RS62113B1

RS62113B1 - Farmaceutske kompozicije antagoniste 5-ht6

Info

Publication number: RS62113B1
Application number: RS20210868A
Authority: RS
Inventors: Ramakrishna Nirogi; Koteshwara Mudigonda; Dhanunjay Kumar Dogiparti; Venkateswarlu Jasti
Original assignee: Suven Life Sciences Ltd
Priority date: 2016-10-03
Filing date: 2017-09-29
Publication date: 2021-08-31
Also published as: JP2019529471A; IL265662A; EA036235B1; CY1124539T1; CN109789098A; JP6669937B2; HRP20211092T1; ES2879675T3; CA3038620A1; EP3518905B1; MA46358B1; PT3518905T; LT3518905T; ZA201901734B; NZ752060A; AU2017339755B2; US20190336497A1; KR102083135B1; SMT202100403T1; SI3518905T1

Description

Opis

Polje pronalaska

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije sa trenutnim oslobađanjem (IR), koje kao aktivni sastojak sadrže 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekspijenasa, kao i na postupke pripreme navedenih kompozicija.

Stanje tehnike

[0002] Alchajmerova bolest (AD) je najčešći uzrok demencije širom sveta. Eksponencijalni rast broja slučajeva AD u prošlosti, i projekcije koje se odnose na nekoliko narednih decenija dovešće do velikog pritiska na sisteme socijalne i zdravstvene zaštite razvijenih ekonomija i ekonomija u razvoju. AD takođe nosi ogroman emocionalan i funansijski teret porodicama i društvu.

[0003] Jedinjenje predmetnog pronalaska je prečišćen antagonista 5-hidroksitriptamin 6 receptora (5-HT6R), sa visokim afinitetom i veoma visokom selektivnošću u odnosu na veoma slične podtipove serotoninskih receptora, koji poboljšava učenje i pamćenje kod životinja. Antagonist 5-HT6R, 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, opisanu su u US7875605, koja je ovde priključena referencom.

[0004] 1-[(2-Bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilat monohidrat (nadalje, Jedinjenje 1), sa hemijskom strukturom,

predstavlja perspektivno farmaceutski aktivno sredstvo namenjeno simptomatskom lečenju Alchajmerove bolesti i drugih poremećaja učenja i pamćenja, kao što je poremećaj pažnje i hiperaktivnost, Parkinsonova bolest, shizofrenija, demencija sa Levijevim telima, vaskularna demencija i fronto-temporalna demencija. Postupak masivnog dobijanja Jedinjenja 1 opisan je u WO2015083179A1.

[0005] Postoji potreba za razvijanjem pogodne dozne forme Jedinjenja 1, u cilju lečenja pacijenata sa AD i drugim poremećajima učenja i pamćenja, kao što je poremećaj pažnje i hiperaktivnost, Parkinsonova bolest, shizofrenija, demencije sa Levijevim telima, vaskularna demencija i fronto-temporalna demencija. U predetnom pronalasku, razvili smo IR farmaceutske kompozicije Jedinjenja 1 koje imaju (1) izuzetna svojstva za tabletiranje, (2) izuzetna svojstva vlažnosti, razgradnje i potpunog oslobađanja leka, (3) odličan profil prečišćenosti i (4) stabilnu formulaciju za terapiju AD i drugih poremećaja učenja i pamćenja, kao što je poremećaj pažnje i hiperaktivnost, Parkinsonova bolest, shizofrenija, demencija sa Levijevim telima, vaskularna demencija i fronto-temporalna demencija.

Sažetak pronalaska

[0006] U jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju sa trenutnim oslobađanjem, koja u 100 mas.% sadrži:

a) od 2 % do 60 % 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indola ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so;

b) od 36 % do 97 % jednog ili ukupno dva razređivača; naznačeno time da je razređivač odabran iz grupe koja obuhvata mikrokristalnu celulozu, laktozu monohidrat, dibazni kalcijum fosfat, laktozu, laktoza hidrat, anhidrat laktoze, manitol, skrob i izomalt;

c) od 0.5 % do 2 % lubrikansa; naznačeno time da je lubrikans magnezijum stearat; d) od 0.5 % do 1 % sredstva za klizanje; naznačeno time da je sredstvo za klizanje koloidni silicijum dioksid;

e) 0% do 10 % sredstva za vezivanje; naznačeno time da je sredstvo za vezivanje odabrano iz grupe koja obuhvata povidon ili hidroksipropil metilcelulozu;

f) 0% do 5% sredstva za raspadanje; naznačeno time da je sredstvo za raspadanje odabrano između krospovidona, natrijum skrob glikolata i natrijum kroskarmeloze; i g) 0% do 2% regulatora kiselosti; naznačeno time da je regulator kiselosti limunska kiselina.

[0007] U drugom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju sa trenutnim oslobađanjem, kako je prethodno definisano, naznačeno time što sadrži 1-[(2-bromofenil) sulfonil] -5-metoksi-3- [(4-metil-1-piperazinil)metil]-1 H-indol dimezilat monohidrat.

[0008] U drugom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na prethodno pomenutu farmaceutsku kompoziciju sa trenutnim oslobađanjem, koja sadrža 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilat monohidrat, naznačeno time da farmaceutska kompozicija sadrži sredstvo za vezivanje, razređivač, lubrikans, sredstvo za klizanje, sredstvo za raspadanje i regulator kiselosti.

