UA125541C2 - Модулятори білка регулятора трансмембранної провідності при муковісцидозі та способи застосування - Google Patents

Модулятори білка регулятора трансмембранної провідності при муковісцидозі та способи застосування Download PDF

Info

Publication number
UA125541C2
UA125541C2 UAA202002356A UAA202002356A UA125541C2 UA 125541 C2 UA125541 C2 UA 125541C2 UA A202002356 A UAA202002356 A UA A202002356A UA A202002356 A UAA202002356 A UA A202002356A UA 125541 C2 UA125541 C2 UA 125541C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
carboxamide
sulfonyl
cyclopropane
quinoline
pyridin
Prior art date
Application number
UAA202002356A
Other languages
English (en)
Inventor
Роберт Дж. АЛЬТЕНБАХ
Ендрю Боґдан
Ендрю Богдан
Сильвен Куті
Сильвен Кути
Ніколя Деруа
Николя ДЕРУА
Ґреґорі А. Ґфессер
Грегори А. ГФЕССЕР
Крістофер Ґаетан Уссман
Кристофер Гаетан Уссман
Філіп Р. Кім
Филип Р. КИМ
Бо ЛЮ
Ті Ту Транґ Маї
Ти Ту Транг Маи
Карін Фабьєнн Мейлеґю
Карин Фабьенн МЕЙЛЕГЮ
Мерайо Нурія Мерайо
Мерайо Нурия Мерайо
Олівьє Лоран Піколе
Оливье Лоран Пиколе
Матьє Рафаель Піццонеро
Матье Рафаель Пиццонеро
Ксенія Б. Сірл
Ксения Б. Сирл
дер Плас Стівен Еміель ван
ДЕР ПЛАС Стивен Эмиель ВАН
Сюецін Ван
Сюецин Ван
Мін С. Єунґ
Мин С. ЕУНГ
Original Assignee
Еббві Ґлобал Ентерпрайсез Лтд.
Ґалапаґос Нв
Галапагос Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Еббві Ґлобал Ентерпрайсез Лтд., Ґалапаґос Нв, Галапагос Нв filed Critical Еббві Ґлобал Ентерпрайсез Лтд.
Publication of UA125541C2 publication Critical patent/UA125541C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Sanitary Thin Papers (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

У винаході розкриті сполуки формули (I), де A1, R1, R2, R3, R4 та n мають значення, визначені в даному документі; також винахід стосується використання сполук у лікуванні муковісцидозу та фармацевтичних композицій на їх основі. (I) 422

Description

(54) МОДУЛЯТОРИ БІЛКА РЕГУЛЯТОРА ТРАНСМЕМБРАННОЇ ПРОВІДНОСТІ ПРИ МУКОВІСЦИДОЗІ
ТА СПОСОБИ ЗАСТОСУВАННЯ
(57) Реферат:
У винаході розкриті сполуки формули (І), де А", В", В, ВЗ, В" та п мають значення, визначені в даному документі; також винахід стосується використання сполук у лікуванні муковісцидозу та фармацевтичних композицій на їх основі. (в) (в) в Йо ра оте 2 ех) (І) й
Ук
Перехресне посилання на споріднені заявки
Ця заявка заявляє пріоритет за попередньою заявкою США Мо 62/558430, поданою 14 вересня 2017 р. та попередньою заявкою США Мо 62/608846, поданою 21 грудня 2017 р., обидві з яких включені в даний документ за допомогою посилань у всіх відношеннях.
Відомий рівень техніки
Область техніки
Даний винахід стосується заміщених піридинових сполук, які є модуляторами білка- регулятора трансмембранної провідності при муковісцидозі (МВТР(СЕТЕК)), які можуть використовуватися для лікування захворювань і станів, опосередкованих і модульованих МВТР.
Винахід також стосується композицій, які містять сполуки за винаходом, способів їх одержання та способів лікування за допомогою їхнього використання.
Опис споріднених технологій
Муковісцидоз (МВ(СЕ)) викликаний дефектом в генах, який викликає мутації в МВТР.
Муковісцидоз є найбільш поширеним фатальним генетичним захворюванням у людей і вражає 0,04 95 осіб білої раси, наприклад, в США хвороба зачіпає приблизно одного немовляти з 2500, і до 10 мільйонів осіб мають одну копію дефектного гена без явних несприятливих наслідків; крім того, суб'єкти, які мають одну копію гена, виявляли підвищену стійкість до холери і дегідратації внаслідок діареї. Цей ефект може пояснити відносно високу частоту гену МВ в популяції.
Навпаки, особи з двома копіями пов'язаного з МВ гену страждали від виснажливих та фатальних ефектів МВ, включаючи хронічні інфекції легенів. У пацієнтів з муковісцидозом мутації в ендогенному респіраторному епітеліальному МВТР не можуть забезпечити проникність хлоридів і бікарбонатів в епітеліальні клітини в легенях та інших тканинах, що призводить до зниження апікальної секреції аніонів і порушення транспорту іонів і рідини. Це зниження транспорту аніонів викликає посилення накопичення слизу та патогенних агентів у легенях, стимулюючи мікробні інфекції, які в кінцевому підсумку призводять до смерті пацієнтів з МВ. Окрім респіраторних захворювань, пацієнти з МВ також страждають шлунково-кишковими розладами та недостатністю підшлункової залози, які призводять до смерті за відсутності лікування. Крім того, жінки з муковісцидозом страждають від зниження фертильності, тоді як чоловіки з муковісцидозом є безплідними.
На додаток до муковісцидозу, модулювання активності МВТР може бути корисним при інших захворюваннях, які не є викликаними безпосередньо мутаціями в МВТР, наприклад, при хронічній обструктивній хворобі легень (ХОХЛ), хворобі сухого ока і синдромі Шегрена.
Існує потреба в нових сполуках, здатних модулювати МВТР. Зокрема, в даному винаході розкриті сполуки, які можуть виступати в ролі модуляторів МВТР для лікування муковісцидозу. В даному винаході також запропоновано способи одержання таких сполук, фармацевтичні композиції, які містять такі сполуки, та способи лікування муковісцидозу шляхом введення сполук за винаходом.
Суть винаходу
В одному аспекті, винахід стосується сполук формули (І) та їх рармацевтично прийнятних солей, (в) (в) в Йо
МУ Трз (82) Сх І, (), де
А" вибирають із групи, яка складається з СзС7 циклоалкілу, С4С7 циклоалкенілу та 47- членного гетероциклілу;
А" вибирають із групи, яка складається з 610-членного арилу, 511-членного гетероарилу, Сз-
Сх циклоалкілу, С«С1ї циклоалкенілу та 412-членного гетероциклілу; при цьому В", що являють собою 610-членний арил, 511-членний гетероарил, СзС:11 циклоалкіл, С4С11ї циклоалкеніл та 412- членний гетероцикліл, заміщені двома або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з В", ОВ", БА", С(О)В8, "С(О)В8" С(ООВ, 50287, С(О)МН»г, С(О)МНА",
СОВА», МНСсо)вВ, МНА", МАЛ», МНг, СО)ОН, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І;
В? незалежно вибирають із групи, яка складається з НВ, ОВ8, С(О)А8, С(О)ОНВ8, 50288, МН,
М(В89)2, МН, СІО)ОН, ОН, СМ, МО», НЕ, СІ, Ве та І;
п дорівнює 0 або 1;
АЗ вибирають із групи, яка складається з СіСвє алкілу, СеСв алкенілу, СгСв алкінілу, 610- членного арилу, 511-членного гетероарилу, СзС1ії циклоалкілу, СаС1ї циклоалкенілу та 412- членного гетероциклілу; при цьому ВЗ, що являють собою С:іСвє алкіл, СоСвє алкеніл та СоСв алкініл, необов'язково заміщені одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з Сі"Св-алкокси, фенілу, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Ве та І; при цьому НУ, що являють собою б10-членний арил, 511--ленний гетероарил, СзСії циклоалкіл, С4бч11 циклоалкеніл та 412-членний гетероцикліл, необов'язково заміщені одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з В, ОВ, 51»,
С(СО)ВЯ, "С(О)В, С(О)ОВе, 5028, С(О)МНг, С(О)МНАЯ, С(О)М(АУ)2, МНО(О)ВУ, МНА», МАУ)», МН»,
С(ООН, ОН, оксо, СМ, МО», НЕ, СІ, Ве та І;
В? вибирають із групи, яка складається з гідрогену та СіСв алкілу; при цьому В", що являє собою СиСв алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з ОВО, Е, СІ, Вг та І;
В' в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з СіСв алкілу, С2Св алкенілу, СгСв алкінілу, 610-членного арилу, 511-членного гетероарилу, СзС11ї циклоалкілу, С4-
Сі циклоалкенілу та 412-членного гетероциклілу; при цьому кожний В", що являє собою СіСв алкіл, СоСбв алкеніл та С2оСв алкініл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з СіСв-алкокси, СзС7 циклоалкілу,
ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І; при цьому кожний В", що являє собою 610-членний арил, 511- членний гетероарил, Сз-Сії циклоалкіл, Сб4-Сії циклоалкеніл та 4-12-ч-ленний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з В", ОВ", ЗА", С(О)ВАТ С(О)В", С(О)ОВ", 5О»В", С(ОМН»,
С(ОМНА", С(О)М(А")», МНОТ(О)В", МНА", МА)», МНг, С(О)ОН, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Ве та
І;
В? в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з С1-Св алкілу, С2-Св алкенілу та Сг-Св алкінілу; при цьому кожний НУ, що являє собою С.1-Сє алкіл, Со-Св алкеніл та
С2-Свє алкініл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з В"2, ОВ", С(О0)ОВ2, МН", М(В2)2, МН, С(О)ОН, ОН, СМ,
Ко) МО», Е, СІ, Вк та І;
В? в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з СіСвє алкілу, С2Св алкенілу, СгСв алкінілу, 610-членного арилу, 511-членного гетероарилу, СзС11ї циклоалкілу, С4-
Сії циклоалкенілу та 412-членного гетероциклілу; при цьому кожний ВУ, що являє собою СіСв алкіл, СоСв алкеніл та С2Св алкініл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з ВЗ, ОВ, 58!З, (ОО), "С(О)В 3,
С(ФООВ, 50283, С(О)МН»:, С(О)МНА" З, С(О)М(А 3)», МНО(О)ВЗ, МНА"З, МА)», МН, С(О)ЮН,
ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І; при цьому кожний НУ, що являє собою 610-членний арил, 511- членний гетероарил, СзСії циклоалкіл, СаСбії циклоалкеніл та 412-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з В, ОВ 58 С(О)В8Я, С(О)ВЯ С(ООВ, 5О»ВЯ С(ОМН»,
С(О)МНА", С(О)М(В"», МНОТ(О)В, МНА", МА)», МНг, С(О)ОН, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та
І;
В'Є в кожному випадку незалежно являє собою С1-Сх алкіл;
В" в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з С:іСв алкілу, СіСв- алкокси, СвСто-членного арилу, Сзбії циклоалкілу, 4-12-ч-ленного гетероциклілу, Са4аСчі1 циклоалкенілу та 56-ч-ленного гетероарилу; при цьому кожний КК", що являє собою С:Св алкіл та
СіСв-алкокси, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з Сі-Св-алкокси, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І; при цьому кожний К", що являє собою СеСіо-членний арил, СзС:11 циклоалкіл, 4-12-членний гетероцикліл, баб11 циклоалкеніл та 56-членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з С:іСв алкілу, С"Св-алкокси,
Е, СІ, Вг та І;
В"? в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з СіСв алкілу, СіСв- алкокси, СвеСтіо--ленного арилу, СзбСії циклоалкілу, 4-12-членного гетероциклілу, Сб циклоалкенілу та 56-членного гетероарилу;
В'З в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з С1-Свє алкілу, С2-Св алкенілу, С2-Св алкінілу, СеСтіо-ч-ленного арилу, 5-11-членного гетероарилу, Сз-С:11ї циклоалкілу, б4-С11 циклоалкенілу та 4-12-членного гетероциклілу; при цьому кожний КЗ, що являє собою С1-
Св алкіл, СеСвє алкеніл та СоСв алкініл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю 60 замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І; при цьому кожний КЗ, що являє собою СвСіо--ленний арил, 5-11-ч-ленний гетероарил, СзСч1 циклоалкіл, Са4С11ї циклоалкеніл та 412-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з СіСв алкілу,
С:іСв-алкокси, 56-членного гетероарилу, ОН, оксо, СМ, МО», Е, Сі, Вг та І; та
В"" в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з Сі-Сє алкілу, С2-Св алкенілу, С2-Св алкінілу, СеСтіо-ч-ленного арилу, 5-11-членного гетероарилу, Сз-С:11ї циклоалкілу,
С4-С11 циклоалкенілу та 4-12-членного гетероциклілу; при цьому кожний В"", що являє собою
Сі-Св алкіл, Со-Св алкеніл та С2-Св алкініл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з С:іСв алкілу, С"Св-алкокси,
Б56б-членного гетероарилу, 4-12-членного гетероциклілу, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І; за умови, що сполука не являє собою /1-(3,4-диметилфеніл)-М-(нафталін-1- сульфоніл)циклопентан-1-карбоксамід.
Ці та інші цілі винаходу описані в нижченаведених розділах. Ці цілі не потрібно розглядати як такі, що звужують обсяг винаходу.
Детальний опис суті винаходу
В даному документі описані сполуки формули (І), (в) (в) в! го ше (В2)п Ск) ве (), де А", В", В2, ВЗ, Ал та п визначені вище в розділі Суть винаходу та нижче в розділі
Детальний опис. Крім того, також включені композиції, які містять такі сполуки, та способи лікування патологічних станів та розладів з використанням таких сполук та композицій.
Сполуки, включені в даний документ, можуть містити одну або більшу кількість змінних, які зустрічаються більше ніж один раз в будь-якому заміснику або в формулах, згаданих в даному документі. Визначення змінної в кожному випадку не залежить від її визначення в іншому випадку. Крім того, припустимими є комбінації замісників, якщо тільки такі комбінації дають стабільні сполуки. Стабільні сполуки являють собою сполуки, які можуть бути виділені з реакційної суміші.
Визначення
Зо Необхідно відзначити, що у використовуваному в даному описі і передбачуваній формулі винаходу значенні, форми однини містять відповідні форми множини, якщо інше не випливає явно з контексту. Так, наприклад, вказівка на "сполуку" містить окрему сполуку, а також одну або більшу кількість однакових або різних сполук, вказівка на "фФармацевтично прийнятний носій" означає окремий фармацевтично прийнятний носій, а також один або більшу кількість фармацевтично прийнятних носіїв і т.п.
Терміни, які використовуються в описі і доданій формулі винаходу, якщо не вказано інше, мають вказані значення:
Термін "алкеніл", який використовується в даному документі, означає лінійний або розгалужений вуглеводневий ланцюг, який містить від 2 до 10 атомів карбону та який містить щонайменше один карбон-карбоновий подвійний зв'язок. Термін "Со-Свє алкеніл" означає алкенільну групу, яка містить 2-6 атомів карбону. Необмежуючі приклади С2-Свє алкенілу включають в себе бута-1,3-дієніл, етеніл, 2-пропеніл, 2-метил-2- пропеніл, З-бутеніл, 4-пентеніл та 5-гексеніл.
Термін "Сі-Св-алкокси", який використовується в даному документі, означає С1і-Св алкільну групу, як визначено в даному документі, приєднану до вихідного молекулярного фрагменту через атом оксигену. Необмежуючі приклади алкокси включають в себе метокси, етокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси та гексилокси.
Термін "алкіл", який використовується в даному документі, означає радикал з насиченим, нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом. В деяких випадках число атомів карбону в алкільному фрагменті обозначається префіксом "Сх-Су», де х являє собою мінімальну, а у являє собою максимальну кількість атомів карбону в заміснику. Так, наприклад, "С1-Св алкіл" означає алкільний замісник, який містить від 1 до б атомів карбону, "Сі-С4 алкіл" означає алкільний замісник, який містить від 1 до 4 атомів карбону, а "С1-Сз алкіл" означає алкільний замісник, який містить від 1 до З атомів карбону. Типові приклади алкілу включають в себе, але не обмежуються ними: метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, втор-бутил, ізо-бутил, трет-
бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, З-метилбутил,
З,З-диметилбутил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 2,2-диметилпропіл, 1-метилпропіл, 2- метилпропіл, 1-етилпропіл та 1,2,2-триметилпропіл. Терміни "алкіл", "С1-Св алкіл", "Сі-Са алкіл" та "С1-Сз алкіл", які використовуються в даному документі, є незаміщеними, якщо не зазначено інше.
Термін "алкілен" або "алкіленіл" означає двовалентний радикал, одержаний з нерозгалуженого або розгалуженого насиченого вуглеводневого ланцюга, наприклад, що містить від 1 до 10 атомів карбону, або від 1 до 6 атомів карбону (С:Св алкіленіл), або від 1 до 4 атомів карбону, або від 1 до З атомів карбону (С:/Сз алкіленіл), або від 2 до 6 атомів карбону (С2-Свє алкіленіл). Приклади Сі1-Сє алкіленілу включають в себе, але не обмежуються ними: СН»,
СснесНн»е, С(СНнНз3гСнНг.НнеснН», С(СНз)2СНесСНе, СНЄСН.СНеСН» та СНеСН(СНз)СН».
Термін "С»Св алкініл", який використовується в даному документі, означає вуглеводневий радикал з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, який містить від 2 до 6 атомів карбону та який містить щонайменше один карбон-карбоновий потрійний зв'язок. Типові приклади С2Св алкінілу включають в себе, але не обмежуються ними: ацетиленіл, 1-пропініл, 2-пропініл, 3- бутініл, 2пентініл та 1бутініл.
Термін "Сз-С1ії циклоалкіл", який використовується в даному документі, означає вуглеводневий циклічний радикал, який містить 3-11 атомів карбону, не містить гетероатомів та подвійних зв'язків. Сз-С11ї циклоалкільна група може являти собою одне кільце (моноциклічна) або мати два або більшу кількість кілець (поліциклічна або біциклічна). Моноциклічні циклоалкільні групи, як правило, містять від З до 8 атомів карбону в кільці (Сз-Св моноциклічний циклоалкіл)у та, що є більш типовим, 3-7 атомів карбону в кільці (Сз-С7 моноциклічний циклоалкіл). Приклади моноциклічних циклоалкілів включають в себе циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил та циклооктил. Поліциклічні циклоалкільні групи містять два або більшу кількість кілець, а біциклічні циклоалкіли містять два кільця. В деяких варіантах здійснення винаходу поліциклічні циклоалкільні групи містять 2 або З кільця. Кільця в поліциклічних та біциклічних циклоалкільних групах можуть мати мостикову, конденсовану або спіроорієнтацію, або комбінації вищевказаних. В спіроциклічному циклоалкілі один атом є загальним для двох різних кілець. Приклади спіроциклічного циклоалкілу включають в себе
Зо спіро(2,5|октаніл та спіро(|4,5|деканіл. В містковому циклоалкілі кільця мають щонайменше два загальних несуміжних атоми. Приклади місткових циклоалкілів включають в себе, але не обмежуються ними: біцикло|1.1.1|пентаніл, біцикло(2,2,2|октил, біциклоїЇ3,2, Цоктил, біциклоїЇ3,1, 1)гептил, біцикло(2,2,1|гептил, біцикло!Ї3,2,2|ноніл, біциклоЇЗ3,3,І|ноніл та біцикло|4,2,ноніл, трицикло!|3,3,1,05Лноніл (октагідро-2,5-метанопенталеніл або норадамантіл), трициклої|3,3,1,15Адецил (адамантіл)у та трициклої|4,3,1,13,8)ундецил (гомоадамантіл). В циклоалкілі з конденсованими кільцями кільця мають один загальний зв'язок.
Приклади циклоалкілу з конденсованими кільцями включають в себе, але не обмежуються ними: декалін (декагідронафтил), біциклоїЇ3,1,Ф|гексаніл та біцикло|2,2,Ф|октил.
Термін "Сз-С; циклоалкіл", який використовується в даному документі, означає вуглеводневий циклічний радикал, який містить 3-7 атомів карбону, не містить гетероатомів та подвійних зв'язків. Сз--С7 циклоалкільна група може являти собою одне кільце (моноциклічна) або мати два кільця (біциклічна).
Термін "С4-С1і1 циклоалкеніл", який використовується в даному документі, означає неароматичний вуглеводневий циклічний радикал, який містить 4-11 атомів карбону, нуль гетероатомів та один або більшу кількість подвійних зв'язків. С4--С11 циклоалкенільна група може являти собою одне кільце (моноциклічна) або мати два або більшу кількість кілець (поліциклічна або біциклічна). Приклади моноциклічних циклоалкенілів включають в себе циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадієніл, циклогептил, циклооктеніл та циклооктадієніл.
Приклади біциклічного циклоалкенілу включають в себе біциклої|2,2,1|гепт-2-еніл.
Термін "С4--Св моноциклічний циклоалкеніл", який використовується в даному документі, означає циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадієніл, циклогептил, циклогептадієніл, циклооктеніл та циклооктадієніл.
Термін "С4--С7 моноциклічний циклоалкеніл", який використовується в даному документі, означає циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадієніл та циклогептил.
Термін "галоїдний" або "галоген", який використовується в даному документі, означає СІ, Вг,
І та БЕ.
Термін "галоїдний алкіл", який використовується в даному документі, означає алкільну групу, як визначено в даному документі, в якій один, два, три, чотири, п'ять або шість атомів гідрогену заміщені галогеном. Термін "С1-Сє галоїдний алкіл" означає Сі-Свє алкільну групу, як визначено в 60 даному документі, в якій один, два, три, чотири, п'ять або шість атомів гідрогену заміщені галогеном. Термін "С1-Сз галоїдний алкіл" означає С:і-Сз алкільну групу, як визначено в даному документі, в якій один, два, три, чотири або п'ять атомів гідрогену заміщені галогеном. Типові приклади галоїдного алкілу включають в себе, але не обмежуються ними: хлорметил, 2- флуоретил, 2,2-дифлуоретил, флуорметил, 2,2,2-трифлуоретил, трифлуорметил, дифлуорметил, пентафлуоретил, 2-хлор-3-флуорпентил, трифлуорбутил та трифлуорпропіл.
Термін "4-12-членний гетероциклі", який використовується в даному документі, означає вуглеводневий циклічний радикал з 4-12 атомів карбону в кільці, в якому щонайменше один атом карбону заміщений гетероатомом(ами), незалежно вибраними з групи, яка складається з
О, М та 5. 4-12-членне гетероциклічне кільце може являти собою єдине кільце (моноциклічне) або мати два або більшу кількість кілець (біциклічне або поліциклічне). В деяких варіантах здійснення винаходу моноциклічний гетероцикл являє собою чотири-, п'яти-, шести-, семи- або восьми-членне гідрокарбонове кільце, причому щонайменше один атом карбонового кільця заміщений гетероатомом(ами), незалежно вибраними з групи, яка складається з 0, М та 5. В деяких варіантах здійснення винаходу моноциклічний гетероцикл являє собою 4-7-членне гідрокарбонове кільце, причому щонайменше один атом карбонового кільця заміщений гетероатомом(ами). Чотиричленний моноциклічний гетероцикл не містить жодного або містить один подвійний зв'язок та один гетероатом, вибраний із групи, яка складається з 0, М та 5.
П'ятичленний моноциклічний гетероцикл не містить жодного або містить один подвійний зв'язок та один, два або три гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з О, М та 5. Приклади п'ятичленних моноциклічних гетероциклів включають в себе ті, які містять у кільці: 1 0; 1 5; 1 М; 2М;3М;15та1М;15та2М;1о0 та 1 М; або 1 О та 2 М. Необмежуючі приклади 5-ч-ленних моноциклічних гетероциклічних груп включають в себе 1,3-діоксоланіл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротієніл, дигідротієніл, імідазолідиніл, оксазолідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, ізоксазолідиніл, піразолідиніл, піразолініл, піролідиніл, 2-піролініл, З-піролініл, тіазолініл та тіазолідиніл. Шестичленний моноциклічний гетероцикл не містить жодного або містить один або два подвійні зв'язки та один, два або три гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з О, М та 5. Приклади шестичленних моноциклічних гетероциклів включають в себе ті, які містять в кільці: 10;520;:15525;51М52М;3М;15,1Ота1М;15та1М;15та2М;1 5 та10;5151та2 0;1 0 та 1 М; та 1 О та 2 М. Приклади шестичленних моноциклічних гетероциклів включають в себе дигідропіраніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксаніл, 1,4-дитіаніл, гексагідропіримідин, морфолініл, 1,4-дигідропіридиніл, піперазиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, тетрагідротіопіраніл, тіоморфолініл, тіоксаніл та тритіаніл. Семи- та восьмичленні моноциклічні гетероцикли не містять жодного або містять один, два або три подвійні зв'язки та один, два, або три гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з О, М та 5. Приклади моноциклічних гетероциклів включають в себе, але не обмежуються ними: азетидиніл, азепаніл, азиридиніл, 1,4-диазепаніл, дигідропіраніл, 1,3- діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, 1,3-дитіоланіл, 1,3-дитіаніл, імідазолініл, імідазолідиніл, ізотіазолініл, ізотіазолідиніл, ізоксазолініл, ізоксазолідиніл, морфолініл, оксазепаніл, оксадіазолініл, оксадіазолідиніл, оксазолініл, оксазолідиніл, оксетаніл, піперазиніл, піперидиніл, піраніл, піразолініл, піразолідиніл, піролініл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіридиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротієніл, тіадіазолініл, тіадіазолідиніл, тіазолініл, тіазолідиніл, тіоморфолініл, тіопіраніл та тритіаніл. Поліциклічні гетероциклічні групи містять два або більшу кількість кілець, а біциклічні гетероцикли містять два кільця. В деяких варіантах здійснення винаходу поліциклічні гетероциклічні групи містять 2 або З кільця. Кільця в поліциклічних та біциклічних гетероциклічних групах можуть мати місткову, конденсовану або спіроорієнтацію, або комбінації вищевказаних. В спіроциклічному гетероциклі один атом є загальним для двох різних кілець. Необмежуючі приклади спіроциклічного гетероциклу включають в себе: 6- оксаспіро|(2,5|октаніл, 2-азаспіро|З,З|ігептил, 5-азаспіро|(2,4|гептил, 5-азаспіро(2,5|октил, 2- азаспіро|З,5|ноніл, 2-азаспіро|З,|октил, З-азаспіро|5,5|ундецил, 5-азаспіро|З,4|октил, /--2- оксаспірої|З,З|гептил, 2-окса-6-азаспіро|ЇЗ,З|гептил, 6б-окса-2-азаспіро|ЇЗ,4|октил, 6- азаспіро|З,4|октил, 7-азаспіро|З,5|ноніл, 8-азаспіро|4,5|децил, 1-окса-7-азаспіро|4 Я ноніл, 1- окса-7-азаспіро|3,5|ноніл, 1-окса-в8-азаспіро|4,5|децил, 1-окса-3,8-диазаспіро|4,5|децил, 1-окса- 4,9-диазаспіро|5,5)ундецил, 2-окса-7-азаспіро|3,5|ноніл, 5-окса-2-азаспіро|3,5|ноніл, б-окса-2- азаспіроїЗ,5Іноніл, 7-окса-2-азаспірої3,5|ноніл, 8-окса-2-азаспіро|4,5|децил, 2,1- диазаспіро|4 А|ноніл, 1,4-диокса-8-азаспіро|4,5|децил, 1,3,8-триазаспірої|4,5|децил. В гетероциклі з конденсованими кільцями кільця мають один загальний зв'язок. Приклади конденсованих біциклічних гетероциклів являють собою 4-б-членний моноциклічний гетероцикл, конденсований з фенільною групою, або 4-6--ленний моноциклічний гетероцикл, конденсований з моноциклічним Сз-Сє циклоалкілом, або 4-6--ленний моноциклічний гетероцикл, бо конденсований з моноциклічним С4-С7 циклоалкенілом, або 4-б-членний моноциклічний гетероцикл, конденсований з моноциклічним 4-7--ленним гетероциклом. Приклади конденсованих біциклічних гетероциклів включають в себе, але не обмежуються ними: 1,2- дигідрофталазиніл, 3,4-дигідро-2Н-бензо|б5І(11,4|диоксепиніл, хроманіл, хроменіл, ізохроманіл, 2,3-дигідробензо|б111,4|)диоксиніл, ізоіндолініл, 2,3-дигідробензої|Б|гієніл, гексагідро-1 Н- циклопента|сІфураніл, З-оксабіциклої|3,1,0)гексаніл, З-азабіцикло|3,1,0)гексил, бензопіраніл, бензотіопіраніл, індолініл, декагідропіролоїЇ3,4-бф|азепініл, 2,3-дигідробензофураніл, 2,3- дигідробензотієніл, 2,3-дигідро-1 Н-індоліл, 3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл, 2,3,4,6-тетрагідро-1 Н- піридо|1,2-а|піразин-2-іл, гексагідропіраноЇ3,4-511,4оксазин-1(5Н)-іл, гексагідропіроло!|3,4- с|Іпірол-2(1Н)-іл, гексагідроциклопента|с|пірол-За(1 Н)-іл, гексагідро-1 Н-оксазолої3,4-а|піразиніл, октагідропіроло|3,4-5111,4|оксазиніл, октагідроїмідазо|1,5-а|піразиніл, октагідропіроло|1,2- а|піразиніл, октагідро-1Н-піроло|3,2-с|Іпіридиніл та октагідропіролоЇЗ3,4-с|Іпіроліл. В містковому гетероциклі кільця мають щонайменше два загальних несуміжних атоми. Приклади таких місткових гетероциклів включають в себе, але не обмежуються ними: /8- оксабіциклоїЇ3,2.1|октаніл, 7-оксабіцикло|2,2,1|)гептаніл, азабіцикло|2,2,1)гептил (в тому числі 2- азабіциклої(2,2,1|гепт-2-іл), 8-азабіциклої|3,2,1|окт-в8-іл, октагідро-2,5--епоксипентален, 8-окса-3- азабіцикло|3,2,октил, гексагідро-1Н-1,4-метаноциклопента|Цс|фуран, аза-адамантан (1-азатрицикло!Ї3,3,1,12Лдекан) та окса-адамантан (2-оксатрициклоїЇ3,3,1,12Лдекан).
Гетероатоми нітрогену та сірки в гетероциклічних кільцях, необов'язково, можуть бути окиснені (наприклад, 1,1-диоксидотетрагідротієніл, 1,1-диоксидо-1,2-тіазолідиніл, 1,1- диоксидотіоморфолініл)у, а атоми нітрогену можут бути необов'язково кватернізовані.
Необмежуючі приклади поліциклічного гетероциклу включають в себе 6,7-дигідро-
П,З|діоксолоЇ4,5-Пбензофураніл.
Термін "4-7-членний гетероцикліл", який використовується в даному документі, означає вуглеводневий циклічний радикал з 4-7 атомів карбону в кільці, причому щонайменше один атом карбону заміщений гетероатомом(ами), незалежно вибраним(и) з групи, яка складається з
О, М та 5.
Термін "5-11--ленний гетероарил", який використовується в даному документі, означає моноциклічний гетероарил та біциклічний гетероарил. "5-6--ленний гетероарил" являє собою п'яти- або шестичленне кільце. П'ятичленне кільце містить два подвійних зв'язки. П'ятичленне
Ко) кільце може містити один гетероатом, вибраний з О або 5; або один, два, три, або чотири атоми нітрогену та необов'язково один атом оксигену або один атом сірки. Шестичленне кільце містить три подвійних зв'язки та один, два, три або чотири атоми нітрогену. Приклади 5-6б--ленного моноциклічного гетероарилу включають в себе, але не обмежуються ними: фураніл, імідазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, 1,3-оксазоліл, піридазиноніл, піридиноніл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, піразоліл, піроліл, тетразоліл, тіадіазоліл, 1,3-тіазоліл, тієніл, триаазоліл та триазиніл. Біциклічний гетероарил складається з моноциклічного гетероарилу, конденсованого з фенілом, або моноциклічного гетероарилу, конденсованого з Сз-Св моноциклічним циклоалкілом, або моноциклічного гетероарилу, конденсованого з С4-С7 моноциклічним циклоалкенілом, або моноциклічного гетероарилу, конденсованого з моноциклічним гетероарилом, або моноциклічного гетероарилу, конденсованого з 4-7-ч-ленним моноциклічним гетероциклом. Типові приклади біциклічних гетероарильних груп включають в себе, але не обмежуються ними: 4Н-фуроїЇ3,2-бБ|Іпіроліл, бензофураніл, бензотієніл, бензоіїзоксазоліл, бензоксазоліл, бензімідазоліл, бензоксадіазоліл, фталазиніл, 2,6- дигідропіроло!|3,4-с|Іпіразол-5(4Н)-іл, 6,7-дигідро-піразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-іл, 6,7-дигідро-1,3- бензотіазоліл, імідазо(/1,2-а|Іпіридиніл, індазоліл, індоліл, ізоіндоліл, ізохінолініл, нафтіридиніл, піридоіїмідазоліл, хінолініл, 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіридиніл, 2,4,6,7-тетрагідро-5Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-іл, тіазолої|5,4-б|Іпіридин-2-іл, тіазоло|5,4-4|піримідин-2-іл та 5,6,7,8- тетрагідрохінолін-5-іл. Атом нітрогену в гетероарильних кільцях необов'язково може бути окислений та необов'язково може бути алкильований.
Термін "6-10--ленний арил", який використовується в даному документі, означає вуглеводневий циклічний радикал, який містить 6-10 атомів карбону, нуль гетероатомів та одне або більшу кількість ароматичних кілець. 6-10--ленна арильна група може являти собою одне кільце (моноциклічна) або мати два кільця (біциклічна). Біциклічний арил являє собою нафтил, або феніл, конденсований з моноциклічним циклоалкілом, або феніл, конденсований з моноциклічним циклоалкенілом. Типові приклади 6-10--ленних арильних груп включають в себе, але не обмежуються ними: феніл, інденіл, тетрагідронафталеніл, дигідроінденіл (інданіл), нафтил та аналогічні арильні групи.
Арили, циклоалкіли, циклоалкеніли, гетероцикли та гетероарили, включаючи типові приклади кілець, необов'язково заміщені, якщо не зазначено інше; та приєднані до вихідного бо молекулярного фрагменту через будь-який заміщуваний атом, який міститься в кільцевій системі.
Термін "гетероатом", який використовується в даному документі, означає нітроген, оксиген та сірку.
Термін "оксо", який використовується в даному документі, означає -О групу.
Термін "радіоактивна мітка" означає сполуку за даним винаходом, в якій щонайменше один з атомів являє собою радіоактивний атом або радіоактивний ізотоп, при цьому радіоактивний атом або ізотоп самовільно випускає гамма-промені або частинки високої енергії, наприклад, альфа-частинки або бета-частинки, або позитрони. Приклади таких радіоактивних атомів включають в себе, але не обмежуються ними: ЗН (тритій), 120, 110, 150, 18, 855, 125| та 125І,
Фрагмент описується як "заміщений", коли будь-який радикал, що не є гідрогеном, знаходиться на місці гідрогенового радикалу будь-якого заміщуваного атому фрагмента. Так, наприклад, заміщений гетероциклічний фрагмент являє собою гетероциклічний фрагмент, в якому щонайменше один радикал, що не є гідрогеном, знаходиться на місці гідрогенового радикалу в гетероциклі. Необхідно розуміти, що якщо фрагмент має більше ніж одне заміщення, то всі радикали, що не є гідрогеном, можуть бути однаковими або різними (якщо не зазначено інше).
Якщо фрагмент описується як "необов'язково заміщений", вказаний фрагмент може бути (1) незаміщеним або (2) заміщеним. Якщо фрагмент описується як необов'язково заміщений негідрогенними радикалами в кількості, що не перевищує певної кількості, цей фрагмент може бути (1) незаміщеним; або (2) заміщеним негідрогенними радикалами в кількості, що не перевищує даного певного числа, або в межах максимального числа заміщуваних положень у фрагменті, в залежності від того, що з них менше. Таким чином, наприклад, якщо фрагмент описується як гетероарил, необов'язково заміщений в межах 3 негідрогенних радикалів, то будь-який гетероарил з менш ніж З заміщуваними положеннями буде необов'язково заміщений тільки такою кількістю негідрогенних радикалів, скільки заміщуваних положень має гетероарил.
Для ілюстрації, тетразоліл (який має лише одне заміщуване положення) може бути необов'язково заміщений не більше ніж одним негідрогенним радикалом. Для додаткової ілюстрації, якщо нітроген аміногрупи описується як необов'язково заміщений не більше ніж 2 негідрогенними радикалами, то нітроген первинної аміногрупи буде необов'язково заміщений не
Зо більше ніж 2 негідрогенними радикалами, в той час як нітроген вторинної аміногрупи буде необов'язково заміщений тільки 1 негідрогенним радикалом.
Терміни "лікувати", "лікуючий" і "лікування" відносяться до способу полегшення або усунення захворювання та/або симптомів, які його супроводжують.
Терміни "запобігати", "профілактичний" і "профілактика" відносяться до способу запобігання виникненню захворювання та/або симптомів, які його супроводжують, або запобігання виникнення захворювання у суб'єкта. Використання в даному документі термінів "запобігати", "профілактичний" і "профілактика" також включає в себе затримку початку захворювання та/або симптомів, які його супроводжують, і зменшення ризику виникнення або розвитку захворювання або розладу у суб'єкта.
Фраза "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, достатню для запобігання розвитку або для деякого послаблення одного або більшої кількості симптомів патологічного стану або розладу, лікування якою проводиться при введенні окремо або в поєднанні з іншим терапевтичним засобом для лікування конкретного суб'єкта або популяції суб'єктів.
Термін "суб'єкт" визначено в даному документі як такий, що відноситься до людини або пацієнту. Терміни "людина", "пацієнт" і "суб'єкт" використовуються в даному документі як взаємозамінні.
Термін "мутація (мутації) класу І", який використовується в даному документі, відноситься до мутацій, які перешкоджають синтезу білка. Вони призводять до введення в мРНК передчасного сигналу про припинення трансляції (стоп-кодону). Усічені білюю МВТР нестабільні і швидко деградують, тому загальний ефект полягає у відсутності білка на апікальній мембрані. Зокрема, мутація (мутації) класу І відноситься до мутації р.сІу542Х (5542Х), М/1282Х, с, 48941057 (62141057Т) або с.579-4-105»27т (711410»5Т). Більш конкретно, мутація (мутації) класу І відноситься до мутацій 5542Х; або мутацій М/1282Х.
Термін "мутація (мутації) класу ІІ", який використовується в даному документі, відноситься до мутацій, які впливають на дозрівання білка. Це призводить до продукування білка МВТР, який не може бути правильно укладений та/або доставлений до місця його функціонування на апікальній мембрані. Зокрема, мутація (мутації) класу ІЇ відноситься до мутацій р.Рпебховаєе! (Е5оваеї), р.Пе507аєї або р.Азп1303І ух (МІЗОЗК). Більш конкретно, мутація (мутації) класу ЇЇ 60 відноситься до мутацій Е508аєї або М1ЗОЗК.
