RS62185B1 - Modulatori regulatora proteina cistične fibroze transmembranske provodnosti i načini upotrebe - Google Patents

Modulatori regulatora proteina cistične fibroze transmembranske provodnosti i načini upotrebe

Info

Publication number
RS62185B1
RS62185B1 RS20210973A RSP20210973A RS62185B1 RS 62185 B1 RS62185 B1 RS 62185B1 RS 20210973 A RS20210973 A RS 20210973A RS P20210973 A RSP20210973 A RS P20210973A RS 62185 B1 RS62185 B1 RS 62185B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
carboxamide
sulfonyl
cyclopropane
quinoline
pyridin
Prior art date
Application number
RS20210973A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert J Altenbach
Andrew Bogdan
Sylvain Couty
Nicolas Desroy
Gregory A Gfesser
Christopher Gaëtan Housseman
Philip R Kym
Bo Liu
Thi Thu Trang Mai
Karine Fabienne Malagu
Merayo Nuria Merayo
Olivier Laurent Picolet
Mathieu Rafaël Pizzonero
Xenia B Searle
Der Plas Steven Emiel Van
Xueqing Wang
Ming C Yeung
Original Assignee
Abbvie Overseas Sarl
Galapagos Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbvie Overseas Sarl, Galapagos Nv filed Critical Abbvie Overseas Sarl
Publication of RS62185B1 publication Critical patent/RS62185B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Sanitary Thin Papers (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Opis
POZADINA PRONALASKA
Tehnička oblast
[0001] Pronalazak se odnosi na supstituisana piridinska jedinjenja koja su modulatori regulatora proteina Cistično Fibrozne Transmembranske Provodnosti (CFTR), korisnog u lečenju bolesti i stanja posredovanih i modulisanih pomoću CFTR.
Opis srodne tehnologije
[0002] Cistična fibroza (CF) je uzrokovana defektom u genima koji indukuju mutacije u CFTR. Cistična fibroza je najčešća fatalna genetska bolest kod ljudi i pogađa ∼ 0.04% belih osoba, na primer, u Sjedinjenim Državama je pogođeno otprilike svako 2.500 novorođenčadi, a do 10 miliona ljudi nosi jednu kopiju neispravnog gena bez očiglednih štetnih efekata; štaviše, subjekti koji nose jednu kopiju gena pokazuju povećanu rezistenciju na koleru i dehidrataciju koja je posledica dijareje. Ovaj efekat može objasniti relativno visoku učestalost CF gena u populaciji.
[0003] Nasuprot tome, osobe sa dve kopije CF asociranog gena pate od iscrpljujućih i fatalnih efekata CF, uključujući hronične infekcije pluća. Kod pacijenata sa cističnom fibrozom, mutacije endogenog respiratornog epitelijalnog CFTR ne daju propustljivost hlorida i bikarbonata epitelnim ćelijama u plućima i drugim tkivima, što dovodi do smanjenog lučenja apikalnog anjona i poremećaja transporta jona i fluida. Ovo smanjenje transporta anjona uzrokuje pojačanu akumulaciju sluzi i patogenih agenasa u plućima izazivajući mikrobne infekcije koje na kraju uzrokuju smrt kod pacijenata sa CF. Pored respiratornih bolesti, pacijenti sa CF takođe pate od gastrointestinalnih problema i insuficijencije pankreasa koji rezultiraju smrću ako se ne leče. Dalje, ispitanice sa cističnom fibrozom pate od smanjene plodnosti, dok su muškarci sa cističnom fibrozom neplodni.
[0004] Pored cistične fibroze, modulacija aktivnosti CFTR može biti korisna i za druge bolesti koje nisu direktno izazvane mutacijama u CFTR, kao što su hronična opstruktivna plućna bolest (COPD), bolest suvog oka i Sjogrenov sindrom.
WO 2008/127399 opisuje modulatore ATP-vezujućih kasetnih transportera ("ABC") ili njihove fragmente, uključujući CFTR, Formule A u nastavku.
WO 2017/060874 opisuje jedinjenja Formule B koja su korisna kao agensi u lečenju bolesti i stanja posredovanih i modulisanih sa CFTR.
[0005] Potrebna su nova jedinjenja koja mogu da moduliraju CFTR. Konkretno, ovaj pronalazak i generalno otkriće otkrivaju jedinjenja koja mogu delovati kao CFTR modulatori za lečenje cistične fibroze. Ovo otkriće takođe pruža metode za pripremu ovih jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje čine ova jedinjenja i postupke za lečenje cistične fibroze administracijom jedinjenja iz pronalaska i otkrića.
REZIME
[0006] U jednom aspektu pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je 1-{5-ciklopropil-2-[(propan-2-il)oksi]piridin-3-il}-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U drugom aspektu pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je 1-{5- ciklopropil-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il}-N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan -1-karboksamid.
[0007] Takođe su otkrivena jedinjenja Formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde
A<1>je izabran iz grupe koju čine C3-C7cikloalkil, C4-C7cikloalkenil i 4-7-točlani heterociklil;
R<1>je izabran iz grupe koju čine 6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu R<1>6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil su supstituisani sa dva ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<7>, OR<7>, SR<7>, C(O)R<7>, OC(O)R<7>, C(O)OR<7>, SO2R<7>, C(O)NH2, C(O)NHR<7>, C(O)N(R<7>)2, NHC(O)R<7>, NHR<7>, N(R<7>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J;
R<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine R<8>, OR<8>, C(O)R<8>, C(O)OR<8>, SO2R<8>, NHR<8>, N(R<8>)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br i J;
n je 0 ili 1;
R<3>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, 6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu R<3>C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkoksi, fenil, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; pri čemu R<3>6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, SR<9>, C(O)R<9>,
OC(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, C(O)NH2, C(O)NHR<9>, C(O)N(R7)2, NHC(O)R<9>, NHR9, N(R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH,
okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J;
R<4>je izabran iz grupe koju čine vodonik i C1-C6alkil; pri čemu R<4>C1-C6alkil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine OR<10>, F, Cl, Br i J;
R<7>se, u svakom pojavljivanju, nezavisno bira iz grupe koju čine C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, 6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je svaki R<7>C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkoksi, C3-C7cikloalkil, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; pri čemu svaki R<7>6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil, i 4-12-točlani heterociklil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine R<11>, OR<11>, SR<11>, C(O)R<11>, OC(O)R<11>, C(O)OR<11>, SO2R<11>, C(O) NH2, C(O)NHR<11>, C(O)N(R<11>)2, NHC(O)R<11>, NHR<11>, N(R<11>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; R<8>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil; pri čemu je svaki R<8>C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<12>, OR<12>, C(O)OR<12>, NHR<12>, N(R<11>)2, NH2, C (O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br i J;
R<9>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, 6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je svaki R<9>C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<13>, OR<13>, SR<13>, C (O) R<13>, OC (O) R<13>, C (O) OR<13>, SO2R<13>, C (O) NH2, C(O)NHR<13>, C(O)N(R<13>)2, NHC(O)R<13>, NHR<13>, N(R<13>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; pri čemu svaki R<9>6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine R<14>, OR<14>, SR<14>, C(O)R<13>, OC(O)R<14>, C(O)OR<14>, SO2R<14>, C(O) NH2, C(O)NHR<14>, C(O)N(R<14>)2, NHC(O)R<14>, NHR<14>, N(R<14>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J;
R<10>je u svakom slučaju nezavisno C1-C4alkil;
R<11>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C6-C10-točlaniaril, C3-C11cikloalkil, 4-12-točlani heterociklil, C4-C11cikloalkenil i 5-6-točlani heteroaril; pri čemu je svaki R<11>C1-C6alkil i C1-C6alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkoksi, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; pri čemu svaki R<11>C6-C10-točlani aril, C3-C11cikloalkil, 4-12-točlani heterociklil, C4-C11-cikloalkenil, i 5-6-točlani heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, F, Cl, Br i J;
R<12>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C6-C10-točlani aril, C3-C11cikloalkil, 4-12-točlani heterociklil, C4-C11cikloalkenil i 5-6-točlani heteroaril;
R<13>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C6-C10-točlaniaril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu svaki R<13>C1-C6alkil, C2-C6alkenil, i C2-C6alkinil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; pri čemu je svaki R<13>C6-C10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, 5-6-točlani heteroaril, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; i R<14>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C6-C10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu svaki R<14>C1-C6alkil, C2-C6alkenil, i C2-C6alkinil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, 5-6-točlani heteroaril, 4-12-točlani heterociklil, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J;
s tim da jedinjenje nije 1-(3,4-dimetilfenil)-N- (naftalen-1-sulfonil)ciklopentan-1-karboksamid.
DETALjAN OPIS PRONALASKA
[0008] U jednoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je 1-{5-ciklopropil-2-[(propan-2-il)oksi] piridin-3-il} -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U drugoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je 1-{5-ciklopropill-2-[(propan-2-il) oksi]piridin-3-il} -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid. Ovde su takođe opisana jedinjenja Formule (I),
Gde su A<1>, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i n definisani gore u Rezimeu i dole u Detaljnom opisu. Zatim, takođe su otkriveni sastavi koji sadrže takva jedinjenja i postupci za lečenje stanja i poremećaja upotrebom takvih jedinjenja i kompozicija.
[0009] Ovde uključena jedinjenja mogu sadržati jednu ili više varijabli koje se javljaju više puta u bilo kom supstituentu ili ovde navedenim formulama. Definicija varijable za svaku pojavu nezavisna je od njene definicije za drugu pojavu. Zatim, kombinacije supstituenata su dozvoljene samo ako takve kombinacije rezultuju u stabilnim jedinjenjima. Stabilna jedinjenja su jedinjenja koja se mogu izolovati iz reakcione smeše.
Definicije
[0010] Primećuje se da, kako se koristi u ovoj specifikaciji i predviđenim zahtevima, svi oblici jednine uključuju reference za množinu, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Tako, na primer, referenca na "jedinjenje" uključuje jedno jedinjenje kao i jedno ili više istih ili različitih jedinjenja; Pojam "farmaceutski prihvatljiv nosač" znači pojedinačni farmaceutski prihvatljiv nosač, kao i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, i slično.
[0011] Kako se koristi u specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, osim ako nije drugačije naznačeno, sledeći izrazi imaju sledeće značenje:
[0012] Izraz "alkenil", kako se ovde koristi, označava ravan ili razgranat lanac ugljovodonika koji sadrži od 2 do 10 ugljenika i koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik. Izraz "C2-C6alkenil" označava alkenil grupu koja sadrži 2-6 atoma ugljenika. Neograničavajući primeri C2-C6alkenila uključuju buta-1,3-dienil, etenil, 2-propenil, 2-metil-2-propenil, 3-butenil, 4-pentenil i 5-heksenil.
[0013] Izraz "C1-C6alkoksi", kako se ovde koristi, označava C1-C6alkil grupu, kako je ovde definisana, pripojenu delu matičnog molekula preko atoma kiseonika. Neograničavajući primeri alkoksi uključuju metoksi, etoksi, propoksi, 2-propoksi, butoksi, terc-butoksi, pentiloksi i heksiloksi.
[0014] Izraz "alkil", kako se ovde koristi, označava zasićeni, ugljovodonični radikal sa ravnim ili razgranatim lancem. U nekim slučajevima, broj atoma ugljenika u alkilnom delu je označen prefiksom "Cx-Cy", gde je x najmanji, a y maksimalni broj atoma ugljenika u supstituentu.
Tako, na primer, "C1-C6alkil" znači alkilni supstituent koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, a "C1-C4alkil" znači alkilni supstituent koji sadrži od 1 do 4 atoma ugljenika i "C1-C3alkil "označava alkil supstituent koji sadrži od 1 do 3 atoma ugljenika. Reprezentativni primeri alkila uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sec-butil, izo-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 2,2-dimetilpropil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1-etilpropil, i 1,2,2-trimetilpropil. Termini "alkil", "C1-C6alkil", "C1-C4alkil" i "C1-C3alkil" koji su ovde upotrebljeni su nesupstituisani, ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0015] Izraz "alkilen" ili "alkilenil" označava dvovalentni radikal izveden iz ravnog ili razgranatog, zasićenog lanca ugljovodonika, na primer, od 1 do 10 atoma ugljenika ili od 1 do 6 atoma ugljenika (C1-C6alkilenil ) ili od 1 do 4 atoma ugljenika ili od 1 do 3 atoma ugljenika (C1-C3alkilenil) ili od 2 do 6 atoma ugljenika (C2-C6alkilenil). Primeri C1-C6alkilenila uključuju, ali nisu ograničeni na, -CH2-, -CH2CH2-, -C(CH3)2-CH2CH2CH2-, -C(CH3)2-CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- i -CH2CH(CH3) CH2-.
[0016] Termin "C2-C6alkinil" kako se ovde koristi, označava ravan ili razgranat lanac ugljovodoničnog radikala koji sadrži od 2 do 6 atoma ugljenika i koji sadrži najmanje jednu trostruku vezu ugljenikugljenik. Reprezentativni primeri za C2-C6alkinil uključuju, ali nisu ograničeni na, acetilenil, 1-propinil, 2-propinil, 3-butinil, 2-pentinil i 1-butinil.
[0017] Termin " C3-C11cikloalkil", kako se ovde koristi, označava ugljovodonični prstenasti radikal koji sadrži 3-11 atoma ugljenika, nula heteroatoma i nula dvostrukih veza. C3-C11cikloalkil grupa može biti jednostruki prsten (monocikličan) ili imati dva ili više prstenova (policiklični ili biciklični). Monociklične cikloalkil grupe obično sadrže od 3 do 8 atoma u ugljeničnom prstenu (C3-C8monociklični cikloalkil), i još tipičnije 3-7 atoma u ugljeničnom prstenu (C3-C7monociklični cikloalkil). Primeri monocikličnih cikloalkila uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Policiklične cikloalkil grupe sadrže dva ili više prstenova, a biciklični cikloalkili sadrže dva prstena. U određenim realizacijama, policiklične cikloalkil grupe sadrže 2 ili 3 prstena. Prstenovi unutar policiklične i biciklične cikloalkilne grupe mogu biti u premošćenoj, kondenzovanoj ili spiro orijentaciji, ili njihovoj kombinaciji. U spirocikličnom cikloalkilu, jedan atom je zajednički za dva različita prstena. Primeri spirocikličnog cikloalkila uključuju spiro [2,5]oktanil i spiro[4,5] dekanil. U premoštenom cikloalkilu, prsteni dele najmanje dva atoma koji nisu susedni. Primeri premošćenih cikloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na biciklo [1.1.1] pentanil, biciklo [2.2.2] oktil, biciklo [3.2.1] oktil, biciklo [3.1.1] heptil, biciklo [2.2.1] heptil , biciklo [3.2.2] nonil, biciklo [3.3.1] nonil i biciklo [4.2.1] nonil, triciklo [3.3.1.0<3,7>] nonil (oktahidro-2,5-metanopentalenil ili noradamantil), triciklo [3.3.1.1<3,7>] decil (adamantil) i triciklo [4.3.1.1<3,8>] undecil (homoadamantil). U kondenzovanom prstenu cikloalkila, prsteni dele jednu zajedničku vezu. Primeri cikloalkila sa kondenzovanim prstenom uključuju, ali nisu ograničeni na, dekalin (dekahidronaftil), biciklo [3.1.0] heksanil i biciklo [2.2.0] oktil.
[0018] Termin "C3-C7cikloalkil", kako se ovde koristi, označava ugljovodonični radikal u prstenu koji sadrži 3-7 atoma ugljenika, nula heteroatoma i nula dvostrukih veza. C3-C7cikloalkil grupa može biti jednostruki prsten (monocikličan) ili imati dva prstena (biciklični).
[0019] Termin C4-C11cikloalkenil, kako se ovde koristi, označava nearomatični prsten ugljovodoničnog radikala koji sadrži 4-11 atoma ugljenika, nula heteroatoma i jednu ili više dvostrukih veza. C4-C11cikloalkenil grupa može biti jednostruki prsten (monocikličan) ili imati dva ili više prstenova (policiklični ili biciklični). Primeri monocikličnog cikloalkenila uključuju ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, cikloheptil, ciklooktenil i ciklooktadienil. Primeri bicikličnog cikloalkenila uključuju biciklo [2.2.1] hept-2-enil.
[0020] Izraz "C4-C8monociklični cikloalkenil", kako se ovde koristi, znači ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, cikloheptil, cikloheptadienil, ciklooktenil i ciklooktadienil.
[0023] Termin "C4-C7monociklični cikloalkenil", kako se ovde koristi, označava ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil i cikloheptil.
[0024] Termin "halo" ili "halogen", kako se ovde koristi, označava Cl, Br, J i F.
[0025] Termin "haloalkil", kako se ovde koristi, označava alkil grupu, kako je ovde definisana, u kojoj su jedan, dva, tri, četiri, pet ili šest atoma vodonika zamenjeni halogenom. Termin "C1-C6haloalkil" označava C1-C6alkil grupu, kako je ovde definisano, u kojoj su jedan, dva, tri, četiri, pet ili šest atoma vodonika zamenjeni halogenom. Termin "C1-C3haloalkil" označava C1-C3alkil grupu, kako je ovde definisano, u kojoj su jedan, dva, tri, četiri ili pet atoma vodonika zamenjeni halogenom. Reprezentativni primeri haloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, hlorometil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil, fluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, trifluorometil, difluorometil, pentafluoroetil, 2-hloro-3-fluoropentil, trifluor-obutil i trifluoropropil.
[0026] Termin "4-12-točlani heterociklil" kako se ovde koristi, označava prstenasti ugljovodonični radikal sa 4-12 atoma u ugljeničnom prstenu, u kojem je najmanje jedan atom ugljenika zamenjen heteroatomom(ima) nezavisno izabranim iz grupe koju čine O, N i S. 4-12-točlani heterocikl prsten može biti jedan prsten (monocikličan) ili imati dva ili više prstenova (biciklični ili policiklični). U određenim realizacijama, monociklični heterocikl je četvoro-, pet-, šesto-, sedmo- ili osmo-točlani ugljovodonični prsten u kome je najmanje jedan atom ugljeničnog prstena zamenjen heteroatomom(-ima) nezavisno izabranim iz grupe koju čine O , N i S. U određenim realizacijama, monociklični heterocikl je 4-7-točlani ugljovodonični prsten u kome je najmanje jedan atom ugljeničnog prstena zamenjen heteroatomom (-ima). Četvoročlani monociklični heterocikl sadrži nula ili jednu dvostruku vezu, i jedan heteroatom izabran iz grupe koju čine O, N i S. Petočlani monociklični heterocikl sadrži nula ili jednu dvostruku vezu i jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana iz grupe koju čine O, N i S. Primeri petočlanih monocikličnih heterocikala uključuju one koji u prstenu sadrže: 1 O; 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S i 1 N; 1 S i 2 N; 1 O i 1 N; ili 1 O i 2 N. Ne ograničavajući primeri 5-točlanih monocikličnih heterocikličnih grupa uključuju 1,3-dioksolanil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotienil, dihidrotienil, imidazolidinil, okazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, izoksazolidinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirro- lidinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, tiazolinil i tiazolidinil. Šestočlani monociklični heterocikl sadrži nula, jednu ili dve dvostruke veze i jedan, dva, ili tri heteroatoma izabrana iz grupe koju čine O, N i S. Primeri šestočlanih monocikličnih heterocikla uključuju one koje u prstenu sadrže: 1 O; 2 O; 1 S; 2 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S, 1 O i 1 N; 1 S i 1 N; 1 S i 2 N; 1 S i 1 O; 1 S i 2 O; 1 O i 1 N; i 1 O i 2 N. Primeri šestočlanih monocikličnih heterocikla uključuju dihidropiranil, 1,dioksanil, 1,3-dioksanil, 1,4-ditianil, heksahidropirimidin, morfolinil, 1,4-dihidropiridinil, piperazinil, piperidinil, tetrahidropiranil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, tetrahidrotiopiranil, tiomorfolinil, tioksanil i tritianil. Sedmo- i osmo-točlani monociklični heterocikli sadrže nula, jednu, dve ili tri dvostruke veze i jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana iz grupe koju čine O, N i S. Primeri monocikličnih heterocikla uključuju, ali nisu ograničeni na, azetidinil, azepanil, aziridinil, 1,4-diazepanil, dihidropiranil, 1,3-dioksanil, 1,3-dioksolanil, 1,3-ditiolanil, 1,3-ditianil, imidazolinil, imidazolidinil, izotiazolinil, izotiazolidinil, izoksazolinil, izoksazolidinil, morfolinil, oksazepanil, okadiazolinil, oksadiazolidinil, oksazolinil, oksazolidinil, oksetanil, piperazinil, piperidinil, piranil, pirazolinil, pirazolidinil, pirolinil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidro-piridinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotienil, thiadiazolinil, thiadiazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, tiomorfolinil, tiopiranil i tritianil. Policiklične heterociklične grupe sadrže dva ili više prstenova, a biciklični heterocikli sadrže dva prstena. U određenim realizacijama, policiklične heterociklične grupe sadrže 2 ili 3 prstena. Prstenovi unutar policiklične i bicikličke heterociklične grupe mogu biti u premošćenoj, kondenzovanoj ili spiro orijentaciji, ili u njihovoj kombinaciji. U spirocikličnom heterociklu jedan atom je zajednički za dva različita prstena. Neograničavajući primeri spirocikličnog heterocikla uključuju 6-oksaspiro[2,5]oktanil, 2-azaspiro [3,3] heptil, 5-azaspiro [2,4] heptil, 5-azaspiro [2,5] oktil, 2-azaspiro [3,5] nonil, 2- azaspiro [3.4] oktil, 3-azaspiro [5.5] undecil, 5-azaspiro [3.4] oktil, 2-oksaspiro [3.3] heptil, 2-oksa-6-azaspiro [3.3] heptil, 6-oksa-2-azaspiro [ 3.4] oktil, 6-azaspiro [3.4] oktil, 7-azaspiro [3.5] nonil, 8-azaspiro [4.5] decil, 1-oksa-7-azaspiro [4.4] nonil, 1-oksa-7-azaspiro [3.5] nonil, 1-oksa-8-azaspiro [4,5] decil, 1-oksa-3,8-diazaspiro [4,5] decil, 1-oksa-4,9-diazaspiro [5,5] undekil, 2-oksa-7- azaspiro [3,5] nonil, 5-oksa-2-azaspiro [3,5] nonil, 6-oksa-2-azaspiro [3,5] nonil, 7-oksa-2-azaspiro [3.5] nonil, 8- oksa-2-azaspiro[4.5]decil, 2,7-diazaspiro[4.4] nonil, 1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]decil, 1,3,8-triazaspiro[4,5]decil. U kondenzovanom prstenastom heterociklu prstenovi dele jednu zajedničku vezu. Primeri kondenzovanih bicikličnih heterocikala su 4-6-točlani monociklični heterocikl kondenzovan sa fenil grupom ili 4-6-točlani monociklični heterocikl kondenzovan sa C3-C6monocikličnim cikloalkilom ili 4-6-točlani monociklični heterocikl kondenzovan sa C4-C7monociklični cikloalkenil, ili 4-6-točlani monociklični heterocikl kondenzovan sa 4-7-članim monocikličnim heterociklom. Primeri kondenzovanih bicikličnih heterocikla uključuju, ali nisu ograničeni na, 1,2-dihidroftalazinil, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioksepinil, hromanil, hromenil, izokromanil, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksinil, izoindolinil, 2,3-dihidrobenzo[b]tienil, heksahidro-1H-ciklopenta[c]furanil, 3-oksabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksil, benzopiranil, benzo-tiopiranil, indolinil, dekahidropirolo [3,4-b] azepinil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzotienil, 2,3-dihidro-1 H-indolil, 3,4-dihidroizoki-nolin-2(1H)-il, 2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pindo [1,2-a] pirazin-2-il, heksahidropirano[3,4-b][1,4]oksazin-1(5H)-il, heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il, heksahidro-ciklopenta [c] pirol-3a (1H) -il, heksahidro-1H-oksazolo [3,4-a] pirazinil, oktahidropirolo [3,4-b] [1,4] oksazinil, oktahidroimidazo [1,5-a] pirazinil, oktahidropirolo [1, 2-a] pirazinil, oktahidro-1 H-pirolo [3,2-c] piridinil i oktahidropirolo [3,4-c] pirolil. U premošćenom heterociklu prstenovi dele najmanje dva ne-susedna atoma. Primeri takvih premošćenih heterocikla uključuju, ali nisu ograničeni na, 8-oksabiciklo [3.2. 1] oktanil, 7-oksabiciklo[2.2.1]heptanil, azabiciklo[2.2.1]heptil (uključujući 2-azabiciklo [2.2.1] hept-2-il), 8-azabiciklo [3.2.1] okt-8- il, oktahidro-2,5-epoksipentalen, 8-oksa-3-azabiciklo [3.2.1] oktil, heksahidro-1H-1,4-metanociklopenta [c] furan, aza-admantan (1-azatriciklo [3.3. 1,1<3,7>] dekan) i oksaadamantan (2-oksatriciklo [3.3.1.1<3,7>] dekan). Azotni i sumporni heteroatomi u heterocikličnim prstenovima mogu opciono biti oksidovani (npr. 1,1-dioksidotetrahidrotienil, 1,1-dioksid-1,2-tiazolidinil, 1,1-dioksidiotiomorfolinil)) a atomi azota opciono mogu biti kvaternizovani. Neograničavajući primeri policikličnih heterocikla uključuju 6,7-dihidro- [1,3] dioksolo [4,5-f] benzofuranil.
[0027] Termin "4-7-točlani heterociklil" kako se ovde koristi, označava ugljovodonični prstenasti radikal sa 4-7 atoma u ugljeničnom prstenu u kome je najmanje jedan atom ugljenika zamenjen heteroatomom (ima) nezavisno izabranim iz grupe koju čine O, N i S.
[0028] Termin "5-11-točlani heteroaril" kako se ovde koristi, označava monociklični heteroaril i biciklični heteroaril. "5-6-točlani heteroaril" je peto- ili šestočlani prsten. Petočlani prsten sadrži dve dvostruke veze. Petočlani prsten može sadržati jedan heteroatom izabran između O ili S; ili jedan, dva, tri ili četiri atoma azota i po izboru jedan atom kiseonika ili sumpora. Šestočlani prsten sadrži tri dvostruke veze i jedan, dva, tri ili četiri atoma azota. Primeri 5-6-članog monocikličnog heteroarila uključuju, ali nisu ograničeni na, furanil, imidazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, 1,3-oksazolil, piridazinonil, piridinonil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirazolil, pirolil, tetrazolil, tiadiazolil, 1,3-tiazolil, tienil, triazolil i triazinil. Biciklični heteroaril se sastoji od monocikličnog heteroarila kondenzovanog sa fenilom ili monocikličnog heteroarila kondenzovanog sa C3-C6monocikličnim cikloalkilom, ili monocikličnog heteroarila kondenzovanog sa C4-C7monocikličnim cikloalkenilom, ili monocikličkog heteroarila kondenzovanog sa monocikličnim heteroaril, ili monociklični heteroaril kondenzovan sa 4-7-članim monocikličnim heterociklom. Reprezentativni primeri bicikličkih heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, 4H-furo[3,2-b]pirolil, benzofuranil, benzotienil, benzoizoksazolil, benzoksazolil, benzimidazolil, benzoksadiazolil, ftalazinil, 2,6-dihidropiro, piro 4-c] pirazol-5 (4H) -il, 6,7-dihidropirazolo [1,5-a] pirazin-5 (4H) -il, 6,7-dihidro-1, 3-benzotiazolil, imidazo [1,2-a] piridinil, indazolil, indolil, izoindolil, izohinolinil, naftiridinil, piridoimidazolil, hinolinil, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo [1,5-a] piridinil, 2, 4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo [4,3-c] piridin-5-il, tiazolo [5,4-b] piridin-2-il, tiazolo [5,4-d] pirimidin- 2-il i 5,6,7,8-tetrahidro-hinolin-5-il. Atom azota u heteroarilnim prstenovima može opciono biti oksidovan i opciono alkilovan.
[0029] Termin "6-10-točlani aril", kako se ovde koristi, označava radikal ugljovodoničnog prstena koji sadrži 6-10 atoma ugljenika, nula heteroatoma i jedan ili više aromatičnih prstenova. 6-10-točlana aril grupa može biti jednostruki prsten (monociklični) ili imati dva prstena (biciklični). Biciklični aril je naftil, ili fenil kondenzovan sa monocikličnim cikloalkilom, ili fenil kondenzovan sa monocikličnim cikloalkenilom. Reprezentativni primeri 6-10-točlanih aril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, fenil, indenil, tetrahidronaftalenil, dihidroindenil (indanil), naftil i slično.
[0030] Arili, cikloalkili, cikloalkenili, heterocikli i heteroarili, uključujući primerne prstenove, su opciono supstituisani, ukoliko nije drugačije naznačeno; i vezani su za matični deo molekula preko bilo kog zamenljivog atoma koji se nalazi u sistemu prstena.
[0031] Termin "heteroatom", kako se ovde koristi, označava azot, kiseonik i sumpor.
[0032] Termin "okso", kako se ovde koristi, označava a=O grupu.
[0033] Termin "radioobeležavanje" označava jedinjenje u kome je najmanje jedan od atoma radioaktivni atom ili radioaktivni izotop, pri čemu radioaktivni atom ili izotop spontano emituje gama zrake ili energetske čestice, na primer alfa čestice ili beta čestice ili pozitrone. Primeri takvih radioaktivnih atoma uključuju, ali nisu ograničeni na, 3H (tricijum),<14>C,<11>C,<15>O,<18>F,<35>S,<123>J i<125>J.
[0034] Deo molekula (grupa) je opisan kao "supstituisan" kada je ne-vodonični radikal na mestu vodoničnog radikala bilo kog zamenljivog atoma te grupe. Tako je, na primer, supstituisani heterociklični deo molekula heterociklični deo u kome je najmanje jedan ne-vodonični radikal na mestu vodoničnog radikala na heterociklu. Treba razumeti da ako postoji više od jedne supstitucije na grupi, svaki ne-vodonični radikal može biti identičan ili različit (osim ako nije drugačije naznačeno).
[0035] Ako je deo molekula opisan kao „opciono supstituisan“, deo molekula može biti ili (1) nesupstituisan ili (2) supstituisan. Ako je deo molekula opisan kao opciono supstituisan sa određenim brojem ne-vodoničnih radikala, taj deo može biti ili (1) nesupstituisan; ili (2) supstituisan sa do određenog broja ne-vodoničnih radikala ili sa maksimalnim brojem zamenljivih položaja na tom delu molekula, koji god je manji. Tako, na primer, ako je deo opisan kao heteroaril, opciono supstituisan sa do 3 ne-vodonična radikala, tada bi bilo koji heteroaril sa manje od 3 mesta koja se mogu zameniti bio opciono supstituisan sa najviše toliko radikala koji nisu vodonik koliko heteroaril ima zamenljivih pozicija. Ilustracije radi, tetrazolil (koji ima samo jednu zamenljivu poziciju) bio bi opciono supstituisan sa najviše jednim nevodoničnim radikalom. Da bi ilustrovali dalje, ako je amino azot opisan kao opciono supstituisan sa do 2 radikala koji nisu vodonik, tada će primarni amino azot biti opciono supstituisan sa do 2 radikala koji nisu vodonik, dok će sekundarni amino azot biti opciono supstituisan sa do 1 radikalom koji nije vodonik.
[0036] Pojmovi "lečiti", "lečenje" i "treatman" se odnose na postupak za ublažavanje ili ukidanje bolesti i/ili pratećih simptoma.
[0037] Termini „sprečiti“, „sprečavanje“ i „prevencija“ se odnose na metod za sprečavanje pojave bolesti i/ili pratećih simptoma ili onemogućavanje da subjekt stekne bolest. Kako se ovde koristi, „sprečiti“, „sprečavanje“ i „prevencija“ takođe uključuje odlaganje pojave bolesti i/ili pratećih simptoma i smanjenje rizika kod subjekta da stekne ili razvije bolest ili poremećaj.
[0038] Termin "terapeutski efikasna količina" označava količinu jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, dovoljnu da spreči razvoj ili da donekle ublaži jedan ili više simptoma stanja ili poremećaja koji se leči kada se administrira samostalno ili zajedno sa drugim terapeutskim agensom za lečenje kod određenog subjekta ili populacije.
[0039] Termin "subjekat" je ovde definisan da se odnosi na čoveka ili pacijenta. Izrazi "čovek", "pacijent" i "subjekat" ovde se koriste naizmenično.
[0040] Kako se ovde koristi, "mutacija(e) klase I" se odnosi na mutacije koje ometaju sintezu proteina. One rezultuju uvođenjem prevremenog signala za prekid translacije (stop kodon) u iRNK. Skraćeni CFTR proteini su nestabilni i brzo se razgrađuju, tako da je neto efekat da na apikalnoj membrani nema proteina. Konkretno, mutacija(e) klase I se odnosi na p.Gly542X (G542X), W1282X, c.489+1G>T (621+1G>T), ili c.579+1G>T(711+1G>T) mutaciju. Tačnije, mutacija(e) klase I se odnosi na G542X; ili W1282X mutacije.
[0041] Kako se ovde koristi, "mutacija(e) klase II" se odnosi na mutacije koje utiču na sazrevanje proteina. One dovode do proizvodnje CFTR proteina koji se ne može pravilno saviti i/ili odvesti do svog mesta funkcionisanja na apikalnoj membrani. Konkretno, mutacija(e) klase II se odnose se na mutacije p.Phe508del (F508del), p.Ile507del, ili p.Asn1303Lys (N1303K). Tačnije, mutacija (e) klase II odnosi se na mutacije F508del ili N1303K.
[0042] Kako se ovde koristi, "mutacija(e) III klase" se odnosi na mutacije koje menjaju regulaciju CFTR kanala. Mutirani CFTR protein se pravilno prenosi i lokalizuje na membranu plazme, ali se ne može aktivirati ili ne može funkcionisati kao hloridni kanal. Konkretno, mutacija(e) klase III se odnosi na mutacije p.Gly551Asp (G551D), G551S, R553G, G1349D, S1251N, G178R, S549N. Preciznije, mutacija(e) klase III se odnosi na mutacije G551D, R553G, G1349D, S1251N, G178R ili S549N.
[0043] Kako se ovde koristi, "mutacija(e) klase IV" se odnosi na mutacije koje utiču na provodljivost hlorida. CFTR protein pravilno prenosi na ćelijsku membranu, ali generiše smanjeni protok hlorida ili "gejting" defektu (većina su misens mutacije smeštene unutar domena koji se proteže kroz membranu). Konkretno, mutacija(e) klase IV se odnosi na mutacije p.Arg117His (R117H), R347P ili p.Arg334Trp (R334W).
[0044] Kako se ovde koristi, „mutacija(e) klase V“ se odnosi na mutacije koje smanjuju nivo normalnog funkcionisanja CFTR na apikalnoj membrani ili rezultiraju „defektom konduktanse“ (npr. e “partially aberrant splicing” ili “inefficient trafficking missense” mutacije). Konkretno, mutacija(e) klase V se odnosi na mutacije c.1210-12T[5] (5T alel), c.S3140-26A>G (3272-26A>G), c.3850-2477C>T (3849+10kbC>T).
[0045] Kako se ovde koristi, „mutacija(e) klase VI“ se odnosi na mutacije koje smanjuju stabilnost CFTR koji je prisutan ili koji utiče na regulaciju drugih kanala, što rezultira inherentnom nestabilnošću CFTR proteina. U stvari, iako je funkcionalan, protein CFTR je nestabilan na površini ćelije i ćelijskim mehanizmima se brzo uklanja i razgrađuje. Konkretno, mutacija(e) klase VI se odnosi na mutacije Rescued F508del, 120de123, N287Y, 4326de11TC, ili 4279insA. Tačnije, mutacija(e) klase VI se odnosi na mutacije Rescued F508del.
Jedinjenja
[0046] Jedinjenja iz ovog otkrića imaju opštu Formulu (I) kako je gore opisano.
[0047] Konkretne vrednosti promenljivih grupa su sledeće. Takve vrednosti se mogu koristiti prema potrebi sa bilo kojom od drugih vrednosti, definicijama, patentnim zahtevim ili realizacijama koje su ovde ranije definisane ili u sledećem tekstu.
[0048] Određena ostvarenja se odnose na jedinjenja Formule (I),
u kojoj
A<1>je izabran iz grupe koju čine C3-C7cikloalkil, C4-C7cikloalkenil i 4-7-točlani heterociklil;
R<1>je izabran iz grupe koju čine 6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu R<1>6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil su supstituisani sa dva ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<7>, OR<7>, SR<7>, C(O)R<7>, OC(O)R<7>, C(O)OR<7>, SO2R<7>, C(O)NH2, C(O)NHR<7>, C(O)N(R<7>)2, NHC(O)R<7>, NHR<7>, N(R<7>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J;
R<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine R<8>, OR<8>, C(O)R<8>, C(O)OR<8>, SO2R<8>, NHR<8>, N(R<8>)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br i J;
n je 0 ili 1;
R<3>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, 6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu su R<3>C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkoksi, fenil, OH , okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; pri čemu su R<3>6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil, i 4-12-točlani heterociklil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, SR<9>,
C(O)R<9>, OC(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, C(O)NH2, C(O)NHR<9>, C(O)N(R<7>)2, NHC(O)R<9>, NHR R<9>, N(R<9>)2, NH2,
C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J;
R<4>je izabran iz grupe koju čine vodonik i C1-C6alkil; pri čemu je R<4>C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine OR<10>, F, Cl, Br i J;
R<7>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, 6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu svaki R<7>C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkoksi, C3-C7cikloalkil, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; pri čemu svaki R<7>6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine R<11>, OR<11>, SR<11>, C(O)R<11>, OC(O)R<11>, C(O)OR<11>, SO2R<11>, C(O) NH2, C(O)NHR<11>, C(O)N(R<11>)2, NHC(O)R<11>, NHR<11>, N(R<11>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J;
R<8>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil; pri čemu svaki R<8>C1-C6alkil, C2-C6alkenil, i C2-C6alkinil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<12>, OR<12>, C(O)OR<12>, NHR<12>, N(R<11>)2, NH2, C (O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br i J;
R<9>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, 6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je svaki R<9>C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<13>, OR<13>, SR<13>, C(O)R<13>, OC(O)R<13>, C(O)OR<13>, SO2R<13>, C(O)NH2, C(O)NHR<13>, C(O)N(R<13>)2, NHC(O)R<13>, NHR<13>, N(R<13>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; pri čemu je svaki R<9>6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine R<14>, OR<14>, SR<14>, C (O) R<14>, OC (O) R<14>, C (O)OR<14>, SO2R<14>, C (O) NH2, C(O)NHR<14>, C(O)N(R<14>)2, NHC(O)R<14>, NHR<14>, N(R<14>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; R<10>je u svakom slučaju nezavisno C1-C4alkil;
R<11>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C6-C10-točlani aril, C3-C11cikloalkil, 4-12-točlani heterociklil, C4-C11cikloalkenil i 5-6-točlani heteroaril; pri čemu je svaki R<11>C1-C6alkil i C1-C6alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkoksi, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; pri čemu je svaki R<11>C6-C10-točlani aril, C3-C11-cikloalkil, 4-12-točlani heterociklil, C4-C11cikloalkenil i 5-6-točlani heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupa koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, F, Cl, Br i J;
R<12>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C6-C10-
1
točlaniaril, C3-C11cikloalkil, 4-12-točlani heterociklil, C4-C11cikloalkenil i 5-6-točlani heteroaril;
R<13>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C6-C10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil ; pri čemu je svaki R<13>C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine OH, okso, CN, NO2, F , Cl, Br i J; pri čemu je svaki R<13>C6-C10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe grupa koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, 5-6-točlani heteroaril, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; i R<14>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C6-C10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je svaki R<14>C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1- C6alkoksi, 5-6-točlani heteroaril, 4-12-točlani heterociklil, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; s tim da jedinjenje nije 1-(3,4-dimetilfenil) -N- (naftalen-1-sulfonil) ciklopentan-1-karboksamid.
[0049] U jednoj realizaciji Formule (I), A<1>je izabran iz grupe koju čine C3-C7cikloalkil, C4-C7cikloalkenil i 4-7-točlani heterociklil. U sledećoj realizaciji Formule (I), A<1>je C3-C7cikloalkil. U sledećoj realizaciji Formule (I), A1 je C4-C7cikloalkenil. U sledećoj realizaciji Formule (I), A<1>je 4-7-točlani heterociklil. U sledećoj realizaciji Formule (I), A<1>je ciklopropil ili ciklobutil. U sledećoj realizaciji Formule (I), A<1>je ciklopropil. U sledećoj realizaciji Formule (I), A<1>je ciklobutil. U sledećoj realizaciji Formule (I), A<1>je ciklopentil. U sledećoj realizaciji Formule (I), A<1>je tetrahidropiranil. U sledećoj realizaciji Formule (I), A<1>je piperidinil.
[0050] U jednoj realizaciji Formule (I), R<1>je izabran iz grupe koju čine 6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu R<1>6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil, i 4-12-točlani heterociklil su supstituisani sa dva ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<7>, OR<7>, SR<7>, C(O)R<7>, OC(O)R<7>, C(O)OR<7>, SO2R<7>, C(O)NH2, C(O)NHR<7>, C(O)N(R<7>)2, NHC(O)R<7>, NHR<7>, N(R<7>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J. U drugoj realizaciji Formule (I), R<1>je izabran iz grupe koju čine 6-10-članog arila, 5-11-točlani heteroaril i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu su R<1>6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril i 4-12-točlani heterociklil supstituisani sa dva ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<7>, OR<7>, C(O)OR<7>, N(R<7>)2, CN, F, Cl i Br. U sledećoj realizaciji Formule (I), R<1>je 6-10-točlani aril; pri čemu je R<1>6-točlani aril supstituisan sa dva ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<7>, OR<7>, C(O)OR<7>, N(R<7>)2, CN, F, Cl i Br. U sledećoj realizaciji Formule (I), R<1>je 5-11-točlani heteroaril; pri čemu je R<1>5-11-točlani heteroaril supstituisan sa dva ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<7>, OR<7>, C (O) OR<7>, N (R<7>)2, NH2, CN, F, Cl i Br. U sledećoj realizaciji Formule (I), R<1>je 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je R<1>4-12-točlani heterociklil supstituisan sa dva ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<7>, OR<7>, C (O) OR<7>, N(R<7>)2, NH2, CN, F, Cl i Br. U sledećoj realizaciji Formule (I), R<1>je fenil; pri čemu je R1 fenil supstituisan sa dva ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<7>, OR<7>, C (O) OR<7>, N(R<7>)2, NH2, CN, F, Cl i Br . U sledećoj realizaciji Formule (I), R<1>je izabran iz grupe koju čine pirazolil, piridinil, hinolinil, pirimidinil i benzo [d] [1,3] dioksolil; pri čemu su R<1>pirazolil, piridinil, hinolinil, pirimidinil i benzo [d] [1,3] dioksolil supstituisani sa dva ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<7>, OR<7>, C (O) OR<7>, N(R<7>)2, NH2, CN, F, Cl i Br.
[0051] U jednoj realizaciji Formule (I), n je 0 ili 1; i R<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine R<8>, OR<8>, C(O)R<8>, C(O)OR<8>, SO2R<8>, NHR<8>, N(R<8>)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br i J. U drugoj realizaciji Formule (I), n je 1; i R<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine R<8>i C(O)OR<8>. U drugoj realizaciji Formule (I), n je 0. U drugoj realizaciji Formule (I), n je 1; i R<2>je nezavisno R<8>. U sledećoj realizaciji Formule (I), n je 1; i R<2>je nezavisno C(O)OR<8>. U sledećoj realizaciji Formule (I), n je 1; i R<2>je nezavisno R<8>; i R<8>je nezavisno C1-C6alkil. U sledećoj realizaciji Formule (I), n je 1; i R<2>je nezavisno C(O)OR<8>; i R<8>je nezavisno C1-C6alkil.
[0052] U jednoj realizaciji Formule (I), R<3>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, 6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11-cikloalkil, C4-C11-cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu R<3>C1-C6alkil, C2-C6alkenil, i C2-C6alkinil su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkoksi, fenil, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; pri čemu su R<3>6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil po izboru supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži od R<9>, OR<9>, SR<9>, C(O)R<9>, OC(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, C(O)NH2, C(O)NHR<9>, C(O)N(R<9>)2, NHC(O)R<9>, NHR<9>, N(R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J. U drugoj realizaciji Formule (I), R<3>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, 6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil i 4 -12-točlani heterociklil; pri čemu je R<3>C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine fenil, F i Cl; pri čemu su R<3>6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil i 4-12-točlani heterociklil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N(R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br.
[0053] U sledećoj realizaciji Formule (I), R<3>je C1-C6alkil; pri čemu je R<3>C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine fenil, F i Cl. U još jednom izvođenju Formule (I), R<3>je 6-10-točlani aril; pri čemu je R36-točlani aril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N(R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br. U sledećoj realizaciji Formule (I), R<3>je 5-11-točlani heteroaril; pri čemu je R<3>5-11-točlani heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N(R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br. U sledećoj realizaciji Formule (I), R<3>je C3-C11cikloalkil; pri čemu je R<3>C3-C11cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N(R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br. U sledećoj realizaciji Formule (I), R<3>je 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je R3 4-12-točlani heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N(R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br. U sledećoj realizaciji Formule (I), R<3>je fenil; pri čemu je R<3>fenil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N (R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br. U sledećoj realizaciji Formule (I), R<3>je natil; pri čemu je R<3>-naftil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N(R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br. U sledećoj realizaciji Formule (I), R<3>je hinolinil; pri čemu je R<3>hinolinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N( R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br. U sledećoj realizaciji Formule (I), R<3>je tetrahidro-hinolinil; pri čemu je R<3>tetrahidrohinolinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N(R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br. U sledećoj realizaciji Formule (I), R<3>je indazolil; pri čemu je R<3>indazolil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N(R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br. U sledećoj realizaciji Formule (I), R<3>je pirazolo [1,5-a] piridinil; pri čemu je R<3>pirazolo [1,5-a] piridinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N(R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br. U sledećoj realizaciji Formule (I), R<3>je indolil; pri čemu je R<3>indolil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N(R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br. U sledećoj realizaciji Formule (I), R<3>je benzoimidazolil; pri čemu je R<3>benzoimidazolil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N (R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br.
[0054] U jednoj realizaciji Formule (I), R<4>je izabran iz grupe koju čine vodonik i C1-C6alkil; pri čemu je R4 C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine OR<10>, F, Cl, Br i J. U drugoj realizaciji Formule (I), R<4>je izabran od grupa koju čine vodonik i C1-C6alkil. U sledećoj realizaciji Formule (I), R<4>je vodonik. U sledećoj realizaciji Formule (I), R<4>je C1-C6alkil. U sledećoj realizaciji Formule (I), R<4>je CH3.
[0055] U jednoj realizaciji Formule (I), R<7>je u svakom slučaju nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, 6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je svaki R<7>C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkoksi, C3- C7cikloalkil, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; pri čemu svaki R<7>6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil, i 4-12-točlani heterociklil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<11>, OR<11>, SR<11>, C(O)R<11>, OC(O)R<11>, C(O)OR<11>, SO2R<11>, C(O)NH2, C(O)NHR<11>, C(O)N(R<11>)2, NHC(O)R<11>, NHR<11>, N(R<11>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J. U drugoj realizaciji Formule (I), R<7>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C3-C11cikloalkil, 5-11-točlani heteroaril i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je svaki R<7>C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkoksi, C3-C7cikloalkil, OH i F; pri čemu svaki R<7>C3-C11cikloalkil, 5-11-točlani heteroaril, i 4-12-točlani heterociklil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<11>, OR<11>, NHR<11>i C(O)OR<11>.
[0056] U jednoj realizaciji Formule (I), R<9>je u svakom slučaju nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, 6- 10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je svaki R<9>C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<13>, OR<13>, SR<13>, C(O)R<13>, OC(O)R<13>, C(O)OR<13>SO2R<13>, C(O)NH2, C(O)NHR<13>, C(O)N(R<13>)2, NHC (O) R<13>, NHR<13>, N(R<13>)2, NH2, C (O) OH, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; pri čemu je svaki R<9>6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine R<14>, OR<14>, SR<14>, C(O)R<14>, OC(O)R<14>, C(O)OR<14>, SO2R<14>, C(O)NH2, C(O)NHR<14>, C(O)N(R<14>)2, NHC(O)R<14>, NHR<14>, N(R<14>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J. U sledećoj realizaciji Formule (I), R<9>se pri svakoj pojavi nezavisno bira iz grupe koju čine C1-C6alkil, 5-11-točlani heteroaril i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je svaki R<9>C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<13>i F; pri čemu je svaki R<9>5-11-točlani heteroaril i 4-12-točlani heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više okso. U još jednoj realizaciji Formule (I), R<9>, je u svakom slučaju nezavisno izabran iz grupe koju čine 5-11-člani heteroaril i 4-12-člani heterociklil; pri čemu je svaki R<9>5-11 točlani heteroaril i 4-12-točlani heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više okso. U sledećoj realizaciji Formule (I), R<9>je svaki put nezavisno C1-C6alkil; pri čemu je svaki R<9>C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<13>i F. U drugoj realizaciji Formule (I), R<9>, u svakom slučaju, nezavisno je C1-C6alkil; pri čemu je svaki R<9>C1-C6alkil nesupstituisan.
[0057] U jednoj realizaciji Formule (I), R<10>je svaki put nezavisno C1-C4alkil.
[0058] U jednoj realizaciji Formule (I), R<11>je u svakom slučaju nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C6-C10-točlani aril, C3-Cncikloalkil, 4-12-točlani heterociklil, C4-C11-cikloalkenil i 5-6-točlani heteroaril; pri čemu je svaki R<11>C1-C6alkil i C1-C6alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkoksi, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; pri čemu svaki R<11>C6-C10-točlani aril, C3-C11-cikloalkil, 4-12-točlani heterociklil, C4-C11-cikloalkenil, i 5-6-točlani heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, F, Cl, Br i J. U sledećoj realizaciji Formule (I ), R<11>je, u svakom slučaju, nezavisno C1-C6alkil; pri čemu je svaki R<11>C1-C6alkil opciono supstituisan sa C1-C6alkoksi.
[0059] U jednoj realizaciji Formule (I), R<12>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C6-C10-točlani aril, C3-Cn cikloalkil, 4-12-točlani heterociklil, C4-C11-cikloalkenil i 5-6-točlani heteroaril.
[0060] U jednoj realizaciji Formule (I), R<13>se u svakom slučaju nezavisno bira iz grupe koju čine C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C6-C10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je svaki R<13>C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; pri čemu je svaki R<13>C6-C10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, 5-6-točlani heteroaril, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J. U sledećoj realizaciji Formule (I), R<13>, pri svakoj pojavi je C6-C10-točlani aril.
[0061] U jednoj realizaciji Formule (I), R<14>, u svakom slučaju, je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C6-C10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je svaki R<14>C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil opciono
1
supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1- C6alkoksi, 5-6-točlani heteroaril, 4-12-točlani heterociklil, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J.
[0062] U jednoj realizaciji Formule (I),
A<1>je izabran iz grupe koju čine C3-C7cikloalkil i 4-7-člani heterociklil;
R<1>je izabran iz grupe koju čine 6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu R<1>6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril i 4-12-točlani heterociklil su supstituisani sa dva ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<7>, OR<7>, C (O) OR<7>, N(R<7>)2, NH2, CN, F, Cl i Br; R<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine R<8>i C(O)OR<8>;
n je 0 ili 1;
R<3>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, 6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je R<3>C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine fenil, F i Cl; pri čemu su R<3>6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil i 4-12-točlani heterociklil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N(R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br;
R<4>je izabran iz grupe koju čine vodonik i C1-C6alkil;
R<7>je, u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je svaki R<7>C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkoksi, C3-C7cikloalkil, OH i F; pri čemu je svaki R<7>5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil i 4-12-točlani heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<11>, OR<11>, NHR<11>i C (O)OR<11>;
R<8>je nezavisno C1-C6alkil;
R<9>, je u svakom slučaju nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, 5-11-točlani heteroaril i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je svaki R<9>C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<13>i F; pri čemu je svaki R<9>5-11-točlani heteroaril i 4-12-točlani heterociklil opciono supstituisan sa jednim okso;
R<11>, u svakom slučaju, nezavisno je C1-C6alkil; pri čemu je svaki R<11>C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim C1-C6alkoksi; i
R<13>je u svakom slučaju nezavisno C6-C10-točlani aril;
s tim da jedinjenje nije 1-(3,4-dimetilfenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciklopentan-1-karboksamid.
[0063] Primeri jedinjenja Formule (I) uključuju, ali nisu ograničena na:
(5-bromo-2-metoksifenil) -N- (naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N- (naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il) -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il) -N- (naftalen- 1 -sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-(5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
(2,6-dimetoksifenil) -N- (naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (trifluorometil) piridin-3-il] -N- (naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-bromo-2-metoksifenil) -N- (1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N- (1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid;
(5-bromo-2-metoksifenil) -N- (1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklopropil-2-metoksifenil) -N- (naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklopropil-2-metoksifenil -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{2-metoksi-5 - [(propan-2-il) oksi] fenil} -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-metoksi-5-metilpiridin-3-il) -N- (naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N- (1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (5-bromo-2-metoksifenil) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-(5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il)-N-(pirazolo[1,5-a]piridin-4-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; (5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il) -N- (1-metil-1 H-indol-7-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il) -N- (1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N- (1H-indol-4-sulfonil) -1- [2-metoksi-5- (trifluorometil) piridin-3-il] ciklopropan-1-karboksamid; (5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N- (pirazolo [1,5-a]piridin - 4-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid; (5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N- (1-metil-1 H-benzimidazol-7-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid; (5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N- (1-metil-1 H-indazol-7-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N- (1H-indazol-4-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid;
(5-ciklopropil-2-metoksifenil) -N- (1,2,3,4- tetrahidrokuino -5-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid; (2,5-dimetoksifenil) -N- (naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,5-dimetoksifenil) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(naftalen-1-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; (5-etoksi-2-metoksifenil) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5- (ciklobutiloksi) -2-metoksifenil] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid;
(5-terc-butil-2-metoksifenil) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (propan-2-il) fenil] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[4-fluoro-2-metoksi-5- (propan-2-il) fenil] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (trifluorometil) fenil] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5- (biciklo [1.1.1] pentan-1-il) -2-metoksifenil] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (5-terc-butil-2-metoksifenil) -N- (1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (2,6-dimetoksi-3-metilfenil) -N- (naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,6-dimetoksi-3-metilfenil) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,6-dimetoksi-3-metilfenil) -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,6-dimetoksi-3-metilfenil) -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-metoksi-5-metilfenil) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-etoksi-6-metoksifenil) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (ciklopropilmetoksi) -6-metoksifenil] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(6-metoksi-2,3-dimetilfenil) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3-ciklopropil-6-metoksi-2-metilfenil) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N- (1H-indol-4-sulfonil) -1- (2-metoksi-5-metilfenil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-6- (propan-2-il) fenil]-N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-ciklobutil-6-metoksifenil) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (2-metoksipropan-2-il) fenil] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N- (lH-indazol-4-sulfonil) -1- (2-metoksi-5-metilfenil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N- (2,3-dihidro-1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N- (1H-indazol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil) piridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N- (1-metil-1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N- (1-metil-1 H-indol-7-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N- (1-metil-1 H-indazol-7-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N- (pirazolo [1,5-a] piridin-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N- (2-metilhinolin-8-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-metoksi-5-metilfenil) -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5- (difluorometoksi) -2-metoksifenil] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,6-dietoksifenil) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N- (2-aminohinolin-5-sulfonil) -1- (5-ciklobutil-2-metoksifenil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklopropil-2-metoksifenil) -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-etoksi-2-metoksifenil) -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1
(5-terc-butil-2-metoksifenil) -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (propan-2-il) fenil] -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
1-{2-metoksi-5-[1-(metoksimetil)ciklopropil]fenil}-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; 1-{2-metoksi-5-[1-(metoksimetil)ciklopropil]fenil}-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
{5-metil-2 - [(propan-2-il) oksi] fenil} -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5-metil-2 - [(propan-2-il) oksi] fenil} -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; N- (2-aminohinolin-5-sulfonil) -1- (2-metoksi-5-metilfenil) ciklopropan-1-karboksamid;
(4-ciklobutil-2,6-dimetoksifenil) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N- (2-aminohinolin-5-sulfonil) -1- (2,5-dimetilfenil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-etoksi-5-metilfenil) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-etoksi-5-metilfenil) -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-etil-2-metoksifenil) -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{2-metoksi-5- [1- (metilamino) ciklopropil] fenil} -N- (hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; (4-ciklobutil-2,6-dimetoksifenil) -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N- (2-aminohinolin-5-sulfonil) -1- {5-metil-2 - [(propan-2-il) oksi] fenil} ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (1-metoksiciklobutil) fenil] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N- (2-aminohinolin-5-sulfonil) -1- (2-etoksi-5-metilfenil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (oksetan-3-il) fenil] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-etoksi-5-metilfenil) -N- (2-metil-1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(2-aminohinolin-5-sulfonil)-1-[2-metoksi-5-(2-metilpropoksi)piridin-4-il]ciklopropan-1-karboksamid; {5-metil-2 - [(oksetan-3-il) oksi] fenil} -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N- (1H-indazol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-(2-{[(2R)-1-metoksipropan-2-il]oksil-5-metilfenil)-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; N-(2-aminohinolin-5-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-metilpropoksi)piridin-3-il]ciklopropan-1-karboksamid; N-(2-aminohinolin-5-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oksi]piridin-3-il}ciklopropan-1-karboksamid; N-(2-aminohinolin-5-sulfonil)-1- [5-etil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il]ciklopropan-1-karboksamid;
[2-etoksi-5- (2-etoksipropan-2-il) fenil] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (difluorometoksi) -5-metilfenil] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-[2-etoksi-5-(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)fenil] -N- (hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
[2-etoksi-5- (1-metoksiciklobutil) fenil] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-etoksi-5- (2-etoksipropan-2-il) fenil] -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; 1-[2-etoksi-5- (2-metoksipropan-2-il) fenil] -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-etoksi-5- (1-metoksiciklobutil) fenil] -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {5-metil-2 - [(oksetan-3-il) oksi] fenil} -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; 1-(2-{[(2R)-1-metoksipropan-2-il]oksil-5-metilfenil)-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
1-[3-(dimetilamino)-6-(2-metilpropoksi)piridin-2-il](hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
[5- (dimetilamino) -2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-[2-metoksi-5-(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; 1-(5-etil-2-{[(2R)-1-metoksipropan-2-il]oksi}fenil)-N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; 1-(5-etil-2-{[(2R)-1-metoksipropan-2-il]oksi}fenil)-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
{2 - [(2S) -2-metoksipropoksi] -5-metilfenil] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-{2-[(2S)-2-metoksipropoksi]-5-metilfenil}-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {2 - [(2R) -2-metoksipropoksi] -5-metilfenil} -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-{2-[(2R)-2-metoksipropoksi]-5-metilfenil}-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; (5-etil-2 - {[(3S) -oksolan-3-il] oksi}fenil) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-etil-2 - {[(3R) -oksolan-3-il] oksi} fenil) -N- (kinolme-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1
(5-etil-2-{[(3R)-oksolan-3-il] oksi}fenil)-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
1-(5-metil-2-{[(3R) -oksolan-3-il]oksi}fenil) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-(5-metil-2-{[(3R)-oksolan-3-il]oksi}fenil)-N-(2-hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
1-(5-metil-2-{[(3S)-oksolan-3-il]oksi}fenil)-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; 1-(3-metoksi-4-metilfenil) -N- (naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-(1-etil-3-metil-1 H-pirazol-5-il) -N- (naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-(1-etil-5-metil-1 H-pirazol-3-il) -N- (naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-[2-metoksi-5- (trifluorometil) piridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-[2-metoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
1-[2-metoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; 1-(2-metoksi-5-metilpiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; 1-(5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-benzimidazol-7-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
1-(5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il) -N- (1-metil-1 H-indazol-7-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; 1-(5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il) -N- (1-metil-1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; 1-(5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il) -N- (1 H-indazol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il) -N- (3-metilimidazo [1,2-a] piridin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-[2-metoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1-metil-1H-indol-7-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; 1-[2-metoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; 1-[2-metoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
1-[2-metoksi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil)ciklobutan-1-karboksamid; (5-ciklopentil-2-metoksifenil) -N- (1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid;
[5- (butan-2-il) -2-metoksifenil](1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid;
{2-metoksi-5 - [(oksolan-3-il) oksi]fenil} -N- (hinolon-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-hloro-5- (trifluorometoksi) fenil] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-[2-hloro-5-(trifluorometoksi)fenil]-N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
1-[2-metoksi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
[4-fluoro-2-metoksi-5- (propan-2-il) fenil] -N- (1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-[2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil]-N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
(5-bromo-2-metoksifenil) -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil)-karboksamid;
metil 1-(4-metoksi-3-{1-[(hinolin-5-sulfonil) karbamoil] ciklopropil} fenil) ciklopropan-1-karboksilat; metil 4-metoksi-3-{1-[(hinolin-5-sulfonil) karbamoil] ciklopropil} benzoat;
metil 4-metoksi-3- {1 - [(naftalen-1-sulfonil) karbamoil] ciklopropil} benzoat;
1-(5-ciklobutil-2-metoksi-4-metilpiridin-3-il) -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; 1-(5-bromo-2-metoksifenil) -N- (1-metil-2,3-dihidro-1 H-indol-4-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; (2-metoksi-6-metilfenil) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(6-metoksi-2,3-dimetilfenil) -N- (1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; 1-(3-ciklopropil-6-metoksi-2-metilfenil) -N- (1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksi-4-metilpiridin-3-il) -N- (1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,6-dimetoksi-3-metilfenil) -N- (2-metilhinolin-8-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-(5-ciklobutil-2-metoksifenil)-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-4-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; 1-(5-ciklobutil-2-metoksi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; 1-5-ciklobutil-2-metoksi-4-metilpiridin-3-il) -N- (1-metil-1 H-indol-7-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1
1-(5-ciklobutil-2-metoksi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indazol-7-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
1-(5-ciklobutil-2-metoksi-4-metilpiridin-3-il)-N-(2-metilhinolin-8-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; (2-metoksi-6-metilfenil) -N- (2-metilhinolin-8-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-ciklobutil-5-metoksifenil) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-ciklobutil-5-metoksifenil) -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5- (hidroksimetil) -2-metoksifenil] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (metoksimetil) fenil] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-metoksi-6-metilfenil) -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(6-metoksi-2,3-dimetilfenil) -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3-ciklopropil-6-metoksi-2-metilfenil) -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (2-metoksi-6-metilfenil) -N- (1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3-hloro-2,6-dimetoksifenil) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-metoksi-2-metilfenil) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-ciklopropil-6-metoksifenil) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-metoksi-2- (propan-2-il) fenil] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-metoksi-2-propilfenil) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-ciklopropil-6-metoksifenil) -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,5-dimetilfenil) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-etil-2-metoksifenil) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-metoksi-4-metilfenil) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-metoksi-3-metilfenil) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(4-ciklobutil-2,6-dimetoksifenil) -N- (1-metil-1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(4-ciklobutil-2,6-dimetoksifenil) -N- (1-metil-1 H-indol-7-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(4-ciklobutil-2,6-dimetoksifenil) -N- (1-metil-1 H-indazol-7-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; 1-(4-ciklobutil-2,6-dimetoksifenil) -N- (pirazolo [1,5-a] piridin-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (4-ciklobutil-2,6-dimetoksifenil) -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N- (2-aminohinolin-5-sulfonil) -1- (4-ciklobutil-2,6-dimetoksifenil) ciklopropan-1-karboksamid;
N- (2-aminohinolin-5-sulfonil) -1- (5-etil-2-metoksifenil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-etil-2-metoksifenil) -N- (1 H-indazol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-etil-6-metoksifenil) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-etoksi-5-metilfenil) -N- (1 H-indazol-4-sulfoni-1-karboksamid;
N- (1H-indazol-4-sulfonil) -1- {5-metil-2 - [(propan-2-il) oksi] fenil} ciklopropan-1-karboksamid; (4-ciklobutil-2,6-dimetoksifenil) -N (1H-indazol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N- (lH-indazol-4-sulfonil) -1- (6-metoksi-2,3-dimetilfenil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3-ciklopropil-6-metoksi-2-metilfenil) -N- (1 H-indazol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N- (1H-indol-4-sulfonil) -1- [5-metil-2 - [(propan-2-il) oksi] fenil} ciklopropan-1-karboksamid;
(2,5-dimetilfenil) -N- (1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-ciklopropil-6-metoksifenil) -N- (1H-indazol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N- (2-aminohinolin-5-sulfonil) -1- [ 2-metoksi-5- [1- (metoksimetil) ciklopropil] fenil} ciklopropan-1-karboksamid;
(2-etoksi-5-metilfenil) -N- (2-metoksihinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-etoksi-5-metilfenil) -N- [2- (metilamino) hinolin-5-sulfonil] ciklopropan-1-karboksamid;
(2-etoksi-5-metilfenil) -N- (1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-[2-metoksi-5-(2,2,2-trifluoro-1-metoksietil)fenil]-N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (1-metoksietil) fenil] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N- (1H-indol-4-sulfonil) -1- [2-metoksi-5- (2-metoksipropan-2-il) fenil] ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (3-metiloksetan-3-il) fenil] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N- (2-aminohinolin-5-sulfonil) -1- [5-metil-2 - [(oksetan-3-il) oksi] fenil} ciklopropan-1-karboksamid; N- (lH-indazol-4-sulfonil) -1- [2-metoksi-5- (2-metilpropoksi) piridin-4-il] ciklopropan-1-karboksamid; 1-(2-{[(2S)-1-metoksipropan-2-il]oksi}-5-metilfenil)-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; 1-[5-ciklopropil-2-(2-metilpropoksi)piridin-3-il]-N-(2-metoksihinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-
1
karboksamid;
[5-ciklobutil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N- (2-metoksihinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5-ciklopropil-2 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N- (2-metoksihinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5- (2-etoksipropan-2-il) -2-metoksifenil] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-etoksi-5- (2-metoksipropan-2-il) fenil] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (difluorometoksi) -5-etilfenil] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-[2-metoksi-5-(2-metoksipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; 1-[2-metoksi-5-(1-metoksiciklobutil) fenil] -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (difluorometoksi) -5-metilfenil] -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-hloro-2- (difluorometoksi) fenil] -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (difluorometoksi) -5-etilfenil] -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2 - {[(2S) -1-metoksipropan-2-il]oksi}-5-metilfenil]N -(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-[2-etoksi-5-(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
1-[2- (difluorometoksi)-5-(2-etoksipropan-2-il)fenil]-N- (hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; 1-[2-(difluorometoksi)-5-(2-etoksipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (difluorometoksi) -5- (2-metoksipropan-2-il) fenil] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (difluorometoksi) -5- (2-metoksipropan-2-il) fenil] -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-[5-(1-etoksi-2-metilpropan-2-il)-2-metoksifenil] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5- (1-etoksi-2-metilpropan-2-il) -2-metoksifenil] -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-[5-(dimetilamino)-2-(2-metilpropoksi)piridin-3-il]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (1-metoksi-2-metilpropan-2-il) fenil] -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-etil-2-[[(3S)-oksolan-3-il] oksil}fenil) -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (5-metil-2 - {[(3S) -oksolan-3-il] oksi}fenil) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N- (benzensulfonil) -1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N- (2,3-dihidro-1 H-inden-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N- (4-hlorobenzen-1-sulfonil) -1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karboksamid;
metil 5 - {[1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karbonil] sulfamoil} -4-metoksitiofen-3-karboksilat; (2,4-dihlorofenil) -N- (3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N- [2- (trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N- [4- (trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N- [3- (trifluorometil) benzen-1-sulfonil] ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N- [4- (2-oksopirolidin-1-il) benzen-1-sulfonil] ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N- [5- (1,2-oksazol-5-il) tiofen-2-sulfonil] ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N- [4- (pirolidin-1-sulfonil) benzen-1-sulfonil] ciklopropan-1-karboksamid;
N- (4-hlorobenzen-1-sulfonil) -1- (2,4-dihlorofenil) -N-metilciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N- {4 - [(propan-2-il) oksi] benzen-1-sulfonil} ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N- [6- (morfolin-4-il) piridin-3-sulfonil] ciklopropan-1-karboksamid;
benzil 4-{[1-(2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karbonil] sulfamoil} piperidin-1-karboksilat;
(2,4-dihlorofenil) -N- (4-metoksibenzen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N- (3,4-dimetoksibenzen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N- (3-hlorobenzen-1-sulfonil) -1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N- (naftalen-2-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N- (ciklopropansulfonil) -1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karboksamid;
1
N- (benzensulfonil) -1- (3,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N- (1,1-diokso-1λ6 -tiolan-3-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N- (4-metilbenzen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N- (2-cijano-5-fluorobenzen-1-sulfonil) -1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N- (piridin-3-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N- (6-hloropiridin-3-sulfonil) -1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karboksamid;
metil 5 - {[1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karbonil] sulfamoil} furan-2-karboksilat;
N- (5-bromotiofen-2-sulfonil) -1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropane-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N- [3- (trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] ciklopropan-1-karboksamid; metil 2 - {[1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karbonil] sulfamoil} benzoat;
metil 4-hloro-2 - {[1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karbonil] sulfamoil} benzoat;
2 - {[1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karbonil] sulfamoil} benzoeva kiselina;
4-hloro-2 - {[1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karbonil] sulfamoil} benzojeva kiselina;
benzil 4-{[1-(3,4-dihlorofenil)ciklopropan-1-karbonil] sulfamoil} piperidin-1-karboksilat;
(2,4-dihlorofenil) -N- (piperidin-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N- (1-acetilpiperidin-4-sulfonil) -1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N- [1- (3-fenilpropanoil) piperidin-4-sulfonil] ciklopropan-1-karboksamid;
Terc -butil 4 - {[1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karbonil] sulfamoil} piperidin-1-karboksilat;
(2,4-dihlorofenil) -N- (2-metilbenzen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3,4-dimetoksifenil) -N- (naftalen-1-sulfonil) ciklopentan-1-karboksamid;
(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioksol-5-il) -N- (naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
4- (5-metoksi-2-metilfenil) -1-metil-N- (hinolin-5-sulfonil) piperidin-4-karboksamid;
[2-metoksi-5- (trifluorometil) piridin-3-il] -N- (pirazolo [1,5-a] piridin-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (trifluorometil) piridin-3-il] -N- (1-metil-1 H-benzimidazol-7-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (trifluorometil) piridin-3-il] -N- (1-metil-1 H-indazol-7-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N- (1H-indazol-4-sulfonil) -1- [2-metoksi-5- (trifluorometil) piridin-3-il] ciklopropan-1-karboksamid; (5-cijano-2-metoksifenil-N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-cijano-2-metoksifenil) -N- (1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-[5-(biciklo[1.1.1] pentan-1-il) -2-metoksifenil] -N- (1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-metoksi-6-metilfenil) -N- (1-metil-1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3,5-dihloro-2,6-dimetoksifenil) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N- (fenilmetansulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N- (trifluorometansulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N- (2,2,2-trifluoroetansulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N- (propan-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N- (3-hloropropan-1-sulfonil) -1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N- (propan-2-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3,4-dihlorofenil) -N- (fenilmetansulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N- (pentan-3-sulfonil) -1-fenilciklopropan-1-karboksamid;
(3,4-dimetoksifenil) -N- (naftalen-1-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid;
[2-metoksi-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) fenil] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; 1-(4-ciklobutil-2,6-dimetoksifenil)-N-(1-metil-1H-benzimidazol-7-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; (3-metoksi-6-metilpiridin-2-il) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3-metoksi-6-metilpiridin-2-il) -N- (naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3-metoksi-6-metilpiridin-2-il) -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,5-dimetilfenil) -N- (1 H-indazol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (3-metoksioksetan-3-il) fenil] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{2-metoksi-5 - [(3- 2H) oksetan-3-il] fenil} -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
2
N- (1H-indazol-4-sulfonil) -1- [5-metil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] ciklopropan-1-karboksamid; N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} ciklopropan-1-karboksamid; (2-etil-6-metoksifenil) -N- (1 H-indazol-4-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
(2-etil-6-metoksifenil) -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N -[2- (dimetilamino) hinolin-5-sulfonil] -1- (2-etoksi-5-metilfenil) ciklopropan-1- karboksamid;
{5-bromo-2 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid {5-bromo-2-[(propan-2-il)oksi] piridin-3-il} -N (1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (5-hloro-2-metoksipiridin-3-il) -N- (naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[2-propil-6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-ciklopropil-6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-ciklopropil-6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N- (1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-[2-(propan-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
[2-propil-6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N- (1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (propan-2-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N- (1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) c
[2-propil-6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N- (1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-[2-(propan-2-il)-6-(trifluorometil) piridin-3-il] -N- (1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-ciklobutil-6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N- (1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-ciklobutil-6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N- (naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-ciklopropil-5- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {5-etil-2 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il}-N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-{5-etil-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N- (1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-[2-(pirolidin-1-il)-6-(trifluorometil) piridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {2-metoksi-5 - [(propan-2-il) oksi] piridin-4-il} -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {6-metoksi-4 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {6-metoksi-4 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (2-metilpropoksi) piridin-4-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-[2-metoksi-5-(2-metilpropoksi)piridin-4-il]-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; N- (1H-indol-4-sulfonil) -1- [2-metoksi-5- (2-metilpropoksi) piridin-4-il] ciklopropan-1-karboksamid; 1-{5-ciklobutil-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; 1-{5-ciklobutil-2-[(propan-2-il)oksi]piridin-3-il}-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; 1-{5-ciklobutil-2-[(propan-2-il)oksi]piridin-3-il}-N (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {2-ciklobutil-5-[(propan-2-il) oksi] pindin-4-il} -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; 1-{2-ciklobutil-5-[(propan-2-il)oksi]piridin-4-il}-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; {2-ciklobutil-5 - [(propan-2-il) oksi] piridin-4-il} -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-[5-ciklobutil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2-(pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2-(pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N- (1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklopropil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-[5-ciklopropil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklopropil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-hloro-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-hloro-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{6-ciklobutil-3 - [(propan-2-il) oksi] piridin-2-il} -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; 1-{6-ciklobutil-3-[(propan-2-il) oksi] piridin-2-il} -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; 1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oksi]piridin-3-il} -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {5-etil-2 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-metil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-[5-metil-2-(2-metilpropoksi) piridin-3-il]-N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; N- (1H-indol-4-sulfonil) -1- [5-metil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2-(2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2-(2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2-(2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklopropil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; 1-[5-ciklopropil-2-(2-metilpropoksi)piridin-3-il]-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
1-[5-ciklopropil-2-(2-metilpropoksi)piridin-3-il] -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2-(2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2-(2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; 1-[5-ciklobutil-2-(2-metilpropoksi)piridin-3-il]-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; 1-{6-etil-3-[(propan-2-il)oksi]piridin-2-il} -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {6-etil-3 - [(propan-2-il) oksi] piridin-2-il} -N- (hinolin)
ne-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{6-etil-3 - [(propan-2-il) oksi] piridin-2-il} -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-[5-ciklobutil-2-(4-metoksipiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oksi]piridin-3-il}-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; N- (1H-indol-4-sulfonil) -1- {5-metil-2 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} ciklopropan-1-karboksamid; {5-ciklopropil-2 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-{5-ciklopropil-2-[(propan-2-il)oksi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; {2 - [(propan-2-il) oksi] -5- (pirolidin-1-il) piridin-3-il} -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) -1- {2 - [(propan-2-il) oksi] -5- (pirolidin-1-il) piridin-3-il} ciklopropan-1-karboksamid;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{2-[(propan-2-il)oksi]-5-(pirolidin-1-il)piridin-3-il}ciklopropan-1-karboksamid; {2,5-bis [(propan-2-il) oksi] pindin-3-il} -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{2,5-bis [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-{2,5-bis[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; 1-[2-(2-metilpropoksi)-5-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (2-metilpropoksi) -5- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N- (1H-indol-4-sulfonil) -1- [2- (2-metilpropoksi) -5- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] ciklopropan-1-karboksamid;
{5- (dimetilamino) -2 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il}(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {5- (dimetilamino) -2 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-{5-(dimetilamino)-2-[(propan-2-il)oksi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; {5-metoksi-2 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; N- (1H-indol-4-sulfonil) -1- {5-metoksi-2 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} ciklopropan-1-karboksamid; {5-metoksi-2 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-metoksi-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N- (1H-indol-4-sulfonil) -1- [5-metoksi-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] ciklopropan-1-karboksamid; 1-[5-metoksi-2-(2-metilpropoksi)piridin-3-il]-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; {6-metil-2 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{6-metil-2 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; N- (1H-indol-4-sulfonil) -1- {6-metil-2 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} ciklopropan-1-karboksamid; 1-{5-(azetidin-1-il)-2-[(propan-2-il)oksi]piridin-3-il}-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; {5- (azetidin-1-il) -2 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5- (azetidin-1-il) -2 -[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{6- (2-metilpropoksi) -3 - [(propan-2-il) oksi] piridin-2-il} -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (ciklopropilmetoksi) -5-metoksipiridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; 1-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metoksipiridin-3-il] -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; N- (1H-indol-4-sulfonil) -1- {6- (2-metilpropoksi) -3 - [(propan-2-il) oksi] piridin-2-il} ciklopropan-1-karboksamid;
1-{6-(2-metilpropoksi)-3-[(propan-2-il) oksi] piridin-2-il} -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5- (ciklopropilmetoksi) -2-metoksipiridin-4-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (ciklopropilmetoksi) -5-metoksipiridin-3-il] -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-metoksipiridin-4-il]-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
1-[5-ciklobutil-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-il](2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; 1-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-metoksipiridin-4-il] -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (ciklopropilmetoksi) -5-metilpiridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (ciklopropilmetoksi) -5-metilpiridin-3-il] -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; 1-[5-ciklobutil-2-(ciklopropilmetoksi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; 1-[5-ciklobutil-2- (2-metoksietoksi) piridin-3-il] -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; 1-[5-ciklobutil-2-(ciklopropilmetoksi) piridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; 1-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilpiridin-3-il]-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; 1-(5-etil-2-{4-[(propan-2-il)oksi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
1-(5-ciklobutil-2-{4-[(propan-2-il)oksi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2- {4 - [(propan-2-il) oksi] piperidin-1-il) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (ciklopropilmetoksi) -5-etilpiridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilpiridin-3-il] -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (ciklopropilmetoksi) -5-etilpiridin-3-il] -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (2-metoksietoksi) piridin-3-il] -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2- (ciklopropilmetoksi) piridin-3-il] -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2- (2-metoksietoksi) piridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (2-metoksietoksi) piridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2- {4 - [(propan-2-il) oksi] piperidin-1-il} piridin-3-il) -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-etoksipiridin-3-il (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-etoksipiridin-3-il) -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-etoksi-5-etilpiridin-3-il (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-etoksi-5-etilpiridin-3-il) -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropane-1-karboksamid;
1-{5-ciklobutil-2-[4-(metoksimetil) piperidin-1-il] piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
2
1-{5-[1-(metoksimetil)ciklopropil]-2-[(propan-2-il)oksi]piridin-3-il}-N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5-etil-2- [4- (metoksimetil) piperidin-1-il] piridin-3-il} -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5-ciklobutil-2- [4- (metoksimetil) piperidin-1-il] piridin-3-il} -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dimetoksipirimidin-5-il) -N- (naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N- (naftalen-1-sulfonil) -1- {2 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} ciklopropan-1-karboksamid;
{2 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-{2-[(propan-2-il)oksi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
[5-hloro-2- (trifluorometil) piridin-3-il] -N- (naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-N- (1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-metil-2- (morfolin-4-il) piridin-4-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-metil-2- (pirolidin-1-il) piridin-4-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (dimetilamino) -5-metilpiridin-4-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N- (1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-metoksi-5-metilpiridin-4-il(hinolin-5-sulfoni)cikloropan-1-karboksamid;
[2-ciklobutil-6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-ciklopropil-5-metoksipiridin-3-il) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{2-etil-5 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-etil-5-metoksipiridin-3-il) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[6- (dimetilamino) -2-metoksipiridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(6-metoksi-2-metilpiridin-3-il) -N- (naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(4-etilpiridin-3-il) -N- (naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(4-etilpiridin-3-il()-N - (1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(6-metoksi-4-metilpiridin-3-il) -N- (naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(6-metoksi-4-metilpiridin-3-il) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-{6-metoksi-4-[(propan-2-il)oksi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-{5-ciklobutil-2-[(propan-2-il)oksi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
1-{2-ciklobutil-5-[(propan-2-il)oksi]piridin-4-il}-N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
{5-ciklobutil-3-[(propan-2-il) oksi] piridin-2-il} -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2- (morfolin-4-il) piridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklopropil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N- (1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (morfolin-4-il) piridin-3-il] -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (pirolidin-il) piridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) -1- [2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] ciklopropan-1-karboksamid;
1-[5-etil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
[5-metil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; N- (1H-indol-4-sulfonil) -1- [5-metil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] ciklopropan-1-karboksamid;
[5-metil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3-ciklopropil-5-metilpiridin-2-il) -N- (1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-metoksi-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (dimetilamino) -5-metilpiridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-[5-metoksi-2-(2-metoksietoksi)piridin-3-il]-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; N- (1H-indol-4-sulfonil) -1- [5-metoksi-2- (2-metoksietoksi) piridin-3-il] ciklopropan-1-karboksamid;
[5-metoksi-2- (2-metoksietoksi) piridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N- (1H-indol-4-sulfonil) -1- [2-metoksi-5- (2-metoksietoksi) piridin-4-il] ciklopropan-1-karboksamid; 1-[2-metoksi-5-(2-metoksietoksi)piridin-4-il]-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (dimetilamino) -5-etilpiridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (dimetilamino) -5-etilpiridin-3-il] -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (dimetilamino) -5-etilpiridin-3-il] -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (2-metoksietoksi) -5-metilpiridin-3-il] -N- (2-metilhinolin-5
-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-{2-(dimetilamino)-6-[(propan-2-il)oksi]piridin-3-il}-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (2-metoksietoksi) -5-metilpiridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N- (1H-indol-4-sulfonil) -1- [2- (2-metoksietoksi) -5-metilpiridin-3-il] ciklopropan-1-karboksamid; (5-etil-2- {4 - [(propan-2-il) oksi] piperidin-1-il} piridin-3-il) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-etil-2- {4 -[(propan-2-il) oksi]piperidin-1-il}(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1- karboksamid;
[5-etil-2- (2-metoksietoksi) piridin-3-il] -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (4-metoksipiperidin-1-il) piridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; 1-[5-etil-2-(4-metoksipiperidin-1-il) piridin-3-il] -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {5-etil-2- [4- (metoksimetil) piperidin-1-il] piridin-3-il} -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[3-hloro-5- (trifluorometil) piridin-2-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-hloro-2- (trifluorometil) piridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{6-metoksi-4-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} ciklopropan-1-karboksamid; (3-ciklopropil-5-metilpiridin-2-il) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-hloro-5- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(4-etilpiridin-3-il) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-fluoro-5-metilpiridin-4-il) -N- (1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (6-metoksi-2-metilpiridin-3-il) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-[5-ciklopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklopropil-2- (trifluorometil) piridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (2-metoksietoksi) piridin-4-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dimetoksipirimidin-5-il) -N- (1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {2-hloro-5 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-[5-(2,2-difluoroetoksi)-2-metoksipiridin-4-il]-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; 1-(6-metoksi-2-metilpiridin-3-il) -N- (1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (2-fluoro-5-metilpiridin-4-il) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-(6-metoksi-4-metilpiridin-3-il) -N- (1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5- (2,2-difluoroetoksi) -2-metoksipiridin-4-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5- (difluorometoksi) -2-metoksipiridin-4-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-[5-ciklopropil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il](2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
[2-hloro-6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N- (naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-[5-(difluorometoksi)-2-metoksipiridin-4-il]-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (morfolin-4-il) piridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dimetoksipirimidin-5-il) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklopropil-2- (morfolin-4-il) piridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-metil-2- (4-metilpiperazin-1-il) piridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklopropil-2- (4-metilpiperazin-1-il) piridin-3-il] -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-hloro-6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N- (1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
2
[2-hloro-6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(6-amino-2-metoksipiridin-3-il) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2- (4-metilpiperazin-1-il) piridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2- (4-metilpiperazin-1-il) piridin-3-il] -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (4-metilpiperazin-1-il) piridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-hloro-2-fluoropiridin-3-il) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5- (hidroksimetil) -2 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-[5-ciklopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; I njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0064] Određene realizacije se odnose na jedinjenja Formule (II),
u kojoj
R<1>je izabran iz grupe koju čine 6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil,
C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu R<1>6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil su supstituisani sa dva ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<7>, OR<7>, SR<7>, C(O)R<7>, OC(O)R<7>, C(O)OR<7>, SO2R<7>, C(O)NH2, C(O)NHR<7>, C(O)N(R<7>)2, NHC(O)R<7>, NHR<7>, N(R<7>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J;
R<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, R<8>, OR<8>, C(O)R<8>, C(O)OR<8>, SO2R<8>, NHR<8>,
N (R<8>)2, NH2, C (O) OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br i J;
n je 0 ili 1;
R<3>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, 6-10-točlani aril, 5-11 člani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu R3 C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkoksi, fenil, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; pri čemu R3 6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, SR<9>, C(O)R<9>, OC(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, C(O)NH2, C(O)NHR<9>, C(O)N(R<9>)2, NHC(O)R<9>, NHR<9>, N (R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J;
R<4>je izabran iz grupe koju čine vodonik i C1-C6alkil; pri čemu je R<4>C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine OR<10>, F, Cl, Br i J;
R<7>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, 6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12 člani heterociklil; pri čemu je svaki R7C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkoksi, C3-C7cikloalkil, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; pri čemu svaki R<7>6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabrani iz grupe koju čine R<11>, OR<11>, SR<11>, C(O)R<11>, OC(O)R<11>, C(O)OR<11>, SO2R<11>, C(O)NH2, C(O)NHR<11>, C(O)N(R<11>)2, NHC(O)R<11>, NHR<11>, N(R<11>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J;
R<8>je u svakom slučaju nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil; pri čemu je svaki R<8>C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenti nezavisno izabrani iz grupe koju čine R<12>, OR<12>, C(O)OR<12>, NHR<12>, N(R<12>)2, NH2, C (O)
2
OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br i J;
R<9>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, 6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je svaki R<9>C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<13>, OR<13>, SR<13>, C(O)R<13>, OC(O)R<13>, C(O)OR<13>, SO2R<13>, C(O)NH2, C(O)NHR<13>, C(O)N(R<13>)<2>, NHC(O)R<13>, NHR<13>, N(R<13>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; pri čemu svaki R<9>6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabrani iz grupe koju čine R<14>, OR<14>, SR<14>, C(O)R<14>, OC(O)R<14>, C(O)OR<14>, SO2R<14>, C(O) NH2, C(O)NHR<14>, C(O)N(R<14>)2, NHC(O)R<14>, NHR<14>, N(R<14>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J;
R<10>je u svakom slučaju nezavisno C1-C4alkil;
R<11>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C6-C10člani aril, C3-C11cikloalkil, 4-12-točlani heterociklil, C4-C11cikloalkenil i 5-6-točlani heteroaril; pri čemu je svaki R<11>C1-C6alkil i C1-C6alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkoksi, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; pri čemu svaki R<11>C6-C10-točlani aril, C3-C11cikloalkil, 4-12-točlani heterociklil, C4-C11cikloalkenil i 5-6-točlani heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, F, Cl, Br i J;
R<12>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C6-C10-točlani aril, C3-C11cikloalkil, 4-12-točlani heterociklil, C4-C11cikloalkenil i 5-6-točlani heteroaril;
R<13>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C6-C10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je svaki R<13>C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil opciono supstituisan sa jedan ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; pri čemu svaki R<13>C6-C10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, 5-6-točlani heteroaril, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; i
R<14>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C6-C10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je svaki R<14>C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, 5-6-točlani heteroaril, 4-12-točlani heterociklil, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J.
[0065] U jednoj realizaciji Formule (II), R<1>je izabran iz grupe koju čine 6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu R<1>6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil su supstituisani sa dva ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<7>, OR<7>, SR<7>, C(O)R<7>, OC(O)R<7>, C(O)OR<7>, SO2R<7>, C(O)NH2, C(O)NHR<7>, C(O)N(R<7>)2, NHC(O)OR<7>, NHR<7>, N(R<7>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J. U drugoj realizaciji Formule (II), R<1>je izabran iz grupe koju čine 6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je R<1>-6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril i 4-12-točlani heterociklil supstituisani su sa dva ili više supstituenata nezavisno izabrani iz grupe koju čine R<7>, OR<7>, C(O)OR<7>, N (R<7>)2, CN, F, Cl i Br. U još jednom ostvarenju Formule (II), R<1>je 6-10-točlani aril; pri čemu je R<1>-6-točlani aril supstituisan sa dva ili više supstituenata nezavisno izabrani iz grupe koju čine R<7>, OR<7>, C(O)OR<7>, N(R<7>)2, CN, F, Cl i Br. U drugom ostvarenju Formule (II), R<1>je 5-11-točlani heteroaril; pri čemu je R<1>5-11-točlani heteroaril supstituisan sa dva ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<7>, OR<7>, C (O) OR<7>, N (R<7>)2, NH2, CN, F, Cl i Br. U sledećoj realizaciji Formule (II), R<1>je 4-12-točlani heterociklil; pri čemu R<1>4-12-točlani heterociklil je supstituisan sa dva ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<7>, OR<7>, C(O)OR<7>, N(R<7>)2, NH2, CN, F, Cl i Br. U sledećoj realizaciji Formule (II), R<1>je fenil; pri čemu je R<1>fenil supstituisan sa dva ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<7>, OR<7>, C(O)OR<7>, N(R<7>)2, NH2, CN, F, Cl i Br. U sledećoj realizaciji Formule (II), R<1>je izabran iz grupe koju čine pirazolil, piridinil, hinolinil, pirimidinil i benzo[d][1,3]dioksolil; pri čemu R<1>pirazolil, piridinil, hinolinil, pirimidinil i benzo [d] [1,3] dioksolil su supstituisani sa dva ili više supstituenata
2
nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<7>, OR<7>, C(O)OR<7>, N(R<7>)2, NH2, CN, F, Cl i Br.
[0066] U jednoj realizaciji Formule (II), n je 0 ili 1; i R<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine R<8>, OR<8>, C(O)R<8>, C(O)OR<8>, SO2R<8>, NHR<8>, N(R<8>)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br i J. U još jednoj realizaciji Formule (II), n je 1; i R<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine R<8>i C(O)OR<8>. U sledećoj realizaciji Formule (II), n je 0. U sledećoj realizaciji Formule (II), n je 1; i R<2>je nezavisno R<8>. U sledećoj realizaciji Formule (II), n je 1; i R<2>je nezavisno C(O)OR<8>. U sledećoj realizaciji Formule (II), n je 1; i R<2>je nezavisno R<8>; i R<8>je nezavisno C1-C6alkil. U drugoj realizaciji Formule (II), n je 1; i R<2>je nezavisno C (O)OR<8>; i R<8>je nezavisno C1-C6alkil.
[0067] U jednoj realizaciji Formule (II), R<3>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, 6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12 člani heterociklil; pri čemu su R<3>C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenti nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkoksi, fenil, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; pri čemu su R<3>6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12 člani heterociklil su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe sastoji se od R<9>, OR<9>, SR<9>, C(O)R<9>, OC(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, C(O) NH2, C(O)NHR<9>, C(O)N (R<9>)2, NHC(O)R<9>, NHR<9>, N(R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J. U drugoj realizaciji Formule (II), R<3>je izabran od grupa koju čine C1-C6alkil, 6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil i 4-12 člani heterociklil; pri čemu je R<3>C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabrani iz grupe koju čine fenil, F i Cl; pri čemu je R<3>6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil i 4-12-točlani heterociklil su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabrani iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N(R<9>)2, NH2, C (O) OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br.
[0068] U sledećoj realizaciji Formule (II), R<3>je C1-C6alkil; pri čemu je R<3>C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine fenil, F i Cl. U drugoj realizaciji Formule (II), R<3>je 6-10-točlani aril; pri čemu je R<3>6-10-točlani aril po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N(R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br. U sledećoj realizaciji Formule (II), R<3>je 5-11-točlani heteroaril; pri čemu je R<3>5-11-točlani heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabrani iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C (O) R<9>, C (O) OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N (R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br. U sledećoj realizaciji Formule (II), R<3>je C3-C11cikloalkil; pri čemu je R<3>C3-C11cikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N(R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br. U sledećoj realizaciji Formule (II), R<3>je 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je R<3>4-12-točlani heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N(R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br. U sledećoj realizaciji Formule (II), R<3>je fenil; pri čemu je R<3>fenil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N(R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br. U sledećoj realizaciji Formule (II), R<3>je naftil; pri čemu je R<3>-naftil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N (R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br. U sledećoj realizaciji Formule (II), R<3>je hinolinil; pri čemu je R<3>hinolinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N(R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br. U još jednoj realizaciji Formule (II), R<3>je tetrahidro-hinolinil; pri čemu je R<3>tetrahidrohinolinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N(R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br. U sledećoj realizaciji Formule (II), R<3>je indazolil; pri čemu je R<3>indazolil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N(R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br. U drugoj realizaciji Formule (II), R<3>je pirazolo [1,5-a]piridinil; pri čemu je R<3>pirazolo [1,5-a] pindinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N(R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br. U sledećoj realizaciji Formule (II), R<3>je indolil; pri čemu je R<3>indolil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N(R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br. U sledećoj realizaciji
2
Formule (II), R<3>je benzoimidazolil; pri čemu je R<3>benzoimidazolil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe grupa koju čine R<9>, OR<9>, C(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N(R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br.
[0069] U jednoj realizaciji Formule (II), R<4>je izabran iz grupe koju čine vodonik i C1-C6alkil; pri čemu je R<4>C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koji se sastoji od OR<10>, F, Cl, Br i J. U drugoj realizaciji Formule (II), R<4>je izabran iz grupe koju čine vodonik i C1-C6alkil. U sledećoj realizaciji Formule (II), R<4>je vodonik. U još jednom ostvarenju Formule (II), R<4>je C1-C6alkil. U sledećoj realizaciji Formule (II), R<4>je CH3.
[0070] U jednoj realizaciji Formule (II), R<7>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, 6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je svaki R<7>C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkoksi, C3-C7cikloalkil, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; pri čemu svaki R<7>6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<11>, OR<11>, SR<11>, C(O) R<11>, OC(O)R<11>, C(O)OR<11>, SO2R<11>, C(O)NH2, C(O)NHR<11>, C(O)N(R<11>)2, NHC(O)R<11>, NHR<11>, N(R<11>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J. U drugoj realizaciji Formule (II), R<7>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C3-C11cikloalkil, 5-11-točlani heteroaril i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je svaki R<7>C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkoksi, C3-C7cikloalkil, OH i F; pri čemu svaki R<7>C3-C11cikloalkil, 5-11-točlani heteroaril i 4-12-točlani heterociklil su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<11>, OR<11>, NHR<11>i C(O)OR<11>.
