RS61688B1

RS61688B1 - Azabenzimidazoli i njihiova upotreba kao modulatori ampa receptora

Info

Publication number: RS61688B1
Application number: RS20210362A
Authority: RS
Inventors: Cynthia G B Berry; Gang Chen; Fabrice Loic Jourdan; Terry Patrick Lebold; David Wei Lin; Piñón Miguel Angel Pena; Suchitra Ravula; Bradley M Savall; Devin M Swanson; Dongpei Wu; Wei Zhang; Michael K Ameriks
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2015-04-29
Filing date: 2016-04-28
Publication date: 2021-05-31
Also published as: JP6800886B2; SMT202100222T1; JP2021042230A; UY36654A; CN107835814B; CR20170484A; SG11201708190UA; PH12017501816B1; AR104447A1; PT3288940T; AU2020210231B2; EP3288940B9; AU2016255434A1; US11312712B2; LT3288940T; DK3288940T3; HK1252249A1; CA2983826A1; BR112017023147A2; AU2016255434C1

Description

Opis

Polje pronalaska

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjinja koja imaju svojstva modulisanja AMPA receptora, farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja, hemijski procesi za pripremanje ovih jedinjenja i njihova upotreba u tretmanu bolesti povezanih sa aktivnosti AMPA receptora kod životinja, a naročito ljudi.

Pozadina pronalaska

[0002] Gultamat je primarni ekscitatorni neurotransmiter u mozgu sisara. Glutamatergično signaliranje učestvuje u širokom spektru neuronskih funkcija uključujući učenje i pamćenje, dugoročno potenciranje i sinaptičku plastičnost.

[0003] Receptori glutamata se mogu podeliti na dve familije. Jonotropni glutamatni receptori formiraju jonske kanale koji se aktiviraju nakon vezivanja agonista, otvarajući poru kroz plazmatsku membranu kroz koju mogu teći katjoni. Metabotropni glutamatni receptori su kuplujući receptori G proteina, aktivirajuće kaskade intracelularne signalne transdukcije. Jonotropni glutamatni receptori se mogu dalje dodatno podeliti na četiri podfamilije, na osnovu sekventne homologije i selektivnosti na egzogene agoniste. Ove podfamilije su AMPA (α-amino-3-hidroksil-5-metil-4-izoksazolpropionska kiselina), NMDA (N-metil-D-aspartat), kainat i delta receptori.ž

[0004] AMPA podtip receptora glutamata su jonski kanali usmereni na glutamat eksprimirani primarno na postsinaptičkim membranama ekscitatornih sinapsi u centralnom nervnom sistemu. Receptori AMPA se skupljaju kao tetrameri podjedinica. Sisari eksprimiraju četiri podjedinice AMPA receptora, koje se zovu GluA1-GluA4. Svaka GiuA podjedinica može biti eksprimirana u višestrukim varijantama spajanja; dve najprominentnije varijante spajanja se zovu flop i flip. GluA podjedinice slobodno formiraju funkcionalne homo i hetero tetramere. Većina RNK koja kodira GluA podjedinice se edituje posttranskripciono, menjanjem genetski kodiranog glutamina u arginin. Ovo RNK menjanje dovodi do toga da se receptori AMPA preferencijalno formiraju sa dve jedinice GluA2, i takođe sprečava ulazak kalcijuma kroz aktivirani receptor.

[0005] U njihovom nativnom okruženju, GluA tetrameri koji formiraju pore se direktno ili indirektno povezuju sa brojnim pomoćnim proteinima koji modifikuju trafiking, lokalizaciju, karakteristike kapija, i farmakologiju AMPA receptora (AMPAR). Ove pomoćne podjedinice uključuju citoskeletne i sidrene proteine, druge signalne proteine i nekoliko intraćelijskih i transmembranskih proteina sa nepoznatom funkcijom. Širok spektar proteina koji mogu učestvovati kompleksima AMPA receptora veoma povećava mogućnost neurona da uskladi karakteristike odgovora svoje sinapse.

[0006] Regulatorni proteini transmembranskog AMPA receptora (TARP) su relativno skoro otkrivena familija proteina za koju je otkriveno da se povezuje i moduliše aktivnost AMPA receptora. (Gill and Bredt, Neuropsihofarmacologi 36(1): 362-363 (2011). Nekoliko TARP ispoljava regiospecifičnu ekspresiju u mozgu, što dovodi do fiziološke diferencijacije aktivnosti AMPA receptora. Na primer, AMPA receptori zavisni od TARP γ2 se primarno nalaze u malom mozgu i cerebralnom kortekstu dok se AMPA receptori zavisni od TARP i8 nalaze primarno u hipokampusu.

[0007] AMPA receptori posreduju većinu brze neurotransmisije kroz sinaptički međuprostor. Stoga, inhibicija ili negativna modulacija AMPA receptora predstavlja atraktivnu strategiju za terapeutsko intervenisanje kod CNS poremećaja koje karakteriše prekomerna neuronska aktivnost. Ipak, obzirom da je aktivnost AMPA receptora toliko sveprisutna unutar CNS, generalni antagonizam pogađa većinu oblasti CNS što dovodi do neželjenih efekata, kao što je ataksija, sedacija i/ili vrtoglavica, koje dele svi poznati opšti antagonisti AMPA receptora.

[0008] Epilepsija utiče na preko 50 miliona ljudi širom sveta, uz 30-40% tretiranih pacijenata koji su rezistentni na trenutne farmakoterapije i svega približno 8% tretiranih pacijenata nema napade. Epilepsija se često definiše kao kada osoba ima dva ili više neprovocirana epileptična napada. Međunarodna liga protiv epilepsije (ILAE) definiše epileptični napad kao “prolaznu pojavu znakova i/ili simptoma usled abnormalno ekscesivne ili sinhron neuronske aktivnosti u mozgu”. Smatra se da napadi imaju niz osnovnih uzoraka što dodatno otežava lečenje epilepsije. Napadi su podeljeni prema njihovoj kliničkoj prezentaciji uključujući generalizovane napade (odsutnosti, atonične, tonično-klonične (grand mal) i mioklonične), proste i kompleksne napade delimčnog nastanka, gelastične napade, dakristične napade i status epileptikus. Trenutne terapije ciljaju razne mehanizme uključujući agonizam receptora GABA γ - aminobuterne kiseline, blokatore kalcijumskog kanala T tipa, modulatore natrijum kanala, modulaciju sinaptičkog vezikularnog proteina SV2A i inhibiciju GABA transaminaze. U novije vreme, antagonisti AMPA receptora su takođe istraživani zbog tretmana napada.

[0009] Antagonisti AMPA receptora su poznati antikonvulzivni agensi. Obično, antagonisti AMPA receptora ima veoma uske prozore za teapeutsko doziranje; doze potrebne za postizanje antikonvulzivne aktivnosti su blizu ili se preklapaju sa dozama pri kojima su uočena neželjena dejstva. (Mihael A. Rogawski "Revisiting AMPA Receptors as an AntiEpileptic Drug Target" Epilepsi Currents 11.2 (2011). Ipak, određeni antikonvulzivni agensi kao što su talampanel ((8R)-7-acetil-5-(4-aminofenil)-8,9-dihidro-8-metil-7H-1,3-dioksolo[4,5--h][2,3]benzodiazepin), selurampanel (BGG492) (N-[7-izopropil-6-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2,4-diokso-1,4-dihidro-2H-hi-nazolin-3-il]metansulfonamid) i perampanel (5’-(2-cijanofenil)-1’-fenil-2,3’-bipiridinil-6’(1’H)-on) su opšti (nezavisni od TARP/neselektivni) antagonisti AMPA receptora. Ipak, takav generalni antagonizam utiče na većinu oblasti CNS što dovodi do neželjenih dejstava.

[0010] Glutamat kao ekscitatorni neurotransmiter je poznat da indukuje neurotoksičnost, na primer, abnormalnom ekscitacijom centralnih nerava. Neurotoksičnost je nepovoljna strukturna ili funkcionalna promena u nervnom sistemu, i može imati oblik suptilnih ili grubih biohemijskih promena, aksonske degeneracije, dendritičnog orezivanja ili nicanja, gubitka ili rearanžmana sinapsi, ili ćelijske smrti. Brojne nervne bolesti uključuju neurotoksičnu komponntu, uključujući i ne ograničavajući se na cerebralnu ishemiju, povredu glave, povredu kičmene moždine, Alhajmerovu bolest, Parkinsonovu bolest, amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS), Hantingtonovu horeu, AIDS nervni poremećaj, epilepsiju, mentalni poremećaj, poremećaj pokretljivosti, bol, spastičnost, nervni poremećaj toksinom u hrani, razne neurodegenerativne bolesti, razne mentalne bolesti, hronični bol, migrenu, bol od karcinoma i dijabetičku neuropatiju.

[0011] Supstance koje pokazuju antagonističko dejstvo na ekscitatorne neurotransmiterske receptore su potencijalno korisne za tretman pretodno pomenutih stanja. Na primer, WO2000001376 ukazuje da bi inhibitori interakcije glutamata sa AMPA i/ili kainatnim receptorskim kompleksom mogli biti korisni u lečenju demijelinizirajućih poremećaja kao što je encefalitis, akutni diseminirani encefalomijelitis, akutna demijelinizirajuća polineuropatija (Guillain Barre-ov sindrom), hronična inflamatorna demijelinizirajuća polineuropatija, multipla skleroza, Marhifava-Bignami bolest, centralna pontinska mijelinoliza, Devicova bolest, Balo-ova bolest, HIV ili HTLV mijelopatija, progresivna multifokalna leukoencefalopatija, sekundarni demijelinizirajući poremećaj; na primer, CNS eritematozni lupus, poliarteris nodoza, Sjogrenov sindrom, sarkoidoza i izolovan cerebralni vaskulitis.

[0012] Hipokampus povezuje limbički sistem sa frontalnim korteksom, povezujući time emocije sa spoznajom (Small et al, Nat. Rev. Neurosci.12:585-601,2011). Meta analiza posmrtnih neuropatoloških studija ukazuje na to da je volumen hipokampusa smanjen kod pacijenata sa poremećajima raspoloženja (Harrizon, Brain 125:1428-1449, 2002). Hipokampalni neuroni su posebno osetljivi na atropiju povezanu sa stresom. Patološka stanja karakterisana ekscesivnom aktivnošču unutar hipokampusa mogu biti poboljšana terapeutskom intervencijom koja selektivno redukuje ekscitabilnost hipokampusa. Modulacija neuronske ekscitabilnosti unutar hipokampusa može pružiti terapeutski benefit kod poremećaja raspoloženja.

[0013] Prekomerna aktivnostu hipokampusu je uočena kao odgovor na emocionalno nabijene stimuluse kod bipolarnih pacijenata u poređenju sa kontrolnim (reviewed bi Hen et al., Bipolar Dizord., 13:1-15, 2011). Hronični tretman sa stabilizatorima raspoloženja kao što je litijum ili valproat je redukovao površinsku ekspresiju AMPA receptora u hipokampusu (Du et al., J Neurosci 28: 68-79, 2008). Triciklični antidepresivi mogu izazvati maniju kod bipolarnih pacijenata (Nolen and Bloemkolk, Neuropsihobiologi, 42 Suppl 1: 11-7, 2000); ovi tretmani mogu povećati površinsku ekspresiju AMPA receptora u hipokampusu (Du et al., J Neurosci 24: 6578-6589, 2004).

U Grejovoj Neurofiziološkoj teoriji anksioznosti (2003), septum i hipokampus formiraju „bihejvioralni inhibicioni sistem“ aktiviran tokom konfliktnih situacija koje izazivaju anksioznost. Posledica ove teorije je da anksiolitički lekovi deluju suzbijajući taj „bihejvioralni inhibicioni sistem“. Zaista, intrahipokampalna mikro-infuzija GABAA agonista je dovoljna da obnovi njihova anksiolitička dejstva (Engin and Treit, Behav Farmacol 18:365-374, 2007). Tradicionalni anksiolitici sa mnoštvom mehanizama delovanja, uključujući antagoniste GABAAreceptora, antagoniste 5-HT1Areceptora, i SSRI, suzbijaju teta ritam unutar hipokampusa stimulisan moždanim stablom (McNaughton et al., Behav Farmacol 18: 329-346, 2007). Pokazalo se da direktna injekcija inhibitora neuronske ekscitabilnosti redukuje hipokampalni teta ritam i proizvodi anksiolitički fenotip. Intrahipokampalna primena ZD7288, inhibitora HCN kanala, je usporila teta ritam stimulisan moždanim stablom kod anesteziranog pacova i takođe povećala količinu vremena koje su pacovi proveli u otvorenim kracima uzdignutog plus lavirinta (Ieung et al., Hippocampus 23:278-286, 2013). Intrahipokampalna primena fenitoina, voltažno usmerenog inhibitora natrijum kanala i antikonvulziva, je pokazala slične efekte na frekvenciju teta ritma stimulisanu moždanim stablom kod anesteziranih pacova a bila je anksiolitička kod svesnog pacova. (Ieung et al., Neurofarmacologi 62: 155-160, 2012).

[0014] Prekomerna aktivnost hipokampusa je uočena kod pacijenata koji boluju od šizofrenije (Heckers and Konradi, Curr Top Behav Neurosci.4:529-553, 2010). Stepen hiperaktivnosti je bio u pozitivnoj korelaciji sa ozbiljnošću simptoma (Tregellas et al., Am J Psihiatri 171: 549-556, 2014). Hipermetabolizam u hipokampusu (naročito CA1 region) korelira sa progresijom bolesti kod vizokorizičnih pojedinaca, a sa ozbiljnošću bolesti kod pacijenata dijagnostikovanih sa šizofrenijom (Shobel et al., Arh Gen Psih, 66:938-946, 2009). Ova prekomerna aktivnost, u kombinaciji sa senzitivnošću hipokampalnih neurona na ekscitotoksično oštećenje, može dovesti do uočenog smanjenja hipokampalnog volumena kod pacijenata sa šizofrenijom. Neuroprotekcija u prodromalnoj i ranim fazama može sprečiti progresivno oštećenje (Kaur and Cadenhead, Curr Top Behav Neurosci, 2010).

[0015] Obzirom na kliničku važnost AMPA receptora, identifikacija jedinjenja koja modulišu funkciju AMPA receptora predstavlja atraktivan put u razvoj novih terapeutskih agenasa. Takva jedinjenja su obezbeđena ovde.

[0016] WO 2011/156245 se odnosi na 5-supstituisane 1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b] piridin-2-on derivate koji su pozitivni alosterični modulatori mGluR2 receptora, i za koje se kaže da su korisni u lečenju ili prevenciji neuroloških ili psihijatrijskih poremećaja povezanih sa disfunkcijom glutamata i bolestima u kojima je uključen mGluR2 receptor.

[0017] WO 2007/135529 se odnosi na jedinjenja ovde definisiane formule i farmaceutski prihvatljive soli pomenutih jedinjenja.

[0018] WO 2010/005528 se odnis na jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli ovde definisane formule, za koje se kaže da su korisna u prevenciji i/ili tretmanu neurološkog ili psihijatrijskog poremećaja.

[0019] Macor J E et al., "Te discoveri of a novel and potent benzodiazepine receptor farmacofore", Biorganic & Medicinal Hemistri Letters, vol.5, no.20, 19 October 1995, pages 2397-2402 se odnosi na 1-(Indol-5-il)pirido[2,3-b]imidazole i 1-(indol-5-il) benzimidazole za koje se kaže da su jedinstveni, novi obrasci za potentni afinitet benzodiazepinskog receptora.

Rezime pronalaska

[0020] Ovde su data jedinjenja koja su modulatori AMPA receptora. U sledećem aspektu, ovde su data jedinjenja koja modulišu određene AMPA receptore zavisne od TARP. Ovde opisana jedinjenja su pogodna za tretman stanja koja uključuju AMPA receptorsku aktivnost, i za tretman stanja koja uključuju selektivnu modulaciju AMPA receptorske atkivnosti zavisne od TARP, time omogućavajući tretman stanja kao što su, inter alia, anbormalna neruotransmisija preko sinaptičkih praznina, prekomerna neuronska aktivnost, abnormalna prekomerna ili sinhrona neuronska aktivnost mozga, neurotoksičnost (na primer, nepovoljne strukturne ili funkcionalne promne u nervnom sistemu, suptilne ili nagle biohemijske promene, aksonalna degeneracija, dendritično orezivanje ili nicanje, gubitak ili rearanžman sinapsi, ili ćelijska smrt), neuronska ekscitabilnost unutar hipokampusa, neuronska ekscitotoksičnost i prekomerna aktivnost hipokampusa.

[0021] Pronalazak se usmerava na opšte i preferirane izvedbe koje su definisane, respektivno, nezavisnim i zavisnim patentnim zahtevima. Jedan aspekt ovog pronalaska se tiče jedinjenja Formule (I):

pri čemu

X je N ili CR<6>;

R<1>je član izabran iz grupe koja se sastoji od H, -C1-5alkil, -C1-5haloalkil, -C1-5alkoksi, -(H2)2C(=O)OH3, -(H2)1-3OH, -(H2)1-2O-C1-5alkil, -H(H3)OH3, -C(H3)2OH3, -H2SO2H3, -C(=O)H, -NHC1-5alkil, -N(C1-5alkil)2, -C(=O)N(H)C1-5alkil, -C(=O)N(C1-5alkil)2, -C3-8cikloalkil, -(H2)-C3-8cikloalkil, -H(H3)-C3-8cikloalkil, -NH-C3-8cikloalkil, -C(=O)NH-ciklopropil,-C(=O)-NH-feil, -C(=O)-azetidinil, -C(=O)-pirolidinil, azetidinil, fenil, benzil, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, -H2-pirazinil, furanil, tienil i piridinil, pri čemu -C3-8cikloalkil, fenil, oksetanil, azetidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piridinil, pirazinil, furanil i tienil prsteni su svako nezavisno opciono supstituisano sa 1-3 supstituentima izabranim iz grupe koja se sastoji od halo, -C1-5alkil, -C1-5haloalkil, C1-5haloalkoksi, -OH i -C(=O)OC1-5alkil;

R<2>je izabrano iz grupe koja se sastoji od:

pri čemu svako R<2>je nezavisno opciono supstituisano sa članom izabranim iz grupe koja se sastoji od<3>H, halo, -C1-5alkil, -C1-5alkenil, -CN, -OH, H=HH2OH,- (H2)3COH, C(=O)OC1-5alki i fenil;

R<3>je izabrano iz grupe koja se sastoji od H, halo, -C1-5alkila, -S-C1-5alkila, -C1-5haloalkila, -C1-5alkoksija, -NR<3a>R<3b>, -OH, -(H2)1-3OH, -H=HH2OH, -C3-8cikloalkil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i piridil;

svako R<3a>and R<3b>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H i C1-5alkila;

R<4>je izabrano iz grupe koja se sastoji od H, halo, -H3i -CF3;

R<5>je izabrano iz grupe koja se sastoji od H, -OH, -C1-5alkila, C1-5alkoksija, -C1-5haloalkila, C1-5haloalkoksija, -NR<5a>R<5b>, azetidinila i morfolinila; svako R<5a>i R<5b>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od: -C1-5alkil i -C1-5haloalkil; R6 je izabrano iz grupe koja se sastoji od: H, -OH, -HF2i -Br; a

R7 je H ili -C1-5alkil;

i farmaceutski prihvatljive soli, N-oksidi ili solvati jedinjenja Formule (I).

[0022] U određenim izvedbama, jedinjenja Formule (I) su jedinjenja izabrana od vrsta opisanih ili datih u primerima u detaljnom opisu u nastavku teksta.

[0023] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na enantiomere i diastereomere jedinjenja Formule (I), kao i na njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0024] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije, koje obuhvataju efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja izabranog od jedinjenja Formule (I), farmaceutski prihvatljivih soli, N-oksida ili solvata jedinjenja Formule (I).

[0025] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu dalje obuhvatati jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.

[0026] U sledećem aspektu, hemijske izvedbe predmetnog pronalaska su korisne kao modulatori AMPA receptora. Stoga, otkriće je usmereno na metodu za modulisanje aktivnosti AMPA receptora, uključujući kada je takav receptor subjekt, koja obuhvata izlaganje AMPA receptora efikasnoj količini najmanje jednog jedinjenja izabranog od jedinjenja Formule (I), farmaceutski prihvatljivih soli, N-oksida ili solvata jedinjenja Formule (I).

[0027] U sledećem aspektu, pronalazak je usmeren na jedinjenja Formule (I) za upotrebu u metodi tretiranja subjekta koji boluje od, ili je dijagnostikovan sa bolešću, poremećajem ili medicinskim stanjem posredovanim aktivnošću AMPA receptora, koja obuhvata primenu nad subjektom sa potrebom za takvim tretmanom efikasne količine najmanje jednog jedinjenja izabranog od jedinjenja Formule (I), farmaceutski prihvatljivih soli, N-oksida ili solvata jedinjenja Formule (I).

[0028] Cilj predmetnog pronalaska je da se prevaziđe ili poboljša barem jedan od nedostataka konvencionalnih metodologija i/ili pretodnog stanja, ili da se obezbedi korisna alternativa tome.

[0029] Dodatne izvedbe, karakteristike i prednosti pronalaska će biti očigledne iz detaljnog opisa koji sledi i kroz praksu pronalaska.

Detaljan opis

[0030] U jednom aspektu, ovde su data jedinjenja Formule (I), njihove farmaceutski prihvatljive soli, N-oksidi ili solvati,

pri čemu

X je N ili CR<6>;

R<1>je član izabran iz grupe koja se sastoji od H, -C1-5alkila, -C1-5haloalkila, -C1-5alkoksija, -(H2)2C(=O)OH3, -(H2)1-3OH, -(H2)1-2O-C1-5alkila, -H(H3)OH3, -C(H3)2OH3, -H2SO2H3, -C(=O)H, -NHC1-5alkila,-N(C1-5alkil)2, -C(=O)N(H)C1-5alkila, -C(=O)N(C1-5alkil)2, -C3-8cikloalkila, -(H2)-C3-8cikloalkila, -H(H3)-C3-8cikloakila, -NH-C3-8cikloalkila, -C(=O)NH-ciklopropila,-C(=O)-NH-fenila, -C(=O)-azetidinila, -C(=O)-pirolidinila, azetidinila, fenila, benzila, oksetanila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, -H2-pirazinila, furanila, tienila ili piridinila, pri čemu su -C3-8cikloalkil, fenil, oksetanil, azetidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piridinil, pirazinil, furanil i tienil prstenovi svaki nezavisno opciono supstituisani sa 1-3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od: halo,-C1-5alkila, -C1-5haloalkila, -C1-5haloalkoksija, -OH i -C(=O)OC1-5alkila;

R<2>je izabrano iz grupe koja se sastoji od:

pri čemu svako R<2>je nezavisno opciono supstituisano sa članom izabranim iz grupe koja se sastoji od:<3>H, halo, -C1-5alkila, -C1-5alkenila, -CN, -OH, H=HH2OH,- (H2)3COH, C(=O)OC1-5alkila i fenila;

R<3>je izabrano iz grupe koja se sastoji od: H, halo, -C1-5alkila, -S-C1-5alkila, -C1-5haloalkila, -C1-5alkoksija, -NR<3a>R<3b>, -OH, -(H2)1-3OH, -H=HH2OH, -C3-8cikloalkila, piperidinila, piperazinila, morfolinila i piridila; svako R<3a>i R<3b>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H i C1-5alkila;

R<4>je izabrano iz grupe koja se sastoji od H, halo, -H3i -CF3;

R<5>je izabrano iz grupe koja se sastoji od H, -OH, -C1-5alkila, C1-5alkoksija, -C1-5haloalkila, -C1-5haloalkoksija, -NR<5a>R<5b>, azetidinila i morfolinila; svako R<5a>i R<5b>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od: -C1-5alkila i -C1-5haloalkila; i R<6>je izabrano iz grupe koja se sastoji od: H, -OH, -HF2i -Br; i

R<7>je H ili -C1-5alkil.

[0031] Dodatna izvedba pronalaska je jedinjenje Formule (I) pri čemu KS je N.

[0032] Dodatna izvedba pronalaska je jedinjenje Formule (I) pri čemu KS je CR<6>.

[0033] Dodatna izvedba pronalaska je jedinjenje Formule (I) pri čemu R<6>je H.

[0034] Dodatna izvedba pronalaska je jedinjenje Formule (I) pri čemu R<1>je H, - C1-5alkil, -C1-5haloalkil, -C1-5alkoksi, -(H2)2C(=O)OH3, -(H2)3-OH, -C(H3hOH3, -(H2)1-2-O-C1-5alkil, -H(H3)OH3, -H2SO2H3, -NH-C1-5alkil, -N(C1-5alkil)2, -C(=O)N(H)C1-5alkil ili -C(=O)N(C1-5alkil)2.

[0035] Dodatna izvedba pronalaska je jedinjenje Formule (I) pri čemu R<1>je H, - C1-5alkil, -C1-5haloalkil, -C1-5alkoksi, -(H2)3-OH, -(H2)1-2-O-C1-5alkil, -C(H3)2OH3ili - H(H3)OH3.

[0036] Dodatna izvedba pronalaska je jedinjenje Formule (I) pri čemu R<1>je -C3-8cikloalkil, -(H2)-C3-8cikloalkil, -H(H3)-C3-8cikloalkil NH-C3-8cikloalkil, -C(=O)NH-ciklopropil, -C(=O)-NH-fenil, -C(=O)-azetidinil, -C(=O)-pirolidinil, azetidinil, fenil, benzil, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, -H2-pirazinil, furanil, tienil ili piridinil, pri čemu su prstenovi -C3-8cikloalkila, fenila, oksetanila, azetidinila i piridinila svaki nezavisno opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od: halo, -C1-5alkila, -C1-5haloalkila, -C1-5haloalkoksija, -OH i -C(=O)OC1-5alkila.

[0037] Dodatna izvedba pronalaska je jedinjenje Formule (I) pri čemu R<1>je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 1-fluorociklopropil, 3-fluorociklobutil, ciklopropanol, 2-furil, 3-metiloksetan-3-il, 2-tetrahidrofiuan-3-il, tetrahidropiran-4-il, 2-tienil, ciklopentilmetil, pirazin-2-ilmetil, -C(=O)NH-ciklopropil, -C(=O)-NHfenil, - C(=O)-azetidiniL -C(=O)-pirolidinil ili NH-cikloheksil.

[0038] Dodatna izvedba pronalaska je jedinjenje Formule (I) pri čemu R<1>je -C3-8cikloalkil, fenil, -H2-fenil ili piridil, pri čemu svaki fenil, -H2-fenil ili piridil je opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od: halo, -C1-5alkil, -C1-5haloalkil, -C1-5haloalkoksi i -OH.

[0039] Dodatna izvedba pronalaska je jedinjenje Formule (I) pri čemu R<1>je fenil, 2-hlorofenil, 4-fluorofenil, 4-(difluorometil)fenil, 4-(trifluorometil)fenil, 4-(trifluorometoksi)fenil, 4-fluoro-3-metil-fenil, p-tolil, m-tolil, piridil, 2-hloro-4-piridil, 2-bromo-4-piridil, 2-fluoro-4-piridil, 2-[19F]fluoro-4-piridil, 2-[18F]fluoro-4-piridil, 5-fluoro-2-piridil, 6-fluoro-3-piridil ili piridin-2-ol.

[0040] Dodatna izvedba pronalaska je jedinjenje Formule (I) pri čemu R<1>je -C1-5alkil, -C1-5haloalkil ili -C3-8cikloalkil, pri čemu -C3-8cikloalkil je opciono supstituisan sa halo.

[0041] Dodatna izvedba pronalaska je jedinjenje Formule (I) pri čemu R<2>je

pri čemu R<2>je nezavisno opciono supstituisano sa članom izabranim iz grupe koja se sastoji od: halo, -C1-5alkil, -C1-5alkenila, -CN, -OH, H=HH2OH, -(H2)3COH, C(=O)OC1-5alkila i fenila.

[0042] Dodatna izvedba pronalaska je jedinjenje Formule (I) pri čemu R<2>je

pri čemu svako R<2>je nezavisno opciono supstituisano sa članom izabranim iz grupe koja se sastoji od: halo, -C1-5alkila, -C1-5alkenila, -CN, -OH, H=HH2OH, -(H2)3COH, C(=O)OC1-5alkila i fenila; i R<7>je H ili - H3.

[0043] Dodatna izvedba pronalaska je jedinjenje Formule (I) pri čemu R<2>je

pri čemu svako R<2>je opciono supstituisano sa članom izabranim iz grupe koja se sastoji od: halo, -C1-5alkila, -C1-5alkenila, -CN, -OH, H=HH2OH, -(H2)3COH, C(=O)OC1-5alkila i fenila; i R<7>je H ili -H3.

[0044] Dodatna izvedba pronalaska je jedinjenje Formule (I) pri čemu R<2>je 1H-indazol-3-ol, 1Hindazol-5-il, 1H-indazol-6-il, 3-bomo-1H-indazol-5-il, 3-fluoro-1H-indazol-5-il, 1H-indazol-3-karbonitril, (E)-3-(1Hindazol-7-il)prop-2-en-1-ol (1H-indazol-7-il)propan-1-ol, 4-hloro-1H-indazol-6-il, 4-metil-1H-indazol-6-il, 7-bromo-1H-indazol-5-il, 7-fenil-1H-indazol-5-il, 7-propil-1H-indazol-5-il, 5-metil 1H-indazol-7-karboksilat, terc-butil 1Hindazol-1-karboksilat, 1H-indol-5-il, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il ili 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il.

[0045] Dodatna izvedba pronalaska je jedinjenje Formule (I) pri čemu R<2>je indolin-2-on, 7-metilindolin-2-on, 7-fluoro-indolin-2-on, 7-hloro-indolin-2-on, indolin-2,3-dion, 1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-on, 1,3-dihidrobenzimidazol-2-on, 3H-1,3-benzoksazol-2-on, 4-fluoro-3H-1,3-benzoksazol-2-on, 4-bromo-3H-1,3-benzoksazol-2-on, 3H-1,3-benzotiazol-2-on, 4-metil-3H-1,3 -benzotiazol-2-on, 3-metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-on ili 4-hloro-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0046] Dodatna izvedba pronalaska je jedinjenje Formule (I) pri čemu R<2>je 1H-indazol-3-ol, 1Hindazol-5-il, 3-bomo-1H-indazol-5-il, 3-fluoro-1H-indazol-5-il, 1H-indazol-3-karbonitril, (E)-3-(1H-indazol-7-il)prop-2-en-1-ol, (1H-indazol-7-il)propan-1-ol, 7-bromo-1H-indazol-5-il, 7-fenil-1H-indazol-5-il, 7-propil-1H-indazol-5-il, 5-metil 1H-indazol-7-karboksilat, terc-butil 1H-indazol-1-karboksilat, indolin-2-on, 7-metil-indolin-2-on, 7-fluoro-indolin-2-on, 7-hloro-indolin-2-on, 3H-1,3-benzotiazol-2-on, 4-metil-3H-1,3-benzotiazol-2-on, 3-metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-on ili 4-hloro-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0047] Dodatna izvedba pronalaska je jedinjenje Formule (I) pri čemu R<3>je , halo, -C1-5alkil, -C1-5haloalkil, -OH3, -NH2, -N(H3)2ili -OH.

[0048] Dodatna izvedba pronalaska je jedinjenje Formule (I) pri čemu R<4>je H, fluoro ili -H3.

[0049] Dodatna izvedba pronalaska je jedinjenje Formule (I) pri čemu R<5>je H, - OH, -C1-5alkil, -C1-5haloalkil ili -C1-5haloalkoksi.

[0050] Dodatna izvedba pronalaska je jedinjenje Formule (I) pri čemu R<5>je H.

[0051] Dodatna izvedba pronalaska je jedinjenje Formule (I) pri čemu R<6>je H.

[0052] Dodatna izvedba pronalaska je jedinjenje Formule (I) pri čemu R<7>je H.

[0053] Dodatna izvedba pronalaska je jedinjenje Formule (I) pri čemu R<3>je H, - C1-5alkil i -C1-5haloalkil; R<4>je H, -H3, ili F; a R<5>je H.

[0054] Dodatna izvedba pronalaska je jedinjenje Formule (I) pri čemu R<4>je H; R<3>je H, halo, -C1-5alkil, -C1-5haloalkil, C3-6cikloalkil ili -C1-5alkoksi; a R<5>je H, -H3, - HF2, -H(H3)2, -OH, -N(H3)H2H2F, -N(H3)2, -O-H2H2F, -OH3, morfolinil ili azetidinil.

[0055] Dodatna izvedba pronalaska je jedinjenje Formule (I) pri čemu R<5>je H; R<4>je H; a R<3>je H, -H3, -H2H3, -H2H2H3, -C(H3)3, -H(H3)2, -CF3, -CF2H ili - CF2H3.

[0056] Dodatna izvedba pronalaska je jedinjenje Formule (I) pri čemu

KS je N;

R<1>je H, C1-5alkil, C1-5haloalkil, C1-5alkoksi, fenil ili C3-8cikloalkil, pri čemu cikloalkil i fenil su svako nezavisno opciono supstituisano sa 1-3 halo supstituenta;

R<2>je

i

R<3>je H, C1-5alkil ili C1-5haloalkil.

[0057] Dodatna izvedba pronalaska je jedinjenje Formule (I) pri čemu

X je CR<6>, gde R<6>je H;

R<1>je H, C1-5alkil, C1-5haloakl, C1-5alkoksi, fenil ili C3-8cikloalkil, pri čemu cikloalkil i fenil su svako nezavisno opciono supstituisani sa 1-3 halo supstituenta;

R<2>je

pri čemu R<2>je nezavisno opciono supstituisano sa

halo i -C1-5alkilom;

R<3>je H, C1-5alkil ili C1-5haloalkil; i

R<4>je H.

[0058] Dodatna izvedba pronalaska je jedinjenje Formule (I) koje ima Formulu (IA):

pri čemu

R<1>je C1-5alkil, C1-5haloalkil, C1-5alkoksi, fenil ili C3-8cikloalkil, pri čemu C3-8cikloalkil i fenil su nezavisno opciono supstituisani sa 1-3 halo supstituenta;

R<2>je

i

R<3>je H, C1-5alkil ili C1-5haloalkil;

i farmaceutski prihvatljive soli, N-oksidi ili solvati jedinjenja Formule (IA).

[0059] Dodatna izvedba pronalaska je jedinjenje Formule (I) koje ima Formulu (IE):

pri čemu

R<1>je član izabran iz grupe koja se sastoji od:

H, -C1-5alkila, -C1-5haloalkila, -(H2)1-3OH, -(H2)1-2O-C1-5alkila, -H(H3)OH3ili - C(=O)H, -C3-8cikloalkila, fenila i tetrahidrofuranila, pri čemu su prstenovi -C3-8cikloalkila, fenila i tetrahidrofuranila svaki nezavisno opciono supstituisan sa 1-3 halo supstituenta;

R<2>je izabrano iz grupe koja se sastoji od:

pri čemu svako R<2>je nezavisno opciono supstituisano sa članom izabranim iz grupe koja se sastoji od: halo i C1-5alkila;

R<3>je izabrano iz grupe koja se sastoji od: H, halo, -C1-5alkila, -C1-5haloalkila i -C1-5alkoksija;

R<5>je izabrano iz grupe koja se sastoji od: H, -C1-5alkila, C1-5alkoksija, -NR<5a>R<5b>, azetidinila i morfolinila; svako R<5a>i R<5b>su nezavisni -C1-5alkil; i

R<7>je H;

i farmaceutski prihvatljive soli, N-oksidi ili solvati jedinjenja Formule (IE).

[0060] Dodatna izvedba pronalaska je jedinjenje Formule (I) koje ima Formulu (IE):

pri čemu:

R<1>je član izabran iz grupe koja se sastoji od: C1-5alkoksija, -(H2)2C(=O)OH3, -C(H3)2OH3, -H2SO2H3, -C(=O)H, -NH-C1-5alkil,-N(C1-5alkil)2, -C(=O)N(H)C1-5alkil ili -C(=O)N(C1-5alkil)2, -(H2)-C3-8cikloalkila,-H(H3)-C3-8cikloalkila, -NH-C3-8cikloalkila, -C(=O)NH-ciklopropila,-C(=O)-NH-fenila, -C(=O)-azetidinila, -C(=O)-pirolidinila, azetidinila, fenila, benzila, oksetanila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, -H2-pirazinila, furanila, tienila ili piridinila, pri čemu su prstenovi -C3-8cikloalkila, fenila, oksetanila, azetidinila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, piridinila, pirazinila, furanila i tienila svaki nezavisno opciono supstituisani sa 1-3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od: halo,-C1-5alkila, -C1-5haloalkila, -C1-5haloalkoksija, -OH i -C(=O)OC1-5alkila; i

R<2>je izabrano iz grupe koja se sastoji od:

pri čemu svako R<2>je nezavisno opciono supstituisano sa članom izabranim iz grupe koja se sastoji od:<3>H, halo, -C1-5alkila, -C1-5alkenila, -CN,-OH, H=HH2OH,- (H2)3COH i C(=O)OC1-5alkila.

[0061] Sledeća izvedba predmetnog pronalaska je jedinjenje kao što je prikazano u Tabeli 1 u nastavku.

Tabela 1

[0062] Sledeća izvedba predmetnog pronalaska je jedinjenje kao što je prikazano u Tabeli 2 u nastavku.

Tabela 2

I njihove farmaceutski prihvatljive soli, N-oksidi ili solvati.

[0063] Dodatna izvedba pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži:

(A) efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja Formule (I):

pri čemu

X je N ili CR<6>;

R<1>je član izabran iz grupe koja se sastoji od: H, -C1-5alkila, -C1-5haloalkila, -C1-5alkoksija, -(CH2)2C(=O)OCH3, -(CH2)1-3OH, -(CH2)1-2O-C1-5alkila, -CH(CH3)OCH3, -C(CH3)2OCH3, -CH2SO2CH3, -C(=O)H, -NH-C1-5alkila,-N(C1-5alkila)2, -C(=O)N(H)C1-5alkila, -C(=O)N(C1-5alkila)2, -C3-8cikloalkila, -(CH2)-C3-8cikloalkila, -CH(CH3)-C3-8cikloalkila, -NH-C3-8cikloalkila, -C(=O)NH-ciklopropila,-C(=O)-NH-fenila, -C(=O)-azetidinila, -C(=O)-pirolidinila, azetidinila, fenila, benzila, oksetanila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, -CH2-pirazinila, furanila, tienila i piridinila, pri čemu prstenovi -C3-8cikloalkila, fenila, oksetanila, azetidinila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, piridinila, pirazinila, furanila i tienila su svaki nezavisno opciono supstituisani sa 1-3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od: halo,-C1-5alkila, -C1-5haloalkila, -C1-5haloalkoksija, -OH i -C(=O)OC1-5alkila;

R<2>je izabrano iz grupe koja se sastoji od:

pri čemu svako R<2>je nezavisno opciono supstituisano sa članom izabranim iz grupe koja se sastoji od:<3>H, halo, -C1-5alkila, -C1-5alkenila, -CN, -OH, CH=CHCH2OH,- (CH2)3COH, C(=O)OC1-5alkila i fenila;

R<3>je izabrano iz grupe koja se sastoji od: H, halo, -C1-5alkila, -S-C1-5alkila, -C1-5haloalkila, -C1-5alkoksija, -NR<3a>R<3b>, -OH, -(CH2)1-3OH, -CH=CHCH2OH, -C3-8cikloalkila, piperidinila, piperazinila, morfolinila i piridila; svako R<3a>i R<3b>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H i C1-5alkila;

R<4>je izabrano iz grupe koja se sastoji od: H, halo, -CH3i -CF3;

R<5>je izabrano iz grupe koja se sastoji od: H, -OH, -C1-5alkila, -C1-5alkoksija, -C1-5haloalkila, -C1-5haoalkoksija, -NR<5a>R<5b>, azetidinila i morfolinila; svako R<5a>i R<5b>je nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od: -C1-5alkila i -C1-5haloalkila;

R<6>je izabrano iz grupe koja se sastoji od: H, -OH, -CHF2i -Br; i

R<7>je H ili -C1-5alkil;

i farmaceutski prihvatljive soli, N-oksidi ili solvati jedinjenja Formule (I);

i (B) najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.

[0064] Dodatna izvedba pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja Formule (IA), kao i farmaceutski prihvatljive soli, N-okside ili solvate jedinjenja Formule (IA), farmaceutski prihvatljive prolekove jedinjenja Formule (IA) i farmaceutski aktivne metabolite Formule (IA); i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.

[0065] Dodatna izvedba pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja Formule (IE), kao i farmaceutski prihvatljive soli, N-okside ili solvate jedinjenja Formule (IE), farmaceutski prihvatljive prolekove jedinjenja Formule (IE) i farmaceutski aktivne metabolite Formule (IE); i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.

[0066] Dodatna izvedba pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja u Tabeli 1, kao i farmaceutski prihvatljive soli, N-okside ili solvate jedinjenja Tabele 1, farmaceutski prihvatljive prolekove jedinjenja Tabele 1 i farmaceutski aktivne metabolite Tabele 1; i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.

[0067] Dodatna izvedba pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja u Tabeli 2, kao i farmaceutski prihvatljive soli, N-okside ili solvate jedinjenja Tabele 2, farmaceutski prihvatljive prolekove jedinjenja Tabele 2 i farmaceutski aktivne metabolite Tabele 2; i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.

[0068] Takođe u opsegu pronalaska su enantiomeri i diastereomeri jedinjenja Formule (I) (kao i Formula (IA) i (IE)). Takođe u opsegu pronalaska su farmaceutski prihvatljive soli, N-oksidi ili solvati jedinjenja Formule (I) (kao i Formula (IA) i (IE)). Takođe u opsegu pronalaska su farmaceutski prihvatljivi prolekovi jedinjenja Formule (I) (kao i Formula (IA) i (IE)) i farmaceutski aktivni metaboliti jedinjenja Formule (I) (kao i Formula (IA) i (IE)).

[0069] Takođe u opsegu pronalaska su izotopske varijacije jedinjenja Formule (I) (kao i Formula (IA) i (IE)), kao što su, na primer, deuterisana jedinjenja Formule (I). Takođe u opsegu pronalaska su farmaceutski prihvatljive soli, N-oksidi ili solvati izotopskih varijacija jedinjenja Formule (I) (kao i Formula (IA) i (IE)). Takođe u okviru pronalaska su farmaceutsi prihvatljivi prolekovi izotopskih varijacija jedinjenja Formule (I) (kao i Formula (IA) i (IE)) i farmaceutski aktivni metaboliti izotopskih varijacija jedinjenja Formule (I) (kao i Formula (IA) i (IE)).

[0070] Dodatna izvedba pronalaska je jedinjenje za korišćenje u metodi tretiranja subjekta koji boluje ili je dijagnostikovan sa bolešću, poremećajem ili medicinskim stanjem posredovanim aktivnošću AMPA receptora, pomenuta metoda obuhvata primenu nad subjektom sa potrebom za takvim tretmanom efikasne količine navedenog jedinjenja, i pri čemu navedeno jedinjenje je izabrano od jedinjenja Formule (I):

pri čemu

X je N ili CR<6>;

R<1>je član izabran iz grupe koja se sastoji od: H, -C1-5alkila, -C1-5haloalkila, -C1-5alkoksija, -(CH2)2C(=O)OCH3, -(CH2)1-3OH, -(CH2)1-2O-C1-5alkila, -CH(CH3)OCH3, -C(CH3)2OCH3, -CH2SO2CH3, -C(=O)H, -NHC1-5alkila,-N(C1-5alkil)2, -C(=O)N(H)C1-5alkila, -C(=O)N(C1-5alkil)2, -C3-8cikloalkila, -(CH2)-C3-8cikloalkila, -CH(CH3)-C3-8cikloalkila, -NH-C3-8cikloalkila, -C(=O)NH-ciklopropila,-C(=O)-NH-fenila, -C(=O)-azetidinila, -C(=O)-pirolidinila, azetidinila, fenila, benzila, oksetanila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, -CH2-pirazinila, furanila, tienila i piridinila, pri čemu su prstenovi -C3-8cikloalkila, fenila, oksetanila, azetidinila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, piridinila, pirazinila, furanila i tienila svaki nezavisno opciono supstituisani sa 1-3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od: halo,-C1-5alkila, -C1-5haloalkila, -C1-5haloalkoksija, -OH i -C(=O)OC1-5alkila;

R<2>je izabrano iz grupe koja se sastoji od:

R<4>je izabrano iz grupe koja se sastoji od: H, halo, -CH3i -CF3;

R<5>je izabrano iz grupe koja se sastoji od: H, -OH, -C1-5alkila, -C1-5alkoksija, -C1-5haloalkila, -C1-5haloalkoksija, -NR<5a>R<5b>, azetidinila i morfolinila; svako R<5a>i R<5b>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od: -C1-5alkila i -C1-5haloalkila;

R<6>je izabrano iz grupe koja se sastoji od: H, -OH, -CHF2i -Br; i

R<7>je H ili -C1-5alkil;

i njihove farmaceutski prihvatljive soli, N-oksidi ili solvati, nad subjektom sa takvom potrebom.

[0071] AMPA podtip receptora glutamata su jonski kanali usmereni na glutamat eksprimirani primarno na postsinaptičkim membranama ekscitatornih sinapsi u centralnom nervnom sistemu. AMPA receptori se sastavljaju kao tetrameri podjedinica. Sisari eksprimiraju četiri podjedinice AMPA receptora, pod nazivom GluAl -GluA4. U svom nativnom okruženju, GluA tetrameri koji formiraju pore se direktno ili indirektno povezuju sa brojnim pomoćnim proteinima. Širok spektar proteina koji može učestvovati u kompleksima AMPA receptora uveliko povećava mogućnost neurona da podesi karakteristike odgovora svojih sinapsi.

[0072] AMPA receptori posreduju većinom brzih neurotransmisija kroz sinaptičke praznine. Ipak, obzirom da je aktivnost AMPA receptora toliko sveprisutna u CNS, opšti antagonizam utiče na većinu oblasti CNS što za rezultat ima neželjena dejstva, kao što je ataksija, sedacija i/ili vrtoglavica, koje dele svi opšti antagonisti AMPA receptora.

[0073] Kako bi se zaobišli problemi sa neželjenim efektima pomenuti u prethodnom tekstu, ovde je predloženo da selektivna modulacija kompleksa AMPA receptora povezanhi sa TARP γ8 pruži efikasne terapeutske agense koji takođe izbegavaju ili redukuju neželjena dejstva povezana sa primenom neselektivnih modulatora AMPA receptora. TARP γ8 je primarno eksprimiran u hipokampusu i korteksu, dok je TARP γ2 primarno eksprimiran u cerebelumu. U jednom aspektu, selektivna modulacija TARP γ8 potencijalno izbegava modulaciju kompleksa AMPA receptora povezanih sa TARP γ2, koji su zastupljeniji u cerebelumu, time redukujući neželjena dejstva povezana sa opštim (nezavisnim od TARP/neselektivnim) AMPA antagonizmom.

[0074] Na primer, selektivna modulacija kompleksa AMPA receptora povezanih sa TARP γ8 je razmatrana kao efikasno terapeutsko sredstvo protiv napada/anti-epiletičko sredstvo sa redukovanim neželjenim dejstvima (na primer, sedacija, ataksija i/ili vrtoglavica) povezanim sa opštim (nezavisnim od TARP/neselektivnim) AMPA antagonistima. Slično tome, redukcija prekomerne hipokampusne ekscitabilnosti, upotrebom selektivne modulacije kompleksa AMPA receptora povezanih sa TARP γ8 može dovesti do normalizacija simptoma šizofrenije, i može zaštititi od naknadnog opadanja volumena hipokampusa. U sledećem slučaju, selektivno ublažavanje ekscitabilnosti hipokampusa, selektivnom modulacijom kompleksa AMPA receptora povezanih sa TARP γ8, bi moglo pružiti terapeutsku korist pacijentima sa bipolarnim poremećajem. Slično tome, selektivna modulacija kompleksa AMPA receptora povezanih sa TARP γ8 unutar hipokampusa može pružiti efikasni anksiolitik.

[0075] Shodno tome, ovde su data jedinjenja koja su selektivni modulatori kompleksa AMPA receptora povezanih sa TARP γ8. Jedinjenja koja su selektivni modulatori kompleksa AMPA receptora povezanih sa TARP γ8 poboljšavaju i/ili eliminišu neželjena dejstva (na primer sedaciju, ataksiju i/ili vrtoglavicu) opštih (nezavisnih od TARP/neselektivnih) modulatora AMPA receptora.

[0076] U nekim izvedbama, ovde su data jedinjenja koja selektivno modulišu aktivnost kompleksa koji sadrže GluA1 receptore povezane sa proteinom TARP γ8.

[0077] U jednoj izvedbi, selektivna modulacija kompleksa AMPA receptora povezanih sa TARP γ8 se odnosi na selektivni antagonizam kompleksa AMPA receptora povezanih sa TARP γ8. U sledećoj izvedbi, selektivna modulacija kompleksa AMPA receptora povezanih sa TARP γ8 se odnosi na selektivnu delimičnu inhibiciju kompleksa AMPA receptora povezanih sa TARP γ8. U sledećoj izvedbi, selektivni antagonizam kompleksa AMPA receptora povezanih sa TARP γ8 se odnosi na negativnu alosteričnu modulaciju kompleksa AMPA receptora povezanih sa TARP γ8.

Pronalazak se odnosi na metode upotrebe ovde opisanih jedinjenja za tretiranje subjekata dijagnostikovanih ili koji boluju od bolesti, poremećaja ili stanja posredovanog aktivnošću AMPA receptora. Ove metode se postižu primenom jedinjenja pronalaska nad subjektom. U nekim izvedbama, ovde opisana jedinjenja su selektivna za modulaciju kompleksa AMPA receptora povezanih sa TARP γ8.

[0078] Bolest, poremećaj ili stanje posredovano AMPA receptorom uključuje i ne ograničava se na cerebralnu ishemiju, povredu glave, povredu kičmene moždine, Alchajmerovu bolest, Parkinsonovu bolest, amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS), Hantingtonovu horeu, AIDS nervni poremećaj, epilepsiju, mentalni poremećaj, poremećaj pokretljivosti, bol, spastičnost, nervni poremećaj toksinom u hrani, razne neurodegenerativne bolesti, razne mentalne bolesti, hronični bol, migrenu, bol od karcinoma, dijabetičku neuropatiju, encefalitis, akutni diseminirani encefalomijelitis, akutnu demijelinizirajuću polineuropatiju (Guillain Barre sindrom), hroničnu inflamatornu demijelinizirajuću polineuropatiju, multipla sklerozu, Marchifava-Bignami bolest, centralnu pontinsku mijelinolizu, Devicovu bolest, Balo bolest, HIV ili HTLV mijelopatiju, progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju, seknudardni demijelinizirajući poremećaj (na primer, eritematozni lupus CNS, nodoza poliarteris, Sjogrenov sindrom, sarkodoza i izolovani cerebralni vaskulitis), šizofreniju, depresiju i bipolarni poremećaj. U nekim izvedbama, bolest, poremećaj ili stanje posredovano sa AMPA je depresija, poremećaji anksioznosti, anksiozna depresija, posttraumatski poremećaj stresa, epilepsija, šizofrenija, prodromalna šizofrenija ili kognitivni poremećaj.

[0079] U jednoj grupi izvedbi, bolest, poremećaj ili stanje posredovano sa AMPA receptorom je stanje povezano sa hipokampusnom hiperekscitabilnosti. U jednoj izvedbi, ovde su date metode za selektivno prigušivanje hipokampusne aktivnosti u mozgu koje obuhvataju primenu ovde opisanih jedinjenja nad subjektom sa takvom potrebom. U jednoj izvedbi, ovde su data jedinjenja za korišćenje u metodama tretmana bolesti, poremećaja ili stanja posredovanog sa AMPA receptorom koje je depresija, navedene metode obuhvataju primenu jedinjenja nad subjektom sa takvom potrebom. Kao što je ovde korišćeno, depresija uključuje i ne ograničava se na veliku depresiju, psihotičnu depresiju, perzistentni depresivni poremećaj, postporođajnu depresiju, sezonski afektivni poremećaj, depresiju koja je rezistentna na druge anti-depresive, maničnu depresiju povezanu sa bipolarnim poremećajem i posttraumatski poremećaj stresa. U sledećoj izvedbi, ovde su data jedinjenja za upotrebu u metodama lečenja bolesti, poremećaja ili stanja posredovanog sa AMPA receptorom koje je posttraumatski stresni poremećaj (PTSD), navedene metode obuhvataju primenu jedinjenja nad subjektom sa takvom potrebom. U sledećoj izvedbi, ovde su data jedinjenja za korišćenje u metodama tretmana bolesti, poremećaja ili stanja posredovanog sa AMPA receptorom koje je epilepsija, šizofrenija ili prodromalna šizofrenija, pomenute metode obuhvataju primenu jedinjenja nad subjektom sa takvom potrebom. U sledećoj izvedbi, ovde su data jedinjenja za korišćenje u metodama tretmana bolesti, poremećaja ili stanja posredovanog sa AMPA receptorom koje je kognitivni poremećaj, pomenute metode obuhvataju primenu jedinjenja nad subjektom sa takvom potrebom. Kao što se ovde koristi, kognitivni poremećaj uključuje i ne ograničava se na blago kognitivno pogoršanje, amneziju, demeciju, delirijum, kognitivno pogoršanje povezano sa poremećajima anksioznosti, poremećajima raspoloženja i psihotičnim poremećajima.

[0080] U nekim izvedbama, primena jedinjenja pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, je efikasna u prevenciji bolesti; na primer, sprečavanju bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji može imati predispoziciju za bolest, stanje ili poremećaj ali još uvek ne doživljava ili ne iskazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti.

[0081] Dodatne izvedbe, osobine i prednosti pronalaska će biti očigledne iz detaljnog opisa u nastavku i kroz praksu pronalaska.

[0082] Pronalazak može biti potpunije shvaćen referencom na sledeći opis, uključujući i sledeći pojmovnik i zaključne primere.

Određene definicije

[0083] Kao što se ovde koristi, pojmovi „uključujući“, „sadrži“ i „obuhvata“ se ovde koriste u njihovom otvorenom, neograničavajućem smislu.

[0084] Pojam „alkil“ se odnosi na alkil grupu pravog ili razgranatog lanca koja ima od 1 do 12 atoma ugljenika u lancu. U nekim izvedbama, alkil grupa je C1-C6alkil grupa. U nekim izvedbama, alkil grupa je C1-C4alkil grupa. Primeri alkil grupa uključuju metil (Me) etil (Et), n-propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil (tBu), pentil, izopentil, terc-pentil, heksil, izoheksil i grupe koje će, u svetlu uobičajene veštine u struci i ovde datih učenja, biti smatrane ekvivalentnim bilo kom od prethodno navedenih primera.

[0085] Pojam „haloalkil“ se odnosi na alkilnu grupu pravog ili razgranatog lanca koja ima od 1 do 12 atoma ugljenika u lancu i koja ima najmanje jedan od vodonika zamenjen sa halogenom. U nekim izvedbama, haloalkilna grupa je C1-C6haloalkil grupa. U nekim izvedbama, haloalkilna grupa je C1-C4haloalkil grupa. Jedan primerni supstituent je fluoro. Preferirane supstituisane alkil grupe pronalaska uključuju trihalogenovane alkil grupe kao što su trifluorometil grupe. Haloalkil uključuje i ne ograničava se na -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2Cl i -CH2-CF3.

[0086] Pojam „cikloalkil“ se odnosi na monociklične, nearomatične ugljovodonične grupe koje imaju od 3 do 8 atoma ugljenika. Primeri cikloalkil grupa uključuju, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.

[0087] Pojam „alkoksi“ uključuje alkil grupu pravog ili razgranatog lanca sa terminalnim kiseonikom koji povezuje alkil grupu sa ostatkom molekula. U nekim izvedbama, alkoksi grupa je C1-C6alkoksi grupa. U nekim izvedbama, alkoksi grupa je C1-C4alkoksi grupa. Alkoksi uključuje metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, t-butoksi i pentoksi.

[0088] Pojam „haloalkoksi“ uključuje alkil grupu pravog ili razgranatog lanca sa terminalnim kiseonikom koji povezuje alkil grupu sa ostatkom molekula i koja ima najmanje jedan od vodonika zamenjen sa halogenom. U nekim izvedbama, haloalkoksi grupa je C1-C6haloalkoksi grupa. U nekim izvedbama, haloalkoksi grupa je C1-C4haloalkoksi grupa. Haloalkoksi uključuje i ne ograničava se na -OCF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCH2Cl i -O-CH2-CF3.

[0089] Pojam „tiofenil“ i „tienil“ se koriste naizmenično.

[0090] Pojam „halogen“ predstavlja hlorin, fluorin, bromin ili jodin. Pojam „halo“ predstavlja hloro, fluoro, bromo ili jodo.

[0091] Pojam „benzil“ i -CH2-fenil se koriste naizmenično.

[0092] Pojam „supstituisana“ znači da specifična grupa ili funkcionalna grupa nosi jedan ili više supstituenata. Pojam „nesupstituisana“ znači da određena grupa ne nosi supstituente. Pojam „opciono supstituisano“ znači da je određena grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata. Kada se pojam „supstituisano“ koristi da bi se opisao strukturni sistem, supstitucija treba da se dogodi na bilo kojoj poziciji dozvoljenoj valencijom u sistemu. U slučajevima gde određena funkcionalna grupa ili grupa nije izričito naznačena kao opciono supstituisana ili supstituisana sa bilo kojim naznačenim supstituentom, podrazumeva se da takva funkcionalna grupa ili grupa treba da bude nesupstituisana.

[0093] Pojmovi „para“, „meta“ i „orto“ imaju značenja kao što je podrazumevano u struci. Stoga, na primer, potpuno supstituisana fenil grupa ima supstituente na obe „orto“ (o) pozicije susedna tački povezivanja fenil prstena, obe „meta“ (m) pozicije i jedna „para“ (p) pozicija preko puta tačke povezivanja. Kako bi se dodatno razjasnila pozicija supstituenata na fenil prstenu, 2 različite orto pozicije će biti određene kao orto i orto’ a 2 različite meta pozicije kao meta i meta’ kao što je ilustrovano u nastavku.

[0094] Kada se odnosi na supstituente na piridil grupi, pojmovi „para“, „meta“ i „orto“ se odnose na postavljanje supstituenta u odnosu na tačku povezivanja piridil prstena. Na primer, struktura u nastavku je opisana kao 3-piridil sa X<1>supstituentom na orto poziciji, X<2>supstituent na meta poziciji i X<3>supstituent na para poziciji:

[0095] Kako bi se pružio koncizniji opis, neke od ovde datih kvantitativnih ekspresija nisu kvalifikovane sa pojmom „približno“. Podrazumeva se da, bilo da se pojam „približno“ koristi eksplicitno ili ne, svaki ovde dat kvantitet treba da se odnosi na stvarno datu vrednost, a takođe treba da se odnosi i na aproksimaciju tako datoj vrednosti za koju bi se razumno moglo zaključiti na osnovu uobičajene veštine u struci, uključujući ekvivalente i aproksimacije usled eksperimentalnih i/ili mernih uslova za takvu datu vrednost. Kada se god prinos daje u procentu, takav prinos se odnosi na masu entiteta za koju je prinos dat u odnosu na maksimalnu količinu istog entiteta koja bi se mogla dobiti pod određenim stehiometrijskim uslovima. Koncentracije koje su date kao procenti se odnose na odnose masa, osim ukoliko nije drugačije naznačeno.

[0096] Pojmovi „puferovan“ rastvor ili „puferni“ rastvor se ovde koriste naizmenično u skladu sa njihovim uobičajenim značenjem. Puferovani rastvori se koriste za kontrolu pH medijuma, a njihov izbor, upotreba, i funkcija je poznata onima sa uobičajenim veštinama u struci. Videti, na primer, G.D. Considine, ed., Van Nostrand’s Encyclopedia of Chemistry, p.261, 5th ed. (2005), koja opisuje, između ostalog, puferne rastvore i kako se koncentracije pufer konstituenata odnose na pH pufera. Na primer, puferovan rastvor je dobijen dodavanjem MgSO4i NaHCO3rastvoru u odnosu 10:1 w/w kako bi se održala pH rastvora na približno 7,5.

[0097] Bilo koja ovde data formula ima za cilj da predstavlja jedinjenja koja imaju strukture prikazane strukturnom formulom kao i određenih varijacija ili formi. Konkretno, jedinjenja bilo koje ovde date formule mogu imati asimetrične centre i stoga postojati u različitim enantiomernim oblicima. Svi optički izomeri jedinjenja opšte formule, i njihove smeše, se smatraju opsegom formule. Stoga, bilo koja ovde data formula predstavlja racemat, jednu ili više enantiomernih formi, jednu ili više diastereomernih formi, jednu ili više atropizomernih formi, i njihovih smeša. Štaviše, određene strukture mogu postojati kao geometrijski izomeri (na primer, cis i trans izomeri), kao tatuomeri ili kao atropizomeri.

[0098] Takođe se podrazumeva da jedinjenja koja imaju istu molekularnu formulu ali se razlikuju u prirodi ili sekvenci vezivanja njihovih atoma ili aranžmanu njihovih atoma u prostoru se nazivaju „izomeri“. Izomeri koji se razlikuju u aranžmanu svojih atoma u prostoru se nazivaju "."

[0099] Stereoizomeri koji nisu preslikani prikazi jedan drugog se nazivaju „diastereomeri“ a oni koji nisu preslikani prikazi jedan drugog se nazivaju „enantiomeri“. Kada jedinjenje ima asimetrični centar, na primer, vezano je za četiri različite grupe, moguć je par enantiomera. Enantiomer se karakteriše apsolutnom konfiguracijom svoj asimetričnog centra i opisan je R i S pravilima sekvenciranja Cahn i Prelog, ili na način na koji molekul rotira oblast polarizovanog svetla i označen kao dekstrorotarni ili levorotarni (to jest, kao (+) ili (-) izomeri respektivno). Hiralno jedinjenje može postojati ili kao pojedinačni enantiomer ili kao njegova smeša. Smeša koja sadrži jednake proporcije enantiomera se naziva „racemska smeša“.

[0100] „Tautomeri“ se odnose na jedinjenja koja su naizmenične forme određene strukture jedinjenja, i koja variraju u pomeranju atoma vodonika i elektrona. Stoga, dve strukture mogu biti u ravnoteži kroz kretanje π elektrona i atoma (obično H). Na primer, enoli i ketoni su tatuomeri zato što se brzo interkonvertuju tretmanom ili sa kiselinom ili sa bazom. Drugi primer tautomerizma su aci i nitro oblici fenil nitrometana, koji se takođe formiraju tretmanom sa kiselinom ili bazom.

[0101] Tautomerne forme mogu biti relevantne za postizanje optimalne hemijske reaktivnosti i biološke aktivnosti jedinjenja od interesa.

[0102] Jedinjenja ovog pronalaska mogu posedovati jedan ili više asimetričnih centara; takva jedinjenja se stoga stvaraju kao pojedinačni (R) ili (S) stereoizomeri ili njihove smeše.

[0103] Osim ukoliko nije drugačije navedeno, opis ili nazivanje određenog jedinjenja u specifikaciji i zahtevi treba da uključe i pojedinačne enantiomere i njihove smeše, racemske ili druge. Metode za utvrđivanje stereohemije i razdvajanje stereoizomera je dobro poznato u struci.

[0104] Određeni primeri sadrže hemijske strukture koje su prikazane kao apsolutni enantiomer ali su namenjeni ukazivanju na enantiočist materijal koji je nepoznate konfiguracije. U ovim slučajevima (R*) ili (S*) se koristi u nazivu za ukazivanje da je apsolutna stereohemija odgovarajućeg stereocentra nepoznata. Stoga, jedinjenje označeno kao (R*) se odnosi na enantiočisto jedinjenje sa apsolutnom konfiguracijom ili (R) ili (S). U slučajevima gde je apsolutna stereohemija potvrđena, strukture su nazvane upotrebom (R) i (S).

[0105] Jedinjenja pronalaska mogu takođe postojati kao „rotameri“, to jest, konformacioni izomeri koji se pojavljuju kada je rotacija koja dovodi do različitih konformacija otežana, što rezultira sa rotacionom energetskom barijerom koju treba prevazići da bi se konvertovao iz konformacionog izomera u drugi.

[0106] Simboli i se koriste značenje istog spacijalnog aranžmana u hemijskim strukturama koje su prikazane ovde. Analogno, simboli i se koriste kao značenje istog spacijalnog aranžmana u ovde prikazanim hemijskim strukturama.

[0107] Talasasta linija „ “ označava tačku povezivanja za ostatak molekula.

[0108] Dodatno, bilo koja ovde data formula se takođe odnosi na hidrate, solvate i polimorfe takvih jedinjenja, i njihove smeše, čak i ukoliko takve forme nisu eksplicitno navedene.

[0109] Određena jedinjenja Formule (I) (kao i Formule (IA) i (IE)), ili farmaceutski prihvatljive soli Formule (I) (kao i Formula (IA) i (IE) se mogu dobiti kao solvati. Solvati uključuju one formirane iz interakcija ili kompleksacija jedinjenja pronalaska sa jednim ili više rastvarača, ili u rastvoru ili kao čvrsta ili kristalna forma. U nekim izvedbama, rastvarač je voda i solvati su hidrati. Dodatno, određene kristalne forme jedinjenja Formule (I) (kao i Formule (IA) i (IE) ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Formule (I) (kao i Formula (IA) i (IE)) se mogu dobiti kao ko-kristali. U određenim izvedbama pronalaska, jedinjenja Formule (I) su dobijena u kristalnoj formi. U drugim izvedbama, kristalne forme jedinjenja Formule (I) su kubne u prirodi. U drugim izvedbama, farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Formule (I) su dobijene u kristalnoj formi. U drugim izvedbama, jedinjenja Formule (I) su dobijena kao jedan od nekoliko polimorfnih oblika, kao smeša kristalnih formi, kao polimorfna forma, ili kao amorfna forma. U drugim izvedbama, jedinjenja Formule (I) se konvertuju u rastvor između jedne ili više kristalnih formi i/ili polimorfnih formi.

[0110] Referenca za jedinjenje ovde označava referencu za bilo koje od: (a) zaista navedena forma takvog jedinjenja i (b) bilo koju od formi takvog jedinjenja u medijumu u kom se jedinjenje razmatra prilikom nazivanja. Na primer, navedena referenca na jedinjenje kao što je R-COOH, obuhvata referencu na bilo koje od, na primer, R-COOH(s), R-COOH(sol)i R-COO-(sol). U ovom primeru, R-COOH(s)se odnosi na čvrsto jedinjenje, kao što može biti na primer u tableti ili nekoj drugoj čvrstoj farmaceutskoj kompoziciji ili preparatu; R-COOH(sol)se odnosi na nedisociranu formu jedinjenja u rastvaraču; i R-COO-(sol)se odnosi na disociranu formu jedinjenja u rastvaraču, kao što je disocirana forma jedinjenja u vodenom okruženju, bilo da se takva disocirana forma izvodi iz R-COOH, iz njegove soli ili iz bilo kog drugog entiteta koji daje R-COO<->nakon dissocijacije u medijumu koji se razmatra. U drugom primeru, izraz kao što je „izlaganje entiteta jedinjenju formule R-COOH“ se odnosi na izlaganje takvog entiteta formi, ili formama, jedinjenja R-COOH koja postoje, ili postoji, u medijumu u kom se takvo izlaganje dešava. U drugom primeru, izraz kao što je „reagovanje entiteta sa jedinjenjem formule R-COOH“ se odnosi na reagovanje (a) takvog entiteta u hemijski relevantnoj formi, ili formama, takvog entiteta koji postoje, ili postoji, u medijumu u kom se takvo reagovanje dešava, i (b) hemijski relevantna forma, ili forme, jedinjenja R-COOH koja postoje, ili postoji, u medijumu u kom se takvo reagovanje dešava. U vezi sa tim, ukoliko je takav entitet u, primera radi, vodenom okruženju, podrazumeva se da je jedinjenje R-COOH u takvom istom medijumu, i da je stoga entitet izložen vrstama kao što je R-COOH(aq)i/ili R-COO-(aq), gde oznaka „(aq)“ označava „vodeno“ prema konvencionalnom značenju u hemiji i biohemiji. Funkcionalna grupa karboksilne kiseline je izabrana u ovim primerima nomenklature; ovaj izbor, ipak, ne treba da ograniči već isključivo ilustruje. Podrazumeva se da se analogni primeri mogu obezbediti u smislu drugih funkcionalnih grupa, uključujući ali se ne ograničavajući na hidroksil, bazne azotne članove, kao što su oni u aminama, i bilo koja druga grupa koja interaguje ili transformiše u skladu sa poznatim načinima u medijumu koji sadrži jedinjenje. Takve interakcije i transformacije uključuju, ali se ne ograničavaju na, disocijaciju, asocijaciju, tautomerizam, solvolizu, uključujući hidrolizu, solvaciju, uključujući hidraciju, protonaciju i deprotonaciju. U ovom pogledu nisu dati dalji primeri iz razloga jer su ove interakcije i transformacije u datom medijumu poznate bilo kome sa uobičajenim znanjem iz struke.

[0111] U sledećem primeru, cviterjonsko jedinjenje je ovde obuhvaćeno referiranjem na jedinjenje koje je poznato da formira cviterjon, čak iako nije eksplicitno nazvano u svojoj cviterjonskoj formi. Pojmovi kao što je cviterjon, cviterjoni i njihovi sinonimna cviterjonska jedinjenja su standardni IUPAC odobreni nazivi koji su dobro poznati i deo standardnih setova definisanih naučnih naziva. Sa tim u vezi, nazivu cviterjon je dodeljena identifikacija naziva CHEBI:27369 od strane Chemical Entities of Biological Interest (ChEBI) rečnika molekularnih entiteta. Kao što je opšte dobro poznato, cviterjon ili cviterjonsko jedinjenje je neutralno jedinjenje koje ima formalno jedinično naelektrisanje suprotnog znaka. Nekada se ova jedinjenja nazivaju pojmom „unutrašnje soli“. Drugi izvori nazivaju ova jedinjenja kao „dipolarni joni“, iako se drugi naziv još uvek u drugim izvorima smatra kao pogrešan. Kao specifičan primer, aminoetanska kiselina (aminokiselinski glicin) ima formulu H2NCH2COOH, i postoji u nekom medijumu (u ovom slučaju neutralni medijum) u formi cviterjona<+>H3NCH2COO-. Cviterjoni, cviterjonska jedinjenja, unutrašnje soli i dipolarni joni u dobro poznatim i uspostavljenim nazivima ovih pojmova su u opsegu pronalaska, kao što bi se u svakom slučaju podrazumevalo za nekoga sa uobičajenim znanjem u struci. Budući da nema potrebe da se svaka pojedinačna izvedba imenuje koju će prepoznati oni sa uobičajenim znanjem u struci, ovde nisu eksplicitno date strukture cviterjonskih jedinjenja koje su povezane sa jedinjenjima pronalaska. One su, ipak, deo izvedbi ovog pronalaska. U ovom smislu nisu dati dalji primeri jer su interakcije i transformacije u datom medijumu koje dovode do različitih formi datog jedinjenja poznate za bilo koga sa uobičajenim znanjem u struci.

[0112] Bilo koja ovde data formula ima za cilj da predstavlja neoznačene forme kao i izotopski označene forme jedinjenja. Izotopski označena jedinjenja imaju strukture prikazane ovde datim formulama izuzev osim što je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima izabranu atomsku masu ili maseni broj. Primeri izotopa koji se mogu inkorporirati u jedinjenja pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluorina, hlorina i jodina kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>c,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<16>Cl,<125>I, respektivno. Tako izotopski označena jedinjenja su korisna u metaboličkim studijama (preferirano sa<14>C), studijama reakcione kinetike (sa, na primer<2>H ili<3>H), tehnikama detekcije i snimanja (kao što je pozitronska emisiona tomografija (PET) ili jednofotonska emisiona kompjuterizovana tomografija (SPECT)) uključujući testove distribucije tkiva supstrata ili leka, ili radioaktivni tretman pacijenata. Konkretno,<18>F ili<11>C označeno jedinjenje može biti naročito preferirano za PET ili SPECT studije. Dalje, supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum ili tricijum (to jest,<2>H,<3>H) može priuštiti određene terapeutske prednosti kao rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer povećanog in vivo poluživota ili redukovanih doznih zahteva. Izotopski označena jedinjenja pronalaska i njihovi prolekovi se generalno mogu pripremiti izvršavanjem procedura otkrivenih u šemama ili u primerima i preparatima opisanim u nastavku supstituisanjem lako dostupnog izotopski označenog reagensa sa neizotopski označenim reagensom.

