RS62104B1 - Postupak za liofilizaciju proizvoda - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak odnosi se na postupke za smanjenje kontaminacije, tako da proizvodi mogu da se liofilizuju na efikasan i ekonomičan način.

OSNOV PRONALASKA

[0002] Liofilizacija je široko korišćeni postupak za formulisanje farmaceutskog, biotehnološkog ili drugog tipa proizvoda. To je efikasan način pripremanja čvrstih proizvoda, čak i kada su to farmaceutski proizvodi predviđeni da se kod pacijenata primenjuju u tečnom obliku. Liofilizacija je pogodan način i za proizvodnju preparata koji sadrže žive organizme ili hemijski osetljive proizvode dobijene iz organizama.

[0003] Iako postoje mnogi komercijalizovani postupci liofilizacije, svi oni tipično uključuju tri faze, poimence i) zamrzavanje, ii) primarno sušenje ili sublimaciju i iii) sekundarno sušenje ili desorpciju.

[0004] Tokom faze zamrzavanja, a opciono i tokom faze sublimacije, proizvod se zamrzava, tipično na između -20°C i -80°C. Kada proizvod dostigne ciljnu sniženu temperaturu, smanjuje se pritisak kojem je izložen, i primenjuje se umerena količina toplote, što dovodi do sublimacije zamrznute vode prisutne u proizvodu. Ovaj prvi korak postupka liofilizacije obično rezultuje uklanjanjem najveće količine vode prisutne u proizvodu.

[0005] U trećoj fazi, desorpciji, temperatura se povećava da bi se uklonili nezamrznuti molekuli vode prisutni u proizvodu, ako ih ima.

[0006] Uopšteno govoreći, efikasno vođeni postupci liofilizacije mogu se koristiti za proizvodnju proizvoda koji imaju veoma nizak sadržaj vode, npr. manji od 5%.

[0007] U probnim razmerama ili u industrijskim razmerama, liofilizacija se obično izvodi u uređajima za sušenje zamrzavanjem. Uređaji za sušenje zamrzavanjem konvencionalno sadrže sledeće komponente: a) vakuumsku pumpu za smanjenje pritiska u sušaču; i b) kondenzor za uklanjanje kondenzacijom, vlage iz uređaja za sušenje zamrzavanjem. Između različitih uređaja za sušenje zamrzavanjem postoje razlike u načinu aranžiranja proizvoda koji treba da se liofilizuje.

[0008] U uređajima za sušenje zamrzavanjem, koji se konvencionalno koriste za pripremanje farmaceutskih ili biotehnoloških proizvoda, proizvod koji treba da se liofilizuje unosi se u uređaj za sušenje zamrzavanjem u rasutom stanju. U takvim aranžmanima, proizvod u rasutom stanju stavlja se na tacne, a tacne se zatim stavljaju u uređaj za sušenje zamrzavanjem da bi se izvršila liofilizacija.

[0009] Tacne su obično takvog oblika da obezbede da se najveća moguća površina proizvoda izloži unutrašnjosti uređaja za sušenje zamrzavanjem, kako bi se olakšale sublimacija i desorpcija vode iz proizvoda.

[0010] Iako se tacne ovog tipa efikasno koriste već mnogo godina, njihova upotreba nije pogodna za pripremanje svih tipova proizvoda.

[0011] Konkretno, u nekim slučajevima, posledice ukrštene kontaminacije između serija proizvoda za koje se koristi isti uređaj za sušenje zamrzavanjem mogu biti od posebnog interesa, na primer kada se uređaj za sušenje zamrzavanjem prethodno koristi za proizvode sa visokom potencijom, kao što su lekovi (pri čemu takav proizvod u tragovima može zagaditi seriju proizvoda koji se kasnije obrađuje i dovesti do uočljvog efekta kod krajnjih korisnika ili pacijenata), ili za bakterijske proizvode (pri čemu pojedinačni organizmi mogu kontaminirati serije kasnije proizvedenih proizvoda).

[0012] Dodatni nedostatak konvencionalnih čeličnih ili plastičnih tacni uređaja za sušenje zamrzavanjem je taj što se, između serija proizvoda za sušenje zamrzavanjem, tacne moraju vaditi iz uređaja za sušenje zamrzavanjem, dobro očistiti i, u nekim slučajevima, sterilisati. Ti koraci čišćenja/sterilizacije zahtevaju veliki utrošak vremena. Pored toga, postoji rizik da nedovoljno očišćene tacne između serija mogu dovesti do dodatne ukrštene kontaminacije.

[0013] Postoje različite komercijalizovane varijacije konvencionalnih tacni. Lyoguard® tacne, koje plasira Gore®, predstavljaju specifično razvijene tacne za uređaj za sušenje zamrzavanjem. One sadrže fleksibilne plastične osnove sa rigidnim uspravnim zidovima da bi se tacni obezbedila struktura. Tacna je odozgo zatvorena vodopropustljivom membranom koja omogućava da tokom liofilizacije vlaga iz proizvoda napusti unutrašnjost tacne.

[0014] Lyoguard® tacna opremljena je i priključkom za punjenje koji se nalazi na gornjoj površini, preko kojeg proizvod može da se uvede u tacnu. Kada se tacna napuni, priključak za punjenje se zatvori navojnim zatvaračem i napunjena tacna može da se stavi u uređaj za sušenje zamrzavanjem da bi se proizvod liofilizovao.