Термін "мутація (мутації) класу ІП", який використовується в даному документі, відноситься до мутацій, які змінюють регуляцію каналу МВТР. Мутований білок МВТР належним чином переноситься і локалізується на плазматичній мембрані, але не може бути активований або не може функціонувати як хлоридний канал. Зокрема, мутація (мутації) класу ІЇЇ відноситься до мутацій р.сІу551А5р (55510), 055515, К5530, 013490, 51251М, с178К, 5549М. Більш конкретно, мутація (мутації) класу ЇЇ відноситься до мутацій 55510, К5530, 513490, 51251М,
Сс178Є, або 5549М.
Термін "мутація (мутації) класу ІМ", який використовується в даному документі, відноситься до мутацій, які впливають на хлорну провідність. Білок МВТР належним чином переноситься на клітинну мембрану, але генерує зменшений хлорний потік або "дефект відкриття" (дайіпд детес) (більшість являє собою міссенс-мутації, розташовані в трансмембранному домені). Зокрема, мутація (мутації) класу ІМ відноситься мутацій р.Аг9117Ні5 (К117Н) КЗ347Р або р.Аг9334Тгр (А!АЗЗАМІ).
Термін "мутація (мутації) класу У", який використовується в даному документі, відноситься до мутацій, які знижують рівень нормально функціонуючого МВТР на апікальній мембрані або призводять до "дефекту провідності" (наприклад, частково аберрантним мутаціям сплайсингу або міссенс-мутаціям неефективного перенесення). Зокрема, мутація (мутаці) класу М відноситься до мутацій с.1210-12Т1І5) (алель 5Т), с.53140-26А»а (3272-26А»5С2), с.3850-247705Т (3849--410КЬС2Т).
Термін "мутація (мутації) класу МІ", який використовується в даному документі, відноситься до мутацій, які знижують стабільність присутнього МВТР або впливають на регуляцію інших каналів, що призводить до нестабільності білюа МВТР. Фактично, хоча білок МВТР і є функціональним, він є нестабільним на клітинній поверхні і швидко віддаляється і розкладається клітинними механізмами. Зокрема, мутація (мутації) класу МІ відноситься до мутацій Кезсцей Е5оваеї, 120адеїі23, М287У, 4326деїЇТС або 4279іп5А. Більш конкретно, мутація (мутації) класу МІ відноситься до мутацій Кезсцей Е5оваеї.
Сполуки
Сполуки за даним винаходом мають загальну формулу (І), як описано вище.
Конкретні значення перемінних груп подано далі. Такі значення можуть бути використані, у відповідних випадках, з будь-якими іншими значеннями, визначеннями, претензіями або варіантами здійснення, визначеними вище або нижче в даному документі.
Деякі варіанти здійснення винаходу відносяться до сполук формули (І) (в) (в) в Йо
М7 Тра (823 Ск) |. й (), де
А! вибирають із групи, яка складається з СзС7 циклоалкілу, СаС7 циклоалкенілу та 47- членного гетероциклілу;
А" вибирають із групи, яка складається з 610-членного арилу, 511-членного гетероарилу, Сз-
Сх циклоалкілу, С«С1ї циклоалкенілу та 412-членного гетероциклілу; при цьому В", що являють собою 610-членний арил, 511-членний гетероарил, СзС:11 циклоалкіл, С4С11ї циклоалкеніл та 412- членний гетероцикліл, заміщені двома або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з В", ОВ", ЗА", С(О)В8 "С(О)В С(ОЮВ, 50287, С(О)МН»:, С(О)МНА,
С(О)М(АЛ», МНО;сО)В", МНА", МАЛ», МНе, С(О)ОН, ОН, оксо, СМ, МО», НЕ, СІ, Вг та І;
В? незалежно вибирають із групи, яка складається з НВ, ОВ8, С(О)А8, С(О)ОНВ8, 50288, МН,
М(В89)2, МН, СІО)ОН, ОН, СМ, МО», НЕ, СІ, Ве та І; п дорівнює 0 або 1;
АЗ вибирають із групи, яка складається з СіСв алкілу, СеСє алкенілу, СоСв алкінілу, 610- членного арилу, 511-членного гетероарилу, СзС1ії циклоалкілу, СаСії циклоалкенілу та 412- членного гетероциклілу; при цьому ВЗ, що являють собою С:іСвє алкіл, СеСвє алкеніл та СоСв алкініл, необов'язково заміщені одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з Сі"Св-алкокси, фенілу, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Ве та І; при цьому НУ, що являє собою 6б10-членний арил, 511-членний гетероарил, СзС:ії циклоалкіл, С4бСч11 циклоалкеніл та 412-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з В, ОВ, 5НУ,
С(О)НА, "С(О)ВАЯ, С(О)ОНВУ, 5О2АУ, С(О)МН», С(О)МНА?, С(О)М(АУ)», МНО(О)А, МНАЗ, М(АУ)», МН»,
С(ООН, ОН, оксо, СМ, МО», НЕ, СІ, Ве та І;
В" вибирають із групи, яка складається з гідрогену та СіСє алкілу; при цьому В", що являє собою СиСв алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з ОВУ, Е, СІ, Ве та І;
В' в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з СіСв алкілу, С2Св алкенілу, СгСв алкінілу, 610-членного арилу, 511-членного гетероарилу, СзС11ї циклоалкілу, С4-
Сі циклоалкенілу та 412-членного гетероциклілу; при цьому кожний В", що являє собою СіСв алкіл, СоСв алкеніл та С2оСв алкініл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з СіСв-алкокси, СзС7 циклоалкілу,
ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І; при цьому кожний В", що являє собою 610-членний арил, 511- членний гетероарил, Сз-Сії циклоалкіл, Сб4-Сії циклоалкеніл та 4-12-ч-ленний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з В", ОВ", ЗА", С(О)ВАТ С(О)В", С(О)ОВ", 5О»В", С(ОМН»,
С(ОМНА", СОВА" )2, МНО(ОВ", МНА", М(А 2, МН, С(О)ОН, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та
І;
В? в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з С1-Св алкілу, С2-Св алкенілу та Сг-Св алкінілу; при цьому кожний НУ, що являє собою С.1-Сє алкіл, Со-Св алкеніл та
С2-Свє алкініл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з В", ОВ", С(О)ОВ82, МНІА"2, М(В2)2, МН, СІОООН, ОН, СМ,
МО», Е, СІ, Вк та І;
В? в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з СіСв алкілу, С2Св алкенілу, СгСв алкінілу, 610-членного арилу, 511-членного гетероарилу, СзС11ї циклоалкілу, С4-
Сії циклоалкенілу та 412-членного гетероциклілу; при цьому кожний ВУ, що являє собою СіСв алкіл, СоСв алкеніл та С2оСв алкініл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з В", ОВ", 5873, С(О)8З, "С(О)В8,
С(ООНА, 50283, С(О)МН:, С(О)МНА"З, С(О)М(В3)2, МНО(О)В"З, МНА, М(В3)2, МН, С(О)ОН,
ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І; при цьому кожний В", що являє собою 610-членний арил, 511- членний гетероарил, СзСії циклоалкіл, СаСбії циклоалкеніл та 412-членний гетероцикліл,
Ко) необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з В, ОВ 58 С(О)В8Я, С(О)ВЯ С(ООВ, 5О»ВЯ С(ОМН»,
С(ОМНА, С(О)М(А», МНО(С)В"Я, МНА", М(В», МНг, С(О)ОН, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Ве та
І;
В'Є в кожному випадку незалежно являє собою С1-Сх алкіл;
В" в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з С:іСв алкілу, СіСв- алкокси, СвеСтіо--ленного арилу, СзбСії циклоалкілу, 4-12-членного гетероциклілу, Сб циклоалкенілу та 56-ч-ленного гетероарилу; при цьому кожний КК", що являє собою С:Св алкіл та
СіСв-алкокси, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з Сі-Св-алкокси, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І; при цьому кожний К", що являє собою СеСіо-членний арил, СзС:11 циклоалкіл, 4-12-членний гетероцикліл, баб11 циклоалкеніл та 56-членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з С:іСв алкілу, С"Св-алкокси,
Е, СІ, Вг та І;
В"2 в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з С:іСв алкілу, СіСв- алкокси, СвСто-членного арилу, Сзбії циклоалкілу, 4-12-ч-ленного гетероциклілу, Са4аСчі1 циклоалкенілу та 56-членного гетероарилу;
В'З в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з С1-Свє алкілу, С2-Св алкенілу, С2-Св алкінілу, СеСтіо-ч-ленного арилу, 5-11-членного гетероарилу, Сз-С:11ї циклоалкілу,
С4-С11 циклоалкенілу та 4-12-членного гетероциклілу; при цьому кожний В"З, що являє собою С1- 5О Св алкіл, СгеСвє алкеніл та С2Св алкініл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І; при цьому кожний КЗ, що являє собою СеС:іо--ленний арил, 5-11--ленний гетероарил, СзСч1 циклоалкіл, Са4С11ї циклоалкеніл та 412-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з СіСв алкілу,
С:іСв-алкокси, 56-членного гетероарилу, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І; та
В"? в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з С1-Свє алкілу, С2-Св алкенілу, С2-Св алкінілу, СеСтіо-ч-ленного арилу, 5-11-членного гетероарилу, Сз-С:11ї циклоалкілу, б4-С1ї1 циклоалкенілу та 4-12-членного гетероциклілу; при цьому кожний К"", що являє собою
Сі-Св алкіл, Со-Св алкеніл та С2-Св алкініл, необов'язково заміщений одним або більшою 60 кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з С:іСв алкілу, С"Св-алкокси,
Б56б-членного гетероарилу, 4-12-членного гетероциклілу, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І; за умови, що сполука не являє собою /1-(3,4-диметилфеніл)-М-(нафталін-1- сульфоніл)циклопентан-1-карбоксамід.
В одному варіанті здійснення винаходу за формулою (І) А" вибирають із групи, яка складається з Сзб7 циклоалкілу, С4С7 циклоалкенілу та 47-членного гетероциклілу. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) А" являє собою СзС; циклоалкіл. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) А' являє собою С4С7 циклоалкеніл. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) А" являє собою 47-членний гетероцикліл. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) А" являє собою циклопропіл або циклобутил. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) А" являє собою циклопропіл. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) А" являє собою циклобутил. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) А' являє собою циклопентил. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) А" являє собою тетрагідропіраніл. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) А" являє собою піперидиніл.
В одному варіанті здійснення винаходу за формулою (І) К' вибирають із групи, яка складається з 610-членного арилу, 511-ч-ленного гетероарилу, Сзб:ії циклоалкілу, Сб циклоалкенілу та 412-членного гетероциклілу; при цьому В", що являють собою 610-членний арил, 511-членний гетероарил, Сзб:ії циклоалкіл, Сб: циклоалкеніл та 412-членний гетероцикліл, заміщені двома або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КК", ОВ 5А" С(О)В"С(ОК С(О)ОВ 50287, С(О)МНг, С(О)МНА",
С(ООМАЛ2», МНОТ(С)В", МНА", МАЛ, МН, С(О)ОН, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) К' вибирають із групи, яка складається з 610- членного арилу, 511-членного гетероарилу та 412-членного гетероциклілу; при цьому К"', що являють собою 610--ленний арил, 511-членний гетероарил та 412-членний гетероцикліл, заміщені двома або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з ВК", ОВ", С(О)ОВ", М(А», СМ, Е, СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) К' являє собою 610-членний арил; при цьому К', що являє собою 610-членний арил, заміщений двома або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка
Зо складається з К", ОВ", С(О)ОВ", М(А)», СМ, Е, СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) КЕ" являє собою 511-членний гетероарил; при цьому КЕ", що являє собою 511- членний гетероарил, заміщений двома або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з К", ОВ", С(О)ОВ", М(А7)», МН», СМ, Е, СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) К' являє собою 412-членний гетероцикліл; при цьому ЕК", що являє собою 412-членний гетероцикліл, заміщений двома або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з К7", ОВ", С(О)ОВ", М(В7)», МН», СМ, Е, СІ та Вг.
В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) Е! являє собою феніл; при цьому ЕК", що являє собою феніл, заміщений двома або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КК", ОВ", С(О)ОВ", М(АЛ)2, МН», СМ, Р, СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) КЕ" вибирають із групи, яка складається з піразолілу, піридинілу, хінолінілу, піримідинілу та бензо|41/1,З|діоксолілу; при цьому КЕ", що являють собою піразоліл, піридиніл, хінолініл, піримідиніл та бензої|дЧ|И,З|діоксоліл, заміщені двома або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КК", ОВ",
С(ОЮОВ", МА», МН», СМ, Е, СІ та Вг.
В одному варіанті здійснення винаходу за формулою (І) п дорівнює 0 або 1; а ЕК? незалежно вибирають із групи, яка складається з КУ, ОВ, С(О)Н8, С(О0)ОВ8, 50288, МНАВ, М(В8)», МН»,
С(ООН, ОН, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) п дорівнює 1; а К2 незалежно вибирають із групи, яка складається з КЗ та С(ФО)ОКУ. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) п дорівнює 0. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) п дорівнює 1; а К?7 незалежно являє собою 8. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) п дорівнює 1; а Б? незалежно являє собою С(О)ОРУ. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) п дорівнює 1; а К? незалежно являє собою Р8: і КЗ незалежно являє собою С:-Свє алкіл. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) п дорівнює 1; а КЕ? незалежно являє собою С(ФО)ОКВ; і ЕЗ незалежно являє собою С:і-Свалкіл.
В одному варіанті здійснення винаходу за формулою (І) КЗ вибирають із групи, яка складається з СіСвє алкілу, СеСв алкенілу, СоСв алкінілу, 610-членного арилу, 511-членного гетероарилу, СзСії циклоалкілу, С4С11 циклоалкенілу та 412-членного гетероциклілу; при цьому
ВЗ, що являють собою С:Св алкіл, СеСє алкеніл та СгСв алкініл, необов'язково заміщені одним 60 або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з СіСв-
алкокси, фенілу, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І; при цьому КЗ, що являють собою 610-ч-ленний арил, 511-членний гетероарил, Сзб:ії циклоалкіл, Сб: циклоалкеніл та 412-членний гетероцикліл, необов'язково заміщені одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КУ, ОВУ, 58У, С(О)В8У, "С(О)Р, С(О)ОНВ, 5028, С(О)МН», С(ОМНАУ, С(О)М(ВУ)», МНО(О)В, МНА?У, М(ВУ)2, МН», С(О)ОН, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) ЕЗ вибирають із групи, яка складається з
С:іСв алкілу, 610-членного арилу, 511-членного гетероарилу, СзС:ї циклоалкілу та 412-членного гетероциклілу; при цьому ЕКЗ, що являє собою СіСв алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з фенілу, Е та СІ; при цьому КЗ, що являють собою 610-ч-ленний арил, 511-членний гетероарил, СзС11 циклоалкіл та 412-членний гетероцикліл, необов'язково заміщені одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КУ, ОВУ, С(О)В8Я, С(О)ОВУ, 5028, МНА-У, М(ВУ)»,
МН», С(ФООН, ОН, оксо, СМ, МО», СІ та Вг.
В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) КЗ являє собою С:іСв алкіл; при цьому ВЗ СіСє алкіл необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з фенілу, Е та СІ. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) КЗ являє собою 610-членний арил; при цьому КЗ, що являє собою 6- 10-членний арил, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КЕ, ОВУ, С(О)В8?, С(ООВ?, 50289, МНАУ, М(ВУ)», МН»,
С(ФООН, ОН, оксо, СМ, МО», СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) КЗ являє собою 511-членний гетероарил; при цьому КЗ, що являє собою 511-членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КУ, ОВУ, С(О)ВЯ, СОЮ, 5028, МНА, М(ВУ)», МНег, С(О)ОН, ОН, оксо,
СМ, МО», СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) ЕЗ являє собою СзО1 циклоалкіл; при цьому КЗ, що являє собою СзСі1 циклоалкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з ЕВ", ОРУ,
С(О)В8я, С(О)ОВ, 5028, МНАУ, М(ВУ)2, МН, С(ООН, ОН, оксо, СМ, МО», СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) ЕЗ являє собою 412-членний гетероцикліл; при цьому КЗ, що являє собою 412-ч-ленний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або
Ко) більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з ВУ, ОВУ, С(О)ВУ,
С(ООВУ, 5028, МНАУ, М(ВУ)2, МНг, С(ООН, ОН, оксо, СМ, МО», СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) КЗ являє собою феніл; при цьому КУ, що являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КУ, ОВ, С(О)В8я, С(О)ОНВЯ, 50288, МНА?, М(ВУ)2, МН, С(О)ЮН, ОН, оксо, СМ, МО», СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) ЕЗ являє собою нафтил; при цьому КЗ, що являє собою нафтил, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КУ, ОВУ, С(О)Н8Я, С(О)ОЮНУ,
ОА, МНА?У, М(ВУ)2, МН, С(О)ОН, ОН, оксо, СМ, МО», СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) ЕЗ являє собою хінолініл; при цьому КЗ, що являє собою хінолініл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з К7, ОВУ, С(О)ВУ, С(О)ОВе, 5028, МНАУ, М(ВУ)2, МНег, С(О)ОН, ОН, оксо,
СМ, МО», СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) КУ являє собою тетрагідрохінолініл; при цьому КЗ, що являє собою тетрагідрохінолініл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КУ,
ОВ, С(О)ВАя, С(О)ОВе, 5028, МНА?, М(НУ)2, МНе, С(ООН, ОН, оксо, СМ, МО», СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) ЕЗ являє собою індазоліл; при цьому КЗ, що являє собою індазоліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КУ, ОВ, С(О)В8?, С(О)ОВУ, 50289, МНАУ, М(ВУ)», МН»,
С(ФООН, ОН, оксо, СМ, МО», СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) КЗ являє собою піразоло|1,5-а|Іпіридиніл; при цьому ЕЗ, що являє собою піразоло|1,5-а|піридиніл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з К7, ОВУ, С(О)ВУ, С(О)ОВе, 5028, МНАУ, М(ВУ)2, МНег, С(О)ОН, ОН, оксо,
СМ, МО», СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) КУ являє собою індоліл; при цьому РЗ, що являє собою індоліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КУ, ОВУ, С(О)Н8Я, С(О)ОЮНУ, 5О2гАЯ, МНА?, М(ВУ)2, МН, С(О)ОН, ОН, оксо, СМ, МО», СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) ВЗ являє собою бензоімідазоліл; при цьому КЗ, що являє собою бензоіїмідазоліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КУ, ОВ, С(О)В8?, С(О)ОВУ, 50289, МНАУ, М(ВУ)», МН», 60 С(ФООН, ОН, оксо, СМ, МО», СІ та Вг.
В одному варіанті здійснення винаходу за формулою (І) КК" вибирають із групи, яка складається з гідрогену та С:іСв алкілу; при цьому КУ, що являє собою СіСв алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з ОКО, Е, СІ, Вг та І. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) В" вибирають із групи, яка складається з гідрогену та СіСвє алкілу В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) 2" являє собою гідроген. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) КЕ" являє собою С:Св алкіл. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) В" являє собою СН».
В одному варіанті здійснення винаходу за формулою (І) К" в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з СіСвє алкілу, СгеСвє алкенілу, Сов алкінілу, 610-членного арилу, 511-членного гетероарилу, СзСії циклоалкілу, СаСії циклоалкенілу та 412-членного гетероциклілу; при цьому кожний В", що являє собою С:іСвє алкіл, СоеСв алкеніл та СоСв алкініл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з СіСв-алкокси, СзС7 циклоалкілу, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І; при цьому кожний КК", що являє собою 610-членний арил, 511-членний гетероарил, Сз-С11 циклоалкіл, С4-С11 циклоалкеніл та 4-12-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КЕ", ОВ",
ЗА", С(О)В", "СО", С(ООВ", 5028", С(О)МНг, С(О)МНА", С(ОМ(А")», МНО(ОВ", МНА",
М(В")2, МНег, С(ФОН, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) КЕ" в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з СіСв алкілу, СзС1ї циклоалкілу, 511-членного гетероарилу та 412-членного гетероциклілу; при цьому кожний К" СіСвє алкіл необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з СіСв-алкокси, СзС7 циклоалкілу, ОН та Е; при цьому кожний К", що являє собою Сз-С11 циклоалкіл, 511-членний гетероарил та 4-12-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з В", ОВ", МНА" та С(ІФООК".
В одному варіанті здійснення винаходу за формулою (І) ЕЕ? в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з СіСвє алкілу СгеСв алкенілу, СоСв алкінілу, 610-членного арилу, 511-членного гетероарилу, СзСії циклоалкілу, СаСії циклоалкенілу та 412-членного
Зо гетероциклілу; при цьому кожний КК", що являє собою СіСв алкіл, СеСє алкеніл та СоСв алкініл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КЗ, ОВ 53 С(О)ВЗ, "СІЯ, С(О)ОВЗ, 502873, С(О)УМН»,
С(О)МНА"З, С(О)ІМ(А 3)», МНО(О)АЗ, МНА"З, М(А3)», МНег, С(О)ОН, ОН, оксо, СМ, МО», НЕ, СІ, Вг та
І при цьому кожний КУ, що являє собою 610-членний арил, 511-ч-ленний гетероарил, СзСі1 циклоалкіл, Са4С11ї циклоалкеніл та 412-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з К"!, ОВ",
ЗА, (ОО) СО), С(О)ОВ, 5028, С(О)МН:, С(О)МНА"Я, С(О)М(В)», МНОТ(О)В'я, МНАЯ,
М(В)2, МНг, С(ООН, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) КЕ? в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з СіСв алкілу, 511-членного гетероарилу та 412-членного гетероциклілу; при цьому кожний ЕК", що являє собою СіСвє алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з ВК": та Е; при цьому кожний ЕЕ", що являє собою 511--ленний гетероарил та 412-ч-ленний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю оксо. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) КЕ? в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з 511-членного гетероарилу та 412- членного гетероциклілу; при цьому кожний К?, що являє собою 511-членний гетероарил та 412- членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю оксо. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) Е? в кожному випадку незалежно являє собою С1-
Св алкіл; при цьому кожний К", що являє собою С:іСв алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з ВК" та БЕ. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) Е? в кожному випадку незалежно являє собою СіСв алкіл; при цьому кожний Е?, що являє собою С:Св алкіл, є незаміщеним.
В одному варіанті здійснення винаходу за формулою (І) КЕ"? в кожному випадку незалежно являє собою С1-Сх алкіл.
В одному варіанті здійснення винаходу за формулою (І) К" в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з СіСвє алкілу, Сі"Св-алкокси, СвеСто-членного арилу, СзСч1 циклоалкілу, 4-12-членного гетероциклілу, С4С1ї циклоалкенілу та 56-членного гетероарилу; при цьому кожний К', що являє собою С:іСв алкіл та С-Св-алкокси, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з СіСв- 60 алкокси, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І; при цьому кожний К', що являє собою СеСіо-членний арил, СзС:ії циклоалкіл, 4-12-ч-ленний гетероцикліл, СаСії: циклоалкеніл та 56б-членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з С:іСв алкілу, С"Св-алкокси, Е, СІ, Вг та І. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) В" в кожному випадку незалежно являє собою СіСв алкіл; при цьому кожний В", що являє собою С.:Сбв алкіл, необов'язково заміщений СіСв-алкокси.
В одному варіанті здійснення винаходу за формулою (І) КЕ"? в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з СіСвє алкілу, Сі"Св-алкокси, СвеСто-членного арилу, СзСч1 циклоалкілу, 4-12-членного гетероциклілу, С4С11 циклоалкенілу та 56-членного гетероарилу.
В одному варіанті здійснення винаходу за формулою (І) КЗ в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з Сі-Свє алкілу, Сг-Св алкенілу, С2-Св алкінілу, СвСчо- членного арилу, 5-11-членного гетероарилу, Сз-С11 циклоалкілу, Са-С1ї циклоалкенілу та 4-12- членного гетероциклілу; при цьому кожний КЗ, що являє собою С:Св алкіл, СеСвє алкеніл та СоСв алкініл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І; при цьому кожний К"З, що являє собою СеСіо-ч-ленний оарил, 5-11-членнийгетероарил, СзС:ії циклоалкіл, СаСч1 циклоалкеніл та 412-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з С:іСв алкілу, С"Св-алкокси,
Б5б-членного гетероарилу, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) ВЗ в кожному випадку являє собою СеС:о-членний арил.
В одному варіанті здійснення винаходу за формулою (І) К"" в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з С1і-Свє алкілу, Се-Св алкенілу, С2-Св алкінілу, СвСчто- членного арилу, 5-11-членного гетероарилу, Сз-С11 циклоалкілу, Са-С1ї циклоалкенілу та 4-12- членного гетероциклілу; при цьому кожний К"", що являє собою С1-Св алкіл, Со-Свє алкеніл та Со-
Св алкініл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з СіСв алкілу, С"Св-алкокси, 56-членного гетероарилу, 4-12- членного гетероциклілу, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І.
В одному варіанті здійснення винаходу за формулою (І),
А! вибирають із групи, яка складається з СзС7 циклоалкілу та 47-членного гетероциклілу;
А" вибирають із групи, яка складається з 610-членного арилу, 511-членного гетероарилу та
Зо д12-членного гетероциклілу; при цьому В", що являють собою 610-членний арил, 511-членний гетероарил та 412-членний гетероцикліл, заміщені двома або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з К", ОВ", С(О)ОВ", М(В7)2, МН», СМ, Е, СІ та Вг;
В2 незалежно вибирають із групи, яка складається з КЗ та С(ІФ)ОКВ8; п дорівнює 0 або 1;
ВЗ вибирають із групи, яка складається з СіСвє алкілу, 610-членного арилу, 511-членного гетероарилу, СзС11ї циклоалкілу та 412-членного гетероциклілу; при цьому КЗ, що являє собою
СіСв алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з фенілу, Е та СІ; при цьому КУ, що являють собою 610- членний арил, 511-членний гетероарил, СзСії циклоалкіл та 412-членний гетероцикліл, необов'язково заміщені одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КУ, ОВУ, С(О)В?, С(ООВУ, 5028, МНАУ, М(ВУ)2, МНг, С(О)ОН, ОН, оксо, СМ,
МО», СІ та Вг;
В" вибирають із групи, яка складається з гідрогену та СіСв алкілу;
В' в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з СіСв алкілу, 511- членного гетероарилу, СзС11 циклоалкілу та 412-членного гетероциклілу; при цьому кожний К"
СіСв алкіл необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з СіСв-алкокси, СзС7 циклоалкілу, ОН та Е; при цьому кожний К", що являє собою 511-ч-ленний гетероарил, Сз3з-Сії: циклоалкіл та 4-12-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно
БО вибраними з групи, яка складається з ВЕ", ОВ", МНА" та СІОООВ";
ВЗ незалежно являє собою Сі-Св алкіл;
В? в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з СіСв алкілу, 511- членного гетероарилу та 412-ч-ленного гетероциклілу; при цьому кожний КЕ", що являє собою Сч-
Св алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КЗ та Е; при цьому кожний КУ, що являє собою 511- членний гетероарил та 412-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним оксо;
А" в кожному випадку незалежно являє собою СіСв алкіл; при цьому кожний К', що являє собою СиСв алкіл, необов'язково заміщений одним СиСв-алкокси; та
ВЗ в кожному випадку незалежно являє собою СеєС:о-ч-ленний арил; бо за умови, що сполука не являє собою /1-(3,4-диметилфеніл)-М-(нафталін-1-
сульфоніл)циклопентан-1-карбоксамід.
Типові сполуки формули (І) включають в себе, але не обмежуються ними: 1-(5-бром-2-метоксифеніл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-о-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1- карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,6-диметоксифеніл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(нафталін-1-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-бром-2-метоксифеніл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5о-сульфоніл)циклобутан- 1- карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5о-сульфоніл)циклобутан-1- карбоксамід; 1-(5-бром-2-метоксифеніл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-о-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-циклопропіл-2-метоксифеніл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-циклопропіл-2-метоксифеніл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-2-метокси-5-Кпропан-2-іл)окси|феніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5о-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-бром-2-метоксифеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(піразоло|1,5-а|піридин-4-сульфоніл)циклопропан-
Ко) 1-карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(1-метил-1Н-індол-7-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(1Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-(2-метокси-5-(трифрлуорметил)піридин-3-іл|циклопропан-1- карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(піразоло|1,5-а|Іпіридин-4-сульфоніл)циклобутан-1- карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1-метил-1Н-бензімідазол-7-сульфоніл)циклобутан- 1- карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1-метил-1Н-індазол-7-сульфоніл)циклобутан- 1- карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1 Н-індазол-4-сульфоніл)циклобутан-1-карбоксамід; 1-(5-циклопропіл-2-метоксифеніл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5-сульфоніл)циклобутан- 1- карбоксамід; 1-(2,5-диметоксифеніл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,5-диметоксифеніл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-(диметиламіно)-5-«трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан- 1-карбоксамід; 1-(5-етокси-2-метоксифеніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-(циклобутилокси)-2-метоксифеніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклобутан-1-карбоксамід; 1-(5-трет-бутил-2-метоксифеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(пропан-2-ілуфеніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(4-флуор-2-метокси-5-(пропан-2-ілуфеніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(трифлуорметил)феніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-2-метоксифеніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; бо 1-(5-трет-бутил-2-метоксифеніл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-о-сульфоніл)циклопропан- 1-
карбоксамід; 1-(2,6-диметокси-3-метилфеніл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,6-диметокси-3-метилфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,6-диметокси-3-метилфеніл)-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,6-диметокси-3-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-метилфеніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-етокси-6-метоксифеніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-(циклопропілметокси)-б-метоксифеніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(6-метокси-2,3-диметилфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(З-циклопропіл-б-метокси-2-метилфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-(2-метокси-5-метилфеніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-6-(пропан-2-ілуфеніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-циклобутил-б-метоксифеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(2-метоксипропан-2-іл)феніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід;
М-(1Н-індазол-4-сульфоніл)-1-(2-метокси-5-метилфеніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(2,3-дигідро-1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1 Н-індазол-4-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-(диметиламіно)-5-«(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1-метил-1Н-індол-4-сульфоніл)уциклопропан-1- карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1-метил-1Н-індол-7-сульфоніл)уциклопропан-1- карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1-метил-1Н-індазол-7-сульфоніл)уциклопропан-1-
Ко) карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(піразоло|1,5-а|Іпіридин-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-8-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-метокси-5-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(З-(дифлуорметокси)-2-метоксифеніл|-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,6-диетоксифеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід;
М-(2-амінохінолін-о-сульфоніл)-1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-циклопропіл-2-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(5-етокси-2-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-трет-бутил-2-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(пропан-2-іл)уфеніл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-(диметиламіно)-5-«трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-І1-(метоксиметил)циклопропіл|феніл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1-
БО карбоксамід; 1-(2-метокси-5-І1-(метоксиметил)циклопропіл|феніл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-5-метил-2-К(Кпропан-2-іл)окси|феніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1--(5-метил-2-(пропан-2-іл)окси|феніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід;
М-(2-амінохінолін-о-сульфоніл)-1-(2-метокси-5--метилфеніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(4-циклобутил-2,6-диметоксифеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід;
М-(2-амінохінолін-5о-сульфоніл)-1-(-2,5-диметилфеніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-етокси-5-метилфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; бо 1-(2-етокси-5-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-5о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід;
1-(5-етил-2-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(/1-(метиламіно)циклопропілІфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(4-циклобутил-2,6-диметоксифеніл)-М-(1Н-індол-4-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід;
М-(2-амінохінолін-5-сульфоніл)-1-ї5-метил-2-К(пропан-2-іл)окси|фенілуциклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(1-метоксициклобутил)феніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід;
М-(2-амінохінолін-5о-сульфоніл)-1-(2-етокси-5-метилфеніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(оксетан-З-ілуфеніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-етокси-5-метилфеніл)-М-(2-метил-1 Н-індол-4-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід;
М-(2-амінохінолін-5-сульфоніл)-1-(2-метокси-5-(2-метилпропокси)піридин-4-іл|циклопропан- 1-карбоксамід; 1-5-метил-2-Коксетан-З-іл)окси|феніл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1-(б-етил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індазол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1--2-((28)-1-метоксипропан-2-іл|окси)-5-метилфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід;
М-(2-амінохінолін-5-сульфоніл)-1-(5-метил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|Іциклопропан- 1- карбоксамід;
М-(2-амінохінолін-5-сульфоніл)-1-ї5-метил-2-(пропан-2-іл)окси|піридин-3-ілуциклопропан- 1- карбоксамід;
М-(2-амінохінолін-5-сульфоніл)-1-І(5-етил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|цИКЛОПропан- 1- карбоксамід; 1-(2-етокси-5-(2-етоксипропан-2-іл)феніл|-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(2-(дифлуорметокси)-5-метилфеніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-етокси-5-(1-метокси-2-метилпропан-2-іл)феніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід;
Зо 1-(2-етокси-5-(1-метоксициклобутил)феніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-етокси-5-(2-етоксипропан-2-іл)феніл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-етокси-5-(2-метоксипропан-2-ілуфеніл|-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(2-етокси-5-(1-метоксициклобутил)феніл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1- карбоксамід; 1--(5-метил-2-Коксетан-З3-іл)уокси|феніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-1(28)-1-метоксипропан-2-іл|окси)-5-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(З--диметиламіно)-6-(2-метилпропокси)піридин-2-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1-(З-«(диметиламіно)-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(1-метокси-2-метилпропан-2-іл)феніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-етил-2-((28)-1-метоксипропан-2-іл|оксиуфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-етил-2-(2Н8)-1-метоксипропан-2-іл|оксиуфеніл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-2-К(25)-2-метоксипропокси|-5-метилфеніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-2-(25)-2-метоксипропокси|-5-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1--2-К(28)-2-метоксипропокси|-5-метилфеніл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1--2-К(28)-2-метоксипропокси|-5-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; бо 1-(5-етил-2-Ц(35)-оксолан-3-іл|Іоксиуфеніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан- 1-
карбоксамід; 1-(5-етил-2-Ц(ЗА)-оксолан-з3-іл|Іоксиуфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(5-етил-2-Ц(ЗА)-оксолан-3-іл|оксиуфеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-метил-2-Ц(ЗА)-оксолан-3-іл|оксиуфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-метил-2-Ц(ЗНА)-оксолан-3-іл|оксиуфеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-метил-2-Ц(35)-оксолан-З3-іл|Іоксиуфеніл)-М-(2-метилхінолін-5о-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(3-метокси-4-метилфеніл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-іл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(1-етил-5-метил-1Н-піразол-3-іл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(трифрлуорметил)піридин-3-іл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(1-метил-1Н-бензімідазол-7- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(1-метил-1Н-індазол-7-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(1-метил-1Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(1Н-індазол-4-сульфоніл)циклопропан- 1-
Ко) карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(З-метилімідазо(1,2-а|піридин-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(1-метил-1 Н-індол-7- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(1-метил-1 Н-індол-4- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(З-метилімідазо|1,2-а|піридин-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(пропан-2-ілуфеніл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5о-сульфоніл)циклобутан-1- карбоксамід; 1-(5-циклопентил-2-метоксифеніл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5-сульфоніл)циклобутан-1- карбоксамід; 1-(5-(бутан-2-іл)-2-метоксифеніл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5-сульфоніл)уциклобутан- 1- карбоксамід; 1-(2-метокси-5-Коксолан-з-іл)окси|феніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(д-хлор-5-«(трифлуорметокси)феніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-хлор-5-«(трифлуорметокси)феніл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(пропан-2-ілуфеніл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(4-флуор-2-метокси-5-(пропан-2-ілуфеніл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(трифлуорметил)феніл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксамід; 1-(5-бром-2-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-о-сульфоніл)циклобутан-1-карбоксамід; метил-1-(4-метокси-3-11-((хінолін-5--сульфоніл)укарбамоїл|циклопропілуфеніл)уциклопропан-1- карбоксилат; метил-4-метокси-3-11-((хінолін-о-сульфоніл)карбамоїл|циклопропіл)бензоат; бо метил-4-метокси-3-11-Кнафталін-1-сульфоніл)укарбамоїл|циклопропіл/)бензоат;
1-(5-циклобутил-2-метокси-4-метилпіридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-бром-2-метоксифеніл)-М-(1-метил-2,З-дигідро-1Н-індол-4-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-метокси-6-метилфеніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(6-метокси-2,3-диметилфеніл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(З-циклопропіл-б6-метокси-2-метилфеніл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метокси-4-метилпіридин-3-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,6-диметокси-3-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-8-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1-метил-2,3-дигідро-1 Н-індол-4- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метокси-4-метилпіридин-3-іл)-М-(1-метил-1 Н-індол-4- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метокси-4-метилпіридин-3-іл)-М-(1-метил-1 Н-індол-7- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метокси-4-метилпіридин-3-іл)-М-(1-метил-1 Н-індазол-7- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метокси-4-метилпіридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-8- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-6-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-8-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-циклобутил-5-метоксифеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-циклобутил-5-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-(гідроксиметил)-2-метоксифеніл|-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(метоксиметил)феніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-6-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід;
Зо 1-(6-метокси-2,3-диметилфеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(З-циклопропіл-б6-метокси-2-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-метокси-6-метилфеніл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(3-хлор-2,6-диметоксифеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-метокси-2-метилфеніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-циклопропіл-б-метоксифеніл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(б-метокси-2-(пропан-2-ілуфеніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-метокси-2-пропілфеніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-циклопропіл-б-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(2,5-диметилфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-етил-2-метоксифеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-4-метилфеніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-3-метилфеніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(4-циклобутил-2,6-диметоксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(4-циклобутил-2,6-диметоксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-7-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(4-циклобутил-2,6-диметоксифеніл)-М-(1-метил-! Н-індазол-7-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(4-циклобутил-2,6-диметоксифеніл)-М-(піразоло|(1,5-а|піридин-4-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід; 1-(4-циклобутил-2,6-диметоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід;
М-(2-амінохінолін-о-сульфоніл)-1-(4-циклобутил-2,б-диметоксифеніл)циклопропан- 1- карбоксамід;
М-(2-амінохінолін-5о-сульфоніл)-1-(5-етил-2-метоксифеніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-етил-2-метоксифеніл)-М-(1Н-індазол-4-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; бо 1-(2-етил-б-метоксифеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід;
1-(2-етокси-5-метилфеніл)-М-(1Н-індазол-4-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід;
М-(1Н-індазол-4-сульфоніл)-1-і-5-метил-2-((пропан-2-іл)окси|феніл)уциклопропан- 1- карбоксамід; 1-(4-циклобутил-2,6-диметоксифеніл)-М-(1 Н-індазол-4-сульфоніл)уциклопропан-1- карбоксамід;
М-(1Н-індазол-4-сульфоніл)-1-(6-метокси-2,3-диметилфеніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(З-циклопропіл-б-метокси-2-метилфеніл)-М-(1 Н-індазол-4-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1--5-метил-2-((пропан-2-іл)уокси|фенілуциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,5-диметилфеніл)-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-циклопропіл-б-метоксифеніл)-М-(1 Н-індазол-4-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід;
М-(2-амінохінолін-5-сульфоніл)-1-(2-метокси-5-|1- (метоксиметил)циклопропілІфенілуциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-етокси-5-метилфеніл)-М-(2-метоксихінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-етокси-5-метилфеніл)-М-(2-(метиламіно)хінолін-5-сульфоніл|циклопропан-1- карбоксамід; 1-(2-етокси-5-метилфеніл)-М-(1Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(2,2,2-трифлуор-1-метоксиетил)феніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(1-метоксиетил)феніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-(2-метокси-5-(2-метоксипропан-2-іл)феніл|циклопропан-1- карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(З-метилоксетан-3-іл)уфеніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід;
М-(2-амінохінолін-5-сульфоніл)-1--5-метил-2-Коксетан-З3-іл)/окси|фенілуциклопропан-1- карбоксамід;
М-(1Н-індазол-4-сульфоніл)-1-(2-метокси-5-(2-метилпропокси)піридин-4-іл|циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-(25)-1-метоксипропан-2-іл|окси)-5-метилфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-
Ко) карбоксамід; 1-(З-циклопропіл-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(2-метоксихінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(З-циклобутил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(2-метоксихінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1--5-циклопропіл-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(2-метоксихінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-(2-етоксипропан-2-іл)-2-метоксифеніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-етокси-5-(2-метоксипропан-2-ілуфеніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-(дифлуорметокси)-5-етилфеніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(2-метоксипропан-2-іл)феніл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(1-метоксициклобутил)феніл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2--дифлуорметокси)-5-метилфеніл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(б-хлор-2-(дифлуорметокси)феніл|-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(2--дифлуорметокси)-5-етилфеніл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-((25)-1-метоксипропан-2-іл|окси)-5-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-етокси-5-(1-метокси-2-метилпропан-2-ілуфеніл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксамід; 1-(2--дифлуорметокси)-5-(2-етоксипропан-2-іл)феніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2--дифлуорметокси)-5-(2-етоксипропан-2-іл)феніл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; бо 1-(2--дифлуорметокси)-5-(2-метоксипропан-2-іл)феніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-
