RS61693B1

RS61693B1 - 4,6-supstituisani-pirazolo[1,5-a]pirazini kao inhibitori janus kinaze

Info

Publication number: RS61693B1
Application number: RS20210415A
Authority: RS
Inventors: Shelley Allen; Mark Laurence Boys; Mark J Chicarelli; Jay Bradford Fell; John P Fischer; John Gaudino; Erik James Hicken; Ronald Jay Hinklin; Christopher F Kraser; Ellen Laird; John E Robinson; Tony P Tang; Laurence E Burgess; Robert Andrew Rieger; Jed Pheneger; Yoshitaka Satoh; Katerina Leftheris; Raj K Raheja; Brydon L Bennett
Original assignee: Array Biopharma Inc; Celgene Corp
Priority date: 2014-12-05
Filing date: 2015-12-04
Publication date: 2021-05-31
Also published as: US10730880B2; PT3227297T; RU2017123387A3; WO2016090285A1; ES2865483T3; EP3878451A1; JP2018507167A; TWI725004B; RU2021102805A; TW201632523A; EP3227297B1; PL3227297T3; UA120065C2; RU2017123387A; MY191016A; RU2742938C2; US20190177328A1; US20170362240A1; KR20170090476A; US10189845B2

Description

Opis

Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja, na farmaceutska kompozicije koje sadrže jedinjenja, na postupke za izradu jedinjenja i na jedinjenja i kompozicije za korišćenje u terapijske svrhe. Određenije, pronalazak se odnosi na 4,6-supstituisana-pirazolo[1,5-a]pirazinska jedinjenja koja su inhibitori JAK kinaza. Određenije, jedinjenja su inhibitori Tyk2, JAK1, JAK2 i/ili JAK3, i od koristi su u lečenju bolesti, povezanih sa JAK kinazom, kao što su: autoimune bolesti, inflamatorne bolesti, stanja odbacivanja organa, tkiva i ćelija, i hematološki poremećaji i maligne bolesti.

Članovi familije Janus kinaza (JAK), familije ne-receptorskih, intracelularnih tirozin kinaza, predstavljaju komponente citokinske signalne transdukcije. Identifikovana su četiri člana familije: JAK1, JAK2, JAK3 i Tyk2. JAK-i igraju ključnu ulogu u intracelularnoj signalizaciji, uz posredovanje citokinskih receptora Tipa I i Tipa II. Specifični lanci citokinskih receptora udruženi su sa određenim JAK kinazama (prikazano u O’ Sullivan et al., Mol. Immunol., 2007, 44:2497; Murray J., Immunol., 2007, 178:2623). Usled vezivanja citokina za njihove receptore, dolazi do aktivacije JAK-a i fosforilacije receptora, uz kreiranje položaja pričvršćivanja za ostale signalizacijske molekule, posebno članove familije signalnih transducera i aktivatora transkripcije (STAT). Nakon fosforilacije, dolazi do dimerizacije STAT-a, do translociranja u jedro i aktiviranja ekspresije gena, uključenih u procese razvijanja, rasta, diferencijacije i održavanja raznih tipova ćelija. Citokinima-indukovani odgovori, posredovani JAK kinazama, od značaja su za odbranu domaćina, a, u slučajevima disregulacije, igraju ulogu u patogenezi imunih ili inflamatornih bolesti, imunih deficijencija i malignih bolesti (O’Sullivan et al., Mol. Immunol., 2007, 44:2497). Povišeni ili sniženi nivoi citokina koji koriste JAK/STAT povezani su sa brojnim stanjima bolesti. Pored toga, postoje izveštaji o mutacijama ili polimorfizmima na citokinskim receptorima Tipa 1 i II, JAK kinazama, STAT proteinima i JAK/STAT regulatornim proteinima, kao što su: fosfotirozin fosfataze, SOCS proteini i PIAS proteini, u raznim bolestima. U slučajevima disregulacije, odgovori, posredovani JAK-om, mogu ispoljavati pozitivne ili negativne uticaje na ćelije, što dovodi do prekomerne aktivacije i maligniteta ili do imunskih, odnosno hematopoetskih deficijencija, čime se sugeriše korist od upotrebe inhibitora JAK kinaza. JAK/STAT signalizacijski put je uključen u brojne hiperproliferativne procese i procese, povezane sa malignim bolesti, koji uključuju: progresiju ćelijskog ciklusa, apoptozu, angiogenezu, invaziju, metastaziranje i izbegavanje imunog sistema (Haura et al., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324; Verna et al., Cancer and Metastasis Reviews, 2003, 22, 423-434). Pored toga, JAK/STAT signalizacijski put je od značaja u genezi i diferencijaciji hematopoetskih ćelija i u regulisanju proinflamatornih i anti-inflamatornih i imunih odgovora (O’Sullivan et al., Molecular Immunology 2007, 44:2497). Budući da citokini koriste različite modele JAK kinaza (O’Sullivan et al., Mol. Immunol., 2007, 44:2497; Murray J., Immunol., 2007, 178:2623), moguće je korišćenje antagonista JAK kinaza sa različitim profilima intra-familijarne selektivnosti u bolestima, koje su povezane sa određenim citokinima, ili sa bolestima, povezanim sa mutacijama ili polimorfizmima, na nivoima JAK/STAT puteva.

Miševi sa JAK3 deficijencijom ispoljavaju sindrom teške kombinovane imunodeficijencije (scid). Nedostaci u razvijanju limfocita kod inača zdrave životinje, pružaju podršku korišćenju ciljanog delovanja na JAK3 u slučaju bolesti, povezanih sa aktivacijom limfocita.

Pored scid fenotipa kod miševa sa JAK3-deficijencijom, i povišena ekspresija citokina, koji vrše signalizaciju posredstvom, sa JAK3-povezanih, opštih gama lanaca u inflamatornim i imunim odgovorima, sugeriše da bi inhibitori JAK3 mogli ometati aktivaciju T-ćelija i sprečiti odbacivanje graftova nakon transplantacione hirurgije, ili obezbediti terapeutsku korist pacijentima, koji boluju od autoimunih ili inflamatornih poremećaja (prikazano u: O’Sullivan et al., Mol. Immunol., 2007, 44:2497; Murray J., Immunol., 2007, 178:2623).

Opisano je kako su JAK3 tirozin kinaze od koristi kao imunosupresivi (vidi, na primer, US patent 6,313,129; Borie et al., Curr. Opin. Investigational Drugs, 2003, 4:1297). Takođe je pokazano da JAK3 imaju ulogu u alergijskim reakcijama, posredovanim mactocitima, i u inflamatornim bolestima.

Životinje sa JAK1-deficijencijom i/ili JAK2-deficijencijom nisu sposobne za život. Studije su identifikovale visoku prevalenciju stečene mutacije aktivacije JAK2 (JAK2V617F) u mijeleoproliferativnim poremećajima, kao što su: policitemija vera, esencijalna trombocitemija i idiopatska mijelofibroza, a u manjoj meri i u nekolicini drugih bolesti. Mutantni JAK2 protein je u stanju da aktivira nishodnu signalizaciju u odsustvu citokinske stimulacije, što dovodi do autonomnog rasta i/ili hipersenzitivnosti na citokine, i veruje se da ima ulogu u upravljanju ovim bolestima (Percy, M.J. i McMullin, M.F., Hematological Oncology, 2005, 23(3-4), 91-93). Dodatne mutacije ili translokacije, koje dovode do disregulacije funkcije JAK2, opisane su i u drugim malignim bolestima (Ihle J.N. i Gilliland D.G., Curr. Opin. Genet. Dev., 2007, 17:8; Sayyah J. i Sayeski P.P., Curr. Oncol. Rep., 2009, 11:117). Prikazano je kako su inhibitori JAK2 od koristi u mijeloproliferativnim bolestima (Santos et al., Blood, 2010, 115:1131; Barosi G. i Rosti V., Curr. Opin. Hematol., 2009, 16:129, Atallah E. i Versotvsek S., 2009 Exp. Rev. Anticancer Ther. 9:663). U ređim slučajevima prikazane su i mutacije u JAK1 i JAK3 u hematološkim malignim bolestima (Vainchecker et al., Semin. Cell Dev. Biol., 2008, Aug. 1; 9(4):385-93). Inhibitori familije JAK kinaza mogu biti korisni u ovim stanjima (Sayyah J. i Sayeski P.P., Curr. Oncol. Rep., 2009, 11:117). Pored toga, prekomerna ekspresija citokina, koji za signalizaciju koriste JAK2, ima implikacije na brojna stanja bolesti (citokini koji koriste JAK2 prikazani su u: O’Sullivan et al., Mol. Immunol., 2007, 44:2497; Murray J., Immunol., 2007, 178:2623).

Postoje prikazi kako JAK1 vrši signalizaciju sa drugim JAK1 molekulima ili u saradnji sa JAK2 ili JAK3, u zavisnosti od citokinskog ulaza (citokini koji koriste JAK1 prikazani su u O’Sullivan 2007, Murray 2007). Povišeni nivoi citokina, koji vrše signalizaciju preko JAK1 uključeni su u brojne imune i inflamatorne bolesti. Antagonisti JAK1 ili JAK familije kinaza mogu biti korisni za moduliranje ili lečenje takvih bolesti.

Životinje sa Tyk2-deficijencijom ispoljavale su oslabljene imune odgovore na razne vrste patogena, i manju podložnost nekim autoimunim bolestima. Ovakav fenotip pruža podršku korišćenju inhibicije Tyk2 u pojedinim stanjima bolesti. Ciljano delovanje na Tyk2 se čini naročito obećavajućom strategijom za lečenje bolesti posredovanih sa IL-12-, IL-23- ili IFN tipa 1. Ove bolesti uključuju, ali bez ograničavanja na njih, reumatoidni artritis, multiplu sklerozu, lupus, psorijazu, psorijazni artritis, inflamatornu bolest creva, uveitis i sarkoidozu (Shaw, M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003, 100, 11594-11599; Ortmann, R.A., i Shevach, E.M., Clin. Immunol., 2001, 98, 109-118; Watford et al., Immunol. Rev., 2004, 202:139).

U Internacionalnoj publikaciji Br. WO 2011/130146 (Array BioPharma Inc.) i WO 2013/055645 (Array BioP-harma Inc.) prikazani su 5,7-supstituisani imidazo[1,2-c]pirimidini kao inhibitori jedne ili više JAK kinaza, koji su korisni u lečenju autoimunih bolesti, inflamatornih bolesti, odbacivanja transplantiranih organa, tkiva i ćelija, kao i hematoloških poremećaja i malignih bolesti i njihovih ko-morbiditeta.

Stoga, ostaje potreba za jedinjenjima i postupcima za lečenje autoimunih bolesti, inflamatornih bolesti, stanja odbacivanja transplantiranih organa, tkiva i ćelija, i hematoloških poremećaja i malignih bolesti.

SUŠTINA PRONALASKA

Utvrđeno je da su 4,6-supstituisana-pirazolo[1,5-a]pirazinska jedinjenja inhibitori jedne ili više JAK kinaza, i od koristi su za lečenje bolesti i stanja, povezanih sa JAK kinazom, uključujući autoimune bolesti, inflamatorne bolesti, stanja odbacivanju transplantiranih organa, tkiva i ćelija, kao i hematološke poremećaje i maligne bolesti i njihove ko-morbiditete.

Određenije, ovde su obezbeđena jedinjenja Opšte formule I:

i njihovi stereoizomeri i farmaceutski prihvatljive soli i solvati, u kojima su R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kao što su ovde definisani.

Ovde su, takođe, obezbeđene farmaceutske kompozicije, koje sadrže jedinjenje tekućeg pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv nosač.

Ovde su, takođe, opisani postupci lečenja bolesti ili poremećaja, moduliranih posredstvom (t.j., povezanih sa) jedne ili više JAK kinaza, koji uključuju primenu ispitaniku kome je takav tretman potreban, terapeutski efektivne količine jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili farmaceutske kompozicije, kako je ovde definisana.

U jednom slučaju, ovde je opisan postupak lečenja autoimune bolesti ili inflamatorne bolesti, koji uključuje primenu ispitaniku kome je takav tretman potreban, terapeutski efektivne količine jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili farmaceutske kompozicije, kao što je ovde definisana.

U jednom slučaju, ovde je opisan postupak prevencije autoimune bolesti ili inflamatorne bolesti, koji uključuje primenu ispitaniku kome je takav tretman potreban, terapeutski efektivne količine jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili farmaceutske kompozicije, kao što je ovde definisana.

U jednom slučaju, ovde je opisan postupak lečenja stanja odbacivanja transplantiranog organa, tkiva ili ćelije, koji uključuje primenu ispitaniku kome je takav tretman potreban, terapeutski efektivne količine jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili farmaceutske kompozicije, kao što je ovde definisana.

U jednom slučaju, ovde je opisan postupak prevencije stanja odbacivanja transplantiranog organa, tkiva i ćelija, koji uključuje primenu ispitaniku kome je takav tretman potreban, terapeutski efektivne količine jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili farmaceutske kompozicije, kao što je ovde definisana.

U drugom slučaju, ovde je opisan postupak lečenja hematoloških poremećaja i malignih bolesti, koji uključuje primenu ispitaniku kome je takav tretman potreban, terapeutski efektivne količine jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili farmaceutske kompozicije, kao što je ovde definisana.

Ovde su, takođe, obezbeđena jedinjenja Opšte formule I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, ili njihove farmaceutske kompozicije, kao što su ovde definisane, za korišćenje u terapijske svrhe.

Ovde su, takođe, obezbeđena jedinjenja Opšte formule I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, ili njihove farmaceutske kompozicije, kao što su ovde definisane, za korišćenje u lečenju autoimunih bolesti i inflamatornih bolesti.

Ovde su, isto tako, obezbeđena jedinjenja Opšte formule I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, ili njihove farmaceutske kompozicije, kao što su ovde definisane, za korišćenje u lečenju stanja odbacivanja transplantiranih organa, tkiva i ćelija.

Ovde su, takođe, obezbeđena jedinjenja Opšte formule I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, ili njihove farmaceutske kompozicije, kao što su ovde definisane, za korišćenje u lečenju hematoloških poremećaja i malignih bolesti.

Ovde je, isto tako, opisano korišćenje jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili njegove farmaceutske kompozicije, u proizvodnji leka za lečenje bolesti ili poremećaja povezanih sa JAK kinazom, kao što su: autoimune bolesti, inflamatorne bolesti i stanja odbacivanja transplantiranog organa, tkiva i ćelija, i hematološki poremećaji i maligne bolesti.

Ovde je, isto tako, opisano korišćenje jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili njegove farmaceutske kompozicije, u proizvodnji leka za lečenje hematoloških poremećaja i malignih bolesti.

Ovde je, takođe, opisan postupak za inhibiciju aktivnosti JAK kinaze u ćeliji, pri čemu postupak obuhvata dovođenje u kontakt ćelije sa jedinjenjem Formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom, ili sa njegovom farmaceutskom kompozicijom, pri čemu se navedeni kontakt odvija in vitro ili in vivo. U jednom ostvarenju, ćelija je ćelija sisara.

Ovde je, isto tako, opisana farmaceutska kombinacija za lečenje bolesti ili poremećaja, povezanih sa JAK kinazom, kod ispitanika kome je to potrebno, pri čemu kombinacija sadrži: (a) jedinjenje Opšte formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, (b) dodatno terapeutsko sredstvo i (c) opciono najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, za istovremeno, zasebno ili uzastopno korišćenje u svrhu lečenja poremećaja, povezanog sa JAK kinazom, pri čemu su količine jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata i dodatnog terapeutskog sredstva, zajedno, efektivne u lečenju bolesti ili poremećaja, povezanih sa JAK kinazom. Ovde je, takođe, opisana farmaceutska kompozicija, koja sadrži takvu kombinaciju. Ovde je, takođe, opisano korišćenje takve kombinacije za izradu leka za lečenje poremećaja, koji je povezan sa JAK kinazom. Ovde je, isto tako, opisano komercijalno pakovanje ili proizvod, koji sadrže takvu kombinaciju, za istovremeno, zasebno ili uzastopno korišćenje.

Ovde su, isto tako, opisani intermedijeri za pripremu jedinjenja Opšte formule I. Ovde su, takođe, obezbeđeni, postupci izrade, postupci razdvajanja i postupci prečišćavanja jedinjenja ovog pronalaska.

DETALJNI OPIS PRONALASKA

Ovde su obezbeđena jedinjenja i njihove farmaceutske kompozicije, koji su od koristi u lečenju bolesti ili poremećaja, koji su povezani sa JAK kinazom, kao što su, na primer, autoimune bolesti, inflamatorne bolesti, stanja odbacivanja transplantiranih organa, tkiva i ćelija, i hematološki poremećaji i maligne bolesti.

Sledstveno tome, jedno ostvarenje ovog pronalaska obezbeđuje jedinjenje opšte formule I

ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, pri čemu:

R<1>je: hidroksi(1-6C)alkil, HOCH2(ciklopropilidin)CH2-, (1-4C alkoksi)(1-6C) hidroksialkil, (hidroksi)trifluoro(1-6C)alkil, dihidroksi(2-6C)alkil, H2N(3-6C)hidroksialkil, (1-3C alkil)NH(3-6C)hidroksialkil, (1-3C alkil)2N(3-6C)hidroksialkil, H2N(1-4C alkoksi) (3-6C)alkil, Cyc<1>(CH2)m-, hetCyc<1>, hetCyc<2>CH2-, R<a>RNC(=O)CH2-, hetCyc<3a>(1-3C)alkil, hetCyc<3b>(2-3C)hidroksialkil, R<c>R<d>N(2-3C)alkil, (1-3C alkil)2NSO2(2-3C)alkil, hetCyc<4>, (1-6C)alkil ili CH3SO2(1-6C)alkil;

Cyc<1>je 4-6 člani cikloalkil, koji se supstituisan sa 1-2 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe, koju sačinjavaju: HO, HOCH2-, (1-3C)alkil, H2NHC(=O)-, (1-3C alkil)2NC(=O)- i HOCH2CH2NHC(=O)-;

m je 0 ili 1;

hetCyc<1>je 4-6 člani heterociklični prsten koji poseduje heteroatom prstena, odabran od: N, O i S, pri čemu je S opciono oksidiran u SO2, pri čemu je navedeni heterociklični prsten opciono supstituisan supstituentom, koji je odabran iz grupe, koju sačinjavaju: OH, (1-3C alkil)C(=O)-, (1-3C alkil)SO2-, (1-3C alkil)NHC(=O)- i NH2CH2C(=O)-;

hetCyc<2>je 4-6 člani heterociklični prsten, koji poseduje atom S prstena, pri čemu je S oksidiran u SO2;

R<a>i Rsu, nezavisno, H ili (1-3C)alkil, ili

R<a>i Rzajedno sa atomom azota, za koji su vezani, obrazuju 4-6 člani prsten, koji opciono poseduje atom kiseonika prstena;

hetCyc<3a>i hetCyc<3b>su nezavisno 4-6 člani heterociklični prsten koji poseduje 1-2 heteroatoma prstena, koji su nezavisno odabrani od N i O, pri čemu je navedeni heterociklični prsten opciono supstituisan sa 1-2 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe, koju sačinjavaju: halogen, OH, (1-4C)alkoksi, HOCH2-, (1-3C alkil)C(=O)- i okso;

R<c>je H ili (1-3C)alkil;

R<d>je: (1-3C)alkil, (1-3C alkil)SO2-, hetCyc<a>ili (3-6C)cikloalkil, opciono supstituisan sa HOCH2-;

hetCyc<a>je 5-6 člani azaciklični prsten, koji je opciono supstituisan sa 1-2 supstituenta, nezavisno odabrana od okso i (1-3C)alkila;

hetCyc<4>je azetidinil, koji je supstituisan sa ((CH3)2N)2P(=O)- ili Y-C(=O)-;

Y je: R<e>R<f>N(CH2)n-, hetCycCH2-, Cyc<2>, hidroksi(1-3C)alkil, (1-3C alkil)2NC(=O)-, (1-3C) alkilSO2- ili (1-3C)alkil;

n je 0 ili 1;

R<e>i R<f>su nezavisno H ili (1-3C)alkil;

hetCycje 4-5 člani azaciklični prsten, koji je opciono supstituisan sa OH;

Cyc<2>je (3-6C)cikloalkil, opciono supstituisan sa OH;

R<2>je: (1-6C)alkil, trifluoro(1-6C)alkil, difluoro(1-6C)alkil, fluoro(1-6C)alkil, hidroksi(1-6C)alkil, (1-6C)alkoksi, (3-6C)cikloalkil (opciono supstituisan sa jednim ili dva halogena), (3-6C)cikloalkilCH2-, HOC(=O)- ili fenil, i

R<3>je (1-6C)alkil ili (3-6C)cikloalkil, ili

R<2>i R<3>zajedno sa atomom ugljenika, za koji su oni vezani, obrazuju 3-7 člani prsten cikloalkila, koji je opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta, koji su nezavisno odabrani od: OH, (1-6C)alkila i hidroksi(1-6C)alkila, ili

R<2>i R<3>zajedno sa atomom ugljenika, za koji su oni vezani, obrazuju 4-člani zasićeni azaciklični prsten, koji je supstituisan sa SO2CF3; i

R<4>je vodonik ili (1-6C)alkil.

U jednom ostvarenju Formule I, R<1>je hidroksi(1-6C)alkil. Ne-ograničavajući primeri uključuju strukture:

U jednom ostvarenju, R<1>je HOCH2(ciklopropilidin)CH2- koji ima strukturu:

U jednom ostvarenju, R<1>je (hidroksi)trifluoro(1-6C)alkil, to jest, (1-6C)alkil, kao što je ovde definisan, pri čemu je jedan od atoma vodonika zamenjen hidroksi grupom, a tri vodonična atoma su zamenjena fluorom. Ne-ograničavajući primer je struktura:

U jednom ostvarenju, R<1>je (1-4C alkoksi)(1-6C)hidroksialkil, to jest, (1-6C)alkil, kao što je ovde definisan, u kome je jedan od atoma vodonika zamenjen hidroksi grupom, a jedan od vodoničnih atoma je zamenjen (1-4C alkoksi) grupom. Ne-ograničavajući primer je struktura:

U jednom ostvarenju, R<1>je dihidroksi(2-6C)alkil, to jest, (2-6C)alkil, kao što je ovde definisan, pri čemu su od vodoničnih atoma dva zamenjena OH grupom, pod uslovom da dve OH grupe nisu na istom ugljeniku. Ne-ograničavajući primeri uključuju strukture:

U jednom ostvarenju, R<1>je: H2N(3-6C)hidroksialkil, (1-3C alkil)NH(3-6C) hidroksialkil ili (1-3C alkil)2N(3-6C)hidroksialkil, to jest, (3-6C)alkil grupa, kao što je ovde definisana, pri čemu je jedan od atoma vodonika zamenjen hidroksi grupom, a drugi vodonični atom je zamenjen sa: H2N-, (1-3C alkil)NH-, odnosno (1-3C alkil)2N- grupom, pod uslovom da hidroksi grupa i grupa koja sadrži amin, nisu na istom ugljeniku. Ne-ograničavajući primeri uključuju strukture:

U jednom ostvarenju, R<1>je H2N(1-4C alkoksi)(3-6C)alkil, to jest, (3-6C)alkil grupa, pri čemu je jedan od atoma vodonika zamenjen H2N- grupom, a drugi vodonični atom je zamenjen (1-4C)alkoksi grupom, pod uslovom da H2N- grupa i (1-4C)alkoksi grupa nisu na istom ugljeniku. Ne-ograničavajući primer je struktura:

U jednom ostvarenju, R<1>je Cyc<1>(CH2)m-, pri čemu je m 0 ili 1, a Cyc<1>je 4-6 člani cikloalkil, supstituisan sa 1-2 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe, koju sačinjavaju: HO, HOCH2-, (1-3C)alkil, H2NHC(=O)-, (1-3C alkil)2NC(=O)- i HOCH2CH2NHC(=O)-. Neograničavajući primeri R<1>kada je predstavljen posredstvom Cyc<1>(CH2)m- uključuju strukture:

U jednom ostvarenju, R<1>je hetCyc<1>, pri čemu je hetCyc<1>4-6 člani heterociklični prsten, koji poseduje heteroatom prstena, odabran od: N, O i S, pri čemu je S opciono oksidovan u SO2, i pri čemu je navedeni heterociklični prsten opciono supstituisan supstituentom, koji je odabran iz grupe, koju sačinjavaju: OH, (1-3C alkil)C(=O)-, (1-3C alkil)SO2-, (1-3C alkil) NHC(=O)- i NH2CH2C(=O)-. Ne-ograničavajući primeri R<1>kada je predstavljen preko hetCyc<1>uključuju strukture:

U jednom ostvarenju, R<1>je hetCyc<2>CH2-, pri čemu je hetCyc<2>4-6 člani heterociklični prsten koji poseduje atom S prstena, pri čemu je S oksidiran u SO2. Ne-ograničavajući primer R<1>kada je predstavljen preko hetCyc<2>CH2- uključuje strukturu

U jednom ostvarenju, R<1>je R<a>RNC(=O)CH2-, pri čemu su R<a>i Rnezavisno H ili (1-3C)alkil, ili R<a>i Rzajedno sa atomom azota za koji su vezani, obrazuju 4-6 člani prsten, koji opciono poseduje atom kiseonika prstena. Ne-ograničavajući primeri R<1>kada je predstavljen posredstvom R<a>RNC(=O)CH2- uključuju strukture:

U jednom ostvarenju, R<1>je hetCyc<3a>(1-3C)alkil (to jest, 1-3C alkil, kako je ovde definisan, pri čemu je jedan od atoma vodonika zamenjen sa hetCyc<3a>) ili hetCyc<3b>(2-3C)hidroksialkil (to jest, 2-3C alkil, kako je ovde definisan, pri čemu je jedan atom vodonika zamenjen hidroksi grupom, a drugi atom vodonika je zamenjen sa hetCyc<3b>), pri čemu su hetCyc<3a>i hetCyc<3b>nezavisno 4-6 člani heterociklični prsten, koji poseduje 1-2 heteroatoma prstena, nezavisno odabrana od N i O, pri čemu je navedeni heterociklični prsten opciono supstituisan sa 1-2 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe, koju sačinjavaju: halogen, OH, (1-4C)alkoksi, HOCH2- (1-3C alkil)C(=O)- i okso. Ne-ograničavajući primeri R<1>kada je predstavljen posredstvom hetCyc<3a>(1-3C)alkila ili hetCyc<3b>(2-3C)hidroksialkila uključuju strukture:

U jednom ostvarenju, R<1>je hetCyc<3a>(1-3C)alkil ili hetCyc<3b>(2-3C)hidroksialkil, pri čemu je hetCyc<3>4-6 člani heterociklični prsten koji poseduje 1-2 heteroatoma prstena, koji su nezavisno odabrani od N i O, pri čemu je navedeni heterociklični prsten supstituisan sa 1-2 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe, koju sačinjavaju: halogen, OH, (1-4C)alkoksi, HOCH2- (1-3C alkil)C(=O)- i okso, a hetCyc<3b>je 4-6 člani heterociklični prsten koji poseduje 1-2 heteroatoma prstena, nezavisno odabrana od N i O, pri čemu je navedeni heterociklični prsten opciono supstituisan sa 1-2 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe, koju sačinjavaju: halogen, OH, (1-4C)alkoksi, HOCH2- (1-3C alkil)C(=O)- i okso. Ne-ograničavajući primeri R<1>kada je predstavljen posredstvom hetCyc<3a>(1-3C)alkila ili hetCyc<3b>(2-3C)hidroksialkila uključuju strukture:

U jednom ostvarenju, R<1>je R<c>R<d>N(2-3C)alkil, to jest, (2-3C)alkil, kao što je ovde definisan, pri čemu je jedan od atoma vodonika zamenjen R<c>R<d>N- grupom, pri čemu je R<c>H ili (1-3C)alkil; R<d>je: (1-3C)alkil, (1-3C alkil)SO2-, hetCyc<a>ili (3-6C)cikloalkil, opciono supstituisan sa HOCH2-; a hetCyc<a>je 5-6 člani azaciklični prsten, koji je opciono supstituisan sa 1-2 supstituenta, nezavisno odabrana od okso i (1-3C)alkila. Ne-ograničavajući primeri R<1>kada je predstavljen posredstvom R<c>R<d>N(2-3C)alkila uključuju strukture:

U jednom ostvarenju, R<1>je (1-3C alkil)2NSO2(2-3C)alkil, to jest, (2-3C)alkil, kao što je ovde definisan, pri čemu je jedan od vodonika zamenjen (1-3C alkil)2NSO2- grupom. Neograničavajući primer je struktura

U jednom ostvarenju, R<1>je hetCyc<4>, pri čemu je hetCyc<4>azetidinil prsten, koji je supstituisan sa: ((CH3)2N)2P(=O)-, Y-C(=O)- ili (1-3C)alkilSO2; Y je: R<e>R<f>N(CH2)n-, hetCycCH2-, Cyc<2>, hidroksi(1-3C)alkil, (1-3C alkil)2NC(=O)- ili (1-3C)alkil; n je 0 ili 1; R<e>i R<f>su nezavisno H ili (1-3C)alkil; hetCycje 4-5 člani azaciklični prsten, koji je opciono supstituisan sa OH; a Cyc<2>je (3-6C)cikloalkil, koji je opciono supstituisan sa OH. Ne-ograničavajući primeri R<1>kada je predstavljen posredstvom hetCyc<4>uključuju strukture:

U jednom ostvarenju, R<1>je hetCyc<4>, pri čemu je hetCyc<4 je>je azetidinil prsten, koji jesupstituisan sa: ((CH3)2N)2P(=O)- ili Y-C(=O)-; Y je: R<e>R<f>N(CH2)n-, hetCycCH2-, Cyc<2>, hidroksi(1-3C)alkil ili (1-3C alkil)2NC(=O)-; n je 1; R<e>i R<f>su nezavisno H ili (1-3C)alkil; hetCycje 4-5 člani azaciklični prsten, koji je opciono supstituisan sa OH; a Cyc<2>je (3-6C)cikloalkil, supstituisan sa OH. Ne-ograničavajući primeri R<1>kada je predstavljen posredstvom hetCyc<4>uključuju strukture:

U jednom ostvarenju, R<1>je (1-6C)alkil. U jednom ostvarenju, R<1>je metil.

U jednom ostvarenju, R<1>je CH3SO2(1-6C)alkil. U jednom ostvarenju, R<1>je CH3SO2CH2CH2- ili CH3SO2CH2CH2CH2-.

U jednom ostvarenju Opšte formule I, R<1>je: hidroksi(1-6C)alkil, HOCH2(ciklopropilidin) CH2-, (1-4C alkoksi)(1-6C)hidroksialkil, (hidroksi)trifluoro(1-6C)alkil, dihidroksi(2-6C)alkil, H2N(3-6C)hidroksialkil, (1-3C alkil)NH(3-6C)hidroksialkil, (1-3C alkil)2N(3-6C)hidroksialkil, H2N(1-4C alkoksi)(3-6C)alkil, Cyc<1>(CH2)m-, hetCyc<1>, hetCyc<2>CH2-, R<a>RNC(=O)CH2-, hetCyc<3a>(1-3C)alkil, hetCyc<3b>(2-3C)hidroksialkil, R<c>R<d>N(2-3C)alkil, (1-3C alkil)2NSO2(2-3C)alkil ili hetCyc<4>;

m je 0 ili 1;

hetCyc<1>je 4-6 člani heterociklični prsten koji poseduje heteroatom prstena, odabran od: N, O i S, pri čemu je S opciono oksidiran u SO2, pri čemu je navedeni heterociklični prsten supstituisan supstituentom, koji je odabran iz grupe, koju sačinjavaju: OH, (1-3C alkil)C(=O)-, (1-3C alkil)SO2-, (1-3C alkil)NHC(=O)- i H2NCH2C(=O)-;

R<a>i Rsu, nezavisno, H ili (1-3C)alkil, ili

hetCyc<3a>je 4-6 člani heterociklični prsten koji poseduje 1-2 heteroatoma prstena, koji su nezavisno odabrani od N i O, pri čemu je navedeni heterociklični prsten supstituisan sa 1-2 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe, koju sačinjavaju: halogen, OH, (1-4C)alkoksi, HOCH2-, (1-3C alkil)C(=O)- i okso;

hetCyc<3b>je 4-6 člani heterociklični prsten, koji ima 1-2 heteroatoma prstena, nezavisno odabrana od N i O, pri čemu je navedeni heterociklični prsten opciono supstituisan sa 1-2 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe, koju sačinjavaju: halogen, OH, (1-4C)alkoksi, HOCH2-, (1-3C alkil)C(=O)- i okso;

R<c>je H ili (1-3C)alkil;

hetCyc<4>je azetidinil, koji je supstituisan sa ((CH3)2N)2P(=O)- ili Y-C(=O)-;

Y je R<e>R<f>N(CH2)n-, hetCycCH2-, Cyc<2>, hidroksi(1-3C)alkil ili (1-3C alkil)2NC(=O)-;

n je 0 ili 1;

R<e>i R<f>su nezavisno H ili (1-3C)alkil;

hetCycje 4-5 člani azaciklični prsten, koji je opciono supstituisan sa OH i

Cyc<2>je (3-6C)cikloalkil, opciono supstituisan sa OH.

U jednom ostvarenju Opšte formule I, R<1>je: hidroksi(1-6C)alkil, HOCH2(ciklopropilidin)CH2-, (1-4C alkoksi)(1-6C)hidroksialkil, (hidroksi)trifluoro(1-6C)alkil, dihidroksi(2-6C)alkil, H2N(3-6C)hidroksialkil, (1-3C alkil)NH(3-6C)hidroksialkil, (1-3C alkil)2N(3-6C)hidroksialkil, H2N(1-4C alkoksi)(3-6C)alkil, Cyc<1>(CH2)m-, hetCyc<1>, hetCyc<2>CH2-, R<a>RNC(=O)CH2-, hetCyc<3a>(1-3C)alkil, hetCyc<3b>(2-3C)hidroksialkil, R<c>R<d>N(2-3C)alkil, (1-3C alkil)2NSO2(2-3C)alkil ili hetCyc<4>;

Cyc<1>je 4-6 člani cikloalkil, koji se supstituisan sa 1-2 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe, koju sačinjavaju: HO, HOCH2-, H2NHC(=O)-, (1-3C alkil)2NC(=O)- i HOCH2CH2NHC(=O)-; m je 0 ili 1;

R<a>i Rsu, nezavisno, H ili (1-3C)alkil, ili

R<c>je H ili (1-3C)alkil;

hetCyc<4>je azetidinil, koji je supstituisan sa ((CH3)2N)2P(=O)- ili Y-C(=O)-;

n je 0 ili 1;

R<e>i R<f>su nezavisno H ili (1-3C)alkil;

Cyc<2>je (3-6C)cikloalkil, opciono supstituisan sa OH.

U jednom ostvarenju Opšte formule I, R<1>je: hidroksi(1-6C)alkil, HOCH2(ciklopropilidin)CH2-, (1-4C alkoksi)(1-6C)hidroksialkil, (hidroksi)trifluoro(1-6C)alkil, dihidroksi(2-6C)alkil, H2N(3-6C)hidroksialkil, (1-3C alkil)NH(3-6C)hidroksialkil, (1-3C alkil)2N(3-6C)hidroksialkil ili H2N(1-4C alkoksi)(3-6C)alkil.

U jednom ostvarenju Opšte formule I, R<1>je: dihidroksi(2-6C)alkil, H2N(3-6C)hidroksialkil, (1-3C alkil)NH(3-6C)hidroksialkil ili (1-3C alkil)2N(3-6C)hidroksialkil.

U jednom ostvarenju Opšte formule I, R<1>je dihidroksi(2-6C)alkil.

Reference će se odnositi na deo Formule I koji ima strukturu

U jednom ostvarenju Opšte formule I, R<2>je: (1-6C)alkil, trifluoro(1-6C)alkil, difluoro(1-6C)alkil, fluoro(1-6C)alkil, hidroksi(1-6C)alkil, (1-6C)alkoksi, (3-6C)cikloalkil (opciono supstituisan sa jednim ili dva halogena), (3-6C)cikloalkilCH2-, HOC(=O)- ili fenil; R<3>je (1-6C)alkil ili (3-6C)cikloalkil; a R<4>je vodonik ili (1-6C)alkil. Ne-ograničavajući primeri uključuju strukture:

U jednom ostvarenju Opšte formule I, R<2>je (1-6C)alkil; R<3>je (1-6C)alkil; a R<4>je vodonik.

U jednom ostvarenju Opšte formule I, R<2>i R<3>zajedno sa atomom ugljenika za koji vezani, obrazuju 3-7 člani cikloalkil prsten, koji je opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe, koje su nezavisno odabrane od: OH, (1-6C)alkila i hidroksi(1-6C)alkila; a R<4>je vodonik ili (1-6C)alkil. U jednom ostvarenju, R<4>je vodonik ili metil. Ne-ograničavajući primeri uključuju strukture:

U jednom ostvarenju Opšte formule I, R<2>i R<3>zajedno sa atomom ugljenika za koji vezani, obrazuju 4-člani zasićeni azaciklični prsten, koji je supstituisan sa SO2CF3; a R<4>je vodonik ili (1-6C)alkil. Ne-ograničavajući primer je struktura

U jednom ostvarenju, Opštom formulom I obuhvaćena su jedinjenja Formule IA, i njihovi stereoizomeri i farmaceutski prihvatljive soli i solvati, pri čemu:

R<1>je: hidroksi(1-6C)alkil, HOCH2(ciklopropilidin)CH2-, (1-4C alkoksi)(1-6C)hidroksialkil, (hidroksi)trifluoro(1-6C)alkil, dihidroksi(2-6C)alkil, H2N(3-6C)hidroksialkil, (1-3C alkil)NH(3-6C)hidroksialkil, (1-3C alkil)2N(3-6C)hidroksialkil, H2N(1-4C alkoksi) (3-6C)alkil, Cyc<1>(CH2)m-, hetCyc<1>, hetCyc<2>CH2-, R<a>RNC(=O)CH2-, hetCyc<3a>(1-3C alkil)-, hetCyc<3b>(2-3C)hidroksialkil, R<c>R<d>N(2-3C)alkil, (1-3C alkil)2NSO2(2-3C)alkil ili hetCyc<4>; Cyc<1>je 4-6 člani cikloalkil, koji se supstituisan sa 1-2 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe, koju sačinjavaju: HO, HOCH2-, (1-3C)alkil, H2NHC(=O)-, (1-3C alkil)2NC(=O)- i HOCH2CH2NHC(=O)-;

m je 0 ili 1;

hetCyc<1>je 4-6 člani heterociklični prsten koji poseduje heteroatom prstena, odabran od: N, O i S, pri čemu je S opciono oksidiran u SO2, pri čemu je navedeni heterociklični prsten supstituisan supstituentom, koji je odabran iz grupe, koju sačinjavaju: OH, (1-3C alkil)C(=O), (1-3C alkil)SO2-, (1-3C alkil)NHC(=O)- i H2NCH2C(=O)-;

R<a>i Rsu, nezavisno, H ili (1-3C)alkil, ili

hetCyc<3b>je 4-6 člani heterociklični prsten koji poseduje 1-2 heteroatoma prstena, koji su nezavisno odabrani od N i O, pri čemu je navedeni heterociklični prsten opciono supstituisan sa 1-2 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe, koju sačinjavaju: halogen, OH, (1-4C)alkoksi, HOCH2-, (1-3C alkil)C(=O)- i okso;

R<c>je H ili (1-3C)alkil;

hetCyc<4>je azetidinil, koji je supstituisan sa ((CH3)2N)2P(=O)- ili Y-C(=O)-;

n je 0 ili 1;

R<e>i R<f>su nezavisno H ili (1-3C)alkil;

hetCycje 4-5 člani azaciklični prsten, koji je opciono supstituisan sa OH;

Cyc<2>je (3-6C)cikloalkil, opciono supstituisan sa OH;

R<3>je (1-6C)alkil ili (3-6C)cikloalkil, ili

R<2>i R<3>zajedno sa atomom ugljenika, za koji su oni vezani, obrazuju 3-7 člani prsten cikloalkila, koji je opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe, koje su nezavisno odabrane od: OH, (1-6C)alkila i hidroksi(1-6C)alkila, ili

R i R<3>zajedno sa atomom ugljenika, za koji su vezani, obrazuju 4-člani zasićeni azaciklični prsten, koji je supstituisan sa SO2CF3i

R<4>je vodonik ili (1-6C)alkil.