[0015] Iako je Lyoguard® tacna postigla komercijalni uspeh, u vezi sa njenim korišćenjem postoje brojni nedostaci. Prvo, vodopropustljiva membrana koja zatvara tacnu relativno je krta i lako se oštećuje. U liofilizaciji u komercijalnim razmerama, više takvih tacni puni se i slaže jedna na drugu, pre stavljanja u uređaj za sušenje zamrzavanjem. Uprkos pažljivom postupanju operatera koji radi na uređaju za sušenje zamrzavanjem, postoji rizik da će se, zbog pogrešnog slaganja ili zbog toga što se drugi objekti stavljaju na napunjene Lyoguard® tacne, vodopropustljiva membrana probušiti ili pocepati.

[0016] Pored toga, iako membrana koja propušta vlagu omogućava izlazak vlage iz unutrašnjosti Lyoguard® tacne, membrana nije konstruisana za jednosmeran prolaz vlage, tako da može doći do ponovnog ulaska vlage iz spoljašnjosti u unutrašnjost tacne.

[0017] Pored toga, posebno kada je proizvod koji treba da se liofilizuje u obliku čestica, membrana može da se "zapuši" proizvodom, čime se njena propustljivost za vlagu smanjuje.

[0018] Zbog konstrukcije, pokazalo se da ravnomerno raspoređivanje proizvoda koji treba da se liofilizuje, po unutrašnjosti tacne, može predstavljati problem. Ovo dovodi do neujednačenog zamrzavanja i formiranja "džepova" konačnog proizvoda sa neprihvatljivo visokim sadržajem vlage.

[0019] Pored toga, kapacitet standardne Lyoguard® tacne je ograničen i, u praksi, efikasno liofilizovanje proizvoda u količini većoj od 1 kg predstavlja problem.

[0020] U zavisnosti od proizvoda koji treba liofilizovati, dodatna tema od interesa za neke korisnike je ta što se zbog propustljivosti gornje površine za gas, unutrašnjost tacne ne može pročišćavati ili držati pod vakuumom, što može predstavljati problem, na primer, ako treba liofilizovati anaerobni materijal.

[0021] Dodatni nedostatak Lyoguard® tacne je njena cena. Zbog relativno kompleksne strukture, verovatno, cena tacne je visoka. To, zajedno sa osetljivošću Lyoguard® i relativno skromnim kapacitetom punjenja, znači da postoji potreba za tacnama za liofilizaciju ili sistemima za punjenje proizvodom u rasutom stanju, koji će obezbediti liofilizaciju proizvoda uz zaštitu od kontaminacije, koji su otporni na oštećenje, koji omogućavaju liofilizaciju značajne količine proizvoda i/ili koji omogućavaju ekonomičnu liofilizaciju proizvoda.

[0022] EP 0 914 813 A2 objavljuje postupak liofilizacije leka, koji uključuje obezbeđivanje kontejnera koji ima glavno telo napravljeno od fleksibilne smole i koji je snabdeven vrećastim delom sačinjenim od dva naspramna zida. U vrećastom delu formiran je spojni region, a u spojnom regionu formiran je otvor. Držač sa lekom stavljen u njega hermetički je pričvršćen za najmanje jedan zid preko otvora, kako bi lek bio zaptiven u držaču. Lek se izlaže liofilizaciji u držaču.

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0023] Dakle, prema predmetnom pronalasku, obezbeđen je postupak liofilizacije proizvoda kako je navedeno u patentnim zahtevima.

[0024] Zid vreće može biti bilo koje debljine, uz uslov da vreća zadržava prihvatljivu otpornost na oštećenje i da može bezbedno da drži proizvod koji treba da se liofilizuje, uz zadržavanje prihvatljive fleksibilnosti. Posebno, fleksibilni zid vreće može imati debljinu u opsegu od oko 0.1 µm do oko 500 µm, poželjno između oko 10 µm do oko 200 µm, ili poželjno između oko 50 µm do oko 150 µm.

[0025] Dodatno ili alternativno, u postupku predmetnog pronalaska, zid vreće može biti jednoslojan ili imati višeslojnu konstrukciju, na primer, sadržati 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili više slojeva. Kada se u ovom tekstu pominje "unutrašnji sloj" vreće, to se odnosi na sloj koji je najbliže unutrašnjosti, koji definiše unutrašnjost vreće. Kada se pominje "spoljašnji sloj" vreće, to se odnosi na sloj koji je najbliže površini, koji definiše spoljašnjost vreće. Kada zid vreće ima jednoslojnu konstrukciju, taj sloj će biti i spoljašnji i unutrašnji sloj vreće. U višeslojnim konstrukcijama, materijal od kojeg je pripremljen svaki pojedinačni sloj može biti isti kao ostali, ili se može razlikovati od materijala od kojeg je pripremljen najmanje jedan od ostalih slojeva.

[0026] Vreća može biti sačinjena od materijala poznatih stručnjaku u oblasti. Materijal ili materijali od kojih je vreća sačinjena moraju biti dovoljno robusni da se ne mogu ozbiljno oštetiti uslovima kojima se izlažu tokom liofilizacije, punjenja, i/ili transporta. Materijal(-i) od kojeg(-ih) je vreća sačinjena mogu se odabrati tako da se dobije vreća sa određenim osobinama. Na primer, materijal od kojeg se sastoji unutrašnji sloj zida može biti podložan zaptivanju toplotom na temperaturama manjim od oko 150°C, manjim od oko 130°C, manjim od oko 110°C ili manjim od oko 90°C. Dodatno ili alternativno, materijal od kojeg se sastoji unutrašnji sloj može biti u saglasnosti sa Farmakopejom SAD i/ili Evropskom farmakopejom.

