KR20200029497A - 산물을 동결건조시키는 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 산물(3)을 동결건조시키는 방법에 관한 것으로서, 벌크 산물(3) 장입 시스템을 백(1)의 형태로 제공하는 단계로서, 백(1)은, 가요성 벽에 의해 획정되는 내부와 외부를 갖고, 백(1)은 충전 포트(5)를 더 포함하는, 상기 제공하는 단계, 백(1)의 내부에 대한 접근을 제공하는 단계, 제1 수분 함량을 갖는 산물(3)을 충전 포트(5)를 통해 백(1)의 내부에 충전하는 단계, 및 산물(3)의 수분 함량이 제1 습도 함량으로부터 적은 제2 습도 함량으로 감소되도록 백(1)의 내부에 있는 산물(3)을 동결건조 사이클에 노출시키는 단계를 포함한다.

Description

산물을 동결건조시키는 방법

본 발명은, 산물(product)이 효율적이며 경제적인 방식으로 동결건조(lyophilise)될 수 있도록 오염을 감소시키는 방법 및 장치에 관한 것이다.

동결건조는, 제약품, 생명공학 산물, 및 기타 유형의 산물을 제조하는 데 널리 사용되는 공정이다. 그러한 산물들이 환자에게 액체 형태로 투여될 예정인 의약품인 경우에도, 고형 산물을 제조하는 것이 효과적인 방식이다. 동결건조는, 또한, 살아있는 유기체 또는 유기체로부터 취득된 화학적으로 민감한 산물을 함유하는 제제를 생성하는 편리한 방식이다.

상업적으로 동작되는 많은 동결건조 공정이 있지만, 이들 공정은 전형적으로 3가지 단계, 즉 i) 동결, ii) 일차 건조 또는 승화, 및 iii) 이차 건조 또는 탈착을 포함한다.

동결 단계 동안 그리고 선택적으로 승화 단계 동안에도, 산물은 전형적으로 -20℃ 내지 -80℃로 동결된다. 일단 산물이 목표 감소 온도에 도달하였다면, 노출된 압력이 감소되고, 적당량의 열이 가해져, 산물에 존재하는 냉동수가 승화된다. 동결건조 공정의 이러한 제1 단계에 따라, 일반적으로 산물에 존재하는 대부분의 물이 제거된다.

제3 단계인 탈착에서는, 온도를 증가시켜 산물에 존재하는 동결되지 않은 임의의 물 분자를 제거한다.

일반적으로 말하면, 효과적으로 동작되는 동결건조 공정은, 수분 함량이 매우 적은, 예컨대, 5% 미만의 산물을 생산하는 데 사용될 수 있다.

파일럿 규모 또는 산업 규모에서, 동결건조는 일반적으로 동결 건조기에서 실행된다. 동결 건조기는, 통상적으로 다음에 따르는 구성요소들인, a) 건조기의 압력을 감소시키기 위한 진공 펌프, 및 b) 응축에 의해 동결 건조기로부터 수분을 제거하기 위한 응축기를 포함한다. 동결건조될 산물이 어떻게 배치되는지에 관해서는 동결 건조기들 간에 차이가 존재한다.

제약품 또는 생명공학 산물의 제조에 통상적으로 사용되는 동결 건조기에서, 동결건조될 산물은 동결 건조기에 대량으로 장입(load)될 수 있다. 이러한 구성에서는, 벌크 산물이 트레이에 배치되고, 이어서 트레이가 동결건조를 위해 동결 건조기 내에 장입된다.

트레이는, 일반적으로 산물로부터의 물의 승화와 탈착을 용이하게 하기 위해 동결 건조기의 내부에 노출되는 산물의 표면적을 최대화하도록 형상화된다.

이러한 유형의 트레이는 수년 동안 효과적으로 사용되었지만, 모든 유형의 산물을 제조하는 데 이러한 트레이를 사용하는 것은 적합하지 않다.

더욱 구체적으로, 일부 환경에서는, 동일한 동결 건조기와 함께 사용된 산물의 배치 간 교차 오염의 결과를 특히 우려할 수 있다. 예를 들어, 동일한 동결 건조기와 함께 사용되는 산물들의 배취(batch)들 간의 교차 오염의 결과를 매우 우려할 수 있는데, 예를 들어, 동결 건조기가 약품(이러한 산물의 미량이 후속 처리된 산물 배취를 오염시켜 최종 사용자 또는 환자에게 관찰될 수 있는 효과를 생성할 수 있음) 또는 박테리아 산물(단일 유기체가 후속 생산된 산물의 배취를 오염시킬 수 있음) 등의 고 효능 산물과 함께 이전에 사용되었던 경우이다.

종래의 강철 또는 플라스틱 동결 건조기 트레이의 또 다른 단점은, 산물의 동결 건조 배취들 사이에서, 트레이를 동결 건조기로부터 제거하고 철저히 세척하고 경우에 따라서는 살균해야 한다는 점이다. 이러한 세척/살균 단계는 시간이 오래 걸린다. 또한, 배취들 사이의 트레이의 불완전한 세척이 교차 오염의 추가 원인으로 될 위험이 있다.

종래의 트레이의 변형이 상용화되었다. Gore®에서 시판하고 있는 Lyoguard® 트레이는 특별하게 개발된 동결 건조 트레이이다. 이 트레이는, 트레이에 구조를 제공하도록 강성 직립 벽이 있는 가요성 플라스틱 베이스를 포함한다. 트레이는, 투수성 막으로 구성된 상측 표면에 의해 폐쇄되어, 동결건조 동안 트레이 내부의 산물로부터 수분이 방출될 수 있게 한다.

