ES2865330T3 - Azabenzimidazoles y su uso como moduladores del receptor AMPA - Google Patents

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Gang Chen
Fabrice Loic Jourdan
Terry Patrick Lebold
David Wei Lin
Pinon Miguel Angel Pena
Suchitra Ravula
Bradley M Savall
Devin M Swanson
Dongpei Wu
Wei Zhang
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** en donde X es N o CR6; R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de: H, -C1-5alquilo, -C1-5haloalquilo, -C1-5alcoxi, - (CH2)2C(=O)OCH3, -(CH2)1-3OH, -(CH2)1-2O-C1-5alquilo, -CH(CH3)OCH3, -C(CH3)2OCH3, -CH2SO2CH3, -C(=O)H, - NH-C1-5alquilo, -N(C1-5alquilo)2, -C(=O)N(H)C1-5alquilo, -C(=O)N(C1-5alquilo)2, -C3-8cicloalquilo, -(CH2)-C3- 8cicloalquilo, -CH(CH3)-C3-8cicloalquilo, -NH-C3-8cicloalquilo, -C(=O)NH-ciclopropilo, -C(=O)-NH-fenilo, -C(=O)- azetidinilo, -C(=O)-pirrolidinilo, azetidinilo, fenilo, bencilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, -CH2- pirazinilo, furanilo, tienilo y piridinilo, en donde los anillos de -C3-8cicloalquilo, fenilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piridinilo, pirazinilo, furanilo y tienilo están cada uno opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halo, -C1-5alquilo, -C1-5haloalquilo, -C1-5haloalcoxi, -OH, y -C(=O)OC1-5alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de: **(Ver fórmula)** en donde cada R2 está opcionalmente sustituido independientemente con un miembro seleccionado del grupo que consiste de: 3H, halo, -C1-5alquilo, -C1-5alquenilo, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)OC1-5alquilo y fenilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de: H, halo, -C1-5alquilo, -S-C1-5alquilo, -C1-5haloalquilo, -C1-5alcoxi, - NR3aR3b, -OH, -(CH2)1-3OH, -CH=CHCH2OH, -C3-8cicloalquilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, y piridilo; cada R3a y R3b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y C1-5alquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de: H, halo, -CH3 y -CF3; R5 se selecciona del grupo que consiste de: H, -OH, -C1-5alquilo, C1-5alcoxi, -C1-5haloalquilo, C1-5haloalcoxi, - NR5aR5b, azetidinilo y morfolinilo; cada R5a y R5b se selecciona independientemente del grupo que consiste de: - C1-5alquilo y -C1-5haloalquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de: H, -OH, -CHF2, y -Br; y R7 es H o -C1-5 alquilo; y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Azabenzimidazoles y su uso como moduladores del receptor AMPA
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que tienen propiedades moduladoras del receptor AMPA, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, procesos químicos para preparar estos compuestos y su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad del receptor AMPA en animales, en particular humanos.
Antecedentes de la invención
El glutamato es el neurotransmisor excitador principal en el cerebro de los mamíferos. La señalización glutamatérgica participa en una amplia variedad de funciones neuronales que incluyen el aprendizaje y la memoria, la potenciación a largo plazo y la plasticidad sináptica.
Los receptores de glutamato pueden dividirse en dos familias. Los receptores ionotrópicos de glutamato forman canales iónicos que se activan tras unirse al agonista, abriendo un poro a través de la membrana plasmática a través de la cual pueden fluir los cationes. Los receptores metabotrópicos de glutamato son receptores acoplados a proteínas G, que activan cascadas de transducción de señales intracelulares. Los receptores ionotrópicos de glutamato pueden subdividirse además en cuatro subfamilias, en base a la homología de secuencia y la selectividad para agonistas exógenos. Estas subfamilias son los receptores AMPA (ácido a-amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazolpropiónico), NMDA (N-metil-D-aspartato), kainato y delta.
El subtipo AMPA de los receptores de glutamato son canales iónicos activados por glutamato que se expresan principalmente en las membranas postsinápticas de las sinapsis excitadoras en el sistema nervioso central. Los receptores AMPA se ensamblan como tetrámeros de subunidades. Los mamíferos expresan cuatro subunidades del receptor AMPA, denominadas GluA1-GluA4. Cada subunidad GluA puede expresarse en múltiples variantes de corte y empalme; las dos variantes de corte y empalme más prominentes se denominan flop y flip. Las subunidades de GluA forman libremente homo- y heterotetrámeros funcionales. La mayoría del ARN que codifica las subunidades de GluA2 se edita postranscripcionalmente, alterando una glutamina codificada genéticamente a arginina. Esta edición de ARN hace que los receptores AMPA se formen preferentemente con dos unidades de GluA2 y también evita la entrada de calcio a través del receptor activado.
En su entorno nativo, los tetrámeros de GluA formadores de poros se asocian directa o indirectamente con numerosas proteínas auxiliares que modifican el tráfico, la localización, las características de activación y la farmacología del receptor AMPA (AMPAR). Estas subunidades auxiliares incluyen proteínas citoesqueléticas y de anclaje, otras proteínas de señalización y varias proteínas intracelulares y transmembrana con función desconocida. La amplia variedad de proteínas que pueden participar en los complejos del receptor AMPA aumenta enormemente la capacidad de una neurona para sintonizar las características de respuesta de sus sinapsis.
Las proteínas reguladoras del receptor AMPA transmembrana (TARP) son una familia de proteínas descubierta relativamente recientemente que se ha descubierto que se asocian y modulan la actividad de los receptores AMPA. (Gill y Bredt., Neuropsychopharmacology 36(1):362-363 (2011). Varias TARP muestran expresión regioespecífica en el cerebro, lo que lleva a la diferenciación fisiológica de la actividad del receptor AMPA. Por ejemplo, los receptores AMPA dependientes de TARP y2 están localizados principalmente en el cerebelo y la corteza cerebral, mientras que los receptores AMPA dependientes de TARP y8 están localizados principalmente en el hipocampo.
Los receptores AMPA median la mayor parte de la neurotransmisión rápida a través de los espacios sinápticos. Por tanto, la inhibición o modulación negativa de los receptores AMPA es una estrategia atractiva para la intervención terapéutica en los trastornos del SNC caracterizados por una actividad neuronal excesiva. Sin embargo, como la actividad del receptor AMPA es tan omnipresente dentro del SNC, el antagonismo general afecta a la mayoría de las áreas del SNC dando lugar a efectos no deseados, como ataxia, sedación y/o mareos, que son compartidos por todos los antagonistas del receptor AMPA generales conocidos.
La epilepsia afecta a más de 50 millones de personas en todo el mundo, con un 30-40% de los pacientes tratados siendo resistentes a las farmacoterapias actuales y solo aproximadamente el 8% de los pacientes tratados se mantienen libres de convulsiones. La epilepsia a menudo se define como cuando una persona tiene dos o más convulsiones epilépticas no provocados. La Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE) define un ataque epiléptico como "una aparición transitoria de signos y/o síntomas debido a una actividad neuronal anormal excesiva o sincrónica en el cerebro". Se cree que las convulsiones tienen una serie de causas subyacentes que se suman a la dificultad de tratar la epilepsia. Las convulsiones se han dividido de acuerdo con su presentación clínica, incluyendo las convulsiones generalizadas (ausencia, atónicas, tónico-clónicas (gran mal) y mioclónicas), convulsiones de inicio parcial simples y complejas, convulsiones gelasticas, convulsiones dacrísticas, y estado epiléptico. Las terapias actuales se dirigen a una variedad de mecanismos que incluyen el agonismo del receptor GABA y - ácido aminobutírico), bloqueadores de los canales de calcio de tipo T, moduladores de los canales de sodio, modulación de la proteína de vesículas sinápticas SV2A e inhibición de la transaminasa GABA. Más recientemente, también se han investigado los antagonistas del receptor AMPA para el tratamiento de las convulsiones.
Los antagonistas del receptor AMPA son agentes anticonvulsivos conocidos. Típicamente, los antagonistas del receptor AMPA tienen ventanas de dosificación terapéuticas muy estrechas; las dosis necesarias para obtener la actividad anticonvulsivante están próximas o se superponen con las dosis en las que se observan efectos no deseados. (Michael A. Rogawski. "Revisiting AMPA Receptors as an Anti-Epileptic Drug Target" Epilepsy Currents 11.2 (2011).) Sin embargo, ciertos agentes anticonvulsivos como el Talampanel ((8R)-7-Acetil-5-(4-aminofenil)-8,9-dihidro-8-metil-7H-1,3-dioxolo[4,5--h][2,3]benzodiazepina), el selurampanel (BGG492) (N-[7-isopropil-6-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-qui-nazolin-3-il]metanosulfonamida) y el perampanel (5'-(2-cianofenil)-1'-fenil-2,3'-bipiridinil-6'(1'H)-ona) son antagonistas del receptor AMPA generales (no dependientes de TARP/no selectivos). Sin embargo, tal antagonismo general afecta a la mayoría de las áreas del SNC dando como resultado efectos no deseados.
Se sabe que el glutamato como neurotransmisor excitador induce neurotoxicidad mediante, por ejemplo, la excitación anormal de los nervios centrales. La neurotoxicidad es un cambio estructural o funcional adverso en el sistema nervioso y puede tomar la forma de cambios bioquímicos sutiles o graves, degeneración axonal, poda o brotación dendrítica, pérdida o reordenamiento de las sinapsis o muerte celular. Numerosas enfermedades nerviosas implican un componente neurotóxico incluyendo y no limitadas a, isquemia cerebral, lesión en la cabeza, lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), corea de Huntington, trastorno nervioso del SIDA, epilepsia, trastorno mental, trastorno de la movilidad, dolor, espasticidad, alteración nerviosa por toxina en los alimentos, varias enfermedades neurodegenerativas, varias enfermedades mentales, dolor crónico, migraña, dolor por cáncer y neuropatía diabética.
Las sustancias que muestran una acción antagonista de los receptores de neurotransmisores excitadores son potencialmente útiles para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente. Por ejemplo, la WO2000001376 sugiere que los inhibidores de la interacción del glutamato con el complejo receptor AMPA y/o de kainato podrían ser útiles en el tratamiento de trastornos desmielinizantes como encefalitis, encefalomielitis desmielinizante aguda, polineuropatía desmielinizante aguda (síndrome de Guillain Barre), polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, esclerosis múltiple, enfermedad de Marchifava-Bignami, mielinólisis central pontina, síndrome de Devic, enfermedad de Balo, mielopatía por VIH o HTLV, leucoencefalopatía multifocal progresiva, un trastorno desmielinizante secundario; por ejemplo, lupus eritematodos del SNC, poliarteritis nodosa, síndrome de Sjogren, sarcoidosis, y vasculitis cerebral aislada, etc.
El hipocampo vincula el sistema límbico con la corteza frontal, vinculando de este modo la emoción con la cognición (Small et al, Nat. Rev. Neurosci. 12:585-601, 2011). Un metaanálisis de estudios de neuropatología postmortem sugiere que el volumen del hipocampo se reduce en volumen en pacientes con trastornos del estado de ánimo (Harrison, Brain 125:1428-1449, 2002). Las neuronas del hipocampo son particularmente susceptibles a la atrofia relacionada con el estrés. Los estados patológicos caracterizados por una actividad excesiva dentro del hipocampo pueden mejorarse mediante una intervención terapéutica que reduzca selectivamente la excitabilidad del hipocampo. La modulación de la excitabilidad neuronal dentro del hipocampo puede proporcionar un beneficio terapéutico en los trastornos del estado de ánimo.
Se ha observado un exceso de actividad en el hipocampo en respuesta a estímulos cargados emocionalmente en pacientes bipolares en comparación con los controles (revisado por Chen et al., Bipolar Disord., 13:1-15, 2011). El tratamiento crónico con estabilizadores del estado de ánimo, como el litio o el valproato redujo la expresión de superficie del receptor AMPA en el hipocampo (Du et al., J Neurosci 28:68-79, 2008). Los antidepresivos tricíclicos pueden desencadenar manía en pacientes bipolares (Nolen y Bloemkolk, Neuropsychobiology, 42 Suppl 1:11-7, 2000); estos tratamientos pueden aumentar la expresión de la superficie del receptor AMPA en el hipocampo (Du et al., J Neurosci 24:6578-6589, 2004).
En la Teoría neuropsicológica de la ansiedad de Gray (2003), el tabique y el hipocampo forman un "sistema de inhibición del comportamiento" que se activa durante situaciones de conflicto que provocan ansiedad. Un corolario de esta teoría es que los fármacos ansiolíticos actúan suprimiendo este 'sistema de inhibición del comportamiento'. De hecho, la microinfusión intrahipocampo de agonistas de GABA a es suficiente para replicar sus efectos ansiolíticos (Engin y Treit, Behav Pharmacol 18:365-374, 2007). Los ansiolíticos tradicionales con una variedad de mecanismos de acción, incluyendo los antagonistas del receptor GABA a , los antagonistas del receptor 5-HT- ia y los SSRI, suprimen el ritmo theta estimulado por el tallo cerebral dentro del hipocampo (McNaughton et al., Behav Pharmacol 18: 329-346, 2007). Se demostró que la inyección directa de inhibidores de la excitabilidad neuronal en el hipocampo de roedores reduce el ritmo theta del hipocampo, y produce un fenotipo ansiolítico. La administración intrahipocampo de ZD7288, un inhibidor del canal de HCN, ralentizó el ritmo theta estimulado por el tallo cerebral en ratas anestesiadas y también aumentó la cantidad de tiempo que las ratas pasaban en los brazos abiertos de un laberinto elevado (Yeung et al., Hippocampus 23: 278-286, 2013). La administración intrahipocampo de fenitoína, un inhibidor y anticonvulsivo del canal de sodio dependiente de voltaje, mostró efectos similares sobre la frecuencia del ritmo theta estimulado por el tallo cerebral en ratas anestesiadas y fue ansiolítico en ratas conscientes (Yeung et al., Neuropharmacology 62: 155-160, 2012).
Se ha observado hiperactividad del hipocampo en pacientes que padecen esquizofrenia (Heckers y Konradi, Curr Top Behav Neurosci. 4:529-553, 2010). El grado de hiperactividad se correlacionó positivamente con la gravedad de los síntomas (Tregellas et al., Am J Psychiatry 171: 549-556, 2014). El hipermetabolismo en el hipocampo (especialmente la región CA1) se correlaciona con la progresión de la enfermedad en individuos con riesgo y con la gravedad de la enfermedad en pacientes diagnosticados con esquizofrenia (Schobel et al., Arch Gen Psych, 66:938-946, 2009). Esta sobreactividad, combinada con la sensibilidad de las neuronas del hipocampo al daño excitotóxico, puede llevar a la disminución observada en el volumen del hipocampo en pacientes esquizofrénicos. La neuroprotección en etapas prodrómicas y tempranas puede prevenir el daño progresivo (Kaur y Cadenhead, Curr Top Behav Neurosci, 2010).
En vista de la importancia clínica de los receptores AMPA, la identificación de compuestos que modulan la función de los receptores AMPA representa una vía atractiva para el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos. Tales compuestos se proporcionan en la presente.
La WO 2011/156245 se refiere a derivados de 1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b] piridina-2-ona 5-sustituidos que son moduladores alostéricos positivos del receptor mGluR2, y que se dice que son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con disfunción del glutamato y enfermedades en las que está implicado el receptor mGluR2.
La WO 2007/135529 se refiere a compuestos de una formula definida en la misma, y a sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
La WO 2010/005528 se refiere a compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de una Fórmula definida en la misma, que se dice que son útiles en la prevención y/o tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos.
Macor J E et al., "The discovery of a novel and potent benzodiazepine receptor pharmacophore", Biorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 5, N° 20, 19 de octubre de 1995, páginas 2397-2402 se refiere a 1-(Indol-5-il)pyiido[2,3-b]imidazoles y 1-(indol-5-il) benzimidazoles que se dice que se ha descubierto que son plantillas novedosas únicas para la afinidad del receptor de benzodiazepina potente.
Sumario de la invención
En la presente se proporcionan compuestos que son moduladores del receptor AMPA. En otro aspecto, en la presente se proporcionan compuestos que modulan ciertos receptores AMPA dependientes de t Ar P. Los compuestos descritos en la presente son adecuados para el tratamiento de afecciones que implican la actividad del receptor AMPA y para el tratamiento de afecciones que implican la modulación selectiva de la actividad del receptor AMPA dependiente de TARP, permitiendo de este modo el tratamiento de afecciones como, entre otras, neurotransmisión anormal a través de espacios sinápticos, actividad neuronal excesiva, actividad neuronal excesiva o sincrónica anormal en el cerebro, neurotoxicidad (por ejemplo, cambios estructurales o funcionales adversos en el sistema nervioso, cambios bioquímicos sutiles o graves, degeneración axonal, poda o brotación dendrítica, pérdida o reordenamiento de las sinapsis, o muerte celular), excitabilidad neuronal dentro del hipocampo, excitotoxicidad neuronal e hiperactividad del hipocampo
La invención está dirigida a las realizaciones generales y preferidas definidas, respectivamente, por las reivindicaciones independientes y dependientes adjuntas a la misma. Un aspecto de esta invención se refiere a compuestos de Fórmula (I):
Figure imgf000004_0001
en donde
X es N o CR6;
R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de: H, -C1-5alquilo, -C-i-shaloalquilo, -C-^alcoxi, (CH2)2C(=O)OCH3 , -(CH2)i -3OH, -(CH2)i -2O-Ci -5alquilo, -CH(CHa )OCHa, -C(CH3)2OCH3, -CH2SO2CH3 , -C(=O)H, -NH-C^alquilo, -N(C i -5alquilo)2 , -C(=O)N(H)C i -5alquilo, -C(=O)N(C i -5alquilo)2, -C3-8CÍdoalquilo, -(CH2)-C3-8CÍcloalquilo, -CH(CH3)-C3-8CÍcloalquilo, -NH-C3-8CÍcloalquilo, -C(=O)NH-ciclopropilo, -C(=O)-NH-fenilo, -C(=O)-azetidinilo, -C(=O)-pirrolidinilo, azetidinilo, fenilo, bencilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, -CH2-pirazinilo, furanilo, tienilo y piridinilo, en donde los anillos de -C3-8cicloalquilo, fenilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piridinilo, pirazinilo, furanilo y tienilo están cada uno opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halo, -C1 -5 alquilo, -C1 -5 haloalquilo, -C1 -5 haloalcoxi, -OH, y-C(=O)OC 1 -5 alquilo;
R2 se selecciona del grupo que consiste de:
Figure imgf000005_0001
en donde cada R2 está opcionalmente sustituido independientemente con un miembro seleccionado del grupo que consiste de: 3H, halo, -C^alquilo, -C1-5alquenilo, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)OC1-5alquilo y fenilo;
R3 se selecciona del grupo que consiste de: H, halo, -C^alquilo, -S-C1-5alquilo, -C^haloalquilo, -C1-5alcoxi, -NR3aR3b, -OH, -(CH2)1-3OH, -CH=CHCH2OH, -C3-8cicloalquilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, y piridilo; cada R3a y R3b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y C^alquilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste de: H, halo, -CH3 y-CF3 ;
R5 se selecciona del grupo que consiste de: H, -OH, -C^alquilo, C^alcoxi, -C^haloalquilo, C1-5haloalcoxi, -NR5aR5b, azetidinilo y morfolinilo; cada R5a y R5b se selecciona independientemente del grupo que consiste de: -C1-5alquilo y -C1-5haloalquilo;
R6 se selecciona del grupo que consiste de: H, -OH, -CHF2 , y -Br; y
R7 es H o -C1-5 alquilo;
y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos de compuestos de Fórmula (I).
En ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) son compuestos seleccionados de las especies descritas o ejemplificadas en la descripción detallada a continuación.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a enantiómeros y diastereómeros de los compuestos de Fórmula (I), así como a sus sales farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos de compuestos de Fórmula (I).
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden comprender además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, las realizaciones químicas de la presente invención son útiles como moduladores del receptor AMPA. Por tanto, la divulgación está dirigida a un método para modular la actividad del receptor AMPA, incluso cuando dicho receptor está en un sujeto, que comprende exponer el receptor AMPA a una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos de compuestos de Fórmula (I).
En otro aspecto, la invención está dirigida a compuestos de Fórmula (I) para su uso en un método para tratar a un sujeto que padece o se le ha diagnosticado una enfermedad, trastorno o afección médica mediada por la actividad del receptor AMPA, que comprende administrar al sujeto con necesidad de dicho tratamiento una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos de compuestos de Fórmula (I).
Un objeto de la presente invención es superar o mejorar por lo menos una de las desventajas de las metodologías convencionales y/o de la técnica anterior, o proporcionar una alternativa útil a las mismas.
Realizaciones, características y ventajas adicionales de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y a través de la puesta en práctica de la invención.
Descripción detallada
En un aspecto, en la presente se proporcionan compuestos de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos de los mismos,
Figure imgf000006_0001
en donde
X es N o CR6 ;
R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de: H, -C1 -5 alquilo, -C1 -5 haloalquilo, -C^alcoxi, -(CH2 )2C(=O)OCHs , -(CH2)1 - s OH, -(CH2 )1 -2O-C1 -5 alquilo, -CH(CHa )OCHa, -C(CH3)2OCH3, -CH2SO2CH3 , -C(=O)H, -NH-C1 -5alquilo, -N(C1-5alquilo)2 , -C(=O)N(H)C1 -5 alquilo, -C(=O)N(C1-5alquilo)2, -C3-8cicloalquilo, -(CH2)-C3-8cicloalquilo, -CH(CH3)-C3-8cicloalquilo, -NH-C3-8cicloalquilo, -C(=O)NH-ciclopropilo, -C(=O)-NH-fenilo, -C(=O)-azetidinilo, -C(=O)-pirrolidinilo, azetidinilo, fenilo, bencilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, -CH2-pirazinilo, furanilo, tienilo y piridinilo, en donde los anillos de -C3-8cicloalquilo, fenilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piridinilo, pirazinilo, furanilo y tienilo están cada uno opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halo, -C^alquilo, -C1 -5 haloalquilo, -C1 -5 haloalcoxi, -OH, y -C(=O)OC1 -5 alquilo;
R2 se selecciona del grupo que consiste de:
Figure imgf000006_0002
en donde cada R2 está opcionalmente sustituido independientemente con un miembro seleccionado del grupo que consiste de: 3H, halo, -C^alquilo, -C 1 -5alquenilo, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2 )3COH, C(=O)OC1 -5 alquilo y fenilo;
R3 se selecciona del grupo que consiste de: H, halo, -C^alquilo, -S-C1 -5 alquilo, -C^haloalquilo, -C^alcoxi, -NR3aR3b, -OH, -(CH2 )1 -3 o H, -Ch =CHCH2OH, -C3-8cicloalquilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, y piridilo; cada R3a y R3b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y C^alquilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste de: H, halo, -CH3 y-CF3 ;
R5 se selecciona del grupo que consiste de: H, -OH, -C^alquilo, C^alcoxi, -C1 -5 haloalquilo, C1 -5 haloalcoxi, -NR5 aR5b, azetidinilo y morfolinilo; cada R5a y R5b se selecciona independientemente del grupo que consiste de: -C1 -5 alquilo y -C1 -5 haloalquilo; y
R6 se selecciona del grupo que consiste de: H, -OH, -CHF2 , y -Br; y
R7 es H o -C1-5 alquilo.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde X es N.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde X es CR6
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde R6 es H.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde R1 es H, -C-i - s alquilo, -C-i -a haloalquilo, -C^alcoxi, -(CH2 )2C(=O)OCH3 , -(CH2 )3-OH, -C(CHahOCHa , -(CH2)i - 2 -O-C i - 5 alquilo, -CH(CH3)OCH3, -CH2SO2CH3 , -NH-C i -5alquilo, -N(C i -5alquilo)2, -C(=O)N(H) Ci _5alquilo, o-C(=O)N(Ci -5alquilo)2.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde R1 es H, -C i - 5 alquilo, -C- - 5 haloalquilo, -C^alcoxi, -(CH2)3-OH, -(CH2)i - 2 -O-C - .5 alquilo, -C(CH3)2OCH3 , o-CH(CH3 )OCH3.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde R1 es -C3-8cicloalquilo, -(CH2 )-C3-8cicloalquilo, -CH(CH3)-C3-8cicloalquilo, NH-C3-8cicloalquilo, -C(=O)NH-ciclopropilo, -C(=O)-NH-fenilo, -C(=O)-azetidinilo, -C(=O)-pirrolidinilo, azetidinilo, fenilo, bencilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, -CH2-pirazinilo, furanilo, tienilo o piridinilo, en donde los anillos de -C3-8cicloalquilo, fenilo, oxetanilo, azetidinilo y piridinilo están cada uno opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: halo, -C1 -5 alquilo, -C1 -5 haloalquilo, -C1 -5 haloalcoxi, -OH, y-C(=O)OC 1 -5alquilo.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-fluorociclopropilo, 3-fluorociclobutilo, ciclopropanol, 2-furilo, 3-metiloxetan-3-ilo, 2- tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 2-tienilo, ciclopentilmetilo, pirazin-2-ilmetilo, -C(=O)NH-ciclopropilo, -C(=O)-NH-fenilo, -C(=O)-azetidinilo, -C(=O)-pirrolidinilo, o NH-ciclohexilo.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde R 1 es -C3-8cicloalquilo, fenilo, -CH2-fenilo, o piridilo, en donde cada fenilo, -CH2-fenilo, o piridilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: halo, -C1 -5alquilo, -C1 -5 haloalquilo, -C1 -5haloalcoxi, y -OH.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde R1 es fenilo, 2-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-(difluorometil)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-fluoro-3-metil-fenilo, p-tolilo, m-tolilo, piridilo, 2-cloro-4-piridilo, 2-bromo-4-piridilo, 2-fluoro-4-piridilo, 2-[19F]fluoro-4-piridilo, 2- [18F]fluoro-4-piridilo, 5-fluoro-2-piridilo, 6-fluoro-3-piridilo o piridin-2-ol.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde R1 es -C1 -5 alquilo, -C1 -5haloalquilo, o -C3-8cicloalquilo, en donde el -C3-8cicloalquilo está opcionalmente sustituido con halo.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde R2 es
Figure imgf000007_0001
en donde cada R2 está opcionalmente sustituido independientemente con un miembro seleccionado del grupo que consiste de: halo, -C1 -5 alquilo, -C1 -5 alquenilo, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2 )3COH, C(=O)OC1 -5alquilo y fenilo.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde R2 es
Figure imgf000007_0002
en donde cada R2 está opcionalmente sustituido independientemente con un miembro seleccionado del grupo que consiste de: halo, -Ci-5alquilo, -Ci-5alquenilo, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)OCi-5alquilo y fenilo; y R7 e s H o -CH3.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde R2 es
Figure imgf000008_0001
en donde cada R2 está opcionalmente sustituido independientemente con un miembro seleccionado del grupo que consiste de: halo, -C^alquilo, -C1 -5 alquenilo, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2 )3COH, C(=O)OC1 -5alquilo y fenilo; y R7 es H o -CH3.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde R2 es 1H-indazol-3-ol, 1H-indazol-5-ilo, 1H-indazol-6-ilo, 3-bromo-1H-indazol-5-ilo, 3-fluoro-1H-indazol-5-ilo, 1H-indazol-3-carbonitrilo, (E)-3-(1H-indazol-7-il)prop-2-en-1-ol, (1H-indazol-7-il)propan-1-ol, 4-cloro-1H-indazol-6-ilo, 4-metil-1H-indazol-6-ilo, 7-bromo-1H-indazol-5-ilo, 7-fenil-1H-indazol-5-ilo, 7-propil-1H-indazol-5-ilo, 1H-indazol-7-carboxilato de 5-metilo, 1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo, 1H-indol-5-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo o 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde R2 es indolin-2-ona, 7-metil-indolin-2-ona, 7-fluoro-indolin-2-ona, 7-cloro-indolin-2-ona, indolina-2,3-diona, 1,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona, 1,3-dihidrobencimidazol-2-ona, 3H-1,3-benzoxazol-2-ona, 4-fluoro-3H-1,3-benzoxazol-2-ona, 4-bromo-3H-1,3-benzoxazol-2-ona, 3H-1,3-benzotiazol-2-ona, 4-metil- 3H-1,3-benzotiazol-2-ona, 3-metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-ona o 4-cloro-3H-1,3-benzotiazol-2-ona.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde R2 es 1H-indazol-3-ol, 1H-indazol-5-ilo, 3-Bromo-1H-indazol-5-ilo, 3-fluoro-1H-indazol-5-ilo, 1H-indazol-3-carbonitrilo, (E)-3-(1H-indazol-7-il)prop-2-en-1-ol, (1H-indazol-7-il)propan-1-ol, 7-bromo-1H-indazol-5-ilo, 7-fenil-1H-indazol-5-ilo, 7-propil-1H-indazol-5-ilo, 1H-indazol-7-carboxilato de 5-metilo, 1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo, indolin-2-ona, 7-metil-indolin-2-ona, 7-fluoro-indolin-2-ona, 7-cloro-indolin-2-ona, 3H-1,3-benzotiazol-2-ona, 4-metil-3H-1,3-benzotiazol-2-ona, 3-metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-ona o 4-cloro-3H-1,3-benzotiazol-2-ona.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde R3 es H, halo, -C1 -5alquilo, -C1 -5 haloalquilo, -OCH3, -NH2 , -N(CH3 2 , o -OH.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde R4 es H, flúor o -CH3. Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde R5 es H, -OH, -C1 -5alquilo, -C1 -5 haloalquilo, o -C1 -5 haloalcoxi.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde R5 es H.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde R6 es H.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde R7 es H.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde R3 es H, -C1 -5 alquilo y -C^haloalquilo; R4 es H, -CH3 , o F; y R5 es H.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde R4 es H; R3 es H, halo, -C^alquilo, -C1 -5 haloalquilo, C3-6cicloalquilo, o -C^alcoxi; y R5 es H, -CH3 , -CHF2 , -CH(CH3 )2 , -Oh , -N(CH3 )CH2CH2 F, -N(CH3 )2 , -O-CH2CH2 F, -OCH3 , morfolinilo o azetidinilo.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde R5 es H; R4 es H; y R3 es H, -CH3 , -CH2CH3, -CH2CH2CH3 , -C(CH3)3, -CH(CH3)2 , -CF3 , -CF2H, o -CF2CH3.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde
X es N;
R1 es H, C^alquilo, C^haloalquilo, C^alcoxi, fenilo, o C3-8cicloalquilo, en donde el cicloalquilo y el fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 sustituyentes de halo;
R2 es
Figure imgf000009_0001
y
R3 es H, Ci-5alquilo o Ci-5haloalquilo.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde
X es CR6 , donde R6 es H;
R1 es H, C1 -5 alquilo, C1 -5 haloalquilo, C1 -5 alcoxi, fenilo, o C3-8cicloalquilo, en donde el cicloalquilo y el fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 sustituyentes de halo;
R2 es
Figure imgf000009_0002
cada R2 está opcionalmente sustituido independientemente con
halo, y -C1 -5 alquilo;
R3 es H, C1 -5 alquilo o C1 -5 haloalquilo; y
R4 es H.
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) que tiene la Fórmula (IA):
Figure imgf000009_0003
en donde
R1 es C1 -5alquilo, C^haloalquilo, C^alcoxi, fenilo, o C3-8cicloalquilo, en donde el C3-8cicloalquilo y el fenilo están opcionalmente independientemente sustituidos con 1-3 sustituyentes de halo;
R2 es
Figure imgf000009_0004
y
R3 es H, C1 -5 alquilo o C1 -5 haloalquilo;
y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos de compuestos de Fórmula (IA).
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) que tiene la Fórmula (IE):
Figure imgf000010_0001
en donde
R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de :
H, -C i - s alquilo, -C i - 5 haloalquilo, -(CH2)i - 3 OH, -(CH2)i - O-C i - 5 alquilo, -CH(CH3 )OCH3, o -C(=O)H, -C3-8CÍcloalquilo, fenilo y tetrahidrofuranilo, en donde los anillos de -C3-8cicloalquilo, fenilo y tetrahidrofuranilo están cada uno opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 sustituyentes de halo;
R2 se selecciona del grupo que consiste de:
Figure imgf000010_0002
en donde cada R2 está opcionalmente sustituido independientemente con un miembro seleccionado del grupo que consiste de: halo y -Ci-salquilo;
R3 se selecciona del grupo que consiste de: H, halo, -C 1.5 alquilo, -C 1.5 haloalquilo, y -C 1.5 alcoxi;
R 5 se selecciona del grupo que consiste de: H, -C1-5alquilo, -C^alcoxi, -NR5aR5b, azetidinilo, y morfolinilo; cada R5a y R5b son independientemente -C1-5alquilo; y
R7 es H;
y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos de compuestos de Fórmula (IE).
Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) que tiene la Fórmula (IE): en donde:
R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de: -C^alcoxi, -(CH2 )2C(=O)OCH3, -C(CH3)2OCH3 , -CH2SO2CH3 , -C(=O)H, -NH-C^alquilo, - ^ ^ a lq u i lo ^ , -C(=O)N(H)C1-5alquilo, o -C(=O)N(C1-5alquilo)2 , -(CH2 )-C3-8cicloalquilo, -CH(CH3 )-C3-8cicloalquilo, -NH-C3-8cicloalquilo, -C(=O)NH-ciclopropilo, -C(=O)-NH-fenilo, -C(=o )-azetidinilo, -C(=O)-pirrolidinilo, azetidinilo, fenilo, bencilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, -CH2-pirazinilo, furanilo, tienilo, o piridinilo, en donde los anillos de -C3-8cicloalquilo, fenilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piridinilo, pirazinilo, furanilo y tienilo están cada uno opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halo, -C1 -5alquilo, -C1 -5 haloalquilo, -C^haloalcoxi, -OH, y -C(=O)OC1 -5alquilo; y
R2 se selecciona del grupo que consiste de:
Figure imgf000010_0003
en donde cada R2 está opcionalmente sustituido independientemente con un miembro seleccionado del grupo que consiste de: 3H, halo, -C i - 5 alquilo, -C i - 5 alquenilo, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2 )3COH y C(= O)oC i -5alquilo.
Una realización adicional de la presente invención es un compuesto como se muestra a continuación en la Tabla 1.
Tabla 1.
Figure imgf000011_0001
continuación
Figure imgf000012_0001
continuación
Figure imgf000013_0001
continuación
Figure imgf000014_0001
continuación
Figure imgf000015_0001
continuación
Figure imgf000016_0001
continuación
Figure imgf000017_0001
(continuación)
Figure imgf000018_0001
continuación
Figure imgf000019_0001
continuación
Figure imgf000020_0001
(continuación)
Figure imgf000021_0001
(continuación)
Figure imgf000022_0001
Una realización adicional de la presente invención es un compuesto como se muestra a continuación en la Tabla 2.
Tabla 2.
Figure imgf000022_0002
continuación
Figure imgf000023_0003
y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos de los mismos.
Una realización adicional de la invención es una composición farmacéutica que comprende:
(A) una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000023_0001
en donde
X es N o CR6 ;
R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de: H, -C i - 5 alquilo, -C i - 5 haloalquilo, -C-^alcoxi, -(CH2 )2C(=O)OCHa , -(CH2)i -s OH, -(CH2)i -2O-C i -5alquilo, -CH(CHa )OCHa, -C(CH3)2OCH3, -CH2SO2CH3 , -C(=O)H, -NH-Ci -5alquilo, -N(C i -5alquilo)2 , -C(=O)N(H)C i -5alquilo, -C(=O)N(C i -5alquilo)2, -C3-8cicloalquilo, -(CH2)-C3-8cicloalquilo, -CH(CH3)-C3-8cicloalquilo, -NH-C3-8cicloalquilo, -C(=O)NH-ciclopropilo, -C(=O)-NH-fenilo, -C(=O)-azetidinilo, -C(=o)-pirrolidinilo, azetidinilo, fenilo, bencilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, -CH2-pirazinilo, furanilo, tienilo y piridinilo, en donde los anillos de -C3-8cicloalquilo, fenilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piridinilo, pirazinilo, furanilo y tienilo está cada uno opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halo, -C i - 5 alquilo, -C -5haloalquilo, -C i - 5 haloalcoxi, -OH, y-C(=O)OC i - 5 alquilo;
R2 se selecciona del grupo que consiste de:
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000024_0001
en donde cada R2 está opcionalmente sustituido independientemente con un miembro seleccionado del grupo que consiste de: 3H, halo, -Ci-5alquilo, -Ci-5alquenilo, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)OCi-5alquilo y fenilo;
R3 se selecciona del grupo que consiste de: H, halo, -C^alquilo, -S-C1-5alquilo, -C^haloalquilo, -C1-5alcoxi, -NR3aR3b, -OH, -(CH2)1-3OH, -Ch =CHCH2OH, -C3-8cicloalquilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, y piridilo; cada R3a y R3b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y C^alquilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste de: H, halo, -CH3 y-CF3 ;
R5 se selecciona del grupo que consiste de: H, -OH, -C^alquilo, -C^alcoxi, -C^haloalquilo, -C1-5haloalcoxi, -NR5aR5b, azetidinilo y morfolinilo; cada R5a y R5b se selecciona independientemente del grupo que consiste de: -C^alquilo y -C^haloalquilo;
R6 se selecciona del grupo que consiste de: H, -OH, -CHF2 , y -Br; y
R 7 es H o -alquilo C 1.5 ;
y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos de compuestos de Fórmula (I);
y (B) por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Una realización adicional de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de Fórmula (IA), así como sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos de compuestos de Fórmula (IA), profármacos farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (IA) y metabolitos farmacéuticamente activos de Fórmula (IA); y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Una realización adicional de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de Fórmula (IE), así como sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos de compuestos de Fórmula (IE), profármacos farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (IE) y metabolitos farmacéuticamente activos de Fórmula (IE); y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Una realización adicional de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de la Tabla 1, así como sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos de los compuestos de la Tabla 1, profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Tabla 1, y metabolitos farmacéuticamente activos de la Tabla 1; y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Una realización adicional de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de la Tabla 2, así como sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos de los compuestos de la Tabla 2, profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Tabla 2, y metabolitos farmacéuticamente activos de la Tabla 2; y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
También dentro del alcance de la invención están los enantiómeros y diastereómeros de los compuestos de Fórmula (I) (así como las Fórmulas (IA) y (IE)). También dentro del alcance de la invención están las sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos de los compuestos de Fórmula (I) (así como las Fórmulas (IA) y (IE)). También están dentro del alcance de la invención los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) (así como las Fórmulas (IA) y (IE)) y los metabolitos farmacéuticamente activos de los compuestos de Fórmula (I) (así como las Fórmulas (IA) y (IE)).
También dentro del alcance de la invención están las variaciones isotópicas de los compuestos de Fórmula (I) (así como las Fórmulas (IA) y (IE)) como, por ejemplo, compuestos deuterados de Fórmula (I). También dentro del alcance de la invención están las sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos de las variaciones isotópicas de los compuestos de Fórmula (I) (así como las Fórmulas (IA) y (IE)). También dentro del alcance de la invención están los profármacos farmacéuticamente aceptables de las variaciones isotópicas de los compuestos de Fórmula (I) (así como las Fórmulas (IA) e (IE)), y los metabolitos farmacéuticamente activos de las variaciones isotópicas de los compuestos de Fórmula (I) (así como Fórmulas (IA) e (IE)).
Una realización adicional de la invención es un compuesto para su uso en un método para tratar a un sujeto que padece o se le ha diagnosticado una enfermedad, trastorno o afección médica mediada por la actividad del receptor AMPA, dicho método comprendiendo administrar a un sujeto con necesidad de dicho tratamiento una cantidad eficaz de dicho compuesto, y en donde dicho compuesto se selecciona de los compuestos de Fórmula (I):
Figure imgf000025_0001
en donde
X es N o CR6 ;
R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de: H, -C-i - s alquilo, -C-i - s haloalquilo, -C^alcoxi, -(CH2 )2C(=O)OCHa , -(CH2)i -s OH, -(CH2 )i - 2 O-C i - 5 alquilo, -CH(CHa )OCH3, -q C H a^OCHa, -CH2SO2CH3 , -C(=O)H, -NH-Ci -5alquilo, -N(C i -5alquilo)2 , -C(=O)N(H)C i -5alquilo, -C(=O)N(C i -5alquilo)2, -C3-8cicloalquilo, -(CH2)-C3-8cicloalquilo, -CH(CH3)-C3-8cicloalquilo, -NH-C3-8cicloalquilo, -C(=O)NH-ciclopropilo, -C(=O)-NH-fenilo, -C(=O)-azetidinilo, -C(=o)-pirrolidinilo, azetidinilo, fenilo, bencilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, -CH2-pirazinilo, furanilo, tienilo y piridinilo, en donde los anillos de -C3-8cicloalquilo, fenilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piridinilo, pirazinilo, furanilo y tienilo está cada uno opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halo, -C i - 5 alquilo, -C -5haloalquilo, -C^haloalcoxi, -OH, y -C(=O)OC-i -5 alquilo;
R2 se selecciona del grupo que consiste de:
Figure imgf000025_0002
en donde cada R2 está opcionalmente sustituido independientemente con un miembro seleccionado del grupo que consiste de: 3H, halo, -C-^alquilo, -C 1 -5 alquenilo, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2 )3COH, C(=O)OC1.5alquilo y fenilo;
R3 se selecciona del grupo que consiste de: H, halo, -C^alquilo, -S-C^alquilo, -C^haloalquilo, -C^alcoxi, -NR3aR3b, -OH, -(CH2 )1 -3 o H, -CH=CHCH2OH, -C3-8cicloalquilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, y piridilo; cada R3a y R3b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y C1_5alquilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste de: H, halo, -CH3 y -CF3 ;
R5 se selecciona del grupo que consiste de: H, -OH, -C^alquilo, -C^alcoxi, -C^haloalquilo, -C^haloalcoxi, -NR5 aR5b, azetidinilo y morfolinilo; cada R5a y R5b se selecciona independientemente del grupo que consiste de: -C^alquilo y -C^haloalquilo;
R6 se selecciona del grupo que consiste de: H, -OH, -CHF2 , y -Br; y
R 7 es H o -alquilo C 1.5 ;
y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos de los mismos, a un sujeto con necesidad del mismo.
El subtipo AMPA de receptores de glutamato son canales iónicos activados por glutamato que se expresan principalmente en las membranas postsinápticas de las sinapsis excitadoras del sistema nervioso central. Los receptores AMPA se ensamblan como tetrámeros de subunidades. Los mamíferos expresan cuatro subunidades del receptor AMPA, llamadas GluA1-GluA4. En su entorno nativo, los tetrámeros de GluA formadores de poros se asocian directa o indirectamente con numerosas proteínas auxiliares. La amplia variedad de proteínas que pueden participar en los complejos del receptor AMPA aumenta enormemente la capacidad de una neurona para sintonizar las características de respuesta de sus sinapsis.
Los receptores AMPA median la mayor parte de la neurotransmisión rápida a través de los espacios sinápticos. Sin embargo, como la actividad del receptor AMPA es tan omnipresente dentro del SNC, el antagonismo general afecta a la mayoría de las áreas del s Nc dando como resultado efectos no deseados, como ataxia, sedación y/o mareos, que son compartidos por todos los antagonistas generales conocidos del receptor AMPA.
Para evitar los problemas con los efectos secundarios indicados anteriormente, se propone por la presente que la modulación selectiva de los complejos de los receptores AMPA asociados a TARP y8 proporciona agentes terapéuticos eficaces que también evitan o reducen los efectos secundarios asociados con la administración de moduladores del receptor AMPA no selectivos. TARP y8 se expresa principalmente en el hipocampo y la corteza, mientras que TARP y¿ se expresa principalmente en el cerebelo. En un aspecto, la modulación selectiva de TARP Y8 evita potencialmente la modulación de complejos de receptores AMPA asociados a TARP y2, que son más prevalentes en el cerebelo, reduciendo de este modo los efectos secundarios asociados con el antagonismo general (no dependiente de TARP/no selectivo) de AMPA.
Por ejemplo, la modulación selectiva de los complejos de los receptores AMPA asociados a TARP y8 se contempla como un agente terapéutico eficaz anticonvulsiones/antiepilépticas con efectos secundarios reducidos (por ejemplo, sedación, ataxia y/o mareos) asociados con antagonistas de AMPA generales (no dependientes de TARP)/no selectivas). De manera similar, la reducción de la sobreexcitabilidad del hipocampo, usando la modulación selectiva de los complejos de receptores AMPA asociados a TARP y8, puede llevar a la normalización de los síntomas de la esquizofrenia, y puede proteger contra la posterior disminución del volumen del hipocampo. En un caso adicional, atenuar selectivamente la excitabilidad del hipocampo, mediante la modulación selectiva de los complejos de receptores AMPA asociados a TARP y8, podría proporcionar un beneficio terapéutico a los pacientes con trastorno bipolar. De igual manera, la modulación selectiva de los complejos de receptores AMPA asociados a TARP y8 dentro del hipocampo puede proporcionar un ansiolítico eficaz.
Por consiguiente, en la presente se proporcionan compuestos que son moduladores selectivos de complejos de receptores AMPA asociados a TARP y8. Los compuestos que son moduladores selectivos de complejos de receptores AMPA asociados a TARP y8 mejoran y/o eliminan los efectos secundarios (por ejemplo, sedación, ataxia y/o mareos) de los moduladores de receptores AMPA generales (no dependientes de TARP/no selectivos).
En algunas realizaciones, se proporcionan en la presente compuestos que modulan selectivamente la actividad de complejos que comprenden receptores GluA1 asociados con la proteína TARP y8.
En una realización, la modulación selectiva de los complejos de receptores AMPA asociados a TARP y8 se refiere al antagonismo selectivo de los complejos de receptores AMPA asociados a TARP y8. En otra realización, la modulación selectiva de los complejos de receptores AMPA asociados a TARP y8 se refiere a la inhibición parcial selectiva de complejos de receptores AMPA asociados a TARP y8. En una realización adicional, el antagonismo selectivo de los complejos de receptores AMPA asociados a TARP y8 se refiere a la modulación alostérica negativa de los complejos de receptores AMPA asociados a TARP y8. La invención se refiere a métodos de uso de los compuestos descritos en la presente para tratar sujetos diagnosticados o que padecen una enfermedad, trastorno o afección mediada por la actividad del receptor AMPA. Estos métodos se logran administrando al sujeto un compuesto de la invención. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente son selectivos para la modulación de complejos de receptores AMPA asociados con TARP y8.
Una enfermedad, trastorno o afección mediada por el receptor AMPA incluye y no se limita a isquemia cerebral, lesión de la cabeza, lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), corea de Huntington, trastorno nervioso del SIDA, epilepsia, trastorno mental, alteración de la movilidad, dolor, espasticidad, alteración nerviosa por toxina en los alimentos, varias enfermedades neurodegenerativas, varias enfermedades mentales, dolor crónico, migraña, dolor por cáncer, neuropatía diabética, encefalitis, encefalomielitis diseminada aguda, polineuropatía desmielinizante aguda (síndrome de Guillain Barre), polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, esclerosis múltiple, enfermedad de Marchifava-Bignami, mielinólisis central pontina, síndrome de Devic, enfermedad de Balo, mielopatía por VIH o HTLV, leucoencefalopatía multifocal progresiva, un trastorno desmielinizante secundario (por ejemplo, lupus eritematodo del SNC, poliarteritis nodosa, síndrome de Sjogren, sarcoidosis y vasculitis cerebral aislada), esquizofrenia, depresión, y trastorno bipolar. En algunas realizaciones, la enfermedad, trastorno o afección mediada por AMPA es depresión, trastornos de ansiedad, depresión ansiosa, trastorno de estrés postraumático, epilepsia, esquizofrenia, esquizofrenia prodrómica o un trastorno cognitivo.
En un grupo de realizaciones, una enfermedad, trastorno o afección mediada por el receptor AMPA es una afección relacionada con la hiperexcitabilidad del hipocampo. En una realización, en la presente se proporcionan métodos para amortiguar selectivamente la actividad del hipocampo en el cerebro que comprenden la administración de los compuestos descritos en la presente a un sujeto con necesidad de ello. En una realización, se proporcionan en la presente compuestos para su uso en métodos para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección mediada por el receptor AMPA que es depresión, dichos métodos comprendiendo la administración de los compuestos a un sujeto con necesidad de ello. Como se usa en la presente, la depresión incluye y no se limita a depresión mayor, depresión psicótica, trastorno depresivo persistente, depresión posparto, trastorno afectivo estacional, depresión que es resistente a otros antidepresivos, depresión maníaca asociada con trastorno bipolar, y trastorno de estrés postraumático. En otra realización, en la presente se proporcionan compuestos para su uso en métodos para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección mediada por el receptor AMPA que es un trastorno de estrés postraumático (PTSD), dichos métodos comprendiendo la administración de los compuestos a un sujeto con necesidad de ello. En otra realización, se proporcionan en la presente compuestos para su uso en métodos para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección mediada por el receptor AMPA que es epilepsia, esquizofrenia o esquizofrenia prodrómica, dichos métodos comprendiendo la administración de los compuestos a un sujeto con necesidad de ello. En otra realización más, se proporcionan en la presente compuestos para su uso en métodos para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección mediada por el receptor AMPA que es un trastorno cognitivo, dichos métodos comprendiendo la administración de los compuestos a un sujeto con necesidad de ello. Como se usa en la presente, trastorno cognitivo incluye y no se limita a deterioro cognitivo leve, amnesia, demencia, delirio, deterioro cognitivo asociado con trastornos de ansiedad, trastornos del estado de ánimo y trastornos psicóticos
En algunas realizaciones, la administración de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es eficaz para prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que todavía no ha experimentado o mostrado la patología o sintomatología de la enfermedad.
Realizaciones, características y ventajas adicionales de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y a través de la puesta en práctica de la invención.
La invención puede apreciarse más completamente haciendo referencia a la siguiente descripción, que incluye el siguiente glosario de términos y los ejemplos finales.
Ciertas definiciones
Como se usa en la presente, los términos "que incluye", "que contiene" y "que comprende" se usan en la presente en su sentido abierto, no limitativo.
El término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. En algunas realizaciones, un grupo alquilo es un grupo CrC6alquilo. En algunas realizaciones, un grupo alquilo es un grupo C rC 4alquilo. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me) etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo y grupos que a la luz de la experiencia ordinaria en la técnica y las enseñanzas proporcionadas en la presente se considerarían equivalentes a cualquiera de los ejemplos anteriores.
El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena y que tiene por lo menos uno de los hidrógenos reemplazado por un halógeno. En algunas realizaciones, un grupo haloalquilo es un grupo C1-C6haloalquilo. En algunas realizaciones, un grupo haloalquilo es un grupo C rC 4haloalquilo. Un sustituyente ejemplar es flúor. Los grupos alquilo sustituidos preferidos de la invención incluyen grupos alquilo trihalogenados como grupos trifluorometilo. Haloalquilo incluye y no se limita a -CF3, -CH2F, -CHF2 , -CH2O, y -CH2-CF3.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarbonados no aromáticos monocíclicos que tienen de 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.
El término "alcoxi" incluye un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con un oxígeno terminal que enlaza el grupo alquilo con el resto de la molécula. En algunas realizaciones, un grupo alcoxi es un grupo C1 -C6alcoxi. En algunas realizaciones, un grupo alcoxi es un grupo C1-C4alcoxi. Alcoxi incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi,y pentoxi.
El término "haloalcoxi" incluye un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con un oxígeno terminal que enlaza el grupo alquilo con el resto de la molécula y que tiene por lo menos uno de los hidrógenos reemplazado por un halógeno. En algunas realizaciones, un grupo haloalcoxi es un grupo C1 -C6haloalcoxi. En algunas realizaciones, un grupo haloalcoxi es un grupo C1-C4haloalcoxi. Haloalcoxi incluye y no se limita a -OCF3 , -OCH2 F, -OCHF2 , -OCH2Cl, y -O-CH2-CF3.
El término "tiofenilo" y "tienilo" se usan indistintamente.
El término "halógeno" representa cloro, flúor, bromo o yodo. El término "halo" representa cloro, flúor, bromo o yodo.
El término "bencilo" y -CH2-fenilo se usan indistintamente
El término "sustituido" significa que el grupo o fracción especificado tiene uno o más sustituyentes. El término "no sustituido" significa que el grupo especificado no tiene sustituyentes. El término "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes. Cuando se usa el término "sustituido" para describir un sistema estructural, se pretende que la sustitución se produzca en cualquier posición permitida por la valencia en el sistema. En los casos en los que no se indique expresamente que una fracción o grupo especificado está opcionalmente sustituido o sustituido con cualquier sustituyente especificado, se entiende que se pretende que tal fracción o grupo no esté sustituido.
Los términos "para", "meta" y "orto" tienen los significados que se entienden en la técnica. Así, por ejemplo, un grupo fenilo completamente sustituido tiene sustituyentes en ambas posiciones "orto" (o) adyacentes al punto de unión del anillo de fenilo, ambas posiciones "meta" (m) y una posición "para" (p) frente al punto de unión. Para aclarar aún más la posición de los sustituyentes en el anillo de fenilo, las 2 posiciones orto diferentes se designarán como orto y orto' y las 2 posiciones meta diferentes como meta y meta' como se ilustra a continuación.
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Cuando se hace referencia a sustituyentes en un grupo piridilo, los términos "para", "meta" y "orto" se refieren a la colcoación de un sustituyente con respecto al punto de unión del anillo de piridilo. Por ejemplo, la estructura a continuación se describe como 3-piridilo con el sustituyente X1 en la posición orto, el sustituyente X2 en la posición meta y el sustituyente X3 en la posición para:
Figure imgf000028_0002
Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas proporcionadas en la presente no están calificadas con el término "aproximadamente". Se entiende que, ya sea que el término "aproximadamente" se use explícitamente o no, se pretende que cada cantidad proporcionada en la presente se refiera al valor dado real, y también se pretende que se refiera a la aproximación a dicho valor dado que se podría inferir razonablemente en base a la experiencia ordinaria en la técnica, incluyendo equivalentes y aproximaciones debido a las condiciones experimentales y/o de medición para tal valor dado. Siempre que se da un rendimiento como un porcentaje, dicho rendimiento se refiere a una masa de la entidad para la cual se da el rendimiento con respecto a la cantidad máxima de la misma entidad que podría obtenerse en las condiciones estequiométricas particulares. Las concentraciones que se dan como porcentajes se refieren a relaciones de masa, a menos que se indique lo contrario.
Los términos solución "tamponada" o solución "tampón" se usan indistintamente en la presente de acuerdo con su significado estándar. Las soluciones tamponadas se usan para controlar el pH de un medio, y los expertos en la técnica conocen su elección, uso y función. Ver, por ejemplo, G.D. Considine, ed., Van Nostrand's Encyclopedia of Chemistry, p. 261, 5a ed. (2005), que describe, entre otras cosas, las soluciones tampón y cómo las concentraciones de los constituyentes del tampón se relacionan con el pH del tampón. Por ejemplo, una solución tamponada se obtiene añadiendo MgSO4 y NaHCO3 a una solución en una proporción de 10:1 p/p para mantener el pH de la solución en aproximadamente 7,5.
Cualquier fórmula dada en la presente se pretende que represente compuestos que tienen estructuras representadas por la fórmula estructural, así como ciertas variaciones o formas. En particular, los compuestos de cualquier fórmula dada en la presente pueden tener centros asimétricos y, por lo tanto, existir en diferentes formas enantioméricas. Todos los isómeros ópticos de los compuestos de la fórmula general, y mezclas de los mismos, se consideran dentro del alcance de la fórmula. Por tanto, cualquier fórmula dada en la presente se pretende que represente un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoméricas, una o más formas atropisoméricas y mezclas de las mismas. Además, ciertas estructuras pueden existir como isómeros geométricos (es decir, isómeros cis y trans), como tautómeros o como atropisómeros.
También debe entenderse que los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero que difieren en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan “."
Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereómeros" y aquellos que no son imágenes especulares entre sí no superponibles se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe por las reglas de secuenciación R- y S- de Cahn y Prelog, o por la forma en que la molécula rota el plano de la luz polarizada y se designa como dextrorrotatoria o levorrotatoria. (es decir, como isómeros (+)- o (-)-respectivamente). Un compuesto quiral puede existir o como un enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de enantiómeros se denomina "mezcla racémica".
Los "tautómeros" se refieren a compuestos que son formas intercambiables de una estructura de compuesto particular y que varían en el desplazamiento de átomos de hidrógeno y electrones. Por tanto, dos estructuras pueden estar en equilibrio mediante el movimiento de n electrones y un átomo (habitualmente H). Por ejemplo, los enoles y las cetonas son tautómeros porque se interconvierten rápidamente mediante el tratamiento con ácido o base. Otro ejemplo de tautomería son las formas aci- y nitro- del fenil nitrometano, que se forman de igual manera por tratamiento con ácido o base.
Las formas tautoméricas pueden ser relevantes para lograr la reactividad química y la actividad biológica óptimas de un compuesto de interés.
Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; tales compuestos, por tanto, pueden producirse como estereoisómeros (R)- o (S)- individuales o como mezclas de los mismos.
A menos que se indique lo contrario, se pretende que la descripción o denominación de un compuesto particular en la memoria descriptiva y las reivindicaciones incluya tanto enantiómeros individuales como mezclas, racémicas o de otro tipo, de los mismos. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica.
Ciertos ejemplos contienen estructuras químicas que se representan como un enantiómero absoluto, pero se pretende que indiquen enatiopuro que es de una configuración desconocida. En estos casos se usa (R*) o (S*) en el nombre para indicar que la estereoquímica absoluta del estereocentro correspondiente es desconocida. Por tanto, un compuesto designado como (R*) se refiere a un compuesto enantiopuro con una configuración absoluta de (R) o (S). En los casos en los que se ha confirmado la estereoquímica absoluta, las estructuras se nombran usando (R) y (S).
Los compuestos de la invención también pueden existir como "rotámeros", es decir, isómeros conformacionales que se producen cuando se obstaculiza la rotación que lleva a diferentes conformaciones, dando como resultado una barrera de energía rotacional que debe superarse para convertirse de un isómero conformacional a otro.
Los símbolos y se usan en el sentido de la misma disposición espacial en las estructuras químicas mostradas en la presente. Análogamente, los símbolos 1,11,11,11,1 y ......... se usan en el sentido de la misma disposición espacial en las estructuras químicas que se muestran en la presente.
Una línea ondulada "•™w ” Indica el punto de unión al resto de la molécula.
Además, se pretende que cualquier Fórmula proporcionada en la presente se refiera también a hidratos, solvatos y polimorfos de tales compuestos, y mezclas de los mismos, incluso si tales formas no se enumeran explícitamente.
Ciertos compuestos de Fórmula (I) (así como Fórmulas (IA) e (IE)), o sales farmacéuticamente aceptables de Fórmula (I) (así como Fórmulas (IA) e (IE)) pueden obtenerse como solvatos. Los solvatos incluyen los formados a partir de la interacción o complejación de compuestos de la invención con uno o más solventes, ya sea en solución o en forma sólida o cristalina. En algunas realizaciones, el solvente es agua y los solvatos son hidratos. Además, ciertas formas cristalinas de compuestos de Fórmula (I) (así como Fórmulas (IA) e (IE)) o sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I) (así como Fórmulas (IA) e (IE)) pueden obtenerse como cocristales. En ciertas realizaciones de la invención, los compuestos de Fórmula (I) se obtuvieron en forma cristalina. En otras realizaciones, las formas cristalinas de los compuestos de Fórmula (I) eran de naturaleza cúbica. En otras realizaciones, se obtuvieron sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I) en forma cristalina.
En otras realizaciones más, los compuestos de Fórmula (I) se obtuvieron en una de varias formas polimórficas, como una mezcla de formas cristalinas, como una forma polimórfica o como una forma amorfa. En otras realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) se convierten en solución entre una o más formas cristalinas y/o formas polimórficas.
La referencia a un compuesto en la presente significa una referencia a cualquiera de: (a) la forma realmente mencionada de dicho compuesto, y (b) cualquiera de las formas de dicho compuesto en el medio en donde se está considerando el compuesto cuando se nombra. Por ejemplo, la referencia en la presente a un compuesto como R-COOH, abarca la referencia a cualquiera de, por ejemplo, R-COOH(s), R-COOH(sol) y R-COO-(sol). En este ejemplo, R-COOH(s) se refiere al compuesto sólido, como podría ser, por ejemplo, un comprimido o alguna otra composición o preparación farmacéutica sólida; R-COOH(sol) se refiere a la forma no disociada del compuesto en un solvente; y R-COO-(sol) se refiere a la forma disociada del compuesto en un solvente, como la forma disociada del compuesto en un entorno acuoso, ya sea que dicha forma disociada se derive de R-COOH, de una sal del mismo o de cualquier otra entidad que produzca R-COO' tras la disociación en el medio que se está considerando. En otro ejemplo, una expresión como "exponer una entidad al compuesto de Fórmula R-COOH" se refiere a la exposición de dicha entidad a la forma o formas del compuesto R-COOH que existe, o existe, en el medio en que tal exposición tiene lugar. En otro ejemplo más, una expresión como "hacer reaccionar una entidad con un compuesto de Fórmula R-COOH" se refiere a la reacción de (a) dicha entidad en la forma o formas químicamente relevantes de dicha entidad que existe, o existe, en el medio en donde tiene lugar dicha reacción, con (b) la forma o formas químicamente relevantes del compuesto R-COOH que existe, o existe, en el medio en donde tiene lugar dicha reacción. A este respecto, si dicha entidad se encuentra por ejemplo en un ambiente acuoso, se entiende que el compuesto R-COOH se encuentra en ese mismo medio, y por lo tanto la entidad se está exponiendo a especias como R-COOH(aq) y/o R-COO-(aq), donde el subíndice "(aq)" significa "acuoso" de acuerdo con su significado convencional en química y bioquímica. En estos ejemplos de nomenclatura se ha elegido un grupo funcional de ácido carboxílico; sin embargo, no se pretende que esta elección sea una limitación, sino simplemente una ilustración. Se entiende que pueden proporcionarse ejemplos análogos en términos de otros grupos funcionales, que incluyen pero no se limitan a hidroxilo, miembros nitrogenados básicos, como los de las aminas, y cualquier otro grupo que interactúe o se transforme de acuerdo con maneras conocidas en el medio que contiene el compuesto. Tales interacciones y transformaciones incluyen, pero no se limitan a, disociación, asociación, tautomería, solvólisis, que incluye hidrólisis, solvatación, que incluye hidratación, protonación y desprotonación. No se proporcionan ejemplos adicionales a este respecto en la presente porque estas interacciones y transformaciones en un medio dado son conocidas por cualquier experto en la técnica.
En otro ejemplo, se engloba en la presente un compuesto zwiteriónico haciendo referencia a un compuesto que se sabe que forma un zwiterión, incluso si no se nombra explícitamente en su forma zwiteriónica. Términos como zwiterión, zwiteriones y sus sinónimos compuestos zwiteriónicos son nombres estándar respaldados por la IUPAC estándar que son bien conocidos y forman parte de conjuntos estándar de nombres científicos definidos. A este respecto, el diccionario de entidades moleculares de Entidades Químicas de Interés Biológico (ChEBI) asigna al nombre de zwitterión el nombre de identificación CHEBI: 27369. Como es bien sabido en general, un compuesto zwitterión o compuesto zwiteriónico es un compuesto neutro que tiene cargas unitarias formales de signo opuesto. A veces, a estos compuestos se hace referencia como "sales internas". Otras fuentes se refieren a estos compuestos como "iones dipolares", aunque el último término es considerado por otras fuentes como un nombre inapropiado. Como ejemplo específico, el ácido aminoetanoico (el aminoácido glicina) tiene la Fórmula H2 NCH2COOH, y existe en algunos medios (en este caso en medios neutros) en forma de zwiterión + H3 NCH2COO' . Los zwiteriones, los compuestos zwiteriónicos, las sales internas y los iones dipolares en los significados conocidos y bien establecidos de estos términos están dentro del alcance de esta invención, como en cualquier caso apreciarán los expertos en la técnica. Como no hay necesidad de nombrar todas y cada una de las realizaciones que reconocerían los expertos en la técnica, no se dan explícitamente en la presente estructuras de los compuestos zwiteriónicos que están asociados con los compuestos de esta invención. Sin embargo, son parte de las realizaciones de esta invención. En la presente no se proporcionan más ejemplos a este respecto porque las interacciones y transformaciones en un medio dado que llevan a las varias formas de un compuesto dado son conocidas por cualquier experto en la técnica.
Cualquier Fórmula dada en la presente también se pretende que represente formas no marcadas así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las Fórmulas dadas en la presente, excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionados. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S,18F, 16Cl, 125I, respectivamente. Tales compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (preferiblemente con 14C), estudios de cinética de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección o imagenología [como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada de emisión de fotón único (SPECT)] incluyendo ensayos de distribución de tejido de sustrato o fármaco, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado con 18F o 11C puede preferirse particularmente para estudios de PET o SPECT. Además, la sustitución con isótopos más pesados como el deuterio o el tritio (es decir, 2H, 3H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una vida media in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos. Los compuestos marcados isotópicamente de esta invención y los profármacos de los mismos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente.
Cuando se hace referencia a cualquier Fórmula dada en la presente, no se pretende que la selección de una fracción particular de una lista de posibles especies para una variable especificada defina la misma elección de la especie para la variable que aparece en otra parte. En otras palabras, cuando una variable aparece más de una vez, la elección de la especie de una lista específica es independiente de la elección de la especie para la misma variable en otra parte de la fórmula, a menos que se indique lo contrario.
De acuerdo con las consideraciones interpretativas anteriores sobre designaciones y nomenclatura, se entiende que la referencia explícita en la presente a un conjunto implica, cuando sea químicamente significativo y a menos que se indique lo contrario, una referencia independiente a las realizaciones de dicho conjunto, y una referencia a todas y cada una de las posibles realizaciones de subconjuntos del conjunto al que se hace referencia explícitamente.
A modo de primer ejemplo de terminología de sustituyentes, si el sustituyente S1 ejemplo es uno de S1 y S2 , y el sustituyente S2ejemplo es uno de S3 y S4, entonces estas designaciones se refieren a realizaciones de esta invención dadas de acuerdo con las pociones S1 ejemplo es S1 y S2ejemplo es S3; S1 ejemplo es S1 y S2ejemplo es S4; S1 ejemplo es S2 y S2ejemplo es S3; S1 ejemplo es S2 y S2ejemplo es S4; y equivalentes de cada una de esas opciones. La terminología más corta "Se jemplo es uno de S1 y S2 , y S2ejem ploes uno de S3 y S4” se usa, por consiguiente, en la presente en aras de la brevedad, pero no a modo de limitación. El primer ejemplo anterior sobre terminología de sustituyentes, que se indica en términos genéricos, se pretende que ilustre las varias asignaciones de sustituyentes descritas en la presente. La convención anterior dada en la presente para sustituyentes se extiende, cuando sea aplicable, a miembros como R1, R2, R2 a , R3, R3a, R3b, R3c, R4, R5 , R5a, R5b, R6 , R6a, R7 , X, X1, Y, Ra, Rb, Rc , Re, Rf, Rg, HAL y HAL3 , y cualquier otro símbolo sustituyente genérico usado en la presente.
Además, cuando se da más de una designación para cualquier miembro o sustituyente, las realizaciones de esta invención comprenden las varias agrupaciones que pueden realizarse a partir de las designaciones enumeradas, tomadas independientemente, y equivalentes de las mismas. A modo de segundo ejemplo sobre terminología de sustituyentes, si se describe en la presente que el sustituyente Sejemplo es uno de S1 , S2 y S3, este listado se refiere a realizaciones de esta invención para las que el Sejemplo es S1 ; Sejemplo es S2 ; Sejemplo es S3; Sejemplo es uno de S1 y S2 ; Sejemplo es uno de S1 y S3 ; Sejemplo es uno de S2 y S3 ; Sejemplo es uno de S1 , S2 y S3; y Sejemplo es cualquier equivalente de cada una de estas opciones. La terminología más corta "Sejemplo es uno de S1 , S2 y S3” se usa, por consiguiente, en la presente en aras de la brevedad, pero no a modo de limitación. El segundo ejemplo anterior sobre terminología de sustituyentes, que se indica en términos genéricos, también se pretende que ilustre las varias designaciones de sustituyentes descritas en la presente. La convención anterior dada en la presente para sustituyentes se extiende, cuando sea aplicable, a miembros como R1, R2 , R2a, R3, R3a, R3b, R3c, R4, R5 , R5a, R5b, R6 , R6a, R7, X, X1, Y, Ra, Rb, Rc , Re , Rf, Rg, HAL y HAL3, y cualquier otro símbolo sustituyente genérico usado en al presente.
La nomenclatura "C i-j" con j>i, cuando se aplica en la presente a una clase de sustituyentes, se pretende que se refiera a realizaciones de esta invención para las cuales todos y cada uno del número de miembros de carbono, desde i hasta j, incluyendo i y j, se realiza independientemente. A modo de ejemplo, el término C1-3 se refiere independientemente a realizaciones que tienen un miembro de carbono (C1 ), realizaciones que tienen dos miembros de carbono (C2) y realizaciones que tienen tres miembros de carbono (C3).
El término Cn-m alquilo se refiere a una cadena alifática, ya sea lineal o ramificada, con un número total N de miembros de carbono en la cadena que satisface n<N<m, con m>n. Cualquier disustituyente al que se hace referencia en la presente se pretende que abarque las varias posibilidades de unión cuando se permite más de una de tales posibilidades. Por ejemplo, la referencia al disustituyente -A-B-, donde A^B, se refiere en la presente a dicho disustituyente con A unido a un primer miembro sustituido y B unido a un segundo miembro sustituido, y también se refiere a dicho disustituyente con A unido al segundo miembro sustituido y B adjunto al primer miembro sustituido.
La invención incluye también sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) (así como Fórmulas (IA) e (IE)), preferiblemente de las descritas anteriormente y de los compuestos específicos ejemplificados en la presente, y métodos de tratamiento usando tales sales.
El término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado o que puede ser aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o la agencia correspondiente en países distintos de los Estados Unidos, o que esté incluido en la Farmacopea de los Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales, y más particularmente, en humanos.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" se pretende que signifique una sal de un ácido o base libre de compuestos representados por la Fórmula (I) (así como las Fórmulas (IA) y (IE)) que sean no tóxicos, biológicamente tolerables o de otra manera, biológicamente adecuados para la administración al sujeto. Debe poseer la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Ver, en general, G. S. Paulekuhn, et al., "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72, S.M Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci., 1977, 66:1-19, y Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son aquellas que son farmacológicamente eficaces y adecuadas para el contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad, irritación o respuesta alérgica indebidas. Un compuesto de Fórmula (I) (así como las Fórmulas (IA) y (IE)) puede poseer un grupo los suficientemente ácido, un grupo los suficientemente básico o ambos tipos de grupos funcionales y, por consiguiente, reaccionar con una serie de bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, caprionatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalataso, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, Y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos y mandelatos.
Cuando los compuestos de Fórmula (I) (así como las Fórmulas (IA) y (IE)) contienen un nitrógeno básico, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica. Por ejemplo, el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico como ácido acético., ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, un ácido piranosidílico como el ácido glucurónico o el ácido galacturónico, un alfa-hidroxiácido como el ácido mandélico, el ácido cítrico, o ácido tartérico, un aminoácido como ácido aspártico, ácido glutárico o ácido glutámico, un ácido aromático como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido naftoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico como ácido laurilsulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, cualquier mezcla compatible de ácidos como los que se dan como ejemplos en la presente, y cualquier otro ácido y mezcla de los mismos que se consideren equivalentes o sustitutos aceptables a la luz en luz del nivel ordinario de capacidad en esta tecnología.
Cuando el compuesto de Fórmula (I) (así como las Fórmulas (IA) y (IE)) es un ácido, como un ácido carboxílico o ácido sulfónico, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino, hidróxido de metal alcalinotérreo, cualquier mezcla compatible de bases como las que se dan como ejemplos en la presente, y cualquier otra base y mezclas de las mismas que se consideran equivalentes o sustitutos aceptables a la luz del nivel ordinario de capacidad en esta tecnología. Ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos como N-metil-D-glucamina, lisina, colina, glicina y arginina, amoníaco, carbonatos, bicarbonatos, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas cíclicas como trometamina, bencilaminas, pirrolidinas, piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio.
La divulgación también se refiere a profármacos farmacéuticamente aceptables de Fórmula (I) (así como Fórmulas (IA) e (IE)), y métodos de tratamiento que emplean tales profármacos farmacéuticamente aceptables. El término "profármaco" significa un precursor de un compuesto designado que, después de la administración a un sujeto, produce el compuesto in vivo mediante un proceso químico o fisiológico como solvolisis o escisión enzimática, o en condiciones fisiológicas (por ejemplo, un profármaco al ser llevado a pH fisiológico se convierte en el compuesto de Fórmula (I) (así como en las Fórmulas (IA) y (IE). Un "profármaco farmacéuticamente aceptable" es un profármaco que no es tóxico, es biológicamente tolerable y, por lo demás, es biológicamente adecuado para la administración al sujeto. Procedimientos ilustrativos para la selección y preparación de derivados profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Los profármacos ejemplares incluyen compuestos que tienen un residuo de aminoácidos, o una cadena de polipéptidos de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de aminoácidos, unidos covalentemente mediante un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxilo o ácido carboxílico libre de un compuesto de Fórmula (I) (así como Fórmulas (IA) e (IE)). Ejemplos de residuos de aminoácidos incluyen los veinte aminoácidos de origen natural, designados comúnmente por símbolos de tres letras, así como 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona.
Pueden producirse tipos adicionales de profármacos, por ejemplo, derivatizando grupos carboxilo libres de estructuras de Fórmula (I) (así como Fórmulas (IA) e (IE)) como amidas o ésteres de alquilo. Los ejemplos de amidas incluyen las derivadas de amoniaco, C1-6alquil aminas primarias y di(C1-6alquil)aminas secundarias. Las aminas secundarias incluyen fracciones de anillo heterocicloalquilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros. Los ejemplos de amidas incluyen las que se derivan de amoníaco, aminas primarias de C1-3alquilo y di(C1-2alquil)aminas. Ejemplos de ésteres de la divulgación incluyen ésteres de C^alquilo, C5-7cicloalquilo, fenilo y fenil(C1-6alquilo). Los ésteres preferidos incluyen ésteres metílicos. Los profármacos también pueden prepararse derivando grupos hidroxi libres usando grupos que incluyen hemisuccinatos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, siguiendo procedimientos como los descritos en Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev.1996, 19, 115-130. Los derivados de carbamato de grupos hidroxi y amino también pueden producir profármacos. Los derivados de carbonato, ésteres de sulfonato y ésteres de sulfato de grupos hidroxi también pueden proporcionar profármacos. La derivatización de grupos hidroxi como éteres de (aciloxi)metilo y (aciloxi)etilo, en donde el grupo acilo puede ser un éster de alquilo, opcionalmente sustituido con una o más funcionalidades éter, amina o ácido carboxílico, o cuando el grupo acilo es un éster de aminoácido como se ha descrito anteriormente, también es útil para producir profármacos. Los profármacos de este tipo pueden prepararse como se describe en Robinson et al., J Med Chem. 1996, 39 (1), 10-18. Las aminas libres también pueden derivarse como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todas estas fracciones de profármaco pueden incorporar grupos que incluyen funciones de éter, amina y ácido carboxílico.