1-карбоксамід; 1-(2--дифлуорметокси)-5-(2-метоксипропан-2-іл)уфеніл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-(1-етокси-2-метилпропан-2-іл)-2-метоксифеніл|-М-(хінолін-2-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(5-(1-етокси-2-метилпропан-2-іл)-2-метоксифеніл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(З-(диметиламіно)-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5о-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(1-метокси-2-метилпропан-2-іл)феніл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-етил-2-Ц(35)-оксолан-3-іл|Іюоксиуфеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1- карбоксамід; 1-(5-метил-2-ПЩ(35)-оксолан-З3-іл|оксиуфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід;
М-(бензолсульфоніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(2,3-дигідро-1 Н-інден-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід;
М-(4-хлорбензол-1-сульфоніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоксамід; метил-5-Ц1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоніл|сульфамоїл)-4-метокситіофен-3- карбоксилат; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(3,5-диметил-1 ,2-оксазол-4-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(2-(трифлуорметокси)бензол-1-сульфоніл|циклопропан-1- карбоксамід; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(4-«(трифлуорметокси)бензол-1-сульфоніл|циклопропан-1- карбоксамід; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(3-«(трифлуорметил)бензол-1-сульфоніл|циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(4-(2-оксопіролідин-1-іл)/бензол-1-сульфоніл|циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(5-(1,2-оксазол-5-іл)утіофен-2-сульфоніл|циклопропан-1 -карбоксамід;
Зо 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(4-(піролідин-1-сульфоніл)бензол-1-сульфоніл|циклопропан-1- карбоксамід;
М-(4-хлорбензол-1-сульфоніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-М-метилциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-14-Кпропан-2-іл)уокси|бензол-1-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(6б-(морфолін-4-іл)/упіридин-3-сульфоніл|циклопропан-1-карбоксамід; бензил 4-Щ11-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоніл|сульфамоїл)піперидин- 1- карбоксилат; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(4-метоксибензол-1-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(3,4-диметоксибензол-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід;
М-(З-хлорбензол-1-сульфоніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(нафталін-2-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід;
М-(циклопропансульфоніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)уциклопропан-1-карбоксамід;
М-(бензолсульфоніл)-1-(3,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(1,1-диоксо-1Аб-тіолан-3-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(4-метилбензол-1-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід;
М-(2-ціано-5-флуорбензол-1-сульфоніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(піридин-3-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід;
М-(б-хлорпіридин-3-сульфоніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоксамід; метил-5-Ц1-(2,4-дихлорфеніл)уциклопропан-1-карбоніл|сульфамоїлуфуран-2-карбоксилат;
М-(5-бромтіофен-2-сульфоніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(З-«(трифлуорметокси)бензол-1-сульфоніл|циклопропан-1- карбоксамід; метил-2-Ц1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоніл|сульфамоїл)бензоат; метил-4-хлор-2-Ц1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоніл|сульфамоїл)бензоат; 2-111-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоніл|сульфамоїл)бензойна кислота; 4-хлор-2-Ц1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоніл|сульфамоїл)бензойна кислота; бензил 4-11-(3,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоніл|сульфамоїл)піперидин- 1- карбоксилат; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(піперидин-4-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід;
М-(1-ацетилпіперидин-4-сульфоніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоксамід; бо 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(1-(3-фенілпропаноїл)піперидин-4-сульфоніл|циклопропан- 1-
карбоксамід; трет-бутил-4-((1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоніл|ісульфамоїл)піперидин- 1- карбоксилат; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(2-метилбензол-1-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(3,4-диметоксифеніл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)циклопентан-1-карбоксамід; 1-(2,2-дифлуор-2Н-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1- карбоксамід; 4-(5-метокси-2-метилфеніл)-1-метил-М-(хінолін-5-сульфоніл)піперидин-4-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(піразоло|1,5-а|піридин-4- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(1-метил-1 Н-бензімідазол-7- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-«трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(1-метил-1 Н-індазол-7- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід;
М-(1Н-індазол-4-сульфоніл)-1-(2-метокси-5-«трифлуорметил)піридин-3-іл|циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-ціано-2-метоксифеніл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-ціано-2-метоксифеніл)-ІМ-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(5-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-2-метоксифеніл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-6-метилфеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1 -карбоксамід; 1-(3,5-дихлор-2,6-диметоксифеніл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(фенілметансульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(трифрлуорметансульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(2,2,2-трифлуоретансульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(пропан-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід;
М-(З-хлорпропан-1-сульфоніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(пропан-2-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід;
Зо 1-(3,4-дихлорфеніл)-М-(фенілметансульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід;
М-(пентан-3-сульфоніл)-1-фенілциклопропан-1-карбоксамід; 1-(3,4-диметоксифеніл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)циклобутан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-ілуфеніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(4-циклобутил-2,6-диметоксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-бензімідазол-7- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(3-метокси-6-метилпіридин-2-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(3-метокси-6-метилпіридин-2-іл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(З-метокси-6-метилпіридин-2-іл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(2,5-диметилфеніл)-М-(1 Н-індазол-4-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(З-метоксиоксетан-3-іл)уфеніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-2-метокси-5-((3--Н)оксетан-3-іл|феніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід;
М-(1Н-індазол-4-сульфоніл)-1-(5-метил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|циклопропан- 1- карбоксамід;
М-(1Н-індазол-4-сульфоніл)-1-(5-метил-2-|(пропан-2-іл)окси|піридин-3-ілуциклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-етил-б-метоксифеніл)-М-(1Н-індазол-4-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-етил-б-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід;
Н-г2-(диметиламіно)хінолін-5-сульфоніл|-1-(2-етокси-5-метилфеніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-5-бром-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід 1-15-бром-2-К(Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксамід; 1-(5-хлор-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід -1-(2- пропіл-6-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-циклопропіл-б6-«'трифрлуорметил)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; бо 1--(2-циклопропіл-б6-«-трифрлуорметил)піридин-З-іл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5-
сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-(пропан-2-іл)-6--трифрлуорметил)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-пропіл-6-«(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксамід; 1-(2-(пропан-2-іл)-6--трифрлуорметил)піридин-3-іл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-циклобутил-б6-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1«-(-циклобутил-б(трифлуорметил)пірид и н-З-іл(ц|М- (нафталін---сульфоніл)циклопропан-і1-карбоксамід; 1-(2-циклопропіл-5-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-етил-2-((пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(5-етил-2-((пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-(піролідин-1-іл)-6-«-трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(пропан-2-іл)окси|піридин-4-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(6-метокси-4-(пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(6-метокси-4-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(2-метилпропокси)піридин-4-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(2-метилпропокси)піридин-4-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід;
Зо М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-(2-метокси-5-(2-метилпропокси)піридин-4-іл|циклопропан- 1- карбоксамід; 1-5-циклобутил-2-Кпропан-2-іл)уокси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід; 1-5-циклобутил-2-Кпропан-2-іл)уокси|піридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-о- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксамід; 1-5-циклобутил-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(1Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-2-циклобутил-5-Кпропан-2-іл)окси|піридин-4-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід; 1-2-циклобутил-5-Кпропан-2-іл)окси|піридин-4-іл)-М-(2-метилхінолін-о- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-2-циклобутил-5-Кпропан-2-іл)окси|піридин-4-іл)-М-(1Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(б-циклобутил-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід; 1-(б-циклобутил-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)уциклопропан- 1-карбоксамід; 1-(б-циклобутил-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(б-циклобутил-2-(піролідин-1-іл)піридин-З-іл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(б-циклопропіл-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(б-циклопропіл-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1-(б-циклопропіл-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(б-хлор-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(б-хлор-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- 60 карбоксамід;
1-(б-етил-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1--6-циклобутил-3-Кпропан-2-іл)окси|піридин-2-іл)-М-(1Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1--6-циклобутил-3-Кпропан-2-іл)окси|піридин-2-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-етил-2-((пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(5-етил-2-((пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(б-метил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(б-метил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-(5-метил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(б-етил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(-етил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(-етил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(З-циклопропіл-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(З-циклопропіл-2-(2-метилпропокси)піридин-З-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1--(5-циклопропіл-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(З-циклобутил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан- 1-
Ко) карбоксамід; 1-(З-циклобутил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(З-циклобутил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-о- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(6-етил-3-((пропан-2-іл)окси|піридин-2-іл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(6-етил-3-((пропан-2-іл)окси|піридин-2-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(6-етил-3-((пропан-2-іл)окси|піридин-2-іл)-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(З-циклобутил-2-(4-метоксипіперидин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1--(5-метил-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-ї5-метил-2-(пропан-2-іл)окси|піридин-3-ілуциклопропан-1- карбоксамід; 1--5-циклопропіл-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1--5-циклопропіл-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1-
БО карбоксамід; 1--2-Кпропан-2-іл)окси|-5-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід;
М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)-1-(2-((пропан-2-іл)окси|-5-(піролідин-1-іл)піридин-3- іл)уциклопропан-1-карбоксамід;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-2-|((пропан-2-іл)окси|-5-(піролідин-1-іл)піридин-3- іл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-2,5-біс(пропан-2-іл)уокси|Іпіридин-3-ілІ/-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-2,5-біс((пропан-2-ілуокси|Іпіридин-3-ілІі-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; бо 1-2,5-біс((пропан-2-ілуокси|Іпіридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-о-сульфоніл)циклопропан- 1-
карбоксамід; 1-(2-(2-метилпропокси)-5-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(2-(2-метилпропокси)-5-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксамід;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-(2-(2-метилпропокси)-5-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|Іциклопропан- 1-карбоксамід; 1--5-(диметиламіно)-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1--5-(диметиламіно)-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1--5-(диметиламіно)-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(1 Н-індол-4- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-метокси-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-15-метокси-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-ілуциклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-метокси-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1-(б-метокси-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-(5-метокси-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(б-метокси-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1--6-метил-2-(пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1--6-метил-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід;
Зо М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-ї16-метил-2-(пропан-2-іл)окси|піридин-3-ілуциклопропан-1- карбоксамід; 1-(5-(азетидин-1-іл)-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-(азетидин-1-іл)-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксамід; 1-(5-(азетидин-1-іл)-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1-(6-(2-метилпропокси)-3-Кпропан-2-іл)окси|піридин-2-іл)-М-(хінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-(циклопропілметокси)-5-метоксипіридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-(циклопропілметокси)-5-метоксипіридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-16-(2-метилпропокси)-3-|(пропан-2-іл)окси|піридин-2- ілуциклопропан-1-карбоксамід; 1-і6-(2-метилпропокси)-3-Кпропан-2-іл)окси|піридин-2-іл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(З-«(циклопропілметокси)-2-метоксипіридин-4-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-(циклопропілметокси)-5-метоксипіридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(З-«(циклопропілметокси)-2-метоксипіридин-4-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(З-циклобутил-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксамід; 1-(З-«(циклопропілметокси)-2-метоксипіридин-4-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(2-(циклопропілметокси)-5-метилпіридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; бо 1-(2-(циклопропілметокси)-5-метилпіридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1-
карбоксамід; 1-(З-циклобутил-2-(циклопропілметокси)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1-(З-циклобутил-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)уциклопропан-1- карбоксамід; 1-(З-циклобутил-2-(циклопропілметокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-(циклопропілметокси)-5-метилпіридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-етил-2-14-Кпропан-2-іл)окси|піперидин-1-іл)іпіридин-3-іл)-М-(1 Н-індол-4- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-14-Кпропан-2-іл)/окси|піперидин-1-ілупіридин-3-іл)-М-(1 Н-індол-4- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-14-Кпропан-2-іл)/окси|піперидин-1-іл)упіридин-3-іл)-М-(хінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксамід; 1-(2-(циклопропілметокси)-5-етилпіридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(2-(циклопропілметокси)-5-етилпіридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1-(2-(циклопропілметокси)-5-етилпіридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(-етил-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(З-циклобутил-2-(циклопропілметокси)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксамід; 1-(б-циклобутил-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(б-етил-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід;
Зо 1-(5-циклобутил-2-14-Кпропан-2-іл)/окси|піперидин-1-іл)упіридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-етоксипіридин-3-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-етоксипіридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-етокси-5-етилпіридин-3-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-етокси-5-етилпіридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-5-циклобутил-2-(4-(метоксиметил)піперидин-1-іл|піридин-3-іл)-М-(1 Н-індол-4- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-15-П1-(метоксиметил)циклопропіл|-2-(пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(нафталін- 1- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксамід; 1-(5-етил-2-(4-(метоксиметил)піперидин-1-іл|піридин-3-іл)-М-(1 Н-індол-4- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-5-циклобутил-2-(4-(метоксиметил)піперидин-1-іл|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід;
М-(нафталін-1-сульфоніл)-1-2-Кпропан-2-іл)уокси|Іпіридин-3-ілуциклопропан-1-карбоксамід; 1-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1--2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(б-хлор-2-«трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-хлор-2-метоксипіридин-4-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-хлор-2-метоксипіридин-4-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(б-метил-2-(морфолін-4-іл)піридин-4-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(б-метил-2-(піролідин-1-іл)піридин-4-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-метокси-6-(трирлуорметил)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- 60 карбоксамід;
1-(2-(диметиламіно)-5-метилпіридин-4-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-метокси-6-«трифрлуорметил)піридин-3-іл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-метилпіридин-4-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-циклобутил-б6-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5о-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-циклопропіл-5-метоксипіридин-3-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-етил-5-((пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(2-етил-5-метоксипіридин-3-іл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(б-(диметиламіно)-2-метоксипіридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(6-метокси-2-метилпіридин-3-іл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(4-етилпіридин-3-іл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(4-етилпіридин-3-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(6-метокси-4-метилпіридин-3-іл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(6-метокси-4-метилпіридин-3-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(6-метокси-4-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксамід; 1-5-циклобутил-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-2-циклобутил-5-Кпропан-2-іл)окси|піридин-4-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-5-циклобутил-3-Кпропан-2-іл)/окси|піридин-2-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід; 1-(З-циклобутил-2-(морфолін-4-іл)піридин-З3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід; 1-(б-циклопропіл-2-(піролідин-1-іл)піридин-З3-іл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5-
Зо сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксамід; 1-(З-етил-2-(піролідин-1-іл)піридин-З3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(б-етил-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(-етил-2-(морфолін-4-іл)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-(піролідин-1-іл)піридин-З3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід;
М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)-1-(2-(піролідин-1-іл)/піридин-3-іл|І(иклопропан-1-карбоксамід; 1-(б-етил-2-(піролідин-1-іл)піридин-З-іл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(б-метил-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-І(5-метил-2-(піролідин-1-іл)/піридин-3-ілциклопропан- 1- карбоксамід; 1-(б-метил-2-(піролідин-1-іл)піридин-З-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(3-циклопропіл-5-метилпіридин-2-іл)-М-(1Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(б-метокси-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-(диметиламіно)-5-метилпіридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1-
БО карбоксамід; 1-(б-метокси-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-І(5-метокси-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл|Іциклопропан-1- карбоксамід; 1-(б-метокси-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-(2-метокси-5-(2-метоксиетокси)піридин-4-іл|Іциклопропан-1- карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(2-метоксиетокси)піридин-4-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 60 1-карбоксамід;
1-(2-(диметиламіно)-5-етилпіридин-3-іл|-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-(диметиламіно)-5-етилпіридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-(диметиламіно)-5-етилпіридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(2-(2-метоксиетокси)-5-метилпіридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(2-(диметиламіно)-6-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1-(2-(2-метоксиетокси)-5-метилпіридин-3-іл|-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-(2-(2-метоксиетокси)-5-метилпіридин-3-іл|Іциклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-етил-2-14-Кпропан-2-іл)окси|піперидин-1-іл)упіридин-3-іл)-М-(хінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксамід; 1-(5-етил-2-14-Кпропан-2-іл)окси|піперидин-1-іл)іпіридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(б-етил-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(б-етил-2-(4-метоксипіперидин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(б-етил-2-(4-метоксипіперидин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-етил-2-(4-(метоксиметил)піперидин-1-іл|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксамід; 1-(З-хлор-5-«(трифлуорметил)піридин-2-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(б-хлор-2-«трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід;
Зо М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-/6-метокси-4-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-ілуциклопропан- 1- карбоксамід; 1-(3-циклопропіл-5-метилпіридин-2-іл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-хлор-5-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(4-етилпіридин-3-іл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-флуор-5-метилпіридин-4-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(6-метокси-2-метилпіридин-3-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(б-циклопропіл-2-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-З-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1-(З-циклопропіл-2-«(трифрлуорметил)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(2-метоксиетокси)піридин-4-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-хлор-5-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-(2,2-дифлуоретокси)-2-метоксипіридин-4-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксамід; 1-(6-метокси-2-метилпіридин-3-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(2-флуор-5-метилпіридин-4-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(6-метокси-4-метилпіридин-3-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-І5-(2,2-дифлуоретокси)-2-метоксипіридин-4-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(З-«дифлуорметокси)-2-метоксипіридин-4-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; бо 1-(5-циклопропіл-2-(морфолін-4-іл)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан-
1-карбоксамід; 1-(2-хлор-6-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід; 1-(З-«дифлуорметокси)-2-метоксипіридин-4-іл|-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1-(З-етил-2-(морфолін-4-іл)піридин-З3-іл|-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)/уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(З-циклопропіл-2-(морфолін-4-іл)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(б-метил-2-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(б-циклопропіл-2-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-З-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-хлор-6-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксамід; 1-(2-хлор-6-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(6-аміно-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(З-циклобутил-2-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1-(З-циклобутил-2-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-етил-2-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-хлор-2-флуорпіридин-3-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-(гідроксиметил)-2-|(пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1-(З-циклопропіл-2-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-З-іл|-М-(1 Н-індол-4- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; та фармацевтично прийнятні солі вищевказаних.
Зо Деякі варіанти здійснення винаходу відносяться до сполук формули (Ії), о о в! ж в ак (Кк, | о в Формула (І), де
В" вибирають із групи, яка складається з 610-членного арилу, 511-членного гетероарилу, Сз-
Сії циклоалкілу, С4С11 циклоалкенілу та 412-членного гетероциклілу; при цьому В", що являють собою 610-ч-ленний арил, 511-ч-ленний гетероарил, СзС1ї циклоалкіл, С4С11ї циклоалкеніл та 4- 12-ч-ленний гетероцикліл, заміщені двома або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з В", ОВ", 587, С(О)8, "С(О)В" С(О)ОНВ, 50287, С(О)МН»,
С(ОМНА" С(О)М(АЛ», МНОс(О)В, МНА", М(АЛ2, МНг, С(О)ОН, ОН, оксо, СМ, МО», НЕ, СІ, Вг та І;
В: незалежно вибирають із групи, яка складається з гідрогену, НЯ, ОН, С(О)Н8, С(ООНУ,
ЗОНУ, МНАгЗ, М(АЗ)», МНг, С(О)ОН, ОН, СМ, МО», НЕ, СІ, Вг та І; п дорівнює 0 або 1;
АЗ вибирають із групи, яка складається з СіСв алкілу, СеСє алкенілу, СоСв алкінілу, 610- членного арилу, 511-членного гетероарилу, СзС1ії циклоалкілу, СаСії циклоалкенілу та 412- членного гетероциклілу; при цьому ВЗ, що являють собою С:іСвє алкіл, СоСвє алкеніл та СоСв алкініл, необов'язково заміщені одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з Сі"Св-алкокси, фенілу, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І; при цьому НУ, що являють собою б10-членний арил, 511--ленний гетероарил, СзСії циклоалкіл, С4бч11 циклоалкеніл та 412-членний гетероцикліл, необов'язково заміщені одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з В, ОВ", 5",
С(О)В, "С(О)ВЯ, С(О)ОВУ, 5028», С(О)МН»:, С(О)МНАЗ, С(О)М(АЗ)2, МНО(О)В», МНА»У, М(ВУ)», МН»,
С(ООН, ОН, оксо, СМ, МО», НЕ, СІ, Ве та І;
В" вибирають із групи, яка складається з гідрогену та СіСє алкілу; при цьому В", що являє собою СиСв алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з ОВО, Е, СІ, Вг та І;
В' в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з СіСв алкілу, С2Св алкенілу, СгСв алкінілу, 610-членного арилу, 511-членного гетероарилу, СзС11ї циклоалкілу, С4-
Сі циклоалкенілу та 412-членного гетероциклілу; при цьому кожний В", що являє собою СіСв алкіл, СоСв алкеніл та С2оСв алкініл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з СіСв-алкокси, СзС7 циклоалкілу,
ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І; при цьому кожний В", що являє собою 610-членний арил, 511- членний гетероарил, Сз-Сії циклоалкіл, Сб4-Сії циклоалкеніл та 4-12-ч-ленний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з В", ОВ", ЗА", С(О)ВАТ С(О)В", С(О)ОВ", 5О»В", С(ОМН»,
С(О)МНА", С(ОМ(А)2, МНО(О)В", МНА", М(В)», МН, С(О)ОН, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та
І;
В? в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з С1-Св алкілу, С2-Св алкенілу та Сг-Св алкінілу; при цьому кожний НУ, що являє собою С.1-Сє алкіл, Со-Св алкеніл та
С2-Свє алкініл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з В", ОВ", С(О)ОВ82, МНІА"2, М(В2)2, МН, СІОООН, ОН, СМ,
МО», Е, СІ, Вк та І;
В? в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з СіСв алкілу, С2Св алкенілу, СгСв алкінілу, 610-членного арилу, 511-членного гетероарилу, СзС11ї циклоалкілу, С4-
Сі циклоалкенілу та 412-членного гетероциклілу; при цьому кожний ВУ, що являє собою СіСв алкіл, СоСв алкеніл та С2оСв алкініл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з ВЗ, ОВ, 58!З, (ОО), "С(О)В 3,
С(ФООВ, 50283, С(О)МН»:, С(О)МНА" З, С(О)М(А 3)», МНО(О)ВЗ, МНА"З, МА)», МН, С(О)ЮН,
ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І; при цьому кожний НУ, що являє собою 610-членний арил, 511- членний гетероарил, СзСії циклоалкіл, СаСбії циклоалкеніл та 412-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з В, ОВ 58 С(О)В8Я, С(О)ВЯ С(ООВ, 5О»ВЯ С(ОМН»,
С(О)МНА", С(О)М(В"», МНОТ(О)В, МНА", МА)», МНг, С(О)ОН, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та
І;
В"? в кожному випадку незалежно являє собою С1-Сх алкіл;
А" в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з СіСв алкілу, СіСв- алкоксиу, СвСіо--ленного арилу, Сзбії циклоалкілу, 4-12-членного гетероциклілу, Сб циклоалкенілу та 56-ч-ленного гетероарилу; при цьому кожний К", що являє собою С:Св алкіл та
СіСв-алкокси, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з Сі-Св-алкокси, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І; при цьому кожний К'", що являє собою СеєС:іо-ч-ленний арил, СзСії циклоалкіл, 4-12-членний гетероцикліл, баб11 циклоалкеніл та 56-членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з С:іСв алкілу, С"Св-алкокси,
Е, СІ, Вг та І;
В"? в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з СіСв алкілу, СіСв- алкокси, СвСтіо-членного арилу, Сзбії циклоалкілу, 4-12-ч-ленного гетероциклілу, Са4аСчі1 циклоалкенілу та 56-членного гетероарилу;
ВЗ в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з С.і-Свє алкілу, С2-Св алкенілу, С2-Св алкінілу, СеСтіо-ч-ленного арилу, 5-11-членного гетероарилу, Сз-С:11ї циклоалкілу, б4-С11 циклоалкенілу та 4-12-членного гетероциклілу; при цьому кожний КЗ, що являє собою С1-
Св алкіл, СгеСвє алкеніл та С2Св алкініл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І; при цьому кожний КЗ, що являє собою СвСіо--ленний арил, 5-11-ч-ленний гетероарил, СзСч1 циклоалкіл, Са4С11ї циклоалкеніл та 412-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з СіСв алкілу,
БО С:іСв-алкокси, 56-членного гетероарилу, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І; та
В"" в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з Сі-Сє алкілу, С2-Св алкенілу, С2-Св алкінілу, СеСтіо-ч-ленного арилу, 5-11-членного гетероарилу, Сз-С:11ї циклоалкілу,
С4-С11 циклоалкенілу та 4-12-членного гетероциклілу; при цьому кожний К"", що являє собою
Сі-Св алкіл, Со-Св алкеніл та С2-Св алкініл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з С:іСв алкілу, С"Св-алкокси, 5б-членного гетероарилу, 4-12-членного гетероциклілу, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І.
В одному варіанті здійснення винаходу за формулою (І) К' вибирають із групи, яка складається з 610-членного арилу, 511-ч-ленного гетероарилу, Сзб:ії циклоалкілу, Сб циклоалкенілу та 412-членного гетероциклілу; при цьому К", що являють собою 610-членний бо арил, 511-членний гетероарил, Сзб:ії циклоалкіл, Сб: циклоалкеніл та 412-членний гетероцикліл, заміщені двома або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КК", ОВ 5А" С(О)В"С(ОК С(О)ОВ 50287, С(О)МНг, С(О)МНА",
С(ОМ(АЛ», МНСТс(ОВ, МНА", М(АЛ2, МНг, С(ООН, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) Е" вибирають із групи, яка складається з 610- членного арилу, 511-членного гетероарилу та 412-членного гетероциклілу; при цьому ЕК", що являють собою 610--ленний арил, 511-членний гетероарил та 412-членний гетероцикліл, заміщені двома або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з ВК", ОВ", С(О)ОВ", М(А», СМ, Е, СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) Е" являє собою 610-членний арил; при цьому К', що являє собою 610-членний арил, заміщений двома або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з К", ОВ", С(О)ОВ, М(В)», СМ, Е, СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (Ії) КЕ! являє собою 511-членний гетероарил; при цьому ЕК", що являє собою 511- членний гетероарил, заміщений двома або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з К", ОВ", С(О)ОВ", М(А7)», МН», СМ, Е, СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (ІІ) В! являє собою 412-членний гетероцикліл; при цьому К", що являє собою 412-членний гетероцикліл, заміщений двома або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з В", ОВ", С(О)ОВ", М(В7)2, МН», СМ, Е, СІ та Ве.
В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (Ії) Е" являє собою феніл; при цьому ЕК", що являє собою феніл, заміщений двома або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КК", ОВ", С(О)ОВ", М(АЛ», МН», СМ, Е, СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (Ії) ЯК вибирають із групи, яка складається з піразолілу, піридинілу, хінолінілу, піримідинілу та бензо|4|/1,3|діоксолілу; при цьому К', що являють собою піразоліл, піридиніл, хінолініл, піримідиніл та бензо|41|/1,3|діоксоліл, заміщені двома або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з К",
ОВ (ОВ, МАЛ)», МН», СМ, Е, Сі та Вг.
В одному варіанті здійснення винаходу за формулою (ІЇ) п дорівнює 0 або 1; а 2? незалежно вибирають із групи, яка складається з 8, ОВ, С(О)НЯ, С(ООНВЯ, 50288, МНАЄ, М(ВУ)», МН»,
С(ООН, ОН, СМ, МО», НЕ, СІ, Вг та І. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) п дорівнює 1; а К? незалежно вибирають із групи, яка складається з КЗ та С(О)ОКУ. В іншому
Зо варіанті здійснення винаходу за формулою (Ії) п дорівнює 0. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (Ії) п дорівнює 1; а КЕ? незалежно являє собою КЗ. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (Ії) п дорівнює 1; а К2 незалежно являє собою С(ФО)ОКУ. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (ІІ) п дорівнює 1; а К? незалежно являє собою К8; ії КЗ незалежно являє собою С.:-Свє алкіл. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (ІЇ) п дорівнює 1; а К? незалежно являє собою С(О)ОКЗ; і КЗ незалежно являє собою
С.-Св алкіл.
В одному варіанті здійснення винаходу за формулою (Ії) КЗ вибирають із групи, яка складається з СіСвє алкілу, СеСв алкенілу, СоСв алкінілу, 610-членного арилу, 511-членного гетероарилу, СзСії циклоалкілу, С4С11 циклоалкенілу та 412-членного гетероциклілу; при цьому
ВЗ, що являють собою С:Св алкіл, СеСє алкеніл та СгСв алкініл, необов'язково заміщені одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з СіСв- алкокси, фенілу, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І; при цьому КЗ, що являють собою 610-ч-ленний арил, 511-членний гетероарил, Сзб:ії циклоалкіл, Сб: циклоалкеніл та 412-членний гетероцикліл, необов'язково заміщені одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КУ, ОВУ, ЗА, С(О)В8я, "С(О), С(О)ОВе, 50289, С(О)МН»,
С(ОМНАУ, С(О)М(ВУ)», МНО(С)ВА, МНА?У, М(ВУ)2, МНг, С(ІООН, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (Ії) ЕЗ вибирають із групи, яка складається з
С:іСв алкілу, 610-членного арилу, 511-членного гетероарилу, СзС:ї циклоалкілу та 412-членного гетероциклілу; при цьому ЕКЗ, що являє собою СіСв алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з фенілу, Е та СІ; при цьому КУ, що являють собою 610-членний арил, 511-членний гетероарил, СзСії циклоалкіл та 412-членний гетероцикліл, необов'язково заміщені одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КУ, ОВУ, С(О)В8У, С(О)ОНВУ, 5028, МНЕ", М(ВУ)»,
МН», С(ФООН, ОН, оксо, СМ, МО», СІ та Вг.
В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (Ії) КЗ являє собою СіСв алкіл; при цьому КЗ, що являє собою СіСв алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з фенілу, Е та СІ. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (Ії) КЗ являє собою 610-ч-ленний арил; при цьому КЗ, що являє собою 610-членний арил, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю бо замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КУ, ОВУ, С(О)8Я, С(О)ОНВУ, 50285,
Зо
МНА?У, М(АУ)», МНг, С(ФООН, ОН, оксо, СМ, МО», СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (Ії) ЕЗ являє собою 511-членний гетероарил; при цьому КЗ, що являє собою 511- членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КУ, ОВУ, С(О)В8У, С(О)ОНВУ, 5028, МНЕ", М(ВУ)»,
МН», С(О)ОН, ОН, оксо, СМ, МО», СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (НП) АЗ являє собою СзСії циклоалкіл; при цьому КЗ, що являє собою СзСії циклоалкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з К7, ОВУ, С(О)ВУ, С(О)ОВе, 5028, МНАУ, М(ВУ)2, МНег, С(О)ОН, ОН, оксо,
СМ, МО», СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (ІІ) ЕЗ являє собою 412- членний гетероцикліл; при цьому КЗ, що являє собою 412-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з Я, ОВУ, С(О)8Я, С(О)ОВе, 50289, МНАУ, М(ВУ)2, МНг, С(О)ОН, ОН, оксо, СМ, МО»,
СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (ІІ) КЗ являє собою феніл; при цьому КЗ, що являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КУ, ОВУ, С(О)ВУ, С(О)ОВ, 5028,
МНА?, М(АУ)2, МНг, С(ООН, ОН, оксо, СМ, МО», СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (ІІ) ВЗ являє собою нафтил; при цьому КЗ, що являє собою нафтил, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з РЕ, ОВУ, С(О)В8Я, С(О)ОНВ, 5028, МНАУ, М(ВУ)2, МНг, С(О)ОН, ОН, оксо, СМ, МО»,
СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (Ії) ЕЗ являє собою хінолініл; при цьому КЗ, що являє собою хінолініл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КУ, ОВУ, С(О)8Я, С(О)ОНВУ, 50285,
МНА?У, М(АУ)», МНг, С(ФООН, ОН, оксо, СМ, МО», СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (Ії) КЗ являє собою тетрагідрохінолініл; при цьому КЗ, що являє собою тетрагідрохінолініл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КУ, ОВУ, С(О)В8У, С(О)ОНВУ, 5028, МНЕ", М(ВУ)»,
МН», С(О)ОН, ОН, оксо, СМ, МО», СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (ІЇ) А" являє собою індазоліл; при цьому КЗ, що являє собою індазоліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з Е?,
ОВУ, С(О)В8, С(О)ОВУ, 5028, МНАУ, М(ВУ)2, МНг, С(ООН, ОН, оксо, СМ, МО», СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (Ії) БЕЗ являє собою піразоло|1,5-а|Іпіридиніл; при цьому КУ, що являє собою піразоло|1,5-а|Іпіридиніл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КУ, ОВУ, С(О)РНУ,
С(ФОЮВУ, 5028, МНА?, М(ВУ)», МНг, С(О)ОН, ОН, оксо, СМ, МО», СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (Ії) ЕЗ являє собою індоліл; при цьому КУ, що являє собою індоліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КУ, ОВ, С(О)В8?, С(О)ОВУ, 50289, МНАУ, М(ВУ)», МН»,
С(ФООН, ОН, оксо, СМ, МО», СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (ІІ) КЗ являє собою бензоімідазоліл; при цьому КУ, що являє собою бензоімідазоліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з РЕ, ОВУ, С(О)В8Я, С(О)ОНВ, 5028, МНАУ, М(ВУ)2, МНг, С(О)ОН, ОН, оксо, СМ, МО»,
СІ та Вг.
В одному варіанті здійснення винаходу за формулою (І) К" вибирають із групи, яка складається з гідрогену та С:іСв алкілу; при цьому КУ, що являє собою СіСв алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з ОКО, Е, СІ, Вг та І. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) Кк" вибирають із групи, яка складається з гідрогену та СіСвє алкілу. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (ІІ) К7 являє собою гідроген. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (ІІ) К" являє собою СіСвє алкіл. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (ІІ) В" являє собою СН».
В одному варіанті здійснення винаходу за формулою (ІІ) Е" в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з СіСвє алкілу, СгеСвє алкенілу, Сов алкінілу, 610-членного арилу, 511-членного гетероарилу, СзСії циклоалкілу, СаСії циклоалкенілу та 412-членного гетероциклілу; при цьому кожний В", що являє собою С:іСвє алкіл, СоеСв алкеніл та СоСв алкініл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з СіСв-алкокси, СзС7 циклоалкілу, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І; при цьому кожний КК", що являє собою б610-членний арил, 511-членний гетероарил, Сз-С11 циклоалкіл, С4-С11 циклоалкеніл та 4-12-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з К", ОВ", 600 5А", С(О)В8", "С(О)Ж", СОЮ", ОВ", С(О)МН», С(О)МНА", С(ОМ(А")», МНО(ОВ", МНА",
М(А")2, МН», СОН, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (Ії) ЕК" в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з СіСв алкілу, СзС1ї циклоалкілу, 511-членного гетероарилу та 412-членного гетероциклілу; при цьому кожний К", що являє собою СіСв алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з СиСв-алкокси, СзС7 циклоалкілу, ОН та Е; при цьому кожний К", що являє собою Сз-С11 циклоалкіл, 511-членний гетероарил та 4-12- членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з К", ОВ", МНА" та СІФФООК".
В одному варіанті здійснення винаходу за формулою (Ії) КЕ? в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з СіСвє алкілу, СгеСвє алкенілу, Сов алкінілу, 610-членного арилу, 511-членного гетероарилу, СзСії циклоалкілу, СаСії циклоалкенілу та 412-членного гетероциклілу; при цьому кожний КУ, що являє собою СіСв алкіл, СеСбв алкеніл та СоСв алкініл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КЗ, ОВ 53 С(О)ВЗ, "СІЯ, С(О)ОВЗ, 502873, С(О)УМН»,
С(ОМНА"З, С(О)ІМ(В3)», МНО(О)ВАЗ, МНАЗ, М(В 3)», МНг, С(ООН, ОН, оксо, СМ, МО», РЕ, СІ, Вг та
І при цьому кожний КУ, що являє собою 610-членний арил, 511-членний гетероарил, СзСч1 циклоалкіл, Са4С11ї циклоалкеніл та 412-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КУ, ОВ",
ЗВЯ, С(О)ВЯ, "(ОВ С(ФООВ8Я, 5028, С(О)МН»г, С(О)МНАЯ С(ОІМ(А2, МНО(О)В"Я, МНА" Я,
М(В)2, МНег, С(ФОН, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (Ії) КЕ? в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з СіСв алкілу, 511-ч-ленного гетероарилу та 412-членного гетероциклілу; при цьому кожний К?", що являє собою СіСвє алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КЗ та Е; при цьому кожний КУ, що являє собою 511--ленний гетероарил та 412-ч-ленний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю оксо. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) Е? в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з 511-членного гетероарилу та 412- членного гетероциклілу; при цьому кожний КЕ", що являє собою 511-членний гетероарил та 412- членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю оксо. В іншому
Зо варіанті здійснення винаходу за формулою (Ії) Е? в кожному випадку незалежно являє собою
СиіСеє алкіл; при цьому кожний ЕР, що являє собою СіСвє алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КЗ та РЕ. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (Ії) Е? в кожному випадку незалежно являє собою СіСв алкіл; при цьому кожний Е?, що являє собою С:Св алкіл, є незаміщеним.
В одному варіанті здійснення винаходу за формулою (Ії) ЕК"? в кожному випадку незалежно являє собою С1-Сх алкіл.
В одному варіанті здійснення винаходу за формулою (Ії) К" в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з СіСвє алкілу, Сі"Св-алкокси, СвеСто-членного арилу, СзСч1 циклоалкілу, 4-12-членного гетероциклілу, С4С1ї циклоалкенілу та 56-членного гетероарилу; при цьому кожний В", що являє собою С:Свє алкіл та С-Св-алкокси, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з СіСв- алкокси, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І; при цьому кожний КЕ", що являє собою СвСто-членний арил, СзС:ії циклоалкіл, 4-12-ч-ленний гетероцикліл, С«аСії: циклоалкеніл та 56б-членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з С:іСв алкілу, С"Св-алкокси, Е, СІ, Вг та І. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (ІЇ) КЕ" в кожному випадку незалежно являє собою СіСв алкіл; при цьому кожний К', що являє собою СіСвє алкіл, необов'язково заміщений СіСв- алкокси.