[0027] Tokom liofilizacije, vreća može biti izložena niskim temperaturama, na primer temperaturama između -50 °C i -80 °C. Posledično, materijal od kojeg je vreća sačinjena može biti otporan na oštećenja na tako niskim temperaturama.

[0028] Primeri materijala koji mogu da se koriste za formiranje unutrašnjeg sloja vreće uključuju polimerne materijale kao što su polietilen (npr. HDPE, MDPE, LDPE ili VLDPE), polietilen tereftalat (polyethylene terephthalate, PET), i PET-aluminijum-OPA.

[0029] Spoljašnji sloj vreće može biti sačinjen od materijala koji ne omekšava na konvencionalnim temperaturama toplotnog zaptivanja, na primer, koji ima tačku omekšavanja iznad oko 90°C, oko 110°C, oko 130°C, ili oko 150°C.

[0030] Kada se koristi vreća sa višeslojnom konstrukcijom, može biti prisutan jedan ili više (npr. 1, 2, 3, 4, 5 ili više) intermedijarnih slojeva, tj. slojeva koji se nalaze između unutrašnjeg i spoljašnjeg sloja. Intermedijarni sloj(-evi) mogu se odabrati tako da daju određene osobine vreći. Na primer, vreća može sadržati barijerni sloj koji može biti intermedijaran (ili unutrašnji ili spoljašnji) sloj vreće. Takav barijerni sloj može ograničiti prenos vlage, kiseonika i/ili svetlosti kroz zid vreće. Primeri materijala od kojih se može formirati barijerni sloj uključuju metalne ili metalizovane materijale, na primer, aluminijum i polipropilen.

[0031] Sveukupno, zid vreće može ispoljavati određene željene osobine. U primerima izvođenja pronalaska, vreća može biti podložna sterilizaciji, npr. može se sterilisati jonizujućim (npr. gama i/ili beta) zračenjem, parnim tretmanom, toplotnim tretmanom, npr. u autoklavu, i/ili hemijskim tretmanom, npr. izopropil alkoholom. Prema tome, postupak može uključivati dodatni korak sterilisanja vreće (ili bar njene spoljašnjosti) pre stavljanja u liofilizator.

[0032] Dodatno ili alternativno, zid vreće može imati određene barijerne osobine. Na primer, vreća može biti neprovidna.

[0033] Dodatno ili alternativno, zid vreće može imati osobinu visoke transmisije vlage, kako bi se olakšao izlazak vlage iz vreće tokom liofilizacije. U takvim primerima izvođenja, stopa transmisivnosti vodene pare (water vapour transmissivity rate, "WVTR", u jedinicama g·m<-2>·d<-3>) može iznositi najmanje oko 500, najmanje oko 750, najmanje oko 1000, najmanje oko 1500, ili najmanje oko 2000. Alternativno, poželjna može biti vreća sa konstrukcijom manje propustljivom za vlagu. U takvim primerima izvođenja, WVTR može iznositi manje od oko 100, manje od oko 50, manje od oko 20, manje od oko 10, manje od oko 5, manje od oko 2, manje od oko 1, manje od oko 0.5, manje od oko 0.2 ili manje od oko 0.1 g·m<-2>·d<-3>. Prema tome, kada su sredstva za zatvaranje vreće zatvorena, vreća može biti suštinski nepropustljiva za vlagu.

[0034] Proizvod može sadržati opciono jedan ili više ekscipijenata, kao što su lioprotektanti, potporne supstance ili slično.

[0035] Proizvod sadrži žive anaerobne bakterijske ćelije. Ovo može biti jedan soj ćelija ili to mogu biti ćelije koje pripadaju pojedinačnim vrstama. Alternativno, može biti prisutna mešavina ćelija.

[0036] Vreća upotrebljena u predmetnom pronalasku obezbeđena je sa priključkom za punjenje. Primarna svrha priključka za punjenje je obezbeđivanje pristupa unutrašnjosti vreće, da bi se napunila proizvodom koji će se liofilizovati.

[0037] Priključak za punjenje može biti bilo kojeg oblika koji je potreban da bi se ispunio ovaj zahtev. Na primer, priključak za punjenje može biti u obliku jednostavnog otvora na zidu vreće. Otvor može biti bilo kojeg pogodnog oblika, veličine ili dimenzije. Poželjno, vreća je veličine koja olakšava punjenje liofilizatora.

[0038] Priključak za punjenje može biti snabdeven "okovratnikom". To može biti zasebna komponenta koja je spojena sa vrećom (npr. adhezijom ili spojem). Alternativno, "okovratnik" može biti dat u vidu zadebljanog dela zida vreće, koji okružuje otvor u zidu vreće. U svakom slučaju, "okovratnik" može sadržati uspravan zid, koji definiše priključak za punjenje. "Okovratnik" može imati suštinski cilindričnu konstrukciju npr. sa dijametrom od oko 0.5 cm do oko 20 cm, oko 1 cm do oko 10 cm, ili oko 2 cm do oko 5 cm.