La presente divulgación también se refiere a metabolitos farmacéuticamente activos de los compuestos de Fórmula (I) (así como las Fórmulas (IA) e (IE)), que también pueden usarse en los métodos de la divulgación. Un "metabolito farmacéuticamente activo" significa un producto farmacológicamente activo del metabolismo en el cuerpo de un compuesto de Fórmula (I) (así como Fórmulas (IA) e (IE) según corresponda) o una sal del mismo. Los profármacos y metabolitos activos de un compuesto pueden determinarse usando técnicas rutinarias conocidas o disponibles en la técnica. Ver, por ejemplo, Bertolini, et al., J Med Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan, et al., J Pharm Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); y Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
Los compuestos de Fórmula (I) (así como las Fórmulas (IA) y (IE)) y sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables y metabolitos farmacéuticamente activos de la presente divulgación son útiles como moduladores del receptor AMPA en los métodos de la divulgación. Como tales moduladores, los compuestos pueden actuar como antagonistas, agonistas o agonistas inversos. El término "moduladores" incluye tanto inhibidores como activadores, donde "inhibidores" se refieren a compuestos que disminuyen, previenen, inactivan, desensibilizan o regulan por disminución la expresión o actividad del receptor AMPA, y los "activadores" son compuestos que aumentan, activan, facilitan, sensibilizan o regulan por incremento la expresión o actividad del receptor AMPA.
El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra un compuesto de la invención. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia que no es tóxica, es biológicamente tolerable y, por lo demás, es biológicamente adecuada para la administración a un sujeto, como una sustancia inerte, añadida a una composición farmacológica o usada de otro modo como vehículo, portador o diluyente para facilitar la administración de un agente y que sea compatible con él. Los ejemplos de excipientes incluyen carbonato cálcico, fosfato cálcico, varios azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles.
El término "sujeto" incluye humanos. En la presente los términos "humano", "paciente" y "sujeto" se usan indistintamente.
El término "tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una realización, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o por lo menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra realización, "tratar" o "tratamiento" se refiere a mejorar por lo menos un parámetro físico, que puede no ser discernible por el sujeto. En otra realización más, "tratar" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico), o ambos. En otra realización más, "tratar" o "tratamiento" se refiere a retrasar la aparición de la enfermedad o trastorno.
En los métodos de tratamiento de acuerdo con la divulgación, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente farmacéutico de acuerdo con la invención a un sujeto que padece o se le ha diagnosticado tal enfermedad, trastorno o afección. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad o dosis suficiente para producir generalmente el beneficio terapéutico o profiláctico deseado en pacientes con necesidad de dicho tratamiento para la enfermedad, trastorno o afección designada. Las cantidades o dosis eficaces de los compuestos de la presente invención pueden determinarse mediante métodos rutinarios como modelos, estudios de aumento de dosis o ensayos clínicos, y teniendo en cuanta factores rutinarios, por ejemplo, el modo o vía de administración o administración de fármacos, la farmacocinética. del compuesto, la gravedad y el curso de la enfermedad, trastorno o afección, la terapia previa o en curso del sujeto, el estado de salud del sujeto y la respuesta a los fármacos, y el juicio del médico tratante. Un ejemplo de una dosis está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 200 mg de compuesto por kg de peso corporal del sujeto por día, preferiblemente aproximadamente de 0,05 a 100 mg/kg/día, o aproximadamente 1 a 35 mg/kg/día, en unidades de dosificación individuales o divididas (por ejemplo, BID, TID, QID). Para un humano de 70 kg, un intervalo ilustrativo para una cantidad de dosificación adecuada es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 7 g/día, o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2,5 g/día.
Se pretende que "compuestos de la presente invención" y expresiones equivalentes abarquen compuestos de Fórmula (I) como se describe en la presente, esta expresión incluye las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos, por ejemplo, hidratos, cuando el contexto lo permita. De manera similar, la referencia a productos intermedios, se reivindiquen o no por sí mismos, se pretende que abarque sus sales y solvatos, cuando el contexto lo permita.
Una vez que se ha producido la mejora de la enfermedad, trastorno o afección del paciente, la dosis puede ajustarse para tratamiento preventivo o de mantenimiento. Por ejemplo, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse en función de los síntomas, a un nivel en donde se mantenga el efecto terapéutico o profiláctico deseado. Por supuesto, si los síntomas se han aliviado a un nivel apropiado, el tratamiento puede cesar. Sin embargo, los pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente a largo plazo ante cualquier recurrencia de los síntomas.
Además, los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con ingredientes activos adicionales en el tratamiento de las afecciones anteriores. Los ingredientes activos adicionales pueden coadministrarse por separado con un compuesto de la invención o incluirse con dicho agente en una composición farmacéutica de acuerdo con la invención. En una realización ejemplar, los ingredientes activos adicionales son aquellos que se sabe o se descubre que son eficaces en el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades mediadas por la actividad de la orexina, como otro modulador de orexina o un compuesto activo contra otro objetivo asociado con la afección, trastorno o enfermedad particular. La combinación puede servir para aumentar la eficacia (por ejemplo, incluyendo en la combinación un compuesto que potencia la potencia o eficacia de un agente activo de acuerdo con la invención), disminuir uno o más efectos secundarios, o disminuir la dosis requerida del agente activo de acuerdo con la invención.
Los compuestos de la invención se usan, solos o en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales, para formular composiciones farmacéuticas de la invención. Una composición farmacéutica de la invención comprende: (a) una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención; y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las formas de administración de las composiciones farmacéuticas que contienen una o más unidades de dosificación de los agentes activos pueden prepararse usando excipientes farmacéuticos adecuados y técnicas de composición conocidas o que estén disponibles para los expertos en la técnica. Las composiciones pueden administrarse en los métodos de la divulgación mediante una vía de administración adecuada, por ejemplo, vía oral, parenteral, rectal, tópica u ocular, o por inhalación.
La preparación puede estar en forma de comprimidos, cápsulas, bolsitas, grageas, polvos, gránulos, pastillas para chupar, polvos para reconstitución, preparaciones líquidas o supositorios. Preferiblemente, las composiciones se formulan para infusión intravenosa, administración tópica o administración oral.
Para la administración oral, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en forma de comprimidos o cápsulas, o como una solución, emulsión o suspensión. Para preparar las composiciones orales, los compuestos pueden formularse para producir una dosificación de, por ejemplo, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 100 mg/kg al día, o de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 35 mg/kg al día, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg al día. Por ejemplo, puede lograrse una dosificación diaria total de aproximadamente 5 mg a 5 g al día dosificando una, dos, tres o cuatro veces al día.
Los comprimidos orales pueden incluir un compuesto de acuerdo con la invención mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables como diluyentes inertes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes. Las cargas inertes adecuadas incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio, lactosa, almidón, azúcar, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, y sorbitol. Los excipientes orales líquidos ejemplares incluyen etanol, glicerol, y agua. El almidón, la polivinilpirrolidona (PVP), el glicolato de almidón de sodio, la celulosa microcristalina y el ácido algínico son agentes disgregantes adecuados. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina. El agente lubricante, si lo hay, puede ser estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse con un material como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal, o pueden recubrirse con un recubrimiento entérico.
Las cápsulas para administración oral incluyen cápsulas de gelatina duras y blandas. Para preparar cápsulas de gelatina duras, los compuestos de la invención pueden mezclarse con un diluyente sólido, semisólido o líquido. Las cápsulas de gelatina blandas pueden prepararse mezclando el compuesto de la invención con agua, un aceite como aceite de cacahuete o aceite de oliva, parafina líquida, una mezcla de mono y diglicéridos de ácidos grasos de cadena corta, polietilenglicol 400 o propilenglicol.
Los líquidos para administración oral pueden estar en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones o jarabes o pueden liofilizarse o presentarse como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales composiciones líquidas pueden contener opcionalmente: excipientes farmacéuticamente aceptables como agentes de suspensión (por ejemplo, sorbitol, metilcelulosa, alginato de sodio, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, y gel de estearato de aluminio); vehículos no acuosos, por ejemplo, aceite (por ejemplo, aceite de almendras o aceite de coco fraccionado), propilenglicol, alcohol etílico o agua; conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico); agentes humectantes como lecitina; y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes.
Los agentes activos de esta invención también pueden administrarse por vías no orales. Por ejemplo, las composiciones pueden formularse para administración rectal como supositorio. Para uso parenteral, incluyendo las vías intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o subcutánea, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en soluciones o suspensiones acuosas estériles, tamponadas a u n p H e isotonicidad apropiados o en un aceite parenteralmente aceptable. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico. Tales formas se presentarán en forma de dosis unitaria, como ampollas o dispositivos de inyección desechables, en formas de dosis múltiples como viales de los que puede extraerse la dosis adecuada, o en forma sólida o preconcentrada que puede usarse para preparar una formulación inyectable. Las dosis de infusión ilustrativas pueden variar de aproximadamente 1 a 1000 .mu.g/kg/minuto de compuesto, mezcladas con un portador farmacéutico durante un periodo que varía de varios minutos a varios días.
Para la administración tópica, los compuestos pueden mezclarse con un portador farmacéutico a una concentración de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 10% de fármaco a vehículo. Otro modo de administración de los compuestos de la invención puede utilizar una formulación de parche para afectar a la administración transdérmica. Los compuestos de la invención pueden administrarse alternativamente en los métodos de esta divulgación por inhalación, por vía nasal u oral, por ejemplo, en una formulación de pulverización que también contiene un portador adecuado.
Los compuestos ejemplares útiles en los métodos de la divulgación se describirán ahora con referencia a los esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general a continuación y los ejemplos específicos que siguen. Los expertos en la técnica reconocerán que, para obtener los varios compuestos de la presente, los materiales de partida pueden seleccionarse adecuadamente de manera que los sustituyentes deseados en última instancia se lleven a través del esquema de reacción con o sin protección según sea apropiado para producir el producto deseado. Alternativamente, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente deseado en última instancia, un grupo adecuado que pueda llevarse a través del esquema de reacción y reemplazarse según sea apropiado con el sustituyente deseado. A menos que se especifique lo contrario, las variables son las definidas anteriormente en referencia a la Fórmula (I), así como a las Fórmulas (IA)-(IE). Las reacciones pueden realizarse entre el punto de fusión y la temperatura de reflujo del solvente, y preferiblemente entre 0° C y la temperatura de reflujo del solvente. Las reacciones pueden calentarse empleando calentamiento convencional o calentamiento por microondas. Las reacciones también pueden realizarse en recipientes a presión sellados por encima de la temperatura de reflujo normal del solvente.
Abreviaturas
Tabla 3. Las abreviaturas y acrónimos usados en la presente incluyen las siguientes.
Tabla 3.
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continuación
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continuación
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EJEMPLOS PREPARATIVOS
Se describirán ahora los compuestos ejemplares útiles en los métodos de la divulgación con referencia a los esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general a continuación y los ejemplos específicos que siguen.
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De acuerdo con el ESQUEMA 1, las 2-piridonas sustituidas de Fórmula (IV) o las halopiridinas sustituidas de Fórmula (V) están disponibles comercialmente o son sintéticamente accesibles. La adición de 2-nitroacetamida a un sustrato de carbonilo a, p-insaturado apropiado de Fórmula (III) proporciona un compuesto de 2-piridona de Fórmula (IV). Se hace reaccionar 2-nitroacetato de etilo con hidróxido de amonio a temperatura ambiente durante un período de 3-4 días para proporcionar 2-nitroacetamida. Una enaminocetona de Fórmula (III), donde R3 es -C3.
8cicloalquilo, o C -^alquilo, se prepara mediante la reacción de 1,1-dimetoxi-N, N-dimetilmetamina y una cetona de Fórmula (II) disponible comercialmente o sintéticamente accesible sustituida apropiadamente, ácido ptoluenosulfónico (p-TsOH), a temperaturas que varían de 80° C-100° C, durante un período de 12-24 h. En un método preferido, se hace reaccionar 1,1-dimetoxi-N, N-dimetilmetanamina cetona con 1-ciclopropiletanona, ácido ptoluenosulfónico a 100° C durante 16 h. Se prepara un compuesto de 2-piridona de Fórmula (IV) mediante la reacción de 2-nitroacetamida con una enaminocetona de Fórmula (III), donde R3 es -C3-8cicloalquilo, en presencia de acetato de piperidinio, en un solvente adecuado como agua, a temperatura ambiente durante un período de 12 a 20 h. La halogenación de un compuesto de 2-piridona de Fórmula (IV) se logra en condiciones de cloración conocidas por un experto en la técnica, proporcionando una cloropiridina sustituida de Fórmula (V). Por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un agente clorante como POCh, SOCh, PCl5 , con o sin un solvente adecuado como DMF, a temperaturas que varían de 60-100° C, durante un período de 12-20 h. En un método preferido, el agente clorante es POCl3.
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De acuerdo con el ESQUEMA 2, las halopiridinas sustituidas se modifican para proporcionar un compuesto de Fórmula (V). En un ejemplo específico, la 2,4-difluoro-3-nitropiridina se hace reaccionar con un nucleófilo adecuado como una alquilamina o heterocicloalquilamina, en un solvente adecuado como DMF, THF, a temperaturas que varían de 60-100° C, durante un período de 12-20 h, para proporcionar un compuesto de Fórmula (V) en donde R5 es (-N(C1-5alquilo)2) o heterocicloalquilamina (morfolina) y R3 es H. En un método preferido, el nucleófilo es morfolina y el solvente es DMF. En otro ejemplo, se hace reaccionar 2,4-dicloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina con un nucleófilo adecuado como una alquilamina (-N(C1-5alquilo)2) o alcoholamina (-N(CH3)(CH2CH2OH)), en un solvente adecuado como EtOH, a temperaturas que varían de 0° C a rt, para proporcionar un compuesto de Fórmula (V) donde R5 es -N(C1-5alquilo)2 o -N(CH3)(CH2CH2OH), y R3 es -C1-5alquilo, -C1-5haloalquilo o H. En un método preferido, el nucleófilo es 2-(metilamino)etan-1-ol y el solvente es EtOH. La 2-cloro-6-metil-3-nitropiridina se oxida con un agente oxidante adecuado como el dicromato de sodio deshidratado en un solvente como H2SO4, a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a 50° C, durante un período de 12­ 16 h, para proporcionar un compuesto de Fórmula (V), donde R3 es -CO2H, y un experto en la técnica reconoce que el ácido puede transformarse adicionalmente en una amida, éster o grupo alquilo. Se desmetila 2-cloro-6-metoxi-3-nitropiridina, empleando condiciones conocidas por un experto en la técnica, para proporcionar un compuesto de Fórmula (V), donde R3 es -OH.
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De acuerdo con el ESQUEMA 3, un compuesto de Fórmula (VII), donde Ra es NO2 , se esterifica bajo condiciones conocidas por un experto en la técnica, para proporcionar un compuesto de Fórmula (VIII). Por ejemplo, la reacción de ácido 6-cloro-5-nitropicolínico con un ácido como ácido p-toluenosulfónico, en un solvente como EtOH, a temperaturas que varían de 60-85° C, durante un período de 12-24 h proporciona 6-cloro-5-nitropicolinato de etilo. Un compuesto de Fórmula (VIII), donde Ra es NO2 , se reduce con un agente reductor como DIBAL, NaBH4 , en un solvente adecuado como THF, a temperaturas que varían de 0-30° C, durante un período de 1 a 3 h, para proporcionar un compuesto de Fórmula (IX). En un método preferido, el agente reductor es DIBAL. Un compuesto de Fórmula (IX), donde Ra es -NO2 o -Br, se oxida con un agente oxidante como peryodinano de Dess-Martin, en un solvente como DCM, a temperatura ambiente, durante un período de 1-3 h, para proporcionar un compuesto de Fórmula (X). Un compuesto de Fórmula (X), donde Ra es -NO2 o -Br, es fluorado con un agente de fluoración como DAST, en un solvente adecuado como DCM, a temperaturas que varía de -50-35° C, durante un período de 30-90 minutos para proporcionar un compuesto de Fórmula (XI).
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De acuerdo con el ESQUEMA 4, un compuesto de Fórmula (XII), donde Rb es halo o C1-5 alquilo y X es C, N, O o S, se nitra en condiciones conocidas por un experto en la técnica. Por ejemplo, la reacción de un compuesto de Fórmula (XII), con un agente nitrante como HNO3 fumante, en un solvente como H2SO4, a temperaturas que varían de -50° C a la temperatura ambiente, durante un período de 30 minutos, proporciona un compuesto nitro de Fórmula (XIII). La reducción de un compuesto nitro de Fórmula (XIII) se logra con un agente reductor como polvo de zinc en una solución de NH4Cl ac., Pd/C en atmósfera de H2 (globo); en un solvente adecuado como EtOH, MeOH a temperaturas que varían de 20 - 70° C, durante un período de 2-4 h para proporcionar un compuesto amino de Fórmula (XIV), donde Rb es halo o -C i-5alquilo y X es C, N, O o S. En algunos casos, se instala un grupo protector en un compuesto de Fórmula (XIII) antes de que se reduzca el grupo nitro.
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De acuerdo con el ESQUEMA 5, un compuesto de Fórmula (XVII), donde Z es C-Rc o N, y Rc es H, halo o C i-5alquilo, es accesible a partir de un compuesto de Fórmula (XV). La protección de un compuesto de Fórmula (XV) con un grupo protector adecuado (PG) se logra con Boc2O, en un solvente como THF, DMF a temperaturas que varían de 0-20° C, durante un período de tiempo de 1-3 h. La posterior reducción del grupo nitro con un agente reductor como, Pd/C bajo una atmósfera de H2 (globo); en un solvente adecuado como THF, EtOH, MeOH a temperatura ambiente, durante un período de 12-24 h, proporciona un compuesto amino de Fórmula (XVI). El acceso al compuesto de indolina de Fórmula (XVII), donde Z es C-Rc y R c es H, halo o C i-5alquilo, se consigue mediante una reducción adicional, con un agente reductor como Pd/C bajo una atmósfera de H2 (globo); en un solvente adecuado como EtOH, MeOH , a temperatura ambiente, durante un período de 12-24 h.
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De acuerdo con el ESQUEMA 6, un compuesto de Fórmula (XXIII), donde X1 es C-Rc o N, Rc es H, -Cl, -CH3 , es accesible en dos pasos desde un compuesto de Fórmula (XX). En un primer paso, la protección de un compuesto de Fórmula (XX) con un grupo protector adecuado como SEM, proporciona un compuesto de Fórmula (XXI). Por ejemplo, reacción de 5-nitro-1H-indazol con una base como NaH, y un grupo protector (PG) como SEM-Cl, , en un solvente como DMF a temperaturas que varían de 0° C a temperatura ambiente, durante un período de 1­ 3 h proporciona 5-nitro-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol y 5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol. En un segundo paso, la reducción de un compuesto nitro de Fórmula (XXI) con un agente reductor adecuado como Pd/C, en un solvente como EtOH, a temperatura ambiente, durante un período de 12-24 h, proporciona un compuesto de Fórmula (XXIII). En la paso de protección, el grupo protector SEM puede ir en cualquier nitrógeno en el anillo de 5 miembros.
E S Q U E M A 7
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Reducción
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(XXIII)
De acuerdo con el ESQUEMA 7, un compuesto de Fórmula (XVIII), donde Rc es H, halo o C i-5alquilo, está disponible comercialmente o es sintéticamente accesible. Un compuesto de Fórmula (XXIII), donde R es C^alquilo, es accesible a partir de un compuesto de Fórmula (XVIII), donde Rc es H. La bromación de un compuesto de Fórmula (XVIII) con un agente de bromación como bromo, en condiciones ácidas, como ácido acético, a temperaturas que varían de 0° C a temperatura ambiente, durante un período de 30 minutos a 1 h, proporciona un compuesto de anilina de Fórmula (XIX), donde Rc es Br. Un compuesto de Fórmula (XIX) disponible comercialmente o sintéticamente accesible, donde Rc es H, halo o C i-5alquilo, se somete a nitrosación seguido de ciclación, en condiciones ácidas, como ácido acético y nitrito de sodio, en un solvente como agua, a temperaturas que varían de 0-20° C, durante un período de 30 min a 1 h para proporcionar un compuesto de Fórmula (XX). La protección, seguida de la reducción de un compuesto de Fórmula (XX), como se ha descrito anteriormente, cuando Rc es H, halo o C i-4alquilo proporciona un compuesto de Fórmula (XXIII).
En otro ejemplo, un paso de acoplamiento cruzado de un compuesto de Fórmula (XX), donde Rc es halo, permite la introducción de un nuevo sustituyente. Por ejemplo, la reacción de 7-bromo-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol bajo una reacción de acoplamiento cruzado mediada por metales con un anhídrido alquil borónico, como trimetilboroxima, en el presencia de un catalizador de paladio como Pd(PPh3)4 , una base como Cs2COa, K2CO3, en un solvente adecuado como 1,4-dioxano, DMF a temperaturas que varían entre la temperatura ambiente y 105° C, durante un período de 16 h proporciona 7-metil-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol, un compuesto de Fórmula (XXII), en donde Rc es -CH3.
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De acuerdo con el Esquema 8, un compuesto disponible en el mercado o sintéticamente accesible de Fórmula (XXIV) donde R3 es H, halo, C^alquilo, C^alcoxi, o C1-5haloalquilo, Rg es -Br o I, y HAL3 es -Br o -Cl, se hace reaccionar en un reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal con un alquino terminal de fórmula (XXV), donde Re es C^alquilo, C1-5haloalquilo, -CH2OCH3, -CH(OCH3)(CH3), C3-8 cicloalquilo, tetrahidrofurano, -CH2O-tetrahidropirano, o fenilo, 4-fluorofenilo, en presencia de un catalizador de paladio como PdCh(Ph3)2. Pd(PPh3)4, una base de amina como Et3N, en un solvente adecuado como 1,4-dioxano, DMF, a temperaturas que varían de 50 a 100° C, durante un período de 16 a 40 h, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXVI), donde R3 es H, halo, C^alquilo, C^alcoxi, o C^haloalquilo, Re es C^alquilo, C^haloalquilo, -CH2OCH3, -CH(OCH3)(CH3), C3-8cicloalquilo, tetrahidrofurano, -CH2O-tetrahidropirano, fenilo o 4-fluorofenilo, y HAL3 es -Br o -Cl.
Un compuesto de Fórmula (XXIV), donde R3 es H, halo, C^alquilo, C^alcoxi, o C^haloalquilo, HAL3 es -Br o -Cl, y Rg es H o -OH, donde Rg se transforma en un halógeno o triflato (OTf), por métodos conocidos por un experto en la técnica, en un compuesto de Fórmula (XXIV). Un compuesto de Fórmula (XXIV), donde R3 es H, halo, C^alquilo, C^alcoxi, o C^haloalquilo, HAL3 es -Br o -Cl, y Rg es -Br, -I, -OTf, se hace reaccionar en condiciones de acoplamiento cruzado mediadas por metales con un alquino terminal de Fórmula (XXV) como se ha descrito anteriormente para dar un compuesto de Fórmula (XXVI).
Alternativamente, un compuesto de Fórmula (XXIV), donde R3 es H, halo, C-i-5alquilo, C-^alcoxi, o C1-shaloalquilo, HAL3 es -Br o -Cl, y Rg es -I, puede experimentar una reacción de Stille para dar un compuesto de Fórmula (XXVI). Por ejemplo, 2-cloro-3-yodo-6-(trifluorometil)piridina, en presencia de un catalizador de paladio como Pd(PPh3)4 , un cocatalizador como CuI , y un alquinil estanano, como tributil(1-propinil)estaño, en un solvente adecuado como tolueno, DMF a temperaturas que varían de 50 a 100° C, durante un período de 16 h, para proporcionar 2-cloro-3-(prop-1 -in-1 - il)-6-(trifluorometil)piridina.
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De acuerdo con el ESQUEMA 9, un compuesto de Fórmula (XX), donde Rc es H, está fluorado, con un agente de fluoración electrófilo como Selectfluor®, en un solvente como ácido acético, con un cosolvente como ACN, con calentamiento por microondas a 150° C, durante un período de 30 min, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXVII). Un compuesto nitro de Fórmula (XXVII) se reduce en condiciones conocidas por un experto en la técnica, y descritas anteriormente, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXVIII), donde Rc es H.
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De acuerdo con el ESQUEMA 10, una halopiridina sustituida de Fórmula (V) disponible comercialmente o sintéticamente accesible se hace reaccionar con una amina de Fórmula (XXIX) disponible comercialmente o sintéticamente accesible en presencia de una base como DIEA, TEA, en un solvente como EtOH, DMF, THF, a temperaturas que varían de 70 a 110° C, empleando microondas o calentamiento convencional, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXX). Como se describe en los esquemas anteriores, las aminas sintéticamente accesibles de Fórmula (XXIX) abarcan aminas de Fórmula (XIV), (Xv I), (XVII), (XXIII) y (XXVIII); todas las cuales pueden estar protegidas o no con un grupo protector como BOC o SEM. La reducción del grupo nitro de un compuesto de Fórmula (XXX), empleando métodos descritos anteriormente, proporciona un compuesto de Fórmula (XXXI). En un método alternativo, una halopiridina sustituida de Fórmula (V) se hace reaccionar con una amina de fórmula (XXIX) comercialmente disponible o sintéticamente accesible en un solvente como DMF, a una temperatura de aproximadamente 110° C, durante un periodo de 3 h, seguido de la adición de ditionito de sodio, con calentamiento adicional a una temperatura de aproximadamente 110° C, durante un periodo de 5 h, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXXI)
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De acuerdo con el ESQUEMA 11, un compuesto de Fórmula (XXXI), R3 es H, halo, C i-5alquilo, Cishaloalquilo o C1-5alcoxi, R4 es H o C1-5alquilo, y R5 es H, se hace reaccionar con un aldehído de Fórmula (XXXII), donde R1 es -CH2CH2CO2CH3 , C1-5alquilo, fenilo, bencilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, C3-8cicloalquilo, -(CH2)C3-8cicloalquilo, 6-fluoro-3-piridilo, 2-fluoro-4-piridilo, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, pirazin-2-ilmetilo, tienilo, 2-furilo, en presencia de ditionito de sodio, en un solvente adecuado como DMF, a temperaturas que varían entre 80-120° C, durante un período de 12-18 h para proporcionar un compuesto de Fórmula (I), donde X es N. En los casos en los que el grupo NH2-R2 emplea un grupo protector, se añade un paso de desprotección al final para proporcionar un compuesto de Fórmula (I), donde X es N.
En un método similar, se hace reaccionar un compuesto de Fórmula (XXXI) con un aldehído de Fórmula (XXXII) en presencia de un catalizador como Cu(OAc)2 , en un solvente como AcOH, a una temperatura de aproximadamente 40° C, durante un período de aproximadamente 2-5 h, para proporcionar un compuesto de Fórmula (I), donde X es N.
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De acuerdo con el ESQUEMA 12, un compuesto de Fórmula (XXXI), donde R3 es C1-5haloalquilo, y R4 y R5 son H, se hace reaccionar con 2,2,2-tricloroacetimidato de metilo, en un solvente como AcOH, durante un período de 12-18 h, a una temperatura de aproximadamente rt a 70° C, para proporcionar un compuesto de Fórmula (I), donde R 1 es -CCl3, R3 es C1 -5 haloalquilo y R5 es H.
En un método similar, un compuesto de Fórmula (XXXI), donde R3 es C1-5haloalquilo y R4 y R5 son H, se hace reaccionar con ácido trifluoroacético (TFA), ácido 2,2-difluoropropanoico, 2, ácido 2-difluoroacético, ácido 3,3,3-trifluoropropanoico, con o sin un solvente como ácido trifluorometanosulfónico, a una temperatura de aproximadamente 70-120° C, durante un período de 12-72 h, para proporcionar un compuesto de Fórmula (I), donde X es N y R1 es -C1-5haloalquilo.
En un método similar, un compuesto de Fórmula (XXXI), donde R3 es C1-5haloalquilo, y R4 y R5 son H, se hace reaccionar con tetraetilortocarbonato durante un período de 12-18 h, a una temperatura de aproximadamente rt 70° C, para proporcionar un compuesto de Fórmula (I), donde X es N y R1 es -OCH2CH3.
En un método similar, un compuesto de Fórmula (XXXI), donde R3 es C1-5haloalquilo, R4 y R5 son H, se hace reaccionar con un compuesto de isocianato de Fórmula Rf-N=C=S, donde Rf es C1-5alquilo o C3-8cicloalquilo, un agente de acoplamiento como diciclohexil carbodiimida, durante un período de 12-18 h, a una temperatura de aproximadamente rt a 70° C, para proporcionar un compuesto de Fórmula (I), donde X es N y R1 es -NH(C1-5alquilo) o -NH(C3-8cicloalquilo).
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De acuerdo con el ESQUEMA 13, un compuesto de amino piridina sustituido de Fórmula (XXXI), donde R3 es C1-5alquilo, C-i-shaloalquilo, C3-8cicloalquilo, R4 es H, y R5 es H, o C-i-salquilo, se acila con un ácido activado sustituido de Fórmula R1(C=O)Y, donde R1 es C i-5alquilo, Ci-5haloalquilo, C3-8cicloalquilo, fenilo, o heteroarilo e Y es -OH o -Cl. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (XXXI) se hace reaccionar con un ácido de Fórmula R1(C=O)Y en presencia de un agente deshidratante como HOBt/EDAC, CDI, HATU, HOAT, anhídrido propilfosfónico (T3P), una base adecuadamente seleccionada como DIPEA, TEA, en un solvente como tolueno, MeCN, EtOAc, DMF, THF, DCM o una mezcla de los mismos, para producir un compuesto de Fórmula (XXXII). En una realización particularmente preferida, se obtiene un compuesto de Fórmula (XXXII) usando el agente deshidratante HATU, la base TEA y el solvente DMF. En otra realización, se hace reaccionar un compuesto de Fórmula (XXXI) con un ácido de Fórmula R1(C=O)Y en presencia de NaH en DMF a 60° C. Alternativamente, se hace reaccionar un compuesto de Fórmula (XXXI) con un cloruro de ácido de Fórmula R1(C=O)Y en presencia de una base como DIPEA, TEA, en un solvente orgánico como tolueno, MeCN, EtOAc, DMF, THF, DCM, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXXII). Un compuesto de Fórmula (XXXII) se cicla a un compuesto de Fórmula (I), donde X es N, en presencia de un ácido, como ácido acético, a 80° C durante 16 h.
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De acuerdo con el ESQUEMA 14, un compuesto de Fórmula (IA), donde R3 es C^alquilo y R5 es H, se oxida en condiciones conocidas por un experto en la técnica, para producir un compuesto de Fórmula (I) donde R5 es -OH. Por ejemplo, la reacción de un compuesto de Fórmula (IA), donde R1 es 4-fluorofenilo, R2 es benzo[d]tiazol-2(3H)-ona, R3 es -CH3, R5 es H, se oxida con un agente oxidante como mCPBA, , en un solvente adecuado como AcOH, a temperaturas que varían entre 100-130° C, empleando calentamiento por microondas o convencional, proporciona un compuesto de Fórmula (I), donde X es N y R5es -OH.
Un compuesto de Fórmula (IA), donde R1 es C1-5haloalquilo, R3 es halo, R5 es H, se hace reaccionar en una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por hierro, para proporcionar un compuesto de Fórmula (I), donde R3 es C1-5alquilo. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (IA), donde R3 es -Cl, se hace reaccionar con un catalizador de hierro adecuado como acetilacetonato de hierro (III) (Fe(acac)3), un reactivo de alquilmagnesio, un aditivo como NMP, en un solvente adecuado como THF, para proporcionar un compuesto de Fórmula (I), donde X es N, R3 es C1-5alquilo. En un método preferido, el catalizador de hierro es Fe(acac)3.
Un compuesto de Fórmula (IA), donde R3 es halo, se hace reaccionar con una amina adecuada en una reacción de desplazamiento nucleófilo en condiciones conocidas por un experto en la técnica. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (IA), donde R3 es -F, se hace reaccionar con un nucleófilo como piperidina, morfolina, -N(CH3)2 , una base como DIEA , en un solvente tal adecuado como DMSO, a temperaturas comprendidas entre 90­ 120° C, para proporcionar un compuesto de Fórmula (I), donde X es N, R3 es piperidina.
Un compuesto de Fórmula (IA), donde R3 y R5 son H, y R1 es fenilo, se difluorometila para proporcionar un compuesto de Fórmula (I), donde X es N, R3 es -CHF2 , R5 es H, y R1 es fenilo; o donde R3 es H, R5 es -CHF2 y R1 es fenilo; o donde R3 y R5 son H y R1 es 4-difluorometilfenilo. Por ejemplo, la reacción de un compuesto de Fórmula (IA), donde R3 y R5 son H, y R1 es fenilo, con difluorometanosulfinato de zinc, hidroperóxido de terc-butilo, en un solvente adecuado como DCE, DMSO, H2O o una mezcla de los mismos, a una temperatura de aproximadamente 50-100° C, durante un período de 24-73 h. En un método similar, un compuesto de Fórmula (IA) donde R3 y R5 son H, y R1 es fenilo, se alquila usando bis((isopropilsulfinil)oxi)zinc en lugar de difluorometanosulfinato de zinc, para proporcionar un compuesto de Fórmula (I), donde X es N, R3 es H, R5 es -CH(CH3)2 y R 1 es fenilo.
Un compuesto de Fórmula (I) donde X es N, R3 es -CH2OH y R5 es H, se prepara a partir de un compuesto de Fórmula (IA), donde R3 es -CO2H y R5 es H en dos pasos. La Fórmula (IA), en donde R3 es -CO2H, y R5es H, se esterifica primero, empleando condiciones conocidas por un experto en la técnica. Por ejemplo, por reacción con un ácido adecuado, como p-TsOH, H2SO4, en un solvente alcohólico adecuado como MeOH, EtOH, a temperaturas que varían entre 50-80° C, para proporcionar un compuesto de Fórmula (IA), donde R3 es -CO2C i-5alquilo, y R5 es H. En un segundo paso, la reducción de un compuesto de éster de Fórmula (IA), donde R3 es -CO2C i-5alquilo, y R5 es H con un agente reductor adecuado como LAH, en un solvente adecuado como THF, proporciona un compuesto de Fórmula (I) donde X es N, R3 es -CH2OH, y R5 es H.
Un compuesto de Fórmula (I) donde X es N, R1 es -CH2CH2CH2OH, R3 es -C i-5haloalquilo y R5 es H, se prepara a partir de un compuesto de Fórmula (IA), donde R1 es -CH2CH2CO2CH3, R 3 es -C i-5haloalquilo y R5 es H, empleando las condiciones de reducción descritas anteriormente. En un método preferido, el agente reductor es LAH y el solvente es THF.
Un compuesto de Fórmula (I) donde R1 es -C(=O)NH(Ci-5alquilo), -C(=O)N(Ci-5alquilo)2, -C(=O)azetidinilo, -C(=O)-pirrolidinilo, o -C(=O)NH-fenilo, R3 es -C^haloalquilo, y R5 es H se prepara a partir de un compuesto de Fórmula (1Q), donde R1 es C^haloalquilo, R3 es -C^haloalquilo y R5 es H. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (1A), donde R1 es -CCh, se hace reaccionar con una amina como azetidina, anilina, -NH(C1-5alquilo)2, una base como K2CO3 , NaHCO3 , en un solvente como ACN, THF, DMF, H2O o una mezcla de los mismos, a temperaturas que varían entre 65-90° C, durante un período de 12-24 h, para proporcionar un compuesto de Fórmula (I), donde X es N, R1 es -C(=O)NH(C1-5alquilo), -C(=O)N(C1-5alquilo)2, -C(=O)azetidinilo, -C(=O)-pirrolidinilo o -C(=O)NH-fenilo. En un método similar, la amina era ciclopropilamina, TEA es la base y se añade un reactivo de acoplamiento como HOBt.
Un compuesto de Fórmula (1A) donde R2 está sustituido con -Br, se hace reaccionar en una reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal para proporcionar un compuesto de Fórmula (I), donde R2 está sustituido con -C^alquilo, -C^alquenilo, -CH=CH-CH2OH y fenilo. Por ejemplo, se hace reaccionar 3-(7-bromo-1H-indazol-5-il)-2,5-bis (trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina con un ácido fenil borónico, éster de boronato, en presencia de un catalizador de paladio como PdCh(dtbpf), Pd(PPh3)4 , una base como K3PO4 , Na2CO3 ac., en un solvente adecuado como 1,4-dioxano, DMF bajo calentamiento por microondas a 100° C, durante un período de 30 min para proporcionar un compuesto de Fórmula (I), específicamente 3-(7-fenil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina. Cuando el éster de boronato tiene un grupo protector como un THP instalado, es necesario un paso de desprotección después del paso de acoplamiento para producir un compuesto de Fórmula (I). En otro ejemplo, la 3-(7-bromo-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina puede someterse a una reacción de Stille, con tributilvinilestaño, en presencia de un catalizador de paladio como Pd(PPh3)4, en un solvente adecuado como tolueno, bajo calentamiento por microondas a 140° C, durante un período de 45 min para proporcionar un compuesto de Fórmula (I), específicamente 2,5-bis(trifluorometil)-3-(7-vinil-1H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina.
Un compuesto de Fórmula (IA), donde R1 y R3 son C^haloalquilo, R5 es H y R2 es 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo, se oxida en condiciones conocidas por un experto en la técnica, para proporcionar el compuesto de N-óxido de Fórmula (I), donde X es N, R1 y R3 son C^haloalquilo, R5 es H y R2 es 1H-pirazolo[3,4-b]piridina 7-óxido. Por ejemplo, se hace reaccionar 5-(2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina con H2O2 y TFAA, en un solvente como DCM, a temperaturas que varían de 0° C a la temperatura ambiente, para proporcionar 5-(2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina 7-óxido.
Un compuesto de Fórmula (IA), donde R1 es C3-scicloalquilo, R3 es C^haloalquilo, R5 es H y R2 es benzo[d]tiazol-2(3H)-ona alquilada con un agente alquilante como MeI, una base como NaH, en un solvente adecuado como DMF , para proporcionar un compuesto de Fórmula (I), donde X es N, R1 es C3-scicloalquilo, R3 es C^haloalquilo, R5 es H y R2 es 3-metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-ona.
Un compuesto de Fórmula (IA), donde R1 es C^alquilo, R3 es C^haloalquilo, R5 es H y R2 es 1H-indazol-5-ilo sustituido con -Br, se somete a tritiación, por reacción con Pd/C, gas de 3H, en un solvente adecuado como EtOH, durante un periodo de 8-12 h, para proporcionar un compuesto de Fórmula (I), donde X es N, R1 es C1-5alquilo, R3 es C^haloalquilo, R5 es H y R2 es 1H-indazol-5-ilo sustituido con 3H.
Un compuesto de Fórmula (IA), donde R1 es C^haloalquilo, R3 es C^haloalquilo, R5 es H y R2 está sustituido con -CH=CH-CH2OH, se reduce, en condiciones de hidrogenación conocidas por un experto en la técnica, para proporcionar un compuesto de Fórmula (I), donde X es N, R1 es C^haloalquilo, R3 es C^haloalquilo, R5 es H, y R 2 está sustituido con -CH2CH2CH2OHo-CH2CH2CH3. En un método preferido, la reacción se realiza en un reactor H-Cube, bajo 60 bar de H2 , en un solvente adecuado como MeOH o EtOH, y Pd/C como catalizador. En un método similar, un compuesto de Fórmula (1A), donde R1 es C^haloalquilo, R3 es -CH=CH-CH2OH, y R5 es H se reduce a un compuesto de Fórmula (I) donde X es N, R1 es C^haloalquilo, R 3 es -CH2CH2CH2OHo-CH2CH2CH3 , y R5 es H.
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De acuerdo con el ESQUEMA 15, un compuesto de Fórmula (IB), donde R2a es un IH-indazol protegido con trimetilsMilo, benzo[d]tiazol-2(3H)-ona, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinilo, donde cada R2a está opcionalmente sustituido con halo, o C-i-salquilo, se desprotege con un ácido como TFA, HCl en un solvente adecuado como DCM, para proporcionar un compuesto de Fórmula (I), donde X es N y R2 es IH-indazol, benzo[d]tiazol-2(3H)-ona, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinilo, donde cada R2 está opcionalmente sustituido con halo, o C i-5alquilo.
Un compuesto de Fórmula (IB), donde R1 es C3-8cicloalquilo, R3c es -OH, R5 es H y R2a es IH-indazol, benzo[d]tiazol-2(3H)-ona, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinilo protegido con trimetilsililo, donde cada R2a está opcionalmente sustituido con halo, o C1-5alquilo, se alquila en condiciones conocidas por un experto en la técnica, por ejemplo, reacción con un agente alquilante como Mel, , una base como NaH, LiH, en un solvente adecuado como DMF, a temperaturas que varían de 0° C a temperatura ambiente, para proporcionar un compuesto de Fórmula (IB) donde R3c es -C^alcoxi. La posterior desprotección con trimetilsililo de un compuesto de Fórmula (IB), empleando las condiciones descritas anteriormente, proporciona un compuesto de Fórmula (I), donde X es N, R1 es C3-8cicloalquilo, R3 es -C^alcoxi, R5 es H, y R2 es 1H-indazol, benzo[d]tiazol-2(3H)-ona o 1H-pirazolo[3,4-b]piridina, cada uno opcionalmente sustituido con halo, o C1-5alquilo.
Un compuesto de Fórmula (IB), donde R1 es C1-5haloalquilo, R3c es halo, R5 es H y R2a es un 1H-indazol protegido con trimetilsililo, se hace reaccionar en una reacción de acoplamiento cruzado mediada por un metal con un haluro de alquilzinc para proporcionar un compuesto de Fórmula (IB), donde R3c es C3-8cicloalquilo. Por ejemplo, la reacción de un compuesto de Fórmula (IB), donde R1 es C1-5haloalquilo, R3c es halo, R5 es H y R2a es un 1H-indazol protegido con trimetilsililo con un catalizador de paladio como Pd(OAc)2 , un ligando como Ru-Phos, , en un solvente adecuado como THF, proporciona un compuesto de Fórmula (IB), donde R1 es C1-5haloalquilo, R3c es C3-8cicloalquilo, R5 es H y R2a es un 1H-indazol protegido con trimetilsililo. La desprotección del grupo protector de trimetilsililo empleando las condiciones descritas anteriormente proporciona un compuesto de Fórmula (I), donde X es N, R1 es C1-5haloalquilo, R3 es C3-8cicloalquilo, R5 es H y R2 es 1H-indazol.
Un compuesto de Fórmula (IB), donde R1 es C1-5alquilo, R2a es un 1H-indazol protegido con trimetilsililo, R3c es -C(=O)N(CH3)OCH3 y R5 es H, se hace reaccionar con bromuro de metilmagnesio, en un solvente como THF, a temperaturas que varían d -45 a 0° C, para proporcionar un compuesto de Fórmula (IB), donde R1 es C1-5alquilo, R2a es un 1H-indazol protegido con trimetilsililo, R3c es -C(=O)CH3 , y R5 es H. Un compuesto de Fórmula (IB), donde R1 es C1-5alquilo, R2a es un 1H-indazol protegido con trimetilsililo, R3c es -C(=O)CH3, y R5 es H, se fluora en las condiciones descritas anteriormente para proporcionar un compuesto de Fórmula (IB), donde R1 es C1-5alquilo, R2a es un 1H-indazol protegido con trimetilsililo, R3c es -CF2CH3 y R5 es H. En un método preferido, el agente fluorante es DAST. Un compuesto de Fórmula (IB), donde R1 es C1-5alquilo, R2a es un 1H-indazol protegido con trimetilsililo, R3c es -CF2CH3, y R5 es H se desprotege empleando las condiciones descritas previamente para proporcionar un compuesto de Fórmula (I), donde X es N, R1 es C1-5alquilo, R2 es 1H-indazol, R3 es -CF2CH3 y R5 es H.
Figure imgf000046_0002
De acuerdo con el ESQUEMA 16, un compuesto de Fórmula (XXVI), donde R3 es H, halo, C i-5alquilo, Cishaloalquilo o C1-5alcoxi, y HAL3 es -Br o -Cl, se hace reaccionar en un SNAr mediado por metal en un solo recipiente con un compuesto de amina de Fórmula (XXIX), y la ciclación del producto intermedio amino alquinilpiridina. Un compuesto de Fórmula (XXVI) en presencia de un catalizador de paladio como el precatalizador de tercera generación BrettPhos Pd, Pd2(dba)3 , con o sin un ligando como XantPhos, XPhos, DavePhos , una base como Cs2CO3, K2CO3, en un solvente adecuado como 1,4-dioxano, tolueno a temperaturas que varían entre 100-110° C, durante un período de 3 a 18 h, proporciona un compuesto de Fórmula (I), donde R3 es H, halo, C1-5alquilo, C1-5haloalquilo o C1-5alcoxi, y R1 es C1-5alquilo, C1-5haloalquilo, -CH2OCH3, -CH(OCH3)(CH3), C3-8cicloalquilo, tetrahidrofurano, -CH2O-tetrahidropirano, fenilo, o 4-fluorofenilo.
Alternativamente, en un procedimiento de dos pasos, a partir de un compuesto de Fórmula (XXVI) se obtiene un compuesto de Fórmula (I) a través de un compuesto de alquinil piridina de Fórmula (XXXIII). Puede accederse a un compuesto de Fórmula (XXXIII) a partir de un compuesto de Fórmula (XXIV) y un compuesto de Fórmula (XXIX) NH2-R2, en presencia de un catalizador de paladio como el precatalizador de tercera generación BrettPhos Pd, una base como Cs2CO3 , K2CO3 , en un solvente adecuado como 1,4-dioxano, tolueno a temperaturas que varían de 100-120° C, durante un período de 12 a 96 h, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXXIII). Un compuesto de Fórmula (XXXIII) se somete a un cierre de anillo en las condiciones mediadas por Pd anteriores o en presencia de un catalizador de oro como AuCh, en un solvente como EtOH, MeOH a 80° C, durante un período de 30 min, para proporcionar un compuesto de Fórmula (I), donde X es CH. El cierre del anillo también puede lograrse mediante el uso de un reactivo como TBAF.
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De acuerdo con el ESQUEMA 17, puede accederse a un compuesto de Fórmula (1D) desde una reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de un compuesto de Fórmula (XXXVI), donde R3 es C^alquilo o C1-5haloalquilo, con, 5-bromo-7-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol o 5-bromo-7-metil-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol, en presencia de un catalizador de paladio como [Pd(II)(n-Cinnamil)Cl]2, un ligando como BippyPhos, una base como NaOtBu, , en un solvente adecuado como 1,4-dioxano, con calentamiento por microondas a 150-180° C, durante un período de 30 min.
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De acuerdo con el ESQUEMA 18, un compuesto de hidroximetilo de Fórmula (IC), donde R1 es CH2OH, se mesila y luego se reduce para proporcionar un compuesto de Fórmula (I), donde X es CH, R1 es C1-5alquilo, y R3 es H, halo, C1-5alquilo, C1-5alcoxi, o C1-5haloalquilo. En un método de mesilación preferido, el agente de mesilación es cloruro de metanosulfonilo, la base es DIEA y el solvente es DCM. En un método de reducción preferido, las condiciones de reducción son Pd/C, bajo una atmósfera de H2 , en un solvente como MeOH.
Un compuesto de hidroximetilo de Fórmula (IC) donde R1 es CH2OH, se oxida a un aldehído de Fórmula (IC) donde R1 es CHO, empleando condiciones de oxidación conocidas por un experto en la técnica, por ejemplo, DMP (peryodinano de Dess-Martin), SO3-piridina, condiciones de Swern [(COCl)2 , DMSO, Et3N], Pc C, en un solvente como EtOAc, DMSO, DCM, a temperaturas que varían de aproximadamente -78° C a temperatura ambiente. En un método preferido, un compuesto de Fórmula (IC) se oxida con peryodinano de Dess-Martin, en DCM, a 20° C durante 1 h. Un compuesto de carbonilo de Fórmula (IC) donde R1 es CHO, se fluora con un agente fluorante como DAST, XtalFluor®, Deoxo-Fluor® , en un solvente adecuado como DCM, a temperaturas que varían de -78° C a 50° C, durante un período de 2-16 h. En un método preferido, una Fórmula (IC) en donde R1 es CHO, se hace reaccionar con un agente de fluoración como DAST, en un solvente adecuado como DCM, a de 0 a 30° C, durante 5 h, para proporcionar un compuesto de Fórmula (I), donde X es CH y R1 es CHF2.
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De acuerdo con el ESQUEMA 19. un compuesto de Fórmula (1D), donde R3 es C1-5haloalquilo, R1 y R6a son H, y R2a es un 1H-indazol protegido con trimetilsililo opcionalmente sustituido con halo, o C1-5alquilo, se hace reaccionar en condiciones de formilación de Vilsmeier-Haack (POCh, DMF), para proporcionar un compuesto de Fórmula (1D) donde R1 es H, R3 es C1-5haloalquilo, R2a es un 1H-indazol protegido con trimetilsililo opcionalmente sustituido con halo o C1-5alquilo, y R6a es C (=O)H. Un producto adicional de la reacción de Vilsmeier-Haack es un compuesto de Fórmula (I), donde X es CR6, R6 es H, R1 es H, R3 es C1-5haloalquilo y R2 es 1H-indazol opcionalmente sustituido con C1_5alquilo. La desprotección del grupo protector de trimetilsililo de un compuesto de Fórmula (1D) empleando las condiciones descritas anteriormente proporciona un compuesto de Fórmula (1D) donde
R1 es H, R3 es C^haloalquilo, R2a es 1H-indazol opcionalmente sustituido con halo o C^alquilo, y R6a es C(=O)H.
La reacción de Baeyer-Villiger de un compuesto de Fórmula (1D) donde R1 es H, R3 es C^haloalquilo, R2a es 1H-indazol opcionalmente sustituido con C^alquilo, con mCPBA y la eliminación del acetato resultante proporciona un compuesto de Fórmula (I), donde X es CR6, R6 es -OH, R1 es H, R3 es C^haloalquilo, y R2 es 1H-indazol opcionalmente sustituido con C^alquilo.
Un compuesto de Fórmula (1D) donde R1 es H, R3 es C^haloalquilo, R2a es un 1H-indazol protegido con trimetilsililo opcionalmente sustituido con halo o C^alquilo, y R6a es C(=O)H. Alternativamente, la funcionalidad aldehido en un compuesto de Fórmula (XIII) se fluora con un agente fluorante como, DAST, XtalFluor®, Deoxo-Fluor®, en un solvente adecuado como DCM, a temperaturas que varían de -78° C a 50° C, durante un período de 2­
16 h. En un método preferido, un compuesto de Fórmula (1D) donde R1 es H, R3 es C^haloalquilo, R2aes un 1H-indazol protegido con trimetilsililo opcionalmente sustituido con C^alquilo, se hace reaccionar con un agente fluorante como DAST, en un solvente adecuado como DCM, de 0 a 50° C, durante 16 h, para proporcionar un compuesto de Fórmula (ID) donde X es CR6, R6 es -C^haloalquilo, R1 es H, R3 es C^haloalquilo, R2a es un 1H-indazol protegido con trimetilsililo opcionalmente sustituido con C^alquilo. La desprotección del grupo protector de trimetilsililo de un compuesto de Fórmula (1D) empleando las condiciones descritas anteriormente proporciona un compuesto de Fórmula (1), X es CR6, R6 es -C^haloalquilo, R1 es H, R3 es C^haloalquilo y R2 opcionalmente sustituido con halo o C^alquilo.
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De acuerdo con el ESQUEMA 20, un compuesto de Fórmula (I), donde R3 es H, halo, C^alquilo, C^alcoxi, o C^haloalquilo, R1 es C^alquilo, C^haloalquilo, -CH2OCH3 , -CH(OCH3)(CH3), C3-scicloalquilo, tetrahidrofurano, -CH2O-tetrahidropirano, fenilo o 4-fluorofenilo, es accesible desde un compuesto de Fórmula (XXXIV) en dos pasos.
En el primer paso, se broma un compuesto de Fórmula (XXXIV) a producto intermedio de tribromo (XXXV), usando tribromuro de piridinio en tBuOH a 20° C durante 2-3 h. El producto intermedio (XXXV) se usa directamente en el segundo paso sin aislamiento. El producto intermedio tribromuro (XXXV) puede reducirse con un agente reductor, como polvo de zinc, en un solvente como ácido acético, a 20° C, durante un período de 30 min a 1 h. En un método preferido, un compuesto de Fórmula (XXXV) se hace reaccionar con polvo de zinc en ácido acético a 20° C durante 30 min para proporcionar un compuesto de Fórmula (I), donde X es C-R6, R6 es Br, R1 es C i-5alquilo, C i-5haloalquilo, -CH2OCH3, -CH(OCH3)(CH3), C3-8cicloalquilo, tetrahidrofurano, -CH2O-tetrahidropirano, fenilo o 4-fluorofenilo, R3 es H, halo, C i-5alquilo, C i-5alcoxi, o C i-5haloalquilo, y R2 es indolin-2-ona. En un método alternativo, un compuesto de Fórmula (XXXIV) se oxida con tribromuro de piridinio en un solvente como agua, AcOH o una mezcla de los mismos, a temperaturas que varían entre 80-90° C, durante un período de i6 a 24 horas, para proporcionar un compuesto de Fórmula (I), donde X es C-R6 y R6 es H.
La incorporación de i 8 F o i 9 F en un compuesto de Fórmula (I), donde Ri es piridinilo sustituido con -Cl, -Br, -F, se lleva a cabo de acuerdo con un método como el descrito en el Ejemplo 444 y 445. De manera similar, pueden prepararse otros compuestos de Fórmula (I) para su uso en estudios de PET.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden convertirse en sus sales correspondientes usando métodos conocidos por un experto en la técnica. Por ejemplo, una amina de Fórmula (I) se trata con ácido trifluoroacético, HCl o ácido cítrico en un solvente como Et2O, CH2Ch, THF, CH3OH, cloroformo o isopropanol para proporcionar la forma de sal correspondiente. Alternativamente, se obtienen sales de ácido trifluoroacético o ácido fórmico como resultado de las condiciones de purificación por HPLC de fase inversa. Las formas cristalinas de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I) pueden obtenerse en forma cristalina por recristalización de solventes polares (incluyendo mezclas de solventes polares y mezclas acuosas de solventes polares) o de solventes no polares (incluyendo mezclas de solventes no polares).
Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen por lo menos un centro quiral, pueden existir por consiguiente como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Debe entenderse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos preparados de acuerdo con los esquemas descritos anteriormente pueden obtenerse como formas individuales, como enantiómeros individuales, mediante síntesis específica de la forma o mediante resolución. Los compuestos preparados de acuerdo con los esquemas anteriores pueden obtenerse alternativamente como mezclas de varias formas, como mezclas racémicas ( i : i ) o no racémicas (no i : i ) . Cuando se obtienen mezclas racémicas y no racémicas de enantiómeros, pueden aislarse enantiómeros individuales usando métodos de separación convencionales conocidos por un experto en la técnica, como cromatografía quiral, recristalización, formación de sales diastereoméricas, derivatización en aductos diastereoméricos, biotransformación o transformación enzimática. Cuando se obtienen mezclas regioisoméricas o diastereoméricas, como corresponda, los isómeros individuales pueden separarse usando métodos convencionales como cromatografía y cristalización.
Los siguientes ejemplos específicos se proporcionan para ilustrar adicionalmente la invención y varias realizaciones preferidas.
EJEMPLOS
Para obtener los compuestos descritos en los ejemplos siguientes y los datos analíticos correspondientes, se siguieron los siguientes protocolos experimentales y analíticos a menos que se indique lo contrario.
A menos que se indique lo contrario, las mezclas de reacción se agitaron magnéticamente a rt (rt) en una atmósfera de nitrógeno. Cuando las soluciones se "secaron", generalmente se secaron sobre un agente secante como Na2SO4 o MgSO4. Cuando las mezclas, soluciones y extractos se "concentraron", típicamente se concentraron en un evaporador rotatorio a presión reducida. Las reacciones en condiciones de irradiación de microondas se llevaron a cabo en un instrumento Biotage Initiator o CEM (Reactor de microondas) Discover.
Para las reacciones realizadas en condiciones de flujo continuo, "fluyó a través de un mezclador LTF-VS" se refiere al uso de una bomba de jeringuilla Chemyx Fusion i00 Touch que está en línea a través de un tubo de PTFE (politetrafluoroetileno) de i / i6 ' ' a un mezclador LTF-VS (Little Things Factory GmbH (http://www.ltfgmbh.com), a menos que se indique lo contrario.
La cromatografía en gel de sílice en fase normal (FCC) se realizó sobre gel de sílice (SiO2) usando cartuchos preenvasados.
La cromatografía líquida preparativa de alta resolución de fase inversa (RP HPLC) se realizó en cualquiera de:
Una HPLC Agilent con una columna Xterra Prep RP18 (5 j M, 30 x 100 o 50 x 150 mm) o una columna XBridge C18 OBD (5 j M, 30 x 100 o 50 x 150 mm), y se mantuvo una fase móvil del 5% de ACN en 20 mM NH4OH durante 2 min, luego un gradiente del 5-99% de ACN durante 15 min, luego se mantuvo al 99% de ACN durante 5 min, con un caudal de 40 u 80 ml/min.
o
Una HPLC Shimadzu LC-8A Series con una columna Inertsil ODS-3 (3 jm , 30 x 100 mm, T = 45° C), fase móvil del 5% de ACN en H2O (ambos con el 0,05% de TFA). durante 1 min, luego un gradiente del 5-99% de ACN durante 6 min, luego se mantuvo al 99% de ACN durante 3 min, con un caudal de 80 ml/min.
o
Una HPLC Shimadzu LC-8A Series con una columna XBridge C18 OBD (5 m, 50 x 100 mm), fase móvil del 5% de ACN en H2O (ambos con 0,05% de TFA) durante 1 min, luego un gradiente de ACN al 5-99% durante 14 min, luego se mantuvo al 99% de ACN durante 10 min, con un caudal de 80 ml/min.
o
Una HPLC Gilson con una columna XBridge C18 (5 m, 100 x 50 mm), fase móvil del 5-99% de ACN en 20 mM NH4OH durante 10 min y luego se mantuvo al 99 de ACN durante 2 min, a un caudal de 80 ml/min.
Las pruebas de control de calidad incluyen pureza de identidad, química y radioquímica mediante HPLC usando una columna XBridge C18 (5 jm , 4,6 x 250 mm) eluida con una mezcla de metanol/acetato de amonio 5 mM, 65/35, v/v a un caudal de 1 ml/min equipado con UV de serie (280 nm) y detección gamma.
La cromatografía líquida de alta resolución (SFC) de fluido supercrítico preparativa se realizó en un sistema de SFC preparativa Jasco, un sistema APS 1010 de Berger instruments o un SFC-PICLAB-PREP 200 (PIC SOLUTION, Avignon, Francia). Las separaciones se realizaron a 100-150 bar con un caudal que variaba de 40-60 ml/min. La columna se calentó a 35-40° C.
Los espectros de masas (MS) se obtuvieron en un MSD Agilent serie 1100 usando ionización por electropulverización (ESI) en modo positivo a menos que se indique lo contrario. La masa calculada (calcd.) corresponde a la masa exacta.
Los espectros de resonancia magnética nuclear (NMR) se obtuvieron en espectrómetros DRX modelo Bruker. Las definiciones de multiplicidad son las siguientes: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, m = multiplete, br = ancho. Se entenderá que para los compuestos que comprenden un protón intercambiable, dicho protón puede o no ser visible en un espectro de NMR dependiendo de la elección del solvente usado para ejecutar el espectro de NMR y la concentración del compuesto en la solución.
Los nombres químicos se generaron usando ChemDraw Ultra 12.0, ChemDraw Ultra 14.0 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA) o ACD/Name Version 10.01 (Advanced Chemistry).
Los compuestos designados como R* o S* son compuestos enantiopuros en los que no se determinó la configuración absoluta.
Producto intermedio 1: 2-cloro-6-cicloprop¡l-3-n¡trop¡r¡d¡na
Figure imgf000050_0001
Paso A: 2-nitroacetamida. Se anadió nitroacetato de etilo (5,6 ml, 50,5 mmol) a hidróxido de amonio (28% en agua, 34 ml, 505 mmol) y esto se agitó durante cuatro días a rt. La reacción se enfrió a 0° C y se acidificó a pH = 1 con HCl concentrado. Este se extrajo con EtOAc (x 3) y los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar un sólido blanco 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 87.84 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.28 (s, 2H).
Paso B: (E)-1-c¡cloprop¡l-3-(dimet¡lam¡no)prop-2-en-1-ona. Se combinaron 1-ciclopropiletanona (5,0 ml, 50,5 mmol) y 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (6,7 ml, 50,5 mmol). Se anadió ácido p-toluenosulfónico (87 mg, 0,505 mmol) y la reacción se agitó a 100° C durante 16 h. La reacción se concentró y el material bruto se pasó al siguiente paso sin purificación. 1H NMR (500 MHz, CDCla) 8 7.56 (d, J=12.6 Hz, 1H), 5.20 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.45 (s, 6H), 1.80 (tt, J=7.9, 4.6 Hz, 1H), 1.06-0.95 (m, 2H), 0.75 (dt, J=7.9, 3.4 Hz, 2H).
Paso C: 6-cicloprop¡l-3-n¡trop¡r¡d¡n-2 (1H) -ona. Se recogió 2-nitroacetamida (3,95 g, 38,0 mmol) en agua (4,4 ml, 244 mmol) y acetato de piperidinio (2,2 g, 15,2 mmol). A esto se le añadió (E)-1-cicIoprop¡I-3-(d¡met¡Iam¡no)prop-2-en-1-ona (5,28 g, 38,0 mmol) y la reacción se agitó a rt durante 16 h. El precipitado se filtró y se lavó con agua y hexanos para proporcionar el compuesto del título como un polvo amarillo claro (1,06 g, 15,5%). Después, el filtrado se extrajo con DCM (x 3) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. La purificación (FCC, SO 2 , 0-100% de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título (1.80 g, 26%). MS (ESI): masa calculada para CbHbN203 180.1, m/z encontrada 181.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 812.89 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.96 (d, J=8.3 Hz, 1H), 2.00 (tt, J=8.3, 5.0 Hz, 1H), 1.30­ 1.16 (m, 2H), 1.12-0.95 (m, 2H).
Paso D: 2-cloro-6-cicloprop¡l-3-n¡trop¡r¡d¡na. Se agitaron 6-cicloprop¡l-3-n¡tropir¡d¡n-2(1H)-ona (0,99 g, 5,48 mmol) y oxicloruro de fósforo (4,45 ml, 47,8 mmol) a 85° C durante 16 h. La reacción se concentró y luego se diluyó con una solución NaHCO3 sat. ac. y se extrajo con EtOAc (x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. La purificación (FCC, SO 2, 0-30% de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (0,85 g, 78%). MS (ESI): masa calculada para CBH7CIN2O2198.6, m/z encontrada 199.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 88.13 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.3 Hz, 1H), 2.13 (ddd, J=12.7, 7.5, 5.4 Hz, 1H), 1.30-1.05 (m, 4H).
Producto intermedio 2: 6-(terc-but¡I)-2-cIoro-3-nitrop¡r¡d¡na
Figure imgf000051_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 1. MS (ESI): masa calculada para C9H11CIN2O2, 214.0, m/z encontrada 215.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 88.16 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.3 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
Producto intermedio 3: 2-cIoro-6-isoprop¡I-3-n¡trop¡r¡d¡na
Figure imgf000051_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 1. MS (ESI): masa calculada para C8H9CIN2O2, 200.0, m/z encontrada 201.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 88.17 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.18-3.11 (m, 1H), 1.33 (d, J=6.9 Hz, 6H).
Producto intermedio 4: 6-cIoro-5-nitrop¡r¡d¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000051_0003
Se calentó una solución de 2-cIoro-6-metoxi-3-n¡trop¡r¡d¡na (5,0 g, 26,5 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (40 ml) a 120° C durante 6 h. A continuación, la reacción se enfrió a rt y se vertió sobre hielo. Cuando el hielo se fundió, se filtró un sólido de color marrón oscuro, se lavó con agua y se secó al aire en el filtro durante 2 h para dar el compuesto del título (2,8 g, 60%). MS (ESI): masa calculada para C5H3CIN2O3, 174.5 m/z encontrada, 175.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 813.10 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.9 Hz, 1H).
Producto intermedio 5: 6-Amino-4-cIorobenzo[d1tiazoI-2(3H) -ona
Figure imgf000051_0004
Paso A: 4-cloro-6-nitrobenzord1t¡azol-2í3H)-ona. Una solución de 4-clorobenzo[d]tiazol-2(3H)-ona (1,5 g, 8,1 mmol) en H2SO4 (10 ml) se enfrió a -50° C en un baño de hielo seco acetonitrilo. Se añadió HNO3 fumante (0,4 ml, 8,9 mmol) gota a gota a la solución durante varios minutos y la reacción se dejó calentar a rt. La reacción se vertió en agua helada y se dejó agitar durante 30 min. Se filtró el precipitado resultante. La purificación (FCC, SO 2 , EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del título (0,6 g, 32%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 13.06­ 12.73 (s, 1H), 8.71-8.64 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.33-8.18 (d, J=2.3 Hz, 1H).
Paso B: 6-Amino-4-clorobenzo[d]tiazol-2(3H)-ona. A una solución de 4-cloro-6-nitrobenzo[d]tiazol-2(3H)-ona (0,25 g, 1,1 mmol) en EtOH (50 ml) y NHCl4 sat. (4 ml) se le añadió polvo de zinc (0,70 g, 11 mmol). La reacción se calentó a 60° C durante 3 h, luego se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se lavó con DCM. El filtrado se concentró al vacío y se diluyó con EtOAc y H2O. La capa orgánica se separó, se secó, y se concentró para dar el producto deseado (0,075 g, 35%). Ms (ESI): masa calculada para CzHsCl^OS, 199.9 m/z encontrada, 200.9 [M+H]+.
Producto intermedio 6: 6-Am¡no-4-met¡lbenzo[d1t¡azol-2(3H)-ona
Figure imgf000052_0001
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al Producto intermedio 5. MS (ESI): masa calculada para CaHa^OS, 180.04 m/z encontrada, 181.0 [M+H]+.
Producto intermedio 7: 6-Amino-4-bromobenzo[d1oxazol-2(3H)-ona
Figure imgf000052_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 5. MS (ESI): masa calculada para C7HsBrN2O2, 227.95 m/z encontrada, 228.9 [M+H]+.
Producto intermedio 8: 6-Am¡no-4-fluorobenzo[d1oxazol-2(3H)-ona
Figure imgf000052_0003
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al Producto intermedio 5. MS (ESI): masa calculada para C7H5FN2O2 , 168.03 m/z encontrada, 169.05
Producto intermedio 9: 2-((2-(Tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-2H-¡ndazol-5-am¡na
Figure imgf000052_0004
Paso A: 5-N¡tro-2-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-2H-¡ndazol. Se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 3,2 g, 79 mmol) en una porción a una solución enfriada de 5-nitro-1H-indazol (10 g, 61 mmol) en DMF (150 ml) a 0° C. bajo N2. La mezcla resultante se mantuvo en agitación a 0° C durante 10 minutos, luego se le añadió gota a gota SEM-Cl (14,3 ml, 72,8 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0° C durante 1 hora. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla de la reacción se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título y su regioisómero (31 g, 100%). MS (ESI): masa calculada para CI3H19N3O3SÍ, 293.1, m/z encontrada, 294.0 [M+H]+.
Paso B: 2-((2-(tr¡metils¡l¡l)etox¡)met¡l)-2H-¡ndazol-5-am¡na. Una solución de 5-nitro-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol (18 g, 61 mmol), Pd/C al 10% (1,8 g) y EtOH (125 ml) en un matraz de 250 ml se colocó bajo un globo de H2 y se agitó durante la noche. La reacción se filtró a través de Celite® y la solución resultante se concentró al vacío. La purificación (FCC, SO 2, EtOAc:DCM) proporcionó el compuesto del título y su regioisómero (16,7 g, 92,8%). MS (ESI): masa calculada para C h ^ - i^ O s i, 263.1; m/z encontrada, 264.1 [M+H]+.
Producto intermedio 10: 5-Amino-7-met¡l¡ndolin-2-ona
Figure imgf000053_0001
Paso A: 7-metil-5-n¡tro¡ndolin-2-ona. Se suspendió un matraz de fondo redondo cargado con 7-metiloxindol (2 g, 13,6 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (27 ml) bajo atmósfera ambiente con un tubo de secado instalado, y la mezcla de la reacción se enfrió a -50 ° C. Mientras se agitaba, se añadió gota a gota una solución de ácido nítrico fumante (grado reactivo de ACS al 90%) (0,5 ml, 12 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (7 ml) durante 5 minutos. Una vez completada la adición de reactivo, se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se calentó a 20° C con agitación rápida. La suspensión se inactivó vertiéndola sobre hielo (200 ml). El precipitado marrón claro resultante se recogió sobre papel de filtro, se lavó con agua y se secó bajo una suave corriente de aire durante 18 h para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro (2,37 g, 91%). MS (ESI): masa calculada para C9H8N2O3192.0, m/z encontrada 193.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 11.08 (s, 1H), 8.02-8.00 (dt, J=1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
Paso B: 5-Amino-7-met¡l¡ndolin-2-ona. A un matraz que contenía 7-metil-5-nitro-2-oxindol (2,37 g, 12,3 mmol) se le añadió EtOH (123 ml), EtOAc (123 ml) y Pd/C (10%) (1,31 g). La suspensión se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno, luego se presurizó con hidrógeno gaseoso de un globo y se agitó vigorosamente a 20° C. Después de 2 h a 20° C, todo el oxindol de partida parecía haberse disuelto. La reacción se colocó bajo nitrógeno gaseoso y se diluyó con EtOAc (100 ml) y EtOH (100 ml). La suspensión resultante se filtró a través de Celite® 545 y los extractos orgánicos se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1 , 0 2 g, 51%) en forma de un sólido rosa en polvo. MS (ESI): masa calculada para C9H10N2O 192.0, m/z encontrada 193.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 9.96 (s, 1H), 6.32 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.20 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.56 (br. s., 2H), 3.30 (s, 2H), 2.05 (s, 3H).
Producto intermedio 11: 5-amino-1H-¡ndol-1-carbox¡lato de terc-butilo
Figure imgf000053_0002
Boc
Paso A: 5-nitro-1H-¡ndol-1-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadió lentamente dicarbonato de di-terc-butilo (8,07 g, 37,0 mmol) a una solución agitada de 5-nitroindol (6,00 g, 37,0 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (226 mg, 1,85 mmol) en THF (60 ml) a 0° C. Luego la mezcla se agitó durante 3 h a 20° C. La solución de la reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en DCM (150 ml). La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó al vacío para producir el compuesto del título (9,60 g, 99%). Paso B: 5-amino-1H-¡ndol-1-carbox¡lato de terc-butilo. Se desgasificó una solución de 5-nitro-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (9,60 g, 36,6 mmol) en THF (125 ml) y EtOH (125 ml) burbujeando a través de gas nitrógeno y se añadió Pd/C al 10% (1,00 g, 0,94 mmol). La suspensión resultante se agitó a 20° C bajo una atmósfera de gas hidrógeno durante 24 h. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite® 545 y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título (8,45 g, 99%) como un aceite amarillo espeso. MS (ESI): masa calculada para C13H16N2O2232.1, m/z encontrada 233 [M+H]+.
Producto intermedio 12: 5-amino¡ndol¡na-1-carbox¡lato de terc-butilo
Figure imgf000053_0003
V
Boc
A una solución de 5-nitro-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (Paso A, Producto intermedio 11, 1,49 g, 5,68 mmol) en metanol (30 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió Pd/C al 5% (149 mg). La suspensión resultante se agitó a 20° C bajo una atmósfera de hidrógeno gaseoso durante 24 h. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite® 545 y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título (1,3 g, 98%), que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Producto intermedio 13: 5-Bromo-7-met¡l-2-((2-(trimet¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-2H-¡ndazol
Figure imgf000054_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 9, Paso A usando 5-bromo-7-metil-IH-indazol. MS (ESI): masa calculada para C i4H2iBrN2OS¡ 340.1, m/z encontrada 341.1 [M+H]+.
Producto intermedio 14: 7-Met¡l-1-((2-(tr¡met¡lsil¡l)etox¡)met¡l)-1H-¡ndazol-5-am¡na
Figure imgf000054_0002
Método A:
Paso A: 2-bromo-6-metil-4-n¡troan¡l¡na. A una suspensión de 2-metil-4-nitroanilina (10,0 g, 65,7 mmol) en ácido acético glacial (100 ml) a 20° C se le añadió bromo (3,4 ml, 66 mmol) gota a gota durante 40 min. La mezcla se agitó a 20° C durante otros 30 min. Luego se añadió agua (100 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío a 80° C durante 6 h para producir el compuesto del título (14,1 g, 99%) como un sólido amarillo. MS (ESI): masa calculada para C7H7BrN2O2230.0, m/z encontrada 231 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 68.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).
Paso B: 7-Bromo-5-nitro-1H-¡ndazol. A una solución de 2-bromo-6-metil-4-nitroanilina (14,1 g, 61,0 mmol) en ácido acético glacial (162 ml) se le añadió una solución de nitrito de sodio (6,32 g, 91,5 mmol) en agua (14 ml) gota a gota durante 10 min. Durante este tiempo, la solución de reacción se enfrió en un baño de hielo para mantener una temperatura de reacción interna por debajo de 25° C. La reacción se agitó a 20° C durante 1 hora. La solución de reacción se concentró al vacío y el residuo se trituró con metanol:agua 1:1. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío a 80° C durante 6 h para producir el compuesto del título (10,4 g, 49%) como un sólido rojo. MS (ESI): masa calculada para CyH4BrNaO2241.0, m/z encontrada 242 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 68.84 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.37 (s, 1H).
Paso C. 7-Bromo-5-n¡tro-1-((2-(trimet¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-¡ndazol. A una solución de 7-bromo-5-nitro-1H-indazol (2,00 g, 8,26 mmol) en DMF (60 ml) a 0° C se le añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 413 mg, 10,3 mmol).). La mezcla de la reacción se dejó calentar a 20° C y se agitó durante 15 min. Luego, la reacción se enfrió de nuevo a 0° C y se añadió gota a gota SEM-Cl (1,6 ml, 9,1 mmol). La reacción se dejó calentar de nuevo a 20° C y se agitó durante 18 h. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas se recogieron y secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación (FCC, SO 2; de 5:95 a 15:85 EtOAc/heptano proporcionó el compuesto del título (1,09 g, 34%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 68.67 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.10 (s, 2H), 3.76-3.45 (m, 2H), 0.98-0.79 (m, 2H), -0.07 (s, 9H).
Paso D. 7-Metil-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol. A una solución agitada de 7-bromo-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol (1,09 g, 2,93 mmol), Pd(PPh3)4 (169 mg, 0,146 mmol)) y Cs2CO3 (1,91 g, 5,85 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml), a través de la cual se burbujeaba gas nitrógeno se añadió trimetilboroxima (0,45 ml, 3,22 mmol). La reacción se agitó a 105° C durante 16 h. Se añadió una solución acuosa de bicarbonato de sodio y luego se extrajo la mezcla con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. La purificación (FCC, SO 2; 5:95 a 30:70 de EtOAc:heptanos) proporcionó el compuesto del título (857 mg, 90%) como un sólido rojo. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 68.54 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (d, J=0.7 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.64-3.47 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 0.94-0.78 (m, 2H), 0.07 (s, 9H).
