RS62057B1 - Formulacija maropitanta - Google Patents

Description

Opis pronalaska

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja se sastoji od maropitanta, postupka pripreme kompozicije, upotrebe kompozicije kao medikamenta, i upotrebe kompozicije u lečenju povraćanja kod sisara, posebno mačaka i pasa.

[0002] Maropitant, je supstituisani hinuklidin koji ima hemijsko ime (2S,3S)-(Difenilmetil)-N-[2-metoksi-5-(2-metil-2-propanil)benzil]hinuklidin-3-amin, sistematsko (IUPAC) ime je (2S,3S)-N-(5-tert-Butil-2-metoksi-benzil)-2-(difenilmetil)-1-azabiciklo[2.2.2]oktan-3-amin, je antagonist receptora neurokinina (NK1) koji blokira farmaceutsko dejstvo supstance P u centralnom nervnom sistemu (CNS). Maropitant se koristi u sprečavanju i lečenju povraćanja kod pasa i lečenju povraćanja kod mačaka.

[0003] WO 2005/082416 opisuje razviće farmaceutske formulacije maropitant citrata, sulfobutiletar β-ciklodekstrina i meta-krezola. WO 2005/082416 pokazuje da je meta-krezol bio jedini testirani konzervans koji je takođe bio stabilan pri skladištenju i imao prihvatljivu toleranciju na mestu ubrizgavanja. Drugi konzervansi kao što je benzoeva kiselina, etanol, propilen glikol i kombinacija od 0.5 % hlorobutanola i 0.5 % feniletanola, pokazalo se da svi imaju slabu toleranciju na mestu ubrizgavanja.

[0004] Iako je meta-krezol identifikovan kao najpogodniji konzervans prema istraživačima WO2005/082416, studije su od tada pokazale da ubrizgavanje farmaceutske formulacije maropitant citrata, sulfobutiletar β-ciklodekstrin i meta-krezol dovode do bolova i neželjenih reakcija kod subjekata životinja, posebno mačaka. Na primer, bol pri ubrizgavanju maropitant citrata, sulfobutil etra β-ciklodekstrina i meta-krezola je primećena u 75% mačaka kojima je ubrizgano 3 i 5 mg/kg, dok je u kontrolnoj grupi kojoj je ubrizgan placebom (fiziološki rastvoro) samo kod 5% mačaka registrovan odgovor bola.

[0005] Stoga postoji potreba za ubrizgavajućim rastvorom maropitanta koji uzrokuje manji bol pri ubrizgavanju.

[0006] Cilj ovog pronalaska je da obezbedi ubrizgavajuću kompoziciju maropitanta koja ima poboljšanu toleranciju na mestu ubrizgavanja.

[0007] Cilj ovog pronalaska rešen je farmaceutskom kompozicijom koja sadrži ili je: vodeni rastvor:

a) maropitant citrata, maropitant koji ima strukturnu formulu I:

b) prihvatljiv β-ciklodekstrin,

c) 7 - 18 mg/ml fenilmetanola koji je farmaceutski prihvatljiv konzervans prema formuli II:

gde je Rxodabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-C5hidrokarbila, heteroatoma ili halogena supstituisanog C1-C5hidrokarbilom, halogena i heteroatoma, x je ceo broj između 1 i 5, n je ceo broj između 1 i 4.

[0008] Istraživači su otkrili da ubrizgavajuće kmpozicije prema pronalasku koje sadrže fenilmetanol ne izazivaju bol prilikom ubrizgavanja kod mačaka i pasa, drugim rečima, imaju odličnu toleranciju na mestu ubrizgavanja. Dalje, fenilmetanol ima antimikrobno dejstvo kada je uključen u kompoziciju koja sadrži maropitant citrat i farmaceutski prihvatljiv βciklodekstrin.

[0009] Termin "farmaceutski prihvatljiv" znači da supstanca ili kompozicija mora biti hemijski i toksikološki kompatibilna sa ostalim sastojcima kompozicije i sisarima koji se njima leče.

[0010] Pod „tolerancijom na mestu ubrizgavanja“ podrazumeva se da kada se kompozicija prema pronalasku ubrizga u subjekta, na primer u mačku, primećuje se slab bol kao odgovor. Tipično, odgovor na bol određuje se posmatranjem promena ponašanja subjekta, na primer grebanja, šištanja, cviljenja, zapanjenog pogleda, odgovora borbe, želje za sakrivanjem.