[0009] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na prethodno pomenutu farmaceutsku kompoziciju 1-[(2-bromfenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilat monohidrata, sa trenutnim oslobađanjem, naznačeno time da pomenuta kompozicija u 100 mas.% sadrži:

(a) od 2% do oko 3% 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil) metil]-1H-indol dimezilat monohidrata;

(b) oko 95% do 97% razređivača;

(c) oko 1% lubrikansa; i

(d) 0.5% sredstva za klizanje.

[0010] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na prethodno pomenutu farmaceutsku kompoziciju 1-[(2-bromfenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilat monohidrata, sa trenutnim oslobađanjem, naznačeno time da pomenuta kompozicija u 100 mas.% sadrži:

(a) od 11% do 38% 1-[(2-bromfenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H indol dimezilat monohidrata;

(b) od oko 61% do oko 87% jednog ili ukupno dva razređivača;

(c) oko 1% lubrikansa;

(d) 0.5% sredstva za klizanje;

(e) oko 2% sredstva za raspadanje; i

(f) oko 1% regulatora kiselost.

[0011] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na prethodno pomenutu farmaceutsku kompoziciju 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilat monohidrata, sa trenutnim oslobađanjem, naznačeno time da pomenuta kompozicija u 100 mas.% sadrži:

(a) od oko 24% do oko 38% 1-[(2-bromfenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil) metil] -1H indol dimezilat monohidrata;

(b) od oko 61% do oko 72% jednog ili ukupno dva razređivača;

(c) od oko 1% do oko 1.25% lubrikansa;

(d) 0.5% sredstva za klizanje; i

(e) oko 2% sredstva za raspadanje.

[0012] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na prethodno pomenutu farmaceutsku kompoziciju 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilat monohidrata, sa trenutnim oslobađanjem, naznačeno time da pomenuta kompozicija od u 100 mas.% sadrži:

(a) od oko 37% do oko 51% 1-[(2-bromfenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H indol dimezilat monohidrata;

(b) od oko 45% do oko 60% razređivača;

(c) oko 1% lubrikansa;

(d) 0.5% sredstva za klizanje;

(e) oko 2% sredstva za raspadanje; i

(f) oko 1% regulatora kiselosti.

[0013] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na prethodno pomenutu farmaceutsku kompoziciju 1-[(2-bromfenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilat monohidrata, sa trenutnim oslobađanjem, naznačeno time da pomenuta kompozicija u 100 mas.% sadrži:

(a) od oko 36% do oko 60% 1-[(2-bromfenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H indol dimezilat monohidrata;

(b) od oko 36% do oko 62% razblaživača;

(c) od 0.5% do oko 1% lubrikansa;

(d) 0.5% sredstva za klizanje; i

(e) oko 2% sredstva za raspadanje.

[0014] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na pomenutu farmaceutsku kompoziciju 1-[(2-bromfenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilat monohidrata, sa trenutnim oslobađanjem, naznačeno time da pomenuta kompozicija u 100 mas.% sadrži:

(a) od oko 11% do oko 38% 1-[(2-bromfenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H indol dimezilat monohidrata;

(b) od oko 61% do oko 72% razređivača;

(c) oko 1% lubrikansa;

(d) od oko 2% do 10% sredstva za vezivanje;

(e) 0.5% sredstva za klizanje; i

(f) od oko 2% do 5% sredstva za raspadanje.

[0015] Pronalazak se takođe odnosi na postupke pripreme farmaceutskih kompozicija sa trenutnim oslobađanjem.

[0016] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na tabletu sa trenutnim oslobađanjem, naznačeno time da tableta, u 100 mas.%, sadrži:

(a) od 2% do 60% 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil] -1H-indol dimezilat monohidrata;

(b) 36% do 97% jednog ili ukupno dva razređivača, kako je gore definisano;

(c) 0% do 10% sredstva za vezivanje, kako je gore definisano;

(d) od 0.5% do 2% lubrikansa, kako je gore definisano;

(e) od 0.5% do 1% sredstva za klizanje, kako je gore definisano;

(f) 0% do 5% sredstva za raspadanje, kako je gore definisano; i

(g) 0% do 2% regulatora kiselosti, kako je gore definisano.

[0017] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na pomenutu tabletu sa trenutnim oslobađanjem, naznačeno time da tableta, u 100 mas.% sadrži:

(b) oko 95% do 97% razređivača;

(c) oko 1% lubrikansa; i

(d) 0.5% sredstva za klizanje.

[0018] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na pomenutu tabletu sa trenutnim oslobađanjem, naznačeno time da tableta u 100 mas.%,

sadrži:

(a) od oko 11% do oko 38% 1-[(2-bromfenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil] -1H indol dimezilat monohidrata;

(b) od oko 61% do oko 87% jednog ili ukupno dva razređivača;

(c) oko 1% lubrikansa;

(d) 0.5% sredstva za klizanje;

(e) oko 2% sredstva za raspadanje; i

(f) oko 1% regulatora kiselosti.

[0019] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na pomenutu tabletu sa trenutnim oslobađanjem, naznačeno time da tableta u 100 mas.%, sadrži:

(a) od oko 24% do oko 38% 1-[(2-bromfenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H indol dimezilat monohidrata;

(b) od oko 61% do oko 72% jednog ili ukupno dva razređivača;

(c) od oko 1% do oko 1.25% lubrikansa;

(d) 0.5% sredstva za klizanje; i

(e) oko 2% sredstva za raspadanje.