U jednom ostvarenju Formule IA, R<1>je dihidroksi(2-6C)alkil.

U jednom ostvarenju, Opšta formula I obuhvata jedinjenja Formule IB i njihove stereoizomere i farmaceutski prihvatljive soli i solvate, pri čemu:

R<1>je: hidroksi(1-6C)alkil, HOCH2(ciklopropilidin)CH2-, (1-4C alkoksi)(1-6C) hidroksialkil, (hidroksi)trifluoro(1-6C)alkil, dihidroksi(2-6C)alkil, H2N(3-6C)hidroksialkil, (1-3C alkil)NH(3-6C)hidroksialkil, (1-3C alkil)2N(3-6C)hidroksialkil ili H2N(1-4C alkoksi)(3-6C)alkil;

R<3>je (1-6C)alkil ili (3-6C)cikloalkil, ili

R<4>je vodonik ili (1-6C)alkil.

U jednom ostvarenju Formule IB, R<1>je dihidroksi(2-6C)alkil.

U jednom ostvarenju Formule IB, R<2>je (1-6C)alkil, R<3>je (1-6C)alkil, a R<4>je vodonik. U jednom ostvarenju Formule IB, R<1>je dihidroksi(2-6C)alkil, R<2>je (1-6C)alkil, R<3>je (1-6C)alkil, a R<4>je vodonik.

U jednom ostvarenju, Opšta formula I obuhvata jedinjenja Formule IC i njihove stereoizomere i farmaceutski prihvatljive soli i solvate, pri čemu:

R<1>je: hidroksi(1-6C)alkil, HOCH2(ciklopropilidin)CH2-, (1-4C alkoksi)(1-6C) hidroksialkil, (hidroksi)trifluoro(1-6C)alkil, dihidroksi(2-6C)alkil, H2N(3-6C) hidroksialkil, (1-3C alkil)NH(3-6C)hidroksialkil, (1-3C alkil)2N(3-6C)hidroksialkil ili H2N(1-4C alkoksi)(3-6C)alkil;

R<2>je: (1-6C)alkil, trifluoro(1-6C)alkil, difluoro(1-6C)alkil, fluoro(1-6C)alkil, hidroksi(1-6C)alkil, (1-6C)alkoksi, (3-6C)cikloalkil (opciono supstituisan sa jednim ili dva halogena), (3-6C)cikloalkilCH2-, HOC(=O)- ili fenil;

R<3>je (1-6C)alkil ili (3-6C)cikloalkil i

R<4>je vodonik ili (1-6C)alkil.

U jednom ostvarenju Formule IC, R<1>je dihidroksi(2-6C)alkil.

U jednom ostvarenju Formule IC, R<2>je (1-6C)alkil, R<3>je (1-6C)alkil, a R<4>je vodonik. U jednom ostvarenju Formule IC, R<1>je dihidroksi(2-6C)alkil, R<2>je (1-6C)alkil, R<3>je (1-6C)alkil, a R<4>je vodonik.

U jednom ostvarenju, Opšta Formula I obuhvata jedinjenja Formule ID i njihove stereoizomere i farmaceutski prihvatljive soli i solvate, pri čemu:

R<1>je: hidroksi(1-6C)alkil, HOCH2(ciklopropilidin)CH2-, (1-4C alkoksi)(1-6C) hidroksialkil, (hidroksi)trifluoro(1-6C)alkil, dihidroksi(2-6C)alkil, H2N(3-6C)hidroksialkil, (1-3C alkil)NH(3-6C)hidroksialkil, (1-3C alkil)2N(3-6C)hidroksialkil, H2N(1-4C alkoksi)(3-6C) alkil, Cyc<1>(CH2)m-, hetCyc<1>, hetCyc<2>CH2-, R<a>RNC(=O)CH2-, hetCyc<3a>(1-3C alkil)-, hetCyc<3b>(2-3C)hidroksialkil, R<c>R<d>N(2-3C)alkil, (1-3C alkil)2NSO2(2-3C)alkil ili hetCyc<4>; Cyc<1>je 4-6 člani cikloalkil, koji se supstituisan sa 1-2 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe, koju sačinjavaju: HO, HOCH2-, H2NHC(=O)-, (1-3C alkil)2NC(=O)- i HOCH2CH2NHC(=O)-;

m je 0 ili 1;

R<a>i Rsu, nezavisno, H ili (1-3C)alkil, ili

R<c>je H ili (1-3C)alkil;

hetCyc<4>je azetidinil, koji je supstituisan sa ((CH3)2N)2P(=O)- ili Y-C(=O)-;

n je 0 ili 1;

R<e>i R<f>su nezavisno H ili (1-3C)alkil;

hetCycje 4-5 člani azaciklični prsten, koji je opciono supstituisan sa OH;

Cyc<2>je (3-6C)cikloalkil, opciono supstituisan sa OH;

R<3>je (1-6C)alkil ili (3-6C)cikloalkil, ili

R<2>i R<3>zajedno sa atomom ugljenika, za koji su vezani, obrazuju 3-7 člani prsten cikloalkila, koji je opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe, koje su nezavisno odabrane od: OH, (1-6C)alkila i hidroksi(1-6C)alkila, ili

R<2>i R<3>zajedno sa atomom ugljenika, za koji su vezani, obrazuju 4-člani zasićeni azaciklični prsten, koji je supstituisan sa SO2CF3i

R<4>je vodonik ili (1-6C)alkil.

U jednom ostvarenju Formule ID, R<1>je dihidroksi(2-6C)alkil.

U jednom ostvarenju Formule ID, R<2>je (1-6C)alkil, R<3>je (1-6C)alkil, a R<4>je vodonik. U jednom ostvarenju Formule ID, R<1>je dihidroksi(2-6C)alkil, R<2>je (1-6C)alkil, R<3>je (1-6C)alkil, a R<4>je vodonik.

U jednom ostvarenju, Opšta formula I obuhvata jedinjenja Formule IE i njihove stereoizomere i farmaceutski prihvatljive soli i solvate, pri čemu:

R<1>je Cyc<1>(CH2)m- ili (1-6C)alkil;

Cyc<1>je 4-6 člani cikloalkil, koji je supstituisan sa 1-2 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe, koju čini (1-3C)alkil;

m je 0 ili 1;

R<3>je (1-6C)alkil ili (3-6C)cikloalkil, ili

R<2>i R<3>zajedno sa atomom ugljenika, za koji su vezani, obrazuju 3-7 člani prsten cikloalkila, koji je opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta, nezavisno odabrana od: OH, (1-6C)alkil i hidroksi(1-6C)alkila, ili

R<4>je vodonik ili (1-6C)alkil.

Proceniće se da određena jedinjenja u skladu sa pronalaskom, mogu sadržavati jedan ili više asimetričnih centara, tako da, sledstveno tome, mogu biti izrađena i izolovana u vidu mešavine izomera, kao što su racemska ili dijastereomerna mešavina, ili u enantiomerno ili dijastereomerno čistom obliku. Namera je da svi stereoizomerni oblici jedinjenja pronalaska, uključujući, ali bez ograničavanja na njih, dijastereomere, enantiomere i atropizomere, kao i njihove mešavine, kao što su racemske mešavine, čine deo ovog pronalaska.

U, ovde prikazanim, strukturama, kada nije specifično utvrđena stereohemija bilo kog pojedinog hiralnog atoma, tada svi stereoizomeri ulaze u razmatranje i posmatraju se kao jedinjenja pronalaska. Kada je stereohemija specifično naznačena posredstvom pune klinaste linije ili isrtkane linije, koje predstavljaju određenu konfiguraciju, tada je taj stereoizomer tako specifikovan i definisan.

Kada se supstituent opisuje rečima, tada je komponenta supstituenta koja se nalazi najviše desno, komponenta koja ima slobodnu valenciju. Ilustracije radi, (1-4C alkoksi)(1-6C)alkil se odnosi na alkil radikal, pri čemu se radikal nalazi na prvom atomu ugljenika (1-6C) alkil grupe, kao što je prikazano. Primer je 2-metoksietil, koji može biti predstavljen strukturom:

Kako su ovde korišćene, imenice u jednini predstavljaju jednu ili više pojedinih imenica.

Izrazi "(1-3C)alkil", "(2-3C)alkil", "(1-4C)alkil", "(1-6C)alkil", "(2-6C)alkil" i "(3-6C)alkil", kako su ovde korišćeni, odnose se zasićene linearne ili razgranate lance monovalentnih ugljovodoničnih radikala sa jednim do tri atoma ugljenika, dva do tri atoma ugljenika, jednim do četiri atoma ugljenika, jednim do šest atoma ugljenika, dva do šest atoma ugljenika, odnosno tri do šest atoma ugljenika. Primeri uključuju, ali bez ograničavanja na njih, metil, etil, 1-propil, izopropil, 1-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, 2-metil-2-propil, pentil i heksil.

Naziv "(1-6C)alkoksi", kako je ovde korišćen, odnosi se na zasićeni linearni ili razgranati lanac monovalentnih alkoksi radikala sa jednim, do šest atoma ugljenika, pri čemu je radikal na atomu kiseonika. Primeri uključuju: metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi i butoksi.

Izrazi "trifluoro(1-6C)alkil", "difluoro(1-6C)alkil" i "fluoro(1-6C)alkil", kako su ovde korišćeni, odnose se na zasićeni linearni ili razgranati lanac monovalentnih radikala sa jednim do šest atoma ugljenika, pri čemu su tri atoma vodonika zamenjena sa tri, sa dva, odnosno sa jednim atomom fluora. Primeri uključuju: trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 3,3,3- trifluoropropil i 2,2-difluoroetil.

U slučajevima kada je korišćen naziv "heterocikl", naziv se odnosio na zasićeni heterociklični prsten.

Isto tako će biti procenjeno da se određena jedinjenja Opšte formule I mogu koristiti kao intermedijeri za izradu daljih jedinjenja Opšte formule I.

Jedinjenja Opšte formule I uključuju njihove soli. U određenim ostvarenjima, soli su farmaceutski prihvatljive soli. Pored toga, jedinjenja Opšte formule I uključuju i druge soli tih jedinjenja, koje nisu obavezno farmaceutski prihvatljive sol, a koje mogu biti od koristi kao intermedijeri za proizvodnju i/ili prečišćavanje jedinjenja Formule I i/ili za razdvajanje enantiomera jedinjenja Opšte formule I. Naročiti primeri soli uključuju soli trifluorosirćetne kiseline i soli hlorovodonične kiseline.

Izraz "farmaceutski prihvatljiv" ukazuje na to da je supstanca ili kompozicija kompatibilna, hemijski i/ili toksikološki, sa ostalim sastojcima, koji čine formulaciju, i/ili sa sisarom, koji se podvrgava lečenju istom.

Izraz "bolest ili poremećaj, povezan sa JAK kinazom", kako je ovde korišćen, odnosi se na bolesti ili poremećaje, koji su povezani sa poremećenom aktivnošću JAK kinaze (uključujući prekomernu ekspresiju ili mutaciju kinaze), i bolesti, posredovane JAK kinazom, uz uključenost puteva signalizacije. Ne-ograničavajući primer bolesti i poremećaja povezanih sa JAK kinazom uključuje bilo koji od, ovde opisanih, poremećaja.

Nazivi "JAK kinaza" i "JAK kinaze" odnose se na četiri člana porodice Janus kinaze (JAK), porodice ne-receptorskih, intracelularnih tirozin kinaza, t.j. Tyk2, JAK1, JAK2 i JAK3.

Kako je ovde korišćen, izraz "inhibitor JAK kinaza", kada se koristi u vezi sa jedinjenjem Opšte formule I, znači da je jedinjenje Opšte formule I inhibitor jednog ili više od: Tyk2, JAK1, JAK2 i/ili JAK3.

Proceniće se da jedinjenja Opšte formule I i njihove soli mogu biti izolovani u formi solvata, te je, sledstveno tome i bilo koji takav solvat uključen unutar okvira ovog pronalaska. Na primer, jedinjenja Opšte formule I i njihove soli mogu postojati u nesolvatizovanim i solvatizovanim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima, kao što su voda, etanol i slični rastvarači.

Jedinjenja Opšte formule I mogu, takođe, sadržavati ne-prirodne proporcije atomskih izotopa na jednom ili više atoma, koji grade takva jedinjenja. To znači, da atom, posebno kada se odnosi na jedinjenje u skladu sa Opštom formulom I, sadrži sve izotope i mešavine izotopa tog atoma, koji ili postoje u prirodi ili se sintetski proizvode, ili u zastupljenosti kakva postoji u prirodi, ili u izotopski obogaćenoj formi. Na primer, kada se pominje vodonik, podrazumeva se da se to odnosi na<1>H,<2>H,<3>H ili njihove mešavine; kada se pominje ugljenik, podrazumeva se da se to odnosi na<11>C,<12>C,<13>C,<14>C ili njihove mešavine; kada se pominje azot, podrazumeva se da se to odnosi na<13>N,<14>N,<15>N ili njihove mešavine; kada se pominje kiseonik, podrazumeva se da se to odnosi na:<14>O,<15>O,<16>O,<17>O,<18>O ili njihove mešavine; a kada se pominje fluor, podrazumeva se da se to odnosi na:<18>F,<19>F ili njihove mešavine. Jedinjenja Opšte formule I, sledstveno tome, uključuju, takođe, jedinjenja sa jednim ili više izotopa jednog ili više atoma, i njihove mešavine, uključujući radioaktivna jedinjenja, pri čemu je jedan ili više ne-radioaktivnih atoma zamenjen sa jednim od njihovih radioaktivnih obogaćenih izotopa. Radioaktivnim izotopom obeležena jedinjenja su korisna kao terapeutska sredstva, reagensi za istraživačke svrhe, npr., test reagensi, i kao dijagnostička sredstva, npr., sredstva za in vivo snimanja. Sve izotopske varijacije jedinjenja Opšte formule I, bez obzira da li su radioaktivne ili ne, utvrđene su kako bi bile uključene unutar okvira ovog pronalaska.

Jedinjenja Opšte formule I uključuju, isto tako, jedinjenja iz Primera 1-218, koja su ovde opisana, i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate. U jednom ostvarenju, jedinjenja Opšte formule I odabrana su iz grupe, koju sačinjavaju: slobodne baze jedinjenja iz Primera 1-218, soli trifluorosirćetne kiseline jedinjenja iz Primera 1-218, i soli hlorovodonične kiseline jedinjenja iz Primera 1-218.

Ovaj pronalazak, dalje, obezbeđuje postupak za izradu jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kako su ovde definisani, pri čemu postupak uključuje:

(a) reakciju odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu II:

pri čemu su R<2>, R<3>i R<4>kao što su definisani za Opštu formulu I, a R<t>i Rsu H ili (1-6C)alkil, ili R<t>i Rzajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5-6 člani prsten, koji je opciono supstituisan sa 1-4 supstituenta, odabrana od (1-3C alkila), sa odgovarajućim jedinjenjem koje ima formulu III

pri čemu je R<1>kao što je definisan za Opštu formulu I, a L<1>je: halogen, alkil sulfonat grupa, aril sulfonat grupa, ili triflat grupa, u prisustvu paladijumskog katalizatora i baze, i, opciono u prisustvu liganda; ili

(b) za jedinjenje Opšte formule I u kome je R<1>: (1-6C)alkil, hidroksi(1-6C)alkil, hetCyc<1>, hetCyc<2>CH2-, R<a>RNC(=O)CH2-, hetCyc<3a>(1-3C alkil)-, R<c>R<d>N(2-3C alkil)-, (1-3C alkil)2NSO2(2-3C alkil)- ili CH3SO2(1-6C)alkil, reakciju odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu IV

pri čemu su R<2>, R<3>i R<4>kao što su definisani za Opštu formulu I, sa (1-6C)alkil-L<2>, hidroksi(1-6C)alkil-L<2>, hetCyc<1>-L<2>, hetCyc<2>CH2-L<2>, R<a>RNC(=O)CH2-L<2>, hetCyc<3a>(1-3C alkil)-L<2>, R<c>R<d>N(2-3C alkil)-L<2>, (1-3C alkil)2NSO2(2-3C alkil)-L<2>ili CH3SO2(1-6C)alkil-L<2>a L<2>je halogen, alkil sulfonat grupa ili aril sulfonat grupa, u prisustvu baze, pri čemu su hetCyc<1>, R<a>, R, hetCyc<3a>, R<c>i R<d>kao što su definisani za Formulu I; ili

(c) za jedinjenje Opšte formule I pri čemu je R<1>dihidroksi(2-6C)alkil, reakciju odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu IV

pri čemu su R<2>, R<3>i R<4>kao što su definisani za Formulu I, sa jedinjenjem koje ima formulu V, VI ili VII

pri čemu je svaki R’ metil, R<v>, R<w>i R<x>su nezavisno H ili metil, a L<3>je: halogen, alkil sulfonat grupa ili aril sulfonat grupa, u prisuatvu baze, nakon čega je sledila obrada sa hlorovodoničnom kiselinom, ili

(d) za jedinjenje Opšte formule I pri čemu je R<1>je H2NCH2CH(OH)CH2-, reakciju odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu VIII

pri čemu su R<2>, R<3>i R<4>kao što su definisani za Opštu formulu I, sa bazom; ili

(e) za jedinjenje Opšte formule I pri čemu je R<1>: (1-3C alkil)NH(3-6C)hidroksialkil, (1-3C alkil)2N(3-6C)hidroksialkil ili hetCyc<3b>(2-3C)hidroksialkil-, pri čemu je hetCyc<3b>4-6 člani heterociklični prsten, koji poseduje atom azota prstena, pri čemu je navedeni heterociklični prsten opciono supstituisan sa 1-2 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe koju sačinjavaju halogen ili (1-4C)alkoksi, reakciju odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu IX

pri čemu su R<2>, R<3>i R<4>kao što su definisani za Opštu formulu I, sa reagensom koji ima formulu (1-3C alkil)NH2, (1-3C alkil)2NH ili

pri čemu su R<y>i R<z>nezavisno odabrani iz grupe, koju sačinjavaju halogen ili (1-4C)alkoksi, i hetCyc<3b>je 4-6 člani heterociklični prsten koji poseduje atom azota prstena, pri čemu je navedeni heterociklični prsten opciono supstituisan sa 1-2 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe koju sačinjavaju halogen ili (1-4C)alkoksi; ili

(f) za jedinjenje Opšte formule I pri čemu je R<1>: hidroksi(1-6C)alkil, (hidroksi)trifluoro(1-6C)alkil ili (1-4C alkoksi)(1-6C)hidroksialkil, reakciju odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu X

pri čemu su R<2>, R<3>i R<4>kao što su definisani za Opštu formulu I, sa reagensom koji ima formulu

pri čemu je G: (1-4C)alkil, trifluoro(1-4C)alkil ili (1-4C alkoksi)(1-4C)alkil; ili

(g) za jedinjenje Opšte formule I pri čemu je R<1>

reakciju odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu XI

pri čemu su R<2>, R<3>i R<4>kao što su definisani za Opštu formulu I, a R<1a>je

sa reduktivnim sredstvom; ili

(h) za jedinjenje Formule I pri čemu je R<1>hidroksi(1-6C)alkil, reakciju odgovarajućeg jedinjenja u kome je hidroksi(1-6C)alkil zaštićen kao alkil estar, sa bazom; ili

(i) za jedinjenje Opšte formule I pri čemu je R<1>R<c>R<d>N(CH2CH2)- ili hetCyc<3a>(CH2CH2)-, pri čemu su R<c>, R<d>i hetCyc<3a>kao što su definisani za Opštu formulu I, reakciju odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu XII

pri čemu su R<2>, R<3>i R<4>kao što su definisani za Opštu formulu I, a L<4>je halogen, alkil sulfonat grupa ili aril sulfonat grupa, sa reagensom koji ima formulu R<c>R<d>NH2ili

pri čemu je hetCyc<3a>kao što je definisan za Opštu formulu I; ili

(j) za jedinjenje Opšte formule I, pri čemu je R<1>H2NCH2CH(OCH3)CH2-, reakciju odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu XIII

pri čemu su R<2>, R<3>i R kao što su definisani za Opštu formulu I, sa hidrazinom; ili

(k) za jedinjenje Formule I pri čemu je R<1>

reakciju odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu XIV

pri čemu su R<2>, R<3>i R<4>kao što su definisani za Opštu formulu I, sa oksidacijskim sredstvom; ili

(l) za jedinjenje Opšte formule I pri čemu je R<1>Cyc<1>(CH2)m-, Cyc<1>je 4-6 člani cikloalkil, koji je supstituisan sa H2NHC(=O)- ili (1-3C alkil)2NC(=O)-, a m je 0, reakciju odgovarajućeg jedinjenja Opšte formule I pri čemu je R<1>Cyc<1>(CH2)m-, Cyc<1>je 4-6 člani cikloalkil, koji je supstituisan sa CH3C(=O)O-, a m je 0, sa amonijakom ili (1-3C alkil)NH; ili

(m) za jedinjenje Opšte formule I pri čemu R<2>i R<3>obrazuju 4-člani azaciklični prsten, koji je supstituisan sa SO2CF3, a R<1>i R<4>su kao što su definisani za Opštu formulu I, reakciju jedinjenja koje ima formulu XIV

pri čemu su R<1>i R<4>kao što su definisani za Opštu formulu I, sa trifluorometansulfonskim anhidridom, u prisustvu baze; i

opciono, odstranjivanje bilo kakvih zaštitnih grupa i opciono izradu njihove farmaceutski prihvatljive soli.

U prethodnim postupcima (a), (b), (c) i (i), primer alkil sulfonata uuključuje metil sulfonat, a primer aril sulfonata je 4-toluensulfonat grupa (t.j., tosil grupa).

U vezi sa postupkom (a), pogodni paladijumski katalizator uključuje: Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)2Cl2, P(Cy)3, PdCl2(dppf) kompleks sa CH2Cl2i Pd(PPh3)4. Pogodni ligandi uključuju: XPHOS (dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenil), DIPHOS (1,2-bis(difenilfosfino)etan ili rac-BINAP (racemski-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil). Baza može biti, primera radi, karbonat, hidroksid, alkoksid ili acetat alkalnih metala, kao što je, na primer, cezijum karbonat, natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum hidroksid, natrijum terc-butoksid ili kalijum acetat. Uobičajeni rastvarači uključuju, neprotonske rastvarače, kao što su etri (na primer, tetrahidrofuran ili p-dioksan), toluen, DMF ili DME. Reakcije se, uobičajeno, mogu izvoditi na temperaturama, koje se kreću u rasponu od temperature sredine do120°C, na primer, na temperaturi od 80 do 110 °C.

U slučaju postupka (b), baza može biti, primera radi, hidrid ili karbonat alkalnih metala, kao što su: natrijum hidrid, kalijum hidrid, natrijum karbonat, kalijum karbonat ili cezijum karbonat. Pogodni rastvarači uključuju neprotonske rastvarače, kao što je dimetilacetamid (DMA).

U vezi sa postupkom (c), baza može biti, na primer, hidrid ili karbonat alkalnih metala, kao što je: natrijum hidrid, kalijum hidrid, natrijum karbonat, kalijum karbonat ili cezijum karbonat. Pogodni rastvarači uključuju neprotonske rastvarače, kao što su etri (na primer, tetrahidrofuran ili p-dioksan), DMF ili DME.

U vezi sa postupkom (d), pogodne baze uključuju hidrokside alkalnih metala, kao što je litijum hidroksid. Pogodni rastvarači uključuju neprotonske rastvarače, kao što su etri (na primer, tetrahidrofuran ili p-dioksan), toluen ili DMF.

U slučaju postupka (g), pogodna reduktivna sredstva uključuju: natrijum borohidrid, diizobutilaluminijum hidrid i litijum aluminijum hidrid.

U vezi sa postupkom (h), baza može biti, primera radi, hidrid ili karbonat alkalnih metala, kao što je: natrijum hidrid, kalijum hidrid, natrijum karbonat, kalijum karbonat ili cezijum karbonat.

U odnosu na postupak (k), pogodna oksidacijska sredstva uključuju N-metilmorfolin-N-oksid u kombinaciji sa osmijum tetraoksidom.

U slučaju postupka (m), pogodne baze uključuju aminske baze, kao što su diizopropiletilamin (DIEA) ili trietilamin. Pogodni rastvarači uključuju neutralne rastvarače, kao što su dihlorometan ili dihloroetan. Reakcija se uobičajeno izvodi na temperaturama između 0°C i temperature sredine.

Aminske grupe u jedinjenjima, opisanim u bilo kom od prethodnih postupaka, mogu se zaštititi bilo kojom pogodnom zaštitnom grupom amina. Primeri zaštitnih grupa amina uključuju acil i alkoksikarbonil grupe, kao što je t-butoksikarbonil (Boc) i [2-(trimetilsilil)etoksi]metil (SEM). Isto tako, i karboksil grupe mogu biti zaštićene bilo kojim pogodnim karboksil zaštitnim grupama. Primeri karboksil zaštitnih grupa uključuju (1-6C)alkil grupe, kao što su: metil, etil i t-butil. Alkoholne grupe mogu biti zaštićene bilo kojom pogodnom zaštitnom grupom alkohola. Primeri zaštitnih grupa alkohola uključuju: benzil, tritil, silil etre, i slične grupe.

Takođe su opisana jedinjenja sa formulama: III, IV, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV i XV, koja su od koristi kao intermedijeri za izradu jedinjenja Opšte formule I.

Jedinjenja Opšte formule I predstavljaju nove inhibitore jedne ili više JAK kinaza. Određenije, jedinjenja su inhibitori Tyk2, JAK1, JAK2 i/ili JAK3, i od koristi su u lečenju bolesti, koje su povezane sa citokinima ili JAK kinazom, kao što su, autoimune bolesti, inflamatorne bolesti, stanja odbacivanja transplantiranih organa, tkiva i ćelija, i hematološki poremećaji i maligne bolesti i njihovi komorbiditeti.

Sposobnost jedinjenja pronalaska da deluju kao inhibitori Tyk2 može biti demonstrirana posredstvom testa, opisanog u Primeru A.

Sposobnost jedinjenja pronalaska da deluju kao inhibitori JAK1 može biti demonstrirana posredstvom testa, opsanog u Primeru B.

Sposobnost jedinjenja pronalaska da deluju kao inhibitori JAK2 može biti demonstrirana posredstvom testa, opisanog u Primeru C.

Sposobnost jedinjenja pronalaska da deluju kao inhibitori JAK3 može biti demonstrirana posredstvom testa, opisanog u Primeru D.

Jedinjenja Opšte formule I mogu biti korisna u lečenju bolesti i poremećaja, povezanih sa JAK kinazom, kao što su autoimune bolesti i inflamatorne bolesti. Sledstveno tome, ovde je obezbeđen postupak lečenja bolesti ili poremećaja, koji su povezani sa JAK kinazom, kod ispitanika kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata primenu ispitaniku terapeutski efektivne količine jedinjenja Opšte formule I (npr., bilo koje od jedinjenja primera, koji su ovde opisani), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili njihove farmaceutske kompozicije. Ovde je, isto tako, obezbeđen postupak prevencije bolesti ili poremećaja, koji su povezani sa JAK kinazom, kod ispitanika kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata primenu ispitaniku terapeutski efektivne količine jedinjenja Opšte formule I (npr., bilo koje od jedinjenja primera, koji su ovde opisani), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili njihove farmaceutske kompozicije. U jednom ne-ograničavajućem ostvarenju, autoimuna bolest ili inflamatorna bolest je odabrana iz grupe koju čine:

(i) artritis, uključujući reumatoidni artritis, juvenilni artritis, psorijazni artritis, reaktivni artritis, ankilozirajući spondilitis, osteoartritis i seronegativne artopatije;

(ii) intestinalne inflamacije, koje uključuju Crohnovu bolest, ulcerozni kolitis, inflamatornu bolest creva, celijačne bolesti, proktitis i eozinofilni gastroenteritis;

(iii) bolesti disajnih puteva, koji uključuju astmu i druge opstruktivne bolesti disajnih puteva, uključujući ozbiljnu refraktornu astmu, hroničnu astmu, hiperreaktivnost disajnih puteva, bronhitis, alergijsku astmu i hroničnu opstruktivnu bolest pluća;

(iv) alergijske reakcije, koje uključuju ozbiljnu alergijsku reakciju (uključujući anafilaksu); (v) bolesti, poremećaje ili stanja oka, uključujući autoimune bolesti oka, uveitis, uključujući uveitis povezan sa Behčetovom bolešću, uveitis povezan sa sočivima i optički neuritis;

(vi) kožne bolesti, stanja ili poremećaje, uključujući psorijazu, atopijski dermatitis, ozbiljni dermatitis, ekcem, sklerodermu, pruritus i druga pruritusna stanja, alopeciju areatu i mastocitozu;

(vii) sepsa, sindrom sistemskog inflamatornog odgovora i neutropenijska groznica;

(viii) fibroza, uključujući hepatičnu fibrozu, idiopatsku pulmonalnu fibrozu, mijelofibrozu i sklerodermu;

(ix) giht (uz razdvajanje tofaceoznog gihta);

(x) lupus (poznat, takođe, kao sistemski lupus eritematozus), uključujući manifestacije, kao što su: kožni lupus, lupusni nefritis, neuropsihijatrijski lupus i druge manifestacije;

(xi) neurodegenerativne bolesti, uključujući demijelinizirajuće bolesti, kao što su: multipla skleroza, motorna neuronska bolest, Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza i ishemijsko-reperfuziono oštećenje u šlogu;

(xii) dijabetes, uključujući dijabetes tipa I i komplikacije dijabetesa, metabolički sindrom i gojaznost;

(xiii) aksijalna spondiloartropatija (aksijalna SpA) i

(xiv) poremećaji aktivacije interferona tipa 1, kao što su sistemski lupus eritematozus, Aicardi-Goutieres sindrom, miozitis i periodontitis.

Dodatni primeri autoimunih bolesti i inflamatornih bolesti uključuju: nefropatiju, sarkoidozu, pankreatitis, autoimuni tiroiditis, fibromijalgiju, aterosklerozu, autoimunu hemolitičnu anemiju, autoimuni atrofični gastritis kod perniciozne anemije, autoimuni encefalomijelitis, autoimuni orhitis, Goodpasture-ovu bolest, autoimuni miokarditis, autoimunu trombocitopeniju, simpatičku oftalmiju, mijasteniju gravis, Gravesovu bolest, primarnu bilijarnu cirozu, hronični agresivni hepatitis, membranoznu glomerulopatiju, Sjogrenov sindrom, Reiterov sindrom, sistemsku sklerozu, poliarteritis nodoza, bulozni pemfigoid, Coganov sindrom, Wegenerovu granulomatozu, cističnu fibrozu, mešovitu bolest vezivnog tkiva, antifosfolipidni sindrom, polimiozitis, dermatomiozitis, membranozni nefritis, primarni sklerozirajući holangitis, ozbiljnu hroničnu urtikariju, arteritis divovskih ćelija, eozinofilni ezofagitis i eozinofilni gastritis.

U jednom slučaju, ovde je opisan postupak lečenja autoimune ili inflamatorne bolesti kod ispitanika kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata primenu ispitaniku terapeutski efektivne količine jedinjenja Opšte formule I (npr., bilo koje od jedinjenja primera, koji su ovde opisani), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili njihove farmaceutske kompozicije, pri čemu su bolest ili poremećaj odabrani od: (i) artritisa, uključujući reumatoidni artritis, juvenilni artritis, psorijazni artritis, reaktivni artritis, ankilozirajući spondilitis, osteoartritis i seronegativne artopatije; (ii) intestinalnih inflamatornih bolesti, uključujući Crohnovu bolest, ulcerozni kolitis, inflamatornu bolest creva, celijačnu bolest, proktitis i eozinofilni gastroenteritis; (vi) kožnih bolesti, stanja ili poremećaja, uključujući psorijazu, atopijski dermatitis, ozbiljni dermatitis, ekcem, sklerodermu, pruritus i druga pruritusna stanja, alopeciju areatu i mastocitozu i (x) lupusa (poznat, takođe, kao sistemski lupus eritematozus), uključujući manifestacije, kao što su: kožni lupus, lupusni nefritis, neuropsihijatrijski lupus i druge manifestacije.

U jednom slučaju, ovde je opisan postupak lečenja autoimune ili inflamatorne bolesti kod ispitanika kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata primenu ispitaniku terapeutski efektivne količine jedinjenja Opšte formule I (npr., bilo koje od jedinjenja primera, koji su ovde opisani), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili njihove farmaceutske kompozicije, pri čemu su bolest ili poremećaj odabrani od: lupusa, psorijaze, psorijaznog artritisa, reumatoidnog artritisa, multiple skleroze i inflamatorne bolesti creva.

U jednom slučaju, ovde je opisan postupak prevencije bolesti i poremećaja kod ispitanika kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata primenu ispitaniku terapeutski efektivne količine jedinjenja Opšte formule I (npr., bilo koje od jedinjenja primera, koji su ovde opisani), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili njihove farmaceutske kompozicije, pri čemu su bolest ili poremećaj odabrani od:

(i) artritisa, uključujući reumatoidni artritis, juvenilni artritis, psorijazni artritis, reaktivni artritis, ankilozirajući spondilitis, osteoartritis i seronegativne artopatije;

(ii) intestinalnih inflamacija, koja uključuje Crohnovu bolest, ulcerozni kolitis, inflamatornu bolest creva, celijačne bolesti, proktitis i eozinofilni gastroenteritis;

(vi) kožnih bolesti, stanja ili poremećaja, uključujući psorijazu, atopijski dermatitis, ozbiljni dermatitis, ekcem, sklerodermu, pruritus i druga pruritusna stanja, alopeciju areatu i mastocitozu; i

(x) lupusa (poznatog takođe, kao sistemski lupus eritematozus), uključujući manifestacije, kao što su: kožni lupus, lupusni nefritis, neuropsihijatrijski lupus i druge manifestacije.

Jedinjenja Opšte formule I mogu, isto tako, biti od koristi za lečenje stanja odbacivanja transplantiranih organa, tkiva ili ćelija, uključujući transplantiranu koštanu srž, kao i u lečenju autoimunih i inflamatornih bolesti i komplikacija, koje iz njih proisteknu, kod ispitanika, kome je takvo lečenje potrebno, pri čemu lečenje uključuje primenu ispitaniku terapeutski efektivne količine najmanje jednog jedinjenja sa Formulom I (npr., bilo koji od, ovde opisanih jedinjenja primera) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili njegove farmaceutske kompozicije.

Sledstveno tome, ovde je opisan postupak lečenja stanja odbacivanja transplantiranih organa, tkiva ili ćelija, kod ispitanika kome je to potrebno, pri čemu postupak uključuje primenu ispitaniku terapeutski efektivne količine najmanje jednog jedinjenja Opšte formule I (npr., bilo koji od, ovde opisanih jedinjenja primera) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili njegove farmaceutske kompozicije.

Ovde je, takođe, opisan postupak prevencije stanja odbacivanja transplantiranog organa, tkiva ili ćelija, kod ispitanika kome je to potrebno, pri čemu postupak uključuje primenu ispitaniku terapeutski efektivne količine najmanje jednog jedinjenja Opše formule I (npr., bilo koji od, ovde opisanih jedinjenja primera) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili njihove farmaceutske kompozicije.

Jedinjenja sa Formulom I mogu, takođe, biti od koristi u lečenju određenih malignih bolesti, uključujući solidne tumore, maligne bolesti kože (npr., melanom) i hematološke maligne bolesti, kao što su limfomi i leukemije, i, pored toga, mogu biti korisna u lečenju njihovih komplikacija, uključujući sekvele hematoloških malignih bolesti (na primer, u lečenju splenomegalije u mijelofibrozi), kao što je kaheksija kod pacijenata sa solidnim tumorima.

Sledstveno tome, ovde je opisan postupak lečenja malignih bolesti kod ispitanika, pri čemu postupak uključuje primenu navedenom ispitaniku terapeutski efektivne količine jedinjenja sa Formulom I (npr., bilo kojeg od, ovde opisanih, jedinjenja primera) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili njegove farmaceutske kompozicije. U jednom ostvarenju, maligne bolesti su odabrane od solidnih tumora, malignih bolesti kože (npr., melanom) i hematoloških malignih bolesti.

U nekim slučajevima, ovde je opisan postupak za lečenje ispitanika sa dijagnozom poremećaja, povezanog sa JAK kinazom (npr., poremećaj, povezan sa JAK kinazom, kao što je ovde opisan), pri čemu postupak obuhvata primenu ispitaniku terapeutski efektivne količine jedinjenje Opšte formule I (npr., bilo koje od, ovde opisanih, jedinjenja primera) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili njegove farmaceutske kompozicije.

U nekim ostvarenjima, jedinjenja ovog pronalaska su od koristi za lečenje bolesti, povezane sa JAK kinazom (npr., poremećaj, koji je povezan sa JAK kinazom, kao što je ovde opisan) u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava ili terapija, koji deluju istovetnim ili različitim mehanizmom dejstva.

U nekim ostvarenjima, dodatno terapeutsko sredstvo je odabrano od: ciklosporina A (npr., Sandimmune® ili Neoral®), rapamicina, FK-506 (takrolimus), leflunomida, deoksispergvalina, mikofenolata (npr., Cell-cept®), azatioprina (npr., Imuran®), daklizumaba (npr., Zenapax®), OKT3 (npr., Orthocolone®), AtGam-a, aspirina, acetaminofena, ibuprofena, naproksena, piroksikama, antiinflamatornih steroida (npr., prednizolon ili deksametazon), metotreksata, statina, anti-TNF sredstava (npr., Enbrel® (etanercept) ili Humira® (adalimumab)), Orencia® (abatacept), ciklofosfamida, mikofenolne kiseline, hidroksihlorohina i metformina.

