RS62173B1 - Derivati kinolina za upotrebu u lečenju ili prevenciji virusne infekcije - Google Patents

Derivati kinolina za upotrebu u lečenju ili prevenciji virusne infekcije

Info

Publication number
RS62173B1
RS62173B1 RS20210964A RSP20210964A RS62173B1 RS 62173 B1 RS62173 B1 RS 62173B1 RS 20210964 A RS20210964 A RS 20210964A RS P20210964 A RSP20210964 A RS P20210964A RS 62173 B1 RS62173 B1 RS 62173B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
hiv
treatment
formula
quinoline derivative
Prior art date
Application number
RS20210964A
Other languages
English (en)
Inventor
Didier Scherrer
Aude Garcel
Noëlie Campos
Jamal Tazi
Audrey Vautrin
Florence Mahuteau
Romain Najman
Pauline Fornarelli
Original Assignee
Abivax
Centre Nat Rech Scient
Inst Curie
Univ Montpellier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abivax, Centre Nat Rech Scient, Inst Curie, Univ Montpellier filed Critical Abivax
Publication of RS62173B1 publication Critical patent/RS62173B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak ima za cilj smanjenje virusnog opterećenja kod pacijenta zaraženog retrovirusom, naročito HIV-om, ili stanjem vezanim za retrovirus, sa dugotrajnim efektom i odsustvom rezistencije.
[0002] Pronalazak se dalje odnosi na nove doze i režime pomenutih derivata kinolina i upotrebu u lečenju ili prevenciji retrovirusne infekcije, a naročito HIV-a ili stanja povezanog sa retrovirusom, tačnije tamo gde upotreba održava nisko virusno opterećenje nakon prekida tretmana.
[0003] Pronalazak se takođe odnosi na identifikaciju derivata kinolina koji su efikasni u lečenju ili prevenciji pacijenata zaraženih retrovirusom, posebno HIV-om ili stanjem vezanim za retrovirus, za koje je utvrđena neefikasnost ili pad efikasnosti prethodnog lečenja HIV-a.
[0004] Pronalazak se takođe odnosi na identifikaciju derivata kinolina koji su efikasni u lečenju ili prevenciji pacijenata zaraženih retrovirusima, posebno HIV-om, koji su rezistentni na klasične antivirusne lekove.
POZADINA PRONALASKA
[0005] Replikacija virusa odnosi se na formiranje virusa tokom procesa infekcije u ciljnim ćelijama domaćina, što uključuje translaciju virusnih RNK putem endogenog mehanizma.
[0006] Identifikacija jedinjenja za lečenje ili prevenciju virusne infekcije ili stanja povezanih sa virusom kod osoba dovela je do razvoja novih terapija.
[0007] Jedan od nedostataka trenutnih postupaka lečenja virusnih infekcija, a posebno HIV infekcija, je taj što se virusi ponovo počinju razmnožavati čim se lekovi povuku, što obično znači svakodnevno lečenje pacijenata do kraja života.
[0008] Među bolestima povezanim sa virusima, AIDS se razvio u svetsku pandemiju. Više od 30 miliona ljudi je zaraženo virusom humane imunodeficijencije (HIV). Trenutne terapije su uspele da kontrolišu bolest, ali dugoročna upotreba anti-retrovirusne terapije (ART) ograničena je zbog prirode ciklusa virusne replikacije tih virusa, ali i zbog neželjenih efekata.
[0009] Štaviše, ta jedinjenja ne inhibiraju nužno dugoročno replikaciju virusnih sojeva koji sadrže mutacije, koja je sklona da omogući razvoj sojeva otpornih na lekove i koje takođe učestvuje u oporavku virusne infekcije kod pacijenata koji se inače leče.
[0010] Konkretno, kod HIV infekcija, trenutne ART lekove treba uzimati doživotno i samo ublažavaju bolest, bez izlečenja. Jedan od razloga je taj što trenutne terapije virusom humane imunodeficijencije (HIV) smanjuju virusno opterećenje tokom lečenja, ali se titeri oporavljaju nakon prekida lečenja, što je jedna od posledica latencije virusa.
[0011] Stoga su predložene alternative ART-u, uključujući kombinaciju 3TC-Tenofovir-Raltegravira i AZT (HAART).
[0012] Pristup visoko aktivnoj anti-retrovirusnoj terapiji (HAART), zasnovan na kombinaciji HIV proteaze i inhibitora reverzne transkriptaze, dramatično je promenio prognozu HIV infekcije. Kao rezultat, HIV se u razvijenim zemljama smatra hroničnom bolešću. Međutim, dugoročna upotreba HAART ograničena je problemima rezistencije na lekove i neželjenih efekata.
[0013] Na primer, rezistencija na nove klase lekova protiv HIV-a/AIDS-a kao što je Raltegravir® (inhibitor integraze) i Enfuvirtide® (inhibitor ulaza) već je primećena.
[0014] Razlozi koji objašnjavaju povratak virusnih infekcija kod prethodno lečenih pacijenata uključuju:
(i) činjenicu da se mnogi virusi, uključujući retroviruse poput HIV-a ili DNK virusa porodice Herpesviridae, odlikuju virusnom latencijom, što je sposobnost virusa da miruje u ćeliji, definišući tako lizogeni deo životnog ciklusa virusa. Latencija je faza ciklusa replikacije virusa u kojoj nakon početne infekcije proliferacija virusnih čestica prestaje bez potpunog iskorenjivanja. Fenomen virusne latencije povezan je sa pojavom takozvanih „rezervoara“ unutar domaćina, do kojih je uglavnom teško doći, a koji su takođe jedan od glavnih razloga poteškoća u obezbeđivanju leka za HIV;
(ii) pojavu sojeva otpornih na lekove, posebno za virusne infekcije koje zahtevaju dugotrajno lečenje. Verovatnoća pojave mutiranih sojeva je posebno važna za retroviruse, uključujući HIV. Zaista, rezistencija na anti-HIV lekove može se na biološkom nivou objasniti na sledeći način. Kao retrovirus, HIV koristi enzim reverzne transkriptaze za sintezu DNK iz svog RNK genoma i nedostaje mu mehanizam za ispravljanje grešaka napravljenih tokom reprodukcije njegovog genoma. Kao rezultat, HIV replicira svoj genom sa najvećom poznatom stopom mutacije bilo kog 'živog' organizma. Ovo stvara idealnu situaciju da prirodna selekcija deluje na HIV populaciju, jer su genetske varijacije osnova za prirodnu selekciju.
[0015] Ove mutacije se akumuliraju tokom generacija i u populacijama, što rezultira velikom genetskom varijacijom unutar populacija HIV-a i povećanom verovatnoćom da virion razvije evolutivnu selektivnu prednost u odnosu na druge virione. Prirodna selekcija tada deluje na HIV odabirom viriona sa većom spremnošću, jer svi ostali na kraju budu ubijeni lečenjem lekom. Virioni koji su u stanju da izbegnu štetne efekte leka tada stvaraju potpuno novu populaciju otpornu na lekove.
[0016] Posledica smanjenja efikasnosti prethodnog lečenja je da se virioni reprodukuju sve dok pacijent nema povećanu, uočljivu populaciju virusa, na primer toliko veliku kao pre lečenja. Ovo stvara ciklus u kojem pacijenti, posebno HIV pozitivni pacijenti, prvi put dožive uspeh u lečenju, jer:
• njihovo virusno opterećenje se kontroliše ili čak smanjuje;
• njihov broj CD4+ ćelija se održava ili čak obnavlja; i / ili
• klinički znaci koji su generalno povezani sa stanjem vezanim za virus, poput AIDS-a, stabilizuju se ili čak nestaju. Klinički znaci AIDS-a variraju u zavisnosti od faze infekcije.
[0017] Tada, s vremenom, ti pacijenti mogu doživeti pad efikasnosti lečenja jer virus razvija rezistenciju i obnavlja svoju populaciju virusnih čestica.
[0018] Ovaj fenomen je naročito poboljšan za anti-HIV terapije, barem iz tri razloga koji uključuju:
(i) činjenicu da je HIV retrovirus i pojava novih mutiranih sojeva posebno je važna za ovu klasu virusa, kao što je prethodno rečeno;
(ii) činjenicu da HIV ima sposobnost da uđe u latentnu fazu i tako formira „latentne“ rezervoare koji nisu efikasno napadnuti trenutno raspoloživim načinima lečenja;
(iii) činjenicu da trenutno dostupni tretmani takođe imaju tendenciju da odaberu HIV mutirane sojeve tokom vremena, što dugoročno ima glavnu ulogu u nastanku rezistencije na lekove.
[0019] Stoga ostaje potreba za jedinjenjima koja pružaju dugotrajno smanjenje virusnog opterećenja nakon prekida lečenja
[0020] Takođe ostaje potreba za jedinjenjima koja proizvode dugotrajan terapijski efekat na virusno opterećenje nakon prekida lečenja
[0021] Još uvek postoje potrebe za obezbeđivanjem jedinjenja koja se mogu primenjivati tokom kraćeg perioda ili u dužim intervalima od standardnih tretmana, pružajući potencijal za smanjenje troškova zdravstvene zaštite i nudeći širi pristup lečenju.
[0022] Konkretno, postoji stalna potreba za novim lekovima, posebno onima koji deluju kroz nove i još neistražene mehanizme delovanja za postizanje kontrole infekcije ili izlečenja za pacijente kod kojih je konstatovan pad efikasnosti prethodnog lečenja, a takođe i zbog stvaranje mutanata koji su otporni na lečenje.
[0023] Stoga takođe ostaje potreba za pronalaženjem i optimizacijom terapijskih pristupa za lečenje ili prevenciju pacijenata zaraženih virusima, posebno HIV pozitivnih pacijenata koji pokazuju rezistenciju na klasična lečenja.
[0024] Nedavno su se neki derivati kinolina opisani u sledećim patentnim
prijavama: WO2010/143169, WO2012080953, EP14306164, i EP14306166 pokazali korisnim u lečenju AIDS-a ili zapaljenskih bolesti.
PREGLED PRONALASKA
[0025] Pronalazak se odnosi na derivat kinolina formule (I) kako je ovde definisan ili na bilo koju od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i metabolita N-glukuronida, za upotrebu u lečenju ili prevenciji retrovirusne infekcije, naročito HIV infekcije ili sa HIV-om povezanog stanja kod pacijenata; pri čemu se održava nisko ili neotkriveno virusno opterećenje i/ili se broj CD4 ćelija održava ili obnavlja nakon završetka lečenja.
[0026] Pronalazak se takođe odnosi na derivat kinolina formule (I) kako je ovde definisan ili na bilo koju od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i metabolita N-glukuronida, za upotrebu u lečenju ili prevenciji retrovirusne infekcije, naročito HIV infekcije ili sa HIV-om povezanog stanja kod pacijenata, za koje je konstatovana neefikasnost prethodnog antiretrovirusnog lečenja ili pad efikasnosti prethodnog anti-retrovirusnog lečenja.
[0027] Pronalazak se takođe odnosi na derivat kinolina formule (I) kako je ovde definisan ili na bilo koju od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i metabolita N-glukuronida, za upotrebu u lečenju ili prevenciji retrovirusne infekcije, naročito HIV infekcije ili sa HIV-om povezanog stanja kod pacijenata, pri čemu je pacijent zaražen virusnim sojem rezistentnim na lekove, a posebno sojem HIV-a rezistentnim na lekove.
KRATAK OPIS SLIKA
[0028]
Slika 1. Sposobnost derivata kinolina da inhibiraju proizvodnju HIV-1 u ćelijama zaraženim PBMC-om i makrofagima. A) HIV-1 soj Ada-MR5 korišćen je za infekciju triplikata aktiviranih PBMC-ova od različitih davalaca (stimulisanih dva dana sa PHA i IL2) u odsustvu ili prisustvu rastućih koncentracija jedinjenja 22, kako je definisano u nastavku i tačnije u tabeli A. Supernatant je sakupljen 6 dana nakon infekcije (pi) i virusni kapsidni proteinski p24 antigen je kvantifikovan korišćenjem standardnog ELISA protokola. Svaka tačka predstavlja 6 donatora. B) HIV-1 soj YU2 korišćen je za infekciju triplikata makrofaga izvedenih iz monocita od različitih davalaca u odsustvu ili prisustvu rastućih koncentracija jedinjenja 22.
Supernatant je sakupljen 8 dana posle infekcije, a virusni kapsidni proteinski p24 antigen je kvantifikovan pomoću standardnog ELISA protokola. Svaka tačka predstavlja 8 donatora.
Slika 2. Inhibicija HIV p24 jedinjenja 22 iz različitih sojeva HIV-1. A) Različiti sojevi HIV-1 (klada B, klada C i rekombinantne klade) korišćeni su za infekciju PBMC-ova od tri različita davaoca u odsustvu ili prisustvu 5 µM jedinjenja 22.
Supernatant je sakupljen 6 dana posle infekcije, a virusni kapsidni proteinski p24 antigen je kvantifikovan koristeći standardni ELISA protokol. B) RT aktivnost (cpm) izmerena u humanim PBMC-ovima zaraženim različitim rezistentnim mutantima soja NL4.3 (K103N, K65R i M184V) i tretiranim jedinjenjem 22 ili 3TC-om.
Slika 3. Efikasnost jedinjenja 22 da inhibira replikaciju virusa kod humanizovanih miševa. A) Rekonstituisani SCID miševi zaraženi su sojem JRCSF HIV-1 putem intraperitonealne injekcije. Kontrolna grupa primala je putem gavaže labrafil i 5% DMSO (n = 15), a lečena grupa 20 mg/kg injekcijom jedinjenje 22 u labrafilu i 5% DMSO (n = 14) tokom 15 dana. Izvedena su dva nezavisna eksperimenta sa 5 i 10 rekonstituisanih miševa za svaku grupu. Virusno opterećenje je procenjeno merenjem virusne RNK pomoću Amplicor HIV-1 monitora kompanije Roche. B) FACS analiza je izvedena na peritonealnom ispiranju 15. dana posle tretmana da bi se procenio odnos CD8/CD4. C) Usađeni NSG humanizovani miševi tretirani su oralnim davanjem jedinjenja 22 sa 20 mg ili 40 mg/kg jednom dnevno tokom 30 dana, a naznačene populacije limfocita (CD45+; CD4+ i CD8+) praćene su FACS analizom. D) NSG humanizovani miševi zaraženi su YU2 HIV-1 virusom i lečeni oralnim davanjem jedinjenja 22 sa 40 mg/kg jednom dnevno tokom 30 dana ili HAART-om (3TC-Tenofovir-Raltegravir i AZT). Za HAART, hranljivi peleti su napravljeni mešanjem po 2,5 g 3TC, TDF i AZT i 5 g RTV sa 5 kg mlevene hrane bogate vitaminima (Nafag 3432, Provimi Kliba AG, Švajcarska) koja je naknadno oblikovana u hranljive pelete i sterilisana gama zračenjem sa 25 kGy. Virusno opterećenje procenjeno je merenjem virusne RNK pomoću Amplicor HIV-1 monitora kompanije Roche.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0029] Svrha ovog pronalaska je da ispuni prethodno pomenute potrebe.