[0011] Ocena bola povezana sa ubrizgavanjem kompozicije prema ovom pronalasku kod mačaka dovodi do modalne vrednosti ocene od 1 na skali bola od pet tačaka (sa ocenom 1 koja ukazuje na minimalan ili nikakav bol kao odgovor, a ocena 5 koja ukazuje na primećen jak bol kao odgovor). Ovo je značajno poboljšanje u odnosu na komercijalno dostupane kompozicije maropitant citrata (monohidrata), sulfobutil etra β-ciklodekstrina i meta-krezola koji daju modalnu vrednost ocene 3 na skali bola.

[0012] Istraživači su po prvi put uspeli da identifikuju uzrok bola kao odgovora na komercijalno korišćene ubrizgavajuće formulacije maropitanta i identifikovali su kompoziciju koja ne dovodi do bolova prilikom ubrizgavanja. Odlično prihvatanje ubrizgavajuće formulacije prema pronalasku je iznenađujuće u svetlu saznanja da potkožno ubrizgavanje benzil alkohola kod pacova dovodi do inflamatornih odgovora (p.180, Water-insoluble Drug Formulation, 2nd Ed., Lui, Rong, CRC Press, Boca Raton, 2008). Istraživači primećuju da se, kada se fenilmetanol koristi kao konzervans, primećuje iznenađujući nedostatak inflamatornih reakcija i bola kao odgovora prilikom ubrizgavanja kod mačaka i pasa, naročito kada se koristi u koncentraciji od 7 - 18 mg/ml prema patentnim zahtevima.

[0013] Istraživači su otkrili da uključivanje 7 - 18 mg/ml fenilmetanola kao farmaceutski prihvatljivog konzervansa rezultuje željenim nivoom antimikrobnih efekata u skladu sa zahtevima Ph. Eur. A kriterijuma i Ph. Eur. B kriterijuma. Ne samo da su antimikrobni efekti prihvatljivi, već i kompozicije prema ovom pronalasku imaju prihvatljivu i poboljšanu toleranciju na mestu ubrizgavanja.

[0014] U atraktivnom primeru izvođenja, farmaceutski prihvatljivi konzervans je bez hlorobutanola, poželjno bez hlorisanih jedinjenja. Poželjnije je da vodeni rastvor ne sadrži hlorisana organska jedinjenja, jer bi takva jedinjenja smanjila toleranciju na mestu ubrizgavanja. Istraživači su otkrili da upotrebom najmanje 7 - 18 mg/ml fenilmetanola kao farmaceutski prihvatljivog konzervansa, nije neophodno uključiti hlorobutanol da bi se postigli željeni antimikrobni efekti. Štaviše, kompozicije prema ovom pronalasku pokazuju poboljšanu toleranciju na mestu ubrizgavanja u poređenju sa kompozicijama iz prethodne tehnike koja sadrži hlorobutanol.

[0015] U atraktivnom primeru izvođenja, farmaceutski prihvatljivi konzervans je prisutan u koncentraciji od 7-15 mg/ml, poželjno 7-13 mg/ml, poželjnije 8-12 mg/ml, još poželjnije 9-11 mg/ml ili čak pri oko 10 mg/ml. Termin „oko“ znači da je dozvoljeno 5% više ili manje, tj. definisanje opsega od 9.5-10.5 mg/ml. Još poželjnije, termin „oko“ znači da je dozvoljeno 3% više ili manje, najpoželjnije 1% ili čak 0%. Iznenađujuće je pronađeno da koncentracije farmaceutski prihvatljivog konzervansa od 10 mg/ml, pa čak i do 15 ili čak 17 ili 18 mg/ml farmaceutski prihvatljivog konzervansa obezbeđuje poželjnu osmolalnost, dok pokazuju dobru toleranciju na mestu ubrizgavanja.

[0016] Utvrđeno je da je fenilmetanol koji ima kratku hidrokarbilnu grupu između fenilne grupe i hidroksilne grupe koristan kao posebno niska ocena bola primećena kod ubrizgavanja na mačkama i psima.

[0017] Farmaceutski prihvatljivi konzervans odabran iz grupe koja se sastoji od fenilmetanola, 2-feniletanola, 3-fenil-1-propanola i 4-fenil-1-butanola obezbeđuje kompoziciju koja ima mnogo bolju toleranciju na mestu ubrizgavanja od komercijalno dostupnih ubrizgavajućih kompozicija maropitanta.

[0018] Naročito prihvatljiva tolerancija na mestu ubrizgavanja postiže se upotrebom kompozicije prema pronalasku koja sadrži fenilmetanol. Kada je antimikrobni konzervans fenilmetanol, primećuje se ocena bola 1 u poređenju sa ocenom bola 3 upotrebom komercijalno dostupne kompozicije koja sadrži meta-krezol.