[0113] Kada se referira na bilo koju ovde datu formulu, selekcija određene funckionalne grupe sa liste mogućih vrsta za specifičnu varijablu nema za cilj da definiše isti izbor vrsta za varijablu koja se pojavljuje na drugom mestu. Drugim rečima, tamo gde se varijabla pojavljuje više od jednom, izbor vrsta za konkretnu listu je nezavisan od izbora vrsta za istu varijablu na drugom mestu u formuli, osim ukoliko nije drugačije naznačeno.

[0114] Prema prethodno navedenim interpretativnim razmatranjima o zadacima i nomenklaturi, podrazumeva se da ovde eksplicitna referenca na skup podrazumeva, tamo gde je hemijski značajno i osim ukoliko nije drugačije naznačeno, nezavisnu referencu na izvedbe takvog skupa, i referencu svaku od mogućih izvedbi podskupova skupa eksplicitno referiranog.

[0115] Kao prvi primer terminologije supstituenta, ukoliko je supstituent S<1>primerjedan od S1i S2, supstituent S<2>primerje jedno od S3i S4, onda se ovi zadaci odnose na izvedbe pronalaska date u skladu sa izborima S<1>primerje S1i S<2>primerje S3; S<1>primerje S1i S<2>primerje S4; S<1>primerje S2i S<2>primerje S3; S<1>primerje S2i S<2>primerje S4; i ekvivalenti svakog od takvih izbora. Skraćena terminologija „S<1>primerje jedan od S1i S2, a S<2>primerje jedan od S3i S4“ se shodno tome ovde koristi radi skraćenja, ne radi ograničavanja. Prethodno naveden prvi primer terminologije supstituenta, koji je naveden u generičkim uslovima, treba da ilustruje različite zadatke supstituenta koji su ovde opisani. Prethodno navedena ovde opisana konvencija za supstituente se produžava, kada je primenjivo, na članove kao što su R<1>, R<2>, R<2a>, R<3>, R<3a>, R<3b>, R<3c>, R<4>, R<5>, R<5a>, R<5b>, R<6>, R<6a>,R<7>, X, X<1>,Y, R<a>, R<b>, R<c>, R<e>, R<f>, R<g>, HAL i HAL<3>, i bilo koji drugi generički konstituentni simbol koji se ovde koristi.

[0116] U nastavku, kada je dato više od jednog zadatka za bilo kog člana ili supstituent, izvedbe ovog pronalaska obuhvataju razna grupisanja koja se mogu napraviti od navedenih zadata, uzetih nezavisno, i njihovih ekvivalenata. Kao drugi primer terminologije supstituenta, ukoliko je ovde opisano da je supstituent Sprimerjedno od S1, S2i S3, ovaj listing se odnosi na izvedbe ovog pronalaska kod kojih Sprimerje S1; Sprimerje S2; Sprimerje S3; Sprimerje jedno od S1i S2; Sprimerje jedno od S1i S3; Sprimerje jedno od S2i S3; Sprimerje jedno od S1, S2i S3; i Sprimerje bilo koji ekvivalent svakog od ovih izbora. Skraćena terminologija "Sprimerje jedno od S1, S2i S3" je shodno tome ovde korišćena radi skraćenosti, ali ne kao ograničenje. Prethodno naveden drugi primer terminologije supstituenta, koji je naveden u generičkim terminima, treba da ilustruje različite ovde opisane zadatke supstituenta. Prethodno navedena ovde data konvencija za supstituente se proširuje, kada je moguće, na članove kao što su: R<1>, R<2>, R<2a>, R<3>, R<3a>, R<3b>, R<3c>, R<4>, R<5>, R<5a>, R<5b>, R<6>, R<6a>, R<7>, X, X<1>, Y, R<a>, R<b>, R<c>, R<e>, R<f>, R<g>, HAL i HAL<3>, i bilo koji drugi ovde korišćen generički supstituentni simbol.

[0117] Nomenklatura "Ci-j" sa j > i, kada se ovde primeni na klasu supstituenata, se odnosi na izvedbe ovog pronalaska kod kojih je svaki od ugljeničnih članova, od i do j uključujući i i j, nezavisno realizovan. Kao primer, pojam C1-3se odnosi nezavisno na izvedbe koje imaju jedan ugljenični član (C1), izvedbe koje imaju dva ugljenična člana (C2) i izvedbe koje imaju tri ugljenična člana (C3).

[0118] Pojam Cn-malkil se odnosi na alifatični lanac, bilo prav ili razgranat, sa ukupnim brojem N ugljeničnih članova u lancu koji zadovoljava n ≤ N ≤ m, sa m > n. Bilo koji disupstituent ovde referiran treba da obuhvati različite mogućnosti vezivanja kada je više od jedne takve mogućnosti dozvoljeno. Na primer, referenca za disupstituent -A-B-, gde A ≠ B, se ovde odnosi na takav disupstituent sa A vezanim za prvi supstituisani član i B vezanim za drugi supstituisan član, i takođe se odnosi na takav disupstituent gde je A vezano za drugi supstituisan član i B vezano za prvi supstituisan član.

[0119] Pronalazak takođe uključuje farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Formule (I) (kao i Formula (IA) i (IE)), preferirano onih opisanih u prethodnom tekstu i od ovde ilustrovanih specifičnih jedinjenja, i metoda tretmana upotrebom takvih soli.

[0120] Pojam „farmaceutski prihvatljivo“ znači odobreno od strane regulatorne agencije federalne ili državne Vlade ili odgovarajuće agencije u zemljama koje nisu SAD, ili koja je navedena u SAD. Farmakopeja ili druga opšte priznata farmakopeja za upotrebu nad životinjama, a naročito nad ljudima.

[0121] „Farmaceutski prihvatljiva so“ znači so slobodne kiseline ili baze jedinjenja predstavljenih Formulom (I) (kao i Formulama (IA) i (IE)) koja su netoksična, biološki tolerantna ili na drugi način biološki pogodna za primenu nad subjektom. Treba da poseduje željenu farmakološku aktivnost parentalnog jedinjenja. Videti, uopšteno, G. S. Paulekuhn, et al., "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72, S.M Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci., 1977, 66:1-19, and Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli su one koje su farmakološki efikasne i pogodne za kontakt sa tkivima pacijenata bez nepotrebne toksičnosti, iritacije i alergijskog odgovora. Jedinjenje Formule (I) (kao i Formula (IA) i (IE)) može posedovati dovoljno kiselu grupu, dovoljno baznu grupu, ili oba tipa funkcionalnih grupa, i shodno tome reagovati sa određenim brojem neorganskih ili organskih baza, i neorganskih i organskih kiselina, kako bi se formirala farmaceutski prihvatljiva so.

[0122] Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju sulfate, pirosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, fosfate, monohidrogen-fosfate, dihidrogenfosfate, metafosfate, pirofosfate, hloride, bromide, jodide, acetate, propionate, dekanoate, kaprilate, akrilate, formate, izobutirate, kaproate, heptanoate, propiolate, oksalate, malonate, sukcinate, suberate, sebakate, fumarate, maleate, butin-1,4-dioate, heksin-1,6-dioate, benzoate, hlorobenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, hidroksibenzoate, metoksibenzoate, ftalate, sulfonate, ksilensulfonate, fenilacetate, fenilpropionate, fenilbutirate, citrate, laktate, γ-hidroksibutirate, glikolate, tartrate, metansulfonate, propansulfonate, naftalen-1-sulfonate, naftalen-2-sulfonate i mandelate.

[0123] Kada jedinjenja Formule (I) (kao i Formula (IA) i (IE)) sadrže bazni azot, željena farmaceutski prihvatljiva so se može pripremiti bilo kojom pogodnom metodom dostupnom u struci. Na primer, tretman slobodne baze sa neorganskom kiselinom, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, sulfaminska kiselina, nitrična kiselina, borna kiselina i fosforna kiselina, ili sa organskom kiselinom, kao što je acetatna kiselina, fenilacetatna kiselina, propionska kiselina, stearinska kiselina, mlečna kiselina, askorbinska kiselina, maleinska kiselina, hidroksimaleinska kiselina, isetionska kiselina, sukcinska kiselina, pentanska kiselina, fumarna kiselina, malonska kiselina, piruvična kiselina, oksalna kiselina, glikolna kiselina, salicilna kiselina, oleinska kiselina, palmitinska kiselina, laurinska kiselina, piranosidilna kiselina, kao što je glikuronska kiselina ili galakturonska kiselina, alfa-hidroksi kiselina, kao što je mandelinska kiselina, limunska kiselina ili vinska kiselina, aminokiselina, kao što je asparaginska kiselina, glutarna kiselina ili glutaminska kiselina, aromatična kiselina, kao što je benzoeva kiselina, 2- acetoksibenzoeva kiselina, naftoična kiselina ili cimetna kiselina, sulfonska kiselina, kao što je laurilsulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, bilo koja kompatibilna smeša kiselina kao što su one kao ovde dati primeri, i bilo koja druga kiselina ili njena smeša koja se smatra kao ekvivalenti ili prihvatljivi supstituenti u svetlu uobičajenog nivoa veštine u ovoj tehnologiji.

[0124] Kada je jedinjenje Formule (I) (kao i Formula (IA) i (IE)) kiselina, kao što je karboksilna kiselina ili sulfonska kiselina, željena farmaceutski prihvatljiva so se može pripremiti putem bilo koje pogodne metode, na primer, tretmanom slobodne kiseline sa neorganskom ili organskom bazom, kao što je amin (primarni, sekundarni ili tercijarni), hidroksidom alkalnog metala, hidroksidom zemnoalkalnog metala, bilo kojom kompatibilnom smešom baza kao što su one ovde date kao primeri, i bilo kojom drugom bazom i njenom smešom koja se smatra ekvivalentima ili prihvatljivim supstituentima u svetlu uobičajenog nivoa veštine u ovoj tehnologiji. Ilustrativni primeri pogodnih soli uključuju organske soli dobijene iz aminokiselina, kao što su N-metil-D-glukamin, lizin, holin, glicin i arginin, amonijak, karbonati, bikarbonati, primarne, sekundarne i tercijarne amine, i ciklične amine, kao što su trometamin, benzilamine, pirolidini, piperidin, morfolin i piperazin, i neorganske soli dobijene iz natrijuma, kalcijuma, kalijuma, magnezijuma, mangana, gvožđa, bakra, cinka, aluminijuma i litijuma.

[0125] Otkriće se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljive prolekove Formule (I) (kao i Formula (IA) i (IE)), i metode tretmana koje primenjuju takve farmaceutski prihvatljive prolekove. Pojam „prolek“ znači prekursor naznačenog jedinjenja koji, nakon primene nad subjektom, pruža jedinjenje in vivo kroz hemijiski ili fiziološki proces kao što je solvoliza ili enzimatsko cepanje, ili pod fiziološkim uslovima (na primer, prolek koji je doveden do fiziološkog pH se konvertuje u jedinjenje Formule (I) (kao i Formule (IA) i (IE)). Farmaceutski prihvatljiv prolek je prolek koji je netoksičan, biološki tolerantan i na drugi način biološki pogodan za primenu nad subjektom. Ilustrativne procedure za selekciju i pripremu pogodnih derivata proleka su opisane, na primer, u "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

[0126] Primerni prolekovi uključuju jedinjenja koja imaju aminokiselinski ostatak, ili lanac polipeptida od dva ili više (na primer, dva ,tri ili četiri) aminokiselinska ostatka, kovalentno spojena amdnom ili estarskom vezom za slobodnu amino, hidroksil ili grupu karboksilne kiseline jedinjenja Formule (I) (kao i Formula (IA) i (IE)). Primeri aminokiselinskih ostataka uključuju dvadeset aminokiselina koje nastaju prirodnim putem, obično označene sa tri slovna simbola, kao i 4-hidroksiprolin, hidroksilizin, demozin, izodemozin, 3-metilhistidin, norvalin, beta-alanin, gamma-aminobuterna kiselina, citrulin homocistein, homoserin, ornitin i metionin sulfon.

[0127] Dodatni tipovi prolekova se mogu proizvesti, na primer, derivatizovanjem slobodnih karboksilnih grupa struktura Formule (I) (kao i Formula (IA) i (IE)) kao što su amidi ili alkil estri. Primeri amida uključuju one dobijene iz amonijaka, primarne C1-6alkil amine i sekundarne di(C1-6alkil) amine. Sekundarne amine uključuju petočlane ili šestočlane heterocikloalkil ili heteroaril prstenaste funkcionalne grupe. Primeri amida uključuju one koje su dobijene iz amonijaka, C1-3alkil primarnih amina i di(C1-2alkil)amina. Primeri estra otkrića uključuju C1-7alkil, C5-7cikloalkil, fenil i fenil(C1-6alkil) estre. Preferirani estri uključuju metil estre. Prolekovi se takođe mogu pripremiti derivatizovanjem slobodnih hidroksi grupa korišćenjem grupa uključujući hemisukcinate, fosfat estre, dimetilaminoacetate i fosforiloksimetiloksikarbonile, sledeći procedure kao one podvučene u Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev.1996, 19, 115-130. Derivati karbamata hidroksi i amino grupa mogu takođe dati prolekove. Derivati karbonata, sulfonat estra i sulfat estra hidroksi grupa mogu takođe dati prolekove. Derivatizacija hidroksi grupa kao (aciloksi)metil i (aciloksi)etil etri, pri čemu acil grupa može biti alkil estar, opcono supstituisana sa jednim ili više etrom, aminom ili funkcionalnostima karboksilne kiseline, ili gde acil grupa je estar aminokiseline kao što je opisano u prethodnom tekstu, je takođe korisna za dobijanje prolekova Prolekovi ovog tipa se mogu pripremiti kao što je opisano u Robinson et al., J Med Chem.1996, 39 (1), 10-18. Slobodne amine se takođe mogu derivatizovati kao amide, sulfonamide ili fosfonamide. Sve ove funkcionalne grupe prolekova mogu inkorporirati grupe koje uključuju etar, amin i funkcionalnosti karboksilne kiseline.

[0128] Predmetno otkriće se takođe odnosi na farmaceutski aktivne metabolite jedinjenja Formule (I) (kao i Formula (IA) i (IE)), koji se takođe mogu koristiti u metodama otkrića. „Farmaceutski aktivni metabolit“ znači farmakološki aktivan proizvod metabolizma u telu jedinjenja Formule (I) (kao i Formula (IA) i (IE) prema potrebi) ili njegove soli. Prolekovi i aktivni metaboliti jedinjenja se mogu odrediti korišćenjem rutinskih tehnika poznatih i dostupnih u struci. Videti, na primer, Bertolini, et al., J Med Chem.1997, 40, 2011-2016; Shan, et al., J Pharm Sci.

1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev Res.1995, 34, 220-230; Bodor, Adv Drug Res.1984, 13, 224-331;

Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); and Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).

[0129] Jedinjenja Formule (I) (kao i Formula (IA) i (IE)) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivi prolekovi i farmaceutski aktivni metaboliti predmetnog otkrića su korisni kao modulatori AMPA receptora u metodama otkrića. Kao takvi modulatori, jedinjenja mogu delovati kao antagonisti, agonisti ili inverzni agonisti. Pojam „modulatori“ uključuje i inhibitore i aktivatore, pri čemu „inhibitori“ se odnosi na jedinjenja koja smanjuju, sprečavaju, inaktiviraju, desenzitivizuju, ili smanjuju ekspresiju ili aktivnost AMPA receptora a „aktivatori“ su jedinjenja koja povećavaju, aktiviraju, olakšavaju, senzitivizuju ili povećavaju ekspresiju ili aktivnost AMPA receptora.

[0130] Pojam „farmaceutski prihvatljiv vehikulum“ se odnosi na diluent, ađuvans, ekscipijent ili nosač sa kojim se jedinjenje pronalaska primenjuje. „Farmaceutski prihvatljiv ekscipijent“ se odnosi na supstancu koja je netoksična, biološki tolerantna i na drugi način biološki pogodna za administraciju nad subjektom, kao što je inertna supstanca, dodata farmakološkoj kompoziciji ili na drugi način korišćena kao vehikulum, nosač ili diluent kako bi olakšala administraciju agensa i sa kojim je kompatibilan. Primeri ekscipijenata uključuju kalcijum karbonat, kalcijum Fosfat, različite šećere i vrste skroba, derivate celuloze, želatin, biljna ulja i polietilen glikole.

[0131] Pojam „subjekt“ uključuje ljude. Pojmovi „čovek“, „pacijent“ i „subjekt“ se ovde koriste naizmenično.

[0132] Pojam „tretiranje“ ili „tretman“ bilo koje bolesti ili poremećaja se odnosi na, u jednoj izvedbi, poboljšanje bolesti ili poremećaja (to jest, zaustavljanje ili redukovanje razvoja bolesti ili bar jednog njenog kliničkog simptoma). U sledećoj izvedbi „tretiranje“ ili „tretman“ se odnosi na poboljšavanje bar jednog fizičkog parametra, koji možda nije vidljiv subjektu. U sledećoj izvedbi, „tretiranje“ ili „tretman“ se odnosi na modulisanje bolesti ili poremećaja, ili fizički (na primer, stabilizacija uočljivog simptoma), fiziološki (na primer, stabilizacija fizičkog parametra), ili oba. U sledećoj izvedbi, „tretiranje“ ili „tretman“ se odnosi na odlaganje nastupanja bolesti ili poremećaja.

[0133] U metodama tretmana prema otkriću, terapeutski efikasna količina farmaceutskog agensa u skladu sa pronalaskom je primenjena nad subjektom koji boluje ili je dijagnostikovan da ima takvu bolest, poremećaj ili stanje. „Terapeutski efikasna količina“ znači količina ili doza dovoljna da generalno dovede do željenog terapeutskog ili profilaktičkog benefita kod pacijenata sa potrebom za takvim tretmanom za naznačenu bolest, poremećaj ili stanje. Efikasne količine ili doze jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu utvrditi rutinskim metodama kao što je modeliranje, studije dozne eskalacije ili klinička ispitivanja, i uzimajući u obzir rutinske faktore, na primer, način primene ili isporuke leka, farmakokinetiku jedinjenja, ozbiljnost i tok bolesti, poremećaja ili stanja, prethodnu ili tekuću terapiju subjekta, zdravstveno stanje subjekta i odgovor na lekove, i procenu nadležnog lekara. Primer doze je u opsegu od približno 0,001 do približno 200 mg jedinjenja po kg telesne težine subjekta po danu, preferirano približno 0,05 do 100 mg/kg/dan ili približno 1 do 35 mg/kg/dan, u jednoj ili podeljenim doznim jedinicama (na primer, BID, TID, QID). Za čoveka od 70 kg, ilustrativni opseg pogodne dozne količine je od približno 0,05 do 7g/dan ili od približno 10 mg do približno 2,5 g/dan.

[0134] „Jedinjenja predmetnog pronalaska“, i ekvivalentne ekspresije, namenjeni su da obuhvate jedinjenja Formule (I) kao što su ovde opisana, čija ekspresija uključuje farmaceutski prihvatljive soli, i solvate, na primer, hidrate, gde kontekst to dozvoljava. Slično tome, referenca za intermedijere, bilo da jesu ili nisu oni sami zahtevani, treba da obuhvati njihove soli, i solvate, tamo gde kontekst to dozvoljava.

[0135] Nakon što se desi poboljšanje pacijentove bolesti, poremećaja ili stanja, doza se može prilagoditi za tretman preventive ili održavanja. Na primer, doza ili frekvencija primene, ili oba, se može redukovati kao funkcija simptoma, na nivo na kom se željeno terapeutsko ili profilaktičko dejstvo održava. Naravno, ukoliko su simptomi ublaženi do odgovarajućeg nivoa, tretman može prestati. Pacijenti mogu, ipak, zahtevati naizmenični tretman na dugoročnoj bazi ukoliko ponovo jave bilo kakvi simptomi.

[0136] Dodatno, jedinjenja pronalaska se mogu koristiti u kombinaciji sa dodatnim aktivnim sastojcima u tretmanu gore navedenih stanja. Dodatni aktivni sastojci se mogu primeniti odvojeno sa jedinjenjem pronalaska ili uključiti sa takvim agensom u farmaceutsku kompoziciju u skladu sa pronalaskom. U primernoj izvedbi, dodatni aktivni sastojci su oni za koje se zna ili je otkriveno da su efikasni u tretmanu stanja, poremećaja ili bolesti posredovanih aktivnošću oreksina, kao što je drugi modulator oreksina ili jedinjenje aktivno protiv drugog cilja povezanog sa konkretnim stanjem, poremećajem ili bolešću. Kombinacija može služiti da poveća efikasnost (na primer, uključivanjem u kombinaciju jedinjenja koje potencira snagu ili efikasnost aktivnog agensa u skladu sa pronalaskom), smanji jedan ili više neželjenih efekata, ili smanji zahtevanu dozu aktivnog agensa u skladu sa pronalaskom.

[0137] Jedinjenja pronalaska su korišćena, sama ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih aktivnih sastojaka, za formulisanje farmaceutskih kompozicija pronalaska. Farmaceutska kompozicija pronalaska obuhvata: (a) efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja u skladui sa pronalaskom; i (b) farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.

[0138] Forme isporuke farmaceutskih kompozicija koje sadrže jednu ili više doznih jedinica aktivnih agenasa se mogu pripremiti korišćenjem pogodnih farmaceutskih ekscipijenata i tehnika sastavljanja poznatih ili koje su postale dostupne iskusnima u struci. Kompozicije se mogu primeniti metodama otkrića pogodnim načinom isporuke, na primer, oralnim, parenteralnim, rektalnim, topikalnim ili okularnim putem, ili inhalacijom.

[0139] Preparat može biti u formi tableta, kapsula, kesica, dražeja, praškova, granula, pastila, praškova za rekonstituciju, tečnih preparata, ili supozitorija. Preferirano, kompozicije su formulisane za intravenoznu infuziju, topikalnu administraciju ili oralnu administraciju.

[0140] Za oralnu primenu, jedinjenja pronalaska se mogu obezbediti u formi tableta ili kapsula, ili kao rastvor, emulzija ili suspenzija. Za pripremanje oralnih kompozicija, jedinjenja mogu biti formulisana da daju dozu od, na primer, od približno 0,05 do približno 100 mg/kg/dan ili od približno 0,05 do približno 35 mg/kg/dnevno, ili od približno 0,1 do približno 10 mg/kg/dnevno. Na primer, ukupna dnevna doza od približno 5 mg do 5 g dnevno se može postići doziranjem jednom, dva puta, tri ili četiri puta dnevno.

[0141] Oralne tablete mogu uključivati jedinjenje prema pronalasku pomešano sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima kao što su inertni diluenti, dezintegrišući agensi, vezujući agensi, lubrikujući agensi, agensi za zaslađivanje, agensi za aromu, agensi za bojenje i konzervansi. Pogodni inertni punioci uključuju natrijum i kalcijum karbonat, natrijum i kalcijum fosfat, laktozu, skrob, šećer, glukozu, metil celulozu, magnezijum stearat, manitol i sorbitol. Primerni tečni oralni ekscipijenti uključuju etanol, glicerol i vodu. Skrob, polivinil-pirolidon (PVP), natrijum skrob glikolat, mikrokristalna celuloza i alginska kiselina su pogodni dezintegrišući agensi. Vezivni agensi mogu uključiti skrob i želatin. Lubrikujući agens, ukoliko je prisutan, može biti magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Po želji, tablete mogu biti obložene sa materijalom kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat kako bi se odložila apsorpcija u gastrointestinalnom traktu, ili mogu biti obložene sa enteričnom oblogom.

[0142] Kapsule za oralnu primenu uključuju čvrste i mekane želatinske kapsule. Za pripremu čvrstih želatinskih kapsula, jedinjenja pronalaska se mogu pomešati sa čvrstim, polučvrstim ili tečnim diluentom. Mekane želatinske kapsule se mogu pripremiti mešanjem jedinjenja pronalaska sa vodom, uljem kao što je ulje kikirikija ili maslinovo ulje, tečnim parafinom, smešom mono i di-glicerida masnih kiselina kratkog lanca, polietilen glikolom 400 ili propilen glikolom.

[0143] Tečnosti za oralnu primenu mogu biti u formi suspenzija, rastvora, emulzija ili sirupa ili mogu biti liofilizovane ili prisutne kao suv proizvod za rekonstituciju sa vodom ili drugom pogodnom vezikulom pre upotrebe. Takve tečne kompozicije mogu opciono sadržati: farmaceutsko prihvatljive ekscipijente kao što su suspendujući agensi (na primer, sorbitol, metil celuloza, natrijum alignat, želatin, hidroksietilceluloza, karboksimetilceluloza i aluminijum stearat gel); nevodene vezikule, na primer, ulje (na primer, bademovo ulje ili frakcionisano kokosovo ulje), propilen glikol, etil alkohol ili voda; konzervansi (na primer, metil ili propil p-hidroksibenzoat ili sorbinska kiselina); agensi vlaženja kao što je lecitin; i, po želji, agensi arome ili bojenja.

[0144] Aktivni agensi pronalaska se takođe mogu primeniti neoralnim načinima. Na primer, kompozicije mogu biti formulisane za rektalnu primenu kao supozitorija. Za parenteralnu upotrebu, uključujući intravenozne, intramuskularne, intraperitonealne ili subkutane načine, jedinjenja pronalaska se mogu obezbediti u sterilnim vodenim rastvorima ili suspenzijama, puferovana na odgovarajuću pH i izotoničnost ili u parenteralno prihvatljivom ulju. Pogodne vodene vezikule uključuju Ringerov rastvor i izotonični natrijum hlorid. Takve forme će biti prisutne u jediničnoj doznoj formi kao što su ampule ili uređaji za jednokratno ubrizgavanje, u višedoznim oblicima kao što su bočice iz kojih se može izvući odgovarajuća doza, ili u čvrstoj formi ili predkoncentralu koji se može koristiti za pripremu formulacije za ubrizgavanje. Ilustrativne infuzione doze mogu varirati od približno 1 do 1000 .mu.g/kg/minut jedinjenja, pomešane sa farmaceutskim nosačem tokom perioda od nekoliko minuta do nekoliko dana.

[0145] Za topikalnu primenu, jedinjenja mogu biti pomešana sa farmaceutskim nosačem pri koncentraciji od približno 0,1% do približno 10% leka prema vezikuli. Drugi način primene jedinjenja pronalaska može koristiti formulaciju flastera da utiče na transdermalnu isporuku. Jedinjenja pronalaska mogu alternativno biti primenjena u metodama ovog otkrića inhalacijom, nazalnim ili oralnim putevima, na primer, u formulaciji spreja koja takođe sadrži pogodni nosač.

[0146] Primerna jedinjenja korisna u metodama otkrića će sada biti opisana referencom na ilustrativne sintetičke šeme za njihovu opštu pripremu u nastavku i specifične primere koji prate. Stručnjaci će prepoznati, da bi se dobila ovde različita jedinjenja, polazni materijali mogu biti pogodno izabrani tako da će se ultimativno željeni supstituenti provesti kroz reakcionu šemu sa ili bez protekcije kako bi se dobio željeni proizvod. Alternativno, može biti neophodno ili poželjno iskoristiti, umesto ultimativno željenog supstituenta, pogodnu grupu koja se može sprovesti kroz reakcionu šemu i zameniti sa željenim supstituentom. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, varijable su kao što je definisano u prethodnom tekstu u referenci na Formulu (I), kao i na Formule (IA)-(IE). Reakcije se mogu sprovesti između tačke topljenja i refluks temperature rastvarača, i preferirano između 0 °C i refluks temperature rastvarača. Reakcije se mogu zagrevati korišćenjem konvencionalnog zagrevanja ili mikrotalasnog zagrevanja. Reakcije se takođe mogu sprovesti u zapečaćenim sudovima pod pritiskom iznad normalne refluks temperature rastvarača.

Skraćenice

[0147] Tabela 3. Ovde korišćene skraćenice i akronimi uključuju sledeće.

Tabela 3.

PREPARATIVNI PRIMERI

[0148] Primerna jedinjenja korisna u metodama otkrića će sada biti opisana referencom na ilustrativne sintetičke šeme radi njihove generalne pripreme u nastavku i specifičnim primerima koji slede.

[0149] Prema Šemi 1, supstituisana 2-piridona formule (IV) ili supstituisani halopiridini formule (V) su komercijalno dostupni ili sintetički dostupni. Dodavanje 2-nitroacetamida odgovarajućem α,β-nezasićenom karbonil supstratu formule (III) pruža 2-piridon jedinjenje formule (IV). Etil 2-nitroacetat je reagovan sa amonijum hidroksidom na sobnoj temperaturi tokom 3-4 dana kako bi se dobilo 2-nitroacetamid. Enamino keton formule (III), pri čemu R<3>je -C3-8cikloalkil ili C1-5alkil, je pripremljen reakcijom 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanamina i odgovarajuće supstituisanog komercijalno dostupnog ili sintetički pristupačnog ketona formule (II), p-toluensulfonska kiselina (p-TsOH), na temperaturama koje variraju od 80 do 100 °C, tokom perioda od 12 do 24 sata. U preferiranoj metodi 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanamin keton je reagovan sa 1-ciklopropiletanonom, p-toluensulfonskom kiselinom na 100 °C tokom 16 sati.2-piridon jedinjenje formule (IV) je pripremljeno reakcijom 2-nitroacetamida sa enamino ketonom formule (III), pri čemu R<3>je -C3-8cikloalkil, u prisustvu piperidinijum acetata, u pogodnom rastvaraču kao što je voda, na sobnoj temperaturi tokom perioda od 12 do 20 sati. Halogenacija 2-piridon jedinjenja formule (IV) je postignuta pod uslovima hlorisanja koji su poznati stručnjacima, dajući supstituisan hloropiridin formule (V). Na primer, reakcijom jedinjenja formule (IV) sa agensom za hlorisanje kao što je POCl3, SOCl2, PCl5, sa ili bez pogodnog rastvarača kao što je DMF, na temperaturama koje variraju od 60 do 100 °C, tokom perioda od 12 do 20 sati. U preferiranoj metodi, agens za hlorisanje je POCl3.

[0150] Prema ŠEMI 2, supstituisani halopiridini su modifikovani kako bi se dobilo jedinjenje formule (V). U specifičnom primeru, 2,4-difluoro-3-nitropiridin je reagovan sa pogodnim nukleofilom kao što je alkilamin ili heterocikloalkilamin, u pogodnom rastvaraču kao što je DMF, THF, na temperaturama koje variraju od 60 do 100 °C, tokom perioda od 12 do 20 sati, kako bi se dobilo jedinjenje formule (V) pri čemu R<5>je (-N(C1-5alkyl)2) ili heterocikloalkilamin (morfolin) a R<3>je H. U preferiranoj metodi, nukleofil je morfolin a rastvarač je DMF. U drugom primeru, 2,4-dihloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridin je reagovan sa pogodnim nukleofilom kao što je alkilamin ((-N(C1-5alkil)2) ili alkoholamin (-N(CH3)(CH2CH2OH)), u pogodnom rastvaraču kao što je EtOH, na temperaturama koje variraju od 0 °C do sobne temperature, kako bi se dobilo jedinjenje formule (V) pri čemu R<5>je - N(C1-5alkil)2ili -N(CH3)(CH2CH2OH) a R<3>je -C1-5alkil, -C1-5haloalkil ili H. U preferiranoj metodi, nukleofil je 2-(metilamino)etan-1-ol a rastvarač je EtOH.2-hloro-6-metil-3-nitropiridin je oksidisan sa pogodnim oksidacionim agensom kao što je natrijum dihromat dehidrat u rastvaraču kao što je H2SO4, na temperaturama koje variraju od sobne temperature do 50 °C, tokom perioda od 12 do 16 sati, kako bi se dobilo jedinjenje formule (V), pri čemu R<3>je -CO2H, a osoba sa iskustvom iz struke će prepoznati da kiselina može dalje biti transformisana u amid, estar ili alkil grupu.2-hloro-6-metoksi-3-nitropiridin je demetilovan, upotrebom uslova poznatih stručnjacima, kako bi se dobilo jedinjenje formule (V), pri čemu R<3>je -OH.

[0151] Prema ŠEMI 3, jedinjenje formule (VII), pri čemu R<a>je NO2, je esterifikovano pod uslovima poznatim stručnjacima, kako bi se dobilo jedinjenje formule (VIII). Na primer, reakcijom 6-hloro-5-nitropikolinske kiseline sa kiselinom kao što je p-toluensulfonska kiselina, u rastvaraču kao što je EtOH, na temperaturama koje variraju od 60 do 85°C, tokom perioda od 12 do 24 sata, je dobijen etil 6-hloro-5-nitropikolinat. Jedinjenje formule (VIII), pri čemu R<a>je NO2, je redukovano sa agensom za redukovanje kao što je DIBAL, NaBH4, u pogodnom rastvaraču kao što je THF na temperaturama koje variraju od 0 do 30 °C, tokom perioda od 1 do 3 sata, kako bi se dobilo jedinjenje formule (IX). U preferiranoj metodi, redukujući agens je DIBAL. Jedinjenje formule (IX), pri čemu R<a>je -NO2ili -Br, je oksidovano sa oksidacionim agensom kao što je Dess-Martin periodinan, u rastvaraču kao što je DCM, na sobnoj temperaturi, tokom perioda od 1 do 3 sata, kako bi se dobilo jedinjenje formule (X). Jedinjenje formule (X), pri čemu R<a>je -NO2ili -Br, je fluorisovano sa fluorišućim agensom kao što je DAST, u pogodnom rastvaraču kao što je DCM, na temperaturama koje variraju od -50- 35 °C, tokom perioda od 30 do 90 minuta kako bi se dobilo jedinjenje formule (XI).

[0152] Prema ŠEMI 4, jedinjenje formule (XII), pri čemu R<b>je halo ili C1-5alkil a X je C, N, O ili S, je nitrirano pod uslovima koji su poznati stručnjacima. Na primer, reakcijom jedinjenja formule (XII) sa agensom za nitriranje kao što je Fuming HNO3, u rastvraču kao što je H2SO4, na temperaturama koje variraju od -50 °C do sobne temperature, tokom perioda od 30 minuta, je dobijeno nitro jedinjenje formule (XIII). Redukcija nitro jedinjenja formule (XIII) je postignuta sa redukujućim agensom kao što je prašina cinka u rastvoru vodenog NH4CL, Pd/C pod atmosferom H2(balon); u pogodnom rastvraču kao što je EtOH, MeOH, na temperaturama koje variraju od 20 do 70 °C, tokom perioda od 2 do 4 sata kako bi se dobilo jedinjenje formule (XIV), pri čemu R<b>je halo ili -C1-5alkil a X je C, N, O ili S. U nekim slučajevima zaštitna grupa je instalirana na jedinjenju formule (XIII) pre redukovanja nitro grupe.

[0153] Prema ŠEMI 5, jedinjenje formule (XVII), pri čemu Z je C-R<c>ili N a R<c>je H, halo ili C1-5alkil, je dostupno iz jedinjenja formule (XV). Protekcijom jedinjenja formule (XV) sa pogodnom zaštitnom grupom (PG) je postignuta sa Boc2O, u rastvaraču kao što je THF, DMF, na temperaturama koje varairaju od 0 do 20 ° C, tokom perioda od 1 do 3 sata. Naknadna redukcija nitro grupe sa redukujućim agensom kao što je, Pd/C pod atmosferom H2(balon); u pogodnom rastvraču kao što je THF, EtOH, MeOH, na sobnoj temperaturi, tokom perioda od 12 do 24h, je dobijeno amino jedinjenje formule (XVI). Pristup indolin jedinjenju formule (XVII), pri čemu Z je C-R<c>, a R<c>je H, halo ili C1-5alkil, je postignut dodatnom redukcijom, sa redukujućim agensom kao što je Pd/c pod atmosferom H2(balon); u pogodnom rastvaraču kao što je EtOH, MeOH, na sobnoj temperaturi, tokom perioda od 12 do 24 sata.

[0154] Prema ŠEMI 6, jedinjenje formule (XXIII), pri čemu X<1>je C- R<c>ili N, Rc je H, -Cl, -CH3je dostupno u dva koraka iz jedinjenja formule (XX). U prvom koraku, protekcijom jedinjenja formula (XX) sa pogodnom zaštitnom grupom kao što je SEM, je dobijeno jedinjenje formule (XXI). Na primer, reakcijom 5-nitro- 1H-indazola sa bazom kao što je NaH, i zaštitnom grupom (PG) kao što je SEM-Cl, u rastvaraču kao što je DMF, na temperaturama koje variraju od 0 °C do sobne temperature, tokom perioda od 1 do 3 h je dobijeno 5-nitro-2-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-2Hindazol i 5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indazol. U drugom koraku, redukcijom nitro jedinjenja formule (XXI) sa pogodnim redukujućim agensom kao što je Pd/C, u rastvaraču kao što je EtOH, na sobnoj temperaturi, tokom perioda od 12 do 24 sata je dobijeno jedinjenje formule (XXIII). U protekcionom koraku, SEM zaštitna grupa može ići ili na azot u petočlanom prstenu.

[0155] Prema ŠEMI 7, jedinjenje formule (XVIII), pri čemu R<c>je H, halo ili C1-5alkil, je komercijalno dostupno ili sintetički dostupno. Jedinjenje formule (XXIII), pri čemu R<c>je C1-5alkil, je dostupno iz jedinjenja formule (XVIII), pri čemu R<c>je H. Brominacijom jedinjenja formule (XVIII) sa brominišućim agensom kao što je bromin, pod kiselim uslovima, kao što je acetatna kiselina, na temperaturama koje variraju od 0 °C do sobne temperature, tokom perioda od 30 minuta do 1 sata je dobijeno anilin jedinjenje formule (XIX), pri čemu R<c>je Br. Komercijalno dostupno ili sintetički dostupno jedinjenje formule (XIX), pri čemu R<c>je H, halo ili C1-5alkil, prolazi kroz nitrozaciju a zatim ciklizaciju, pod kiselim uslovima, kao što je acetatna kiselina i natrijum nitrit, u rastvaraču kao što je voda, na temperaturama koje variraju od 0 do 20 °C, tokom perioda od 30 minuta do 1 sata kako bi se dobilo jedinjenje formule (XX). Protekcijom, a zatim redukcijom jedinjenja formule (XX), kao što je prethodno opisano, kada R<c>je H, halo ili C1-4alkil, se dobija jedinjenje formule (XXIII).

[0156] U sledećem primeru, korak unakrsnog kuplovanja jedinjenja formule (XX), pri čemu R<c>je halo, dozvoljava uvođenje novog supstituenta. Na primer, reakcijom 7-bromo-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indazola pod reakcijom unakrsnog kuplovanja posredovanog metalom sa alkil boronskim anhidridom, kao što je trimetilboroksim, u prisustvu paladijum katalizatora kao što je Pd(PPh3)4, baze kao što je Cs2CO3, K2CO3, u pogodnom rastvaraču kao što je 1,4-dioksan, DMF, na temperaturama koje variraju od sobne temperature do 105°C, tokom 16 sati, je dobijen 7-metil-5-nitro-1-((2-(trimtilsilil)etoksi)metil)-1H-indazol, jedinjenje formule (XXII), pri čemu Rcje -CH3.

[0157] Prema ŠEMI 8, komercijalno dostupno ili sintetički dostupno jedinjenje formule (XXIV) gde R<3>je H, halo, C1-5alkil, C1-5alkoksi ili C1-5haloalkil, Rg je -Br ili I a HAL<3>je -Br ili -Cl, je reagovano sa unakrsno kuplujućom reakcijom posredovanom metalom sa terminalnim alkinom formule (XXV), pri čemu R<e>je C1-5alkil, C1-5haloalkil, -CH2OCH3, -CH(OCH3)(CH3), C3-8cikloalkil, tetrahidrofuran, -CH2O-tetrahidropiran ili fenil, 4-fluorofenil, u prisustvu paladijum katalizatora kao što je PdCl2(Ph3)2. Pd(PPh3)4, amin baze kao što je Et3N, u pogodnom rastvaraču kao što je 1,4-dioksan, DMF, pri temperaturama koje variraju od 50 do 100 °C, tokom perioda od 16 do 40 sati, kako bi se dobilo jedinjenje formule (XXVI), gde R<3>je H, halo, C1-5alkil, C1-5alkoksi ili C1-5haloalkil, R<e>je C1-5alkil, C1-5haloalkil, -CH2OCH3, -CH(OCH3)(CH3), C3-8cikloalkil, tetrahidrofuran, -CH2O-tetrahidropiran, fenil ili 4-fluorofenil a HAL<3>je -Br ili -Cl.

[0158] Jedinjenje formule (XXIV), gde R<3>je H, halo, C1-5alkil, C1-5alkoksi ili C1-5haloalkil, HAL<3>je -Br ili -Cl a Rg je H ili -OH, gde R<g>je transformisano u halogen ili triflat (OTf), metodama koje su poznate stručnjacima, u jedinjenje formule (XXIV). Jedinjenje formule (XXIV), gde R<3>je H, halo, C1-5alkil, C1-5alkoksi ili C1-5haloalkil, HAL<3>je -Br ili -Cl, a R<g>je -Br, -I, -OTf, je reagovano sa unakrsno kuplujućom reakcijom posredovanom metalom sa terminalnim alkinom formule (XXV) kao što je opisano u prethodnom tekstu kako bi se dobilo jedinjenje formule (XXVI).

[0159] Alternativno, jedinjenje formule (XXIV), gde R<3>je H, halo, C1-5alkil, C1-5alkoksi ili C1-5haloalkil, HAL<3>je -Br ili -Cl a Rg je -I, može proći Stille reakciju kako bi se dobilo jedinjenje formule (XXVI). Na prime, 2-hloro-3-jodo-6-(trifluorometil)piridin, u prisustvu paladijum katalizatora kao što je Pd(PPh3)4kokatalizatora Cul i alkinil stanan, kao što je tributil(1-propinil)tin, u pogodnom rastvaraču kao toluen, DMF na temperaturama koje variraju od 50 do 100 °C, tokom 16 sati, kako bi se dobio 2-hloro-3-(prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridin.

[0160] Prema ŠEMI 9, jedinjenje formule (XX) gde R<c>je H, je fluorisano, sa elektrofilnim fluorišućim agensom kao što je Selectfluor®, u rastvaraču kao što je acetatna kiselina, sa korastvaračem kao što je ACN, uz mikrotalanso zagrevanje do 150 °C, tokom 30 minuta, kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (XXVII). Nitro jedinjenje formule (XXVII) je redukovano pod uslovima koji su poznati stručnjacima i prethodno opisano, kako bi se dobilo jedinjenje Formule (XXVIII), gde R<c>je H.

[0161] Prema ŠEMI 10, komercijalno dostupan ili sintetički dostupan supstituisan halopiridin formule (V) je reagovan sa komercijalno dostupnim ili sintetički dostupnim aminom formule (XXIX) u prisustvu baze kao što je DIEA, TEA, u rastvaraču kao što je EtOH, DMF, THF, na temperaturama koje variraju od 70 do 110 °C, upotrebom mikrotalasnog ili konvencionalnog zagrevanja, kako bi se dobilo jedinjenje formule (XXX). Kao što je opisano u prethodno navedenim šemama, sintetički dostupne amine formule (XXIX) obuhvataju amine formula (XIV), (XVI), (XVII) i (XXVIII); od kojih sve mogu ili ne moraju da budu zaštićene sa zaštitnom grupom kao što je BOC ili SEM. Redukcijom nitro grupe jedinjenja formule (XXX), koje kosisti prethodno opisane metode, se pruža jedinjenje formule (XXXI). U alternativnoj metodi, supstituisan halopiridin formule (V) je reagovan sa komercijalno dostupnim ili sintetički dostupnim aminom formule (XXIX) u rastvaraču kao što je DMF, na temperaturi od približno 110 °C, tokom 3 sata, a zatim dodavanje natrjium ditionita, uz dodatno zagrevanje na temperaturi od približno 110 °C, tokom 5 sati, kako bi se dobilo jedinjenje formule (XXXI).

[0162] Prema ŠEMI 11, jedinjenje formule (XXXI), R<3>je H, halo, C1-5alkil, C1-5haloalkil ili C1-5alkoksi, R<4>je H ili C1-5alkil a R5 je H, je reagovano sa aldehidom formule (XXXII), gde R<1>je -CH2CH2CO2CH3, C1-5alkil, fenil, benzil, 4-fluorofenil, 2-hlorofenil, C3-8cikloalkil, -(CH2)C3-8cikloalkil, 6-fluoro-3-piridil, 2-fluoro-4-piridil, tetrahidropiran, tetrahidrofuran, pirazin-2-ilmetil, tienil, 2-furil, u prisustvu natrijum ditionita, u pogodnom rastvaraču kao što je DMF, na temperaturama koje variraju od 80 do 120 °C, tokom perioda od 12 do 18 sati kako bi se dobilo jedinjenje formule (I), gde X je N. U slučajevima gde NH2-R<2>grupa upotrebljava zaštitnu grupu, dodat je deprotekcioni korak na kraju kako bi se dobilo jedinjenje formule (I), gde X je N.

[0163] U sličnoj metodi, jedinjenje formule (XXXI), je reagovano sa aldehidom formule (XXXII) u prisustvu katalizatora kao što je Cu(OAc)2, u rastvaraču kao što je AcOH, na temperaturi od približno 40 °C, tokom perioda od 2 do 5 sati, kako bi se dobilo jedinjenje formule (I), gde X je N.

[0164] Prema ŠEMI 12, jedinjenje formule (XXXI), gde R<3>je C1-5haloalkil a R<4>i R<5>su H, je reagovano sa metil 2,2,2-trihloroacetimidat, u rastvaraču kao što je AcOH, tokom perioda od 12 do 18 sati, na temperaturi od približno sobne temperature do 70 °C, kako bi se dobilo jedinjenje formule (I), gde R<1>je -CCl3, R<3>je C1-5haloalkil a R<5>je H.

[0165] U sličnoj metodi, jedinjenje formule (XXXI), gde R<3>je C1-5haloalkil a R<4>i R<5>su H, je reagovano sa trifluoroacetatnom kiselinom (TFA), 2,2-difluoropropanoičnom kiselinom, 2,2-difluoroacetatnom kiselinom, 3,3,3-trifluoropropanoičnom kiselinom, sa ili bez rastvarača kao što je trifluorometansulfonska kiselina, na temperaturi od približno 70 do 120 °C, tokom perioda od 12 do 72 sata, kako bi se dobilo jedinjenje Formule (I), gde X je N a R<1>je -C1-5haloalkil.

[0166] U sličnoj metodi, jedinjenje formule (XXXI), gde R<3>je C1-5haloalkil a R<4>i R<5>su H, je reagovano sa tetraetilortokarbonatom tokom perioda od 12 do 18 sati, na temperaturi od približno sobne temperature do 70 °C, kako bi se dobilo jedinjenje Formule (I), gde X je N a R<1>je -OCH2CH3.

[0167] U sličnoj metodi, jedinjenje formule (XXXI), gde R<3>je C1-5haloalkil, R<4>i R<5>su H, je reagovano sa izocijanat jedinjenjem formule R<f>-N=C=S, gde R<f>je C1-5alkil ili C3-8cikloalkil, kuplujućim agensom kao što je dicikloheksil karbodiimid, tokom perioda od 12 do 18 sati, na temperaturi od približno sobne temperature do 70 °C, kako bi se dobilo jedinjenje Formule (I), gde X je N a R<1>je -NH(C1-5alkil) ili -NH(C3-8cikloalkil).

[0168] Prema ŠEMI 13, supstituisano amino piridin jedinjenje formule (XXXI), gde R<3>je C1-5alkil, C1-5haloalkil, C3-8cikloalkil, R<4>je H a R<5>je H ili C1-5alkil, je acilirano sa supstituisanom aktiviranom kiselinom formule R<1>(C=O)Y, gde R<1>je C1-5alkil, C1-5haloalkil, C3-8cikloalkil, fenil ili heteroaril a Y je -OH ili -Cl. Na primer, jedinjenje formule (XXXI) je reagovano sa kiselinom R<1>(C=O)Y u prisustvu agensa za dehidrataciju kao što je HOBt/EDAC, CDI, HATU, HOAT, propilfosfonski anhidrid (T3P), pogodno izabrana baza kao što je DIPEA, TEA, u rastvaraču kao što je toluen, MeCN, EtOAc, DMF, THF, DCM ili njihove smeše, kako bi se dobilo jedinjenje formule (XXXII). U naročito preferiranoj izvedbi jedinjenje formule (XXXII) je dobijeno korišćenjem agensa za dehidrataciju HATU, baze TEA i rastvarača DMF. U sledećoj izvedbi, jedinjenje formule (XXXI) je reagovano sa kiselinom formule R<1>(C=O)Y u prisustvu NaH u DMF na 60 °C. Alternativno, jedinjenje formule (XXXI) je reagovano sa kiselinskim hloridom formule R<1>(C=O)Y u prisustvu baze kao što je DIPEA, TEA, u organskom rastvaraču kao što je toluen, MeCN, EtOAc, DMF, THF, DCM, kako bi se dobilo jedinjenje formule (XXXII). Jedinjenje formule (XXXII) je ciklizovano u jedinjenje Formule (I), gde X je N, u prisustvu kiseline, kao što je acetatna kiselina, na 80 °C tokom 16 sati.

[0169] Prema ŠEMI 14, jedinjenje Formule (IA), gde R<3>je C1-5alkil a R<5>je H, je oksidizovano pod uslovima koji su poznati stručnjacima, kako bi se dobilo jedinjenje Formule (I) gde R<5>je –OH. Na primer, reakcijom jedinjenja Formule (IA), gde R<1>je 4-fluorofenil, R<2>je benzo[d]tiazol-2(3H)-on, R<3>je -CH3, R<5>je H, je oksidizovana sa oksidujućim agensom kao što je mCPBA, u pogodnom rastvaraču kao što je AcOH, na temperaturama koje variraju od 100 do 130 °C, primenjujući mikrotalasno ili konvencionalno zagrevanje, je dobijeno jedinjenje Formule (I), gde X je N a R<5>je -OH.

[0170] Jedinjenje Formule (IA), gde R<1>je C1-5haloalkil, R<3>je halo, R<5>je H, je reagovano sa unakrsno kuplujućom reakcijom katalisanom gvožđem, kako bi se dobilo jedinjenje Formule (I), gde R<3>je C1-5alkil. Na primer, jedinjenje Formule (IA), gde R<3>je -Cl, je reagovano sa pogodnim katalizatorom gvožđa kao što je gvožđe (III) acetilacetonat (Fe(acac)3), reagensom alkilmagnezijuma, aditivom kao što je NMP, u pogodnom rastvaraču kao što je THF, kako bi se dobilo jedinjenje Formule (I), gde X je N, R<3>je C1-5alkil. U preferiranoj metodi, katalizator gvožđa je Fe(acac)3.

[0171] Jedinjenje Formule (IA), gde R<3>je halo, je reagovano sa pogodnom aminom u reakciji nukleofilnog premeštanja pod uslovima koji su poznati stručnjacima. Na primer, jedinjenje Formule (IA), gde R<3>je -F, je reagovano sa nukleofilom kao što je piperidin, morfolin, -N(CH3)2, bazom kao što je DIEA, u pogodnom rastvaraču kao što je DMSO, na temperaturama koje variraju od 90 do 120 °C, kako bi se dobilo jedinjenje Formule (I), gde X je N, R<3>je piperidin.

[0172] Jedinjenje Formule (IA), gde R<3>i R<5>su H a R<1>je fenil, je difluorometilisano kako bi se dobilo jedinjenje Formule (I), gde X je N, R<3>je -CHF2, R<5>je H a R<1>je fenil; ili gde R<3>je H, R<5>je -CHF2a R<1>je fenil; ili gde R<3>i R<5>su H a R<1>je 4-difluorometilfenil. Na primer, reakcija jedinjenja Formule (IA), gde R<3>i R<5>su H a R<1>je fenil, sa cink difluorometansulfinatom, terc-butil hidroperoksidom, u pogodnom rastvaraču kao što je DCE, DMSO, H2O, ili njihovim smešama, na temperaturi od približno 50 do 100 °C, tokom perioda od 24 do 73 sata. U sličnoj metodi, jedinjenje Formule (IA) gde R<3>i R<5>su H a R<1>je fenil, je alkilisano korišćenjem bis((izopropilsulfinil)oksi)cinka umesto cink difluorometansulfinata, kako bi se dobilo jedinjenje Formule (I), gde X je N, R<3>je H, R<5>je - CH(CH3)2a R<1>je fenil.

[0173] Jedinjenje Formule (I) gde X je N, R<3>je -CH2OH a R<5>je H, je pripremano iz jedinjenja Formule (IA), gde R<3>je -CO2H a R<5>je H u dva koraka. Formula (IA), gde R<3>je -CO2H a R<5>je H je prvo estarifikovana, primenom uslova koji su poznati stručnjacima. Na primer, reakcijom sa pogodnom kiselinom, kao što je p-TsOH, H2SO4, u pogodnom alkoholnom rastvaraču kao što je MeOH, EtOH na temperaturama koje variraju od 50 do 80 °C, kako bi se dobilo jedinjenje Formule (IA), gde R<3>je -CO2C1-5alkil a R<5>je H. U drugom koraku, redukcijom estar jedinjenja Formule (IA), gde R<3>je -CO2C1-5alkil a R<5>je H sa pogodnim redukujućim agensom kao što je LAH, u pogodnom rastvaraču kao što je THF, je dobijeno jedinjenje Formule (I) gde X je N, R<3>je - CH2OH a R<5>je H.

[0174] Jedinjenje Formule (I) gde X je N, R<1>je -CH2CH2CH2OH, R<3>je -C1-5haloalkil a R<5>je H, je pripremano iz jedinjenja Formule (IA), gde R<1>je -CH2CH2CO2CH3, R<3>je -C1-5haloalkil a R<5>je H, primenom uslova redukcije koji su opisani u prethodnom tekstu. U preferiranoj metodi, redukujući agens je LAH a rastvarač je THF.

[0175] Jedinjenje Formule (I) gde R<1>je -C(=O)NH(C1-5alkil), -C(=O)N(C1-5alkil)2,-C(=O)azetidinil, -C(=O)-pirolidinil ili -C(=O)NH-fenil, R<3>je -C1-5haloalkil a R<5>je H, je pripremano iz jedinjenja Formule (1A), gde R<1>je C1-5haloalkil, R<3>je -C1-5haloalkil a R<5>je H. Na primer, jedinjenje Formule (1A), gde R<1>je -CCl3, je reagovano sa aminom kao što je azetidin, anilin, -NH(C1-5alkil)2, bazom kao što je K2CO3, NaHCO3, u rastvaraču kao što je ACN, THF, DMF, H2O, ili njihove smeše, na temperaturama koje variraju od 65 do 90 °C, tokom perioda od 12 do 24 sata, kako bi se dobilo jedinjenje Formule (I), gde X je N, R<1>je -C(=O)NH(C1-5alkil), -C(=O)N(C1-5alkil)2,-C(=O)azetidinil, -C(=O)-pirolidinil ili -C(=O)NH-fenil. U sličnoj metodi, ciklopropil amin je bio amin, TEA je baza a dodat je kuplujući reagens kao što je HOBt.

[0176] Jedinjenje Formule (1A) gde R<2>je supstituisano sa -Br, je reagovano u reakciji unakrsnog kuplovanja posredovanoj metalom kako bi se dobilo jedinjenje Formule (I), gde R<2>je supstituisano sa -C1-5alkilom, -C1-5alkenilom, -CH=CH-CH2OH i fenilom. Na primer, 3-(7-bromo-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin je reagovan sa fenil boronskom kiselinom, estrom boronata, u prisustvu paladijum katalizatora kao što je PdCl2(dtbpf), Pd(PPh3)4, baze kao što je K3PO4, vodeni Na2CO3, u pogodnom rastvaraču kao što je 1,4-dioksan, DMF, pod mikrotalasnim zagrevanjem na 100 °C, tokom 30 minuta kako bi se dobilo jedinjenje Formule (I), konkretno 3-(7-fenil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin. Tamo gde estar boronata ima zaštitnu grupu kao što je instalirano THP, neophodan je korak deprotekcije nakon koraka kuplovanja kako bi se dobilo jedinjenje Formule (I). U sledećem primeru, 3-(7-bromo-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin se može podvrgnuti Stille reakciji, sa tributilviniltinom, u prisustvu paladijum katalizatora kao što je Pd(PPh3)4, u pogodnom rastvaraču kao što je toluen, pod mikrotalasnim zagrevanjem na 140 °C, tokom 45 minuta kako bi se dobilo jedinjenje Formule (I), konkretno 2,5-bis(trifluorometil)-3-(7-vinil-1H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin.

[0177] Jedinjenje Formule (IA), gde R<1>i R<3>su C1-5haloalkil, R<5>je H a R<2>je 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il, je oksidisano pod uslovima koji su poznati stručnjacima, kako bi se dobilo jedinjenje N-oksida Formule (I), gde X je N, R<1>i R<3>su C1-5haloalkil, R<5>je H a R<2>je 1H-pirazolo[3,4-b]piridin 7-oksid. Na primer, 5-(2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin je reagovan sa H2O2i TFAA, u rastvaraču kao što je DCM, na temperaturama koje variraju od 0 °C do sobne temperature, kako bi se dobio 5-(2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin 7-oksid.

[0178] Jedinjenje Formule (IA), gde R<1>je C3-8cikloalkil, R<3>je C1-5haloalkil, R<5>je H a R<2>je benzo[d]tiazol-2(3H)-on je alkilisano sa alkilišućim agensom kao što je Mel, bazom kao što je NaH, u pogodnom rastvaraču kao što je DMF, kako bi se dobilo jedinjenje Formule (I), gde X je N, R1 je C3-8cikloalkil, R<3>je C1-5haloalkil, R<5>je H a R<2>je 3-metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-on.

[0179] Jedinjenje Formule (IA), gde R<1>je C1-5alkil, R<3>je C1-5haloalkil, R<5>je H a R<2>1H-indazol-5-il supstituisan sa -Br, je tritiated, reakcijom sa Pd/C,<3>H gasom, u pogodnom rastvaraču kao što je EtOH, tokom perioda od 8 do 12 sati, kako bi se dobilo jedinjenje Formule (I), gde X je N, R<1>je C1-5alkil, R<3>je C1-5haloalkil, R<5>je H a R<2>1H-indazol-5-il supstituisan sa<3>H.

[0180] Jedinjenje Formule (IA), gde R<1>je C1-5haloalkil, R<3>je C1-5haloalkil, R<5>je H a R<2>je supstituisano sa -CH=CH-CH2OH, je redukovano, pod uslovima hidrogenacija koji su poznati stručnjacima iz oblasti, kako bi se dobilo jedinjenje Formule (I), gde X je N, R<1>je C1-5haloalkil, R<3>je C1-5haloalkil, R<5>je H a R<2>je supstituisano sa -CH2CH2CH2OH ili -CH2CH2CH3. U preferiranoj metodi, reakcija je sprovedena u H-Cube reaktoru, pod 60 bara H2, u pogodnom rastvaraču kao što je MeOH ili EtOH, i Pd/C kao katalizatorom. U sličnoj metodi, jedinjenje Formule (1A), gde R<1>je C1-5haloalkil, R<3>je -CH=CH-CH2OH a R<5>je H je redukovano na jedinjenje Formule (I) gde X je N, R<1>je C1-5haloalkil, R<3>je -CH2CH2CH2OH ili -CH2CH2CH3a R<5>je H.

[0181] Prema ŠEMI 15, jedinjenje Formule (IB), gde R<2a>je trimetilsilil zaštićeni 1H-indazol, benzo[d]tiazol-2(3H)-on, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinil, gde je svako R<2a>opciono supstituisano sa halo ili C1-5alkilom, je deprotektovano sa kiselinom kao što je TFA, HCl, u pogodnom rastvaraču kao što je DCM, kako bi se dobilo jedinjenje Formule (I), gde X je N a R<2>je 1H-indazol, benzo[d]tiazol-2(3H)-on, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinil, gde svako R<2>je opciono supstituisano sa halo ili C1-5alkilom.

[0182] Jedinjenje Formule (IB), gde R<1>je C3-8cikloalkil, R<3c>je -OH, R<5>je H a R<2a>je timetilsilil protektovan 1H-indazol, benzo[d]tiazol-2(3H)-on, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinil, gde svako R<2a>je opciono supstituisano sa halo ili C1-5alkilom, je alkilisano pod uslovima koji su poznati stručnjacima iz oblasti, na primer, reakcijom alkilišućim agensom kao što je Mel, bazom kao što je NaH, LiH u pogodnom rastvaraču kao što je DMF, na temperaturama koje variraju od 0 °C do sobne temperature, kako bi se dobilo jedinjenje Formule (IB) gde R<3c>je -C1-5alkoksi.

Naknadnom timetilsilil deprotekcijom jedinjenja Formule (IB), primenom prethodno opisanih uslova, je dobijeno jedinjenje Formule (I), gde X je N, R<1>je C3-8cikloalkil, R<3>je -C1-5alkoksi, R<5>je H a R<2>je 1H-indazol, benzo[d]tiazol-2(3H)-on ili 1H-pirazolo[3,4-b]piridin svako opciono supstituisano sa halo ili C1-5alkilom.

[0183] Jedinjenje Formule (IB), gde R<1>je C1-5haloalkil, R<3c>je halo, R<5>je H a R<2a>je trimetilsilil zaštićen 1H-indazol, je reagovano u reakciji unakrsnog kuplovanja posredovanoj metalom sa alkilcink halidom kako bi se dobilo jedinjenje Formule (IB), gde R<3c>je C3-8cikloalkil. Na primer, reakcijom jedinjenja Formule (IB), gde R<1>je C1-5haloalkil, R<3c>je halo, R<5>je H a R<2a>je trimetilsilil zaštićen 1H-indazol sa paladijum katalizatorom kao što je Pd(OAc)2, ligandom kao što je Ru-Phos, u pogodnom rastvaraču kao što je THF, je dobijeno jedinjenje Formule (IB), gde R<1>je C1-5haloalkil, R<3c>je C3-8cikloalkil, R<5>je H a R<2a>je trimetilsilil zaštićeni 1H-indazol. Deprotekcijom trimetilsilil zaštitne grupe primenom prethodno opisanih uslova je dobijeno jedinjenje Formule (I), gde X je N, R<1>je C1-5haloalkil, R<3>je C3-8cikloalkil, R<5>je H a R<2>je 1H-indazol.

[0184] Jedinjenje Formule (IB), gde R<1>je C1-5alkil, R<2a>je trimetilsilil zaštićen 1H-indazol, R<3c>je -C(=O)N(CH3)OCH3, a R<5>je H, je reagovano sa metilmagnezijum bromidom, u rastvaraču kao što je THF, na temperaturama koje variraju od -45 do 0 °C, kako bi se dobilo jedinjenje Formule (IB), gde R<1>je C1-5alkil, R<2a>je trimetilsilil zaštićen 1H-indazol, R<3c>je -C(=O)CH3a R<5>je H. Jedinjenje Formule (IB), gde R<1>je C1-5alkil, R<2a>je trimetilsilil zaštićen 1H-indazol, R<3c>je -C(=O)CH3, a R<5>je H, je fluorisano pod prethodno opisanim uslovima kako bi se dobilo jedinjenje Formule (IB), gde R<1>je C1-5alkil, R<2a>je trimetilsilil zaštićen 1H-indazol, R<3c>je -CF2CH3a R<5>je H. U preferiranoj metodi, fluorinišući agens je DAST. Jedinjenje Formule (IB), gde R<1>je C1-5alkil, R<2a>je trimetilsilil zaštićen 1H-indazol, R<3c>je -CF2CH3a R<5>je H je deprotektovano primenom prethodno opisanih uslova kako bi se dobilo jedinjenje Formule (I), gde X je N, R<1>je C1-5alkil, R<2>je 1H-indazol, R<3>je -CF2CH3a R<5>je H.

[0185] Prema ŠEMI 16, jedinjenje formule (XXVI), gde R<3>je H, halo, C1-5alkil, C1-5haloalkil ili C1-5alkoksi a HAL<3>je -Br ili -Cl, je reagovano u SNAr posredovano one-pot metalom sa amin jedinjenjem formule (XXIX), i ciklizacijom intermedijernog amino alkinil piridina. Jedinjenje formule (XXVI) u prisustvu paladijum katalizatora kao što je predkatalizator treće generacije BrettPhos Pd, Pd2(dba)3, sa ili bez liganda kao što je XantPhos, XPhos, DavePhos, baze kao što je CS2CO3, K2CO3u pogodnom rastvaraču kao što je 1,4-dioksan, toluen, na temperaturama koje variraju od 100 do 110 °C, tokom perioda od 3 do 18 sati, daje jedinjenje Formule (I), gde R<3>je H, halo, C1-5alkil, C1-5haloalkil ili C1-5alkoksi a R<1>je C1-5alkil, C1-5haloalkil, - CH2OCH3, -CH(OCH3)(CH3), C3-8cikloalkil,tetrahidrofuran, -CH2O-tetrahidropiran, fenil ili 4-fluorofenil.

[0186] Alternativno, u postupku od dva koraka, polazeći od jedinjenje formule (XXVI) daje jedinjenje Formule (I) kroz alkinil piridin jedinjenje formule (XXXIII). Jedinjenje formule (XXXIII), je dostupno iz jedinjenja formule (XXIV) i jedinjenja formule (XXIX) NH2-R<2>, u prisustvu paladijum katalizatora kao što je predkatalizator treće generacije BrettPhos Pd, baze kao što je Cs2CO3, K2CO3, u pogodnom rastvaraču kao što je 1,4- dioksan, toluen, na temperaturama koje variraju od 100 do 120 °C, tokom perioda od 12 do 96 sati, kako bi se dobilo jedinjenje formule (XXXIII). Jedinjenje formule (XXXIII) prolazi kroz zatvaranje prstena pod uslovima posredovanim sa Pd iznad ili u prisustvu katalizatora zlata kao što je AuCl3, u rastvaraču kao što je EtOH, MeOH, na 80 °C, tokom 30 minuta, kako bi se dobilo jedinjenje Formule (I), gde X je CH. Zatvaranje prstena se takođe može postići upotrebom reagensa kao što je TBAF.

[0187] Prema ŠEMI 17, jedinjenje Formule (1D) je dostupno iz reakcije unakrsnog kuplovanja posredovane metalom jedinjenja formule (XXXVI), gde R<3>je C1-5alkil ili C1-5haloalkil, sa, 5-bromo-7-metil-1-((2-(trimtilsflil)etoksi)metil)-1H-indazolom ili 5-bromo-7-metil-2-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-2H-indazolom, u prisustvu paladijum katalizatora kao što je [Pd(II)(π-Cinamil)Cl]2liganda kao što je BippyPhos, baze kao što je NaOtBu, u pogodnom rastvaraču kao što je 1,4-dioksan, sa mikrotalasnim zagrevanjem na 150 -180 °C, tokom 30 minuta.

[0188] Prema ŠEMI 18, hidroksimetil jedinjenje Formule (IC), gde R<1>je CH2OH, mezilovano, zatim redukovano kako bi se dobilo jedinjenje Formule (I), gde X je CH, R<1>is C1-5alkil a R<3>je H, halo, C1-5alkil, C1-5alkoksi ili C1-5haloalkil. U preferiranoj metodi mezilacije, mezilacioni agens je metansulfonil hlorid, baza je DIEA a rastvarač je DCM. U preferiranoj metodi redukcije, uslovi redukcije su Pd/c, pod H2atmosferom, u rastvaraču kao što je MeOH.

[0189] Hidroksimetil jedinjenje Formule (IC) gde R<1>je CH2OH, je oksidisano u aldehid Formule (IC) gde R<1>je CHO, primenom uslova oksidacije koji su poznati stručnjacima iz oblasti, na primer, DMP (Dess-Martin periodinan), SO3-piridin, Swernovi uslovi [(COCl)2, DMSO, Et3N], PCC, u rastvaraču kao što je EtOAc, DMSO, DCM, na temperaturama koje variraju od približno -78 °C do sobne temperature. U preferiranoj metodi, jedinjenje Formule (IC) je oksidisano sa Dess-Martin periodinanom, u DCM, na 20 °C tokom sat vremena. Karbonil jedinjenje Formule (IC) gde R<1>je CHO, je fluorisano sa fluorišućim agensom kao što je, DAST, XtalFluor®, Deoxo-Fluor®, u pogodnom rastvaraču kao što je DCM, na temperaturama koje variraju od -78 °C do 50 °C, tokom perioda od 2 do 16 sati. U preferiranoj metodi, Formula (IC) gde R<1>je CHO, je reagovana sa fluorišućim agensom kao što je DAST, u pogodnom rastvaraču kao što je DCM, od 0 do 30 °C, tokom 5 sati, kako bi se dobilo jedinjenje Formule (I), gde X je CH a R<1>je CHF2.

[0190] Prema ŠEMI 19 jedinjenje Formule (1D), gde R<3>je C1-5haloalkil, R<1>i R<6a>su H a R<2a>je trimetilsilil zaštićen 1H-indazol opciono supstituisan sa halo ili C1-5alkilom, je reagovano pod Vilsmeier-Haack uslovima formilacije (POCl3, DMF), kako bi se dobilo jedinjenje Formule (1D) gde R<1>je H, R<3>je C1-5haloalkil, R<2a>je trimetilsilil zaštićen 1H-indazol opciono supstituisan sa halo ili C1-5alkilom a R<6a>je C(=O)H. Dodatni proizvod Vilsmeier-Haack reakcije je jedinjenje Formule (I), gde X je CR<6>, R<6>je H, R<1>je H, R<3>je C1-5haloalkil a R<2>je 1H-indazol opciono supstituisan sa C1-5alkilom. Deprotekcijom trimetilsilil zaštitne grupe jedinjenja Formule (1D) primenom prethodno opisanih uslova je dobijeno jedinjenje Formule (1D) gde R<1>je H, R<3>je C1-5haloalkil, R<2a>je 1H-indazol opciono supstituisan sa halo ili C1-5alkilom a R<6a>je C(=O)H. Baeyer-Villiger reakcija jedinjenja Formule (1D) gde R<1>je H, R<3>je C1-5haloalkil, R<2a>je 1H-indazol opciono supstituisan sa C1-5alkilom, sa mCPBA i uklanjanje nastale acetatne grupe daje jedinjenje Formule (I), gde X je CR<6>, R<6>je -OH, R<1>je H, R<3>je C1-5haloalkil a R<2>je 1H-indazol opciono supstituisan sa C1-5alkilom.

[0191] Jedinjenje Formule (1D) gde R<1>je H, R<3>je C1-5haloalkil, R<2a>je trimetilsilil zaštićen 1H-indazol opciono supstituisan sa halo ili C1-5alkilom a R<6a>je C(=O)H. Alternativno, funkcionalnost aldehida u jedinjenju formule (XIII), je fluorisana sa fluorišućim agensom kao što je DAST, XtalFluor®, Deoxo-Fluor®, u pogodnom rastvaraču kao što je DCM, na temperaturama koje variraju od -78 °C do 50 °C, tokom perioda od 2 do 16 sati. U preferiranoj metodi, jedinjenje Formule (1D) gde R<1>je H, R<3>je C1-5haloalkil, R<2a>je trimetilsilil zaštićen 1H-indazol opciono supstituisan sa C1-5alkilom, je reagovano sa fluorišućim agensom kao što je DAST, u pogodnom rastvaraču kao što je DCM, od 0 do 50 °C, tokom 16 sati, kako bi se dobilo jedinjenje Formule (ID) gde X je CR<6>, R<6>je -C1-5haloalkil, R<1>je H, R<3>je C1-5haloalkil, R<2a>je trimetilsilil zaštićen 1H-indazol opciono supstituisan sa C1-5alkilom. Deprotekcijom trimetilsilil zaštitne grupe jedinjenja Formule (1D) primenom prethodno opisanih uslova je dobijeno jedinjenje Formule (1), X je CR<6>, R<6>je -C1-5haloalkil, R<1>je H, R<3>je C1-5haloalkil a R<2>je 1H-indazol opciono supstituisan sa halo ili C1-5alkilom.