[0030] U ovde navedenim primerima je pokazano da derivati kinolina prema ovom pronalasku smanjuju replikaciju HIV-a kod sisara zaraženih HIV-om.
[0031] Tačnije, ovde je prikazano da takvi derivati kinolina (i) smanjuju virusno opterećenje HIV-1 kod sisara zaraženih HIV-om, (ii) održavaju ili obnavljaju visok nivo broja CD4 ćelija kod sisara zaraženih HIV-om.
[0032] Pronalazači dalje pružaju dokaze da ti derivati kinolina imaju dugoročni efekat lečenja kod pacijenata i da su pogodni za lečenje ili prevenciju retrovirusne infekcije.
[0033] Kako se ovde koristi, „pacijent“ se može proširiti na ljude ili sisare, poput mačaka ili pasa. Kako se ovde koristi, «sprečavanje» takođe uključuje «smanjenje verovatnoće pojave» ili «smanjenje verovatnoće ponovnog pojavljivanja».
[0034] Bez želje da budu vezani za bilo koju određenu teoriju, pronalazači smatraju da takvi derivati kinolina imaju neočekivana svojstva u ciljanju na latentne rezervoare virusa, posebno na latentne rezervoare HIV-a.
[0035] Takođe, gore pomenuta jedinjenja imaju širok spektar delovanja, ali nisu sklona da proizvedu razvoj rezistentnih sojeva i ne dovode do neželjenih efekata. Presudno je bilo da nije bilo ili da je došlo do smanjenog ili odloženog povratka virusnog opterećenja najmanje dva meseca nakon prestanka lečenja, dok se virusno opterećenje drastično povećalo samo nedelju dana nakon prestanka ART tretmana. Drugim rečima, pronalazači pružaju dokaze da su derivati kinolina prema ovom pronalasku, kada se daju pacijentu zaraženom HIV-om, sposobni da održe nisko virusno opterećenje, čak i nakon prekida lečenja. Prema tome, gore pomenuta jedinjenja mogu se takođe ređe davati i/ili davati tokom kraćeg perioda nego kod standardnih tretmana.
[0036] Gore pomenuta jedinjenja su posebno pogodna za lečenje ili prevenciju retrovirusne infekcije kod osoba rezistentnih na lečenje, posebno osoba zaraženih rezistentnim HIV sojem, uključujući osobe rezistentne na HAART i ART.
[0037] Konkretno, gore pomenute metode su posebno pogodne za lečenje ili sprečavanje retrovirusne infekcije, na primer kod osoba rezistentnih na Lamivudin (3TC), Tenofovir, Raltegravir i Azidotimidin (AZT).
[0038] Kako se ovde koristi, "anti-retrovirusno sredstvo" ili "anti-retrovirusno lečenje", ili preciznije "anti-HIV sredstvo" ili "anti-HIV tretman" označava klasični lek ili kombinaciju lekova, primenjenih u borbi protiv virusne infekcije, posebno HIV infekcije. To naročito može biti ART (anti-retrovirusna terapija) ili HAART (visoko aktivna anti-retrovirusna terapija).
[0039] ART i HAART su poznati u struci i uglavnom se odnose na kombinacije dva, tri ili više anti-retrovirusnih lekova. Takvi anti-retrovirusni lekovi obuhvataju:
(i) inhibitore nukleozidne/nukleotidne reverzne transkriptaze takođe nazvane nukleozidni analogi, kao što su abakavir, emtricitabin i tenofovir;
(ii) ne-nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NNRTI), kao što su efavirenz, etravirin i nevirapin;
(iii) inhibitore proteaze (PI), kao što su atazanavir, darunavir i ritonavir;
(iv) ulazne inhibitore, kao što su enfuvirtid i maravirok;
(v) inhibitore integraze, kao što su dolutegravir i raltegravir.
[0040] Ostali primeri anti-retrovirusnih sredstava uključuju, na neograničavajući način:
Zidovudin, Lamivudin, Emtricitabin, Didanozin, Stavudin, Abakavir, Zalcitabin, Tenofivir, Racivir, Amdokovir, Apricitabin, Elvucitabin, Efavirenz, Nevirapin, Evavirapin, Ep.
Tenofovir, Fosalvudin, Amprenavir, Tipranavir, Indinavir, Sakvinavir, Fosamprenavir, Ritonavir, Darunavir, Atazanavir, Nelfinavir, Lopinavir, Raltegravir, Elvitegravir, Dolutegravir, Enfuvirtide, Maraviroc, Vicriviroc, i njihove kombinacije.
[0041] Kako se ovde koristi, "anti-HIV tretman" ili "anti-retrovirusni tretman" naročito obuhvata:
• dejstvo anti-HIV agensa na smanjenje virusnog opterećenja tokom određenog perioda, ali ne pokazujući nužno dugotrajno smanjenje navedenog virusnog opterećenja nakon prestanka navedenog tretmana;
• dejstvo anti-HIV agensa na povećanje nivoa broja CD4 ćelija kod pacijenata zaraženih HIV-om, ali ne pokazujući nužno dugotrajno povećanje ili stabilizaciju navedenog broja ćelija nakon prekida navedenog tretmana.
[0042] Gore pomenuta jedinjenja su posebno pogodna za lečenje ili prevenciju retrovirusne infekcije, posebno HIV-infekcije ili stanja povezanog sa HIV-om.
[0043] Takođe, gore pomenuta jedinjenja su posebno pogodna za lečenje latentne retrovirusne infekcije, posebno HIV infekcije kod pacijenta.
[0044] Takođe, gore pomenuta jedinjenja su posebno pogodna za iskorenjivanje retrovirusne infekcije kod pacijenta, posebno za HIV infekciju ili stanje povezano sa HIV-om, uključujući iskorenjivanje HIV-a i / ili za upotrebu kao lek za HIV i stanja povezana sa HIV-om.
[0045] Drugačije rečeno, ovi rezultati su omogućili pronalazačima da ciljaju nove kategorije retrovirusnih infekcija i pacijenata, uključujući pacijente zaražene HIV-om, koji su prethodno bili slabo lečeni trenutno dostupnim tretmanima, posebno pacijenti zaraženi sojevima rezistentnim na lekove, i/ili koji nisu više reagovali na takve tretmane.
[0046] Derivati kinolina prema ovom pronalasku su korisni za lečenje ili prevenciju retrovirusa, uključujući latentne retroviruse.
[0047] Naročito je utvrđeno da je in vivo, jedan od derivata kinolina formule (I) kako je ovde definisan, uspeo da značajno smanji virusno opterećenje kod HIV-om zaraženih miševa nakon svakodnevnog oralnog davanja, ali, što je još važnije, navedeno jedinjenje je sposobno da u poređenju sa kontrolnim ili HAART-om tretiranim miševima, održi smanjeno virusno opterećenje do 50 dana nakon prestanka lečenja (Vidi sliku 4)
[0048] Ovi iznenađujući rezultati omogućili su pronalazačima da osmisle doze i režime pogodne za postizanje tako dugotrajnog smanjenog virusnog opterećenja i upotrebe u lečenju pacijenata zaraženih retrovirusom, posebno pacijenata zaraženih HIV-om, uključujući pacijente kod kojih je utvrđen pad u prethodnom anti-retrovirusnom tretmanu i odgovarajuće terapijske postupke.
[0049] Prema prvom obliku izvođenja, pronalazak se odnosi na derivat kinolina formule (I) kako je ovde definisan ili na bilo koju od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i metabolite N-glukuronida, za upotrebu u lečenju ili prevenciji retrovirusne infekcije kod pacijenta, naročito HIV infekcije ili stanja povezanog sa HIV-om, pri čemu se održava nisko ili neotkriveno virusno opterećenje; i/ili broj CD4+ ćelija je stabilan ili povećan; nakon prekida lečenja.
1
[0050] Prema prvom obliku izvođenja, pronalazak se odnosi na derivat kinolina formule (I) kako je ovde definisan ili na bilo koju od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i metabolite N-glukuronida, za upotrebu u lečenju ili prevenciji retrovirusne infekcije kod pacijenta, u naročito HIV infekcije ili stanja povezanog sa HIV-om, pri čemu se održava nisko ili neotkriveno virusno opterećenje i/ili se broj CD4+ ćelija održava ili obnavlja nakon prekida lečenja.
[0051] Prema drugom obliku izvođenja, pronalazak se odnosi na derivat kinolina formule (I) kako je ovde definisan, ili bilo koju od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i N-glukuronidni metabolit, za upotrebu u lečenju ili prevenciji retrovirusne infekcije kod pacijenata, naročito HIV infekcije ili stanja povezanog sa HIV-om, za koje je konstatovana neefikasnost prethodnog anti-retrovirusnog tretmana ili pad efikasnosti kod prethodnog antiretrovirusnog lečenja.
[0052] Prema trećem obliku izvođenja, pronalazak se odnosi na derivat kinolina formule (I) kako je ovde definisan ili na bilo koju od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i metabolite N-glukuronida, za upotrebu u lečenju ili prevenciji retrovirusne infekcije kod pacijenata, naročito HIV infekcije ili stanja povezanog sa HIV-om, pri čemu je pacijent zaražen sojem rezistentnim na lekove.
Virusi
[0053] Primeri virusa uključuju obložene i gole viruse, što uključuje DNK viruse, RNK viruse i retroviruse, što uključuje dsDNK viruse, ssDNK viruse, dsRNK viruse, (+) ssRNK viruse, (-) ssRNK viruse, ssRNK-RT viruse i dsDNK-RT viruse, što opet uključuje onkoviruse, lentiviruse i spumaviruse.
[0054] Virusi koje ovaj pronalazak razmatra, uključuju retroviruse.
[0055] Onkovirusi se tako nazivaju jer mogu biti povezani sa rakom i malignim infekcijama. Tu se mogu pomenuti, na primer, leukemogeni virusi (poput virusa ptičje leukemije (ALV), virusi mišje leukemije (MULV), takođe nazvanih Molonei virusi, virusi mačje leukemije (FELV), virusi humane leukemije (HTLV), poput HTLV1 i HTLV2, virusi simijanske leukemije ili STLV, virusi goveđe leukemije ili BLV, onkovirusi primata tipa D, onkovirusi tipa B koji su induktori tumora dojke ili onkovirusi koji uzrokuju brzi karcinom (kao što je virus sarkoma Rous ili RSV).
[0056] Spumavirusi pokazuju prilično nisku specifičnost za dati tip ćelije ili određenu vrstu i ponekad su povezani sa imunosupresivnim pojavama; to je slučaj, na primer, za simijanski penasti virus (ili SFV).
[0057] Lentivirusi, poput HIV-a, tako su nazvani jer su odgovorni za sporo napredujuća patološka stanja koja vrlo često uključuju imunosupresivne pojave, uključujući AIDS.
[0058] Poznato je da se virusi, a posebno retrovirusi poput HIV-a, HTLV-I i HTLV-II, oslanjaju na regulaciju spajanja i spajanja RNK u cilju širenja i širenja u ćelijama i tkivima zaražene osobe. Ostali virusi od interesa su virusi patogeni za ljude, uključujući, ali ne ograničavajući se na viruse HSV porodice (uključujući 1, 2, 6), CMV, VZV, HBV, HCV, virus hepatitisa E, papiloma viruse, RSV, rino viruse, viruse gripa, adenoviruse, EBV, ebola, Nipah viruse i drugi arboviruse, denge, čikungunja, viruse zapadnog Nila, virus rasedne doline, virus japanskog encefalitisa, ostale SRAS korona viruse, parvovirus, enteroviruse.
[0059] Ostali virusi od interesa su virusi patogeni za životinje, uključujući, ali bez ograničenja, grip, FLV, pestivirus, Hantavirus i lisavirus.
[0060] Retrovirusi koji se razmatraju prema ovom pronalasku uključuju viruse kod kojih je za replikaciju virusa potrebno spajanje RNK i/ili izvoz virusne RNK iz jezgra u citoplazmu.
[0061] Primeri retrovirusa uključuju latentne retroviruse i/ili retroviruse koji su povezani sa hroničnim virusnim infekcijama.
[0062] Virusi koji se naročito razmatraju, prema ovom pronalasku, su retrovirusi, uključujući lentiviruse, i poželjno HIV. Shodno tome, stanja povezana sa virusom koja se razmatraju povezana su sa retrovirusom, a poželjno sa HIV-om.
[0063] HIV može uključivati HIV-I, HIV-2 i sve njihove podtipove, što uključuje sojeve HIV-I koji pripadaju podtipu HIV-I B, podtipu HIV-I C i rekombinantnima HIV-I. Primeri uključuju sojeve HIV-I odabrane između Ad8, AdaM, izolata B, izolata C, CRF01, CRF02 i CRF06.
[0064] Tipični rezistentni sojevi su naročito opisani u Pinar Iyodogan et al., ("Current Perspectives on HIV-1 Antiretroviral Drug Resistance", Viruses 2014, 6, 4095-4139; doi10.3390/4095).
[0065] Poželjno je da virusi uključuju sojeve HIV-a koji su razvili rezistencije na trenutno lečenje.
[0066] Prema poželjnim i primernim rešenjima, retrovirus je HIV, što uključuje HIV-1 i HIV-2, a stanje vezano za virus je AIDS.
Jedinjenje formule (I)
[0067] Derivati kinolina su poželjno izabrani od jedinjenja koja su otkrivena u sledećim patentnim prijavama: WO2010/143169, WO2012080953, EP14306164 i EP14306166.
[0068] Takva jedinjenja se mogu dobiti prema sintetičkim rutama kako je opisano u pomenutim patentnim prijavama.