또한, Lyoguard® 트레이의 상측 표면에는 산물을 트레이 내에 둘 수 있는 충전 포트가 장착된다. 일단 트레이가 충전되었다면, 충전 포트는 스레드형 폐쇄부(threaded closure)로 폐쇄되고, 충전된 트레이는 산물을 동결건조시키도록 동결 건조기 내에 장입될 수 있다.

Lyoguard® 트레이는 상업적인 성공을 거두었지만, 그 사용과 관련하여 많은 단점이 있다. 먼저, 트레이를 폐쇄하는 투수성 막은 비교적 부서지기 쉽고 손상되기 쉽다. 상업적 규모의 동결건조 작업에서, 이러한 많은 트레이는 냉동 건조기 내에 장입되기 전에 미리 충전 및 적층될 것이다. 냉동 건조기로 작업하는 작업자가 주의를 기울여도, 부적절한 적층 또는 다른 물품이 충전된 Lyoguard® 트레이 위에 놓이게 되면, 투수성 막이 뚫리거나 찢어질 위험이 있다.

또한, 투습성 막은 Lyoguard® 트레이 내부로부터 수분을 방출할 수 있지만, 그 막은 '일방향' 구성이 아니므로, 수분이 외부로부터 트레이의 내부로 재진입할 수 있다.

또한, 특히 동결건조될 산물이 미립자인 경우, 막은 산물로 막힐 수 있어서, 막의 수분 투과성을 최소화할 수 있다.

이러한 막의 구조로 인해, 트레이의 내부에 걸쳐 동결건조될 산물을 고르게 분포시키는 것이 어려울 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이는 불균일한 동결을 초래하여 허용할 수 없을 정도로 큰 수분 함량을 포함하는 최종 산물의 포켓을 초래할 수 있다.

또한, 표준 Lyoguard® 트레이의 용량은 제한되어 있으며, 실제로는 1kg을 초과하는 산물의 양을 효과적으로 동결건조시키는 것이 어렵다.

동결건조될 산물에 따라, 일부 사용자에게 우려되는 또 다른 문제점은, 상측 표면의 가스 투과성으로 인해 트레이의 내부가 진공 상태에서 퍼징 또는 유지될 수 없으며, 이는 예를 들어 동결건조될 재료가 혐기성인 경우 문제가 발생할 수 있다는 것이다.

Lyoguard® 트레이에 연관된 추가 단점은 비용이다. 이러한 트레이의 비교적 복잡한 구조로 인해, 트레이당 비용이 고가일 것으로 예상된다. 이는, Lyoguard®의 감수성과 상대적으로 적당한 장입 용량과 결합되는 경우, 동결건조될 산물을 오염으로부터 보호하고, 손상에 대한 내성이 있고, 상당량의 산물의 동결건조를 허용할 수 있고, 및/또는 산물의 경제적 동결건조를 허용하는, 동결건조 트레이 또는 벌크 장입 시스템에 대한 요구가 있음을 의미한다.

따라서, 본 발명의 제1 양태에 따르면, 산물을 동결건조시키는 방법을 제공하되, 이 방법은, 벌크 산물 장입 시스템을 백(bag)의 형태로 제공하는 단계로서, 백은, 가요성 벽에 의해 획정되는 내부와 외부를 갖고, 백의 내부에 대한 접근을 제공하는 충전 포트를 더 포함하는, 상기 제공하는 단계; 제1 수분 함량을 갖는 산물을 충전 포트를 통해 백의 내부에 충전하는 단계; 및 산물의 수분 함량이 제1 습도 함량으로부터 적은 제2 습도 함량으로 감소되도록 백의 내부에 있는 산물을 동결건조 사이클에 노출시키는 단계를 포함한다.

전술한 바와 같이, 본 발명에서 사용하기 위한 벌크 장입 시스템은 백의 형태이다. 백은 가요성 벽을 포함한다.

백의 벽은, 백이 손상에 대한 수용 가능한 저항성을 유지하고 수용 가능한 유연성을 유지하면서 동결건조될 산물을 단단히 포함할 수 있는 한, 임의의 두께를 가질 수 있다. 특히, 백의 가요성 벽의 두께는, 약 0.1㎛ 내지 약 500㎛, 바람직하게는 약 10㎛ 내지 약 200㎛, 또는 바람직하게는 약 50㎛ 내지 약 150㎛의 범위에 있을 수 있다.

추가로 또는 대안적으로, 본 발명의 방법에서, 백의 벽은, 단층일 수 있고, 또는 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8개 이상의 층을 포함하는 다층 구조를 가질 수 있다. 본 명세서에서 백의 "내층"을 언급하는 경우, 이는 백의 내부를 획정하는 최내층에 관한 것이다. 백의 "외층"을 언급하는 경우, 이는 백의 외부를 획정하는 최외층에 관한 것이다. 백의 벽이 단층 구조를 갖는 경우, 그 층은 백의 내층과 외층 양자일 것이다. 다층 구조에서, 각각의 층이 제조되는 재료는, 서로 동일할 수 있고, 또는 다른 층들 중 적어도 하나의 층이 제조되는 재료와 상이할 수 있다.