[0020] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na pomenutu tabletu sa trenutnim oslobađanjem, naznačeno time da pomenuta tablet u 100 mas.%, sadrži:

(b) od oko 45% do oko 60% razređivača;

(c) oko 1% lubrikansa;

(d) 0.5% sredstva za klizanje;

(e) oko 2% sredstva za raspadanje; i

(f) oko 1% regulatora kiselosti.

[0021] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na pomenutu tabletu sa trenutnim oslobađanjem, naznačeno time da navedena tablet u 100 mas.%, sadrži:

(b) od 36% do oko 62% razređivača;

(c) od 0.5% do oko 1% lubrikansa;

(d) 0.5% sredstva za klizanje; i

(e) oko 2% sredstva za raspadanje.

[0022] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na pomenutu tabletu sa trenutnim oslobađanjem, naznačeno time da navedena tablet u 100 mas.%, sadrži:

(a) od oko 11% do oko 38% 1-[(2-bromfenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil) metil]-1H indol dimezilat monohidrata;

(b) od oko 61% do oko 72% razređivača;

(c) oko 1% lubrikansa;

(d) od oko 2% do 10% sredstva za vezivanje;

(e) 0.5% sredstva za klizanje; i

(f) od oko 2% do 5% sredstva za raspadanje.

[0023] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju sa trenutnim oslobađanjem, čija se doza kreće od oko 5 mg do oko 200 mg.

[0024] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju sa trenutnim oslobađanjem, naznačeno time da je ukupna masa tablete sa trenutnim oslobađanjem od oko 100 mg do oko 600 mg. U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju sa trenutnim oslobađanjem, naznačeno time da farmaceutska kompozicija sa trenutnim oslobađanjem sadrži,

i) manje od 0.5% nečistoća hlora;

ii) manje od 0.5% ostalih nečistoća;

iii) manje od 1% ukupnih nečistoća.

[0026] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju sa trenutnim oslobađanjem, naznačeno time da je prečišćenost 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3- [(4-metil-1-piperazinil) metil]-1H-indol dimezilat monohidrata oko 99.3%.

[0027] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju sa trenutnim oslobađanjem, naznačeno time da se oko 85% do oko 100% 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil) metil]-1 H-indol dimezilat monohidrata oslobađa u roku od 30 minuta.

Detaljan opis pronalaska

[0028] Ako nije drugačije naznačeno, sledeći izrazi korišćeni u specifikaciji i zahtevima imaju značenja onako kako je opisano u nastavku:

Fraza "farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi", u značenju kako se ovde koristi, odnosi se na razređivače, sredstva za raspadanje, sredstva za vezivanje, lubrikanse, sredstva za klizanje, polimere, sredstva za oblaganje, rastvarače, ko-rastvarače, konzervanse, sredstva za vlaženje, sredstva za zgušnjavanje, sredstva protiv pravljenja pene, zaslađivače, arome, antioksidanse, boje, solubulizatore, plastifikatore ili dispergujuće agense i slično. Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu se formulisati na konvencionalan način, korišćenjem jednog ili više farmaceutski prihvatljivih pomoćnih sastojaka.

[0029] "Sredstvo za vezivanje" upotrebljeno u kompoziciji prema ovom pronalasku sposobno je da poveže sastojke i da omogući formiranje granula sa potrebnim mehaničkim osobinama. Primer sredstva za vezivanje uključuje, bez ograničenja, polivinil-pirolidon (povidon (PVPK30)), polietilen glikol (PEG), saharide, želatine, preželatinizovane skrobove, hidroksipropil-celulozu, hidroksipropil-metilcelulozu (HPMC) i celulozne etre. U kompoziciji prema pronalasku, sredstvo za vezivanje je odabrano između povidona ili hidroksipropil metilceluloze.

[0030] "Razređivač" koji se koristi u kompoziciji prema pronalasku sposobanje da obezbedi volume, kako bi se dobila željena farmaceutska kompozicija sa trenutnim oslobađanjem. Poželjni razređivači su dvobazni kalcijum fosfat, laktoza, laktoza hidrat, laktoza monohidrat, anhidrat laktoze, manitol mikrokristalna celuloza; Avicel, Avicel PH 101, Avicel PH 102 ili Avicel PH 103, kukuruzni skrob, Starcap-1500, Starlac i izomalt.

[0031] "Sredstvo za raspadanje" koje se koristi u kompoziciji prema pronalasku, sposoban je da omogući raspadanje farmaceutske kompozicije, kada kompozicija dođe u kontakt sa vodenim rastvorom. Poželjna sredstva za raspadanje su krospovidon (umreženi homopolimer N-vinil-2-pirolidinona, tj. umreženi 1-etenil-2-pirolidinon); i natrijum skrob glikolat.

[0032] "Lubrikans" koji se koristi u kompoziciji prema pronalasku može da spreči međusobno slepljivanje sastojaka, kao i lepljenje kompozicije za uređaj za tabletiranje, na primer, može da spreči lepljenje za površinu gornjeg prese (kljucanje) ili donje prese (prijanjanje) mašine za komprimovanje tableta. Lubrikans je magnezijum stearat.

[0033] Kao "sredstvo za klizanje" u sastavu kompozicije prema pronalasku, koje je sposobno da poveća protok, koristi se koloidan je silicijum dioksid (Aerosil).

