijsku kombinaciju za lečenje načinom ishrane izazvane gojaznosti i sa njom povezanog poremećaja sa metabolizmom masnoće kao što je nealkoholičarska bolest masne jetre (NAFLD), steatoza jetre, nealkoholičarski steatohepatitis (NASH), fibroza, ciroza, i karcinom ćelija jetre (HCC). Pomenuta supstanca /formulacija obuhvata sinergijsku kombinaciju oleoiletanolamida (OEA) sa drugim prirodnim aktivnim sastojcima izabranim iz prirodne β-aminoizobutirne kiseline (BAIBA), prirodnog antioksidansa, prirodnog inhibitora alfa-glukozidaze, prirodnog inhibitora hidrolaze amida masne kiseline (FAAH) ili njihove kombinacije i farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
[0052] U nekom drugom varijantnom rešenju pronalaska, opisan je postupak za dobijane supstance / formulacije. Postupak obuhvata (a) pojedinačno merenje oleoiletanolamida (OEA), prirodne β-aminoizobutirne kiseline (BAIBA), prirodnog antioksidansa, razblaživača i glidansa u zasebnim posudama, prosejavanje sastojaka odvojeno kroz pogodno sito, (b) mešanje prethodno izmerenih sastojaka, (c) pripremanje testa dodavanjem rastvora koje treba da posluži kao vezivno sredstvo u pomešane sastojke i prosejavanje dobijenih granula, (d) sušenje granula do nivoa suvoće (LOD) je smanjeno na manje od 1,5 % w/w da bi se dobile poluosušene granule, i (e) prosejavanje poluosušenih granula kroz pogodno sito da bi se dobila supstanca /formulacija. Postupak još obuhvata dodavanje lubrikanasa ili glidanasa u poluosušene granule i punjenje i heremtičko zatvaranje granula u kapsule sa opnama od hidroksipropilmetil celuloze (HPMC).
1
KRATAK OPIS SLIKA
[0053]
Slika 1: Uporedna studija procenta povećanja telesne težine kod različitih grupa životinja i dejstvo isporuke pacijentu te supstance/formulacije koja se testira.
Slika 2: Uporedna studija procenta smanjenja nivoa triglicerida u serumu kod različitih grupa životinja i dejstvo isporuke pacijentu te supstance/formulacije koja se testira.
Slika 3: Uporedna studija procenta smanjenja niova ukupnog holesterola u serumu u različitim grupama kod životinja i dejstvo isprouke supstance/formulacije koja se formira. Slika 4: Uporedna studija procenta smanjenja nivoa lipoproteina male gustine (LDL) u serumu kod različitih grupa životinja i dejstvo isporuke pacijentu te supstance/formulacije koja se testira.
Slika 5: Uporedna studija procenta smanjenja nivoa triglicerida u jetri kod različitih grupa životinja i dejstvo isporuke pacijentu te supstance/formulacije koja se testira.
Slika 6: Uporedna studija procenta smanjenja nivoa ukupnog holesterola u jetri kod različitih grupa životinja i dejstvo isporuke pacijentu te supstance/formulacije koja se testira.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0054] Iako je pronalazak opisan i ilustrovan sa pozivom na izvesna svoja specifična izvođenja, stručnjacima u ovoj oblasti će biti jasno da su moguća različita prilagođavanja, promene, modifikacije, zamene, brisanja, i dodaci postupaka i protokola. Na primer, delotvorne doze koje nisu specifične doze iznete ovde gore u tekstu je moguće primeniti kao posledicu varijacija u pogledu reagovanja sisara koji se leči za jednu od indikacija sa jedinjenjima iz ovog pronalaska navedenim gore u tekstu. Specifični primećeni farmakološki odgovori mogu da budu različiti u skladu sa i zavisno od specifičnih aktivnih jedinjenja izabranih zajedno sa ovim farmaceutskim nosačima. Pored toga, odgovori mogu da variraju zavisno od tipa formulacije i režima isporuke koji se koristi, i takve očekivane varijacije ili razlike u rezultatima se razmatraju u skladu sa predmetima i praksama iz ovog pronalaska. Predviđa se, dakle, da je taj pronalazak definisan obimom patentnih zahteva koji slede i da takve patentne zahteve treba tumačiti onoliko široko koliko je to razumno.
[0055] Ovaj pronalazak je usmeren na farmaceutsku supstancu/formulaciju koja obuhvata sinergijsku kombinaciju oleoiletanolamida (OEA) sa drugim prirodnim aktivnim sastojcima koji delotvorno smanjuje telesnu težinu. Pored toga, farmaceutska supstanca/formulacija poboljšava funkcije jetre značajnim smanjenjem nivoa triglicerida i holesterola u jetri i takođe smanjuje steatozu, bez obzira na etiologiju patologije. Pored toga, moguće je isporučiti pacijentu da bi se sprečila bolest nealkoholičarski masne jetre (NAFLD) i nealkoholičarske steatoze jetre (NASH) kod subjekta koji boluje od metaboličkog sindroma i/ili gojaznosti i/ili dijabetesa.
[0056] Ovi pronalazači su sproveli studije detaljnog istraživanja zajedno sa predkliničkim studijama i utvrdili da kombinacija oleoiletanolamida (OEA) sa drugim prirodnim sastojcima iz ovog pronalaska jeste krajnje delotvorna za lečenje gojaznosti i sa tim povezanim poremećajem povezanim metabolizmom masti kao što je bolest nealkoholičarski masne jetre (NAFLD) i nealkoholičarske steatoze jetre (NASH) značajnim smanjenjem nivoa triglicerida i holesterola u serumu i jetri.
[0057] U okviru obima ovog pronalaska, utvrđeno je da sinergijska kombinacija oleoiletanolamida (OEA) sa drugim prirodnim aktivnim sastojcima ima neočekivana i posebno pogodna svojstva. Ovo ih čini posebno pogodnim za lečenje i/ili sprečavanje (uključujući sprečavanje, usporavanje, odlaganje i/ili reverziranje napredovanja ili smanjenje pojave ili odlaganje početka) bolesti nealkoholičarski masne jetre (NAFLD) uključujući steatozu jetre, nealkoholičarske steatoze jetre (NASH) i/ili fibroze jetre, i/ili bolesti koje su povezane sa tim i za sprečavanje ciroze jetre (nepopravljivo poodmaklo stvaranje ožiljaka na jetri), i/ili karcinome ćelija jetre.
[0058] Cilj ovog pronalaska je da se obezbedi farmaceutska supstanca/formulacija koja obuhvata sinergijsku kombinaciju oleoiletanolamida (OEA) sa drugim prirodnim aktivnim sastojcima koji delotvorno smanjuje telesnu težinu.
[0059] U jednom izvođenju, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku supstancu/formulaciju koja obuhvata sinergijsku kombinaciju oleoiletanolamida (OEA) sa drugim prirodnim aktivnim sastojcima za upotrebu za lečenje i/ili sprečavanje gojaznosti i sa tim povezanog metabolizma masnoće kao što je nealkoholičarska steatoza jetre (NASH), bolest nealkoholičarski masne jetre (NAFLD).
[0060] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku supstancu/formulaciju koja obuhvata sinergijsku kombinaciju oleoiletanolamida (OEA) sa drugim prirodnim aktivnim sastojcima za smanjenje nivoa triglicerida i holesterola u serumu i jetri.