백은, 통상의 기술자에게 익숙한 다양한 재료로 형성될 수 있다. 백이 형성되는 재료 또는 재료들은, 동결건조, 충전, 및/또는 적하 중에 노출될 조건에 의해 심각하게 손상되지 않도록 충분히 견고해야 한다. 백이 형성되는 재료(들)는 백에 소정의 특성을 제공하도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 벽의 내층이 형성되는 재료는, 약 150℃ 미만, 약 130℃ 미만, 약 110℃ 미만, 또는 약 90℃ 미만의 온도에서 열 밀봉될 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 내층이 형성되는 재료는 미국 및/또는 유럽 약전을 준수할 수 있다.

동결건조 동안, 백은, 저온, 예를 들어 -50℃ 내지 -80℃의 온도에 노출될 수 있다. 결과적으로, 백이 형성되는 재료는 이러한 저온에서 손상에 저항할 수 있다.

백의 내층을 형성하는 데 사용될 수 있는 재료의 예는, 폴리에틸렌(예를 들어, HDPE, MDPE, LDPE 또는 VLDPE), 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET), 및 PET-알루미늄-OPA와 같은 중합체 재료를 포함한다.

백의 외층은, 통상적인 열 밀봉 온도에서 연화되지 않는, 예를 들어, 약 90℃, 약 110℃, 약 130℃, 또는 약 150℃보다 큰 연화점을 갖는 재료로 형성될 수 있다.

다층 백 구조가 사용되는 경우, 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 그 이상의) 중간층, 즉, 내층과 외층 사이에 배치된 층들이 존재할 수 있다. 중간층(들)은 백에 특성을 부여하도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 백은, 백의 중간층(또는 내층 또는 외층)일 수 있는 장벽층을 포함할 수 있다. 이러한 장벽층은 백의 벽을 통한 수분, 산소, 및/또는 광의 투과를 제한할 수 있다. 장벽층이 형성될 수 있는 재료의 예는, 금속 또는 금속화된 재료, 예를 들어, 알루미늄 및 폴리프로필렌을 포함한다.

전체적으로, 백의 벽은 소정의 바람직한 특성을 나타낼 수 있다. 본 발명의 실시형태들에서, 백은, 살균될 수 있으며, 예를 들어, 이온화(예컨대, 감마 및/또는 베타) 조사, 증기 처리, 예컨대 오토클레이브에 의한 열 처리, 및/또는 예컨대 이소프로필 알코올에 의한 화학적 처리를 통해 살균을 행할 수 있다. 따라서, 방법은, 동결 건조기에 장입하기 전에 백(또는 적어도 그 외부)을 살균하는 추가 단계를 포함할 수 있다.

추가로 또는 대안적으로, 백의 벽은 소정의 장벽 특성을 가질 수 있다. 예를 들어, 백은 불투명할 수 있다.

추가로 또는 대안적으로, 백의 벽은 동결건조 동안 백으로부터 수분의 유출을 용이하게 하도록 높은 수분 투과율을 가질 수 있다. 이러한 실시형태에서, 수증기 투과율(gm^-2d^-3의 단위인 "WVTR")은 적어도 약 500, 적어도 약 750, 적어도 약 1000, 적어도 약 1500, 또는 적어도 약 2000일 수 있다. 대안적으로, 수분이 덜 투과되는 백 구성이 바람직할 수 있다. 이러한 실시형태에서, WVTR은, 약 100gm^-2d^-3 미만, 약 50gm^-2d^-3 미만, 약 20gm^-2d^-3 미만, 약 10gm^-2d^-3 미만, 약 5gm^-2d^-3 미만, 약 2gm^-2d^-3 미만, 약 1gm^-2d^-3 미만, 약 0.5gm^-2d^-3 미만, 약 0.2gm^-2d^-3 미만, 또는 약 0.1gm^-2d^-3 미만일 수 있다. 따라서, 백 폐쇄 수단이 폐쇄되는 경우, 백은 본질적으로 수분에 대해 불투과성일 수 있다.

백 내에 충전될 산물은 동결건조를 필요로 하는 임의의 재료를 포함할 수 있다. 예를 들어, 산물은, 약학적 또는 생명공학적 활성 원리 및 선택적으로 하나 이상의 부형제, 예컨대, 동결건조 보호제, 충전제 등을 포함할 수 있다. 동결건조될 산물은 백의 충전 전에 또는 후에 살균될 수 있다.

산물은 박테리아 또는 진균 세포와 같은 생세포를 포함할 수 있다. 이러한 산물은 단일 종에 속하는 세포들 또는 세포들의 단일 균주일 수 있다. 대안적으로, 세포들의 혼합물이 존재할 수 있다.

전술한 바와 같이, 본 발명에서 사용되는 백에는 충전 포트가 제공된다. 충전 포트의 주요 목적은, 백이 동결건조될 산물로 충전될 수 있도록 백의 내부로의 접근을 제공하는 것이다.

충전 포트는 이러한 요건을 충족시키는 데 필요한 임의의 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 충전 포트는 백의 벽에서 간단한 개구부의 형태를 취할 수 있다. 개구부는 임의의 적합한 형상, 크기, 또는 치수를 가질 수 있다. 바람직하게, 백은 동결 건조기 내로의 장입를 용이하게 하는 크기를 갖는다.