[0034] "Regulator kiselosti" koji se koristi u kompoziciji prema pronalasku može da poveća kiselost, i to je limunska kiselina.

[0035] „Sredstvo za bojenje“ (ili „bojilo“) koje se koristi u kompoziciji prema pronalasku može biti jedno ili više jedinjenja koje kompoziciji daju željenu boju. Na primer, kao aditiv se može koristiti sredstvo za bojenje kako bi se razlikovale tablete različite jačine. Primer sredstva za bojenje uključuje, bez ograničenja, beta karoten, indigo karmin, žuto sunce FCF, tartrazin, briljantno plava FCF, titanijum dioksid, kinolin žutu, alura crvena AC, kvinizarin zelena SS i okside gvožđa, koji su univerzalno prihvaćeni.

[0036] "Aktivni sastojak" definisan u ovom pronalasku je 1-[(2-bromfenil)sulfonil]-5-metoksi-3 -[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilat monohidrat.

[0037] Termin "približno", u značenju koje se ovde koristi, odnosi se na definisani opseg vrednosti za ± 10%. Na primer, oko 2% znači 1.8% do 2.2%, oko 5% znači 4.5% do 5.5%, oko 10% znači 9% do 11% i oko 40% znači 36% do 44%.

[0038] Termin "farmaceutski prihvatljiva so", u značenju koje se ovde koristi, odnosi se na soli aktivnog sastojka, koje su pripremljene u reakciji sa odgovarajućom kiselinom ili derivatom kiseline, zavisno od konkretnih supstituenata prisutnih u opisanim jedinjenjima. Farmaceutski prihvatljiva so uključuje dimezilat monohidrat so, dihidrohloridnu so, oksalatnu so, tartaratnu so i slično. Poželjno je da je farmaceutski prihvatljiva so, dimezilat monohidratna so i soli dihidrohlorida. Još poželjnije, farmaceutski prihvatljiva so je dimezilat monohidratna so.

[0039] Termin "pacijent", u značenju kako se ovde koristi, odnosi se na životinju. Poželjno je da se izraz "pacijent" odnosi na sisara. Termin sisar uključuje životinje kao što su miševi, pacovi, psi, zečevi, svinje, majmuni, konji i ljudi. Poželjnije je da je pacijent čovek.

[0040] Fraza "kompozicija sa trenutnim oslobađanjem" odnosi se na kompoziciju aktivnog sastojka koja se raspada brzo i oslobađa više od 85% aktivnog sastojka tokom 30 minuta.

[0041] Farmaceutske kompozicije sa trenutnim oslobađanjem, prema pronalasku, mogu se koristiti u lečenju ili prevenciju Alzheimerove bolesti i drugih poremećaja pamćenja i učenja, kao što je nedostatak pažnje i hiperaktivnost, Parkinsonova bolest, šizofrenija, demencija sa Levijevim tela, vaskularna demencija ili frontotemporalna demencija. Farmaceutska kompozicija sa trenutnim oslobađanjem prema pronalasku, može se primeniti oralno u efikasnoj količini, kod sisara (posebno kod čoveka), u cilju lečenja ili prevencije prethodno pomenutih poremećaja.

[0042] Efektivna doza farmaceutske kompozicije sa trenutnim oslobađanjem koja sadrži 1-[(2-bromfenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilat monohidrata, iznosi oko 5 mg do oko 200 mg. Farmaceutska kompozicija sa trenutnim oslobađanjem može se davati 1 do 3 puta dnevno, zavisno od stanja pacijenta. Ukupna masa farmaceutske kompozicije sa trenutnim oslobađanjem ovog pronalaska je oko 100 mg to 600 mg.

[0043] Jedinjenje 1 pripada klasi I prema BCS klasifikaciji, na osnovu naših eksperimentalnih rezultata, pa stoga veličina čestica Jedinjenja 1 ne utiče na lečenje pacijenta.

[0044] U jednom obliku izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije sa trenutnim oslobađanjem koje sadrže:

[0045] U još jednom obliku izvođenju, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju sa trenutnim oslobađanjem, koja sadrži od 2% do oko 3 mas.% 1-[(2-bromfenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H indol dimezilat monohidrata.

[0046] U još jednom obliku izvođenju, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju sa trenutnim oslobađanjem, koja sadrži oko 10% do oko 40 mas.% 1-[(2-bromofenil) sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilat monohidrata.

[0047] U još jednom obliku izvođenju, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju sa trenutnim oslobađanjem, koja sadrži oko 20% do oko 40 mas.% 1-[(2-bromfenil) sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilat monohidrata.

[0048] U još jednom obliku izvođenju, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju sa trenutnim oslobađanjem, koja sadrži oko 30 mas.% do oko 50 mas.% 1-[(2-bromfenil) sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilat monohidrata.

[0049] U još jednom obliku izvođenju, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju sa trenutnim oslobađanjem, koja sadrži oko 30 mas.% do oko 60 mas.% 1-[(2-bromfenil) sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilat monohidrata.

[0050] U još jednom obliku izvođenju, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju sa trenutnim oslobađanjem, koja sadrži oko 40% do oko 80 mas.% razređivača.

[0051] U još jednom obliku izvođenju, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju sa trenutnim oslobađanjem, koja sadrži oko 70% do oko 90 mas.% razređivača.