[0069] Derivat kinolina formule (I) prema ovom pronalasku je jedinjenje formule (I):
gde:
z označava N ili C,
označava aromatični prsten u kome V jeste C ili N, a kada V jeste N, V je u orto, meta ili para od z, tj. respektivno obrazuje piridazin, pirimidin ili pirazin grupu,
R nezavisno predstavlja atom vodonika, atom halogena ili grupu izabranu između -CN grupe, hidroksilne grupe, -COOR1grupe, (C1-C3) fluoroalkil grupe, (C1-C3) fluoroalkoksi grupe, (C3-C6) cikloalkil grupe, -NO2grupe, -NR1R2grupe, (C1-C4) alkoksi grupe, fenoksi grupe, NR1-SO2-NR1R2grupe, -NR1-SO2-R1grupe, NR1-
1
C(=O)-R1grupe, NR1-C(=O)-NR1R2grupe, SO2NR1R2grupe, -SO3H grupe, -O-SO2-OR3grupe, -O-P (=O)-(OR3)(OR4) grupe, -O-CH2-COOR3grupe i ( C1-C3) alkilne grupe, pri čemu je navedeni alkil opciono mono-supstituisan sa hidroksilnom grupom, Q je N ili O, pod uslovom da R" ne postoji kada Q jeste O,
R1i R2su nezavisno jedno od drugog atom vodonika ili (C1-C3)alkilna grupa, R3i R4nezavisno označavaju atom vodonika, Li<+>, Na<+>, K<+>, N<+>(Ra)4ili benzil grupu, n je 1, 2 ili 3,
n' je 1, 2 ili 3,
R' nezavisno predstavlja atom vodonika ili grupu izabranu između (C1-C3) alkil grupe, atoma halogena, hidroksilne grupe, -COOR1grupe, -NO2grupe, -NR1R2grupe, morfolinil ili morfolino grupe, N-metilpiperazinil grupe, (C1-C3) fluoroalkil grupe, (C1-C4) alkoksi grupe i -CN grupe i osim toga može biti grupa izabrana između:
A je kovalentna veza, atom kiseonika ili NH,
B je kovalentna veza ili NH,
m je 1, 2, 3, 4 ili 5,
p je 1, 2 ili 3,
Ra i Rb nezavisno jedno od drugog označavaju atom vodonika, (C1-C5)alkilnu grupu ili (C3-C6)cikloalkil grupu,
Ra i Rb mogu osim toga da zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju zasićeni 5- ili 6-člani heterocikl koji opciono sadrži dodatni heteroatom izabran između N, O i S, pri čemu je navedeni heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više Ra, pod uslovom da kada je R' grupa (IIa) ili (IIIa), n' može biti 2 ili 3 samo ako se druge R' grupe razlikuju od pomenute grupe (IIa) ili (IIIa),
R "je atom vodonika, (C1-C4) alkil grupa ili je grupa (IIa) kako je gore definisano, ili bilo koja od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0070] Predmetni pronalazak je takođe usmeren na primenu aktivnog metabolita ovde gore definisanih jedinjenja formule (I), tačnije njegovog N-glukuronidnog metabolita. Konkretno, upotreba N-glukuronida jedinjenja 22 ili jedne od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli takođe je obuhvaćena u okviru predmeta zahteva. Navedeni metabolit N-glukuronida ima sledeću formulu
[0071] Ovde je prikazano da ovaj metabolit pokazuje antivirusnu aktivnost i tačnije anti-HIV aktivnost. Može se primenjivati kao aktivni sastojak. Ovaj gore opisani N-glukuronid može se pripremiti sintetičkim putem kako je opisano u prijavi patenta EP15305274.
[0072] Prema poželjnom obliku izvođenja, Q je N.
[0073] Prema još jednom poželjnom obliku izvođenja, n je 1 ili 2.
[0074] Prema još jednom poželjnom obliku izvođenja, n' je 1 ili 2.
[0075] Prema još jednom poželjnom obliku izvođenja, R" je atom vodonika, (C1-C4)alkil grupa ili grupa
gde m jeste 2 ili 3 a X1je O, CH2ili N-CH3.
[0076] Prema drugom poželjnom obliku izvođenja, R nezavisno predstavlja atom vodonika, metil grupu, metoksi grupu, trifluorometil grupu, atom halogena i još preciznije atom fluora ili hlora, trifluorometoksi grupu i amino grupu.
[0077] Prema drugom poželjnom obliku izvođenja, R 'nezavisno predstavlja atom vodonika, atom halogena i tačnije atom fluora ili hlora, amino grupu, metil grupu ili grupu
pri čemu A jeste O ili NH, m je 2 ili 3, a X1je O, CH2ili N-CH3, pod uslovom da kada je R' takva grupa, n' je 1 ili 2, a kada n' jeste 2, druga R' grupa se razlikuje od pomenute grupe.
1
[0078] Prema jednom aspektu pomenutog poželjnog izvođenja, R' alternativno nezavisno predstavlja atom vodonika, atom halogena i još preciznije atom fluora ili hlora, metil grupu ili grupu
gde A jeste O ili NH, m je 2, a X1je O, CH2ili N-CH3, pod uslovom da kada je R' takva grupa, n' jeste 1 ili 2, a kada n' jeste 2, druga R' grupa se razlikuje od pomenute grupe.
[0079] Jedinjenja formule (I) uključuju jedinjenja formule (Ia), (Ib), (Ic), (Id) i (Ie), kako su dole definisana.
[0080] Prema određenom obliku izvođenja, derivat kinolina formule (I) može biti jedinjenje formule (la)
gde su R, R', R", n i n' kao što je gore definisano.
[0081] Prema jednom aspektu pomenutog poželjnog oblika izvođenja, n je 1 ili 2.
[0082] Prema jednom aspektu pomenutog poželjnog oblika izvođenja, n' je 1 ili 2.
[0083] Prema jednom aspektu pomenutog poželjnog oblika izvođenja, R nezavisno predstavlja atom vodonika, atom halogena ili grupu izabranu između hidroksilne grupe, (C1-C3) fluoroalkil grupe, (C1-C3) fluoroalkoksi grupe, -NR1R2grupe , (C1-C4) alkoksi grupe i (C1-C3) alkil grupe.
[0084] Prema jednom aspektu pomenutog poželjnog oblika izvođenja, R' nezavisno predstavlja atom vodonika, atom halogena ili grupu izabranu između (C1-C3) alkil grupe, hidroksil grupe, -NR1R2grupe ili grupe
1
gde A jeste O ili NH, m je 2 ili 3, a X1je O, CH2ili N-CH3, pod uslovom da kada je R' takva grupa, n' jeste 1 ili 2, a kada n' jeste 2, druga R' grupa se razlikuje od pomenute grupe.
[0085] Prema jednom aspektu pomenutog poželjnog izvođenja, R" je atom vodonika, (C1-C4) alkil grupa ili grupa
pri čemu m jeste 2 ili 3 i X1je O, CH2ili N-CH3, a poželjno je da R" predstavlja atom vodonika ili metilnu grupu.
[0086] Prema određenom obliku izvođenja, derivat kinolina formule (I) može biti jedinjenje formule (Ib)
pri čemu su R, R', R", n i n' kao što je definisano gore.
[0087] Prema jednom aspektu pomenutog poželjnog oblika izvođenja, n je 1 ili 2.
[0088] Prema jednom aspektu pomenutog poželjnog oblika izvođenja, n' je 1, 2 ili 3.
[0089] Prema jednom aspektu pomenutog poželjnog oblika izvođenja, R nezavisno predstavlja atom vodonika, atom halogena ili grupu izabranu između hidroksilne grupe, (C1-C3) fluoroalkil grupe, (C1-C3) fluoroalkoksi grupe, -NR1R2grupe, (C1-C4) alkoksi grupe i (C1-C3) alkil grupe.
[0090] Prema jednom aspektu pomenutog poželjnog oblika izvođenja, R' nezavisno predstavlja atom vodonika, atom halogena ili grupu izabranu između (C1-C3) alkil grupe, hidroksil grupe, -NR1R2grupe ili grupe
1
pri čemu A jeste O ili NH, m je 2 ili 3, a X1je O, CH2ili N-CH3, pod uslovom da kada je R' takva grupa, n' jeste 1 ili 2, a kada n' jeste 2, a druga R' grupa se razlikuje od pomenute grupe.
[0091] Prema jednom aspektu pomenutog poželjnog oblika izvođenja, R' alternativno nezavisno predstavlja atom vodonika, atom halogena ili grupu izabranu između (C1-C3) alkil grupe, hidroksilne grupe ili -NR1R2grupe.
[0092] Prema jednom aspektu pomenutog poželjnog oblika izvođenja, R" je atom vodonika, (C1-C4) alkil grupa ili grupa
pri čemu m jeste 2 ili 3 i X1je O, CH2ili N-CH3, a poželjno je da R" predstavlja atom vodonika ili metilnu grupu.
[0093] Prema određenom obliku izvođenja, derivat kinolina formule (I) može biti jedinjenje formule (Ic)
pri čemu su R, R', R", n i n' kao što je definisano gore.
[0094] Prema jednom aspektu pomenutog poželjnog oblika izvođenja, n je 1.
[0095] Prema jednom aspektu pomenutog poželjnog oblika izvođenja, n' je 1.
[0096] Prema jednom aspektu pomenutog poželjnog oblika izvođenja, R nezavisno predstavlja atom vodonika, atom halogena ili grupu izabranu između hidroksilne grupe, (C1-C3) fluoroalkil grupe, (C1-C3) fluoroalkoksi grupe, -NR1R2grupe, (C1-C4) alkoksi grupe i (C1-C3) alkil grupa.
1
[0097] Prema jednom aspektu pomenutog poželjnog oblika izvođenja, R alternativno nezavisno predstavljaju atom vodonika ili atom halogena.
[0098] Prema jednom aspektu pomenutog poželjnog oblika izvođenja, R' nezavisno predstavlja atom vodonika, atom halogena ili grupu izabranu između (C1-C3) alkil grupe, hidroksil grupe, -NR1R2grupe ili grupe
gde A jeste O ili NH, m je 2 ili 3, a X1je O, CH2ili N-CH3, pod uslovom da kada je R' takva grupa, n' jeste 1 ili 2, a kada n' jeste 2, druga R' grupa se razlikuje od pomenute grupe.
[0099] Prema jednom aspektu pomenutog poželjnog oblika izvođenja, R' alternativno nezavisno predstavlja atom vodonika ili atom halogena.
[0100] Prema jednom aspektu pomenutog poželjnog oblika izvođenja, R" je atom vodonika, (C1-C4)alkil grupa ili grupa
pri čemu m jeste 2 ili 3 i X1je O, CH2ili N-CH3, a poželjno R" predstavlja atom vodonika ili metilnu grupu.
[0101] Prema određenom obliku izvođenja, derivat kinolina formule (I) može biti jedinjenje formule (Id)
pri čemu su R, R', n i n' kao što je definisano gore.
[0102] Prema jednom aspektu pomenutog poželjnog oblika izvođenja, n je 1.
[0103] Prema jednom aspektu pomenutog poželjnog oblika izvođenja, n' je 1.
[0104] Prema jednom aspektu pomenutog poželjnog oblika izvođenja, R nezavisno
1
predstavlja atom vodonika, atom halogena ili grupu izabranu između hidroksilne grupe, (C1-C3) fluoroalkil grupe, (C1-C3) fluoroalkoksi grupe, -NR1R2grupe , (C1-C4) alkoksi grupe i (C1-C3) alkil grupe.
[0105] Prema jednom aspektu pomenutog poželjnog oblika izvođenja, R alternativno nezavisno predstavlja atom vodonika, (C1-C3) fluoroalkil grupu, (C1-C3) fluoroalkoksi grupu ili atom halogena.
[0106] Prema jednom aspektu pomenutog poželjnog oblika izvođenja, R' nezavisno predstavlja atom vodonika, atom halogena ili grupu izabranu između (C1-C3) alkil grupe, hidroksil grupe, -NR1R2grupe ili grupe
gde A jeste O ili NH, m je 2 ili 3, a X1je O, CH2 ili N-CH3, pod uslovom da kada je R 'takva grupa, n' je 1 ili 2, a kada je n '2, drugi R' grupa se razlikuje od pomenute grupe.
[0107] Prema jednom aspektu pomenutog poželjnog oblika izvođenja, R' alternativno nezavisno predstavlja atom vodonika ili atom halogena.
[0108] Prema jednom aspektu pomenutog poželjnog oblika izvođenja, R" je atom vodonika, (C1-C4) alkil grupa ili grupa
pri čemu m jeste 2 ili 3 i X1je O, CH2ili N-CH3, a poželjno R" predstavlja atom vodonika ili metilnu grupu.
[0109] Prema određenom obliku izvođenja, derivat kinolina formule (I) može biti jedinjenje formule (Ie)
pri čemu su R, R', n i n' kao što je definisano gore.
2
[0110] Prema jednom aspektu pomenutog poželjnog oblika izvođenja, n je 1.
[0111] Prema jednom aspektu pomenutog poželjnog oblika izvođenja, n' je 1.
[0112] Prema jednom aspektu pomenutog poželjnog oblika izvođenja, R nezavisno predstavlja atom vodonika, atom halogena ili grupu izabranu između hidroksilne grupe, (C1-C3) fluoroalkil grupe, (C1-C3) fluoroalkoksi grupe, -NR1R2grupe, (C1-C4) alkoksi grupe i (C1-C3) alkil grupa.
[0113] Prema jednom aspektu pomenutog poželjnog oblika izvođenja, R alternativno nezavisno predstavlja atom vodonika, (C1-C3) fluoroalkil grupu, (C1-C3) fluoroalkoksi grupu ili atom halogena.
[0114] Prema jednom aspektu pomenutog poželjnog oblika izvođenja, R' nezavisno predstavlja atom vodonika, atom halogena ili grupu izabranu između (C1-C3) alkil grupe, hidroksil grupe, -NR1R2grupe ili grupe
gde A jeste O ili NH, m je 2 ili 3, a X1je O, CH2ili N-CH3, pod uslovom da kada je R' takva grupa, n' jeste 1 ili 2, a kada n' jeste 2, druga R' grupa se razlikuje od pomenute grupe.
[0115] Prema jednom aspektu pomenutog poželjnog oblika izvođenja, R' alternativno nezavisno predstavlja atom vodonika ili atom halogena.
[0116] Prema jednom aspektu pomenutog poželjnog oblika izvođenja, R" je atom vodonika, (C1-C4) alkil grupa ili grupa
pri čemu m jeste 2 ili 3 i X1je O, CH2ili N-CH3, a poželjno R" predstavlja atom vodonika ili metilnu grupu.