[0071] U jednoj realizaciji Formule (II), R<9>je u svakom slučaju nezavisno izabrano iz grupe koju čine C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, 6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je svaki R<9>C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<13>, OR<13>, SR<13>, C(O)R<13>, OC(O)R<13>, C(O)OR<13>, SOzR<13>, C(O)NH2, C(O)NHR<13>, C(O)N(R<13>)2, NHC(O)R<13>, NHR<13>, N(R<13>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; pri čemu svaki R<9>6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil su opciono supstituisani sa jednim ili više nezavisnih supstituenata izabranih iz grupe koju čine R<14>, OR<14>, SR<14>, C (O) R<14>, OC (O) R<14>, C (O) OR<14>, SO2R<14>, C(O)NH2, C(O)NHR<14>, C(O)N(R<14>)2, NHC(O)R<14>, NHR<14>, N (R<14>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J. U sledećoj realizaciji Formule (II), R<9>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, 5-11-točlani heteroaril i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je svaki R<9>C1-C6alkil opciono supstituisan sa jedan ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<13>i F; pri čemu je svaki R<9>5-11-točlani heteroaril i 4-12-točlani heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više okso. U još jednoj realizaciji Formule (II), R<9>je u svakom slučaju nezavisno izabran iz grupe koju čine 5-11-točlani heteroaril i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je svaki R<9>5-11-točlani heteroaril i 4-12-točlani heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više okso. U sledećoj realizaciji Formule (II), R<9>je u svakom slučaju nezavisno C1-C6alkil; pri čemu je svaki R<9>C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<13>i F. U sledećoj realizaciji Formule (II), R<9>je pri svakom pojavljivanju nezavisno C1-C6alkil; pri čemu je svaki R<9>C1-C6alkil nesupstituisan.
[0072] U jednoj realizaciji Formule (II), R<10>je svaki put nezavisno C1-C4alkil.
[0073] U jednoj realizaciji Formule (II), R<11>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C6-C10-točlani aril, C3-C11cikloalkil, 4-12-točlani heterociklil, C4-C11cikloalkenil, i 5-6-točlani heteroaril; pri čemu je svaki R11C1-C6alkil i C1-C6alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkoksi, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; pri čemu svaki R<11>C6-C10-točlani aril, C3-C11cikloalkil, 4-12-točlani heterociklil, C4-C11-cikloalkenil i 5-6-točlani heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, F, Cl, Br i J. U drugoj realizaciji Formule (II), R<11>je u svakom slučaju nezavisno C1-C6alkil; pri čemu je svaki R<11>C1-C6alkil opciono supstituisan sa C1-C6alkoksi.
[0074] U jednoj realizaciji Formule (II), R<12>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C6-C10-točlani aril, C3-C11cikloalkil, 4-12-točlani heterociklil, C4-C11cikloalkenil, i 5-6-
2
točlani heteroaril.
[0075] U jednoj realizaciji Formule (II), R<13>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C6-C10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu svaki R<13>C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; pri čemu svaki R<13>C6-C10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, 5-6-točlani heteroaril, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J. U sledećoj realizaciji Formule (II), R<13>je, u svakom slučaju, C6-C10-točlani aril.
[0076] U jednoj realizaciji Formule (II), R<14>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C6-C10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil,
C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu svaki R<14>C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, 5-6-točlani heteroaril, 4-12-točlani heterociklil, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J.
[0077] U jednoj realizaciji Formule (II),
R<1>je izabran iz grupe koju čine 6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril i 4-12-člani heterociklil; pri čemu su R<1>6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril i 4-12-točlani heterociklil supstituisani sa dva ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<7>, OR<7>, C(O)OR<7>, N(R<7>)2, NH2, CN, F, Cl i Br;
R<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine R<8>i C(O)OR<8>;
n je 0 ili 1;
R<3>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, 6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je R<3>C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine fenil, F i Cl;
pri čemu R<3>6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil i 4-12-točlani heterociklil su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C (O) R<9>, C (O) OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N (R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br;
R<4>je izabran iz grupe koju čine vodonik i C1-C6alkil;
R<7>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je svaki R<7>C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkoksi, C3-C7cikloalkil, OH i F; pri čemu je svaki R<7>5-11-točlani heteroaril, C3-C11-cikloalkil i 4-12-točlani heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<11>, OR<11>, NHR<11>i C(O)OR<11>;
R<8>je nezavisno C1-C6alkil;
R<9>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, 5-11-točlani heteroaril i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je svaki R<9>C1-C6alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<13>i F; pri čemu je svaki R<9>5-11-točlani heteroaril, a 4-12-točlani heterociklil opciono supstituisan sa jednim okso;
R<11>je svaki put nezavisno C1-C6alkil; pri čemu je svaki R11C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim C1-C6alkoksi;
i R<13>je, u svakom pojavljivanju nezavisno C6-C10-točlani aril.
[0078] Primeri jedinjenja Formule (II) uključuju, ali nisu ograničeni na:
(5-bromo-2-metoksifenil) -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il) -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il) -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il) -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (2,6-dimetoksifenil) -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (5-bromo-2-metoksifenil) -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklopropil-2-metoksifenil) -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklopropil-2-metoksifenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{2-metoksi-5-[(propan-2-il) oksi] fenil} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-metoksi-5-metilpiridin-3-il) -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-bromo-2-metoksifenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il)-N-(pirazolo[1,5-a]piridinpindin-4-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; (5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il) -N -(- (1-metil-1 H-indol-7-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il) -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N -(1 H-indol-4-sulfonil) -1- [2-metoksi-5- (trifluorometil) piridin-3-il] ciklopropan-1-karboksamid;
(2,5-dimetoksifenil) -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,5-dimetoksifenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (dimetilamino) -5- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (5-etoksi-2-metoksifenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5- (ciklobutiloksi) -2-metoksifenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-terc-butil-2-metoksifenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (propan-2-il) fenil] -N -((kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[4-fluoro-2-metoksi-5- (propan-2-il) fenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (trifluorometil) fenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5- (biciklo [1.1.1] pentan-1-il) -2-metoksifenil] -N -(- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (5-terc-butil-2-metoksifenil) -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonilsulfbnil) ciklopropan-1-karboksamid; (2,6-dimetoksi-3-metilfenil) -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,6-dimetoksi-3 -metilfenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamidkarboksarnid;
(2,6-dimetoksi-3-metilfenil) -N -(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,6-dimetoksi-3-metilfenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-metoksi-5-metilfenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-etoksi-6-metoksifenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (ciklopropilmetoksi) -6-metoksifenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(6-metoksi-2,3-dimetilfenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamidkarboksarnid;
(3-ciklopropil-6-metoksi-2-metilfenil) -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(1 H-indol-4-sulfonil) -1- (2-metoksi-5-metilfenil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-6- (propan-2-il) fenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-ciklobutil-6-metoksifenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (2-metoksipropan-2-il) fenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(1 H-mdazol-4-sulfonil) -1- (2-metoksi-5-metilfenil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N-(2,3-dihidro-1H-indol-4-sulfonilsulfbnil) ciklopropan-1-karboksamid; (5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksatnidkarboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N-(1 H-mdazol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamidkarboksarnid;
[2- (dimetilamino) -5- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N-(1-metil-1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N-(1-metil-1 H-indol-7-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N-(1-metil-1 H-mdazol-7-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N-(pirazolo [1,5-a] piridin-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N-(2-metilhinolin-8-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-metoksi-5-metilfenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5- (difluorometoksi) -2-metoksifenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,6-dietoksifenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(2-aminohinolin-5-sulfonil) -1- (5-ciklobutil-2-metoksifenil) ciklopropan-1-karboksamid;
1
(5-ciklopropil-2-metoksifenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-etoksi-2-metoksifenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-terc-butil-2-metoksifenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (propan-2-il) fenil] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (dimetilamino) -5- (trifluorometil) piridin-3-il] -N -(- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{2-metoksi-5- [1- (metoksimetil) ciklopropil] fenil} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {2-metoksi-5- [1- (metoksimetil) ciklopropil] fenil} -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5-metil-2-[(propan-2-il) oksi] fenil} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5-metil-2-[(propan-2-il) oksi] fenil} -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(2-aminohinolin-5-sulfonil) -1- (2-metoksi-5-metilfenil) ciklopropan-1-karboksamid;
(4-ciklobutil-2,6-dimetoksifenil) -N -(- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(2-aminohinolin-5-sulfonil) -1- (2,5-dimetilfenil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-etoksi-5-metilfenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-etoksi-5 -metilfenil)-) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-etil-2-metoksifenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{2-metoksi-5- [1-(metilamino(metilamin) ciklopropil] fenil} -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(4-ciklobutil-2,6-dimetoksifenil) -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(2-aminohinolin-5-sulfonil) -1- {5-metil-2-[(propan-2-il) oksi] fenil} ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (1-metoksiciklobutil) fenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(2-aminohinolin-5-sulfonil) -1- (2-etoksi-5-metilfenil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (oksetan-3-il) fenil] -N -(- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-etoksi-5-metilfenil) -N-(2-metil-1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(2-aminohinolin-5-sulfonil) -1- [2-metoksi-5- (2-metilpropoksi) piridin-4-il] ciklopropan-1-karboksamid; {5-metil-2-[(oksetan-3-il) oksi] fenil} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N-(1 H-mdazol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-{[(2R) -1-metoksipropan-2-il] oksi} -5-metilfenil) -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; N-(2-aminohinolin-5-sulfonil) -1- [5-metil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] ciklopropan-1-karboksamid; N-(2-aminohinolin-5-sulfonil) -1- {5-metil-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} ciklopropan-1-karboksamid; N-(2-aminohinolin-5-sulfonil) -1- [5-etil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] ciklopropan-1-karboksamid;
[2-etoksi-5- (2-etoksipropan-2-il) fenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (difluorometoksi) -5-metilfenil] -N-(hinolin -5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-etoksi-5- (1-metoksi-2-metilpropan-2-il) fenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-etoksi-5- (1-metoksiciklobutil) fenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-etoksi-5- (2-etoksipropan-2-il) fenil] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-etoksi-5- (2-metoksipropan-2-il) fenil] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-etoksi-5- (1-metoksiciklobutil) fenil] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5-metil-2-[(oksetan-3-il) oksi] fenil} -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-{[(2R) -1-metoksipropan-2-il] oksi} -5-metilfenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[3- (dimetilamino) -6- (2-metilpropoksi) piridin-2-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5- (dimetilamino) -2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (1-metoksi-2-metilpropan-2-il) fenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (5-etil-2-{[(2R) -1-metoksipropan-2-il])oksi} feniloksifenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-etil-2-{[(2R) -1-metoksipropan-2-il] oksi} fenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {2-[(2S) -2-metoksipropoksi] -5-metilfenil} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-{2-12-[(2S) -2-metoksipropoksi] -5-metilfenil} -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {2-[(2R) -2-metoksipropoksi] -5-metilfenil} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
2
{2-[(2R) -2-metoksipropoksi] -5-metilfenil} -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-etil-2-{[(3S) -oksolan-3-il] oksi} fenil) -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-etil-2-{[(3R) -oksolan-3-il] oksi} fenil) -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-etil-2-{[(3R) -oksolan-3-il] oksi} fenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-metil-2-{[(3R) -oksolan-3-il] oksi} fenil) -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-metil-2-{[(3R) -oksolan-3-il] oksi} fenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-metil-2-{[((-1 [(3S) -oksolan-3-il]oksilfeniloksi} fenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3-metoksi-4-metilfenil) -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(1-etil-3-metil-1 H-pirazol-5-il) -N-(naphthalcncnaftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(1-etil-5-metil-1 H-pirazol-3-il) -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-metoksi-5-metilpiridin-3-il) -N -(- (1,2,3,4-tetrahidrokulmolintetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il) -N -(- (1-metil-1 H-benzimidazol-7-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il) -N -(- (1-metil-1 H-mdazol-7-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il) -N -(- (1-metil-1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il) -N- ( -(1 H-indazol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il) -N-(3-metilimidazo [1,2-a] piridin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(1-metil-1 H-indol-7-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(1-metil-1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(3-metilimidazo [1,2-a] piridin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{2-metoksi-5-[(oksolan-3-il) oksi] fenil} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-hloro-5- (trifluorometoksi) fenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-hloro-5- (trifluorometoksi) fenil] -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (propan-2-il) fenil] -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[4-fluoro-2-metoksi-5- (propan-2-il) fenil] -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (trifluorometil) fenil] -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; metil 1- (4-metoksi-3- {1-[(kinolin-5-sulfonil) karbamoil] ciklopropil} fenil) ciklopropan-1-karboksilat; metil 4-metoksi-3- {1-[(kinolin-5-sulfonil) karbamoil] ciklopropil} benzoat;
metil 4-metoksi-3- {1-[(naftalen-1-sulfonil) karbamoil] ciklopropil} benzoat;
(5-ciklobutil-2-metoksi-4-metilpiridin-3-il) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-bromo-2-metoksifenil) -N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-4-sulfonilsulfbnil) ciklopropan-1-karboksamid; (2-metoksi-6-metilfenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(6-metoksi-2,3-dimetilfenil) -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3-ciklopropil-6-metoksi-2-metilfenil) -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (5-ciklobutil-2-metoksi-4-metilpiridin-3-il) -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,6-dimetoksi-3-metilfenil) -N-(2-metilhinolin-8-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N-(1-metil-2,3-dihidro-1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (5-ciklobutil-2-metoksi-4-metilpiridin-3-il) -N-(1-metil-1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (5-ciklobutil-2-metoksi-4-metilpiridin-3-il) -N -(- (1-metil-1 H-indol-7-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (5-ciklobutil-2-metoksi-4-metilpiridin-3-il) -N-(1-metil-1 H-mdazol-7-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (5-ciklobutil-2-metoksi-4-metilpiridin-3-il))--N-(2-metilhinolin-8-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (2-metoksi-6-metilfenil) -N-(2-metilhinolin-8-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-ciklobutil) -5 -metoksifenil) -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (2-ciklobutil-5-metoksifenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5- (hidroksimetil) -2-metoksifenil] -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (metoksimetil) fenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-metoksi-6-metilfenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(6-metoksi-2,3-dimetilfenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3-ciklopropil-6-metoksi-2-metilfenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-metoksi-6-metilfenil) -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3-hloro-2,6-dimetoksifenil) -N -(- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-metoksi-2-metilfenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-ciklopropil-6-metoksifenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-metoksi-2- (propan-2-il) fenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-metoksi-2-propilfenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-ciklopropil-6-metoksifenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-etil-2-metoksifenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-metoksi-4-metilfenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamidkarboksarnid;
(2-metoksi-3-metilfenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(4-ciklobutil-2,6-dimetoksifenil) -N-(1-metil-1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(4-ciklobutil-2,6-dimetoksifenil) -N-(1-metil-1 H-indol-7-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(4-ciklobutil-2,6-dimetoksifenil) -N-(1-metil-1 H-mdazol-7-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(4-ciklobutil-2,6-dimetoksifenil) -N-(pirazolo [1,5-a ] piridin-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(4-ciklobutil-2,6-dimetoksifenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(2-aminohinolin-5-sulfonil) -1- (4-ciklobutil-2,6-dimetoksifenil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(2-aminohinolin-5-sulfonil) -1- (5-etil-2-metoksifenil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-etil-2-metoksifenil) -N-(1 H-mdazol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-etil-6-metoksifenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-etoksi-5-metilfenil) -N (-(1 H-indazol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(1 H-mdazol-4-sulfonil) -1- {5-metil-2-[(propan-2-il) oksi] fenil} ciklopropan-1-karboksamid;
(4-ciklobutil-2,6-dimetoksifenil) -N-(1 H-mdazol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(1 H-indazol-4-sulfonil) -1- (6-metoksi-2,3-dimetilfenil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3-ciklopropil-6-metoksi-2-metilfenil) -N-(1 H-mdazol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(1 H-indol-4-sulfonil) -1- {5-metil-2-[(propan-2-il) oksi] fenil} ciklopropan-1-karboksamid;
(2,5-dimetilfenil) -N- ( -(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-ciklopropil-6-metoksifenil) -N-(1 H-mdazol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N -(- (2-aminohinolin-5-sulfonil) -1- {2-metoksi-5- [1- (metoksimetil) ciklopropil] fenil} ciklopropan -1 -karboksamid;
(2-etoksi-5-metilfenil) -N-(2-metoksihinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-etoksi-5-metilfenil) -N- [ -[2- (metilamino) hinolin-5-sulfonil] ciklopropan-1-karboksamid;
(2-etoksi-5-metilfenil) -N-(1 H-indol-4-sulfonisulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (2,2,2-trifluoro-1-metoksietil) fenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (1-metoksietil) fenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N -(- (1 H-indol-4-sulfonil) -1- [2-metoksi-5- (2-metoksipropan-2-il) fenil] ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (3-metiloksetan-3-il) fenil] -N -(- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(2-aminohinolin-5-sulfonil) -1- {5-metil-2-[(oksetan-3-il) oksi] fenil} ciklopropan-1-karboksamid;
N-(1 H-mdazol-4-sulfonil) -1- [2-metoksi-5- (2-metilpropoksi) piridin-4-il] ciklopropan-1-karboksamid; (2-{[(2S) -1-metoksipropan-2-il] oksi} -5-metilfenil) -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklopropil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N-(2-metoksihinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N-(2-metoksihinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {5-ciklopropil-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N -(- (2-metoksihinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5- (2-etoksipropan-2-il) -2-metoksifenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-etoksi-5- (2-metoksipropan-2-il) fenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (difluorometoksi) -5-etilfenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
4
[2-metoksi-5- (2-metoksipropan-2-il) fenil] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (1-metoksiciklobutil) fenil] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (difluorometoksi) -5-metilfenil] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-hloro-2- (difluorometoksi) fenil] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (difluorometoksi) -5-etilfenil] -N -(- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-{[(2S) -1-metoksipropan-2-il] oksi} -5-metilfenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-etoksi-5- (1-metoksi-2-metilpropan-2-il) fenil] -N -(- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (difluorometoksi) -5- (2-etoksipropan-2-il) fenil] -N-(kinolin-5 -sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (difluorometoksi) -5- (2-etoksipropan-2-il) fenil] -N -(- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (difluorometoksi) -5- (2-metoksipropan-2-il) fenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (difluorometoksi) -5- (2-metoksipropan-2-il) fenil] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5- (1-etoksi-2-metilpropan-2-il) -2-metoksifenil] -N -(- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5- (1-etoksi-2-metilpropan-2-il) -2-metoksifenil] -N -(- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5- (dimetilamino) -2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (1-metoksi-2-metilpropan-2-il) fenil] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-etil-2-{[(3S) -oksolan-3-il] oksi} fenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-metil-2-{[(3S) -oksolan-3-il] oksi} fenil) -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(benzensulfonil) -1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N-(2,3-dihidro-1H-inden-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(4-hlorobenzen-1-sulfonil) -1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karboksamid;
metil 5-{[1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karbonil] sulfamoil} -4-metoksitiofen-3-karboksilat;
(2,4-dihlorofenil) -N-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksatnidkarboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N-[2- (trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N -[- [4- (trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N-[3- (trifluorometil) benzen-1-sulfonil] ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N-[4- (2-oksopirolidin-1-il) benzen-1-sulfonil] ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N-[5- (1,2-oksazol-5-il) tiofen-2-sulfonil] ciklopropan-1-karboksamidkarboksatrid;
(2,4-dihlorofenil) -N-[4- (pirolidin-1-sulfbnilsulfonil) benzen-1-sulfbnilsulfonil] ciklopropan-1-karboksamid; N-(4-hlorobenzen-1-sulfonil) -1- (2,4-dihlorofenil) -N-metilciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N-{4-[(propan-2-il) oksi] benzen-1-sulfonil} ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N-[6- (morfolin-4-il) piridin-3-sulfonil] ciklopropan-1-karboksamidkarboksatrid; benzil 4-{[1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karbonil] sulfamoil} piperidin-1-karboksilat;
(2,4-dihlorofenil) -N-(4-metoksibenzen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N-(3,4-dimetoksibenzen-1l-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(3-hlorobenzen-1-sulfonil) -1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N-(naftalen-2-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(ciklopropan-sulfonil) -1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(benzensulfonil) -1- (3,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N-(1,1-diokso-1λ6-tiolan-3-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N-(4-metilbenzen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(2-cijano-5-fluorobenzen-1-sulfonil) -1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N-(piridin-3-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N -(6 -hloropiridin -3 -sulfonil) -1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karboksamid;
metil 5-{[1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karbonil] sulfamoil} furan-2-karboksilat;
N -(5-bromotiofenbromotlofen-2-sulfonil) -1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karboksamidkarboksatriid; (2,4-dihlorofenil) -N -[- [3- (trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] ciklopropan-1-karboksamid;
metil 2-{[1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karbonil] sulfamoil} benzoat;
metil 4-hloro-2-{[1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karbonil] sulfamoil} benzoat;
2-{[1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karbonil] sulfamoil} benzoeva kiselina;
4-hloro-2-{[-1 [1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karbonil] sulfamoil} benzoeva kiselina;
benzil 4-{[1- (3,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karbonil] sulfamoil} piperidin-1-karboksilat;
(2,4-dihlorofenil) -N -(- (piperidin-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksatnidkarboksamid;
N-(1-acetilpiperidin-4-sulfonil) -1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N-[1- (3-fenilpropanoil) piperidin-4-sulfonil] ciklopropan-1-karboksamid;
tert- -butil 4-{[1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karbonil] sulfamoil} piperidin-1-karboksilat;
(2,4-dihlorofenil) -N -(- (2-metilbenzen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,2-difluoro-2H -1,3-benzodioksol-5-il) -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(pirazolo [1,5-a] piridin-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(1-metil-1 H-benzimidazol-7-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(1-metil-1 H-mdazol-7-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; N-(1 H-mdazol-4-sulfonil) -1- [2-metoksi-5- (trifluorometil) piridin-3-il] ciklopropan-1-karboksamid;
(5-cijano-2-metoksifenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamidkarboksatnid;
(5-cijano-2-metoksifenil) -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5- (biciklo [1.1.1] pentan-1-il) -2-metoksifenil] -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-metoksi-6-metilfenil) -N-(1-metil-1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3,5-dihloro-2,6-dimetoksifenil) -N-(hinolin-5-sulfonil)) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N-(fenilmetansulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N-(trifluorometansulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N-(2,2,2-trifluoroetansulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N-(propan-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N -(- (3-hloropropan-1-sulfonil) -1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N-(propan-2-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3,4-dihlorofenil) -N-(fenilmetansulfonil) ciklopropan-1-karboksamidkarboksatnid;
N-(pentan-3-sulfonil) -1-fenilciklopropan-1-karboksamid; 1- [2-metoksi-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) fenil] -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamidkarboksatrid;
(4-ciklobutil-2,6-dimetoksifenil) -N-(1-metil-1 H-benzimidazol-7-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (3-metoksi-6-metilpiridin-2-il) -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3-metoksi-6-metilpiridin-2-il) -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3-metoksi-6-metilpiridin-2-il) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,5 -dimetilfenil) -N-(1 H-mdazol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (3-metoksioksetan-3-il) fenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{2-metoksi-5-[(3-2 H) oksetan-3-il] fenil} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(1 H-mdazol-4-sulfonil) -1- [5-metil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] ciklopropan-1-karboksamid;
N-(1 H-mdazol-4-sulfonil) -1- {5-metil-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} ciklopropan-1-karboksamid;
(2-etil-6-metoksifenil) -N-(1 H-mdazol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-etil-6-metoksifenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-[2- (dimetilamino) hinolin-5-sulfonil] -1- (2-etoksi-5-metilfenil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5-bromo-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid 1- {5-bromo-2- [ (propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (5-hloro-2-metoksipiridin-3-il) -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[2-propil-6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-ciklopropil-6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-ciklopropil-6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (propan-2-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-propil-6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (propan-2-il) -6- (trifluorometil) piridin-3 -il] -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-ciklobutil-6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-ciklobutil-6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-ciklopropil-5- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5-etil-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il}--N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5-etil-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (pirolidin-1-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{2-metoksi-5-[(propan-2-il) oksi] piridin-4-il} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{6-metoksi-4-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N -(- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{6-metoksi-4-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (2-metilpropoksi) piridin-4-il] -N-(kinolinkakinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (2-metilpropoksi) piridin-4-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; N -(- (1 H-indol-4-sulfonil) -1- [2-metoksi-5- (2-metilpropoksi) piridin-4-il] ciklopropan-1-karboksamid; {5-ciklobutil-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5-ciklobutil-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {5-ciklobutil-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{2-ciklobutil-5-[(propan-2-il) oksi] piridin-4-il} -N -(- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{2-ciklobutil-5-[(propan-2-il) oksi] piridin-4-il} -N -(- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {2-ciklobutil-5-[(propan-2-il) oksi] piridin-4-il} -N -(- (1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N-(1,2,3,4-tetrahidrokinolmetetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklopropil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklopropil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklopropil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-hloro-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-hloro-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (pirolidin-1l-il) piridin-3-il]-N-(1 H-mdol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{6-ciklobutil-3-[(propan-2-il) oksi] piridin-2-il}-N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{6-ciklobutil-3-[(propan-2-il) oksi] piridin-2-il} -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{6-ciklobutil-3-[(propan-2-il) oksi] piridin-2-il} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5-etil-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5-etil-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-metil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N-(hinolin-5 -sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-metil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(1 H-indol-4-sulfonil) -1- [5-metil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklopropil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklopropil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklopropil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {6-etil-3-[(propan-2-il) oksi] piridin-2-il}--N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{6-etil-3-[(propan-2-il) oksi] piridin-2-il} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{6-etil-3-[(propan-2-il) oksi] piridin-2-il} -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2- (4-metoksipiperidinmetoksipipendin-1-il)piridinpindin-3-il] -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5-metil-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; N -(- (1 H-indol-4-sulfonil) -1- {5-metil-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} ciklopropan-1-karboksamid; {5-ciklopropil-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {5-ciklopropil-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {2-[(propan-2-il) oksi] -5- (pirolidin-1-il) piridin-3-il} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; N -(- (2-metilhinolin-5-sulfonil) -1- {2-[(propan-2-il) oksi] -5- (pirolidin-1-il) piridin-3-il} ciklopropan-1-karboksamid;
N -(- (1 H-indol-4-sulfonil) -1- {2-[(propan-2-il) oksi] -5- (pirolidin-1-il) piridin-3-il} ciklopropan-1-karboksamid;
{2,5-bis [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{2,5-bis [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il}--N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{2,5-bis [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N (-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (2-metilpropoksi) -5- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (2-metilpropoksi) -5- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N -(- (1 H-indol-4-sulfonil) -1- [2- (2-metilpropoksi) -5- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] ciklopropan-1-karboksamid;
{5- (dimetilamino) -2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {5- (dimetilamino) -2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N -(} (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5- (dimetilamino) -2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {5-metoksi-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N -(- (1 H-indol-4-sulfonil) -1- {5-metoksi-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} ciklopropan-1-karboksamid; {5-metoksi-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-metoksi-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N -(- (1 H-indol-4-sulfonil) -1- [5-metoksi-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] ciklopropan-1-karboksamid;
[5-metoksi-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {6-metil-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{6-metil-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; N -(- (1 H-indol-4-sulfonil) -1- {6-metil-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} ciklopropan-1-karboksamid; {5- (azetidin-1-il) -2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il}--N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {5- (azetidin-1-il) -2-| (-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N -(- (2-metilhinolinmetilhinofin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5- (azetidin-1-il) -2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N -(- (1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{6- (2-metilpropoksi) -3-[(propan-2-il) oksi] piridin-2-il} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (ciklopropilmetoksi) -5-metoksipiridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (ciklopropilmetoksi) -5-metoksipiridin-3-il] -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N -(- (1 H-indol-4-sulfonil) -1- {6- (2-metilpropoksi) -3-[(propan-2-il) oksi] piridin-2-il} ciklopropan-1-karboksamid;
{6- (2-metilpropoksi) -3-[(propan-2-il) oksi] piridin-2-il} -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5- (ciklopropilmetoksi) -2-metoksipiridin-4-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (ciklopropilmetoksi) -5-metoksipiridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5- (ciklopropilmetoksi) -2-metoksipiridin-4-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2- (2-metoksietoksi) piridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5- (ciklopropilmetoksi) -2-metoksipiridin-4-il] -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (ciklopropilmetoksi) -5-metilpiridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (ciklopropilmetoksi) -5-metilpiridin-3-il] -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2- (ciklopropilmetoksi) piridin-3-il] -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2- (2-metoksietoksi) piridin-3-il] -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2- (ciklopropilmetoksi) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonilsulfbnil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (ciklopropilmetoksi) -5-metilpiridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (5-etil-2- {4-[(propan-2-il) oksi] piperidin-1-il} piridin-3-il) -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2- {4-[(propan-2-il) oksi] piperidin-1-il} piridin-3-il) -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2- {4-[(propan-2-il) oksi] piperidin-1-il} piridin-3-il) -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (ciklopropilmetoksi) -5-etilpiridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (ciklopropilmetoksi) -5-etilpiridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (ciklopropilmetoksi) -5-etilpiridin-3-il] -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (2-metoksietoksi) piridin-3-il] -N- ( -(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2- (ciklopropilmetoksi) piridin-3-il] -N -(- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2- (2-metoksietoksi) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (2-metoksietoksi) piridin-3-il] -N- ( -(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2- {4-[(propan-2-il) oksi] piperidin-1-il} piridin-3-il) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1- karboksamid;
(5-ciklobutil-2-etoksipiridin-3-il) -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-etoksipiridin-3-il) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-etoksi-5-etilpiridin-3-il) -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-etoksi-5-etilpiridin-3-il) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5-ciklobutil-2- [4- (metoksimetil) piperidin-1-il] piridin-3-il} -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5- [1- (metoksimetil) ciklopropil] -2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N- ( -(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5-etil-2- [4- (metoksimetil) piperidin-1-il] piridin-3-il} -N- ( -(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5-ciklobutil-2- [4- (metoksimetil) piperidin-1-il] piridin-3-il} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dimetoksipirimidin-5-il) -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N- ( -(naftalen-1-sulfonil) -1- {2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} ciklopropan-1-karboksamid;
{2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N- ( -(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-hloro-2- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il) -N -(- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il) -N -(- (1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-metil-2- (morfolin-4-il) piridin-4-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-metil-2- (pirolidin-1-il) piridin-4-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (dimetilamino) -5-metilpiridin-4-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-metoksi-5-metilpiridin-4-il) -N -(- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-ciklobutil-6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-ciklopropil-5-metoksipiridin-3-il) -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{2-etil-5-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-etil-5-metoksipiridin-3-il) -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[6- (dimetilamino) -2-metoksipiridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(6-metoksi-2-metilpiridin-3-il) -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(4-etilpiridin-3-il) -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(4-etilpiridin-3-il) -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan -1 -karboksamid;
(6-metoksi-4-metilpiridin-3-il) -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(6-metoksi-4-metilpiridin-3-il) -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{6-metoksi-4-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5-ciklobutil-2-[(propan-2-il) oksi]piridin-3-il} -N- (1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{2-ciklobutil-5-[(propan-2-il)oksi]piridin-4-il} -N -(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5-ciklobutil-3-[(propan-2-il) oksi] piridin-2-il} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2- (morfolin-4-il) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklopropil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3 -il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (morfolin-4-il) piridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N -(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N -(- (2-metilhinolin-5-sulfonil) -1- [2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
[5-metil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N- (1 H-indol-4-sulfonil) -1- [5-metil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] ciklopropan-1-karboksamid;
[5-metil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N- ( -(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3-ciklopropil-5-metilpiridin-2-il) -N -(- (1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-metoksi-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (dimetilamino) -5-metilpiridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-metoksi-2- (2-metoksietoksi) piridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; N-(1 H-indol-4-sulfonil) -1- [5-metoksi-2- (2-metoksietoksi) piridin-3-il] ciklopropan-1-karboksamid;
[5-metoksi-2- (2-metoksietoksi) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(1 H-indol-4-sulfonil) -1- [2-metoksi-5- (2-metoksietoksi) piridin-4-il] ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (2-metoksietoksi) piridin-4-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (dimetilamino) -5-etilpiridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (dimetilamino) -5-etilpiridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (dimetilamino) -5-etilpiridin-3-il] -N-(1 H-mdoleindol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (2-metoksietoksi) -5-metilpiridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{2- (dimetilamino) -6-[(propan-2-il) oksi]piridinpindin-3-il} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (2-metoksietoksi) -5-metilpiridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N -(1 H-indol-4-sulfonil) -1- [2- (2-metoksietoksi) -5-metilpiridin-3-il] ciklopropan-1-karboksamid;
(5-etil-2- {4-[(propan-2-il) oksi] piperidin-1-il} piridin-3-il) -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-etil-2- {4-[(propan-2-il) oksi] piperidin-1-il} piridin-3-il) -N- ( -(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (2-metoksietoksi) piridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (4-metoksipiperidin-1-il) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (4-metoksipiperidin-1-il) piridin-3-il] -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {5-etil-2- [4- (metoksimetil) piperidin-1-il] piridin-3-il} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[3-hloro-5- (trifluorometil) piridin-2-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-hloro-2- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(1 H-indol-4-sulfonil) -1- {6-metoksi-4-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il]}ciklopropan-1-karboksamid;
4
(3-ciklopropil-5-metilpiridin-2-il) -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-hloro-5- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(4-etilpiridin-3-il) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-fluoro-5-metilpiridin-4-il) -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(6-metoksi-2-metilpiridin-3-il) -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklopropil-2- (4-metilpiperazin-1-il) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklopropil-2- (trifluorometil) piridin-3-il]-]N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (2-metoksietoksi) piridin-4-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dimetoksipirimidin-5-il) -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{2-hloro-5-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5- (2,2-difluoroetoksi) -2-metoksipiridin-4-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (6-metoksi-2-metilpiridin-3-il) -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-fluoro-5-metilpiridin-4-il) -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(6-metoksi-4-metilpiridin-3-il) -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5- (2,2-difluoroetoksi) -2-metoksipiridin-4-il] -N-(hinolin-5-sulfonil)) ciklopropan-1-karboksamid;
[5- (difluorometoksi) -2-metoksipiridin-4-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklopropil-2- (morfolin-4-il) piridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-hloro-6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5- (difluorometoksi) -2-metoksipiridin-4-il] -N- ( -(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (morfolin-4-il) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dimetoksipirimidin-5-il) -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklopropil-2- (morfolin-4-il) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-metil-2- (4-metilpiperazin-1-il) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklopropil-2- (4-metilpiperazin-1-il) piridin-3-il] -N- ( -(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-hloro-6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-hloro-6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(6-amino-2-metoksipiridin-3-il) -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5 -ciklobutil-2- (4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (4-metilpiperazin-1-il) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-hloro-2-fluoropiridin-3-il) -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5- (hidroksimetil) -2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklopropil-2- (4-metilpiperazin-1-il) piridin-3-il] -N-(1H -indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0079] Određena ostvarenja se odnose na jedinjenja Formule (III),
u kojoj
R<1>je izabran iz grupe koju čine 6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil,
C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu R<1>6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil su supstituisani sa dva ili više supstituenti nezavisno izabrani iz grupe koju čine R<7>, OR<7>, SR<7>, C(O)R<7>, OC(O)R<7>, C(O)OR<7>, SO2R<7>, C (O) NH2, C (O) NHR<7>, C(O)N(R<7>)2, NHC(O)R<7>, NHR<7>, N(R<7>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J;
R<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, R<8>, OR<8>, C (O) R<8>, C (O) OR<8>, SO2R<8>, NHR<8>, N(R<8>)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br i J;
n je 0 ili 1;
R<3>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, 6-10-točlani aril, 5-11 člani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu R<3>C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkoksi, fenil, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; pri čemu R<3>6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, SR<9>, C(O)R<9>, OC(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, C(O)NH2, C(O)NHR<9>, C(O)N(R<9>)2, NHC(O)R<9>, NHR<9>, N(R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J;
R<4>je izabran iz grupe koju čine vodonik i C1-C6alkil; pri čemu je R<4>C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine OR<10>, F, Cl, Br i J;
R<7>je u svakom pojavljivanju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, 6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12 člani heterociklil; pri čemu je svaki R<7>C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkoksi, C3-C7cikloalkil, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; pri čemu svaki R<7>6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<11>, OR<11>, SR<11>, C(O)R<11>, OC(O)R<11>, C(O)OR<11>, SO2R<11>, C(O)NH2, C(O)NHR<11>, C(O)N(R<11>)2, NHC(O)R<11>, NHR<11>, N(R<11>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J;
R<8>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil; pri čemu je svaki R<8>C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<12>, OR<12>, C(O)OR<12>, NHR<12>, N(R<12>)21NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br i J;
R<9>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, 6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12 člani heterociklil; pri čemu je svaki R<9>C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<13>, OR<13>, SR<13>, C(O)R<13>, OC(O)R<13>, C(O)OR<13>, SO2R<13>, C(O)NH2, C(O)NHR<13>, C(O)N(R<13>)2, NHC(O)R<13>, NHR<13>, N(R<13>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; pri čemu svaki R<9>6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<14>, OR<14>, SR<14>, C(O)R<14>, OC(O)R<14>, C(O)OR<14>, SO2R<14>, C(O) NH2, C(O)NHR<14>, C(O)N(R<14>)2, NHC(O)R<14>, NHR<14>, N(R<14>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J;
R<10>je u svakom slučaju nezavisno C1-C4alkil;
R<11>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C6-C10člani aril, C3-C11cikloalkil, 4-12-točlani heterociklil, C4-C11cikloalkenil i 5-6-točlani heteroaril; pri čemu je svaki R<11>C1-C6alkil i C1-C6alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkoksi, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; pri čemu svaki R<11>C6-C10-točlani aril, C3-C11cikloalkil, 4-12-točlani heterociklil, C4-C11cikloalkenil i 5-6-točlani heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, F, Cl, Br i J;
R<12>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C6-C10člani aril, C3-C11cikloalkil, 4-12-točlani heterociklil, C4-C11cikloalkenil i 5-6-točlani heteroaril;
R<13>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C6-C10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12 člani heterociklil; pri čemu je svaki R<13>C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; pri čemu svaki R13 C6-C10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, 5-6-točlani heteroaril, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; i
R<14>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C6C10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12 člani heterociklil; pri čemu je svaki R<14>C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, 5-6-točlani heteroaril, 4-12-točlani heterociklil, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J.
[0080] U jednoj realizaciji Formule (III), R<1>je izabran iz grupe koju čine 6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu R<1>6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil su supstituisani sa dva ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<7>, OR<7>, SR<7>, C(O) R<7>, OC(O)R<7>, C(O)OR, SO2R<7>, C(O)NH2, C(O)NHR<7>, C(O)N(R<7>)2, NHC(O)R<7>, NHR<7>, N(R<7>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J. U još jednoj realizaciji Formule (III), R<1>je izabran iz grupe koju čine 6-10 članova aril, 5-11-točlani heteroaril i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je R<1>6-10-točlani aril, 5-11-točlani aril heteroaril i 4-12-točlani heterociklil su supstituisani sa dva ili više supstituenata, nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<7>, OR<7>, C(O)OR<7>, N(R<7>)2, CN, F, Cl i Br. U sledećoj realizaciji Formule (III), R<1>je 6-10-točlani aril; pri čemu je R<1>6-točlani aril supstituisan sa dva ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine R<7>, OR<7>, C(O)OR<7>, N(R<7>)2, CN, F, Cl i Br. U još jednoj realizaciji Formule (III), R<1>je 5-11-točlani heteroaril; pri čemu je R<1>5-11-točlani heteroaril supstituisan sa dva ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R, OR<7>, C(O) OR<7>, N(R<7>)2, NH2, CN, F, Cl i Br. U drugoj realizaciji Formule (III), R<1>je 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je R<1>4-12-točlani heterociklil supstituisan sa dva ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<7>, OR<7>, C(O)OR<7>, N(R<7>)2, NH2, CN, F, Cl i Br. U sledećoj realizaciji Formule (III), R<1>je fenil; pri čemu je R<1>fenil supstituisan sa dva ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<7>, OR<7>, C(O)OR<7>, N(R<7>)2, NH2, CN, F, Cl i Br. U sledećoj realizaciji Formule (III), R<1>je izabran iz grupe koju čine pirazolil, piridinil, hinolinil, pirimidinil i benzo [d] [1,3] dioksolil; pri čemu R<1>pirazolil, piridinil, hinolinil, pirimidinil i benzo [d] [1,3] dioksolil su supstituisani sa dva ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<7>, OR<7>, C(O)OR<7>, N(R<7>)2, NH2, CN, F, Cl i Br.
[0081] U jednoj realizaciji Formule (III), n je 0 ili 1; i R<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine R<8>, OR<8>, C(O)R<8>, C(O)OR<8>, SO2R<8>, NHR<8>, N(R<8>)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br i J. U još jednoj realizaciji Formule (III), n je 1; i R2je nezavisno izabran iz grupe koju čine R<8>i C(O)OR<8>. U drugoj realizaciji Formule (III), n je 0. U drugoj realizaciji Formule (III), n je 1; a R2je nezavisno R<8>. U drugoj realizaciji Formule (III), n je 1; i R<2>je nezavisno C(O)OR<8>. U drugoj realizaciji Formule (III), n je 1; i R<2>je nezavisno R<8>; i R<8>je nezavisno C1-C6alkil. U drugoj realizaciji Formule (III), n je 1; i R<2>je nezavisno C(O)OR<8>; i R<8>je nezavisno C1-C6alkil.
[0082] U jednoj realizaciji Formule (III), R<3>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, 6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12 člani heterociklil; pri čemu su R<3>C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkoksi, fenil, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; pri čemu su R<3>6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, SR<9>, C(O)R<9>, OC(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, C(O)NH2, C(O)NHR<9>, C(O)N(R<9>)2, NHC(O)R<9>, NHR<9>, N(R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J. U drugoj realizaciji Formule (III), R<3>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, 6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je R<3>C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabrani iz grupe koju čine fenil, F i Cl; pri čemu R<3>6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil i 4-12-točlani heterociklil su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N(R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br.
[0083] U sledećoj realizaciji Formule (III), R<3>je C1-C6alkil; pri čemu je R<3>C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine fenil, F i Cl. U drugoj realizaciji Formule (III), R<3>je 6-10-točlani aril; pri čemu je R<3>6-10-točlani aril po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N(R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br. U sledećoj realizaciji Formule (III), R<3>je 5-11-točlani heteroaril; pri čemu je R<3>5-11-točlani heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno
4
izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N(R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br. U sledećoj realizaciji Formule (III), R<3>je C3-C11cikloalkil; pri čemu je R<3>C3-C11cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C (O) R<9>, C (O) OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N (R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br. U drugoj realizaciji Formule (III), R<3>je 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je R<3>4-12-točlani heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C (O) R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N(R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br. U sledećoj realizaciji Formule (III), R<3>je fenil; pri čemu R<3>fenil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N(R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br. U drugoj realizaciji Formule (III), R<3>je naftil; pri čemu je R<3>naftil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C(O)R<9>, C(O)OR<9>,SO2R<9>, NHR<9>, N(R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br. U sledećoj realizaciji Formule (III), R<3>je hinolinil; pri čemu je R<3>hinolinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N(R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br. U drugoj realizaciji Formule (III), R<3>je tetrahidrohinolinil; pri čemu je R<3>tetrahidrohinolinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N(R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br. U sledećoj realizaciji Formule (III), R<3>je indazolil; pri čemu je R<3>indazolil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N(R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br. U sledećoj realizaciji Formule (III), R<3>je pirazolo [1,5-a]pirazol; pri čemu je R<3>pirazolo [1,5-a] 1- {6-ciklobutil-3-[(propan-2-il) oksi] piridin-2-il} -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;il opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N(R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br. U sledećoj realizaciji Formule (III), R3je indolil; pri čemu je R3 indolil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N(R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br. U sledećoj realizaciji Formule (III), R<3>je benzoimidazolil; pri čemu je R<3>benzoimidazolil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO<2>R<9>, NHR<9>, N(R<9>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br.
[0084] U jednoj realizaciji Formule (III), R<4>je izabran iz grupe koju čine vodonik i C1-C6alkil; pri čemu je R<4>C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine OR<10>, F, Cl, Br i J. U još jednoj realizaciji Formule (III), R<4>je izabran iz grupe koju čine vodonik i C1-C6alkil. U sledećoj realizaciji Formule (III), R<4>je vodonik. U sledećoj realizaciji Formule (III), R<4>je C1-C6alkil. U sledećoj realizaciji Formule (III), R<4>je CH3.
[0085] U jednoj realizaciji Formule (III), R<7>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, 6- 10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je svaki R<7>C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkoksi, C3- C7cikloalkil, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; pri čemu je svaki R<7>6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine od R<11>, OR<11>, SR<11>, C(O)R<11>, OC(O)R<11>, C(O)OR<11>, SO2R<11>, C(O)NH2, C(O)NHR<11>, C(O)N(R<11>)2, NHC(O)R<11>, NHR<11>, N(R<11>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J. U sledećoj realizaciji Formule (III), R<7>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C3-C11cikloalkil, 5-11-točlani heteroaril i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je svaki R<7>C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkoksi, C3-C7cikloalkil, OH i F; pri čemu je svaki R<7>C3-C11cikloalkil, 5-11-točlani heteroaril i 4-12-točlani heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<11>, OR<11>, NHR<11>i C(O)OR<11>.
[0086] U jednoj realizaciji Formule (III), R<9>je u svakom pojavljivanju nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, 6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je svaki R<9>C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<13>, OR<13>, SR<13>, C(O)R<13>, OC(O)R<13>, C(O)OR<13>, SO2R<13>, C(O)NH2, C(O)NHR<13>, C(O)N(R<13>)2, NHC(O)R<13>, NHR<13>, N(R<13>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; pri čemu je svaki R<9>6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<14>, OR<14>, SR<14>, C(O)R<14>, OC(O)R<14>, C(O)OR<14>, SO2R<14>, C(O)NH2, C(O)NHR<14>, C(O)N(R<14>)2, NHC(O)R<14>, NHR<14>, N(R<14>)2, NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J. U sledećoj realizaciji Formule (III), R<9>je u svakom slučaju nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, 5-11-točlani heteroaril i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je svaki R<9>C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<13>i F; pri čemu je svaki R<9>5-11-točlani heteroaril i 4-12-točlani heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više okso. U sledećoj realizaciji Formule (III), R<9>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine 5-11-točlani heteroaril i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je svaki R<9>5-11-točlani heteroaril i 4-12-točlani heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više okso. U sledećoj realizaciji Formule (III), R<9>je svaki put nezavisno C1-C6alkil; pri čemu je svaki R<9>C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<13>i F. U drugoj realizaciji Formule (III), R<9>je u svakom slučaju nezavisno C1-C6alkil; pri čemu je svaki R<9>C1-C6alkil nesupstituisan.
[0087] U jednoj realizaciji Formule (III), R<10>je svaki put nezavisno C1-C4alkil.
[0088] U jednoj realizaciji Formule (III), R<11>je u svakom slučaju nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C6-C10-točlani aril, C3-C11cikloalkil, 4-12-točlani heterociklil, C4-C11-cikloalkenil i 5-6-točlani heteroaril; pri čemu je svaki R<11>C1-C6alkil i C1-C6alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkoksi, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; pri čemu je svaki R<11>C6-C10-točlani aril, C3-C11-cikloalkil, 4-12-točlani heterociklil, C4-C11cikloalkenil i 5-6-točlani heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, F, Cl, Br i J. U sledećoj realizaciji Formule (III), R<11>, u svakom slučaju, je nezavisno C1-C6alkil; pri čemu je svaki R<11>C1-C6alkil opciono supstituisan sa C1-C6alkoksi.
[0089] U jednoj realizaciji Formule (III), R<12>je u svakom slučaju nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C6-C10-točlani aril, C3-Cncikloalkil, 4-12-točlani heterociklil, C4-C11-cikloalkenil i 5-6-točlani heteroaril.
[0090] U jednoj realizaciji Formule (III), R<13>je u svakom slučaju nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C6-C10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu svaki R<13>C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J; pri čemu je svaki R<13>C6-C10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, 5-6-točlani heteroaril, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J. U drugoj realizaciji Formule (III), R<13>pri svakom pojavljivanju je C6-C10-točlani aril.
[0091] U jednoj realizaciji Formule (III), R<14>je u svakom slučaju nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C6-C10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil, C4-C11cikloalkenil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu svaki R<14>C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, 5-6-točlani heteroaril, 4-12-točlani heterociklil, OH, okso, CN, NO2, F, Cl, Br i J.
[0092] U jednoj realizaciji Formule (III),
R<1>je izabran iz grupe koju čine 6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril i 4-12-člani heterociklil; pri čemu su R<1>6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril i 4-12-točlani heterociklil supstituisani sa dva ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<7>, OR<7>, C(O)OR<7>, N(R<7>)2, NH2, CN, F, Cl i Br; R<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine R<8>i C(O)OR<8>;
n je 0 ili 1;
R<3>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, 6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je R<3>C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine fenil, F i Cl; pri čemu su R<3>6-10-točlani aril, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil i 4-12-točlani heterociklil po izboru supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<9>, OR<9>, C(O)R<9>, C(O)OR<9>, SO2R<9>, NHR<9>, N(R<9>)2,
4
NH2, C(O)OH, OH, okso, CN, NO2, Cl i Br;
R<4>je izabran iz grupe koju čine vodonik i C1-C6alkil;
R<7>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, 5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je svaki R<7>C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkoksi, C3-C7cikloalkil, OH i F; pri čemu je svaki R<7>5-11-točlani heteroaril, C3-C11cikloalkil i 4-12-točlani heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<11>, OR<11>, NHR<11>i C(O)OR<11>;
R<8>je nezavisno C1-C6alkil;
R<9>je u svakom slučaju, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, 5-11-točlani heteroaril i 4-12-točlani heterociklil; pri čemu je svaki R<9>C1-C6alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine R<13>i F; pri čemu je svaki R<9>5-11-točlani heteroaril i 4-12-točlani heterociklil opciono supstituisan sa jednim okso;
R<11>je, u svakom slučaju, nezavisno C1-C6alkil; pri čemu je svaki R<11>C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim C1-C6alkoksi; i
R<13>je, pri svakoj pojavi, nezavisno C6-C10-točlani aril.
[0093] Primeri jedinjenja Formule (III) uključuju, ali nisu ograničeni na:
1-(5-bromo-2-metoksifenil) -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid;
1-(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid;
1-(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N-(pirazolo [1,5-a] piridin-4-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid;
1-(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N-(1-metil-1 H-benzimidazol-7-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid;
1-(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N-(1-metil-1 H-mdazol-7-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid;
1-(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N-(1H -indazol-4-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid;
1-(5-ciklopropil-2-metoksifenil) -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid;
1-(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid;
1-[2-metoksi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil)ciklobutan-1-karboksamid;
1-(5-ciklopentil-2-metoksifenil) -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid;
1-[5-(butan-2-il)-2-metoksifenil]-N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid;
1-(5-bromo-2-metoksifenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid;
1-(3,4-dimetoksifenil) -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0094] Jedna realizacija se odnosi na:
(5-bromo-2-metoksifenil) -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il) -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il) -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-(5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il))-N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; (2,6-dimetoksifenil) -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-bromo-2-metoksifenil) -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid;
(5-bromo-2-metoksifenil) -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklopropil-2-metoksifenil) -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklopropil-2-metoksifenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{2-metoksi-5-[(propan-2-il) oksi] fenil} -N -(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-metoksi-5 -metilpiridin-3-il) -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5 -sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
4
(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-bromo-2-metoksifenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il)-N-(pirazolo [1,5-a] piridin-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il) -N -(- (1-metil-1 H-indol-7-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il) -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N -(IH -indol-4-sulfonil) -1- [2-metoksi-5 -(trifluorometil) piridin-3-il] ciklopropan-1 -karboksamid; (5 -ciklobutil-2-metoksifenil) -N-(pirazolo [1,5-a] piridin-4-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N-(1-metil-1 H-benzimidazol-7-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid; (5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N-(1-metil-1 H-mdazol-7-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N-(1 H-mdazol-4-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid;
(5-ciklopropil-2-metoksifenil) -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid; (2,5-dimetoksifenil) -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,5-dimetoksifenil) -N-(hinolin-5 -sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (dimetilamino)-5-(trifluorometil) piridin-3-il] -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (5-etoksi-2-metoksifenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5- (ciklobutiloksi) -2-metoksifenil] -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1 -karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N-(2-metilkumolmemetilhinolin-5-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid; (5-terc-butil-2-metoksifenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (propan-2-il) fenil] -N -(- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[4-fluoro-2-metoksi-5- (propan-2-il) fenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (trifluorometil) fenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-(biciklo [1.1.1] pentan-1-il) -2-metoksifenil] -N -(- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (5-terc-butil-2-metoksifenil)) -N –(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (2,6-dimetoksi-3-metilfenil) -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,6-dimetoksi-3-metilfenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,6-dimetoksi-3-metilfenil) -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,6-dimetoksi-3-metilfenil) -N-(2-metilhinolin-5 -sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-metoksi-5-metilfenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-etoksi-6-metoksifenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (ciklopropilmetoksi) -6-metoksifenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(6-metoksi-2,3-dimetilfenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3-ciklopropil-6-metoksi-2-metilfenil) -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(1 H-indol-4-sulfonil) -1- (2-metoksi-5-metilfenil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-6- (propan-2-il) fenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-ciklobutil-6-metoksifenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (2-metoksipropan-2-il) fenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(1 H-mdazol-4-sulfonil) -1- (2-metoksi-5-metilfenil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N-(2,3-dihidro-1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N-(1H -indazol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (dimetilamino) -5- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N-(1-metil-1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N-(1-metil-1 H-indol-7-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N-(1-metil-1 H-mdazol-7-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N-(pirazolo [1,5-a] piridin-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N-(2-metilhinolin-8-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N -(- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-metoksi-5-metilfenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5- (difluorometoksi) -2-metoksifenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,6-dietoksifenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(2-aminohinolin-5-sulfonil) -1- (5-ciklobutil-2-metoksifenil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklopropil-2-metoksifenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
4
(5-etoksi-2-metoksifenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-terc-butil-2-metoksifenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (propan-2-il) fenil] -N -((2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (dimetilamino) -5- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{2-metoksi-5- [1- (metoksimetil) ciklopropil] fenil} -N -((kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {2-metoksi-5- [1- (metoksimetil) ciklopropil] fenil} -N -((2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-metoksikinolin-3-il))-)N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-metoksihinolin-3-il) -N -((kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5-metil-2-[(propan-2-il) oksi] fenil}-N -((kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-{-5-metil-2-[(propan-2-il) oksi] fenil}-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(2-aminohinolin-5-sulfonil) -1- (2-metoksi-5-metilfenil) ciklopropan-1-karboksamid;
(4-ciklobutil-2,6-dimetoksifenil) -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(2-aminohinolin-5-sulfonil) -1- (2,5 -dimetilfenil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-etoksi-5-metilfenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-etoksi-5-metilfenil) -N-(2-metilhinolin-5 -sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-etil-2-metoksifenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan -1-karboksamid;
{2-metoksi-5- [1- (metilamino) ciklopropil] fenil} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (4-ciklobutil-2,6-dimetoksifenil) -N -(- (1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(2-aminohinolin-5-sulfonil) -1- {5-metil-2-[(propan-2-il) oksi] fenil} ciklopropan-1- karboksamid;
[2-metoksi-5- (1-metoksiciklobutil) fenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(2-aminohinolin-5-sulfonil) -1- (2-etoksi-5-metilfenil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (oksetan-3-il) fenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-etoksi-5-metilfenil) -N-(2-metil-1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(2-aminohinolin-5-sulfonil)-1-[2-metoksi-5-(2-metilpropoksi) piridin-4-il] ciklopropan-1-karboksamid; {5 -metil-2-[(oksetan-3-il) oksi] fenil} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N-(1 H-mdazol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-{[(2R) -1-metoksipropan-2-il] oksi}-5-metilfenil)-N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; N-(2-aminohinolin-5-sulfonil) -1- [5-metil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] ciklopropan-1-karboksamid; N-(2-aminohinolin-5-sulfonil) -1- {5-metil-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} ciklopropan-1-karboksamid; N-(2-aminohinolin-5-sulfonil) -1- [5-etil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] ciklopropan-1-karboksamid;
[2-etoksi-5- (2-etoksipropan-2-il) fenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (difluorometoksi) -5-metilfenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-etoksi-5- (1-metoksi-2-metilpropan-2-il) fenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-etoksi-5- (1-metoksiciklobutil) fenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-etoksi-5- (2-etoksipropan-2-il) fenil] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-etoksi-5- (2-metoksipropan-2-il) fenil] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-etoksi-5- (1-metoksiciklobutil) fenil] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {5-metil-2-[(oksetan-3-il) oksi] fenil} -N -((2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-{[(2R) -1-metoksipropan-2-il] oksi} -5-metilfenil) -N -(- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[3-(dimetilamino)-6-(2-metilpropoksi) piridin-2-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5- (dimetilamino) -2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N -(- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1 -karboksamid;
[2-metoksi-5- (1-metoksi-2-metilpropan-2-il) fenil]-N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (5-etil-2-{[(2R) -1-metoksipropan-2-il])oksilfeniloksi} fenil) -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-etil-2-{[(2R) -1-metoksipropan-2-il])oksilfeniloksi}fenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1 -karboksamid;
{2-[(2S) -2-metoksipropoksi] -5-metilfenil} -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1- karboksamid;
{2-[(2S) -2-metoksipropoksi] -5-metilfenil} -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
4
{2-[(2R) -2-metoksipropoksi] -5-metilfenil} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{2-[(2R) -2-metoksipropoksi] -5-metilfenil} -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (5-etil-2-{[(3S) -oksolan-3-il])oksilfeniloksi}fenil)-N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1- karboksamid;
1-(5-etil-2-{[(3R)-oksolan-3-il])oksilfeniloksi}fenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (5-etil-2-{[(3R) -oksolan-3-il])oksilfeniloksi} fenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1- -karboksamid;
(5-metil-2-{[(3R) -oksolan-3-il])oksilfeniloksi} fenil)-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; (5-metil-2-{[(3R) -oksolan-3-il])oksilfeniloksi} fenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-metil-2-{[(3S) -oksolan-3-il])oksilfeniloksi} fenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3-metoksifenil) -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3-metoksi-4-metilfenil) -N -(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(kinolin-5-sulfonil) -1- [2- (trifluorometoksi) fenil] ciklobutan-1-karboksamid;
(1-etil-3-metil-1 H-pirazol-5-il) -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(1-etil-5-metil-1 H-pirazol-3-il) -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-metoksifenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-(2-metoksi-5-metilpiridin-3-il)-)-N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolijetetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-metoksifenil) -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-benzimidazol-7-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; (5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il) -N-(1-metil-1 H-mdazol-7-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il) -N -(- (1-metil-1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il) -N-(1 H-mdazol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il) -N-(3-metilimidazo [1,2-a] piridin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(1-metil-1 H-indolindolc-7-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1-metil-1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5-(trifluorometil) piridin-3-il] N-(3-metilimidazo [1,2-a] piridin-5-sulfonil)ciklopropan-1 -karboksamid;
[2-metoksi-5- (propan-2-il) fenil] -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid; (5-ciklopentil-2-metoksifenil) -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid;
[5- (butan-2-il) -2-metoksifenil] -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid;
{2-metoksi-5-[(oksolan-3-il) oksi] fenil} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-hloro-5- (trifluorometoksi) fenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-[2-hloro-5-(trifluorometoksi)fenil]-N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
[4-fluoro-2-metoksi-5- (propan-2-il) fenil] -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
1-[2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil]-N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; (5-bromo-2-metoksifenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid;
metil 1- (4-metoksi-3- {1-[(kinolin-5-sulfonil) karbamoil] ciklopropil} fenil) ciklopropan-1-karboksilat; metil 4-metoksi-3- {1-[(kinolin-5-sulfonil) karbamoil] ciklopropil} benzoat;
metil 4-metoksi-3- {1-[(naftalen-1-sulfonil) karbamoil] ciklopropil} benzoat;
(5-ciklobutil-2-metoksi-4-metilpiridin-3-il)-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
(5-bromo-2-metoksifenil) -N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-metoksi-6-metilfenil) -N -(- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
4
(6-metoksi-2,3-dimetilfenil) -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolint etrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3-ciklopropil-6-metoksi-2-metilfenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; (5-ciklobutil-2-metoksi-4-metilpiridin-3-il) -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,6-dimetoksi-3-metilfenil) -N-(2-metilhinolin-8-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-metoksifenil)-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-4-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; 1-5-ciklobutil-2-metoksi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; 1-(5-ciklobutil-2-metoksi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indol-7-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; 1-(5-ciklobutil-2-metoksi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-mdazol-7-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; (5-ciklobutil-2-metoksi-4-metilpiridin-3-il) -N-(2-metilhinolin-8-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (2-metoksi-6-metilfenil) -N-(2-metilhinolin-8-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-ciklobutil-5-metoksifenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-ciklobutil-5-metoksifenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1- karboksamid;
[5- (hidroksimetil) -2-metoksifenil] -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5 -(metoksimetil) fenil] -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-metoksi-6-metilfenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(6-metoksi-2,3-dimetilfenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3-ciklopropil-6-metoksi-2-metilfenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-metoksi-6-metilfenil) -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3-hloro-2,6-dimetoksifenil) -N -(- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-metoksi-2-metilfenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3-metoksifenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-ciklopropil-6-metoksifenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-metoksi-2- (propan-2-il) fenil] -N -(- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-metoksi-2-propilfenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-ciklopropil-6-metoksifenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,5-dimetilfenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-etil-2-metoksifenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-metoksi-4-metilfenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-metoksi-3-metilfenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(4-ciklobutil-2,6-dimetoksifenil) -N-(1-metil-1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(4-ciklobutil-2,6-dimetoksifenil) -N-(1-metil-1 H-indol-7-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(4-ciklobutil-2,6-dimetoksifenil) -N-(1-metil-1 H-mdazol-7-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(4-ciklobutil-2,6-dimetoksifenil) -N-(pirazolo [1,5-a] piridin-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(4-ciklobutil-2,6-dimetoksifenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(2-aminohinolin-5-sulfonil) -1- (4-ciklobutil-2,6-dimetoksifenil) ciklopropan-1-karboksamid;
N -(2 -aminohinolin-5-sulfonil) -1- (5-etil-2-metoksifenil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-etil-2-metoksifenil) -N-(1 H-mdazol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-etil-6-metoksifenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-etoksi-5-metilfenil) -N-(1 H-mdazol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(1 H-mdazol-4-sulfonil) -1- {5-metil-2-[(propan-2-il) oksi] fenil} ciklopropan-1-karboksamid;
(4-ciklobutil-2,6-dimetoksifenil) -N-(1 H-mdazol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(1 H-indazol-4-sulfonil) -1- (6-metoksi-2,3-dimetilfenil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3-ciklopropil-6-metoksi-2-metilfenil) -N-(1 H-mdazol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(1 H-indol-4-sulfonil) -1- {5-metil-2-[(propan-2-il) oksi] fenil} ciklopropan-1-karboksamid;
(2,5 -dimetilfenil) -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-ciklopropil-6-metoksifenil) -N-(1 H-mdazol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(2-aminohinolin-5-sulfonil) -1- {2-metoksi-5- [1- (metoksimetil) ciklopropil] fenil} ciklopropan-1-karboksamid;
(2-etoksi-5-metilfenil) -N-(2-metoksihinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-etoksi-5-metilfenil) -N-[2- (metilamino) hinolin-5-sulfonil] ciklopropan-1-karboksamid; (2-etoksi-5-metilfenil) -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (2,2,2-trifluoro-1-metoksietil) fenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (1-metoksietil) fenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N -(- (1 H-indol-4-sulfonil) -1- [2-metoksi-5- (2-metoksipropan-2-il) fenil] ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (3-metiloksetan-3-il) fenil] -N -(- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(2-aminohinolin-5-sulfonil) -1- {5-metil-2-[(oksetan-3-il) oksi] fenil} ciklopropan-1-karboksamid;
N-(1 H-mdazol-4-sulfonil) -1- [2-metoksi-5- (2-metilpropoksi) piridin-4-il] ciklopropan-1-karboksamid; (2-{[(2S) -1-metoksipropan-2-il] oksi} -5-metilfenil) -N-(kinolin-5 -sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklopropil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N-(2-metoksihinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1 -karboksamid;
[5-ciklobutil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N-(2-metoksihinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {5-ciklopropil-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N -(- (2-metoksihinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1 -karboksamid;
[5- (2-etoksipropan-2-il) -2-metoksifenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-etoksi-5- (2-metoksipropan-2-il) fenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (difluorometoksi) -5-etilfenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (2-metoksipropan-2-il) fenil] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (1-metoksiciklobutil) fenil] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (difluorometoksi) -5-metilfenil] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-hloro-2- (difluorometoksi) fenil] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (difluorometoksi) -5-etilfenil] -N -(- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-{[(2S) -1-metoksipropan-2-il])oksil-oksi}-5-metilfenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1 -karboksamid;
[2-etoksi-5- (1-metoksi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1 -karboksamid;
[2- (difluorometoksi)-5-(2-etoksipropan-2-il)fenil]-N-(kinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (difluorometoksi) -5- (2-etoksipropan-2-il) fenil] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1 -karboksamid;
[2-(difluorometoksi)-5-(2-metoksipropan-2-il)fenil]-N-(kinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (difluorometoksi) -5- (2-metoksipropan-2-il) fenil] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5- (1-etoksi-2-metilpropan-2-il)-2-metoksifenil] -N -(kinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
[5-(1-etoksi-2-metilpropan-2-il)-2-metoksifenil]-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
[5 -(dimetilamino)-2-(2-metilpropoksi)piridin-3-il]-N-(kinolin(5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5 -(1-metoksi-2-metilpropan-2-il) fenil] -]-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1 -karboksamid;
(5-etil-2-{[(3S) -oksolan-3-il] oksi} fenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-metil-2-{[(3S) -oksolan-3-il] oksi} fenil) -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(benzensulfonil) -1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(3-cijanobenzen-1-sulfonil) -4- (3-fluorofenil) oksan-4-karboksamid;
N-(benzensulfonil) -1- (4-metoksifenil) ciklopropan-1-karboksamid;
N -(benzensulfonil) -1 -fenilciklopropan-1 -karboksamid;
N-(benzensulfonil) -1- (4-hlorofenil) ciklobutan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N-(2,3-dihidro-1H-inden-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(4-hlorobenzen-1-sulfonil) -1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karboksamid;
N -(4 -hlorobenzen -1 -sulfonil)-) -1 -(3 -hlorofenil) ciklopropan-1 -karboksamid;
metil5-{[1-(2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karbonil]sulfamoil}-4-metoksitiofen-3-karboksilat;
(2,4-dihlorofenil) -N-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N-[2- (trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N-[4- (trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N-[3- (trifluorometil) benzen-1-sulfonil] ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N-[4- (2-oksopirolidin-1-il) benzen-1-sulfonil] ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil)-N-[5-(1,2-oksazol-5-il)tiofenthlophene-2-sulfonil]ciklopropan-1-karboksatnid;
(2,4-dihlorofenil) -N -[4- (pirolidin-1-sulfonil) benzen-1-sulfonil] ciklopropan-1-karboksamid;
1
N-(4-hlorobenzen-1-sulfonil) -1- (2,4-dihlorofenil) -N-metilciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N-{4-[(propan-2-il) oksi] benzen-1-sulfonil} ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N-[6- (morfolin-4-il) piridin-3-sulfonil] ciklopropan-1-karboksamid;
benzil 4- {[1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karbonil] sulfamoil} piperidin-1-karboksilat;
N-(2-hlorobenzen-1-sulfonil) -1- (3-hlorofenil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N-(4-metoksibenzen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N-(3,4-dimetoksibenzen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N -(- (3-hlorobenzen-1-sulfonil) -1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N-(naftalen-2-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(ciklopropan-sulfonil) -1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(benzensulfonil) -1- (4-metilfenil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(benzensulfonil) -1- (2-fluorofenil) ciklopropan-1-karboksamid;
N -(- (benzensulfonil) -1- (4-fluorofenil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(benzensulfonil) -1- (2-hlorofenil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(benzensulfonil) -1- (4-hlorofenil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(benzensulfonil) -1- (3,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-fluorofenil) -N-(fenilmetansulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N-(1,1-diokso-1λ6-tiolan-3-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N-(4-metilbenzen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(2-cijano-5-fluorobenzen-1-sulfonil) -1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(2-hloro-5-nitrobenzen-1-sulfonil) -1- (3-hlorofenil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3-hlorofenil) -N-(6-etoksi-1,3-benzotiazol-2-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3-hlorofenil) -N -(- (5-hidroksinaftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3-hlorofenil) -N-[5- (dimetilamino) naftalen-1-sulfonil] ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N-(piridin-3-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(6-hloropiridin-3-sulfonil) -1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(benzensulfonil) -2,2-dimetil-1-fenilciklopropan-1-karboksamid;
metil 5-{[1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karbonil] sulfamoil} furan-2-karboksilat;
N-(5-bromotiofen-2-sulfonil) -1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N-[3- (trifluorometoksi) benzen-1-sulfonil] ciklopropan-1-karboksamid;
metil 2-{[1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karbonil] sulfamoil} benzoat;
metil 4-hloro-2-{[1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karbonil] sulfamoil} benzoat;
2-{[1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karbonil] sulfamoil} benzoeva kiselina;
4-hloro-2-{[1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karbonil] sulfamoil} benzoeva kiselina;
benzil 4-{[1- (4-metilfenil) ciklopropan-1-karbonil] sulfamoil} piperidin-1-karboksilat;
benzil 4-{[1- (3,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karbonil] sulfamoil} piperidin-1-karboksilat;
N-(benzensulfonil) -1- (3-bromofenil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3-hlorofenil) -N-[2- (trifluoroacetil) -1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-sulfonil] ciklopropan-1-karboksamid; (3-hlorofenil) -N -[- [4- (1 H-pirazol-1-il) benzen-1-sulfonil] ciklopropan-1-karboksamid;
(3-hlorofenil) -N-(3,4-dimetilbenzen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3-hlorofenil) -N-(2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-sulfonil) -1- (3-hlorofenil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N-(piperidin-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(1-acetilpiperidin-4-sulfonil) -1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N-[1- (3-fenilpropanoil) piperidin-4-sulfonil] ciklopropan-1-karboksamid;
terc -butil 4-{[-{[1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karbonil] sulfamoil} piperidin-1-karboksilat;
4- (3 -metoksifenil) -N-(2-metilbenzen-1-sulfonil) oksan-4-karboksamid;
N-(2-metilbenzen-l1-sulfonil) -4- (3-metilfenil) oksan-4-karboksamid;
(3-hlorofenil) -N-(2-metilbenzen-1-sulfonil) ciklopentan-1-karboksamid;
(3-hlorofenil) -N-(5-metilpiridin-2-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-metoksifenil) -N-(2-metilbenzen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamidkarboksatnid;
(2H -1,3-benzodioksol-5-il) -N-(2-metilbenzen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
2
(2,4-dihlorofenil) -N-(2-metilbenzen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(4-hlorofenil) -N-(2-metilbenzen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;;;
terc-butil 4- (4-fluorofenil) -4-[(naftalen-1-sulfonil) karbamoil] piperidin-1-karboksilat;
(3,4-dimetoksifenil) -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopentan-1-karboksamid;;;
(2,2-difluoro-2H -1,3-benzodioksol-5-il) -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3-bromofenil) -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3-bromofenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
4- (5-metoksi-2-metilfenil) -1-metil-N -((kinolin-5-sulfonil) piperidin-4-karboksamid;
[2-metoksi-5- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(pirazolo [1,5-a] piridin-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(1-metil-1 H-benzimidazol-7-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(1-metil-1 H-mdazol-7-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; N-(1 H-mdazol-4-sulfonil) -1- [2-metoksi-5- (trifluorometil) piridin-3-il] ciklopropan-1-karboksamid; (5-cijano-2-metoksifenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-cijano-2-metoksifenil) -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5- (biciklo [1.1.1] pentan-1-il) -2-metoksifenil] -N -((1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-metoksi-6-metilfenil) -N-(1-metil-1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3,5-dihloro-2,6-dimetoksifenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N-(fenilmetansulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N-(trifluorometansulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N-(2,2,2-trifluoroetansulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N-(propan-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(3-hloropropan-1-sulfonil) -1- (2,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3-hlorofenil) -N-(fenilmetansulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dihlorofenil) -N-(propan-2-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(4-metilfenil) -N-(fenilmetansulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(4-fluorofenil) -N-(fenilmetansulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-hlorofenil) -N-(fenilmetansulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(4-hlorofenil) -N-(fenilmetansulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3,4-dihlorofenil) -N-(fenilmetansulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(pentan-3-sulfonil) -1-fenilciklopropan-1-karboksamid;
4- (3-metoksifenil) -N-(propan-1-sulfonil) oksan-4-karboksamid;
4- (3-metilfenil) -N-(propan-1-sulfonil) oksan-4-karboksamid;
(3,4-dimetoksifenil) -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid;
[2-metoksi-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) fenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(4-ciklobutil-2,6-dimetoksifenil) -N-(1-metil-1 H-benzimidazol-7-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (3-metoksi-6-metilpiridin-2-il) -N -(- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3-metoksi-6-metilpiridin-2-il) -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3-metoksi-6-metilpiridin-2-il) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,5 -dimetilfenil) -N-(1 H-mdazol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (3-metoksioksetan-3-il) fenil] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{2-metoksi-5-[(3-2 H) oksetan-3-il] fenil} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(1 H-mdazol-4-sulfonil) -1- [5-metil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] ciklopropan-1-karboksamid; N-(1 H-mdazol-4-sulfonil) -1- {5-metil-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} ciklopropan-1-karboksamid; (2-etil-6-metoksifenil) -N-(1 H-mdazol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-etil-6-metoksifenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-[2- (dimetilamino) hinolin-5-sulfonil] -1- (2-etoksi-5-metilfenil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5-bromo-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
{5-bromo-2- [ (propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-hloro-2-metoksipiridin-3-il) -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[2-propil-6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-ciklopropil-6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-ciklopropil-6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N -(- (1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (propan-2-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-propil-6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (propan-2-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-ciklobutil-6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-ciklobutil-6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-ciklopropil-5- (2-metilpropoksi) piridin-3-il]-]N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5-etil-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{ 5 -etil-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolintetrahidroklormol-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (pirolidin-1-il) -6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{2-metoksi-5-[(propan-2-il) oksi] piridin-4-il} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{6-metoksi-4-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{6-metoksi-4-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il-}-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (2-metilpropoksi) piridin-4-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan -1- - karboksamid;
[2-metoksi-5- (2-metilpropoksi) piridin-4-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; N -(- (1 H-indol-4-sulfonil) -1- [2-metoksi-5- (2-metilpropoksi) piridin-4-il] ciklopropan-1-karboksamid; {5 -ciklobutil-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5-ciklobutil-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {5-ciklobutil-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{2-ciklobutil-5-[(propan-2-il) oksi] piridin-4-il} -N -(- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{2-ciklobutil-5-[(propan-2-il) oksi] piridin-4-il} -N -((2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {2-ciklobutil-5-[(propan-2-il) oksi] piridin-4-il} -N -((1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N- ( -(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1 -karboksamid;
[5-ciklopropil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N -(- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklopropil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklopropil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1- karboksamid;
[5-hloro-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5 -hloro-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5 -sulfonil) ciklopropan-1- karboksamid;
[5-etil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N-( 1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{6-ciklobutil-3-[(propan-2-il) oksi] piridin-2-il} -N-(1 H-indol-4-sulfonilsulfbnil) ciklopropan-1-karboksamid; {6-ciklobutil-3-[(propan-2-il) oksi] piridin-2-il} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5-etil-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-{5-15-etil-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il}--N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-metil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-metil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(1 H-indol-4-sulfonil) -1- [5-metil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3 -il] -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklopropil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il]-]N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
4
[5-ciklopropil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklopropil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-[5-ciklobutil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N-(1 H-indolindolc-4-sulfonil)ciklopropanciklopropanc-1-karboksamid;
1-[5-ciklobutil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {6-etil-3-[(propan-2-il) oksi] piridin-2-il} -N -(- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {6-etil-3-[(propan-2-il) oksi] piridin-2-il} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{6-etil-3-[(propan-2-il) oksi] piridin-2-il} -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2- (4-metoksipiperidin-1-il) piridin-3-il] -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {5-metil-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N -(- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; N-(1 H-indol-4-sulfonil) -1- {5-metil-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} ciklopropan-1-karboksamid;
{5-ciklopropil-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {5-ciklopropil-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {2-[(propan-2-il) oksi] -5- (pirolidin-1-il) piridin-3-il} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) -1- {2-[(propan-2-il) oksi] -5- (pirolidin-1-il) piridin-3-il} ciklopropan -1 -karboksamid;
N-(1 H-indol-4-sulfonil) -1- {2-[(propan-2-il) oksi] -5- (pirolidin-1-il) piridin-3-il} ciklopropan-1-karboksamid;
{2,5-bis [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il}--N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{2,5-bis [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{2,5-bis [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N -(- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (2-metilpropoksi) -5- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (2-metilpropoksi) -5- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1 -karboksamid;
N -(- (1 H-indol-4-sulfonil) -1- [2- (2-metilpropoksi) -5- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] ciklopropan-1-karboksamid;
{5- (dimetilamino) -2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {5- (dimetilamino) -2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5- (dimetilamino) -2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {5-metoksi-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N -(} (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(1 H-indol-4-sulfonil) -1- {5-metoksi-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} ciklopropan-1-karboksamid;
{5-metoksi-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-metoksi-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil)) ciklopropan-1-karboksamid;
N -(IH -indol-4-sulfonil) -1- [5-metoksi-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] ciklopropan-1-karboksamid;
[5-metoksi-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {6-metil-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N -(- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{6-metil-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(1 H-indol-4-sulfonil) -1- {6-metil-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} ciklopropan-1-karboksamid;
{5- (azetidin-1-il) -2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {5- (azetidin-1-il) -2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5- (azetidin-1-il) -2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il-}-N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; {6- (2-metilpropoksi) -3-[(propan-2-il) oksi] piridin-2-il} -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1 -karboksamid;
[2- (ciklopropilmetoksi) -5-metoksipiridin-3-il]]-N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (ciklopropilmetoksi) -5-metoksipiridin-3-il] -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(1 H-indol-4-sulfonil) -1- {6- (2-metilpropoksi) -3-[(propan-2-il) oksi] piridin-2-il} ciklopropan-1-karboksamid;
{6- (2-metilpropoksi) -3-[(propan-2-il) oksi] piridin-2-il} -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5- (ciklopropilmetoksi) -2-metoksipiridin-4-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (ciklopropilmetoksi) -5-metoksipiridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5- (ciklopropilmetoksi) -2-metoksipiridin-4-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2- (2-metoksietoksi) piridin-3-il] -N- ( -(2-metilhinolin-5- - sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5- (ciklopropilmetoksi) -2-metoksipiridin-4-il] -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (ciklopropilmetoksi) -5-metilpiridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (ciklopropilmetoksi) -5 -metilpiridin-3-il] -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2- (ciklopropilmetoksi) piridin-3-il] -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2- (2-metoksietoksi) piridin-3-il] -N- ( -(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2- (ciklopropilmetoksi) piridin-3-il] -N- ( -(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (ciklopropilmetoksi) -5-metilpiridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (5-etil-2- {4-[(propan-2-il) oksi] piperidin-1-il} piridin-3-il) -N -(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2- {4-[(propan-2-il) oksi] piperidin-1-il} piridin-3-il) -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2- {4-[(propan-2-il) oksi] piperidin-1-il} piridin-3-il) -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (ciklopropilmetoksi) -5-etilpiridin-3-il] -N- ( -(kinolin-5 -sulfonil) ciklopropan-1- - karboksamid;
[2- (ciklopropilmetoksi) -5-etilpiridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5 -sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (ciklopropilmetoksi) -5-etilpiridin-3-il] -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (2-metoksietoksi) piridin-3-il] -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2- (ciklopropilmetoksi) piridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2- (2-metoksietoksi) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (2-metoksietoksi) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2- {4-[(propan-2-il) oksi] piperidin-1-il} piridin-3-il) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1- karboksamid;
(5-ciklobutil-2-etoksipiridin-3-il) -N- ( -(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-ciklobutil-2-etoksipiridin-3-il) -N- ( -(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-etoksi-5-etilpiridin-3-il) -N- ( -(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-etoksi-5-etilpiridin-3-il) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5-ciklobutil-2- [4- (metoksimetil) piperidin-1-il] piridin-3-il} -N- ( -(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5- [1- (metoksimetil) ciklopropil] -2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5-etil-2- [4- (metoksimetil) piperidin-1-il] piridin-3-il} -N- ( -(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5-ciklobutil-2- [4- (metoksimetil) piperidin-1-il] piridin-3-il} -N- ( -(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dimetoksipirimidin-5-il) -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(naftalen-1-sulfonil) -1- {2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} ciklopropan-1-karboksamid;
{2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N- ( -(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-hloro-2- (trifluorometil) piridin-3-il] -N- ( -(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il) -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid:;
(5-hloro-2-metoksipiridin-4-il) -N -(- (1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-metil-2- (morfolin-4-il) piridin-4-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-metil-2- (pirolidin-1-il) piridin-4-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (dimetilamino) -5-metilpiridin-4-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-metoksi-5-metilpiridin-4-il) -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-ciklobutil-6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (2-ciklopropil-5-metoksipiridin-3-il) -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{2-etil-5-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N- ( -(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-etil-5-metoksipiridin-3-il) -N- ( -(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[6- (dimetilamino) -2-metoksipiridin-3-il] -N- ( -(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(6-metoksi-2-metilpiridin-3-il) -N- ( -(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(4-etilpiridin-3-il) -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(4-etilpiridin-3-il) -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(6-metoksi-4-metilpiridin-3-il) -N- ( -(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(6-metoksi-4-metilpiridin-3-il) -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{6-metoksi-4-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5-ciklobutil-2-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N- ( -(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{2-ciklobutil-5-[(propan-2-il) oksi] piridin-4-il} -N- ( -(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5-ciklobutil-3-[(propan-2-il) oksi] piridin-2-il} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2- (morfolin-4-il) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklopropil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N- ( -(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N (-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (morfolin-4-il) piridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N- ( -(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) -1- [2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5) -sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-metil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(1 H-indol-4-sulfonil) -1- [5-metil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] ciklopropan-1-karboksamid;
[5-metil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N- ( -(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(3-ciklopropil-5-metilpiridin-2-il) -N- ( -(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-metoksi-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (dimetilamino) -5-metilpiridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-metoksi-2- (2-metoksietoksi) piridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; N- ( -(1 H-indol-4-sulfonil) -1- [5-metoksi-2- (2-metoksietoksi) piridin-3-il] ciklopropan-1-karboksamid;
[5-metoksi-2- (2-metoksietoksi) piridin-3-il] -N- ( -(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1 - -karboksamid;
N- ( -(1 H-indol-4-sulfonil) -1- [2-metoksi-5- (2-metoksietoksi) piridin-4-il] ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (2-metoksietoksi) piridin-4-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (dimetilamino) -5-etilpiridin-3-il] -N- ( -(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (dimetilamino) -5-etilpiridin-3-il] -N- ( -(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (dimetilamino) -5-etilpiridin-3-il] -N- ( -(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (2-metoksietoksi) -5-metilpiridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{2- (dimetilamino) -6-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2- (2-metoksietoksi) -5-metilpiridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N-(1 H-indol-4-sulfonil) -1- [2- (2-metoksietoksi) -5-metilpiridin-3-il] ciklopropan-1-karboksamid;
(5-etil-2- {4-[(propan-2-il) oksi] piperidin-1-il} piridin-3-il) -N- ( -(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-etil-2- {4-[(propan-2-il) oksi] piperidin-1-il} piridin-3-il) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (2-metoksietoksi) piridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (4-metoksipiperidin-1-il) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (4-metoksipiperidin-1-il) piridin-3-il] -N-(1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5-etil-2- [4- (metoksimetil) piperidin-1-il] piridin-3-il} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[3-hloro-5- (trifluorometil) piridin-2-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-hloro-2- (trifluorometil) piridin-3-il] -N- ( -(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
N- ( -(1 H-indol-4-sulfonil) -1- {6-metoksi-4-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} ciklopropan-1-karboksamid; (3-ciklopropil-5-metilpiridin-2-il) -N- ( -(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-hloro-5- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(4-etilpiridin-3-il) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-fluoro-5-metilpiridin-4-il) -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(6-metoksi-2-metilpiridin-3-il) -N- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklopropil-2- (4-metilpiperazin-1-il) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklopropil-2- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-metoksi-5- (2-metoksietoksi) piridin-4-il] -N- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dimetoksipirimidin-5-il) -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{2-hloro-5-[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-(2,2-difluoroetoksi)-2-metoksipiridin-4-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid; (6-metoksi-2-metilpiridin-3-il) -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2-fluoro-5-metilpiridin-4-il) -N- -(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(6-metoksi-4-metilpiridin-3-il) -N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5- (2,2-difluoroetoksi) -2-metoksipiridin-4-il] -N- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5- (difluorometoksi) -2-metoksipiridin-4-il] -N- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklopropil-2-(morfolin-4-il) piridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[2-hloro-6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-(difluorometoksi)-2-metoksipiridin-4-il]-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (morfolin-4-il) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(2,4-dimetoksipirimidin-5-il) -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklopropil-2- (morfolin-4-il) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-metil-2- (4-metilpiperazin-1-il) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklopropil-2- (4-metilpiperazin-1-il) piridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
1-[2-hloro-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
[2-hloro-6- (trifluorometil) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(6-amino-2-metoksipiridin-3-il) -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2- (4-metilpiperazin-1-il) piridin-3-il] -N -(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklobutil-2- (4-metilpiperazin-1-il) piridin-3-il] -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
[5-etil-2- (4-metilpiperazin-1-il) piridin-3-il] -N-(kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
(5-hloro-2-fluoropiridin-3-il) -N- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid;
{5-(hidroksimetil)-2-[(propan-2-il)oksi] iridin-3-il}-N-(kinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid;
[5-ciklopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0095] Razne realizacije A<1>, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i n su prethodno razmatrane. Ove realizacije mogu biti kombinovane da bi se formirale različite realizacije otkrića. Sve realizacije predstavljenih jedinjenja, nastala kombinovanjem gore opisanih primena supstituenata, su u okviru otkrića podnosioca prijave.
[0096] Jedinjenja su imenovana korišćenjem imena 2016.1.1 (Verzija Datoteke N30E41, Verzija 86668, 25. Maj 2016.) ili imena 2017.2.1 (Verzija Datoteke N40E41, Verzija 96719, 6. Septembar 2017.), algoritam imenovanja kompanije Advanced Chemical Development, Inc., ili Struct = Name algoritam imenovanja kao deo CHEMDRAW® ULTRA v. 12.0.2.1076 ili Professional Version 15.0.0.106.
[0097] Jedinjenja iz ovog otkrića mogu postojati kao stereoizomeri u kojima su prisutni asimetrični ili hiralni centri. Ovi stereoizomeri su "R" ili "S", u zavisnosti od konfiguracije supstituenata oko hiralnog atoma ugljenika. Ovde korišćeni termini "R" i "S" su konfiguracije kako su definisane u IUPAC 1974 Preporukama za Odeljak E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45:13-30. Otkriće razmatra različite stereoizomere i njihove smeše i oni su posebno obuhvaćeni obimom ovog otkrića.
Stereoizomeri uključuju enantiomere i dijastereomere i smeše enantiomera ili dijastereomera. Pojedinačni stereoizomeri jedinjenja iz ovog otkrića se mogu pripremiti sintetički iz komercijalno dostupnih polaznih materijala koji sadrže asimetrične ili hiralne centre ili pripremom racemskih smeša praćenih postupcima razlaganja dobro poznatim stručnjacima. Ove metode razlaganja su ilustrovane (1) vezivanjem smeše enantiomera za hiralni pomoćni reagens, odvajanjem rezultujuće smeše dijastereomera prekristalizacijom ili hromatografijom i opcionim oslobađanjem optički čistog proizvoda iz pomoćnog reagensa kao što je opisano u Furniss, Hannaford, Smith, i Tatchell, "Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry", 5to izdanje (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM202JE, Engleska, ili (2) direktnim razdvajanjem smeše optičkih enantiomera na hiralnim hromatografskim kolonama ili (3) metodom frakcionalne rekristalizacije.
[0098] Jedinjenja iz ovog otkrića mogu postojati kao cis ili trans izomeri, pri čemu se supstituenti na prstenu mogu prikačiti na takav način da se nalaze na istoj strani prstena (cis) jedni u odnosu na druge ili na suprotnim stranama prstena jedan u odnosu na drugog (trans). Na primer, ciklobutan može biti prisutan u cis ili trans konfiguraciji, a može biti prisutan i kao pojedinačni izomer ili kao smeša cis i trans izomera. Pojedinačni cis ili trans izomeri jedinjenja iz ovog otkrića mogu se pripremiti sintetički iz komercijalno dostupnih polaznih materijala primenom selektivnih organskih transformacija ili se mogu pripremiti u pojedinačnom izomernom obliku prečišćavanjem smeša cis i trans izomera. Takve metode su dobro poznate prosečnom stručnjaku u tehnici i mogu da uključuju razdvajanje izomera prekristalizacijom ili hromatografijom.
[0099] Treba razumeti da jedinjenja iz ovog otkrića mogu imati tautomerne oblike, kao i geometrijske izomere, i da oni takođe predstavljaju jedan aspekt otkrića.
[0100] Ovo otkriće uključuje sva farmaceutski prihvatljiva izotopski obeležena jedinjenja Formule (I), II i III pri čemu su jedan ili više atoma zamenjeni atomima koji imaju isti atomski broj, ali atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji prevladavaju u prirodi. Primeri izotopa pogodnih za uključivanje u jedinjenja otkrića uključuju izotope vodonika, kao što su<2>H i<3>H, ugljenik, kao<11>C,<13>C i<14>C, hlor, kao što je<36>Cl, fluor, kao što je<18>F, jod, kao<123>J i<125>J, azot, kao<13>N i<15>N, kiseonik, kao<15>O ,<17>O i<18>O, fosfor, kao što je<32>P, i sumpor, kao što je<35>S. Određena izotopski obeležena jedinjenja Formule (I), II i III, na primer ona koja sadrže radioaktivni izotop, korisna su u studijama lekova i/ili studijama distribucije supstratnog tkiva. Radioaktivni izotopi tricijum, tj.<3>H, i ugljenik-14, odnosno<14>C, posebno su korisni u tu svrhu s obzirom na njihovu laku inkorporaciju i pogodna sredstva za detekciju. Supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum, tj.<2>H, može pružiti određene terapeutske prednosti koje proističu iz veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanog in vivo vremena poluraspada ili smanjenih zahteva za doziranjem, pa stoga mogu biti poželjni u nekim okolnostima. Zamena izotopima koji emituju pozitron, kao što su<11>C,<18>F,<15>O i<13>N, može biti korisna u studijama pozitronske emisione topografije (PET) za ispitivanje zauzetosti receptora supstrata. Izotopski obeležena jedinjenja Formule (I), II i III generalno se mogu pripremiti konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjacima ili postupcima analognim onima opisanim u pratećim primerima, koristeći odgovarajuće izotopski obeležene reagense umesto neobeleženog reagensa koji je ranije korišćen.
[0101] Prema tome, crteži formula u okviru ove specifikacije mogu predstavljati samo jedan od mogućih tautomernih, geometrijskih ili stereoizomernih oblika. Podrazumeva se da otkriće obuhvata bilo koji tautomerni, geometrijski ili stereoizomerni oblik i njihove smeše i da se ne ograničava samo na bilo koji tautomerni, geometrijski ili stereoizomerni oblik koji se koristi u crtežima formula.
[0102] Jedinjenja Formule (I), (II) i (III) se mogu koristiti u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Izraz „farmaceutski prihvatljiva so“ označava one soli koje su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično i srazmerni su razumnom odnosu koristi/rizika.
[0103] Jedinjenja Formule (I), (II) i (III) mogu sadržati ili osnovnu ili kiselu funkcionalnost, ili obe, i mogu se pretvoriti u farmaceutski prihvatljivu so, po želji, upotrebom odgovarajuće kiseline ili baze. Soli se mogu pripremiti in situ tokom konačne izolacije i prečišćavanja jedinjenja iz ovog otkrića.
[0104] Termin "farmaceutski prihvatljiv prolek" ili "prolek", kako se ovde koristi, odnosi se na derivate jedinjenja koja imaju grupe koje se mogu cepati. Takvi derivati solvolizom ili pod fiziološkim uslovima postaju jedinjenja koja su farmaceutski aktivna in vivo. Prolekovi su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično, srazmerno razumnom odnosu koristi/rizika i efikasni za svoju namenu.
[0105] Otkriće razmatra jedinjenja Formule (I), (II) i (III) nastala sintetičkim putem ili nastala in vivo biotransformacijom proleka.
[0106] Ovde opisana jedinjenja mogu postojati u nesolvatnim, kao i u solvatnim oblicima, uključujući hidratisane oblike, poput hemihidrata. Generalno, rastvoreni oblici, sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima, kao što su voda i etanol, između ostalog, ekvivalentni su nesolvatnim oblicima za svrhe ovog otkrića.
Farmaceutske kompozicije
[0107] Kada se koristi kao farmaceutski preparat, jedinjenje iz otkrića se obično administrira u obliku farmaceutske kompozicije koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja Formule (I), (II), (III), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Izraz "farmaceutska kompozicija" se odnosi na kompoziciju pogodnu za administraciju u medicinskoj ili veterinarskoj praksi. Izraz "farmaceutski prihvatljiv nosač", kako se ovde koristi, označava netoksično, inertno čvrsto, polučvrsto ili tečno punilo, diluent, materijal za kapsulaciju ili pomoćnu formulaciju bilo koje vrste.
Metode upotrebe
[0108] Jedinjenja i preparati koji koriste bilo koju količinu i bilo koji način administracije se mogu administrirati subjektu za lečenje ili prevenciju cistične fibroze, insuficijencije pankreasa, Sjogrenovog sindroma (SS), hronične opstruktivne bolesti pluća (COLD) ili hronične opstruktivne bolesti disajnih puteva (COAD).
[0109] Termin "administriranje" se odnosi na metodu kontaktiranja jedinjenja sa subjektom.