[0061] Ovaj pronalazak još obezbeđuje farmaceutsku supstancu/formulaciju koja obuhvata sinergijsku kombinaciju oleoiletanolamida (OEA) sa drugim prirodnim aktivnim sastojcima za lečenje, odlaganje, usporavanje napredovanja i/ili sprečavanje bolesti masne jetre koja
1
nastaje iz gojaznosti uključujući, ali ne i ograničeno na, alkoholičarsku običnu masnu jestru, alkoholičarski steatohepatitis (ASH), alkoholičarsku fibrozu jetre, alkoholičarsku cirozu, bolest nealkoholičarski masne jetre (NAFLD), nealkoholičarsku običnu masnu jetru, nealkoholičarsku steatozu jetre (NASH), nealkoholičarsku fibrozu jetre i nealkoholičarsku cirozu.
[0062] Supstanca/formulacija iz ovog pronalaska može takođe da smanji telesnu težinu i promeni metabolizam masti.
[0063] Još jedan cilj ovog pronalaska je da se obezbedi supstanca/formulacija koja obuhvata sinergijsku kombinaciju oleoiletanolamida (OEA) sa prirodnim aktivnim sastojcima. Prirodni aktivni sastojci su izabrani iz prirodne β-aminoizobutirne kiseline (BAIBA) i prirodnog antioksidansa. Prirodni inhibitor hidrolaze amida masne kiseline (FAAH), prirodni inhibitor alfa glukozidaze ili njihove kombinacije mogu biti opciono prisutni.
[0064] U jednom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak obezbeđuje supstancu/formulaciju za lečenje gojaznosti i sa gojaznošću povezanog poremećaja pridruženog sa metabolizmom masti, pri čemu pomenuta supstanca/formulacija obuhvata sinergijsku kombinaciju:
(a) Oleoiletanolamida (OEA),
(b) Prirodne β-aminoizobutirne kiseline (BAIBA),
(c) Prirodnog antioksidansa i
(d) Opciono jedan ili više drugih prirodnih aktivnih sastojaka izabranih iz:
(i) Prirodnog inhibitora hidrolaze amina masne kiseline (FAAH Inhibitor),
(ii) Prirodnog inhibitora alfa-glukozidaze,
[0065] Prema tome, glavni cilj ovog pronalaska je da se obezbedi farmaceutska supstanca/formulacija koja obuhvata sinergijsku kombinaciju oleoiletanolamida (OEA) sa prirodnom β-aminoizobutirnom kiselinom (BAIBA) i prirodnim antioksidansom. U jednom varijantnom rešenju, supstanca/formulacija može opciono da obuhvati prirodni inhibitor alfa glukozidaze i/ili FAAH inhibitor koji se prirodno javlja.
[0066] U prethodnom stanju tehnike, poznato je da oleoiletanolamid (OEA) igra važnu regulatornu ulogu u metabolizmu lipida i može da pospeši oksidaciju masne kiseline u primarno kultivisanim ćelijama mišića skeleta, ćelijama jetre i srčanim miocitima. Studija na životinjama potvrđuje da oleoiletanolamid (OEA) reguliše metabolizam masne kiseline aktiviranjem α-receptora aktiviranog proliferatorom peroksizoma (PPAR- α). Gojaznost i
1
insulinska otpornost često prate poremećaji metabolizma lipida, za koje se ispostavilo da su glavni uzrok bolesti nealkoholičarski masne jetre (NAFLD). Oleoiletanolamid (OEA), endogeni agonist α-receptora aktiviranog proliferatorom peroksizoma (PPAR- α), ima korisno dejstvo na načinom ishrane sa dosta masnoće (HFD) indukovanu bolest nealkoholičarski masne jetre (NAFLD) kod pacova preko promovisanja b-oksidacije masne kiseline, i inhibiranja de novo lipogeneze. U prethodnom stanju tehnike, oleoiletanolamid (OEA) je smatran kao bolji regulator za lečenje gojaznosti, ateroskleroze i drugih metaboličkih bolesti. Međutim, dejstva supstance/formulacije iz ovog pronalaska obuhvata sinergijsku kombinaciju oleoiletanolamida (OEA) sa drugim prirodnim sastojcima da bi se poboljšala terapija gojaznosti indukovane načinom ishrane i bolesti masne jetre koja nastaje od gojaznosti nisu prijavljena. Ova sinergijska kombinacija iz ovog pronalaska igra glavnu ulogu za lečenje gojaznosti koja je često praćena poremećajima metabolizma lipida, i za koju se pokazalo da je glavni uzrok bolesti nealkoholičarski masne jetre (NAFLD). Kombinacija oleoiletanolamida (OEA) sa drugim prirodnim aktivnim sastojcima može da obezbedi bezbednu farmaceutsku supstancu/formulaciju sa povećanim ili sinergijskim dejstvima upoređenju sa samo oleoiletanolamidom (OEA) za lečenje gojaznosti indukovane načinom ishrane i bolestima masne jetre koje nastaju usled gojaznosti.
[0067] Supstanca/formulacija iz ovog pronalaska, koja obuhvata oleoiletanolamid (OEA), prirodna β-aminoizobutirna kiselina (BAIBA), prirodni antioksidans zajedno sa drugim prirodnim sastojcima kao što je prirodni inhibitor alfa glukozidaze pomaže kod lečenja gojaznih/prekomerno teških ljudi sa dijabetesom.
[0068] Prateća dejstva korišćeja sintetičkih sastojaka (kao hemijski sintetisanog inhibitora hidrolaze amida masne kiseline (FAAH)) u farmaceutskim supstancama su dobro poznata. Supstanca /forumulacija iz ovog pronalaska obuvhat aprirodne inhibitore hidrolaze amida masne kiseline (FAAH) koji suzbijaju razgradnju oleoiletanolamid (OEA) i povećavaju nivo oleoiletanolamida (OEA) u telu bez bilo kakvih neželjenih dejstava.
[0069] U preporučenom varijantnom rešenju, odnos oleoiletanolamida (OEA): prirodne βaminoizobutirne kiseline (BAIBA): prirodnog antioksidansa je u opsegu od 15-55: 2-61: 23-41. U poželjnijem varijantnom rešenju, odnos oleoiletanolamida(OEA): prirodne βaminoizobutirne kiseline (BAIBA): prirodnog antioksidansa je 55: 2: 41.
[0070] Farmaceutska supstanca/formulacija iz ovog pronalaska obuhvata oleoiletanolamid (OEA), pri čemu je količina oleoiletanolamida (OEA) u farmaceutskoj supstanci/formulaciji iz ovog pronalaska u opsegu od 10% teži. do 70% tež. supstance/formulacije. U jednom izvođenju, količina oleoiletanolamida (OEA) se kreće u opsezima od 20% tež. do 70% tež.
1
U još jednom drugom izvođenju, količina oleoiletanolamida (OEA) se kreće u opsezima od 30% tež. do 70% tež. U još jednom drugom izvođenju, količina oleoiletanolamida (OEA) se kreće u opsezima od 40% tež. do 70% tež. U još jednom izvođenju, količina oleoiletanolamida (OEA) se kreće u opsegu od 50% tež. do 70% tež. U još jednom izvođenju, količina oleoiletanolamida (OEA) se kreće u opsegu od 60% tež. do 70% tež.
[0071] U preporučenom izvođenju, farmaceutska supstanca/formulacija iz ovog pronalaska obuhvata oleoiletanolamid (OEA), pri čemu ta količina oleoiletanolamida (OEA) u farmaceutskoj supstanci/formulaciji se kreće u opsezima od 100 mg do 1000 mg po jediničnoj dozi.