[0117] Prema jednom primernom obliku izvođenja, derivat kinolina može biti izabran između (sa brojem koji se nalazi u tabeli A u daljem tekstu):
(1) 8-hloro-3-metil-N-2- (4- (trifluorometil) piridin-2-il) kinolin-2,5-diamin
(2) 8-hloro-N-2- (4- (trifluorometil) piridin-2-il) kinolin-2,5-diamin
(3) 8-hloro-5-(2-morfolinoetoksi)-N-(4- (trifluorometil) piridin-2-il) kinolin-2-amin (4) 8-hloro-N4-(3-(piperidin-1-il) propil)-N-2-(4- (trifluorometil) piridin-2-il) kinolin-2,4-diamin
(5) 8-hloro-6-(2-morfolinoetoksi)-N- (4- (trifluorometil) piridin-2-il) kinolin-2-amin (6) 8-hloro-N-metil-N-(4-(trifluorometil) piridin-2-il) hinolin-2-amin
(7) 8-hloro-N-(4-(trifluorometil) piridin-2-il) kinolin-2-amin
(8) 4,8-dihloro-N-(4-(trifluorometil) piridin-2-il) kinolin-2-amin
(9) 8-hloro-N-(3-morfolinopropil)-N-(4- (trifluorometil) piridin-2-il) hinolin-2-amin (10) 8-hloro-5-(2-(piperidin-1-il) etoksi)-N-(4-(trifluorometil) piridin-2-il) hinolin-2-amin
(11) (8-hloro-hinolin-2-il)- (4-metil) piridin-2-il)-amin
(12) 8-hloro-N-(5-fluoropiridin-2-il) hinolin-2-amin
(13) N-(3-metoksipiridin-2-il) hinolin-2-amin
(14) N-(6- (trifluorometil) piridin-2-il) hinolin-2-amin
(15) 6-hloro-N-(5-fluoropiridin-2-il) hinolin-2-amin
(16) N-(3-fluoropiridin-2-il) hinolin-2-amin
(17) 8-hloro-N-(6- (trifluorometil) piridin-2-il) kinolin-2-amin
(18) 8-hloro-N-(3-hloro-4-metoksifenil) hinolin-2-amin
(19) 8-hloro-N-(4-(metoksi) fenil) hinolin-2-amin
(20) 3-metil-N-(4-(trifluorometoksi) fenil) hinolin-2-amin
(21) 8-hloro-N-(3-(piperidin-1-il) propil)-N-(4-(trifluorometoksi) fenil) hinolin-2-amin
(22) 8-hloro-N-(4- (trifluorometoksi) fenil) hinolin-2-amin
(23) 4,8-dihloro-N-(4- (trifluorometoksi) fenil) hinolin-2-amin
(24) 8-hloro-N-metil-N-(4-(trifluorometoksi) fenil) kinolin-2-amin
(25) 8-hloro-N-(2-morfolinoetil)-N- (4- (trifluorometoksi) fenil) kinolin-2-amin (26) 8-hloro-N-(pirazin-2-il) hinolin-2-amin
(27) 8-hloro-2-((4-(trifluorometil) piridin-2-il)oksi)kinolin
(28) 4-(2-((8-hloro-2-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)kinolin-6-il)oksi)etil)morfolin
(29) 8-hloro-2-(4-(trifluorometoksi)fenoksi)hinolin
(30) 4-(2-((8-hloro-2-(4-(trifluorometoksi)fenoksi)hinolin-5-il)oksi)etil)morfolin
[0118] U svrhu ovog pronalaska, derivat kinolina formule (I) uključuje bilo koje od jedinjenja formule (Ia), (Ib), (Ic), (Id) i (Ie), kao i njihove kombinacije. Jedinjenja formule (I) uključuju jedinjenja (1) do (30), kako su definisana u Tabeli A, i njihove kombinacije.
[0119] Jedinjenja ovog pronalaska mogu postojati u obliku slobodnih baza ili adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama.
[0120] Pogodne fiziološki prihvatljive kisele adicione soli jedinjenja formule (I) uključuju hidrobromid, tartarat, citrat, trifluoroacetat, askorbat, hidrohlorid, tartarat, triflat, maleat, mezilat, format, acetat i fumarat.
[0121] Jedinjenja formule (I) i/ili njihove soli mogu da formiraju solvate ili hidrate, a pronalazak uključuje sve takve solvate i hidrate.
[0122] Izrazi "hidrati" i "solvati" jednostavno znače da jedinjenja (I) prema ovom pronalasku mogu biti u obliku hidrata ili solvata, tj. kombinovana ili povezana sa jednim ili više molekula vode ili rastvarača. Ovo je samo hemijska karakteristika takvih jedinjenja, koja se može primeniti na sva organska jedinjenja ove vrste.
[0123] Jedinjenja formule (I) mogu sadržati jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika. Oni tako mogu postojati u obliku enantiomera ili diastereoizomera. Ovi enantiomeri, diastereoizomeri i njihove smeše, uključujući racemske smeše, obuhvaćeni su područjem primene ovog pronalaska.
[0124] U kontekstu ovog pronalaska, pojam:
• "halogen" podrazumeva hlor, fluor, brom ili jod, a naročito označava hlor, fluor ili brom,
• "(C1-C5)alkil" kako se ovde koristi, odnosi se na C1-C5normalni, sekundarni ili tercijarni zasićeni ugljovodonik. Primeri su, ali nisu ograničeni na, metil, etil, 1-propil, 2-propil, butil, pentil,
• "(C3-C6)cikloalkil" kako se ovde koristi, odnosi se na ciklično zasićeni ugljovodonik.
Primeri su, ali nisu ograničeni na ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil,
• "(C1-C4)alkoksi" kako se ovde koristi, respektivno se odnosi na O-(C1-C4)alkil
2
ostatak, pri čemu je alkil kako je gore definisano. Primeri su, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, 1-propoksi, 2-propoksi, butoksi,
• "fluoroalkil grupa" i "fluoroalkoksi grupa" se odnosi na alkil grupu i alkoksi grupu kao što je gore definisano, pri čemu su pomenute grupe supstituisane sa najmanje jednim atomom fluora. Primeri su perfluoroalkil grupe, kao što su trifluorometil ili perfluoropropil,
• "zasićeni 5- ili 6-člani heterocikl", kako se ovde koristi, odnosi se na zasićeni ciklus koji sadrži najmanje jedan heteroatom. Primeri su, ali nisu ograničeni na, morfolin, piperazin, tiomorfolin, piperidin i pirolidin.
[0125] Hemijske strukture nekih jedinjenja formule (I) prema ovom pronalasku prikazane su u tabeli A.
Tabela A
2
2
2
2
2
Lečenje pacijenata rezistentnih na lekove i/ili pacijenata zaraženih rezistentnim sojevima
[0126] Prema jednom aspektu ovog pronalaska, ovaj pronalazak se odnosi na derivat kinolina formule (I), kao što je gore opisano, za upotrebu u lečenju ili prevenciji retrovirusne infekcije kod pacijenta, naročito inficiranog HIV-om, kod kojeg je utvrđeno smanjenje efikasnosti prethodnog lečenja.
[0127] Kako se ovde koristi, „pređašnji ili prethodni tretman“ označava anti-HIV tretman kojem je pacijent bio podvrgnut tokom bilo kog vremena.
[0128] Posledice neefikasnosti ili pada efikasnosti prethodnog lečenja HIV infekcije ili stanja povezanog sa HIV-om kod pacijenta uglavnom se sastoje od:
• povećanja virusnog opterećenja HIV-om; i/ili
• smanjenja nivoa broja CD4+ ćelija;
• povećanja ili pojave kliničkih znakova koji se generalno povezuju sa AIDS-om.
[0129] Kako se ovde koristi „konstatovan je pad efikasnosti prethodnog lečenja“, može biti indikativno da se tokom pomenutog prethodnog tretmana pojavljuju rezistentni sojevi virusa, protiv kojih se anti-HIV agens ne bori.
[0130] Opisano na neograničavajući način, pad efikasnosti prethodnog lečenja kod pacijenta, može se desiti na primer kada:
• pacijent je zaražen sojem retrovirusa, posebno sojem HIV-a, za koji se mislilo da je kod njega replikacija i/ili neefikasnost stabilizovana ili čak smanjena, ali koji više ne reaguje na tretman, što uključuje ART i HAART tretman; i/ili
• pacijent je zaražen sojem rezistentnim na lekove.
[0131] Konkretno, definicija obuhvata prethodno lečene pacijente, kod kojih je virusno opterećenje HIV-om i/ili nivo broja CD4+ ćelija ostao stabilan i/ili nizak, čime je uspostavljen referentna vrednost, i koji nakon lečenja ili posle toga pokazuje najmanje jedno od sledećih:
• povećanje virusnog opterećenja HIV-om; i/ili
• smanjenje nivoa broja CD4+ ćelija;
pri čemu se HIV virusno opterećenje i/ili nivo broja CD4+ ćelija poželjno utvrđuje/u u uzorku plazme.
[0132] U takvim slučajevima, mera neefikasnosti ili pada efikasnosti pomenutog prethodnog tretmana može se proceniti merenjem virusnog opterećenja koje se povećalo iznad nivoa koji se detektuje, posebno tokom nekoliko uzastopnih nedelja, na primer najmanje tokom jedne ili dve nedelje, a naročito tokom najmanje 3 nedelje ili 4 nedelje tretmana anti-HIV agensom, pri čemu je virusno opterećenje kako je ovde definisano u nastavku.
[0133] Alternativno, mera neefikasnosti ili pada efikasnosti pomenutog prethodnog tretmana može se proceniti merenjem broja CD4+ ćelija u krvnoj plazmi koji je ponovo opao ispod 500 /mm<3>, posebno rokom nekoliko uzastopnih nedelja, na primer tokom najmanje jedne ili dve nedelje, naročito tokom najmanje 3 nedelje ili 4 nedelje tretmana anti-HIV agensom, pri čemu je broj CD4+ ćelija ovde u nastavku detaljnije definisan.
[0134] Shodno tome, mera neefikasnosti ili pada efikasnosti pomenutog prethodnog tretmana može se proceniti određivanjem smanjenja broja CD4+ ćelija ispod fiziološkog broja CD4+ ćelija.
[0135] Treba imati u vidu da obnovljeni broj CD4+ ćelija može odgovarati fiziološkom (ili "normalnom") broju CD4+ ćelija, koji je uglavnom jednak ili veći od 500 CD4+ ćelija /mm<3>plazme, i koji obično varira između 500 i 1500 CD4+ ćelija/mm3 plazme, mada može biti manji kod nekih osoba.
[0136] Alternativno, obnovljeni broj CD4+ ćelija može odgovarati povećanju broja CD4+ ćelija, u poređenju sa brojem CD4+ ćelija kod navedenog pacijenta pre navedenog tretmana.
[0137] Shodno tome, mali broj CD4+ ćelija uključuje broj CD4+ ćelija manji od 500 ćelija/mm<3>u krvnoj plazmi, što uključuje broj manji od 450; 350; 300; 250; 200; 150 i 100
1
ćelija/mm<3>u krvnoj plazmi.
[0138] Prema jednom obliku izvođenja, pacijent je zaražen sojem rezistentnim na lekove. Pojava soja rezistentnog na lekove kod pacijenta može biti posledica ili:
• selekcije soja rezistentnog na lekove od navedenog pacijenta nakon prethodnog tretmana, kao što je gore opisano; i/ili
• primarne infekcije pacijenta sojem rezistentnim na lekove.
[0139] Zbog široke efikasnosti derivata kinolina prema ovom pronalasku, sada je moguće obezbediti nove strategije lečenja, čak i za primarno zaražene pacijente sa sojevima koji se na drugi način ne mogu tretirati.
[0140] Kako se ovde koristi, "otpornost na HIV lekove" odnosi se na sposobnost HIV-a da mutira i reprodukuje se u prisustvu anti-retrovirusnih lekova.
[0141] Treba imati u vidu da se „soj HIV-a rezistentan na lekove“ može odrediti merenjem aktivnosti reverzne transkriptaze (RT) u humanim PBMC-ima zaraženim testiranim sojem, a zatim tretiranim jedinjenjem ili kombinacijom jedinjenja za koje se sumnja da na njih postoji rezistencija, kao što definisano u primeru 1 i slici 2.
[0142] Shodno tome, pacijent nije nužno prethodno bio lečen anti-retrovirusnim tretmanom ili čak anti-HIV tretmanom drugačijim od navedenog derivata kinolina.
[0143] Shodno tome, pronalazak se dalje odnosi na derivat kinolina formule (I) kako je gore definisano, ili bilo kog njegovog N-glukuronidnog metabolita, za upotrebu u lečenju ili prevenciji HIV infekcije ili stanja vezanog za HIV kod pacijenta, pri čemu pacijent je zaražen retrovirusnim sojem rezistentnim na lekove, a posebno sojem HIV-a rezistentnim na lekove i za koji pacijent prethodno nije bio lečen anti-retrovirusnim tretmanom.
[0144] Primeri sojeva HIV-a rezistentnih na lekove odabrani su između: mutanata soja NL4.3, uključujući K103N (otporan na Efavirenz), K65R (otporan na Tenofovir i 3TC) i M184V (otporan na 3TC) mutanata, sojeva HIV-1 B izabranih između Ad8 i AdaM; i kliničkih izolata izabranih između CRF01, CRF02 i CRF06.
2
[0145] Konkretno, soj virusa može biti soj rezistentan na lek ili tretman koji uključuje primenu leka odabranog iz ART i/ili HAART tretmana, i/ili
(i) inhibitore nukleozidne / nukleotidne reverzne transkriptaze takođe nazvanih nukleozidnim analozima, kao što su npr. abakavir, emtricitabin, i tenofovir;
(ii) ne-nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NNRTI), kao što su efavirenz, etravirin i nevirapin;
(iii) inhibitore proteaze (PI), kao što su atazanavir, darunavir i ritonavir;
(iv) ulazne inhibitore, kao što su enfuvirtid i maraviroc;
(v) inhibitore integraze, kao što su dolutegravir i raltegravir;
i njihove kombinacije.
[0146] Shodno tome, soj HIV-a rezistentan na lekove obuhvata NRTI, NNRTI, PI, ulazne inhibitore i sojeve HIV-a rezistentne na inhibitore integraze.
[0147] Rezistentni sojevi su poznati u struci i uključuju, na neograničavajući način, sojeve koji nose mutaciju rezistencije kako je otkriveno u bazama podataka o lekovima za HIV International Antiviral Society-USA (IAS-USA) i univerziteta Stanford.