Paso E. 7-Metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-5-amina. A una solución agitada de 7-metil-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol (857 mg, 2,79 mmol) en metanol (25 ml), que previamente se había purgado con nitrógeno, se añadió Pd/C al 10% (59 mg). La reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno gaseoso y se agitó a 20° C durante la noche. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite® 545, la torta de filtración resultante se lavó con MeOH y las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. La purificación (FCC, SO 2 , 0:100 a 70:30 de EtOAc: heptanos) proporcionó el compuesto del título (620 mg, 76%) como un sólido rojo. 1H NMR (300 MHz, DIVISOR) 57.73 (s, 1H), 6.59 (s, 2H), 5.68 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.42 (t, J=7.9 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 0.77 (t, J=7.9 Hz, 2H), 0.05 (s, 9H).
Método B:
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 9.
Producto intermedio 15: 1H-pirrolo[2,3-b1piridin-5-amina
Figure imgf000055_0001
A una solución agitada de 5-nitro-7-azaindol (500 mg, 3,07 mmol) en metanol (125 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió Pd/C al 10% (326 mg, 0,306 mmol). La reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno gaseoso y se agitó a 20° C durante la noche. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite® 545, la torta de filtración resultante se lavó con MeOH y las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío para producir el compuesto del título (408 mg, 100%). MS (ESI): masa calculada para C7H7N3133.1, m/z encontrada 133.9 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 11.04 (s, 1H), 7.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.27-7.18 (m, 1H), 7.08 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.22-6.06 (m, 1H), 4.62 (s, 2H).
Producto intermedio 16: 6-Am¡no-3-((2-(tr¡met¡ls¡lil)etox¡)met¡l)benzo[d1t¡azol-2(3H)-ona
Figure imgf000055_0002
Paso A: 6-nitrobenzo[d1tiazol-2(3H)-ona. A una solución de 2-hidroxibenzotiazol (1,0 g, 6,5 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (26 ml) a 0° C se le añadió gota a gota ácido nítrico fumante, ACS al 90% de grado reactivo (0,42 ml, 6,5 mmol). La mezcla se agitó a 0° C durante 30 min y luego la mezcla se vertió en hielo (83 ml). Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 hasta pH ~ 7 y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título (1,11 g, 87%). MS (ESI): masa calculada para C7H4N203S 196.0, m/z encontrada 197.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 512.56 (s, 1H), 8.65 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.8 Hz, 1H).
Paso B: 6-N¡tro-3-((2-(tr¡met¡lsil¡l)etox¡)met¡l)benzo[d1t¡azol-2(3H)-ona. A una solución agitada de 6-nitrobenzo[d]tiazol-2(3H)-ona (1,11 g, 5,66 mmol) en tetrahidrofurano (13 ml) a 0° C se le añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 272 mg, 6,79 mmol). Después de 30 minutos, se añadió gota a gota SEM-Cl (1,0 ml, 5,7 mmol). La mezcla se dejó calentar a 20° C y se agitó durante 2 h. La mezcla de la reacción se diluyó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. La purificación (FCC, SO 2; 0:100 a 80:20 de EtOAc:heptanos) proporcionó el compuesto del título (1,02 g, 55%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 58.76 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.59 (t, J=8.0 Hz, 2H), 0.86 (t, J=8.0 Hz, 2H), 0.01 (s, 9H).
Paso C: 6-Am¡no-3-((2-(tr¡met¡ls¡lil)etox¡)met¡l)benzo[d1t¡azol-2(3H)-ona. A una solución agitada de 6-nitro-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona (1,02 g, 3,13 mmol) en EtOAc (125 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió Pd/C al 10% (125 mg, 0,585 mmol). La reacción se colocó bajo una atmósfera de gas de hidrógeno y se agitó a 20° C durante la noche. Luego, se añadió un segundo lote de Pd/C al 10% (125 mg, 0,585 mmol) y la reacción se agitó a 20° C durante la noche. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite® 545 y la torta de filtrado resultante se lavó con MeOH. Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío para producir el compuesto del título (906 mg, 98%). MS (ESI): masa calculada para C-i3H2ON2O2SS¡ 296.1, m/z encontrada 297.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 57.01 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.53 (t, J=7.9 Hz, 2H), 0.84 (t, J=7.9 Hz, 2H), 0.01 (d, J=6.0 Hz, 9H).
Producto intermedio 17: 5-Amino-7-fluoro¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000055_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 10. MS (ESI): masa calculada para C8H7FN2O 166.1, m/z encontrada 167.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DIVISOR) 6 10.33 (s, 1H), 6.36-6.30 (dd, J=1.8, 0.8 Hz, 1H), 6.28-6.20 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.39 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 6 -133.21--133.30 (d, J=12.5 Hz).
Producto intermedio 18: 5-Amino-7-cloro¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000056_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 10. MS (ESI): masa calculada para CaHyCl^O 182.0, m/z encontrada 183.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 10.28 (s, 1H), 6.47 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.44 (s, 2H).
Producto intermedio 19: 7-cloro-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-¡ndazol-5-am¡na
Figure imgf000056_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 14, comenzando con 2-cloro-6-metil-4-nitroanilina, y omitiendo los pasos A y D. 1H NMR (300 MHz, CDCh) 6 7.82 (s, 1H), 6.90 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J=1.7 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.60-3.47 (m, 2H), 0.90-0.77 (m, 2H), 0.04 (s, 9H).
Producto intermedio 20: 1-((2-(Tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-am¡na
Figure imgf000056_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 9. MS (ESI): masa calculada para C y-^O ^O S i 264.1, m/z encontrada 265.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 8.09 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.21 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.55 (t, J=8.0 Hz, 2H), 0.79 (t, J=8.0 Hz, 2H), 0.1 (s, 9H).
Producto intermedio 21: 1-((2-(Tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-5-am¡na
Figure imgf000056_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 9. MS (ESI): masa calculada para Cy-^NaOSi 263.1, m/z encontrada 264.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCla) 6 7.94 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J=3.8 Hz, 2H), 6.35 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.62-3.42 (m, 4H), 0.95-0.86 (m, 2H), 0.05 (s, 9H).
Producto intermedio 22: 3-fluoro-1H-¡ndazol-5-am¡na
Figure imgf000056_0005
Paso A: 3-fluoro-5-n¡tro-1H-¡ndazol. A una solución de 5-nitro-1H-indazol (75 mg, 0,460 mmol) en acetonitrilo (0,31 ml) se le añadió Selectfluor® (162 mg, 0,460 mmol) y ácido acético (0,31 ml). La mezcla de la reacción se calentó en el microondas a 150° C durante 30 min. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación (FCC, SO 2 , 20-100% de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título (25 mg, 30%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 88.65 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.30-8.23 (m, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H).
Paso B: 3-fluoro-1H-indazol-5-am¡na. Una solución de 3-fluoro-5-nitro-1H-indazol (220 mg, 1,22 mmol) y Pd/C al 10% (130 mg, 0,122 mmol) en EtOH (12 ml) se agitó bajo hidrógeno a rt durante 2 h. La reacción se filtró a través de Celite® con MeOH y la solución resultante se concentró al vacío. El producto se llevó al paso siguiente sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.27-7.20 (m, 1H), 7.02 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J=1.9 Hz, 1H).
Producto intermedio 23: 2-Cloro-3-(3-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)ox¡)prop-1-¡n-1-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na
Figure imgf000057_0001
Paso A: 2-cloro-3-vodo-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na. Se cargó un matraz en atmósfera de nitrógeno con THF anhidro (240 ml) y se enfrió a -78° C durante 10 min mientras se añadía diisopropilamida de litio en THF/heptanos (60 ml, 2 |j M, 121 mmol). Luego, se añadió lentamente una solución de 2-cloro-6-trifluorometilpiridina (20 g, 110 mmol) en THF anhidro (60 ml) durante 10 minutos y la reacción se agitó a -78° C durante otros 30 minutos. Luego, se añadió lentamente una solución de yodo (30,7 g, 121 mmol) en THF anhidro (60 ml) durante 10 minutos y la reacción se agitó a -78° C durante otros 35 minutos. La reacción se inactivó mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (300 ml) a -78° C y se dejó calentar a 0-5° C. La reacción se extrajo en EtOAc (360 ml) y la fase orgánica se lavó dos veces con tiosulfato de sodio acuoso al 10% (400 ml en total) y salmuera (200 ml). Los orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación (FCC, SO 2, 100:0 a 60:40 de hexanos: DCM) proporcionó el compuesto del título como un sólido ceroso blanco (20,3 g, 60%). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 8.35 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCh8 -68.09 (s)
Paso B: 2-cloro-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridina. A un tubo sellado se añadió en orden 2-cloro-3-yodo-6-(trifluorometil)piridina (1 g, 3,2 mmol), cloruro de litio anhidro (344 mg, 8,13 mmol), DMF (13 ml) y TEA (1,4 ml, 9,8 mmol). La solución se desgasificó burbujeando a través de gas nitrógeno durante 5 min. Luego, se añadieron PdCh(PPh3)2 (228 mg, 0,325 mmol) y tetrahidro-2-(2-propiniloxi)-2H-pirano (0,68 ml, 4,9 mmol). El tubo se selló inmediatamente en atmósfera de nitrógeno y se agitó vigorosamente a 50° C durante 16 h. Después de retirar del baño de calentamiento y dejar enfriar a 20° C, la reacción se vertió en EtOAc (100 ml). La fase orgánica se lavó con agua (250 ml en total), salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación (FCC, SO 2 , EtOAc del 0% al 20% en hexanos) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (915 mg, 88%). MS (ESI): masa calculada para C14H13C F 3NO2319.1, m/z encontrada 320.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 87.94 (dd, J=7.9, 0.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.92 (t, J=3.3 Hz, 1H), 4.57 (d, J=0.8 Hz, 2H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.66-3.51 (dd, J=11.1, 1.4 Hz, 1H), 1.95-1.57 (m, 6H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) 8 -68.04 (s).
Producto intermedio 24: 2-cloro-3-(5-fluoropente-1-¡n-1-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na
Figure imgf000057_0002
Paso A: Pent-4-in-1-il 4-metilbencenosulfonato. A una solución de pent-4-in-1-ol (15 g, 0,18 mol) y TEA (37 ml, 0,27 mol) en DCM (114 ml) a 0-4° C, se le añadió una solución de cloruro de toluenosulfonilo. (37,8 g, 0,21 mol) en DCM (25 ml) gota a gota. Después de la adición, la mezcla se dejó calentar a rt y se agitó durante la noche. Se formó un precipitado durante la reacción y se eliminó por filtración. El filtrado se concentró, se diluyó con éter dietílico (250 ml) y se lavó con salmuera (150 ml). Los orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación (FCC, SO 2 , 0-20% de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo (36 g, 85%). MS (ESI): masa calculada para C h H -^ S , 238.1, m/z encontrada 239.1 [M+H]+.
Paso B: 5-fluoropente-1-ino. A un matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadió 4-metilbencenosulfonato de pent-4-in-1-ilo (20 g, 84 mmol) y TBAF (31 ml, solución de agua al 75%, 84 mmol) y la mezcla se agitó y calentado a 45° C durante una hora. Se instaló un aparato de destilación-condensación y la mezcla se purificó por destilación. La fracción que era volátil a 75-90° C se recogió para producir 5-fluoropente-1-ino como un líquido incoloro (6,8 g, 94%). 1H NMR (500 MHz, CDCh) 84.56 (dtd, J=47.1, 5.8, 1.0 Hz, 2H), 2.36 (tdd, J=7.0, 2.7, 1.0 Hz, 2H), 1.99 (td, J=2.7, 0.7 Hz, 1H), 1.97-1.85 (m, 2H).
Paso C: 2-cloro-3-(5-fluoropente-1-¡n-1-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na. Se sellaron 3-bromo-2-doro-6-trifluorometil piridina (700 mg, 2,67 mmol), PdCh(PPh3)2 (188 mg, 0,27 mmol) y cloruro de l¡t¡o anh¡dro (228 mg, 5,38 mmol) en un rec¡p¡ente de reacc¡ón secado al horno con un sello de tab¡que. Se añad¡eron DMF (5,4 ml) y TEA (1,1 ml, 8,1 mmol) a través de jer¡ngu¡llas. La mezcla se desgas¡f¡có con n¡trógeno y se añad¡ó 5-fluoropente-1-¡no (300 mg, 3,50 mmol) med¡ante una jer¡ngu¡lla. La mezcla de la reacc¡ón se calentó a 110° C durante 3 h. Una vez completada, la mezcla de la reacc¡ón se enfr¡ó a rt, se d¡luyó con EtOAc (100 ml), se lavó con una soluc¡ón acuosa de b¡carbonato de sod¡o (50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgán¡ca se secó (Na2SO4), se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón (FCC, S¡O2, EtOAc al 0-20% en hexanos) proporc¡onó el compuesto del título como un ace¡te ¡ncoloro (450 mg, 63%). MS (ESI): masa calculada para C11H8C F 4N, 265.1, m/z encontrada 266.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 87.92 (dd, J=7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.68 (dt, J=47.1, 5.7 Hz, 2H), 2.73 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.09 (dtt, J=26.0, 6.9, 5.6 Hz, 2H).
Producto ¡ntermed¡o 25: 2-Cloro-3-(3-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)ox¡)prop-1-¡n-1-¡l)p¡r¡d¡na
Figure imgf000058_0001
Paso A: 2-cloro-3-(3-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)ox¡)prop-1-¡n-1-¡l)p¡r¡d¡na. A un tubo sellado se añad¡ó en orden 2-cloro-3-yodop¡r¡d¡na (1,25 g, 5,22 mmol), cloruro de l¡t¡o anh¡dro (553 mg, 13,05 mmol), DMF (13 ml), tetrah¡dro-2-(2-prop¡n¡lox¡)-2H-p¡rano (0,8 ml, 5,7 mmol), y PdCl2(PPh3 )2 (183 mg, 0,261 mmol). La soluc¡ón se desgas¡f¡có burbujeando a través de gas n¡trógeno durante 5 m¡n. Luego se añad¡ó TEA (2,2 ml, 15,7 mmol) y la mezcla de la reacc¡ón se desgas¡f¡có con gas n¡trógeno durante 1 m¡n. La mezcla de la reacc¡ón se selló y se ag¡tó v¡gorosamente a 50° C durante 15 h. Una vez completada, la mezcla de la reacc¡ón se enfr¡ó a 20° C y se vert¡ó en EtOAc (100 ml). La fase orgán¡ca se lavó c¡nco veces con agua (250 ml en total), una vez con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón (FCC, SO 2, 0% a 20% de EtOAc en hexanos) proporc¡onó el compuesto del título como un ace¡te naranja (1,17 g, 89%). MS (ESI): masa calculada para ClaH14ClNO2251.1, m/z encontrada 252.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8 8.33 (dd, J=4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1H), 4.94 (t, J=3.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J=0.6 Hz, 2H), 3.90 (ddd, J=11.5, 8.9, 3.1 Hz, 1H), 3.65-3.51 (m, 1H), 1.93-1.73 (m, 2H), 1.73-1.49 (m, 4H).
Producto ¡ntermed¡o 26: 2-cloro-3-(prop-1-¡n-1-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na
Figure imgf000058_0002
A un tubo sellado que contenía una soluc¡ón de 2-cloro-3-yodo-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na (obten¡da del Paso A en el Producto ¡ntermed¡o 23, 2,0 g, 6,44 mmol) en tolueno (19 ml) se añad¡ó Pd(PPh3)4 (506 mg, 0,438 mmol), yoduro de cobre (I) (147 mg, 0,773 mmol) y tr¡but¡l(1-prop¡n¡l)estaño (1,3 ml, 4,4 mmol) en orden. La soluc¡ón se desgas¡f¡có burbujeando n¡trógeno durante var¡os m¡nutos y se ag¡tó v¡gorosamente a 100° C durante 18 h. Una vez completada, la mezcla de la reacc¡ón se enfr¡ó a 20° C y la reacc¡ón se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de una soluc¡ón acuosa de fluoruro de potas¡o 2M. La mezcla resultante se f¡ltró para el¡m¡nar los ¡nsolubles. Las fases se separaron y la fase orgán¡ca se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón (FCC, S¡O2 , EtOAc del 0 al 15% en hexanos) proporc¡onó el compuesto del título (1,14 g, 64%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 87.87 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.9 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H).
Producto ¡ntermed¡o 27: 2-cloro-3-(prop-1-¡n-1-¡l)p¡r¡d¡na
Figure imgf000058_0003
A un tubo sellado se añad¡ó en orden 2-cloro-3-yodop¡r¡d¡na (1,0 g, 4,2 mmol), cloruro de l¡t¡o anh¡dro (443 mg, 10,4 mmol) y DMF (10 ml). El v¡al se desgas¡f¡có burbujeando n¡trógeno durante 10 m¡nutos. Luego se añad¡eron TEA (1,7 ml, 12,5 mmol), PdCh(PPh3)2(293 mg, 0,418 mmol) y tr¡but¡l(1-prop¡n¡l)estaño (1,3 ml, 4,4 mmol) en orden. El tubo se selló bajo atmósfera de n¡trógeno y se ag¡tó v¡gorosamente a 80° C durante 18 h. Una vez completada, la mezcla de la reacc¡ón se enfr¡ó a 20° C y la reacc¡ón se vert¡ó en metanol (25 ml) y se añad¡ó KF (50% en Cel¡te®) (1,0 g). La suspens¡ón resultante se ag¡tó v¡gorosamente a 20° C durante 1 hora, se d¡luyó con EtOAc (150 ml) y se f¡ltró para el¡m¡nar los ¡nsolubles. La fase orgán¡ca se lavó con agua (5 x 400 ml en total), salmuera (1X), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación (FCC, SÍO2, 0 a 10% de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (565 mg, 89%) que solidificó después de reposo durante la noche en forma de agujas incoloras. MS (ESI): masa calculada para Ca^ClN 151.0, m/z encontrada 152.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 6 8.28 (dd, J=4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H).
Producto intermedio 28: 2-Bromo-6-metil-3-(3-met¡lbut-1-¡n-1-¡l)p¡r¡d¡na
Figure imgf000059_0001
Paso A: trifluorometanosulfonato de 2-bromo-6-metilp¡r¡d¡n-3-¡lo. A un vial de vidrio para microondas de 20 ml se añadió 2-bromo-3-hidroxi-5-metilpiridina (840 mg, 4,47 mmol), N,N-bis(trifluorometanosulfonil)anilina (1,76 g, 4,91 mmol), K2CO3 (679 mg, 4,94 mmol) y THF (9 ml), y el vial se selló en una atmósfera de gas nitrógeno. Luego, el vial se calentó a 100° C en un reactor de microondas durante 15 min. Una vez completada, la solución de reacción se diluyó con EtOAc y se vertió en agua. La fase orgánica se lavó una vez con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío hasta un residuo aceitoso incoloro. La purificación (FCC, SO 2, 0:100 a 20:80, EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del título (1,31 g, 92%). MS (ESI): masa calculada para CyHaBrF3NO3S 318.9, m/z encontrada 319.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 6 7.57-7.50 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.23-7.16 (dd, J=8.3, 0.6 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCh) 6 -73.16 (s).
Paso B: 2-Bromo-6-metil-3-(3-met¡lbut-1-¡n-1-¡l) piridina. En dos tubos sellados de vidrio separados se dividieron uniformemente los siguientes reactivos, en orden: trifluorometanosulfonato de 2-bromo-6-metilpiridin-3-ilo (695 mg, 2,17 mmol), cloruro de litio anhidro (304 mg, 7,17 mmol), DMF (22 ml) y TEA (0,91 ml, 6,5 mmol). Las soluciones se desgasificaron burbujeando nitrógeno durante 2 min, luego los siguientes reactivos se dividieron uniformemente entre los dos tubos y se añadieron a la mezcla de la reacción en orden: PdC^PPhb^ (152 mg, 0,217 mmol) y 3-metil-1-butino (0,51 ml, 4,99 mmol). Los tubos se sellaron y calentaron con agitación vigorosa a 50° C durante 40 h. Una vez completada, las mezclas de reacción se enfriaron a 20° C y la reacción se vertió en EtOAc (150 ml). La fase orgánica se lavó cuatro veces con agua (400 ml en total), una vez con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación (FCC, SO 2, 0:100 a 20:80, EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del título (140 mg, 27%). MS (ESI): masa calculada para C-nH-^BrN 237.0, m/z encontrada 238.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 6 7.57-7.52 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.06-7.00 (dd, J=7.8, 0.7 Hz, 1H), 2.87-2.78 (hept, J=6.9 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.32-1.27 (d, J=6.9 Hz, 6 H).
Producto intermedio 29: 2-cloro-6-(d¡fluorometil)-3-(3-met¡lbut-1-¡n-1-¡l)p¡r¡d¡na
Figure imgf000059_0002
Paso A: 5-Bromo-6-clorop¡colinaldehído. A un matraz de fondo redondo que contenía (5-bromo-6-cloropiridin-2-il)metanol (405 mg, 1,82 mmol) se añadió 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-ona (peryodinano de Dess-Martin) (811 mg, 1,91 mmol) y DCM (18 ml, 282 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó rápidamente a 20° C durante 30 min. Una vez completada, la mezcla de la reacción se inactivó con NaHCO3 saturado ac. (10 ml) y 10% de tiosulfato de sodio acuoso (10 ml). La mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente durante 60 min y se separaron las dos fases. La fase orgánica se extrajo una vez más con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (420 mg, 100%). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 69.97 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H).
Paso B. 3-Bromo-2-cloro-6-(difluoromet¡l)p¡r¡d¡na. A un matraz de fondo redondo que contenía 5-bromo-6-cloropicolinaldehído (420 mg, 1,91 mmol) en atmósfera de nitrógeno, se le añadió d Cm (19 ml). El matraz se enfrió a -20° C y se añadió DAST (0,6 ml, 4,2 mmol). Después de 5 min, se retiró el matraz del baño de enfriamiento y se dejó calentar a 20° C. Después de 90 min, la reacción se inactivó vertiéndola sobre hielo (50 ml), seguido de la adición de NaHCO3 saturado ac. (-10 ml) hasta que se alcanzó un pH~7. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM. Los orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (450 mg, 97%) como un aceite naranja turbio. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 6 8.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.56 (t, J=55.0 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCh) 6 -115.85 (d, J=55.1 Hz).
Paso C. 2-Cloro-6-(d¡fluoromet¡l)-3-(3-met¡lbut-1-¡n-1-¡l)p¡r¡d¡na. A un tubo sellado se añadió en orden 3-bromo-2-doro-6 -(difluorometil)piridina (150 mg, 0,62 mmol), cloruro de l¡t¡o anh¡dro (79 mg, 1,9 mmol) y DMF (3 ml). La soluc¡ón se desgas¡f¡có burbujeando n¡trógeno durante 3 m¡n. Luego se añad¡ó TEA (0,3 ml, 1,9 mmol), segu¡do de PdCl2(PPha)2 (43 mg, 0 , 0 6 2 mmol) y 3-met¡l-1-but¡no (0,08 ml, 0,7 mmol). El tubo se selló ¡nmed¡atamente bajo atmósfera de n¡trógeno y se calentó con ag¡tac¡ón v¡gorosa a 50° C durante 40 h. Una vez completada, la mezcla de la reacc¡ón se enfr¡ó a 20° C y la reacc¡ón se vert¡ó en EtOAc (50 ml). La fase orgán¡ca se lavó cuatro veces con agua ( 2 0 0 ml en total), una vez con salmuera, y los orgán¡cos comb¡nadas se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón (FCC, SO 2 , 0:100 a 10:90, EtOAc/hexanos) proporc¡onó el compuesto del título (120 mg, 6 8 %). MS (ESI): masa calculada para C11H10C F 2N 229.0, m/z encontrada 230.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7.85 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.56 (t, J=55.1 Hz, 1H), 2.95-2.76 (hept, J=6.7 Hz, 1H), 1.31 (d, J=6.9 Hz, 6 H). 19F NMR (376 MHz, CDCla) 8 -115.88 (d, J=55.1 Hz).
Producto ¡ntermed¡o 30: 2-Cloro-3-((tetrah¡drofuran-3-¡l)et¡n¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na
Figure imgf000060_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto ¡ntermed¡o 23. MS (ESI): masa calculada para Cl2HgClF3NO 275.0, m/z encontrada 276.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 7.87 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.17-4.04 (dd, J=8.3, 7.4 Hz, 1H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.94-3.85 (ddd, J=8.5, 7.5, 6.2 Hz, 1H), 3.82­ 3.76 (dd, J=8.3, 6 . 6 Hz, 1H), 3.41-3.20 (ddd, J=13.7, 8.4, 6.7 Hz, 1H), 2.39-2.26 (dddd, J=12.3, 8.5, 7.4, 6.3 Hz, 1H), 2.20-2.05 (m, 1H).
Producto ¡ntermed¡o 31: 2-cloro-3-(3-metox¡prop-1-¡n-1-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na
Figure imgf000060_0002
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al Producto ¡ntermed¡o 23, usando 3-metox¡prop-1-¡no. MS (ESI): masa calculada para C10H7C F 3NO 249.0, m/z encontrada 249.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 7.94 (dd, J=7.9, 0.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.49 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCh) 8 -68.06 (s).
Producto ¡ntermed¡o 32: 2-cloro-3-(3-met¡lbut-1-¡n-1-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na
Figure imgf000060_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto ¡ntermed¡o 23. MS (ESI): masa calculada para C11H9C F 3N 247.0, m/z encontrada 247.9 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 8 7.88-7.84 (dd, J=7.9, 0.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.9 Hz, 1H), 2.93-2.80 (hept, J=6 .8 Hz, 1H), 1.31 (d, J=6.9 Hz, 6 H). 19F NMR (376 MHz, CDCh) 8 -67.93 (s).
Producto ¡ntermed¡o 33: 2-Cloro-3-(fen¡let¡n¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na
Figure imgf000060_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 23. MS (ESI): masa calculada para C14H7CIF3N 281.0, m/z encontrada 281.8 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8.42 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J=12.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.71-7.61 (m, 2H), 7.51 (d, J=6.1 Hz, 2H).
Producto intermedio 34: 2-Cloro-3-((4-fluorofen¡l)etin¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na. VILL ssanchez 1284
Figure imgf000061_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 23. MS (ESI): masa calculada para C11H7CIF3N 245.0, m/z encontrada 245.9 [M+H]+.
Producto intermedio 35: 2-cloro-3-(3-metilbut-1-¡n-1-¡l) piridina
Figure imgf000061_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 25. S (ESI): masa calculada para C10H10CIN 179.1, m/z encontrada 180.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.27 (dd, J=4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=7.6, 4.8 Hz, 1H), 2.89-2.79 (hept, J=6.9 Hz, 1H), 1.29 (d, J=6.9 Hz, 6 H).
Producto intermedio 36: 2-cloro-3-(c¡cloprop¡letin¡l)p¡r¡d¡na
Figure imgf000061_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 25. MS (ESI): masa calculada para C10H5CIN 177.0, m/z encontrada 178.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.28-8.24 (dd, J=4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.72-7.67 (dd, J=7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.17-7.12 (dd, J=7.6, 4.8 Hz, 1H), 1.56-1.48 (m, 1H), 0.98-0.91 (m, 2H), 0.91-0.85 (m, 2H).
Producto intermedio 37: 2-cloro-3-(3-metoxibut-1-¡n-1-¡l) piridina
Figure imgf000061_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 25. MS (ESI): masa calculada para C10H10CINO 195.0, m/z encontrada 196.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.35-8.31 (dd, J=4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.79-7.75 (dd, J=7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.23-7.18 (dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1H), 4.39-4.32 (q, J=6 .6 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 1.55 (d, J=6 .6 Hz, 3H).
Producto intermedio 38: 3-(But-1-in-1-il)-2-cloropi
Figure imgf000062_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 25. MS (ESI): masa calculada para Cg^ClN 165.0, m/z encontrada 166.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDClg) 68.29-8.26 (dd, J=4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.74-7.70 (dd, J=7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.19-7.14 (dd, J=7.6, 4.8 Hz, 1H), 2.49 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.27 (t, J=7.5 Hz, 3H). Producto intermedio 39: 2-bromo-3-(c¡cloprop¡let¡n¡l)-6-met¡lp¡r¡d¡na
Figure imgf000062_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 28. MS (ESI): masa calculada para CnH 10BrN 235.0, m/z encontrada 236.0 [M+H]+.
Producto intermedio 40: 2-Bromo-3-((4-fluorofenil) etinil) -6-metilpiridina
Figure imgf000062_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 28, usando 1 -etinil-4-fluorobenceno. Ms (ESI): masa calculada para C-MHgBrFN 289.0, m/z encontrada 290 [M+H]+.
Producto intermedio 41: 2-Bromo-6-met¡l-3-(fen¡let¡n¡l)p¡r¡d¡na
Figure imgf000062_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 28. MS (ESI): masa calculada para C ^ H ^ rN 271.0, m/z encontrada 273.8 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDClg) 67.69 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.11 (d, J=7.8 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H).
Producto intermedio 42: 2-Bromo-3-((4-fluorofen¡l)et¡n¡l)p¡r¡d¡na
Figure imgf000062_0005
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 28.
Producto intermedio 43: 2-Bromo-6-cloro-3-((4-fluorofenil)et¡n¡l)p¡r¡d¡na
Figure imgf000063_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto ¡ntermed¡o 28.
Producto ¡ntermed¡o 44: 2-Bromo-3-íí4-fluorofen¡l)et¡n¡l)-6-metox¡p¡r¡d¡na
Figure imgf000063_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto ¡ntermed¡o 28.
Producto ¡ntermed¡o 45: 2-Bromo-6-fluoro-3-íí4-fluorofen¡l)et¡n¡l)p¡r¡d¡na
Figure imgf000063_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto ¡ntermed¡o 28.
Producto ¡ntermed¡o 46: 5-íí3-Am¡no-6-ítr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000063_0004
Paso A: 5-íí3-N¡tro-6-ítr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)¡ndol¡n-2-ona. Una soluc¡ón de 2-cloro-3-n¡tro-6-(tr¡fluorometM)p¡r¡d¡na (27 g, 120 mmol), 5-am¡no¡ndol¡n-2-ona (18 g, 120 mmol) y TEA (24 g, 240 mmol) en THF (250 ml) se somet¡ó a reflujo a 90° C durante 12 h. La reacc¡ón se diluyó con éter (200 ml) y se ag¡tó durante 20 m¡n donde se formó un prec¡p¡tado. La reacc¡ón se f¡ltró y el sól¡do se secó en un horno a 45° C para dar el compuesto del título como un sól¡do marrón (21 g, 8 6 %). MS (ESI): masa calculada para C14H9F3N4O3, 338.1; m/z encontrada, 339.0 [M+H]+.
Paso B: 5-((3-Am¡no-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)¡ndol¡n-2-ona. Una soluc¡ón de 5-((3-n¡tro-6-(tnfluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)¡ndol¡n-2-ona (20 g, 59 mmol), 10% de Pd/C (10 g) y MeOH (1 l) se lavó abundantemente con H2 a 20 atm de pres¡ón. La mezcla se ag¡tó a 50° C durante 16 h. La reacc¡ón se f¡ltró y la soluc¡ón resultante se concentró al vacío. El sól¡do resultante se suspend¡ó con EtOH y se secó en un horno a 45° C para dar el compuesto del título como un sól¡do blanquec¡no (12 g, 6 6 %). MS (ESI): masa calculada para C14H1F3N4O, 308.1 m/z encontrada, 309.0 [M+H]+.
Producto intermedio 47. N2-(1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡din-2.3-d¡am¡na
Figure imgf000064_0001
Una soluc¡ón de 2-cloro-3-n¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na (1.0 g. 4.4 mmol) y 1H-¡ndazol-5-am¡na (0.58 g. 4.4 mmol) en DMF (22 ml) se calentó a 110° C. Después de 3 h. se añad¡ó d¡t¡on¡to de sod¡o (3.0 g. 17.7 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 110° C durante 5 h. La reacc¡ón se diluyó con agua (200 ml) y se ag¡tó durante 20 m¡n donde se formó un prec¡p¡tado. La reacc¡ón se f¡ltró y el sól¡do se lavó con H2O y se secó en un horno a 45° C para dar el compuesto del título (0.78 g. 60%). MS (ESI): masa calculada para Cl3H1üF3N5.293.1 m/z encontrada. 294.0 [M+H]+.
Producto ¡ntermed¡o 48: 5-((3-Am¡no-6-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000064_0002
Paso A: ác¡do 6-cloro-5-n¡trop¡colín¡co. Se d¡solv¡ó 2-cloro-6-met¡l-3-n¡trop¡r¡d¡na (11.0 g. 63.7 mmol) en H2SO4 concentrado (30 ml) y la soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 10 m¡n para formar una soluc¡ón amar¡llenta v¡scosa. Se añad¡ó lentamente d¡cromato de sod¡o d¡h¡drato (25.7 g. 86.4 mmol) a la soluc¡ón resultante en lotes (precauc¡ón: era un proceso altamente exotérm¡co). Después de 2 h de ag¡tac¡ón a rt. la mezcla de la reacc¡ón se calentó a 50° C durante 16 h. Se añad¡ó h¡elo (300 g) a la mezcla de la reacc¡ón y se ag¡tó durante 2 h. La mezcla se enfr¡ó en un congelador y el prec¡p¡tado resultante se f¡ltró. se lavó con agua con h¡elo y se secó a vacío alto para dar un sól¡do verdoso como el compuesto del título (10.1 g. 54.8%. 70% puro). MS (ESI): masa calculada para C6HaClN2O4. 202.0; m/z encontrada. 202.9 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz. CDCh) 8 8.48-8.40 (m.
1H). 8.39-8.31 (m. 1H).
Paso B: 6-cloro-5-n¡trop¡col¡nato de et¡lo. A una mezcla de ác¡do 6-cloro-5-n¡trop¡colín¡co (6.0 g. 17.8 mmol) en EtOH (60 ml) se le añad¡ó p-TsOH (0.47 g. 2.5 mmol). La mezcla resultante se calentó a 85° C durante la noche. La soluc¡ón verdosa resultante se concentró a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón (FCC. S¡O2. EtOAc/hexanos) proporc¡onó el compuesto del título como sólido blanquec¡no (4.47 g. 92.7%). MS (ESI): masa calculada para CsH7ClN2O4.230.0; m/z encontrada. 231.0 [M+H]+.
Paso C: (6-cloro-5-n¡trop¡r¡d¡n-2-¡l) metanol. A una soluc¡ón de 6-cloro-5-n¡trop¡col¡nato de etilo (4.5 g. 16.5 mmol) en DCM (50 ml) se le añad¡ó DIBAL (1.0 M en THF. 33.0 ml. 33.0 mmol) lentamente. Después de 30 m¡n. a la soluc¡ón resultante se le añad¡eron otros 2 eq. de DIBAL (1.0 M en THF. 33.0 ml. 33.0 mmol) lentamente y se ag¡tó durante 30 m¡n. La soluc¡ón resultante se añad¡ó en porc¡ones a la soluc¡ón de sal de Rochelle saturada fría (100 ml) para ev¡tar el sobrecalentamiento y la mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml) y DCM (150 ml). La mezcla se ag¡tó durante la noche. La mezcla resultante se extrajo ad¡c¡onalmente con DCM ( 2 x 150 ml). se secó (Na2SO4). se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón (FCC. S¡O2. 0 a 50% de EtOAc/Hexano) proporc¡onó el compuesto del título como una cera amar¡llenta (2.0 g. 40%). MS (ESI): masa calculada para C6H5ClN2Oa. 188.0; m/z encontrada. 189.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz. CDCla) 8 8.28 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.62­ 7.44 (m. 1H). 4.87 (d. J=4.8 Hz. 2H). 2.74 (t. J=5.4 Hz. 1H).
Paso D: 6-cloro-5-n¡trop¡col¡naldehído. A una soluc¡ón de (6-cloro-5-n¡trop¡r¡d¡n-2-¡l)metanol (1.14 g. 6.05 mmol) en DCM (100 ml) se le añad¡ó peryod¡nano de Dess-Mart¡n (3.85 g. 9.07 mmol). La mezcla marrón turb¡a resultante se conv¡rt¡ó en una soluc¡ón transparente después de 30 m¡nutos de ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente. Después de 3 h. a la mezcla de la reacc¡ón se le añad¡ó una soluc¡ón de NaHCO3 saturado (50 ml) lentamente. a cont¡nuac¡ón. la mezcla resultante se diluyó con DCM (100 ml) y agua (50 ml). La mezcla se extrajo ad¡c¡onalmente con DCM (2x100 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4). se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación (FCC. S¡O2. 0 a 50% de EtOAc/hexano) proporcionó el compuesto del título como un aceite marrón (0.83 g. 74%). MS (ESI): masa calculada para C6H3ClN2O3. 186.0; m/z encontrada. 186.9 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz. CDCh) 810.05 (d. J=0.9 Hz. 1H). 8.36 (dd. J=8.1. 0.9 Hz. 1H).
8.07 (d. J=8.1 Hz. 1H).
Paso E: 2-cloro-6- (difluorometil) -3-nitropiridina. A una solución de 6-cloro-5-nitropicolinaldehído (0.834 g. 4.47 mmol) en DCM anhidro (20 ml) a -50° C se le añadió DAST (1.18 ml. 8.94 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente después de 1 h. Después de otra hora de agitación. se añadió a la solución una solución de NaHCO3 saturado (50 ml) lentamente, y la mezcla resultante se extrajo con DCM (3x50 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación (FCC, SiO2, 0 a 20% de EtOAc/hexano) proporcionó el compuesto del título como un aceite marrón (0,76 g, 82%). MS (ESI): masa calculada para C6H3C F 2N2O2, 208.0; m/z encontrada, 209.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 6 8.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.64 (t, J=54.6 Hz, 1H).
Paso F: 5-((6-(Difluorometil) 3-nitrop¡rid¡n-2-¡l) amino) indolin-2-ona. Una mezcla de 2-cloro-6-(difluorometil)-3-nitropiridina (1,8 ml, 1,0 M en benceno, 1,8 mmol), 5-aminoindolin-2-ona (330 mg, 2,16 mmol) y base de Hunig (0,62 ml, 3,6 mmol) en EtOH (10 ml) se calentó a reflujo a 90° C durante 3 h. La reacción se enfrió y se formó un precipitado. La mezcla se filtró y el precipitado se lavó con EtOH frío. El sólido se secó a vacío alto para dar el compuesto del título como un sólido marrón (510 mg, 88 %). MS (ESI): masa calculada para C14H10F2N4O3, 320.1; m/z encontrada, 321.0 [M+H]+.
Paso G: 5-((3-Am¡no-6-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)¡ndol¡n-2-ona. Una mezcla de 5-((6-(difluorometil)-3-nitropiridin-2-il)amino)indolin-2-ona (510 mg, 1,6 mmol), Pd/C al 10% (54 mg) en EtOH (13 ml) y THF (13 ml) en un matraz de 100 ml se colocó en un globo de H2 y se agitó durante 16 h. La reacción se filtró a través de Celite® y la solución resultante se concentró al vacío para dar el compuesto deseado en forma de un sólido gris (464 mg, 100%). MS (ESI): masa calculada para C14H12F2N4O, 290.1 m/z encontrada, 291.0 [M+H]+.
Producto intermedio 49: 5-Am¡no-6-((1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-¡ndazol-5-¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000065_0001
Paso A: 5-N¡tro-6-((1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-¡ndazol-5-¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona. Una solución de 6 -cloro-5-nitropiridin-2(1H)-ona (Producto intermedio 4, 500 mg, 2,86 mmol), 2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol-5-amina (Producto intermedio 9, 755 mg, 2,86 mmol) y Et3N (0,5 ml, 2,86 mmol) en DMF (10,0 ml) se sometió a reflujo a 100° C durante 2 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo resultante se trituró en metanol para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (920 mg, 80%). MS (ESI): masa calculada para C1sH23N5O4Si, 401.5; m/z encontrada, 402.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 10.80 (s, 1H), 8.36 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.8 , 1.9 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.67-3.57 (m, 2H), 0.99-0.85 (m, 2H), 0.04-0.01 (s, 9H).
Paso B: 5-Am¡no-6-((1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-¡ndazol-5-¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona. Una solución de 5-nitro-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-5-il)amino)piridin-2(1H)-ona (700 mg, 1,75 mmol), 10% de Pd/C (295 mg), y MeOH-THF (2:1) (30,0 ml) en un matraz de 250 ml se purgó con H2 a 20 atm de presión. La mezcla se agitó a rt durante 1 h. La reacción se filtró a través de Celite® y la solución resultante se concentró al vacío. La purificación (FCC, SiO2, DCM/MeOH) proporcionó el compuesto del título (357 mg, 55%). MS (ESI): masa calculada para C1sH25N5O2Si, 371.5 m/z encontrada, 372.51 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.41 (dd, J=2.0, 0.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.66-3.56 (m, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.83 (d, J=0.6 Hz, 1H), 1.00-0.82 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
Producto intermedio 50: 5-((3-Am¡no-6-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000065_0002
Paso A: 5-((6-cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)¡ndol¡n-2-ona. Una solución de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (1,0 g, 5,18 mmol), 5-aminoindolin-2-ona (768 mg, 5,18 mol) y trietilamina (1,4 ml, 10,4 mmol) en THF (10 ml) se agitó a 70° C durante 1 h. La mezcla de la reacción se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (1,95 g, 123%). MS (ESI): masa calculada para CI3H9CIN4O3304.0, m/z encontrada 305.1 [M+H]+.
Paso B: 5-((3-Am¡no-6-clorop¡rid¡n-2-¡l)am¡no)¡ndol¡n-2-ona. A una solución de 5-((6-cloro-3-n¡trop¡rid¡n-2-il)amino)indolin-2-ona (1,75 g, 5,74 mmol) en etanol (35 ml) y agua (7 ml) se añad¡ó h¡erro (1,28 g, 23,0 mmol) y cloruro de amon¡o (35 mg, 0,66 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a rt durante 18 horas y luego se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacc¡ón se enfr¡ó y se f¡ltró a través de Cel¡te® y la soluc¡ón resultante se concentró al vacío. El sól¡do resultante se ag¡tó en EtOAc (100 ml) y carbonato sód¡co saturado acuoso. La capa orgán¡ca se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. Esto proporc¡onó el compuesto del título en forma de un sól¡do gris oscuro (1,07 g, 68 %). MS (ESI): masa calculada para C^H-nC l^O , 274.1 m/z encontrada, 275.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10.22 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (dd, J=8.32, 2.08 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.86 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.32 Hz, 1H), 6.57 (d, J=7.86 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.47 (s, 2H).
Producto ¡ntermed¡o 51: 6-c¡cloprop¡l-N2-(1H-¡ndazol-5-¡l)p¡r¡d¡na-2,3-d¡am¡na
Figure imgf000066_0001
Paso A: N-(6-ciclopropil-3-n¡tropiridin-2-il)-1H-indazol-5-amina. Una soluc¡ón de 2-cloro-6-c¡cloprop¡l-3-n¡trop¡r¡d¡na (Producto intermedio 1, 427 mg, 2,15 mmol), 1H-indazol-5-amina (286 mg, 2,15 mmol) y Et3N (0,60 ml, 4,30 mmol)) en THF (7,0 ml) se calentó a reflujo a 70° C durante 4 h. La reacción se diluyó con EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (x3), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El producto se llevó adelante asumiendo un rendimiento cuantitativo. MS (ESI): masa calculada para C15H13N5O2295.3, m/z encontrada 296.0 [M+H]+.
Paso B: 6-c¡cloprop¡l-N2-(1H-¡ndazol-5-¡l)p¡r¡d¡na-2,3-d¡am¡na. Una solución de N-(6-c¡cloprop¡l-3-n¡tropir¡din-2-il)-1H-indazol-5-amina (297 mg, 1,01 mmol) y Pd/C al 10% (107 mg, 0,101 mmol) en EtOH/THF (1:1 v/v, 0,1 M) se agitó bajo hidrógeno a rt durante 5 h. La reacción se filtró a través de Celite® con MeOH y la solución resultante se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento cuantitativo. MS (ESI): masa calculada para C15H15N5265.3, m/z encontrada 266.1 [M+H]+.
Producto intermedio 52: N2-(3-Fluoro-1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2,3-d¡am¡na
Figure imgf000066_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 52 usando 3-fluoro-1H-indazol-5-amina (Producto intermedio 22) y 2-cloro-3-n¡tro-6-(tr¡fluorometil)p¡r¡d¡na como materiales de partida. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.25 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H).
Producto intermedio 53: 5-((3-Am¡no-6-met¡lp¡rid¡n-2-¡l)am¡no)¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000066_0003
Paso A: 5-((6-Metil-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-¡l) amino) indolin-2-ona. Una solución de 2-cloro-6-metil-3-n¡trop¡r¡d¡na (5,0 g, 5,9 mmol), 5-aminooxindol (5,3 g, 35 mmol) y base de Hunig (10 ml, 58 mmol) en EtOH (100 ml) se sometió a reflujo a 90° C durante 5 h. La reacción se filtró y el sólido se lavó con etanol y se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido negro (6,2 g, 75%). MS (ESI): masa calculada para C14H12N4O3, 284.1; m/z encontrada, 285.0 [M+H]+.
Paso B: 5-((3-Amino-6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no) ndolin-2-ona. Una mezcla de 5-((6-metil-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-¡l)amino)indol¡n-2-ona (6,15 g, 21,6 mmol), SnCh dihidrato (14,6 g, 64,9 mmol), MeOH (50 ml) y EtOAc (200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos seguido de calentamiento a 85° C durante 4 h. La mezcla se enfrió y se le añadió otra porción de SnCh dihidrato (8,3 g, 32,5 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 85° C durante 5 h. La mezcla se enfrió y se concentró al vacío. Al residuo se le añadió MeOH (150 ml) y la mezcla resultante se calentó a 50° C. La mezcla de la reacción se filtró a través de Celite® y el precipitado se lavó con MeOH. El sólido gris se secó al vacío para dar un sólido gris (4,24 g, 77,3%). MS (ESI): masa calculada para C14H14N4O, 254.1 m/z encontrada, 255.1 [M+H]+.
Producto intermedio 54: N2-(7-Bromo-1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2,3-d¡am¡na
Figure imgf000067_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 47. MS (ESI): masa calculada para ChHgBrFaNs, 371.0 m/z encontrada, 372.0
Producto intermedio 55: N2-(7-Met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na
Figure imgf000067_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 47. MS (ESI): masa calculada para C14H12F3N5, 307.1; m/z encontrada, 308.0 [M+H]+.
Producto intermedio 56: 6-((3-Am¡no-6-(d¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)benzo[d1t¡azol-2(3H)-ona
Figure imgf000067_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto intermedio 48. MS (ESI): masa calculada para C13H10F2N4OS, 308.0; m/z encontrada, 309.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8 7.91 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.64-6.32 (m, 1H).
Producto intermedio 57: N2-(7-Cloro-1H-¡ndazol-
Figure imgf000068_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto ¡ntermed¡o 48. MS (ESI): masa calculada para Cl3HioClF2N5, 309.1; m/z encontrada. 310.1 [M+H]+.
Producto ¡ntermed¡o 58: 6-((3-Am¡no-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)benzo[d1oxazol-2(3H)-ona
Figure imgf000068_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto ¡ntermed¡o 51. MS (ESI): masa calculada para Cl3HgF3N4O2. 310.1; m/z encontrada. 311.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8 7.93 (d. J=2.1 Hz. 1H). 7.37­ 7.31 (m. 1H). 7.04-6.95 (m. 3H).
Producto ¡ntermed¡o 59: N2-(1H-¡ndazol-5-¡l)-6-¡soprop¡lp¡r¡d¡na-2.3-d¡am¡na
Figure imgf000068_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto ¡ntermed¡o 51. MS (ESI): masa calculada para C15H1 N5267.1; m/z encontrada 268.1 [M+H]+.
Producto ¡ntermed¡o 60: 6-(terc-but¡l)-N2-(1H-¡ndazol-5-¡l)p¡r¡d¡na-2.3-d¡am¡na
Figure imgf000068_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto ¡ntermed¡o 51. MS (ESI): masa calculada para C16H19N5. 281.2; m/z encontrada. 282.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz. MeOD) 8 8.21 (s. 1H). 7.93 (d. J=2.7 Hz.
1H). 7.58 (d. J=8.8 Hz. 1H). 7.46-7.38 (m. 1H). 6.97-6.90 (m. 1H). 6.68-6.61 (m. 1H). 1.32 (s. 9H).
Producto intermedio 61: 6-(D¡fluoromet¡l)-N2-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)p¡r¡d¡na-2,3-d¡am¡na
Figure imgf000069_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto ¡ntermed¡o 48, usando 2-cloro-6- (d¡fluoromet¡l -3-n¡trop¡r¡d¡na (Producto ¡ntermed¡o 48, producto del Paso E) y 7-met¡l-1H-¡ndazol-5-am¡na. MS (ESI): masa calculada para C14H13F2N5, 289.2 m/z encontrada, [M+H]+=290.1.
Producto ¡ntermed¡o 62: 5-Bromo-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000069_0002
Paso A: 6-Bromo-N2-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)p¡r¡d¡na-2,3-d¡am¡na. A una soluc¡ón de 2,6-d¡bromo-3-n¡trop¡r¡d¡na (564 mg, 2 mmol) y 7-met¡l-1H-¡ndazol-5-am¡na (280 mg, 1,9 mmol) en EtOH (10 ml) se le añad¡ó TEA (0,556 ml, 4 mmol). Después de 12 h, la reacc¡ón se concentró al vacío y el sól¡do resultante se d¡solv¡ó en DMF (7,6 ml). A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó d¡t¡on¡to de sod¡o (993 mg, 5,7 mmol) en una porc¡ón y la mezcla de la reacc¡ón se calentó a 100° C. Después de 2 h, la reacc¡ón se diluyó con agua (2 ml) y se dejó ag¡tar a rt. Después de 90 m¡n, la soluc¡ón se diluyó con EtOAc (20 ml) y la capa orgán¡ca se lavó con agua (3 x 20 ml), se secó (Na2SO4), se f¡ltró y se concentró al vacío para produc¡r el compuesto del título (450 mg) que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. Paso C: 5-Bromo-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na. En un vial de m¡croondas, se añad¡ó 6-bromo-N2-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na bruta (636 mg) y TFA (1 ml). Se tapó el vial y la mezcla de la reacc¡ón se calentó a 100° C durante 60 m¡n con ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas. Después, la mezcla de la reacc¡ón se concentró al vacío y el res¡duo resultante se d¡luyó con EtOAc/b¡carbonato de sod¡o saturado. Las capas se separaron y la capa orgán¡ca se secó (Na2SO4), se f¡ltró y se concentró al vacío. La pur¡f¡cac¡ón (FCC, SO 2, 0-100% de EtOAc en hexanos) proporc¡onó el compuesto del título (135 mg). MS (ESI): masa calculada para C-^HgBrFaNs, 395.0; m/z encontrada, 396.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 8.16 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 2.55 (s, 3H).
Producto ¡ntermed¡o 63: 5-(2-(H¡drox¡met¡l)-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)-7-met¡l¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000069_0003
Paso A: 7-Met¡l-5-((3-(3-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)ox¡)prop-1-¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)¡ndol¡n-2-ona. A un v¡al de m¡croondas de 20 ml se añad¡ó 2-cloro-3-(3-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)ox¡)prop-1-¡n-1-¡l)p¡r¡d¡na (Producto ¡ntermed¡o 25, 250 mg, 0,993 mmol), 5-am¡no-7-met¡l¡ndol¡n-2-ona (Producto ¡ntermed¡o 10, 161 mg, 0,993 mmol), precatal¡zador de tercera generac¡ón BrettPhos Pd (90 mg, 0,099 mmol), Cs2CO3 (0,971 g, 2,98 mmol) y 1,4-d¡oxano (5,1 ml). La suspens¡ón resultante se desgas¡f¡có burbujeando a través de gas n¡trógeno m¡entras se ag¡taba durante 5 m¡n. El v¡al se selló bajo una atmósfera de n¡trógeno y se calentó a 110° C en un baño de ace¡te durante 17,5 h. Luego, la soluc¡ón de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc (100 ml) y cloruro de amon¡o acuoso saturado (25 ml). La fase acuosa se extrajo dos veces más con EtOAc (50 ml en total). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron una vez con salmuera, se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron. La pur¡f¡cac¡ón (FCC, SO 2, 0% a 5% de metanol en DCM) proporc¡onó el compuesto del título (64 mg, 17%) como una mezcla con 7-metil-5-(2-(((tetrahidro-2H-piran-2 -il)oxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona (37 mg, 8%). MS (ESI): masa calculada para C22H23N3O3377.2; m/z encontrada 378.1 [M+H]+.
Paso B: 7-Met¡l-5-(2-(((tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)ox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡rid¡n-1-¡l)¡ndol¡n-2-ona. A un tubo sellado que cont¡ene una suspens¡ón de 7-met¡l-5-((3-(3-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)ox¡)prop-1-¡n-1-¡l)p¡nd¡n-2-¡lo)am¡no)¡ndol¡n-2-ona (30 mg. 0.08 mmol) en tetrah¡drofurano anh¡dro (0.8 ml) se añad¡ó TBAF (1 M en THF.
0.16 ml. 0.16 mmol). La mezcla de la reacc¡ón se lavó brevemente con gas n¡trógeno. se selló y se ag¡tó a 100° C (se observó reflujo) durante 1 hora. La reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc (15 ml) y la fase orgán¡ca se lavó tres veces con agua (10 ml). una vez con salmuera (2 ml). se secó (MgSO4). se f¡ltró y se concentró. La pur¡f¡cac¡ón (FCC. SO 2.0% a 10% de metanol en DCM) proporc¡onó el compuesto del título (24 mg. 80%) como un sól¡do vitreo de color marrón. MS (ESI): masa calculada para C22H23N3O3377.2. m/z encontrada 378.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz. CD3OD) 68.13 (dd. J=4.8. 1.6 Hz. 1H). 8.03 (dd. J=7.8. 1.6 Hz. 1H). 7.21-7.08 (m. 3H). 6.67 (s. 1H). 4.72 (d. J=12.4 Hz. 1H). 4.55 (dd. J=6.5. 2.8 Hz. 1H). 4.46 (d. J=12.4 Hz. 1H). 3.61 (s. 2H). 3.59-3.48 (m. 1H). 3.39 (dt. J=11.0. 3.8 Hz. 1H). 2.32 (s. 3H). 1.85-1.38 (m. 6H).
Paso C: 5-(2-(h¡drox¡met¡l)-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)-7-met¡l¡ndol¡n-2-ona. A una suspens¡ón de 7-met¡l-5-(2-(((tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)ox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)¡ndol¡n-2-ona (22 mg. 0.058 mmol) en MeOH (0.58 ml. 0.058 mmol) se le añad¡ó ác¡do clorhídr¡co concentrado (6.95 pl. 0.0641 mmol). La reacc¡ón se selló bajo atmósfera amb¡ente y se ag¡tó a 20° C durante 90 m¡n. Una vez completada. la reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc (20 ml) y NaHCO3 saturado acuoso (2 ml). La fase acuosa se extrajo dos veces más con EtOAc (10 ml en total). Los orgán¡cos se comb¡naron. se secaron (MgSO4). se f¡ltraron y se concentraron para proporc¡onar el compuesto del título (16.7 mg. 98%). MS (ESI): masa calculada para C17H15N3O2293.1. m/z encontrada 294.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz. CD3OD) 68.10 (dd. J=4.8. 1.5 Hz. 1H). 8.02 (dd. J=7.8. 1.6 Hz. 1H). 7.19-7.09 (m.
3H). 6.65 (s. 1H). 4.59 (s. 2H). 3.63 (s. 2H). 2.33 (s. 3H).
Producto ¡ntermed¡o 64: 1-(7-Met¡l-2-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-2H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡na-3-carbaldehído
Figure imgf000070_0001
Paso A: 7-met¡l-5-(6-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)-2-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-2H-¡ndazol. Una mezcla de 5-bromo-7-met¡l-2-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-2H-¡ndazol (Producto ¡ntermed¡o 13. 458 mg. 1.34 mmol).
6-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡na (250 mg. 1.34 mmol). [Pd(N)(n-C¡nnam¡l)Cl12 (43.3 mg. 0.0806 mmol). B¡ppyPhos (84 mg. 0.16 mmol) y terc-butóx¡do de sod¡o (186 mg. 1.88 mmol) en 1.4-d¡oxano (9 ml) se calentó en un reactor de m¡croondas a 150° C durante 30 m¡nutos. La mezcla de la reacc¡ón se d¡luyó con H2O y se extrajo con EtOAc (25 ml x 3). La capa orgán¡ca se secó (Na2SO4). se f¡ltró y se concentró al vacío. La pur¡f¡cac¡ón (FCC. SO 2. EtOAc/hexanos. 0:100 a 50:50) proporc¡onó el compuesto del título (223 mg. 37%). MS (ESI): masa calculada para C22H25F3N4OS¡. 446.2; m/z encontrada. 447.1 [M+H1+.
Paso B: 1-(7-met¡l-2-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-2H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡na-3-carbaldehído. Se añad¡ó gota a gota ox¡cloruro de fósforo (63.5 pl. 0.67 mmol) a DMF (1 ml) a 0° C y se ag¡tó durante 10 m¡nutos. A la soluc¡ón resultante se le añad¡ó lentamente 7-met¡l-5-(6-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)-2-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-2H-¡ndazol (215 mg. 0.48 mmol) en DMF (1 ml) y la mezcla se ag¡tó a 50° C durante 3 h y luego se dejó ag¡tar a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla de la reacc¡ón se añad¡ó a una soluc¡ón enfr¡ada. saturada de NaHCO3 (10 ml) a 0° C lentamente. La mezcla b¡fás¡ca se extrajo luego con EtOAc (5 ml x 3) y las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón (f Cc . S¡O2. EtOAc: Dc M. 0:100 a 50:50) proporc¡onó el compuesto del título (124 mg. 54%). MS (ESI): masa calculada para C23H25F3N4O2S¡. 474.2; m/z encontrada. 475.1 [M+H1+.
Producto ¡ntermed¡o 65: 2-cloro-5-fluoro-3-(3-met¡lbut-1-¡n-1-¡l)p¡r¡d¡na
Figure imgf000070_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 2-cloro-3-(3-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-il)oxi)prop-1-in-1 -il)piridina (Producto intermedio 25), usando 3-bromo-2-doro-5-fluorop¡ridina. MS (ESI): masa calculada para C10H9CFN, 197.0; m/z encontrada, 198.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 8.14 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.48-7.43 (dd, J=8.1, 3.0 Hz, 1H), 2.91-2.78 (hept, J=6.9 Hz, 1H), 1.30 (d, J=6.9 Hz, 6 H). 19F NMR (376 MHz, CDCh) 8 -130.32 (d, J=7.7 Hz).
Producto intermedio 66 : 2-cloro-6-(d¡fluoromet¡l)-3-(prop-1-¡n-1-¡l)p¡r¡d¡na
Figure imgf000071_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 2-cloro-3-(prop-1-¡n-1-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)piridina (Producto intermedio 26), usando 3-bromo-2-cloro-6-(d¡fluoromet¡l)piridina (Producto intermedio 29, producto del Paso B). 1H NMR (500 MHz, CDCla) 8 7.85 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.56 (t, J=55.1 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H).
Ejemplo 1: 3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-2-fen¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000071_0002
Una solución de 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina (1,0 g, 4,4 mmol) y 1H-indazol-5-amina (0,59 g, 4,4 mmol) en DMF (20 ml) se calentó a 100° C durante 3 h. Se añadió benzaldehído (0,52 g, 4,9 mmol) a la mezcla y la reacción se agitó durante 30 min seguido de la adición de ditionito de sodio (2,3 g, 13,2 mmol). Después de 12 h a 100° C, la reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc (100 ml), y se lavó con H2O (50 ml x 3). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. La purificación (FCC, SO 2, EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del título (0,28 g, 16%). MS (ESI): masa calculada para C20H12F3N5 , 379.1; m/z encontrada, 380.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 13.44 (br. s, 1H), 8.44 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.86 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.47-7.32 (m, 4H).
Ejemplo 2 -E ejemplo 32 se prepararon de manera análoga al Ejemplo 1.
Ejemplo 2: 3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-2-fen¡l-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000071_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C19H13N5 , 311.1; m/z encontrada, 312.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCla) 8 11.04 (br s, 1H), 8.41 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 3H).
Ejemplo 3: 3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-5-met¡l-2-fen¡l-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000072_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C20H15N5 , 325.1; m/z encontrada. 326.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz. DMSO-d6) 813.37 (br s. 1H). 8.16 (s. 1H). 8.08 (d. J=8.1 Hz. 1H). 7.86 (dd. J=1.9. 0.7 Hz. 1H). 7.67 (d. J=8.7 Hz. 1H). 7.56-7.52 (m. 2H). 7.40-7.30 (m. 4H). 7.24 (d. J=8.2 Hz. 1H). 2.48 (s. 3H).
Ejemplo 4: 2-(4-Fluorofen¡l)-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-5-met¡l-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000072_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C20H14FN5.343.1; m/z encontrada. 344.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz. DMSO-d6) 8 13.38 (br s. 1H). 8.18 (s. 1H). 8.07 (d. J=8.1 Hz. 1H). 7.88 (dd. J=1.9. 0.8 Hz. 1H). 7.68 (d. J=8.7 Hz. 1H). 7.60-7.54 (m. 2H). 7.32 (dd. J=8.7. 1.9 Hz.
1H). 7.24 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.22-7.15 (m. 2H). 2.48 (s. 3H).
Ejemplo 5: 2-(4-Fluorofen¡l)-3-(1H-¡ndol-5-¡l)-5-metox¡-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000072_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C21H15FN4O. 358.1; m/z encontrada. 359.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz. CDCla) 88.41 (br s. 1H). 8.01 (d. J=8.6 Hz.
1H). 7.66-7.63 (m. 1H). 7.59-7.53 (m. 2H). 7.46 (d. J=8.5 Hz. 1H). 7.33 (t. J=2.9 Hz. 1H). 7.11 (dd. J=8.5. 2.1 Hz.
1H). 6.99-6.90 (m. 2H). 6.74 (d. J=8.6 Hz. 1H). 6.63-6.59 (m. 1H). 3.83 (s. 3H).
Ejemplo 6: 5-[2-(4-Fluorofen¡l)-5-metox¡-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000072_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C21H15FN4O2. 374.1; m/z encontrada. 375.2 [M+H1+. 1H NMR (500 MHz. CDCla) 8 8.27 (s. 1H). 8.05-7.97 (m. 1H).
7.59-7.52 (m. 2H). 7.23 (s. 1H). 7.22-7.17 (m. 1H). 7.07-6.99 (m. 2H). 6.95 (d. J=8.2 Hz. 1H). 6.76 (d. J=8.6 Hz. 1H).
3.87 (s. 3H). 3.60 (s. 2H).
Ejemplo 7: 5-Cloro-2-(4-fluorofen¡l)-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡na
Figure imgf000073_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C19H12ClN5. 345.1; m/z encontrada. 346.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz. DMSO-d6) 8 13.43 (br s. 1H). 8.27 (d. J=8.3 Hz. 1H). 8.19 (s. 1H). 7.94-7.90 (m. 1H). 7.73-7.67 (m. 1H). 7.58-7.52 (m. 2H). 7.45 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.43-7.31 (m.
4H).
Ejemplo 11: 5-Cloro-2-c¡clopent¡l-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000074_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C i8Hi6ClN5, 337.1; m/z encontrada. 338.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz. CDCh) 810.90 (s. 1H). 8.09 (d. J=1.0 Hz. 1H).
8.02 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.72 (dd. J=1.9. 0.8 Hz. 1H). 7.53-7.50 (m. 1H). 7.28-7.24 (m. 2H). 3.15-3.06 (m. 1H). 2.10­ 1.97 (m. 2H). 1.98-1.88 (m. 2H). 1.88-1.81 (m. 2H). 1.60-1.52 (m. 2H).
Ejemplo 12: 5-(5-met¡l-2-fen¡l-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡l)¡ndazol-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
Figure imgf000074_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C25H23N5O2.425.2; m/z encontrada. 426.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz. CDCla) 88.29 (d. J=8.9 Hz. 1H). 8.20 (s. 1H).
8.03 (d. J=8.1 Hz. 1H). 7.76 (d. J=1.9 Hz. 1H). 7.56-7.49 (m. 3H). 7.39-7.33 (m. 1H). 7.32-7.25 (m. 2H). 7.17 (d. J=8.1 Hz. 1H). 2.59 (s. 3H). 1.74 (s. 9H).
Ejemplo 13: 3-(1H-Indol-5-¡l)-2-fen¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000074_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C21H13F3N4. 378.1; m/z encontrada. 379.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz. CDCla) 88.67 (s. 1H). 8.27 (d. J=8.2 Hz. 1H).
7.72 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.67-7.62 (m. 2H). 7.58 (d. J=2.0 Hz. 1H). 7.41-7.33 (m. 1H). 7.32-7.26 (m. 3H). 7.23-7.18 (m.
1H). 7.05 (dd. J=8.5. 2.1 Hz. 1H). 6.52-6.46 (m. 1H).
Ejemplo 14: 6-[2-Fen¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡ll-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000074_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C20H1F3N4OS, 412.1; m/z encontrada, 413.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCla) 8 9.58 (s, 1H), 8.28 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.67-7.58 (m, 2H), 7.51-7.34 (m, 4H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H).
Ejemplo 15: 6-(5-Fluoro-2-fen¡l-¡m¡dazo[4.5-b1p¡rid¡n-3-¡l)-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000075_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C19H11FN4OS, 362.1; m/z encontrada, 363.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 812.19 (s, 1H), 8.38 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.49-7.37 (m, 3H), 7.31 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.17-7.09 (m, 1H).
Ejemplo 16: 6-[2-(4-Fluorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000075_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C20H10F4N4OS, 430.1; m/z encontrada, 431.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 12.24 (br s, 1H), 8.46 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.40 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H).
Ejemplo 17: 6-(5-Met¡l-2-fen¡l-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l)-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000075_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C20H14N4OS, 358.1; m/z encontrada, 359.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 12.20 (br s, 1H), 8.08 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.31-7.20 (m, 3H), 2.51 (s, 3H).
Ejemplo 18: 6-(5-Metox¡-2-fen¡l-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l)-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000075_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C20H14N4O2S, 374.1; m/z encontrada, 375.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 8 12.18 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.43-7.34 (m, 3H), 7.31 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H).
Ejemplo 19: 6-[2-tert-But¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-3H-1.3-benzotiazol-2-one
Figure imgf000076_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C18H15F3N4OS, 392.1; m/z encontrada, 393.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 8 9.92 (br s, 1H), 8.22 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H). Ejemplo 20: 6-[2-(4-Fluorofen¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000076_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C19H11FN4OS, 362.1; m/z encontrada, 363.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCla) 8 10.92 (br s, 1H), 8.39 (dd, J=4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.46 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.08-6.97 (m, 3H).
Ejemplo 21: 5-[2-(4-Fluorofen¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-1.3-d¡h¡drobenz¡m¡dazol-2-ona
Figure imgf000076_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C19H12FN5O, 345.1; m/z encontrada, 346.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 10.92 (br s, 1H), 10.86 (br s, 1H), 8.30 (dd, J=4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.37 (dd, J=8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.28­ 7.21 (m, 2H), 7.06 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H).
Ejemplo 22: 2-(4-Fluorofen¡l)-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000077_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C19H12FN5, 329.1; m/z encontrada. 330.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz. CDCh) 8 10.91 (br s. 1H). 8.41 (dd. J=4.8, 1.5 Hz. 1H). 8.18 (dd. J=8.1. 1.5 Hz. 1H). 8.09 (d. J=1.1 Hz. 1H). 7.79 (d. J=1.7 Hz. 1H). 7.66-7.57 (m. 2H). 7.51 (d. J=8.8 Hz. 1H). 7.34 (dd. J=8.0. 4.8 Hz. 1H). 7.29 (dd. J=8.7. 1.9 Hz. 1H). 7.03-6.95 (m. 2H).
Ejemplo 23: 5-[2-(4-Fluorofen¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡ll¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000077_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C20H13FN4O.
344.1; m/z encontrada. 345.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz. CDCla) 8 8.38 (dd. J=4.8. 1.5 Hz. 1H). 8.31 (s. 1H). 8.14 (dd. J=8.0. 1.5 Hz. 1H). 7.70-7.58 (m. 2H). 7.36-7.28 (m. 2H). 7.20-7.14 (m. 1H). 7.09-7.02 (m. 2H). 6.97 (d. J=8.2 Hz. 1H). 3.63 (s. 2H).
Ejemplo 24: 6-[2-(4-Fluorofen¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡ll-3H-1.3-benzoxazol-2-ona
Figure imgf000077_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C19H11 FN4O2.
346.1; m/z encontrada. 347.1 [M+Hr. 1H NMR (500 MHz. DMSO-d6) 8 11.91 (s. 1H). 8.32 (dd. J=4.7. 1.5 Hz. 1H).
8.20 (dd. J=8.0. 1.5 Hz. 1H). 7.66-7.61 (m. 2H). 7.57 (d. J=1.9 Hz. 1H). 7.39 (dd. J=8.0. 4.7 Hz. 1H). 7.30-7.22 (m.
2H). 7.21 (s. 1H). 7.17 (dd. J=8.2. 1.9 Hz. 1H).
Ejemplo 25: 6-(2-Fen¡l¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡l)-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000077_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C19H12N4OS. 344.1; m/z encontrada. 345.0 [M+Hr. 1H NMR (500 MHz. CDCla) 8 10.48 (s. 1H). 8.40 (dd. J=4.8. 1.5 Hz. 1H). 8.20 (dd. J=8.0. 1.5 Hz. 1H). 7.63 (dd. J=8.4. 1.4 Hz. 2H). 7.47 (d. J=2.0 Hz. 1H). 7.45-7.39 (m. 1H). 7.39­ 7.32 (m. 3H). 7.16 (dd. J=8.4. 2.1 Hz. 1H). 7.04 (d. J=8.4 Hz. 1H).
Ejemplo 26: 3-(1H-Indol-5-¡l)-2-fen¡l-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000078_0001
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C20H14N4 , 310.1; m/z encontrada. 311.0 [M+Hl+. 1H NMR (500 MHz. CDCl3) 8 8.50 (dd. J=5.0, 1.7 Hz. 2H). 8.45-8.37 (m. 1H). 7.73-7.63 (m. 3H). 7.52 (d. J=8.6 Hz. 1H). 7.49-7.40 (m. 2H). 7.40-7.29 (m. 3H). 7.13 (dd. J=8.5. 2.1 Hz.
1H). 6.62 (d. J=2.1 Hz. 1H).
Ejemplo 27: 6-[2-(4-Fluorofen¡l)-5-met¡l-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡ll-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000078_0002
El compuesto del título se preparó de manera analoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C20H13FN4OS. 376.1; m/z encontrada. 377.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz. CDCl3) 8 10.02 (s. 1H). 8.06 (d. J=8.1 Hz.
1H). 7.58 (dd. J=8.9. 5.3 Hz. 2H). 7.45 (d. J=2.1 Hz. 1H). 7.21 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.12 (dd. J=8.4. 2.1 Hz. 1H). 7.06­ 6.96 (m. 3H). 2.68 (s. 3H).
Ejemplo 28: 6-[2-(6-Fluoro-3-p¡r¡d¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡ll-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000078_0003
El compuesto del título se preparó de manera analoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C18H10FN5OS. 363.1; m/z encontrada. 364.0 [M+Hr. 1H NMR (400 MHz. CDCl3/CD3OD) 8 8.46 (d. J=2.5 Hz. 1H).
8.41 (dd. J=4.8. 1.5 Hz. 1H). 8.21 (dd. J=8.1. 1.5 Hz. 1H). 8.15-8.07 (m. 1H). 7.63 (s. 1H). 7.60-7.57 (m. 1H). 7.45 (dd. J=8.0. 4.8 Hz. 1H). 7.33-7.25 (m. 2H). 7.10 (dd. J=8.7. 2.7 Hz. 1H).
Ejemplo 29: 6-[2-(2-Fluoro-4-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡ll-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000078_0004
El compuesto del título se preparó de manera analoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C19H12FN5OS. 377.1; m/z encontrada. 378.0 [M+Hr. 1H NMR (400 MHz. CD3OD/CDCl3) 8 8.21 (d. J=5.3 Hz. 1H).
8.10 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.55 (s. 2H). 7.39-7.34 (m. 1H). 7.31 (d. J=8.4 Hz. 2H). 7.27-7.22 (m. 2H). 2.64 (s. 3H).
Ejemplo 30: 6-[5-Cloro-2-(4-fluorofen¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000079_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C19H10CFN 4OS, 396.0; m/z encontrada. 396.9 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz. CD3OD) 88.09 (d. J=8.1 Hz. 1H). 7.78­ 7.68 (m. 1H). 7.63-7.56 (m. 2H). 7.54 (s. 1H). 7.39 (d. J=8.1 Hz. 1H). 7.28-7.17 (m. 2H). 7.16-7.05 (m. 2H).
Ejemplo 31: 6-[2-(2-Fluoro-4-p¡r¡d¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000079_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C19H9F4N50S. 431.0; m/z encontrada. 432.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz. CDCla) 810.09 (br s. 1H). 8.36 (d. J=8.1 Hz.
1H). 8.27 (d. J=5.3 Hz. 1H). 7.79 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.49-7.47 (m. 1H). 7.39-7.34 (m. 1H). 7.26 (dd. J=2.8. 1.1 Hz.
3H).
Ejemplo 32: 6-(5-Bromo-2-fen¡l-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l)-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000079_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C1gHnBrN4OS. 422.0; m/z encontrada. 422.9 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. CD3OD) 8 8.00 (d. J=8.4 Hz. 1H). 7.59­ 7.53 (m. 2H). 7.49 (d. J=8.4 Hz. 1H). 7.48-7.34 (m. 4H). 7.23-7.17 (m. 2H).
Ejemplo 33: 5-[2-(4-fluorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000079_0004
Paso A: 5-(2-(4-fluorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-¡ndol-1-carbox¡lato de terc-but¡lo. Una soluc¡ón de 2-cloro-3-n¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na (1.0 g. 4.4 mmol) y 5-am¡no-1H-¡ndol-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (0.59 g. 4.4 mmol) en DMF (20 ml) se calentó a 100° C durante 3 h. Se añad¡ó 4-fluorobenzaldehído (0,60 g, 4,9 mmol) a la mezcla y la reacción se agitó durante 30 min seguido de la adición de ditionito de sodio (2,3 g, 13,2 mmol). Después de 12 h a 100° C, la reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc (100 ml), y se lavó con H2O (50 ml x 3). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. La purificación (FCC, SiO2 , EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del título (1,1 g, 50%). MS (ESI): masa calculada para C26H20F4N4O2, 496.1; m/z encontrada, 497.0 [M+H]+.
Paso B: 5-[2-(4-fluorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡rid¡n-3-¡l1¡ndol¡n-2-ona. A una solución de 5-(2-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (0,60 g, 1,2 mmol) en AcOH (30 ml) y H2O (6 ml) se añadió una solución de tribromuro de piridinio (0,35 g, 1,1 mmol) en ácido acético (5 ml) y H2O (1 ml). La mezcla de la reacción se calentó a 80° C. Después de 24 h, la reacción se concentró al vacío, se diluyó con NaOH 1N (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. La purificación (FCC, SO 2 , EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del título (0,09 g, 17%). MS (ESI): masa calculada para C21H12F4N4O, 412.1; m/z encontrada 413.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 68.51 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H).
Ejemplo 34-Ejemplo 37 se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 33.
Ejemplo 34: 5-(2-Fen¡l¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l)¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000080_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33. MS (ESI): masa calculada para C20H14N4O, 326.1; m/z encontrada, 327.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCla) 68.89 (s, 1H), 8.39-8.36 (m, 1H), 8.18­ 8.14 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.43-7.29 (m, 5H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H).