[0192] Prema ŠEMI 20, jedinjenje Formule (I), gde R<3>je H, halo, C1-5alkil, C1-5alkoksi ili C1-5haloalkil, R<1>je C1-5alkil, C1-5haloalkil, -CH2OCH3, -CH(OCH3)(CH3), C3-8cikloalkil, tetrahidrofuran, -CH2O-tetrahidropiran, fenil ili 4-fluorofenil, je dostupno iz jedinjenja formule (XXXIV) u dva koraka. U prvom koraku, jedinjenje formule (XXXIV) je bromovano u tribromo intermedijer (XXXV), upotrebom piridinijum tribromida u tBuOH na 20 °C tokom 2 do 3 sata.

Intermedijer (XXXV) je direktno korišćen u drugom koraku bez izolacije. Tribromid intermedijer (XXXV) može biti redukovan sa redukujućim agensom, kao što je cinkova prašina, u rastvaraču kao što je acetatna kiselina, na 20 °C, tokom perioda od 30 minuta do sat vremena. U preferiranoj metodi, jedinjenje formule (XXXV) je reagovano sa cinkovom prašinom u acetatnoj kiselini na 20 °C tokom 30 minuta kako bi se dobilo jedinjenje Formule (I), gde X je C-R<6>, R<6>je Br, R<1>je C1-5alkil, C1-5haloalkil, -CH2OCH3, - CH(OCH3)(CH3), C3-8cikloalkil, tetrahidrofuran, -CH2O-tetrahidropiran, fenil ili 4-fluorofenil, R<3>je H, halo, C1-5alkil, C1-5alkoksi ili C1-5haloalkil a R<2>je indolin-2-on. U alternativnoj metodi, jedinjenje formule (XXXIV) je oksidisano sa piridinijum tribromidom u rastvaraču kao što je voda, AcOH, ili njihovoj smeši, na temperaturama koje variraju od 80 do 90 °C, tokom perioda od 16 do 24 sata, kako bi se dobilo jedinjenje Formule (I), gde X je C-R<6>a R<6>je H.

[0193] Inkorporacija<18>F ili<19>F u jedinjenje Formule (I), gde R<1>je piridinil supstituisan sa -Cl, -Br, -F, je izvršena u skladu sa metodom kao što je na opisana u Primerima 444 i 445. Na sličan način se mogu pripremati druga jedinjenja Formule (I) za upotrebu u PET studijama.

[0194] Jedinjenja Formule (I) se mogu konvertovati u njihove odgovarajuće soli upotrebom metoda koje su poznate svakome sa uobičajenom veštinom u struci. Na primer, amin Formule (I) je tretiran sa trifluoroacetatnom kiselinom, HCl ili citričnom kiselinom u rastvaraču kao što je Et2O, CH2Cl2, THF, CH3OH, hloroform ili izopropanol kako bi se dobila odgovarajuća forma soli. Alternativno, soli trifluoroacetatne ili mravlje kiseline su dobijene kao rezultat uslova prečišćavanja reverzno fazne HPLC. Kristalne forme farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja Formule (I) se mogu dobiti u kristalnoj formi rekristalizacijom iz polarnih rastvarača (uključujući smeše polarnih rastvarača i vodene mešavine polarnih rastvarača) ili nepolarnih rastvarača (uključujući smeše nepolarnih rastvarača).

[0195] Tamo gde jedinjenja prema pronalasku imaju najmanje jedan hiralni centar, mogu shodno tome postojati kao enantiomeri. Tamo gde jedinjenja imaju dva ili više hiralnih centara, mogu dodatno postojati kao diastereomeri. Podrazumeva se da su svi takvi izomeri i njihove smeše obuhvaćeni u okviru predmetnog pronalaska.

[0196] Jedinjenja pripremana u skladu sa prethodno opisanim šemama se mogu dobiti kao pojedinačne forme, kao pojedinačni enantiomeri, formno specifičnom sintezom ili rezolucijom. Jedinjenja pripremana prema gore navedenim šemama se mogu alternativno dobiti kao smeše različitih formi, kao što su racemske (1:1) ili neracemske (ne 1:1) smeše. Tamo gde su dobijene racemske i neracemske smeše enantiomera, pojedinačni enantiomeri se mogu izolovati upotrebom konvencionalnih separacionih metoda poznatih nekome sa uobičajenom veštinom u struci, kao što je hiralna hromatografija, rekristalizacija, diastereomerna formacija soli, derivatizacija u diastereomerne adukte, biotransformacija ili enzimska transformacija. Tamo gde su dobijene regioizomerne ili diastereomerne smeše, prema potrebi, pojedinačni izomeri se mogu razdvojiti upotrebom konvencionalnih metoda kao što je hromatografija ili kristalizacija.

[0197] Sledeći specifični primeri su dati da dodatno ilustruju pronalazak i različite preferirane izvedbe.

PRIMERI

[0198] Za dobijanje jedinjenja opisanih u primerima u nastavku teksta i odgovarajućih analitičkih podataka praćeni su sledeći eksperimentalni i analitički protokoli osim ukoliko nije drugačije naznačeno.

[0199] Osim ukoliko nije drugačije navedeno, reakcione smeše su magnetski mešane na sobnoj temperaturi (rt) pod atmosferom azota. Tamo gde su rastvori „isušeni“, generalno su isušeni nad sušećim agensom kao što je Na2SO4ili MgSO4. Tamo gde su smeše, rastvori i ekstrakti “koncentrovani”, obično su koncentrovani na rotirajućem uparivaču pod redukovanim pritiskom. Reakcije pod uslovima mikrotalasnog zračenja su sprovedene u Biotage Initiator ili CEM (Microwave Reactor) Discover instrument.

[0200] Kod reakcija sprovedenih pod uslovima kontinuiranog protoka „teklo kroz LTF-VS mikser“ se odnosi na upotrebu Chemyx Fusion 100 Touch Syringe Pump koja je u liniji preko 1/16" PTFE (PolyTetraFluoroEthylene) sa cevi do LTF-VS miksera (Little Things Factory GmbH (http://www.ltf-gmbh.com), osim ukoliko nije drugačije naznačeno.

[0201] Normalno fazna hromatografija na silika gelu (FCC) je sprovedena na silika gelu (SiO2) upotrebom unapred upakovanih kertridža.

[0202]

Agilent HPLC sa Xterra Prep RP18 kolonom (5 mM, 30 x 100 ili 50 x 150mm) ili XBridge C18 OBD kolona (5 mM, 30 x 100 ili 50 x 150mm) i mobilna faza 5% ACN u 20mM NH4OH je držana tokom 2 minuta, zatim gradijent 5-99% ACN 15 minuta, zatim držano na 99% CAN 5 minuta, sa brzinom protoka od 40 ili 80 mL/minuti.

ili

Shimadzu LC-8A Series HPLC sa Inertsil ODS-3 kolonom (3 mm, 30 x 100mm, T = 45 °C), mobilnom fazom 5% ACN u H2O (obe sa 0,05% TFA) je držano 1 minut, zatim gradijent 5-99% ACN 6 minuta, zatim držano na 99% ACN 3 minuta, sa brzinom protoka od 80 mL/minuti.

ili

Shimadzu LC-8A Series HPLC sa XBridge C18 OBD kolonom (5 mm, 50 x 100mm), mobilnom fazom 5% ACN u H2O (obe sa 0,05% TFA) je držano 1 minut, zatim gradijent 5-99% ACN 14 minuta, zatim držano na 99% ACN 10 minuta, sa brzinom protoka od 80 mL/minuti.

ili

Gilson HPLC sa XBridge C18 kolonom (5mm, 100 x 50mm), mobilnom fazom 5-99% ACN u 20 mM NH4OH 10 minuta i zatim držano na 99 ACN 2 minuta, uz brzinu protoka od 80 mL/minuti.

[0203] Testiranje kontrole kvaliteta uključuje identičnost, hemijsku i radiohemijsku čistoću sa HPLC upotrebom XBridge C18 (5mm, 4,6 x 250 mm) kolone eluirane sa smešom metanol/amonijum acetat 5 mM, 65/35, v/v pri brzini protoka od 1 ml/minuti opremeljenim sa serijskom UV (280 nm) i gamma detekcijom.

[0204] Preparativna superkritična fluidna tečna hromatografija visokih performansi (SFC) je sprovedena ili na Jasco preparativnom SFC sistemu, APS 1010 sistemu iz Berger instrumenata ili SFC-PICLAB-PREP 200 (PIC SOLUTION, Avignon, France). Razdvajanja su sprovedena pri 100-150 bara uz brzinu protoka koja varira od 40 do 60 ml/minuti. Kolona je zagrevana do 35-40 °C.

[0205] Maseni spektri (MS) su dobijeni na Agilent series 1100 MSD korišćenjem jonizacije elektrosprejom (ESI) u pozitivnom režimu osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Izračunata (calcd.) masa odgovara tačnoj masi.

[0206] Spektri nuklearne magnetne rezonance (NMR) su dobijeni na Bruker modelu DRX spektrometara. Definicije višestrukosti su sledeće: s = singlet, d = dublet, t= triplet, q = kvartet, m = multiplet, br = široko. Podrazumeva se za jedinjenja koja sadrže izmenjivi proton, pomenuti proton može ili ne mora biti vidljiv na NMR spektru u zavisnosti od izbora rastvarača korišćenog za vođenje NMR spektra i koncentraciji jedinjenja u rastvoru.

[0207] Hemijski nazivi su generisani upotrebom ChemDraw Ultra 12.0, ChemDraw Ultra 14.0 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA) or ACD/Name Version 10.01 (Advanced Chemistry).

[0208] Jedinjenja označena sa R* ili S* su enantiočista jedinjenja gde apsolutna konfiguracija nije utvrđena.

Intermedijer 1: 2-hloro-6-ciklopropil-3-nitropiridin.

[0209]

Korak A: 2-Nitroacetamid. Etil nitroacetat (5,6 mL, 50,5 mmol) je dodat amonijum hidroksidu (28% u vodi, 34 mL, 505 mmol) i ovo je mešano 4 dana na sobnoj temperaturi. Reakcija je ohlađena do 0 °C i zakiseljena na pH= 1 sa koncentrovanim HCl. To je ekstraktovano sa EtOAc (x3) i spojeni ekstrakti su isušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo kako bi se dobila čvrsta supstanca bele boje (3,95 g, 75%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 5,28 (s, 2H).

Korak B: (E)-1-ciklopropil-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-on.1-ciklopropiletanon (5,0 mL, 50,5 mmol) i 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanamin (6,7 mL, 50,5 mmol) su spojeni. Dodata je p-toluensulfonska kiselina (87 mg, 0,505 mmol) i reakcija je mešana na 100 °C 16 sati. Reakcija je koncentrovana i sirov materijal je prenešen u sledeći korak bez prečišćavanja.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,56 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,45 (s, 6H), 1,80 (tt, J = 7,9,4,6 Hz, 1H), 1,06 - 0,95 (m, 2H), 0,75 (dt, J = 7,9, 3,4 Hz, 2H).

Korak C: 6-ciklopropil-3-nitropiridin-2(1H)-on.2-Nitroacetamid (3,95 g, 38,0 mmol) je uzet u vodu (4,4 mL, 244 mmol) i piperidinijum acetat (2,2 g, 15,2 mmol). Ovome je dodat (E)-1-ciklopropil-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-on (5,28 g, 38,0 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Precipitat je filtriran i ispran sa vodom i heksanima kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao prah svetložute boje (1,06 g, 15,5%). Filtrat je zatim ekstraktovan sa DCM (x3) i spojene organske supstance su isušene (Na2SO4), filtrirane i koncentrovane.

Prečišćavanjem (FCC, SiO2, 0-100% EtOAc u heksanima) je dobijeno naslovno jedinjenje (1,80 g, 26%). MS (ESI): izračunata masa za C8H8N2O3180,1, m/z pronađeno 181,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,89 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,00 (tt, J = 8,3, 5,0 Hz, 1H), 1,30-1,16 (m, 2H), 1,12 - 0,95 (m, 2H). Korak D: 2-hloro-6-ciklopropil-3-nitropiridin.6-ciklopropil-3-nitropiridin-2(1H)-on (0,99 g, 5,48 mmol) i fosforni oksihlorid (4,45 mL, 47,8 mmol) su mešani na 85 °C 16 sati. Reakcija je koncentrovana a zatim razblažena sa zasićenim vodenim NaHCO3i ekstraktovana sa EtOAc (x3). Spojeni organski ekstrakti su isušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, 0-30% EtOAc u heksanima) je dobijeno naslovno jedinjenje kao čvrsta supstanca bele boje (0,85 g, 78%). MS (ESI): izračunata masa za C8H7ClN2O2198,6, m/z pronađeno 199,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,13 (ddd, J = 12,7, 7,5, 5,4 Hz, 1H), 1,30 -1,05 (m, 4H).

Intermedijer 2: 6-(terc-Butil)-2-hloro-3-nitropiridin.

[0210]

[0211] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C9H11ClN2O2, 214,0, m/z pronađeno 215,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 1,39 (s, 9H).

[0212]

[0213] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C8H9ClN2O2, 200,0, m/z pronađeno 201,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,18-3,11 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 6H).

Intermedijer 4: 6-hloro-5-nitropiridin-2(1H)-on.

[0214]

[0215] Rastvor 2-hloro-6-metoksi-3-nitropiridin (5,0 g, 26,5 mmol) u koncentrovanoj hlorovodoničnoj kiselini (40 mL) je zagrevan na 120 °C tokom 6 sati. Reakcija je zatim ohlađena na sobnu temperaturu i sipana na led. Kada se led otopio, filtrirana je čvrsta supstanca tamnobraon boje, isprana sa vodom i isušena vazduhom na filteru 2 sata kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2,8 g, 60%). MS (ESI): izračunata masa za C5H3ClN2O3, 174,5 m/z found, 175,5 [M+H]+, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,10 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H).

Intermedijer 5: 6-Amino-4-hlorobenzo[d]tiazol-2(3H)-on

[0216]

Korak A: 4-hloro-6-nitrobenzo[d]tiazol-2(3H)-on. Rastvor 4-hlorobenzo[d]tiazol-2(3H)-on (1,5 g, 8,1 mmol) u H2SO4(10 mL) je ohlađen do -50 °C u kadi acetonitril suvog leda. Ukapavanjem je rastvoru dodavan dimni HNO3(0,4 mL, 8,9 mmol) tokom nekoliko minuta i reakcija je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu. Reakcija je sipana u ledenu vodu i ostavljena da se meša 30 minuta. Dobijen precipitat je filtriran. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, EtOAc/heksani) je dobijeno naslovno jedinjenje (0,6 g, 32%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,06 -12,73 (s, 1H), 8,71 - 8,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,33 - 8,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H).

Korak B: 6-Amino-4-hlorobenzo[d]tiazol-2(3H)-on. Rasvoru 4-hloro-6-nitrobenzo[d]tiazol-2(3H)-on (0,25 g, 1,1 mmol) u EtOH (50 mL) i zasićenom NHCl4(4 mL) je dodata cinkova prašina (0,70 g, 11 mmol). Reakcija je zagrevana na 60 °C 3 sata a zatim filtrirana kroz jastuče Celite® i isprana sa DCM. Filtrat je kocentrovan in vacuo i razblažen sa EtOAc i H2O. Organski sloj je razdvojen, isušen i koncentrovan kako bi se dobio željeni proizvod (0,075 g, 35%). MS (ESI): izračunata masa za C7H5ClN2OS, 199,9 m/z pronađeno, 200,9 [M+H]<+>.

Intermedijer 6: 6-Amino-4-metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-on.

[0217]

[0218] Naslovo jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 5. MS (ESI): izračunata masa za C8H8N2OS, 180,04 m/z pronađeno, 181,0 [M+H]<+>.

Intermedijer 7: 6-Amino-4-bromobenzo[d]oksazol-2(3H)-on.

[0219]

[0220] Naslovo jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 5. MS (ESI): izračunata masa za C7H5BrN2O2, 227,95 m/z pronađeno, 228,9 [M+H]<+>.

Intermedijer 8: 6-Amino-4-fluorobenzo[d]oksazol-2(3H)-on.

[0221]

[0222] Naslovo jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 5. MS (ESI): izračunata masa za C7H5FN2O2, 168,03 m/z pronađeno, 169,05 [M+H]<+>.

Inter medijer 9: 2-((2-(Trimetilsilil)etoksi)metil)-2H-indazol-5-amin.

[0223]

Korak A: 5-Nitro-2-((2-(trimet ilsilil)etoksi)metil)-2H-indazol. NaH (60% disperzije u mineralnom ulju, 3,2 g, 79 mmol) je dodat iz jednog dela u ohlađen rastvor 5-nitro-1H-indazol (10 g, 61 mmol) u DMF (150 mL) na 0 °C pod N2. Dobijena smeša je ostavljena da se meša na 0 °C 10 minuta, a zatim joj je ukapavanjem dodato SEM-Cl (14,3 mL, 72,8 mmol) i dobijena smeša je mešana na 0 °C sat vremena. Smeša je ostavljena da se zagreje do temperature okruženja i mešana 2 sata. Reakciona smeša je razblažena sa H2O a zatim ekstraktovana sa EtOAc (100 mL x 3). Organski sloj je isušen (Na2SO4) i koncentrovan in vacuo kako bi se dobilo naslovno jedinjenje i njegov regioizomer (31 g, 100%). MS (ESI): izračunata masa za C13H19N3O3Si, 293,1, m/z pronađeno, 294,0 [M+H]<+>.

Korak B: 2-((2-(Trimet ilsilil)etoksi)metil)-2H-indazol-5-amin. Rastvor 5-nitro-2-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-2H-indazol (18 g, 61 mmol), 10% Pd/C (1,8 g) i EtOH (125 mL) u bocu od 250 mL je postavljen pod H2balon i mešan tokom noći. Reakcija je filtrirana kroz Celite® i dobijen rastvor je koncentrovan in vacuo. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, EtOAc:DCM) je dobijeno naslovno jedinjenje i njegov regioizomer (16,7 g, 92.8%). MS (ESI): izračunata masa za C13H21N3OSi, 263.1; m/z pronađeno, 264,1 [M+H]<+>.

Intermedijer 10: -Amino-7-met ilindolin-2-on.

[0224]

Korak A: 7-Metil-5-nitroindolin-2-on. Boca sa okruglim dnom napunjena sa 7-metiloksindolom (2 g, 13,6 mmol) je suspendovana u koncentrovanoj sumpornoj kiselini (27 mL) pod atmosferom okruženja sa instaliranom tubom za sušenje, i reakciona smeša je ohlađena do -50 °C. Tokom mešanja, ukapavanjem je dodavan rastvor dimne azotne kiseline (90% ACS stepen reagensa) (0,5 mL, 12 mmol) u koncentrovanoj sumpornoj kiselini (7 mL) tokom 5 minuta. Nakon završetka dodavanja reagensa, kada za hlađenje je uklonjena, i reakcija je zagrejana do 20 °C brzim mešanjem. Suspenzija je ugašena sipanjem na led (200 mL). Dobijen svetlobraon precipitat je sakupljen preko filter papira, ispran sa vodom, i isušen pod blagim mlazom vazduha tokom 18 sati kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetlo žutosmeđa čvrsta supstanca (2,37 g, 91%). MS (ESI): izračunata masa za C9H8N2O3192,0, m/z pronađeno 193,1 [M+H]<+>.<1>HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 8,02 - 8,00 (dt, J = 1,5, 0,8 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,30 (s, 3H).

Korak B: 5-Amino-7-metilindolin-2-on. Boci koja sadrži 7-metil-5-nitro-2-oksindol (2,37 g, 12,3 mmol) je dodat EtOH (123mL), EtOAc (123 mL) i Pd/C (10%) (1,31 g). Suspenzija je stavljena pod atmosferu azota, zatim stavljena pod pritisak sa vodonik gasom iz balona i mešana snažno na 20 °C. Nakon 2 sata na 20 °C, čini se da se sav polazni oksindol rastvorio. Reakcija je stavljena pod azot gas i razblažena sa EtOAc (100 mL) i EtOH (100 mL). Dobijena suspenzija je filtrirana kroz Celite® 545 i organske materije su koncentrovane pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,02 g, 51%) kao praškasta čvrsta supstanca roze boje. MS (ESI): izračunata masa za C9H10N2O 192,0, m/z pronađeno 193,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,96 (s, 1H), 6,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,56 (br, s,, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,05 (s, 3H).

Intermedijer 11: terc -Bulil 5-amino-1H-indol-1-karboksilat.

[0225]

Korak A: terc- Butil 5-nitro-1H-indol-1-karboksilat. Di-terc-butil dikarbonat (8,07 g, 37,0 mmol) je polako dodavan promešanom rastvoru 5-nitroindol (6,00 g, 37,0 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (226 mg, 1,85 mmol) u THF (60 mL) na 0 °C. Smeša je zatim mešana 3 sata na 20 °C. Reakcioni rastvor je koncentrovan in vacuo i ostatak je rastvoren u DCM (150 mL). Organski sloj je ispran sa vodom, slanim rastvorom, isušen (MgSO4) filtriran i rastvarač je uparen in vacuo kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (9,60 g, 99%).

Korak B: terc-Butil 5-amino-1H-indol-1-karboksilat. Rastvor terc-butil 5-nitro-1H-indol-1-karboksilata (9,60 g, 36,6 mmol) u THF (125 mL) i EtOH (125 mL) je degaziran barbotiranjem azot gasa i dodato je 10% Pd/C (1,00 g, 0,94 mmol). Dobijena suspenzija je mešana na 20 °C pod atmosferom vodonik gasa 24 sata. Suspenzija je filtrirana kroz jastuče Celite® 545 i filtrat je koncentrovan in vacuo kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (8,45 g, 99%) kao gusto ulje žute boje. MS (ESI): izračunata masa za C13H16N2O2232,1, m/z pronađeno 233 [M+H]<+>.

Intermedijer 12: terc -Butil 5-aminoindolin-1-karboksilat.

[0226]

[0227] Rastvoru terc-butil 5-nitro-1H-indolo-1-karboksilat (Korak A, Intermedijer 11, 1,49 g, 5,68 mmol) u metanolu (30 mL) pod atmosferom azota je dodato 5% Pd/C (149 mg). Dobijena suspenzija je mešana na 20 °C pod atmosferom vodonik gasa 24 sata. Suspenzija je filtrirana kroz jastuče Celite® 545, i filtrat je koncentrovan in vacuo kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,3 g, 98%), koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Intermedijer 13: 5-Bromo-7-metil-2-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-2H-indazol.

[0228]

[0229] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 9, korak A, korišćenjem 5-bromo-7-metil-1H-indazola. MS (ESI): izračunata masa za C14H21BrN2OSi 340,1, m/z pronađeno 341,1 [M+H]<+>.

Intermedijer 14: 7-Metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indazol- 5-amin

[0230]

Metoda A:

[0231]

Korak A: 2-Bromo-6-metil-4-nitroanilin. Suspenziji 2-metil-4-nitroanilin (10,0 g, 65,7 mmol) u glacijalnoj acetatnoj kiselini (100 mL) na 20 °C je ukapavanjem dodavan bromin (3,4 mL, 66 mmol) 40 minuta. Smeša je mešana na 20 °C dodatno jos 30 minuta. Zatim je dodata voda (100 mL) i dobijen precipitat je sakupljen filtracijom i isušen in vacuo na 80 °C tokom 6 sati kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (14,1 g, 99%) kao čvrsta supstanca žute boje. MS (ESI): izračunata masa za C7H7BrN2O2230,0, m/z pronađeno 231 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,48 (s, 2H), 2,22 (s, 3H).

Korak B: 7-Bromo-5-nitro-1H-indazol. Rastvoru 2-bromo-6-metil-4-nitroanilin (14,1 g, 61,0 mmol) u glacijalnoj acetatnoj kiselini (162 mL) je tokom 10 minuta dodavan rastvor natrijum nitrita (6,32 g, 91,5 mmol) u vodi (14 mL). Tokom ovog vremena, reakcioni rastvor je ohlađen u ledenoj kadi kako bi se unutrašnja reakciona temperatura održala ispod 25 °C. Reakcija je mešana na 20 °C sat vremena. Reakcioni rastvor je koncentrovan in vacuo a ostatak je trituriran sa 1:1 metanol:voda. Dobijen precipitat je sakupljen filtracijom, i isušivan in vacuo na 80 °C 6 sati kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (10,4 g, 49%) kao čvrsta supstanca crvene boje. MS (ESI): izračunata masa za C7H4BrN3O2241,0, m/z pronađeno 242 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMEO-d6) δ 8,84 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,37 (s, 1H).

Korak C: 7-Bromo- 5-nitro-1-((2-(trimtilsilil)etoksi)metil)-1H-indazol. Rastvoru 7-bromo-5-nitro-1H-indazol (2,00 g, 8,26 mmol) u DMF (60 mL) na 0 °C je dodat natrijum hidrid (60% disperzije u mineralnom ulju, 413 mg, 10,3 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 20 °C i mešana 15 minuta. Zatim je reakcija ponovo ohlađena na 0 °C i ukapavanjem je dodat SEM-Cl (1,6 mL, 9,1 mmol). Reakcija je ponovo ostavljena da se zagreje na 20 °C i mešana 18 sati. Reakcija je ugašena sa vodom i ekstraktovana sa EtOAc. Spojene organske frakcije su sakupljene i isušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane in vacuo. Prečišćavanjem (FCC, SiO2; 5:95 do 15:85 EtOAc/heptan je dobijeno naslovno jedinjenje (1,09 g, 34%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 6,10 (s, 2H), 3,76 - 3,45 (m, 2H), 0,98 - 0,79 (m, 2H), -0,07 (s, 9H).

Korak D: 7-Methyl-5-nitro-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl-1H-indazole. Promešanom rastvoru 7-bromo-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indazol (1,09 g, 2,93 mmol), Pd(PPh3)4(169 mg, 0,146 mmol) i Cs2CO3(1,91 g, 5,85 mmol) u 1,4-dioksanu (50 mL), kroz koji je azot gas barbotiran, je dodat trimetilboroksim (0,45 mL, 3,22 mmol). Reakcija je mešana na 105 °C 16 sati. Dodat je vodeni rastvor natrijum karbonat i smeša je zatim ekstraktovana sa EtOAc. Organska faza je razdvojena, isušena (MgSO4) filtrirana i koncentrovana in vacuo.

Prečišćavanjem (FCC, SiO2; 5:95 do 30:70 EtOAc:heptani) je dobijeno naslovno jedinjenje (857 mg, 90%) kao čvrsta supstanca crvene boje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,54 (br s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,07 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 3,64 - 3,47 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 0,94 - 0,78 (m, 2H), 0,07 (s, 9H).

Korak E: 7-Metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indazol-5-amin. Promešanom rastvoru 7-metil-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indazol (857 mg, 2,79 mmol) u metanolu (25 mL), koji je prethodno pročišćen azotom, je dodato 10% Pd/C (59 mg). Reakcija je stavljena pod atmosferu vodonik gasa i mešana na 20 °C tokom noći. Suspenzija je filtrirana kroz jastuče Celite® 545, dobijen filter kolač je ispran sa MeOH i spojene organske faze su koncentrovane in vacuo. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, 0:100 do 70:30 EtOAc:heptani) je dobijeno naslovno jedinjenje (620 mg, 76%) kao čvrsta supstanca crvene boje. MS (ESI): izračunata masa za C14H23N3OSi 277,1, m/z pronađeno 278 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,73 (s, 1H), 6,59 (s, 2H), 5,68 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 3,42 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 0,77 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 0,05 (s, 9H).

Metoda B:

[0232] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 9.

Intermedijer 15: 1 H-Pirolo[2.3-b]piridin-5-amin.

[0233]

[0234] Promešanom rastvoru 5-nitro-7-azaindol (500 mg, 3,07 mmol) u metanolu (125 mL) pod atmosferom azota je dodato 10% Pd/C (326 mg, 0,306 mmol). Reakcija je stavljena pod atmosferu vodonik gasa i mešana na 20 °C tokom noći. Suspenzija je filtrirana kroz jastuče Celite® 545, dobijen filter kolač je ispran sa MeOH i spojene organske faze su koncentrovane in vacuo kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (408 mg, 100%). MS (ESI): izračunata masa za C7H7N3133,1, m/z pronađeno 133,9 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 7,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 1H), 7,08 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,22 - 6,06 (m, 1H), 4,62 (s, 2H).

Intermedi jer 16: 6-Amino-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)benzo[d]tiazol-2(3H)-on.

[0235]

Korak: 6-Nitrobenzo[d]tiazol-2(3H)-on. Rastvoru 2-hidroksibenzotiazol (1,0 g, 6,5 mmol) u koncentrovanoj sumpornoj kiselini (26 mL) na 0 °C je ukapavanjem dodata dimna azotna kiselina, 90% ACS stepen reagensa (0,42 mL, 6,5 mmol). Smeša je mešana na 0 °C 30 minuta a zatim je smeša sipana u led (83 mL). Zasićen vodeni rastvor NaHCO3je dodavan do pH~7 i smeša je ekstraktovana sa DCM. Organski sloj je razdvojen, isušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan in vacuo kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,11 g, 87%). MS (ESI): izračunata masa za C7H4N2O3S 196,0, m/z pronađeno 197,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,56 (s, 1H), 8,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H).

Korak B: 6-Nitro-3-((2-(trimet ilsilil)metoksi)metil)benzo[d]tiazo-2(3H)-on. Promešanom rastvoru 6-nitrobenzo[d]tiazol-2(3H)-on (1,11 g, 5,66 mmol) u tetrahidrofuranu (13 mL) na 0 °C je dodat natrijum hidrid (60% disperzije u mineralnom ulju, 272 mg, 6,79 mmol). Nakon 30 minuta, ukapavanjem je dodat SEM-Cl (1,0 mL, 5,7 mmol). Smeša je ostavljena da se zagreje do 20 °C i mešana je 2 sata. Reakciona smeša je razblažena sa zasićenim vodenim NaHCO3i ekstraktovana sa EtOAc. Organska faza je razdvojena, isušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanjem (FCC, SiO2; 0:100 do 80:20 EtOAc:heptani) je dobijeno naslovno jedinjenje (1,02 g, 55%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 9,0,2,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,59 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 0,86 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 0,01 (s, 9H).

Korak C: 6-Amino-3-((2-(trimet ilsilil)etoksi)metil)benzo[d]tiazol-2(3H)-on. Promešanom rastvoru 6-nitro-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)benzo[d]tiazol-2(3H)-on (1,02 g, 3,13 mmol) u EtOAc (125 mL) pod atmosferom azota je dodato 10% Pd/C (125 mg, 0,585 mmol). Reakcija je stavljena pod atmosferu vodnik gasa i mešana na 20 °C preko noći. Zatim je dodata druga serija 10% Pd/C (125 mg, 0,585 mmol) i reakcija je mešana na 20 °C tokom noći. Suspenzija je filtrirana kroz jastuče Celite® 545 i dobijen filter kolač je ispran sa MeOH. Spojene organske faze su koncentroane in vacuo kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (906 mg, 98%). MS (ESI): izračunata masa za C13H20N2O2SSi 296,1, m/z pronađeno 297,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,53 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 0,84 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 0,01 (d, J = 6,0 Hz, 9H).

Intermedijer 17: 5-Amino-7-fluoroindolin-2-on.

[0236]

[0237] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 10. MS (ESI): izračunata masa za C8H7FN2O 166,1, m/z pronađeno 167,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,33 (s, 1H), 6,36 - 6,30 (dd, J= 1,8, 0,8 Hz, 1H), 6,28 - 6,20 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,39 (s, 3H),<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -133,21 - -133,30 (d, J= 12,5 Hz).

Intermedijer 18: 5-Amino-7-hlor oindolin-2-on.

[0238]

[0239] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 10. MS (ESI): izračunata masa za C8H7ClN2O 182,0, m/z pronađeno 183,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,28 (s, 1H), 6,47 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,44 (s, 2H).

Intermedi jer 19: 7-hloro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indazol-5-amin.

[0240]

[0241] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 14, počevši sa 2-hloro-6-metil-4-nitroanilin i izostavljajući korake A i D.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,82 (s, 1H), 6,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 3,60 - 3,47 (m, 2H), 0,90 - 0,77 (m, 2H), 0,04 (s, 9H).

Intermedi jer 20: 1-((2-(Trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-amin.

[0242]

[0243] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 9. MS (ESI): izračunata masa za C12H20N4OSi 264,1, m/z pronađeno 265,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,55 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 0,79 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 0,1 (s, 9H).

Intermedijer 21: 1-((2-(Trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-amin.

[0244]

[0245] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 9. MS (ESI): izračunata masa za C13H21N3OSi 263,1, m/z pronađeno 264,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,94 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 6,35 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H), 3,62 - 3,42 (m, 4H), 0,95 - 0,86 (m, 2H), 0,05 (s, 9H).

Intermedi jer 22: 3-Fluoro-1H-indazol-5-amin.

[0246]

Korak A: 3-Fluoro-5-nitro-1 H -indazol. Rastvoru 5-nitro-1H-indazol (75 mg, 0,460 mmol) u acetonitrilu (0,31 mL) je dodato Selectfluor® (162 mg, 0,460 mmol) i acetatna kiselina (0,31 mL). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj na 150 °C 30 minuta. Reakcija je ugašena sa vodom i ekstraktovana sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su isušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, 20-100% EtOAc u heksanima) je dobijeno naslovno jedinjenje (25 mg, 30%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,30-8,23 (m, 1H), 7,60-7,53 (m, 1H).

Korak B: 3-Fluoro-1 H -indazol-5-amin. Rastvor 3-fluoro-5-nitro-1H-indazol (220 mg, 1,22 mmol) i 10% Pd/C (130 mg, 0,122 mmol) u EtOH (12 mL) je mešan pod vodonikom na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcija je filtrirana kroz Celite® sa MeOH i dobijen rastvor je koncentrovan in vacuo. Proizvod je prenešen u sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,27-7,20 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H).

Intermedijer 23: 2-hloro-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridin.

[0247]

Korak A: 2-hloro-3-jodo-6-(trifluorometil)piridin. Boca pod atmosferom azota je napunjena sa anhidrovanim THF (240 mL) i ohlađena do -78 °C tokom 10 minuta dok je dodavan litijum diizopropilamid u THF/heptanima (60 mL, 2 M, 121 mmol). Zatim je polako tokom 10 minuta dodavan rastvor 2-hloro-6-trifluorometilpiridin (20 g, 110 mmol) u anhidrovanom THF (60 mL) i reakcija je mešana na -78 °C tokom dodatnih 30 minuta. Zatim je polako tokom 10 minuta dodavan rastvor jodin (30,7 g, 121 mmol) u anhidrovanom THF (60 mL) i reakcija je mešana na -78 °C tokom još 35 minuta. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog amonijum hlorida (300 mL) na -78 °C, i ostavljena da se zagreje do 0-5 °C. Reakcija je ekstraktovana u EtOAc (360 mL) i organska faza je isprana dva puta sa 10% vodenog natrijum tiosulfata (400 mL ukupno) i slanim rastvorom (200 mL). Organske materije su spojene, isušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, 100:0 do 60:40 heksani:DCM) je dobijeno naslovno jedinjenje kao voštana čvrsta supstanca bele boje (20,3 g, 60%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3δ -68,09 (s).

Korak B: 2-hloro-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridin. U zapečaćenu tubu su redom dodati 2-hloro-3-jodo-6-(trifluorometil)piridin (1 g, 3,2 mmol), anhidrovan litijum hlorid (344 mg, 8,13 mmol), DMF (13 mL) i TEA (1,4 mL, 9,8 mmol). Rastvor je degaziran barbotiranjem azot gasa tokom 5 minuta. Zatim su dodati PdCl2(PPh3)2(228 mg, 0,325 mmol) i tetrahidro-2-(2-propiniloksi)-2H-piran (0,68 mL,4,9 mmol). Tuba je istog momenta zapečaćena pod atmosferom azota i mešana energično na 50 °C 16 sati. Nakon uklanjanja iz kade za zagrejavanje i puštanjem da se ohladi do 20 °C, reakcija je sipana u EtOAc (100 mL). Organska faza je isprana sa vodom (250 mL ukupno), slanim rastvorom, isušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, 0% do 20% EtOAc in heksanima) je dobijeno naslovno jedinjenje kao ulje žute boje (915 mg, 88%). MS (ESI): izračunata masa za C14H13ClF3NO2319,1, m/z pronađeno 320,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,94 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,92 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 3,89 - 3,82 (m, 1H), 3,66 - 3,51 (dd, J = 11,1, 1,4 Hz, 1H), 1,95 - 1,57 (m, 6H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -68,04 (s).

Intermedijer 24: 2-hloro-3-(5-fluoropent-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridin.

[0248]

Korak A: Pent-4-in-1-il 4-metilbenzensulfonat. Rasvoru pent-4-in-1-ol (15 g, 0,18 mol) i TEA (37 mL, 0,27 mol) u DCM (114 mL) na 0-4 °C, je ukapavanjem dodat rastvor toluensulfonil hlorid (37,8 g, 0,21 mol) u DCM (25 mL). Nakon dodavanja, smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom noći. Precipitat se formirao tokom reakcije i uklonjen je filtracijom. Filtrat je koncentrovan, razblažen sa dietil etrom (250 mL) i ispran sa slanim rastvorom (150 mL). Organske supstance su spojene, isušene (Na2SO4), filtrirane i koncentrovane pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, 0-20% EtOAc u heksanima) je dobijeno naslovno jedinjenje kao ulje žute boje (36 g, 85%). MS (ESI): izračunata masa za C12H14O4S, 238,1, m/z pronađeno 239,1 [M+H]<+>.

Korak B: 5-Fluoropent-1-in. U bocu od 100 mL sa okruglim dnom je dodato pent-4-in-1-il 4-metilbenzensulfonat (20 g, 84 mmol) i TBAF (31 mL, 75% vodeni rastvor, 84 mmol), i smeša je mešana i zagrevana na 45 °C sat vremena. Instaliran je aparat za destilaciju-kondenzaciju i smeša je prečišćena destilacijom. Frakcija koja je bila volatilna na 75-90 °C je sakupljena kako bi se dobio 5-fluoropent-1-in kao bezbojna tečnost (6,8 g, 94%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4,56 (dtd, J = 47,1, 5,8, 1,0 Hz, 2H), 2,36 (tdd, J = 7,0, 2,7, 1,0 Hz, 2H), 1,99 (td, J = 2,7, 0,7 Hz, 1H), 1,97 -1,85 (m, 2H).

Korak C: 2-hloro-3-(5-fluoropent-1- in-1-il)-6-(trifluorometil)piridin. 3-Bromo-2-hloro-6-trifluorometil piridin (700 mg, 2,67 mmol), PdCl2(PPh3)2(188 mg, 0,27 mmol) i anhidrovani litijum hlorid (228 mg, 5,38 mmol) su zapečaćeni u suvoj reakcionoj posudi u peći sa septum plombom. DMF (5,4 mL) i TEA (1,1 mL, 8,1 mmol) su dodati špricevima. Smeša je degazirana sa azotom a špricom je dodat 5-fluoropent-1-in (300 mg, 3,50 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 110 °C 3 sata. Nakon završetka, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc (100 mL), isprana sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL). Organski sloj je isušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, 0-20% EtOAc u heksanima) je dobijeno naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje (450 mg, 63%). MS (ESI): izračunata masa za G11H8GlF4N, 265,1, m/z pronađeno 266,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 (dd, J = 7,9, 0,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,68 (dt, J = 47,1, 5,7 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,09 (dtt, J = 26,0, 6,9, 5,6 Hz, 2H).

Intermedi jer 25: 2-hloro-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)prop-1-in-1-il)piridin.

[0249]

[0250] Korak A: 2-hloro-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)prop-1-in-1-il)piridin. U zapečaćenu tubu je redom dodato 2-hloro-3-jodopiridin (1,25 g, 5,22 mmol), anhidrovani litijum hlorid (553mg, 13,05 mmol), DMF (13 mL), tetrahidro-2-(2-propiniloksi)-2H-piran (0,8 mL, 5,7 mmol) i PdCl2(PPh3)2(183mg, 0,261 mmol). Rastvor je degaziran barbotiranjem azot gasa tokom 5 minuta. Zatim je dodato TEA (2,2 mL, 15,7 mmol) i reakciona smeša je dagizirana sa azot gasom tokom 1 minuta. Reakciona smeša je zapečaćena i mešana energično na 50 °C 15 sati. Nakon završetka, reakciona smeša je ohlađena na 20 °C i sipana uEtOAc (100 mL). Organska faza je isprana pet puta sa vodom (250 mL ukupno), jednom sa slanim rastvorom, isušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, 0% do 20% EtOAc u heksanima) je dobijeno naslovno jedinjenje kao ulje narandžaste boje (1,17 g, 89%). MS (ESI): izračunata masa za C13H14ClNO2251,1, m/z pronađeno 252,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (dd, J = 4,8, 2,0 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,7,1,9 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 7,7,4,8 Hz, 1H), 4,94 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 0,6 Hz, 2H), 3,90 (ddd, J = 11,5, 8,9, 3,1 Hz, 1H), 3,65 - 3,51 (m, 1H), 1,93 - 1,73 (m, 2H), 1,73 - 1,49 (m, 4H).

Intermedijer 26: 2-hloro-3-(prop-1-in-i-il)-6-(trifluorometil)piridin.

[0251]

[0252] U zapečaćenu tubu koja sadrži rastvor 2-hloro-3-jodo-6-(trifluorometil)piridin (dobijeno iz Koraka A u Intermedijeru 23, 2,0 g, 6,44 mmol) u toluenu (19 mL) su ovim redom dodati Pd(PPh3)4(506 mg, 0,438 mmol), bakar(I) jodid (147 mg, 0,773 mmol) i tributil(1-propinil)tin (1,3 mL, 4,4 mmol). Rastvor je degaziran barbotiranjem azota tokom nekoliko minuta i energičnim mešanjem na 100 °C tokom 18 sati. Nakon završetka reakciona smeša je ohlađena na 20 °C i reakcija je ugašena dodavanjem vodenog 2M kalijum fluorida. Dobijena smeša je filtrirana kako bi se uklonile nerastvorljive materije. Faze su razdvojene i organska faza je isušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, 0 do 15% EtOAc u heksanima) je dobijeno naslovno jedinjenje (1,14 g, 64%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H).

Intermedijer 27: 2-hloro-3-(prop-1-in-1-il)piridin.

[0253]

[0254] U zapečaćenu tubu su redom dodati 2-hloro-3-jodopiridin (1,0 g, 4,2 mmol), anhidrovani litijum hlorid (443mg, 10,4 mmol) i DMF (10 mL). Bočica je degazirana barbotiranjem azota tokom 10 minuta. Zatim su redom dodati TEA (1,7 mL, 12,5mmol), PdCl2(PPh3)2(293 mg, 0,418 mmol) i tributil(1-propinil)tin (1,3 mL, 4,4 mmol). Tuba je zapečaćena pod atmosferom azota i mešana energično na 80 °C tokom 18 sati. Nakon završetka, reakciona smeša je ohlađena na 20 °C i reakcija je sipana u metanol (25 mL) i dodat je KF (50% na Celite®) (1,0 g). Dobijen talog je mešan energično na 20 °C sat vremena, razblažen sa EtOAc (150 mL) i filtriran kako bi se uklonile nerastvorljive materije. Organska faza je isprana vodom (5 x 400 mL ukupno), slanim rastvorom (1x), isušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, 0 do 10% EtOAc u heksanima) je dobijeno naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje (565 mg, 89%) koje se učvrstilo stajanjem preko noći u bezbojnim iglama. MS (ESI): izračunata masa za C8H6ClN 151,0, m/z pronađeno 152,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 (dd, J = 4,8,1,9 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 7,7, 2,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H).

Intermedi jer 28: 2-Bromo-6-metil-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridin.

[0255]

Korak A: 2-Bromo-6-met ilpiridin-3-il trifluorometansulfonat. U staklenu mikrotalasnu bočicu od 20 mL su dodati 2-bromo-3-hidroksi-5-metilpiridin (840 mg, 4,47 mmol), N,N-bis(trifluorometansulfonil)anilin (1,76g, 4,91 mmol), K2CO3(679 mg, 4,94 mmol) i THF (9 mL), i bočica je zapečaćena pod atmosferom gasa azota. Zatim, bočica je zagrejana do 100 °C u mikrotalasnom reaktoru tokom 15 minuta. Nakon završetka, reakcioni rastvor je razblažen sa EtOAc i sipan u vodu. Organska faza je isprana jednom sa slanim rastvorom, isušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana in vacuo u bezbojni uljani ostatak. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, 0:100 do 20:80, EtOAc/heksani) je dobijeno naslovno jedinjenje (1,31 g, 92%). MS (ESI): izračunata masa za C7H5BrF3NO3S 318,9, m/z pronađeno 319,8 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,57 - 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (dd, J = 8,3, 0,6 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ - 73,16 (s).

Korak B: 2-Bromo-6-metil-3-(3-metilbut-1-in-i-il)piridin. U dve odvojene staklene zapečaćene tube su ravnomerno raspoređeni sledeći reagensi, redom: 2-bromo-6-metilpiridin-3-il trifluorometansulfonat (695 mg, 2,17 mmol), anhidrovani litijum hlorid (304 mg, 7,17 mmol), DMF (22mL) i TEA (0,91 mL, 6,5 mmol). Rastvori su degazirani barbotiranjem azota tokom 2 minuta, a zatim su sledeći reagensi ravnomerno raspoređeni u dve tube i dodati reakcionoj smeši redom: PdCl2(PPh3)2(152 mg, 0,217 mmol) i 3-metil-1-butin (0,51 mL, 4,99 mmol). Tube su zapečaćene i zagrevane energičnim mešanjem na 50 °C 40 sati. Nakon završetka, reakcione smeše su ohlađene do 20 °C i reakcija je sipana u EtOAc (150 mL). Organska faza je isprana četiri puta sa vodom (400 mL ukupno), jednom sa slanim rastvorom, isušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom.

Prečišćavanjem (FCC, SiO2, 0:100 do 20:80, EtOAc/heksani) je dobijeno naslovno jedinjenje (140 mg, 27%). MS (ESI): izračunata masa za C11H12BrN 237,0, m/z pronađeno 238,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,57 - 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 - 7,00 (dd, J = 7,8, 0,7 Hz, 1H), 2,87 - 2,78 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,32 - 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 6H).

Intermedi jer 29: 2-hloro-6-(difluorometil)-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridin.

[0256]

Korak A: 5-Bromo-6-hloropikolinaldehid. U bocu sa ravnim dnom koja sadrži (5-bromo-6-hloropiridin-2-il)metanol (405 mg, 1,82 mmol) su dodati 1,1,1-tris(acetiloksi)-1,1-dihidro-1,2-benziodokso1-3-(1H)-on (Dess-Martin periodinan) (811mg, 1,91 mmol) i DCM (18 mL, 282mmol), i reakciona smeša je mešana energično na 20 °C 30 minuta. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena sa zasićenim vodenim NaHCO3(10 mL) i 10% vodenog natrijum tiosulfata (10 mL). Dobijena dvofazna smeša je energično mešana 60 minuta i dve faze su razdvojene. Organska faza je ekstraktovana još jednom sa DCM. Spojene organske faze su isušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (420mg, 100%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,97 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H).

Korak B: 3-Bromo-2-hloro-6-(difluorometil)pir idin. U bocu sa okruglim dnom koja sadrži 5-bromo-6-hloropikolinaldehid (420 mg, 1,91 mmol) pod atmosferom azota je dodato DCM (19 mL). Boca je ohlađena do -20 °C i DAST (0,6 mL, 4,2 mmol) je dodato. Nakon 5 minuta, boca je uklonjena iz kade za hlađenje i ostavljena da se zagreje do 20 °C. Nakon 90 minuta, reakcija je ugašena sipanjem u led (50 mL), a zatim dodavanjem zasićenog vodenog NaHCO3(-10 mL) dok nije dostignuta pH~7. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstraktovana sa DCM. Organske materije su spojene, isušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (450 mg, 97%) kao mutno ulje narandžaste boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 55,0 Hz, 1H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -115,85 (d, J = 55,1 Hz). Korak C: 2-hloro-6-(difuorometil)-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridin. U zapečaćenu tubu su redom dodati 3-bromo-2-hloro-6-(difluorometil)piridin (150 mg, 0,62 mmol), anhidrovani litijum hlorid (79 mg, 1,9 mmol) i DMF (3 mL). Rastvor je degaziran barbotiranjem azota tokom 3 minuta. Zatim je dodato TEA (0,3 mL, 1,9 mmol) a nakon toga PdCl2(PPh3)2(43 mg, 0,062 mmol) i 3-metil-1-butin (0,08 mL, 0,7 mmol). Tuba je momentalno zapečaćena pod atmosferom azota i zagrevana energičnim mešanjem na 50 °C tokom 40 sati. Nakon završetka reakciona smeša je ohlađena do 20 °C i reakcija je sipana u EtOAc (50 mL). Organska faza je isprana četiri puta sa vodom (200 mL ukupno), jednom sa slanim rastvorom i spojene organske materije su isušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, 0:100 do 10:90, EtOAc/heksani) je dobijeno naslovno jedinjenje (120 mg, 68%). MS (ESI): izračunata masa za C11H10ClF2N 229,0, m/z pronađeno 230,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 55,1 Hz, 1H), 2,95 - 2,76 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -115,88 (d, J = 55,1 Hz).

Intermedi jer 30: 2-hloro-3-((tetrahidrofuran-3-il)etinil)-6-(trifluorometil)piridin.

[0257]

[0258] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 23. MS (ESI): izračunata masa za C12H9ClF3NO 275,0, m/z pronađeno 276,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,17 - 4,04 (dd, J = 8,3, 7,4 Hz, 1H), 4,01 - 3,94 (m, 1H), 3,94 - 3,85 (ddd, J = 8,5, 7,5, 6,2 Hz, 1H), 3,82 - 3,76 (dd, J = 8,3, 6,6 Hz, 1H), 3,41 - 3,20 (ddd, J = 13,7, 8,4, 6,7 Hz, 1H), 2,39 - 2,26 (dddd, J = 12,3, 8,5, 7,4, 6,3 Hz, 1H), 2,20 - 2,05 (m, 1H).

Intermedi jer 31: .2-hloro-3-(3-metoksiprop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridin

[0259]

[0260] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 23, korišćenjem 3-metoksiprop-1-in. MS (ESI): izračunata masa za C10H7ClF3NO 249,0, m/z pronađeno 249,9 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,94 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,49 (s, 3H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -68,06 (s). Intermedi jer 32: 2-hloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridin.

[0261]

[0262] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 23, MS (ESI): izračunata masa za C11H9ClF3N 247,0, m/z pronađeno 247,9 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,88 - 7,84 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,93 - 2,80 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -67,93 (s).

Intermedi jer 33: 2-hloro-3-(feniletinil)-6-(trifluorometil)piridin.

[0263]

[0264] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 23. MS (ESI): izračunata masa za C14H7ClF3N 281,0, m/z pronađeno 281,8 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 - 7,61 (m, 2H), 7,51 (d, J = 6,1 Hz, 2H).

Intermedi jer 34: 2-hloro-3-((4-fluorofenil)etinil)-6-(trifluorometil)piridin. VILL ssanchez 1284

[0265]

[0266] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 23. MS (ESI): izračunata masa za C11H7ClF3N 245,0, m/z pronađeno 245,9 [M+H]<+>.

Intermedi jer 35: 2-hloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridin.

[0267]

[0268] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 25. MS (ESI): izračunata masa za C10H10ClN 179,1, m/z pronađeno 180,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,27 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 2,89 - 2,79 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,29 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Intermedi jer 36: 2-hloro-3-(ciklopropiletinil)piridin.

[0269]

[0270] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 25. MS (ESI): izračunata masa za C10H8ClN 177,0, m/z pronađeno 178,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 - 8,24 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,72 - 7,67 (dd, J = 7,7,1,9 Hz, 1H), 7,17 - 7,12 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 1,56 - 1,48 (m, 1H), 0,98 - 0,91 (m, 2H), 0,91 -0,85 (m, 2H).

Intermedi jer 37: 2-hloro-3-(3-metoksibut-1-in-1-il)piridin.

[0271]

[0272] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 25. MS (ESI): izračunata masa za C10H10ClNO 195,0, m/z pronađeno 196,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 - 8,31 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,79 - 7,75 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,23 - 7,18 (dd, J = 7,7,4,8 Hz, 1H), 4,39 - 4,32 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 1,55 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

Intermedi jer 38: 3-(But-1-in-1-il)-2-hloropiridin.

[0273]

[0274] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 25. MS (ESI): izračunata masa za C9H8ClN 165,0, m/z pronađeno 166,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,29 - 8,26 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,74 -7,70 (dd, J = 7,7,1,9 Hz, 1H), 7,19 - 7,14 (dd, J = 7,6,4,8 Hz, 1H), 2,49 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Intermedi jer 39: 2-Bromo-3-(ciklopropiletinil)-6-metilpiridin.

[0275]

[0276] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 28. MS (ESI): izračunata masa za G11H10BrN 235,0, m/z pronađeno 236,0 [M+H]<+>.

Intermedi jer 40: 2-Bromo-3-((4-fluorofenil)etinil)-6-metilpiridin.

[0277]

[0278] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 28, korišćenjem 1-etinil-4-fluorobenzena. MS (ESI): izračunata masa za C14H9BrFN 289,0, m/z pronađeno 290 [M+H]<+>.

Intermedi jer 41: 2-Bromo-6-metil-3-(fenpletinil)piridin.

[0279]

[0280] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 28. MS (ESI): izračunata masa za C14H10BrN 271,0, m/z pronađeno 273,8 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 2H), 7,41 - 7,33 (m, 3H), 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H).

Intermedi jer 42: 2-Bromo-3-((4-fluorofenpl)etinil)piridin.

[0281]

[0282] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 28.

Intermedi jer 43: 2-Bromo-6-hloro-3-((4-fluorofenil)etinil)piridin.

[0283]

[0284] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 28. Intermedi jer 44: 2-Bromo-3-((4-fluorofenil)etinil)-6-metoksipiridin.

[0285]

[0286] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 28. Intermedi jer 45: 2-Bromo-6-fluoro-3-((4-fluorofenil)etinil)piridin.

[0287]

[0288] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 28. Intermed ijer 46: 5-((3-Amino-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-on.

[0289]

Korak A: 5-((3-Nitro-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-on. Rastvor 2-hloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridin (27 g, 120 mmol), 5-aminoindolin-2-on (18 g, 120 mmol) i TEA (24 g, 240 mmol) u THF (250 mL) je refluksovan na 90 °C tokom 12 sati. Reakcija je razblažena sa etrom (200 mL) i mešana 20 minuta i precipitat je formiran. Reakcija je filtrirana i čvrsta supstanca je isušena u peći na 45 °C kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsta supstanca braon boje (21 g, 86%). MS (ESI): izračunata masa za C14H9F3N4O3, 338,1; m/z pronađeno, 339,0 [M+H]<+>.

Korak B: 5-((3-Amino-6-(trifluoromet il)piridin-2-il)amino)indolin-2-on. Rastvor 5-((3-nitro-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-on (20 g, 59 mmol), 10% Pd/C (10 g) i MeOH (1L) je ispran sa H2pri 20 atm pritiska. Smeša je mešana na 50 °C 16 sati. Reakcija je filtrirana i dobijeni rastvor je koncentrovan in vacuo. Dobijena čvrsta supstanca je zamućena sa EtOH i isušena u peći na 45 °C kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca (12 g, 66%). MS (ESI): izračunata masa za C14H11F3N4O, 308,1 m/z pronađeno, 309,0 [M+H]<+>.

Intermedi jer 47. N<2>-(1 H -Indaeol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamin.

[0290]

[0291] Rastvor 2-hloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridin (1,0 g, 4,4 mmol) i 1H-indazol-5-amin (0,58 g, 4,4 mmol) u DMF (22 mL) je zagrevan na 110 °C. Nakon 3 sata, dodat je natrijum ditionit (3,0 g, 17,7 mmol) i smeša je mešana na 110 °C 5 sati. Reakcija je razblažena sa vodom (200 mL) i mešana 20 minuta kada se formirao precipitat. Reakcija je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana sa H2O i isušena u peći na 45 °C kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,78 g, 60%). MS (ESI): izračunata masa za C13H10F3N5, 293,1 m/z pronađeno, 294,0 [M+H]<+>.

Intermedi jer 48: 5-((3-Amino-6-(difluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-on.

[0292]

Korak A: 6-hloro-5-nitropi kolinska kiselina.2-hloro-6-metil-3-nitropiridin (11,0 g, 63,7 mmol) je rastvoren u koncentrovanom H2SO4(30 mL) i dobijen rastvor je mešan 10 minuta kako bi se napravio viskozan žućkast rastvor. U serijama je polako (upozorenje: bio je visoko egzotermni proces) dodat natrijum dihromat dihidrat (25,7 g, 86,4 mmol). Nakon 2 sata mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je zagrevana na 50 °C tokom 16 sati. Reakcionoj smeši je dodat led (300 g) i mešana je 2 sata. Smeša je ohlađena u zamrzivaču i dobijen precipitat je filtriran, ispran sa ledenom vodom i isušen pod visokim vakuumom kako bi se dobila zelenkasta čvrsta supstanca kao naslovno jedinjenje (10,1 g, 54,8%, 70% čistoće). MS (ESI): izračunata masa za C6H3ClN2O4, 202,0; m/z pronađeno, 202,9 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,48 - 8,40 (m, 1H), 8.39 - 8,31 (m, 1H).

Korak B: Etil 6-hloro-5-nitropikolinat. Smeši 6-hloro-5-nitropikolinska kiselina (6,0 g, 17,8 mmol) u EtOH (60 mL) je dodato p-TsOH (0,47 g, 2,5 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 85 °C preko noći. Dobijen zelenkasti rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, EtOAc/heksani) je dobijeno naslovno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca (4,47 g, 92,7%). MS (ESI): izračunata masa za C8H7ClN2O4, 230,0; m/z pronađeno, 231,0 [M+H]<+>.

Korak C: (6-hloro-5-nitropiridin-2-il)metanol. Rastvoru etil 6-hloro-5-nitropikolinat (4,5 g, 16,5 mmol) u DCM (50 mL) je polako dodat DIBAL (1,0 M u THF, 33,0 mL, 33,0 mmol). Nakon 30 minuta, dobijenom rastvoru je polako dodato još 2 ekv. DIBAL (1,0 M u THF, 33,0 mL, 33,0 mmol) i mešan je 30 minuta. Dobijen rastvor je u delovima dodat hladnom zasićenom Rochelle slanom rastvoru (100 mL) kako bi se izbeglo pregrejavanje i dobijena smeša je razblažena sa vodom (100 mL) i DCM (150 mL). Smeša je mešana tokom noći. Dobijena smeša je dalje ekstraktovana sa DCM (2x150 mL), isušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom.

Prečišćavanjem (FCC, SiO2, 0 do 50% EtOAc/Heksana) je dobijeno naslovno jedinjenje kao žućkasti vosak (2,0 g, 40%). MS (ESI): izračunata masa za C6H5ClN2O3, 188,0; m/z pronađeno, 189,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,62 - 7,44 (m, 1H), 4,87 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 5,4 Hz, 1H).

Korak D: 6-hloro-5-nitropikolinaldehvd. Rastvoru (6-hloro-5-nitropiridin-2-il)metanol (1,14 g, 6,05 mmol) u DCM (100 mL) je dodat Dess-Martin periodinan (3,85 g, 9,07 mmol). Dobijena mutna braon smeša je postala bistar rastvor nakon 30 minuta mešanja na temperaturi okruženja. Nakon 3 sata, reakcionoj smeši je dodat zasićen NaHCO3rastvor (50 mL) polako, a zatim je dobijena smeša razblažena sa DCM (100 mL) i vodom (50 mL). Smeša je dalje ekstraktovana sa DCM (2 x 100 mL). Spojeni ekstrakti su isušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, 0 do 50% EtOAc/Heksan) je dobijeno naslovno jedinjenje kao ulje braon boje (0,83 g, 74%). MS (ESI): izračunata masa za C6H3ClN2O3, 186,0; m/z pronađeno, 186,9 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10,05 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H).

Korak E: 2-hloro-6-(difluorometil-3-nitropiridin. Rastvoru 6-hloro-5-nitropikolinaldehid (0,834 g, 4,47 mmol) u anhidrovanom DCM (20 mL) na -50 °C je dodato DAST (1,18 mL, 8,94 mmol). Dobijena smeša je ostavljena da se zagreje na temperaturu okruženja nakon sat vremena. Posle još jednog sata mešanja, rastvoru je polako dodat zasićen NaHCO3rastvor (50 mL) i dobijena smeša je ekstraktovana sa DCM (3 x 50 mL). Spojeni ekstrakti su isušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, 0 do 20% EtOAc/Heksan) je dobijeno naslovno jedinjenje kao ulje braon boje (0,76 g, 82%). MS (ESI): izračunata masa za C6H3ClF2N2O2, 208,0; m/z pronađeno, 209,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 54,6 Hz, 1H).

Korak F: 5-((6-Difluorometi)-3-nitropiridin-2-il)amino)indolin-2-on. Smeša 2-hloro-6-(difluorometil)-3- nitropiridin (1,8 mL, 1,0 M u benzenu, 1,8 mmol), 5-aminoindolin-2-on (330 mg, 2,16 mmol) i Hunigova baza (0,62 mL, 3,6 mmol) u EtOH (10 mL) je refluksovana na 90 °C tokom 3 sata. Reakcija je ohlađena i formiran je precipitat. Smeša je filtrirana i precipitat je ispran sa hladnim EtOH. Čvrsta supstanca je isušena pod visokim vakuumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsta supstanca braon boje (510 mg, 88%). MS (ESI): izračunata masa za C14H10F2N4O3, 320,1; m/z pronađeno, 321,0 [M+H]<+>.

Korak G: 5-((3-Amino-6-(difluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-on. Smeša 5-((6-(difluorometil)-3-nitropiridin-2-il)amino)indolin-2-on (510 mg, 1,6 mmol), 10% Pd/C (54 mg) u EtOH (13 mL) i THF (13 mL) u boci od 100 mL je stavljena pod H2balon i mešana 16 sati. Reakcija je filtrirana kroz Celite® i dobijen rastvor je koncentrovan in vacuo kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao čvrsta supstanca sive boje (464 mg, 100%). MS (ESI): izračunata masa za C14H12F2N4O, 290,1 m/z pronađeno, 291,0 [M+H]<+>.

Intermedijer 49: 5-Amino-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indazol-5-il)amino)piridin-2(1H)-on.

[0293]

Korak A: 5-Nitro-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indazol-5-il)amino)piridin-2(1H)-on. Rastvor 6- hloro-5-nitropiridin-2(1H)-on (Intermedijer 4, 500 mg, 2,86 mmol), 2-((2-(trimetilsilil) etoksi)metil)-2H-indazol-5-amin (Intermedijer 9, 755 mg, 2,86 mmol) i Et3N (0,5 mL, 2,86 mmol) u DMF (10,0 mL) je refluksovan na 100 °C tokom 2 sata. Reakcija je razblažena sa vodom i ekstraktovana sa EtOAc. Organski slojevi su spojeni, isušeni (Na2SO4) i koncentrovani in vacuo. Dobijen ostatak je trituriran u metanolu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsta supstanca žute boje (920 mg, 80%). MS (ESI): izračunata masa za C18H23N5O4Si, 401,5; m/z pronađeno, 402,5 [M+H]<+>.

<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,80 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J= 8,8, 1,9 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,85 (s, 2H), 3,67 - 3,57 (m, 2H), 0,99 - 0,85 (m, 2H), 0,04 - 0,01 (s, 9H).

Korak B: 5-Amino-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indazol-5-il)amino)piridin-2(1H)-on. Rastvor 5-nitro-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indazol-5-il)amino)piridin-2(1H)-on (700 mg, 1,75 mmol), 10% Pd/C (295 mg) i MeOH-THF (2:1) (30,0 mL) u boci od 250 mL je ispiran sa H2pri 20 atm pritiska. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi sat vremena. Reakcija je filtrirana kroz Celite® i dobijeni rastvor je koncentrovan in vacuo.

Prečišćavanjem (FCC, SiO2, DCM/MeOH) je dobijeno naslovno jedinjenje (357 mg, 55%). MS (ESI): izračunata masa za C18H25N5O2Si, 371,5 m/z pronađeno, 372,51 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (dd, J = 2,0, 0,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,73 - 7,66 (m, 2H), 7,64 - 7,60 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,79 (s, 2H), 4,44 (s, 1H), 3,66 - 3,56 (m, 2H), 2,99 (s, 1H), 2,83 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 1,00 - 0,82 (m, 2H), 0,01 (s, 9H).

Intermedijer 50: 5-((3-Amino-6-hloropiridin-2-il)amino)indolin-2-on.

[0294]

Korak A: 5-((6-hloro-3-nitropiridin-2-il)amino)indolin-2-on. Rastvor 2,6-dihloro-3-nitropiridin (1,0 g, 5,18 mmol), 5-aminoindolin-2-on (768 mg, 5,18 mol) i trietilamin (1,4 mL, 10,4 mmol) u THF (10 mL) je mešan na 70 °C sat vremena. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,95 g, 123%).MS (ESI): izračunata masa za C13H9ClN4O3304,0, m/z pronađeno 305,1 [M+H]<+>.

Korak B: 5-((3-Amino-6-hloropiridin-2-il)amino)indolin-2-on. Rastvoru 5-((6-hloro-3-nitropiridin-2-il)amino)indolin-2-on (1,75 g, 5,74 mmol) u etanolu (35 mL) i vodi (7 mL) je dodato gvožđe (1,28 g, 23,0 mmol) i amonijum hlorid (35 mg, 0,66 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati a zatim refluksovana 3 sata. Reakcija je ohlađena i filtrirana kroz Celite® i dobijen rastvor je koncentrovan in vacuo. Dobijena čvrsta supstanca je mešana u EtOAc (100 mL) i zasićenom vodenom natrijum karbonatu. Organski sloj je razdvojen, ispran sa slanim rastvorom, isušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ovim je dobijeno naslovno jedinjenje kao čvrsta supstanca tamnosive boje (1,07 g, 68%). MS (ESI): izračunata masa za C13H11ClN4O, 274,1 m/z pronađeno, 275,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,22 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 8,32, 2,08 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,47 (s, 2H).

Intermedijer 51: 6-Ciklopropil- N<2>-(1H-indazol-5-il)piridin-2,3-diamin.

[0295]

Korak A: N-(6-Ciklopropil-3-nitropiridin-2-il)-1H-indazol-5-amin. Rastvor 2-hloro-6-ciklopropil-3-nitropiridin (Intermedijer 1, 427 mg, 2,15 mmol), 1H-indazol-5-amin (286 mg, 2,15 mmol) i Et3N (0,60 mL, 4,30 mmol) u THF (7,0 mL) je refluksovan na 70 °C tokom 4 sata. Reakcija je razblažena sa EtOAc i vodom. Vodeni sloj je ekstraktovan sa EtOAc (x3), isušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo. Proizvod je izveden pod pretpostavkom kvantitativnog prinosa. MS (ESI): izračunata masa za C15H13N5O2295,3, m/z pronađeno 296,0 [M+H]<+>. Korak B: 6-Ciklopropil- N<2>-(1H-indazol-5-il)piridin-2.3-diamin. Rastvor N-(6-ciklopropil-3-nitropiridin-2-il)-1H-indazol-5-amina (297 mg, 1,01 mmol) i 10% Pd/C (107 mg, 0,101 mmol) u EtOH/THF (1:1 v/v, 0,1 M) je mešan pod vodonikom na sobnoj temperaturi 5 sati. Reakcija je filtrirana kroz Celite® sa MeOH i dobijen rastvor je koncentrovan in vacuo kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u kvantitativnom prinosu MS (ESI): izračunata masa za C15H15N5265,3, m/z pronađeno 266,1 [M+H]<+>.

Intermedijer 52: N<2>- (3-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2.3-diamin.

[0296]

[0297] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 52 korišćenjem 3-fluoro-1H-indazol-5-amina (Intermedijer 22) i 2-hloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina kao polaznih materijala.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,25 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,04-6,98 (m, 2H).

Intermedijer 53: 5-((3-Amino-6-metilpiridin-2-il)amino)indolin-2-on.

[0298]

Korak A: 5-((6-Metil-3-nitropiridin-2-il)amino)indolin-2-on. Rastvor 2-hloro-6-metil-3-nitropiridin (5,0 g, 5,9 mmol), 5-aminooksindol (5,3 g, 35 mmol) i Hunigova baza (10 mL, 58 mmol) u EtOH (100 mL) je refluksovan na 90 °C tokom 5 sati. Reakcija je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana sa etanolom i isušena vakuumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsta supstanca crne boje (6,2 g, 75%). MS (ESI): izračunata masa za C14H12N4O3, 284,1; m/z pronađeno, 285,0 [M+H]<+>.

Korak B: 5-((3-Amino-6-metilpiridin-2-il)amino)indolin-2-on. Smeša 5-((6-metil-3-nitropiridin-2-il)amino)indolin-2-on (6,15 g, 21,6 mmol), SnCl2dihidrat (14,6 g, 64,9 mmol), MeOH (50 mL) i EtOAc (200 mL) je mešana na temperaturi okruženja 10 minuta a zatim zagrevana na 85°C 4 sata. Smeša je ohlađena i dodata joj je druga porcija SnCl2dihidrata (8,3 g, 32,5 mmol) i dobijena smeša je mešana na 85°C tokom 5 sati. Smeša je ohlađena i koncentrovana in vacuo. Ostatku je dodat MeOH (150 mL) i dobijena smeša je zagrejana do 50 °C. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite® i precipitat je ispran sa MeOH. Čvrsta supstanca sive boje je isušena vakuumom kako bi se dobila čvrsta supstanca sive boje (4,24 g, 77.3%). MS (ESI): izračunata masa za C14H14N4O, 254,1 m/z pronađeno, 255,1 [M+H]<+>.

Intermedijer 54: N2-(7-Bromo-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2.3-diamin.

[0299]

[0300] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 47. MS (ESI): izračunata masa za C13H9BrF3N5, 371,0 m/z pronađeno, 372,0 [M+H]<+>.

Intermedijer 55: N2-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamin.

[0301]

[0302] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 47. MS (ESI): izračunata masa za C14H12F3N5, 307,1; m/z pronađeno, 308,0 [M+H]<+>

Intermedijer 56: 6-((3-Amino-6-(difluorometil)piridin-2-il)amino)benzo[d]tiazol-2(3H)-on.

[0303]

[0304] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 48. MS (ESI): izračunata masa za C13H10F2N4OS, 308,0; m/z pronađeno, 309,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,09-7,02 (m, 2H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,64-6,32 (m, 1H).

Intermedijer 57: N<2>-(7-hloro-1H-indazol-5-il)-6-(difluorometil)piridin-2.3-diamin.

[0305]

[0306] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 48. MS (ESI): izračunata masa za C13H10ClF2N5, 309,1; m/z pronađeno, 310,1 [M+H]+.

Intermedijer 58: 6-((3-Amino-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)benzo[dioksazol-2(3H)-on.

[0307]

[0308] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 51. MS (ESI): izračunata masa za

C13H9F3N4O2, 310,1; m/z pronađeno, 311,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,04-6,95 (m, 3H).

Intermedijer 59: N<2>- (1H-Indazol-5-il)-6-izopropiridin-2.3-diamin.

[0309]

[0310] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 51. MS (ESI): izračunata masa za

C15H17N5267,1; m/z pronađeno 268,1 [M+H]<+>.

Intermedijer 60: 6-( terc -Butil)-N<2>-(1H-indazol-5-il)piridin-2.3-diamin.

[0311]

[0312] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 51. MS (ESI): izračunata masa za C16H19N5, 281,2; m/z pronađeno, 282,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,21 (s, 1H), 7,93 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,46-7,38 (m, 1H), 6,97-6,90 (m, 1H), 6,68-6,61 (m, 1H), 1,32 (s, 9H).

Intermedijer 61: 6-(Difluorometil)-N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)piridin-2.3-diamin.