[0148] Tipični rezistentni sojevi HIV-a uključuju sojeve koji nose mutaciju rezistencije izabranu između:
• M41 ; K65 ; D67 ; K70 ; L74 ; Y115 ; M184 (uključujući M184 V/I); L210 ; T215 ;
K219 ; kao glavne mutacije NRTI rezistencije;
• M41 ; A62 ; D67 ; T69 ; K70 ; V75 ; F77 ; F116 ; Q151 ; L210 ; T215 ; K219 ; kao mutacije višestruke NTRI rezistencije;
• V90 ; A98 ; L100 ; K101 ; K103 ; V106 ; V108 ; E138 ; V179 ; Y181 ; Y188 ; G190 ;
H221 ; P225 ; F227 ; M230 ; kao glavne mutacije NNRTI rezistencije;
• L10 ; V11 ; G16 ; K20 ; L24 ; D30 ; V32 ; L33 ; E34 ; M36 ; K43 ; M46 ; 147 ; G48 ;
150 ; F53 ; 154 ; Q58 ; D60; 162 ; L63 ; 164 ; H69 ; A71 ; G73 ; L74 ; L76 ; V77 ;
V82 ; N83 ; 184 ; 185 ; N88 ; L89 ; L90 ; 193 kao glavne mutacije rezistencije na inhibitor proteaze;
• T66 ; L74 ; E92 ; T97 ; E138 ; G140, Y143 ; S147 ; Q148 ; N155 kao glavne mutacije rezistencije na inhibitor integraze;
• G36 ; I37 ; V38 ; Q39 ; Q40 ; N42 ; N43 kao glavne mutacije rezistencije na ulazni inhibitor; i njihovih kombinacija.
[0149] Treba napomenuti da su određene podkategorije mutantnih/rezistentnih sojeva, uključujući tačkaste mutacije kao što su zamene jednog nukleotida drugim, poznate u tehnici i takođe se razmatraju u ovom pronalasku.
[0150] Primeri lekova kod kojih su pronađeni sojevi HIV-a rezistentni na lekove uključuju: Zidovudin, Lamivudin, Emtricitabin, Didanozin, Stavudin, Abakavir, Zalcitabin, Tenofivir, Racivir, Amdoksovir, Apricitabin, Elvucitabin, Efavirenz, Nevirapin, Etravivirin, Devirapin, Etravivirin , Fosalvudin, Amprenavir, Tipranavir, Indinavir, Sakvinavir, Fosamprenavir, Ritonavir, Darunavir, Atazanavir, Nelfinavir, Lopinavir, Raltegravir, Elvitegravir, Dolutegravir, Enfuvirtid, Maraviroc, Vicriviroc i njihove kombinacije.
[0151] Konkretno, HIV soj koji se leči može biti rezistentan na lamivudin (3TC), tenofovir, raltegravir, zidovudin (AZT), nevirapin (NVP), efavirenz (EFV) i njihove kombinacije.
Nisko virusno opterećenje i održavanje ili obnavljanje broja CD4+ ćelija nakon prekida lečenja
[0152] Virusno opterećenje je mera ozbiljnosti virusne infekcije. Virusno opterećenje se može koristiti za praćenje virusne infekcije, usmeravanje lečenja, određivanje efikasnosti lečenja i predviđanje kako bolest koja je uzrokovana infekcijom može napredovati. Merenje virusnog opterećenja je od posebne važnosti za lečenje, prevenciju i praćenje virusnih infekcija i stanja povezanih sa virusima.
[0153] U okviru ovog pronalaska, "održavanje niskog virusnog opterećenja nakon prestanka lečenja" obuhvata održavanje virusnog opterećenja ispod nivoa koji se detektuje ili alternativno odlaganje povećanja virusnog opterećenja za najmanje dve nedelje u poređenju sa ART i/ili HAART tretmanom.
[0154] Kako se ovde koristi, "virusno opterećenje" se takođe odnosi na "virusni titer" i može se odrediti direktno ili indirektno. Treba imati u vidu da se virusno opterećenje generalno odnosi na:
• broj kopija RNK ili DNK virusa po ml uzorka plazme;
• broj čestica virusa po ml uzorka plazme; i/ili
• aktivnost proteina povezanog sa virusom u uzorku plazme.
4
[0155] Kako se ovde koristi, "HIV virusno opterećenje" takođe se odnosi na "titer virusa HIV-a" i može se odrediti direktno ili indirektno. Treba imati u vidu da se virusno opterećenje generalno odnosi na:
• broj kopija HIV RNK po ml uzorka plazme;
• broj čestica HIV-a po ml uzorka plazme; i/ili
• aktivnost proteina povezanog sa HIV-om u uzorku plazme, što može na primer da uključuje određivanje aktivnosti reverzne transkriptaze (RT) u navedenom uzorku plazme.
[0156] Treba imati u vidu da postupci za određivanje HIV virusnog opterećenja u uzorku uključuju:
• određivanje broja kopija HIV RNK po ml uzorka;
• određivanje broja HIV čestica po ml uzorka; i/ili
• određivanje aktivnosti proteina povezanog sa HIV-om u uzorku.
[0157] Drugim rečima, virusno opterećenje ostaje poželjno na nivou koji se ne može detektovati najmanje dve nedelje nakon prestanka lečenja, u poređenju sa ART ili HAART lečenjem, koje uključuje najmanje tri, četiri ili pet nedelja nakon prekida lečenja.
[0158] Test virusnog opterećenja HIV-om koristi se prvenstveno za praćenje HIV infekcije tokom vremena. To je obično kvantitativno merenje HIV nukleinske kiseline (RNK) koje daje informaciju koliko kopija virusa je prisutno u krvi.
[0159] Poželjno, i kako se ovde koristi, "HIV virusno opterećenje" odnosi se na broj kopija HIV RNK po ml krvne plazme. Generalno se izražava u kopijama HIV RNK po ml krvne plazme, prema poznatim postupcima, što uključuje testove zasnovane na nukleinskoj kiselini, poput lančane reakcije reverzne transkriptaze polimeraze (RT-PCR), razgranate DNK (bDNA) ili analizu amplifikacije na bazi sekvence nukleinskih kiselina (NASBA).
[0160] Generalno, test HIV virusnog opterećenja vrši se kada se osoba dijagnostikuje prvi put. Rezultati testa funkcionišu kao osnovno merilo koje pokazuje koliko se aktivno virus reprodukuje. Zatim se test HIV virusnog opterećenja izvodi posle određenog vremena i poredi sa navedenim osnovnim merenjem ili sa referentnom vrednošću, kako bi se procenila relativna varijacija HIV virusnog opterećenja.
[0161] Shodno tome, konvencionalne metode za određivanje HIV virusnog opterećenja uključuju:
(i) davanje kompletnog uzorka krvi dobijenog od pacijenta;
(ii) uklanjanje ćelija iz uzorka centrifugiranjem radi dobijanja plazme;
(iii) određivanje broja kopija HIV RNK po mililitru plazme, na primer, lančanom reakcijom polimeraze reverzne transkriptaze (RT-PCR), razgranatom DNK (bDNA) ili analizom amplifikacije na bazi sekvence nukleinske kiseline (NASBA).
(iv) opciono poređenje rezultata dobijenih u koraku (iii) sa referentnom vrednošću i/ili osnovnim merenjima.
[0162] Ako subjekt ima veliko HIV virusno opterećenje (na primer, najmanje 1.000 kopija/ml plazme), to može ukazivati na neuspeh lečenja, tj. na to da se virus replicira i da bolest može brže napredovati. Ako je HIV virusno opterećenje malo (na primer, ispod 500 kopija/ml plazme), to ukazuje na to da je režim antivirusnog lečenja efikasan, odnosno da se virus možda ne replicira aktivno, a bolest može sporije napredovati ili čak biti izlečena.
[0163] Nisko virusno opterećenje je obično ispod 500 kopija/ml plazme; što uključuje između 20 i 500 kopija/ml plazme ili 40 do 500 kopija/ml plazme, u zavisnosti od vrste i osetljivosti testa koji se koristi. Ovaj rezultat ukazuje na to da se HIV ne reprodukuje aktivno i da je rizik od progresije bolesti mali.
[0164] Nisko virusno opterećenje može se sastojati od virusnog opterećenja ispod 500 kopija/ml; što uključuje ispod 450, 400, 350, 300, 250, 200, 150, 100, 50, 40, 30, 20, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 i 1 kopija/ml.
[0165] Neutvrdivo virusno opterećenje za rutinske postupke je obično ispod 40 kopija/ml plazme, što uključuje 20 kopija/ml plazme, posebno ako se meri postupkom i/ili setovima izabranim između: COBAS® AmpliPrep / COBAS® TaqMan® HIV-1 testa i COBAS® AMPLICOR HIV-1 MONITOR testa koji prodaje Roche Molecular Diagnostic ili NucliSENS EasyQ®HIV-1 koji prodaje Biomerieux Diagnostics.
[0166] Međutim, neutvrdivo virusno opterećenje kod pacijenta sa dijagnostikovanom HIV infekcijom ne znači da je pacijent izlečen; to znači samo da je nivo HIV RNK trenutno ispod praga potrebnog za otkrivanje. Štaviše, neutvrdivo virusno opterećenje ne isključuje nužno prisustvo HIV-a u latentnim rezervoarima.
[0167] Promene virusnog opterećenja su generalno važnije tokom praćenja HIV-a od dobijanja jednog rezultata testa. Sve veće virusno opterećenje ukazuje ili na to da se infekcija pogoršava ili da je virus razvio rezistentnost na lekove koji se koriste u terapiji i koji više nisu efikasni. Smanjenje virusnog opterećenja ukazuje na poboljšanje, efikasnost lečenja i smanjenje HIV infekcije.
[0168] Preciznije, prema ovom aspektu, pronalazak se odnosi na doze i režime derivata kinolina formule (I) u lečenju ili prevenciji retrovirusnih infekcija, naročito HIV infekcije, pri čemu se virusno opterećenje nakon završetka lečenja održava na niskom nivou.
[0169] To znači da derivat kinolina formule (I), a naročito jedinjenje 22 ili N-glukuronidni metabolit, kako je gore definisano, pokazuje iznenađujuće dugotrajan terapijski efekat.
[0170] Ovde je dalje opisan postupak za lečenje retrovirusne infekcije kod pacijenta, uključujući HIV infekciju, koji se sastoji od:
(i) davanja pacijentu kome je to potrebno efikasne količine derivata kinolina formule (I), čime se pacijent leči;
(ii) prekida tretmana;
(iii) opcionog merenja virusnog opterećenja i/ili broja CD4+ ćelija kod navedenog pacijenta nakon prestanka lečenja; pri čemu je poželjno:
o da se održava malo ili neutvrdivo virusno opterećenje; i/ili
o da je broj CD4+ ćelija stabilan ili povećan; nakon prekida lečenja;
(iv) opcionog davanja navedenom pacijentu kome je to potrebno, efikasne količine derivata kinolina formule (I) ako virusno opterećenje nije malo ili se ne može detektovati i/ili je broj CD4+ ćelija smanjen.
[0171] Poželjno je da se tretman prekine kada je: virusno opterećenje malo ili se ne može detektovati; i/ili se održava ili obnavlja nivo broja CD4+ ćelija.
[0172] Za referencu, i kao što je prethodno otkriveno, malo virusno opterećenje je obično ispod 500 kopija/ml plazme, a neutvrdivo virusno opterećenje je obično ispod 40 kopija/ml.
[0173] Za referencu, i kao što je prethodno otkriveno, obnovljeni broj CD4+ ćelija može odgovarati fiziološkom (ili "normalnom") broju CD4+ ćelija, koji je uglavnom jednak ili veći od 500 CD4+ ćelija/mm<3>plazme, i koji obično varira između 500 i 1500 CD4+ ćelija/mm<3>plazme, mada može biti niži za neke osobe.
Doze i režim
[0174] Ovde je dalje opisan postupak za smanjenje HIV virusnog opterećenja i/ili povećanje broja CD4+ ćelija, pri čemu virus uzrokuje hroničnu virusnu infekciju i rezistentan je na antivirusni lek, pri čemu postupak obuhvata korak davanja domaćinu efikasne količine derivata kinolina formule (I) kako je gore definisano, naročito sa različitim učestalostima, u dozama u rasponu od 25 do 500 mg, naročito 25 do 200 mg, ili čak od 25 do 300 mg, i na primer od 25 do 150 mg.
[0175] Učestalost lečenja može biti jednom dnevno, jednom u tri dana, jednom nedeljno, jednom u 2 nedelje ili jednom mesečno.
[0176] Lečenje je kontinuirano ili nije kontinuirano.
[0177] „Kontinuirano lečenje“ podrazumeva dugoročni tretman koji se može primeniti sa različitim učestalostima primene, na primer jednom u tri dana, ili jednom nedeljno, ili jednom u dve nedelje ili jednom mesečno.
[0178] Period lečenja, tj. kada tretman nije kontinuiran, može varirati između 2 nedelje i 8 nedelja, što uključuje 2, 3, 4, 5, 6, 7 i 8 nedelja.
[0179] Derivat kinolina formule (I), ili bilo koja od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i N-glukuronidni metabolit, daje se u dozi koja varira od 25 do 500 mg, naročito u rasponu od 25 do 300 mg, na primer u rasponu od 25 do 200 mg, a naročito u rasponu od 25 do 150 mg. Doze u rasponu od 25 do 500 mg uključuju doze od oko 25, 50, 75, 100 i 150 mg.
[0180] Navedene doze mogu se prilagoditi u zavisnosti od toga da li je tretman kontinuiran ili nije kontinuiran.
[0181] Sve kombinacije doza, učestalosti i perioda lečenja obuhvaćeni su područjem primene ovog pronalaska.
[0182] Derivat kinolina formule (I), a naročito jedinjenje 22, mogu se primenjivati u različitim dozama i režimima, a posebno jednom dnevno u dozama u rasponu od 25 do 150 mg ili svaka 3 dana u dozama u rasponu od 25 do 150 mg kao kontinuirani tretman ili tokom određenog perioda lečenja.
[0183] Period lečenja može varirati između 2 nedelje i 8 nedelja, posebno 2 do 5 nedelja.
[0184] Derivat kinolina se može davati svaki dan, jednom u tri dana, jednom nedeljno, jednom u dve nedelje ili jednom mesečno.
[0185] Nekoliko primera doza i režima je ovde dato u nastavku.
[0186] Derivat kinolina formule (I), a naročito jedinjenje 22, daje se po 25 mg svaka tri dana tokom perioda lečenja ili kao kontinuirani tretman.