U nekim ostvarenjima, dodatno terapeutsko sredstvo je odabrano iz grupe koju čine: inhibitori mitoze, alkilacijska sredstva, anti-metaboliti, antisens DNA ili RNA, interkalirajući antibiotici, inhibitori faktora rasta, inhibitori signalne transdukcije, inhibitori ćelijskog ciklusa, inhibitori enzima, modulatori retinoidnog receptora, inhibitori proteazoma, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološkog odgovora, anti-hormoni, inhibitori angiogeneze, citostatska sredstva, anti-androgeni, antitela sa ciljnim delovanjem, inhibitori HMG-CoA reduktaze i inhibitori prenil-protein transferaze.

U nekim slučajevima, dodatno terapeutsko sredstvo ili terapiju predstavljaju hirurgija ili zračna terapija, uključujući, npr., radiojodidnu terapiju, terapiju spoljnim zračenjem i terapiju radijumom 223.

U nekim slučajevima, ovde je opisan postupak lečenja bolesti ili poremećaja, povezanih sa JAK kinazom (npr., bolest ili poremećaj, kao što su ovde opisani) kod ispitanika kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata primenu navedenom ispitaniku jedinjanja Opšte formule I (npr., bilo koje od, ovde opisanih, jedinjenja primera) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili njegove farmaceutske kompozicije, u kombinaciji sa najmanje jednom dodatnom terapijom ili terapeutskim sredstvom, koji su odabrani od: ciklosporina A (npr., Sandimmune® ili Neoral®), rapamicina, FK-506 (takrolimus), leflunomida, deoksispergvalina, mikofenolata (npr., Cellcept®, azatioprina (npr., Imuran®), daklizumaba (npr., Zenapax®), OKT3 (npr., Orthocolone®.), AtGam-a, aspirina, acetaminofena, ibuprofena, naproksena, piroksikama, antiinflamatornih steroida (npr., prednizolon ili deksametazon), metotreksata, statina, anti-TNF sredstava (npr., Enbrel® (etanercept) ili Humira® (adalimumab)), Orencia® (abatacept), ciklofosfamida, mikofenolne kiseline, hidroksihlorohina, metformina, inhibitora mitoze, alkilacijskih sredstava, anti-metabolita, antisens DNA ili RNA, interkalirajućih antibiotika, inhibitora faktora rasta, inhibitora signalne transdukcije, inhibitora ćelijskog ciklusa, inhibitora enzima, modulatora retinoidnog receptora, inhibitora proteazoma, inhibitora topoizomeraze, modifikatora biološkog odgovora, anti-hormona, inhibitora angiogeneze, citostatskih sredstava, anti-androgena, antitela sa ciljnim delovanjem, inhibitora HMG-CoA reduktaze, inhibitora prenil-protein transferaze, terapije radiojodidom, terapije spoljnim zračenjem i terapije radijumom 223, pri čemu je količina jedinjenja Opšte formule I (npr., bilo koje od ovde opisanih jedinjenja primera), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili njegove farmaceutske kompozicije, u kombinaciji sa dodatnom terapijom ili terapeutskim sredstvom, efektivna u lečenju navedene bolesti ili poremećaja povezanih sa JAK kinazom. U jednom ostvarenju, bolest ili poremećaj, koji su povezani sa JAK kinazom, je bilo koji od, ovde prethodno opisanih, bolesti ili poremećaja.

Dodatno terapeutsko sredstvo(sredstva) može se primenjivati u vidu jedne ili više doza sa jednom ili više doza jedinjenja Opšte formule I (npr., bilo koje od, ovde opisanih, jedinjenja primera) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili njegove farmaceutske kompozicije, koje čine deo istih ili zasebnih doznih oblika, posredstvom istovetnih ili različitih puteva primene, i istim ili različitim rasporedima primene u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom, koja je poznata stručnjaku u ovoj oblasti.

Ovde su, takođe, opisani (i) farmaceutska kombinacija za lečenje bolesti ili poremećaja, koji su povezani sa JAK kinazom, kod ispitanika kome je to potrebno, pri čemu ista sadrži (a) jedinjenje Opšte formule I (npr., bilo koje od, ovde opisanih, jedinjenja primera) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, (b) dodatno terapeutsko sredstvo i (c) opciono najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač (npr., za istovremenu, zasebnu ili uzasopnu upotrebu za lečenje bolesti ili poremećaja, povezanih sa JAK kinazom), pri čemu su količine jedinjenja Opšte formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata i dodatnog terapeutskog sredstva zajedno efektivne u lečenju navedene bolesti ili poremećaja, koji su povezani sa JAK kinazom; (ii) farmaceutska kompozicija koja sadrži takvu kombinaciju; (iii) korišćenje takve kombinacije za izradu leka za lečenje bolesti ili poremećaja, koji su povezani sa JAK kinazom; i (iv) komercijalno pakovanje ili proizvod koji sadrže takvu kombinaciju za istovremeno, zasebno ili uzastopno korišćenje.

Izraz "farmaceutska kombinacija", kako je ovde korišćen, označava proizvod koji proističe iz mešanja ili kombinovanja više od jednog aktivnog sastojka, npr., (a) jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata i (b) drugog terapeutskog sredstva, i uključuje i fiksne i ne-fiksne kombinacije aktivnih sastojaka. Izraz "fiksna kombinacija" znači da se aktivni sastojci, npr., (a) jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so illi solvat i (b) drugo terapeutsko sredstvo primenjuju ispitaniku simultano u formi jednog entiteta ili dozaže. Izraz "ne-fiksna kombinacija" znači da se aktivni sastojci, npr., (a) jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat i (b) drugo sredstvo primenjuju ispitaniku kao zasebni entiteti istovremeno, podudarno ili uzastopno bez specifičnih vremenskih ograničenja, pri čemu se takvom primenom obezbeđuju terapeutski efektivni nivoi dva jedinjenja u organizmu ispitanika. U slučaju ne-fiksne kombinacije, pojedinačni aktivni sastojci kombinacije mogu se primenjivati zasebno u različitim vremenima tokom trajanja terapije ili podudarno u podeljenim ili jedinstvenim kombinovanim oblicima.

Kako su ovde korišćeni, izrazi "lečiti" ili "tretman" ili "lečenje" označavaju ublažavanje, u potpunosti ili delimično, simptoma, povezanih sa bolešću ili poremećajem ili stanjem (npr., bolest ili poremećaj, povezan sa JAK kinazom, kao što su bilo koji od, ovde opisanih, bolesti i poremećaja, uključujući autoimune bolesti, inflamatorne bolesti, stanja odbacivanja transplantiranih organa, tkiva i ćelija, i hematološke poremećaje i maligne bolesti i njihove komorbiditete), ili usporavanje, ili zaustavljanje daljeg napredovanja ili pogoršavanja tih simptoma.

Kako je ovde upotrebljen, izraz "sprečavanje" ili "prevencija", kako se ovde koristi, označava sprečavanje započinjanja, recidiviranja ili širenja, u potpunosti ili delimično, bolesti ili poremećaja ili stanja (npr., bolest ili poremećaj, povezan sa JAK kinazom, kao što su bilo koji od, ovde opisanih, bolesti i poremećaja, uključujući autoimune bolesti, inflamatorne bolesti, stanja odbacivanja transplantiranih organa, tkiva i ćelija, i hematološke poremećaje i maligne bolesti i njihove komorbiditete), ili njihovih simptoma.

Izrazi "efektivna količina" i "terapeutski efektivna količina" odnose se na količinu jedinjenja, koja je, kada se primenjuje ispitaniku kome je takav tretman potreban, dovoljna za (i) lečenje određene bolesti, stanja ili poremećaja, (ii) ublažavanje, poboljšavanje ili eliminisanje jednog ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja, (iii) odlaganje pojavljivanja jednog ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja, ili (iv) sprečavanje pojavljivanja, recidiviranja ili širenja, u celini ili delimično, bolesti ili stanja, koji su ovde opisani. Količina jedinjenja Opšte formule I koja će odgovarati takvoj količni, variraće u zavisnosti od faktora, koji se odnose na pojedino jedinjenje, stanje bolesti i njenu ozbiljnost, i karakteristike (npr., težina) ispitanika kome je potrebno lečenje, pri čemu navedenu količinu, ipak može rutinski utvrditi stručnjak u ovoj oblasti.

Kako su ovde korišćeni, izrazi "ispitanik", "pojedinac" ili "pacijent", koji se koriste naizmenično, odnose se na bilo koju životinju, uključujući sisare. U nekim ostvarenjima, ispitanik je čovek. U nekim ostvarenjima, pacijent je čovek. U nekim ostvarenjima, ispitanik oseća prisustvo i/ili ispoljava postojanje najmanje jednog simptoma bolesti ili poremećaja, koji se podvrgavaju lečenju i/ili prevenciji. U nekim ostvarenjima, kod ispitanika je utvrđeno postojanje ili je postavljena dijagnoza bolesti ili poremećaja povezanog sa JAK kinazom. U nekim ostvarenjima, ispitanik je pedijatrijski pacijent (t.j., pacijent koji ima manje od 21 godine u vreme dijagnostikovanja ili lečenja). Izraz "pedijatrijski" može se, dalje, podeliti na razne subpopulacije, koje uključuju: novorođenče (od rođenja do 28. dana života); odojče (od 29. dana života do starosti od nepunih dve godine života); dete (navršene dve godine života do manje od 12 godina života); i adolescente (od punih 12 godina života sve do 21 godine života (ne uključujući dan punjenja dvadeset i drugog rođendana)).

Kako je ovde korišćen, izraz "sisar" odnosi se na toplokrvnu životinju koja ima ili je pod rizikom da razvije ovde opisanu bolest, i uključuje, ali bez ograničavanja na njih, primate (uključujući ljude), zamorce, pse, mačke, pacove, miševe i hrčkove. U nekim ostvarenjima, sisar je čovek.

Jedinjenja Opšte formule I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati mogu se primenjivati bilo kojim pogodnim putem, npr., primenom u gastrointestinalni trakt (npr., rektalno ili oralno), nos, pluća, muskulaturu ili vaskulaturu, ili lokalno (npr., transdermalno, dermalno, oftalmički, i na mukozne membrane, uključujući intranazalno, vaginalno i rektalno oslobađanje). Jedinjenja Opšte formule I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, mogu se primenjivati u bilo kom pogodnom obliku primene, npr., u vidu tableta, praškova, kapsula, rastvora, disperzija, suspenzija, sirupa, sprejeva, supozitorija, gelova, emulzija, flastera, masti, kremova, itd.. Takve kompozicije mogu sadržavati komponente, koje su uobičajene u farmaceutskim preparatima, npr., razblaživače, nosače, modifikatore pH, zaslađivače, sredstva za zapreminu i dodatna aktivna sredstva. Ukoliko je poželjna parenteralna primena, kompozicije će biti sterilne i u formi rastvora ili suspenzije, koji su pogodni za injiciranje ili infuziju. Takve kompozicije grade dodatni aspekt pronalaska.

Uobičajena formulacija se izrađuje mešanjem ovde opisanog jedinjenja i nosača ili ekscipijensa. Pogodni nosači i ekscipijensi su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti.

Kompozicije, koje sadrže, kao aktivni sastojak, jedinjenje Opšte formule I kako je ovde dato, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, mogu biti formulisane u formi jedinice dozaže, pri čemu svaka sadrži od oko 5 do oko 1,000 mg (1 g), mnogo češće oko 100 mg do oko 500 mg, aktivnog sastojka. Izraz "forma jedinice dozaže" odnosi se na fizički izdvojene jedinice, koje su, kao jedinične dozaže, pogodne za primenu ispitaniku kome je to potrebno, pri čemu svaka jedinica sadrži prethodno utvrđenu količinu aktivnog sastojka, koja je izračunata, kako bi se proizveo željeni terapeutski efekat, zajedno sa pogodnim farmaceutskim ekscipijensom.

U nekim ostvarenjima, ovde obezbeđene kompozicije sadrže od oko 5 mg do oko 50 mg aktivnog sastojka. Lice uobičajene stručnosti u ovoj oblasti proceniće da se na taj način ostvaruju jedinjenja ili kompozicije koje sadrže oko 5 mg do oko 10 mg, oko 10 mg do oko 15 mg, oko 15 mg do oko 20 mg, oko 20 mg do oko 25 mg, oko 25 mg do oko 30 mg, oko 30 mg do oko 35 mg, oko 35 mg do oko 40 mg, oko 40 mg do oko 45 mg ili oko 45 mg do oko 50 mg aktivnog sastojka.

U nekim ostvarenjima, ovde obezbeđene kompozicije sadrže od oko 50 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka. Lice uobičajene stručnosti u ovoj oblasti proceniće da se na taj način ostvaruju jedinjenja ili kompozicije koje sadrže oko 50 mg do oko 100 mg, oko 100 mg do oko 150 mg, oko 150 mg do oko 200 mg, oko 200 mg do približno 250 mg, oko 250 mg do približno 300 mg, oko 350 mg do približno 400 mg, ili oko 450 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka.

U nekim ostvarenjima, ovde obezbeđene kompozicije sadrže od oko 500 mg do oko 1,000 mg aktivnog sastojka. Lice uobičajene stručnosti u ovoj oblasti proceniće da se time obrazuju jedinjenja ili kompozicije koje sadrže oko 500 mg do oko 550 mg, oko 550 mg do oko 600 mg, oko 600 mg do oko 650 mg, oko 650 mg do oko 700 mg, oko 700 mg do oko 750 mg, oko 750 mg do oko 800 mg, oko 800 mg do približno 850 mg, oko 850 mg do približno 900 mg, oko 900 mg do približno 950 mg ili oko 950 mg do približno 1,000 mg aktivnog sastojka.

Aktivni sastojak može biti efektivan u širokim rasponima dozaže, a uopšteno se primenjuje u farmaceutski efektivnoj količini. Podrazumevalo bi se, međutim, da bi količinu jedinjenja koja se stvarno primenjuje, utvrđivao lekar, u skladu sa relevantnim okolnostima, koje uključuju stanje koje se podvrgava lečenju, izabrani put primene, aktuelno jedinjenje koje se primenjuje, starost, težinu i odgovor pojedinačnog pacijenta, ozbiljnost simptoma pacijenta i slične okolnosti.

Sledstveno tome, ovde je obezbeđena farmaceutska kompozicija, koja sadrži jedinjenje Opšte formule I (npr., bilo koje od, ovde opisanih, jedinjenja primera), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, kao što su ovde ranije definisani, i farmaceutski prihvatljiv nosač. U jednom ostvarenju, farmaceutska kompozicija je formulisana za oralnu primenu. U jednom ostvarenju, farmaceutska kompozicija je formulisana u vidu tablete ili kapsule.

Ovde je, takođe, obezbeđeno jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili njegova farmaceutska kompozicija, za korišćenje u terapijske svrhe. U jednom slučaju, ovde je opisano jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za korišćenje u lečenju bolesti, povezane sa citokinom ili JAK kinazom, kod ispitanika.

U jednom ostvarenju, ovde je obezbeđeno jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili njegova farmaceutska kompozicija, za korišćenje u lečenju autoimunih bolesti i inflamatornih bolesti kod ispitanika.

U jednom ostvarenju, ovde je obezbeđeno jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili njegova farmaceutska kompozicija, za korišćenje u prevenciji autoimunih bolesti i inflamatornih bolesti kod ispitanika.

U jednom ostvarenju, ovde je obezbeđeno jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili njegova farmaceutska kompozicija, za korišćenje u lečenju stanja odbacivanja transplantata kod ispitanika.

U jednom ostvarenju, ovde je obezbeđeno jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili njegova farmaceutska kompozicija, za korišćenje u prevenciji stanja odbacivanja transplantata kod ispitanika.

U jednom ostvarenju, ovde je obezbeđeno jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili njegova farmaceutska kompozicija, za korišćenje u lečenju hematoloških poremećaja i maligniteta kod ispitanika.

U skladu sa daljim aspektom, ovde je opisano korišćenje jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili njegove farmaceutske kompozicije, u lečenju bolesti, povezane sa citokinom ili JAK kinazom, kod ispitanika.

U jednom slučaju, ovde je opisano korišćenje jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili njegove farmaceutske kompozicije, u lečenju autoimunih bolesti i inflamatornih bolesti.

U jednom slučaju, ovde je opisano korišćenje jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili njegove farmaceutske kompozicije, u lečenju stanja odbacivanja transplantiranog organa, tkiva ili ćelija kod ispitanika.

U jednom slučaju, ovde je opisano korišćenje jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili njegove farmaceutske kompozicije, u lečenju malignih bolesti kod ispitanika.

Ovde je, isto tako, opisan postupak za inhibiranje aktivnosti JAK kinaze u ćeliji, pri čemu postupak obuhvata dovođenje u kontakt ćelije sa jedinjenjem Formule I ili sa njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom, ili njegovom farmaceutskom kompozicijom. U jednom slučaju, ćelija je ćelija sisara. U jednom slučaju, kontakt se odvija in vitro. U jednom slučaju, kontakt se odvija in vivo.

Kako je ovde korišćen, izraz "dovođenje u kontakt" odnosi se na povezivanje naznačenih delova u in vitro sistemu ili in vivo sistemu. Na primer, "dovođenje u kontakt" JAK kinaze sa, ovde obezbeđenim, jedinjenjem, uključuje primenu jedinjenja, koje je ovde dato, pojedincu ili pacijentu, kao što je čovek, koji poseduje JAK kinazu, isto kao, na primer, uvođenje jedinjenja, koje je ovde obezbeđeno, u uzorak koji sadrži ćelijski ili prečišćeni preparat koji sadrži JAK kinazu.

Ovde su opisani farmaceutski kompleti ili kitovi, koji su od koristi, primera radi, u lečenju bolesti ili poremećaja, povezanih sa JAK kinazom, a koji uključuju jedan ili više kontejnera, koji sadrže farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži terapeutski efektivnu količinu jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, koji su ovde obezbeđeni. Takvi kitovi mogu, dalje, uključiti, ukoliko je to poželjno, jedan ili više od raznih uobičajenih komponenti farmaceutskih kitova, kao što su, na primer, kontejneri sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, dodatni kontejneri, itd., što će stručnjacima u ovoj oblasti biti lako razumljivo. U komplet ili kit, takođe mogu biti uključene instrukcije, u vidu umetaka ili nalepnica, koje navode količine komponenti koje se primenjuju, u vidu vodiča za primenu i/ili vodiča za mešanje komponenti.

Lice, stručno u ovoj oblasti, prepoznaće da su i in vivo i in vitro eksperimenti, koji koriste pogodne, poznate i opšte-prihvaćene ćelijske i/ili životinjske modele, prediktivni testovi za procenu sposobnosti jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili njegove farmaceutske kompozicije, da leči ili prevenira datu bolest ili poremećaj.

Lice, stručno u ovoj oblasti, prepoznaće, dalje, da se klinička ispitivanja na ljudima, koja se odnose na jedinjenje Opšte formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ili njegovu farmaceutsku kompoziciju, koja uključuju ispitivanja najpre na ljudima, ispitivanja raspona doziranja i efikasnosti, na zdravim pacijentima i/ili pacijentima koji boluju od navedenog poremećaja, mogu kompletirati u skladu sa postupcima, koji su, u kliničkim i medicinskim oblastima, dobro poznati.

Primeri

Primeri koji slede ilustruju pronalazak. U primerima, koji su opisani u nastavku, ukoliko nije naznačeno drugačije, sve temperature su navedene u stepenima Celzijusa. Reagensi su nabavljeni od komercijalnih dobavljača i korišćeni su bez daljeg prečišćavanja ukoliko nije naznačeno drugačije.

Opšti postupak testa enzimske inhibicije

U Primerima A, B, C i D opisani testovi za određivanje aktivnosti Tyk2, JAK1, JAK2, odnosno JAK3 kinaza, koristili su tehnologiju na bazi fluorescentnog Omnia® peptidnog supstrata kinaze (Invitrogen). Specifične komponente test mešavine opisane su u Primerima A, B, C i D. U ovim testovima, Mg<2+>stvara helate nakon fosforilacije Omnia peptida posredstvom kinaze, da bi se obrazovao most između Sox fluorofora, koji pojačava stvaranje helata, i fosfata, što dovodi do povećanja emisije fluorescencije na 485 nM, kada se ekscitacija vrši na 360 nM. Reakcije se, stoga, čitaju pri ekscitaciji od 360 nm, a emisija se meri na 485 nm, svakih 50 sekundi, tokom 45 minuta, uz korišćenje PerkinElmer EnVision čitača ploča sa više obeleživača.

Konačni puferski uslovi za: Tyk2, JAK1, JAK2 i JAK3 testove, bili su sledeći: 25 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.01% Triton X-100 i 1 mM DTT.

Određivanja IC50:

Jedinjenja su izrađena u 50x završnoj koncentraciji u DMSO, provođenjem 3-strukih serijskih razblaženja iz 500-µM intermedijerne dilucije, da bi se dobila kriva doziranja od 10 tačaka, u kojoj je najveća doza 10 µM. Dvo-mikrolitarski alikvoti ovih jedinjenja preneseni su na svežu ploču za deseterostruku intermedijernu diluciju test puferom. Pet-mikrolitarski alikvoti razblaženih jedinjenja preneseni su, nakon toga, u 20-µL test mešavine, opisane u Primerima A, B, C i D, do konačne koncentracije DMSO od 2%. Da bi se ova ploča validirala, obično je na svakoj test ploči uključeno standardno ili referentno jedinjenje. Na svakoj ploči, izračunat je procenat kontrolnih vrednosti (POC- ʺpercent of control valuesʺ) za svaku reakcionu čašicu prema sledećoj jednačini:

pri čemu:

Sample = Uzorak

Xmax= Prosečna vrednost kontrola bez inhibicije

Xmin= Prosečna vrednost pozadinskog signala

Vrednosti IC50utvrđene su iz vrednosti POC-a korišćenjem standardnog 4-parameterskog logističkog modela:

pri čemu:

A = Minimalni Y (donja asimptota)

B = Maksimalni Y (gornja asimptota)

C = EC50

D = Faktor nagiba

X = Koncentracija jedinjenja (nM)

Y = POC

Vrednost IC50definiše se kao koncentracija inhibitora, pri kojoj je POC jednak 50 za iscrtanu podešenu krivu.

Primer A

Test inhibicije Tyk2

Ispitana je sposobnost jedinjenja Formule I da inhibiraju Tyk2, korišćenjem opšteg postupka testa enzimske inhibicije, u kome je test mešavina sadržavala: 1 mM ATP, 8 µM Omnia® Y12 peptida (Katalog # IVGN KPZ3121C; Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA) i 1 nM Tyk2 u ukupnoj zapremini od 25 µL. Domen humane Tyk2 kinaze, koji sadrži aminokiseline 886 do 1187, sa 10 dodatnih histidinskih ostataka (tag histidina) na karboksi kraju, ekspresovan je i prečišćen iz bakulovirusa ʺin-houseʺ u Array BioPharma Inc. (Boulder, CO). Histidinski tag je otcepljen nakon prečišćavanja korišćenjem standardnih uslova.

Primer B

Test inhibicije JAK1

Ispitana je sposobnost jedinjenja Formule I da inhibiraju JAK1, korišćenjem opšteg postupka testa enzimske inhibicije, u kome je test mešavina sadržavala: 1 mM ATP, 8 µM Omnia® Y12 peptida (Katalog # IVGN KPZ3121C; Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA) i 12.5 nM JAK1 u ukupnoj zapremini od 25 µL. JAK1 je nabavljen od Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA (katalog # IVGN PV4775).

Primer C

Test inhibicije JAK2

Ispitana je sposobnost jedinjenja Formule I da inhibiraju JAK2, korišćenjem opšteg postupka testa enzimske inhibicije, u kome je test mešavina sadržavala: 1 mM ATP, 10 µM Omnia® Y7 peptida (Katalog # IVGN KNZ3071C; Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA) i 4 nM JAK2 u ukupnoj zapremini od 25 µL. JAK2 je nabavljen od Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA (katalog # IVGN PV4288).

Primer D

Test inhibicije JAK3

Ispitana je sposobnost jedinjenja Formule I da inhibiraju JAK3, korišćenjem opšteg postupka testa enzimske inhibicije, u kome je test mešavina sadržavala: 1 mM ATP, 10 µM Omnia® Y7 peptida (Katalog # IVGN KNZ3071C; Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA) i 2 nM JAK3 u ukupnoj zapremini od 25 µL. JAK3 je nabavljen od Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA (katalog # IVGN PV4080).

U Tabeli 1 dati su prosečni rasponi IC50za jedinjenja, koja su opisana u Primerima, kada se testiraju testovima, opisanim u Primerima A, B, C i D. Za svaku vrednost IC50prikazanu u Tabeli 1, "A" predstavlja vrednost IC50manju od 10 nM, "B" predstavlja vrednost IC50veću od 10 nM i manju od 100 nM, "C" predstavlja vrednost IC50veću od 100 nM i manju od 1000 nM, a "D" predstavlja vrednost IC50koja je veća od 1000 nM i manja ili jednaka 10,000 nM.

Tabela 1

Izrada sintetskih intermedijera

Izrada 1

4-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin hidrohlorid

Korak A: U 250 mL acetonitrila rastvoren je 2-hloro-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etanon (18.3 g, 115 mmol) i dietil 1H-pirazol-3,5-dikarboksilat (24.5 g, 115 mmol), pre nego što je fino samleveni K2CO3(31.9 g, 231 mmol) dodat u jednoj porciji. Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona mešavina je filtrirana, a dobijena grudva je isprana acetonitrilom (100 mL). Filtrat je ukoncentrisan in vacuo, do gustog ulja. Ulje je rastvoreno u EtOAc (80 mL) i polagano je, uz mešanje, dodat heptan (200 mL). Dobijeni čvrsti delovi su mešani tokom 2 sata, nakon čega su filtrirani i isprani sa heptanom. Čvrsti delovi su osušeni u vakuumskoj sušnici, da bi se proizveo dietil 1-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oksoetil)-1H-pirazol-3,5-dikarboksilat (26.4 g, 77.4 mmol, 67.1% prinos).

Korak B: U 320 mL sirćetne kiseline sjedinjeni su dietil 1-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oksoetil)-1H-pirazol-3,5-dikarboksilat (8.0 g, 23.9 mmol) i NH4OAc (55.3 g, 718 mmol) u 500-mililitarskom staklenom sudu pod pritiskom. Sud je zatvoren, a reakciona mešavina je zagrevana do 120°C, preko noći, nakon čega je sledilo zagrevanje na 160°C tokom 48 sati. Reakciona mešavina je ohlađena do temperature sredine, a zatim je ulivena u balon od 2 L. Polagano je dodata voda (960 mL), a mešavina je mešana, uz hlađenje, tokom 2 sata. Fina ružičasta suspenzija, koja se stvara nakon mešanja tokom noći, sakupljena je putem vakuumske filtracije. Čvrsti delovi su sakupljeni i osušeni u vakuumskoj sušnici, da bi se dobila mešavina etil 4-hidroksi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-2-karboksilata (5.45 g, 6.26 mmol, 26.2% prinos) i 4-hidroksi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-2-karboksilne kiseline (5.45 g, 13.9 mmol, 58.0% prinos) u odnosu 2:1.

Korak C: Sirovim etil 4-hidroksi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-2-karboksilatom (10.00 g, 34.81 mmol) je napunjen balon od 500 mL, koji je opremljen mehaničkom mešalicom, termoelementom i refluksim kondenzatorom, koji je snabdeven balonom azota. Dodata je 6 N HCl (100 mL), a reakciona mešavina je zagrevana do 65°C, tokom 32 sata. Reakciona mešavina je ohlađena do temperature sredine preko noći, i dodata je voda (100 mL). Reakciona mešavina je mešana tokom 1 sata, a nakon toga je filtrirana. Dobijeni čvrsti delovi su isprani vodom i osušeni su u vakuumskoj sušnici preko noći, da bi se proizvela 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-okso-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-karboksilna kiselina (8.8 g, 33.95 mmol, 97.5% prinos).

Korak D: 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-okso-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-karboksilna kiselina (10.0 g, 38.6 mmol) je dodata u balon od 500 mL, koji je opremljen mehaničkom mešalicom, termoelementom, refluksnim kondenzatorom i statičkim pritiskom azota. Dodati su: Cu(OAc)2(3.5 g, 19.3 mmol), 1,10-fenantrolin (3.5 g, 19.3 mmol) i N-metilpirolidon (100 mL). Reakciona mešavina je zagrevana do 165°C preko noći. Reakciona mešavina je ohlađena do temperature sredine, i dodata je 3 M HCl (200 mL), da bi se proizvela žitka masa, koja je mešana preko noći. Proizvod je sakupljen vakuumskom filtracijom, ispran je vodom i osušen u vakuumskoj sušnici preko noći, da bi se dobio 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-on (8.0 g, 37.2 mmol, 96.4% prinos).

Korak E: U 100 mL balon sa 3 grla, koji je opremljen magnetnom mešalicom, termometrom za merenje unutrašnje temperature i refluksnim kondenzatorom, dodat je 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-on (5.0 g, 23.2 mmol), a zatim fosforil trihlorid (34.6 mL, 371 mmol). Reakciona mešavina je zagrevana do 80°C, pod azotom, tokom 7 sati. Reakciona mešavina je ohlađena do 50°C, nakon čega je dodato 40 mL acetonitrila i mešavina je ohlađena do temperature sredine. Dobijeni čvrsti delovi su odvojeni filtracijom, isprani su sa 20 mL acetonitrila i osušeni su u vakuumskoj sušnici, da bi se proizvelo 2.65 g 4-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin hidrohlorida. Filtrati su razblaženi sa 80 mL metil tercbutil etra, a reakciona mešavina je mešana na temperaturi sredine preko noći. Dobijeni čvrsti delovi su odvojeni filtracijom i osušeni, da bi se dobilo dodatnih 2.97 g proizvoda. Ukupni prinos 4-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin hidrohlorida bio je 4.55 g (16.8 mmol, 72.5% prinos)

Izrada 2

4-hloro-6-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin hidrohlorid

Korak A: 4-jodo-1H-pirazol (5.0 g, 25.8 mmol) je rastvoren u DMF (50 mL) i dodat je K2CO3(4.27 g, 30.9 mmol), nakon čega je sledilo dodavanje 1-(hlorometil)-4-metoksibenzena (3.86 mL, 28.4 mmol). Reakciona mešavina je mešana na temperaturi sredine preko noći. Reakciona mešavina je, nakon toga, ulivena u vodu, ekstrahovana je sa Et2O, isprana je slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i ukoncentrisana, da bi se dobio 4-jodo-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol (8.3 g, 26.4 mmol, 103% prinos).

Korak B: 4-jodo-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol (8.1 g, 26 mmol) je rastvoren u THF (50 mL) i ohlađen je u ledenom kupatilu. Polagano je dodat izopropilmagnezijum hlorid (2.9 M, 8.9 mL, 26 mmol). Reakciona mešavina je mešana tokom 10 minuta, nakon čega je polagano, preko šprica, dodat 2-hloro-N-metoksi-N-metilacetamid (3.5 g, 26 mmol), rastvoren u THF (15 mL). Reakciona mešavina je zagrejana do temperature sredine i mešana je tokom 1 sata. Reakciona mešavina je raspodeljena između EtOAc i 1N HCl, a organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran je i ukoncentrisan, da bi se dobio sirovi 2-hloro-1-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)etanon (7.1 g, 27 mmol, 104% prinos), u vidu ćilibarnog ulja, koje je polagano očvrslo.

Korak C: Sirovi 2-hloro-1-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)etanon (7.1 g, 21 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (100 mL). Dodat je dietil 1H-pirazol-3,5-dikarboksilat (4.6 g, 21 mmol), nakon čega je sledilo dodavanje K2CO3(5.9 g, 43 mmol), a reakciona mešavina je mešana na 45°C, tokom 1 sata. Reakciona mešavina je ohlađena do temperature sredine, razblažena je sa EtOAc, filtrirana je i ukoncentrisana. Ostatak je prečišćen preko silika gela, da bi se dobio dietil 1-(2-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)-2-oksoetil)-1H-pirazol-3,5-dikarboksilat (8.7 g, 20 mmol, 92% prinos), u vidu bele čvrste mase.

Korak D: Dietil 1-(2-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)-2-oksoetil)-1H-pirazol-3,5-dikarboksilat (8.2 g, 18.6 mmol) je rastvoren u HOAc (100 mL) i dodat je NH4OAc (43.1 g, 559 mmol). Reakciona mešavina je zagrevana u zapečaćenoj epruuveti na 120°C, tokom 48 sati. Reakciona mešavina je ohlađena do temperature sredine, ulivena je u vodu (200 mL), filtrirana je i osušena, da bi se etil 4-hidroksi-6-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-2-karboksilat (5.65 g, 14.4 mmol, 77.1% prinos) dobio u vidu bele čvrste mase.

Korak E: Etil 4-hidroksi-6-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-2-karboksilat (5.4 g, 14 mmol) je suspendovan u THF (60 mL), i dodat je 1M litijum hidroksid (30 mL, 30 mmol). Reakciona mešavina je zagrevana do 50°C, tokom 30 minuta. Reakciona mešavina je ugašena polaganim dodavanjem 1M HCl (35 mL), uz snažno mešanje. Da bi se potpomoglo mešanju, dodata je dodatna voda (10 mL). Mešavina je snažno mešana na 50°C, tokom 15 minuta, nakon čega je ohlađena i filtrirana. Izdvojeni čvrsti delovi su isprani vodom i osušeni u vakuumskoj sušnici, da bi se dobila 4- hidroksi-6-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-2-karboksilna kiselina (4.6 g, 13 mmol, 92% prinos), u vidu bele čvrste mase.

Korak F: 4-hidroksi-6-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-2-karboksilnom kiselinom (4.6 g, 13 mmol) je napunjen balon od 25 mL i dodati su 1,10-fenantrolin (1.00 g, 5.5 mmol) i diacetoksibakar (1.0 g, 5.5 mmol). Reakciona mešavina je razlažena sa N-metilpirolidonom (12 mL), nakon čega je zagrevana do 165°C, pod azotom, tokom 6 sati. Reakciona mešavina je ohlađena do temperature sredine preko noći, prenesena je u balon sa 1N HCl (20 mL) i mešana je na 50°C, tokom 45 minuta. Reakciona mešavina je, nakon toga, filtrirana, a izdvojeni čvrsti delovi su isprani vodom i osušeni u vakuumskoj sušnici, da bi se dobilo 4.7 g tamno smeđe čvrste mase. Osušena čvrsta masa je suspendovana u IN HCl (60 mL) i dodat je N-metilpirolidon (10 mL), da bi se pomoglo u kvašenju. Mešavina je mešana na 65°C, tokom 1 sata. Mešavina je filtrirana, a izdvojeni čvrsti delovi su isprani vodom, dok dobijeni filtrat nije postao bezbojan. Izdvojeni čvrsti delovi su osušeni u vakuumskoj sušnici, da bi se dobio 6-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ol (3.7 g, 12 mmol, 91% prinos), u vidu smeđe čvrste mase.

Korak G: 6-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ol (3.7 g, 11.5 mmol) je suspendovan u fosforil trihloridu (10.6 mL, 115 mmol) i zagrevan je do 80°C, pod azotom, tokom 3 sata. Reakciona mešavina je ohlađena do temperature sredine i ulivena je u metil terc-butil etar (80 mL), uz snažno mešanje. Mešavina je mešana tokom 10 minuta, a nakon toga je filtrirana. Izdvojeni čvrsti delovi su isprani metil terc-butil etrom i osušeni su u vakuumskoj sušnici, da bi se proizvelo 2.7 g željenog proizvoda u vidu žućkasto-smeđe čvrste mase. Nakon mešanja tokom 2 dana, u filtratu se, takođe, obrazuju čvrsti delovi. Ovi delovi su izdvojeni filtracijom i osušeni su, da bi se proizvelo dodatnih 1.2 g 4-hloro-6-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5- a]pirazin hidrohlorida (ukupan prinos: 3.9 g, 10.4 mmol, 90.0% prinos).

Izrada 3

4-hloro-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin

U stakleni balon od 150 mL dodati su i sjedinjeni: 4-hloro-6-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (10.0 g, 29.4 mmol), anizol (16.0 mL, 147 mmol), 2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (45.3 mL, 589 mmol) i trifluorometansulfonska kiselina (5.26 mL, 58.9 mmol), nakon čega je balon zapečaćen i zagrevan je do 75°C tokom 4 sata. Reakciona mešavina je razblažena sa CH3CN i ukoncentrisana je pod sniženim pritiskom. Dobijeno toplo ulje je odmah ugašeno zasićenim natrijum bikarbonatom i ekstrahovano je sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani su i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom. Ostatak je pokupljen u 100 mL CH2Cl2i ozvučen je tokom 2 sata, mešan je tokom 1 sata, izvršena je sonikacija, a zatim povremeno mešanje tokom narednih 30 minuta, da bi se obrazovala fina suspenzija. Čvrsta masa je sakupljena putem vakuumske filtracije i osušena je da bi se proizveo 4-hloro-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (6.99 g, 28.6 mmol, 97.3% prinos).

Izrada 4

1-(pentan-3-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol

4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (4.0 g, 20.61 mmol), 3-bromopentan (5.121 mL, 41.23 mmol) i Cs2CO3(8.060 g, 24.74 mmol) su suspendovani u DMF (8 mL), zapečaćeni su u staklenom sudu pod pritiskom i zagrevani su do 100°C preko noći. Nakon hlađenja do temperature sredine, polagano je skinut zatvarač [oslobađanje pritiska], izvršeno je raspodeljivanje između vode (20 mL) i EtOAc (100 mL), ispiranje vodom i slanim rastvorom, sušenje preko natrijum sulfata, filtriranje i koncentrisanje. Ostatak je prečišćen preko silika gela (15% EtOAc u heksanima), da bi se proizveo 1-(pentan-3-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (3.8 g, 14.38 mmol, 69.78% prinos), u vidu bistrog, bezbojnog ulja.

Izrada 5

(S)-1-(4-metilpentan-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol

Korak A: Rastvor (R)-4-metilpentan-2-ola (3.74 mL, 29.4 mmol) u anhidrovanom CH2Cl2(30 mL) na 0°C obrađen je sa diizopropiletilaminom (10.3 mL, 7.59 mmol), nakon čega je sledilo dodavanje, u vidu kapi, mezil hlorida (2.5 mL, 32.3 mmol). Mešavina je mešana tokom 2 sata i raspodeljena je između zasićenog vodenog NaHCO3(50 mL) i CH2Cl2(50 mL), a vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2(2 x 30 mL). Sjedinjene organske faze su isprane slanim rastvorom (20 mL), osušene su preko Na2SO4, filtrirane su i ukoncentrisane, da bi se dobio (R)-4-metilpentan-2-il metansulfonat, u vidu smeđeg ulja, koje je u sledećoj reakciji, korišćeno direktno, bez prečišćavanja.

