RS62057B2 - Formulacija maropitanta - Google Patents

Description

[0001] Opis pronalaska

[0003] Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži maropitant, postupak pripreme kompozicije, upotrebu kompozicije kao leka, i upotrebu kompozicije u lečenju povraćanja kod sisara, posebno mačaka i pasa.

[0004] Maropitant, supstituisani hinuklidin koji ima hemijsko ime (2S,3S)-( difenilmetil)-N-[2-metoksi-5-(2-metil-2-propanil)benzil]hinuklidin-3-amin, sistemskog (IUPAC) naziva (2S,3S)-N-(5-terc-butil-2-metoksi-benzil)-2-(difenilmetil)-1-azabiciklo[2.2.2]oktan-3-amin, je antagonist receptora neurokinina (NK1) koji blokira farmakološko dejstvo supstance P u centralnom nervnom sistemu (CNS). Maropitant se koristi u sprečavanju i lečenju povraćanja kod pasa i lečenju povraćanja kod mačaka.

[0005] WO 2005/082416 opisuje razvoj farmaceutske formulacije maropitant citrata, sulfobutiletar β-ciklodekstrina i meta-krezola. WO 2005/082416 pokazuje da je meta-krezol bio jedini testirani konzervans koji je takođe bio stabilan pri skladištenju i imao prihvatljivu toleranciju na mestu ubrizgavanja. Pokazalo se da svi drugi konzervansi, kao što je benzoeva kiselina, etanol, propilen glikol i kombinacija od 0,5 % hlorobutanola i 0,5 % feniletanola, imaju slabu toleranciju na mestu ubrizgavanja.

[0006] Iako je meta-krezol identifikovan kao najpogodniji konzervans prema pronalazačima WO2005/082416, studije su od tada pokazale da ubrizgavanje farmaceutske formulacije maropitant citrata, sulfobutiletar β-ciklodekstrina i meta-krezola dovode do bolova i neželjenih reakcija kod subjekata životinja, posebno mačaka. Na primer, bol pri ubrizgavanju maropitant citrata, sulfobutiletar β-ciklodekstrina i meta-krezola je primećen kod 75% mačaka kojima je ubrizgano 3 i 5 mg/kg, dok je u kontrolnoj grupi kojoj je ubrizgan placebo (fiziološki rastvor) samo kod 5% mačaka registrovan bolni odgovor.

[0007] Stoga postoji potreba za injektabilnim rastvorom maropitanta koji uzrokuje manji bol pri ubrizgavanju.

[0008] Cilj ovog pronalaska je da obezbedi injektabilnu kompoziciju maropitanta koja ima poboljšanu toleranciju na mestu ubrizgavanja.

[0009]

[0012] Cilj ovog pronalaska rešen je farmaceutskom kompozicijom kako je definisano u patentnom zahtevu 1 i za upotrebu kako je definisano u patentnom zahtevu 9. Pronalazak se takođe odnosi na postupak kako je definisano u patentnom zahtevu 12.

[0013] Pronalazači su otkrili da injektabilne kompozicije prema pronalasku koje sadrže fenilmetanol ne izazivaju bol prilikom ubrizgavanja kod mačaka i pasa, drugim rečima, imaju odličnu toleranciju na mestu ubrizgavanja. Dalje, fenilmetanol ima antimikrobno dejstvo kada je uključen u kompoziciju koja sadrži maropitant citrat i farmaceutski prihvatljiv β-ciklodekstrin.

[0014] Termin „farmaceutski prihvatljiv“ znači da supstanca ili kompozicija moraju da budu hemijski i toksikološki kompatibilne sa ostalim sastojcima kompozicije i sisarima koji se njima leče.

[0015] Pod „tolerancijom na mestu ubrizgavanja“ podrazumeva se da kada se kompozicija prema pronalasku ubrizga u subjekta, na primer u mačku, primećuje se slab bolni odgovor. Tipično, bolni odgovor se utvrđuje posmatranjem promena ponašanja subjekta, na primer u vidu grebanja, šištanja, cviljenja, preplašenog pogleda, reakcije bega, želje za sakrivanjem.

[0016] [0011] Ocena bola povezana sa ubrizgavanjem kompozicije prema ovom pronalasku kod mačaka dovodi do modalne vrednosti ocene od 1 na skali bola od pet tačaka (sa ocenom 1 koja ukazuje na minimalan ili nikakav bolni odgovor, i ocenom 5 koja ukazuje na primećen jak bolni odgovor). Ovo je značajno poboljšanje u odnosu na komercijalno dostupne kompozicije maropitant citrata (monohidrata), sulfobutiletar β-ciklodekstrina i meta-krezola koji daju modalnu vrednost ocene 3 na skali bola.