[0110] Jedinjenja iz pronalaska i otkrića su korisna kao modulatori CFTR. Prema tome, jedinjenja i kompozicije su posebno korisni za lečenje ili smanjenje težine ili progresije bolesti, poremećaja ili stanja u koja je uključena hiperaktivnost ili neaktivnost CFTR. Shodno tome, ovde je otkriven postupak za lečenje cistične fibroze kod subjekta, pri čemu postupak obuhvata korak administriranja navedenom subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (I), (II) ili (III) ili njegove poželjne realizacije kao što je gore navedeno, sa ili bez farmaceutski prihvatljivog nosača. Metoda je posebno namenjena za lečenje ili prevenciju cistične fibroze. U konkretnijem ostvarenju, cistična fibroza je uzrokovana mutacijom Klase I, II, III, IV, V i/ili VI.
[0111] Takođe su otkrivena jedinjenja iz pronalaska ili otkrića, ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje iz pronalaska ili otkrića, za upotrebu u medicini. U posebnoj realizaciji, ovo otkriće obezbeđuje jedinjenja iz pronalaska ili otkrića, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje iz pronalaska ili otkrića, za upotrebu u medicini. U posebnoj realizaciji, ovo otkriće obezbeđuje jedinjenja iz pronalaska ili otkrića ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje iz pronalaska ili otkrića, za upotrebu u lečenju cistične fibroze. U još konkretnijoj realizaaciji, cistična fibroza je uzrokovana mutacijom Klase I, II, III, IV, V i/ili VI.
[0112] Jedna realizacija je usmerena na upotrebu jedinjenja prema Formuli (I), (II) ili (III), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u pripremi leka. Lek opciono može sadržati jedno ili više dodatnih terapijskih sredstava. U nekim realizacijama, lek je za upotrebu u lečenju cistične fibroze. U konkretnijem ostvarenju, cistična fibroza je uzrokovana mutacijom Klase I, II, III, IV, V i/ili VI.
[0113] Ovde je takođe otkrivena upotreba jedinjenja prema formuli (I), (II) ili (III), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za lečenje cistične fibroze. Lek opciono može sadržati jedno ili više dodatnih terapijskih sredstava. U posebnoj realizaciji, otkriće je usmereno na upotrebu jedinjenja prema formuli (I), (II) ili (III) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za lečenje cistične fibroze. U konkretnijem ostvarenju, cistična fibroza je uzrokovana mutacijom Klase I, II, III, IV, V i/ili VI.
[0114] U jednoj realizaciji, ovo otkriće obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje od pronalazak ili otkriće, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i jedno ili više dodatnih terapijskih sredstava. U još jednoj realizaciji, ovo otkriće obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje iz pronalaska ili otkrića, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava pri čemu su dodatna terapeutska sredstva izabrana iz grupe koju čine CFTR modulatori i CFTR pojačivači. U još jednoj realizaciji, ovo otkriće obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje iz pronalaska ili otkrića, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava u kojima su dodatni terapeutski agensi CFTR modulatori.
[0115] Predmetna jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli se mogu primenjivati kao jedini aktivni agens ili se mogu davati zajedno sa drugim terapeutskim agensima, uključujući druga jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli koja pokazuju istu ili sličnu terapijsku aktivnost i za koje se utvrdi da su bezbedni i efikasni za takvu kombinovanu administraciju. Predmetna jedinjenja se subjektu mogu koadministrirati. Izraz "koadministracija" označava administraciju dva ili više različitih terapijskih sredstava subjektu u jednoj farmaceutskoj kompoziciji ili u odvojenim farmaceutskim kompozicijama. Dakle, ko-administracija uključuje administraciju istovremeno pojedinačne farmaceutske kompozicije koja sadrži dva ili više terapijskih sredstava ili administraciju dve ili više različitih kompozicija istom subjektu u isto ili različito vreme.
[0116] Jedinjenja iz pronalaska i otkrića ili njihove farmaceutski prihvatljive soli se mogu administrirati zajedno sa terapeutski efikasnom količinom jednog ili više dodatnih terapijskih sredstava za lečenje bolesti posredovane CFTR-om, gde primeri terapijskih sredstava uključuju, ali nisu ograničeni na antibiotike (na primer, aminoglikozide, kolistin, aztreonam, ciprofloksacin i azitromicin), ekspektoransi (na primer, hipertonični fiziološki rastvor, acetilcistein, dornaza alfa i denufosol), suplementi enzima pankreasa (na primer, pankreatin i pankrelipaza), inhibitori blokatora epitelijalnog natrijumovog kanala (ENaC), CFTR modulatori (na primer, CFTR potencijatori, CFTR korektori) i CFTR pojačivači.
[0117] U jednoj realizaciji, jedinjenja iz pronalaska i otkrića ili njihove farmaceutski prihvatljive soli se mogu koadministrirati sa jednim ili dva CFTR modulatora i jednim CFTR pojačivačem. U jednoj realizaciji, jedinjenja iz pronalaska i otkrića ili njihove farmaceutski prihvatljive soli se mogu koadministrirati sa jednim potencijatorom, jednim ili više korektora i jednim CFTR pojačivačem. U jednoj realizaciji, jedinjenja iz pronalaska i otkrića ili njihove farmaceutski prihvatljive soli se mogu koadministrirati sa jednim ili više CFTR modulatora. U jednoj realizaciji, jedinjenja iz pronalaska i otkrića ili njihove farmaceutski prihvatljive soli se mogu koadministrirati sa jednim CFTR modulatorom. U jednoj realizaciji, jedinjenja iz pronalaska i otkrića ili njihove farmaceutski prihvatljive soli se mogu koadministrirati sa dva CFTR modulatora. U jednoj realizaciji, jedinjenja iz pronalaska i otkrića ili njihove farmaceutski prihvatljive soli se mogu koadministrirati zajedno sa tri CFTR modulatora. U jednoj realizaciji, jedinjenja iz pronalaska i otkrića ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se koadministrirati sa jednim potencijatorom i jednim ili više korektora. U jednoj realizaciji, jedinjenja iz pronalaska i otkrića ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se koadministrirati sa jednim potencijatorom i dva korektora. U jednoj realizaciji, jedinjenja iz pronalaska i otkrića ili njihove farmaceutski prihvatljive soli se mogu koadministrirati sa jednim potencijatorom. U jednoj realizaciji, jedinjenja iz pronalaska i otkrića ili njihove farmaceutski prihvatljive soli se mogu koadministrirati sa jednim ili više korektora. U jednom aspektu, jedinjenja iz pronalaska i otkrića ili njihove farmaceutski prihvatljive soli može se davati zajedno sa jednim korektorom. U jednoj realizaciji, jedinjenja iz pronalaska i otkrića ili njihove farmaceutski prihvatljive soli se mogu koadministrirati sa dva korektora. U jednoj realizaciji, jedinjenja iz pronalaska i otkrića ili njihove farmaceutski prihvatljive soli se mogu koadministrirati sa jednim ili više korektora i jednim pojačivačem. U jednoj realizaciji, jedinjenja iz pronalaska i otkrića ili njihove farmaceutski prihvatljive soli se mogu koadministrirati sa jednim korektorom i jednim pojačivačem. U jednoj realizaciji, jedinjenja iz pronalaska i otkrića ili njihove farmaceutski prihvatljive soli se mogu koadministrirati sa dve korektori i jedno pojačalo. U jednom aspektu, jedinjenja iz pronalaska i otkrića ili njihove farmaceutski prihvatljive soli se mogu koadministrirati sa jednim korektorom. U jednoj realizaciji, jedinjenja iz pronalaska i otkrića ili njihove farmaceutski prihvatljive soli se mogu koadministrirati sa dva korektora.
1
[0118] Primeri pojačivača CFTR uključuju, ali nisu ograničeni na, Ivacaftor (VX-770), GLPG2451, GLPG1837, CTP-656, NVS-QBW251, FD1860293, PTI-808, N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-5-karboksamid i 3-amino-N-[(2S)-2-hidroksipropil]-5- {[4-(trifluorometoksi)fenil]sulfonil}piridin-2-karboksamid. Primeri pojačivača su takođe otkriveni u publikacijama: WO2005120497, WO2008147952, WO2009076593, WO2010048573, WO2006002421, WO2008147952, WO2011072241, WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386, WO2013038390, WO2014/180562, WO2015018823, WO2016193812 i WO2017208115.
[0119] U jednoj realizaciji, pojačivač se može odabrati iz grupe koju čine
Ivakaftor(VKS-770,N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroksifenil)-4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksamid) GLPG2451;
GLPG1837,
CTP-656;
NVS-QBW251;
FD1860293;
PTI-808;
2- (2-fluorobenzamido) -5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno [2,3-c] piran-3-karboksamid;
N- (3-karbamoil-5,5,7,7-tetranetil-5,7-dihidro-4H-tieno [2,3-c] piran-2-il) -1 H-pirazol-5-karboksamid; 2- (2-hidroksibenzamido) -5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno [2,3-c] piran-3-karboksamid;
2-(1-hidroksiciklopropankarboksamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-karboksamid;
5,5,7,7-tetrametil-2-(2-(trifluorometil) benzamido) -5,7-dihidro-4H-tieno [2,3-c] piran-3-karboksamid; 2-(2-hidroksi-2-metilpropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-karboksamid; 2- (1- (hidroksimetil) ciklopropankarboksamido) -5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno [2,3-c] piran-3-karboksamid;
2-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-karboksamid;
N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-metil-1H-pirazol-3-karboksamid;
N- (3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno [2,3-c] piran-2-il) -5-ciklopropil-1H-pirazol-3-karboksamid;
N- (3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno [2,3-c] piran-2-il) -5-izopropil-1 H-pirazol-3-karboksamid;
N- (3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno [2,3-c] piran-2-il) -5- (trifluorometil) -1H-pirazol- 3-karboksamid;
5-terc-butil-N- (3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno [2,3-c] piran-2-il) -1H-pirazol- 3-karboksamid;
N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-etil-1H-pirazol-3-karboksamid;
N- (3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno [2,3-c] piran-2-il) -3-etil-4-metil-1H- pirazol-5-karboksamid;
2- (2-hidroksipropanamido) -5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno [2,3-c] piran-3-karboksamid; N- (3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno [2,3-c] piran-2-il) -4-hloro-1H-pirazol-3 -karboksamid;
N- (3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno [2,3-c] piran-2-il) -1,4,6,7-tetrahidropirano [ 4,3-c] pirazol-3-karboksamid;
4-bromo-N- (3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno [2,3-c] piran-2-il) -1 H-pirazol-3 -karboksamid;
N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno [2,3-c] piran-2-il) -4-hloro-5-metil-1H- pirazol-3-karboksamid;
N- (3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno [2,3-c] piran-2-il) -4-metil-1H-pirazol-3 -
2
karboksamid;
2-(2-hidroksi-3,3-dimetilbutanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-karboksamid;
2 - [(2-hidroksi-4-metil-pentanoil) amino] -5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno [2,3-c] piran-3-karboksamid; 5- (2-metoksi-etoksi) -1H-pirazol-3-karboksilna kiselina (3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c] piran -2-il) -amid;
N- (3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno [2,3-c] piran-2-il) -4- (3-metoksipropil) -1 H-pirazol-3-karboksamid;
N-(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(2-etoksietil)-1H-pirazol-3-karboksamid; 2-[[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetil-butanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-karboksamid; 2-[[(2R)-2-hidroksi-3,3-dimetil-butanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-karboksamid;
2-[(2-hidroksi-2,3,3-trimetil-butanoil) amino] -5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno [2,3-c] piran-3-karboksamid;
[5 - [(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno [2,3-c] piran-2-il) karbamoil] pirazol-1-il] metil dihidrogen fosfat;
[3 - [(3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno [2,3-c] piran-2-il) karbamoil] pirazol-1-il] metil dihidrogen fosfat;
N- (3-karbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno [2,3-c] piran-2-il) -4- (1,4-dioksan-2-il) -1H- pirazol-3-karboksamid;
5,5,7,7-tetrametil-2-[[(2S) -3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propanoil] amino] -4H-tieno [2,3-c] piran -3-karboksamid;
2 - [[(2S) -2-hidroksipropanoil] amino] -5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno [2,3-c] piran-3-karboksamid;
3-amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-{[4- (trifluorometoksi) fenil] sulfonil} piridin-2-karboksamid; 3-amino-N-[(4-hidroksi-1-metilpiperidin-4-il)metil]-5-{[4-(trifluorometoksi)fenil]sulfonil}piridin-2-karboksamid;
3-amino-N- (3-hidroksi-2,2-dimetilpropil) -5 - {[4- (trifluorometoksi) fenil] sulfonil} piridin-2-karboksamid;
3-amino-5 - [(4-fluorofenil) sulfonil] -N - [(1-hidroksiciklopropil) metil] piridin-2-karboksamid;
3-amino-5-[(4-fluorofenil) sulfonil] -N - [(2R) -3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropil] piridin-2-karboksamid; 3-amino-5 - [(3-fluorofenil) sulfonil] -N- (2-hidroksi-2-metilpropil) piridin-2-karboksamid;
3-amino-N-[2-(ciklopropilamino)-2-oksoetil]-5-{[4-(trifluorometoksi)fenil]sulfonil}piridin-2-karboksamid;
(3-amino-5 - {[4- (trifluorometoksi) fenil] sulfonil} piridin-2-il) (azetidin-1-il) metanon;
(3-amino-5-{[4-(trifluorometoksi)fenil]sulfonil}piridin-2-il) [3- (hidroksimetil) azetidin-1-il] metanon; (3-amino-5 - {[4- (trifluorometoksi) fenil] sulfonil} piridin-2-il) (3-fluoroazetidin-1-il) metanon;
3-amino-N - [(2R) -2-hidroksi-3-metoksipropil] -5 - {[4- (trifluorometil) fenil] sulfonil} piridin-2-karboksamid;
(3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil]sulfonil}piridin-2-il)(3-hidroksiazetidin-1-il)metanon; (3-amino-5 - {[2- (trifluorometoksi) fenil] sulfonil} piridin-2-il) (3,3-difluoroazetidin-1-il) metanon; rac-3-amino-N - [(3R, 4S) -4-hidroksitetrahidro-2H-piran-3-il] -5 - {[2- (trifluorometoksi) fenil] sulfonil} piridin-2-karboksamid;
3-amino-5 - [(4,4-difluoropiperidin-1-il) sulfonil] -N- (3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropil) piridin-2-karboksamid;
(3-amino-5-{[2-(trifluorometoksi)fenil]sulfonil}piridin-2-il)[3-hidroksi-3-(trifluorometil)azetidin-1-il] metanon;
3-amino-N-(2-hidroksi-4-metilpentil)-5-{[4- (trifluorometoksi) fenil] sulfonil} piridin-2-karboksamid; (3-amino-5-{[4- (trifluorometil) fenil] sulfonil} piridin-2-il) (3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il) metanon; 3-amino-N- (3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropil) -5 - {[4- (trifluorometil) piperidin-1-il] sulfonil} piridin-2-karboksamid;
3-amino-N- [2-hidroksi-1- (4-metoksifenil) etil] -5 - {[4- (trifluorometoksi) fenil] sulfonil} piridin-2-karboksamid;
3-amino-5 - [(3,3-difluoroazetidin-1-il) sulfonil] -N- (3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropil) piridin-2-karboksamid;
3-amino-5 - {[2-fluoro-4- (trifluorometil) fenil] sulfonil} -N - [(2S) -2-hidroksipropil] piridin-2-karboksamid;
3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil] sulfonil} -N - [(2R) -2-hidroksi-3-metoksipropil] piridin-2-karboksamid;
3-amino-N- [2-okso-2- (propan-2-ilamino) etil] -5 - {[4- (trifluorometil) fenil] sulfonil} piridin-2-karboksamid;
(3-amino-5-{[4-(trifluorometil) fenil] sulfonil} piridin-2-il) [3-hidroksi-3- (trifluorometil) azetidin-1-il] metanon;
3-amino-5 - {[2-fluoro-4- (trifluorometil) fenil] sulfonil} -N - [(3R) -tetrahidrofuran-3-ilmetil] piridin-2-karboksamid;
(3-amino-5 - {[2-fluoro-4- (trifluorometil) fenil] sulfonil} piridin-2-il) [3-hidroksi-3- (trifluorometil) azetidin-1-il] metanon;
3-amino-5-{[2-fluoro-4- (trifluorometil) fenil] sulfonil} -N - [(3S) -tetrahidrofuran-3-ilmetil] piridin-2-karboksamid;
3-amino-5-{[2-fluoro-4- (trifluorometoksi) fenil] sulfonil} -N - [(3S) -tetrahidrofuran-3-ilmetil] piridin-2-karboksamid;
3-amino-N-[2-hidroksi-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)propil] -5 - {[4- (trifluorometil) fenil] sulfonil} piridin-2-karboksamid;
3-amino-N- (3-terc-butoksi-2-hidroksipropil) -5 - {[2-fluoro-4- (trifluorometil) fenil] sulfonil} piridin-2-karboksamid;
[3-amino-5- (fenilsulfonil) piridin-2-il] [3-hidroksi-3- (trifluorometil) azetidin-1-il] metanon;
{3-amino-5-[(3-fluorofenil) sulfonil] piridin-2-il}[3-hidroksi-3-(trifluorometil) azetidin-1-il] metanon; i 3-amino-N-[(2S)-2-hidroksipropil]-5-{[4-(trifluorometoksi)fenil]sulfonil}piridin-2-karboksamid.
[0120] Neograničavajući primeri korektora uključuju Lumacaftor (VX-809), 1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-N-{1-[(2R)-2,3-dihidroksipropil]-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il}ciklopropankarboksamid (VX-661), VX-983, GLPG2222, GLPG2665, GLPG2737, GLPG2851, GLPG3221, PTI-801, VX-152, VX-440, VX-659, VX-445, FDL169, FDL304, FD2052160, i FD2035659. Primeri korektora takođe su otkriveni u US Prijavama 14/925649, 14/926727, 15/205512, 15/496094, 15/287922, 15/287911, 15/723896 i 15 / 726,075.
[0121] U jednoj realizaciji, korektor (i) mogu biti izabrani iz grupe koju čine
Lumacaftor (VKS-809);
(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) -N-{1-[(2R) -2,3-dihidroksipropil] -6-fluoro-2- (1-hidroksi-2-metilpropan-2-il) -1 H-indol-5-il} ciklopropankarboksamid (VKS-661);
VKS-983;
GLPG2665;
GLPG2737;
GLPG3221;
PTI-801;
VKS-152;
VKS-440;
VKS-659;
VKS-445
FDL169
FDL304;
FD2052160;
FD2035659;
3-[(2R, 4R) -4-({[1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino) -7-metoksi-3,4-
4
dihidro- 2H-hromen-2-il] benzoeva kiselina;
3-[(2R, 4R) -4-({[1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino) -3,4-dihidro-2H-hromen- 2-il] benzoeva kiselina;
3-[(2R, 4R) -4-({[1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino) -6-metil-3,4-dihidro- 2H-hromen-2-il] benzoeva kiselina;
3-[(2R, 4R) -4-({[1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino) -7-metil-3,4-dihidro- 2H-hromen-2-il] benzoeva kiselina;
3-[(2R, 4R) -4-({[1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino) -6-metoksi-3,4-dihidro- 2H-hromen-2-il] benzoeva kiselina;
3-[(2R, 4R) -4-({[1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino) -7-(difluorometoksi) -3,4- dihidro-2H-hromen-2-il] cikloheksankarboksilna kiselina
3-[(2R, 4R) -4-({[1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino) -7-(difluorometoksi) -3,4- dihidro-2H-hromen-2-il] benzoeva kiselina;
3-[(2R, 4R) -4-({[1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino) -7-metoksi-3,4-dihidro- 2H-hromen-2-il] cikloheksankarboksilna kiselina;
3-[(2R, 4R) -4-({[1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino) -7-fluoro-3,4-dihidro- 2H-hromen-2-il] benzoeva kiselina;
3-({3-[(2R, 4R) -4-({[1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino) -7-metil-3, 4-dihidro-2H-hromen-2-il] benzoil} amino) -1-metilciklopentankarboksilna kiselina;
3-[(2R, 4R) -4-({[1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino) -7-metil-3,4-dihidro- 2H-hromen-2-il] -N-[(2R) -2,3-dihidroksipropil] benzamid;
3-[(2R, 4R) -4-({[1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino) -7- (2-metoksietoksi) -3, 4-dihidro-2H-hromen-2-il] benzoeva kiselina;
3-[(2R, 4R) -7- (benziloksi) -4-({[1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5) - -il) ciklopropil] karbonil} amino) -3,4-dihidro-2H-hromen-2-il] benzoevu kiselinu;
3-[(2R, 4R) -4-({[1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino) -7- (2-fluoroetoksi) -3, 4-dihidro-2H-hromen-2-il] benzoeva kiselina;
3 -[(2R, 4R) -4-({[1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5 -il) ciklopropil] karbonil} amino) -7-(trifluorometil) -3,4-dihidro-2H-hromen-2-il] benzoeva kiselina;
3-[(2R, 4R) -4-({[1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino) -7- (trifluorometil) -3,4- dihidro-2H-hromen-2-il] cikloheksankarboksilna kiselina;
4-[(2R, 4R) -4-({[1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino) -7-metoksi-3,4-dihidro- 2H-hromen-2-il] benzoeva kiselina;
3-[(2R, 4R) -4-({[1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino) -8-fluoro-3,4-dihidro- 2H-hromen-2-il] benzoeva kiselina;
4-[(2R, 4R) -4-({[1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino) -3,4-dihidro-2H-hromen- 2-il] benzoeva kiselina;
4-[(2R, 4R) -4-({[1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino) -7-(difluorometoksi) -3,4- dihidro-2H-hromen-2-il] benzoeva kiselina;
rac -3-[(2R, 4S) -4-({[1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)ciklopropil]karbonil} amino) tetrahidro-2H-piran-2-il] benzoeva kiselina;
rac -4-[(2R, 4S) -4-({[1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino) tetrahidro-2H-piran-2-il ]benzoeve kiseline;
3-[(2S, 4R) -4-({[1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino) tetrahidro-2H-piran-2-il] benzoik kiselina;
3-[(2R, 4S) -4-({[1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino) tetrahidro-2H-piran-2-il] benzoik kiselina;
rac-3-[(2R, 4S, 6S) -4-({[1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino) -6-feniltetrahidro-2H- piran-2-il] benzoeva kiselina
3-[(2S, 4R, 6R) -4-({[1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino) -6-feniltetrahidro-2H-piran- 2-il] benzoeva kiselina;
3-[(2R, 4S, 6S) -4-({[1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino) -6feniltetrahidro-2H-piran- 2-il] benzoeva kiselina;
4-[(2R, 4S) -4-({[1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino) tetrahidro-2H-piran-2-il] benzoik kiselina;
4- [6- (4-cijanopiperidin-1-il) piridin-3-il] -3-ciklobutil-N-(metansulfonil) -1-fenil-1 H-pirazolo [3,4-b] piridin-6-karboksamid;
3-ciklobutil-N-(metansulfonil) -4- [4- (metoksimetil) piperidin-1-il] -1-fenil-1 H-pirazolo [3,4-b] piridin-6-karboksamid;
4- [6- (4-cijanopiperidin-1-il) piridin-3-il] -3-ciklobutil-N- ( -(metansulfonil) -1- [2- (morfolin-4-il) piridin-4-il] -1 H-pirazolo [3,4-b] piridin-6-karboksamid;
N-(metansulfonil) -4- [4- (metoksimetil) piperidin-1-il] -1- [2- (morfolin-4-il) piridin-4-il] -3- (propan-2-il)- 1 H-pirazolo [3,4-b] piridin-6-karboksamid;
3-ciklobutil-4- [4- (metoksimetil) piperidin-1-il] -N- [ -[2- (morfolin-4-il) etansulfonil] -1-fenil-1 H-pirazolo [3,4-b] piridin-6-karboksamid;
3-ciklobutil-N- [ -[2- (dimetilamino) etansulfonil] -4- [4- (metoksimetil) piperidin-1-il] -1-fenil-1 H-pirazolo [3,4-b] piridin-6-karboksamid;
(4-fluorofenil) -N-(metansulfonil) -4- (1'-metil [4,4'-b ipiperidin] -1-il) -3- (propan-2-il) -1H-pirazolo [ 3,4-b] piridin-6-karboksamid;
3-ciklobutil-N- ( -(metansulfonil) -4- {4- [2- (morfolin-4-il) etil] piperidin-1-il} -1-fenil-1 H-pirazolo [3,4-b] piridin-6-karboksamid;
3-ciklobutil-4- [4- (metoksimetil) piperidin-1-il] -N-(oksolan-3-sulfonil) -1-fenil-1H-pirazolo [3,4-b] piridin-6-karboksamid;
3-ciklobutil-N-(dimetilsulfamoil) -1- (4-fluorofenil) -4- (4-metoksi [1,4'-bipiperidin] -1'-il) -1H-pirazolo [3,4-b] piridin-6-karboksamid;
3-ciklobutil-N-(morfolin-4-sulfonil) -4- [4- (morfolin-4-il) piperidin-1-il] -1-fenil-1H-pirazolo [3,4-b] piridin-6 -karboksamid;
3-ciklobutil-N-(morfolin-4-sulfonil) -1-fenil-4- {4-[(pirolidin-1-il) metil] piperidin-1-il} -1H -pirazolo [3,4-b] piridin-6-karboksamid;
3-ciklobutil-N-(metansulfonil) -4- [4- (morfolin-4-il) piperidin-1-il] -1-fenil-1 H-pirazolo [3,4-b] piridin-6-karboksamid;
3-ciklobutil-4- [4- (morfolin-4-il) piperidin-1-il] -1-fenil-1 H-pirazolo [3,4-b] piridin-6-karbonska kiselina;
3-ciklobutil-1-fenil-4- {4-[(pirolidin-1-il) metil] piperidin-1-il} -1 H-pirazolo [3,4-b] piridin-6-karboksilna kiselina;
5-[(2R, 4R) -4-{[(7R ) -2,2ddifluoro2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo [2,3-f] [1,3] benzodioksol-7-karbonil] amino} -7-metoksi-3,4-dihidro-2H -1-benzopiran-2-il] pirazin-2-karboksilne kiseline; karboksilne kiseline;
6-[(2R, 4R) -4-{[(7R) -2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo [2,3-f] [1,3] benzodioksol- 7-karbonil] amino} -7- (trifluorometoksi) -3,4-dihidro-2H -1-benzopiran-2-il] piridin-3-karboksilne kiseline; karboksilne kiseline;
trans -4-[(2S, 4S) -4-{[(7R) -2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo [2,3-f] [1,3] benzodioksol-7-karbonil] amino} -7- (trifluorometoksi) -3,4-dihidro-2H -1-benzopiran-2-il] cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
6-[(2R , 4R ) -7- (difluorometoksi) -4-{[(7R ) -2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo [2,3-f] [1,3] benzodioksol-7-karbonil] amino} -3,4-dihidro-2H- 1-benzopiran-2-il] piridin-3-karbonska kiselina; trans -4-[(2S, 4S) -4-{[(7R) -2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo [2,3-f] [1,3] benzodioksol-7-karbonil] amino} -7-metoksi-3,4-dihidro-2H -1-benzopiran-2-il] cikloheksan-1-karboksilna kiselina; etil trans -4-[(2S, 4S) -7- (difluorometoksi) -4-{[(7R) -2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo [2,3- f] [1,3] benzodioksol-7-karbonil] amino} -3,4-dihidro-2H -1-benzopiran-2-il] cikloheksan-1-karboksilat; cis -4-[(2R, 4R) -4-{[(7R) -2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo [2,3-f] [1,3] benzodioksol-7-karbonil] amino} -7- (trifluorometoksi) -3,4-dihidro-2H -1-benzopiran-2-il] cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
trans -4-[(2S, 4S) -7- (difluorometoksi) -4-{[(7R) -2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo [2,3-f] [1,3] benzodioksol-7-karbonil] amino} -3,4-dihidro-2H -1-benzopiran-2-il] cikloheksan-1-karboksilna kiselina; 1-[(2R, 4R) -4-{[(7R) -2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo [2,3-f] [1,3] benzodioksol- 7-karbonil] amino} -7- (trifluorometoksi) -3,4-dihidro-2H -1-benzopiran-2-il] ciklopropan-1-karboksilna kiselina; trans -4-[(2R, 4R) -4-{[(5S) -2,2-difluoro-5-metil-6,7-dihidro-2H, 5H-indeno [5,6-d] [1, 3] dioksol-5-karbonil] amino} -7- (trifluorometoksi) -3,4-dihidro-2H -1-benzopiran-2-il] cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
trans -4-[(2R, 4R) -4-{[(5S) -2,2-difluoro-5-metil-6,7-dihidro-2H, 5H-indeno [5,6-d] [1, 3] dioksol-5 -karbonil] amino}- } -7-metoksi-3,4-dihidro-2H -1-benzopiran-2-il] cikloheksan-1-karboksilna kiselina; trans -4-[(2R, 4R) -4-{[(7R) -2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo [2,313-f ] [1,3] benzodioksol-7-karbonil] amino} -7-metoksi-3,4-dihidro-2H -1-benzopiran-2-il] cikloheksan-1-karboksilna kiselina; trans -4-[(2R, 4R) -7- (difluorometoksi) -4-{[(7R) -2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo [2,3-f ] [1,3] benzodioksol-7-karbonil] amino} -3,4-dihidro-2H -1-benzopiran-2-il] cikloheksan-1-karboksilna kiselina; trans -4-[(2R, 4R) -4-{[(7R) -2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo [2,3-f] [1,3] benzodioksol-7-karbonil] amino} -7- (trifluorometoksi) -3,4-dihidro-2H -1-benzopiran-2-il] cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
4-{(2R, 4R) -4- [2- (2,2-difluoro-2H -1,3-benzodioksol-5-il) -2-metilpropanamido] -7-metoksi-3,4-dihidro-2H -1-benzopiran-2-il} benzoeva kiselina;
4-[(2R, 4R) -4-{[1- (3,4-dihlorofenil) ciklopropan-1-karbonil] amino} -7-metoksi-3,4-dihidro-2H -1-benzopiran-2-il ]benzoeve kiseline;
4-[(2R, 4R) -4-{[1- (4-bromofenil) ciklopropan-1-karbonil] amino} -7-metoksi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il] benzoik kiselina;
4-[(2R, 4R) -7-metoksi-4-({1- [4- (trifluorometil) fenil] ciklopropan-1-karbonil} amino) -3,4-dihidro-2H -1-benzopiran-2- il] benzoeva kiselina;
4-[(2R, 4R) -7-metoksi-4-{[1- (4-metilfenil) ciklopropan-1-karbonil] amino} -3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il] benzoik kiselina;
4-{(2R, 4R) -4-[(1,5-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-1-karbonil) amino] -7-metoksi-3,4-dihidro-2H -1-benzopiran-2-il} benzoeva kiselina;
3-[(2R, 4R) -4-{[(1S) -1,5-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-1-karbonil] amino} -7-metoksi-3,4-dihidro- 2H -1-benzopiran-2-il] benzoeva kiselina;
4-[(2R, 4R) -4-{[(1S) -1,5-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-1-karbonil] amino} -7-metoksi-3,4-dihidro- 2H -1-benzopiran-2-il] benzoeva kiselina;
trans -4-[(2R, 4R) -4-{[1- (2,2-difluoro-2H -1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropan-1-karbonil] amino} -7-metoksi-3 , 4-dihidro-2H -1-benzopiran-2-il] cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
trans -4-[(2R, 4R) -4-{[1- (2,2-difluoro-2H -1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropan-1-karbonil] amino} -7-(trifluorometoksi) -3,4-dihidro-2H -1-benzopiran-2-il] cikloheksan-1-karboksilna kiselina; i
4- [(2R,4R) -4-{[1- (2,2-difluoro-2H -1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropan-1-karbonil] amino} -7-(difluorometoksi) -3 , 4-dihidro-2H -1-benzopiran-2-il] cikloheksan-1-karboksilna
[0122] U jednoj realizaciji, dodatno terapeutsko sredstvo je CFTR pojačivač. Pojačivači CFTR pojačavaju efekat poznatih CFTR modulatora, poput potencijatora i korektora. Primeri pojačivača CFTR uključuju PTI130 i PTI-428. Primeri pojačivača su takođe otkriveni u međunarodnoj publikaciji br. WO2015138909 i WO2015138934.
[0123] U jednoj realizaciji, dodatno terapeutsko sredstvo je CFTR stabilizator. CFTR stabilizatori poboljšavaju stabilnost korigovanog CFTR koji je tretiran korektorom, korektorom/potencijatorom ili nekom drugom kombinacijom CFTR modulatora. Primer CFTR stabilizatora je kavosonstat (N91115). Primeri stabilizatora su takođe otkriveni u Međunarodnoj Patentnoj Publikaciji br .: VO2012048181.
[0124] U jednoj realizaciji, dodatno terapeutsko sredstvo je sredstvo koje smanjuje aktivnost blokatora epitelijalnog natrijumovog kanala (ENaC) bilo direktno blokiranjem kanala ili indirektno modulacijom proteaza koje dovode do povećanja aktivnosti ENaC (npr. serinske proteaze, proteaze koje aktiviraju kanale). Primeri takvih sredstava uključuju kamostat (inhibitor proteaze sličan tripsinu), KAU145, 552-02, GS-9411, INO-4995, Aerolytic, amilorid i VX-371. Dodatni agensi koji smanjuju aktivnost blokatora epitelijalnog natrijumovog kanala (ENaC) se mogu naći, na primer, u Međunarodnim Patentnim Publikacijama br. WO2009074575 i WO2013043720; i US Patent No. US8999976.
[0125] U jednoj realizaciji, ENaC inhibitor je VX-371.
[0126] U jednoj realizaciji, ENaC inhibitor je SPX-101 (S18).
[0127] Ovo otkriće je takođe usmereno na komplete koji sadrže jedno ili više jedinjenja i/ili soli iz pronalaska i otkrića i opciono jedno ili više dodatnih terapijskih sredstava.
[0128] Ovo otkriće je takođe usmereno na metode upotrebe jedinjenja, soli, kompozicije i/ili komplete iz pronalaska i otkrića, na primer, moduliranje proteina Regulatora Cistično Fibrozne Transmembranske Provodnosti (CFTR) i lečenja bolesti koja se leči modulacijom proteina regulatora cistično fibrozne transmembranske provodljivosti (CFTR) (uključujući cističnu fibrozu, Sjogrenov sindrom, insuficijenciju pankreasa, hroničnu opstruktivnu bolest pluća i hroničnu opstruktivnu bolest disajnih puteva).
Generalna sinteza
[0129] Jedinjenja iz ovog otkrića i specifična jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu bolje razumeti u vezi sa sledećim šemama sinteze i postupcima koji ilustruju način na koji jedinjenja mogu biti pripremljena.
[0130] Jedinjenja se mogu pripremiti različitim sintetičkim postupcima. Reprezentativni postupci prikazani su, ali nisu ograničeni na, Šeme 1-4. U Šemama 1-4, promenljive A<1>, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i n su kako su opisane u Rezimeu, ili predstavljaju deo molekula koji se, u jednu od navedenih grupa mogu pretvoriti hemijskim transformacijama poznatim stručnjaku u ovoj oblasti.
Šeme
[0130]
Šema 1
[0131] Šema 1 opisuje sintezu jedinjenja Formule (7) iz jedinjenja Formule (1). Jedinjenja Formule (1), gde su R<2>i n kako je ovde opisano, mogu se tretirati suspenzijom cinka koja sadrži smešu indijum (III) hlorida, cinka i broma da bi se dobila organocink jedinjenja Formule (2). Reakcija se obično izvodi pod azotom na sobnoj temperaturi u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, tetrahidrofuran, pre povećanja na povišenu temperaturu nakon adicije.
[0132] Jedinjenja Formule (4) se mogu dobiti reakcijom jedinjenja Formule (3) gde je R<1>kako je ovde opisano, a X je J, Br, Cl ili triflat, sa organskim cinkovim jedinjenjima Formule (2) u uslovima Negishi kuplovanja poznatim stručnjacima i široko dostupni u literaturi. Reakcija obično zahteva upotrebu paladijuma ili nikl katalizatora i može zahtevati upotrebu liganda. Primeri katalizatora uključuju, ali nisu ograničeni na, dihloro [4,5-dihloro-1,3-bis (2,6-di-3-pentilfenil) imidazol-2-iliden] (3-hloropiridil) paladijum (II) (PEPPSI-IpentCl), tetrakis (trifenilfosfin) nikl (0), tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0), bis (trifenilfosfin) paladijum (II) dihlorid, [1,1'-bis (difenilfosfino) ferocen] dihloropaladijum (II) dihlorometazien, triristene-di-di-acetan-dizeta di-paladijum (0) i paladijum (II) acetat. Primeri liganda uključuju, ali nisu ograničeni na, trifenilfosfin, 1,2-bis (difenilfosfino) etan (dppe), 2,2'-je (difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP), Chiraphos i 1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terc-butilfosfino) ferocen. Reakcija se može izvesti u rastvaraču kao što su, ali ne ograničavajući se na, vodu, dioksan, 1-metil-2-pirolidinon, N, N-dimetilacetamid, 1,2-dimetoksietan, N,N-dimetilformamid, toluen, etanol, tetrahidrofuran i slično, ili njihove smeše. Reakcija se može izvoditi na sobnoj ili povišenoj temperaturi, a opciono i u mikrotalasnoj pećnici.
[0134] Estri Formule (4) se mogu hidrolizovati u vodenom rastvoru hidroksida dajući jedinjenja Formule (5). Reakcija se obično izvodi u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, metanol, tetrahidrofuran ili njihove smeše, a može se izvoditi na sobnoj temperaturi ili povišenoj temperaturi.
[0135] Karboksilne kiseline formule (5) se mogu kuplovati sa sulfonamidima formule (6), gde je R<3>kako je ovde opisano, dajući jedinjenja Formule (7), koja su reprezentativna za jedinjenja Formule (I). Primeri uslova za koje je poznato da generišu jedinjenja Formule (7) iz smeše karboksilne kiseline i sulfonamida uključuju, ali nisu ograničeni na, dodavanje reagensa za kuplovanje, kao što je, ali ne ograničavajući se na, N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid ili 1-(3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid (EDC, EDAC ili EDCI) ili odgovarajuću hidrohloridnu so, 1,3-diciklo-heksilkarbodiimid (DCC), bis (2-okso-3-oksazolidinil) fosfinski hlorid (BOPCl), N - [(dimetilamino) -1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat N-oksid ili 2- (7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat ili 1- [bis (dimetilamino) metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (HATU), O-(benzotriazol-1-il) -N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TBTU), 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il) -1,1,3,3-tetrametilizouronijum heksafluorofosfat (V) (HBTU) i 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosfinan 2,4,6-trioksid (T3P®). Reagensi za kuplovanje se mogu dodati kao čvrsta supstanca, rastvor ili kao reagens vezan za čvrstu smolu kao podlogu. Pored reagenasa za kuplovanje, pomoćni reagensi za kuplovanje mogu olakšati reakciju kuplovanja. Pomoćni reagensi za kuplovanje koji se često koriste u reakcijama kuplovanja uključuju ali nisu ograničeni na 4-(dimetilamino)piridin (DMAP), 1-hidroksi-7-azabenzotriazol (HOAT) i 1-hidroksibenzotriazol (HOBT). Reakcija se može izvesti opciono u prisustvu baze kao što je, ali ne ograničavajući se na, trietilamin, N, N-diizopropiletilamin ili piridin. Reakcija kuplovanja se može izvoditi u rastvaračima kao što su, ali ne ograničavajući se na, tetrahidrofuran, N, N-dimetilformamid, N, N-dimetilacetamid, dimetil sulfoksid, dihlorometan i etil acetat. Reakcije se mogu izvoditi na sobnoj ili povišenoj temperaturi. Zagrevanje se može izvršiti bilo konvencionalno, bilo mikrotalasnim zračenjem.
Šema 2
[0135] Kao što je prikazano na Šemi 2, jedinjenja formule (12) se mogu dobiti od jedinjenja formule (8). Jedinjenja formule (8), gde je R<1>kako je ovde opisano, mogu se tretirati vodenim rastvorom natrijum cijanida dajući jedinjenja formule (9). Reakcija se tipično izvodi na povišenoj temperaturi u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, etanol.
[0136] Jedinjenja Formule (10) se mogu dobiti reakcijom jedinjenja Formule (9) sa jakom bazom, kao što je, ali ne ograničavajući se na, natrijum-hidrid, praćenim 1,2-dibrometanom. Reakcija se obično izvodi na sobnoj temperaturi u rastvaraču kao što je, ali nije ograničen na, N, N-dimetilformamid.
[0137] Jedinjenja Formule (10) se mogu tretirati jakom kiselinom ili jakom bazom, kao što je natrijum ili litijum hidroksid, dajući jedinjenja Formule (11). Reakcija se obično izvodi na povišenoj temperaturi u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, etanol.
[0138] Karboksilne kiseline formule (11) mogu se kuplovati sa sulfonamidima Formule (6) kako je opisano u Šemi 1, gde je R<3>kako je ovde opisano, dajući jedinjenja Formule (12), koja su reprezentativna za jedinjenja formule (I).
Šema 3
[0139] Šema 3 opisuje sintezu jedinjenja formule (18) iz jedinjenja formule (13). Jedinjenja formule (13), gde su R<1>i A<1>kako je ovde opisano se mogu tretirati sa N-bromosukcinimidom dajući jedinjenja formule (14). Reakcija se obično izvodi na sobnoj temperaturi u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, dihlorometan.
[0140] Karboksilne kiseline formule (14) se mogu kuplovati sa sulfonamidima formule (6) kako je opisano u Šemi 1, gde je R<3>kako je ovde opisano, dajući jedinjenja formule (15).
[0141] Jedinjenja formule (18), koja su reprezentativna za jedinjenja formule (I), mogu se dobiti reakcijom jedinjenja formule (15) sa organskim cinkovim jedinjenjima formule (16), gde je R<2>kako je ovde opisano, pod Negishi uslovi kuplovanja koji su poznati stručnjacima u ovoj oblasti i široko dostupni u literaturi. Reakcija obično zahteva upotrebu paladijum ili nikl katalizatora i može zahtevati upotrebu liganda. Primeri katalizatora uključuju, ali nisu ograničeni na, dihloro [4,5-dihloro-1,3-bis (2,6-di-3-pentilfenil) imidazol-2-iliden] (3-hloropiridil) paladijum (II) (PEPPSI-IPentCl), tetrakis (trifenilfosfin) nikl (0), tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0), je (trifenilfosfin) paladijum (II) dihlorid, [1,1’-bis (difenilfosfino) ferocen] dihloropaladijum (II) dihlorometan, tris (dibenziliden-eton) dipaladijum (0) i paladijum (II) acetat. Primeri liganda uključuju, ali nisu ograničeni na, trifenilfosfin,1,2-bis (difenilfosfino) etan (dppe), 2,2’-bis (difenilfosfino)-1,1’-binaftil (BINAP), Chiraphos I 1,2,3,4,5-pentafenil-1’- (di-terc-butilfosfino) ferocen. Reakcija se može izvesti u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, vodu, dioksan, 1-metil-2-pirolidinon, N, N-dimetilacetamid, 1,2-dimetoksietan, N,N-dimetilformamid, toluen, etanol, tetrahidrofuran i slično, ili njihove smeše. Reakcija se može izvoditi na sobnoj ili povišenoj temperaturi, a opciono i u mikrotalasnoj peći.
[0143] Alternativno, jedinjenja formule (18) se mogu dobiti reakcijom jedinjenja formule (15) sa jedinjenjima borne kiseline formule (17), pri čemu je R<2>kako je ovde opisano (ili ekvivalentima bornog estra), pod Suzuki. Uslovima kuplovanja koji su poznati stručnjacima i široko dostupni u literaturi. Reakcija obično zahteva upotrebu baze i katalizatora. Primeri baza uključuju, ali nisu ograničeni na, kalijum karbonat, kalijum t-butoksid, natrijum karbonat, cezijum karbonat i cezijum fluorid. Primeri katalizatora uključuju, ali nisu ograničeni na, tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0), [1,1'-bis (difenilfosfino) ferocen] dihloropaladijum (II) dihlorometan, bis (trifenilfosfin) paladijum (II) dihlorid i tris (dibenzilidenaceton) dipaladijum (0). Reakcija može da se izvede u rastvaraču kao što su, ali ne ograničavajući se na, vodu, dioksan, 1,2-dimetoksietan, N, N-dimetilformamid, toluen, etanol, tetrahidrofuran i slično ili njihove smeše. Reakcija se može izvoditi na sobnoj ili povišenoj temperaturi, a opciono i u mikrotalasnoj peći.
Šema 4
[0143] Kao što je opisano u Šemi 4, jedinjenja formule (19), gde su A<1>i R<1>kako je ovde opisano, a R je alkil grupa, mogu se tretirati benziltrimetilamonijum tribromidom dajući jedinjenja formule (20). Reakcija se obično izvodi na sobnoj temperaturi u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, tetrahidrofuran, vodu ili njihove smeše.
[0144] Jedinjenja formule (21) se mogu dobiti reakcijom jedinjenja formule (20) sa organskim cinkovim jedinjenjima formule (16), gde je R<2>kako je ovde opisano, pod uslovima Negishi-kuplovanja koji su poznati stručnjacima u ovoj oblasti i široko dostupni u literaturi. Reakcija obično zahteva upotrebu paladijum ili nikl katalizatora i može zahtevati upotrebu liganda. Primeri katalizatora uključuju, ali nisu ograničeni na, dihloro [4,5-dihloro-1,3-bis (2,6-di-3-pentilfenil) imidazol-2-iliden] (3-hloropiridil) paladijum (II) (PEPPSI-IPentCl), tetrakis (trifenilfosfin) nikl (0), tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0), bis (trifenilfosfin) paladijum (II) dihlorid, [1,1'-bis (difenilfosfino) ferocen] dihloropaladijum (II) dihlorometan, tris (dibenzilidenaceton) dipaladijum (0), and ) acetat. Primeri liganda uključuju, ali nisu ograničeni na, trifenilfosfin, 1,2-bis (difenilfosfino) etan (dppe), 2,2’-bis (difenilfosfino)-1,1’-binaftil (BINAP), Chiraphos i 1,2,3,4,5-pentafenil-1’-(di-terc-butilfosfino) ferocen. Reakcija se može izvesti u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, vodu, dioksan, 1-metil-2-pirolidinon, N, N-dimetilacetamid, 1,2-dimetoksietan, N, N-dimetilformamid, toluen, etanol, tetrahidrofuran i slično, ili njihove smeše. Reakcija se može izvoditi na sobnoj ili povišenoj temperaturi, a opciono i u mikrotalasnoj peći.
[0145] Alternativno, jedinjenja formule (21) mogu se dobiti reakcijom jedinjenja formule (20) sa jedinjenjima borne kiseline formule (17), pri čemu je R<2>kako je ovde opisano (ili ekvivalentima bornog estra), pod Suzuki uslovima koji su poznati stručnjacima i široko dostupni u literaturi. Reakcija obično zahteva upotrebu baze i katalizatora. Primeri baza uključuju, ali nisu ograničeni na, kalijum karbonat, kalijum t-butoksid, natrijum karbonat, cezijum karbonat i cezijum fluorid. Primeri katalizatora uključuju, ali nisu ograničeni na, tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0), [1,1'-bis (difenilfosfino) ferocen] dihloropaladijum (II) dihlorometan, bis (trifenilfosfin) paladijum (II) dihlorid i tris (dibenzilidenaceton) dipaladijum (0). Reakcija se može izvesti u rastvaraču kao što su, ali ne ograničavajući se na, vodu, dioksan, 1,2-dimetoksietan, N, N-dimetilformamid, toluen, etanol, tetrahidrofuran i slično ili njihove smeše. Reakcija se može izvoditi na sobnoj ili povišenoj temperaturi, a opciono i u mikrotalasnoj peći.
[0147] Estri formule (21) se mogu hidrolizovati u vodenom rastvoru hidroksida dajući jedinjenja formule (22). Reakcija se obično izvodi u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, metanol, tetrahidrofuran ili njihove smeše, i može se izvoditi na sobnoj temperaturi ili povišenoj temperaturi.
[0148] Karboksilne kiseline formule (22) se mogu kuplovati sa sulfonamidima formule (6) kako je opisano u Šemi 1, gde je R<3>kako je ovde opisano, dajući jedinjenja formule (18), koja su reprezentativna za jedinjenja formule (I).
Procedure Hemijske Sinteze
[0149] Lista skraćenica korišćenih u odeljku za primere: min za minut; DBU za 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undek-7en; DCI za desorpcionu hemijsku jonizaciju; DMSO za dimetil sulfoksid; EDCI za 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid; ESI za jonizaciju elektrosprejom; HATU za 1- [bis (dimetilamino) metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat; HPLC za tečnu hromatografiju visokih performansi; MS za masenu spektrometriju; NMR za nuklearnu magnetnu rezonancu; tež za težinu i UPLC za tečnu hromatografiju ultra visokih performansi.
[0150] Jedinjenja iz pronalaska i otkrića se mogu pripremiti od lako dostupnih polaznih materijala koristeći sledeće opšte metode i postupke. Kada su dati tipični ili poželjni uslovi procesa (tj. reakcione temperature, vremena, molski odnosi reaktanata, rastvarači, pritisci itd.), podrazumeva se da mogu da se koriste i drugi uslovi postupka, ukoliko nije drugačije naznačeno. Optimalni uslovi reakcije se mogu razlikovati u zavisnosti od određenih reagensa ili rastvarača koji se koriste, ali takve uslove može odrediti stručnjak rutinskim postupcima optimizacije.
[0151] Osim toga, kao što će biti očigledno stručnjacima u ovoj oblasti, mogu biti potrebne konvencionalne zaštitne grupe da bi se sprečilo da neke funkcionalne grupe prolaze kroz neželjene reakcije. Izbor pogodne zaštitne grupe za pojedine funkcionalne grupe kao i pogodni uslovi za protekciju i
1
deprotekciju su dobro poznati u tehnici (Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition; Greene, T W and Wuts, P G M, Eds.; Wiley-Interscience: New York, 1991).
[0152] Sledeće metode su predstavljene sa detaljima u vezi sa pripremom jedinjenja prema pronalasku i otkrićem kako je gore definisano i uporednim primerima. Jedinjenja iz pronalaska i otkrića mogu da se pripreme od poznatih ili komercijalno dostupnih polaznih materijala i reagensa od strane stručnjaka u organskoj sintezi.
[0153] Svi reagensi su bili komercijalnog kvaliteta i korišćeni su kako su primljeni bez daljeg prečišćavanja, osim ako nije drugačije naznačeno. Komercijalno dostupni bezvodni rastvarači su korišćeni za reakcije vođene u inertnoj atmosferi. U svim ostalim slučajevima korišćeni su rastvarači kvaliteta reagensa, osim ako nije drugačije naznačeno. Hromatografija na koloni je izvedena na silika gelu 60 (35-70 mm). Tankoslojna hromatografija je izvedena pomoću prethodno obloženih silika gel ploča F-254 (debljina 0.25 mm).<1>H NMR spektri su zabeleženi na Bruker Advance 300 NMR spektrometru (300 MHz), Agilent 400 MHz NMR spektrometru ili 500 MHz NMR. Zabeleženi su hemijski pomaci (d) za<1>H NMR spektre u delovima na milion (ppm) u odnosu na tetrametilsilan (d 0.00) ili odgovarajući pik rezidualnog rastvarača, tj. CHCl3(d 7.27), kao interna referenca. Multipliciteti su dati kao singlet (i), dublet (d), dublet kvarteta (dk), triplet (t), kvartet (k), quintuplet (qvin), multiplet (m) i broad (br). Elektrosprej MS spektri su dobijeni na LC/MS spektrometru Waters platform ili sa Waters Acquity H-Class UPLC povezanim sa Waters Mass detector 3100 spektrometrom. Upotrebljene kolone: Waters Acquity UPLC BEH C181.7 µm, 2.1 mm ID x 50 mm L, Waters Acquity UPLC BEH C181.7 µm, 2.1 mm ID x 30 mm L ili Waters Xterra® MS 5 µm C18, 100 x 4.6 mm. Metode su koristile ili gradijente CH3CN/H2O (H2O sadrži ili 0.1% CF3CO2H ili 0.1% NH3) ili gradijente CH3OH/H2O (H2O sadrži 0.05% CF3CO2H). Mikrotalasno zagrevanje je izvedeno pomoću Biotage®Initiator.
Metode Reverznofaznog Prečišćavanja
Metoda trifluorosirćetne kiseline
[0154] Uzorci su prečišćeni preparativnom HPLC na Phenomenex®Luna®C8(2) 5 µm 100A AXIA<TM>koloni (30 mm x 75 mm). Korišćen je gradijent acetonitrila (A) i 0.1% trifluorosirćetne kiseline u vodi (B), pri brzini protoka od 50 mL/minuti (0-1.0 minuta 5% A, 1.0-8.5 minuta linearni gradijent 5-100% A, 8.5-11.5 minuta 100% A, 11.5-12.0 minuta linearni gradijent 95-5% A).
Prep LC/MS Metoda TFA6
[0155] Uzorci su prečišćeni reverznofaznom preparativnom HPLC na Phenomenex® Luna® C8 (2) 5 µm 100A AXSIA<TM>koloni (50 mm x 21.2mm). Korišćen je gradijent acetonitrila (A) i 0.1% trifluorosirćetne kiseline u vodi (B), pri brzini protoka od 40 mL/minut (0-0.5 minuta 15% A, 0.5-8.0 minuta linearni gradijent 15-100% A, 8.0-9.0 minuta 100% A, 7.0-8.9 minuta 100% A, 9.0-9.1 minuta linearni gradijent 100-15% A, 9.1-10 minuta 15% A). Korišćen je kastomizovani sistem prečišćavanja koji se sastojao od sledećih modula: pumpe Gilson 305 i 306; Gilson 806 Manometarski modul; Gilson UV/Vis 155 detektor; Gilson 506C interfejs kutija; Gilson FC204 skupljač frakcija; Agilent G1968D Aktivni spliter; i maseni spektrometar Thermo MSQ Plus. Sistem je kontrolisan kombinacijom softvera Thermo Xcalibur 2.0.7 i kastomizovane aplikacije napisane u preduzeću pomoću Microsoft Visual Basic 6.0.
Prep LC/MS metoda TFA8
[0156] Uzorci su prečišćeni reverznofaznom preparativnom HPLC na Phenomenex®Luna®C8 (2) 5 µm 100A AXIA<TM>koloni (50 mm x 21.2 mm). Korišćen je gradijent acetonitrila (A) i 0.1% trifluorosirćetne kiseline u vodi (B), pri brzini protoka od 40 mL/minut (0-0.5 minuta 35% A, 0.5-8.0 minuta linearni gradijent 35-100% A, 8.0-9.0 minuta 100% A, 7.0-8.9 minuta 100% A, 9.0-9.1 minuta linearni gradijent 100-35% A, 9.1-10 minuta 35% A). Korišćen je kastomizovani sistem za prečišćavanje koji se sastojao od sledećih modula: pumpe Gilson 305 i 306; Gilson 806 Manometarski modul; Gilson UV/Vis 155 detektor; Gilson 506C interfejs
2
kutija; Gilson FC204 skupljač frakcija; Agilent G1968D Aktivni Spliter; i maseni spektrometar Thermo MSQ Plus. Sistem je kontrolisan kombinacijom softvera Thermo Xcalibur 2.0.7 i kastomizovane aplikacije napisane u preduzeću pomoću Microsoft Visual Basic 6.0.
Prep LC/MS Metoda TFA10
[0157] Uzorci su prečišćeni reverznofaznom preparativnom HPLC na Phenomenex® Luna® C8 (2) 5 µm 100A AXIA<TM>koloni (50 mm x 21.2 mm). Korišćen je gradijent acetonitrila (A) i 0.1% trifluorosirćetne kiseline u vodi (B), pri brzini protoka od 30 mL/minut (0-0.2 minuta 5% A, 0.2-3.0 minuta linearni gradijent 5-100% A, 4.1-4.5 minuta 100-5% A, 4.5-5.0 minuta 5% A). Korišćen je kastomizovani sistem za prečišćavanje koji se sastojao od sledećih modula: pumpe Gilson 305 i 306; Gilson 806 Manometarski modul; Gilson UV/Vis 155 detektor; Gilson 506C interfejs kutija; Gilson FC204 skupljač frakcija; Agilent G1968D Aktivni Spliter; i maseni spektrometar Thermo MSQ Plus. Sistem je kontrolisan kombinacijom softvera Thermo Xcalibur 2.0.7 i kastomizovane aplikacije napisane u preduzeću pomoću Microsoft Visual Basic 6.0.
Prep LC/MS Metoda AA6
[0158] Uzorci su prečišćeni reverznofaznom preparativnom HPLC na Phenomenex® Luna® C8 (2) 5 µm 100A AXIA<TM>koloni (50 mm x 21,2 mm). Korišćen je gradijent acetonitrila (A) i 0.1% amonijum acetata u vodi (B), pri brzini protoka od 40 mL/minut (0-0.5 minuta 15% A, 0.5-8.0 minuta linearni gradijent 15-100% A, 8.0-9.0 minuta 100% A, 7.0-8.9 minuta 100% A, 9.0-9.1 minuta linearni gradijent 100-15% A, 9.1-10 minuta 15% A). Korišćen je kastomizovani sistem za prečišćavanje koji se sastojao od sledećih modula: pumpe Gilson 305 i 306; Gilson 806 Manometarski modul; Gilson UV/Vis 155 detektor; Gilson 506C interfejs kutija; Gilson FC204 skupljač frakcija; Agilent G1968D Aktivni Spliter; i maseni spektrometar Thermo MSQ Plus. Sistem je kontrolisan kombinacijom softvera Thermo Xcalibur 2.0.7 i kastomizovane aplikacije napisane u preduzeću pomoću Microsoft Visual Basic 6.0.
Priprema LC / MS metoda AA7
[0159] Uzorci su prečišćeni reverznofaznom preparativnom HPLC na Phenomenex® Luna® C8 (2) 5 µm 100A AXIA<TM>koloni (50 mm 3 21,2 mm). Korišćen je gradijent acetonitrila (A) i 0.1% amonijum acetata u vodi (B), pri brzini protoka od 40 mL/minut (0-0.5 minuta 25% A, 0.5-8.0 minuta linearni gradijent 25-100% A, 8.0-9.0 minuta 100% A, 7.0-8.9 minuta 100% A, 9.0-9.1 minuta linearni gradijent 100-25% A, 9.1-10 minuta 25% A). Korišćen je kastomizovani sistem za prečišćavanje koji se sastojao od sledećih modula: pumpe Gilson 305 i 306; Gilson 806 Manometarski modul; Gilson UV/Vis 155 detektor; Gilson 506C interfejs kutija; Gilson FC204 skupljač frakcija; Agilent G1968D Aktivni Spliter; i maseni spektrometar Thermo MSQ Plus. Sistem je kontrolisan kombinacijom softvera Thermo Xcalibur 2.0.7 i kastomizovane aplikacije napisane u preduzeću pomoću Microsoft Visual Basic 6.0.
[0160] Sledeći primeri se mogu koristiti u ilustrativne svrhe. Primeri koji nisu u okviru zahteva su navedeni samo u opisne svrhe.
Primer 1-1
1-(5-brom-2-metoksifenil) -N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-1A
(1- (metoksikarbonil) ciklopropil) cink (II) bromid
[0161] Tikvica sa okruglim dnom od 250 ml, opremljena magnetnom šipkom za mešanje u atmosferi azota je tretirana indijum(III)hloridom (0.323 g, 1.460 mmol) i cinkom opranim kiselinom (7.32 g, 112 mmol), a zatim produvavana azotom nekoliko minuta. Dodat je tetrahidrofuran (70 ml). Dodat je brom (0.201 ml, 3.93 mmol) u jednoj porciji što je rezultiralo blagim porastom temperature. Smeša je zagrejana na 55 °C i brzo mešana u atmosferi azota. U posebnoj tikvici, rastvor metil 1-bromociklopropankarboksilata (6.54 ml, 56.2 mmol) u tetrahidrofuranu (30 ml) je produvavan azotom tokom 10 minuta. Smeša je dodavana u suspenziju cinka u jednoj porciji preko kanile. Reakcija je zagrevana na 55 °C jedan sat. Koristeći metod titracije opisan u Knochel, P.; Krasovskiy, A. Sinthesis 2006, 2006 (05), 0890-0891., utvrđeno je da je rastvor 0.47 M i korišćen je odmah u sledećem koraku.
Primer I-1B
metil 1-(2-metoksifenil)ciklopropan-1-karboksilat
[0162] U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml je dodat tris (dibenzilidenaceton) dipaladijum (0) (0.086 g, 0.094 mmol), 1,2,3,4,5-pentafenil-1’-(di-terc-butilfosfino) ferocen (0.133 g, 0.187 mmol) i tetrahidrofuran (144 ml) pod azotom. Dodat je 1-bromo-2-metoksibenzen (2.313 ml, 18.71 mmol) i dobijeni rastvor je tretiran sa 0.47 M rastvorom iz Primera I-1A ((1- (metoksikarbonil)ciklopropil)cink (II) bromid) (47.8 ml, 22.46 mmol) polako tokom 10 minuta. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI (50 ml) i ekstrahovan etil acetatom (200 ml). Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa gradijentom 0 -20% etil acetata u heptanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 1.7, 7.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.61 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.60 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 1.11 (q, J = 4.1 Hz, 2H).
Primer I-1C
metil 1-(5-bromo-2-metoksifenil)ciklopropan-1-karboksilat
[0163] Rastvor iz Primera I-1B (metil 1-(2-metoksifenil) ciklopropankarboksilat) (3.88 g, 18.81 mmol) i benziltrimetilamonijum tribromid (7.72 g, 19.80 mmol) u tetrahidrofuranu (58.8 ml) i degasiranoj vodi (35.3 ml) je mešano na sobnoj temperaturi 16 sati. Smeša je koncentrovana u vakuumu, a rezultujući vodeni ostatak je ekstrahovan metil terc-butil etrom (850 mL). Organski sloj je osušen (Na2SO4), filtriran kroz sloj silika gela i koncentrovan dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 7.38 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 1.64 -1.61 (m, 2H), 1.14 - 1.09 (m, 2H).
Primer I-1D
1- (5-bromo-2-metoksifenil) ciklopropan-1-karboksilna kiselina
[0164] Primer I-1C (48 mg, 0.17 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (600 µl) i metanolu (600 µl), tretiran sa 3 M vodenim rastvorom NaOH (300 µl) i zagrevan na 50 °C tokom tri sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i koncentrovana. Ostatak je podeljen između 1 M vodene limunske kiseline (2 ml) i metil terc-butil etra. Odvojena vodena faza je ekstrahovana sa dodatnim metil terc-butil etrom. Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene (Na2SO4), filtrirane i koncentrovane. Sirovi materijal je rastvoren u metil terc-butil etru, ispran dva puta vodom i jednom slanim rastvorom, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 7.40 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.41 - 1.38 (m, 2H), 1.06 - 1.03 (m, 2H). MS (ESI-) m/z 269/271 (M-H)<->.
4
Primer I-1E
1-(5-bromo-2-metoksifenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0165] U rastvor iz Primera I-1D(1-(5-bromo-2-metoksifenil)ciklopropankarboksilna kiselina) (43 mg, 0.16 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (61 mg, 0.32 mmol) i 4-dimetil-aminopiridin (22 mg, 0.18 mmol) u bezvodnom dihlorometanu (500 µl) dodat je naftalen-1-sulfonamid (40 mg, 0.19 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati i prečišćena je reverznofaznom HPLC [Waters XBridgeTM C18 5 µm OBD kolona, 30x100 mm, brzina protoka 40 mL/minut, 20 do 70% gradijent acetonitrila u 0.1% vodenom rastvoru trifluorosirćetne kiseline] dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (501 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11.67 (s, 1H), 8.54 - 8.50 (m, 1H), 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 3H), 7.43 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.25 - 1.22 (m, 2H), 0.99 - 0.96 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 460/462 (M+H)<+>.
Primer 1-2
1- (5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N- (naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0166] Primer 1 -1 (30 mg, 0.065 mmol, 1.0 ekv.) je rastvoren u tetrahidrofuranu (0.4 ml). Dodat je PEPPSI IPentCl (dihloro[1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazol-2-iliden](3-hloropiridil)paladijum(II), 5.60 mg, 0.0065 mmol, 0.1 ekv) u tetrahidrofuranu (0.2 ml), a zatim je dodat ciklobutilcink bromid (0.5 M u tetrahidrofuranu, 0.4 ml, 0.2 mmol, 3.0 ekv.). Reakcija je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija je prečišćena direktno preparativnom metodom reverzno fazne HPLC/MS trifluorosirćetne kiseline8, dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (501 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 8.56 - 8.52 (m, 1H), 8.26 - 8.22 (m, 2H), 8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 3H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 6.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.43 (p, J = 8.8 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.29-2.19 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.27 - 1.23 (m, 2H), 0.96 - 0.92 (m, 2H). MS (APCI) mlz 436.1 (M+H)<+>.
Primer 1-3
1-(5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il) -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-3A
2- (5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il)acetonitril
[0167] 3-(bromometil)-5-ciklobutil-2-metoksipiridin (3.6 g, 14.05 mmol) u etanolu (60 ml) je tretiran rastvorom natrijum cijanida (0.758 g, 15.46 mmol) u vodi (6.00 ml). Smeša je mešana na 50 °C jedan sat. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i ispran slanim rastvorom, osušen iznad MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu od 50 g silika gela, eluiranjem etil acetatom/metanolom (9:1) u heptanu, koristeći 0-50% na gradijent, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 7.96 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 7.55 (dq, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.66 (t, J = 0.8 Hz, 2H), 3.50 (dtdt, J = 10.2, 9.5, 8.0, 0.8 Hz, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 2.17 - 1.99 (m, 3H), 1.94 - 1.83 (m, 1H). MS (trifluoro-sirćetna kiselina/APCI ) m/z 203 (M+H)<+>.
Primer I-3B
1- (5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il) ciklopropankarbonitril
[0168] U 2-(5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il) acetonitril (2.5 g, 12.36 mmol) u N,N-dimetilform-amidu (25 ml) je polako dodat natrijum-hidrid (1.483 g, 37.1 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se mehurići nisu slegli. Smeši je polako dodat 1,2-dibrometan (1.278 ml, 14,83 mmol) i mešanje je nastavljeno na ambijentalnoj temperaturi tokom jednog sata. Dodan je dihlorometan (50 ml). Smeša je isprana slanim rastvorom, osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Prečišćavanje hromatografijom na kertridžu od 25 g silika gela, eluiranjem sa etil acetatom/metanolom u heksanu na 0-60%, dalo je jedinjenje iz naslova. MS (APCI ) m/z 229 (M+H)<+>.
Primer I-3C
1 - (5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il) ciklopropankarboksilna kiselina
[0169] U 1-(5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il) ciklopropankarbonitril (1.7 g, 7.45 mmol) u etanolu (10 ml) je polako dodat natrijum hidroksid (2.5 g, 62.5 mmol) u vodi (10 ml) i rezultujuća smeša je mešana 16 sati na 90 °C. Rastvarač je uklonjen, a ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu od 25 g, eluiranjem etil acetatom/metanolom (1:1) u heksanu (0-60%), dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (501 MHz, chloroform-d) δ ppm 7.91 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 2.15 - 1.95 (m, 3H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.67 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.15 (q, J = 4.2 Hz, 2H). MS (ESI+) mlz248 (M+H)<+>.
Primer I-3D
1- (5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il)-N-((2-metilhinolin-5-il) sulfonil) ciklopropankarboksamid
[0170] Smeša iz Primera I-3C (60 mg, 0,243 mmol), N1-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin (75 mg, 0.485 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (59.3 mg, 0.485 mmol) u dihlorometan (2 ml) je mešan na 50 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je stavljena u 12 g silikagela, eluirana metanolom u etil acetatu u gradijentu 0-10%, dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (501 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 8.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.42 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.24 (dtd, J = 10.5, 8.1, 2.5 Hz, 2H), 2.11 – 2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.84 - 1.77 (m, 1H), 1.18 - 1.11 (m, 2H), 0.66 (s, 2H). MS (ESI+) m/z 452 (M+H)<+>.
Primer 1-4
1- (5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0171] Smeša iz Primera I-3C (60 mg, 0,243 mmol) i N1-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin (75 mg, 0.485 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (59.3 mg, 0.485 mmol) u dihlorometanu (2 ml) je mešan na sobnoj temperaturi 30 minuta i dodat je hinolin-5-sulfonamid (55.6 mg, 0.267 mmol). Smeša je mešana na 50 °C tokom 2 sata. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću reverznofazne HPLC (C18, CH3CN/H2O (0.1% trifluorosirćetna kiselina) = 5-95%, 20 minuta) da se dobije jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11.81 (s, 1H), 9.06 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.95 (dt, J = 8.9, 1.2 Hz, 1H), 8.41 - 8.28 (m, 2H), 8.02 - 7.91 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.26 (qt, J = 8.1, 2.5 Hz, 2H), 2.12 (pd, J = 9.1, 8.7, 2.5 Hz, 2H), 2.02 - 1.79 (m, 2H), 1.28 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.02 (q, J = 4.4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 438 (M+H)<+>. Primer 1-5
1- (5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il)-N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0172] Smeša iz Primera I-3C (60 mg, 0,243 mmol), N1-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin (75 mg, 0.485 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (59.3 mg, 0.485 mmol) u dihlorometanu (2 ml) su mešani na sobnoj temperaturi 30 minuta. Dodan je naftalen-1-sulfonamid (55.3 mg, 0.267 mmol). Smeša je mešana na 50 °C dva sata. Rastvarač je uklonjen, a ostatak rastvoren u metanolu (2 ml) i filtriran kroz filter za špric. Filtrat je prečišćen pomoću reverznofazne HPLC (C18, CH3CN/H2O (0.1% trifluorosirćetne kiseline), 5-95%, 20 minuta) dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11.71 (s, 1H), 8.59 – 8.49 (m, 1H), 8.32 – 8.21 (m, 2H), 8.17 – 8.08 (m, 1H), 7.92 (d, J = 2.3 Hz, IH), 7.74 – 7.64 (m, 3H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3,47 (k, J = 8,8 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H) , 2,25 (dtt, J = 10.9, 7.8, 2.8 Hz, 2H), 2.18 – 2.06 (m, 2H), 2.03 – 1.90 (m, 1H), 1.87 – 1.77 (m, 1H), 1.28 (k, J = 4.3 Hz, 2H), 1.00 (k, J = 4.4 Hz, 2H). MS (ESI ) m/z 437 (M H) .
Primer1-6
1-(5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0173] Smeša iz Primera I-3C (60 mg, 0.243 mmol) i N1-((etilimino) metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin (75 mg, 0.485 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (59.3 mg, 0.485 mmol) u dihlorometanu (2 ml) je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Dodan je 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-sulfonamid (56.7 mg, 0.267 mmol). Smeša je mešana na 50 °C dva sata. Rastvarač je uklonjen, a ostatak je rastvoren u metanolu (2 ml). Smeša je filtrirana kroz filter za špric. Filtrat je prečišćen pomoću reverznofazne HPLC (C18, CH3CN/H2O (0.1% trifluorosirćetne kiseline) = 5-95%, 20 minuta) dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11.22 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.46 (p, J = 8.8 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.26 (qt, J = 8.1, 2.5 Hz, 2H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.96 (tq, J = 10.5, 8.4 Hz, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.75 (dt, J = 11.1, 5.6 Hz, 2H), 1.38 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.06 (q, J = 4.4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 442 (M+H)<+>.
Primer 1-7
1- (2,6-dimetoksifenil) -N- (naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-7Ametil
1-(2,6-dimetoksifenil)ciklopropan-1-karboksilat
[0174] 2-Bromo-1,3-dimetoksibenzen (80 mg, 0,369 mmol) je rastvoren u suvom tetrahidrofuranu (4.2 ml) i Q-Phos (pentafenil (di-terc-butilfosfino)ferocen, 5.24 mg, 7.37 µmol) i dodati su Pd(dba)2(tris (dibenzilidenaceton) dipaladijum (0), 4.24 mg, 7.37 µmol). Sveže pripremljen rastvor 0.26 M primera I-1A ((1-(metoksikarbonil) ciklopropil) cink (II) bromid) u tetrahidrofuranu (2.078 ml, 0.553 mmol) je dodat u kapima. Reakcija je mešana tri sata na sobnoj temperaturi, kada je potrošen polazni materijal. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (0.5 ml) i ekstrahovana metil terc-butil etrom. Organska faza je koncentrovana, a sirovi ostatak je hromatografisan na silici (0 - 40% metil tercbutil etar/heptani) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.21 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.58 (s, 3H), 1.68 - 1.64 (m, 2H), 1.14 - 1.11 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 237 (M+H)<+>.
Primer I-7B
1- (2,6-dimetoksifenil) ciklopropan-1-karboksilna kiselina
[0175] Primer I-7A (64 mg, 0.27 mmol) je dodat izopropanolu (1.5 ml), tretiran sa 3 M vodenim rastvorom NaOH (500 µl) i zagrevan na 70 °C tokom 24 sata. Dodato je dodatnih 3 M vodenog rastvora NaOH (200 ml) i reakciona smeša je zagrevana na 70 °C još pet sati. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, zakišeljena trifluorosirćetnom kiselinom i ekstrahovana metil terc-butil etrom. Kombinovani ekstrakti su isprani sa 1 M vodenom limunskom kiselinom i koncentrovani. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i smeša je dva puta isprana vodom, osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo nečisto jedinjenje iz naslova koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 7.19 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 1.50 - 1.43 (m, 2H), 1.00 - 0.93 (m, 2H). MS (DCI) m/z 240 (M+NH4)<+>.
Primer I-7C
1- (2,6-dimetoksifenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0176] Smeši iz Primera I-7B (1-(2,6-dimetoksifenil)ciklopropankarboksilna kiselina) (34 mg, 0.1 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (69 mg, 0.36 mmol) i 4-dimetilamino-piridina (26 mg, 0.21 mmol) u bezvodnom dihlorometanu (500 µl) je dodat naftalen-1-sulfonamid (44 mg, 0.21 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati, koncentrovana i prečišćena reverznofaznom HPLC [Waters XBridge<TM>C18 5 µm OBD kolona, 30x 100 mm, brzina protoka 40 mL /minut, 20 do 70% gradijent acetonitrila u 0.1% vodenom rastvoru trifluorosirćetne kiseline] dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11.07 (s, 1H), 8.57- 8.52 (m, 1H), 8.28 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 3H), 7.25 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.58 (s, 6H), 1.40 - 1.36 (m, 2H), 0.92 - 0.88 (m, 2H). MS (ESI) mlz 412 (M+H)<+>.
Primer 1-8
1-[2-metoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-8A
1- (2-metoksi-5- (trifluorometil) piridin-3-il) ciklopropankarboksilna kiselina
[0177] U 3-bromo-2-metoksi-5-(trifluorometil)piridin [CAS # 124432-63-9] (2 g, 7.81 mmol) u 20 ml suvog tetrahidrofurana su dodati Q-Phos (pentafenil(di-terc-butilfosfino)ferocen, 0.122 g, 0.172 mmol) i Pd(dba)2(tris(dibenzilideneaceton)dipaladijum(0), 0.143 g, 0.156 mmol). Rastvor sveže pripremljenog (1-(metoksikarbonil)ciklopropil)cink(II)bromid (2.86 g, 11.72 mmol) u tetrahidrofuranu (0.5 mmol/ml, 30 ml) je dodat preko kanile od nerđajućeg čelika pod pritiskom azota. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi jedan sat. Dodati su dihlorometan (30 ml) i zasićeni vodeni rastvor NH4CI (10 ml) i organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen iznad MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu od 50 g silika gela, eluiranjem etilacetat/metanolom (9:1) u heptanu u gradijentu 0-50% da se dobije metil 1-(2-metoksi-5-(trifluorometil)-piridin-3-il) ciklopropan-karboksilat, HTP-LC/MS (APCI), m/z = 276 (M H)<+>. Metil 1-(2-metoksi-5-(trifluorometil)-piridin-3-il) ciklopropankarboksilat je rastvoren u metanolu (6 ml) i litijum hidroksidu (1.096 g, 45.8 mmol) u vodi (1 ml). Smeša je mešana na 50 °C tokom 3 sata. Rastvarač je uklonjen i ostatku je podešen pH na 1∼2 dodavanjem 2 N vodenog rastvora HCl. Smeša je ekstrahovana dihlormetanom i metanolom (10: 1). Ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, koncentrovani do suva i osušeni u sušnici da se dobije jedinjenje iz naslova. HTP-LC/MS (APCI+) m/z 262.18 (M H)<+>.
Primer I-8B
1- (2-metoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-N-(naftalen-1-ilsulfonil) ciklopropankarboksamid
[0178] Smeša 1-(2-metoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ciklopropankarboksilne kiseline (65 mg, 0.249 mmol), N1-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin (77 mg, 0.498 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (60.8 mg, 0.498 mmol) u dihlorometanu (2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Dodan je naftalen-1-sulfonamid (56.7 mg, 0.274 mmol). Smeša je mešana na 45 °C tokom 2 sata. Rastvarač je uklonjen, a ostatak rastvoren u metanolu (3 ml) i filtriran. Prečišćavanje pomoću reverznofazne HPLC (C18, CH3CN/H2O (0.1% trifluorosirćetne kiseline), 5-95%, 20 minuta) je dalo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11.86 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 -7.63 (m, 3H), 3.44 (s, 3H), 1.30 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.09
(q, J = 4.4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 451 (M+H)<+>.
Primer 1-9
1- (5-bromo-2-metoksifenil) -N- (1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid
[0179] Smeša iz Primera I-26A (300 mg, 1.052 mmol), N1-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin (327 mg, 2.104 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (257 mg, 2.104 mmol) u dihlorometanu (6 ml) je mešan na sobnoj temperaturi 30 minuta. Dodan je 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonamid (246 mg, 1.157 mmol). Smeša je mešana na 45 °C tokom 3 sata. Rastvarač je uklonjen, a ostatak rastvoren u metanolu (3 ml) i filtriran. Prečišćavanje pomoću reverznofazne HPLC (C18, CH3CN/H2O (0.1% trifluorosirćetne kiseline), 5-95%, 20 minuta) dalo je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (501 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11.12 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.74 – 6.65 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.14 - 3.08 (m, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 2.21 (dt, J = 12.3, 8.7 Hz, 2H), 1.73 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.61 (p, J = 6.2 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 481 (M+H)<+>.
Primer I-10
1-(5-ciklobutil-2-metoksifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid
[0180] Smeša iz Primera I-26B (70 mg, 0.269 mmol), N1-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin (83 mg, 0.538 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (65.7 mg, 0.538 mmol) u dihlorometanu (2 ml) su mešani na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Dodan je 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonamid (62.8 mg, 0.296 mmol). Smeša je mešana na 45 °C tokom 16 sati. Rastvarač je uklonjen, a ostatak rastvoren u metanolu (3 ml) i filtriran. Prečišćavanje pomoću reverznofazne HPLC (C18, CH3CN/H2O (0.1% trifluorosirćetne kiseline), 5-95%, 20 minuta) dalo je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 10.85 (s, 1H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 3.49 (s, 4H), 3.07 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.61 (dddd, J = 12.5, 7.9, 5.7, 2.4 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.50-3.44 (ddt, J = 14.9, 10.6, 6.0 Hz, 1H), 2.12 (pd, J = 9.4, 8.7, 5.5 Hz, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.87 -1.67 (m, 3H), 1.55 (p, J = 6.1 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 455 (M+H)<+>.
Primer 1-11
1- (5-bromo-2-metoksifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0181] U bočicu od 4 ml je dodat Primer I-1D (75 mg, 0.277 mmol), N1-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (106 mg, 0.553 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (37.2 mg, 0.304 mmol) u dihlorometanu (2 ml). Dodan je 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonamid (64.6 mg, 0.304 mmol). Reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod azotom, a ostatak je rastvoren u metanolu i prečišćen direktno preparativne reverznofazne HPLC/MS metode trifluorosirćetne kiseline8, da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (501 MHz, dimetil sulfoksid-d 6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7.46 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.06 6.99 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.21 3.14 (m, 2H), 2.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.77 (p, J = 6.3 Hz, 2H), 1.36 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 1.061.02 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 464.9
(M+H)<+>.
Primer 1-12
1- (5-ciklopropil-2-metoksifenil) -N- (naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-12A
metil 1-(5-ciklopropil-2-metoksifenil) ciklopropan-1-karboksilat
[0182] Smeša iz Primera I-1C (metil 1-(5-bromo-2-metoksifenil)ciklopropankarboksilat) (48 mg, 0.168 mmol), kalijum ciklopropiltrifluoroborat (29.9 mg, 0.202 mmol), paladijum (II) acetat (3.78 mg, 0.017 mmol), butil di-1-adamantilfosfin (9.05 mg, 0.025 mmol) i Cs2CO3(165 mg, 0.505 mmol) je dodat toluenu (0.9 ml) i vodi (0.11 ml). Smeša je tretirana strujom azota 1 minut. Smeša je mešana na 80 °C tokom 23 sata, ohlađena i podeljena između etil acetata (30 ml) i 1 M vodenog rastvora HCl (10 ml). Slojevi su odvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (15 ml). Kombinovani slojevi etil acetata su isprani slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), filtrirani, koncentrovani i hromatografisani na silika gelu, eluiranjem gradijentom od 5% do 25% etil acetata u heptanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 6.97 - 6.93 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 1.83 (tt, J = 5.1, 8.4 Hz, 1H), 1.59 - 1.57 (m, 2H), 1.11 – 1.08 (m, 2H), 0.91 - 0.86 (m, 2H), 0.63 - 0.59 (m, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 247 (M+H)<+>.
Primer I-12B
1- (5-ciklopropil-2-metoksifenil) ciklopropan-1-karboksilna kiselina
[0183] Rastvor iz Primera I-12A (metil 1- (5-ciklopropil-2-metoksifenil) ciklopropankarboksilat) (34.2 mg, 0.139 mmol) u tetrahidrofuranu (-1.5 ml) razblažen je metanolom (-1.5 ml), tretiran sa 1 M vodenim rastvorom NaOH (~ 1 ml) i meša se na sobnoj temperaturi 30 minuta. Smeša je zagrevana na 60 °C tokom 20 minuta, tretirana sa 3 M vodenim rastvorom NaOH (~ 1 ml), zagrevana na 60 °C tokom 1 sata, ohlađena i podeljena između metil terc-butil etra (40 ml) i 1 M vodenog rastvora HCl (15 ml). Sloj metil terc-butil etra je ispran slanim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.97 - 6.94 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.9
Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.82 (tt, J = 5.1, 8.4 Hz, 1H), 1.63 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.16 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 0.90 - 0.85 (m, 2H), 0.63 - 0.57 (m, 2H).
Primer I-12C
1- (5-ciklopropil-2-metoksifenil) -N- (naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0184] U rastvor iz Primera I-12B (1-(5-ciklopropil-2-metoksifenil)ciklopropankarboksilna kiselina) (15 mg, 0.065 mmol), dodani su EDC (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid) (24.76 mg, 0.129 mmol) i naftalen-1-sulfonamid (14.72 mg, 0.071 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0.3 ml) 4-dimetilaminopiridin (8.68 mg, 0.071 mmol). Smeša je mešana 2 dana. Smeša je podeljena između metil terc-butil etra (75 ml) i 1 M vodenog rastvora HCl (15 ml). Sloj metil terc-butil etra je ispran sa 0.2 M vodenim rastvorom HCl (-10 ml), sa slanim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan i hromatografisan na silika gelu, eluiran gradijentom od 10% do 100% [9: 1 dihlorometan: [200:1:1 etil acetat:HCOOH:H2O] u heptanima dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11.41 (s, 1H), 8.58 - 8.53 (m, 1H), 8.30 - 8.21 (m, 2H), 8.13 - 8.08 (m, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 3H), 6.93 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.84 (tt, J = 5.1, 8.4 Hz, 1H), 1.25 - 1.21 (m, 2H), 0.93 (bs, 2H), 0.89 - 0.84 (m, 2H), 0.62 - 0.57 (m, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 422 (M+H)<+>.
Primer 1-13
1- (5-ciklopropil-2-metoksifenil) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0185] U rastvor iz Primera I-12B (1-(5-ciklopropil-2-metoksifenil) ciklopropankarboksilna kiselina) (15 mg, 0.065 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorid (24.76 mg, 0.129 mmol) i hinolin-5-sulfonamid (14.79 mg, 0.071 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0.3 ml) je dodat 4-dimetilaminopiridin (8.68 mg, 0.071 mmol). Smeša je mešana 2 dana na sobnoj temperaturi. Smeša je tretirana sa dodatnim 4-dimetil-aminopiridinom (-5 mg) i hinolin-5-sulfonamidom (-10 mg) i mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Smeša je podeljena između metil terc-butil etra (75 ml) i 1 M vodenog rastvora HCl (15 ml). Sloj metil terc-butiletra je ispran sa 0.2 M vodenom rastvorom HCl (-10 ml), sa slanim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan i hromatografisan na silika gelu, eluiran gradijentom od 25% do 100% [200:1:1 etil acetat:HCOOH:H2O] u heptanima dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (501 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11.56 (s, 1H), 9.04 (dd, J = 1.6, 4.1 Hz, 1H), 8.97 (dd, J = 1.1, 8.8 Hz, 1H), 8.35 - 8.29 (m, 2H), 7.93 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 4.2, 8.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.84 (tt, J = 5.1, 8.5 Hz, 1H), 1.21 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 0.93 (s, 2H), 0.89 - 0.85 (m, 2H), 0.62 - 0.58 (m, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 423 (M+H)<+>.
Primer 1-14
1-{2-metoksi-5-[(propan-2-il)oksi]fenil}-N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-14A
metil 1- (2-metoksi-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) fenil) ciklopropan-1-karboksilat
[0186] Smeša iz Primera I-1C (metil 1-(5-bromo-2-metoksifenil) ciklopropankarboksilat) (0.31 g, 1.087 mmol), kalijum acetat (0.534 g, 5.44 mmol) i bis(pinakolato) diborona (0.828 g, 3.26 mmol) u dioksanu (15 ml) je nekoliko puta vakuumski pročišćena sa azotom, tretirana sa [1,1’-bis (difenilfosfino) ferocen]dihloropaladijum (II), kompleksom sa dihlorometanom (0.089 g, 0.109 mmol) i zagrevana 16 sati na 100 °C pod azotom. Smeša je ohlađena i podeljena između metil terc-butil etra (~75 ml) i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (15 ml). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan metil tercbutil etrom (~ 25 ml). Kombinovani slojevi metil terc-butil etra su isprani slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je hromatografisan na silika gelu, eluiranjem gradijentom od 10% do 30% [200:1:1 etil acetat:HCOOH:H2O] u heptanima dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (dd, J = 1.7, 8.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.58 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.32 (s, 12H), 1.14 (q, J = 4.1 Hz, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 333 (M+H)<+>.
Primer I-14B
metil 1-(5-hidroksi-2-metoksifenil) ciklopropan-1-karboksilat
[0187] Rastvor iz Primera I-14A (metil 1-(2-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) fenil) ciklopropankarboksilat) (136 mg, 0,409 mmol) u metanolu (4 ml) je tretiran sa 30% vodenim rastvorom vodonik-peroksida (418 µl, 4.09 mmol) i mešan 2 dana na sobnoj temperaturi. Smeša je podeljena između metil terc-butil etra (-50 ml) i vode (-25 ml). Slojevi su odvojeni. Sloj metil terc-butil etra je ispran sa 0.75 M vodenim rastvorom natrijum tiosulfat pentahidrata (5.1 ml, 4.09 mmol). Dvofazna smeša je tretirana sa 1 M vodenom HCl dok vodeni sloj nije postao kiseo. Sloj metil terc-butil etra je izolovan, ispran slanim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 6.74 - 6.70 (m, 3H), 4.97 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 1.59 - 1.57 (m, 2H), 1.10 - 1.08 (m, 2H).
1
Primer I-14C
metil 1-(5-izopropoksi-2-metoksifenil) ciklopropan-1-karboksilat
[0188] Rastvor iz Primera I-14B (metil 1-(5-hidroksi-2-metoksifenil) ciklopropankarboksilat) (27 mg, 0.121 mmol), cezijum karbonat (198 mg, 0.607 mmol) i 2-bromopropan (57.0 µl, 0.607 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0,5 ml) je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi, tretiran natrijum jodidom (1.821 mg, 0.012 mmol), zagrevan na 60 ° C tokom 30 minuta, ohladjen i podeljen između metil terc-butil etra (30 ml) i vode (15 ml). Slojevi bili razdvojeni. Sloj metil terc-butil etra je ispran vodom (10 ml), ispran slanim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan i hromatografisan na silika gelu, eluiranjem gradijentom od 10% do 30% etil acetata u heptanima da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.77 (s, 3H), 4.42 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 1.58 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.10 (q, J = 4.1 Hz, 2H).
Primer I-14D
1- (5-izopropoksi-2-metoksifenil) ciklopropan-1-karboksilna kiselina
[0189] Rastvor iz Primera I-14C (metil 1-(5-izopropoksi-2-metoksifenil)ciklopropankarboksilat) (15 mg, 0.057 mmol) u tetrahidrofuranu (-1,5 ml) je razblažen metanolom (-1.5 ml), tretiran sa 3 M vodenim rastvorom NaOH (~ 1 ml) zagrevan na 60 °C tokom 2 sata, ohlađen i podeljen između metil terc-butil etra (40 ml) i 1 M vodenog rastvora HCl (10 ml). Sloj metil terc-butil etra je ispran slanim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.79 -6.76 (m, 3H), 4.40 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.63 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.16 (q, J = 4.2 Hz, 2H).
Primer I-14E
1-{2-metoksi-5-[(propan-2-il)oksi]fenil}-N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0190] U rastvor iz Primera I-14D (1- (5-izopropoksi-2-metoksifenil) ciklopropankarboksilna kiselina) (15 mg, 0,060 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorid (22,98 mg, 0,120 mmol) i hinolin-5-sulfonamid (18,72 mg, 0,090 mmol) u N, N-dimetilformamidu (0,3 ml) doda se 4-dimetilaminopiridin (14.64 mg, 0.120 mmol). Smeša je mešana 80 minuta. Smeša je podeljena između metil terc-butil etra (50 ml) i 0.2 M vodenog rastvora HCl (15 ml). Sloj metil terc-butil etra je ispran sa 0.2 M vodenim rastvorom HCI (-10 ml), ispran slanim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan i hromatografisan na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom od 25% do 100% [200:1:1 etil acetat:HCOOH:H2O] u heptanima dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11.62 (bs, 1H), 9.04 (dd, J = 1.5, 4.1 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.37 - 8.29 (m, 2H), 7.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 4.2, 8.8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.8, 8.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.47 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.22 - 1.19 (m, 2H), 0.97 - 0.91 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 441 (M+H)<+>.
Primer 1-15
1- (2-metoksi-5-metilpiridin-3-il) -N- (naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-15A
1-(2-metoksi-5-metilpiridin-3-il) ciklopropankarboksilna kiselina
[0191] U 3-bromo-2-metoksi-5-metilpiridin [CAS # 717843-56-6] (1.0 g, 4.95 mmol) u 20 ml suvog
2
tetrahidrofurana dodan je Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terc-butilfosfino) ferocen) (0.077 g, 0.109 mmol) i bis (dibenziliden-aceton) paladijum (0.091 g, 0.099 mmol). Rastvor sveže pripremljenog (1-(metoksikarbonil) ciklopropil) cink (II) bromida (2.419 g, 9.90 mmol) u tetrahidrofuranu (0.45 mmol/ ml, 17 ml) je dodat preko kanile od nerđajućeg čelika pod pritiskom azota. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 40 minuta. Dodati su dihlorometan i zasićeni vodeni rastvor NH4CI. Organski sloj je ispran slanim rastvorom i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu od 40 g silika gela, eluiranjem sa etil acetatom u heptanu u gradijentu od 0-50% dajući metil 1-(2-metoksi-5-metilpiridin-3-il) ciklopropankarboksilat koji je rastvoren u metanolu (10 mL) i 6M vodenom rastvoru litijum hidroksamida (3 ml) i mešan je na 50 °C tokom 15 sati. Rastvarač je uklonjen i dodata je voda (10 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (10 ml x 2). Vodenom sloju je pH podešen na Ph 1∼2 i ekstrahovan je sa dihlorometanom (30 ml x 3), a ekstrakti isprani slanom vodom, osušeni iznad MgSO4i koncentrovani dajući jedinjenje iz naslova koje je u sledećem koraku korišćeno bez daljeg prečišćavanja. MS (APCI+) m/z 208 (M+H)<+>.
Primer I-15B
1- (2-metoksi-5-metilpiridin-3-il) -N- (naftalen-1-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0192] Smeša 1-(2-metoksi-5-metilpiridin-3-il) ciklopropankarboksilne kiseline (50 mg, 0.241 mmol) iz Primera I-15A i N<1>-((etilimino) metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamina (74.9 mg, 0.483 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (59.0 mg, 0.483 mmol)) u dihlorometanu (2 ml) je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, a zatim je dodat naftalen-1-sulfonamid (55.0 mg, 0.265 mmol). Smeša je mešana na 45 °C tokom 3 sata. Rastvarač je uklonjen, a ostatak je rastvoren u metanolu (3 ml) i filtriran. Filtrat je prečišćen preparativnom reverznofaznom HPLC na Phenomenex®Luna® C8 (2) 5 µm 100A AXIA<TM>koloni (30 mm x 150 mm). Gradijent acetonitrila (A) i 0.1% trifluorosirćetne kiseline u vodi (B), pri brzini protoka od 50 mL/minut (0-0.5 minuta 10% A, 0.5-7.0 minuta linearni gradijent 10-95% A, 7.0- 10.0 minuta 95% A, 10.0-12.0 minuta linearni gradijent 95-10% A) dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksidd6) δ ppm 11.67 (s, 1H), 8.49 (dt, J = 7.1, 3.6 Hz, 1H), 8.29 - 8.18 (m, 2H), 8.11 - 8.04 (m, 1H), 7.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 3H), 7.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.23 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 0.94 (q, J = 4.4 Hz, 2H). MS(ESI+) m/z 397 (M+H)<+>.
Primer 1-16
1- (5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N- (1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0193] Primer 1-11 (60 mg, 0.13 mmol, 1.0 ekv.) je rastvoren u tetrahidrofuranu (0.5 ml). PEPPSI IPentCl (dihloro [1,3-bis (2,6-di-3-pentilfenil) imidazol-2-iliden] (3-hloropiridil) paladijum (II), 11,2 mg, 0,013 mmol, 0,1 ek) u tetrahidrofuranu (0,2 mL). Dodan je ciklobutilcink bromid (0,5 M u tetrahidrofuranu, 0,77 ml, 0,39 mmol, 3,0 ekv.) i reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišćena direktno pomoću preparativne reverznofazne HPLC/MS metode trifluorosirćetne kiseline7 dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d 6 :D2O = 9:1 (v/v)) ppm δ ppm 7.18 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 6.5, 2.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.43 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.33 - 2.17 (m, 2H), 2.15 - 1.71 (m, 6H), 1.38 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.03 (q, J = 4.5 Hz, 2H). MS (APCI) mlz 441.1 (M+H)<+>.