Korak B: U rastvor 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (3.59 g, 18.5 mmol) u anhidrovanom DMA (10 mL) dodat je (R)-4-metilpentan-2-il metansulfonat (5.0 g, 27.7 mmol), a zatim cezijum karbonat (12.0 g, 37.0 mmol). Mešavina je mešana u zapečaćenom sudu na 80°C preko noći. Mešavina je raspodeljena između vode (100 mL) i EtOAc (50 mL), a vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 50 mL). Sjedinjene organske faze su isprane vodom (5 x 30 mL) i slanim rastvorom (30 mL), a nakon toga su osušene preko Na2SO4, filtrirane su i ukoncentrisane, da bi se proizvelo smeđe ulje. Ulje je prečišćeno preko silika gela (heksan:EtOAc u odnosu 9:1), da bi se dobio (S)-1-(4-metilpentan-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (3.21 g, 62.4% prinos), kao bledo žuto ulje.

Jedinjenja koja slede sintetisana su korišćenjem postupaka koji su opisani u Izradi 3 ili

Izrada 37

1-(trans-2-metilcikloheksil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol

Korak A: 2-metilcikloheksanon (5.41 mL, 44.6 mmol) i terc-butil hidrazinkarboksilat (6.19 g, 46.8 mmol) su rastvoreni u EtOH (50 mL) i mešani su na temperaturi sredine preko noći. Reakciona mešavina je ukoncentrisana i suspendovana u mešavini voda:sirćetna kiselina (30 mL) u odnosu 1:1. U porcijama je dodat NaCNBH3(2.94 g, 46.8 mmol), a reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Mešavina je polagano ulivena u EtOAc (120 mL) i 2M K2CO3(40 mL). Organski sloj je izdvojen i ispran slanim rastvorom, osušen je preko natrijum sulfata, filtriran je i ukoncentrisan. Ostatak je prečišćen preko silika gela (10% EtOAc u heksanima), da bi se dobio terc-butil 2-(cis-2-metilcikloheksil)hidrazinkarboksilat (3.0 g) (koji ima viši Rf) i terc-butil 2-(trans-2-metilcikloheksil)hidrazinkarboksilat (4.1 g, 18.0 mmol, 40.3% prinos) (koji ima niži Rf).

Korak B: Terc-butil 2-(trans-2-metilcikloheksil)hidrazinkarboksilat (4.1 g, 18.0 mmol) je rastvoren u EtOH (25 mL). Dodat je vodonik hlorid (10 M, 3.59 mL, 35.9 mmol) i reakciona mešavina je zagrevana do 75°C, tokom 10 minuta. Dodat je 1,1,3,3-tetrametoksipropan (2.96 mL, 18.0 mmol), a reakciona mešavina je zagrevana tokom 2 sata. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature, ukoncentrisana je, raspodeljena između EtOAc i zasićenog vodenog NaHCO3, osušena je preko natrijum sulfata, filtrirana je i ukoncentrisana. Ostatak je prečišćen preko silika gela (20% EtOAc u heksanima), da bi se dobio 1-(trans-2-metilcikloheksil)-1H-pirazol (1.5 g, 9.13 mmol, 50.9% prinos).

Korak C: 1-(trans-2-metilcikloheksil)-1H-pirazol (1.5 g, 9.1 mmol) je rastvoren u CH2Cl2(30 mL) i dodat je 1-bromopirolidin-2,5-dion (2.0 g, 11 mmol). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3.5 sati. Reakciona mešavina je raspodeljena između CH2Cl2i vode, isprana je slanim rastvorom, osušena je preko natrijum sulfata, filtrirana je i ukoncentrisana. Ostatak je prečišćen preko silika gela (10% EtOAc u heksanima), da bi se dobio 4-bromo-1-(trans-2-metilcikloheksil)-1H-pirazol (2.0 g, 8.2 mmol, 90% prinos), kao bistro, bezbojno ulje.

Korak D: 4-bromo-1-(trans-2-metilcikloheksil)-1H-pirazol (2.0 g, 8.23 mmol) je rastvoren u dioksanu (80 mL) i obrađen je sa 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-oktametil-2,2’-bi(1,3,2-dioksaborolan)om (2.30 g, 9.05 mmol) i kalijum acetatom (2.42 g, 24.7 mmol). Kroz reakcionu mešavinu je, tokom 1 minuta, propuštan argon. Dodat je PdCl2(dppf)<*>CH2Cl2(0.672 g, 0.823 mmol), a argon je propušten kroz reakcionu mešavinu tokom 1 minuta. Reakciona mešavina je zapečaćena i zagrevana je do 95°C preko noći. Reakciona mešavina je razblažena sa EtOAc, filtrirana je preko podloge od Celite® i ukoncentrisana je. Ostatak je prečišćen preko silika gela (5 do 10% EtOAc u heksanima), da bi se dobio 1-(trans-2-metilcikloheksil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (1.35 g, 4.65 mmol, 56.6% prinos), u vidu bele čvrste mase.

Jedinjenja koja slede sintetisana su korišćenjem postupka koji je opisan u Izradi 37.

Izrada 42

1-(1-ciklopropilpropil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol

Korak A: Etilmagnezijum hlorid (8.20 mL, 16.4 mmol) je dodat u 50 mL THF, nakon čega je sledilo hlađenje do 0°C. Ciklopropankarbaldehid (1.00 g, 14.3 mmol) u 10 mL THF dodavan je, kap po kap, u Grinjarov rastvor, tokom 10 minuta. Reakciona mešavina je mešana na 0°C, tokom 1 sata, a zatim je reakcija ugašena sa NH4Cl. Reakciona mešavina je ekstrahovana sa Et2O, osušena je preko magnezijum sulfata i ukoncentrisana in vacuo (temperatura kupatila 19°C), čime je proizveden željeni adukt 1-ciklopropilpropan-1-ol (0.998 g, 9.96 mmol, 69.8% prinos), u vidu svetlog žutosmeđeg ulja.

Korak B: Balon okruglog dna, koji je opremljen mešalicom i ulazom za azot, napunjen je 4-jodo-1H-pirazolom (0.50 g, 2.58 mmol) i sa 25 mL suvog CH2Cl2. U to je dodat 1-ciklopropilpropan-1-ol (0.31 g, 3.09 mmol) i trifenilfosfin, vezan za smolu (1.36 g, 3.09 mmol, 2.27 mmol/g). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta, nakon čega je ohlađena do 0°C. Preko šprica je dodat diizopropil azodikarboksilat (0.607 mL, 3.09 mmol), a mešavina je ostavljena da se meša na 0°C tokom 10 minuta, nakon čega je ostavljena da se zagreva do sobne temperature, tokom 3 sata. Reakciona mešavina je filtrirana, a filtrat je ukoncentrisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni materijal je propušten kroz Redi Sep kolonu od 40 g, uz eluiranje sa mešavinom 15% etil acetat:heksan, da bi se dobio 1-(1-ciklopropilpropil)-4-jodo-1H-pirazol (0.140 g, 0.507 mmol) u vidu ulja.

Korak C: Balon okruglog dna, koji je opremljen mešalicom i ulazom za azot, napunjen je 1-(1-ciklopropilpropil)- 4-jodo-1H-pirazolom (0.140 g, 0.507 mmol), suvim THF (5 mL) i 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolanom (0.283 g, 1.52 mmol). Reakciona mešavina je ohlađena do 0°C, a izopropilmagnezijum litijum hlorid (1.06 mL, 1.01 mmol, 0.96 M) je dodat preko šprica. Mešavina je mešana tokom 1 sata, ugašena je zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ostavljena je da se zagreva do sobne temperature. Dodata je voda, a mešavina je ekstrahovana sa EtOAc. Sjedinjeni organski ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata i ukoncentrisani su pod sniženim pritiskom, da bi se dobio 1-(1-ciklopropilpropil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.120 mg, 85.7% prinos) kao ulje.

Jedinjenja koja slede sintetisana su korišćenjem postupka koji je opisan u Izradi 42.

Izrada 45

1-(1-ciklopropilbutan-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol

Korak A: U balon okruglog dna, koji je opremljen mešalicom i ulazom za azot, dodata je 2-ciklopropilsirćetna kiselina (3.00 g, 30.0 mmol) i 120 mL suvog CH2Cl2. Reakciona mešavina je ohlađena do 0°C i u nju su dodati: N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (3.51 g, 36.0 mmol), EDCI (6.89 g, 36.0 mmol), HOBt (4.86 g, 36.0 mmol) i diizopropiletilamin (3.87 g, 36.0 mmol). Reakciona mešavina je ostavljena da se zagreva do sobne temperature preko noći, nakon čega je razblažena sa CH2Cl2, isprana je sa 10%-tnim vodenim K2CO2, osušena je preko natrijum sulfata i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, da bi se proizvelo 3.77 g 2-ciklopropil-N-metoksi-N-metilacetamida u vidu ulja.

Korak B: Balon okruglog dna koji sadrži 2-ciklopropil-N-metoksi-N-metilacetamid (3.7 g, 26 mmol) i 130 mL Et2O ohlađen je do -78°C. Mešavini je dodat etilmagnezijum bromid (78 mL, 78 mmol, 1M u THF), a reakciona mešavina je mešana na -78°C, tokom 20 minuta, nakon čega je ostavljena da se zagreje do sobne temperature, a reakcija je ugašena polaganim dodavanjem 1M vodene HCl. Mešavina je razblažena sa vodom i ekstrahovana je sa EtOAc. Sjedinjeni organski ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata i ukoncentrisani su pod sniženim pritiskom, da bi se dobio 1 g 1-ciklopropilbutan-2-ona u vidu ulja.

Korak C: U balon okruglog dna koji sadrži 1-ciklopropilbutan-2-on (1.0 g, 8.92 mmol) dodato je 90 mL metanola i ohlađen je do 0°C. U balon je dodat natrijum borohidrid (0.675 g, 17.8 mmol), a mešavina je mešana na 0°C, tokom 10 minuta, nakon čega je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, a reakcija je prekinuta zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Dodata je voda i izvršena je ekstrakcija mešavine sa EtOAc, sušenje preko natrijum sulfata i koncentrisanje pod sniženim pritiskom, da bi se dobilo 543 mg -ciklopropilbutan-2-ola u vidu ulja.

Koraci D i E: Sledeći postupke, koji su opisani u Izradi 42, Koraci B i C, 1ciklopropilbutan-2-ol je konvertovan u 1-(1-ciklopropilbutan-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol.

Jedinjenje koja sledi sintetisano je korišćenjem postupka koji je opisan u Izradi 45.

Izrada 47

1-(1-etoksietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol

Korak A: 4-jodo-1H-pirazol (5.0 g, 25.8 mmol) je suspendovan u toluenu (50 mL) i dodat je etoksieten (3.70 mL, 38.7 mmol). U suspenziju je dodata HCl [4M u dioksanu] (0.161 mL, 0.644 mmol), a reakciona mešavina je zagrevana do 35°C tokom 1<sata. Reakciona mešavina>je ugašena dodavanjem čvrstog NaHCO3i mešana je tokom 1 sata. Reakciona mešavina je<filtrirana i>ukocentrisana. Ostatak je prečišćen posredstvom Kugelrohr destilacije, da bi se dobio 1-(1- etoksietil)-4-jodo-1H-pirazol (7.1 g, 26.7 mmol, 104% prinos), u vidu bledo žutog ulja.

Korak B: U 15 mL DMSO sjedinjeni su: 1-(1-etoksietil)-4-jodo-1H-pirazol (4.0 g, 15 mmol), bis(pinakolato)dibor (5.7 g, 23 mmol), KOAc (4.4 g, 45 mmol) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukt (0.61 g, 0.75 mmol). Reakciona mešavina je mešana i poprskana argonom tokom 10 minuta, nakon čega je balon zapečaćen, a reakciona mešavina je zagrevana do 70°C, preko noći. Reakcionoj mešavini je dodato 200 mL mešavine zasićeni natrijum bikarbonat:voda u odnosu 1:1, i mešavina je ekstrahovana sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su isprani sa 150 mL slanog rastvora.

Sjedinjeni vodeni isprani delovi su ponovo ekstrahovani sa EtOAc (300 mL). Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani su i ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen preko silika gela (20% EtOAc u heksanima), da bi se dobio 1-(1-etoksietil)-<4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2->dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (2.9 g, 11 mmol, 72% prinos).

Izrada 48

Metil 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)pentanoat

U rastvor 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (4 g, 21 mmol) u CH3CN (30 mL) dodat je 2,3,4,6,7,8,9,10-oktahidropirimido[1,2-a]azepin (0.31 g, 2.1 mmol) i (E)-metil pent-2-enoat (3.3 g, 29 mmol), a reakciona mešavina je mešana preko noći na 60°C. Reakciona mešavina je ukoncentrisana in vacuo, a ostatak je raspodeljen između vode i EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni su preko MgSO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo. Ostatak je prečišćen preko silika gela (20% EtOAc u CH2Cl2), da bi se dobio metil 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)pentanoat.

Sledeće jedinjenje je sintetisano korišćenjem postupka koji je opisan u Izradi 48.

Izrada 50

Terc-butil 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propanoat

U rastvor 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (1.0 g, 5.2 mmol) u DMF (25 mL) dodat je, u malim porcijama i pod strujom azota, natrijum hidrid (0.33 g, 8.2 mmol). Dodat je terc-butil 2-bromopropanoat (2.2 g, 10 mmol) i reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona mešavina je ulivena u vodu, a vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Sjedinjeni organski ekstrakti su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni su preko MgSO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo. Ostatak je prečišćen preko silika gela (0 do 30% EtOAc u CH2Cl2), da bi se dobio terc-butil 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propanoat (0.30 g, 17.6% prinos).

Izrada 51

6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin

U 30 mL THF sjedinjeni su: 4-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin hidrohlorid (2.10 g, 7.77 mmol), terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilat (2.74 g, 9.33 mmol), XPHOS (0.741 g, 1.55 mmol) i Pd2(dba)3(0.356 g, 0.389 mmol). Reakciona mešavina je poprskana sa argonom tokom 1 minuta, pre nego što je, preko šprica, dodat 2M vodeni K2CO3(15.5 mL, 31.1 mmol). Prskanje je nastavljeno tokom 5 minuta, pre nego što je reakciona mešavina zapečaćena i zagrevana do 80°C, tokom vikenda. U reakcionu mešavinu je dodato 100 mL EtOAc i 20 mL vode, a slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ispran sa EtOAc, a sjedinjeni organski ekstrakti su osušeni preko MgSO4, filtrirani su i ukoncentrisani. Ostatak je razblažen sa CH2Cl2, i mešan je tokom 5 minuta, filtriran je i osušen do 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5- a]pirazina (1.37 g, 4.91 mmol, 63.1% prinos).

Sledeće jedinjenje je sintetisano korišćenjem postupka koji je opisan u Izradi 51.

Izrada 53

(S)-(2,2,5,5-tetrametil-1,3-dioksolan-4-il)metil metansulfonat

Korak A: (S)-(-)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-karboksilat (4.6 mL, 32 mmol) je rastvoren u THF (125 mL) i ohlađen je u ledenom kupatilu. Polagano je dodat metilmagnezijum bromid (23 mL, 70 mmol), a reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Pažljivo je dodavan zasićeni vodeni NH4Cl. Reakciona mešavina je ekstrahovana sa EtOAc, osušena je preko natrijum sulfata, filtrirana je i ukoncentrisana, da bi se dobio (S)-2-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)propan-2-ol (4.2 g, 26 mmol, 82% prinos).

Korak B: Anhidrovana 4-metilbenzensulfonska kiselina (0.226 g, 1.31 mmol) je delimično rastvorena u CH2Cl2(50 mL) i dodat je (S)-2-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)propan-2-ol (4.2 g, 26.2 mmol). Nakon 1 sata na sobnoj temperaturi, dodat je prop-1-en-2-il acetat (3.32 mL, 30.1 mmol), a reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona mešavina je ugašena dodavanjem vodenog NaHCO3i mešana je tokom 1 sata. Mešavina je raspodeljena, a organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i ukoncentrisan je. Dobijeno ulje je prečišćeno preko silika gela (10% EtOAc u heksanimas), da bi se dobio (S)-(2,2,5,5-tetrametil-1,3-dioksolan-4-il)metil acetat (4.0 g, 19.8 mmol, 75.4% prinos), u vidu bistrog, bezbojnog ulja.

Korak C: (S)-(2,2,5,5-tetrametil-1,3-dioksolan-4-il)metil acetat (4.0 g, 20 mmol) je rastvoren u THF (60 mL), i ohlađen je u ledenom kupatilu. Polagano je dodat LiAlH4(9.9 mL, 9.9 mmol) [1M u THF], a reakciona mešavina je mešana na 0°C, tokom 30 minuta. Dodat je natrijum sulfat dekahidrat, a reakciona mešavina je snažno mešana tokom 20 minuta na sobnoj temperaturi. Dobijena suspenzija je filtrirana preko Celite® podloge i ukoncentrisana je, da bi se dobio sirovi (S)-(2,2,5,5-tetrametil-1,3-dioksolan-4-il)metanol (3.3 g, 21 mmol, 104% prinos), u vidu bistrog, bezbojnog ulja.

Korak D: (S)-(2,2,5,5-tetrametil-1,3-dioksolan-4-il)metanol (3.3 g, 20.6 mmol) je rastvoren u CH2Cl2(100 mL) i ohlađen je u ledenom kupatilu. Dodat je trietilamin (4.31 mL, 30.9 mmol), nakon čega je sledilo dodavanje metansulfonil hlorida (1.75 mL, 22.7 mmol). Ledeno kupatilo je odstranjeno, a reakciona mešavina je zagrejana do sobne temperature. Nakon 45 minuta, reakciona mešavina je raspodeljena između vode i CH2Cl2. Sjedinjeni organski ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani su i ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen preko silika gela (30% EtOAc u heksanima), da bi se dobio (S)-(2,2,5,5-tetrametil-1,3-dioksolan-4-il)metil metansulfonat (3.6 g, 15.1 mmol, 73.3% prinos), u vidu bistrog, bezbojnog ulja.

Sledeće jedinjenje je sintetisano korišćenjem postupka koji je opisan u Izradi 53.

Izrada 55

((4R,5R)-2,2,5-trimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil metansulfonat

Korak A: (4S,5R)-metil 2,2,5-trimetil-1,3-dioksolan-4-karboksilat (5.0 g, 29 mmol) je rastvoren u THF (100 mL) i ohlađen je u ledenom kupatilu. Polagano je dodat LiAlH4(14 mL, 14 mmol), a mešanje je vršeno 30 minuta u ledenom kupatilu. Natrijum sulfat dekahidrat je oprezno dodavan, a mešanje je vršeno tokom 20 minuta na sobnoj temperaturi. Mešavina je filtrirana preko Celite® podloge i ukoncentrisana je, da bi se dobio ((4R,5R)-2,2,5-trimetil-1,3-dioksolan-4-il)metanol (4.2 g, 29 mmol, 100% prinos) kao bistro, bezbojno ulje.

Korak B: ((4R,5R)-2,2,5-trimetil-1,3-dioksolan-4-il)metanol (4.2 g, 28.7 mmol) je rastvoren u CH2Cl2(100 mL) i ohlađen je u ledenom kupatilu. Dodat je trietilamin (6.01 mL, 43.1 mmol), nakon čega je sledilo dodavanje metansulfonil hlorida (2.45 mL, 31.6 mmol). Ledeno kupatilo je odstranjeno, a reakciona mešavina je zagrejana do sobne temperature. Nakon 45 minuta, reakciona mešavina je raspodeljena između vode i CH2Cl2, a sjedinjeni organski ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani su i ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen preko silika gela (30% EtOAc u heksanima), da bi se dobio ((4R,5R)-2,2,5-trimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil metansulfonat (4.8 g, 21.4 mmol, 74.5% prinos), u vidu bistrog, bezbojnog ulja.

Jedinjenje koje sledi sintetisano je korišćenjem postupka koji je opisan u Izradi 55.

Izrada 57

(2,2,4-trimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil metansulfonat

Korak A: Osmijum(VIII) oksid (2.0 mL, 0.327 mmol) je dodat rastvoru 4-metilmorfolin 4-oksida (8.44 g, 72.1 mmol), vode (10 mL), acetona (7.5 mL) i tBuOH (6.7 mL). U vidu kapi je dodat terc-butil metakrilat (5.71 mL, 35.2 mmol) u acetonu (10 mL), a reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko vikenda. Reakciona mešavina je ugašena dodavanjem razblaženog vodenog NaHSO3. Razdvojene su faze, a organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i ukoncentrisan je, da bi se dobio sirovi terc-butil 2,3-dihidroksi-2-metilpropanoat (6.2 g, 35.2 mmol, 100% prinos), koji je korišćen u nastavku bez daljeg prečišćavanja.

Korak B: Sirovi terc-butil 2,3-dihidroksi-2-metilpropanoat (6.2 g, 35.2 mmol) je rastvoren u 2,2-dimetoksipropanu (43.2 mL, 352 mmol) i dodata je 4-metilbenzensulfonska kiselina (0.909 g, 5.28 mmol), a reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona mešavina je ugašena zasićenim vodenim NaHCO3i razblažena je sa EtOAc. Organski sloj je izdvojen, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i ukoncentrisan, da bi se dobio terc-butil 2,2,4-trimetil-1,3-dioksolan-4-karboksilat (5.3 g, 24.5 mmol, 69.6% prinos) kao bistro, bezbojno ulje.

Korak C: Terc-butil 2,2,4-trimetil-1,3-dioksolan-4-karboksilat (5.3 g, 25 mmol) je rastvoren u THF (100 mL) i ohlađen je u ledenom kupatilu. Polagano je dodat LiAlH4(15 mL, 15 mmol), a mešanje je vršeno u ledenom kupatilu tokom 30 minuta. S oprezom je dodavan natrijum sulfat dekahidrat, a reakciona mešavina je zagrejana do sobne temperature, mešana je tokom 20 minuta, filtrirana je preko Celite® podloge i ukoncentrisana je, da bi se dobio (2,2,4-trimetil-1,3-dioksolan-4-il)metanol (3.1 g, 21 mmol, 87% prinos), u vidu bistrog, bezbojnog ulja.

Korak D: (2,2,4-trimetil-1,3-dioksolan-4-il)metanol (3.11 g, 21.3 mmol) je rastvoren u CH2Cl2(100 mL) i ohlađen je u ledenom kupatilu. Dodat je trietilamin (3.85 mL, 27.7 mmol), nakon čega je sledilo dodavanje metansulfonil hlorida (1.81 mL, 23.4 mmol). Ledeno kupatilo je odstranjeno, a reakciona mešavina je mešana tokom 30 minuta. Reakciona mešavina je raspodeljena između CH2Cl2i vode, a sjedinjeni organski ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani su i ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen preko silika gela (50% EtOAc u heksanima), da bi se dobio (2,2,4-trimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil metansulfonat (4.0 g, 17.8 mmol, 83.8% prinos) kao bistro, bezbojno ulje.

Izrada 58

(2,2-dimetil-1,3-dioksan-5-il)metil metansulfonat

(2,2-dimetil-1,3-dioksan-5-il)metanol (1.0 g, 6.84 mmol) je rastvoren u CH2Cl2(30 mL) i ohlađen je u ledenom kupatilu. Dodat je trietilamin (1.14 mL, 8.21 mmol), nakon čega je sledilo dodavanje metansulfonil hlorida (0.586 mL, 7.52 mmol), a reakciona mešavina je zagrejana do sobne temperature. Reakciona mešavina je isprana sa 0.1 N HCl i zasićenim vodenim NaHCO3, a sjedinjeni organski ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani su i ukoncentrisani, da bi se dobio (2,2-dimetil-1,3-dioksan-5-il)metil metansulfonat (1.5 g, 6.69 mmol, 97.8% prinos), u vidu bistrog, bezbojnog ulja.

Jedinjenja koja slede sintetisana su korišćenjem postupka opisanog u Izradi 58.

Izrada 69

1-((R)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-2-il)etil metansulfonat

Korak A: Rastvor (R)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-2-karbaldehida (1.0 g, 5.9 mmol) u THF (30 mL) ohlađen je do 0°C, a metilmagnezijum bromid (4.2 mL, 5.9 mmol) je dodavan kap po kap. Reakciona mešavina je mešana tokom 1 sata, ugašena je vodom i ekstrahovana sa CH2Cl2. Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni su preko MgSO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo, da bi se proizveo 1-((R)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-2-il)etil metansulfonat. Materijal je, u narednom koraku, korišćen bez prečišćavanja.

Korak B: Rastvor 1-((R)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-2-il)etanola (0.90 g, 4.83 mmol) u CH2Cl2(30 mL) ohlađen je do 0°C i dodat je N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (1.30 mL, 7.25 mmol). Dodat je DMAP (1 komad), nakon čega je sledilo dodavanje, u vidu kapi, metansulfonil hlorida (0.420 mL, 5.32 mmol). Reakciona mešavina je mešana tokom 3 sata. Reakciona mešavina je ugašena dodavanjem vode i izdvojeni su slojevi. Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni su preko MgSO4i ukoncentrisani su in vacuo, da bi se dobio 1-((R)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-2-il)etil metansulfonat.

Sledeće jedinjenje je sintetisano korišćenjem postupka koji je opisan u Izradi 69.

Izrada 71

2-(N-metilmetilsulfonamido)etil metansulfonat

2-(metilamino)etanol (2.1 mL, 26.6 mmol) je rastvoren u CH2Cl2(200 mL), a balon je stavljen u vodeno kupatilo. Dodat je trietilamin (9.3 mL, 66.6 mmol), nakon čega je sledilo polagano dodavanje metansulfonil hlorida (4.6 mL, 58.6 mmol). Nakon 1 sata, reakciona mešavina je isprana sa 0.1 M HCl i zasićenim vodenim NaHCO3. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani su i ukoncentrisani, da bi se dobio 2-(N-metilmetilsulfonamido)etil metansulfonat (5.2 g, 22.48 mmol, 84.43% prinos) kao ulje.

Izrada 72

(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil metansulfonat

Korak A: Metil tetrahidrotiopiran-4-karboksilat (1.0 g, 6.2 mmol) je rastvoren u CH2Cl2(50 mL) i ohlađen je u ledenom kupatilu. 3-hloroperoksibenzojeva kiselina (3.4 g, 14 mmol) je dodavana u porcijama, a reakciona mešavina je ostavljena da se zagreva do sobne temperature preko noći. Reakciona mešavina je razblažena sa CH2Cl2i isprana je zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Sjedinjeni organski ekstrakti su osušeni su preko natrijum sulfata, filtrirani su i ukoncentrisani, da bi se dobio metil tetrahidro-2H-tiopiran-4-karboksilat 1,1-dioksid (1.1 g, 5.7 mmol, 92% prinos), kao bela čvrsta masa.

Korak B: Metil tetrahidro-2H-tiopiran-4-karboksilat 1,1-dioksid (1.1 g, 5.7 mmol) je rastvoren u THF (50 mL) i ohlađen je u ledenom kupatilu. Polagano je dodat LiAlH4(3.4 mL, 3.4 mmol), a reakciona mešavina je ostavljena da se meša u ledenom kupatilu tokom 30 minuta. U porcijama je dodavan natrijum sulfat dekahidrat. Reakciona mešavina je ostavljena da se zagreva do sobne temperature, a nakon toga je filtrirana preko Celite® podloge i ukoncentrisana je, da bi se dobio 4-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-tiopiran 1,1-dioksid (.96 g, 5.8 mmol, 102% prinos), u vidu bele čvrste mase.

Korak C: 4-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-tiopiran 1,1-dioksid (0.90 g, 5.480 mmol) je rastvoren u CH2Cl2(25 mL) i ohlađen je u ledenom kupatilu. Dodat je trietilamin (1.146 mL, 8.221 mmol), nakon toga je sledilo dodavanje metansulfonil hlorida (0.5111 mL, 6.576 mmol), a ledeno kupatilo je odstranjeno. Nakon 1 sata, reakciona mešavina je razblažena sa CH2Cl2i isprana je sa 0.1 M HCl, zasićenim vodenim NaHCO3i slanim rastvorom, osušena je preko natrijum sulfata, filtrirana je i ukoncentrisana, da bi se dobio (1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil metansulfonat (1.04 g, 4.292 mmol, 78.32% prinos) kao bela čvrsta masa.

Izrada 73

Cis-3-(tosiloksi)ciklobutil pivalat

Korak A: U rastvor 3-oksociklobutil pivalata (1.0 g, 5.88 mmol) u EtOH (7.34 mL, 5.88 mmol) na 0°C je, pažljivo, dodavan NaBH4(0.333 g, 8.81 mmol). Reakciona mešavina je mešana tokom 60 minuta, a nakon toga je polagano ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (20 mL). Izvršena je ekstrakcija reakcione mešavine sa CH2Cl2(3 x 15 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni su preko Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani, da bi se dobio cis-3-hidroksiciklobutil pivalat, u vidu svetlo žutog ulja.

Korak B: U rastvor cis-3-hidroksiciklobutil pivalata (0.830 g, 4.82 mmol) u piridinu (12.0 mL, 4.82 mmol) na 0°C je dodat p-toluensulfonil hlorid (1.84 g, 9.64 mmol). Reakciona mešavina je mešana tokom 18 sati, pri čemu se ledeno kupatilo zagrevalo do temperature sredine tokom 2 sata. Mešavina je ukoncentrisana, razblažena je sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Sjedinjeni ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni su preko Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani. Zaostalo žuto ulje je rastvoreno u minimalnoj količini EtOAc (5 mL), a mešavina je razblažena sa heksanima (90 mL) i ohlađena je do -2°C u frižideru tokom 3 sata. Dobijena čvrsta masa je izdvojena putem vakuumskog filtriranja, a čvrsta faza je isprana sa heksanima i osušena in vacuo, čime je proizveden cis-3-(tosiloksi)ciklobutil pivalat (600 mg, 38% prinos), u vidu zatvoreno bele čvrste mase.

Izrada 74

4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin

6-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazinu (0.80 g, 1.8 mmol) se doda TFA (4.1g, 36 mmol) i, reakciona smeša se meša u toku 4 sata na 70°C. TFA se uklanja ukoncentrisavanjem in vacuo. Ostatak se prevede u žitko stanje sa vodom i vodeni sloj se dodavanjem 1M NaOH podesi na bazno stanje. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, osuše preko MgSO4, filtriraju i ukoncentrišu in vacuo. Ostatak se prečisti preko silika gela (0 do 10% MeOH u CH2Cl2) kako se dobija 4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (0.4 g, 1.2 mmol, 69 % prinos) u vidu čvrste materije.

Maseni spektar (apci) m/z = 322.1 (M+H).<1>H NMR (d6-DMSO) d 13.04 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.41 (m, 2H), 8.20 (m, 1H), 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 1.97-1.80 (m, 4H), 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 6H).

Sledeća jedinjenja su dobijena prema postupku opisanom za Izradu 74.

Sledeća jedinjenja su dobijena prema postupku opisanom za Primer 1, u nastavku.

Sledeća jedinjenja su dobijena prema postupku opisanom za Primer 31, u nastavku.

Sintetski Primeri

Primer 1

4-(1-(1-etoksietil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin

4-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin hidrohlorid (0.750 g, 2.78 mmol), 1-(1-etoksietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.887 g, 3.33 mmol), dicikloheksil(2’,4’,6’-triizopropil-[1,1’-bifenil]-2-il)fosfin (0.397 g, 0.833 mmol), i Pd2dba3(0.127 g, 0.139 mmol) se sjedine u 30 mL dioksana. Reakciona smeša se pročisti sa argonom tokom 5 minuta pre nego što se doda kalijum karbonat (4.16 mL, 8.33 mmol) uz mešanje. Propuštanje argona se nastavlja još 2 minuta pre nego što se reakcioni sud zatvori i, potom se greje na 75°C preko noći. Reakciona smeša se razblaži sa 200 mL EtOAc i ispere sa 20 mL slanog rastvora. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran, i uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preko silike (80 % EtOAc u heksanima) kako se dobija 4-(1-(1-etoksietil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (0.340 g, 0.957 mmol, 34.5 % prinos).

Maseni spektar (apci) m/z = 338.1 (M+H).<1>H NMR (d6-DMSO) d 9.01 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 5.69 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 1H), 1.72 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 1.07 (t, J= 7.0 Hz, 3H).

Primer 2

4-(1-cikloheptil-1H-pirazol-4-il)-6-(1-metil-1H-pirazo1-4-il)pirazolor[1,5-a]pirazin

4-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin hidrohlorid (30 mg, 0.11 mmol) i 1-cikloheptil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (64 mg, 0.22 mmol) se rastvore u K2CO3(167 µL, 0.33 mmol) i THF-u (1 mL). Dodaju se Pd2dba3(2.5 mg, 0.0028 mmol) i dicikloheksil(2’,4’,6’-triizopropil-[1,1’-bifenil]-2-il)fosfin (5.3 mg, 0.011 mmol). Bočica se zatvori i greje na 70°C preko noći. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa EtOAc, dekantuje, ukoncentriše i prečisti preko silika gela (80% EtOAc u heksanima) kako se dobija 4-(1-cikloheptil-1H-pirazol-4-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (33 mg, 0.091 mmol, 82 % prinos) u vidu voskaste čvrste materije smeđe-žute boje.

Maseni spektar (apci) m/z = 362.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.44 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.94 (s, 2H), 6.93 (m, 1H), 4.47-4.38 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.29-2.20 (m, 2H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.76-1.55 (m, 6H).

Primer 3

4-(2-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)etil)morfolin

U rastvor 4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (0.042 g, 0.131 mmol) u 1 mL DMA se doda 4-(2-hloroetil)morfolin hidrohlorid (0.0486 g, 0.261 mmol) i cezijum karbonat (0.170 g, 0.523 mmol) i reakciona smeša se meša preko noći na 70°C. Reakciona smeša se prečiti reverzno faznom hromatografijom (C18, 0-50% CH3CN/voda) kako se dobija 4-(2-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)etil)morfolin (0.0222 g, 0.0511 mmol, 39.1 % prinos).

Maseni spektar (apci) m/z = 435.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.46 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.72 (m, 4H), 2.89 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.53 (m, 4H), 2.06-1.85 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H)

Sledeća jedinjenja su dobijena prema postupku opisanom za Primer 3.

Primer 22

6-(1-(2-(metilsulfonil)etil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]pirazin

U rastvor 4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (0.042 g, 0.131 mmol) u 1 mL CH3CN se doda (metilsulfonil)eten (0.00139 g, 0.0131 mmol) i 2,3,4,6,7,8,9,10-oktahidro-pirimido[1,2-a]azepin (0.00 mmol) i reakciona smeša se meša preko noći na 70°C. Reakciona smeša se prečiti reverzno faznom hromatografijom (C18, 0-50% CH3CN/voda) kako se dobija 6-(1-(2-(metilsulfonil)etil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (0.0397 g, 0.0929 mmol, 71.1 % prinos).

Maseni spektar (apci) m/z = 428.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.48 (s, 1H), 8.26 (s, 1h), 8.19 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.73 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.07-1.85 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H)

Sledeća jedinjenja su dobijena prema postupku opisanom za Primer 57.

Primer 25

4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin hidrohlorid

Korak A: U rastvor 4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (0.080 g, 0.25 mmol) u 1 mL DMA se doda terc-butil 4-((metilsulfonil)oksi)piperidin-1-karboksilat (0.21 g, 0.75 mmol) i cezijum karbonat (0.32 g, 1.00 mmol) i reakciona smeša se meša preko noći na 70°C. Reakciona smeša se prečiti preko silika gela (20 do 100% EtOAc u CH2Cl2) kako se dobija terc-butil 4-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat (0.065 g, 0.13 mmol, 52 % prinos).

Korak A: U rastvor terc-butil 4-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilata (0.060 g, 0.119 mmol) u izopropil alkoholu (1 mL) se doda hidrogen hlorid (0.00434 g, 0.119 mmol) (1 mL 5M rastvora u izopropil alkoholu) i, reakciona smeša se meša preko noći. Reakciona smeša se ukoncentriše in vacuo kako se dobija 4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin hidrohlorid (39.8 mg, 83% prinos).

Maseni spektar (apci) m/z = 405.2 (M+H).<1>H NMR (d6-DMSO) d 9.04 (s, 1H), 8.98 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.73 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.35-2.15 (m, 4H), 1.88 (m, 4H), 0.75 (t, J = 7.2 Hz, 6H).

Sledeća jedinjenja su dobijena prema postupku opisanom za Primer 61.

Primer 31

1-(4-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)etanon

4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]pirazin hidrohlorid so (20 mg, 0.04 mmol) se meša u CH2Cl2(1 mL) i ohladi se u ledenom kupatilu. Doda se trietilamin (23 µL, 0.16 mmol), zatim i sirćetni anhidrid (5.9 µL, 0.06 mmol). Reakciona smeša se meša u ledenom kupatilu tokom 15 minuta i onda se ugasi sa vodom. Slojevi se razdvoje, a organski sloj se osuši, filtrira i ukoncentriše. Ostatak se prečiti preko silika gela kako se dobija 1-(4-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)etanon (9 mg, 48% prinos). Maseni spektar (apci) m/z = 447.3 (M+H).<1>H NMR (d6-DMSO) d 8.98 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.36 (dd, J= 2.3, 0.8 Hz, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.75 (td, J = 12.9, 2.3 Hz, 1H), 2.10 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.00-1.75 (m, 6H), 0.75 (t, J =7.4 Hz, 6H).

Sledeća jedinjenja su dobijena prema postupku opisanom za Primer 31, upotrebom odgovarajućeg anhidrida, alkil sulfonata ili aril sulfonata.

Primer 36

2-amino-1-(4-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)etanon

Korak A: 4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin dihidrohloridna so (30 mg, 0.063 mmol) se meša u CH2Cl2(1 mL) i, doda se Et3N (52 µL, 0.38 mmol) i zatim, 2,5-dioksopirolidin-1-il 2-((tercbutoksikarbonil)amino)acetat (34 mg, 0.13 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 1 sata. Doda se voda (0.1 mL) i, reakciona smeša se ukoncentriše.

Ostatak se prečiti reverzno faznom hromatografijom (5-95% CH3CN u vodi) kako se dobija terc-butil (2-okso-2-(4-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)etil)karbamat (25 mg, 71% prinos)

Korak B: terc-butil (2-okso-2-(4-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)etil)karbamat (24 mg, 0.042 mmol) se rastvori u CH2Cl2(2 mL) i, doda se 5.5 M HCl u izopropil alkoholu (155 µL, 0.85 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 3 sata. Rastvarač se upari, kako se dobija 2-amino-1-(4-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] pirazin-6-il)-1H-pirazol-1- il)piperidin-1-il)etanon (21.5 mg, 94% prinos).