Ejemplo 35: 5-[2-(4-Fluorofen¡l)-5-met¡l-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000080_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33. MS (ESI): masa calculada para C21H15FN4O, 358.1; m/z encontrada, 359.2 [M+H1+. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 68.51 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.17 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.08-7.00 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.63 (s, 3H).
Ejemplo 36: 5-[2-Fen¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000080_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33. MS (ESI): masa calculada para C21H13F3N4O, 394.1; m/z encontrada, 395.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 8.25 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.96 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H).
Ejemplo 37: 5-[5-Fluoro-2-(4-fluorofen¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡rid¡n-3-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000081_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33. MS (ESI): masa calculada para C20H12F2N4O, 362.1; m/z encontrada, 363.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 58.19 (dd, J=8.5, 7.0 Hz, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.98-6.91 (m, 2H), 3.62 (s, 2H).
Ejemplo 38: 5-[2-Isoprop¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000081_0002
Paso A: 5-((3-N¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)¡ndol¡n-2-ona. Una soluc¡ón de 2-cloro-3-n¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na (27 g, 120 mmol), 5-am¡no¡ndol¡n-2-ona (18 g, 120 mmol) y Et3N (24 g, 240 mmol) en THF (250 ml) se calentó a reflujo a 90° C durante 12 h. La reacc¡ón se diluyó con éter (200 ml) y se ag¡tó durante 20 m¡n donde se formó un prec¡p¡tado. La reacc¡ón se f¡ltró y el sól¡do se secó en un horno a 45° C para dar el compuesto del título como un sól¡do marrón (21 g, 8 6 %). MS (ESI): masa calculada para C14H9F3N4O3, 338.1; m/z encontrada, 339.0 [M+H]+.
Paso B: 5-((3-Am¡no-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)¡ndol¡n-2-ona. Una soluc¡ón de 5-((3-n¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)¡ndol¡n-2-ona (20 g, 59 mmol), 10% de Pd/C (10 g) y MeOH (1 l) se enjuagó con H2 a 20 atm de pres¡ón. La mezcla se ag¡tó a 50° C durante 16 h. La reacc¡ón se f¡ltró y la soluc¡ón resultante se concentró al vacío. El sól¡do resultante se suspend¡ó con EtOH y se secó en un horno a 45° C para dar el compuesto del título como un sól¡do blanquec¡no (12 g, 6 6 %). MS (ESI): masa calculada para C14H11F3N4O, 308.1; m/z encontrada, 309.0 [M+H]+.
Paso C. 5-(2-Isoprop¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l)¡ndol¡n-2-ona. A una soluc¡ón de 5-((3-am¡no-6 -(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2 -¡l)am¡no)¡ndol¡n-2 -ona (0 , 1 0 g, 0,32 mmol) y Cu(OAc)2 (0,03 g, 0,16 mmol) en AcOH (16 ml) se añad¡ó ¡sobutr¡aldehído (0,03 g, 0,36 mmol). La reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón durante 2 h, se concentró al vacío, se diluyó con NaOH 1N y se extrajo con EtOAc (25 ml x 3). Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón (f Cc , SO 2, EtOAc/hexanos) proporc¡onó el compuesto del título (0,06 g, 48%). MS (ESI): masa calculada para C18H15F3N4O, 360.1; m/z encontrada, 361.1 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 59.28 (s, 1H), 8.17 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.16 (hept, J=6 .8 Hz, 1H), 1.38 (d, J=6 .8 Hz, 6 H).
Ejemplo 39: 6-[2-c¡clopent¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000081_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C19H15F3N4OS, 404.1; m/z encontrada 405.0 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, CDCh) 8 10.17 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.19-3.11 (m, 1H), 2.09­ 2.02 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H).
Ejemplo 40: 6-[2-C¡clohex¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-3H-1,3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000082_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C20H17F3N4OS, 418.1; m/z encontrada, 419.2 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, CDCh) 8 9.89 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 2.79-2.71 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.87-1.69 (m, 5H), 1.38-1.18 (m, 3H).
Ejemplo 41: 6-[2-C¡cloprop¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000082_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C17H1F3N4OS, 376.1; m/z encontrada, 377.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 8.04 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.5 Hz, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.43­ 1.36 (m, 2H), 1.22-1.14 (m, 2H).
Ejemplo 42: 6-[2-Tetrah¡drop¡ran-4-¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000082_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C19H15F3N4O2S, 420.1; m/z encontrada, 421.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 8 9.89 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.09-3.00 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H).
Ejemplo 43: 2-C¡cloprop¡l-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000083_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C17H12F3N5, 343.1; m/z encontrada. 344.0 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz. DMSO-d6) 6 13.46 (br s. 1H). 8.25 (s. 1H).
8.20 (d. J=8.0 Hz. 1H). 8.06 (dd. J=1.9. 0.7 Hz. 1H). 7.80 (d. J=8.7 Hz. 1H). 7.75 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.52 (dd. J=8.7.
1.9 Hz. 1H). 1.93-1.86 (m. 1H). 1.25-1.20 (m. 2H). 1.12-1.03 (m. 2H).
Ejemplo 44: 6-[2-Et¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[45-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000083_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C16H1 F3N4OS. 364.1; m/z encontrada. 365.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz. CDCla) 6 10.07 (br s. 1H). 8.20 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.69 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.46 (d. J=2.0 Hz. 1H). 7.19 (dd. J=8.4. 2.1 Hz. 1H). 7.11 (d. J=8.4 Hz. 1H). 2.85 (q. J=7.5 Hz. 2H). 1.40 (t. J=7.5 Hz. 3H).
Ejemplo 45: 6-[2-Isoprop¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000083_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C17H13F3N4OS. 378.1; m/z encontrada. 379.0 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. CDCla) 6 10.11 (br s. 1H). 8.21 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.70 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.48 (d. J=2.2 Hz. 1H). 7.17 (dd. J=8.4. 2.2 Hz. 1H). 7.07 (d. J=8.4 Hz. 1H). 3.20­ 3.04 (m. 1H). 1.38 (d. J=6.9 Hz. 6 H).
Ejemplo 46: 6-[2-Met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000083_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C15H9F3N4OS. 350.0; m/z encontrada 351.0 [M+H1+. 1H NMR (500 MHz. CDCh) 6 10.08 (br s. 1H). 8.17 (d. J=8.2 Hz.
1H). 7.69 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.47 (d. J 2.1 Hz. 1H). 7.21 (dd. J 8.4. 2.1 Hz. 1H). 7.14 (d. J=8.4 Hz. 1H). 2.59 (s. 3H).
Ejemplo 47: 5-[2-Met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡ll¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000084_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C16H11 F3N4O, 332.1; m/z encontrada. 333.0 [M+Hl+. 1H NMR (400 MHz. CDCh) 8 8.92 (br s. 1H). 8.12 (d. J=8.1 Hz.
1H). 7.65 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.27 (s. 1H). 7.22 (dd. J=8.2. 2.2 Hz. 1H). 7.01 (d. J=8.2 Hz. 1H). 3.62 (s. 2H). 2.58 (s.
3H).
Ejemplo 48: 5-[2-C¡clohex¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡ll¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000084_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C21H19F3N4O. 400.2; m/z encontrada. 401.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz. DMSO-d6) 8 10.67 (s. 1H). 8.29 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.76 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.39 (s. 1H). 7.33 (dd. J=2.1. 8.1 Hz. 1H). 7.03 (d. J=8.1 Hz. 1H). 3.62 (s. 2H). 2.72 (tt. J=11.4. 3.4 Hz. 1H). 1.95-1.81 (m. 2H). 1.79-1.57 (m. 5H). 1.34-1.08 (m. 3H).
Ejemplo 49: 5-[2-C¡clobut¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡ll¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000084_0003
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C19H15F3N4O. 372.1; m/z encontrada. 373.1 [M+Hr. 1H NMR (500 MHz. DMSO-d6) 8 10.66 (s. 1H). 8.31 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.77 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.33 (s. 1H). 7.27 (dd. J=8.1. 2.2 Hz. 1H). 7.00 (d. J=8.1 Hz. 1H). 3.68-3.55 (m. 3H).
2.49-2.43 (m. 2H). 2.19-2.08 (m. 2H). 2.02-1.80 (m. 2H).
Ejemplo 50: 5-[2-Tetrah¡drop¡ran-4-¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡ll¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000084_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C20H17F3N4O2, 402.1; m/z encontrada, 403.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 8 10.68 (s, 1H), 8.33 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.36 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.92-3.84 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.29 (dt, J=11.3, 2.1 Hz, 2H), 3.03 (tt, J=3.8, 11.3 Hz, 1H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H). Ejemplo 51: 5-[2-Isobut¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡rid¡n-3-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000085_0001
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C19H17F3N4O, 374.1; m/z encontrada, 375.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 8.14 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.97 (br s., 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.24 (br s., 1H), 7.21 (br. d., J=8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.72 (d, J=7.4 Hz, 2H), 2.25 (qu¡nd, J=13.6, 6.8 Hz, 1H), 0.95 (d, J=6.7 Hz, 6 H).
Ejemplo 52: (racém¡ca)-5-[2-Tetrah¡drofuran-3-¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000085_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C19H15F3N4O2, 388.1; m/z encontrada, 389.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 10.69 (br s., 1H), 8.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.99-3.85 (m, 3H), 3.75 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.54 (qu¡n, J=7.5 Hz, 1H), 2.37-2.29 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H).
Ejemplo 53: 5-[5-(Tr¡fluoromet¡l)-2-(3.3.3-tr¡fluoroprop¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000085_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C18H12F6N4O, 414.1; m/z encontrada, 415.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 10.67 (br s., 1H), 8.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.04-2.99 (m, 2H), 2.94-2.82 (m, 2H).
Ejemplo 54: 5-[2-(C¡clopent¡lmet¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000086_0001
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C21H19F3N4O, 400.2; m/z encontrada. 401.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz. CDCh) 8 8.18-8.12 (m. 2H). 7.65 (d. J=8.1 Hz. 1H). 7.25 (s. 1H). 7.22 (br. d.. J=8.4 Hz. 1H). 7.03 (d. J=8.1 Hz. 1H). 3.66 (s. 2H). 2.85 (d. J=7.5 Hz. 2H). 2.41 (spt. J=7.7 Hz. 1H). 1.86-1.77 (m. 2H). 1.66-1.50 (m. 4H). 1.23-1.12 (m. 2H).
Ejemplo 55: 5-[2-C¡cloprop¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000086_0002
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C18H13F3N4O. 358.1; m/z encontrada. 359.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz. CDCh) 8 8.87 (s. 1H). 8.04 (d. J=8.3 Hz.
1H). 7.61 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.38 (s. 1H). 7.36-7.32 (m. 1H). 7.02 (d. J=8.1 Hz. 1H). 3.62 (s. 2H). 1.97-1.88 (m. 1H).
1.43-1.36 (m. 2H). 1.20-1.11 (m. 2H).
Ejemplo 56: 5-[2-Benz¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000086_0003
El compuesto del título se preparó de manera analoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C22H15F3N4O. 408.1; m/z encontrada. 409.1 [M+H1+. 1H NMR (500 MHz. CDCh) 8 8.38 (br s.. 1H). 8.20 (d. J=8.4 Hz.
1H). 7.67 (d. J=8.4 Hz. 1H). 7.26-7.16 (m. 3H). 7.10-7.01 (m. 3H). 6.97 (s. 1H). 6.93 (d. J=8.4 Hz. 1H). 4.22 (s. 2H).
3.54 (s. 2H).
Ejemplo 57: 5-[2-(P¡raz¡n-2-¡lmet¡l)-5-(tr¡fluoro
Figure imgf000087_0001
¡ndol¡n-2-ona
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C20H13F3N6O, 410.1; m/z encontrada, 411.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10.65 (br s., 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.51-8.46 (m, 2H), 8.30 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.32 (br s., 1H), 7.27 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.56 (s, 2H).
Ejemplo 58: 2-C¡clopent¡l-3-(1H-¡ndol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000087_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C20H17F3N4 , 370.1; m/z encontrada, 371.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCla) 8 8.69 (br s., 1H), 8.15 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.07 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.60-6.54 (m, 1H), 3.20 (qu¡n, J=8.5 Hz, 1H), 2.10-2.00 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.62-1.51 (m, 2H).
Ejemplo 59: 2-terc-But¡l-3-(1H-¡ndol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡na
Figure imgf000087_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo38. MS (ESI): masa calculada para C19H17F3N4 , 358.1; m/z encontrada, 359.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCla) 8 8.55 (br s., 1H), 8.16 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.60 (br. d, J=1.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.08 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.58 (br. d., J=2.3 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H).
Ejemplo 60: 5-[2-C¡clopent¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000087_0004
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al Ejemplo38. MS (ESI): masa calculada para C20H17F3N4O, 386.1; m/z encontrada, 387.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 5 10.67 (s, 1H), 8.29 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.39 (br s., 1H), 7.34 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.17 (quin, J=8.0 Hz, 1H), 2.04-1.82 (m, 4H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.64-1.49 (m, 2H).
Ejemplo 61: 5-[2-terc-But¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡rid¡n-3-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000088_0001
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga al Ejemplo38. MS (ESI): masa calculada para C19H17F3N4O, 374.1; m/z encontrada, 375.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 10.70 (s, 1H), 8.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.40 (br s., 1H), 7.33 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.68-3.55 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).
Ejemplo 62: 4-[2-(4-fluorofen¡l)-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1morfol¡na
Figure imgf000088_0002
Paso A: 4-(2-fluoro-3-n¡trop¡r¡d¡n-4-¡l)morfol¡na. Una soluc¡ón de 2,4-d¡fluoro-3-n¡trop¡r¡d¡na (0,5 g, 3,1 mmol) y morfol¡na (0,25 mg, 2,8 mmol) en DMF (15 ml) se calentó a 90° C. Después de 2 h, la reacc¡ón se diluyó con EtOAc. (50 ml) y se lavó con agua (25 ml x 3). Los organ¡cos se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón (FCC, SO 2 , EtOAc/hexanos) proporc¡onó el compuesto del título (0,47 g, 66%). MS (ESI): masa calculada para C9H10FN3O3 , 227.1 m/z encontrada, 228.1 [M+H]+.
Paso B: 4-[2-(4-fluorofen¡l)-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1morfol¡na. Una soluc¡ón de 4-(2-fluoro-3-n¡trop¡r¡d¡n-4-¡l)morfol¡na (0,23 g, 1,0 mmol) y 5-am¡no¡ndazol (0,13 g, 1,0 mmol) en DMF (5 ml) se calentó a 100° C durante 3 h. Después de enfr¡ar a rt, se añad¡ó 4-fluorobenzaldehído (0,12 g, 1,0 mmol) y la reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón. Después de 30 m¡nutos, se añad¡ó d¡t¡on¡to de sod¡o (0,53 g, 3,0 mmol) y la reacc¡ón se calentó de nuevo a 100° C. Después de 12 h, la reacc¡ón se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con H2O (3 x 25 ml). La capa organ¡ca se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. La pur¡f¡cac¡ón (FCC, SO 2, Hex: EtOAc) proporc¡onó el compuesto del título (0,12 g, 29%). MS (ESI): masa calculada para C23H19FN6O, 414.1; m/z encontrada, 415.2 [M+H1+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 13.33 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.84-7.83 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.28 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 6.65 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.99-3.92 (m, 4H), 3.87-3.78 (m, 4H).
Ejemp lo 63: 5-[2-(4-fluorofen¡l)-7-morfol¡no-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000089_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 62 con las sust¡tuc¡ones aprop¡adas. MS (ESI): masa calculada para C24H20FN5O2, 429.2; m/z encontrada. 430.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz. CDCh) 8 8.67 (s.
1H). 8.07 (d. J=6 . 6 Hz. 1H). 7.61-7.51 (m. 2H). 7.24 (s. 1H). 7.13 (dd. J=8.2, 2.2 Hz. 1H). 7.05-7.00 (m, 2H). 6.96 (d. J=8.2 Hz. 1H). 6.57 (d. J=6 .6 Hz. 1H). 4.22-4.14 (m. 4H). 3.99-3.93 (m. 4H). 3.56 (s. 2H).
Ejemplo 64: 6-[2-Fen¡l-5-(1-p¡per¡d¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000089_0002
Paso A: 6-(5-Fluoro-2-fen¡l-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l)benzo[d1t¡azol-2(3H)-ona. Una soluc¡ón de 2.6-d¡fluoro-3-n¡trop¡r¡d¡na (0.20 g. 1.3 mmol) y 6-am¡nobenzo[d1t¡azol-2(3H)-ona (0.20 g. 1.2 mmol) en DMF ( 6 ml) se calentó a 100° C durante 1 h. A la mezcla se le añad¡ó benzaldehído (0.15 g. 1.4 mmol) y la reacc¡ón se dejó ag¡tar durante 30 m¡n segu¡do de la ad¡c¡ón de d¡t¡on¡to de sod¡o (0.65 g. 3.8 mmol). Después de 12 h a 1 00 ° C. la reacc¡ón se enfr¡ó. se diluyó con EtOAc (50 ml). y se lavó con H2O (25 ml x 3). La capa orgán¡ca se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. La pur¡f¡cac¡ón (FCC. S¡O2. EtOAc/hexanos) proporc¡onó el compuesto del título (0.10 g.
22%). MS (ESI): masa calculada para C19H11FN4OS. 362.1; m/z encontrada. 363.1 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. DMSO-d6) 8 12.19 (br s. 1H). 8.39 (dd. J=8.5. 7.2 Hz. 1H). 7.79 (d. J=2.1 Hz. 1H). 7.60-7.53 (m. 2H). 7.48-7.37 (m. 3H). 7.31 (dd. J=8.4. 2.1 Hz. 1H). 7.24 (d. J=8.4 Hz. 1H). 7.14 (dd. J=8.5. 0.8 Hz. 1H).
Paso B: 6-[2-fen¡l-5-(1-p¡per¡d¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona. Una soluc¡ón de 6-(5-fluoro-2-fen¡l-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l)benzo[d1t¡azol-2(3H)-ona (0.10 g. 0.28 mmol). p¡per¡d¡na (0.04 g. 0.41 mmol) y DIEA (0.7 ml. 0.41 mmol) en d Ms O (3 ml) se calentó en un tubo sellado a 120° C durante 24 h. La reacc¡ón se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con H2O ( 3 x 15 ml). La capa orgán¡ca se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. La pur¡f¡cac¡ón (FCC. S¡O2. DCM: NH3(MeOH) proporc¡onó el compuesto del título (0.04 g. 30%). MS (ESI): masa calculada para C24H21N50S. 427.2; m/z encontrada. 428.2 [M+H1+. 1H NMR (500 MHz. CDCla) 8 10.51 (br s. 1H). 7.92 (d. J=8.9 Hz. 1H). 7.56-7.49 (m. 2H). 7.43 (d. J=2.1 Hz. 1H). 7.36-7.27 (m. 3H). 7.18 (dd. J=8.5.
2.1 Hz. 1H). 7.07 (d. J=8.5 Hz. 1H). 6.72 (d. J=8.9 Hz. 1H). 3.55-3.42 (m. 4H). 3.2
Ejemplo 65: 6-(5-Morfol¡no-2-fen¡l-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l)-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000089_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 64. MS (ESI): masa calculada para C23H19N5O2S. 429.1; m/z encontrada. 430.1 [M+H1+. 1HNMR (500 MHz. DMSO-d6) 8 7.96 (d. J=8.9 Hz. 1H). 7.63 (d. J=2.1 Hz. 2H). 7.52-7.44 (m. 2H). 7.40-7.31 (m. 3H). 7.28-7.17 (m. 2H). 6.87 (d. J=8.9 Hz. 1H). 3.66 (t. J=4.9 Hz.
4H). 3.37 (dd. J=5.8. 4.3 Hz. 4H).
Ejemplo 66: 6-[5-(D¡met¡lam¡no)-2-fen¡l-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡ll-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000090_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 64. MS (ESI): masa calculada para C21H17N5OS, 387.1; m/z encontrada. 388.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz. CDCh) 8 10.56 (br s. 1H). 7.93 (d. J=8.9 Hz.
1H). 7.57-7.51 (m. 2H). 7.46 (d. J=2.0 Hz. 1H). 7.35-7.27 (m. 3H). 7.17 (dd. J=8.5. 2.1 Hz. 1H). 7.05 (d. J=8.5 Hz.
1H). 6.58 (d. J=8.9 Hz. 1H). 3.07 (s. 6 H).
Ejemplo 67: 6-(5-(D¡fluoromet¡l)-2-fen¡l-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡l)benzo[dlt¡azol-2(3H) -ona
Figure imgf000090_0002
Paso A: 6-(2-Fen¡l-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡l)benzo[dlt¡azol-2(3H)-ona. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. usando 6 -am¡nobenzo [dl t¡azol-2 (3H) -ona y 2-cloro-3-n¡trop¡r¡d¡na. MS (ESI): masa calculada para C19H12N4OS. 344.1; m/z encontrada. 345.1 [M+Hr. 1H NMR (500 MHz. CDCh) 8 10.48 (s.
1H). 8.40 (dd. J=4.8. 1.5 Hz. 1H). 8.20 (dd. J=8.0. 1.5 Hz. 1H). 7.63 (dd. J=8.4. 1.4 Hz. 2H). 7.47 (d. J=2.0 Hz.
1H). 7.45-7.39 (m. 1H). 7.39-7.32 (m. 3H). 7.16 (dd. J=8.4. 2.1 Hz. 1H). 7.04 (d. J=8.4 Hz. 1H).
Paso B: 6-(5-(D¡fluoromet¡l)-2-fen¡l-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡l)benzo[dlt¡azol-2(3H)-ona. A una mezcla de 6 -(2 -fen¡l-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡l)benzo[dlt¡azol-2(3H)-ona (100 mg. 0.29 mmol) y d¡fluorometanosulf¡nato de z¡nc (190 mg. 0.58 mmol) en DCE (2 ml) y H2O (0.8 ml) se le añad¡ó terc-but¡l h¡droperóx¡do (161 pl. 1.16 mmol. 70%) gota a gota y la mezcla resultante se calentó a 100° C durante 2 días. Se añad¡ó una alícuota ad¡c¡onal de d¡fluorometanosulf¡nato de z¡nc (190 mg. 0.58 mmol) y DMSO (0.4 ml) y la mezcla se calentó a 100° C durante otros 2 días. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. se secó (Na2SO4). se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón (S¡O2. EtOAc/hexano grad¡ente del 0 al 100%) proporc¡onó el compuesto del título que se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente (HPLC preparat¡va. Ag¡lent 1100 Ser¡es XBr¡dge Prep 18C OBD 5 um. cond¡c¡ones bás¡cas (20 mM h¡dróx¡do de amon¡o en agua/MeCN)) para dar un color amar¡llento sól¡do. Este sól¡do se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente (SFC. Fase estac¡onar¡a: Ch¡ralpak IA 5 um 250 x 21 mm. fase móv¡l: 25% de EtOH. 75% de CO2) mon¡tor¡zando la eluc¡ón a 290 nm para dar el compuesto del título (4.5 mg. 3.9%). MS (ESI): masa calculada para C20H12F2N4OS. 394.1; m/z encontrada. 395.0 [M+Hr. 1H NMR (600 MHz. CDCla) 8 9.75 (s.
1H). 8.28 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.69 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.62 (d. J=7.5 Hz. 2H). 7.53-7.41 (m. 2H). 7.38 (t. J=7.6 Hz.
2H). 7.22 (d. J=7.7 Hz. 1H). 7.16 (s. 1H). 6.70 (t. J=55.5 Hz. 1H).
Ejemplo 68 : 6-[2-[4-(D¡fluoromet¡l)fen¡ll¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡ll-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000090_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 67. como subproducto. MS (ESI): masa calculada para C20H12F2N4OS. 394.1; m/z encontrada. 395.0 [M+Hr. 1H NMR (500 MHz. CDCh) 8 8.43 (dd. J=4.8.
1.5 Hz. 1H). 8.21 (dd. J=8.0. 1.5 Hz. 1H). 7.73 (d. J=7.5 Hz. 2H). 7.55-7.47 (m. 3H). 7.37 (dd. J=8.1. 4.8 Hz. 2H).
7.22-7.16 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.66 (t, J=56.3 Hz, 1H).
Ejemplo 69: 6-[7-(D¡fluoromet¡l)-2-fen¡l-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-3H-1,3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000091_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 67, como subproducto. MS (ESI): masa calculada para C20H12F2N4OS, 394.1; m/z encontrada, 395.0 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 6 12.22 (s, 1H), 8.48 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.76-7.52 (m, 4H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.35 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H).
Ejemplo 70: 6-(7-Isoprop¡l-2-fen¡l-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l)-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000091_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 67. MS (ESI): masa calculada para C22H18N4OS, 386.1; m/z encontrada, 387.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCla) 6 9.93 (s, 1H), 8.32 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.21 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.88 (t, J=6.9 Hz, 1H), 1.49 (d, J=7.0 Hz, 6 H).
Ejemplo 71: 6-(2-(4-Fluorofen¡l)-5-(h¡drox¡met¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l)benzo[d1t¡azol-2(3H)-ona
Figure imgf000091_0003
Paso A: Ác¡do 6-cloro-5-n¡trop¡colín¡co. Se d¡solv¡ó 2-cloro-6-met¡l-3-n¡trop¡r¡d¡na (11,0 g, 63,7 mmol) en H2SO4 concentrado (30 ml) y la soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 10 m¡n para formar una soluc¡ón amar¡llenta v¡scosa. A la soluc¡ón resultante se le añad¡ó lentamente d¡cromato de sod¡o d¡h¡drato (25,7 g, 86,4 mmol) en lotes (precauc¡ón: era un proceso altamente exotérm¡co). Después de 2 h de ag¡tac¡ón a rt, la mezcla de la reacc¡ón se calentó a 50° C durante 16 h. A la mezcla de la reacc¡ón se le añad¡ó h¡elo (300 g) y se ag¡tó durante 2 h, luego la mezcla se enfr¡ó en un congelador. El prec¡p¡tado se f¡ltró, se lavó con agua helada y se secó a vacío alto para dar un sól¡do verdoso como el compuesto del título (10,1 g, 54,8%, 70% puro). MS (ESI): masa calculada para C6H3ClN2O4, 202.0; m/z encontrada, 202.9 [M+H]+.
Paso B: Ác¡do 5-n¡tro-6-(2-oxo-2.3-d¡h¡drobenzo[d1t¡azol-6-¡l)p¡colín¡co. Una soluc¡ón de ác¡do 6-cloro-5-n¡trop¡colín¡co (1,0 g, 2,5 mmol, 50% puro), 6-am¡no-2(3H)-benzot¡azolona (0,92 g, 5,6 mmol) y DIEA (1,3 ml, 7,4 mmol) en EtOH (10 ml) se calentó a reflujo a 80° C durante 16 h. A la mezcla de la reacc¡ón se le añad¡ó otra porc¡ón de 6-am¡no-2(3H)-benzot¡azolona (102 mg, 0,61 mmol) y se calentó a 80° C durante 16 h. La mezcla resultante se enfrió en un congelador. El precipitado se filtró, se lavó con EtOH frío y se secó a vacío alto para dar un sólido marrón oscuro (1,5 g, 91%, 50% puro). MS (ESI): masa calculada para Cl3H8N405S, 332.0; m/z encontrada, 332.9 [M+H]+.
Paso C: Ácido 5-amino-6-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)picolínico. Se calentó una mezcla de ácido 5-nitro-6-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)picolínico (400 mg, 1,20 mmol) y cloruro de estaño (II) en EtOH (18 ml) a 85° C durante 1,5 h. La mezcla de la reacción se enfrió, se filtró a través de Celite® y se concentró a presión reducida para dar un aceite marrón que se usó directamente en el paso siguiente sin purificación adicional. Paso D: Ácido 2-(4-fluorofen¡l)-3-(2-oxo-2.3-d¡h¡drobenzo[d1t¡azol-6-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-5-carboxíl¡co. A una mezcla de ácido 5-am¡no-6-(2-oxo-2,3-dih¡drobenzo[d]t¡azol-6-¡l)p¡colín¡co (360 mg, 1,19 mmol) y Cu(OAc)2 (132 mg, 0,714 mmol) en AcOH (20 ml) se le añadió 4-fluorobenzaldehído (226 mg, 1,79 mmol). La reacción se dejó agitar a 50° C durante 30 minutos y luego se agitó a temperatura ambiente al aire libre durante 16 h. El precipitado se lavó con EtOAc frío y se secó a vacío alto para dar un sólido marrón (381 mg, 63%, 80% puro). MS (ESI): masa calculada para C20H11FN4O3S, 406.1; m/z encontrada, 407.0 [M+H]+.
Paso E: 2-(4-fluorofen¡l)-3-(2-oxo-2.3-d¡h¡drobenzo[d1t¡azol-6-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-5-carbox¡lato de metilo. A una solución de ácido 2-(4-fluorofen¡l)-3-(2-oxo-2,3-d¡h¡drobenzo[d]t¡azol-6-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]pir¡d¡n-5-carboxílico (500 mg, 1,23 mmol) en MeOH (3,0 ml) se le añadió p-TsOH (58 mg, 0,31 mmol). La reacción se calentó a 80° C durante 16 h. La mezcla de la reacción se enfrió y se concentró a presión reducida. La purificación (FCC, SO 2, 0 a 50% EtOAc: DCM) proporcionó el compuesto del título (120 mg, 23,0%). MS (ESI): masa calculada para C21H13FN403S, 420.1; m/z encontrada, 420.9 [M+H]+.
Paso F: 6-(2-(4-Fluorofen¡l)-5-(h¡drox¡met¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l)benzo[d1t¡azol-2(3H)-ona. A una solución de 2-(4-fluorofen¡l)-3-(2-oxo-2,3-d¡h¡drobenzo[d]t¡azol-6-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡rid¡n-5-carbox¡lato de metilo ( 86 mg, 0,20 umol) en THF (2,0 ml) se le añadió LAH 1,0 M en THF (0,51 ml, 0,51 mmol) lentamente. La mezcla resultante se agitó durante 2 h. A la mezcla de la reacción se le añadió sal de Rochelle saturada (5,0 ml) y se agitó durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua y luego se extrajo con EtOAc (x3), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación (FCC, SO 2, 0-100% de EtOAc/DCM) produjo el compuesto del título (8,3 mg, 10%). MS (ESI): masa calculada para C20H13FN4O2S, 392.1; m/z encontrada, 393.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 8 8.14 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.66-7.55 (m, 2H), 7.44 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.11-7.00 (m, 3H), 4.86 (s, 2H).
Ejemplo 72: 6-(2-(4-Fluorofen¡l)-7-h¡drox¡-5-met¡l-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l)benzo[d1t¡azol-2(3H)-ona
Figure imgf000092_0001
Paso A: 6-(2-(4-Fluorofen¡l)-5-met¡l-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l)benzo[d1t¡azol-2(3H)-ona. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1.
Paso B: 6-(2-(4-Fluorofen¡l)-7-h¡drox¡-5-met¡l-3H-¡m¡dazo[45-b1p¡r¡d¡n-3-¡l)benzo[d1t¡azol-2(3H)-ona. A una solución de 6-(2-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡rid¡n-3-¡l)benzo[d]t¡azol-2(3H)-ona (368 mg, 0,979 mmol) en AcOH (10 ml) se le añadió mCPBA (676 mg, 3,92 mmol) y la solución resultante se calentó en un reactor de microondas a 130° C durante 10 minutos. La reacción de la mezcla se concentró a baja presión. La purificación (FCC, SiO2 , 0 a 5% de NH3 2M (MeOH):DCM) proporcionó el compuesto oxidado (48,1 mg, 12,5%). Al compuesto oxidado (37 mg, 0,094 mmol) se le añadió TFAA (0,5 ml, 3,6 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a 50° C durante 2 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se diluyó con agua (pH ajustado = 9 mediante la adición de NaOH 1N) y se extrajo con DCM/iPa (3/1). La capa de DCM/IPA se concentró a presión reducida y se añadió EtOAc (2 ml) al residuo. La solución se enfrió en un congelador, se filtró y el precipitado se lavó con EtOAc frío. El sólido resultante se secó a vacío alto para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (4,7 mg, 13%). MS (ESI): masa calculada para C20H13FN4O2S, 392.1; m/z encontrada, 393.0 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 8 7.69 (t, J=1.4 Hz, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.24 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.20 (d, J=1.3 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 2.36 (s, 3H).
Ejemplo 73: 5-í2-í3-h¡drox¡prop¡l)-5-ítr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazor4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡l)¡ndol¡n-2-ona.
Figure imgf000093_0001
Paso A: 3-í3-í2-oxo¡ndol¡n-5-¡l)-5-ítr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazor4.5-blp¡r¡d¡n-2-¡l)propanoato de metilo. Una mezcla de 5-((3-am¡no-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)¡ndol¡n-2-ona (Producto ¡ntermed¡o 46. 154 mg. 0.5 mmol). 4-oxobutanoato de met¡lo (69.6 mg. 0.6 mmol) y acetato de cobre (II) (45.4 mg. 0.25 mmol) en AcOH (4 ml) se ag¡tó a 40° C durante 4 h. La mezcla de la reacc¡ón se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con soluc¡ón saturada de NaHCO3 (3 x 30 ml). La capa orgán¡ca se secó (Na2SO4) y se concentró a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón (FCC. SO 2. EtOAc/Hexano) proporc¡onó el compuesto del título como una cera de color marrón (76 mg. 38%). MS (ESI): masa calculada para C19H15F3N4O3.404.1 m/z encontrada. 405.1 [M+H]+.
Paso B: 5-(2-(3-h¡drox¡prop¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazor4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡l)¡ndol¡n-2-ona. A 3-(3-(2-oxo¡ndol¡n-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)propanoato de met¡lo (52 mg. 0.13 mmol) en THF (2 ml) a 0° C se le añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de LAH (0.19 ml. 1 M en THF). La mezcla se ag¡tó a 0° C durante 20 m¡n y se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de MeOH (0.5 ml). La mezcla de la reacc¡ón se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con agua (2 x 20 ml). se secó (Na2SO4). se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón (f Cc . S¡O2. DCM/MeOH) proporc¡onó el compuesto del título como un sólido amar¡llo pál¡do (21 mg. 43%). MS (ESI): masa calculada para C18H15F3N4O2. 376.1 m/z encontrada. 377.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz. CDCh) 6 9.01 (s. 1H).
8.12 (d. J=8.1 Hz. 1H). 7.65 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.27-7.17 (m. 2H). 6.98 (d. J=8.1 Hz. 1H). 3.77 (t. J=5.7 Hz. 2H).
3.58 (s. 2H). 2.98 (t. J=7.0 Hz. 2H). 2.16-2.05 (m. 2H).
Ejemplo 74: 5-(2-c¡clobut¡l-5-met¡l-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡l)¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000093_0002
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C19H18N4O. 318.1; m/z encontrada. 319.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz. CDCh) 6 8.37 (s. 1H). 7.95 (d. J=8.1 Hz. 1H).
7.21 (d. J=1.9 Hz. 1H). 7.20-7.13 (m. 1H). 7.10 (d. J=8.1 Hz. 1H). 6.95 (d. J=8.2 Hz. 1H). 3.61 (s. 2H). 3.57 (td. J=9.1.
1.0 Hz. 1H). 2.68-2.52 (m. 5H). 2.32-2.14 (m. 2H). 2.09-1.88 (m. 2H).
Ejemplo 75: 5-(2-et¡l-5-met¡l-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡l)¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000093_0003
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C17H16N4O. 292.1; m/z encontrada. 293.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz. CDCh) 6 8.46 (s. 1H). 7.92 (d. J=8.1 Hz. 1H).
7.26 (m. 1H). 7.24-7.17 (m. 1H). 7.09 (d. J=8.1 Hz. 1H). 6.97 (d. J=8.1 Hz. 1H). 3.61 (s. 2H). 2.79 (q. J=7.5 Hz. 2H).
2.59 (s. 3H). 1.36 (t. J=7.5 Hz. 3H).
Ejemplo 76: 5-[2-(3-Met¡loxetan-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡ll¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000094_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C19H15F3N4O2, 388.1; m/z encontrada. 389.1 [M+Hl+. 1H NMR (500 MHz. DMSO-d6) 8 10.67 (s. 1H). 8.35 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.81 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.39 (s. 1H). 7.36-7.32 (m. 1H). 6.99 (d. J=8.1 Hz. 1H). 5.18 (d. J=5.7 Hz. 2H). 4.17 (d. J=5.8 Hz. 2H). 3.61 (s. 2H). 1.61 (s. 3H).
Ejemplo 77: 5-[2-(2-metox¡et¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡ll¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000094_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C18H15F3N4O2.376.1; m/z encontrada. 377.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz. DMSO-d6) 8 10.67 (s. 1H). 8.30 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.78 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.39 (s. 1H). 7.35-7.30 (m. 1H). 7.03 (d. J=8.1 Hz. 1H). 3.76 (t. J=6.7 Hz. 2H). 3.62 (s. 2H). 3.19 (s. 3H). 3.01 (t. J=6.7 Hz. 2H).
Ejemplo 78: 2-c¡clobut¡l-5-c¡cloprop¡l-3-( 1H-¡ndazol-5-¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000094_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Paso C del Ejemplo 38. a part¡r de 6 -c¡cloprop¡l-N2-(1H-¡ndazol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2.3-d¡am¡na (Producto ¡ntermed¡o 52). MS (ESI): masa calculada para C20H19N5.329.2; m/z encontrada. 330.1 [M+Hr. 1H NMR (400 MHz. CD3OD) 8 8.19 (s. 1H). 7.89 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.82 (s. 1H). 7.74 (d. J=8.8 Hz. 1H). 7.35 (dd. J=8.8. 1.9 Hz. 1H). 7.12 (d. J=8.3 Hz. 1H). 3.76-3.64 (m. 1H). 2.57-2.42 (m. 2H). 2.23-1.86 (m. 5H). 0.93-0.86 (m. 2H). 0.86-0.80 (m. 2H).
Ejemplo 79: 5-c¡cloprop¡l-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-2-¡soprop¡l-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000094_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Paso C del Ejemplo 38, a partir de 6 -c¡cloprop¡l-N2-(1H-indazol-5-il)piridin-2,3-diamina (Producto intermedio 52). MS (ESI): masa calculada para C19H19N5, 317.2; m/z encontrada, 318.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.20 (s, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.76 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.8 , 1.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.20-3.09 (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 0.92-0.84 (m, 2H), 0.84-0.79 (m, 2H).
Ejemplo 80: 6-[2-c¡clobut¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-3H-1,3-benzoxazol-2-ona
Figure imgf000095_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C18H13F3N4O2, 374.1; m/z encontrada, 375.0 [M+H]+.
Ejemplo 81: Azet¡d¡n-1-¡l-[3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2-¡l1metanona
Figure imgf000095_0002
Paso A: 3-(1H-¡ndazazol-5-¡l)-2-(tr¡cloromet¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na. Se añad¡ó 2,2,2-tr¡cloroacet¡m¡dato de met¡lo (106 pl, 0,853 mmol) a una soluc¡ón de N2-(1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2,3-d¡am¡na (Producto ¡ntermed¡o 47, 250 mg, 0,853 mmol) en ác¡do acét¡co (2,84 ml). La mezcla de la reacc¡ón se ag¡tó a rt durante 16 h. La soluc¡ón se neutral¡zó con NaOH 4 N y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4), se f¡ltraron y se concentraron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón (FCC, SO 2, 0-50% de EtOAc/hexanos) proporc¡onó el compuesto del título como un sól¡do blanco (266 mg, 74%). MS (ESI): masa calculada para C ^H yC ^N s , 419.0 m/z encontrada, 421.9 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 8.41 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.44 (dd, J=8.8 , 2.0 Hz, 1H).
Paso B: Azet¡d¡n-1-¡l-[3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2-¡l1metanona. A una soluc¡ón de 3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(tr¡cloromet¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na (70,0 mg, 0,166 mmol) en ACN (1,28 ml) y agua (0,427 ml) se le añad¡ó azet¡d¡na (22,4 pl, 0,333 mmol) y K2CO3 4M (0,166 m). La mezcla de la reacc¡ón se calentó a 85° C durante 18 h. La soluc¡ón se enfr¡ó, se d¡luyó con agua y se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4), se f¡ltraron y se concentraron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón (HPLC de fase ¡nversa, 5-95% de ACN en NH4OH 20 nM en agua) proporc¡onó el compuesto del título (2,10 mg, 3%). MS (ESI): masa calculada para C18H13F3N6O, 386.1; m/z encontrada, 387.0 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.43 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 4.70 (t, J=7.8 Hz, 2H), 4.15 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.42 (p, J=7.8 Hz, 2H).
Ejemplo 82: 6-[5-Am¡no-2-(4-fluorofen¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000095_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C19H12FN5OS, 377.1; m/z encontrada, 378.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 7.98 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.60 (d, J=8.7 Hz, 1H)
Ejemplo 83: 5-[2-(1-et¡lprop¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡rid¡n-3-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000096_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C20H19F3N4O, 388.2; m/z encontrada, 389.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-da) 8 10.68 (s, 1H), 8.31 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.04 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.69-2.61 (m, 1H), 1.86­ 1.75 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H), 0.75 (t, J=7.4 Hz, 6 H).
Ejemplo 84: 5-(2-Isoprop¡l-5-met¡l-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l)¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000096_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C18H18N4O, 306.1; m/z encontrada, 307.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 8 8.55 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.08 (dt, J=13.7, 6.8 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.35 (d, J=6.9 Hz, 6 H).
Ejemplo 85: 3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-N-fen¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na-2-carboxam¡da
Figure imgf000096_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 81. MS (ESI): masa calculada para C21H13F3N6O, 422.1; m/z encontrada, 423.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 9.58 (s, 1H), 8.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.60 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 1H).
Ejemplo 86: 5-c¡cloprop¡l-2-(4-fluorofen¡l)-3-( 1H-¡ndazol-5-¡l)¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡na
Figure imgf000097_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Paso C del Ejemplo 38. a part¡r de 6-c¡cloprop¡l-N2-(1H-¡ndazol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2.3-d¡am¡na (Producto ¡ntermed¡o 52). MS (ESI): masa calculada para C22H16FN5, 369.1; m/z encontrada. 370.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 88.10 (d. J=1.0 Hz. 1H). 8.00 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.73 (dd. J=1.8, 0.7 Hz. 1H). 7.59-7.48 (m. 3H). 7.30 (dd. J=8.8. 1.9 Hz. 1H). 7.12 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.01-6.93 (m. 2H). 2.19­ 2.10 (m. 1H). 0.98-0.91 (m. 4H).
Ejemplo 87: 5-(2-c¡cloprop¡l-5-met¡l-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l)¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000097_0002
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C18H16N4O. 304.1; m/z encontrada. 305.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz. CDCh) 8 7.89 (s. 1H). 7.83 (d. J=8.1 Hz. 1H).
7.39 (d. J=1.6 Hz. 1H). 7.38-7.32 (m. 1H). 7.06 (d. J=8.1 Hz. 1H). 7.01 (d. J=8.1 Hz. 1H). 3.65 (s. 2H). 2.58 (s. 3H).
1.96-1.79 (m. 1H). 1.40-1.24 (m. 2H). 1.05 (dd. J=8.2. 2.7 Hz. 2H).
Ejemplo 88 : 5-[2.5-B¡s(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000097_0003
Paso A: 5-((3-N¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)¡ndol¡n-2-ona. Una soluc¡ón de 2-cloro-3-n¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na (27 g. 120 mmol). 5-am¡no¡ndol¡n-2-ona (18 g. 120 mmol) y Et3N (24 g. 240 mmol) en THF (250 ml) se calentó a reflujo a 90° C durante 12 h. La reacc¡ón se d¡luyó con éter (200 ml) y se dejó ag¡tar durante 20 m¡n donde se formó un prec¡p¡tado. La reacc¡ón se f¡ltró y el f¡ltrado se pone en suspens¡ón con H2O y se seca en horno a 45° C para dar el compuesto deseado como un sól¡do marrón (21 g. 86%). MS (ESI): masa calculada para C14H9F3N4O3.338.1; m/z encontrada. 339.0 [M+H]+.
Paso B: 5-((3-am¡no-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)¡ndol¡n-2-ona. Se purgó una soluc¡ón de 5-((3-n¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)¡ndol¡n-2-ona (20 g. 59 mmol). 10% de Pd/C (10 g) y MeOH (1 l) en un matraz de 2 l con H2 a 20 atm de pres¡ón. La mezcla se ag¡tó a 50° C durante 16 h. La reacc¡ón se f¡ltró y la soluc¡ón resultante se concentró al vacío. El sól¡do resultante se suspend¡ó con EtOH y se secó en un horno a 45° C para dar el compuesto deseado como un sól¡do blanquec¡no (12 g. 66%). MS (ESI): masa calculada para C14H11 F3N4O. 308.1; m/z encontrada. 309.0 [M+H]+
Paso C. 5-[2.5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1¡ndol¡n-2-ona. Se ag¡tó una soluc¡ón de 5-((3-am¡no-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)¡ndol¡n-2-ona (0.10 g. 0.32 mmol) en TFA (0.25 ml. 3.2 mmol) a 70° C durante 16 h. La reacc¡ón se concentró al vacío. se d¡luyó con 1 N de NaHCO3 (20 ml). y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgán¡cas se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón (FCC. S¡O2. EtOAc/hexanos) proporc¡onó el compuesto del título (0.09 g. 70%). MS (ESI): masa calculada para C16H8F6N4O.
386.1; m/z encontrada. 387.0 [M+H]+. 1 H NMR (500 MHz. CDCla) 88.41 (d. J=8.4 Hz. 1H). 8.36 (s. 1H). 7.81 (d. J=8.4 Hz. 1H). 7.33-7.29 (m. 2H). 7.09-7.04 (m. 1H). 3.67 (s. 2H).
Ejemplo 89: 3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-2.5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b]p¡nd¡na
Figure imgf000098_0001
El compuesto del título se h¡zo en un análoga manera al Paso C del Ejemplo 88 a part¡r de N2-(1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l) p¡r¡d¡na-2,3-d¡am¡na (Producto ¡ntermed¡o 48). MS (ESI): masa calculada para C15H7F6N5, 371.1; m/z encontrada. 372.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.53 (d. J=8.4 Hz. 1H). 8.22 (d. J=0.9 Hz. 1H). 8.03 (d. J=1.9 Hz. 1H). 7.92 (d. J=8.5 Hz. 1H). 7.78 (d. J=8.8 Hz. 1H). 7.51 (dd. J=8.8.2.0 Hz. 1H).
Ejemplo 90: 2-(D¡fluoromet¡l)-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000098_0002
El compuesto del título se h¡zo en un análoga manera al Paso C del Ejemplo 88 a part¡r de N2-(1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2.3-d¡am¡na (Producto ¡ntermed¡o 48). MS (ESI): masa calculada para C15H8F5N5.353.1; m/z encontrada. 354.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz. CD3OD) 8 8.47 (d. J=8.4 Hz. 1H). 8.22 (s. 1H). 8.03 (s. 1H). 7.88 (d. J=8.4 Hz. 1H). 7.79 (d. J=8.9 Hz. 1H). 7.52 (d. J=8.8 Hz. 1H). 7.04 (t. J=52.0 Hz. 1H).
Ejemplo 91: 3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(2-t¡en¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000098_0003
El compuesto del título se h¡zo en un análoga manera al Paso C del Ejemplo 38 a part¡r de N2-(1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2.3-d¡am¡na (Producto ¡ntermed¡o 48). MS (ESI): masa calculada para C18H10F3N5S.
385.1; m/z encontrada. 386.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz. CDCl3) 8 10.64 (br s. 1H). 8.23 (d. J=8.3 Hz. 1H). 8.12 (d. J=1.0 Hz. 1H). 7.85 (dd. J=1.9. 0.7 Hz. 1H). 7.71 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.58 (d. J=8.7 Hz. 1H). 7.43 (dd. J=5.0. 1.1 Hz.
1H). 7.35 (dd. J=8.7. 1.9 Hz. 1H). 6.97 (dd. J=3.8. 1.2 Hz. 1H). 6.92 (dd. J=5.0. 3.8 Hz. 1H).
Ejemplo 92: 2-(2-Fur¡l)-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000098_0004
El compuesto del título se h¡zo en un análoga manera al Paso C del Ejemplo 38 a part¡r de N2-(1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2.3-d¡am¡na (Producto ¡ntermed¡o 48). MS (ESI): masa calculada para C18H10F3N5O.
369.1; m/z encontrada. 370.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz. CD3OD) 8 8.29 (d. J=8.3 Hz. 1H). 8.23 (d. J=1.0 Hz. 1H).
8.03-7.98 (m. 1H). 7.85-7.77 (m. 2H). 7.71 (d. J=1.6 Hz. 1H). 7.46 (dd. J=8.8. 2.0 Hz. 1H). 6.49 (dd. J=3.6. 1.8 Hz.
1H), 6.31 (d, J=3.5 Hz, 1H).
Ejemplo 93: 5-[2-(1.1-D¡fluoroet¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000099_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 88. MS (ESI): masa calculada para C17H11 F5N4O, 382.1; m/z encontrada. 383.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz. DMSO-d6) 6 10.67 (br s. 1H). 8.57 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.93 (d. J=8.4 Hz. 1H). 7.40 (s. 1H). 7.35 (dd. J=8.2. 2.1 Hz. 1H). 6.99 (d. J=8.2 Hz. 1H). 3.60 (s. 2H). 2.13 (t. J=19.4 Hz. 3H).
Ejemplo 94: 5-[2-(D¡fluoromet¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000099_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 88. MS (ESI): masa calculada para C16H9F5N4O. 368.1; m/z encontrada. 369.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz. DMSO-d6) 6 10.72 (br s. 1H). 8.56 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.93 (d. J=8.4 Hz. 1H). 7.44 (s. 1H). 7.39 (dd. J=8.2. 2.2 Hz. 1H). 7.22 (t. J=51.7 Hz. 1H). 7.04 (d. J=8.1 Hz.
1H). 3.67 (s. 2H).
Ejemplo 95: 5-(5-cloro-2-c¡cloprop¡l-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l)¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000099_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C-i/H-iaCl^O. 324.1; m/z encontrada. 325.0 [M+H1+. 1H NMR (500 MHz. DMSO-d6) 6 10.65 (s. 1H). 8.01 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.44-7.40 (m. 1H). 7.39-7.34 (m. 1H). 7.30 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.03 (d. J=8.2 Hz. 1H). 3.62 (s. 2H). 1.89-1.81 (m. 1H). 1.16-1.12 (m. 2H). 1.08-1.01 (m. 2H).
Ejemplo 96: (racém¡co)-5-[2-sec-But¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000099_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C19H17F3N4O, 374.1; m/z encontrada, 375.1 [M+H]+. 1 H NMR (500 MHz, CDCh) 8 8.22 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.36 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.85 (t, J=7.4 Hz, 3H).
Ejemplo 97: 5-[2-(2.2-D¡met¡lprop¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡rid¡n-3-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000100_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C20H19F3N4O, 388.2; m/z encontrada, 389.1 [M+H]+. 1 H NMR (500 MHz, CDCh) 8 8.28 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 0.99 (s, 9H).
Ejemplo 98: 3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-2-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000100_0002
El compuesto del título se h¡zo en un análoga manera al Paso C del Ejemplo 38 a part¡r de N2-(1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2,3-d¡am¡na (Producto ¡ntermed¡o 48). MS (ESI): masa calculada para C15H10F3N5, 317.1; m/z encontrada, 318.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CDCh) 8 10.64 (br s, 1H), 8.16 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.76 (dd, J=1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.8 , 1.9 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H).
Ejemplo 99: 5-[2-et¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000100_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C17H13F3N4O, 346.1; m/z encontrada, 347.0 [M+H1+. 1 H NMR (500 MHz, CDCh) 8 8.94 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.85 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.75 (s, 1H), 1.39 (t, J=7.5 Hz, 3H).
Ejemplo 100: (racém¡co)-3-(1H-I¡ndazol-5-¡l)-2-te
Figure imgf000101_0001
El compuesto del título se h¡zo en un análoga manera al Paso C del Ejemplo 38 a part¡r de N2-(1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2,3-d¡am¡na (Producto ¡ntermed¡o 48). MS (ESI): masa calculada para C18H14F3N5O, 373.1; m/z encontrada. 374.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8 10.49 (br s. 1H). 8.20 (d. J=8.1 Hz. 1H). 8.15 (s.
1H). 7.77 (dd. J=2.0. 0.7 Hz. 1H). 7.68 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.63 (d. J=8.7 Hz. 1H). 7.32 (dd. J=8.8. 1.9 Hz. 1H). 4.15­ 3.99 (m. 3H). 3.93-3.84 (m. 1H). 3.64-3.52 (m. 1H). 2.56-2.43 (m. 1H). 2.30-2.18 (m. 1H).
Ejemplo 101: 3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-2-¡sobut¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000101_0002
El compuesto del título se h¡zo en un análoga manera al Paso C del Ejemplo 38 a part¡r de N2-(1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2.3-d¡am¡na (Producto ¡ntermed¡o 48). MS (ESI): masa calculada para C18H16F3N5.
359.1; m/z encontrada. 360.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz. CDCh) 8 10.84 (br s. 1H). 8.20 (d. J=8.3 Hz. 1H). 8.07 (s.
1H). 7.73-7.66 (m. 2H). 7.50 (d. J=8.7 Hz. 1H). 7.27-7.21 (m. 1H). 2.71 (d. J=7.3 Hz. 2H). 2.30-2.17 (m. 1H). 0.93 (s.
3H). 0.92 (s. 3H).
Ejemplo 102: (racém¡co)-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-2-sec-but¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000101_0003
El compuesto del título se h¡zo en un análoga manera al Paso C del Ejemplo 38 a part¡r de N2-(1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l) p¡r¡d¡na-2.3-d¡am¡na (Producto ¡ntermed¡o 48). MS (ESI): masa calculada para C18H16F3N5.
359.1; m/z encontrada. 360.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz. CDCla) 8 10.79 (br s. 1H). 8.21 (dd. J=8.3. 0.7 Hz. 1H).
8.07 (d. J=1.0 Hz. 1H). 7.73-7.65 (m. 2H). 7.51 (dt. J=8.6. 0.9 Hz. 1H). 7.28-7.21 (m. 1H). 2.98-2.83 (m. 1H). 2.05­ 1.88 (m. 1H). 1.68 (ddd. J=13.7. 7.5. 6.3 Hz. 1H). 1.36 (d. J=6.9 Hz. 3H). 0.84 (t. J=7.4 Hz. 3H).
Ejemplo 103: 2-c¡clobut¡l-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000101_0004
El compuesto del título se h¡zo en un análoga manera al Paso C del Ejemplo 38 a part¡r de N2-(1H-¡ndazol 5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2,3-diamina (Producto intermedio 48). MS (ESI): masa calculada para C18H14F3N5, 357.1; m/z encontrada, 358.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 11.04 (br s, 1H), 8.23 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=2.0, 0.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1H), 3.67­ 3.56 (m, 1H), 2.68-2.55 (m, 2H), 2.26-2.13 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 2H).
Ejemplo 104: 2-c¡clopent¡l-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000102_0001
El compuesto del título se h¡zo en un análoga manera al Paso C del Ejemplo 38 a part¡r de N2-(1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2,3-d¡am¡na (Producto ¡ntermed¡o 48). MS (ESI): masa calculada para C19H16F3N5, 371.1; m/z encontrada, 372.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 11.20 (br s, 1H), 8.21 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1H), 3.20-3.06 (m, 1H), 2.14-2.00 (m, 2H), 2.00-1.79 (m, 4H), 1.66-1.51 (m, 2H).
Ejemplo 105: 2-et¡l-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000102_0002
El compuesto del título se h¡zo en un análoga manera al Paso C del Ejemplo 38 a part¡r de N2-(1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2,3-d¡am¡na (Producto ¡ntermed¡o 48). MS (ESI): masa calculada para C16H12F3N5, 331.1; m/z encontrada, 332.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 11.00 (br s, 1H), 8.22 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.43 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1H), 2.84 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.38 (t, J=7.5 Hz, 3H).
Ejemplo 106: 5-[2-c¡cloprop¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-1,3-d¡h¡drobenc¡m¡dazol-2-ona
Figure imgf000102_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C17H12F3N5O, 359.1; m/z encontrada, 360.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10.97 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.17 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.19-7.11 (m, 3H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.25-1.17 (m, 2H), 1.13-1.05 (m, 2H).
Ejemplo 107: 6-[2-c¡cloprop¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡
Figure imgf000103_0001
-1.3-benzoxazol-2-ona
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C17H11 F3N4O2, 360.1; m/z encontrada. 361.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CDCh) 8 8.04 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.64 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.39 (d. J=2.0 Hz. 1H). 7.35 (s. 1H). 7.32 (dd. J=8.2. 1.9 Hz. 1H). 7.26 (d. J=8.3 Hz. 1H). 2.00-1.91 (m. 1H). 1.42-1.36 (m. 2H). 1.22-1.15 (m. 2H).
Ejemplo 108: 2-terc-but¡l-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000103_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C18H16F3N5.359.1; m/z encontrada. 360.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz. CDCh) 8 11.00 (br s. 1H). 8.22 (d. J=8.2 Hz.
1H). 8.00 (d. J=1.1 Hz. 1H). 7.73-7.71 (m. 1H). 7.68 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.39-7.34 (m. 1H). 7.21 (dd. J=8.7. 1.9 Hz.
1H). 1.36 (s. 9H).
Ejemplo 109: 3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-2-¡soprop¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000103_0003
Método A:
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C17H14F3N5.345.1; m/z encontrada. 346.0 [M+H]+. 1 H NMR (500 MHz. CDCla) 8 10.66 (br s. 1H). 8.20 (d. J=8.7 Hz.
1H). 8.11 (d. J=1.1 Hz. 1H). 7.75 (dd. J=1.9. 0.8 Hz. 1H). 7.67 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.60-7.54 (m. 1H). 7.31 (dd. J=8.7.
1.9 Hz. 1H). 3.20-3.12 (m. 1H). 1.38 (s. 3H). 1.36 (s. 3H).
Método B:
Paso A: N2-( 1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2.3-d¡am¡na. Una soluc¡ón de 2-cloro-3-n¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na (1.0 g. 4.4 mmol) y 1H-¡ndazol-5-am¡na (0.58 g. 4.4 mmol) en DMF (22 ml) se calentó a 110°. Después de 3 h. se añad¡ó a la mezcla d¡t¡on¡to de sod¡o (3.0 g. 17.7 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a 110° C durante 5 h. La reacc¡ón se diluyó con agua (200 ml) y se ag¡tó durante 20 m¡n. El prec¡p¡tado resultante se f¡ltró y se lavó con H2O. El sólido se secó a 45° C para dar el compuesto del título como un sól¡do (0.78 g. 60%). MS (ESI): masa calculada para Cl3H10F3N5.293.1; m/z encontrada. 294.0 [M+H]+.
Paso B. 3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-2-¡soprop¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na. A una soluc¡ón de N2-(1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2.3-d¡am¡na (0.20 g. 0.68 mmol) y Cu(OAc)2 (0.06 g. 0.34 mmol) en AcOH (15 ml) se le añad¡ó ¡sobut¡raldehído (0.06 g. 0.82 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó durante 2 h. La mezcla de la reacc¡ón se concentró al vacío. se diluyó con NaOH 1N y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron (NaSO4) y se concentraron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón (FCC. S¡O2. EtOAc/hexanos) proporc¡onó el compuesto del título (0.15 g. 64%). MS (ESI): masa calculada para C17H14F3N5. 345.1; m/z encontrada. 346.0 [M+H]+. 1 H NMR (500 MHz. DMSO-d6) 8 13.45 (s. 1H). 8.33 (dt. J=8.2. 0.6 Hz. 1H). 8.24 (d.
J=1.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.82-7.70 (m, 2H), 7.48 (dd, J=8.8 , 1.9 Hz, 1H), 3.09 (dt, J=13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.26 (d, J=6.8 Hz, 6 H).
Ejemplo 110: 2-(4-fluorofen¡l)-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000104_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C20H11 F4N5, 397.1; m/z encontrada, 398.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 13.44 (br s, 1H), 8.46 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.97 (dd, J=1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.41 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H).
Ejemplo 111: 6-(5-H¡drox¡-2-fen¡l-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l)-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000104_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C19H12N4O2S, 360.1; m/z encontrada, 361.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 10.86 (br s, 1H), 8.03 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.25 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.5 Hz, 1H).
Ejemplo 112: 2-(4-fluorofen¡l)-3-(1H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000104_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C18H1 FN6, 330.1; m/z encontrada, 331.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 613.99 (br s, 1H), 8.55 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 (dd, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.42 (dd, J=8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H).
Ejemplo 113: 3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000104_0004
Se recog¡ó N2-(1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2,3-d¡am¡na (Producto ¡ntermed¡o 47, 20 mg, 0,068 mmol) en ácido trifluorometanosulfónico (0,5 ml, 5,65 mmol). Se añadió ácido 3,3,3-trifluoropropanoico (6,0 pl, 0,068 mmol) y se agitó a 120° C durante 72 h. La reacción se enfrió a 0° C, se neutralizó con NaOH 4N y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación (HPLC de fase inversa, 5-95% de ACN en 20 nM NH4OH en agua) proporcionó el compuesto del título (9,5 mg, 36%). MS (ESI): masa calculada para C16H9F6N5, 385.1; m/z encontrada, 386.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.35 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.45 (dd, J=8.9, 1.9 Hz, 1H), 3.94 (q, J=10.2 Hz, 2H).
Ejemplo 114: 2-Etox¡-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000105_0001
A una solución de N2-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2,3-diamina (Producto intermedio 47, 70 mg, 0,239 mmol) en ácido acético (0,2 ml) se le añadió tetraetilortocarbonato (1,0 ml, 4,77 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a 70° C durante 2 h. La reacción se enfrió y se concentró a presión reducida. La purificación (HPLC de fase inversa, ACN al 5-95% en NH4OH 20 nM en agua) proporcionó el compuesto del título (15 mg, 18%). MS (ESI): masa calculada para C16H12F3N5O, 347.1; m/z encontrada, 348.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.19 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=2.1, 0.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.9, 2.0 Hz, 1H), 4.70 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.46 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Ejemplo 115: 1-[3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2-¡l1c¡clopropanol
Figure imgf000105_0002
Paso A: N-(2-((1H-¡ndazol-5-¡l)am¡no)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-h¡droxic¡clopropanocarboxam¡da. Se disolvió N2-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2,3-diamina (Producto intermedio 47, 70 mg, 0,239 mmol) en DMF (0,6 ml) en un vial seco. Se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 9,5 mg, 0,24 mmol) seguido de la adición gota a gota de 1-hidroxiciclopropanocarboxilato de etilo (28,8 pl, 0,24 mmol). Esta reacción se agitó a 60° C durante 16 h. La reacción se diluyó con EtOAc y agua y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (x3). Las capas orgánicas combinadas se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El material bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa (5-95% de ACN en NH4OH 20 nM en agua, 254 nm) para proporcionar el compuesto del título (19 mg, 21%). MS (ESI): masa calculada para C17H14F3N5O2377.3, m/z encontrada 378.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.11-8.06 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.56-7.45 (m, 2H), 7.19 (d, J=7.9 Hz, 1H), 1.38-1.32 (m, 2H), 1.15-1.09 (m, 2H).
Paso B: 1-[3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2-¡l1c¡clopropanol. Se calentó N-(2-((1H-indazol-5-il)amino)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1-hidroxiciclopropanocarboxamida (21 mg, 0,056 mmol) en AcOH (0,56 ml) a 80° C durante 16 h. La reacción se diluyó con EtOAc, se neutralizó con NaOH 4 N y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (x3). Las capas orgánicas combinadas se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (5-95% de ACN en 20 nM NH4OH en agua) para proporcionar el compuesto del título (3,3 mg, 17%). MS (ESI): masa calculada para C17H12F3N5O, 359.1; m/z encontrada, 360.0 [M+H1+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.22 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.56 (dd, J=8.8 , 1.9 Hz, 1H), 1.41-1.35 (m, 2H), 1.12-1.05 (m, 2H).
Ejemplo 116: 2-(1.1-D¡fluoroet¡l)-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000106_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Paso C del Ejemplo 88. a part¡r de N2-(1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2,3-d¡am¡na. MS (ESI): masa calculada para C16H10F5N5, 367.1; m/z encontrada. 368.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.40 (d. J=8.3 Hz. 1H). 8.17 (d. J=1.1 Hz. 1H). 7.95 (dd. J=1.9, 0.8 Hz. 1H).
7.82 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.75-7.70 (m. 1H). 7.46 (dd. J=8.8 , 2.0 Hz. 1H). 2.22-2.05 (m. 3H).
Ejemplo 117: (R/S)-2-(1-fluoroet¡l)-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000106_0002
Paso A: N-(2-((1H-¡ndazol-5-¡l)am¡no)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-fluoropropanam¡da. Se d¡solv¡eron N2-(1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2,3-d¡am¡na (Producto ¡ntermed¡o 47. 25 mg. 0,085 mmol) y HATU (32 mg.
0,085 mmol) en DMF (0,26 ml) en un matraz seco bajo n¡trógeno. Se añad¡ó ác¡do 2-fluoropropano¡co (6.6 pl.
0,085 mmol) segu¡do de TEA (24 pl. 0,171 mmol). Esta reacc¡ón se ag¡tó a rt durante 16 h bajo n¡trógeno. La reacc¡ón se diluyó con EtOAc y agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (x3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se comb¡naron, se secaron (Na2SO4), se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El mater¡al bruto se pasó a la reacc¡ón s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón. MS (ESI): masa calculada para C16H13F4N5O 367.3, m/z encontrada 368.0 [M+Hl+.
Paso B: (R/S)-2-(1-Fluoroet¡l)-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na. Se recog¡ó N-(2-((1H-¡ndazol-5-¡l)am¡no)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-fluoropropanam¡da (25 mg. 0,068 mmol) en AcOH (0,68 ml) y se calentó a 80° C durante 16 h. La reacc¡ón se diluyó con EtOAc. se neutral¡zó con NaOH 4N y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (x3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se comb¡naron, se secaron (Na2SO4), se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El mater¡al bruto se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa (5-95% de ACN en NH4OH 20 nM en agua) para proporc¡onar el compuesto del título (13 mg. 55%). MS (ESI): masa calculada para C16H11 F4N5, 349.1; m/z encontrada. 350.0 [M+H]+. 1 H NMR (500 MHz. CD3OD) 8 8.36 (d. J=8.3 Hz. 1H). 8.21 (d. J=1.1 Hz.
1H). 7.99 (d. J=1.9 Hz. 1H). 7.81 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.80-7.76 (m. 1H). 7.49 (dd. J=8.8 , 1.9 Hz. 1H). 5.89-5.74 (m.
1H). 1.81 (dd. J=23.9, 6.5 Hz. 3H).
Ejemplo 118: 5-terc-but¡l-2-(4-fluorofen¡l)-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000106_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 a part¡r de 6-(terc-but¡l)-2-cloro-3-n¡trop¡r¡d¡na (Producto ¡ntermed¡o 2). MS (ESI): masa calculada para C23H20FN5, 385.2; m/z encontrada. 386.1 [M+H]+. 1 H NMR (500 MHz. DMSO-d6) 8 13.35 (s. 1H). 8.16 (s. 1H). 8.11 (d. J=8.4 Hz. 1H). 7.85 (d. J=1.5 Hz. 1H).
7.68 (d. J=8.8 Hz. 1H). 7.59-7.54 (m. 2H). 7.45 (d. J=8.4 Hz. 1H). 7.38-7.33 (m. 1H). 7.20 (t. J=8.9 Hz. 2H). 1.28 (s.
9H).
Ejemplo 119: 2-c¡clobut¡l-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-5-¡
Figure imgf000107_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C20H21N5, 331.2; m/z encontrada. 332.1 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz. CD3OD) 8 8.20 (d. J=1.0 Hz. 1H). 7.98 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.85 (dd. J=2.2. 0.6 Hz. 1H). 7.78-7.74 (m. 1H). 7.37 (dd. J=8.7. 1.9 Hz. 1H). 7.25 (d. J=8.3 Hz. 1H). 3.75­ 3.64 (m. 1H). 3.11-2.99 (m. 1H). 2.59-2.46 (m. 2H). 2.23-2.12 (m. 2H). 2.07-1.88 (m. 2H). 1.24 (d. J=7.0 Hz. 6 H).
Ejemplo 120: 2-(4-fluorofen¡l)-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-5-¡soprop¡l-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000107_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 a part¡r de 2-cloro-6-¡soprop¡l-3-n¡trop¡r¡d¡na (Producto ¡ntermed¡o 3). MS (ESI): masa calculada para C22H18FN5. 371.2; m/z encontrada. 372.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz. DMSO-d6) 8 13.37 (s. 1H). 8.17 (s. 1H). 8.11 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.89-7.86 (m. 1H). 7.69 (d. J=8.8 Hz. 1H). 7.60-7.53 (m. 2H). 7.34 (dd. J=8.7. 2.0 Hz. 1H). 7.29 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.24-7.16 (m. 2H). 3.08­ 2.98 (m. 1H). 1.20 (d. J=6.9 Hz. 6 H).
Ejemplo 121: 2-(4-fluoro-3-met¡l-fen¡l)-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000107_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C21H13F4N5.411.1; m/z encontrada. 412.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz. DMSO-d6) 8 13.42 (s. 1H). 8.45 (d. J=8.3 Hz.
1H). 8.21 (s. 1H). 7.96 (d. J=1.6 Hz. 1H). 7.87 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.75-7.70 (m. 2H). 7.41 (dd. J=8.8. 1.9 Hz. 1H).
7.27-7.20 (m. 1H). 7.15-7.05 (m. 1H). 2.18 (d. J=1.9 Hz. 3H).
Ejemplo 122: 3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(m-tol¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000107_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C21H14F3N5. 393.1; m/z encontrada. 394.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz. DMSO-d6) 8 13.41 (s. 1H). 8.45 (d. J=8.2 Hz.
1H). 8.19 (s. 1H). 7.94 (dd. J=2.0. 0.7 Hz. 1H). 7.87 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.72 (d. J=8.8 Hz. 1H). 7.59 (s. 1H). 7.41 (dd. J=8.7. 1.9 Hz. 1H). 7.29-7.16 (m. 3H). 2.24 (s. 3H).
Ejemplo 123: 3-í1H-¡ndazol-5-¡l)-2-Íp-tol¡l)-5-ítr¡fluoromet¡l)¡m¡dazor4.5-blp¡rid¡na
Figure imgf000108_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C21H14F3N5, 393.1; m/z encontrada. 394.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz. DMSO-d6) 8 13.41 (s. 1H). 8.44 (d. J=8.3 Hz.
1H). 8.19 (s. 1H). 7.94 (d. J=1.6 Hz. 1H). 7.85 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.72 (d. J=8 . 8 Hz. 1H). 7.51-7.46 (m. 2H). 7.40 (dd. J=8.8. 1.9 Hz. 1H). 7.21-7.13 (m. 2H). 2.28 (s. 3H).
Ejemplo 124: 3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(4-p¡r¡d¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000108_0002
Paso A: N-(2-((1H-¡ndazol-5-¡l)am¡no)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)¡son¡cot¡nam¡da. A una soluc¡ón de cloruro de ¡son¡cot¡noílo (35 mg. 0.247 mmol) en DMF (1.0 ml) se le añad¡ó N2-(1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2.3-d¡am¡na (Producto ¡ntermed¡o 47. 69 mg. 0.235 mmol) y DIEA (0.16 ml. 1.18 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a rt durante 5 h. La reacc¡ón se diluyó con EtOAc y agua y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (x3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se comb¡naron. se secaron (Na2SO4). se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El mater¡al bruto se pasó a la s¡gu¡ente reacc¡ón s¡n pur¡f¡cac¡ón. MS (ESI): masa calculada para C19H13F3N6O 398.4. m/z encontrada 399.0 [M+H]+.
Paso B: 3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(4-p¡r¡d¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na. Se recog¡ó N-(2-((1H-¡ndazol-5-¡l)am¡no)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)¡son¡cot¡nam¡da (45 mg. 0.113 mmol) en AcOH (3.0 ml) y se calentó a 80° C durante 16 h. La reacc¡ón se diluyó con EtOAc. se neutral¡zó con NaOH 4N y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (x3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se comb¡naron. se secaron (Na2SO4). se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El mater¡al bruto se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa (5-95% de ACN en 20 nM NH4OH en agua) para proporc¡onar el compuesto del título (6.5 mg. 15%). MS (ESI): masa calculada para C19H11 F3N6.
380.1; m/z encontrada. 381.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz. CD3OD) 8 7.77-7.72 (m. 2H). 7.61 (d. J=8.3 Hz. 1H).
7.36 (d. J=0.9 Hz. 1H). 7.13 (d. J=1.9 Hz. 1H). 7.05 (d. J=8.3 Hz. 1H). 6.95-6.91 (m. 1H). 6.83-6.78 (m. 2H). 6.62 (dd. J=8.8. 1.9 Hz. 1H).
Ejemplo 125: 5-c¡cloprop¡l-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-bl p¡r¡d¡na
Figure imgf000108_0003
Se ag¡tó una soluc¡ón de 6-c¡cloprop¡l-N2-(1H-¡ndazol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2.3-d¡am¡na (Producto ¡ntermed¡o 52. 58 mg. 0.22 mmol) en TFA (0.17 ml. 2.2 mmol) a 70° C durante 7 h. La reacc¡ón se diluyó con EtOAc y agua y el pH se neutral¡zó con NaOH 4N. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (x 3) y las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por HPLc de fase ¡nversa (5-95% de ACN en 20 nM NH4OH en agua) para dar el compuesto del título (10 mg. 13%). MS (ESI): masa calculada para C17H12F3N5.
343.1; m/z encontrada. 344.0 [M+H]+. 1 H NMR (500 MHz. CD3OD) 8 8.20 (s. 1H). 8.10 (d. J=8.5 Hz. 1H). 7.94 (d. J=1.8 Hz. 1H). 7.74 (d. J=8 . 8 Hz. 1H). 7.43 (dd. J=8.8.2.0 Hz. 1H). 7.35 (d. J=8.5 Hz. 1H). 2.20-2.12 (m. 1H). 0.98­ 0.92 (m. 2H). 0.89-0.84 (m. 2H).
Ejemplo 126: 3-í1H-¡ndazol-5-¡l)-N.N-d¡met¡l-5-ítr¡fluoromet¡l)¡m¡dazor4.5-blp¡r¡d¡n-2-carboxam¡da
Figure imgf000109_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 128. MS (ESI): masa calculada para C17H13F3N6O, 374.1; m/z encontrada. 375.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz. CD3OD) 8 8.42 (d. J=8 . 6 Hz. 1H). 8.21 (s.
1H). 7.99 (d. J=2.0 Hz. 1H). 7.87 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.75 (d. J=8 . 6 Hz. 1H). 7.54 (dd. J=8.9. 2.0 Hz. 1H). 3.07 (s. 3H).
3.01 (s. 3H).
Ejemplo 127: 3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-N-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-2-carboxam¡da
Figure imgf000109_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 128. MS (ESI): masa calculada para C16H11 F3N6O. 360.1; m/z encontrada. 361.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz. CD3OD) 8 8.42 (d. J=8.4 Hz. 1H). 8.18 (s.
1H). 7.89 (d. J=1.8 Hz. 1H). 7.84 (d. J=8.4 Hz. 1H). 7.71 (d. J=8.7 Hz. 1H). 7.49-7.40 (m. 1H). 2.88 (s. 3H).