충전 포트에는 칼라(collar)가 제공될 수 있다. 이것은 (예를 들어, 접착 또는 용접을 통해) 백에 결합된 별도의 구성요소일 수 있다. 대안적으로, 칼라는 백의 벽의 개구부를 둘러싸는 백의 벽의 두꺼운 부분에 의해 제공될 수 있다. 어느 경우든, 칼라는 충전 포트를 획정하는 직립 벽을 포함할 수 있다. 칼라는, 예를 들어, 직경이 약 0.5㎝ 내지 약 20㎝, 약 1㎝ 내지 약 10㎝, 또는 약 2㎝ 내지 약 5㎝인 실질적으로 원통형 구조를 가질 수 있다.

충전 포트에는, 예를 들어, 백을 동결건조될 산물로 충전하는 데 사용될 수 있는 백의 외부의 충전 장치에 백이 연결될 수 있게 하는 커플링 수단이 제공될 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 커플링 수단은, 건조 장치 및/또는 백의 내부에 불활성 가스를 공급하는 수단에 백이 연결되게 할 수 있다.

충전 포트에는, 또한, 동결건조 전에 또는 후에 백이 폐쇄될 수 있게 하는 폐쇄 수단이 제공될 수 있다. 이러한 폐쇄 수단은, 충전 포트를 폐쇄하도록 백 또는 충전 포트에 연결될 수 있는 폐쇄부를 포함할 수 있다. 폐쇄부는, 예를 들어, 나사산, 마찰 맞춤, 스냅 맞춤, 접착 등을 통해 백 또는 충전 포트에 연결될 수 있는 캡, 플랩, 패치, 뚜껑 등일 수 있다.

백이 폐쇄 수단을 포함하는 경우, 백은 동결건조 전에 폐쇄될 수 있다.

백의 내부는, 예를 들어, 이온화(예컨대 감마 및/또는 베타) 조사, 증기 처리, 및/또는 열 처리를 통해 사용 전에 살균될 수 있다. 백은, 폐쇄 수단이 제공되는 경우, 백이 충전될 때 개봉되기 전에 폐쇄될 수 있다.

추가로 또는 대안적으로, 백의 내부는, 예를 들어 질소 플러싱 또는 진공 투여에 의해 사용 전에 퍼징될 수 있다. 이는 동결건조될 산물이 혐기성인 경우에 특히 유리할 수 있다.

추가로 또는 대안적으로, 방법의 제1 단계에서 제공되는 백의 내부는 살균될 수 있고, 및/또는 백은, 폐쇄 수단이 제공되는 경우 폐쇄될 수 있다. 백에 충전 포트가 폐쇄된 상태로 제공되면, 본 발명의 방법은, 백의 내부를 동결건조될 산물로 충전하기 전에 충전 포트를 개방하는 단계를 포함할 수 있다.

동결건조 사이클 동안, 백은 전형적으로 냉장 선반 상에 놓이고, 이어서 냉장 선반에서 백 내의 산물을 냉각한다. 산물이 균일한 두께를 가질 때 백 내에 있는 산물에 냉각을 균일하게 전달하는 것이 달성된다. 두께가 균일하지 않은 경우, 재료의 영역들이 덜 냉각(및 이에 따라 덜 건조)될 수 있다. 동결건조 동안 백 내의 산물의 건조를 최대화하기 위해, 백 내의 산물의 두께 또는 깊이가 비교적 균일하게끔 백 내에 산물을 백 내에 균일하게 분포시키도록 백이 형상화될 수 있다. 이것은 측벽에 의해 이격된 대략 평면인 2개의 패널을 포함하는 백을 사용함으로써 달성될 수 있으며, 측벽은, 바람직하게, 백이 충전될 때 패널들이 실질적으로 동일 평면에 있도록 일정한 높이를 갖는다. 측벽은 백의 측면 거싯(gusset)에 의해 제공될 수 있다. 이러한 방식으로 백을 구성하는 것은, 충전 및 장입 동안 백의 배향에 관계없이 동결건조될 산물의 균일한 두께 또는 깊이를 달성할 수 있게 하므로 유리하다.

일부 실시형태에서, 대략 평면인 2개의 패널은 반강성 또는 강성이다.

백은 충전 전에 평평해진 프로파일을 가질 수 있다.

측벽은, 백의 다음으로 가장 짧은 치수(예컨대, 짧은 것인, 백의 길이 또는 폭)의 길이의 약 50% 이하, 약 40% 이하, 약 30% 이하, 약 20% 이하, 약 15% 이하, 또는 약 10% 이하의 높이를 가질 수 있다.

추가로 또는 대안적으로, 백의 측벽은, 충전되는 경우, 약 0.5㎝ 초과, 약 1㎝ 초과, 약 1.5㎝ 초과, 약 2㎝ 초과, 약 3㎝ 초과, 약 5㎝ 초과일 수 있고, 약 7㎝ 초과, 약 10㎝ 초과, 또는 약 15㎝ 초과일 수 있다.

백은 다른 많은 형상으로 형성될 수 있다. 특히, 백은, 위에서 볼 때, 정사각형, 직사각형, 원형, 또는 다른 형상을 가질 수 있다.

본 발명의 방법은 백당 1kg을 초과하는 산물의 배취를 사용하여 유리하게 실행될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 백 내에 배치된 산물의 양은, 약 1kg 이상, 약 1.5kg 이상, 약 2kg 이상, 약 2.5kg 이상, 약 3kg 이상, 약 4kg 이상, 또는 약 5kg 이상일 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 동결건조될 산물의 양에 대한 유일한 제약은, 동결건조가 실행되는 동결 건조기의 내부 용량이다. 따라서, 백은 약 50kg 이하, 약 20kg 이하, 또는 약 10kg 이하의 산물로 충전될 수 있다.