В одному варіанті здійснення винаходу за формулою (І) В'? в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з СіСв алкілу, С"Св-алкокси, СвСіо-членного арилу, СзСч1 циклоалкілу, 4-12-членного гетероциклілу, С4С11 циклоалкенілу та 56-членного гетероарилу.
В одному варіанті здійснення винаходу за формулою (ІІ) В'З в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з Сі-Св алкілу, Сг-Св алкенілу, С2-Св алкінілу, СвСчо- членного арилу, 5-11-членного гетероарилу, Сз-С11 циклоалкілу, Са-С1ї циклоалкенілу та 4-12- членного гетероциклілу; при цьому кожний КЗ, що являє собою С:Св алкіл, СеСє алкеніл та СоСв алкініл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І; при цьому кожний К"З, що являє собою СеСіо-ч-ленний арил, 5-11--ленний сгетероарил, СзС:ії: циклоалкіл, СаСч1 циклоалкеніл та 412-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більшою 60 кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з С:іСв алкілу, С"Св-алкокси,
Б5б-членного гетероарилу, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (ІЇ) К"З в кожному випадку являє собою СвС:іо-ч-ленний арил.
В одному варіанті здійснення винаходу за формулою (ІІ) В'? в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з Сі-Св алкілу, Сг-Св алкенілу, С2-Св алкінілу, СвСчо- членного арилу, 5-11-членного гетероарилу, Сз-С11 циклоалкілу, Са-С1ї циклоалкенілу та 4-12- членного гетероциклілу; при цьому кожний К"", що являє собою С.1-Свє алкіл, Со-Св алкеніл та Со-
Св алкініл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з СіСв алкілу, С"Св-алкокси, 56-членного гетероарилу, 4-12- членного гетероциклілу, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І.
В одному варіанті здійснення винаходу за формулою (Ії),
В' вибирають із групи, яка складається з 610-ч-ленного арилу, 511-членного гетероарилу та 412-членного гетероциклілу; при цьому К', що являють собою 610-ч-ленний арил, 511-членний гетероарил та 412-членний гетероцикліл, заміщені двома або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з К", ОВ", С(О)ОВ", М(В7)2, МН», СМ, Е, СІ та Вг;
В? незалежно вибирають із групи, яка складається з КЗ та С(ІФООКВ; п дорівнює 0 або 1;
ВАЗ вибирають із групи, яка складається з С:іСв алкілу, 610-членного арилу, 511-членного гетероарилу, СзС:ї циклоалкілу та 412-членного гетероциклілу; при цьому КУ, що являє собою
СіСв алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з фенілу, Е та СІ; при цьому КЗ, що являють собою 610- членний арил, 511-членний гетероарил, СзСії циклоалкіл та 412-членний гетероцикліл, необов'язково заміщені одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КУ, ОВУ, С(О)В8я, С(О)ОНВе, 50283, МНАУ, М(ВУ)», МНг, С(ООН, ОН, оксо, СМ,
МО», СІ та Вг;
В" вибирають із групи, яка складається з гідрогену та СіСв алкілу;
В' в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з СіСв алкілу, 511- членного гетероарилу, СзСії циклоалкілу та 412-членного гетероциклілу; при цьому кожний В", що являє собою СіСвє алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з СіСв-алкокси, СзС7 циклоалкілу, ОН та Е; при
Зо цьому кожний В", що являє собою 511-членний гетероарил, Сз-С1ї циклоалкіл та 4-12-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з К", ОВ", МНВА" та С(ІООВ";
В? незалежно являє собою Сі-Св алкіл;
В? в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з СіСв алкілу, 511- членного гетероарилу та 412-членного гетероциклілу; при цьому кожний КУ, що являє собою С--
Св алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КЗ та Е; при цьому кожний КУ, що являє собою 511- членний гетероарил та 412-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним оксо;
А" в кожному випадку незалежно являє собою СіСв алкіл; при цьому кожний К", що являє собою СиСв алкіл, необов'язково заміщений одним СиСв-алкокси; та
В"З в кожному випадку незалежно являє собою СеС:о-членний арил.
Типові сполуки формули (ІЇ) включають в себе, але не обмежуються ними: 1-(5-бром-2-метоксифеніл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-о-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1- карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,6-диметоксифеніл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(нафталін-1-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-бром-2-метоксифеніл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-о-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-циклопропіл-2-метоксифеніл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-циклопропіл-2-метоксифеніл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-2-метокси-5-Кпропан-2-іл)окси|феніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; бо 1-(2-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід;
1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5о-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-бром-2-метоксифеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(піразоло|1,5-а|піридин-4-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(1-метил-1Н-індол-7-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(1Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-(2-метокси-5-(трифрлуорметил)піридин-3-іл|циклопропан-1- карбоксамід; 1-(2,5-диметоксифеніл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,5-диметоксифеніл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-(диметиламіно)-5-«трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан- 1-карбоксамід; 1-(5-етокси-2-метоксифеніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-(циклобутилокси)-2-метоксифеніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-трет-бутил-2-метоксифеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(пропан-2-ілуфеніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(4-флуор-2-метокси-5-(пропан-2-ілуфеніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(трифлуорметил)феніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-2-метоксифеніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-трет-бутил-2-метоксифеніл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-о-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2,6-диметокси-3-метилфеніл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,6-диметокси-3-метилфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід;
Зо 1-(2,6-диметокси-3-метилфеніл)-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,6-диметокси-3-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-метилфеніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-етокси-6-метоксифеніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-(циклопропілметокси)-б-метоксифеніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(6-метокси-2,3-диметилфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(З-циклопропіл-б-метокси-2-метилфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-(2-метокси-5-метилфеніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-6-(пропан-2-ілуфеніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-циклобутил-б-метоксифеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(2-метоксипропан-2-іл)феніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід;
М-(1Н-індазол-4-сульфоніл)-1-(2-метокси-5-метилфеніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(2,3-дигідро-1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1 Н-індазол-4-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-(диметиламіно)-5-«(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1-
БО карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1-метил-1Н-індол-4-сульфоніл)уциклопропан-1- карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1-метил-1Н-індол-7-сульфоніл)уциклопропан-1- карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1-метил-1Н-індазол-7-сульфоніл)уциклопропан-1- карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(піразоло|1,5-а|Іпіридин-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-8-сульфоніл)циклопропан- 1- 60 карбоксамід;
1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-метокси-5-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(З-(дифлуорметокси)-2-метоксифеніл|-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,6-диетоксифеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід;
М-(2-амінохінолін-о-сульфоніл)-1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-циклопропіл-2-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(5-етокси-2-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-трет-бутил-2-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(пропан-2-іл)уфеніл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-(диметиламіно)-5-«трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-І1-(метоксиметил)циклопропіл|феніл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-метокси-5-І1-(метоксиметил)циклопропіл|феніл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-5-метил-2-К(Кпропан-2-іл)окси|феніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1--(5-метил-2-(пропан-2-іл)окси|феніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід;
М-(2-амінохінолін-о-сульфоніл)-1-(2-метокси-5--метилфеніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(4-циклобутил-2,6-диметоксифеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід;
М-(2-амінохінолін-о-сульфоніл)-1-(-2,5-диметилфеніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-етокси-5-метилфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-етокси-5-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-5о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-етил-2-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(/1-(метиламіно)циклопропілІфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід;
Зо 1-(4-циклобутил-2,6-диметоксифеніл)-М-(1Н-індол-4-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід;
М-(2-амінохінолін-5-сульфоніл)-1-ї5-метил-2-К(пропан-2-іл)окси|фенілуциклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(1-метоксициклобутил)феніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід;
М-(2-амінохінолін-5о-сульфоніл)-1-(2-етокси-5-метилфеніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(оксетан-З3-ілуфеніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-етокси-5-метилфеніл)-М-(2-метил-1 Н-індол-4-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід;
М-(2-амінохінолін-5-сульфоніл)-1-(2-метокси-5-(2-метилпропокси)піридин-4-іл|циклопропан- 1-карбоксамід; 1-5-метил-2-Коксетан-З-іл)окси|феніл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1-(б-етил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індазол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1--2-((28)-1-метоксипропан-2-іл|окси)-5-метилфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід;
М-(2-амінохінолін-5-сульфоніл)-1-(5-метил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|Іциклопропан- 1- карбоксамід;
М-(2-амінохінолін-5-сульфоніл)-1-ї5-метил-2-(пропан-2-іл)окси|піридин-3-ілуциклопропан- 1- карбоксамід;
М-(2-амінохінолін-5-сульфоніл)-1-І(5-етил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|цИКЛОПропан- 1-
БО карбоксамід; 1-(2-етокси-5-(2-етоксипропан-2-іл)феніл|-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(2-(дифлуорметокси)-5-метилфеніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-етокси-5-(1-метокси-2-метилпропан-2-іл)феніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-етокси-5-(1-метоксициклобутил)феніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-етокси-5-(2-етоксипропан-2-іл)феніл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; бо 1-(2-етокси-5-(2-метоксипропан-2-ілуфеніл|-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-
карбоксамід; 1-(2-етокси-5-(1-метоксициклобутил)феніл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1- карбоксамід; 1--(5-метил-2-Коксетан-З3-іл)уокси|феніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-1(28)-1-метоксипропан-2-іл|окси)-5-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(З--диметиламіно)-6-(2-метилпропокси)піридин-2-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1-(З-«(диметиламіно)-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(1-метокси-2-метилпропан-2-іл)феніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-етил-2-((28)-1-метоксипропан-2-іл|оксиуфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-етил-2-(2Н8)-1-метоксипропан-2-іл|оксиуфеніл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-2-К(25)-2-метоксипропокси|-5-метилфеніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-2-(25)-2-метоксипропокси|-5-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1--2-К(28)-2-метоксипропокси|-5-метилфеніл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1--2-К(28)-2-метоксипропокси|-5-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(5-етил-2-Ц(35)-оксолан-3-іл|Іоксиуфеніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-етил-2-Ц(ЗА)-оксолан-з3-іл|Іоксиуфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід;
Зо 1-(5-етил-2-Ц(ЗА)-оксолан-3-іл|оксиуфеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-метил-2-Ц(ЗА)-оксолан-3-іл|оксиуфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-метил-2-Ц(ЗНА)-оксолан-3-іл|оксиуфеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-метил-2-Ц(35)-оксолан-З3-іл|Іоксиуфеніл)-М-(2-метилхінолін-5о-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(3-метокси-4-метилфеніл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-іл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(1-етил-5-метил-1Н-піразол-3-іл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(трифрлуорметил)піридин-3-іл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(1-метил-1Н-бензімідазол-7- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(1-метил-1Н-індазол-7-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(1-метил-1Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(1Н-індазол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(З-метилімідазо(1,2-а|піридин-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(1-метил-1 Н-індол-7- бо сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксамід;
1-(2-метокси-5-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(1-метил-1 Н-індол-4- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(З-метилімідазо|1,2-а|піридин-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-Коксолан-з-іл)окси|феніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(д-хлор-5-«(трифлуорметокси)феніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-хлор-5-«(трифлуорметокси)феніл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(пропан-2-ілуфеніл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(4-флуор-2-метокси-5-(пропан-2-ілуфеніл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(трифлуорметил)феніл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксамід; метил-1-(4-метокси-3-11-((хінолін-5--сульфоніл)укарбамоїл|циклопропілуфеніл)уциклопропан-1- карбоксилат; метил-4-метокси-3-11-((хінолін-о-сульфоніл)карбамоїл|циклопропіл)бензоат; метил-4-метокси-3-11-Кнафталін-1-сульфоніл)укарбамоїл|циклопропіл/)бензоат; 1-(5-циклобутил-2-метокси-4-метилпіридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-бром-2-метоксифеніл)-М-(1-метил-2,З-дигідро-1Н-індол-4-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-метокси-6-метилфеніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(6-метокси-2,3-диметилфеніл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(З-циклопропіл-б6-метокси-2-метилфеніл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метокси-4-метилпіридин-3-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5-
Зо сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксамід; 1-(2,6-диметокси-3-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-8-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1-метил-2,3-дигідро-1 Н-індол-4- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метокси-4-метилпіридин-3-іл)-М-(1-метил-1 Н-індол-4- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метокси-4-метилпіридин-3-іл)-М-(1-метил-1 Н-індол-7- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метокси-4-метилпіридин-3-іл)-М-(1-метил-1 Н-індазол-7- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метокси-4-метилпіридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-8- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-6-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-8-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-циклобутил-5-метоксифеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-циклобутил-5-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-(гідроксиметил)-2-метоксифеніл|-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(метоксиметил)феніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-6-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(6-метокси-2,3-диметилфеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(З-циклопропіл-б6-метокси-2-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-метокси-6-метилфеніл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(3-хлор-2,6-диметоксифеніл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-метокси-2-метилфеніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-циклопропіл-б-метоксифеніл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(б-метокси-2-(пропан-2-ілуфеніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-метокси-2-пропілфеніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-циклопропіл-б-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- 60 карбоксамід;
1-(5-етил-2-метоксифеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-4-метилфеніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-3-метилфеніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(4-циклобутил-2,6-диметоксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(4-циклобутил-2,6-диметоксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-7-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(4-циклобутил-2,6-диметоксифеніл)-М-(1-метил-! Н-індазол-7-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(4-циклобутил-2,6-диметоксифеніл)-М-(піразоло|(1,5-а|піридин-4-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід; 1-(4-циклобутил-2,6-диметоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід;
М-(2-амінохінолін-о-сульфоніл)-1-(4-циклобутил-2,б-диметоксифеніл)циклопропан- 1- карбоксамід;
М-(2-амінохінолін-5о-сульфоніл)-1-(5-етил-2-метоксифеніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-етил-2-метоксифеніл)-М-(1Н-індазол-4-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-етил-б-метоксифеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-етокси-5-метилфеніл)-М-(1Н-індазол-4-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід;
М-(1Н-індазол-4-сульфоніл)-1-і-5-метил-2-((пропан-2-іл)окси|феніл)уциклопропан- 1- карбоксамід; 1-(4-циклобутил-2,6-диметоксифеніл)-М-(1 Н-індазол-4-сульфоніл)уциклопропан-1- карбоксамід;
М-(1Н-індазол-4-сульфоніл)-1-(6-метокси-2,3-диметилфеніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(З-циклопропіл-б-метокси-2-метилфеніл)-М-(1 Н-індазол-4-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1--5-метил-2-((пропан-2-іл)уокси|фенілуциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,5-диметилфеніл)-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-циклопропіл-б-метоксифеніл)-М-(1 Н-індазол-4-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід;
Зо М-(2-амінохінолін-5-сульфоніл)-1-(2-метокси-5-|1- (метоксиметил)циклопропілІфенілуциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-етокси-5-метилфеніл)-М-(2-метоксихінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-етокси-5-метилфеніл)-М-(2-(метиламіно)хінолін-5-сульфоніл|циклопропан-1- карбоксамід; 1-(2-етокси-5-метилфеніл)-М-(1Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(2,2,2-трифлуор-1-метоксиетил)феніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(1-метоксиетил)феніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-(2-метокси-5-(2-метоксипропан-2-іл)феніл|циклопропан-1- карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(З-метилоксетан-3-іл)уфеніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід;
М-(2-амінохінолін-5-сульфоніл)-1--5-метил-2-Коксетан-З3-іл)/окси|фенілуциклопропан-1- карбоксамід;
М-(1Н-індазол-4-сульфоніл)-1-(2-метокси-5-(2-метилпропокси)піридин-4-іл|циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-(25)-1-метоксипропан-2-іл|окси)-5-метилфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(З-циклопропіл-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(2-метоксихінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксамід; 1-(З-циклобутил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(2-метоксихінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1--5-циклопропіл-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(2-метоксихінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-(2-етоксипропан-2-іл)-2-метоксифеніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-етокси-5-(2-метоксипропан-2-ілуфеніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-(дифлуорметокси)-5-етилфеніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; бо 1-(2-метокси-5-(2-метоксипропан-2-іл)феніл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-
карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(1-метоксициклобутил)феніл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2--дифлуорметокси)-5-метилфеніл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(б-хлор-2-(дифлуорметокси)феніл|-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(2--дифлуорметокси)-5-етилфеніл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-((25)-1-метоксипропан-2-іл|окси)-5-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-етокси-5-(1-метокси-2-метилпропан-2-ілуфеніл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2--дифлуорметокси)-5-(2-етоксипропан-2-іл)феніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2--дифлуорметокси)-5-(2-етоксипропан-2-іл)феніл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2--дифлуорметокси)-5-(2-метоксипропан-2-іл)феніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1-(2--дифлуорметокси)-5-(2-метоксипропан-2-іл)уфеніл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-(1-етокси-2-метилпропан-2-іл)-2-метоксифеніл|-М-(хінолін-2-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(5-(1-етокси-2-метилпропан-2-іл)-2-метоксифеніл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксамід; 1-(З-(диметиламіно)-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5о-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(1-метокси-2-метилпропан-2-іл)феніл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід;
Зо 1-(5-етил-2-Ц(35)-оксолан-3-іл|Іюоксиуфеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1- карбоксамід; 1-(5-метил-2-ПЩ(35)-оксолан-З3-іл|оксиуфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід;
М-(бензолсульфоніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(2,3-дигідро-1 Н-інден-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід;
М-(4-хлорбензол-1-сульфоніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоксамід; метил-5-Ц1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоніл|сульфамоїл)-4-метокситіофен-3- карбоксилат; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(3,5-диметил-1 ,2-оксазол-4-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(2-(трифлуорметокси)бензол-1-сульфоніл|циклопропан-1- карбоксамід; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(4-«(трифлуорметокси)бензол-1-сульфоніл|циклопропан-1- карбоксамід; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(3-«(трифлуорметил)бензол-1-сульфоніл|циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(4-(2-оксопіролідин-1-іл)/бензол-1-сульфоніл|циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(5-(1,2-оксазол-5-іл)утіофен-2-сульфоніл|циклопропан-1 -карбоксамід; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(4-(піролідин-1-сульфоніл)бензол-1-сульфоніл|циклопропан-1- карбоксамід;
М-(4-хлорбензол-1-сульфоніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-М-метилциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-14-Кпропан-2-іл)уокси|бензол-1-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(6б-(морфолін-4-іл)/упіридин-3-сульфоніл|циклопропан-1-карбоксамід; бензил 4-Щ11-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоніл|сульфамоїл)піперидин- 1- карбоксилат; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(4-метоксибензол-1-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(3,4-диметоксибензол-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід;
М-(З-хлорбензол-1-сульфоніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(нафталін-2-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід;
М-(циклопропансульфоніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 60 М-(бензолсульфоніл)-1-(3,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоксамід;
1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(1,1-диоксо-1Аб-тіолан-3-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(4-метилбензол-1-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід;
М-(2-ціано-5-флуорбензол-1-сульфоніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(піридин-3-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід;
М-(б-хлорпіридин-3-сульфоніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоксамід; метил-5-Ц1-(2,4-дихлорфеніл)уциклопропан-1-карбоніл|сульфамоїлуфуран-2-карбоксилат;
М-(5-бромтіофен-2-сульфоніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(З-«(трифлуорметокси)бензол-1-сульфоніл|циклопропан-1- карбоксамід; метил-2-Ц1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоніл|сульфамоїл)бензоат; метил-4-хлор-2-Ц1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоніл|сульфамоїл)бензоат; 2-111-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоніл|сульфамоїл)бензойна кислота; 4-хлор-2-Ц1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоніл|сульфамоїлібензойна кислота; бензил 4-11-(3,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоніл|сульфамоїл)піперидин- 1- карбоксилат; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(піперидин-4-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід;
М-(1-ацетилпіперидин-4-сульфоніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(1-(3-фенілпропаноїл)піперидин-4-сульфоніл|циклопропан- 1- карбоксамід; трет-бутил 4-Ц1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоніл|сульфамоїл)піперидин- 1- карбоксилат; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(2-метилбензол-1-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,2-дифлуор-2Н-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1- карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(піразоло|1,5-а|піридин-4- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(1-метил-1 Н-бензімідазол-7- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-«трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(1-метил-1 Н-індазол-7-
Зо сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксамід;
М-(1Н-індазол-4-сульфоніл)-1-(2-метокси-5-«трифлуорметил)піридин-3-іл|циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-ціано-2-метоксифеніл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-ціано-2-метоксифеніл)-ІМ-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(5-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-2-метоксифеніл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-6-метилфеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1 -карбоксамід; 1-(3,5-дихлор-2,6-диметоксифеніл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(фенілметансульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(трифрлуорметансульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(2,2,2-трифлуоретансульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(пропан-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід;
М-(З-хлорпропан-1-сульфоніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(пропан-2-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(3,4-дихлорфеніл)-М-(фенілметансульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід;
М-(пентан-3-сульфоніл)-1-фенілциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-6-(1-метил-1 Н- піразол-4-ілуфеніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(4-циклобутил-2,6-диметоксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-бензімідазол-7- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксамід; 1-(3-метокси-6-метилпіридин-2-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(3-метокси-6-метилпіридин-2-іл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(З-метокси-6-метилпіридин-2-іл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(2,5-диметилфеніл)-М-(1 Н-індазол-4-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(З-метоксиоксетан-3-іл)уфеніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-2-метокси-5-((3--Н)оксетан-3-іл|феніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід;
М-(1Н-індазол-4-сульфоніл)-1-(5-метил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|циклопропан- 1- 60 карбоксамід;
М-(1Н-індазол-4-сульфоніл)-1-(5-метил-2-|(пропан-2-іл)окси|піридин-3-ілуциклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-етил-б-метоксифеніл)-М-(1Н-індазол-4-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-етил-б-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід;
Н-г2-(диметиламіно)хінолін-5-сульфоніл|-1-(2-етокси-5-метилфеніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-5-бром-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід 1-5-бром-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-хлор-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід -1-(2- пропіл-6-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-циклопропіл-б6-«'трифрлуорметил)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1--(2-циклопропіл-б6-«-трифрлуорметил)піридин-З-іл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксамід; 1-(2-(пропан-2-іл)-6--трифрлуорметил)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-пропіл-6-«(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-(пропан-2-іл)-6--трифрлуорметил)піридин-3-іл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксамід; 1-(2-циклобутил-б6-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксамід; 1«-(-циклобутил-б(трифлуорметил)пірид и н-З-іл(ц|М- (нафталін---сульфоніл)циклопропан-і1-карбоксамід; 1-(2-циклопропіл-5-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-етил-2-((пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід;
Зо 1-(5-етил-2-((пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-(піролідин-1-іл)-6-«-трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(пропан-2-іл)окси|піридин-4-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(6-метокси-4-(пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(6-метокси-4-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(2-метилпропокси)піридин-4-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(2-метилпропокси)піридин-4-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-(2-метокси-5-(2-метилпропокси)піридин-4-іл|циклопропан- 1- карбоксамід; 1-5-циклобутил-2-Кпропан-2-іл)уокси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід; 1-5-циклобутил-2-Кпропан-2-іл)уокси|піридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-о- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-5-циклобутил-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(1Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-2-циклобутил-5-Кпропан-2-іл)окси|піридин-4-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід; 1-2-циклобутил-5-Кпропан-2-іл)окси|піридин-4-іл)-М-(2-метилхінолін-о- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксамід; 1-2-циклобутил-5-Кпропан-2-іл)окси|піридин-4-іл)-М-(1Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(б-циклобутил-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід; бо 1-(б-циклобутил-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-
1-карбоксамід; 1-(б-циклобутил-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(б-циклобутил-2-(піролідин-1-іл)піридин-З-іл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(б-циклопропіл-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(б-циклопропіл-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1-(б-циклопропіл-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(б-хлор-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(б-хлор-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(б-етил-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1--6-циклобутил-3-Кпропан-2-іл)окси|піридин-2-іл)-М-(1Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1--6-циклобутил-3-Кпропан-2-іл)окси|піридин-2-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-етил-2-((пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(5-етил-2-((пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(б-метил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(б-метил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-(5-метил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|циклопропан- 1-
Ко) карбоксамід; 1-(б-етил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(-етил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(-етил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(З-циклопропіл-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(З-циклопропіл-2-(2-метилпропокси)піридин-З-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксамід; 1--(5-циклопропіл-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(З-циклобутил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід; 1-(З-циклобутил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(З-циклобутил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-о- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(6-етил-3-((пропан-2-іл)окси|піридин-2-іл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1-
БО карбоксамід; 1-(6-етил-3-((пропан-2-іл)окси|піридин-2-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(6-етил-3-((пропан-2-іл)окси|піридин-2-іл)-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(З-циклобутил-2-(4-метоксипіперидин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1--(5-метил-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-ї5-метил-2-(пропан-2-іл)окси|піридин-3-ілуциклопропан-1- 60 карбоксамід;
1--5-циклопропіл-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1--5-циклопропіл-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1--2-Кпропан-2-іл)окси|-5-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід;
М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)-1-(2-((пропан-2-іл)окси|-5-(піролідин-1-іл)піридин-3- іл)уциклопропан-1-карбоксамід;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-2-|((пропан-2-іл)окси|-5-(піролідин-1-іл)піридин-3- ілуциклопропан-1-карбоксамід; 1-2,5-біс(пропан-2-іл)уокси|Іпіридин-3-ілІ/-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-2,5-біс(пропан-2-ілуокси|Іпіридин-3-ілІі-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-2,5-біс((пропан-2-ілуокси|Іпіридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-о-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-(2-метилпропокси)-5-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(2-(2-метилпропокси)-5-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-(2-(2-метилпропокси)-5-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|Іциклопропан- 1-карбоксамід; 1--5-(диметиламіно)-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1--5-(диметиламіно)-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксамід; 1--5-(диметиламіно)-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(1 Н-індол-4- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-метокси-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід;
Зо М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-15-метокси-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-ілуциклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-метокси-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1-(б-метокси-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-(5-метокси-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(б-метокси-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1--6-метил-2-(пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1--6-метил-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-ї16-метил-2-(пропан-2-іл)окси|піридин-3-ілуциклопропан-1- карбоксамід; 1-(5-(азетидин-1-іл)-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-(азетидин-1-іл)-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-(азетидин-1-іл)-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1-(6-(2-метилпропокси)-3-Кпропан-2-іл)окси|піридин-2-іл)-М-(хінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-(циклопропілметокси)-5-метоксипіридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-(циклопропілметокси)-5-метоксипіридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-16-(2-метилпропокси)-3-|(пропан-2-іл)окси|піридин-2- іл)уциклопропан-1-карбоксамід; бо 1-і6-(2-метилпропокси)-3-Кпропан-2-іл)окси|піридин-2-іл)-М-(2-метилхінолін-5-
сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(З-«(циклопропілметокси)-2-метоксипіридин-4-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-(циклопропілметокси)-5-метоксипіридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксамід; 1-(З-«(циклопропілметокси)-2-метоксипіридин-4-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(З-циклобутил-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(З-«(циклопропілметокси)-2-метоксипіридин-4-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(2-(циклопропілметокси)-5-метилпіридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-"циклопропілметокси)-5-метилпіридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(З-циклобутил-2-(циклопропілметокси)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1-(З-циклобутил-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)уциклопропан-1- карбоксамід; 1-(З-циклобутил-2-(циклопропілметокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-(циклопропілметокси)-5-метилпіридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-етил-2-14-Кпропан-2-іл)окси|піперидин-1-іл)іпіридин-3-іл)-М-(1 Н-індол-4- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-14-Кпропан-2-іл)/окси|піперидин-1-іл)упіридин-3-іл)-М-(1 Н-індол-4- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-14-Кпропан-2-іл)/окси|піперидин-1-іл)упіридин-3-іл)-М-(хінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід;
Зо 1-(2-(циклопропілметокси)-5-етилпіридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(2-(циклопропілметокси)-5-етилпіридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1-(2-(циклопропілметокси)-5-етилпіридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(-етил-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(З-циклобутил-2-(циклопропілметокси)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(б-циклобутил-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(б-етил-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-14-Кпропан-2-іл)/окси|піперидин-1-іл)упіридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-етоксипіридин-3-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-етоксипіридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-етокси-5-етилпіридин-3-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-етокси-5-етилпіридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-5-циклобутил-2-(4-(метоксиметил)піперидин-1-іл|піридин-3-іл)-М-(1 Н-індол-4- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-15-П1-(метоксиметил)циклопропіл|-2-(пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(нафталін- 1- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-етил-2-(4-(метоксиметил)піперидин-1-іл|піридин-3-іл)-М-(1 Н-індол-4- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-5-циклобутил-2-(4-(метоксиметил)піперидин-1-іл|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; бо М-(нафталін-1-сульфоніл)-1-2-Кпропан-2-іл)уокси|Іпіридин-3-ілуциклопропан-1-карбоксамід;
1-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1--2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(б-хлор-2-«трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-хлор-2-метоксипіридин-4-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-хлор-2-метоксипіридин-4-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(б-метил-2-(морфолін-4-іл)піридин-4-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(б-метил-2-(піролідин-1-іл)піридин-4-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-метокси-6-(трирлуорметил)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-(диметиламіно)-5-метилпіридин-4-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-метокси-6-«трифрлуорметил)піридин-3-іл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-метилпіридин-4-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-циклобутил-б6-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-циклопропіл-5-метоксипіридин-3-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-етил-5-((пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(2-етил-5-метоксипіридин-3-іл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(б-(диметиламіно)-2-метоксипіридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(6-метокси-2-метилпіридин-3-іл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(4-етилпіридин-3-іл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід;
Зо 1-(4-етилпіридин-3-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(6-метокси-4-метилпіридин-3-іл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(6-метокси-4-метилпіридин-3-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(6-метокси-4-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-5-циклобутил-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-2-циклобутил-5-Кпропан-2-іл)окси|піридин-4-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-5-циклобутил-3-Кпропан-2-іл)/окси|піридин-2-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід; 1-(З-циклобутил-2-(морфолін-4-іл)піридин-З3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід; 1-(б-циклопропіл-2-(піролідин-1-іл)піридин-З3-іл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(З-етил-2-(піролідин-1-іл)піридин-З3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(б-етил-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(-етил-2-(морфолін-4-іл)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-(піролідин-1-іл)піридин-З3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід;
М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)-1-(2-(піролідин-1-іл)/піридин-3-іл|І(иклопропан-1-карбоксамід; 1-(б-етил-2-(піролідин-1-іл)піридин-З-іл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(б-метил-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-І(5-метил-2-(піролідин-1-іл)/піридин-3-ілциклопропан- 1- карбоксамід; 1-(б-метил-2-(піролідин-1-іл)піридин-З-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; бо 1-(3-циклопропіл-5-метилпіридин-2-іл)-М-(1Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід;
1-(б-метокси-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-(диметиламіно)-5-метилпіридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(б-метокси-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-І(5-метокси-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл|Іциклопропан-1- карбоксамід; 1-(б-метокси-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-(2-метокси-5-(2-метоксиетокси)піридин-4-іл|Іциклопропан-1- карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(2-метоксиетокси)піридин-4-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1-(2-(диметиламіно)-5-етилпіридин-3-іл|-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-(диметиламіно)-5-етилпіридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-(диметиламіно)-5-етилпіридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(2-(2-метоксиетокси)-5-метилпіридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(2-(диметиламіно)-6-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1-(2-(2-метоксиетокси)-5-метилпіридин-3-іл|-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-(2-(2-метоксиетокси)-5-метилпіридин-3-іл|Іциклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-етил-2-14-Кпропан-2-іл)окси|піперидин-1-іл)упіридин-3-іл)-М-(хінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід;
Зо 1-(5-етил-2-14-Кпропан-2-іл)окси|піперидин-1-іл)іпіридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(б-етил-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(б-етил-2-(4-метоксипіперидин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(б-етил-2-(4-метоксипіперидин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-етил-2-(4-(метоксиметил)піперидин-1-іл|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(З-хлор-5-«(трифлуорметил)піридин-2-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(б-хлор-2-«трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-/6-метокси-4-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-ілуциклопропан- 1- карбоксамід; 1-(3-циклопропіл-5-метилпіридин-2-іл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-хлор-5-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(4-етилпіридин-3-іл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-флуор-5-метилпіридин-4-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(6-метокси-2-метилпіридин-3-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(б-циклопропіл-2-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-З-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1-(З-циклопропіл-2-«(трифрлуорметил)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(2-метоксиетокси)піридин-4-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- 60 карбоксамід;
1-(2-хлор-5-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-(2,2-дифлуоретокси)-2-метоксипіридин-4-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(6-метокси-2-метилпіридин-3-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(2-флуор-5-метилпіридин-4-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(6-метокси-4-метилпіридин-3-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-І5-(2,2-дифлуоретокси)-2-метоксипіридин-4-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(З-«дифлуорметокси)-2-метоксипіридин-4-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-циклопропіл-2-(морфолін-4-іл)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1-(2-хлор-6-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід; 1-(З-«дифлуорметокси)-2-метоксипіридин-4-іл|-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1-(З-етил-2-(морфолін-4-іл)піридин-З3-іл|-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)/уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(З-циклопропіл-2-(морфолін-4-іл)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(б-метил-2-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(б-циклопропіл-2-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-З-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(2-хлор-6-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід;
Зо 1-(2-хлор-6-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід; 1-(6-аміно-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(З-циклобутил-2-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1-(З-циклобутил-2-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-етил-2-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід; 1-(5-хлор-2-флуорпіридин-3-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід; 1-(5-(гідроксиметил)-2-|(пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід; 1-(З-циклопропіл-2-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-З-іл|-М-(1 Н-індол-4- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід; та фармацевтично прийнятні солі вищевказаних.
Деякі варіанти здійснення винаходу відносяться до сполук формули (І), о о
ЕЕ і ра в
З
М ХУ
(3, щі (11), де
А" вибирають із групи, яка складається з 610-членного арилу, 511-членного гетероарилу, Сз-
Сх циклоалкілу, С«С1ї циклоалкенілу та 412-членного гетероциклілу; при цьому В", що являють собою 610-членний арил, 511-членний гетероарил, СзС:11 циклоалкіл, С4С11ї циклоалкеніл та 412- членний гетероцикліл, заміщені двома або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з В", ОВ", БА", С(О)В8, "С(О)В8" С(ООВ, 50287, С(О)МН»г, С(О)МНА",
С(О)М(АЛ», МНО;сО)В", МНА", МАЛ», МНе, С(О)ОН, ОН, оксо, СМ, МО», НЕ, СІ, Вг та І;
В? незалежно вибирають із групи, яка складається з гідрогену, Я, ОВ8, С(О)НЯ, С(ООЮНВ,
ЗО2Н8, МНАЄ, М(ВАУ)», МНг, СІО)ОН, ОН, СМ, МО», НЕ, СІ, Вг та І;
п дорівнює 0 або 1;
АЗ вибирають із групи, яка складається з СіСвє алкілу, СеСв алкенілу, СгСв алкінілу, 610- членного арилу, 511-членного гетероарилу, СзС1ії циклоалкілу, СаСії циклоалкенілу та 412- членного гетероциклілу; при цьому ВЗ, що являють собою С:іСвє алкіл, СоСвє алкеніл та СоСв алкініл, необов'язково заміщені одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з Сі"Св-алкокси, фенілу, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Ве та І; при цьому НУ, що являють собою б10-членний арил, 511--ленний гетероарил, СзСії циклоалкіл, С4бч11 циклоалкеніл та 412-членний гетероцикліл, необов'язково заміщені одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з В, ОВ, 5НУ,
С(СО)ВЯ, "С(О)В, С(О)ОВе, 5028, С(О)МНг, С(О)МНАЯ, С(О)М(АУ)2, МНО(О)ВУ, МНА», МАУ)», МН»,
С(ООН, ОН, оксо, СМ, МО», НЕ, СІ, Ве та І;
В? вибирають із групи, яка складається з гідрогену та СіСв алкілу; при цьому В", що являє собою СиСв алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з ОВО, Е, СІ, Вг та І;
В' в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з СіСв алкілу, С2Св алкенілу, СгСв алкінілу, 610-членного арилу, 511-членного гетероарилу, СзС11ї циклоалкілу, С4-
Сі циклоалкенілу та 412-членного гетероциклілу; при цьому кожний В", що являє собою СіСв алкіл, СоСв алкеніл та С2оСв алкініл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з СіСв-алкокси, СзС7 циклоалкілу,
ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І; при цьому кожний В", що являє собою 610-членний арил, 511- членний гетероарил, Сз-Сії циклоалкіл, Сб4-Сії циклоалкеніл та 4-12-ч-ленний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з В", ОВ", ЗА", С(О)ВАТ С(О)В", С(О)ОВ", 5О»В", С(ОМН»,
С(ОМНА", С(О)М(А")», МНОТ(О)В", МНА", МА)», МНг, С(О)ОН, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Ве та
І;
В? в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з Сі-Св алкілу, С2-Св алкенілу та Сг-Св алкінілу; при цьому кожний НУ, що являє собою С.1-Сє алкіл, Со-Св алкеніл та
С2-Свє алкініл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з В"2, ОВ", С(О0)ОВ2, МН", М(В2)2, МН, С(О)ОН, ОН, СМ,
Ко) МО», Е, СІ, Вк та І;
В? в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з СіСв алкілу, С2Св алкенілу, СгСв алкінілу, 610-членного арилу, 511-членного гетероарилу, СзС11ї циклоалкілу, С4-
Сії циклоалкенілу та 412-членного гетероциклілу; при цьому кожний ВУ, що являє собою СіСв алкіл, СоСв алкеніл та С2оСв алкініл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з ВЗ, ОВ, 58, (ОО), "С(О)В 3,
С(ФООВ, 50283, С(О)МН»:, С(О)МНА" З, С(О)М(А 3)», МНО(О)ВЗ, МНА"З, МА)», МН, С(О)ЮН,
ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І; при цьому кожний НУ, що являє собою 610-членний арил, 511- членний гетероарил, СзСії циклоалкіл, СаСбії циклоалкеніл та 412-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з В, ОВ 58 С(О)В8Я, С(О)ВЯ С(ООВ, 5О»ВЯ С(ОМН»,
С(О)МНА", С(О)М(В"», МНОТ(О)В, МНА", МА)», МНг, С(О)ОН, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та
І;
В'Є в кожному випадку незалежно являє собою С1-Сх алкіл;
В" в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з С:іСв алкілу, СіСв- алкокси, СвСто-членного арилу, Сзбії циклоалкілу, 4-12-ч-ленного гетероциклілу, Са4аСчі1 циклоалкенілу та 56-ч-ленного гетероарилу; при цьому кожний КК", що являє собою С:Св алкіл та
СіСв-алкокси, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з Сі-Св-алкокси, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І; при цьому кожний К", що являє собою СеСіо-членний арил, СзС:11 циклоалкіл, 4-12-членний гетероцикліл, баб11 циклоалкеніл та 56-членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з С:іСв алкілу, С"Св-алкокси,
Е, СІ, Вг та І;
В"? в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з СіСв алкілу, СіСв- алкокси, СвеСтіо--ленного арилу, СзбСії циклоалкілу, 4-12-членного гетероциклілу, Сб циклоалкенілу та 56-членного гетероарилу;
В'З в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з С1-Свє алкілу, С2-Св алкенілу, С2-Св алкінілу, СеСтіо-ч-ленного арилу, 5-11-членного гетероарилу, Сз-С:11ї циклоалкілу, б4-С11 циклоалкенілу та 4-12-членного гетероциклілу; при цьому кожний КЗ, що являє собою С1-
Св алкіл, СеСвє алкеніл та СоСв алкініл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю 60 замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І; при цьому кожний КЗ, що являє собою СвСіо--ленний арил, 5-11-ч-ленний гетероарил, СзСч1 циклоалкіл, Са4С11ї циклоалкеніл та 412-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з СіСв алкілу,
С:іСв-алкокси, 56-членного гетероарилу, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І; та
В"" в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з Сі-Сє алкілу, С2-Св алкенілу, С2-Св алкінілу, СеСтіо-ч-ленного арилу, 5-11-членного гетероарилу, Сз-С:11ї циклоалкілу,
С4-С11 циклоалкенілу та 4-12-членного гетероциклілу; при цьому кожний К"", що являє собою
Сі-Св алкіл, Со-Св алкеніл та С2-Св алкініл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з С:іСв алкілу, С"Св-алкокси, 5б-членного гетероарилу, 4-12-членного гетероциклілу, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І.