[0017] Pronalazači su po prvi put uspeli da identifikuju uzrok bolnog odgovora na komercijalno korišćene injektabilne formulacije maropitanta i identifikovali su kompoziciju koja ne dovodi do bolova prilikom ubrizgavanja. Odlično prihvatanje injektabilne formulacije prema pronalasku je iznenađujuće u svetlu saznanja da potkožno ubrizgavanje benzil alkohola kod pacova dovodi do inflamatornih odgovora (p.180, Water-insoluble Drug Formulation, 2nd Ed., Lui, Rong, CRC Press, Boca Raton, 2008). Pronalazači primećuju da se, kada se fenilmetanol koristi kao konzervans, zapaža iznenađujući nedostatak inflamatornih reakcija i bolnog odgovora prilikom ubrizgavanja kod mačaka i pasa, naročito kada se koristi u koncentraciji od 7 - 18 mg/ml prema patentnim zahtevima.

[0018] Pronalazači su otkrili da uključivanje 7 - 18 mg/ml fenilmetanola kao farmaceutski prihvatljivog konzervansa rezultuje željenim nivoom antimikrobnih efekata u skladu sa zahtevima Ph. Eur. A kriterijuma i Ph. Eur. B kriterijuma. Ne samo da su antimikrobni efekti prihvatljivi, već i kompozicije prema ovom pronalasku imaju prihvatljivu i poboljšanu toleranciju na mestu ubrizgavanja.

[0019] U atraktivnom primeru izvođenja, farmaceutski prihvatljivi konzervans je bez hlorobutanola, poželjno bez hlorovanih jedinjenja. Najpoželjnije, vodeni rastvor ne sadrži hlorovana organska jedinjenja, jer bi takva jedinjenja smanjila toleranciju na mestu ubrizgavanja. Pronalazači su otkrili da pri upotrebi najmanje 7 - 18 mg/ml fenilmetanola kao farmaceutski prihvatljivog konzervansa, nije neophodno uključiti hlorobutanol da bi se postigli željeni antimikrobni efekti. Štaviše, kompozicije prema ovom pronalasku pokazuju poboljšanu toleranciju na mestu ubrizgavanja u poređenju sa kompozicijama iz prethodne tehnike koje sadrže hlorobutanol.

[0020] U atraktivnom primeru izvođenja, farmaceutski prihvatljivi konzervans je prisutan u koncentraciji od 7-15 mg/ml, poželjno 7-13 mg/ml, poželjnije 8-12 mg/ml, još poželjnije 9-11 mg/ml ili čak od oko 10 mg/ml. Termin „oko“ znači da je dozvoljeno 5% više ili manje, tj. definiše opseg od 9,5-10,5 mg/ml. Još poželjnije, termin „oko“ znači da je dozvoljeno 3% više ili manje, najpoželjnije 1% ili čak 0%. Iznenađujuće je pronađeno da koncentracije farmaceutski prihvatljivog konzervansa od 10 mg/ml, pa čak i do 15 ili čak 17 ili 18 mg/ml farmaceutski prihvatljivog konzervansa obezbeđuju poželjnu osmolalnost, dok pokazuju dobru toleranciju na mestu ubrizgavanja.

[0021] Utvrđeno je da je fenilmetanol koji ima kratku hidrokarbilnu grupu između fenilne grupe i hidroksilne grupe koristan, budući da je posebno niska ocena bola primećena pri ubrizgavanju mačkama i psima.

[0022] Farmaceutski prihvatljivi konzervans odabran iz grupe koja se sastoji od fenilmetanola, 2-feniletanola, 3-fenil-1-propanola i 4-fenil-1-butanola obezbeđuje kompoziciju koja ima mnogo bolju toleranciju na mestu ubrizgavanja od komercijalno dostupnih injektabilnih kompozicija maropitanta.

[0023] Naročito prihvatljiva tolerancija na mestu ubrizgavanja postiže se upotrebom kompozicije prema pronalasku koja sadrži fenilmetanol. Kada je antimikrobni konzervans fenilmetanol, primećuje se ocena bola 1 u poređenju sa ocenom bola 3 pri upotrebi komercijalno dostupne kompozicije koja sadrži meta-krezol.

[0024] U još jednom primeru izvođenja, kompozicija sadrži 8-12 mg/ml maropitanta, izračunato prema težini slobodne baze. U slučaju da se koristi so maropitanta, treba izvršiti korekciju za veću molekulsku težinu soli. Ovo bi npr. značilo da se 8 mg/ml rastvora maropitanta može dobiti rastvaranjem 8 mg slobodne baze maropitanta (koja ima molekulsku težinu 469 g/mol) po ml vode, ili npr. 11,6 g monohidrata maropitant citrata (koji ima molekulsku masu 679 g/mol). U atraktivnom primeru izvođenja, maropitant citrat je obezbeđen kombinovanjem 8-12 mg/ml slobodne baze maropitanta i 2-6 mg/ml limunske kiseline.