[0039] Priključak za punjenje može biti snabdeven sredstvom za spajanje, na primer, da bi se omogućilo spajanje vreće sa aparatom za punjenje izvan vreće, koji se može koristiti za punjenje vreće proizvodom koji treba da se liofilizuje. Dodatno ili alternativno, sredstvo za spajanje može omogućiti da se vreća spoji sa aparatom za sušenje i/ili sredstvom za dopremanje inertnog gasa u unutrašnjost vreće.

[0040] Priključak za punjenje može biti snabdeven i sredstvom za zatvaranje, da bi se omogućilo da se vreća zatvori pre ili posle liofilizacije. Takvo sredstvo za zatvaranje može sadržati pregradu koja može biti spojena sa vrećom ili priključkom za punjenje da bi se priključak za punjenje zatvorio. Pregrada može biti kapica, zakrilce, prekrivka, poklopac ili slično, koji se može povezati sa vrećom ili priključkom za punjenje, npr. zavrtanjem, zatvaračem sa trenjem, odskočnim zatvaračem, adhezijom ili slično.

[0041] Kada vreća uključuje sredstvo za zatvaranje, vreća može da se zatvori pre liofilizacije.

[0042] Unutrašnjost vreće može da se steriliše pre upotrebe, npr. jonizujućim (npr. gama i/ili beta) zračenjem, parnim tretmanom i/ili toplotnim tretmanom. Vreća, ako je snabdevena sredstvom za zatvaranje, može zatim da se zatvori, pre nego što se otvori u vreme punjenja vreće.

[0043] Dodatno ili alternativno, unutrašnjost vreće može da se pročisti pre upotrebe, na primer spiranjem azotom ili primenom vakuuma. Ovo može biti posebno pogodno kada je proizvod koji treba da se liofilizuje anaeroban.

[0044] Dodatno ili alternativno, unutrašnjost vreće data u prvom koraku postupka može biti sterilna i/ili vreća, ako je snabdevena sredstvom za zatvaranje, može biti zatvorena. Ako je vreća snabdevena zatvorenim priključkom za punjenje, postupak pronalaska može uključivati korak otvaranja priključka za punjenje unutrašnjosti vreće proizvodom koji će se liofilizovati.

[0045] Tokom ciklusa liofilizacije, vreća će tipično biti postavljena na policu frižidera koji će onda ohladiti proizvod u vreći. Ravnomerno hlađenje proizvoda u vreći najbolje se postiže kada je proizvod ujednačene debljine. Ako je debljina neujednačena, pojedini regioni materijala mogu da se ohlade (a tako i osuše) manje. Da bi se postiglo maksimalno sušenje proizvoda u vreći tokom liofilizacije, vreća može da se oblikuje tako da se proizvod jednako rasporedi unutar vreće, tako da debljina ili dubina proizvoda budu relativno uniformne. Ovo se može postići upotrebom vreće koja sadrži dve generalno ravne ploče razmaknute bočnim zidom, bočni zid je poželjno konstantne visine tako da su ploče, kada je vreća puna, suštinski koplanarne. Bočni zid može imati bočne umetke u vreći. Ovakvo konfigurisanje vreće pogodno je jer omogućava postizanje uniformne debljine ili dubine proizvoda koji treba da se liofilizuje, bez obzira na orijentaciju vreće tokom punjenja i utovarivanja.

[0046] U nekim primerima izvođenja, dve generalno ravne ploče su polurigidne ili rigidne.

[0047] Pre punjenja vreća može biti spljoštenog profila.

[0048] Bočni zid može imati visinu koja iznosi ne više od oko 50%, ne više od oko 40%, ne više od oko 30%, ne više od oko 20%, ne više od oko 15% ili ne više od oko 10% od dužine sledeće najkraće dimenzije vreće (npr. njene dužine ili širine, koja god da je kraća).

[0049] Dodatno ili alternativno, bočni zid vreće, kada je puna, može biti veći od oko 0.5 cm, veći od oko 1 cm, veći od oko 1.5 cm, veći od oko 2 cm, veći od oko 3 cm, veći od oko 5 cm, veći od oko 7 cm, veći od oko 10 cm ili veći od oko 15 cm.

[0050] Vreća se može formirati u više različitih oblika. Posebno, kada se gleda odozgo, vreća može imati oblik kvadrata, pravougaonika, kruga, ili neki drugi oblik.

[0051] Utvrđeno je da postupak predmetnog pronalaska može pogodno da se izvodi korišćenjem serija proizvoda većih od 1 kg po vreći. Prema tome, količina proizvoda stavljenog u vreću može iznositi oko 1 kg ili više, oko 1.5 kg ili više, oko 2 kg ili više, oko 2.5 kg ili više, oko 3 kg ili više, oko 4 kg ili više, ili oko 5 kg ili više. Jedino ograničenje u vezi sa količinom proizvoda koji će se liofilizovati u skladu sa postupkom predmetnog pronalaska je unutrašnji kapacitet uređaja za sušenje zamrzavanjem u kojem se izvodi liofilizacija. Prema tome, vreća može da se napuni sa oko 50 kg ili manje, oko 20 kg ili manje, ili oko 10 kg ili manje, proizvoda.