В одному варіанті здійснення винаходу за формулою (І) А" вибирають із групи, яка складається з 610-членного арилу, 511-ч-ленного гетероарилу, Сзб:ії циклоалкілу, Сб циклоалкенілу та 412-членного гетероциклілу; при цьому К", що являють собою 610-членний арил, 511-членний гетероарил, Сзб:ії циклоалкіл, Сабії циклоалкеніл та 412-членний гетероцикліл, заміщені двома або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з К", ОВ" А", С(О)ВАС(ОК, С(ООВ 5028", С(О)МНег, С(ОМНВ",
С(ОМ(АЛ», МНСТс(ОВ, МНА", М(АЛ2, МНг, С(ООН, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) К! вибирають із групи, яка складається з 610- членного арилу, 511-членного гетероарилу та 412-членного гетероциклілу; при цьому В', що являють собою 610--ленний арил, 511-членний гетероарил та 412-членний гетероцикліл, заміщені двома або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з К", ОВ", С(О)ЮОВ", М(А», СМ, Е, СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) В' являє собою 610-членний арил; при цьому К", що являє собою 610- членний арил, заміщений двома або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КЕ", ОВ", С(О)ОВ", М(А)», СМ, Е, СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) ВЕ! являє собою 511-членний гетероарил; при цьому ЕЕ", що являє собою 511-членний гетероарил, заміщений двома або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КК", ОВ", С(О)ОВ", М(АЛ»2, МН», СМ, Е, СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) В' являє собою 412-членний гетероцикліл; при
Зо цьому В", що являє собою 412-членний гетероцикліл, заміщений двома або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КК", ОВ", С(О)ОВ", М(АЛ)»2, МН», СМ,
Е, СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (Ії) К' являє собою феніл; при цьому К', що являє собою феніл, заміщений двома або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з В", ОВ", С(О)ОВ", М(В7)», МН», СМ, Е, СІ та Вг.
В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (ІІ) ЕК! вибирають із групи, яка складається з піразолілу, піридинілу, хінолінілу, піримідинілу та бензої9|И1,З|діоксолілу; при цьому К"', що являють собою піразоліл, піридиніл, хінолініл, піримідиніл та бензо|41|/1,3|діоксоліл, заміщені двома або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з В",
ОВ, С(ООВ, МВА», МН», СМ, Е, СІ та Вг.
В одному варіанті здійснення винаходу за формулою (І) п дорівнює 0 або 1; а К? незалежно вибирають із групи, яка складається з 8, ОВ, С(О)НЯ, С(ООНВЯ, 50288, МНАЄ, М(ВУ)», МН»,
С(ООН, ОН, СМ, МО», РЕ, СІ, Вг та І. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (ЇЇ) п дорівнює 1; а В? незалежно вибирають із групи, яка складається з КЗ та С(ФО)ОКУ. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (ІІ) п дорівнює 0. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (ІІ) п дорівнює 1; а К? незалежно являє собою КУ8. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (Ії) п дорівнює 1; а К? незалежно являє собою С(О)ОКУ. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (ІІ) п дорівнює 1; а К? незалежно являє собою К8; ії КЗ незалежно являє собою С.1-Свє алкіл. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) п дорівнює 1; а КЕ? незалежно являє собою С(О)ОКЗ; і ЕЗ незалежно являє собою
С:-Св алкіл.
В одному варіанті здійснення винаходу за формулою (ІП) КЗ вибирають із групи, яка складається з СіСвє алкілу, СеСв алкенілу, СоСв алкінілу, 610-членного арилу, 511-членного гетероарилу, СзСії циклоалкілу, С4С11 циклоалкенілу та 412-членного гетероциклілу; при цьому
ВЗ, що являють собою С:Св алкіл, СеСє алкеніл та СгСв алкініл, необов'язково заміщені одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з СіСв- алкокси, фенілу, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І; при цьому КЗ, що являють собою 610-ч-ленний арил, 511-членний гетероарил, Сзб:ії циклоалкіл, Сб: циклоалкеніл та 412-членний гетероцикліл, необов'язково заміщені одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КУ, ОВУ, ЗА, С(О)В8я, "С(О), С(О)ОВе, 50289, С(О)МН», 60 С(ОМНАУ, С(О)М(ВУ)», МНО(С)ВА, МНА?У, М(ВУ)2, МНг, С(ІООН, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (ІІ) КЗ вибирають із групи, яка складається з
С:іСв алкілу, 610-членного арилу, 511-членного гетероарилу, СзС:ї циклоалкілу та 412-членного гетероциклілу; при цьому ЕКЗ, що являє собою СіСв алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з фенілу, Е та СІ; при цьому КУ, що являють собою 610-членний арил, 511-членний гетероарил, СзСії циклоалкіл та 412-членний гетероцикліл, необов'язково заміщені одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КУ, ОВУ, С(О)В8У, С(О)ОНВУ, 5028, МНЕ", М(ВУ)»,
МН», С(ФООН, ОН, оксо, СМ, МО», СІ та Вг.
В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (ІІ) КЗ являє собою СіСв алкіл; при цьому КЗ, що являє собою СіСв алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з фенілу, Е та СІ. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (Ії) КЗ являє собою 610-членний арил; при цьому КУ, що являє собою 610-членний арил, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КУ, ОВУ, С(О)8Я, С(О)ОНВУ, 50285,
МНА?, М(АУ)2, МНг, С(ООН, ОН, оксо, СМ, МО», СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (Ії) ЕЗ являє собою 511-членний гетероарил; при цьому КУ, що являє собою 511- членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КУ, ОВУ, С(О)В8У, С(О)ОНВУ, 5028, МНЕ", М(ВУ)»,
МН», С(О)ОН, ОН, оксо, СМ, МО», СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (П) ВАЗ являє собою СзСії циклоалкіл; при цьому КЗ, що являє собою СзСчї циклоалкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КУ, ОВУ, С(О)ВЯ, СОЮ, 5028, МНА, М(ВУ)», МНег, С(О)ОН, ОН, оксо,
СМ, МО», СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) КЗ являє собою 412- членний гетероцикліл; при цьому КЗ, що являє собою 412-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з РЕ, ОВУ, С(О)В8Я, С(О)ОНВ, 5028, МНАУ, М(ВУ)2, МНг, С(О)ОН, ОН, оксо, СМ, МО»,
СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (ІІ) КЕ? являє собою феніл; при цьому КЗ, що являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з БУ, ОВУ, С(О)В8У, С(О)ОВ, 5028,
Ко) МНА?, М(АУ)2, МНг, С(ООН, ОН, оксо, СМ, МО», СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (ІІ) ЕЗ являє собою нафтил; при цьому КЗ, що являє собою нафтил, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з Я, ОВУ, С(О)8Я, С(О)ОВе, 50289, МНАУ, М(ВУ)2, МНг, С(О)ОН, ОН, оксо, СМ, МО»,
СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (Ії) КЗ являє собою хінолініл; при цьому КЗ, що являє собою хінолініл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КУ, ОВУ, С(О)8Я, С(О)ОНВУ, 50285,
МНА?У, М(АУ)», МНг, С(ФООН, ОН, оксо, СМ, МО», СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) КЗ являє собою тетрагідрохінолініл; при цьому КЗ, що являє собою тетрагідрохінолініл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КУ, ОВУ, С(О)В8У, С(О)ОНВУ, 5028, МНЕ", М(ВУ)»,
МН», С(О)ОН, ОН, оксо, СМ, МО», СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (П) ВАЗ являє собою індазоліл; при цьому КЗ, що являє собою індазоліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з Я, ОВУ, С(О)8Я, С(О)ОВе, 50289, МНАУ, М(ВУ)2, МНг, С(О)ОН, ОН, оксо, СМ, МО»,
СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (Ії) КЗ являє собою піразоло|1,5- а|Іпіридиніл; при цьому КЗ, що являє собою піразоло|1,5-а|Іпіридиніл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КУ,
ОВ, С(О)ВАя, С(О)ОВе, 5028, МНА?, М(НУ)2, МНе, С(ООН, ОН, оксо, СМ, МО», СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) ЕЗ являє собою індоліл; при цьому БЕЗ, що являє
БО собою індоліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КЕ, ОВУ, С(О)В8?, С(ООВ?, 50289, МНАУ, М(ВУ)», МН»,
С(ООН, ОН, оксо, СМ, МО», СІ та Вг. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (1!)
ВЗ являє собою бензоімідазоліл; при цьому ЕК", що являє собою бензоімідазоліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка 55 складається з Я, ОВУ, С(О)8Я, С(О)ОВе, 50289, МНАУ, М(ВУ)2, МНг, С(О)ОН, ОН, оксо, СМ, МО»,
СІ та Вг.
В одному варіанті здійснення винаходу за формулою (І) К" вибирають із групи, яка складається з гідрогену та С:іСв алкілу; при цьому КУ, що являє собою СіСв алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка 60 складається з ОК", Е, СІ, Вг та І. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (ПІ) Ки вибирають із групи, яка складається з гідрогену та СіСвє алкілу. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (Ії) К" являє собою гідроген. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (Ії) К" являє собою СиіСв алкіл. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) А" являє собою СН.
В одному варіанті здійснення винаходу за формулою (ІІ) К" в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з СіСвє алкілу, СгеСвє алкенілу, Сов алкінілу, 610-членного арилу, 511-членного гетероарилу, СзСії циклоалкілу, СаСії циклоалкенілу та 412-членного гетероциклілу; при цьому кожний В", що являє собою С:іСвє алкіл, СоеСв алкеніл та СоСв алкініл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з СіСв-алкокси, СзС7 циклоалкілу, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І; при цьому кожний КК", що являє собою б610-членний арил, 511-членний гетероарил, Сз-С11 циклоалкіл, С4-С11 циклоалкеніл та 4-12-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з К", ОВ",
ЗА", СО) "СО", С(ООВ", 5028", С(О)МН:, С(О)МНА", С(ОМ(В 2, МНОС(ОВ", МНА",
М(В")2, МНег, С(ФОН, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (І) А" в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з СіСв алкілу, СзС1ї циклоалкілу, 511-членного гетероарилу та 412-членного гетероциклілу; при цьому кожний К", що являє собою СіСв алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з СиСв-алкокси, СзС7 циклоалкілу, ОН та Е; при цьому кожний К", що являє собою Сз-С11 циклоалкіл, 511-членний гетероарил та 4-12- членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з К", ОВ", МНА" та СІОООВК".
В одному варіанті здійснення винаходу за формулою (ІІЇ) ЕЕ? в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з СіСвє алкілу, СгеСвє алкенілу, Сов алкінілу, 610-членного арилу, 511-членного гетероарилу, СзСії циклоалкілу, СаСії циклоалкенілу та 412-членного гетероциклілу; при цьому кожний КК", що являє собою СіСв алкіл, СеСє алкеніл та СоСв алкініл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КЗ, ОВ, 58, С(О)ВЗ, С(О)ВКЗ, С(ООВ, 5О»ВЗ, С(ОМН»,
С(ОМНА"З, С(О)ІМ(В3)», МНО(О)ВАЗ, МНАЗ, М(В 3)», МНг, С(ООН, ОН, оксо, СМ, МО», РЕ, СІ, Вг та
Зо І при цьому кожний КУ, що являє собою 610-членний арил, 511-членний гетероарил, СзСч1 циклоалкіл, Са4С11ї циклоалкеніл та 412-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з К"!, ОВ",
ЗА, (ОО) СО), С(О)ОВ, 5028, С(О)МН:, С(О)МНА"Я, С(О)М(В)», МНОТ(О)В'я, МНАЯ,
М(В9»2, МН», СІФООН, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (ІІ) КУ в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з СіСв алкілу, 511-ч-ленного гетероарилу та 412-членного гетероциклілу; при цьому кожний К?", що являє собою СіСвє алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з ВК": та Е; при цьому кожний ЕЕ", що являє собою 511--ленний гетероарил та 412-ч-ленний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю оксо. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (ІІІ) КЕ? в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з 511-членного гетероарилу та 412- членного гетероциклілу; при цьому кожний КЕ", що являє собою 511-членний гетероарил та 412- членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю оксо. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (ІІ) КЕ? в кожному випадку незалежно являє собою
СіСв алкіл; при цьому кожний КУ, що являє собою СіСв алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КЗ та РЕ. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (Ії) Е? в кожному випадку незалежно являє собою СіСв алкіл; при цьому кожний Е?, що являє собою С:Св алкіл, є незаміщеним.
В одному варіанті здійснення винаходу за формулою (ІІ) КЕ? в кожному випадку незалежно являє собою С1-Сх алкіл.
В одному варіанті здійснення винаходу за формулою (ІІ) ЕЕ" в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з СіСвє алкілу, Сі"Св-алкокси, СвеСто-членного арилу, СзСч1 циклоалкілу, 4-12-членного гетероциклілу, С4Сї циклоалкенілу та 56-членного гетероарилу; при цьому кожний В", що являє собою С:Свє алкіл та С-Св-алкокси, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з СіСв- алкокси, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І; при цьому кожний К', що являє собою СеСіо-членний арил, СзС:ії циклоалкіл, 4-12-ч-ленний гетероцикліл, С«аСії: циклоалкеніл та 56б-членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з С:іСв алкілу, С"Св-алкокси, Е, СІ, Вг та І. В іншому варіанті 60 здійснення винаходу за формулою (І) К" в кожному випадку незалежно являє собою СіСв алкіл; при цьому кожний К', що являє собою СіСвє алкіл, необов'язково заміщений СіСв- алкокси.
В одному варіанті здійснення винаходу за формулою (ІІ) Е!? в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з СіСвє алкілу, Сі"Св-алкокси, СвеСто-членного арилу, СзСч1 циклоалкілу, 4-12-членного гетероциклілу, С4С11 циклоалкенілу та 56-членного гетероарилу.
В одному варіанті здійснення винаходу за формулою (ІІ) БЕЗ в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з Сі-Св алкілу, Сг-Св алкенілу, С2-Св алкінілу, СвСчо- членного арилу, 5-11-членного гетероарилу, Сз-С11 циклоалкілу, Са-С1ї циклоалкенілу та 4-12- членного гетероциклілу; при цьому кожний КЗ, що являє собою С:Св алкіл, СеСвє алкеніл та СоСв алкініл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І; при цьому кожний К"З, що являє собою СеСіо-ч-ленний арил, 5-11--ленний сгетероарил, СзС:ії: циклоалкіл, СаСч1 циклоалкеніл та 412-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з С:іСв алкілу, С"Св-алкокси,
Б5б-членного гетероарилу, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І. В іншому варіанті здійснення винаходу за формулою (ІІІ) Е"З в кожному випадку являє собою СвСто--ленний арил.
В одному варіанті здійснення винаходу за формулою (ІІ) ЕЕ" в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з Сі-Св алкілу, Сг-Св алкенілу, С2-Св алкінілу, СвСчо- членного арилу, 5-11-членного гетероарилу, Сз-С11 циклоалкілу, Са-С1ї циклоалкенілу та 4-12- членного гетероциклілу; при цьому кожний К"", що являє собою С1-Св алкіл, Со-Св алкеніл та Со-
Св алкініл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з СіСв алкілу, С"Св-алкокси, 56-членного гетероарилу, 4-12- членного гетероциклілу, ОН, оксо, СМ, МО», Е, СІ, Вг та І.
В одному варіанті здійснення винаходу за формулою (І),
В' вибирають із групи, яка складається з 610-ч-ленного арилу, 511-членного гетероарилу та д12-членного гетероциклілу; при цьому В", що являють собою 610-членний арил, 511-членний гетероарил та 412-членний гетероцикліл, заміщені двома або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з В", ОВ", С(О)ОВ", М(В7)2, МН», СМ, Е, СІ та Вг;
В? незалежно вибирають із групи, яка складається з 28 та СІОВУ;
Ко) п дорівнює 0 або 1;
ВАЗ вибирають із групи, яка складається з С:іСв алкілу, 610-членного арилу, 511-членного гетероарилу, СзСії: циклоалкілу та 412-членного гетероциклілу; при цьому КЗ С:іСв алкіл необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з фенілу, Е та Сі; при цьому КУ, що являють собою 610-членний арил, 5- 11-членний гетероарил, СзС1ї циклоалкіл та 412-членний гетероцикліл, необов'язково заміщені одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з КУ,
ОВ, С(О)В8я, С(О)ОВе, 5028, МНАУ, М(АУ)2, МНг, С(О)ОН, ОН, оксо, СМ, МО», Сі та Вг;
В" вибирають із групи, яка складається з гідрогену та С:іСвє алкілу;
В' в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з СіСв алкілу, 511- членного гетероарилу, СзСії циклоалкілу та 412-членного гетероциклілу; при цьому кожний В", що являє собою СіСвє алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з СіСв-алкокси, СзС7 циклоалкілу, ОН та Е; при цьому кожний К", що являє собою 511-членний гетероарил, Сз-С1ї циклоалкіл та 4-12-ч-ленний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з К", ОВ", МНВА" та С(ІООВ";
В? незалежно являє собою Сі-Св алкіл;
В? в кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з СіСв алкілу, 511- членного гетероарилу та 412-членного гетероциклілу; при цьому кожний КУ, що являє собою С--
Св алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з групи, яка складається з "З та Е; при цьому кожний КУ, що являє собою 511- членний гетероарил та 412-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним оксо;
А" в кожному випадку незалежно являє собою СіСв алкіл; при цьому кожний К", що являє собою СиСв алкіл, необов'язково заміщений одним СиСв-алкокси; та
В"З в кожному випадку незалежно являє собою СеС:о-членний арил.
Типові сполуки формули (ІІ) включають в себе, але не обмежуються ними: 1-(5-бром-2-метоксифеніл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5о-сульфоніл)циклобутан- 1- карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5о-сульфоніл)циклобутан-1- карбоксамід; бо 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(піразоло|1,5-а|Іпіридин-4-сульфоніл)циклобутан-1-
карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1-метил-1Н-бензімідазол-7-сульфоніл)циклобутан- 1- карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1-метил-1Н-індазол-7-сульфоніл)циклобутан- 1- карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1 Н-індазол-4-сульфоніл)циклобутан-1-карбоксамід; 1-(5-циклопропіл-2-метоксифеніл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5-сульфоніл)уциклобутан- 1- карбоксамід; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклобутан-1-карбоксамід; 1-(2-метокси-5-(пропан-2-ілуфеніл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5о-сульфоніл)циклобутан-1- карбоксамід; 1-(5-циклопентил-2-метоксифеніл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5-сульфоніл)циклобутан-1- карбоксамід; 1-(5-(бутан-2-іл)-2-метоксифеніл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5-сульфоніл)уциклобутан- 1- карбоксамід; 1-(5-бром-2-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-о-сульфоніл)циклобутан-1-карбоксамід; 1-(3,4-диметоксифеніл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)циклобутан-1-карбоксамід; та фармацевтично прийнятні солі вищевказаних.
Один варіант здійснення винаходу відноситься до: 1-(5-бром-2-метоксифеніл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксаміду; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(5-циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-о-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(5-циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(5-циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1- карбоксаміду; 1-(5-циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2,6-диметоксифеніл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду;
Зо 1-(2-метокси-5-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(нафталін-1-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(5-бром-2-метоксифеніл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5о-сульфоніл)циклобутан- 1- карбоксаміду; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-о-сульфоніл)циклобутан-1- карбоксаміду; 1-(5-бром-2-метоксифеніл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-о-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(5-циклопропіл-2-метоксифеніл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(5-циклопропіл-2-метоксифеніл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-Кпропан-2-іл)окси|феніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5о-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(5-бром-2-метоксифеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(5-циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(піразоло|1,5-а|піридин-4-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксаміду; 1-(5-циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(1-метил-1Н-індол-7-сульфоніл)циклопропан- 1-
БО карбоксаміду; 1-(5-циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(1Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-(2-метокси-5-(трифрлуорметил)піридин-3-іл|циклопропан-1- карбоксаміду; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(піразоло|1,5-а|Іпіридин-4-сульфоніл)циклобутан-1- карбоксаміду; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1-метил-1Н-бензімідазол-7-сульфоніл)циклобутан- 1- карбоксаміду; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1-метил-1Н-індазол-7-сульфоніл)циклобутан- 1- 60 карбоксаміду;
1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1 Н-індазол-4-сульфоніл)циклобутан-1-карбоксаміду; 1-(5-циклопропіл-2-метоксифеніл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5-сульфоніл)циклобутан- 1- карбоксаміду; 1-(2,5-диметоксифеніл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2,5-диметоксифеніл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-(диметиламіно)-5-«трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан- 1-карбоксаміду; 1-(5-етокси-2-метоксифеніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(5-(циклобутилокси)-2-метоксифеніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклобутан- 1- карбоксаміду; 1-(5-трет-бутил-2-метоксифеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-(пропан-2-ілуфеніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(4-флуор-2-метокси-5-(пропан-2-ілуфеніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-(трифлуорметил)феніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(5-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-2-метоксифеніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(5-трет-бутил-2-метоксифеніл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-о-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2,6-диметокси-3-метилфеніл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2,6-диметокси-3-метилфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2,6-диметокси-3-метилфеніл)-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2,6-диметокси-3-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-метилфеніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-етокси-6-метоксифеніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-(циклопропілметокси)-б-метоксифеніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду;
Зо 1-(6-метокси-2,3-диметилфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(З-циклопропіл-б-метокси-2-метилфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-(2-метокси-5-метилфеніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-метокси-6-(пропан-2-ілуфеніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-циклобутил-б-метоксифеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-(2-метоксипропан-2-іл)феніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду;
М-(1Н-індазол-4-сульфоніл)-1-(2-метокси-5-метилфеніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(2,3-дигідро-1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1 Н-індазол-4-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-(диметиламіно)-5-«(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1-метил-1Н-індол-4-сульфоніл)уциклопропан-1- карбоксаміду; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1-метил-1Н-індол-7-сульфоніл)уциклопропан-1- карбоксаміду; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1-метил-1Н-індазол-7-сульфоніл)уциклопропан-1-
БО карбоксаміду; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(піразоло|1,5-а|Іпіридин-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-8-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(З-«дифлуорметокси)-2-метоксифеніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду; бо 1-(2,6-диетоксифеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду;
М-(2-амінохінолін-о-сульфоніл)-1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)циклопропан-1- карбоксаміду; 1-(5-циклопропіл-2-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду; 1-(5-етокси-2-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(5-трет-бутил-2-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-(пропан-2-іл)уфеніл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2-(диметиламіно)-5-«трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-І1-(метоксиметил)циклопропілІфеніл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-І1-(метоксиметил)циклопропіл|феніл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксаміду; 1-(2-метоксихінолін-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-метоксихінолін-3-іл)-М-(хінолін-о--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-5-метил-2-К(пропан-2-іл)окси|феніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1--(5-метил-2-(пропан-2-іл)окси|феніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду;
М-(2-амінохінолін-5о-сульфоніл)-1-(2-метокси-5--метилфеніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(4-циклобутил-2,6-диметоксифеніл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду;
М-(2-амінохінолін-о-сульфоніл)-1-(2,5-диметилфеніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-етокси-5-метилфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-етокси-5-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-5о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(5-етил-2-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-(/1-(метиламіно)циклопропілІфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(4-циклобутил-2,6-диметоксифеніл)-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду;
Зо М-(2-амінохінолін-5-сульфоніл)-1-ї5-метил-2-К(пропан-2-іл)окси|фенілуциклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-(1-метоксициклобутил)феніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксаміду;
М-(2-амінохінолін-о-сульфоніл)-1-(2-етокси-5-метилфеніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-(оксетан-З-ілуфеніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-етокси-5-метилфеніл)-М-(2-метил-1 Н-індол-4-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду;
М-(2-амінохінолін-5-сульфоніл)-1-(2-метокси-5-(2-метилпропокси)піридин-4-іл|циклопропан- 1-карбоксаміду; 1-5-метил-2-Коксетан-З-іл)окси|феніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксаміду; 1-(б-етил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індазол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1--2-((28)-1-метоксипропан-2-іл|окси)-5-метилфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду;
М-(2-амінохінолін-5-сульфоніл)-1-(5-метил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|Іциклопропан- 1- карбоксаміду;
М-(2-амінохінолін-5-сульфоніл)-1-ї5-метил-2-(пропан-2-іл)окси|піридин-3-ілуциклопропан- 1- карбоксаміду;
М-(2-амінохінолін-5-сульфоніл)-1-І(5-етил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|цИКЛОПропан- 1- карбоксаміду; 1-(2-етокси-5-(2-етоксипропан-2-іл)феніл|-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду; 1-(2-(дифлуорметокси)-5-метилфеніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-етокси-5-(1-метокси-2-метилпропан-2-іл)феніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2-етокси-5-(1-метоксициклобутил)феніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2-етокси-5-(2-етоксипропан-2-іл)феніл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2-етокси-5-(2-метоксипропан-2-ілуфеніл|-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- 60 карбоксаміду;
1-(2-етокси-5-(1-метоксициклобутил)феніл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1- карбоксаміду; 1--(5-метил-2-Коксетан-З3-іл)уокси|феніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2-1(28)-1-метоксипропан-2-іл|окси)-5-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(З--диметиламіно)-6-(2-метилпропокси)піридин-2-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксаміду; 1-(З-«(диметиламіно)-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-(1-метокси-2-метилпропан-2-іл)феніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(5-етил-2-((28)-1-метоксипропан-2-іл|оксиуфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(5-етил-2-(2Н8)-1-метоксипропан-2-іл|оксиуфеніл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-2-К(25)-2-метоксипропокси|-5-метилфеніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-2-(25)-2-метоксипропокси|-5-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1--2-К(28)-2-метоксипропокси|-5-метилфеніл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1--2-К(28)-2-метоксипропокси|-5-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду; 1-(5-етил-2-Ц(35)-оксолан-3-іл|Іоксиуфеніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(5-етил-2-Ц(ЗА)-оксолан-з3-іл|Іоксиуфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду; 1-(5-етил-2-Ц(ЗА)-оксолан-3-іл|оксиуфеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-
Ко) карбоксаміду; 1-(5-метил-2-Ц(ЗА)-оксолан-3-іл|оксиуфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(5-метил-2-Ц(ЗНА)-оксолан-3-іл|оксиуфеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(5-метил-2-Ц(35)-оксолан-З3-іл|Іоксиуфеніл)-М-(2-метилхінолін-5о-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(3-метоксифеніл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(3-метокси-4-метилфеніл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду;
М-(хінолін-о-сульфоніл)-1-(2-(трифлуорметокси)феніл|циклобутан-1-карбоксаміду; 1-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-іл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(1-етил-5-метил-1Н-піразол-3-іл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-метоксифеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклобутан-1-карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-(трифрлуорметил)піридин-3-іл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-
БО карбоксаміду; 1-(2-метоксифеніл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(5-циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(1-метил-1Н-бензімідазол-7- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(5-циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(1-метил-1Н-індазол-7-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(5-циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(1-метил-1Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(5-циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(1Н-індазол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; бо 1-(5-циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(З-метилімідазо(1,2-а|піридин-5-
сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(1-метил-1 Н-індол-7- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(1-метил-1 Н-індол-4- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(З-метилімідазо|1,2-а|піридин-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-(пропан-2-ілуфеніл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5о-сульфоніл)циклобутан-1- карбоксаміду; 1-(5-циклопентил-2-метоксифеніл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5-сульфоніл)циклобутан-1- карбоксаміду; 1-(5-(бутан-2-іл)-2-метоксифеніл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5-сульфоніл)уциклобутан- 1- карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-Коксолан-з-іл)окси|феніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду; 1-(д-хлор-5-«(трифлуорметокси)феніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-хлор-5-«(трифлуорметокси)феніл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-(пропан-2-ілуфеніл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(4-флуор-2-метокси-5-(пропан-2-ілуфеніл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-(трифлуорметил)феніл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(5-бром-2-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-о-сульфоніл)циклобутан-1-карбоксаміду; метил-1-(4-метокси-3-11-((хінолін-5--сульфоніл)укарбамоїл|циклопропілуфеніл)уциклопропан-1- карбоксилату; метил-4-метокси-3-11-((хінолін-о-сульфоніл)карбамоїл|циклопропіл)бензоату; метил-4-метокси-3-11-Кнафталін-1-сульфоніл)укарбамоїл|циклопропіл)бензоату;
Зо 1-(5-циклобутил-2-метокси-4-метилпіридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(5-бром-2-метоксифеніл)-М-(1-метил-2,З-дигідро-1Н-індол-4-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2-метокси-6-метилфеніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(6-метокси-2,3-диметилфеніл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(З-циклопропіл-б6-метокси-2-метилфеніл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(5-циклобутил-2-метокси-4-метилпіридин-3-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксаміду; 1-(2,6-диметокси-3-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-8-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1-метил-2,3-дигідро-1 Н-індол-4- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(5-циклобутил-2-метокси-4-метилпіридин-3-іл)-М-(1-метил-1 Н-індол-4- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(5-циклобутил-2-метокси-4-метилпіридин-3-іл)-М-(1-метил-1 Н-індол-7- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(5-циклобутил-2-метокси-4-метилпіридин-3-іл)-М-(1-метил-1 Н-індазол-7- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксаміду; 1-(5-циклобутил-2-метокси-4-метилпіридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-8- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-метокси-6-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-8-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-циклобутил-5-метоксифеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-циклобутил-5-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(5-(гідроксиметил)-2-метоксифеніл|-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-(метоксиметил)феніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-метокси-6-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; бо 1-(6-метокси-2,3-диметилфеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-
карбоксаміду; 1-(З-циклопропіл-б6-метокси-2-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2-метокси-6-метилфеніл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(3-хлор-2,6-диметоксифеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(5-метокси-2-метилфеніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(3-метоксифеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-циклопропіл-б-метоксифеніл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(б-метокси-2-(пропан-2-ілуфеніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(5-метокси-2-пропілфеніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-циклопропіл-б-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду; 1-(2,5-диметилфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(5-етил-2-метоксифеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-метокси-4-метилфеніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-метокси-3-метилфеніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(4-циклобутил-2,6-диметоксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(4-циклобутил-2,6-диметоксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-7-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(4-циклобутил-2,6-диметоксифеніл)-М-(1-метил-! Н-індазол-7-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(4-циклобутил-2,6-диметоксифеніл)-М-(піразоло|(1,5-а|піридин-4-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(4-циклобутил-2,6-диметоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксаміду;
М-(2-амінохінолін-о-сульфоніл)-1-(4-циклобутил-2,б-диметоксифеніл)циклопропан- 1- карбоксаміду;
Зо М-(2-амінохінолін-о-сульфоніл)-1-(5-етил-2-метоксифеніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(5-етил-2-метоксифеніл)-М-(1Н-індазол-4-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-етил-6б-метоксифеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-етокси-5-метилфеніл)-М-(1Н-індазол-4-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду;
М-(1Н-індазол-4-сульфоніл)-1-і-5-метил-2-((пропан-2-іл)окси|феніл)уциклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(4-циклобутил-2,6-диметоксифеніл)-М-(1 Н-індазол-4-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксаміду;
М-(1Н-індазол-4-сульфоніл)-1-(6-метокси-2,3-диметилфеніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(З-циклопропіл-б-метокси-2-метилфеніл)-М-(1 Н-індазол-4-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-5-метил-2-Кпропан-2-іл)окси|феніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2,5-диметилфеніл)-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-циклопропіл-б-метоксифеніл)-М-(1 Н-індазол-4-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду;
М-(2-амінохінолін-5-сульфоніл)-1-(2-метокси-5-|1- (метоксиметил)циклопропілІфенілуциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-етокси-5-метилфеніл)-М-(2-метоксихінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-етокси-5-метилфеніл)-М-(2-(метиламіно)хінолін-5-сульфоніл|циклопропан-1- карбоксаміду; 1-(2-етокси-5-метилфеніл)-М-(1Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-(2,2,2-трифлуор-1-метоксиетил)феніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-(1-метоксиетил)феніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-(2-метокси-5-(2-метоксипропан-2-іл)феніл|циклопропан-1- карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-(З-метилоксетан-3-іл)уфеніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду;
М-(2-амінохінолін-5-сульфоніл)-1--5-метил-2-Коксетан-З3-іл)/окси|фенілуциклопропан-1- карбоксаміду; бо М-(1Н-індазол-4-сульфоніл)-1-(2-метокси-5-(2-метилпропокси)піридин-4-іл|циклопропан- 1-
карбоксаміду; 1-(2-(25)-1-метоксипропан-2-іл|окси)-5-метилфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(З-циклопропіл-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(2-метоксихінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксаміду; 1-(З-циклобутил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(2-метоксихінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1--5-циклопропіл-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(2-метоксихінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(5-(2-етоксипропан-2-іл)-2-метоксифеніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2-етокси-5-(2-метоксипропан-2-ілуфеніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2-(дифлуорметокси)-5-етилфеніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-(2-метоксипропан-2-іл)феніл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-(1-метоксициклобутил)феніл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2--дифлуорметокси)-5-метилфеніл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(б-хлор-2-(дифлуорметокси)феніл|-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду; 1-(2--дифлуорметокси)-5-етилфеніл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2-((25)-1-метоксипропан-2-іл|окси)-5-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-етокси-5-(1-метокси-2-метилпропан-2-ілуфеніл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2--дифлуорметокси)-5-(2-етоксипропан-2-іл)феніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1-
Ко) карбоксаміду; 1-(2--дифлуорметокси)-5-(2-етоксипропан-2-іл)феніл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2--дифлуорметокси)-5-(2-метоксипропан-2-іл)феніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксаміду; 1-(2--дифлуорметокси)-5-(2-метоксипропан-2-іл)уфеніл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(5-(1-етокси-2-метилпропан-2-іл)-2-метоксифеніл|-М-(хінолін-2-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду; 1-(5-(1-етокси-2-метилпропан-2-іл)-2-метоксифеніл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксаміду; 1-(З-(диметиламіно)-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5о-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-(1-метокси-2-метилпропан-2-іл)феніл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(5-етил-2-Ц(35)-оксолан-3-іл|Іюоксиуфеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1- карбоксаміду; 1-(5-метил-2-ПЩ(35)-оксолан-З3-іл|оксиуфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду;
М-(бензолсульфоніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)уциклопропан-1-карбоксаміду;
М-(3-ціанобензол-1-сульфоніл)-4-(3-флуорфеніл)оксан-4-карбоксаміду;
М-(бензолсульфоніл)-1-(4-метоксифеніл)циклопропан-1-карбоксаміду;
М-(бензолсульфоніл)-1-фенілциклопропан-1-карбоксаміду;
М-(бензолсульфоніл)-1-(4-хлорфеніл)циклобутан-1-карбоксаміду; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(2,3-дигідро-1 Н-інден-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду;
М-(4-хлорбензол-1-сульфоніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоксаміду;
М-(4-хлорбензол-1-сульфоніл)-1-(З-хлорфеніл)циклопропан-1-карбоксаміду; метил-5-Ц1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоніл|сульфамоїл)-4-метокситіофен-3- карбоксилату; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; бо 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(2-(трифлуорметокси)бензол-1-сульфоніл|циклопропан-1-
карбоксаміду; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(4-«(трифлуорметокси)бензол-1-сульфоніл|циклопропан-1- карбоксаміду; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(3З-«(трифлуорметил)бензол-1-сульфоніл|циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(4-(2-оксопіролідин-1-іл)/бензол-1-сульфоніл|циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(5-(1,2-оксазол-5-іл)утіофен-2-сульфоніл|циклопропан-1 -карбоксаміду; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(4-(піролідин-1-сульфоніл)бензол-1-сульфоніл|циклопропан-1- карбоксаміду;
М-(4-хлорбензол-1-сульфоніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-М-метилциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-14-Кпропан-2-іл/уокси|бензол-1-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(6-(морфолін-4-іл)/упіридин-3-сульфоніл|циклопропан-1-карбоксаміду; бензил 4-Щ11-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоніл|сульфамоїл)піперидин- 1- карбоксилат;
М-(2-хлорбензол-1-сульфоніл)-1-(З-хлорфеніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(4-метоксибензол-1-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(3,4-диметоксибензол-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду;
М-(З-хлорбензол-1-сульфоніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(нафталін-2-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду;
М-(циклопропансульфоніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)уциклопропан-1-карбоксаміду;
М-(бензолсульфоніл)-1-(4-метилфеніл)циклопропан-1-карбоксаміду;
М-(бензолсульфоніл)-1-(2-флуорфеніл)циклопропан-1-карбоксаміду;
М-(бензолсульфоніл)-1-(4-флуорфеніл)циклопропан-1-карбоксаміду;
М-(бензолсульфоніл)-1-(2-хлорфеніл)циклопропан-1-карбоксаміду;
М-(бензолсульфоніл)-1-(4-хлорфеніл)циклопропан-1-карбоксаміду;
М-(бензолсульфоніл)-1-(3,4-дихлорфеніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-флуорфеніл)-М-(фенілметансульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(1,1-диоксо-1ХА6-тіолан-3-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду;
Зо 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(4-метилбензол-1-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду;
М-(2-ціано-5-флуорбензол-1-сульфоніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоксаміду;
М-(2-хлор-5-нітробензол-1-сульфоніл)-1-(3З-хлорфеніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(3-хлорфеніл)-М-(6-етокси-1,3-бензотіазол-2-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(3-хлорфеніл)-М-(5-гідроксинафталін-1-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(3-хлорфеніл)-М-(5-(диметиламіно)нафталін-1-сульфоніл|циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(піридин-3-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду;