[0025] Poželjno, slobodna baza maropitanta se koristi u kombinaciji sa rastvorom limunske kiseline farmaceutske čistoće. Alternativno, maropitant može biti prisutan kao farmaceutski prihvatljiva so, na primer citrat.

[0026] U ovoj patentnoj prijavi „ciklodekstrin“ znači jedinjenje koje uključuje ciklično (1 → 4) povezane D-glukopiranozne jedinice, α -ciklodekstrin se odnosi na ciklodekstrin sa 6 cikličnih, povezanih D-glukopiranoznih jedinica, β-ciklodekstrin ima 7 cikličnih, povezanih D -glukopiranoznih jedinica, a γ-ciklodekstrin ima 8 cikličnih, povezanih D-glukopiranoznih jedinica. Ciklične D-glukopiranozne jedinice definišu hidrofobnu šupljinu. Zbog konformacije glukopiranoznih jedinica, ciklodekstrini su oblikovani kao zarubljena kupa, umesto savršenih cilindara. Hidroksilne funkcije su usmerene ka spoljašnosti kupe sa primarnim hidroksilnim grupama ostataka šećera na uskoj ivici kupe i sekundarnim hidroksilnim grupama na široj ivici. Centralna šupljina je obložena skeletnim ugljenicima i etarskim kiseonicima ostataka glukoze, što joj daje lipofilni karakter.

[0027] Modifikacije ciklodekstrina mogu se desiti na jednom ili više od 2, 3 i 6 hidroksilnih pozicija jedne ili više glukopiranoznih jedinica. Sulfobutiletarski derivat β-ciklodekstrina (SBE-β-CD) ima raspon od šest do sedam sulfobutiletarskih grupa po molekulu ciklodekstrina.

[0028] Alternativno, hidroksilne grupe mogu da se modifikuju hidroksipropilnim delovima što rezultuje hidroksilpropil-β-cikodekstrinima (HP-β-CD).

[0029] U jednom primeru izvođenja, farmaceutski prihvatljiv β-ciklodekstrin je sulfobutiletar βciklodekstrin natrijum ili 2-hidroksipropil β-ciklodekstrin, poželjno sulfobutiletar β-ciklodekstrin natrijum.

[0030] Utvrđeno je da se primećuje prihvatljiva tolerancija na mestu ubrizgavanja kada se koristi ili sulfobutiletar β-ciklodekstrin natrijum ili 2-hidroksipropil-β-ciklodekstrin. Na primer, kada je β-ciklodekstrin 2-hidroksipropil-β-ciklodekstrin, primećena modalna vrednost ocene bola je bila 2 kada se kompozicija prema ovom pronalasku potkožno ubrizga mačkama. Ovo je poboljšanje komercijalno dostupne kompozicije, koja ima uočenu modalnu vrednost ocene bola od 3.

[0031] Posebno je poželjna upotreba sulfobutiletar β-ciklodekstrin natrijuma kao farmaceutski prihvatljivog ciklodekstrina u kompozicijama prema pronalasku, jer kada je ova kompozicija potkožno ubrizgana mačkama, primećena modalna vrednost ocene bola je bila 1. Pronalazači su otkrili da kombinacija vodenog rastvora maropitant citrata, sulfobutiletar β-ciklodekstrin natrijuma i benzil alkohola ima vrlo prihvatljivu toleranciju na mestu ubrizgavanja.

[0032] Pored toga, vrlo niska pKa grupa sulfonske kiseline znači da ovaj modifikovani ciklodekstrin nosi višestruka negativna naelektrisanja pri fiziološki kompatibilnim pH vrednostima. Sulfobutiletar β-ciklodekstrin natrijum je polianjonske prirode, pa stoga posebno dobro interaguje sa maropitantom. Pored toga, ovaj sulfobutiletar β-ciklodekstrin natrijum ima izuzetnu rastvorljivost i bezbednost pri parenteralnoj primeni.

[0033] Bez želje za vezivanjem sa teorijskim postavkama, predlaže se da je niska ocena bola povezana sa ubrizgavanjem kompozicija koje sadrže sulfobutiletar β-ciklodekstrin posledica osmolalnosti ove kompozicije koja je blizu fiziološke osmolalnosti.