[0313]

[0314] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 48, korišćenjem 2-hloro-6-(difluorometil)- 3-nitropiridina (Intermedijer 48, proizvod iz Koraka E) i 7-metil-1H-indazol-5-amina. MS (ESI): izračunata masa za C14H13F2N5, 289,2 m/z pronađeno, [M+H]<+>= 290,1.

Intermedijer 62: 5-Bromo-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin.

[0315]

Korak A: 6-Bromo-N<2>- (7-metil-1H-indazol-5-il)piridin-2,3-diamin. Rastvoru 2,6-dibromo-3-nitropiridin (564 mg, 2 mmol) i 7-metil-1H-indazol-5-amin (280 mg, 1,9 mmol) u EtOH (10 mL) je dodato TEA (0,556 mL, 4 mmol). Nakon 12 sati reakcija je koncentrovana in vacuo i dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u DMF (7,6 mL). Zatim je iz jednog dela dodat natrijum ditionit (993 mg, 5, mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 100 °C. Nakon 2 sata, reakciija je razblažena sa vodom (2 mL) i ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi. Nakon 90 minuta, rastvor je razblažen sa EtOAc (20 mL) i organski sloj je ispran vodom (3x20 mL), isušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (450 mg) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.

Korak C: 5-Bromo-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4.5-b]piridin. U mikrotalasnu bočicu je dodat sirov 6-bromo-N<2>-(7-metil-1H-indazol-5-il)piridin-2,3-diamin (636 mg) i TFA (1 mL). Bočica je zatvorena i reakciona smeša je zagrevana na 100 °C 60 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Reakciona smeša je zatim koncentrovana in vacuo i dobijen ostatak je razblažen sa EtOAc/zasićenim natrijum bikarbonatom. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je isušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, 0-100% EtOAc u heksanima) je dobijeno naslovno jedinjenje (135 mg). MS (ESI): izračunata masa za C15H9BrF3N5, 395,0; m/z pronađeno, 396,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 2,55 (s, 3H).

Intermedijer 63: 5-(2-(Hidroksimetil)-1H-pirolo[2.3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-on.

[0316]

Korak A: 7-Metil-5-((3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il}oksi)prop-1-in-1-il)piridin-2-il)amino)indolin-2-on. U mikrotalasnu bočicu od 20 mL su dodati 2-hloro-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)prop-1-in-1-il)piridin (Intermedijer 25, 250 mg, 0,993 mmol), 5-amino-7-metilindolin-2-on (Intermedijer 10, 161 mg, 0,993 mmol), BrettPhos Pd predkatalizator treće generacije (90. mg, 0,099 mmol), Cs2CO3(0,971 g, 2,98 mmol) i 1,4-dioksan (5,1 mL). Dobijena suspenzija je degazirana barbotiranjem azot gasa tokom mešanja u trajanju od 5 minuta. Bočica je zapečaćena pod atmosferom azota i zagrevana do 110 °C u uljanoj kadi tokom 17 i po sati. Zatim, reakcioni rastvor je podeljena na EtOAc (100 mL) i zasićen vodeni amonijum hlorid (25 mL). Vodena faza je ekstraktovana još dva puta sa EtOAc (50 mL ukupno). Spojene organske faze su isprane jednom sa slanim rastvorom, isušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, 0% do 5% metanola u DCM) je dobijeno naslovno jedinjenje (64 mg, 17%) kao smeša sa 7-metil-5-(2-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-on (37 mg, 8%). MS (ESI): izračunata masa za C22H23N3O3377,2; m/z pronađeno 378,1 [M+H]<+>.

Korak B: 7-Metil-5-(2-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-on. U zapečaćenu tubu koja sadrži suspenziju 7-metil-5-((3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)prop-1-in-1-il)piridin-2-il)amino)indolin-2-on (30 mg, 0,08 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (0,8 mL) je dodat TBAF (1 M u THF, 0,16 mL, 0,16 mmol). Reakciona smeša je pročišćena kratko sa azotom gasom, zapečaćena i mešana na 100 °C (uočeno refluksovanje) sat vremena. Reakcija je razblažena sa EtOAc (15 mL) i organska faza je isprana tri puta sa vodom (10 mL), jednom sa slanim rastvorom (2 mL), isušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, 0% do 10% metanola u DCM) je dobijeno naslovno jedinjenje (24 mg, 80%) kao staklasta čvrsta supstanca braon boje. MS (ESI): izračunata masa za C22H23N3O3377,2, m/z pronađeno 378,3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,13 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,21 - 7,08 (m, 3H), 6,67 (s, 1H), 4,72 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 6,5,2,8 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,59 - 3,48 (m, 1H), 3,39 (dt, J = 11,0, 3,8 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,85 - 1,38 (m, 6H).

Korak C: 5-(2-(Hidroksimetil)-1H-pirolo[2.3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-on. Suspenziji 7-metil-5-(2-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-on (22 mg, 0,058 mmol) u MeOH (0,58 mL, 0,058 mmol) je dodata koncentrovana hlorovodonična kiselina (6,95 uL, 0,0641 mmol). Reakcija je zapečaćena pod atmosferom ambijenta i mešana na 20 °C 90 minuta. Nakon završetka, reakcija je podeljena na EtOAc (20 mL) i zasićen vodeni NaHCO3(2 mL). Vodena faza je ekstraktovana još dva puta sa EtOAc (10 mL ukupno). Organske materije su spojene, isušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (16,7 mg, 98%). MS (ESI): izračunata masa za C17H15N3O2293,1, m/z pronađeno 294,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,10 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,19 - 7,09 (m, 3H), 6,65 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,33 (s, 3H).

Intermedijer 64: 1-(7-Metil-2-((2-(trimetisilil)etoksi)metil)-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2.3-b]piridin-3-karbaldehid.

[0317]

Korak A: 7-Metil-5-(6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-2H-indazol. Smeša 5-bromo-7-metil-2-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-2H-indazol (Intermedijer 13, 458 mg, 1,34 mmol), 6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (250 mg, 1,34 mmol), [Pd(II)(π-Cinamil)Cl]2(43,3 mg, 0,0806 mmol), BippyPhos (84 mg, 0,16 mmol) i natrijum terc-butoksida (186 mg, 1,88 mmol) u 1,4-dioksanu (9 mL) je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 150 °C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa H2O i ekstraktovana sa EtOAc (25 ml x 3). Organski sloj je isušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, EtO Ac/heksani, 0:100 do 50:50) je dobijeno naslovno jedinjenje (223 mg, 37%). MS (ESI): izračunata masa za C22H25F3N4OSi, 446,2; m/z pronađeno, 447,1 [M+H]<+>.

Korak B: 1-(7-Metil-2-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometi1)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbaldehid. Ukapavanjem je u DMF (1 mL) dodat fosforni oksihlorid (63,5 uL, 0,67 mmol) na 0 °C i mešano je 10 minuta. Dobijenom rastvoru je polako dodat 7-metil-5-(6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-((2(trimetilsilil)etoksi)metil)-2H-indazol (215 mg, 0,48 mmol) u DMF (1mL) i smeša je mešana na 50°C 3 sata a zatim je ostavljena da se meša na temperaturi okruženja tokom noći. Reakciona smeša je polako dodata ohlađenom, zasićenom rastvoru NaHCO3(10 mL) na 0 °C. Dvofazna smeša je zatim ekstraktovana sa EtOAc (5 mL x 3) i spojeni organski slojevi su isušeni (Na2SO4) i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, EtOAc:DCM, 0:100 do 50:50) je dobijeno naslovno jedinjenje (124 mg, 54%). MS (ESI): izračunata masa za C23H25F3N4O2Si, 474,2; m/z pronađeno, 475,1 [M+H]<+>.

Intermedijer 65: 2-hloro-5-fluoro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridin.

[0318]

[0319] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno 2-hloro-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)prop-1-in-1-il)piridin (Intermedijer 25), korišćenjem 3-bromo-2-hloro-5-fluoropiridina. MS (ESI): izračunata masa za C10H9ClFN, 197,0; m/z pronađeno, 198,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,14 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,48 - 7,43 (dd, J = 8,1, 3,0 Hz, 1H), 2,91 - 2,78 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 6H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -130,32 (d, J = 7,7 Hz).

Intermedijer 66: 2-hloro-6-(difluorometil)-3-(prop-1-in-1-il)piridin.

[0320]

[0321] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno 2-hloro-3-(prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridin (Intermedijer 26), korišćenjem 3-bromo-2-hloro-6-(difluorometil)piridina (Intermedijer 29, proizvod iz Koraka B).

<1>H NMR (500 MHz, CDC13) δ 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 55,1 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H).

Primer 1: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-fenil-5-(trifluorometil-3H-imidazo[4.5-b]piridin.

[0322]

[0323] Rastvor 2-hloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridin (1,0 g, 4,4 mmol) i 1H-indazol-5-amin (0,59 g, 4,4 mmol) u DMF (20 mL) je zagrevan na 100 °C 3 sata. Smeši je dodat je benzaldehid (0,52 g, 4,9 mmol) i reakcija je mešana 30 minuta a zatim je dodat natrijum ditionit (2,3 g, 13,2 mmol). Nakon 12 sati na 100 °C reakcija je ohlađena, razblažena sa EtOAc (100 mL) i isprana sa H2O (50 mL x 3). Organski sloj je isušen (Na2SO4) i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, EtOAc/heksani) je dobijeno naslovno jedinjenje (0,28 g, 16%). MS (ESI): izračunata masa za C20H12F3N5, 379,1; m/z pronađeno, 380,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,44 (br, s, 1H), 8,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,95 - 7,91 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 2H), 7,47 - 7,32 (m, 4H).

Primer 2-Primer 32 su napravljeni na način analogno Primeru 1.

Primer 2: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin.

[0324]

[0325] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C19H13N5, 311,1; m/z pronađeno, 312,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11,04 (br s, 1H), 8,41 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,65 - 7,59 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 2H), 7,32 - 7,27 (m, 3H).

Primer 3: 3-(1H-Indazol-5-il)-5-metil-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin.

[0326]

[0327] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C20H15N5, 325,1; m/z pronađeno, 326,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,37 (br s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 - 7,52 (m, 2H), 7,40 - 7,30 (m, 4H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H).

Primer 4: 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin.

[0328]

[0329] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C20H14FN5, 343,1; m/z pronađeno, 344,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 (br s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 2,48 (s, 3H).

Primer 5: 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indol-5-il)-5-metoksi-imidazo[4.5-b]piridin.

[0330]

[0331] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C21H15FN4O, 358,1; m/z pronađeno, 359,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,41 (br s, 1H), 8,01 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,66 -7,63 (m, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,33 (t, J= 2,9 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,99 - 6,90 (m, 2H), 6,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,63 - 6,59 (m, 1H), 3,83 (s, 3H).

Primer 6: 5-[2-(4-Fluorofenil)-5-metoksi-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-on.

[0332]

[0333] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C21H15FN4O2, 374,1; m/z pronađeno, 375,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,27 (s, 1H), 8,05 - 7,97 (m, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,22 - 7,17 (m, 1H), 7,07 - 6,99 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,60 (s, 2H).

Primer 7: 5-hloro-2-(4-fluorotenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4.5-b]piridin.

[0334]

[0335] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C19H11ClFN5, 363,1; m/z pronađeno, 364,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,42 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,7,2,0 Hz, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 2H).

Primer 8: 2-(2-hlorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin.

[0336]

[0337] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C20H14ClN5, 359,1; m/z pronađeno, 360,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12,25 (br s, 1H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,49 - 7,45 (m, 1H), 7,33 - 7,20 (m, 4H), 7,15 (dd, J = 8,8,1,9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H).

Primer 9: 3-(1H-Indazol-5-il)-6-metil-2-fenil-imidazo[4.5-b]piridin.

[0338]

[0339] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C20H15N5, 325,1; m/z pronađeno, 326,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,19 - 8,17 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,04 - 8,00 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 2H), 7,45 - 7,31 (m, 4H), 2,53 (s, 3H).

Primer 10: 5-hloro-3-(1H-indazol-5-il)-2-fenil-imidazo[4.5-b]piridin.

[0340]

[0341] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C19H12ClN5,

345,1; m/z pronađeno, 346,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,43 (br s, 1H), 8,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,94 - 7,90 (m, 1H), 7,73 - 7,67 (m, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,43 - 7,31 (m, 4H). Primer 11: 5-hloro-2-ciklopentil-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4.5-b]piridin.

[0342]

[0343] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C18H16ClN5,

337,1; m/z pronađeno, 338,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10,90 (s, 1H), 8,09 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,72 (dd, J= 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,53 - 7,50 (m, 1H), 7,28 - 7,24 (m, 2H), 3,15 - 3,06 (m, 1H), 2,10 - 1,97 (m, 2H), 1,98 - 1,88 (m, 2H), 1,88 - 1,81 (m, 2H), 1,60 -1,52 (m, 2H).

Primer 12: terc -Butil 5-(5-metil-2-fenil-imidazo[4.5-b]piridin-3-)indazol-1-karboksilat.

[0344]

[0345] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C25H23N5O2, 425,2; m/z pronađeno, 426,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,29 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 3H), 7,39 - 7,33 (m, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,74 (s, 9H).

Primer 13: 3-(1H-Indol-5-il)-2-fenil-5-(trifluorometil)imidazo[4.5-b]piridin.

[0346]

[0347] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C21H13F3N4, 378,1; m/z pronađeno, 379,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,67 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 2H), 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 3H), 7,23 - 7,18 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,52 - 6,46 (m, 1H).

Primer 14: 6-[2-fenil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0348]

[0349] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C20H11F3N4OS, 412,1; m/z pronađeno, 413,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9,58 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 - 7,58 (m, 2H), 7,51 - 7,34 (m, 4H), 7,26 - 7,23 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H).

Primer 15: 6-(5-Fluoro-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0350]

[0351] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C19H11FN4OS, 362,1; m/z pronađeno, 363,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,19 (s, 1H), 8,38 (dd, J = 8,5, 7,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 2H), 7,49 - 7,37 (m, 3H), 7,31 (dd, J = 8,4,2,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 - 7,09 (m, 1H).

Primer 16: 6-[2-(4-Fluorofenil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0352]

[0353] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C20H10F4N4OS, 430,1; m/z pronađeno, 431,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,24 (br s, 1H), 8,46 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 2H), 7,40 (dd, J= 8,5,2,2 Hz, 1H), 7,34 -7,26 (m, 2H).

Primer 17: 6-(5-Metil-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0354]

[0355] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C20H14N4OS, 358,1; m/z pronađeno, 359,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,20 (br s, 1H), 8,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 2H), 7,45 - 7,36 (m, 3H), 7,31 - 7,20 (m, 3H), 2,51 (s, 3H).

Primer 18: 6-(5-Metoksi-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0356]

[0357] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C20H14N4O2S, 374,1; m/z pronađeno, 375,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,18 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 2H), 7,43 - 7,34 (m, 3H), 7,31 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H).

Primer 19: 6-[2- terc -Butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0358]

[0359] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C18H15F3N4OS, 392,1; m/z pronađeno, 393,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9,92 (br s, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H).

Primer 20: 6-[2-(4-Fluorofenil)imidazo[4.5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0360]

[0361] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C19H11FN4OS, 362,1; m/z pronađeno, 363,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10,92 (br s, 1H), 8,39 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 2H), 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,08 - 6,97 (m, 3H).

Primer 21: 5-[2-(4-Fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1,3-dihidrobenzimidazol-2-on.

[0362]

[0363] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C19H12FN5O, 345,1; m/z pronađeno, 346,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,92 (br s, 1H), 10,86 (br s, 1H), 8,30 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,66-7,60 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H).

Primer 22: 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4.5-b]piridin.

[0364]

[0365] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C19H12FN5, 329,1; m/z pronađeno, 330,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,91 (br s, 1H), 8,41 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,1Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,66-7,57 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,03 - 6,95 (m, 2H).

Primer 23: 5-[2-(4-Fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-on.

[0366]

[0367] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C20H13FN4O, 344,1; m/z pronađeno, 345,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,38 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,70-7,58 (m, 2H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 7,20 - 7,14 (m, 1H), 7,09-7,02 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H).

Primer 24: 6-[2-(4-Fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoksazol-2-on.

[0368]

[0369] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C19H11FN4O2, 346,1; m/z pronađeno, 347,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,66 - 7,61 (m, 2H), 7,57 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 7,30 -7,22 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H).

Primer 25: 6-(2-fenilimidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0370]

[0371] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C19H12N4OS, 344,1; m/z pronađeno, 345,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10,48 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 3H), 7,16 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H).

Primer 26: 3-(1H-Indol-5-il)-2-fenil-imidazo[4.5-b]piridin.

[0372]

[0373] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C20H14N4, 310,1; m/z pronađeno, 311,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,50 (dd, J = 5,0, 1,7 Hz, 2H), 8,45-8,37 (m, 1H), 7,73-7,63 (m, 3H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,49-7,40 (m, 2H), 7,40-7,29 (m, 3H), 7,13 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,1 Hz, 1H).

Primer 27: 6-[2-(4-Fluorofenil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0374]

[0375] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C20H13FN4OS, 376,1; m/z pronađeno, 377,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10,02 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,9, 5,3 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,06-6,96 (m, 3H), 2,68 (s, 3H).

Primer 28: 6-[2-(6-Fluoro-3-piridil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0376]

[0377] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C18H10FN5OS, 363,1; m/z pronađeno, 364,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 8,46 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,15-8,07 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,60-7,57 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,25 (m, 2H), 7,10 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H).

Primer 29: 6-[2-(2-Fluoro-4-piridil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0378]

[0379] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C19H12FN5OS, 377,1; m/z pronađeno, 378,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD/CDCl3) δ 8,21 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,55 (s, 2H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27 - 7,22 (m, 2H), 2,64 (s, 3H).

Primer 30: 6-[5-hloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0380]

[0381] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C19H10ClFN4OS, 396,0; m/z pronađeno, 396,9 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 -7,68 (m, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28 - 7,17 (m, 2H), 7,16-7,05 (m, 2H). Primer 31: 6-[2-(2-Fluoro-4-piridil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0382]

[0383] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C19H9F4N5OS, 431,0; m/z pronađeno, 432,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,09 (br s, 1H), 8,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49-7,47 (m, 1H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 7,26 (dd, J = 2,8, 1,1 Hz, 3H). Primer 32: 6-(5-Bromo-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0384]

[0385] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C19H11BrN4OS, 422,0; m/z pronađeno, 422,9 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 - 7,34 (m, 4H), 7,23 - 7,17 (m, 2H).

Primer 33: 5-[2-(4-Fluorofenil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-on.

[0386]

Korak A: terc -Butil 5-(2-(4-fluoroohenil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-1H-indol-1-karboksilat. Rastvor 2-hloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridin (1,0 g, 4,4 mmol) i terc-butil 5-amino-1H-indolo-1-karboksilat (0,59 g, 4,4 mmol) u DMF (20 mL) je zagrevan na 100°C tokom 3 sata. Smeši je dodat 4-fluorobenzaldehid (0,60 g, 4,9 mmol) i reakcija je mešana 30 minuta nakon čega je dodat natrijum ditionit (2,3 g, 13,2 mmol). Nakon 12 sati na 100°C reakcija je ohlađena, razblažena sa EtOAc (100 mL) i isprana sa H2O (50 mL x 3). Organski sloj je isušen (Na2SO4) i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, EtOAc/heksani) je dobijeno naslovno jedinjenje (1,1 g, 50%). MS (ESI): izračunata masa za C26H20F4N4O2, 496,1; m/z pronađeno, 497,0 [M+H]<+>.

Korak B: 5-[2-(4-Fluorofenil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-on. Rastvoru terc-butil 5-(2-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-1H-indol-1-karboksilat (0,60 g, 1,2 mmol) u AcOH (30 mL) i H2O (6 mL) je dodat rastvor piridinijum tribromida (0,35 g, 1,1 mmol) u acetatnoj kiselini (5 mL) i H2O (1 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 80 °C. Nakon 24 sata, reakcija je koncentrovana in vacuo, razblažena sa IN NaOH (50 mL) i ekstraktovana sa EtOAc (50 mL x 3). Organski slojevi su spojeni, isušeni (Na2SO4) i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, EtOAc/heksani) je dobijeno naslovno jedinjenje (0,09 g, 17%). MS (ESI): izračunata masa za C21H12F4N4O, 412,1; m/z pronađeno 413,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,51 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,21 - 7,14 (m, 1H), 7,11-7,04 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,59 (s, 2H).

Primer 34-Primer 37 su napravljeni u skladu sa Primerom 33.

Primer 34: 5-(2-fenilimidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-on.

[0387]

[0388] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 33. MS (ESI): izračunata masa za C20H14N4O, 326,1; m/z pronađeno, 327,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,89 (s, 1H), 8,39 - 8,36 (m, 1H), 8,18 - 8,14 (m, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 2H), 7,43 - 7,29 (m, 5H), 7,19 - 7,15 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H).

Primer 35: 5-[2-(4-Fluorofenil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-on.

[0389]

[0390] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 33. MS (ESI): izračunata masa za C21H15FN4O, 358,1; m/z pronađeno, 359,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,51 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61-7,55 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,16-7,13 (m, 1H), 7,08 - 7,00 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,58 (s, 2H), 2,63 (s, 3H).

Primer 36: 5-[2-fenil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-on.

[0391]

[0392] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 33. MS (ESI): izračunata masa za C21H13F3N4O, 394,1; m/z pronađeno, 395,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 2H), 7,48 - 7,42 (m, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 2H), 7,23 - 7,19 (m, 1H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H).

Primer 37: 5-[5-Fluoro-2-(4-fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-on.

[0393]

[0394] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 33. MS (ESI): izračunata masa za C20H12F2N4O, 362,1; m/z pronađeno, 363,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,19 (dd, J = 8,5, 7,0 Hz, 1H), 8,08 (br s, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 2H), 7,17 - 7,12 (m, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 2H), 6,98 - 6,91 (m, 2H), 3,62 (s, 2H).

Primer 38: 5-[2-Izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-on.

[0395]

Korak A: 5-((3-Nitro-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-on. Rastvor 2-hloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridin (27 g, 120 mmol), 5-aminoindolin-2-on (18 g, 120 mmol) i Et3N (24 g, 240 mmol) u THF (250 mL) je refluksovan na 90°C tokom 12 sati. Reakcija je razblažena sa etrom (200 mL) i mešana 20 minuta gde je precipitat formiran. Reakcija je filtrirana i čvrsta supstanca je isušena u peći na 45°C kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsta supstanca braon boje (21 g, 86%). MS (ESI): izračunata masa za C14H9F3N4O3, 338,1; m/z pronađeno, 339,0 [M+H]<+>.

Korak B: 5-((3-Amino-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-on. Rastvor 5-((3-nitro-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-on (20 g, 59 mmol), 10% Pd/C (10 g) i MeOH (1L) je pročišćen sa H2pri 20 atm pritiska. Smeša je mešana na 50°C 16 sati. Reakcija je filtrirana dobijen rastvor je koncentrovan in vacuo. Dobijena čvrsta supstanca je zamućena sa EtOH i isušena u peći na 45°C kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca (12 g, 66%). MS (ESI): izračunata masa za C14H11F3N4O, 308,1; m/z pronađeno, 309,0 [M+H]<+>.

Korak C: 5-(2-Izopropil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-on. Rastvoru 5-((3-amino-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-on (0,10 g, 0,32 mmol) i Cu(OAc)2(0,03 g, 0,16 mmol) u AcOH (16 mL) je dodat izobutrialdehid (0,03 g, 0,36 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša 2 sata, koncentrovana in vacuo, razblažena sa IN NaOH i ekstraktovana sa EtOAc (25 mL x 3). Organski slojevi su spojeni, isušeni (Na2SO4) i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, EtOAc/heksani) je dobijeno naslovno jedinjenje (0,06 g, 48%). MS (ESI): izračunata masa za C18H15F3N4O, 360,1; m/z pronađeno, 361,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,28 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,16 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Primer 39: 6-[2-Ciklpentil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0396]

[0397] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C19H5F3N4OS, 404,1; m/z pronađeno 405,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10,17 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51-7,43 (m, 1H), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,19 - 3,11 (m, 1H), 2,09-2,02 (m, 2H), 2,01-1,94 (m, 2H), 1,92 -1,86 (m, 2H), 1,67 - 1,59 (m, 2H).

Primer 40: 6-[2-Cikloheksil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0398]

[0399] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C20H17F3N4OS, 418,1; m/z pronađeno, 419,2 M+H]<+>.<1>H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9,89 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,79-2,71 (m, 1H), 1,97 -1,88 (m, 2H), 1,87 - 1,69 (m, 5H), 1,38 - 1,18 (m, 3H).

Primer 41: 6-[2-Ciklopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0400]

[0401] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C17H11F3N4OS, 376,1; m/z pronađeno, 377,0 M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 1,99 - 1,90 (m, 1H), 1,43 - 1,36 (m, 2H), 1,22 - 1,14 (m, 2H).

Primer 42: 6-[2-Tetrahidropi ran-4-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0402]

[0403] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C19H15F3N4O2S, 420,1; m/z pronađeno, 421,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9,89 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,07 - 4,02 (m, 2H), 3,44 - 3,36 (m, 2H), 3,09-3,00 (m, 1H), 2,23 - 2,11 (m, 2H), 1,82 - 1,75 (m, 2H).

Primer 43: 2-Ciklopropil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin.

[0404]

[0405] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C17H12F3N5, 343,1; m/z pronađeno, 344,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13,46 (br s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 1,93 -1,86 (m, 1H), 1,25 - 1,20 (m, 2H), 1,12 - 1,03 (m, 2H).

Primer 44: 6-[2-Etil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0406]

[0407] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C16H11F3N4OS, 364,1; m/z pronađeno, 365,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,07 (br s, 1H), 8,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,85 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,40 (t, J= 7,5 Hz, 3H).

Primer 45: 6-[2-Izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0408]

[0409] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C17H13F3N4OS, 378,1; m/z pronađeno, 379,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,11 (br s, 1H), 8,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,20 - 3,04 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,9 Hz, 6H).

Primer 46: 6-[2-Metil-5-(trifl uorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0410]

[0411] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C15H9F3N4OS, 350,0; m/z pronađeno 351,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10,08 (br s, 1H), 8,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,4,2,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H). Primer 47: 5-[2-Metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-on.

[0412]

[0413] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C16H11F3N4O, 332,1; m/z pronađeno, 333,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,92 (br s, 1H), 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,58 (s, 3H). Primer 48: 5-[2-Cikloheksil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-on.

[0414]

[0415] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C21H19F3N4O, 400,2; m/z pronađeno, 401,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 2,1, 8,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,72 (tt, J = 11,4, 3,4 Hz, 1H), 1,95 -1,81 (m, 2H), 1,79 - 1,57 (m, 5H), 1,34 - 1,08 (m, 3H).

Primer 49: 5-[2-Ciklobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-on.

[0416]

[0417] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C19H15F3N4O, 372,1; m/z pronađeno, 373,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,66 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,68-3,55 (m, 3H), 2,49-2,43 (m, 2H), 2,19-2,08 (m, 2H), 2,02-1,80 (m, 2H).

Primer 50: 5-[2-Tetrahidropiran-4-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-on.

[0418]

[0419] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C20H17F3N4O2, 402,1; m/z pronađeno, 403,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (br s, 1H), 7,36 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,92 - 3,84 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,29 (dt, J = 11,3, 2,1 Hz, 2H), 3,03 (tt, J = 3,8, 11,3 Hz, 1H), 1,96 - 1,82 (m, 2H), 1,80 - 1,71 (m, 2H). Primer 51: 5-[2-Izobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-on.

[0420]

[0421] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C19H17F3N4O, 374,1; m/z pronađeno, 375,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (br s,, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 (br s,, 1H), 7,21 (br, d,, J = 8,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,72 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,25 (quind, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 0,95 (d, J = 6,7 Hz, 6H).

Primer 52: ( racemsko )- 5-[2-Tetrahidrofuran-3-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-on.

[0422]

[0423] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C19H15F3N4O2, 388,1; m/z pronađeno, 389,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10,69 (br s,, 1H), 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,99 - 3,85 (m, 3H), 3,75 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,54 (quin, J = 7,5 Hz, 1H), 2,37 - 2,29 (m, 1H), 2,18 - 2,09 (m, 1H).

Primer 53: 5-[5-(Trifluorometil)-2-(3, 3,3-trifluoropropil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-on.

[0424]

[0425] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C18H12F6N4O, 414,1; m/z pronađeno, 415,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (br s,, 1H), 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,04 - 2,99 (m, 2H), 2,94 - 2,82 (m, 2H).

Primer 54: 5-[2-(Ciklopentilmetil)-5-(trifluorome til)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-on.

[0426]

[0427] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C21H19F3N4O, 400,2; m/z pronađeno, 401,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8,18 - 8,12 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,22 (br, d,, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,85 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,41 (spt, J = 7,7 Hz, 1H), 1,86 - 1,77 (m, 2H), 1,66 -1,50 (m, 4H), 1,23 - 1,12 (m, 2H).

Primer 55: 5-[2-Ciklopropil-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-on.

[0428]

[0429] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C18H13F3N4O, 358,1; m/z pronađeno, 359,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,87 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 1,97 - 1,88 (m, 1H), 1,43 - 1,36 (m, 2H), 1,20 - 1,11 (m, 2H).

Primer 56: 5-[2-Benzil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-on.

[0430]

[0431] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C22H15F3N4O, 408,1; m/z pronađeno, 409,1 [M+H]<+>,<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8,38 (br s,, 1H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 3H), 7,10 - 7,01 (m, 3H), 6,97 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,54 (s, 2H).

Primer 57: 5-[2-(Pirazin-2-ilmetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-on.

[0432]

[0433] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C20H13F3N6O, 410,1; m/z pronađeno, 411,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10,65 (br s,, 1H), 8,52 (br s, 1H), 8,51 - 8,46 (m, 2H), 8,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32 (br s,, 1H), 7,27 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,56 (s, 2H).

Primer 58: 2-Ciklopentil-3-(1H-indol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin.

[0434]

[0435] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C20H17F3N4, 370,1; m/z pronađeno, 371,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8,69 (br s,, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 6,60 - 6,54 (m, 1H), 3,20 (quin, J = 8,5 Hz, 1H), 2,10 - 2,00 (m, 2H), 2,00 - 1,91 (m, 2H), 1,91 - 1,81 (m, 2H), 1,62 - 1,51 (m, 2H).

Primer 59: 2- terc -Butil-3-(1H-indol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin.

[0436]

[0437] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C19H17F3N4, 358,1; m/z pronađeno, 359,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8,55 (br s., 1H), 8,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (br. d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 - 7,27 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 8,5,1,9 Hz, 1H), 6,58 (br, d,, J = 2,3 Hz, 1H), 1,37 (s, 9H).

Primer 60: 5-[2-Ciklopentil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-on.

[0438]

[0439] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C20H17F3N4O, 386,1; m/z pronađeno, 387,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H), 8,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39 (br s,, 1H), 7,34 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,17 (quin, J = 8,0 Hz, 1H), 2,04 - 1,82 (m, 4H), 1,82 - 1,69 (m, 2H), 1,64 - 1,49 (m, 2H).

Primer 61: 5-[2- terc -Butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-bl]piridin-3-il]indolin-2-on.

[0440]

[0441] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C19H17F3N4O, 374,1; m/z pronađeno, 375,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10,70 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (br s,, 1H), 7,33 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,68 - 3,55 (m, 2H), 1,31 (s, 9H).

Primer 62: 4-[2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridin-7-il]morfolin.

[0442]

Korak A: 4-(2-Fluoro-3-nitrop iridin-4-il)morfolin. Rastvor 2,4-difluoro-3-nitropiridin (0,5 g, 3,1 mmol) i morfolin (0,25 mg, 2,8 mmol) u DMF (15 mL) je zagrevan na 90 °C. Nakon 2 sata reakcija je razblažena sa EtOAc (50 mL) i isprana sa vodom (25 mL x 3). Organske materije su isušene (Na2SO4) i koncentrovane in vacuo. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, EtOAc/heksani) je dobijeno naslovno jedinjenje (0,47 g, 66%). MS (ESI): izračunata masa za C9H10FN3O3, 227,1 m/z pronađeno, 228,1 [M+H|<+>.

Korak B: 4-[2-f4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5 -b]piridin-7-il]morfolin. Rastvor 4-(2-fluoro-3-nitropiridin-4-il)morfolin (0,23 g, 1,0 mmol) i 5-aminoindazol (0,13 g, 1,0 mmol) u DMF (5 mL) je zagrevan na 100 °C tokom 3 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, dodat je 4-fluorobenzaldehid (0,12 g, 1,0 mmol) i reakcija je nastavljena da se meša. Nakon 30 minuta, dodat je natrijum ditionit (0,53 g, 3,0 mmol) i reakcija je ponovo zagrevana na 100 °C. Nakon 12 sati, reakcija je razblažena sa EtOAc (50 mL) i isprana sa H2O (3 x 25 mL). Organski sloj je isušen (Na2SO4) i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, Heks:EtOAc) je dobijeno naslovno jedinjenje (0,12 g, 29%). MS (ESI): izračunata masa za C23H19FN6O, 414,1; m/z pronađeno, 415,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSOd6) δ 13,33 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,94 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,84 - 7,83 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 - 7,50 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 8,7,1,9 Hz, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 6,65 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,99 - 3,92 (m, 4H), 3,87 - 3,78 (m, 4H).

Primer 63: 5-[2-(4-Fluorofenil)-7-morfol ino-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-on.

[0443]

[0444] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 62 sa odgovarajućim supstitucijama. MS (ESI): izračunata masa za C24H20FN5O2, 429,2; m/z pronađeno, 430,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,67 (s, 1H), 8,07 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,61 - 7,51 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,05 - 7,00 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,22 - 4,14 (m, 4H), 3,99 - 3,93 (m, 4H), 3,56 (s, 2H).

Primer 64: 6-[2-fenil-5-(1-piperidil)imidazo[4.5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0445]

Korak A: 6-(5-Fluoro-2- fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-on. Rastvor 2,6-difluoro-3-nitropiridin (0,20 g, 1,3 mmol) i 6-aminobenzo[d]tiazol-2(3H)-on (0,20 g, 1,2 mmol) u DMF (6 mL) je zagrevan na 100 °C sat vremena. Smeši je dodat je benzaldehid (0,15 g, 1,4 mmol) i reakcija je ostavljena da se meša 30 minuta nakon čega je dodat natrijum ditionit (0,65 g, 3,8 mmol). Nakon 12 sati na 100 °C reakcija je ohlađena, razblažena sa EtOAc (50 mL) i isprana sa H2O (25 mL x 3). Organski sloj je isušen (Na2SO4) i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, EtOAc/heksani) je dobijeno naslovno jedinjenje (0,10 g, 22%). MS (ESI): izračunata masa za C19H11FN4OS, 362,1; m/z pronađeno, 363,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,19 (br s, 1H), 8,39 (dd, J = 8,5, 7,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 2H), 7,48 - 7,37 (m, 3H), 7,31 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,5, 0,8 Hz, 1H).

Korak B: 6-[2- fenil-5-(1-piperidil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-on. Rastvor 6-(5-fluoro-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-on (0,10 g, 0,28 mmol), piperidin (0,04 g, 0,41 mmol) i DIEA (0,7 mL, 0,41 mmol) u DMSO (3 mL) je zagrevan u zapečaćenoj tubi na 120 °C tokom 24 sata. Reakcija je rablažena sa EtOAc (15 mL) i isprana sa H2O (3 x 15 mL). Organski sloj je isušen (Na2SO4) i koncentrovan in vacuo.

Prečišćavanjem (FCC, SiO2, DCM:NH3(MeOH)) je dobijeno naslovno jedinjenje (0.04 g, 30%). MS (ESI): izračunata masa za C24H21N5OS, 427,2; m/z pronađeno, 428,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10,51 (br s, 1H), 7,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 2H), 7,43 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 3H), 7,18 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,55 - 3,42 (m, 4H), 3,22 - 3,17 (m, 1H), 1,76 - 1,68 (m, 1H), 1,65 -1,56 (m, 4H).

Primer 65: 6-(5-Morfolino-2-fenil-imidazo[4.5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotia zol-2-on.

[0446]

[0447] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 64. MS (ESI): izračunata masa za C23H19N5O2S, 429,1; m/z pronađeno, 430,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,96 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 7,52 - 7,44 (m, 2H), 7,40 - 7,31 (m, 3H), 7,28 - 7,17 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,66 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,37 (dd, J = 5,8, 4,3 Hz, 4H).

Primer 66: 6-[5-(Dimetilamino)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0448]

[0449] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 64. MS (ESI): izračunata masa za C21H17N5OS, 387,1; m/z pronađeno, 388,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10,56 (br s, 1H), 7,93 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,57 -7,51 (m, 2H), 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 3H), 7,17 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,07 (s, 6H).

Primer 67: 6-(5-(Difluorometil)-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-On.

[0450]

Korak A: 6-(2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-on. Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1, korišćenjem 6-aminobenzo[d]fiazol-2(3H)-on i 2-hloro-3-nitropiridina. MS (ESI): izračunata masa za C19H12N4OS, 344,1; m/z pronađeno, 345,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10,48 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 4,8,1,5 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 3H), 7,16 (dd, J = 8,4,2,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H).

Korak B: 6-(5-(Difluoromet il)-2-fenil-3H-imidazo[4.5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-on. Smeši 6-(2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-on (100 mg, 0,29 mmol) i cink difluorometansulfinat (190 mg, 0,58 mmol) u DCE (2 mL) i H2O (0,8 mL) je ukapavanjem dodat rastvor terc-butil hidroperoksid (161 uL, 1,16 mmol, 70%) i dobijena smeša je zagrevana na 100 °C 2 dana. Dodati su dodatni alikvot cink difluorometansulfinata (190 mg, 0,58 mmol) i DMSO (0,4 mL) i smeša je zagrevana na 100 °C još 2 dana. Smeša je razblažena sa vodom i ekstraktovana sa EtOAc, isušena (Na2SO4), filtrirana, koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanjem (SiO2, EtOAc / heksan gradijent 0 do 100%) je dobijeno naslovno jedinjenje koje je dalje prečišćeno (prep HPLC, Agilent 1100 Series XBridge Prep 18C OBD 5 um, bazni uslovi (20 mM Amonijum Hidroksida u vodi/MeCN)) kako bi se dobila čvrsta supstanca žućkaste boje. Ova čvrsta supstanca je dalje prečišćena (SFC, stationarna faza: Chiralpak IA 5um 250 x 21 mm, mobilna faza: 25% EtOH, 75% CO2) praćenjem elucije na 290 nm kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (4,5 mg, 3,9 %). MS (ESI): izračunata masa za C20H12F2N4OS, 394,1; m/z pronađeno, 395,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (600MHz, CDCl3) δ 9,75 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,53 -7,41 (m, 2H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,70 (t, J = 55,5 Hz, 1H).

Primer 68: 6-[2-[4-(Difluorometil) fenil]imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0451]

[0452] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 67. kao nusproizvod. MS (ESI): izračunata masa za C20H12F2N4OS, 394,1; m/z pronađeno, 395,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,43 (dd, J = 4,8,1,5 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,55-7,47 (m, 3H), 7,37 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 2H), 7,22-7,16 (m, 1H), 7,15-7,09 (m, 1H), 6,66 (t, J = 56,3 Hz, 1H).

Primer 69: 6-[7-(Difluorometil)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotia zol-2-on.

[0453]

[0454] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 67. kao nusproizvod. MS (ESI): izračunata masa za C20H12F2N4OS, 394,1; m/z pronađeno, 395,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6δ 12,22 (s, 1H), 8,48 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,76-7,52 (m, 4H), 7,51-7,46 (m, 1H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H).

Primer 70: 6-(7-Izopropil-2-fenil-imidazo[4.5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0455]

[0456] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 67. MS (ESI): izračunata masa za C22H18N4OS, 386,1; m/z pronađeno, 387,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9,93 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,21 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 7,0 Hz, 6H).

Primer 71: 6-(2-(4-Fluorofenil)-5-(hidroksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-on.

[0457]

Korak A: 6-hloro-5-nitropikolinska kiselina.2-hloro-6-metil-3-nitropiridin (11,0 g, 63,7 mmol) je rastvoren u koncentrovanom H2SO4(30 mL) i dobijeni rastvor je mešan 10 minuta kako bi se formirao viskozni žućkasti rastvor. Dobijenom rastvoru je u serijama polako (upozorenje: bio je visoko egzoterman proces) dodavan natrijum dihromat dihidrat (25,7 g, 86,4 mmol). Nakon 2 sata mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je zagrevana na 50°C tokom 16 sati. Reakcionoj smeši je dodat led (300 g) i mešana je 2 sata a zatim je smeša ohlađena u zamrzivaču. Precipitat je filtriran, ispran sa ledenom vodom i isušen pod visokim vakuumom kako bi se dobila zelenkasta čvrsta supstanca kao naslovno jedinjenje (10,1 g, 54,8%, 70% čistoće). MS (ESI): izračunata masa za C6H3ClN2O4, 202,0; m/z pronađeno, 202,9 [M+H]<+>.

Korak B: 5-Nitro-6-(2-o kso-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)pikolinska kiselina. Rastvor 6-hloro-5-nitropikolinska kiselina (1,0 g, 2,5 mmol, 50% čistoća), 6-amino-2(3H)-benzotiazolon (0,92 g, 5,6 mmol) i DIEA (1,3 mL, 7,4 mmol) u EtOH (10 mL) je refluksovan na 80 °C tokom 16 sati. Reakcionoj smeši je dodat još jedan deo 6-amino-2(3H)-benzotiazolona (102 mg, 0,61 mmol) i zagrevana je na 80 °C tokom 16 sati. Dobijena smeša je ohlađena u zamrzivaču. Precipitat je filtriran, ispran sa hladnim EtOH i isušen pod visokim vakuumom kako bi se dobila čvrsta supstanca tamnobraon boje (1,5 g, 91%, 50% čistoća). MS (ESI): izračunata masa za C13H8N4O5S, 332,0; m/z pronađeno, 332,9 [M+H]<+>.

Korak C: 5-Amino-6-(2-o kso-2.3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)pikolinska kiselina. Smeša 5-nitro-6-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)pikolinska kiselina (400 mg, 1,20 mmol) i kalaj (II) hlorid u EtOH (18 mL) je zagrevana na 85 °C tokom 1 i po sata. Reakciona smeša je ohlađena, filtrirana kroz Celite® i koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo ulje braon boje koje je korišećno direktno u sledećem koraku bez prečišćavanja.

Korak D: 2-(4-Fluoro fenil)-3-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-karboksilna kiselina. Smeši 5-amino-6-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)pikolinska kiselina (360 mg, 1,19 mmol) i Cu(OAc)2(132 mg, 0,714 mmol) u AcOH (20 mL) je dodat 4-fluorobenzaldehid (226 mg, 1,79 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša na 50 °C 30 minuta a zatim je mešana na temperaturi okruženja na otvorenom 16 sati. Precipitat je ispran sa hladnim EtOAc i isušen pod visokim vakuumom kako bi se dobila čvrsta supstanca braon boje (381 mg, 63%, 80% čistoća). MS (ESI): izračunata masa za C20H11FN4O3S, 406,1; m/z pronađeno, 407,0 [M+H]<+>.

Korak E: Met il 2-(4-fluorofenil)-3-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-karboksilat. Rastvoru 2-(4-fluorofenil)-3-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-karboksilna kiselina (500 mg, 1,23 mmol) u MeOH (3,0 mL) je dodato p-TsOH (58 mg, 0,31 mmol). Reakcija je zagrevana na 80 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, 0 do 50% EtOAc:DCM) je dobijeno naslovno jedinjenje (120 mg, 23,0%). MS (ESI): izračunata masa za C21H13FN4O3S, 420,1; m/z pronađeno, 420, 9 [M+H]<+>.

Korak F: 6-(2-(4-Fluoro fenil)-5-(hidroksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-on. Rastvoru metil 2-(4-fluorofenil)-3-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-karboksilat (86 mg, 0,20 umol) u THF (2,0 mL) je polako dodat 1,0 M LAH u THF (0,51 mL, 0,51 mmol). Dobijena smeša je mešana 2 sata. Reakciona smeša je dodata zasićenoj Rochelle soli (5,0 mL) i mešana 2 sata. Smeša je razblažena sa vodom i ekstraktovana sa EtOAc (x 3), isušena (Na2SO4) filtrirana, koncentrovana pod redukovanim pritiskom.

Prečišćavanjem (FCC, SiO2, 0100% EtOAc/ DCM) je dobijeno naslovno jedinjenje (8.3 mg, 10%). MS (ESI): izračunata masa za C20H13FN4O2S, 392,1; m/z pronađeno, 393,0 [M+H].<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66 - 7,55 (m, 2H), 7,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,11 -7,00 (m, 3H), 4,86 (s, 2H).

Primer 72: 6-(2-(4-Fluorofenil)-7-hidroksi-5-metil-3H-imidazo[4.5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-on.

[0458]

Korak A: 6-(2-(4-Fluorofenil)-5-metil-3H-imidazol[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-on. Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1.

Korak B: 6-(2-(4-Fluoro fenil)-7-hidroksi-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-on. Rastvoru 6-(2-(4-fluorofenil)-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-on (368 mg, 0,979 mmol) u AcOH (10 mL) je dodat mCPBA (676 mg, 3,92 mmol) i dobijen rastvor je zagrevan u mikrotalasnom reaktoru na 130 °C 10 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, 0 do 5% 2M NH3(MeOH) : DCM) je dobijeno oksidisano jedinjenje (48,1 mg, 12,5%). Oskidovanom jedinjenju (37 mg, 0,094 mmol) je dodato TFAA (0,5 mL, 3,6 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 50 °C 2 sata. Volatilne materije su uklonjene pod redukovanim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom (prilagođena pH = 9 dodavanjem IN NaOH) i ekstraktovan sa DCM/IPA (3/1). DCM/IPA sloj je koncentrovan pod redukovanim pritiskom i EtOAc (2 mL) je dodat ostatku. Rastvor je ohlađen u zamrzivaču, filtriran i precipitat je ispran sa hladnim EtOAc. Dobijena čvrsta supstanca je isušena pod visokim vakumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca (4,7 mg, 13 %). MS (ESI): izračunata masa za C20H13FN4O2S, 392,1; m/z pronađeno, 393,0 [M+H].<1>H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 7,69 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,61 - 7,51 (m, 2H), 7,24 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 2,36 (s, 3H).

Primer 73: 5-(2-(3-Hidroksipropil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-on.

[0459]

Korak A: Metil 3-(3-(2-oksoindolin-5-il)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)propanoat. Smeša 5-((3-amino-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-on (Intermedijer 46,154 mg, 0,5 mmol), metil 4-oksobutanoat (69,6 mg, 0,6 mmol) i bakar (II) acetat (45,4 mg, 0,25 mmol) u AcOH (4 mL) je mešana na 40 °C 4 sata. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (30 mL) i isprana sa zasićenim NaHCO3rastvorom (3x30 mL). Organski sloj je isušen (Na2SO4) i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, EtOAc/Heksan) je dobijeno naslovno jedinjenje kao vosak braon boje (76 mg, 38%). MS (ESI): izračunata masa za C19H15F3N4O3, 404,1 m/z pronađeno, 405,1 [M+H]<+>.

Korak B: 5-(2-(3-Hidroksipropil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-on. Metil 3-(3-(2-oksoindolin-5-il)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)propanoatu (52 mg, 0,13 mmol) u THF (2 mL) na 0 °C je ukapavanjem dodat LAH rastvor (0,19 mL, 1 M u THF). Smeša je mešana na 0 °C 20 minuta i ugašena dodavanjem MeOH (0,5 mL). Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (20 mL) i isprana sa vodom (2x20 mL), isušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, DCM/MeOH) je dobijeno naslovno jedinjenje kao čvrsta supstanca bledožute boje (21 mg, 43%). MS (ESI): izračunata masa za C18H15F3N4O2, 376,1 m/z pronađeno, 377,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,01 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27 - 7,17 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,77 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,98 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,16 - 2,05 (m, 2H).

Primer 74: 5-(2-Ciklobutil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-on.

[0460]

[0461] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C19H18N4O, 318,1; m/z pronađeno, 319,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 NHz CDCl3) δ 8,37 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,20 - 7,13 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,57 (td, J = 9,1, 1,0 Hz, 1H), 2,68 - 2,52 (m, 5H), 2,32 - 2,14 (m, 2H), 2,09 - 1,88 (m, 2H).

Primer 75: 5-(2-Etil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-on.

[0462]

[0463] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C17H16N4O, 292,1; m/z pronađeno, 293,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,46 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,79 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Primer 76: 5-[2-(3-Metiloksetan-3-il)-5-trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-on.

[0464]

[0465] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C19H15F3N4O2, 388,1; m/z pronađeno, 389,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,36 - 7,32 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,17 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 1,61 (s, 3H).

Pr imer 77: 5-[2-(2-Metoksvetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-on.

[0466]

[0467] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C18H15F3N4O2, 376,1; m/z pronađeno, 377,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,76 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,01 (t, J = 6,7 Hz, 2H).

Primer 78: 2-Ciklobuti l-5-ciklopropil-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridin.

[0468]

[0469] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Koraku C Primera 38, od 6-ciklopropil-N<2>-(1H-indazol-5-il)piridin-2,3-diamin (Intermedijer 52). MS (ESI): izračunata masa za C20H19N5, 329,2; m/z pronađeno, 330,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,19 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,8,1,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,76 - 3,64 (m, 1H), 2,57 - 2,42 (m, 2H), 2,23 - 1,86 (m, 5H), 0,93 -0,86 (m, 2H), 0,86 - 0,80 (m, 2H).

Primer 79: 5-Ciklopropil-3-(1H-indazol-5-il)-2-izopropil-imidazol[4,5-b]piridin.

[0470]

[0471] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Koraku C Primera 38, od 6-ciklopropil-N<2>-(1H-indazol-5-il)piridin-2,3-diamin (Intermedijer 52). MS (ESI): izračunata masa za C19H19N5, 317,2; m/z pronađeno, 318,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,20 (s, 1H), 7,90 - 7,84 (m, 2H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8,1,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,20 - 3,09 (m, 1H), 2,13 - 2,03 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 0,92 - 0,84 (m, 2H), 0,84 - 0,79 (m, 2H).

Primer 80: 6-[2-Ciklobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoksazol-2-on.

[0472]

[0473] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C18H13F3N4O2, 374,1; m/z pronađeno, 375,0 [M+H]+.

Primer 81: Azetidin-1il-[3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanon.

[0474]

Korak A: 3-(1 H -Indazol-5-il-2-(trihlorometil)-5-(trifluorometil)-3 H -imidazo[4.5- b ]piridin. Metil 2,2,2-trihloroacetimidat (106 mL, 0,853 mmol) je dodat rastvoru N<2>-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamin (Intermedijer 47, 250 mg, 0,853 mmol) u acetatnoj kiselini (2,84 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Rastvor je neutralisan sa 4 N NaOH i vodeni sloj je ekstraktovan sa EtOAc (5 mL x 3). Spojeni organski slojevi su isušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, 0-50% EtOAc/heksani) je dobijeno naslovno jedinjenje kao čvrsta supstanca bele boje (266 mg, 74%). MS (ESI): izračunata masa za C15H7Cl3F3N5, 419,0 m/z pronađeno, 421,9 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,97 - 7,93 (m, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H).

Korak B: Azetidin-1- il-[3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanon. Rastvoru 3-(1H-indazol-5-il)-2-(trihlorometil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin (70,0 mg, 0,166 mmol) u ACN (1,28 mL) i vodi (0,427 mL) je dodat azetidin (22,4 mL, 0,333 mmol) i 4 M K2CO3(0,166 mL). Reakciona smeša je zagrevana do 85 °C tokom 18 sati. Rastvor je ohlađen, razblažen sa vodom i ekstraktovan sa EtOAc (5 mL x 3). Spojeni organski slojevi su isušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanjem (reverzno fazna HPLC, 5-95% ACN u 20 nM NH4OH u vodi) je dobijeno naslovno jedinjenje (2,10 mg, 3%). MS (ESI): izračunata masa za C18H13F3N6O, 386,1; m/z pronađeno, 387,0 [M+H]<+>.<1>H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 1H), 4,70 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,42 (p, J = 7,8 Hz, 2H).

Primer 82: 6-[5-Amino-2-(4-fluorofeni)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0475]

[0476] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C19H12FN5OS, 377,1; m/z pronađeno, 378,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7,98 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,13 - 7,07 (m, 2H), 6,60 (d, J= 8,7 Hz, 1H).

Primer 83: 5-[2-(1-Etilpropil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]pirindin-3-il]indolin-2-on.

[0477]

[0478] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C20H19F3N4O, 388,2; m/z pronađeno, 389,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33 - 7,30 (m, 1H), 7,28 - 7,24 (m, 1H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,69 - 2,61 (m, 1H), 1,86 -1,75 (m, 2H), 1,73 -1,60 (m, 2H), 0,75 (t, J = 7,4 Hz, 6H).

Primer 84: 5-2-Izopropil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-on.

[0479]

[0480] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C18H18N4O, 306,1; m/z pronađeno, 307,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,55 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,08 (dt, J = 13,7, 6,8 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 6H).

Primer 85: 3-(1H-Indazol-5-i l)-N-fenil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksamid.

[0481]

[0482] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 81. MS (ESI): izračunata masa za C21H13F3N6O, 422,1; m/z pronađeno, 423,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,58 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,87 - 7,85 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 - 7,64 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,7,1,9 Hz, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 7,19 - 7,13 (m, 1H).

Primer 86: 5-Ciklopropil-2-(4-fluor ofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridin.

[0483]

[0484] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Koraku C Primera 38, od 6-ciklopropil-N<2>-(1H-indazol-5-il)piridin-2,3-diamin (Intermedijer 52). MS (ESI): izračunata masa za C22H16FN5, 369,1; m/z pronađeno, 370,1 M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,10 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 1,8, 0,7 Hz, 1H), 7,59 - 7,48 (m, 3H), 7,30 (dd, J = 8,8, 1,9Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,01 - 6,93 (m, 2H), 2,19 - 2,10 (m, 1H), 0,98 - 0,91 (m, 4H).

Primer 87: 5-(2-Ciklopropil-5-metil-imidazo[4.5-b]piridin-3-il)indolin-2-on.

[0485]

[0486] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C18H16N4O, 304,1; m/z pronađeno, 305,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7,89 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,96 -1,79 (m, 1H), 1,40 -1,24 (m, 2H), 1,05 (dd, J = 8,2, 2,7 Hz, 2H).

Primer 88: 5-[2,5-Bi(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-on.

[0487]

Korak A: 5-((3-Nitro-6-(trifluoromet il)piridin-2-il)amino)indolin-2-on. Rastvor 2-hloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridin (27 g, 120 mmol), 5-aminoindolin-2-on (18 g, 120 mmol) i Et3N (24 g, 240 mmol) u THF (250 mL) je refluksovan na 90 °C tokom 12 sati. Reakcija je razblažena sa etrom (200 mL) i ostavljena da se meša 20 minuta gde se precipitat formirao. Reakcija je filtrirana i filtrat je zamućen sa H2O i isušen u peći na 45 °C kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao čvrsta supstanca braon boje (21 g, 86%). MS (ESI): izračunata masa za C14H9F3N4O3, 338,1; m/z pronađeno, 339,0 [M+H]<+>.

Korak B: 5-((3-amino-6-(trifluoromet il)piridin-2-il)amino)indolin-2-on. Rastvor 5-((3-nitro-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-on (20 g, 59 mmol), 10% Pd/C (10 g) i MeOH (1L) u boci od 2L je ispiran sa H2pri 20 atm pritiska. Smeša je mešana na 50 °C 16 sati. Reakcija je filtrirana i dobijen rastvor je koncentrovan in vacuo. Dobijena čvrsta supstanca je zamućena sa EtOH i isušena u peći na 45 °C kako bi se dobio željeni proizvod kao beličasta čvrsta supstanca (12 g, 66%). MS (ESI): izračunata masa za C14H11F3N4O, 308,1; m/z pronađeno, 309,0 [M+H]<+>.

Kora k C: 5-[2,5-bis(trifluorometil)imidazol[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-on. Rastvor 5-((3-amino-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-on (0,10 g, 0,32 mmol) u TFA (0,25 mL, 3,2 mmol) je mešan na 70 °C 16 sati. Reakcija je koncentrovana in vacuo, razblažena sa 1 N NaHCO3(20 mL) i ekstraktovana sa EtOAc (20 mL x 3). Organski slojevi su isušeni (Na2SO4) i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, EtOAc/heksani) je dobijeno naslovno jedinjenje (0,09 g, 70%). MS (ESI): izračunata masa za C16H8F6N4O, 386,1; m/z pronađeno, 387,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 - 7,29 (m, 2H), 7,09 - 7,04 (m, 1H), 3,67 (s, 2H).

Primer 89: 3-(1H-Indazol-5-il)-2.5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridin.

[0488]

[0489] Naslovno jedinjenje je napravljeno na način analogno Koraku C Primera 88 od N<2>-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamin (Intermedijer 48). MS (ESI): izračunata masa za C15H7F6N5, 371,1; m/z pronađeno, 372,0 M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H).

Primer 90: 2-(Difluorometil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometi l)imidazo[4,5-b]piridin.

[0490]

[0491] Naslovno jedinjenje je napravljeno na način analogno Koraku C Primera 88 od N<2>-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamin (Intermedijer 48). MS (ESI): izračunata masa za C15H8F5N5, 353,1; m/z pronađeno, 354,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 52,0 Hz, 1H).

Primer 91: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-(2-tienil)-5-(trif luorometil)imidazo[4,5-b]piridin.

[0492]

[0493] Naslovno jedinjenje je napravljeno na način analogno Koraku C Primera 38 od N<2>-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamin (Intermedijer 48). MS (ESI): izračunata masa za C18H10F3N5S, 385,1; m/z pronađeno, 386,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,64 (br s, 1H), 8,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 3,8, 1,2 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H).

Primer 92: 2-(2-Furil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin.

[0494]

[0495] Naslovno jedinjenje je napravljeno na način analogno Koraku C Primera 38 od N<2>-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamin (Intermedijer 48). MS (ESI): izračunata masa za C18H10F3N5O, 369,1; m/z pronađeno, 370,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,03 - 7,98 (m, 1H), 7,85 - 7,77 (m, 2H), 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 3,6, 1,8 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 3,5 Hz, 1H).

Primer 93: 5-[2-(1,1-Difluoroetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-on.

[0496]

[0497] Naslovno jedinjenje je napravljeno na način analogno Primeru 88. MS (ESI): izračunata masa za C17H11F5N4O, 382,1; m/z pronađeno, 383,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (br s, 1H), 8,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,13 (t, J = 19,4 Hz, 3H).

Primer 94: 5-[2-(Difluorometil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-on.

[0498]

[0499] Naslovno jedinjenje je napravljeno na način analogno Primeru 88. MS (ESI): izračunata masa za C16H9F5N4O, 368,1; m/z pronađeno, 369,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,72 (br s, 1H), 8,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 51,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H).

Primer 95: 5-(5-hloro-2-ciklopropil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-on.

[0500]

[0501] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C17H13ClN4O, 324,1; m/z pronađeno, 325,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,65 (s, 1H), 8,01 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,44 -7,40 (m, 1H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 1,89 - 1,81 (m, 1H), 1,16 - 1,12 (m, 2H), 1,08 -1,01 (m, 2H).

Primer 96: ( racemsko )-5-[2-sek-Butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-on.

[0502]

[0503] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C19H17F3N4O, 374,1; m/z pronađeno, 375,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,22 (s, 1H), 8,15 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,21 - 7,18 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,64 (s, 2H), 2,97 - 2,87 (m, 1H), 2,00 -1,89 (m, 1H), 1,75 - 1,65 (m, 1H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Primer 97: 5-[2-(2,2-Dimetilpropil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-on.

[0504]

[0505] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C20H19F3N4O, 388,2; m/z pronađeno, 389,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,28 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,20 - 7,17 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,64 (s, 2H), 2,80 (s, 2H), 0,99 (s, 9H). Primer 98: 3-( 1H-Indazol-5-il)-2-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin.

[0506]

[0507] Naslovno jedinjenje je napravljeno na način analogno Koraku C Primera 38 od N<2>-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamin (Intermedijer 48). MS (ESI): izračunata masa za C15H10F3N5, 317,1; m/z pronađeno, 318,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,64 (br s, 1H), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 (dd, J= 8,8, 1,9 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H).

Primer 99: 5-[2-Etil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-on.

[0508]

[0509] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C17H13F3N4O, 346,1; m/z pronađeno, 347,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,94 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,21 (dd, J= 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,85 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,75 (s, 1H), 1,39 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Primer 100: ( racemsko )-3-(1H-Iindazol-5-il)-2-tetrahidrofuran-3-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]pvridin.

[0510]

[0511] Naslovno jedinjenje je napravljeno na način analogno Koraku C Primera 38 od N<2>-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamin (Intermedijer 48). MS (ESI): izračunata masa za C18H14F3N5O, 373,1; m/z pronađeno, 374,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,49 (br s, 1H), 8,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 2,0, 0,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,32 (dd, J= 8,8, 1,9 Hz, 1H), 4,15 - 3,99 (m, 3H), 3,93 - 3,84 (m, 1H), 3,64 - 3,52 (m, 1H), 2,56 - 2,43 (m, 1H), 2,30 - 2,18 (m, 1H).

Primer 101: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-izobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin.

[0512]

[0513] Naslovno jedinjenje je napravljeno na način analogno Koraku C Primera 38 od N<2>-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamin (Intermedijer 48). MS (ESI): izračunata masa za C18H16F3N5, 359,1; m/z pronađeno, 360,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,84 (br s, 1H), 8,20 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,73 - 7,66 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 2,71 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,30 - 2,17 (m, 1H), 0,93 (s, 3H), 0,92 (s, 3H).

Primer 102: ( racemsko )-3-(1H-Indazol-5-il)-2-sek-butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin.

[0514]

[0515] Naslovno jedinjenje je napravljeno na način analogno Koraku C Primera 38 od N<2>-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamin (Intermedijer 48). MS (ESI): izračunata masa za C18H16F3N5, 359,1; m/z pronađeno, 360,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,79 (br s, 1H), 8,21 (dd, J = 8,3, 0,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 2H), 7,51 (dt, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 2,98 - 2,83 (m, 1H), 2,05 -1,88 (m, 1H), 1,68 (ddd, J= 13,7, 7,5, 6,3 Hz, 1H), 1,36 (d, J= 6,9 Hz, 3H), 0,84 (t, J= 7,4 Hz, 3H).

Primer 103: 2-Ciklobutil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-blpiridin.

[0516]

[0517] Naslovno jedinjenje je napravljeno na način analogno Koraku C Primera 38 od N<2>-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamin (Intermedijer 48). MS (ESI): izračunata masa za C18H14F3N5, 357,1; m/z pronađeno, 358,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,04 (br s, 1H), 8,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J= 2,0, 0,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,18 (dd, J= 8,7, 1,9 Hz, 1H), 3,67 - 3,56 (m, 1H), 2,68 - 2,55 (m, 2H), 2,26 - 2,13 (m, 2H), 2,05 - 1,92 (m, 2H).

Primer 104: 2-Ciklopentil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piri din.

[0518]

[0519] Naslovno jedinjenje je napravljeno na način analogno Koraku C Primera 38 od N<2>-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamin (Intermedijer 48). MS (ESI): izračunata masa za C19H16F3N5, 371,1; m/z pronađeno, 372,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,20 (br s, 1H), 8,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J= 8,7,1,9 Hz, 1H), 3,20 - 3,06 (m, 1H), 2,14 - 2,00 (m, 2H), 2,00 - 1,79 (m, 4H), 1,66 -1,51 (m, 2H).

Primer 105: 2-Etil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin.

[0520]

[0521] Naslovno jedinjenje je napravljeno na način analogno Koraku C Primera 38 od N<2>-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamin (Intermedijer 48). MS (ESI): izračunata masa za C16H12F3N5, 331,1; m/z pronađeno, 332,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,00 (br s, 1H), 8,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,74 - 7,66 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22 (dd, J= 8,7,1,9 Hz, 1H), 2,84 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,38 (t, J= 7,5 Hz, 3H).

Primer 106: 5-[2-Ciklopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1,3-dihvdrobenzimidazol-2-on.

[0522]

[0523] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C17H12F3N5O, 359,1; m/z pronađeno, 360,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,97 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 8,17 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 - 7,11 (m, 3H), 1,94 - 1,86 (m, 1H), 1,25 - 1,17 (m, 2H), 1,13 - 1,05 (m, 2H). Primer 107: 6-[2-Ciklopropil-5-trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoksazol-2-on.

[0524]

[0525] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C17H11F3N4O2, 360,1; m/z pronađeno, 361,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,32 (dd, J= 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,00 - 1,91 (m, 1H), 1,42 -1,36 (m, 2H), 1,22 -1,15 (m, 2H).

P rimer 108: 2- terc -Bptil-3-(1H-indazol-5il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin.

[0526]

[0527] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C18H16F3N5, 359,1; m/z pronađeno, 360,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,00 (br s, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,73 - 7,71 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 7,21 (dd, J= 8,7, 1,9 Hz, 1H), 1,36 (s, 9H).

Primer 109: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin.

[0528]

Metoda A:

[0529] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C17H14F3N5, 345,1; m/z pronađeno, 346,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10,66 (br s, 1H), 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 1H), 7,31 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 3,20 - 3,12 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,36 (s, 3H).

Metoda B:

[0530]

Korak A: N<2>-(1H-Indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamin. Rastvor 2-hloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridin (1,0 g, 4,4 mmol) i 1H-indazol-5-amin (0,58 g, 4,4 mmol) u DMF (22 mL) je zagrevan na 110 °C. Nakon 3 sata, smeši je dodat natrijum ditionit (3,0 g, 17,7 mmol) i reakcija je mešana na 110 °C 5 sati. Reakcija je razblažena sa vodom (200 mL) i mešana 20 minuta. Dobijen precipitat je filtriran i ispran sa H2O. Čvrsta supstanca je isušena na 45 °C kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsta supstanca (0,78 g, 60%). MS (ESI): izračunata masa za C13H10F3N5, 293,1; m/z pronađeno, 294,0 [M+H]<+>.

Korak B: 3-(1H-indazol-5- il)-2-izopropil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin. Rastvoru N<2>-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamin (0,20 g, 0,68 mmol) i Cu(OAc)2(0,06 g, 0,34 mmol) u AcOH (15 mL) je dodat izobutiraldehid (0,06 g, 0,82 mmol). Reakcija je mešana 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, razblažena sa IN NaOH i ekstraktovana sa EtOAc (50 mL x 3). Organski slojevi su spojeni, isušeni (NaSO4) i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, EtOAc/heksani) je dobijeno naslovno jedinjenje (0,15 g, 64%). MS (ESI): izračunata masa za C17H14F3N5, 345,1; m/z pronađeno, 346,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,45 (s, 1H), 8,33 (dt, J = 8,2, 0,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,82 - 7,70 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 3,09 (dt, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Primer 110: 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[ 4,5-b]piridin.

[0531]

[0532] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C20H11F4N5, 397,1; m/z pronađeno, 398,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,44 (br s, 1H), 8,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,97 (dd, J= 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 2H), 7,41 (dd, J= 8,7,1,9 Hz, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 2H).

Primer 111: 6-(5-Hidroksi-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0533]

[0534] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C19H12N4O2S, 360,1; m/z pronađeno, 361,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,86 (br s, 1H), 8,03 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,56 - 7,47 (m, 2H), 7,41 - 7,32 (m, 3H), 7,25 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H).

Primer 112: 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)imidazo[4,5-b]piridin.

[0535]

[0536] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C18H11FN6, 330,1; m/z pronađeno, 331,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,99 (br s, 1H), 8,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,25 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,67 - 7,59 (m, 2H), 7,42 (dd, J= 8,0, 4,7 Hz, 1H), 7,30 - 7,21 (m, 2H).

Primer 113: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin.

[0537]

[0538] N<2>-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamin (Intermedijer 47, 20 mg, 0,068 mmol) je dodat u trifluorometansulfonsku kiselinu (0,5 mL, 5,65 mmol). Dodata je 3,3,3-Trifluoropropanoična kiselina (6,0 uL, 0,068 mmol) i mešano je na 120 °C tokom 72 sata. Reakcija je ohlađena do 0 °C, neutralisana sa 4N NaOH, i vodeni sloj je ekstraktovan sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su isušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo.

Prečišćavanjem (reverzno fazna HPLC, 5-95% ACN u 20 nM NH4OH u vodi) je dobijeno naslovno jedinjenje (9,5 mg, 36%). MS (ESI): izračunata masa za C16H9F6N5, 385,1; m/z pronađeno, 386,0 [M+H]<+>.<1>H NMR. (400 MHz, CD3OD) δ 8,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 3,94 (q, J= 10,2 Hz, 2H).

P rimer 114: 2-Etoksi-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin.

[0539]

[0540] Rastvoru N<2>-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamin (Intermedijer 47, 70 mg, 0,239 mmol) u acetatnoj kiselini (0,2 mL) je dodat tetraetilortokarbonat (1,0 mL, 4,77 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 70 °C 2 sata. Reakcija je ohlađena i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanjem (reverzno fazna HPLC, 5-95% ACN u 20 nM NH4OH u vodi) je dobijeno naslovno jedinjenje (15 mg, 18%). MS (ESI): izračunata masa za C16H12F3N5O, 347,1; m/z pronađeno, 348,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,19 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 2,1, 0,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,75 - 7,72 (m, 1H), 7,66 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 4,70 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Primer 115: 1-[3-(1H-Indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]ciklopropanol.

[0541]

Korak A: N -(2-((1 H -indazol-5-il)amino)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1-hidroksiciklopropankarboksamid. N<2>-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamin (Intermedijer 47, 70 mg, 0,239 mmol) je rastvoren u DMF (0,6 mL) u suvoj bočici. Dodat je natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju, 9,5 mg, 0,24 mmol) a zatim je ukapavanjem dodat etil 1-hidroksiciklopropankarboksilat (28,8 mL, 0,24 mmol). Reakcija je mešana na 60 °C tokom 16 sati. Reakcija je razblažena sa EtOAc i vodom i vodeni sloj je ekstraktovan sa EtOAc (x3). Spojeni organski slojevi su spojeni, isušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirov materijal je prečišćen reverzno faznom HPLC (5-95% ACN u 20 nM NH4OH u vodi, 254 nm) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (19 mg, 21%). MS (ESI): izračunata masa za C17H14F3N5O2377,3, m/z pronađeno 378,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,11 - 8,06 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,56 - 7,45 (m, 2H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 1,38 - 1,32 (m, 2H), 1,15 - 1,09 (m, 2H). Korak B: 1-[3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]ciklopropanol. N-(2-((1H-indazol-5-il)amino)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1-hidroksiciklopropankarboksamid (21 mg, 0,056 mmol) je zagrevan u AcOH (0,56 mL) na 80 °C tokom 16 sati. Reakcija je razblažena sa EtOAc, neutralisana sa 4N NaOH i vodeni sloj je ekstraktovan sa EtOAc (x3). Spojeni organski slojevi su spojeni, isušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirov materijal je prečišćen reverzno faznom HPLC (5-95% ACN u 20 nM NH4OH u vodi) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,3 mg, 17%). MS (ESI): izračunata masa za C17H12F3N5O, 359,1; m/z pronađeno, 360,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,22 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,19 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,78 - 7,69 (m, 2H), 7,56 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 1,41 - 1,35 (m, 2H), 1,12 - 1,05 (m, 2H).

Primer 116: 2-(1,1-Difluoroetil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin.

[0542]

[0543] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Koraku C Primera 88, od N<2>-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamin. MS (ESI): izračunata masa za C16H10F5N5, 367,1; m/z pronađeno, 368,0 [M+H|<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,40 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 2,22 - 2,05 (m, 3H).

Primer 117: (R/S)-2-(1-fluoroetil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin.