[0019] U još jednom primeru izvoženja, kompozicija sadrži 8-12 mg/ml maropitanta, izračunato prema težini slobodne baze. U slučaju da se koristi so maropitanta, treba korigirati veću molekulsku težinu soli. Ovo bi npr. značilo da se 8 mg/ml rastvora maropitanta može dobiti rastvaranjem 8 mg slobodne baze maropitanta (koja ima molekulsku težinu 469 g/mol) po ml vode, ili npr. 11.6 g monohidrata maropitant citrata (koji ima molekulsku masu 679 g/mol). U atraktivnom primeru izvođenja, maropitant citrat je obezbeđen kombinovanjem 8-12 mg/ml slobodne baze maropitanta i 2-6 mg/ml limunske kiseline.

[0020] Poželjno, slobodna baza maropitanta se koristi u kombinaciji sa farmaceutskim gradusom rastvora limunske kiseline. Alternativno, maropitant može biti prisutan kao farmaceutski prihvatljiva so, na primer citrat.

[0021] U ovoj patentnoj prijavi "ciklodekstrin" znači jedinjenje koje uključuje ciklične (je 1 → 4) povezane D-glukopiranozne jedinice, α -ciklodekstrin se odnosi na ciklodekstrin sa 6 cikličnih, povezanih D-glukopiranoznih jedinica, β-ciklodekstrin ima 7 cikličnih, povezanih D -glukopiranozne jedinice, a γ-ciklodekstrin ima 8 cikličnih, povezanih D-glukopiranoznih jedinica. Ciklične D-glukopiranozne jedinice definišu hidrofobnu šupljinu. Zbog konformacije glukopiranoznih jedinica, ciklodekstrini su oblikovani kao zarubljena kupa, a ne savršenih cilindara. Hidroksilne funkcije su usmerene ka spoljašnosti kupe sa primarnim hidroksilnim grupama ostataka šećera na uskoj ivici kupe i sekundarnim hidroksilnim grupama na široj ivici. Centralna šupljina je obložena skeletnim ugljenicima i eteričnim kiseonicima ostataka glukoze, što joj daje lipofilni karakter.

[0022] Modifikacije ciklodekstrina mogu se desiti na jednom ili više od 2, 3 i 6 hidroksilnih pozicija jedne ili više glukopiranoznih jedinica. Derivat sulfobutil etar β-ciklodekstrin (SBE-β-CD) ima raspon od šest do sedam sulfobutil etarskih grupa po molekulu ciklodekstrina. Alternativno, hidroksilne grupe mogu da se modifikuju hidroksipropilnim delovima što rezultuje hidroksilpropil-β-cikodekstrinima (HP- β- CD).

[0023] U jednom primeru izvođenja, farmaceutski prihvatljiv β-ciklodekstrin je sulfobutil etar β-ciklodekstrin natrijum ili 2-hidroksipropil β-ciklodekstrin, poželjno sulfobutil etar βciklodekstrin natrijum. Utvrđeno je da se primećuje prihvatljiva tolerancija na mestu ubrizgavanja kada se koristi ili sulfobutil-etar β-ciklodekstrin natrijum ili 2-hidroksipropil-βciklodekstrin. Na primer, kada je β-ciklodekstrin 2-hidroksipropil-β-ciklodekstrin, primećena modalna vrednost ocene bola je bila 2 kada se kompozicija prema ovom pronalasku subkutano ubrizga mačkama. Ovo je poboljšanje komercijalno dostupne kompozicije, koja ima uočenu modalnu vrednost ocene bola od 3.

[0024] Posebno je poželjna upotreba sulfobutil etra β-ciklodekstrin natrijuma kao farmaceutski prihvatljivog ciklodekstrina u kompozicijama prema pronalasku, jer kada je ova kompozicija subkutano ubrizgana mačkama, primećena modalna vrednost ocene bola je bila 1. Istraživači su otkrili da kombinacija vodenog rastvora maropitant citrata, sulfobutil etar βciklodekstrin natrijuma i benzil alkohola ima vrlo prihvatljivu toleranciju na mestu ubrizgavanja.

[0025] Pored toga, vrlo niska pKa grupa sulfonske kiseline znači da ovaj modifikovani ciklodekstrin nosi višestruka negativna naelektrisanja pri fiziološki kompatibilnim pH vrednostima. Sulfobutil etar β-ciklodekstrin natrijum je polianjonske prirode, pa stoga posebno dobro interaguje sa maropitantom. Pored toga, ovaj sulfobutil-etar β-ciklodekstrin natrijum ima izuzetnu rastvorljivost i parenteralnu sigurnost.