백은, 통상의 기술자에게 공지된 임의의 적합한 수단에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 백은 중합체 재료를 취입함으로써 형성될 수 있다. 대안적으로, 백은, 소정의 패턴에 따라 동일 평면으로 배열된 두 개의 시트 또는 패널의 재료를 밀봉함으로써 형성될 수 있다. 이 경우, 밀봉은 가열 밀봉, 냉각 밀봉, 접착제 밀봉, 용접 등에 의해 달성될 수 있다.

백의 내부는, 백을 동결 건조기에 장입하고 동결 건조기를 동결건조 사이클 동안 동작시킴으로써 동결건조 사이클에 노출될 수 있다. 동결건조 사이클은 일반적으로 적어도 승화 단계를 포함하고, 선택적으로 후속하는 탈착 단계를 포함한다.

동결건조가 동결 건조기에서 실행되는 경우, 백의 적어도 일부는 동결건조 동안 백의 내부로의 접근을 제공하도록 개방될 수 있다. 예를 들어, 동결건조 사이클 동안 충전 포트가 개방될 수 있다. 이러한 실시형태에서, 개방된 충전 포트를 갖는 백의 증발 용량은 아래와 같다:

- -10℃ 및 150μbar에서 측정 시, 약 0.8×10^-4, 약 0.9×10^-4 또는 약 1.0×10^-4 kg/s/㎡일 수 있고,

- -10℃ 및 60μbar에서 측정 시, 약 0.7×10^-4, 약 0.8×10^-4 또는 약 0.9×10^-4 kg/s/㎡일 수 있고,

- 0℃ 및 150μbar에서 측정 시, 약 1.5×10^-4, 약 1.7×10^-4 또는 약 1.9×10^-4 kg/s/㎡일 수 있고, 및/또는

- 0℃ 및 60μbar에서 측정 시, 약 1.0×10^-4, 약 1.2×10^-4 또는 약 1.4×10^-4 kg/s/㎡일 수 있다.

추가로 또는 대안적으로, 개방된 충전 포트를 갖는 백의 전체 열전달 계수(Kv)는,

- -10℃ 및 60μbar 또는 150μbar에서 측정 시, 약 0.007, 약 0.008 또는 약 0.009일 수 있고,

- 0℃ 및 150μbar에서 측정 시, 약 0.01, 약 0.012, 약 0.013, 약 0.014 또는 약 0.015일 수 있고, 그리고/또는

- 0℃ 및 60μbar에서 측정 시, 약 0.008, 약 0.01 또는 약 0.012일 수 있다.

동결건조될 산물이 생세포를 포함하는 경우, i) 동결건조 사이클 전에 및 ii) 동결건조 사이클 후에 결정되는 바와 같은 생존력의 차이는, 두자릿수 미만일 수 있고, 또는 한자릿수 미만일 수 있다.

추가로 또는 대안적으로, 동결건조 사이클 전에 또는 동안(예를 들어, 승화 단계 전에, 동안, 또는 후속하여), 백의 내부에 접근하도록 백에 개구부를 형성할 수 있다. 예를 들어, 백의 가요성 벽의 일부를 제거할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 벽의 일부가 제거된 백의 증발 용량은,

- -10℃ 및 150μbar에서 측정 시, 약 1.2×10^-4, 약 1.3×10^-4, 약 1.4×10^-4 또는 약 1.5×10^-4 kg/s/㎡일 수 있고,

- -10℃ 및 60μbar에서 측정 시, 약 1.0×10^-4, 약 1.1×10^-4 또는 약 1.2×10^-4 kg/s/㎡일 수 있고,

- 0℃ 및 150μbar에서 측정 시, 약 1.7×10^-4, 약 1.9×10^-4 또는 약 2.1×10^-4 kg/s/㎡일 수 있고, 및/또는

- 0℃ 및 60μbar에서 측정 시, 약 1.7×10^-4, 약 1.9×10^-4 또는 ×10^-4 kg/s/㎡일 수 있다.

추가로 또는 대안적으로, 개방된 충전 포트를 갖는 백의 전체 열전달 계수(Kv)는,

- -10℃ 및 150μbar에서 측정 시, 약 0.01, 약 0.011 또는 약 0.012일 수 있고,

- -10℃ 및 60μbar에서 측정 시, 약 0.007, 약 0.009 또는 약 0.01일 수 있고,

- 0℃ 및 150μbar에서 측정 시, 약 0.02, 약 0.022, 약 0.023, 약 0.024 또는 약 0.025일 수 있고, 그리고/또는

- 0℃ 및 60μbar에서 측정 시, 약 0.012, 약 0.014 또는 약 0.015일 수 있다.

백 내의 산물의 오염 위험을 최소화하기 위해, 백의 벽에 제조되는 개구부의 면적은, 바람직하게 백의 외부의 총 면적의 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만, 또는 약 10% 미만일 수 있다.

백으로부터 비교적 소량의 벽을 제거함으로써, 백의 내부가 잠재적 오염에 노출되는 것이, 최소화되고, 종래에 동결건조에 사용되는 개방 트레이의 경우보다 훨씬 더 덜하다.