[0544]

Korak A: N -(2-((1 H -indazol-5-il)amino)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-fluoropropanamid. N<2>-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamin (Intermedijer 47, 25 mg, 0,085 mmol) i HATU (32 mg, 0,085 mmol) su rastvoreni u DMF (0,26 mL) u suvoj boci pod azotom. Dodata je 2-fluoropropanoična kiselina (6,6 mL, 0,085 mmol) a zatim TEA (24 uL, 0,171 mmol). Ova reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati pod azotom. Reakcija je razblažena sa EtOAc i vodom i vodeni sloj je ekstraktovan sa EtOAc (x3). Spojeni organski slojevi su spojeni, isušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirov materijal je prenešen za sledeću reakciju bez prečišćavanja. MS (ESI): izračunata masa za C16H13F4N5O 367,3, m/z pronađeno 368,0 [M+H]<+>.

Korak B: (R/S)-2-(1-Fluoroet il)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin. N-(2-((1H-indazol-5-il)amino)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-fluoropropanamid (25 mg, 0,068 mmol) je dodat u AcOH (0,68 mL) i zagrevano do 80 °C tokom 16 sati. Reakcija je razblažena sa EtOAc, neutralisana sa 4N NaOH i vodeni sloj je ekstraktovan sa EtOAc (x3). Spojeni organski slojevi su spojeni, isušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirov materijal je prečišćen reverzno faznom HPLC (5-95% ACN u 20 nM NH4OH u vodi) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (13 mg, 55%). MS (ESI): izračunata masa za C16H11F4N5, 349,1; m/z pronađeno, 350,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,80 - 7,76 (m, 1H), 7,49 (dd, J= 8,8,1,9 Hz, 1H), 5,89 - 5,74 (m, 1H), 1,81 (dd, J= 23,9, 6,5 Hz, 3H).

Primer 118: 5- terc -Butil-2-(4-fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridin.

[0545]

[0546] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1 od 6-(terc-butil)-2-hloro-3-nitropiridin (Intermedijer 2). MS (ESI): izračunata masa za C23H20FN5, 385,2; m/z pronađeno, 386,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,35 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,11 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 1H), 7,20 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 1,28 (s, 9H).

Primer 119: 2-Ciklobutil-3-(1H-indazol-5-il)-5-izopropil-imidazo[4,5-b]piridin.

[0547]

[0548] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C20H21N5, 331,2; m/z pronađeno, 332,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,20 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 2,2, 0,6 Hz, 1H), 7,78 - 7,74 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,75 -3,64 (m, 1H), 3,11 - 2,99 (m, 1H), 2,59 - 2,46 (m, 2H), 2,23 - 2,12 (m, 2H), 2,07 - 1,88 (m, 2H), 1,24 (d, J = 7,0 Hz, 6H).

Primer 120: 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-izopropil-imidazo[4,5-b]piridin.

[0549]

[0550] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1 od 2-hloro-6-izopropil-3-nitropiridin (Intermedijer 3). MS (ESI): izračunata masa za C22H18FN5, 371,2; m/z pronađeno, 372,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 13,37 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 -7,53 (m, 2H), 7,34 (dd, J= 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 - 7,16 (m, 2H), 3,08 - 2,98 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 6H).

Primer 121: 2-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin.

[0551]

[0552] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C21H13F4N5, 411,1; m/z pronađeno, 412,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,42 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 2H), 7,41 (dd, J= 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,27 -7,20 (m, 1H), 7,15 - 7,05 (m, 1H), 2,18 (d, J = 1,9 Hz, 3H).

Primer 122: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-(m-tolil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin.

[0553]

[0554] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C21H14F3N5, 393,1; m/z pronađeno, 394,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1H), 8,45 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 2,0, 0,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,41 (dd, J= 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,29 - 7,16 (m, 3H), 2,24 (s, 3H).

Primer 123: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-(p-tolil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin.

[0555]

[0556] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C21H14F3N5, 393,1; m/z pronađeno, 394,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1H), 8,44 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,94 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,21 - 7,13 (m, 2H), 2,28 (s, 3H).

Primer 124: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-(4-piridil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin.

[0557]

Korak A: N -(2-((1 H -Indazol-5-il)amino)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)izonikotinamid. Rastvoru izonikotinoil hlorid (35 mg, 0,247 mmol) u DMF (1,0 mL) su dodati N<2>-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamin (Intermedijer 47,69 mg, 0,235 mmol) i DIEA (0,16 mL, 1,18 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 5 sati. Reakcija je razblažena sa EtOAc i vodom i vodeni sloj je ekstraktovan sa EtOAc (x3). Spojeni organski slojevi su spojeni, isušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirov materijal je prenešen za sledeću reakciju bez prečišćavanja. MS (ESI): izračunata masa za C19H13F3N6O 398,4, m/z pronađeno 399,0 [M+H]<+>.

Korak B: 3-(1H-Indazol-5- il)-2-(4-piridil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin. N-(2-((1H-indazol-5-il)amino)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)izonikotinamid (45 mg, 0,113 mmol) je stavljen u AcOH (3,0 mL) i zagrevano do 80 °C tokom 16 sati. Reakcija je razblažena sa EtOAc, neutralisana sa 4N NaOH i vodeni sloj je ekstraktovan sa EtOAc (x3). Spojeni organski slojevi su spojeni, isušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirov materijal je prečišćen reverzno faznom HPLC (5-95% ACN u 20 nM NH4OH u vodi) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (6,5 mg, 15%). MS (ESI): izračunata masa za C19H11F3N6, 380,1; m/z pronađeno, 381,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,77 - 7,72 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,95 - 6,91 (m, 1H), 6,83 - 6,78 (m, 2H), 6,62 (dd, J= 8,8, 1,9 Hz, 1H).

Primer 125: 5-Ciklopropil-3-(1H-indazol-5-il)-2-(trifluorome til)imidazo[4,5-b]piridin.

[0558]

[0559] Rastvor 6-ciklopropil-N<2>-(1H-indazol-5-il)piridin-2,3-diamin (Intermedijer 52, 58 mg, 0,22 mmol) u TFA (0,17 mL, 2,2 mmol) je mešan na 70 °C tokom 7 sati. Reakcija je razblažena sa EtOAc i vodom i pH je neutralisana sa 4N NaOH. Vodeni sloj je ekstraktovan sa EtOAc (x3) i spojeni organski slojevi su isušeni (Na2SO4) i koncentrovani in vacuo. Dobijen ostatak je prečišćen reverzno faznom HPLC (5-95% ACN u 20 nM NH4OH u vodi) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (10 mg, 13%). MS (ESI): izračunata masa za C17H12F3N5, 343,1; m/z pronađeno, 344,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,20 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,20 - 2,12 (m, 1H), 0,98 - 0,92 (m, 2H), 0,89 - 0,84 (m, 2H).

Primer 126: 3-(1H-Indazol-5-il)- N , N -dimetil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksamid.

[0560]

[0561] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 128. MS (ESI): izračunata masa za C17H13F3N6O, 374,1; m/z pronađeno, 375,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J= 8,9, 2,0 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,01 (s, 3H).

Primer 127: 3-(1H-Indazol-5-il)-N-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksamid.

[0562]

[0563] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 128. MS (ESI): izračunata masa za C16H11F3N6O, 360,1; m/z pronađeno, 361,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,89 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 1H), 2,88 (s, 3H).

Primer 128: N-Ciklopropil-3-(1H-indazol-5-il)-5-( trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksamid.

[0564]

[0565] Rastvoru 3-(1H-Indazol-5-il)-2-(trihlorometil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin (Primer 81, proizvod iz Koraka A, 50,0 mg, 0,119 mmol) u DMF (0,743 mL) su dodati hidroksibenzotriazol (19,3 mg, 0,143 mmol) i TEA ukapavanjem (49,6 mL, 0,357 mmol). Ovaj rastvor je zagrevan do 60 °C tokom 45 minuta. Dodat je ciklopropilamin (25,0 mL, 0,357 mmol) i rastvor je mešan na 70 °C 3 sata. Rastvor je ohlađen, razblažen sa vodom i ekstraktovan sa EtOAc (5 mL x 3). Spojeni organski sloj je isušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo. Sirov materijal je prečišćen reverzno faznom HPLC (5-95% ACN u 20 nM NH4OH u vodi) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (8,40 mg, 18%). MS (ESI): izračunata masa za C18H13F3N6O, 386,1; m/z pronađeno, 387,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,42 (dd, J= 8,5, 0,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,72 (dt, J= 8,8, 0,9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,8,1,9 Hz, 1H), 2,82 - 2,74 (m, 1H), 0,82 - 0,74 (m, 2H), 0,66 - 0,60 (m, 2H).

Primer 129: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-metoksi-5-(trifluorometi)imidazo[4,5-b]piridin.

[0566]

[0567] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 114. MS (ESI): izračunata masa za C15H10F3N5O, 333,1; m/z pronađeno, 334,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,18 (s, 1H), 8,02 - 7,96 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 4,26 (s, 3H).

Primer 130: N -Etil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-amin.

[0568]

[0569] N<2>-(1H-Indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamin (Intermedijer 47, 30 mg, 0,102 mmol) u THF (1,0 mL) je sipan u suvu bocu pod atmosferom azota. Dodat je etil izotiocijanat (9,0 mL, 0,102 mmol) a zatim dicikloheksil karbodiimid (42 mg, 0,205 mmol). Ovo je zagrevano na 65 °C tokom 16 sati. Reakcija je razblažena sa EtOAc i vodom i vodeni sloj je ekstraktovan sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su isušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirov materijal je prečišćen reverzno faznom HPLC (5-95% ACN u 20 nM NH4OH u vodi) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,9 mg, 5%). MS (ESI): izračunata masa za C16H13F3N6, 346,1; m/z pronađeno, 347,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,21 (s, 1H), 7,94 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,8,1,9 Hz, 1H), 3,50 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,25 (t, J= 7,2 Hz, 3H). Primer 131: N-Cikloheksil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-amin.

[0570]

[0571] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 130. MS (ESI): izračunata masa za C20H19F3N6, 400,2; m/z pronađeno, 401,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,20 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 2,0, 0,7 Hz, 1H), 7,78 (dt, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41 (dd, J= 8,8, 1,9 Hz, 1H), 3,92 - 3,83 (m, 1H), 2,07 -1,99 (m, 2H), 1,83 - 1,73 (m, 2H), 1,70 - 1,62 (m, 1H), 1,51 -1,37 (m, 2H), 1,37 -1,25 (m, 2H), 1,24 -1,11 (m, 1H).

Primer 132: 6-[2-Ciklobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0572]

[0573] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C18H13F3N4OS, 390,1; m/z pronađeno, 391,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,23 (s, 1H), 8,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,71 - 3,60 (m, 1H), 2,49 - 2,40 (m, 2H), 2,18 - 2,09 (m, 2H), 2,02 - 1,93 (m, 1H), 1,92 - 1,81 (m, 1H).

Primer 133: 6-(2-Ciklobutil-5-metil-7-morfolino-imidazo[4.5-b]piridin-3-il)-3H-1.3-benzotiazol-2-on.

[0574]

[0575] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 62. MS (ESI): izračunata masa za C22H23N5O2S, 421,2; m/z pronađeno, 422,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,27 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,0 (s, 4H), 3,49 - 3,32 (m, 1H), 2,61 - 2,44 (m, 4H), 2,16 - 2,05 (m, 2H), 1,93 (dt, J = 18,0, 9,5 Hz, 2H), 1,66 - 1,42 (m, 4H).

Primer 134: 6-[2.5-Bis(trifluorometil)imidazo[4.5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0576]

Metoda A:

[0577] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 88.

Metoda B:

[0578]

Korak A: 6-((3-Amino-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)benzo[d]tiazol-2(3H)-on. Rastvor 2-hloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridin (2,0 g, 8,8 mmol) i 6-aminobenzo[d]tiazol-2(3H)-on (1,5 g, 8,8 mmol) u DMF (40 mL) je zagrevan na 110 °C. Nakon 3 sata, smeši je dodat natrijum ditionit (6,1 g, 35,3 mmol) i smeša je ostavljena da se meša 5 sati na 110 °C. Reakcija je razblažena sa vodom (320 mL) i ostavljena da se meša 20 minuta gde se precipitat formirao. Reakcija je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana sa H2O i isušena u peći na 45 °C kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao čvrsta supstanca (2,6 g, 90%). MS (ESI): izračunata masa za C13H9F3N4OS, 326,05 m/z pronađeno, 327,0 [M+H]<+>.

Korak B: 6-(2,5-Bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-on. Rastvor 6-((3-amino-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)benzo[d]tiazol-2(3H)-on (2,5 g, 7,7 mmol) u TFA (40 mL) je mešan na 70 °C tokom 16 sati. Reakcija je koncentrovana in vacuo, razblažena sa zasićenim NaHCO3(200 mL) i ekstraktovana sa EtOAc (150 mL x 3). Organski slojevi su spojeni, isušeni (Na2SO4) i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, EtOAc/heksani) je dobijeno naslovno jedinjenje (1,7 g, 55%). MS (ESI): izračunata masa za C15H6F6N4OS, 404,0; m/z pronađeno, 404,9 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 12,32 (s, 1H), 8,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H).

Primer 135: 6-(2-Ciklopropil-7-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0579]

[0580] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C17H14N4OS, 322,1; m/z pronađeno, 323,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11,01 (s, 1H), 8,17 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 5,0, 0,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H), 1,89 - 1,82 (m, 1H), 1,36 - 1,31 (m, 2H), 1,09 - 1,02 (m, 2H).

Primer 136: 6-(2-Ciklopropil-5-metil-7-morfolino-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0581]

[0582] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 62. MS (ESI): izračunata masa za C21H21N5O2S, 407,1; m/z pronađeno, 408,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,14 (s, 1H), 7,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,77 (s, 8H), 2,31 (s, 3H), 1,83 - 1,72 (m, 1H), 1,06 - 0,99 (m, 2H), 0,97 - 0,88 (m, 2H).

Primer 137: 5-hloro-2-ciklobutil-3-(1H-indazol-5-il)-7-metil-imidazo[4,5-b]piridin.

[0583]

[0584] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C18H16ClN5, 337,1; m/z pronađeno, 338,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,14 (br s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 2,0, 0,7Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 3,61 - 3,49 (m, 1H), 2,74 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 2,66 - 2,53 (m, 2H), 2,19 - 2,08 (m, 2H), 1,99 - 1,87 (m, 2H).

Primer 138: 3-(7-Bromo-1H-indazol-5-il)-2-ciklobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin.

[0585]

[0586] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 1. MS (ESI): izračunata masa za C18H13BrF3N5, 435,0; m/z pronađeno, 436,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,89 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,34 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 3,72 - 3,61 (m, 1H), 2,56 - 2,43 (m, 2H), 2,15 - 2,03 (m, 2H), 2,01 -1,91 (m, 1H), 1,91 - 1,81 (m, 1H).

Primer 139: 5-[5-Metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-on.

[0587]

[0588] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 88. MS (ESI): izračunata masa za C16H11F3N4O, 332,1; m/z pronađeno, 333,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,33 - 7,28 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,63 (s, 3H).

Primer 140: 5-[2-Ciklopropil-5-(difluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-on.

[0589]

Korak A: 5-((6-(Difluorometil)-3-nitropiridin-2-il)amino)indolin-2-on. Smeša 2-hloro-6-(difluorometil)-3-nitropiridin (Intermedijer 48, proizvod iz Koraka E, 1,8 mL, 1,0 M u benzenu, 1,8 mmol), 5-aminoindolin-2-on (330 mg, 2,16 mmol) i DIEA (0,62 mL, 3,6 mmol) u EtOH (10 mL) je refluksovana na 90 °C tokom 3 sata. Reakcija je ohlađena i precipitat je formiran. Smeša je filtrirana i precipitat je ispran sa hladnim EtOH. Čvrsta supstanca je isušena pod visokim vakuumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsta supstanca braon boje (510 mg, 88%). MS (ESI): izračunata masa za C14H10F2N4O3, 320,1; m/z pronađeno, 321,0 [M+H]<+>.

Korak B: 5-((3-Amino-6-(difluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-on. Smeša 5-((6-(difluorometil)-3-nitropiridin-2-il)amino)indolin-2-on (510 mg, 1,6 mmol), 10% Pd/C (54 mg) u EtOH (13 mL) i THF (13 mL) u boci od 100 mL je stavljena pod H2balon i mešana 16 sati. Reakcija je filtrirana kroz Celite® i dobijen rastvor je koncentrovan in vacuo kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao čvrsta supstanca sive boje (464 mg, 100%). MS (ESI): izračunata masa za C14H12F2N4O, 290,1 m/z pronađeno, 291,0 [M+H]<+>.

Korak C: 5-(2-Ciklopropil-5-(difluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-on. Rastvoru 5-((3-amino-6-(difluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-on (0,10 g, 0,34 mmol) i Cu(OAc)2(0,03 g, 0,17 mmol) u AcOH (5,8 mL) je dodat ciklopropankarboksaldehid (39 mL, 0,52 mmol). Reakcija je mešana sat vremena, zatim bazifikovana sa 15% NaOH (6 mL). Reakciona smeša je razblažena sa vodom (45 mL) i ekstraktovana sa EtOAc (50 mL x 3). Organski slojevi su spojeni, isušeni (Na2SO4) i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, EtOAc/heksani) je dobijeno naslovno jedinjenje (88 mg, 75%). MS (ESI): izračunata masa za C18H14F2N4O, 340,1; m/z pronađeno, 341,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,33 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,45 - 7,31 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 8,1, 0,7 Hz, 1H), 6,63 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 3,74 - 3,61 (m, 2H), 1,99 - 1,83 (m, 1H), 1,45 -1,33 (m, 2H), 1,13 (dd, J = 8,2, 2,8 Hz, 2H).

Primer 141: 5-[5-(Difluorometil)-2-izopropil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-on.

[0590]

[0591] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 140. MS (ESI): izračunata masa za C18H16F2N4O, 342,1; m/z pronađeno, 343,0 |M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,48 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 - 7,22 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 8,1, 0,6 Hz, 1H), 6,63 (t, J= 55,5 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,19 - 3,09 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Primer 142: 6-[5-Metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0592]

[0593] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 88. MS (ESI): izračunata masa za C15H9F3N4OS, 350,0; m/z pronađeno, 351,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9,41 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,32 - 7,28 (m, 2H), 7,15 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H).

Primer 143: 6-(2-Ciklopropil-5-metil-imidazo[4.5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0594]

[0595] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C17H14N4OS, 322,1; m/z pronađeno, 323,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,18 (s, 1H), 7,87 - 7,81 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,89 -1,78 (m, 1H), 1,15 -1,08 (m, 2H), 1,05 - 0,97 (m, 2H).

Primer 144: 6-(2-Izopropil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0596]

[0597] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C17H16N4OS, 324,1; m/z pronađeno, 325,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,19 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,07 - 2,97 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Primer 145: 6-(2-Ciklobutil-5-metil-imidazo[4.5-b]piridin-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0598]

[0599] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C18H16N4OS, 336,1; m/z pronađeno, 337,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, DNE0-d6) δ 12,17 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,63 - 3,52 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,44 - 2,37 (m, 2H), 2,15 - 2,05 (m, 2H), 2,00 -1,90 (m, 1H), 1,90 - 1,80 (m, 1H).

Primer 146: 5-[2-(1,1-Difluoroetil)-5-metil-imidazo[4.5-b]piridin-3-il]indolin-2-on.

[0600]

[0601] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 88. MS (ESI): izračunata masa za C17H14F2N4O, 328,1; m/z pronađeno, 329,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 7,20 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,99 - 6,91 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,19 (t, J= 18,9 Hz, 3H).

Primer 147: 2-Ciklopropil-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin.

[0602]

[0603] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C17H15N5, 289,1; m/z pronađeno, 290,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12,06 (s, 1H), 7,97 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,35 - 7,26 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,83 - 2,53 (m, 3H), 1,80 (s, 1H), 1,48 -1,21 (m, 2H), 1,12 - 0,89 (m, 2H).

Primer 148: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-izopropil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin.

[0604]

[0605] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C17H17N5, 291,1; m/z pronađeno, 292,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11,75 (s, 1H), 8,03 - 7,98 (m, 2H), 7,66 (dd, J= 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,21 - 7,18 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,11 - 2,99 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 6H).

Primer 149: 2-Ciklobutil-3-(1H-indazol-5-il)-metil-imidazo[4,5-b]piridin.

[0606]

[0607] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C18H17N5, 303,1; m/z found, 304,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12,29 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,7, 1,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,08 (dd, J= 8,7, 1,8 Hz, 1H), 3,60 - 3,50 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,66 - 2,52 (m, 2H), 2,15 (dddd, J = 11,9, 9,5, 6,5, 4,2 Hz, 2H), 2,03 -1,86 (m, 2H).

Primer 150: 6-[2-(1,1-Difluoroetil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0608]

[0609] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 88. MS (ESI): izračunata masa za C16H12F2N4OS, 346,1; m/z pronađeno, 347,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,28 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,28 - 7,22 (m, 2H), 7,00 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,20 (t, J = 18,9 Hz, 3H).

Primer 151: 3-(1H-Indazol-5-il)-5-metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin.

[0610]

[0611] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 88. MS (ESI): izračunata masa za C15H10F3N5, 317,1; m/z pronađeno, 318,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,10 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,48 - 7,43 (m, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 2,67 (s, 3H).

Primer 152: 2-(1,1-Difluoroetil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin.

[0612]

[0613] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 88. MS (ESI): izračunata masa za C16H13F2N5, 313,1; m/z pronađeno, 314,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,18 (s, 1H), 8,10 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 7,80 - 7,76 (m, 1H), 7,41 - 7,37 (m, 1H), 7,34 - 7,30 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,17 (t, J= 18,8 Hz, 3H).

Primer 153: 5-[5-(Difluorometil)-2-trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-on.

[0614]

[0615] Rastvor 5-((3-amino-6-(difluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-on (Intermedijer 48, proizvod iz Koraka G, 0,10 g, 0,34 mmol) u TFA (0,40 mL, 5,2 mmol) je mešan na 80 °C tokom 16 sati. Reakcija je koncentrovana in vacuo, razblažena sa zasićenim vodenim NaHCO3(5 mL) i ekstraktovana sa EtOAc (5 mL x 3). Organski slojevi su spojeni, isušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, EtOAc/heksani) je dobijeno naslovno jedinjenje (19 mg, 15%). MS (ESI): izračunata masa za C16H9F5N4O, 368,1; m/z pronađeno, 369,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 7,07 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 6,64 (t, J= 55,2 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H).

Primer 154: 5-[2-(1,1-Difluoroetil)-5-(difluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-on.

[0616]

[0617] Primer 154 je pripreman na način analogno Primeru 153. MS (ESI): izračunata masa za C17H12F4N4O, 364,1; m/z pronađeno, 365,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,37 -7,29 (m, 2H), 7,02 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 6,63 (t, J= 55,3 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,21 (t, J = 19,0 Hz, 3H).

Primer 155: 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indol-5-il)-5-metilsulfanil-imidazo[4,5-b]piridin.

[0618]

[0619] Primer 155 je pripreman na način analogno Primeru 38. MS (ESI): izračunata masa za C21H15FN4S, 374,1; m/z pronađeno, 375,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,41 (s, 3H) 6,51 (t, J = 2,1 Hz, 1H) 7,08 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H) 7,14 - 7,21 (m, 2H) 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H) 7,49 (t, J = 2,8 Hz, 1H) 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H) 7,55 - 7,60 (m, 2H) 7,62 (d, J = 2,1 Hz, 1H) 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H) 11,42 (brs, 1H).

Primer 156: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-5-ol.

[0620]

[0621] Rastvor 6-hloro-5-nitropiridin-2(1H)-on (Intermedijer 4, 150 mg, 0,86 mmol) i 1H-indazol-5-amin (115 mg, 0,86 mmol) u DMF (2,5 mL) je zagrevan na 100 °C tokom 3 sata. Smeši je dodat benzaldehid (90 mg, 0,86 mmol) i reakcija je ostavljena da se meša 30 minuta nakon čega je dodat natrijum ditionit (150 mg, 0,86 mmol). Nakon 12 sati na 100 °C reakcija je ostavljena da se ohladi, razblažena sa EtOAc (100 mL) i isprana sa H2O (50 mL x 3). Organski sloj je isušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, EtOAc/heksani) je dobijeno naslovno jedinjenje (25 mg, 10%). MS (ESI): izračunata masa za C19H13N5O, 327,1; m/z pronađeno, 328,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,33 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,52 - 7,48 (m, 2H), 7,36 - 7,27 (m, 4H), 6,62 (d, J= 8,5 Hz, 1H). Primer 157: 2-Ciklopropil-3-(1H-indazol-5-il)-5-metoksi-imidazo[4,5-b]piridin.

[0622]

Korak A: 2-Ciklopropil-3-(1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5(4H)-on. Rastvoru 5-amino-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indazol-5-Il)amino)piridin-2(1H)-on ( Intermedijer 49, 350 mg, 0,94 mmol) u DMF (12,0 mL) su dodati ciklopropankarbaldehid (0,24 mL, 1,8 mmol) i natrijum ditionit (538 mg, 2,83 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 85 °C sat vremena. Reakcija je ostavljena da se ohladi, razblažena sa EtOAc i isprana sa H2O. Organski sloj je isušen (Na2SO4) i koncentrovan in vacuo. Dobijeni ostatak je trituriran u DCM kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (225 mg, 56%). MS (ESI): izračunata masa za C22H27N5O2Si, 421,6; m/z pronađeno, 422,6 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,57 (s, 1H), 8,40 - 8,29 (m, 1H), 8,14 - 8,06 (m, 1H), 8,06 - 7,98 (m, 1H), 7,89 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,64 (dt, J= 8,8, 2,8 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,91 (s, 2H), 3,71 - 3,58 (m, 2H), 1,83 (ddd, J = 13,0, 6,8, 3,3 Hz, 1H), 1,14 (ddd, J = 6,2, 3,8, 2,1 Hz, 2H), 0,99 (ddd, J = 8,3, 6,3, 3,4 Hz, 2H), 0,96 - 0,86 (m, 2H), 0,06 - 0,01 (s, 9H).

Korak B: 2-Ciklopropil-5-metoksi-3-(1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin. Rastvoru 2-ciklopropil-3-(1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5(4H)-on (215 mg, 0,51 mmol) u DMF (6,0 mL) je u porcijama na 0 °C dodat litijum hidrid (10,6 mg, 1,53 mmol). Smeša je mešana na ovoj temperaturi 30 minuta. Dodat je metil jodid (0,07 mL, 1,12 mmol). Dobijena smeša je mešana na 0 °C još 10 minuta a zatim je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana 3 sata. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim vodenim NH4Cl i razblažena sa EtOAc i vodom. Spojeni organski slojevi su isušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, Heks/EtOAc) je dobijeno naslovno jedinjenje (72 mg, 32%). MS (ESI): izračunata masa za C23H29N5O2Si , 435,6 m/z pronađeno, 436,6 [N4+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 2,0, 0,7 Hz, 1H), 8,07 (dt, J= 8,8, 0,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,72 - 3,63 (m, 2H), 1,94 (tt, J= 8,2, 4,8 Hz, 1H), 1,24 - 1,15 (m, 2H), 1,06 (m, J= 8,2, 6,6, 3,7 Hz, 2H), 1,00 - 0,86 (m, 2H), 0,03 --0,04 (m, 9H).

Korak C: 2-Ciklopropil-3-(1H-indazol-5-il)-5-metoksi-imidazo[4,5-b]piridin. Rastvoru 2-ciklopropil-5-metoksi-3-(1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin (70 mg, 0,16 mmol) u DCM (1,0 mL) je dodato TFA (1,0 mL) i smeša je mešana 30 minuta. Rastvarač je koncentrovan in vacuo kako bi se dobio intermedijer (5-(2-ciklopropil-5-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-1H-indazol-1-il)metanol koji je dalje rastvoren u 2M NH3u metanolu. Nakon mešanja smeše još 30 minuta, rastvarač je koncentrovan in vacuo i sirov ostatak je prečišćen reverzno faznom HPLC korišćenjem XBridge<18>C kolone (5um, 100 x 4,6mm), mobilnom fazom od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH, kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsta supstanca bele boje (24 mg, 48%). MS (ESI): izračunata masa za C17H15N5O, 305,1; m/z pronađeno, 306,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (br s, 1H), 8,22 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,01 - 7,98 (m, 1H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,79 - 7,74 (m, 1H), 7,50 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 1,91 - 1,79 (m, 1H), 1,13 - 1,07 (m, 2H), 1,00 - 0,92 (m, 2H).

Primer 158: 6-[2-Etil-5-ftrifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1.3-benzoksazol-2-on.

[0623]

Korak A: N -(2-((2-Okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-il)amino)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid. Rastvor 6-((3-amino-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)benzo[d]oksazol-2(3H)-on (Intermedijer 58, 50 mg, 0,16 mmol) i Et3N (0,045 mmol, 0,32 mmol) u DCM na 0 °C je tretiran sa tetrahidro-2H-piran-4-karbonil hloridom (26 mg, 0,18 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Smeša je isprana sa vodom i organski sloj je isušen (MgSO4). Prečišćavanjem (FCC, SiO2sa gradijentom od 0 do 45% etil acetat / heksani) je dobijeno naslovno jedinjenje (32 mg, 46%).

Korak B: 6-[2-Etil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoksazol-2-on. Rastvor N-(2-((2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-il)amino)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid (321 mg, 0,76 mmol) u propionskoj kiselini (1 mL) je zagrevan do 100 °C sat vremena. Reakcionoj smeši je dodat HCl (0,0046 mL, 0,15 mmol) i reakcija je dalje zagrevana na 100 °C sat vremena. Reakcija je ugašena sa NaHCO3i ekstraktovana sa DCM. Organski sloj je razdvojen, isušen (MgSO4), filtriran i rastvarači su upareni in vacuo. Prečišćavanjem (reverzno fazna hromatografija, 75% [25mM NH4HCO3] - 25% [ACN: MeOH 1:1] do 38% [25mM NH4HCO3] - 62% [ACN: MeOH 1:1]) je dobijeno naslovno jedinjenje umesto željenog pirana (3,26 mg, 1,2%). MS (ESI): izračunata masa za C16H11F3N4O2, 348,1; m/z pronađeno, 349,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,99 (br s, 1H), 8,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,41 - 7,17 (m, 2H), 2,78 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Primer 159: 6-[2-Izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4.5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoksazol-2-on.

[0624]

[0625] Rastvor 6-((3-amino-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)benzo[d]oksazol-2(3H)-on (Intermedijer 58,100 mg, 0,32 mmol) i izobutiril hlorid (0,037 mL, 0,35 mmol) u toluenu (4 mL) je zagrevan do 100 °C tokom 2 sata. Reakcija je tretirana sa HCl (15 mL) i zagrevana na 120 °C tokom 2 sata, a zatim je dodat p-toluensulfonska kiselina (12 mg, 0,064 mmol) i zagrevan dodatnih 2 sata na 120 °C. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i isprana sa vodom. Organske materije su spojene, isušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane pod redukovanim pritiskom.

Prečišćavanjem (FCC, SiO2sa gradijentom od 0 do 45% etil acetat/heksani) je dobijeno naslovno jedinjenje (30 mg, 25%). MS (ESI): izračunata masa za C17H13F3N4O2, 362,1; m/z pronađeno, 363,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 12,00 (br s, 1H), 8,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,37 (dd, J= 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 3,14 - 2,99 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Primer 160: 6-[2-Tetrahidropiran-4-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoksazol-2-on.

[0626]

[0627] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 159. MS (ESI): izračunata masa za C19H15F3N4O3, 404,1; m/z pronađeno, 405,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 12,01 (br s, 1H), 8,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,2,1,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,99 - 3,63 (m, 2H), 3,30 - 3,23 (m, 2H), 3,21 - 2,82 (m, 1H), 2,03 - 1,82 (m, 2H), 1,82 - 1,61 (m, 2H).

Primer 161: (R/S)-6-[2-Tetrahidrofuran-3-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoksazol-2-on.

[0628]

[0629] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 159. MS (ESI): masa izračunata. za C18H13F3N4O3, 390,1; m / z pronađeno, 391.0 [M H] .<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,01 (br s, 1H), 8,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,03 - 3,93 (m, 1H), 3,92 - 3,81 (m, 2H), 3,80 - 3,66 (m, 1H), 3,65 - 3,50 (m, 1H), 2,40 - 2,21 (m, 1H), 2,20 - 2,01 (m, 1H). Primer 162: 6- [2- (etoksimetil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzoksazol-2-on.

[0630]

[0631] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 159. MS (ESI): masa izračunata. za C17H13F3N4O3, 378,1; m / z pronađeno, 379.0 [M H] .<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 8,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,6 Hz , 1H), 7,38 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,42 (k, J = 7,0 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Primer 163: 6- [2-terc-butil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzoksazol-2-on.

[0632]

[0633] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 159. MS (ESI): masa izračunata. za C18H15F3N4O2, 376,1; m / z pronađeno, 377.0 [M H] .<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,04 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,4 Hz , 1H), 7,36 (dd, J = 8,2,1,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 1,30 (s, 9H).

Primer 164: 5- [2- (2-fluoro-4-piridil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on.

[0634]

[0635] Smeša 5 - ((3-amino-6- (trifluorometil) piridin-2-il) amino) indolin-2-ona (intermedijar 46, 308 mg, 1 mmol), 2-fluoroozikotininaldehida (150 mg 1,2 mmol) i bakar (II) acetat (90,7 mg, 0,5 mmol) u 5 ml AcOH mešani su na sobnoj temperaturi 15 sati u labavo zatvorenoj bočici. Poklopac bočice je uklonjen i reakcija je mešana na otvorenom vazduhu tokom 15 sati. Sirova smeša je filtrirana i prečišć ena (polu-pripremna HPLC sa TFA (0,05 %) puferovanom vodom i ACN). Prečišć eni proizvod je ponovo rastvoren u EtOAc (20 ml), ispran sa NaHC03(zasić eni 2x20 ml), a zatim vodom (20 ml). Organski slojevi su osušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku smeđe čvrste supstance (40 mg, 10 %). MS (ESI): masa izračunata. za C20H11F4N5O, 413,1; m/z pronađeno, 414.0 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD)d8,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 - 7,46 (m , 1H), 7,38 (d, J = 23,3 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H).

Primer 165: 2- (2-fluoro-4-piridil) -3- (lH-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0636]

[0637] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,21 - 8,17 (m, 2H), 7,96 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (dt, J = 8,7, 0,9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,8,1,9 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 5,3, 1,6 Hz, 1H), 7,32 - 7,29 (m, 1H).

Primer 166: 5- [2- (3-fluorociklobutil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on.

[0638]

Korak A: 3-fluorociklobutankarbonil hlorid. Rastvoru 3-fluorociklobutankarboksilne kiseline (118 mg, 1 mmol) u DMF (5 ml) i DCM (1 ml) dodat je ukapavanjem oksalil d1Hlorid (127 mg, 1 mmol) na rt. Reakciona smeša je mešana 3 sata. Sirovi rastvor 3-fluorociklobutankarbonil hlorida je korišć en direktno bez daljeg prečiš ć avanja u slede ć em koraku.

Korak B: 3-fluoro-N- (2 - ((2-oksoindolin-5-il) amino-6- (trifluorometil) piridin-3-il) ciklobutankarboksamid. Ohlađeni (0 °C) rastvor 5 - (( kap po kap je dodat 3-amino-6- (trifluorometil) piridin-2-il) amino) indolin-2-on (intermedijar 46, 285 mg, 0,92 mmol) u THF (4 ml) i Et3N (0,51 ml, 3,7 mmol) do 3-fluorociklobutankarbonil hlorida. Reakcija je mešana na 0 °C tokom 2 h. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Prečišć avanjem (FCC, Si02, heksan/EtOAc) dobijeno je naslovno jedinjenje (105 mg, 28%).<1>H NMR ( 400 MHz, CD3OD) δ 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,38 - 5,11 (m, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,42 - 3,35 (m, 1H), 2,75 - 2,61 (m, 2H), 2,62 - 2,44 (m, 2H).

Korak C: 5- [2- (3-fluorociklobutil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on. Rastvor 3-fluoro-N-(2 - ((2-oksoindolin-5-il) amino) -6- (trifluorometil) piridin-3-il) ciklobutankarboksamida (80 mg, 0,19 mmol) u sirć etnoj kiselini ( 8 ml) zagrevano je u mikrotalasnom reaktoru na 120 °C tokom 20 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (20 ml) i isprana sa NaHC03(zasić enim 3x20 ml). Organski slojevi su osušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Prečišć avanjem (FCC, Si02, heksan/EtOAc, od 5 % do 35 %) dobijeno je naslovljeno jedinjenje (35 mg, 46 %).<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,10 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,15 (dd , J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,10 - 4,85 (m, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,10 - 2,99 (m, 1H), 2,91 - 2,74 (m, 2H), 2,74 - 2,62 (m, 2H).

Primer 167: (R) -3- (1 H-indazol-5-il) -2-sek-butil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] pidin.

[0639]

[0640] Rastvoreni enantiomer iz primera 102. MS (ESI): masa izračunata. za C18H16F3N5, 359,1; m/z pronađeno, 360.0 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,25 - 8,19 (m, 2H), 7,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz , 1H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 3,03 - 2,92 (m, 1H), 1,99 -1,87 (m, 1H), 1,75 - 1,64 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,9 Hz, 3H ), 0,87 - 0,79 (m, 3H).

Primer 168: (S) -3- (1 H-indazol-5-il) -2-sek-butil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0641]

[0642] Rastvoreni enantiomer iz primera 102. MS (ESI): masa izračunata. za C18H16F3N5, 359,1; m/z pronađeno, 360.0 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,25 - 8,20 (m, 2H), 7,95 - 7,91 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,44 - 7,39 (m, 1H), 3,04 - 2,91 (m, 1H), 1,99 - 1,86 (m, 1H), 1,75 -1,63 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,88 - 0,79 (m, 3H).

Primer 169: 2- (5-fluoro-2-piridil) -3- (1H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0643]

[0644] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 1. MS (ESI): masa izračunata za C19H10F4N6, 398,1; m/z pronađeno, 399.0 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 8,13 (s) ,1H), 7,87 - 7,81 (m, 2H), 7,76 - 7,69 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H).

Primer 170: 3- (1 H-Indazol-5-il) -5-izopropil-2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0645]

[0646] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 125. MS (ESI): masa izračunata za C17H14F3N5, 345,1; m/z pronađeno, 346.0 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,24 - 8,17 (m, 2H), 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,79 - 7,74 (m, 1H), 7,47 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,16 - 3,06 (m, 1H), 1,25 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).

Primer 171: 5-terc-butil-3- (lH-indazol-5-il) -2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0647]

[0648] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 125. MS (ESI): masa izračunata za C18H16F3N5, 359,1; m/z pronađeno, 360.0 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,22 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,78 - 7,74 (m , 1H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 1H), 1,30 (s, 9H).

Primer 172: 3- (1 H-Indazol-5-il) -N-izopropil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-2-karboksamid.

[0649]

[0650] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 128. MS (ESI): masa izračunata za C18H15F3N6O, 388,1; m/z pronađeno, 389.0 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,92 - 7,89 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz , 1H), 7,74 - 7,69 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 4,11 - 4,00 (m, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,19 (s, 3H).

Primer 173: [3- (1 H-Indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-2-il] -pirolidin-1-il-metanon.

[0651]

[0652] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 128. MS (ESI): masa izračunata za C18H15F3N6O, 400,1; m/z pronađeno, 401.0 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,44 - 8,40 (m, 1H), 8,19 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,99 - 7,96 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,76 - 7,72 (m, 1H), 7,55 - 7,51 (m, 1H), 3,67 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,52 - 3,46 (m, 2H), 1,96 -1,88 (m, 4H).

Primer 174: 2- (4-fluorofenil) -3- (1 H-indol-5-il) imidazo [4,5-b] piridin.

[0653]

[0654] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 33. MS (ESI): masa izračunata za C20H13FN4, 328,1; m/z pronađeno, 329.1 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8,51 (s, 1H), 8,38 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 3H), 7,50 - 7,45 (m, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,01 - 6,93 (m, 2H), 6,62 - 6,57 (m, 1H).

Primer 175: 4- [2- (4-fluorofenil) -3- (1 H-indol-5-il) imidazo [4,5-b] piridin-7-il] morfolin.

[0655]

[0656] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 62. MS (ESI): masa izračunata za C24H20FN5O, 413,2; m/z pronađeno, 414.2 [M H] .

Primer 176: 3- (1 H-indazol-5-il) -2- [4- (trifluorometil) fenil] imidazo [4,5-b] piridin.

[0657]

[0658] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 1. MS (ESI): masa izračunata za C20H12F3N5, 379,1; m/z pronađeno, 380.1 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, CDC13) δ 11,43 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 4,8,1,5 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,79 - 7,73 (m, 3H), 7,58 - 7,52 (m, 2H), 7,45 - 7,41 (m, 1H), 7,38 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,27 - 7,24 (m, 1H).

Primer 177: 3- (1 H-indazol-5-il) -2- [4- (trifluorometoksi) fenil] imidazo [4,5-b] piridin.

[0659]

[0660] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 1. MS (ESI): masa izračunata za C20H12F3N5O, 395,1; m/z pronađeno, 396.1 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, CDC13) δ 10,68 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 2H), 7,59 - 7,53 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H) ), 7,31 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,16 - 7,12 (m, 2H).

Primer 178: 5- [2- [4- (trifluorometil) fenil] imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on.

[0661]

[0662] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 33. MS (ESI): masa izračunata. za C21H13F3N4O, 394,1; m/z pronađeno, 395.1 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,44 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 4,8,1,5 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,0,1,5 Hz, 1H), 7,80 - 7,76 (m, 2H), 7,65 - 7,59 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 8,0,4,8 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,20 - 7,15 (m, 1H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 3,63 (s, 2H).

Primer 179: terc-butil 3- [3- (2-oksoindolin-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-2-il] azetidin-1-karboksilat.

[0663]

[0664] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 38. MS (ESI): masa izračunata za C23H22F3N5O3, 473,2; m/z pronađeno, 474.1 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H), 8,38 (dd, J = 8,2, 0,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 - 7,35 (m, 1H), 7,32 - 7,28 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,29 - 4,18 (m, 2H), 4,09 - 3,97 (m, 2H), 3,95 - 3,87 (m, 1H) , 3,61 (s, 2H), 1,38 (s, 9H).

Primer 180: 5- [2- (Azetidin-3-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on.

[0665]

[0666] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 38. MS (ESI): masa izračunata za C18H14F3N5O, 373,1; m/z pronađeno, 374.0 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10,89 - 10,62 (m, 1H), 8,92 (d, J = 50,0 Hz, 1H), 8,52 - 8,31 (m, 1H), 7,91 - 7,61 (m, 1H), 7,49 - 7,24 (m, 1H), 7,05 (dt, J = 8,4, 4,5 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 86,4 Hz, 1H), 3,60 (s, 1H), 2,56 (d, J = 3,0 Hz, 1H ), 2,32 - 2,24 (m, 3H).

Primer 181: 5- (2,5-dimetilimidazo [4,5-b] piridin-3-il) indolin-2-on.

[0667]

[0668] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 38. MS (ESI): masa izračunata za C16H14N4O, 278,1; m/z pronađeno, 279.1 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8,11 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 - 7,27 (m, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).

Primer 182: 2-ciklopentil-3- (lH-indol-5-il) -5-piperazin-1-il-imidazo [4,5-b] piridin.

[0669]

[0670] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 38.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,42 -1,51 (m, 2H) 1,65 -1,80 (m, 4H) 1,82 - 1,91 (m, 2H) ) 2,21 (br s, 1H) 2,66 - 2,72 (m, 4H) 3,08 (kvin, J = 8,1 Hz, 1H) 3,19 - 3,24 (m, 4H) 6,53 (ddd, J = 3,0, 2,0, 0,9 Hz, 1H) 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H) 7,06 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H) 7,49 (t, J = 2,7 Hz, 1 H) 7,53 - 7,56 (m, 1 H) 7,57 (s, 1 H) 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H) 11,39 (br s, 1H).

Primer 183: Metil 3- [3- (2-oksoindolin-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-2-il] propanoat.

[0671]

[0672] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 73 Korak A. MS (ESI): masa izračunata. za C19H15F3N4O3, 404,1; m/z pronađeno, 405.0 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,64 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,14 - 3,06 (m, 2H), 3,05 - 2,97 (m, 2H).

Primer 184: 3- (7-bromo-1 H-indazol-5-il) -2-izopropil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0673]

[0674] Naslovljeno jedinjenje je napravljeno na način analogan Primeru 109, Metoda B. MS (ESI): masa izračunata. za C17H13BrF3N5, 423,0; m / z pronađeno, 424.0 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,92 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 8,2, 0,7 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,12 -3,01 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Primer 185: 6- (2-ciklobutil-5- (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-il) -3-metilbenzo [d] tiazol-2 (3H) -on.

[0675]

[0676] U rastvor 6- (2-ciklobutil-5- (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-il) benzo [d] tiazol-2 (3H) -ona (primer 132, 0,03 g, 0,077 mmol) u DMF (3 ml) dodat je NaH (0,003 g, 0,077 mmol). Reakcija je mešana 30 minuta, a zatim je smeši dodan Mel (0.005 ml, 0.077 mmol). Posle 1 h reakcija je razblažena sa EtOAc i isprana vodom (5 ml x 3). Organski slojevi su osušeni i koncentrovani u vakumu. Prečišć avanjem (FCC, Si02, EtOAc/heksani) dobijeno je naslovljeno jedinjenje (0,02 g, 74 %). MS (ESI): masa izračunata za C19H15F3N4OS, 404,1; m/z pronađeno, 405.0 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8,20-8,14 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,70-3,59 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,69-2,53 (m, 2H), 2,34-2,20 (m, 2H ), 2,09-1,95 (m, 2H).

Primer 186: 3- (7-3H-1H-indazol-5-il) -2-izopropil-5- (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin.

[0677]

[0678] U rastvor 3- (7-bromo-1H-indazol-5-il) -2-izopropil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridina (Primer 184, 5 mg) u etanolu (1 mL), dodat je Pd/C (10 %, 2.5 mg) i 3H gas (760 mmHg). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 8 sati. Sirovi proizvod je filtriran, a labilni tricijum uklonjen rotovapom. Ovo je ponovljeno još 2 puta. Sirovi materijal je prečišć en (HPLC-18C-kolona, gradijent pokretne faze A: 0,1 % TFA, B: 100 % CH3CN, A do 100 % B za 60 min, UV 280 nm, protok 6 ml/min) dajuć i naslovljeno jedinjenje.

Primer 187: 3- (7-bromo-lH-indazol-5-il) -2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0679]

[0680] Naslovljeno jedinjenje je napravljeno na način analogan Primeru 134, koristeć i 2-hloro-3-nitro-6-(trifluorometil) piridin i 7-bromo-1H-indazol-5-amin. MS (ESI): masa izračunata za C15H6BrF6N5, 449.0; m/z pronađeno, 449.8 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,98 (s, 1H), 8,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H).

Primer 188: 3- (7-fenil-1 H-indazol-5-il) -2,5-bis (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin.

[0681]

[0682] Rastvor 3- (7-bromo-1H-indazol-5-il) -2,5-bis (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridina (Primer 187, 0,04 g, 0,09 mmol), fenil borne kiseline (0,01 g, 0,09 mmol), PdCl2(dtbpf) (0,03 g, 0,004 mmol) i K3PO4(0,06 g, 0,27 mmol) u 1,4 dioksana (2 ml) i H2O (1 ml) je zračen 30 minuta na 100 °C. Reakcija je koncentrovana u vakumu. Prečišć avanjem (FCC, Si02, EtOAc/heksani) dobijeno je naslovljeno jedinjenje (0.02 g, 50 %). MS (ESI): masa izračunata za C21H11F6N5, 447.1; m/z pronađeno, 448.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10,93 - 10,77 (s, 1H), 8,52 - 8,34 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 1H), 8,29 - 8,16 (s, 1H), 7,94 - 7,78 (m, 2H ), 7,78 - 7,64 (s, 2H), 7,61 - 7,37 (m, 4H).

Primer 189: 2,5-bis (trifluorometil) -3- (7-vinil-1 H-indazol-5-il) -3H-imidazo [4,5-b] piridin.

[0683]

[0684] Rastvor 3- (7-bromo-1H-indazol-5-il) -2,5-bis (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridina (Primer 187, 0,025 g, 0,056 ), tributilviniltin (0,2 g, 0,06 mmol) i Pd (PPh3)4(0,006 g, 0,006 mmol) u toluenu (2 ml) su zračeni u mikrotalasnom aparatu 45 minuta na 140 °C. Reakcija je koncentrovana u vakumu. Prečišć avanjem (FCC, Si02, EtOAc: Hek) dobijeno je naslovljeno jedinjenje (0,005 g, 23 %). MS (ESI): masa izračunata za C17H9F6N5, 397,1; m/z pronađeno, 398.1 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 10,95 -10,65 (s, 1H), 8,55 - 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,24 -8,09 (s, 1H), 7,90 - 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 - 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,44 - 7,33 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,03 -6,89 (m, 1H), 6,02 - 5,81 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 5,76 - 5,52 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,22 - 3,97 (q, J = 7,1 Hz, 6H). Primer 190: 6- (5- (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-il) benzo [d] tiazol-2 (3H) -on.

[0685]

[0686] Rastvor 6 - ((3-amino-6- (trifluorometil) piridin-2-il) amino) benzo [d] tiazol-2 (3H) -ona (Primer 134, Metod B, proizvod iz koraka A, 0,10 g, 0,31 mmol) u trietil ortoformatu (15 ml, 3,1 mmol) zagreva se na 145 °C tokom 18 h. Reakcija je koncentrovana u vakumu. Prečišć avanjem (FCC, Si02, benzinski etar/ EtOAc, 1:1 do 0:1) dobijeno je naslovljeno jedinjenje (0,06 g, 62 %). MS (ESI): masa izračunata za C14H7F3N4OS, 336,0; m/z pronađeno, 337.0, [M H] . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,08-8,98 (s, 1H), 8,52-8,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,10-8,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,93- 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80-7,66 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,41-7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H).

Primer 191: 3- (3-fluoro-1 H-indazol-5-il) -2-izopropil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0687]

[0688] U rastvor N2-(3-fluoro-1H-indazol-5-il) -6- (trifluorometil) piridin-2,3-diamina (intermedijer 53, 85 mg, 0,273 mmol) u AcOH (1,1 ml) ) dodat je bakar (II) acetat (24,8 mg, 0,137 mmol) i izobutiraldehid (37,4 ml, 0,410 mmol). Ovo je mešano na sobnoj temperaturi 1,5 h. Reakcija je ugašena do pH = 7 sa 4N NaOH i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani u vakumu. Prečišć avanjem (FCC, Si02, 0-100 % EtOAc u heksanima), zatim rekristalizacijom iz EtOH, dobija se naslovljeno jedinjenje (22 mg, 22 %). MS (ESI): masa izračunata za C17H13F4N5, 363.1; m/z pronađeno, 364.0 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,97 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 7,76-7,72 (m, 1H), 7,61-7,57 (m, 1H), 3,14-3,05 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Primer 192: 5-hloro-3- (lH-indazol-5-il) -2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0689]

[0690] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 125. MS (ESI): masa izračunata za C14H7ClF3N5, 337,0; m/z pronađeno, 338.0 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,79-7,75 (m , 1H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H).

Primer 193: 5-etil-3- (lH-indazol-5-il) -2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0691]

[0692] U osušenoj bočici pod azotom, 5-hloro-3- (1H-indazol-5-il) -2- (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin (Primer 192, 50 mg , 0,148 mmol), gvožđe (III) acetilacetonat (2,6 mg, 0,007 mmol) i N-metil-2-pirolidon (92 ml, 0,962 mmol) su mešani u THF (0,75 ml). U ovaj rastvor je kap po kap dodat etilmagnezijum bromid (0,2 ml, 3,0 M u dietil etru). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakcija je ugašena slanim rastvorom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani u vakumu. Prečišć avanjem (HPLC reverzne faze, 5-95 % ACN u 20 nM NH40H u vodi) dobijeno je naslovljeno jedinjenje (16.7 mg, 34 %). MS (ESI): masa izračunata za C16H12F3N5, 331,1; m/z pronađeno, 332.0 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,24-8,18 (m, 2H), 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H) 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,89-2,80 (m, 2H), 1,28-1,20 (m, 3H).

Primer 194: 3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0693]

[0694] N2-(7-metil-1 H-indazol-5-il) -6- (trifluorometil) piridin-2,3-diamin (intermedijer 55, 50 mg, 0,163 mmol) je dodat u etanol (1,9 ml). Ovome se dodaju trimetoksimetan (0,18 ml, 1,63 mmol) i hlorovodonična kiselina (6 N, 95 ml). To je zagrevano u mikrotalasnoj peć nici na 120 °C tokom 30 minuta. Rastvarač je uparen, a ostatak je bazifikovan zasić enom vodom NaHC03i ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ovaj sirovi materijal je prečišć en HPLC reverzne faze (5-95 % ACN u 20 nM NH4OH u vodi) dajuć i naslovljeno jedinjenje (16 mg, 31 %). MS (ESI): masa izračunata za C15H10F3N5, 317,1; m/z pronađeno, 318.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,88 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,04 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,82 (d , J = 8,4 Hz, 1H), 7,61-7,56 (m, 1H), 2,68 (s, 3H).

Primer 195: 2- (4-fluorofenil) -3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0695]

[0696] Korak A: 2- (4-fluorofenil) -3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) -2,3-d1Hidro-1 H-imidazo [4,5- b] piridin. U rastvor N2-(7-metil-1H-indazol-5-il) -6- (trifluorometil) piridin-2,3-diamina (intermedijer 55, 80 mg, 0,260 mmol) u sirć etnoj kiselini (1,3 ml) je dodat je bakar (II) acetat (24 mg, 0,130 mmol) i 4-fluorobenzaldehid (28 ml, 0,260 mmol). Ova reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata pre nego što je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani u vakumu. Prečišć avanjem (HPLC reverzne faze, 5-95 % ACN u 20 nM NH4OH u vodi) dobija se naslovljeno jedinjenje (43 mg, 40 %). MS (ESI): masa izračunata za C21H15F4N5, 413,1; m/z pronađeno, 414.0 [M H] . Korak B: 2- (4-fluorofenil) -3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin. U rastvor 2- (4-fluorofenil) -3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5-(trifluorometil) -2,3-d1Hidro-1 H-imidazo [4,5- b] piridin (43 mg, 0,104 mmol) u acetonitrilu (1,0 ml) dodat je bakar (II) acetat (19 mg, 0,104 mmol). Ova reakcija je mešana na 50 °C tokom 5 sati. Reakcija je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ovaj sirovi materijal je prečišć en HPLC reverzne faze (5-95 % ACN u 20 nM NH4OH u vodi) dajuć i naslovljeno jedinjenje (2.7 mg, 6%). MS (ESI): masa izračunata za C21H13F4N5, 411,1; m/z pronađeno, 412.0 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,71-7,69 (m, 1H), 7,69 -7,64 (m, 2H), 7,20-7,17 (m, 1H), 7,14-7,08 (m, 2H), 2,60 (d, J = 0,8 Hz, 3H).

Primer 196: 2-etoksi-3- (3-fluoro-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0697]

Korak A: 2,2-dietoksi-3- (3-fluoro-1H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) -2,3-d1Hidro-1H-imidazo [4,5-b] piridin. Rastvor N2-(3-fluoro-1H-indazol-5-il) -6- (trifluorometil) piridin-2,3-diamina (intermedijer 52, 40 mg, 0,129 mmol) i sirć etne kiseline (0,1 ml) u tetraetilortokarbonatu (0,54 ml, 2,57 mmol) je zagrevano na 70 °C tokom 2 sata. Prečišć avanjem (HPLC reverzne faze, 5-95 % ACN u 20 nM NH4OH u vodi) dobija se naslovljeno jedinjenje (23 mg, 44 %). MS (ESI): masa izračunata za C18H17F4N5O2, 411,1; m/z pronađeno, 412.2 [M H] .

Korak B: 2-etoksi-3- (3-fluoro-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin. Rastvoru 2,2-di-etoksi-3-(3-fluoro-1H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) -2,3-d1Hidro-1H-imidazo [4,5-b] piridin (23 mg, 0,056 mmol) u etanolu (0,28 ml) dodat je p-toluensulfonska kiselina (2,0 mg, 0,011 mmol). Reakcija je mešana na 70 °C tokom 30 minuta. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Prečišć avanjem (HPLC reverzne faze, 5-95 % ACN u 20 nM NH40H u vodi) dobija se naslovljeno jedinjenje (15 mg, 73 %). MS (ESI): masa izračunata za C16H11F4N5O, 365,1; m/z pronađeno, 366.1 [M H] .<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,90 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,74-7,69 (m, 2H) 7,63-7,60 (m, 1H), 4,69-4,62 (m, 2H), 1,41-1,35 (m, 3H).

Primer 197: 2-ciklopropil-3- (3-fluoro-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0698]

[0699] U rastvor N2-(3-fluoro-1H-indazol-5-il) -6- (trifluorometil) piridin-2,3-diamina (intermedijer 52, 55 mg, 0,177 mmol) u DMF (1,7 ml) ) je dodat ciklopropan karboksaldehid (26 ml, 0,363 mmol) i natrijum metabisulfit (100 mg, 0,530 mmol). Ovo je zagrevano na 85 °C tokom 16 sati. Dodat je dodatni alikvot ciklopropan karboksaldehida i rastvor je reagovao u mikrotalasnoj peć nici na 120 °C tokom 20 minuta. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani u vakumu. Sirovi materijal je prečišć en HPLC reverzne faze (5-95 % ACN u 20 nM NH40H u vodi) dajuć i naslovljeno jedinjenje (43 mg, 67 %). MS (ESI): masa izračunata za C17H11F4N5, 361,1; m/z pronađeno, 362.1 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,96-7,93 (m, 1H), 7,73-7,69 (m, 2H), 7,60-7,57 (m, 1H), 2,03- 1,96 (m, 1H), 1,36-1,31 (m, 2H), 1,20-1,15 (m, 2H).

Primer 198: 2-izopropil-3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0700]

[0701] Rastvor N<2>-(7-metil-1H-indazol-5-il) -6- (trifluorometil) piridin-2,3-diarnina (intermedijer 55, 80 mg, 0,260 mmol) i izobuternog anhidrida (52 ml) , 0,312 mmol) u izobuternoj kiselini (0,65 ml) reagovalo je u mikrotalasnoj peć nici na 120 °C tokom 40 minuta. Rastvarač je uparen, a sirovi materijal je prečiš ć en FCC (Si02, 0-70-100 % EtOAc u heksanima). Ovo je dalo naslovljeno jedinjenje (56 mg, 60 %). MS (ESI): masa izračunata za C18H16F3N5, 359,1; m/z pronađeno, 360,1 [M H] .<1>H NMR (600 MHz, CDC13) δ 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48 - 7,46 (m, 1H), 6,94 - 6,92 (m, 1H), 3,06 (pol, J = 6,6 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Primer 199: 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0702]

Korak A: N<2>-(7-hloro-1 H-indazol-5-il) piridin-2,3-diamin. Rastvor 2-fluoro-3-nitropiridina (85 mg, 0,597 mmol) i 7-hloro-1H-indazol-5-amina (100 mg, 0,597 mmol) u DMF (1,2 ml) zagreva se na 110 °C u toku 1 ° C. h. Dodat je natrijum dionionit (416 mg, 2,39 mmol) i reakcija je održavana na 110 °C tokom dodatn1H 2,5 sata. Reakcija je ostavljena da se ohladi i čvrste supstance su filtrirane. Filtrat je koncentrovan i prečišć en pomo ć u HPLC reverzne faze (5-95 % ACN u 20 nM NH40H u vodi) dajuć i naslovljeno jedinjenje (46 mg, 30 %). MS (ESI): masa izračunata za C12H10ClN5, 259,1; m/z pronađeno, 260.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,99 (s, 1H), 7,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,49 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,08 -7,03 (m, 1H), 6,74-6,68 (m, 1H).

Korak B: 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin. N2- (7-hloro-1H-indazol-5-il) piridin-2,3-diamin (22 mg, 0,085 mmol) je mešan u trifluorosirć etnoj kiselini (0,2 ml, 2,54 mmol) na 70 °C tokom 16 h . Reakcija je neutralisana sa 4N NaOH i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani u vakumu. Prečišć avanjem (HPLC reverzne faze, 5-95 % ACN u 20 nM NH40H u vodi) dobija se naslovljeno jedinjenje (19 mg, 66 %). MS (ESI): masa izračunata za C14H7ClF3N5, 337,0; m/z pronađeno, 338.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,53-8,48 (m, 1H), 8,38-8,33 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,58-7,52 (m, 1H).

Primer 200: 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2-izopropil-imidazo [4,5-b] piridin.

[0703]

[0704] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 191 od proizvoda iz Primera 199, Korak A._MS (ESI): masa izračunata za C16H14ClN5, 311,1; m/z pronađeno, 312.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,29 (s, 1H), 8,25-8,20 (m, 1H), 8,12-8,07 (m, 1H), 7,95-7,91 (m, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,39-7,33 (m, 1H), 3,23-3,11 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,35 (s, 3H).

Primer 201: 3- (1 H-indazol-5-il) -7-metil-2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0705]

Korak A: 7-hloro-N- (4-metil-3-nitropiridin-2-il) -1 H-indazol-5-amin. Rastvor 7-hloro-1H-indazol-5-amina (100 mg, 0,597 mmol) i 2-fluoro-4-metil-3-nitropiridina (93 mg, 0,597 mmol) u DMF (1,5 ml) reaguje u mikrotalasnoj pećnici na 150 °C tokom 2 sata. Reakcija je razblažena vodom i EtOAc i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani u vakumu. Prečišć avanjem (FCC, Si02, 0-70-100 % EtOAc u heksanima) dobija se naslovljeno jedinjenje (38 mg, 21 %).<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,20 (s, 1H), 8,19 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,83 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,56 (d , J = 1,7 Hz, 1H), 6,72-6,67 (m, 1H), 2,60 (s, 3H).

Korak B: N<2>-(7-hloro-1 H-indazol-5-il) -4-metilpiridin-2,3-diamin i N2- (1 H-indazol-5-il) -4-metilpiridin-2,3-diamin. Rastvor 7-hloro-N-(4-metil-3-nitropiridin-2-il) -1 H-indazol-5-amina (38 mg, 0,125 mmol) i 10 % Pd/C (13 mg, 0,013 mmol) u EtOH/THF (1: 1 v/v, 0.1 M) je mešano pod vodonikom na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcija je filtrirana kroz Celite® sa MeOH i rezultujuć i rastvor je koncentrovan u vakumu. Ovaj materijal sa mešanim proizvodima je preveden u sledeć u reakciju bez prečiš ć avanja.

Korak C: 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -7-metil-2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin i 3- (1 H-indazol-5-il) - 7-metil-2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin. N<2>-(7-hloro-1H-indazol-5-il) -4-metilpiridin-2,3-diamin i N<2>-(1H-indazol-5-il) -4-metilpiridin-2,3-diamin (34 mg ) su prenete u trifluorosirć etnu kiselinu (0,28 ml) i zagrevane na 70 °C tokom 16 sati. Reakcija je neutralisana sa 4 N NaOH i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani u vakumu. Sirovi materijal je prečišć en HPLC reverzne faze (5-95 % ACN u 20 nM NH4OH u vodi) da bi se dobio 3- (7-hloro-1H-indazol-5-il) -7-metil-2- (trifluorometil)- idazo [4,5-b] piridin (Primer 202, 15 mg, 34 %) i naslovljeno jedinjenje (12 mg, 30 %). MS (ESI): masa izračunata za C15H10F3N5, 317,1; m/z pronađeno, 318.0 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,31 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,78-7,74 (m , 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 2,77 (s, 3H).

Primer 202: 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -7-metil-2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0706]

[0707] Naslovljeno jedinjenje je izolovano kao proizvod iz primera 201. MS (ESI): masa izračunata za C15H9ClF3N5, 351,0; m/z pronađeno, 352.0 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,35-8,27 (m, 2H), 8,01-7,95 (m, 1H), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H), 2,77 (s, 3H).

Primer 203: 7-metil-3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0708]

[0709] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 201. MS (ESI): masa izračunata za C16H12F3N5, 331,1; m/z pronađeno, 332.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,30 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 5,1 Hz, 1H ), 7,24 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,68-2,63 (m, 3H). Primer 204: 3- (1 H-pirazolo [3,4-b] piridin-5-il) -2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0710]

[0711] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 134, Metod B. MS (ESI): masa izračunata za C14H6F6N6, 372,1; m/z pronađeno, 373.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H) ), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H).

Primer 205: 3- (7-oksido-1 H-pirazolo [3,4-b] piridin-7-ijum-5-il) -2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0712]

[0713] 3-(1H-pirazolo [3,4-b] piridin-5-il) -2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin (Primer 204, 12 mg, 0,032 mmol) je rastvoren u DCM (0.32 mL) i ohlađen na 0°C. Ovome se u kapima dodaju urea vodonik-peroksid (6,2 mg, 0,066 mmol) i trifluorosirć etni anhidrid (9,0 ml, 0,065 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreje na sobnoj temperaturi i mešana je 1 h. Reakcija je neutralisana zasić enom vod. NaHC03i ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ovaj sirovi materijal je prečišć en HPLC reverzne faze (5-95 % ACN u 20 nM NH4OH u vodi) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (4.1 mg, 33 %). MS (ESI): masa izračunata za C14H6F6N6O, 388,1; m/z pronađeno, 389.0 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,85 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H ), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H).

Primer 206: 6- [5- (difluorometil) -2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0714]

[0715] U rastvor 6-((3-amino-6- (difluorometil) piridin-2-il) amino) benzo [d] tiazol-2 (3H) -ona (intermedijer 56, 50 mg, 0,162 mmol) u EtOAc (0,81 ml) je dodat anhidrid trifluorosirć etne kiseline (34 ml, 0,243 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 45 minuta. Reakcija je koncentrovana u vakumu i prečišć ena HPLC reverzne faze (5-95 % ACN u 20 nM NH40H u vodi) dajuć i naslovljeno jedinjenje (15 mg, 24 %). MS (ESI): masa izračunata za C15H7F5N4OS, 386,0; m/z pronađeno, 387.0 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,48-7,45 (m , 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,86-6,61 (m, 1H).

Primer 207: 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2,5-bis (difluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0716]

[0717] U rastvor N<2>-(7-hloro-1H-indazol-5-il) -6- (difluorometil) piridin-2,3-diamina (intermedijer 57, 50 mg, 0,161 mmol) u benzenu (0,81 ml) ) je dodat anhidrid difluorosirć etne kiseline (28 mL, 0.242 mmol). Ovo je mešano na 50 °C tokom 30 minuta. Reakcija je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani u vakumu. Sirovi materijal je prečišć en HPLC reverzne faze (5-95 % ACN u 20 nM NH40H u vodi) dajuć i naslovljeno jedinjenje (35 mg, 59%). MS (ESI): masa izračunata za C15H8ClF4N5, 369,0; m/z pronađeno, 370.0 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ), 7,65 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,21-6,92 (m, 1H), 6,89-6,57 (m, 1H).

Primer 208: 5-ciklobutil-3- (lH-indazol-5-il) -2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0718]

Korak A: 5-hloro-2- (trifluorometil) -3- (1 - ((2-trimetilsilil) etoksi) metil) -1H-indazol-5-il) -3H-imidazo [4,5] -piridin . Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan međuproduktu 9, korak A, počev od 5-hloro- 3-(1H-indazol-5-il) -2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridina (primer 192). MS (ESI): masa izračunata za C20H21ClF3N5OSi, pronađeno 467,1 m/z, 468,2 [M H]

Korak B: 5-ciklobutil-2- (trifluorometil) 3- (1 - ((2- (trimetilsilil) etoksi) metil) -1H-indazol-5-il) -3H-imidazo [4,5-b] piridin. Rastvor 5-hloro-2- (trifluorometil) -3- (1 - ((2- (trimetilsilil) etoksi) metil) -1H-indazol-5-il) -3H-imidazo [4,5-b ] piridin (150 mg, 0,321 mmol), Pd (OAc) 2 (7 mg, 0,032 mmol) i Ru-Phos (30 mg, 0,064 mmol) u THF (3,3 ml) stavljeni su u špric i ciklobutilcink bromid (3,3 ml, 0,34 M) stavljeno je u drugi špric. Rastvori su pumpani kroz protočni reaktor Sigma Aldrich i zavojnicu od 2 ml na rt, sa protokom od 0,5 ml/min za svaki rastvor (RT = 3 min). Jednom sakupljen, rastvarač je uparen u vakumu, a sirova smeša je ugašena zasić enim vod. NH4CI i ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prenet dalje bez daljeg prečišć avanja (138 mg, 88%). MS (ESI): masa izračunata za C24H28F3N5OSi, 487.2; m/z pronađeno, 488.2 [M H] .

Korak C: 5-ciklobutil-3- (1 H-indazol-5-il) -2- (trifluorometil) imidazol [4,5-b] piridin.5-ciklobutil-2- (trifluorometil) - 3- (1 - ((2- (trimetilsilil) etoksi) metil) -1 H-indazol-5-il) -3H-imidazo [4,5-b] piridin (138 mg , 0,285 mmol) je preuzeto u trifluorosirć etnu kiselinu (1,5 ml) i mešano na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakcija je ohlađena na 0 °C, razblažena sa THF (13 ml) i zasić ena. aq. NaOH je dodat do pH 10. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Posle ovog vremena, reakcija je ugašena sa zas. aq. amonijum hlorida i ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani u vakumu. Prečišć avanjem (FCC, Si02, 0-50 % EtOAc u heptanu) dobijeno je naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (36 mg, 35 %). MS (ESI): masa izračunata za C18H14F3N5, 357,1; m/z pronađeno, 358.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10,98 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,36-7,34 (m, 2H), 3,79 (kvin, J = 8,7 Hz, 1H), 2,35-2,25 (m, 4H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,87-1,79 (m, 1H).

Primer 209: 5- (2-etil-5-metil-imidazo [4,5-b] piridin-3-il) indolin-2,3-dion.

[0719]

[0720] U smešu 5 - ((3-amino-6-metilpiridin-2-il) amino) indolin-2-ona (intermedijar 53, 200 mg, 0,629 mmol) i propionaldehida (68,7 ml, 0,944 mmol) u AcOH (6 mL) je dodat Cu (OAc)2(57 mg, 0.315 mmol) i rezultujuć a smeša je mešana na otvorenom vazduhu na sobnoj temperaturi preko noć i. Smeša je bazifikovana dodavanjem 3.75 N NaOH (6 mL), a zatim razblažena vodom (50 ml). Reakcija je ekstrahovana sa EtOAc (50 ml x 3) i koncentrovana u vakumu. Prečišć avanjem (FCC, Si02, 2M NH3MeOH: DCM) dobijeno je naslovno jedinjenje (96.4 mg, 50.0%). MS (ESI): masa izračunata. za C17H14N402, 306,1; m/z pronađeno, 307.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,07 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 2,1, 0,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,3, 0,6 Hz, 1H), 2,82 (k, J = 7,5 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H) , 1,39 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Primer 210: 5- (difluorometil) -3- (1 H-indazol-5-il) -2-izopropil-imidazo [4,5-b] piridin.

[0721]

Korak A: 5- (difluorometil) -2-izopropil-3- (2 - ((2- (trimetilsilil) etoksi) metil) -2H-indazol-5-il) -3H-imidazo [4,5-b] piridine. Rastvor 2-hloro-6- (difluorometil) -3-nitropiridina (intermedijer 48, proizvod iz koraka E, 127 ml, 0,96 mmol) i 2 - ((2- (trimetilsilil) etoksi) metil) -2H-indazol- 5-amin (intermedijar 9, 316 mg, 1,2 mmol) u DMF-u (4,5 ml) je zagrevan na 100 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena i izobutiraldehid (131 mL, 1.4 mmol) je dodata smeši i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 45 minuta, a zatim je dodat natrijum dionionit (626 mg, 3.6 mmol). Posle 16 h na 100 °C, reakcija je ostavljena da se ohladi, razblažena sa H20 (25 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (25 ml x 3). Organski sloj je osušen (Na2S04) i koncentrovan u vakumu. Prečišć avanjem (FCC, Si02, EtOAc/heksani) dobijeno je naslovljeno jedinjenje (118 mg, 27 %). MS (ESI): masa izračunata za C23H29F2N5OSi, 457.2; m/z pronađeno, 458.1 [M H] .