[0034] „Osmolalnost“ je koncentracija rastvora izražena kao ukupan broj čestica rastvorene supstance po kilogramu. Prema USP Farmakopeji, Dodatak, 2. izdanje, 1. decembar 2009. godine, poglavlje 785, strana S5/38, osmolalnost rastvora ξm je data pomoću:

[0037]

[0040] gde je v<i>broj čestica nastalih disocijacijom jednog molekula i-te rastvorene supstance; v<i>= 1 za nejonske (nedisosujuće) rastvorene supstance;

[0041] mi je molalnost i-te rastvorene supstance; i

[0042] ϕ<m,i>je molalni osmotski koeficijent i-te rastvorene supstance.

[0043] Osmolalnost stvarnog rastvora odgovara molalnosti idealnog rastvora koji obuhvata rastvorene supstance koje ne disosuju i izražava se u osmolima ili miliosmolima po kilogramu rastvarača (Osmol po kg ili mOsmol po kg, redom), jedinici koja je slična molalnosti rastvora. Dakle, osmolalnost je mera osmotskog pritiska koji pravi rastvor vrši preko semipermeabilne membrane.

[0044] Utvrđeno je da je osmolalnost kompozicije prema pronalasku između 290 i 310 mOsmol po kg. Pronalazači su otkrili da se upotrebom 11 mg/ml fenilmetanola kao konzervansa dobija kompozicija koja ima osmolalnost od 301 mOsmol po kg, što je vrlo blizu fiziološkoj osmolalnosti (kod mačaka i pasa) koja iznosi 300 mOsmol po kg. Slične vrednosti osmolalnosti dobijaju se kada se koristi benzil etanol u okviru zaštićenog opsega.

[0045] Blisko usklađivanje osmolalnosti ubrizganog rastvora sa fiziološkom osmolalnošću čini ubrizgani rastvor efektivno izotoničnim u odnosu na unutrašnju sredinu životinje koja prima injekciju, tako da postoji minimalni fiziološki odgovor kod navedene životinje.

[0046] Za razliku od kompozicije prema ovom pronalasku, komercijalno dostupna kompozicija monohidrat maropitant citrata, sulfobutiletar β-ciklodekstrina i meta-krezola ima osmolalnost od oko 214 mOsmol po kg. Pronalazači smatraju da je ova relativno niska osmolalnost u poređenju sa fiziološkom osmolalnosti uzrok visokog bolnog odgovora kod životinje. Osmolalnost koja je značajno niža (tj. rastvor je razređeniji) od fiziološke osmolalnosti prouzrokovaće ulazak suvišne tečnosti u crvena krvna zrnca u pokušaju da se uravnoteži osmolalnost sa obe strane membrane krvnih zrnaca. Ako previše nabubre, pućiće, prosipajući svoj sadržaj u serum i, bar u slučaju crvenih krvnih zrnaca, postaće neupotrebljiva za transport kiseonika i na taj način uzrokovati bol kod primaoca injekcije.

[0047] U još jednom primeru izvođenja, farmaceutski prihvatljiv β-ciklodekstrin je prisutan u koncentraciji od 40 - 80 mg/ml, poželjno od 60 - 70 mg/ml. Pronalazači su otkrili da je uključivanje β-ciklodekstrina od suštinske važnosti za rastvorljivost maropitanta. Utvrđeno je da je opseg optimalne koncentracije 60 - 70 mg/ml.

[0048] U atraktivnom primeru izvođenja, vodeni rastvor je bez udruženog rastvarača, kao što je etanol, jer će takav udruženi rastvarač smanjiti toleranciju na mestu ubrizgavanja.

[0049] U drugom aspektu prema ovom pronalasku, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju za upotrebu kao lek. Pronalazači su otkrili da je kompozicija prema pronalasku klinički korisna za sprečavanje i lečenje bolesti kretanja i povraćanja kod sisara i protiv nocicepcije kod sisara.

[0050] U poželjnom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku se koristi u lečenju povraćanja kod sisara. U kontekstu ovog pronalaska, sisar uključuje životinje poput konja, ovaca, koza, svinja, krava, pasa i mačaka.

[0051] U posebno poželjnom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku se koristi u lečenju povraćanja kod mačaka i pasa. Ovaj pronalazak je posebno pogodan za lečenje životinja pratilaca, kao što su mačke i psi.

[0052] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku je primenjena parenteralnim ubrizgavanjem. Kompozicije prema pronalasku su namenjene za primenu u obliku injekcije ili infuzije. Na primer, kompozicije se mogu primenjivati intravenski (u venu), potkožno (ispod kože) i intramuskularno (u mišiće). Poželjno je da se kompozicije prema ovom pronalasku primenjuju potkožno. Prednost ovog pronalaska je u tome što kompozicija prema ovom pronalasku dovodi do minimalnog, ako uopšte postoji, bolnog odgovora, kao što je primećeno na pomenutoj skali bola od 5 tačaka.