[0187] Derivat kinolina formule (I) prema ovom pronalasku, a naročito jedinjenje 22, daje se u dozi od 25 mg jednom dnevno tokom perioda lečenja ili kao kontinuirani tretman.
[0188] Derivat kinolina formule (I) prema ovom pronalasku, a naročito jedinjenje 22, daje se po 50 mg svaka tri dana tokom perioda lečenja ili kao kontinuirani tretman.
[0189] Derivat kinolina formule (I) prema ovom pronalasku, a naročito jedinjenje 22, daje se u dozi od 50 mg jednom dnevno tokom perioda lečenja ili kao kontinuirani tretman.
[0190] Derivat kinolina formule (I) prema ovom pronalasku, a naročito jedinjenje 22, daje se po 75 mg svaka tri dana tokom perioda lečenja ili kao kontinuirani tretman.
[0191] Derivat kinolina formule (I) prema ovom pronalasku, a naročito jedinjenje 22, daje se sa 75 mg jednom dnevno tokom perioda lečenja ili kao kontinuirani tretman.
[0192] Derivat kinolina formule (I) prema ovom pronalasku, a naročito jedinjenje 22, daje se po 100 mg svaka tri dana tokom perioda lečenja ili kao kontinuirani tretman.
[0193] Derivat kinolina formule (I) prema ovom pronalasku, a naročito jedinjenje 22, daje se po 100 mg jednom dnevno tokom perioda lečenja ili kao kontinuirani tretman.
[0194] Derivat kinolina formule (I) prema ovom pronalasku, a naročito jedinjenje 22, daje se u dozi od 150 mg svaka tri dana tokom perioda lečenja ili kao kontinuirani tretman.
[0195] Derivat kinolina formule (I) prema ovom pronalasku, a naročito jedinjenje 22, daje se u dozi od 150 mg jednom dnevno tokom perioda lečenja ili kao kontinuirani tretman.
[0196] Prema tome, rezultati ispitivanja sprovedenih na otkrivenim jedinjenjima pokazuju da derivati kinolina formule (I), kako su gore definisani, mogu biti korisni za lečenje pacijenata zaraženih HIV-om, kod kojih je zabeležen pad efikasnosti prethodnog lečenja HIV-a.
[0197] Rezultati dalje pokazuju da derivati kinolina formule (I), kao što je gore definisano, mogu biti korisni za dugotrajno nisko ili neutvrdivo virusno opterećenje i/ili održavanje ili povećanje broja CD4+ ćelija nakon prekida tretmana.
[0198] Rezultati dalje pokazuju da derivati kinolina formule (I), kako je gore definisano, mogu biti pogodni za dugotrajno lečenje usled odsustva indukovanih sojeva HIV-a kod lečenih pacijenata.
[0199] Prema tome, jedinjenje prema ovom pronalasku može se primeniti u farmaceutskoj kompoziciji koja može sadržati efikasnu količinu pomenutog jedinjenja i jedan ili više farmaceutskih pomoćnih sastojaka.
[0200] Gore pomenuti ekscipijensi su izabrani prema obliku doziranja i željenom načinu primene.
[0201] U tom kontekstu mogu biti prisutni u bilo kom farmaceutskom obliku koji je pogodan za enteralnu ili parenteralnu primenu, zajedno sa odgovarajućim pomoćnim sastojcima, na primer u obliku običnih ili obloženih tableta, tvrdog želatina, kapsula sa mekom ljuskom i
4
drugih kapsula, supozitorija ili oblika koji se mogu piti, kao što su suspenzije, sirupi ili rastvori ili suspenzije za injekcije. U tom kontekstu mogu biti prisutni u bilo kom farmaceutskom obliku koji je pogodan za enteralnu ili parenteralnu primenu, zajedno sa odgovarajućim pomoćnim sastojcima, na primer u obliku običnih ili obloženih tableta, tvrdog želatina, kapsula sa mekom ljuskom i drugih kapsula, supozitorija ili oblika koji se mogu piti, kao što su suspenzije, sirupi ili rastvori ili suspenzije za injekcije.
[0202] Može se koristiti bilo koji način davanja. Na primer, jedinjenje formule (I) može se davati oralnim, parenteralnim, intravenskim, transdermalnim, intramuskularnim, rektalnim, sublingvalnim, mukoznim, nazalnim ili drugim načinima. Pored toga, jedinjenje formule (I) može se davati u obliku farmaceutske kompozicije i/ili jediničnog oblika doziranja.
[0203] Konkretno, farmaceutske smeše prema ovom pronalasku mogu se davati oralno i/ili parenteralno.
[0204] Prema jednom primernom obliku izvođenja, farmaceutske smeše prema ovom pronalasku mogu se davati oralno.
[0205] Pogodni oblici doziranja uključuju, ali nisu ograničeni na, kapsule, tablete (uključujući tablete sa brzim rastvaranjem i odloženim oslobađanjem), prah, sirupe, oralne suspenzije i rastvore za parenteralnu primenu, a naročito kapsule.
[0206] Farmaceutska kompozicija može takođe da sadrži drugi lek za lečenje HIV-a, dobro poznat stručnjaku u ovoj oblasti, u kombinaciji sa jedinjenjem prema ovom pronalasku.
[0207] Poželjno je da se jedinjenje formule (I), ili bilo koja od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i njegov N-glukuronidni metabolit, može davati u kombinaciji sa jednim ili više anti-retrovirusnih jedinjenja, uključujući ART i HAART tretmane, poput onih odabranih između: Zidovudin , Lamivudin, Emtricitabin, Didanozin, Stavudin, Abakavir, Zalcitabin, Tenofivir, Racivir, Amdoksovir, Apricitabin, Elvucitabin, Efavirenz, Nevirapin, Etravirin, Delavirdin, Rilpvirin, Tenofovir, Fosalvirvir, Fosalvir, Atazanavir, Nelfinavir, Lopinavir, Raltegravir, Elvitegravir, Dolutegravir, Enfuvirtid, Maraviroc, Vicriviroc i njihove kombinacije.
PRIMERI
Primer 1: Sposobnost jedinjenja 22 i njegovog N-glukuronidmog metabolita da inhibira proizvodnju HIV-1 u ćelijama inficiranim PBMC-ovima i makrofagima
1. Materijal i postupci
A. Ćelijska kultura i infekcija
[0208] Tanki leukocitni slojevi HIV negativnih osoba dobijeni su od lokalnog centra za davanje krvi u Cirihu, Švajcarska (http://www.blutspendezurich.ch/) i Centra za transfuziju Centre de transfusion sanguine Montpellier. Mononuklearne ćelije periferne krvi čoveka (PBMC) izolovane su Ficoll-ovim (Axis-Shield PoC AS) gradijentnim centrifugiranjem. Ćelije su zatim kultivisane na 37 °C, 5% CO2 do gustine od 1x106 ćelija/ml u RPMI Glutamax medijumu (Life Technologies Ref 61870-010) dopunjenim sa 10% fetalnog telećeg seruma (FCS) (Thermo Fischer Ref SV30160.03), 1000 U/mL supstance IL2 (Peprotech Ref 200-02) i 5 µg/mL PHA (Roche Ref 1249738) za aktivaciju. Tri dana kasnije, ćelije su objedinjene i resuspendovane do gustine od 1x106 ćelija/mL u RPMI Glutamax medijumu dopunjenom sa 10% fetalnog telećeg seruma (FCS) 1000 U/ml supstance IL-2 za infekciju. HIV-1 infekcija je vršena sa 10 µg soja Ada-M R5 HIV po ml ćelija tokom 4 sata. Ćelije su zatim centrifugirane i resuspendovane do gustine od 1x106 ćelija/ml u medijumu dopunjenom razblaženim DMSO solubilizovanim lekom (Sigma Ref D4818) u skladu sa konačnom 0,05% koncentracijom DMSO. Ćelije su tretirane 6 dana sa delimičnom promenom medijuma 3. dana. Titracija supernatanta ćelijske kulture HIV p24 je obavljena ELISA-om sa Ingen Innotest kompletom (Ingen Ref 80564) u skladu sa uputstvima proizvođača.
[0209] Da bi se generisali makrofagi izvedeni iz monocita, monociti su izolovani pomoću CD14 mikrokuglica (kataloški br.130-050-201; Miltenyi) i kultivisani u X-VIVO10 medijumu (Lonza) dopunjenim sa GM-CSF 1000 U/ml i M-CSF 100 ng/ml tokom 6 dana. Monociti su posejani pri broju ćelija od 50000 ćelija po jamici na ploči sa 96 jamica. Posle 6 dana medijum je zamenjen sa X-VIVO10 bez citokina. Posle 2 dana makrofagi su tretirani jedinjenjem 22 o/n i sledećeg dana zaraženi virusom Yu-2 tokom 6 sati, isprani PBS-om i tokom 12 dana kultivisani u medijumu koji sadrži jedinjenja. Supernatant za p24 Elisa je sakupljan 2 puta nedeljno.
B. Nadzor nivoa p24 antigena.
[0210] Ćelije su tretirane sa 0,01 µM do 30 µM i nivoi p24 antigena su praćeni u supernatantu kulture tokom perioda od 12 dana. Titracija supernatanta ćelijske kulture HIV p24 izvršena je putem ELISA sa Ingen Innotest kompletom (Ingen Ref 80564) u skladu sa uputstvima proizvođača.
2. Rezultati
[0211] Prvi funkcionalni skrining novih jedinjenja zasnovan je na upotrebi sveže izolovanih mononuklearnih ćelija periferne krvi čoveka (PBMC) uzete od zdravih davalaca. Ovi PBMC-ovi su zaraženi laboratorijskim HIV sojem Ada-MR5.
[0212] Na slici 1A prikazana je dozno zavisna inhibicija replikacije HIV-1 u stimulisanim PBMC-ovima od 7 različitih davalaca. Zanimljivo je da lečenje jedinjenjem 22 nije promenilo različite populacije limfocita prisutnih u PBMC-ovima.
[0213] Da bi se generalizovao efekat jedinjenja 22 na replikaciju HIV-1 u drugim primarnim ćelijama, ponovljen je isti protokol koristeći zaražene makrofage, koji deluju kao virusni rezervoari. Ćelije su tretirane sa 0,01 µM do 30 µM i nivoi p24 antigena praćeni su u supernatantu kulture tokom perioda od 12 dana (slika 1B).
[0214] Efekat metabolita N-glukuronida na inhibiciju p24 i replikaciju HIV-a na makrofage zaražene virusom Yu-2 takođe je pokazan za koncentracije od 1,5 µM, 10 µM i 30 µM.
Zanimljivo je da je jedinjenje 22 efikasno i na način koji zavisi od doze ono je blokiralo replikaciju virusa, dostižući nivo inhibicije od 90% u primarnim makrofagima na 0,1 µM. Međutim, održivost ćelija nije smanjena pri tretmanu jedinjenjem 22 (podaci nisu prikazani).
[0215] Ovi rezultati pružaju dokaz da je postupak skrininga pogodan za odabir jedinjenja sa niskom toksičnošću, ali koja i dalje ostaju pogodna za inhibiranje replikacije HIV-1, kod PBMC-ova i makrofaga.
[0216] Budući da su svi prethodni eksperimenti izvedeni sa primarnim humanim ćelijama zaraženim makrofag-tropnim (R5) sojevima (Ada-MR5 i YU2), prešlo se na in vitro sistem koji može biti relevantniji za kliničku situaciju, jer uključuje zaražavanje primarnih ćelija HIV-1 izolatima od pacijenata. Kao što je prikazano na slici 2A, jedinjenje 22 je imalo
4
snažno inhibitorno dejstvo za sve testirane podtipove HIV-1, uključujući podtip B, C i rekombinantne viruse. Konkretno, jedinjenje 22 vrlo efikasno inhibira replikaciju virusnih sojeva koji sadrže mutacije koje in vitro (Figure 2B) daju rezistenciju na različite terapijske agense, a nije bilo otkrivenih mutacija koje indukuju rezistentnost nakon lečenja jedinjenjem 22 tokom najmanje 24 nedelje, kao dodatni dokaz u nastavku: Da bismo testirali pojavu i / ili selekciju mutacija povezanih sa lečenjem jedinjenjem 22, primenili smo pristup dubokog sekvenciranja za osetljivo otkrivanje niskofrekventnih virusnih varijanti u celom genomu HIV-1. Virusi izvedeni iz lečenih i nelečenih zaraženih primarnih makrofaga 4 različita davaoca sekvencirani su, a očitavanja koja se ne poravnavaju sa humanim genomom poravnana su sa YU2 sekvencom pomoću gsnap-a, kako je detaljno opisano u Wu et al. (Fast and SNP-tolerant detection of complex variants and splicing in short reads. Bioinformatics 26, 873-881 (2010)). Većina mutacija niske i visoke frekvencije bila je podjednako prisutna u tretiranim i netretiranim uzorcima, što pokazuje da jedinjenje 22 ne bira specifične mutacije.
[0217] Da bi se utvrdilo da amplifikacija virusa iz tretiranih uzoraka neće mutirati kada se amplifikuju u PBMC-ovima, oni su sekvencirani nakon amplifikacije sa ili bez pritiska leka.
[0218] Opet, nisu otkrivene nove mutacije osim onih koje su postojale pre tretmana u originalnim uzorcima. Zaključujemo da je malo verovatno da će jedinjenje 22 biti odabrano za određene virusne mutacije. Osim toga, jedinjenje 22 takođe vrlo efikasno inhibira replikaciju virusnih sojeva koji sadrže mutacije koje in vitro pokazuju rezistenciju na različite terapijske agense i nije bilo otkrivenih mutacija koje indukuju rezistenciju nakon lečenja jedinjenjem 22 tokom najmanje 24 nedelje (Tabela 1).
[0219] Rezistencija na jedinjenje 22 testirana je na humanim PBMC-ima i upoređena sa trenutnim terapijama. Nisu otkrivene mutacije koje indukuju rezistenciju nakon lečenja jedinjenjem 22 tokom najmanje 24 nedelje. Razne klase antivirusnih sredstava mogu na različite načine uticati na životni ciklus HIV-1. Genetska heterogenost je karakteristika ovog virusa, što značajno doprinosi njegovoj sposobnosti da generiše mutacije koje prevazilaze efikasnost terapija lekovima. Izbor mutanata rezistentnih na lekove in vitro može se lako postići održavanjem virusa u stanju suboptimalnog rasta, regulisanim polaganim povećanjem količine pritiska leka. Ova tehnika oponaša posledice terapije lekovima kod pacijenata. Stoga se na ovaj način mogu odrediti nova jedinjenja za njihov profil selekcije kako bi se procenila verovatnoća pojave rezistencije na lekove za HIV-1 u budućim kliničkim ispitivanjima. Pored toga se na isti način mogu istraživati kombinacije lekova.