Ejemplo 128: N-c¡cloprop¡l-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-2-carboxam¡da
Figure imgf000109_0003
A una soluc¡ón de 3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(tr¡cloromet¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡na (Ejemplo 81. producto del Paso A. 50.0 mg. 0.119 mmol) en Dm F (0.743 ml) se añad¡ó h¡drox¡benzotr¡azol (19.3 mg. 0.143 mmol) y TEA gota a gota (49.6 pl. 0.357 mmol). Esta soluc¡ón se calentó a 60° C durante 45 m¡n. Se añad¡ó c¡cloprop¡lam¡na (25.0 pl. 0.357 mmol) y la soluc¡ón se ag¡tó a 70° C durante 3 h. La soluc¡ón se enfr¡ó. se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). La capa orgán¡ca comb¡nada se secó (Na2SO4). se f¡ltró y se concentró al vacío. El mater¡al bruto se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa (5-95% de ACN en 20 nM NH4OH en agua) para proporc¡onar el compuesto del título (8.40 mg. 18%). MS (ESI): masa calculada para C18H13F3N6O. 386.1; m/z encontrada. 387.0 [M+H]+. 1 H NMR (500 MHz. CD3OD) 8 8.42 (dd. J=8.5. 0.7 Hz. 1H). 8.19 (d. J=1.0 Hz. 1H). 7.90 (dd. J=2.0. 0.8 Hz. 1H). 7.84 (d. J=8.4 Hz. 1H). 7.72 (dt. J=8.8. 0.9 Hz. 1H). 7.45 (dd. J=8.8. 1.9 Hz. 1H). 2.82-2.74 (m. 1H). 0.82-0.74 (m. 2H). 0.66-0.60 (m. 2H).
Ejemplo 129: 3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-2-metox¡-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000109_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 114. MS (ESI): masa calculada para C15H10F3N5O, 333.1; m/z encontrada, 334.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.18 (s, 1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.73 (d, J=8 . 8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.9, 2.0 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H).
Ejemplo 130: N-et¡l-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluorometil)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-am¡na
Figure imgf000110_0001
Se colocó N2-(1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2,3-d¡am¡na (Producto ¡ntermed¡o 47, 30 mg, 0,102 mmol) en THF (1,0 ml) en un matraz seco bajo una atmósfera de n¡trógeno. Se añad¡ó ¡sot¡oc¡anato de etilo (9,0 pl, 0,102 mmol) segu¡do de d¡c¡clohex¡l carbod¡¡m¡da (42 mg, 0,205 mmol). Esto se calentó a 65° C durante 16 h. La reacc¡ón se diluyó con EtOAc y agua y se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4), se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El mater¡al bruto se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa (5-95% de Ac N en 20 nM NH4OH en agua) para proporc¡onar el compuesto del título (1,9 mg, 5%). MS (ESI): masa calculada para C16H13F3N6, 346.1; m/z encontrada, 347.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.21 (s, 1H), 7.94 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8 . 8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.8 , 1.9 Hz, 1H), 3.50 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Ejemplo 131: N-c¡clohex¡l-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2-am¡na
Figure imgf000110_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 130. MS (ESI): masa calculada para C20H19F3N6, 400.2; m/z encontrada, 401.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.20 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=2.0, 0.7 Hz, 1H), 7.78 (dt, J=8.8 , 1.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.8 , 1.9 Hz, 1H), 3.92-3.83 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.51-1.37 (m, 2H), 1.37-1.25 (m, 2H), 1.24-1.11 (m, 1H).
Ejemplo 132: 6-[2-c¡clobut¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000110_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C18H13F3N4OS, 390.1; m/z encontrada, 391.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12.23 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.40 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.71-3.60 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 2H), 2.18-2.09 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 1H).
Ejemplo 133: 6-(2-c¡clobut¡l-5-met¡l-7-morfol¡no-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡l)-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000111_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 62. MS (ESI): masa calculada para C22H23N5O2S, 421.2; m/z encontrada. 422.1 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz. CDCla) 8 7.27 (s. 1H). 6.94 (dd. J=8.3, 2.1 Hz. 1H). 6.84 (d. J=8.3 Hz. 1H). 6.36 (s. 1H). 4.12 (q. J=7.2 Hz. 1H). 4.0 (s. 4H). 3.49-3.32 (m. 1H). 2.61-2.44 (m.
4H). 2.16-2.05 (m. 2H). 1.93 (dt. J=18.0. 9.5 Hz. 2H). 1.66-1.42 (m. 4H).
Ejemplo 134: 6-[2.5-B¡s(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡ll-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000111_0002
Método A:
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 88.
Método B:
Paso A: 6-((3-Am¡no-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)benzo[dlt¡azol-2(3H)-ona. Una soluc¡ón de 2-cloro-3-n¡tro-6 -(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na (2.0 g. 8.8 mmol) y 6-am¡nobenzo[d]t¡azol-2(3H)-ona (1.5 g. 8.8 mmol) en DMF (40 ml) se calentó a 110° C. Después de 3 h. se añad¡ó d¡t¡on¡to de sod¡o (6.1 g. 35.3 mmol) a la mezcla y se dejó en ag¡tac¡ón a 110° C durante 5 h. La reacc¡ón se diluyó con agua (320 ml) y se dejó ag¡tar durante 20 m¡n donde se formó un prec¡p¡tado. La reacc¡ón se f¡ltró y el sólido se lavó con H2O y se secó en horno a 45° C para dar el compuesto deseado como un sól¡do (2.6 g. 90%). MS (ESI): masa calculada para ChHgFa^OS. 326.05 m/z encontrada. 327.0 [M+Hl+.
Paso B: 6-(2.5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡l)benzo[dlt¡azol-2(3H)-ona. Se ag¡tó una soluc¡ón de 6-((3-am¡no-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)benzo[d]t¡azol-2(3H)-ona (2.5 g. 7.7 mmol) en TFA (40 ml) a 70° C durante 16 h. La reacc¡ón se concentró al vacío. se diluyó con NaHCO3 saturado (200 ml) y se extrajo con EtOAc (150 ml x 3). Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón (FCC. S¡O2. EtOAc/hexanos) proporc¡onó el compuesto del título (1.7 g. 55%). MS (ESI): masa calculada para C15H6F6N4OS. 404.0; m/z encontrada. 404.9 [M+Hr. 1H NMR (500 MHz. DMSO-d6) 12.32 (s. 1H).
8.72 (d. J=8.4 Hz. 1H). 8.04 (d. J=8.4 Hz. 1H). 7.96 (d. J=2.1 Hz. 1H). 7.59 (dd. J=8.5. 2.1 Hz. 1H). 7.35 (d. J=8.5 Hz. 1H).
Ejemplo 135: 6-(2-c¡cloprop¡l-7-met¡l-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡n-3-¡l)-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000112_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C17H14N4OS, 322.1; m/z encontrada. 323.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 8 11.01 (s. 1H). 8.17 (d. J=5.0 Hz.
1H). 7.51 (d. J=2.1 Hz. 1H). 7.24 (dd. J=8.4. 2.1 Hz. 1H). 7.07 (dd. J=5.0. 0.8 Hz. 1H). 7.00 (d. J=8.3 Hz. 1H). 2.67 (s.
3H). 1.89-1.82 (m. 1H). 1.36-1.31 (m. 2H). 1.09-1.02 (m. 2H).
Ejemplo 136: 6-(2-c¡cloprop¡l-5-met¡l-7-morfol¡no-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l)-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000112_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 62. MS (ESI): masa calculada para C21H21N5O2S. 407.1; m/z encontrada. 408.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz. DMSO-d6) 8 12.14 (s. 1H). 7.78 (d. J=2.0 Hz. 1H). 7.38 (dd. J=8.6.2.1 Hz. 1H). 7.30 (d. J=8.4 Hz. 1H). 6.43 (s. 1H). 3.77 (s. 8 H). 2.31 (s. 3H). 1.83-1.72 (m.
1H). 1.06-0.99 (m. 2H). 0.97-0.88 (m. 2H).
Ejemplo 137: 5-cloro-2-c¡clobut¡l-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-7-met¡l-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000112_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C1sH16ClN5. 337.1; m/z encontrada. 338.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz. CDCla) 8 11.14 (br s. 1H). 8.02 (s. 1H). 7.61 (dd. J=2.0. 0.7 Hz. 1H). 7.41 (d. J=8.7 Hz. 1H). 7.14 (dd. J=8.7. 1.9 Hz. 1H). 7.11 (d. J=1.0 Hz. 1H). 3.61-3.49 (m.
1H). 2.74 (d. J=0.7 Hz. 3H). 2.66-2.53 (m. 2H). 2.19-2.08 (m. 2H). 1.99-1.87 (m. 2H).
Ejemplo 138: 3-(7-Bromo-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-c¡clobut¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000112_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C^H-iaBrFaNs, 435.0; m/z encontrada, 436.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 13.89 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.34 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.72-3.61 (m, 1H), 2.56-2.43 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H).
Ejemplo 139: 5-[5-Met¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1pir¡d¡n-3-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000113_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 88. MS (ESI): masa calculada para C16H1 F3N4O, 332.1; m/z encontrada, 333.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 8 8.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.02 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.63 (s, 3H).
Ejemplo 140: 5-[2-c¡cloprop¡l-5-(d¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000113_0002
Paso A: 5-((6-(D¡fluoromet¡l)-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)¡ndol¡n-2-ona. Se calentó a reflujo a 90° C durante 3 h una mezcla de 2-cloro-6-(d¡fluoromet¡l)-3-n¡trop¡r¡d¡na (Producto ¡ntermed¡o 48, producto del Paso E, 1,8 ml, 1,0 M en benceno, 1,8 mmol), 5-am¡no¡ndol¡n-2-ona (330 mg, 2,16 mmol) y DIEA (0,62 ml, 3,6 mmol) en EtOH (10 ml). La reacc¡ón se enfr¡ó y se formó un prec¡p¡tado. La mezcla se f¡ltró y el prec¡p¡tado se lavó con EtOH frío. El sól¡do se secó a vacío alto para dar el compuesto del título como un sól¡do marrón (510 mg, 88 %). MS (ESI): masa calculada para C14H10F2N4O3, 320.1; m/z encontrada, 321.0 [M+H]+.
Paso B: 5-((3-Am¡no-6-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)¡ndol¡n-2-ona. Una mezcla de 5-((6-(d¡fluoromet¡l)-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)¡ndol¡n-2-ona (510 mg, 1,6 mmol), Pd/C al 10% (54 mg) en EtOH (13 ml) y THF (13 ml) en un matraz de 100 ml se colocó en un globo de H2 y se ag¡tó durante 16 h. La reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡te® y la soluc¡ón resultante se concentró al vacío para dar el compuesto deseado en forma de un sól¡do gr¡s (464 mg, 100%). MS (ESI): masa calculada para C14H12F2N4O, 290.1 m/z encontrada, 291.0 [M+H]+.
Paso C. 5-(2-C¡cloprop¡l-5-(d¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l)¡ndol¡n-2-ona. A una soluc¡ón de 5-((3-am¡no-6-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)¡ndol¡n-2-ona (0,10 g, 0,34 mmol) y Cu(OAc)2 (0,03 g, 0,17 mmol) en AcOH (5,8 ml) se añad¡ó c¡clopropanocarboxaldehído (39 pl, 0,52 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó durante 1 h, luego se basificó con NaOH al 15% (6 ml). La mezcla de la reacc¡ón se diluyó con agua (45 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón (FCC, S¡O2, EtOAc/hexanos) proporc¡onó el compuesto del título (88 mg, 75%). MS (ESI): masa calculada para C18H14F2N4O, 340.1; m/z encontrada, 341.1 [M+H1+. 1 H NMR (500 MHz, CDCla) 8 8.33 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.45-7.31 (m, 2H), 7.07 (dd, J=8.1, 0.7 Hz, 1H), 6.63 (t, J=55.6 Hz, 1H), 3.74-3.61 (m, 2H), 1.99-1.83 (m, 1H), 1.45-1.33 (m, 2H), 1.13 (dd, J=8.2, 2.8 Hz, 2H).
Ejemplo 141: 5-[5-(D¡fluoromet¡l)-2-¡soprop¡l-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡ll¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000114_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 140. MS (ESI): masa calculada para C18H16F2N4O, 342.1; m/z encontrada. 343.0 [M+Hl+. 1H NMR (500 MHz. CDCla) 8 8.48 (s. 1H). 8.16 (d. J=8.2 Hz.
1H). 7.60 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.25-7.22 (m. 1H). 7.05 (dd. J=8.1. 0.6 Hz. 1H). 6.63 (t. J=55.5 Hz. 1H). 3.66 (s. 2H).
3.19-3.09 (m. 1H). 1.37 (d. J=6.8 Hz. 6 H).
Ejemplo 142: 6-[5-Met¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡ll-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000114_0002
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al Ejemplo 88. MS (ESI): masa calculada para C15H9F3N4OS. 350.0; m/z encontrada. 351.0 [M+H]+. 1 H NMR (500 MHz. CDCl3) 8 9.41 (s. 1H). 8.15 (d. J=8.3 Hz.
1H). 7.49 (d. J=2.1 Hz. 1H). 7.32-7.28 (m. 2H). 7.15 (d. J=8.4 Hz. 1H). 2.67 (s. 3H).
Ejemplo 143: 6-(2-c¡cloprop¡l-5-met¡l-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡l)-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000114_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C17H14N4OS. 322.1; m/z encontrada. 323.0 [M+Hr. 1 H NMR (500 MHz. DMSO-d6) 8 12.18 (s. 1H). 7.87-7.81 (m. 2H).
7.44 (dd. J=8.4. 2.2 Hz. 1H). 7.33 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.11 (d. J=8.2 Hz. 1H). 2.45 (s. 3H). 1.89-1.78 (m. 1H). 1.15­ 1.08 (m. 2H). 1.05-0.97 (m. 2H).
Ejemplo 144: 6-(2-Isoprop¡l-5-met¡l-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡l)-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000114_0004
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C17H16N4OS. 324.1; m/z encontrada. 325.0 [M+Hr. 1H NMR (500 MHz. DMSO-d6) 8 12.19 (s. 1H). 7.92 (d. J=8.1 Hz.
1H). 7.80 (d. J=2.1 Hz. 1H). 7.38 (dd. J=8.4. 2.2 Hz. 1H). 7.31 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.14 (d. J=8.1 Hz. 1H). 3.07-2.97 (m. 1H). 2.45 (s. 3H). 1.23 (d. J=6.8 Hz. 6 H).
Ejemplo 145: 6-(2-c¡clobut¡l-5-met¡l-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡l)-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000115_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C18H16N4OS, 336.1; m/z encontrada. 337.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz. DMSO-d6) 8 12.17 (s. 1H). 7.94 (d. J=8.1 Hz.
1H). 7.72 (dd. J=1.9. 0.7 Hz. 1H). 7.34-7.26 (m. 2H). 7.14 (d. J=8.1 Hz. 1H). 3.63-3.52 (m. 1H). 2.45 (s. 3H). 2.44­ 2.37 (m. 2H). 2.15-2.05 (m. 2H). 2.00-1.90 (m. 1H). 1.90-1.80 (m. 1H).
Ejemplo 146: 5-[2-(1.1-D¡fluoroet¡l)-5-met¡l-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡ll¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000115_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 88. MS (ESI): masa calculada para C17H14F2N4O. 328.1; m/z encontrada. 329.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz. CDCla) 8 8.17 (s. 1H). 8.04 (d. J=8.2 Hz.
1H). 7.34-7.27 (m. 2H). 7.20 (d. J=8.3 Hz. 1H). 6.99-6.91 (m. 1H). 3.62 (s. 2H). 2.62 (s. 3H). 2.19 (t. J=18.9 Hz. 3H).
Ejemplo 147: 2-c¡cloprop¡l-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-5-met¡l-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000115_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C17H15N5. 289.1; m/z encontrada. 290.1 [M+H]+. 1 H NMR (500 MHz. CDCla) 8 12.06 (s. 1H). 7.97 (t. J=1.0 Hz. 1H).
7.91 (d. J=8.1 Hz. 1H). 7.74 (d. J=1.9 Hz. 1H). 7.35-7.26 (m. 2H). 7.13 (d. J=8.2 Hz. 1H). 2.83-2.53 (m. 3H). 1.80 (s.
1H). 1.48-1.21 (m. 2H). 1.12-0.89 (m. 2H).
Ejemplo 148: 3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-2-¡soprop¡l-5-met¡l-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000115_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C17H17N5.291.1; m/z encontrada. 292.1 [M+Hr. 1 H NMR (500 MHz. CDCh) 8 11.75 (s. 1H). 8.03-7.98 (m. 2H). 7.66 (dd. J=1.9. 0.8 Hz. 1H). 7.35 (d. J=8.5 Hz. 1H). 7.21-7.18 (m. 1H). 7.15 (d. J=8.2 Hz. 1H). 3.11-2.99 (m. 1H). 2.65 (s.
3H). 1.33 (d. J=6.9 Hz. 6 H).
Ejemplo 149: 2-c¡clobut¡l-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-5-met¡l-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000116_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C18H17N5, 303.1; m/z encontrada. 304.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz. CDCh) 8 12.29 (s. 1H). 8.04 (d. J=8.1 Hz. 1H).
7.93 (d. J=1.0 Hz. 1H). 7.56 (dd. J=1.9. 0.8 Hz. 1H). 7.22 (dd. J=8.7. 1.0 Hz. 1H). 7.17 (d. J=8.1 Hz. 1H). 7.08 (dd. J=8.7. 1.8 Hz. 1H). 3.60-3.50 (m. 1H). 2.69 (s. 3H). 2.66-2.52 (m. 2H). 2.15 (dddd. J=11.9. 9.5. 6.5. 4.2 Hz. 2H). 2.03­ 1.86 (m. 2H).
Ejemplo 150: 6-[2-(1.1-D¡fluoroet¡l)-5-met¡l-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡ll-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000116_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 88. MS (ESI): masa calculada para C16H12F2N4OS. 346.1; m/z encontrada. 347.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz. CDCla) 8 10.28 (s. 1H). 8.10 (d. J=8.2 Hz.
1H). 7.49 (d. J=2.0 Hz. 1H). 7.28-7.22 (m. 2H). 7.00 (d. J=8.5 Hz. 1H). 2.69 (s. 3H). 2.20 (t. J=18.9 Hz. 3H).
Ejemplo 151: 3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-5-met¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000116_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 88. MS (ESI): masa calculada para C15H10F3N5.317.1; m/z encontrada. 318.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz. CDCla) 8 11.10 (s. 1H). 8.17 (d. J=8.3 Hz. 1H).
8.08 (d. J=1.0 Hz. 1H). 7.79 (d. J=1.8 Hz. 1H). 7.48-7.43 (m. 1H). 7.35-7.29 (m. 2H). 2.67 (s. 3H).
Ejemplo 152: 2-(1.1-D¡fluoroet¡l)-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-5-met¡l-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000116_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 88. MS (ESI): masa calculada para C16H13F2N5.
313.1; m/z encontrada. 314.0 [M+Hr. 1H NMR (400 MHz. CDCh) 8 11.18 (s. 1H). 8.10 (d. J=8.2 Hz. 1H). 8.03 (d. J=1.0 Hz. 1H). 7.80-7.76 (m. 1H). 7.41-7.37 (m. 1H). 7.34-7.30 (m. 1H). 7.25 (d. J=8.4 Hz. 1H). 2.66 (s. 3H). 2.17 (t. J=18.8 Hz. 3H).
Ejemplo 153: 5-[5-(D¡fluoromet¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡ll¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000117_0001
Una soluc¡ón de 5-((3-am¡no-6-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)¡ndol¡n-2-ona (Producto ¡ntermed¡o 48. producto del Paso G. 0.10 g. 0.34 mmol) en TFA (0.40 ml. 5.2 mmol) se ag¡tó a 80° C durante 16 h. La reacc¡ón se concentró al vacío. se diluyó con NaHCO3 saturado acuoso (5 ml). y se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron (Na2SO4). se f¡ltraron y se concentraron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón (FCC. S¡O2. EtOAc/hexanos) proporc¡onó el compuesto del título (19 mg. 15%). MS (ESI): masa calculada para C16H9F5N4O.
368.1; m/z encontrada. 369.0 [M+Hl+. 1H NMR (500 MHz. CDCla) 8 8.39 (d. J=8.4 Hz. 1H). 8.21 (s. 1H). 7.78 (d. J=8.4 Hz. 1H). 7.34-7.28 (m. 2H). 7.07 (d. J=8.9 Hz. 1H). 6.64 (t. J=55.2 Hz. 1H). 3.68 (s. 2H).
Ejemplo 154: 5-[2-(1-D¡fluoroet¡l)-5-(d¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡ll¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000117_0002
El Ejemplo 154 se preparó de manera análoga al ejemplo 153. MS (ESI): masa calculada para C1-5H12F4N4O. 364.1; m/z encontrada. 365.0 [M+H]+. 1 H NMR (500 MHz. CDCla) 8 8.30 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.72 (d. J=8.3 Hz. 2H). 7.37-7.29 (m. 2H). 7.02 (d. J=8.9 Hz. 1H). 6.63 (t. J=55.3 Hz. 1H). 3.66 (s. 2H). 2.21 (t. J=19.0 Hz. 3H).
Ejemplo 155: 2-(4-fluorofen¡l)-3-(1H-¡ndol-5-¡l)-5-met¡lsulfan¡l-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000117_0003
El Ejemplo 155 se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C21H15FN4S.
374.1; m/z encontrada. 375.0 [M+Hr. 1 H NMR (400 MHz. DMSO-d6) 8 2.41 (s. 3H) 6.51 (t. J=2.1 Hz. 1H) 7.08 (dd. J=8.6.2.1 Hz. 1H) 7.14-7.21 (m. 2H) 7.24 (d. J=8.6 Hz. 1H) 7.49 (t. J=2.8 Hz. 1H) 7.53 (d. J=8.6 Hz. 1H) 7.55-7.60 (m. 2H) 7.62 (d. J=2.1 Hz. 1H) 8.06 (d. J=8.6 Hz. 1H) 11.42 (br s. 1H).
Ejemplo 156: 3-(1 H-¡ndazol-5-¡l)-2-fen¡l-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-5-ol
Figure imgf000117_0004
Se calentó una solución de 6-cloro-5-nitropiridin-2(1H)-ona (Producto intermedio 4, 150 mg, 0,86 mmol) y 1H-indazol-5-amina (115 mg, 0,86 mmol) en DMF (2,5 ml). a 100° C durante 3 h. Se añadió benzaldehído (90 mg, 0,86 mmol) a la mezcla y la reacción se dejó agitar durante 30 min seguido de la adición de ditionito de sodio (150 mg, 0,86 mmol). Después de 12 h a 100° C, la reacción se dejó enfriar, se diluyó con EtOAc (100 ml), y se lavó con H2O (50 ml x 3). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. La purificación (FCC, SO 2, EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del título (25 mg, 10%). MS (ESI): masa calculada para C19H13N5O, 327.1; m/z encontrada, 328.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 13.33 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 4H), 6.62 (d, J=8.5 Hz, 1H).
Ejemplo 157: 2-c¡cloprop¡l-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-5-metox¡-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000118_0001
Paso A: 2-c¡cloprop¡l-3-(1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-¡ndazol-5-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-5(4H)-ona. A una solución de 5-amino-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-5-il)amino)piridin-2(1H)-ona (Producto intermedio 49, 350 mg, 0,94 mmol) en DMF (12,0 ml) se le añadió ciclopropanocarbaldehído (0,24 ml, 1,8 mmol) y ditionito de sodio (538 mg, 2,83 mmol). La mezcla resultante se calentó a 85° C durante 1 hora. La reacción se dejó enfriar, se diluyó con EtOAc y se lavó con H2O. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró en DCM para dar el compuesto del título (225 mg, 56%). MS (ESI): masa calculada para C22H2/N 5O2S¡, 421.6; m/z encontrada, 422.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10.57 (s, 1H), 8.40­ 8.29 (m, 1H), 8.14-8.06 (m, 1H), 8.06-7.98 (m, 1H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.64 (dt, J=8.8 , 2.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.71-3.58 (m, 2H), 1.83 (ddd, J=13.0, 6.8 , 3.3 Hz, 1H), 1.14 (ddd, J=6.2, 3.8, 2.1 Hz, 2H), 0.99 (ddd, J=8.3, 6.3, 3.4 Hz, 2H), 0.96-0.86 (m, 2H), 0.06-0.01 (s, 9H).
Paso B: 2-c¡cloprop¡l-5-metox¡-3-(1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-¡ndazol-5-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na. A una solución de 2-ciclopropil-3-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5(4H)-ona (215 mg, 0,51 mmol) en DMF (6,0 ml) se le añadió hidruro de litio (10,6 mg, 1,53 mmol) en porciones a 0° C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Se añadió yoduro de metilo (0,07 ml, 1,12 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0° C durante otros 10 minutos y luego se calentó a rt y se agitó durante 3 h. La mezcla de la reacción se inactivó con NH4Cl saturado acuoso y se diluyó con EtOAc y agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación (FCC, SO 2, Hex/EtOAc) proporcionó el compuesto del título (72 mg, 32%). MS (ESI): masa calculada para C23H2gN5O2S¡, 435.6 m/z encontrada, 436.6 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8.38 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=2.0, 0.7 Hz, 1H), 8.07 (dt, J=8.8 , 0.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.8 , 1.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.72-3.63 (m, 2H), 1.94 (tt, J=8.2, 4.8 Hz, 1H), 1.24-1.15 (m, 2H), 1.06 (m, J=8.2, 6.6 , 3.7 Hz, 2H), 1.00-0.86 (m, 2H), 0.03--0.04 (m, 9H).
Paso C: 2-c¡cloprop¡l-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-5-metox¡-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na. A una solución de 2-ciclopropil-5-metoxi-3-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (70 mg, 0,16 mmol) en DCM (1,0 ml) se la añadió TFA (1,0 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El solvente se concentró al vacío para dar el producto intermedio (5-(2-ciclopropil-5-metoxi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-1H-indazol-1-il)metanol que fue disuelto adicionalmente en 2M NH3 en metanol. Después de agitar la mezcla durante otros 30 minutos, el solvente se concentró al vacío y el residuo bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa usando una columna XBridge 18C (5 pm, 100 x 4,6 mm), fase móvil de ACN al 10-100% en NH4OH 20 mM, para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (24 mg, 48%). MS (ESI): masa calculada para C17H15N5O, 305.1; m/z encontrada, 306.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 13.41 (br s, 1H), 8.22 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.50 (dd, J=8.8 , 1.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.91-1.79 (m, 1H), 1.13-1.07 (m, 2H), 1.00-0.92 (m, 2H).
Ejemplo 158: 6-[2-Et¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-3H-1.3-benzoxazol-2-ona
Figure imgf000118_0002
Paso A: N-(2-((2-Oxo-2.3-d¡h¡drobenzo[d1oxazol-6-¡l)am¡no)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-carboxamida. Se trató una soluc¡ón de 6-((3-am¡no-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)benzo[d1oxazol-2(3H)-ona (Producto ¡ntermed¡o 58. 50 mg. 0.16 mmol) y Et3N (0.045 mmol. 0.32 mmol) en DCM a 0° C con cloruro de tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-carbon¡lo (26 mg. 0.18 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a rt durante 2 h. La mezcla se lavó con agua y la capa orgán¡ca se secó (MgSO4). La pur¡f¡cac¡ón (FCC. S¡O2. con un grad¡ente del 0 al 45% de acetato de et¡lo/hexanos) proporc¡onó el compuesto del título (32 mg. 46%).
Paso B: 6-[2-et¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-3H-1.3-benzoxazol-2-ona. Se calentó una soluc¡ón de N-(2-((2-oxo-2.3-d¡h¡drobenzo[d1oxazol-6-¡l)am¡no)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-carboxam¡da (321 mg. 0.76 mmol) en ác¡do prop¡ón¡co (1 ml) a 100° C durante 1 h. A la mezcla de la reacc¡ón se le añad¡ó HCl (0.0046 ml. 0.15 mmol) y la reacc¡ón se calentó ad¡c¡onalmente a 100° C durante 1 h. La reacc¡ón se ¡nact¡vó con NaHCO3 y se extrajo con DCM. La capa orgán¡ca se separó. se secó (MgSO4). se f¡ltró y los solventes se evaporaron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón (cromatografía de fase ¡nversa. 75% [25 mM NH4HCO31 -25% [ACN: MeOH 1:11a 38% [25 mM NH4HCO31 -62% [ACN: MeOH 1:11) proporc¡onó el compuesto del título en lugar del p¡rano deseado (3.26 mg. 1.2%). Ms (ESI): masa calculada para C16H11 F3N4O2. 348.1; m/z encontrada. 349.0 [M+H1+. 1 H NMR (300 MHz. DMSO-d6): 8 11.99 (br s. 1H). 8.31 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.78 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.63 (s.
1H). 7.41-7.17 (m. 2H). 2.78 (d. J=7.5 Hz. 2H). 1.27 (t. J=7.5 Hz. 3H).
Ejemplo 159: 6-[2-Isoprop¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-3H-1.3-benzoxazol-2-ona
Figure imgf000119_0001
Una soluc¡ón de 6-((3-am¡no-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)benzo[d1oxazol-2(3H)-ona (Producto ¡ntermed¡o 58. 100 mg. 0.32 mmol) y cloruro de ¡sobut¡r¡lo (0.037 ml. 0.35 mmol) en tolueno (4 ml) se calentó a 100° C durante 2 h. La reacc¡ón se trató con HCl (15 pl) y se calentó a 120° C durante 2 h. segu¡do de la ad¡c¡ón de ác¡do p-toluenosulfón¡co (12 mg. 0.064 mmol) y se calentó 2 h ad¡c¡onales 120° C. la reacc¡ón se enfr¡ó a rt y se lavó con agua. Los orgán¡cos se comb¡naron. se secaron (MgSO4). se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón (FCC. S¡O2. con un grad¡ente del 0 al 45% acetato de et¡lo/hexanos) proporc¡onó el compuesto del título (30 mg. 25%). MS (ESI): masa calculada para C17H13F3N4O2. 362.1; m/z encontrada. 363.0 [M+H1+. 1 H NMR (300 MHz. DMSO-d6) 8 12.00 (br s. 1H). 8.32 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.78 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.68 (d. J=1.5 Hz. 1H). 7.37 (dd. J=8.2. 1.7 Hz. 1H). 7.31 (d. J=8.2 Hz. 1H). 3.14-2.99 (m. 1H). 1.26 (d. J=6 . 8 Hz. 6 H).
Ejemplo 160: 6-[2-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-3H-1.3-benzoxazol-2-ona
Figure imgf000119_0002
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al Ejemplo 159. MS (ESI): masa calculada para C19H15F3N4O3.404.1; m/z encontrada. 405.0 [M+H1+. 1 H NMR (300 MHz. DMSO-d6) 8 12.01 (br s. 1H). 8.38 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.84 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.68 (d. J=1.5 Hz. 1H). 7.38 (dd. J=8.2. 1.7 Hz. 1H). 7.31 (d. J=8.2 Hz. 1H). 3.99­ 3.63 (m. 2H). 3.30-3.23 (m. 2H). 3.21-2.82 (m. 1H). 2.03-1.82 (m. 2H). 1.82-1.61 (m. 2H).
Ejemplo 161: (R/S)-6-[2-Tetrah¡drofuran-3-¡l-5-(t
Figure imgf000120_0001
r¡d¡n-3-¡l1-3H-1.3-benzoxazol-2-ona
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 159. MS (ESI): masa calculada para C18H13F3N4O3, 390.1; m/z encontrada. 391.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.01 (br s. 1H). 8.34 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.80 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.67 (s. 1H). 7.38 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.32 (d. J=8.2 Hz. 1H). 4.03-3.93 (m. 1H). 3.92­ 3.81 (m. 2H). 3.80-3.66 (m. 1H). 3.65-3.50 (m. 1H). 2.40-2.21 (m. 1H). 2.20-2.01 (m. 1H).
Ejemplo 162: 6-[2-(etox¡met¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-3H-1.3-benzoxazol-2-ona
Figure imgf000120_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 159. MS (ESI): masa calculada para C17H13F3N4O3.378.1; m/z encontrada. 379.0 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz. DMSO-d6) 8 12.00 (s. 1H). 8.41 (d. J=8.1 Hz. 1H). 7.84 (d. J=8.1 Hz. 1H). 7.64 (d. J=1.6 Hz. 1H). 7.38 (dd. J=8.3. 1.8 Hz. 1H). 7.31 (d. J=8.2 Hz. 1H). 4.65 (s.
2H). 3.42 (q. J=7.0 Hz. 2H). 1.00 (t. J=7.0 Hz. 3H).
Ejemplo 163: 6-[2-terc-but¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-3H-1.3-benzoxazol-2-ona
Figure imgf000120_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 159. MS (ESI): masa calculada para C18H15F3N4O2.376.1; m/z encontrada. 377.0 [M+H1+. 1H NMR (300 MHz. DMSO-d6) 8 12.04 (s. 1H). 8.29 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.77 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.67 (d. J=1.4 Hz. 1H). 7.36 (dd. J=8.2. 1.6 Hz. 1H). 7.28 (d. J=8.2 Hz. 1H). 1.30 (s.
9H).
Ejemplo 164: 5-[2-(2-Fluoro-4-p¡r¡d¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Una mezcla
Figure imgf000120_0004
ona (Producto ¡ntermed¡o 46. 308 mg. 1 mmol). 2-fluoro¡son¡cot¡naldehído (150 mg. 1.2 mmol). y acetato de cobre (II) (90.7 mg. 0.5 mmol) en 5 ml de AcOH se ag¡tó a rt durante 15 h en un v¡al tapado l¡geramente. Se qu¡tó la tapa del v¡al y se ag¡tó la reacc¡ón al a¡re l¡bre durante 15 h. La mezcla bruta se f¡ltró y se pur¡f¡có (HPLC sem¡preparat¡va con agua tamponada con TFA (0.05%) y ACN). El producto pur¡f¡cado se volv¡ó a d¡solver en EtOAc (20 ml). se lavó con NaHcO3 (sat. 2x20 ml).
después agua (20 ml). Los orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido marrón (40 mg, 10%). MS (ESI): masa calculada para C20H1 F4N5O, 413.1; m/z encontrada, 414.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.41 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.38 (d, J=23.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H).
Ejemplo 165: 2-(2-Fluoro-4-p¡r¡d¡l)-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000121_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del Ejemplo 1. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.44 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.21-8.17 (m, 2H), 7.96 (dd, J=2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.76 (dt, J=8.7, 0.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.8 , 1.9 Hz, 1H), 7.42 (dt, J=5.3, 1.6 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H).
Ejemplo 166: 5-[2-(3-Fluoroc¡clobut¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000121_0002
Paso A: cloruro de 3-fluorociclobutanocarbonilo. A una solución de ácido 3-fluorociclobutanocarboxílico (118 mg, 1 mmol) en DMF (5 j l) y DCM (1 ml) se le añadió dicloruro de oxalilo (127 mg, 1 mmol) gota a gota a rt. La mezcla de la reacción se agitó durante 3 h. La solución bruta de cloruro de 3-fluorociclobutanocarbonilo se usó directamente sin purificación adicional en el paso siguiente.
Paso B: 3-fluoro-N-(2-((2-oxo¡ndol¡n-5-¡l)am¡no)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-3-¡l)c¡clobutanocarboxam¡da. Una solución enfriada (0° C) de 5-((3-amino-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-ona (Producto intermedio 46, 285 mg, 0,92 mmol) en THF (4 ml) y Et3N (0,51 ml, 3,7 mmol) se añadió gota a gota a cloruro de 3-fluorociclobutanocarbonilo. La reacción se agitó a 0° C durante 2 h. El solvente se eliminó a presión reducida. La purificación (FCC, SO 2, hexano/EtOAc) proporcionó el compuesto del título (105 mg, 28%). 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.85 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.38-5.11 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.42-3.35 (m, 1H), 2.75-2.61 (m, 2H), 2.62-2.44 (m, 2H). Paso C: 5-[2-(3-Fluoroc¡clobut¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1¡ndol¡n-2-ona. Una solución de 3-fluoro-N-(2-((2-oxoindolin-5-il)amino)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclobutanocarboxamida (80 mg, 0,19 mmol) en ácido acético (8 ml) se calentó en un reactor de microondas a 120° C durante 20 min. La mezcla de la reacción se concentró a baja presión. La mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con NaHCO3 (sat. 3 x 20 ml). Los orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación (FCC, SO 2, hexano/EtOAc, 5% a 35%) proporcionó el compuesto del título (35 mg, 46%). 1 H NMR (400 MHz, CDCh) 8 9.10 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.10-4.85 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.91-2.74 (m, 2H), 2.74-2.62 (m, 2H).
Ejemplo 167: (R)-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-2-sec-but¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000121_0003
Enantiómero resuelto del Ejemplo 102. MS (ESI): masa calculada para C18H16F3N5, 359.1; m/z encontrada, 360.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 8.25-8.19 (m, 2H), 7.93 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 3.03-2.92 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.75-1.64 (m, 1H), 1.37 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.87-0.79 (m, 3H).
Ejemplo 168: (S)-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-2-sec-but¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000122_0001
Enantiómero resuelto del Ejemplo 102. MS (ESI): masa calculada para C18H16F3N5, 359.1; m/z encontrada, 360.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 8.25-8.20 (m, 2H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 3.04-2.91 (m, 1H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.88-0.79 (m, 3H).
Ejemplo 169: 2-(5-Fluoro-2-p¡r¡d¡l)-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000122_0002
El compuesto del titulo se preparó de manera analoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C19H10F4N6, 398.1; m/z encontrada, 399.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 8.39 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=8.8 , 4.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.8 , 1.9 Hz, 1H).
Ejemplo 170: 3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-5-¡soprop¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000122_0003
El compuesto del título se preparó de manera analoga al Ejemplo 125. MS (ESI): masa calculada para C17H14F3N5, 345.1; m/z encontrada, 346.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 8.24-8.17 (m, 2H), 7.98 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.47 (dd, J=8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.16-3.06 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
Ejemplo 171: 5-terc-but¡l-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000122_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 125. MS (ESI): masa calculada para C18H16F3N5, 359.1; m/z encontrada, 360.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 8.22 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.61 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 1.30 (s, 9H).
Ejemplo 172: 3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-N-¡soprop¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da
Figure imgf000123_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 128. MS (ESI): masa calculada para C18H15F3N6O, 388.1; m/z encontrada, 389.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 8.42 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.46 (dd, J=8.8 , 1.9 Hz, 1H), 4.11-4.00 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.19 (s, 3H).
Ejemplo 173: [3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-¡l1-p¡rrol¡d¡n-1-¡l-metanona
Figure imgf000123_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 128. MS (ESI): masa calculada para C19H15F3N6O, 400.1; m/z encontrada, 401.0 [M+H]+. 1 H NMR (500 MHz, CD3OD) 6 8.44-8.40 (m, 1H), 8.19 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.86 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 3.67 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.52­ 3.46 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 4H).
Ejemplo 174: 2-(4-fluorofen¡l)-3-(1H-¡ndol-5-¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000123_0003
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al Ejemplo 33. MS (ESI): masa calculada para C20H13FN4, 328.1; m/z encontrada, 329.1 [M+H]+. 1 H NMR (500 MHz, CDCh) 6 8.51 (s, 1H), 8.38 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.69-7.62 (m, 3H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.12 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.01-6.93 (m, 2H), 6.62-6.57 (m, 1H).
Ejemplo 175: 4-[2-(4-fluorofen¡l)-3-(1H-¡ndol-5-¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-7-¡llmorfol¡na
Figure imgf000124_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 62. MS (ESI): masa calculada para C24H20FN5O, 413.2; m/z encontrada. 414.2 [M+H]+.
Ejemplo 176: 3-(1H-Indazol-5-¡l)-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡ll¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000124_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C20H12F3N5, 379.1; m/z encontrada. 380.1[M+Hl+. 1 H NMR (500 MHz, CDCh) 6 11.43 (s. 1H). 8.47 (dd. J=4.8, 1.5 Hz. 1H). 8.24 (dd. J=8.1, 1.5 Hz. 1H). 8.06 (d. J=1.1 Hz. 1H). 7.79-7.73 (m. 3H). 7.58-7.52 (m. 2H). 7.45-7.41 (m.
1H). 7.38 (dd. J=8.0, 4.8 Hz. 1H). 7.27-7.24 (m. 1H).
Ejemplo 177: 3-(1H-Indazol-5-¡l)-2-[4-(tr¡fluorometox¡)fen¡ll¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000124_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C20H12F3N5O, 395.1; m/z encontrada. 396.1 [M+Hr. 1 H NMR (500 MHz. CDCla) 6 10.68 (s. 1H). 8.42 (dd. J=4.8, 1.5 Hz. 1H). 8.19 (dd. J=8.0, 1.5 Hz. 1H). 8.12 (d. J=1.1 Hz. 1H). 7.82 (dd. J=1.9, 0.8 Hz. 1H). 7.70-7.63 (m. 2H). 7.59­ 7.53 (m. 1H). 7.35 (dd. J=8.1, 4.8 Hz. 1H). 7.31 (dd. J=8.7, 1.9 Hz. 1H). 7.16-7.12 (m. 2H).
Ejemplo 178: 5-[2-[4-(Tr¡fluoromet¡l)fen¡ll¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡ll¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000124_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33. MS (ESI): masa calculada para C21H13F3N4O, 394.1; m/z encontrada. 395.1 [M+Hr. 1 H NMR (500 MHz. CDCla) 6 8.44 (s. 1H). 8.42 (dd. J=4.8, 1.5 Hz. 1H). 8.19 (dd. J=8.0, 1.5 Hz. 1H). 7.80-7.76 (m. 2H). 7.65-7.59 (m. 2H). 7.35 (dd. J=8.0, 4.8 Hz. 1H). 7.32 (s. 1H).
7.20-7.15 (m, 1H), 6.98 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H).
Ejemplo 179: 3-[3-(2-oxo¡ndol¡n-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2-¡l1azet¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-butilo
Figure imgf000125_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C23H22F3N5O3, 473.2; m/z encontrada, 474.1 [M+H]+. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 10.67 (s, 1H), 8.38 (dd, J=8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.29-4.18 (m, 2H), 4.09-3.97 (m, 2H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 1.38 (s, 9H).
Ejemplo 180: 5-[2-(Azet¡d¡n-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000125_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C18H14F3N5O, 373.1; m/z encontrada, 374.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 8 10.89-10.62 (m, 1H), 8.92 (d, J=50.0 Hz, 1H), 8.52-8.31 (m, 1H), 7.91-7.61 (m, 1H), 7.49-7.24 (m, 1H), 7.05 (dt, J=8.4, 4.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J=86.4 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 2.56 (d, J=3.0 Hz, 1H), 2.32-2.24 (m, 3H).
Ejemplo 181: 5-(2.5-D¡met¡l¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l)¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000125_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. MS (ESI): masa calculada para C16H14N4O, 278.1; m/z encontrada, 279.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCla) 8 8.11 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
Ejemplo 182: 2-C¡clopent¡l-3-(1H-¡ndol-5-¡l)-5-p¡peraz¡n-1-¡l-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000125_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 38. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 1.42­ 1.51 (m, 2H) 1.65-1.80 (m, 4H) 1.82-1.91 (m, 2H) 2.21 (br s, 1H) 2.66-2.72 (m, 4H) 3.08 (quin, J=8.1 Hz, 1H) 3.19­ 3.24 (m, 4H) 6.53 (ddd, J=3.0, 2.0, 0.9 Hz, 1H) 6.69 (d, J=9.0 Hz, 1H) 7.06 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H) 7.49 (t, J=2.7 Hz, 1H) 7.53-7.56 (m, 1H) 7.57 (s, 1H) 7.77 (d, J=8.7 Hz, 1H) 11.39 (br s, 1H).
Ejemplo 183: 3-[3-(2-oxo¡ndol¡n-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2-¡l1propanoato de metilo
Figure imgf000126_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 73 Step A. MS (ESI): masa calculada para C19H15F3N4O3, 404.1; m/z encontrada, 405.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 8.64 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.01 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.14-3.06 (m, 2H), 3.05-2.97 (m, 2H).
Ejemplo 184: 3-(7-Bromo-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-¡soprop¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000126_0002
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al Ejemplo 109, Método B. MS (ESI): masa calculada para C-i/H-^B^Ns, 423.0; m/z encontrada, 424.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 13.92 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.33 (dd, J=8.2, 0.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.12-3.01 (m, 1H), 1.26 (d, J=6.8 Hz, 6 H).
Ejemplo 185: 6-(2-c¡clobut¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-met¡lbenzo[d1t¡azol-2(3H)-ona
Figure imgf000126_0003
A una soluc¡ón de 6-(2-c¡clobut¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l)benzo[d1t¡azol-2(3H)-ona (Ejemplo 132, 0.03 g, 0,077 mmol) en DMF (3 ml) se le añad¡ó NaH (0,003 g, 0,077 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó durante 30 m¡nutos y luego se añad¡ó Mel (0,005 ml, 0,077 mmol) a la mezcla. Después de 1 h, la reacc¡ón se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (5 ml x 3). Los orgán¡cos se secaron y se concentraron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón (FCC, SO 2, EtoAc/hexanos) proporc¡onó el compuesto del título (0,02 g, 74%). MS (ESI): masa calculada para C19H15F3N4OS, 404.1; m/z encontrada, 405.0 [M+H1+. 1 H NMR (500 MHz, CDCh) 8 8.20-8.14 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.70-3.59 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.69-2.53 (m, 2H), 2.34-2.20 (m, 2H), 2.09-1.95 (m, 2H).
Ejemplo 186: 3-(7-3H-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-¡soprop¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡na
Figure imgf000127_0001
A una soluc¡ón de 3-(7-bromo-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-¡soprop¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na (Ejemplo 184. 5 mg) en etanol (1 ml). se le añad¡ó Pd/C (10%. 2.5 mg) y gas 3H (760 mmHg). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 8 horas. El producto bruto se f¡ltró y el tr¡t¡o láb¡l se el¡m¡nó med¡ante un rotavapor. Esto se rep¡t¡ó 2 veces más. El mater¡al bruto se pur¡f¡có (HPLC -columna 18C. grad¡ente de fase móv¡l A: TFA al 0.1%. B: CH3CN al 100%. A al 100% B en 60 m¡n. UV 280 nm. flujo 6 ml/m¡n) para proporc¡onar el compuesto del título.
Ejemplo 187: 3-(7-Bromo-1H-¡ndazol-5-¡l)-2.5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000127_0002
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al Ejemplo 134 usando 2-cloro-3-n¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na y 7-bromo-1H-¡ndazol-5-am¡na. MS (ESI): masa calculada para C -^ ^ B ^ N s . 449.0; m/z encontrada. 449.8 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz. DMSO-d6) 8 13.98 (s. 1H). 8.73 (d. J=8.4 Hz. 1H). 8.44 (s. 1H). 8.22 (d. J=1.6 Hz. 1H). 8.04 (d. J=8.4 Hz. 1H). 8.02 (s. 1H).
Ejemplo 188: 3-(7-Fen¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-2.5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000127_0003
Una soluc¡ón de 3-(7-bromo-1H-¡ndazol-5-¡l)-2.5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡na (Ejemplo 187.
0.04 g. 0.09 mmol). ác¡do fen¡lborón¡co (0.01 g. 0.09 mmol). PdCh(dtbpf) (0.03 g. 0.004 mmol) y K3PO4 (0.06 g. 0.27 mmol) en 1.4 d¡oxano (2 ml) y H2O (1 ml) se ¡rrad¡ó durante 30 m¡nutos a 100° C. La reacc¡ón se concentró al vacío. La pur¡f¡cac¡ón (FCC. S¡O2. EtOAc/hexanos) proporc¡onó el compuesto del título (0.02 g. 50%). MS (ESI): masa calculada para C21H11 F6N5. 447.1; m/z encontrada. 448.1 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz. CDCla) 8 10.93-10.77 (s. 1H).
8.52-8.34 (dd. J=8.6.0.8 Hz. 1H). 8.29-8.16 (s. 1H). 7.94-7.78 (m. 2H). 7.78-7.64 (s. 2H). 7.61-7.37 (m. 4H).
Ejemplo 189: 2.5-B¡s(tr¡fluoromet¡l)-3-(7-v¡n¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000127_0004
Una soluc¡ón de 3-(7-bromo-1H-¡ndazol-5-¡l)-2.5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡na (Ejemplo 187.
0,025 g, 0,056), tributilvinilestaño (0,2 g, 0,06 mmol) y Pd (PPh3)4 (0,006 g, 0,006 mmol) en tolueno (2 ml) se irradió en un aparato de microondas durante 45 min a 140° C. La reacción se concentró al vacío. La purificación (FCC, SiO2 , EtOAc: Hex) proporcionó el compuesto del título (0,005 g, 23%). S (ESI): masa calculada para C17H9F6N5, 397.1; m/z encontrada, 398.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 610.95-10.65 (s, 1H), 8.55-8.40 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.24-8.09 (s, 1H), 7.90-7.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.81-7.68 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.44-7.33 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.03-6.89 (m, 1H), 6.02-5.81 (d, J=17.7 Hz, 1H), 5.76-5.52 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.22-3.97 (q, J=7.1 Hz, 6 H).
Ejemplo 190: 6-(5-(Tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l)benzo[d1t¡azol-2(3H)-ona
Figure imgf000128_0001
Una solución de 6-((3-am¡no-6-(tr¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-2-¡l)am¡no)benzo[d]t¡azol-2(3H)-ona (Ejemplo 134, Método B, producto del Paso A, 0,10 g, 0,31 mmol) en ortoformiato de trietilo (15 ml, 3,1 mmol) se calentó a 145° C durante 18 h. La reacción se concentró al vacío. La purificación (FCC, SO 2, éter de petróleo/EtOAc, 1:1 a 0:1) proporcionó el compuesto del título (0,06 g, 62%). Ms (ESI): masa calculada para C14H7F3N4OS, 336.0; m/z encontrada, 337.0, [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 9.08-8.98 (s, 1H), 8.52-8.41 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.10-8.03 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.93-7.84 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.80-7.66 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.41-7.27 (d, J=8.5 Hz, 1H).
Ejemplo 191: 3-(3-Fluoro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-¡soprop¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000128_0002
A una solución de N2-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2,3-diamina (Producto intermedio 53, 85 mg, 0,273 mmol) en AcOH (1,1 ml) se le añadió acetato de cobre (II) (24,8 mg, 0,137 mmol) e isobutiraldehído (37,4 |jl, 0,410 mmol). Esto se agitó a rt durante 1,5 h. La reacción se inactivó a pH = 7 con NaOH 4N y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación (FCC, SO 2, 0-100% de EtOAc en hexanos) y luego la recristalización de EtOH proporcionó el compuesto del título (22 mg, 22%). MS (ESI): masa calculada para C17H13F4N5, 363.1; m/z encontrada, 364.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 12.97 (s, 1H), 8.33 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 3.14-3.05 (m, 1H), 1.26 (d, J=6 . 8 Hz, 6 H).
Ejemplo 192: 5-cloro-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000128_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 125. MS (ESI): masa calculada para C14H7C F 3N5, 337.0; m/z encontrada, 338.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 8.30 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.53 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H).
Ejemplo 193: 5-et¡l-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000129_0001
En un matraz secado al horno bajo n¡trógeno, se ag¡taron en THF (0.75 ml) 5-cloro-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na (Ejemplo 192, 50 mg, 0.148 mmol). acet¡lacetonato de h¡erro (III) (2.6 mg, 0.007 mmol) y N-met¡l-2-p¡rrol¡dona (92 pl, 0,962 mmol). A esta soluc¡ón se le añad¡ó gota a gota bromuro de et¡lmagnes¡o (0.2 ml. 3.0 M en éter d¡etíl¡co). La mezcla de la reacc¡ón se ag¡tó a rt durante 30 m¡n. La reacc¡ón se ¡nact¡vó con salmuera y se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4), se f¡ltraron y se concentraron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón (HPLC de fase ¡nversa, ACN al 5-95% en NH4OH 20 nM en agua) proporc¡onó el compuesto del título (16.7 mg. 34%). MS (ESI): masa calculada para C16H12F3N5, 331.1; m/z encontrada. 332.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 8.24-8.18 (m. 2H). 7.98 (d. J=1.8 Hz. 1H). 7.76 (d. J=8.7 Hz. 1H). 7.49-7.44 (m. 1H). 7.42 (d. J=8.4 Hz. 1H). 2.89-2.80 (m. 2H). 1.28-1.20 (m. 3H).
Ejemplo 194: 3-(7-Met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000129_0002
Se recog¡ó N2-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2,3-d¡am¡na (Producto ¡ntermed¡o 55. 50 mg.
0,163 mmol) en etanol (1.9 ml). A esto se le añad¡ó tr¡metox¡metano (0,18 ml. 1,63 mmol) y ác¡do clorhídr¡co (6 N. 95 pl). Esto se calentó en el m¡croondas a 120° C durante 30 m¡n. El solvente se evaporó y el res¡duo se bas¡f¡có con NaHCO3 saturado acuoso y se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4). se f¡ltraron y se concentraron al vacío. Este mater¡al bruto se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa (5-95% de ACN en 20 nM NH4OH en agua) para proporc¡onar el compuesto del título (16 mg. 31%). MS (ESI): masa calculada para C15H10F3N5, 317.1; m/z encontrada. 318.1 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz. CD3OD) 6 8.88 (s. 1H). 8.34 (d. J=8.3 Hz. 1H).
8.19 (s. 1H). 8.04 (d. J=1.9 Hz. 1H). 7.82 (d. J=8.4 Hz. 1H). 7.61-7.56 (m. 1H). 2.68 (s. 3H).
Ejemplo 195: 2-(4-fluorofen¡l)-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000129_0003
Paso A: 2-(4-fluorofen¡l)-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na. A una soluc¡ón de N2-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na (Producto ¡ntermed¡o 55. 80 mg.
0.260 mmol) en ác¡do acét¡co (1.3 ml) se le añad¡ó acetato de cobre (II) (24 mg. 0,130 mmol) y 4-fluorobenzaldehído (28 pl. 0,260 mmol). Esta reacc¡ón se ag¡tó a rt durante 2 h antes de ¡nact¡varse con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4), se f¡ltraron y se concentraron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón (HPLC de fase ¡nversa. 5-95% de ACN en 20 nM NH4OH en agua) proporc¡onó el compuesto del título (43 mg. 40%). MS (ESI): masa calculada para C21H15F4N5, 413.1; m/z encontrada. 414.0 [M+H1+. Paso B: 2-(4-fluorofen¡l)-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na. A una soluc¡ón de 2-(4-fluorofen¡l)-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na (43 mg. 0,104 mmol) en aceton¡tr¡lo (1.0 ml) se le añad¡ó acetato de cobre (II) (19 mg. 0,104 mmol). Esta reacc¡ón se ag¡tó a 50° C durante 5 h. La reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4), se f¡ltraron y se concentraron al vacío. Este mater¡al bruto se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa (5-95% de ACN en 20 nM NH4OH en agua) para proporc¡onar el compuesto del título (2.7 mg. 6 %). MS (ESI): masa calculada para C21H13F4N5, 411.1; m/z encontrada. 412.0 [M+H1+. 1 H NMR (500 MHz. CD3OD) 6 8.32 (d. J=8.3 Hz. 1H). 8.14 (s. 1H). 7.81 (d. J=8.3 Hz. 1H).
7.71-7.69 (m. 1H). 7.69-7.64 (m. 2H). 7.20-7.17 (m. 1H). 7.14-7.08 (m. 2H). 2.60 (d. J=0.8 Hz. 3H).
Ejemplo 196: 2-Etox¡-3-í3-fluoro-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-ítr¡fluoromet¡l)¡m¡dazor4.5-blp¡rid¡na
Figure imgf000130_0001
Paso A: 2.2-D¡etox¡-3-í3-fluoro-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-ítr¡fluoromet¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazor4.5-blp¡r¡d¡na. Se calentó una soluc¡ón de N2-(3-fluoro-1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na (Producto ¡ntermed¡o 52. 40 mg.
0.129 mmol) y ác¡do acét¡co (0.1 ml) en tetraet¡lortocarbonato (0.54 ml. 2.57 mmol) a 70° C durante 2 h. La pur¡f¡cac¡ón (HPLC de fase ¡nversa. 5-95% de ACN en 20 nM NH4OH en agua) proporc¡onó el compuesto del título (23 mg. 44%). MS (ESI): masa calculada para C18H17F4N5O2.411.1; m/z encontrada. 412.2 [M+H]+.
Paso B: 2-Etox¡-3-(3-fluoro-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazor4.5-blp¡r¡d¡na. A una soluc¡ón de 2.2-d¡etox¡-3-(3-fluoro-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡na (23 mg. 0.056 mmol) en etanol (0.28 ml) se añad¡ó ác¡do p-toluenosulfón¡co (2.0 mg. 0.011 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a 70° C durante 30 m¡n. El solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón (HPLC de fase ¡nversa. ACN al 5-95% en NH4OH 20 nM en agua) proporc¡onó el compuesto del título (15 mg. 73%). MS (ESI): masa calculada para C16H1 F4N5O.
365.1; m/z encontrada. 366.1 [M+H]+. 1 H NMR (600 MHz. DMSO-d6) 8 12.90 (s. 1H). 8.09 (d. J=8.1 Hz. 1H). 8.00 (d. J=1.8 Hz. 1H). 7.74-7.69 (m. 2H). 7.63-7.60 (m. 1H). 4.69-4.62 (m. 2H). 1.41-1.35 (m. 3H).
Ejemplo 197: 2-c¡cloprop¡l-3-(3-fluoro-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000130_0002
A una soluc¡ón de N2-(3-fluoro-1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2.3-d¡am¡na (Producto ¡ntermed¡o 52.
55 mg. 0.177 mmol) en DMF (1.7 ml) se le añad¡ó c¡clopropano carboxaldehído (26 pl. 0.363 mmol) y metab¡sulf¡to de sod¡o (100 mg. 0.530 mmol). Esto se calentó a 85° C durante 16 h. Se añad¡ó una alícuota ad¡c¡onal de c¡clopropano carboxaldehído y la soluc¡ón se h¡zo reacc¡onar en el m¡croondas a 120° C durante 20 m¡n. La mezcla de la reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4). se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El mater¡al bruto se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa (5-95% de ACN en 20 nM NH4OH en agua) para proporc¡onar el compuesto del título (43 mg. 67%). MS (ESI): masa calculada para C17H11 F4N5. 361.1; m/z encontrada. 362.1 [M+H]+. 1 H NMR (500 MHz. CD3OD) 8 8.11 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.96-7.93 (m. 1H). 7.73-7.69 (m. 2H). 7.60-7.57 (m. 1H). 2.03-1.96 (m. 1H). 1.36-1.31 (m. 2H). 1.20-1.15 (m. 2H).
Ejemplo 198: 2-Isoprop¡l-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000130_0003
Una soluc¡ón de N2-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2.3-d¡am¡na (Producto ¡ntermed¡o 55.
80 mg. 0.260 mmol) y anhídr¡do ¡sobutír¡co (52 pl. 0.312 mmol) en ác¡do ¡sobutír¡co (0.65 ml) se h¡zo reacc¡onar en el m¡croondas a 120° C durante 40 m¡n. El solvente se evaporó y el mater¡al bruto se pur¡f¡có por FCC (S¡O2. 0-70-100% de EtOAc en hexanos). Esto produjo el compuesto del título (56 mg. 60%). MS (ESI): masa calculada para C18H16F3N5. 359.1; m/z encontrada. 360.1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz. CDCh) 8 8.25 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.91 (s. 1H).
7.74 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.48-7.46 (m. 1H). 6.94-6.92 (m. 1H). 3.06 (sex. J=6.6 Hz. 1H). 2.44 (s. 3H). 1.35 (d. J=6.8 Hz. 6 H).
Ejemplo 199: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000131_0001
Paso A: N2-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)p¡r¡d¡na-2.3-d¡am¡na. Una soluc¡ón de 2-fluoro-3-n¡trop¡r¡d¡na (85 mg, 0.597 mmol) y 7-cloro-1H-¡ndazol-5-am¡na (100 mg. 0,597 mmol) en DMF (1.2 ml) se calentó a 110° C durante 1 h. Se añad¡ó d¡t¡on¡to de sod¡o (416 mg. 2,39 mmol) y la reacc¡ón se mantuvo a 110° C durante 2.5 h ad¡c¡onales. Se dejó enfr¡ar la reacc¡ón y se f¡ltraron los sól¡dos. El f¡ltrado se concentró y se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa (5-95% de ACN en 20 nM NH4OH en agua) para proporc¡onar el compuesto del título (46 mg. 30%). MS (ESI): masa calculada para CI2H10CIN5.259.1; m/z encontrada. 260.1 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz. CD3OD) 6 7.99 (s. 1H). 7.66 (d. J=1.7 Hz. 1H). 7.55-7.51 (m. 1H). 7.49 (d. J=1.8 Hz. 1H). 7.08-7.03 (m. 1H). 6.74-6.68 (m. 1H).
Paso B: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na. Se ag¡tó N2-(7-cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2.3-d¡am¡na (22 mg. 0.085 mmol) en ác¡do tr¡fluoroacét¡co (0.2 ml. 2.54 mmol) a 70° C durante 16 h. La reacc¡ón se neutral¡zó con NaOH 4N y se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4). se f¡ltraron y se concentraron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón (HPLC de fase ¡nversa. 5-95% de ACN en 20 nM NH4OH en agua) proporc¡onó el compuesto del título (19 mg. 66 %). MS (ESI): masa calculada para C14H7CIF3N5.
337.0; m/z encontrada. 338.1 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz. CD3OD) 6 8.53-8.48 (m. 1H). 8.38-8.33 (m. 1H). 8.30 (s. 1H). 8.00 (d. J=1.8 Hz. 1H). 7.63 (d. J=1.7 Hz. 1H). 7.58-7.52 (m. 1H).
Ejemplo 200: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-¡soprop¡l-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000131_0002
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al Ejemplo 191 a part¡r del producto del Ejemplo 199. Paso A. _MS (ESI): masa calculada para C16H14CIN5. 311.1; m/z encontrada. 312.1 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz. CD3OD) 6 8.29 (s. 1H). 8.25-8.20 (m. 1H). 8.12-8.07 (m. 1H). 7.95-7.91 (m. 1H). 7.59-7.55 (m. 1H). 7.39-7.33 (m.
1H). 3.23-3.11 (m. 1H). 1.37 (s. 3H). 1.35 (s. 3H).
Ejemplo 201: 3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-7-met¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000131_0003
Paso A: 7-cloro-N-(4-met¡l-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-¡ndazol-5-am¡na. Se h¡zo reacc¡onar una soluc¡ón de 7-cloro-1H-¡ndazol-5-am¡na (100 mg. 0.597 mmol) y 2-fluoro-4-met¡l-3-n¡trop¡r¡d¡na (93 mg. 0.597 mmol) en DMF (1.5 ml) en el m¡croondas a 150° C durante 2 h. La reacc¡ón se diluyó con agua y EtOAc y se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4). se f¡ltraron y se concentraron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón (FCC. S¡O2.
0-70-100% de EtOAc en hexanos) proporc¡onó el compuesto del título (38 mg. 21%). 1 H NMR (400 MHz. CDCI3) 6 9.20 (s. 1H). 8.19 (d. J=4.8 Hz. 1H). 8.09 (s. 1H). 7.83 (d. J=1.7 Hz. 1H). 7.56 (d. J=1.7 Hz. 1H). 6.72-6.67 (m.
1H). 2.60 (s. 3H).
Paso B: N2-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-4-met¡lp¡r¡d¡na-2.3-d¡am¡navN2-(1H-¡ndazol-5-¡l)-4-met¡lp¡r¡d¡na-2.3-d¡am¡na. Una soluc¡ón de 7-cloro-N-(4-met¡l-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-¡ndazol-5-am¡na (38 mg. 0.125 mmol) y Pd/C al 10% (13 mg. 0.013 mmol) en EtOH/THF (1:1 v/v. 0.1 M) se ag¡tó bajo h¡drógeno a rt durante 2 h. La reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡te® con MeOH y la soluc¡ón resultante se concentró al vacío. Este mater¡al con productos mezclados se pasó a la reacción siguiente sin purificación.
Paso C: 3-í7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-7-met¡l-2-ítr¡fluoromet¡l)¡m¡dazor4.5-blp¡r¡d¡nav3-í1H-Indazol-5-¡l)-7-metil-2-(trifluorometil)imidazo[4.5-blpiridina. Se absorbieron N2-(7-doro-1H-indazol-5-il)-4-metilpiridin-2.3-diamina y N2-(1H-indazol-5-il)-4-metilpiridin-2.3-diamina (34 mg) en ácido trifluoroacético (0.28 ml) y se calentaron a 7o° C durante 16 h. La reacción se neutralizó con NaOH 4N y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4). se filtraron y se concentraron al vacío. El material bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa (5-95% de ACN en NH4OH 20 nM en agua) para proporcionar 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-7-metil-2-(trifluorometil)imidazo[4.5-blpiridina (Ejemplo 202. 15 mg. 34%) y el compuesto del título (12 mg. 30%). 1 H NMR (500 MHz. CD3OD) 8 8.31 (d. J=4.9 Hz. 1H). 8.21 (d. J=1.0 Hz. 1H). 7.99 (d. J=1.9 Hz. 1H). 7.78-7.74 (m. 1H).
7.48-7.44 (m. 1H). 7.36-7.33 (m. 1H). 2.77 (s. 3H).
Ejemplo 202: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-7-met¡l-2-(tr¡fluorometil)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000132_0001
El compuesto del título se aisló como un producto del Ejemplo 201. MS (ESI): masa calculada para C15H9C F 3N5. 351.0; m/z encontrada. 352.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz. CD3OD) 8 8.35-8.27 (m. 2H). 8.01-7.95 (m.
1H). 7.63-7.58 (m. 1H). 7.38-7.32 (m. 1H). 2.77 (s. 3H).
Ejemplo 203: 7-Met¡l-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(tr¡fluorometil)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000132_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 201. MS (ESI): masa calculada para C16H12F3N5.331.1; m/z encontrada. 332.1 [M+Hr. 1 H NMR (400 MHz. CD3OD) 8 8.30 (d. J=4.9 Hz. 1H). 8.19 (s. 1H).
7.80 (d. J=1.8 Hz. 1H). 7.33 (d. J=5.1 Hz. 1H). 7.24 (d. J=1.7 Hz. 1H). 2.77 (s. 3H). 2.68-2.63 (m. 3H).
Ejemplo 204: 3-(1H-p¡razolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-¡l)-2.5-b¡s(tr¡fluorometil)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000132_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 134. Método B. MS (ESI): masa calculada para C14H6F6N6.372.1; m/z encontrada. 373.1 [M+Hr. 1 H NMR (400 MHz. CD3OD) 8 8.69 (d. J=2.3 Hz. 1H). 8.57 (d. J=8.4 Hz. 1H). 8.54 (d. J=2.3 Hz. 1H). 8.30 (s. 1H). 7.95 (d. J=8.4 Hz. 1H).
Ejemplo 205: 3-í7-Ox¡do-1H-p¡razolor3.4-blp¡r¡d¡n-7-¡o-5-¡l)-2.5-b¡sítr¡fluoromet¡l)¡m¡dazor4.5-blp¡rid¡na
Figure imgf000133_0001
Se absorb¡ó 3-(1H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-¡l)-2,5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na (Ejemplo 204. 12 mg. 0,032 mmol) en DCM (0,32 ml) y se enfr¡ó a 0° C. A esto se le añad¡ó peróx¡do de h¡drógeno de urea (6.2 mg.
0.066 mmol) y anhídr¡do tr¡fluoroacét¡co (9.0 pl. 0,065 mmol) gota a gota. La reacc¡ón se dejó calentar a rt y se ag¡tó durante 1 h. La reacc¡ón se neutral¡zó con NaHCO3 saturado acuoso y se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4), se f¡ltraron y se concentraron al vacío. Este mater¡al bruto se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa (5-95% de ACN en 20 nM NH4OH en agua) para proporc¡onar el compuesto del título (4.1 mg. 33%). MS (ESI): masa calculada para C14H6F6N6O, 388.1; m/z encontrada. 389.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.85 (d. J=1.6 Hz. 1H). 8.58 (d. J=8.5 Hz. 1H). 8.51 (s. 1H). 8.37 (d. J=1.6 Hz. 1H). 7.97 (d. J=8.4 Hz. 1H).
Ejemplo 206: 6-[5-(d¡fluoromet¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡ll-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000133_0002
A una soluc¡ón de 6-((3-am¡no-6-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)benzo[d]t¡azol-2(3H)-ona (Producto ¡ntermed¡o 56. 50 mg. 0,162 mmol) en EtOAc (0,81 ml) se le añad¡ó anhídr¡do tr¡fluoroacét¡co (34 pl. 0,243 mmol). La mezcla de la reacc¡ón se ag¡tó a 50° C durante 45 m¡n. La reacc¡ón se concentró al vacío y se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa (5-95% de ACN en 20 nM de NH4OH en agua) para proporc¡onar el compuesto del título (15 mg. 24%). MS (ESI): masa calculada para C15H7F5N4OS, 386.0; m/z encontrada. 387.0 [M+H]+. 1 H NMR (500 MHz. CD3OD) 8 8.48 (d. J=8.4 Hz. 1H). 7.84 (d. J=8.4 Hz. 1H). 7.75 (d. J=2.1 Hz. 1H). 7.48-7.45 (m. 1H). 7.36 (d. J=8.5 Hz. 1H). 6.86-6.61 (m. 1H).
Ejemplo 207: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2.5-b¡s(d¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000133_0003
A una soluc¡ón de N2-(7-cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2,3-d¡am¡na (Producto ¡ntermed¡o 57.
50 mg. 0,161 mmol) en benceno (0,81 ml) se le añad¡ó anhídr¡do d¡fluoroacét¡co (28 pl. 0,242 mmol). Esto se ag¡tó a 50° C durante 30 m¡n. La reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4), se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El mater¡al bruto se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa (5-95% de Ac N en 20 nM NH4OH en agua) para proporc¡onar el compuesto del título (35 mg. 59%). MS (ESI): masa calculada para C15H5C F 4N5. 369.0; m/z encontrada. 370.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz. CD3OD) 8 8.44 (d. J=8.4 Hz.
1H). 8.32 (s. 1H). 8.01 (d. J=1.8 Hz. 1H). 7.81 (d. J=8.4 Hz. 1H). 7.65 (d. J=1.7 Hz. 1H). 7.21-6.92 (m. 1H). 6.89-6.57 (m. 1H).
Ejemplo 208: 5-c¡clobut¡l-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000134_0001
Paso A: 5-Cloro-2-(tr¡fluoromet¡l)-3-(1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-¡ndazol-5-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡na. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto ¡ntermed¡o 9. Paso A. comenzando con 5-cloro-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na (Ejemplo 192). MS (ESI): masa calculada para C2oH2iClF3N5OS¡, 467.1 m/z encontrada. 468.2 [M+H]+
Paso B: 5-c¡clobut¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)-3-(1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1 H-¡ndazol-5-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na. Una soluc¡ón de 5-cloro-2-(tr¡fluoromet¡l)-3-(1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-¡ndazol-5-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡na (150 mg. 0.321 mmol). Pd(OAc)2 (7 mg. 0.032 mmol) y Ru-Phos (30 mg. 0.064 mmol) en THF (3.3 ml) se colocó en una jer¡ngu¡lla y se colocó bromuro de c¡clobut¡lz¡nc (3.3 ml. 0.34 M) en otra jer¡ngu¡lla. Las soluc¡ones se bombearon a través de un reactor de flujo S¡gma Aldr¡ch y un serpentín de 2 ml a rt. con un caudal de 0.5 ml/m¡n para cada soluc¡ón (RT=3 m¡n). Una vez recog¡do. el solvente se evaporó al vacío y la mezcla bruta se ¡nact¡vó con NH4Cl saturado acuoso y se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4). se f¡ltraron y se concentraron. El mater¡al bruto se h¡zo progresar s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal (138 mg. 88 %). MS (ESI): masa calculada para C24H28F3N5OS¡. 487.2; m/z encontrada. 488.2 [M+H]+.
Paso C: 5-c¡clobut¡l-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na. Se absorb¡ó 5-c¡clobut¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)-3-(1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-¡ndazol-5-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡na (138 mg. 0.285 mmol) en ác¡do tr¡fluoroacét¡co (1.5 ml) y se ag¡tó a rt durante 30 m¡n. La reacc¡ón se enfr¡ó a 0° C. se diluyó con THF (13 ml) y se añad¡ó NaOH saturado acuoso hasta pH~10. La mezcla de la reacc¡ón se ag¡tó a rt durante 30 m¡n. Después de este t¡empo. la reacc¡ón se ¡nact¡vó con cloruro de amon¡o saturado acuoso y se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4). se f¡ltraron y se concentraron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón (FCC. S¡O2. 0-50% de EtOAc en heptano) proporc¡onó el compuesto del título como un sól¡do blanco (36 mg.
35%). MS (ESI): masa calculada para C18H14F3N5. 357.1; m/z encontrada. 358.1 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz. CDCl3) 6 10.98 (s. 1H). 8.19 (d. J=8.4 Hz. 1H). 8.10 (s. 1H). 7.81 (s. 1H). 7.49-7.44 (m. 1H). 7.36-7.34 (m. 2H).
3.79 (qu¡n. J=8.7 Hz. 1H). 2.35-2.25 (m. 4H). 2.05-1.95 (m. 1H). 1.87-1.79 (m. 1H).
Ejemplo 209: 5-(2-et¡l-5-met¡l-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l)¡ndol¡na-2.3-d¡ona
Figure imgf000134_0002
A una mezcla de 5-((3-am¡no-6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)¡ndol¡n-2-ona (Producto ¡ntermed¡o 53. 200 mg. 0.629 mmol) y prop¡onaldehído (68.7 pl. 0.944 mmol) en AcOH (6 ml) se le añad¡ó Cu(OAc)2 (57 mg. 0.315 mmol) y la mezcla resultante se ag¡tó al a¡re l¡bre a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla se bas¡f¡có med¡ante la ad¡c¡ón de NaOH 3.75 N (6 ml) y luego se diluyó con agua (50 ml). La reacc¡ón se extrajo con EtOAc (50 ml x 3) y se concentró al vacío. La pur¡f¡cac¡ón (FCC. S¡O2. 2 M NH3MeOH: DCM) proporc¡onó el compuesto del título (96.4 mg.
50.0%). MS (ESI): masa calculada para C17H14N4O2. 306.1; m/z encontrada. 307.1 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz. CDCh) 6 9.07 (s. 1H). 7.94 (d. J=8.1 Hz. 1H). 7.66 (dd. J=2.1. 0.6 Hz. 1H). 7.59 (dd. J=8.3. 2.2 Hz. 1H). 7.13 (d. J=8.1 Hz. 1H). 7.07 (dd. J=8.3. 0.6 Hz. 1H). 2.82 (q. J=7.5 Hz. 2H). 2.59 (s. 3H). 1.39 (t. J=7.5 Hz. 3H).
Ejemplo 210: 5-(D¡fluoromet¡l)-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-2-¡soprop¡l-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000134_0003
Paso A: 5-(D¡fluoromet¡l)-2-¡soprop¡l-3-(2-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-2H-¡ndazol-5-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na. Se calentó una soluc¡ón de 2-cloro-6-(d¡fluoromet¡l)-3-n¡trop¡r¡d¡na (Producto ¡ntermed¡o 48. producto del Paso E. 127 pl, 0.96 mmol) y 2-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-2H-¡ndazol-5-am¡na (Producto ¡ntermed¡o 9. 316 mg, 1.2 mmol) en DMF (4.5 ml) a 100° C durante 2 h. La mezcla de la reacc¡ón se enfr¡ó y a la mezcla se le añad¡ó ¡sobut¡raldehído (131 pl.