Primer 1-17
1- (5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0194] Primer 1-18 (60 mg, 0.13 mmol, 1.0 ekv.) je rastvoren u tetrahidrofuranu (0.5 ml). PEPPSI IPentCl (dihloro [1,3-bis (2,6-di-3-pentilfenil)imidazol-2-iliden](3-hloropiridil)paladijum(II), 11.2 mg, 0.013 mmol, 0.1 ekv) u tetrahidrofuranu (0.2 mL). Dodan je ciklobutilcink bromid (0.5 M u tetrahidrofuranu, 0.77 ml, 0.39 mmol, 3.0 ekv.) i reakcija je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišćena direktno putem preparativne reverznofazne HPLC/MS metode trifluorosirćetne kiseline8 dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 9.05 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.96 (dt, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 8.36 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 2.11 - 1.84 (m, 3H), 1.84 - 1.71 (m, 1H), 1.24 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 0.95 (q, J = 4.5 Hz, 2H). MS (APCI) mlz 437.0 (M+H)<+>.
Primer 1-18
1- (5-bromo-2-metoksifenil)-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0195] Primer 1-18 je pripremljen primenom generalne procedure opisane u Primeru 1-11, supstitucijom hinolin-5-sulfonamida sa 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonamidom.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d 6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 9.07 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.94 (dt, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 8.47 - 8.29 (m, 2H), 7.98 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.25 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 1.00 (q, J = 4.5 Hz, 2H). MS (APCI) mlz 460.9 (M+H)<+>.
Primer1-19
1-(5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il)-N-(pirazolo[1,5-a] piridin-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0196] Primer 1-19 je pripremljen primenom generalne procedure opisane u Primeru 1-11, zamenom pirazola [1,5-α]piridin-4-sulfonamida sa 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonamidom i Primer I-3C sa Primerom I-1D.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.96 (dt, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.46 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.34 - 2.18 (m, 2H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 2.04 - 1.89 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1.31 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 1.05 (q, J = 4.5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 427.1 (M+H)<+>.
Primer 1-20
1- (5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il) -N- (1-metil-1 H-indol-7-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0197] Primer 1-20 je pripremljen primenom generalne procedure opisane u Primeru 1-11, zamenom 1-metil-1H-indol-7-sulfonamida sa 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonamidom i Primera I-3C sa Primerom I-1D.
<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d 6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7.98 - 7.87 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.56 - 3.39 (m, 4H), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.90 -1.75 (m, 1H), 1.38 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 1.07 (q, J = 4.5 Hz, 2H). MS (APCI) 440.1 m/z (M+H)<+>.
Primer 1-21
1- (5-ciklobutil-2-metoksipiridin-3-il) -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0198] 1H-indol-4-sulfonamid (21.8 mg, 0.11 mmol, 1.1 ekv.) je izmeren u bočici od 4 ml. Primer I-3C (25 mg, 0.10 mmol, 1.0 ekv.), 4-dimetilaminopiridin (13.6 mg, 0.11 mmol, 1.1 ekv.) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid HCl (38.4 mg, 0.20 mmol, 2.0 ekv.) su svi kombinovani i rastvoreni u 0.5 ml dihlorometana. Osnovni rastvor je dodat u bočicu od 4 ml koja sadrži 1H-indol-4-sulfonamid. Reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod strujom azota, a ostatak je rastvoren u dimetil sulfoksidu/metanolu. Smeša je prečišćena preparativnom reverznofaznom HPLC/ MS metodom
4
trifluorosirćetne kiseline7, dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.44 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.31 -2.19 (m, 2H), 2.16 - 1.87 (m, 3H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.28 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 1.02 - 0.97 (m, 2H). MS (APCI) m/z 426.1 (M+H)<+>.
Primer 1-22
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]ciklopropan-1-karboksamid
[0199] Primer 1-22 je pripremljen primenom generalne procedure opisane u Primeru 1-21, zamenom 1- (2-metoksi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ciklopropan-1-karboksilne kiseline iz Primera I-8A sa Primerom I-3C.
<1>H NMR (500 MHz, dimetil sulfoksid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 11.62 (s, 1H), 8.50 - 8.45 (m, 1H), 7.83 -7.78 (m, 1H), 7.74 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 6.72 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 1.29 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 1.07 (q, J = 4.5 Hz, 2H). MS (APCI) mlz 440.0 (M+H)<+>.
Primer 1-23
1-(5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N- (pirazolo [1,5-a] piridin-4-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid [0200] Primer 1-23 je pripremljen kako je opisano u Primeru I-30D, zamenom Primera I-26B sa 1-(2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il) ciklopropankarboksilnom kiselinom i pirazolo[1,5-α] piridin-4 -sulfonamida sa naftalen-1-sulfonamidom.<1>H NMR (500 MHz, dimetil sulfoksid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.19 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 8.3, 2.2, 0.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.62 - 3.45 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.61 - 2.48 (m, 2H), 2.37 - 2.07 (m, 6H), 2.06 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.69 (m, 3H). MS (APCI) m/z 440.1 (M+H)<+>.
Primer 1-24
1- (5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N- (1-metil-1H-benzimidazol-7-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid [0201] Primer 1-24 je pripremljen kako je opisano u Primeru I-30D, zamenjujući Primer I-26B sa 1- (2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il) ciklopropankarboksilnom kiselinom i 1-metil-1H-benzo [d]imidazol-7-sulfonamida sa naftalen-1-sulfonamidom.<1>H NMR (500 MHz, dimetil sulfoksid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.18 (s, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 1H), 7.91 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.59 - 2.49 (m, 2H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 2.22 - 2.11 (m, 4H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.69 (m, 3H). MS (APCI) m/z 454.0 (M+H)<+>.
Primer 1-25
1- (5-ciklobutil-2-metoksifenil) -N- (1-metil-1H-indazol-7-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid
[0202] Primer 1-25 je pripremljen kako je opisano u Primeru I-30D, zamenom Primera I-26B sa 1-(2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ciklopropankarboksilnom kiselinom i 1-metil-1H-indazol-7-sulfonamida sa naftalen-1-sulfonamidom.<1>H NMR (500 MHz, dimetil sulfoksid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.26 (s, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 1H), 8.10 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.51 (p, J = 8.8 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.59 - 2.49 (m, 2H), 2.35 - 2.08 (m, 6H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.87 - 1.70 (m, 3H). MS (APCI) m/z 454.0 (M+H)<+>.
Primer 1-26
1-(5-ciklobutil-2-metoksifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciklobutan-1-karboksamid
Primer I-26A
1-(5-bromo-2-metoksifenil)ciklobutankarboksilna kiselina
[0203] U 1-(2-metoksifenil)ciklobutankarboksilnu kiselinu [CAS # 74205-38-2] (920 mg, 4.46 mmol) u dihlorometanu (20 ml) je dodat N-bromosukcinimid (873 mg, 4.91 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Dodan je zasićeni vodeni rastvor Na2S2O3i organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu od 24 g silika gela, eluiranjem sa metanolom u etil acetatu (0-10% na gradijentu) dajući jedinjenje iz naslova. MS (APCI ) m/z 241 (M-COOH)<+>.
Primer I-26B
1-(5-ciklobutil-2-metoksifenil)ciklobutan-1-karboksilna kiselina
[0204] Smeša iz Primera I-26A (200 mg, 0.701 mmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II)(PdCl2(dppf) 2.57 mg) u tetrahidrofuranu (5 ml) je degasiran propuštanjem struje azota kroz suspenziju. Dodan je ciklobutilcink (II) bromid (1 ml, 0.5 M u tetrahidrofuranu). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Rastvarač je uklonjen, a ostatak je prečišćen hromatografijom, eluiranjem etil acetat/metanolom (9:1) u heptanu na gradijentu 0-60%, dajući jedinjenje iz naslova. MS (APCI ) m/z 215 (M-COOH)<+>.
Primer I-26C
1H-indazol-4-sulfinat
[0205] Mikrotalasna bočica od 20 ml je napunjena sa 4-bromo-1H-indazolom (500 mg, 2.54 mmol), 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan-1,4-dijum-1,4-disulfinatom (610 mg, 2.54 mmol) i PdCl2(AmPhos)2(bis (di-tercbutil(4-dimetilaminofenil)fosfin) dihloropaladijumom (II), 90 mg, 0.127 mmol). Dodata je smeša N-cikloheksil-N-metilcikloheksanamin (1.640 ml, 7.61 mmol) u bezvodnom izopropil alkoholu (IPA) (10 ml). Bočica je zapečaćena Teflonskim poklopcem, produvavana 5 minuta azotom i podvrgnuta mikrotalasnim uslovima na 110 °C tokom 2.5 sata. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana dajući sirovi rastvor proizvoda iz naslova. LC/MS (ESI ) m/z 183.1 (M+H)<+>.
Primer I-26D
1H-indazol-4-sulfonamid
[0206] Rastvoru sirovog 1H-indazol-4-sulfinata (1 g, 5,52 mmol) u izopropil alkoholu (20 ml), dodata je voda (40 ml). Nakon dodavanja natrijum acetat trihidrata (2.253 g, 16.56 mmol) i (aminooksi) sulfonske kiseline (1.872 g, 16.56 mmol), smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Organski rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen CombiFlash® hromatografijom (H2O (0.01% trifluorosirćetna kiselina) (A)/ metanol (B), gradijent od 5%-30% B na 10 minuta - 20 minuta da se dobije jedinjenje iz naslova, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
Primer I-26E
1-(5-ciklobutil-2-metoksifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil) ciklobutan-1- karboksamid
[0207] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kako je opisano u Primeru I-30D, zamenom Primera I-26B sa 1-(2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ciklopropankarboksilnom kiselinom i 1H-indazol-4-sulfonamida sa naftalen-1-sulfonamidom.<1>H NMR (500 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11.58 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.72 (dt, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 8.1, 7.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.74 - 6.67 (m, 1H), 3.45 (p, J= 8.6 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.46 - 2.37 (m, 2H), 2.32 - 2.21 (m, 2H), 2.17 – 2.04 (m, 4H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 1H). MS (APCI) m/z 439.1 (M+H)<+>.
Primer 1-27
1- (5-ciklopropil-2-metoksifenil) -N- (1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil) ciklobutan-1-karboksamid [0208] Primer 1-27 je pripremljen kako je opisano u Primeru 1-16, zamenom 1-(5-bromo-2-metoksifenil)-N-((1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-il) sulfonil)ciklobutan-1-karboksamida iz Primera I-9 sa Primerom 11, i ciklopropilcink bromida sa ciklobutilcink bromidom.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7.14 - 6.98 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.06 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.64 - 2.48 (m, 4H), 2.43 - 2.01 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.50 (m, 2H), 0.99 - 0.82 (m, 2H), 0.74 - 0.56 (m, 2H). MS (APCI) m/z 441.1 (M+H)<+>.
Primer 1-28
1-(2,5-dimetoksifenil)-N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-28A
metil 1-(2,5-dimetoksifenil)ciklopropankarboksilat
[0209] U smešu bis(dibenzilidenaceton)paladijuma (81 mg, 0.14 mmol) i Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terc-butilfosfino)ferocen) (100 mg, 0.14 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (30 ml) je dodat 2-bromo-1,4-dimetoksibenzen (1.05 ml, 7.0 mmol), a zatim ∼ 0.4 M (1-(metoksikarbonil)ciklopropil) cink(II)bromid u tetrahidrofuranu (21 ml, ∼ 8. 4 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakcija je ugašena sa 1 M vodenom limunskom kiselinom (7 ml) i razblažena slanim rastvorom (7 ml) i heptanom (15 ml). Vodena faza je odvojena i ekstrahovana metil terc-butil etrom. Kombinovane organske faze su osušene (Na2SO4), koncentrovane i ostatak je hromatografisan na silicijum dioksidu (15 do 20% metil terc-butil etar/heptani) dajući jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 6.81-6.76 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.12-1.09 (m, 2H). MS (DCI) m/z 254 (M+NH4)<+>.
Primer I-28
1- (2,5-dimetoksifenil) ciklopropankarboksilna kiselina
[0210] Metil 1-(2,5-dimetoksifenil)ciklopropankarboksilat (473 mg, 2.00 mmol) iz Primera I-28A je ubačen u izopropanol (12 mL), tretiran sa 3 M vodenim rastvorom NaOH (4 ml) i zagrevan na 55 °C tokom 15 sati. Reakcija je smanjena po zapremini i zakišeljena sa 1 M vodenom limunskom kiselinom (10 ml). Dobijena suspenzija je ekstrahovana sa metil terc-butil etrom i kombinovani ekstrakti su isprani dva puta vodom, i svako pranje je povratno-ekstrahovano jednom sa metil terc-butil etrom. Organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11.98 (bs, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 1.401.37 (m, 2H), 1.041.00 (m, 2H). MS (ESI-) m/z 221 (M-H)-.
Primer I-28C
1- (2,5-dimetoksifenil)-N-(naftalen-1-ilsulfonil) ciklopropankarboksamid
[0211] U smešu 1-(2,5-dimetoksifenil)ciklopropankarboksilne kiseline (89 mg, 0.4 mmol) iz Primera I-28B, dodani su EDAC (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid HCl, 153 mg, 0.80 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (54 mg, 0.44 mmol) u bezvodnom dihlorometanu (1.5 ml) naftalen-1-sulfonamid (104 mg, 0.50 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 16 sati, koncentrovan i prečišćen reverznofaznom HPLC [Waters XBridge<TM>C185 µm OBD kolona, 30 x 100 mm, brzina protoka 40 mL/minut, 20 do 70% gradijent acetonitrila u 0.1% vodeni rastvor trifluorosirćetne kiseline] dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11.46 (s, 1H), 8.58-8.53 (m, 1H), 8.30-8.22 (m, 2H), 8.13-8.08 (m, 1H), 7.71-7.65 (m, 3H), 6.82 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.25-1.20 (m, 2H), 0.98-0.92 (m, 2H). MS (ESI) m/z 412 (M+H)<+>.
Primer 1-29
1-(2,5-dimetoksifenil)-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0212] Smeša 1-(2,5-dimetoksifenil)ciklopropankarboksilne kiseline (23 mg, 0.10 mmol) iz Primera I-28B, hinolin-5-sulfonamida (25 mg, 0.12 mmol), EDAC (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid HCl, 38 mg, 0.20 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (13 mg, 0.11 mmol) je razblažena sa anhidrovanim N,N-dimetilacetamidom (400 µl), mešana na sobnoj temperaturi 16 sati i zatim prečišćena reverzno faznom HPLC [Waters XBridge<TM>C18 5 µm OBD kolona, 30 x 100 mm, brzina protoka 40 ml/minut, 10 do 50% gradijenta acetonitrila u 0.1% vodenoj trifluorosirćetnoj kiselini] dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11.60 (bs, 1H), 9.06 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 9.00-8.96 (m, 1H), 8.35 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 1.24-1.20 (m, 2H), 0.98-0.94 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 413 (M+H)<+>.
Primer 1-30
1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil) piridin-3-il] -N- (naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-30A
3-bromo-N,N-dimetil-5-(trifluorometil)piridin-2-amin
[0213] U rastvor 3-bromo-2-hloro-5-(trifluorometil)piridina (1.575 g, 6.05 mmol) u tetrahidrofuranu (3 ml) je dodato 3 ml 40% vodenog rastvora dimetilamina (1.704 g, 15.12 mmol). Smeša se zamutila i prvobitno ohladila, a zatim lagano zagrejala, na oko 35 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Vodeni sloj je ekstrahovan heksanima (3 x 5 ml) i ekstrakti su filtrirani kroz vrlo mali čep od silika gela. Rastvarač je izduvan pod strujom azota dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 8.40 (dq, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 8.01 - 7.81 (m, 1H), 3.14 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 269 (M+H)<+>.
Primer I-30B
metil 1-(2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ciklopropankarboksilat
[0214] U bočicu od 4 ml je dodat Pd2(dba)3(tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)) (6.53 mg, 7.14 µmol) i Q-Phos(1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terc-butilfosfino)ferocen)(1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-tercbutilfosfino)ferocen) (5.07 mg, 7.14 µmol) u tetrahidrofuranu (tetrahidrofuran) (.5 ml). Dodat je 3-bromo-N,N-dimetil-5-(trifluorometil)piridin-2-amin (Primer I-30A, 96 mg, 0.357 mmol) u tetrahidrofuranu (0.500 ml). Dodat je (1-(metoksikarbonil)ciklopropil)cink(II) bromid (0.741 ml, 0.392 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakciona smeša je sipana u 5 ml zasićenog vodenog rastvora NH4CI i ekstrahovana sa 2 x 5 ml metil terc-butil etra. Organski sloj je koncentrovan u vakuumu i prenet u sledeći korak.
Primer I-30C
1-(2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ciklopropankarboksilna kiselina
[0215] U bočici od 20 ml metil 1-(2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il) ciklopropan-karboksilat (Primer I-30B, 536 mg, 1.885 mmol) je rastvoren u 10 ml 3:2 tetrahidrofuran:metanolu. Dodan je litijum hidroksid (5 M vodeni rastvor, 1.858 ml, 9.29 mmol) i reakcija je mešana 16 sati na 45 °C. Uzorak je koncentrovan u vakuumu i zakišeljen sa 2 M vodenim rastvorom HCl. Materijal je prečišćen direktno pomoću reverznofazne HPLC na koloni Phenomenex®Luna® C8 (2) 5 mm 100A AXIA<TM>(50 mm x 21.2 mm). Korišćen je gradijent acetonitrila (A) i 0.1% trifluorosirćetne kiseline u vodi (B), brzina protoka 2-40 ml/minut od 0-0.5 minuta sa 5% A, brzinom protoka 40 ml/minut od 0.5 -4.9 minuta sa linearnim gradijentom 5-100% A i brzinom protoka od 40-2 mL/minut od 4.9-5.0 minuta, da se dobije jedinjenje iz naslova.
PrimerI-30D
1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(naftalen-1-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0216] U bočicu od 4 ml je dodato 1-(2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il) ciklopropankarboksilna kiselina (Primer I-30C, 64 mg, 0.233 mmol), N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (89 mg, 0.467 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (31.4 mg, 0.257 mmol) u dihlorometanu (2 ml). Dodat je naftalen-1-sulfonamid (53.2 mg, 0.257 mmol). Reakcija je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod azotom. Ostatak je rastvoren u metanolu i smeša je prečišćena pomoću preparativne reverznofazne HPLC/MS metode trifluorosirćetne kiseline1 dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (501 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 8.64 - 8.46 (m, 1H), 8.35 (dd, J = 2.4, 1.1 Hz, 1H), 8.31 - 8.19 (m, 2H), 8.19 - 8.05 (m, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 3H), 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.64 (s, 6H), 1.48 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 1.15 (q, J = 4.3 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 464.0 (M+H)<+>.
Primer 1-31
1-(5-etoksi-2-metoksifenil) -N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-31A
etil 2-(2-metoksifenil)akrilat
[0217] A rastvor etil piruvata (4.47 ml, 40.0 mmol) u tetrahidrofuranu (40 ml) na 0 ° C obrađen je kap po kap sa 1 M 2-metoksifenilmagnezijum bromidom u tetrahidrofuranu (20 ml, 20.00 mmol) na 0 ° C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta i ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI (20 mL). Smeša je koncentrovana da bi se uklonila većina tetrahidrofurana. Ostatak je ekstrahovan metil terc-butil etrom (2 x 50 ml). Kombinovani slojevi metil terc-butil etra su isprani slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani. Ostatak se preuzme u toluen (50 ml), tretira sa p-toluensulfonskom kiselinom monohidratom (3,80 g, 20,00 mmol) i, koristeći Dean-Starke zamku, zagrevanu na 120 ° C tokom 1 sata, a zatim dalje zagrevanu na 140 ° C tokom 30 minuta. Smeša je ohlađena i podeljena između metil terc-butil etra (-50 ml) i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3(25 ml). Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan i hromatografisan na silika gelu, eluiranjem gradijentom od 5% do 50% etil acetata u heptanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.33 (ddd, J = 1.8, 7.5, 8.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 1.7, 7.4 Hz, 1H), 6.96 (td, J = 1.1, 7.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 1.0, 8.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Primer I-31B
etil 1-(2-metoksifenil)ciklopropan-1-karboksilat
[0218] Rastvor trimetilsulfoksonijum jodida (4.05 g, 18.41 mmol) u dimetilsulfoksidu (20 ml) je tretiran kalijum terc-butoksidom (2.065) g, 18.41 mmol), i mešan na sobnoj temperaturi 45 minuta. Smeša je tretirana rastvorom Primera I-31A (etil 2-(2-metoksifenil)akrilat) (2.92 g, 14.16 mmol) u toluenu (20 ml), mešana je na sobnoj temperaturi 50 °C tokom 1 sata, ohlađena do 0 °C, i podeljena između metil tercbutil etra (100 ml) i 1 M vodenog rastvora HCl (50 ml). Slojevi su odvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan metil terc-butil etrom (50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (30 ml) i isprani slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), filtrirani, koncentrovani i hromatografisani na silika gelu, eluiranjem gradijentom od 5% do 50% etil acetata u heptanima dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.26 (td, J = 1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 1.7, 7.5 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 1.2, 7.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 1.1, 8.2 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.59 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10 (q, J = 4.1 Hz, 2H).
Primer I-31C
etil 1-(5-bromo-2-metoksifenil)ciklopropan-1-karboksilat
[0219] Rastvor iz Primera I-31B (etil 1-(2-metoksifenil)ciklopropankarboksilat) (1.47 g, 6.67 mmol) u tetrahidrofuranu (25 ml) i vodi (degasiran, 14 ml) je tretiran benziltrimetilamonijum tribromidom (2.73 g, 7.01 mmol) i mešan 16 sati na sobnoj temperaturi. Tetrahidrofuran je uklonjen na rotavapu i ostatak je ekstrahovan metil terc-butil etrom (dva puta). Kombinovani slojevi metil terc-butil etra su isprani slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), filtrirani kroz sloj silika gela i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.34 (dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.08 (k, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.58 (k, J = 4.2 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 (k, J = 4.2 Hz, 2H). LC/MS (APCI ) m/z 299.301 (M H)<+>.
Primer I-31D
etil 1-(2-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)ciklopropan-1-karboksilat
[0220] Smeša iz Primera I-31C (etil 1-(5-bromo-2-metoksifenil) ciklopropankarboksilat) (1.87 g, 6.25 mmol), kalijum acetata (3.07 g, 31.3 mmol) i bis(pinakolato)diborona (4.76 g, 18.75 mmol) u dioksanu (90 ml) je nekoliko puta pročišćena azotom, tretirana sa [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II), kompleksom sa dihlorometanom, (0.510 g, 0.625 mmol) i zagrevana 16 sati na 100 °C pod azotom. Smeša je ohlađena i podeljena između metil terc-butil etra (∼75 ml) i 1 M vodenog rastvora HCl (15 ml). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan metil terc-butil etrom (∼25 ml). Kombinovani slojevi metil tercbutil etra su isprani slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), filtrirani, koncentrovani i hromatografisani na silika gelu, eluiranjem gradijentom od 5% do 30% [200: 1:1 etil acetat:HCOOH:H2O] u heptanima dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 (dd, J = 1.5, 8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (s,
3H), 1.56 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.32 (s, 12H), 1.15 - 1.09 (m, 5H).
Primer 1-31E
etil 1-(5-hidroksi-2-metoksifenil) ciklopropan-1-karboksilat
[0221] Rastvor iz Primera I-31D (etil 1- (2-metoksi-5- (4,4, 5,5 tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) fenil) ciklo-propankarboksilat) (0.65 g, 1.887 mmol) u metanolu (20 ml) tretiran je sa 30% vodenim rastvorom vodonik-peroksida (1.918 ml, 18.77) mmol). Smeša je mešana 16 sati. Smeša je razblažena metil-terc-butil etrom (100 ml), isprana sa 0.1 M vodenim rastvorom HCI (2 x 100 ml), isprana rastvorom natrijumtiosulfat-pentahidrata (5.13 g, 20.65 mmol) u vodi (50 ml), isprana slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana da se dobije jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.73 - 6.67 (m, 3H), 4.97 (s, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.59 - 1.55 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10 - 1.06 (m, 2H).
Primer I-31F
etil 1-(5-etoksi-2-metoksifenil)ciklopropan-1-karboksilat
[0222] Rastvor iz Primera 1-31E (etil 1-(5-hidroksi-2-metoksifenil) ciklopropankarboksilat) (37 mg, 0.157 mmol) i jodoetan (41.5 µl, 0.513 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0.5 ml) su tretirani 60% disperzijom natrijum hidrida u mineralnom ulju (18.79 mg, 0.470 mmol), mešani na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta, i podeljeni između metil terc-butil etra (50 ml) i 1 M vodenog rastvora HCl (15 ml). Slojevi su odvojeni i sloj metil terc-butil etra je ispran sa 0.2 M vodenim rastvorom HCl (∼10 ml), ispran slanim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan i hromatografisan na silika gelu eluiranjem sa 10% etil acetatom u heptanima dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.78 - 6.74 (m, 3H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.97 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.58 - 1.55 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.09 (q, J = 4.1 Hz, 2H).
Primer I-31G
1- (5-etoksi-2-metoksifenil) ciklopropan-1-karboksilna kiselina
[0223] Rastvor iz Primera I-31F (etil 1-(5-etoksi-2-metoksifenil) ciklopropankarboksilat) (33 mg, 0.125 mmol) u tetrahidrofuranu (∼ 1.5 ml) je razblažen metanolom (mL 1.5 ml), tretiran sa 3 M vodenim rastvorom NaOH (∼ 1 ml), zagrevan na 70 °C tokom 90 minuta, ohlađen i podeljen između metil terc-butil etra (40 ml) i 1 M vodenog rastvora HCI (10 ml). Sloj metil terc-butil etra je ispran slanim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 6.80 - 6.77 (m, 3H), 3.96 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.63 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.16 (q, J = 4.1 Hz, 2H).
Primer I-31H
1- (5-etoksi-2-metoksifenil)-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0224] Rastvor iz Primera I-31G (1-(5-etoksi -2-metoksifenil) ciklopropankarboksilna kiselina) (13 mg, 0.055 mmol), hinolin-5-sulfonamid (17.19 mg, 0.083 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbo-diimid hidrohlorid (21.10 mg, 0.110 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0.3 ml) je dodat 4-dimetilaminopiridin (13.44 mg, 0.110 mmol). Smeša je mešana oko 72 sata. Smeša je podeljena između metil terc-butil etra (50 ml) i 0.2 M vodenog rastvora HCl (15 ml). Sloj metil terc-butil etra je ispran sa 0.2 M vodenim rastvorom HCI (∼10 ml), ispran slanim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan i hromatografisan na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom od 25% do 100% [200:1:1 etil acetat:HCOOH:H2O] u heptanima dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR(501 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11.60 (s, 1H), 9.04 (dd, J = 1.6, 4.2 Hz, 1H), 8.97 (dt, J = 1.2, 8.7 Hz, 1H), 8.36 - 8.29 (m, 2H), 7.93
1
(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 4.2, 8.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 2.9, 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 0.96 - 0.93 (m, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 427 (M+H)<+>.
Primer 1-32
1- [5-(ciklobutiloksi)-2-metoksifenil] -N(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-32A
1- (5-ciklobutoksi-2-metoksifenil) ciklopropan- 1-karboksilna kiselina
[0225] Rastvor iz Primera I-31E (etil 1-(5-hidroksi-2-metoksifenil) ciklopropankarboksilat) (41 mg, 0,174 mmol) i bromociklobutan (120 mg, 0,889 mmol) u N, N-dimetilformamid (0,5 ml) je tretiran sa 60% disperzijom natrijum-hidrida u mineralnom ulju (30 mg, 0,750 mmol), mešan na sobnoj temperaturi 3 sata, zagrevan na 45 ° C 1 sat, ohlađen i podeljen između metil terc -butil etar (50 ml) i 1 M vodeni rastvor HCI (15 ml). Sloj metil terc-butil etra je ispran sa 0.2 M vodenim rastvorom HCI (10 ml), zatim sa slanim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan i hromatografisan na silika gelu, eluiranjem gradijentom od 10% do 30% etil acetata. u heptanima da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.0, 8.8 Hz, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 3H), 1.15 (t, J = 3.6 Hz, 2H).
Primer I-32B
1-[5-(ciklobutiloksi)-2-metoksifenil]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0226] Rastvor iz Primera I-32A (1-(5-ciklobutoksi-2-metoksifenil)ciklopropankarboksilna kiselina) (8.6 mg, 0.033 mmol), hinolin-5-sulfonamid (10.24 mg, 0.049 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (12.57 mg, 0.066 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0.3 ml) je tretiran sa 4-dimetilaminopiridinom (8.01 mg, 0.066 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi 16 sati. Smeša je razblažena sa N,N-dimetilformamidom i direktno je prečišćena reverzno-faznom HPLC [kolona Vaters XBridgeTM RP18, 5 µm, 303100 mm, brzina protoka 40 ml/minut, 5 - 95% gradijenta acetonitrila u 0.1% trifluorosirćetnoj kiselini] da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11.60 (s, 1H), 9.05 (dd, J = 1.6, 4.2 Hz, 1H), 8.98 (dt, J = 1.1, 8.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 1.2, 7.5 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.6, 8.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 4.2, 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.9, 8.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.59 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.21 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 0.94 (q, J = 4.4 Hz, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 453 (M+H)<+>.
Primer 1-33
1-(5-ciklobutil-2-metoksifenil)-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklobutan-1-karboksamid
[0227] Smeša iz Primera I-26B (60 mg, 0.230 mmol ), N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin (71.6 mg, 0.461 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (56.3 mg, 0.461 mmol) u dihlorometanu (2 ml) je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Dodan je 2-metilhinolin-5-sulfonamid (56.3 mg, 0.254 mmol). Smeša je mešana na 45 ° C tokom 3 sata. Rastvarač je uklonjen, a ostatak je rastvoren u metanolu (3 ml) i filtriran. Prečišćavanje HPLC metodom sa trifluorosirćetnom kiselinom je dalo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11.49 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.29 - 8.16 (m, 2H), 7.88 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.51 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.45 - 2.35 (m,
2
2H), 2.31 (dtt, J = 10.6, 7.5, 2.5 Hz, 2H), 2.22 - 2.06 (m, 4H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.73 - 1.50 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 465 (M+H)<+>.
Primer 1-34
1-(5-terc-butil-2-metoksifenil)-N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-34A
1-(5-(terc-butil)-2-metoksifenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0228] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kako je opisano u Primeru I-30B do Primera I-30C, zamenom 2-bromo- 4(terc-butil)-1-metoksibenzena sa Primerom I-30A.
Primer I-34B
1-(5-terc-butil-2-metoksifenil)-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0229] Hinolin-5-sulfonamid (24.9 mg, 0.10 mmol, 1.2 ekv.) je odmeren u bočicu od 4 ml i dodat je dihlorometan (0.2 ml). 1-(5-(terc-butil)-2-metoksifenil)ciklopropankarboksilna kiselina (24.8 mg, 0.12 mmol, 1.0 ekv.) iz Primera I-34A je pomešana sa rastvorom 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-karbodiimid hidrohlorida (38.0 mg, 0.2 mmol, 2.0 ekv.) i 4-dimetilaminopiridin (13.4 mg, 0.11 mmol, 1,1 ekv.) u dihlorometanu (0.5 ml). Osnovni (stock) rastvor je kombinovan sa sulfonamidom i smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod strujom azota. Ostatak je rastvoren u 1:1 dimetil sulfoksid/metanolu i prečišćen pomoću preparativne reverznofazne HPLC/MS metode trifluorosirćetne kiseline7 dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 9.06 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 9.01 - 8.94 (m, 1H), 8.36 (dt, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.28 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 1.23 (s, 9H), 0.97 (q, J = 4.6 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 439.1 (M+H)<+>.
Primer 1-35
1-[2-metoksi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-35A
1- ( 5-izopropil-2-metoksifenil) ciklopropankarboksilna kiselina
[0230] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kako je opisano u proceduri opisanoj od Primera I-30B do Primera I-30C, zamenjujući 2-bromo-4-izopropil-1-metoksibenzen sa Primerom I-30A.
Primer I-35B
1-[2-metoksi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0231] Hinolin-5-sulfonamid (24.9 mg, 0.12 mmol, 1.2 ekv.) je odmeren u bočicu od 4 ml i dodat je dihlorometan (0.2 ml). 1-(5-(izopropil)-2-metoksifenil)ciklopropankarboksilna kiselina (23.4 mg, 0.12 mmol, 1.0 ekv.) iz Primera 35A je pomešana sa rastvorom 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-karbodiimid hidrohlorida (38.0 mg, 0.2 mmol, 2.0 ekv) i 4-dimetilaminopiridina (13.4 mg, 0.11 mmol, 1.1 ek) u dihlorometanu (0.5 ml). Osnovni rastvor je kombinovan sa sulfonamidom i smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod strujom azota. Ostatak je rastvoren u dimetil sulfoksid/metanolu (1:1) i prečišćen pomoću pomoću preparativne reverznofazne HPLC/MS metode sa trifluorosirćetnom kiselinom7, dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 9.06 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.98 (dt, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 8.36 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.80 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.26 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.96 (q, J = 4.5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 425.1 (M+H)<+>.
Primer I-36
1-[4-fluoro-2-metoksi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0232] Primer I-36 je pripremljen kao što je opisano u Primeru I-34B, zamenjujući 1-(4-fluoro-5-izopropil-2-metoksi-fenil)ciklopropan-1-karbonsku kiselinu sa Primerom I-34A.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksidd6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 9.07 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.96 (dt, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 8.42 - 8.27 (m, 2H), 7.97 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.06 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 1.28 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.97 (q, J = 4.5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 443.0 (M+H)<+>.
Primer 1-37
1-[2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-37A
1- (2-metoksi-5- (trifluorometil) fenil) ciklopropan-1-karboksilna kiselina
[0233] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kako je opisano u Primeru I-30B do Primera I-30C, zamenjujući 2-bromo-1-metoksi-4-(trifluorometil)benzen [CAS # 402-10-8] sa Primerom I-30A.
Primer I-37B
1-[2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0234] Primer I-37B je pripremljen kako je opisano u Primeru I-34B, zamenom 1-(2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil)ciklopropan-1-karboksilne kiseline iz Primera I-37A sa Primerom I-34A.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 9.06 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.91 (dt, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 8.40 - 8.29 (m, 2H), 7.96 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 1.29 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 1.02 (q, J = 4.6 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 451.0 (M+H)<+>.
Primer I-38
1-[5-(biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-2-metoksifenil]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid Primer I-38A
1-(3-bromo-4-metoksifenil) biciklo [1.1.] Pentan 1015
[0235] Rastvor 4-(biciklo[1.1.1]pentan-1-il)fenola (0.511 g, 3.19 mmol) i benziltrimetilamonijum tribromida (1.244 g, 3.19 mmol) u tetrahidrofuranu (9) i degasirana voda (6.00 ml) su mešani na sobnoj temperaturi preko noći. Isparljivi sastojci su smanjeni u zapremini i rezultujuća smeša je razblažena sa 500 ml metil terc-butil etra. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen (Na2SO4), filtriran kroz pamučno jastuče i koncentrovan da se dobije 4-(biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-2-bromofenol. 4-
4
(biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-2-bromofenol je tretiran kalijum karbonatom (0.662 g, 4.79 mmol) i dimetil sulfatom (0.453 ml, 4.79 mmol) u acetonu (15.96 ml) ) i mešan na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakciona smeša je ugašena sa N-etil-N-izopropilpropan-2-aminom (1.0 mL, 5.73 mmol) i rastvarač je uklonjen. Smeša je razblažena vodom i organski slojevi su odvojeni, koncentrovani i prečišćeni upotrebom 10 g silikagela sa gradijentom od 1-100% etil acetat/heptani tokom 20 minuta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.05 (s, 6H).
Primer I-38B
1-(5-(biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-2-metoksifenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0236] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kako je opisano u proceduri opisanoj od Primera I-30B do Primera I-30C, zamenom 1-(3-bromo-4-metoksifenil)biciklo[1.1.1]pentana iz Primera I-38A sa Primerom I-30A.
PrimerI-38C
1-[5-(biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-2-metoksifenil]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0237] Hinolin-5-sulfonamid (24.9 mg, 0.12 mmol, 1.2 ekv.) je odmeren u bočice od 4 ml i dodat je dihlorometan (0.2 ml). 1-(5-(Biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-2-metoksifenil)ciklopropankarboksilna kiselina (25.8 mg, 0.12 mmol, 1.0 ekv.) iz Primera I-38B je pomešana sa rastvorom 1-etil-3-[3-(dimetilamino) propil]-karbodiimid hidrohlorida (38.0 mg, 0.2 mmol, 2.0 ekv.) i DMAP (4-dimetilaminopiridin, 13.4 mg, 0.11 mmol, 1.1 ekv.) u dihlorometanu (0.5 ml). Osnovni rastvor je kombinovan sa sulfonamidom i smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod strujom azota. Ostatak je rastvoren u dimetil sulfoksid/metanolu i prečišćen pomoću preparativne reverznofazne HPLC/MS metode sa trifluorosirćetnom kiselinom7, dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 9.05 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.97 (dt, J = 8.9, 1.2 Hz, 1H), 8.39 - 8.28 (m, 2H), 7.95 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.49 (s, 1H), 1.99 (s, 6H), 1.25 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 0.95 (q, J = 4.5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 449.0 (M+H)<+>.
Primer1-39
1-(5-terc-butil-2-metoksifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0238] Primer 1-39 je pripremljen kao što je opisano u Primeru I-34B, zamenjujući 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonamidnu kiselinu sa hinolin-5-sulfonamidom.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksidd6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7.32 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.23 - 3.12 (m, 2H), 2.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.76 (p, J = 6.2 Hz, 2H), 1.40 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.14 - 0.95 (m, 2H). MS (APCI) m/z 443.1 (M+H)<+>.
Primer I-40
1-(2,6-dimetoksi-3-metilfenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-40A
3-bromo-2,4-dimetoksibenzaldehid
[0239] 2-Bromo-1,3-dimetoksibenzen (2.22 g, 10.2 mmol) je rastvoren u anhidrovanom dihlorometanu (25 ml), ohlađen do blizu -40 °C i tretiran tokom nekoliko minuta sa 1 M TiCl4u dihlorometanu (15.3 ml, 15.3 mmol), a nekoliko minuta kasnije sa dihloro (metoksi) metanom (1.0 mL, 11.1 mmol). Reakciona smeša i Dewerova tikvica su prekriveni izolacijom, ostavljeni da se polako zagrevaju do sobne temperature tokom 16 sati a zatim su izliveni na led. Proizvod je ekstrahovan u dihlorometanu i kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4), koncentrovani i hromatografisani na silicijum dioksidu (20 do 40% metil terc-butil etar/heptani) dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 10.23 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.99 (s, 3H). MS (DCI) m/z 245/247 (M+H)<+>.
Primer I-40B
2-bromo-1,3-dimetoksi-4-metilbenzen
[0240] Trifluorosirćetnoj kiselini (15 ml), mešanoj na -15 °C, dodat je 3-bromo-2,4-dimetoksibenzaldehid (980 mg, 4.0 mmol) iz Primera I-40A, a odmah zatim trietilsilan (3.2 ml, 20 mmol). Reakciona smeša je mešana na hladno šest minuta, koncentrovana u vakuumu, filtrirana kroz silicijum dioksid sa hloroformom/heptanom, ponovo koncentrovana i hromatografisana kroz silika gel (10 do 30% hloroform/heptan) dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (501 MHz, CDCl3)δ ppm 7.06 (dq, J = 8.4, 0.75 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.27 (d, J = 0.75 Hz, 3H). MS (APCI) m/z 231 / 233 (M+H)<+>.
Primer I-40C
metil 1-(2,6-dimetoksi-3-metilfenil) ciklopropankarboksilat
[0241] U bis (dibenzilidenaceton) paladijum (29 mg, 0.050 mmol) i Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1'- (diterc-butilfosfino)ferocen) (36 mg, 0.051 mmol) pod azotom je dodat rastvor 2-bromo-1,3-dimetoksi-4-metilbenzena (578 mg, 2.50 mmol) iz Primera I-40B u bezvodnom tetrahidrofuranu (10 ml), praćeno ∼ 0.4 M (1-(metoksikarbonil)ciklopropil)cink(II)bromidom u tetrahidrofuranu (12.5 mL, ∼5 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakcija je ugašena sa 1 M vodenom limunskom kiselinom (4 ml) i razblažena slanim rastvorom (4 ml) i heptanom (10 ml). Vodena faza je odvojena i ekstrahovana metil terc-butil etrom, a kombinovane organske faze su osušene (Na2SO4), koncentrovane i hromatografisane na silikagelu (15 do 20% metil terc-butil etar/heptani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.06 (dq, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.20 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.26-1.22 (m, 2H). MS (DCI) m/z = 268 (M+NH4)<+>.
Primer I-40D
1- (2,6-dimetoksi-3-metilfenil) ciklopropankarboksilna kiselina
[0242] Metil 1-(2,6-dimetoksi-3-metilfenil)ciklopropankarboksilat (0.57 g, 2.28 mmol) iz Primera I-40C je stavljen u izopropanol (15 ml) u bocu od HDPE (polietilen velike gustine), tretiran sa 3 M vodenim rastvorom NaOH (5 ml) i zagrevan jedan dan na 70 °C. Dodato je još 3 M vodenog rastvora NaOH (2 ml) i reakciona smeša je zagrevana u staklenoj mikrotalasnoj bočici na 140 °C tokom 80 minuta, dovedena do sobne temperature, delimično koncentrovana i zakišeljena sa 1 M vodenom limunskom kiselinom (15 ml). Željeni proizvod je ekstrahovan metil terc-butil etrom i kombinovani ekstrakti su dva puta isprani vodom. Prvo ispiranje je povratno ekstrahovano metil-terc-butil etrom, osušeno (Na2SO4) i koncentrovano da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 7.07-7.04 (m, 1H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.19 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.77-1.73 (m, 2H), 1.33-1.26 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 235 (M-H)-.
Primer I-40E
1-(2,6-dimetoksi-3-metilfenil)-N-(naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0243] U smešu 1-(2,6-dimetoksi-3-metilfenil) ciklopropankarboksilne kiseline (40 mg, 0.17 mmol) iz Primera I-40D, EDAC (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid HCl, 65 mg, 0.34 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (23 mg, 0.,19 mmol) u bezvodnom dihlorometanu (600 µl) dodat je naftalen-1-sulfonamid (44 mg, 0.21 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tri sata, koncentrovan i prečišćen pomoću reverznofazne HPLC [Waters XBridgeTM C18 5 µm OBD kolona, 30 x 100 mm, brzina protoka 40 ml/minut, 20 do 70% gradijent acetonitrila u 0.1% vodenoj trifluorosirćetnoj kiselini] dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11.43 (bs, 1H), 8.64-8.58 (m, 1H), 8.28-8.22 (m, 2H), 8.12-8.07 (m, 1H), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.04-0.99 (m, 2H). MS (ESI) m/z 426 (M+H)<+>.
Primer I-41
1-(2,6-dimetoksi-3-metilfenil)-N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0244] Smeša 1-(2,6-dimetoksi-3-metilfenil)ciklopropankarboksilne kiseline (24 mg, 0.10 mmol) iz Primera I-40D, hinolin-5-sulfonamid (25 mg, 0.12 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid (38 mg, 0. 20 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (14 mg, 0.11 mmol) u bezvodnom N,N-dimetilacetamidu (600 µl) mešani su na sobnoj temperaturi 16 sati. Smeša je prečišćena reverzno-faznom HPLC [Waters XBridgeTM C18 5 µm OBD kolona, 30 x 100 mm, brzina protoka 40 ml/minut, 10 do 60% gradijenta acetonitrila u 0.1% vodenoj trifluorosirćetnoj kiselini] dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11.56 (bs, 1H), 9.08-9.03 (m, 2H), 8.36-8.31 (m, 2H), 7.94 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.50-1.45 (m, 2H), 1.06-1.01 (m, 2H). MS (ESI) m/z 427 (M+H)<+>.
Primer 1-42
1- (2,6-dimetoksi-3-metilfenil) -N- (1 H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0245] Smeša 1-(2,6-dimetoksi-3-metilfenil)ciklopropankarboksilne kiseline (24 mg, 0.10 mmol) iz Primera I-40D, 1H-indol-4-sulfonamid (24 mg, 0.12 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbo-diimid (38 mg, 0.20 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (14 mg, 0.11 mmol) u bezvodnom N,N-dimetil-acetamidu (600 µl) su mešani na sobnoj temperaturi 16 sati i prečišćeni reverznofaznom HPLC [Waters XBridgeTM C185 µm OBD kolona, 30 x 100 mm, brzina protoka 40 ml/minut, 10 do 70% gradijent acetonitrila u 0.1% vodenom rastvoru trifluorosirćetne kiseline] dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (501 MHz, CD2Cl2/CD3OD) δ ppm 9.94 (bs, 1H), 7.79 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 8.1, 7.5 Hz, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.71-6.69 (m, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.20-2.18 (m, 3H), 1.52-1.47 (m, 2H), 1.13-1.05 (m, 2H). MS (ESI) m/z 415 (M+H)<+>.
Primer I-43
1- (2,6-dimetoksi-3-metilfenil) -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0246] Smeša 1-(2,6-dimetoksi-3-metilfenil)ciklopropankarboksilne kiseline (40 mg, 0.17 mmol) iz Primera I-40D, 2-metilhinolin-5-sulfonamida (47 mg, 0.21 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida (65 mg, 0.34 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (23 mg, 0.19 mmol) u bezvodnom N, N-dimetilacetamidu (1.0 ml) su mešani na sobnoj temperaturi 16 sati, a zatim prečišćeni reverznofaznom HPLC [Waters XBridgeTM C18 5 µm OBD kolona, 30 x 100 mm, brzina protoka 40 ml/minut, 10 do 60% gradijent acetonitrila u 0.1% vodenom rastvoru trifluorosirćetne kiseline] dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 8.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.27-8.24 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.09-2.08 (m, 3H), 1.50-1.45 (m, 2H), 1.06-1.01 (m, 2H). MS (ESI) m/z 441 (M+H)<+>.
Primer I-44
1-(2-metoksi-5-metilfenil)-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-44A metil 1
-(2-metoksi-5-metilfenil) ciklopropankarboksilat
[0247] U rastvor bis(dibenzilideneaceton)paladijuma (0.029 g, 0.050 mmol) i Q-Phos (pentafenil(di-tercbutilfosfino)ferocena, 0.035 g, 0.050 mmol) u tetrahidrofuranu (10) mL) na sobnoj temperaturi je dodan 2-bromo-1-metoksi-4-metilbenzen (Aldrich, CAS # 23002-45-5) (0.359 mL, 2.487 mmol) praćeno rastvorom sveže pripremljenog (1-(metoksikarbonil)ciklopropil)cink(II)bromida (12.43 ml, 4.97 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Dodati su etil acetat i zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida. Organski sloj je ispran slanim rastvorom i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na ketridžu od 24 g silika gela, eluiranjem etil acetatom u heptanu u gradijentu od 0-30% tokom perioda od 15 minuta, dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 7.08 - 7.03 (m, 1H), 7.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.58 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.13 -1.07 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 221 (M+H)<+>.
Primer I-44B
1- (2-metoksi-5-metilfenil) ciklopropankarboksilna kiselina
[0248] Metil 1-(2-metoksi-5-metilfenil)ciklopropankarboksilat iz Primera I-44A (0.465 g, 2.111 mmol) je rastvoren. u tetrahidrofuranu (5.00 ml), metanolu (5.00 mL) i vodi (5 mL) i tretiran sa natrijum hidroksidom (0.439 g, 10.98 mmol). Posle 4 sata na 60 °C, reakciona smeša je koncentrovana, ohlađena u ledenom kupatilu i pažljivo ugašena sa 3 N vodenom rastvorom HCI (oko 3.5 ml) dok pH nije bio kiseo. Dobijena suspenzija je snažno mešana i filtrirana. Talog je ispran vodom i sušen u vakuumskoj peći 16 sati da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (501 MHz, dimetil sulfoksid-d) δ ppm 11.91 (s, 1H), 7.02 (ddd, J = 8.2, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.38 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.99 (q, J = 3.9 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 207 (M+H)<+>.
Primer I-44C
1-(2-metoksi-5-metilfenil)-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0249] U rastvor 1-(2-metoksi-5-metilfenil) ciklopropankarboksilne kiseline iz Primera I-44B (0.100 g, 0.485 mmol), N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorida (0.186 g, 0.970 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,065 g, 0,533 mmol) u bezvodnom dihlorometanu (1 ml) je dodat hinolin-5-sulfonamid (0.101 g, 0.485 mmol). Posle 5 sati, reakcija je ugašena sa 3.5 ml vodene 1 N HCI i organski sloj je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na ketridžu od 24 g silika gela, eluiranjem etil acetatom u heptanu u gradijentu od 0-50% tokom perioda od 10 minuta. Sirovi materijal je trituriran sa metanolom i filtriran dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (501 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11.55 (s, 1H), 9.05 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 8.7, 1.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.22 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 0.93 (q, J = 4.4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 397 (M+H)<+>.
Primer I-45
1-(2-etoksi-6-metoksifenil)-N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid 50
Primer I-45A
metil 1-(2-etoksi-6-metoksifenil) ciklopropankarboksilat
[0250] U rastvor iz Primera I-46A (metil 1-(2-hidroksi-6-metoksifenil)ciklopropankarboksilat) (25 mg, 0.112 mmol) i etil jodida (31.8 µl, 0.394 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0.5 ml) je tretiran 60% disperzijom natrijum hidrida u mineralnom ulju (13.50 mg, 0.337 mmol), mešan na ambijentalnoj temperaturi 20 minuta i podeljen između metil terc-butil etra (30 ml) i 1 M vodenog rastvora HCl (10 ml). Sloj metil tercbutil etra je ispran vodom (5 ml), zatim slanim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan i hromatografisan na silika gelu eluiranjem gradijentom od 5% do 30% etil acetata u heptanima dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.19 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.66 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.14 (q, J = 4.4 Hz, 2H).
Primer I-45B
1-(2-etoksi-6-metoksifenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0251]Rastvor iz Primera I-45A (metil 1-(2-etoksi-6-metoksifenil)ciklopropankarboksilat) (25 mg, 0.100 mmol) u tetrahidrofuranu (1.5 ml) i metanolu (1.5 ml) je tretiran sa 3 M vodenim rastvorom NaOH (1 ml) i zagrevan na 60 °C tokom 30 minuta, zagrevan na 80 °C tokom 8 sati, ohlađen i podeljen između metil terc-butil etra (50 ml) i 1 M vodenog rastvora HCl (15 ml). Sloj metil terc-butil etra je ispran slanom vodom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.19 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.66 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.14 (q, J = 4.4 Hz, 2H).
Primer I-45C
1-(2-etoksi-6-metoksifenil)-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0252] Rastvor iz Primera I-45B (1-(2-etoksi-6-metoksifenil)ciklopropankarboksilna kiselina) (21 mg, 0.089 mmol), hinolin-5-sulfonamid (27.8 mg, 0.133 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (34.1 mg, 0.178 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0.3 ml) je tretiran sa 4-dimetilaminopiridinom (21.72 mg, 0.178 mmol) i mešan tokom noći na sobnoj temperaturi. Smeša je podeljena između metil terc-butil etra (50 ml) i 1 M vodenog rastvora HCl (15 ml). Sloj metil terc-butil etra je ispran sa 0.2 M vodenim rastvorom HCI (15 ml), ispran slanim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan i hromatografisan na silika gelu, eluiranjem gradijentom od 25% do 100% [200: 1:1 etil acetat:mravlja kiselina:H2O] u heptanima dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11.25 (bs, 1H), 9.05 (dd, J = 1.6, 4.1 Hz, 1H), 9.00 - 8.97 (m, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 1.3, 7.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.5, 8.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 4.1, 8.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.79 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.39 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 0.92 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H). LC/MS (APCI+) m/z 427 (M+H)<+>.
Primer I-46
1-[2-(ciklopropilmetoksi)-6-metoksifenil]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-46A
metil 1-(2-hidroksi-6-metoksifenil) ciklopropan-1-karboksilat
[0253] Rastvor iz Primera I-7A (metil 1-(2,6-dimetoksifenil) ciklopropankarboksilat) (0.5 g, 2.116 mmol) u dihlorometanu (20 ml, bezvodni) pod azotom na - 78 °C, je tretiran sa 1 M BBr3u dihlorometanu (2.96 ml, 2.96 mmol) tokom približno tri minuta. Smeša je mešana na - 78 °C tokom dva sata. Smeša je sipana u 1 M vodeni rastvor HCl (20 ml) na 0 °C tokom oko 30 sekundi. Smeša je premeštena u levak za razdvajanje, promućkana i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnim dihlorometanom (∼25 ml). Kombinovani slojevi dihlorometana su osušeni (MgSO4), filtrirani, koncentrovani i hromatografisani na silika gelu, eluiranjem gradijentom od 15% do 50% etil acetata u heptanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.15 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 1.0, 8.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 1.0, 8.3 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 1.75 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.17 (q, J = 3.8 Hz, 2H).
Primer I-46B
metil 1-(2-(ciklopropilmetoksi)-6-metoksifenil)ciklopropan-1-karboksilat
[0254] Rastvor iz Primera I-46A (metil 1-(2-hidroksi-6-metoksifenil)ciklopropankarboksilat) (25 mg, 0.112 mmol) i (jodometil)ciklopropana (102 mg, 0.562 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0.5 ml) je tretiran sa 60% disperzijom natrijum hidrida u mineralnom ulju (13.50 mg, 0.337 mmol), mešan na sobnoj temperaturi 15 minuta i podeljen između metil terc-butil etra (30 ml) i 1 M vodenog rastvora HCl (10 ml). Sloj metil tercbutil etra je, ispran vodom (5 ml), ispran slanim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan i hromatografisan na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom od 5% do 30 % etil acetata u heptanima dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.18 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.54 - 6.48 (m, 2H), 3.84 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.69 - 1.66 (m, 2H), 1.27 - 1.19 (m, 1H), 1.18 - 1.15 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H), 0.35 - 0.30 (m, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 277 (M+H)<+>.
Primer I-46C
1-(2-(ciklopropilmetoksi)-6-metoksifenil)ciklopropan-1-karboksilna kiselina
[0255] Rastvor iz Primera I-46B (metil 1-(2-(ciklopropilmetoksi)-6-metoksifenil) ciklopropan-karboksilata) (25 mg, 0.090 mmol) u tetrahidrofuranu (1.5 ml) i metanolu (1.5 ml) je tretiran sa 3 M vodenim rastvorom NaOH (1 ml), zagrevan na 60 °C tokom 30 minuta, zagrevan na 80 °C tokom 8 sati, ohlađen i podeljen između metil terc-butil etra (50 ml) i 1 M vodenog rastvora HCl (15 ml). Sloj metil terc-butil etra je ispran slanim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.18 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.53 - 6.48
(m, 2H), 3.84 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.73 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.29 - 1.19 (m, 3H), 0.61 - 0.55 (m, 2H), 0.36 - 0.31 (m, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 263 (M+H)<+>.
Primer I-46D
1-[2-(ciklopropilmetoksi)-6-metoksifenil]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0256] Rastvor iz Primera I-46C (1-(2-(ciklopropilmetoksi)-6-metoksifenil)ciklopropankarboksilna kiselina) (21.4 mg, 0.082 mmol), hinolin-5-sulfonamid (25.5 mg, 0.122 mmol) i 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (31.3 mg, 31.3 mg, 31.3 mg 0.163 mmol) u N,N-dimetilform-amidu (0.3 ml) je tretiran sa 4-dimetilaminopiridinom (19.93 mg, 0.163 mmol) i mešan 16 sati na sobnoj temperaturi. Smeša je podeljena između metil terc-butil etra (50 ml) i 1 M vodenog rastvora HCl (15 ml). Sloj metil terc-butil etra je ispran sa 0.2 M vodenom rastvorom HCI (15 ml), ispran slanim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan i hromatografisan na silika gelu eluiranjem gradijentom od 25% do 100% [ 200:1:1 etil acetat:HCOOH:H2O: u heptanima dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11.23 (bs, 1H), 9.04 (dd, J = 1.6, 4.2 Hz, 1H), 8.99 (dt, J = 1.3, 8.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 1.2, 7.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.4, 8.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 4.1, 8.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.3
1
Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 1.41 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 0.95 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 0.81 - 0.72 (m, 1H), 0.26 - 0.21 (m, 2H), 0.07 - 0.03 (m, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 453 (M+H)<+>.
Primer I-47
1-(6-metoksi-2,3-dimetilfenil)-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-47A
metil 1-(2-metoksi-6-metilfenil)ciklopropankarboksilat
[0257] U rastvor 2-bromo-1-metoksi-3-metilbenzena (Combi-Blocks CAS # 38197-43-2) (1.024 g, 5.09 mmol) u tetrahidrofuranu (25.5 ml) dodan je bis (dibenzilidenaceton) paladijum (0.059 g, 0.102 mmol) i Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terc-butilfosfino)ferocen)(pentafenil(di-terc-butilfosfino) ferocen, 0.072 g, 0.102 mmol). Rastvor je produvavan azotom otprilike 3 minuta, a zatim je tokom 5 minuta u kapima dodavan 0.4 M (1-(metoksikarbonil) ciklopropil) cink (II) bromid (25.5 ml, 10.19 mmol) u rastvoru tetrahidrofurana i unutrašnja temperatura je porasla od 23.5 °C do 24.8 °C. Reakciona smeša je mešana 15 sati na sobnoj temperaturi, u tom trenutku je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (30 ml), razblažena metil terc-butil etrom (130 ml) i slojevi su odvojeni. Organski sloj je filtriran kroz sloj silika gela. Filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem na ketridžu od 40 g silika gela sa 1-40% etil acetat/heptanom tokom 40 minuta dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.76-6.80 (m, 1H), 6.73 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.71-1.75 (m, 2H), 1.54 (s, 2H). MS (ESI+) m/z 221 (M+H) , 243 (M+Na) .
Primer I-47B
metil 1-(3-bromo-6-metoksi-2-metilfenil) ciklopropankarboksilat
[0258] Rastvor metil 1- (2-metoksi-6-metilfenil) ciklopropankarboksilata iz Primera I-47A (0.551 g, 2.502 mmol) i benziltrimetilamonijum tribromida (1.0656 g, 2.73 mmol) u tetrahidrofuranu (7.82 ml) i degasirana voda (4.69 ml) su mešani na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Isparljive materije su uklonjene u vakuumu i dobijeni sirovi materijal je razblažen sa 100 ml metil terc-butil etra. Organski sloj je filtriran kroz jastučić od silika gela. Filtrat je koncentrovan dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.78 (tt, J = 6.8, 3.4 Hz, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 1H), 1.07 - 0.95 (m, 1H).
Primer I-47C
metil 1-(6-metoksi-2,3-dimetilfenil)ciklopropankarboksilat
[0259] Rastvor metil 1-(3-bromo-6-metoksi-2-metilfenil)ciklopropankarboksilata iz Primera I-47B (233 mg, 0.779 mmol), kalijum karbonata (431 mg, 3.12 mmol), trimetilboroksina (436 µl, 3.12 mmol) u 1,4-dioksanu (6676 µl) i vodi (1113 µl) su degasirani mehurićima azota 10 minuta. Dodan je 1,1'-bis (difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)dihlorid dihlorometan kompleks (254 mg, 0.312 mmol). Reakcija je zagrevana na 90 °C uz mešanje tokom 16 sati. Rastvarač je smanjen u zapremini i sirovi materijal je razblažen etil acetatom i filtriran kroz filter za špric od 4 µM. Rastvarač je uklonjen i sirovi materijal je hromatografisan upotrebom kertridža od 24 g silika gela sa 0-100% etil acetat/heptana tokom perioda od 20 minuta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.77 (t, J = 3.3 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
1 1
Primer I-47D
1- (6-metoksi-2,3-dimetilfenil) ciklopropankarboksilna kiselina
[0260] Metil 1-(6-metoksi-2,3-dimetilfenil)ciklopropankarboksilat iz Primera I-47C (0.165 g, 0.704 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (0.5 ml) i metanolu (0.500 ml) i vodi (0.5 ml). Smeša je tretirana natrijum hidroksidom (0.197 g, 4.93 mmol) i mešana na ambijentalnoj temperaturi 16 sati i na 70 °C 5 sati. Reakciona smeša je koncentrovana, ohlađena u ledenom kupatilu i pažljivo ugašena sa 12 N vodenim rastvorom HCl (oko 1.0 ml) dok pH nije bio kiseo. Dobijena suspenzija je snažno mešana i filtrirana, a talog je ispran vodom i osušen u vakuumskoj peći 16 sati da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 11.22 (s, 1H), 7.06 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.35 - 1.23 (m, 1H), 1.13 - 1.00 (m, 1H). 8,3 Hz, IH), 3,80 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,88 - 1,75 (m, 2H), 1,35 - 1,23 (m, IH), 1,13 - 1,00 (m, 1H).
Primer I-47E
1-(6-metoksi-2,3-dimetilfenil)-N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0261] U rastvor 1-(6-metoksi-2,3-dimetilfenil)ciklopropankarboksilne kiseline iz Primera I-47D (52 mg, 0.236 mmol), N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (91 mg, 0.472 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (28.8 mg, 0.236 mmol) u bezvodnom dimetilacetamidu (1 ml) je dodat hinolin-5-sulfonamid (54.1 mg, 0.260 mmol). Posle 16 sati, reakcija je razblažena sa 1 ml zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida, a zatim je ugašena sa 0.5 ml 1 N vodenog rastvora HCI da bi se dobila mutna smeša. Smeša je ekstrahovana sa 3 x 2 ml dihlorometana upotrebom vodeno/ organske ekstraktorske cevi. Rastvarač je uklonjen a sirovi materijal je prenet u dimetilsulfoksid i metanol (1:1) i prečišćen preparativnom reverznofaznom HPLC na koloni Phenomenex®Luna® C8 (2) 5 µm 100A AXIA<TM>(30 mmx150 mm). Korišćen je gradijent acetonitrila (A) i 0.1% trifluoro-sirćetne kiseline u vodi (B), pri brzini protoka od 50 ml/minut (0-0.5 minuta 10% A, 0.5-7.0 minuta linearni gradijent 10-95% A, 7.0-10.0 minuta 95% A, 10.0-12.0 minuta linearni gradijent 95-10% A) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 9.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.34 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.17 - 8.08 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.73 (ddd, J = 10.0, 7.7, 4.0 Hz, 1H), 1.52 (ddd, J = 9.9, 7.5, 4.5 Hz, 1H), 1.11 (ddd, J = 9.4, 7.7, 4.4 Hz, 1H), 0.96 (ddd, J = 9.4, 7.5, 4.0 Hz, 1H). MS (APCI+) m/z 411 (M+H)<+>.
Primer I-48
1-(3-ciklopropil-6-metoksi-2-metilfenil)-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-48A
metil 1-(3-ciklopropil-6-metoksi-2-metilfenil)ciklopropankarboksilat
[0262] Smeša metil 1-(3-bromo-6-metoksi-2-metilfenil)ciklopropankarboksilata iz Primera I-47B (286 mg, 0.956 mmol), kalijum ciklopropiltrifluoroborata (170 mg, 1.147 mmol), paladijum(II)acetata (21.46 mg, 0.096 mmol), butil di-1-adamantilfosfina (51.4 mg, 0.143 mmol) i cezijum-karbonata (934 mg, 2.87 mmol) je produvavana azotom, kombinovana sa toluenom (5295 µl, 49.7 mmol) i 15 minuta degaziran strujom azota. Smeša je tretirana sa gasom vodom (637 µl, 35.4 mmol) i mešana na 90 °C tokom 18 sati. Rastvarač je smanjen u zapremini i sirovi organski slojevi su direktno naneti na ketridž od 24 g silika gela i prečišćeni upotrebom gradijenta od 5-100% etil acetat/heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.43
1 2
(s, 3H), 1.86 - 1.72 (m, 3H), 1.28 - 1.20 (m, 1H), 1.08
- 0.99 (m, 1H), 0.94 - 0.83 (m, 2H), 0.64 - 0.49 (m, 2H).
Primer I-48B
1-(3-ciklopropil-6-metoksi-2-metilfenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0263] Metil 1-(3-ciklopropil-6-metoksi-2-metilfenil)ciklopropankarboksilat iz Primera I-48A (0.171 g, 0.657 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (0.5 ml), metanolu (0.500 ml) i vodi (0.5 ml). Smeša je tretirana natrijum hidroksidom (0.229 g, 5.73 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi 16 sati, a zatim na 70 °C tokom 5 sati. Reakcija je koncentrovana, ohlađena u ledenom kupatilu i pažljivo ugašena sa 12 N vodenim rastvorom HCl (oko 1.0 ml) do kiselog pH. Dobijena suspenzija je snažno mešana i filtrirana. Materijal je ispran vodom i sušen u vakuum peći 16 sati da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.86 - 1.75 (m, 3H), 1.32 - 1.21 (m, 1H), 1.09 (dd, J = 9.5, 4.4 Hz, 1H), 0.92 - 0.82 (m, 2H), 0.60 - 0.52 (m, 2H).
Primer I-48C
1-(3-ciklopropil-6-metoksi-2-metilfenil)-N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0264] U rastvor 1-(3-ciklopropil)-6-metoksi-2-metilfenil)ciklopropankarboksilne kiseline iz Primera I-48B (57 mg, 0.231 mmol), N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorida (89 mg, 0.463 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amina (28.3 mg, 0.231 mmol) u bezvodnom N,N-dimetilacetamidu (1 ml) dodani su hinolin-5-sulfonamid (53.0 mg, 0.255 mmol). Posle 16 sati, reakcija je razblažena sa 1 ml vode i ugašena sa 0.5 ml 1 N vodene HCl. Formirao se talog. Talog je ispran vodom, osušen u struji azota, dodat je 1 ml metanola, zagrevan da se rastvori, ohlađen, filtriran, razblažen sa 1 ml dimetilsulfoksida i prečišćen preparativnom reverznofaznom HPLC na koloni Phenomenex®Luna® C8 (2) 5 µm 100A AXIA<TM>(30 mmx150 mm). Korišćen je gradijent acetonitrila (A) i 0.1% trifluorosirćetne kiseline u vodi (B), pri brzini protoka od 50 ml/minut (0-0.5 minuta 10% A, 0.5-7.0 minuta linearni gradijent 10-95% A, 7.0-10.0 minuta 95% A, 10.0-12.0 minuta linearni gradijent 95-10% A) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 9.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 8.8, 4.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.75 (tdd, J = 11.6, 8.1, 4.7 Hz, 2H), 1.52 (ddd, J = 10.0, 7.4, 4.4 Hz, 1H), 1.10 (ddd, J = 9.7, 7.7, 4.4 Hz, 1H), 1.04 - 0.88 (m, 3H), 0.61 (ddt, J = 13.1, 9.3, 4.8 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 437 (M+H)<+>.
Primer I-49
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-(2-metoksi-5-metilfenil)ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-49A
metil 1-(2-metoksi-5-metilfenil) ciklopropankarboksilat
[0265] U rastvor bis(dibenzilidenaceton)paladijuma (0.029 g, 0.050 mmol) i 1,2,3,4,5-pentafenil-1'- (diterc-butilfosfino)ferocena (0.035 g, 0.050 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) na sobnoj temperaturi dodat je 2-bromo-1-metoksi-4-metilbenzen (0.359 ml, 2.478 mmol), a zatim rastvor sveže pripremljenog (1-(metoksikarbonil)ciklopropil)cink(II)bromida (12.43 ml, 4.97 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Dodati su etil acetat i zasićeni vodeni rastvor NH4CI. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu od 24 g silika gela, eluiranjem etil acetatom u heptanu u gradijentu 0-30% da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 7.08 – 7.03 (m, 1H), 7.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H),
1
6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.27 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.58 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.13 -1.07 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 221 (M+H)<+>.
Primer I-49B
1- (2-metoksi-5-metilfenil) ciklopropankarboksilna kiselina
[0266] Primer I-49A (0.465 g, 2.111 mmol) u smeši tetrahidrofurana (5 ml), metanola (5 ml) i vode (5 mL) je tretiran natrijum hidroksidom (0.439 g, 10.98 mmol). Smeša je mešana na 60 °C tokom 4 sata. Rastvarač je uklonjen i pH je podešen na 1∼2 dodavanjem 2 N vodene HCl. Dobijena suspenzija je snažno mešana i talog je filtriran, ispran vodom i osušen u vakuum peći 16 sati da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (501 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11.91 (s, 1H), 7.02 (ddd, J = 8.2, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.38 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.99 (q, J = 3.9 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z
189 (M+H-H2O)<+>.
Primer I-49C
terc-butil 4-bromo-1H-indol-1-karboksilat
[0267] Di-terc-butil dikarbonat (5.33 ml, 22.95 mmol) je dodat rastvoru 4-bromo-1H-indola (3.00 g, 15.30 mmol) i DMAP (4-dimetilaminopiridin) (0.187 g, 1.530 mmol)) u tetrahidrofuranu (20 ml). Reakciona smeša je mešana 30 minuta. Smeša je podeljena između etra (100 ml) i vode (100 ml). Eterski sloj je ispran sa (3 x 50 ml) zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i 75 ml slanog rastvora. Eterski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je hromatografisan preko silika gela eluiranjem sa 1:100 etil acetat:petrolej etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Primer I-49D
N-cikloheksil-N-metilcikloheksanaminijum 1- (terc-butoksikarbonil)-1H-indol-4-sulfinat
[0268] Mikrotalasna bočica od 20 ml je napunjena terc-butil 4-bromo-1H-indol-1-karboksilatom (500 mg, 1.688 mmol), 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan-1,4-dijum-1,4-disulfinatom (406 mg, 1.688 mmol) i PdCl2(AmPhos)2(bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijumom(II), 71.7 mg, 0.101 mmol). Dodan je rastvor N-cikloheksil-N-metilcikloheksanamin (1.091 ml, 5.06 mmol) u bezvodnom izopropil alkoholu (10 ml), bočica je zapečaćena teflonskim poklopcem, produvavana 5 minuta azotom i podvrgnuta mikrotalasnim uslovima na 110 °C tokom 1 sat. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je filtrirana dajući sirovi rastvor naslovnog jedinjenja koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI ) m/z 282.2 (M H)<+>.
Primer I-49E
terc-butil 4-sulfamoil-1H-indol-1-karboksilat
[0269] Rastvoru sirovog 1-(terc-butoksikarbonil)-1H-indol-4-sulfinata (940 mg, 3.35 mmol) u izopropil alkoholu (20 ml), dodata je voda (40 ml), zatim natrijum acetat trihidrat (1369 mg, 10.06 mmol) i (aminooksi)sulfonska kiselina (1138 mg, 10.06 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se dobio rastvor sirovog proizvoda. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu (40% etil acetata u petroleju) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI ) m/z 319 (M 23)<+>.
1 4
Primer I-49F
1H-indol-4-sulfonamid
[0270] U rastvor terc-butil 4-sulfamoil-1H-indol-1-karboksilata (800 mg, 2.70 mmol) u dihlorometanu (16 ml), ohlađen do 0 °C, dodata je 2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (8 ml, 2.70 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 3 sata. Po završetku, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući sirovo jedinjenje iz naslova. Sirovi materijal je ispran vodom (10 ml x 2), metanolom (5 ml x 2) i dihlorometanom (5 ml x 2) dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11.54 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 197.1 (M+H)<+>.
Primer I-49G
N- (1H-indol-4-ilsulfonil)-1-(2-metoksi-5-metil-fenil)ciklopropankarboksamid
[0271] Primer I-49B (26 mg, 0.125 mmol), N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin, hlorovodonična kiselina (48,8 mg, 0,255 mmol) i N, N-dimetilpiridin-4-amin (31,1 mg, 0,255 mmol) u dihlormetanu (4 ml) su mešani na sobnoj temperaturi 30 minuta. Dodat je 1H-indol-4-sulfonamid (25 mg, 0.127 mmol). Smeša je mešana na 45 ° C tokom 2 sata. Rastvarač je uklonjen a ostatak je prečišćen pomoću reverznofazne HPLC (C18, CH3CN/H2O (0.1% trifluorosirćetna kiselina) = 5-95%, 20 minuta) dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11.63 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 7.71 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.85 - 6.77 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.24 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 0.93 (q, J = 4.4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 385.24 (M+H)<+>.
Primer I-50
1-[2-metoksi-6-(propan-2-il)fenil]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-50A
2-izopropil-6-metoksianilin
[0272] Rastvoru 2-bromo-6-metoksianilina (AK-90829) (1.000 ml, 7.55 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) dodat je Pd-PEPPSI-IPent-Cl(dihloro[1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazol-2-iliden](3-hloropiridil) paladijum(II), 0.208 g, 0.242 mmol). Rastvor je barbotiran azotom oko 3 minuta, a zatim je u kapima dodavan 0.4 M izopropilcink (II) bromid (52 ml, 20.80 mmol) u rastvoru tetrahidrofurana tokom 5 minuta, uz produvavanje azotom kroz sistem i porast unutrašnje temperature od 21 °C do 32 °C. Reakciona smeša je mešana 15 sati na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (50 ml), razblažena metil-terc-butil etrom (400 ml) i slojevi su odvojeni. Organski sloj je filtriran kroz sloj silika gela i koncentrovan u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem na 40 g patroni silika gela sa 1-40% etil acetat/heptana tokom 40 minuta dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 6.89 - 6.66 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 2.96 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
Primer I-50B
metil 1-(2-izopropil-6-metoksifenil)ciklopropankarboksilat
[0273] U ohlađenu (-5 °C) suspenziju 2-izopropil-6-metoksianilina iz Primera I-50A (0.942 g, 5.70 mmol) u
1
20% -tnom vodenom rastvoru sumporne kiseline (10 ml) je u kapima dodavan rastvor natrijum nitrita (0.393 g, 5.70 mmol) u vodi (2 ml). Polazni materijal je polako rastvaran dodavanjem u kapima natrijum nitrita, a nastala smeša je mešana u ledenom kupatilu 1 sat, a zatim je polako dodata u ohlađeni rastvor bakar (I) bromida (1.222 g, 8.55 mmol) u 40% vodenom rastvoru HBr (6.75 ml). Smeša je zagrevana na 60 °C tokom 16 sati, zatim je ohlađena na sobnu temperaturu i ekstrahovana sa 3 x 50 ml etil acetata. Kombinovani ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi proizvod je hromatografisan upotrebom kertridža silika gela od 10 g sa sistemom rastvarača metil terc-butil etar/heksani da bi se dobio 2-bromo-1-izopropil-3-metoksibenzen. Rastvoru sirovog 2-bromo-1-izopropil-3-metoksibenzena (0.227 g, 0.991 mmol) u tetrahidrofuranu (4.95 ml) je dodat bis (dibenzilidenaceton)paladijum (0.011 g, 0.020 mmol)iQ-hos (1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terc-butilfosfino)ferocen)(pentafenil(di-terc-butilfosfino)ferocen, 0.014 g, 0.020 mmol). Rastvor je barbotiran azotom oko 3 minuta, a zatim je tokom 5 minuta u kapima dodavan 0.4 M (1- (metoksikarbonil)ciklopropil)cink(II)bromid (4.95 ml, 1.982 mmol) u rastvoru tetrahidrofurana i temperatura je porasla sa 17.2 °C na 21.0 ° C. Reakcija je mešana 15 sati na sobnoj temperaturi, nakon čega je ugašena zasićenim amonijum hloridom (5 ml), razblažena metil terc-butil etrom (30 ml) i slojevi su odvojeni. Organski sloj je filtriran kroz sloj silika gela i koncentrovan u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem na kertridžu od 10 g silika gela sa 1-40% metil terc-butil etar/heksanima tokom 40 minuta dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 7.32 - 7.26 (m, 1H), 6.93 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.46 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.81 - 1.75 (m, 2H), 1.29 - 1.22 (m, 5H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 221 (M+H)<+>.
Primer I-50C
1-(2-izopropil-6-metoksifenil) ciklopropankarboksilna kiselina
[0274] Metil 1-(2-izopropil-6-metoksifenil)ciklopropankarboksilat iz Primera I-50B (0.095 g, 0.383 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (0.5 ml) i metanolu (0.500 ml) i vodi (0.5 ml), zatim tretiran natrijum hidroksidom (0.113 g, 2.83 mmol) i zagrejan na 70 °C. Posle 5 sati na 70 °C, reakcija je koncentrovana, ohlađena u ledenom kupatilu i pažljivo ugašena sa 12 N vodenom rastvorom HCI (oko 0.2 ml) dok kiselog pH. Dobijena suspenzija je snažno mešana i filtrirana. Materijal je ispran vodom i sušen u vakuum peći 16 sati da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 7.32 - 7.25 (m, 1H), 6.93 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.49 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.32 - 1.23 (m, 4H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.15 (dd, J = 9.4, 4.5 Hz, 1H).
Primer I-50D
1-[2-metoksi-6-(propan-2-il)fenil]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0275] U rastvor 1-(2-izopropil-6-metoksifenil)ciklopropankarboksilne kiseline iz Primera I-50C (70 mg, 0.299 mmol), N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorida (115 mg), 0.598 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amina (36.5 mg, 0.299 mmol) u bezvodnom N,N-dimetilacetamid (1.0 ml) je dodat hinolin-5-sulfonamid (68.4 mg, 0.329 mmol). Posle 16 sati, reakcija je razblažena malim komadom leda i ugašena sa 0.5 ml 1 N vodenog rastvora HCl i stvoren je talog. Talog je ispran vodom i osušen u struji azota. Sirovi materijal je rastvoren u maloj količini 10% metanol/ dihlorometana i prečišćen pomoću kertridža sa 10 g silika gela sa gradijentom od 0-10% metanol/ dihlorometana, dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 9.01 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.76 (ddd, J = 8.8, 1.6, 0.9 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 8.41 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.32 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.79 (ddd, J = 10.2, 7.4, 3.7 Hz, 1H), 1.51 (ddd, J = 9.6, 7.1, 4.2 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.06 (ddd, J = 9.4, 7.4, 4.2 Hz, 1H), 1.01 (dd, J = 7.3, 3.9 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 425 (M+H)<+>.
1
Primer I-51
1- (2-ciklobutil-6-metoksifenil) -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-51A
2-ciklobutil-6-metoksianilin
[0276] U rastvor 2-bromo-6-metoksianilina (1.539 g, 7.62 mmol) u tetrahidrofuranu (12 ml) dodat je 1,1'-bis (difenilfosfino) ferocen-paladijum(II)dihlorid dihlorometan kompleks (0.297 g, 0.364 mmol). Rastvor je barbotiran azotom oko 3 minuta, zatim je tokom 5 minuta u kapima dodavan 0.35 M rastvor ciklobutilcink (II)bromida (40 ml, 14.00 mmol) u tetrahidrofuranu. Reakcija je mešana 15 sati na sobnoj temperaturi. Dodat je dodatni rastvor ciklobutil-cinkbromida (24 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (50 ml), razblažena metil terc-butil etrom (400 ml) i slojevi su odvojeni. Organski sloj je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio sirovi materijal koji je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem na kertridžu od 40 g silika gela sa 1-60% metil terc-butil etar/heksanima tokom 40 minuta dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 6.81 (ddd, J = 7.5, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.27 -2.16 (m, 2H), 2.09 (tdt, J = 10.5, 9.3, 7.9 Hz, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 178 (M+H)<+>.
Primer I-51B
metil 1-(2-ciklobutil-6-metoksifenil) ciklopropankarboksilat
[0277] U ohlađenu (0 °C) suspenziju 2-ciklobutil-6-metoksianilina iz Primera I-51A (0.450 g, 2.54 mmol) u 40% vodenom rastvoru HBr (1 ml), u kapima je dodavan rastvor natrijum nitrita (0.175 g, 2.54 mmol) u vodi (0.5 ml), održavajući unutrašnju temperaturu ispod 5 °C. Dobijena smeša je mešana u ledenom kupatilu 1 sat, a zatim je dodata u rastvor bakar (I) bromida (0.364 g, 2.54 mmol) u 40% vodenom rastvoru HBr (1 ml). Smeša je zagrevana na 85 °C tokom 1 sata, zatim je ohlađena na sobnu temperaturu i ekstrahovana sa 3 x 50 ml metil terc-butil etra. Kombinovani ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, i filtrirani kroz jastučić silika gela dajući sirovi 2-bromo-1-ciklobutil-3-metoksibenzen. Rastvoru sirovog 2-bromo-1-ciklobutil-3-metoksibenzen (0.090 g, 0.373 mmol) u tetrahidrofuranu (1.886 ml) je dodat bis(dibenziliden-aceton) paladijum (4.29 mg, 7.47 µmol) i Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenilentafenil-1'-(di-terc-butilfosfino) ferocen)(pentafenil(di-tercbutilfosfino)ferocen, 5.31 mg, 7.47 µmol). Rastvor je barbotiran azotom oko 3 minuta, zatim je u kapima tokom 5 minuta dodavan pentafenil 0.4 M rastvor (1-(metoksikarbonil) ciklopropil)cink(II)bromida (1.886 ml, 0.747 mmol) u tetrahidrofuranu i unutrašnja temperatura je porasla od 17.2 °C na 21.0 °C. Reakcija je mešana 15 sati na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (30 ml), razblažena metil-terc-butil etrom (130 ml) i slojevi su odvojeni. Organski sloj je filtriran kroz jastučić silika gela i koncentrovan u vakuumu dajući sirovi materijal koji je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem na patroni od 12 g silika gela sa 1-40% metil terc-butil etar/heksanima tokom 40 minuta da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.02 (dt, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 2.13 - 1.97 (m, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.19 - 1.07 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 221 (M+H)<+>.
1
Primer 1-51C
1-(2-ciklobutil-6-metoksifenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0278] Metil 1-(2-ciklobutil-6-metoksifenil)ciklopropankarboksilat iz Primera 1-51B (0.028 g, 0.108 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (0.5 ml) i metanolu (0.500 ml) i vodi (0.5 ml), tretiran natrijum hidroksidom (0.075 g, 1.875 mmol) i zagrejan na 70 °C. Posle 3 sata, reakcija je koncentrovana, ohlađena u ledenom kupatilu i pažljivo ugašena sa 12 N vodenim rastvorom HCI (oko 0.2 ml) do kiselog pH. Sirovi materijal je stavljen u metil terc-butil etar i osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.27 - 2.10 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 3H), 1.24 - 1.15 (m, 3H). MS (DCI+) m/z 247 (M+H)<+>.
Primer I-51D
1-(2-ciklobutil-6-metoksifenil)-N-(hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0279] U rastvor 1-(2-ciklobutil-6-metoksifenil)ciklopropankarboksilne kiseline iz Primera I-51C (20 mg, 0.081 mmol), N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorida (31.1 mg, 0.162 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (9.92 mg, 0.081 mmol) u bezvodnom N, N-dimetilacetamidu (0,4 ml) dodat je hinolin-5-sulfonamid (18.60 mg, 0.089 mmol). Posle 16 sati, reakcija je razblažena malim komadom leda i ugašena sa 0.25 ml 1 N vodenim rastvorom HCl i stvoren je talog. Talog je ispran ledom i ekstrahovan u 1.5 ml metanol/dimetilsulfoksidu, filtriran, i prečišćen preparativnom reverznofaznom HPLC na Phenomenex® Luna® C8 (2) 5 µm 100A AXIA<TM>koloni (30 mm x 150 mm). Korišćen je gradijent acetonitrila (A) i 0.1% trifluorosirćetne kiseline u vodi (B), pri brzini protoka od 50 ml/minut (0-0.5 minuta 10% A, 0.5-7.0 minuta linearni gradijent 10-95% A, 7.0-10.0 minuta 95% A, 10.0-12.0 minuta linearni gradijent 95-10% A) dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 9.01 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.73 (dt, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 8.40 (dt, J =8.5, 1.1 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (p, J = 8.7 Hz, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.07 - 0.90 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 437 (M+H)<+>.
Primer I-52
1-[2-metoksi-5- (2-metoksipropan-2-il) fenil] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid 10
Primer I-52A
1-metoksi-4 - (2-metoksipropan-2-il) benzen
[0280] U rastvor 2-(4-metoksifenil)propan-2-ola (CAS # 7428-99-1) (2.3 g, 13.84 mmol) u N,N-dimetilformamidu (13 mL) na 0 °C dodat je natrijum hidrid (0.830 g, 20.76 mmol). Posle 30 minuta, dodat je jodometan (1.298 ml, 20.76 mmol) i reakcija je mešana na 0 °C tokom 1 sata. Smeša je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom, eluiranjem na kertridžu sa 40 g silika gela sa gradijentom od 0-50% etil acetat/heptanima tokom perioda od 20 minuta, dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.51 (s, 6H). MS (DCI+) m/z 149 (M+H-metanol) .
1
Primer I-52B
2- (3-bromo-4-metoksifenil) propan-2-ol
[0281] Rastvor 1-metoksi-4-(2-metoksipropan-2-il)benzena iz Primera I-52A ( 1,75 g, 9,71 mmol) i benziltrimetilamonijum tribromida (4.16 g, 10.68 mmol) u tetrahidrofuranu (30.3 ml) i degasiranoj vodi (18.20 ml) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Isparljive materije su uklonjene u vakuumu i rezultujuća smeša je razblažena sa 100 ml metil terc-butil etra i organske materije su koncentrovane. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom, eluiranjem na kertridžu sa 40 g silika gele sa gradijentom od 0-50% etil acetat/heptani tokom perioda od 20 minuta, dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 7.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.68 (s, 1H), 1.56 (s, 6H). MS (DCI+) m/z 227 (M+H-H2O)+.
Primer I-52C
2-bromo-1-metoksi-4- (2-metoksipropan-2-il) benzen
[0282] U rastvor 2-(3-bromo-4-metoksifenil)propan-2-ola iz Primera I-52B (0.45 g, 1.836 mmol) u N, N-dimetilformamidu (4 ml) na 0 °C dodat je natrijum hidrid (0.147 g, 3.67 mmol). Posle 30 minuta, dodat je jodometan (0.230 ml, 3.67 mmol) i reakcija je mešana na 0 °C tokom 3 sata. Smeša je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida (20 ml) i ekstrahovana etil acetatom. Sirovi materijal je koncentrovan, a ostatak prečišćen hromatografski, eluiranjem na 10 g patroni silika gela sa gradijentom od 0-50% etil acetat/heptani tokom perioda od 10 minuta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.50 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 227 (M+H-metanol)<+>.
Primer I-52D
metil 1-(2-metoksi-5-(2-metoksipropan-2-il)fenil)ciklopropankarboksilat
[0283] U rastvor bis(dibenzilidenaceton)paladijuma (0.022 g, 0.039 mmol) i Q-Phos(pentafenil(di-tercbutilfosfino)ferocena, 0.028 g, 0.039 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) na sobnoj temperaturi dodat je 2-bromo-1-metoksi-4-(2-metoksipropan-2-il)benzen iz Primera I-52C (0.364 ml, 1. 956 mmol) u 1 ml tetrahidrofurana, a zatim rastvor sveže pripremljenog (1-(metoksikarbonil)ciklopropil)cink(II)bromida (9.78 ml, 3.91 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Dodati su etil acetat i zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, a organski sloj je ispran slanim rastvorom i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na ketridžu od 24 g silika gela, eluiranjem etil acetatom u heptanu u gradijentu od 0-50% tokom 15 minuta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 0H), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.60 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.11 (q, J = 4.1 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 247 (M+H-metanol)<+>.
Primer I-52E
1-(2-metoksi-5-(2-metoksipropan-2-il)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0284] Metil 1-(2-metoksi-5-(2-metoksipropan-2-il))fenil)ciklopropankarboksilat iz Primera I-52D (435 mg, 1.563 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (3.50 ml), metanolu (3.50 ml) i vodi (3.5 ml) i tretiran natrijum hidroksidom (313 mg, 7.81 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 45 ° C tokom 2 sata i na 35 ° C tokom 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana, ohlađena u ledenom kupatilu i pažljivo ugašena 1 N vodenom rastvorom limunske kiseline (oko 5.5 ml) do pH ∼ 5. Dobijena suspenzija je snažno mešana i filtrirana, a talog ispran vodom i sušen u vakuum peći tokom 16 sati dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR
1
(400 MHz, hloroform-d) δ ppm 10.82 (bs, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.65 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.17 (q, J = 4.2 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 233 (M+H-metanol)<+>.
PrimerI-52F
1-(2-metoksi-5- 2-metoksipropan-2-il) fenil) -N- (hinolin-5-ilsulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0285] U rastvor 1-(2-metoksi-5-(2-metoksipropan-2-il)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline iz Primera I-52E (0.100 g, 0.378 mmol),N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorida (0.145 g, 0.757 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amina (0.051 g, 0.416 mmol) u bezvodnom dihlorometanu (1 ml) dodat je hinolin-5-sulfonamid (0.079 g, 0.378 mmol). Posle 16 sati, reakcija je ugašena sa 1 ml vodenog rastvora 1 N limunske kiseline i organski sloj je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu od 10 g silika gela, eluiranjem gradijentom od 0-10% metanol/dihlorometan tokom 10 minuta. Materijal je triturisan sa dietil etrom i filtriran da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11.55 (s, 1H), 9.06 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.97 (dt, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.41 (s, 6H), 1.31 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 0.95 (q, J = 4.5 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 453 (M-H) - .
Primer I-53
N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-(2-metoksi-5-metilfenil)ciklopropan-1-karboksamid
[0286] Smeša iz Primera I-49B (50 mg, 0.242 mmol) i N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1, 3-diamin, hlorovodonična kiselina (93 mg, 0,485 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (59.2 mg, 0.485 mmol) u dihlorometanu (4 ml) su mešani na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Dodat je 3a,7a-Dihidro-1H-indazol-4-sulfonamid (58.0 mg, 0.291 mmol). Smeša je mešana na 45 °C tokom dva sata. Rastvarač je uklonjen, a ostatak rastvoren u metanolu (3 ml) i filtriran kroz filter za špric. Filtrat je prečišćen pomoću reverznofazne HPLC (C18, CH3CN/H2O (0.1% trifluorosirćetna kiselina)), dajući jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (501 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11.62 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 - 7.49 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.45-3.41 (m, 1H), 2.24 (qt, J = 8.0, 2.4 Hz, 2H), 2.06 (pd, J = 9.2, 2.7 Hz, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 1H), 1.26 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 0.94 (s, 2H). MS (APCI+) m/z 386 (M+H)<+>. Takođe je dobijen 1-(1-(2-metoksi-5-metilfenil)ciklopropankarbonil)-1H-indazol-4-sulfonamid.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 8.50 (ddd, J = 7.5, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.64 (s, 2H), 7.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.36 (s , 3H), 2.27 (s, 3H), 1.70 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 1.38 (q, J = 4.6 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 386 (M+H)<+>.
PrimerI-54
1-(5-ciklobutil-2-metoksifenil)-N-(2,3-dihidro-1H-indol-4-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-54A
metil 1-(2-metoksifenil)ciklopropankarboksilat
[0287] Mešavini tris (dibenzilidenaceton) dipaladijuma(0) (0.086 g, 0.094 mmol), 1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terc-butilfosfino)ferocena (0.133 g, 0.187 mmol) i 1-bromo-2-metoksibenzena (2.331 ml, 18.71 mmol) u tetrahidrofuranu (144 ml) u struji azota, polako je dodat 1-(metoksikarbonil)ciklopropil)cink (II)bromid (47.8 ml, 22.46 mmol). Posle dodavanja, smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (20 ml) i dodato je 200 ml etil acetata.
11
Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i slanim rastvorom, osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od 120 g silika gela, eluiranjem sa 0-20% etil acetata u heptanu dajući jedinjenje iz naslova. MS (APCI+) m/z 207 (M+H)<+>.
Primer I-54B
metil 1-(5-bromo-2-metoksifenil)ciklopropankarboksilat
[0288] Rastvor metil 1-(2-metoksifenil)ciklopropankarboksilata (3.8 g, 18.4 mmol) i benziltrimetilamonijum tribromida (7.72 g, 19.80 mmol) u tetrahidrofuranu (58.8 ml) i vodi (35.3 ml) su mešani na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom i dobijeni vodeni sloj je razblažen sa 85 ml metil terc-butil etra. Organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani kroz sloj silika gela i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 7.38 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 1.64 - 1.61 (m, 2H), 1.14 - 1.09 (m, 2H).
Primer I-54C
1-(5-bromo-2-metoksifenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0289] Smeša iz Primera I-54B (4.88 g, 17.11 mmol) u tetrahidrofuranu (35 ml) i metanolu (35.0 ml) je tretirana sa 3 M vodenim rastvorom natrijum hidroksida (28.5 ml, 86 mmol) i zagrevana na 50 °C tokom 3 sata i koncentrovana. Ostatak je ohlađen u ledenom kupatilu i pH je pažljivo podešen na 1∼2 dodavanjem 6 N vodenog rastvora HCl. Dobijena suspenzija je snažno mešana i filtrirana. Talog je ispran vodom i sušen u vakuumskoj peći preko noći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 12.06 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.36 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.01 (q, J = 4.1 Hz, 2H).
Primer I-54D
1-(5-ciklobutil-2-metoksifenil) ciklopropankarboksilna kiselina
[0290] Smeša iz Primera I-54C (0.8 g, 2.95 mmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II) (435 mg) u tetrahidrofuranu (5 ml) je degazirana propuštanjem struje azota kroz suspenziju, a ciklobutilcink (II) bromid (0.5 M u tetrahidrofuranu, 12 ml) je dodat kroz filter za špric. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Rastvarač je uklonjen, a ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu od 25 g silika gela, eluiranjem etil acetatom/metanolom (9:1) u heptanu na gradijentu 0-40%, dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 7.11 (ddd, J = 8.3, 2.3, 0.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.45 (p, J = 8.8 Hz, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 2.14 -2.04 (m, 2H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.63 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.17 (q, J = 4.0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 246 (M+H)<+>.
Primer I-54E
1-(5-ciklobutil-2-metoksifenil)-N-(indolin-4-ilsulfonil) ciklopropankarboksamid
[0291] Smeša iz Primera I-54D (50 mg, 0.203 mmol) i N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamina, hlorovodonične kiseline (78 mg, 0.406 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amina (49.6 mg, 0.406 mmol) u dihlorometanu (4 ml) je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Dodat je indolin-4-sulfonamid (40.7 mg, 0.203 mmol). Smeša je mešana na 40 °C tokom 2 sata. Rastvarač je uklonjen, a ostatak je rastvoren u metanolu (3 ml) i filtriran kroz filter za špric. Prečišćavanje pomoću reverznofazne HPLC (C18, CH3CN/H2O (0.1% trifluorosirćetne kiseline), 5-95%, 20 minuta) pod uslovom Primera I-54E. 1 H NMK (501 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 10.83
(s, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 16.1, 8.1 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.48-3.43(m, 3H), 3.14 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.24 (qt, J = 8.1, 2.5 Hz, 2H), 2.07 (pd, J = 9.1, 2.6 Hz, 2H), 1.93 (dtd, J = 11.4,9.8, 8.9,2.2 Hz, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.35 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.00 (s, 2H). MS (trifluorosirćetna kiselina/APCI+) m/z 427 (M+H)<+>. Takođe je obezbeđen oksidovani proizvod, Primer I-55.