М-(б-хлорпіридин-3-сульфоніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоксаміду;
М-(бензолсульфоніл)-2,2-диметил-1-фенілциклопропан-1-карбоксаміду; метил-5-Ц1-(2,4-дихлорфеніл)уциклопропан-1-карбоніл|сульфамоїлуфуран-2-карбоксилат;
М-(5-бромтіофен-2-сульфоніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(З-«(трифлуорметокси)бензол-1-сульфоніл|циклопропан-1- карбоксаміду; метил-2-Ц1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоніл|сульфамоїл)бензоату; метил-4-хлор-2-11-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоніл|сульфамоїл)бензоату; 2-111-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоніл|сульфамоїл)бензойної кислоти; 4-хлор-2-Ц1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоніл|сульфамоїл)бензойної кислоти; бензил 4-111-(4-метилфеніл)уциклопропан-1-карбоніл|Ісульфамоїл)піперидин-1-карбоксилату; бензил 4-11-(3,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоніл|сульфамоїл)піперидин- 1- карбоксилату;
М-(бензолсульфоніл)-1-(3-бромфеніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(З-хлорфеніл)-М-(2-«трифлуорацетил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін- 7 - сульфоніл|циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(3З-хлорфеніл)-М-(4-(1 Н-піразол-1-іл)/бензол-1-сульфоніл|циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(3-хлорфеніл)-М-(3,4-диметилбензол-1-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(3З-хлорфеніл)-М-(2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду;
М-(1-ацетил-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-сульфоніл)-1-(3З-хлорфеніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(піперидин-4-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду;
М-(1-ацетилпіперидин-4-сульфоніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(1-(3-фенілпропаноїл)піперидин-4-сульфоніл|циклопропан- 1- 60 карбоксаміду; бо трет-бутил 4-Ц1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоніл|сульфамоїл)піперидин- 1- карбоксилату; 4-(3-метоксифеніл)-М-(2-метилбензол-1-сульфоніл)оксан-4-карбоксаміду;
М-(2-метилбензол-1-сульфоніл)-4-(З-метилфеніл)оксан-4-карбоксаміду; 1-(3-хлорфеніл)-М-(2-метилбензол-1-сульфоніл)циклопентан-1-карбоксаміду; 1-(3-хлорфеніл)-М-(5-метилпіридин-2-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-метоксифеніл)-М-(2-метилбензол-1-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2Н-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2-метилбензол-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(2-метилбензол-1-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(4-хлорфеніл)-М-(2-метилбензол-1-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; трет-бутил 4-(4-флуорфеніл)-4-Кнафталін-1-сульфоніл)карбамоїл|піперидин- 1- карбоксилату; 1-(3,4-диметоксифеніл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)циклопентан-1-карбоксаміду; 1-(2,2-дифлуор-2Н-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1- карбоксаміду; 1-(3-бромфеніл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(3-бромфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 4-(5-метокси-2-метилфеніл)-1-метил-М-(хінолін-5-сульфоніл)піперидин-4-карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(піразоло|1,5-а|піридин-4- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(1-метил-1 Н-бензімідазол-7- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-«трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(1-метил-1 Н-індазол-7- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду;
М-(1Н-індазол-4-сульфоніл)-1-(2-метокси-5-«трифлуорметил)піридин-3-іл|циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(5-ціано-2-метоксифеніл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(5-ціано-2-метоксифеніл)-ІМ-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду;
Зо 1-(5-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-2-метоксифеніл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-метокси-6-метилфеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1 -карбоксаміду; 1-(3,5-дихлор-2,6-диметоксифеніл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(фенілметансульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(трифрлуорметансульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(2,2,2-трифлуоретансульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(пропан-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду;
М-(З-хлорпропан-1-сульфоніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(3-хлорфеніл)-М-(фенілметансульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2,4-дихлорфеніл)-М-(пропан-2-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(4-метилфеніл)-М-(фенілметансульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(4-флуорфеніл)-М-(фенілметансульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-хлорфеніл)-М-(фенілметансульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(4-хлорфеніл)-М-(фенілметансульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(3,4-дихлорфеніл)-М-(фенілметансульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду;
М-(пентан-3-сульфоніл)-1-фенілциклопропан-1-карбоксаміду; 4-(3-метоксифеніл)-М-(пропан-1-сульфоніл)оксан-4-карбоксаміду; 4-(3-метилфеніл)-М-(пропан-1-сульфоніл)оксан-4-карбоксаміду; 1-(3,4-диметоксифеніл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)циклобутан-1-карбоксаміду; 1-(2-метокси-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-ілуфеніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(4-циклобутил-2,6-диметоксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-бензімідазол-7- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(3-метокси-6-метилпіридин-2-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(3-метокси-6-метилпіридин-2-іл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(З-метокси-6-метилпіридин-2-іл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду; 1-(2,5-диметилфеніл)-М-(1 Н-індазол-4-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-(З-метоксиоксетан-3-іл)уфеніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- 60 карбоксаміду;
1-2-метокси-5-((3--Н)оксетан-3-іл|феніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксаміду;
М-(1Н-індазол-4-сульфоніл)-1-(5-метил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|циклопропан- 1- карбоксаміду;
М-(1Н-індазол-4-сульфоніл)-1-(5-метил-2-|(пропан-2-іл)окси|піридин-3-ілуциклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2-етил-б-метоксифеніл)-М-(1Н-індазол-4-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-етил-б-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду;
М-(2-(диметиламіно)хінолін-5-сульфоніл|-1-(2-етокси-5-метилфеніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-5-бром-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксаміду 1-15-бром-2-К(Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(5-хлор-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду 1-(2-пропіл-6-«(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду; 1-(2-циклопропіл-б6-«'трифрлуорметил)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1--(2-циклопропіл-б6-«-трифрлуорметил)піридин-З-іл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксаміду; 1-(2-(пропан-2-іл)-6--трифрлуорметил)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2-пропіл-6-«(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-(пропан-2-іл)-6--трифрлуорметил)піридин-3-іл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-циклобутил-б6-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1(-циклобутил-б(трифлуорме ти л)пірид и н-З-іл/|-М-
Зо (нафталін---сульфоніл)циклопропан-і1-карбоксамід у; 1-(2-циклопропіл-5-(2-метилпропокси)піридин-З-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(5-етил-2-((пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(5-етил-2-((пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-(піролідин-1-іл)-6-«-трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-(пропан-2-іл)окси|піридин-4-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(6-метокси-4-(пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(6-метокси-4-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-(2-метилпропокси)піридин-4-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-(2-метилпропокси)піридин-4-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксаміду;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-(2-метокси-5-(2-метилпропокси)піридин-4-іл|циклопропан- 1-
БО карбоксаміду; 1-5-циклобутил-2-Кпропан-2-іл)уокси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксаміду; 1-5-циклобутил-2-Кпропан-2-іл)уокси|піридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-о- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-5-циклобутил-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(1Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-2-циклобутил-5-Кпропан-2-іл)окси|піридин-4-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксаміду; 1-2-циклобутил-5-Кпропан-2-іл)окси|піридин-4-іл)-М-(2-метилхінолін-о- бо сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксаміду;
1-2-циклобутил-5-Кпропан-2-іл)окси|піридин-4-іл)-М-(1Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(б-циклобутил-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(б-циклобутил-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)уциклопропан- 1-карбоксаміду; 1-(б-циклобутил-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(б-циклобутил-2-(піролідин-1-іл)піридин-З-іл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксаміду; 1-(б-циклопропіл-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду; 1-(б-циклопропіл-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксаміду; 1-(б-циклопропіл-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(б-хлор-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(б-хлор-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду; 1-(б-етил-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду; 1--6-циклобутил-3-Кпропан-2-іл)окси|піридин-2-іл)-М-(1Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1--6-циклобутил-3-Кпропан-2-іл)окси|піридин-2-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(5-етил-2-((пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду; 1-(5-етил-2-((пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду;
Зо 1-(б-метил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(б-метил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-(5-метил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(б-етил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду; 1-(-етил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(-етил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду; 1-(З-циклопропіл-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(З-циклопропіл-2-(2-метилпропокси)піридин-З-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксаміду; 1--(5-циклопропіл-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(З-циклобутил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(З-циклобутил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(З-циклобутил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-о- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(6-етил-3-((пропан-2-іл)окси|піридин-2-іл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду; 1-(6-етил-3-((пропан-2-іл)окси|піридин-2-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду; 1-(6-етил-3-((пропан-2-іл)окси|піридин-2-іл)-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; бо 1-(З-циклобутил-2-(4-метоксипіперидин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-
сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1--(5-метил-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-ї5-метил-2-(пропан-2-іл)окси|піридин-3-ілуциклопропан-1- карбоксаміду; 1--5-циклопропіл-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1--5-циклопропіл-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1--2-Кпропан-2-іл)окси|-5-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду;
М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)-1-(2-((пропан-2-іл)окси|-5-(піролідин-1-іл)піридин-3- іл)уциклопропан-1-карбоксаміду;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-2-|((пропан-2-іл)окси|-5-(піролідин-1-іл)піридин-3- ілуциклопропан-1-карбоксаміду; 1-2,5-біс((пропан-2-іл)уокси|Іпіридин-3-ілІ/-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-2,5-біс(пропан-2-ілуокси|Іпіридин-3-ілІі-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-2,5-біс((пропан-2-ілуокси|Іпіридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-о-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2-(2-метилпропокси)-5-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду; 1-(2-(2-метилпропокси)-5-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксаміду;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-(2-(2-метилпропокси)-5-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|Іциклопропан- 1-карбоксаміду; 1--5-(диметиламіно)-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксаміду;
Зо 1--5-(диметиламіно)-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1--5-(диметиламіно)-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(1 Н-індол-4- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(5-метокси-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-15-метокси-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-ілуциклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(5-метокси-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксаміду; 1-(б-метокси-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-(5-метокси-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(б-метокси-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксаміду; 1--6-метил-2-(пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду; 1--6-метил-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-ї16-метил-2-(пропан-2-іл)окси|піридин-3-ілуциклопропан-1- карбоксаміду; 1-(5-(азетидин-1-іл)-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(5-(азетидин-1-іл)-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксаміду; 1-(5-(азетидин-1-іл)-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксаміду; 1-(6-(2-метилпропокси)-3-Кпропан-2-іл)окси|піридин-2-іл)-М-(хінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; бо 1-(2-(циклопропілметокси)-5-метоксипіридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1-
карбоксаміду; 1-(2-(циклопропілметокси)-5-метоксипіридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-16-(2-метилпропокси)-3-|(пропан-2-іл)окси|піридин-2- ілуциклопропан-1-карбоксаміду; 1-і6-(2-метилпропокси)-3-Кпропан-2-іл)окси|піридин-2-іл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(З-«(циклопропілметокси)-2-метоксипіридин-4-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2-(циклопропілметокси)-5-метоксипіридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(З-«(циклопропілметокси)-2-метоксипіридин-4-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(З-циклобутил-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксаміду; 1-(З-«(циклопропілметокси)-2-метоксипіридин-4-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду; 1-(2-(циклопропілметокси)-5-метилпіридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2-(циклопропілметокси)-5-метилпіридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду; 1-(З-циклобутил-2-(циклопропілметокси)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксаміду; 1-(З-циклобутил-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)уциклопропан-1- карбоксаміду; 1-(З-циклобутил-2-(циклопропілметокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2-(циклопропілметокси)-5-метилпіридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду;
Зо 1-(5-етил-2-14-Кпропан-2-іл)окси|піперидин-1-іл)іпіридин-3-іл)-М-(1 Н-індол-4- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(5-циклобутил-2-14-Кпропан-2-іл)/окси|піперидин-1-іл)упіридин-3-іл)-М-(1 Н-індол-4- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(5-циклобутил-2-14-Кпропан-2-іл)/окси|піперидин-1-іл)упіридин-3-іл)-М-(хінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксаміду; 1-(2-(циклопропілметокси)-5-етилпіридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду; 1-(2-(циклопропілметокси)-5-етилпіридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксаміду; 1-(2-(циклопропілметокси)-5-етилпіридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду; 1-(-етил-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(З-циклобутил-2-(циклопропілметокси)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксаміду; 1-(б-циклобутил-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(б-етил-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду; 1-(5-циклобутил-2-14-Кпропан-2-іл)/окси|піперидин-1-іл)упіридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(5-циклобутил-2-етоксипіридин-3-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(5-циклобутил-2-етоксипіридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2-етокси-5-етилпіридин-3-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-етокси-5-етилпіридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-5-циклобутил-2-(4-(метоксиметил)піперидин-1-іл|піридин-3-іл)-М-(1 Н-індол-4- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-15-П1-(метоксиметил)циклопропіл|-2-(пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(нафталін- 1- бо сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксаміду;
1-(5-етил-2-(4-(метоксиметил)піперидин-1-іл|піридин-3-іл)-М-(1 Н-індол-4- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-5-циклобутил-2-(4-(метоксиметил)піперидин-1-іл|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду;
М-(нафталін-1-сульфоніл)-1-2-Кпропан-2-іл)уокси|Іпіридин-3-ілуциклопропан-1-карбоксаміду; 1-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1--2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(б-хлор-2-«трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(5-хлор-2-метоксипіридин-4-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(5-хлор-2-метоксипіридин-4-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(б-метил-2-(морфолін-4-іл)піридин-4-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду; 1-(б-метил-2-(піролідин-1-іл)піридин-4-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2-метокси-6-(трирлуорметил)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2-(диметиламіно)-5-метилпіридин-4-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2-метокси-6-«трифрлуорметил)піридин-3-іл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-метилпіридин-4-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-циклобутил-б6-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2-циклопропіл-5-метоксипіридин-3-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду;
Зо 1-(2-етил-5-((пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду; 1-(2-етил-5-метоксипіридин-3-іл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(б-(диметиламіно)-2-метоксипіридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(6-метокси-2-метилпіридин-3-іл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(4-етилпіридин-3-іл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(4-етилпіридин-3-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(6-метокси-4-метилпіридин-3-іл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(6-метокси-4-метилпіридин-3-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(6-метокси-4-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-5-циклобутил-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-2-циклобутил-5-Кпропан-2-іл)окси|піридин-4-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксаміду; 1-5-циклобутил-3-Кпропан-2-іл)/окси|піридин-2-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(З-циклобутил-2-(морфолін-4-іл)піридин-З3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(б-циклопропіл-2-(піролідин-1-іл)піридин-З3-іл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(б-етил-2-(піролідин-1-іл)піридин-З3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(б-етил-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(-етил-2-(морфолін-4-іл)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2-(піролідин-1-іл)піридин-З3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду;
М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)-1-(2-(піролідин-1-іл)/піридин-3-іл|циклопропан-1- карбоксаміду; бо 1-(б-етил-2-(піролідин-1-іл)піридин-З-іл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5-
сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(б-метил-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-(5-метил-2-(піролідин-1-іл)/піридин-3-ілциклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(б-метил-2-(піролідин-1-іл)піридин-З-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(З-циклопропіл-5-метилпіридин-2-іл)-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(б-метокси-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2-(диметиламіно)-5-метилпіридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(б-метокси-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксаміду;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-І(5-метокси-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл|Іциклопропан-1- карбоксаміду; 1-(б-метокси-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-(2-метокси-5-(2-метоксиетокси)піридин-4-іл|Іциклопропан-1- карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-(2-метоксиетокси)піридин-4-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксаміду; 1-(2-(диметиламіно)-5-етилпіридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду; 1-(2-(диметиламіно)-5-етилпіридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2-(диметиламіно)-5-етилпіридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду;
Зо 1-(2-(2-метоксиетокси)-5-метилпіридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду; 1-(2-(диметиламіно)-6-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксаміду; 1-(2-(2-метоксиетокси)-5-метилпіридин-3-іл|-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-(2-(2-метоксиетокси)-5-метилпіридин-3-іл|Іциклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(5-етил-2-14-Кпропан-2-іл)окси|піперидин-1-іл)упіридин-3-іл)-М-(хінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(5-етил-2-14-Кпропан-2-іл)окси|піперидин-1-іл)іпіридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(б-етил-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду; 1-(б-етил-2-(4-метоксипіперидин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(б-етил-2-(4-метоксипіперидин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(5-етил-2-(4-(метоксиметил)піперидин-1-іл|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(З-хлор-5-«(трифлуорметил)піридин-2-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду; 1-(б-хлор-2-«трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду;
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-/6-метокси-4-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-ілуциклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(3-циклопропіл-5-метилпіридин-2-іл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-хлор-5-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(4-етилпіридин-3-іл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; бо 1-(2-флуор-5-метилпіридин-4-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-
карбоксаміду; 1-(6-метокси-2-метилпіридин-3-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(б-циклопропіл-2-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-З-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксаміду; 1-(З-циклопропіл-2-«(трифрлуорметил)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2-метокси-5-(2-метоксиетокси)піридин-4-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(2-хлор-5-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(5-(2,2-дифлуоретокси)-2-метоксипіридин-4-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(6-метокси-2-метилпіридин-3-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду; 1-(2-флуор-5-метилпіридин-4-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(6-метокси-4-метилпіридин-3-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду; 1-І5-(2,2-дифлуоретокси)-2-метоксипіридин-4-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(З-«дифлуорметокси)-2-метоксипіридин-4-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(5-циклопропіл-2-(морфолін-4-іл)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксаміду; 1-(2-хлор-6-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(З-«дифлуорметокси)-2-метоксипіридин-4-іл|-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксаміду;
Зо 1-(б-етил-2-(морфолін-4-іл)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду; 1-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(З-циклопропіл-2-(морфолін-4-іл)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(б-метил-2-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(б-циклопропіл-2-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-З-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(2-хлор-6-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксаміду; 1-(2-хлор-6-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксаміду; 1-(6-аміно-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(З-циклобутил-2-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксаміду; 1-(З-циклобутил-2-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; 1-(5-етил-2-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксаміду; 1-(5-хлор-2-флуорпіридин-3-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксаміду; 1-(5-(гідроксиметил)-2-|(пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксаміду; 1-(З-циклопропіл-2-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-З-іл|-М-(1 Н-індол-4- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксаміду; та фармацевтично прийнятних солей вищевказаних.
Різні варіанти здійснення винаходу А", В", В, Ве, В" та п було розглянуто вище. Ці варіанти здійснення винаходу можуть бути об'єднані для формування різних варіантів здійснення винаходу. Всі варіанти здійснення сполук за винаходом, утворених шляхом об'єднання варіантів замісників, розглянутих вище, входять в обсяг зробленого заявником винаходу.
Сполуки за винаходом було названо з використанням алгоритму присвоювання назв Мате бо 2016.1.1 (файлова версія МЗОЕ41, збірка 86668, 25 травня 2016 р.) або Мате 2017.2.1 (файлова версія М40ОЕ41, збірка 96719, 06 вересня 2017 р.) компанії Адмапседй Спетіса! ОемеІортегпі, Іпс. або алгоритму присвоювання назв бігисі-Мате, який є частиною пакету СНЕМОКАУМЕ ОЇ ТКА версії 12.0.2.1076 або професіональної версії (Рготеззіопа! Мегвіоп) 15.0.0.106.
Сполуки за даним винаходом можуть існувати у вигляді стереоізомерів, в яких присутні асиметричні або хіральні центри. Ці стереоїзомери позначаються як "К" або "5" залежно від конфігурації замісників навколо хірального атома карбону. Терміни "ЖК" та "5", які використовуються в даному документі, являють собою конфігурації, визначені в Рекомендаціях
ІОРАС 1974 Розділі Е, Фундаментальна стереохімія (РАС 1974 Кесоттепааїйоп5 їТог Зесійоп
Е, Рипаатепіа! 5ієгеоспетівігу), опублікованих в Риге Аррі. Спет., 1976, 45: 13-30. Даний винахід передбачає різні стереоізомери та їхні суміші, які позитивним чином включені в обсяг даного винаходу. Стереоїзомери включають в себе енантіомери та діастереомери, а також суміші енантіомерів або діастереомерів. Індивідуальні стереоїзомери сполук за даним винаходом можуть бути одержані методами синтезу з комерційно доступних вихідних матеріалів, які містять асиметричні або хіральні центри, або шляхом приготування рацемічних сумішей з подальшим розділенням способами, добре відомими рядовим фахівцям в даній області техніки. Прикладами таких способів розділення є (1) приєднання суміші енантіомерів до хіральної допоміжної речовини, розділення одержаної суміші діастереомерів перекристалізацією або хроматографією і, необов'язково, відділення оптично чистого продукту з допоміжної речовини, як описано в ЕРигпіз5, Наппаїога, Зтіїй, апа ТаїспеїІЇ, "Моде!5 ТехіроокК ої
Ргасіїса! Огдапіс Снпетівігу", Бій еййіоп (1989), опдтап Зсієпійіс в ТесппісаІ, Евєзех СМ20О 2УЕ,
Еподіапа, або (2) безпосереднє розділення суміші оптичних енантіомерів на хіральних хроматографічних колонках, або (3) методи фракційної перекристалізації.
Сполуки за винаходом можуть існувати у вигляді цис- або транс- ізомерів, причому замісники в кільці можуть бути приєднані таким чином, що вони знаходяться з одного боку кільця (цис-) відносно один одного або з протилежних боків кільця відносно один одного (транс- ). Наприклад, циклобутан може перебувати в цис- або транс-конфігурації і може бути присутнім у вигляді окремого ізомеру або суміші цис- їі транс-ізомерів. Індивідуальні цис- або транс- ізомери сполук за даним винаходом можуть бути одержані методами синтезу з комерційно доступних вихідних матеріалів з використанням селективних органічних перетворень, або
Зо одержані у вигляді однієї ізомерної форми шляхом очищення сумішей цис- і транс-ізомерів. Такі способи добре відомі фахівцям в даній області техніки і можуть включати в себе розділення ізомерів шляхом перекристалізації або хроматографією.
Варто розуміти, що сполуки за винаходом можуть мати таутомерні форми, а також геометричні ізомери, і що вони також є аспектом винаходу.
Даний винахід включає в себе всі фармацевтично прийнятні ізотопно-мічені сполуки формули (І), (Ії) і (ПІ), в яких один або більша кількість атомів замінені атомами, які мають такий самий атомний номер, але атомну масу або масове число, відмінні від атомної маси або масового числа, які переважають в природних умовах. Приклади ізотопів, придатних для введення в сполуки за винаходом, включають в себе ізотопи гідрогену, наприклад, 2Н та ЗН, карбону, наприклад, "С, Зб та 7С, хлору, наприклад, З9СІ, флуору, наприклад, "ЗЕ, йоду, наприклад, "24| та 7"25І, нітрогену, наприклад, "М та "М, оксигену, наприклад, 720, 770 та 780, фосфору, наприклад, ЗР та сірки, наприклад, 255. Деякі изотопно-мічені сполуки формули (І), (ІІ) і (ПП), наприклад, що включають в себе радіоактивний ізотоп, є придатними для досліджень розподілу лікарського засобу та/або субстрату в тканинах. Радісактивні ізотопи тритій, тобто, ЗН, та карбон-14, тобто, 77С, є особливо корисними для цих цілей зважаючи на простоту їх введення і легкодоступність засобів виявлення. Заміщення більш важкими ізотопами, наприклад, дейтерієм, тобто, "Н, може давати певні терапевтичні переваги, обумовлені більшою метаболічної стабільністю, наприклад, збільшення періоду напіввиведення іп мімо або знижене дозування і, отже, може бути переважним в деяких випадках. Заміщення позитрон-
БО випромінюючими ізотопами, наприклад, "С, "РЕ, 150 та "ЗМ, може бути корисним в дослідженнях методом позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) для вивчення зайнятості субстратних рецепторів. Ізотопно-мічені сполуки формули (І), (ІІ) ії (І), як правило, можуть бути одержані звичайними способами, відомими фахівцям в даній області технікию, або способами, аналогічними описаним у доданих Прикладах, з використанням відповідних ізотопно-мічених реагентів замість раніше використовуваних немічених реагентів.
Таким чином, структурні зображення формул в даному описі можуть представляти тільки одну з можливих таутомерних, геометричних або стереоїзомерних форм. Слід розуміти, що даний винахід охоплює будь-які таутомерні, геометричні або стереоізомерні форми і їх суміші і не має обмежуватися тільки якоюсь однією таутомерною, геометричною або стереоізомерною бо формою, використаною для зображення структурної формули.
Сполуки формули (І), (І) та (І) можуть бути використані у вигляді фармацевтично прийнятних солей. Фраза "фФармацевтично прийнятна сіль" означає солі, які, за результатами ретельної медичної оцінки, придатні для використання в контакті з тканинами людей і нижчих тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції і аналогічних реакцій і характеризуються розумним співвідношенням користі до ризику.
Сполуки формули (І), (ІЇ) та (І) можуть містити основну або кислотну функціональність, або обидві функціональності та можуть бути перетворені, за бажанням, в фармацевтично прийнятну сіль з використанням придатної кислоти або основи. Вказані солі можуть бути одержані іп 5їШш в процесі остаточного виділення і очищення сполук за даним винаходом.
Термін "фармацевтично прийнятні проліки" або "проліки", який використовується в даному документі, відноситься до похідних сполук за винаходом, які мають відщеплювані групи. Такі похідні внаслідок сольволізу або в фізіологічних умовах перетворюються в сполуки за винаходом, які є фармацевтично активними іп мімо. Проліки сполук за даним винаходом є, за результатами ретельної медичної оцінки, придатними для використання в контакті з тканинами людей і нижчих тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції і аналогічних реакцій, характеризуються розумним співвідношенням користі до ризику і є ефективними під час їх передбачуваного використання.
Винахід передбачає сполуки формули (І), (ІІ) та (ІІ), одержані методами синтезу або шляхом біотрансформації проліків іп мімо.
Сполуки, описані в даному документі, можуть існувати як в несольватованих, так і в сольватованих формах, включаючи гідратовані форми, наприклад, напівгідрати. Як правило, сольватовані форми з фармацевтично прийнятними розчинниками, наприклад, водою і етанолом, серед інших, є еквівалентними несольватованим формам для цілей винаходу.
Фармацевтичні композиції
У разі використання в якості лікарського засобу сполуку за даним винаходом, як правило, вводять в формі фармацевтичної композиції, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І), (І), (ПІ) або її фармацевтично прийнятної солі разом з фармацевтично прийнятним носієм. Фраза "фармацевтична композиція" відноситься до композиції, придатної для введення при використанні в медицині або ветеринарії. Термін "фармацевтично
Зо прийнятний носій", який використовується в даному документі, означає нетоксичний інертний твердий, напівтвердий або рідкий наповнювач, розчинник, що інкапсулює матеріал, або допоміжну добавку будь-якого типу. Способи застосування
Сполуки і композиції, які використовуються у будь-яких кількостях і для будь-яких шляхів введення, можуть бути введені суб'єкту для лікування або профілактики муковісцидозу, недостатності підшлункової залози, синдрому Шегрена (55), хронічної обструктивної хвороби легень (ХОХЛ) або хронічної обструктивної хвороби дихальних шляхів (ХОХДШ).
Термін "введення" відноситься до способу здійснення контакту сполуки з суб'єктом.
Сполуки за винаходом ефективні в якості модуляторів МВТР. Таким чином, зазначені сполуки і композиції особливо ефективні для лікування або зниження тяжкості або прогресування захворювання, розладу або стану, в яких задіяна гіперактивність або неактивність МВТР Відповідно, у винаході запропоновано спосіб лікування муковісцидозу у суб'єкта, який включає в себе стадію введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (ІІ) або (І), або його переважного варіанту реалізації, як зазначено вище, з фармацевтично прийнятним носієм або без нього. Зокрема, спосіб призначений для лікування або профілактики муковісцидозу. У більш конкретному варіанті здійснення винаходу муковісцидоз викликаний мутацією класу Ї, ІІ, ПІ, ЇМ, М та/або МІ.
В іншому варіанті здійснення винаходу, в даному винаході запропоновано сполуки за винаходом або фармацевтичні композиції, які містять сполуку за винаходом для використання у медицині. В конкретному варіанті здійснення в даному винаході запропоновані сполуки за винаходом, або їх фармацевтично прийнятні солі, або фармацевтична композиція, яка містить сполуку за винаходом, для використання у медицині. В конкретному варіанті здійснення в даному винаході запропоновані сполуки за винаходом або фармацевтичні композиції, які містять сполуку за винаходом, для використання у лікуванні муковісцидозу. В більш конкретному варіанті здійснення винаходу муковісцидоз викликаний мутацією класу І, ІІ, ШІ, ІМ, М та/або МІ
Один варіант здійснення винаходу стосується застосування сполуки формули (1), (І) або (ПІ), або її фармацевтично прийнятної солі при отриманні лікарського препарату. Лікарський засіб необов'язково може містити один або більшу кількість додаткових терапевтичних агентів.
В деяких варіантах здійснення винаходу лікарський засіб призначений для застосування при бо лікуванні муковісцидозу. В більш конкретному варіанті здійснення винаходу муковісцидоз викликаний мутацією класу Ї, ПІ, МП, ІМ, М та/або МІ.
Даний винахід також стосується використання сполуки формули (І), (ІІ) або (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі при виготовленні лікарського засобу для лікування муковісцидозу. Лікарський засіб необов'язково може містити один або більшу кількість додаткових терапевтичних агентів. В конкретному варіанті здійснення винаходу даний винахід стосується використання сполуки формули (І), (ІЇ) або (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві лікарського засобу для лікування муковісцидозу. В більш конкретному варіанті здійснення винаходу муковісцидоз викликаний мутацією класу Ї, ІЇ, ПІ, ІМ, М та/або МІ.
В одному варіанті здійснення винаходу в даному винаході запропоновано фармацевтичні композиції, які містять сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль та один або більшу кількість додаткових терапевтичних агентів. В іншому варіанті здійснення винаходу в даному винаході запропоновано фармацевтичні композиції, які містять сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль та один або більшу кількість додаткових терапевтичних агентів, при цьому додаткові терапевтичні агенти вибирані з групи, яка складається з модуляторів МВТР та ампліфікаторов (атрійіег5) МВТР. В іншому варіанті здійснення винаходу в даному винаході запропоновані фармацевтичні композиції, які містять сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль і один або більшу кількість додаткових терапевтичних агентів, при цьому додаткові терапевтичні агенти являють собою модулятори МВТР.
Сполуки за даним винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути введені в якості єдиного активного агента або можуть бути введені спільно з іншими терапевтичними агентами, включаючи інші сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі, які демонструють таку само або подібну терапевтичну активність і які були визначені як безпечні та ефективні для такого комбінованого введення. Можливим є спільне введення суб'єкту сполук за даним винаходом. Термін "спільне введення" означає введення двох або більшої кількості різних терапевтичних агентів суб'єкту в єдиній фармацевтичній композиції або в окремих фармацевтичних композиціях. Таким чином, спільне введення включає в себе одночасне введення однієї фармацевтичної композиції, яка містить два або більшу кількість різних терапевтичних агентів, або введення двох або більшої кількості різних композицій одному й тому самому суб'єктові в один і той самий або в різний час.
Зо Сполуки за даним винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути введені спільно з терапевтично ефективною кількістю одного або більшої кількості додаткових терапевтичних агентів для лікування захворювання, опосередкованого МВТР, при цьому приклади терапевтичних агентів включають в себе, але не обмежуються ними: антибіотики (наприклад, аміноглікозиди, колістин, азтреонам, ципрофлоксацин і азитроміцин), відхаркувальні засоби (наприклад, гіпертонічний сольовий розчин, ацетилцистеїн, дорназа альфа і денуфозол), добавки ферментів підшлункової залози (наприклад, панкреатин і панкреліпазу), інгібітори блокаторів епітеліальних натрієвих каналів (ЕМасС), модулятори МВТР (наприклад, потенціатори МВТР, коректори МВТР) і ампліфікатори МВТР.
В одному варіанті здійснення винаходу сполуки за винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути введені спільно з одним або двома модуляторами МВТР і одним ампліфікатором МВТР. В одному варіанті здійснення винаходу сполуки за винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути введені спільно з одним потенціатором, з одним або більшою кількістю коректорів та одним ампліфікатором МВТР. В одному варіанті здійснення винаходу сполуки за винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути введені спільно з одним або більшою кількістю модуляторів МВТР. В одному варіанті здійснення винаходу сполуки за винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути введені спільно з одним модулятором МВТР. В одному варіанті здійснення винаходу сполуки за винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути введені спільно з двома модуляторами МВТР. В одному варіанті здійснення винаходу сполуки за винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути введені спільно з трьома модуляторами МВТР. В одному варіанті здійснення винаходу сполуки за винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути введені спільно з одним потенціатором та одним або більшою кількістю коректорів. В одному варіанті здійснення винаходу сполуки за винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути введені спільно з одним потенціатором та двома коректорами. В одному варіанті здійснення винаходу сполуки за винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути введені спільно з одним потенціатором. В одному варіанті здійснення винаходу сполуки за винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути введені спільно з одним або більшою кількістю коректорів. В одному варіанті здійснення винаходу сполуки за винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути введені спільно з бо одним коректором. В одному варіанті здійснення винаходу сполуки за винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути введені спільно з двома коректорами. В одному варіанті здійснення винаходу сполуки за винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути введені спільно з одним або більшою кількістю коректорів та одним ампліфікатором. В одному варіанті здійснення винаходу сполуки за винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути введені спільно з одним коректором та одним ампліфікатором. В одному варіанті здійснення винаходу сполуки за винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути введені спільно з двома коректорами та одним ампліфікатором. В одному варіанті здійснення винаходу сполуки за винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути введені спільно з одним коректором. В одному варіанті здійснення винаходу сполуки за винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути введені спільно з двома коректорами.
Приклади потенціаторів МВТР включають в себе, але не обмежуються ними: івакафлуор (МхХ-770), ФІ РО2451, СІ РЕ1837, СТР-656, МУ5-ОВМУ251, Е01860293, РТІ-808, М-(З-карбамоїл- 5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигідро-4Н-тієно(|2,3-с|піран-2-іл)-1Н-піразол-5-карбоксамід та З3-аміно-М-
МК25)-2-гідроксипропіл|-5-4-«(трифрлуорметокси)феніл|сульфоніл)піридин-2-карбоксамід.
Приклади потенціаторів також розкриті в публікаціях: УУ/О2005120497, УМ/О2008147952,
МО2009076593, МО2010048573, М О2006002421, МО2008147952, МО2011072241,
МО2011113894, МО2013038373, МО2013038378, МО2013038381, МО2013038386,
УМО2013038390, УМО2014/180562, УМО2015018823, УМО2016193812 та ММО2017208115.