Maseni spektar (apci) m/z = 462.2 (M+H).<1>H NMR (d6-DMSO) d 9.00 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.56 (tt, J = 11.1, 4.1 Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.26 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.97-1.80 (m, 4H), 0.75 (t, J = 7.2 Hz, 6H)

Primer 37

6-(1-(1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin

Korak A: 4-(1-pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (0.50 g, 1.6 mmol) se rastvori u DMF-u (8 mL). Dodaju se terc-butil 3-((metilsulfonil)oksi)azetidin-1-karboksilat (0.39 g, 1.6 mmol) i Cs2CO3(1.01 g, 3.1 mmol) i, reakciona smeša se greje na 70°C preko noći. Reakciona smeša se izruči u vodu (100 mL) i ekstrahuje sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti se isperu sa vodom, osuše preko natrijum sulfata, filtriraju i ukoncentrišu. Ostatak se prečiti preko silika gela (10-80% EtOAc u heksanima) kako se dobija terc-butil 3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-karboksilat (0.55 g, 74% prinos)

Korak B: terc-butil 3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-karboksilat (0.5 g, 1.1 mmol) se rastvori u CH2Cl2. Doda se TFA (10 mL) i, reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 3 sata. Reakciona smeša se ukoncentriše, podeli između zasićenog vodenog NaHCO3i 5% izopropil alkohola u CHCl3. Organski sloj se osuši preko natrijum sulfata, filtrira se i ukoncentriše kako se dobija 6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (380 mg, 96% prinos) u vidu čvrste materije žuto-smeđe boje. Maseni spektar (apci) m/z = 377.2 (M+H)

Korak C: 6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (30 mg, 0.0797 mmol) se rastvori u THF-u (0.5 mL) i doda se trietilamin (13.3 µL, 0.0956 mmol) a zatim i metansulfonil hlorid (6.83 µL, 0.0877 mmol) i, reakciona smeša se meša u toku 15 minuta. Reakciona smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa DCM i zatim sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti se osuše, filtriraju i ukoncentrišu. Ostatak se prečiti preko silika gela (90% EtOAc u heksanu) kako se dobija 6-(1-(1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (25 mg, 0.0550 mmol, 69.0 % prinos) u vidu čvrste materije bledo žute boje.

Maseni spektar (apci) m/z = 455.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.47 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 5.17 (m, 2H), 4.53-4.40 (m, 4H), 4.03 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.05-1.85 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H).

Sledeća jedinjenja su dobijena prema postupku opisanom za Primer 80.

Primer 44

2-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)butanska kiselina

U rastvor terc-butil 2-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)butanoata (0.20 g, 0.49 mmol) u THF-u (5 mL) se doda litijum hidroksid (2.5 mL, 4.9 mmol) i, reakciona smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi.

Reakciona smeša se ukoncentriše da se ukloni THF, a vodeni sloj se zakiseli sa HCl (1M). Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc, i organski sloj ispere sa slanim rastvorom, osuši preko MgSO4i ukoncentriše in vacuo kako se dobija 2-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)butanska kiselina (0.140 g, 82% prinos). Maseni spektar (apci) m/z = 350.1 (M-H).<1>H NMR (d6-DMSO) d 13.16 (s, 1H), 8.96 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 9.6, 5.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.30-2.15 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Primer 45

2-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)butan-1-ol

U rastvor terc-butil 2-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)butanoata (0.05 g, 0.12 mmol) u izopropil alkoholu (1 mL) se doda NaBH4(0.014 g, 0.37 mmol) i, reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 5 sati. Reakciona smeša se izruči u vodu i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, osuši preko MgSO4i ukoncentriše in vacuo. Ostatak se prečisti preko silika gela (0-10% MeOH u CH2Cl2) kako se dobija 2-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)butan-1-ol (0.013 g, 0.039 mmol, 31 % prinos).

Maseni spektar (apci) m/z = 338.1 (M+H).<1>H NMR (d6-DMSO) d 8.39 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.90 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 2.4, 1.0 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.10-3.98 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.12-1.90 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

Sledeća jedinjenja su dobijena prema postupku opisanom za Primer 45.

Primer 48

4-(1-(3-etil-1-((trifluorometil)sulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin

Korak A: 4-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin hidrohlorid (1.0 g, 3.7 mmol), terc-butil 3-(2-etoksi-2-oksoetil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-karboksilat (2.01 g, 4.6 mmol), 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenil (XPHOS) (353 mg, 0.74 mmol) i Pd2(dba)3(170 mg, 0.19 mmol) se sjedine u THF-u (15 mL) i obrade sa K2CO3(7.4 mL, 2.0 M, 14.8 mmol). Reakcioni sud se zatvori, stavi u uljano kupatilo na 80°C i meša se preko noći. Reakciona smeša se filtrira kroz GF/F papir sa EtOAc i ispere sa vodom. Filtratni slojevi se razdvoje i vodeni sloj ekstrahuje sa EtOAc (2 x 50 mL). Spojene organske faze se isperu sa slanim rastvorom (50 mL), osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu. Ostatak se prečisti preko silika gela (20% aceton/CH2Cl2) da bi se dobio terc-butil 3-(2-etoksi-2-oksoetil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-karboksilat (1.47 g, 78.3% prinos) u vidu čvrste materije bež boje.

Korak B: Rastvor terc-butil 3-(2-etoksi-2-oksoetil)-3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5- a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-karboksilata (1.47 g, 2.9 mmol) u CH2Cl2(20 mL) se obradi sa 5-6 N HCl u izopropil alkoholu (10 mL). Reakciona smeša se ostavi da se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se ukoncentriše i osuši in vacuo da bi se dobio etil 2-(3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetat dihidrohlorid (1.56g, 112% prinos) u vidu žute čvrste materije.

Korak C: U suspenziju etil 2-(3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetat dihidrohlorida (1.39 g, 2.9 mmol) u CH2Cl2(50 mL) se doda trietilamin (2.02 mL, 14.5 mmol) i nastali rastvor se ohladi na 0°C i, u vidu kapi, doda se trifluorometansulfonil hlorid (340 µL, 3.19 mmol). Reakciona smeša se meša na 0°C u toku 2 sata. Reakciona smeša se obradi sa trifluorometansulfonil hloridom (200 µL) i meša se još 30 minuta. Reakciona smeša se podeli između zasićenog vodenog NaHCO3(50 mL) i CH2Cl2(50 mL) i vodeni sloj se ekstrahuje sa CH2Cl2. Spojene organske faze se isperu sa slanim rastvorom (20 mL), osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu da bi se dobio etil 2-(3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-((trifluorometil)sulfonil)azetidin-3-il)acetat (1.54g, 98.6% prinos) u vidu pene bež boje.

Korak D: U rastvor etil 2-(3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1- il)-1-((trifluorometil)sulfonil)azetidin-3-il)acetata (1.0 g, 1.86 mmol) u THF-u (50 mL) na 0°C se, kap po kap, dodaje LiAlH4(1.11 mL, 1.0 M, 1.11 mmol) tokom 3 minuta. Posle 1 sata, doda se 0.5 mL LiAlH4i, reakciona smeša se meša u toku 10 minuta. Reakciona smeša se ugasi sa natrijum sulfat dekahidratom, meša na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta i zatim, filtrira kroz GF/F papir i ukoncentriše. Ostatak se prečisti preko silika gela (2.5% MeOH u CH2Cl2) kako se dobija 2-(3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-((trifluorometil) sulfonil)azetidin-3-il)etanol (394 mg, 42.7 % prinos) u vidu bele čvrste materije.

Korak E: 2-(3-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-((trifluorometil)sulfonil)azetidin-3-il)etanol (50 mg, 0.10 mmol) i perbromometan (67 mg, 0.20 mmol) se rastvore u CH2Cl2(1 mL). Doda se trifenilfosfin (53 mg, 0.20 mmol) i, reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša se direktno prečisti preko silika gela (70% EtOAc u heksanima) kako se dobija sirovi 4-(1-(3-(2-bromoetil)-1-((trifluorometil)sulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (81 mg, 0.14 mmol, 144 % prinos) sa nešto P(O)Ph3.

Korak F: 4-(1-(3-(2-bromoetil)-1-((trifluorometil)sulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (56 mg, 0.10 mmol) se rastvori u THF-u (1 mL) i doda se kalijum 2-metilpropan-2-olat (200 µL, 0.20 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Reakciona smeša se ugasi sa vodenim NH4OAc. Organski sloj se razdvoji, osuši preko natrijum sulfata, filtrira i ukoncentriše. Ostatak se prečisti preko silika gela (80% EtOAc u heksanima), a zatim, reverzno-faznom hromatografijom (C18, 10-95% CH3CN u vodi) kako se dobija 6-(1metil-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(1-((trifluorometil)sulfonil)-3-vinilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (18 mg, 0.038 mmol, 38 % prinos) u vidu bele pene.

Korak G: 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(1-((trifluorometil)sulfonil)-3-vinilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (18 mg, 0.0376 mmol) se rastvori u MeOH/EtOAc (2:1) i, doda se 10% Pd/C i, meša se u atmosferi vodonika u toku 1 sata. Reakciona smeša se filtrira kroz Celite® i ukoncentriše da bi se dobio 4-(1-(3-etil-1-((trifluorometil)sulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (14.8 mg, 0.0308 mmol, 81.9 % prinos) u vidu smeđkaste čvrste materije.

Maseni spektar (apci) m/z = 481.1 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.48 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.36 (q, J = 7.2 Hz, 3H).

Primer 49

6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(1-metilciklopentil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin

6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (0.100 g, 0.377 mmol) i metilenciklopentan (0.992 mL, 9.42 mmol) se sjedine u 3 mL TFA. Tokom dodavanja, reakciona smeša počinje da se povlači. Reakciona smeša se ukoncentriše i ostatak podeli između EtOAc (50 mL) i 1 M NaOH (20 mL). Organski sloj se ispere sa vodom i sa slanim rastvorom, osuši preko MgSO4, filtrira i ukoncentriše. Ostatak se prečisti preko silika gela (10% aceton u CH2Cl2) kako se dobija 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(1-metilciklopentil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (0.068 g, 0.194 mmol, 51.4 % prinos).

Maseni spektar (apci) m/z = 348.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 2H), 6.93 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.47 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.68 (s, 3H)

Sledeće jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za Primer 49.

Primer 51

(2-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciklopentil) metanol

Korak A: Rastvor 4-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin hidrohlorida (0.565 g, 2.09 mmol), metil 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)ciklopentankarboksilata (0.670 g, 2.09 mmol), i K2CO3(4.18 mL, 8.37 mmol) u dioksanu 50 mL se degasira sa azotom tokom 5 minuta. Dodaju se Pd2(dba)3(0.192 g, 0.209 mmol) i dicikloheksil(2’,4’,6’-triizopropil-[1,1’-bifenil]-2-il)fosfin (0.200 g, 0.418 mmol) i reakciona smeša se degasira tokom 5 minuta i zatim greje na 80°C preko noći. Reakciona smeša se podeli između vode (50 mL) i EtOAc (100 mL). Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, osuši preko MgSO4i ukoncentriše. Ostatak se prečisti reverzno faznom hromatografijom (C18, 5 do 95% CH3CN u vodi) kako se dobija metil 2-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il) ciklopentankarboksilat (0.40 g, 48.8% prinos).

Korak B: metil 2-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciklopentankarboksilat (0.150 g, 0.38 mmol) i 4 mL THF-a se sjedine i ohladi se na -40°C. Polako se doda LiAlH4(0.38 mL, 0.38 mmol) i, reakciona smeša se meša u toku 1 sata. U ohlađenu reakcionu smešu se doda višak natrijum sulfat dekahidrata i, reakciona smeša se meša ostavljajući da se zagreje do sobne temperature. Posle 1 sata, reakciona smeša se razblaži sa EtOAc (50 mL), filtrira kroz najlonsku membranu i ukoncentriše da bi se dobio (2-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciklopentil)metanol (0.118 g, 0.299 mmol, 78 % prinos).

Maseni spektar (apci) m/z = 364.1 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d (1:1 smeša dijastereomera) 8.41 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.91 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.57 (q, J= 8.0 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 8.2 Hz, 0.5H), 4.10 (m, 0.5H), 3.96 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.42-2.20 (m, 2H), 2.14-1.45 (m, 5H).

Primer 52

6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(2-metilcikloheptil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin

Rastvor 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (50 mg, 0.19 mmol) i 2-metilcikloheptil metansulfonata (58 mg, 0.28 mmol) u DMA (2 mL) se tretira sa cezijum karbonatom (123 mg, 0.38 mmol) i zatim, meša na 80°C u zatvorenoj epruveti u toku 24 sata. Reakciona smeša se podeli između vode (30 mL) i EtOAc (20 mL) i vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc. Spojene organske faze se isperu sa vodom i sa slanim rastvorom, zatim osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu. Ostatak se prečisti preko silika gela (10% aceton/CH2Cl2) kako se dobija 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(2-metilcikloheptil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (0.035 g, 49% prinos). Maseni spektar (apci) m/z = 376.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d (1:1 smeša dijastereomera) 8.44 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 2.3, 1.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 2H), 6.93 (m, 1H), 4.55 (dt, J = 10.2, 5.3 Hz, 0.5H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (td, J = 10.0, 3.7 Hz, 0.5H), 2.45-2.20 (m, 3H), 1.95-1.40 (m, 9H), 1.25 (d, J = 5.5 Hz, 1.5H), 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 1.5 H), 0.74 (d, J = 7.0 Hz, 1.5H).

Primer 53

2-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciklopentanol

Korak A: U 1 mL acetonitrila se sjedine 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (0.025 g, 0.0942 mmol), 2-hlorociklopentanon (0.0168 g, 0.141 mmol), i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (0.0281 mL, 0.188 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se pod azotom zatvori i greje na 80°C preko noći. Reakciona smeša se ukoncentriše i prečisti preko silika gela (20% aceton u CH2Cl2) do 2-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciklopentanona (14 mg, 38% prinos).

Korak B: U 1 mL MeOH se sjedine 2-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciklopentanon (0.012 g, 0.035 mmol) i NaBH4(0.0039 g, 0.10 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje na sobnu temperaturu i, meša se tokom 3 sata. Reakciona smeša se ugasi sa 3 kapi 50% NaOH u vodi. Posle 20 minuta, reakciona smeša se ugasi sa 3 kapi TFA i prečisti reverzno faznom hromatografijom (C18, 5 do 95% CH3CN u vodi sa 0.1% TFA) kako se dobija 2-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)ciklo-pentanol (20 mg, 166% prinos) u vidu smeše dijastereomera.

Maseni spektar (apci) m/z = 350.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.46 (m, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.94 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 5.49 (m, 0.5 H), 4.92 (m, 1H), 4.45 (m, 0.5H), 3.99 (m, 4H), 2.83 (m, 0.5 H), 2.51-1.85 (m, 4.5 H), 1.40-1.20 (m, 2H)

Primer 54

(R)-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1,2-diol

Korak A: U rastvor 4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]pirazina (0.56 g, 1.7 mmol) u DMF-u (3 mL) pod azotom se doda Cs2CO3(1.1 g, 3.5 mmol) a zatim, (S)-4-(hlorometil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan (0.52 g, 3.5 mmol) i reakciona smeša se greje na 80°C preko noći. Reakciona smeša se razblaži sa EtOAc i ispere sa vodom, slanim rastvorom, osuši preko MgSO4i ukoncentriše in vacuo. Dobijeni materijal se prečisti preko silika gela (0-70% EtOAc/CH2Cl2) da bi se dobio (R)-6-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin.

Korak B: (R)-6-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazinu (0.4 g, 0.92 mmol) u izopropil alkoholu (10 mL) se dodaju 4 kapi 12M HCl i reakciona smeša se greje na 55°C u toku 2 sata. Reakciona smeša se ukoncentriše in vacuo i ostatak se stavi u vodu. Voda se pomoću 1N NaOH prevede u baznu reakciju i vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, osuši preko MgSO4, filtrira i ukoncentriše in vacuo. Ostatak se prečisti preko silika gela (0-10% MeOH/CH2Cl2) kako se dobija (R)-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1,2-diol (0.25 g, 0.63 mmol, 69 % prinos).

Maseni spektar (apci) m/z = 396.2 (M+H).<1>H NMR (d6-DMSO) d 9.01 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 13.7, 3.9 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 13.7, 7.8 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.46-3.34 (m, 2H), 2.00-1.79 (m, 4H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 6H).

Primer 55

(S)-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1,2-diol

Korak A: U rastvor 4-(1-pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (0.5 g, 2 mmol) u DMF-u (5 mL) se doda (R)-4-(hlorometil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan (0.5 g, 3 mmol) i Cs2CO3(1 g, 3 mmol) i, reakciona smeša se greje na 70°C preko noći. Reakciona smeša se izruči u vodu i ekstrahuje sa EtOAc. Spojene organske faze se isperu sa slanim rastvorom, osuše preko MgSO4i ukoncentrišu in vacuo. Ostatak se prečisti preko silika gela (0-70% EtOAc u heksanima) kako nastaje (S)-6-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (0.4 g, 0.9 mmol, 59 % prinos).

Korak B: U rastvor (S)-6-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (0.4 g, 0.918 mmol) u izopropil alkoholu (10 mL) se dodaju 4 kapi HCl i reakciona smeša se greje na 60°C tokom 2 sata. Reakciona smeša se ukoncentriše i ostatak se podeli između EtOAc i 1N NaOH. Spojene organske faze se razdvoje, isperu sa slanim rastvorom, osuše preko MgSO4i ukoncentrišu in vacuo. Ostatak se prečisti preko silika gela (1-10% MeOH u CH2Cl2) kako nastaje čvrsta materija, koja se triturira sa metil terc-butil etrom da bi se dobio (S)-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1,2-diol (0.118 g, 0.298 mmol, 32.5 % prinos).

Maseni spektar (apci) m/z = 396.2 (M+H).<1>H NMR (d6-DMSO) d 9.01 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 13.7, 3.9 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 13.7, 7.8 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.46-3.34 (m, 2H), 2.00-1.79 (m, 4H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 6H).

Sledeća jedinjenja su dobijena prema postupku opisanom za Primer 55.

Primer 81

2-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1,3-diol

U rastvor 4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (200 mg, 0.62 mmol) u DMF-u (2 mL) se doda Cs2CO3(1.0 g, 3.1 mmol) i 2,2-dimetil-1,3-dioksan-5-il metansulfonat (262 mg, 1.2 mmol) i, reakciona smeša se greje na 80°C preko noći. Reakciona smeša se izruči u vodu i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, osuši preko MgSO4, filtrira i ukoncentriše. Ostatak se prečisti preko silika gela (0-100% EtOAc u CH2Cl2) da bi se dobio 6-(1-(2,2-dimetil-1,3-dioksan-5-il)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (0.2 g, 0.46 mmol, 74 % prinos).

U rastvor 6-(1-(2,2-dimetil-1,3-dioksan-5-il)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (0.18 g, 0.41 mmol) u izopropil alkoholu (10 mL) se dodaju 2 kapi 12M HCl i, reakciona smeša se greje na 80°C tokom 1 sata. Reakciona smeša se ukoncentriše in vacuo i materijal podeli između zasićenog vodenog NaHCO3i EtOAc. Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, osuši preko MgSO4i ukoncentriše in vacuo. Ostatak se prečisti preko silika gela (0-10% MeOH u CH2Cl2) kako se dobija 2-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1,3-diol (0.13 g, 0.33 mmol, 80 % prinos).

Maseni spektar (apci) m/z = 396.2 (M+H).<1>H NMR (d6-DMSO) d 8.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.30 (pentet, J = 6.5 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.79 (m, 4H), 1.99-1.79 (m, 4H), 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 6H)

Primer 82

(S)-2-(4-(4-(1-(pentan-2-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1,3-diol

Korak A: U žitku masu (S)-4-(1-(pentan-2-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (0.10 g, 0.31 mmol) u DMF-u (0.5 mL) se doda 2-fenil-1,3-dioksan-5-il metansulfonat (0.16 g, 0.62 mmol) i Cs2CO3(0.20 g, 0.62 mmol) i, reakciona smeša se greje na 70°C preko noći. Reakciona smeša se podeli između EtOAc i vode. Sjedinjene organske faze se razdvoje i isperu sa slanim rastvorom, osuše preko MgSO4i ukoncentrišu in vacuo. Sirovi materijal se prečisti preko silika gela (0-100% EtOAc/CH2Cl2) kako se dobija (S)-4-(1-(pentan-2-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-(2-fenil-1,3-dioksan-5-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (0.10 g, 0.21 mmol, 66 % prinos).

Korak B: U rastvor (S)-4-(1-(pentan-2-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-(2-fenil-1,3-dioksan-5-il)-1H-pirazol-4- il)pirazolo[1,5-a]pirazina (0.10 g, 0.21 mmol) u izopropil alkoholu (10 mL) se dodaju 2 kapi HCl i, reakciona smeša se greje na 60°C tokom 2 sata. Reakciona smeša se ukoncentriše in vacuo i ostatak se podeli između EtOAc i 0.1N NaOH. Spojene organske faze se isperu sa slanim rastvorom, osuše preko MgSO4i ukoncentrišu in vacuo. Sirovi materijal se prečisti preko silika gela (0-10% MeOH/ CH2Cl2) kako se dobija (S)-2-(4-(4-(1-(pentan-2-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] pirazin-6-il)-1Hpirazol-1-il)propan-1,3-diol (0.009 g, 0.023 mmol, 11 % prinos).

Maseni spektar (apci) m/z = 396.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.41 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 4.48-4.36 (m, 2H), 4.17-4.11 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.37-1.18 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H)

Sledeća jedinjenja su dobijena prema postupku opisanom za Primer 82.

Primer 89

(2S,3S)-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)butan-1,2-diol

Korak A: 4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazinu (0.2 g, 0.6 mmol) dodat je Cs2CO3(0.4 g, 1 mmol) a zatim i 8 mL DMF-a. U reakcionu smešu se doda 1-((R)- 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-2-il)etil metansulfonat (0.3 g, 1 mmol) i, reakciona smeša se meša pod N2na 80°C preko noći. Reakciona smeša se ohladi i razblaži sa vodom (750 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa metil terc-butil etrom. Spojeni metil terc-butil etarski slojevi se ponovo ekstrahuju sa vodom i slanim rastvorom, osuše preko MgSO4i ukoncentrišu in vacuo Sirovi materijal se prečisti preko silika gela (20-70% EtOAc u CH2Cl2) kako se dobijaju 2 proizvoda. Tačka koja je brže eluirana (Pik A) je bio 6-(1-((R)-1-((S)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-2-il)etil)-1H- pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (0.040 g, 0.082 mmol), dok je sporije eluirana tačka (Pik B) bio 6-(1-(1-((S)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-2-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4- il)pirazolo[1,5-a]pirazin (0.1 g, 0.2 mmol, 33 % prinos).

Korak B: U rastvor 6-(1-((S)-1-((S)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-2-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (0.07 g, 0.14 mmol) u izopropil alkoholu (50 mL) se doda 1 kap koncentrovane HCl i, reakciona smeša se greje na 60°C u toku 2 sata. Reakciona smeša se ukoncentriše in vacuo i nastali materijal se podeli između 1N NaOH i EtOAc. Slojevi se razdvoje i vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom i osuše preko MgSO4i ukoncentrišu in vacuo. Ostatak se prečisti preko silika gela (0-10% MeOH u CH2Cl2) kako se dobija (2S,3S)-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)butan-1,2-diol (izolovani "Pik A") (0.030 g, 0.073 mmol, 51 % prinos).

Maseni spektar (apci) m/z = 410.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.3, Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.02 (septet, J = 4.5 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 11.5, 5.6 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 11.3, 5.3 Hz, 1H) 2.05-1.84 (m, 4H), 1.65 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 6H).

Sledeća jedinjenja su dobijena prema postupku opisanom za Primer 89.

Primeri 93 i 94

R-3-(4-(4-(1-((1R,2S)-2-metilciklopentil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1.5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1,2-diol i R-3-(4-(4-(1-((1S,2R)-2-metilciklopentil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1.5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1,2-diol

Korak A: U balon zaobljenog dna, koji je sa magnetnom mešalicom, stavi se 4-(1-(cis-2-metilciklopentil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)prazolo[1,5-a]pirazin (0.057 g, 0.171 mmol) i 2 mL DMA. U ovo se doda (S)-4-(hloromethil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan (0.034 g, 0.222 mmol) i cezijum karbonat (0.11 g, 0.342 mmol). Reakciona smeša se greje na 70°C. Posle otprilike 2.5 sata, doda se još 0.5 ekvivalenata (S)-4-(hlorometil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolana. Posle još 5 sati, reakciona smeša se ostavlja da se ohladi na sobnoj temperaturi i razblaži se sa vodom. Reakciona smeša se ekstrahuje sa EtOAc, a spojeni organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, osuše preko natrijum sulfata i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se prečisti preparativnom TLC (2 X 0.5 mm ploče, 1:1 etil acetat:heksan, razvijano dva puta) kako se dobija 6-(1-(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-((1R,2S)-2-metilciklopentil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (17 mg, 22% prinos).

Korak B: U epruvetu pod pritiskom za mikrotalasni reaktor koja sadrži 6-(1-(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(cis-2-metilciklopentil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (0.017 g, 0.038 mmol) stavi se još i 1 mL izopropil alkohola i nekoliko kapi ukoncentrisane HCl. Epruveta se zatvori i greje na 60°C u toku 2.5 sata. Reakciona smeša se ukoncentriše pod sniženim pritiskom i sirovi materijal prečisti hiralnom hromatografijom (Chiral Tech IA 4.6 mm x 450 mm, 5 mikrona, 15% EtOH u heksanima, 1 mL/min) kako se dobijaju naslovljena jedinjenja u vidu izolovanih dijastereomera.

Pik A: retenciono vreme = 11.3 min; Maseni spektar (apci) m/z = 408.2 (M+H).

Pik B: retenciono vreme = 13.7 min; Maseni spektar (apci) m/z = 408.2 (M+H) Primeri 95 i 96

(R)-3-(4-(4-(1-((S)-2,2-dimetilciklopentil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1,2-diol i (R)-3-(4-(4-(1-((R)-2,2-dimetilciklopentil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1,2-diol

Korak A: Suspenzija 4-(1-(2,2-dimetilciklopentil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (123 mg, 0.354 mmol), (S)-(-)-4-(hlorometil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolana (53.2 µL, 0.389 mmol), Cs2CO3(231 mg, 0.708 mmol) u DMF-u (1770 µL, 0.354 mmol) se greje na 60°C preko noći. Smeša se podeli između EtOAc i vode. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se osuše preko natrijum sulfata i ukoncentrišu. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom (5 do 95% CH3CN u vodi) kako se dobija 6-(1-(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(2,2-dimetilciklopentil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (88 mg, 54% prinos).

Korak B: U rastvor 6-(1-(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(2,2-dimetilciklopentil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (88 mg, 0.19 mmol) u metanolu se doda 3 kapi ukoncentrisane HCl i reakciona smeša se greje na 80°C preko noći. Reakciona smeša se ukoncentrisane i prečisti hiralnom hromatografijom (Chiral Tech IA kolona, 4.6 mm x 250 mm, 5 mikrona, 30% EtOH u heksanima, 1 mL/min) kako se dobijaju 2 dijastereomera. Stereohemija je arbitrarno označena.

Pik A: retenciono vreme = 24.6 min; Maseni spektar (apci) m/z = 422.2; (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.43 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 4.34 (m, 3H), 4.17 (br s, 1H), 3.70 (m, 3H), 2.64 (br s, 1H), 2.50-2.31 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.70-1.57 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). Pik B: retenciono vreme = 27.6 min; Maseni spektar (apci) m/z = 422.3 (M+H);<1>H NMR (CDCl3) d 8.44 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 4.34 (m, 3H), 4.17 (br s, 1H), 3.68 (br s, 2H), 3.57 (br s, 1H), 2.54-2.30 (m, 3H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.73 (s, 3H).

Primer 97

N-izopropil-2-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1.5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)acetamid

Korak A: U rastvor 4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (0.060 g, 0.187 mmol) u 0.5 mL DMA se doda cezijum karbonat (0.243 g, 0.747 mmol) i metil 2-bromoacetat (0.0344 mL, 0.373 mmol) i, reakciona smeša se meša u toku 4 sata na 70°C. Reakciona smeša se prečisti reverzno-faznom hromatografijom (C18; 0 do 50% CH3CN u vodi) kako se dobija metil 2-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)acetat (65 mg, 88% prinos)

Korak B: U rastvor metil 2-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)acetata (0.0650 g, 0.165 mmol) u THF-u (2 mL) se doda 1M litijum hidroksid (0.661 mL, 0.661 mmol) i, reakciona smeša se meša u toku 4 sata na sobnoj temperaturi. Spojene organske faze se ukoncentrišu pod vakuumom, a vodeni sloj zakiseli do pH 1 pomoću (HCl, 1N). Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc i spojeni organski ekstrakti isperu sa slanim rastvorom, osuše preko MgSO4i ukoncentrišu in vacuo kako se dobija 2-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)sirćetna kiselina (40 mg, 64% prinos)

Korak C: U rastvor 2-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)sirćetne kiseline (0.04 g, 0.105 mmol) u DMA (0.5 mL) dodaju se propan-2-amin (0.0249 g, 0.422 mmol) i Hunigova baza (0.0184 mL, 0.105 mmol) a zatim, 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosfinan 2,4,6-trioksid (0.134 g, 0.211 mmol), pa se reakciona smeša meša na sobnoj temperaturi u toku 1 sata. Reakciona smeša se prečisti reverzno-faznom hromatografijom (C18, 0-60% CH3CN/voda) kako se dobija N-izopropil-2-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)acetamid (0.0198 g, 0.0471 mmol, 44.7 % prinos).

Maseni spektar (apci) m/z = 421.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.49 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.13-4.00 (m, 2H), 2.07-1.86 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H).

Primer 98

1-amino-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol

U 5-((4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)metil)oksazolidin-2-on (0.04 g, 0.10 mmol) se doda smeša 1:1 dioksan/1M LiOH i, reakciona smeša se meša na 70°C u toku 4 sata. Reakciona smeša se ukoncentriše in vacuo i materijal prečisti reverzno-faznom hromatografijom (C18, 5-75% CH3CN/voda) kako se dobija 1-amino-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol (0.005 g, 0.01 mmol, 13 % prinos).

Maseni spektar (apci) m/z = 395.3 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.45 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 13.9, 3.7 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 13.9, 6.7 Hz, 1H), 4.02 (m, 2H), 2.89 (dd, J = 12.7, 4.1 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 12.7, 7.0 Hz, 1H), 2.06-1.85 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H).

Primer 99

(R)-1-(dimetilamino)-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2- ol

Korak A: 4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (300 mg, 0.933 mmol), (S)-2-(hlorometil)oksiran (864 mg, 9.3 mmol) i Cs2CO3(912 mg, 2.80 mmol) se stave u DMF (2 mL) i, meša se 3 sata. Doda se voda i reakciona smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se isperu sa vodom. Organski sloj se ukoncentriše da bi se dobio sirovi (S)-6-(1-(oksiran-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin, koji se koristi u sledećem koraku bez prethodnog prečišćavanja.

Korak B: (R)-6-(1-(oksiran-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (30 mg, 0.0795 mmol) se stavi u THF (1 mL). Doda se 2.0M dimetilamin (397 µL, 0.795 mmol) i, reakcioni sud se zatvori i greje na 50°C u toku 18 sati. Reakciona smeša se ukoncentriše i ostatak prečisti preko silika gela (2-20% MeOH u CH2Cl2) kako se dobija (R)-1-(dimetilamino)-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol (18.1 mg, 0.0428 mmol, 53.9 % prinos).

Maseni spektar (apci) m/z = 423.3 (M+H).<1>H NMR (d6-DMSO) d 8.99 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.34 (s,1 H), 8.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 13.1, 2.9 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.08-3.95 (m, 2H), 2.28 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.97-1.80 (m, 4H), 0.75 (t, J = 7.2 Hz, 6H).

Sledeća jedinjenja su dobijena prema postupku opisanom za Primer 99.

Primer 107

(R)-1-metoksi-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol

4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (40 mg, 0.124 mmol) se rastvori u DMF-u (0.5 mL) i, doda se 60% natrijum hidrid (5.97 mg, 0.149 mmol) i zatim, (R)-2-(metoksimetil)oksiran (14.5 µL, 0.162 mmol). Reakciona smeša se greje na 50°C preko noći. Reakciona smeša se ohladi na temperaturu sredine, razblaži sa vodom (3 mL) i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se osuši preko Na2SO4, filtrira i ukoncentriše. Ostatak se prečisti preko silika gela (2% MeOH u EtOAc) da bi se dobio (R)-1-metoksi-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol (29.5 mg, 0.0720 mmol, 57.9 % prinos).

Maseni spektar (apci) m/z = 410.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.45 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 13.5, 3.1 Hz, 1H), 4.31-4.20 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 5H), 2.06-1.85 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H).

Sledeća jedinjenja su dobijena prema postupku opisanom za Primer 107.

Primer 117

2-metil-1-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol

U žitku masu 4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a]pirazina (0.050 g, 0.16 mmol) u DMF-u (0.5 mL) se doda Cs2CO3(0.10 g, 0.31 mmol) i 2,2-dimetiloksiran (0.022 g, 0.31 mmol) i, reakciona smeša se greje na 70°C preko noći. Reakciona smeša se podeli između EtOAc i vode. Spojene organske faze se razdvoje i isperu sa slanim rastvorom, osuše preko MgSO4i ukoncentrišu in vacuo. Materijal se prečisti preko silika gela (0-10% MeOH/CH2Cl2) da bi se dobio 2-metil-1-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol (0.011 g, 0.028 mmol, 18 % prinos).

Maseni spektar (apci) m/z = 394.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.47 (d J = 1.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 2.05-1.85 (m, 4H), 1.24 (s, 6H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H).

Primer 118

trans-4-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)cikloheksanol

Korak A: U rastvor 4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]pirazina (0.100 g, 0.311 mmol) i 1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il 4-metilbenzensulfonata (0.194 g, 0.622 mmol) u DMF-u (1.56 mL, 0.311 mmol) se doda Cs2CO3(0.203 g, 0.622 mmol) i, smeša se meša na 80°C u toku 6 sati. Reakciona smeša se ohladi na temperaturu sredine i zatim, razblaži sa vodom (15 mL) i meša se tokom 10 minuta. Reakciona smeša se ekstrahuje sa EtOAc i, spojeni organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu. Ostatak se prečisti preko silika gela (70% EtOAc/heksani) kako se dobija 6-(1-(1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-il)-1Hpirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (120 mg, 83% prinos) u vidu bele pene.

Korak B: Rastvor 6-(1-(1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-il)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4- il)pirazolo[1,5-a]pirazina (0.114 g, 0.247 mmol) u acetonu (1.23 mL, 0.247 mmol) i HCl (0.823 mL, 2.47 mmol, 3.0 M) se meša na temperaturi sredine u toku 4 sata. Reakciona smeša se obradi sa 3N NaOH (0.8 mL) i razblaži sa EtOAc (10 mL) i slojevi se razdvoje. Reakciona smeša se ekstrahuje sa EtOAc i spojeni organski ekstrakti se osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu. Ostatak se prečisti preko silika gela (70% EtOAc/heksani) da bi se dobio 4-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)cikloheksanon (94 mg, 91% prinos) u vidu bele pene.

Korak C: U balon zaobljenog dna koji ima magnetnu mešalicu i otvor za azot se stavi 4-(4-(4-(1-(pentan- 3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)cikloheksanon (0.090 g, 0.22 mmol) i MeOH (2.2 mL, 0.22 mmol). Reakciona smeša se ohladi na 0°C i, iz jednog dela, doda se NaBH4(0.016 g, 0.43 mmol). Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature za 1.5 sat. Reakciona smeša se razblaži sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahuje sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti se osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu. Ostatak se prečisti preko silika gela (5% MeOH/CH2Cl2) da bi se dobio trans-4-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)cikloheksanol (38 mg, 42% prinos) u vidu bele pene.

Maseni spektar (apci) m/z = 420.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.45 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, J= 1.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.21 (tt, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.06-1.85 (m, 6H), 1.54 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H).

Sledeća jedinjenja su dobijena prema postupku koji je opisan za Primer 118.

Primer 121

cis-4-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il) cikloheksanol

U bočicu koja sadrži trans-4-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)cikloheksanol (0.028 g, 0.0667 mmol) se doda THF (1 mL). Doda se 2-hlorosirćetna kiselina (0.00946 g, 0.100 mmol) potom i PPh3(0.0263 g, 0.100 mmol). Rastvor se ohladi na 0°C i doda se dietil azodikarboksilat (0.0158 mL, 0.100 mmol) u vidu THF rastvora (0.5 mL). Rastvor se zaštiti od svetlosti i meša se u toku 4 sata dok se polako zagreva do temperature sredine. Onda se uklanja THF in vacuo i, zameni se sa EtOAc. Rastvor se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, osuši preko Na2SO4, filtrira i ukoncentriše. Sirovi proizvod se rastvori u dioksanu (1 mL) i doda se voda (1 mL). Dodaje se 1N rastvor NaOH sve dok pH ne bude >10 (0.5 mL). Smeša se meša u toku 1 sata i, reakciona smeša se ugasi sa 1N KHSO4(1 mL). Reakciona smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Spojene organske faze se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, osuše preko Na2CO3, filtriraju i ukoncentrišu. Ostatak se prečisti preko silika gela (40% aceton/heksani), zatim je drugo prečišćavanje putem silika gel hromatografije (5% MeOH/CH2Cl2) da bi se dobio cis-4-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)cikloheksanol (10.5 mg, 35% prinos) u vidu čvrste materije zatvoreno-bele boje.

Maseni spektar (apci) m/z = 420.2 (M+H).1H NMR (CDCl3) 8.46 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.25 (tt, J = 11.1, 3.7 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 2.28 (qd, J = 12.9, 3.7 Hz, 2H), 2.09-1.85 (m, 8H), 1.75 (tt, J = 13.7, 3.5 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H).

Primeri 122 i 123

((1s,3s)-3-((4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)metil)ciklobutil)metanol i ((1r,3r)-3-((4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)metil)ciklobutil)metanol

Korak A: U rastvor 4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]pirazina (0.100 g, 0.311 mmol) i benzil 3-((toziloksi)metil)ciklobutankarboksilata (0.233 g, 0.622 mmol) u DMF-u (1.56 mL, 0.311 mmol) se doda cezijum karbonat (0.203 g, 0.622 mmol) i, smeša se meša na 80°C u toku 20 sati. Reakciona smeša se razblaži sa vodom (15 mL) i meša se tokom 10 minuta. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc i spojeni organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu. Ostatak se prečisti preko silika gela (50% EtOAc/heksani) kako se dobija benzil 3-((4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)metil)ciklobutankarboksilat (138 mg, 84.7% prinos) u vidu ulja bledo narandžaste boje.