[0026] Bez želje za vezivanjem sa teorijskim postavkama, predlaže se da je ocena niskog bola povezana sa ubrizgavanjem kompozicija koje sadrže sulfobutil etar β-ciklodekstrin posledica osmolalnosti ove kompozicije koja je blizu fiziološke osmolalnosti.

[0027] „Osmolalnost“ je koncentracija rastvora izražena kao ukupan broj rastvorenih čestica po kilogramu. Prema USP Pharmacists’ Pharmacopoeia, Supplement, 2nd Edition, 1st December 2009, section 785, page S5/38, osmolalnost rastvora ξm je data pomoću:

gde je vibroj čestica nastalih disocijacijom jednog molekula i-te rastvorene supstance; vi= 1 za nejonske (nedisocirajuće) rastvorene supstance;

mi je molalnost i-te rastvorene suptance; i

φm,¡je molalni osmotski koeficijent i-te rastvorene supstance.

[0028] Osmolalnost stvarnog rastvora odgovara molalnosti idealnog rastvora koji obuhvata rastvorljive supstance koje se ne razdvajaju i eksprimiraju se u osmolima ili miliosmolima po kilogramu rastvarača (Osmol po kg ili mOsmol po kg, respektivno), jedinici koja je slična molalnosti rastvora. Dakle, osmolalnost je mera osmotskog pritiska koji pravi rastvor vrši preko semipermeabilne membrane.

[0029] Utvrđeno je da je osmolalnost kompozicije prema pronalasku između 290 i 310 mOsmol po kg. Istraživaći su otkrili da se upotrebom 11 mg/ml fenilmetanola kao konzervansa dobija kompozicija koja ima osmolalnost od 301 mOsmol po kg, što je vrlo blizu fiziološkoj osmolalnosti (kod mačaka i pasa) koja iznosi 300 mOsmol po kg. Slične vrednosti osmolalnosti dobijaju se kada se koristi benzil etanol u opsegu prema patentnom zahtevu.

[0030] Efekat bliskog podudaranja osmolalnosti ubrzganog rastvora sa efektom fiziološke osmolalnosti znači da je ubrizgani rastvor efikasno izotoničan u uslovima kada životinje primaju injekcije, tako da postoji minimalni fiziološki odgovor kod navedene životinje.

[0031] Za razliku od kompozicije prema ovom pronalasku, komercijalno dostupan monohidrat maropitant citrata, sulfobutil etar β-ciklodekstrin i meta-krezol kompozicija ima osmolalnost od oko 214 mOsmol po kg. Istraživači smatraju da je ovaj relativno nizak osmolalitet u poređenju sa fiziološkom osmolalnosti uzrok visokog odgovora na bol kod životinje. Prilično značajno niža osmolalnost (tj. razređenija) od fiziološke osmolalnosti će prouzrokovati da crvena krvna zrnca uzimaju dodatnu tečnost u pokušaju da uravnoteže osmolalnost sa bilo koje strane membrane krvnih zrnaca. Ako se previše nabreknu, puknuće, prosipajući njihov sadržaj u serum i, najmanje sa crvenim krvnim zrncima, čineći ih nedostupnima za transport kiseonika i na taj način uzrokujući bol primaocu injekcije.

[0032] U još jednom primeru izvođenja, farmaceutski prihvatljiv β-ciklodekstrin je prisutan u koncentraciji od 40 - 80 mg/ml, poželjno od 60 - 70 mg/ml. Istraživači su otkrili da je uključivanje β-ciklodekstrina od suštinske važnosti za rastvorljivost maropitanta. Utvrđeno je da je opseg optimalne koncentracije 60 - 70 mg/ml.

[0033] U atraktivnom primeru izvođenja, vodeni rastvor je bez udruženog rastvarača, kao što je etanol, jer će takav udruženi rastvarač smanjiti toleranciju na mestu ubrizgavanja.

[0034] U drugom aspektu prema ovom pronalasku, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju za upotrebu kao medikament. Istraživači su otkrili da je kompozicija prema pronalasku klinički korisna za sprečavanje i lečenje bolesti kretanja i povraćanja kod sisara i protiv-nocicepcije kod sisara.

[0035] U poželjnom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku se koristi u lečenju povraćanja kod sisara. U kontekstu ovog pronalaska, sisar uključuje životinje poput konja, ovaca, koza, svinja, krava, pasa i mačaka.

[0036] U posebno poželjnom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku se koristi u lečenju povraćanja kod mačaka i pasa. Ovaj pronalazak je posebno pogodan za lečenje životinja pratioca, kao što su mačke i psi.