[0072] Farmaceutska supstanca/formulacija iz ovog pronalaska obuhvata prirodnu βaminoizobutirnu kiselinu (BAIBA) izabranu iz aminokiselina valin, i izoleucin. Količina prirodne β-aminoizobutirne kiseline (BAIBA) u farmaceutskoj supstanci/formulaciji iz ovog pronalaska je u opsegu od 2% tež. do 60% tež. supstance/formulacije. U jednom izvođenju, količina prirodne β-aminoizobutirne kiseline (BAIBA) se kreće u opsezima od 5% tež. do 60% tež. U još jednom drugom izvođenju, količina prirodne β-aminoizobutirne kiseline (BAIBA) se kreće u opsezima od 10% tež. do 60% tež. U još jednom drugom izvođenju, količina prirodne β-aminoizobutirne kiseline (BAIBA) se kreće u opsezima od 20% tež. do 60% tež. U još jednom izvođenju, količina prirodne β-aminoizobutirne kiseline (BAIBA) se kreće u opsegu od 30% tež. do 60% tež. U još jednom izvođenju, količina prirodne βaminoizobutirne kiseline (BAIBA) se kreće u opsegu od 40% tež. do 60% tež. U još jednom daljem izvođenju količina prirodne β-aminoizobutirne kiseline (BAIBA) se kreće u opsezima od 50% tež do 60% tež.
[0073] U preporučenom izvođenju, farmaceutska supstanca/formulacija iz ovog pronalaska obuhvata prirodnu β-aminoizobutirnu kiselinu (BAIBA) izabranu iz valina i izoleucina, pri čemu se ta količina prirodne β-aminoizobutirne kiseline (BAIBA) u farmaceutskoj supstanci/formulaciji kreće u opsezima od 10 mg do 3000 mg po jediničnoj dozi.
[0074] Farmaceutska supstanca/formulacija iz ovog pronalaska obuhvata prirodni antioksidans izabran iz vitamina E, glutationa, pantetina ili fukoksantina. Količina prirodnog antioksidansa u farmaceutskoj supstanci/formulaciji iz ovog pronalaska u opsegu od 20% teži. do 35% tež. supstance/formulacije. U jednom izvođenju, količina prirodnog antioksidansa se kreće u opsezima od 25% tež. do 35% tež. u još jednom izvođenju, količina prirodnog antioksidansa se kreće u opsezima od 30% tež. do 35% tež.
[0075] U preporučenom izvođenju, farmaceutska supstanca/formulacija iz ovog pronalaska
1
obuhvata prirodnu β-aminoizobutirnu kiselinu (BAIBA) izabranu iz glutationa, vitamina E, pantetina ili fukoksantina, pri čemu se količina prirodnog antioksidansa na ozbijan način kreće u opsezima od 0,1 mg do 500 mg po jediničnoj dozi.
[0076] U još jednom varijantnom rešenju, farmaceutska suptanca/formulacija iz ovog pronalaska obuhvata sinergijsku kombinaciju Oleoiletanolamida (OEA), Valina, Pantetina i farmaceutski prihvatljivih nosača.
[0077] Farmaceutska sipstanca /formulacija iz ovog pronalaska opciono obuhvata druge sastojke izabrane iz prirodnog inhibitora alfa glukozidaze ili prirodno postojeći inhibitor hidrolaze amida masne kiseline (FAAH) ili njihove kombnacije.
[0078] Farmaceutska supstanca/formulacija iz ovog pronalaska još obuhvata prirodni inhibitor alfa-glukozidaze kao što je 1-deoksinojirimicin koji je izveden iz listova duda. Količina prirodnog inhibitora alfa-glukozidaze u farmaceutskoj supstanci/formulaciji iz ovog pronalaska se kreće u opsegu od 0,5% teži. do 1,5% tež. supstance/formulacije.
[0079] U preporučenom izvođenju, farmaceutska supstanca/formulacija iz ovog pronalaska obuhvata prirodni inhibitor alfa-glukozidaze kao što je 1-deoksinojirimicini, pri čemu se količina prirodnog inhibitora alfa-glukozidaze u farmaceutskoj supstanci/formulaciji kreće u opsezima od 1 mg do 40 mg po jediničnoj dozi.
[0080] Farmaceutska supstanca/formulacija iz ovog pronalaska obuhvata prirodne inhibitore hidrolaze amida masne kiseline (FAAH) izabrane iz kvercetina, miricetina, izorhamnetina, kempferola, pristimerina, kurkumina, biohanina A, genisteina ili daidzeina. Količina prirodnog inhibitora hidrolaze amida masne kiseline (FAAH) u farmaceutskoj supstanci/formulaciji iz ovog pronalaska se kreće u opsegu od 0,5 % teži. do 25 % tež. supstance/formulacije.
[0081] U preporučenom izvođenju, farmaceutska supstanca/formulacija iz ovog pronalaska obuhvata prirodni inhibitor hidrolaze amida masne kiseline (FAAH) izabran iz kvercetina, miricetina, izorhamnetina, kempferola, pristimerina, kurkumina, biohanina A, genisteina ili daidzeina, pri čemu količina prirodnog inhibitora hidrolaze amida masne kiseline (FAAH) u farmaceutskoj supstanci/formulaciji kreće u opsezima od 1 mg do 100 mg po jediničnoj dozi.
[0082] Farmaceutska supstanca/formulacija iz ovog pronalaska može da se formuliše kao tablete, kapsule, granule, prah, kaheje, suspenzija, rastvor, formulacije sa modifikovanim otpuštanjem, topikalne formulacije, itd. Formulacije iz ovog pronalaska obuhvataju pogodne ekscipijense kao što su razblaživači, razgrađivači, vezivna sredstva, sredstva za rastvaranje, lubrikansi, glidansi, rastvarači, itd.
[0083] U preporučenom izvođenju, farmaceutska supstanca/formulacija prema ovom
1
pronalasku može biti formulisana za oralnu isporuku. Za oralnu isporuku, čvrste farmaceutske supstance mogu biti u obliku, ali ne i ograničeno na, tablete, kapsule, pilule, tvrde kapsule napunjene tečnostima ili čvrstim supstancama, meke kapsule, prahovi ili granule, kaheje, itd. Supstance mogu još da obuhvate farmaceutski prihvatljive ekscipijense. Poželjni ekscipijensi su izabrani iz razblaživača, razgrađivača, vezivnog sredstva, glidansa itd.
[0084] Razblaživači su izabrani iz mikrokristalne celuloze, laktoze (anhidrovano/monohidratno/ osušene raspršivanjem), skroba, celuloznog praha, silikonizirane mikrokristalne celuloze, amonijum alginata, kalcijum karbonata, kalcijum laktata, dvobaznog kalcijum fosfata (anhidrovan/dvobazni dehidrat/trobazni), kalcijum silikata, kalcijum sulfata, celuloznog acetata, kompresibilnog šećera, poslastičarskog šećera, kukuruznog skroba, preželatiniziranog skroba, dekstrata, dekstrina, dekstroza, eritritola, etilceluloze, fruktoze, fumarne kiseline, gliceril palmitostearata, izomalta, kaolina, laktitola, magnezijum karbonata, magnezijum oksda, maltodekstrina, maltoze, manitola, triglicerida srednjeg lanca, polidekstroze, polimetakrilata, simetikona, natrijum alginata, natrijum hlorida, sorbitola, sterilizabilnog kukuruza, saharoze, šećernih kuglica, sulfobutiletar β-ciklodekstrina, talka, tragakanta, trehaloze, kslitola ili sličnog. Količina razblaživača u farmaceutskoj supstanci/formulaciji iz ovog pronalaska se kreće u opsegu od 1% tež. do 30% tež. supstance/formulacije.