[0053] U trećem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za pripremu farmaceutske kompozicije kako je prethodno definisano, koji sadrži korake:

[0055] I) mešanja, u vodenom medijumu, gde je medijum poželjno voda:

[0057] i) izvora maropitanta,

[0058] ii) izvora citrata,

[0059] iii) farmaceutski prihvatljivog β-ciklodekstrina u smešu, pri čemu je farmaceutski prihvatljiv β-ciklodekstrin poželjno sulfobutiletar β-ciklodekstrin natrijum ili 2-hidroksipropil-β-ciklodekstrin, najpoželjnije sulfobutiletar β-ciklodekstrin,

[0060] iv) farmaceutski prihvatljivog konzervansa kako je definisano prema patentnom zahtevu 1, da bi se dobio vodeni rastvor,

[0062] II) ako je pH vodenog rastvora izvan opsega 3 - 6, podešavanja pH na vrednost između 3 i 6 dodavanjem u rastvor farmaceutski prihvatljive kiseline ili baze, gde je farmaceutski prihvatljiva baza poželjno natrijum hidroksid ili amonijak, najpoželjnije natrijum hidroksid, gde je farmaceutski prihvatljiva kiselina poželjno odabrana iz grupe koja se sastoji od hlorovodonične kiseline, mravlje kiseline, sirćetne kiseline i limunske kiseline, poželjno je limunska kiselina.

[0064] [0040] Vodeni medijum je poželjno voda, mada bilo koji pogodan a. Voda može da sadrži dodatne rastvorljive supstance, koje mogu npr. da budu pomoćni sastojci u rastvoru. Stručnjak je svestan pogodnih rastvorljivih supstanci koje mogu da se koriste u rastvoru. Može da se koristi vodeni medijum, koji je poželjno bez organskih udruženih rastvarača.

[0065] Mešanjem prethodno navedenih jedinjenja doći će do njihovog rastvaranja u medijumu. Redosled dodavanja u medijum nije kritičan.

[0066] Pronalazači su otkrili da se kompozicija maropitanta prema ovom pronalasku može lako pripremiti obezbeđivanjem vodenog rastvora izvora maropitanta, na primer u obliku katjona maropitanta i suprotnih jona citrata, i dodavanjem pogodnog β-ciklodekstrina za stvaranje kompleksa katjona maropitanta i time poboljšanja rastvorljivosti katjona maropitanta. Posle toga se dodaje farmaceutski prihvatljiv konzervans i pH kompozicije se podešava titracijom farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.

[0067] U jednom primeru izvođenja, maropitant se obezbeđuje iz slobodne baze maropitanta ili soli maropitanta, gde se pomenuta so poželjno odabira iz grupe koja se sastoji od hidrobromida, hidrohlorida, hidrojodida, sulfata, acetata, malata, oksalata, laktata, citrata, fumarata, tartarata, mezilata i sukcinata. Pronalazači su otkrili da su pogodne i poželjne i neorganske, na primer hidrobromid, hidrohlorid, hidrojodid i sulfat, kao i organske soli, na primer acetat, malat, oksalat, laktat, citrat, fumarat, tartarat, mezilat i sukcinat, za upotrebu u ovom pronalasku.

[0068] U ovom pronalasku, „anjoni citrata“ označavaju deprotonovan oblik 2-hidroksipropan-1,2,3-trikarboksilne kiseline, obično poznate kao limunska kiselina. Anjoni citrata mogu da se obezbede pomoću 2-hidroksipropan-1,2,3-trikarboksilne kiseline ili njene farmaceutski prihvatljive neorganske soli. Pogodne neorganske soli su, na primer natrijum citrat i kalijum citrat. Poželjno, farmaceutski prihvatljiv izvor citrata je limunska kiselina, jer to ne uvodi neorganske katjone u kompoziciju prema ovom pronalasku, a limunska kiselina obezbeđuje ne samo pogodan suprotan jon, već takođe obezbeđuje sredstvo za podešavanje pH do željene vrednosti.

[0069] U poželjnom primeru izvođenja, maropitant se obezbeđuje iz slobodne baze maropitanta, a citratni anjoni se obezbeđuju iz limunske kiseline. Slobodna baza maropitanta rastvorljiva je samo u organskim rastvaračima kao što je DMSO. Pronalazači su, međutim, otkrili da se vodeni rastvor maropitanta može pripremiti dodavanjem limunske kiseline i β-ciklodekstrina. Prednost ovog postupka u poređenju sa upotrebom maropitant citrata je u tome što se slobodna baza maropitanta lakše sintetiše.