Korak B: U rastvor benzil 3-((4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)metil)ciklobutankarboksilata (0.075 g, 0.14 mmol) u THF-u (1.4 mL, 0.14 mmol) na 0°C se doda diizobutilaluminijum hidrid (0.46 mL, 0.46 mmol) (1.0M heksani). Reakciona smeša se meša u toku 1 sata i zatim, ugasi sa zasićenim vodenim rastvorom Na/K tartrata. Reakciona smeša se meša i slojevi se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti se osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu. Ostatak se prečisti preko silika gela (5% MeOH/ CH2Cl2) da bi se dobio (3-((4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)metil)ciklobutil)metanol (53 mg, 88% prinos) u vidu smeše (1s,3s) i (1r, 3r) dijastereomera, kao bela pena.

Korak C: Dva dijastereomera, proizvedena u Koraku B, razdvajaju se pomoću Chiral Tech IA kolone (4.6 mm x 250 mm, 5 mikrona) uz eluaciju sa 20% EtOH u heksanima pri protoku 1 mL/min.

Pik A (cis konformacija (1s, 3s)): retenciono vreme = 15.5 min; Maseni spektar (apci) m/z = 420.2 (M+H);<1>H NMR (CDCl3) d 8.47 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (br s, 2H), 6.97 (m, 1H), 4.20 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.06 (tt, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.93 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.7 Hz, 6H).

Pik B (trans konformacija (1r, 3r)); retenciono vreme = 18.1 min; Maseni spektar (apci) m/z = 420.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.47 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (br s, 2H), 6.97 (m, 1H), 4.29 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.06 (tt, J = 9.5, 4.7 9.5 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.02 (m, 8H), 0.88 (t, J = 7.7 Hz, 6H).

Primer 124

2-metil-2-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1-ol

Korak A: U rastvor 4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]pirazina (64 mg, 0.1991 mmol) u 600 µL DMF-a koji se meša na sobnoj temperaturi u zatvorenoj reakcionoj bočici, doda se etil 2-bromo-2-metilpropanoat (32.15 µL, 0.2191 mmol), zatim CS2CO3(35.85 mg, 0.5974 mmol). Reakciona smeša se zatvori i greje na 100°C. Posle 18 sati, doda se još 3 ekvivalenta cezijum karbonata i 1.1 ekvivalent etil 2-bromo-2-metilpropanoata i, reakciona smeša se opet greje na 100°C, preko noći. Reakciona smeša se podeli između etil acetata (15 mL) i vode (15 mL). Spojene organske faze se izoluju i isperu sa vodom i sa slanim rastvorom. Spojene organske faze se osuše preko MgSO4, filtriraju i ukoncentrišu. Ostatak se prečisti preko silika gela (10 do 50% EtOAc u heksanima) da bi se dobio etil 2-metil-2-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propanoat (51 mg, 58% prinos).

Korak B: U rastvor etil 2-metil-2-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propanoata (51 mg, 0.12 mmol) u 500 µL anhidrovanog metanola na sobnoj temperaturi pod azotom, doda se NaBH4(8.1 mg, 0.35 mmol) kao čvrsta materija. Posle 1 sata, doda se još 3 ekvivalenta natrijum borohidrida. Reakciona smeša se ugasi sa 1 mL zasićenog rastvora amonijum hlorida i meša se u toku 5 minuta. Bistar rastvor se razblaži sa 15 mL etil acetata i mućka se. Organski sloj se odvoji, ispere sa slanim rastvorom, osuši preko MgSO4, filtrira i ukoncentriše. Ostatak se prečisti preko silika gela (20-80% EtOAc u heksanima) da bi se dobio 2-metil-2-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1-ol (28 mg, 55% prinos) u vidu bele pene.

Maseni spektar (apci) m/z = 394.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.45 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 2.06-1.85 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 6H).

Primer 125

(S)-2-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il) propan-1-ol

Korak A: U žitku masu 4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]pirazina (0.05 g, 0.2 mmol) u DMF-u (0.5 mL) se doda (S)-terc-butil(2-hloropropoksi)dimetilsilan (0.06 g, 0.3 mmol) i Cs2CO3(0.1 g, 0.3 mmol) i, reakciona smeša se greje na 70°C preko noći. Reakciona smeša se podeli između EtOAc i vode. Spojene organske faze se razdvoje i isperu sa slanim rastvorom, osuše preko MgSO4i ukoncentrišu in vacuo. Ostatak se prečisti preko silika gela (0-100% EtOAc/CH2Cl2) da bi se dobio (S)-6-(1-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (0.05 g, 0.1 mmol, 65 % prinos).

Korak B: U (S)-6-(1-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (0.05 g, 0.1 mmol) se doda HCl u izopropil alkoholu (5 M, 2 mL) i, reakciona smeša se greje na 80°C preko noći. Reakciona smeša se ukoncentriše in vacuo. Nastali materijal se podeli između EtOAc i 1N NaOH. Spojene organske faze se isperu sa slanim rastvorom, osuše preko MgSO4i ukoncentrišu in vacuo. Ostatak se prečisti preko silika gela (0-10% MeOH/CH2Cl2) da bi se dobio (S)-2-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1-ol (0.022 g, 0.058 mmol, 69 % prinos).

Maseni spektar (apci) m/z = 380.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.32-4.22 (m, 2H), 4.11-3.94 (m, 2H), 2.06-1.85 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H).

Sledeće jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za Primer 125.

Primer 127

(S)-2-((4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)metil)morfolin trifluorosirćetna kiselina

4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (40 mg, 0.124 mmol), Cs2CO3(122 mg, 0.373 mmol) i (S)-terc-butil 2-(bromometil) morfolin-4-karboksilat (349 mg, 1.24 mmol) se stave u DMF (1 mL) i, reakciona smeša se meša 24 sata. Doda se voda i reakciona smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ukoncentriše i ostatak stavi u 10% MeOH u CH2Cl2. Doda se 4N HCl (2 mL) i, reakciona smeša se meša u toku 1 sata. Reakciona smeša se ukoncentriše i ostatak se prečisti reverzno-faznom hromatografijom (0-60% ACN:voda sa 0.1% TFA) da bi se obezbedio (S)-2-((4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il) metil)morfolin (10.2 mg, 0.0243 mmol, 19.5 % prinos).

<1>H NMR (CDCl3) d 10.5 (br s, 1H), 9.85 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 4.85 (br s, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.10-3.90 (m, 3H), 3.40 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.82 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.04-1.84 (m, 4H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 6H).

Sledeće jedinjenje je dobijeno prema postupku koji je opisan za Primer 127.

Primer 129

(S)-2-(dimetilamino)-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1-ol

Korak A: U rastvor 4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]pirazina (0.100 g, 0.311 mmol) i (R)-terc-butil 2,2-dimetil-4-((toziloksi) metil)oksazolidin-3-karboksilata (0.240 g, 0.622 mmol) u DMF-u (1.56 mL, 0.311 mmol) se doda CS2CO3(0.203 g, 0.622 mmol) i, smeša se meša na 80°C u toku 16 sati. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa vodom (15 mL) i meša tokom 10 minuta. Reakciona smeša se ekstrahuje sa EtOAc i spojeni organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu. Ostatak se prečisti preko silika gela (50% EtOAc/heksani) kako se dobija (S)-terc-butil 2,2-dimetil-4-((4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il) metil)oksazolidinkarboksilat (158 mg, 95% prinos) u vidu bezbojnog gustog penušavog ulja.

Korak B: Rastvor (S)-terc-butil 2,2-dimetil-4-((4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)metil)oksazolidin-karboksilata (0.148 g, 0.277 mmol) u acetonu (1.38 mL, 0.277 mmol) i HCl (1.85 mL, 5.54 mmol, 3.0 M) se meša na temperaturi sredine u toku 5 sati. Reakciona smeša se obradi sa 3N NaOH (1.8 mL) i zasićenim vodenim NaHCO3i zatim razblaži sa EtOAc (10 mL) i, slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc i spojeni organski ekstrakti se osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu. Sirovi (S)-2-amino-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1-ol (91 mg, 83% prinos) se direktno koristi u sledećem koraku.

Korak C: U rastvor (S)-2-amino-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1-ola (0.043 g, 0.1090 mmol) u dihloroetanu (1.5 mL) se doda formaldehid (0.041 mL, 0.55 mmol) (37% vodeni). Posle mešanja od 15 minuta, reakciona smeša se obradi sa NaBH(OAc)3(0.115 g, 0.545 mmol) i, smeša se meša u toku 2 sata na temperaturi sredine. Reakciona smeša se razblaži sa vodom i, reakciona smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu. Ostatak se prečisti preko silika gela (10% MeOH/CH2Cl2) da bi se dobio (S)-2-(dimetilamino)-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1-ol (22 mg, 47% prinos).

Maseni spektar (apci) m/z = 423.3 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.46 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 13.9, 5.7 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 13.9, 7.8 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 11.2, 4.9 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 11.2, 8.2 Hz, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.41 (s, 6H), 2.07-1.85 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H).

Sledeća jedinjenja su dobijena prema postupku koji je opisan za Primer 129.

Primeri 132 i 133

(1R,2S,4s)-4-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)ciklopentan-1,2-diol i (1R,2S,4r)-4-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)ciklopentan-1,2- diol

Korak A: U rastvor 4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]pirazina (139 mg, 0.433 mmol) u 1.5 mL DMF-a koji se meša na sobnoj temperaturi, pod azotom se doda CS2CO3(51.9 mg, 0.865 mmol), a zatim, ciklopent-3-en-1-il metansulfonat (140 mg, 0.865 mmol). Reakciona smeša se greje na 80°C preko noći. Doda se još 2 ekvivalenta cezijum karbonata i ciklopent-3-en-1-il metansulfonata i, reakciona smeša se greje preko noći. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu i razblaži do 30 mL sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa vodom i slanim rastvorom. Spojene organske faze se osuše preko MgSO4, filtriraju i ukoncentrišu. Ostatak se prečisti preko silika gela (20-80% EtOAc u heksanima) kako se dobija 6-(1-(ciklopent-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (42 mg, 25% prinos).

Korak B: U rastvor 6-(1-(ciklopent-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (42 mg, 0.108 mmol) u 1 mL smeše 8:1 aceton:voda, koji se meša na sobnoj temperaturi, pod azotom se doda N-metilmorfolin-N-oksid (22.9 mg, 0.195 mmol) čist u čvrstom stanju i zatim, OsO4(42.5 µL, 0.00542 mmol) (4% vodeni rastvor) pomoću šprica i, reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se ugasi sa 0.2 M vodenim Na2S2O3(1 mL) i meša se 5 minuta. Reakciona smeša se razblaži sa 15 mL dihlorometana i ispere sa 0.2 M natrijum tiosulfatom. Spojene organske faze se izoluju, osuše preko MgSO4, filtriraju i ukoncentrišu do smeđeg ulja koje se prečiščava preko silika gela (0-10% MeOH u dihlorometanu) kako se dobijaju dva dijastereomera.

Frakcija koja se brže eluira (Pik A) je (1R,2S,4r)-4-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)ciklopentan-1,2-diol (minorni izomer): Maseni spektar (apci) m/z = 422.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.26 (s, H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 2H), 6.96 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 4.79 (tt, J = 9.4, 3.3 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.05-1.85 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.4Hz, 6H).

Frakcija koja se sporije eluira (Pik B) je (1R,2S,4s)-4-(4-(4-(1-(pentan- 3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)ciklopentan-1,2-diol (glavni izomer):

Maseni spektar (apci) m/z = 422.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.45 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 6H), 2.05-1.85 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H).

Primer 134

N-(2-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)etil)ciklopropanamin trifluoroacetat

Korak A: 4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5a]pirazin (450 mg, 1.40 mmol), Cs2CO3(1369 mg, 4.20 mmol) i (2-bromoetoksi)(tercbutil)dimetilsilan (670 mg, 2.80 mmol) se stave u DMF (8 mL) i meša se tokom 18 sati. Doda se voda i smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti se isperu sa vodom. Organski sloj se ukoncentriše i, u sledećem koraku se koristi sirovi 6-(1-(2-((tercbutildimetilsilil)oksi)etil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a]pirazin (672 mg, 100% prinos) bez prethodnog prečišćavanja.

Korak B: 6-(1-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (672 mg, 1.40 mmol) se stavi u 10% MeOH u CH2Cl2(20 mL) i, doda se 4 N HCl u dioksanu (2 mL). Reakciona smeša se meša u toku 45 minuta. Reakciona smeša se podesi na pH 9 polaganim dodavanjem zasićenog NaHCO3. Reakciona smeša se ekstrahuje sa CH2Cl2, ekstrakti se spoje i ukoncentrišu. Sirovi materijal se u sledećem koraku koristi bez prethodnog prečišćavanja.

Korak C: 2-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)etanol (512 mg, 1.40 mmol) i Et3N (391 µL, 2.80 mmol) se stave u THF (15 mL). Doda se metansulfonil hlorid (136 µL, 1.75 mmol) i, reakciona smeša se meša u toku 1 sata. Doda se voda i smeša se ekstrahuje sa CH2Cl2. Spojeni organski slojevi se ukoncentrišu. Ostatak se prečisti preko silika gela (1-10% MeOH u CH2Cl2) kako se dobija 2-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)etil metansulfonat (481 mg, 1.08 mmol, 77.4 % prinos).

Korak D: 2-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)etil metansulfonat (40 mg, 0.0902 mmol), Cs2CO3(88.2 mg, 0.271 mmol) i ciklopropanamin (15.4 mg, 0.271 mmol) se stave u DMF (1 mL) i meša se preko vikenda. Reakciona smeša se ukoncentriše i sirovi materijal se prečisti reverzno-faznom hromatografijom (0-50% CH3CN/voda w/0.1% TFA) da bi se obezbedio N-(2-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)etil) ciklopropanamin trifluoroacetat (20.7 mg, 0.0512 mmol, 56.7 % prinos)t.

Maseni spektar (apci) m/z = 405.3 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.05-1.86 (m, 4H), 1.15 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H).

Sledeća jedinjenja su dobijena prema postupku koji je opisan za Primer 134.

Primer 147 1-(2-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)etil)piperazin-2-on

terc-butil 3-oksopiperazin-1-karboksilat (0.135 g, 0.676 mmol) se doda u rastvor natrijum hidrida (0.0271 g, 0.676 mmol) u DMF (2.25 mL, 0.225 mmol). Polako se doda 2-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)etil metansulfonat (0.100 g, 0.225 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 23 sata. Polako se doda voda (15 mL) i, reakciona smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti se osuše preko Na2SO4i ukoncentrišu. Ostatak se prečisti preko silika gela (0-10% MeOH u CH2Cl2). Ukoncentrisani materijal se rastvori u 10% MeOH u CH2Cl2i, doda se 6 N HCl u izopropil alkoholu (3 mL) i reakciona smeša se meša 2 sata i ukoncentriše. Dobijena čvrsta materija se prečisti preko silika gela (0-10% MeOH w/ NH4OH u CH2Cl2) kako se dobija 1-(2-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)etil)piperazin-2-on (16.1 mg, 0.0360 mmol, 16.0 % prinos) u vidu bele pene.

Maseni spektar (apci) m/z = 448.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.43 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.75 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.05-1.85 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 6H).

Primer 148

(R)-2-metoksi-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1-amin

Korak A: 4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (125 mg, 0.389 mmol), 2-(3-bromo-2-metoksipropil)izoindolin-1,3-dione (145 mg, 0.49 mmol) i CS2CO3(380 mg, 1.17 mmol) se greju u DMF-u (8 mL) na 50°C u toku 18 sati. Reakciona smeša se ohladi i, doda se voda. Reakciona smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Sojeni organski slojevi se isperu sa vodom. Organski sloj se ukoncentriše i prečisti preko silika gela (0-5% MeOH u CH2Cl2) kako se dobija 2-(2-metoksi-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propil) izoindolin-1,3-dion (60 mg, 0.111 mmol, 28.6 % prinos) u vidu racemske smeše. Racemski materijal se prečisti putem hiralne hromatografije kako se dobijaju 2 pika koja arbitrarno označavaju apsolutnu konfiguraciju.

Pik A: arbitrarno označava R konfiguraciju.

Pik B: arbitrarno označava S konfiguraciju

Korak B: (R)-2-(2-metoksi-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propil)izoindolin-1,3-dion (26 mg, 0.048 mmol) [Pik A iz prethodnog koraka] stavi se u THF (2 mL). Doda se hidrazin monohidrat (6.0 mg, 0.12 mmol) i, reakciona smeša se greje na 65°C u toku 18 sati. Reakciona smeša se ohladi i doda se voda. Reakciona smeša se ekstrahuje sa CH2Cl2i, spojeni organski ekstrakti se ukoncentrišu. Ostatak se prečisti preko silika gela (0.5-18% MeOH w/NH4OH u CH2Cl2) kako se dobija (R)- 2-metoksi-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1-amin (izolovani "Pik A") (6.7 mg, 0.016 mmol, 34 % prinos).

Maseni spektar (apci) m/z = 409.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.46 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 14.1, 5.1 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 14.1, 6.1 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.69 (pentet, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.92 (dd, J = 13.3, 4.5 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 13.3, 5.5 Hz, 1H), 2.09-1.85 (m, 6H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H)

Sledeće jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 148.

Primer 150

2-(4-(4-(1-((1R,2R)-2-metilcicloheksil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1,3-diol

Korak A: 4-hloro-6-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin hidrohlorid (1.2 g, 3.2 mmol), 1-(trans-2-metilcikloheksil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-doksaborolan-2-il)-1H-pirazol (1.1 g, 3.8 mmol) i K2CO3(3.2 mL, 6.3 mmol) se rastvore u THF-u (20 mL) i, kroz reakcionu smešu se propušta gas azota utoku 3 minuta. Dodaju se XPHOS (0.15 g, 0.32 mmol) i Pd2(dba)3(0.072 g, 0.079 mmol) i, reakciona smeša se greje na 60°C preko noći. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, podeli između vode i EtOAc, osuši preko natrijum sulfata, filtrira i ukoncentriše. Ostatak se prečisti preko silika gela (50-75% EtOAc u heksanima) kako se dobija 6-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(trans-2-metilcikloheksil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a]pirazin (1.3 g, 2.8 mmol, 88 % prinos) u vidu ulja.

Korak B: 6-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(trans-2-metilcikloheksil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (1.3 g, 2.78 mmol) se rastvori u TFA (25 mL) i greje na 80°C u toku 2.5 sata. Reakciona smeša se ukoncentriše i podeli između EtOAc i 1M NaOH, osuši preko natrijum sulfata, filtrira i ukoncentriše. Ostatak se prečisti preko silika gela (90% EtOAc u heksanima) kako se dobija racemska smeša 4-(1-(trans-2-metilcikloheksil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (630 mg, 1.81 mmol, 65.2 % prinos) u vidu čvrste materije bledo žute boje.

Korak C: Racemski materijal (630 mg), proizveden u koraku B, se prečisti putem hiralne hromatografije (Chiral Tech OJ-H, 22 mm x 250 mm, 5 mikrona, 25% EtOH u heksanima, 23 mL/min) kako se dobijaju dva pika, koja su arbitrarno označena apsolutnom hiralnošću: Pik A (retenciono vreme = 8.9 min): 4-(1-((1S,2S)-2-metilcikloheksil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (287 mg, 0.826 mmol, 29.7 % prinos) i Pik B (retenciono vreme = 11.3 min): 4-(1-((1R,2R)- 2-metilcikloheksil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (263 mg, 0.757 mmol, 27.2 % prinos)

Korak D: 4-(1-((1R,2R)-2-metilcikloheksil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (80 mg, 0.23 mmol) se rastvori u DMF-u (1 mL) i dodaju se cis-2-fenil-1,3-dioksan-5-il metansulfonat (119 mg, 0.46 mmol) i Cs2CO3(225 mg, 0.69 mmol) i, gereje se na 80°C preko noći. Reakciona smeša se razblaži sa vodom (3 mL) i podeli između vode i EtOAc, osuši preko natrijum sulfata, filtrira i ukoncentriše. Ostatak se prečisti preko silika gela kako se dobija 4-(1-((1R,2R)-2-metilcikloheksil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-(cis-2-fenil-1,3-dioksan-5-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (68 mg, 0.13 mmol, 58 % prinos)

Korak E: 4-(1-((1R,2R)-2-metilcikloheksil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-((2R,5r)-2-fenil-1,3-dioksan-5-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (68 mg, 0.13 mmol) se suspenduje u EtOH (1 mL) i doda se hidrogen hlorid (56 µL, 0.67 mmol) i, reakcija se greje na 60°C u toku 4 sata. Reakciona smeša se podeli između 1N NaOH i CH2Cl2, osuši preko natrijum sulfata, filtrira i ukoncentriše. Ostatak se prečisti preko silika gela (6% MeOH u CH2Cl2) kako se dobija 2-(4-(4-(1-((1R,2R)-2-metilcikloheksil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1,3-diol (Pik A) (19 mg, 0.045 mmol, 34 % prinos) u vidu bele čvrste materije.

Maseni spektar (apci) m/z = 422.2 (M+H).<1>H NMR (d6-DMSO) d 8.99 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 8.15 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 4.93 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.92 (td, J = 11.0, 4.9 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 2.10-1.67 (m, 6H), 1.39 (m, 2H), 1.17 (m, 1H), 0.65 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

Sledeća jedinjenja su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 150.

Primer 153

(1R,2R)-2-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)ciklopentanol

Korak A: U rastvor 4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]pirazina (105 mg, 0.327 mmol) u 1 mL DMF-a koji se meša na sobnoj temperaturi pod azotom, doda se NaH (14.4 mg, 0.359 mmol) (60% uljana disperzija). Posle 10 minuta, pomoću šprica se doda 6-oksabiciklo[3.1.0]heksan (31.1 µL, 0.359 mmol). Nakon 3 sata, doda se po još 1 ekvivalent od svakog, i natrijum hidrida i 6-oksabiciklo[3.1.0]heksana. Reakciona smeša se greje na 65°C preko noći. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu i ugasi sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida (1 mL). Smeša se podeli između etil acetata (15 mL) i vode (15 mL). Spojene organske faze se izoluju i isperu sa vodom i sa slanim rastvorom. Spojene organske faze se osuše preko MgSO4, filtriraju i ukoncentrišu kako se dobija sirovi trans-2-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)ciklopentanol, koji se u sledećem koraku upotrebljava bez prethodnog prečišćavanja.

Korak B: U rastvor sirovog trans-2-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)ciklopentanola (87 mg, 0.21 mmol) u 2.1 mL dihlorometana na sobnoj temperaturi pod azotom se doda imidazol (15 mg, 0.21 mmol) i zatim, terc-butildimetilsilil hlorid (32 mg, 0.21 mmol) i, meša se preko noći. Reakciona smeša se onda razblaži na 15 mL sa dihlorometanom i ispere sa 10% rastvorom limunske kiseline i zatim sa zasićenim natrijum bikarbonatom. Spojene organske faze se izoluju, osuše preko MgSO4, filtriraju i ukoncentrišu. Ostatak se prečisti preko silika gela (10-50% EtOAc u heksanima). Prečišćeni racemski materijal se razdvoji putem hiralne hromatografije (Phenomenex Lux-2, 4.6 mm x 250 mm, 5 mikrona, 20% EtOH u heksanima, 1 mL/min) kako se dobijaju 2 enantiomera, Pik A (4.8 min) arbitrarno označava 6-(1-((1R,2R)-2-((terc-butildimetilsilil)oksi)ciklopentil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin i Pik B (5.5 min) arbitrarno označava 6-(1-((1S,2S)-2-((terc-butildimetilsilil)oksi)ciklopentil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H- pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin.

Korak C: U rastvor 6-(1-((1R,2R)-2-((terc-butildimetilsilil)oksi)ciklopentil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (19 mg, 0.037 mmol) [Pik A] u 1 mL THF-a koji se meša na sobnoj temperaturi pod azotom, pomoću šprica se doda tetrabutilamonijum fluorid (73 µL, 0.073 mmol) (1M u THF-u). Posle 45 minuta, reakciona smeša se upotpunjuje i prečisti preko silika gela (0-5% MeOH u CH2Cl2) kako se dobija (1R,2R)-2-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)ciklopentanol (Pik A) (14 mg, 94% prinos).

Maseni spektar (apci) m/z = 406.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 4.47 (qd, 7.61.6 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.25-2.11 (m, 2H), 2.06-1.85 (m, 6H), 1.79 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H).

Sledeća jedinjenja su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 153.

Primer 161 trans-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)ciklobutanol

U rastvor trans-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)ciklobutil pivalata (0.079 g, 0.17 mmol) u THF-u (1.1 mL, 0.17 mmol) na 0°C se doda diizobutilaluminijum hidrid (0.53 mL, 0.53 mmol) (1.0 M heksani). Reakciona smeša se meša u toku 1 sata i zatim pažljivo ugasi sa zasićenim vodenim rastvorom Na/K tartrata. Reakciona smeša se meša i slojevi se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti se osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu. Ostatak se prečisti preko silika gela (EtOAc) kako se dobija trans-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)ciklobutanol u vidu bele pene.

Maseni spektar (apci) m/z = 392.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.45 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.06-1.85 (m, 5H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H).

Primer 162

(1s,3s)-1-metil-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)ciklobutanol

3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)ciklobutanon (25 mg, 0.0642 mmol) se stavi u THF i ohladi na 0°C. Doda se metilmagnezijum bromid (60.2 µL, 0.0963 mmol) i reakciona smeša se meša na 0°C tokom 15 minuta. Polako se doda voda i reakciona smeša se ekstrahuje sa CH2Cl2. Organski slojevi se spoje i ukoncentrišu. Ostatak se prečisti preko silika gela (0-8% MeOH u CH2Cl2) i zatim, pomoću reverzno-fazne hromatografije (C18, 5-95% CH3CN u vodi) da bi se dobio (1s,3s)- 1-metil-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)ciklobutanol (23.8 mg, 0.0587 mmol, 91.4 % prinos).

Maseni spektar (apci) m/z = 406.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.45 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.03 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.38 (s, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.07-1.86 (m, 4H), 1.48 (s, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H).

Primeri 163 i 164

(1s,3s)-1-(hidroksimetil)-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)ciklobutanol i (1r,3r)-1-(hidroksimetil)-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)ciklobutanol

Korak A: metiltrifenilfosfonijum bromid (0.411 g, 1.15 mmol) i kalijum 2-metilpropan-2-olat (0.129 g, 1.15 mmol) se stave u THF (7.34 mL, 1.03 mmol) i, reakciona smeša se meša u toku 2 sata. Doda se 3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)ciklobutanon (0.400 g, 1.03 mmol) i, reakciona smeša se ostavlja da se meša tokom 2 sata. Doda se voda (20 mL), reakciona smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2SO4, i ukoncentrišu. Ostatak se preko silika gela (0-8% MeOH u CH2Cl2), i zatim, pomoću reverzno-fazne hromatografije (C18, 5-95% CH3CN/voda) da bi se dobio 6-(1-(3-metilenciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] pirazin (0.070 g, 0.181 mmol, 17.6 % prinos) u vidu bele pene.

Korak B: U rastvor 6-(1-(3-metilenciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (58 mg, 0.150 mmol) u 1 mL smeše 8:1 aceton:voda, koji se meša na sobnoj temperaturi pod azotom se doda N-metilmorfolin-N-oksid (31.6 mg, 0.269 mmol) a zatim, OsO4(58.7 µL, 0.00748 mmol) (4% vodeni rastvor). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, zatim se ugasi sa 0.2 M vodenim Na2S2O3(1 mL) i meša se 5 minuta. Reakciona smeša se razblaži sa 15 mL dihlorometana i ispere mL sa 0.2 M natrijum tiosulfatom. Spojene organske faze se izoluju, osuše preko MgSO4, filtriraju i ukoncentrišu i, prečiste preko silika gela (0% do 10% MeOH u CH2Cl2) kako se dobijaju 2 izomera.

Pik koji se brže eluira = Pik A: (1s,3s)-1-(hidroksimetil)-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1Hpirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)ciklobutanol (7.2 mg, 0.0171 mmol, 11.4 % prinos). Maseni spektar (apci) m/z = 422.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.46 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (s, H), 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.08-1.86 (m, 5H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H);

i pik koji se sporije eluira = Pik B: (1r,3r)-1-(hidroksimetil)-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)ciklobutanol (17.6 mg, 0.0418 mmol, 27.9 % prinos). Maseni spektar (apci) m/z = 422.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.45 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.08 (pentet, J = 7.5 Hz, 1H), 4.03 (m, H), 3.77 (s, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.50 (br s, 1H), 2.12 (br s, 1H), 2.05-1.86 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 6H).

Primer 165

(trans-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)ciklobutil)metanol

Korak A: U rastvor 4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]pirazina (0.100 g, 0.311 mmol) i metil 3-hlorociklobutankarboksilata (0.0925 g, 0.622 mmol) u DMF-u (1.56 mL, 0.311 mmol) se doda cezijum karbonat (0.203 g, 0.622 mmol) i, reakciona smeša se meša na 80°C u toku 5 sati. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa vodom (15 mL) i meša se tokom 10 minuta. Reakciona smeša se ekstrahuje sa EtOAc i spojeni ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu. Ostatak se prečisti preko silika gela (50% EtOAc/heksani) kako se dobijaju dva izomera. Pik koji se brže eluira: trans- metil 3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)ciklobutankarboksilat (28 mg, 21% prinos) u vidu pene zatvoreno-bele boje. Pik koji se sporije eluira: cis-metil 3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)ciklobutankarboksilat (58 mg, 43% prinos) u vidu gustog ulja.

Korak B: U rastvor trans-metil 3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)ciklobutankarboksilata (0.025 g, 0.058 mmol) u THF-u (0.58 mL, 0.058 mmol) na 0°C se doda diizobutilaluminijum hidrid (0.18 mL, 0.18 mmol) (1.0 M heksani). Smeša se meša u toku 1 sata i zatim se ugasi sa zasićenim vodenim rastvorom Na/K tartrata. Reakciona smeša se meša i slojevi razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti se osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu. Ostatak se prečisti preko silika gela (5% MeOH/CH2Cl2) kako se dobija ((1r,3r)-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)ciklobutil)metanol (20 mg, 85% prinos) u vidu pene zatvoreno-bele boje.

Maseni spektar(apci) m/z = 406.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.46 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.95 (pentet, J = 7.6 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.46 (m, 2H), 2.05-1.85 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H).

Sledeće jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 165.

Primer 167

(1r,3r)-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)ciklobutankarboksamid

U bočicu se doda (1r,3r)-metil 3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)ciklobutankarboksilat (0.049 g, 0.11 mmol) i 7 N NH3u metanolu (0.81 mL, 5.7 mmol) i bočica se zatvori sa mekim teflonskim poklopcem. Smeša se zagreje na 60°C i meša tokom 40 sati. Doda se još 7 N NH3u metanolu (0.81 mL, 5.7 mmol) i, smeša se meša na 80°C u toku 48 sati. Smeša se ohladi na temperaturu sredine i razblaži sa EtOAc. Smeša se ispere sa slanim rastvorom, osuši preko Na2SO4, filtrira i ukoncentriše. Ostatak se prečisti preko silika gela (5% MeOH/CH2Cl2) kako se dobija (1r,3r)-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)ciklobutankarboksamid (21 mg, 44% prinos) u vidu čvrste materije zatvoreno-bele boje.

Maseni spektar (apci) m/z = 449.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.46 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 5.48 (br d, J = 11.1 Hz, 2H), 5.15 (pentet, J = 7.8 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.06-1.86 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H)

Sledeća jedinjenja su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 167.

Primer 171

(1r,3r)-N-(2-hidroksietil)-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)ciklobutankarboksamid

Korak A: U bočicu se doda (1r,3r)-metil 3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)ciklobutankarboksilat (0.049 g, 0.113 mmol) i 2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etilamin (0.0328 g, 0.226 mmol), a zatim rastvor litijum bis(trimetilsilil)amida (0.170 mL, 0.170 mmol, 1.0M toluen). Reakciona smeša se meša u toku 2 sata. Doda se još rastvora litijum bis(trimetilsilil)amida (0.170 mL, 0.170 mmol). Reakciona smeša se meša još 2 sata i ugasi se dodatkom zasićenog vodenog rastvora NH4Cl. Reakciona smeša se onda ekstrahuje sa EtOAc, a spojeni ekstrakti se osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu. Sirovi proizvod se preko preko silika gela (4% MeOH/EtOAc) da bi se dobio (1r,3r)-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)-N-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)etil) ciklobutankarboksamid (26 mg, 42% prinos) u vidu bezbojnog ulja.

Korak B: (1r,3r)-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)-N-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)etil)ciklobutankarboksamid (0.024 g, 0.044 mmol) se rastvori u MeOH (1.1 mL, 0.044 mmol) i nastali žuti rastvor se tretira sa hlorovodoničnom kiselinom (5 do 6 N rastvor u 2-propanolu; 0.18 mL, 0.88 mmol) i, reakciona smeša se meša u toku 2 sata. Reakciona smeša se tretira sa 3N NaOH (0.150 mL) i zasićenim vodenim NaHCO3sve do bazne reakcije. Reakciona smeša se razblaži sa EtOAc (10 mL) i slojevi se razdvoje. Reakciona smeša se ekstrahuje sa EtOAc i spojeni organski ekstrakti se osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu. Sirovi proizvod se prečisti preko silika gela (6% MeOH/CH2Cl2) da bi se dobio (1r,3r)-N-(2-hidroksietil)-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)ciklobutankarboksamid (15 mg, 66% prinos) u vidu pene zatvoreno-bele boje. Maseni spektar (apci) m/z = 449.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.45 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.03 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 5.17 (pentet, J = 7.8 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.50 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.99-2.77 (m, 5H), 2.06-1.85 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H).

Sledeće jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 171.

Primer 173

(S)-2-hidroksi-1-(3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)propan-1-on

Korak A: 6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (30 mg, 0.080 mmol) se rastvori u CH2Cl2(1 mL) i, doda se piridin (25.7 µL, 0.32 mmol), a zatim i (S)-1-hloro-1-oksopropan-2-il acetat (20.2 µL, 0.16 mmol). Posle mešanja od 1 sata, reakciona smeša se ugasi sa vodom (0.1 mL) i ukoncentriše se. Ostatak se prečisti reverzno-faznom hromatografijom (C18, 10-95% CH3CN u vodi) kako se dobija (S)-1-okso-1-(3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)propan-2-il acetat (25 mg, 64% prinos).

Korak B: (S)-1-okso-1-(3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)propan-2-il acetat (27 mg, 0.055 mmol) se rastvori u MeOH (2 mL). Doda se K2CO3(2 mg, 0.014 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 1 sata. Reakciona smeša se razblaži sa Et2O (20 mL), filtrira i ukoncentriše da bi se dobio (S)-2-hidroksi-1-(3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)propan-1-on (21 mg, 85% prinos) u vidu bezbojne staklaste mase.

Maseni spektar (apci) m/z = 449.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.47 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.75-4.51 (m, 4H), 4.29 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.32 (br s, 1H), 2.06-1.86 (m, 4H), 1.40 (m, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H).

Sledeće jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 173.

Primer 175

(R)-2-hidroksi-1-(3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)propan-1-on

6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]pirazin (0.05 g, 0.133 mmol) i D-mlečna kiselina (0.0150 g, 0.166 mmol) se dodaju DMF-u (1.90 mL, 0.133 mmol). Dodaju se (2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat) (0.0657 g, 0.173 mmol) i, reakciona smeša se ostavlja da se meša u toku 24 sata. Doda se voda (10 mL) i reakciona smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2SO4, i ukoncentrišu. Sirova smeša se prečisti preko silika gela (0-6% MeOH w/ NH4OH u CH2Cl2) kako se dobija (R)-2-hidroksi-1-(3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)propan-1-on (0.0092 g, 0.0205 mmol, 15.4 % prinos) u vidu bele čvrste materije.

Maseni spektar (apci) m/z = 449.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.47 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.75-4.51 (m, 4H), 4.29 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.32 (dd, J = 11.2, 6.5 Hz, 1H), 2.06-1.86 (m, 4H), 1.40 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H).

Sledeća jedinjenja su dobijena prema postupku opisanom u Primeru 175.

Primer 180

2-(3-hidroksiazetidin-1-il)-1-(3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)etanon

6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (0.050 g, 0.1328 mmol) i trietilamin (0.2036 mL, 1.461 mmol) se dodaju DMF-u (1 mL) i, doda se 2-hloroacetil hlorid (0.01321 mL, 0.1660 mmol). Reakciona smeša se meša u toku 1.5 sata. Doda se azetidin-3-ol hidrohlorid (0.1164 g, 1.063 mmol) i reakciona smeša se meša još 2 sata. Doda se voda (10 mL) i reakciona smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2SO4, i ukoncentrišu. Smeša se prečisti preko silika gela (0-10% MeOH w/ NH4OH u CH2Cl2) kako se dobija 2-(3-hidroksiazetidin-1-il)-1-(3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)etanon (0.0027 g, 0.005515 mmol, 4.152 % prinos) u vidu bele čvrste materije.

Maseni spektar (apci) m/z = 490.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.47 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.68 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.58-4.45 (m, 3H), 4.04 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.27 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.05-1.85 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H).

Sledeće jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 180.

Primer 182 (nije prema pronalasku)

N,N-dimetil-2-okso-2-(3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin- 1-iul)acetamid

6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]pirazin (48 mg, 0.13 mmol) se meša u CH2Cl2(2 mL) i, dodaju se 2-(dimetilamino)-2-oksosirćetna kiselina (45 mg, 0.38 mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (49 mg, 0.15 mmol) i diizopropiletilamin (26.7 µL, 0.15 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se ugasi sa vodom i podeli između 5% izopropil alkohola u CH2Cl2i 0.1M NaOH sa slanim rastvorom. Organski sloj se ispere sa smešom limunska kiselina/slani rastvor, osuši preko natrijum sulfata, filtrira i ukoncentriše. Ostatak se prečisti reverzno-faznom hromatografijom (C18, 10 do 95% CH3CN u vodi) kako se dobija N,N-dimetil-2-okso-2-(3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)acetamid (17 mg, 28% prinos) u vidu bezbojne staklaste mase.

Maseni spektar (apci) m/z = 476.3 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.47 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.89 (ddd, J = 11.0, 8.2, 1.4 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 10.4, 5.5 Hz, 1H), 4.64 (ddd, J = 11.0, 8.2, 1.4 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 11.2, 5.7 Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.06-1.85 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H).

Primer 183

(S)-3-amino-2-metil-4-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)butan-2-ol

Korak A: U rastvor 4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]pirazina (0.100 g, 0.311 mmol) i N-(terc-butoksikarbonil)-3-jodo-L-alanin metil estra (0.205 g, 0.622 mmol) u DMF-u (1.6 mL) se doda Cs2CO3(0.203 g, 0.622 mmol) i smeša se meša na 85°C tokom 16 sati. Reakciona smeša se ohladi na temperaturu sredine, razblaži sa vodom (15 mL) i meša tokom 10 minuta. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc i spojeni ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu. Ostatak se prečisti preko silika gela (70% EtOAc/heksan) kako se dobija (S)-metil 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propanoat (100 mg, 62% prinos) u vidu bele pene.