1.4 mmol) y la reacc¡ón se dejó ag¡tar a temperatura amb¡ente durante 45 m¡n segu¡do de la ad¡c¡ón de d¡t¡on¡to de sod¡o (626 mg. 3.6 mmol). Después de 16 h a 100° C. la reacc¡ón se dejó enfr¡ar. se diluyó con H2O (25 ml). y se extrajo con EtOAc (25 ml x 3). La capa orgán¡ca se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. La pur¡f¡cac¡ón (FCC. SO 2. EtOAc/hexanos) proporc¡onó el compuesto del título (118 mg. 27%). MS (ESI): masa calculada para C23H29F2N5OS¡. 457.2; m/z encontrada. 458.1 [M+H]+.
Paso B: 5-(D¡fluoromet¡l)-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-2-¡soprop¡l-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na. Una soluc¡ón de 5-(d¡fluoromet¡l)-2-¡soprop¡l-3-(2-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-2H-¡ndazol-5-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡na (73 mg. 0.16 mmol) en TFA (1 ml) y DCM (1 ml) se ag¡tó durante 1.5 h. Los volát¡les se el¡m¡naron por evaporac¡ón y el res¡duo se bas¡f¡có med¡ante una soluc¡ón de NaHCO3 saturado (5 ml) segu¡do de extracc¡ón con EtOAc (5 ml x 3). La capa orgán¡ca se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. Al res¡duo resultante se le añad¡ó NH32M en MeOH (0.5 ml) y la soluc¡ón se agitó durante 1 h. Los volátiles se el¡m¡naron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón (FCC. S¡O2. EtOAc: DCM) proporc¡onó el compuesto del título (24.7 mg. 47.5%). MS (ESI): masa calculada para C17H15F2N5. 327.1; m/z encontrada. 328.1 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz. CDCl3) 8 10.91 (s. 1H). 8.20 (d. J=8.2 Hz. 1H). 8.12 (d. J=1.0 Hz. 1H). 7.76 (dd. J=1.9. 0.8 Hz. 1H).
7.62 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.59-7.53 (m. 1H). 7.30 (dd. J=8.7. 1.9 Hz. 1H). 6 .6 6 (t. J=55.6 Hz. 1H). 3.29-2.95 (m. 1H).
1.37 (d. J=6 .8 Hz. 6 H).
Ejemplo 211: 5-(1.1-D¡fluoroet¡l)-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-2-¡soprop¡l-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000135_0001
Paso A: 6-cloro-N-metox¡-N-met¡l-5-n¡trop¡col¡nam¡da. Se agitó una soluc¡ón de ác¡do 6-cloro-5-n¡trop¡colín¡co (Producto ¡ntermed¡o 48. producto del Paso A. 3.6 g. 11 mmol). clorh¡drato de N.O-d¡met¡lh¡drox¡lam¡na (1.4 g. 14 mmol). TEA (4.6 ml. 33 mmol) y HATU (4.6 g. 12 mmol) en d Cm (50 ml) durante 4 h. La reacc¡ón se ¡nact¡vó con NH4Cl saturado (50 ml) y luego se extrajo con DCM (50 ml x 3). La capa orgán¡ca se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. La pur¡f¡cac¡ón (FCC. S¡O2. EtOAc/hexanos) proporc¡onó el compuesto del título (2.37 g.
87.6%). MS (ESI): masa calculada para CsH5ClN3O4. 245.0; m/z encontrada. 245.9 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz. CDCh) 8 8.30 (d. J=8.1 Hz. 1H). 7.73 (s. 1H). 3.82 (s. 3H). 3.37 (s. 3H).
Paso B: 2-Isoprop¡l-N-metox¡-N-met¡l-3-(2-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-2H-¡ndazol-5-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na-5-carboxam¡da. Una soluc¡ón de 6-cloro-N-metox¡-N-met¡l-5-n¡trop¡col¡nam¡da (200 mg. 0.81 mmol) y 2-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-2H-¡ndazol-5-am¡na (Producto ¡ntermed¡o 9. 268 mg. 1.0 mmol) en DMF (3 ml) se calentó a 100° C durante 3 h. La mezcla de la reacc¡ón se enfr¡ó y a la mezcla se añad¡ó ¡sobut¡raldehído (111 pl. 1.2 mmol) y la reacc¡ón se dejó ag¡tar a temperatura amb¡ente durante 45 m¡n segu¡do de la ad¡c¡ón de d¡t¡on¡to de sod¡o (532 mg. 3.05 mmol). Después de 16 h a 100° C. la reacc¡ón se dejó enfr¡ar. se diluyó con H2O (25 ml). y se extrajo con EtOAc (25 ml x 3). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. La purificación (FCC. S¡O2. EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del título (76 mg. 18.9%). MS (ESI): masa calculada para C21H2bN6O5S¡. 494.2; m/z encontrada. 495.1 [M+H]+.
Paso C: 1-(2-Isoprop¡l-3-(2-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-2H-¡ndazol-5-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-5-¡l)etan-1-ona. A una solución enfriada de 2-¡soprop¡l-N-metox¡-N-met¡l-3-(2-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-2H-¡ndazol-5-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡na-5-carboxam¡da (76 mg. 0.15 mmol) en THF anhidro (4.5 ml) a -45° C en un baño de acetonitrilo/hielo seco se le añadió bromuro de metilmagnesio (3 M en éter. 76.8 pl. 0.23 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a -45° C durante 20 min. luego se calentó a 0° C. A la mezcla de la reacción se le añadió otra porción de bromuro de metilmagnesio (3 M en éter. 76.8 pl. 0.23 mmol) y la solución resultante se agitó a 0° C durante 1 h. La reacción se ¡nactivó con NH4Cl saturado (5 ml) y luego se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (65.8 mg. 95%). Paso D: 5-(1.1-D¡fluoroet¡l)-2-¡soprop¡l-3-(2-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-2H-¡ndazol-5-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na. A una solución de 1-(2-¡soprop¡l-3-(2-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-2H-¡ndazol-5-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡n-5-¡l)etan-1 -ona (65 mg. 0.14 mmol) en Dc M anhidro ( 2 ml) a -50° C se le añadió Da St (38 pl. 0.29 mmol) y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente después de 1 h. Luego se añadió otra porción de DAST (76 pl 0.58 mmol) seguido de la adición de EtOH (1.7 pl. 0.029 mmol) y la mezcla resultante se calentó en un tubo sellado a 50° C durante 2 días. La mezcla de la reacc¡ón se concentró al vacío. La pur¡f¡cac¡ón (FCC. S¡O2. EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del título (10 mg. 15%). MS (ESI): masa calculada para C24H31F2N5OS¡. 471.2; m/z encontrada. 472.1 [M+H]+.
Paso E: 5-(1.1-d¡fluoroet¡l)-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-2-¡soprop¡l-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na. Una solución de 5-(1.1 difluoroetil)-2-isopropil-3-(2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (10 mg, 0,021 mmol) en TFA (0,5 ml) y DCM (0,5 ml) se agitó durante 1 h. Los volátiles se eliminaron por evaporación y el residuo se basificó con NH32M en MeOH (1 ml). La solución resultante se agitó durante 1 hora y los volátiles se eliminaron al vacío. La purificación (FCC, SiO2, EtOAc: DCM) proporcionó el compuesto del título (1,4 mg, 19%). MS (ESI): masa calculada para C18H17F2N5, 341.1; m/z encontrada, 342.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 10.51 (s, 1H), 8.19-8.09 (m, 2H), 7.77 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.69-7.57 (m, 2H), 7.35 (dd, J=8.8 , 1.9 Hz, 1H), 3.34-3.03 (m, 1H), 1.93 (t, J=18.5 Hz, 3H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 6 H).
Ejemplo 212: 2.5-B¡s(d¡fluoromet¡l)-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000136_0001
Una solución de 6-(difluorometil)-N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)piridin-2,3-diamina (Producto intermedio 61, 50 mg, 0,17 mmol) y anhídrido difluoroacético (73 pl, 0,62 mmol) en benceno (2 ml) se agitó a 50° C durante 1 h. La reacción se basificó con NaHCO3 saturado (5 ml) y se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación (FCC, SO 2, EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del título (33 mg, 55%). MS (ESI): masa calculada para C16H1 F4N5, 349.1; m/z encontrada, 350.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 8 8.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 6.96-6.49 (m, 2H), 2.73-2.48 (m, 3H).
Ejemplo 213: 2-(2-fluoro-4-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000136_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C20H15FN6, 358.1; m/z encontrada, 359.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 8.15 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.33 (dt, J=5.3, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
Ejemplo 214: N-(2-Fluoroet¡l)-2-¡soprop¡l-N-met¡l-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-7-amina
Figure imgf000136_0003
Paso A. 2-((2-cloro-3-n¡tro-6-(tr¡fluorometil)p¡r¡d¡n-4-¡l)(met¡l)am¡no)etanol. A 2,4-dicloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina (261 mg, 1 mmol) en EtOH (5 ml) a 0° C se le añadió gota a gota una solución de 2-(metilamino)etanol (90 mg, 1,2 mmol) en EtOH (1 ml). La mezcla se agitó a 0° C durante 20 min seguido de la adición de TEA (0,3 ml). La reacción de la mezcla se concentró a baja presión. La purificación (FCC, SO 2, 0 a 50% de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título como un aceite espeso de color naranja (203 mg, 68 %). MS (ESI): masa calculada para CgHgClF3N3O3, 299.0; m/z encontrada, 300.1 [M+H]+.
Paso B. 2-Cloro-N-(2-fluoroet¡l)-N-met¡l-3-n¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-am¡na. A 2-((2-cloro-3-n¡tro-6-(trifluorometil)piridin-4-il)(metil) am¡no)etanol(236 mg, 0,79 mmol) en CH2Ch (4 ml) a -78° C se le añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de DAST (0,193 ml) en CH2Ch (1 ml). Se dejó calentar la reacc¡ón a rt y se cont¡nuó ag¡tando durante 15 h a rt. A la mezcla de la reacc¡ón se le añad¡ó una soluc¡ón de TEA (0,45 ml) en CH2Ch (2 ml). La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón (FCC, SO 2, del 0 al 50% de EtOAc en hexanos) proporc¡onó el compuesto del título como una cera amar¡lla (162 mg, 68 %). MS (ESI): masa calculada para C9H5CF4N3O2, 301.0; m/z encontrada, 302.1 [M+H]+.
Paso C. N4-(2-fluoroet¡lo)-N4-met¡l-N2-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-3-n¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2,4-d¡am¡na. Se lavó con N2 una mezcla de 2-cloro-N-(2-fluoroet¡l)-N-met¡l-3-n¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-am¡na (70 mg, 0,23 mmol), 7-met¡l-1H-¡ndazol-5-am¡na (51 mg, 0,35 mmol), Cs2CO3 (113 mg, 0,35 mmol) y BrettPhos Palladac¡clo de tercera generac¡ón (21 mg, 0,023 mmol) en 1,4-d¡oxano en un v¡al y se selló. Se calentó a 120° C durante 2 h y se d¡luyó con EtOAc (30 ml), se lavó con agua (2 x 30 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón (CFF, SO 2, del 0 al 70% de EtOAc en hexanos) proporc¡onó el compuesto del título como un sól¡do naranja (54 mg, 56%). MS (ESI): masa calculada para C17H16F4N6O2, 412.1; m/z encontrada, 413.2 [M+H]+. Paso D. N4-(2-fluoroet¡lo)-N4-met¡l-N2-(-1H-¡ndazol-5-¡l7-met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2,3.4-tr¡am¡na. A una soluc¡ón de N4-(2-fluoroet¡l) -N4-met¡l-N2-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-3-n¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2,4-d¡am¡na (120 mg, 0,29 mmol) en metanol se le añad¡ó Pd/C al 10% (34 mg, 0,03 mmol). El matraz se purgó con h¡drógeno tres veces. La mezcla se ag¡tó en atmósfera de h¡drógeno durante 1 h (globo de h¡drógeno). La mezcla de la reacc¡ón se f¡ltró y el f¡ltrado se recog¡ó y se concentró a pres¡ón reduc¡da para produc¡r el compuesto del título como una cera de color amar¡llo claro (105 mg, 94%). MS (ESI): masa calculada para C17H18F4N6, 382.2; m/z encontrada, 383.3 [M+H]+.
Paso E. N-(2-Fluoroet¡l)-2-¡soprop¡l-N-met¡l-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-7-am¡na. Una mezcla de N4-(2-fluoroet¡l)-N4-met¡l-N2-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2,3,4-tr¡am¡na (17 mg, 0,044 mmol), anhídr¡do ¡sobutír¡co (50 mg, 0,31 mmol) y ác¡do ¡sobutír¡co (0,5 ml) se calentó a 120° C durante 30 m¡n en un reactor de m¡croondas. El producto bruto se somet¡ó a pur¡f¡cac¡ón por HPLC C18 (tampón de TFA al 0,05%, del 5% al 95% de MeCN en agua) para proporc¡onar el compuesto del título como un sól¡do blanco (4 mg, 21%). MS (ESI): masa calculada para C21H22F4N6, 434.2; m/z encontrada, 435.2 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.97 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.53 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.43 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.37 (t, J=4.8 Hz, 1H), 2.85 (dt, J=13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.45 (d, J=0.9 Hz, 3H), 1.73 (s, 2H), 1.06 (d, J=6.8 Hz, 6 H).
Ejemplo 215: 5-[2-(2-Fluoro-4-p¡r¡d¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[45-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1¡ndol¡na-2,3-d¡ona
Figure imgf000137_0001
Se ag¡tó una mezcla de 5-((3-am¡no-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)¡ndol¡n-2-ona (Producto ¡ntermed¡o 46, 100 mg, 0,32 mmol), 2-fluoro¡son¡cot¡naldehído (48,7 mg, 0,39 mmol), acetato de cobre (II) (29 mg, 0,162 mmol) y ác¡do acét¡co (4 ml) a 40° C durante 15 h. Los volát¡les se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se d¡luyó con 30 ml de EtOAc. Se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 30 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en síl¡ce (del 0 al 90% de EtOAc en hexanos) para produc¡r el compuesto del título como un sól¡do marrón (14 mg, 10%). MS (ESI): masa calculada para C20H9F4N5O2, 427.1; m/z encontrada, 428.1 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CDCk) 8 8.41 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=5.2, 2.1 Hz, 1H), 7.89-7.82 (m, 1H), 7.74-7.62 (m, 1H), 7.53-7.32 (m, 3H), 7.10 (dd, J=18.9, 8.2 Hz, 1H).
Ejemplo 216: 3-[3-(2.3-d¡oxo¡ndol¡n-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-¡l1propanoato de met¡lo
Figure imgf000137_0002
Se agitó una mezcla de 5-((3-amino-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-ona (Producto intermedio 46, 154 mg, 0,5 mmol), 4-oxobutanoato de metilo (69,6 mg, 0,6 mmol), acetato de cobre (II) (45,4 mg, 0,25 mmol) y ácido acético (4 ml) a rt durante 24 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se diluyó con 30 ml de EtOAc. Se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2x30 ml) y se secó (Na2SO 4). La purificación (FCC, SO 2, 0 a 90% de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título como un sólido marrón (38 mg, 18%). MS (ESI): masa calculada para C19H13F3N4O4, 418.1; m/z encontrada, 419.1[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 6 9.48 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.79-7.57 (m, 3H), 7.14 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.24-2.94 (m, 4H).
Ejemplo 217: 2-(2-fluoro-4-p¡r¡d¡l)-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000138_0001
Paso A: 2-Fluoro-N-(2-((7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)am¡no)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-3-¡l)¡son¡cot¡nam¡da. A una solución de N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamina (Producto intermedio 55, 150 mg, 0,49 mmol) en una mezcla de DCM (1,5 ml) y THF (1,5 ml) y enfriada a 0° C se le añadió cloruro de 2-fluoroisonicotinoílo (1,4 ml, 0,35 M en DCM, 0,49 mmol) para producir una solución marrón oscura. Después de 70 minutos, la reacción se diluyó con H2O seguido por NaHCO3 saturado acuoso y la capa acuosa se extrajo con DCM (x3). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para producir una espuma marrón (147 mg) que se usó sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C20H14F4N6O, 430.1 m/z encontrada, 431.1 [M+H]+.
Paso B. 2-(2-fluoro-4-p¡r¡d¡l)-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na. Se disolvió 2-fluoro-N-(2-((7-metil-1H-indazol-5-il)amino)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)isonicotinamida bruta (129 mg) en AcOH (3,5 ml) y se calentó a 80° C. Después de 100 minutos, la reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en DCM. Luego se añadió una solución de NaHCO3 saturado y se extrajo la capa acuosa con DCM (x3). Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para producir una película naranja claro (111 mg). El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase inversa (TFA al 0,05% en H2O/MeCN) para proporcionar un sólido incoloro que tenía una base libre (DCM/solución de NaHCO3 saturado) para producir el compuesto (8,2 mg). MS (ESI): masa calculada para C20H12F4N6, 412.1; m/z encontrada, 412.9 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CDCh) 6 10.84 (br s, 1H), 8.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 2.54 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCh) 6 -65.54 (s, 3F), -65.58--65.60 (m, 1F).
Ejemplo 218: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-7-(2-fluoroetox¡)-2.5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000138_0002
Paso A. 2-cloro-4-(2-fluoroetox¡)-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina. A una solución de 2-fluoroetan-1-ol (22,5 pl, 0,38 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió NaH (24,5 mg, 0,61 mmol, 60% en aceite mineral). Después de dos minutos, se añadió 2,4-dicloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina (100 mg, 0,38 mmol) en una sola porción y la mezcla de la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 80 minutos, la reacción se inactivó con solución saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc (x4). Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título (117 mg) que se usó sin purificación adicional.
Paso B. 3-(7-cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-7-(2-fluoroetox¡)-2.5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na. A una solución de 2-cloro-4-(2-fluoroetoxi)-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina (55 mg) en DMF (2 ml) se le añadió 7-cloro-1H-indazol-5 amina (48 mg, 0,29 mmol) y la reacción se calentó a 80° C durante 85 min. Luego se añadió DIEA (0,05 ml) y el calentamiento continuó durante 85 min adicionales antes de que se añadiese Na2O4S2 (150 mg, 0,86 mmol) y H2O (0,5 ml). Después de 70 minutos, se dejó enfriar la reacción a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con H2O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (x3). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución de LiCl al 5%, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se disolvió en TFA (4 ml) y se calentó a reflujo durante la noche. Después, la mezcla de la reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc. Luego, se añadió una solución saturada de NaHCO3/NaHCO3 sólido y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación (FCC, SiO2, 0-50% de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título (3,3 mg). MS (ESI): masa calculada para C17H9C F 7N5O, 467.0; m/z encontrada, 468.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CDCh) 6 8.18 (s, 1H), 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.08-5.05 (m, 1H), 5.01-4.96 (m, 2H), 4.88-4.84 (m, 1H).
Ejemplo 219: (E)-3-(5-(2.5-B¡s(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡rid¡n-3-¡l)-1H-¡ndazol-7-¡l)prop-2-en-1-ol
Figure imgf000139_0001
Paso A. (E)-3-(7-(3-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)ox¡)prop-1-en-1-¡l)-1H-¡ndazol-5-¡l)-2,5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na. En un vial de microondas, se añadió 3-(7-bromo-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-¡midazo[4,5-b]p¡r¡d¡na (Ejemplo 187, 358 mg, 0,80 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)prop-1-en-1-il)-1,3,2-dixoaborolano (320 mg, 1,19 mmol), Pd(PPh3)4 (92 mg, 0,080 mmol), solución de Na2CO31M (3,2 ml) y dioxano (4,8 ml). Se tapó el vial y se calentó la mezcla de la reacción a 105° C durante 30 min con irradiación de microondas. Después, la mezcla de la reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se diluyó con EtOAc/agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título que se usó sin purificación adicional.
Paso B. (E)-3-(5-(2.5-B¡s(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-¡ndazol-7-¡l)prop-2-en-1-ol. Se disolvió (E)-3-(7-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)prop-1-en-1-il)-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina bruta del paso A en MeOH (6 ml) y se añadió HCl 6 M (0,6 ml). Después de 10 min, la reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se diluyó con EtOAc/ solución de NaHCO3 saturado. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La purificación (FCC, S¡O2, 0-100% de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título (105 mg, 0,25 mmol, 31%). MS (ESI): masa calculada para C18H1 F6N5O, 427.1; m/z encontrada, 428.1 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CDCh) 6 11.15 (br.s, 1H), 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.37 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 6.55 (dt, J=16.0, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=5.5, 1.6 Hz, 2H).
Ejemplo 220: 3-(5-(2.5-B¡s(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-¡ndazol-7-¡l)propan-1-ol
Figure imgf000139_0002
Se sometió una solución de (E)-3-(5-(2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-1H-indazol-7-il)prop-2-en-1-ol (Ejemplo 219, 18 mg, 0,04 mmol) en MeOH (1,2 ml) a hidrogenación en H-Cube (10% de Pd/C, H2 60 bar) a temperatura ambiente y un caudal de 1 ml/min. Después de un único pase, el solvente se eliminó al vacío.
La purificación (FCC, SÍO2, 0-100% de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título (9 mg, 0,02 mmol, 50%) MS (ESI): masa calculada para C18H13F6N5O, 429.1; m/z encontrada, 430.1 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.22 (br.s, 1H), 7.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 3.78 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.16 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.10-2.02 (m, 2H) y 3-(7-propil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometM)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 221, 3 mg, 0,007 mmol, 17%).
Ejemplo 221: 3-(7-prop¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-2.5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000140_0001
El compuesto del título se preparó como subproducto en el Ejemplo 220. MS (ESI): masa calculada para C18H13F6N5, 413.1; m/z encontrada, 414.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 10.51 (br s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 2.89 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.81 (h, J=7.4 Hz, 2H), 1.01 (t, J=7.3 Hz, 3H).
Ejemplo 222: (E)-3-(3-(7-Met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-5-¡l)prop-2-en-1-ol
Figure imgf000140_0002
Paso A. (E)-3-(7-Met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(3-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-il)ox¡)prop-1-en-1-¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na. En un vial de microondas, se añadió 5-bromo-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Producto intermedio 62, 65 mg, 0,16 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)prop-1-en-1-il)-1,3,2-dixoaborolano (66 mg, 0,25 mmol), Pd(PPh3)4 (19 mg, 0,016 mmol), solución de Na2CO31M (0,7 ml) y dioxano (1 ml). Se tapó el vial y la mezcla de la reacción se calentó a 105° C durante 30 min con irradiación de microondas. Después, la mezcla de la reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se diluyó con EtOAc/H2O. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La purificación (FCC, SO 2, 0-100% de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título (50 mg, 67%).
Paso B. (E)-3-(3-(7-Met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-5-¡l)prop-2-en-1-ol. Se disolvió (E)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)prop-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (50 mg) en MeOH (3,6 ml) y se añadió HCl 6 M (0,4 ml). Después de 2 h la reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se diluyó con EtOAc/ solución de NaHCO3 saturado. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título (38 mg). MS (ESI): masa calculada para C18H14F3N5O, 373.1; m/z encontrada, 374.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 10.41 (br s, 1H), 8.21-8.15 (m, 2H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.80-6.76 (m, 2H), 4.35-4.33 (m, 2H), 2.62 (s, 3H).
Ejemplo 223: 3-(3-(7-Met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-5-¡l)propan-1-ol
Figure imgf000140_0003
Se sometió una solución de (E)-3-(3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)prop-2-en-1-ol (Ejemplo 222, 36 mg, 0,09 mmol) en MeOH (2,6 ml) a hidrogenación H-Cube (10% Pd/C, H260 bar) a temperatura ambiente y un caudal de 1 ml/min. Después de un único pase se retiró el solvente al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase inversa (0,05% de TFA en H2O/MeCN). Las fracciones deseadas se concentraron al vacío y los sólidos resultantes se liberaron de bases (EtOAc/solución de NaHCO3 saturado) para producir (16 mg, 44%) del compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C18H16F3N5O, 375.1; m/z encontrada, 376.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 8.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.16-8.11 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.34 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.65 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.09 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.02-1.94 (m, 2h ) y 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-propil-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 224, 5 mg, 14%).
Ejemplo 224: 3-(7-Met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-prop¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000141_0001
El compuesto del título se preparó como un subproducto en el Ejemplo 223. MS (ESI): masa calculada para C18H16F3N5 , 359.1; m/z encontrada, 360.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.10 (br s, 1H), 2.96-2.85 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.82-1.70 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H).
Ejemplo 225: 4-[3-(1H-Indazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2-¡l1p¡r¡d¡n-2-ol
Figure imgf000141_0002
El compuesto del título se preparó como un subproducto a partir de la síntesis de 2-(2-fluoro-4-piridil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 165). (11 mg, 6.8 %). MS (ESI): masa calculada para C19H11F3N6O, 396.1; m/z encontrada, 397.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 8.36 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.65 (d, J=8 .6 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.22 (s, 1H).
Ejemplo 226: 3-(1H-Indazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000141_0003
El compuesto del título se recuperó como un subproducto en la síntesis del Ejemplo 165, cuando se usa N, N-dimetilformamida como el solvente de reacción. MS(ESI): masa calculada para C14H8F3N5, 303.1; m/z encontrada, 304.1, [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, Acetonitrile-d3) 8 8.67 (s, 1H), 8.40-8.33 (m, 1H), 8.23-8.12 (m, 2H), 7.86-7.72 (m, 3H).
Ejemplo 227: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-c¡cloprop¡l-5-(d¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡na
Figure imgf000142_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 62. MS (ESI): masa calculada para C19H13F6N5O2S. 489.1; m/z encontrada. 490.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz. DMSO-d6) 6 12.28 (s. 1H). 7.88 (d. J=2.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.13-4.05 (m, 4H), 3.85-3.77 (m, 4H). Ejemplo 231: 4-[3-(1H-Indazol-5-¡l)-2,5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1morfol¡na
Figure imgf000143_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 62. MS (ESI): masa calculada para C19H14F6N6O, 456.1; m/z encontrada, 457.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCla) 6 7.92 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.17 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.15-4.12 (m, 4H), 3.98-3.94 (m, 4H). Ejemplo 232: 2-(1,1 -D¡fluoroprop¡l)-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000143_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 88. MS (ESI): masa calculada para C17H12F5N5, 381.1; m/z encontrada, 382.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 2.51-2.33 (m, 2H), 1.08 (t, J=7.5 Hz, 3H).
Ejemplo 233: 6-[2-(1.1.2.2.2-Pentafluoroet¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000143_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 88. MS (ESI): masa calculada para C16H6F5N4OS, 454.0; m/z encontrada, 454.9 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 8.53 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H).
Ejemplo 234: 6-[2-(D¡fluoromet¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000143_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 88. MS (ESI): masa calculada para C15H7F5N4OS, 386.0; m/z encontrada, 386.9 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.21-6.90 (m, 1H).
Ejemplo 235: 6-[2-(D¡fluoromet¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡rid¡n-3-¡l1-3H-1.3-benzoxazol-2-ona
Figure imgf000144_0001
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al Ejemplo 88. MS (ESI): masa calculada para C15H7F5N4O2, 370.0; m/z encontrada, 371.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12.05 (s, 1H), 8.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.46-7.15 (m, 3H).
Ejemplo 236: 6-[2.5-B¡s(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-3H-1.3-benzoxazol-2-ona
Figure imgf000144_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 88. MS (ESI): masa calculada para C15H6F6N4O2, 388.0; m/z encontrada, 389.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12.08 (s, 1H), 8.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.33 (d, J=8.2 Hz, 1H).
Ejemplo 237: 3-(3-Fluoro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2.5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000144_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga a 125 a part¡r de N2-(3-fluoro-1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2,3-d¡am¡na (Producto ¡ntermed¡o 53). MS (ESI): masa calculada para C15H6F7N5, 389.1; m/z encontrada, 390.1 [M+H]+. 1 H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 8.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H).
Ejemplo 238: 5-(D¡fluoromet¡l)-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000144_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 88 , usando 2-cloro-6-(d¡fluoromet¡l)-3-n¡trop¡r¡d¡na (Producto ¡ntermed¡o 48, producto del Paso E). MS (ESI): masa calculada para C15H8F5N5, 353.1; m/z encontrada, 354.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 58.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.42 (dd, J=8.8 , 1.9 Hz, 1H), 6.61 (t, J=55.2 Hz, 1H).
Ejemplo 239: 6-[2-Metox¡-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡rid¡n-3-¡l1-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000145_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 114. MS (ESI): masa calculada para C15H9F3N4O2S, 366.0; m/z encontrada, 367.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 57.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 4.25 (s, 3H).
Ejemplo 240: 6-[2-Etox¡-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000145_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 114. MS (ESI): masa calculada para C16H1 F3N4O2S, 380.1; m/z encontrada, 381.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 57.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.73-4.64 (m, 2H), 1.46 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Ejemplo 241: 2-Metox¡-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000145_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 114. MS (ESI): masa calculada para C16H12F3N5O, 347.1; m/z encontrada, 348.0 [M+H]+. 1 H NMR (500 MHz, CD3OD) 58.16 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
Ejemplo 242: 2-Etox¡-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000145_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 114 a part¡r de N2-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5il)-6-(trifluorometil)piridina-2,3-diamina (Producto intermedio 56). MS (ESI): masa calculada para C17H14F3N5O, 361.1; m/z encontrada, 362.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.72-4.63 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.49-1.40 (m, 3H).
Ejemplo 243: 5-[2-Etox¡-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡rid¡n-3-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000146_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 114. MS (ESI): masa calculada para C17H13F3N4O2, 362.1; m/z encontrada, 363.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10.61 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.70-4.60 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.44-1.35 (m, 3H).
Ejemplo 244: 5-[2-Metox¡-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000146_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 114. MS (ESI): masa calculada para C16H11 F3N4O2, 348.1; m/z encontrada, 349.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10.62 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.59 (s, 2H).
Ejemplo 245: 3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(met¡lsulfon¡lmet¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000146_0003
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al Ejemplo 117. MS (ESI): masa calculada para C16H12F3N5O2S, 395.1; m/z encontrada, 396.0 [M+H1+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 8 13.49 (s, 1H), 8.50 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.26 (s, 3H).
Ejemplo 246: 2-(3-Fluoroc¡clobut¡l)-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡na
Figure imgf000147_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 117 con una separac¡ón qu¡ral. MS (ESI): masa calculada para C19H15F4N5, 389.1; m/z encontrada. 390.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz. CDCh) 8 11.33 (s. 1H).
8.28 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.93 (s. 1H). 7.75 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.42 (d. J=1.7 Hz. 1H). 6.89 (s. 1H). 5.03-4.76 (m. 1H).
3.01-2.89 (m. 1H). 2.89-2.72 (m. 2H). 2.69-2.55 (m. 2H). 2.46 (s. 3H).
Ejemplo 247: 2-(3-Fluoroc¡clobut¡l)-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000147_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 117 con una separac¡ón qu¡ral. a part¡r de N2-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2.3-d¡am¡na (Producto ¡ntermed¡o 56). MS (ESI): masa calculada para C19H15F4N5.389.1; m/z encontrada. 390.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz. CDCh) 8 8.25 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.90 (s.
1H). 7.75 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.40 (d. J=1.7 Hz. 1H). 6.87-6.84 (m. 1H). 5.55-5.32 (m. 1H). 3.70-3.58 (m. 1H). 2.96­ 2.81 (m. 2H). 2.63-2.47 (m. 2H). 2.43 (s. 3H).
Ejemplo 248: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(3-fluoroc¡clobut¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000147_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 117 con una separac¡ón qu¡ral. MS (ESI): masa calculada para C1sH12ClF4N5. 409.1; m/z encontrada. 410.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz. CDCla) 8 8.29 (d. J=8.2 Hz. 1H). 8.02 (s. 1H). 7.76 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.55 (d. J=1.7 Hz. 1H). 7.21 (d. J=1.7 Hz. 1H). 5.04-4.80 (m. 1H).
3.03-2.92 (m. 1H). 2.91-2.75 (m. 2H). 2.72-2.59 (m. 2H).
Ejemplo 249: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(3-fluoroc¡clobut¡l)-5-met¡l-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000147_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 117 con una separac¡ón qu¡ral. MS (ESI): masa calculada para C18H15CFN5.355.1; m/z encontrada. 356.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz. CDCh) 8 12.67 (s. 1H).
8.03 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.95 (s. 1H). 7.45 (d. J=1.6 Hz. 1H). 7.21 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.18 (d. J=1.7 Hz. 1H). 5.52-5.30 (m. 1H). 3.66-3.55 (m. 1H). 2.95-2.80 (m. 2H). 2.73 (s. 3H). 2.61-2.44 (m. 2H).
Ejemplo 250: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(3-fluoroc¡clobut¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡na
Figure imgf000148_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 117 con una separac¡ón qu¡ral. MS (ESI): masa calculada para C18H12C F 4N5, 409.1; m/z encontrada. 410.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz. CDCh) 8 8.23 (d. J=8.3 Hz. 1H). 8.11 (s. 1H). 7.73 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.58 (d. J=1.7 Hz. 1H). 7.26 (d. J=1.8 Hz. 1H). 5.56-5.32 (m. 1H).
3.74-3.63 (m. 1H). 2.98-2.83 (m. 2H). 2.68-2.51 (m. 2H).
Ejemplo 251: 2-(1-Metox¡-1-met¡l-et¡l)-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000148_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 117. a partir de N2-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2.3-d¡am¡na (Producto ¡ntermed¡o 56). MS (ESI): masa calculada para C19H18F3N5O. 389.1; m/z encontrada. 390.1 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz. CD3OD) 8 8.27 (d. J=8.2 Hz. 1H). 8.17 (s. 1H). 7.77-7.72 (m. 2H).
7.22-7.19 (m. 1H). 3.13 (s. 3H). 2.65 (s. 3H). 1.61 (s. 6 H).
Ejemplo 252: 2-(1.1-D¡fluoroet¡l)-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000148_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 117. a part¡r de N2-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2.3-d¡am¡na (Producto ¡ntermed¡o 56). MS (ESI): masa calculada para C17H12F5N5.381.1; m/z encontrada. 382.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz. CDCh) 8 11.01 (s. 1H). 8.37 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.99 (s. 1H). 7.80 (d. J=8.4 Hz. 1H). 7.62 (d. J=1.9 Hz. 1H). 7.10-7.06 (m. 1H). 2.47 (s. 3H). 2.24-2.11 (m. 3H).
Ejemplo 253: 2-(1-Fluoro-1-met¡l-et¡l)-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000148_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 117. a part¡r de N2-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2.3-d¡am¡na (Producto ¡ntermed¡o 56). MS (ESI): masa calculada para C18H15F4N5.377.1; m/z encontrada. 378.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz. CDCh) 8 10.77 (s. 1H). 8.27 (d. J=8.3 Hz. 1H). 8.02 (s. 1H). 7.74 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.59 (s. 1H). 7.08 (d. J=1.0 Hz. 1H). 2.49 (s. 3H). 1.80 (d. J=21.4 Hz. 6 H).
Ejemplo 254: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(1-fluoro-1-met¡l-et¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡na
Figure imgf000149_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 117. MS (ESI): masa calculada para C17H12C F 4N5, 397.1; m/z encontrada. 398.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz. CDCh) 8 10.65 (s. 1H). 8.29 (d. J=8.3 Hz.
1H). 8.08 (s. 1H). 7.76 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.72-7.67 (m. 1H). 7.42-7.36 (m. 1H). 1.82 (d. J=21.5 Hz. 6 H).
Ejemplo 255: 2-C¡cloprop¡l-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000149_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 117. a partir de N2-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2.3-d¡am¡na (Producto ¡ntermed¡o 56). MS (ESI): masa calculada para C18H14F3N5.357.1; m/z encontrada. 358.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz. CDCla) 8 11.16 (s. 1H). 8.12-8.09 (m. 1H). 7.99 (s. 1H). 7.68 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.61-7.59 (m. 1H). 7.10-7.07 (m. 1H). 2.51 (s. 3H). 1.87-1.81 (m. 1H). 1.41-1.36 (m. 2H). 1.12-1.07 (m. 2H).
Ejemplo 256: (*R)-2-(1-Fluoroet¡l)-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000149_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 117. con una separac¡ón qu¡ral. a part¡r de N2-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2.3-d¡am¡na (Producto ¡ntermed¡o 56). MS (ESI): masa calculada para C17H13F4N5.363.1; m/z encontrada. 364.1 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz. CDCla) 8 11.29 (s. 1H). 8.37 (d. J=8.3 Hz. 1H).
7.97 (s. 1H). 7.79 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.59 (d. J=1.7 Hz. 1H). 7.08-7.03 (m. 1H). 5.67 (dq. J=6.4. 47.2 Hz. 1H). 2.48 (s.
3H). 1.86 (dd. J=6.4. 24.0 Hz. 3H).
Ejemplo 257: (*S)-2-(1-Fluoroet¡l)-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000149_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 117. con una separac¡ón qu¡ral. a part¡r de N2-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2.3-d¡am¡na (Producto ¡ntermed¡o 56). MS (ESI): masa calculada para C17H13F4N5.363.1; m/z encontrada. 364.1 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz. CDCh) 8 11.35 (s. 1H). 8.37 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.96 (s. 1H). 7.79 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.59 (d. J=1.8 Hz. 1H). 7.07-7.03 (m. 1H). 5.67 (dq. J=6.4.
47.2 Hz. 1H). 2.47 (s. 3H). 1.86 (dd. J=23.8. 6.5 Hz. 3H).
Ejemplo 258: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(1-fluoroc¡cloprop¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡na
Figure imgf000150_0001
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga al Ejemplo 117. MS (ESI): masa calculada para C17H10CF 4N5.395.1; m/z encontrada. 396.1 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz. CDCh) 8 11.10 (s. 1H). 8.26 (d. J=8.2 Hz.
1H). 8.12 (s. 1H). 7.78 (d. J=1.7 Hz. 1H). 7.76 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.49-7.45 (m. 1H). 1.53-1.43 (m. 4H).
Ejemplo 259: 2-(1-Fluoroc¡cloprop¡l)-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000150_0002
El compuesto del título se preparó de manera analoga al Ejemplo 117. a part¡r de N2-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2.3-d¡am¡na (Producto ¡ntermed¡o 56). MS (ESI): masa calculada para C18H13F4N5.375.1; m/z encontrada. 376.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz. CDCla) 8 11.15 (s. 1H). 8.28-8.24 (m. 1H). 7.97 (s. 1H). 7.76 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.63 (d. J=1.7 Hz. 1H). 7.14-7.10 (m. 1H). 2.48 (s. 3H). 1.49-1.38 (m. 4H).
Ejemplo 260: 3-(1H-Indazol-5-¡l)-N-¡soprop¡l-N-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na-2-carboxam¡da
Figure imgf000150_0003
El compuesto del título se preparó de manera analoga al Ejemplo 128. MS (ESI): masa calculada para C19H17F3N6O. 402.1; m/z encontrada. 403.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz. CD3OD) 8 8.40 (dd. J=8.3. 3.3 Hz. 1H). 8.20 (d. J=1.1 Hz. 1H). 8.02-7.97 (m. 1H). 7.89-7.84 (m. 1H). 7.79-7.73 (m. 1H). 7.59-7.53 (m. 1H). 4.72-4.60 (m. 0.46H).
3.99-3.88 (m. 0.54H). 2.84 (s. 3H). 1.10-0.99 (m. 6 H).
Ejemplo 261: 2-(2-Cloro-4-p¡r¡d¡l)-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000150_0004
El compuesto del título se preparó de manera analoga al Ejemplo 166. MS (ESI): masa calculada para C20H12CF 3N6. 428.1; m/z encontrada. 429.1. [M+H]+. 1H NMR (500 MHz. AcetorntrNe-da) 8 8.42 (dd. J=8.3. 0.8 Hz.
1H). 8.33 (dd. J=5.2. 0.7 Hz. 1H). 8.15 (s. 1H). 7.86 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.73 (dd. J=1.7. 0.8 Hz. 1H). 7.64 (dd. J=1.5.
0.7 Hz. 1H). 7.43 (dd. J=5.2. 1.5 Hz. 1H). 7.22 (dd. J=1.9. 1.0 Hz. 1H). 2.62 (s. 3H).
Ejemplo 262: 2-(2-Bromo-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina
Figure imgf000151_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 166. MS (ESI): masa calculada para C2oHi2BrFaN6, 472.0; m/z encontrada, 473.1, [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, Acetonitrile-da) 88.42 (dd, J=8.4, 0.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=5.2, 1.5 Hz, 1H), 7.22 (dt, J=2.0, 1.0 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H).
Ejemplo 263: 5-(D¡fluoromet¡l)-2-(2-fluoro-4-p¡r¡d¡l)-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000151_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 166. MS (ESI): masa calculada para C20H13F3N6, 394.1; m/z encontrada, 395.1, [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Aceton¡tr¡le-d3) 8 8.38 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.21­ 8.08 (m, 2H), 7.80-7.68 (m, 2H), 7.42 (ddd, J=5.3, 1.9, 1.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=1.9, 1.0 Hz, 2H), 6.74 (t, J=55.3 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H).
Ejemplo 264: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(d¡fluoromet¡l)-2-(2-fluoro-4-p¡r¡d¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000151_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 166. MS (ESI): masa calculada para C19H10CF 3N6, 414.1; m/z encontrada, 415.1, [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Aceton¡tr¡le-d3) 8 8.40 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (dt, J=5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.38 (dt, J=5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J=1.7 Hz, 1H), 6.76 (t, J=55.3 Hz, 1H).
Ejemplo 265: 3-(4-Cloro-1 H-¡ndazol-6-¡l)-2.5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000151_0004
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al Ejemplo 134, Método B. MS (ESI): masa calculada para C15H6C F 6N5, 405.0; m/z encontrada, 406.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.46 (d, J=1.5 Hz, 1H).
Ejemplo 266: 6-[2-(1.1-D¡fluoroet¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡ll-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000152_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 134. Método B. MS (ESI): masa calculada para C16H9F5N4OS, 400.0; m/z encontrada. 401.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz. CDCl3) 8 10.19 (s. 1H). 8.36 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.78 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.55 (d. J=2.0 Hz. 1H). 7.33-7.28 (m. 1H). 7.16 (d. J=8.4 Hz. 1H). 2.30-2.15 (m. 3H).
Ejemplo 267: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(1.1-d¡fluoroet¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000152_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 134. Método B. MS (ESI): masa calculada para C16H9C F 5N5. 401.0; m/z encontrada. 402.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz. CDCl3) 8 10.87 (s. 1H). 8.35 (d. J=8.3 Hz. 1H). 8.19 (s. 1H). 7.80-7.76 (m. 2H). 7.45 (d. J=1.7 Hz. 1H). 2.28-2.15 (m. 3H).
Ejemplo 268: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-met¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000152_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 134. Método B. MS (ESI): masa calculada para C15H9C F 3N5.351.0; m/z encontrada. 352.0 [M+H]+. 1 H NMR (500 MHz. DMSO-d6) 8 14.05 (s. 1H). 8.38 (s. 1H).
8.28 (d. J=8.3 Hz. 1H). 8.08 (d. J=1.6 Hz. 1H). 7.79 (d. J=1.7 Hz. 1H). 7.41 (d. J=8.3 Hz. 1H). 2.52 (s. 3H).
Ejemplo 269: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(d¡fluoromet¡l)-2-¡soprop¡l-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000152_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C17H14ClF2Na. 361.1; m/z encontrada. 362.1 [M+Hr. 1H NMR (500 MHz. CD3OD) 8 8.29 (s. 1H). 8.19 (d. J=8.2 Hz.
1H). 7.93 (d. J=1.7 Hz. 1H). 7.66 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.58 (d. J=1.7 Hz. 1H). 6.77-6.53 (m. 1H). 3.24-3.14 (m. 1H).
1.37 (d. J=6.9 Hz. 6 H).
Ejemplo 270: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2.5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000153_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 134. Método B. MS (ESI): masa calculada para C15H6C F 6N5. 405.0; m/z encontrada. 406.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz. DMSO-d6) 8 14.09 (s. 1H). 8.73 (d. J=8.4 Hz. 1H). 8.41 (d. J=1.5 Hz. 1H). 8.19 (d. J=1.6 Hz. 1H). 8.04 (d. J=8.4 Hz. 1H). 7.90 (d. J=1.7 Hz. 1H).
Ejemplo 271: 5-[2.5-B¡s(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡ll-7-cloro-¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000153_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 134. Método B. MS (ESI): masa calculada para C16H7C F 6N4O. 420.0; m/z encontrada. 421.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz. CDCh) 8 8.42 (d. J=8.4 Hz. 1H). 7.82 (d. J=8.4 Hz. 1H). 7.36 (d. J=1.8 Hz. 1H). 7.23 (d. J=1.9 Hz. 1H). 3.76 (s. 2H).
Ejemplo 272: 7-Cloro-5-[2-(d¡fluoromet¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡ll¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000153_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 134. Método B. MS (ESI): masa calculada para C16H5C F 5N4O. 402.0; m/z encontrada. 403.0 [M+Hr. 1H NMR (500 MHz. CDCh) 8 8.35 (d. J=8.4 Hz. 1H). 8.11 (s. 1H). 7.79 (d. J=8.4 Hz. 1H). 7.41 (d. J=1.8 Hz. 1H). 7.28 (d. J=1.9 Hz. 1H). 6.98-6.74 (m. 1H). 3.76 (s. 2H).
Ejemplo 273: 5-(D¡fluoromet¡l)-2-¡soprop¡l-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000153_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C18H17F2N5.341.1; m/z encontrada. 342.1 [M+Hr. 1H NMR (400 MHz. CDCla) 8 10.90 (s. 1H). 8.20 (d. J=8.2 Hz. 1H).
8.08 (s. 1H). 7.62 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.57 (d. J=1.7 Hz. 1H). 7.07-7.05 (m. 1H). 6.69 (t. J=55.5 Hz. 1H). 3.17-3.05 (m.
1H). 2.57 (s. 3H). 1.36 (d. J=6.9 Hz. 6 H).
Ejemplo 274: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(d¡fluoromet¡l)-2-met¡l-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000154_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C15H10CF 2N5.333.1; m/z encontrada. 334.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz. CDCh) 8 10.74 (s. 1H). 8.21 (s. 1H). 8.15 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.72 (d. J=1.7 Hz. 1H). 7.64 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.41 (d. J=1.7 Hz. 1H). 6.81-6.49 (m. 1H). 2.58 (s. 3H). Ejemplo 275: 5-[2.5-B¡s(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-7-met¡l-¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000154_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 134. Método B. MS (ESI): masa calculada para C17H10F6N4O. 400.1; m/z encontrada. 401.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz. CDCh) 8 8.88 (s. 1H). 8.44-8.37 (m.
1H). 7.80 (d. J=8.4 Hz. 1H). 7.14 (d. J=8.2 Hz. 2H). 3.68 (s. 2H). 2.38 (s. 3H).
Ejemplo 276: 5-[2-(1.1-D¡fluoroet¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-7-met¡l-¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000154_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 134. Método B. MS (ESI): masa calculada para C18H13F5N4O. 396.1; m/z encontrada. 397.2 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. CDCla) 8 8.74 (s. 1H). 8.30 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.74 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.14 (d. J=5.4 Hz. 2H). 3.65 (s. 2H). 2.35 (s. 3H). 2.27-2.14 (m. 3H).
Ejemplo 277: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(d¡fluoromet¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000154_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 134. Método B. MS (ESI): masa calculada para C15H7C F 5N5. 387.0; m/z encontrada. 388.0 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. DMSO-d6) 8 14.05 (s. 1H). 8.62 (d. J=8.3 Hz. 1H). 8.44-8.38 (m. 1H). 8.12 (d. J=1.7 Hz. 1H). 7.97 (d. J=8.4 Hz. 1H). 7.82 (d. J=1.6 Hz. 1H). 7.46-7.17 (m. 1H).
Ejemplo 278: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(d¡fl
Figure imgf000155_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 134. Método B. MS (ESI): masa calculada para C15H10C F 2N5. 333.1; m/z encontrada. 334.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz. CDCh) 8 8.17 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.98 (s. 1H). 7.64 (d. J=1.6 Hz. 1H). 7.37 (d. J=1.6 Hz. 1H). 7.33 (d. J=8.3 Hz. 1H). 6.94-6.64 (m. 1H). 2.77 (s. 3H).
Ejemplo 279: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-6-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000155_0002
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al Ejemplo 134. Método B. MS (ESI): masa calculada para C14H6C F 4N5.355.0; m/z encontrada. [M+H]=356.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz. CDCla) 8 10.65 (s. 1H). 8.44 (dd. J=2.7. 1.5 Hz. 1H). 8.23 (s. 1H). 8.00 (dd. J=8.0. 2.6 Hz. 1H). 7.80 (d. J=1.6 Hz. 1H). 7.45 (d. J=1.7 Hz. 1H).
Ejemplo 280: 3-(7-Bromo-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(d¡fluoromet¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000155_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 134. usando 2-cloro-3-n¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na y 7-bromo-1H-¡ndazol-5-am¡na. y subst¡tuyendo el ác¡do 2.2-d¡fluoroacét¡co en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C-iaHyBrFaNa. 431.0; m/z encontrada. 432.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz. DMSO-d6) 8 13.94 (s. 1H). 8.62 (d. J=8.3 Hz. 1H). 8.42 (s. 1H). 8.15 (d. J=1.6 Hz. 1H). 7.97 (d. J=8.4 Hz. 1H). 7.94 (s. 1H). 7.31 (t. J=51.5 Hz. 1H).
Ejemplo 281: 6-[2.5-B¡s(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-4-met¡l-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000155_0004
El compuesto del título se preparó análogo al Ejemplo 134 usando 2-cloro-3-n¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na y 6 -am¡no-4-met¡lbenzo[d]t¡azol-2(3H)-ona. MS (ESI): masa calculada para C16H8F6N4OS. 418.0; m/z encontrada. 419.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz. CDCla) 8 9.95-9.86 (s. 1H). 8.47-8.40 (dd. J=8.3. 0.7 Hz. 1H). 7.87-7.79 (d. J=8.4 Hz.
1H). 7.42-7.31 (d. J=2.0 Hz. 1H). 7.24-7.16 (m. 1H). 2.10-2.00 (s. 3H).
Ejemplo 282: 6-f2.5-B¡s(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazof4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-4-cloro-3H-1,3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000156_0001
El compuesto del título se preparó análogo al Ejemplo 134 usando 2-cloro-3-n¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na y 6-am¡no-4-clorobenzo[d]t¡azol-2(3H)-ona. MS (ESI): masa calculada para C15H5C F 6N4OS. 438.0; m/z encontrada.
439.0 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 8 12.73-12.56 (s. 1H). 8.80-8.65 (d. J=8.4 Hz. 1H). 8.09-8.01 (d. J=8.4 Hz. 1H). 8.01-7.94 (d. J=2.0 Hz. 1H). 7.91-7.78 (m. 1H).
Ejemplo 283: 6-[2.5-B¡s(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-4-fluoro-3H-1.3-benzoxazol-2-ona
Figure imgf000156_0002
El compuesto del título se preparó análogo al Ejemplo 134 usando 2-cloro-3-n¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na y 6-am¡no-4-fluorobenzo[d]oxazol-2(3H)-ona. MS (ESI): masa calculada para C15H5F7N4O2. 406.0; m/z encontrada.
407.1 [M+H]+. 1 H NMR (500 MHz. DMSO-d6) 8 12.86-12.61 (s. 1H). 8.78-8.66 (d. J=8.4 Hz. 1H). 8.12-7.98 (d. J=8.4 Hz. 1H). 7.77-7.55 (m. 2H).
Ejemplo 284: Met¡l 5-[2.5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-1H-¡ndazol-7-carbox¡late
Figure imgf000156_0003
El compuesto del título se preparó análogo al Ejemplo 134 usando 2-cloro-3-n¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na y 5-am¡no-1H-¡ndazol-7-carbox¡lato de met¡lo. MS (ESI): masa calculada para C17H9F6N5O2. 429.1; m/z encontrada.
430.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz. DMSO-d6) 8 13.79-13.62 (s. 1H). 8.81-8.65 (d. J=8.4 Hz. 1H). 8.57-8.40 (m. 2H).
8.40-8.24 (d. J=1.9 Hz. 1H). 8.10-7.94 (d. J=8.4 Hz. 1H). 4.11-3.86 (s. 3H).
Ejemplo 285: Met¡l 5-[2-(d¡fluoromet¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-1H-¡ndazol-7-carbox¡late
Figure imgf000156_0004
El compuesto del título se preparó análogo al Ejemplo 134 usando 2-cloro-3-n¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na y 5-am¡no-1H-¡ndazol-7-carbox¡lato de met¡lo. sust¡tuyendo el ác¡do 2.2-d¡fluoroacét¡co en el Paso B. MS (ESl): masa calculada para C17H10F5N5O2.411.1; m/z encontrada. 412.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz. DMSO-d6) 8 13.80-13.56 (s.
1H). 8.75-8.56 (d. J=8.3 Hz. 1H). 8.52-8.36 (m. 2H). 8.36-8.19 (d. J=1.9 Hz. 1H). 8.07-7.84 (d. J=8.4 Hz. 1H). 7.52 7.09 (m, 1H), 4.13-3.84 (s, 3H).
Ejemplo 286: 2-(D¡fluoromet¡l)-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000157_0001
El compuesto del título se preparó análogo al Ejemplo 134 usando 2-cloro-3-n¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na y 7-met¡l-1H-¡ndazol-5-am¡na. y sust¡tuyendo el ác¡do 2,2-d¡fluoroacét¡co en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C16H10F5N5, 367.1; m/z encontrada. 368.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 13.57 (s. 1H). 8.61 (d. J=8.4 Hz.
1H). 8.24 (s. 1H). 7.95 (d. J=8.4 Hz. 1H). 7.91-7.88 (m, 1H). 7.39-7.15 (m, 2H). 2.60 (s. 3H).
Ejemplo 287: 5-[2-(D¡fluoromet¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-7-met¡l-¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000157_0002
El compuesto del titulo se preparó análogo al Ejemplo 134 usando 2-cloro-3-n¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na y 5-am¡no-7-met¡l¡ndol¡n-2-ona, y sust¡tuyendo el ác¡do 2,2-d¡fluoroacét¡co en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C17H11F5N4O, 382.1; m/z encontrada. 383.1 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz. CD3OD) 8 8.43 (d. J=8.4 Hz. 1H). 7.86 (d. J=8.4 Hz. 1H). 7.28-7.21 (m. 2H). 7.01 (t. J=52.0 Hz. 1H). 2.36 (s. 3H).
Ejemplo 288: 5-[2-(D¡fluoromet¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-7-fluoro-¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000157_0003
El compuesto del título se preparó análogo al Ejemplo 134 usando 2-cloro-3-n¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na y 5-am¡no-7-fluoro¡ndol¡n-2-ona, y sust¡tuyendo el ác¡do 2,2-d¡fluoroacét¡co en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C16H8F6N4O, 386.1; m/z encontrada. 387.1 [M+H1+. 1 H NMR (400 MHz. CD3OD) 8 8.44 (d. J=8.4 Hz. 1H). 7.87 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.38-7.30 (m. 2H). 7.20-6.91 (m. 1H).
Ejemplo 289: 3-(4-Met¡l-1H-¡ndazol-6-¡l)-2.5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000157_0004
El compuesto del título se preparó análogo al Ejemplo 134 usando 2-cloro-3-n¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na y 4-metil-1H-indazol-6-amina. MS (ESI): masa calculada para C16H9F6N5, 385.1; m/z encontrada, 386.1 [M+H]+. 1 H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 8.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 2.70 (d, J=0.8 Hz, 3H).
Ejemplo 290: 6-[2.5-B¡s(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡rid¡n-3-¡l1-4-bromo-3H-1.3-benzoxazol-2-ona
Figure imgf000158_0001
El compuesto del título se preparó análogo al Ejemplo 134 usando 2-doro-3-n¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na y 6-am¡no-4-bromobenzo[d]oxazol-2(3H)-ona. MS (ESI): masa calculada para C15H5BrF6N4O2 , 466.0; m/z encontrada, 467.4 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 812.61-12.46 (s, 1H), 8.77-8.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.11-7.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.91-7.68 (dd, J=27.7, 1.8 Hz, 2H).
Ejemplo 291: 3-(1H-Indazol-6-¡l)-2.5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000158_0002
El compuesto del título se preparó análogo al Ejemplo 134 usando 2-cloro-3-n¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na y 1H-¡ndazol-6-am¡na. MS (ESI): masa calculada para C15H7F6N5, 371.1; m/z encontrada, 372.0 [M+H]+. 1 H Nm R (400 MHz, CD3OD) 88.54 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H).
Ejemplo 292: 5-[2.5-B¡s(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-1.3-d¡h¡drop¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000158_0003
El compuesto del título se preparó análogo al Ejemplo 134 usando 2-cloro-3-n¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na y 5-am¡no-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(3H)-ona. MS (ESI): masa calculada para C15H7F6N5O, 387.1; m/z encontrada, 388.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 88.54 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.85­ 7.79 (m, 1H).
Ejemplo 293: 3-(1H-P¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-5-¡l)-2.5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000158_0004
El compuesto del título se preparó análogo al Ejemplo 134 usando 2-doro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina y 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-amina. MS (e S i): masa calculada para C15H7F6N5, 371.1; m/z encontrada, 372.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J=3.5 Hz, 1H).
Ejemplo 294: 3-(7-Met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-2.5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000159_0001
El compuesto del título se preparó análogo al Ejemplo 134 usando 2-cloro-3-n¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na y 7-met¡l-1H-¡ndazol-5-am¡na. MS (ESI): masa calculada para C16H9F6N5, 385.1; m/z encontrada, 386.1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, CDCla) 8 10.98 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.10 (d, J=1.5 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H).
Ejemplo 295: 5-[2.5-B¡s(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-1H-¡ndazol-3-carbon¡tr¡lo
Figure imgf000159_0002
El compuesto del título se preparó análogo al Ejemplo 134 usando 2-cloro-3-n¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na y 5-am¡no-1H-¡ndazol-3-carbon¡tr¡lo. Ms (ESI): masa calculada para C16H6F6N6 , 396.1; m/z encontrada, 397.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 14.95-14.71 (s, 1H), 8.89-8.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.47-8.32 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.13-7.95 (m, 2H), 7.92-7.71 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1H).
Ejemplo 296: 5-[2-(D¡fluoromet¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-1H-¡ndazol-3-ol
Figure imgf000159_0003
El compuesto del título se preparó análogo al Ejemplo 134 usando 2-cloro-3-n¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na y 5-am¡no-1H-¡ndazol-3-ol, y sust¡tuyendo el ác¡do 2,2-d¡fluoroacét¡co en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C15H8F5N5O, 369.1; m/z encontrada, 370.1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 8 10.92-10.71 (s, 1H), 8.67-8.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.00-7.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.91-7.83 (dd, J=2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.54-7.43 (m, 2H), 12.16-11.94 (m, 1H), 7.39-7.14 (m, 1H).
Ejemplo 297: 6-[2-C¡cloprop¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000160_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 109. Método B usando 2-cloro-3-n¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na y 6-am¡no¡ndol¡n-2-ona. MS (ESI): masa calculada para C18H13F3N4O, 358.1; m/z encontrada.
359.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz. DMSO-d6) 8 10.63 (s. 1H). 8.19 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.74 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.47 (d. J=7.8 Hz. 1H). 7.15 (d. J=7.8 Hz. 1H). 7.04 (s. 1H). 3.62 (s. J=5.4 Hz. 2H). 2.08-1.84 (m. 1H). 1.27-1.18 (m. 2H).
1.16-1.07 (m. 2H).
Ejemplo 298: 3-(3-Bromo-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-¡soprop¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000160_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 109. Método B usando 3-bromo-1H-¡ndazol-5-am¡na y 2-cloro-3-n¡tro-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na. MS (ESI): masa calculada para C-i/HaB^Ns. 423.0; m/z encontrada. 424.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz. DMSO-d6) 8 13.82 (s. 1H). 8.33 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.95-7.90 (m. 1H).
7.86-7.75 (m. 2H). 7.60 (dd. J=8.7. 2.0 Hz. 1H). 3.12-3.02 (m. 1H). 1.26 (d. J=6.9 Hz. 6 H).
Ejemplo 299: 7-Cloro-5-[2-¡soprop¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000160_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 109. Método B. MS (ESI): masa calculada para C1sH14ClF3N4O. 394.1; m/z encontrada. 395.1 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. CDCh) 8 8.20-8.14 (m. 2H). 7.65 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.30-7.28 (m. 1H). 7.18 (d. J=1.7 Hz. 1H). 3.74 (s. 2H). 3.21-3.09 (m. 1H). 1.39 (d. J=6.8 Hz. 6 H).
Ejemplo 300: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-6-fluoro-2-¡soprop¡l-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000160_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 109. Método B. MS (ESI): masa calculada para C16H13CFN5. 329.1; m/z encontrada. 330.0 [M+H1+. 1H NMR (500 MHz. CDCh) 8 8.22 (dd. J=2.6. 1.5 Hz. 1H).
8.17 (s. 1H). 7.82 (dd. J=8.8.2.5 Hz. 1H). 7.69 (d. J=1.7 Hz. 1H). 7.37 (d. J=1.7 Hz. 1H). 3.27-2.90 (m. 1H). 1.38 (d. J=6.8 Hz. 6 H).
Ejemplo 301: 5-[2-Isoprop¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-1.3-d¡h¡drop¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000161_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 189. MS (ESI): masa calculada para C18H11 F6N5, 411.1; m/z encontrada, 412.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 8 8.49-8.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.18­ 8.04 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.89-7.74 (m, 2H), 6.17-6.00 (m, 1H), 7.66-7.55 (dt, J=8.9, 0.9 Hz, 1H), 7.44-7.36 (dd, J=8.8 , 2.0 Hz, 1H), 5.18-5.02 (dt, J=5.9, 1.5 Hz, 2H).
Ejemplo 305: 3-(7-(Prop-1-en-2-¡l)-1H-¡ndazol-5-¡l)-2.5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000162_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 189. MS (ESI): masa calculada para C18H11 F6N5, 411.1; m/z encontrada, 412.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 8 8.43 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.84-7.73 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.49-7.38 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 1H), 5.65-5.54 (m, 2H), 2.34-2.20 (s, 3H).
Ejemplo 306: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000162_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 194. MS (ESI): masa calculada para C14H7C F 3N5, 337.0; m/z encontrada, 338.1 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.94 (s, 1H), 8.37 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 1H).
Ejemplo 307: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-c¡cloprop¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000162_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 197. MS (ESI): masa calculada para C17H11CF 3N5, 377.1; m/z encontrada, 378.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8.38 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.26-1.20 (m, 2H), 1.13-1.04 (m, 2H).
Ejemplo 308: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-c¡clobut¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000162_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 197. MS (ESI): masa calculada para C18H13CIF3N5, 391.1; m/z encontrada, 392.1 [M+H]+. 1 H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 8.21-8.23 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.3 Hz, 1H), 1.51 (d, J=1.1 Hz, 1H), 1.25 (d, J=1.1 Hz, 1H), 3.62-3.53 (m, 1H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2.25­ 2.16 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 2H).
Ejemplo 309: 7-Met¡l-5-[2-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000163_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 198. MS (ESI): masa calculada para CHH13F3N4O, 346.1; m/z encontrada, 341.1 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.16 (d, J=8.2 Hz, 1H), 1.12 (d, J=8.2 Hz, 1H), 1.22-1.15 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
Ejemplo 310: 5-[2-Isoprop¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-1-met¡l-¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000163_0002
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al Ejemplo 198. MS (ESI): masa calculada para C19HHF3N4O, 314.1; m/z encontrada, 315.1 [M+H]+. 1 H NMR (500 MHz, CD3OD) 58.20-8.16 (m, 1H), 1.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 1.21-1.14 (m, 2H), 3.23-3.15 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
Ejemplo 311: 2-Isoprop¡l-3-(4-met¡l-1H-¡ndazol-6-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000163_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 198. MS (ESI): masa calculada para C18H16F3N5, 359.1; m/z encontrada, 360.2 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.28 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.3 Hz, 1H), 1.15 (d, J=8.2 Hz, 1H), 1.53 (s, 1H), 6.99 (d, J=2.3 Hz, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
Ejemplo 312: 3-(1-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000163_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 198. MS (ESI): masa calculada para C15H9CIF3N5, 351.0; m/z encontrada, 352.0 [M+H]+. 1 H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 8.29 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.7 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H).
Ejemplo 313: 7-Cloro-5-[2-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona
Figure imgf000164_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 198. MS (ESI): masa calculada para C16H10CIF3N4O, 366.0; m/z encontrada, 367.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 58.20 (s, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.59 (s, 3H).
Ejemplo 314: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-et¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000164_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 198. MS (ESI): masa calculada para C16H1C F 3N5, 365.1; m/z encontrada, 366.1 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.7 Hz, 1H), 2.98-2.89 (m, 2H), 1.42-1.35 (m, 3H).
Ejemplo 315: 2-Et¡l-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000164_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 198 a part¡r de N2-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2,3-d¡am¡na (Producto ¡ntermed¡o 56). MS (ESI): masa calculada para C17H14F3N5, 345.1; m/z encontrada, 346.2 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CDCh) 510.51 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J=1.8 Hz, 1H), 2.84-2.76 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.39-1.33 (m, 3H).
Ejemplo 316: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-¡soprop¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000164_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 198. MS (ESI): masa calculada para C17H13CF 3N5, 379.1; m/z encontrada, 380.1 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 58.32 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.7 Hz, 1H), 3.27-3.18 (m, 1H), 1.39 (d, J=6.9 Hz, 6 H). Ejemplo 317: 3-(7-Met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000165_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 199. MS (ESI): masa calculada para C15H10F3N5, 317.1; m/z encontrada, 318.1 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.52-8.46 (m, 1H), 8.38-8.32 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.82 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 2.66 (s, 3H).
Ejemplo 318: 7-Met¡l-5-[2-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000165_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 199. MS (ESI): masa calculada para C16H1 F3N4O, 332.1; m/z encontrada, 333.1 [M+H]+. 1 H NMR (500 MHz, CD3OD) d 8.51-8.47 (m, 1H), 8.32 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.24 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H).
Ejemplo 319: 2-Met¡l-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000165_0003
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al Ejemplo 198. MS (ESI): masa calculada para C16H12F3N5, 331.1; m/z encontrada, 332.1 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.22-8.16 (m, 2H), 7.77 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).
Ejemplo 320: 3-(1H-Indazol-5-¡l)-5-(2-p¡r¡d¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000165_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 208, usando p¡r¡d¡n-2-¡lz¡nc(II) bromuro en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H11 F3N6, 380.1; m/z encontrada, 380.2 [M+H1+. 1 Hn MR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8.60 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.70-7.78 (m, 2H), 7.52 (dd, J=8.8 , 1.6 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H).
Ejemplo 321: 2-C¡cloprop¡l-5-(d¡fluoromet¡l)-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na
Figure imgf000166_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 210. MS (ESI): masa calculada para C17H13F2N5, 325.1; m/z encontrada, 326.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8 8.24-8.13 (m, 1H), 8.07 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.62 (t, J=55.4 Hz, 1H), 2.00-1.76 (m, 1H), 1.39 (dd, J=4.5, 2.6 Hz, 2H), 1.13 (dd, J=8.2, 2.9 Hz, 2H).
Ejemplo 322: 5-(D¡fluoromet¡l)-2-(4-fluorofen¡l)-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000166_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 210. MS (ESI): masa calculada para C20H12F3N5, 379.1; m/z encontrada, 380.0 [M+H]+. 1 H NMR (500 MHz, CDCh) 8 8.27 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.56 (dt, J=8.8 , 0.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.8 , 1.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.9, 8.4 Hz, 2H), 6.67 (t, J=55.5 Hz, 1H).
Ejemplo 323: 5-(D¡fluoromet¡l)-3-(1H-¡ndazol-5-¡l)-2-fen¡l-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000166_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 210. MS (ESI): masa calculada para C20H13F2N5, 361.1; m/z encontrada, 362.0 [M+H]+. 1 H NMR (500 MHz, CDCla) 8 8.28 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.14 (t, J=1.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.66-7.53 (m, 3H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.37-7.28 (m, 3H), 6.66 (t, J=55.5 Hz, 1H).
Ejemplo 324: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(
Figure imgf000166_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 212. MS (ESI): masa calculada para C15H7CIF5N5, 387.0; m/z encontrada, 388.1 [M+H]+. 1 H NMR (500 MHz, CDCla) 8 10.85 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.67 (t, J=55.1 Hz, 1H).
Ejemplo 325: 5-[5-(D¡fluoromet¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡din-3-¡l1-7-fluoro-¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000167_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 212. MS (ESI): masa calculada para C16H8F6N4O, 386.1; m/z encontrada, 387.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8 8.40 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23-7.09 (m, 2H), 6.64 (t, J=55.2 Hz, 1H), 3.72 (t, J=1.0 Hz, 2H).
Ejemplo 326: 5-(D¡fluoromet¡l)-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000167_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 212. MS (ESI): masa calculada para C16H10F5N5, 367.1; m/z encontrada, 368.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8 8.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.73-7.62 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.63 (t, J=55.2 Hz, 1H), 2.73-2.52 (m, 3H).
Ejemplo 327: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(2-fluoro-4-p¡r¡d¡l)-5-met¡l-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000167_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 213. El compuesto se obtuvo como un sól¡do blanquec¡no (9 mg, 4.7%). MS (ESI): masa calculada para C1gH12ClFN6, 378.1; m/z encontrada, 379.1 [M+H]+. 1 H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 8.22 (s, 1H), 8.17 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.25 (d, J=0.7 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H).
Ejemplo 328: 3-(7-Bromo-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(2-fluoro-4-p¡r¡d¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000167_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 217 usando N2-(7-bromo-1H-¡ndazol-5-¡l) 6-(trifluorometil)piridina-2,3-diamina (Producto intermedio 54) in Step A. MS (ESI): masa calculada para CigHgBrF4N6, 476.0; m/z encontrada, 477.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrile-da) 8 11.77 (br s, 1H), 8.41 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.35 (dt, J=5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H).
Ejemplo 329: 5-(2-(H¡drox¡met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡rid¡n-1-¡l)-7-met¡l¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000168_0001
Paso A. 7-Met¡l-5-((3-(3-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)ox¡)prop-1-¡n-1-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)¡ndol¡n-2-ona. A un vial de vidrio para microondas de 20 ml se añadió 2-cloro-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridina (Producto intermedio 23, 250 mg, 0,78 mmol), amino-7-metilindolin-2-ona (Producto intermedio 10, 127 mg, 0,782 mmol), precatalizador de tercera generación BrettPhos Pd (70,9 mg, 0,0782 mmol), Cs2COa (764 mg, 2,35 mmol) y 1,4-dioxano (4 ml). La suspensión resultante se desgasificó burbujeando a través de gas nitrógeno mientras se agitaba durante 5 min. El vial se selló en atmósfera de nitrógeno y se calentó a 110° C durante 4,5 h. La mezcla de la reacción se retiró del baño de calentamiento y se enfrió a 20° C, y luego la reacción se dividió entre EtOAc y cloruro de amonio acuoso saturado. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación (FCC, SO 2, del 0% al 5% de metanol en DCM) proporcionó el compuesto del título (155 mg, 45%). 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.78 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.92 (t, J=3.3 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.92 (ddd, J=11.7, 8.7, 3.1 Hz, 1H), 3.61-3.49 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.90-1.49 (m, 6H).
Paso B: 7-Met¡l-5-(2-(((tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)ox¡)met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)¡ndol¡n-2-ona. A un tubo de vidrio sellado que contenía una suspensión de 7-metil-5-((3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-ona (150 mg, 0,337 mmol) en THF anhidro (3,5 ml) se le añadió TBAF (1 M en THF, 0,67 ml, 0,67 mmol). El tubo se lavó brevemente con gas nitrógeno y se selló bajo atmósfera de nitrógeno. El tubo se agitó a 100° C (se observó reflujo) durante 15 min. La solución de la reacción se repartió entre EtOAc (50 ml) y agua. La fase orgánica se lavó dos veces adicionales con agua, luego una vez con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. La purificación (FCC, SO 2, del 0% al 5% de metanol en DCM) proporcionó el compuesto del título (45 mg, 30%). 1 HNMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.14 (dd, J=8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=2.1, 0.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=2.0, 0.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.74 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.56 (t, J=3.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.55 (ddd, J=11.1, 9.3, 3.2 Hz, 1H), 3.40 (dt, J=10.1, 3.8 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.83-1.36 (m, 6H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) 8 -67.23 (s).
Paso C. 5-(2-(H¡drox¡met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)-7-met¡l¡ndol¡n-2-ona. A una suspensión de 7-metil-5-(2-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-1-il)indolin-2-ona (45 mg, 0,10 mmol) en MeOH (0,5 ml) se le añadió ácido clorhídrico concentrado (12 pl, 0,11 mmol). La reacción se selló bajo atmósfera ambiente y se agitó a 20° C durante 90 min. La mezcla de la reacción se repartió entre EtOAc (20 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (5 ml), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml total). Los orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (39 mg, 100%) como un sólido polvoriento blanquecino. MS (ESI): masa calculada para C18H14F3N3O2, 361.1; m/z encontrada, 362.1 [M+H]+. 19F NMR (376 MHz, CD3OD) 8 -67.28 (s). 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.13 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.12 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
Ejemplo 330: (1-(1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡n-2-¡l)metanol
Figure imgf000168_0002
Paso_________ A __________N-(3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1-((2-(tr¡met¡lsil¡l)etox¡)met¡l)-1H-¡ndazol-5-am¡na. A una solución de 2-cloro-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)prop-1-in1 -il)-6 -(trifluorometil)piridina (Producto intermedio 23, 1,66 g, 2,59 mmol) en tolueno anhidro (55 ml) se le añadió Pd2(dba)3 (474 mg, 0,518 mmol), XantPhos (600 mg, 1,04 mmol) y Cs2CO3 (4,73 g, 14,5 mmol) bajo N2. Después de 10 min, se añadió 2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol-5-amina (Producto intermedio 9, 1,37 g, 5,19 mmol) y la mezcla se agitó a 20° C durante 10 min.. Luego, la mezcla se calentó a 100° C durante 3 h. Se añadieron EtOAc y agua. La fase orgánica se separó y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. La purificación (FCC, SO 2 , EtOAc/heptano 0:100 a 5:95) proporcionó el compuesto del título (942 mg, 33%). MS (ESI): masa calculada para C27H33F3N4O3S¡ 546.2; m/z encontrada 547.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8.64 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.63 (d, J=16.2 Hz, 1H), 4.55 (d, J=16.2 Hz, 1H), 3.56-3.48 (m, 2H), 1.79-1.60 (m, 2H), 1.59-1.42 (m, 4H), 0.81 (t, J=8.0 Hz, 2H), -0.11 (s, 9H).
Paso B. (1-(1H-¡ndazol-3-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡n-2-¡l)metanol. El compuesto del título se preparó de manera análoga al del Ejemplo 329, Pasos B y C. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 13.34 (s, 1H), 8.27 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, J=8 .8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.38 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J=5.3 Hz, 2H).
Ejemplo 331: 7-Met¡l-5-(2-met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000169_0001
Paso A: 5-(2-(cloromet¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2.3-b1pir¡d¡n-1-¡l)-7-met¡l¡ndol¡n-2-ona. A un vial de vidrio se le añadió 5-(2-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-1-il)-7-metilindolin-2-ona (Ejemplo 329, 52 mg, 0,14 mmol), DCM (1,4 ml), N,N-diisopropiletilamina (50 pl, 0,29 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (33 mg, 0,29 mmol). La reacción se selló bajo atmósfera ambiente y se agitó a 20° C. Después de 60 min, se añadió cloruro de metanosulfonilo adicional (16 mg, 0,14 mmol). Después de agitar a 20° C durante otros 60 min, la reacción se diluyó con DCM (25 ml). La fase orgánica se lavó una vez con NaHCO3 saturado acuoso (1 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (85 mg) como un sólido en polvo marrón. m S (ESI): masa calculada para C18H13C F 3N3O, 379.1; m/z encontrada, 380.1 [M+H]+.