[0037] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku je primenjena parenteralnim ubrizgavanjem. Kompozicije prema pronalasku namenjeni su za primenu u obliku injekcije ili infuzije. Na primer, kompozicije se mogu primenjivati intravenozno (u venu), potkožno (ispod kože) i intramuskularno (u mišiće). Poželjno je da se kompozicije prema ovom pronalasku primenjuju potkožno. Prednost ovog pronalaska je u tome što kompozicija prema ovom pronalasku dovodi do minimalnog, ako uopšte postoji, odgovora na bol, kao što je primećeno na pomenutoj skali bola od 5 tačaka.

[0038] U trećem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za pripremu farmaceutske kompozicije kako je prethodno definisano, koji se sastoji od koraka:

I) mešanja, u vodenom medijumu, medijum je poželjno voda:

i) izvora maropitanta,

ii) izvora citrata,

iii) farmaceutski prihvatljivog β-ciklodekstrina u smeši, farmaceutski prihvatljiv βciklodekstrin poželjno je sulfobutil etar β-ciklodekstrin natrijum ili 2-hidroksipropilβ-ciklodekstrin, poželjnije sulfobutil etar β-ciklodekstrin,

iv) farmaceutski prihvatljivog konzervansa kako je definisano prema patentnom zahtevu 1, da bi se dobio vodeni rastvor,

II) ako je pH vodenog rastvora izvan granice opsega 3 - 6, podešavanje pH do između 3 i 6 dodavanjem u rastvor farmaceutski prihvatljive kiseline ili baze, farmaceutski prihvatljiva baza je poželjno natrijum hidroksid ili amonijak, poželjnije natrijum hidroksid, farmaceutski prihvatljiva kiselina je poželjno odabrana iz grupe koja se sastoji od hlorovodonične kiseline. mravlje kiseline, sirćetne kiseline i limunske kiseline, poželjno je limunska kiselina.

[0039] Vodeni medijum je poželjno voda, mada bilo koji pogodan a. Voda može sadržati dodatne rastvorljive supstance, koje mogu npr. biti pomoćni sastojci u rastvoru. Stručnjak je svestan pogodnih rastvorljivih supstanci koje se mogu koristiti u rastvoru. Može se koristiti vodeni medijum, koji je poželjno bez organskih udruženih rastvarača.

[0040] Mešanjem prethodno navedenih jedinjenja doći će do njihovog rastvaranja u medijumu. Redosled dodavanja u medijumu nije kritičan.

[0041] Istraživači su otkrili da se kompozicija maropitanta prema ovom pronalasku može lako pripremiti obezbeđivanjem vodenog rastvora izvora maropitanta, na primer u obliku katjona maropitanta i suprotnih jona citrata, i dodavanjem pogodnog β-ciklodekstrina za slaganje katjona maropitanta i čime se poboljšava rastvorljivost katjona maropitanta. Posle toga se dodaje farmaceutski prihvatljiv konzervans i pH kompozicije se podešava titracijom sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.

[0042] U jednom primeru izvođenja, maropitant se obezbeđuje od slobodne baze maropitanta ili soli maropitanta, pomenuta so se poželjno odabira iz grupe koja se sastoji od hidrobromida, hidrohlorida, hidrojodida, sulfata, acetata, malata, oksalata, laktata, citrata, fumarata, tartarata, mezilata i sukcinata. Istraživači su otkrili da su pogodne i poželjne i neorganske, na primer hidrobromid, hidrohlorid, hidrojodid i sulfat, kao i organske soli, na primer acetat, malat, oksalat, laktat, citrat, fumerat, tartarat, mezilat i sukcinat, za upotrebu u ovom pronalasku.

[0043] U ovom pronalasku, "anjoni citrata" označavaju deprotonovan oblik 2-hidroksipropan-1,2,3-trikarboksilne kiseline, obično poznate kao limunska kiselina. Anjoni citrata mogu da se obezbede pomoću 2-hidroksipropan-1,2,3-trikarboksilne kiseline ili njene farmaceutski prihvatljive neorganske soli. Pogodne neorganske soli su, na primer natrijum citrat i kalijum citrat. Poželjno, farmaceutski prihvatljiv izvor citrata je limunska kiselina, jer to ne uvodi neorganske katjone u kompoziciju prema ovom pronalasku, a limunska kiselina obezbeđuje ne samo pogodan suprotan jon, već takođe obezbeđuje sredstvo za podešavanje pH do željene vrednosti.