[0052] Vreća može da se proizvede bilo kojim pogodnim načinom poznatim stručnjaku u oblasti. Na primer, vreća može da se formira naduvavanjem polimernog materijala. Alternativno, vreća može da se formira zaptivanjem dve koplanarno aranžirane ploče ili panela materijala prema prethodno određenom obrascu. U tom slučaju, zaptivanje se može postići zaptivanjem toplotom, zaptivanjem hladnoćom, adhezivnim zaptivanjem, zavarivanjem ili slično.

[0053] Unutrašnjost vreće može biti izložena ciklusu liofilizacije tako što se vreća unosi u uređaj za sušenje zamrzavanjem, i puštanjem uređaja za sušenje zamrzavanjem u ciklus liofilizacije. Ciklus liofilizacije uopšteno sadrži bar fazu sublimacije, opciono praćenu fazom desorpcije.

[0054] Kada se liofilizacija vrši u uređaju za sušenje zamrzavanjem, bar deo vreće je otvoren da bi se obezbedio pristup unutrašnjosti vreće tokom liofilizacije. Na primer, priključak za punjenje može biti otvoren tokom ciklusa liofilizacije. U takvim primerima izvođenja, evaporativni kapacitet vreće koja ima otvoreni priključak za punjenje:

• kada se meri na -10°C i na 150 µbar može biti oko 0.8 x 10<-4>, oko 0.9 x 10<-4>ili oko 1.0 x 10<-4>kg/s/m<2>,

• kada se meri na -10°C i na 60 µbar može biti oko 0.7 x 10<-4>, oko 0.8 x 10<-4>, ili oko 0.9 x 10<-4>kg/s/m<2>,

• kada se meri na 0°C i na 150 µbar može biti oko 1.5 x 10<-4>, oko 1.7 x 10<-4>, ili oko 1.9 x 10<-4>kg/s/m<2>, i/ili

• kada se meri na 0°C i na 60 µbar može biti oko 1.0 x 10<-4>, oko 1.2 x 10<-4>, ili oko 1.4 x 10<-4>kg/s/m<2>.

[0055] Dodatno ili alternativno, koeficijent globalnog prenosa toplote (global heat transfer coefficient, Kv) vreće koja ima otvoreni priključak za punjenje:

• kada se meri na -10°C i na 60 µbar ili 150 µbar može biti oko 0.007, oko 0.008, ili oko 0.009,

• kada se meri na 0°C i na 150 µbar može biti oko 0.01, oko 0.012, oko 0.013, oko 0.014 ili oko 0.015, i/ili

• kada se meri na 0°C i na 60 µbar može biti oko 0.008, oko 0.01, ili oko 0.012.

[0056] Proizvod koji će se liofilizovati sadrži žive ćelije i razlika u vijabilnosti određena i) pre ciklusa liofilizacije i ii) posle ciklusa liofilizacije može iznositi manje od dva reda veličine ili može iznositi manje od jednog reda veličine.

[0057] Dodatno, pre ili tokom ciklusa liofilizacije (na primer pre, tokom ili posle faze sublimacije) pravi se otvor na vreći da bi se obezbedio pristup njenoj unutrašnjosti. Na primer, deo fleksibilnog zida vreće može da se ukloni. U takvim primerima izvođenja, evaporativni kapacitet vreće kojoj je deo zida uklonjen:

• kada se meri na -10°C i na 150 µbar može biti oko 1.2 x 10<-4>, oko 1.3 x 10<-4>ili oko 1.4 x 10<-4>, ili oko 1.5 x 10<-4>kg/s/m<2>,

• kada se meri na -10°C i na 60 µbar može biti oko 1.0 x 10<-4>, oko 1.1 x 10<-4>, ili oko 1.2 x 10<-4>kg/s/m<2>,

• kada se meri na 0°C i na 150 µbar može biti oko 1.7 x 10<-4>, oko 1.9 x 10<-4>, ili oko 2.1 x 10<-4>kg/s/m<2>, i/ili

• kada se meri na 0°C i na 60 µbar može biti oko 1.7 x 10<-4>, oko 1.9 x 10<-4>, ili oko x 10<-4>kg/s/m<2>.

[0058] Dodatno ili alternativno, koeficijent globalnog prenosa toplote (Kv) vreće koja ima otvoreni priključak za punjenje:

• kada se meri na -10°C i na 150 µbar može biti oko 0.01, oko 0.011, ili oko 0.012, • kada se meri na -10°C i na 60 µbar može biti oko 0.007, oko 0.009, ili oko 0.01, • kada se meri na 0°C i na 150 µbar može biti oko 0.02, oko 0.022, oko 0.023, oko 0.024 ili oko 0.025, i/ili

• kada se meri na 0°C i na 60µbar može biti oko 0.012, oko 0.014, ili oko 0.015.

[0059] Da bi se na najmanju moguću meru sveo rizik za kontaminaciju proizvoda u vreći, područje otvora napravljenog u zidu vreće može poželjno iznositi manje od oko 50%, manje od oko 40%, manje od oko 30%, manje od oko 20% ili manje od oko 10% od ukupne površine spoljašnjosti vreće.

[0060] Uklanjanjem relativno malih količina zida vreće, izlaganje unutrašnjosti vreće potencijalnoj kontaminaciji je svedeno na minimum i daleko je manje nego za otvorene tacne koje se konvencionalno koriste za liofilizaciju.