[0052] U još jednom obliku izvođenju, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju sa trenutnim oslobađanjem, koja sadrži oko 20% do oko 40 mas. % razređivača.

[0053] U još jednom obliku izvođenju, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju sa trenutnim oslobađanjem u obliku tablete ili kapsule.

[0054] U još jednom izvođenju, ovaj pronalazak se odnosi na tabletu sa trenutnim oslobađanjem, naznačeno time da tableta sadrži,

(a) od 2% do 60% 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilat monohidrata;

(b) od 36% do 97% mikrokristalne celuloze;

(c) od 0.5% do 2% magnezijum stearata;

(d) od 0.5% do 1% koloidnog silicijum dioksida;

(e) 0% do 5% krospovidona; i

(f) 0% do 2% limunske kiseline.

[0055] U još jednom obliku izvođenju, ovaj pronalazak se odnosi na tabletu sa trenutnim oslobađanjem, naznačeno time da tableta sadrži,

(b) od 36% do 97% mikrokristalne celuloze;

(c) od 0.5% do 2% magnezijum stearata;

(d) od 0.5% do 1% koloidnog silicijum dioksida;

(e) 0% do 10% povidona;

(f) 0% do 5% krospovidona; i

(g) 0% do 2% limunske kiseline.

[0056] U još jednom obliku izvođenju, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju sa trenutnim oslobađanjem koja sadrži oko 40% do oko 80 mas.% mikrokristalne celuloze.

[0057] U još jednom obliku izvođenju, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju sa trenutnim oslobađanjem, koja sadrži oko 70 mas.% do oko 90 mas.% mikrokristalne celuloze.

[0058] U još jednom obliku izvođenju, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju sa trenutnim oslobađanjem, koja sadrži oko 20% do oko 40 mas.% mikrokristalne celuloze.

[0059] U još jednom obliku izvođenju, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju sa trenutnim oslobađanjem, koja sadrži oko 2 mas.% krospovidona. U još jednom obliku izvođenju, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju sa trenutnim oslobađanjem, koja sadrži oko 1 mas.% limunske kiseline. U još jednom izvođenju, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju sa trenutnim oslobađanjem, koja sadrži oko 4 mas.% povidona.

[0062] U narednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju sa trenutnim oslobađanjem, koja sadrži 1-[(2-bromfenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil] -1 H-indol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju Alzheimerove bolesti i poremećaja pamćenja i učenja, odabranih između deficita pažnje i hiperaktivnosti, Parkinsonove bolesti, shizofrenije, demencije sa Levijevim telima, vaskularne demencije ili frontotemporalne demencije.

Postupci pripreme farmaceutske kompozicije sa trenutnim oslobađanjem

[0063] Obelodanjen je postupak za pripremu farmaceutske kompozicije sa trenutnim oslobađanjem, koja sadrži 1-[(2-bromfenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Priprema farmaceutske kompozicije sa trenutnim oslobađanjem uključuje dva postupka, a) postupak direktne kompresije i b) postupak vlažne granulacije.

[0065] U jednom procesu, priprema farmaceutske kompozicije sa trenutnim oslobađanjem primenom postupka direktne kompresije obuhvata sledeće korake:

a) odmeravanje aktivnog sastojka i jednog ili dva razređivača i prosejavanje kroz sito broj 40;

b) mešanje prosejanog aktivnog sastojka i jednog ili dva razređivača;

c) odmeravanje lubrikansa, sredstva za klizanje, sredstva za raspadanje i regulatora kiselosti i prosejavanje kroz sito broj 40;

d) dodavanje smeše dobijene u koraku (c) u smešu iz koraka (b) i mešanje tokom 5-20 minuta kako bi se dobila homogena smeša; i

e) komprimovanje smeše sa lubrikansom, da bi se dobio potreban oblik dozne forme.

[0066] Dobijene dozne forme mogu se prema potrebi premazati polimerima, rastvaračima i sredstvima za bojenje, primenom postupaka poznatih u stanju tehnike.

[0067] U narednom postupku, priprema farmaceutske kompozicije sa trenutnim oslobađanjem primenom postupka vlažne granulacije obuhvata sledeće korake:

a) odmeravanje aktivnog sastojka, razređivača i super-razgradnog sredstva;

b) prosejavanje izmerenih materijala kroz sito broj 40;

c) mešanje prosejanog aktivnog sastojka, razređivača i super-razgradnog sredstva, 10 minuta u osmougaonom blenderu;

d) odmeravanje sredstva za vezivanje, i rastvaranje u potrebnoj količini prečišćene vode; e) prenošenje aktivnog sastojka, razređivača i super-razgradnog sredstva u RMG;

f) dodavanje rastvora sredstva za vezivanje, kap po kap, u RMG kako bi se formirala kohezivna masa;

g) sušenje smeše fenom za sušenje na 50 ° C;

h) propuštanje smeše kroz mrežicu br.18 radi formiranja granula;

i) odmeravanje lubrikansa i sredstva za klizanje i propuštanje kroz sito broj 40;

j) dodavanje smeše dobijene u koraku (h) u smešu iz koraka (i) i mešanje, 10 minuta u osmougaonom blenderu; i

k) komprimovanje smeše sa lubrikansom, kako bi se dobila željena dozna forma.

[0068] Tako dobijene dozne forme mogu se prema potrebi obložiti polimerima, rastvaračima i sredstvima za bojenje, primenom postupaka poznatih u stanju tehnike.