[0044] U poželjnom primeru izvođenja, maropitant se obezbeđuje iz slobodne baze maropitanta, a citratni anjoni se obezbeđuju pomoću limunske kiseline. Slobodna baza maropitanta rastvorljiva je samo u organskim rastvaračima kao što je DMSO. Israživači su, međutim, otkrili da se vodeni rastvor maropitanta može pripremiti dodavanjem limunske kiseline i β-ciklodekstrina. Prednost ovog postupka u poređenju sa upotrebom maropitant citrata je u tome što se slobodna baza maropitanta lakše sintetiše.

[0045] U jednom primeru izvođenja, maropitant i citrat su zajedno obezbeđeni pomoću maropitant citrata. Na primer, može se koristiti monohidrat maropitant citrata koji ima molekulsku težinu 678.81 i teorijsku moć zasnovanu na aktivnom sastojku od 690 mg/g.

[0046] U još jednom primeru izvođenja, farmaceutski prihvatljiv β-ciklodekstrin je sulfobutil etar 3-ciklodekstrin natrijum ili 2-hidroksipropil- β-ciklodekstrin, poželjno sulfobutil etar βciklodekstrin. Utvrđeno je da je sulfobutil etar β-ciklodekstrin posebno poželjan zbog poboljšane rastvorljivosti maropitanta u prisustvu sulfobutil etar β-ciklodekstrina.

[0047] U još jednom otkriću, farmaceutski prihvatljivi konzervans je odabran iz grupe koja se sastoji od fenilmetanola, 2-feniletanola, 3-fenil-1-propanola i 4-fenil-1-butanola, poželjno fenilmetanola. Istraživači su otkrili da kada se fenilmetanol uključi u kompoziciju prema ovom pronalasku, primećuje se posebno dobra tolerancija na mestu ubrizgavanja.

[0048] U jednom primeru izvođenja, farmaceutski prihvatljiva baza je natrijum hidroksid ili amonijak, poželjno natrijum hidroksid. Utvrđeno je da nema negativnih neželjenih efekata kada je natrijum hidroksid uključen u kompoziciju prema ovom pronalasku.

[0049] U jednom primeru izvođenja, farmaceutski prihvatljiva kiselina je odabrana iz grupe koja se sastoji od hlorovodonične kiseline, mravlje kiseline, sirćetne kiseline i limunske kiseline, poželjno je limunska kiselina. Utvrđeno je da se za postizanje kompozicije na poželjnom pH između 3 i 6 mogu koristiti i neorganska kiselina, na primer hlorovodonična kiselina, ili organske kiseline, na primer mravlja kiselina, sirćetna kiselina i limunska kiselina. Poželjno je da se koristi limunska kiselina, jer takođe obezbeđuje izvor anjona citrata, što je poželjni anjon da bi se postigla željena tolerancija na mestu ubrizgavanja. Pronalazak će sada biti ilustrovan sledećim neograničavajućim primerima.

Primeri

Materijali

[0050] Maropitant (slobodna baza) je sintetisana prema WO 1990005729 A1. Sulfobutil etar β-ciklodekstrin natrijum je dobijen od Fraupharma (Italija). 2-Hidroksipropil β-ciklodekstrin je dobijen od Roquette (Francuska). Fenilmetanol (benzil alkohol) je dobijen od Merck kataloški broj 1.00981, 2-feniletanol, je dobijen od Merck, kataloški broj 8.07006 i korišćen je

1

bez bilo kakvog dalje prečišćavanja. Metil parahidroksibenzoat i propil parahidroksibenzoat su dobijeni od Merck, kataloški brojevi 1.06757 i 1.07427 respektivno.

Priprema formulacija

Formulacije A1 - A4:

[0051] 10 mg/ml sobodne baze maropitanta, 4.1 mg/ml limunske kiseline i ciklodekstrina i konzervansi kako je pokazano u tabeli 1. Formulacije su titrirane sa natrijum hidroksidom i limunskom kiselinom da bi se dobio optimalni pH 4.2.

Tabela 1: Antimikrobno testranje maropitant formulacija A1-A4

[0052] Testirana je antimikrobna efikasnost u skladu sa European Pharmacopoeia 8.0, poglavlje 5.1.3, 01/2011: 50103. Ukratko, test se sastoji od izazivanja formulacije sa propisanim inokulumom pogodnih mikroorganizama, čuvanja u inokuliranoj formulaciji na propisanoj temperaturi, uzimanja uzorka formulacije u određenim vremenskim intervalima i brojanja organizama u tako uklonjenim uzorcima. Kriterijumi prihvatljivosti za ispitivane ubrizgavajuće formulacije odgovaraju onima iz tabele 5.1.3.1 Eu. Pharm. 8.0.