[0061] U postupku prema pronalasku u kojem se otvor napravi u zidu vreće, vreća mora biti konstruisana tako da to bude olakšano. Na primer, zid vreće treba da ima liniju kojom će se vršiti otcepljivanje, pregibnu liniju, ili slično i/ili polugu za povlačenje.

[0062] Dodatno ili alternativno, vreća može biti snabdevena posebnim barijernim sredstvom. Na primer, ovo može biti u obliku membrane propustljive za vlagu (tj. membrane koja ima WVTR od najmanje oko 500, najmanje oko 1000, najmanje oko 1500 ili najmanje oko 2000 g·m<-2>·d<-3>) ili komponete koja sadrži takvu membranu koja zatvara otvor u zidu vreće i/ili priključka za punjenje da bi se sprečio ulazak čestičnih kontaminanata u unutrašnjost vreće, uz omogućavanje da vlaga izađe iz nje.

[0063] Takva membrana može biti obezbeđena kao deo vreće (npr. može se naneti na deo unutrašnjosti zida vreće gde će se deo zida vreće ukloniti da bi se napravio otvor, mada onaj koji je premošćen membranom) i/ili kao zasebna komponenta, (npr. kapica koja će se staviti na priključak za punjenje, delimično formirana od membrane, konfigurisana tako da kada se kapica stavi na priključak za punjenje, bar deo tog priključka bude premošćen membranom).

[0064] Iako upotreba takve membrane može da spreči ulazak čestičnih kontaminanata u unutrašnjost vreće, kao što je pokazano u pridruženim primerima, pogodno je nađeno da se čak i bez upotrebe takve barijere, korišćenjem postupka pronalaska mogu postići komparabilni rezultati u vezi sa postignutim stopama vlage i odsustvom kontaminanata, u odnosu na upotrebu Lyoguard® tacne.

[0065] Vreća se može napuniti korišćenjem bilo koje pogodne tehnike ili aparata poznatih stručnjacima u oblasti. Pre punjenja, jedna ili više komponenti proizvoda koji će se liofilizovati mogu da se izmešaju. Na primer, aktivni sastojak ili organizam (npr. bakterija ili gljivica) mogu se izmešati sa jednim ili više ekscipijenata (npr. lioprotektanti).

[0066] Tokom ciklusa liofilizacije, može se manipulisati napunjenom vrećom. Na primer, vreća može ručno ili mehanički da se trese ili pomera da bi se postigla ujednačena distribucija proizvoda u vreći. Dodatno ili alternativno, kako je objašnjeno gore, može se napraviti otvor u

1

zidu vreće da bi se do maksimuma povećao izlazak vlage iz nje. Takva manipulacija može se izvesti u bilo kojem trenutku ciklusa liofilizacije i može se izvesti jednom ili se može ponavljati. Na primer, takva manipulacija može da se izvrši pre, tokom i/ili posle faze sublimacije, i/ili pre, tokom ili posle faze desorpcije.

[0067] U postupku predmetnog pronalaska može se koristiti svaki pogodan aparat za liofilizaciju poznat stručnjaku u oblasti. Kako je pomenuto ranije u ovom tekstu, u postupcima prema predmetnom pronalasku, u ciklusu liofilizacije može da se koristi faza sublimacije. Kao deo ove faze, proizvod može prvo da se zamrzne. Međutim, ovo nije obavezno jer postupci u kojima je proizvod (ili jedna ili više komponenti proizvoda) zamrznut i održava se u zamrznutom stanju pre punjenja, takođe spadaju u obim predmetnog pronalaska.

[0068] Postupak predmetnog pronalaska može uključivati još i jedan ili više koraka koji se izvode posle završetka ciklusa liofilizacije. Na primer, ako se liofilizovani proizvod ne koristi u nishodnim koracima postupka neposredno posle završetka ciklusa liofilizacije, vreća može da se zatvori da bi se na pogodan način omogućilo skladištenje liofilizovanog proizvoda u vreći, bez prenošenja proizvoda u zasebnu posudu. Zatvaranje vreće može se postići bilo kojim pogodnim sredstvom poznatim stručnjaku u oblasti, na primer: zaptivanje toplotom vreće blizu otvora napravljenog u zidu i/ili priključka za punjenje; primeniti zatvaranje znači zatvoriti priključak za punjenje; i/ili zalepiti ili zalemiti deo vreće da bi se zatvorio otvor napravljen u zidu vreće i/ili priključak za punjenje. U takvim slučajevima, može biti obezbeđena vreća sa sredstvom za zatvaranje otvora u zidu vreće i/ili priključka za punjenje.

[0069] Drugi koraci koji se mogu izvesti u postupcima pronalaska posle završetka ciklusa liofilizacije uključuju mrvljenje proizvoda i/ili punjenje kapsula proizvodom.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0070] Jedan ili više primera izvođenja predmetnog pronalaska biće opisani kroz primere, uz pozivanje na priložene crteže na kojima:

Slika 1 predstavlja šematski crtež aparata za upotrebu u postupku prema prvom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, sa vrećom u prvoj orijentaciji za punjenje;

Slika 2 predstavlja šematski crtež aparata sa Slike 1, sa vrećom u drugoj orijentaciji za punjenje;

Slika 3 prikazuje veći broj vreća napunjenih postupkom prema predmetnom pronalasku, pri čemu se vreće skladište i u prvoj vertikalnoj orijentaciji i u drugoj horizontalnoj orijentaciji;