[0085] Vezivno sredstvo je izabrano iz hipromeloze, skroba, akacije, agara, alginske kiseline, kalcijum karonata, kalcijum laktata, karbomera, karboksimetilceluloze natrijuma, karageenana, celuloznog acetata ftalata, rogača, hitozana, kopovidona, kukuruznog skroba, pregeliranog skroba, ulja semena pamuka, dekstrata, dekstrina, dekstroze, etil celuloze, želatina, gliceril behenata, guar gume, hidrogenisanog biljnog ulja tipa I, hidroksietil celuloze, hidroksietilmetil celuloze, hidroksipropil celuloze, inulina, laktoze, tečne glukoze, slabo supstituisane hipromeloze, magnezijum aluminijum silikata, maltodekstrina, maltoze, metilceluloze, mikrokristalne celuloze, pektina, poloksamera, polikarbofila, polidekstroze, polietilen oksida, polimetakrilata, povidona, natrijum alginata, stearinske kiseline, saharoze, suncokretovog ulja, trikaprilina, vitamin E polietilen glikol sukcinata, zeina ili sličnog. Količina vezivnog sredstva u farmaceutskoj supstanci/formulaciji iz ovog pronalaska se kreće u opsegu od 0,5 % teži. do 1,5 % tež. supstance/formulacije.
[0086] Lubrikans je izabran iz magnezijum stearata, cink stearata, kalcijum stearata, glicerin monostearata, gliceril behenata, gliceril palmitostearata, hidrogenisanog ricinusovog ulja, hidrogenisanog biljnog ulja tipa I, svetlog mineralnog ulja, magnezijum lauril sulfata,
2
triglicerida srednjeg lanca, mineralnog ulja, miristinske kiseline, palmitinske kiseline, poloksamera, polieilen glikola, natrijum benzoata, natrijum hlorida, natrijum lauril sulfata, natrijum stearil fumarata, stearinske kiseline, talka, kalijum benzoata i sličnih. benzoata i sličnih benzoate or the like.benzoata i sličnih Količina lubrikansa u farmaceutskoj supstanci/formulaciji iz ovog pronalaska se kreće u opsegu od 0,5 % teži. do 5 % tež. supstance/formulacije.
[0087] Glidans je izabran iz koloidnog silikon dioksida, talka, tribaznog kalcijum fosfata, celuloze u prahu, hidrofobne koloidne silike, magnezijum oksida, magnezijum silikata, magnezijum trisilikata, silikon dioksida ili sličnog. Ta količina glidansa u farmaceutskoj supstanci/formulaciji iz ovog pronalaska se kreće u opsegu od 1% tež. do 25 % tež. supstance/formulacije.
[0088] Rastvarač je izabran iz vode, alkohola, izopropil alkohola, propilen glikola, bademovog ulja, benzil alkohola, benzil benzoata, butilen glikola, karbon dioksida, ricinusovog ulja, kukuruznog ulja (kukuruza), ulja semena pamuka, dibutil ftalata, dietil ftalata, dimetil etra, albumina, dimetil ftalata, dimetil sulfoksida, dimetilacetamida, etil acetata, etil laktata, etil oleata, glicerina, glikofurola, izopropil miristata, izopropil palmitata, svetlog mineralnog ulja, triglicerida srednjeg lanca, metil laktata, mineralnog ulja, monoetanolamina, oktildodekanola, maslinovog ulja, kikiriki ulja, polietilen glikola, polioksil ricinusovog ulja, polipropilen karbonata, pirolidona, šafranovog ulja, susamovog ulja, ulja sojinog zrna, suncokretovog ulja, triacetina, trikaprilina, trietanolamina, trietil citrata, trioleina, rastvarača mešljivih u vodi i sličnih. Količina rastvarača u farmaceutskoj supstanci/formulaciji iz ovog pronalaska je korišćena u količini dovoljnoj do 100% tež. supstance/formulacije.
[0089] Razvoj farmaceutskih supstanci ili formulacija kod kojih je jedan ili više sastojaka dobijen iz prirodnih izvora, kao β-aminoizobutirna kiselina (BAIBA), anti-oksidans, inhibitor alfa-glukozidaze i inhibitor hidrolaze amida masne kiseline (FAAH) predstavlja izazov za formulatora. Takvi izazovi su u pogledu obezbeđivanja pogodne veličine oblika doziranja, i još uvek obuhvataju delotvornu količinu aktivnih sastojaka. Izazovi postoje i u pogledu obezbeđivanja stabilnih formulacija, iako se zadržavaju i daje poželjna farmakokinetička svojstva. Na osnovu informacije dostupne na javnom domenu, do danas, kombinacija oleoiletanolamida (OEA) sa prirodnom β-aminoizobutirnom kiselinom (BAIBA) i prirodnim antioksidansom i/ili prirodnim inhibitorom alfa-glukozidaze i/ili prirodnim inhibitorom hidrolaze amida masne kiseline (FAAH) nije poznata. Ovaj pronalazak obezbeđuje stabilnu i terapijski delotvornu supstancu/formulaciju koja obuhvata oleoiletanolamid (OEA), prirodnu β-aminoizobutirnu kiselinu (BAIBA), prirodni antioksidans i opciono obuhvata prirodni inhibitor alfa-glukozidaze, prirodni inhibitor hidrolaze amida masne kiseline (FAAH).
[0090] Neke od poželjnih supstanci/formulacija iz ovog pronalaska su date u nastavku:
Supstanca/Formulacija 1
[0091]
Supstanca/Formulacija 2
[0092]
Supstanca/Formulacija 3
[0093]
Supstanca/Formulacija 4
[0094]
Opšti postupak za dobijanje supstance/formulacije iz ovog pronalaska
[0095]
1. Precizno izmeriti sve materijale u odvojenim posudama.
2. Prosejati prethodno izmeren oleoiletanolamid (OEA), prirodni antioksidans, prirodnu β-aminoizobutirnu kiselinu (BAIBA), razblaživač(e) i glidans(e) kroz sito #40.
3. Pomešajte sadržaj iz koraka 2 u granulatoru sa brzim uređajem za mešanje sa propelerom spore brzine.
4. Rastvor za vezivanje Dobijanje: U odvojenoj posudi, izmerite sredstva za vezivanje i rastvorite ih u rastvaraču(ima) da biste dobili bistar providan rastvor.
5. Dodajte rastvor vezivnog sredstva u korak 3 u RMG pri maloj brzini propelera.
6. Prosejte i osušite da biste dobili granulisanu vlažnu masu u sušaču sa fluidnim ležištem na 50 °C+ 5 °C sve dok se nivo suvoće (LOD) mešavine ne smanji na manje od 1,5 % w/w.
7. Prosejte poluosušene granule kroz sito # 18 i sito # 24.
8. Prosejte prethodno izmeren lubrikans(e) ili glidans(e) odvojeno kroz sito # 40 i pomešajte sa korakom-7.
9. Dopunite i hermetički zatvorite mešavinu u kapsule sa opnama od hidroksipropilmetil celuloze (HPMC).
10. Prenesite napunjene kapsule u levak za poliranje i mašinu za vizuelni pregled da biste uklonili krhotine praha zalepljenog za opne kapsule.