Korak B: 5- (difluorometil) -3- (1 H-indazol-5-il) -2-izopropil-imidazo [4,5-b] piridin. Rastvor 5- (difluorometil) - 2-izopropil-3- (2 - ((2- (trimetilsilil) etoksi) metil) -2H-indazol-5-il) -3H-imidazo [4,5-b] piridina (73 mg, 0,16 mmol) u TFA (1 ml) i DCM (1 ml) je mešano 1,5 h. Isparljive materije su uklonjene isparavanjem, a ostatak je bazifikovan zasić enim rastvorom NaHC03(5 ml), a zatim ekstrakcijom sa EtOAc (5 ml x 3). Organski sloj je osušen (Na2S04) i koncentrovan u vakumu. Dobijenom ostatku je dodat 2M NH3u MeOH (0.5 mL) i rastvor je mešan 1 h. Isparljive materije su uklonjene u vakumu. Prečišć avanjem (FCC, Si02, EtOAc: DCM) dobijeno je naslovljeno jedinjenje (24,7 mg, 47,5 %). MS (ESI): masa izračunata za C17H15F2N5, 327,1; m/z pronađeno, 328.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10,91 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz , 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,59-7,53 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 6,66 (t, J = 55,6 Hz, 1H) , 3,29-2,95 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Primer 211: 5- (1,1-difluoroetil) -3- (1 H-indazol-5-il) -2-izopropil-imidazo [4,5-b] piridin.

[0722]

Korak A: 6-hloro-N-metoksi-N-metil-5-nitropikolinamid. Rastvor 6-hloro-5-nitropikolinske kiseline (intermedijer 48, proizvod iz koraka A, 3,6 g, 11 mmol), N, O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (1,4 g, 14 mmol), TEA (4,6 ml, 33 mmol) i HATU (4.6 g, 12 mmol) u DCM (50 mL) je mešan tokom 4 h. Reakcija je ugašena zasić enim NH4CI (50 ml), a zatim ekstrahovana DCM (50 ml x 3). Organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan u vakumu. Prečišć avanjem (FCC, Si02, EtOAc/heksani) dobijeno je naslovljeno jedinjenje (2,37 g, 87,6 %). MS (ESI): masa izračunata za C8H8C1N304, 245,0; m/z pronađeno, 245.9 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,37 (s, 3H).

Korak B: 2-izopropil-N-metoksi-N-metil-3- (2 - ((2- (trimetilsilil) etoksi) metil) -2H-indazol-5-il) -3H-imidazo [4,5-b ] piridin-5-karboksamid. Rastvor 6-hloro-N-metoksi-N-metil-5-nitropikolinamida (200 mg, 0,81 mmol) i 2 - ((2-(trimetilsilil) etoksi) metil) -2H-indazol-5-amina (intermedijar 9,268 mg, 1,0 mmol) u DMF (3 ml) zagreva se na 100 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša se ohladi i smeši se doda izobutiraldehid (111 ml, 1,2 mmol) i reakcija se meša na sobnoj temperaturi 45 minuta, a zatim se dodaje natrijum dithionit (532 mg, 3,05 mmol). Posle 16 h na 100 °C, reakcija je ostavljena da se ohladi, razblažena sa H20 (25 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (25 ml x 3). Organski sloj je osušen (Na2S04) i koncentrovan u vakumu. Prečišć avanjem (FCC, Si02, EtOAc/heksani) dobijeno je naslovljeno jedinjenje (76 mg, 18,9 %). MS (ESI): masa izračunata za C21H28N6O5Si, 494,2; m/z pronađeno, 495.1 [M H] . Korak C: 1- (2-izopropil-3- (2 - ((2- (trimetilsilil) etoksi) metil) -2H-indazol-5-il) -3H-imidazo [4,5-b] piridin-5- il) etan-1-on. U ohlađeni rastvor 2-izopropil-N-metoksi-N-metil-3- (2 - ((2- (trimetilsilil) etoksi) metil) -2H-indazol-5-il) -3H-imidazo [4,5 -b] piridin-5-karboksamid (76 mg, 0,15 mmol) u bezvodnom THF (4,5 ml) na -45 °C u kupki acetonitrila/suvog leda doda se metilmagnezijum bromid (3M u etru, 76,8 ml, 0,23 mmol) respektivno. Dobijena smeša je mešana na -45 °C tokom 20 minuta. zatim zagrejana na 0 °C. Reakcionoj smeši je dodat još jedan deo metilmagnezijum bromida (3M u etru, 76,8 ml, 0,23 mmol) i rezultujuć i rastvor je mešan na 0 °C tokom 1 sata. Reakcija je ugašena zasić enim NH4CI (5 ml), a zatim ekstrahovana sa EtOAc (5 ml x 3). Organski sloj je osušen (Na2S04) i koncentrovan u vakumu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (65,8 mg, 95 %).

Korak D: 5- (1,1-difluoroetil) -2-izopropil-3 - ((2- (trimetilsilil) etoksi) metil) -2H-indazol-5-il) -3H-imidazo [4,5-b] piridine. Rastvoru 1- (2-izopropil-3- (2 - ((2- (trimetilsilil) etoksi) metil) -2H-indazol-5-il) -3H-imidazo [4,5-b] piridina -5-il) etan-1-on (65 mg, 0,14 mmol) u bezvodnom DCM (2 ml) na -50 °C dodat je DAST (38 ml, 0,29 mmol) i rezultujuć a smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu posle 1 h. Zatim je dodat još jedan deo DAST (76 ml 0,58 mmol), prać en dodavanjem EtOH (1,7 ml, 0,029 mmol) i dobijena smeša je zagrevana u zatvorenoj tubi na 50 °C tokom 2 dana. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu. Prečišć avanjem (FCC, Si02, EtOAc/heksani) dobijeno je naslovljeno jedinjenje (10 mg, 15 %). MS (ESI): masa izračunata za C24H31F2N5OSi, 471,2; m/z pronađeno, 472.1 [M H] .

Korak E: 5- (1,1-difluoroetil) -3- (1H-indazol-5-il) -2-izopropil-3H-imidazo [4,5-b] piridin. Rastvor 5- (1,1-difluoretil) -2-izopropil-3- (2 - ((2- (trimetilsilil) etoksi) metil) -2H-indazol-5-il) -3H-imidazo [4 , 5-b] piridin (10 mg, 0,021 mmol) u TFA (0,5 ml) i DCM (0,5 ml) mešani su 1 h. Isparljive materije su uklonjene isparavanjem, a ostatak je bazifikovan sa 2M NH3u MeOH (1 ml). Dobijeni rastvor je mešan 1 h i isparljive materije su uklonjene u vakumu. Prečišć avanjem (FCC, Si02, EtOAc: DCM) dobijeno je naslovljeno jedinjenje (1.4 mg, 19 %). MS (ESI): masa izračunata za C18H17F2N5, 341,1; m/z pronađeno, 342.1 [N4+ H] .<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10,51 (s, 1H), 8,19 -8,09 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,69 - 7,57 (m, 2H), 7,35 ( dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 3,34 - 3,03 (m, 1H), 1,93 (t, J = 18,5 Hz, 3H), 1,36 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Primer 212: 2,5-bis (difluorometil) -3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) imidazo [4,5-b] piridin.

[0723]

[0724] Rastvor 6- (difluorometil)-N<2>- (7-metil-1H-indazol-5-il) piridin-2,3-diamina (intermedijer 61, 50 mg, 0,17 mmol) i difluorosirć etnog anhidrida (73 ml) 0,62 mmol) u benzenu (2 ml) je mešano na 50 °C tokom 1 sata. Reakcija je bazifikovana zasić enim NaHC03(5 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (5 ml x 3). Organski slojevi su osušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani u vakumu. Prečišć avanjem (FCC, Si02, EtOAc/heksani) dobijeno je naslovljeno jedinjenje (33 mg, 55 %). MS (ESI): masa izračunata za C16H11F4N5, 349,1; m/z pronađeno, 350.1 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,1 Hz, 1H) ), 7,23 (dd, J = 1,8, 1,0 Hz, 1H), 6,96-6,49 (m, 2H), 2,73-2,48 (m, 3H).

Primer 213: 2- (2-fluoro-4-piridil) -5-metil-3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) imidazo [4,5-b] piridin.

[0725]

[0726] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 1. MS (ESI): masa izračunata za C20H15FN6, 358,1; m/z pronađeno, 359.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,54 - 7,51 (m, 1H), 7,33 (dt, J = 5,3, 1,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 1,8, 1,0 Hz, 1H) , 2,75 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).

Primer 214: N- (2-fluoroetil) -2-izopropil-N-metil-3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] pi- ridin-7-amin.

[0727]

Korak A.2 - ((2-hloro-3-nitro-6- (trifluorometil) piridin-4-il) (metil) amino) etanol u 2,4-d1Hloro-3-nitro-6- (trifluormetil) piridin (261 mg, 1 mmol) u EtOH (5 ml) na 0 °C dodat je kap po kap rastvor 2- (metilamino) etanola (90 mg, 1,2 mmol) u EtOH (1 ml). Smeša je mešana na 0 °C tokom 20 minuta, a zatim je dodat TEA (0.3 mL). Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišć avanjem (FCC, Si02, 0 do 50 % EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovljeno jedinjenje kao narandžasto gusto ulje (203 mg, 68 %). MS (ESI): masa izračunata za C9H9ClF3N3O3,299,0; m/z pronađeno, 300.1 [M H] .

Korak B. 2-hloro-N- (2-fluoroetil) -N-metil-3-nitro-6- (trifluorometil) piridin-4-amin. Do 2 -((2-hloro-3-nitro-6- (trifluorometil) piridin-4-il) (metil) amino) etanola (236 mg, 0,79 mmol) u CH2Cl2(4 ml) na -78 °C dodat je kap po kap rastvor DAST (0,193 ml) u CH2CI2(1 ml). Reakcija je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešanje je nastavljeno 15 h na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodat rastvor TEA (0.45 ml) u CH2CI2(2 ml). Smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišć avanjem (FCC, Si02, 0 do 50 % EtOAc u heksanima) dobija se naslovljeno jedinjenje kao žuti vosak (162 mg, 68 %). MS (ESI): masa izračunata za C9H8ClF4N3O2, 301,0; m/z pronađeno, 302.1 PA H] .

Korak C. N<4>-(2-fluoroetil)-N<4>-metil-N<2>-(7-metil-1H-indazol-5-il)-3-nitro-6-(trifluorometil) piridin-2,4-diamin. Smeša 2-hloro-N- (2-fluoroetil) -N-metil-3-nitro-6- (trifluorometil) piridin-4-amina (70 mg, 0,23 mmol), 7- metil-1Hindazol-5 -amin (51 mg, 0,35 mmol), CS2CO3(113 mg, 0,35 mmol) i BrettPhos Palladacicle 3. generacije (21 mg, 0,023 mmol) u 1,4-dioksanu u bočici su isprani N2i zatvoreni. Zagreva se na 120 °C tokom 2 sata i razblaženi sa EtOAc (30 ml), isprani vodom (2x30 ml), osušeni sa (Na2S04) i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Prečišć avanjem (CFF, Si02, 0 do 70 % EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovljeno jedinjenje narandžaste čvrste supstance (54 mg, 56 %). MS (ESI): masa izračunata za C17H16F4N6O2, 412,1; m/z pronađeno, 413.2 [M H] .

Korak D. N<4>-(2-fluoroetil-N<4>-metil-N<2>-(7-metil-1H-indazol-5-il) -6- (trifluorometil) piridin-2.3.4-triamin. U rastvor N<4>-(2-fluoroetil)-N<4>-metil-N<2>(7-metil-1 H-indazol-5-il)-3-nitro-6- (trifluorometil) piridin-2,4-diamin (120 mg, 0,29 mmol) u metanolu je dodat 10 % Pd/C (34 mg, 0,03 mmol). Bočica je pročišć ena vodonikom tri puta. Smeša je mešana u atmosferi vodonika tokom 1 h (balon sa vodonikom). Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je sakupljen i koncentrovan pod sniženim pritiskom, dajuć i naslovljeno jedinjenje u obliku svetlo žutog voska (105 mg, 94 %). MS (ESI): masa izračunata za C17H18F4N6, 382,2; m/z pronađeno, 383,3 [M H] .

Korak E. N- (2-fluoroetil) -2-izopropil-N-metil-3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin -7-amin. Smeša N<4>-(2-fluoroetil)-N<4>-metil-N<2>-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil) piridin-2,3,4-triamina (17 mg , 0,044 mmol), izobuterni anhidrid (50 mg, 0,31 mmol) i izobuterna kiselina (0,5 ml) su zagrevani na 120 °C tokom 30 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Sirovi proizvod je podvrgnut prečišć avanju C18 HPLC (0,05 % TFA pufera, 5 % do 95 % MeCN u vodi) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (4 mg, 21 %). MS (ESI): masa izračunata za C21H22F4N6, 434,2; m/ z pronađeno, 435.2 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,97 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,96 - 6,91 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,53 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,37 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 2,85 (dt, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 2,45 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,73 (s, 2H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Primer 215: 5- [2- (2-fluoro-4-piridil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2,3-dion.

[0728]

[0729] Smeša 5 - ((3-amino-6- (trifluorometil) piridin-2-il) amino) indolin-2-ona (intermedijar 46, 100 mg, 0,32 mmol), 2-fluoroonikotikotinaldehida (48,7 mg, 0,39 mmol), bakar (II) acetat (29 mg, 0,162 mmol) i sirć etna kiselina (4 ml) su mešani na 40 ° C tokom 15 sati. Isparljive materije su uklonjene pod smanjenim pritiskom, a ostatak je razblažen sa 30 ml EtOAc. Ispran je zasić enim vodenim rastvorom NaHC03(2x30 mL), osušen preko (Na2S04) i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (0 do 90 % EtOAc u heksanima) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje kao smeđa čvrsta supstanca (14 mg, 10 %). MS (ESI): masa izračunata za C20H9F4N5O2, 427,1; m/ z pronađeno, 428.1 [M H] .<1>H NMR (400MHz, CDCI3) δ 8,41 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 5,2,2,1 Hz, 1H), 7,89 - 7,82 (m, 1H), 7,74 - 7,62 (m , 1H), 7,53 - 7,32 (m, 3H), 7,10 (dd, J = 18,9, 8,2 Hz, 1H).

Primer 216: Metil 3- [3- (2,3-dioksoindolin-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-2-il] propanoat.

[0730]

[0731] Smeša 5 - ((3-amino-6- (trifluorometil) piridin-2-il) amino) indolin-2-ona (intermedijar 46, 154 mg, 0,5 mmol), metil 4-oksobutanoata (69,6 mg 0,6 mmol), bakar (II) acetat (45,4 mg, 0,25 mmol) i sirć etna kiselina (4 ml) mešani su na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Isparljive materije su uklonjene pod smanjenim pritiskom, a ostatak je razblažen sa 30 ml EtOAc. Ispran je zasić enim vodenim rastvorom NaHC03(2x30 mL) i osušen preko (Na2S04). Prečišć avanjem (FCC, Si02, 0 do 90 % EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovljeno jedinjenje kao smeđa čvrsta supstanca (38 mg, 18 %). MS (ESI): masa izračunata za C19H13F3N4O4, 418,1; m/z pronađeno, 419.1 [M H] .

<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,48 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,79 - 7,57 (m, 3H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,24 - 2,94 (m, 4H).

Primer 217: 2- (2-fluoro-4-piridil) -3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0732]

Korak A: 2-fluoro-N- (2 - ((7-metil-1 H-indazol-5-il) amino) -6- (trifluorometil) piridin-3-il) izonikotinamid. U rastvor N<2>- (7-metil-1H-indazol-5-il) -6- (trifluorometil) piridin-2,3-diamina (intermedijer 55, 150 mg, 0,49 mmol) u smešu DCM-a (1,5 ml) i THF-a (1,5 ml) i ohlađenog na 0 °C dodat je 2-fluoroisonicotinol hlorid (1,4 ml, 0,35 M u DCM-u, 0,49 mmol) da bi se dobio tamno smeđi rastvor. Posle 70 minuta, reakcija je razblažena sa H20, a zatim zasićena sa vodenim NaHC03i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (x3). Organski slojevi su kombinovani, osušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani u vakumu da bi se dobila smeđa pena (147 mg) koja je korišć ena bez daljeg prečišć avanja. MS (ESI): masa izračunata za C20H14F4N6O, pronađeno 430,1 m / z, 431,1 [M H] .

Korak B. 2- (2-fluoro-4-piridil) -3- (7-metil-1-indazol-5-il) -5- (fluorometil) imidazo [4,5-b] piridin. Sirovi 2-fluoro-N- (2 - ((7-metil-1H-indazol-5-il) amino) -6- (trifluorometil) piridin-3-il) izonikotinamid (129 mg) rastvoren je u AcOH (3,5 ml). ) i zagrejan na 80 °C. Posle 100 minuta, reakcija je koncentrovana u vakumu, a ostatak je rastvoren u DCM. Zatim je dodat zasić eni rastvor NaHC03i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (x3). Kombinovani organski slojevi su osušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani u vakumu da bi se dobio svetlo narandžasti film (111 mg). Dobijeni ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (0,05% TFA u H2O/MeCN) da bi se dobila bezbojna čvrsta supstanca na slobodnoj osnovi (DCM/zasić eni rastvor NaHC03) da bi se dobilo jedinjenje (8,2 mg).

MS (ESI): masa izračunata za C20H12F4N6, 412,1; m/z pronađeno, 412.9 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10,84 (br s, 1H), 8,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,81 ( d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 - 7,56 (m, 1H), 7,32 - 7,29 (m, 1H), 7,24 - 7,22 (m, 1H), 7,08 - 7,05 (m, 1H), 2,54 (s, 3H).<19>F NMR (376 MHz, CDC13) δ -65,54 (s, 3F), -65,58 - -65,60 (m, 1F).

Primer 218: 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -7- (2-fluoroetoksi) -2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0733]

Korak A. 2-hloro-4- (2-fluoroetoksi) -3-nitro-6- (trifluorometil) piridin. Rastvoru 2-fluoroetan-1-ola (22,5 ml, 0,38 mmol) u DMF (1 ml) dodat je NaH (24,5 mg, 0,61 mmol, 60 % u mineralnom ulju). Posle dva minuta, u jedan deo je dodat 2,4-d1Hloro-3-nitro-6- (trifluorometil) piridin (100 mg, 0,38 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi. Posle 80 minuta, reakcija je ugašena zasić enim rastvorom NH4CI i ekstrahovana sa EtOAc (x4). Kombinovani organski slojevi su osušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani u vakumu da bi se dobilo naslovno jedinjenje (117 mg) koje je korišć eno bez daljeg prečiš ć avanja.

Korak B. 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -7- (2-fluoroetoksi) -2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin. Rastvoru 2-hloro-4- (2-fluoroetoksi) -3-nitro-6- (trifluorometil) piridina (55 mg) u DMF (2 ml) dodat je 7-hloro-1 H-indazol-5-amin ( 48 mg, 0,29 mmol) i reakcija je zagrevana na 80 °C tokom 85 minuta. Zatim je dodat DIEA (0,05 ml) i zagrevanje je nastavljeno dodatn1H 85 minuta pre dodavanja Na2O4S2(150 mg, 0,86 mmol) i H20 (0,5 ml). Posle 70 minuta, reakcija je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu. Reakcija je razblažena sa H20 i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (x3). Organski slojevi su kombinovani, isprani sa 5 % rastvorom LiCl, slanim rastvorom, osušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Dobijeni ostatak je rastvoren u TFA (4 mL) i zagrevan do refluksa preko noć i. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu i ostatak je rastvoren u EtOAc. Zatim je dodat zasić eni rastvor NaHC03/čvrsti NaHC03i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (x3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Prečišć avanjem (FCC, Si02, 0-50 % EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovljeno jedinjenje (3.3 mg). MS (ESI): masa izračunata za C17H9ClF7N5O, 467,0; m/z pronađeno, 468.0 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,18 (s, 1H), 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 5,08 - 5,05 (m, 1H), 5,01 - 4,96 (m, 2H), 4,88 - 4,84 (m, 1H).

Primer 219: (E) -3- (5- (2,5-bis (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-il) -1H-indazol-7-il) prop-2 -en-1-ol.

[0734]

Korak A. (E) -3- (7- (3 - ((tetrahidro-2H-piran-2-il) oksi) pro-1-en-1-il) -1 H-indazol-5-il) -2,5 -bis (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin. U mikrotalasnu bočicu dodat je 3- (7-bromo-1H-indazol-5-il) -2,5-bis (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin (Primer 187, 358 mg, 0,80 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2- (3 - ((tetrahidro-2H-piran-2-il) oksi) prop-1-en-1-il) -1,3, 2-diksoaborolan (320 mg, 1,19 mmol), Pd (PPh3)4(92 mg, 0,080 mmol), 1M rastvor Na2C03(3,2 ml) i dioksan (4,8 ml). Bočica je zatvorena i reakciona smeša je zagrevana na 105 °C tokom 30 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu i rezultujuć i ostatak je razblažen sa EtOAc/vodom. Slojevi su odvojeni i organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan u vakumu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje koje je korišć eno bez daljeg prečiš ć avanja.

Korak B. (E) -3- (5- (2,5-bis (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-il) -1H-indazol-7-il) prop-2 -en-1-ol. Sirovi (E) - 3- (7- (3 - ((tetrahidro-2H-piran-2-il) oksi) prop-1-en-1-il) -1H-indazol-5-il) -2,5 -bis (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin iz koraka A je rastvoren u MeOH (6 ml) i dodata je 6M HCl (0,6 ml). Posle 10 minuta, reakcija je koncentrovana u vakumu i rezultujuć i ostatak je razblažen sa EtOAc/zasi ć enim rastvorom NaHC03. Slojevi su odvojeni, a organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan u vakumu. Prečišć avanjem (FCC, Si02, 0-100 % EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovljeno jedinjenje (105 mg, 0.25 mmol, 31 %). MS (ESI): masa izračunata za C18H11F6N5O, 427,1; m/z pronađeno, 428.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 11,15 (br.s, 1H), 8,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 - 7,72 (m, 1H), 7,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,98 - 6,91 (m, 1H), 6,55 (dt, J = 16,0, 5,1 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 5,5 , 1,6 Hz, 2H).

Primer 220: 3- (5- (2,5-bis (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-il) -1H-indazol-7-il) propan-1-ol.

[0735]

[0736] Rastvor (E) -3- (5- (2,5-bis (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-il) -1H-indazol-7-il) prop-2-en-1-ol (Primer 219, 18 mg, 0,04 mmol) u MeOH (1,2 ml) je podvrgnut hidrogenaciji H-Cube (10 % Pd/C, H260 bara) na temperaturi okoline i protoku od 1 ml/min. Nakon jednog prolaska rastvarač je uklonjen u vakumu. Prečišć avanjem (FCC, Si02, 0-100 % EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovljeno jedinjenje (9 mg, 0,02 mmol, 50 %) MS (ESI): masa izračunata za C18H13F6N5O, 429,1; m/z pronađeno, 430.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22 (br.s, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,5 Hz , 1H), 7,21 - 7,19 (m, 1H), 3,78 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,10 - 2,02 (m, 2H) i 3- (7 -propil-1 H-indazol-5-il) -2,5-bis (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin (Primer 221, 3 mg, 0,007 mmol, 17 %).

Primer 221: 3- (7-propil-1 H-indazol-5-il) -2,5-bis (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin.

[0737]

[0738] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno kao nusproizvod u Primeru 220. MS (ESI): masa izračunata za C18H13F6N5, 413,1; m/z pronađeno, 414.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10,51 (br s, 1H), 8,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 ( d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,19 - 7,14 (m, 1H), 2,89 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,81 (h, J = 7,4 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Primer 222: (E) -3- (3- (7-metil-lH-indazol-5-il) -2- (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin-5-il) prop- 2-en-1-ol.

[0739]

Korak A. (E) -3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (3 - ((tetrahidro-2H-piran-2-il) oksi) prop-1-en-1- il) -2-(trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin. U mikrotalasnu bočicu je dodat 5-bromo-3- (7-metil-1H-indazol-5-il) -2-(trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin (intermedijar 62, 65 mg , 0,16 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2- (3 -((tetrahidro-2H-piran-2-il) oksi) prop-1-en-1-il) -1,3,2 -diksoaborolan (66 mg, 0,25 mmol), Pd (PPh3) 4 (19 mg, 0,016 mmol), 1M rastvor Na2CO3(0,7 ml) i dioksan (1 ml). Bočica je zatvorena i reakciona smeša je zagrevana na 105 °C tokom 30 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakumu i rezultujuć i ostatak je razblažen sa EtOAc/H2O. Slojevi su odvojeni i organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen Na2S04, filtriran i koncentrovan u vakumu. Prečišć avanjem (FCC, Si02, 0-100 % EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovljeno jedinjenje (50 mg, 67%).

Korak B. (E) -3- (3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -2- (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin-5-il) prop- 2-en-1-ol. (E) - 3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (3 - (((tetrahidro-2H-piran-2-il) oksi) prop-1-en-1-il) - 2- (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin (50 mg) je rastvoren u MeOH (3.6 mL) i dodata je 6M HCI (0.4 mL). Posle 2 h reakcija je koncentrovana u vakumu i dobijeni ostatak je razblažen sa EtOAc/zasić enim rastvorom NaHC03. Slojevi su odvojeni, a organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen Na2S04, filtriran i koncentrovan u vakumu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (38 mg). MS (ESI): masa izračunata za C18H14F3N5O, 373,1; m/z pronađeno, 374.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10,41 (br s, 1H), 8,21 - 8,15 (m, 2H), 7,71 - 7,68 (m, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (s , 1H), 6,80 - 6,76 (m, 2H), 4,35 - 4,33 (m, 2H), 2,62 (s, 3H).

Primer 223: 3- (3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -2- (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin-5-il) propan-1-ol.

[0740]

[0741] Rastvor (E) -3- (3- (7-metil-1H-indazol-5-il) -2- (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin-5-il ) prop-2-en-1-ol (Primer 222, 36 mg, 0,09 mmol) u MeOH (2,6 ml) je podvrgnut hidrogenaciji H-Cube (10 % Pd/C, H260 bara) na temperaturi okoline i protoku brzine od 1 ml/min. Nakon jednog prolaska, rastvarač je uklonjen u vakumu i rezultujuć i ostatak je prečiš ć en hromatografijom reverzne faze (0,05 % TFA u H2O/MeCN). Željene frakcije su koncentrovane u vakumu, a rezultujuć e čvrste supstance su na slobodnoj bazi (EtOAc/zasi ć eni rastvor NaHC03) da bi se dobilo (16 mg, 44 %) naslovljenog jedinjenja. MS (ESI): masa izračunata za C18H16F3N5O, 375,1; m/z pronađeno, 376.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,16 - 8,11 (m, 1H), 7,70 - 7,66 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,14 (s, 1H), 3,65 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,02 -1,94 (m, 2H) i 3- (7-metil-1H-indazol-5-il) -5-propil-2- (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin (primer 224,5 mg, 14 %).

Primer 224: 3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5-il) propil-2- (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin.

[0742]

[0743] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno kao nusproizvod u Primeru 223. MS (ESI): masa izračunata za C18H16F3N5, 359,1; m/z pronađeno, 360,1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,05 (br s, 1H), 7,63 - 7,59 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,10 (br s, 1H), 2,96 - 2,85 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,82 - 1,70 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Primer 225: 4- [3- (1 H-Indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-2-il] piridin-2-ol.

[0744]

[0745] Naslovljeno jedinjenje je dobijeno kao nusproizvod od sinteze 2- (2-fluoro-4-piridil) -3- (1H-indazol-5- il) -5-(trifluorometil) imidaza [4, 5-b] piridin (Primer 165). (11 mg, 6,8 %) MS (ESI): masa izračunata za C19H11F3N6O, 396,1; m/z pronađeno, 397.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 2H), 7,22 (s, 1H).

Primer 226: 3- (1 H-Indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0746]

[0747] Naslovljeno jedinjenje je izdvojeno kao nusproizvod u sintezi iz primera 165, kada se kao reakcioni rastvarač koristi N, N-dimetil-formamid. MS (ESI): masa izračunata za C14H8F3N5, 303,1; m/z pronađeno, 304.1, [M H] .<1>H NMR (400 MHz, acetonitril-d3) δ 8,67 (s, 1H), 8,40 - 8,33 (m, 1H), 8,23 - 8,12 (m, 2H), 7,86 - 7,72 (m, 3H). Primer 227: 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2-ciklopropil-5- (difluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0748]

[0749] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 1. MS (ESI): masa izračunata za C17H12ClF2N5, 359,1; m/z pronađeno, 360,1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CDC13) 511,04 (s, 1H), δ 13 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 (d , J = 8,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,89-6,56 (m, 1H), 1,91-1,80 (m, 1H), 1,44-1,36 (m, 2H), 1,17- 1,06 (m, 2H).

Primer 228: 5- (difluorometil) -2- (4-fluorofenil) -3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) imidazo [4,5-b] piridin.

[0750]

[0751] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 1, primenom 2-hloro-6- (difluorometil) -3-nitropiridina (intermedijer 48, proizvod iz koraka E). MS (ESI): masa izračunata za C21H14F3N5, 393,1; m/z pronađeno, 394.1 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 10,45 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 3H), 7,11 (dd, J = 1,9, 1,0 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 9,0, 8,3 Hz, 2H), 6,68 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 2,73 - 2,41 ( m, 3H).

Primer 229: 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -5- (difluorometil) -2- (4-fluorofenil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0752]

[0753] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 1, primenom 2-hloro-6- (difluorometil) -3-nitropiridina (intermedijer 48, proizvod iz koraka E). MS (ESI): masa izračunata za C20H11ClF3N5, 413,1; m/z pronađeno, 414.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10,43 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,75-7,57 (m, 3H), 7,40 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,10-6,97 (m, 2H), 6,65 (t, J = 55,4 Hz, 1H).

Primer 230: 6- [7-morfolino-2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0754]

[0755] Naslovno jedinjenje je napravljeno na način analogan Primeru 62. MS (ESI): masa izračunata za C19H13F6N5O2S, 489.1; m/z pronađeno, 490.0 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,28 (s, 1H), 7,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,13 - 4,05 (m, 4H), 3,85 - 3,77 (m, 4H).

Primer 231: 4- [3- (1 H-indazol-5-il) -2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-7-il] morfolin.

[0756]

[0757] Naslovljeno jedinjenje je napravljeno na način analogan Primeru 62. MS (ESI): masa izračunata za C19H14F6N6O, 456,1; m/z pronađeno, 457.1 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, CDC13) δ 7,92 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,29 - 7,27 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,15 - 4,12 (m, 4H), 3,98 - 3,94 (m, 4H).

Primer 232: 2- (1,1-difluoropropil) -3- (lH-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0758]

[0759] Naslovljeno jedinjenje je napravljeno na način analogan Primeru 88. MS (ESI): masa izračunata za C17H12F5N5, 381,1; m/z pronađeno, 382.0 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 2,51-2,33 (m, 2H), 1,08 (t, J =7,5 Hz, 3H).

Primer 233: 6- [2- (1.1.2.2.2-Pentafluoroetil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0760]

[0761] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 88. MS (ESI): masa izračunata za C16H6F8N4OS, 454,0; m/z pronađeno, 454.9 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,48-7,42 (m , 1H), 7,38-7,33 (m, 1H).

Primer 234: 6- [2- (difluorometil] -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0762]

[0763] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 88. MS (ESI): masa izračunata za C15H7F5N4OS, 386,0; m/z pronađeno, 386.9 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,49-7,42 (m , 1H), 7,40-7,33 (m, 1H), 7,21-6,90 (m, 1H).

Primer 235: 6- [2- (difluorometil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzoksazol-2-on.

[0764]

[0765] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 88. MS (ESI): masa izračunata za C15H7F5N4O2, 370,0; m/z pronađeno, 371.0 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,05 (s, 1H), 8,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,9 Hz , 1H), 7,46-7,15 (m, 3H).

Primer 236: 6- [2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzoksazol-2-on.

[0766]

[0767] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 88. MS (ESI): masa izračunata za C15H6F6N4O2, 388,0; m/z pronađeno, 389.0 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,08 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,9 Hz , 1H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H).

Primer 237: 3- (3-fluoro-1 H indazol-5-il) -2,5-bis (trifluorometi) imidazo [4,5-b] piridin.

[0768]

[0769] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan 125 iz N<2>-(3-fluoro-1H-indazol-5-il) -6-(trifluorometil) piridin-2,3-diamina (intermedijer 53). MS (ESI): masa izračunata za C15H6F7N5, 389,1; m/z pronađeno, 390.1 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71-7,66 (m , 1H), 7,58-7,54 (m, 1H).

Primer 238: 5- (difluorometil) 3- (lH-indazol-5-il) -2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0770]

[0771] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 88, primenom 2-hloro-6- (difluorometil) -3-nitropiridina (intermedijer 48, proizvod iz koraka E). MS (ESI): masa izračunata za C15H8F5N5, 353,1; m/z pronađeno, 354.1 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 - 7,65 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 55,2 Hz, 1H). Primer 239: 6-12-metoksi-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0772]

[0773] Naslovljeno jedinjenje je napravljeno na način analogan Primeru 114. MS (ESI): masa izračunata za C15H9F3N4O2S, 366,0; m/z pronađeno, 367.0 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50-7,46 (m , 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 4,25 (s, 3H).

Primer 240: 6- [2-etoksi-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzatiazol-2-on.

[0774]

[0775] Naslovljeno jedinjenje je napravljeno na način analogan Primeru 114. MS (ESI): masa izračunata za C16H11F3N4O2S, 380,1; m/z pronađeno, 381.0 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,50-7,46 (m , 1H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,73-4,64 (m, 2H), 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Primer 241: 2-metoksi-3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0776]

[0777] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 114. MS (ESI): masa izračunata za C16H12F3N5O, 347,1; m/z pronađeno, 348.0 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,16 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,82-7,76 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,34 -7,27 (m, 1H), 4,25 (s, 3H), 2,65 (s, 3H).

Primer 242: 2-etoksi-3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0778]

[0779] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 114 od N<2>-(7-metil-1 H-indazol-5-il) - 6-(trifluorometil) piridin-2,3-diamina (intermedijer 56). MS (ESI): masa izračunata za C17H14F3N5O, 361,1; m/z pronađeno, 362.0 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,16 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H ), 7,30 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,72-4,63 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,49-1,40 (m, 3H).

Primer 243: 5- [2-etoksi-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on.

[0780]

[0781] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 114. MS (ESI): masa izračunata za C17H13F3N4O2, 362,1; m/z pronađeno, 363.0 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,61 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,0 Hz , 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,70-4,60 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,44-1,35 (m, 3H).

Primer 244: 5- [2-metoksi-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on.

[0782]

[0783] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 114. MS (ESI): masa izračunata za C16H11F3N4O2, 348,1; m/z pronađeno, 349.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,62 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,0 Hz , 1H), 7,39-7,33 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,17 (s, 3H), 3,59 (s, 2H).

Primer 245: 3- (lH-indazol-5-il) -2- (metilsulfonilmetil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0784]

[0785] Naslovljeno jedinjenje je napravljeno na način analogan Primeru 117. MS (ESI): masa izračunata za C16H12F3N5O2S, 395,1; m/z pronađeno, 396.0 [M H] .<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13,49 (s, 1H), 8,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,03-8,00 (m, 1H), 7,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,26 (s, 3H).

Primer 246: 2- (3-fluorociklobutil) -3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0786]

[0787] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 117 sa hiralnim razdvajanjem. MS (ESI): masa izračunata za C19H15F4N5, 389,1; m/z pronađeno, 390.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 11,33 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (d , J = 1,7 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,03-4,76 (m, 1H), 3,01-2,89 (m, 1H), 2,89-2,72 (m, 2H), 2,69-2,55 (m, 2H) ), 2,46 (s, 3H).

Primer 247: 2- (3-fluorociklobutil) -3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0788]

[0789] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 117 sa hiralnim odvajanjem, od N<2>-(7-metil-1H-indazol-5-il) -6- (trifluorometil) piridn-2,3-diamina (Intermediar 56). MS (ESI): masa izračunata za C19H15F4N5, 389,1; m/z pronađeno, 390.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,7 Hz, 1H ), 6,87-6,84 (m, 1H), 5,55-5,32 (m, 1H), 3,70-3,58 (m, 1H), 2,96-2,81 (m, 2H), 2,63-2,47 (m, 2H), 2,43 (s , 3H).

Primer 248: 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2- (3-fluorociklobutil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0790]

[0791] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 117 sa hiralnim razdvajanjem. MS (ESI): masa izračunata za C18H12ClF4N5, 409,1; m/z pronađeno, 410.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,7 Hz, 1H) ), 7,21 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,04-4,80 (m, 1H), 3,03-2,92 (m, 1H), 2,91-2,75 (m, 2H), 2,72-2,59 (m, 2H).

Primer 249: 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2- (3-fluorociklobutil) -5-metil-imidazo [4,5-b] piridin.

[0792]

[0793] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 117 sa hiralnim razdvajanjem. MS (ESI): masa izračunata. za C18H15ClFN5, 355,1; m/z pronađeno, 356.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 12,67 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,21 (d , J = 8,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,52-5,30 (m, 1H), 3,66-3,55 (m, 1H), 2,95-2,80 (m, 2H), 2,73 ( s, 3H), 2,61-2,44 (m, 2H).

Primer 250: 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2- (3-fluorociklobutil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0794]

[0795] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 117 sa hiralnim razdvajanjem. MS (ESI): masa izračunata za C18H12ClF4N5, 409,1; m/z pronađeno, 410.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H ), 7,26 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,56-5,32 (m, 1H), 3,74-3,63 (m, 1H), 2,98-2,83 (m, 2H), 2,68-2,51 (m, 2H).

Primer 251: 2- (1-metoksi-1-metil-etil) -3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0796]

[0797] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 117, od N<2>- (7-metil-1 H-indazol-5-il) - 6-(trifluorometil) piridin-2,3-diamina (intermedijar 56). MS (ESI): masa izračunata za C19H18F3N5O, 389,1; m/z pronađeno, 390.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,77-7,72 (m, 2H), 7,22-7,19 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,61 (s, 6H).

Primer 252: 2- (1,1-difluoroetil) -3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0798]

[0799] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 117, od N<2>- (7-metil-1 H-indazol-5-il) - 6-(trifluorometil) piridin-2,3-diamina (intermedijar 56). MS (ESI): masa izračunata za C17H12F5N5, 381,1; m/z pronađeno, 382.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 11,01 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d , J = 1,9 Hz, 1H), 7,10-7,06 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,24-2,11 (m, 3H).

Primer 253: 2- (1-fluoro-1-metil) -3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometi) imidazo [4,5-b] piridin.

[0800]

[0801] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 117, od N<2>- (7-metil-1H-indazol-5-il) - 6-(trifluorometil) piridin-2,3-diamina (intermedijar 56). MS (ESI): masa izračunata za C18H15F4N5, 377,1; m/z pronađeno, 378.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10,77 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59 (s , 1H), 7,08 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,80 (d, J = 21,4 Hz, 6H).

Primer 254: 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2- (1-fluoro-1 -metil-etil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0802]

[0803] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 117. MS (ESI): masa izračunata. za C17H12ClF4N5, 397,1; m/z pronađeno, 398.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10,65 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72-7,67 (m, 1H), 7,42-7,36 (m, 1H), 1,82 (d, J = 21,5Hz, 6H).

Primer 255: 2-ciklopropil-3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0804]

[0805] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 117, od N<2>- (7-metil-1H-indazol-5-il) - 6-(trifluorometil) piridin-2,3-diamina (intermedijar 56). MS (ESI): masa izračunata za C18H14F3N5, 357,1; m/z pronađeno, 358.0 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, CDC13) δ 11,16 (s, 1H), 8,12-8,09 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61-7,59 (m, 1H), 7,10-7,07 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,87-1,81 (m, 1H), 1,41-1,36 (m, 2H), 1,12-1,07 (m, 2H).

Primer 256: (* R) -2- (1-fluorotil) -3- (7-metil-1H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imdazo [4,5-b] piridin.

[0806]

[0807] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 117, sa hiralnim razdvajanjem, od N<2>- (7-metil-1H-indazol-5-il) -6- (trifluorometil) piridin-2,3-diamina (Intermedijar 56). MS (ESI): masa izračunata za C17H13F4N5, 363.1; m/z pronađeno, 364.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 11,29 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59 (d , J = 1,7 Hz, 1H), 7,08-7,03 (m, 1H), 5,67 (dk, J = 6,4, 47,2 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,86 (dd, J = 6,4, 24,0 Hz, 3H).

Primer 257: (* S) -2- (1-fluoroetil) -3- (7-metil-1H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0808]

[0809] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 117, sa hiralnim razdvajanjem, od N<2>-(7-metil-1H-fiidazol-5-il) -6- (trifluorometil) piridin-2,3-diamina (Intermedijar 56). MS (ESI): masa izračunata za C17H13F4N5, 363.1; m/z pronađeno, 364.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 11,35 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59 (d , J = 1,8 Hz, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 5,67 (dq, J = 6,4,47,2 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,86 (dd, J = 23,8, 6,5 Hz, 3H).

Primer 258: 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2- (1-fluorociklopropil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0810]

[0811] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 117. MS (ESI): masa izračunata za C17H10ClF4N5, 395,1; m/z pronađeno, 396.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 11,10 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,78 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,76 (d , J = 8,3 Hz, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 1,53-1,43 (m, 4H).

Primer 259: 2- (1-fluorociklopropil) -3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0812]

[0813] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 117, od N<2>-(7-metil-1 H-indazol-5-il) - 6-(trifluorometil) piridin-2,3-diamina (intermedijar 56). MS (ESI): masa izračunata za C18H13F4N5, 375,1; m/z pronađeno, 376.1 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, CDC13) δ 11,15 (s, 1H), 8,28-8,24 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,49-1,38 (m, 4H).

Primer 260: 3- (1 H-Indazol-5-il) -N-izopropil-N-metil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-2-karboksamid.

[0814]

[0815] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 128. MS (ESI): masa izračunata za C19H17F3N6O, 402,1; m / z pronađeno, 403.0 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,40 (dd, J = 8,3, 3,3 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,02-7,97 (m, 1H), 7,89-7,84 (m, 1H), 7,79-7,73 (m, 1H), 7,59-7,53 (m, 1H), 4,72-4,60 (m, 0,46H), 3,99-3,88 (m, 0,54H), 2,84 (s, 3H), 1,10- 0,99 (m, 6H).

Primer 261: 2- (2-hloro-4-piridil) -3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0816]

[0817] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 166. MS (ESI): masa izračunata za C20H12ClF3N6, 428,1; m/z pronađeno, 429.1, [M H] .<1>H NMR (500 MHz, acetonitril-d3) δ 8,42 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 5,2, 0,7 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 1,5, 0,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1,9, 1,0 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H).

Primer 262: 2- (2-bromo-4-piridil) -3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0818]

[0819] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 166. MS (ESI): masa izračunata za C20H12BrF3N6, 472,0; m/z pronađeno, 473.1, [M H] .<1>H NMR (500 MHz, acetonitril-d3) δ 8,42 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 1,5, 0,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 7,22 (dt, J = 2,0, 1,0 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H).

Primer 263: 5- (difluorometil-2- (2-fluoro-4-piridil) -3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) imidazo [4,5-b] piridin.

[0820]

[0821] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 166. MS (ESI): masa izračunata za C20H13F3N6, 394,1; m/z pronađeno, 395.1, [M H] .<1>H NMR (400 MHz, acetonitril-d3) δ 8,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,21 - 8,08 (m, 2H), 7,80 - 7,68 (m, 2H), 7,42 (ddd, J = 5,3, 1,9) , 1,3 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,9, 1,0Hz, 2H), 6,74 (t, J = 55,3 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H).

Primer 264: 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -5- (difluorometil) -2- (2-fluoro-4-piridil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0822]

[0823] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 166. MS (ESI): masa izračunata za C19H10ClF3N6, 414,1; m/z pronađeno, 415.1, [M H] .<1>H NMR (400 MHz, acetonitril-d3) δ 8,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,18 (dt, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,38 (dt, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 55,3 Hz, 1H).

Primer 265: 3- (4-hloro-1 H-indazol-6-il) -2,5-bis (trifluormetil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0824]

[0825] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 134, Metod B. MS (ESI): masa izračunata za C15H6ClF6N5, 405,0; m/z pronađeno, 406.0 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93-7,89 (m, 1H), 7,76-7,73 (m, 1H) , 7,46 (d, J = 1,5 Hz, 1H).

Primer 266: 6- [2- (1,1-difluoroetil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0826]

[0827] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 134, Metod B. MS (ESI): masa izračunata za C16H9F5N4OS, 400,0; m/z pronađeno, 401.0 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10,19 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H ), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,30-2,15 (m, 3H).

Primer 267: 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2- (1,1-difluoroetil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0828]

[0829] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 134, Metod B. MS (ESI): masa izračunata za C16H9ClF5N5, 401,0; m / z pronađeno, 402.0 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10,87 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,80-7,76 (m, 2H), 7,45 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,28-2,15 (m, 3H).

Primer 268: 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -5-metil-2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0830]

[0831] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 134, Metod B. MS (ESI): masa izračunata za C15H9ClF3N5, 351,0; m/z pronađeno, 352.0 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 14,05 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H). Primer 269: 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -5- (difluorometil) -2-izopropil-imidazo [4,5-b] piridin.

[0832]

[0833] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 1. MS (ESI): masa izračunata za C17H14ClF2N5, 361,1; m/z pronađeno, 362.1 [M H] .500 MHz, CD3OD) δ 8,29 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,77-6,53 (m, 1H), 3,24-3,14 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,9 Hz, 6H).

Primer 270: 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0834]

[0835] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 134, Metod B. MS (ESI): masa izračunata za C15H6ClF6N5, 405,0; m/z pronađeno, 406.0 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,09 (s, 1H), 8,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,6 Hz , 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H). Primer 271: 5- [2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -7-hloro-indolin-2-on.

[0836]

[0837] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 134, Metod B. MS (ESI): masa izračunata za C16H7ClF6N4O, 420,0; m/z pronađeno, 421.0 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,76 (s, 2H).

Primer 272: 7-hloro-5- [2- (difluorometil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on.

[0838]

[0839] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 134, Metod B. MS (ESI): masa izračunata za C16H8ClF5N4O, 402,0; m/z pronađeno, 403.0 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H ), 7,28 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,98-6,74 (m, 1H), 3,76 (s, 2H). Primer 273: 5- (difluorometil) -2-izopropil-3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) imidazo [4,5-b] piridin.

[0840]

[0841] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 1. MS (ESI): masa izračunata za C18H17F2N5, 341,1; m/z pronađeno, 342.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10,90 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,57 (d , J = 1,7 Hz, 1H), 7,07-7,05 (m, 1H), 6,69 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 3,17-3,05 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 6H).

Primer 274: 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -5- (difluorometil) -2-metil-imidazo [4,5-b] piridin.

[0842]

[0843] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 1. MS (ESI): masa izračunata za C15H10ClF2N5, 333,1; m/z pronađeno, 334.0 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10,74 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,64 (d , J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,81-6,49 (m, 1H), 2,58 (s, 3H).

Primer 275: 5- [2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -7-metil-indolin-2-on.

[0844]

[0845] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 134, Metod B. MS (ESI): masa izračunata za C17H10F6N4O, 400,1; m/z pronađeno, 401.1 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,88 (s, 1H), 8,44-8,37 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,38 (s, 3H).

Primer 276: 5- [2- (1,1-difluoroetil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -7-metil-indolin-2-on.

[0846]

[0847] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 134, Metod B. MS (ESI): masa izračunata za C18H13F5N4O, 396,1; m/z pronađeno, 397.2 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,74 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 5,4 Hz, 2H ), 3,65 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,27-2,14 (m, 3H).

Primer 277: 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2- (difluorometil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0848]

[0849] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 134, Metod B. MS (ESI): masa izračunata za C15H7ClF5N5, 387,0; m/z pronađeno, 388.0 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,05 (s, 1H), 8,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,44-8,38 (m, 1H), 8,12 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,46-7,17 (m, 1H).

Primer 278: 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2- (difluorometil) -5-metil-imidazo [4,5-b] piridin.

[0850]

[0851] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 134, Metod B. MS (ESI): masa izračunata za C15H10ClF2N5, 333,1; m/z pronađeno, 334.1 [M H] .<1>HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H) 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,94-6,64 (m, 1H), 2,77 (s, 3H). Primer 279: 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -6-fluoro-2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0852]

[0853] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 134, Metod B. MS (ESI): masa izračunata za C14H6ClF4N5, 355,0; m/z pronađeno, [M H] = 356,0 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, CDC13) δ 10,65 (s, 1H), 8,44 (dd, J = 2,7, 1,5 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 8,0, 2,6 Hz, 1H) , 7,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,7 Hz, 1H). Primer 280: 3- (7-bromo-lH-indazol-5-il) -2- (difluorometil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0854]

[0855] Naslovljeno jedinjenje je napravljeno na način analogan Primeru 134, koristeć i 2-hloro-3-nitro-6-(trifluorometil) piridin i 7-bromo-1H-indazol-5-amin, i zamenom 2, 2-difluorosirć etne kiseline u koraku B. MS (ESI): masa izračunata za C15H7BrF5N5, 431,0; m/z pronađeno, 432.0 [M H] .<1>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,94 (s, 1H), 8,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,15 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,97 ( d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,31 (t, J = 51,5 Hz, 1H).

Primer 281: 6- [2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -4-metil-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0856]

[0857] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 134, koristeć i 2-hloro-3-nitro-6- (trifluorometil) piridin i 6-amino-4-metilbenzo [d] tiazol-2 (3H) -on. MS (ESI): masa izračunata. za C16H6N4OS, 418,0; m/z pronađeno, 419.0 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,95-9,86 (s, 1H), 8,47-8,40 (dd, J = 8,3, 0,7 Hz, 1H), 7,87-7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42- 7,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,24-7,16 (m, 1H), 2,10-2,00 (s, 3H).

Primer 282: 6- [2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -4-hloro-3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0858]

[0859] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 134 primenom 2-hloro-3-nitro-6- (trifluorometil) piridina i 6-amino-4-hlorobenzo [d] tiazol-2 (3H)-ona. MS (ESI): masa izračunata za C15115ClF6N4OS, 438.0; m/z pronađeno, 439.0 [M H] .<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,73-12,56 (s, 1H), 8,80-8,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,09-8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,01- 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,91-7,78 (m, 1H).

Primer 283: 6- [2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -4-fluoro-3H-1-3-benzoksazol-2-on.

[0860]

[0861] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 134 korišć enjem 2-hloro-3-nitro-6- (trifluorometil) piridina i 6-amino-4-fluorobenzo [d] oksazol-2 (3H)-ona. MS (ESI): masa izračunata za C15H5F7N4O2, 406,0; m/z pronađeno, 407.1 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,86-12,61 (s, 1H), 8,78-8,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,12-7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77- 7,55 (m, 2H).

Primer 284: Metil 5- [2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -1 H-indazol-7-karboksilat.

[0862]

[0863] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 134, koristeć i 2-hloro-3-nitro-6- (trifluorometil) piridin i metil 5-amino-1H-indazol-7-karboksilat. MS (ESI): masa izračunata za C17H9F6N5O2, 429,1; m/z pronađeno, 430.1 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,79-13,62 (s, 1H), 8,81-8,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,57-8,40 (m, 2H), 8,40-8,24 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,10-7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,11-3,86 (s, 3H).

Primer 285: Metil 5- [2- (difluorometil) -5- (trifluometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -1 H-indazol-7-karboksilat.

[0864]

[0865] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 134, koristeć i 2-hloro-3-nitro-6- (trifluorometil) piridin i metil 5-amino-1H-indazol-7-karboksilat, zamenjujuć i 2,2-difluorosir ć etnu kiselinu u koraku B. MS (ESI): masa izračunata za C17H10F5N5O2, 411,1; m/z pronađeno, 412.1 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,80-13,56 (s, 1H), 8,75-8,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,52-8,36 (m, 2H), 8,36-8,19 (d, J = 1,9) Hz, 1H), 8,07-7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52-7,09 (m, 1H), 4,13-3,84 (s, 3H).

Primer 286: 2- (difluorometil) -3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0866]

[0867] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 134, koristeć i 2-hloro-3-nitro-6- (trifluorometil) piridin i 7-metil-1H-indazol-5-amin, i zamenom 2,2-difluorosirć etne kiseline u koraku B. MS (ESI): masa izračunata za C16H10F5N5, 367,1; m/z pronađeno, 368.0 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,57 (s, 1H), 8,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 -7,88 (m, 1H), 7,39-7,15 (m, 2H), 2,60 (s, 3H).

Primer 287: 5- [2- (difluorometil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3il] -7-metil-indolin-2-on.

[0868]

[0869] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 134 koristeć i 2-hloro-3-nitro-6- (trifluorometil) piridin i 5-amino-7-metilindolin-2-on, i zamenom 2,2-difluorosirć etne kiseline u koraku B. MS (ESI): masa izračunata za C17H11F5N4O, 382,1; m/z pronađeno, 383.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,01 (t, J = 52,0 Hz , 1H), 2,36 (s, 3H).

Primer 288: 5- [2- (difluorometil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -7-fluoro-indolin-2-on.

[0870]

[0871] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 134, koristeć i 2-hloro-3-nitro-6- (trifluorometil) piridin i 5-amino-7-fluoroindolin-2-on, i zamenom 2,2-difluorosirć etne kiseline u koraku B. MS (ESI): masa izračunata. za C16H8F6N4O, 386,1; m/z pronađeno, 387.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,20-6,91 (m, 1H).

Primer 289: 3- (4-metil-1 H-indazol-6-il) -2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0872]

[0873] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 134, koristeć i 2-hloro-3-nitro-6- (trifluorometil) piridin i 4-metil-1H-indazol-6-amin. MS (ESI): masa izračunata za C16H9F6N5, 385,1; m/z pronađeno, 386.1 [M H] .

<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,06 (s) , 1H), 2,70 (d, J = 0,8 Hz, 3H).

Primer 290: 6- [2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -4-bromo-3H-1,3-benzoksazol-2-on.

[0874]

[0875] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 134, koristeć i 2-hloro-3-nitro-6- (trifluorometil) piridin i 6-amino-4-bromobenzo [d] oksazol-2 (3H)-on. MS (ESI): masa izračunata za G15H15BrF6N4O2, 466,0; m/z pronađeno, 467.4 [M H] .<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,61-12,46 (s, 1H), 8,77-8,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,11-7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91- 7,68 (dd, J = 27,7, 1,8 Hz, 2H).

Primer 291: 3- (1 H-Indazol-6-il) -2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0876]

[0877] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 134, koristeć i 2-hloro-3-nitro-6- (trifluorometil) piridin i 1 H-indazol-6-amin. MS (ESI): masa izračunata za C15H7F6N5, 371,1; m/z pronađeno, 372.0 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H).

Primer 292: 5- [2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -1,3-d1Hidropirolo [2,3-b] piridin-2-on.

[0878]

[0879] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 134 koristeć i 2-hloro-3-nitro-6- (trifluorometil) piridin i 5-amino-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2 (3H)-on . MS (ESI): masa izračunata za C15H7F6N5O, 387,1; m/z pronađeno, 388.0 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,98-7,91 (m, 1H), 7,85-7,79 (m, 1H).

Primer 293: 3- (1 H-pirolo [2.3-b] piridin-5-il) -2.5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0880]

[0881] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 134, koristeć i 2-hloro-3-nitro-6- (trifluorometil) piridin i 1 H-pirolo [2,3-b] piridin-5-amin. MS (ESI): masa izračunata za C15H7F6N5, 371,1; m/z pronađeno, 372.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,5 Hz, 1H).

Primer 294: 3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0882]

[0883] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 134 koristeć i 2-hloro-3-nitro-6- (trifluorometil) piridin i 7-metil-1H-indazol-5-amin. MS (ESI): masa izračunata za C16H9F6N5, 385,1; m/z pronađeno, 386.1 [M H] .

<1>H NMR (600 MHz, CDC13) δ 10,98 (s, 1H), 8,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 - 7,64 (m, 1H), 7,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H).

Primer 295: 5- [2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -1 H-indazol-3-karbonitril.

[0884]

[0885] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 134 koristeć i 2-hloro-3-nitro-6- (trifluorometil) piridin i 5-amino-1H-indazol-3-karbonitril. MS (ESI): masa izračunata za C16H6F6N6, 396,1; m/z pronađeno, 397.0 [M H | .<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,95-14,71 (s, 1H), 8,89-8,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,47-8,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,13- 7,95 (m, 2H), 7,92-7,71 (dd, J = 8,9, 1,8 Hz, 1H).

Primer 296: 5- [2- (difluorometil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -1 H-indazol-3-ol.

[0886]

[0887] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 134 koristeć i 2-hloro-3-nitro-6- (trifluorometil) piridin i 5-amino-1H-indazol-3-ol, i zamenom 2,2-difluorosirć etne kiseline u koraku B. MS (ESI): masa izračunata za C15H8F5N5O, 369,1; m/z pronađeno, 370.1 [M H] .<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,92-10,71 (s, 1H), 8,67-8,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,00-7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91- 7,83 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,54-7,43 (m, 2H), 12,16-11,94 (m, 1H), 7,39-7,14 (m, 1H).

Primer 297: 6- [2-ciklopropil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3il] indolin-2-on.

[0888]

[0889] Naslovljeno jedinjenje je napravljeno na način analogan Primeru 109, Metodu B, koristeć i 2-hloro-3-nitro-6-(tri-fluorometil) piridin i 6-aminoindolin-2-on. MS (ESI): masa izračunata. za C18H13F3N4O, 358,1; m/z pronađeno, 359.0 [M H] .<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,63 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz , 1H), 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 3,62 (s, J = 5,4 Hz, 2H), 2,08-1,84 (m, 1H), 1,27-1,18 (m, 2H), 1,16-1,07 (m, 2H).

Primer 298: 3- (3-bromo-1 H-indazol-5-il) -2-izopropil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0890]

[0891] Naslovljeno jedinjenje je napravljeno na način analogan Primeru 109, Metodu B, koristeć i 3-bromo-1H-indazol-5-amin i 2-hloro-3-nitro-6- (trifluorometil) piridin. MS (ESI): masa izračunata za C17H13BrF3N5, 423,0; m/z pronađeno, 424.0 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,82 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,95 - 7,90 (m, 1H), 7,86 - 7,75 (m, 2H), 7,60 ( dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 3,12 - 3,02 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 6H).

Primer 299: 7-hloro-5- [2-izopropil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on.

[0892]

[0893] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 109, Metod B. MS (ESI): masa izračunata za C18H14ClF3N4O, 394,1; m/z pronađeno, 395.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,20-8,14 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 3,74 (s, 2H), 3,21-3,09 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Primer 300: 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -6-fluoro-2-izopropil-imidazo [4,5-b] piridin.

[0894]

[0895] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 109, Metod B. MS (ESI): masa izračunata za C16H13ClFN5, 329,1; m/z pronađeno, 330.0 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8,22 (dd, J = 2,6,1,5 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,27-2,90 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Primer 301: 5- [2-izopropil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -1,3-d1Hidropirolo [2,3-b] piridin-2-on.

[0896]

[0897] Naslovljeno jedinjenje je napravljeno na način analogan Primeru 109, Metodu B, koristeć i 2-hloro-3-nitro-6-(tri-fluorometil) piridin i 5-amino-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2 (3H) -on. MS (ESI): masa izračunata za C17Hl4F3N5O, 361,1; m/z pronađeno, 362.2 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,26-8,19 (m, 2H), 7,79-7,73 (m, 2H), 3,25-3,16 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,37 (s, 3H).

Primer 302: 2-izopropil-3- (lH-pirazolo [3,4-b] piridin-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0898]

[0899] Naslovljeno jedinjenje je napravljeno na način analogan Primeru 109, Metod B. MS (ESI): masa izračunata za C16H13F3N6, 346,1; m/z pronađeno, 347.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H ), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,24-3,15 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,37 (s, 3H).

Primer 303: 2-izopropil-3- (lH-pirolo [2.3-b] piridin-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0900]

[0901] Naslovljeno jedinjenje je napravljeno na način analogan Primeru 109, Metod B. MS (ESI): masa izračunata za C17H14F3N5, 345,1; m/z pronađeno, 346.2 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,23-3,15 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,37 (s , 3H).

Primer 304: 3- (7-alil-lH-indazol-5-il) -2,5-bis (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin.

[0902]

[0903] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 189. MS (ESI): masa izračunata za C18H11F6N5, 411,1; m/z pronađeno, 412.1 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8,49 - 8,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,18 -8,04 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,89 - 7,74 (m, 2H), 6,17 - 6,00 ( m, 1H), 7,66 - 7,55 (dt, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 7,44 - 7,36 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 5,18 - 5,02 (dt, J = 5,9, 1,5 Hz, 2H).

Primer 305: 3- (7- (Prop-1-en-2-il) -1 H-indazol-5-il) -2,5-bis (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin.

[0904]

[0905] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 189. MS (ESI): masa izračunata za C18H11F6N5, 411,1; m/z pronađeno, 412.1 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,84 - 7,73 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,49 - 7,38 (s, 1H), 7,38 - 7,28 ( m, 1H), 5,65 - 5,54 (m, 2H), 2,34 - 2,20 (s, 3H).

Primer 306: 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0906]

[0907] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 194. MS (ESI): masa izračunata za C14H7ClF3N5, 337,0; m/z pronađeno, 338.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,94 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,22 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,97 (d , J = 1,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H).

Primer 307: 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2-ciklopropil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0908]

[0909] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 197. MS (ESI): masa izračunata za C17H11ClF3N5, 377,1; m / z pronađeno, 378.0 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,80-7,74 (m, 2H), 1,96-1,87 ( m, 1H), 1,26-1,20 (m, 2H), 1,13-1,04 (m, 2H).

Primer 308: 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2-ciklobutil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0910]

[0911] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 197. MS (ESI): masa izračunata za C18H13ClF3N5, 391,1; m/z pronađeno, 392.1 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,27-8,23 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,62-3,53 (m, 1H), 2,67-2,56 (m, 2H), 2,25-2,16 (m, 2H), 2,06-1,95 (m, 2H).

Primer 309: 7-metil-5- [2-metil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on.

[0912]

[0913] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 198. MS (ESI): masa izračunata za C17H13F3N4O, 346,1; m/z pronađeno, 347.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,22-7,15 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).

Primer 310: 5- [2-izopropil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -7-metil-indolin-2-on.

[0914]

[0915] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 198. MS (ESI): masa izračunata za C19H17F3N4O, 374,1; m/z pronađeno, 375.1 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,20-8,16 (m, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21-7,14 (m, 2H), 3,23-3,15 (m, 1H), 2,36 ( s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,35 (s, 3H).

Primer 311: 2-izopropil-3- (4-metil-1 H-indazol-6-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0916]

[0917] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 198. MS (ESI): masa izračunata za C18H16F3N5, 359,1; m/z pronađeno, 360,2 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,28 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H ), 6,99 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,28-3,20 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,36 (s, 3H).

Primer 312: 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2-metil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0918]

[0919] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 198. MS (ESI): masa izračunata za C15H9ClF3N5, 351,0; m/z pronađeno, 352.0 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,29 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H ), 7,61 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H).

Primer 313: 7-hloro-5- [2-metil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on.

[0920]

[0921] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 198. MS (ESI): masa izračunata za C16H10ClF3N4O, 366,0; m/z pronađeno, 367.0 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8,20 (s, 1H), 8,13-8,10 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,31-7,29 (m, 1H), 7,22-7,19 ( m, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,59 (s, 3H).

Primer 314: 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2-etil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0922]

[0923] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 198. MS (ESI): masa izračunata za C16H11ClF3N5, 365,1; m/z pronađeno, 366.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,32 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H ), 7,62 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,98-2,89 (m, 2H), 1,42-1,35 (m, 3H).

Primer 315: 2-etil-3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0924]

[0925] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 198 od N2- (7-metil-1 H-indazol-5-il) - 6-(trifluorometil) piridin-2,3-diamina (intermedijar 56). MS (ESI): masa izračunata za C17H14F3N5, 345,1; m/z pronađeno, 346.2 [M H] . 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10,51 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49 (d , J = 1,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 2,84-2,76 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,39-1,33 (m, 3H).

Primer 316: 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2-izopropil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0926]

[0927] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 198. MS (ESI): masa izračunata za C17H13ClF3N5, 379,1; m/z pronađeno, 380.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,32 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H) ), 7,61 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,27-3,18 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 6H).

Primer 317: 3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0928]

[0929] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 199. MS (ESI): masa izračunata za C15H10F3N5, 317,1; m/z pronađeno, 318.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,52-8,46 (m, 1H), 8,38-8,32 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,82 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,57-7,50 ( m, 1H), 7,27 (s, 1H), 2,66 (s, 3H).

Primer 318: 7-metil-5- [2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on.

[0930]

[0931] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 199. MS (ESI): masa izračunata za C16H11F3N4O, 332,1; m/z pronađeno, 333.1 [M H] . 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,51-8,47 (m, 1H), 8,32 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H).

Primer 319: 2-metil-3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0932]

[0933] Naslovljeno jedinjenje je napravljeno na način analogan Primeru 198. MS (ESI): masa izračunata za C16H12F3N5, 331,1; m/z pronađeno, 332.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,22-8,16 (m, 2H), 7,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H) , 2,67 (s, 3H), 2,56 (s, 3H).

Primer 320: 3- (1 H-Indazol-5-il) -5- (2-piridil) -2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0934]

[0935] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 208, koristeć i piridin-2-ilcinc (II) bromid u koraku B. MS (ESI): masa izračunata za C19H11F3N6, 380,1; m/z pronađeno, 380.2 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,19 (s , 1H), 8,06 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70-7,78 (m, 2H), 7,52 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,32-7,36 ( m, 1H).

Primer 321: 2-ciklopropil-5- (difluorometil) -3- (1H-indazol-5-il) imidazo [4,5-b] piridin.

[0936]

[0937] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 210. MS (ESI): masa izračunata za C17H13F2N5, 325,1; m/z pronađeno, 326.1 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,24-8,13 (m, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz , 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 55,4 Hz, 1H), 2,00-1,76 (m, 1H) , 1,39 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 2H), 1,13 (dd, J = 8,2, 2,9 Hz, 2H).

Primer 322: 5- (difluorometil) -2- (4-fluorofenil) -3- (1 H-indazol-5-il) imidazo [4,5-b] piridin.

[0938]

[0939] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 210. MS (ESI): masa izračunata za C20H12F3N5, 379,1; m/z pronađeno, 380.0 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,70 (d , J = 8,3 Hz, 1H), 7,65-7,58 (m, 2H), 7,56 (dt, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,9, 8,4 Hz, 2H), 6,67 (t, J = 55,5 Hz, 1H).

Primer 323: 5- (difluorometil) -3- (1 H-indazol-5-il) -2-fenil-imidazo [4,5-b] piridin.

[0940]

[0941] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 210. MS (ESI): masa izračunata za C20H13F2N5, 361,1; m/z pronađeno, 362.0 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,14 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66 - 7,53 (m, 3H), 7,44 - 7,37 (m, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 3H), 6,66 (t, J = 55,5 Hz, 1H).

Primer 324: 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -5- (difluorometil) -2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0942]

[0943] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan primeru 212. MS (ESI): masa izračunata za C15H7ClF5N5, 387,0; m/z pronađeno, 388.1 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 10,85 (s, 1H), 8,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H ), 7,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 55,1 Hz, 1H).

Primer 325: 5- [5- (difluorometil) -2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -7-fluoro-indolin-2-on.

[0944]

[0945] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan primeru 212. MS (ESI): masa izračunata za C16H8F6N4O, 386,1; m/z pronađeno, 387.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23-7,09 (m, 2H), 6,64 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 3,72 (t, J = 1,0 Hz, 2H).

Primer 326: 5- (difluorometil) -3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0946]

[0947] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 212. MS (ESI): masa izračunata za C16H10F5N5, 367,1; m/z pronađeno, 368.1 [M H] .<1>H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 - 7,62 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,63 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 2,73 - 2,52 (m, 3H).

Primer 327: 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2- (2-fluoro-4-piridil) -5-metil-imidazo [4,5-b] piridin.

[0948]

[0949] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 213. Naslovljeno jedinjenje je dobijeno u obliku beličaste čvrste supstance (9 mg, 4,7 %). MS (ESI): masa izračunata za C19H12C1FN6, 378,1; m/z pronađeno, 379.1 [M H]<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,22 (s, 1H), 8,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,7 Hz, 1H) ), 7,49 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 2H), 7,25 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H).

Primer 328: 3- (7-bromo-1 H-indazol-5-il) -2- (2-fluoro-4-piridil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[0950]

[0951] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 217, koristeć i N2- (7-bromo-1H-indazol-5-il) - 6- (trifluorometil) piridin-2,3-diamin (intermedijer 54) u koraku A. MS (ESI): masa izračunata za C19H9BrF4N6, 476,0; m/z pronađeno, 477.0 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, acetonitril-d3) δ 11,77 (br s, 1H), 8,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,16 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,35 (dt, J = 5,3, 1,7 Hz, 1H), 7,28 - 7,25 (m, 1H).

Primer 329: 5- (2-hidroksimetil) -6- (trifluorometil) -1 H-pirolo [2,3-b] piridin-1-il) -7-metilindolin-2-on.

[0952]

Korak A. 7-metil-5 - ((3- (3 - ((tetrahidro-2H-piran-2-il) oksi) prop-1-in-1-il) -6- (trifluorometil) piridin-2- il) amino) indol-2-on. U staklenu bočicu od 20 ml sa mikrotalasnom mikrotalasom dodat je 2-hloro-3- (3 - ((tetrahidro-2H-piran-2-il) oksi) prop-1-in-1- il) -6- (trifluorometil) piridin (Intermedijar 23, 250 mg, 0,78 mmol), amino-7-metilindolin-2-on (Intermedijar 10, 127 mg, 0,782 mmol), BrettPhos Pd treć a generacija predkatalizatora (70,9 mg, 0,0782 mmol), Cs2CO3(764 mg, 2,35 mmol) i 1,4-dioksan (4 ml). Dobijena suspenzija je degasirana mehurić ima kroz gas azota uz mešanje tokom 5 minuta. Bočica je zatvorena pod atmosferom azota i zagrevana na 110 °C tokom 4,5 sata. Reakciona smeša je uklonjena iz grejnog kupatila i ohlađena na 20 °C, a zatim je reakciona smeša podeljena između EtOAc i zasić enog vodenog rastvora amonijum hlorida. Organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko (MgS04), filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Prečišć avanjem (FCC, Si02, 0 % do 5 % metanola u DCM) dobijeno je naslovljeno jedinjenje (155 mg, 45 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,37 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H) ), 4,92 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,92 (ddd, J = 11,7, 8,7, 3,1 Hz, 1H), 3,61 - 3,49 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,90 - 1,49 (m, 6H).

Korak B: 7-metil-5- (2 - (((tetrahidro-2H-piran-2-il) oksi) metil) -6- (trifluorometil) -1H-pirolo [2,3-b] piridin-1- il) indolin-2-one. U staklenu zatvorenu epruvetu koja sadrži suspenziju 7-metil-5 - ((3- (3 - ((tetrahidro-2H-piran-2-il) oksi) prop-1-in-1-il) -6- ( trifluorometil) piridin-2-il) amino) indolin-2-on (150 mg, 0,337 mmol) u bezvodnom THF (3,5 ml) dodat je TBAF (1 M u THF, 0,67 ml, 0,67 mmol). Cev je na kratko isprana gasom azota i zatvorena pod atmosferom azota. Epruveta je mešana na 100 °C (primeć eno refluksovanje) tokom 15 minuta. Reakcioni rastvor je podeljen između EtOAc (50 ml) i vode. Organska faza je isprana još dva puta vodom, zatim jednom slanim rastvorom, osušena preko (MgS04), filtrirana i koncentrovana u vakumu. Prečišć avanjem (FCC, Si02, 0 % do 5 % metanola u DCM) dobijeno je naslovljeno jedinjenje (45 mg, 30 %).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,14 (dd, J = 8,1, 0,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 2,1, 0,6 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,74 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,55 (ddd, J = 11,1, 9,3, 3,2 Hz, 1H), 3,40 (dt, J = 10,1, 3,8 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,83 - 1,36 (m, 6H ).<19>F NMR (376 MHz, CD3OD) δ-67,23 (s).