백의 벽에 개구부가 형성되는 본 발명에 따른 방법에서, 백은 이를 용이하게 하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 백의 벽에는, 절취선, 스코어 라인, 기타 및/또는 당김 탭이 제공될 수 있다.

추가로 또는 대안적으로, 백에는 미립자 장벽 수단이 제공될 수 있다. 예를 들어, 이는, 투습성 막(즉, 적어도 약 500, 적어도 약 1000, 적어도 약 1500 또는 적어도 약 2000gm^-2d^-3의 WVTR을 갖는 막) 또는 수분이 백의 내부로부터 유출되는 것을 허용하면서 미립자 오염물이 백의 내부로 유입되는 것을 방지하도록 백의 벽에 있는 개구부 및/또는 충전 포트를 폐쇄하는 이러한 막을 포함하는 구성요소의 형태를 취할 수 있다.

이러한 막은, 백의 일부로서 제공될 수 있고(예를 들어, 막에 의해 이어지지만 개구부를 생성하도록 백의 벽의 일부가 제거될 백의 벽의 내부의 영역에 부착될 수 있고) 및/또는 별도의 구성요소(예를 들어, 캡이 충전 포트에 부착되는 경우 그 포트의 적어도 일부가 막에 의해 이어지도록 구성된, 막으로 부분적으로 형성된 충전 포트에 부착하기 위한 캡)로서 제공될 수 있다.

이러한 막을 사용함으로써 미립자 오염물이 백 내부로 유입되는 것을 방지할 수 있지만, 수반되는 예들에 의해 입증되는 바와 같이, 이러한 장벽을 사용하지 않더라도, 달성된 수분율과 오염물의 부재 면에서 Lyoguard® 트레이를 사용하는 것에 비해 본 발명의 방법을 이용하여 비교할만한 결과를 달성할 수 있는 것으로 유리하게 밝혀졌다.

백은 통상의 기술자에게 공지된 임의의 적합한 기술 또는 장치를 사용하여 충전될 수 있다. 충전 전에, 동결건조될 산물의 하나 이상의 성분을 배합할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분 또는 유기체(예를 들어 박테리아 또는 진균)는 하나 이상의 부형제(예를 들어, 동결보호제)와 배합될 수 있다.

동결건조 사이클 동안, 충전된 백은 조작될 수 있다. 예를 들어, 백의 산물에 균일한 분포를 달성하기 위해 백을 수동으로 또는 기계적으로 흔들거나 이동시킬 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 전술한 바와 같이, 백의 벽에 개구부를 형성하여 개구부로부터의 수분의 유출을 최대화할 수 있다. 이러한 조작은 동결건조 사이클에서 언제라도 실행될 수 있고 한 번 또는 반복하여 실행될 수 있다. 예를 들어, 이러한 조작은, 승화 단계 전, 동안, 및/또는 후에, 및/또는 탈착 단계 전, 동안, 또는 후에 실행될 수 있다.

통상의 기술자에게 공지된 임의의 적합한 동결건조 장치를 본 발명의 방법에 사용할 수 있다. 전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 방법에서, 동결건조 사이클은 승화 단계를 이용할 수 있다. 이 단계의 일부로서, 산물이 먼저 동결될 수 있다. 그러나, 이는, 충전 전에 산물(또는 산물의 하나 이상의 성분)이 동결되고 동결 조건에서 유지되는 공정이 본 발명의 범위 내에 또한 속하므로, 강제적이지 않다.

본 발명의 방법은 동결건조 사이클의 완료 후에 실행되는 하나 이상의 단계를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 동결건조된 산물이 동결건조 사이클의 완료 직후의 하류 처리 단계에서 사용되지 않는 경우, 산물을 별도의 용기 내로 옮기지 않고도 백 내에 동결건조된 산물을 편리하게 보관할 수 있도록 백을 폐쇄할 수 있다. 백의 폐쇄는, 통상의 기술자에게 공지된 임의의 적합한 수단에 의해 달성될 수 있으며, 예를 들어, 백을 열 밀봉하여 벽 및/또는 충전 포트에 형성된 개구부를 폐쇄하는 단계, 충전 포트를 폐쇄하는 폐쇄 수단을 적용하는 단계, 충전 포트 및/또는 백의 벽에 형성된 개구부를 폐쇄하기 위해 백의 일부를 백 자체에 접착 또는 용접하는 단계를 이용한다. 이러한 경우에, 백에는 백의 벽의 개구부 및/또는 충전 포트를 폐쇄하는 수단이 제공될 수 있다.

동결건조 사이클을 완료한 후에 본 발명의 방법에서 실행될 수 있는 다른 단계들은, 산물을 분쇄하는 단계 및/또는 산물을 캡슐 내에 충전하는 단계를 포함한다.

본 발명은, 또한, 전술한 방법으로부터 취득할 수 있는 의약품을 제공한다.

본 발명은, 또한, 전술한 방법에 사용하기 위한 백을 제공하며, 백은, 가요성 벽에 의해 획정되는 내부와 외부를 갖고, 백은, 충전의 내부에 대한 접근을 제공하는 충전 포트를 더 포함한다.