Skraćenice:

[0069]

AUC: Površina ispod krive

Cmax: Maksimalna koncentracija u plazmi

HDPE: Polietilen visoke gustine

HPMC: hidroksipropil metilceluloza

HPLC: tečna hromatografija visokih performansi

kg: kilogram

LC-MS / MS: Tečna hromatografija/tandemska masena spektrometrija

mg: miligram

mL: mililitar

ng: nanogram

N: Normalna koncentracija

rpm: rotacija u minuti

RMG: Brzi mešač granulator

Tmax: Vreme postizanja maksimalne koncentracije u plazmi

T1/2: Poluvreme

°C: Celzijusovi stepeni

mas.%: maseni procenti

UV: Ultra ljubičasta

Primeri

[0070] Sledeći primeri su dati sa ciljem da ilustruju poželjne oblike izvođenja, a ne da ograniče obim pronalaska.

Primer 1: Farmaceutska kompozicija jedinjenja 1 za IR tablete.

[0071] Korišćenjem niza sastojaka (mas.%) koji su dati u narednoj tabeli i primenom procedura opisanih u postupcima, dobijene su IR tablete 1-[(2-bromfenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1 -piperazinil)metil]-1H indol dimezilat monohidrata.

Primer 2:

Priprema IR tablete postupkom direktne kompresije:

Sastav IR tablete u dozi od 5 mg:

[0072]

Način pripreme IR tablete:

[0073] Svi sastojci su tačno odmereni (Jedinjenje 1 - 2.47%, Avicel PH 102 – 96.03%) i prosejani kroz sito broj 40. Prosejana smeša Jedinjenja 1 i Avicel PH 102 mešana je 10 minuta u osmougaonom blenderu. U dobijenu smešu je dodat magnezijum stearata (1%) i aerosil (0.5%) i smeša je mešana 10 minuta u osmougaonom blenderu. Podmazana mešavina je komprimovana pomoću 99-mm okrugle zumbalice i kalupa na rotacionoj mašini za tabletiranje, kako bi se dobila tableta od 300 mg.

[0074] Primeri 3 do 52 dobijeni su primenom istog postupka opisanog u primera 2, uz korišćenje odgovarajućih količina aktivnog sastojka, razređivača, sredstva za raspadanje, lubrikansa, uz ili bez dodavanja regulatora kiselosti.

Primeri 3 do 16:

Kompozicije IR tableta u dozi od 25 mg:

[0075]

Primeri 17 do 38:

Kompozicije IR tablete u dozi od 50 mg:

[0076]

Primeri 39 do 43:

Kompozicije IR tableta u dozi od 75 mg:

[0077]

Primeri 44 do 50:

Kompozicije IR tableta u dozi od 100 mg:

[0078]

Primeri 51-52:

Kompozicije tableta sa IR u dozama od 150 mg i 200 mg:

[0079]

Primer 53:

Priprema IR tablete primenom postupka vlažne granulacije Kompozicija IC tablete u dozi od 50 mg:

[0080]

Način pripreme IR tablete:

[0081] Svi sastojci su tačno odmereni (Jedinjenje 1, 24.67%, Avicel PH, 102 66.83% i krospovidon, 3%) i prosejani kroz sito broj 40. Prosejano Jedinjenje 1, Avicel PH 102 i krospovidon su mešani 10 minuta u osmougaonom blenderu. Dobijena smeša je premeštena u RMG i dodat joj je rastvor sredstva za vezivanje (povidon (4%) rastvoren u ultraprečišćenoj vodi), kap po kap, u RMG, kako bi se formirala kohezivna masa. Dobijena smeša je osušena u fenom za sušenje na 50°C. Osušena smeša je propuštena kroz mrežicu br. 18 radi dobijanja granula. Dobijene granule su mešane sa magnezijum stearatom i aerosilom, a smeša je zatim mešana 10 minuta u osmougaonom blenderu. Mešavini je dodat lubrikans i ona je komprimovana pomoću 9-mm okrugle zumbalice i kalupa na rotacionoj mašini za kompresiju tableta, kako bi se dobila tableta u doznoj formi od 300 mg.

Primeri 54-55:

Naredni primeri su realizovani primenom postapka iz primera 53.

Kompozicija IR tablete od 50 mg:

[0083]

Primer 56:

Ispitivanje rastvaranja IR tableta

[0084] Ispitivanje rastvaranja sprovedeno je za tablete sa trenutnim oslobađanjem, prema pronalasku, kako bi se utvrdio % oslobađanja aktivnog sastojka u različitim vremenskim intervalima. Protokol:

Rastvaranje je izvedeno u skladu sa opštim postupcima farmakopeje Sjedinjenih Država, u aparatu za rastvaranje II (postupak vesla). IR tableta je potpoljena u 900 ml rastvora sličnog želudačnom soku (pH 1.2), rastvor 0.1 N hlorovodonične kiseline ili u vodu, na 37 ° C, uz brzinu mešanja od 50 rpm / 100 rpm i merena je količina rastvorenog aktivnog sastojka (konkretno, UV spektroskopijom na 255 nm ili primenom HPLC, talasna dužina 220 nm), posle 15 i 30 minuta. Rezultati:

Rezultati studije rastvaranja IR tableta navedeni su u nastavku.

Primer 57:

Studija stabilnosti IR tableta

Studija stabilnosti je sprovedena da bi se procenila stabilnost tableta sa trenutnim oslobađanjem i stepen nečistoća pod različitim uslovima skladištenja.