В одному варіанті здійснення винаходу потенціатор може бути вибраний із групи, до складу якої входять: івакафлуору (МХ-770, М-(2,4-ди-трет-бутил-5-гідроксифеніл)-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3- карбоксамід); а РО2451; сі РО1837,
СТР-656;
МУ5-ОВМУ251;
ЕО1860293;
РТІ-808;
Ко) 2-(2-флуорбензамідо)-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигідро-4Н-тієно(2,3-с|піран-3-карбоксамід;
М-(З-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-5, 7-дигідро-4Н-тієно(2,3-с|піран-2-іл)-1Н-піразол-5- карбоксамід; 2-(2-гідроксибензамідо)-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигідро-4Н-тієно(2,3-с|Іпіран-3-карбоксамід; 2-(1-гідроксициклопропанкарбоксамідо)-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигідро-4Н-тієно(2,3-с|піран-
З-карбоксамід; 5,5,7,7-тетраметил-2-(2-(трифлуорметил)бензамідо)-5,7-дигідро-4Н-тієно(2,3-с|піран-3- карбоксамід; 2-(2-гідрокси-2-метилпропанамідо)-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигідро-4Н-тієно(2,3-с|піран-3- карбоксамід; 2-(1-(гідроксиметил)циклопропанкарбоксамідо )-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигідро-4Н-тієно|(2,3- с|піран-З-карбоксамід; 2-(3-гідрокси-2,2-диметилпропанамідо)-5,5,7 ,7-тетраметил-5, 7-дигідро-4Н-тієно(2,3-с|піран-3- карбоксамід;
М-(З-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-5, 7-дигідро-4Н-тієно(2,3-с|піран-2-іл)-5-метил-1 Н-піразол-
З-карбоксамід;
М-(З-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-5, 7-дигідро-4Н-тієно(2,3-с|піран-2-іл)-5-циклопропіл-1 Н- піразол-3-карбоксамід;
М-(З-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-5, 7-дигідро-4Н-тієно(2,3-с|піран-2-іл)-5-ізопропіл-1 Н- піразол-3-карбоксамід;
М-(З-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-5, 7-дигідро-4Н-тієно(2,3-с|піран-2-іл)-5-(трифлуорметил)- 1Н-піразол-3-карбоксамід;
Б-трет-бутил-М-(З-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигідро-4Н-тієно(2,3-с|піран-2-іл)-1 Н- піразол-3-карбоксамід;
М-(З-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-5, 7-дигідро-4Н-тієно(2,3-с|піран-2-іл)-5-етил-1 Н-піразол-
З-карбоксамід;
М-(З-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-5, 7-дигідро-4Н-тієно(2,3-с|піран-2-іл)-3-етил-4-метил-1 Н- піразол-5-карбоксамід; 2-(2-гідроксипропанамідо)-5,5,7,7-тетраметил-5, 7-дигідро-4Н-тієно(2,3-с|піран-3-карбоксамід;
М-(З-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-5, 7-дигідро-4Н-тієно(2,3-с|піран-2-іл)-4-хлор-1Н-піразол- 60 З-карбоксамід;
М-(З-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-5, 7-дигідро-4Н-тієно(2,3-с|піран-2-іл)-1,4,6,7- тетрагідропіраної|4,3-с|Іпіразол-3-карбоксамід; 4-бром-М-(З-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигідро-4Н-тієно(2,3-с|піран-2-іл)-1 Н-піразол-
З-карбоксамід;
М-(З-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-5, 7-дигідро-4Н-тієно(2,3-с|піран-2-іл)-4-хлор-5-метил-1Н- піразол-3-карбоксамід;
М-(З-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-5, 7-дигідро-4Н-тієно(2,3-с|піран-2-іл)-4-метил-1 Н-піразол-
З-карбоксамід; 2-(2-гідрокси-3,3-диметилбутанамідо)-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигідро-4Н-тієно(2,3-с|піран-3- карбоксамід; 2-К2-гідрокси-4-метил-пентаноїл)аміно|-5,5,7,7-тетраметил-4Н-тієно|2,3-с|піран-3- карбоксамід; 5-(2-метокси-етокси)-1Н-піразол-З3-карбонова кислота (3-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-4,7- дигідро-5Н-тієно|2,3-с|піран-2-іл)-амід;
М-(З-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-4Н-тієно(2,3-с|піран-2-іл)-4-(З-метоксипропіл)-1 Н-піразол-
З-карбоксамід;
М-(З-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-4Н-тієно(2,3-с|піран-2-іл)-4-(2-етоксиетил)-1Н-піразол-3- карбоксамід; 2-І(25)-2-гідрокси-3,3-диметил-бутаноїлі|аміно|-5,5,7, 7-тетраметил-4Н-тієно|2,3-с|піран-3- карбоксамід; 2-ІК2В8)-2-гідрокси-3,3-диметил-бутаноїліаміно|-5,5,7,7-тетраметил-4Н-тієно|2,3-с|піран-3- карбоксамід; 2-МК2-гідрокси-2,3,3-триметил-бутаноїл)аміно|-5,5,7,7-тетраметил-4Н-тієно(|2,3-с|піран-3- карбоксамід;
І5-КЗ-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-4Н-тієно|2,3-с|Іпіран-2-ілукарбамоїлі|піразол-1-іл|метил дигідрофосфат;
ІЗ-К(З-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-4Н-тієно|2,3-с|Іпіран-2-ілукарбамоїлі|піразол-1-іл|метил дигідрофосфат;
М-(З-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-4Н-тієно(2,3-с|піран-2-іл)-4-(1,4-діоксан-2-іл)-1Н-піразол-
Ко) З-карбоксамід; 5,5,7,7-тетраметил-2-((25)-3,3,3-трифлуор-2-гідрокси-2-метил-пропаноїліаміно|-4Н-тієної|2,3- сІпіран-3-карбоксамід; 2-І(25)-2-гідроксипропаноїліаміно|-5,5,7,7-тетраметил-4Н-тієно|2,3-с|Іпіран-3-карбоксамід;
З-аміно-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-5-Ц(4-«трифлуорметокси)феніл|сульфоніл)піридин-2- карбоксамід;
З-аміно-М-(4-гідрокси-1-метилпіперидин-4-іл)уметил|-5-114- (трифлуорметокси)феніл|сульфоніл)піридин-2-карбоксамід;
З-аміно-М-(З-гідрокси-2,2-диметилпропіл)-5-Ц(4-(трифлуорметокси)феніл|сульфоніл)піридин- 2-карбоксамід;
З-аміно-5-(4-флуорфеніл)сульфоніл|-М-(1-гідроксициклопропіл)метил|піридин-2- карбоксамід;
З-аміно-5-(4-флуорфеніл)сульфоніл|-М-(2А)-3,3,3-трифлуор-2-гідроксипропіл|піридин-2- карбоксамід;
З-аміно-5-(З-флуорфеніл)сульфоніл|-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)піридин-2-карбоксамід;
З-аміно-М-(2-(циклопропіламіно)-2-оксоетил|-5-/(4- (трифлуорметокси)феніл|сульфоніл)піридин-2-карбоксамід; (З-аміно-5-14-«трифлуорметокси)феніл|сульфоніл)піридин-2-іл)(азетидин-1-іл)уметанон; (З-аміно-5-4-«трифлуорметокси)феніл|сульфоніл)піридин-2-іл)|(3-(гідроксиметил)азетидин- 1-іл|метанон; (З-аміно-5-4-«трифлуорметокси)феніл|сульфоніл)піридин-2-іл)(3-флуоразетидин-1- ілуметанон;
З-аміно-М-К2А)-2-гідрокси-3-метоксипропіл|-5-14-«трифлуорметил)феніл|сульфоніл)піридин- 2-карбоксамід; (З-аміно-5-Ч2-флуор-4-«трифлуорметокси)феніл|сульфоніл)піридин-2-іл)(3- гідроксиазетидин-1-іл)уметанон; (З-аміно-5-Ц2-«трифлуорметокси)феніл|сульфоніл)піридин-2-іл)(3,3-дифлуоразетидин- 1- ілуметанон; рац-З-аміно-М-(ЗА, 45)-4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-З-іл|-5-Ц2- (трифлуорметокси)феніл|сульфоніл)піридин-2-карбоксамід; бо З-аміно-5-(4,4-дифлуорпіперидин-1-іл)усульфоніл|-М-(3,3,3-трифлуор-2-
гідроксипропіл)піридин-2-карбоксамід; (З-аміно-5-ЦЧ2-«трифлуорметокси)феніл|сульфоніл)піридин-2-іл)|З-гідрокси-3- (трифлуорметил)азетидин-1-іл|метанон;
З-аміно-М-(2-гідрокси-4-метилпентил)-5-Ц4-«(трифлуорметокси)феніл|сульфоніл)піридин-2- карбоксамід; (З-аміно-5-(4-«трифлуорметил)феніл|сульфоніл)піридин-2-іл)(3-гідрокси-3-метилазетидин- 1- ілуметанон;
З-аміно-М-(3,3,3-трифлуор-2-гідроксипропіл)-5-/(4-«трифлуорметил)піперидин-1- іл|сульфоніл)піридин-2-карбоксамід;
З-аміно-М-(2-гідрокси-1-(4-метоксифеніл)етил|-5-1(4- (трифлуорметокси)феніл|сульфоніл)піридин-2-карбоксамід;
З-аміно-5-(З3,3-дифлуоразетидин-1-іл)сульфоніл|-М-(3,3,3-трифлуор-2- гідроксипропіл)піридин-2-карбоксамід;
З-аміно-5-Ц2-флуор-4-(трифлуорметил)феніл|сульфоніл)-М-(25)-2-гідроксипропіл|піридин-2- карбоксамід;
З-аміно-5-Ч2-флуор-4-«трифлуорметил)феніл|сульфоніл)-М-(2А)-2-гідрокси-3- метоксипропіл|піридин-2-карбоксамід;
З-аміно-М-(2-оксо-2-(пропан-2-іламіно)етил|-5-Ц(4-«трирлуорметил)феніл|сульфоніл)піридин- 2-карбоксамід; (З-аміно-5-4-«трифлуорметил)феніл|сульфоніл)піридин-2-іл)|З-гідрокси-3- (трифлуорметил)азетидин-1-іл|метанон;
З-аміно-5-Ч2-флуор-4-«трифлуорметил)феніл|сульфоніл)-М-|(ЗА)-тетрагідрофуран-3- ілметил|піридин-2-карбоксамід; (З-аміно-5-Ч2-флуор-4-«(трифлуорметил)феніл|сульфоніл)піридин-2-іл)|З-гідрокси-3- (трифлуорметил)азетидин-1-іл|метанон;
З-аміно-5-Ц2-флуор-4-(трифлуорметил)феніл|сульфоніл)-М-((35)-тетрагідрофуран-3- ілметил|піридин-2-карбоксамід;
З-аміно-5-Ц2-флуор-4-«(трифлуорметокси)феніл|сульфоніл)-М-(35)-тетрагідрофуран-3- ілметил|піридин-2-карбоксамід;
Зо З-аміно-М-(2-гідрокси-3-(2,2,2-трифлуоретокси)пропіл/|-5-(Ц4- (трифлуорметил)феніл|сульфоніл)піридин-2-карбоксамід;
З-аміно-М-(З-трет-бутокси-2-гідроксипропіл)-5-Це-флуор-4- (трифлуорметил)феніл|сульфоніл)піридин-2-карбоксамід;
ІЗ-аміно-5-(фенілсульфоніл)піридин-2-ілі|(З-гідрокси-3-«-трифлуорметил)азетидин-1- іл|метанон; (З-аміно-5-(З-флуорфеніл)сульфоніл|піридин-2-ілуЇЗ-гідрокси-3--трифлуорметил)азетидин-1- іл|метанон; та
З-аміно-М-(25)-2-гідроксипропіл|-5-Ч4-«(трифлуорметокси)феніл|сульфоніл)піридин-2- карбоксамід.
Необмежуючі приклади коректорів включають в себе лумакафлуор (МХ-809), 1-(2,2- дифлуор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-11-(28)-2,3-дигідроксипропіл|-6-флуор-2-(1-гідрокси-2- метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-ілуциклопропанкарбоксамід (МХ-661), МУХ-983, а РОаг222, сіРєРО2гб65, СІ РО2737, СІ РО2851, СІ РОЗ221, РТІ-801, УХ-152, УХ-440, МХ-659, МУХ-445,
Е0І/ 169, Б0І 304, РО2052160 та ЕО2035659. Приклади коректорів також розкриті в заявках США 14/925649, 14/926727, 15/205512, 15/496094, 15/287922, 15/287911, 15/723896 та 15/726,075.
В одному варіанті здійснення винаходу коректор(и) може(уть) бути вибраний) з групи, до складу якої входять: лумакафлуор (МХ-809); 1-(2,2-дифлуор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-1-(28)-2,3-дигідроксипропіл|-6-флуор-2-(1- гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-ілуциклопропанкарбоксамід (УХ-661);
УХх-983; сі РО2665; аг РєРаг2737; аг РєРОаЗ221;
РТІ-801;
УХ-152;
УХх-440;
МУХ-659;
УХ-445 (510) Е0ОІ 169
ЕО 304; гО2052160;
ЕО2035659; 3-К28, 48)-4-(11-(2,2-дифлуор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-метокси-
З,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота; 3-(2г8, 48)-4-Ц11-(2,2-дифлуор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота; 3-28, 48)-4-011-(2,2-дифлуор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)іаміно)-б-метил-
З,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота; 3-28, 48)-4-011-(2,2-дифлуор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-7-метил-
З,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота; 3-К28, 48)-4-(11-(2,2-дифлуор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-6-метокси-
З,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота; 3-(2г8, 48)-4-Ц11-(2,2-дифлуор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7- (дифлуорметокси)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|циклогексанкарбонова кислота; 3-(2г8, 48)-4-Ц11-(2,2-дифлуор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7- (дифлуорметокси)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота; 3-К28, 48)-4-(11-(2,2-дифлуор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-метокси- 3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|циклогексанкарбонова кислота; 3-М28, 48)-4-Ц11-(2,2-дифлуор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-флуор-
З,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота; 3-(3-(28, 48)-4-Ц11-(2,2-дифлуор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7- метил-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоїл)аміно)-1-метилциклопентанкарбонова кислота; 3-28, 48)-4-011-(2,2-дифлуор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-7-метил- 3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|-М-К2А)-2,3-дигідроксипропіл|бензамід; 3-(2г8, 48)-4-Ц11-(2,2-дифлуор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)- 7-(2- метоксиетокси)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота; з3-(2В8, 48)-7-(бензилокси)-4-(111-(2,2-дифлуор-1,3-бензодіоксол-5- іл/уциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота;
Зо 3-(2г8, 48)-4-Ц11-(2,2-дифлуор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)- 7-(2- флуоретокси)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота; 3-(2г8, 48)-4-Ц11-(2,2-дифлуор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7- (трифлуорметил)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота; 3-(2г8, 48)-4-Ц11-(2,2-дифлуор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7- (трифлуорметил)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|циклогексанкарбонова кислота; 4-К(28, 48)-4-(11-(2,2-дифлуор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-метокси-
З,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота; 3-М28, 48)-4-Ц11-(2,2-дифлуор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-8-флуор-
З,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота; 4-(28, 48)-4-Ц11-(2,2-дифлуор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота; 4-(28, 48)-4-Ц11-(2,2-дифлуор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7- (дифлуорметокси)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота; рац-3-К(2В, 45)-4-(11-(2,2-дифлуор-1,3-бензодіоксол-5- іл/уциклопропілікарбоніл)аміно)тетрагідро-2Н-піран-2-іл|рсензойна кислота; рац-4-К(2Н, 45)-4-(11-(2,2-дифлуор-1,3-бензодіоксол-5- іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)тетрагідро-2Н-піран-2-іл|ІбСензойна кислота; 3-К(25, 48)-4-011-(2,2-дифлуор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)тетрагідро- 2Н-піран-2-іл|бСензойна кислота; 3-К28, 45)-4-(011-(2,2-дифлуор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)тетрагідро- 2Н-піран-2-іл|бСензойна кислота; рац-3-КегВ, 45, 65)-4-(Ц1-(2,2-дифлуор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-6- фенілтетрагідро-2Н-піран-2-іл|бензойна кислота; 3-25, 48, 6Н8)-4-(11-(2,2-дифлуор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-6- фенілтетрагідро-2Н-піран-2-іл|рензойна кислота; 3-М2А8, 45, 65)-4-(11-(2,2-дифлуор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-6- фенілтетрагідро-2Н-піран-2-іл|бензойна кислота; 4-(28, 45)-4-011-(2,2-дифлуор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)тетрагідро- 2Н-піран-2-іл|бСензойна кислота; бо 4-(І6-(4-ціанопіперидин-1-іл)піридин-3-іл|-3-циклобутил-М-(метансульфоніл)-1-феніл-1 Н-
піразоло|3,4-б|Іпіридин-б-карбоксамід;
З-циклобутил-М-(метансульфоніл)-4-(4-«(«метоксиметил)піперидин-1-іл|-1-феніл-1 Н- піразоло|3,4-б|Іпіридин-б-карбоксамід; 4-(І6-(4-ціанопіперидин-1-іл)піридин-3-іл|-3-циклобутил-М-(метансульфоніл)-1-(2-(морфолін-4- іл)упіридин-4-іл|-1 Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-6-карбоксамід;
М-(метансульфоніл)-4-(4-(метоксиметил)піперидин-1-іл|-1-(2-(морфолін-4-іл)піридин-4-іл|-3- (пропан-2-іл)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-6-карбоксамід;
З-циклобутил-4-(4-(метоксиметил)піперидин-1-іл|-М-(2-(морфолін-4-іллетансульфоніл|-1- феніл-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-6-карбоксамід;
З-циклобутил-М-(2-(диметиламіно)етансульфоніл)|-4-(4-(метоксиметил)піперидин- 1-іл|-1- феніл-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-6-карбоксамід; 1-(4-флуорфеніл)-М-(метансульфоніл)-4-(1-метилі4,4"-біпіперидин|-1-іл)-3-(пропан-2-іл)-1 Н- піразоло|3,4-б|Іпіридин-б-карбоксамід;
З-циклобутил-М-(метансульфоніл)-4-(4-(2-(морфолін-4-іл)етил|піперидин-1-іл)-1-феніл-1 Н- піразоло|3,4-б|Іпіридин-б-карбоксамід;
З-циклобутил-4-(4-(метоксиметил)піперидин-1-іл|-М-(оксолан-3-сульфоніл)-1-феніл-1 Н- піразоло|3,4-б|Іпіридин-б-карбоксамід;
З-циклобутил-М-(диметилсульфамоїл)-1-(4-флуорфеніл)-4-(4-метокси|1,4"-біпіперидині-1"-іл)- 1Н-піразоло|3,4-б|піридин-б-карбоксамід;
З-циклобутил-М-(морфолін-4-сульфоніл)-4-(4-(морфолін-4-іл)піперидин- 1-іл|-1-феніл-1 Н- піразоло|3,4-б|Іпіридин-б-карбоксамід;
З-циклобутил-М-(морфолін-4-сульфоніл)-1-феніл-4-(4-((піролідин-1-іл)метил|піперидин-1-іл)- 1Н-піразоло|3,4-б|піридин-б-карбоксамід;
З-циклобутил-М-(метансульфоніл)-4-(4-"«морфолін-4-іл)піперидин-1-іл|-1-феніл-1 Н- піразоло|3,4-б|Іпіридин-б-карбоксамід;
З-циклобутил-4-І(4-(морфолін-4-іл)піперидин-1-іл|-1-феніл-1 Н-піразолоЇ3,4-б|Іпіридин-6- карбонова кислота;
З-циклобутил-1-феніл-4-І4-Кпіролідин-1-іл)уметил|піперидин-1-іл)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин- б-карбонова кислота;
Зо 5-2, 48)-4--(78)-2,2-дифлуор-7-метил-6б,7-дигідро-2Н-фуро|2,3-Ц1,З|бензодіоксол- 7- карбоніл|аміно)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл|піразин-2-карбонова кислота; 6-2, 48)-4--(78)-2,2-дифлуор-7-метил-6б,7-дигідро-2Н-фуро|2,3-Ц1,З|бензодіоксол- 7- карбоніл|аміно)-7-(трифлуорметокси)-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл|Іпіридин-3-карбонова кислота; транс-4-(25, 45)-4-(78)-2,2-дифлуор-7-метил-б,7-дигідро-2Н-фурої|2,3-Я11,3|бензодіоксол- 7-карбоніл|іаміно)-7-(трифлуорметокси)-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл|циклогексан-1- карбонова кислота; 6-2, 48)-7-(дифлуорметокси)-4-1(7Н)-2,2-дифлуор-7-метил-6,7-дигідро-2Н-фурої|2,3-
ЧІИ1,З|бензодіоксол-7-карбоніл|аміно)-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл|Іпіридин-3-карбонова кислота; транс-4-(25, 45)-4-(78)-2,2-дифлуор-7-метил-б,7-дигідро-2Н-фурої|2,3-Ч11,3|бензодіоксол- 7-карбоніл|іаміно)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл|циклогексан-1-карбонова кислота; етил транс-4-(25, 45)-7-(дифлуорметокси)-4-1((78)-2,2-дифлуор-7-метил-6,7-дигідро-2Н- фурої2,3-ЧИ,З|бензодіоксол-7-карбоніл|іаміно)-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл|циклогексан-1- карбоксилат; цис-4-К2А, /48)-4-(78)-2,2-дифлуор-7-метил-6б,7-дигідро-2Н-фуро|2,3-ПЦ1,З|бензодіоксол- 7- карбоніл|аміно)-7-(трифлуорметокси)-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл|циклогексан-1-карбонова кислота; транс-4-(25, 45)-7-(дифлуорметокси)-4-(7Н)-2,2-дифлуор-7-метил-б, 7-дигідро-2Н- фурої2,3-ЧИ,З|бензодіоксол-7-карбоніл|іаміно)-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл|циклогексан-1- карбонова кислота; 1-К28, 48)-4--(78)-2,2-дифлуор-7-метил-6б,7-дигідро-2Н-фуро|2,3-ПЦ1,З|бензодіоксол- 7- карбоніл|аміно)-7-(трифлуорметокси)-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл|циклопропан-1- карбонова кислота; транс-4-(2В, 4Н8)-4-:((55)-2,2-дифлуор-5-метил-6б,7-дигідро-2Н, 5Н-інденої5,6-4|11,З|діоксол-
Б-карбоніл|іаміно)-7-(трифрлуорметокси)-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл|циклогексан-1- карбонова кислота; транс-4-(2В, 4Н8)-4-:((55)-2,2-дифлуор-5-метил-6б,7-дигідро-2Н, 5Н-інденої5,6-4|11,З|діоксол-
Б-карбоніл|іаміно)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл|циклогексан-1-карбонова кислота; бо транс-4-К2В, 48)-4-І(78)-2,2-дифлуор-7-метил-б,7-дигідро-2Н-фурої|2,3-Я11,3|бензодіоксол-
7-карбоніл|іаміно)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл|циклогексан-1-карбонова кислота; трано-4-К2В, 48)-7-(дифлуорметокси)-4-1(7Н)-2,2-дифлуор-7-метил-6,7-дигідро-2Н- фурої2,3-ЧИ,З|бензодіоксол-7-карбоніл|іаміно)-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл|циклогексан-1- карбонова кислота; транс-4-К2В, 48)-4-І(78)-2,2-дифлуор-7-метил-б,7-дигідро-2Н-фурої|2,3-Я11,3|бензодіоксол- 7-карбоніл|іаміно)-7-(трифлуорметокси)-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл|циклогексан-1- карбонова кислота; 4-(28,. 48)-4-(2-(2,2-дифлуор-2Н-1,3-бензодіоксол-5-іл)-2-метилпропанамідо|-7-метокси-3,4- дигідро-2Н-1-бензопіран-2-ілубензойна кислота; 4-(28, 48)-4-11-(3,4-дихлорфеніл)уциклопропан-1-карбоніл|аміно)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н- 1-бензопіран-2-іл|рензойна кислота; 4-28, /48)-4-11-(4-бромфеніл)циклопропан-1-карбоніл|аміно)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-1- бензопіран-2-іл|рензойна кислота; 4-(28, 48)-7-метокси-4-(11-(4-(трифлуорметил)феніл|циклопропан-1-карбоніліаміно)-3,4- дигідро-2Н-1-бензопіран-2-ілІбензойна кислота; 4-(28, 48)-7-метокси-4-Ц1-(4-метилфеніл)циклопропан-1-карбоніл|аміно)-3,4-дигідро-2Н-1- бензопіран-2-іл|рензойна кислота; 4-(28, 48)-4-(1,5-диметил-2,З-дигідро-1Н-інден-1-карбоніл)аміно|-7-метокси-3,4-дигідро-2Н- 1-бензопіран-2-ілубензойна кислота; 3-(2г8, 48)-4-1((15)-1,5-диметил-2,З3-дигідро-1Н-інден-1-карбоніл|аміно)-7-метокси-3,4- дигідро-2Н-1-бензопіран-2-ілІбензойна кислота; 4-(28, 48)-4-1((15)-1,5-диметил-2,З3-дигідро-1Н-інден-1-карбоніл|аміно)-7-метокси-3,4- дигідро-2Н-1-бензопіран-2-ілІбензойна кислота; трано-4-К2В, 48)-4-11-(2,2-дифлуор-2Н-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропан- 1- карбоніл|аміно)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл|циклогексан-1-карбонова кислота; трано-4-К2В, 48)-4-11-(2,2-дифлуор-2Н-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропан- 1- карбоніл|аміно)-7-(трифлуорметокси)-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл|циклогексан-1-карбонова кислота; та 4-(28, 48)-4-11-(2,2-дифлуор-2Н-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропан-1-карбоніл|аміно)- 7-
Зо (дифлуорметокси)-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл|циклогексан-1-карбонова кислота.
В одному варіанті здійснення винаходу додатковий терапевтичний агент являє собою ампліфікатор, МВТР. Ампліфікатори МВТР посилюють дію відомих модуляторів МВТР, наприклад, потенціаторів і коректорів. Приклади ампліфікаторів МВТР включають в себе РТІ130 та РТІ-428. Приклади ампліфікаторів також розкриті в міжнародних патентних публікаціях МоМо: УММО2015138909 та ММО2015138934.
В одному варіанті здійснення винаходу додатковий терапевтичний агент являє собою стабілізатор МВТР. Стабілізатори МВТР покращують стабільність відкоригованого МВТР, який було оброблено коректором, коректором/потенціатором або іншою(ими) комбінацією(ями) модуляторів МВТР. Прикладом стабілізатору МВТР є кавосонстат (М91115). Приклади стабілізаторів також розкриті в міжнародній патентній публікації Мо: М/О2012048181.
В одному варіанті здійснення винаходу додатковий терапевтичний агент являє собою агент, який знижує активність блокатору епітеліальних натрієвих каналів (ЕМасС) безпосередньо шляхом блокування каналу або опосередковано шляхом модулювання протеаз, які призводять до збільшення активності ЕмМас (наприклад, серінових протеаз, які активують канали протеаз).
Приклади таких агентів включають в себе камостат (подібний до трипсину інгібітор протеази),
ОАОІТ45, 552-02, (115-9411, ІМО-4995, аеролітик (Аеголуїіс), амілорид та МХ-371. Додаткові агенти, які знижували активність блокатору епітеліальних натрієвих каналів (Емас), представлені, наприклад, в міжнародних патентних публікаціях МоМо: УУМО2009074575 та
УМО2013043720; і патенті США Мо 58999976.
В одному варіанті здійснення винаходу інгібітор ЕМас являє собою УХ-371.
В одному варіанті здійснення винаходу інгібітор ЕМас являє собою ЗРХ-101 (518).
Даний винахід також стосується наборів, які включають в себе одну або більшу кількість сполук та/(або солей за винаходом і, необов'язково, один або більшу кількість додаткових терапевтичних агентів.
Даний винахід також стосується способів застосування сполук, солей, композицій та/або наборів за винаходом, наприклад, для модулювання білка трансмембранного регулятора провідності муковісцидозу (МВТР) і для лікування захворювання, що піддається лікуванню шляхом модулювання білка трансмембранного регулятора провідності муковісцидозу (МВТР) (включаючи муковісцидоз, синдром Шегрена, недостатність підшлункової залози, хронічну 60 обструктивну хворобу легенів і хронічну обструктивну хворобу дихальних шляхів).
Загальний синтез
Сполуки за даним винаходом можуть бути краще зрозумілі разом з нижченаведеними схемами і способами синтезу, які ілюструють можливі способи одержання сполук.
Сполуки за даним винаходом можуть бути одержані за допомогою різних процедур синтезу.
Типові процедури наведено, без обмежень, Схемами 1-4. На схемах 1-4 перемінні А", В", В, ВУ,
В" та п є такими, як описані в розділі Суть винаходу, або вони являють собою фрагмент, який може бути перетворений в одну із зазначених груп з використанням хімічних перетворень, відомих фахівцеві в даній області техніки
Схеми
Схема 1 вх у
Вг сон, Вг7п со,сн, (3) сОо.сн, (2 я Ж -- -к «а. -- я Ж --- в що о (г) (9 5 о
ЗОН, пики (в) Ми - 6 юА5:-0- в! З //х
Фооо
Схема 1 описує синтез сполук формули (7) зі сполук формули (1). Сполуки формули (1), де
В2 та п мають значення, описані в даному документі, можуть бути оброблені суспензією цинку, яка містить суміш хлориду індію(ІІ), цинк та бром, щоб одержати цинкорганічні сполуки формули (2). Реакцію, як правило, проводять в атмосфері азоту за температури оточучого середовища в розчиннику, наприклад, без обмежень, тетрагідрофурані, з подальшим нагріванням до підвищеної температури після додавання.
Сполуки формули (4) можуть бути одержані шляхом взаємодії сполук формули (3), де Е!' має значення, описані в даному документі, а Х являє собою І, Вг, СІ або трифлат, з цинкорганічними сполуками формули (2) в умовах сполучення Негіші, відомого фахівцям в даній області техніки і в широкому розумінні розглянутого в літературі. Реакція, як правило, потребує використання паладієвого або нікелевого каталізатору та може потребувати використання ліганду. Приклади каталізаторів включають в себе, але не обмежуються ними: дихлор|(4,5- дихлор-1,3-біс(2,6-ди-3-пентилфеніл)імідазол-2-іліден|(З-хлорпіридил)паладій(ІЇ) (РЕРРФЗІ-
ІРепіСІ), тетракісстрифенілфосфін)нікель(о), тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О), біс(трифенілфосфін)паладій(І!) дихлорид, (1,1"-біс(ідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій(І!)
Зо дихлорметан, трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) та ацетат паладію(ІІ). Приклади лігандів включають в себе, але не обмежуються ними: трифенілфосфін, 1,2-бісідифенілфосфіно)етан (дрре), 2,2'-бісбідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил (ВІМАР), хірафос (СВПігарпо5) та 1,2,3,4,5- пентафеніл-1"-(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен. Реакція може бути проведена в розчиннику, наприклад, без обмежень: воді, диоксані, 1-метил-2-піролідиноні, М, М-диметилацетаміді, 1,2- диметоксиетані, М, М-диметилформаміді, толуолі, етанолі, тетрагідрофурані і аналогічних розчинниках або в сумішах вищезазначених. Реакція може бути проведена за температури навколишнього середовища або за підвищеної температури і, необов'язково, в мікрохвильовій пічці.
Складні етери формули (4) можуть бути гідролізовані в водному розчині гідроксиду з одержанням сполук формули (5). Реакцію, як правило, проводять в розчиннику, наприклад, без обмежень, метанолі, тетрагідрофурані або їх сумішах і реакцію може бути проведено за температури оточучого середовища або за підвищеної температури.
Карбонові кислоти формули (5) можуть бути введені в реакції сполучення з сульфонамідами формули (6), де ЕЗ має значення, описані в даному документі, щоб одержати сполуки формули (7), які є типовими для сполук формули (І). Приклади умов, які забезпечують одержання сполук формули (7) із суміші карбонової кислоти та сульфонаміду включають в себе, але не обмежуються ними: додавання реагенту для сполучення, наприклад, без обмежень, М-(3- диметиламінопропіл)-М'етилкарбодиіміду або 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду (ЕОС, ЕСАС або ЕОСІ) або відповідної гідрохлоридної солі, 1,3-дициклогексилкарбодиіміду (ОСС), біс(2-оксо-3-оксазолідинілуфосфінового хлориду (ВОРСІ), Н-(диметиламіно)-1 Н-1,2,3- триазоло-І|4,5-5|Іпіридин-1-ілметилен|-М-метилметанамінію гексафлуорфосфату М-оксиду або 2-
(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М,М',М'-тетраметилуронію гексафлуорфосфату або 1-
Ібіс(диметиламіно)метилен|-1Н-1,2,3-триазоло|4,5-Б|Іпіридинію З3-оксиді гексафлуорфосфату (НАТО), О-(бензотриазол-1-іл)-М, М,М'М'-тетраметилуронію тетрафлуорборату (ТВТ), 2-(1Н- бензо|4|11,2,3|гриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилізоуронію гексафлуорфосфату(М) (НВТ) та 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфінану 2,46--риоксиду (ТЗРЯ). Реагенти для сполучення можуть бути додані у вигляді твердої речовини, розчину або у вигляді реагенту, зв'язаного зі смолою на твердій основі. На додаток до реагентів сполучення, допоміжні реагенти сполучення можуть сприяти реакції сполучення. Допоміжні реагенти сполучення, які часто використовуються в реакціях сполучення, включають в себе, без обмежень, 4- (диметиламіно)піридин (ОМАР), 1-гідрокси-7-азабензотриазол (НОАТ) та 1- гідроксибензотриазол (НОВТ). Реакція може бути проведена, необов'язково, в присутності основи, наприклад, без обмежень, триетиламіну, М, М-диіїзопропілетиламіну або піридину.
Реакція сполучення може бути проведена в розчинниках, наприклад, без обмежень, в тетрагідрофурані, М, М-диметилформаміді, М, М-диметилацетаміді, диметилсульфоксиді, дихлорметані та етилацетаті. Реакції можуть бути проведені за температури оточучого середовища або за підвищеної температури. Нагрівання може бути здійснено звичайними способами або за допомогою мікрохвильового випромінювання.
Схема 2
СМ
Вг СМ он
Ж -- ут 1 о « дв) А (в) (10) зом, Н (6) М ди ---яож'«к и" З /Ж по оо
Як показано на Схемі 2, сполуки формули (12) можуть бути одержані зі сполук формули (8).
Сполуки формули (8), де К' має значення, описані в даному документі, можуть бути оброблені водним розчином ціаніду натрію для одержання сполук формули (9). Цю реакцію, як правило, проводять за підвищеної температури в такому розчиннику, як, без обмежень, етанол.
Сполуки формули (10) можуть бути одержані взаємодією сполук формули (9) з сильною основою, наприклад, без обмежень, гідридом натрію, а потім з 1,2-діброметаном. Реакцію, як правило, проводять за температури навколишнього середовища в такому розчиннику, як, без обмежень, М, М-диметилформамід.
Зо Сполуки формули (10) можуть бути оброблені сильною кислотою або сильною основою, наприклад, гідроксидом натрію або гідроксидом літію, для одержання сполук формули (11). Цю реакцію, як правило, проводять за підвищеної температури в такому розчиннику, як, без обмежень, етанол.
Карбонові кислоти формули (11) можуть бути сполучені з сульфонамідами формули (б), як показано на Схемі 1, де ВЗ має значення, описані в даному документі, з одержанням сполук формули (12), які є типовими для сполук формули (І).
Схема З в! о он в! он воЖН, в! реа ВггпВг (16) ог (6) М вз В2В(ОН), (17) 0) --653.-6 6 0 У (13) (4) (5) (о) (в) в! Що
М Тр
Ой (18)
Схема З описує синтез сполук формули (18) зі сполук формули (13). Сполуки формули (13), де К!/ і А! мають значення, описані в даному документі, можуть бути оброблені М- бромсукцинімідом для одержання сполук формули (14). Реакцію, як правило, проводять за температури навколишнього середовища в такому розчиннику, як, без обмежень, дихлорметан.
Карбонові кислоти формули (14) можуть бути сполучені з сульфонамідами формули (б), як показано на Схемі 1, де ЕЗ має значення, описані в даному документі, щоб одержати сполуки формули (15).
Сполуки формули (18), які є типовими для сполук формули (І), можуть бути одержані взаємодією сполук формули (15) з цинкоорганічними сполуками формули (16), де К2 має значення, описані в даному документі, в умовах сполучення Негіші, відомого фахівцям в даній області техніки і в широкому розумінні розглянутого в літературі. Реакція, як правило, потребує використання паладієвого або нікелевого каталізатору та може потребувати використання ліганду. Приклади каталізаторів включають в себе, але не обмежуються ними: дихлор|4,5- дихлор-1,3-біс(2,6-ди-3-пентилфеніл)імідазол-2-іліден|(З-хлорпіридил)паладій(ІЇ) (РЕРРФЗІ-
ІРепіСІ), тетракісстрифенілфосфін)нікель(о), тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О), біс(трифенілфосфін)паладію(іІ) дихлорид, (1,1"-біс(ідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій(Ії) дихлорметан, трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) та ацетат паладію(І!). Приклади лігандів включають в себе, але не обмежуються ними: трифенілфосфін, 1,2-бісбідифенілфосфіно)етан (дрре), 2,2'-бісбідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил (ВІМАР), хірафос (Спігарпо5) та 1,2,3,4,5- пентафеніл-1"-(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен. Реакція може бути проведена в розчиннику, наприклад, без обмежень: воді, диоксані, 1-метил-2-піролідиноні, М, М-диметилацетаміді, 1,2- диметоксиетані, М, М-диметилформаміді, толуолі, етанолі, тетрагідрофурані і аналогічних розчинниках або в сумішах вищезазначених. Реакція може бути проведена за температури навколишнього середовища або за підвищеної температури і, необов'язково, в мікрохвильовій пічці.
В альтернативному варіанті сполуки формули (18) можуть бути одержані шляхом взаємодії сполук формули (15) зі сполуками боронової кислоти формули (17), де К2 має значення, описані
Зо в даному документі (або еквівалентами складного ефіру бороновой кислоти), в умовах сполучення Сузукі, відомого фахівцям в даній області техніки і в широкому розумінні розглянутого в літературі. Реакція, як правило, потребує використання основи та каталізатора.
Приклади основ включають в себе, але не обмежуються ними: карбонат калію, трет-бутоксид калію, карбонат натрію, карбонат цезію та флуорид цезію. Приклади каталізаторів включають в себе, але не обмежуються ними: тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), 1,7 - бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(Ії) дихлорметан, біс(трифенілфосфін)паладій(І!) дихлорид та трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0). Реакція може бути проведена в розчиннику наприклад, без обмежень, воді, диоксані, 1,2-диметоксиетані, М, М-диметилформаміді, толуолі, етанолі, тетрагідрофурані і аналогічних розчинниках або в сумішах вищезазначених. Реакція може бути проведена за температури навколишнього середовища або за підвищеної температури і, необов'язково, в мікрохвильовій пічці.
Схема 4
' й ов йо Вогпвг(1б)ог СВ
ОК вгв(ОН), (17) Ов
Ол ОН ння (19) (20) (м)
ГІ зон, оо в є) в По оОНнН- Б ж "7 - 2 3 (22) (18)
Як показано на Схемі 4, сполуки формули (19), де А" та К' мають значення, описані в даному документі, а К являє собою алкільну групу, можуть бути оброблені трибромідом бензилтриметиламонію для одержання сполук формули (20). Реакцію, як правило, проводять за температури оточучого середовища в такому розчиннику, як, без обмежень, тетрагідрофуран, вода або їхні суміші.
Сполуки формули (21) можуть бути одержані шляхом взаємодії сполук формули (20) з цинкорганічними сполуками формули (16), де В? має значення, описані в даному документі, в умовах сполучення Негіші, відомого фахівцям в даній області техніки і в широкому розумінні розглянутого в літературі. Реакція, як правило, потребує використання паладієвого або нікелевого каталізатору і може потребувати використання ліганду. Приклади каталізаторів включають в себе, але не обмежуються ними: дихлор(|4,5-дихлор-1,3-біс(2,6-ди-3- пентилфеніл)імідазол-2-іліден|(З-хлорпіридил)паладій(і!) (РЕРРБІ-ІРепісі), тетракіс(трифенілфосфін)нікель(О), тетракісстрифенілфосфін)паладій(О), біс(трифенілфосфін)паладій(І!) дихлорид, (1,1"-біс(ідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій(Ії) дихлорметан, трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) та ацетат паладію(І!). Приклади лігандів включають в себе, але не обмежуються ними: трифенілфосфін, 1,2-бісідифенілфосфіно)етан (дрре), 2,2'-бісбідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил (ВІМАР), хірафос (Спігарпо5) та 1,2,3,4,5- пентафеніл-1"-(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен. Реакція може бути проведена в розчиннику, наприклад, без обмежень: воді, диоксані, 1-метил-2-піролідиноні, М, М-диметилацетаміді, 1,2- диметоксиетані, М, М-диметилформаміді, толуолі, етанолі, тетрагідрофурані і аналогічних розчинниках або в сумішах вищезазначених. Реакція може бути проведена за температури навколишнього середовища або за підвищеної температури і, необов'язково, в мікрохвильовій пічці.
В альтернативному варіанті сполуки формули (21) можуть бути одержані шляхом взаємодії сполук формули (20) зі сполуками боронової кислоти формули (17), де К2 має значення, описані в даному документі (або еквівалентами складного ефіру бороновой кислоти), в умовах сполучення Сузукі, відомого фахівцям в даній області техніки і в широкому розумінні
Зо розглянутого в літературі. Реакція, як правило, потребує використання основи та каталізатору.
Приклади основ включають в себе, але не обмежуються ними: карбонат калію, трет-бутоксид калію, карбонат натрію, карбонат цезію та флуорид цезію. Приклади каталізаторів включають в себе, але не обмежуються ними: тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), 1,7 - бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(Ії) дихлорметан, біс(трифенілфосфін)паладій(І!) дихлорид та трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0). Реакція може бути проведена в розчиннику наприклад, без обмежень, воді, диоксані, 1,2-диметоксиетані, М, М-диметилформаміді, толуолі, етанолі, тетрагідрофурані і аналогічних розчинниках або в сумішах вищезазначених. Реакція може бути проведена за температури навколишнього середовища або за підвищеної температури і, необов'язково, в мікрохвильовій пічці.
Складні етери формули (21) можуть бути гідролізовані в водному розчині гідроксиду з одержанням сполук формули (22). Реакцію, як правило, проводять в такому розчиннику, як, без обмежень, метанол, тетрагідрофуран або їхні суміші і реакцію може бути проведено за температури оточучого середовища або за підвищеної температури.
Карбонові кислоти формули (22) можуть бути сполучені з сульфонамідами формули (6) як показано на Схемі 1, де ЕЗ має значення, описані в даному документі, з одержанням сполук формули (18), які є типовими для сполук формули (1).
Процедури хімічного синтезу
Перелік скорочень, які використовуються в розділі Приклади: хв. означає хвилин; ОВО означає 1,8-диазабіциклої|5.4.О1ундец-7-ен; ОСІ означає десорбційну хімічну іонізацію; ДМСО означає диметилсульфоксид; ЕЮОСІ означає 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлорид; ЕІ означає електророзпилюючу іонізацію; НАТО означає 1-
Ібіс(диметиламіно)метилен|-1Н-1,2,3-триазоло|4,5-Б|Іпіридинію З-оксиду гексафлуорфосфат;
ВЕРХ означає високоефективну рідинну хроматографію; МС означає мас-спектрометрію; ЯМР означає ядерний магнітний резонанс; мас. означає за масою та УЕРХ означає ультраефективну рідинну хроматографію.