Slika 4a prikazuje poglede iz dve perspektive i pogled sa jednog kraja nenapunjene vreće za upotrebu u postupku prema predmetnom pronalasku;

Slika 4b prikazuje pogled bočno i spreda na vreću koja je napunjena korišćenjem postupka prema predmetnom pronalasku;

Slika 5 predstavlja grafikon koji prikazuje poređenje evaporativnog kapaciteta, određenog na temperaturi od -10°C, postupka prema predmetnom pronalasku i postupka u kojima se koristi konvencionalni aparat za liofilizaciju;

Slika 6 predstavlja grafikon koji prikazuje poređenje evaporativnog kapaciteta, određenog na temperaturi od 0°C, postupka prema predmetnom pronalasku i postupka u kojima se koristi konvencionalni aparat za liofilizaciju;

Slika 7 predstavlja grafikon koji prikazuje poređenje koeficijenta globalnog prenosa toplote (Kv), određenog na temperaturi od -10°C, postupka prema predmetnom pronalasku i postupka u kojima se koristi konvencionalni aparat za liofilizaciju; i Slika 8 predstavlja grafikon koji prikazuje poređenje koeficijenta globalnog prenosa toplote (Kv), određenog na temperaturi od 0°C, postupka prema predmetnom pronalasku i postupka u kojima se koristi konvencionalni aparat za liofilizaciju.

DETALJAN OPIS CRTEŽA

Primer 1 - Sistem za punjenje rasutim materijalom

[0071] Slika 1 ilustruje postupak lifilizacije proizvoda prema predmetnom pronalasku gde je obezbeđen sistem za punjenje rasutim proizvodom, u obliku vreće 1. Vreća 1 ima unutrašnjost i spoljašnjost, definisane fleksibilnim zidom. Vreća 1 sadrži priključak za punjenje 5 koji obezbeđuje pristup unutrašnjosti vreće 1, i preko kojeg se unutrašnjost vreće 1 puni proizvodom 3 koji ima prvi sadržaj vlage. Proizvod 3 se ispumpava iz rezervoara za odlaganje 9, korišćenjem pumpe za punjenje 7. U konvencionalnim sistemima, da bi se na najmanju meru sveo rizik za kontaminaciju, punjenje tacne za liofilizaciju proizvodom vrši se samo kratko vreme pre liofilizacije. Ova sinhronizacija koraka punjenja i liofilizacije zahteva visok nivo korisnikove pažnje i planiranja. Nasuprot tome, u postupku predmetnog pronalaska, s obzirom na to da vreća 1 može biti opremljena zatvaračem, kada se punjenje završi, vreća 1 može da se zatvori i uskladišti do vremena kada će se obaviti liofilizacija.

[0072] Kao što se može videti na Slici 1, zbog dimenzija vreće 1, proizvod 3 uskladišten u njoj ima ujednačenu debljinu. Ovo je pogodno jer olakšava ujednačeno uklanjanje vlage iz proizvoda 3 tokom liofilizacije. Pored toga, kako je prikazano na Slici 2, vreća može da se puni u različitim orijentacijama i njene dimenzije dovode do ravnomerne distribucije proizvoda; na Slici 1 vreća 1 je napunjena u horizontalnoj orijentaciji, a na Slici 2 vreća je napunjena u vertikalnoj orijentaciji.

[0073] Kao što se može videti sa Slike 3, vreće 1 se mogu stavljati na police za liofilizaciju u različitim orijentacijama (na primer, vertikalno ili horizontalno) bez neprihvatljivog gubljenja ujednačenosti proizvoda.

[0074] Slike 4a i 4b prikazuju izgled sa više strana, nenapunjene (Slika 4a) i napunjene (Slika 4b) vreće 1. Kao što se može videti sa ovih Slika, vreća 1 sastoji se od dve planarne ploče 2 razdvojene bočnim zidom 4. Visina bočnog zida 4 je konstantna, što znači da unutrašnjost vreće 1 ima relativno fiksiranu visinu, obezbeđujući da proizvod 3, kada se njime napuni, bude ujednačene dubine.

[0075] Kao što se može videti iz ovog primera, vreće 1 upotrebljene u postupku predmetnog pronalaska mogu da se koriste kontinuirano u nekoliko stupnjeva postupka formulisanja, od prijema i skladištenja vlažnog proizvoda tokom skladištenja, tokom liofilizacije, i tokom skladištenja posle liofilizacije. Tacne za liofilizaciju koje se konvencionalno koriste ne mogu se koristiti za produženo skladištenje proizvoda farmaceutskog kvaliteta, ni pre ni posle liofilizacije.

Primer 2 - Performanse postupka prema predmetnom pronalasku u poređenju sa postupcima u kojima se koristi konvencionalni aparat za liofilizaciju

[0076] Izvedeni su testovi da bi se evaluirale osobine sušenja zamrzavanjem postupka predmetnog pronalaska, u poređenju sa postupcima u kojima se koristi konvencionalni aparat. Vreća iz Primera 1 testira se (sa otvorenim priključkom za punjenje (prikazano kao "neisečeno") i sa isečenim delom njegove spoljašnjosti (prikazano kao "isečeno")) zajedno sa PETG plastičnom tacnom, tacnom od nerđajućeg čelika (inoks) i Lyoguard tacnom. Posude se napune vodom, zamrznu i suše zamrzavanjem tokom određenog perioda na dve primarne temperature sušenja (-10°C i 0°C) i na dva pritiska u komori (150 µbar i 60 µbar). Meri se količina vode, što omogućava određivanje evaporativnog kapaciteta i koeficijenta globalnog prenosa toplote, Kv, za svaki sistem. Rezultati su prikazani na Slikama 5 do 8.