Osmolalnost

[0053] Osmolalnost je izmerena prema European Pharmacopoeia 8.0 01/2012 (Eu. Pharm 8.0), poglavlje 2.2.35. Ukratko, pripremljeni su referentni rastvori prema Table 2.2.35-1 Eu. Pharm 8.0. Nulta vrednost aparata je određena pomoću vode. Aparat je kalibrisan pomoću referentnih rastvora. Pre testiranja svakog uzorka, ćelija za merenje je isprana sa uzorkom za testiranje, videti tabelu 2.

Tabela 2: Osmolalnost formulacija A1-4

Primer 5

Tolerancija na mestu ubrizgavanja

[0054] Formulacije date u tabeli 1 su procenjene na toleranciju na mestu ubrizgavanja na sledeći način. Kod 10 mačaka je ubrizgana formulacija prema sledećim tabelama 3 - 5. Tolerancija na mestu ubrizgavanja ocenjena je na skali od 1 - 5, gde 1 znači da je primećen minimalni odgovor na bol, a 5 znači da je primećen jak odgovor na bol.

Tabela 3: Tolerancija na mestu ubrizgavanja komercijalno dostupnog Cerenia® koji obuhvata maropitant citrat, sulfobutil etar β-ciklodekstrin natrijum & metakrezol

Tabela 4: Tolerancija na mestu ubrizgavanja formulacije A4 (10 mg/ml maropitant slobodne baze, 4.1 mg/ml limunske kiseline, 45 mg/ml 2-hidroksipropil–β ciklodekstrina, 10mg/ml fenilmetanola)

Tabela 5: Tolerancija na mestu ubrizgavanja formulacije A1 (10 mg/ml maropitant slobodne baze, 4.1 mg/ml limunske kiseline, 63 mg/ml sulfobutil etar β – ciklodekstrin natrijuma, 10 mg/ml fenilmetanola)

1

[0055] Rezultati pokazuju da formulacije koje obuhvataju fenilmetanol imaju mnogo bolju toleranciju na mestu ubrizgavanja od komercijalno dostupne Cerenia. Ubrizgavanje formulacije koja sadrži 2-hidroksipropil β-ciklodekstrin i fenimetanol (test formulacije A4) dovela je do smanjenja bola za jednu vrednost, pri čemu je modalna vrednost ocene 2 u poređenju sa 3.

[0056] Ubrizgavanje formulacije koja sadrži sulfobutil etar β-ciklodekstrin i fenilmetanol (test formulacije A1) umesto sulfobutil etra β-ciklodekstrina i meta-krezola (Cerenia - kontrola) dovela je do iznenađujućeg smanjenja ocene bola za 2 vrednosti, sa modalnom vrednošću 1 u poređenju sa 3. Jasno je da fenilmetanol obezbeđuje ubrizgavajuću kompoziciju sa poboljšanom tolerancijom na mestu ubrizgavanja u poređenju sa komercijalno korišćenim meta-krezolom.

Primer 6

[0057] Testiranje različitih formulacija maropitant citrata. Slobodna baza maropitanta od 10 mg/ml odgovara istom sadržaju maropitanta kao i 14.5 mg/ml monohidrata maropitant citrata.

Slično tome, 4.1 mg/ml limunske kiseline, u smislu anjona citrata, odgovara 4.6 mg/ml natrijum citrata.

Formulacija serije A:

[0058] 10 mg/ml slobodne baze maropitanta, 4.1 mg/ml limunske kiseline, 63 mg/ml sulfobutil etra β-ciklodekstrin i konzervansi kako je pokazano u tabeli 6.

Formulacija serije B:

[0059] 14.5 mg/ml monohidrat maropitant citrata, 63 mg/ml sulfobutil etra β-ciklodekstrina i konzervansi kako je pokazano u tabeli 6.

Formulacija serije C

[0060] 10 mg/ml slobodne baze maropitanta, 4.6 mg/ml natrijum citrata, 63 mg/ml sulfobutil etra β-ciklodekstrina, i konzervansi kako je pokazano u tabeli 6, podešeni do pH 4.4 upotrebom hlorovodonične kiseline i natrijum hidroksida.

Tabela 6. Testiranje formulacija maropitanta A, B i C i antimikrobni konzervansi

1

Kao što se može videti, prihvatljiva tolerancija na mestu ubrizgavanja (1) dobija se kada je maropitant citrat obezbeđen ili od maropitant slobodne baze i limunske kiseline (A), maropitant citrata (B) ili maropitant slobodne baze i natrijum citrata (C). Komponenta koja utiče na toleranciju na mestu ubrizgavanja je antimikrobni konzervans. Kada se koristi metakrezol, dobija se slaba tolerancija na mestu ubrizgavanja (3), dok feniletanol i fenilmetanol imaju dobre (2), odnosno vrlo dobre (1) tolerancije respektivno. Kada je 1 mg/ml metil parahidroksibenzoata zajedno sa 0.1 mg/ml propil parahidroksibenzoata korišćen kao konzervans (nije prikazan), nije postignut željeni nivo antimikrobne efikasnosti.