Paso B: 7-Met¡l-5-(2-met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)¡ndol¡n-2-ona. A un matraz de fondo redondo que contenía 5-(2-(clorometil)-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-1-il)-7-metilindolin-2-ona (85 mg, 0,22 mmol) en atmósfera de nitrógeno se le añadió Pd/C al 10% (24 mg, 0,022 mmol), luego MeOH (4,5 ml). El matraz se agitó en atmósfera de hidrógeno a 20° C durante 16 h. Una vez completada, el recipiente de la reacción se purgó con nitrógeno y la suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite® 545 para eliminar los insolubles y se lavó con metanol (50 ml en total). El filtrado resultante se concentró a presión reducida. La purificación (FCC, SO 2, del 0 al 5% de metanol en DCM) proporcionó el compuesto del título (36 mg, 47%). MS (ESI): masa calculada para C18H14F3N3O, 345.1; m/z encontrada, 346.2 [M+H1+. 19F NMR (376 MHz, CD3OD) 8 -67.11 (s). 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.49 (d, J=1.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
Ejemplo 332: 5-(2-Isoprop¡l-1H-p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)-7-met¡l-1H-¡ndazol
Figure imgf000169_0002
Paso A. 7-Met¡l-N-(3-(3-met¡lbut-1-in-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-¡ndazol-5-am¡na. A un tubo de vidrio sellado se le añadió 2-cloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridina (Producto intermedio 35, 220 mg, 1,23 mmol), 7-metil-1H-indazol-5-amina (180 mg, 1,23 mmol), precatalizador de tercera generación BrettPhos Pd (111 mg, 0,122 mmol), Cs2CO3 (1 , 20 g, 3,67 mmol) y 1,4-dioxano ( 6 ml). La suspensión resultante se desgasificó burbujeando a través de gas nitrógeno mientras se agitaba durante 6 min. El tubo se selló bajo atmósfera de nitrógeno y se calentó a 120° C en un baño de aceite durante 48 h. El tubo se enfrió a 20° C y se añadió precatalizador de tercera generación BrettPhos Pd adicional (111 mg, 0,122 mmol). La suspensión resultante se desgasificó de nuevo burbujeando a través de gas nitrógeno mientras se agitaba durante 6 min antes de volver a sellar y calentar a 120° C durante otras 48 h.
Luego, la mezcla de la reacción se enfrió a 20° C y se repartió entre EtOAc (150 ml) y cloruro de amonio acuoso (50 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación (FCC, SiO2, del 0% al 5% de metanol en DCM) proporcionó el compuesto del título (132 mg, 37%). MS (ESI): masa calculada para C18H18N4, 290.2; m/z encontrada, 291.1 [M+H]+.
Paso B: 5-(2-Isoprop¡l-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡rid¡n-1-¡l)-7-met¡l-1H-¡ndazol. A un vial se le añadió 7-metil-N-(3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-1H-indazol-5-amina (235 mg, 0,809 mmol), cloruro de oro (III) (24 mg, 0,081 mmol) y EtOH (16 ml) en orden. El vial se selló a atmósfera ambiente y se agitó a 80° C durante 30 min. La mezcla de la reacción se filtró a través de una membrana de teflón de 0,45 pm y se concentró a presión reducida. La purificación (FCC, S O 2, del 0 al 10% de metanol en DCM) proporcionó el compuesto del título, que se purificó adicionalmente por HPLC de fase inversa preparativa (95:5 a 5:95 agua: acetonitrilo con 20 mM de modificador acuoso de hidróxido amonio) para proporcionar el compuesto del título ( 21 mg, 8 %) como un sólido blanquecino. MS (ESI): masa calculada para C18H18N4, 290.2; m/z encontrada, 291.1 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.15 (s, 1H), 8.00 (dd, J=4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.16-7.05 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.06-2.93 (m, 1H), 2.64 (d, J=0.9 Hz, 3H), 1.22 (d, J=6 .8 Hz, 6 H).
Ejemplo 333: 1-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-met¡l-p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000170_0001
Paso A. 7-Cloro-5-(2-met¡l-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-¡ndazol. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 332, siguiendo los Pasos A y B. En el Paso A, usando 7-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-5-amina (Producto intermedio 19) y 2-cloro-3-(prop-1-in-1-il)piridina (Producto intermedio 27). MS (ESI): masa calculada para C2-iH25ClN4OS¡, 412.1; m/z encontrada, 413.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCh) 8 8.21 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.87 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 3.66-3.57 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 0.99-0.94 (m, 2H), 0.03 (s, 9H).
Paso B. 1-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-met¡l-p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡na. A un tubo sellado que contenía una suspensión de 7-cloro-5-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-1-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol (70 mg, 0,17 mmol) en THF anhidro (1,4 ml) se le añadió t BAf (1 M en THF, 0,34 ml, 0,34 mmol). El tubo se lavó brevemente con gas nitrógeno, se selló y se agitó a 100° C (se observó reflujo) durante 16 h. La solución de la reacción se repartió entre EtOAc (50 ml) y NaHCO3 saturado acuoso. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se trituró con éter dietílico para producir el compuesto del título (7,1 mg, 15%). MS (ESI): masa calculada para C ^H -nC N 282.1; m/z encontrada, 283.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 12.36 (br s, 1H), 8.32 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (dd, J=7.7, 4.9 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 2.29 (s, 3H).
Ejemplo 334: 5-[6-(D¡fluoromet¡l)-2-¡soprop¡l-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l1-7-met¡l-¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000170_0002
Paso A: 5-((6-(D¡fluoromet¡l)-3-(3-met¡lbut-1-¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-il)am¡no)-7-met¡l¡ndol¡n-2-ona. A un tubo sellado se le añadió 2-cloro-6-(difluorometil)-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridina (Producto intermedio 29, 91 mg, 0,396 mmol), 5-amino-7-metilindolina-2-ona (Producto intermedio 10, 64 mg, 0,396 mmol), precatalizador de tercera generación BrettPhos Pd (36 mg, 0,0396 mmol), Cs2CO3 (387 mg, 1,19 mmol), 1,4-dioxano (4,1 ml) en orden. La suspensión resultante se desgasificó burbujeando a través de gas nitrógeno mientras se agitaba durante 4 min. El tubo se selló bajo atmósfera de nitrógeno y se calentó a 110° C en un baño de aceite durante 12 h. La mezcla de la reacción se enfrió a 20° C y se repartió entre EtOAc (20 ml) y cloruro de amonio acuoso (20 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 80 ml). Los orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron. La purificación (FCC, SO 2, del 0% al 5% de metanol en DCM) proporcionó el compuesto del título (40 mg, 28%). MS (ESI): masa calculada para C20H19F2N3O, 355.2; m/z encontrada, 356.1 [M+H]+.
Paso B: 5-[6-(D¡fluoromet¡l)-2-¡soprop¡l-p¡rrolo[2.3-b1p¡rid¡n-1-¡l1-7-met¡l-¡ndol¡n-2-ona. A un tubo de vidrio sellado que contenía una suspens¡ón de 5-((6-(d¡fluoromet¡l)-3-(3-met¡lbut-1-¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-7-met¡l¡ndol¡n-2-ona (50 mg, 0.14 mmol) en tetrah¡drofurano anh¡dro (2.5 ml) se le añad¡ó TBAF (1 M en THF. 0.28 ml, 0.28 mmol). El tubo se lavó brevemente con gas n¡trógeno. se selló y se agitó a 100° C (se observó reflujo) durante 30 m¡n. La soluc¡ón de la reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc (40 ml) y cloruro de amon¡o acuoso saturado (10 ml). La fase orgán¡ca se secó (MgSO4). se f¡ltró y se concentró al vacío. La pur¡f¡cac¡ón (FCC. S¡O2. del 0% al 10% de metanol en DCM) proporc¡onó el compuesto del título (15.5 mg. 29%). MS (ESI): masa calculada para C20H19F2N3O. 355.1; m/z encontrada. 356.1 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz. CD3OD) 8 8.02 (d. J=8.0 Hz. 1H). 7.38 (d. J=8.0 Hz. 1H). 7.09 (s. 1H). 7.04 (s. 1H). 6.57 (t. J=55.7 Hz. 1H). 6.48 (d. J=0.8 Hz. 1H). 3.63 (s. 2H). 3.07­ 2.93 (hept. J=6.8 Hz. 1H). 2.33 (s. 3H). 1.23 (d. J=6.8 Hz. 6 H). 19F NMR (376 MHz. CD3OD) 8 -112.87 (d. J=55.7 Hz).
Ejemplo 335: 1-(1H-¡ndazol-5-¡l)-2-¡soprop¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000171_0001
Paso A: N-(3-(3-Met¡lbut-1-¡n-1-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-¡ndazol-5-am¡na. Se añad¡eron tr¡s(d¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o (0) (214 mg. 0.234 mmol). XantPhos (270 mg. 0.468 mmol) y Cs2CO3 (2.13 g. 6.546 mmol) a una soluc¡ón de 2-cloro-3-(3-met¡lbut-1-¡n-1-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na (Producto ¡ntermed¡o 32. 597 mg. 1.205 mmol) en tolueno anh¡dro (25 ml) m¡entras se burbujeaba n¡trógeno. Después de 10 m¡n. se añad¡ó 2-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-2H-¡ndazol-5-am¡na (Producto ¡ntermed¡o 9. 615 mg. 2.338 mmol) y la mezcla se agitó a 20° C durante 10 m¡n.. Luego. la mezcla se calentó a 100° C durante 3 h. Se añad¡eron EtOAc y agua. La fase orgán¡ca se separó. se secó (MgSO4). se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón (FCC. SO 2; EtOAc/heptano 0:100 a 5:95) proporc¡onó el compuesto del título (597 mg. 52%). MS (ESI): masa calculada para C24H2gF3N4OS¡. 474.2; m/z encontrada. 474.9 [M+H]+.
Paso B: 1-(1H-¡ndazol-5-¡l)-2-¡soprop¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡na. A un tubo de v¡dr¡o sellado que contenía una suspens¡ón de N-(3-(3-met¡lbut-1-¡n-1-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l) etox¡)met¡l)-1H-¡ndazol-5-am¡na (597 mg. 0.629 mmol) en tetrah¡drofurano anh¡dro (10.3 ml) se le añad¡ó TBAF (1 M en THF.
2.5 ml. 2.5 mmol). El tubo se selló bajo atmósfera de n¡trógeno y se ag¡tó a 110° C durante la noche. La soluc¡ón de la reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y NaHCO3 saturado acuoso. La fase orgán¡ca se secó (MgSO4). se f¡ltró y se concentró al vacío. La pur¡f¡cac¡ón (FCC. S¡O2. del 0% al 35% EtOAc/hexanos) proporc¡onó el compuesto del título (79 mg. 36%). MS (ESI): masa calculada para C18H15F3N4. 344.1; m/z encontrada. 345.1 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz. DMSO-d6) 8 13.38 (s. 1H). 8.23-8.15 (m. 2H). 7.90 (s. 1H). 7.73 (d. J=8.7 Hz. 1H). 7.57 (d. J=8.1 Hz.
1H). 7.35 (dd. J=8.7. 1.6 Hz. 1H). 6.65 (s. 1H). 2.97 (hept. J=6.8 Hz. 1H). 1.17 (d. J=6.8 Hz. 6 H).
Ejemplo 336: 5-[2-(D¡fluoromet¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l1-7-met¡l-¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000171_0002
Paso A: 1-(7-Met¡l-2-oxo¡ndol¡n-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-2-carbaldehído. A un matraz de fondo redondo que contenía 5-(2-(h¡drox¡met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)-7-met¡l¡ndol¡n-2-ona (Ejemplo 329. 310 mg. 0.858 mmol) se añad¡ó peryod¡nano de Dess-Mart¡n (728 mg. 1.72 mmol) segu¡do de DCM (6 ml). El matraz se selló bajo atmósfera amb¡ente y se ag¡tó ráp¡damente a 20° C durante 60 m¡n. La reacc¡ón se ¡nact¡vó añad¡endo NaHCO3 saturado acuoso (25 ml) y 10% de t¡osulfato de sod¡o acuoso (25 ml). La mezcla b¡fás¡ca se ag¡tó v¡gorosamente durante 2 h. las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo una vez más con DCM. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron una vez con NaHCO3 saturado acuoso. se secaron (MgSO4). se f¡ltraron y se concentraron para dar el compuesto del título (295 mg. 96%). como un sól¡do marrón claro. que se llevó al paso s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. MS (ESI): masa calculada para C18H12F3N3O2.
359.1; m/z encontrada. 360.0 [M+H1+. 1 H NMR (400 MHz. DMSO-d6) 8 10.67 (s. 1H). 9.90 (s. 1H). 8.60 (d. J=8.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.26 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8 -64.88 (s).
Paso B: 5-[2-(D¡fluoromet¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l1-7-met¡l-¡ndol¡n-2-ona. A un matraz que contenía 1-(7-met¡l-2-oxo¡ndol¡n-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡n-2-carbaldehído (60 mg, 0,17 mmol) bajo una atmósfera de n¡trógeno se le añad¡ó DCM anh¡dro (3 ml) y se desgas¡f¡có la mezcla de la reacc¡ón. El matraz se enfr¡ó a 0° C y se añad¡ó gota a gota lentamente DAST (0,11 ml, 0,84 mmol) durante 30 segundos. Después de 1 m¡n, se sacó el matraz del baño de enfr¡am¡ento y se dejó calentar a 20° C en atmósfera de n¡trógeno. Después de 2 h, el matraz se calentó a 30° C en un baño de agua durante 3 h ad¡c¡onales. La reacc¡ón se ¡nact¡vó vert¡éndola sobre h¡elo (20 ml) y se extrajo en DCM (10 ml en total). Los orgán¡cos comb¡nados se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron. La pur¡f¡cac¡ón (FCC, SO 2, del 0 al 5% MeOH en DCM), proporc¡onó el compuesto del título que se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente (TLC en gel de síl¡ce preparat¡va, dos placas de 20 cm x 20 cm, 0,5 mm de espesor, 95:5 de DCM/MeOH) para produc¡r el compuesto del título (11 mg, 17%) como un sólido tostado claro. Ms (ESI): masa calculada para C18H12F5N3O, 381.1; m/z encontrada, 382.0 [M+H]+. 19F NMR (376 MHz, CD3OD) 8 -67.66 (s), -114.82 (d, J=52.7 Hz). 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.31 (s, 1H), 7.60 (d, J=10.2 Hz, 1H), 7.17-7.09 (m, 3H), 6.87 (t, J=54.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
Ejemplo 337: 6-[2-(D¡fluoromet¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l1-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona
Figure imgf000172_0001
Paso______ A:______ 6-((3-(3-((Tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)ox¡)prop-1-¡n-1-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-3-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)benzo[d1t¡azol-2(3H)-ona. A una soluc¡ón de 2-cloro-3-(3-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)ox¡)prop-1-¡n-1-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na (Producto ¡ntermed¡o 23, 595 mg, 1,75 mmol) en tolueno anh¡dro (19 ml) se le añad¡ó Pd(dba)3 (160 mg, 0,175 mmol), XantPhos (203 mg, 0,350 mmol) y Cs2CO3 (1,60 g, 4,90 mmol) bajo n¡trógeno. Después de 10 m¡n, se añad¡ó 6-am¡no-3-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)benzo[d]t¡azol-2(3H)-ona (Producto ¡ntermed¡o 16, 519 mg, 1,75 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 20° C durante 10 m¡n. Luego, la mezcla se calentó a 100° C durante 3 h. Una vez completada, a la mezcla de la reacc¡ón se le añad¡eron EtOAc y agua. La fase orgán¡ca se separó, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró. La pur¡f¡cac¡ón (FCC, SO 2; EtoAc/heptano 0:100 a 5:95) proporc¡onó el compuesto del título (971 mg, 71%). MS (ESI): masa calculada para C27H32F3N3O4SS¡ 579.2, m/z encontrada 580.0 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, CDCh) 8 8.06 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (dd, J=8.8 , 2.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.68-3.56 (m, 4H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 4H), 0.97-0.89 (m, 2H), 0.02 (s, 9H).
Paso B: 6-(2-(H¡drox¡met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)benzo[d1t¡azol-2(3H)-ona. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Producto ¡ntermed¡o 63, Pasos B y C. MS (ESI): masa calculada para C16H10F3N3O2S 365.0, m/z encontrada 365.9 [M+H1+.
Paso C: 1-(2-Oxo-2.3-d¡h¡drobenzo[d1t¡azol-6-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-2-carbaldehído. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 336, Paso A. MS (ESI): masa calculada para C16H8F3N3O2S, 363.0; m/z encontrada, 363.7 [M+H1+. 1 H NMR (300 MHz, CDCh) 8 9.97 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.33 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.32 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 1H). Paso D: 6-[2-(D¡fluoromet¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l1-3H-1.3-benzot¡azol-2-ona. A una soluc¡ón de 1-(2-oxo-2,3-d¡h¡drobenzo[d1t¡azol-6-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡n-2-carbaldehído (65 mg, 0,14 mmol) en DCM anh¡dro (1,4 ml) a 0° C se le añad¡ó Deoxo-Fluor® (soluc¡ón al 50% en tolueno, 0,16 ml, 0,35 mmol). Después de 1 m¡n, se ret¡ró el baño frío y la mezcla de la reacc¡ón se ag¡tó a 40° C durante 2 h. Después, la temperatura de la reacc¡ón se elevó a 40° C y se añad¡ó Deoxo-Fluor® ad¡c¡onal (soluc¡ón al 50% en tolueno, 0,16 ml, 0,35 mmol) en lotes cada 12 a 16 horas hasta que se consum¡ó todo el mater¡al de part¡da. La mezcla se d¡luyó con NaHCO3 saturado acuoso y se extrajo con DCM. La capa orgán¡ca se lavó con agua, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró al vacío. La pur¡f¡cac¡ón (FCC, SO 2, 0:100 a 70:30, EtOAc/heptanos) proporc¡onó el compuesto del título (16 mg, 28%). MS (ESI): masa calculada para C16H8F5N30S, 385.0; m/z encontrada, 385.9 [M+H1+. 1 HNMR (300 MHz, CDCh) 8 9.08 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6 . 6 8 (t, J=53.6 Hz, 1H).
Ejemplo 338: 7-cloro-5-(2-met¡lp¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1-¡l)¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000173_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 332, Paso A, usando 2-cloro-3-(prop-1-¡n-1-¡l)p¡r¡d¡na (Producto ¡ntermed¡o 27) y 5-am¡no-7-cloro¡ndol¡n-2-ona (Producto ¡ntermed¡o 18). MS (ESl): masa calculada para C^H-^ClNaO, 297.1; m/z encontrada, 298.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.05 (dd, J=3.9, 2.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.30 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 6.42 (d, J=2.7 Hz, 1H), 3.70 (s, 1H), 2.32 (s, 3H).
Ejemplo 339: 1-(7-Met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡n-3-ol
Figure imgf000173_0002
Paso A: 1-(7-Met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡n-3-carbaldehído. Se d¡solv¡ó 1-(7-met¡l-2-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-2H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na-3-carbaldehído (Producto ¡ntermed¡o 64, 124 mg, 0,261 mmol) en DCM ( 2 ml) y TFA (1 ml) y la soluc¡ón resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. Los volát¡les se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón (FCC, SO 2, 0:100 a 100:0, EtOAc: Hex) proporc¡onó el compuesto del título como un sól¡do blanquec¡no (61 mg, 6 8 %). MS (ESl): masa calculada para C17H11 F3N4O, 344.1; m/z encontrada, 345.1 [M+H]+.
Paso B: form¡ato de 1-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡n-3-¡lo. A una soluc¡ón de 1-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-carbaldehído ( 6 8 mg, 0,20 mmol) en DCM (4 ml) se le añad¡ó mCPBA (85 mg, 0,49 mmol) en una porc¡ón y la mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. Se añad¡ó una porc¡ón ad¡c¡onal de mCPBA (85 mg, 0,49 mmol) y la mezcla de la reacc¡ón se ag¡tó durante 4 h. Luego, la reacc¡ón se diluyó con Na2SO3 al 10% (5 ml) y se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). La capa orgán¡ca se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (49 mg, 6 8 %), que se usó en el paso s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. MS (ESI): masa calculada para C17H11 F3N4O2, 360.1; m/z encontrada, 361.1 [M+H]+.
Paso C: 1-(7-Met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡n-3-ol. A una soluc¡ón de form¡ato de 1-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-¡lo (40 mg, 0,11 mmol) en MeOH (1 ml) se le añad¡ó Na2CO3 (12 mg, 0,11 mmol) y la mezcla resultante se ag¡tó durante 2 m¡nutos. La mezcla se ¡nact¡vó con ác¡do cítrico al 2% (5 ml) y se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). La capa orgán¡ca se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. La pur¡f¡cac¡ón (f Cc , SO 2, 0:100 a 50:50, EtOAc: DCM) proporc¡onó el compuesto del título (18,5 mg, 28%). MS (ESl): masa calculada para C16H11 F3N4O, 332.1; m/z encontrada, 333.1 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.13-7.95 (m, 1.5H), 7.95-7.75 (m, 1.5H), 7.61 (t, J=1.6 Hz, 0.5H), 7.48 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.22 (d, J=7.7 Hz, 0.5H), 2.64 (s, 3H).
Ejemplo 340: 3-(D¡fluoromet¡l)-1-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000173_0003
Paso A: 5-(3-(D¡fluoromet¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)-7-met¡l-2-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-2H-indazol. A una soluc¡ón de 1-(7-met¡l-2-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-2H-¡ndazol-5-¡l)-6-(trifluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡na-3-carbaldehído (Producto ¡ntermed¡o 64. 50 mg. 0.10 mmol) en DCM anh¡dro (20 ml) se le añad¡ó dAs T (105 pl. 0.78 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 50° C durante 2 h segu¡do de ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 16 h. La mezcla se enfr¡ó a 0° C y se ¡nact¡vó lentamente con NaHCO3 saturado acuoso (5 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM ( 3 x 5 ml). se secó (Na2SO4). se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón (FCC. S¡O2.0:100 a 25:75. EtOAc: Hex) proporc¡onó el compuesto del título (31 mg. 59%). MS (ESI): masa calculada para C23H25F5N4OS¡. 496.2; m/z encontrada. 497.1 [M+H]+
Paso B: 3-(D¡fluoromet¡l)-1-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡na. Una soluc¡ón de 5-(3-(d¡fluoromet¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)-7-met¡l-2-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-2H-¡ndazol (31 mg.
0.062 mmol) en TBAF (1.0 M en THF. 0.25 ml) se agitó a 65° C durante 5 h. La mezcla de la reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. se diluyó con salmuera (5 ml) y se extrajo con EtOAc ( 3 x 5 ml). Las capas orgán¡cas se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón (FCC. S¡O2. 0:100 a 50:50. EtOAc/hexanos) proporc¡onó el compuesto del título (7.5 mg. 33%). MS (ESI): masa calculada para C17H11F5N4. 366.1; m/z encontrada. 367.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz. CDCh) 8 10.39 (s. 1H). 8.31 (d. J=8.2 Hz. 1H). 8.15 (d. J=1.0 Hz.
1H). 7.92-7.79 (m. 2H). 7.64 (dd. J=8.2. 1.0 Hz. 1H). 7.47 (dt. J=1.9. 1.0 Hz. 1H). 7.01 (dd. J=56.6. 55.4 Hz. 1H).
2.87-2.37 (m. 3H).
Ejemplo 341: 6-Met¡l-1-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000174_0001
Paso A: 7-metil-5-(6-metil-1H-pirrolo[2.3-b1pir¡d¡n-1-il)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol. Una mezcla de 5-bromo-7-met¡l-2-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-2H-¡ndazol (Producto intermedio 13. 0.25 ml. 0.76 mmol). 6-metil-1H-pirrolo[2.3-b1p¡r¡d¡na (100 mg. 0.76 mmol). [Pd(N)(n-cinam¡l)Cl12 (24 mg. 0.045 mmol). BippyPhos (47 mg. 0.091 mmol) y terc-butóxido de sodio (105 mg. 1.06 mmol) en 1.4-dioxano (5 ml) se calentó en un reactor de microondas a 180° C durante 20 minutos. La mezcla de la reacción se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. La purificación (FCC. S¡O2. 0:100 a 20:80. EtOAc: Hex) proporcionó el compuesto del título (251 mg. 85%). MS (ESl): masa calculada para C22H2sN4OS¡.
392.2; m/z encontrada. 393.2 [M+H1+.
Paso B: 6-Met¡l-1-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-il)p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡na. Una solución de 7-metil-5-(6-met¡l-1H-pirrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)-2-((2-(tr¡met¡ls¡lil)etox¡)met¡l)-2H-¡ndazol (250 mg. 0.637 mmol) en TFA (1 ml) y DCM (2 ml) se agitó durante 3 h. Los volátiles se eliminaron por evaporación y el residuo se basificó con NH32M en MeOH ( 2 ml). La solución resultante se agitó durante 1 hora y los volátiles se eliminaron al vacío. La purificación (FCC. S¡O2.0:100 a 100:0. EtOAc: Hex) proporcionó el compuesto del título (39.5 mg. 24%). MS (ESl): masa calculada para C16H14N4.262.1; m/z encontrada. 263.1 [M+H1+. 1 H NMR (400 MHz. CDCla) 8 10.86 (s. 1H). 8.04 (s. 1H). 7.89 (d. J=8.0 Hz. 1H). 7.76 (dd. J=1.7. 0.8 Hz. 1H). 7.41 (dd. J=1.9. 1.0 Hz. 1H). 7.37 (d. J=3.6 Hz. 1H). 7.03 (d. J=8.0 Hz. 1H). 6.57 (d. J=3.5 Hz. 1H). 2.68 (s. 3H). 2.55 (t. J=0.8 Hz. 3H).
Ejemplo 342: 5-(2-Isoprop¡l-6-met¡l-p¡rrolo2.3-bp¡rid¡n-1-¡l)¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000174_0002
Paso A: 1-(1H-¡ndol-5-¡l)-2-¡sopropil-6-met¡l-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡na. A una solución de 2-bromo-6-metil-3-(3-met¡lbut-1-¡n-1-il)p¡r¡d¡na (Producto intermedio 28. 630 mg. 2.65 mmol). 5-amino-1H-¡ndol-1-carbox¡lato de tercbutilo (Producto intermedio 11. 799 mg. 3.44 mmol). [Pd(II)(n-cinam¡l)Cl12 (27 mg. 0.053 mmol) y terc-butóxido de potasio (890 mg. 7.94 mmol) en tolueno anhidro (31 ml) se le añadió DavePhos (26 mg. 0.066 mmol). La solución se calentó a reflujo a 110° C durante 18 h. luego se dejó enfriar a 20° C. La reacción se diluyó con EtOAc. se filtró a través de una almohadilla de Celite® 545 y se concentró al vacío. La purificación (FCC. S¡O2. del 0% al 60% de EtOAc/heptanos) proporcionó el compuesto del título (170 mg. 22%) como un aceite amarillo.
Paso B: 5-(2-Isoprop¡l-6-met¡l-p¡rrolo[2,3-b1p¡rid¡n-1-¡l)¡ndol¡n-2-ona. A una solución de 1-(1H-indol-5-il)-2-isopropil-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (170 mg, 0,59 mmol) en agua des¡on¡zada (0,5 ml) y ác¡do acét¡co glac¡al (5 ml) se le añadió tribromuro de piridinio (188 mg, 0,587 mmol). La solución se agitó a 80° C durante 24 h, luego se dejó enfriar a 20° C. La solución se vertió en NaHCO3 saturado acuoso (50 ml) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. La purificación (FCC, SO 2, del 0 al 80% de EtOAc/heptanos) proporcionó el compuesto del título que se volvió a purificar (HPLC preparativa de fase inversa, gradiente de una solución de 57% de NH4CO3H 10 mM a pH 9 en agua, solución de 43% de CH3CN a 40% de NH4CO3H 10mM pH 9 en agua, 60% de CH3CN) para proporcionar el compuesto del título (16 mg, 9%) como un sólido en polvo blanco. MS (ESI): masa calculada para C19H19N3O, 305.2; m/z encontrada, 306.2 [M+H]+. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 10.58 (br. s, 1H), 7.79 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (dd, J=8.09, 2.02 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.09 Hz, 1H), 6.95 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.89 (hept, J=6.9 Hz, 1H), 2.34-2.45 (m, 3H), 1.15 (d, J=6.94 Hz, 6 H).
Ejemplo 343: 2-(4-fluorofen¡l)-1-(1H-¡ndol-5-¡l)-6-metox¡-p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000175_0001
A una solución de 2-bromo-3-((4-fluorofenil)et¡n¡l)-6-metox¡p¡rid¡na (Producto intermedio 44, 531 mg, 0,867 mmol) en tolueno anhidro (9 ml) se le añadió XPhos (83 mg, 0,17 mmol), Pd2(dba)3 (79 mg, 0,088 mmol) y tercbutóxido de potasio (292 mg, 2,60 mmol). Después de 10 min, se añadió 5-amino-1H-indol-1-carboxilato de tercbutilo (Producto intermedio 11, 201 mg, 0,867 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo a 100° C durante 3 horas, luego se dejó enfriar a 20° C. La reacción se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío, sin necesidad de desprotección. La purificación (FCC, SO 2, del 0% al 30% de EtOAc/heptanos) proporcionó el compuesto del título (60 mg, 19%) como un sólido amarillo. MS (ESI): masa calculada para C22H16FN3O, 357.1; m/z encontrada, 358 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 11.36 (s, 1H), 7.53-7.42 (m, 3H), 7.41-7.30 (m, 3H), 7.11 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.90 (s, 3H).
Ejemplo 344: 2-(4-fluorofen¡l)-1-¡ndol¡n-5-¡l-p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000175_0002
Paso A: 5-(2-(4-fluorofen¡l)-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡din-1-¡l)¡ndol¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo. A una solución de 2-bromo-3-((4-fluorofenil)etinil)piridina (Producto intermedio 42, 340 mg, 1,23 mmol) en tolueno anhidro (15 ml) se le añadió Pd2(dba)3 (113 mg, 0,123 mmol).), XPHOS (117 mg, 0,246 mmol) y terc-butóxido de potasio (414 mg, 3,69 mmol) bajo N2. Después de 10 min, se añadió 5-aminoindol¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo (Producto intermedio 12, 519 mg, 1,75 mmol) y la mezcla se agitó a 20° C durante 10 min. Luego, la mezcla se calentó a 100° C durante 3 h. Se añadieron EtOAc y agua. La fase orgánica se separó y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. La purificación (FCC, SO 2; 0:100 a 30:70, EtOAc/heptano) proporcionó el compuesto del título (330 mg, 62%).
Paso B: 2-(4-fluorofen¡l)-1-¡ndol¡n-5-¡l-p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡na. A un matraz cargado con 5-(2-(4-fluorofenil)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-1-¡l)¡ndol¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo (330 mg, 0,77 mmol) se le añadió HCl (Solución 4M en 1,4-dioxano, 2 ml, 8 mmol). La mezcla se agitó a 20° C durante 15 min. La reacción se concentró al vacío, azeotrópicamente con tolueno varias veces. El residuo se trató con una solución de NaHCO3 acuoso hasta pH>7, después se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación (FCC, S¡O2, del 0% al 10% de EtOAc/heptanos) proporcionó el compuesto del título (157 mg, 63%) como un sólido blanco. Ms (ESI): MS (ESI): masa calculada para C21H16FN3, 329.1; m/z encontrada, 330 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 8.36-8.27 (m, 1H), 7.93 (dd, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.10 (dd, J=7.8, 4.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.97 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.62 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.61 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.05 (t, J=8.4 Hz, 2H).
Ejemplo 345: 2-(4-fluorofen¡l)-1-(1H-¡ndol-5-¡l)p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na
Figure imgf000176_0001
A una soluc¡on de 2-(4-fluorofen¡l)-1-¡ndol¡n-5-¡l-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na (Ejemplo 344, 150 mg, 0,46 mmol) en tolueno (10 ml) se le añad¡ó d¡óx¡do de manganeso (79 mg, 0,91 mmol). La suspens¡ón se agitó a 80° C durante 3 h, luego se dejó enfr¡ar a 20° C. La suspens¡ón se f¡ltró a través de una almohad¡lla de Cel¡te® 545 y se concentró al vacío. La pur¡f¡cac¡ón (FCC, SO 2, del 0 al 20% de EtOAc en DCM), proporc¡onó el compuesto del título que se tr¡turó con éter d¡¡sopropíl¡co para dar el compuesto del título (57 mg, 36%) como un sól¡do marrón. MS (ESI): masa calculada para C21H14FN3, 327.1; m/z encontrada, 328 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 11.27 (s, 1H), 8.21­ 8.13 (m, 1H), 8.10-8.01 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47-7.31 (m, 4H), 7.21-7.05 (m, 3H), 6.91 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.46 (s, 1H).
Ejemplo 346: 5-[3-Bromo-2-(4-fluorofen¡l)p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000176_0002
Paso A: 3.3-d¡bromo-5-(3-bromo-2-(4-fluorofen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)¡ndol¡n-2-ona. A una soluc¡ón de 2-(4-fluorofen¡l)-1-(1H-¡ndol-5-¡l)p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na (Ejemplo 345, 157 mg, 0,480 mmol) en t-BuOH (14 ml) se le añad¡ó tr¡bromuro de p¡r¡d¡n¡o (512 mg, 1,44 mmol) en porc¡ones. La soluc¡ón resultante se agitó a 20° C durante 2,5 h. La reacc¡ón se concentró al vacío y el res¡duo se d¡luyó con EtOAc y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc y las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (278 mg, 100%), que se usó en el paso s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Paso B. 5-[3-Bromo-2-(4-fluorofen¡l)p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l1¡ndol¡n-2-ona. A una soluc¡ón de 3,3-d¡bromo-5-(3-bromo-2-(4-fluorofen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1-¡l)¡ndol¡n-2-ona (278 mg, 0,48 mmol) en ác¡do acét¡co glacial (5 ml) bajo una atmósfera de n¡trógeno se añad¡ó polvo de z¡nc (314 mg, 4,8 mmol). La suspens¡ón resultante se ag¡tó a 20° C durante 30 m¡n, luego se f¡ltró a través de una almohad¡lla de Cel¡te® 545 y se concentró al vacío. El res¡duo se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 saturado acuoso. La fase orgán¡ca se separó, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró al vacío. La pur¡f¡cac¡ón (FCC, SO 2, del 0 al 50% EtOAc/heptanos) proporc¡onó el compuesto del título (88 mg, 43%). MS (ESI): masa calculada para C21H-i3BrFN3O, 421.0; m/z encontrada, 422 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 10.49 (s, 1H), 8.35-8.26 (m, 1H), 7.98 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.6 , 5.6 Hz, 2H), 7.32 (dd, J=7.9, 4.7 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 3H), 7.00 (d, J=6.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H).
Ejemplo 347: 5-[2-(4-fluorofen¡l)p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000176_0003
A una solución de 5-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-ona (Ejemplo 346, 81 mg, 0,19 mmol) en MeOH (5 ml) y TEA (27 pl, 0,19 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno se añadió Pd/C al 10% (10 mg). El matraz se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 20° C. Después de 16 h, la reacción se purgó con gas nitrógeno. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite®545 y el filtrado resultante se concentró. El residuo se trató con NaHCO3 saturado acuoso y se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó en acetonitrilo para dar el compuesto del título (26 mg, 39%) como un sólido marrón. MS (ESI): masa calculada para C21H14FN3O, 343.1; m/z encontrada, 344 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 10.51 (s, 1H), 8.25-8.16 (m, 1H), 8.05 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.6 , 5.6 Hz, 2H), 7.29-7.12 (m, 4H), 6.98 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.88-6.79 (m, 2H), 3.53 (s, 2H).
Ejemplo 348: 6-fluoro-2-(4-fluorofen¡l)-1-(1H-¡ndol-5-¡l)p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000177_0001
Paso A: N-(6-Fluoro-3-((4-fluorofen¡l)etin¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-¡ndol-5-am¡na. A una solución de 2-bromo-6-fluoro-3-((4-fluorofenil)etinil)piridina (Producto intermedio 45, 484 mg, 1,23 mmol) en tolueno anhidro (51 ml) se le añadió Pd2(dba)3 (2,80 g, 4,76 mmol), XPhos (454 mg, 0,952 mmol) y Cs2CO3 (4,65 g, 14,3 mmol) bajo nitrógeno gaseoso. Después de 10 min, se añadió 5-amino-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (Producto intermedio 11, 1,11 g, 4,76 mmol) y la mezcla se agitó a 20° C durante 10 min. Luego, la mezcla se calentó a 100° C durante 3 h. Una vez completada, la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. La purificación (FCC, SO 2; 0:100 a 10:90 EtOAc/heptano) proporcionó el compuesto del título (1,60 g, 75%).
Paso B: 6-fluoro-2-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)pirrolo[2,3-b1piridina. A un tubo sellado que contenía una suspensión de N-(6-fluoro-3-((4-fluorofenil)etinil)piridin-2-il)-1H-indol-5-amina (1,60 g, 3,59 mmol) en THF anhidro (29 ml) se le añadió TBAF (1 M en THF, 7,2 ml, 7,2 mmol). El tubo se enjuagó brevemente con gas nitrógeno y se selló bajo atmósfera de nitrógeno. El tubo se agitó a 110° C durante 90 min. La solución de reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO3 saturado acuoso. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. La purificación (FCC, S O 2, del 0% al 20% de EtOAc/heptanos) proporcionó el compuesto del título (344 mg, 28%). MS (ESI): masa calculada para C21H13F2N3, 345.1; m/z encontrada, 346 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 11.31 (s, 1H), 8.22 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.34 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.11 (t, J=8.9 Hz, 2H), 6.97-6.86 (m, 3H), 6.47 (d, J=2.5 Hz, 1H).
Ejemplo 349: 5-[3-Bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofen¡l)p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000177_0002
Paso A: 3.3-D¡bromo-5-(3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)¡ndol¡n-2-ona. A una solución de 6-fluoro-2-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)pirrolo[2,3-b1 piridina (Ejemplo 348, 100 mg, 0,290 mmol) en terc-butanol (2,8 ml) se le añadió tribromuro de piridinio (309 mg, 0,869 mmol) en porciones. La solución resultante se agitó a 20° C durante 15 h. La reacción se concentró al vacío y el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (173 mg, 100 %), que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Paso B: 5-(3-Bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)¡ndol¡n-2-ona. A una solución de 3,3-dibromo-5-(3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-1-il)indolin-2-ona (173 mg, 0,48 mmol) en ácido acético glacial (3 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió polvo de zinc (190 mg, 2,90 mmol). La suspensión resultante se agitó a 20° C durante 60 min, luego se filtró a través de una almohadilla de Celite® 545 y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 saturado acuoso. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. La purificación (FCC, SO 2, del 0 al 50% EtOAc/heptanos) proporcionó el compuesto del título (53 mg, 42%) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para C2 iH i2BrF2N3O, 439.0; m/z encontrada, 440.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 10.52 (s, 1H), 8.16 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.50-7.36 (m, 2H), 7.31-7.17 (m, 3H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H).
Ejemplo 350: 5-[6-Fluoro-2-(4-fluorofen¡l)p¡rrolo[2.3-b1pir¡d¡n-1-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000178_0001
El compuesto del título se preparó de forma análoga al Ejemplo 347, usando 5-(3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-1-il)indolina-2-ona (Ejemplo 349). Ms (ESI): masa calculada para C21H13F2N3O, 361.1; m/z encontrada, 362 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 10.54 (s, 1H), 8.22 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.6 , 5.6 Hz, 2H), 7.25-7.11 (m, 3H), 7.01 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H).
Ejemplo 351: 1-(1H-Indol-5-¡l)-2-met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000178_0002
Paso A: (1-(1H-Indol-5-ll)-6-(trlfluorometll)-1H-plrrolo[2.3-b1plrldln-2-ll)metanol. El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al Ejemplo 337, Pasos A-B, comenzando con 2-cloro-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)prop-1-in-1-ilo)-6-(trifluorometil)piridina (Producto intermedio 23) y 5-amino-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (Producto intermedio 11). S (ESI): masa calculada para C17H12F3N3O 331.1; m/z encontrada 331.9 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 11.39 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64-7.45 (m, 4H), 7.10 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.36 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.50 (d, J=5.4 Hz, 2H).
Paso B: 1-(1H-Indol-5-¡l)-2-met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡na. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 331, Pasos A-B. MS (ESI): masa calculada para C17H12F3N3, 315.1; m/z encontrada, 316.1 [M+H1+. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 11.40 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60-7.47 (m, 4H), 7.06 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 2.30 (s, 3H).
Ejemplo 352: 5-[2-Met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000178_0003
Paso A: 3.3-d¡bromo-5-(3-bromo-2-met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)¡ndol¡n-2-ona. A una solución de 1-(1H-indol-5-il)-2-metil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b1piridina (Ejemplo 351, 120 mg, 0,320 mmol) en t-butanol (10 ml) se le añadió tribromuro de piridinio (341 mg, 0,959 mmol) en porciones. La solución resultante se agitó a 20° C durante 2,5 h. La reacción se concentró al vacío y el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (182 mg, 1 0 0 %), que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Paso B: 5-(3-Bromo-2-meti¡-6-(tr¡fluoromet¡l)-1 H-p¡rrolo[2.3-b1p¡rid¡n-1-¡l)¡ndol¡n-2-ona. A una solución de 3.3-dibromo-5-(3-bromo-2-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona (181 mg, 0.319 mmol) en ácido acético glacial (3.3 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadió polvo de zinc (208 mg. 3.19 mmol). La suspensión resultante se agitó a 20° C durante 30 min. luego se filtró a través de una almohadilla de Celite® 545 y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 saturado acuoso. La fase orgánica se separó. se secó (MgSO4). se filtró y se concentró al vacío. La purificación (FCC. SiO2. del 0 al 40% EtOAc/heptanos) proporcionó el compuesto del título (27 mg. 21%) como un sólido blanco.
Paso C: 5-[2-Met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2.3-b1p¡rid¡n-1-¡l1¡ndol¡n-2-ona. A un matraz de fondo redondo que contenía una solución de 5-(3-bromo-2-met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1-¡l)¡ndol¡n-2-ona (27 mg.
0.066 mmol) en metanol (1.7 ml) y TEA (9.2 pl. 0.066 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno se añadió Pd/C al 10% (3.5 mg). El matraz se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 20° C. Después de 16 h. la reacción se purgó con gas nitrógeno. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite® 545 y el filtrado resultante se concentró. El residuo se trató con NaHCO3 saturado acuoso y se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó. se secó (MgSO4). se filtró y se concentró al vacío. La purificación (f Cc . SiO2. del 0 al 70% EtOAc/heptanos) proporcionó el compuesto del título (11.5 mg. 52%). m S (ESI): masa calculada para C17H12F3N3O. 331.1; m/z encontrada. 332.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz. DMSO-d6) 8 10.61 (s. 1H). 8.15 (d. J=8.1 Hz. 1H). 7.55 (d. J=8.0 Hz. 1H). 7.28 (s. 1H). 7.23 (d. J=9.8 Hz. 1H). 6.99 (d. J=8.2 Hz. 1H). 6.59 (s. 1H). 3.59 (s. 2H). 2.31 (s. 3H).
Ejemplo 353: 7-Met¡l-5-(2-met¡l-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡rid¡n-1-¡l)¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000179_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 331. comenzando con 5-(2-(hidroximetil)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1-¡l)-7-met¡l¡ndol¡n-2-ona (Producto intermedio 63). MS (ESI): masa calculada para C17H15N3O. 277.1; m/z encontrada. 278.1 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz. CD3OD) 8 8.01 (dd. J=4.9. 1.5 Hz. 1H). 7.91 (dd. J=7.8. 1.5 Hz. 1H). 7.12-7.07 (m. 2H). 7.04 (d. J=1.8 Hz. 1H). 6.39 (d. J=1.1 Hz. 1H). 3.63 (s. 1H). 2.34 (s. 3H).
2.29 (s. 3H).
Ejemplo 354: 5-(2-Met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2.3-b1pir¡d¡n-1-¡l)-1H-¡ndazol
Figure imgf000179_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 331. usando (1-(1H-indazol-5-il)-6-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)metanol (Ejemplo 330). 1H NMR (300 MHz. DMSO-d6) 8 13.36 (s. 1H). 8.19 (s. 1H). 8.18 (d. J=9.2 Hz. 1H). 7.88 (d. J=1.0 Hz. 1H). 7.73 (d. J=8.7 Hz. 1H). 7.56 (d. J=8.1 Hz. 1H). 7.36 (dd. J=8.7. 1.5 Hz. 1H). 6.63 (s. 1H). 2.33 (s. 3H).
Ejemplo 355: 6-(2-Met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡rid¡n-1-¡l)benzo[d1t¡azol-2(3H)-ona
Figure imgf000179_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 331, usando 6-(2-(h¡drox¡met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)benzo[d]t¡azol-2(3H)-ona (Ejemplo 337, producto del Paso B). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.16 (s, 1H), 8.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 2.33 (s, 3H).
Ejemplo 356: 1-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-¡soprop¡l-p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000180_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 332. In Paso A, usando 2-cloro-3-(3-met¡lbut-1-¡n-1-¡l)p¡r¡d¡na (Producto ¡ntermed¡o 35) y 7-cloro-1H-¡ndazol-5-am¡ne. MS (ESI): masa calculada para C17H15ClN4, 310.1; m/z encontrada, 311.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 8.25 (s, 1H), 8.03 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J=0.8 Hz, 1H), 3.06-2.96 (hept, J=6.9 Hz, 1H), 1.24 (d, J=6 .8 Hz, 6 H).
Ejemplo 357: 7-Cloro-5-(2-¡soprop¡lp¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000180_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 332. In Paso A usando 2-cloro-3-(3-met¡lbut-1-¡n-1-¡l)p¡r¡d¡na (Producto ¡ntermed¡o 35) y 5-am¡no-7-cloro¡ndol¡n-2-ona (Producto ¡ntermed¡o 18). Ms (ESI): masa calculada para C^H^ClNsO, 325.1; m/z encontrada, 326.1 [M+H]+. 1 H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 8.04 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.04-2.94 (hept, J=6.7 Hz, 1H), 1.23 (d, J=6 . 8 Hz, 6 H).
Ejemplo 358: 5-(2-Isoprop¡lp¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)-7-met¡l-¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000180_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 332. In Paso A, usando 2-cloro-3-(3-met¡lbut-1-¡n-1-¡l)p¡r¡d¡na (Producto ¡ntermed¡o 35) y 5-am¡no-7-met¡l¡ndol¡n-2-ona (Producto ¡ntermed¡o 10). MS (ESI): masa calculada para C19H19N3O, 305.2; m/z encontrada, 306.1 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.01 (dd, J=4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.06-2.93 (hept, J=6 .8 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.22 (d, J=6 .8 Hz, 6 H).
Ejemplo 359: 5-(2-C¡cloprop¡lp¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)-7-met¡l-¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000181_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 332. In Paso A. usando 2-cloro-3-(c¡cloprop¡let¡n¡l)p¡r¡d¡na (Producto ¡ntermed¡o 36) y 5-am¡no-7-met¡l¡ndol¡n-2-ona (Producto ¡ntermed¡o 10). MS (ESI): masa calculada para C19H17N3O, 303.1; m/z encontrada. 304.2 [M+H]+. 1 H NMR (500 MHz. CD3OD) 8 8.03-7.99 (dd. J=4.9, 1.6 Hz. 1H). 7.91-7.85 (dd. J=7.8. 1.5 Hz. 1H). 7.15 (s. 1H). 7.11 (d. J=2.0 Hz. 1H). 7.09-7.04 (dd. J=7.8. 4.8 Hz. 1H). 6.18 (d. J=0.9 Hz. 1H). 3.62 (d. J=1.0 Hz. 2H). 2.33 (s. 3H). 1.76-1.68 (m. 1H). 0.93-0.87 (ddd. J=8.3. 6.5.
4.1 Hz. 2H). 0.82-0.76 (m. 2H).
Ejemplo 360: 5-(2-Isoprop¡l-6-met¡l-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)-7-met¡l-¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000181_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 332. In Paso A. usando 2-bromo-6-met¡l-3-(3-met¡lbut-1-¡n-1-¡l)p¡r¡d¡na (Producto ¡ntermed¡o 28) y 5-am¡no-7-met¡l¡ndol¡n-2-ona (Producto ¡ntermed¡o 10). MS (ESI): masa calculada para C20H21N3O. 319.2; m/z encontrada. 320.3 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz. CD3OD) 8 7.78 (d. J=7.9 Hz. 1H). 7.05 (s. 1H). 7.01 (s. 1H). 6.94 (d. J=7.9 Hz. 1H). 6.33 (s. 1H). 3.62 (s. 2H). 2.99-2.85 (hept. J=6.8 Hz.
1H). 2.46 (s. 3H). 2.33 (s. 3H). 1.19 (d. J=6.8 Hz. 6 H).
Ejemplo 361: 7-Fluoro-5-(2-¡soprop¡lp¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000181_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 332. In Paso A. usando 5-am¡no-7-fluoro¡ndol¡n-2-ona (Producto ¡ntermed¡o 17) y 2-cloro-3-(3-met¡lbut-1-¡n-1-¡l)p¡r¡d¡na (Producto ¡ntermed¡o 35). MS (ESI): masa calculada para C -ia H ^^O . 309.1; m/z encontrada. 310.2 [M+H]+. 19F NMR (376 MHz. CD3OD) 8 -134.17 (d. J=10.6 Hz). 1 H NMR (400 MHz. CD3OD) 8 8.04 (dd. J=4.8. 1.6 Hz. 1H). 7.94 (dd. J=7.8. 1.6 Hz. 1H).
7.14 (d. J=1.9 Hz. 1H). 7.12-7.06 (m. 2H). 6.45 (d. J=0.8 Hz. 1H). 3.10-2.95 (m. 1H). 1.24 (d. J=6.8 Hz. 6 H).
Ejemplo 362: 7-Fluoro-5-(2-¡soprop¡l-6-met¡l-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000181_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 332. In Paso A, usando 5-amino-7-fluoroindolin-2-ona (Producto intermedio 17) y 2-bromo-6-metil-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridina (Producto intermedio 28). MS (ESI): masa calculada para C19H18FN3O, 323.1; m/z encontrada, 324.1 [M+H]+. 19F NMR (376 MHz, CD3OD) 8 -134.38 (d, J=10.7 Hz). 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.80 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.16-7.06 (m, 2H), 6.97 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.03-2.90 (hept, J=6.9 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.22 (d, J=6 . 8 Hz, 6 H).
Ejemplo 363: 7-Fluoro-5-(2-met¡lp¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000182_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 332. In Paso A, usando 5-amino-7-fluoroindolin-2-ona (Producto intermedio 17) y 2-cloro-3-(prop-1-in-1-il)piridina (Producto intermedio 27). MS (ESI): masa calculada para C16H12FN3O, 281.1; m/z encontrada, 282.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCh) 8 8.21 (dd, J=3.9, 0.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.12-7.02 (m, 3H), 6.35 (d, J=0.7 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.33 (s, 3H). Ejemplo 364: 7-Fluoro-5-[2-met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2.3-b1p¡rid¡n-1-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000182_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 332. En el Paso A, usando 2-cloro-3-(prop-1 -in-1 -il)-6 -(trifluorometil)piridina (Producto intermedio 26) y 5-amino-7-fluoroindolin-2-ona (Producto intermedio 17). MS (ESI): masa calculada para C17H11F4N3O, 349.1; m/z encontrada, 350.0 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, CDCh) 8 7.66 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.05 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.21 (s, 3H).
Ejemplo 365: (RS)-7-Fluoro-5-[2-tetrahidrofuran-3-il-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b1piridin-l-il]indolin-2-ona
Figure imgf000182_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 334. En el Paso A, usando 2-cloro-3-((tetrahidrofuran-3-il)etinil)-6-(trifluorometil)piridina (Producto intermedio 30) y 5-amino-7-fluoroindolin-2-ona (Producto intermedio 17). m S (ESI): masa calculada para C20H15F4N3O2, 405.1; m/z encontrada, 406.0 [M+H]+. 19F NMR (376 MHz, CDCh) 8 -65.69 (s), -131.48 (d, J=10.0 Hz). 1 H NMR (400 MHz, CDCh) 8 8.17 (s, 1H), 7.99 (dd, J=8.1, 0.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.11-7.02 (m, 2H), 6.53 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.07-3.99 (td, J=8.3, 5.3 Hz, 1H), 4.00-3.92 (dd, J=8.4, 7.3 Hz, 1H), 3.92-3.83 (dt, J=8.6 , 7.3 Hz, 1H), 3.83-3.74 (dd, J=8.4, 6 .8 Hz, 1H), 3.65-3.64 (m, 1H), 3.52-3.38 (dt, J=14.9, 7.7 Hz, 1H), 2.33-2.19 (m, 1H), 2.14-2.02 (dq, J=12.4, 7.5 Hz, 1H).
Ejemplo 366: 7-Fluoro-5-[2-(metox¡met¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2.3-blp¡r¡d¡n-1-¡ll¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000183_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 334. En el Paso A. usando 5-am¡no-7-fluoro¡ndol¡n-2-ona (Producto ¡ntermed¡o 17) y 2-doro-3-(3-metox¡prop-1-¡n-1-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na (Producto ¡ntermed¡o 31). MS (ESI): masa calculada para C18H13F4N3O2, 379.1; m/z encontrada. 380.1 [M+Hl+. 19F Nm R (376 MHz. CD3OD) 8 -67.43 (s). -134.62 (d. J=10.7 Hz). 1 H NMR (400 MHz. CD3OD) 88.18 (dd. J=8.0, 0.8 Hz. 1H). 7.54 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.27-7.18 (m. 2H). 6.80 (s. 1H). 4.51 (s. 2H). 3.67 (br. s.. 1H). 3.31 (s. 3H).
Ejemplo 367: 5-[2-Isoprop¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2.3-blp¡r¡d¡n-1-¡ll-7-met¡l-¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000183_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 334. En el Paso A. usando 2-cloro-3-(3-met¡lbut-1-¡n-1-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na (Producto ¡ntermed¡o 32) y 5-am¡no-7-met¡l¡ndol¡n-2-ona (Producto ¡ntermed¡o 10). MS (ESI): masa calculada para C20H18F3N3O. 373.1; m/z encontrada. 374.3 [M+H]+. 19F NMR (376 MHz. DMSO-d6) 8 -63.84 (s). 1 H NMR (400 MHz. DMSO-d6) 810.67 (s. 1H). 8.21-8.12 (d. J=8.1 Hz. 1H). 7.59-7.51 (d. J=8.1 Hz. 1H). 7.10 (s. 1H). 7.07 (s. 1H). 6.60 (s. 1H). 3.60 (s. 2H). 2.96-2.87 (m. 1H). 2.27 (s. 3H). 1.22-1.15 (d. J=6.8 Hz. 6H).
Ejemplo 368: (RS)-5-[2-(1-Metox¡et¡l)p¡rrolo[2.3-blp¡r¡d¡n-1-¡ll-7-met¡l-¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000183_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 334. En el Paso A. usando 2-cloro-3-(3-metox¡but-1-¡n-1-¡l)p¡r¡d¡na (Producto ¡ntermed¡o 37) y 5-am¡no-7-met¡l¡ndol¡n-2-ona (Producto ¡ntermed¡o 10). MS (ESI): masa calculada para C19H19N3O2. 321.1; m/z encontrada. 322.2 [M+Hr. 1 H NMR (500 MHz. CD3OD) 88.12­ 8.07 (dd. J=4.8. 1.6 Hz. 1H). 8.05-8.01 (dd. J=7.8. 1.5 Hz. 1H). 7.16-7.09 (dd. J=7.8. 4.8 Hz. 1H). 7.10 (s. 1H). 7.07 (s. 1H). 6.64 (d. J=0.7 Hz. 1H). 4.48-4.40 (qd. J=6.5. 0.7 Hz. 1H). 3.63 (s. 2H). 3.18 (s. 3H). 2.34 (s. 3H). 1.47 (d. J=6.5 Hz. 3H).
Ejemplo 369: 7-Fluoro-5-[2-¡soprop¡l-6-(tr¡fluor
Figure imgf000184_0001
-¡l1¡ndol¡n-2-ona
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 334. En el Paso A. usando 2-cloro-3-(3-met¡lbut-1-¡n-1-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na (Producto ¡ntermed¡o 32) y 5-am¡no-7-fluoro¡ndol¡n-2-ona (Producto ¡ntermed¡o 17). MS (ESI): masa calculada para C19H15F4N3O, 377.1; m/z encontrada. 378.1 [M+H]+. 19F NMR (376 MHz. CD3OD) 8 -67.17 (s). -134.25 (d. J=10.6 Hz). 1 H NMR (400 MHz. CD3OD) 8 8.10-8.00 (d. J=8.1 Hz. 1H). 7.52­ 7.44 (d. J=8.1 Hz. 1H). 7.21-7.11 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.14 (s. 1H). 6.59-6.50 (d. J=0.7 Hz. 1H). 3.70 (s. 2H). 3.13-2.99 (hept. J=6.8 Hz. 1H). 1.31-1.22 (d. 6 H).
Ejemplo 370: 2-Isoprop¡l-1-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000184_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 334. En el Paso A. usando 2-cloro-3-(3-met¡lbut-1-¡n-1-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na (Producto ¡ntermed¡o 32) y 7-met¡l-1H-¡ndazol-5-am¡ne. MS (ESI): masa calculada para C19H17F3N4.358.1; m/z encontrada. 359.3 [M+H]+. 19F NMR (376 MHz. CD3OD) 8 -67.11 (s). 1 H NMR (400 MHz. CD3OD) 8 8.16 (s. 1H). 8.11-8.02 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.65 (s. 1H). 7.50-7.43 (d. J=8.0 Hz. 1H). 7.13 (s.
1H). 6.56 (s. 1H). 3.13-2.96 (hept. J=6.4 Hz. 1H). 2.65 (s. 3H). 1.27-1.19 (d. J=6.8 Hz. 6 H).
Ejemplo 371: 2-(3-Fluoroprop¡l)-1-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000184_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 334. En el Paso A. usando 2-cloro-3-(5-fluoropent-1-¡n-1-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na (Producto ¡ntermed¡o 24) y 7-met¡l-1H-¡ndazol-5-am¡ne. MS (ESI): masa calculada para C19H16F4N4.376.1; m/z encontrada. 377.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz. Aceton¡tr¡le-d3) 8 8.14-8.07 (m.
2H). 7.63 (dd. J=1.9. 0.9 Hz. 1H). 7.52 (d. J=8.1 Hz. 1H). 7.13 (dq. J=1.9. 0.9 Hz. 1H). 6.59 (t. J=1.0 Hz. 1H). 4.40 (dt. J=47.1. 5.9 Hz. 2H). 2.81-2.72 (m. 2H). 2.62 (s. 3H). 2.06-1.88 (m. 2H).
Ejemplo 372: 1-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(3-fluoroprop¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000184_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 334. En el Paso A, usando 2-cloro-3-(5-fluoropent-1-in-1 -il)-6 -(trifluorometil)piridina (Producto intermedio 24) y 7-cloro-1H-indazol-5-amine. MS (ESI): masa calculada para C18H13C F 4N4, 396.1; m/z encontrada, 397.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrile-ds) 8 8.02 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.37-7.24 (m, 2H), 6.41 (m, 1H), 4.21 (td, J=47.1, 6.5 Hz, 2H), 2.61-2.57 (m, 2H), 1.87-1.69 (m, 2H).
Ejemplo 373: 2-Met¡l-1-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000185_0001
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al Ejemplo 334. En el Paso A, usando 2-cloro-3-(prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridina (Producto intermedio 26) y 7-metil-1H-indazol-5-amine. MS (ESI): masa calculada para C17H13F3N4, 330.1; m/z encontrada, 331.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCh) 8 11.34 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
Ejemplo 374: 1-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000185_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 334. En el Paso A, usando 2-cloro-3-(prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridina (Producto intermedio 26) y 7-cloro-1H-indazol-5-amina. MS (ESI): masa calculada para C16H10C F 3N4, 350.1; m/z encontrada, 351 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCh) 8 11.04 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J=0.7 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H).
Ejemplo 375: 2-Met¡l-1-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000185_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 334. En el Paso A, 2-Cloro-3-(prop-1-in-1-il)piridina (Producto intermedio 27) y 7-metil-1H-indazol-5-amina. Ms (ESI): masa calculada para C16H14N4, 262.1; m/z encontrada, 263.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCh) 88.32-8.27 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (dd, J=7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.11 (dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
Ejemplo 376: 5-[2-Isoprop¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l1-1H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000186_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 335. En el Paso A. usando 2-cloro-3-(3-met¡lbut-1-¡n-1-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na (Producto ¡ntermed¡o 32) y 1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-am¡na (Producto ¡ntermed¡o 20). MS (ESI): masa calculada para C17H14F3N5.345.1; m/z encontrada. 346.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz. DMSO-d6) 8 14.03 (s. 1H). 8.60 (d. J=2.1 Hz. 1H). 8.48 (d. J=1.7 Hz. 1H). 8.29 (s. 1H).
8.23 (d. J=8.1 Hz. 1H). 7.61 (d. J=8.1 Hz. 1H). 6.70 (s. 1H). 3.03-2.88 (m. 1H). 1.19 (d. J=6.8 Hz. 6 H).
Ejemplo 377: 1-(7-Met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000186_0002
Se añad¡ó gota a gota ox¡cloruro de fósforo (103 pl. 1.10 mmol) a DMF (2 ml) a 0° C y se ag¡tó durante 10 m¡nutos. A la soluc¡ón resultante se añad¡ó lentamente 7-met¡l-5-(6-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)-2-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-2H-¡ndazol (Producto ¡ntermed¡o 64. producto del paso A. 350 mg. 0.784 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. luego a 50° C durante 15 m¡nutos. luego se dejó reposar a 0° C durante la noche. Luego. la mezcla se ag¡tó de nuevo a 50° C durante 1 hora. La mezcla de la reacc¡ón se añad¡ó a agua; la mezcla resultante se trató con una soluc¡ón saturada de NaHCO3 (2 ml) hasta pH = 9. Después. la mezcla b¡fás¡ca se extrajo con EtOAc (5 ml x 3) y las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón (FCC. S¡O2. EtOAc: DCM. 0:100 a 25:75) proporc¡onó el compuesto del título (85 mg. 39%). MS (ESI): masa calculada para C16H1 F3N4. 316.1; m/z encontrada. 317.1 [M+H1+. 1 H NMR (400 MHz. CDCh) 8 10.38 (s. 1H). 8.16-8.08 (m. 2H). 7.83 (dd. J=1.8. 0.8 Hz. 1H). 7.67 (d. J=3.6 Hz. 1H). 7.55 (d. J=8.1 Hz. 1H). 7.50 (dd. J=1.9. 1.0 Hz. 1H). 6.72 (d. J=3.6 Hz. 1H). 2.61 (t. J=0.8 Hz. 3H).
Ejemplo 378: 7-Met¡l-5-(6-met¡lp¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000186_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 341. Paso A usando 5-bromo-7-met¡l¡ndol¡n-2-ona y 6-met¡l-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡na. MS (ESI): masa calculada para C17H15N3O. 277.1; m/z encontrada. 278.1 [M+H1+. 1H NMR (500 MHz. CDCh) 8 8.10 (s. 1H). 7.84 (d. J=8.0 Hz. 1H). 7.51 (d. J=2.0 Hz. 1H).
7.38-7.34 (m. 1H). 7.33 (d. J=3.6 Hz. 1H). 7.00 (d. J=8.0 Hz. 1H). 6.54 (d. J=3.6 Hz. 1H). 3.65 (s. 2H). 2.63 (s. 3H).
2.34 (s. 3H).
Ejemplo 379: 7-Fluoro-5-(6-met¡lp¡rrolo[2.3-b]p¡r¡d¡n-1-¡l)¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000187_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 341. Paso A usando 5-bromo-7-fluoro¡ndol¡n-2-ona y 6-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na. MS (ESI): masa calculada para C16H12FN3O, 281.1; m/z encontrada. 282.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz. CDCh) 8 7.84 (d. J=8.0 Hz. 1H). 7.67 (s. 1H). 7.58-7.48 (m. 2H). 7.34 (d. J=3.7 Hz. 1H). 7.02 (d. J=7.9 Hz. 1H). 6.57 (d. J=3.7 Hz. 1H). 3.68 (t. J=1.0 Hz. 2H). 2.63 (s. 3H).
Ejemplo 380: 5-(2-C¡cloprop¡l-6-met¡l-p¡rrolo[2.3-blp¡r¡d¡n-1-¡l)¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000187_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 342. comenzando con 2-bromo-3-(c¡cloprop¡let¡n¡l)-6 -met¡lp¡r¡d¡na (Producto ¡ntermed¡o 39) y 5-am¡no-1H-¡ndole-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (Producto ¡ntermed¡o 11). MS (ESI): masa calculada para C19H17N3O. 303.1; m/z encontrada. 304.2 [M+H]+. 1 H NMR (500 MHz. DMSO-d6) 8=10.56 (br s. 1H). 7.74 (br d. J=7.5 Hz. 1H). 7.41-7.16 (m. 2H). 7.11-6.84 (m. 2H). 6.15 (s. 1H). 3.59 (s.
2H). 2.40 (s. 3H). 1.65 (br s. 1H). 0.98-0.61 (m. 4H).
Ejemplo 381: 2-(4-Fluorofen¡l)-1-(1H-¡ndol-5-¡l)-6-met¡l-p¡rrolo[2.3-blp¡r¡d¡na
Figure imgf000187_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 342. om¡t¡endo el Paso B. y comenzando con 2-bromo-3-((4-fluorofen¡l)et¡n¡l)-6-met¡lp¡r¡d¡na (Producto ¡ntermed¡o 40) y 5-am¡no-1H-¡ndol-1-carbox¡lato de tercbut¡lo (Producto ¡ntermed¡o 11). MS (ESI): masa calculada para C22H16FN3.341.1; m/z encontrada. 342.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz. CDCh) 8 8.81 (br s. 1H). 7.86 (d. J=7.86 Hz. 1H). 7.50 (d. J=1.85 Hz. 1H). 7.22-7.27 (m. 2H). 7.19 (d. J=8.55 Hz. 1H). 7.12-7.14 (m. 1H). 6.97-7.03 (m. 2H). 6.83-6.91 (m. 2H). 6.64 (s. 1H). 6.44 (ddd. J=3.12. 2.08.
0.81 Hz. 1H). 2.59 (s. 3H).
Ejemplo 382: 5-[2-(4-Fluorofen¡l)-6-met¡l-p¡rrolo[2.3-blp¡r¡d¡n-1-¡ll¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000187_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 342. comenzando con 2-bromo-3-((4 fluorofenil)etinil)-6 -metMpiridina (Producto intermedio 40) y 5-amino-indolin-2-ona. MS (ESI): masa calculada para C22H16FN3O, 357.1; m/z encontrada, 358.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCla) 8 8.37 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.06 (dd, J=8.38, 2.02 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.09 Hz, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 6.79 (d, J=8.38 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.60 (s, 3H).
Ejemplo 383: 5-[6-Cloro-2-(4-fluorofen¡l)p¡rrolo[2.3-b1p¡rid¡n-1-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000188_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 342, Paso B, empleando 6-cloro-2-(4-fluorofeml)-1-(1H-¡ndol-5-¡l)p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡dma (Ejemplo 385). MS (ESI): masa calculada para C21H13CFN3O, 377.1; m/z encontrada, 378.0 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 10.56 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.44-7.29 (m, 2H), 7.30-7.13 (m, 4H), 7.05 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.94-6.80 (m, 2H), 3.53 (s, 2H).
Ejemplo 384: 5-[2-(4-Fluorofen¡l)-6-metox¡-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000188_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 342, Paso B, empleando 2-(4-fluorofen¡l)-1-(1H-¡ndol-5-¡l)-6-metox¡-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na (Ejemplo 343). MS (ESI): masa calculada para C22H16FN3O2, 373.1; m/z encontrada, 374 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 810.55 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.23-7.12 (m, 3H), 7.02 (dd, J=8.3, 1.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.52 (s, 2H).
Ejemplo 385: 6-Cloro-2-(4-fluorofen¡l)-1-(1H-¡ndol-5-¡l)p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000188_0003
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al Ejemplo 343, comenzando con 2-bromo-6-cloro-3-((4-fluorofen¡l)et¡n¡l)p¡r¡d¡na (Producto ¡ntermed¡o 43) y 5-am¡no-1H-¡ndol-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (Producto ¡ntermed¡o 11). MS (ESI): masa calculada para C21H13CFN3, 361.1; m/z encontrada, 362 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 811.34 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.35 (dd, J=8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.9 Hz, 2H), 6.96-6.87 (m, 2H), 6.48 (s, 1H).
Ejemplo 386: 6-terc-Butox¡-2-(4-fluorofen¡
Figure imgf000189_0001
El compuesto del título era un subproducto del Ejemplo 385. MS (ESI): masa calculada para C25H22FN3O, 399.2; m/z encontrada. 400 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz. DMSO-d6) 8 11.24 (s. 1H). 7.88 (d. J=8.4 Hz. 1H). 7.44 (s.
1H). 7.43-7.36 (m. 2H). 7.28 (dd. J=8.6.5.6 Hz. 2H). 7.08 (t. J=8.9 Hz. 2H). 6.96 (dd. J=8.5. 1.7 Hz. 1H). 6.72 (s. 1H).
6.49 (d. J=8.4 Hz. 1H). 6.42 (d. J=2.5 Hz. 1H). 1.38 (s. 9H).
Ejemplo 387: 2-(4-Fluorofen¡l)-1-(1H-¡ndol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000189_0002
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga al Ejemplo 348. comenzando con 2-cloro-3-((4-fluorofen¡l)et¡n¡l)-6 -(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na (Producto ¡ntermed¡o 34) y 5-am¡no-1H-¡ndol-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (Producto ¡ntermed¡o 11). MS (ESI): masa calculada para C22H13F4N3.395.1; m/z encontrada. 396.0 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz. DMSO-d6) 8 11.36 (s. 1H). 8.32 (d. J=8.1 Hz. 1H). 7.64 (d. J=8.1 Hz. 1H). 7.53 (br s. 1H). 7.50-7.43 (m.
2H). 7.43-7.34 (m. 2H). 7.15 (t. J=8.8 Hz. 2H). 7.03 (s. 1H). 6.97 (dd. J=8.5. 1.5 Hz. 1H). 6.48 (s. 1H).
Ejemplo 388: 1-(1H-Indol-5-¡l)-2-fen¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000189_0003
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga al Ejemplo 348. comenzando con 2-cloro-3-(fen¡let¡n¡l)-6 -(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na (Producto ¡ntermed¡o 33) y 5-am¡no-1H-¡ndol-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (Producto ¡ntermed¡o 11). MS (ESI): masa calculada para C22H14F3N3. 377.1; m/z encontrada. 378.0 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz. DMSO-d6) 8 11.34 (s. 1H). 8.32 (d. J=8.1 Hz. 1H). 7.64 (d. J=8.1 Hz. 1H). 7.52 (br s. 1H). 7.49-7.42 (m. 2H).
7.40-7.32 (m. 2H). 7.32-7.24 (m. 3H). 7.04 (s. 1H). 6.98 (dd. J=8.5. 1.8 Hz. 1H). 6.47 (br s. 1H).
Ejemplo 389: 5-[3-Bromo-2-c¡cloprop¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000189_0004
Paso A: 2-c¡cloprop¡l-1-(1H-¡ndol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡na. El compuesto del título se preparó de manera analoga al Ejemplo 348. usando 2-cloro-3-(c¡cloprop¡let¡n¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na y 5-am¡no-1H-¡ndol-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (Producto ¡ntermed¡o 11). MS (ESI): masa calculada para C24H22F3N3O2.441.2; m/z encontrada. 442.0 [M+H1+.
Paso B: 5-[3-bromo-2-c¡cloprop¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l1¡ndol¡n-2-ona. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 349. MS (ESI): masa calculada para CigHi3BrF3N3O, 435.0; m/z encontrada. 437.9 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz. DMSO-d6) 8 10.62 (s. 1H). 8.08 (d. J=8.0 Hz. 1H). 7.67 (d. J=8.1 Hz. 1H). 7.37 (s. 1H). 7.31 (d. J=8.2 Hz. 1H). 6.99 (d. J=8.2 Hz. 1H). 3.59 (s. 2H). 1.94-1.79 (m. 1H). 0.87 (d. J=7.1 Hz. 4H).
Ejemplo 390: 6-Met¡l-2-fen¡l-1-(1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-5-¡l)p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000190_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 348. part¡endo de 2-bromo-6-met¡l-3-(fen¡let¡n¡l)p¡r¡d¡na (Producto ¡ntermed¡o 41) y 1H-p¡rrolo [2.3-b] p¡r¡d¡n-5-am¡na (Producto ¡ntermed¡o 15). MS (ESI): masa calculada para C21H16N4.324.1; m/z encontrada. 325.2 [M+H]+.
Ejemplo 391: 2-Isoprop¡l-1-(1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000190_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 348. comenzando con 2-cloro-3-(3-met¡lbut-1-¡n-1-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na (Producto ¡ntermed¡o 32) y 1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-5-am¡na (Producto ¡ntermed¡o 15). MS (ESI): masa calculada para C18H15F3N4. 344.1; m/z encontrada. 344.9 [M+H1+. 1 H NMR (300 MHz. DMSO-d6) 8 12.04 (s. 1H). 8.22 (dd. J=8.6. 5.2 Hz. 2H). 8.11 (d. J=1.8 Hz. 1H). 7.70-7.62 (m. 1H). 7.58 (d. J=8.1 Hz. 1H). 6.67 (s. 1H). 6.61-6.51 (m. 1H). 3.01-2.85 (m. 1H). 1.19 (d. J=6.8 Hz. 6 H).
Ejemplo 392: 2-Met¡l-1-(1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000190_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 348. comenzando con 2-cloro-3-(prop-1-¡n-1-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na (Producto ¡ntermed¡o 26) y 1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l) etox¡) met¡l) -1H-p¡rrolo [2.3-bj p¡r¡d¡n-5-am¡na (Producto ¡ntermed¡o 2 1 ). MS (ESI): masa calculada para C16H1 F3N4.316.1; m/z encontrada. 317.0 [M+H1+. 1H NMR (300 MHz. CDCl3) 89.13 (s. 1H). 8.31 (d. J=1.5 Hz. 1H). 7.99-7.92 (m. 2H). 7.47 (d. J=8.1 Hz. 1H). 7.45-7.39 (m. 1H). 6.60 (dd. J=3.2. 1.9 Hz. 1H). 6.47 (s. 1H). 2.37 (s. 3H).
Ejemplo 393: 5-(3-Bromo-6-met¡l-2-fen¡l-p¡rrolo[2.3-blp¡r¡d¡n-1-¡l)-1.3-d¡h¡drop¡rrolo[2.3-blp¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000191_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 349. comenzando con 6-met¡l-2-fen¡l-1-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡l)p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na (ejemplo 390). S (ESl): masa calculada para C21H-i5BrN4O. 418.0; m/z encontrada. 421.0 [M+Hl+. 1H NMR (300 MHz. DMSO-d6) 8 11.12 (s. 1H). 7.93-7.84 (m. 2H). 7.59 (s. 1H). 7.39 (s. 5H). 7.21 (d. J=8.0 Hz. 1H). 3.57 (s. 2H). 2.49 (s. 3H).