Primer I-55
1-(5-ciklobutil-2-metoksifenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0292] Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao nusproizvod iz Primera I-54E. 'H NMR (501 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,62 (s, 1H), 10. 86 (s, IH), 7,71 (s, 1H), 7,64 - 7,49 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,3 Hz , IH), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,81 (s, IH), 3,51 (s, 3H), 3,45-3,41 (m, IH), 2,24 (kt, J = 8,0, 2,4 Hz, 2H), 2,06 (pd, J = 9,2, 2,7 Hz, 2H), 1,99 - 1,90 (m, IH), 1,85 - 1,70 (m, IH), 1,26 (k, J = 4,2 Hz, 2H), 0,94 (s , 2H). MS (APCI ) m / z 427 (M H) .
Primer I-56
1-(5-ciklobutil-2-metoksifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0293] Smeša iz Primera I-54D (60 mg, 0.244 mmol) i N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin, hlorovodonične kiseline (93 mg, 0.487 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amina (59.5 mg, 0.487 mmol) u dihlorometanu (4 ml) je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Dodat je 1H-indazol-4-sulfonamid (58.2 mg, 0.292 mmol). Smeša je mešana na 45 °C tokom 2 sata. Rastvarač je uklonjen, a ostatak je rastvoren u metanolu (3 mL). Prečišćavanje pomoću reverznofazne HPLC (C18, CH3CN/H2O (0.1% trifluorosirćetne kiseline), 5-95%, 20 minuta) dalo je jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (501 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 13.60 (s, 1H), 11.28 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.45-3.42 (m, 3H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.25 - 1.22 (m, 2H), 0.96 (s, 2H). MS (ESI+): m/z = 426 (M+H). Takođe je obezbeđen 1-(1-(5-ciklobutil-2-metoksifenil)ciklopropankarbonil)-1H-indazol-4-sulfonamid.<1>H NMR (501 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 8.52 - 8.48 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.64 (s, 2H), 7.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.28(qq, J = 7.5, 2.5 Hz, 2H), 2.09 (pd, J = 9.0, 8.6, 2.6 Hz, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.82 (tdd, J = 12.3, 11.1, 6.9, 2.7 Hz, 1H), 1.71 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 1.39 (q, J = 4.6 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 426 (M+H)<+>.
PrimerI-57
1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0294] U bočicu od 4 ml dodat je Primer I-30C (64 mg, 0.233 mmol), N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (89 mg, 0.467 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (31.4 mg, 0.257 mmol) u dihlorometanu (1 mL). Dodat je hinolin-5-sulfonamid (53.5 mg, 0.257 mmol) i reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen u struji azota a ostatak je rastvoren u metanolu. Uzorak je prečišćen preparativnom HPLC/MS metodom reverznofazne trifluorosirćetne kiseline i naknadno prečišćen upotrebom metode AA3 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksidd6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 9.03 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.90 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 2.77 (s, 6H), 1.35 - 1.30 (m, 2H), 0.79 - 0.72 (m,
2H). MS (APCI) m/z 464.9 (M+H)<+>.
Primer I-58
1-(5-ciklobutil-2-metoksifenil)-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0295] Primer 1-58 je pripremljen kako je opisano u Primeru 1-62, zamenom 1-metil-1H-indol-4-sulfonamida sa 2-metilhinolin-8-sulfonamidom.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 1H), 6.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 3.0, 0.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.43 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 2.25 (qt, J = 7.7, 2.3 Hz, 2H), 2.14 - 1.71 (m, 4H), 1.26 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.00 - 0.91 (m, 2H). MS (APCI) m/z 439.0 (M+H)<+>.
Primer I-59
1-(5-ciklobutil-2-metoksifenil)-N-(1-metil-1H-indol-7-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0296] Primer I-59 je pripremljen kako je opisano u Primeru 1-62, zamenom 1-metil-1 H-indol-7-sulfonamida sa 2-metilhinolin-8-sulfonamidom.
<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7.92 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 2H), 7.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.44 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.32 - 2.17 (m, 2H), 2.16 -1.72 (m, 4H), 1.37 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.01 (q, J = 4.5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 439.0 (M+H)<+>.
Primer I-60
1-(5-ciklobutil-2-metoksifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-7-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0297] Primer 1-60 je pripremljen kako je opisano u Primeru 1-62, zamenom 1-metil-1H-indazol-7-sulfonamida sa 2-metilhinolin-8-sulfonamidom.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.29 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.31 - 2.17 (m, 2H), 2.13 - 1.88 (m, 3H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.38 - 1.27 (m, 2H), 0.96 (s, 2H). MS (APCI) m/z 440.0 (M+H)<+>.
Primer I-61
1-(5-ciklobutil-2-metoksifenil)-N-(pirazolo[1,5-a]piridin-4-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0298] Primer 1-61 je pripremljen kao opisano u Primeru 1-62, zamenom pirazolo[1,5-a]piridin-4-sulfonamida sa 2-metilhinolin-8-sulfonamidom.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.93 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.20 - 7.02 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 7.1, 2.3 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 4H), 2.40 - 2.17 (m, 2H), 2.12 - 1.86 (m, 3H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.27 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.00 - 0.91 (m, 2H). MS (APCI) m/z 426.0 (M+H) .
Primer I-62
1-(5-ciklobutil-2-metoksifenil)-N-(2-metilhinolin-8-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0299] 2-Metilhinolin-8-sulfonamid (21.7 mg, 0.10 mmol, 1.0 ekv.) je odmeren u bočicu od 4 ml. 1-(5-ciklobutil-2-metoksifenil)ciklopropankarboksilna kiselina (20.0 mg, 0.08 mmol, 1.0 ekv.) iz Primera I-54D, 1-etil-3-[3-(dimetil-amino)propil]-karbodiimid hidrohlorid (30.9 mg, 0.16 mmol, 2.0 ekv.) i DMAP (4-dimetilaminopiridin, 10.9 mg, 0.09 mmol, 1.1 ekv.) rastvoren u dihlorometanu (0.5 ml) je dodat i reakcija
11
je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen u struji azota, a ostatak je rekonstituisan u dimetilsulfoksidu/metanolu (1:1). Uzorak je prečišćen preparativnom reverzno faznom HPLC/MS metodom trifluorosirćetne kiseline7, dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 8.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 2.12 - 1.89 (m, 3H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 2H), 1.02 - 0.94 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 451.0 (M+H)<+>.
Primer I-63
1-(5-ciklobutil-2-metoksifenil)-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0300] Smeša iz Primera I-54D (60 mg, 0.244 mmol) i N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin (76 mg, 0.487 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (59.5 mg, 0.487 mmol) u dihlorometanu (2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta i dodat je 2-metilhinolin-5-sulfonamid (59.6 mg, 0.268 mmol). Smeša je mešana na 45 °C tokom 2 sata i mešana na 45 °C tokom 3 sata. Rastvarač je uklonjen, a ostatak rastvoren u metanolu (3 ml) i filtriran. Prečišćavanje pomoću HPLC metodom sa trifluorosirćetnom kiselinom je dalo jedinjenje iz naslova<1>H NMR (501 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11.51 (s, 1H), 8.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.30 - 8.20 (m, 2H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.24 (qq, J = 7.3, 2.5 Hz, 2H), 2.07 (pd, J = 9.0, 2.5 Hz, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.29 - 1.20 (m, 2H), 0.96 (q, J = 4.4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 451 (M+H)<+>.
Primer 1-641-(2-metoksi-5-metilfenil) -N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid [0301] Smeša Primera I-49B (60 mg, 0,291 mmol) i N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin (90 mg, 0,582 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (71,1 mg, 0,582 mmol) u dihlorometanu (2 mL) je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 30 minuta. Dodat je 2-metilhinolin-5-sulfonamid (71,1 mg, 0,320 mmol). Smeša je mešana na 45 °C tokom 2 sata i na 45 °C tokom 3 sata. Rastvarač je uklonjen i ostatak je rastvoren u metanolu (3 mL) i filtriran. Prečišćavanjem putem HTP sa metodom trifluoroacetatne kiseline je dobijeno naslovno jedinjenje<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,49 (s, 1H), 8,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,28 – 8,18 (m, 2H), 7,92 – 7,85 (m, 1H), 7,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,12 – 7,05 (m, 1H), 7,00 – 6,89 (m, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,22 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,93 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 411 (M+H)<+>.
Primer I-65
1-[5-(difluorometoksi)-2-metoksifenil]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-65A
etil 1-(5-(difluorometoksi)-2-metoksifenil)ciklopropan-1-karboksilat
[0302] Rastvor Primera I-31E (etil 1-(5-hidroksi-2-metoksifenil)ciklopropankarboksilat) (30 mg, 0,127 mmol) u acetonitrilu (0,6 mL) na 0 °C je tretiran ukapavanjem sa 2 M KOH u vodi (635 ml, 1,270 mmol) tokom 2 minuta, mešan tokom 5 minuta, tretiran sa dietil (bromodifluorometil)fosfonatom (49,6 ml, 0,279 mmol) ukapavanjem tokom 2 minuta, mešan na 0 °C tokom 30 minuta, i podeljen na metil terc-butil etar (50 mL) i vodu (25 mL). The metil terc-butil etar je ispran sa slanim rastvorom, isušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan i hromatografisan na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom od 10% do 100% etil acetata u heptanima kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 7,02 (dd, J = 3,0, 8,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,42 (t, J = 74,5 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,60 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,08 (q, J = 4,2 Hz, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 287 (M+H)<+>.
Primer I-65B
1-(5-(difluorometoksi)-2-metoksifenil)ciklopropan-1-karboksilna kiselina
[0303] U bočici, rastvor Primera I-65A (etil 1-(5-(difluorometoksi)-2-metoksifenil)ciklopropankarboksilat) (20 mg, 0,070 mmol) u tetrahidrofuranu (1,5 mL) i metanolu (1,5 mL) je tretiran sa 3 M vodenim NaOH (1,5 mL), mešan na 80 °C tokom 12 sati, ohlađen i podeljen na 1 M vodeni HCl (15 mL) i metil terc-butil etar (50 mL). Sloj metil terc-butil etra je ispran sa slanim rastvorom, isušen (MgSO4), filtriran, i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,03 (dd, J = 2,9, 8,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,40 (t, J = 74,4 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,67 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,16 (q, J = 4,2 Hz, 2H).
Primer I-65C
1-[5-(difluorometoksi)-2-metoksifenil]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0304] Rastvor Primera I-65B (1-(5-(difluorometoksi)-2-metoksifenil)ciklopropankarboksilna kiselina (17,2 mg, 0,067 mmol), hinolin-5-sulfonamid) (27,7 mg, 0,133 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (25,5 mg, 0,133 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (16,28 mg, 0,133 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0,3 mL) je mešan tokom noći na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je podeljena na metil terc-butil etar (50 mL) i 1 M vodeni HCl (15 mL). Sloj etil terc-butil etra je ispran sa 0,2 M vodenim HCl (15 mL), ispran sa slanim rastvorom, isušen (MgSO4), filtriran, kocentrovan i hromatografisan na silika gelu, eluiranjem sa sa gradijentom od 25% do 100% [200:1:1 etil acetat:mravlja kiselina:H2O] u heptanima kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,69 (s, 1H), 9,05 (dd, J = 1,6, 4,2 Hz, 1H), 8,94 (dd, J = 1,2, 8,7 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 4,1, 8,8 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 3,0, 8,7 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 1,26 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,98 (q, J = 4,5 Hz, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 449 (M+H)<+>.
Primer I-66
1-(2,6-dietoksifenil)-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-66A
metil 1-(2,6-dihidroksifenil)ciklopropan-1-karboksilat
[0305] Rastvor Primera I-7A (metil 1-(2,6-dimetoksifenil)ciklopropankarboksilat) (1,03 g, 4,36 mmol) u CH2Cl2(50 mL) je ohlađen na -78 °C pod azotom, tretiran ukapavanjem sa 1 M BBr3u CH2Cl2(4,5 mL, 4,5 mmol), mešan na - 78 °C tokom 40 minuta, tretiran sa još 1 M BBr3u CH2Cl2(4 mL, 4 mmol), mešan na - 78 °C tokom 25 minuta, i tretiran sve odjednom sa 1 M vodenim HCl (25 mL). Smeša je mešana na temperaturi ambijenta tokom 5 minuta i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstraktovan sa CH2Cl2(25 mL). Spojeni CH2Cl2slojevi su isušeni (MgSO4), filtrirani, koncentrovani i hromatografisani na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom od 15% do 50% etil acetata u heptanima kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 9,05 (s, 2H), 6,82 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 1,47 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,05 (q, J = 4,2 Hz, 2H).
Primer I-66B
metil 1-(2,6-dietoksifenil)ciklopropan-1-karboksilat
[0306] Rastvor Primera I-66B (metil 1-(2,6-dihidroksifenil)ciklopropankarboksilat) (25 mg, 0,120 mmol) i etil jodida (34,0 ml, 0,420 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0,5 mL) je tretiran sa 60% disperzije natrijum hidrida u mineralnom ulju (14,41 mg, 0,360 mmol), mešan na temperaturi okruženja tokom 20 minuta, i podeljen na metil terc-butil etar (30 mL) i 1 M vodeni HCl (10 mL). Sloj metil terc-butil etra je ispran sa
11
vodom (5 mL), ispran sa slanim rastvorom, isušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan i hromatografisan na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom od 5% do 30% etil acetata u heptanima kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,16 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 3,58 (s, 3H), 1,66 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 1,16 (q, J = 4,3 Hz, 2H).
Primer I-66C
1-(2,6-dietoksifenil)ciklopropan-1-karboksilna kiselina
[0307] U bočici je rastvor Primera I-66B (metil 1-(2,6-dietoksifenil)ciklopropankarboksilat) (25 mg, 0,095 mmol) u tetrahidrofuranu (1,5 mL) i metanolu (1,5 mL) tretiran sa 3 M vodenim NaOH (1,5 mL), mešan na 80 °C tokom 12 sati, ohlađen i podeljen na 1 M vodeni HCl (15 mL) i metil terc-butil etar (50 mL). Sloj metil terc-butil etra je ispran sa slanim rastvorom, isušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,15 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,03 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 1,71 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 1,22 (q, J = 4,4 Hz, 2H).
Primer I-66D
1-(2,6-dietoksifenil)-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0308] Rastvor Primera I-66C, 1-(2,6-dietoksifenil)ciklopropankarboksilna kiselina (22,8 mg, 0,091 mmol), hinolin-5-sulfonamid (37,9 mg, 0,182 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (34,9 mg, 0,182 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (22,26 mg, 0,182 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0,3 mL) je mešan preko noći na temperaturi okruženja. Smeša je podeljena na metil terc-butil etar (50 mL) i 1 M vodeni HCl (15 mL). Sloj metil terc-butil etra je ispran sa 0,2 M vodenog HCl (15 mL), ispran sa slanim rastvorom, isušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan i hromatografisan na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom od 25% do 100% [200:1:1 etil acetat:mravlja kiselina:H2O] u heptanima kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,21 (s, 1H), 9,04 (dd, J = 1,6, 4,2 Hz, 1H), 9,00 - 8,97 (m, 1H), 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 1,3, 7,5 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,4, 8,4 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 4,1, 8,8 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,83 (q, J = 6,9 Hz, 4H), 1,41 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,98 - 0,93 (m, 8H). LC/MS (APCI+) m/z 441 (M+H)<+>.
Primer I-67
N-(2-aminohinolin-5-sulfonil)-1-(5-ciklobutil-2-metoksifenil)ciklopropan-1-karboksamid
[0309] U bočici od 4 mL je dodata 1-(5-ciklobutil-2-metoksifenil)ciklopropankarboksilna kiselina (20 mg, 0,081 mmol) iz Primera I-54D, N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (31,1 mg, 0,162 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (10,91 mg, 0,089 mmol) u dihlorometanu (DCM) (0,5 mL). Dodat je terc-Butil N-terc-butoksikarbonil-N-(5-sulfamoil-2-hinolil)karbamat (37,8 mg, 0,089 mmol). Reakcija je mešana preko noći na temperaturi okruženja. Rastvarač je uklonjen pod mlazom azota. Dodata je 2,2,2-Trifluoroacetatna kiselina (1 mL, 12,98 mmol) i reakcija je mešana na temperaturi okruženja tokom 1 sata. Rastvarač je uklonjen pod mlazom azota i ostatak je rekonstituisan u dimetil sulfoksidu/metanolu i prečišćen metodom preparativne HPLC/MS reverzne faze trifluoroacetatna kiselina7.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,84 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,06 -8,00 (m, 1H), 7,93 - 7,87 (m, 2H), 7,21 - 7,08 (m, 2H), 6,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,47 - 3,32 (m, 1H), 2,29 - 2,16 (m, 2H), 2,11 - 1,83 (m, 3H), 1,83 - 1,70 (m, 1H), 1,30 - 1,19 (m, 2H), 1,02 - 0,92 (m, 2H). MS (APCI) m/z 452,0 (M+H)<+>.
11
Primer 1-68
1-(5-ciklopropil-2-metoksifenil)-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0310] Rastvor Primera I-12B (1-(5-ciklopropil-2-metoksip)henil)ciklopropankarboksilna kiselina) (21,4 mg, 0,092 mmol), 2-metilhinolin-5-sulfonamid (41,0 mg, 0,184 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (35,3 mg, 0,184 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (22,51 mg, 0,184 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0,3 mL) je mešan preko noći na temperaturi okruženja. Smeša je podeljena na metil terc-butil etar (50 mL) i 1 M vodeni HCl (15 mL). Sloj metil terc-butil etra je ispran sa 0,2 M vodenim HCl (15 mL), ispran sa slanim rastvorom, isušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan i hromatografisan na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom od 25% do 100% [200:1:1 etil acetat:mravlja kiselina:H2O] u heptanima kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,50 (bs, 1H), 8,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,23 - 8,19 (m, 2H), 7,86 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2,3, 8,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,84 (tt, J = 5,1, 8,4 Hz, 1H), 1,21 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,93 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,89 - 0,84 (m, 2H), 0,63 - 0,58 (m, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 437 (M+H)<+>.
Primer I-69
1-(5-etoksi-2-metoksifenil)-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0311] Primer 1-69 je pripreman kao što je opisano u Primeru I-34B, supstituisanjem 1-(5-etoksi-2-metoksifenil)ciklopropan-1-karboksilne kiseline iz Primera I-31G za Primer I-34B, i 2-metilhinolin-5-sulfonamid za hinolin5-sulfonamid.<1>H NMR (500 MHz, dimetil sulfoksid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,91 -8,76 (m, 1H), 8,24 (ddd, J = 7,5, 5,6, 1,1 Hz, 2H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,88 - 6,73 (m, 2H), 6,69 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,96 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,21 (q, J = 2,8 Hz, 2H), 0,96 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 441,0 (M+H)<+>.
Primer I-70
1-(5-terc-butil-2-metoksifenil)-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0312] Primer 1-70 je pripreman kao što je opisano u Primeru I-34B, supstituisanjem 2-metilhinolin-5-sulfonamida za hinolin-5-sulfonamid.<1>H NMR (501 MHz, dimetil sulfoksid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,20 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,87 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,42 - 1,14 (m, 11H), 0,98 - 0,88 (m, 2H). MS (APCI) m/z 453,0 (M+H)<+>.
Primer I-71
1-[2-metoksi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0313] Primer I-71 je pripreman kao što je opisano u Primeru I-35B, supstituisanjem 2-metilhinolin-5-sulfonamida za hinolin-5-sulfonamid.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,34 - 8,18 (m, 2H), 7,94 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,86 - 2,67 (m, 4H), 1,25 (q, J = 2,8 Hz, 2H), 1,16 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 0,96 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 439,0 (M+H)<+>.
PrimerI-72
1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
11
[0314] Primer 1-72 je pripreman kao što je opisano u Primeru I-57, supstituisanjem 2-metilhinolin-5-sulfonamida za hinolin-5-sulfonamid.<1>H NMR (501 MHz, dimetil sulfoksid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,21 (dd, J = 8,3, 7,5 Hz, 1H), 7,10 - 6,99 (m, 2H), 6,91 - 6,85 (m, 1H), 6,84 - 6,78 (m, 1H), 6,73 (dd, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,18 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,78 (p, J = 6,1 Hz, 2H), 1,66 - 1,47 (m, 2H), 1,17 - 0,95 (m, 2H). MS (APCI) m/z 478,9 (M+H)<+>.
Primer1-73
1-{2-metoksi-5-[1-(metoksimetil)ciklopropil]fenil}-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-73A
metil 1-(4-metoksifenil)ciklopropankarboksilat
[0315] Rastvoru Q-Phos (pentafenil(di-terc-butilfosfino)ferocen, 0,076 g, 0,107 mmol) i bis(dibenzilidenaceton)paladijum (0,061 g, 0,107 mmol) u tetrahidrofuranu (25 mL) na temperaturi okruženja je dodat 1- bromo-4-metoksibenzen (0,669 mL, 5,35 mmol) a zatim rastvor sveže pripremljenog (1-(metoksikarbonil)ciklopropil)cink(II) bromida (24,87 mL, 10,69 mmol). Smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 16 sati. Dodati su etil acetat i zasićen vodeni amonijum hlorid. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i koncetrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu silika gela od 24 g, euliranjem sa etil acetatom u heptanu na 0-30% gradijenta u periodu od 15 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,29 - 7,22 (m, 2H), 6,88 - 6,81 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 1,57 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,15 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 207 (M+H)<+>.
Primer I-73B
metil 1-(3-bromo-4-metoksifenil)ciklopropankarboksilat
[0316] Rastvor metil 1-(4-metoksifenil)ciklopropankarboksilat iz Primera I-73A (0,702 g, 3,40 mmol) i benziltrimetilamonijum tribromid (2,65 g, 6,81 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) i degazirana voda (6,00 mL) su mešani na temperaturi okruženja tokom 40 sati. Smeša je razblažena sa 100 mL dietil etra, i filtrirana. Organski sloj je razdvojen i koncentrovan in vacuo. Sirov ostatak je prečišćen hromatografijom, eluiranjem na 24 g kertridžu silika gela sa 100% dihlorometana kako bi se dobio sirov proizvod koji je prečišćen dodatno na kertridžu silika gela od 10 g sa gradijentom od 0-4% metanol/dihlorometan tokom perioda od 15 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 1,59 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,15 (q, J = 4,0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 285 (M+H)<+>.
Primer I-73C
1-(3-bromo-4-metoksifenil)ciklopropil)metanol
[0317] Rastvoru metil 1-(3-bromo-4-metoksifenil)ciklopropankarboksilat iz Primera I-73B (0,7 g, 2,455 mmol) u dihlorometanu (7,0 mL) na 0 °C je dodat diizobutilaluminijum hidrid u dihlorometanu (7,36 mL, 7,36 mmol). Reakcija je mešana na 0 °C tokom 30 minuta i ugašena je sa 20 mL 1 N vodene citrične kiseline. Organski sloj je razdvojen i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen na kertridžu silika gela od 10 g sa gradijentom od 0-4% metanol/dihlorometan tokom perioda od 15 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,62 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 0,86 - 0,79 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 239 (M+H-H2O)<+>.
11
Primer I-73D
2-bromo-1-metoksi-4-(1-(metoksimetil)ciklopropil)benzen
[0318] Rastvoru (1-(3-bromo-4-metoksifenil)ciklopropil)metanol iz Primera I-73C (525 mg, 2,042 mmol) u N,N-dimetilformamidu (4 mL) na 0 °C je dodat natrijum hidrid (163 mg, 4,08 mmol). Nakon 30 minuta, dodat je jodometan (0,255 mL, 4,08 mmol) i reakcija je mešana na 0 °C tokom 2 sata. Smeša je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog amonijum hlorida (50 mL) i ekstraktovana sa etil acetatom. Organski sloj je koncentrovan i sirov materijal je prečišćen hromatografijom, eluiranjem na kertridžu silika gela od10 g sa gradijentom od 0-50% etil acetat/heptani tokom perioda od 10 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,51 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 0,83 (s, 4H). MS (APCI+) m/z 239 (M+H-metanol)<+>.
Primer I-73E
metil 1-(2-metoksi-5-(1-(metoksimetil)ciklopropil)fenil)ciklopropankarboksilat
[0319] Rastvoru Q-Phos (pentafenil(di-terc-butilfosfino)ferocen, 0,028 g, 0,039 mmol) i bis(dibenzilidenaceton)paladijum (0,022 g, 0,039 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) na temperaturi okruženja je dodat 2- bromo-1-metoksi-4-(1-(metoksimetil)ciklopropil)benzen iz Primera I-73D (0,53 g, 1,955 mmol) a zatim rastvor sveže pripremljenog (1-(metoksikarbonil)ciklopropil)cink(II) bromida (9,09 mL, 3,91 mmol). Smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 3 dana. Dodati su etil acetat i zasićen vodeni amonijum hlorid i organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu silika gela od 24 g, eluiranjem sa etil acetatom u heptanu na 0-60% gradijenta tokom perioda od 15 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,23 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 1,58 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,10 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 0,86 -0,79 (m, 4H). MS (APCI+) m/z 259 (M+H-metanol)<+>.
Primer I-73F
1-(2-metoksi-5-(1-(metoksimetil)ciklopropil)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0320] Metil 1-(2-metoksi-5 -(1-(metoksimetil)ciklopropil)fenil)ciklopropankarboksilat iz Primera I-73E (340 mg, 1,171 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (2,6 mL), metanolu (2,60 mL) i vodi (2,60 mL) a zatim tretiran sa natrijum hidroksidom (234 mg, 5,85 mmol). Reakciona smeša je mešana na 35 °C tokom noći. Reakcija je koncentrovana, ohlađena u ledenoj kadi i pažljivo gašena sa 1 N vodene citrične kiseline (oko 6 mL) do pH ∼ 5. Dobijena kaša je izmešana energično i filtrirana. Materijal je ispran sa vodom i isušen u vakum peći preko noći kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,23 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,63 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,16 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 0,83 - 0,80 (m, 4H). MS (ESI-) m/z 275 (M-H).
PrimerI-73G
1-{2-metoksi-5-[1-(metoksimetil)ciklopropil]fenil}-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0321] Rastvoru 1-(2-metoksi-5-(1-(metoksimetil)ciklopropil)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina iz Primera I-73F (80 mg, 0,290 mmol), N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (111 mg, 0,579 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (38,9 mg, 0,318 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) je dodat hinolin-5-sulfonamid (60,3 mg, 0,290 mmol). Nakon 16 sati, reakcija je ugašena sa 1 mL
11
vodene 1 N citrične kiseline i organski sloj je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu silika gela od 10 g, eluiranjem sa gradijentom od 0-10% metanol/dihlorometan tokom perioda od 10 minuta. Materijal je triturisan sa dietil etrom i filtriran kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,52 (s, 1H), 9,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 9,01 - 8,95 (m, 1H), 8,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 1,27 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,93 (s, 2H), 0,80 - 0,76 (m, 4H). MS (APCI+) m/z 467 (M+H)<+>.
PrimerI-74
1-{2-metoksi-5-[1-(metoksimetil)ciklopropil]fenil}-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0322] Rastvoru 1-(2-metoksi-5-(1-(metoksimetil)ciklopropil)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina iz Primera I-73F (80 mg, 0,290 mmol), N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (111 mg, 0,579 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (38,9 mg, 0,318 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) je dodat 2-metilhinolin-5-sulfonamid (64,3 mg, 0,290 mmol). Nakon 16 sati, reakcija je ugašena sa 1 mL vodene 1 N citrične kiseline i organski sloj je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu silika gela od 10 g, eluiranjem sa gradijentom od 0-10% metanol/dihlorometan tokom perioda od 10 minuta. Materijal je triturisan sa dietil etrom i filtriran kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,47 (s, 1H), 8,85 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,21 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 7,86 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,27 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,92 (s, 2H), 0,84 - 0,72 (m, 4H). MS (APCI+) m/z 481 (M+H)<+>.
Primer I-75
1-(2-metoksihinolin-3-il)-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-75A
1-(2-metoksihinolin-3-il)ciklopropankarboksilna kiselina
[0323] Naslovno jedinjenje je pripremano kako je opisano u postupcima opisanim u Primeru I-3A do Primera I-3D, supstituisanjem 3-(bromometil)-2-metoksihinolina za 3-(bromometil)-5-ciklobutil-2-metoksipiridin.
Primer I-75B
1-(2-metoksihinolin-3-il)-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0324] Smeša Primera I-75A (45 mg, 0,185 mmol), N<1>-((etilimino)etilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin (57,4 mg, 0,370 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (45,2 mg, 0,370 mmol) u dihlorometanu (2 mL) je mešana na temperaturi okruženja tokom 30 minuta. Dodat je 2-Metilhinolin-5-sulfonamid (41,1 mg, 0,185 mmol). Smeša je mešana na 45 °C tokom 2 sata i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u metanolu (3 mL) i filtriran. Prečišćavanjem sa HPLC reverzne faze (C18, CH3CN/H2O (0,1% trifluoroacetatna kiselina), 5-95%, 20 minuta) je dobijeno naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,86 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,9, 4,2 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,96 - 7,89 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 (ddd, J = 8,4, 6,8, 1,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 1,33 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,13 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 448,2 (M+H)<+>.
12
Primer I-76
1-(2-metoksihinolin-3-il)-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0325] Smeša 1-(2-metoksihinolin-3-il)ciklopropankarboksilna kiselina (Primer I-75A, 30 mg, 0,123 mmol) i N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin (38,3 mg, 0,247 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (30,1 mg, 0,247 mmol) u dihlorometanu (2 mL) je mešana na temperaturi okruženja tokom 30 minuta. Dodat je hinoline-5-sulfonamid (25,7 mg, 0,123 mmol). Smeša je mešana na 45 °C tokom 3 sata, i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u metanolu (3 mL) i filtriran. Prečišćavanjem sa HPLC reverze faze (C18, CH3CN/H2O (0,1% trifluoroacetatna kiselina), 5-95%, 20 minuta), praćeno sa prečišćavanjem kroz kertridž silika gela od 4 g je dobijeno naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,90 (d, J = 58,4 Hz, 1H), 9,07 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,91 (dd, J = 8,9, 1,4 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 11,8, 7,8 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,00 - 7,94 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,73 - 7,63 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 1,34 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,13 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 434 (M+H)<+>.
Primer I-77
1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oksi]fenil}-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-77A
2-bromo-1-izopropoksi-4-metilbenzen
[0326] U 2-bromo-4-metilfenol [CAS # 6627-56-0] (2 g, 10,69 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) je dodat kalijum karbonat (2,96 g, 21,39 mmol) na temperaturi okruženja. Smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 10 minuta. 2-jodopropan (2,135 mL, 21,39 mmol) je dodat ukapavanjem, i smeša je mešana na 50 °C preko noći. Reakcionoj smeši je dodat etil acetat (20 mL). Smeša je filtrirana, i materijal je ispran sa etil acetatom (10 mL x 2). Spojene organske materije su isprane sa vodom i slanim rastvorom, isušene nad MgSO4, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu silika gela od 24 g, eluiranjem sa etil acetatom u heptanu sa 0-40% gradijentom kako bi se dobio 2-bromo-1-izopropoksi-4-metilbenzen.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,35 (dd, J = 2,1, 0,8 Hz, 1H), 7,01 (ddd, J = 8,3, 2,1, 0,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,47 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,1 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 229 (M+H)<+>.
Primer I-77B
metil 1-(2-izopropoksi-5-metilfenil)ciklopropan-1-karboksilat
[0327] Primeru I-77A (2,10 g, 9,17 mmol) u 10 mL suvog tetrahidrofurana je dodato Q-Phos (pentafenil(diterc-butilfosfino)ferocen, 0,130 g, 0,183 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0,168 g, 0,183 mmol). Rastvor sveže pripremljenog (1-(metoksikarbonil)ciklopropil)cink(II) bromida (45,8 mL, 18,33 mmol) u tetrahidrofuranu (0,40 mmol/mL, 46 mL) je dodat preko kanile od nerđajućeg čelika pod pritiskom azota. Smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 20 minuta. Etil acetat i zasićen vodeni NH4Cl su dodati. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i koncentrovan je. Ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu silika gela od 40 g, eluiranjem sa etil acetatom u heptanu korišćenjem 0-50% gradijenta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS (APCI+) m/z 249 (M+H)<+>.
Primer I-77C
1-(2-izopropoksi-5-metilfenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0328] Primer I-77B (2,0 g, 8,05 mmol) i litijum hidroksid (1,93 g, 81 mmol) su dodati metanolu (10 mL) i vodi (3 mL). Smeša je mešana na 45 °C preko noći. Smeša je koncentrovana na polovinu svoje zapremine a pH je prilagođena na između 0 ∼1 dodavanjem 2 M vodenog HCl. Smeša je ekstraktovana sa dihlorometanom (20 mL x 3) i spojene organske materije su isprane sa slanim rastvorom, isušene nad MgSO4, filtrirane, i koncentrovane kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,09 - 6,96 (m, 2H), 6,79 - 6,68 (m, 1H), 4,53 (pd, J = 6,1, 0,6 Hz, 1H), 2,25 (t, J = 0,7 Hz, 3H), 1,60 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,30 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,13 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 235 (M+H)<+>.
Primer I-77D
1-(2-izopropoksi-5-metilfenil)-N-(hinolin-5-ilsulfonil)ciklopropankarboksamid
[0329] Smeša Primera I-77C (100 mg, 0,427 mmol), N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin (133 mg, 0,854 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amina (104 mg, 0,854 mmol) u dihlorometanu (2 mL) je mešana na temperaturi okruženja tokom 30 minuta. Dodat je hinolin-5-sulfonamid (89 mg, 0,427 mmol). Smeša je mešana na 45 °C tokom 3 sata i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u metanolu (3 mL) i filtriran. Prečišćavanje sa HPLC reverzne faze (C18, CH3CN/H2O (0,1% trifluoroacetatna kiselina), 5-95%, 20 minuta), praćeno prečišćavanjem kroz 4 g kertridž silika gela, eluiranjem sa metanolom u etil acetatu na 0-10% gradijenta kako bi se oslobodilo soli, je dobijeno naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,48 (s, 1H), 9,10 - 8,96 (m, 2H), 8,32 (ddd, J = 7,3, 6,1, 1,1 Hz, 2H), 7,92 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,33 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,24 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,92 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,89 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 425 (M+H)<+>.
Primer I-78
1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oksi]fenil}-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0330] Smeša Primera I-77C (100 mg, 0,427 mmol), N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin (133 mg, 0,854 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amina (104 mg, 0,854 mmol) u dihlorometanu (2 mL) je mešana na temperaturi okruženja tokom 30 minuta. Dodat je 2-metilhinolin-5-sulfonamid (95 mg, 0,427 mmol). Smeša je mešana na 45 °C tokom 2 sata i koncentrovana je. Ostatak je rastvoren u metanolu (2 mL) i smeša je filtrirana. Prečišćavanje sa HPLC reverzne faze (C18, CH3CN/H2O (0,1% trifluoroacetatna kiselina), 5-95%, 20 minuta), praćeno prečišćavanjem kroz 4 g kertridž silika gela, eluiranjem sa metanolom u etil acetatu sa 0-10% gradijenta kako bi se oslobodilo soli, je dobijeno naslovno jedinjenje.
<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,45 (s, 1H), 8,95 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,32 - 8,17 (m, 2H), 7,88 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,36 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,23 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,98 - 0,83 (m, 8H). MS (ESI+) m/z 439 (M+H)<+>.
Primer I-79
N-(2-aminohinolin-5-sulfonil)-1-(2-metoksi-5-metilfenil)ciklopropan-1-karboksamid
[0331] Primer I-79 je pripreman kao što je opisano u Primeru 1-67, supstituisanjem 1-(2-metoksi-5-metilfenil)ciklopropane-1-karboksilne kiseline iz Primera I-44B za 1-(5-ciklobutil-2-metoksifenil)ciklopropankarboksilnu kiselinu.<1>H NMR (501 MHz, dimetil sulfoksid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,83 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 6,4, 2,4 Hz, 1H), 7,92 - 7,84 (m, 2H), 7,15 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,12 7,06 (m, 1H), 6,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,24 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 0,95 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 412,0 (M+H)<+>.
Primer I-80
1-(4-ciklobutil-2,6-dimetoksifenil)-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0332] Hinolin-5-sulfonamid (22,6 mg, 0,11 mmol, 1,2 eq) je izmeren u bočici od 4 mL. 1-(4-Ciklobutil-2,6-dimetoksifenil)ciklopropankarboksilna kiselina (Primer I-86D, 25 mg, 0,09 mmol, 1,0 eq), 4-dimetilaminopiridin (12,2 mg, 0,10 mmol, 1,1 eq) i EDC HCl (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid HCl, 34,4 mg, 0,18 mmol, 2,0 eq) su svi spojeni i rastvoreni u 0,4 mL dihlorometanu. Ovaj stock rastvor je dodat u bočicu od 4 mL koja sadrži hinolin-5-sulfonamid. Reakcija je mešana preko noći na temperaturi okruženja. Rastvarač je uklonjen pod mlazom azota, i ostatak je rastvoren u dimetil sulfoksid/metanolu. Smeša je prečišćena metodom preparativne HPLC/MS reverzne faze trifluoroacetatne kiseline8 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, dimetil sulfoksid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 9,10 - 8,99 (m, 2H), 8,40 - 8,28 (m, 2H), 7,95 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 6,41 - 6,33 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,41 (p, J = 8,9 Hz, 1H), 2,17 - 2,06 (m, 1H), 2,06 - 1,92 (m, 1H), 1,69 - 1,31 (m, 6H), 0,94 - 0,86 (m, 2H). MS (APCI) m/z 467,0 (M+H)<+>.
Primer I-81
N-(2-aminohinolin-5-sulfonil)-1-(2,5-dimetilfenil)ciklopropan-1-karboksamid
[0333] Primer I-81 je pripreman kako je opisano u Primeru 1-67, supstituisanjem 1-(2,5-dimetilfenil)ciklopropan-1-karboksilne kiseline [CAS #1260676-68-3] za 1-(5-ciklobutil-2-metoksifenil)ciklopropankarboksilnu kiselinu.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,84 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,01 (q, J = 4,6 Hz, 1H), 7,93 - 7,83 (m, 2H), 7,14 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,04 - 6,94 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,37 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,00 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 396,1 (M+H)<+>.
Primer I-82
1-(2-etoksi-5-metilfenil)-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0334] Rastvoru 1-(2-etoksi-5-metilfenil)ciklopropankarboksilna kiselina (50 mg, 0,227 mmol) iz Primera I-89B, N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (87 mg, 0,454 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (30,5 mg, 0,250 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (0,75 mL) je dodat hinolin-5-sulfonamid (47,3 mg, 0,227 mmol). Nakon 16 sati, reakcija je ugašena sa 1 mL vodene IN citrične kiseline i organski sloj je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu silika gela od 10 g, eluiranjem sa gradijentom od 0-10% metanol/dihlorometan tokom perioda od 10 minuta. Sirov materijal je triturisan sa metanolom (0,75 mL). filtriran kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,51 (s, 1H), 9,04 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,96 (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 8,32 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,08 - 7,01 (m, 1H), 6,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,61 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,22 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,92 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,76 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 411 (M+H)<+>.
Primer I-83
1-(2-etoksi-5-metilfenil)-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0335] Rastvoru 1-(2-etoksi-5-metilfenil)ciklopropankarboksilna kiselina (50 mg, 0,227 mmol) iz Primera I-89B, N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (87 mg, 0,454 mmol) i N,N-
12
dimetilpiridin-4-amin (30,5 mg, 0,250 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (0,75 mL) je dodat 2-metilhinolin-5-sulfonamid (50,5 mg, 0,227 mmol). Nakon 16 sati, reakcija je ugašena sa 1 mL vodene IN citrične kiseline i organski sloj je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu silika gela od 10 g, eluiranjem sa gradijentom od 0-10% metanol/dihlorometan tokom perioda od 10 minuta kako bi se dobio sirov proizvod. Sirov materijal je triturisan sa metanolom (1 mL) i filtriran kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (500 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,47 (s, 1H), 8,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,85 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,16 - 6,98 (m, 1H), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,64 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,21 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 0,90 (bs, 2H), 0,79 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 425 (M+H)<+>.
PrimerI-84
1-(5-etil-2-metoksifenil)-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-84A
2-bromo-4-etil-1-metoksibenzen
[0336] Rastvoru 1-etil-4-metoksibenzen (2 mL, 14,10 mmol) u acetonitrilu (30 mL) je dodat 1-bromopirolidin-2,5-dion (2,76 g, 15,51 mmol) i reakcija je mešana pod azotom na temperaturi okruženja tokom 16 sati. Rastvarač je uklonjen in vacuo i sirov materijal je stavljen u vodu (50 mL) i heksane (100 mL). Organske materije su razdvojene i isušene nad anhidrovanim magnezijum sulfatom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,39 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,59 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Primer I-84B
1-(5-etil-2-metoksifenil)ciklopropankarbonitril
[0337] U bocu od 100 mL sa okruglim dnom pod azotom je dodat BINAP (2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil, 0,463 g, 0,744 mmol) i Pd2(dba)3(tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(O), 0,341 g, 0,372 mmol) i degasiran tetrahidrofuran (7,59 mL) i smeša je degasirana i mešana pod azotom tokom 30 minuta. Zatim su suspenziji katalizatora dodati degasiran rastvor 2-bromo-4-etil-1-metoksibenzen (1,497 mL, 9,30 mmol) iz Primera I-84A i ciklopropankarbonitril (1,345 mL, 13,95 mmol) u ciklopentil metil etru (18,98 mL). Smeši je dodavan 1 M LiHMDS (litijum bis(trimetilsilil)amid, 27,9 mL, 27,9 mmol) u tetrahidrofuranu polako tokom 30 minuta na temperaturi okruženja. Reakcija je zagrevana na 80 °C tokom noći. Reakcija je ohlađena na temperaturu okruženja i razblažena sa etil acetatom (200 mL) i zasićenim vodenim amonijum hloridom (500 mL). Organski sloj je razdvojen a vodeni sloj je ponovo ekstraktovan dva puta sa 100 mL etil acetata. Spojeni organski slojevi su isušeni nad natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen korišćenjem kertridža silika gela od 80 g sa gradijentom od 5-100% etil acetat/heksani tokom 40 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,14 (ddd, J = 8,4, 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,63 - 1,59 (m, 2H), 1,30 - 1,24 (m, 2H), 1,21 (td, J = 7,6, 0,8 Hz, 3H).
Primer I-84C
1-(5-etil-2-metoksifenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0338] 1-(5-Etil-2-metoksifenil)ciklopropankarbonitril (0,681 g, 3,38 mmol) iz Primera I-84B je rastvoren u etanolu (5 mL). Dodat je rastvor natrijum hidroksid (1,320 g, 33,0 mmol) u vodi 2,500 mL) i dobijena smeša je zagrevana na 90 °C tokom 16 sati. Rastvarač je smanjen u zapremini i ostatak je ohlađen u ledenoj kadi i zakiseljen sa 6M vodenog HCl (6 mL). Dobijen precipitat je filtriran i ispran sa vodom. Sirov materijal je ponovo podvrgnut reakcionim uslovima preko noći kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 7,01 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,54 - 2,49 (m, 2H), 1,33 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,12 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,91 (q, J = 3,8 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 221 (M+H)<+>.
Primer I-84D
1-(5-etil-2-metoksifenil)-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0339] Rastvoru 1-(5-etil-2-metoksifenil)ciklopropankarboksilna kiselina (55 mg, 0,250 mmol) iz Primera I-84C, N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (96 mg, 0,499 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (30,5 mg, 0,250 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (1 mL) je dodat 2-metilhinolin-5-sulfonamid (60 mg, 0,270 mmol). Rastvor je mešan na temperaturi okruženja preko noći. Reakcija je ugašena sa 1,0 mL vodenog 1N HCl i reakcija je filtrirana kroz špric filter i razblažena sa dimetil sulfoksidom i prečišćena preparativnom HPLC reverzne faze na Phenomenex® Luna® C8(2) 5 mm 100Å AXIA™ koloni (30 mm x 150 mm). Gradijent acetonitrila (A) i 0,1% trifluoroacetatne kiseline u vodi (B) je korišćeno, pri protoku od 50 mL/minut (0-0,5 minuta 10% A, 0,5-7,0 minuta linearni gradijent 10-95% A, 7,0-10,0 minuta 95% A, 10,0-12,0 minuta linearni gradijent 95-10% A) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao so trifluoroacetatne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 9,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,62 (dt, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 8,5, 7,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,49 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,05 (q, J = 4,2 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 425 (M+H)<+>.
PrimerI-85
1-{2-metoksi-5-[1-(metilamino)ciklopropil]fenil}-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-85A
1-(3-bromo-4-metoksifenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0340] Metil 1-(3-bromo-4-metoksifenil)ciklopropankarboksilat (0,5 g, 1,754 mmol, Primer I-I-73B) je rastvoren u tetrahidrofuranu (3 mL), metanolu (3 mL) i vodi (3 mL) i tretiran sa natrijum hidroksidom (0,351 g, 8,77 mmol). Reakciona smeša je mešana na 35 °C preko noći, koncentrovana in vacuo, i gašena sa IN vodenom citričnom kiselinom (oko 10 mL) do pH ∼ 5. Dobijena kaša je promešana energično i filtrirana. Precipitat je ispran sa vodom i heksanima, i isušen u vakum peći preko noći kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 2,2 Hz, 8,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,65 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,23 (q, J = 4,0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 271 (M+H)<+>.
Primer I-85B
terc-butil (1-(3-bromo-4-metoksifenil)ciklopropil)karbamat
[0341] Rastvoru 1-(3-bromo-4-metoksifenil)ciklopropankarboksilna kiselina (100 mg, 0,369 mmol) iz Primera I-85A, 2-metilpropan-2-ol (0,141 mL, 1,475 mmol) u toluenu (1 mL) na temperaturi okruženja pod azotom u osušenoj bočici od 20 mL, je dodat trietilamin (0,072 mL, 0,516 mmol) praćeno sa 4Å molekularnim sitama (0,13 g). Smeša je mešana tokom 5 minuta i dodat je difenil fosforazidat (0,087 mL, 0,406 mmol). Smeša je mešana dodatnih 15 minuta na temperaturi okruženja, i tokom 2 sata na 77 °C. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan in vacuo. Sirov materijal je prečišćen na kertridžu od 12 g sa 0-100% etil acetat/heptani u 12 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,43 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,21 (bs,
12
1H), 3,87 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,22 (bs, 2H), 1,14 (bs, 2H). MS (APCI+) m/z 243 (M+H-Boc)<+>
Primer I-85C
terc-butil (1-(3-bromo-4-metoksifenil)ciklopropil)(metil)karbamat
[0342] Suspenzija NaH (25,9 mg, 0,649 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1,5 mL) je ohlađena do 0 °C. Dodat je terc-butil (1-(3-bromo-4-metoksifenil)ciklopropil)karbamat iz Primera I-85B (148 mg, 0,432 mmol). Smeša je mešana na 0 °C tokom 10 minuta, zagrejana do temperature okruženja i mešana tokom 20 minuta. Jodometan (0,035 mL, 0,562 mmol) je dodat uredno ukapavanjem. Smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 2 sata, ugašena sa 1 N vodenim amonijum hloridom i ekstraktovana sa etil acetatom. Organski sloj je razdvojen, isušen nad Na2SO4, filtriran i koncentrovan do suvog stanja. Sirov materijal je prečišćen na kertridžu silika gela od 10 g sa gradijentom 0-100% etil acetat/heptani u 12 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,29 (s, 2H), 1,17 (s, 2H). MS (ESI+) m/z = 256 (M+H-Boc)<+>.
Primer I-85D
terc-butil (1-(3-(1-cijanociklopropil)-4-metoksifenil)ciklopropil)(metil)karbamat
[0343] U bocu od 100 mL sa okruglim dnom pod azotom je dodat BINAP (2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil, 19,58 mg, 0,031 mmol) i Pd2(dba)3(tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(O), 14,39 mg, 0,016 mmol) i degasirani tetrahidrofuran (321 ml). Smeša je degasirana i mešana pod azotom tokom 30 minuta. U suspenziju katalizatora je dodat degasiran rastvor terc-butil (1-(3-bromo-4-metoksifenil)ciklopropil)(metil)karbamat (140 mg, 0,393 mmol) iz Primera I-85C i ciklopropankarbonitril (56,8 ml, 0,589 mmol) u ciklopentil metil etru (802 ml). Smeši je zatim dodavan 1M LiHMDS (litijum bis(trimetilsilil)amid, 1179 ml, 1,179 mmol) u tetrahidrofuranu polako tokom 20 minuta na temperaturi okruženja. Reakcija je zagrevana na 80 °C tokom 16 sati. Reakcija je ohlađena na temperaturu okruženja i razblažena sa etil acetatom (7 mL) i zasićenim vodenim amonijum hloridom (16 mL). Organski sloj je razdvojen i vodeni sloj je ponovo ekstraktovan dva puta sa 10 mL etil acetata. Spojeni organski slojevi su isušeni nad natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen korišćenjem kertridža silika gela od 12 g sa gradijentom od 0-50% etil acetat/heksani tokom 12 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,12 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,06 (bs, 1H), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 1,60 (bs, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,26 (bs, 2H), 1,25 - 1,19 (m, 2H), 1,14 (bs, 2H). MS (ESI+) m/z 243 (M+H-Boc)<+>.
Primer I-85E
1-(5-(1-((terc-butoksikarbonil)(metil)amino)ciklopropil)-2-metoksifenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0344] Terc-butil (1-(3-(1-cijanociklopropil)-4-metoksifenil)ciklopropil)(metil)karbamat (75 mg, 0,219 mmol) iz Primera I-85D je rastvoren u etanolu (0,5 mL). Dodat je rastvor natrijum hidroksida (85 mg, 2,135 mmol) u vodi (0,250 mL), i dobijena smeša je zagrevana na 90 °C tokom 5 dana. Rastvarač je smanjen u zapremini i ostatak je zakiseljen sa 1 M vodene citrične kiseline (2 mL). Dobijen precipitat je ekstraktovan sa dihlorometanom. Organske materije su koncentrovane i prečišćene na kertridžu silika gela od 12 g sa gradijentom od 20-100% etil acetat/heptani tokom perioda od 10 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,11 - 7,06 (m, 1H), 7,06 - 7,02 (bs, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 1,63 (s, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,25 (m, 2H), 1,13 (bs, 4H). MS (APCI+) m/z 262 (M+H-Boc)<+>.
12
PrimerI-85F
1-{2-metoksi-5-[1-(metilamino)ciklopropil]fenil}-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
Rastvoru1-(5-(1-((terc-butoksikarbonil)(metil)amino)ciklopropil)-2metoksifenil)ciklopropankarboksilna kiselina (31 mg, 0,086 mmol) iz Primera I-85E, N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (32,9 mg, 0,172 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (11,53 mg, 0,094 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (0,5 mL) je dodat hinolin-5-sulfonamid (17,86 mg, 0,086 mmol). Nakon 16 sati, reakcija je ugašena sa 1 mL vodene IN citrične kiseline i organski sloj je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu silika gela od 10 g, eluiranjem sa gradijentom od 0-10% metanol/dihlorometan tokom perioda od 10 minuta kako bi se dobio Boc-intermedijer. Intermedijer je tretiran sa 0,2 mL dihlorometana i trifluoroacetatne kiseline (0,4 mL, 5,19 mmol), i mešan tokom 1 sata na temperaturi okruženja. Rastvarač je uparen in vacuo, i ostatak je triturisan sa 4 mL dietil etra. Dobijen precipitat je filtriran kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao so trifluoroacetatne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,57 (s, 1H), 9,05 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,37 - 1,26 (m, 4H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 0,98 (s, 2H). MS (APCI+) m/z 452 (M+H)<+>.
Primer I-86
1-(4-ciklobutil-2,6-dimetoksifenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-86A
1-ciklobutil-3,5-dimetoksibenzen
[0346] U boci od 250 mL, 1-bromo-3,5-dimetoksibenzen (2 g, 9,21 mmol) [CAS # 20469-65-2] je rastvoren u tetrahidrofuranu (120 mL) i tretiran sa paladijum(II) acetatom (0,207 g, 0,921 mmol) i dicikloheksil(2’,6’-dimetoksi-[1,1’-bifenil]-2-il)fosfin (0,378 g, 0,921 mmol), nakon čega je ukapavanjem tokom nekoliko minuta dodat 0,5 M ciklobutilcink(II) bromid (23,96 mL, 11,98 mmol) u tetrahidrofuranu preko levka za dodavanje na temperaturi okruženja. Nakon 16 sati, smeša je sipana u 80 mL zasićenog vodenog amonijum hlorida i ekstraktovana sa etil acetatom (2 x 100 mL). Spojene organske materije su isušene nad natrijum sulfatom, filtrirane i koncentrovane kako bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS (ESI+) m/z 193 (M+H)<+>.
Primer I-86B
2-bromo-5 -ciklobutil-1,3 –dimetoksibenzen
[0347] U boci od 250 mL sa okruglim dnom, 1-ciklobutil-3,5-dimetoksibenzen (1,7 g, 8,84 mmol) iz Primera I-86A je rastvoren dihlorometanu (25 mL) i ohlađen do 0 °C u ledenoj kadi. Reakciji je dodat N-Bromosukcinimid (1,574 g, 8,84 mmol). Reakcija je mešana na 0 °C tokom 1 sata. Smeša je sipana u 50 mL zasićenog vodenog natrijum bikarbonata i ekstraktovana sa dihlorometanom (2 x 100 mL). Spojene organske materije su isušene nad natrijum sulfatom, filtrirane i koncentrovane. Sirov materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu (etil acetat /petroleum etar=1/10) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,81-3,72 (m 1H), 2,46-2,39 (m, 2H), 2,12-1,96 (m, 3H), 1,84-1,77 (m, 1H).
Primer I-86C
metil 1-(4-ciklobutil-2,6-dimetoksifenil)ciklopropankarboksilat
12
[0348] Naslovno jedinjenje je pripremano kao što je opisano u Primeru I-1B, supstituisanjem 2-bromo-5-ciklobutil-1,3-dimetoksibenzena iz Primera I-86B za 1-bromo-2-metoksibenzen. MS (ESI+) m/z 291 (M+H)<+>.
Primer I-86D1-(4-ciklobutil-2,6-dimetoksifenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0349] U boci od 250 mL sa okruglim dnom, metil 1-(4-ciklobutil-2,6-dimetoksifenil)ciklopropankarboksilat (3,8 g, 13,09 mmol) iz Primera I-86C je rastvoren u metanolu (20 mL) i tetrahidrofuranu (40 mL), i dodato je 10 M vodenog natrijum hidroksida (42,3 mL, 423 mmol). Reakciona smeša je mešana na 70 °C tokom 32 sata, ohlađena u ledenoj kadi i zakiseljena sa 6 N vodenog vodonik hlorida na pH=2. Reakciona smeša je ekstraktovana sa etil acetatom (2 x 100 mL) i organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom (100 mL), isušeni nad natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je triturisan sa terc-butil metil etrom (20 mL). Materijal je filtriran i isušen kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>HNMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,90-3,83 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,35-2,22 (m 2H), 2,22-2,08 (m, 2H), 2,04-1,95 (m, 1H), 1,86-1,70 (m, 3H), 1,17-1,08 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 277 (M+H)<+>.
Primer I-86E
[0350] Rastvoru 1-(4-ciklobutil-2,6-dimetoksifenil)ciklopropankarboksilna kiselina (87 mg, 0,315 mmol) iz Primera I-86D, N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (121 mg, 0,630 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (38,5 mg, 0,315 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) je dodat 1H-indol-4-sulfonamid (61,8 mg, 0,315 mmol). Rastvor je mešan na temperaturi okruženja tokom noći. Reakcija je ugašena sa 0,5 mL vodenog IN HCl i sirove organske materije su prečišćene preparativnom HPLC reverzne faze na Phenomenex® Luna® C8(2) 5 mm 100Å AXIA™ koloni (30 mm x 150 mm). Korišćen je gradijent acetonitrila (A) i 0,1% trifluoroacetatne kiseline u vodi (B), pri brzini protoka od 50 mL/minut (0-0,5 minuta 10% A, 0,5-7,0 minuta linearni gradijent 10-95% A, 7,0-10,0 minuta 95% A, 10,0-12,0 minuta linearni gradijent 95-10% A). Materijal je ispran sa etil acetatom, etrom i metanolom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,59 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 2H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,82 - 6,71 (m, 1H), 6,43 - 6,31 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,49 - 3,38 (m, 1H), 2,19 - 2,05 (m, 1H), 2,03 - 1,90 (m, 1H), 1,79 - 1,60 (m, 3H), 1,58 - 1,49 (m, 2H), 1,36 - 1,25 (m, 1H), 0,91 - 0,76 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 455 (M+H)<+>.
Primer I-87
N-(2-aminohinolin-5-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oksi]fenil}ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-87A
2-bromo-1-izopropoksi-4-metilbenzen
[0351] U 2-bromo-4-metilfenol (2 g, 10,69 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) je dodat kalijum karbonat (2,96 g, 21,39 mmol) na temperaturi okruženja. Smeša je mešana tokom 10 minuta a zatim je ukapavanjem dodat 2-jodopropan (2,135 mL, 21,39 mmol), i smeša je zagrevana do 50° C tokom 16 sati uz mešanje. Dodat je etil acetat (20 mL), reakcija je filtrirana, i materijal je ispran sa etil acetatom (2 x 20 mL). Spojene organske materije su isprane sa vodom i slanim rastvorom, isušene nad MgSO4, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu silika gela od 24 g, eluiranjem sa etil acetatom u heptanu pri 0-40% gradijenta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,35 (dd, J = 2,1, 0,8 Hz, 1H), 7,01 (ddd, J = 8,3, 2,1, 0,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,47 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,1 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 229 (M+H)<+>.
Primer I-87B
12
metil 1-(2-izopropoksi-5-metilfenil)ciklopropankarboksilat
[0352] U 2-Bromo-1-izopropoksi-4-metilbenzen (2,10 g, 9,17 mmol) iz Primera I-87A u 10 mL suvog tetrahidrofurana je dodat Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1’-(di-terc-butilfosfino)ferocen) (0,130 g, 0,183 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0,168 g, 0,183 mmol). Rastvor sveže pripremljenog (1-(metoksikarbonil)ciklopropil)cink(II) bromida (45,8 mL, 18,33 mmol) u tetrahidrofuranu (0,40 mmol/mL, 46 mL) je dodat preko kanile od nerđajućeg čelika pod pritiskom azota. Smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 20 minuta. Dodati su etil acetat i zasićen vodeni amonijum hlorid. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i koncentrovan je. Ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu silika gela od 40 g, eluiranjem sa etil acetatom u heptanu pri 0-50% gradijenta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS (APCI+) m/z 249 (M+H)<+>.
Primer I-87C
1-(2-izopropoksi-5-metilfenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0353] Smeša metil 1-(2-izopropoksi-5-metilfenil)ciklopropankarboksilat (2,0 g, 8,05 mmol) iz Primera I-87B i litijum hidroksid (1,929 g, 81 mmol) u metanolu (10 mL) i vodi (3 mL) su mešani na 40 °C tokom 16 sati. Rastvarač je smanjen na polovinu i prilagođen je na pH ∼ 1 dodavanjem 6M vodenog HCl. Smeša je ekstraktovana sa dihlorometanom (20 mL x 3), isprana sa slanim rastvorom, isušena nad MgSO4, filtrirana, i koncentrovana kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,09 - 6,96 (m, 2H), 6,79 - 6,68 (m, 1H), 4,53 (pd, J = 6,1, 0,6 Hz, 1H), 2,25 (t, J = 0,7 Hz, 3H), 1,60 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,30 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,13 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS(APCI+) m/z 235 (M+H)<+>.
Primer I-87D
2-(dialilamino)hinolin-5-sulfonamid
[0354] 5-Bromo-2-hlorohinolin (8 g, 33,0 mmol) je rastvoren u 1-metil-2-pirolidinonu (33,0 mL). Dodat je dialilamin
(12,22 mL, 99 mmol) i dobijen rastvor je zagrevan na 100 °C tokom 30 sati, dodajući još (3 x 8 mL) porcija alilamina tokom tog vremena. Reakcija je smanjena u zapremini, razblažena sa vodom (100 mL), i ekstraktovana sa metil terc-butil etrom (3 x 100 mL). Spojeni ekstrakti su isprani sa vodom (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL) i isušeni nad natrijum sulfatom. Nakon filtracije, rastvarač je uklonjen in vacuo a sirov materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-5% etil acetata u heksanima kako bi se dobio N,N-dialil-5-bromohinolin-2-amin (10 g, 33,0 mmol). N,N-dialil-5-bromohinolin-2-amin je rastvoren u tetrahidrofuranu (165 mL) i rastvor je ohlađen do < -70 °C pre dodavanja n-butillitijuma (2,5M in heksanu, 14,45 mL, 36,3 mmol) ukapavanjem tokom približno 5 minuta, održavajući internu temperaturu ispod -68 °C. Dobijena smeša je mešana tokom 2 minuta na istoj temperaturi i ugašena sa dodavanjem SO2(g). Smeša je koncentrovana in vacuo kako bi se dobio litijum 2-(dialilamino)hinolin-5-sulfinat (9,71 g, 33,0 mmol). Litijum 2-(dialilamino)hinolin-5-sulfinat je zatim rastvoren u vodi (66,0 mL) i u jednoj porciji su dodati natrijum acetat trihidrat (6,29 g, 46,2 mmol) i (aminooksi)sulfonska kiselina (5,22 g, 46,2 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 1 sata, dodato je 2 mL tetrahidrofurana i mešanje je nastavljeno tokom dodatnih 30 minuta na temperaturi okruženja. Nakon 90 minuta reakcija je filtrirana, materijal je ispran sa vodom i heptanima. Sirov materijal je rastvoren u 300 mL etil acetata, ispran sa vodom i slanim rastvorom, isušen nad natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan in vacuo. Sirov materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu, euliranjem sa etil acetatom u heptanima (0 do 40%) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 8,64 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 8,00 - 7,85 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,91 (ddt, J = 17,2, 10,5, 5,2 Hz, 2H), 5,25 - 5,15 (m, 4H), 4,89 (s, 2H), 4,27 (dt, J = 5,5, 1,7 Hz, 4H).
Primer I-87E
12
N-((2-(dialilamino)hinolin-5-il)sulfonil)-1-(2-izopropoksi-5-metilfenil)ciklopropankarboksamid
[0355] Rastvoru 1-(2-izopropoksi-5-metilfenil)ciklopropankarboksilna kiselina (50 mg, 0,213 mmol) iz Primera I-87C, N,N-dimetilpiridin-4-amin (26,1 mg, 0,213 mmol) i N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (82 mg, 0,427 mmol) u dihlorometanu (1 mL) je dodat 2-(dialilamino)hinolin-5-sulfonamid (78 mg, 0,257 mmol) iz Primera I-87D. Reakciona smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 5 sati, i ugašena sa 0,5 mL IN vodenog HCl. Organske materije su prečišćene korišćenjem kertridža silika gela od 12 g sa gradijentom od 0-100% etil acetat/heksana tokom 20 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 8,47 - 8,39 (m, 2H), 8,07 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,93 (dt, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,14 (ddd, J = 8,4, 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,06 - 7,00 (m, 1H), 6,85 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,00 - 5,89 (m, 2H), 5,24 (dq, J = 7,2, 1,6 Hz, 2H), 5,23 - 5,19 (m, 2H), 4,50 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 4,29 (dt, J = 5,5, 1,6 Hz, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,51 (t, J = 3,2 Hz, 2H), 1,22 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,00 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 520 (M+H)<+>.
Primer I-87F
N-(2-aminohinolin-5-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oksi]fenil}ciklopropan-1-karboksamid
[0356] N-((2-(dialilamino)hinolin-5-il)sulfonil)-1-(2-izopropoksi-5-metilfenil)ciklopropankarboksamid (30 mg, 0,058 mmol) je rastvoren u etanolu (0,5 mL) i vodi (0,5 mL), degasiran sa mlazom azota koji barbotira, i tretiran sa RhCl(PPh3)3(Wilkinson’s katalizator, hloridotris(trifenilfosfan)rodijum(I), 2,67 mg, 2,89 mmol). Reakciona smeša je mešana na 100 °C. Nakon 5 sati, rastvarač je redukovan u zapremin i reakcija je filtrirana. Precipitat je ispran sa etrom kako bi se dobio sirov materijal koji je prečišćen preparativnom HPLC reverzne faze na Phenomenex® Luna® C8(2) 5 mm 100Å AXIA™ koloni (30 mm x 150 mm). Gradijent acetonitrila (A) i 0,1% trfluoroacetatne kiseline u vodi (B) je korišćeno, pri brzini protoka od 50 mL/minut (0-0,5 minuta 10% A, 0,5-7,0 minuta linearni gradijent 10-95% A, 7,0-10,0 minuta 95% A, 10,0-12,0 minuta linearni gradijent 95-10% A) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,64 (s, 1H), 8,87 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,61 (s, 2H), 7,99 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,92 - 7,75 (m, 2H), 7,11 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,40 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,22 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 0,91 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 440 (M+H)<+>.
Primer I-88
1-[2-metoksi-5-(1-metoksiciklobutil)fenil]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-88A
1-(4-metoksifenil)ciklobutanol
[0357] (4-metoksifenil)magnezijum bromid (121 mL, 60,5 mmol) rastvor je ohlađen do -78 °C pre dodavanja ciklobutanona (4,76 mL, 63,7 mmol) ukapavanjem. Nakon što je dodavanje završeno, reakcija je zagrejana na temperaturu okruženja i ugašena sa zasićenim vodenim amonijum hloridom. Smeša je razblažena sa metil terc-butil etrom. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim amonijum hloridom i slanim rastvorom, isušen nad natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,50 - 7,40 (m, 2H), 6,97 - 6,89 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,65 - 2,53 (m, 2H), 2,45 - 2,31 (m, 2H), 2,17 - 2,07 (m, 1H), 2,07- 1,94 (m, 1H), 1,74- 1,60 (m, 1H).
Primer I-88B
1-metoksi-4-(1-metoksiciklobutil)benzen
1
[0358] Ohlađenom (ledena kada) rastvoru 1-(4-metoksifenil)ciklobutanol (7,10 g, 39,8 mmol) iz Primera I-88A u N,N-dimetilformamidu (66,4 mL) je dodat natrijum hidrid (2,390 g, 59,8 mmol) i reakcija je mešana na 5°C tokom jednog sata. Dodat je jodometan (4,96 mL, 80 mmol) i reakciji je omogućeno da se zagreje na temperaturu okruženja i mešana je tokom 16 sati. Dodata je voda i rastvor je razblažen sa metil tercbutil etrom (400 mL). Organski sloj je razdvojen i isušen nad natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,39 - 7,30 (m, 2H), 6,95 - 6,75 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,44 - 2,27 (m, 4H), 1,91 (dtt, J = 11,1, 9,3, 4,9 Hz, 1H), 1,64 (dp, J = 11,0, 8,5 Hz, 1H).
Primer I-88C
2-bromo-1-metoksi-4-(1-metoksiciklobutil)benzen
[0359] Rastvor 1-metoksi-4-(1-metoksiciklobutil)benzen (8 g, 41,6 mmol) iz Primera I-88B i N-bromosukcinimid (8,15 g, 45,8 mmol) u acetonitrilu (41,6 mL) je mešan na temperaturi okruženja tokom 3 sata. Rastvarač je uparen in vacuo. Sirov materijal je triturisan sa dihlorometanom i filtriran. Filtrat je prečišćen hromatografijom, eluiranjem na kertridžu silika gela od 40 g sa gradijentom od 0-20% etil acetat/heptani tokom perioda od 12 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,60 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,35 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,34 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,01 - 1,87 (m, 1H), 1,65 (dq, J = 11,2, 8,4 Hz, 1H). MS (APCI+) m/z 239 (M+H-metanol)<+>.
Primer I-88D
metil 1-(2-metoksi-5-(1-metoksiciklobutil)fenil)ciklopropankarboksilat
[0360] Rastvoru Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1’-(di-terc-butilfosfino)ferocen, 0,052 g, 0,074 mmol) i bis(dibenzilidenaceton)paladijum (0,042 g, 0,074 mmol) u tetrahidrofuranu (12 mL) na temperaturi okruženja je dodat 2-bromo-1-metoksi-4-(1-metoksiciklobutil)benzen (1 g, 3,69 mmol) iz Primera I-88C praćeno rastvorom sveže pripremljenog (1-(metoksikarbonil)ciklopropil)cink(II) bromida (16,39 mL, 7,38 mmol). Smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 16 sati. Dodati su dihlorometan i zasićen vodeni amonijum hlorid. Organski sloj je razdvojen, ispran sa slanim rastvorom i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu silika gela od 40 g, eluiranjem sa etil acetatom u heptanu pri 0-50% gradijenta u periodu od 15 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, hloroformd) δ ppm 7,30 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,42 - 2,28 (m, 4H), 1,92 (dtt, J = 11,1, 9,3, 4,9 Hz, 1H), 1,66 (dq, J = 11,1, 8,4 Hz, 1H), 1,60 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,12 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 259 (M+H-metanol)<+>.
Primer I-88E
1-(2-metoksi-5-(1-metoksiciklobutil)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0361] Metil 1-(2-metoksi-5-(1-metoksiciklobutil)fenil)ciklopropankarboksilat (0,29 g, 0,999 mmol) iz Primera I-88D je rastvoren u tetrahidrofuranu (1,5 mL) i metanolu (1,500 mL), i vodi (1,500 mL) i tretiran sa natrijum hidroksidom (0,200 g, 4,99 mmol). Reakciona smeša je mešana na 35 °C preko noći i reakcija je koncentrovana, ohlađena u ledenoj kadi i pažljivo gašena sa IN citričnom kiselinom (približno 2,5 mL) do pH ∼ 5. Dobijena kaša je promešana energično i filtrirana. Precipitat je ispran sa vodom i isušen u vakum peći preko noći kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,30 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,41 - 2,28 (m, 4H), 1,91 (dtd, J = 11,2, 9,2, 4,6 Hz, 1H),1,70 - 1,57 (m, 3H), 1,18 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 245 (M+H-metanol)<+>.
1 1
Primer I-88F
1-[2-metoksi-5-(1-metoksiciklobutil)fenil]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0362] Rastvoru 1-(2-metoksi-5-(1-metoksiciklobutil)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina (60 mg, 0,217 mmol) iz Primera I-88E, N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (83 mg, 0,434 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (29,2 mg, 0,239 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) je dodat hinolin-5-sulfonamid (45,2 mg, 0,217 mmol). Nakon 16 sati, reakcija je ugašena sa 1 mL vodene IN citrične kiseline i organski sloj je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu silika gela od 10 g, eluiranjem sa gradijentom od 0-10% metanol/dihlorometan tokom perioda od 10 minuta. Materijal je triturisan sa dietil etrom (3 mL) i filtriran kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, dimetil sulfokside-d6) δ ppm 11,58 (s, 1H), 9,06 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 4,1 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,32 (ddd, J = 12,9, 8,6, 4,7 Hz, 2H), 2,24 (ddd, J = 12,2, 9,5, 7,9 Hz, 2H), 1,84 (ddq, J = 10,9, 9,3, 4,8 Hz, 1H), 1,58 (dp, J = 10,9, 8,4 Hz, 1H), 1,31 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,95 (s, 2H). MS (APCI+) m/z 467 (M+H)<+>.
Primer I-89
N-(2-aminohinolin-5-sulfonil)-1-(2-etoksi-5-metilfenil)ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-89A
1-(2-etoksi-5-metilfenil)ciklopropankarbonitril
[0363] U bocu sa okruglim dnom od 250 mL pod azotom je dodat BINAP (2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil, 1,033 g, 1,658 mmol) i Pd2(dba)3(tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(O), 0,759 g, 0,829 mmol) i degasiran tetrahidrofuran (16,92 mL). Smeša je degasirana i mešana pod azotom tokom 30 minuta. Degasiran rastvor 2-bromo-1-etoksi-4-metilbenzen (4,459 g, 20,73 mmol) [CAS # 103260-55-5] i ciklopropankarbonitril (3,00 mL, 31,1 mmol) u ciklopentil metil etru (42,3 mL) je dodat suspenziji katalizatora. Smeši je dodavan 1 M litijum bis(trimetilsilil)amid (62,2 mL, 62,2 mmol) u tetrahidrofuranu polako tokom 30 minuta na temperaturi okruženja. Reakcija je zagrevana na 80 °C tokom noći. Reakcija je ohlađena na temperaturu okruženja i razblažena sa metil terc-butil etrom (200 mL) i zasićenim vodenim amonijum hloridom (140 mL). Organski sloj je razdvojen i vodeni sloj je ponovo ekstraktovan dva puta sa 250 mL metil terc-butil etrom. Spojeni organski slojevi su isušeni nad natrijum sulfatom, filtrirani kroz čep silika gela i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen korišćenjem kertridža silika gela od 120 g sa gradijentom od 0-100% etil acetat/heksana tokom 60 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,08 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,63 - 1,57 (m, 2H), 1,50 (t, J =6,9 Hz, 3H), 1,30 - 1,22 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 202 (M+H)<+>.
Primer I-89B
1-(2-etoksi-5-metilfenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0364] 1-(2-Etoksi-5-metilfenil)ciklopropankarbonitril (2,865 g, 14,24 mmol) iz Primera I-89A je rastvoren u etanolu (10 mL). Rastvor natrijum hidroksida (5,392 g, 135 mmol) u vodi (5,00 mL) je dodat, i dobijena smeša je zagrevana na 90 °C. Nakon 1 sata, dodat je dodatni etanol (10 mL) i reakcija je nastavila da se zagreva na 90 °C tokom 72 sata. Reakcija je sipana u ledeno ohlađen rastvor 6 N vodeni hidrogen hlorid (23,13 mL, 139 mmol) do kisele pH. Dobijen precipitat je filtriran i ispran sa vodom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,85 (s, 1H), 6,98 - 6,90 (m, 2H), 6,78
1 2
(d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,95 (q, J =7,0 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,34 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,95 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 218 (M-H)-.
Primer I-89C
N-(2-aminohinolin-5-sulfonil)-1-(2-etoksi-5-metilfenil)ciklopropan-1-karboksamid
[0365] Rastvoru 1-(2-etoksi-5-metilfenil)ciklopropankarboksilna kiselina (0,1 g, 0,454 mmol) iz Primera I-89B, N<1>-((etilimino)metilen)-N,N-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (0,174 g, 0,908 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (0,061 g, 0,499 mmol) u ahidrovanom dihlorometanu (2 mL) je dodat 2-(dialilamino)hinolin-5-sulfonamid (0,138 g, 0,454 mmol) iz Primera I-87D. Nakon 1 sata, reakcija je ugašena sa 1 mL vodenog 1N HCl i puštena kroz vodenu/organsku ekstraktorsku cev sa dihlorometanom. Rastvarač je uklonjen kako bi se dobio sirov N-((2-(dialilamino)hinolin-5-il)sulfonil)-1-(2-etoksi-5-metilfenil)ciklopropankarboksamid. Sirovom N-((2-(dialilamino)hinolin-5-il)sulfonil)-1-(2-etoksi-5-metilfenil)ciklopropankarboksamid je uklonjena zaštita dilucijom sa 0,5 mL etanola i 0,5 mL vode, degasiranjem sa azotom, i dodavanjem RhCl(PPh3)3(Wilkinsonovog katalizatora, hloridotris(trifenilfosfan)rodijum(I), 3,4 mg, 3,67 mmol). Reakcija je zagrevana na 100 °C tokom 3 sata. Dodatni RhCI(PPh3)3(10 mg) je dodat i smeša je mešana na 100 °C tokom dodatna 3 sata. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC reverzne faze na Phenomenex® Luna® C8(2) 5 mm 100Å AXIA™ koloni (30 mm x 150 mm). Gradijent acetonitrila (A) i 0,1% trifluoroacetatne kiseline u vodi (B) je korišćen, pri protoku od 50 mL/minut (0-0,5 minuta 10% A, 0,5-7,0 minuta linearni gradijent 10-95% A, 7,0-10,0 minuta 95% A, 10,0-12,0 minuta linearni gradijent 95-10% A). Materijal je triturisan sa metanolom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao so trifluoroacetatne kiseline.<1>H NMR (501 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 8,83 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,58 (s, 2H), 8,00 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H), 7,91 - 7,81 (m, 2H), 7,11 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,77 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,22 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 0,97 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,93 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 424 (M-H)-.
Primer 1-90
1-[2-metoksi-5-(oksetan-3-il)fenil]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-90A
3 -(4-metoksifenil)oksetan-3-ol
[0366] Ohlađenom (ledena/slana kada) rastvoru 0,5 M (4-metoksifenil)magnezijum bromid (102 mL, 51,0 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) je ukapavanjem dodat oksetan-3-jedno (3,061 g, 42,5 mmol), zadržavajući unutrašnju temperaturu ispod 0 °C. Reakciji je omogućeno da se polako zagreva do temperature okruženja i mešana je tokom 16 sati. Reakcije je ohlađena u ledenoj kadi, ugašena sa zasićenim vodenim amonijum hloridom (100 mL) i razblažena sa metil terc-butil etrom (500 mL). Organski sloj je razdvojen, isušen nad natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Materijial je triturisan sa dietil etrom. Ostatak je prečišćen korišćenjem kertridža silika gela od 80 g sa gradijentom od 5-50% etil acetat/heksani tokom 40 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,51 - 7,46 (m, 2H), 6,97 - 6,92 (m, 2H), 4,92 - 4,85 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,14 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 378 (2M+NH4)<+>, 383 (2M+Na)<+>.
Primer I-90B
3-(4-metoksifenil)oksetan
[0367] Ohlađenom (ledena kada) rastvoru 3-(4-metoksifenil)oksetan-3-ol (1,679 g, 9,32 mmol) iz Primera
1
I-90A i trietilsilanu (1,651 mL, 10,34 mmol) u dihlorometanu (24 mL) je dodata 2,2,2-trifluoroacetatna kiselina (7,90 mL, 102 mmol) i reakcija je ostavljena da se zagreje na temperaturu okruženja. Nakon približno 4 sata, reakcija je ugašena laganim sipanjem u brzo mešajući rastvor zasićenog vodenog natrijum bikarbonata (100 mL) i kada su mehurići splasnuli (pH blago bazni) rastvor je razblažen sa metil terc-butil etrom (500 mL). Organski sloj je razdvojen i isušen nad natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,38 -7,31 (m, 2H), 6,96 - 6,89 (m, 2H), 5,06 (dd, J = 8,4, 6,0 Hz, 2H), 4,76 (dd, J = 6,9, 6,0 Hz, 2H), 4,20 (tt, J = 8,4, 6,9 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 189 (M+H)<+>.
Primer I-90C
3 -(3 -bromo-4-metoksifenil)oksetan
[0368] Rastvoru 3-(4-metoksifenil)oksetan (1,45 g, 8,83 mmol) iz Primera I-90B u acetonitrilu (25 mL) je dodat 1-bromopirolidin-2,5-dion (1,729 g, 9,71 mmol) i reakcija je mešana pod azotom na temperaturi okruženja tokom 15 sati. Dodatni 1-bromopirolidin-2,5-dion (0,891 g) je dodat i mešanje je nastavljeno tokom 30 minuta. Rastvarač je uklonjen in vacuo i sirov materijal je stavljen u vodu (50 mL) i heksane (100 mL). Organske materije su uklonjene, isušene nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirane i koncentrovane. Sirov materijal je prečišćen korišćenjem kertridža silika gela od 80 g sa gradijentom od 0-50% etil acetat/heksani tokom 40 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,60 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,33 - 7,30 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 8,3, 6,1 Hz, 2H), 4,72 (dd, J = 6,7, 6,1 Hz, 2H), 4,16 (tt, J = 8,4, 6,7 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).
Primer I-90D
metil 1-(2-metoksi-5-(oksetan-3-il)fenil)ciklopropankarboksilat
[0369] Rastvoru 3-(3-bromo-4-metoksifenil)oksetan (1,100, 4,52 mmol) iz Primera I-90C u tetrahidrofuranu (5 mL) je dodat bis(dibenzilidenaceton)paladijum (0,052 g, 0,090 mmol) i Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil1’-(di-terc-butilfosfino)ferocen) (0,064 g, 0,090 mmol). Azot je barbotiran kroz rastvor tokom približno 3 minuta i ukapavanjem je dodavan 0,4 M u tetrahidrofuranu rastvor (1-(metoksikarbonil)ciklopropil)cink(II) bromid (20,11 mL, 9,05 mmol) tokom 5 minuta. Reakciona smeša je mešana tokom 15 sati na temperaturi okruženja nakon čega je ugašena sa zasićenim vodenim amonijum hloridom (50 mL), razblažena sa metil terc-butil etrom (400 mL), i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je filtriran i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen na kertridžu silika gela od 80 g sa 0-50% etil acetat/heksani tokom 40 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,37 - 7,31 (m, 1H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 8,4, 6,0 Hz, 2H), 4,76 (dd, J = 6,9, 6,0 Hz, 2H), 4,18 (tt, J = 8,4, 6,9 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 1,63 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,13 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 263 (M+H)<+>.
Primer I-90E
1-(2-metoksi-5-(oksetan-3-il)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0370] Metil 1-(2-metoksi-5-(oksetan-3-il)fenil)ciklopropankarboksilat (1,141 g, 4,35 mmol) iz Primera I90D je rastvoren u tetrahidrofuranu (3,0 mL), metanolu (3,0 mL) i vodi (3,0 mL), tretiran sa natrijum hidroksidom (1,218 g, 30,4 mmol) i mešan na 70 °C tokom 3 sata. Reakcija je smanjena u zapremini, ohlađena u ledenoj kadi i pažljivo gašena sa koncentrovanim vodenim HCl (oko 2,5 mL) dok pH nije postala kisela. Dobijena kaša je promešana energično i filtrirana. Precipitat je ispran sa vodom i isušen u vakum peći tokom noći kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,33 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,04 (dd, J = 8,4, 6,0 Hz, 2H), 4,75 (dd, J = 6,9, 6,0 Hz, 2H), 4,21 - 4,12 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,68 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,19 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS
1 4
(ESI-) m/z 247 (M-H)<->.
Primer I-90F
1-[2-metoksi-5-(oksetan-3-il)fenil]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0371] Rastvoru 1-(2-metoksi-5-(oksetan-3-il)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina (53 mg, 0,213 mmol) iz Primera I-90E, N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (82 mg, 0,427 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (28,7 mg, 0,235 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) je dodat hinolin-5- sulfonamid (50 mg, 0,240 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi okruženja tokom 16 sati. Reakcija je gašena sa 0,5 mL IN vodenog HCl i puštena je kroz vodenu/organsku ekstraktorsku cev sa dihlorometanom. Organski sloj je koncentrovan i prečišćen preparativnom HPLC reverzne faze na Phenomenex® Luna® C8(2) 5 mm 100Å AXIA™ koloni (30 mm x 150 mm). Korišćeni su gradijent acetonitrila (A) i 0,1% trifluoroacetatne kiseline u vodi (B), pri protoku od 50 mL/minut (0-0,5 minuta 10% A, 0,5-7,0 minuta linearni gradijent 10-95% A, 7,0-10,0 minuta 95% A, 10,0-12,0 minuta linearni gradijent 95-10% A) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao so trifluoroacetatne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 9,23 - 9,08 (m, 2H), 8,66 - 8,44 (m, 2H), 8,40 - 8,06 (m, 1H), 7,98 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 4,5 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,11 (dd, J = 8,3, 6,1 Hz, 2H), 4,96 - 4,88 (m, 0H), 4,73 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,67 - 4,61 (m, 0H), 4,24 - 4,12 (m, 1H), 4,08 (t, J = 10,4 Hz, 0H), 3,65 (s, 3H), 1,51 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,04 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 437(M-H)-.
Primer I-91
1-(2-etoksi-5-metilfenil)-N-(2-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-91A
1-(2-bromofenil)propan-2-jedno oksim
[0372] Rastvor 2-bromofenilaceton (5,00 g, 23,47 mmol), hidroksilamin hidrohlorid (1,680 g, 24,17 mmol) i natrijum acetat (1,981 g, 24,15 mmol) u metanolu (160 mL) i vodi (8 mL) je mešan na temperaturi okruženja tokom 15 sati. Rastvarač je uklonjen in vacuo i sirov materijal je dodat u 500 mL metil tercbutil etra i ispran sa po 50 mL vode, zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom. Organske materije su isušene nad natrijum sulfatom, filtrirane i koncentrovane kako bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS (ESI+) m/z 228, 230 Br dublet (M+H)<+>.
Primer I-91B
2-(2-bromofenil)-3-metil-2H-azirin
[0373] Rastvoru 1-(2-bromofenil)propan-2-jedno oksim (5,17 g, 22,67 mmol) iz Primera I-91A i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (7,92 mL, 45,3 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (227 mL) na temperaturi okruženja je ukapavanjem preko kanile dodat rastvor metansulfonil hlorid (3,53 mL, 45,3 mmol) u 20 mL anhidrovanog tetrahidrofurana. Nakon mešanja na temperaturi okruženja tokom 1 sata, ukapavanjem je dodat 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (13,67 mL, 91 mmol). Mešanje je nastavljeno na temperaturi okruženja tokom 1 sata. Reakciona smeša je prošla kroz podlogu silika gela, koncentrovana in vacuo i prečišćena korišćenjem kertridža silika gela od 120 g sa 10% etil acetat/heksana kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,54 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,23 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,13 -7,06 (m, 1H), 6,73 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 3,25 (s, 1H), 2,54 (s, 3H). MS (ESI+) m/z (M+H)<+>.
Primer I-91C
1
4-bromo-2-metil-1H-indol
[0374] Rastvor 2-(2-bromofenil)-3-metil-2H-azirin (1,73 g, 8,24 mmol) iz Primera I-91B u o-ksilenu (27,5 mL) je zagrevan na 170 °C tokom noći. Reakciona smeša je prečišćena korišćenjem kertridža silika gela od 80 g sa 0-100% etil acetat/heksani kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 8,01 (s, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 2H), 6,99 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,32 (dq, J = 2,2, 1,0 Hz, 1H), 2,48 (d, J = 0,9 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 208 (M-H)-.
Primer I-91D
2-metil-1H-indol-4-sulfonamid
[0375] Rastvor 4-bromo-2-metil-1H-indol (0,978 g, 4,66 mmol) iz Primera I-91C, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan-1,4-diium-1,4-disulfinat (0,671 g, 2,79 mmol), PdCl2(AmPhos)2(bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijum(II), 0,165 g, 0,233 mmol) u 2-propanolu (23,28 mL) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (2,439 mL, 13,97 mmol) je poprskan azotom i zagrevan na 75 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena na temperaturu ambijenta i filtrirana kako bi se dobio sirov 1-(tercbutoksikarbonil)-1H-indazol-4-sulfinat. Rastvoru dodato 40 mL vode, a zatim natrijum acetat (0,458 g, 5,59 mmol) i (aminooksi)sulfonska kiselina (0,632 g, 5,59 mmol). Smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 72 sata. Dodatni natrijum acetat (0,458 g, 5,59 mmol) i (aminooksi)sulfonska kisleina (0,632 g, 5,59 mmol). Nakon 4 sata, dodata je Hunigova baza (2 mL) da bi reakciona smeša postala bazičnija i dodatna (aminooksi)sulfonska kiselina (0,632 g, 5,59 mmol) je dodata. Sat vremena kasnije, rastvarač je redukovan u zapremini i smeša je ekstraktovana sa 2 x 200 mL etil acetata. Spojene organske materije su isušene nad natrijum sulfatom, filtrirane, i rastvarač je uklonjen in vacuo. Sirov materijal je prečišćen korišćenjem kertridža silika gela od 40 g sa etil acetat/heksani sistemom rastvarača kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,32 (s, 1H), 7,45 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,12 (s, 2H), 7,06 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,52 (dt, J = 2,0, 1,0 Hz, 1H), 2,39 (d, J = 0,8 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 208 (M-H)-.
Primer I-91E
1-(2-etoksi-5-metilfenil)-N-(2-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0376] Rastvoru 1-(2-etoksi-5-metilfenil)ciklopropankarboksilna kiselina (60 mg, 0,272 mmol) iz Primera I-89B, N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (104 mg, 0,545 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (36,6 mg, 0,300 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) je dodat 2-metil-1H-indol-4-sulfonamid (57,3 mg, 0,272 mmol) iz Primera I-91D. Reakcija je mešana na temperaturi okruženja tokom 15 sati i gašena sa 0,5 mL IN vodenog HCl. Sirov materijal je prečišćen korišćenjem kertridža silika gela od 12 g sa gradijentom od 0-10% metanol/dihlorometan i dobijeni proizvod je triturisan sa metanolom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,42 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 - 7,00 (m, 1H), 6,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,42 (dt, J = 2,0, 0,9 Hz, 1H), 3,75 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,39 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,21 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 0,94 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,89 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 413 (M+H)<+>.
PrimerI-92
N-(2-aminohinolin-5-sulfonil)-1-[2-metoksi-5-(2-metilpropoksi)piridin-4-il]ciklopropan-1-karboksamid
[0377] Rastvoru 1-(5-izobutoksi-2-metoksi-4-piridil)ciklopropankarboksilna kiselina (33 mg, 0,124 mmol), N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>-N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (47,7 mg, 0,249 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (24 mg, 0,196 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) je dodat 2-
1
(dialilamino)hinolin-5-sulfonamid (47 mg, 0,155 mmol) iz Primera I-87D. Reakcija je mešana na temperaturi okruženja tokom noći. Reakcija je gašena sa 0,2 mL vodenog IN HCl i prečišćena korišćenjme kertridža silika gela od 12 g sa gradijentom od 5-100% etil acetat/heksana tokom 20 minuta kako bi se dobio N-((2-(dialilamino)hinoln-5-il)sulfonil)-1-(5-izobutoksi-2-metoksipiridin-4-il)ciklopropankarboksamid. N-((2-(dialilamino)hinolin-5-il)sulfonil)-1-(5-izobutoksi-2-metoksipiridin-4-il)ciklopropankarboksamid je rastvoren u etanolu (0,5 mL) i vodi (0,5 mL), degasiran sa mlazom barbotirajućeg azota, i tretiran sa RhCl(PPh3)3(Wilkinsonov katalizator, hloridotris(trifenilfosfan)rodijum(I), 3,2 mg, 3,46 mmol). Reakcija je mešana na 100 °C. Nakon 4 sata, dodat je RhCl(PPh3)3(1 mg) i mešanje je nastavljeno uz zagrevanje preko noći. Reakcija je ohlađena i dobijen precipitat je triturisan sa etrom. Precipitat je prečišćen preparativnom HPLC reverzne faze na Phenomenex® Luna® C8(2) 5 mm 100Å AXIA™ koloni (30 mm x 150 mm). Korišćeni su gradijent acetonitrila (A) i 0,1% trifluoroacetatne kiseline u vodi (B), pri protoku od 50 mL/minut (0-0,5 minuta 10% A, 0,5-7,0 minuta linearni gradijent 10-95% A, 7,0-10,0 minuta 95% A, 10,0-12,0 minuta linearni gradijent 95-10% A) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao so trifluoroacetatne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 8,78 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,94 - 7,82 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,14 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,44 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,36 (dt, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 1,29 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,02 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 0,68 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 471 (M+H)<+>.
Primer I-93
1-{5-metil-2-[(oksetan-3-il)oksi]fenil}-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-93A
3 -(2-bromo-4-metilfenoksi)oksetan
[0378] 2-bromo-4-metilfenolu (1,3 mL, 10,63 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) je dodat kalijum karbonat (2,94 g, 21,25 mmol) na temperaturi okruženja. Smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 10 minuta pre dodavanja 3-bromooksetana (2,91 g, 21,25 mmol) ukapavanjem. Reakcija je zagrevana na 50 °C tokom 72 sata uz mešanje. Dodat je etil acetat (100 mL) i reakcija je filtrirana. Materijal je ispran sa etil acetatom (50 mL) dva puta. Spojene organske materije su isprane sa vodom i slanim rastvorom, isušene nad MgSO4, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu silika gela od 80 g, eluiranjem sa etil acetatom u heptanu sa 0-40% gradijenta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,21 (p, J = 5,7 Hz, 1H), 4,97 (dd, J = 7,4, 6,2 Hz, 2H), 4,87 - 4,81 (m, 2H), 2,28 (s, 3H).
Primer I-93B
metil 1-(5-metil-2-(oksetan-3-iloksi)fenil)ciklopropankarboksilat
[0379] Rastvoru 3-(2-bromo-4-metilfenoksi)oksetan (1,724 g, 7,09 mmol) iz Primera I-93A u tetrahidrofuranu (6 mL) je dodat bis(dibenzilidenaceton)paladijum (0,082 g, 0,142 mmol) i Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil1’-(di-terc-butilfosfino)ferocen) (0,101 g, 0,142 mmol). Azot je barbotiran kroz rastvor tokom približno 3 minuta, zatim je ukapavanjem tokom 5 minuta dodavan 0,54M u tetrahidrofuranu rastvor (1-(metoksikarbonil)ciklopropil)cink(II) bromid (26,3 mL, 14,18 mmol). Reakcija je mešana tokom 3 sata na temperaturi okruženja. Reakcija je gašena sa zasićenim vodenim amonijum hloridom (50 mL), razblažena sa metil terc-butil etrom (400 mL) i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je filtriran i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem na kertridžu silika gela od 80 g sa 0-50% etil acetat/heksana tokom 40 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,00 (ddt, J = 8,2, 2,3, 0,8 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,28 - 5,20 (m, 1H), 4,95 (ddt, J = 6,9, 6,1, 0,8 Hz, 2H), 4,70 (ddt, J = 6,9, 5,2, 0,8 Hz, 2H), 3,65
1
(d, J = 0,7 Hz, 3H), 2,28 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 1,63 (qd, J = 4,0, 0,6 Hz, 2H), 1,18 - 1,11 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 263 (M+H)<+>.