이제, 예를 들어, 본 발명의 하나 이상의 실시형태를 첨부 도면을 참조하여 설명한다.
도 1은, 백이 제1 충전 배향에 있는 본 발명의 제1 실시형태에 따른 방법에 사용하기 위한 장치의 개략도이다.
도 2는 백이 제2 충전 배향에 있는 도 1의 장치의 개략도이다.
도 3은 본 발명에 따른 방법에 의해 충전된 복수의 백을 도시하며, 백들은 제1 수직 배향 및 제2 수평 배향 모두로 보관되어 있다.
도 4A는 본 발명에 따른 방법에 사용하기 위한 충전되지 않은 백의 두 개의 사시도 및 하나의 단부도를 도시한다.
도 4B는 본 발명에 따른 방법을 사용하여 충전된 백의 측면도 및 정면도를 도시한다.
도 5는 본 발명에 따른 방법 및 통상적인 동결건조 장치를 사용하는 방법에 대해 -10℃의 온도에서 측정된 증발 용량의 비교를 나타내는 그래프이다.
도 6은 본 발명에 따른 방법 및 통상적인 동결건조 장치를 사용하는 방법에 대해 0℃의 온도에서 측정된 증발 용량의 비교를 나타내는 그래프이다.
도 7은 본 발명에 따른 방법 및 통상적인 동결건조 장치를 사용하는 방법에 대해 -10℃의 온도에서 측정된 전체 열전달 계수(Kv)의 비교를 나타내는 그래프이다.
도 8은 본 발명에 따른 방법 및 통상적인 동결건조 장치를 사용하는 방법에 대해 0℃의 온도에서 측정된 전체 열전달 계수(Kv)의 비교를 나타내는 그래프이다.

실시예 1 - 벌크 장입 시스템

도 1은 백(1)의 형태인 벌크 산물 장입 시스템이 제공되는 본 발명에 따른 산물을 동결건조시키는 방법을 도시한다. 백(1)은 가요성 벽에 의해 획정되는 내부와 외부를 갖는다. 백(1)은, 백(1)의 내부로의 접근을 제공하고 백(1)의 내부가 제1 수분 함량을 갖는 산물(3)로 충전되는 충전 포트(5)를 포함한다. 산물(3)은 충전 펌프(7)를 사용하여 보관 호퍼(9)로부터 펌핑된다. 종래의 시스템에서는, 오염 위험을 최소화하기 위해, 산물이 동결건조 직전에 동결건조 트레이 내에 충전된다. 충전 단계와 동결건조 단계의 이러한 동기화는 높은 수준의 사용자 주의 및 계획을 필요로 한다. 대조적으로, 본 발명의 방법에서는, 백(1)에 폐쇄부가 장착될 수 있는 경우, 일단 충전이 완료되면, 백(1)은 동결건조가 일어날 때까지 폐쇄 및 보관될 수 있다.

도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 백(1)의 치수로 인해, 백 내에 보관된 산물(3)은 균일한 두께를 갖는다. 이는 동결건조 동안 산물(3)로부터 수분의 균일한 제거를 용이하게 하므로 유리하다. 또한, 도 2에 도시된 바와 같이, 백은 상이한 배향으로 충전될 수 있고 백의 치수로 인해 산물이 균일하게 분포되며, 도 1에서는 백(1)이 수평 방향으로 충전되고, 도 2에서는 백이 수직 방향으로 충전된다.

도 3에서 알 수 있는 바와 같이, 백(1)은, 산물의 균일성에 있어서 허용할 수 없는 손실 없이 상이한 배향(예를 들어, 수직 또는 수평)으로 동결건조 트레이 상에 장입될 수 있다.

도 4A 및 도 4B는 충전되지 않은(도 4A) 및 충전된(도 4B) 백(1)의 범위를 도시한다. 이들 도면에서 알 수 있는 바와 같이, 백(1)에는 측벽(4)에 의해 이격된 두 개의 평면 패널(2)이 제공된다. 측벽(4)의 높이는 일정하며, 이는 백(1)의 내부가 비교적 고정된 높이를 가지고, 백 내부에 충전된 산물(3)의 깊이가 균일함을 보장함을 의미한다.

이 실시예로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 방법에 사용된 백(1)은, 보관 동안, 동결건조 동안, 및 동결건조 후 보관 동안 습한 산물을 수용 및 보관하는 것으로부터 제형화 공정의 여러 단계에서 연속적으로 사용될 수 있다. 통상적으로 사용되는 동결건조 트레이는 동결건조 전 또는 후의 제약 등급 산물의 장기간 보관에 사용될 수 없었다.

실시예 2 - 본 발명에 따른 방법 대 종래의 동결건조 장치를 사용하는 방법의 성능

테스트를 수행하여 통상적으로 사용되는 장치를 사용하는 방법에 비해 본 발명의 방법의 동결건조 성능을 평가하였다. 스테인리스 스틸 트레이(Inox), PETG 플라스틱 트레이, 및 Lyoguard 트레이를 따라 백의 외부의 일부를 절개한 상태("절개부"로 표시함)로 실시예 1의 백을 테스트하였다(충전 포트를 "비절개부"로 표시된 개방 상태로 함). 용기를, 물로 충전하고, 두 개의 일차 건조 온도(-10℃ 및 0℃) 및 두 개의 챔버 압력(150μbar 및 60μbar)에서 정해진 기간 동안 동결 및 동결건조시켰다. 물의 양을 측정하여, 각 시스템에 대해 증발 용량과 전체 열전달 계수 Kv를 결정할 수 있었다. 그 결과는 도 5 내지 도 8에 도시되어 있다.