Korak C. 5- (2- (hidroksimetil) -6- (trifluorometil) -1 H-pirolo [2,3-b] piridin-1-il) -7-metilindolin-2-on. U suspenziju 7-metil-5- (2 - (((tetrahidro-2H-piran-2-il) oksi) metil) -6- (trifluorometil) -1 H-pirolo [2,3-b] piridina -1-il) indolin-2-on (45 mg, 0,10 mmol) u MeOH (0,5 ml) dodata je koncentrovana hlorovodonična kiselina (12 ml, 0,11 mmol). Reakcija je zapečać ena pod ambijentalnom atmosferom i mešana na 20 °C tokom 90 minuta. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc (20 ml) i zasić ene vodene vode. NaHC03(5 ml), a vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (ukupno 5 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko (MgS04), filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (39 mg, 100 %) u obliku beličaste praškaste čvrste supstance. MS (ESI): masa izračunata za C18H14F3N3O2, 361,1; m/ z pronađeno, 362.1 [M H] .<19>F NMR (376 MHz, CD3OD) δ - 67,28 (s).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 2,34 (s, 3H).

Primer 330: (1- (1 H-Indazol-5-il) -6- (trifluorometil) -1 H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metanol.

[0953]

Korak A: N- (3- (3 - ((Tetrahidro-2H-piran-2-il) oksv) prop-1-in-1-il) -6- (trifluorometil) piridin-2-il) -1- ((2-trimetilsilil) etoksi) metil) -1 H-indazol-5-amin. Rastvoru 2-hloro-3-(3 - ((tetrahidro-2H-piran-2-il) oksi) prop-1-in-lil) -6- (trifluorometil) piridina (intermedijar 23, 1,66 g , 2,59 mmol) u anhidrovani toluen (55 ml) Pd2(dba)3(474 mg, 0,518 mmol), XsantPhos (600 mg, 1,04 mmol) i Cs2CO3(4,73 g, 14,5 mmol) pod N2. Posle 10 minuta, dodat je 2-((2- (trimetilsilil) etoksi) metil) -2H-indazol-5-amin (intermedijar 9,1.37 g, 5,19 mmol) i smeša je mešana na 20 °C tokom 10 minuta. Zatim je smeša zagrevana na 100 °C tokom 3 sata. Dodati su EtOAc i voda. Organska faza je odvojena i osušena (MgS04), filtrirana i koncentrovana. Prečišć avanjem (FCC, Si02, 0: 100 do 5:95 EtOAc/heptan) dobijeno je naslovljeno jedinjenje (942 mg, 33%). MS (ESI): masa izračunata za C27H33F3N4O3Si 546,2; m/z pronađeno 547.2 [M H] .<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 4,87 (s, 1H), 4,63 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,56 - 3,48 (m, 2H), 1,79 -1,60 (m, 2H), 1,59 - 1,42 (m, 4H), 0,81 (t, J = 8,0 Hz, 2H), -0,11 (s, 9H).Korak B. (1- (1 H-indazol-5-il) -6- (trifluorometil) -1 H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metanol. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 329, koraci B i C.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,34 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H ), 6,78 (s, 1H), 5,38 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 5,3 Hz, 2H).

Primer 331: 7-metil-5- (2-metil-6- (trifluorometil) -1 H-pirolo [2.3-b] piridin-1-il) indolin-2-on.

[0954]

Korak A: 5- (2- (hlorometil) -6- (trifluorometil) -1 H-pirolo [2,3-b] piridin-1-il) -7-metilindolin-2-on. U staklenu bočicu je dodat 5- (2- (hidroksimetil) -6- (trifluorometil) -1H-pirolo [2,3-b] piridin-1-il) -7-metilindolin-2-on (Primer 329, 52 mg, 0,14 mmol), DCM (1,4 ml), N, N-diizopropiletilamin (50 ml, 0,29 mmol) i metansulfonil hlorid (33 mg, 0,29 mmol). Reakcija je zatvorena pod ambijentalnom atmosferom i mešana na 20 °C. Posle 60 minuta dodat je dodat metansulfonil hlorid (16 mg, 0,14 mmol). Posle mešanja na 20 °C još 60 minuta, reakcija je razblažena DCM (25 mL). Organska faza je isprana jednom zasićenim vodenim NaHC03(1 ml). Organska faza je osušena preko (MgS04), filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (85 mg) u obliku smeđe praškaste čvrste supstance. MS (ESI): masa izračunata za C18H13ClF3N3O, 379,1; m/z pronađeno, 380.1 [M H] .Korak B: 7-metil-5-(2-metil-6- (trifluorometil) -1 H-pirolo [2,3-b] piridin-1-il) indolin-2-on. U bočicu sa okruglim dnom koja sadrži 5-(2- (hlorometil) -6- (trifluorometil) -1H-pirolo [2,3-b] piridin-1-il) -7-metilindolin-2-on (85 mg, 0,22 mmol) u atmosferi azota je dodato 10 % Pd/C (24 mg, 0.022 mmol), zatim MeOH (4.5 ml). Suspenzija je mešana u atmosferi vodonika na 20 °C tokom 16 sati. Po završetku, reakciona posuda je pročišć ena azotom, a suspenzija je filtrirana kroz sloj Celite® 545 da bi se uklonili nerastvorljivi sastojci i isprana metanolom (ukupno 50 ml). Dobijeni filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišć avanjem (FCC, Si02, 0 do 5 % metanola u DCM) dobijeno je naslovljeno jedinjenje (36 mg, 47 %). MS (ESI): masa izračunata za C18H14F3N3O, 345,1; m/z pronađeno, 346.2 [M H] .<19>F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -67,11 (s).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,08-7,01 (m , 1H), 6,49 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).

Primer 332: 5- (2-izopropil-1 H-pirolo [2.3-b] piridin-1-il) -7-metil-1 H-indazol

[0955]

Korak A. 7-metil-N- (3-3-metilbut-1-vn-1-il) piridin-2-il) -1 H-indazol-5-amin. U staklenu zatvorenu epruvetu je dodat 2-hloro-3- (3-metilbut-1-in-1-il) piridin (intermedijar 35, 220 mg, 1,23 mmol), 7-metil-1H-indazol-5-amin ( 180 mg, 1,23 mmol), BrettPhos Pd treć e generacije predkatalizatora (111 mg, 0,122 mmol), Cs2CO3(1,20 g, 3,67 mmol) i 1,4-dioksan (6 ml). Dobijena suspenzija je degasirana mehurić ima kroz gas azota uz mešanje tokom 6 minuta. Epruveta je zatvorena pod atmosferom azota i zagrevana na 120 °C u uljnom kupatilu tokom 48 sati. Epruveta je ohlađena na 20 °C i dodat je dodatni BrettPhos Pd treć a generacija predkatalizatora (111 mg, 0,122 mmol). Dobijena suspenzija je ponovo degazirana propuštanjem kroz gas azota uz mešanje tokom 6 minuta pre ponovnog zatvaranja i zagrevanja na 120 °C još 48 sati. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 20 °C i podeljena između EtOAc (150 ml) i vodenog rastvora amonijum hlorida (50 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (50 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko (MgS04), filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Prečišć avanjem (FCC, Si02, 0 % do 5 % metanola u DCM)<+>dobija se naslovljeno jedinjenje (132 mg, 37 %). MS (ESI): masa izračunata za G18H18N4, 290,2; m/z pronađeno, 291.1 [M H]. Korak B: 5- (2-izopropil-1 H-pirolo [2.3-b] piridin-1-il) -7-metil-1 H-indazol. U bočicu je dodat 7-metil-N- (3- (3- metilbut-1-in-1-il) piridin-2-il) -1 H-indazol-5-amin (235 mg, 0,809 mmol), zlato (III) hlorid (24 mg, 0,081 mmol) i EtOH (16 ml) u redu. Bočica je zatvorena pod ambijentalnom atmosferom i mešana na 80 ° C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je filtrirana kroz teflonsku membranu od 0,45 mm i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišć avanjem (FCC, Si02, 0 do 10 % metanola u DCM) dobijeno je naslovljeno jedinjenje, koje je dalje prečišć eno preparativnom HPLC reverzne faze (95:5 do 5:95 voda: acetonitril sa 20 mM vodenim modifikatorom amonijum hidroksida) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (21 mg, 8 %) u obliku beličaste čvrste supstance. MS (ESI): masa izračunata za C19H18N4, 290,2; m/z pronađeno, 291.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,15 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,16 - 7,05 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 3,06 - 2,93 (m, 1H), 2,64 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Primer 333: 1- (7-hloro-1 H-indazol-5-il-2-metil-pirolo [2,3-b] piridin.

[0956]

Korak A. 7-hloro-5- (2-metil-1 H-pirolo [2,3-b] piridin-1-il) -1 - ((2- (trimetilsilil) etoksi) metil) -1 H-indazol. Jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 332, sledeć i korake A i B. U koraku A, koriste ć i 7- hloro-1 - ((2-(trimetilsilil) etoksi) metil) -1 H-indazol-5- amin (intermedijar 19) i 2-hloro-3- (prop-1-in-1-il) piridin (intermedijer 27). MS (ESI): masa izračunata za C21H25ClN4OSi, 412.1; m/z pronađeno, 413.0 [M H] .<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,21 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,4 Hz, 1H ), 7,44 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,08 (s, 2H), 3,66 - 3,57 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 0,99 - 0,94 (m, 2H), 0,03 (s, 9H). Korak B. 1- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2-metil-pirolo [2,3-b] piridin. U zatvorenu epruvetu koja sadrži suspenziju 7-hloro-5- (2-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-1-il) -1 - ((2- (trimetilsilil) etoksi) metil) - 1H-indazol (70 mg, 0,17 mmol) u bezvodnom THF (1,4 ml) dodat je TBAF (1 M u 1HF, 0,34 ml, 0,34 mmol). Epruveta je kratko isprana gasom azota, zatvorena i mešana na 100 °C (primeć eno refluksovanje) tokom 16 sati. Reakcioni rastvor je podeljen između EtOAc (50 ml) i zasić enog vodenog NaHCO3. Organska faza je osušena (MgS04), filtrirana i koncentrovana u vakumu. Ostatak je triturisan sa dietil etrom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (7,1 mg, 15 CDC13) δ 12,36 (br s, 1H), 8,32 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 ( d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 2,29 (s, 3H).

Primer 334: 5- [6- (difluorometil) -2-izopropil-pirolo [2,3-b] piridin-1-il] -7-metil-indolin-2-on.

[0957]

Korak A: 5 - ((6- (difluorometil) -3- (3-metilbut-1-in-1-il) piridin-2-il) amino) -7-metilindolin-2-on. U zatvorenu epruvetu je dodat 2-hloro-6- (difluorometil) -3- (3-metilbut-1-in-1-il) piridin (intermedijer 29,91 mg, 0,396 mmol), 5-amino-7-metilindolin -2-on (Intermedijar 10, 64 mg, 0,396 mmol), BrettPhos Pd treć a generacija predkatalizatora (36 mg, 0,0396 mmol), Cs2CO3(387 mg, 1,19 mmol), 1,4-dioksan (4,1 ml) Dobijena suspenzija je degasirana mehurić ima kroz gas azota uz mešanje tokom 4 min. Cev je zatvorena pod atmosferom azota i zagrevana na 110 °C u uljnom kupatilu tokom 12 sati. Reakciona smeša je ohlađena na 20 °C i podeljena između EtOAc (20 ml) i vodenog rastvora amonijum hlorida (20 ml). Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (4 X 80 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko (MgS04), filtrirani i koncentrovani. Prečišć avanjem (FCC, Si02, 0 % do 5 % metanola u DCM) dobijeno je naslovljeno jedinjenje (40 mg, 28 %). MS (ESI): masa izračunata za C20H19F2N3O, 355,2; m/z pronađeno, 356.1 [M H] .

Korak B: 5- [6- (difluorometil) -2-izopropil-pirolo [2,3-b] piridin-1-il] -7-metil-indolin-2-on. U staklenu zatvorenu epruvetu koja sadrži suspenziju 5 - ((6- (difluorometil) -3- (3-metilbut-1-in-1-il) piridin-2-il) amino) -7-metilindolin-2-ona (50 mg, 0,14 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (2,5 ml) dodat je TBAF (1 M u THF, 0,28 ml, 0,28 mmol). Epruveta je kratko isprana gasom azota, zatvorena i mešana na 100 °C (primeć eno refluksovanje) tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je podeljen između EtOAc (40 ml) i zasić enog vodenog rastvora amonijum hlorida (10 ml). Organska faza je osušena preko (MgS04), filtrirana i koncentrovana u vakumu. Prečišć avanjem (FCC, Si02, 0 % do 10 % metanola u DCM) dobijeno je naslovljeno jedinjenje (15.5 mg, 29 %). MS (ESI): masa izračunata za C20H19F2N3O, 355,1; m/z pronađeno, 356.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,57 (t , J = 55,7 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,07 -2,93 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 6H).19F NMR (376 MHz, CD3OD) 5 -112,87 (d, J = 55,7 Hz).

Primer 335: 1- (1 H-indazol-5-il) -2-izopropil-6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin.

[0958]

Korak A: N- (3- (3-metilbut-1-in-1-il) -6- (trifluorometil) piridin-2-il) -1 - ((2- (trimetilsilil) etoksi) metil) -1H-indazol- 5-amin. Tris (dibenzilidenaceton) dipaladijum (0) (214 mg, 0,234 mmol), XsantPhos (270 mg, 0,468 mmol) i Cs2CO3(2,13 g, 6,546 mmol) dodati su u rastvor 2-hloro-3- (3-metilbut- 1-in-1-il) -6- (trifluorometil) piridin (intermedijar 32, 597 mg, 1.205 mmol) u anhidrovanom toluenu (25 ml) dok je azot eliminisan. Posle 10 minuta, dodat je 2 - ((2- (trimetilsilil) etoksi) metil) -2H-indazol-5-amin (intermedijer 9.615 mg, 2.338 mmol) i smeša je mešana na 20 °C tokom 10 minuta. Zatim je smeša zagrevana na 100 °C tokom 3 sata. Dodati su EtOAc i voda. Organska faza je odvojena, osušena preko (MgS04), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišć avanje (FCC, Si02; 0:100 do 5:95 EtOAc/heptan) dalo je naslovljeno jedinjenje (597 mg, 52 %). MS (ESI): masa izračunata za C24H29F3N4OSi, 474.2; m/z pronađeno, 474.9 [M H] . Korak B: 1- (1 H-Indazol-5-il) -2-izopropil-6- (trifluorometil) pirolo [2.3-b] piridin. U staklenu zatvorenu epruvetu koja sadrži suspenziju N- (3- (3-metilbut-1-in-1-il) -6- (trifluorometil) piridin-2-il) -1 - ((2- (trimetilsilil) etoksi ) metil) -1 H-indazol-5-amin (597 mg, 0,629 mmol) u bezvodni tetrahidrofuran (10,3 ml) dodat je TBAF (1 M u THF, 2,5 ml, 2,5 mmol). Epruveta je zatvorena pod atmosferom azota i mešana na 110 °C preko noć i. Reakcioni rastvor je podeljen između EtOAc i zasićenog vodenog NaHCO3. Organska faza je osušena preko (MgS04), filtrirana i koncentrovana u vakumu. Prečišć avanjem (FCC, Si02, 0 % do 35 % EtOAc/heksani) dobijeno je naslovljeno jedinjenje (79 mg, 36 %). MS (ESI): masa izračunata za C18H15F3N4, 344.1; m/z pronađeno, 345.1 [M H] .<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 (s, 1H), 8,23 - 8,15 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 2,97 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Primer 336: 5- [2- (difluorometil) -6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il] -7-metil-indolin-2-on.

[0959]

Korak A: 1- (7-metil-2-oksoindolin-5-il-6- (trifluorometil) -1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-karbaldehid. U okruglu donju bočicu koja sadrži 5- (2- (hidroksimetil) -6- (trifluorometil) -1H-pirolo [2,3-b] piridin-1-il) -7-metilindolin-2-on (Primer 329, 310 mg, 0,858 mmol) je dodat Des -Martin periodinan (728 mg, 1,72 mmol) prać en DCM (6 ml). Bočica je zatvorena pod ambijentalnom atmosferom i brzo mešana na 20 °C tokom 60 minuta. Reakcija je ugašena dodavanjem zasić enog vodenog rastvora NaHC03(25 ml) i 10 % vodenog rastvora natrijum tiosulfata (25 ml). Tebifazna smeša je snažno mešana 2 sata, faze su odvojene, a vodena faza je još jednom ekstrahovana DCM-om, filtrirana i koncentrovana, dajuć i naslovljeno jedinjenje (295 mg, 96 %), u obliku svetlo smeđe čvrste supstance, koja se prenosi dalje u sledeć i korak bez daljeg prečiš ć avanja. MS (ESI): masa izračunata za C18H12F3N3O2, 359,1; m/z pronađeno, 360,0 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,18 ( s, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,59 (s, 2H), 2,26 (s, 3H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -64,88 (s). Korak B: 5- [2- (difluorometil) -6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il] -7-metil-indolin-2-on. U bočicu koja sadrži 1- (7-metil-2-oksoindolin-5-il) -6- (trifluorometil) -1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-karbaldehid (60 mg, 0,17 mmol) u atmosferi azota dodat je bezvodni DCM (3 ml), a reakciona smeša je degazirana. Posuda je ohlađena na 0 °C i polako je dodavan DAST (0,11 ml, 0,84 mmol) u kapima tokom 30 sekundi. Posle 1 min, bočica je uklonjena iz rashladnog kupatila i ostavljena da se zagreje na 20 °C u atmosferi azota. Posle 2 sata, bočica je zagrevana na 30 °C u vodenom kupatilu još 3 sata. Reakcija je ugašena sipanjem na led (20 ml) i ekstrahovana u DCM (ukupno 10 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko (MgS04), filtrirani i koncentrovani. Prečišć avanjem (FCC, Si02, od 0 do 5 % MeOH u DCM), dobija se naslovljeno jedinjenje koje je dalje prečišć eno (preparativni silikagel TLC, dve ploče od 20 cm x 20 cm, debljine 0,5 mm, 95:5 DCM/MeOH) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (11 mg, 17 %) kao čvrsta MS svetlosmeđe boje (ESI): masa izračunata za C18H12F5N3O, 381,1; m/z pronađeno, 382.0 [M H] .<19>F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -67,66 (s), -114,82 (d, J = 52,7 Hz).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,31 (s, 1H), 7,60 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,17 - 7,09 (m, 3H), 6,87 (t, J = 54,0 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 2,34 (s, 3H).

Primer 337: 6- [2- (difluorometil) -6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il] -3H-1,3-benzotiazol-2-on.

[0960]

Korak A: 6 - ((3- (3 - ((Tetrahidro-2H-piran-2-il) oksi) prop-1-in-1-il) -6- (trifluorometil) piridin-2-il) amino) -3 - ((2-tri-metilsilil) etoksi) metil) benzo [d] tiazol-2 (3H) -on. Rastvoru 2-hloro-3- (3 - ((tetrahidro-2H-piran-2-il) oksi) prop-1-in-1-il) -6- (trifluorometil) piridina (intermedijar 23, 595 mg , 1,75 mmol) u bezvodnom toluenu (19 ml) dodaju se Pd(dba)3(160 mg, 0,175 mmol), XsantPhos (203 mg, 0,350 mmol) i Cs2CO3(1,60 g, 4,90 mmol) pod azotom. Posle 10 minuta, dodat je 6-amino-3 - ((2- (trimetilsilil) etoksi) metil) benzo [d] tiazol-2 (3H) -on (intermedijar 16, 519 mg, 1,75 mmol) i smeša je mešana na 20 °C tokom 10 min. Zatim je smeša zagrevana na 100 °C tokom 3 sata. Po završetku, reakcionoj smeši su dodati EtOAc i voda. Organska faza je odvojena, osušena preko (MgS04), filtrirana i koncentrovana. Prečišć avanjem (FCC, Si02; od 0:100 do 5:95 EtOAc/heptan) dobijeno je naslovljeno jedinjenje (971 mg, 71 %). MS (ESI): masa izračunata za C27H32F3N3O4SSi 579,2, m/z pronađeno 580,0 [M H] .<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,06 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz) , 1H), 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,94 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,68 - 3,56 (m, 4H), 1,88 -1,75 (m, 2H), 1,74 - 1,62 (m, 4H), 0,97 - 0,89 (m, 2H), 0,02 (s, 9H). Korak B: 6- (2- (hidroksimetil) -6- (trifluorometil) -1H-pirolo [2,3-b] piridin-1-il) benzo [d] tiazol-2 (3H) -on. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Intermedijaru 63, koraci B i C. MS (ESI): masa izračunata za C16H10F3N3O2S 365,0, m/z pronađeno 365,9 [M H] . Korak C: 1- (2-okso-2,3-d1Hidrobenzo [d] tiazol-6-il) -6- (trifluorometil-1 H-pirolo [2,3-b] piridin-2-karbaldehid. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 336, korak A MS (ESI): masa izračunata za C16H8F3N3O2S, 363,0; m/z pronađeno, 363,7 [M H] .<1>H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9,97 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H). Korak D: 6- [2- (difluorometil) -6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il] -3H -1,3-benzotiazol-2-on. U rastvor 1- (2-okso-2,3-d1Hidrobenzo [d] tiazol-6-il) -6- (trifluorometil) -1 H-pirolo [2,3 -b] piridin-2-karbaldehid (65 mg, 0,14 mmol) u bezvodnom DCM (1,4 ml) na 0 °C dodat je Deoko-Fluor® (50 % rastvor u toluenu, 0,16 ml, 0,35 mmol), uklonjena je iz hladnog kupatila i reakciona smeša je mešana na 40 °C tokom 2 sata, zatim je reakciona temperatura povišena na 40 °C i dodatni Deoko-Fluor® (50 % rastvor u toluenu, 0,16 ml, 0,35 mmol) se dodaje u serijama na svak1H od 12 do 16 sati dok se ne potroši sav početni materijal. Smeša je razblažena zasić enom vodenim NaHC03i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je ispran vodom, osušen preko (MgS04), filtriran i koncentrovan u vakumu. Prečišć avanjem (FCC, Si02, od 0:100 do 70:30, EtOAc/heptani) dobijeno je naslovljeno jedinjenje (16 mg, 28 %). MS (ESI): masa izračunata za C16H8F5N3OS, 385,0; m/z pronađeno, 385.9 [M H] .<1>H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9,08 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,32 (dd , J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,68 (t, J = 53,6 Hz, 1H).

Primer 338: 7-hloro-5- (2-metilpirolo [2,3-b] piridin-1-il) indolin-2-on.

[0961]

[0962] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 332, korak A, koristeć i 2-hloro-3- (prop-lin-1-il) piridin (intermedijar 27) i 5-amino-7-hloroindolin -2-jedan (srednji nivo 18). MS (ESI): masa izračunata za C16H12ClN3O, 297,1; m/z pronađeno, 298.0 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,05 (dd, J = 3,9,2,3 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,30 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 3,6 Hz) , 1H), 7,14 - 7,09 (m, 1H), 6,42 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,70 (s, 1H), 2,32 (s, 3H).

Primer 339: 1- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin-3-ol.

[0963]

Korak A: 1- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -6- (triflurometil) -1 H-pirolo [2,3-b] piridin-3-karbaldehid. 1- (7-metil-2 - ((2-(trimetilsilil) etoksi) metil) -2H-indazol-5-il) -6- (trifluorometil) -1H-pirolo [2,3-b] piridin-3- karbaldehid (intermedijar 64, 124 mg, 0,261 mmol) je rastvoren u DCM (2 ml) i TFA (1 ml), a rezultujuć i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 sata. Isparljive materije su uklonjene pod smanjenim pritiskom. Prečišć avanjem (FCC, Si02, od 0:100 do 100: 0, EtOAc:heksani) dobijeno je naslovljeno jedinjenje u obliku beličaste čvrste supstance (61 mg, 68 %). MS (ESI): masa izračunata za C17H11F3N4O, 344,1; m/z pronađeno, 345.1 [M H] . Korak B: 1- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -6- (trifluorometil) -1 H-pirolo [2,3-b] piridin-3-il formata. Rastvoru 1- (7- metil-1H-indazol-5-il) -6-(trifluorometil) -1H-pirolo [2,3-b] piridin-3-karbaldehida (68 mg, 0,20 mmol) u DCM (4 mL) je dodat mCPBA (85 mg, 0.49 mmol) u jednom delu, a rezultujuć a smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko no ć i. Dodata je dodatna porcija mCPBA (85 mg, 0.49 mmol) i reakciona smeša je mešana 4 h. Zatim se reakcija razblaži sa 10 % Na2S03(5 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (5 ml x 3). Organski sloj je osušen preko (Na2S04) i koncentrovan u vakumu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (49 mg, 68 %), koje je korišć eno u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. MS (ESI): masa izračunata za C17H11F3N4O2, 360,1; m/z pronađeno, 361.1 [M H] . Korak C: 1- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -6-(trifluorometii) pirolo [2,3-b] piridin-3-ol. Rastvoru 1- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -6- (trifluorometil) -1 H-pirolo [2,3-b] piridin-3-il formata (40 mg, 0,11 mmol) u MeOH (1 ml) je dodat Na2C03(12 mg, 0,11 mmol) i rezultujuć a smeša je mešana 2 minuta. Smeša je ugašena sa 2 % limunske kiseline (5 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (5 ml x 3). Organski sloj je osušen (Na2S04) i koncentrovan u vakumu. Prečišć avanjem (FCC, Si02, od 0:100 do 50:50, EtOAc: DCM) dobijeno je naslovljeno jedinjenje (18,5 mg, 28 %). MS (ESI): masa izračunata za C16H11F3N4O, 332,1; m/z pronađeno, 333.1 [M H] .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,13-7,95 (m, 1,5 H), 7,95-7,75 (m, 1,5 H), 7,61 (t, J = 1,6 Hz, 0,5H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 0,5H), 2,64 (s, 3H). Primer 340: 3-(difluorometil)-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin.

[0964]

Korak A: 5-(3-(difluorometil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-2-((2-(trimetilsilil))etoksi)metil)-2H-indazol. U rastvor 1-(7-metil-2-((2-(trimetilsilil)etoksi) metil)-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbaldehida (Intermedijar 64, 50 mg, 0.10 mmol) u bezvodnom DCM (20 ml) dodat je DAST (105 µl, 0.78 mmol) i rezultujuća smeša je zagrevana na 50 °C tokom 2 sata, a zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Smeša je ohlađena na 0 °C i polako ugašena zas. vod. NaHCO3(5 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana sa DCM (3 x 5 ml), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, 0:100 do 25:75, EtOAc:Hex) dobijeno je naslovno jedinjenje (31 mg, 59%). MS (ESI): masa izračunata za C23H25F5N4OSi, 496.2; m/z pronađeno, 497.1 [M+H]<+>. Korak B: 3-(difluorometiin-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin. Rastvor 5-(3-(difluorometil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-2-((2- (trimetil-silil)etoksi)metil)-2H-indazola (31mg, 0,062 mmol ) u TBAF (1.0 M u THF, 0.25 ml) je mešan na 65 °C tokom 5 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena slanim rastvorom (5 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 5 ml). Organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani u vakuumu. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, 0:100 do 50:50, EtOAc/heksani) dobijeno je naslovno jedinjenje (7.5 mg, 33%). MS (ESI): masa izračunata za C17H11F5N4, 366.1; m/z pronađeno, 367.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.92 – 7.79 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 56.6, 55.4 Hz, 1H), 2.87 – 2.37 (m, 3H).

Primer 341: 6-metil-1- (7-metil-1 H-indazol-5-il) pirolo [2,3-b] pirdin.

[0965]

Korak A: 7-metil-5-(6-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-2 - ((2- (trimetilsilil) etoksi) metil) -2H- indazol. Smeša 5-bromo-7-metil-2 - ((2- (trimetilsilil) etoksi) metil) -2H-indazola (Intermedijar 13, 0.25 ml, 0.76 mmol), 6-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin (100 mg, 0.76 mmol), [Pd(II)(π-cinamil)Cl]2(24 mg, 0.045 mmol), BippyPhos (47 mg, 0.091 mmol) i natrijum terc-butoksida (105 mg, 1.06 mmol) u 1,4-dioksanu (5 ml) zagrevana je u mikrotalasnom reaktoru na 180 °C tokom 20 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa H2O i ekstrahovana sa EtOAc (5 ml x 3). Organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, 0:100 do 20:80, EtOAc: Hek) dobijeno je naslovno jedinjenje (251 mg, 85%). MS (ESI): masa izračunata za C22H28N4OSi, 392.2; m/z pronađeno, 393.2 [M+H]<+>. Korak B: 6-metil-1- (7-metil-1 H-indazol-5-il) pirolo [2,3-b] piridin. Rastvor 7-metil-5- (6-metil-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-2H-indazol (250 mg, 0.637 mmol) u TFA (1 ml) i DCM (2 ml) je mešan 3 h. Isparljive materije su uklonjene isparavanjem, a ostatak je bazifikovan sa 2M NH3u MeOH (2 ml). Dobijeni rastvor je mešan 1 h i isparljive materije su uklonjene u vakuumu. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, 0:100 do 100:0, EtOAc:Hek) dobijeno je naslovno jedinjenje (39.5 mg, 24%). MS (ESI): masa izračunata za C16H14N4, 262.1; m/z pronađeno, 263.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.86 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.55 (t, J = 0.8 Hz, 3H).

Primer 342: 5- (2-izopropil-6-metil-pirolo [2,3-b] piridin-1-il) indolin-2-on.

[0966]

Korak A: 1-(1H-indol-5-in-2-izopropil-6-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin. U rastvor 2-bromo-6-metil-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridina (Intermedijar 28, 630 mg, 2.65 mmol), terc-butil 5-amino-1H-indolo-1-karboksilata (Intermedijar 11, 799mg, 3.44 mmol), [Pd(II)(p-cimetil)Cl]2(27 mg, 0.053 mmol) i kalijum terc-butoksida (890 mg, 7.94 mmol) u bezvodnom toluenu (31 ml) dodati su DavePhos (26 mg, 0.066 mmol). Rastvor je refluksovan na 110 °C tokom 18 sati, a zatim je ostavljen da se ohladi na 20 °C. Reakcija je razblažena sa EtOAc, filtrirana kroz sloj Celite® 545 i koncentrovana u vakuumu. Prečišć avanjem (FCC, SiO2, 0% do 60% EtOAc/heptani) dobijeno je naslovno jedinjenje (170 mg, 22%) u obliku žutog ulja. Korak B: 5- (2-izopropil-6-metil-pirolo [2,3-b] piridin-1-il) indolin-2-on. U rastvor 1- (1 H-indol-5-il)-2-izopropil-6-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridina (170 mg, 0.59 mmol) u dejonizovanoj vodi (0.5 ml) i ledene sirć etne kiseline (5 ml) dodat je piridinijum tribromid (188 mg, 0.587 mmol). Rastvor je mešan na 80 °C tokom 24 sata, a zatim je ostavljen da se ohladi na 20 °C. Rastvor je sipan u zasić eni vod. NaHCO3(50 ml) i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispran vodom, slanim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Prečišć avanjem (FCC, SiO2, 0 do 80% EtOAc/heptani) dobijeno je naslovno jedinjenje koje je prečišć eno (preparativna reverzno fazna HPLC, gradijent od 57% 10mM NH4CO3H pH 9 rastvor u vodi, 43% CH3CN do 40% 10mM rastvora NH4CO3H pH 9 u vodi, 60% CH3CN) dajuć i naslovno jedinjenje (16 mg, 9%) u obliku bele praškaste čvrste mase MS (ESI): masa izračunata za C19H19N30, 305.2; m/z pronađeno, 306.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (br. S, 1H), 7.79 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.09, 2.02 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.89 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.34-2.45 (m, 3H), 1.15 (d, J = 6.94 Hz, 6 H).

Primer 343: 2- (4-fluorofenil) -1- (1 H-indol-5-il) -6-metoksi-pirolo [2,3-b] piridin.

[0967]

[0968] U rastvor 2-bromo-3-((4-fluorofenil)etinil)-6-metoksipiridina (Intermedijer 44, 531 mg, 0.867 mmol) u bezvodnom toluenu (9 ml) dodat je XPhos (83 mg, 0.17 mmol), Pd2(dba)3(79 mg, 0.088 mmol) i kalijum tercbutoksid (292 mg, 2.60 mmol). Posle 10 minuta, dodat je terc-butil 5-amino-1H-indol-1-karboksilat (Intermedijar 11, 201 mg, 0.867 mmol). Dobijeni rastvor je refluksovan na 100 °C tokom 3 sata, a zatim ostavljen da se ohladi na 20 °C. Reakcija je podeljena između EtOAc i vode. Organska faza je odvojena, osušena (MgSO4), filtrirana, i koncentrovan u vakuumu, deprotekcija nije potrebna. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, 0% do 30% EtOAc/heptani) je dobijeno naslovno jedinjenje (60 mg, 19%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izračunata za C22H16FN3O, 357.1; m/z pronađeno, 358 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 7.53 – 7.42 (m, 3H), 7.41 – 7.30 (m, 3H), 7.11 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 ( d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.90 (s, 3H).

Primer 344: 2- (4-fluorofenil) -1-indolin-5-il-pirolo [2,3-b] piridin.

[0969]

Korak A: terc-butil 5- (2- (4-fluorofenil) -1 H-pirolo [2.3-b] piridin-1-il) indolin-1-karboksilat. Rastvoru 2-bromo-3-((4-fluorofenil)etinil)piridina (Intermedijer 42, 340 mg, 1.23 mmol) u bezvodnom toluenu (15 ml) dodat je Pd2(dba)3(113 mg, 0,123 mmol) , XPhos (117 mg, 0.246 mmol) i kalijum terc-butoksid (414 mg, 3.69 mmol) pod N2. Posle 10 minuta, dodat je terc-butil 5-aminoindolin-1-karboksilat (Intermedijer 12, 519 mg, 1.75 mmol) i smeša je mešana na 20 °C tokom 10 minuta. Zatim je smeša zagrevana na 100 °C tokom 3 sata. Dodati su EtOAc i voda. Organska faza je odvojena i osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana. Prečišćavanjem (FCC, SiO2; 0:100 do 30:70, EtOAc/heptan) dobijeno je naslovno jedinjenje (330 mg, 62%). Korak B: 2-(4-fluorofenil)-1-indolin-5-ilpirolo [2,3-b] piridin. U tikvicu napunjenu terc-butil 5-(2- (4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b] piridin-1-il) indolin-1-karboksilatom (330 mg, 0,77 mmol) dodat je HCl (4 M rastvor u 1,4-dioksanu, 2 ml, 8 mmol). Smeša je mešana na 20 °C tokom 15 minuta. Reakcija je koncentrovana u vakuumu, azeotropirana toluenom nekoliko puta. Ostatak je tretiran vodenim rastvorom NaHCO3do pH> 7, zatim je ekstrahovan sa DCM. Organske faze su kombinovane, osušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, 0% do 10% EtOAc/heptani) dobijeno je naslovno jedinjenje (157 mg, 63%) u obliku bele čvrste supstance. MS (ESI): masa izračunata za C21H16FN3, 329.1; m/z pronađeno, 330 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 – 8.27 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.97 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.62 ( d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 8.4 Hz, 2H).

Primer 345: 2- (4-fluorofenil) -1- (1H-indol-5-il) pirolo [2,3-b] piridin.

[0970]

[0971] U rastvor 2-(4-fluorofenil)-1-indolin-5-il-pirolo [2,3-b] piridina (Primer 344, 150 mg, 0.46 mmol) u toluenu (10 ml) dodat je mangan dioksid (79 mg, 0.91 mmol). Suspenzija je mešana na 80 °C tokom 3 sata, a zatim je ostavljena da se ohladi na 20 °C. Suspenzija je filtrirana kroz sloj Celite® 545 i koncentrovana u vakuumu. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, 0 do 20% EtOAc u DCM), dobijeno je naslovno jedinjenje koje je triturisano sa diizopropil etrom dajući naslovno jedinjenje (57 mg, 36%) u obliku smeđe čvrste MS (ESI): masa izračunata za C21H14FN3, 327.1; m/z pronađeno, 328 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1H), 8.21-8.13 (m, 1H), 8.10 – 8.01 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47 – 7.31 (m, 4H ), 7.21-7.05 (m, 3H), 6.91 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.46 (s, 1H).

Primer 346: 5- [3-bromo-2- (4-fluorofenil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il] indolin-2-on.

[0972]

Korak A: 3,3-dibromo-5- (3-bromo-2- (4-fluorofenil) -1 H-pirolo [2, 3-b] piridin-1-il) indolin-2-on. U rastvor 2-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)pirolo[2,3-b]piridina (Primer 345, 157 mg, 0.480 mmol) u t-BuOH (14 ml) je u obrocima dodavan piridinijum tribromid (512 mg, 1.44 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na 20 ° C tokom 2.5 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, a ostatak je razblažen sa EtOAc i ispran vodom. Vodena faza je ponovo ekstrahovana sa EtOAc, a kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane u vakuumu dajući naslovno jedinjenje (278 mg, 100%), koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Korak B.5- [3-bromo-2- (4-fluorofenil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il] indolin-2-on. U rastvor 3,3-dibromo-5-(3-bromo-2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona (278 mg, 0.48 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (5 ml) u atmosferi azota je dodata cinkova prašina (314 mg, 4.8 mmol). Dobijena suspenzija je mešana na 20 °C tokom 30 minuta, zatim filtrirana kroz sloj Celite® 545 i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razblažen sa EtOAc i ispran zasićenim vod. NaHCO3. Organska faza je odvojena, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, 0 do 50% EtOAc/heptani) dobijeno je naslovno jedinjenje (88 mg, 43%). MS (ESI): masa izračunata za C21H13BrFN3O, 421.0; m/z pronađeno, 422 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 8.35 – 8.26 (m, 1H), 7.98 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 7.29 – 7.20 (m, 3H), 7.00 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ), 3.49 (s, 2H). Primer 347: 5- [2- (4-fluorohenil) pirolo [2.3-b] piridin-1-il] indolin-2-on.

[0973]

[0974] U rastvor 5-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-ona (Primer 346, 81 mg, 0.19 mmol) u MeOH (5 ml) i TEA (27 µL, 0.19 mmol) u atmosferi azota dodat je 10% Pd/C (10 mg). Posuda je mešana u atmosferi vodonika na 20 °C. Posle 16 sati, reakcija je produvavana azotom. Suspenzija je filtrirana kroz sloj Celite® 545, a rezultujući filtrat je koncentrovan. Ostatak je tretiran sa zasićenim vod. NaHCO3i ekstrahovan sa DCM. Organska faza je odvojena, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rekristalizovan u acetonitrilu dajući naslovno jedinjenje (26 mg, 39%) u obliku smeđe čvrste supstance. MS (ESI): masa izračunata za C21H14FN3O, 343.1; m/z pronađeno, 344 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.25 - 8.16 (m, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.29 – 7.12 (m, 4H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz , 1H), 6.88 – 6.79 (m, 2H), 3.53 (s, 2H).

Primer 348: 6-fluoro-2- (4-fluorofenil) -1- (1H-indol-5-il) piro [2,3-b] piridin.

[0975]

Korak A: N-(6-fluoro-3-((4-fluorohenil)etinil)piridin-2-il)-1H-indol-5-amin. Rastvoru 2-bromo-6-fluoro-3-((4-fluorofenil)etinil)piridina (Intermedijer 45, 484 mg, 1.23 mmol) u bezvodnom toluenu (51 ml) dodat je Pd2(dba)3(2.80 g, 4.76 mmol), XPhos (454 mg, 0.952 mmol) i Cs2CO3(4.65 g, 14.3 mmol) u struji azota. Posle 10 minuta, dodat je terc-butil 5-amino-1H-indol-1-karboksilat (Intermedijer 11, 1.11 g, 4.76 mmol) i smeša je mešana na 20 °C tokom 10 minuta. Zatim je smeša zagrevana na 100 °C tokom 3 sata. Po završetku, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i dodati su EtOAc i voda. Organska faza je odvojena, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana. Prečišćavanjem (FCC, SiO2; 0:100 do 10:90 EtOAc/heptan) dobija se jedinjenje iz naslova (1.60 g, 75%). Korak B: 6-fluoro-2- (4-fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)pirolo[2,3-b]piridin. U zatvorenu epruvetu koja sadrži suspenziju N-(6-fluoro-3-((4-fluorofenil)etinil)piridin-2-il)-1H-indol-5-amina (1.60 g, 3.59 mmol) u anhidrovanom THF (29 ml) dodat je TBAF (1 M u THF, 7.2 ml, 7.2 mmol). Epruveta je na kratko produvavana gasovitim azotom i zatvorena u atmosferi azota. Epruveta je mešana na 110 °C tokom 90 minuta. Reakcioni rastvor je podeljen između EtOAc i zasićenog vodenog NaHCO3. Organska faza je osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Prečišćavanje (FCC, SiO2, 0% do 20% EtOAc/heptani) dalo je jedinjenje iz naslova (344 mg, 28%). MS (ESI): masa izračunata za C21H13F2N3, 345,1; m/z pronađeno, 346 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H), 8.22 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.47 – 7.39 (m, 2H) , 7.34 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.97 – 6.86 (m, 3H), 6.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H).

Primer 349: 5-[3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)pirolo [2,3-b] piridin-1-il] indolin-2-on.

[0976]

Korak A: 3,3-Dibromo-5-(3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2 -on. Rastvoru 6-fluoro-2-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)pirolo[2,3-b]piridina (Primer 348, 100 mg, 0.290 mmol) u terc-butanolu (2.8 ml) u porcijama je dodat piridinijum tribromid (309 mg, 0.869 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na 20 °C tokom 15 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, a ostatak je razblažen sa EtOAc i ispran vodom. Vodena faza je ponovo ekstrahovana sa EtOAc, a kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane u vakuumu dajući naslovno jedinjenje (173 mg, 100%), koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Korak B: 5-(3-Bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-on. U rastvor 3,3-dibromo-5-(3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona (173 mg, 0.48 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (3 ml) u atmosferi azota dodata je cinkova prašina (190 mg, 2,90 mmol). Dobijena suspenzija je mešana na 20 °C tokom 60 minuta, zatim filtrirana kroz sloj Celite® 545 i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razblaži sa EtOAc i ispran sa zasićenim vod. NaHCO3. Organska faza je odvojena, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, 0 do 50% EtOAc/heptani) dobijeno je naslovno jedinjenje (53 mg, 42%) u obliku bele čvrste supstance. MS (ESI): masa izračunata za C21H12BrF2N3O, 439.0; m/z pronađeno, 440.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 8.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 – 7.36 (m, 2H), 7.31 – 7.17 (m, 3H), 7.08 ( d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H).

Primer 350: 5-[6-fluoro-2-(4-fluorofenil) pirolo [2,3-b] pidin-1-il] indolin-2-on.

[0977]

[0978] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 347, koristeći 5-(3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-on (Primer 349). MS (ESI):masa izračunata za C21H13F2N3O, 361.1; m/z pronađeno, 362 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 8.22 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.25 – 7.11 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H).

Primer 351: 1-(1H-indol-5-il)-2-metil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin.

[0979]

Korak A: (1-(1H-indol-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)metanol. Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 337, Koraci A-B, polazeći od 2-hloro-3-(3- ((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridina (Intermedijar 23) i terc-butil 5-amino-1H-indol-1-karboksilata (Intermedijer 11). MS (ESI): masa izračunata za C17H12F3N3O 331.1; m/z pronađeno 331.9 M+H] .<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 – 7.45 (m, 4H), 7.10 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.,75 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.36 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.4 Hz, 2H ).

Korak B: 1- (1 H-indol-5-il) -2-metil-6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin. Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 331, Koraci AB. MS (ESI): masa izračunata za C17H12F3N3, 315.1; m/z pronađeno, 316.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 – 7.47 (m, 4H), 7.06 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 2.30 (s, 3H).

Primer 352: 5- [2-metil-6- (trifluorometil) pirolo [2.3-b] piridin-1-il] indolin-2-on.

[0980]

Korak A: 3,3-Dibromo-5-(3-bromo-2-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-on. U rastvor 1-(1H-indol-5-il)-2-metil-6-(trifluorometil)pirolo [2,3-b] piridina (Primer 351, 120 mg, 0. 320 mmol) u t-butanolu (10 ml) u porcijama je dodat piridinijum tribromid (341 mg, 0.959 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na 20 °C tokom 2,5 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, a ostatak je razblažen sa EtOAc i ispran vodom. Vodena faza je ponovo ekstrahovana sa EtOAc, a kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane u vakuumu dajući naslovno jedinjenje (182 mg, 100%), koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Korak B: 5-(3-bromo-2-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-on. U rastvor 3,3-dibromo-5- (3-bromo-2-metil-6- (trifluorometil) -1 H-pirolo [2,3-b] piridin-1-il) indolin-2-ona (181 mg, 0.319 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (3.3 ml) u atmosferi azota je dodata cinkova prašina (208 mg, 3.19 mmol). Dobijena suspenzija je mešana na 20 °C tokom 30 minuta, zatim filtrirana kroz sloj Celite® 545 i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razblažen sa EtOAc i ispran zasićenim vod. NaHCO3. Organska faza je odvojena, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, 0 do 40% EtOAc/heptani) dobijeno je naslovno jedinjenje (27 mg, 21%) kao bela čvrsta supstanca. Korak C: 5-[2-metil-6-(trifluorometil)pirolo[2.3-b]piridin-1-il]indolin-2-on. U tikvicu sa okruglim dnom koja sadrži rastvor 5-(3-bromo-2-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il) indolin-2-ona (27 mg , 0.066 mmol) u metanolu (1.7 µL) i TEA (9.2 µL, 0.066 mmol) u atmosferi azota je dodat 10% Pd/C (3.5 mg). Posuda je mešana u atmosferi vodonika na 20 ° C. Posle 16 sati, reakcija je produvavana azotom. Suspenzija je filtrirana kroz sloj Celite® 545, a rezultujući filtrat je koncentrovan. Ostatak je tretiran zasićenim vod. NaHCO3i ekstrahovan sa DCM. Organska faza je odvojena, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, 0 do 70% EtOAc/heptani) dobijeno je naslovno jedinjenje (11.5 mg, 52%). MS (ESI): masa izračunata za C17H12F3N3O, 331.1; m/z pronađeno, 332.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 10.61 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (d , J = 9.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.31 (s, 3H). Primer 353: 7-metil-5- (2-metil-1 H-pirolo [2.3-b] piridin-1-il) indolin-2-on.

[0981]

[0982] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 331, polazeći od 5-(2- (hidroksimetil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-ona (Intermedijar 63). MS (ESI): masa izračunata za C17H15N3O, 277.1; m/z pronađeno, 278.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 7.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.63 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).

Primer 354: 5- (2-metil-6- (trifluorometil) -1H-pirolo [2,3-b] piridin-1-il) -1H-indazol.

[0983]

[0984] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 331, primenom (1-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo [2,3-b]piridina-2-il)metanol (Primer 330).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.36 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 2.33 (s, 3H).

Primer 355: 6-(2-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-on.

[0985]

[0986] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 331, koristeći 6-(2- (hidroksimetil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-on (Primer 337, proizvod iz koraka B).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz , 1H), 7.38 – 7.27 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 2.33 (s, 3H).

Primer 356: 1- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2-izopropil-pirolo [2,3-b] piridin.

[0987]

[0988] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 332 u koraku A, koristeći 2-hloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridin (Intermedijer 35) i 7-hloro-1H-indazol-5-amin. MS (ESI): masa izračunata za C17H15ClN4, 310,1; m/z pronađeno, 311.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) 8. 25 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (d , J = 1.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.06-2.96 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

Primer 357: 7-Hloro-5-(2-izopropilpirolo [2,3-b] piridin-1-il) indolin-2-on.

[0989]

[0990] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 332 u koraku A, upotrebom 2-hloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridina (Intermedijer 35) i 5- amino-7-hloroindolin-2-ona (Intermedijar 18). MS (ESI): masa izračunata za C18H16ClN3O, 325,1; m/z pronađeno, 326.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.04 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.04 - 2.94 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

Primer 358: 5-(2-izoprolpirolo[2.3-b]piridin-1-il)-7-metil-indolin-2-on.

[0991]

[0992] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 332 u koraku A, koristeći 2-hloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridin (Intermedijer 35) i 5 -amino-7-metilindolin-2-on (Intermedijar 10). MS (ESI): masa izračunata za C19H19N3O, 305.2; m/z pronađeno, 306.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.09 – 7.06 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.06 – 2.93 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

Primer 359: 5- (2-ciklopropilpirolo [2,3-b] piridin-1-il) -7-metil-indolin-2-on.

[0993]

[0994] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 332 u koraku A, koristeći 2-hloro-3-(ciklopropiletinil)piridin (Intermedijar 36) i 5-amino-7-metilindolin-2-on (Intermedijar 10). MS (ESI): masa izračunata za C19H17N3O, 303.1; m/z pronađeno, 304.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.03 – 7.99 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.91 – 7.85 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.11 ( d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 – 7.04 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.76 -1.68 (m, 1H), 0.93 – 0.87 (ddd, J = 8.3, 6.5, 4.1 Hz, 2H), 0.82 - 0.76 (m, 2H).

Primer 360: 5- (2-izopropil-6-metil-pirolo [2.3-b] piridin-1-il) -7-metil-indolin-2-on.

[0995]

[0996] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 332 u koraku A, upotrebom 2-bromo-6-metil3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridina (Intermedijer 28) i 5-amino-7-metilindolin-2-ona (Intermedijar 10). MS (ESI): masa izračunata za C20H21N3O, 319.2; m/z pronađeno, 320.3 M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.33 (s , 1H), 3.62 (s, 2H), 2.99 – 2.85 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

Primer 361: 7-fluoro-5- (2-izopropilpirolo [2,3-b] piridin-1-il) indolin-2-on.

[0997]

[0998] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 332 u koraku A, koristeći 5-amino-7-fluoroindolin-2-on (Intermedijar 17) i 2-hloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il) piridin (Intermedijar 35). MS (ESI): masa izračunata za C18H16FN3O, 309.1; m/z pronađeno, 310.2 [M+H]<+>.<19>F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -134.17 (d, J = 10.6 Hz).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.12 – 7.06 (m, 2H), 6.45 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

Primer 362: 7-fluoro-5- (2-izopropil-6-metil-pirolo [2,3-b] piridin-1-il) indolin-2-on.

[0999]

[1000] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 332 u koraku A, koristeći 5-amino-7-fluoroindolin-2-on (Intermedijar 17) i 2-bromo-6-metil-3- (3-metilbut-1-in-1-il) piridin (Intermedijer 28). MS (ESI): masa izračunata za C19H18FN3O, 323.1; m/z pronađeno, 324.1 [M+H]<+>.<19>F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -134.38 (d, J = 10.7 Hz).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 – 7.06 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.03 – 2.90 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

Primer 363: 7-fluoro-5- (2-metilpirolo [2,3-b] piridin-1-il) indolin-2-on.

[1001]

[1002] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 332 u koraku A, koristeći 5-amino-7-fluoroindolin-2-on (Intermedijar 17) i 2-hloro-3- (prop-1) -in-1-il) piridin (Intermedijar 27). MS (ESI): masa izračunata za C16H12FN3O, 281,1; m/z pronađeno, 282.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.21 (dd, J = 3.9, 0.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.12 – 7.02 (m, 3H), 6.35 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.33 (s, 3H). Primer 364: 7-fluoro-5- [2-metil-6- (trifluorometil) pirolo [2.3-b] piridin-1-il] indolin-2-on.

[1003]

[1004] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 332 u koraku A, korišćenjem 2-hloro-3-(prop1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridina (Intermedijar 26) i 5-amino-7-fluoroindolin-2-on (Intermedijar 17). MS (ESI): masa izračunata za C17H11F4N3O, 349.1; m/z pronađeno, 350.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.21 (s, 3H).

Primer 365: ( RS )-7-fluoro-5-[2-tetrahidrofuran-3-il-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il] indolin-2-on.

[1005]

[1006] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 334 u koraku A, korišćenjem 2-hloro-3 -((tetrahidrofuran-3-il) etinil) -6- (trifluorometil) piridina (Intermedijer 30 ) i 5-amino-7-fluoroindolin-2-ona (Intermedijar 17). MS (ESI): masa izračunata za C20H15F4N3O2, 405.1; m/z pronađeno, 406.0 [M+H]<+>.<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -65,69 (s), -131.48 (d, J = 10.0 Hz).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 – 7.02 (m, 2H) , 6.53 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.07 – 3.99 (td, J = 8.3, 5.3 Hz, 1H), 4.00 – 3.92 (dd, J = 8.4, 7. 3 Hz, 1H), 3.92 – 3.83 (dt, J = 8.6, 7.3 Hz, 1H), 3.83 – 3.74 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 3.65 – 3.64 (m, 1H), 3.52 – 3.38 (dt, J = 14.9, 7.7 Hz, 1H), 2.33 -2.19 (m, 1H), 2.14 – 2.02 (dq, J = 12.4, 7.5 Hz, 1H).

Primer 366: 7-fluoro-5-[2-(metoksimetil)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-on.

[1007]

[1008] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 334, u Koraku A, koristeći 5-amino-7-fluoroindolin-2-on (Intermedijar 17) i 2-hloro-3- (3-metoksiprop-1-in-1-il)-6- (trifluoro-metil) piridin (Intermedijar 31). MS (ESI): masa izračunata za C18H13F4N3O2, 379.1; m/z pronađeno, 380.1 [M+H]<+>.<19>F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -67.43 (s), -134.62 (d, J = 10.7 Hz).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 – 7.18 (m, 2H), 6.80 (s, 1H) , 4.51 (s, 2H), 3.67 (br. s., 1H), 3.31 (s, 3H).

Primer 367: 5- [2-izopropil-6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il] -7-metil-indolin-2-on.

[1009]

[1010] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 334, u koraku A, korišćenjem 2-hloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridina (Intermedijar 32) i 5-amino-7-metilindolin-2-on (Intermedijar 10). MS (ESI): masa izračunata za C20H18F3N3O, 373.1; m/z pronađeno, 374.3 [M+H]+.<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -63,84 (s).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 8.21 – 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 – 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.96 – 2.87 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.22 – 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H). Primer 368: ( RS )-5-[2-(1-metoksietil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-7-metil-indolin-2-on.

[1011]

[1012] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 334, u koraku A, korišćenjem 2-hloro-3-(3-metoksibut-1-in-1-il) piridina (Intermedijar 37) i 5-amino-7-metilindolin-2-ona (Intermedijer 10). MS (ESI): masa izračunata za C19H19N3O2, 321.1; m/z pronađeno, 322.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.12 – 8.07 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.05 – 8.01 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.16 – 7.09 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.64 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 4.48 – 4.40 (kd, J = 6.5, 0.7 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

Primer 369: 7-fluoro-5- [2-izopropil-6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il] indolin-2-on.

[1013]

[1014] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 334, u koraku A, korišćenjem 2-hloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridina (Intermedijar 32) i 5-amino-7-fluoroindolin-2-ona (Intermedijar 17). MS (ESI): masa izračunata za C19H15F4N3O, 377.1; m/z pronađeno, 378.1 [M+H]<+>.<19>F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -67.17 (s), -134.25 (d, J = 10.6 Hz).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 – 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 – 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 – 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.59 – 6.50 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.13 – 2.99 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.31 – 1.22 (d, 6H ).

Primer 370: 2-izopropil-1- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin.

[1015]

[1016] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 334, u koraku A, koristeći 2-hloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridin (Intermedijar 32) i 7-metil-1 H-indazol-5-amin. MS (ESI): masa izračunata za C19H17F3N4, 358.1; m/z pronađeno, 359.3 [M+H]<+>.<19>F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -67.11 (s).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H), 8.11 – 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 – 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.13 – 2.96 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H ), 1.27 -1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

Primer 371: 2-(3-fluoropropil)-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin.

[1017]

[1018] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 334, u koraku A, korišćenjem 2-hloro-3-(5-fluoropent-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridina (Intermedijar 24) i 7-metil-1 H-indazol-5-amina. MS (ESI): masa izračunata za C19H16F4N4, 376.1; m/z pronađeno, 377.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, acetonitril-d3) δ 8.14 – 8.07 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (dq, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 47.1, 5.9 Hz, 2H), 2.81 – 2.72 (m, 2H), 2.62 (s, 3H) ), 2.06 – 1.88 (m, 2H).

Primer 372: 1-(7-hloro-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluoropropil)-6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin.

[1019]

[1020] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 334, u koraku A, korišćenjem 2-hloro-3-(5-fluoropent-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridina (Intermedijar 24) i 7-hloro-1 H-indazol-5-amina. MS (ESI): masa izračunata za C18H13ClF4N4, 396.1; m/z pronađeno, 397.1 M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, acetonitril-d3) δ 8.02 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.37 – 7.24 (m, 2H), 6.41 (m, 1H), 4.21 (td, J = 47.1, 6.5 Hz, 2H), 2.61-2.57 (m, 2H), 1.87 – 1.69 (m, 2H).

Primer 373: 2-metil-1- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -6- (trifluorometil) pirolo [2.3-b] piridin.

[1021]

[1022] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 334, u koraku A, upotrebom 2-hloro-3-(prop1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridina (Intermedijar 26) i 7-metil-1H-indazol-5-amina. MS (ESI): masa izračunata za C17H13F3N4, 330.1; m/z pronađeno, 331.0 M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.34 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (s , 1H), 6.89 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). Primer 374: 1-(7-hloro-1H-indazol-5-il) -2-metil-6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin.

[1023]

[1024] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 334, u koraku A, korišćenjem 2-hloro-3-(prop1-in-l-il)-6-(trifluorometil)piridina (Intermedijar 26) i 7-hloro-1 H-indazol-5-amin. MS (ESI): masa izračunata za C16H10ClF3N4, 350,1; m/z pronađeno, 351 [M+H]+.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.04 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.52 (d , J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H).

Primer 375: 2-metil-1- (7-metil-1 H-indazol-5-il) pirolo [2.3-b] piridin.

[1025]

[1026] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 334, u koraku A, korišćenjem 2-hloro-3-(prop-1-in-l-il)piridin (Intermedijar 27) i 7-metil-1H- indazol-5-amina. MS (ESI): masa izračunata za C16H14N4, 262.1; m/z pronađeno, 263.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.32 – 8.27 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).

Primer 376: 5-[2-izopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b] piridin.

[1027]

[1028] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 335, u koraku A, korišćenjem 2-hloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridina (Intermedijar 32) i 1-((2- (trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-amina (Intermedijar 20). MS (ESI): masa izračunata za C17H14F3N5, 345.1; m/z pronađeno, 346.0 [M+H]<+>.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.03 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.03 -2.88 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H) .

Primer 377: 1- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin.

[1029]

5-(6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-((2-(trimetilsilil)etoksi) metil)-2H-indazol (Intermedijar 64, proizvod iz Koraka A, 350 mg, 0.784 mmol) u DMF (1 ml) je polako dodavan u dobijeni rastvor. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, zatim na 50 °C tokom 15 minuta, a zatim je ostavljena da stoji na 0 °C preko noći. Smeša je zatim ponovo mešana na 50 ° C tokom 1 sata. Reakciona smeša je dodata u vodu; rezultujuća smeša je tretirana zasićenim rastvorom NaHCO3(2 ml) do pH = 9. Dvofazna smeša je zatim ekstrahovana sa EtOAc (5 ml x 3), a kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani u vakuumu. Prečišćavanjem (FCC, SiO2, EtOAc: DCM, 0:100 do 25:75) dobijeno je jedinjenje iz naslova (85 mg, 39%). MS (ESI): masa izračunata za C16H11F3N4, 316.1; m/z pronađeno, 317.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.38 (s, 1H), 8.16-8.08 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 1.9, 1.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.61 (t, J = 0.8 Hz, 3H).

Primer 378: 7-metil-5-(6-metil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il) indolin-2-on.

[1031]

[1032] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 341, Korak A, koristeći 5-bromo-7-metilindolin-2-on i 6-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin. MS (ESI): masa izračunata za C17H15N3O, 277.1; m/z pronađeno, 278.1 [M+H]+.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) d 8.10 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.33 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.34 (s, 3 H).

Primer 379: 7-fluoro-5- (6-metilpirolo [2,3-b] piridin-1-il) indolin-2-on.

[1033]

[1034] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 341. Korak A. koristeći 5-bromo-7-fluoroindolin2-on i 6-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin. MS (ESI): masa izračunata za C16H12FN3O, 281.1; m/z pronađeno, 282.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) d 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.34 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 1.0 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H).

Primer 380: 5- (2-ciklopropil-6-metil-pirolo [2,3-b] piridin-1-il) indolin-2-on.

[1035]

[1036] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 342, polazeći od 2-bromo-3-(ciklopropiletinil)-6-metilpiridina (Intermedijer 39) i terc-butil 5-amino-1H-indol-1-karboksilata (Intermedijer 11). MS (ESI): masa izračunata za C19H17N3O, 303.1; m/z pronađeno, 304.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 10.56 (br s, 1H), 7.74 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 – 7.16 (m, 2H), 7.11 – 6.84 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.65 (br s, 1H), 0.98 – 0.61 (m, 4H).

Primer 381: 2- (4-fluorofenil) -1- (1 H-indol-5-il) -6-metil-pirolo [2,3-b] piridin.

[1037]

[1038] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 342, izostavljajući korak B, i započinjući sa 2-bromo-3-((4-fluorofenil)etinil)-6-metilpiridinom (Intermedijer 40) i terc-butil 5-amino-1H-indol-1-karboksilatom (Intermedijer 11). MS (ESI): masa izračunata za C22H16FN3, 341.1; m/z pronađeno, 342.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (br s, 1H), 7.86 (d, J = 7.86 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.85 Hz, 1H), 7.22 – 7.27 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.55 Hz, 1H), 7.12 – 7.14 (m, 1H), 6.97 – 7.03 (m, 2H), 6.83 – 6.91 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.44 (ddd, J = 3.12, 2.08, 0.81 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H).

Primer 382: 5- [2- (4-fluorofenil) -6-metil-pirolo [2,3-b] piridin-1-il] indolin-2-on.

[1039]

[1040] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 342, polazeći od 2-bromo-3 - ((4-fluorofenil)etinil)-6-metilpiridina (Intermedijar 40) i 5-amino-indolin-2-ona. MS (ESI): masa izračunata za C22H16FN3O, 357.1; m/z pronađeno, 358.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.20 – 7.26 (m, 3H), 7.06 (dd, J = 8.38, 2.02 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 69.4 – 7.00 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.38 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.60 (s, 3H).

Primer 383: 5- [6-hloro-2- (4-fluorofenil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il] indolin-2-on.

[1041]

[1042] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 342, Korak B, korišćenjem 6-hloro-2-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)pirolo[2,3-b]piridina (Primer 385). MS (ESI): masa izračunata za C21H13ClFN3O, 377,1; m/z pronađeno, 378.0 M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 – 7.29 (m, 2H), 7.30 - 7.13 (m, 4H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 – 6.80 (m, 2H), 3.53 (s, 2H).

Primer 384: 5- [2- (4-fluorofenil) -6-metoksi-pirolo [2,3-b] piridin-1-il] indolin-2-on.

[1043]

[1044] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 342, Korak B, polazeći od 2- (4-fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)-6-metoksi-pirolo[2,3-b] piridina (Primer 343). MS (ESI): masa izračunata za C22H16FN3O2, 373.1; m/z pronađeno, 374 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.23 – 7.12 (m, 3H), 7.02 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.52 (s, 2H).

Primer 385: 6-hloro-2- (4-fluorofenil) -1- (1 H-indol-5-il) pirolo [2,3-b] piridin

[1045]

[1046] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 343, polazeći od 2-bromo-6-hloro-3-((4-fluorofenil)etinil)piridina (Intermedijer 43) i terc-butil5-amino-1H-indolo-1-karboksilata (Intermedijer 11). MS (ESI): masa izračunata za C21H13ClFN3, 361.1; m/z pronađeno, 362 M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 – 7.41 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.96 – 6.87 (m, 2H), 6.48 (s, 1H).

Primer 386: 6-terc-butoksi-2- (4-fluorofenil) -1- (1 H-indol-5-il) pirolo [2,3-b] piridin.

[1047]

[1048] Naslovno jedinjenje je nusproizvod iz primera 385. MS (ESI): masa izračunata za C25H22FN3O, 399.2; m/z pronađeno, 400 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.43 – 7.36 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.49 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H).

Primer 387: 2-(4-fluorofenil) -1- (1H-indol-5-il) -6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin.

[1049]

[1050] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 348, polazeći od 2-hloro-3 - ((4-fluorofenil) etinil) -6- (trifluorometil) piridina (Intermedijer 34) i terc-butila 5-amino-1H-indol-1-karboksilata (Intermedijar 11). MS (ESI): masa izračunata za C22H13F4N3, 395.1; m/z pronađeno, 396.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.3.6 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.50 – 7.43 (m, 2H), 7.43 – 7.34 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 8.5, 1,5 Hz, 1H) , 6.48 (s, 1H).

Primer 388: 1- (1 H-indol-5-il) -2-fenil-6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin.

[1051]

[1052] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 348, polazeći od 2-hloro-3- (feniletinil)-6-(trifluorometil)piridina (Intermedijer 33) i terc-butil 5-amino-1H-indolo-1-karboksilat (Intermedijer 11). MS (ESI): masa izračunata za N3, 377.1; m/z pronađeno, 378.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.49 – 7.42 (m, 2H), 7.40 – 7.32 (m, 2H), 7.32 – 7.24 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.47 (br s, 1H).

Primer 389: 5-[3-bromo-2-ciklopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il] indolin-2-on.

[1053]

Korak A: 2-Ciklopropil-1-(1H-indol-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b] piridin. Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 348, koristeći 2-hloro-3- (ciklopropiletinil) -6- (trifluorometil) piridin i terc-butil 5-amino-1H-indol-1-karboksilat (Intermedijer 11). MS (ESI): masa izračunata za C<24>H<22>F<3>N<3>O<2>, 441.2; m/z pronađeno, 442.0 [M+H]<+>. Korak B: 5- [3-bromo-2-ciklopropil-6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il] indolin-2-on. Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 349. MS (ESI): masa izračunata za C19H13BrF3N3O, 435.0; m/z pronađeno, 437.9 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.1 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 1.94 -1.79 (m, 1H), 0.87 (d, J = 7. Hz, 4H).

Primer 390: 6-metil-2-fenil-1- (1 H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il) pirolo [2,3-b] piridin.

[1054]

[1055] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 348, polazeći od 2-bromo-6-metil3-(feniletinil) piridina (Intermedijer 41) i 1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-amina (Intermedijar 15). MS (ESI): masa izračunata za C21H16N4, 324.1; m/z pronađeno, 325.2 [M+H]<+>.

Primer 391: 2-izopropil-1- (1 H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il) -6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin.

[1056]

[1057] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 348, polazeći od 2-hloro-3- (3-metilbut1-in-1-il)-6-(trifluorometil) piridina (Intermedijar 32) i 1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-amina (Intermedijar 15). MS (ESI): masa izračunata za C18H15F3N4, 344.1; m/z pronađeno, 344.9 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 5.2 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 – 7.62 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.61 – 6.51 (m, 1H), 3.01 -2.85 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

Primer 392: 2-metil-1- (1 H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il) -6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin.

[1058]

[1059] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 348, polazeći od 2-hloro-3- (prop-1-inl-il) -6-(trifluorometil) piridina (Intermedijar 26) i 1- ((2- (trimetilsilil) etoksi) metil) -1 H-pirolo[2,3-b]piridin-5-amina (Intermedijar 21). MS (ESI): masa izračunata za C16H11F3N4, 316.1; m/z pronađeno, 317.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.13 (s, 1H), 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.99 – 7.92 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 – 7.39 (m, 1H), 6.60 (dd, J = 3.2, 1.9 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 2.37 (s, 3H).

Primer 393: 5-(3-Bromo-6-metil-2-fenil-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-on

[1060]

[1061] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 349, polazeći od 6-metil-2-fenil1-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-il) pirolo [2,3-b] piridina (Primer 390). MS (ESI): masa izračunata za C21H15BrN4O, 418.0; m/z pronađeno, 421.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 7.93 – 7.84 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 5H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.49 (s, 3H).

Primer 394: 5-[3-bromo-2-izopropil-6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il] -1,3-dihidropirolo [2,3-b] piridin-2-on.

[1062]

[1063] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 349, polazeći od 2-izopropil-1- (1Hpirolo [2,3-b] piridin-5-il) -6- (trifluorometil) pirolo [ 2,3-b] piridina (Primer 391). MS (ESI): masa izračunata za C18H14BrF3N4O, 438.0; m/z pronađeno, 440.8 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.02 (hept, J = 7.1 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H).

Primer 395: 5-[3-bromo-2-metil-6-(trifluorometil) pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-1,3-dihidropirolo[2,3-b] piridin-2- on.

[1064]

[1065] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 349, polazeći od 2-metil-1- (1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridina (Primer 392). MS (ESI): masa izračunata za C16H10BrF3N4O, 410.0; m/z pronađeno, 411.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 – 7.53 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).

Primer 396: 5- [2-izopropil-6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il] indolin-2-on.

[1066]

Korak A: 1-(1H-indol-5-il)-2-izopropil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin. Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 348, polazeći od 2-hloro-3- (3-metilbut-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridina (Intermedijer 32) i terc-butil 5-amino-1H-indol-1-karboksilata (Intermedijer 11). MS (ESI): masa izračunata za C19H16F3N3, 343.1; m/z pronađeno, 344.1 [M+H]<+>. Korak B: 5- (3-Bromo-2-izopropil-6- (trifluorometil) -1 H-pirolo [2,3-b] piridin-1-il) indolin-2-on. Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 349. MS (ESI): masa izračunata za C19H15BrF3N3O, 437.0; m/z pronađeno, 438.7 [M+H]<+>. Korak C. 5-[2-izopropil-6-(trifluorometil) pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-on. Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 347. MS (ESI): masa izrač. za C19H16F3N3O, 359.1; m/z pronađeno, 360.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.09-2.78 (m , 1H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 6H).

Primer 397: 5- [2-fenil-6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il] indolin-2-on.

[1067]

[1068] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 396, polazeći od 2-hloro-3- (feniletinil)-6-(trifluorometil)piridina (Intermedijer 33) i terc-butil5-amino-1H-indol-1-karboksilata (Intermedijer 11). MS (ESI): masa izračunata za C22H14F3N3O, 393.1; m/z pronađeno, 394.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 5H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H).

Primer 398: 5-[2- (4-fluorofenil) -6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il] indolin-2-on.

[1069]

[1070] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 396, polazeći od 2-hloro-3- ((4-fluorofenil)etinil)-6-(trifluorometil)piridina (Intermedijer 34) i terc-butil 5-amino-1H-indol-1-karboksilatа (Intermedijar 11). MS (ESI): masa izračunata za C22H13F4N3O, 411,1; m/z pronađeno, 412.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 – 7.35 (m, 2H), 7.28 – 7.16 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H).

Primer 399: 5-[2-ciklopropil-6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il] indolin-2-on.

[1071]

[1072] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 347, polazeći od 5- [3-bromo-2-ciklopropil-6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il ] indolin-2-on (primer 389). MS (ESI): masa izračunata za C19H14F3N3O, 357.1; m/z pronađeno, 358.0 M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 1.80 -1.60 (m, 1H), 1.00- 0.89 ( m, 2H), 0.90 – 0.81 (m, 2H).

Primer 400: 5-(6-metil-2-fenil-pirolo [2,3-b] piridin-1-il) -1,3-dihidropirolo [2,3-b] piridin-2-on.

[1073]

[1074] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 347, polazeći od 5- (3-bromo-6-metil2-fenilpirolo [2,3-b] piridin-1-il)-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-onа (Primer 393). MS (ESI): masa izračunata za C21H16N4O, 340.1; m/z pronađeno, 340.9 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.34 (s, 5H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.48 (s, 3H).

Primer 401: 5- [2-izopropil-6-trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il] -1,3-dihidropirolo [2,3-b] piridin-2-on.