Korak B: U rastvor (S)-metil 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propanoata (0.095 g, 0.18 mmol) u THF-u (0.91 mL, 0.18 mmol) na 0°C se doda metilmagnezijum bromid (0.30 mL, 0.91 mmol) (3.0M Et2O) i smeša se meša na 0°C tokom 2 sata i zatim na temperaturi sredine tokom 2 sata. Reakciona smeša se ugasi dodavanjem zasićenog vodenog NH4Cl (5 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 10 mL). Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu. Ostatak se prečisti preko silika gela (EtOAc) kako se dobija (S)-terc-butil (3-hidroksi-3-metil-1-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)butan-2-il)karbamat (70 mg, 74% prinos) u vidu svetlo žute čvrste materije.

Korak C: U rastvor (S)-terc-butil (3-hidroksi-3-metil-1-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)butan-2-il)karbamata (0.066 g, 0.13 mmol) u EtOH (1.3 mL, 0.13 mmol) i THF-u (1.3 mL, 0.13 mmol) se doda hlorovodonična kiselina, 5 do 6 N rastvor u 2-propanolu (0.51 mL, 2.5 mmol) i smeša se meša na temperaturi sredine u toku 7 sati. Reakciona smeša se tretira sa 3N NaOH (1 mL) i zatim, dodaje se zasićeni vodeni NaHCO3sve dok reakciona smeša ne postane bazna. Reakciona smeša se razblaži sa EtOAc (10 mL) i slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc i spojeni organski ekstrakti se osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu. Ostatak se prečisti preko silika gela (5-8% MeOH sa NH4OH/CH2Cl2) kako se dobija (S)-3-amino-2-metil-4-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] pirazin-6-il)-1H-pirazol-1- il)butan-2-ol (44 mg, 82% prinos) u vidu bele pene.

Maseni spektar (apci) m/z = 423.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.46 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 13.7, 3.1 Hz, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 10.0, 3.3 Hz, 1H), 3.15 (br s, 1H), 2.07-1.86 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H)

Primer 184

4-((4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)metil) piperidin-4-ol

Korak A: U izmešani rastvor 4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (80 mg, 0.249 mmol) u 1 mL DMF na sobnoj temperaturi pod azotom, dodat je NaH (11.9 mg, 0.299 mmol) (60%-tna disperzija u ulju). Nakon 10 minuta, dodat je tercbutil 1-oksa-6-azaspiro[2.5]oktan-6-karboksilat (69.0 mg, 0.324 mmol). Reakciona mešavina je zagrevana do 65°C i mešana je preko noći. Reakciona mešavina je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida (1 mL), nakon čega je raspodeljena između etil acetata i vode. Sjedinjene organske faze su izdvojene, isprane slanim rastvorom, osušene preko MgSO4, filtrirane i ukoncentrisane. Ostatak je prečišćen preko silika gela (20-80% etil acetat u heksanima), da bi se dobio terc-butil 4-hidroksi-4-((4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-karboksilat (66 mg, 50% prinos), u vidu žute čvrste mase.

Korak B: U izmešani rastvor terc-butil 4-hidroksi-4-((4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-karboksilata (66 mg, 0.12 mmol) u 1 mL dihlorometana, na 0°C u otvorenom balonu dodata je TFA (1 mL), a reakciona mešavina je mešana tokom 1 sata. Reakciona mešavina je ukoncentrisana do suva pod strujom azota, a ostatak je mešan u mešavini dihlorometana (15 mL) i 20%-tnog rastvora natrijum karbonata (15 mL), tokom 5 minuta. Organske faze su izdvojene, a vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani su i ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen preko silika gela (eluent – gradijent 0%-20%-50% MeOH u CH2Cl2sa 2% NH4OH), a proizvod je izdvojen i ukoncentrisan do suva. Silika gel je rastvoren u ovom hromatografskom rastvaraču sa visokim sadržajem metanola. Sirovi proizvod je, najpre, filtriran preko papira, sa dihlorometanom, a zatim preko membranskog filtera. Nakon koncentrisanja, izdvojen je 4-((4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-4-ol (39 mg, 69% prinos), kao žućkastosmeđa čvrsta masa. Maseni spektar (apci) m/z = 435.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.46 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 2H), 6.96 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.93 (dt, J = 12.3, 3.9 Hz, 2H), 2.06-1.85 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H).

Primer 185

1-(4-hidroksi-4-((4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-il)etanon

U izmešani rastvor 4-((4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-4-ola (20 mg, 0.046 mmol) u 460 µL dioksana i 460 µL 20%-tnog natrijum karbonata, na 0°C je dodat acetil hlorid (4.9 µL, 0.069 mmol). Nakon 1 sata, dodata su dodatna 3 ekvivalenta acetil hlorida. Reakciona mešavina je zagrejana do sobne temperature i mešana je tokom još sat vremena. Reakciona mešavina je raspodeljena između etil acetata i vode. Sjedinjene organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene su preko MgSO4, filtrirane su i ukoncentrisane. Ostatak je prečišćen preko silika gela (0-10% metanol u CH2Cl2), da bi se dobio 1-(4-hidroksi-4-((4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-il)etanon (5 mg, 21% prinos).

Maseni spektar (apci) m/z = 477.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.47 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.05-1.86 (m, 4H), 1.52 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H).

Primer 186

2-amino-1-(3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)etanon

6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (75 mg, 0.20 mmol), Et3N (83.3 µL, 0.60 mmol) i 2,5-dioksopirolidin-1-il 2-((tercbutoksikarbonil)amino)acetat (81.4 mg, 0.30 mmol) su stavljeni u CH2Cl2(5 mL) i mešani su tokom 1 sata. Dodata je voda, a reakciona mešavina je ekstrahovana sa CH2Cl2. Sjedinjeni organski slojevi su ukoncentrisani. Ostatak je pokupljen u 10% MeOH u CH2Cl2i dodata je 4 N HCl u dioksanu (2 mL), a reakciona mešavina je mešana tokom 2 sata. Dodat je zasićeni vodeni NaHCO3, a reakciona mešavina je ekstrahovana sa 10% MeOH u CH2Cl2. Sjedinjeni organski slojevi su ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen preko silika gela (0-14% MeOH u CH2Cl2), nakon čega je sledilo podvrgavanje reverznoj fazi (5-60% CH3CN:voda w/0.1% TFA), da bi se obezbedila proizvodnja jedinjenja u vidu TFA soli. TFA so je pokupljena u 10% MeOH u CH2Cl2i dodat je zasićeni vodeni NaHCO3. Slojevi su izdvojeni, a organski sloj je osušen, filtriran i ukoncentrisan, da bi se proizveo 2-amino-1-(3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)etanon (20.8 mg, 24% prinos).

Maseni spektar (apci) m/z = 434.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.47 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.65-4.49 (m, 4H), 4.04 (m, 1H), 3.35 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 2.07-1.85 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H).

Primer 187

2-(metilamino)-1-(3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)etanon bis(2,2,2-trifluoroacetat)

Korak A: 6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (60 mg, 0.16 mmol), Et3N (66 µL, 0.48 mmol) i 2,5-dioksopirolidin-1-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)acetat (65 mg, 0.24 mmol) su stavljeni u CH2Cl2(3 mL) i mešani su tokom 1 sata. Dodata je voda, a mešavina je ekstrahovana sa CH2Cl2. Organski slojevi su sjedinjeni i ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen podvrgavanjem reverzno-faznoj hromatografiji (C18, 10-95% CH3CN u vodi), da bi se dobio terc-butil (2-okso-2-(3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1Hpirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il) azetidin-1-il)etil)karbamat (65 mg, 76% prinos).

Korak B: Terc-butil (2-okso-2-(3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)etil)karbamat (46 mg, 0.086 mmol) je rastvoren u DMF (2 mL), dodat je 60% NaH (6.9 mg, 0.17 mmol), a mešanje je vršeno tokom 2 sata. Dodat je MeI (5.9 µL, 0.095 mmol), a mešanje je vršeno na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona mešavina je ugašena dodavanjem vode, i izvršena je ekstrakcija sa EtOAc. Sjedinjeni organski ekstrakti su isprani vodom, osušeni su preko natrijum sulfata, filtrirani su i ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen posredstvom reverzno-fazne hromatografije (C18, 10-95% CH3CN u vodi), da dobio terc-butil metil(2-okso-2-(3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)etil)karbamat (23 mg, 48.7% prinos).

Korak C: Terc-butil metil(2-okso-2-(3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)etil)karbamat (22 mg, 0.040 mmol) je rastvoren u CH2Cl2(1 mL) i dodata je TFA (0.6 mL), a reakciona mešavina je mešana tokom 1 sata. Reakciona mešavina je ukoncentrisana i stavljena pod visoki vakuumom, da bi se dobio 2-(metilamino)-1-(3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)etanon bis(2,2,2-trifluoroacetat) (27 mg, 99% prinos), u vidu žute pene.

Maseni spektar (apci) m/z = 448.2 (M+H).

Primer 188

(3R,4R)-4-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-3-ol

Korak A: U žitku masu 4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (0.10 g, 0.31 mmol) u DMF (0.5 mL) dodat je Cs2CO3(0.20 g, 0.62 mmol) i (1R,6S)-terc-butil 7-oksa-3-azabiciklo[4.1.0]heptan-3-karboksilat (0.12 g, 0.62 mmol), a reakciona mešavina je zagrevana na 70°C preko noći. Reakciona mešavina je raspodeljena između EtOAc i vode. Sjedinjene organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene su preko MgSO4i ukoncentrisane su in vacuo. Ostatak je prečišćen preko silika gela (0-100% EtOAc/CH2Cl2), da bi se proizvele 2 mrlje. Utvrđeno je da je gornja mrlja (3R,4R)-terc-butil 3-hidroksi-4-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat (50 mg, 31% prinos).

Korak B: U rastvor (3R,4R)-terc-butil 3-hidroksi-4-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilata (0.050 g, 0.096 mmol) u CH2Cl2dodata je TFA (do konačne koncentracije od 1:1), a reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona mešavina je ukoncentrisana in vacuo i azeotropisana je sa EtOAc, dok se ne obrazuje čvrsta masa. Čvrsta masa je sjedinjena, da bi se dobio (3R,4R)-4-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-3-ol (0.034 g, 0.081 mmol, 84% prinos). Maseni spektar (apci) m/z = 421.2 (M+H).<1>H NMR (CD2Cl2) d 8.40 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (s, H), 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.81 (td, J = 9.8, 4.9 Hz, 1H), 3.27 (ddd, J = 12.1, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.67 (td, J = 12.5, 2.7 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 12.1, 10.0, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.03-1.77 (m, 6H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 6H).

Primer 189

(1S,2R)-2-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)ciklopentanol

Korak A: U izmešani rastvor trans-2-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)ciklopentanola (90 mg, 0.22 mmol) u 2.2 mL THF na sobnoj temperaturi, pod azotom, dodata je 4-nitrobenzojeva kiselina (37 mg, 0.22 mmol) i PPh3(58 mg, 0.22 mmol). Dodat je diizopropil azodikarboksilat (43 µL, 0.22 mmol), a reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona mešavina je ukoncentrisana do suva, a sirovi materijal je prečišćen preko silika gela (0-50% EtOAc u heksanima), da bi se dobio 2-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)ciklopentil 4-nitrobenzoat, u vidu racemske mešavine. Racemat je razdvojen na hiralnoj Tech OJ-H koloni (4.6 mm x 250 mm, 1:1 EtOH/heksani, 1 mL/min): Pik A: 10.1 minuta. Arbitrarno je označen kao (1S,2R) i Pik B: 14.5 minuta. Arbitrarno je označen kao (1R,2S).

Korak B: U izmešani rastvor (1S,2R)-2-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)ciklopentil 4-nitrobenzoata (26 mg, 0.0469 mmol) [Pik A iz prethodne reakcije] u 1 mL metanola na sobnoj temperaturi, pod azotom, dodat je 2M vodeni K2CO3(70.3 µL, 0.141 mmol), a reakciona mešavina je mešana preko noći. Reakciona mešavina je ukoncentrisana i raspodeljena je, uz mešanje, između etil acetata i vode. Izdvojeni su slojevi, a organski sloj je ekstrahovan slanim rastvorom, osušen je preko MgSO4, filtriran je i ukoncentrisan, da bi se dobio (1S,2R)-2-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)ciklopentanol (Pik A) (17 mg, 85% prinos), u vidu bistrog ulja. Maseni spektar (apci) m/z = 406.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.45 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.53 (br s, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.05-1.85 (m, 6H), 1.77 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H).

Jedinjenje koje sledi dobijeno je u skladu sa postupku koji je opisan za Primer 189.

Primer 191

2,2-dimetil-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1-ol

Korak A: U rastvor 4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a]pirazina (50 mg, 0.16 mmol) i metil 2,2-dimetil-3-((metilsulfonil)oksi)propanoata (65 mg, 0.31 mmol) u DMA (2 mL) dodat je cezijum karbonat (101 mg, 0.31 mmol). Mešavina je mešana u bočici koja ima zatvarač sa navojem, na 100°C preko noći. Reakciona mešavina je raspodeljena između vode i EtOAc, a vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 10 mL). Sjedinjene organske faze su isprane vodom i slanim rastvorom, osušene su preko Na2SO4, filtrirane su i ukoncentrisane, da bi se proizveo metil 2,2-dimetil-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propanoat (42 mg, 62% prinos) kao bela pena.

Korak B: U rastvor metil 2,2-dimetil-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propanoata (42 mg, 0.10 mmol) u metanolu (1 mL) na 0°C dodat je natrijum borohidrid (100 mg, 2.65 mmol). Reakciona mešavina je ostavljena da se polagano zagreva do sobne temperature preko noći. Reakciona mešavina je obrađena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (10 mL) i mešana je tokom 10 minuta, nakon čega je ekstrahovana sa CH2Cl2. Sjedinjene organske faze su isprane slanim rastvorom (5 mL), osušene su preko Na2SO4i ukoncentrisane su. Ostatak je prečišćen preko silika gela (20% aceton / CH2Cl2), da bi se dobio 2,2-dimetil-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1-ol (25.5 mg, 65% prinos), kao bezbojna staklasta masa.

Maseni spektar (apci) m/z = 408.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.46 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.67 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.06-1.86 (m, 4H), 1.00 (s, 6H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H).

Jedinjenje koje sledi pripremljeno je prema postupku opisanom za Primer 191.

Primer 193

(2R)-3-(4-(4-(1-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1,2-diol

Korak A: Rastvor 6-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (250 mg, 0.67 mmol) i 1,1,1-trifluorobutan-2-il metansulfonata (208 mg, 1.0 mmol) u DMA (5 mL) tretiran je sa cezijum karbonatom (439 mg, 1.35 mmol), nakon čega je mešan na 80°C, u zapečaćenoj epruveti, preko noći. Reakciona mešavina je obrađena sa dodatnih 200 mg 1,1,1-trifluorobutan-2-il metansulfonata i mešana je na 80°C. Reakciona mešavina je raspodeljena između vode i EtOAc, a vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su isprane vodom i slanim rastvorom, osušene su preko Na2SO4, filtrirane su i ukoncentrisane. Ostatak je prečišćen preko silika gela (10% aceton / CH2Cl2), da bi se dobili 6-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazini, kao bledo žuta lepljiva masa.

Korak B: 6-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (29 mg, 0.06 mmol) je obrađen sa TFA (1 mL) i mešan je na 60°C preko noći. Mešavina je ukoncentrisana, a zatim je raspodeljena između CH2Cl2i IN NaOH. Vodena faza je ekstrahovana sa CH2Cl2, a sjedinjene organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene su preko Na2SO4, filtrirane su i ukoncentrisane. Ostatak je prečišćen preko silika gela (2.5% MeOH/ CH2Cl2), da bi se dobio 6-(1H-pirazol-4-il)-4-(1-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (12 mg, 55% prinos), u vidu bele čvrste mase.

Korak C: U rastvor 6-(1H-pirazol-4-il)-4-(1-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (12 mg, 0.03 mmol) u DMA (1 mL) dodat je (S)-4-(hlorometil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan (9 µL, 0.07 mmol), nakon čega je sledilo dodavanje cezijum karbonata (22 mg, 0.07 mmol). Reakciona mešavina je mešana na 70°C, preko noći. Dodat je dodatni (S)-4-(hlorometil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan (50 µL), a reakciona mešavina je mešana na 70°C preko noći. Reakciona mešavina je raspodeljena između vode i EtOAc, a vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su isprane vodom i slanim rastvorom, osušene su preko Na2SO4, filtrirane su i ukoncentrisane. Ostatak je prečišćen preko silika gela (10% aceton/CH2Cl2), da bi se dobio 6-(1-(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (8 mg, 50.6% prinos), kao bezbojna staklasta masa.

Korak D: 6-(1-(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (8 mg, 0.02 mmol) je rastvoren u izopropil alkoholu (1 mL) i dodata je koncentrovana HCl (1 kap). Reakciona mešavine je mešana na 60°C, tokom 2 sata. Ohlađena reakciona mešavina je ukoncentrisana i raspodeljena između 2N NaOH i CH2Cl2. Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2, a sjedinjene organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene su preko Na2SO4i ukoncentrisane, da bi se dobio (2R)-3-(4-(4-(1-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1,2-diol (4.7 mg, 64% prinos), u vidu bele čvrste mase.

Maseni spektar (apci) m/z = 436.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.50 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.06 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.40-4.29 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.68-3.58 (m, 2H), 2.41-2.18 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Primeri 194 i 195

(R)-3-(4-(4-(1-((R)-4,4,4-trifluorobutan-2-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1,2-diol hidrohlorid i (R)-3-(4-(4-(1-((S)-4,4,4-trifluorobutan-2-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1,2-diol hidrohlorid

Korak A: Mešavina hidrohlorida 4-hloro-6-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4il)pirazolo[1,5-a]pirazina (60 mg, 0.159 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-(4,4,4-trifluorobutan-2-il)-1H-pirazola (55.8 mg, 0.183 mmol), Pd2dba3(14.6 mg, 0.0159 mmol) i XPHOS-a (15.2 mg, 0.0319 mmol) u 2M K2CO3(239 µL, 0.478 mmol) i dioksanu (797 µL, 0.159 mmol) oslobođena je gasa sa azotom i zagrevana je do 80°C preko noći. Reakciona mešavina je raspodeljena između vode i EtOAc, osušena je preko Na2SO4, filtrirana je i ukoncentrisana. Ostatak je prečišćen preko silika gela (10-50% EtOAc u CH2Cl2), da bi se dobio 6-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(4,4,4-trifluorobutan-2-il)-1H- pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (60 mg, 78.1% prinos).

Korak B: Rastvoru 6-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(4,4,4-trifluorobutan-2-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (60 mg, 0.12 mmol) u TFA (1246 µL, 0.12 mmol) dodata je trifluorometansulfonska kiselina (11 µL, 0.12 mmol), a reakciona mešavina je zagrevana na 80°C, tokom 24 sata. Reakciona mešavina je ukoncentrisana i prenesena je u naredni korak bez prečišćavanja.

Korak C: 6-(1H-pirazol-4-il)-4-(1-(4,4,4-trifluorobutan-2-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (60 mg, 0.166 mmol) je rastvoren u DMF (0.8 mL) i dodati su Cs2CO3(108 mg, 0.332 mmol) i (S)-(-)-4-(hlorometil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan (27.5 mg, 0.183 mmol). Reakciona mešavina je zagrevana do 80°C preko noći. Reakciona mešavina je raspodeljena između vode i EtOAc, isprana je vodom i slanim rastvorom,o osušena je preko Na2SO4, filtrirana je i ukoncentrisana. Ostatak je prečišćen preko silika gela, da bi se dobio 6-(1-(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(4,4,4-trifluorobutan-2-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin, kao mešavina dijastereomera.

Korak D: Razdvajanje dijastereomera mešavine, koja je pripremljena u Koraku C, izvršeno je posredstvom hiralne Tech IA kolone, uz eluiranje sa 30% EtOH u heksanima, da bi se dobila 2 pika: 6-(1-(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-((R)-4,4,4-trifluorobutan-2-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (prvi eluacijski pik) i 6-(1-(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-((S)-4,4,4-trifluorobutan-2-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (drugi eluacijski pik). Apsolutna stereohemija je arbitrarno utvrđena.

Korak E: Prečišćeni dijastereomeri, koji su izdvojeni u Koraku D, zasebno su rastvoreni u MeOH (1 mL) i obrađeni su sa 20 µL koncentrovane HCl, tokom 4 sata. Rastvori su ukoncentrisani, da bi se odvojeno proizvela hidrohloridna so (R)-3-(4-(4-(1-((R)-4,4,4trifluorobutan-2-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1,2-diola (Pik A) (6.2 mg, 65% prinos); Maseni spektar (apci) m/z = 436.1 (M+H); i hidrohloridna so (R)-3-(4-(4-(1-((S)-4,4,4-trifluorobutan-2-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1,2-diola (Pik B) (5.5 mg, 72% prinos). Maseni spektar (apci) m/z = 436.1 (M+H).

Jedinjenja koja slede, pripremljena su prema postupku koji je opisan za Primere 194 i 195.

Primeri 198 i 199

(R)-3-(4-(4-(1-((S)-2,2-difluoropentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1,2-diol i (R)-3-(4-(4-(1-((R)-2,2-difluoropentan-3-il)-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1,2-diol

Korak A: Mešavini hidrohlorida 4-hloro-6-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (500 mg, 1.33 mmol), 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)pentan-2-ona (481 mg, 1.73 mmol), Pd2dba3(122 mg, 0.133 mmol) i XPHOS-a (127 mg, 0.266 mmol) u 2M K2CO3(1993 µL, 3.99 mmol) i dioksanu (6645 µL, 1.33 mmol) odstranjen je gas sa azotom i zagrevana je na 80°C, preko noći. Reakciona mešavina je raspodeljena između vode i EtOAc, osušena je preko natrijum sulfata, filtrirana je i ukoncentrisana. Ostatak je prečišćen preko silika gela (0-100% EtOAc u CH2Cl2), da bi se dobio 3-(4-(6-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)pentan-2-on.

Korak B: U rastvor 3-(4-(6-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-1H-pirazol-1-il)pentan-2-ona (350 mg, 0.768 mmol) u CH2Cl2(3842 µL, 0.768 mmol) u teflonskoj boci (50 mL) na 0°C je dodat dietilaminosumpor trifluorid (DAST) (305 µL, 2.31 mmol), a dobijena mešavina je zagrevana do 40°C, tokom 3 sata. Reakciona mešavina je prenesena u stakleni balon okruglog dna i ukoncentrisana je. Ostatak je prečišćen preko silika gela (0-5% MeOH u CH2Cl2), da bi se dobio 4-(1-(2,2-difluoropentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (300 mg, 82% prinos).

Korak C: 4-(1-(2,2-difluoropentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (60 mg, 0.125 mmol) je zagrevan u TFA (2 mL) sa trifluorometansulfonskom kiselinom (100 µL) do 50°C, tokom 2 sata. Reakciona mešavina je ukoncentrisana, a u narednom koraku je korišćena bez prečišćavanja.

Korak D: Suspenzija 4-(1-(2,2-difluoropentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (50 mg, 0.140 mmol), (S)-(-)-4-(hlorometil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolana (28.7 µL, 0.210 mmol) i Cs2CO3(137 mg, 0.420 mmol) u DMF (0.7 mL) zagrevana je na 60°C, tokom 3 dana. Reakciona mešavina je raspodeljena između vode i EtOAc, isprana je vodom i slanim rastvorom, osušena je preko natrijum sulfata, filtrirana je i ukoncentrisana. Ostatak je prečišćen preko silika gela, da bi se dobio (2R)-3-(4-(4-(1-(2,2-difluoropentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1,2-diol (22 mg, 36% prinos), u vidu mešavine dijastereomera.

Korak E: Dijastereomeri, koji su izrađeni u Koraku D, razdvojeni su posredstvom hiralne hromatografije (hiralna Tech IA kolona, 4.6 mm x 250 mm, 5 mikrona, 25% EtOH u heksanima, 1 mL/min). Apsolutna hiralnost izolovanih jedinjenja arbitrarno je utvrđena.

Pik A: 7 mg; retenciono vreme = 16.7 minuta;

Maseni spektar (apci) m/z = 432.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.47 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.35 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.17 (pentet, J = 4.9 Hz, 1H), 3.73-3.63 (m, 2H), 3.55 (br s, 1H), 2.31-2.12 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 3H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Pik B: 6 mg; vreme retencije = 18.1 minuta retencionog vremena;

Maseni spektar (apci) m/z = 432.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.47 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.35 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.17 (pentet, J = 4.7 Hz, 1H), 3.72-3.63 (m, 2H), 3.55 (br s, 1H), 2.47 (br s, 1H), 2.32-2.13 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 3H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

Primer 200

(S)-4-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)butan-1,3-diol

Korak A: Čvrstom 4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a]pirazinu (0.40 g, 1.2 mmol) i Cs2CO3(0.81 g, 2.5 mmol) dodat je DMF (5 mL), a zatim 4-(hlorometil)-1,3-dioksan (0.34 g, 2.5 mmol), a reakciona mešavina je mešana na 80°C preko noći. Reakciona mešavina je ulivena u vodu i ekstrahovana je u EtOAc. Sjedinjene organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene su preko MgSO4i ukoncentrisane su in vacuo. Ostatak je prečišćen preko silika gela (0-100% EtOAc u CH2Cl2), kako bi se proizveo 6-(1-((1,3-dioksan-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a]pirazin (0.4 g, 0.95 mmol, 76% prinos).

Korak B: 6-(1-((1,3-dioksan-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5- a]pirazinu (0.4 g, 0.9 mmol) je dodata 5M HCl u izopropil alkoholu, a reakciona mešavina je zagrevana do 80°C preko noći. Reakciona mešavina je ukoncentrisana in vacuo, a ostatak je raspodeljen između EtOAc i 1N NaOH. Sjedinjene organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene su preko MgSO4i ukoncentrisane su in vacuo. Materijal je prečišćen preko silika gela (0-10% MeOH/CH2Cl2) i izvršena je precipitacija iz CH3CN, da bi se dobio 4-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)butan-1,3-diol (0.2 g, 0.5 mmol, 51% prinos).

Korak C: U rastvor 4-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)butan-1,3-diola (0.187 g, 0.457 mmol) u CH2Cl2(5 mL) dodat je 1H-imidazol (0.124 g, 1.83 mmol) i terc-butilhlorodimetilsilan (0.206 g, 1.37 mmol), a reakciona mešavina je mešana preko noći. Reakciona mešavina je isprana sa IN HCl i slanim rastvorom, osušena je preko MgSO4i ukoncentrisana je in vacuo. Materijal je prečišćen preko silika gela (0-50% EtOAc/CH2Cl2), da bi se dobio 6-(1-(2,4-bis((terc-butildimetilsilil)oksi)butil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (0.10 g, 0.157 mmol, 34.3% prinos) kao mešavina enantiomera.

Korak D: Enantiomeri, koji su izrađeni u Koraku C, razdvojeni su posredstvom hiralne hromatografije (hiralna Tech AS-H kolona, 4.6 mm x 250 mm, 5 mikrona, 15% EtOH u heksanima, 1 mL/min). Pik A, 5.6 minuta vreme retencije. Pik B, 6.9 minuta vreme retencije. Za pik A je arbitrarno utvrđeno da je (S)-6-(1-(2,4-bis((terc-butildimetilsilil)oksi) butil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin.

Korak E: U (S)-6-(1-(2,4-bis((terc-butildimetilsilil)oksi)butil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (0.010 g, 0.016 mmol) je dodata 5M HCl u izopropil alkoholu, a reakciona mešavina je zagrevana do 60°C tokom 2 sata. Reakciona mešavina je ukoncentrisana in vacuo, a ostatak je raspodeljen između EtOAc i bazne vode. Sjedinjene organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene su preko MgSO4i ukoncentrisane su in vacuo. Ostatak je prečišćen preko silika gela (0-10% MeOH/CH2Cl2), kako bi se proizveo (S)-4-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)butan-1,3-diol (Pik A) (0.0041 g, 0.010 mmol, 64% prinos).

Maseni spektar (apci) m/z = 410.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.45 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H).7.98 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.31 (dd, J = 13.5, 2.7 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 13.7, 7.4 Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.91 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.06-1.85 (m, 4H), 1.81-1.74 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H).

Jedinjenje koje sledi pripremljeno je u skladu sa postupkom koji je opisan za Primer 200.

Primer 202

(R)-2-metil-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1,2-diol

Korak A: 4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (250 mg, 0.778 mmol), Cs2CO3(760 mg, 2.33 mmol) i (2,2,4-trimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil metansulfonat (174 mg, 0.778 mmol) su stavljeni u DMF (8 mL) i zagrevani su do 70°C, tokom 18 sati. Dodata je voda, a reakciona mešavina je ekstrahovana sa EtOAc. Organski slojevi su sjedinjeni i isprani su vodom. Organski sloj je ukoncentrisan, a ostatak je prečišćen preko silika gela (0-60 EtOAc u heksanima), da bi se dobio 4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-((2,2,4-trimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]pirazin (325 mg, 0.723 mmol, 92.9% prinos), kao mešavina izomera.

Korak B: 4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-((2,2,4-trimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (325 mg, 0.723 mmol) je prečišćen posredstvom hiralne hromatografije na hiralnoj Tech IA koloni (4.6 mm x 250 mm, 5 mikrona), uz eluiranje sa 20% EtOH:80% heksani, brzinom od 1 mL/min. Pik A (14.9 minuta) je arbitrarno utvrđen kao R izomer, i Pik B (20.9 minuta) je arbitrarno utvrđen kao S izomer.

Korak C: U rastvor (R)-4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-((2,2,4-trimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (107 mg, 0.238 mmol) [Pik A iz prethodnog koraka] u 5 mL izopropil alkohola dodato je 6 kapi HCl, a reakciona mešavina je mešana tokom 1 sata na 70°C. Reakciona mešavina je ukoncentrisana i pokupljena je sa CH2Cl2. Dodat je zasićeni bikarbonat, a reakciona mešavina je ekstrahovana sa CH2Cl2. Organski slojevi su sjedinjeni i ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen preko silika gela (0-9% MeOH u CH2Cl2), da bi se dobio (R)-2-metil-3-(4-(4-(1-(pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1,2-diol (Pik A) (73.9 mg, 0.180 mmol, 75.8% prinos).

Maseni spektar (apci) m/z = 410.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.46 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.52 (dd, J = 11.5, 6.7 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 11.3, 6.7 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 2.05-1.85 (m, 4H), 1.22 (s, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H).

Jedinjenje koje sledi pripremljeno je prema postupku koji je opisan za Primer 202.

Primer 204

(R)-3-(4-(4-(1-((R)-1-((S)-2,2-difluorociklopropil)propil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1,2-diol

Korak A: U epruvetu pod pritiskom, koja je opremljena mešalicom, dodat je 4-hloro-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (0.100 g, 0.455 mmol) i 3 mL dioksana. U to su dodati: 1-(1-(2,2-difluorociklopropil)propil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.284 g, 0.911 mmol, 2 mL u dioksanu), Pd2dba3(0.0417 g, 0.0455 mmol), XPhos (0.0868 g, 0.182 mmol) i K2CO3(0.911 mL, 1.82 mmol, 2M). Epruveta je zapečaćena i zagrevana je do 100°C, tokom 16 sati. Mešavina je raspodeljena između vode i EtOAc i filtrirana je preko GF/F filter papira. Filtrat je ekstrahovan sa EtOAc, a sjedinjeni organski ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata i ukoncentrisani su pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preko silika gela (EtOAc), kako bi se proizveo 4-(1-(1-(2,2-difluorociklopropil)propil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (52 mg, 31% prinos), u vidu žućkastosmeđe čvrste mase.

Korak B: U tikvicu okruglog dna, koja je opremljena mešalicom i ulazom za azot, stavljeni su: 4-(1-(1-(2,2-difluorociklopropil)propil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]pirazin (0.052 g, 0.141 mmol), 2 mL DMA i cezijum karbonat (0.138 g, 0.422 mmol). U to je dodat (S)-4-(hlorometil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan (0.042 g, 0.282 mmol), a reakciona mešavina je zagrevana do 70°C, tokom 6 sati. Reakciona mešavina je razblažena sa vodom i izvršena je ekstrakcija sa EtOAc. Sjedinjeni organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni su preko natrijum sulfata i ukoncentrisani su pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preko silika gela (EtOAc), da bi se dobilo 35 mg proizvoda, u vidu mešavine dijastereomera.

Korak C: Dijastereomeri, koji su pripremljeni u Koraku B, razdvojeni su posredstvom hiralne hromatografije (hiralna Tech OJ-H kolona, 2.1 cm x 250 mm, 20% EtOH u heksanima, 24 mL/min), da bi se dobila 2 pika, arbitrarno utvrđene hiralnosti. Pik A (vreme retencije = 16 minuta), arbitrarno označen kao 4-(1-((1R)-1-(2,2-difluorociklopropil) propil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]pirazin i Pik B (retenciono vreme = 20 minuta), arbitrarno utvrđen kao 4-(1-((1R)-1-(2,2-difluorociklopropil)propil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin.

Korak X: U reakcionu epruvetu za mikrotalasnu sušnicu stavljeni su 4-(1-((1R)-1-(2,2-difluorociklopropil)propil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (0.012 mg, 0.025 mmol) [Pik A iz prethodnog koraka] i izopropil alkohol (1 mL). U to je dodato par kapi koncentrovane HCl. Epruveta je zapečaćena, a reakciona mešavina je zagrejana do 60°C tokom 3 sata. Reakciona mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, a sirovi materijal je pokupljen u mešavini 25% izopropil alkohol/CH2Cl2i 10% vodeni K2CO3. Mešavina je ekstrahovana sa mešavinom 25% izopropil alkohol/CH2Cl2, a sjedinjeni organski ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani su i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom, da bi se dobio (R)-3-(4-(4-(1-((R)-1-((S)-2,2-difluorociklopropil)propil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1,2-diol (Pik A") (7 mg, 64% prinos), u vidu čvrste mase.

Maseni spektar (apci) m/z = 444.2 (M+H).<1>H NMR (CD3OD) d 8.70 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 13.9, 4.1 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 14.1, 7.6 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.60-3.51 (m, 2H), 2.38-2.13 (m, 2H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.59-1.48 (m, 1H), 1.37-1.25 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

Sledeća jedinjenja su dobijena prema postupku koji je opisan za Primer 204.

Primer 207

(R)-3-(4-(4-(1-((1S,2R)-2-etilciklopentil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1,2-diol

Korak A: U 8 mL DMF sjedinjeni su: 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (1.72 g, 8.84 mmol), 1-ciklobutilpropil metansulfonat (1.7 g, 8.84 mmol) i Cs2CO3(3.02 g, 9.28 mmol), a reakciona mešavina je isprskana sa argonom, tokom 5 minuta, pre nego što je sud zapečaćen i zagrevan do100°C tokom vikenda. Reakciona mešavina je ulivena u zasićeni natrijum bikarbonat i ekstrahovana je sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su isprani mešavinom bikarbonat:voda u odnosu 1:1 i slanim rastvorom, a vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani su i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen posredstvom silika gel hromatografije, uz eluiranje sa 3% acetonom u CH2Cl2, da bi se proizvela mešavina 1-(1-ciklobutil-propil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola i 1-(trans-2-etilciklopentil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (0.353 g, 14% prinos), koja se ne može razdvojiti.

Korak B: U 5 mL THF sjedinjena je mešavina 1-(1-ciklobutilpropil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola i 1-(trans-2-etilciklopentil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (0.353 g, 1.22 mmol). Dodati su: 4-hloro-6-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin hidrohlorid (0.458 g, 1.22 mmol), Pd2(dba)3(0.0557 g, 0.0608 mmol) i XPhos (0.116 g, 0.243 mmol), a reakciona mešavina je isprskana sa argonom tokom 2 minuta. Dodat je K2CO3(2.43 mL, 4.87 mmol), a reakciona mešavina je isprskana tokom naredna 3 minuta, pre nego što je sud zapečaćen i zagrevan do 70°C preko noći. Reakciona mešavina je razblažena sa EtOAc (30 mL) i 10 mL vode, a organski sloj je sakupljen i osušen preko MgSO4, filtriran je i ukoncentrisan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preko silika gela (20% aceton u CH2Cl2), nakon čega je podvrgnut reverzno-faznoj hromatografiji (C18, 5 do 95% CH3CN u vodi), da bi se dobio 4-(1-(2-etilciklopentil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (0.150 g, 0.321 mmol, 26.4 % prinos).

Korak C: 4-(1-(2-etilciklopentil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (0.150 g, 0.321 mmol) je rastvoren u 1 mL TFA, a reakciona mešavina je zagrevana do 80°C preko noći, nakon čega je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Ostatak je pokupljen u 1M NaOH i ekstrahovan je sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom (10 mL), osušeni su preko MgSO4, filtrirani su i odstranjeni pod sniženim pritiskom, da bi se dobio 4-(1-(2-etilciklopentil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin, kao racemska mešavina.

Korak D: Racemska mešavina, koja je izrađena u Koraku C, prečišćena je posredstvom hiralne hromatografije (hiralna Tech OD-H kolona, 4.6 mm x 250 mm, 5 mikrona, 10% EtOH u heksanima, 1 mL/min), da bi se dobila dva pika, koja su arbitrarno označena. Pik A (vreme retencije = 14.4 minuta): 4-(1-((1S,2R)-2-etilciklopentil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin, i Pik B (vreme retencije = 17.1 minuta): 4-(1-((1R,2S)-2-etilciklopentil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pira zolo[1,5-a]pirazin.

Korak E: U rastvor 4-(1-((1S,2R)-2-etilciklopentil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5- a]pirazina (7 mg, 0.02 mmol) u DMA (0.5 mL) dodat je (S)-4-(hlorometil)-2,2dimetil-1,3-dioksolan (14 µL, 0.10 mmol), a zatim cezijum karbonat (13 mg, 0.04 mmol). Mešavina je mešana na 70°C u zapečaćenoj bočici, koja ima zatvarač sa navojem, preko noći. Mešavina je raspodeljena između vode (5 mL) i EtOAc (5 mL), a vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su isprane vodom i slanim rastvorom, nakon čega su osušene preko Na2SO4, filtrirane su i ukoncentrisane, da bi se proizveo 6-(1-(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-((1S,2R)-2-etilciklopentil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a]pirazin, kao bezbojna staklasta masa.