[0086] Studije stabilnosti su izvođene na sobnoj temperaturi, 40°C/75% RH, i u pećnici na 60° C tokom 6 meseci.

Protokol:

[0087] Tablete sa trenutnim oslobađanjem pakuju se u HDPE boce sa polietilenskim košuljicom i sredstvom za prikupljanje vlage, i čuvaju 6 meseci pod različitim uslovima skladištenja. Prečišćenost uzoraka analizirana je pomoću HPLC.

Rezultati:

Rastvaranje:

[0088] Podaci o rastvaranju oblika izvođenja u različitim vremenskim tačkama, pri ubrzanim uslovima skladištenja dati su u tabeli u nastavku.

Zaključak:

[0089] Primetili smo značajne razlike u rastvaranju IR tableta nakon ubrzanog skladištenja tokom 6 meseci (pri temperaturi 40 ± 2°C, 75 ± 5% relativne vlažnosti (RH)).

Prečišćenost:

[0090] Čistoća IR tablete prvog dana data je u tabeli ispod.

[0091] Prečišćenost IR tableta pod različitim uslovima skladištenja nakon 6 meseci data je u tabeli u nastavku.

Zaključak:

[0092] Nismo uočili značajne razlike u prečišćenosti aktivnog sastojka pod različitim uslovima čuvanja. Kao što se iz gornjih podataka o stabilnosti vidi, aktivni sastojak tablete sa trenutnim oslobađanjem stabilan je najmanje šest meseci, pod ubrzanim uslovima skladištenja.

Primer 58:

In-vivo farmakokinetička studija IR tableta

[0093] Farmakokinetička studija je izvedena na psima kako bi se potvrdili podaci o rastvaranju Jedinjenja 1.

Eksperimentalni postupak farmakokinetičkog ispitivanja kod psa

[0094] Mužjaci pasa bigl soja (10 ± 2 kg) korišćeni su kao eksperimentalne model životinje. Psi su smešteni pojedinačno u kaveze. Životinje su gladovale tokom noći koja prethod oralnoj administraciji (p.o) dozne forme, a granule suve hrane su dobile 2 sata nakon primljene doze. Dva psa dobila su oralno IR tabletu (~11 mg/ kg) koja su sadržala farmaceutsku kompoziciju opisanu u Primeru 48.

[0095] U različitim vremenskoj tačkama nakon primanja doze, uzorkovana je krv (0.5 ml) kroz cefaličnu venu. Uzorak krvi je prebačen je u obeleženu ependorf epruvetu, prethodno napunjenu sa 10 ml heparina kao antikoagulansa. Uzorci krvi su uzimani u sledećim vremenskim tačkama: Pre davanja tablete, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 5, 7, 12, 24, 30 i 48 sati nakon davanja tablete (n = 2). Krv je centrifugirana na 4000 rpm tokom 10 minuta. Odvojena je plazma i smrznuta na -20°C do analize. Koncentracija aktivnog sastojka određena je u plazmi LC-MS/MS metodom uz odgovarajući postupak ekstrakcije. Aktivni sastojak je kvantifikovan u kalibrisanom opsegu od 0.2-200 ng/ml.

[0096] Farmakokinetički parametri Cmax, Tmax, AUC0-ti T1/2izračunati su korišćenjem standardnog nekompartmentalnog modela u Phoenik VinNonlin 6.2 verziji softverskog paketa.

[0097] Rezultati ove studije dati su u tabeli u nastavku.

Claims

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska kompozicija sa trenutnim oslobađanjem, koja u 100 mas.%, sadrži:

a) od 2% do 60% 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so;

b) od 36% do 97% jednog ili ukupno dva razređivača; naznačeno time da je razređivač odabran iz grupe koja obuhvata mikrokristalnu celulozu, laktozu monohidrat, dvobazni kalcijum fosfat, laktozu, laktozu hidrat, anhidrat laktoze, manitol, skrob i izomalt;

c) od 0.5% do 2% lubrikansa; naznačeno time da je lubrikans magnezijum stearat; d) od 0.5% do 1% sredstva za klizanje; naznačeno time da se sredstvo za klizanje koloidni silicijum dioksid;

e) 0% do 10% sredstva za vezivanje; naznačeno time da je sredstvo za vezivanje odabrano iz grupe koju čine povidon ili hidroksipropil metilceluloza;

2. Farmaceutska kompozicija sa trenutnim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što navedena kompozicija u 100 mas.% sadrži:

(b) od 36% do 97% jednog ili ukupno dva razređivača; naznačeno time da je razređivač odabran iz grupe koja obuhvata mikrokristalnu celulozu, laktozu monohidrat, dvobazni kalcijum fosfat, laktozu, hidrat laktoze, anhidrat laktoze, manitol, skrob i izomalt;

(c) od 0.5% do 2% lubrikansa; naznačeno time da je lubrikans magnezijum stearat;

(d) od 0.5% do 1% sredstva za klizanje; naznačeno time da je sredstvo za klizanje koloidni silicijum dioksid;

(e) 0% do 10% sredstva za vezivanje; naznačeno time da je sredstvo za vezivanje odabrano iz grupe koju čine povidon ili hidroksipropil metilceluloza;

(f) 0% do 5% sredstva za raspadanje; naznačeno time da je sredstvo za raspadanje odabrano između krospovidona, natrijum skrob glikolata i natrijum kroskarmeloze, i (g) 0% do 2% regulatora kiselosti; naznačeno time da je regulator kiselosti limunska kiselina.