[0070] U jednom primeru izvođenja, maropitant i citrat su zajedno obezbeđeni pomoću maropitant citrata. Na primer, može da se koristi monohidrat maropitant citrat koji ima molekulsku težinu 678,81 i teorijsku potencu zasnovanu na aktivnom sastojku od 690 mg/g.

[0071] U još jednom primeru izvođenja, farmaceutski prihvatljiv β-ciklodekstrin je sulfobutiletar 3-ciklodekstrin natrijum ili 2-hidroksipropil-β-ciklodekstrin, poželjno sulfobutiletar βciklodekstrin. Utvrđeno je da je sulfobutiletar β-ciklodekstrin posebno poželjan zbog poboljšane rastvorljivosti maropitanta u prisustvu sulfobutiletar β-ciklodekstrina.

[0072] U još jednom otkriću, farmaceutski prihvatljivi konzervans je odabran iz grupe koja se sastoji od fenilmetanola, 2-feniletanola, 3-fenil-1-propanola i 4-fenil-1-butanola, poželjno fenilmetanola. Pronalazači su otkrili da kada se fenilmetanol uključi u kompoziciju prema ovom pronalasku, primećuje se posebno dobra tolerancija na mestu ubrizgavanja.

[0073] U jednom primeru izvođenja, farmaceutski prihvatljiva baza je natrijum hidroksid ili amonijak, poželjno natrijum hidroksid. Utvrđeno je da nema negativnih neželjenih efekata kada je natrijum hidroksid uključen u kompoziciju prema ovom pronalasku.

[0074] U jednom primeru izvođenja, farmaceutski prihvatljiva kiselina je odabrana iz grupe koja se sastoji od hlorovodonične kiseline, mravlje kiseline, sirćetne kiseline i limunske kiseline, poželjno je limunska kiselina. Utvrđeno je da se za postizanje kompozicije na poželjnom pH između 3 i 6 mogu koristiti i neorganska kiselina, na primer hlorovodonična kiselina, ili organske kiseline, na primer mravlja kiselina, sirćetna kiselina i limunska kiselina. Poželjno je da se koristi limunska kiselina, jer takođe obezbeđuje izvor anjona citrata, što je poželjni anjon da bi se postigla željena tolerancija na mestu ubrizgavanja.

[0075] Pronalazak će u nastavku biti ilustrovan sledećim neograničavajućim primerima.

[0077] Primeri

[0079] Materijali

[0081] Maropitant (slobodna baza) je sintetisana prema WO 1990005729 A1. Sulfobutiletar βciklodekstrin natrijum je dobijen od Fraupharma (Italija). 2-Hidroksipropil β-ciklodekstrin je dobijen od Roquette (Francuska). Fenilmetanol (benzil alkohol) je dobijen od Merck kataloški broj 1.00981, 2-feniletanol, je dobijen od Merck, kataloški broj 8.07006 i korišćen je bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja. Metil parahidroksibenzoat i propil parahidroksibenzoat su dobijeni od Merck, kataloški brojevi 1.06757 i 1.07427 redom.

[0083] Priprema formulacija

[0085] Formulacije A1 - A4:

[0086] 10 mg/ml slobodne baze maropitanta, 4,1 mg/ml limunske kiseline i ciklodekstrina i konzervansi kako je pokazano u tabeli 1. Formulacije su titrirane sa natrijum hidroksidom i limunskom kiselinom da bi se dobio optimalni pH 4,2.

[0088] Tabela 1: Antimikrobno ispitivanje formulacija maropitanta A1-A4

[0091]

[0093] Testirana je antimikrobna efikasnost u skladu sa Evropskom farmakopejom 8.0, poglavlje 5.1.3, 01/2011:50103. Ukratko, test se sastoji od inokulisanja formulacije propisanim inokulumom pogodnih mikroorganizama, čuvanja u inokulisanoj formulaciji na propisanoj temperaturi, uzimanja uzorka formulacije u određenim vremenskim intervalima i brojanja organizama u tako uzetim uzorcima. Kriterijumi prihvatljivosti za ispitivane injektabilne formulacije odgovaraju onima iz tabele 5.1.3.1 Eu. Pharm. 8.0.

[0095] Osmolalnost

[0097] Osmolalnost je izmerena u skladu sa Evropskom farmakopejom 8.001/2012 (Eu. Pharm 8.0), poglavlje 2.2.35. Ukratko, pripremljeni su referentni rastvori prema tabeli 2.2.35-1 Eu. Pharm 8.0. Nulta vrednost aparata je određena pomoću vode. Aparat je kalibrisan pomoću referentnih rastvora. Pre testiranja svakog uzorka, merna ćelija je isprana sa uzorkom za testiranje, videti tabelu 2.