Tabela 1: selekcija mutacija sa raznim lekovima na ljudskim PBMC-ovima.
[0220] Ovi rezultati pružaju dokaz da jedinjenje 22 ne selektuje za HIV specifične mutacije i da nije genotoksično.
Primer 2: Efikasnost jedinjenja 22 pri inhibiciji replikacije virusa kod humanizovanih miševa
1. Materijal i postupci
A. Generacija humanizovanih modela miša
[0221] SCID miševi su rekonstituisani svežim humanim PBL-om tokom dve nedelje, a stope rekonstitucije procenjene su titracijom humanog IgG prema Denton et al. (Humanized mouse models of HIV infection. AIDS Rev 13, 135-148 (2011)) i Berges et al. (The utility of the new generation of humanized mice to study HIV-1 infection: transmission, prevention, pathogenesis, and treatment. Retrovirology 8, 65 (2011)).
[0222] Rekonstituisani SCID miševi zaraženi su HIV-1 sojem JRCSF putem intraperitonealne injekcije. Kontrolna grupa je putem gavaže primila labrafil i 5% DMSO (n = 15), a lečena grupa dva puta dnevno 20 mg/kg jedinjenja 22 u labrafilu i 5% DMSO-u (n = 14) tokom 15 dana.
4
[0223] Miševi NOD.scid.IL2R - / - (NSG) su uzgajani i održavani u pojedinačnim kavezima sa ventilacijom i hranjeni hranom i vodom u autoklavu. Miševi sa humanim imunološkim sistemom (NSG-HIS) su generisani kako je opisano u Nischang et al. (Humanized mice recapitulate key features of HIV-1 infection: a novel concept using long-acting anti-retroviral drugs for treating HIV-1. PLoS ONE 7, e38853 (2012)).
[0224] Ukratko, novorođeni (< 5 dana) NSG miševi su primili sub-letalno (1Gy) zračenje celog tela sa izvorom Cs, a zatim su primili 2 × 105 transdukovanih ili netransdukovanih CD34+ humanih HSC koristeći Hamilton špric od 50 µl kroz intrahepatičnu (i.h.) rutu. Sve manipulacije NSG-HIS miševima izvedene su pod laminarnim protokom. Gavaža miševa vršena je svakodnevno iglom za gavažu od nerđajućeg čelika (ravna, veličine 22, dužine 1,4 inča). Jedinjenje 22 je rastvoreno u DMSO (Sigma), a zatim je razblaženo na 5% ili manje u skladu sa dozom potrebnom u odgovarajućem nosaču (Labrafil M 1944 CS; COOPER INDUSTRIE, Place Lucien Auvert 77020 MELUN CEDEX 20). Miševi nisu primili više od 150 µl dnevno. Miševi su praćeni tri puta nedeljno u vezi simptoma ili znakova neželjenih događaja, prema standardnom tabeli bodovanja.
B. Zalihe virusa HIV-a i infekcija miševa
[0225] JR-CSF virusne zalihe su pojačane u PBMC, virus je sakupljen 12 do 15 dana nakon infekcije, filtriran (0,45 µm), koncentrovan centrifugiranjem na podlozi saharoze i smrznut na -80 °C. Zalihe virusa dobijene su transfekcijom posredstvom polietilenimina (PEI) (Polysciences) 293T ćelija sa plazmidom pYU-2 (R5-tropno) obezbeđenim kroz NIH program istraživanja i referentnih reagenasa. 48 sati nakon transfekcije, virus je prikupljen, filtriran (0,45 µm) i smrznut na -80 °C. Titeri virusa određeni su kako je opisano u McDougal et al. (Immunoassay for the detection and quantitation of infectious human retrovirus, lymphadenopathy-associated virus (LAV). J. Immunol. Methods 76, 171-183 (1985)).
[0226] Ukratko, TCID50 (infektivna doza kulture tkiva 50%) određen je zaražavanjem mononuklearnih ćelija periferne krvi osiromašenim CD8+ T-ćelijama (PBMC-ovi) tri davaoca koji su stimulisani dodavanjem IL-2, PHA i anti-CD3 kuglica (Dynal 11131D, Life Technologies). Zatim su zalihe virusa podešene na 1x106 TCID50/ml, alikvotirane i zamrznute na -80 °C pre upotrebe. Miševi su zaraženi intraperitonealno i.p. virusom HIV YU-2, 1x106 TCID50 po mišu. Nivoi HIV RNK u plazmi izmereni su putem RT-PCR (AmpliPrep/COBAS TaqMan HIV-1 Test, Roche) u različito vreme nakon infekcije.
C. Citometrija protoka
4
[0227] Suspenzije ćelija su obeležene anti-humanim monoklonskim antitelima (mAb) ciljajući sledeće markere na površini ćelije: CD45-FITC, CD3-PE, CD4-Pe Cy7, CD8-BV421 i CD19-APC (svi iz kompanije Biolegend). Pranje i razblaživanje reagensa rađeno je sa puferom FACS (PBS koji sadrži 2% fetalnog telećeg seruma i 0,05% natrijum azida (NaN3)). Sve akvizicije su izvršene na protočnom citometru Cyan ADP (Beckman Coulter). Podaci su analizirani pomoću softvera FlowJo (Ashland, OR). Ćelijski ostaci i mrtve ćelije su isključeni zbog svojih karakteristika rasejanja svetlosti.
2. Rezultati
[0228] Humanizovani miševi rekonstituisani sa humanim limfoidnim ćelijama obezbeđuju brze, pouzdane, ponovljive eksperimentalne sisteme za ispitivanje efikasnosti jedinjenja 22 in vivo 32,33. U početnom okruženju, SCID miševi su rekonstituisani sa PBMC-ovima, a zatim zaraženi sojem HIV-1 JR-CSF 33,34. Miševi su lečeni oralnom gavažom sa jedinjenjem 22 na nivou doze od 20 mg/kg dva puta dnevno tokom 15 dana. Merenja virusne RNK pokazala su da je oralno lečenje jedinjenjem 22 uspelo da značajno smanji virusno opterećenje tokom 15 dana lečenja (sl.3A). FACS analiza uzoraka krvi pokazala je da lečenje jedinjenjem 22 sprečava smanjenje broja CD4+ ćelija nakon infekcije rekonstituisanih miševa i time vraća odnos CD8+/ CD4+ na vrednost kod neinficiranih miševa (sl.3B).
[0229] Da bi se testirao dugoročni efekat jedinjenja 22 na imuni sistem i replikaciju virusa kod zaraženih hu. miševa, novorođenim NOG miševima su transplantirane CD34+ hematopoetske progenitorne ćelije izolovane iz krvi pupčane vrpce (videti Nischang et al .; Humanized mice recapitulate key features of HIV-1 infection: a novel concept using longacting anti-retroviral drugs for treating HIV-1. PLoS ONE 7, e38853; 2012). Prethodno se pokazalo da je ovaj model hu. miša dragocen za istraživanje antivirusnog dejstva novih jedinjenja koja ciljaju na latentne rezervoare HIV-a.35. Lečenje NOG hu. miševa tokom jednog meseca sa 20 mg/kg ili 40 mg/kg jedinjenja 22, niti menja vrednosti usađivanja CD45+ ćelija niti odnos CD8+/CD4+ u poređenju sa kontrolama bez lečenja (sl.3C). U ovoj studiji NOG hu. miševi zaraženi su YU2 HIV-1 virusom i davano im je svakodnevno tokom 30 dana sa 40 mg/kg jedinjenja 22 ili HAART (3TC-Tenofovir-Raltegravir i AZT) i virusna opterećenja su merena kao i ranije. Jedinjenje 22 je smanjilo virusno opterećenje tokom 30 dana lečenja, ali što je još važnije, virusno opterećenje je ostalo nisko najmanje 50 dana nakon prestanka lečenja (sl.3D). Suprotno tome, u grupi HAART primećen je skok do nivoa uporedivog sa početnom infekcijom (sl. 3D).
4
[0230] Stoga ovi rezultati pokazuju da je jedinjenje 22 prvi robusni anti-HIV lek koji je u stanju da na održiv način suzbija virusno opterećenje nakon prestanka lečenja.
Primer 3: Jedinjenje 22 povećava nivo splajsovane HIV RNK
1. Materijal i postupci
A. Kvantifikacija virusnog i ne-virusnog spajanja RNK
[0231] Kvantifikacija spajanja virusne RNK postiže se korišćenjem protokola detaljno opisanih u Bakkour et al. (Small-molecule inhibition of HIV pre-mRNA splicing as a novel antiretroviral therapy to overcome drug resistance. PLoS Pathog.3, 1530-1539 (2007)).
[0232] Kvantifikacija ne-virusnog spajanja RNK postiže se korišćenjem protokola detaljno opisanih u Klinck et al. (Multiple alternative splicing markers for ovarian cancer. Cancer Res.
68, 657-663 (2008)) i Venables et al. (Cancer-associated regulation of alternative splicing. Nat. Struct. Mol. Biol.16, 670-676 (2009)).
[0233] Ostali protokoli su kao što je prethodno opisano.
2. Rezultati
[0234] Da bi se verifikovalo da jedinjenje 22 ne utiče značajno na događaje spajanja endogenih gena, što bi potencijalno moglo dovesti do nekih neželjenih efekata, efekat jedinjenja 22 testiran je RT-PCR analizom globalnog alternativnog spajanja za 382 alternativna spajanja. Ova 382 alternativna događaja spajanja (ASE-ovi) predstavljaju slučajni snimak velike propusnosti globalnih promena alternativnog spajanja. Izvršena je PCR analiza ovih (u osnovi slučajnih) 382 ASE-ova na više uzoraka PBMC, bilo iz neobrađenih (ćelija) ili tretiranih sa DMSO, jedinjenjem 22 ili kontrolnim antivirusnim lekom (Darunavir). Analiza podataka omogućila je dalje stroge kontrole kvaliteta; ASE-ovi su razmatrani samo ako se > 75% proizvoda kretalo sa očekivanom pokretljivošću (tj. ako su reakcije bile čiste) i ako je ukupna očekivana koncentracija PCR bila veća od 20 nM (tj. ako su reakcije bile jake) što je dovelo do 264 preostala ASE-a.
[0235] Profili za spajanje 12 uzoraka PBMC pokazuju da postoji vrlo mala razlika u profilima spajanja uzoraka PBMC tretiranih lekovima, jer čine jedan od tri odvojena pola sa matičnim ćelijama i njihovim izvedenim fibroblastima. U skladu sa ovim, procenat netretiranih ćelija i ćelija tretiranih jedinjenjem 22 u vrednosti za ovih 264 ASE-a imao je
4
korelaciju R = 0,89, dok su matične ćelije i izvedeni fibroblasti korelirali samo pri R = 0,59 (podaci nisu prikazani). Uzeto zajedno, ovi podaci pokazuju da jedinjenje 22 nema globalni efekat na spajanje pred-mRNK.
[0236] Da bi se testiralo da li jedinjenje 22 utiče na spajanje RNK HIV-a u zaraženim ćelijama, izvršeno je snimanje sekvence zasnovane na nizu pomoću prilagođenih sondi biblioteke koje ciljaju na sekvence HIV-a kako bi se rešile ćelijske RNK. Sonde su korišćene za snimanje cDNK pripremljenih od zaraženih lečenih i nelečenih PBMC-ova. Nakon dvostrukog snimanja, biblioteke su pripremljene i sekvencirane pomoću 454 pirosekvenciranja (prema GS junior priručniku postupaka). Prosečna veličina očitavanja oko 400 bp omogućila je nedvosmisleno sastavljanje virusnog genoma iz neobrađenog uzorka (nakon 3 i 6 dana infekcije) korišćenjem očitavanja koja nisu mapirana u ljudski genom (hg19). Svi podaci o sekvenciranju analizirani su pomoću gsnap-a, kao što je detaljno opisano u Wu et al. (Fast and SNP-tolerant detection of complex variants and splicing in short reads. Bioinformatics 26, 873-881 (2010)).
[0237] 3 dana nakon infekcije, dobijena je veća pokrivenost virusnog genoma za netretirani uzorak DMSO (32,289 očitavanja) u poređenju sa uzorkom tretiranim jedinjenjem 22 (4149 očitavanja). Zapanjujuće je da posle 3 dana nakon infekcije 17,4% očitavanja sa tretiranog uzorka odgovara splajsovanim spojevima, naspram 0,93% u netretiranom uzorku. Iako je broj očitavanja sa tretiranih i neobrađenih uzoraka bio sličan 6 dana nakon infekcije (20585 i 27 984, respektivno), udeo koji odgovara splajsovanim spojevima bio je ponovo veći kod tretiranih (13,3%) u poređenju sa netretiranim uzorkom (1,93% ).
[0238] Na osnovu ovih rezultata može se zaključiti da jedinjenje 22 favorizuje spojenu RNK HIV-a kod zaraženih PBMC-ova, čime ugrožava naknadnu sintezu pred-mRNA HIV-1 pune dužine i skupljanje čestica infekcije.