Primeri
[0096] Jasno je da su gore navedeni primeri samo ilustracije ovog pronalaska. U ovom varijantnom rešenju, primeri 1-2 i 4-9 ne spadaju pod obim ovog pronalaska. Izvesne modifikacije artikala i/ili postupaka korišćenih ovde moguće je uraditi i uprkos svemu dostići ciljeve ovog pronalaska. Takve modifikacije se razmatraju kao da su obuhvaćene obimom pronalaska za koji se traži zaštita. Za ove eksperimente, oleoiletanolamid (OEA) i prirodni antioksidans su dobijeni iz Wuxi Cima Science Co.,Ltd No.288 Shibawan Road Wuxi 214064 Jiangsu, China; Natural BAIBA (Prirodna β-aminoizobutirna kiselina (BAIBA)) je obezbeđena od Shantou Jiahe Biologic Technology Co., Ltd. Adresa: br.4 Lane 1 Xigang Road, Shantou, 515021, P.R. China; 1- deoksinojirimicin (DNJ) izveden iz listova duda
2
dobijenih od Bio-gen Extracts Pvt. Ltd, br.39/2, 3rd Floor, 8th Mile, T. Dasarahalli, Tumkur Road, Bengaluru- 560057 i prirodni inhibitori hidrolaze amida masne kiseline (FAAH) su dobijeni od Navpad Trade Impex, Office br.215, Sai Chamber, Near Bus Depot, Santacruz (East), Mumbai - 400055.
Primer 1
[0097]
Primer 2
[0098]
Neto sadržaj punjenja 100,00
Primer 3
[0099]
Primer 4
[0100]
2
Primer 5 [0101]
Primer 6
[0102]
2 Primer 7 [0103]
2 Primer 8 [0104]
Primer 9
[0105]
2 Primer 10 [0106]
Primer 11
[0107]
2 Primer 12 [0108]
Primer 13
[0109]
Primer 14
[0110]
Primer 15
[0111]
1 Primer 16 [0112]
Primer 17
[0113]
2 Primer 18: Studija stabilnosti i studija rastvaranja formulacija iz Primera 1
[0114] Stanje stabilnosti: Ubrzano testiranje stabilnosti: 40°C, 75% RH
Primer 19: Studija stabilnosti i studija rastvaranja formulacija iz Primera 12
[0115] Stanje stabilnosti: Ubrzano testiranje stabilnosti: 40°C, 75% RH
4
Primer 20: Studija stabilnosti i studija rastvaranja formulacija iz Primera 15
[0116] Stanje stabilnosti: Ubrzano testiranje stabilnosti: 40°C, 75% RH
Primer 21 - Studija sa životinjama
[0117] Provera dejstva protiv gojaznosti za sinergijsku kombinaciju ili supstancu/formulaciju koja obuhvata oleoiletanolamid (OEA) i druge prirodne sastojke korišćenjem modela gojaznosti indukovane načinom ishrane sa visokim sadržajem masti kod pacova. Izvedena su sledeća ispitivanja:
[0118] 48 mužjaka pacova vistar (Wistar) (Rat Rattus) (6 po grupi) je održavano u kući za životinje atmosferi svetla/tame na osnovu ciklusa od 12 sati koji ima temperaturu i relativnu vlažnost u opsegu od 18-29°C i 30 -70%, prema opisanom redosledu. Da bi se održali odgovarajući uslovi, temperatura i relativna vlažnost su beleženi tri puta dnevno. Tokom celog eksperimenta, životinje su dobile standardnu sertifikovanu hranu za pacove u obliku peleta (proizvod kompanije VRK Nutritional Solutions, Pune) i vodu za piće tretiranu reverznom osmozom ad libitum.
[0119] Supstanca normalnog načina ishrane u obliku peleta je sadržala protein (18,1%w/w), masnoću (3,1%w/w), vlakno (5,5%w/w), kalcijum (1,2%w/w), fosfor (0,5%w/w), ukupno pepela (5,5%w/w), karbohidrat (63%w/w) i vlažnost (7%w/w).
[0120] Supstanca načina ishrane sa dosta masnoće je sadržala normalni način ishrane peletom (36,5% w/w), prah sojinog zrna (25% w/w), sir (31% w/w), Dalda Ghee (1% w/w), mešavinu vitamina i minerala (6% w/w), DL-metionin (0,3% w/w), kvasac u prahu (0,1% w/w), natrijum hlorid (0,1% w/w) sa lokalne tržnice.
[0121] Da bi se procenilo dejstvo protiv gojaznosti, četrdeset osam (48) mužjaka pacova je pregledano i podeljeno u osam grupa. Za uporednu analizu, grupe su podeljene kao u nastavku: normalna kontrolna, obolela kontrolna, terapijska grupa sa pojedinačnom komponentom, referentni standardni lek i ispitivana supstanca/formulacija iz ovog pronalaska. Tabela 1 obezbeđuje detalje iz različitih grupa i terapija sprovedenih u ispitivanju.
Tabela 1
Terapijski protokol:
[0122] Životinje koje su posmatrane su ispitivane tokom perioda od 12 nedelja. Životinje u grupi (G1) su dobile normalnu ishranu peletom, pri čemu su druge grupe bile na režimu ishrane sa visokim sadržajem masnoće. Posle završetka studije koja je trajala 12 nedelja, svaka grupa je analizirana u smislu telesne težine i drugih parametara procene kao što je biohemija seruma (triglicerid, ukupni holesterol, i holesterol lipoproteina male gusitne (LDL), analiza homogenata jetre i histopatologija jetre.
[0123] Tabela 2 predstavlja analizu telesne težine izmerene u različitim grupama [0124] Tabela 3 obezbeđuje kratak prikaz rezultata dobijenih u biohemiji seruma u smislu % smanjenja u trigliceridima, ukupnom holesterolu i LDL.
[0125] Tabela 4 opisuje kratak prikaz rezultata dobijenih u biohemiji jetre u smislu % smanjenja triglicerida i ukupnog holesterola.
Tabela 2
Tabela 3
Tabela 4
Tumačenje i zaključci:
[0126] Gojaznost se u suštini javlja usled prekomernog nagomilavanja masnih tkiva što vodi do brojnih bolesti, bez ograničenja na otpornost na insulin, dijabetes, bolest masne jetre, bolest srčane arterije, hipertenziju i sindrom policističnih jajnika. Kod stanja gojaznosti, nivo ukupnog holesterola, triglicerida, i LDL-holesterola dostiže vrednosti preko normalnih opsega kod ljudskih bića. Takođe, model načina ishrane sa visokim sadržajem masnoće za pacove je univerzalno prihvaćen model za ispitivanje efikasnosti leka za lečenje gojaznosti. U gore datom eksperimentalnom postupku, gojaznost je indukovana isporukom načina ishrane sa visokim sadržajem masti (HFD) tokom perioda od 12 nedelja. Poređenja radi, normalna kontrolna grupa životinja je dobila normalan način ishrane peletom, pri čemu su preostale grupe dobile kao hranu način ishrane koji ima visok sadržaj masti (HFD).
[0127] Kao rutinski eksperiment, težine tela svih životinja su praćene svake nedelje. Pored toga, različiti biohemijski parametri seruma kao što su triglicerid, ukupan holesterol i LDL holesterol su analizirani na kraju perioda lečenja od 12 nedelja. Pored toga, različiti biohemijski parametri seruma kao što su triglicerid, ukupan holesterol i LDL holesterol su analizirani na kraju perioda lečenja od 12 nedelja. U ovom pogledu, na kraju perioda studije, sve životinje su eutanizirane i jetra je izolovana. Homogenat jetre svake pojedinačne životinje je pripremeljen i podvrgnut određivanju nivoa ukupnog holesterola i triglicerida. Pored toga, deo jetre je korišćen za histopatološke i istraživačke svrhe.