[0077] Kao što se može videti, performansa sistema pronalaska uporediva je sa onom Lyoguard tacne. Pogodno, međutim, izrada vreća upotrebljenih u predmetnom pronalasku košta samo nekoliko evra, dok je cena jedne Lyoguard tacne u maloprodaji preko €100. U stvari, kao što se može videti sa Slika 5 do 8, u nekim od testova, vreća predmetnog pronalaska nadmašila je Lyoguard tacnu.

Primer 3 - Vijabilnost bakterijskih sojeva liofilizovanih korišćenjem postupka predmetnog pronalaska

[0078] Tri kompozicije koje sadrže zasebne bakterijske sojeve (Roseburia hominis (Soj A), Bifidobacterium breve (Soj B) i Enterococcus gallinarum (Soj C)) kao i lioprotektante

1

saharozu/cistein, stavljaju se u zasebne vreće opisane u Primeru 1, a zatim se vreće hermetički zatvaraju tako što se zatvori priključak za punjenje. Sadržaj vreća se zatim zamrzava i vreće se stavljaju u uređaj za sušenje zamrzavanjem. Kada se to dogodi, kraj vreće najdalje od priključka za punjenje se ukloni, izlažući unutrašnjost vreće, i isečena vreća se zatim podvrgava ciklusima liofilizacije prema uslovima prikazanim u nastavku ovog teksta:

[0079] Broj bakterijskih ćelija utvrđuje se pre i posle liofilizacije. Rezultati su prikazani u tabeli u nastavku ovog teksta:

Kao što se može videti, vreće iz Primera 1 pogodno omogućavaju da se liofilizuju tri zasebna bakterijska soja bez značajnog ili neprihvatljivog gubitka vijabilnosti.

[0080] Podrazumeva se da primeri izvođenja prikazani na slikama i opisani gore služe samo kao primeri, i da je moguće napraviti njihove izmene ili modifikacije, unutar obima pronalaska definisanog patentnim zahtevima koji slede.

1

Claims (10)

PATENTNI ZAHTEVI

1. Postupak za liofilizaciju proizvoda, naznačen time, što uključuje:

obezbeđivanje sistema za utovarivanje proizvoda u rasutom stanju, u vidu vreće (1), vreća (1) ima unutrašnjost i spoljašnjost definisane fleksibilnim zidom, vreća sadrži još i priključak za punjenje (5) koji obezbeđuje pristup unujtrašnjosti vreće (1);

punjenje unutrašnjosti vreće (1) proizvodom (3) koji uključuje žive bakterijske ćelije, koji ima prvi sadržaj vlage, preko priključka za punjenje (5);

stavljanje napunjene vreće (1) u liofilizator; i

izlaganje proizvoda (3) u unutrašnjosti vreće (1) ciklusu liofilizacije

držanjem priključka za punjenje (5) otvorenim, ili

otvaranjem priključka za punjenje (5) ako je priključak za punjenje (5) bio zatvoren posle punjenja unutrašnjosti vreće (1) proizvodom (3), ili

uklanjanjem dela fleksibilnog zida vreće (1), tako da se sadržaj vlage proizvoda (3) smanji sa prvog sadržaja vlage na drugi, niži, sadržaj vlage.

2. Postupak iz patentnog zahteva 1, naznačen time, što kada je napunjena, vreća (1) ima dva generalno koplanarna zida (2) razdvojena bočnim zidom (4), bočni zid (4) ima suštinski konstantnu visinu.

3. Postupak iz patentnog zahteva 1 ili 2, naznačen time, što u slučaju da je proizvod (3) u unutrašnjosti vreće (1) izložen ciklusu liofilizacije uklanjanjem dela fleksibilnog zida vreće (1), korak uklanjanja dela fleksibilnog zida vreće (1) izvodi se posle otpočinjanja ciklusa liofilizacije.

4. Postupak iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 3, naznačen time, što fleksibilni zid sadrži metalni sloj.

5. Postupak iz patentnog zahteva 4, naznačen time, što je metalni sloj aluminijumski sloj.

6. Postupak iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 5, naznačen time, što uključuje još i korak uklanjanja proizvoda (3) iz vreće (1).

7. Postupak iz patentnog zahteva 6, naznačen time, što uključuje još i korak korišćenja proizvoda (3) uklonjenog iz vreće (1) za pripremanje dozne forme.

8. Postupak iz patentnog zahteva 7, naznačen time, što korak pripremanja dozne forme uključuje punjenje kapsule proizvodom (3).

9. Postupak iz patentnog zahteva 1, naznačen time, što razlika u vijabilnosti bakterijskih ćelija kojima je napunjena vreća (1) u odnosu na vijabilnost bakterijskih ćelija posle završetka ciklusa liofilizacije iznosi manje od dva reda veličine.

10. Postupak iz patentnog zahteva 1 ili 9, naznačen time, što razlika u vijabilnosti bakterijskih ćelija kojima je napunjena vreća (1) u odnosu na vijabilnost bakterijskih ćelija posle završetka ciklusa liofilizacije iznosi manje od jednog reda veličine.

1