Primer I-93C
1-(5-metil-2-(oksetan-3-iloksi)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0380] Metil 1-(5-metil-2-(oksetan-3-iloksi)fenil)ciklopropankarboksilat (1,84 g, 7,01 mmol) iz Primera I93B je rastvoren u tetrahidrofuranu (5 mL) i metanolu (5 mL) i vodi (5 mL). Smeša je tretirana sa natrijum hidroksidom (1,922 g, 48,1 mmol) i mešana na 50 °C tokom 16 sati. Reakcija je smanjena u zapremini, ohlađena u ledenoj kadi i pažljivo gašena sa koncentrovanim vodenim HCl (∼ 4 mL, razblaženo sa ledom) dok pH nije bila kisela. Dobijena kaša je energično promešana i filtrirana. Materijal je ispran sa vodom i isušen u vakum peći preko noći kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 9,66 (s, 1H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,22 (p, J = 5,7 Hz, 1H), 4,95 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,74 (dd, J = 7,2, 5,3 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,68 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,21 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 247 (M-H)<->.
Primer I-93D
1-{5-metil-2-[(oksetan-3-il)oksi]fenil}-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0381] Rastvoru 1-(5-metil-2-(oksetan-3-iloksi)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina (66 mg, 0,266 mmol) iz Primera I-93C, N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (114 mg, 0,595 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (33 mg, 0,270 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) je dodat hinolin-5-sulfonamid (55,4 mg, 0,266 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi okruženja tokom 15 sati i gašena sa 0,3 mL IN vodenog HCl. Sirov materijal je prečišćen korišćenjem kertridža silika gela od 12 g sa gradijentom od 0-10% metanol/dihlorometan i dobijen proizvod je triturisan sa etrom a zatim metanolom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 9,05 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,83 (dt, J = 8,9, 1,2 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,87 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,96 (p, J = 5,5 Hz, 1H), 4,80 - 4,69 (m, 2H), 4,41 (dd, J = 7,4, 5,1 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,54 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,05 (q, J = 4,0 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 437 (M-H)<->.
Primer I-94
1 -[5-etil-2-(2-metilpropoksi)piridin-3-il]-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0382] Primer 1-94 je pripreman kao što je opisano u Primeru 1-26, supstituisanjem 1-(5-etil-2-izobutoksipiridin-3-il)ciklopropan-1-karboksilne kiseline za Primer I-26B.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,35 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,98 - 7,92 (m, 1H), 7,90 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,61 - 2,53 (m, 2H), 1,52 - 1,40 (m, 1H), 1,37 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,06 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 0,71 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (APCI) m/z 443,0 (M+H)<+>.
PrimerI-95
1-(2-{[(2R)-1-metoksipropan-2-il]oksi}-5-metilfenil)-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid Primer I-95A
(R)-2-bromo-1-((1-metoksipropan-2-il)oksi)-4-metilbenzen
1
[0383] U bocu od 100 mL su dodati 2-bromo-4-metilfenol (0,897 g, 4,60 mmol) i trifenilfosfin (1,932 g, 7,37 mmol) u tetrahidrofuranu (23,02 mL). Smeša je kratko mešana na temperaturi okruženja, pod azotom, i smeši je dodat DIAD (diizopropil azodikarboksilat, 1,433 mL, 7,37 mmol). Smeša je kratko mešana pod azotom na temperaturi okruženja. U rastvor je ukapavanjem dodat (S)-1-metoksipropan-2-ol (0,415 g, 4,60 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 16 sati na temperaturi okruženja. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i sirov materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa etil acetatom u heptanima (0 do 30%) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,34 (dt, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 7,06 - 6,97 (m, 1H), 6,89 (dd, J = 8,3, 5,5 Hz, 1H), 4,46 (pd, J = 6,2, 4,8 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 10,4, 5,9 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 10,3, 4,7 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 2,26 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,36 - 1,30 (m, 3H).
Primer I-95B
(R)-metil 1-(2-((1-metoksipropan-2-il)oksi)-5-metilfenil)ciklopropankarboksilat
[0384] Rastvoru (R)-2-bromo-1-((1-metoksipropan-2-il)oksi)-4-metilbenzen (0,350 g, 1,351 mmol) iz Primera I-95A u tetrahidrofuranu (4 mL) je dodat bis(dibenzilidenaceton)paladijum (0,016 g, 0,027 mmol) i QPhos (1,2,3,4,5-pentafenil-1’-(di-terc-butilfosfino)ferocen) (0,019 g, 0,027 mmol). Azot je barbotiran kroz rastvor tokom približno 3 minuta, zatim je ukapavanjem tokom 5 minuta dodavan 0,54 M u tetrahidrofuranu rastvor (1-(metoksikarbonil)ciklopropil)cink(II) bromid (5,00 mL, 2,70 mmol). Reakcija je mešana tokom 5 sati na temperaturi okruženja i dodato je 3 mL dodatnog ZnBr reagensa i reakcija je mešana na temperaturi okruženja tokom 16 sati. Reakcija je gašena sa zasićenim vodenim amonijum hloridom (25 mL), razblažena sa metil terc-butil etrom (200 mL) i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je isušen nad natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan in vacuo. Sirov materijal je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem na kertridžu silika gela od 24 g sa 0-50% etil acetat/heksana tokom 20 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,08 - 6,99 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (h, J = 5,9 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,59 (dd, J = 10,2, 5,7 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 10,2, 5,1 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,61 - 1,57 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,16 - 1,09 (m, 2H).
Primer I-95C
(R)-1-(2-((1-metoksipropan-2-il)oksi)-5-metilfenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0385] (R)-metil 1-(2-((1-metoksipropan-2-il)oksi)-5-metilfenil)ciklopropankarboksilat (0,251 g, 0,902 mmol) iz Primera I-95B je rastvoren u tetrahidrofuranu (1 mL), metanolu (1 mL) i vodi (1 mL). Smeša je tretirana sa natrijum hidroksidom (0,185 g, 4,63 mmol) i mešana na 70 °C tokom 45 minuta. Reakcija je redukovana u zapremini, ohlađena u ledenoj kadi i pažljivo gašena sa koncentrovanim vodenim HCl (približno 4 mL, razblaženo sa ledom) dok pH nije postala kisela. Dobijen materijal je energično promešan i voda je proceđena. Materijal je ispran sa vodom i azeotropovan sa toluenom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ ppm 8,13 (s, 1H), 7,03 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,84 - 6,74 (m, 1H), 4,55 (td, J = 6,3, 4,8 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 10,2, 6,1 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 10,2, 4,7 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,67 - 1,56 (m, 2H), 1,26 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,18 (dt, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 1,11 - 1,02 (m, 1H). MS (ESI-) m/z 263 (M-H)-.
Primer I-95D
1-(2-{[(2R)-1-metoksipropan-2-il]oksi}-5-metilfenil)-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0386] Rastvoru (R)-1-(2-((1-metoksipropan-2-il)oksi)-5-metilfenil)ciklopropankarboksilna kiselina (59 mg, 0,223 mmol) iz Primera I-95C, N<1>-((etilimino)metilen)-N,N-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (96 mg, 0,501 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (28 mg, 0,229 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) je
1
dodat hinolin-5-sulfonamid (46,5 mg, 0,223 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi okruženja tokom 16 sati i gašena sa 0,3 mL IN vodenog HCl. Sirov materijal je prečišćen korišćenjem kertridža silika gela od 12 g sa gradijentom od 0-10% metanol/dihlorometan i dobijen proizvod je triturisan sa etrom a zatim sa oskudnom količinom metanola kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 8,99 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,76 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,49 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,38 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,14 (ddd, J = 8,4, 2,3, 0,8 Hz, 1H), 6,94 - 6,92 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,56 (pd, J = 6,2, 4,5 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 10,1, 6,1 Hz, 1H), 3,40 - 3,36 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,53 - 1,45 (m, 1H), 1,45 -1,36 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,00 (td, J = 3,7, 2,2 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 437 (M-H)<->.
PrimerI-96
N-(2-aminohinolin-5-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-metilpropoksi)piridin-3-il]ciklopropan-1-karboksamid
PrimerI-96A
N-((2-(dialilamino)hinolin-5-il)sulfonil)-1-(2-izobutoksi-5-metilpiridin-3-il)ciklopropankarboksamid
[0387] Rastvoru 1-(2-izobutoksi-5-metilpiridin-3-il)ciklopropankarboksilna kiselina (35 mg, 0,140 mmol), N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (65 mg, 0,339 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (20 mg, 0,164 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) je dodat 2-(dialilamino)hinolin-5-sulfonamid (52 mg, 0,171 mmol) iz Primera I-87D. Reakcija je mešana na temperaturi okruženja tokom 16 sati. Reakcija je gašena sa 0,3 mL vodenog IN HCl i prečišćena korišćenjem kertridža silika gela od 12 g sa gradijentom od 5-100% etil acetat/heksana tokom 20 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS (APCI+) m/z 535 (M+H)<+>.
PrimerI-96B
N-(2-aminohinolin-5-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-metilpropoksi)piridin-3-il]ciklopropan-1-karboksamid
[0388] Rastvor etanola (0,5 mL) i vode (0,5 mL) je degasiran barbotirajućim azotom tokom 15 minuta. Smeša je dodata smeši N-((2-(dialilamino)hinolin-5-il)sulfonil)-1-(2-izobutoksi-5-metilpiridin-3-il)ciklopropankarboksamid (73 mg, 0,137 mmol) iz Primera I-96A i RhCl(PPh3)3(Wilkinsonov katalizator, hloridotris(trifenilfosfan)rodijum(I), 4,3 mg, 4,65 mmol) pod azotom. Reakcija je zagrevana na 100 °C tokom 4 sata. Reakcija je ohlađena i filtrirana i dobijen materijal je prečišćen preparativnom HPLC reverzne faze na Phenomenex® Luna® C8(2) 5 mm 100Å AXIA™ koloni (30 mm x 150 mm). Korišćeni su gradijent acetonitrila (A) i 0,1% trifluoroacetatne kiseline u vodi (B), pri protoku od 50 mL/minut (0-0,5 minuta 10% A, 0,5-7,0 minuta linearni gradijent 10-95% A, 7,0-10,0 minuta 95% A, 10,0-12,0 minuta linearni gradijent 95-10% A) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,75 (s, 1H), 8,84 (s, 2H), 8,79 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 6,9, 1,8 Hz, 1H), 7,93 - 7,84 (m, 2H), 7,82 (dd, J = 2,3, 1,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,41 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 1,31 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,97 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,67 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 455 (M+H)<+>.
PrimerI-97
N-(2-aminohinolin-5-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oksi]piridin-3-il}ciklopropan-1-karboksamid
[0389] Rastvoru 1-(2-izopropoksi-5-metilpiridin-3-il)ciklopropankarboksilna kiselina (35 mg, 0,149 mmol), N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (65 mg, 0,339 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (25 mg, 0,205 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) je dodat 2-(dialilamino)hinolin-5-sulfonamid (47 mg, 0,155 mmol) iz Primera I-87D.
14
Reakcija je mešana na temperaturi okruženja tokom 15 sati. Reakcija je gašena sa 0,3 mL vodenog IN HCl i prečišćena je korišćenjem kertridža silika gela od 12 g sa gradijentom od 5-100% etil acetat/heksana tokom 20 minuta kakobi se dobio N-((2-(dialilamino)hinolin-5-il)sulfonil)-1-(2-izopropoksi-5-metilpiridin-3-il)ciklopropankarboksamid.N-((2-(dialilamino) hinolin- 5 -il) sulfonil) -1- (2-izopropoksi-5-metilpiridinil)ciklopropankarboksamid je spojen sa RhCl(PPh3)3(Wilkinsonovim katalizatorom, hloridotris(trifenilfosfan)rodijum(I), 3,2 mg, 3,46 mmol) u degasiranom rastvoru etanola (0,5 mL) i vode (0,5 mL) pod azotom. Reakcija je zagrevana na 100 °C tokom 4 sata. Reakcija je ohlađena i filtrirana i dobijen materijal je prečišćen preparativnom HPLC reverzne faze na Phenomenex® Luna® C8(2) 5 mm 100Å AXIA™ koloni (30 mm x 150 mm). Korišćeni su gradijent acetonitrila (A) i 0,1% trifluoroacetatne kiseline u vodi (B), pri protoku od 50 mL/minut (0-0,5 minuta 10% A, 0,5-7,0 minuta linearnog gradijenta 10-95% A, 7,0-10,0 minuta 95% A, 10,0-12,0 minuta linearnog gradijenta 95-10% A) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao so trifluoroacetatne kiseline.<1>H NMR (501 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,73 (s, 1H), 9,07 (s, 2H), 8,91 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 6,9, 1,9 Hz, 1H), 7,95 - 7,88 (m, 2H), 7,87 (dd, J = 2,3, 1,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,06 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,27 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,07 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,99 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 441 (M+H)<+>.
Primer I-98
N-(2-aminohinolin-5-sulfonil)-1-[5-etil-2-(2-metilpropoksi)piridin-3-il]ciklopropan-1-karboksamid
[0390] Rastvoru 1-(5-etil-2-izobutoksipiridin-3-il)ciklopropankarboksilna kiselina (35 mg, 0,133 mmol), N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (58 mg, 0,303 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (25 mg, 0,205 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) je dodat 2-(dialilamino)hinolin-5-sulfonamid (46 mg, 0,152 mmol) iz Primera I-87D. Reakcija je mešana na temperaturi okruženja tokom 15 sati. Reakcija je gašena sa 0,2 mL vodenog IN HCl i prečišćena korišćenjem kertridža silika gela od 12 g sa gradijentom od 5-100% etil acetat/heksani tokom 20 minuta kako bi se dobio N-((2-(dialilamino)hinolin-5-il)sulfonil)-1-(5-etil-2-izobutoksipiridin-3-il)ciklopropankarboksamid. N-((2-(dialilamino)hinolin-5-il)sulfonil)-1-(5-etil-2-izobutoksipiridin-3- il)ciklopropankarboksamid je spojen sa RhCl(PPh3)3(Wilkinsonov katalizator, hloridotris(trifenilfosfan)rodijum(I), 3,2 mg, 3,46 mmol) u degasiranom rastvoru etanola (0,5 mL) i vode (0,5 mL) pod azotom. Reakcija je zagrevana do 100 °C tokom 4 sata. Reakcija je ohlađena i filtrirana i dobijen materijal je prečišćen preparativnom HPLC reverzne faze na Phenomenex® Luna® C8(2) 5 mm 100Å AXIA™ koloni (30 mm x 150 mm). Korišćeni su gradijent acetonitrila (A) i 0,1% trifluoroacetatne kiseline u vodi (B), pri protoku od 50 mL/minut (0-0,5 minuta 10% A, 0,5-7,0 minuta linearni gradijent 10-95% A, 7,0-10,0 minuta 95% A, 10,0-12,0 minuta linearni gradijent 95-10% A) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao so trifluoroacetatne kiseline.<1>H NMR (501 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,49 (s, 1H), 8,84 (s, 2H), 8,80 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 7,2, 1,7 Hz, 1H), 7,93 - 7,86 (m, 2H), 7,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,55 - 2,50 (m, 2H), 1,42 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 1,35 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,01 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,68 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 469 (M+H)<+>.
Primer I-99
1-[2-etoksi-5-(2-etoksipropan-2-il)fenil]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0391] Rastvoru 1-(2-etoksi-5-(2-etoksipropan-2-il)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina (60 mg, 0,205 mmol) iz Primera I-103E, N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (79 mg, 0,410 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (27,6 mg, 0,226 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) je dodat hinolin-5-sulfonamid (42,7 mg, 0,205 mmol). Nakon 16 sati, reakcija je gašena sa 1 mL IN vodene citrične kiseline i organski sloj je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu silika gela od 10 g, eluiranjem sa gradijentom od 0-10% metanol/dihlorometan tokom perioda od 10 minuta. Sirov materijal je triturisan sa metanolom (0,5 mL) i filtriran kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,48 (s, 1H), 9,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 4,1 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,64 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,12 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,42 (s, 6H), 1,33 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,94 (q, J = 4,6 Hz, 2H), 0,74 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 481 (M-H)-.
Primer I-100
1-[2-(difluorometoksi)-5-metilfenil]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-100A
2-bromo-4-hloro-1-(difluorometoksi)benzen
[0392] 2-Bromo-4-hlorofenol (3,82 g, 18,4 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (92 mL). Dobijena suspenzija je ohlađena do < -25 °C u kadi sa aceton-suvim ledom i dodat je dietil (bromodifluorometil)fosfonat (4,91 mL, 27,6 mmol), a zatim je ukapavanjem dodat kalijum hidroksid (20,66 g, 368 mmol) pri takvoj brzini da je temperatura održavana ispod -15 °C. Nakon što je dodavanje završeno (< 5 minuta), reakcija je mešana tokom dodatnih 15 minuta i zagrejana do temperature okruženja. Reakcija je razblažena sa metil tercbutil etrom, isprana tri puta sa vodom, jednom sa slanim rastvorom, i koncentrovana. Sirov materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-10% etil acetat/heptani tokom 20 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,67 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,21 (dt, J = 8,7, 0,9 Hz, 1H), 6,55 (t, J = 73,0 Hz, 1H).
Primer I-100B
metil 1-(5-hloro-2-(difluorometoksi)fenil)ciklopropankarboksilat
[0393] Rastvoru 2-bromo-4-hloro-1-(difluorometoksi)benzen (0,887 g, 3,45 mmol) iz Primera I-100A u tetrahidrofuranu (10 mL) je dodat bis(dibenzilidenaceton)paladijum (0,040 g, 0,069 mmol) i Q-Phos (1,2,3,4,5- pentafenil-1’-(di-terc-butilfosfino)ferocen) (0,049 g, 0,069 mmol). Azot je barbotiran kroz rastvor tokom približno 3 minuta, i ukapavanjem je tokom 5 minuta dodavan 0,54 M u tetrahidrofuranu rastvor (1-(metoksikarbonil)ciklopropil)cink(II) bromid (12,76 mL, 6,89 mmol). Reakcija je mešana tokom 15 sati na temperaturi okruženja. Reakcija je gašena sa zasićenim vodenim amonijum hloridom (25 mL), razblažena sa metil terc-butil etrom (200 mL), i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je isušen nad natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan in vacuo kako bi se dobio sirov materijal koji je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem na kertridžu silika gela od 24 g sa 0-50% etil acetat/heksani tokom 20 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,29 - 7,25 (m, 2H), 7,12 -7,04 (m, 1H), 6,45 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 1,72 - 1,65 (m, 2H), 1,22 - 1,13 (m, 2H).
Primer I-100C
metil 1-(2-(difluorometoksi)-5-metilfenil)ciklopropankarboksilat
[0394] Rastvor metil 1-(5-hloro-2-(difluorometoksi)fenil)ciklopropankarboksilat (260 mg, 0,940 mmol) iz Primera I-100B i PEPPSI IPentCl (17 mg, 0,020 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) je produvavan sa azotom tokom 5 minuta. Ukapavanjem je dodat dimetilcink (1,880 mL, 1,880 mmol), 1M u tetrahidrofuranu. Nakon 30 minuta, dodatni rastvor dimetilcinka je dodat (1mL, 1 mmol). Reakcija je mešana tokom noći na temperaturi okruženja. Reakcija je zagrejana do 50 °C. Nakon 4 sata, reakcija je ohlađena, gašena sa 15 mL zasićenog vodenog amonijum hlorida, i razblažena sa 150 mL metil terc-butil etra. Organske materije su razdvojene, isprane sa slanim rastvorom, isušene nad natrijum sulfatom, filtrirane, i koncentrovane in vacuo. Sirov materijal je prečišćen korišćenjem kertridža silika gela od 12 g sa gradijentom od 5-50% etil acetat/heksani tokom 20 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,10 (dd, J = 6,4, 2,2 Hz, 2H), 7,02 (dt, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 6,44 (td, J = 74,5, 0,8 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,71 - 1,64 (m, 2H), 1,18 (q, J = 4,3 Hz, 2H).
Primer I-100D
1-[2-(difluorometoksi)-5-metilfenil]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0395] Rastvoru 1-(2-(difluorometoksi)-5-metilfenil)ciklopropankarboksilna kiselina (58 mg, 0,239 mmol) iz Primera I-100C, N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (92 mg, 0,479 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (29,3 mg, 0,239 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) je dodat hinolin-5- sulfonamid (70 mg, 0,336 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi okruženja tokom 15 sati. Reakcija je gašena sa 0,3 mL 1N vodenog HCl i ekstraktovana sa dihlorometanom (3 x 1 mL). Ekstrakti su koncentrovani i sirov materijal je prečišćen preparativnom HPLC reverzne faze na Phenomenex® Luna® C8(2) 5 mm 100Å AXIA™ koloni (30 mm x 150 mm). Korišćeni su gradijent acetonitrila (A) i 0,1% trifluoroacetatne kiseline u vodi (B), pri protoku od 50 mL/minut (0-0,5 minuta 10% A, 0,5-7,0 minuta linearni gradijent 10-95% A, 7,0-10,0 minuta 95% A, 10,0-12,0 minuta linearni gradijent 95-10% A) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao so trifluoroacetatne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,64 (s, 1H), 9,03 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,98 (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 8,31 (dt, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,14 -7,09 (m, 1H), 7,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,71 (t, J = 74,4 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,34 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,03 (q, J = 4,6 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 431 (M-H)-.
Primer1-101
1-[2-etoksi-5-(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid Primer I-101Ametil
2-(4-etoksifenil)-2-metilpropanoat
[0396] Rastvor sveže pripremljenog (1-metoksi-2-metil-1-oksopropan-2-il)cink(II) bromida (146 mL, 21,93 mmol) je napravljen tretiranjem suspenzije cinka (5,42 g, 83 mmol) u tetrahidrofuranu (153 mL) sa brominom (0,569 mL, 11,05 mmol) i tretiranjem rastvora temperature okruženja sa ukapavanjem metil 2-bromo-2-metilpropanoat (10,0 g, 55,2 mmol) sa mešanjem na temperaturi okruženja tokom 2 sata. 1-Bromo-4-etoksibenzen (2,132 mL, 14,62 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (58,5 mL), i dodati su Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1’-(di-terc-butilfosfino)ferocen) (0,208 g, 0,292 mmol) i bis(dibenzilidenaceton)paladijum (0,168 g, 0,292 mmol). Rastvor sveže pripremljenog (1-metoksi-2-metil-1-oksopropan-2-il)cink(II) bromida (146 mL, 21,93 mmol) je dodat ukapavanjem održavajući laganu egzotermu od ∼ 3 °C. Reakcija je mešana tokom 60 minuta na temperaturi okruženja, gašena sa zasićenim vodenim amonijum hloridom (0,5 mL), i razblažena sa metil terc-butil etrom. Organski sloj je koncentrovan in vacuo. Ostatak je postavljen direktno na kolonu silika gela od 120 g i eluiran je sa 0-20% etil acetat/heptana kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,03 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 1,43 - 1,38 (m, 9H). MS (ESI+) m/z 222 (M+H)<+>.
Primer I-101Bmetil
2-(3-bromo-4-etoksifenil)-2-metilpropanoat
[0397] Rastvor metil 2-(4-etoksifenil)-2-metilpropanoata (1,35 g, 6,07 mmol) iz Primera I-101A u acetonitrilu (20,24 mL) je tretiran sa N-bromosukcinimidom (1,135 g, 6,38 mmol) i mešan na temperaturi okruženja tokom 2 sata. Reakcija je razblažena sa 200 mL metil terc-butil etra, i gašena sa 100 mL od 5% vodenog NaOH rastvora. Organski sloj je razdvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom i
14
slanim rastvorom, isušen nad natrijum sulfatom, filtriran, koncentrovan na ∼ 20 mL i filtriran ponovo. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa etil acetatom u heptanima (0 do 30%) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,51 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 7,29 - 7,17 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,65 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 1,55 (s, 6H), 1,45 (td, J = 7,0, 0,6 Hz, 3H).
Primer I-101C
2-(3-bromo-4-etoksifenil)-2-metilpropan-1-ol
[0398] Ohlađenom (<5 °C) rastvoru metil 2-(3-bromo-4-etoksifenil)-2-metilpropanoat (1,25 g, 4,15 mmol) iz Primera I-101B u tetrahidrofuranu (8,30 mL) je dodavan rastvor 1 M litijum aluminijum hidrida (2,91 mL, 2,91 mmol) u tetrahidrofuranu tokom 10 minuta, održavajući unutrašnju temperaturu < 10 °C. Nakon 1 sata, reakcija je gašena dodavanjem 1,5 mL acetona, razblažena sa etil acetatom i mešana sa 50 mL zasićene vodene Roselove soli sve dok dva jasna sloja nisu bila prisutna. Vodeni sloj je ekstraktovan sa etil acetatom i spojeni ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, isušeni nad natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,30 (s, 6H), 1,04 - 0,85 (m, 1H).
Primer I-101D
2-bromo-1-etoksi-4-(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)benzen
[0399] Ohlađenom (ledena kada) rastvoru 2-(3-bromo-4-etoksifenil)-2-metilpropan-1-ol (1,1 g, 4,03 mmol) iz
Primera I-101C u tetrahidrofuranu (8,05 mL) je dodat natrijum hidrid (0,242 g, 6,04 mmol) i reakcija je mešana na 5 °C tokom jednog sata. Dodat je jodometan (0,501 mL, 8,05 mmol) i reakciji je omogućeno da se zagreje do temperature okruženja i meša tokom 16 sati. Voda je polako dodavana da bi gasila reakciju i rastvor je razblažen sa metil terc-butil etrom (30 mL). Organski sloj je razdvojen, isušen nad natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa etil acetatom u heptanima (0 do 20%) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,36 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 1,48 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,31 (s, 6H).
Primer I-101E
metil 1-(2-etoksi-5-(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)fenil)ciklopropankarboksilat
[0400] Rastvoru 2-bromo-1-etoksi-4-(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)benzen (0,80 g, 2,79 mmol) iz Primera I-101D u tetrahidrofuranu (4 mL) je dodat bis(dibenzilidenaceton)paladijum (0,032 g, 0,056 mmol) i QPhos (1,2,3,4,5-pentafenil-1’-(di-terc-butilfosfino)ferocen) (0,040 g, 0,056 mmol). Azot je barbotiran kroz rastvor tokom približno 10 minuta. Ukapavanjem tokom 5 minuta je dodavan tetrahidrofuran rastvor (1-(metoksikarbonil)ciklopropil)cink(II) bromid (0,45M, 12,38 mL, 5,57 mmol) i temperatura se polako povećala od 19-23 °C. Reakcija je mešana tokom 3 sata na temperaturi okruženja i dodatni (1-(metoksikarbonil)ciklopropil)cink(II) bromid (12,38 mL, 5,57 mmol) je dodat i reakcija je mešana na temperaturi okruženja tokom 16 sati. Reakcija je gašena sa zasićenim vodenim amonijum hloridom (50 mL) i razblažena sa metil terc-butil etrom (400 mL). Organske materije su razdvojene, isprane sa slanim rastvorom, isušene nad natrijum sulfatom i filtrirane. Rastvarač je uklonjen in vacuo i sirov materijal je prečišćen, eluiranjem na kertridžu silika gela od 40 g sa 0-50% etil acetat/heksana tokom 20 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,24 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,04 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,36 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 1,60 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,31 (s, 6H), 1,12 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 307 (M+H)<+>.
Primer I-101F
1-(2-etoksi-5-(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0401] Metil 1-(2-etoksi-5-(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)fenil)ciklopropankarboksilat (0,843 g, 2,75 mmol) iz Primera I-101E je rastvoren u tetrahidrofuranu (4 mL), metanolu (4 mL) i vodi (4 mL). Smeša je tretirana sa natrijum hidroksidom (0,569 g, 14,23 mmol) i mešana na 50 °C tokom 15 sati. Reakcija je koncentrovana, ohlađena u ledenoj kadi i pažljivo gašena sa 2N vodene citrične kiseline (približno 8 mL) sve do pH ∼ 5. Dobijena emulzija je energično promešana, vodeni sloj je uklonjen a organski sloj je ispran sa vodom (2 x 0,3 mL). Smeša je isušena azeotropom sa toluenom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,24 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 1,64 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,30 (s, 6H), 1,17 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 290,9 (M-H)<->.
PrimerI-101G
1-[2-etoksi-5-(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0402] Rastvoru 1-(2-etoksi-5-(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina (72 mg, 0,246 mmol) iz Primera I-101F, N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (94 mg, 0,493 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (30,1 mg, 0,246 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) je dodat hinolin-5-sulfonamid (56 mg, 0,269 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi okruženja tokom 16 sati. Reakcija je gašena sa 0,2 mL vodene 2N citrične kiseline i ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu silika gela od 12 g, eluiranjem sa gradijentom od 0-10% metanol/dihlorometan tokom perioda od 20 minuta. Sirov materijal je triturisan sa dietil etrom i filtriran kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,42 (s, 1H), 9,03 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,94 (dt, J = 8,7, 1,1 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,91 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,60 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 1,30 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,20 (s, 6H), 0,93 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,69 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 481 (M-H)<->.
Primer 1-102
1-[2-etoksi-5-(1-metoksiciklobutil)fenil]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-102A
1-(4-etoksifenil)ciklobutanol
[0403] Ohlađenom (kada leda/NaCl) rastvoru 1M (4-etoksifenil)magnezijum bromid (50 mL, 50,0 mmol) je ukapavanjem dodat ciklobutanon (3,25 g, 45,5 mmol), održavajući unutrašnju temperaturu ispod 0 °C. Reakciji je omogućeno da se polako zagreje do temperature okruženja i mešana je tokom 5 sati. Reakcija je ohlađenau ledenoj kadi i gašena sa zasićenim vodenim amonijum hloridom (100 mL) i razblažena sa metil terc-butil etrom (200 mL). Organski sloj je razdvojen, isušen nad natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan in vacuo. Sirov materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa etil acetatom u heptanima (0 do 20%) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,44 - 7,37 (m, 2H), 6,92 - 6,85 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,57 - 2,47 (m, 2H), 2,34 (tdd, J = 9,5, 7,7, 3,0 Hz, 2H), 2,19 (s, 1H), 2,05 - 1,90 (m, 1H), 1,63 (dddd, J = 16,4, 11,2, 8,7, 7,7 Hz, 1H).
14
Primer I-102B
1-etoksi-4-(1-metoksiciklobutil)benzen
[0404] Ohlađenom (ledena kada) rastvoru 1-(4-etoksifenil)ciklobutanol (8,74 g, 45,5 mmol) iz Primera I-102A u tetrahidrofuranu (91 mL) je dodat natrijum hidrid (3,09 g, 77 mmol) i reakcija je mešana na 5 °C tokom jednog sata. Dodat je jodometan (6,23 mL, 100 mmol) i reakciji je omogućeno da se zagreje na temperaturu okruženja i meša tokom 18 sati. Voda je dodavana polako za gašenje reakcije i rastvor je razblažen sa metil terc-butil etrom (300 mL). Organski sloj je razdvojen, isušen nad natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa etil acetatom u heptanima (0 do 20%) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,37 - 7,29 (m, 2H), 6,93 - 6,85 (m, 2H), 4,04 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,44 - 2,26 (m, 4H), 1,92 (dtd, J = 11,1, 9,1, 4,6 Hz, 1H), 1,72 - 1,55 (m, 1H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Primer I-102C
2-bromo-1-etoksi-4-(1-metoksiciklobutil)benzen
[0405] Rastvor 1-etoksi-4-(1-metoksiciklobutil)benzen (0,47 g, 2,278 mmol) iz Primera I-102B u acetonitrilu (7,59 mL) je tretiran sa NBS (N-bromosukcinimid, 0,426 g, 2,392 mmol), mešan na temperaturi okruženja tokom 18 sati i zagrevan do 40 °C tokom 3 sata. Reakcija je ohlađena na temperaturu okruženja, razblažena sa 20 mL metil terc-butil etra, i gašena sa 10 mL od 5% vodenog NaOH. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom, isušen nad natrijum sulfatom, filtriran, koncentrovan na ∼ 20 mL i ponovo filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa etil acetatom u heptanima (0 do 30%) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,60 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,43 - 2,29 (m, 2H), 2,01 - 1,86 (m, 1H), 1,73 - 1,58 (m, 2H), 1,49 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,44 (td, J = 6,9, 3,9 Hz, 1H).
Primer I-102D
metil 1-(2-etoksi-5-(1-metoksiciklobutil)fenil)ciklopropankarboksilat
[0406] Rastvoru 2-bromo-1-etoksi-4-(1-metoksiciklobutil)benzen (230 mg, 0,807 mmol) iz Primera I102C u tetrahidrofuranu (2 mL) je dodat bis(dibenzilidenaceton)paladjium (9,28 mg, 0,016 mmol) i Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1’-(di-terc-butilfosfino)ferocen) (11,46 mg, 0,016 mmol). Azot je barbotiran kroz rastvor tokom približno 10 minuta. Tetrahidrofuran rastvor (1-(metoksikarbonil)ciklopropil)cink(II) bromid (0,45 M, 4 mL, 1,800 mmol) je dodavan ukapavanjem tokom 5 minuta i temperatura se polako povećala sa 19-23 °C. Reakcija je mešana tokom 4 sata na temperaturi okruženja. Dodatni (1-(metoksikarbonil)ciklopropil)cink(II) bromid (2 mL, 0,90 mmol) je dodat i reakcija je mešana na temperaturi okruženja tokom 72 sata. Reakcija je gašena sa zasićenim vodenim amonijum hloridom (15 mL) i razblažena sa metil terc-butil etrom (100 mL). Organske materije su razdvojene, isprane sa slanim rastvorom, isušene nad natrijum sulfatom i filtrirane. Rastvarač je uklonjen in vacuo i sirov materijal je prečišćen na kertridžu silika gela od 24 g sa 0-50% etil acetat/heksani tokom 20 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,31 - 7,22 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,07 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,44 - 2,29 (m, 4H), 1,94 (dtd, J = 11,1, 9,1, 4,7 Hz, 1H), 1,74 - 1,64 (m, 1H), 1,61 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,13 (q, J = 4,1 Hz, 2H).
Primer I-102E
1-(2-etoksi-5-(1-metoksiciklobutil)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
14
[0407] Metil 1-(2-etoksi-5-(1-metoksiciklobutil)fenil)ciklopropankarboksilat (0,160 g, 0,526 mmol) iz Primera I-102D je rastvoren u tetrahidrofuranu (1 mL), metanolu (1 mL) i vodi (1 mL) i tretiran sa natrijum hidroksidom (0,122 g, 3,05 mmol) i mešan na 70 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana, ohlađena u ledenoj kadi i pažljivo gašena sa 2N vodenom citričnom kiselinom (približno 1,5 mL) do pH ∼ 5. Voda je uklonjena filtracijom i materijal je ispran sa vodom i isušen pod mlazom azota kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 11,40 (s, 1H), 7,33 - 7,25 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,44 - 2,30 (m, 4H), 1,94 (dtt, J = 11,1, 9,4, 4,9 Hz, 1H), 1,76 - 1,58 (m, 3H), 1,42 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,21 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 288,9 (M-H)<->.
Primer I-102F
1-[2-etoksi-5-(1-metoksiciklobutil)fenil]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0408] Rastvoru 1-(2-etoksi-5-(1-metoksiciklobutil)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina (72 mg, 0,248 mmol) iz Primera I-102E, N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (95 mg, 0,496 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (30,3 mg, 0,248 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) je dodat hinolin-5-sulfonamid (55 mg, 0,264 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi okruženja tokom 16 sati. Reakcija je gašena sa 0,2 mL 2N vodene citrične kiseline i ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu silika gela od 12 g, eluiranjem sa gradijentom 0-10% metanol/dihlorometan tokom perioda od 20 minuta. Sirov materijal je triturisan sa dietil etrom i filtriran kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,49 (s, 1H), 9,01 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,91 (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 8,35 - 8,23 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,62 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,34 - 2,11 (m, 4H), 1,81 (ddq, J = 11,0, 9,3, 4,8 Hz, 1H), 1,54 (dp, J = 10,9, 8,3 Hz, 1H), 1,29 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,92 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 0,71 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 479 (M-H)<->.
Primer1-103
1-[2-etoksi-5-(2-etoksipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-103A
1-(3-bromo-4-etoksifenil)etanon
[0409] Rastvoru 1-(4-etoksifenil)etanon (10 g, 60,9 mmol) u metanolu (70 mL) i vodi (7 mL) je ukapavanjem dodat dibromin (3,28 mL, 63,9 mmol) i smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 16 sati. Rastvarač je uklonjen i reakcija je razblažena sa vodom (20 mL) i ekstraktovana sa dihlorometanom. Organski sloj je koncentrovan in vacuo. Smeša je prečišćena na kertridžu silika gela od 40 g sa 100% dihlorometana tokom perioda od 10 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 8,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,21 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,54 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 243 (M+H)<+>.
Primer I-103B
2-(3-bromo-4-etoksifenil)propan-2-ol
[0410] Rastvoru metilmagnezijum bromid u dietil etru (2,98 mL, 8,93 mmol) i tetrahidrofuranu (3 mL) na -30 °C je ukapavanjem dodat 1-(3-bromo-4-etoksifenil)etanon (1,55 g, 6,38 mmol) iz Primera I-103A u dihlorometanu (6 mL). Reakciona smeša je mešana tokom 90 minuta na -15 °C i 1 sat na -5 °C. Smeša je gašena sa acetatnom kiselinom (0,548 mL, 9,56 mmol), razblažena sa 30 mL vode i ekstraktovana sa dihlorometanom. Rastvarač je uparen in vacuo i dobijen ostatak je prečišćen na kertridžu silika gela od 40 g eluiranjem sa gradijentom 0-100% etil acetat/heptani tokom perioda od 10 minuta kako bi se dobilo
14
naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,67 (s, 1H), 1,55 (s, 6H), 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 241 (M+H-H2O)<+>.
Primer I-103C
2-bromo-1-etoksi-4-(2-etoksipropan-2-il)benzen
[0411] Rastvoru 2-(3-bromo-4-etoksifenil)propan-2-ol (400 mg, 1,544 mmol) iz Primera I-103B u N,Ndimetilformamidu (3 mL) na 0 °C je dodat natrijum hidrid (154 mg, 3,86 mmol). Nakon 30 minuta, dodat je jodoetan (481 mg, 3,09 mmol) i reakcija je mešana na 20 °C tokom 16 sati. Smeša je gašena dodavanjem zasićenog vodenog amonijum hlorida (80 mL) i ekstraktovana sa dihlorometanom. Sirov materijal je prečišćen na kertridžu silika gela od 12 g sa gradijentom od 0-60% etil acetat/heptani tokom perioda od 10 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,57 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,19 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,49 (s, 6H), 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 241 (M+H-CH3CH2OH)<+>.
Primer I-103Dmetil
1 -(2-etoksi-5 -(2-etoksipropan-2-il)fenil)ciklopropankarboksilat
[0412] Rastvoru bis(dibenzilidenaceton)paladijum (0,015 g, 0,027 mmol) i Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil1’-(di-terc-butilfosfino)ferocen, 0,019 g, 0,027 mmol) u tetrahidrofuranu (8 mL) je dodat 2-bromo-1-etoksi-4-(2- etoksipropan-2-il)benzen (0,385 g, 1,341 mmol) iz Primera I-103C u 1 mL tetrahidrofurana a zatim rastvor sveže pripremljenog (1-(metoksikarbonil)ciklopropil)cink(II) bromida (5,96 mL, 2,68 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi okruženja tokom 3 sata, dodat je još jedan ekvivalent Zn reagensa (3 mL) i reakcija je mešana na temperaturi okruženja tokom 16 sati. Još jedan ekvivalent Zn reagensa (3 mL) je dodat i reakcija je mešana ukupno 4 dana na temperaturi okruženja. Reakcija je zagrevana na 50 °C tokom 16 sati i zagrevana na 70 °C tokom 3 sata. Reakcija je ohlađena na temperaturu okruženja i razblažena sa etil acetatom i zasićenim vodenim amonijum hloridom. Organski sloj je razdvojen, ispran sa slanim rastvorom i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu silika gela od 24 g, eluiranjem sa etil acetatom u heptanima sa 0-100% gradijenta tokom perioda od 12 minuta kako bi se dobio sirov proizvod. Sirov materijal je ponovo hromatografisan na kertridžu silika gela od 24 g, eluiranjem sa 100% dihlorometana tokom 7 minuta a zatim sa 100% etil acetata tokom 2 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,25 (m, 1H), 7,24 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,78 (m, 1H), 4,04 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,18 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,59 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,51 (s, 6H), 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,10 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 261 (M+H-CH3CH2OH)<+>.
Primer I-103E
1-(2-etoksi-5-(2-etoksipropan-2-il)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0413] Metil 1-(2-etoksi-5-(2-etoksipropan-2-il)fenil)ciklopropankarboksilat (0,295 g, 0,963 mmol) iz Primera I-103D je rastvoren u tetrahidrofuranu (1,5 mL), metanolu (1,500 mL) i vodi (1,500 mL). Smeša je tretirana sa natrijum hidroksidom (0,193 g, 4,81 mmol), mešana na 35 °C tokom 16 sati, koncentrovana, ohlađena u ledenoj kadi i pažljivo gašena sa IN vodenom citričnom kiselinom (približno 2,5 mL) do pH ∼ 5. Dobijena kaša je energično mešana i filtrirana. Precipitat je ispran sa vodom i isušen u vakum peći preko noći kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 10,48 (bs,1H), 7,25 (m, 2H), 6,79 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,06 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,65 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,49 (s, 6H), 1,38 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,16 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,12 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 291
14
(M-H)<->.
PrimerI-103F
1-[2-etoksi-5-(2-etoksipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0414] Rastvoru 1-(2-etoksi-5-(2-etoksipropan-2-il)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina (50 mg, 0,171 mmol) iz Primera I-103E, N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (65,6 mg, 0,342 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (20,89 mg, 0,171 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) je dodat 2- metilhinolin-5-sulfonamid (40 mg, 0,180 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi okruženja tokom 15 sati. Reakcija je gašena sa vodenom 2N citričnom kiselinom (0,2 mL) i ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu silika gela od 12 g, eluiranjem sa gradijentom od 0-10% metanol/dihlorometan tokom perioda od 20 minuta kako bi se dobio sirov materijal. Sirov materijal je triturisan sa dietil etrom i filtriran kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,38 (s, 1H), 8,79 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,18 (ddd, J = 7,4, 5,2, 1,1 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,63 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,09 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,38 (s, 6H), 1,30 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,91 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 0,72 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 495 (M-H)-.
PrimerI-104
1-[2-etoksi-5-(2-metoksipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-104A
2-bromo-1-etoksi-4-(2-metoksipropan-2-il)benzen
[0415] Rastvoru 2-(3-bromo-4-etoksifenil)propan-2-ol (400 mg, 1,544 mmol) Primer I-103B u N,N-dimetilformamidu (3 mL) na 0 °C je dodat natrijum hidrid (123 mg, 3,09 mmol), 60% po težini u mineralnom ulju. Nakon 30 minuta, dodat je jodometan (0,193 mL, 3,09 mmol) i reakcija je mešana na 20 °C tokom 6 sati. Smeša je gašena dodavanjem zasićenog vodenog amonijum hlorida (70 mL) i ekstraktovana sa dihlorometanom. Sirov materijal je prečišćen hromatografijom, eluiranjem sa kertridžom silika gela od 12 g sa gradijentom od 0-60% etil acetat/heptani tokom perioda od 10 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,57 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H), 1,49 (s, 6H), 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (DCI+) m/z 241 (M+H-methanol)<+>.
Primer I-104B
metil 1 -(2-etoksi-5 -(2-metoksipropan-2-il)fenil)ciklopropankarboksilat
[0416] Rastvoru bis(dibenzilidenaceton)paladijum (0,016 g, 0,028 mmol) i Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil1’-(di-terc-butilfosfino)ferocen) (0,020 g, 0,028 mmol) u tetrahidrofuranu (8 mL) na temperaturi okruženja je dodat 2-bromo-1-etoksi-4-(2-metoksipropan-2-il)benzen (0,385 g, 1,409 mmol) iz Primera I-104A u 1 mL tetrahidrofurana a zatim rastvor sveže pripremljenog (1-(metoksikarbonil)ciklopropil)cink(II) bromida (6,26 mL, 2,82 mmol). Nakon 3 sata, dodatni Zn reages (3 mL) je dodat, reakcija je mešana na temperaturi okruženja tokom 16 sati, dodatni Zn reagens (3 mL) je dodat i reakcija je mešana ukupno 4 dana na temperaturi okruženja, i zagrevana na 50 °C tokom 6 sati. Reakciona smeša je ohlađena na temperaturu okruženja i razblažena sa etil acetatom i zasićenim vodenim amonijum hloridom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu silika gela od 24 g, eluiranjem sa etil acetatom u heptanu na 0-100% gradijenta tokom perioda od 12 minuta
14
kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,24 (dd, J = 7,9, 2,4 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,79 (dd, J = 7,9, 0,9 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 1,59 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,51 (s, 6H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,11 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 261 (M+H-metanol)<+>.
Primer I-104C
1-(2-etoksi-5-(2-metoksipropan-2-il)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0417] Metil 1-(2-etoksi-5-(2-metoksipropan-2-il)fenil)ciklopropankarboksilat (0,345 g, 1,180 mmol) iz Primera I-104B je rastvoren u tetrahidrofuranu (1,5 mL), metanolu (1,500 mL) i vodi (1,500 mL), i tretiran sa natrijum hidroksidom (0,236 g, 5,90 mmol). Reakciona smeša je mešana na 35 °C tokom 16 sati, koncentrovana, ohlađena u ledenoj kadi i pažljivo gašena sa IN vodenom citričnom kiselinom (približno 3 mL) do pH ∼ 5. Dobijena kaša je promešana energično i vodeni sloj je oceđen. Sirov materijal je ispran sa vodom i oceđen. Materijal je ispran sa vodom i isušen azeotropovanjem sa toluenom (3 x 2 mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 10,56 (bs, 1H), 7,24 (m, 2H), 6,80 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,06 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 1,65 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,49 (s, 6H), 1,39 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,17 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 277 (M-H)<->.
PrimerI-104D
1-[2-etoksi-5-(2-metoksipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0418] Rastvoru 1-(2-etoksi-5-(2-metoksipropan-2-il)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina (50 mg, 0,180 mmol) iz Primera I-104C, N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (68,9 mg, 0,359 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (21,95 mg, 0,180 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) je dodat 2- metilhinolin-5-sulfonamid (40 mg, 0,180 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi okruženja tokom 15 sati. Reakcija je gašena sa 0,2 mL 2N vodene citrične kiseline i ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu silika gela od 12 g, eluiranjem sa gradijentom 0-10% metanol/dihlorometan tokom perioda od 20 minuta kako bi se dobilo sirovo naslovno jedinjenje. Sirov materijal je triturisan sa dietil etrom i filtriran kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,40 (s, 1H), 8,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,23 - 8,17 (m, 2H), 7,85 (dd, J = 8,3, 7,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,64 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,39 (s, 6H), 1,31 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,93 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,74 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 481 (M-H)-.
Primer1-105
1-[2-etoksi-5-(1-metoksiciklobutil)fenil]-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0419] Rastvoru 1-(2-etoksi-5-(1-metoksiciklobutil)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina (55 mg, 0,189 mmol) iz Primera I-102E, N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (72,6 mg, 0,379 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (23,14 mg, 0,189 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) je dodat 2- metilhinolin-5-sulfonamid (40 mg, 0,180 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi okruženja tokom 15 sati. Reakciona smeša je gašena sa 0,2 mL vodene 2N citrične kiseline i ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu silika gela od 12 g, eluiranjem sa gradijentom 0-10% metanol/dihlorometan tokom perioda od 20 minuta kako bi se dobio proizvod, koji je triturisan sa dietil etrom i filtriran kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,43 (s, 1H), 8,79 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,23 - 8,14 (m, 2H), 7,83 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,65 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,35 - 2,13 (m, 4H), 1,81 (dtd, J = 15,6, 9,6, 4,7 Hz, 1H), 1,56 (dq, J = 10,6, 8,2 Hz, 1H), 1,29 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,92 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 0,74 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 493 (M-H)<->.
1
Primer 1-1061-{5-metil-2-[(oksetan-3-il)oksi]fenil}-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid [0420] Primer I-93C (49,2 mg, 0,20 mmol, 1,1 eq) je izmeren u bočici od 4 mL. 1-(3-Dimetilaminopropil)-3- etilkarbodiimid HCl (68,4 mg, 0,36 mmol, 2,0 eq) i 4-dimetilaminopiridin (24,2 mg, 0,20 mmol, 1,1 eq) u dihlorometanu (0,4 mL) su dodati u bocu koja sadrži karboksilnu kiselinu. Dodata je kaša od 2-metilhinolin-5-sulfonamida u dihlorometanu (0,8 mL) i reakcija je mešana preko noći na temperaturi okruženja. Rastvarač je uklonjen pod mlazom azotom, i ostatak je rastvoren u dimetil sulfoksidu/metanolu. Smeša je prečišćena metodom preparativne HPLC/MS reverzne faze trifluoroacetatna kiselina6 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksided6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,90 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,29 - 8,21 (m, 2H), 7,91 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,06 - 6,99 (m, 1H), 6,98 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,94 (p, J = 5,5 Hz, 1H), 4,61 (dd, J = 7,2, 6,0 Hz, 2H), 4,12 (dd, J = 7,2, 5,1 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,25 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,99 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 453,2 (M+H)<+>.
Primer 1-107
1-(2-{[(2R)-1-metoksipropan-2-il]oksi}-5-metilfenil)-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid [0421] Primer 1-107 je pripreman kao što je opisano u Primeru 1-106, supstituisanjem Primera I-95C za Primer I-93C.<1>H NMR (501 MHz, dimetil sulfoksid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,92 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,08 - 7,02 (m, 1H), 6,92 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,36 (h, J = 5,8 Hz, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,11 - 3,00 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,37 - 1,30 (m, 1H), 1,23 - 1,15 (m, 1H), 1,07 - 0,99 (m, 1H), 0,93 - 0,84 (m, 4H). MS (APCI) m/z 469,2 (M+H)<+>.
Primer1-108
1-[3-(dimetilamino)-6-(2-metilpropoksi)piridin-2-il]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid Primer I-108A
6-izobutoksi-N,N-dimetilpiridin-3-amin
[0422] 5-Bromo-2-izobutoksipiridin (0,507 g, 2,203 mmol) [CAS # 1251385-87-1] je spojen sa 40% težine rastvorom dimetilamin (3,65 g, 32,4 mmol) u vodi i smeša je degasirana sa mlazom azota tokom 5 minuta. Dodate su 3 kapsule HPMC katalizatora (svaka sadrži 1,2 mg alil paladijuma, 4,5 mg cBRIDP (di-tercbutil(2,2-difenil-1-metil-1-ciklopropil)fosfin) i 110 mg kalijum terc-butoksida) i reakcija je zagrevana do 50 °C tokom 3 sata. Reakcija je zagrevana na 50 °C tokom 24 sata i dodato je 40% vodenog dimetilamina (3,65 mg, 32,4 mmol) i još 2 kapsule HPMC katalizatora. Smeša je zagrevana na 50 °C tokom 16 sati. Reakcija je ohlađena i stavljena u etil acetat i slani rastvor. Organske materije su razdvojene i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je prečišćen korišćenjem kertridža silika gela od 40 g sa gradijentom od 0-100% etil acetat/heksani kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,67 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,16 (ddd, J = 9,0, 3,2, 0,9 Hz, 1H), 6,70 - 6,63 (m, 1H), 3,99 (dd, J = 6,8, 1,1 Hz, 2H), 2,86 (d, J = 0,8 Hz, 6H), 2,07 (dtd, J = 13,6, 6,8, 1,0 Hz, 1H), 1,01 (dd, J = 6,7, 1,0 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 195 (M+H)<+>.
Primer I-108B
2-bromo-6-izobutoksi-N,N-dimetilpiridin-3-amin
[0423] 6-Izobutoksi-N,N-dimetilpiridin-3-amin (0,152 g, 0,782 mmol) iz Primera I-108A je spojen sa 1-
1 1
bromopirolidin-2,5-dionom (0,167 g, 0,939 mmol) u acetonitrilu (2 mL) i reakcija je mešana na temperaturi okruženja tokom 1 sata. Rastvarač je smanjen u zapremini i reakcija je gašena sa vodom (20 mL) i ekstraktovana sa metil terc-butil etrom (100 mL). Organske materije su razdvojene i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je prečišćen korišćenjem kertridža silika gela od 12 g sa gradijentom 0-100% etil acetat/heksani kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,07 (dt, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Primer I-108C
metil 1-(3-(dimetilamino)-6-izobutoksipiridin-2-il)ciklopropankarboksilat
[0424] Rastvoru 2-bromo-6-izobutoksi-N,N-dimetilpiridin-3-amin (62 mg, 0,227 mmol) iz Primera I-108B u tetrahidrofuranu (6 mL) je dodat bis(dibenzilidenaceton)paladijum (2,61 mg, 4,54 mmol) i Q-Phos (1,2,3,4,5- pentafenil-1’-(di-terc-butilfosfino)ferocen) (3,23 mg, 4,54 mmol). Azot je barbotiran kroz rastvor tokom približno 10 minuta i ukapavanjem je dodato 0,45 M u tetrahidrofuran rastvoru (1-(metoksikarbonil)ciklopropil)cink(II) bromid (0,926 mL, 0,454 mmol). Reakcija je mešana tokom 16 sati na temperaturi okruženja. Reakcija je gašena sa zasićenim vodenim amonijum hloridom (1 mL) i organske materije su razdvojene i sirov materijal je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa kertridžom silika gela od 12 g sa 0-50% etil acetat/heksani tokom 20 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,46 (dd, J = 8,6, 0,6 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,5, 0,6 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 6,7, 0,6 Hz, 2H), 3,66 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 2,58 (d, J = 0,6 Hz, 6H), 2,05 (dp, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,49 (t, J = 2,8 Hz, 2H), 1,45 (t, J = 2,9 Hz, 2H), 1,00 (dd, J = 6,7, 0,6 Hz, 6H).
Primer I-108D
1-(3-(dimetilamino)-6-izobutoksipiridin-2-il)ciklopropankarboksilna kiselina
[0425] Rastvoru metil 1-(3-(dimetilamino)-6-izobutoksipiridin-2-il)ciklopropankarboksilat (53 mg, 0,181 mmol) iz Primera I-108C u tetrahidrofuranu (0,5 mL), metanolu (0,5 mL) i vodi (0,5 mL) je dodat natrijum hidroksid (43 mg, 1,075 mmol). Reakcija je zagrevana na 50 °C tokom 16 sati. Rastvarač je redukovan pod mlazom azota i reakcija je gašena sa 0,55 mL 2N vodene citrične kiseline. Vodeni sloj je uklonjen pipetom i dobijen materijal je ispran sa vodom (2 x 1 mL) i isušen pod vakumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,80 (s, 6H), 2,06 (dp, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,72 (q, J = 3,8, 3,3 Hz, 2H), 1,64 - 1,55 (m, 2H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESII+) m/z 279 (M+H)<+>.
PrimerI-108E
1-[3-(dimetilamino)-6-(2-metilpropoksi)piridin-2-il]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0426] Rastvoru 1-(3-(dimetilamino)-6-izobutoksipiridin-2-il)ciklopropankarboksilna kiselina (48 mg, 0,172 mmol) iz Primera I-108D, N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (66,1 mg, 0,345 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (21,07 mg, 0,172 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) je dodat hinolin-5-sulfonamid (35,9 mg, 0,172 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi okruženja tokom 16 sati. Reakcija je gašena sa 0,2 mL 2N vodene citrične kiseline i ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu silika gela od 12 g, eluiranjem sa gradijentom 0-10% metanol/dihlorometan tokom perioda od 20 minuta. Sirov materijal je triturisan sa metanolom i filtriran kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid) δ ppm 12,06 (s, 1H), 8,97-9,05 (m, 2H), 8,23-8,34 (m, 2H), 7,89 (dd, J=8,5,7,4 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=8,6,4,3 Hz,1H), 7,56 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J=8,6 Hz, 1H), 3,88 (d, J=6,6 Hz,2H), 2,28 (s, 6H), 1,94 (hept, J= 6,7,6,7 Hz, 1H), 1,20 (q, J=4,1 Hz,2H), 0,99 (q, J=3,9 Hz, 2H), 0,90 (d, J=6,7 Hz, 6H). MS (ESI-) m/z 467 (M-H)-.
1 2
Primer 1-109
1-[5-(dimetilamino)-2-(2-metilpropoksi)piridin-3-il]-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-109A
3-bromo-2-izobutoksipiridin
[0427] 3-Bromo-2-fluoropiridin (1,06 g, 6,02 mmol) i 2-metilpropan-1-ol (0,577 mL, 6,25 mmol) su spojeni i 1M rastvor kalijum 2-metilpropan-2-olat (7,23 mL, 7,23 mmol) u tetrahidrofuranu je dodat ukapavanjem i temperatura je povećana sa 20-35 °C. Reakciji je omogućeno da se ohladi na temperaturu okruženja i mešana je tokom 1 sata. Smeša je gašena sa vodom (50 mL) i ekstraktovana sa metil terc-butil etrom (500 mL). Organske materije su isprane sa slanim rastvorom (50 mL), isušene nad natrijum sulfatom, filtrirane i koncentrovane. Sirov materijal je hromatografisan korišćenjem kertridža silika gela od 40 g sa gradijentom od 5-100% etil acetat/heksani kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 8,08 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,15 (dp, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,06 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Primer I-109B
metil 1-(2-izobutoksipiridin-3-il)ciklopropankarboksilat
[0428] Rastvoru 3-bromo-2-izobutoksipiridin (1,287 g, 5,59 mmol) iz Primera I-109A u tetrahidrofuranu (6 mL) je dodat bis(dibenzilidenaceton)paladijum (0,064 g, 0,112 mmol) i Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1’-(diterc-butilfosfino)ferocen) (0,080 g, 0,112 mmol). Azot je barbotiran kroz rastvor oko 10 minuta. 0,45 M u tetrahidrofuranu rastvor (1-(metoksikarbonil)ciklopropil)cink(II) bromid (12 mL, 5,88 mmol) je dodavan ukapavanjem tokom 5 minuta i temperatura se polako povećavala od 24,4-34,2 °C. Reakcija je mešana tokom 1 sata na temperaturi okruženja. Dodatni (1-(metoksikarbonil)ciklopropil)cink(II) bromid (5 mL, 2,45 mmol) je dodat i reakcija je mešana na temperaturi okruženja tokom 16 sati. Reakcija je gašena sa zasićenim vodenim amonijum hloridom (30 mL) i razblažena sa metil terc-butil etrom (200 mL). Organske materije su isprane sa slanim rastvorom, isušene nad natrijum sulfatom i filtrirane. Rastvarač je uklonjen in vacuo i sirov materijal je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem na kertridžu silika gela od 40 g sa 0-50% etil acetata/heksana tokom 20 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 8,07 (dd, J = 5,1, 1,9 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7,2, 1,9 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 7,2, 5,1 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,07 (dp, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 1,67 - 1,57 (m, 2H), 1,13 - 1,07 (m, 2H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 249,9 (M+H)<+>.
Primer I-109C
Metil 1-(5-bromo-2-izobutoksipiridin-3-il)ciklopropankarboksilat
[0429] Metil 1-(2-izobutoksipiridin-3-il)ciklopropankarboksilat (1,17 g, 4,69 mmol) iz Primera I-109B je spojen sa 1-bromopirolidin-2,5-dionom (0,971 g, 5,46 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL). Reakcija je mešana na 50 °C tokom 19 sati. Reakcija je ohlađena, ugašena sa vodom (30 mL) i ekstraktovana sa metil terc-butil etrom (200 mL). Organske materije su razdvojene, isprane sa vodom i slanim rastvorom, isušene nad natrijum sulfatom i filtrirane. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je prečišćen korišćenjem kertridža silika gela od 40 g sa gradijentom od 0-50% etil acetat/heksana tokom 40 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 8,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,06 (dp, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 1,64 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,10 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 330 (Br dublet) (M+H)<+>.
Primer I-109D
1
metil 1-(5-(dimetilamino)-2-izobutoksipiridin-3-il)ciklopropankarboksilat
[0430] Metil 1-(5-bromo-2-izobutoksipiridin-3-il)ciklopropankarboksilat (0,449 g, 1,368 mmol) iz Primera I109C je spojen sa kalijum fosfatom (0,926 g, 4,36 mmol), i DAVEPHOS-PD-G3 (methansulfonato 2-dicikloheksilfosfino-2-(N,N-dimetilamino)bifenil amino-1,1’-bifenil-2-il) paladijum(II), 0,104 g, 0,137 mmol) i stavljen pod azot. Dodat je dimetilamin (6 mL, 12,00 mmol) 2M u tetrahidrofuranu i smeša je degasirana sa mlazom azota tokom 3 minuta. Reakcija je zapečaćena i zagrevana do 80 °C tokom 72 sata. Reakcija je ohlađena i rastvarač je redukovan pod mlazom azota. Organske materije su filtrirane i prečišćene korišćenjem kertridža silika gela od 40 g sa gradijentom od 0-100% etil acetat/heksani kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,58 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,87 (s, 6H), 2,04 (dp, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 1,62 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,11 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 293 (M+H)<+>.
Primer I-109E
1 -(5 -(dimetilamino)-2-izobutoksipiridin-3 -il)ciklopropankarboksilna kiselina
[0431] Rastvoru metil 1-(5-(dimetilamino)-2-izobutoksipiridin-3-il)ciklopropankarboksilat (350 mg, 1,197 mmol) iz Primera I-109D u tetrahidrofuranu (3 mL), metanolu (3 mL) i vodi (3 mL) je dodat natrijum hidroksid (403 mg, 10,08 mmol). Reakcija je zagrevana na 50 °C tokom 2 sata. Rastvarač je redukovan pod mlazom azota i reakcija je gašena sa 4,3 2N vodene citrične kiseline. Vodeni sloj je uklonjen pipetom i dobijen materijal je ispran sa vodom (2 x 1 mL) i azeotropovan sa toluenom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,59 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,85 (s, 6H), 2,05 (dp, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 1,63 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,14 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 279 (M+H)<+>.
Primer I-109F
1-[5-(dimetilamino)-2-(2-metilpropoksi)piridin-3-il]-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0432] Rastvoru 1-(5-(dimetilamino)-2-izobutoksipiridin-3-il)ciklopropankarboksilna kiselina (58 mg, 0,208 mmol) iz Primera I-109E, N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (80 mg, 0,417 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (25,5 mg, 0,208 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) je dodat 2- metilhinolin-5-sulfonamid (49 mg, 0,220 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi okruženja tokom noći. Reakcija je gašena sa 0,2 mL 2N vodene citrične kiseline i ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu silika gela od 12 g, eluiranjem sa gradijentom od 0-10% metanol/dihlorometan tokom perioda od 20 minuta. Materijal je dodatno prečišćen preparativnom HPLC reverzne faze na Phenomenex® Luna® C8(2) 5 mm 100Å AXIA™ koloni (30 mm x 150 mm). Korišćeni su gradijent acetonitrila (A) i 0,1% trifluoroacetatne kiseline u vodi (B), pri protoku od 50 mL/minut (0-0,5 minuta 10% A, 0,5-7,0 minuta linearni gradijent 10-95% A, 7,0-10,0 minuta 95% A, 10,0-12,0 minuta linearni gradijent 95-10% A) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao so trifluoroacetatne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,57 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,26 - 8,18 (m, 2H), 7,87 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,70 (s, 3H), 1,33 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,22 (dp, J = 13,3, 6,7 Hz, 1H), 1,01 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 0,55 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 483 (M+H)<+>.
Primer1-110
1-[2-metoksi-5-(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-110A
1 4
metil 2-(3-bromo-4-metoksifenil)-2-metilpropanoat
[0433] Rastvor metil 2-(4-metoksifenil)-2-metilpropanoat (2 g, 9,60 mmol) [CAS # 6274-50-6] i N-bromosukcinimid
(1,880 g, 10,56 mmol) u acetonitrilu (12,00 mL) je mešan na 38 °C tokom 16 sati. Rastvarač je uparen in vacuo. Sirov materijal je triturisan sa dihlorometanom i filtriran. Filtrat je prečišćen hromatografijom, eluiranjem na kertridžu silika gela od 24 g sa gradijentom od 0-50% etil acetat/heptani tokom perioda od 12 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,85
(d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 1,55 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 287 (M+H)<+>.
Primer I-110B
2-(3-bromo-4-metoksifenil)-2-metilpropan-1-ol
[0434] Rastvoru metil 2-(3-bromo-4-metoksifenil)-2-metilpropanoat (2,1 g, 7,31 mmol) iz Primera I-110A u dihlorometanu (20 mL) na 0 °C je dodat rastvor 1M diizobutilaluminijum hidrid u dihlorometanu (14,63 mL, 14,63 mmol). Reakcija je mešana na 0 °C tokom 2 sata i gašena sa 30 mL 1 N vodene citrične kiseline. Organski sloj je razdvojen i rastvarač je uparen in vacuo. Dobijen ostatak je hromatografisan korišćenjem kertridža silika gela od 24 g sa gradijentom od 0-100% etil acetat/heptani tokom perioda od 10 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,58 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,30 (s, 6H), 1,22 (t, J = 6,5 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 241 (M+H-H2O)<+>.
Primer I-110C
2-bromo-1-metoksi-4-(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)benzen
[0435] Rastvoru 2-(3-bromo-4-metoksifenil)-2-metilpropan-1-ol (700 mg, 2,70 mmol) iz Primera I-110B u N,N-dimetilformamidu (5 mL) na 0 °C je dodat natrijum hidrid (216 mg, 5,40 mmol) kao 60% težine disperzija u mineralnom ulju. Nakon 30 minuta, dodat je jodometan (0,0338 mL, 5,40 mmol) i reakcija je mešana tokom 1 sata na 0 °C i tokom 2 sata na temperaturi okruženja. Smeša je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog amonijum hlorida (80 mL) i ekstraktovana sa etil acetatom. Sirov materijal je prečišćen hromatografijom, eluiranjem na kertridžu silika gela od 12 g sa gradijentom od 0-50% etil acetat/heptana tokom perioda od 10 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,30 - 7,26 (d, J = 8,6, 2,4 Hz, 2H), 6,84
(d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 1,29 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 241 (M+H-methanol)<+>.
Primer I-110D
metil 1-(2-metoksi-5-(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)fenil)ciklopropankarboksilat
[0436] Rastvoru 2-bromo-1-metoksi-4-(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)benzen (0,665 g, 2,434 mmol) iz Primera I-110C u tetrahidrofuranu (8 mL) je dodat bis(dibenzilidenaceton)paladijum (0,028 g, 0,049 mmol) i Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1’-(di-terc-butilfosfino)ferocen) (0,035 g, 0,049 mmol). Azot je barbotiran kroz rastvor tokom 3 minuta i ukapavanjem je tokom 5 minuta dodavan 0,49 M u tetrahidrofuran rastvoru (1-(metoksikarbonil)ciklopropil)cink(II) bromid (9,94 mL, 4,87 mmol). Reakcija je mešana tokom 30 minuta na temperaturi okruženja i tokom 3 sata na 67 °C. Reakcija je ohlađena na temperaturu okruženja, ugašena sa zasićenim vodenim amonijum hloridom (40 mL), razblažena sa etil acetatom (40 mL) i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je isušen nad natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan in vacuo. Sirov materijal je prečišćen hromatografijom na kertridžu silika gela od 24 g, eluiranjem sa 100% dihlorometana
1
tokom 13 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,25 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 1,59 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,30 (s, 6H), 1,11 (q, J =4,1 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 261 (M+H-metanol)<+>.
Primer I-110E
1-(2-metoksi-5-(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0437] Metil 1-(2-metoksi-5-(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)fenil)ciklopropankarboksilat (0,4 g, 1,368 mmol) iz Primera I-110D je rastvoren u tetrahidrofuranu (1,8 mL) i metanolu (1,8 mL) i vodi (1,8 mL), i tretiran sa natrijum hidroksidom (0,274 g, 6,84 mmol). Reakciona smeša je mešana na 35 °C preko noći, koncentrovana, ohlađena u ledenoj kadi i pažljivo gašena sa IN vodenom citričnom kiselinom (približno 3,4 mL) do pH ∼ 5. Dobijena kaša je promešana energično i vodeni sloj je proceđen. Sirov materijal je rastvoren u etru. Smeša je koncentrovana i azeotropovana sa toluenom (3 x 10 mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroformd) δ ppm 7,25 (d, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,33 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,64 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,29 (s, 6H), 1,17 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 277 (M-H)-.
PrimerI-110F
1-[2-metoksi-5-(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid [0438] Rastvoru 1-(2-metoksi-5-(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina (60 mg, 0,216 mmol) iz Primera I-110E, N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (83 mg, 0,431 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (29,0 mg, 0,237 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) je dodat hinolin-5-sulfonamid (44,9 mg, 0,216 mmol). Nakon 16 sati, reakcija je ugašena sa 1 mL IN vodene citrične kiseline i organski sloj je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu silika gela od 12 g, eluiranjem sa gradijentom od 0-10% metanol/dihlorometan tokom perioda od 10 minuta. Materijal je triturisan sa dietil etrom (1,5 mL) i filtriran kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,50 (s, 1H), 9,06 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 8,7 Hz, 0H), 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 3,21 (s, 3H), 1,30 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,22 (s, 6H), 0,96 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 469 (M+H)<+>.
Primer1-111
1-(5-etil-2-{[(2R)-1-metoksipropan-2-il]oksi}fenil)-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid Primer I-111A
2-bromo-4-etilfenol
[0439] Na 0 °C ohlađenom rastvoru 4-etilfenol (12,94 g, 106 mmol) u dihlorometanu (212 mL) je polako dodat
dibromin (5,70 mL, 111 mmol). Nakon što je dodavanje kompletirano, reakciona smeša je mešana tokom 5 minuta i ugašena sa IN vodenim NaOH. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i organski sloj je razdvojen, koncentrovan i prečišćen na kertridžu silika gela od 220 g eluiranjem sa gradijentom 0-20% metil terc-butil etar/heptani kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,3, 2,1
Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,34 (s, 1H), 2,56 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,32 - 1,15 (t, 3H).
1
Primer I-111B(
R)-2-bromo-4-etil-1-((1-metoksipropan-2-il)oksi)benzen
[0440] U bocu od 100 mL je dodat 2-bromo-4-etilfenol (0,669 g, 3,33 mmol) iz Primera I-111A i trifenilfosfin (1,397 g, 5,33 mmol) u tetrahidrofuranu (16 mL). Smeša je kratko mešana na temperaturi okruženja pod azotom i dodat je (E)-diizopropil diazen-1,2-dikarboksilat (1,049 mL, 5,33 mmol). Smeša je kratko mešana pod azotom na temperaturi okruženja i ukapavanjem je dodat (S)-1-metoksipropan-2-ol (0,326 mL, 3,33 mmol), i raekcija je mešana preko noći na temperaturi okruženja. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, i sirov materijal je prečišćen hromatografijom, eluiranjem na kertridžu silika gela od 24 g sa gradijentom od 0-30% etil acetat/heptani tokom perioda od 10 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,36 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,55 - 4,36 (m, 1H), 3,63 (dd, J = 10,3, 5,8 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 10,3, 4,7 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,57 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,34 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,20 (t, J =7,6 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 273 (M+H)<+>.
Primer I-111C
(R)-metil 1-(5-etil-2-((1-metoksipropan-2-il)oksi)fenil)ciklopropankarboksilat
[0441] Rastvoru (R)-2-bromo-4-etil-1-((1-metoksipropan-2-il)oksi)benzen (0,48 g, 1,757 mmol) iz Primera I-111B u tetrahidrofuranu (7 mL) je dodat bis(dibenzilidenaceton)paladijum (0,020 g, 0,035 mmol) i Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1’-(di-terc-butilfosfino)ferocen) (0,025 g, 0,035 mmol). Azot je barbotiran kroz rastvor tokom približno 3 minuta, a zatim je ukapavanjem tokom 5 minuta dodavan 0,54 M u tetrahidrofuran rastvor (1-(metoksikarbonil)ciklopropil)cink(II) bromid (7,81 mL, 3,51 mmol). Reakcija je mešana tokom 16 sati na 35 °C. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim vodenim amonijum hloridom (40 mL), razblažena sa etil acetatom (40 mL), i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je isušen nad natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan in vacuo. Sirov materijal je prečišćen hromatografijom na kertridžu silika gela od 24 g, eluiranjem sa etil acetatom u heptanu sa 0-100% gradijenta tokom perioda od 12 minuta. Materijal je ponovo hromatografisan na kertridžu silika gela od 12 g, euliranjem sa 100% dihlorometana tokom 8 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,05 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,53 (h, J = 5,9 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,57 (dd, J = 10,2, 5,7 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 10,1, 5,1 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,58 - 1,55 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 3,8 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 293 (M+H)<+>.
Primer I-111D
(R)-1-(5-etil-2-((1-metoksipropan-2-il)oksi)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0442] (R)-Metil 1-(5-etil-2-((1-metoksipropan-2-il)oksi)fenil)ciklopropankarboksilat (0,44 g, 1,505 mmol) iz Primera I-111C je rastvoren u tetrahidrofuranu (2 mL), metanolu (2 mL) i vodi (2 mL), i tretiran sa natrijum hidroksidom (0,301 g, 7,52 mmol). Reakciona smeša je mešana na 35 °C preko noći, koncentrovana, ohlađena u ledenoj kadi i pažljivo gašena sa IN vodenom citričnom kiselinom (približno 3,6 mL) do pH ∼ 5. Dobijena kaša je ekstraktovana sa dihlorometanom i koncentrovana. Sirov materijal je azeotropovan sa toluenom (3 x 10 mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, hloroformd) δ ppm 7,09 - 7,02 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,55 (h, J = 6,0 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 10,2, 5,6 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 10,2, 5,0 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,56 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,66 - 1,56 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,17 - 1,11 (m, 2H). MS (ESI-) m/z 279 (M+H)<+>.
PrimerI-111E
1
1-(5-etil-2-{[(2R)-1-metoksipropan-2-il]oksi}fenil)-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0443] Rastvoru (R)-1-(5-etil-2-((1-metoksipropan-2-il)oksi)fenil)cIklopropankarboksilna kiselina (60 mg, 0,216 mmol) iz Primera I-111D, N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (83 mg, 0,431 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (29,0 mg, 0,237 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) je dodat hinolin-5-sulfonamid (44,9 mg, 0,216 mmol). Nakon 16 sati, reakcija je ugašena sa 1 mL IN vodene citrične kiseline i organski sloj je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu silika gela od 12 g, eluiranjem sa gradijentom od 0-10% metanol/dihlorometan tokom perioda od 10 minuta. Sirov materijal je triturisan sa dietil etrom (1,5 mL) i filtriran kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,46 (s, 1H), 9,10 - 8,98 (m, 2H), 8,43 - 8,24 (m, 2H), 7,92 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,35 (p, J = 5,9 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,06 (dd, J = 10,3, 5,6 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 10,3, 5,1 Hz, 1H), 2,51 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,36 (ddd, J =10,8, 6,8, 4,3 Hz, 1H), 1,22 (ddd, J = 9,5, 6,8, 4,3 Hz, 1H), 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,02 (bs, 1H), 0,88 (bs, 1H), 0,83 (d, J = 6,2 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 469 (M+H)<+>.
Primer1-112
1-(5-etil-2-{[(2R)-1-metoksipropan-2-il]oksi}fenil)-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0444] Rastvoru (R)-1-(5-etil-2-((1-metoksipropan-2-il)oksi)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina (60 mg, 0,216 mmol) iz Primera I-111D, N<1>-((ethylimino)methylene)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (83 mg, 0,431 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (29,0 mg, 0,237 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) je dodat 2-metilhinolin-5-sulfonamid (47,9 mg, 0,216 mmol). Nakon 16 sati, reakcija je ugašena sa 1 mL IN vodene citrične kiseline i organski sloj je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu silika gela od 12 g, eluiranjem sa gradijentom od 0-10% metanol/dihlorometan tokom perioda od 10 minuta. Sirov materijal je triturisan sa dietil etrom (0,5 mL) i filtriran kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfokside-d6) δ ppm 11,40 (s, 1H), 8,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 2H), 7,85 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,36 (p, J = 5,9 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,06 (dd, J = 10,3, 5,6 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 10,3, 5,1 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,50 (q, J =7,6 Hz, 2H), 1,36 (ddd, J = 11,1, 6,7, 4,4 Hz, 1H), 1,22 (ddd, J = 9,6, 7,0, 4,3 Hz, 1H), 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,02 (bs, 1H), 0,88 (bs, 1H), 0,85 (d, J = 6,2 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 483 (M+H)<+>.
Primer 1-113
1-{2-[(2S)-2-metoksipropoksi]-5-metilfenil}-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-113A
(S)-2-bromo-1-(2-metoksipropoksi)-4-metilbenzen
[0445] Ohlađenom (-30 °C) rastvoru (2S)-2-metoksi-1-propanol (0,637 mL, 6,13 mmol) u dihlorometanu (6 mL) je dodat metanesulfonil hlorid (0,717 mL, 9,20 mmol) a zatim je ukapavanjem dodat N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (1,713 mL, 9,81 mmol). Smeša je mešana na -20 °C tokom 45 minuta, ugašena sa hladnom IN vodenom HCl i slanim rastvorom i razblažena sa dihlorometanom. Organske materije su razdvojene, isušene nad natrijum sulfatom, filtrirane i koncentrovane kako bi se dobio sirov mezilat. Sirov mezilat je spojen sa 2-bromo-4-metilfenol (0,5 mL,
4,09 mmol) i cezijum karbonatom (4,00 g, 12,26 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu i reakcija je zagrevana na 50 °C tokom 16 sati. Reakcija je ohlađena na temperaturu okruženja, razblažena sa vodom (40 mL) i etil acetatom (200 mL), i slojevi su razdvojeni. Organske materije su isprane sa vodom i slanim rastvorom, isušene nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirane kroz silika gel i koncentrovane.
1
Ostatak je prečišćen hromatografijomo na kertridžu silika gela od 40 g, eluiranjem sa etil acetatom u heksanima sa 0-40% gradijenta tokom 20 minuta. Materijal je ponovo hromatografisan korišćenjem kertridža silika gela od 40 g sa gradijentom od 0-50% metil terc-butil etar/heksani tokom 40 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,04 (dq, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 9,5, 5,9 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 9,5, 4,8 Hz, 1H), 3,82 - 3,74 (m, 1H), 3,50 (d, J = 0,5 Hz, 3H), 2,31 - 2,23 (m, 3H), 1,31 (d, J = 6,3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 259 (M+H)<+>bromin dublet.
Primer I-113B
(S)-metil 1-(2-(2-metoksipropoksi)-5-metilfenil)ciklopropankarboksilat
[0446] Rastvoru (S)-2-bromo-1-(2-metoksipropoksi)-4-metilbenzen (0,545 g, 2,103 mmol) iz Primera I-113A u tetrahidrofuranu (4 mL) je dodat bis(dibenzilidenaceton)paladijum (0,024 g, 0,042 mmol) i Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1’-(di-terc-butilfosfino)ferocen) (0,030 g, 0,042 mmol). Azot je barbotiran kroz rastvor tokom približno 3 minuta i ukapavanjem je tokom 5 minuta dodavan 0,45 M u tetrahidrofuran rastvor (1-(metoksikarbonil)ciklopropil)cink(II) bromid (9,35 mL, 4,21 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 15 sati. Reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim amonijum hloridom (20 mL) i razblažena sa etil acetatom (200 mL). Pirolidin-1-karboditioic kiselina, so amonijaka (6,91 mg, 0,042 mmol) je dodata da sekvestira Pd i smeša je mešana tokom 30 minuta. Dodat dekolorizujući ugljen i slojevi su filtrirani i razdvojeni. Organski sloj je isušen nad natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem na kertridžu silika gela od 40 g sa 0-50% etil acetat/heksani tokom 20 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,06 (ddd, J = 8,2, 2,3, 0,9 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 9,3, 5,6 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 9,3, 5,3 Hz, 1H), 3,70 (dtd, J = 11,7, 6,3, 5,4 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,30 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 1,65 - 1,59 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,17 - 1,11 (m, 2H). MS (ESI+) mlz 279 (M+H)<+>.
Primer I-113C
(S)-1-(2-(2-metoksipropoksi)-5-metilfenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0447] (S)-Metil 1-(2-(2-metoksipropoksi)-5-metilfenil)ciklopropankarboksilat (0,574 g, 2,062 mmol) iz Primera I-113B je rastvoren u tetrahidrofuranu (2 mL), metanolu (2 mL) i vodi (2 mL). Smeša je tretirana sa natrijum hidroksidom (0,577 g, 14,44 mmol) i mešana na 70 °C tokom 45 minuta. Reakciona smeša je redukovana u zapremini, ohlađena u ledenoj kadi i pažljivo gašena sa 3N vodene HCl (približno 5 mL, rablažena sa ledom) dok pH nije postala kisela. Dobijen materijal je promešan energično i voda je proceđena. Materijal je ispran sa vodom i isušen pod mlazom azota kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,08 - 6,96 (m, 2H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 9,3, 5,7 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 9,4, 5,1 Hz, 1H), 3,70 (hept, J = 6,0, 5,6 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,63 (q, J = 2,9 Hz, 2H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,21 - 1,11 (m, 2H). MS (ESI-) m/z 263 (M-H)-. Rentgenska analiza za potvrđenu apsolutnu stereohemiju (S).
Primer I-113D
1-{2-[(2S)-2-metoksipropoksi]-5-metilfenil}-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0448] Rastvoru (S)-1-(2-(2-metoksipropoksi)-5-metilfenil)ciklopropankarboksilna kiselina (62 mg, 0,235 mmol) iz Primera I-113C, N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (90 mg, 0,469 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (28,7 mg, 0,235 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) je dodat hinolin-5-sulfonamid (59 mg, 0,283 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi okruženja tokom 15 sati. Reakcija je ugašena sa 0,2 mL vodene 2N citrične kiseline i ostatak je prečišćen hromatografijom na
1
kertridžu silika gela od 12 g, eluiranjem sa gradijentom od 0-10% metanol/dihlorometan tokom perioda od 20 minuta. Materijal je rastvoren u metanol/dimetil sulfoksidu i prečišćen preparativnom HPLC reverzne faze na Phenomenex® Luna® C8(2) 5 mm 100Å AXIA™ koloni (30 mm x 150 mm). Korišćeni su gradijent acetonitrila (A) i 0,1% trifluoroacetatne kiseline u vodi (B), pri protoku od 50 mL/minut (0-0,5 minuta 10% A, 0,5-7,0 minuta linearni gradijent 10-95% A, 7,0-10,0 minuta 95% A, 10,0-12,0 minuta linearni gradijent 95-10% A) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao so trifluoroacetatne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,45 (s, 1H), 9,02 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,92 - 8,88 (m, 1H), 8,34 - 8,27 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J =2,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 9,6, 5,9 Hz, 1H), 3,31 (dd, J = 9,5, 5,2 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,89 - 2,75 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,23 (tq, J = 9,4, 3,4 Hz, 2H), 1,00 - 0,92 (m, 1H), 0,88 (ddd, J = 7,9, 5,6, 2,7 Hz, 1H), 0,75 (d, J = 6,3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 455 (M+H)<+>.
Primer1-114
1-{2-[(2S)-2-metoksipropoksi]-5-metilfenil}-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0449] Rastvoru (S)-1-(2-(2-metoksipropoksi)-5-metilfenil)ciklopropankarboksilna kiselina (62 mg, 0,235 mmol) iz Primera I-113C, N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (90 mg, 0,469 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (28,7 mg, 0,235 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) je dodat 2-metilhinolin-5-sulfonamid (53 mg, 0,238 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi okruženja tokom 16 sati. Reakcija je ugašena sa 0,2 mL 2N vodene citrične kiseline i ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu silika gela od 12 g, eluiranjem sa gradijentom od 0-10% metanol/dihlorometana tokom perioda od 20 minuta. Sirov materijal je rastvoren u metanol/dimetil sulfoksidu i prečišćen je preparativnom HPLC reverzne faze na Phenomenex ® Luna® C8(2) 5 mm 100Å AXIA™ koloni (30 mm x 150 mm). Korišćeni su gradijent acetonitrila (A) i 0,1% trifluoroacetatne kiseline u vodi (B), pri protoku od 50 mL/minut (0-0,5 minuta 10% A, 0,5-7,0 minuta linearni gradijent 10-95% A, 7,0-10,0 minuta 95% A, 10,0-12,0 minuta linearni gradijent 95-10% A) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao so trifluoroacetatne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,43 (s, 1H), 8,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,89 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,06 - 6,97 (m, 1H), 6,92 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 9,5, 6,0 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 9,6, 5,2 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,90 (h, J = 6,2 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,30 - 1,15 (m, 2H), 0,95 (ddd, J = 9,1, 5,3, 2,5 Hz, 1H), 0,89 (ddd, J = 8,0, 5,4, 2,2 Hz, 1H), 0,79 (d, J = 6,3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 469 (M+H)<+>.
Primer 1-115
1-{2-[(2R)-2-metoksipropoksi]-5-metilfenil}-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-115A(R)-2-bromo-1-(2-metoksipropoksi)-4-metilbenzen
[0450] Ohlađenom (-30 °C) rastvoru (R)-2-metoksipropan-1-ol (0,553 g, 6,13 mmol) u dihlorometanu (6 mL) je dodat metanesulfonil hlorid (0,717 mL, 9,20 mmol) a zatim ukapavanjem N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (1,713 mL, 9,81 mmol). Smeša je mešana na -20 °C tokom 45 minuta, gašena sa hladnim IN vodenim HCl i slanim rastvorom, i razblažena sa dihlorometanom. Organske materije su razdvojene i isušene nad natrijum sulfatom i rastvarač je uklonjen in vacuo kako bi se dobio sirov mezilat. Sirov mezilat je spojen sa 2-bromo-4-metilfenol (0,5 mL, 4,09 mmol) i cezijum karbonatom (4,08 g, 12,52 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu i reakcija je zagrevana na 70 °C tokom 15 sati. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i filtrirana. Materijal je ispran sa 200 mL etil acetata. Organske materije su sekvencionalno isprane sa IN vodenim natrijum hidroksidom (40 mL), vodom (40 mL) i slanim rastvorom (40 mL). Organske materije su isušene nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu silika gela od 80 g, euliranjem sa 0-50% metil terc-butil etrom/heksanima tokom 40 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,38 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1H), 7,06 (ddt, J = 8,3, 2,2, 0,7 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 9,5, 5,9 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 9,5, 4,8 Hz, 1H), 3,79 (pd, J = 6,2, 4,9 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 0,6 Hz,
1
3H), 2,29 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,35 - 1,29 (m, 3H).
Primer I-115B
(R)-metil 1-(2-(2-metoksipropoksi)-5-metilfenil)ciklopropankarboksilat
[0451] Rastvoru (R)-2-bromo-1-(2-metoksipropoksi)-4-metilbenzen (0,595 g, 2,296 mmol) iz Primera I-115A u tetrahidrofuranu (4 mL) je dodat bis(dibenzilidenaceton)paladijum (0,026 g, 0,046 mmol) i Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1’-(di-terc-butilfosfino)ferocen) (0,033 g, 0,046 mmol). Azot je barbotiran kroz rastvor tokom približno 3 minuta. Ukapavanjem je tokom 5 minuta dodavan tetrahidrofuran rastvor (0,45M) (1-(metoksikarbonil)ciklopropil)cink(II) bromid (10,20 mL, 4,59 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi okruženja tokom 15 sati. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim amonijum hloridom (20 mL) i razblažena metil terc-butil etrom (200 mL). Slojevi su razdvojeni. Organski sloj je isušen nad natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan in vacuo. Sirov materijal je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem na kertridžu silika gela od 40 g sa 0-100% metil terc-butl etar/heksani tokom 40 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroformd) δ ppm 7,07 - 7,00 (m, 2H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 9,3, 5,6 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 9,3, 5,3 Hz, 1H), 3,72 - 3,64 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,60 (q, J = 3,2 Hz, 2H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,13 (dt, J =4,2, 2,5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 279 (M+H)<+>.
Primer I-115C
(R)-1-(2-(2-metoksipropoksi)-5-metilfenil)ciklopropankarboskilna kiselina
[0452] (R)-Metil 1-(2-(2-metoksipropoksi)-5-metilfenil)ciklopropankarboksilat (0,634 g, 2,278 mmol) iz Primera I-115B je rastvoren u tetrahidrofuranu (2 mL), metanolu (2 mL) i vodi (2 mL), tretiran sa natrijum hidroksidom (0,787 g, 19,68 mmol) i mešan na 50 °C. Nakon 2 sata, reakciona smeša je redukovana u zapremini, ohlađena u ledenoj kadi i pažljivo gašena sa 3N vodenog HCl (približno 7 mL, razblaženo sa ledom) dok pH nije postala kisela. Dobijen materijal je promešan energično i voda je proceđena. Materijal je ispran sa vodom i isušen pod mlazom azota kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,08 - 7,01 (m, 2H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 9,3, 5,6 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 9,3, 5,2 Hz, 1H), 3,72 (ddd, J = 11,9, 6,5, 5,5 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,67 - 1,62 (m, 2H), 1,28 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,23 - 1,17 (m, 2H). MS (ESI-) m/z 263 (M-H)-.
Primer I-115D
1-{2-[(2R)-2-metoksipropoksi]-5-metilfenil}-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0453] Rastvoru (R)-1-(2-(2-metoksipropoksi)-5-metilfenil)ciklopropankarboksilna kiselina (71 mg, 0,269 mmol) iz Primera I-115C, N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (103 mg, 0,537 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (32,8 mg, 0,269 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) je dodat hinolin-5-sulfonamid (55,9 mg, 0,269 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi okruženja tokom 16 sati. Reakciona smeša je ugašena sa 0,2 mL 2N vodene citrične kiseline i ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu silika gela od 12 g, eluiranjem sa gradijentom od 0-10% metanol/dihlorometan tokom perioda od 20 minuta. Materijal je rastvoren u metanol/dimetil sulfoksidu i prečišćen je preparativnom HPLC reverzne faze na Phenomenex® Luna® C8(2) 5 mm 100Å AXIA™ koloni (30 mm x 150 mm). Korišćeni su gradijent acetonitrila (A) i 0,1% trifluoroacetatne kiseline u vodi (B), pri protoku od 50 mL/minut (0-0,5 minuta 10% A, 0,5-7,0 minuta linearni gradijent 10-95% A, 7,0-10,0 minuta 95% A, 10,0-12,0 minuta linearni gradijent 95-10% A) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao so trifluoroacetatne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,45 (s, 1H), 9,02 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,91 (dt, J = 8,7, 1,2 Hz, 1H), 8,34 - 8,26 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,04 - 6,99 (m, 1H), 6,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 9,5,
1 1
5,9 Hz, 1H), 3,31 (dd, J = 9,5, 5,2 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,85 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,23 (tq, J = 9,5, 3,4 Hz, 2H), 1,00 - 0,92 (m, 1H), 0,88 (ddd, J = 7,8, 5,5, 2,8 Hz, 1H), 0,75 (d, J = 6,3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 455 (M+H)<+>.
Primer1-116
1-{2-[(2R)-2-metoksipropoksi]-5-metilfenil}-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0454] Rastvoru (R)-1-(2-(2-metoksipropoksi)-5-metilfenil)ciklopropankarboksilna kiselina (83 mg, 0,314 mmol) iz Primera I-115C, N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (120 mg, 0,628 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (38,4 mg, 0,314 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) je dodat 2-metilhinolin-5-sulfonamid (74 mg, 0,333 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi okruženja tokom 15 sati. Reakcija je ugašena sa 0,2 mL vodene 2N citrične kiseline i ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu silika gela od 12 g, eluiranjem sa gradijentom od 0-10% metanol/dihlorometan tokom perioda od 20 minuta. Materijal je rastvoren u metanol/dimetil sulfoksidu i prečišćen je preparativnom HPLC reverzne faze na Phenomenex ® Luna® C8(2) 5 mm 100Å AXIA™ koloni (30 mm x 150 mm). Korišćeni su gradijent acetonitrila (A) i 0,1% trifluoroacetatne kiseline u vodi (B), pri protoku od 50 mL/minut (0-0,5 minuta 10% A, 0,5-7,0 minuta linearni gradijent 10-95% A, 7,0-10,0 minuta 95% A, 10,0-12,0 minuta linearni gradijent 95-10% A) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao so trifluoroacetatne kiseline.<1>H NMR (501 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,43 (s, 1H), 8,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,24 (ddt, J = 7,4, 2,6, 1,1 Hz, 2H), 7,89 (dd, J = 8,3, 7,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,03 (ddd, J = 8,2, 2,3, 0,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 9,5, 6,0 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 9,4, 5,2 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,90 (dt, J = 11,8, 6,0 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,31 - 1,20 (m, 2H), 0,97 (ddd, J = 10,1, 5,9, 3,2 Hz, 1H), 0,90 (ddd, J = 8,2, 5,8, 3,0 Hz, 1H), 0,79 (d, J = 6,3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 469 (M+H)<+>. (R) apsolutna stereohemija potvrđena rentgenskom analizom.
Primer 1-117
1-(5-etil-2-{[(3S)-oksolan-3-il]oksi}fenil)-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-117A
(S)-3-(2-bromo-4-etilfenoksi)tetrahidrofuran
[0455] U bocu od 100 mL je dodat 2-bromo-4-etilfenol (0,685 g, 3,41 mmol) iz Primera I-111A i trifenilfosfin (1,429 g, 5,45 mmol) u tetrahidrofuranu (16 mL). Smeša je kratko mešana na temperaturi okruženja, pod azotom, i dodat je (E)-diizopropil diazen-1,2-dikarboksilat (1,073 mL, 5,45 mmol). Smeša je kratko mešana pod azotom na temperaturi okruženja i ukapavanjem je dodat (R)-tetrahidrofuran-3-ol (0,3 g, 3,41 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom noći na temperaturi okruženja. Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom. Sirov materijal je prečišćen hromatografijom, eluiranjem na kertridžu silika gela od 24 g sa gradijentom od 0-30% etil acetat/heptani tokom perioda od 10 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,92 (ddt, J = 6,8, 4,8, 2,4 Hz, 1H), 4,07 - 3,98 (m, 3H), 3,93 (td, J = 8,1, 4,2 Hz, 1H), 2,57 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,26 - 2,11 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H). MS (APCI+) mlz 271 (M+H)<+>.
Primer I-117B
(S)-metil 1-(5-etil-2-((tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)ciklopropankarboksilat
[0456] Rastvoru (S)-3-(2-bromo-4-etilfenoksi)tetrahidrofuran (0,39 g, 1,438 mmol) iz Primera I-117A u tetrahidrofuranu (6 mL) je dodat bis(dibenzilidenaceton)paladijum (0,017 g, 0,029 mmol) i Q-Phos
1 2
(1,2,3,4,5-pentafenil-1’-(di-terc-butilfosfino)ferocen) (0,020 g, 0,029 mmol). Azot je barbotiran kroz rastvor tokom približno 3 minuta i ukapavanjem je tokom 2 minuta dodavan 0,45 M u tetrahidrofuranu rastvor (1-(metoksikarbonil)ciklopropil)cink(II) bromid (6,39 mL, 2,88 mmol). Reakcija je mešana 4 sata na 50 °C. Reakcija je ugašena sa zasićenim amonijum hloridom (60 mL), razblaena sa etil acetatom (40 mL) i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je isušen nad natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan in vacuo. Sirov materijal je prečišćen hromatografijom na kertridžu silika gela od 24 g, eluiranjem sa etil acetatom u heptanu sa 0-100% gradijenta tokom perioda od 12 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,05 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,96 (tt, J = 5,0, 2,1 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 10,0, 4,8 Hz, 1H), 3,94 - 3,84 (m, 3H), 3,59 (s, 3H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,19 - 2,09 (m, 2H), 1,62 - 1,53 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,14 - 1,05 (m, 2H). MS (APCI+) mlz 291 (M+H)<+>.