Analiza telesne težine
[0128] Primarno zapažanje tokom eksperimenta je nadgledanje telesne težine životinja. Iako su životinje testirane nedeljno u pogledu promene telesne težine, prosečna telesna težina je izmerena na kraju 12 nedelja, i tabelarno prikazana u Tabeli 2. Očigledno je da je prosečna telesna težina u oboleloj kontrolnoj grupi (G2) bila značajno viša (23,25%) u poređenju sa normalnom grupom (G1). Testirana supstanca (G7) je pokazala tendenciju smanjenog povećanja telesne težine, što je ostvareno zahvaljujući supstanci/formulaciji iz ovog pronalaska. Iz rezultata pomenutih u Tabeli 2 koja elaborira uporednu studiju % povećanja telesne težine kod različitih grupa životinja i dejstvo isporuke probne supstance/formulacije, očigledno je da ispitivana supstanca delotvorno smanjuje povećanje težine u poređenju sa drugim grupama uključujući referentni lek (Slika 1).
Patofiziološka studija
[0129] Na kraju 12-nedeljnog perioda bilo je značajno povećanje (p<0,001) nivoa ukupnog holesterola, triglicerida i LDL holesterola u serumu kod obolele kontrolne grupe kako je upoređeno sa normalnom kontrolnom grupom, što ukazuje da je gojaznost bila uspešno indukovana na modelima tokom studije.
[0130] Iz rezultata pomenutih u Tabeli 3, bilo je značajno smanjenje (p<0,001) nivoa ukupnog holesterola, triglicerida i LDL-holesterola u serumu u slučaju terapijske grupe koja obezbeđuje ispitivanu supstancu (G7) u poređenju sa obolelom kontrolnom grupom (Slika 2-4). Ovi rezutlati pokazuju činjenicu da upotreba kombinacije ispitivane supstance/formulacije (G7) za lečenje poremećaja gojaznosti i srodnih poremećaja kod pacova ima veću efikasnost nego pojedinačne komponente kako je precizirano u grupama G3-G6. Ispitivana supstanca je pokazala i bolje rezultate u poređenju sa referentnim lekom.
[0131] Pored toga, posle 12 nedelja lečenja, nivo ukupnog holesterola i triglicerida je takođe određen u homogenatu jetre. Kao što se vidi u Tabeli 4, postojalo je smanjenje nivoa triglicerida i ukupnog holesterola primećeno u homogenatu jetre u slučaju svih terapijskih grupa (G3 do G8) u poređenju sa obolelom kontrolnom grupom (Slika 5-6). Preciznije, treba razmotriti da je bilo značajno smanjenje (p<0,001) nivoa ukupnog holesterola i triglerida u jetri u slučaju terapijske grupe koja obezbeđuje probnu supstancu (G7) u poređenju sa obolelom kontrolnom grupom. Ovo ukazuje da je lečenje kombinacijom oleoiletanolamida (OEA) bilo delotvornije za snižavanje nivoa ukupnog holesterola i triglicerida u jetri u poređenju sa pojedinačnim komponentama kako je precizirano u grupama G3-G6. Ispitivana supstanca je pokazala i bolje rezultate u poređenju sa referentnim lekom.
[0132] Kao što je očigledno iz podataka sažeto prikazanih u Tabeli 3, % smanjenja triglicerida, ukupnog holesterola i LDL nivoa u serumu ima uporedne nedostatke za parametre merenja. Ti % smanjenja triglicerida pojedinačnim dejstvom leka isporučenog grupama G3, G4, G5 i G6 su primećeni kao 18,51, 6,15, 10,30 i 21,63 prema opisanom redosledu pri čemu je ispitivana supstanca (G7) iz ovog pronalaska pokazala bolje rezultate sa 39,75% smanjenja kada je reč o nivou triglicerida. Pored toga, % smanjenja u ukupnom holesterolu pojedinačnim dejstvom ispitivanog leka isporučenog pacijentima u grupama G3, G4, G5 i G6 su primećeni kao 28,32, 4,92, 7,95 i 29,90 prema opsisanom redosledu pri čemu je to testirano jedinjenje (G7) iz ovog pronalaska pokazalo bolje rezultate sa 45,29% smanjenja u ukupnom nivou holesterola. Takođe, ti % smanjenja za LDL putem pojedinačnog dejstva leka isporučenog u grupama G3, G4, G5 i G6 su primećeni 38,70, 4,35, 15,19 i 42,53 prema opisanom redosledu pri čemu je ispitivana supstanca (G7) iz ovog pronalaska pokazala bolje rezutlate sa 61,16% smanjenja nivoa LDL-a.
[0133] Takođe, primećeno je da u slučaju histopatologije jetre, nivo steatoze je bio značajno manji u slučaju terapijske grupe koja je obezbedila ispitivanu supstancu (G7).
[0134] Kao što se vidi iz podataka sažeto prikazanih u Tabeli 4, % smanjenja triglicerida i ukupnih smanjenja nivoa holesterola ima uporedne razlike u parametrima merenja. Taj % smanjenja u ukupnom holesterolu pojedičnanim dejstvom ispitivanog leka isporučenog pacijentima u grupama G3, G4, G5 i G6 su primećeni kao 27,74, 3,59, 9,38 i 33,34 prema opisanom redosledu pri čemu je to ispitivano jedinjenje (G7) iz ovog pronalaska pokazalo bolje rezultate sa 47,18% smanjenja nivoa holesterola. Pored toga, % smanjenja u ukupnom holesterolu pojedičnanim dejstvom ispitivanog leka isporučenog pacijentima u grupama G3, G4, G5 i G6 su primećeni kao 17,87, 5,56, 8,68 i 24,30 prema opisanom redosledu pri čemu je to testirano jedinjenje (G7) iz ovog pronalaska pokazalo bolje rezultate sa 36,60% smanjenja u ukupnom nivou holesterola.
[0135] Među terapijskim grupama, primećeno je da je ispitivana supstanca (G7) je ispoljavala najviše aktivnosti protiv gojaznosti kod pacova hranjenih načinom ishrane sa visokim sadržajem masnoće (HFD). Podaci koji pokazuju to isto su sažeto prikazani u Tabelama 2-4 i na Slikama 1-6. Očigledno je iz ove studije da ispitivana supstanca /formulacija (G7) obezbeđuje sinergijskio dejstvo u odnosu na pojedinačnu komponentu supstance i iz referentnog leka i takođe igra važnu ulogu u aktivnosti protiv gojaznosti u slučaju pacova hranjenih načinom ishrane sa visokim sadržajem masnoće (HFD).
[0136] Pored toga, ne postoji smrtnost primećena u slučaju bilo koje grupe životinja, što ukazuje da gojaznost ne dovodi so smrti već do povećanja bolesti kod životinja.
Zaključak
[0137] Na osnovu eksperimentalne studije izvedene na životinjama, moguće je zaključiti da ispitivana supstanca iz ovog ponalaska može da bude delotvornija i da ima sinergijskije dejstvo kada se uporedi sa pojedinačnim lekom za lečenje načina ishrane sa visokim sadržajem masnoće (HFD) indukovanog kod pacova.