Ejemplo 394: 5-[3-Bromo-2-¡soprop¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2.3-blp¡r¡d¡n-1-¡ll-1.3-d¡h¡drop¡rrolo[2.3-blp¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000191_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 349. comenzando con 2-¡soprop¡l-1-(1H-p¡rrolo[2.3-blp¡r¡d¡n-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2.3-blp¡r¡d¡na (Ejemplo 391). MS (ESl): masa calculada para C1sH14BrF3N4O. 438.0; m/z encontrada. 440.8 [M+Hl+. 1H NMR (300 MHz. DMSO-d6) 8 11.34 (s. 1H). 8.18 (s. 1H).
8.13 (d. J=8.1 Hz. 1H). 7.75 (s. 1H). 7.71 (d. J=8.1 Hz. 1H). 3.70 (d. J=3.5 Hz. 2H). 3.02 (hept. J=7.1 Hz. 1H). 1.36 (d. J=6.9 Hz. 6H).
Ejemplo 395: 5-[3-Bromo-2-met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2.3-blp¡r¡d¡n-1-¡ll-1.3-d¡h¡drop¡rrolo[2.3-blp¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000191_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 349. comenzando con 2-met¡l-1-(1H-p¡rrolo[2.3-blp¡r¡d¡n-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2.3-blp¡r¡d¡na (Ejemplo 392). MS (ESl): masa calculada para C16H1üBrF3N4O. 410.0; m/z encontrada. 411.0 [M+Hr. 1H NMR (300 MHz. CDCh) 88.16 (s. 1H). 8.05 (s. 1H). 7.96 (d. J=8.0 Hz. 1H). 7.59-7.53 (m. 2H). 3.73 (s. 2H). 2.41 (s. 3H).
Ejemplo 396: 5-[2-Isoprop¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2.3-blp¡r¡d¡n-1-¡ll¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000191_0004
Paso A: 1-(1H-Indol-5-¡l)-2-¡soprop¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡na. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 348 part¡endo de 2-doro-3-(3-met¡lbut-1-¡n-1-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na (Producto ¡ntermed¡o 32) y 5- am¡no-1H-¡ndol-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (Producto ¡ntermed¡o 11). MS (ESI): masa calculada para C19H16F3N3.343.1; m/z encontrada. 344.1 [M+H]+.
Paso B: 5-(3-Bromo-2-¡soprop¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)¡ndol¡n-2-ona. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 349. MS (ESI): masa calculada para C-^H-^BrFaNaO, 437.0; m/z encontrada. 438.7 [M+H1+.
Paso C. 5-[2-Isoprop¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l1¡ndol¡n-2-ona. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 347. MS (ESI): masa calculada para C19H16F3N3O, 359.1; m/z encontrada. 360.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz. DMSO-d6) 8 10.62 (s. 1H). 8.17 (d. J=7.9 Hz. 1H). 7.55 (d. J=8.0 Hz. 1H). 7.28 (s.
1H). 7.23 (d. J=8.1 Hz. 1H). 7.00 (d. J=8.0 Hz. 1H). 6.61 (s. 1H). 3.60 (s. 2H). 3.09-2.78 (m. 1H). 1.18 (d. J=6.6 Hz. 6 H).
Ejemplo 397: 5-[2-Fen¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-l-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000192_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 396. comenzando con 2-cloro-3-(fen¡let¡n¡l)-6 -(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na (Producto ¡ntermed¡o 33) y 5-am¡no-1H-¡ndol-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (Producto ¡ntermed¡o 11). MS (ESI): masa calculada para C22H14F3N3O. 393.1; m/z encontrada. 394.0 [M+H1+. 1H NMR (300 MHz. DMSO-d6) 8 10.56 (s. 1H). 8.32 (d. J=8.0 Hz. 1H). 7.65 (d. J=8.1 Hz. 1H). 7.36 (s. 5H). 7.22 (s. 1H). 7.11 (d. J=8.0 Hz. 1H). 7.02 (s. 1H). 6.88 (d. J=8.1 Hz. 1H). 3.51 (s. 2H).
Ejemplo 398: 5-[2-(4-Fluorofen¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000192_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 396. comenzando con 2-cloro-3-((4-fluorofen¡l)et¡n¡l)-6 -(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na (Producto ¡ntermed¡o 34) y 5-am¡no-1H-¡ndol-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (Producto ¡ntermed¡o 11). MS (ESI): masa calculada para C22H13F4N3O. 411.1; m/z encontrada. 412.0 [M+H1+. 1H NMR (300 MHz. DMSO-d6) 8 10.56 (s. 1H). 8.32 (d. J=8.0 Hz. 1H). 7.65 (d. J=8.1 Hz. 1H). 7.46-7.35 (m. 2H). 7.28­ 7.16 (m. 3H). 7.11 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.02 (s. 1H). 6.89 (d. J=8.2 Hz. 1H). 3.51 (s. 2H).
Ejemplo 399: 5-[2-C¡cloprop¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l1¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000192_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 347. comenzando con 5-[3-bromo-2-c¡cloprop¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l1¡ndol¡n-2-ona (Ejemplo 389). MS (ESI): masa calculada para C19H14F3N3O. 357.1; m/z encontrada. 358.0 [M+H1+. 1H NMR (300 MHz. DMSO-d6) 8 10.61 (s. 1H). 8.10 (d. J=8.0 Hz. 1H). 7.53 (d. J=8.1 Hz. 1H). 7.34 (s. 1H). 7.29 (d. J=8.1 Hz. 1H). 7.00 (d. J=8.1 Hz. 1H). 6.39 (s. 1H). 3.60 (s.
2H), 1.80-1.60 (m, 1H), 1.00-0.89 (m, 2H), 0.90-0.81 (m, 2H).
Ejemplo 400: 5-(6-Met¡l-2-fen¡l-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)-1.3-d¡h¡drop¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000193_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 347 comenzando con 5-(3-bromo-6-met¡l-2-fen¡l-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1-¡l)-1,3-d¡h¡drop¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2-ona (Ejemplo 393). MS (ESI): masa calculada para C21H16N4O, 340.1; m/z encontrada, 340.9 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 11.15 (s, 1H), 7.96 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.34 (s, 5H), 7.09 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.48 (s, 3H).
Ejemplo 401: 5-[2-Isoprop¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l1-1.3-d¡h¡drop¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000193_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 347, comenzando con 5-[3-bromo-2-¡soprop¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1-¡l]-1,3-d¡h¡drop¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2-ona (Ejemplo 394). MS (ESI): masa calculada para C18H15F3N4O, 360.1; m/z encontrada, 361.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 11.30 (s, 1H), 8.23-8.14 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6 .6 6 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.99-2.87 (m, 1H), 1.20 (d, J=6 .8 Hz, 6 H).
Ejemplo 402: 5-[2-Met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l1-1.3-d¡h¡drop¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000193_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 347, comenzando con 5-[3-bromo-2-met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1-¡l]-1,3-d¡h¡drop¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2-ona (Ejemplo 395). m S (ESI): masa calculada para C16H1F3N4O, 332.1; m/z encontrada, 333.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCh) 8 8.45 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
Ejemplo 403: 5-(2-Et¡lp¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-l-¡l)-7-met¡l-¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000193_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 332, Paso A, comenzando con 3-(but-1-in-1 -il)-2-cloropiridina (Producto intermedio 38) y 5-amino-7-metilindolin-2-ona (Producto intermedio 10). MS (ESI): masa calculada para C18H17N3O, 291.1; m/z encontrada, 292.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.03-7.99 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.95-7.91 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.64 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.23 (t, J=7.5 Hz, 3H).
Ejemplo 404: (*R)-2-(sec-But¡l)-3-(7-cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000194_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 109 con una separación quiral. MS (ESI): masa calculada para C18H15C F 3N5, 393.1; m/z encontrada, 394.3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCk) 8 8.27-8.23 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J=1.7 Hz, 1H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 1H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.34 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.87-0.80 (m, 3H).
Ejemplo 405: (*S)-2-(sec-But¡l)-3-(7-cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000194_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 109, Método B con una separación quiral. MS (ESI): masa calculada para C18H15C F 3N5, 393.1; m/z encontrada, 394.3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCk) 8 8.27-8.23 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J=1.7 Hz, 1H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.34 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.84 (t, J=7.4 Hz, 3H).
Ejemplo 406: (*R)-2-(sec-But¡l)-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000194_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 109, Método B con una separación quiral. MS (ESI): masa calculada para C19H18F3N5, 373.1; m/z encontrada, 374.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCk) 8 8.27­ 8.22 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.33 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.86-0.79 (m, 3H).
Ejemplo 407: (*S)-2-(sec-But¡l)-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000194_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 109, Método B, con una separación quiral. MS (ESI): masa calculada para C19H18F3N5, 373.1; m/z encontrada, 374.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCk) 8 8.25 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 2.86-2.77 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.33 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.86-0.79 (m, 3H).
Ejemplo 408: (*R)-3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(1-fluoroet¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000195_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 117 con una separac¡ón qu¡ral. MS (ESI): masa calculada para C16H10C F 4N5, 383.1; m/z encontrada, 384.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCk) 811.34 (s, 1H), 8.30 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.73-5.51 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 3H).
Ejemplo 409: (*S)-3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(1-fluoroet¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000195_0002
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al Ejemplo 117 con una separac¡ón qu¡ral. MS (ESI): masa calculada para C16H10C F 4N5, 383.1; m/z encontrada, 384.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCk) 8 11.45 (s, 1H), 8.30 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.72­ 5.51 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 3H).
Ejemplo 410: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(1.1-d¡fluoroet¡l)-5-met¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000195_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 134, Método B. MS (ESI): masa calculada para C16H12C F 2N5, 347.1; m/z encontrada, 348.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCk) 8 8.15 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.24-2.12 (m, 3H).
Ejemplo 411: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(c¡cloprop¡lmet¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000195_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 117. MS (ESI): masa calculada para C18H13CIF3N5, 391.1; m/z encontrada, 392.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 11.64 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J=1.6 Hz, 1H), 2.72 (d, J=6.9 Hz, 2H), 1.16­ 1.05 (m, 1H), 0.60-0.52 (m, 2H), 0.18-0.11 (m, 2H).
Ejemplo 412: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-prop¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000196_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 117. MS (ESI): masa calculada para C17H13CF 3N5, 379.1; m/z encontrada, 380.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) 5 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 2.94-2.85 (m, 2H), 1.90-1.77 (m, 2H), 1.01-0.93 (m, 3H).
Ejemplo 413: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(metox¡met¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000196_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 117. MS (ESI): masa calculada para C16H1C F 3N5O, 381.1; m/z encontrada, 382.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) 5 8.35 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.01 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.38 (s, 3H).
Ejemplo 414: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-¡sobut¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000196_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 197. MS (ESI): masa calculada para C18H15CF 3N5, 393.1; m/z encontrada, 394.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 5 11.68 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J=1.7 Hz, 1H), 2.68 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.33­ 2.20 (m, 1H), 0.95 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
Ejemplo 415: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-metox¡-2-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000196_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 134, Método B. MS (ESI): masa calculada para C15 H9 CF 3 N5O, 367.0; m/z encontrada, 368.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 58.27 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.91-6.84 (m, 1H), 3.82 (s, 3H).
Ejemplo 416: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000197_0001
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga al Ejemplo 117. MS (ESI): masa calculada para C i6HsClF6N5, 419.0; m/z encontrada, 420.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 11.32 (s, 1H), 8.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J=1.7 Hz, 1H), 3.77-3.65 (m, 2H).
Ejemplo 417: 2-(1.1-D¡fluoroprop¡l)-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000197_0002
El compuesto del título se preparó de manera analoga al Ejemplo 134, Método B. MS (ESI): masa calculada para C18H14F5N5, 395.1; m/z encontrada, 396.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 8.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 2.55-2.37 (m, 5H), 1.15-1.06 (m, 3H).
Ejemplo 418: 3-(7-Met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-2-(3.3.3-tr¡fluoroprop¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000197_0003
El compuesto del título se preparó de manera analoga al Ejemplo 117, a part¡r de N2-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2,3-d¡am¡na (Producto ¡ntermed¡o 56). MS (ESI): masa calculada para C18H13F6N5, 413.1; m/z encontrada, 414.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) 88.24 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.79 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 2H), 2.87-2.73 (m, 2H), 2.68 (s, 3H).
Ejemplo 419: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2.6-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000197_0004
El compuesto del título se preparó de manera analoga al Ejemplo 134, Método B. MS (ESI): masa calculada para C15 H6 CF 6 N5 , 405.0; m/z encontrada, 406.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8 8.82 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.69 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.02 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.6 Hz, 1H).
Ejemplo 420: 5-(5-Fluoro-2-¡soprop¡l-1H-p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)-7-met¡l¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000198_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al_Ejemplo 334, usando 2-cloro-5-fluoro-3-(3-met¡lbut-1-¡n-1-¡l)p¡r¡d¡na (Producto ¡ntermed¡o 66 ) y 5-am¡no-7-met¡l¡ndol¡n-2-ona (Producto ¡ntermed¡o 10). MS (ESI): masa calculada para C19H18FN3O, 323.1; m/z encontrada, 324.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8 7.93-7.90 (dd, J=2.8, 1.9 Hz, 1H), 7.72-7.67 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.43 (d, J=0.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.22 (d, J=6.9 Hz, 6 H). 19F NMR (376 MHz, MeOD) 8 -141.40 (d, J=8.9 Hz).
Ejemplo 421: 5-(6-(d¡fluoromet¡l)-2-met¡l-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)-7-met¡l¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000198_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 334, usando 2-cloro-6-(d¡fluoromet¡l)-3-(prop-1-¡n-1-¡l)p¡r¡d¡na (Producto ¡ntermed¡o 66 ) y 5-am¡no-7-met¡l¡ndol¡n-2-ona (Producto ¡ntermed¡o 10). MS (ESI): masa calculada para C18H15F2N3O, 327.1; m/z encontrada, 328.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8 8.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.59 (t, J=55.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J=1.0 Hz, 1H), 3.63­ 3.59 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, MeOD) 8 -112.93 (d, J=55.3 Hz).
Ejemplo 422: 1-(7-Met¡l-2-oxo¡ndol¡n-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡na-2-carbaldehído
Figure imgf000198_0003
El compuesto del título es el producto del Ejemplo 336, Paso A. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10.67 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.60 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.26 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 8 -64.88 (s).
Ejemplo 423-Ejemplo 441 son ejemplos profét¡cos.
Ejemplo 423: 3-(7-Et¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-2.5-b¡str¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000198_0004
MS (ESI): masa calculada para C17H11 F6N5; 399.3.
Ejemplo 424: 3-(7-Isoprop¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-2.5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazor4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000199_0001
MS (ESI): masa calculada para C18H13F6N5; 413.3.
Ejemplo 425: 5-(2.5-B¡s(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazor4.5-b1p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-¡ndazole-7-carbon¡tr¡lo
Figure imgf000199_0002
MS (ESI): masa calculada para C16H6F6N6; 396.3.
Ejemplo 426: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-¡soprop¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazor4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000199_0003
El compuesto del titulo puede prepararse análogamente al Ejemplo 109. Método B. MS (ESI): masa calculada para C17H13C F 3N5.379.1.
Ejemplo 427: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-6-met¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazor4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000199_0004
El compuesto del titulo puede prepararse análogamente al Ejemplo 134. Método B. MS (ESI): masa calculada para C15HgClF3N5.351.1.
Ejemplo 428: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-7-me
Figure imgf000200_0001
El compuesto del título puede prepararse análogamente al Ejemplo 134. Método B. MS (ESI): masa calculada para C16H5C F 6N5, 419.0.
Ejemplo 429: 7-Met¡l-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-2.5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000200_0002
El compuesto del título puede prepararse análogamente al Ejemplo 134. Método B. MS (ESI): masa calculada para C17H11 F6N5.399.1.
Ejemplo 430: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-¡soprop¡l-7-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000200_0003
El compuesto del título puede prepararse análogamente al Ejemplo 109. Método B. MS (ESI): masa calculada para C18H15C F 3N5.393.1.
Ejemplo 431: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-7-metox¡-2.5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazor4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000200_0004
El compuesto del título puede prepararse análogamente al Ejemplo 134. Método B. MS (ESI): masa calculada para C16H5ClF6N5O. 435.0.
Ejemplo 432: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(1-c¡cloprop¡let¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000201_0001
El compuesto del título puede prepararse análogamente al Ejemplo 117. MS (ESI): masa calculada para C19H15CF 3N5, 405.1.
Ejemplo 433: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(1-met¡lc¡cloprop¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000201_0002
El compuesto del título puede prepararse análogamente al Ejemplo 117. MS (ESI): masa calculada para C18H13CF 3N5, 391.1.
Ejemplo 434: 3-(7-Met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(1-met¡lc¡cloprop¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000201_0003
El compuesto del título puede prepararse análogamente al Ejemplo 117 a part¡r de N2-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na-2,3-d¡am¡na (Producto ¡ntermed¡o 56). MS (ESI): masa calculada para C19H16F3N5, 371.1. Ejemplo 435: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(1-metox¡et¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000201_0004
El compuesto del título puede prepararse análogamente al Ejemplo 117. MS (ESI): masa calculada para C17H13CF 3N5O, 395.1.
Ejemplo 436: 6-Cloro-3-(7-cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000201_0005
El compuesto del título puede prepararse análogamente al Ejemplo 134, Método B. MS (ESI): masa calculada para C-M^ChFaNs. 371.0.
Ejemplo 437: 3-(7-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡flouromet¡l)-2-(1.1.1-tr¡fluoropropan-2-¡l)-3H-¡m¡dazor4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000202_0001
El compuesto del título puede prepararse análogamente al Ejemplo 109. Método B. MS (ESI): masa calculada para C17H10C F 6N5.433.0.
Ejemplo 438: 5-(4-(D¡met¡lam¡no)-2-met¡l-1H-p¡rrolor2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)-7-met¡l¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000202_0002
El compuesto del título puede prepararse de manera análoga al Ejemplo 333. MS (ESI): masa calculada para C19H2ON4O; 320.2.
Ejemplo 439: 5-(4-(Azet¡d¡n-1-¡l)-2-met¡l-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)-7-met¡l¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000202_0003
El compuesto del título puede prepararse de manera análoga al Ejemplo 333. MS (ESI): masa calculada para C20H2ON4O; 332.2.
Ejemplo 440: 5-(4-Metox¡-2-met¡l-1H-p¡rrolor2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)-7-met¡l¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000202_0004
El compuesto del título puede prepararse de manera análoga al Ejemplo 333. MS (ESI): masa calculada para C18H17N3O2; 307.1.
Ejemplo 441: 5-(2.4-D¡met¡l-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)-7-met¡l¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000203_0001
El compuesto del título puede prepararse de manera análoga al Ejemplo 333. MS (ESI): masa calculada para C18H17N3O; 291.1.
Ejemplo 442: 2-(2-Cloro-4-p¡r¡d¡l)-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000203_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 217. MS-ESI: masa calculada para C20H12CF 3N6, 428.1; m/z encontrada. [M+H]+ 429.1. 1H NMR (500 MHz. Aceton¡tr¡lo-d3) 8 8.42 (dd. J=8.3, 0.8 Hz.
1H). 8.33 (dd. J=5.2. 0.7 Hz. 1H). 8.15 (s. 1H). 7.86 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.73 (dd. J=1.7. 0.8 Hz. 1H). 7.64 (dd. J=1.5.
0.7 Hz. 1H). 7.43 (dd. J=5.2. 1.5 Hz. 1H). 7.22 (dd. J=1.9. 1.0 Hz. 1H). 2.62 (s. 3H).
Ejemplo 443: 2-(2-Bromo-4-p¡r¡d¡l)-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000203_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 217. MS-ESI: masa calculada para C20H12BrF3N6. 472.0; m/z encontrada. [M+H]+ 473.1. 1H NMR (500 MHz. Aceton¡tr¡lo-d3) 8 8.42 (dd. J=8.4. 0.8 Hz.
1H). 8.31 (dd. J=5.2. 0.8 Hz. 1H). 8.15 (s. 1H). 7.86 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.79 (dd. J 5=1.5. 0.7 Hz. 1H). 7.73 (dd. J=1.7.
0.8 Hz. 1H). 7.46 (dd. J=5.2. 1.5 Hz. 1H). 7.22 (dt. J=2.0. 1.0 Hz. 1H). 2.63 (s. 3H).
Ejemplo 444: 2-(2-[19F1fluoro-4-p¡r¡d¡l)-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000203_0004
A un vial de 4 ml secado al horno cargado con una mini barra de agitación, se le añadió una solución de fluoruro de potasio (2 pl, 0,1 M acuoso, 5% en moles). Se añadió acetonitrilo (1 ml x 3) y se co-evaporó para eliminar el agua con calentamiento y vacío. Se añadieron 2-(2-Bromo-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 443, 2 mg, 0,004 mmol), 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8.8.8]-hexacosano (Kryptofix-222) (5 mg, 0,013 mmol), K2CO3 (1,7 mg, 0,012 mmol) y dimetil sulfona (0,2 ml, anhidra, abundantemente comprimida). El vial se selló y la mezcla se colocó en un baño de aceite precalentado (160° C) con agitación vigorosa durante 15 min. La mezcla se analizó en HPLC-MS inmediatamente después de retirarla del baño de aceite. En base al análisis ESI-MS y la absorción de UV a 254 nm, la reacción de marcado proporcionó una conversión del 28% en el compuesto análogo [F-19] del trazador de PET. Método de HPLC analítico: Phenomenex Kinetex-18C 150x4,6 mm 5 um; fase móvil: MeCN/agua (adición de TFAal 0,05%); 0,75 ml/min; método de gradiente 0-1 min MeCN al 5%, 1-15 min MeCN al 5-95%, 15-17 min MeCN al 95%, 17-18 min MeCN al 95-5%, 18-20 min MeCN al 5%. Las identidades de los productos se confirmaron con el detector MSD incorporado. El tiempo de retención de fluoruro estándar de referencia es 11,695 min; el tiempo de retención del precursor del marcado es 12,231 min. Método de HPLC preparativa para la purificación inmediata del trazador de PET: Phenomenex Gemini-18C 150 x 4,6 mm 5 um; fase móvil: MeCN/agua (45:55, HCl al 0,08% en agua); 1 ml/min; El tiempo de retención de fluoruro de referencia se eluyó a los 9,27 min, y el precursor de marcado se eluyó a los 11,72 min.
Ejemplo 445: 2-(2-[18F1fluoro-4-p¡r¡d¡l)-3-(7-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Figure imgf000204_0001
El [18F]fluoruro en un vial de envío (obtenido de la instalación del ciclotrón) se transfiere y se atrapa en un cartucho de intercambio iónico y luego se eluye en el recipiente de reacción (RV1) del módulo TRACERlab® (plataforma para la producción de trazadores [18F]) con una solución de K2CO3(1,24 mg) y Kryptofix 2 2 2 ( 10 mg) en acetonitrilo/agua (1 ml, 8/2, v/v). La solución se evapora primero calentando a 95° C durante 4 min al vacío y con flujo de helio. Se añade acetonitrilo (1 ml) a RV1 y se continúa la evaporación en las mismas condiciones durante 2 min. Después de una segunda adición de acetonitrilo (1 ml), se llevó a cabo una evaporación final a 95° C durante 2 min al vacío y flujo de helio. Luego, el reactor se enfría a 70° C. Se añade una solución de 2-(2-bromo-4-piridil)-3- (7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 443, 2 mg, 0,004 mmol) en DMSO anhidro (0,8 ml) al recipiente de reacción. La mezcla de la reacción se calienta a 140° C durante 10 min. El reactor se enfría a 40° C y se diluye con fase móvil de HPLC semipreparativa (2 ml) y el contenido se transfiere al recipiente de reacción del vial de carga de ciclo 2 (RV2). El reactor se enjuaga con ácido clorhídrico 0,1 M y el enjuague se transfiere a RV2. El contenido de RV2 se transfiere al ciclo del inyector de HPLC para su purificación. La purificación (HPLC usando una columna 18C Phenomenex Luna semipreparativa (2) (10 pm, 10 x 250 mm) eluida con una mezcla de acetonitrilo/agua/ácido clorhídrico (1M), 50/50/0,03, v/v/v, a 4 ml/min) proporcionó el compuesto del título que se recoge en el matraz 1, que contiene 20 ml de ácido ascórbico diluido en agua para inyección (WFI) (10 mg/ml). El producto radiomarcado diluido se pasa a través de un cartucho de extracción en fase sólida tC 18 y el cartucho se enjuaga con 10 ml de ácido ascórbico diluido en WFI. El producto radiomarcado se eluye del cartucho de extracción en fase sólida (SPE) con 1,0 ml de etanol de grado USP de prueba 200 en el matraz de formulación, precargado con 10 ml de base de formulación. El cartucho se enjuaga con 4 ml de base de formulación y el enjuague se mezcla con el contenido del matraz de formulación. La solución resultante se pasa a través de un filtro de membrana esterilizante de 0,2 pm a un vial ventilado con filtro estéril (vial de producto final, FPV).
Ensayos biológicos
Ensayo de flu jo de calcio
Este ensayo se usó para probar la capacidad de los compuestos para inhibir la actividad del receptor AMPA dependiente de t A r P y8. El receptor AMPA es un canal catiónico no selectivo activado por glutamato. Los receptores ionotrópicos de glutamato normalmente se desensibilizan demasiado rápido para permitir una entrada de calcio detectable en un ensayo FLIPR (Strange et al. (2006). "Functional characterisation of homomeric ionotropic glutamate receptors GluR1 -GluR6 in a fluorescence-based high throughput screening assay." Comb Chem High Throughput Screen 9(2): 147-158). Pero, esta desensibilización es incompleta, y una corriente sustancial de estado estable permanece en presencia sostenida de glutamato (Cho et al. (2007). "Two families of TARP isoforms that have distinct effects on the kinetic properties of AMPA receptors and synaptic currents." Neuron 55(6): 890-904).
Se usó un ensayo in vitro para determinar la potencia de los compuestos de prueba como inhibidores de la respuesta al glutamato del canal formado por GluA1o-Y8. Para asegurar una estequiometría 1:1 de las subunidades GluAlo y y8 en el canal expresado se usó una fusión de los ADNc de GRIA1o y CACNG8. Siguiendo a Shi et al (2009) "The stoichiometry of AMPA receptors and TARPs varies by neuronal cell type." Neuron 62(5): 633-640), el extremo C-terminal del ADNc para GRlA1o se fusionó al extremo N-terminal del ADNc para y8. La secuencia del conector fue QQQQQQQQQQEFAT. Los canales expresados con este constructo parecen tener propiedades similares a los canales formados por la coexpresión de GRIA1o con un exceso de CACNG8 (Shi et al. 2009). Se generó una línea celular clonal en células HEK293 que expresaban de manera estable este constructo, con un marcador de selección de la genética para su uso en este ensayo.
Las células que expresan el constructo de fusión GRIA1o-CACNG8 se cultivaron en una monocapa en placas de microtitulación de 96 o 384 pocillos. Se lavaron con tampón de ensayo (NaCl 135 mM, KCl 4 mM, CaCh 3 mM, MgCl2 1 mM, Glucosa 5 mM, h Ep ES 10 mM, pH 7,4, 300 mOs) usando un lavador de placas Biotek EL405. Luego las células se cargaron con un colorante sensible al calcio (Calcio-5 o Calcio-6 , Molecular Devices) y los compuestos de prueba en un intervalo de concentraciones. Se monitorizó el flujo de calcio después de la adición de glutamato 15 pM usando un FLIPR Tetra de Molecular Devices.
La fluorescencia en cada pocillo se normalizó a la fluorescencia de los pocillos de control negativo y positivo. Los pocillos de control negativo no tenían compuestos añadidos y los pocillos de control positivo se habían incubado con CP465022 10 pM (un antagonista del receptor AMPA no selectivo de subtipo) (Lazzaro et al. (2002). "Functional characterization of CP-465,022, a selective, noncompetitive AMPA receptor antagonist" Neuropharmacology 42(2): 143-153). Las respuestas al glutamato como funciones de las concentraciones del compuesto de prueba se ajustaron a una función logística de cuatro parámetros. Se consideró que el parámetro ajustado correspondiente al punto medio era la potencia de inhibición del compuesto. Los datos de la Tabla 4 a continuación ilustran la potencia observada para los compuestos descritos en la presente. pIC50 se refiere al logaritmo negativo de la IC50 en molar.
Usando un protocolo similar, también se probó la capacidad de los compuestos para inhibir la actividad del receptor AMPA dependiente de TARP y2. Los compuestos que se probaron para la actividad del receptor AMPA TARP y2 tenían valores de pCl50 de menos de 6.
Tabla 4.
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(continuación)
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(continuación)
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continuación
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(continuación)
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continuación
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Ensayo de electrofisiología
Los efectos de los compuestos seleccionados sobre las corrientes del receptor AMPA que contiene gamma8 endógeno se evalúan usando electrofisiología de células completas en neuronas del hipocampo de ratón disociadas de manera aguda. Se eligió el hipocampo para este ensayo, ya que CACNG8 (la proteína codificada por este gen es una proteína reguladora del receptor AMPA transmembrana tipo I, es decir, TARP) se enriquece preferentemente en esta región del cerebro ((Tomita et al. (2003). "Los estudios funcionales y de distribución definen una familia de proteínas reguladoras del receptor AMPA transmembrana." J Cell Biol 161(4): 805-816.2003). Los hipocampos se disecan de ratones C57black6 a las 4-12 semanas después del nacimiento, siguiendo el protocolo descrito por Brewer (Brewer, GJ (1997). "Isolation and culture of adult rat hippocampal neurons." Journal of Neuroscience Methods 71(2): 143-155). Lo siguiente es un breve resumen del procedimiento. Los ratones se asfixian con CO2 y luego se decapitan. El cerebro se extrae rápidamente y luego se coloca en medio HABG enfriado con hielo. La receta para el medio HABG es: HibernateA suplementado con B27 al 2% y Glutamax 0,5 mM (todos los reactivos de Life Technologies). Los hipocampos se micro-disecan de los cerebros, luego se lavan con HABG sin calcio (Hibernate A menos calcio, BrainBits; b27 al 2%, Life Technologies; glutamax 0,5 mM, Life Technologies).
Luego los hipocampos se transfieren a HABG sin calcio, suplementado con 2 mg/ml de papaína (Worthington Biochemical). Se incuban a 30° C en un rodillo durante 40 min, luego se trituran suavemente con una pipeta de vidrio pulida al fuego. Se recoge el sobrenadante que contiene neuronas disociadas y luego se centrifuga durante 2 min a 200 g. Se recoge el sedimento celular y luego se vuelve a suspender en 8 ml de HABG. Se cuentan las células vivas, luego se colocan en placas sobre cubreobjetos de vidrio de 12 mm en 2 ml de HABG en placas de 24 pocillos a una densidad de 50-100 células por cubreobjetos. Estas células se mantienen a rt hasta su uso. La electrofisiología de células completas se realiza usando tubos capilares de vidrio de 1,5 mm de diámetro (World Precision Instruments TW150-4), estirados hasta una punta fina con un extractor de micropipetas Sutter P-97. El tampón intracelular era KF 90 mM, KCl 30 mM, He Pe S 10 mM y EGTA 5 mM, pH 7,4, 290 mOs. El tampón extracelular era NaCl 135 mM, KCl 4 mM, CaCh 2 mM, MgCh 1 mM, Glucosa 5 mM, HEPES 10 mM, pH 7,4, 300 mOs. Las resistencias de punta abierta de las micropipetas que usan estas soluciones son de 2-4 MQ. Los registros de células completas de los cuerpos de las neuronas se realizan en modo de fijación de voltaje usando un amplificador Axon Axopatch 2 0 0 B. La corriente de la célula completa se mide manteniendo el interior de la celda a -60 mV, usando un filtro de paso bajo de 5 kHz. Las células se perfunden continuamente a través de barriles de vidrio cuadrados de 7 mm usando un dispositivo de conmutación de solución controlado por solenoide (Warner Instruments, PF-77B). Se mide el pico de corriente en respuesta a una exposición de 500 ms a glutamato 10 mM cada 5 segundos, antes y después de la exposición al compuesto de prueba.
Para el análisis, la corriente máxima media de 5 trazas en presencia del compuesto de prueba se divide por la corriente máxima media de 5 trazas antes de la adición del compuesto de prueba. Los compuestos se prueban a concentraciones por lo menos diez veces más altas que su potencia estimada en el ensayo de flujo de calcio, para asegurar la ocupación cercana a la saturación del receptor.
En la presente se contempla cualquier combinación de los grupos descritos anteriormente para las varias variables. A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y sustituyentes de los mismos son elegidos por un experto en la materia para proporcionar fracciones y compuestos estables.
Aunque la memoria descriptiva anterior enseña los principios de la presente invención, se han descrito realizaciones específicas de la invención con propósitos de ilustración, y se han proporcionado ejemplos con propósitos de ilustración.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000219_0001
en donde
X es N o CR6;
R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de: H, -C-i-salquilo, -C^haloalquilo, -C^alcoxi, -(CH2)2C(=O)OCHa, -(CH2)i -sOH, -(CH2) i-2O-Ci-5alquilo, -CH(CHa)OCH3, -C(CHa)2OCH3, -CH2SO2CH3 , -C(=O)H, -NH-C^alquilo, -N(Ci_5alquilo)2, -C(=O)N(H)Ci_5alquilo, -C(=O)N(Ci_5alquilo)2, -C3-8cicloalquilo, -(CH2)-C3-8cicloalquilo, -CH(CH3)-C3-8cicloalquilo, -NH-C3-8cicloalquilo, -C(=O)NH-ciclopropilo, -C(=O)-NH-fenilo, -C(=O)-azetidinilo, -C(=o)-pirrolidinilo, azetidinilo, fenilo, bencilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, -CH2-pirazinilo, furanilo, tienilo y piridinilo, en donde los anillos de -C3-8cicloalquilo, fenilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piridinilo, pirazinilo, furanilo y tienilo están cada uno opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halo, -C i-5alquilo, -C i-5haloalquilo, -C i-5haloalcoxi, -OH, y-C(=O)OCi-5alquilo;
R2 se selecciona del grupo que consiste de:
Figure imgf000219_0002
en donde cada R2 está opcionalmente sustituido independientemente con un miembro seleccionado del grupo que consiste de: 3H, halo, -C i-5alquilo, -C i-5alquenilo, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)OCi-5alquilo y fenilo;
R3 se selecciona del grupo que consiste de: H, halo, -C i-5alquilo, -S-Ci-5alquilo, -C i-5haloalquilo, -C i-5alcoxi, -NR3aR3b, -OH, -(CH2)i -3o H, -CH=CHCH2OH, -C3-8cicloalquilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, y piridilo; cada R3a y R3b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y C i-5alquilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste de: H, halo, -CH3 y -CF3 ;
R5 se selecciona del grupo que consiste de: H, -OH, -C i-5alquilo, C i-5alcoxi, -C i-5haloalquilo, C i-5haloalcoxi, -NR5aR5b, azetidinilo y morfolinilo; cada R5a y R5b se selecciona independientemente del grupo que consiste de: -C i-5alquilo y -C i-5haloalquilo;
R6 se selecciona del grupo que consiste de: H, -OH, -CHF2 , y -Br; y
R7 es H o -C1-5 alquilo;
y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R6 es H.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
a) R1 es H, -C^alquilo, -C^haloalquilo, -C^alcoxi, -(CH2)2C(=O)OCH3, -(CH2)3-OH, -C(CH3)2OCH3, -(CH2K 2-O-C1-5alquilo, -CH(CH3)OCH3, -CH2SO2CH3, -NH-C^alquilo, -N(C1-5alquilo)2, -C(=O)N(H) C1-5alquilo, o -C(=O)N(C1 5alquilo)2; o
b) R1 es H, -C i-5alquilo, -C i-5haloalquilo, -C i-5alcoxi, -(CH2)3-OH, -(CH2) i-2-O-Ci-5alquilo, -C(CH3)2OCH3, o -CH(CH3)OCH3; o
c) Ri es -C3-8CÍcloalquilo, -(CH2)-C3-8CÍcloalquilo, -CH(CH3)-C3-8CÍcloalquilo, NH-C3-8CÍcloalquilo, -C(=O)NH-ciclopropilo, -C(=O)-NH-fenilo, -C(=O)-azetidinilo, -C(=O)-pirrolidinilo, azetidinilo, fenilo, bencilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, -CH2-pirazinilo, furanilo, tienilo o piridinilo, en donde los anillos de -C3-8cicloalquilo, fenilo, oxetanilo, azetidinilo y piridinilo están cada uno opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: halo, -Ci-salquilo, -C i-5haloalquilo, -C i-5haloalcoxi, -OH, y -C(=O)OCi-5alquilo; o
d) R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-fluorociclopropilo, 3-fluorociclobutilo, ciclopropanol, 2-furilo, 3-metiloxetan-3-ilo, 2- tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 2-tienilo, ciclopentilmetilo, pirazin-2-ilmetilo, -C(=O)NH-ciclopropilo, -C(=O)-NH-fenilo, -C(=O)-azetidinilo, -C(=O)-pirrolidinilo, o NH-ciclohexilo; o e) R1 es -C3-8cicloalquilo, fenilo, -CH2-fenilo, o piridilo, en donde cada fenilo, -CH2-fenilo, o piridilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: halo, -C i-5alquilo, -C i-5haloalquilo, -C i-5haloalcoxi, y-OH; o
f) R1 es fenilo, 2-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-(difluorometil)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-fluoro-3-metil-fenilo, p-tolilo, m-tolilo, piridilo, 2-cloro-4-piridilo, 2-bromo-4-piridilo, 2-fluoro-4-piridilo, 2-[19F]fluoro-4-piridilo, 2-[18F]fluoro-4-piridilo, 5-fluoro-2-piridilo, 6-fluoro-3-piridilo o piridin-2-ol; o
g) R1 es -C i-5alquilo, -C i-5haloalquilo, o -C3-8cicloalquilo, en donde el -C3-8cicloalquilo está opcionalmente sustituido con halo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde:
a) R2 es
Figure imgf000220_0001
en donde cada R2 está opcionalmente sustituido independientemente con un miembro seleccionado del grupo que consiste de: halo, -C i_5alquilo, -C i-5alquenilo, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)OCi-5alquilo y fenilo; o:
b) R2 es
Figure imgf000220_0002
en donde cada R2 está opcionalmente sustituido independientemente con un miembro seleccionado del grupo que consiste de: halo, -C i_5alquilo, -C i-5alquenilo, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)OCi-5alquilo y fenilo; y R7 es H o -CH3; o:
c) R2 es
Figure imgf000220_0003
en donde cada R2 está opcionalmente sustituido independientemente con un miembro seleccionado del grupo que consiste de: halo, -C i_5alquilo, -C i-5alquenilo, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)OCi-5alquilo y fenilo; y R7 es H o -CH3; o:
d) R2 es 1H-indazol-3-ol, 1H-indazol-5-ilo, 1H-indazol-6-ilo, 3-bromo-1H-indazol-5-ilo, 3-fluoro-1H-indazol-5-ilo, 1H-indazol-3-carbonitrilo, (E)-3-(1H-indazol-7-il)prop-2-en-1-ol, (1H-indazol-7-il)propan-1-ol, 4-cloro-1H-indazol-6-ilo, 4-metil-1H-indazol-6-ilo, 7-bromo-1H-indazol-5-ilo, 7-fenil-1H-indazol-5-ilo, 7-propil-1H-indazol-5-ilo, 1H-indazol-7-carboxilato de 5-metilo, 1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo, 1H-indol-5-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo o 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo; o:
e) R2 es indolin-2-ona, 7-metil-indolin-2-ona, 7-fluoro-indolin-2-ona, 7-cloro-indolin-2-ona, indolina-2,3-diona, 1,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona, 1,3-dihidrobencimidazol-2-ona, 3H-1,3-benzoxazol-2-ona, 4-fluoro-3H-1,3-benzoxazol-2-ona, 4-bromo-3H-1,3-benzoxazol-2-ona, 3H-1,3-benzotiazol-2-ona, 4-metil-3H-1,3-benzotiazol-2-ona, 3-metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-ona o 4-cloro-3H-1,3-benzotiazol-2-ona; o:
f) R2 es 1H-indazol-3-ol, 1H-indazol-5-ilo, 3-bromo-1H-indazol-5-ilo, 3-fluoro-1H-indazol-5-ilo, 1H-indazol-3-carbonitrilo, (E)-3-(1H-indazol-7-il)prop-2-en-1-ol, (1H-indazol-7-il)propan-1-ol, 7-bromo-1H-indazol-5-ilo, 7-fenil-1H-indazol-5-ilo, 7-propil-1H-indazol-5-ilo, 1H-indazol-7-carboxilato de 5-metilo, 1H-indazol-1-carboxilato de tercbutilo, indolin-2-ona, 7-metil-indolin-2-ona, 7-fluoro-indolin-2-ona, 7-cloro-indolin-2-ona, 3H-1,3-benzotiazol-2-ona, 4-metil-3H-1,3-benzotiazol-2-ona, 3-metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-ona o 4-cloro-3H-1,3-benzotiazol-2-ona.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 es H, halo, -C1-5alquilo, -C1-5haloalquilo, -OCH3, -NH2, -N(CH3)2, o -OH.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R4 es H, flúor o -CH3.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R5 es H, -OH, -C^alquilo, -C1-5haloalquilo, o -C^haloalcoxi, preferiblemente en donde R5 es H.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R6 es H.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R7 es H.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde:
a) X es N;
R1 es H, C1-5alquilo, C1-5haloalquilo, C^alcoxi, fenilo, o C3-8cicloalquilo, en donde el cicloalquilo y el fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 sustituyentes de halo;
R2 es
Figure imgf000221_0001
y
R3 es H, C1-5alquilo o C1-5haloalquilo; o:
b) X es CR6, donde R6 es H;
R1 es H, C1-5alquilo, C1-5haloalquilo, C^alcoxi, fenilo, o C3-8cicloalquilo, en donde el cicloalquilo y el fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 sustituyentes de halo;
R2 es
Figure imgf000221_0002
cada R2 está opcionalmente sustituido independientemente con halo, y -C1-5alquilo;
R3 es H, C1-5alquilo o C1-5haloalquilo; y
R4 es H.
11. Un compuesto seleccionado de
a) el grupo que consiste de:
3-(1H-Indazol-5-il)-2-fenil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(lH-Indazol-5-il)-2-fenil-imidazo[4,5-b]pindina;
3-(1H-Indazol-5-il)-5-metil-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridina;
2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridina;
2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indol-5-il)-5-metoxi-imidazo[4,5-b]piridina;
5-[2-(4-Fluorofenil)-5-metoxi-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
5-Cloro-2-(4-fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridina;
2- (2-Clorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridina;
3- (1H-Indazol-5-il)-6-metil-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridina;
5-Cloro-3-(1H-indazol-5-il)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridina;
5- Cloro-2-cidopentil-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridina;
terc-Butil 5-(5-metil-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indazol-1-carboxilato;
3-(1H-Indol-5-il)-2-fenil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
6- [2-Fenil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
6-(5-Fluoro-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
6-[2-(4-Fluorofenil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona; 6-(5-Metil-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
6-(5-Metoxi-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
6-[2-terc-Butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
6-[2-(4-Fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
5-[2-(4-Fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona;
2- (4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridina;
5- [2-(4-Fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
6- [2-(4-Fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-ona;
6-(2-Fenilimidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
3- (1H-Indol-5-il)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridina;
6-[2-(4-Fluorofenil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
6-[2-(6-Fluoro-3-piridil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
6-[2-(2-Fluoro-4-piridil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
6-[5-Cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
6-[2-(2-Fluoro-4-piridil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona; 6-(5-Bromo-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
5-[2-(4-Fluorofenil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
5-(2-Fenilimidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-ona;
5-[2-(4-Fluorofenil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
5-[2-Fenil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
5-[5-Fluoro-2-(4-fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
5- [2-Isopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
6- [2-Ciclopentil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona; 6-[2-Ciclohexil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
6-[2-Ciclopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
6-[2-Tetrahidropiran-4-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona; 2-Ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
6-[2-Etil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
6-[2-Isopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
6-[2-Metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
5-[2-Metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
5-[2-Ciclohexil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
5-[2-Ciclobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
5-[2-Tetrahidropiran-4-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
5-[2-Isobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
(racémico)- 5-[2-Tetrahidrofuran-3-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona; 5-[5-(Trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
5-[2-(Ciclopentilmetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
5-[2-Ciclopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
5-[2-Benzil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
5-[2-(Pirazin-2-ilmetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
2-Ciclopentil-3-(1H-indol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
2-terc-Butil-3-(1H-indol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
5-[2-Ciclopentil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
5- [2-terc-Butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
4- [2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridin-7-il]morfolina;
5- [2-(4-Fluorofenil)-7-morfolino-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
6- [2-Fenil-5-(1-piperidil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
6- (5-Morfolino-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona; 6-[5-(Dimetilamino)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
6-(5-(Difluorometil)-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona;
6-[2-[4-(Difluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
6-[7-(Difluorometil)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
6-(7-Isopropil-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
6-(2-(4-Fluorofeml)-5-(hidroxiiTietil)-3H-iiTiidazo[4,5-b]pindin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona; 6-(2-(4-Huorofenil)-7-hidroxi-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona; 5-(2-(3-Hidroxipropil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-ona;
5-(2-Cidobutil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-ona;
5-(2-Etil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-ona;
5-[2-(3-Metiloxetan-3-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
5-[2-(2-Metoxietil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
2- Cidobutil-5-cidopropil-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridina;
5- Cidopropil-3-(1H-indazol-5-il)-2-isopropil-iiTiidazo[4,5-b]pindina;
6- [2-Cidobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-ona; Azetidin-1-il-[3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanona;
6-[5-Amino-2-(4-fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
5-[2-(1-Etilpropil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
5-(2-Isopropil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-ona;
3- (1H-Indazol-5-il)-N-fenil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina-2-carboxamida;
5-Cidopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridina;
5-(2-Cidopropil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-ona;
5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
3-(lH-Indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
2- (Difluorometil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
3- (1H-Indazol-5-il)-2-(2-tienil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
2- (2-Furil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
5-[2-(1,1-Difluoroetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
5-[2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
5-(5-Cloro-2-cidopropil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-ona;
(racemic)-5-[2-sec-Butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
5-[2-(2,2-Dimetilpropil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
3- (lH-Indazol-5-il)-2-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
5-[2-Etil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
(racemic)-3-(1H-Iindazol-5-il)-2-tetrahidrofuran-3-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina; 3-(1H-Indazol-5-il)-2-isobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
(racemic)-3-(1H-Indazol-5-il)-2-sec-butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
2-Cidobutil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
2-Cidopentil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
2-Etil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
5- [2-Cidopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona; 6- [2-Cidopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-ona; 2- terc-Butil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
3- (1H-Indazol-5-il)-2-isopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
6-(5-Hidroxi-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
2- (4-Fluorofenil)-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)imidazo[4,5-b]piridina;
3- (lH-Indazol-5-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
2-Etoxi-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
1- [3-(1H-Indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]cidopropanol;
2- (l,1-Difluoroetil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
(R/S)-2-(1-fluoroetil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
5-terc-Butil-2-(4-fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridina;
2-Cidobutil-3-(1H-indazol-5-il)-5-isopropil-imidazo[4,5-b]piridina;
2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-isopropil-imidazo[4,5-b]piridina;
2- (4-Fluoro-3-metil-fenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina; 3- (lH-Indazol-5-il)-2-(m-tolil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
3-(lH-Indazol-5-il)-2-(p-tolil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
3-(1H-Indazol-5-il)-2-(4-piridil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
5-Cidopropil-3-(1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
3-(1H-Indazol-5-il)-N,N-dimetil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina-2-carboxamida; 3-(1H-Indazol-5-il)-N-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina-2-carboxamida;
N-Cidopropil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina-2-carboxamida; 3-(1H-Indazol-5-il)-2-metoxi-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
N-Etil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-amina; N-Cidohexil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
6-[2-Cidobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
6-(2-Cidobutil-5-metil-7-morfolino-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
6-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
6-(2-Cidopropil-7-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
6-(2-Cidopropil-5-irietil-7-iTiorfoiino-iiTiidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
5-Cloro-2-cidobutil-3-(1H-indazol-5-il)-7-metil-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Bromo-1H-indazol-5-il)-2-cidobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
5-[5-Metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
5-[2-Cidopropil-5-(difluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
5- [5-(Difluorometil)-2-isopropil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
6- [5-Metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
6-(2-Cidopropil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
6-(2-Isopropil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
6-(2-Cidobutil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
5- [2-(1,1-Difluoroetil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
2- Cidopropil-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridina;
3- (1H-Indazol-5-il)-2-isopropil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridina;
2- Cidobutil-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridina;
6- [2-(1,1-Difluoroetil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
3- (lH-Indazol-5-il)-5-metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
2-(l,1-Difluoroetil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridina;
5-[5-(Difluorometil)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
5- [2-(1,1-Difluoroetil)-5-(difluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
2- (4-Fluorofenil)-3-(1H-indol-5-il)-5-metilsulfanil-imidazo[4,5-b]piridina;
3- (1H-Indazol-5-il)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-5-ol;
2-Cidopropil-3-(1H-indazol-5-il)-5-metoxi-imidazo[4,5-b]piridina;
6- [2-Etil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-ona;
6-[2-Isopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-ona;
6-[2-Tetrahidropiran-4-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-ona; (R/S)-6-[2-Tetrahidrofuran-3-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-ona; 6-[2-(Etoximetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-ona;
6-[2-terc-Butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-ona;
5-[2-(2-Fluoro-4-piridil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
2-(2-Fluoro-4-piridil)-3-(lH-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
5-[2-(3-Fluorocidobutil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
(R) -3-(1H-Indazol-5-il)-2-sec-butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
(S) -3-(1H-Indazol-5-il)-2-sec-butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
2- (5-Fluoro-2-piridil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
3- (1H-Indazol-5-il)-5-isopropil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
5-terc-Butil-3-(1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
3- (1H-Indazol-5-il)-N-isopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina-2-carboxamida;
[3-(1H-Indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-pirrolidin-1-il-metanona;
2- (4-Fluorofenil)-3-(1H-indol-5-il)imidazo[4,5-b]piridina;
4- [2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indol-5-il)imidazo[4,5-b]piridin-7-il]morfolina;
3- (lH-Indazol-5-il)-2-[4-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridina;
3-(1H-Indazol-5-il)-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]imidazo[4,5-b]piridina;
5- [2-[4-(Trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
terc-Butil 3-[3-(2-oxoindolin-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]azetidina-1-carboxilato; 5-[2-(Azetidin-3-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
5- (2,5-Dimetilimidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-ona;
2- Cidopentil-3-(1H-indol-5-il)-5-piperazin-1-il-imidazo[4,5-b]piridina;
Metil 3-[3-(2-oxoindolin-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]propanoato;
3- (7-Bromo-1H-indazol-5-il)-2-isopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
6- (2-Ciclobutil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-ona; 3-(7-3H-1H-indazol-5-il)-2-isopropil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Bromo-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Fenil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2,5-Bis(trifluorometil)-3-(7-vinil-1H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
6-(5-(Trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona;
3-(3-Fluoro-1H-indazol-5-il)-2-isopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
5-Cloro-3-(1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
5-Etil-3-(lH-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
2-(4-Fluorofenil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina; 2-Etoxi-3-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
2-CidopropN-3-(3-fluoro-1H-indazol-5-N)-5-(trifluoroiTietN)iiTiidazo[4,5-b]piridina;
2- Isopropil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
3- (7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-isopropil-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(1H-indazol-5-il)-7-metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-7-metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
7-Metil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Oxido-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-7-ium-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
6-[5-(difluorometil)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(difluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
5-Cidobutil-3-(1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
5-(2-Etil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolina-2,3-diona;
5-(Difluorometil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-isopropil-imidazo[4,5-b]piridina;
5-(1,1-Difluoroetil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-isopropil-imidazo[4,5-b]piridina;
2,5-Bis(difluorometil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridina;
2-(2-Fluoro-4-piridil)-5-metil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridina;
N-(2-Fluoroetil)-2-isopropil-N-metil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-7-amina; 5-[2-(2-Fluoro-4-piridil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolina-2,3-diona;
Metil 3-[3-(2,3-dioxoindolin-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]propanoato;
2- (2-Fluoro-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
3- (7-Cloro-1H-indazol-5-il)-7-(2-fluoroetoxi)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
(E)-3-(5-(2,5-Bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piiidin-3-il)-1H-indazol-7-il)prop-2-en-1-ol;
3-(5-(2,5-Bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-lH-indazol-7-il)propan-1-ol;
3-(7-Propil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
(E)-3-(3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)prop-2-en-1-ol;
3-(3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)propan-1-ol;
3- (7-Metil-1H-indazol-5-il)-5-propil-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
4- [3-(1H-Indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]piridin-2-ol;
3-(lH-Indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-ciclopropil-5-(difluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
5- (Difluorometil)-2-(4-fluorofenil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridina;
3- (7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-(difluorometil)-2-(4-fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridina;
6- [7-Morfolino-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
4- [3-(1H-Indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-7-il]morfolina;
2- (l,1-Difluoropropil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
6-[2-(1,1,2,2,2-Pentafluoroetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
6-[2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
6-[2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-ona;
6-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-ona;
3- (3-Fluoro-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
5- (Difluorometil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
6- [2-Metoxi-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
6-[2-Etoxi-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
2-Metoxi-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
2- Etoxi-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
5-[2-Etoxi-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
5-[2-Metoxi-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
3- (lH-indazol-5-il)-2-(metilsulfonilmetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
2-(3-Fluorociclobutil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
2- (3-Fluorociclobutil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
3- (7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluorociclobutil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluorociclobutil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluorociclobutil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
2-(l-Metoxi-1-metil-etil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
2-(l,1-Difluoroetil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
2- (1-Fluoro-1-metil-etil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
3- (7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-fluoro-1-metil-etil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
2- Ciclopropil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
(*R)-2-(1-Fluoroetil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
(*s)-2-(1-Fluoroetil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
3- (7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-fluorociclopropil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
2- (1-Fluorociclopropil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
3- (1H-Indazol-5-il)-N-isopropil-N-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina-2-carboxamida; 2-(2-Cloro-4-piridil)-3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
2- (2-Bromo-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina; 5- (Difluorometil)-2-(2-fluoro-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridina; 3- (7-Cloro-lH-indazol-5-il)-5-(difluorometil)-2-(2-fluoro-4-piridil)imidazo[4,5-b]piridina; 3-(4-Cloro-1H-indazol-6-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
6- [2-(1,1-Difluoroetil)-5-(trifluoroirietil)iiTiidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1,1-difluoroetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-(difluorometil)-2-isopropil-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-cloro-indolin-2-ona;
7- Cloro-5-[2-(difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
5-(Difluorometil)-2-isopropil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-(difluorometil)-2-metil-imidazo[4,5-b]piridina;
5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-metil-indolin-2-ona;
5- [2-(1,1-Difluoroetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-metil-indolin-2-ona; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(difluorometil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-6-fluoro-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Bromo-1H-indazol-5-il)-2-(difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
6- [2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-4-metil-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
6-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-4-cloro-3H-1,3-benzotiazol-2-ona;
6-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-4-fluoro-3H-1,3-benzoxazol-2-ona;
Metil 5-[2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1H-indazol-7-carboxilato;
Metil 5-[2-(difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1H-indazol-7-carboxilato; 2- (Difluorometil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
5-[2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-metil-indolin-2-ona;
5- [2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-fluoro-indolin-2-ona; 3- (4-Metil-1H-indazol-6-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
6- [2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-4-bromo-3H-1,3-benzoxazo1-2-ona; 3-(lH-Indazol-6-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona; 3-(lH-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1H-indazol-3-carbonitrilo;
5- [2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1H-indazol-3-ol;
6- [2-Ciclopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
3-(3-Bromo-1H-indazol-5-il)-2-isopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
7- Cloro-5-[2-isopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-6-fluoro-2-isopropil-imidazo[4,5-b]pindina;
5-[2-Isopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona; 2-Isopropil-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
2- Isopropil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
3- (7-Allil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-(Prop-1-en-2-il)-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-ciclopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-ciclobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
7-Metil-5-[2-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
5-[2-Isopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-metil-indolin-2-ona;
2- Isopropil-3-(4-metil-1H-indazol-6-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
3- (7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
7-Cloro-5-[2-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-etil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
2- Etil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
3- (7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-isopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
7-Metil-5-[2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona;
2- Metil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
3- (1H-Indazol-5-il)-5-(2-piridil)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
2- Ciclopropil-5-(difluorometil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridina;
5-(Difluorometil)-2-(4-fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridina;
5-(Difluorometil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridina;
3- (7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-(difluorometil)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
5-[5-(Difluorometil)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-fluoro-indolin-2-ona; 5-(Difluorometil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Bromo-1H-indazol-5-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina; 5-(2-(Hidroximetil)-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-ona;
(1-(1H-Indazol-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metanol;
7-MetN-5-(2-metN-6-(trifluoroirietN)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-N)indoNn-2-ona;
5-(2-Isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-1H-indazol;
1-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-metil-pirrolo[2,3-b]piridina;
5-[6-(Difluorometil)-2-isopropil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-7-metil-indolin-2-ona;
1-(lH-Indazol-5-il)-2-isopropil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridina;
5- [2-(Difluorometil)-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-7-metil-indolin-2-ona;
6- [2-(Difluorometil)-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona; 7- Cloro-5-(2-metilpirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona;
1- (7-Metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-3-ol;
3-(Difluorometil)-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridina;
6-Metil-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)pirrolo[2,3-b]piridina;
5-(2-Isopropil-6-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona;
2- (4-Fluorofenil)-1-(lH-indol-5-il)-6-metoxi-pirrolo[2,3-b]piridina;
2-(4-Fluorofenil)-1-indolin-5-il-pirrolo[2,3-b]piridina;
2-(4-Fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)pirrolo[2,3-b]piridina;
5-[3-Bromo-2-(4-fluorofenil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-ona;
5- [2-(4-Fluorofenil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-ona;
6- Fluoro-2-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)pirrolo[2,3-b]piridina;
5-[3-Bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-ona;
5-[6-Fluoro-2-(4-fluorofenil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-ona;
1-(lH-Indol-5-il)-2-metil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridina;
5-[2-Metil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-ona;
7- Metil-5-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona;
5- (2-Metil-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-1H-indazol;
6- (2-Metil-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona;
1- (7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-isopropil-pirrolo[2,3-b]piridina;
7- Cloro-5-(2-isopropilpirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona;
5-(2-Isopropilpirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-indolin-2-ona;
5-(2-Cidopropilpirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-indolin-2-ona;
5-(2-Isopropil-6-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-indolin-2-ona;
7-Fluoro-5-(2-isopropilpirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona;
7-Fluoro-5-(2-isopropil-6-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona;
7-Fluoro-5-(2-metilpirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona;
7-Fluoro-5-[2-metil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-ona;
(RS)-7-Fluoro-5-[2-tetrahidrofuran-3-il-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-ona; 7-Fluoro-5-[2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-ona;
5-[2-IsopropN-6-(trifluorometN)pirrolo[2,3-b]piridin-1-N]-7-iTietN-indoNn-2-ona;
(RS)-5-[2-(1-MetoxietN)pirrolo[2,3-b]piridin-1-N]-7-irietN-indoNn-2-ona;
7-Fluoro-5-[2-isopropil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-ona;
2- Isopropil-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridina;
2-(3-Fluoropropil)-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridina;
1- (7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluoropropil)-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridina;
2- Metil-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridina;
1- (7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-metil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridina;
2- Metil-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)pirrolo[2,3-b]piridina;
5-[2-Isopropil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina;
1- (7-Metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridina;
7-Metil-5-(6-metilpirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona;
7-Fluoro-5-(6-metilpirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona;
5-(2-Cidopropil-6-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona;
2- (4-Fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)-6-metil-pirrolo[2,3-b]piridina;
5-[2-(4-Fluorofenil)-6-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-ona;
5-[6-Cloro-2-(4-fluorofenil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-ona;
5- [2-(4-Fluorofenil)-6-metoxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-ona;
6- Cloro-2-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)pirrolo[2,3-b]piridina;
6-terc-Butoxi-2-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)pirrolo[2,3-b]piridina;
2-(4-Fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridina;
1-(1H-Indol-5-il)-2-fenil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridina;
5- [3-Bromo-2-cidopropil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-ona;
6- Metil-2-fenil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)pirrolo[2,3-b]piridina;
2-Isopropil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridina;
2- Metil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridina;
5-(3-Bromo-6-metil-2-fenil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-1,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona;
5-[3-Bromo-2-isopropil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-1,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona;
5-[3-Bromo-2-metil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-1,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona;
5-[2-Isopropil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-ona;
5-[2-Fenil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-ona;
5-[2-(4-Fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-ona;
5-[2-Cidopropil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-ona;
5-(6-Metil-2-fenil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-1,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona;
5-[2-Isopropil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-1,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona;
5-[2-Metil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-1,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona;
5-(2-Etilpin'olo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-indolin-2-ona;
(*R)-2-(sec-Butil)-3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]pindina;
(*s)-2-(sec-Butil)-3-(7-doro-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
(*R)-2-(sec-Butil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
(*s)-2-(sec-Butil)-3-(7-metiMH-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]pindina;
(*R)-3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-fluoroetil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
(*s)-3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-fluoroetil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3- (7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1,1-difluoroetil)-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(cidopropilmetil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-propil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(metoximetil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-isobutil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-metoxi-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Cloro-lH-indazol-5-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2- (l,1-Difluoropropil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3- (7-Metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2,6-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
5-(5-Fluoro-2-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-ona;
5-(6-(Difluorometil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-ona;
1- (7-Metil-2-oxoindolin-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carbaldehide;
2- (2-Cloro-4-piridil)-3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
2-(2-Bromo-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
2-(2-19Fluoro-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
2- (2-[18F]fluoro-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina; y
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; o:
b) el grupo que consiste de:
3- (7-Etil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Isopropil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
5- (2,5-Bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-1H-indazol-7-carbonitrilo;
3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-isopropil-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-6-metil-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-7-metil-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
7-Metil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-isopropil-7-metil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-7-metoxi-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-ciclopropiletil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-metilciclopropil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2-(1-metilciclopropil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-metoxietil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
6- Cloro-3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-2-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
5-(4-(Dimetilamino)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-ona;
5-(4-(Azetidin-1-il)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-ona;
5-(4-Metoxi-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-ona; y
5-(2,4-Dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-ona; y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos de los mismos.
12. Un compuesto de la reivindicación 11, en donde el compuesto es:
a) 5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona, y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos del mismo; o:
b) 2-(Difluorometil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina,
y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos del mismo; o:
c) 3-(1H-Indazol-5-il)-2-isopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina,
y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos del mismo; o:
d) 6-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona,
y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos del mismo o:
e) 2-Isopropil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina,
y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos del mismo; o:
f) 2-(Difluorometil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina,
y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos del mismo; o:
g) 3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina, y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos del mismo; o:
h) 7-Fluoro-5-[2-isopropil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-ona;
y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos del mismo; o:
i) 5-(Difluorometil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina;
y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos del mismo; o:
j) 5-[2-Isopropil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-7-metil-indolin-2-ona;
13. Una composición farmacéutica que comprende:
(A) una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido o solvato del mismo; y
(B) por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de las reivindicaciones 12 i) o 12 j) y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1; o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido o solvato del mismo de los compuestos de Fórmula (I), para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece o al que se le ha diagnosticado con una enfermedad, trastorno, o afección médica medida por la actividad del receptor AMPA, dicho tratamiento comprendiendo administrar a un sujeto con necesidad de dicho tratamiento una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula (I); en donde:
a) la enfermedad trastorno, o afección médica mediados por el receptor AMPA se selecciona de isquemia cerebral, lesión de la cabeza, lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), corea de Huntington, trastorno nervioso del SIDA, epilepsia, trastorno mental, alteración de la movilidad, dolor, espasticidad, alteración nerviosa por toxina en los alimentos, varias enfermedades neurodegenerativas, varias enfermedades mentales, dolor crónico, migraña, dolor por cáncer, neuropatía diabética, encefalitis, encefalomielitis diseminada aguda, polineuropatía desmielinizante aguda (síndrome de Guillain Barre), polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, esclerosis múltiple, enfermedad de Marchifava-Bignami, mielinólisis central pontina, síndrome de Devic, enfermedad de Balo, mielopatía por VIH o HTLV, leucoencefalopatía multifocal progresiva, un trastorno desmielinizante secundario (por ejemplo, lupus eritematodo del SNC, poliarteritis nodosa, síndrome de Sjogren, sarcoidosis y vasculitis cerebral aislada), esquizofrenia, esquizofrenia prodrómica, trastorno cognitivo, depresión, trastornos de ansiedad, depresión ansiosa, y trastorno bipolar; o:
b) la enfermedad trastorno, o afección médica mediados por el receptor AMPA es depresión, trastorno de estrés postraumático, epilepsia, esquizofrenia, esquizofrenia prodrómica o un trastorno cognitivo.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20210403T1 (hr) 2015-04-29 2021-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Azabenzimidazoli i njihova uporaba kao modulatora ampa receptora
AU2016255431B2 (en) * 2015-04-29 2020-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazopyrazines and pyrazolopyrimidines and their use as AMPA receptor modulators
JP2020524512A (ja) 2017-06-21 2020-08-20 アイセル・ジーン・セラピューティクス・エルエルシー キメラ抗体受容体（ＣＡＲｓ）の組成物およびその使用方法
CN107383004B (zh) * 2017-07-05 2020-04-17 浙江大学 2-氨基咪唑并吡啶类衍生物及制备和应用
CN111315735B (zh) * 2017-09-04 2024-03-08 C4医药公司 二氢苯并咪唑酮
EP3693360B1 (en) 2017-10-06 2023-12-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds
PT3860998T (pt) 2018-10-05 2024-04-02 Annapurna Bio Inc Compostos e composições para o tratamento de condições associadas à atividade do recetor apj
JP2022510501A (ja) * 2018-10-30 2022-01-26 リペア セラピューティクス インコーポレイテッド 化合物、医薬組成物、ならびに化合物の調製方法及びａｔｒキナーゼ阻害剤としてのその使用方法
MX2021009667A (es) 2019-02-13 2021-12-10 Ptc Therapeutics Inc Compuestos de tioeno[3,2-b] piridin-7-amina para tratar la disautonomía familiar.
WO2020167624A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Ptc Therapeutics, Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds for treating familial dysautonomia
ES2995214T3 (en) 2019-03-06 2025-02-07 C4 Therapeutics Inc Heterocyclic compounds for medical treatment
AU2020317381A1 (en) * 2019-07-22 2022-02-10 Repare Therapeutics Inc. Substituted 2-morpholinopyridine derivatives as ATR kinase inhibitors
EP4263523A2 (en) * 2020-12-16 2023-10-25 IFM Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
CN114591338B (zh) * 2022-03-31 2023-05-09 苏州欧康维视生物科技有限公司 一种Syk和VEGFR2双靶点抑制剂的制备方法及其用途
CN115304599A (zh) * 2022-09-20 2022-11-08 浙大宁波理工学院 一种3-溴-6-异丙基-1氢-哌咯[2，3-b]并吡啶及其制备方法
CN117402148A (zh) * 2023-07-26 2024-01-16 青岛大学 一种氮-氮苯并咪唑轴手性化合物及其制备方法和应用
KR20250113344A (ko) * 2024-01-17 2025-07-25 주식회사 엘지화학 CBP/p300 저해제로 사용되는 신규 화합물, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암, 염증성 장애 또는 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
WO2025155830A1 (en) 2024-01-17 2025-07-24 Rapport Therapeutics, Inc. Crystalline forms of 3-(7-chloro-1h-indazol-5-yl)-2,5-bis(trifluoromethyl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and their use in the treatment of epilepsy
WO2025217330A1 (en) * 2024-04-10 2025-10-16 Terremoto Biosciences, Inc. Cysteine covalent modifiers of akt1 and uses thereof
WO2025231416A1 (en) * 2024-05-03 2025-11-06 Rapport Therapeutics, Inc. Methods of use of ampa receptor modulators

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55167282A (en) 1979-06-12 1980-12-26 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Piperazine derivative or its salt and its preparation
CN1051313A (zh) 1990-11-07 1991-05-15 鞍山市振东工业尼龙厂 尼龙球磨罐及其热装工艺
GB9210400D0 (en) * 1992-05-15 1992-07-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
TW251284B (es) * 1992-11-02 1995-07-11 Pfizer
KR970701182A (ko) 1994-02-10 1997-03-17 스피겔 알렌 제이 벤조다이아제핀 수용체 부위의 작용물질 및 길항물질로서의 5-헤테로아릴인돌 유도체(5-heteroarylindole derivatives as benzodiazepine receptor site agonists and antagonists)
US5565483A (en) 1995-06-07 1996-10-15 Bristol-Myers Squibb Company 3-substituted oxindole derivatives as potassium channel modulators
UA54403C2 (uk) 1996-10-01 2003-03-17 Н'Юросерч А/С Похідні індол-2,3-діон-3-оксиму, фармацевтична композиція, спосіб лікування розладу чи захворювання ссавців, у тому числі людини та спосіб одержання похідних індол-2,3-діон-3-оксиму
WO1999045007A1 (en) 1998-03-06 1999-09-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Crf antagonistic pyrazolo[4,3-b]pyridines
DE19812331A1 (de) 1998-03-20 1999-09-23 Merck Patent Gmbh Piperidinderivate
WO2000001376A2 (en) * 1998-07-02 2000-01-13 Eisai Co., Ltd Pharmaceutical compositions and their uses for treatment of demyelinating disorders
WO2000038519A1 (en) 1998-12-31 2000-07-06 Sugen, Inc. 3-heteroarylidenyl-2-indolinone compounds for modulating protein kinase activity and for use in cancer chemotherapy
GB0018473D0 (en) 2000-07-27 2000-09-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1309577A2 (en) 2000-08-11 2003-05-14 Eli Lilly And Company Heterocyclic sulfonamide derivatives and their use for potentiating glutamate receptor function
US6548576B1 (en) 2001-11-07 2003-04-15 Bourns, Inc. Epoxy formulation adapted to be used in conjunction with no-lead solder in electronic components
GT200500185A (es) 2004-08-09 2006-04-10 Moduladores del receptor de progesterona que comprenden derivados de pirrol-oxindol y sus usos
JP5209311B2 (ja) * 2004-09-03 2013-06-12 メルク セローノ ソシエテ アノニム ピリジンメチレンアゾリジノン及びホスホイノシチド阻害剤としてのその使用
EP1943230B1 (en) 2005-09-30 2010-12-22 Glaxo Group Limited Compounds which have activity at m1 receptor and their uses in medicine
WO2007135529A2 (en) * 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as mglur2 potentiators
DE602007013450D1 (de) 2006-11-03 2011-05-05 Glaxo Group Ltd Verbindungen, die den ampa-rezeptor verstärken, und deren anwendung in der medizin
WO2008113795A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Glaxo Group Limited Compounds which potentiate ampa receptor and uses thereof in medicine
GB0711089D0 (en) 2007-06-08 2007-07-18 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0716292D0 (en) 2007-08-21 2007-09-26 Biofocus Dpi Ltd Imidazopyrazine compounds
WO2009067607A2 (en) 2007-11-20 2009-05-28 Memory Pharmaceuticals Corporation Combinations of pde4 inhibitors and antipsychotics for the treatment of psychotic disorders
JP2011506335A (ja) 2007-12-06 2011-03-03 シェーリング コーポレイション γ−セクレターゼ調節剤
TW201012803A (en) 2008-06-06 2010-04-01 Organon Nv Heterocyclic derivatives
US20110312938A1 (en) * 2008-06-30 2011-12-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridine Carboxylic Acid Derivatives
TWI453207B (zh) 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
GB0822425D0 (en) 2008-12-09 2009-01-14 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0822981D0 (en) 2008-12-17 2009-01-21 Summit Corp Plc Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy
WO2011056985A2 (en) 2009-11-04 2011-05-12 Gilead Sciences, Inc. Substituted heterocyclic compounds
MX2012009378A (es) 2010-02-11 2012-09-12 Univ Vanderbilt Compuestos de pirazolopiridina, pirazolopirazina, pirazolopirimidina, pirazolotiofeno y pirazolotiazol como potenciadores alostericos mglur4, composiciones y metodos para tratar disfunciones neurologicas.
EP2579717A4 (en) 2010-06-09 2013-12-11 Merck Sharp & Dohme POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2
MA34385B1 (fr) 2010-06-24 2013-07-03 Takeda Pharmaceutical Composés hétérocycliques condensés comme inhibiteurs de phosphodiestérases (pdes)
SI2603513T1 (sl) 2010-08-10 2020-07-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterociklična spojina in njena uporaba kot pozitivni alosterični modulator receptorja AMPA
WO2012021382A1 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
JP6014155B2 (ja) 2011-10-31 2016-10-25 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＸｅｎｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． ビアリールエーテルスルホンアミドおよび治療剤としてのそれらの使用
WO2013130501A1 (en) 2012-03-01 2013-09-06 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Bivalent ampa receptor positive allosteric modulators
GB201205669D0 (en) * 2012-03-30 2012-05-16 Agency Science Tech & Res Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof
JO3225B1 (ar) 2012-11-27 2018-03-08 Lilly Co Eli 6-((s)-1-{1-[5-(2-هيدروكسي-إيثوكسي)-بيريدين-2-يل]-1h-بيرازول-3-يل}إيثيل)-3h-1 ، 3-بنزو ثيازول-2- أون باعتباره مضاد مستقبل ampa يعتمد على tarp- جاما 8
AP2015008663A0 (en) 2013-02-19 2015-08-31 Pfizer Azabenzimidazole compounds as inhibitors of PDE4 isozymes for the treatment of cns and other disorders
TW201609719A (zh) 2014-05-28 2016-03-16 美國禮來大藥廠 作為ＴＡＲＰ－γ８依賴性ＡＭＰＡ受體拮抗劑之６－經取代－３Ｈ－１，３－苯并噻唑－２－酮化合物
UA122688C2 (uk) 2015-04-03 2020-12-28 Інсайт Корпорейшн Гетероциклічні сполуки як інгібітори lsd1
HRP20210403T1 (hr) 2015-04-29 2021-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Azabenzimidazoli i njihova uporaba kao modulatora ampa receptora
WO2018080918A1 (en) 2016-10-26 2018-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv 3-aryl-2h-pyrazolo[4,3-b]pyridine compounds and their use as ampa receptor modulators
JP6953527B2 (ja) 2016-10-26 2021-10-27 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 縮合二環ピリジン化合物、及びａｍｐａ受容体調節因子としてのそれらの使用
AU2017350688B2 (en) 2016-10-26 2021-04-01 Rapport Therapeutics, Inc. Fused azaheterocyclic compounds and their use as AMPA receptor modulators
CA3094609A1 (en) 2018-04-09 2019-10-17 Raqualia Pharma Inc. Fused cyclic urea derivatives as crhr2 antagonist
WO2020159285A1 (ko) 2019-02-01 2020-08-06 한미약품 주식회사 이미다조피리딘 유도체 화합물 및 이의 용도

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Publication number Publication date
NZ736057A (en) 2023-08-25
SG11201708190UA (en) 2017-11-29
KR20240017991A (ko) 2024-02-08
US11312712B2 (en) 2022-04-26
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