[0099] Tabela 2: Osmolalnost formulacija A1-4

[0102]

[0103]

[0105] Primer 5

[0107] Tolerancija na mestu ubrizgavanja

[0109] Formulacije date u tabeli 1 su procenjene na toleranciju na mestu ubrizgavanja na sledeći način. Kod 10 mačaka je ubrizgana formulacija prema sledećim tabelama 3 - 5. Tolerancija na mestu ubrizgavanja ocenjena je na skali od 1 - 5, gde 1 znači da je primećen minimalni bolni odgovor, a 5 znači da je primećen jak bolni odgovor.

[0111] Tabela 3: Tolerancija na mestu ubrizgavanja komercijalno dostupnog Cerenia<®>koji obuhvata maropitant citrat, sulfobutiletar β-ciklodekstrin natrijum i metakrezol

[0114]

[0116] Tabela 4: Tolerancija na mestu ubrizgavanja formulacije A4 (10 mg/ml slobodne baze maropitanta, 4,1 mg/ml limunske kiseline, 45 mg/ml 2-hidroksipropil–β ciklodekstrina, 10 mg/ml fenilmetanola)

[0119]

[0120]

[0122] Tabela 5: Tolerancija na mestu ubrizgavanja formulacije A1 (10 mg/ml slobodne baze maropitanta, 4,1 mg/ml limunske kiseline, 63 mg/ml sulfobutiletar β – ciklodekstrin natrijuma,

[0123] 10 mg/ml fenilmetanola)

[0126]

[0127]

[0129] Rezultati pokazuju da formulacije koje obuhvataju fenilmetanol imaju mnogo bolju toleranciju na mestu ubrizgavanja od komercijalno dostupne Cerenia. Ubrizgavanje formulacije koja sadrži 2-hidroksipropil β-ciklodekstrin i fenimetanol (ispitivana formulacija A4) dovela je do smanjenja ocene bola za jedan poen, pri čemu je modalna vrednost ocene bila 2 u poređenju sa 3.

[0130] Ubrizgavanje formulacije koja sadrži sulfobutiletar β-ciklodekstrin i fenilmetanol (ispitivana formulacija A1) umesto sulfobutiletar β-ciklodekstrina i meta-krezola (Cerenia -kontrola) dovela je do iznenađujućeg smanjenja ocene bola za 2 poena, sa modalnom vrednošću 1 u poređenju sa 3. Jasno je da fenilmetanol obezbeđuje injektabilnu kompoziciju sa poboljšanom tolerancijom na mestu ubrizgavanja u poređenju sa komercijalno korišćenim metakrezolom.

[0132] Primer 6

[0134] Ispitivanje različitih formulacija maropitant citrata. Slobodna baza maropitanta od 10 mg/ml odgovara istom sadržaju maropitanta kao i 14,5 mg/ml monohidrata maropitant citrata. Slično tome, 4,1 mg/ml limunske kiseline, u smislu anjona citrata, odgovara 4,6 mg/ml natrijum citrata.

[0136] Formulacija serije A:

[0138] 10 mg/ml slobodne baze maropitanta, 4,1 mg/ml limunske kiseline, 63 mg/ml sulfobutiletar β-ciklodekstrina i konzervansi kako je pokazano u tabeli 6.

[0140] Formulacija serije B:

[0142] 14,5 mg/ml monohidrat maropitant citrata, 63 mg/ml sulfobutiletar β-ciklodekstrina i konzervansi kako je pokazano u tabeli 6.

[0144] Formulacija serije C

[0146] 10 mg/ml slobodne baze maropitanta, 4,6 mg/ml natrijum citrata, 63 mg/ml sulfobutiletar β-ciklodekstrina, i konzervansi kako je pokazano u tabeli 6, podešeni do pH 4,4 upotrebom hlorovodonične kiseline i natrijum hidroksida.

[0148] Tabela 6. Ispitivanje formulacija maropitanta A, B i C i antimikrobnih konzervansa

[0151]

[0152]

[0154] Kao što se može videti, prihvatljiva tolerancija na mestu ubrizgavanja (1) dobija se kada je maropitant citrat obezbeđen ili iz slobodne baze maropitanta i limunske kiseline (A), maropitant citrata (B) ili slobodne baze maropitanta i natrijum citrata (C). Komponenta koja utiče na toleranciju na mestu ubrizgavanja je antimikrobni konzervans. Kada se koristi meta-krezol, dobija se slaba tolerancija na mestu ubrizgavanja (3), dok feniletanol i fenilmetanol imaju dobre (2), odnosno vrlo dobre (1) tolerancije. Kada je 1 mg/ml metil parahidroksibenzoata zajedno sa 0,1 mg/ml propil parahidroksibenzoata korišćen kao konzervans (nije prikazan), nije postignut željeni nivo antimikrobne efikasnosti.