[0138] Na osnovu studije, primećeno je i da farmaceutska supstanca/formulacija iz ovog pronalaska bila bezbedna i delotvorna za smanjenje telesne težine, nivoa triglicerida i holesterola, i time smanjenja rizika od gojaznosti i sa gojaznošću povezanih poremećaja metabolizma masnoće.
4

Claims (14)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutska supstanca koja obuhvata kombinaciju oleoiletanolamida (OEA), βaminoizobutirne kiseline (BAIBA) koja se prirodno javlja izabrane iz valina i izoleucina i prirodnog antioksidansa.
2. Farmaceutska supstanca za koju se zaštita patentom traži u patentnom zahtevu 1, pri čemu se količina oleoiletanolamida (OEA) kreće u opsezima od 10 do 70% tež. te supstance.
3. Farmaceutska supstanca za koju se zaštita patentom traži u patentnom zahtevu 1, pri čemu se količina prirodne β-aminoizobutirne kiseline (BAIBA) kreće u opsezima od 2 do 60% tež. te supstance.
4. Farmaceutska supstanca za koju se zaštita patentom traži u patentnom zahtevu 1, pri čemu je prirodni antioksidans izabran iz vitamina E, glutationa, pantetina i fukoksantina.
5. Farmaceutska supstanca za koju se zaštita patentom traži u patentnom zahtevu 4, pri čemu se količina prirodnog antioksidansa kreće u opsezima od 20% do 35% tež. te supstance.
6. Farmaceutska supstanca za koju se zaštita patentom traži u patentnom zahtevu 1, pri čemu ta kombinacija uključuje oleoiletanolamid (OEA), valin i pantetin.
7. Farmaceutska supstanca za koju se zaštita patentom traži u patentnom zahtevu 1, pri čemu ta supstanca još obuhvata 1-deoksinojirimicin; inhibitor hidrolaze amida masne kiseline (FAAH) koji se prirodno javlja izabran iz kvercetina, miricetina, izorhamnetina, kempferola, pristimerina, kurkumina, biohanina A, genisteina, i daidzeina ili njihove kombinacije.
8. Farmaceutska supstanca za koju se zaštita patentom traži u patentnom zahtevu 7, pri čemu se količina 1-deoksinojirimicina kreće u opsegu od 0,5% do 1,5% tež. te
supstance.
9. Farmaceutska supstanca za koju se zaštita patentom traži u patentnom zahtevu 7, pri čemu se količina prirodnog inhibitora hidrolaze amida masne kiseline (FAAH) kreće u opsezima od 0,5% do 25% tež. te supstance.
10. Farmaceutska supstanca za koju se zaštita patentom traži u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, još obuhvata farmaceutski prihvatljive ekscipijense.
11. Farmaceutska supstanca za koju se zaštita patentom traži u patentnom zahtevu 10, pri čemu su farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi izabrani iz razblaživača, vezivnog sredstva, lubrikansa, glidansa i rastvarača.
12. Farmaceutska supstanca za koju se zaštita patentom traži u patentnom zahtevu 11, pri čemu se količina razblaživača kreće u opsegu od 1% do 30% tež. te supstance, vezivnog sredstva kreće u opsezima od 0,5% do 1,5% tež. te supstance, lubrikansa kreće u opsezima od 0,5% do 5% tež. te supstance,
glidansa kreće u posezima od 1,0% do 25% tež. te supstance, ili
tog rastvarača jeste u dovoljnoj količini.
13. Farmaceutska supstanca za koju se zaštita patentom traži u patentom zahtevu 1, pri čemu je ta supstanca u obliku tablete, kapsule, kaheje, pilule, tvrde kapsule ispunjene tečnošću ili čvrstom supstancom, meke kapsule, praha, granule, suspenzije, rastvora ili formulacije sa modifikovanim otpuštanjem.
14. Postupak za dobijanje farmaceutske supstance koja obuhvata kombinaciju oleoiletanolamida (OEA), β-aminoizobutirne kiseline (BAIBA) koja se prirodno javlja izabrane iz valina i izoleucina i prirodnog antioksidansa, pomenuti postupak obuhvata:
a. pojedinačno merenje oleoiletanolamida (OEA), prirodne β-aminoizobutirne kiseline (BAIBA) izabrane iz valina i izoleucina, prirodnog antioksidansa, razblaživača i glidansa u odvojenim posudama,
b. prosejavanje prethodno izmerenog oleoiletanolamida (OEA), prirodne βaminoizobutirne kiseline (BAIBA) izabrane iz valina i izoleucina, prirodnog antioksidansa, razblaživača, i glidansa zasebno,
c. mešanje sadržaja iz koraka b,
d. dobijanje rastvora sa vezivnim sredstvom u zasebnoj posudi i dodavanje njega u koraku c da bi se dobilo testo i prosejavanje testa da bi se dobile granule, e. sušenje dobijenih granulata sve dok se nivo suvoće (LOD) ne smanji do manje od 1,5 % w/w,
f. prosejavanje poluosušenih granula kroz pogodno sito, i
g. prosejavanje prethodno izmerenih lubrikanasa ili glidanasa zasebno kroz pogodno sito i dodavanje u koraku f da bi se dobila supstanca.
4
RS20210359A 2017-08-19 2018-08-13 Farmaceutska supstanca za sprečavanje gojaznosti izazvane načinom ishrane RS61628B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201721029447 2017-08-19
EP18188634.2A EP3443987B1 (en) 2017-08-19 2018-08-13 A pharmaceutical composition for prevention of diet induced obesity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61628B1 true RS61628B1 (sr) 2021-04-29

Family

ID=63244444

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210359A RS61628B1 (sr) 2017-08-19 2018-08-13 Farmaceutska supstanca za sprečavanje gojaznosti izazvane načinom ishrane

Country Status (19)

Country Link
US (1) US10702487B2 (sr)
EP (1) EP3443987B1 (sr)
CA (1) CA3012675C (sr)
CY (1) CY1124010T1 (sr)
DK (1) DK3443987T3 (sr)
EA (1) EA201891651A3 (sr)
ES (1) ES2864136T3 (sr)
HR (1) HRP20210466T1 (sr)
HU (1) HUE053678T2 (sr)
LT (1) LT3443987T (sr)
MY (1) MY177974A (sr)
PH (1) PH12018000207A1 (sr)
PL (1) PL3443987T3 (sr)
PT (1) PT3443987T (sr)
RS (1) RS61628B1 (sr)
SG (1) SG10201806472SA (sr)
SI (1) SI3443987T1 (sr)
SM (1) SMT202100168T1 (sr)
UA (1) UA122710C2 (sr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3445362T3 (da) 2016-04-20 2021-10-11 Veroscience Llc Sammensætning og fremgangsmåde til behandling af stofskiftesygdomme
WO2021041495A2 (en) * 2019-08-26 2021-03-04 The Trustees Of Indiana University Method to maintain or enhance tissue
US11607455B2 (en) 2019-09-23 2023-03-21 Veroscience Llc Method for inducing tumor regression
CN111084301B (zh) * 2019-12-30 2023-08-22 内江师范学院 一种桑叶提取物鱼饲料粘合剂及制备方法和应用
CN113712206A (zh) * 2021-09-16 2021-11-30 湖南希尔天然药业有限公司 一种含有桑叶dnj和桑叶肽的组合物及其制备方法