[0061] Rezultati pokazuju da jedinjenja koja odgovaraju opštoj formuli II pokazuju željenu toleranciju na mestu ubrizgavanja i antimikrobnu efikasnost, dok ona jedinjenja koja ne spadaju u obim opšte formule II, ne pokazuju željenu toleranciju na mestu ubrizgavanja i antimikrobnu efikasnost.

1

Claims (13)

1. Patentni zahtevi 1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži: vodeni rastvor: a) maropitant citrata, maropitant koji ima strukturnu formulu I:

   b) farmaceutski prihvatljivog β-ciklodekstrina, c) 7 - 18 mg/ml fenilmetanola.
2. 2. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time da je farmaceutski prihvatljiv konzervans prisutan u koncentraciji od 8 - 12 mg/ml, poželjno 9 - 11 mg/ml, poželjnije oko 10 mg/ml.
3. 3. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time da konzervans ne sadrži hlorobutanol, poželjno ne sadrži hlorisana jedinjenja, poželjnije da vodeni rastvor ne sadrži hlorisana organska jedinjenja.
4. 4. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja sadrži 8 -12 mg/ml maropitanta, izračunatog pomoću težine slobodne baze maropitanta.
5. 5. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja sadrži 40 - 80, poželjno 60 - 70 mg/ml farmaceutski prihvatljivog β-ciklodekstrina.
6. 6. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time da je farmaceutski prihvatljiv β-ciklodekstrin sulfobutil etar β-ciklodekstrin natrijum ili 2-hidroksipropil-β-ciklodekstrin, poželjno sulfobutil etar β-ciklodekstrin.
7. 7. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time da je osmolalnost rastvora između 290 i 310 mOsm/kg.
8. 8. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja ima pH od 3 - 6.
9. 9. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom ili prema više prethodnih patentnih zahteva, za upotrebu kao medikament.
10. 10. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom ili prema više patentnih zahteva 1 - 8, za upotrebu u lečenju ili sprečavanju povraćanja kod sisara, posebno mačaka i pasa.
11. 11. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnim zahtevima 9 ili 10, naznačena time da se pomenuta kompozicija primenjuje parenteralnim ubrizgavanjem.
12. 12. Postupak za pripremanje farmaceutske kompozicije prema bilo kom ili prema više patentnih zahteva 1 - 8, koji se sastoji od koraka: I) mešanja, u vodenom medijumu, medijum je poželjno voda: i) izvora maropitanta, ii) izvora citrata, iii) farmaceutski prihvatljivog β-ciklodekstrina u smeši, farmaceutski prihvatljiv βciklodekstrin je poželjno sulfobutil etar β-ciklodekstrin natrijum ili 2-hidroksipropilβ-ciklodekstrin, poželjnije sulfobutil etar β-ciklodekstrin, iv) farmaceutski prihvatljivog konzervansa kako je definisano u patentnom zahtevu 1, da bi se dobio vodeni rastvor, II) ako je pH vodenog rastvora izvan opsega 3 - 6, podešavanje pH između 3 i 6 dodavanjem u rastvor farmaceutski prihvatljive kiseline ili baze, farmaceutski prihvatljiva baza je poželjno natrijum hidroksid ili amonijak, poželjnije natrijum hidroksid, farmaceutski prihvatljiva kiselina je poželjno odabrana iz grupe koja se sastoji 1 od hlorovodonične kiseline, mravlje kiseline, sirćetne kiseline i limunske kiseline, poželjno je limunska kiselina.
13. 13. Postupak prema patentnom zahtevu 12, naznačen time da je izvor maropitanta odabran iz grupe, koja se sastoji od slobodne baze maropitanta ili soli maropitanta, pomenuta so je poželjno odabrana iz grupe koja se sastoji od hidrobromida, hidrohlorida, hidrojodida, sulfata, acetata, malata, oksalata, laktata, fumarata, tartarata, mezilata i sukcinata, izvor je poželjno slobodna baza maropitanta, izvor citrata je odabran iz grupe koja se sastoji od natrijum citrata, kalijum citrata i lumunske kiseline, poželjno limunske kiseline, ili pri čemu je izvor maropitanta i citrata maropitant citrat. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1