Primer I-117C
(S)-1-(5-etil-2-((tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0457] (S)-Metil 1-(5-etil-2-((tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)ciklopropankarboksilat (0,375 g, 1,292 mmol) iz Primera I-117B je rastvoren u tetrahidrofuranu (1,5 mL), metanolu (1,5 mL) i vodi (1,5 mL) i tretiran sa natrijum hidroksidom (0,258 g, 6,46 mmol). Reakcija je mešana na 35 °C tokom 15 sati, koncentrovana, ohlađena u ledenoj kadi i pažljivo gašena sa IN vodenom citričnom kiselinom (približno 3,6 mL) do pH ∼ 5. Dobijena kaša je ekstraktovana sa dihlorometanom. Sloj dihlorometana je koncentrovan i azeotropovan sa toluenom 3 x 10 mL kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,09 -7,01 (m, 2H), 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,98 - 4,93 (m, 1H), 4,03 (dd, J = 10,0, 4,8 Hz, 1H), 3,95 - 3,87 (m, 3H), 2,57 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,18 - 2,10 (m, 2H), 1,63 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,17 -1,12 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 277 (M+H)<+>.
Primer I-117D
1-(5-etil-2-{[(3S)-oksolan-3-il]oksi}fenil)-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0458] Rastvoru (S)-1-(5-etil-2-((tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina (70 mg, 0,253 mmol) iz Primera I-117C, N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (97 mg, 0,507 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (34,0 mg, 0,279 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) je dodat hinolin-5-sulfonamid (52,8 mg, 0,253 mmol). Nakon 16 sati, reakcija je ugašena sa 1 mL IN vodene citrične kiseline i organski sloj je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu silika gela od 12 g, eluiranjem sa gradijentom od 0-10% metanol/dihlorometan tokom perioda od 10 minuta. Sirov materijal je triturisan sa dietil etrom (1,5 mL) i filtriran kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,52 (s, 1H), 9,04 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 13,3, 8,0 Hz, 2H), 7,92 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 6,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 9,9, 4,9 Hz, 1H), 3,55 (td, J = 8,1, 3,5 Hz, 1H), 3,43 (td, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 9,8, 2,0 Hz, 1H), 2,53 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 1,78 (dtd, J = 17,5, 8,6, 6,1 Hz, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,26 (ddd, J = 9,2, 6,3, 3,6 Hz, 1H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 21,4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 467 (M+H)<+>.
Primer 1-118
1-(5-etil-2-{[(3R)-oksolan-3-il]oksi}fenil)-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-118A
2-bromo-4-etil-1-(metoksimetoksi)benzen
1
[0459] 2-Bromo-4-etilfenol (3,3 g, 16,41 mmol) iz Primera I-111A je rastvoren u dihlorometanu (41,0 mL). Smeša je ohlađena na 0 °C (ledena/vodena kada) i špricem je u jednoj porciji dodat hloro(metoksi)metan (6,23 mL, 82 mmol). Ukapavanjem je tokom 15 minuta dodavan N,N-Diizopropiletilamin (14,29 mL, 82 mmol). Dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 10 minuta, ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana pod argonom tokom 18 sati. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom (100 mL) i ekstraktovana sa dihlorometanom (2 x 100 mL). Organski ekstrakti su spojeni, isprani sa vodom (1 x 100 mL) i slanim rastvorom (1 x 100 mL), isušeni nad anhidrovanim magnezijum sulfatom i filtrirani. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je prečišćen na kertridžu silika gela od 80 g eluiranjem sa gradijentom od 0-20% etil acetat/heptani kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,38 (dd, J = 1,4, 0,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,57 (qd, J = 7,7, 0,6 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Primer I-118B
metil 1-(5-etil-2-(metoksimetoksi)fenil)ciklopropankarboksilat
[0460] 2-Bromo-4-etil-1-(metoksimetoksi)benzen (2,02 g, 8,24 mmol) iz Primera I-118A je rastvoren u tetrahidrofuranu (33,0 mL) i dodati su Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1’-(di-terc-butilfosfino)ferocen) (0,117 g, 0,165 mmol) i bis(dibenzilidenaceton)paladijum (0,095 g, 0,165 mmol). Azot je barbotiran kroz rastvor tokom 10 minuta. Rastvor sveže pripremljenog (1-(metoksikarbonil)ciklopropil)cink(II) bromida (36,6 mL, 16,48 mmol) u tetrahidrofuranu je dodat ukapavanjem. Reakcija je mešana na 50 °C tokom 2 sata i na 45° C tokom 15 sati. Reakcija je ohlađena i ugašena sa zasićenim vodenim amonijum hloridom (40 mL), i razblažena sa metil terc-butil etrom (100 mL). Vodeni sloj je ekstraktovan još jednom sa metil terc-butil etrom (100 mL). Spojen organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, isušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem as 0-20% etil acetat/heptana kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,10 - 6,96 (m, 3H), 5,17 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,60 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,29 - 1,19 (m, 3H), 1,16-1,12(m, 2H).
Primer I-118C
metil 1-(5-etil-2-hidroksifenil)ciklopropankarboksilat
[0461] Ohlađenom na 0 °C rastvoru metil 1-(5-etil-2-(metoksimetoksi)fenil)ciklopropankarboksilat (2,16 g, 8,17 mmol) iz Primera I-118B u metanolu (82 mL) je dodat 4 N vodeni hidrogen hlorid (8,17 mL, 32,7 mmol) u dioksanu i reakcija je mešana na temperaturi okruženja tokom 4 sata. Reakcija je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-20% etil acetat/heptani kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,09 - 7,02 (m, 2H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,63 (s, 1H), 3,69 (d, J = 0,5 Hz, 3H), 2,60 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,72 - 1,66 (m, 2H), 1,29 - 1,20 (m, 5H).
Primer I-118D
(R)-metil 1-(5-etil-2-((tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)ciklopropankarboksilat
[0462] U bocu od 100 mL je dodat metil 1-(5-etil-2-hidroksifenil)ciklopropankarboksilat (0,5 g, 2,270 mmol) iz Primera I-118C i trifenilfosfin (0,953 g, 3,63 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL). Smeša je kratko mešana na temperaturi okruženja pod azotom i dodat je (E)-diizopropil diazen-1,2-dikarboksilat (0,715 mL, 3,63 mmol). Smeša je mešana kratko pod azotom na temperaturi okruženja i ukapavanjem je dodat (S)-tetrahidrofuran-3-ol (0,181 mL, 2,270 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 16 sati na temperaturi okruženja. Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom, eluiranjem na kertridžu silika gela od 24 g sa gradijentom od 0-100% etil acetat/heptani
1 4
tokom perioda od 10 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,05 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,95 (tt, J = 5,0, 2,2 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 10,0, 4,8 Hz, 1H), 3,96 - 3,83 (m, 3H), 3,59 (s, 3H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,22 - 2,08 (m, 2H), 1,62 - 1,51 (m, 3H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,15 - 1,04 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 291 (M+H)<+>.
Primer I-118E
(R)-1-(5-etil-2-((tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0463] (R)-Metil 1-(5-etil-2-((tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)ciklopropankarboksilat (0,44 g, 1,515 mmol) iz Primera I-118D je rastvoren u tetrahidrofuranu (2 mL), metanolu (2 mL) i vodi (2 mL), i tretiran sa natrijum hidroksidom (0,303 g, 7,58 mmol). Reakcija je mešana na 35 °C preko noći, koncentrovana, ohlađena u ledenoj kadi i pažljivo gašena sa 1N vodenom citričnom kiselinom (približno 4 mL) do pH ∼ 5. Dobijena kaša je ekstraktovana sa dihlorometanom. Sloj dihlorometana je koncentrovan i azeotropovan sa toluenom 3 x 10 mL kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,07 -7,02 (m, 2H), 6,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,95 (td, J = 6,2, 5,8, 4,0 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 10,0, 4,8 Hz, 1H), 3,94 - 3,86 (m, 3H), 2,57 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,14 (td, J = 7,3, 6,8, 4,4 Hz, 2H), 1,64 - 1,59 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,15 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 277 (M+H)<+>.
Primer I-118F
1-(5-etil-2-{[(3R)-oksolan-3-il]oksi}fenil)-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0464] Rastvoru (R)-1-(5-etil-2-((tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina (70 mg, 0,253 mmol) iz Primera I-118E, N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (97 mg, 0,507 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (34,0 mg, 0,279 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu(1 mL) je dodat hinolin-5-sulfonamid (52,8 mg, 0,253 mmol). Nakon 16 sati, reakcija je ugašena sa 1 mL 1N vodene citrične kiseline i organski sloj je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu silika gela od 12 g, eluiranjem sa gradijentom 0-10% metanol/dihlorometan tokom perioda od 10 minuta. Materijal je triturisan sa dietil etrom (1,5 mL) i filtriran kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,52 (s, 1H), 9,04 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 13,3, 8,0 Hz, 2H), 7,92 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 6,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 9,9, 4,9 Hz, 1H), 3,55 (td, J = 8,1, 3,5 Hz, 1H), 3,43 (td, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 9,8, 2,0 Hz, 1H), 2,53 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 1,78 (dtd, J = 17,5, 8,6, 6,1 Hz, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,26 (ddd, J = 9,2, 6,3, 3,6 Hz, 1H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 21,4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 467 (M+H)<+>.
PrimerI-119
1-(5-etil-2-{[(3R)-oksolan-3-il]oksi}fenil)-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0465] Rastvoru (R)-1-(5-etil-2-((tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina (70 mg, 0,253 mmol) iz Primera I-118E, N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (97 mg, 0,507 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (34,0 mg, 0,279 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) je dodat 2-metilhinolin-5-sulfonamid (56,3 mg, 0,253 mmol). Nakon 16 sati, reakcija je ugašena sa 1 mL 1N vodene citrične kiseline i organski sloj je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na kertridžu silika gela od 12 g, eluiranjem sa gradijentom od 0-10% metanol/dihlorometan tokom perioda od 10 minuta. Materijal je triturisan sa dietil etrom (0,5 mL) i filtriran kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,45 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,21 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,86 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,66 (td, J = 4,7, 2,4 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 9,9, 4,9 Hz, 1H), 3,56 (td, J = 8,1, 3,5 Hz, 1H), 3,44 (td, J = 8,6, 6,4 Hz, 1H), 3,21 (dd, J = 9,8, 2,0 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,53 (q, J = 7,6
1
Hz, 1H), 1,86 - 1,72 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,26 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,92 (dd, J = 24,2, 8,0 Hz, 2H). MS (APCI+) 481 (M+H)<+>.
Primer 1-122
1-(5-metil-2-{[(3R)-oksolan-3-il]oksi}fenil)-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-122A
2-bromo-1-(metoksimetoksi)-4-metilbenzen
[0466] Ohlađenom (ledena/vodena kada) rastvoru 2-bromo-4-metilfenol (5,27 g, 27,6 mmol) u dihlorometanu (69,0 mL) je špricom u jednoj porciji dodat hloro(metoksi)metan (10,49 mL, 138 mmol). N,N-Diizopropiletilamin (24,05 mL, 138 mmol) je dodavan ukapavanjem tokom 15 minuta. Dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 10 minuta, ostavljena je da se zagreje do sobne temperature i mešana pod argonom tokom 40 minuta. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim natrijum bikarbonatom (100 mL) i ekstraktovana sa dihlorometanom (2 x 100 mL). Organski ekstrakti su spojeni, isprani sa vodom (1 x 100 mL) i slanim rastvorom (1 x 100 mL), isušeni nad anhidrovanim magnezijum sulfatom i filtrirani. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Sirov materijal je prečišćen na kertridžu silika gela od 80 g eluiranjem sa gradijentom od 0-20% etil acetat/heptani kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,36 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
Primer I-122B
metil 1-(2-(metoksimetoksi)-5-metilfenil)ciklopropankarboksilat
[0467] 2-Bromo-1-(metoksimetoksi)-4-metilbenzen (2,3 g, 9,95 mmol) iz Primera I-122A je rastvoren u tetrahidrofuranu (39,8 mL), i dodati su Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1’-(di-terc-butilfosfino)ferocen) (0,141 g, 0,199 mmol) i (dibenzilidenaceton)paladijum (0,114 g, 0,199 mmol). Reakcija je prskana azotom tokom 10 minuta. Ukapavanjem je dodat rastvor sveže pripremljenog (1-(metoksikarbonil)ciklopropil)cink(II) bromid (45,2 mL, 19, 91 mmol) u tetrahidrofuranu. Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 30 minuta i na 45 °C tokom 15 sati. Reakcija je ohlađena na temperaturu okruženja i ugašena sa zasićenim vodenim amonijum hloridom (40 mL). Smeša je razblažena sa metil tercbutil etrom. Vodeni sloj je ekstraktovan jednom sa metil tert-butil etrom. Spojeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, isušeni nad natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Sirov materijal je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom, eluiranjem sa 0-20% etil acetat/heptana kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,06 - 6,99 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,63 - 1,57 (m, 2H), 1,12 (q, J = 4,1 Hz, 2H).
Primer I-122C
metil 1-(2-hidroksi-5-metilfenil)ciklopropankarboksilat
[0468] U bocu od 200 mL je dodat metil 1-(2-(metoksimetoksi)-5-metilfenil)ciklopropankarboksilat (2,5 g, 9,99 mmol) iz Primera I-122B i metanol (100 mL). Reakcija je ohlađena na 0 °C i dodat je 4N hlorovodonik (9,99 mL, 40,0 mmol) u dioksanu. Reakcija je mešana na temperaturi okruženja tokom 15 sati i koncentrovana je. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-20% etil acetat/heptana kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,02 - 6,96 (m, 2H), 6,80 - 6,75 (m, 1H), 5,58 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,71 - 1,60 (m, 2H), 1,26 -1,18 (m, 2H).
1
Primer I-122D
(R)-metil 1-(5-metil-2-((tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)ciklopropankarboksilat
[0469] U bočicu od 20 mL je dodat metil 1-(2-hidroksi-5-metilfenil)ciklopropankarboksilat (0,2 g, 0,970 mmol) iz Primera I-122C i trifenilfosfin (0,407 g, 1,552 mmol) u tetrahidrofuranu (4,85 mL). Smeša je mešana kratko na temperaturi okruženja pod azotom i dodat je (E)-diizopropil diazen-1,2-dikarboksilat (0,305 mL, 1,552 mmol). Smeša je mešana kratko pod azotom na temperaturi okruženja i ukapavanjem je dodat (S)-tetrahidrofuran-3-ol (0,093 mL, 1,164 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 15 sati. Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom. Sirov materijal je prečišćen hromatografijom, eluiranjem na kertridžu silika gela od 24 g sa gradijentom od 0-30% etil acetat/heptani kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (501 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,07 - 7,03 (m, 2H), 6,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,98 (tt, J = 4,9, 2,1 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 10,0, 4,8 Hz, 1H), 3,98 - 3,87 (m, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,20 - 2,11 (m, 2H), 1,64 - 1,55 (m, 2H), 1,18 - 1,05 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 277 (M+H)<+>.
Primer I-122E
(R)-1-(5-metil-2-((tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0470] (R)-metil 1-(5-metil-2-((tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)ciklopropankarboksilat (0,245 g, 0,887 mmol) iz Primera I-122D je rastvoren u tetrahidrofuranu (2 mL), metanolu (2 mL) i vodi (2 mL), tretiran sa natrijum hidroksidom (0,177 g, 4,43 mmol) i mešan na temperaturi okruženja tokom 72 sata. Reakcija je redukovana u zapremini, ohlađena u ledenoj kadi i pažljivo gašena sa 2N vodenom citričnom kiselinom (približno 3 mL, razblažena sa ledom) dok pH nije postala kisela. Dobijena smeša je promešana energično, voda je proceđena, i materijal je ispran sa vodom i isušen pod mlazom azota kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,10- 6,96 (m, 2H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,06 - 4,89 (m, 1H), 4,10 - 3,99 (m, 1H), 3,99 - 3,84 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,23 - 2,07 (m, 2H), 1,69 - 1,57 (m, 2H), 1,35 - 1,19 (m, 1H), 1,19 - 1,07 (m, 2H). MS (ESI-) m/z 260 (M-H)-.
Primer I-122F
1-(5-metil-2-{[(3R)-oksolan-3-il]oksi}fenil)-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0471] Rastvoru (R)-1-(5-metil-2-((tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina (50 mg, 0,191 mmol) iz Primera I-122E, N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (73,1 mg, 0,381 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (23,29 mg, 0,191 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (1 mL) je dodat hinolin-5-sulfonamid (43 mg, 0,206 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi okruženja preko noći, rastvorena u metanol/dimetil sulfoksidu i prečišćena preparativnom HPLC reverzne faze na Phenomenex® Luna® C8(2) 5 mm 100Å AXIA™ koloni (30 mm x 150 mm). Korišćeni su gradijent acetonitrila (A) i 0,1% trifluoroacetatne kiseline u vodi (B), pri protoku od 50 mL/minut (0-0,5 minuta 10% A, 0,5-7,0 minuta linearni gradijent 10-95% A, 7,0-10,0 minuta 95% A, 10,0-12,0 minuta linearni gradijent 95-10% A) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,50 (s, 1H), 9,02 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,92 (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 8,35 - 8,26 (m, 2H), 7,91 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,59 (ddd, J = 6,5, 4,3, 2,0 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 9,9, 4,8 Hz, 1H), 3,52 (td, J = 8,1, 3,5 Hz, 1H), 3,41 (td, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 9,9, 2,0 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,83 - 1,68 (m, 1H), 1,37 (dddd, J = 12,9, 5,6, 3,4, 1,6 Hz, 1H), 1,20 (qdd, J = 9,2, 5,7, 3,0 Hz, 2H), 0,92 (ddd, J = 9,6, 5,7, 3,1 Hz, 1H), 0,85 (ddd, J = 8,5, 5,7, 2,9 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 453 (M+H)<+>.
PrimerI-123
1
1-(5-metil-2-{[(3R)-oksolan-3-il]oksi}fenil)-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0472] Rastvoru (R)-1-(5-metil-2-((tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina (50 mg, 0,191 mmol) iz Primera I-122E, N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (73,1 mg, 0,381 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (23,29 mg, 0,191 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (1 mL) je dodat 2-metilhinolin-5-sulfonamid (42,4 mg, 0,191 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 16 sati, rastvorena u metanol/dimetil sulfoksidu i prečišćena preparativnom HPLC reverzne faze na Phenomenex® Luna® C8(2) 5 mm 100Å AXIA™ koloni (30 mm x 150 mm). Korišćeni su gradijent acetonitrila (A) i 0,1% trifluoroacetatne kiseline u vodi (B), pri protoku od 50 mL/minut (0-0,5 minuta 10% A, 0,5-7,0 minuta linearni gradijent 10-95% A, 7,0-10,0 minuta 95% A, 10,0-12,0 minuta linearni gradijent 95-10% A) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,48 (s, 1H), 8,91 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,28 - 8,20 (m, 2H), 7,90 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,04 - 6,99 (m, 1H), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,65 (ddt, J = 6,5, 4,2, 1,9 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 9,8, 4,8 Hz, 1H), 3,54 (td, J = 8,1, 3,5 Hz, 1H), 3,46 - 3,38 (m, 1H), 3,19 (dd, J = 9,9, 2,0 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,79 (dddd, J = 13,1, 9,3, 8,2, 6,1 Hz, 1H), 1,42 (dddd, J = 12,7, 5,5, 3,5, 1,6 Hz, 1H), 1,20 (th, J = 9,0, 2,8 Hz, 2H), 0,92 (ddd, J = 9,5, 5,7, 3,1 Hz, 1H), 0,86 (ddd, J = 8,5, 5,6, 2,8 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 467 (M+H)<+>.
Primer1-124
1-(5-metil-2-{[(3S)-oksolan-3-il]oksi}fenil)-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
Primer I-124A
(S)-metil 1-(5-metil-2-((tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)ciklopropankarboksilat
[0473] U bočicu od 20 mL je dodat metil 1-(2-hidroksi-5-metilfenil)ciklopropankarboksilat (0,2 g, 0,970 mmol) iz Primera I-122C i trifenilfosfin (0,407 g, 1,552 mmol) u tetrahidrofuranu. Smeša je kratko mešana na temperaturi okruženja pod azotom i dodat je (E)-diizopropil diazen-1,2-dikarboksilat (0,305 mL, 1,552 mmol). Smeša je mešana kratko pod azotom na temperaturi okruženja i ukapavanjem je dodat (R)-tetrahidrofuran-3-ol (0,093 mL, 1,164 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 16 sati na temperaturi okruženja. Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom. Sirov materijal je prečišćen hromatografijom, eluiranjem sa kertridžom silika gela od 24 g sa gradijentom od 0-30% etil acetat/heptani kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,08 - 6,97 (m, 2H), 6,70 -6,63 (m, 1H), 5,02 - 4,93 (m, 1H), 4,03 (dd, J = 9,9, 4,7 Hz, 1H), 3,97 - 3,83 (m, 3H), 3,61 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,20 - 2,11 (m, 2H), 1,63 - 1,53 (m, 2H), 1,16 - 1,03 (m, 2H). MS (ESI+) 277 (M+H)<+>.
Primer I-124B
(S)-1-(5-metil-2-((tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0474] (S)-Metil 1-(5-metil-2-((tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)ciklopropankarboksilat (0,265g, 0,96mmol) iz Primera I-124A je rastvoren u tetrahidrofuranu (2 mL), metanolu (2 mL) i vodi (2 mL) i tretiran sa natrijum hidroksidom (0,192 g, 4,80 mmol) i mešan na 70 °C tokom 45 minuta. Reakcija je redukovana u zapremini, ohlađena u ledenoj kadi i pažljivo gašena sa 2N vodenom citričnom kiselinom (približno 3 mL, razblažena sa ledom) dok pH nije postala kisela. Dobijen materijal je promešan energično i voda je proceđena. Materijal je ispran sa vodom i isušen pod mlazom azota kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ ppm 7,07 - 7,03 (m, 2H), 6,72 - 6,65 (m, 1H), 5,02 - 4,93 (m, 1H), 4,04 (dd, J = 10,0, 4,8 Hz, 1H), 3,98 - 3,89 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,22 - 2,11 (m, 2H), 1,67 - 1,60 (m, 2H), 1,20 - 1,14 (m, 2H).
1
PrimerI-124C
1-(5-metil-2-{[(3S)-oksolan-3-il]oksi}fenil)-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0475] Rastvoru (S)-1-(5-metil-2-((tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina (50 mg, 0,191 mmol) iz Primera I-124B, N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (73,1 mg, 0,381 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (23,29 mg, 0,191 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (1 mL) je dodat 2-metilhinolin-5-sulfonamid (45 mg, 0,202 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi okruženja tokom 15 sati, rastvorena u metanol/dimetil sulfoksidu i prečišćena preparativnom HPLC reverzne faze na Phenomenex® Luna® C8(2) 5 mm 100Å AXIA™ koloni (30 mm x 150 mm). Korišćeni su gradijent acetonitrila (A) i 0,1% trifluoroacetatne kiseline u vodi (B), pri protoku od 50 mL/minut (0-0,5 minuta 10% A, 0,5-7,0 minuta linearni gradijent 10-95% A, 7,0-10,0 minuta 95% A, 10,0-12,0 minuta linearni gradijent 95-10% A) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao so trifluoroacetatne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) δ ppm 11,48 (s, 1H), 8,88 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,27 - 8,17 (m, 2H), 7,88 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,64 (ddt, J = 6,5, 4,2, 1,9 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 9,9, 4,9 Hz, 1H), 3,54 (td, J = 8,1, 3,5 Hz, 1H), 3,42 (td, J = 8,6, 6,4 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 9,8, 2,0 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,87 - 1,69 (m, 1H), 1,41 (ddt, J = 12,3, 5,4, 2,7 Hz, 1H), 1,20 (qdd, J = 9,1, 5,7, 3,0 Hz, 2H), 0,92 (ddd, J = 9,5, 5,7, 3,1 Hz, 1H), 0,85 (ddd, J = 8,6, 5,7, 2,9 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 467 (M+H)<+>.
1
Tabela 1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1 Tabela 2
14
1
1 Primer GI-1
1-{5-bromo-2-[(propan-2-il)oksi]piridin-3-il}-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0476] U bočicu su dodati rastvor 1-(5-bromo-2-izopropoksi-3-piridil)ciklopropankarboksilna kiselina (30 mg, .10 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53 8)(43 mg, 0,20 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (15 mg, 0,12 mmol), i smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 30 minuta. Dodat je hinolin-5-sulfonamid (CAS # 415913-05-2) (23 mg, 0,11 mmol) i reakciona smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 2 i po sata. Reakciona smeša je tretirana sa vodom. Organski sloj je ekstraktovan sa dihlorometanom. Organski slojevi su spojeni, isušeni nad MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC reverzne faze Waters XBridge™ C18 5 mm OBD kolona, 30 x 100 mm, protok 50 mL/minut, H2O 0,1% dietilamin/acetonitril 0,1% dietilamin kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanold4) δ ppm 9,19 - 9,12 (m, 1H), 8,88 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,97 - 4,87 (m, 2H), 1,44 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 0,91 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 0,81 (q, J = 4,0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 492 (M+2H)<+>.
Primer GI-2
1-{5-bromo-2-[(propan-2-il)oksi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0477] U bočicu su dodati rastvor 1-(5-bromo-2-izopropoksi-3-piridil)ciklopropankarboksilna kiselina (30 mg, 0,10 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (43 mg, 0,20 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (15 mg, 0,12 mmol) i smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 30 minuta, Dodat je 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonamid (CAS # 1155515-51-7) (23 mg, 0,11 mmol) i reakciona smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 2 i po sata. Reakciona smeša je tretirana sa vodom. Organski sloj je ekstraktovan sa dihlorometanom. Organski slojevi su spojeni, isušeni nad MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC reverzne faze Waters XBridge™ C18 5 mm OBD kolona, 30 x 100 mm, protok 50 mL/minut, H2O 0,1% dietilamin/acetonitril 0,1% dietilamin kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,98 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,17 (p, J = 6,1 Hz, 1H), 3,27 - 3,19 (m, 2H), 3,11 - 2,98 (q, J = 7,2 Hz, 6H), 1,86 (p, J = 6,3 Hz, 2H), 1,49 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,26 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,92- 0,80 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 496 (M+2H)<+>.
Primer GI-3
1-(5-hloro-2-metoksipiridin-3-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0478] U bočici su rastvoru 1-(5-hloro-2-metoksi-4-piridil)ciklopropankarboksilna kiselina (90 mg, 0,395 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (8 mL) dodati 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (151 mg, 0,79 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (48 mg, 0,395 mmol), a zatim naftalen-1-sulfonamid (CAS # 606-25-7)(74 mg, 0,356 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 4 sata. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom i organski sloj je razdvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC reverzne faze Waters XBridge™ C18 5 mm OBD kolona, 30 x 100 mm, protok 50 mL/minut, H2O 0,1% formijatna kiselina/acetonitril 0,1% formijatna kiselina kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 8,49 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 8,39 - 8,33 (m, 1H), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 6,9, 2,4 Hz, 1H), 7,69 - 7,57 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 1,60 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,06 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 417 (M+H)<+>.
1
Primer GI-4
1-[2-propil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0479] U bočici je rastvoru 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (92 mg, 0,48 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (32 mg, 0,26 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (2 mL) dodata smeša 1-[2-izopropil-6-(trifluorometil)-3-piridil]ciklopropankarboksilan kiselina i 1-[2-propil-6-(trifluorometil)-3-piridil]ciklopropankarboksilna kiselina (66 mg, 0,24 mmol), i smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 10 minuta. Dodat je hinolin-5-sulfonamid (CAS # 415913-05-2) (50 mg, 0,24 mmol) i reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 2 sata. Reakciona smeša je ugašena sa vodom i organski sloj je razdvojen na faznom separatoru i kocentrovan. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC reverzne faze Waters XBridge™ C18 5 mm OBD kolona, 30 x 100 mm, protok 50 mL/minut, H2O 0,1% formijatna kiselina/acetonitril 0,1% formijatna kiselina kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,05 - 8,97 (m, 2H), 8,49 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,37 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 - 7,62 (m, 1H), 7,61 - 7,51 (m, 1H), 2,41 -2,33 (m, 2H), 1,61 - 1,54 (m, 2H), 1,54- 1,40 (m, 2H), 1,18 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,66 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 464 (M+H)<+>.
Primer GI-5
1-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0480] U bočici je rastvoru 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (32 mg, 0,16 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (11 mg, 0,09 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) dodat 1-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)-3-piridil]ciklopropankarboksilna kiselina (22 mg, 0,08 mmol), i smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 10 minuta. Dodat je hinolin-5-sulfonamid (CAS # 415913-05-2) (17 mg, 0,08 mmol) i reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 2 sata. Reakciona smeša je ugašena sa vodom i organski sloj je razdvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC reverzne faze Waters XBridge™ C18 5 mm OBD kolona, 30 x 100 mm, protok 50 mL/minut, H2O 0,1% dietilamin/acetonitril 0,1% dietilamin kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 9,10 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,87 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 2,01 (tt, J = 8,1, 4,9 Hz, 1H), 1,58 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 0,97 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 0,79 (dd, J = 4,8, 3,2 Hz, 2H), 0,50 (dq, J = 6,6, 3,2 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 462 (M+H)<+>.
PrimerGI-6
1-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0481] U bočici je rastvoru 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (32 mg, 0,16 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (11 mg, 0,09 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) dodat 1-[2-ciklopropil-6-(trifluorometil)-3-piridil]ciklopropankarboksilna kiselina (22 mg, 0,08 mmol) i smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 10 minuta. Dodat je 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonamid (CAS # 1155515-51-7) (17 mg, 0,08 mmol) i reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 2 sata. Reakciona smeša je ugašena sa vodom i organski sloj je razdvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC reverzne faze Waters XBridge™ C185 mm OBD kolona, 30 x 100 mm, protok 50 mL/minut, H2O 0,1% formijatna kiselina/acetonitril 0,1% formijatna kiselina kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,83 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,72
1
(dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 3,25 - 3,18 (m, 2H), 2,85 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,18 (tt, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 2,03 (s, 2H), 1,83 - 1,74 (m, 2H), 1,74 - 1,60 (m, 2H), 1,26 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,06 (dt, J = 4,7, 3,1 Hz, 2H), 0,97 - 0,85 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)<+>.
Primer GI-7
1-[2-(propan-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0482] U bočici je rastvoru 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (92 mg, 0,48 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (32 mg, 0,26 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (2 mL) dodata smeša 1-[2-izopropil-6-(trifluorometil)-3-piridil]ciklopropankarboksilna kiselina i 1-[2-propil-6-(trifluorometil)-3-piridil]ciklopropankarboksilna kiselina (66 mg, 0,24 mmol), i smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 10 minuta. Dodat je hinolin-5-sulfonamid (CAS # 415913-05-2) (50 mg, 0,24 mmol) i reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 2 sata. Reakciona smeša je ugašena sa vodom i organski sloj je razdvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC reverzne faze Waters XBridge™ C18 5 mm OBD kolona, 30 x 100 mm, protok 50 mL/minut, H2O 0,1% formijatna kiselina/acetonitril 0,1% formijatna kiselina kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,10 (dt, J = 8,7, 1,3 Hz, 1H), 9,00 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,34 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,84 -7,74 (m, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,36 (s, 1H), 3,08 (h, J = 6,7 Hz, 1H), 1,59 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,20 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 464 (M+H)<+>.
Primer GI-8
1-[2-propil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0483] U bočici je rastvoru 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (92 mg, 0,48 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (32 mg, 0,26 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (2 mL) dodata smeša 1-[2-izopropil-6-(trifluorometil)-3-piridil]ciklopropankarboksilna kiselina i 1-[2-propil-6-(trifluorometil)-3-piridil]ciklopropankarboksilna kiselina (66 mg, 0,24 mmol), i smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 10 minuta. Dodat je 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonamid (CAS # 1155515-51-7) (51 mg, 0,24 mmol) i reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 2 sata. Reakciona smeša je ugašena sa vodom i organski sloj je razdvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC reverzne faze Waters XBridge™ C185 mm OBD kolona, 30 x 100 mm, protok 50 mL/minut, H2O 0,1% formijatna kiselina/acetonitril 0,1% formijatna kiselina kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,94 - 7,88 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,76 - 6,70 (m, 1H), 3,25 - 3,19 (m, 2H), 2,82 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,71 - 2,59 (m, 2H), 1,84- 1,74 (m, 2H), 1,73 - 1,61 (m, 4H), 1,22 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 468 (M+H)<+>.
Primer GI-9
1-[2-(propan-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0484] U bočici je rastvoru 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (92 mg, 0,48 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (32 mg, 0,26 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (2 mL) dodata smeša 1-[2-izopropil-6-(trifluorometil)-3-piridil]ciklopropankarbokislina kiselina i 1-[2-propil-6-(trifluorometil)-3-piridil]ciklopropankarboksilna kiselina (66 mg, 0,24 mmol), i smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 10 minuta. Dodat je 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonamid (CAS # 1155515-51-7)) (51 mg, 0,24 mmol) i reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 2 sata. Reakciona smeša je ugašena sa vodom i organski sloj je razdvojen na faznom separatoru i
1
koncentrovan. Sirov materijal je pročišćen sa HPLC reverzne faze Waters XBridge™ C185 mm OBD kolona, 30 x 100 mm, protok 50 mL/minut, H2O+ 0,1% formijatna kiselina/acetonitril 0,1% formijatna kiselina kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,88 - 7,83 (m, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 3,40-3,31 (m, 1H), 3,25-3,18 (m, 2H), 2,88 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,83 - 1,75 (m, 2H), 1,67 - 1,61 (m, 2H), 1,27 -1,22 (m, 2H), 1,10 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 468 (M+H)<+>.
Primer GI-10
1-[2-ciklobutil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-{1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0485] U bočici je rastvoru 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (50 mg, 0,26 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (18 mg, 0,14 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) je dodat 1-[2-ciklobutil-6-(trifluorometil)-3-piridil]ciklopropankarboksilna kiselina (38 mg, 0,13 mmol) i smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 10 minuta. Dodat je 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonamid (CAS #1155515-51-7) (27 mg, 0.13 mmol) i reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 2 sata. Reakciona smeša je ugašena sa vodom i organski sloj je razdvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC reverzne faze Waters XBridge™ C185 mm OBD kolona, 30 x 100 mm, protok 50 mL/minut, H2O+ 0,1% formijatna kiselina/acetonitril 0,1% formijatna kiselina kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,88 - 7,81 (m, 1H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 (dd, J =7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 3,89 - 3,76 (m, 1H), 3,29 - 3,22 (m, 2H), 2,86 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,41 (dq, J = 11,0, 9,1 Hz, 2H), 2,14 - 2,04 (m, 3H), 2,04 - 1,92 (m, 1H), 1,84 - 1,77 (m, 2H), 1,65 (t, J = 3,4 Hz, 2H), 1,20 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 480 (M+H)<+>.
Primer GI-11
1-[2-ciklobutil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(naftalen-1-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0486] U bočici je rastvoru 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (50 mg, 0,26 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (18 mg, 0,14 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) je dodato 1-[2-ciklobutil-6-(trifluorometil)-3-piridil]ciklopropankarboksilna kiselina (38 mg, 0,13 mmol) i smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 10 minuta. Dodat je naftalen-1-sulfonamid (CAS # 606-25-7) (27 mg, 0,13 mmol) i reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 2 sata. Reakciona smeša je ugašena sa vodom i organski sloj je razdvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC reverzne faze Waters XBridge™ C18 5 mm OBD kolona, 30 x 100 mm, protok 50 mL/minut, H2O 0,1% formijatna kiselina/acetonitril 0,1% formijatna kiselina kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,57 - 8,47 (m, 1H), 8,38 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,22 (dt, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 8,11 - 8,02 (m, 1H), 7,75 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz, 1H), 7,70 - 7,59 (m, 3H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,56 - 3,43 (m, 1H), 2,26 - 2,11 (m, 2H), 1,82 - 1,59 (m, 4H), 1,59 - 1,54 (m, 2H), 1,12 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 475 (M+H)<+>.
PrimerGI-12
1-[2-ciklopropil-5-(2-metilpropoksi)piridin-3-il]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0487] U bočici su rastvoru 1-(2-ciklopropil-5-izobutoksi-3-piridil)ciklopropankarboksilna kiselina (47 mg, 0,20 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (2 mL), dodati 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (58 mg, 0,30 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (22 mg, 0,18 mmol), i smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 5 minuta. Dodat je hinolin-5-sulfonamid (CAS # 415913-05-2) (34 mg, 0,165 mmol) i reakciona smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 2 sata.
1
Reakciona smeša je tretirana sa vodom. Vodeni sloj je ekstraktovan sa dihlorometanom. Organski slojevi su spojeni, isušeni nad MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC reverzne faze Waters XBridge™ C18 5 mm OBD kolona, 30 x 100 mm, protok 50 mL/minut, H2O 0,1% formijatna kiselina/acetonitril 0,1% formijatna kiselina kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,05 (dt, J = 8,8, 1,3 Hz, 1H), 8,96 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,96 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 3,85 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,10 (dp, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,88 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 1,57 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 1,15 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,76 (dd, J = 5,2, 2,5 Hz, 2H), 0,63 (d, J = 7,1 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)<+>.
Primer GI-13
1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oksi]piridin-3-il}-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0488] U bočici, rastvor 1-(5-etil-2-izopropoksi-3-piridil)ciklopropankarboksilna kiselina (30 mg, 0,12 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (46 mg, 0,24 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (18 mg, 0,144 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) je dodat hinolin-5-sulfonamidu (CAS # 415913-05-2) (27 mg, 0,132 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 2 sata. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim vodenim NH4Cl rastvorom i vodeni sloj je ekstraktovan sa dihlorometanom. Organski slojevi su spojeni, isušeni nad MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC reverzne faze Waters XBridge™ C185 mm OBD kolona, 30 x 100 mm, protok 50 mL/minut, H2O 0,1% dietilamin/acetonitril 0,1% dietilamin kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,18 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,96 - 4,84 (m, 1H), 2,53 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,47 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 0,83 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 440 (M+H)<+>.
Primer GI-14
1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oksi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0489] U bočici, rastvor 1-(5-etil-2-izopropoksi-3-piridil)ciklopropankarboksilna kiselina (30 mg, 0,12 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (46 mg, 0,24 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (18 mg, 0,144 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) je dodat 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonamidu (CAS # 1155515-51-7) (CAS # 415913-05-2) (28 mg, 0,132 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 2 sata. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim vodenim NH4Cl rastvorom i vodeni sloj je ekstraktovan sa dihlorometanom. Organski slojevi su spojeni, isušeni nad MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC reverzne faze Waters XBridge™ C18 5 mm OBD kolona, 30 x 100 mm, protok 50 mL/minut, H2O 0,1% dietilamin/acetonitril 0,1% dietilamin kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanold4) δ ppm 7,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 5,13 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,26 - 3,19 (m, 2H), 3,08 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,85 (dt, J = 11,0, 6,4 Hz, 2H), 1,50 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,27 - 1,24 (m, 6H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,85 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 444 (M+H)<+>.
Primer GI-15
1-[2-(pirolidin-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0490] U bočici je rastvoru 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (38 mg, 0,20 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (14 mg, 0,11 mmol) u anhidrovanom
1 1
dihlorometanu (1 mL) dodat 1-[2-pirolidin-1-il-6-(trifluorometil)-3-piridil]ciklopropankarboksilna kiselina (30 mg, 0,10 mmol) i smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 10 minuta. Dodat je hinolin-5-sulfonamid (CAS # 415913-05-2) (21 mg, 0,10 mmol) i reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 1 sata. Reakciona smeša je ugašena sa vodom i organski sloj je razdvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC reverzne faze Waters XBridge™ C18 5 mm OBD kolona, 30 x 100 mm, protok 50 mL/minut, H2O 0,1% dietilamin/acetonitril 0,1% dietilamin kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,18 ddd, J = 8,7, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,88 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,33 - 3,16 (m, 4H), 1,55 (d, J = 4,3 Hz, 2H, 1,46 - 1,30 (m, 4H), 0,97 (d, J = 4,5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 491 (M+H)<+>.
Primer GI-16
1-{2-metoksi-5-[(propan-2-il)oksi]piridin-4-il}-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0491] U bočici su rastvoru 1-(5-izopropoksi-2-metoksi-4-piridil)ciklopropankarboksilina kiselina (29 mg, 0,115
mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) dodati 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS #
25952-53-8) (44 mg, 0,23 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (17 mg, 0,138 mmol) i smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 5 minuta. Dodat je hinolin-5-sulfonamid (CAS # 415913-05-2) (26 mg, 0,126 mmol) i reakciona smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 2 i po sata. Reakciona smeša je tretirana sa vodom i vodeni sloj je ekstraktovan sa dihlorometanom. Organski slojevi su spojeni, isušeni nad MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC reverzne faze Waters XBridge™ C18 5 mm OBD kolona, 30 x 100 mm, protok 50 mL/minut, H2O 0,1% dietilamin/acetonitril 0,1% dietilamin kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,16 (ddd, J = 8,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,88 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,17 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,43 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,90 - 0,82 (m, 8H). MS (ESI+) m/z 442 (M+H)<+>.
Primer GI-17
1-{6-metoksi-4-[(propan-2-il)oksi]piridin-3-il}-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0492] U bočici su rastvoru 1-(4-izopropoksi-6-metoksi-3-piridil)ciklopropankarboksilna kiselina (40 mg, 0,159 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) dodati 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (61 mg, 0,318 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (23 mg, 0,191 mmol) i smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 5 minuta. Dodat je hinolin-5-sulfonamid (CAS # 415913-05-2) (36 mg, 0,175 mmol) i reakciona smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 2 i po sata. Reakciona smeša je tretirana sa vodom. Vodeni sloj je ekstraktovan sa dihlorometanom, organski slojevi su spojeni, isušeni nad MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC reverzne faze Waters XBridge™ C18 5 mm OBD kolona, 30 x 100 mm, protok 50 mL/minut, H2O 0,1% dietilamin/acetonitril 0,1% dietilamin kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanold4) δ ppm 9,19 (ddd, J = 8,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,88 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,11 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,34 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,44 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,90 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 0,80 (q, J = 3,8 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 442 (M+H)<+>.
Primer GI-18
1-{6-metoksi-4-[(propan-2-il)oksi]piridin-3-il}-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
1 2
[0493] U bočici su rastvoru 1-(4-izopropoksi-6-metoksi-3-piridil)ciklopropankarboksilna kiselina (25 mg, 0,10 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) dodati 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (38 mg, 0,20 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (15 mg, 0,12 mmol) i smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 5 minuta. Dodat je 2-metilhinolin-5-sulfonamid (24 mg, 0,11 mmol) i reakciona smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 2 i po sata. Reakciona smeša je tretirana sa vodom. Vodeni sloj je ekstraktovan sa dihlorometanom, organski slojevi su spojeni, isušeni nad MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC reverzne faze Waters XBridge™ C18 5 mm OBD kolona, 30 x 100 mm, protok 50 mL/minut, H2O 0,1% dietilamin/acetonitril 0,1% dietilamin kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,04 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,02 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,34 (hept, J= 6,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 1,43 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,91 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 0,79 (q, J = 3,8 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 456 (M+H)<+>.
Primer GI-19
1-[2-metoksi-5-(2-metilpropoksi)piridin-4-il]-N-(hinolin-5-sulfonil)cikopropan-1-karboksamid
[0494] U bočici su rastvoru 1-(5-izobutoksi-2-metoksi-4-piridil)ciklopropankarboksilna kiselina (40 mg, 0,15 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (3 mL) dodati 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (61 mg, 0,30 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (19 mg, 0,15 mmol), a zatim hinolin-5-sulfonamid (CAS # 415913-05-2) (28 mg, 0,135 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 1 sata. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom i organski sloj je razdvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC reverzne faze Waters XBridge™ C18 5 mm OBD kolona, 30 x 100 mm, protok 50 mL/minut, H2O 0,1% dietilamin/acetonitril 0,1% dietilamin kako bi se dobilo jedinjenje sa N,N-dimetilaminopiridinom. Ostatak je ispran sa zasićenim vodenim NH4Cl rastvorom i ekstraktovan sa etil acetatom. Organski sloj je razdvojen, isušen nad Na2SO4, filtriran i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 8,99 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,86 (ddd, J = 8,7, 1,6, 0,9 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,32 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,44 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,59 - 1,44 (m, 3H), 0,97 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 0,74 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 456 (M+H)<+>.
Primer GI-20
1-[2-metoksi-5-(2-metilpropoksi)piridin-4-il]-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0495] U bočici su rastvoru 1-(5-izobutoksi-2-metoksi-4-piridil)ciklopropankarboksilna kiselina (40 mg, 0,15 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (3 mL) dodati 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (61 mg, 0,30 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (19 mg, 0,15 mmol), a zatim 2-metilhinolin-5-sulfonamid (30 mg, 0,135 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 2 sata. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom i organski sloj je razdvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC reverzne faze Waters XBridge™ C18 5 mm OBD kolona, 30 x 100 mm, protok 50 mL/minut, H2O 0,1% dietilamin/acetonitril 0,1% dietilamin kako bi se dobilo jedinjenje sa N,N-Ddimetilaminopiridinom. Ostatak je ispran sa zasićenim vodenim NH4Cl rastvorom i ekstraktovan sa etil acetatom. Organski sloj je razdvojen, isušen nad Na2SO4, filtriran i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS (ESI+) m/z 470 (M+H)<+>.
Primer GI-21
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoksi-5-(2-metilpropoksi)piridin-4-il]ciklopropan-1-karboksamid
1
[0496] U bočici su rastvoru 1-(5-izobutoksi-2-metoksi-4-piridil)ciklopropankarboksilna kiselina (201 mg, 0,76 mmol)
u anhidrovanom dihlorometanu (7,6 mL) dodati 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS #
25952-53-8) (291 mg, 1,52 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (93 mg, 0,76 mmol), a zatim 1H-indol-4-sulfonamid (149 mg, 0,76 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 2 sata i zagrevana na 55 °C tokom 1 i po sata. Rastvarač je uklonjen i ostatak je zakiseljen sa NaH2PO40,2M vodenim rastvorom (5 mL) kako bi protonovao 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3). Smeša je podeljena na vodu i etil acetat i vodeni sloj je ekstraktovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom, isušen nad MgSO4, filtriran i koncentrovan. Sirov materijal je ispran sa vodenim HCl (1N, 1 mL) i triturisan u vodi. Dietil etar i precipitat su filtrirani kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 11,98 (s, 1H), 8,47 - 8,39 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,19 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,96 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,48 (t, J =2,5 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,57 (s, 3H), 4,10 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,10 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 2,07 - 1,97 (m, 1H), 1,75 (q, J= 4,5 Hz, 2H), 1,44 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 444 (M+H)<+>.
Primer GI-22
1-{5-ciklobutil-2-[(propan-2-il)oksi]piridin-3-il}-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0497] U bočici su rastvoru 1-(5-ciklobutil-2-izopropoksi-3-piridil)ciklopropankarboksilna kiselina (65 mg, 0,236 mmol) u anhidrovanom dimetil sufoksidu (1 mL) dodati 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (90 mg, 0,472 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (29 mg, 0,191 mmol) i smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 5 minuta. Dodat je hinolin-5-sulfonamid (CAS # 415913-05-2) (54 mg, 0,26 mmol) i reakciona smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom noći. Smeša je prečišćena sa HPLC reverzne faze Waters XBridge™ C18 5 mm OBD kolona, 30 x 100 mm, protok 50 mL/minut, H2O 0,1% dietilamin/acetonitril 0,1% dietilamin kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,14 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,85 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,09 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,92 - 4,80 (m, 1H), 3,48 - 3,35 (m, 1H), 2,31 - 2,19 (m, 2H), 2,16 - 1,93 (m, 3H), 1,88 - 1,79 (m, 1H), 1,43 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,88 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,80 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)<+>.
Primer GI-23
1-{5-ciklobutil-2-[(propan-2-il)oksi]piridin-3-il}-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0498] U bočici su rastvoru 1-(5-ciklobutil-2-izopropoksi-3-piridil)ciklopropankarboksilna kiselina (65 mg, 0,236 mmol) u anhidrovanom dimetil sulfoksidu (1 mL) dodati 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (90 mg, 0,472 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (29 mg, 0,191 mmol) i smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 5 minuta. Dodat je 2-metilhinolin-5-sulfonamid (58 mg, 0,26 mmol) i reakciona smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom noći. Smeša je prečišćena sa HPLC reverzne faze Waters XBridge™ C18 5 mm OBD kolona, 30 x 100 mm, protok 50 mL/minut, H2O 0,1% dietilamin/acetonitril 0,1% dietilamin kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,79 - 7,64 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,95 - 4,81 (m, 1H), 3,45 (p, J = 8,6 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,32 - 2,23 (m, 2H), 2,18 - 1,98 (m, 3H), 1,90 - 1,80 (m, 2H), 1,46 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,90 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,82 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 481 (M+H)<+>.
Primer GI-24
1-{5-ciklobutil-2-[(propan-2-il)oksi]piridin-3-il}-N-{1H-indol-4-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
1 4
[0499] U bočici su rastvoru 1-(5-ciklobutil-2-izopropoksi-3-piridil)ciklopropankarboksilna kiselina (65 mg, 0,236 mmol) u anhidrovanom dimetil sulfoksidu (1 mL) dodati 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (90 mg, 0,472 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (29 mg, 0,191 mmol) i smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 5 minuta. Dodat je 1H-Indol-4-sulfonamid (51 mg, 0,26 mmol) i reakciona smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom noći. Smeša je prečišćena sa HPLC reverzne faze Waters XBridge™ C18 5 mm OBD kolona, 30 x 100 mm, protok 50 mL/minut, H2O 0,1% dietilamin/acetonitril 0,1% dietilamin kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,74 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,52 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 5,07 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,47 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 2,35 - 2,27 (m, 3H), 2,21 - 1,98 (m, 3H), 1,94 - 1,83 (m, 1H), 1,50 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,14 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,86 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)<+>.
Primer GI-25
1-{2-ciklobutil-5-[(propan-2-il)oksi]piridin-4-il}-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0500] U bočicu su napunjeni 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (50 mg, 0,262 mmol), 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (32 mg, 0,262 mmol) i 2-metilhinolin-5-sulfonamid (50 mg, 0,24 mmol). Dodat je rastvor 1-(2-ciklobutil-5-izopropoksipiridin-4-il)ciklopropankarboksilna kiselina (60 mg, 0,218 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) i smeša je mešana na refluksu tokom noći. Dodat je hinolin-5-sulfonamid (CAS # 41591-05-2) (50 mg, 0,24 mmol) i reakciona smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom noći. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim vodenim NH4Cl rastvorom. Vodeni sloj je ekstraktovan sa dihlorometanom. Organski slojevi su spojeni, isušeni nad MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC reverzne faze Waters XBridge™ C18 5 mm OBD kolona, 30 x 100 mm, protok 50 mL/minut, H2O 0,1% dietilamin/acetonitril 0,1% dietilamin kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanold4) δ ppm 9,16 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,34 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,65 - 3,51 (m, 1H), 2,36 - 2,16 (m, 4H), 2,12 - 1,96 (m, 1H), 1,93 - 1,80 (m, 1H), 1,48 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,94 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 0,88 (q, J = 4,0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)<+>.
Primer GI-26
1-{2-ciklobutil-5-[(propan-2-il)oksi]piridin-4-il}-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0501] U bočicu su napunjeni 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (50 mg, 0,262 mmol), 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (32 mg, 0,262 mmol) i 2-metilhinolin-5-sulfonamid (53 mg, 0,24 mmol). Dodat je rastvor 1-(2-ciklobutil-5-izopropoksipiridin-4-il)ciklopropankarboksilna kiselina (60 mg, 0,218 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) i smeša je mešana na refluksu tokom noći. Dodat je naftalen-1-sulfonamid (CAS # 606-25-7) (50 mg, 0,24 mmol) i reakciona smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom noći. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim vodenim NH4Cl rastvorom. Vodeni sloj je ekstraktovan sa dihlorometanom. Organski slojevi su spojeni, isušeni nad MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC reverzne faze Waters XBridge™ C18 5 mm OBD kolona, 30 x 100 mm, protok 50 mL/minut, H2O 0,1% dietilamin/acetonitril 0,1% dietilamin kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanold4) δ ppm 9,02 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,04 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,34 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,58 (dddd, J = 17,6, 9,3, 8,2, 1,0 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,37 - 2,16 (m, 4H), 2,13 - 1,97 (m, 1H), 1,93 -1,81 (m, 1H), 1,48 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,94 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 0,87 (q, J = 4,0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 480
1
(M+H)<+>.
Primer GI-27
1-{2-cikllobutil-5-[(propan-2-il)oksi]piridin-4-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0502] U bočicu su napunjeni 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (50 mg, 0,262 mmol), 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (32 mg, 0,262 mmol) i 1H-indol-4-sulfonamid (47 mg, 0,24 mmol). Dodat je rastvor 1-(2-ciklobutil-5-izopropoksipiridin-4-il)ciklopropankarboksilna kiselina (60 mg, 0,218 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) i smeša je mešana na refluksu tokom noći. Dodat je naftalen-1-sulfonamid (CAS # 606-25-7) (CAS # 41591-05-2) (50 mg, 0,24 mmol) i reakciona smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom noći. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim vodenim NH4Cl rastvorom. Vodeni sloj je ekstraktovan sa dihlorometanom. Organski slojevi su spojeni, isušeni nad MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC reverzne faze Waters XBridge™ C18 5 mm OBD kolona, 30 x 100 mm, protok 50 mL/minut, H2O 0,1% dietilamin/acetonitril 0,1% dietilamin kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanold4) δ ppm 8,15 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (dt, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,81 (dd, J = 3,2, 0,9 Hz, 1H), 4,54 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,63 (dddd, J = 17,6, 9,3, 8,2, 1,0 Hz, 1H), 2,39 - 2,20 (m, 4H), 2,14 - 1,98 (m, 1H), 1,95 - 1,82 (m, 1H), 1,47 - 1,35 (m, 2H), 1,09 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,08 - 1,04 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)<+>.
Primer GI-28
1-[5-ciklobutil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0503] U mikrotalasnoj bočici rastvoru 1-(5-ciklobutil-2-pirolidin-1-il-3-piridil)ciklopropankarboksilna kiselina (50 mg, 0,174 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (1 mL) pod N2su dodati hinolin-5-sulfonamid (CAS # 415913-05-2) (40 mg, 0,191 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (62 mL, 0,348 mmol) i smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 5 minuta. Dodat je rastvor propilfosfonskog anhidrida ∼ 50% u N,N-dimetilformamidu (CAS # 68957-94-8) (179 mL, 0,209 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 60 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena na temperaturu okruženja i rastvarač je uklonjen. Smeša je ugašena sa zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom i vodeni sloj je ekstraktovan sa dihlorometanom. Organski slojevi su spojeni, isušeni nad MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC reverzne faze Waters XBridge™ C18 5 mm OBD kolona, 30 x 100 mm, protok 50 mL/minut, H2O 0,1% dietilamin/acetonitril 0,1% dietilamin kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,21 (ddd, J = 8,8, 1,6, 0,8 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 2H), 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,44 - 3,31 (m, 1H), 3,21 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 2,25 (dddd, J = 8,6, 6,8, 4,9, 3,5 Hz, 2H), 2,12 - 1,91 (m, 3H), 1,90 - 1,77 (m, 1H), 1,57 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,49 - 1,38 (m, 4H), 0,98 (q, J = 3,5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 477 (M+H)<+>.
Primer GI-29
1-[5-ciklobutil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0504] Rastvoru 1-(5-ciklobutil-2-pirolidin-1-il-3-piridil)ciklopropankarboksilna kiselina (60 mg, 0,209 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) su dodati 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (48 mg, 0,251 mmol), 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (31 mg, 0,251 mmol) i 2-metilhinolin-5-sulfonamid (51 mg, 0,23 mmol) i smeša je mešana na refluksu tokom noći. Dodati su 2-metilhinolin-5-sulfonamid (23 mg, 0,104 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (20 mg, 0,104 mmol) i anhidrovani tetrahidrofuran (1 mL) i reakciona smeša je mešana i zagrevana na 65 °C tokom noći. Reakciona smeša je ohlađena na temperaturu okruženja i
1
koncentrovana. Ostatak je ugašen sa zasićenim vodenim NH4Cl rastvorom i vodeni sloj je ekstraktovan sa dihlorometanom. Organski slojevi su spojeni, isušeni nad MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC reverzne faze Waters XBridge™ C18 5 mm OBD kolona, 30 x 100 mm, protok 50 mL/minut, H2O 0,1% dietilamin/acetonitril 0,1% dietilamin kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,10 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,05 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,47 - 3,34 (m, 1H), 3,20 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,34 - 2,22 (m, 2H), 2,15 - 1,94 (m, 3H), 1,92 - 1,80 (m, 1H), 1,57 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,51 - 1,41 (m, 4H), 0,96 (q, J = 3,5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 491 (M+H)<+>.
Primer GI-30
1-[5-ciklobutil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0505] U mikrotalasnoj bočici, rastvoru 1-(5-ciklobutil-2-pirolidin-1-il-3-piridil)ciklopropankarboksilna kiselina (55 mg, 0,192 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (1 mL) pod N2su dodati 1H-indol-4-sulfonamid (41 mg, 0,211 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (67 mL, 0,384 mmol). Smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 5 minuta. Dodat je rastvor propilfosfonskog anhidrida ∼ 50% u N,N-dimetilformamidu (CAS # 68957-94-8) (198 mL, 0,23 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 60 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena na temperaturu okruženja i rastvarač je uklonjen. Smeša je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i vodeni sloj je ekstraktovan sa dihlorometanom. Organski slojevi su spojeni, isušeni nad MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC reverzne faze Waters XBridge™ C18 5 mm OBD kolona, 30 x 100 mm, protok 50 mL/minut, H2O 0,1% dietilamin/acetonitril 0,1% dietilamin kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanold4) δ ppm 7,63 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 3,44 -3,34 (m, 1H), 3,33 - 3,27 (m, 4H), 2,31 - 2,19 (m, 2H), 2,15 - 1,94 (m, 3H), 1,89 - 1,77 (m, 1H), 1,62 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,58 - 1,48 (m, 4H), 0,96 (q, J = 3,5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 465 (M+H)<+>.
Primer GI-31
1-[5-ciklobutil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-{1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
[0506] U mikrotalasnoj bočici, rastvoru 1-(5-ciklobutil-2-pirolidin-1-il-3-piridil)ciklopropankarboksilna kiselina (55 mg, 0,192 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (1 mL) pod N2su dodati 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5-sulfonamid (CAS # 1155515-51-7) (45 mg, 0,211 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (67 mL, 0,384 mmol). Smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 5 minuta. Dodat je rastvor propilfosfonskog anhidrida ∼ 50% u N,N-dimetilformamidu (CAS # 68957-94-8) (198 mL, 0,23 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 60 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena na temperaturu okruženja i rastvarač je uklonjen. Smeša je ugašena sa zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom i vodeni sloj je ekstraktovan sa dihlorometanom. Organski slojevi su spojeni, isušeni nad MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC reverzne faze Waters XBridge™ C185 mm OBD kolona, 30 x 100 mm, protok 50 mL/minut, H2O 0,1% dietilamin/acetonitril 0,1% dietilamin kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,84 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,54 - 3,26 (m, 4H), 3,17 (dd, J = 6,5, 4,6 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,29 - 2,18 (m, 2H), 2,16 - 1,86 (m, 4H), 1,86 - 1,70 (m, 6H), 1,55 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 1,16 (q, J = 4,0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 481 (M+H)<+>.
Primer GI-32
1-[5-ciklopropil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(hinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
1
[0507] Rastvoru 1-(5-ciklopropil-2-pirolidin-1-il-3-piridil)ciklopropankarboksilna kiselina (72 mg, 0,264 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1 mL) su dodati 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (60 mg, 0,317 mmol), 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (39 mg, 0,317 mmol) i hinolin-5-sulfonamid (CAS # 415913-05-2) (64 mg, 0,29 mmol), i smeša je mešana na refluksu tokom noći. Dodati su hinolin-5-sulfonamid (CAS # 415913-05-2) (27 mg, 0,132 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (25 mg, 0,132 mmol) i anhidrovani tetrahidrofuran (1 mL) i reakciona smeša je mešana i zagrevana na 65 °C tokom noći. Reakciona smeša je ohlađena na temperaturu okruženja i rastvarač je koncentrovan. Ostatak je ugašen sa zasićenim vodenim NH4Cl rastvorom i vodeni sloj je ekstraktovan sa dihlorometanom. Organski slojevi su spojeni, isušeni nad MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Sirov materijal je prečišćen sa HPLC reverzne faze Waters XBridge™ C18 5 mm OBD kolona, 30 x 100 mm, protok 50 mL/minut, H2O 0,1% dietilamin/acetonitril 0,1% dietilamin kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,22 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,11 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 2H), 7,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 1,73 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,54 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,48 - 1,38 (m, 4H), 0,93 (q, J = 3,5 Hz, 2H), 0,89 - 0,78 (m, 2H), 0,57 - 0,48 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 463 (M+H)<+>.
Primer GI-33
1- [5-ciklopropil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N- (2-metilkinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0508] U rastvor 1-(5-ciklopropil-2-pirolidin-1-il-3-piridil) ciklopropankarboksilne kiseline (72 mg, 0,264 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (1 ml), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (61 mg, 0,317 mmol), 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (39 mg, 0,317 mmol) i 2-metilhinolin-5-sulfo doda se fonamid (64 mg, 0,29 mmol) i smeša se meša pod refluksom preko noći. 2-metilkinolin-5-sulfonamid (29 mg, 0,132 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (25 mg, 0,132 mmol) i bezvodni tetrahidrofuran (1 ml) dodaju se i reakciona smeša se meša i zagreva na 65 ° C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi i rastvarač je koncentrovan. Ostatak je ugašen zasićenim vodenim rastvorom NH4CI i vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H2O 0,1% dietil-amin/acetonitril 0,1% dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,07 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,07 - 7,99 (m, 1H), 7,72 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 6,2 Hz, 4H), 2,74 (s, 3H), 1,74 (tt, J = 8,5, 5,1 Hz, 1H), 1,53 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,47 - 1,39 (m, 4H), 0,92 (q, J = 3,5 Hz, 2H), 0,89 - 0,79 (m, 2H), 0,58 - 0,50 (m, 2H). MS (ESI ) m / z 477 (M H) .
Primer GI-34
1- [5-ciklopropil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0509] U rastvor 1- (5-ciklopropil-2-pirolidin-1-il-3-piridil) ciklopropankarboksilne kiseline (72 mg, 0,264 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (1 ml), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (61 mg, 0,317 mmol), 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (39 mg, 0,317 mmol) i 1H-indol-4-sulfonamid ( Dodato je 57 mg, 0,29 mmol) i smeša je mešana pod refluksom preko noći. 1H-indol-4-sulfonamid (26 mg, 0,132 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (25 mg, 0,132 mmol) i bezvodni tetrahidrofuran (1 ml) dodaju se i reakciona smeša se meša i zagreva na 65 ° C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi i rastvarač je koncentrovan. Ostatak je ugašen zasićenim vodenim rastvorom NH4CI i vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je
1
prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C18 5 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.
<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,62 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,48 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H) ), 7,31 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H) ), 3,27 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 1,73 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,58 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 1,56 -1,49 (m, 4H), 0,93 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 0,88 - 0,80 (m, 2H), 0,60 - 0,49 (m, 2H). MS (ESI ) m / z 451 (M H) .
Primer GI-35
1- [5-hloro-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0510] U mikrotalasnoj bočici, u smešu sa 1- (5-etil-2-pirolidin-1-il-3-piridil) ciklopropankarboksilnom kiselinom i 1- (5-hloro-2-pirolidin-1-il-3 -piridil) ciklopropankarboksilna kiselina (70 mg, 0,27 mmol) u bezvodnom N, N-dimetilfor-mamidu (1 ml) pod N2, kinolin-5-sulfonamid (CAS # 415913-05-2) (62 mg, 0,297 mmol) i dodati su N, N-diizopropiletil-amin (94 ml, 0,54 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta. Dodat je rastvor anhidrida propilfosfonske kiseline 50 % u N, N-dimetilformamidu (CAS # 68957-94-8) (306 ml, 0,356 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 60 ° C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi i rastvarač je uklonjen. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHC03, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Vaters KSBridgeTM C18 5 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/ acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,12 (dt, J = 8,7, 1,3 Hz, 1H), 8,97 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz) , 1H), 8,28 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,28 - 3,20 (m, 4H), 1,97 - 1,89 (m, 4H), 1,69 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,18 (k, J = 4,1 Hz, 2H). MS (ESI-) m / z 455 i 457 (M-H) -.
Primer GI-36
1- [5-hloro-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N- (2-metilkinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0511] U mikrotalasnoj bočici, u smešu 1- (5-etil-2-pirolidin-1-il-3-piridil) ciklopropankarboksilne kiseline i 1- (5- hloro-2-pirolidin-1-il-3 -piridil) ciklopropankarboksilne kiseline (70 mg, 0,27 mmol) u bezvodnom N, N-dimetilformamidu (1 ml) pod N2, 2-metilhinolin-5-sulfonamidom (66 mg, 0,297 mmol) i N, N-diizopropiletilaminom (94 ml, 0,54 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta. Dodat je rastvor anhidrida propilfosfonske kiseline 50 % u N, N-dimetilformamidu (CAS # 68957-94-8) (306 ml, 0,356 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 60 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi i rastvarač je uklonjen. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHC03, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,01 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,20 - 8,14 (m, 1H), 8,07 (s) , 1H), 7,87 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,56 - 7,54 (m, 1H), 3,27 - 3,18 (m, 4H), 1,96 - 1,87 (m, 2H), 1,52 (dk, J = 6,7, 4,2, 3,1 Hz, 4H), 1,16 (q, J = 4,0 Hz, 2H). MS (ESI-) m / z 469 i 471 (M-H) -.
Primer GI-37
1- [5-etil-2- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0512] U mikrotalasnoj bočici, u rastvor 1- (5-etil-2-pirolidin-1-il-3-piridil) ciklopropankarboksilne kiseline
1
(68 mg, 0,26 mmol) u bezvodnom N, N-dimetilformamidu (1,5 ml) ) pod N2, dodaju se 1H-indol-4-sulfonamid (56 mg, 0,286 mmol) i N, N-diizopropiletilamin (91 ml, 0,52 mmol) i smeša se meša 5 minuta na sobnoj temperaturi. Dodat je rastvor propilfosfonskog anhidrida ∼ 50 % u N, N-dimetilformamidu (CAS # 68957-94-8) (267 ml, 0,312 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 60 °C tokom 1,5 sata. Reakciona smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi i rastvarač je uklonjen. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHC03, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C18 5 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/ acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,64 - 7,60 (m, 1H), 7,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,41 (dd , J = 5,4, 2,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,88 - 6,81 (m, 1H), 3,29 - 3,25 (m, 4H), 2,47 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,60 (k, J = 3,6 Hz, 2H), 1,56 - 1,51 (m, 4H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,97 ( q, J = 3,6 Hz, 2H). MS (ESI ) m / z 439 (M H) .
Primer GI-38
1- {6-ciklobutil-3 - [(propan-2-il) oksi] piridin-2-il} -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0513] U bočicu, u rastvor 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (77 mg, 0,40 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58- 3) (27 mg, 0,22 mmol) u bezvodni d1Hlorometan (2 ml), 1- (6-ciklobutil-3-izopropoksi-2-piridil) ciklopropankarboksilne kiseline (55 mg, 0,20 mmol) je dodata i smeša je mešana na sobnoj temperaturi temperatura 10 minuta. Dodat je 1H-indol-4-sulfonamid (39 mg, 0.20 mmol) i reakciona smeša je mešana na refluksu 1 sat. Reakciona smeša je obrađena vodom, a organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C18 5 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.
<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,60 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,47 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,1 Hz, 1H) ), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08 (dt, J = 7,8, 3,6 Hz, 2H), 6,89 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 4,44 (hept, J = 6,0 Hz , 1H), 3,62 - 3,49 (m, 1H), 2,33 - 2,12 (m, 4H), 2,06 - 1,90 (m, 1H), 1,89 - 1,77 (m, 1H), 1,53 (q, J = 3,9 Hz, 2H , 1,03 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI ) m / z 454 (M H) .
Primer GI-39
1- {6-ciklobutil-3 - [(propan-2-il) oksi] piridin-2-il} -N- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0514] U bočicu, u rastvor 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (77 mg, 0,40 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58- 3) (27 mg, 0,22 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 mL), dodata je 1- (6-ciklobutil-3-izopropoksi-2-piridil) ciklopropankarboksilna kiselina (55 mg, 0,20 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Dodat je hinolin-5-sulfonamid (CAS # 415913-05-2) (41 mg, 0,20 mmol) i reakciona smeša je mešana na refluksu 1 sat. Reakciona smeša je tretirana vodom i organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C18 5 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.
<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,23 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,10 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,31 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,62 - 3,49 (m, 1H), 2,32 - 2,12 (m, 4H), 2,08 - 1,92 (m, 1H), 1,90 - 1,76 (m, 1H), 1,52 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,05 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,93 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS (ESI ) m / z 466 (M H) .
Primer GI-40 (jedinjenje pronalaska)
1- {5-etil-2 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
2
[0515] U bočici, rastvor 1- (5-etil-2-izopropoksi-3-piridil) ciklopropankarboksilne kiseline (69 mg, 0,277 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (64 mg, 0,332 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (40 mg, 0,332 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) dodati su u 2-metilhinolin -5-sulfonamid (51 mg, 0,228 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 24 sata. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 x 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,02 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz) , 1H), 7,75 - 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,96 - 4,84 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,52 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,46 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,90 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,82 (q, J = 3,9 Hz, 2H) . MS (ESI ) m / z 454 (M H) .
Primer GI-41
1- {5-etil-2 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0516] U bočici, rastvor 1- (5-etil-2-izopropoksi-3-piridil) ciklopropankarboksilne kiseline (69 mg, 0,277 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (64 mg, 0,332 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (40 mg, 0,332 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) dodati su u 1H-indol-4 -sulfonamid (54 mg, 0,277 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 24 sata. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H2O 0,1 % dietil-amin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,76 - 7,70 (m, 1H), 7,58 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,48 (dt, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,1, 7,4 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H) , 5,09 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 2,52 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,53 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,23 - 1,14 (m, 9H), 0,86 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI ) m / z 428 (M H) .
Primer GI-42
1- [5-metil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0517] U bočici, rastvor 1- (2-izobutoksi-5-metil-3-piridil) ciklopropankarboksilne kiseline (60 mg, 0,24 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (55 mg, 0,288 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (35 mg, 0,288 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) dodati su u hinolin-5-sulfonamid (CAS # 415913-05-2) (50 mg, 0,24 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 24 sata. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 9,10 (ddd, J = 8,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 2,4, 0,9 Hz, 1H), 7,55 ( dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 1H), 3,56 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,23 - 2,18 (m, 3H), 1,46 (q, J = 3,8 Hz , 2H), 1,37 (dp, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H), 0,84 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,69 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI ) m / z 440 (M H) .
Primer GI-43
1- [5-metil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N- (2-metilkinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
2 1
[0518] U bočici, rastvor 1- (2-izobutoksi-5-metil-3-piridil) ciklopropankarboksilne kiseline (60 mg, 0,24 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (55 mg, 0,288 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (35 mg, 0,288 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) dodati su u 2-metilhinolin -5-sulfonamid (53 mg, 0,24 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 24 sata. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,94 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,04 (dt, J = 8,5, 1,0 Hz) , 1H), 7,75 - 7,70 (m, 1H), 7,70 - 7,67 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 1H), 3,53 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,44 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,33 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 0,82 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,67 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI ) m / z 454 (M H) .
Primer GI-44
N- (1H-indol-4-sulfonil) -1- [5-metil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] ciklopropan-1-karboksamid
[0519] U bočici, rastvor 1- (2-izobutoksi-5-metil-3-piridil) ciklopropankarboksilne kiseline (60 mg, 0,24 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (55 mg, 0,288 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (35 mg, 0,288 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) dodati su u 1H-indol-4 -sulfonamid (47 mg, 0,24 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 24 sata. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H2O 0,1 % dietil-amin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 7,71 (dd, J = 2,4, 1,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,51 (dt, J = 8,0, 0,9 Hz) , 1H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 7,31 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,1, 7,4 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,22 - 2,17 (m, 3H), 1,82 - 1,67 (m, J = 6,7 Hz, 1H), 1,54 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,92 - 0,84 (m, 8H). MS (ESI ) m / z 428 (M H) .
Primer GI-45
1- [5-etil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0520] U bočici, rastvor 1- (5-etil-2-izobutoksi-3-piridil) ciklopropankarboksilne kiseline (60 mg, 0,228 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (52 mg, 0,273 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (33 mg, 0,273 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) dodati su kinolin-5-sulfonamidu (CAS # 415913-05-2) (47 mg, 0,228 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 24 sata. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 9,11 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,14 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,75 - 7,69 (m, 1H), 7,55 (dd, J = 8,7 , 4,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,47 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,38 (dp, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H), 1,19 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 0,85 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,69 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI ) m / z 454 (M H) .
Primer GI-46
1- [5-etil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
2 2
[0521] U bočici, rastvor 1- (5-etil-2-izobutoksi-3-piridil) ciklopropankarboksilne kiseline (60 mg, 0,228 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (52 mg, 0,273 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (33 mg, 0,273 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) dodati su u 2-meti- ilkinolin-5-sulfonamid (51 mg, 0,228 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 24 sata. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,95 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,05 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz) , 1H), 7,73 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,72 - 7,69 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,46 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,34 (dp, J = 13,5, 6,7 Hz, 1H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,83 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,68 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI ) m / z 468 (M H) .
Primer GI-47
1- [5-etil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0522] U bočici, rastvor 1- (5-etil-2-izobutoksi-3-piridil) ciklopropankarboksilne kiseline (60 mg, 0,228 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (52 mg, 0,273 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (33 mg, 0,273 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) dodati su u 1H-indol-4 -sulfonamid (45 mg, 0,228 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 24 sata. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su bili kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C18 5 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H2O 0,1 % dietil-amin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 7,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,48 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H) ), 7,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 3,2, 0,9 Hz , 1H), 3,81 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,52 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,81 -1,66 (m, J = 6,7 Hz, 1H), 1,53 (q, J = 3,8 Hz , 2H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,90 - 0,83 (m, 8H). MS (ESI ) m / z 442 (M H) .
Primer GI-48
1- [5-ciklopropil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0523] U bočici, rastvor 1- (5-ciklopropil-2-izobutoksi-3-piridil) ciklopropankarboksilne kiseline (60 mg, 0,218 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (50 mg, 0,26 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (32 mg, 0,26 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) dodati su u kinolin-5-sulfonamid (CAS) # 415913-05-2) (45 mg, 0,218 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 24 sata. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 9,08 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 2,4, 0,5 Hz, 1H), 7,54 ( dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,82 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,44 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,35 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 0,94 - 0,86 (m, 2H), 0,82 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,67 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 0,64 - 0,58 (m, 2H). MS (ESI ) m / z 466 (M H) .
2
Primer GI-49
1- [5-ciklopropil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N- (2-metilkinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0524] U bočici, rastvor 1- (5-ciklopropil-2-izobutoksi-3-piridil) ciklopropankarboksilne kiseline (60 mg, 0,218 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (50 mg, 0,26 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (32 mg, 0,26 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) dodati su u 2-metilhinolin-5-sulfonamid (48 mg, 0,218 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 24 sata. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 8,95 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,06 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz) , 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,4 Hz , 1H), 3,56 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,85 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,46 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,35 (dp, J = 13,3, 6,5 Hz, 1H), 0,96 - 0,89 (m, 2H), 0,83 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,69 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 0,66 - 0,60 (m, 2H). MS (ESI ) mlz 480 (M H) .
Primer GI-50
1- [5-ciklopropil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0525] U bočici, rastvor 1- (5-ciklopropil-2-izobutoksi-3-piridil) ciklopropankarboksilne kiseline (60 mg, 0,218 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (50 mg, 0,26 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (32 mg, 0,26 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) dodati su u 1H-indol-4-sulfonamid (43 mg, 0,218 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 24 sata. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 7,70 (dd, J = 2,5, 0,5 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,50 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz) , 1H), 7,30 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,1, 7,4 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,82 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,76 -1,63 (m, J = 6,6 Hz, 1H), 1,51 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,93 - 0,81 (m, 10H), 0,66 - 0,55 (m, 2H). MS (ESI ) m / z 454 (M H) .
Primer GI-51
1- [5-ciklobutil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0526] U bočici, rastvor 1-(5-ciklobutil-2-izobutoksi-3-piridil) ciklopropankarboksilne kiseline (60 mg, 0,207 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (48 mg, 0,248 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (30 mg, 0,248 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) dodati su u hinolin-5-sulfonamid (CAS # 415913-05-2) (43 mg, 0,207 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 24 sata. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 9,09 (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 8,89 (dt, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 8,27 (dt, J = 7,3, 1,3 Hz) , 1H), 8,13 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 7,78 (ddd, J = 8,5, 7,2, 1,1 Hz, 1H), 7,74 - 7,69 (m, 1H), 7,54 (ddd, J = 8,7 , 4,3, 1,1 Hz, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 3,57 (dd, J = 6,5, 1,1 Hz, 2H), 3,48 (p, J = 8,7 Hz, 1H), 2,37 - 2,24 (m, 2H), 2,19 - 1,96 (m, 3H), 1,93 - 1,81 (m, 1H),
2 4
1,47 (qd, J = 3,8, 1,1 Hz, 2H), 1,41 - 1,29 (m, 2H), 0,84 (qd, J = 3,9, 1,0 Hz, 2H), 0,68 (dd, J = 6,8, 1,1 Hz, 6H). MS (ESI ) m / z 480 (M H) .
Primer GI-52
1- [5-ciklobutil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N- {1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0527] U bočici, rastvor 1- (5-ciklobutil-2-izobutoksi-3-piridil) ciklopropankarboksilne kiseline (60 mg, 0,207 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (48 mg, 0,248 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (30 mg, 0,248 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) dodati su u 1H-indol-4 -sulfonamid (41 mg, 0,207 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 24 sata. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H2O 0,1 % dietil-amin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 7,72 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,51 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz) , 1H), 7,45 (dd, J = 2,4, 0,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,1, 7,4 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,54 - 3,41 (m, 1H), 2,37 - 2,25 (m, 2H), 2,21 - 1,96 (m, 3H), 1,94 - 1,82 (m, 1H), 1,73 - 1,60 (m, J = 6,7 Hz, 1H), 1,52 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,90 - 0,83 (m, 8H). MS (ESI ) m / z 468 (M H) .
Primer GI-53
1- [5-ciklobutil-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N- (2-metilkinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0528] U bočici, rastvor 1- (5-ciklobutil-2-izobutoksi-3-piridil) ciklopropankarboksilne kiseline (60 mg, 0,207 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (48 mg, 0,248 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (30 mg, 0,248 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) dodati su u 2-metilhinolin -5-sulfonamid (46 mg, 0,207 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 24 sata. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H2O 0,1 % mravlja kiselina/acetonitril 0,1 % mravlja kiselina dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 8,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90 - 7,82 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,52 (q, J = 8,5 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,33 (dtd, J = 10,5, 8,0, 2,5 Hz, 2H), 2,23 - 2,04 (m, 3H), 1,95 - 1,83 (m, 1H), 1,42 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,13 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 1,06 -0,98 (m, 2H), 0,62 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI ) m / z 494 (M H) .
Primer GI-54
1- {6-etil-3 - [(propan-2-il) oksi] piridin-2-il} -N- (2-metilkinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0529] U bočicu, u rastvor 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (103 mg, 0,56 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58- 3) (38 mg, 0,31 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) i dodata je 1- (6-etil-3-izopropoksi-2-piridil) ciklopropankarboksilna kiselina (70 mg, 0,28 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Dodat je 2-metilkinolin-5-sulfonamid (65 mg, 0.28 mmol) i reakciona smeša je mešana pod refluksom preko noći. Reakciona smeša je tretirana vodom i organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C18 5 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400
2
MHz, metanol- d4) δ ppm 9,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,32 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,66 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,51 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,99 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,93 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS (ESI ) m / z 454 (M H) .
Primer GI-55
1- {6-etil-3 - [(propan-2-il) oksi] piridin-2-il} -N- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0530] U bočicu, u rastvor 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (103 mg, 0,56 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58- 3) (38 mg, 0,31 mmol) u bezvodni d1Hlorometan (2 ml), 1- (6-etil-3-izopropoksi-2-piridil) ciklopropankarboksilna kiselina (70 mg, 0,28 mmol) je dodata i smeša je mešana na sobnoj temperaturi temperatura 10 minuta. Dodan je kinolin-5-sulfonamid (CAS # 415913-05-2) (58 mg, 0,28 mmol) i reakciona smeša je mešana na refluksu preko noći. Reakciona smeša je tretirana vodom i organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C18 5 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H2O 0,1 % dietil-amin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.
<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 9,20 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,87 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,09 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,10 ( d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,29 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 2,63 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,52 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,21 - 1,10 (m, 3H), 1,01 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,92 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS (ESI ) m / z 440 (M H) .
Primer GI-56
1- {6-etil-3 - [(propan-2-il) oksi] piridin-2-il} -N- {1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0531] U bočicu, u rastvor 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (103 mg, 0,56 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58- 3) (38 mg, 0,31 mmol) u bezvodni d1Hlorometan (2 ml), 1- (6-etil-3-izopropoksi-2-piridil) ciklopropankarboksilna kiselina (70 mg, 0,28 mmol) je dodata i smeša je mešana na sobnoj temperaturi temperatura 10 minuta. 1H-indol-4-sulfonamid (55 mg, 0,28 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na refluksu preko noći. Reakciona smeša je tretirana vodom i organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C18 5 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 7,59 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,47 (dt, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,2 Hz, 1H) ), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11-7,03 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 3,2, 0,9 Hz, 1H), 4,44 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 2,65 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,58 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,14 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,08 - 1,01 (m, 5 H). MS (ESI ) m / z 428 (M H) .
Primer GI-57
1- [5-ciklobutil-2- (4-metoksipiperidin-1-il) piridin-3-il] -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0532] U rastvor 1- [5-ciklobutil-2- (4-metoksi-1-piperidil) -3-piridil] ciklopropankarboksilne kiseline (58 mg, 0,18 mmol) u anhidrovanom d1Hlorometanu (0,7 ml), dodat je 1 - (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (44 mg, 0,26 mmol), 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (32 mg, 0,23 mmol) i 1H-indol-4-sulfonamid (35 mg, 0,18 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu preko noći. Dodati su 1- (3-dimetilamino-propil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (44 mg, 0,26 mmol) i dimetil sulfoksid (0,1 ml) i reakciona smeša je zagrevana pod refluksom 4 sata više. Reakciona smeša je ugašena vodom (5 ml), a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC
2
reverzne faze Waters XBridgeTM C18 5 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanold4) δ ppm 7,80 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz) , 1H), 7,49 (dt, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 3,43 (td, J = 8,9, 7,4 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 12,8, 4,1 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,20 (tt, J = 8,6 , 4,0 Hz, 1H), 2,71 (ddd, J = 12,8, 9,9, 2,9 Hz, 2H), 2,34 - 2,22 (m, 2H), 2,17 - 1,97 (m, 3H), 1,91 - 1,79 (m, 1H), 1,73 - 1,62 (m, 2H), 1,56 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,39 (dtd, J = 12,8, 9,4, 3,6 Hz, 2H), 0,97 (q, J = 3,7 Hz, 2H). MS (ESI ) m / z 509 (M H) .
Primer GI-58
1- {5-metil-2 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N- {2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0533] U bočici, rastvor 1- (2-izopropoksi-5-metil-3-piridil) ciklopropankarboksilne kiseline (60 mg, 0,255 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (59 mg, 0,306 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (37 mg, 0,306 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) dodani su u 2-metil-hilinolin -5-sulfonamid (56 mg, 0,255 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu 4 sata. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 9,02 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,01 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz) , 1H), 7,73 - 7,68 (m, 1H), 7,67 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 4,86 (h, J = 6,1 Hz, 5H), 2,72 (s, 3H), 2,17 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 1,44 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,90 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,80 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI ) m / z 440 (M H) .
Primer GI-59
N- (1H-indol-4-sulfonil) -1- {5-metil-2 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} ciklopropan-1-karboksamid
[0534] U bočici, rastvor 1- (2-izopropoksi-5-metil-3-piridil) ciklopropankarboksilne kiseline (60 mg, 0,255 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (59 mg, 0,306 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (37 mg, 0,306 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) dodati su u 1H-indol-4 -sulfonamid (56 mg, 0,255 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu 4 sata. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H2O 0,1 % dietil-amin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 7,68 (dd, J = 2,5, 1,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,45 (dt, J = 8,2, 0,9 Hz) , 1H), 7,35 - 7,24 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 8,1, 7,4 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 3,2, 0,9 Hz, 1H), 5,06 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 2,17 - 2,13 (m, 3H), 1,15 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 0,85 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI ) m / z 414 (M H) .
Primer GI-60
1- {5-ciklopropil-2 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N- (2-metilkinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0535] U bočici, rastvor 1- (5-ciklopropil-2-izopropoksi-3-piridil) ciklopropankarboksilne kiseline (60 mg, 0,23 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (53 mg, 0,276 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (34 mg, 0,276 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) dodati su u 2-metilhinolin-5-sulfonamid (51 mg, 0,23 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu 4
2
sata. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,00 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,02 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz) , 1H), 7,75 - 7,65 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,92 - 4,82 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,80 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,44 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,98 - 0,84 (m, 8H), 0,79 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,62 - 0,52 (m, 2H). MS (ESI ) m / z 466 (M H) .
Primer GI-61
1- {5-ciklopropil-2 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0536] U bočici, rastvor 1- (5-ciklopropil-2-izopropoksi-3-piridil) ciklopropankarboksilne kiseline (60 mg, 0,23 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (53 mg, 0,276 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (34 mg, 0,276 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) dodati su u 1H-indol-4-sulfonamid (51 mg, 0,23 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu 4 sata. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H2O 0,1 % dietil-amin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,72 (dd, J = 2,4, 0,5 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,50 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz) , 1H), 7,31 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,1, 7,4 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 3,2, 0,9 Hz, 1H), 5,06 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 1,83 (tt, J = 8,5, 5,2 Hz, 1H), 1,51 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,18 - 1,09 (m, 6H), 0,97 - 0,86 (m, 2H), 0,84 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,66 - 0,56 (m, 2H). MS (ESI ) m / z 440 (M H) .
Primer GI-62
1- {2 - [(propan-2-il) oksi] -5- (pirolidin-1-il) piridin-3-il} -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0537] U bočici, rastvor 1- (2-izopropoksi-5-pirolidin-1-il-3-piridil) ciklopropankarboksilne kiseline (70 mg, 0,24 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (55 mg, 0,288 mmol) i 4- dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (35 mg, 0,288 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) dodati su u kinolin-5 -sulfonamid (CAS # 415913-05-2) (50 mg, 0,24 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu preko noći. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 9,18 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,88 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,22 ( d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,75 (h, J = 6,1 Hz, 1H), 3,24 - 3,16 (m, 4H), 2,03 - 1,97 (m, 4H ), 1,46 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,89 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,85 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI ) m / z 481 (M H) .
Primer GI-63
N- (2-metilkinolin-5-sulfonil) -1- {2 - [(propan-2-il) oksi] -5- (pirolidin-1-il) piridin-3-il} ciklopropan-1-karboksamid
[0538] U bočici, rastvor 1- (2-izopropoksi-5-pirolidin-1-il-3-piridil) ciklopropankarboksilne kiseline (70 mg, 0,24 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (55 mg, 0,288
2
mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (35 mg, 0,288 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) dodati su u 2-metilhinolin -5-sulfonamid (53 mg, 0,24 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu preko noći. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 9,04 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,04 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz) , 1H), 7,72 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 3,0 Hz , 1H), 4,77 (h, J = 6,1 Hz, 1H), 3,24 - 3,16 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 2,07 -1,95 (m, 4H), 1,46 (k, J = 3,8 Hz, 2H), 0,90 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,86 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI ) m / z 495 (M H) .
Primer GI-64
N- (1H-indol-4-sulfonil) -1- {2 - [(propan-2-il) oksi] -5- (pirolidin-1-il) piridin-3-il} ciklopropan-1-karboksamid
[0539] U bočici, rastvor 1- (2-izopropoksi-5-pirolidin-1-il-3-piridil) ciklopropankarboksilne kiseline (70 mg, 0,24 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (55 mg, 0,288 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (35 mg, 0,288 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) su dodati u 1H-indol -4-sulfonamid (47 mg, 0,24 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu 4 sata. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 x 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H2O 0,1 % dietil-amin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 7,64 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,52 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 3,1 Hz, 1H) ), 7,26 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H) ), 5,20 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,50 - 3,41 (m, 1H), 3,23-3,19 (m, 4H), 3,16 (s, 3H), 3,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,10 (s, 2H), 2,07 - 1,97 (m, 5H), 1,97 - 1,87 (m, 1H), 1,49 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,15 - 1,05 (m, 8H), 0,88 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI ) m / z 469 (M H) .
Primer GI-65
1- {2,5-bis [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0540] U bočicu, u rastvor 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (92 mg, 0,48 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58- 3) (32 mg, 0,26 mmol) u bezvodni d1Hlorometan (2 ml), dodata je 1- (2,5-diizopropoksi-3-piridil) ciklopropankarbonska kiselina (69 mg, 0,24 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Dodat je hinolin-5-sulfonamid (CAS # 415913-05-2) (54 mg, 0,24 mmol) i reakciona smeša je mešana na refluksu preko noći. Reakciona smeša je tretirana vodom. Organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C18 5 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H2O 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.
<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 9,16 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,88 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,53 ( d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,92 - 4,78 (m, 1H), 4,41 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 1,45 (k, J = 3,9 Hz, 2H), 1,26 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,92 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,84 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI ) m / z 470 (M H) .
Primer GI-66
1- {2,5-bis [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il] -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
2
[0541] U bočicu, u rastvor 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (92 mg, 0,48 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58- 3) (32 mg, 0,26 mmol) u bezvodni d1Hlorometan (2 ml), doda se 1- (2,5-diizopropoksi-3-piridil) ciklopropankarboksilna kiselina (69 mg, 0,24 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Dodan je 1 H-indol-4-sulfonamid (51 mg, 0.24 mmol) i reakciona smeša je mešana pod refluksom preko noći. Reakcija je tretirana vodom. Organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C18 5 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 7,60 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,52 - 7,48 (m, 1H), 7,31 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,91 - 6,86 (m, 1H), 5,02 (dq, J = 12,3, 6,2 Hz , 3H), 4,43 (hept, J = 5,9, 5,5 Hz, 1H), 3,30 (s, 1H), 1,51 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,28 (d, J = 6,1, 6H), 1,19 - 1,09 (m, 6H), 0,86 (q, J = 3,8 Hz, 2H). MS (ESI ) m / z 458 (M H) .
Primer GI-67
1- {2,5-bis [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0542] U bočici, rastvor 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (92 mg, 0,48 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3 ) (32 mg, 0,26 mmol) u bezvodni d1Hlorometan (2 ml), dodata je 1- (2,5-diizopropoksi-3-piridil) ciklopropankarboksilna kiselina (69 mg, 0,24 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Dodat je 2-metilkinolin-5-sulfonamid (58 mg, 0.24 mmol) i reakciona smeša je mešana pod refluksom preko noći. Reakcija je tretirana vodom. Organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C18 5 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 8,91 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 7,92 (dt, J = 8,4, 1,1 Hz) , 1H), 7,60 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 3,0 Hz , 1H), 4,83 -4,66 (m, 1H), 4,30 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,35 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,15 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,81 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,72 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI ) m / z 484 (M H) .
Primer GI-68
1- [2- (2-metilpropoksi) -5- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0543] U bočici, rastvor 1- (2-izobutoksi-5-pirolidin-1-il-3-piridil) ciklopropankarboksilne kiseline (44 mg, 0,144 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (363 mg, 0,173 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (21 mg, 0,173 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) dodani su u kinolin-5 -sulfonamid (CAS # 415913-05-2) (30 mg, 0,144 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu preko noći. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 8,97 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H) ), 8,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,7 Hz , 1H), 6,96 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,24 (h, J = 3,6 Hz, 4H), 2,08 - 1,95 (m, 4H), 1,40 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,18 - 1,08 (m, 1H), 1,01 (q, J = 3,6, 2,9 Hz, 2H), 0,61 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI ) m / z 495 (M H) .
Primer GI-69
1- [2- (2-metilpropoksi) -5- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
21
[0544] U bočici, rastvor 1- (2-izobutoksi-5-pirolidin-1-il-3-piridil) ciklopropankarboksilne kiseline (44 mg, 0,144 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (363mg, 0,173 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (21 mg, 0,173 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) dodati su u 2-metilhinolin- 5-sulfonamid (32 mg, 0,144 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu preko noći. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 x 100 mm, brzina protoka 50 ml / minut, H20 0,1% dietilamin / acetonitril 0,1% dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 8,94 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz) , 1H), 7,71 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 3,0 Hz , 1H), 3,48 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,25 - 3,17 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 2,06 -1,95 (m, 4H), 1,44 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,32 (dq, J = 13,3, 6,7 Hz, 1H), 0,83 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,66 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI ) m / z 509 (M H) .
Primer GI-70
N- (1H-indol-4-sulfonil) -1- [2- (2-metilpropoksi) -5- (pirolidin-1-il) piridin-3-il] ciklopropan-1-karboksamid
[0545] U bočici, rastvor 1- (2-izobutoksi-5-pirolidin-1-il-3-piridil) ciklopropankarboksilne kiseline (44 mg, 0,144 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (363mg, 0,173 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (21 mg, 0,173 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) dodati su u 1H-indol- 4-sulfonamid (32 mg, 0,144 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu preko noći. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H2O 0,1 % dietil-amin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 7,59 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,1 Hz, 1H) ), 7,20 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H) ), 3,72 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,24 - 3,16 (m, 4H), 2,04 - 1,93 (m, 4H), 1,68 (dh, J = 13,7, 6,9 Hz, 1H), 1,50 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,90 - 0,82 (m, 8H). MS (ESI ) m / z 483 (M H) .