AU2022416432A1 (en) * 2021-12-13 2024-07-25 The Regents Of The University Of California Method of treating liver steatosis with bioavailable formulation of oleoylethanolamide
WO2023250211A2 (en) * 2022-06-24 2023-12-28 Veroscience Llc Treatment of non-alcoholic steatohepatitis and non-alcoholic fatty liver disease
CN119591575B (zh) * 2024-08-19 2025-09-30 河北农业大学 一种大豆苷元药物共晶体及其制备方法和应用

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4042687A (en) * 1975-11-24 1977-08-16 Control Drug, Inc. Method of treating obesity by the oral administration of a predigested protein composition
IL158131A0 (en) 2001-03-27 2004-03-28 Univ California Methods, compounds, and compositions for reducing body fat and modulating fatty acid metabolism
US20050054730A1 (en) * 2001-03-27 2005-03-10 The Regents Of The University Of California Compounds, compositions and treatment of oleoylethanolamide-like modulators of PPARalpha
WO2004034968A2 (en) 2002-08-20 2004-04-29 The Regents Of The University Of California Combination therapy for controlling appetites
US20040157932A1 (en) 2002-11-18 2004-08-12 Natural Asa, Supplements and foods comprising oleylethanolamide
US20040204472A1 (en) 2003-03-04 2004-10-14 Pharmacia Corporation Treatment and prevention of obesity with COX-2 inhibitors alone or in combination with weight-loss agents
JP2007509066A (ja) 2003-10-16 2007-04-12 ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア 体脂肪を減らし、食欲を抑制し、脂肪酸代謝を調節するための食物および他の組成物、化合物ならびに方法
WO2007006319A2 (en) 2005-07-14 2007-01-18 Rheoscience A/S Inhibitors of anorexic lipid hydrolysis for the treatment of eating disorders
JP5388602B2 (ja) * 2008-01-25 2014-01-15 小林製薬株式会社 抗肥満用医薬組成物
CA2723949A1 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Nestec S.A. Methods for reducing lipid absorption by an animal
US9187413B2 (en) 2010-07-28 2015-11-17 The Regents Of The University Of California Peripherally restricted FAAH inhibitors
WO2012090225A2 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Nutracryst Therapeutics Private Limited Novel cocrystals / molecular salts of metformin with oleoylethanolamide as an effective anti-diabetic + anti- obesity agent
CA2835429A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Nestec S.A. Methods and compositions for promoting lean body mass growth
KR102079404B1 (ko) 2011-08-19 2020-02-19 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 메타-치환된 비페닐 말초 제한형 faah 억제제
CN102579414A (zh) 2012-01-29 2012-07-18 厦门大学 油酰乙醇胺作为降血脂、防治非酒精性脂肪肝药物的用途
WO2014017936A2 (en) 2012-07-24 2014-01-30 Bial- Portela & Ca, S.A. Urea compounds and their use as enzyme inhibitors
JP2015534544A (ja) 2012-09-07 2015-12-03 ネステク ソシエテ アノニム オレオイルエタノールアミド組成物
ITMI20131180A1 (it) 2013-07-15 2015-01-16 Fond Istituto Italiano Di Tecnologia O-alchil triazolil carbammati come inibitori di idrolasi delle ammidi degli acidi grassi (faah)
RU2693457C2 (ru) 2013-07-18 2019-07-03 Фондацьоне Иституто Итальяно Ди Текнолоджия Фенилкарбаматы и их применения в качестве ингибиторов фермента гидролазы амидов жирных кислот (faah) и модуляторов d3 допаминового рецептора (d3dr)
AU2014293731B2 (en) 2013-07-24 2018-03-08 Bial - Portela & Ca, S.A. Imidazolecarboxamides and their use as FAAH inhibitors
RU2016105158A (ru) 2013-08-01 2017-09-06 БИАЛ - ПОРТЕЛА ЭНД Ка, С.А. Соединения мочевины и их применение в качестве ингибиторов гидролазы амидов жирных кислот
ES2908240T3 (es) 2014-04-07 2022-04-28 Univ California Inhibidores de la enzima amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) con biodisponibilidad oral mejorada y su uso como medicamentos
ES2968345T3 (es) 2015-05-21 2024-05-09 Scisparc Ltd Combinaciones de oxicodona y palmitoiletanolamina de N-aciletanolamina para reducir los efectos secundarios asociados a los opioides
EP3334416A1 (en) 2015-08-11 2018-06-20 Eyesiu Medicines B.V. Pegylated lipid nanoparticle with bioactive lipophilic compound

Also Published As

Publication number Publication date
HUE053678T2 (hu) 2021-07-28
PH12018000207B1 (en) 2019-06-03
SMT202100168T1 (it) 2021-05-07
SG10201806472SA (en) 2019-03-28
PH12018000207A1 (en) 2019-06-03
SI3443987T1 (sl) 2021-07-30
CY1124010T1 (el) 2022-05-27
PL3443987T3 (pl) 2021-08-02
DK3443987T3 (da) 2021-03-22
CA3012675C (en) 2021-06-15
EA201891651A3 (ru) 2019-05-31
MY177974A (en) 2020-09-28
EP3443987A1 (en) 2019-02-20
BR102018016746A2 (pt) 2019-03-26
HRP20210466T1 (hr) 2021-05-14
CA3012675A1 (en) 2019-02-19
US20190054046A1 (en) 2019-02-21
US10702487B2 (en) 2020-07-07
LT3443987T (lt) 2021-04-26
BR102018016746A8 (pt) 2023-02-14
EA201891651A2 (ru) 2019-02-28
EP3443987B1 (en) 2020-12-23
ES2864136T3 (es) 2021-10-13
PT3443987T (pt) 2021-03-18
UA122710C2 (uk) 2020-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS61628B1 (sr) Farmaceutska supstanca za sprečavanje gojaznosti izazvane načinom ishrane
RU2670272C2 (ru) Пероральная фармацевтическая композиция, подходящая для повышения эффективности лечения двигательных нарушений
JP2009108076A (ja) リパーゼ阻害剤とショ糖脂肪酸エステルとを含む医薬組成物
US10881614B2 (en) Nicotinamide compositions and the therapeutic use thereof
EA035667B1 (ru) Фармацевтическая композиция от нейропатической боли
AU2002257817A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a lipase inhibitor and a sucrose fatty acid ester
EP3409275B1 (en) Composition for prevention and/or treatment of diseases associated to hyperalgesia
CN110339365A (zh) 一种可提高口服他汀类药物生体可用率的医药组合物及其用途
US20060122275A1 (en) Agentfor reducing side effects of diclofenac
EA040171B1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения ожирения и сопутствующих ему нарушений и способ ее получения
BR102018016746B1 (pt) Composição farmacêutica para prevenção de obesidade induzida por dieta
WO2009093353A1 (ja) 医薬組成物
UA128601C2 (uk) Застосування нор-урсодезоксихолевої кислоти для зниження печінкового жиру
KR20150141943A (ko) 장 손상 및 밀착연접 기능장애 관련 질병의 치료 및 예방을 위한 방법 및 조성물
CN100358526C (zh) 治疗高血脂症的组合物
CN1925857A (zh) 治疗高血脂症的组合物
US20140322313A1 (en) Pharmaceutical compositions of ibuprofen and an h2 receptor antagonist
WO2026047693A1 (en) Synergistic nutraceutical composition to improve cardio-metabolic health
CN100566717C (zh) 治疗高血脂症的组合物
KR20190031122A (ko) 폴마콕시브 및 트라마돌을 포함하는 급, 만성 통증 치료용 약제학적 조성물