Korak F: 6-(1-(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-((1S,2R)-2-etilciklopentil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (9 mg, 0.02 mmol) je rastvoren u izopropil alkoholu (1 mL) i dodata je koncentrovana HCl (1 kap). Mešavina je mešana na 60°C tokom 2 sata. Ohlađena mešavina je ukoncentrisana, a ostatak je raspodeljen između 2N NaOH i CH2Cl2. Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2, a sjedinjeni organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni su preko Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen preko silika gela (2-5% MeOH/ CH2Cl2), da bi se dobio (R)-3-(4-(4-(1-((1S,2R)-2-etilciklopentil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1,2-diol (Pik A) (3.8 mg, 46% prinos) kao bela čvrsta masa.

Maseni spektar (apci) m/z = 422.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.46 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03 (s, J = 2.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 4.81 (td, J = 7.2, 5.1 Hz, 1H), 4.39-4.27 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.66-3.56 (m, 2H), 2.40-2.22 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.83-1.57 (m, 2H), 1.17-1.09 (m, 1H), 0.94-0.82 (m, 4H).

Jedinjenje koje sledi pripremljeno je prema postupku koji je opisan za Primer 207.

Primer 209

(R)-3-(4-(4-(1-((R)-1,1,1-trifluoropentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1,2-diol

Korak A: Mešavini hidrohlorida 4-hloro-6-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (0.322 g, 0.855 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-(1,1,1-trifluoropentan-3-il)-1H-pirazola (0.272 g, 0.855 mmol), Pd2dba3(0.0783 g, 0.0855 mmol) i XPhos-a (0.0815 g, 0.171 mmol) u 2M K2CO3(1.28 mL, 2.56 mmol) i dioksanu (4.27 mL, 0.855 mmol) odstranjen je gas sa azotom, i mešavina je zagrevana na 100°C tokom 2 sata. Reakciona mešavina je raspodeljena između EtOAc i slanog rastvora. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani su i ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen preko silika gela (10-80% EtOAc u heksanima), da bi se dobio 6-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(1,1,1-trifluoropentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (339 mg, 80% prinos).

Korak B: Rastvor 6-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(1,1,1-trifluoropentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (339 mg, 0.684 mmol) u TFA (6842 µL, 0.684 mmol) zagrevan je na 80°C, tokom 30 minuta. Dodata je trifluorometansulfonska kiselina (60.8 µL, 0.684 mmol), a reakciona mešavina je zagrevana preko noći. Reakciona mešavina je ukoncentrisana, raspodeljena između EtOAc i zasićenog vodenog NaHCO3, osušena je preko natrijum sulfata, filtrirana je i ukoncentrisana, da bi se dobio sirovi 6-(1H-pirazol-4-il)-4-(1-(1,1,1-trifluoropentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin, koji je, u naredni korak, prenesen bez daljeg prečišćavanja.

Korak C: Suspenzija 6-(1H-pirazol-4-il)-4-(1-(1,1,1-trifluoropentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (300 mg, 0.799 mmol), (S)-(-)-4-(hlorometil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolana (120 µL, 0.879 mmol), Cs2CO3(521 mg, 1.60 mmol) u DMF (3996 µL, 0.799 mmol) je zagrevana na 60°C, tokom 1 dana. Reakciona mešavina je razblažena sa EtOAc, nakon čega je isprana vodom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i ukoncentrisan je da bi se dobio 6-(1-((-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(1,1,1-trifluoropentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin kao mešavina dijastereomera. Dijastereomeri su razdvojeni posredstvom hiralne hromatografije (hiralna Tech IA kolona, 4.6 mm x 250 mm, 5 mikrona, 15% EtOH u heksanima, 1 mL/min), da bi se dobio Pik A (vreme retencije = 21.5 minuta), koji je arbitrarno označen kao R stereohemija; i Pik B (vreme retencije = 24.3 minuta), koji je arbitrarno označen kao S stereohemija.

Korak D: Rastvor 6-(1-(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(1,1,1-trifluoro-pentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (42 mg, 0.086 mmol) [Pik A iz prethodnog koraka] i koncentrovane HCl (3 kapi) u metanolu je zagrevan na 65°C tokom 1 sata. Mešavina je ukoncentrisana i prečišćena je posredstvom reverzno-fazne hromatografije (C18, 5 do 95% CH3CN u vodi), da bi se dobio (R)-3-(4-(4-(1-((R)-1,1,1-trifluoropentan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1,2-diol (Pik A) (33 mg, 86% prinos).

Maseni spektar (apci) m/z = 450.2 (M+H).<1>H NMR (CD3OD) d 8.63 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.06 (s, J = 2.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 14.1, 4.3 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 14.1, 7.4 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.622 (m, 2H), 3.11-2.96 (m, 1H), 2.80-2.66 (m, 1H), 2.15-1.91 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H). Jedinjenja koja slede pripremljena su u skladu sa postupkom koji je opisan u Primeru 9.

Primer 213

(R)-3-(4-(4-(1-((R)-1-ciklopropilpropil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1,2-diol

Korak A: U 80 mL THF sjedinjeni su: 4-hloro-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (6.5 g, 30 mmol), 1-(1-ciklopropilpropil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-IH-pirazol (12 g, 44 mmol), dicikloheksil(2’,4’,6’-triizopropil-[1,1’-bifenil]-2-il)fosfin (2.8 g, 5.9 mmol) i Pd2(dba)3(1.4 g, 1.5 mmol). Reakciona mešavina je isprskana sa argonom tokom 3 minuta. Reakcionoj mešavini je, preko šprica, dodat kalijum karbonat (44 mL, 89 mmol), a reakciona mešavina je isprskana tokom narednih 5 minuta, pre nego što je sud zapečaćen i zagrevan do 75°C tokom 5 sati. Ohlađena reakciona mešavina je ekstrahovana sa EtOAc i CH2Cl2. Organski sloj je propušten preko podloge od Celite®:MgSO4u odnosu 1:1 i ukoncentrisan je pod sniženim pritiskom, da bi se dobilo gusto ulje. Ovo ulje je triturirano sa 10 zapremina CH2Cl2(65 mL), a dobijeni čvrsti delovi su isprani sa CH2Cl2(30 mL). Filtrat je ukoncentrisan i prečišćen preko silika gela (15-30% aceton u CH2Cl2), da bi se proizvela racemska mešavina 4-(1-(1-ciklopropilpropil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (4.9 g, 13 mmol, 45% prinos), u vidu svetlo žute pene.

Korak B: Racemska mešavina, pripremljena u Koraku A, razdvojena je posredstvom hiralne SFC hromatografije (IA kolona, 2.0 x 25 cm, 20% MeOH (0.1% DEA) u CO2, 100 bara, 70 mL/min), da bi se dobila 2 jedinjenja. Pik A: (S)-4-(1-(1-ciklopropilpropil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin: 5.2 minuta retenciono vreme. Pik B: (R)-4-(1-(1-ciklopropilpropil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin, 6.1 minuta retenciono vreme. Apsolutna stereohemija je arbitrarno utvrđena.

Korak C: U rastvor (R)-4-(1-(1-ciklopropilpropil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (1.1 g, 3.3 mmol) u DMF (20 mL) dodat je Cs2CO3(2.2 g, 6.6 mmol) i (S)-4-(hlorometil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan (0.90 mL, 6.6 mmol), a reakciona mešavina je zagrevana do 70°C preko noći. Reakciona mešavina je razblažena sa EtOAc i isprana je vodom i slanim rastvorom, osušena je preko MgSO4, filtrirana je i ukoncentrisana in vacuo. Ostatak je prečišćen preko silika gela (0-50% EtOAc/CH2Cl2kao eluent), da bi se dobio 4-(1-((R)-1-ciklopropilpropil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (1.1 g, 2.5 mmol, 74% prinos).

Korak D: U rastvor 4-(1-((R)-1-ciklopropilpropil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (1.1 g, 2.5 mmol) u izopropil alkoholu (20 mL) dodato je 5 kapi koncentrovane HCl, a reakciona mešavina je zagrevana do 70°C tokom 5 sati. Reakciona mešavina je ukoncentrisana in vacuo, a ostatak je raspodeljen između bazne vode i EtOAc. Sjedinjene organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene su preko MgSO4i ukoncentrisane su in vacuo. Ostatak je prečišćen preko silika gela (0-10% MeOH/ETOAc), da bi se dobio (R)-3-(4-(4-(1-((R)-1-ciklopropilpropil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1,2-diol (Pik B) (0.79 g, 1.9 mmol, 79% prinos).

Maseni spektar (apci) m/z = 408.2 (M+H).<1>H NMR (d6-DMSO) d 8.99 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.33 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 13.7, 3.9 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 13.7, 7.8 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.51 (td, J = 9.2, 5.1 Hz, 1H), 3.44-3.33 (m, 2H), 2.16-1.95 (m, 2H), 1.40 (m, 1H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.67 (m, 1H), 0.46-0.30 (m, 3H).

Jedinjenja koja slede, pripremljena su prema postupku koji je opisan za Primer 213.

Primer 216

(R)-3-(4-(4-(1-(diciklopropilmetil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1,2-diol

Korak A: U rastvor 1-(diciklopropilmetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (1.3 g, 4.6 mmol) u THF (40 mL) dodat je natrijum hidrogen karbonat (7.6 mL, 11 mmol) i 4-hloro-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (0.5 g, 2.3 mmol), a reakciona mešavina je očišćena sa N2tokom 20 minuta. U reakcionu mešavinu je dodato po 100 mg Pd2(dba)3i XPhos, a reakciona mešavina je zagrevana to 83°C, tokom 4 sata. Ohlađena reakciona mešavina je raspodeljena između EtOAc i vode, isprana je slanim rastvorom, osušena preko MgSO4i ukoncentrisana in vacuo. Ostatak je prečišćen preko silika gela (20-100% EtOAc u CH2Cl2), da bi se dobio 4-(1-(diciklopropilmetil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin.

Korak B: U rastvor 4-(1-(diciklopropilmetil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (0.10 g, 0.29 mmol) u DMF (4 mL) je dodat (S)-4-(hlorometil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan (0.087 g, 0.58 mmol) i Cs2CO3(0.19 g, 0.58 mmol), a reakciona mešavina je mešana preko noći na 80°C. Reakciona mešavina je raspodeljena između EtOAc i vode. Sjedinjene organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene su preko MgSO4i ukoncentrisane in vacuo. Ostatak je prečišćen preko silika gela (0-100% EtOAc/CH2Cl2), da bi se dobio (R)-4-(1-(diciklopropilmetil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (0.05 g, 0.11 mmol, 38% prinos).

Korak C: U rastvor (R)-4-(1-(diciklopropilmetil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (0.050 g, 0.109 mmol) u izopropil alkoholu (10 mL) dodata je koncentrovana HCl (3 kapi), a reakciona mešavina je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je ukoncentrisana in vacuo, a ostatak je raspodeljen između EtOAc i 1N NaOH. Sjedinjene organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene su preko MgSO4i ukoncentrisane su in vacuo. Ostatak je prečišćen preko silika gela (0-10%MeOH/CH2Cl2), da bi se dobio (R)-3-(4-(4-(1-(diciklopropilmetil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1,2-diol (0.0193 g, 0.0460 mmol, 42.3% prinos).

Maseni spektar (apci) m/z = 420.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7198 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.16 (pentet, J = 5.3 Hz, 1H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.13 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 1.48-1.39 (m, 2H), 0.77 (m, 2H), 0.58 (m, 2H), 0.53-0.39 (m, 4H).

Primer 217

(R)-3-(4-(4-(1-(cis-2-metilciklobutil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1il)propan-1,2-diol

Korak A: U izmešani rastvor 1-(cis-2-metilciklobutil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (91 mg, 0.35 mmol) u 1 mL dioksana u reakcionoj bočici sa zatvaračem, dodati su: 4-hloro-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (76 mg, 0.35 mmol), 2-(dicikloheksilfosfino)-2’,4’,6’-tri-i-propil-1,1’-bifenil (17 mg, 0.035 mmol) i 2M vodeni K2CO3(347 µL, 0.69 mmol). Reakciona mešavina je poprskana sa argonom, tokom 5 minuta, nakon čega je dodat Pd2(dba)3(16 mg, 0.017 mmol). Bočica je zatvorena i zagrevana je do 80°C preko noći. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i raspodeljena je između dihlorometana (15 mL) i vode (15 mL). Sjedinjene organske faze su izdvojene, a vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani su i ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen preko silika gela (10-75% EtOAc u heksanima), da bi se proizveo 4-(1-(cis-2-metilciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (17 mg, 15% prinos), u vidu žute čvrste mase.

Korak B: U izmešani rastvor 4-(1-(cis-2-metilciklobutil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (17 mg, 0.05323 mmol) u 400 µL DMF, na sobnoj temperaturi, u zatvorenoj reakcionoj bočici, dodat je čisti Cs2CO3(34.69 mg, 0.1065 mmol), u vidu čvrste mase, nakon čega je sledilo dodavanje (S)-4-(hlorometil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan (14.54 µL, 0.1065 mmol). Reakciona mešavina je zatvorena i zagrevana je do 80°C, tokom 4 sata. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i razblažena je sa 15 mL etil acetata. Organska faza je isprana vodom i slanim rastvorom. Sjedinjene organske faze su izdvojene, osušene preko MgSO4, filtrirane su i ukoncentrisane. Ostatak je prečišćen preko silika gela (10-60% EtOAc u heksanima), da bi se dobio 6-(1-(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(cis-2-metilciklobutil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a]pirazin (11 mg, 47% prinos).

Korak C: U izmešanu suspenziju 6-(1-(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-(cis-2-metilciklobutil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (11 mg, 0.025 mmol) u 500 µL izopropil alkohola u zatvorenom balonu, na sobnoj temperaturi je dodata HCl (10 µL, 0.051 mmol, 5M u izopropil alkoholu). Reakciona mešavina je zagrevana do 60°C tokom 3 sata. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i osušena je pod strujom azota, nakon čega je umešana u mešavinu dihlorometana (10 mL) i 20%-tnog rastvora natrijum karbonata (10 mL). Nakon 5 minuta, razdvojeni su slojevi, a vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani su i ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen preko silika gela (0-10% metanol u CH2Cl2), da bi se dobio (R)-3-(4-(4-(1-(cis-2-metilciklobutil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1,2-diol (4 mg, 37% prinos), u vidu bele pene.

Maseni spektar (apci) m/z = 394.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.45 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 5.01 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.17 (pentet, J = 4.9 Hz, 1H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.57 (br s, 1H), 2.99-2.85 (m, 2H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.49 (br s, 1H), 2.18 (dq, J = 11.3, 8.4 Hz, 1H), 1.67 (m, 1H), 0.91 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

Primer 218

(S)-1-(4-(4-(1-((R)-1-ciklopropilpropil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol

Korak A: U rastvor (R)-4-(1-(1-ciklopropilpropil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (0.15 g, 0.45 mmol) [pik B, dobijen nakon podvrgavanja hiralnoj hromatografiji u Primeru 285; hiralnost arbitrarno utvrđena] u THF (4 mL) dodat je 60% natrijum hidrid (0.036 g, 0.90 mmol), a zatim (S)-2-metiloksiran (0.052 g, 0.90 mmol), a reakciona mešavina je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je razblažena sa vodom i ekstrahovana je u EtOAc. Sjedinjene organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene su preko MgSO4i ukoncentrisane su in vacuo. Ostatak je prečišćen preko silika gela (0->100% EtOAc u CH2Cl2), da bi se dobio sirovi (S)-1-(4-(4-(1-((R)-1-ciklopropilpropil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol (0.1 g, 55% prinos).

Korak B: U rastvor (S)-1-(4-(4-(1-((R)-1-ciklopropilpropil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ila (0.1 g, 0.3 mmol) u CH2Cl2dodat je 1H-imidazol (0.03 g, 0.5 mmol) i terc-butilhlorodimetilsilan (0.08 g, 0.5 mmol), a reakciona mešavina je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je isprana sa HCl (1N) i slanim rastvorom, osušena je preko MgSO4i ukoncentrisana je in vacuo. Ostatak je prečišćen preko silika gela (0-50% EtOAc/CH2Cl2), da bi se dobio 6-(1-((S)-2-((tercbutildimetilsilil)oksi)propil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-((R)-1-ciklopropilpropil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin (0.50 g, 39% prinos).

Korak C: U rastvor 6-(1-((S)-2-((terc-butildimetilsilil)oksi)propil)-1H-pirazol-4-il)-4-(1-((R)-1-ciklopropilpropil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazina (0.050 g, 0.099 mmol) u izopropil alkoholu (10 mL) dodate su 4 kapi koncentrovane HCl, a reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona mešavina je ukoncentrisana in vacuo, a ostatak je raspodeljen između EtOAc i 0.1 M NaOH. Sjedinjene organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene su preko MgSO4i ukoncentrisane su in vacuo. Ostatak je prečišćen preko silika gela (0-5% MeOH/CH2Cl2), da bi se dobio (S)-1-(4-(4-(1-((R)-1-ciklopropilpropil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol (0.015 g, 0.038 mmol, 39% prinos). Maseni spektar (apci) m/z = 392.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) d 8.43 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 4.32-4.22 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.21-2.03 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.82-0.74 (m, 1H), 0.62-0.54 (m, 1H), 0.46-0.34 (m, 2H).

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje opšte Formule I

ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu: R<1>je: hidroksi(1-6C)alkil, HOCH2(ciklopropilidin)CH2-, (1-4C alkoksi)(1-6C) hidroksialkil, (hidroksi)trifluoro(1-6C)alkil, dihidroksi(2-6C)alkil, H2N(3-6C)hidroksialkil, (1-3C alkil)NH(3-6C)hidroksialkil, (1-3C alkil)2N(3-6C)hidroksialkil, H2N(1-4C alkoksi) (3-6C)alkil, Cyc<1>(CH2)m-, hetCyc<1>, hetCyc<2>CH2-, R<a>RNC(=O)CH2-, hetCyc<3a>(1-3C)alkil, hetCyc<3b>(2-3C)hidroksialkil, R<c>R<d>N(2-3C)alkil, (1-3C alkil)2NSO2(2-3C)alkil, hetCyc<4>, (1-6C)alkil ili CH3SO2(1-6C)alkil; Cyc<1>je 4-6 člani cikloalkil, koji se supstituisan sa 1-2 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe, koju sačinjavaju: HO, HOCH2-, (1-3C)alkil, H2NHC(=O)-, (1-3C alkil)2NC(=O)- i HOCH2CH2NHC(=O)-; m je 0 ili 1; hetCyc<1>je 4-6 člani heterociklični prsten koji poseduje heteroatom prstena, odabran od: N, O i S, pri čemu je S opciono oksidiran u SO2, pri čemu je navedeni heterociklični prsten opciono supstituisan supstituentom, koji je odabran iz grupe, koju sačinjavaju: OH, (1-3C alkil)C(=O)-, (1-3C alkil)SO2-, (1-3C alkil)NHC(=O)- i NH2CH2C(=O)-; hetCyc<2>je 4-6 člani heterociklični prsten, koji poseduje atom S prstena, pri čemu je S oksidiran u SO2; R<a>i Rsu, nezavisno, H ili (1-3C)alkil, ili R<a>i Rzajedno sa atomom azota, za koji su vezani, obrazuju 4-6 člani prsten, koji opciono poseduje atom kiseonika prstena; hetCyc<3a>i hetCyc<3b>su nezavisno 4-6 člani heterociklični prsten koji poseduje 1-2 heteroatoma prstena, koji su nezavisno odabrani od N i O, pri čemu je navedeni heterociklični prsten opciono supstituisan sa 1-2 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe, koju sačinjavaju: halogen, OH, (1-4C)alkoksi, HOCH2-, (1-3C alkil)C(=O)- i okso; R<c>je H ili (1-3C)alkil; R<d>je: (1-3C)alkil, (1-3C alkil)SO2-, hetCyc<a>ili (3-6C)cikloalkil, opciono supstituisan sa HOCH2-; hetCyc<a>je 5-6 člani azaciklični prsten, koji je opciono supstituisan sa 1-2 supstituenta, nezavisno odabrana od okso i (1-3C)alkila; hetCyc<4>je azetidinil, koji je supstituisan sa ((CH3)2N)2P(=O)- ili Y-C(=O)-; Y je R<e>R<f>N(CH2)n-, hetCycCH2-, Cyc<2>, hidroksi(1-3C)alkil, (1-3C alkil)2NC(=O)-, (1-3C)alkilSO2- ili (1-3C)alkil; n je 0 ili 1; R<e>i R<f>su nezavisno H ili (1-3C)alkil; hetCycje 4-5 člani azaciklični prsten, koji je opciono supstituisan sa OH; Cyc<2>je (3-6C)cikloalkil, opciono supstituisan sa OH; R<2>je: (1-6C)alkil, trifluoro(1-6C)alkil, difluoro(1-6C)alkil, fluoro(1-6C)alkil, hidroksi(1-6C)alkil, (1-6C)alkoksi, (3-6C)cikloalkil (opciono supstituisan sa jednim ili dva halogena), (3-6C)cikloalkilCH2-, HOC(=O)- ili fenil, i R<3>je (1-6C)alkil ili (3-6C)cikloalkil, ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom ugljenika, za koji su oni vezani, obrazuju 3-7 člani prsten cikloalkila, koji je opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta, koji su nezavisno odabrani od: OH, (1-6C)alkila i hidroksi(1-6C)alkila, ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom ugljenika, za koji su oni vezani, obrazuju 4-člani zasićeni azaciklični prsten, koji je supstituisan sa SO2CF3; i R<4>je vodonik ili (1-6C)alkil.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu: R<1>je: hidroksi(1-6C)alkil, HOCH2(ciklopropilidin)CH2-, (1-4C alkoksi)(1-6C) hidroksialkil, (hidroksi)trifluoro(1-6C)alkil, dihidroksi(2-6C)alkil, H2N(3-6C)hidroksialkil, (1-3C alkil)NH(3-6C)hidroksialkil, (1-3C alkil)2N(3-6C)hidroksialkil, H2N(1-4C alkoksi) (3-6C)alkil, Cyc<1>(CH2)m-, hetCyc<1>, hetCyc<2>CH2-, R<a>RNC(=O)CH2-, hetCyc<3a>(1-3C alkil)-, hetCyc<3b>(2-3C)hidroksialkil, R<c>R<d>N(2-3C)alkil, (1-3C alkil)2NSO2(2-3C)alkil ili hetCyc<4>; Cyc<1>je 4-6 člani cikloalkil, koji se supstituisan sa 1-2 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe, koju sačinjavaju: HO, HOCH2-, (1-3C)alkil, H2NHC(=O)-, (1-3C alkil)2NC(=O)- i HOCH2CH2NHC(=O)-; m je 0 ili 1; hetCyc<1>je 4-6 člani heterociklični prsten koji poseduje heteroatom prstena, odabran od: N, O i S, pri čemu je S opciono oksidiran u SO2, pri čemu je navedeni heterociklični prsten supstituisan supstituentom, koji je odabran iz grupe, koju sačinjavaju: OH, (1-3C alkil)C(=O)-, (1-3C alkil)SO2-, (1-3C alkil)NHC(=O)- i H2NCH2C(=O)-; hetCyc<2>je 4-6 člani heterociklični prsten, koji poseduje atom S prstena, pri čemu je S oksidiran u SO2; R<a>i Rsu, nezavisno, H ili (1-3C)alkil, ili R<a>i Rzajedno sa atomom azota, za koji su vezani, obrazuju 4-6 člani prsten, koji opciono poseduje atom kiseonika prstena; hetCyc<3a>je 4-6 člani heterociklični prsten koji poseduje 1-2 heteroatoma prstena, koji su nezavisno odabrani od N i O, pri čemu je navedeni heterociklični prsten supstituisan sa 1-2 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe, koju sačinjavaju: halogen, OH, (1-4C)alkoksi, HOCH2-, (1-3C alkil)C(=O)- i okso; hetCyc<3b>je 4-6 člani heterociklični prsten koji poseduje 1-2 heteroatoma prstena, koji su nezavisno odabrani od N i O, pri čemu je navedeni heterociklični prsten opciono supstituisan sa 1-2 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe, koju sačinjavaju: halogen, OH, (1-4C)alkoksi, HOCH2-, (1-3C alkil)C(=O)- i okso; R<c>je H ili (1-3C)alkil; R<d>je: (1-3C)alkil, (1-3C alkil)SO2-, hetCyc<a>ili (3-6C)cikloalkil, opciono supstituisan sa HOCH2-; hetCyc<a>je 5-6 člani azaciklični prsten, koji je opciono supstituisan sa 1-2 supstituenta, nezavisno odabrana od okso i (1-3C)alkila; hetCyc<4>je azetidinil, koji je supstituisan sa ((CH3)2N)2P(=O)- ili Y-C(=O)-; Y je R<e>R<f>N(CH2)n-, hetCycCH2-, Cyc<2>, hidroksi(1-3C)alkil ili (1-3C alkil)2NC(=O)-; n je 0 ili 1; R<e>i R<f>su nezavisno H ili (1-3C)alkil; hetCycje 4-5 člani azaciklični prsten, koji je opciono supstituisan sa OH; Cyc<2>je (3-6C)cikloalkil, opciono supstituisan sa OH; i R<2>je: (1-6C)alkil, trifluoro(1-6C)alkil, difluoro(1-6C)alkil, fluoro(1-6C)alkil, hidroksi(1-6C)alkil, (1-6C)alkoksi, (3-6C)cikloalkil (opciono supstituisan sa jednim ili dva halogena), (3-6C)cikloalkilCH2-, HOC(=O)- ili fenil.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je R<1>: hidroksi(1-6C)alkil, HOCH2(ciklopropilidin)CH2-, (1-4C alkoksi)(1-6C) hidroksialkil, (hidroksi)trifluoro(1-6C)alkil, dihidroksi(2-6C)alkil, H2N(3-6C)hidroksialkil, (1-3C alkil)NH(3-6C) hidroksialkil, (1-3C alkil)2N(3-6C)hidroksialkil, H2N(1-4C alkoksi) (3-6C)alkil, Cyc<1>(CH2)m-, hetCyc<1>, hetCyc<2>CH2-, R<a>RNC(=O)CH2-, hetCyc<3a>(1-3C alkil)-, hetCyc<3b>(2-3C)hidroksialkil, R<c>R<d>N(2-3C)alkil, (1-3C alkil)2NSO2(2-3C)alkil ili hetCyc<4>.
4. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je R<1>: hidroksi(1-6C)alkil, HOCH2(ciklopropilidin)CH2-, (1-4C alkoksi)(1-6C)hidroksialkil, (hidroksi)trifluoro(1-6C)alkil, dihidroksi(2-6C)alkil, H2N(3-6C)hidroksialkil, (1-3C alkil)NH(3-6C)hidroksialkil, (1-3C alkil)2N(3-6C)hidroksialkil ili H2N(1-4C alkoksi)(3-6C)alkil.
5. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je R<1>: dihidroksi(2-6C)alkil, H2N(3-6C)hidroksialkil, (1-3C alkil)NH(3-6C)hidroksialkil ili (1-3C alkil)2N(3-6C)hidroksialkil.
6. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je R<1>dihidroksi(2-6C)alki.
7. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je R<1>: H2N(3-6C)hidroksialkil, (1-3C alkil)NH(3-6C)hidroksialkil ili (1-3C alkil)2N(3-6C)hidroksialkil.
8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-7, pri čemu R<2>je: (1-6C)alkil, trifluoro(1-6C)alkil, difluoro(1-6C)alkil, fluoro(1-6C)alkil, hidroksi(1-6C)alkil, (1-6C)alkoksi, (3-6C)cikloalkil (opciono supstituisan sa jednim ili dva halogena), (3-6C)cikloalkilCH2-, HOC(=O)- ili fenil; R<3>je (1-6C)alkil ili (3-6C)cikloalkil i R<4>je vodonik ili (1-6C)alkil.
9. Jedinjenje prema zahtevu 8, pri čemu: R<2>je (1-6C)alkil; R<3>je (1-6C)alkil i R<4>je vodonik.
10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-7, pri čemu: R<2>i R<3>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, obrazuju 3-7-člani cikloalkil prsten, koji je opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe, koje su nezavisno odabrane od: OH, (16C)alkila i hidroksi(1-6C)alkila; i R<4>je vodonik ili (1-6C)alkil.
11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-7, pri čemu: R<2>i R<3>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, obrazuju 4-člani zasićeni azaciklični prsten koji je supstituisan sa SO2CF3; i R<4>je vodonik ili (1-6C)alkil.
12. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je odabrano od:

i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
13. Jedinjenje prema zahtevu 12, odabrano od:

i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
14. Jedinjenje prema zahtevu 12, odabrano od:

i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
15. Jedinjenje prema zahtevu 12, odabrano od:

i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
16. Jedinjenje prema zahtevu 12, odabrano od:

i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
17. Jedinjenje prema zahtevu 12, odabrano od:

i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
18. Jedinjenje prema zahtevu 12, odabrano od:

i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
19. Jedinjenje prema zahtevu 12, odabrano od:

i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
20. Jedinjenje prema zahtevu 12, pri čemu je jedinjenje so trifluorosirćetne kiseline ili so hlorovodonične kiseline.
21. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži jedinjenje Formule I, kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 20, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv rastvarač ili nosač.
22. Jedinjenje Formule I, kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 20, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili farmaceutska kompozicija, kao što je definisana u zahtevu 21, za upotrebu u terapiji.
23. Jedinjenje Formule I, kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 20, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili farmaceutska kompozicija, kao što je definisana u zahtevu 21, za upotrebu u lečenju autoimune bolesti ili inflamatorne bolesti.
24. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 23, pri čemu su bolest ili poremećaj odabrani od: (i) artritisa; (ii) intestinalnih inflamacija; (iii) bolesti disajnih puteva; (iv) alergijskih reakcija; (v) bolesti oka, poremećaja ili stanja; (vi) kožnih bolesti, stanja ili poremećaja; (vii) sepse, sindroma sistemskog inflamatornog odgovora i neutropenijske groznice; (viii) fibroze; (ix) gihta; (x) lupusa i manifestacija lupusa; (xi) neurodegenerativnih bolesti; (xii) dijabetesa i komplikacija od dijabetesa, metaboličkog sindroma i gojaznosti; (xiii) aksijalne spondiloartropatije (aksijalna SpA) i (xiv) poremećaja aktivacije interferona tipa 1.
25. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 24, pri čemu su bolest ili poremećaj odabrani od: (i) artritisa; (ii) intestinalnih inflamacija; (vi) kožnih bolesti i (x) lupusa i manifestacija lupusa.
26. Jedinjenje Formule I, kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 20, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili farmaceutska kompozicija, kao što je definisana u zahtevu 21, za upotrebu u lečenju odbacivanja transplantata organa, tkiva ili ćelije.
27. Jedinjenje Formule I, kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 20, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili farmaceutska kompozicija, kao što je definisana u zahtevu 21, za upotrebu u lečenju hematoloških poremećaja i malignih bolesti.
28. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 22-27, pri čemu je navedeno jedinjenje Formule I formulisano za oralnu primenu.
29. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 28, pri čemu je navedeno jedinjenje Formule I formulisano kao tableta ili kapsula.
30. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 22-29, koje dalje uključuje primenu dodatne terapije ili terapeutskog agensa.
31. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 30, pri čemu je dodatno terapeutsko sredstvo odabrano iz grupe, koju sačinjavaju: ciklosporin A rapamicin, takrolimus, leflunomid, deoksispergvalin, mikofenolat, daklizumab, OKT3, AtGam, aspirin, acetaminofen, ibuprofen, naproksen, piroksikam, antiinflamatorni steroidi, metotreksat, statini, anti-TNF sredstava, abatacept, ciklofosfamid, mikofenolna kiselina, hidroksihlorohin i metformin.
32. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 30, pri čemu je dodatno terapeutsko sredstvo odabrano iz grupe, koju sačinjavaju: inhibitori mitoze, alkilacijska sredstva, anti-metaboliti, antisens DNA ili RNA, interkalacijski antibiotici, inhibitori faktora rasta, inhibitori signalne transdukcije, inhibitori ćelijskog ciklusa, inhibitori enzima, modulatori retinoidnog receptora, inhibitori proteazoma, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološkog odgovora, antihormoni, inhibitori angiogeneze, citostatska sredstva, anti-androgeni, antitela sa ciljnim delovanjem, inhibitori HMG-CoA reduktaze i inhibitori prenil-protein transferaze.
33. Postupak za izradu jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema zahtevu 1, koji sadrži: (a) reakciju odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu II:

pri čemu su R<2>, R<3>i R<4>kao što su definisani za Formulu I, a R<t>i Rsu H ili (1-6C)alkil, ili R<t>i Rzajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5-6 člani prsten, koji je opciono supstituisan sa 1-4 supstituenta, odabrana od (1-3C alkila), sa odgovarajućim jedinjenjem koje ima formulu III

pri čemu je R<1>kao što je definisan za Formulu I, a L<1>je: halogen, alkil sulfonat grupa, aril sulfonat grupa, ili triflat grupa, u prisustvu paladijumskog katalizatora i baze, i, opciono u prisustvu liganda; ili (b) za jedinjenje Formule I pri čemu je R<1>: (1-6C)alkil, hidroksi(1-6C)alkil, hetCyc<1>, hetCyc<2>CH2-, R<a>RNC(=O)CH2-, hetCyc<3a>(1-3C alkil)-, R<c>R<d>N(2-3C alkil)-, (1-3C alkil)2NSO2(2-3C alkil)- ili CH3SO2(1-6C)alkil, reakciju odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu IV

pri čemu su R<2>, R<3>i R<4>kao što su definisani za Formulu I, sa (1-6C)alkil-L<2>, hidroksi(1-6C)alkil-L<2>, hetCyc<1>-L<2>, hetCyc<2>CH2-L<2>, R<a>RNC(=O)CH2-L<2>, hetCyc<3a>(1-3C alkil)-L<2>, R<c>R<d>N(2-3C alkil)-L<2>, (1-3C alkil)2NSO2(2-3C alkil)-L<2>ili CH3SO2(1-6C)alkil-L<2>, a L<2>je halogen, alkil sulfonat grupa ili aril sulfonat grupa, u prisustvu baze, pri čemu su hetCyc<1>, R<a>, R, hetCyc<3a>, R<c>i R<d>kao što su definisani za Formulu I; ili (c) za jedinjenje Formule I pri čemu je R<1>dihidroksi(2-6C)alkil, reakciju odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu IV

pri čemu su R<2>, R<3>i R<4>kao što su definisani za Formulu I, sa jedinjenjem koje ima formulu V, VI ili VII

pri čemu je svaki R’ metil, R<v>, R<w>i R<x>su nezavisno H ili metil, a L<3>je: atom halogena, alkil sulfonat grupa ili aril sulfonat grupa, u prisuatvu baze, nakon čega sledi obrada sa hlorovodoničnom kiselinom; ili (d) za jedinjenje Formule I pri čemu je R<1>je H2NCH2CH(OH)CH2-, reakciju odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu VIII

pri čemu su R<2>, R<3>i R<4>kao što su definisani za Formulu I, sa bazom; ili (e) za jedinjenje Formule I pri čemu je R<1>: (1-3C alkil)NH(3-6C)hidroksialkil, (1-3C alkil)2N(3-6C)hidroksialkil ili hetCyc<3b>(2-3C)hidroksialkil-, pri čemu je hetCyc<3b>4-6 člani heterociklični prsten, koji poseduje atom azota prstena, pri čemu je navedeni heterociklični prsten opciono supstituisan sa 1-2 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe koju sačinjavaju halogen ili (1-4C)alkoksi, reakciju odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu IX

pri čemu su R<2>, R<3>i R<4>kao što su definisani za Formulu I, sa reagensom koji ima formulu (1-3C alkil)NH2, (1-3C alkil)2NH ili

pri čemu su R<y>i R<z>nezavisno odabrani iz grupe, koju sačinjavaju halogen ili (1-4C)alkoksi, a hetCyc<3b>je 4-6 člani heterociklični prsten koji poseduje atom azota prstena, pri čemu je navedeni heterociklični prsten opciono supstituisan sa 1-2 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe koju sačinjavaju halogen ili (1-4C)alkoksi; ili (f) za jedinjenje Formule I pri čemu je R<1>: hidroksi(1-6C)alkil, (hidroksi)trifluoro(1-6C)alkil ili (1-4C alkoksi)(1-6C)hidroksialkil, reakciju odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu X

pri čemu su R<2>, R<3>i R<4>kao što su definisani za Formulu I, sa reagensom koji ima formulu

pri čemu je G: (1-4C)alkil, trifluoro(1-4C)alkil ili (1-4C alkoksi)(1-4C)alkil; ili (g) za jedinjenje Formule I pri čemu je R<1>

reakciju odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu XI

pri čemu su R<2>, R<3>i R<4>kao što su definisani za Formulu I, a R<1a>je

respektivno, sa redukcionim sredstvom; ili (h) za jedinjenje Formule I pri čemu je R<1>hidroksi(1-6C)alkil, reakciju odgovarajućeg jedinjenja u kome je hidroksi(1-6C)alkil zaštićen kao alkil estar sa bazom; ili (i) za jedinjenje Formule I pri čemu je R<1>R<c>R<d>N(CH2CH2)- ili hetCyc<3a>(CH2CH2)-, pri čemu su R<c>, R<d>i hetCyc<3a>kao što su definisani za Formulu I, reakciju odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu XII

pri čemu su R<2>, R<3>i R<4>kao što su definisani za Formulu I, a L<4>je halogen, alkil sulfonat grupa ili aril sulfonat grupa, sa reagensom koji ima formulu R<c>R<d>NH2ili

pri čemu je hetCyc<3a>kao što je definisan za Formulu I; ili (j) za jedinjenje Formule I, pri čemu je R<1>H2NCH2CH(OCH3)CH2-, reakciju odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu XIII

pri čemu su R<2>, R<3>i R<4>kao što su definisani za Formulu I, sa hidrazinom; ili (k) za jedinjenje Formule I pri čemu je R<1>

reakciju odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu XIV

pri čemu su R<2>, R<3>i R<4>kao što su definisani za Formulu I, sa oksidacionim sredstvom; ili (l) za jedinjenje Formule I pri čemu je R<1>Cyc<1>(CH2)m-, Cyc<1>je 4-6 člani cikloalkil, koji je supstituisan sa H2NHC(=O)- ili (1-3C alkil)2NC(=O)-, a m je 0, reakciju odgovarajućeg jedinjenja Formule I pri čemu je R<1>Cyc<1>(CH2)m-, Cyc<1>je 4-6 člani cikloalkil, koji je supstituisan sa CH3C(=O)O-, a m je 0, sa amonijakom ili (1-3C alkil)NH; ili (m) za jedinjenje Formule I pri čemu R<2>i R<3>obrazuju 4-člani azaciklični prsten, koji je supstituisan sa SO2CF3, a R<1>i R<4>su kao što su definisani za Formulu I, reakciju jedinjenja koje ima formulu XIV

pri čemu su R<1>i R<4>kao što su definisani za Formulu I, sa trifluorometansulfonskim anhidridom u prisustvu baze; i opciono uklanjanje bilo koje zaštitne grupe i opciono dobijanje njihove farmaceutski prihvatljive soli. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5