3. Farmaceutske kompozicije sa trenutnim oslobađanjem, prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, naznačene time, što je sastav kompozicije u 100 mas.% izabran iz grupe koju čine:

1) (a) od 2% do 3% 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil] -1H-indol dimezilat monohidrata, (b) od 95% do 97% razređivača, (c) 1% lubrikansa i (d) 0.5% sredstva za klizanje;

2) (a) od 11% do 38% 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilat monohidrata, (b) od 61% do 87% jednog ili ukupno dva razređivača, (c) 1% lubrikansa, (d) 0.5 % sredstva za klizanje, (e) 2% sredstva za raspadanje i (f) 1% regulatora kiselosti;

3) (a) od 24% do 38% 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilat monohidrata (b) od 61% do 72% jednog ili ukupno dva razređivača, (c) od 1% do 1.25% lubrikansa, (d) 0.5% sredstva za klizanje i (e) 2% sredstva za raspadanje;

4) (a) od 37% do 51% 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilat monohidrata, (b) od 45% do 60% razređivača, (c) 1% lubrikansa, (d) 0.5% sredstva za klizanje, (e) 2% rastvarača i (f) 1% regulatora kiselosti;

5) (a) od 36% do 60% 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilat monohidrata, (b) od 36% do 62% razređivača, (c) od 0.5% do 1% lubrikansa, (d) 0.5% sredstva za klizanje i (e) 2% sredstva za raspadanje; i 6) (a) od 11% do 38% 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilat monohidrata; (b) od 61% do 72% razređivača; (c) od 2% do 5% sredstva za vezivanje; (d) 1% lubrikansa; (e) 0.5 % sredstva za klizanje i (f) od 2% do 4% sredstva za raspadanje.

4. Farmaceutska kompozicija sa trenutnim oslobađanjem prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time, što je doza 1-[(2-bromfenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil) metil]-1H-indola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli od 5 mg do 200 mg.

5. Farmaceutska kompozicija sa trenutnim oslobađanjem prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 4, naznačena time, što je kompozicija u obliku tablete ili kapsule.

6. Farmaceutska kompozicija sa trenutnim oslobađanjem prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time, što kompozicija sadrži:

i) manje od 0.5% nečistoća hlora;

ii) manje od 0.5% drugih nečistoća;

iii) manje od 1% ukupnih nečistoća.

7. Farmaceutska kompozicija sa trenutnim oslobađanjem prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time, što je prečišćenost 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol dimezilat monohidrata, 99.3%.

8. Farmaceutska kompozicija sa trenutnim oslobađanjem prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time, što kompozicija sadrži:

i) 99.3% prečišćenog 1-[(2-bromfenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil] -1H-indol dimezilat monohidrata;

ii) manje od 0.5% nečistoća hlora;

iii) manje od 0.5% drugih nečistoća;

iv) manje od 1% ukupne nečistoće.

9. Farmaceutska kompozicija sa trenutnim oslobađanjem, prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time, što se 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoksi-3-[(4-metil-1-piperazinil) metil]-1H-indol dimezilat monohidrat oslobađa od 85% do 100% u roku od 30 minuta, kada se testira sa rotirajućom maškom pri 100 obrtaja/min u 900 ml medijuma za rastvaranje, 0.1 N hlorovodoničnoj kiselini ili vodi na 37 ° C.

10. Farmaceutska kompozicija sa trenutnim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 5, naznačena time, što navedena smeša u 100 mas.% sadrži:

(b) od 36% do 97% jednog ili ukupno dva razređivača; naznačeno time da je razređivač odabran iz grupe koja obuhvata mikrokristalnu celulozu, laktoza monohidrat, dvobazni kalcijum fosfat, laktozu, hidrat laktoze, anhidrat laktoze, manitol, skrob i izomalt;

(c) od 0.5% do 2% lubrikansa; naznečeno time da je lubrikans magnezijum stearat; (d) od 0.5% do 1% sredstva za klizanje; naznačeno time da je stredstvo za klizanje koloidni silicijum dioksid;

(e) 0% do 10% sredstva za vezivanje; naznačeno time da je sredstva za vezivanje odabrano iz grupe koja obuhvata povidon ili hidroksipropil metilcelulozu;

(f) 0% do 5% sredstva za raspadanje; naznačeno time da je sredstvo za raspadanje odabrano između krospovidona, natrijum skrob glikolata i natrijum kroskarmeloze; i (g) 0% do 2% regulatora kiselosti; naznačeno time da je regulator kiselosti limunska kiselina.

11. Farmaceutska kompozicija sa trenutnim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 10, naznačena time, što navedena kompozicija u 100 mas. % sadrži:

(b) od 36% do 97% mikrokristalne celuloze;

(c) od 0.5% do 2% magnezijum stearata;

(d) od 0.5% do 1% koloidnog silicijum dioksida;

(e) 0% do 5% povidona;

(f) 0% do 4% krospovidona; i

(g) 0% do 2% limunske kiseline.

12. Farmaceutska kompozicija sa trenutnim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 10 ili patentnom zahtevu 11, naznačena time, što je ukupna masa kompozicije za trenutno oslobađanje od 100 mg do 600 mg.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5