Primer GI-71
1- {5- (dimetilamino) -2 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0546] U bočici, rastvor 1- [5- (dimetilamino) -2-izopropoksi-3-piridil] ciklopropankarboksilne kiseline (41 mg, 0,155 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida ( CAS # 25952-53-8) (36 mg, 0,186 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (23 mg, 0,186 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) dodati su u kinolin-5-sulfonamid (CAS # 415913-05-2) (32 mg, 0,155 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu preko noći. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 9,17 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,87 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,11 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,42 ( d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,79 (h, J = 6,1 Hz, 1H), 2,81 (s, 6H), 1,46 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,89 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,84 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI ) m / z 455 (M H) .
Primer GI-72
1- {5- (dimetilamino) -2 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0547] U bočici, rastvor 1- [5- (dimetilamino) -2-izopropoksi-3-piridil] ciklopropankarboksilne kiseline (41 mg, 0,155 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida ( CAS # 25952-53-8) (36 mg, 0,186 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (23 mg, 0,186 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) dodati su u 2-metilhinolin-5 -sulfonamid (32 mg, 0,155 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu preko noći. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 9,02 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 7..3, 1,2 Hz, 1H), 8,01 (dt, J = 8,5 , 1,0 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,47 - 7,38 (m, 2H), 7,13 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,79 (p, J = 6,1 Hz , 2H), 2,80 (s, 6H), 2,73 (s, 3H), 1,44 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,88 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,82 (q, J = 3,9 Hz , 2H). MS (ESI ) m / z 469 (M H) .
Primer GI-73
1- {5- (dimetilamino) -2 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il] -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0548] U bočici, rastvor 1- [5- (dimetilamino) -2-izopropoksi-3-piridil] ciklopropankarboksilne kiseline (41 mg, 0,155 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida ( CAS # 25952-53-8) (36 mg, 0,186 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (23 mg, 0,186 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) dodati su u 1H-indol-4 -sulfonamid (32 mg, 0,155 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu preko noći. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H2O 0,1 % dietil-amin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 7,60 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 3,0 Hz, 1H) ), 7,29 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,2, 7,4 Hz, 1 H), 6,89 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz , 1H), 4,97 (h, J = 6,1 Hz, 1H), 2,82 (s, 6H), 1,50 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,12 (d , J = 6,1 Hz, 6H), 0,85 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI ) m / z 443 (M H) .
Primer GI-74
1- [5-metoksi-2 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il] -N- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0549] U bočicu, u rastvor 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (96 mg, 0,50 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58- 3) (33 mg, 0,27 mmol) u bezvodni d1Hlorometan (2 ml), 1- (2-izobutoksi-5-metoksi-3-piridil) ciklopropankarboksilna kiselina (63 mg, 0,25 mmol) je dodata i smeša je mešana na sobnoj temperaturi temperatura 10 minuta. Dodat je hinolin-5-sulfonamid (CAS # 415913-05-2) (52 mg, 0,25 mmol) i reakciona smeša je mešana na refluksu preko noći. Reakcija je tretirana vodom. Organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H2O 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 9,18 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 2H), 7,14 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,85 (h, J = 6,1 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 1,47 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,92 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 0,85 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI ) m / z 442 (M H) .
Primer GI-75
N- (1H-indol-4-sulfonil) -1- {5-metoksi-2 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} ciklopropan-1-karboksamid
[0550] U bočicu, u rastvor 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (96 mg, 0,50 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58- 3) (33 mg, 0,27 mmol) u bezvodni d1Hlorometan (2 ml), 1- (2-izobutoksi-5-metoksi-3-piridil) ciklopropankarboksilna kiselina (63 mg, 0,25 mmol) je dodata i smeša je mešana na sobnoj temperaturi temperatura 10 minuta. Dodat je 1 H-indol-4-sulfonamid (49 mg, 0.25 mmol) i reakciona smeša je mešana pod refluksom preko noći. Reakcija je tretirana vodom. Organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C18 5 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.
<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 7,61 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,47 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H) ), 7,30 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H) ), 5,04 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,53 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,17 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 0,88 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI ) m / z 430 (M H) .
Primer GI-76
1- {5-metoksi-2 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N- (2-metilkinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0551] U bočicu, u rastvor 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (96 mg, 0,50 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58- 3) (33 mg, 0,27 mmol) u bezvodni d1Hlorometan (2 ml), 1- (2-izobutoksi-5-metoksi-3-piridil) ciklopropankarboksilna kiselina (63 mg, 0,25 mmol) je dodata i smeša je mešana na sobnoj temperaturi temperatura 10 minuta. Dodat je 2-metilkinolin-5-sulfonamid (56 mg, 0.25 mmol) i reakciona smeša je mešana pod refluksom preko noći. Reakcija je tretirana vodom. Organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 9,02 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,02 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz) , 1H), 7,70 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 3,0 Hz , 1H), 4,84 (h, J = 6,1 Hz, 4H), 3,75 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,45 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,90 (d, J = 6,2 Hz 6H), 0,83 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI ) m / z 456 (M H) .
Primer GI-77
1- [5-metoksi-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0552] U bočicu, u rastvor 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (134 mg, 0,70 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58- 3) (47 mg, 0,38 mmol) u bezvodni d1Hlorometan (2 ml), 1- (2-izobutoksi-5-metoksi-3-piridil) ciklopropankarboksilna kiselina (93 mg, 0,35 mmol) je dodata i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Dodat je hinolin-5-sulfonamid (CAS # 415913-05-2) (72 mg, 0,35 mmol) i reakciona smeša je mešana na refluksu preko noći. Reakcija je tretirana vodom. Organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen reverznom fazom HPLC Waters XBridgeTM C18 5 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H2O 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,89 - 8,82 (m, 2H), 8,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,83 -7,75 (m , 1H), 7,57 - 7,49 (m, 2H), 7,20 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,27 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,37 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 0,97 (dt, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H), 0,79 - 0,75 (m, 2H), 0,48 (d, J = 6,8 Hz, 6H). MS (ESI ) m / z 456 (M H) .
21
Primer GI-78
N- (1H-indol-4-sulfonil) -1- [5-metoksi-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] ciklopropan-1-karboksamid
[0553] U bočicu, u rastvor 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (134 mg, 0,70 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58- 3) (47 mg, 0,38 mmol) u bezvodni d1Hlorometan (2 ml), 1- (2-izobutoksi-5-metoksi-3-piridil) ciklopropankarboksilna kiselina (93 mg, 0,35 mmol) je dodata i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Dodat je 1H-indol-4-sulfonamid (68 mg, 0,35 mmol) i reakciona smeša je mešana pod refluksom preko noći. Reakcija je tretirana vodom. Organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C18 5 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanold4) δ ppm 7,57 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,48 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H) ), 7,28 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 3,2, 0,9 Hz, 1H) ), 3,80 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 1,82 - 1,69 (m, J = 6,7 Hz, 1H), 1,53 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,92 - 0,84 (m, 8 H). MS (ESI ) m / z 444 (M H) .
Primer GI-79
1- [5-metoksi-2- (2-metilpropoksi) piridin-3-il] -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0554] U bočicu, u rastvor 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (134 mg, 0,70 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58- 3) (47 mg, 0,38 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) 1- (2-izobutoksi-5-metoksi-3-piridil) ciklopropankarboksilne kiseline (93 mg, 0,35 mmol) je dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Dodat je 2-metilkinolin-5-sulfonamid (77 mg, 0.35 mmol) i reakciona smeša je mešana pod refluksom preko noći. Reakciona smeša je tretirana vodom. Organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C18 5 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.
<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,94 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,04 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz) , 1H), 7,71 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 3,0 Hz , 1H), 3,77 (s, 3H), 3,53 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,44 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,35 (dp, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H), 0,84 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,68 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI ) m / z 470 (M H) .
Primer GI-80
1- {6-metil-2 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il] -N- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0555] U rastvor 1- (2-izopropoksi-6-metil-3-piridil) ciklopropankarboksilne kiseline (80 mg, 0,34 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (3 ml), 1- (3-dimetilaminopropil) -3 dodati su -etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (130 mg, 0,68 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (42 mg, 0,34 mmol), a zatim kinolin-5-sulfonamid ( CAS # 415913-05-2) (64 mg, 0,306 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu 2 sata. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI. Organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C18 5 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 8,97 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,81 (ddd, J = 8,7, 1,6, 0,9 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,64 - 6,57 (m, 1H), 5,38 (p, J = 6,1 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,43 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,31 - 1,24 ( m, 7H), 0,90 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI ) m / z 426 (M H) .
Primer GI-81
1- {6-metil-2 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il] -N- (2-metilkinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0556] U rastvor 1- (2-izopropoksi-6-metil-3-piridil) ciklopropankarboksilne kiseline (80 mg, 0,34 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (3 ml), 1- (3-dimetilaminopropil) -3 dodati su -etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (130 mg, 0,68 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (42 mg, 0,34 mmol), a zatim 2-metilhinolin-5- sulfonamid (68 mg, 0,306 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu 2 sata. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI. Organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C18 5 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H2O 0,1 % mravlja kiselina/acetonitril 0,1 % mravlja kiselina dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 8,70 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,27 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz) , 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 6,67 (dd, J = 7,4, 0,7 Hz, 1H), 5,42 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,48 - 1,41 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 0,95 - 0,87 (m, 2H). MS (ESI ) m / z 440 (M H) .
Primer GI-82
N- (1H-indol-4-sulfonil) -1- {6-metil-2 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} ciklopropan-1-karboksamid
[0557] U rastvor 1- (2-izopropoksi-6-metil-3-piridil) ciklopropankarboksilne kiseline (80 mg, 0,34 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (3 ml), 1- (3-dimetilaminopropil) -3 dodati su -etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (130 mg, 0,68 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (42 mg, 0,34 mmol), praćeni 1H-indol-4- sulfonamidom (60 mg, 0,306 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu 2 sata. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI. Organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C18 5 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H2O 0,1 % mravlja kiselina/acetonitril 0,1 % mravlja kiselina dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 8,61 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,60 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz) , 1H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 7,26 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,84 (ddd, J = 3,2, 2,0, 0,9 Hz, 1H), 6,72 - 6,66 (m, 1H), 5,41 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,47 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,30 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 0,91 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI ) m / z 414 (M H) .
Primer GI-83
1- {5- (azetidin-1-il) -2 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0558] U bočici, rastvor 1- [5- (azetidin-1-il) -2-izopropoksi-3-piridil] ciklopropankarboksilne kiseline (60 mg, 0,217 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3 kinolin su dodati -etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (50 mg, 0,26 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (32 mg, 0,26 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) u -5-sulfonamid (CAS # 415913-05-2) (45 mg, 0,217 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu 3 sata. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H2O 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje sa N, N -dimetilami- nopiridinom. Jedinjenje je rastvoreno u etil acetatu i isprano zasićenim vodenim rastvorom NH4CI (3 puta), osušeno preko Na2S04, filtrirano i koncentrovano da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,06 (ddd, J = 8,8, 1,6, 0,9 Hz, 1H), 8,99 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,34 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,31 ( d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,92 ((h, J = 6,1 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,45 - 2,34 (m, 2H), 1,39 - 1,31 (m, 2H), 1,04 - 0,96 (m, 8H). MS (ESI ) m / z 467 (M H) .
21
Primer GI-84
1- {5- (azetidin-1-il) -2 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0559] U bočici, rastvor 1- [5- (azetidin-1-il) -2-izopropoksi-3-piridil] ciklopropankarboksilne kiseline (60 mg, 0,217 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -2-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (50 mg, 0,26 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (32 mg, 0,26 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) su dodati u 2 - metilkinolin-5-sulfonamid (48 mg, 0,217 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu 3 sata. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H2O 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovno jedinjenje sa N, N -dimetilaminopiridinom. Jedinjenje je rastvoreno u etil acetatu i isprano zasićenim vodenim rastvorom NH4CI (3 puta), osušeno preko Na2S04, filtrirano i koncentrovano da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,96 - 8,89 (m, 1H), 8,37 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,24 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,92 ((h, J = 6,1 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,78 (s, 3H), 2,45 -2,34 (m, 2H), 1,40 - 1,32 (m, 2H), 1,01 (d, J = 6,2 Hz, 8H). MS (ESI ) m / z 481 (M H) .
Primer GI-85
1- {5- (azetidin-1-il) -2 -[(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0560] U bočici, rastvor 1- [5- (azetidin-1-il) -2-izopropoksi-3-piridil] ciklopropankarboksilne kiseline (60 mg, 0,217 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (50 mg, 0,26 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (32 mg, 0,26 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) su dodati u 1H -indol-4-sulfonamid (42 mg, 0,217 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu 3 sata. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H2O 0,1 % dietil-amin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje sa N, N-dimetilaminopiridinom. Jedinjenje je rastvoreno u etil acetatu i isprano zasićenim vodenim rastvorom NH4CI (3 puta), osušeno preko Na2S04, filtrirano i koncentrovano da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,76 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (dt, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,2 Hz, 1H) ), 7,32 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,84 - 6,76 (m, 2H), 5,04 (p, J = 6,1 Hz, 1H), 3,85 (t , J = 7,2 Hz, 4H), 2,39 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 1,41 - 1,33 (m, 2H), 1,12 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,98 (q, J = 4,5 Hz , 2H). MS (ESI ) m / z 455 (M H) .
Primer GI-86
1- {6-(2-metilpropoksi)-3 -[(propan-2-il) oksi] piridin-2-il] -N- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0561] U bočicu, u rastvor 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (53 mg, 0,28 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58- 3) (18 mg, 0,15 mmol) u bezvodni d1Hlorometan (2 ml), 1- (6-izobutoksi-3-izopropoksi-2-piridil) ciklopropankarboksilna kiselina (41 mg, 0,14 mmol) je dodata i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Dodat je hinolin-5-sulfonamid (CAS # 415913-05-2) (29 mg, 0,14 mmol) i reakciona smeša je mešana na refluksu preko noći. Reakciona smeša je ugašena vodenom HCI (1N, 280 mL, 0.28 mmol) i vodom. Organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin
21
dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,23 (ddd, J = 8,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,88 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,14 ( d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,16 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,09 - 1,95 ( m, 1H), 1,42 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,04 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,86 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS (ESI ) m / z 484 (M H) .
Primer GI-87
1- [2- (ciklopropilmetoksi) -5-metoksipiridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0562] U bočicu, u rastvor 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (134 mg, 0,70 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58- 3) (47 mg, 0,38 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml), dodata je 1- [2- (ciklopropilmetoksi) -5-metoksi-3-piridil] ciklopropankarboksilna kiselina (92 mg, 0,35 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Dodat je hinolin-5-sulfonamid (CAS # 415913-05-2) (72 mg, 0,35 mmol) i reakciona smeša je mešana na refluksu preko noći. Reakciona smeša je ugašena vodenom HCI (1N, 700 mL, 0.70 mmol) i vodom. Organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C18 5 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H2O 0,1 % mravlja kiselina/acetonitril 0,1 % mravlja kiselina dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,10 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,86 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,11 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,58 - 7,50 (m, 2H), 7,16 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,69 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,41 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,82 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,74 - 0,62 (m, 1H), 0,27 - 0,16 (m, 2H), -0,01 - 0,03 (m, 2H). MS (ESI ) m / z 454 (M H) .
Primer GI-88
1- [2- (ciklopropilmetoksi) -5-metoksipiridin-3-il] -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0563] U bočicu, u rastvor 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (134 mg, 0,70 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58- 3) (47 mg, 0,38 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml), dodata je 1- [2- (ciklopropilmetoksi) -5-metoksi-3-piridil] ciklopropankarboksilna kiselina (92 mg, 0,35 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Dodat je 1H-indol-4-sulfonamid (68 mg, 0.35 mmol) i reakciona smeša je mešana pod refluksom preko noći. Reakciona smeša je ugašena vodenom HCI (1N, 700 mL, 0.70 mmol) i vodom. Organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H2O 0,1 % mravlja kiselina/acetonitril 0,1 % mravlja kiselina dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,63 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H) ), 7,29 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 3,2, 0,9 Hz, 1H) ), 3,89 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,49 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,01 - 0,89 (m, 1H), 0,86 (q, J = 3,9 Hz , 2H), 0,43 - 0,32 (m, 2H), 0,18 (dt, J = 6,1, 4,4 Hz, 2H). MS (ESI ) m / z 442 (M H) .
Primer GI-89
N- (1H-indol-4-sulfonil) -1- {6- (2-metilpropoksi) -3 - [(propan-2-il) oksi] piridin-2-il} ciklopropan-1-karboksamid
[0564] U bočicu, u rastvor 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (53 mg, 0,28 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58- 3) (18 mg, 0,15 mmol) u bezvodni d1Hlorometan (2 ml, 1- (6-izobutoksi-3-izopropoksi-2-piridil) ciklopropankarboksilne kiseline (41 mg, 0,14 mmol) je dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 10 minuta, dodat je 1H-indol-4-sulfonamid (27 mg, 0,14 mmol) i reakciona smeša je mešana pod refluksom preko noći, reakciona smeša je
21
ugašena vodenom rastvorom HCI (1N, 280 ml, 0,28 mmol) i vodom. Organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C18 5 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H2O 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin da bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,69 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 3,2, 0,9 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,32 ( hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,11 - 1,96 (m, 1H), 1,45-1,40 (m, 2H), 1,13-1,09 (m, 2H), 1,08 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI ) m / z 472 (M H) .
Primer GI-90
1- {6- (2-metilpropoksi) -3 - [(propan-2-il) oksi] piridin-2-il} -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0565] U bočicu, u rastvor 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (53 mg, 0,28 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58- 3) (18 mg, 0,15 mmol) u bezvodni d1Hlorometan (2 ml), 1- (6-izobutoksid-3-izopropoksi-2-piridil) ciklopropankarboksilna kiselina (41 mg, 0,14 mmol) je dodata i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Dodat je 2-metilkinolin-5-sulfonamid (31 mg, 0,14 mmol) i reakciona smeša je mešana pod refluksom preko noći. Reakciona smeša je ugašena vodenim HC1 (1N, 280 mL, 0.28 mmol) i vodom. Organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,10 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 8,4, 1,0 Hz) , 1H), 7,72 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,8 Hz , 1H), 4,18 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,08 - 1,95 (m, 1H), 1,42 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,04 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 0,88 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS (ESI ) m / z 498 (M H) .
Primer GI-91
1- [5- (ciklopropilmetoksi) -2-metoksipiridin-4-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0566] U bočicu, u rastvor 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (77 mg, 0,40 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58- 3) (26 mg, 0,22 mmol) u bezvodni d1Hlorometan (2 ml), dodaje se 1- [5- (ciklopropilmetoksi) -2-metoksi-4-piridil] ciklopropankarboksilna kiselina (53 mg, 0,20) i smeša se meša na sobnoj temperaturi 10 minuta. Dodat je hinolin-5-sulfonamid (CAS # 415913-05-2) (42 mg, 0,20 mmol) i reakciona smeša je mešana na refluksu preko noći. Reakciona smeša je ugašena sa 1N vodenom HCI (400 mL, 0.4 mmol) i vodom. Organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C18 5 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H2O 0,1 % mravlja kiselina/acetonitril 0,1 % mravlja kiselina da bi se dobilo jedinjenje sa nečistoćama. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (10 g ultra Biotage®) eluiranim gradijentom od 0-3 % metanola u d1Hlormetanu dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,03 - 8,96 (m, 2H), 8,47 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,93 (dd , J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,7, 4,4 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,41 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,39 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,06 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 0,30 - 0,19 (m, 2H), -0,05 - 0,02 (m, 2H). MS (ESI ) m / z 454 (M H) .
21
Primer GI-92
1- [2- (ciklopropilmetoksi) -5-metoksipiridin-3-il] -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0566] U bočicu, u rastvor 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (134 mg, 0,70 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58- 3) (47 mg, 0,38 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml), dodata je 1- [2- (ciklopropilmetoksi) -5-metoksi-3-piridil] ciklopropankarboksilna kiselina (92 mg, 0,35 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Dodat je 2-metilkinolin-5-sulfonamid (77 mg, 0.35 mmol) i reakciona smeša je mešana pod refluksom preko noći. Reakciona smeša je ugašena vodenim HCI (1N, 700 mL, 0.70 mmol) i vodom. Organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H2O 0,1 % mravlja kiselina/acetonitril 0,1 % mravlja kiselina dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,87 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,75 ( d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J 3,0 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,76 (d, J = 6,4 Hz, 2H ), 2,71 (s, 3H), 1,27 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,02 (s, 2H), 0,76 -0,64 (m, 1H), 0,26 - 0,19 (m, 2H), -0,02 - 0,07 (m, 2H). MS (ESI ) m / z 468 (M H) .
Primer GI-93
1- [5- (ciklopropilmetoksi) -2-metoksipiridin-4-il]-N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0567] U bočicu, u rastvor 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (77 mg, 0,40 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58- 3) (26 mg, 0,22 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml), dodaje se 1- [5- (ciklopropilmetoksi) -2-metoksi-4-piridil] ciklopropankarbonska kiselina (53 mg, 0,20) i smeša se meša na sobnoj temperaturi 10 minuta. Dodat je 2-metilkinolin -5-sulfonamid (44 mg, 0.20 mmol) i reakciona smeša je mešana pod refluksom preko noći. Reakciona smeša je ugašena vodenom HCl (IN, 400 mL, 0.4 mmol) i vodom. Organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H2O 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući jedinjenje sa N, N- dimetilami-nopiridinom. Ostatak je ispran zasićenim vodenim rastvorom NH4CI i ekstrahovan etil-acetatom. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,03 - 8,96 (m, 2H), 8,47 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,93 (dd , J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,7, 4,4 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,41 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,39 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,06 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 0,30 - 0,19 (m, 2H), -0,05 - 0,02 (m, 2H). MS (ESI ) m / z 454 (M H) .
Primer GI-94
1- [5-ciklobutil-2- (2-metoksietoksi) piridin-3-il] -N- (2-metilkinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0568] U bočicu, u rastvor 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (115 mg, 0,60 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58- 3) (40 mg, 0,33 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 mL), dodata je 1- [5-ciklobutil-2- (2-metoksietoksi) -3-piridil] ciklopropankarboksilna kiselina (87 mg, 0,30 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Dodat je 2-metilkinolin-5-sulfonamid (66 mg, 0,30 mmol) i reakciona smeša je mešana na refluksu 2 sata. Reakciona smeša je ugašena vodenom HCI (IN, 600 mL, 0.60 mmol) i vodom. Organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C18 5 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 8,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,11 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H) ), 7,80 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,4 Hz , 4H), 4,34 - 4,27 (m, 2H), 3,61 - 3,54 (m, 2H), 3,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,31 - 2,20 (m, 2H), 2,07 - 1,94 (m, 3H), 1,88 - 1,78 (m, 1H), 1,51
21
(q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,89 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI ) m / z 496 (M H) .
Primer GI-95
1- [5- (ciklopropilmetoksi) -2-metoksipiridin-4-il] -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0569] U bočicu, u rastvor 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (96 mg, 0,50 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58- 3) (33 mg, 0,27 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml), dodaje se 1- [5- (ciklopropilmetoksi) -2-metoksi-4-piridil] ciklopropankarbonska kiselina (66 mg, 0,25) i smeša se meša na sobnoj temperaturi 10 minuta. Dodat je 1H-indol -4-sulfonamid (49 mg, 0.25 mmol) i reakciona smeša je mešana pod refluksom preko noći. Reakciona smeša je ugašena vodenom HC1 (IN, 400 mL, 0.4 mmol) i vodom. Organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C18 5 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,61 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,28 (d , J = 3,1 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,61 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,47 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 0,92 - 0,80 (m, 3H), 0,41 - 0,30 (m, 2H), 0,19 - 0,11 (m, 2H). MS (ESI ) m / z 442 (M H) .
Primer GI-96
1- [2- (ciklopropilmetoksi) -5-metilpiridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0570] U bočicu, u rastvor 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (96 mg, 0,50 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58- 3) (33 mg, 0,27 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml), dodaje se 1- [2- (ciklopropilmetoksi) -5-metil-3-piridil] ciklopropankarboksilna kiselina (62 mg, 0,25 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi 10 minuta. Dodat je hinolin-5-sulfonamid (CAS # 415913-05-2) (52 mg, 0,25 mmol) i reakciona smeša je mešana na refluksu 2 sata. Reakciona smeša je ugašena vodenom HCl (IN, 500 mL, 0.50 mmol) i vodom. Organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C18 5 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/ acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,11 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,86 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,11 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 2,4, 0,9 Hz, 1H), 7,54 ( dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,20 (t, J = 0,7 Hz, 3H), 1,41 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,80 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,74 - 0,62 (m, 1H), 0,27 - 0,16 (m, 2H), 0,06 - - 0,04 (m, 2H ). MS (ESI ) m / z 438 (M H) .
Primer GI-97
1- [2- (ciklopropilmetoksi) -5-metilpiridin-3-il] -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0571] U bočicu, u rastvor 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (96 mg, 0,50 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58- 3) (33 mg, 0,27 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml), dodaje se 1- [2- (ciklopropilmetoksi) -5-metil-3-piridil] ciklopropankarboksilna kiselina (62 mg, 0,25 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi 10 minuta. Dodat je 1 H-indol-4-sulfonamid (49 mg, 0.25 mmol) i reakciona smeša je mešana na refluksu 2 sata. Reakciona smeša je ugašena vodenim HC1 (IN, 500 mL, 0.50 mmol) i vodom. Organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 x 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 7,68 (dd, J = 2,4, 1,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz) , 1H), 7,38 - 7,33 (m, 1H), 7,29 (d, J = 3,2 Hz, 1H),
22
7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H) , 3,89 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,20 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 1,48 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,00 - 0,88 (m, 1H), 0,84 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,42 - 0,32 (m , 2H), 0,22 - 0,14 (m, 2H). MS (ESI ) m / z 426 (M H) .
Primer GI-98
1- [5-ciklobutil-2- (ciklopropilmetoksi) piridin-3-il] -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0572] U bočicu, u rastvor 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (88 mg, 0,46 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58- 3) (30 mg, 0,25 mmol) u bezvodni d1Hlorometan (2 ml), dodata je 1- [5-ciklobutil-2- (ciklopropilmetoksi) -3-piridil] ciklopropankarboksilna kiselina (66 mg, 0,23 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Dodat je 1H-indol-4-sulfonamid (45 mg, 0.23 mmol) i reakciona smeša je mešana na refluksu 2 sata. Reakciona smeša je ugašena vodenim HCl (IN, 460 ml, 0.46 mmol) i vodom. Organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C18 5 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform- d) δ ppm 8,51 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,62 (dt , J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,83 (ddd, J = 3,2, 2,1, 0,9 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,46 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 2,40 - 2,29 (m, 2H), 2,15 - 2,05 (m, 2H), 1,92 - 1,82 (m, 2H), 1,54 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,10 - 1,01 (m, 1H), 0,97 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,51 - 0,42 (m, 2H), 0,22 (dt, J = 6,1, 4,6 Hz, 2H). MS (ESI ) m / z 466 (M H) .
Primer GI-99
1- [5-ciklobutil-2- (2-metoksietoksi) piridin-3-il] -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0573] U bočicu, u rastvor 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (115 mg, 0,60 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58- 3) (40 mg, 0,33 mmol) u bezvodnom d1Hlormetanu (2 ml), dodaje se 1- [5-ciklobutil-2- (2-metoksietoksi) -3-piridil] ciklopropankarboksilna kiselina (87 mg, 0,30 mmol) meša se 10 minuta na sobnoj temperaturi. Dodat je 1 H-indol-4-sulfonamid (58 mg, 0,30 mmol) i reakciona smeša je mešana na refluksu 2 sata. Reakciona smeša je ugašena vodenim HCI (IN, 600 mL, 0.60 mmol) i vodom. Organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C18 5 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 7,73 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,51 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz) , 1H), 7,43 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 4,17 - 4,05 (m, 2H), 3,47 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 3,37 -3,33 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,31 (dtd, J = 10,5 , 8,0, 2,4 Hz, 2H), 2,21 - 1,95 (m, 3H), 1,93 - 1,81 (m, 1H), 1,47 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,85 (q, J = 3,9 Hz, 2H) . MS (ESI ) m / z 470 (M H) .
Primer GI-100
1- [5-ciklobutil-2- (ciklopropilmetoksi) piridin-3-il] -N- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0574] U bočicu, u rastvor 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (88 mg, 0,46 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58- 3) (30 mg, 0,25 mmol) u bezvodni d1Hlorometan (2 ml), dodaje se 1- [5-ciklobutil-2- (ciklopropilmetoksi) -3-piridil] ciklopropankarbonska kiselina (66 mg, 0,23 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi 10 minuta. Dodat je hinolin-5-sulfonamid (CAS # 415913-05-2) (48 mg, 0,23 mmol) i reakciona smeša je mešana na refluksu 2 sata. Reakciona smeša je ugašena vodenim HCl (IN, 460 ml, 0.46 mmol) i vodom. Organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C18 5 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/ acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform- d) δ ppm 8,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,95 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,26 (ddd, J = 16,8, 7,8, 1,2 Hz) , 2H), 7,82 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,4 Hz, 8H), 3,98 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,39 (p, J = 9,0 Hz, 1H), 2,32 - 2,22 (m, 3H), 2,02 - 1,94 (m, 2H), 1,84 (dd, J = 7,5, 5,4 Hz, 1H), 1,50 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,04 - 0,94 (m, 1H), 0,94 - 0,89 (m, 2H), 0,44 - 0,33 (m, 2H), 0,20 (dt, J = 6,1, 4,5 Hz, 2H). MS (ESI ) m / z 478 (M H) .
Primer GI-101
1- [2- (ciklopropilmetoksi) -5-metilpiridin-3-il] -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0575] U bočicu, u rastvor 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (96 mg, 0,50 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58- 3) (33 mg, 0,27 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml), dodaje se 1- [2- (ciklopropilmetoksi) -5-metil-3-piridil] ciklopropankarboksilna kiselina (62 mg, 0,25 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi 10 minuta. Dodat je 2-metilkinolin-5-sulfonamid (56 mg, 0.25 mmol) i reakciona smeša je mešana na refluksu 2 sata. Reakciona smeša je ugašena vodenim HC1 (IN, 500 mL, 0.50 mmol) i vodom. Organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 8,96 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz) , 1H), 7,76 - 7,65 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,73 (s, 3H), 2,20 (t, J = 0,7 Hz, 3H), 1,41 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,80 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,71 - 0,59 (m, 1H), 0,27 - 0,16 (m, 2H), 0,05 - -0,04 (m, 2H). MS (ESI ) m / z 452 (M H) .
Primer GI-102
1- (5-etil-2- {4 -[(propan-2-il) oksi] piperidin-1-il} piridin-3-il) -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0576] U bočici, rastvor 1- [5-etil-2- (4-izopropoksi-1-piperidil) -3-piridil] ciklopropankarboksilne kiseline (60 mg, 0,18 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) Dodati su -3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (42 mg, 0,22 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (27 mg, 0,22 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) je dodato u 1H-indol-4-sulfonamida (35 mg, 0,18 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu 3,5 sata. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 7,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,54 - 7,47 (m, 2H), 7,31 (d , J = 3,2 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 3,74 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,40 (dq , J = 13,3, 4,3 Hz, 3H), 2,71 (ddd, J = 13,0, 10,3, 2,7 Hz, 2H), 2,54 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,70 - 1,60 (m, 2H), 1,58 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,43 (dtd, J = 13,0, 9,8, 3,6 Hz, 2H), 1,23 - 1,12 (m, 9H), 0,99 (q, J = 3,7 Hz, 2H). MS (ESI ) m / z 511 (M H) .
Primer GI-104
1- (5-ciklobutil-2- {4 - [(propan-2-il) oksi] piperidin-1-il} piridin-3-il) -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1- karboksamid
[0577] U bočici, rastvor 1- [5-ciklobutil-2- (4-izopropoksi-1-piperidil) -3-piridil] ciklopropankarboksilne kiseline (60 mg, 0,167 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) dodati su -3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (38 mg, 0,20 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (24 mg, 0,20 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) u 1H-indol-4-sulfonamida (33 mg, 0,167 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu 72 sata. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 7,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 3,2, 0,9 Hz, 1H), 3,73 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,52 - 3,44 (m, 4H), 2,70 (ddd, J = 13,0, 10,4, 2,7 Hz, 2H), 2,29 (pt, J = 10,1, 4,4 Hz, 2H) , 2,19 - 1,95 (m, 3H), 1,92 - 1,81 (m, 1H), 1,64 (dd, J = 13,2, 3,9 Hz, 2H), 1,57 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,42 (qd, J = 9,6, 4,9 Hz, 2H), 1,15 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,97 (q, J = 3,7 Hz, 2H). MS (ESI ) m / z 537 (M H) .
Primer GI-105
1- (5-ciklobutil-2- {4 - [(propan-2-il) oksi] piperidin-1-il} piridin-3-il) -N- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0578] U bočici, rastvoru 1- [5-ciklobutil-2- (4-izopropoksi-1-piperidil) -3-piridil] ciklopropankarboksilne kiseline (60 mg, 0,18 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (42 mg, 0,22 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (27 mg, 0,22 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) dodat je kinolin-5-sulfonamidu (CAS # 415913-05-2) (35 mg, 0,18 mmol ). Reakciona smeša je mešana na refluksu 3,5 sata. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C18 5 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 9,19 (ddd, J = 8,7, 1,6, 0,8 Hz, 1H), 8,88 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,83 -7,74 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 2,4 , 0,6 Hz, 1H), 3,68 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,50 - 3,38 (m, 1H), 3,35 (dt, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 3,30 - 3,22 (m, 2H) , 2,62 (ddd, J = 12,9, 10,1, 2,7 Hz, 2H), 2,34 - 2,21 (m, 2H), 2,14 - 1,94 (m, 3H), 1,91 - 1,79 (m, 1H), 1,56 - 1,45 (m, 4H), 1,38 - 1,27 (m, 2H), 1,13 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,96 (q, J = 3,8 Hz, 2H). MS (ESI ) m / z 549 (M H) .
Primer GI-106
1- [2- (ciklopropilmetoksi) -5-etilpiridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0579] U bočicu, u rastvor 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (115 mg, 0,60 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58- 3) (40 mg, 0,33 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml), doda se 1- [5-etil-2- (2-metoksietoksi) -3-piridil] ciklopropankarbonska kiselina (78 mg, 0,30 mmol) i smeša se meša 10 minuta na sobnoj temperaturi. Dodat je hinolin-5-sulfonamid (CAS # 415913-05-2) (62 mg, 0,30 mmol) i reakciona smeša je mešana na refluksu 2 sata. Reakciona smeša je ugašena vodenim HCI (IN, 600 mL, 0.60 mmol) i vodom. Organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C18 5 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform- d) δ ppm 9,03 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,94 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,28 - 8,18 (m, 2H) , 7,79 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,48 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,49 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,00 - 0,92 (m, 1H), 0,90 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,41 - 0,30 (m, 2H), 0,18 (dt, J = 6,2, 4,5 Hz, 2H). MS (ESI ) m / z 452 (M H) .
22
Primer GI-107
1- [2- (ciklopropilmetoksi) -5-etilpiridin-3-il] -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0580] U bočicu, u rastvor 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (115 mg, 0,60 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58- 3) (40 mg, 0,33 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml), dodaje se 1- [5-etil-2- (2-metoksietoksi) -3-piridil] ciklopropankarboksilna kiselina (78 mg, 0,30 mmol) meša se 10 minuta na sobnoj temperaturi. Dodat je 2-metilkinolin-5-sulfonamid (66 mg, 0,30 mmol) i reakciona smeša je mešana na refluksu 2 sata. Reakciona smeša je ugašena vodenim HCI (IN, 600 mL, 0.60 mmol) i vodom. Organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin, dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform- d) δ ppm 8,93 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,11 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz) , 1H), 7,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,4 Hz , 1H), 3,92 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,48 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,49 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,13 (t , J = 7,6 Hz, 3H), 0,96 - 0,90 (m, 1H), 0,89 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,39 - 0,28 (m, 2H), 0,16 (dt, J = 6,1, 4,4 Hz, 2H). MS (ESI ) m / z 466 (M H) .
Primer GI-108
1- [2- (ciklopropilmetoksi) -5-etilpiridin-3-il] -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0581] U bočicu, u rastvor 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (115 mg, 0,60 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58- 3) (40 mg, 0,33 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml), dodaje se 1- [5-etil-2- (2-metoksietoksi) -3-piridil] ciklopropankarbonska kiselina (78 mg, 0,30 mmol) i smeša meša se 10 minuta na sobnoj temperaturi. Dodat je 1 H-indol-4-sulfonamid (58 mg, 0,30 mmol) i reakciona smeša je mešana na refluksu 2 sata. Reakciona smeša je ugašena vodenim HC1 (IN, 600 mL, 0,60 mmol) i vodom. Organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin, dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform- d) δ ppm 8,49 (s, 1H), 7,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,63 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 2H), 7,30 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,83 (ddd, J = 3,2, 2,1, 1,0 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 6,9 Hz, 2H ), 2,57 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,53 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,09 - 1,02 (m, 1H), 0,96 (q , J = 4,3 Hz, 2H), 0,52 - 0,43 (m, 2H), 0,26 - 0,18 (m, 2H). MS (ESI ) m / z 440 (M H) .
Primer GI-109
1- [5-etil-2- (2-metoksietoksi) piridin-3-il] -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0582] U bočicu, u rastvor 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (118 mg, 0,62 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58- 3) (41 mg, 0,34 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml), dodaje se 1- [5-etil-2- (2-metoksietoksi) -3-piridil] ciklopropankarboksilna kiselina (82 mg, 0,31 mmol) i smeša meša se 10 minuta na sobnoj temperaturi. Dodat je 1H-indol-4-sulfonamid (60 mg, 0.31 mmol) i reakciona smeša je mešana na refluksu 2 sata. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom HC1 (IN, 620 mL, 0.62 mmol) i vodom. Organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C18 5 mm OBD kolona, 30 x 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform- d4) δ ppm 8,54 (s, 1H), 7,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,59 (dt, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,36 - 7,22 (m, 7H), 6,86 (ddd, J = 3,1, 2,1, 1,0 Hz, 1H), 4,39 - 4,32 (m, 2H), 3,53 - 3,46 (m, 2H) ), 3,30 (s, 3H), 2,56 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,54 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,96 (q, J = 4,2 Hz, 2H). MS (ESI ) m / z 444 (M H) .
Primer GI-110
1- [5-ciklobutil-2- (ciklopropilmetoksi) piridin-3-il] -N- (2-metilkinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0583] U bočicu, u rastvor 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (88 mg, 0,46 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58- 3) (30 mg, 0,25 mmol) u bezvodni d1Hlorometan (2 ml), dodaje se 1- [5-ciklobutil-2- (ciklopropilmetoksi) -3-piridil] ciklopropankarbonska kiselina (66 mg, 0,23 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi 10 minuta. Dodat je 2-metilkinolin-5-sulfonamid (51 mg, 0.23 mmol) i reakciona smeša je mešana na refluksu 2 sata. Reakciona smeša je ugašena vodenim HCl (IN, 460 ml, 0.46 mmol) i vodom. Organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C18 5 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform- d) δ ppm 8,92 - 8,86 (m, 1H), 8,18 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 0,5 Hz, 1H) , 3,96 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,39 (p, J = 9,0 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,31 - 2,21 (m, 2H), 2,04 - 1,94 (m, 3H), 1,88 - 1,80 (m, 1H), 1,50 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,00 -0,93 (m, 1H), 0,91 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 0,42 - 0,31 (m, 2H) , 0,18 (dt, J = 6,2, 4,5 Hz, 2H). MS (ESI ) m / z 492 (M H) .
Primer GI-111
1- [5-ciklobutil-2- (2-metoksietoksi) piridin-3-il] -N- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0584] U bočicu, u rastvor 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (115 mg, 0,60 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58- 3) (40 mg, 0,33 mmol) u bezvodnom d1Hlormetanu (2 ml), dodaje se 1- [5-ciklobutil-2- (2-metoksietoksi) -3-piridil] ciklopropankarboksilna kiselina (87 mg, 0,30 mmol) meša se 10 minuta na sobnoj temperaturi. Dodat je hinolin-5-sulfonamid (CAS # 415913-05-2) (62 mg, 0,30 mmol) i reakciona smeša je mešana na refluksu 2 sata. Reakciona smeša je ugašena vodenim HCI (IN, 600 mL, 0.60 mmol) i vodom. Organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C18 5 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform- d) δ ppm 9,10 - 9,02 (m, 1H), 8,94 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,27 - 8,17 (m, 2H), 7,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,36 - 4,29 ( m, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.44-3.31 (m, 4H), 2.32 - 2.20 (m, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 3H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1,52 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,90 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI ) m / z 482 (M H) .
Primer GI-112
1- [5-etil-2- (2-metoksietoksi) piridin-3-il] -N- (hinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0585] U bočicu, u rastvor 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (118 mg, 0,62 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58- 3) (41 mg, 0,34 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml), dodaje se 1- [5-etil-2- (2-metoksietoksi) -3-piridil] ciklopropankarboksilna kiselina (82 mg, 0,31 mmol) i smeša meša se 10 minuta na sobnoj temperaturi. Dodat je hinolin-5-sulfonamid (CAS # 415913-05-2) (64 mg, 0,31 mmol) i reakciona smeša je mešana na refluksu 2 sata. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom HCl (IN, 620 mL, 0.62 mmol) i vodom. Organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C18 5 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform- d) δ ppm 9,09 - 9,03 (m, 1H),
22
8,94 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H) , 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,37 - 4,30 (m, 2H), 3,67 - 3,60 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,48 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,52 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,90 (q, J = 4,0 Hz, 2H). MS (ESI ) m / z 456 (M H) .
Primer GI-113
1- (5-ciklobutil-2- {4 - [(propan-2-il) oksi] piperidin-1-il} piridin-3-il) -N- (2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1- karboksamid
[0586] U bočici, u rastvor 1- [5-ciklobutil-2- (4-izopropoksi-1-piperidil) -3-piridil] ciklopropankarboksilne kiseline (60 mg, 0,18 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) dodati su -3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (42 mg, 0,22 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (27 mg, 0,22 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) 2-metilkinolin-5-sulfonamida (37 mg, 0,18 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu 3,5 sata. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 9,06 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,04 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz) , 1H), 7,81 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,70 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,52 -3,40 (m, 1H), 3,37 (dd, J = 9,0, 4,2 Hz, 1H), 3,31 - 3,23 (m, 2H ), 2,75 (s, 3H), 2,63 (ddd, J = 12,9, 10,2, 2,7 Hz, 2H), 2,30 (dddt, J = 8,2, 6,7, 5,3, 3,3 Hz, 2H), 2,16 - 1,99 (m, 3H ), 1,93 - 1,81 (m, 1H), 1,57 -1,47 (m, 4H), 1,40 - 1,30 (m, 2H), 1,14 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,97 (q, J = 3,7 Hz, 2H). MS (ESI ) m / z 563 (M H) .
Primer GI-114
1- (5-ciklobutil-2-etoksipiridin-3-il) -N- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0587] U bočici, u rastvor 1- (5-ciklobutil-2-etoksi-3-piridil) ciklopropankarboksilne kiseline (60 mg, 0,23 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (53 mg, 0,276 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (34 mg, 0,276 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) dodati su u hinolin-5-sulfonamid (CAS # 415913-05-2) (48 mg, 0,23 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu 3,5 sata. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H2O 0,1 % mravlja kiselina/acetonitril 0,1 % mravlja kiselina dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 9,02 - 8,93 (m, 2H), 8,46 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 8,34 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,85 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,52 (p, J = 9,3, 8,8 Hz, 1H), 2,40 - 2,27 (m, 2H), 2,24-2,10 (m, 2H), 2,10 - 1,98 (m, 1H), 1,95 - 1,83 (m, 1H), 1,41 - 1,35 (m, 2H), 1,01 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,80 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (ESI ) m / z 452 (M H) .
Primer GI-115
1- (5-ciklobutil-2-etoksipiridin-3-il) -N- (2-metilkinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0588] U bočici, u rastvor 1- (5-ciklobutil-2-etoksi-3-piridil) ciklopropankarboksilne kiseline (60 mg, 0,23 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (53 mg, 0,276 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (34 mg, 0,276 mmol) u anhidrovanom d1Hlorometanu (2 ml) dodat je 2-metilkvinolin-5-sulfonamid (51 mg, 0,23 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu 3,5 sata.
22
Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H2O 0,1 % mravlja kiselina/acetonitril 0,1 % mravlja kiselina dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 8,83 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,24 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz) , 1H), 7,91 - 7,83 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 3,85 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,58 - 3,44 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,40 - 2,27 (m, 2H), 2,33 -2,04 (m, 3H), 1,95 - 1,83 (m, 1H), 1,41 - 1,30 (m, 2H), 1,04 - 0,97 (m, 2H), 0,80 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (ESI ) m / z 466 (M H) .
Primer GI-116
1- (2-etoksi-5-etilpiridin-3-il) -N- (kinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0589] U bočici, u rastvor 1- (2-etoksi-5-etil-3-piridil) ciklopropankarboksilne kiseline (60 mg, 0,255 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (59 mg, 0,306 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (37 mg, 0,306 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) dodat je hinolin-5-sulfonamid (CAS # 415913-05-2) (53 mg, 0,255 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu 3,5 sata. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H2O 0,1 % mravlja kiselina/acetonitril 0,1 % mravlja kiselina dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 9,02 - 8,93 (m, 2H), 8,47 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,34 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,93 (dd, J 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,89 - 7,84 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,85 (q , J = 7,0 Hz, 2H), 2,59 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,41 - 1,32 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,04 - 0,97 (m, 2H) , 0,81 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ESI ) m / z 426 (M H) .
Primer GI-117
1- (2-etoksi-5-etilpiridin-3-il) -N- (2-metilkinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0590] U bočici, u rastvor 1- (2-etoksi-5-etil-3-piridil) ciklopropankarboksilne kiseline (60 mg, 0,255 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (59 mg, 0,306 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3) (37 mg, 0,306 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) dodat je 2-metilhinolin -5-sulfonamid (57 mg, 0,255 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu 3,5 sata. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C185 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H2O 0,1 % mravlja kiselina/acetonitril 0,1 % mravlja kiselina dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 8,83 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,24 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz) , 1H), 7,91 - 7,83 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,85 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,59 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,40 - 1,33 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,04 - 0,96 (m, 2H), 0,81 ( t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (ESI ) m / z 440 (M H) .
Primer GI-118
1- {5-ciklobutil-2- [4- (metoksimetil) piperidin-1-il] piridin-3-il} N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0591] U bočicu, u rastvor 1- [5-ciklobutil-2- [4- (metoksimetil) -1-piperidil] -3-piridil] ciklopropankarboksilne kiseline (29 mg, 0,084 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 mL), dodati su 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (32 mg, 0,168 mmol) i 4-
22
dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (10 mg, 0,084 mmol), a zatim 1H-indol-4-sulfonamid (15 mg, 0,076 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu preko noći. Reakciona smeša je osušena pod protokom N2i sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C18 5 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H2O 0,1 % mravlja kiselina/acetonitril 0,1 % mravlja kiselina dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform- d) δ ppm 8,96 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,86 (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz) , 1H), 8,37 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H) , 7,41 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,48 (dq, J = 10,7, 7,4, 5,2 Hz, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,25 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,94 (td, J = 12,5, 2,3 Hz, 2H), 2,34 (dddd, J = 9,9, 7,1, 5,1, 2,9 Hz, 2H), 2,13 - 2,01 (m, 3H), 1,95 - 1,83 (m, 1H), 1,81 - 1,71 (m, 3H), 1,56 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,53 - 1,38 (m, 2H) , 1,12 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI ) m / z 523 (M H) .
Primer GI-119
1- {5- [1- (metoksimetil) ciklopropil] -2 - [(propan-2-il) oksi] piridin-3-il} -N- (naftalen-1-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0592] U bočicu, u rastvor 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorida (CAS # 25952-53-8) (28 mg, 0,149 mmol), 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58- 3) (18 mg, 0,149 mmol) i 1- [2-izopropoksi-5-[1- (metoksimetil) ciklopropil] -3-piridil] ciklopropankarboksilne kiseline (38 mg, 0,124 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (2 ml) , dodat je naftalen-1-sulfonamid (CAS # 606-25-7) (26 mg, 0,124 mmol) i reakciona smeša je mešana na refluksu 2 sata. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI. Vodeni sloj je ekstrahovan d1Hlorometanom, a organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C18 5 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H20 0,1 % dietilamin/acetonitril 0,1 % dietilamin dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 8,80 - 8,73 (m, 1H), 8,21 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,97 - 7,92 (m, 1H), 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 2H), 7,51 (dd, J = 8,2, 7,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,97 (p, J = 6,1 Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 1,51 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,88 - 0,81 (m, 6H). MS (ESI ) m / z 495 (M H) .
Primer GI-120
1- {5-etil-2- [4- (metoksimetil) piperidin-1-il] piridin-3-il} -N- (1H-indol-4-sulfonil) ciklopropan-1-karboksamid
[0593] U bočicu, u rastvor 1- [5-etil-2- [4- (metoksimetil) -1-piperidil] -3-piridil] ciklopropankarboksilne kiseline (50 mg, 0,157 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (3 mL), dodaje se 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (60 mg, 0,314 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS # 1122-58-3) (19 mg, 0,157 mmol), a zatim 1H-indol-4-sulfonamid (28 mg, 0,141 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu 2 sata. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a organski sloj je odvojen na faznom separatoru i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C18 5 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H2O 0,1 % mravlja kiselina/acetonitril 0,1 % mravlja kiselina dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform- d) δ ppm 8,76 (s, 1H), 8,14 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz, 1H), 7,66 - 7,58 (m , 1H), 7,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,80 (ddd, J = 3,1, 2,0, 0,9 Hz, 1H), 3,34 (s, 5H), 3,17 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,73 (td, J = 12,3, 2,4 Hz, 2H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,65 (tq, J = 11,2, 4,2, 3,7 Hz, 1H), 1,57 (dt, J = 7,1, 3,4 Hz, 4H), 1,27 - 1,15 (m, 5H), 1,12 (q, J = 4,2 Hz, 2H ). MS (ESI ) m / z 497 (M H) .
Primer GI-121
1- {5-ciklobutil-2-[4-(metoksimetil)piperidin-1-il] piridin-3-il} N-(kinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid
22
[0594] U rastvor 1- [5-ciklobutil-2- [4- (metoksimetil) -1-piperidil] -3-piridil] ciklopropankarboksilne kiseline (118 mg, 0,179 mmol) u bezvodnom d1Hlorometanu (3 ml), N , N-diizopropiletilamin (125 ml, 0,716 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilkarbodiimid hidrohlorid (CAS # 25952-53-8) (73 mg, 0,358 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (CAS) # 1122-58-3) (23 mg, 0.179 mmol) su dodati, a zatim hinolin-5-sulfonamid (CAS # 415913-05-2) (36 mg, 0.16 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a organski sloj je odvojen na separatoru faze i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze Waters XBridgeTM C18 5 mm OBD kolona, 30 X 100 mm, brzina protoka 50 ml/minut, H2O 0,1 % mravlja kiselina/acetonitril 0,1 % mravlja kiselina dajući naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform- d) δ ppm 8,96 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,86 (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz) , 1H), 8,37 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H) , 7,41 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,48 (dq, J = 10,7, 7,4, 5,2 Hz, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,25 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,94 (td, J = 12,5, 2,3 Hz, 2H), 2,34 (dddd, J = 9,9, 7,1, 5,1, 2,9 Hz, 2H), 2,13 - 2,01 (m, 3H), 1,95 - 1,83 (m, 1H), 1,81 - 1,71 (m, 3H), 1,56 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,53 - 1,38 (m, 2H), 1,12 (k, J = 4,3 Hz , 2H). MS (ESI ) m / z 535 (M H) .
22
Tabela 4.
2
21
22
Primer 1- {5-ciklobutil-3 -<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 9,18 MS (ESI ) m / z 466 GII-27 [(propan-2-il) oksi] piridin- (ddd, J = 8,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,87 (dd, J = (M H) .
2-il} -N- (kinolin-5-sulfonil) 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz,
ciklopropan -1-karboksamid 1H), 8,10 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J
= 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,7 Hz, 1H),
7,57 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 1,8
Hz, 1H), 4,39 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,58 -3,45 (m, 1H), 2,39 - 2,26 (m, 2H ), 2,19 - 1,98
(m, 3H), 1,92 - 1,83 (m, 1H), 1,48 (q, J = 3,9
Hz, 2H), 1,0 - 0,92 (m, 8H).
Primer 1- [5-ciklobutil-2-<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 9,18 MS (ESI ) m / z 493 GII-28 (morfolin-4-il) piridin-3-il] - (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,88 (dd, J = (M H) .
N- (kinolin-5-sulfonil) 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz,
ciklopropan -1-karboksamid 1H), 8,11 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,85 (dd, J
= 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz,
1H), 7,57 ( dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,49 (dd,
J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 3,46 (t, J = 4,7 Hz, 5H),
2,96 - 2,91 (m, 4H), 2,35 - 2,25 (m, 2H), 2,16
- 1,98 (m, 3H), 1,92 - 1,80 (m, 1H), 1,49 (q, J
= 3,7 Hz, 2H), 0,99 (q, J = 3,8 Hz, 2H).
Primer 1- [5-ciklopropil- 2-<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 7,65 (d, MS (ESI ) m / z 467 GII-29 (pirolidin-1-il) piridin-3- il] J = 2,4 Hz, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 2H), 6,89 (t, J (M H) .
-N- (1,2,3,4- = 7,9 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), tetrahidrohinolin-5-sulfonil) 3,56 - 3,40 (m, 4H), 3,22 (t, J = 5,6 Hz, 2H),
ciklopropan -1-karboksamid 3,11 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,90 - 1,69 (m, 7H) ,
1,55 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 0,95 (k, J = 3,6 Hz,
2H), 0,90 - 0,79 (m, 2H), 0,60 - 0,52 (m, 2H).
Primer 1- [5-etil-2- (pirolidin-1-il)<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 9,19 - MS (ESI ) m / z 451 GII-30 piridin-3-il] -N- (kinolin-5- 9,12 (m, 1H), 8,91 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), (M H) .
sulfonil) ciklopropan -1- 8,31 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,15 (dt, J =
karboksamid 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,84 - 7,79 (m, 1H), 7,74 (d,
J = 2,2 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H),
2
7,44 ( dd, J = 2,2, 1,0 Hz, 1H), 3,47 - 3,40 (m,
4H), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,65 -1,57 (m,
6H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz , 3H), 1,17 -1,12 (m,
2H).
Primer 1- [5-etil-2- (pirolidin-1-il)<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,91 (d, J MS (ESI ) m / z 465 GII-31 piridin-3-il] -N- (2- = 8,8 Hz, 1H), 8,06 - 7,91 (m, 2H), 7,70 (t, J = (M H) .
metilhinolin-5-sulfonil) 7,9 Hz, 1H), 7,64 - 7,57 (m , 2H), 7,46 (d, J =
ciklopropan -1-karboksamid 8,8 Hz, 1H), 3,30 - 3,15 (m, 4H), 2,67 (s, 3H),
2,55 - 2,45 (m, 2H), 1,55 - 1,32 (m, 6H), 1,13
(t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,09 - 0,98 (m, 2H).
Primer 1- [5-etil-2- (morfolin-4-il)<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 9,04 (d, MS (ESI ) m / z 481 GII-32 piridin-3-il] -N- (2- J = 8,8 Hz, 1H), 8,22 - 8,15 (m, 1H), 8,04 (d, J (M H) .
metilhinolin-5-sulfonil) = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,77 -ciklopropan -1-karboksamid 7,68 (m, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 2H), 3,50 - 3,43
(m, 4H), 2,98 - 2,88 (m, 4H), 2,74 (s, 3H),
2,54 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,50 (q, J = 3,7 Hz,
2H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,00 (q, J = 3,8
Hz, 2H).
Primer 1- [2- (pirolidin-1-il) piridin-<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 9,17 MS (ESI ) m / z 423 GII-33 3- il] -N- (kinolin-5-sulfonil) (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,84 (dd, J = (M H) .
ciklopropan -1-karboksamid 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz,
1H), 8,08 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,79 - 7,69
(m, 2H), 7,54 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,38
(dd, J = 7,3 , 1,9 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 7,4,
5,0 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 1,50 (q,
J = 3,6 Hz, 2H), 1,41 - 1,31 (m , 4H), 0,90 (q,
J = 3,2 Hz, 2H).
Primer N- (2-metilkinolin-5-<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 9,06 (d, MS (ESI ) m / z 437 GII-34 sulfonil) -1- [2- (pirolidin-1- J = 8,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,85 (M H) .
il) piridin-3-il] ciklopropan- - 7,75 (m, 3H), 7,68 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,54
1- karboksamid (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 6,7 Hz, 1H),
3,54 - 3,40 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 2,76 (s, 3H ),
1,69 - 1,57 (m, 6H), 1,20 - 1,13 (m, 2H).
Primer 1- [5-etil-2- (pirolidin-1-il)<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,65 (d, MS (ESI ) m / z 455 GII-35 piridin-3-il] -N- (1,2,3,4- J = 2,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,20 (M H) .
tetrahidrokinolin-5-sulfonil) (dd, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 7,9 Hz,
ciklopropan -1-karboksamid 1H), 6,57 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 3,57 - 3,44
(m, 4H), 3,25 - 3,18 (m, 2H), 3,11 (t, J = 6,4
Hz, 2H), 2,49 (k, J = 7,6 Hz, 2H), 1,85 - 1,79
(m, 4H), 1,68 (dd, J = 5,9, 1,9 Hz, 2H), 1,58
(q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3H),
1,02 - 0,99 (m, 2H).
Primer 1- [5-metil-2- (pirolidin-1-il)<1>HNMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,07 MS (ESI ) m / z 451 GII-36 piridin-3-il] -N- (2- (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,3, (M H) .
metilhinolin-5-sulfonil) 1,2 Hz, 1H), 8,04 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz) , 1H),
ciklopropan -1-karboksamid 7,73 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,61 (dd, J =
2,3, 0,9 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,9 Hz, 1H),
7,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,22 - 3,14 (m, 4H),
2,74 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,54 (q, J = 3,6 Hz,
2H), 1,47 - 1,39 (m, 4H), 0,95 (q, J = 3,5 Hz,
2H).
Primer N- (1H-indol-4-sulfonil) - 1-<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,65 - MS (ESI ) GII-37 [5-metil-2- (pirolidin-1-il) 7,56 (m, 2H), 7,49 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), m / z 425 (M H) .
piridin-3-il] ciklopropan-1- 7,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 3,1 Hz,
karboksamid 1H), 7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,86 (dd, J =
3,1, 0,9 Hz, 1H), 3,27 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 2,13
(s, 3H), 1,60 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,52 (dq, J =
9,1, 5,7, 4,5 Hz, 4H), 0,95 (q, J = 3,6 Hz, 2H
).
Primer 1- [5-metil-2- (pirolidin-1-il)<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,24 - MS (ESI ) m / z 437 GII-38 piridin-3-il] -N- (kinolin-5- 9,17 (m, 1H), 8,89 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), (M H) .
sulfonil) ciklopropan -1- 8,29 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,5
2 4
karboksamid Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,63 -7,55 (m, 2H), 7,35 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,18
(d, J = 6,3 Hz, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,55 (q, J =
3,6 Hz, 2H), 1,48 - 1,37 (m, 4H), 0,96 (q, J =
3,5 Hz, 2H).
Primer 1- (3-ciklopropil-5-<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,92 MS (ESI ) m / z 396 GII-39 metilpiridin-2-il) -N- (1 H- (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,4, (M H) .
indol-4-sulfonil) ciklopropan 0,9 Hz, 1H), 7,48 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz) , 1H),
-1-karboksamid 7,29 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,8 Hz,
1H), 6,95 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,89 (dd, J =
3,1, 0,9 Hz , 1H), 2,21 (s, 3H), 1,92 (tt, J =
8,5, 5,3 Hz, 1H), 1,67 (q, J = 3,7 Hz, 2H),
1,09 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 0,72 - 0,61 (m, 2H),
0,55 - 0,46 (m, 2H).
Primer 1- [5-metoksi-2- (pirolidin-<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,23 MS (ESI ) m / z 453 GII-40 1- il) piridin-3-il] -N- (ddd, J = 8,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = (M H) .
(kinolin-5-sulfonil) 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz,
ciklopropan -1-karboksamid 1H), 8,13 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,79 (dd, J
= 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,63 - 7,54 (m, 2H), 7,17
(d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,12 (k, J =
5,8, 4,6 Hz, 4H), 1,55 (q, J = 3,7 Hz, 2H),
1,48 - 1,37 (m, 4H), 0,98 (q , J = 3,7 Hz, 2H).
Primer 1- [2- (dimetilamino) -5-<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,04 (dd, J MS (ESI ) m / z 411 GII-41 metilpiridin-3- il] -N- = 8,8, 1,7 Hz, 1H), 8,96 - 8,91 (m, 1H), 8,16 - (M+H)*.
(kinolin-5-sulfonil) 8,06 (m, 2H), 7,85 - 7,70 (m, 2H), 7,61 - 7,53
ciklopropan -1-karboksamid (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,60 (s, 6H),
1,29 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 0,89 - 0,83 (m , 2H).
Primer 1- [5-metoksi-2- (2-<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 8,86 (dd, MS (ESI ) m / z 472 GII-42 metoksietoksi) piridi n-3- il] J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, (M H) .
-N- (2-metilkinolin-5- 1H), 8,27 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz) , 1H), 7,90 (dd, J
sulfonil) ciklopropan -1- = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,9 Hz, 1H),
karboksamid 7,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 3,0 Hz,
1H), 4,01 - 3,94 (m, 2H), 3,84 (s, 3H ), 3,22 (s,
3H), 3,21 - 3,17 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,43 -1,35 (m, 2H), 1,08 - 1,01 (m, 2H).
Primer N- (1H-indol-4-sulfonil) - 1-<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 7,78 (dd, MS (ESI ) m / z 446 GII-43 [5-metoksi-2- (2- J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,76 - 7,70 (m, 2H), 7,45 (M H) .
metoksietoksi) piridi n-3-il] (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,31 - 7,21 (m, 2H), 6,74
ciklopropan-1-karboksamid (dd, J = 3,2, 0,9 Hz, 1H), 4,06 - 3,99 (m, 2H),
3,83 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,21 - 3,14 (m, 2H ),
1,45 - 1,37 (m, 2H), 1,04 (q, J = 4,5 Hz, 2H).
Primer 1- [5-metoksi-2- (2-<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 9,03 - MS (ESI ) m / z 458 GII-44 metoksietoksi) piridi n-3- il] 8,96 (m, 2H), 8,48 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), (M H) .
-N- (hinolin-5-sulfonil) 8,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (dd , J = 8,5, 7,4
ciklopropan-1-karboksamid Hz, 1H), 7,74 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,69 - 7,61
(m, 1H), 7,24 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,01 - 3,94
(m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,25 - 3,17 (m, 5H), 1,43
- 1,34 (m, 2H), 1,05 (q, J = 4,5 Hz, 2H).
Primer N- (1H-indol-4-sulfonil) - 1-<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 7,79 (dd, MS (ESI ) m / z 446 GII-45 [2-metoksi-5- (2- J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,75 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, (M H) .
metoksietoksi) piridi n-4-il] 1H), 7,65 (s, 1H), 7,47 (d , J = 3,1 Hz, 1H),
ciklopropan-1-karboksamid 7,28 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 3,1, 0,9
Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,75 - 3,68
(m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,11 - 3,04 (m, 2H), 1,45
- 1,38 (m, 2H), 1,10 - 1,03 (m, 2H).
Primer 1- [2-metoksi-5- (2-<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 8,88 MS (ESI ) m / z 472 GII-46 metoksietoksi) piridi n-4- il] (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 7,5, 1,2 (M H) .
-N- (2-metilkinolin-5- Hz, 1H), 8,27 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz) , 1H), 7,90
sulfonil) ciklopropan -1- (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 (d,
karboksamid J = 8,9 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,88 (s, 3H) , 3,75
- 3,68 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,16 - 3,09 (m,
2H), 2,80 (s, 3H), 1,42 - 1,35 (m, 2H), 1,10 -
2
1,03 (m, 2H) .
Primer 1- [2- (dimetilamino) -5-<1>H NMR (400 MHz, hloroform- d) δ ppm 8,99 MS (ESI ) m / z 425 GII-47 etilpiridin-3- il] -N- (kinolin- (dd, J = 4,2, 1,6Hz, 1H), 8,93 (dt, J = 8,8, (M H) .
5-sulfonil) ciklopropan -1- 1,2Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz) , 1H),
karboksamid 8,38 (dt, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,3
Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz,
1H), 7,48 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J =
2,3 Hz, 1H), 5,30 (s, 1H), 2,94 (s, 6H), 2,58 (q,
J = 7,6 Hz, 2H), 1,55 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,21
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,11 (q, J = 4,3 Hz, 2H).
Primer 1- [2- (dimetilamino) -5-<1>H NMR (400 MHz, hloroform- d4) δ ppm 8,76 MS (ESI ) m / z 439 GII-48 etilpiridin-3-il] -N- (2- (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 7,5, 1,2 (M H) .
metilkinolin-5-sulfonil) Hz, 1H), 8,26 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz) , 1H), 8,19
ciklopropan -1-karboksamid (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz,
1H), 7,36 - 7,29 (m, 2H), 2,92 (s, 6H), 2,75 (s,
3H), 2,61 - 2,54 (m, 2H), 1,54 (q, J = 4,2 Hz,
2H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,11 (q, J = 4,3
Hz, 2H).
Primer 1- [2- (dimetilamino) -5-<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 11,60 (s, MS (ESI ) m / z 413 GII-49 etilpiridin-3- il] -N- (1H- 1H), 7,98 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,1 (M H) .
indol-4-sulfonil) ciklopropan Hz, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 2H ), 7,30 (d, J = 2,3
-1-karboksamid Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,88 - 6,82
(m, 1H), 2,52 (s, 6H), 2,52 - 2,48 (m, 2H) ,
1,37 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7,6 Hz,
3H), 1,10 (q, J = 4,4 Hz, 2H).
Primer 1- [2- (2-metoksietoksi) -5-<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 8,83 MS (ESI ) m / z 456 GII-50 metilpiridin-3-il] -N- (2- (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 7,5, 1,2 (M H) .
metilkinolin-5-sulfonil) Hz, 1H), 8,24 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz) , 1H), 7,92 -ciklopropan -1-karboksamid 7,83 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,42 -7,37 (m, 1H), 4,01 - 3,94 (m, 2H), 3,19 (s, 3H),
3,19 - 3,15 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,24 (s, 3H),
1,36 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,04 - 0,98 (m, 2H).
Primer 1- {2- (dimetilamino) - 6 -<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 9,08 (dt, MS (ESI ) m / z 455 GII-51 [(propan-2-il) oksi] piridin- J = 8,7, 1,3 Hz, 1H), 9,02 - 8,94 (m, 1H), 8,44 (M H) .
3-il} -N- (kinolin-5-sulfonil) (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,30 (dt, J = 8,5, 1,1
ciklopropan -1-karboksamid Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,6, 7,5 Hz, 1H), 7,64
(dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz,
1H), 6,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,26 (hept, J =
6,2 Hz, 1H), 2,96 (s, 1H), 2,81 (s, 6H), 1,43 (q,
J = 4,1 Hz, 2H), 1,35 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,10
(q, J = 4,1 Hz, 2H).
Primer 1- [2- (2-metoksietoksi) -5-<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,04 - MS (ESI ) m / z 442 GII-52 metilpiridin-3-il] -N- 8,96 (m, 2H), 8,49 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), (M H) .
(hinolin-5-sulfonil) 8,37 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,95 (dd, J =
ciklopropan -1-karboksamid 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 2,4, 1,0 Hz, 1H),
7,65 (dd, J = 8,7, 4,4 Hz, 1H), 7,45 - 7,40 (m,
1H), 4,03 - 3,96 (m, 2H), 3,25 - 3,17 (m, 5H),
2,28 (s, 3H), 1,41 - 1,35 (m, 2H), 1,07 - 1,00
(m, 2H).
Primer N- (1 H-indol-4-sulfonil) - 1-<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 7,72 MS (ESI ) m / z 430 GII-53 [2- (2-metoksietoksi) -5- (dd, J = 2,4, 1,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,5, 0,9 (M H) .
metilpiridin-3-il] Hz, 1H), 7,52 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz) , 1H), 7,40 -ciklopropan-1-karboksamid 7,35 (m, 1H), 7,31 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,14 (t,
J = 7,8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H) ,
4,17 - 4,09 (m, 2H), 3,38 - 3,34 (m, 3H), 3,29
(s, 3H), 2,22 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 1,47 (q, J =
3,9 Hz, 2H), 0,85 (q, J = 3,9 Hz, 2H).
Primer 1- (5-etil-2- {4 - [(propan-2-<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 9,19 MS (ESI ) m / z 523 GII-54 il) oksi] piperidin-1-il} (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,88 (dd, J = (M H) .
piridin-3-il) -N- (kinolin-5- 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H),
sulfonil) ciklopropan -1- 8,12 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,84 - 7,74 (m,
karboksamid 2H), 7,58 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J =
2
2,4 Hz, 1H), 3,68 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,39 -3,22 (m, 3H), 2,61 (ddd, J = 12,9, 10,2, 2,8 Hz,
2H), 2,53 (q, J = 7,6 Hz , 2H), 1,50 (dq, J =
14,3, 3,8 Hz, 4H), 1,32 (dtd, J = 12,9, 9,5, 3,6
Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,13 (d, J =
6,1 Hz, 6H), 0,97 (q, J = 3,7 Hz, 2H).
Primer 1- (5-etil-2- {4 - [(propan-2-<1>H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 9,05 MS (ESI ) m / z 537 GII-55 il) oksi] piperidin-1-il} (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,3, 1,2 (M H) .
piridin-3- il) -N- (2- Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz) , 1H), 7,80
metilhinolin-5-sulfonil) (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz,
ciklopropan -1- karboksamid 1H), 7,49 - 7,43 (m, 2H), 3,69 (hept, J = 6,1
Hz, 1H) , 3,35 (dt, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 3,29 -3,22 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,60 (ddd, J = 12,9,
10,3, 2,7 Hz, 2H), 2,53 (q , J = 7,6 Hz, 2H),
1,50 (dq, J = 14,7, 4,0 Hz, 4H), 1,37 - 1,29 (m,
2H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,1
Hz, 6H), 0,97 (k, J = 3,7 Hz, 2H).
Primer 1- [5-etil-2- (2-<1>H NMR (400 MHz, hloroform- d) δ ppm 8,70 (d, MS (ESI ) m / z 470 GII-56 metoksietoksi) piridi n-3- il] J = 8,9 Hz, 1H), 8,39 - 8,32 (m, 1H), 8,23 (dt, J (M H) .
-N- (2-metilhinolin-5- = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,91 (d , J = 2,4 Hz, 1H),
sulfonil) ciklopropan -1- 7,78 - 7,69 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,9 Hz, 1H),
karboksamid 7,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,42 - 4,35 (m, 2H) ,
3,56 - 3,49 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,74 (s, 3H),
2,50 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,45 (q, J = 4,3 Hz,
2H), 1,16 ( t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,94 (q, J = 4,4
Hz, 2H).
Primer 1- [5-etil-2- (4-<1>H NMR (400 MHz, hloroform- d) δ ppm 8,96 MS (ESI ) m / z 495 GII-57 metoksipiperidin-1-il) (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,83 (ddd, J = 8,8, (M H) .
piridin-3-il] -N- (kinolin-5- 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz,
sulfonil) ciklopropan -1- 1H), 8,35 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 8,23 - 8,17
karboksamid (m, 1H), 7,82 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,42
(dd, J = 8,8 , 4,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,4 Hz,
1H), 3,45 - 3,37 (m, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,02
(ddd, J = 12,2, 8,6, 3,3 Hz, 2H) , 2,58 (q, J =
7,6 Hz, 2H), 2,03 - 1,91 (m, 2H), 1,74 (dtd, J =
12,7, 8,1, 3,5 Hz, 2H), 1,55 (k, J = 4,2 Hz, 2H),
1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,12 (q, J = 4,3 Hz,
2H).
Primer 1- [5-etil-2- (4-<1>H NMR (400 MHz, hloroform- d) δ ppm 8,57 (s, MS (ESI ) m / z 483 GII-58 metoksipiperidin-1-il) 1H), 8,16 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,6, (M H) .
piridin-3-il] -N- (1H-indol-4- 0,9 Hz, 1H), 7,64 (dt, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H),
sulfonil) ciklopropan -1- 7,35 (dd, J = 2,8, 1,2 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,9
karboksamid Hz, 1H), 6,82 (ddd, J = 3,1, 2,0, 0,9 Hz, 1H) ,
3,33 (s, 3H), 3,28 (td, J = 8,1, 4,1 Hz, 2H),
2,87 (ddd, J = 12,4, 9,2, 3,1 Hz, 2H), 2,60 (q, J
= 7,6 Hz, 2H), 1,85 - 1,76 (m, 2H), 1,56 (dq, J
= 12,0, 4,0 Hz, 5H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H),
1,14 (q, J = 4,2 Hz, 2H).
Primer 1- {5-etil- 2- [4-<1>H NMR (400 MHz, hloroform- d) δ ppm 8,96 MS (ESI ) m / z 509 GII-59 (metoksimetil) piper idin-1- (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,92 (dt, J = 8,8, 1,3 (M H) .
il] piridin-3- il} -N- (kinolin- Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz) , 1H), 8,37
5-sulfonil) ciklopropan -1- (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,3 Hz,
karboksamid 1H), 7,83 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,45 (dd, J
= 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,3 Hz, 1H),
3,47 (dd, J = 13,0, 3,5 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H),
3,23 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,95 (td, J = 12,4, 2,4
Hz, 2H), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,80 - 1,66
(m, 3H), 1,55 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,48 - 1,33
(m, 2H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,09 (q, J =
4,3 Hz, 2H).
Tabela 5.
2
2
2
24
BIOLOŠKI PRIMERI
Određivanje biološke aktivnosti
Ispitivanje ekspresije ćelijske površine - peroksidaza konjske rotkve (CSE-HRP)
[0595] Ćelijski test za merenje ekspresije površine ćelije F508delCFTR nakon korekcije sa ispitivanim jedinjenjima ili bez ili sa korektorom (2 mM od 3 - [(2R, 4R) -4 - ({[1- (2,2 -difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil-}} amino) -7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il] benzoeva kiselina), razvijen je u ljudskom pluću izvedenom iz linija epitelnih ćelija pluća (CFBE41o-) (Veit G et al, (2012) Mol Biol Cell. 23 (21): 4188-4202). Razvoj je postignut ekspresijom mutacije F508delCFTR zajedno sa peroksidazom rena (HRP) u četvrtoj egzofacijalnoj petlji, a zatim merenjem aktivnosti HRP pomoću očitavanja luminiscencije iz ovih ćelija, CFBE41o-F508delCFTR-HRP, koje su inkubirane preko noći sa testiranim korektorima jedinjenja, bez ili sa korektorom. Za ovaj primarni test, ćelije CFBE41o-F508delCFTR-HRP su postavljene u ploče sa 384 proreza (Greiner Bio-one; Cat 781080) na 4.000 ćelija/po prorezu zajedno sa 0.5 mg/mL doksiciklina da indukuju ekspresiju F508delCFTR-HRP i dalje inkubiraju na 37 °C, 5 % CO2tokom 68-72 sata. Zatim su ispitivana jedinjenja dodavana ili bez ili sa korektorom u traženim koncentracijama i dalje inkubirana 18-24 sata na 33 °C. Najviša testirana koncentracija je bila 20 mM ili 30 mM (GI-1 do GIII-36) sa krivom odziva koncentracije u 8 tačaka, koristeći trostruko razblaživanje u oba ispitivana jedinjenja bez ili sa korektorom. Tri ponovljene ploče su pokrenute da bi se odredio jedan EC50. Sve ploče su sadržale negativne kontrole (dimetil sulfoksid, DMSO) i pozitivne kontrole (2 mM ili 3 mM (GI-1 do GIII-36) od 3 -[(2R,4R) -4 - ({[1- (2,2 -difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino) -7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il] benzoeva kiselina) kao i koncentraciju na ploči kao odgovor pozitivne kontrole. Posle inkubacije, ploče su isprane 53 puta sa Dulbeccovim fiziološkim rastvorom u puferu sa fosfatom (DPBS), praćeno dodavanjem HRP supstrata, luminola (50 ml) i merenjem aktivnosti HRP pomoću očitavanja luminiscencije na EnVision® Multilabel Plate Reader ( Perkin Elmer; broj proizvoda 2104-0010). Brojevi sirovih sastojaka iz eksperimenta analizirani su pomoću Accelris® Assai Ekplorer v3.3.
[0596] Z’ veći od 0,5 korišćen je kao prolazni kriterijum kontrole kvaliteta ploča.
[0597] Z’je definisan kao:
1 – [3*SDPozitivna kontrola+ 3*SDNegativna kontrola/Apsolutno (MeanPozitivna kontrola-MeanNegativna kontrola)]
pri čemu je "SD" standardna devijacija.
[0598] % aktivnosti izmerene u svakoj od 8 test koncentracija ispitivanog jedinjenja dodatih ili bez ili sa korektorom (2 mM ili 3 mM (GI-1 do GIII-36) od 3 - [(2R, 4R ) -4 - ({[1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) ciklopropil] karbonil} amino) -7-metoksi-3,4-dihidro-2H-hromen-2 -il] benzoeva kiselina) normalizovana je na pozitivnu kontrolu na ploči koristeći sledeće formule:
% aktivnosti (Jedinjenje testa bez ko-korektora)= [(jedinjenje testa bez ko-korektora odgovor- DMSO odgovor)/(pozitivni kontrolni odgovor-DMSO odgovor)]*100
% aktivnosti (Jedinjenje testa sa ko-korektorom)= [(jedinjenje testa sa ko-korektorom odgovor- DMSO odgovor)/(pozitivni kontrolni odgovor-DMSO odgovor)]*100
[0599] Maksimalni % aktivnosti postignuti za ispitivano jedinjenje, bez ili sa korektorom u bilo kojoj ispitivanoj koncentraciji, predstavljeni su u tabeli 6 zajedno sa odgovarajućim EC50izračunatim korišćenjem sledeće opšte sigmoidalne krive sa promenljivom jednačinom nagiba (opisano kao Model 42 u softveru Accelris® Assai Ekplorer v3.3):
[0600] Opšta sigmoidalna kriva sa koncentracijom, odgovorom, vrhom, dnom, EC50i nagibom. Ovaj model opisuje sigmoidnu krivu sa podesivom osnovnom linijom, a. Jednačina se može koristiti za uklapanje krivih gde se odgovor povećava ili smanjuje u odnosu na nezavisnu promenljivu, "x".
„x je koncentracija leka koji se ispituje.
„y“ je odgovor.
„a“ je maksimalan odgovor, i
„d“ minimalni odgovor "c" je tačka pregiba (EC50) za krivu. Odnosno, „i“ je na pola puta između donje i gornje asimptote kada je x = c. "b" je faktor nagiba ili Hill koeficijent. Znak b je pozitivan kada se odgovor povećava sa povećanjem doze, a negativan kada se odgovor smanjuje sa povećanjem doze (inhibicija).
24
Tabela 6.
24
24
24
24
24
2
21
22
2
24
2
2
[0601] Podaci dati u ovoj prijavi pokazuju da jedinjenja iz pronalaska pokazuju aktivnost in vitro i mogu biti korisna in vivo u lečenju cistične fibroze.
[0602] Dalje koristi pronalaska podnosioca prijave biće očigledne stručnjaku u ovoj oblasti iz čitanja ove prijave patenta.
[0603] Podrazumeva se da su prethodni detaljni opis i prateći primeri samo ilustrativni. Različite promene i modifikacije izvođenja biće očigledne stručnjacima u ovoj oblasti.
2

Claims (2)

Patentni zahtevi
1. 1-{5-ciklopropil-2-[(propan-2-il)oksi]piridin-3-il}-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil)ciklopropan-1-karboksamid, ili farmaceutski prihvatljiva so od toga.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je 1- {5-ciklopropil-2-[(propan-2-il)oksi]piridin-3-il}-N-(2-metilhinolin-5-sulfonil) ciklopropan-1- karboksamid.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
2
RS20210973A 2017-09-14 2018-09-13 Modulatori regulatora proteina cistične fibroze transmembranske provodnosti i načini upotrebe RS62185B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762558430P 2017-09-14 2017-09-14
US201762608846P 2017-12-21 2017-12-21
EP20183402.5A EP3736270B1 (en) 2017-09-14 2018-09-13 Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62185B1 true RS62185B1 (sr) 2021-08-31

Family

ID=63713961

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210975A RS62190B1 (sr) 2017-09-14 2018-09-13 Modulatori regulatora proteina cistične fibroze transmembranske provodnosti i načini upotrebe
RS20210082A RS61899B1 (sr) 2017-09-14 2018-09-13 Modulatori regulatora proteina cistične fibroze transmembranske provodnosti i načini upotrebe
RS20210973A RS62185B1 (sr) 2017-09-14 2018-09-13 Modulatori regulatora proteina cistične fibroze transmembranske provodnosti i načini upotrebe

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210975A RS62190B1 (sr) 2017-09-14 2018-09-13 Modulatori regulatora proteina cistične fibroze transmembranske provodnosti i načini upotrebe
RS20210082A RS61899B1 (sr) 2017-09-14 2018-09-13 Modulatori regulatora proteina cistične fibroze transmembranske provodnosti i načini upotrebe

Country Status (34)

Country Link
US (6) US10988454B2 (sr)
EP (4) EP3681864B1 (sr)
JP (4) JP7064072B2 (sr)
KR (1) KR20200086661A (sr)
CN (1) CN111954664A (sr)
AU (1) AU2018332512A1 (sr)
BR (1) BR112020005102A2 (sr)
CA (1) CA3074945A1 (sr)
CL (1) CL2020000664A1 (sr)
CO (1) CO2020004249A2 (sr)
CR (1) CR20200157A (sr)
CY (3) CY1123761T1 (sr)
DK (3) DK3736267T3 (sr)
EC (1) ECSP20021913A (sr)
ES (3) ES2856751T3 (sr)
HR (3) HRP20210099T1 (sr)
HU (3) HUE055050T2 (sr)
IL (1) IL273163A (sr)
LT (3) LT3736270T (sr)
MA (1) MA50240B1 (sr)
MD (3) MD3736270T2 (sr)
MX (1) MX2020002806A (sr)
PE (1) PE20210140A1 (sr)
PH (1) PH12020500509A1 (sr)
PL (3) PL3736270T3 (sr)
PT (3) PT3736270T (sr)
RS (3) RS62190B1 (sr)
RU (1) RU2020113350A (sr)
SG (1) SG11202002101RA (sr)
SI (3) SI3736270T1 (sr)
SM (3) SMT202100556T1 (sr)
UA (1) UA125541C2 (sr)
WO (1) WO2019053634A1 (sr)
ZA (1) ZA202002363B (sr)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA41051B1 (fr) 2014-10-06 2020-11-30 Vertex Pharma Modulateurs du régulateur de conductance transmembranaire de la mucoviscidose
CN109803962B (zh) 2016-09-30 2022-04-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调控蛋白的调节剂、以及药物组合物
MD3551622T2 (ro) 2016-12-09 2021-03-31 Vertex Pharma Modulator al regulatorului conductanței transmembranare în fibroză chistică, compoziții farmaceutice, metode de tratament și procedeu pentru fabricarea modulatorului
US11253509B2 (en) 2017-06-08 2022-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
MA49631A (fr) 2017-07-17 2020-05-27 Vertex Pharma Méthodes de traitement de la fibrose kystique
JP7121794B2 (ja) 2017-08-02 2022-08-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピロリジン化合物を調製するためのプロセス
US10988454B2 (en) * 2017-09-14 2021-04-27 Abbvie Overseas S.À.R.L. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
KR20240152947A (ko) 2017-10-18 2024-10-22 인사이트 코포레이션 Pi3k-감마 저해제로서의 3차 하이드록시기로 치환된 축합된 이미다졸 유도체
WO2019079760A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated CRYSTALLINE FORMS AND COMPOSITIONS OF CFTR MODULATORS
EP3720849A2 (en) 2017-12-08 2020-10-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
JP7214743B2 (ja) 2018-02-15 2023-01-30 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーターとしての大環状分子、それらの医薬組成物、嚢胞性線維症の治療におけるそれらの使用、及びそれらの製造方法
EP3774825A1 (en) 2018-04-13 2021-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
CR20250050A (es) 2018-09-05 2025-03-19 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fosfoinositida 3–quinasa (pi3k) (divisional 2021-0165)
JP2022514253A (ja) * 2018-12-18 2022-02-10 ノバルティス アーゲー Ｎ－（ピリジン－２－イルスルホニル）シクロプロパンカルボキサミド誘導体及びｃｆｔｒ媒介疾患の処置におけるその使用
UY38630A (es) 2019-04-03 2020-10-30 Vertex Pharma Agentes moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
TWI867024B (zh) 2019-08-14 2024-12-21 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
WO2021030552A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
TWI899097B (zh) 2019-08-14 2025-10-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
IL300413A (en) 2020-08-13 2023-04-01 Vertex Pharma Crystal forms of CFTR modulators
KR20230118123A (ko) 2020-12-10 2023-08-10 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 치료 방법
EP4274828A1 (en) * 2021-01-06 2023-11-15 AbbVie Global Enterprises Ltd. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
US20220213041A1 (en) * 2021-01-06 2022-07-07 AbbVie Global Enterprises Ltd. Modulators of the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Protein and Methods of Use
CN116217392A (zh) * 2023-02-21 2023-06-06 厦门医学院 一种洛索洛芬钠关键中间体2-(4-卤甲基苯基)丙酸酯的合成方法

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB602426A (en) * 1945-10-24 1948-05-26 Geigy Ag J R Manufacture of aromatic acyl-sulphonamides
PL366068A1 (en) * 2000-10-10 2005-01-24 Smithkline Beecham Corporation Substituted indoles, pharmaceutical compositions containing such indoles and their use as ppar-gamma binding agents
CA2569402A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-cftr and uses thereof
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
RS56037B1 (sr) 2004-06-24 2017-09-29 Vertex Pharma Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera
NZ576642A (en) 2006-11-03 2011-11-25 Vertex Pharma Azaindole derivatives as cftr modulators
JP5686596B2 (ja) 2007-05-25 2015-03-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子の調節因子
WO2009032116A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-12 Schering Corporation 2, 3-substituted indole derivatives for treating viral infections
MX2010005356A (es) * 2007-11-16 2010-05-27 Schering Corp Derivados de indol 3-heterociclico sustituidos y metodos de uso de los mismos.
MX2010006421A (es) 2007-12-10 2010-06-25 Novartis Ag Compuestos organicos.
JP5637859B2 (ja) 2007-12-13 2014-12-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンスレギュレーターのモジュレーター
AU2009228307A1 (en) 2008-03-25 2009-10-01 The Regents Of The University Of California Water soluble small molecule inhibitors of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN102224141B (zh) 2008-10-23 2014-10-08 沃泰克斯药物股份有限公司 N-(4-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺的固体形式
EP2940016A1 (en) 2008-11-06 2015-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
EP2382197B1 (en) 2008-12-30 2016-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP2421368A4 (en) * 2009-04-20 2013-01-09 Inst Oneworld Health COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR PYRIDAZINE SULFONAMIDE DERIVATIVES
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
KR101886459B1 (ko) 2010-10-08 2018-08-07 니발리스 테라퓨틱스, 인코포레이티드 S-나이트로소글루타티온 리덕타제 억제제로서의 신규한 치환된 퀴놀린 화합물
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
CN103946221B (zh) 2011-09-16 2016-08-03 诺华股份有限公司 用于治疗囊性纤维化的杂环化合物
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
US9056867B2 (en) 2011-09-16 2015-06-16 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
AU2012312520A1 (en) 2011-09-20 2014-05-08 The University Of North Carolina At Chapel Hill Regulation of sodium channels by PLUNC proteins
WO2014180562A1 (en) 2013-05-07 2014-11-13 Galapagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cystic fibrosis
PT3030568T (pt) 2013-08-08 2018-12-24 Galapagos Nv Tieno[2,3-c]piranos como moduladores de cftr
CN103484818A (zh) 2013-09-25 2014-01-01 京东方科技集团股份有限公司 蒸镀方法、蒸镀装置和发光器件
WO2015138909A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
US9745292B2 (en) 2014-03-13 2017-08-29 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing CFTR activity
KR102132215B1 (ko) 2014-04-03 2020-07-09 삼성전자주식회사 자기 터널 접합 구조물 형성 방법 및 이를 이용한 자기 메모리 소자의 제조 방법
MA41051B1 (fr) 2014-10-06 2020-11-30 Vertex Pharma Modulateurs du régulateur de conductance transmembranaire de la mucoviscidose
MX2017005663A (es) 2014-10-31 2018-03-01 Abbvie Sarl Tetrahidropiranos sustituidos y metodo de uso.
DK3212189T3 (da) 2014-10-31 2020-10-26 Abbvie Overseas Sarl Substituerede chromaner og fremgangsmåde til anvendelse deraf
US10047051B2 (en) 2015-06-02 2018-08-14 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyridines and method of use
US9840513B2 (en) 2015-07-16 2017-12-12 Abbvie S.Á.R.L. Substituted tricyclics and method of use
BR112018007161B1 (pt) 2015-10-09 2024-01-16 Galapagos Nv COMPOSTOS PIRAZOLO[3,4-b]PIRIDIN-6-CARBOXAMIDA N-SULFONILADA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO OS DITOS COMPOSTOS E USOS DOS MESMOS PARA TRATAR FIBROSE CÍSTICA
AU2017256172A1 (en) 2016-04-26 2018-09-06 AbbVie S.à.r.l. Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein
US10138227B2 (en) 2016-06-03 2018-11-27 Abbvie S.Á.R.L. Heteroaryl substituted pyridines and methods of use
US9981910B2 (en) 2016-10-07 2018-05-29 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
US10399940B2 (en) 2016-10-07 2019-09-03 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
US10988454B2 (en) * 2017-09-14 2021-04-27 Abbvie Overseas S.À.R.L. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
US20200277275A1 (en) 2020-09-03
CR20200157A (es) 2021-02-16
JP2022000461A (ja) 2022-01-04
MD3681864T2 (ro) 2021-05-31
DK3736267T3 (da) 2021-08-09
CY1123761T1 (el) 2022-05-27
RS61899B1 (sr) 2021-06-30
EP3736270A1 (en) 2020-11-11
US10829473B2 (en) 2020-11-10
CO2020004249A2 (es) 2020-08-31
MX2020002806A (es) 2020-10-12
JP7064072B2 (ja) 2022-05-10
JP7064073B2 (ja) 2022-05-10
PL3681864T4 (pl) 2021-05-17
ES2881881T3 (es) 2021-11-30
EP3681864B1 (en) 2020-10-28
JP7064074B2 (ja) 2022-05-10
CN111954664A (zh) 2020-11-17
IL273163A (en) 2020-04-30
CY1124401T1 (el) 2022-07-22
JP2020534360A (ja) 2020-11-26
SG11202002101RA (en) 2020-04-29
KR20200086661A (ko) 2020-07-17
RU2020113350A (ru) 2021-10-15
US20200277273A1 (en) 2020-09-03
CA3074945A1 (en) 2019-03-21
LT3681864T (lt) 2021-02-25
CY1124615T1 (el) 2022-07-22
US20190077784A1 (en) 2019-03-14
PL3736267T3 (pl) 2021-11-15
JP2022062093A (ja) 2022-04-19
ECSP20021913A (es) 2020-05-29
US10844042B2 (en) 2020-11-24
US20200277276A1 (en) 2020-09-03
US10988454B2 (en) 2021-04-27
HRP20211198T1 (hr) 2021-10-29
MD3736267T2 (ro) 2021-11-30
WO2019053634A1 (en) 2019-03-21
ES2856751T3 (es) 2021-09-28
SI3736267T1 (sl) 2021-09-30
US20200277274A1 (en) 2020-09-03
LT3736267T (lt) 2021-08-25
US10844041B2 (en) 2020-11-24
PH12020500509A1 (en) 2021-05-31
DK3681864T3 (da) 2021-01-25
PE20210140A1 (es) 2021-01-21
RU2020113350A3 (sr) 2022-04-14
DK3736270T3 (da) 2021-08-09
US20210238159A1 (en) 2021-08-05
PT3736270T (pt) 2021-08-10
CL2020000664A1 (es) 2020-11-06
EP3865474A1 (en) 2021-08-18
MA50240A (fr) 2020-07-22
EP3736267A1 (en) 2020-11-11
PL3736270T3 (pl) 2021-11-15
MD3736270T2 (ro) 2021-11-30
ES2887449T3 (es) 2021-12-22
PL3681864T3 (pl) 2021-05-17
HRP20211200T1 (hr) 2021-10-29
MA50240B1 (fr) 2021-03-31
HRP20210099T1 (hr) 2021-03-05
LT3736270T (lt) 2021-08-25
EP3681864A1 (en) 2020-07-22
SMT202100556T1 (it) 2022-01-10
JP2022000460A (ja) 2022-01-04
EP3736270B1 (en) 2021-05-05
SI3736270T1 (sl) 2021-09-30
RS62190B1 (sr) 2021-08-31
BR112020005102A2 (pt) 2020-09-24
US10981890B2 (en) 2021-04-20
PT3681864T (pt) 2021-02-25
SI3681864T1 (sl) 2021-08-31
UA125541C2 (uk) 2022-04-13
HUE055241T2 (hu) 2021-11-29
SMT202100493T1 (it) 2021-09-14
HUE055050T2 (hu) 2021-10-28
ZA202002363B (en) 2021-06-30
AU2018332512A1 (en) 2020-04-23
EP3736267B1 (en) 2021-05-05
HUE052873T2 (hu) 2021-05-28
SMT202100140T1 (it) 2021-05-07
PT3736267T (pt) 2021-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS62185B1 (sr) Modulatori regulatora proteina cistične fibroze transmembranske provodnosti i načini upotrebe
CN109641854B (zh) 整合应激通路的调节剂
EP3523277A1 (en) Substituted pyrrolidines as cftr modulators
TW201302713A (zh) 化合物及其作為β－位置ＡＰＰ裂解酶（ＢＡＣＥ）抑制劑之用途
CN103298468A (zh) 稠环杂环衍生物
CN107074828A (zh) 用作raf激酶抑制剂的化合物和组合物
AU2018326734B2 (en) Substituted 2-azabicyclo(3.1.1)heptane and 2-azabicyclo(3.2.1)octane derivatives as orexin receptor antagonists
WO2020116662A1 (ja) シクロアルカン−１，３−ジアミン誘導体
JP6193233B2 (ja) 縮環複素環化合物
HK40059779A (en) Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use