[0155] Rezultati pokazuju da jedinjenja koja odgovaraju opštoj formuli II pokazuju željenu toleranciju na mestu ubrizgavanja i antimikrobnu efikasnost, dok ona jedinjenja koja ne spadaju u obim opšte formule II ne pokazuju željenu toleranciju na mestu ubrizgavanja i antimikrobnu efikasnost.

Claims (13)

1. Patentni zahtevi

1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži:

vodeni rastvor:

a) maropitant citrata, gde maropitant ima strukturnu formulu I:

b) farmaceutski prihvatljivog β-ciklodekstrina,

c) 7 - 18 mg/ml farmaceutski prihvatljivog konzervansa prema formuli II:

gde je R<x>odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C<1>-C<5>hidrokarbila, C<1>-C<5>hidrokarbila supstituisanog heteroatomom ili halogenom, halogena i heteroatoma, x je ceo broj između 1 i 5, n je ceo broj između 1 i 4,

pri čemu je farmaceutski prihvatljiv konzervans fenilmetanol.

2. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je farmaceutski prihvatljiv konzervans prisutan u koncentraciji od 8 - 12 mg/ml, poželjno 9 - 11 mg/ml, najpoželjnije oko 10 mg/ml.

3. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što konzervans ne sadrži hlorobutanol, poželjno ne sadrži hlorovana jedinjenja, najpoželjnije, vodeni rastvor ne sadrži hlorovana organska jedinjenja.

4. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja sadrži 8 - 12 mg/ml maropitanta, izračunato na osnovu težine slobodne baze maropitanta.

5. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja sadrži 40 -80, poželjno 60 - 70 mg/ml farmaceutski prihvatljivog β-ciklodekstrina.

6. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što je farmaceutski prihvatljiv β-ciklodekstrin sulfobutiletar β-ciklodekstrin natrijum ili 2-hidroksipropil-β-ciklodekstrin, poželjno sulfobutiletar β-ciklodekstrin.

7. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što je osmolalnost rastvora između 290 i 310 mOsm/kg.

8. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja ima pH od 3 - 6.

9. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom ili prema više prethodnih patentnih zahteva, za upotrebu kao lek.

10. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom ili prema više patentnih zahteva 1 - 8, za upotrebu u lečenju i sprečavanju povraćanja kod sisara, posebno mačaka i pasa.

11. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 9 ili 10, naznačena time što se navedena kompozicija primenjuje parenteralnom injekcijom.

12. Postupak za pripremu farmaceutske kompozicije prema bilo kom ili prema više patentnih zahteva 1 - 8, koji sadrži korake:

I) mešanja, u vodenom medijumu, pri čemu je medijum poželjno voda:

i) izvora maropitanta,

ii) izvora citrata,

iii) farmaceutski prihvatljivog β-ciklodekstrina u smešu, gde je farmaceutski prihvatljiv β-ciklodekstrin poželjno sulfobutiletar β-ciklodekstrin natrijum ili 2-hidroksipropil-βciklodekstrin, najpoželjnije sulfobutiletar β-ciklodekstrin,

iv) farmaceutski prihvatljivog konzervansa kako je definisano u patentnom zahtevu 1, da bi se dobio vodeni rastvor,

II) ako je pH vodenog rastvora izvan opsega 3 - 6, podešavanja pH na vrednost između 3 i 6 dodavanjem u rastvor farmaceutski prihvatljive kiseline ili baze, gde je farmaceutski

prihvatljiva baza poželjno natrijum hidroksid ili amonijak, najpoželjnije natrijum hidroksid, gde je farmaceutski prihvatljiva kiselina poželjno odabrana iz grupe koja se sastoji od hlorovodonične kiseline, mravlje kiseline, sirćetne kiseline i limunske kiseline, poželjno je limunska kiselina.

13. Postupak prema patentnom zahtevu 12, naznačen time što je izvor maropitanta odabran iz grupe koja se sastoji od slobodne baze maropitanta ili soli maropitanta, gde je pomenuta so poželjno odabrana iz grupe koja se sastoji od hidrobromida, hidrohlorida, hidrojodida, sulfata, acetata, malata, oksalata, laktata, fumarata, tartarata, mezilata i sukcinata, pri čemu je izvor poželjno slobodna baza maropitanta, izvor citrata je odabran iz grupe koja se sastoji od natrijum citrata, kalijum citrata i limunske kiseline, poželjno je limunska kiselina, ili pri čemu je maropitant citrat izvor i maropitanta i citrata.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd

18