[1075]

[1076] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 347, polazeći od 5- [3-bromo-2-izopropil6-(trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il] - 1,3-dihidropirolo [2,3-b] piridin-2-on (Primer 394). MS (ESI): masa izračunata za C18H15F3N4O, 360,1; m/z pronađeno, 361.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,30 (s, 1H), 8,23 - 8,14 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,69 (s, 2H), 2,99 - 2,87 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Primer 402: 5-[2-metil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-on.

[1077]

[1078] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 347, polazeći od 5-[3-bromo-2-metil6-(trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il]-1,3- dihidropirolo [2,3-b] piridin-2-onа (Primer 395). MS (ESI): masa izračunata za C16H11F3N4O, 332,1; m/z pronađeno, 333.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.45 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz , 1H), 6.47 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.40 (s, 3H). Primer 403: 5-(2-etilpirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-indolin-2-on.

[1079]

[1080] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 332, Korak A, započinjući sa 3-(but-1-in-lil)-2-hloropiridinom (Intermedijer 38) i 5-amino-7-metilindolin-2-onом (Intermedijar 10). MS (ESI): masa izračunata za C18H17N3O, 291,1; m/z pronađeno, 292.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03 – 7.99 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.95 – 7.91 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.12 – 7.05 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.64 (k, J = 7.5 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

Primer 404: (*R)-2-(sek-butil)-3-(7-hloro-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b] piridin.

[1081]

[1082] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 109 sa hiralnim razdvajanjem. MS (ESI): masa izračunata za C18H15ClF3N5, 393,1; m/z pronađeno, 394.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.27-8.23 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 1H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.87-0.80 (m, 3H).

Primer 405: (*S)-2-(sek-butil)-3-(7-hloro-1H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin.

[1083]

[1084] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 109, Metod B, sa hiralnim razdvajanjem. MS (ESI): masa izračunata za C18H15ClF3N5, 393.1; m/z pronađeno, 394.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.27-8.23 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

Primer 406: (*R)-2-(sek-butil)-3- (7-metil-1H-indazol-5-il] -5- (trifluorometil) -3H imidazo [4,5-b] piridin.

[1085]

[1086] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 109, Metod B sa hiralnim razdvajanjem. MS (ESI): masa izračunata za C19H18F3N5, 373,1; m/z pronađeno, 374.1 [M+H]<+ 1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.27-8.22 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H ), 0.86-0.79 (m, 3H).

Primer 407: (* S) -2- (sek-butil) -3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin.

[1087]

[1088] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 109, Metod B, sa hiralnim razdvajanjem. MS (ESI): masa izračunata za C19H18F3N5, 373.1; m/z pronađeno, 374.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.7 Hz, 1H ), 6.90 (dd, J = 1.8, 1.0 Hz, 1H), 2.86-2.77 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.86-0.79 (m, 3H). Primer 408: (*R)-3-(7-hloro-1H-indazol-5-il-2- (1-fluoroetil) -5-trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin.

[1089]

[1090] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 117 sa hiralnim razdvajanjem. MS (ESI): masa izračunata za C16H10ClF4N5, 383.1; m/z pronađeno, 384.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.34 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.73-5.51 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 3H).

Primer 409: (*-S)-3-(7-hloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-fluoroetil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b] piridin.

[1091]

[1092] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 117 sa hiralnim razdvajanjem. MS (ESI): masa izračunata za C16H10ClF4N5, 383.1; m/z pronađeno, 384.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.45 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.72-5.51 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 3H).

Primer 410: 3- (7-hloro-1H-indazol-5-il) -2- (1,1-difluoroetil) -5-metil-3H-imidazo [4,5-b] piridin.

[1093]

[1094] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 134, Metod B. MS (ESI): masa izračunata za C16H12ClF2N5, 347.1; m/z pronađeno, 348.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.24-2.12 (m, 3H).

Primer 411: 3-(7-hloro-1H-indazol-5-il)-2-(ciklopropilmetil-5- (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin.

[1095]

[1096] Naslov jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 117. MS (ESI): masa izračunata za C18H13ClF3N5, 391.1; m/z pronađeno, 392.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.64 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.16-1.05 (m, 1H), 0.60-0.52 (m, 2H), 0.18-0.11 (m, 2H).

Primer 412: 3-(7-hloro-1H-indazol-5-il)-2-propil-5-(trifluorometil) -3H-imidazo[4,5-b] piridin.

[1097]

[1098] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 117. MS (ESI): masa izračunata za C17H13ClF3N5, 379.1; m/z pronađeno, 380.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.94-2.85 (m, 2H), 1.90-1.77 (m, 2H), 1.01-0.93 (m, 3H).

Primer 413: 3-(7-hloro-1H-indazol-5-il)-2-(metoksimetil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b] piridin.

[1099]

[1100] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 117. MS (ESI): masa izrač. za C16H11ClF3N5O, 381.1; m/z pronađeno, 382.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) CDCl3) δ 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.38 (s, 3H).

Primer 414: 3-(7-hloro-1H-indazol-5-il) -2-izobutil-5- (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin.

[1101]

[1102] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 197. MS (ESI): masa izračunata za C18H15ClF3N5, 393.1; m/z pronađeno, 394.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) CDCl3) δ 11.68 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d , J = 1.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.33-2,20 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H).

Primer 415: 3-(7-hloro-1 H-indazol-5-il) -5-metoksi-2- (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin.

[1103]

[1104] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 134, Metod B. MS (ESI): masa izračunata za C15H9ClF3N5O, 367.0; m/z pronađeno, 368.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.91-6.84 (m, 1H), 3.82 (s, 3H).

Primer 416: 3-(7-hloro-1H-indazol-5-il-2-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b] piridin.

[1105]

[1106] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 117. MS (ESI): masa izračunata za C16H8ClF6N5, 419.0; m/z pronađeno, 420.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) CDCl3) δ 11.32 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.77-3.65 (m, 2H). Primer 417: 2-(1,1-difluoropropil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b] piridin.

[1107]

[1108] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 134, Metod B. MS (ESI): masa izračunata za C18H14F5N5, 395.1; m/z pronađeno, 396.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 2.55-2.37 (m, 5H), 1.15-1.06 (m, 3H).

Primer 418: 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin.

[1109]

[1110] Jedinjenje iz naslova pripremljeno je na način analogan Primeru 117, od N<2>-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamina (Intermedijar 56). MS (ESI): masa izračunata za C18H13F6N5, 413.1; m/z pronađeno, 414.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) CDCl3) δ 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H ), 7.26-7.23 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 2H), 2.87-2.73 (m, 2H), 2.68 (s, 3H).

Primer 419: 3-(7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2,6-bis (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin.

[1111]

[1112] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 134, Metod B. MS (ESI): masa izračunata za C15H6ClF6N5, 405.0; m/z pronađeno, 406.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H).

Primer 420: 5-(5-fluoro-2-izopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il) -7-metilindolin-2-on.

[1113]

[1114] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 334, koristeći 2-hloro-5-fluoro-3- (3-metilbut-1-in-1-il) piridin (Intermedijar 66) i 5- amino-7-metilindolin-2-on (Intermedijar 10). MS (ESI): masa izračunata za C19H18FN3O, 323.1; m/z pronađeno, 324.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.93 – 7.90 (dd, J = 2.8, 1.9 Hz, 1H), 7.72 – 7.67 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.03 ( s, 1H), 6.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.03 – 2.94 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 6H ).<19>F NMR (376 MHz, MeOD) δ -141.40 (d, J = 8.9 Hz). Primer 421: 5-(6-(difluorometil) -2-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-1-il) -7-metilindolin-2-on.

[1115]

[1116] Jedinjenje iz naslova pripremljeno je na način analogan Primeru 334, koristeći 2-hloro-6- (difluorometil)-3-(prop-1-in-1-il)piridin (Intermedijar 66) i 5-amino-7-metilindolin-2-on (Intermedijar 10). MS (ESI): masa izračunata za C18H15F2N3O, 327.1; m/z pronađeno, 328.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.59 (t , J = 55.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.63 – 3.59 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).<19>F NMR (376 MHz, MeOD) δ -112.93 (d, J = 55.3 Hz).

Primer 422: 1-(7-metil-2-oksoindolin-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karbaldehid.

[1117]

[1118] Naslovno jedinjenje je proizvod iz primera 336, korak A.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.26 (s, 3H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -64.88 (s).

[1119] Primer 423 - Primer 441 su predviđajući primeri.

Primer 423: 3- (7-etil-1H-indazol-5-il) -2,5-bis (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin.

[1120]

[1121] MS (ESI): masa izračunata za C17H11F6N5; 399.3.

Primer 424: 3- (7-izopropil-1 H-indazol-5-il) -2,5-bis (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin.

[1122]

[1123] MS (ESI): masa izračunata za C18H13F6N5; 413.3.

Primer 425: 5-(2,5-bis (trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-1H-indazol-7-karbonitril.

[1124]

[1125] MS (ESI): masa izračunata za C16H6F6N6; 396.3.

Primer 426: 3-(7-hloro-1H-indazol-5-il)-2-izopropil-6- (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin.

[1126]

[1127] Jedinjenje iz naslova može se dobiti analogno Primeru 109, Postupak B. MS (ESI): masa izračunata za C17H13ClF3N5, 379.1.

Primer 427: 3-(7-hloro-1H-indazol-5-il)-6-metil-2-(trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin.

[1128]

[1129] Jedinjenje iz naslova može se dobiti analogno Primeru 134, Postupak B. MS (ESI): masa izračunata za C15H9ClF3N5, 351.1.

Primer 428: 3-(7-hloro-1H-indazol-5-il)-7-metil-2,5-bis(trifluorometil)-3H -imidazo [4,5-b] piridin.

[1130]

[1131] Jedinjenje iz naslova može se dobiti analogno Primeru 134, Postupak B. MS (ESI): masa izračunata za C16H8ClF6N5, 419.0.

Primer 429: 7-metil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b] piridin.

[1132]

[1133] Jedinjenje iz naslova se može dobiti analogno Primeru 134, Postupak B. MS (ESI): masa izračunata za C17H11F6N5, 399.1.

Primer 430: 3-(7-hloro-1H-indazol-5-il)-2-izopropil-7-metil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b] piridin.

[1134]

[1135] Jedinjenje iz naslova može se dobiti analogno primeru 109, postupak B. MS (ESI): masa izračunata za C18H15GIF3N5, 393.1.

Primer 431: 3-(7-hloro-1H-indazol-5-il)-7-metoksi-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b] piridin.

[1136]

[1137] Jedinjenje iz naslova može se dobiti analogno primeru 134, postupak B. MS (ESI): masa izračunata za C16H8ClF6N5O, 435.0.

Primer 432: 3-(7-hloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-ciklopropiletil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b] piridin.

[1138]

[1139] Jedinjenje iz naslova može se dobiti analogno Primeru 117. MS (ESI): masa izračunata za C19H15ClF3N5, 405.1. Primer 433: 3-(7-hloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-metilciklopropil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b] piridin.

[1140]

[1141] Jedinjenje iz naslova može se dobiti analogno Primeru 117. MS (ESI): masa izračunata za C18H13ClF3N5, 391.1. Primer 434: 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(1-metilciklopropil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b] piridin.

[1142]

[1143] Jedinjenje iz naslova može se dobiti analogno Primeru 117 od N<2>- (7-metil-1H-indazol-5-il) -6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamin (Intermedijar 56). MS (ESI): masa izračunata za C19H16F3N5, 371.1.

Primer 435: 3-(7-hloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-metoksietil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b] piridin.

[1144]

[1145] Jedinjenje iz naslova može se dobiti analogno primeru 117. MS (ESI): masa izračunata za C17H13ClF3N5O, 395.1.

Primer 436: 6-hloro-3-(7-hloro-1H-indazol-5-il)-2- (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin.

[1146]

[1147] Jedinjenje iz naslova može se dobiti analogno Primeru 134, Postupak B. MS (ESI): masa izračunata za C14H6C12F3N5, 371,0.

Primer 437: 3-(7-hloro-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-2-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-3H-imidazo [4,5-b ] piridin.

[1148]

[1149] Jedinjenje iz naslova može se dobiti analogno Primeru 109, Postupak B. MS (ESI): masa izračunata za C17H10ClF6N5, 433.0.

Primer 438: 5- (4- (dimetilamino) -2-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-1-il) -7-metilindolin-2-on.

[1150]

[1151] Jedinjenje iz naslova može se pripremiti na način analogan Primeru 333. MS (ESI): masa izračunata za C19H2ON4O; 320.2.

Primer 439: 5- (4- (Azetidin-1-il) -2-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-1-il) -7-metilindolin-2-on.

[1152]

[1153] Jedinjenje iz naslova može se pripremiti na način analogan Primeru 333. MS (ESI): masa izračunata za C20H2ON4O; 332.2.

Primer 440: 5- (4-metoksi-2-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-1-il) -7-metilindolin-2-on.

[1154]

[1155] Jedinjenje iz naslova može se pripremiti na način analogan Primeru 333. MS (ESI): masa izračunata za C18H17N3O2; 307.1.

Primer 441: 5- (2,4-dimetil-1 H-pirolo [2,3-b] piridin-1-il) -7-metilindolin-2-on.

[1156]

[1157] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 333. MS (ESI): masa izračunata za C18H17N3O; 291.1.

Primer 442: 2-(2-hloro-4-piridil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b] piridin.

[1158]

[1159] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 217. MS-ESI: masa izračunata za C20H12ClF3N6, 428.1; m/z pronađeno, [M+H]<+>429,1.<1>H NMR (500 MHz, acetonitril-d3) δ 8.42 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 1.9, 1.0 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H).

Primer 443: 2- (2-bromo-4-piridil) -3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin.

[1160]

[1161] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan Primeru 217. MS-ESI: masa izrač. za C20H12BrF3N6, 472.0; m/z pronađeno, [M+H]<+>473.1.<1>H NMR (500 MHz, acetonitril-d3) δ 8.42 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 7.22 (dt, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H).

Primer 444: 2-(2-[<19>F]fluoro-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b] piridin.

[1162]

[1163] U vial od 4 ml, osušen u sušnici, sa mini-magnetnom polugom za mešanje, dodat je rastvor kalijum fluorida (2 µl, 0.1 M vod., 5 mol%). Dodat je acetonitril (1 ml x 3) i zajedno su upareni da bi se zagrevanjem i pod vakuumom uklonila voda. Dododati su 2-(2-Bromo-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridin (Primer 443, 2 mg, 0.004 mmol), 4,7,13,16,21,24-heksaoksa-1,10-diazabiciklo[8.8.8]-heksakozan (Kriptofix-222) (5 mg, 0.013 mmol), K2CO3(1.7 mg, 0.012 mmol) i dimetil sulfon (0.2 ml, bezvodni, u ampulama). Vial je zatvoren i smeša je stavljena u predgrejano uljno kupatilo (160 °C) uz snažno mešanje tokom 15 minuta. Smeša je analizirana na HPLC-MS odmah nakon uklanjanja iz uljnog kupatila. Na osnovu ESI-MS analize i UV apsorpcije na 254 nm, reakcija obeležavanja je dala 28% konverzije u analogno [F-19] jedinjenje PET trejsera. Analitička HPLC metoda: Phenomenex Kinetex-<18>C 150x4.6 mm 5um; mobilna faza: MeCN/Voda (0.05% dodatog TFA); 0.75 ml/min; metoda gradijenta 0-1 min 5% MeCN, 1-15 min 5-95% MeCN, 15-17 min 95% MeCN, 17-18 min 95-5% MeCN, 18-20 min 5% MeCN. Identiteti proizvoda su potvrđeni pomoću MSD detektora. Referentno standardno retenciono vreme fluorida je 11.695 min; retenciono vreme prekursora za obeležavanje je 12.231 min. Preparativna HPLC metoda za trenutno prečišćavanje PET trejsera: Phenomenex Gemini-<18>C 150x4.6mm5um; mobilna faza: MeCN/voda (45:55, 0.08% HCl u vodi); 1 ml/min; retenciono vreme referentnih fluorida je eluirano na 9.27min, a prekursor za obeležavanje je eluiran na 11.72 min.

Primer 445: 2-(2-[<18>F]fluoro-4-piridil)3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b] piridin.

[1164]

[1165] [<18>F] fluorid u transportnoj bočici (dobijen iz ciklotron uređaja) je prebačen i zadržan na jonoizmenjivačkom ketridžu, a zatim eluiran u reakcionoj posudi (RV1) modula TRACERlab® (platforme za [<18>F] proizvodnju trejsera) sa rastvorom K2CO3(1.24 mg) i Kryptofix 222 (10 mg) u acetonitrilu/vodi (1 ml, 8/2, v/v). Rastvor je prvo uparen zagrevanjem na 95 °C tokom 4 minuta pod vakuumom i uz protok helijuma. U RV1 je dodat Acetonitril (1 ml) i uparavanje je nastavljeno pod istim uslovima tokom 2 min. Posle drugog dodavanja acetonitrila (1 ml), završno uparavanje je izvedeno na 95 °C tokom 2 min pod vakuumom i uz protok helijuma. Zatim je reaktor ohlađen na 70 °C. U reakcioni sud je dodat rastvor 2-(2-bromo-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina (Primer 443.2 mg, 0.004 mmol) u bezvodnom DMSO (0.8 ml). Reakciona smeša je zagrevana 10 minuta na 140 °C. Reaktor je ohlađen na 40 °C i razblažen polu-preparativnom HPLC mobilnom fazom (2 ml) i sadržaj prebačen u reakcionu posudu loop-loading vial 2 (RV2). Reaktor je ispran sa 0.1 M hlorovodoničnom kiselinom i isplaka je preneta u RV2. Sadržaj RV2 je prenet u HPLC injektorsku petlju radi prečišćavanja. Prečišćavanje (HPLC pomoću semipreparativne kolone Phenomenex Luna<18>C (2) (10 µm, 10 x 250 mm) na koloni eluiranjem smešom acetonitril/voda/hlorovodonična kiselina (1M), 50/50/0.03, v/v/v, pri 4 mL/min) je dalo jedinjenje iz naslova koje je sakupljeno u Bočicu 1, sa 20 mL razblažene askorbinske kiseline u vodi za injekcije (WFI) (10 mg/mL). Razblaženi radioobeleženi proizvod je propušten kroz tC18 ekstrakcioni ketridž čvrste faze, i ketridž je ispran sa 10 ml razblažene askorbinske kiseline u WFI. Radioobeleženi proizvod je eluiran iz ketridža za ekstrakciju čvrste faze (SPE) sa 1.0 ml 200-proof etanola USP razreda u tikvicu za formulaciju, prethodno napunjenu sa 10 ml baze za formulaciju. Ketridž je ispran sa 4 ml baze za formulaciju i isplaka je pomešana sa sadržajem tikvice za formulaciju. Dobijeni rastvor se propušta kroz sterilizujući membranski filter od 0.2 µm u sterilnu bočicu sa ventilacionim filterom (bočica za finalni proizvod, FPV).

Biološki testovi

Analiza kalcijumovog fluksa

[1166] Ovaj test je korišćen za ispitivanje jedinjenja u pogledu njihove sposobnosti da inhibiraju aktivnost TARP γ8 zavisnih AMPA receptora. AMPA receptor je neselektivni katjonski kanal koji aktivira glutamat. Jonotropni receptori za glutamat se obično desenzitizuju prebrzo da bi omogućili detektabilan influks kalcijuma u FLIPR testu (Strange et al. (2006). "Functional characterisation of homomeric ionotropic glutamate receptors GluR1-GluR6 in a fluorescence-based high throughput screening assay." Comb Chem High Throughput Screen 9(2):147-158). Ali, ova desenzitizacija je nepotpuna, i značajna stacionarna struja ostaje u produženom prisustvu glutamata (Cho et al. (2007). "Two families of TARP isoforms that have distinct effects on the kinetic properties of AMPA receptors and synaptic currents." Neuron 55(6): 890-904).

[1167] Za određivanje potencijala ispitivanih jedinjenja kao inhibitora odgovora na glutamat, kanala formiranog od GluA1o-γ8 je korišć en in vitro test. Da bi se osigurala 1:1 stehiometrija GluA1o i γ8 podjedinica u eksprimiranom kanalu, korišć ena je fuzija cDNA sa GRIA1o i CACNG8. Slede ć i Shi et al (2009) "The stoichiometry of AMPA receptors and TARPs varies by neuronal cell type." Neuron 62(5): 633-640), C-terminus cDNA za GRIA1o je fuzionisan sa N-terminusom cDNA za γ8. Linker sekvenca je bila QQQQQQQQQQEFAT. Izgleda da kanali eksprimirani ovim konstruktom imaju slična svojstva kao kanali nastali koekspresijom GRIA1o sa viškom CACNG8 (Shi et al. 2009). Za upotrebu u ovom testu je generisana klonska ć elijska linija u ć elijama HEK293 koja stabilno eksprimira ovaj konstrukt, sa geneticin markerom za selekciju.

[1168] Ćelije koje eksprimiraju fuzioni konstrukt GRIA1o-CACNG8 su gajene u jednoslojnom sloju na mikrotitarskim pločama sa 96 ili 384 bunarčića. One su isprane test puferom za ispitivanje (135 mM NaCl, 4 mM KCl, 3 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 5 mM glukoze, 10 mM HEPES, pH 7,4, 300 mOs) pomoću uređaja za pranje ploča Biotek EL405. Ćelije su zatim napunjene kalcijum-senzitivnom bojom (Kalcijum-5 ili Kalcijum-6, Molecular Devices) i ispitnim jedinjenjima u rasponu koncentracija. Fluks kalcijuma nakon dodavanja 15 µM glutamata praćen je pomoću Molecular Devices FLIPR Tetra.

[1169] Fluorescencija u svakom bunarčiću je normalizovana za fluorescenciju bunarčića negativne i pozitivne kontrole. U bunarčiće negativne kontrole nisu dodavana jedinjenja, i bunarčići pozitivne kontrole su inkubirani sa 10 µM CP465022 ( selektivni ne-kompetitivni antagonist AMPA receptora) (Lazzaro et al. (2002). "Functional characterization of CP-465,022, a selective, noncompetitive AMPA receptor antagonist" Neuropharmacology 42(2): 143-153). Odgovori na glutamat u funkciji koncentracija ispitivanog jedinjenja su fitovani u logističku funkciju sa četiri parametra. Fitovani parametar koji odgovara srednjoj tački je uzet za potenciju inhibicije jedinjenja. Podaci u Tabeli 4 dole ilustruju posmatranu potentnost ovde opisanih jedinjenja. pIC50se odnosi na negativni log IC50u molovima.

[1170] Koristeći sličan protokol, jedinjenja su takođe testirana za sposobnost da inhibiraju aktivnost AMPA receptora zavisnu od TARP γ2. Jedinjenja koja su testirana na aktivnost TARP γ2 AMPA receptora su imala vrednosti pIC50manje od 6.

Tabela 4.

Analiza elektrofiziologije

[1171] Efekti izabranih jedinjenja na endogene struje AMPA receptora koji sadrže gama8 se procenjuju primenom elektrofiziološke metode na celim ćelijama na akutno disociranim neuronima hipokampusa miša. Za ovaj test izabran je hipokampus, budući da je CACNG8 (protein koji kodira ovaj gen regulatorni protein AMP receptora tipa I, tj. TARP) preferencijalno obogaćen u ovoj regiji mozga (Tomita i sar. (2003). "Funkcionalne studije i distribucija definisati porodicu regulatornih proteina za transmembranski AMPA receptor. “J Cell Biol 161 (4): 805-816.2003). Hipokampi se sekciraju od C57black6 miševa tokom 4-12 nedelja postnatalno, prema protokolu koji je opisao Brewer (Brewer, G.J. (1997). "Isolation and culture of adult rat hippocampal neurons." Journal of Neuroscience Methods 71(2): 143-155). Sledi kratak rezime postupka. Miševi su asfiksirani sa CO2, a zatim dekapitovani. Mozak je brzo uklonjen, a zatim stavlja u ledeno hladni HABG medijum. Recept za HABG medijum je: HibernateA, dopunjen sa 2% B27 i 0.5 mM Glutamax-om (svi reagensi su od kompanije Life Technologies). Hipokampusi su mikrosekcirani iz mozga, a zatim isprani sa HABG bez kalcijuma (Hibernate A minus Calcium, BrainBits; 2% B27, Life Technologies; 0.5 mM glutamax, Life Technologies).

[1172] Hipokampusi su zatim preneti u HABG bez kalcijuma, dopunjeni sa 2 mg/ml papaina (Worthington Biochemical). Inkubirani su na valjku na 30 °C tokom 40 minuta, a zatim pažljivo triturisani staklenom pipetom poliranom plamenom. Supernatant koji sadrži disocirane neurone je sakupljen, a zatim centrifugiran 2 min na 200 g. Pelet ćelija je sakupljen, a zatim resuspendovan u 8 ml HABG-a. Brojane su žive ćelije, a zatim nanete na pokrovna stakla od 12 mm u 2 ml HABG-a u ploče sa 24 bunarčića sa gustinom od 50-100 ćelija po pokrovnom staklu. Ove ćelije su održavane na sobnoj temperaturi do upotrebe. Elektrofiziologija celih ćelija se vrši pomoću staklenih kapilarnih cevi prečnika 1.5 mm (World Precision Instruments TW150-4), navučenih na fini vrh pomoću Sutter P-97 izvlakača mikropipeta. Intracelularni pufer je bio 90 mM KF, 30 mM KCl, 10 mM HEPES i 5 mM EGTA, pH 7.4, 290mOs. Ekstracelularni pufer je bio 135 mM NaCl, 4 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 5 mM glukoza, 10 mM HEPES, pH 7.4, 300 mOs. Otpori mikropipeta sa otvorenim vrhom pomoću ovih rastvora su 2-4 MΩ. Snimanje celih ćelija tela neuronskih ćelija je vršeno u voltage-clamp modu pomoću pojačala Axon Axopatch 200B. Struja cele ćelije je merena držeći unutrašnjost ćelije na -60 mV, koristeći 5 kHz niskopropusni filter. Ćelije su neprekidno perfundovane kroz kvadratne staklene cevi od 7 mm pomoću solenoidno- kontrolisanog uređaja za prebacivanje rastvora (Warner Instruments, PF-77B). Strujni pik kao odgovor na od 500 ms izlaganje 10 mM glutamatu je meren na svakih 5 sekundi, pre i posle izlaganja ispitnom jedinjenju.

[1173] Za analizu, srednja vrednost strujnih pikova od 5 tragova u prisustvu test jedinjenja je podeljena sa srednjom vrednosti strujnih pikova od 5 tragova pre dodavanja test jedinjenja. Jedinjenja su ispitivana u koncentracijama najmanje deset puta višim od njihove procenjene potencije u testu fluksa kalcijuma, kako bi se osiguralo da zauzetost receptora bude blizu zasićenja.

[1174] Ovde je razmatrana bilo koja kombinacija gore opisanih grupa za različite promenljive. Kroz ovu specifikaciju, grupe i njihove supstituente su birali stručnjaci u ovoj oblasti kako bi se obezbedile stabilne grupe i jedinjenja.

[1175] Dok prethodna specifikacija iznosi principe ovog pronalaska, specifične realizacije pronalaska su opisane u svrhu ilustracije, a primeri su dati u svrhu ilustracije.

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I):

u kojoj X je N ili CR<6>; R<1>je član izabran iz grupe koju čine: H, -C1-5alkil, -C1-5haloalkil, -C1-5alkoksi, -(CH2)2C(=O) OCH3, -(CH2)1-3OH, -(CH2)1-2O-C1-5alkil, -CH (CH3) OCH3, -C (CH3)2OCH3, -CH2SO2CH3, -C(=O)H, -NH-C1-5alkil, -N(C1-5alkil)2, -C(=O)N(H)C1-5alkil, -C(=O)N(C1-5alkil)2, -C3-8cikloalkil, -(CH2)-C3-8cikloalkil, -CH(CH3)-C3-8cikloalkil, -NH-C3-8cikloalkil, -C(=O)NH-ciklopropil, -C(=O)-NH-fenil, -C(=O)-azetidinil, -C(=O)-pirolidinil, azetidinil, fenil, benzil, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, -CH2-pirazinil, furanil, tienil i piridinil, pri čemu, -C3-8cikloalkil, fenil, oksetanil, azetidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirazinidil, pirazinidil, pirazinil, pirazinil, pirazinil, pirazinil, pirazinil, pirazinil furanil i tienil prstenovi,su svaki nezavisno opciono supstituisani sa 1-3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine: halo, -C1-5alkil, -C1-5haloalkil, -C1-5haloalkoksi, -OH i -C(= O) OC1- 5alkil; R<2>je izabran iz grupe koju čine:

pri čemu je svaki R<2>nezavisno opciono supstituisan sa članom izabranim iz grupe koju čine: 3H, halo, -C1-5alkil, -C1-5alkenil, -CN, -OH, CH = CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)OC1-5alkil i fenil; R<3>je izabran iz grupe koju čine: H, halo, -C1-5alkil, -S-C1-5alkil, -C1-5haloalkil, -C1-5alkoksi, -NR<3a>R<3b>, -OH, -(CH2)1-3OH, -CH= CHCH2OH, -C3-8cikloalkil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i piridil; svaki R<3a>i R<3b>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H i C1-5alkil; R<4>je izabran iz grupe koju čine: H, halo, -CH3i -CF3; R<5>je izabran iz grupe koju čine: H, -OH, -C1-5alkil, -C1-5alkoksi, -C1-5haloalkil, -C1-5haloalkoksi, -NR<5a>R<5b>, azetidinil i morfolinil; svaki R<5a>i R<5b>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine: -C1-5alkil i -C1-5haloalkil; R<6>je izabran iz grupe koju čine: H, -OH, -CHF2i -Br; i R<7>je H ili -C1-5alkil; i njihove farmaceutski prihvatljive soli, N-oksidi ili solvati.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što R<6>je H.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što a) R<1>je H, -C1-5alkil, -C1-5haloalkil, -C1-5alkoksi, -(CH2)2C(=O)OCH3, -(CH2)3-OH, -C(CH3)2OCH3, -(CH2)1-2-OC1-5alkil, -CH (CH3) OCH3, -CH2SO2CH3, -NH-C1-5alkil, -N(C1-5alkil)2, -C(=O)N(H)C1-5alkil ili -C(=O)N(C1-5alkil)2; ili: b) R<1>je H, -C1-5alkil, -C1-5haloalkil, -C1-5alkoksi, -(CH2)3-OH, -(CH2)1-2-O-C1-5alkil, -C(CH3)2OCH3, ili -CH(CH3)OCH3; ili: c) R<1>je -C3-8cikloalkil, -(CH2)-C3-8cikloalkil, -CH(CH3)-C3-8cikloalkil, NH-C3-8cikloalkil, -C(=O) NH-ciklopropil, -C(=O)-NH-fenil, -C(=O)-azetidinil, -C(=O)-pirolidinil, azetidinil, fenil, benzil, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, -CH2-pirazinil, furanil, tienil ili piridinil, pri čemu -C3-8cikloalkil, fenil, oksetanil, azetidinil i piridinil prstenovi su svaki nezavisno opciono supstituisani sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine: halo, -C1-5alkil, -C1-5haloalkil, -C1-5aloalkoksi, -OH i -C(=O)OC1-5alkil; ili: d) R<1>je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 1-fluorociklopropil, 3-fluorociklobutil, ciklopropanol, 2-furil, 3-metiloksetan-3-il, 2-tetrahidrofuran-3-il, 4-tetrahidropiran, 4-tetrahidropiran, 4-tetrahidropiran, 4-il 2-tienil, ciklopentilmetil, pirazin2-ilmetil, -C(=O)NH-ciklopropil, -C (= O) -NH-fenil, -C(=O)- azetidinil, -C(=O)-pirolidinil ili NH-cikloheksil; ili: e) R<1>je -C3-8cikloalkil, fenil, -CH2-fenil ili piridil, pri čemu je svaki fenil, -CH2-fenil ili piridil opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine: halo, -C1-5alkil, -C1-5haloalkil, -C1-5haloalkoksi i -OH; ili: f) R<1>je fenil, 2-hlorofenil, 4-fluorofenil, 4-(difluorometil)fenil, 4-(trifluorometil)fenil, 4-(trifluorometoksi)fenil, 4-fluoro-3-metil-fenil, p-tolil, m-tolil, piridil, 2-hloro-4-piridil, 2-bromo-4-piridil, 2- fluoro-4-piridil, 2-[<19>F]fluoro-4-piridil, 2-[<18>F]fluoro-4-piridil, 5-fluoro-2-piridil, 6-fluoro-3-piridil ili piridin2-ol; ili: g) R<1>je -C1-5alkil, -C1-5, haloalkil ili -C3-8cikloalkil, gde je -C3-8cikloalkil opciono supstituisan sa halo.
4. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što: a) R<2>je

gde svaki R<2>je nezavisno opciono supstituisan sa članom izabranim iz grupe koju čine: halo, -C1-5alkil, -C1-5alkenil, -CN, -OH, CH = CHCH2OH , -(CH2)3COH, C (= O) C1-5alkil i fenil; ili: b) R<2>je,

pri čemu svaki R<2>je nezavisno opciono supstituisan sa članom izabranim iz grupe koju čine: halo, -C1-5alkil, -C1-5alkenil, -CN, -OH, CH = CHCH2OH , -(CH2)3COH, C(=O)OC1-5alkil i fenil; i R<7>je H ili -CH3; ili: c) R<2>je

gde svaki R<2>je nezavisno opciono supstituisan sa članom izabranim iz grupe koju čine: halo, -C1-5alkil, -C1-salkenil, -CN, -OH, CH = CHCH2OH, - (CH2)3COH , C (=O)OC1-5alkil i fenil; i R<7>je H ili -CH3; ili: d) R<2>je 1H-indazol-3-ol, 1H-indazol-5-il, 1H-indazol-6-il, 3-bomo-1H-indazol-5-il, 3-fluoro-1H-indazol- 5-il, IHindazol-3-karbonitril, (E) -3- (1H-indazol-7-il) prop-2-en-1-ol, (1H-indazol-7-il) propan-1-ol, 4-hloro- 1H-indazol-6-il, 4-metil-1H-indazol-6-il, 7-bromo-1H-indazol-5-il, 7-fenil-1H-indazol-5-il, 7-propil-1H- indazol-5- il, 5-metil 1H-indazol-7-karboksilat, terc-butil 1H-indazol-1-karboksilat, 1H-indol-5-il, 1H-pirolo [2,3-b] piridin-5- il, ili 1H-pirazolo [3,4-b] piridin-5-il; ili: e) R<2>je indolin-2-on, 7-metil-indolin-2-on, 7-fluoro-indolin-2-on, 7-hloro-indolin-2-on, indolin-2,3-dion, 1,3-dihidropirolo [2,3-b] piridin-2-on, 1,3-dihidrobenzimidazol-2-on, 3H-1,3-benzoksazol-2-on, 4-fluoro3H1,3-benzoksazol- 2-on, 4-bromo-3H-1,3-benzoksazol-2-on, 3H-1,3-benzotiazol-2-on, 4-metil-3H-1,3-benzotiazol-2-on, 3- metilbenzo [d] tiazol-2 (3H) -on ili 4-hloro-3H-1,3-benzotiazol-2-on; ili:. f) R<2>je 1H-indazol-3-ol, 1H-indazol-5-il, 3-bromo-1H-indazol-5-il, 3-fluoro-1H-indazol-5-il, 1H-indazol-3-karbonitril, (E) -3- (1H-indazol-7-il) prop-2 -en-1-ol, (1 H-indazol-7-il) propan-1-ol, 7-bromo-1 H-indazol-5-il, 7-fenil-1 H-indazol-5-il, 7-propil- 1H-indazol-5-il, 5-metil 1H-indazol-7-karboksilat, terc-butil 1H-indazol-1-karboksilat, indolin-2-on, 7-metil-indolin-2-on, 7-fluoro- indolin-2-on, 7-hloro-indolin-2-on, 3H-1,3-benzotiazol-2-on, 4-metil-3H-1,3-benzotiazol-2-on, 3-metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-on ili 4-hloro-3H-1,3-benzotiazol-2-on.
5. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što R<3>je H, halo, -C1-5alkil, -C1-5haloalkil, -OCH3, -NH2, -N(CH3)2ili -OH.
6. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što R<4>je H, fluoro ili -CH3.
7. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što R<5>je H, -OH, -C1-5alkil, -C1-5haloalkil ili -C1-5haloalkoksi; poželjno naznačeno time što R<5>je H.
8. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što R<6>je H.
9. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što R<7>je H.
10. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što: a) X je N; R<1>je H, C1-5alkil, C1-5haloalkil, C1-5alkoksi, fenil ili C3-8cikloalkil, pri čemu su C3-8cikloalkil i fenil svaki nezavisno opciono supstituisani sa 1-3 halo supstituenata; R<2>je i

R<3>je H, C1-5alkil ili C1-5haloalkil; ili: b) X je CR<6>, gde je R<6>H; R<1>je H, C1-5alkil, C1-5haloalkil, C1-5alkoksi, fenil ili C3-8cikloalkil, pri čemu su C3-8cikloalkil i fenil svaki nezavisno opciono supstituisani sa 1-3 halo supstituenata; R<2>je

svaki R<2>je nezavisno opciono supstituisan sa halo i -C1-5alkilom; R<3>je H, C1-5alkil ili C1-5haloalkil; i R<4>je H.
11. Jedinjenje izabrano iz a) grupe koju čine: 3- (1H-Indazol-5-il) -2-fenil-5-(trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin; 3- (1 H-indazol-5-il) -2-fenil-imidazo [4,5-b] pindin; 3- (1 H-indazol-5-il) -5-metil-2-fenil-imidazo [4,5-b] piridin; 2- (4-fluorofenil) -3- (1 H-indazol-5-il) -5-metil-imidazo [4,5-b] piridin; 2- (4-fluorofenil) -3- (1 H-indol-5-il) -5-metoksi-imidazo [4,5-b] piridin; 5- [2- (4-fluorofenil) -5-metoksi-imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 5-hloro-2- (4-fluorofenil) -3- (1 H-indazol-5-il) imidazo [4,5-b] piridin; 2- (2-hlorofenil) -3- (1 H-indazol-5-il) -5-metil-imidazo [4,5-b] piridin; 3- (1 H-indazol-5-il) -6-metil-2-fenil-imidazo [4,5-b] piridin; 5-hloro-3- (1 H-indazol-5-il) -2-fenil-imidazo [4,5-b] piridin; 5-hloro-2-ciklopentil-3- (1 H-indazol-5-il) imidazo [4,5-b] piridin; terc-butil 5- (5-metil-2-fenil-imidazo [4,5-b] piridin-3-il) indazol-1-karboksilat; 3- (1 H-indol-5-il) -2-fenil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 6- [2-fenil-5- (trifluorometil) imidazo [4, 5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 6- (5-fluoro-2-fenil-imidazo [4,5-b] piridin-3-il) -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 6-[2-(4-fluorofenil)-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 6- (5-metil-2-fenil-imidazo [4,5-b] piridin-3-il) -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 6- (5-metoksi-2-fenil-imidazo [4,5-b] piridin-3-il) -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 6- [2-terc-butil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 6- [2- (4-fluorofenil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 5- [2- (4-fluorofenil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -1,3-dihidrobenzimidazol-2-on; 2- (4-fluorofenil) -3- (1 H-indazol-5-il) imidazo [4,5-b] piridin; 5- [2- (4-fluorofenil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 6- [2- (4-fluorofenil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzoksazol-2-on; 6- (2-fenilimidazo [4, 5-b] piridin-3-il) -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 3- (1 H-indol-5-il) -2-fenil-imidazo [4,5-b] piridin; 6- [2- (4-fluorofenil) -5-metil-imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 6- [2- (6-fluoro-3-piridil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 6- [2- (2-fluoro-4-piridil) -5-metil-imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 6- [5-hloro-2- (4-fluorofenil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 6-[2-(2-fluoro-4-piridil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-on 6- (5-bromo-2-fenil-imidazo [4,5-b] piridin-3-il) -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 5- [2- (4-fluorofenil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 5- (2-fenilimidazo [4,5-b] piridin-3-il) indolin-2-on; 5- [2- (4-fluorofenil) -5-metil-imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 5- [2-fenil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 5- [5-fluoro-2- (4-fluorofenil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 5- [2-izopropil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 6- [2-ciklopentil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 6- [2-cikloheksil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 6- [2-ciklopropil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 6-[2-tetrahidropiran-4-il-5-(trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-on; 2-ciklopropil-3- (lH-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 6- [2-etil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 6- [2-izopropil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 6- [2-metil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 5- [2-metil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 5- [2-cikloheksil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 5- [2-ciklobutil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 5- [2-tetrahidropiran-4-il-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 5- [2-izobutil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; (racemski)-5-[2-tetrahidrofuran-3-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-on; 5- [5- (trifluorometil) -2- (3,3,3-trifluoropropil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 5- [2- (ciklopentilmetil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 5- [2-ciklopropil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 5- [2-benzil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 5- [2- (pirazin-2-ilmetil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 2-ciklopentil-3- (1 H-indol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 2-terc-butil-3- (1 H-indol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 5- [2-ciklopentil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 5- [2-terc-butil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 4- [2- (4-fluorofenil) -3- (1 H-indazol-5-il) imidazo [4,5-b] piridin-7-il] morfolin; 5- [2- (4-fluorofenil) -7-morfolino-imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 6- [2-fenil-5- (1-piperidil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 6- (5-morfolino-2-fenil-imidazo [4,5-b] piridin-3-il) -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 6- [5- (dimetilamino) -2-fenil-imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1, 3-benzotiazol-2-on; 6- (5- (difluorometil) -2-fenil-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-il) benzo [d] tiazol-2 (3H) -on; 6- [2- [4- (difluorometil) fenil] imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 6- [7- (difluorometil) -2-fenil-imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 6- (7-izopropil-2-fenil-imidazo [4,5-b] piridin-3-il) -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 6-(2-(4-fluorofenil)-5-(hidroksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d] tiazol-2(3H)-on; 6-(2-(4-fluorofenil)-7-hidroksi-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-on; 5- (2- (3-hidroksipropil) -5- (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-il) indolin-2-on; 5- (2-ciklobutil-5-metil-imidazo [4,5-b] piridin-3-il) indolin-2-on; 5- (2-etil-5-metil-imidazo [4,5-b] piridin-3-il) indolin-2-on; 5- [2- (3-metiloksetan-3-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 5- [2- (2-metoksietil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 2-ciklobutil-5-ciklopropil-3- (1 H-indazol-5-il) imidazo [4,5-b] piridin; 5-ciklopropil-3- (1 H-indazol-5-il) -2-izopropil-imidazo [4,5-b] piridin; 6- [2-ciklobutil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzoksazol-2-on; Azetidin-1-il- [3- (1H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-2-il] metanon; 6- [5-amino-2- (4-fluorofenil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-on; 5- [2- (1-etilpropil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 5- (2-izopropil-5-metil-imidazo [4,5-b] piridin-3-il) indolin-2-on; 3- (1 H-indazol-5-il) -N-fenil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-2- (4-fluorofenil) -3- (1 H-indazol-5-il) imidazo [4,5-b] piridin; 5- (2-ciklopropil-5-metil-imidazo [4, 5-b] piridin-3-il) indolin-2-on; 5- [2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 3- (1 H-indazol-5-il) -2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 2- (difluorometil) -3- (1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 3- (1 H-indazol-5-il) -2- (2-tienil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 2- (2-furil) -3- (1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 5- [2- (1,1-difluoroetil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 5- [2- (difluorometil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 5- (5-hloro-2-ciklopropil-imidazo [4,5-b] piridin-3-il) indolin-2-on; (racemski) -5- [2-sek-butil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 5- [2- (2,2-dimetilpropil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 3- (1 H-indazol-5-il) -2-metil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 5- [2-etil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; (racemski)-3-(1H-imidazol-5-il)-2-tetrahidrofuran-3-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b] piridin; 3- (1 H-indazol-5-il) -2-izobutil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; (racemski) -3- (1H-indazol-5-il) -2-sek-butil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 2-ciklobutil-3-(1H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 2-ciklopentil-3- (1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 2-etil-3- (lH-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 5-[2-ciklopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b] piridin-3-il] -1,3-dihidrobenzimidazol-2-on; 6- [2-ciklopropil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzoksazol-2-on; 2-terc-butil-3- (1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 3- (1 H-indazol-5-il) -2-izopropil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 2- (4-fluorofenil) -3- (1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 6- (5-hidroksi-2-fenil-imidazo [4,5-b] piridin-3-il) -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 2- (4-fluorofenil) -3- (1 H-pirazolo [3,4-b] piridin-5-il) imidazo [4,5-b] piridin; 3- (1 H-indazol-5-il) -2- (2,2,2-trifluoroetil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 2-etoksi-3- (1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 1- [3- (1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-2-il] ciklopropanol; 2- (1,1-difluoroetil) -3- (lH-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; (R / S) -2- (1-fluoroetil) -3- (1H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 5-terc-butil-2- (4-fluorofenil) -3- (1 H-indazol-5-il) imidazo [4,5-b] piridin; 2-ciklobutil-3- (lH-indazol-5-il) -5-izopropil-imidazo [4,5-b] piridin; 2- (4-fluorofenil) -3- (1 H-indazol-5-il) -5-izopropil-imidazo [4,5-b] piridin; 2- (4-fluoro-3-metil-fenil) -3- (1H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 3- (1 H-indazol-5-il) -2- (m-tolil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 3- (1 H-indazol-5-il) -2- (p-tolil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 3- (1 H-indazol-5-il) -2- (4-piridil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 5-ciklopropil-3- (lH-indazol-5-il) -2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 3- (1 H-indazol-5-il) -N, N-dimetil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-2-karboksamid; 3- (1 H-indazol-5-il) -N-metil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-2-karboksamid; N-ciklopropil-3-(1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4, 5-b] piridin-2-karboksamid; 3- (1 H-indazol-5-il) -2-metoksi-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; N-etil-3- (lH-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-2-amin; N-cikloheksil-3- (1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-2-amin; 6- [2-ciklobutil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 6- (2-ciklobutil-5-metil-7-morfolino-imidazo [4,5-b] piridin-3-il) -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 6- [2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 6- (2-ciklopropil-7-metil-imidazo [4,5-b] piridin-3-il) -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 6- (2-ciklopropil-5-metil-7-morfolino-imidazo [4,5-b] piridin-3-il) -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 5-hloro-2-ciklobutil-3- (1 H-indazol-5-il) -7-metil-imidazo [4,5-b] piridin; 3- (7-bromo-1 H-indazol-5-il) -2-ciklobutil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 5- [5-metil-2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 5- [2-ciklopropil-5- (difluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 5- [5- (difluorometil) -2-izopropil-imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 6- [5-metil-2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 6- (2-ciklopropil-5-metil-imidazo [4,5-b] piridin-3-il) -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 6- (2-izopropil-5-metil-imidazo [4,5-b] piridin-3-il) -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 6- (2-ciklobutil-5-metil-imidazo [4,5-b] piridin-3-il) -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 5- [2- (1,1-difluoroetil) -5-metil-imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 2-ciklopropil-3- (lH-indazol-5-il) -5-metil-imidazo [4,5-b] piridin; 3- (1 H-indazol-5-il) -2-izopropil-5-metil-imidazo [4,5-b] piridin; 2-ciklobutil-3- (1 H-indazol-5-il) -5-metil-imidazo [4,5-b] piridin; 6- [2- (1, 1-difluoroetil) -5-metil-imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 3- (1 H-indazol-5-il) -5-metil-2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 2- (1,1-difluoroetil) -3- (1 H-indazol-5-il) -5-metil-imidazo [4,5-b] piridin; 5- [5- (difluorometil) -2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 5- [2- (1,1-difluoroetil) -5- (difluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 2- (4-fluorofenil) -3- (1 H-indol-5-il) -5-metilsulfanil-imidazo [4,5-b] piridin; 3- (1 H-indazol-5-il) -2-fenil-imidazo [4,5-b] piridin-5-ol; 2-ciklopropil-3- (lH-indazol-5-il) -5-metoksi-imidazo [4,5-b] piridin; 6- [2-etil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzoksazol-2-on; 6- [2-izopropil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzoksazol-2-on; 6-[2-tetrahidropiran-4-il-5-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoksazol-2-on; (R/S)-6-[2-tetrahidrofuran-3-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoksazol-2-on; 6- [2- (etoksimetil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzoksazol-2-on; 6- [2-terc-butil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzoksazol-2-on; 5- [2- (2-fluoro-4-piridil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 2- (2-fluoro-4-piridil) -3- (lH-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 5- [2- (3-fluorociklobutil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; (R) -3- (1 H-indazol-5-il) -2-sek-butil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; (S) -3- (1 H-indazol-5-il) -2-sek-butil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 2- (5-fluoro-2-piridil) -3- (1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 3- (1 H-indazol-5-il) -5-izopropil-2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 5-terc-butil-3- (1 H-indazol-5-il) -2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 3- (1 H-indazol-5-il) -N-izopropil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-2-karboksamid; [3- (1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-2-il] -pirolidin-1-il-metanon; 2- (4-fluorofenil) -3- (1 H-indol-5-il) imidazo [4,5-b] piridin; 4- [2- (4-fluorofenil) -3- (1 H-indol-5-il) imidazo [4,5-b] piridin-7-il] morfolin; 3- (1 H-indazol-5-il) -2- [4- (trifluorometil) fenil] imidazo [4,5-b] piridin; 3- (1 H-indazol-5-il) -2- [4- (trifluorometoksi) fenil] imidazo [4,5-b] piridin; 5- [2- [4- (trifluorometil) fenil] imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; terc-butil3-[3-(2-oksoindolin-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]azetidin-1-karboksilat; 5- [2- (Azetidin-3-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4, 5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 5- (2,5-dimetilimidazo [4,5-b] piridin-3-il) indolin-2-on; 2-ciklopentil-3- (1H-indol-5-il) -5-piperazin-1-il-imidazo [4,5-b] piridin; Metil 3- [3- (2-oksoindolin-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-2-il] propanoat; 3- (7-bromo-1 H-indazol-5-il) -2-izopropil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 6-(2-ciklobutil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-metilbenzo[d]tiazol-2 (3H)-on; 3- (7-3H-1H-indazol-5-il) -2-izopropil-5- (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin; 3- (7-bromo-1 H-indazol-5-il) -2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 3- (7-fenil-1 H-indazol-5-il) -2,5-bis (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin; 2,5-bis (trifluorometil) -3- (7-vinil-1 H-indazol-5-il) -3H-imidazo [4,5-b] piridin; 6- (5- (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-il) benzo [d] tiazol-2 (3H) -on; 3- (3-fluoro-1 H-indazol-5-il) -2-izopropil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 5-hloro-3- (lH-indazol-5-il) -2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 5-etil-3- (lH-indazol-5-il) -2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 2- (4-fluorofenil) -3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 2-etoksi-3- (3-fluoro-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 2-ciklopropil-3- (3-fluoro-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 2-izopropil-3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2-izopropil-imidazo [4,5-b] piridin; 3- (1 H-indazol-5-il) -7-metil-2- (trifluorometil) imidazo [4, 5-b] piridin; 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -7-metil-2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 7-metil-3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 3- (1 H-pirazolo [3,4-b] piridin-5-il) -2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 3-(7-oksido-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-7-ijum-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b] piridin; 6-[5-(difluorometil)-2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2,5-bis (difluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 5-ciklobutil-3- (1H-indazol-5-il) -2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 5- (2-etil-5-metil-imidazo [4,5-b] piridin-3-il) indolin-2,3-dion; 5- (difluorometil) -3- (1 H-indazol-5-il) -2-izopropil-imidazo [4,5-b] piridin; 5- (1,1-difluoroetil) -3- (1 H-indazol-5-il) -2-izopropil-imidazo [4,5-b] piridin; 2,5-bis (difluorometil) -3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) imidazo [4,5-b] piridin; 2- (2-fluoro-4-piridil) -5-metil-3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) imidazo [4,5-b] piridin; N-(2-fluoroetil)-2-izopropil-N-metil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo [4,5-b]piridin-7-amin; 5- [2- (2-fluoro-4-piridil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2,3-dion; Metil3-[3- (2,3-dioksoindolin-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-2-il] propanoat; 2- (2-fluoro-4-piridil) -3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo[4,5-b] piridin; 3-(7-hloro-1H-indazol-5-il)-7- (2-fluoroetoksi) -2,5-bis (trifluorometil) imidazo[4,5-b] piridin; (E)-3-(5-(2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-1H-indazol-7-il)prop-2-en-1-ol; 3- (5- (2,5-bis (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-il) -1H-indazol-7-il)propan-1-ol; 3- (7-propil-1H-indazol-5-il) -2,5-bis (trifluorometil) -3H-imidazo[4,5-b] piridin; (E)-3-(3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)prop-2-en -1-ol; 3- (3- (7-metil-1H-indazol-5-il) -2- (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin-5-il) propan-1-ol; 3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5-propil-2- (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin; 4- [3- (1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-2-il] piridin-2-ol; 3- (1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2-ciklopropil-5- (difluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 5- (difluorometil) -2- (4-fluorofenil) -3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) imidazo [4,5-b] piridin; 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -5- (difluorometil) -2- (4-fluorofenil) imidazo [4,5-b] piridin; 6-[7-morfolino-2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1, 3-benzotiazol-2-on; 4- [3- (1 H-indazol-5-il) -2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-7-il] morfolin; 2- (1,1-difluoropropil) -3- (1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 6-[2-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-on; 6-[2-(difluorometil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 6-[2-(difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzoksazol-2-on; 6- [2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzoksazol-2-on; 3- (3-fluoro-1 H-indazol-5-il) -2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 5- (difluorometil) -3- (1 H-indazol-5-il) -2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 6- [2-metoksi-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 6- [2-etoksi-5- (trifluorometil) imidazo [4, 5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 2-metoksi-3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 2-etoksi-3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 5- [2-etoksi-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 5- [2-metoksi-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 3- (1 H-indazol-5-il) -2- (metilsulfonilmetil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 2- (3-fluorociklobutil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 2-(3-fluorociklobutil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 3-(7-hloro-1H-indazol-5-il) -2- (3-fluorociklobutil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2- (3-fluorociklobutil) -5-metil-imidazo [4,5-b] piridin; 3-(7-hloro-1H-indazol-5-il) -2- (3-fluorociklobutil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 2-(1-metoksi-1-metil-etil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b] piridin 2- (1,1-difluoroetil) -3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 2-(1-fluoro-1-metil-etil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 3-(7-hloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-fluoro-1-metil-etil)-5-(trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 2-ciklopropil-3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; (*R)-2-(1-fluoroetil) -3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; (*S)-2-(1-fluoroetil) -3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 3-(7-hloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-fluorociklopropil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 2-(1-fluorociklopropil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 3-(1H-indazol-5-il)-N-izopropil-N-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-karboksamid; 2- (2-hloro-4-piridil) -3-(7-metil-1H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 2-(2-bromo-4-piridil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 5-(difluorometil) -2- (2-fluoro-4-piridil) -3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) imidazo [4,5-b] piridin; 3- (7-hloro-1H-indazol-5-il) -5- (difluorometil) -2- (2-fluoro-4-piridil) imidazo [4,5-b] piridin; 3- (4-hloro-1 H-indazol-6-il) -2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 6-[2-(1,1-difluoroetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b] piridin-3-il] -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2- (1,1-difluoroetil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -5-metil-2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -5- (difluorometil) -2-izopropil-imidazo [4,5-b] piridin; 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 5- [2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -7-hloro-indolin-2-on; 7-hloro-5- [2- (difluorometil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 5- (difluorometil) -2-izopropil-3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) imidazo [4,5-b] piridin; 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -5- (difluorometil) -2-metil-imidazo [4,5-b] piridin; 5- [2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -7-metil-indolin-2-on; 5- [2- (1,1-difluoroetil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -7-metil-indolin-2-on; 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2- (difluorometil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2- (difluorometil) -5-metil-imidazo [4,5-b] piridin; 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -6-fluoro-2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 3- (7-bromo-1H-indazol-5-il) -2- (difluorometil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 6- [2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -4-metil-3H-1,3-benzotiazol-2-on; 6- [2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -4-hloro-3H-1,3-benzotiazol-2-on; 6- [2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -4-fluoro-3H-1,3-benzoksazol-2-on; Metil 5- [2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -1 H-indazol-7-karboksilat; Metil5-[2-(difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -1 H-indazol-7-karboksilat; 2- (difluorometil) -3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 5- [2- (difluorometil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -7-metil-indolin-2-on; 5- [2- (difluorometil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -7-fluoro-indolin-2-on; 3- (4-metil-1 H-indazol-6-il) -2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 6- [2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -4-bromo-3H-1,3-benzoksazo1-2-on; 3- (1 H-indazol-6-il) -2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 5- [2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -1,3-dihidropirolo [2,3-b] piridin-2-on; 3- (1 H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il) -2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 5- [2,5-bis (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -1 H-indazol-3-karbonitril; 5- [2- (difluorometil) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -1 H-indazol-3-ol; 6- [2-ciklopropil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 3- (3-bromo-1 H-indazol-5-il) -2-izopropil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 7-hloro-5- [2-izopropil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -6-fluoro-2-izopropil-imidazo [4,5-b] pindin; 5- [2-izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b] piridin-3-il] -1,3-dihidropirolo [2,3-b] piridin-2-on; 2-izopropil-3- (1 H-pirazolo [3,4-b] piridin-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 2-izopropil-3- (1 H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 3- (7-alil-1H-indazol-5-il) -2,5-bis (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin; 3- (7- (Prop-1-en-2-il) -1H-indazol-5-il) -2,5-bis (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin; 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2-ciklopropil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2-ciklobutil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 7-metil-5- [2-metil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 5- [2-izopropil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -7-metil-indolin-2-on; 2-izopropil-3- (4-metil-1 H-indazol-6-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 3-(7-hloro-1H-indazol-5-il)-2-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin; 7-hloro-5- [2-metil-5-(trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2-etil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 2-etil-3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2-izopropil-5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 7-metil-5- [2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] indolin-2-on; 2-metil-3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 3- (1 H-indazol-5-il) -5- (2-piridil) -2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 2-ciklopropil-5- (difluorometil) -3- (1 H-indazol-5-il) imidazo [4,5-b] piridin; 5- (difluorometil) -2- (4-fluorofenil) -3- (1H-indazol-5-il) imidazo [4,5-b] piridin; 5- (difluorometil) -3- (1 H-indazol-5-il) -2-fenil-imidazo [4,5-b] piridin; 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -5- (difluorometil) -2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 5- [5- (difluorometil) -2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il] -7-fluoro-indolin-2-on; 5- (difluorometil) -3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2- (2-fluoro-4-piridil) -5-metil-imidazo [4,5-b] piridin; 3-(7-bromo-1H-indazol-5-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-5-(trifluorometil) imidazo[4,5-b] piridin; 5- (2- (hidroksimetil) -6- (trifluorometil) -1H-pirolo [2,3-b] piridin-1-il) -7-metilindolin-2-on; (1- (1 H-indazol-5-il) -6- (trifluorometil) -1 H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il) metanol; 7-metil-5- (2-metil-6- (trifluorometil) -1H-pirolo [2,3-b] piridin-1-il) indolin-2-on; 5- (2-izopropil-1 H-pirolo [2,3-b] piridin-1 -il) -7-metil-1 H-indazol; 1- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2-metil-pirolo [2,3-b] piridin; 5- [6- (difluorometil) -2-izopropil-pirolo [2,3-b] piridin-1-il] -7-metil-indolin-2-on; 1- (1 H-indazol-5-il) -2-izopropil-6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin; 5- [2- (difluorometil) -6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il] -7-metil-indolin-2-on; 6- [2- (difluorometil) -6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il] -3H-1,3-benzotiazol-2-on; 7-hloro-5- (2-metilpirolo [2,3-b] piridin-1-il) indolin-2-on; 1- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin-3-ol; 3- (difluorometil) -1- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin; 6-metil-1- (7-metil-1 H-indazol-5-il) pirolo [2,3-b] piridin; 5- (2-izopropil-6-metil-pirolo [2,3-b] piridin-1-il) indolin-2-on; 2- (4-fluorofenil) -1- (1 H-indol-5-il) -6-metoksi-pirolo [2,3-b] piridin; 2- (4-fluorofenil) -1-indolin-5-il-pirolo [2,3-b] piridin; 2- (4-fluorofenil) -1- (1 H-indol-5-il) pirolo [2,3-b] piridin; 5- [3-bromo-2- (4-fluorofenil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il] indolin-2-on; 5- [2- (4-fluorofenil) pirolo [2, 3-b] piridin-1-il] indolin-2-on; 6-fluoro-2- (4-fluorofenil) -1- (1H-indol-5-il) pirolo [2,3-b] piridin; 5- [3-bromo-6-fluoro-2- (4-fluorofenil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il] indolin-2-on; 5- [6-fluoro-2- (4-fluorofenil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il] indolin-2-on; 1- (1 H-indol-5-il) -2-metil-6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin; 5- [2-metil-6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il] indolin-2-on; 7-metil-5- (2-metil-1 H-pirolo [2,3-b] piridin-1-il) indolin-2-on; 5- (2-metil-6- (trifluorometil) -1 H-pirolo [2,3-b] piridin-1-il) -1 H-indazol; 6- (2-metil-6- (trifluorometil) -1 H-pirolo [2,3-b] piridin-1-il) benzo [d] tiazol-2 (3H) -on; 1-(7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2-izopropil-pirolo [2,3-b] piridin; 1-7-hloro-5- (2-izopropilpirolo [2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-on; 5- (2-izopropilpirolo [2,3-b] piridin-1-il) -7-metil-indolin-2-on; 5- (2-ciklopropilpirolo [2, 3-b] piridin-1-il) -7-metil-indolin-2-on; 5- (2-izopropil-6-metil-pirolo [2,3-b] piridin-1-il) -7-metil-indolin-2-on; 7-fluoro-5- (2-izopropilpirolo [2,3-b] piridin-1-il) indolin-2-on; 7-fluoro-5- (2-izopropil-6-metil-pirolo [2,3-b] piridin-1-il) indolin-2-on; 7-fluoro-5- (2-metilpirolo [2,3-b] piridin-1-il) indolin-2-on; 7-fluoro-5- [2-metil-6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il] indolin-2-on; (RS)-7-fluoro-5-[2-tetrahidrofuran-3-il-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-on; 7-fluoro-5- [2- (metoksimetil) -6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il] indolin-2-on; 5- [2-izopropil-6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il] -7-metil-indolin-2-on; (RS) -5- [2- (1-metoksietil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il] -7-metil-indolin-2-on; 7-fluoro-5- [2-izopropil-6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il] indolin-2-on; 2-izopropil-1- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin; 2- (3-fluoropropil) -1- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin; 1- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2- (3-fluoropropil) -6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin; 2-metil-1- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin; 1- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2-metil-6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin; 2-metil-1- (7-metil-1 H-indazol-5-il) pirolo [2,3-b] piridin; 5- [2-izopropil-6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il] -1 H-pirazolo [3,4-b] piridin; 1- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin; 7-metil-5- (6-metilpirolo [2,3-b] piridin-1-il) indolin-2-on; 7-fluoro-5- (6-metilpirolo [2,3-b] piridin-1-il) indolin-2-on; 5- (2-ciklopropil-6-metil-pirolo [2,3-b] piridin-1-il) indolin-2-on; 2- (4-fluorofenil) -1- (1 H-indol-5-il) -6-metil-pirolo [2,3-b] piridin; 5- [2- (4-fluorofenil) -6-metil-pirolo [2,3-b] piridin-1-il] indolin-2-on; 5- [6-hloro-2- (4-fluorofenil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il] indolin-2-on; 5- [2- (4-fluorofenil) -6-metoksi-pirolo [2,3-b] piridin-1-il] indolin-2-on; 6-hloro-2- (4-fluorofenil) -1- (1 H-indol-5-il) pirolo [2,3-b] piridin; 6-terc-butoksi-2- (4-fluorofenil) -1- (1 H-indol-5-il) pirolo [2,3-b] piridin; 2- (4-fluorofenil) -1- (1 H-indol-5-il) -6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin; 1- (1 H-indol-5-il) -2-fenil-6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin; 5- [3-bromo-2-ciklopropil-6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il] indolin-2-on; 6-metil-2-fenil-1- (1 H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il) pirolo [2,3-b] piridin; 2-izopropil-1- (1 H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il) -6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin; 2-metil-1- (1 H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il) -6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin; 5- (3-bromo-6-metil-2-fenil-pirolo [2,3-b] piridin-1-il) -1,3-dihidropirolo [2,3-b] piridin-2-on; 5-[3-bromo-2-izopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-on; 5-[3-bromo-2-metil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-on; 5- [2-izopropil-6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il] indolin-2-on; 5- [2-fenil-6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il] indolin-2-on; 5- [2- (4-fluorofenil) -6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il] indolin-2-on; 5- [2-ciklopropil-6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il] indolin-2-on; 5- (6-metil-2-fenil-pirolo [2,3-b] piridin-1-il) -1,3-dihidropirolo [2,3-b] piridin-2-on; 5-[2-izopropil-6- (trifluorometil) pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-on; 5-[2-metil-6-(trifluorometil)pirolo [2,3-b] piridin-1-il] -1,3-dihidropirolo [2,3-b] piridin-2-on; 5- (2-Etilpirolo [2,3-b] piridin-1-il) -7-metil-indolin-2-on; (*R)-2-(sek-butil) -3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) -3H-imidazo[4,5-b] piridin; (*S)-2-(sek-butil)-3-(7-hloro-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) -3H-imidazo[4,5-b] piridin; (*R)-2-(sek-butil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) -3H-imidazo[4,5-b] piridin; (*S)-2-(sek-butil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) -3H-imidazo[4,5-b] piridin; (*R)-3-(7-hloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-fluoroetil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b] piridin; (*S)-3-(7-hloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-fluoroetil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin; 3- (7-hloro-1H-indazol-5-il) -2- (1,1-difluoroetil) -5-metil-3H-imidazo [4,5-b] piridin; 3-(7-hloro-1H-indazol-5-il)-2-(ciklopropilmetil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin; 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2-propil-5- (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin; 3-(7-hloro-1H-indazol-5-il) -2- (metoksimetil) -5- (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin; 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2-izobutil-5- (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin; 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -5-metoksi-2- (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin; 3-(7-hloro-1H-indazol-5-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b] piridin 2-(1,1-difluoropropil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b] piridin; 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-3H-imidazo[4,5-b] piridin; 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2,6-bis (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin; 5- (5-fluoro-2-izopropil-1 H-pirolo [2,3-b] piridin-1-il) -7-metilindolin-2-on; 5- (6- (difluorometil) -2-metil-1 H-pirolo [2,3-b] piridin-1-il) -7-metilindolin-2-on; 1- (7-metil-2-oksoindolin-5-il) -6- (trifluorometil) -1 H-pirolo [2,3-b] piridin-2-karbaldehid; 2- (2-hloro-4-piridil) -3- (7-metil-1H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 2-(2-bromo-4-piridil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 2-(2-<19>Fluoro-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; 2-(2-[<18>F]fluoro-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b] piridin; i njihove farmaceutski prihvatljive soli; ili: b) grupe koju čine: 3-(7-etil-1H-indazol-5-il) -2,5-bis (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin; 3-(7-izopropil-1 H-indazol-5-il) -2,5-bis (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin; 5-(2,5-bis (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-il) -1H-indazol-7-karbonitril; 3-(7-hloro-1 H-indazol-5-il) -2-izopropil-6- (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin; 3-(7-hloro-1H-indazol-5-il) -6-metil-2- (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin; 3-(7-hloro-1 H-indazol-5-il) -7-metil-2,5-bis (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin; 7-metil-3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -2,5-bis (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin; 3-(7-hloro-1H-indazol-5-il)-2-izopropil-7-metil-5- trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin; 3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il) -7-metoksi-2,5-bis (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin; 3-(7-hloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-ciklopropiletil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin; 3-(7-hloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-metilciklopropil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b] piridin; 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(1-metilciklopropil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b] piridin; 3-(7-hloro-1H-indazol-5-il) -2- (1-metoksietil) -5- (trifluorometil) -3H-imidazo [4,5-b] piridin; 6-hloro-3- (7-hloro-1 H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b] piridin; 3-(7-hloro-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-2-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-3H-imidazo[4,5-b] piridin; 5- (4- (dimetilamino) -2-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-1-il) -7-metilindolin-2-on; 5- (4- (Azetidin-1-il) -2-metil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-1-il) -7-metilindolin-2-on; 5- (4-metoksi-2-metil-1 H-pirolo [2,3-b] piridin-1-il) -7-metilindolin-2-on; i 5-(2,4-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-on; i njihove farmaceutski prihvatljive soli, N-oksidi ili solvati.
12. Jedinjenje prema zahtevu 11, naznačeno time što je jedinjenje: a) 5-[2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-on i njegove farmaceutski prihvatljive soli, N-oksidi ili solvati; ili: b) 2-(difluorometil) -3- (1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin, i njegove farmaceutski prihvatljive soli, N-oksidi ili solvati; ili: c) 3-(1H-Indazol-5-il)-2-izopropil-5-(trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin, i njegove farmaceutski prihvatljive soli, N-oksidi ili solvati; ili: d) 6-[2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-on, i njegove farmaceutski prihvatljive soli, N-oksidi ili solvati ili: e) 2-izopropil-3- (7-metil-1 H-indazol-5-il) -5- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin, i njegove farmaceutski prihvatljive soli, N-oksidi ili solvati; ili: f) 2-(difluorometil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin i njegove farmaceutski prihvatljive soli, N-oksidi ili solvati; ili: g) 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin i njegove farmaceutski prihvatljive soli, N-oksidi ili solvati; ili: h) 7-fluoro-5- [2-izopropil-6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il] indolin-2-on; i njegove farmaceutski prihvatljive soli, N-oksidi ili solvati; ili: i) 5- (difluorometil) -3- (1 H-indazol-5-il) -2- (trifluorometil) imidazo [4,5-b] piridin; i njegove farmaceutski prihvatljive soli, N-oksidi ili solvati; ili: j) 5- [2-izopropil-6- (trifluorometil) pirolo [2,3-b] piridin-1-il] -7-metil-indolin-2-on; i njegove farmaceutski prihvatljive soli, N-oksidi ili solvati.
13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži: (A) efektivnu količinu najmanje jednog jedinjenja prema zahtevu 1; ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, N-oksid ili solvat; i (B) najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
14. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja prema zahtevima 12 i) ili 12 j) i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
15. Jedinjenje prema zahtevu 1; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, N-oksid ili solvat jedinjenja formule (I), za upotrebu u lečenju subjekta koji pati ili mu je dijagnostikovana bolest, poremeć aj ili zdravstveno stanje posredovano aktivnošć u AMPA receptora, pri čemu se navedeni tretman sadrži administraciju subjektu kome je potreban takav tretman efikasne količine pomenutog jedinjenja formule (I); pri čemu: a) bolest, poremeć aj ili zdravstveno stanje posredovano AMPA receptorima izabrano je od cerebralne ishemije, povrede glave, povrede kičmene moždine, Alzheimerove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze (ALS), Huntingtonove horeje, AIDS nervnog poremeć aja, epilepsije, mentalnog poremeć aja, poreme ć aja pokretljivosti, bola, spastičnosti, nervnog poreme ć aja od toksina u ishrani, raznih neurodegenerativnih bolesti, raznih mentalnih bolesti, hroničnog bola, migrene, bola kod karcinoma, dijabetične neuropatije, encefalitisa, akutnog diseminiranog encefalomijelitisa, akutne demijelinizirajuć e polineuropatije (Guillain Barre sindrom), hronične inflamatorne demijeliniziraju ć e polineuropatije, multiple skleroze, bolesti Marchifava-Bignami, centralne pontinske mijelinolize, Devic sindroma, Balo bolesti, HIV- ili HTLV-mijelopatije, progresivne multifokalne leukoencefalopatije, sekundarnog demijelinizacijskog poremeć aja (na primer, eritematozni lupus CNS-a, poliarteritis nodoza, Sjogrenov sindrom, sarkoidoza i izolovani cerebralni vaskulitis), šizofrenije, prodromalne šizofrenije, kognitivnog poremeć aja, depresije, anksioznih poreme ć aja, anksiozne depresije i bipolarnog poreme ć aja; ili: b) bolest, poremeć aj ili stanje posredovano AMPA receptorima je depresija, posttraumatski stresni poremeć aj, epilepsija, šizofrenija, prodromalna šizofrenija ili kognitivni poreme ć aj. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5