알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 시스템의 성능은 Lyoguard 트레이의 성능과 유사하였다. 그러나, 유리하게, 본 발명에 사용된 백은 제조하는 데 단지 몇 유로가 소요되는 반면, Lyoguard 트레이는 트레이당 €100를 초과하여 소매된다. 실제로, 도 5 내지 도 8에서 알 수 있는 바와 같이, 일부 테스트에서, 본 발명의 백은 Lyoguard 트레이보다 성능이 우수하였다.

실시예 3 - 본 발명의 방법을 사용하여 동결건조된 박테리아 균주의 생존력

개별 박테리아 균주(로세부리아 호미니스(Roseburia hominis)(균주 A), 비피도박테리움 브레베(Bifidobacterium breve)(균주 B) 및 엔테로코커스 갈리나룸(Enterococcus gallinarum)(균주 C))와 수크로스/시스테인 동결보호제를 포함하는 3가지 조성물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 별도의 백 내에 충전한 다음, 백을 충전 포트를 폐쇄함으로써 밀봉하였다. 이어서, 백의 내용물을 동결시키고 백을 동결건조기 내에 장입하였다. 이러한 상황이 발생함에 따라, 충전 포트로부터 가장 먼 백의 단부를 제거하여, 백의 내부를 노출하고, 이어서 절단된 백을 다음과 같은 조건에 따라 동결건조 사이클을 거치게 하였다.

동결건조 전후에 박테리아 세포 계수를 실행하였다. 그 결과는 아래 표에 나와있다.

명백한 바와 같이, 실시예 1의 백에서는, 유리하게 3개의 상이한 박테리아 균주가 생존력의 현저한 또는 허용 불가능한 손실 없이 동결건조될 수 있었다.

도면에 도시되고 전술한 실시형태들은, 단지 예시적인 것이며, 다음의 청구범위에 정의된 바와 같이 본 발명의 범위 내에서 변경 또는 수정이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (20)

1. 산물(product)을 동결건조(lyophilise)시키는 방법으로서,
   벌크 산물 장입 시스템(bulk product loading system)을 백(bag)의 형태로 제공하는 단계로서, 상기 백은, 가요성 벽에 의해 획정되는 내부와 외부를 갖고, 상기 백의 내부에 대한 접근을 제공하는 충전 포트를 더 포함하는, 상기 제공하는 단계;
   제1 수분 함량을 갖는 산물을 상기 충전 포트를 통해 상기 백의 내부에 충전하는 단계; 및
   상기 산물의 수분 함량이 상기 제1 습도 함량으로부터 적은 제2 습도 함량으로 감소되도록 상기 백의 내부에 있는 상기 산물을 동결건조 사이클에 노출시키는 단계를 포함하는, 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 백은, 충전되는 경우, 측벽에 의해 이격된 대략 동일 평면인 2개의 벽을 갖고, 상기 측벽은 실질적으로 일정한 높이를 갖는, 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 산물을 상기 동결건조 사이클에 노출시키는 단계 전에, 충전된 상기 백이 동결건조기 내에 장입되는, 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 백의 내부에 있는 상기 산물은, 상기 충전 포트를 개방 상태로 유지함으로써 또는 상기 산물을 상기 백의 내부에 충전한 후에 상기 충전 포트가 폐쇄되었다면 상기 충전 포트를 개방함으로써 상기 동결건조 사이클에 노출되는, 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 백의 내부에 있는 상기 산물은, 상기 백의 가요성 벽의 일부를 제거함으로써 상기 동결건조 사이클에 노출되는, 방법.
6. 제5항에 있어서, 상기 백의 가요성 벽의 일부를 제거하는 단계는 상기 동결건조 사이클의 개시 후에 실행되는, 방법.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가요성 벽은 금속층을 포함하는, 방법.
8. 제7항에 있어서, 상기 금속층은 알루미늄 층인, 방법.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산물을 상기 백으로부터 제거하는 단계를 더 포함하는, 방법.
10. 제9항에 있어서, 상기 백으로부터 제거된 상기 산물을 사용하여 제형을 제조하는 단계를 더 포함하는, 방법.
11. 제10항에 있어서, 상기 제형을 제조하는 단계는 캡슐을 상기 산물로 충전하는 단계를 포함하는, 방법.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 백 내에 충전된 상기 산물은 생세포를 포함하는, 방법.
13. 제12항에 있어서, 상기 생세포는 박테리아 세포를 포함하는, 방법.
14. 제13항에 있어서, 상기 동결건조 사이클의 완료 시 상기 박테리아 세포의 생존력에 대한 상기 백 내로 충전된 상기 박테리아 세포의 생존력의 차는 두자릿수 미만인, 방법.
15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 동결건조 사이클의 완료 시 상기 박테리아 세포의 생존력에 대한 상기 백 내로 충전된 상기 박테리아 세포의 생존력의 차는 한자릿수 미만인, 방법.
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 방법으로부터 취득할 수 있는 의약품.
17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 방법에 사용하기 위한 백으로서, 상기 백은, 가요성 벽에 의해 획정되는 내부와 외부를 갖고, 상기 백의 내부에 대한 접근을 제공하는 충전 포트를 더 포함하는, 백.
18. 제17항에 있어서, 상기 백은 측벽에 의해 이격된 대략 평면인 2개의 패널을 갖는, 백.
19. 제18항에 있어서, 상기 측벽은, 상기 백이 충전되는 경우 상기 패널들이 실질적으로 동일 평면이도록 일정한 높이를 갖는, 백.
20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 대략 평면인 2개의 패널은 반강성 또는 강성인, 백.

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