4

Claims (12)

  1. Patentni zahtevi 1. Derivat kinolina formule (I)
    gde: z označava N ili C,
    označava aromatični prsten u kome V jeste C ili N, a kada V jeste N, V je u orto, meta ili para od z, tj. obrazuje piridazin, pirimidin ili pirazin grupu, R nezavisno predstavlja atom vodonika, atom halogena ili grupu izabranu između -CN grupe, hidroksilne grupe, -COOR1grupe, (C1C3) fluoroalkil grupe, (C1C3) fluoroalkoksi grupe, (C3-C6) cikloalkil grupe, -NO2grupe, -NR1R2grupe, (C1-C4) alkoksi grupe, fenoksi grupe, -NR1-SO2-NR1R2grupe, -NR1-SO2-R1grupe, -NR1-C(=O)-R1grupe, -NR1-C(=O)-NR1R2grupe, -SO2-NR1R2grupe, -SO3H grupe, -O-SO2-OR3grupe, -O-P(=O)-(OR3)(OR4) grupe, -O-CH2-COOR3grupe i (C1-C3) alkil grupe, pri čemu je navedeni alkil opciono mono-supstituisan sa hidroksilnom grupom, Q je N ili O, pod uslovom da R'' ne postoji kada Q jeste O, R1i R2su nezavisno jedno od drugog atom vodonika ili (C1-C3)alkil grupa, R3i R4nezavisno jedno od drugog predstavljaju atom vodonika, Li<+>, Na<+>, K<+>, N<+>(Ra)4ili benzil grupu, n je 1, 2 ili 3, n' je 1, 2 ili 3, R' nezavisno predstavlja atom vodonika ili grupu izabranu između (C1-C3)alkil grupe, atoma vodonika, hidroksilne grupe, -COOR1grupe, -NO2 grupe, -NR1R2grupe, morfolinil ili morfolino grupe, N-metilpiperazinil grupe, (C1-C3)fluoroalkil grupe, (C1-C4)alkoksi grupe i -CN grupe, i osim toga može biti grupa izabrana između:
    A je kovalentna veza, atom kiseonika ili NH, B je kovalentna veza ili NH, m je 1, 2, 3, 4 ili 5, p je 1, 2 ili 3, Ra i Rb nezavisno predstavljaju atom vodonika, (C1-C5) alkil grupu ili (C3-C6) cikloalkil grupu, Ra i Rb mogu osim toga da zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju zasićeni 5- ili 6-člani heterocikl koji opciono sadrži dodatni heteroatom izabran između N, O i S, pri čemu je navedeni heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više Ra, pod uslovom da kada R' grupa jeste (IIa) ili (IIIa), n' može biti 2 ili 3 samo ako se druge R' grupe razlikuju od pomenute grupe (IIa) ili (IIIa), R" je atom vodonika, (C1-C4) alkil grupa ili je grupa (IIa) kako je gore definisano, ili bilo koja od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli; ili njegov N-glukuronidni metabolit, za upotrebu za lečenje ili prevenciju retrovirusne infekcije, naročito HIV infekcije ili AIDS-a, kod pacijenta kod kojeg je konstatovana neefikasnost ili pad efikasnosti prethodnog anti-retrovirusnog lečenja.
  2. 2. Derivat kinolina formule (I) kako je definisan u patentnom zahtevu 1, ili bilo koja od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili metabolita N-glukuronida, za upotrebu u lečenju ili prevenciji retrovirusne infekcije, naročito HIV infekcije ili AIDS-a, kod pacijenta, naznačen time, što je pacijent zaražen sojem virusa rezistentnog na lekove, tačnije sojem HIV-a rezistentnim na lekove.
  3. 3. Derivat kinolina formule (I) kako je definisan u zahtevu 1, ili bilo koja od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili N-glukuronidni metabolit, za upotrebu u lečenju ili prevenciji retrovirusne infekcije, naročito HIV infekcije ili AIDS-a, kod pacijenta; naznačen time, što se održava nisko ili neutvrdivo virusno opterećenje i/ili se broj CD4+ ćelija održava ili obnavlja nakon završetka lečenja.
  4. 4. Derivat kinolina formule (I) kako je definisan u zahtevu 1, ili bilo koja od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i metabolita N-glukuronida, za upotrebu prema zahtevu 3, naznačen time, što je virusno opterećenje malo ako je ispod 500 kopija/ml plazme, nivo virusa se ne može utvrditi ako je ispod 40 kopija/ml plazme, a nivo broja CD4+ ćelija se obnavlja ako je jednak ili veći od 500 CD4+ ćelija/mm<3>plazme. 1
  5. 5. Derivat kinolina formule (I) kako je definisano u zahtevu 1, ili bilo koja od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i N-glukuronidnih metabolita, za upotrebu prema zahtevu 2, naznačen time, što je soj HIV rezistentan na lek izabran iz ART i/ili HAART tretmana.
  6. 6. Derivat kinolina formule (I) kako je definisano u zahtevu 1, ili bilo koja od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i N-glukuronidnih metabolita, za upotrebu prema zahtevu 2, naznačen time, što je soj HIV rezistentan na lek izabran iz skupa koji čine: Zidovudin, Lamivudin, Emtricitabin, Didanozin, Stavudin, Abakavir, Zalcitabin, Tenofivir, Racivir, Amdokovir, Apricitabin, Elvucitabin, Efavirenz, Nevirapin, Etravirin, Delavirdin, Rilpvirin, Tenofovir, Fosalvudin, Amprenavirvir, Amprenavirvir, Amprenavirvir Nelfinavir, Lopinavir, Raltegravir, Elvitegravir, Dolutegravir, Enfuvirtid, Maraviroc, Vicriviroc i njihove kombinacije.
  7. 7. Derivat kinolina formule (I) kako je definisan u patentnom zahtevu 1, ili bilo koja od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i N-glukuronidnih metabolita, za upotrebu prema zahtevu 2 ili 3, naznačen time, što pacijent prethodno nije bio lečen antiretrovirusnim tretmanom.
  8. 8. Derivat kinolina formule (I) kako je definisan u patentnom zahtevu 1, ili bilo koja od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i N-glukuronidnih metabolita, za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što se pomenuti derivat kinolina ili njegov N-glukuronidni metabolit daje jednom dnevno, jednom u tri dana, jednom nedeljno, jednom u dve nedelje ili jednom mesečno, posebno u dozama od 25 do 500 mg, naročito od 25 do 300 mg, tačnije od 25 do 200 mg, na primer od 25 do 150 mg, tokom perioda lečenja ili kao kontinuirani tretman.
  9. 9. Derivat kinolina formule (I) kako je definisan u patentnom zahtevu 1, ili bilo koja od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i N-glukuronidnih metabolita, za upotrebu prema prethodnom zahtevu, naznačen time, što period lečenja varira od 2 do 8 nedelja.
  10. 10. Derivat kinolina formule (I) kako je definisan u patentnom zahtevu 1, ili bilo koja od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i N-glukuronidnih metabolita, za upotrebu u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva, naznačen time, što navedeni derivat kinolina ima 2 sledeću formulu (Ib)
    pri čemu su R, R', R", n i n' kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 ili bilo koja od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili bilo koji od njegovih N-glukuronidnih metabolita.
  11. 11. Derivat kinolina formule (I) kako je definisan u patentnom zahtevu 1, ili bilo koja od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i N-glukuronidnih metabolita, za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što je on 8-hloro-N-(4-(trifluorometoksi)fenil)kinolin-2-amin ili N-glukuronidni metabolit
  12. 12. Derivat kinolina formule (I) kako je definisan u patentnom zahtevu 1, ili bilo koja od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i N-glukuronidnih metabolita, za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačen time, što je retrovirusna infekcija HIV infekcija ili AIDS.
RS20210964A 2015-02-23 2016-02-19 Derivati kinolina za upotrebu u lečenju ili prevenciji virusne infekcije RS62173B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15305277.4A EP3058940A1 (en) 2015-02-23 2015-02-23 Quinoline derivatives for use in the treatment or prevention of viral infection
PCT/EP2016/053535 WO2016135055A1 (en) 2015-02-23 2016-02-19 Quinoline derivatives for use in the treatment or prevention of viral infection
EP16705929.4A EP3261642B1 (en) 2015-02-23 2016-02-19 Quinoline derivatives for use in the treatment or prevention of viral infection

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62173B1 true RS62173B1 (sr) 2021-08-31

Family

ID=52629499

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210964A RS62173B1 (sr) 2015-02-23 2016-02-19 Derivati kinolina za upotrebu u lečenju ili prevenciji virusne infekcije

Country Status (21)

Country Link
US (1) US10806729B2 (sr)
EP (2) EP3058940A1 (sr)
JP (1) JP6826988B2 (sr)
KR (1) KR102650958B1 (sr)
CN (1) CN107635559A (sr)
AU (1) AU2016223599B2 (sr)
BR (1) BR112017017505A2 (sr)
CA (1) CA2975777C (sr)
DK (1) DK3261642T3 (sr)
ES (1) ES2882542T3 (sr)
HR (1) HRP20211172T1 (sr)
HU (1) HUE055592T2 (sr)
LT (1) LT3261642T (sr)
MX (2) MX382760B (sr)
PL (1) PL3261642T3 (sr)
PT (1) PT3261642T (sr)
RS (1) RS62173B1 (sr)
RU (1) RU2723016C2 (sr)
SI (1) SI3261642T1 (sr)
WO (1) WO2016135055A1 (sr)
ZA (1) ZA201705634B (sr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2974729A1 (en) 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases
EP3594205A1 (en) 2018-07-09 2020-01-15 Abivax Phenyl-n-aryl derivatives for treating a rna virus infection
EP3594206A1 (en) 2018-07-09 2020-01-15 Abivax Phenyl-n-quinoline derivatives for treating a rna virus infection
EP3669873A1 (en) * 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Quinoline derivatives for use ine the traeatment of inflammation diseases
AU2020390851A1 (en) * 2019-11-26 2022-06-09 Biotron Limited Methods of treating HIV-1 infection
KR102399037B1 (ko) * 2020-01-06 2022-05-17 성균관대학교산학협력단 아민화된 아진의 신규한 제조방법
EP3881844A1 (en) * 2020-03-20 2021-09-22 Abivax Compounds for treating or preventing a coronaviridae infection & methods and uses for assessing the occurrence of a coronaviridae infection
EP3884946A1 (en) * 2020-03-25 2021-09-29 Abivax Compounds for treating or preventing a coronaviridae infection & methods and uses for assessing the occurrence of a coronaviridae infection
CA3172179A1 (en) * 2020-03-20 2021-09-23 Jamal Tazi Compounds for treating or preventing a coronaviridae infection & methods and uses for assessing the occurrence of a coronaviridae infection
WO2023126951A1 (en) * 2022-01-03 2023-07-06 Yeda Research And Development Co. Ltd. Inhibitors of autophagy-related protein-protein interactions
CN114931580B (zh) * 2022-05-26 2024-04-19 军事科学院军事医学研究院军事兽医研究所 依曲韦林在抗狂犬病病毒中的应用和抗狂犬病病毒药物的筛选方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5354853A (en) * 1993-03-12 1994-10-11 Genzyme Corporation Phospholipid-saccharide conjugates
SI2440547T1 (sl) * 2009-06-12 2023-05-31 Abivax Nove kemične molekule, ki zavirajo mehanizem spajanja za zdravljenje bolezni, ki so posledica napak pri spajanju
EP2465502A1 (en) * 2010-12-15 2012-06-20 Société Splicos Compounds useful for treating AIDS
EP2757161A1 (en) * 2013-01-17 2014-07-23 Splicos miRNA-124 as a biomarker of viral infection
CN105530938B (zh) * 2013-07-05 2019-10-22 Abivax公司 用于治疗由逆转录病毒引起的疾病的化合物
EP2975034A1 (en) 2014-07-17 2016-01-20 Abivax A quinoline derivative for the treatment of inflammatory diseases and AIDS
EP2974729A1 (en) 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases

Also Published As

Publication number Publication date
RU2017128644A3 (sr) 2019-04-15
DK3261642T3 (da) 2021-08-09
EP3261642A1 (en) 2018-01-03
MX2021006636A (es) 2021-07-07
JP2018505909A (ja) 2018-03-01
US10806729B2 (en) 2020-10-20
KR102650958B1 (ko) 2024-03-22
PL3261642T3 (pl) 2021-11-15
RU2017128644A (ru) 2019-03-25
CA2975777C (en) 2022-12-13
RU2723016C2 (ru) 2020-06-08
ES2882542T3 (es) 2021-12-02
JP6826988B2 (ja) 2021-02-10
CN107635559A (zh) 2018-01-26
LT3261642T (lt) 2021-07-26
EP3261642B1 (en) 2021-05-19
EP3058940A1 (en) 2016-08-24
AU2016223599A1 (en) 2017-08-31
CA2975777A1 (en) 2016-09-01
US20180028522A1 (en) 2018-02-01
WO2016135055A1 (en) 2016-09-01
PT3261642T (pt) 2021-08-02
MX2017010623A (es) 2018-03-12
HUE055592T2 (hu) 2021-12-28
ZA201705634B (en) 2018-12-19
MX382760B (es) 2025-03-13
SI3261642T1 (sl) 2021-10-29
BR112017017505A2 (pt) 2018-04-17
KR20170125850A (ko) 2017-11-15
AU2016223599B2 (en) 2021-03-11
HRP20211172T1 (hr) 2021-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2975777C (en) Quinoline derivatives for use in the treatment or prevention of viral infection
Doyle et al. HIV-1 and interferons: who's interfering with whom?
Sali et al. Characterization of a novel human-specific STING agonist that elicits antiviral activity against emerging alphaviruses
US9149519B2 (en) Chimeric human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) with enhanced dendritic cell and macrophage tropism comprising the simian immunodeficiency virus (SIV) minimal Vpx packaging domain
Dykes et al. Impact of clinical reverse transcriptase sequences on the replication capacity of HIV-1 drug-resistant mutants
Geronikaki et al. Anti-HIV agents: current status and recent trends
Longo et al. The human retroviruses
Lu et al. F18, a novel small-molecule nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor, inhibits HIV-1 replication using distinct binding motifs as demonstrated by resistance selection and docking analysis
K Saxena et al. Targeting strategies for human immunodeficiency virus: a combinatorial approach
HK1243350A1 (en) Quinoline derivatives for use in the treatment or prevention of viral infection
Yildirir SMAC mimetics sensitize HIV-infected cells to MG1-mediated death
Meissner Studies on the Molecular Determinants of Human Retrovirus Diversity
Moeser A New Type of Nonsuppressible Viremia: HIV-1 Constitutively Produced From Infected Macrophages
Chaves Autophagy in the Patogenesis of HIV Infection
Albalawi The Role of CD4dimCD8bright T Cells in HIV Neuroinvasion and Persistence
Diallo The viral diversity in the EPIC4 cohort and the evolution of the size of the HIV-1 cellular reservoir in perinatally infected children and adolescents under cART
Wooding Antiviral efficacy of nine nucleoside reverse transcriptase inhibitors against feline immunodeficiency virus in feline peripheral blood mononuclear cells
Cornish Disruption of CPSF6 Regulates HIV-1 Infection Through Transcriptional Reprogramming
Greggs III Studies of feline leukemia virus drug susceptibility and antiviral mechanism of action
Abdel-Rahim Characterizing Immune Response to HIV-1 Infection in BICD2-Knockout Cells
EP4138910A1 (en) Novel combination for the treatment of aids
Zerbato Establishment and Reversal of HIV-1 Latency in Primary CD4+ Naive and Central Memory T Cells
Sunseri The Role of Viral Protein X (Vpx) in Lentivirus Replication
Mohammadzadeh ROLE OF APOBEC3 ENZYMES IN HIV-1 EVOLUTION
WO2015090201A1 (en) Use of isoflavones for the treatment of retroviral infection