Сполуки за винаходом можуть бути одержані з легкодоступних вихідних матеріалів з використанням наведених нижче загальних методів і процедур. Слід розуміти, що в тих випадках, коли наведені типові або переважні умови процесу (тобто, температури реакції, час, молярні співвідношення реагентів, розчинники, тиск і т.д.), можуть також бути використані інші умови процесу, якщо не вказано інше. Оптимальні умови реакції можуть варіюватися залежно від конкретних використовуваних реагентів або розчинника, але фахівець в даній області техніки може визначити такі умови за допомогою рутинних процедур оптимізації.
Крім того, як зрозуміло фахівцям в даній області техніки, звичайні захисні групи можуть бути необхідні для запобігання небажаним реакціям певних функціональних груп. Придатні захисні групи для конкретної функціональної групи, а також придатні умови для введення і зняття захисту, які потрібно обрати, добре відомі в даній області техніки (Ргоїесіїме СтоиМрз іп Огдапіс
Бупіпевів Тпіга Едйіоп; Стеепе, Т М апа М/ців, Р С М, Еав.; УМПеу-Іпіегвсівпсе: Мем МоїК, 1991).
Наведені нижче способи детально представлені щодо одержання сполук за даним винаходом, як визначено вище, та порівняльних прикладів. Спеціаліст в області органічного синтезу може одержати сполуку за даним винаходом з відомих або комерційно доступних вихідних матеріалів і реагентів.
Усі реагенти були товарної якості і використовувалися в вихідному вигляді без додаткового очищення, якщо не зазначено інше. Комерційно доступні безводні розчинники використовували для реакцій, які проводяться в інертній атмосфері. В усіх інших випадках, якщо не вказано інше, використовували розчинники кваліфікації "чистий для аналізу" Колонкову хроматографію проводили на силікагелі 60 (35-70 мкм). Тонкошарову хроматографію проводили з
Зо використанням пластин, попередньо покритих силікагелем Е-254 (товщина 0,25 мм). Спектри /"Н
ЯМР реєстрували за допомогою ЯМР-спектрометру ВгиКег Адмапсе 300 (300 МГц), ЯМР- спектрометру Адііїепі 400 МГц або ЯМР 500 МГц. Величини хімічних зсувів (б) для спектрів "Н
ЯМР були представлені в мільйонних частках (м.ч., ррт) відносно тетраметилсилану (б 0,00) або відповідного піку залишкового розчинника, тобто, СНСІіз (6 7,27), як внутрішнього стандарту.
Мультиплетності позначалися як синглет (с), дублет (д), триплет (т), квартет (кв), квінтуплет (квинт), мультиплет (м) і широкий сигнал (шир.). МС-спектри електророзпилення отримували на
РХ/МСО-спектрометрі на платформі Умаїег5 або за допомогою УЕРХ-системи Умаїеге Асдийу Н-
Сіа55 ОРІ С в поєднанні зі спектрометром Умаїег5 Маз5 Оеїесіог 3100. Використовувані колонки:
УмМаїег5 Асдийу ОРІ С ВЕН С18 1,7 мкм, внутрішній діаметр 2,1 мм х довжина 50 мм, Умаїег5
Асдийу ОРІ С ВЕН СТ18 1,7 мкм, внутрішній діаметр 2,1 мм х довжина 30 мм, або У/аїег5 ХіеггаФ
М5 5 мкм С18, 100 х 4,6 мм. У цих методах використовувалися градієнти СНЗСМ/НгО (НгО містить або 0,195 СЕзСО»Н, або 0,195 МНЗз), або градієнти СНзЗОН/НгО (НгО містить 0,05 95
СЕзЗСОЗН). Мікрохвильовий нагрів проводився за допомогою Віоїадеф Іпйіацсог.
Обернено-фазові методи очищення
Метод трифлуороцтової кислоти
Зразки очищували методом препаративної ВЕРХ на колонці Рпепотепехб І ипаФ сС8(2) 5 мкм 100А АХІДТМ (30 мм ох 75 мм). Використовували градієнт ацетонітрилу (А) ії 0,1 95 трифлуороцтової кислоти у воді (В) за швидкості потоку 50 мл/хв (0-1,0 хвилин 5 9о А, 1,0-8,5 хвилин лінійний градієнт 5-100 95 А, 8,5-11,5 хвилин, 10095 А, 11,5-12,0 хвилин, лінійний градієнт 95-5 95 А).
Метод препаративної РХ/МС ТЕАб
Зразки очищували методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою на колонці
РпепотепехФ І цпаФ С8(2) 5 мкм 100А АХІД"М (50 ммх21,2 мм). Використовували градієнт ацетонітрилу (А) та 0,195 трифлуороцтової кислоти у воді (В) за швидкості потоку 40 мл/хвилину (0-0,5 хвилин 15 925 А, 0,5-8,0 хвилин лінійний градієнт 15-100 95 А, 8,0-9,0 хвилин 100 95 А, 7,0-8,9 хвилин 100 95 А, 9,0-9,1 хвилин лінійний градієнт 100-15 95 А, 9,1-10 хвилин 1595 А). Використовувалася нестандартна система очищення, що складалася з наступних модулей: насоси сіїзоп 305 та 306; манометричний модуль сбіїзоп 806; детектор УФ/Вид біЇ5зоп
ОМЛ/із 155; блок сполучення біївоп 506С; колектор фракцій СіїБоп ЕС204; активний дільник 60 Адіїепї 019680; та мас-спектрометр Тпепто МСО Ріи5. Управління системою здійснювалося за допомогою комбінації програмного забезпечення Тпегто Хсаїїриг 2.0.7 та власного спеціального додатку, написаного з використанням Місгозой мізцаї! Вавіс 6.0.
Метод препаративної РХ/МС ТЕАВ
Зразки очищували методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою на колонці
РпепотепехФ І ипаФ С8(2) 5 мкм 100А АХІД"М (50 ммх21,2 мм). Використовували градієнт ацетонітрилу (А) та 0,195 трифлуороцтової кислоти у воді (В) за швидкості потоку 40 мл/хвилину (0-0,5 хвилин 35 95 А, 0,5-8,0 хвилин лінійний градієнт 35-100 95 А, 8,0-9,0 хвилин 100 95 А, 7,0-8,9 хвилин 100 95 А, 9,0-9,1 хвилин лінійний градієнт 100-35 95 А, 9,1-10 хвилин 35906 А). Використовувалася нестандартна система очищення, що складалася з наступних модулей: насоси сіїзоп 305 та 306; манометричний модуль сбіїзоп 806; детектор УФ/Вид біЇ5зоп
ОМЛ/із 155; блок сполучення сіївоп 506С; колектор фракцій сіїБоп ЕС204; активний дільник
Адііепі 519680; та мас-спектрометр Тпеппо МСО Ріиз. Управління системою здійснювалося за допомогою комбінації програмного забезпечення Тпегто Хсаїїриг 2.0.7 та власного спеціального додатку, написаного з використанням Місгозой мізцаї! Вавіс 6.0.
Метод препаративної РХ/МС ТЕАТО
Зразки очищували методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою на колонці
РпепотепехФ І цпаФ С8(2) 5 мкм 100А АХІД"М (50 ммх21,2 мм). Використовували градієнт ацетонітрилу (А) та 0,195 трифлуороцтової кислоти у воді (В) за швидкості потоку 30 мл/хвилину (0-0,2 хвилин 5 95 А, 0,2-3,0 хвилин лінійний градієнт 5-100 9» А, 4,1-4,5 хвилин 100- 595 А, 4,5-5,00 хвилин 55905 А). Використовувалася нестандартна система очищення, що складалася з наступних модулей: насоси сіїзоп 305 та 306; манометричний модуль сіїб5оп 806; детектор УФ/Вид Сіївоп ШМ/М5 155; блок сполучення сіївоп 506С; колектор фракцій сіЇ5оп
ЕС204; активний дільник Адіїепі 519680; та мас-спектрометр Тпепто МСО Ріи5. Управління системою здійснювалося за допомогою комбінації програмного забезпечення Тпепто Хсаїїриг 2.0.7 та власного спеціального додатку, написаного з використанням Місгозой Мізцаї! Вавіс 6.0.
Метод препаративної РХ/МС ААб
Зразки очищували методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою на колонці
РпепотепехФ І ипаФ С8(2) 5 мкм 100А АХІД"М (50 ммх21,2 мм). Використовували градієнт ацетонітрилу (А) та 0,1 9о ацетату амонію у воді (В), за швидкості потоку 40 мл/хвилину (0-0,5 хвилин 15 95 А, 0,5-8,0 хвилин лінійний градієнт 15-100 95 А, 8,0-9,0 хвилин 100 95 А, 7,0-8,9 хвилин 10095 А, 9,0-9,1 хвилин лінійний градієнт 100-155 А, 9,1-10 хвилин 15965 А).
Використовувалася нестандартна система очищення, що складалася з наступних модулей: насоси сіїзоп 305 та 306; манометричний модуль сіїзоп 806; детектор УФ/ВИД сіївоп ОМ//і5 155; блок сполучення Сіїзоп 506С; колектор фракцій біїоп ЕС204; активний дільник Адіїепі 019680; та мас-спектрометр Тпепто МСО Ріи5. Управління системою здійснювалося за допомогою комбінації програмного забезпечення Тпегто Хсаїїриг 2.0.7 та власного спеціального додатку, написаного з використанням Місгозой мізцаї! Вавіс 6.0.
Метод препаративної РХ/МС АА7
Зразки очищували методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою на колонці
РпепотепехФ І ипаФ С8(2) 5 мкм 100А АХІД"М (50 ммх21,2 мм). Використовували градієнт ацетонітрилу (А) та 0,1 96 ацетату амонію у воді (В) за швидкості потоку 40 мл/хвилину (0-0,5 хвилин 25 95 А, 0,5-8,0 хвилин лінійний градієнт 25-100 95 А, 8,0-9,0 хвилин 100 95 А, 7,0-8,9 хвилин 10095 А, 9,0-9,1 хвилин лінійний градієнт 100-2595 А, 9,1-10 хвилин 25965 А).
Використовувалася нестандартна система очищення, що складалася з наступних модулей: насоси сіїзоп 305 та 306; манометричний модуль сіїзоп 806; детектор УФ/ВИД сіївоп ОМ//і5 155; блок сполучення біїбоп 506С; колектор фракцій Сіївоп ЕС204; активний дільник Адіїепі 019680; та мас-спектрометр Тпепто МСО Ріи5. Управління системою здійснювалося за допомогою комбінації програмного забезпечення Тпегто Хсаїїриг 2.0.7 та власного спеціального додатку, написаного з використанням Місгозой мізцаї Вавіс 6.0.
Приклад 1-1 1-(5-Бром-2-метоксифеніл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Приклад І-1-А (1-«Метоксикарбоніл)циклопропіл)цинку(І!) бромід
В 250 мл круглодонну колбу, оснащену магнітною мішалкою, в атмосфері азоту завантижували хлорид індіюйці!!) (0,323 г, 1,460 ммоль) і промитий кислотою цинк (7,32 г, 112 ммоль), а потім продували азотом впродовж декількох хвилин. Додавали тетрагідрофуран (70 мл). Додавали бром (0,201 мл, 3,93 ммоль) однією порцією, що призводило до помірного підвищення температури. Суміш нагрівали до 55"С та швидко перемішували в атмосфері азоту. В окремій колбі продували азотом впродовж 10 хвилин розчин метил-1- бо бромциклопропанкарбоксилату (6,54 мл, 56,2 ммоль) в тетрагідрофурані (30 мл). Суміш додавали до цинкової суспензії однією порцією через канюлю. Реакційну суміш нагрівали при 55"С впродовж однієї години. З використанням методу титрування, описаного в Кпоспеї, Р.;
КтазоузкКіу, А. 5упіпевзів 2006, 2006 (05), 0890-0891., концентрацію розчину визначали такою, що дорівнює 0,47 М і розчин відразу використовували на наступній стадії.
Приклад І-18
Метил-1-(2-метоксифеніл)циклопропан-1-карбоксилат
В 500 мл круглодонну колбу додавали трис(дибензиліденацетон)дипаладій(О) (0,086 г, 0,094 ммоль), 1,2,3,4,5-пентафеніл-1"-(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен (0,133 г, 0,187 ммоль) та тетрагідрофуран (144 мл) в атмосфері азоту. Додавали 1-бром-2-метоксибензол (2,313 мл, 18,71 ммоль) і одержаний розчин повільно впродовж 10 хвилин обробляли 0,47 М розчином
Прикладу І-1А (1-(метоксикарбоніл)уциклопропіл)цинку(Ії) бромід) (47,8 мл, 22,46 ммоль).
Одержану суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж ночі. Реакцію гасили насиченим водним розчином МНАСІ (50 мл) та екстрагували етилацетатом (200 мл).
Органічний шар промивали насиченим водним розчином МНАСІ, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Неочищений залишок очищували хроматографією на силікагелі елююючи градієнтом 0-20 96 етилацетату в гептанах з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б м.ч. 7,30-7,25 (м, 1Н), 7,20 (дд, 9-1,7, 7,5 Гц, 1Н), 6,92 (дд, 9У-1,1, 7,5 Гц, 1Н), 6,88 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,61 (д, 9У-0,8 Гц, ЗН), 1,60 (кв, 9-3,9 Гц, 2Н), 1,11 (кв, У-4,1 Гц, 2Н).
Приклад І-1С
Метил-1-(5-бром-2-метоксифеніл)циклопропан-1-карбоксилат
Розчин Прикладу І-18 (метил-1-(2-метоксифеніл)уциклопропанкарбоксилат) (3,88 г, 18,81 ммоль) та триброміду бензилтриметиламонію (7,72 г, 19,80 ммоль) в тетрагідрофурані (58,8 мл) і дегазованій воді (35,3 мл) перемішували за температури оточучого середовища впродовж 16 годин. Суміш концентрували під вакуумом і одержаний водний залишок екстрагували метил- трет-бутиловим етером (850 мл). Органічний шар осушували (Маг250О54), фільтрували через шар силікагелю і концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГЦ,
СОФІ») б м.ч. 7,38 (дд, У-8,7, 2,5 Гц, 1Н), 7,32 (д, У-2,5 Гц, 1Н), 6,77 (д, У-8,7 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,63 (с, ЗН), 1,64-1,61 (м, 2Н), 1,14-1,09 (м, 2Н).
Приклад І-10 1-(5-Бром-2-метоксифеніл)циклопропан-1-карбонова кислота
Приклад 1-1С (48 мг, 0,17 ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (600 мкл) і метанолі (600 мкл), обробляли ЗМ водним Маон (300 мкл) і нагрівали при 50 "С впродовж трьох годин.
Реакційній суміші давали охолонути до температури навколишнього середовища і концентрували. Залишок розподіляли між 1М водною лимонною кислотою (2 мл) та метил-трет- бутиловим етером. Відділену водну фазу екстрагували додатковою кількістю метил-трет- бутилового етеру. Об'єднані органічні фази промивали розсолом, осушували (Маг50О»5), фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал розчиняли в метил-трет-бутиловому етері, двічі промивали водою і один раз розсолом, осушували (Маг50О4), фільтрували і концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-дв) б м.ч. 7,40 (дд, 9У-8,7, 2,6 Гу, 1Н), 7,31 (д, У-2,6 Гц, 1Н), 6,93 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 1,41-1,38 (м, 2Н), 1,06-1,03 (м, 2Н). МС (Е5І-) т/2 269/271 (М-Н).
Приклад І-1Е 1-(5-Бром-2-метоксифеніл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
До розчину Прикладу І-10 (1-(5-бром-2-метоксифеніл)/уциклопропанкарбонової кислоти) (43 мг, 0,16 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиїіміду гідрохлориду (61 мг, 0,32 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (22 мг, 0,18 ммоль) в безводному дихлорметані (500 мкл) додавали нафталін-1-сульфонамід (40 мг, 0,19 ммоль). Суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 16 годин і очищували методом обернено-фазової ВЕРХ (колонка Умаїегв
ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 40 мл/хвилину, градієнт ацетонітрилу від 20 до 70 95 в 0,1 95 водній трифлуороцтовій кислоті| з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, диметилсульфоксид-ав) б м.ч. 11,67 (с, 1Н), 8,54-8,50 (м, 1Н), 8,28 (д, 3-8,2 Гц, 1Н), 8,24 (дд, 9-74, 1,3 Гц, 1Н), 8,13-8,09 (м, 1Н), 7,70-7,66 (м, ЗН), 7,43 (дд, 9У-8,7, 2,5
Гц, 1Н), 7,26 (д, У-2,5 Гц, 1Н), 6,81 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 3,27 (с, ЗН), 1,25-1,22 (м, 2Н), 0,99-0,96 (м, 2Н). МС (ЕІ) т/2-460/462 (МАН).
Приклад 1-2 1-(5-Циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Приклад 1-1 (30 мг, 0,065 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в тетрагідрофурані (0,4 мл). Додавали
РЕРРФБІ ІРепісіІ (дихлоро|1,3-біс(2,6-ди-З-пентилфеніл)імідазол-2-іліден|(3- бо хлорпіридил)паладій(І!), 5,60 мг, 0,0065 ммоль, 0,1 екв.) в тетрагідрофурані (0,2 мл), після чого додавали бромід циклобутилцинку (0,5 М в тетрагідрофурані, 0,4 мл, 0,2 ммоль, 3,0 екв.).
Реакційну суміш перемішували впродовж 16 годин за температури оточучого середовища.
Реакційну суміш очищували безпосередньо шляхом препаративної обернено-фазової ВЕРХ/МС методом трифлуороцтової кислоти 8 (ТЕА8) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (501 МГц, диметилсульфоксид-сав) б м.ч. 8,56-8,52 (м, 1Н), 8,26-8,22 (м, 2Н), 8,13-8,09 (м, 1Н), 7,70-7,66 (м, ЗН), 7,17-7,11 (м, 1Н), 6,95 (д, 9У-2,3 Гу, 1Н), 6,81 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 3,43 (п, уУ-8,8 Гу, 1Н), 3,34 (с, ЗН), 2,29-2,19 (м, 2Н), 2,11-1,99 (м, 2Н), 1,99-1,88 (м, 1Н), 1,83-1,74 (м, 1Н), 1,27-1,23 (м, 2Н), 0,96--0,92 (м, 2Н). МС (АРСІ) т/2 436,1 (М--Н)».
Приклад І-3 1-(5-Циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
Приклад І-ЗА 2-(5-Циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)іацетонітрил 3-(Бромметил)-5-циклобутил-2-метоксипіридин (3,6 г, 14,05 ммоль) в етанолі (60 мл) обробляли розчином ціаніду натрію (0,758 г, 15,46 ммоль) у воді (6,00 мл). Суміш перемішували при 50 "С впродовж однієї години. Розчинник видаляли в умовах зниженого тиску. Залишок розчиняли в дихлорметані і промивали розсолом, осушували над Мо9зО», фільтрували і концентрували. Залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 50 г силікагелю, елююючи сумішшю етилацетат/метанол (9:1) в гептані з використанням градієнту 0-50 90 з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,96 (дд, 9-22, 0,8 Гц, 1Н), 7,55 (дкв, 9У-2,3, 0,8 Гц, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,66 (т, У-0,8 Гц, 2Н), 3,50 (дтдт,
У-10,2, 9,5, 8,0, 0,8 Гц, 1Н), 2,42-2,28 (м, 2Н), 2,17-1,99 (м, ЗН), 1,94-1,83 (м, 1). МС (трифлуороцтова кислота/АРСІ) іт/2 203 (МАН) ».
Приклад І-3В 1-(5-Циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)уциклопропанкарбонітрил
До 2-(5-циклобутил-2-метоксипіридин-З3-іллуацетонітрилу (2,5 г, 12,36 ммоль) в М, М- диметилформаміді (25 мл) повільно додавали гідрид натрію (1,483 г, 37,1 ммоль) і одержану суміш перемішували за температури оточучого середовища до припинення виділення бульбашок. До суміші повільно додавали 1,2-диброметан (1,278 мл, 14,83 ммоль) і
Зо продовжували перемішування за температури оточучого середовища впродовж однієї години.
Додавали дихлорметан (50 мл). Суміш промивали розсолом, осушували над Мазох, фільтрували і концентрували. Очищенням методом хроматографії на картриджі з 25 г силікагелю з елюююванням сумішшю етилацетат/метанол в гексані при 0-60 96, одержували зазначеної в заголовку сполуку. МС (АРСІ кю) т/2 229 (МАН)».
Приклад І-3С 1-(5-Циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)уциклопропанкарбонова кислота
До 1-(5-циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)уциклопропанкарбонітрилу (1,7 г, 7,45 ммоль) в етанолі (10 мл) повільно додавали гідроксид натрію (2,5 г, 62,5 ммоль) у воді (10 мл) і одержану суміш перемішували при 90 "С впродовж 16 годин. Розчинник видаляли, а залишок очищували методом хроматографії на картриджі 25 г, елююючи сумішшю етилацетат/метанол (1:1) в гексані (0-60 95) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,91 (дд, У-2,4, 0,8 Гц, 1Н), 7,33 (дд, У-2,4, 0,6 Гу, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 3,50-3,39 (м, 1Н), 2,37- 2,26 (м, 2Н), 2,15-1,95 (м, ЗН), 1,90-1,81 (м, 1Н), 1,67 (кв, У-4,1 Гц, 2Н), 1,15 (кв, 9-42 Гц, 2Н).
МС (ЕБІ кю) т/2 248 (М.Н).
Приклад І-30 1-(5-Циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5- іл)усульфоніл)уциклопропанкарбоксамід
Суміш Прикладу І-3С (60 мг, 0,243 ммоль), М'-«(етиліміно)метилен)-М3,МЗ-диметилпропан- 1,3-диаміну (75 мг, 0,485 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (59,3 мг, 0,485 ммоль) в дихлорметані (2 мл) перемішували при 50 "С впродовж 2 годин. Реакційну суміш завантажували на картридж з 12 г силікагелю, елююючи метанолом в етилацетаті з градієнтом 0-10 95 з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, диметилсульфоксид-йв) б м.ч. 8,89 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,93 (д, У-7,7 Гц, 2Н), 7,80 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,66 (т, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,40 (д, 3-8,8 Гц, 1Н), 7,27 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 3,61 (с, ЗН), 3,42 (т, У-8,8 Гц, 1Н), 2,66 (с, ЗН), 2,24 (дтд,
У-10,5, 8,1, 2,5 Гц, 2Н), 2,11-2,00 (м, 2Н), 2,00-1,89 (м, 1Н), 1,84-1,77 (м, 1Н), 1,18-1,11 (м, 2Н), 0,66 (с, 2Н). МС (ЕБІю) т/л 452 (МН).
Приклад 1-4 1-(5-Циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
Суміш Прикладу 1-3С (60 мг, 0,243 ммоль) та М'-((етиліміно)метилен)-М3,МЗ-диметилпропан- 60 1,3-диаміну (75 мг, 0,485 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (59,3 мг, 0,485 ммоль) в дихлорметані (2 мл) перемішували за температури оточучого середовища впродовж 30 хвилин і додавали хінолін-5-сульфонамід (55,6 мг, 0,267 ммоль). Суміш перемішували при 507 впродовж 2 годин. Розчинник видаляли, а залишок очищували методом ВЕРХ з оберненою фазою (С18, СНзСМ/НгО (0,1 965 трифлуороцтова кислота) - 5-95 95, 20 хвилин) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б м.ч. 11,81 (с, 1Н), 9,06 (дд, 9У-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,95 (дт, У-8,9, 1,2 Гц, 1Н), 8,41-8,28 (м, 2Н), 8,02-7,91 (м, 2Н), 7,71 (дд, У-8,8, 4,2 Гц, 1Н), 7,43 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 3,46 (т, 9У-8,9 Гу, 1Н), 3,41 (с, ЗН), 2,26 (квт, У-81, 2,5 Гц, 2Н), 2,12 (пд, 9-91, 8,7, 2,5 Гц, 2Н), 2,02-1,79 (м, 2Н), 1,28 (кв, У-4,3 Гц, 2Н), 1,02 (кв, 3-44 Гц, 2Н). МС (ЕБІ кю) т/7 438 (МН).
Приклад 1-5 1-(5-Циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
Суміш Прикладу І-3С (60 мг, 0,243 ммоль), М'-«(етиліміно)метилен)-М3,МЗ-диметилпропан- 1,3-диаміну (75 мг, 0,485 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (59,3 мг, 0,485 ммоль) в дихлорметані (2 мл) перемішували за температури оточучого середовища впродовж 30 хвилин.
Додавали нафталін-1-сульфонамід (55,3 мг, 0,267 ммоль). Суміш перемішували при 507 впродовж двох годин. Розчинник видаляли, а залишок розчиняли в метанолі (2 мл) і фільтрували через шприц-фільтр. Фільтрат очищували методом ВЕРХ з оберненою фазою (С18, СНСМ/НгО (0,1 95 трифлуороцтова кислота), 5-95 95, 20 хвилин) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) б м.ч. 11,71 (с, 1Н), 8,59-8,49 (м, 1Н), 8,32-8,21 (м, 2Н), 8,17-8,08 (м, 1Н), 7,92 (д, 9-23 Гц, 1Н), 7,74-7,64 (м, ЗН), 7,41 (д, 9-24 Гу, 1Н), 3,47 (кв, 9У-8,8 Гц, 1Н), 3,42 (с, ЗН), 2,25 (дтт, уУ-10,9, 7,8, 2,8 Гц, 2Н), 2,18-2,06 (м, 2Н), 2,03- 1,90 (м, 1Н), 1,87-1,77 (м, 1Н), 1,28 (кв, 9У-4,3 Гц, 2Н), 1,00 (кв, 9У-4,4 Гц, 2Н). МС (ЕБІЖю) т/; 437 (МАН.
Приклад 1-6 1-(5-Циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Суміш Прикладу І-3С (60 мг, 0,243 ммоль), М'-(етиліміно)метилен)-МУ,МЗ-диметилпропан- 1,3-диаміну (75 мг, 0,485 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (59,3 мг, 0,485 ммоль) в
Зо дихлорметані (2 мл) перемішували за температури оточучого середовища впродовж 30 хвилин.
Додавали 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-5-сульфонамід (56,7 мг, 0,267 ммоль). Суміш перемішували при 50 "С впродовж двох годин. Розчинник видаляли, а залишок розчиняли в метанолі (2 мл). Суміш фільтрували через шприц-фільтр. Фільтрат очищували методом ВЕРХ з оберненою фазою (С18, СНзСМ/НгО (0,1 95 трифлуороцтова кислота) - 5-95 95, 20 хвилин) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-йв) б м.ч. 11,22 (с, 1Н), 7,94 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 7,47 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 7,08-6,97 (м, 2Н), 6,69 (дд, 9-74, 2,0
Гц, 1ТН), 6,14 (с, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 3,46 (п, 9У-8,8 Гц, 1Н), 3,18 (т, У-5,5 Гц, 2Н), 2,88 (т, У-6,4 Гу, 2Н), 2,26 (квт, У-8,1, 2,5 Гц, 2Н), 2,18-2,06 (м, 2Н), 1,96 (ткв, У-10,5, 8,4 Гц, 1Н), 1,88-1,79 (м, 1Н), 1,75 (дт, 9У-11,1, 5,6 Гц, 2Н), 1,38 (кв, уУ-4,3 Гц, 2Н), 1,06 (кв, У-4,4 Гц, 2Н). МС (ЕБІЮ) т/: 442 (МАН).
Приклад 1-7 1-(2,6-Диметоксифеніл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)/уциклопропан-1-карбоксамід
Приклад І-7А
Метил-1-(2,6-диметоксифеніл)циклопропан-1-карбоксилат 2-Бром-1,3-диметоксибензол (80 мг, 0,369 ммоль) розчиняли в сухому тетрагідрофурані (42 мл) і додавали О-Рпо5 (пентафеніл(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен, 5,24 мг, 7,37 мкмоль) та
Ра(аба): (трис(ідибензиліденацетон)дипаладій(0), 4,24 мг, 7,37 мкмоль). Додавали по краплях свіжоприготований 0,26 М розчин Прикладу І-ТА ((1-(метоксикарбоніл)/уциклопропіл)цинку(ІЇ) бромід) в тетрагідрофурані (2,078 мл, 0,553 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж трьох годин за температури оточучого середовища, після чого вихідний матеріал був витрачений. Реакцію гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (0,5 мл) та екстрагували метил-трет-бутиловим етером. Органічну фазу концентрували, а неочищений залишок хроматографували на диоксиді кремнію (0-40 95 метил-трет-бутиловий етер/гептани) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»в) б м.ч. 7,21 (т, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,54 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 3,80 (с, 6Н), 3,58 (с, ЗН), 1,68-1,64 (м, 2Н), 1,14-1,11 (м, 2Н). МС (ЕІ) т/2-237 (МАН).
Приклад І-7В 1-(2,6-Диметоксифеніл)циклопропан-1-карбонова кислота
Приклад 1І-7А (64 мг, 0,27 ммоль) додавали до ізопропанолу (1,5 мл), обробляли ЗМ водним бо Маон (500 мкл) і нагрівали при 70 "С впродовж 24 годин. Додавали ще ЗМ водний Маон (200 мкл) і реакційну суміш нагрівали при 70 "С ще п'ять годин. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, підкислювали трифлуороцтовою кислотою та екстрагували метил- трет-бутиловим етером. Об'єднані екстракти промивали 1М водною лимонною кислотою і концентрували. Залишок розчиняли в етилацетаті і суміш двічі промивали водою, осушували (Маг2504), фільтрували і концентрували з одержанням неочищеної зазначеної в заголовку сполуки, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГЦ, диметилсульфоксид-ав) б м.ч. 7,19 (т, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,60 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 3,75 (с, 6Н), 1,50-1,43 (м, 2Н), 1,00-0,93 (м, 2Н). МС (ОСІ, десорбційна хімічна іонізація) т/7 240 (Мае-МН»а4)».
Приклад І-7С 1-(2,6-Диметоксифеніл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)/уциклопропан-1-карбоксамід
До суміші Прикладу І-7В (1-(2,6-диметоксифеніл)циклопропанкарбонової кислоти) (34 мг, 0,1 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (69 мг, 0,36 ммоль) та 4- диметиламінопіридину (26 мг, 0,21 ммоль) в безводному дихлорметані (500 мкл) додавали нафталін-1-сульфонамід (44 мг, 0,21 ммоль). Суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 16 годин, концентрували і очищували методом ВЕРХ з оберненою фазою |колонка Умагег5 ХВгідде "м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 40 мл/хвилину, градієнт ацетонітрилу від 20 до 70 95 в 0,1 95 водній трифлуороцтовій кислоті| з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б м.ч. 11,07 (с, 1Н), 8,57-8,52 (м, 1Н), 8,28 (дд, У-8,3, 1,1 Гц, 1Н), 8,23 (дд, 927,5, 1,2 Гу, 1Н), 8,14-8,08 (м, 1Н), 7,73- 7,64 (м, ЗН), 7,25 (т, У-8,4 Гу, 1Н), 6,59 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 3,58 (с, 6Н), 1,40-1,36 (м, 2Н), 0,92-0,88 (м, 2Н). МС (Е5І) п/2 412 (МН).
Приклад 1-8 1-(2-Метокси-5-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(нафталін-1-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
Приклад І-ВА 1-(2-Метокси-5-(трифлуорметил)піридин-3-іл)уциклопропанкарбонова кислота
До 3-бром-2-метокси-5-(трифрлуорметил)піридину (САЗ Ж 124432-63-9| (2 г, 7,81 ммоль) в 20 мл сухого тетрагідрофурану додавали О-Рпо5 (пентафеніл(іди-трет-бутилфосфіно)фероцен, 0,122 г, 0,172 ммоль) та Ра(аба)» (трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0), 0,143 г, 0,156 ммоль).
Зо Додавали розчин свіжоприготованого (1-(метоксикарбоніл)циклопропіл)цинку(Ії) броміду (2,86 г, 11,72 ммоль) в тетрагідрофурані (0,5 ммоль/мл, 30 мл) через канюлю з нержавіючої сталі під тиском азоту. Суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж однієї години. Додавали дихлорметан (30 мл) і насичений водний МНАСІ (10 мл) і органічний шар промивали розсолом, осушували над МаоБ5О»:, фільтрували і концентрували. Залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 50 г силікагелю, елююючи сумішшю етилацетат/метанол (9:11) в гептані з градієнтом 0-50 95, отримуючи метил-1-(2-метокси-5- (трифлуорметил)-піридин-3-іл)уциклопропанкарбоксилат, НТР-ЇС (високопродуктивна тонкошарова хроматографія)/мМ5 (АРСІ), т/2-276 (МН). Метил-1-(2-метокси-5- (трифлуорметил)-піридин-3-іл)уциклопропанкарбоксилат розчиняли в метанолі (б мл) та гідроксиді літію (1,096 г, 45,8 ммоль) у воді (1 мл). Суміш перемішували при 50 "С впродовж З годин. Розчинник видаляли, а рН залишку доводили до 1-2 шляхом додавання 2 н. водної НСІ.
Суміш екстрагували з використанням дихлорметану та метанолу (10:1). Екстракти промивали розсолом, осушували над Ма95О»4, фільтрували, концентрували насухо і сушили в печі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. НТР-І С/М5 (АРСІ-) т/2 262,18 (МАН).
Приклад І-88 1-(2-Метокси-5-(трифлуорметил)піридин-3-іл)-М-(нафтален-1- ілсульфоніл)циклопропанкарбоксамід
Суміш 1-(2-метокси-5-(трифлуорметил)піридин-3-ілуциклопропанкарбонової кислоти (65 мг, 0,249 ммоль), М'-«(етиліміно)метилен)-МУ,МЗ-диметилпропан-1,З-диаміну (77 мг, 0,498 ммоль) та
М, М-диметилпіридин-4-аміну (60,8 мг, 0,498 ммоль) в дихлорметані (2 мл) перемішували за температури оточучого середовища впродовж 30 хвилин. Додавали нафталін-1-сульфонамід (56,7 мг, 0,274 ммоль). Суміш перемішували при 45 "С впродовж 2 годин. Розчинник видаляли, а залишок розчиняли в метанолі (З мл) і фільтрували. Очищенням методом ВЕРХ з оберненою фазою (С18, СНзСМ/НгО (0,1 95 трифлуороцтова кислота), 5-95 95, 20 хвилин) одержували зазначену в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-св) б м.ч. 11,86 (с, 1Н), 8,51 (дд, У-2,4, 1,2 Гц, 1Н), 8,49-8,44 (м, 1Н), 8,30 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 8,26 (дд, 9-7,5, 1,3 Гц, 1Н), 8,17-8,10 (м, 1Н), 7,86 (д, 9У-2,4 Гу, 1Н), 7,75-7,63 (м, ЗН), 3,44 (с, ЗН), 1,30 (кв, У-4,3 Гц, 2Н), 1,09 (кв, У-4,4 Гц, 2Н). МС (ЕБІ жк) т/2 451 (МН).
Приклад 1І-9 бо 1-(5-Бром-2-метоксифеніл)-ІМ-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-о-сульфоніл)циклобутан- 1-
карбоксамід
Суміш Прикладу 1І-26А (300 мг, 1,052 ммоль), М'-«(етиліміно)метилен)-М3,МЗ-диметилпропан- 1,3-диаміну (327 мг, 2,104 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (257 мг, 2,104 ммоль) в дихлорметані (6 мл) перемішували за температури оточучого середовища впродовж 30 хвилин.
Додавали 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5-сульфонамід (246 мг, 1,157 ммоль). Суміш перемішували при 45 "С впродовж З годин. Розчинник видаляли, а залишок розчиняли в метанолі (З мл) і фільтрували. Очищенням методом ВЕРХ з оберненою фазою (С18, СНзСМ/Н2гО (0,1 95 трифлуороцтова кислота), 5-95 95, 20 хвилин) одержували зазначену в заголовку сполуку. "Н
ЯМР (501 МГц, диметилсульфоксид-йв) б м.ч. 11,12 (с, 1Н), 7,55 (д, У-2,5 Гц, 1Н), 7,44 (дд, 98,7, 2,4 Гц, 1Н), 7,06 (дд, 9У-7,8, 1,3 Гц, 1Н), 7,01 (т, 9У-7,9 Гц, 1Н), 6,91 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 6,74- 6,65 (м, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 3,48 (с, ЗН), 3,14-3,08 (м, 2Н), 2,67-2,60 (м, 2Н), 2,60-2,53 (м, 2Н), 2,21 (дт, У-12,3, 8,7 Гц, 2Н), 1,73 (кв, У-7,8 Гц, 2Н), 1,61 (п, У-6,2 Гц, 2Н). МС (ЕБІ кю) т/2 481 (МН).
Приклад 1-10 1-(5-Циклобутил-2-метоксифеніл)-ІМ-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5-сульфоніл)циклобутан- 1- карбоксамід
Суміш Прикладу 1І-26В (70 мг, 0,269 ммоль), М'-(етиліміно)дметилен)-МУ,МЗ-диметилпропан- 1,3-диаміну (83 мг, 0,538 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (65,7 мг, 0,538 ммоль) в дихлорметані (2 мл) перемішували за температури оточучого середовища впродовж 30 хвилин.
Додавали 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5--сульфонамід (62,8 мг, 0,296 ммоль). Суміш перемішували при 45 "С впродовж 16 годин. Розчинник видаляли, а залишок розчиняли в метанолі (З мл) і фільтрували. Очищенням методом ВЕРХ з оберненою фазою (С18, СНазСМ/Н2гО (0,1 95 трифлуороцтова кислота), 5-95 95, 20 хвилин) одержували зазначену в заголовку сполуку. "Н
ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-йв) б м.ч. 10,85 (с, 1Н), 7,23 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 7,13 (дд, 98,4, 2,2 Гц, 1Н), 7,07 (дд, У-7,8, 1,3 Гц, 1Н), 7,00 (т, 9У-27,9 Гц, 1Н), 6,87 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,68 (дд, У-8,0, 1,4 Гу, 1Н), 3,49 (с, 4Н), 3,07 (т, У-5,5 Гц, 2Н), 2,61 (дддд, 9У-12,5, 7,9, 5,7, 2,4 Гц, 2Н), 2,53 (д, 9У-6,4 Гц, 2Н), 3,26 (с, ЗН), 3,50-3,44 (ддт, У-14,9, 10,6, 6,0 Гц, 1Н), 2,12 (пд, У-9,4, 8,7, 5,5 Гц, 2Н), 2,02-1,90 (м, 1Н), 1,87-1,67 (м, ЗН), 1,55 (п, У-6,1 Гц, 2Н). МС (ЕБІ кю) т/2 455 (МН).
Приклад 1-11 1-(5-Бром-2-метоксифеніл)-ІМ-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1-
Ко) карбоксамід
У флакон об'ємом 4 мл додавали Приклад 1-10 (75 мг, 0,277 ммоль), М'- ((етиліміно)метилен)-МУ,МЗ-диметилпропан-1,3-диамін гідрохлорид (106 мг, 0,553 ммоль) та М,
М-диметилпіридин-4-амін (37,2 мг, 0,304 ммоль) в дихлорметані (2 мл). Додавали 1,2,3,4- тетрагідрохінолін-2-сульфонамід (64,6 мг, 0,304 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж ночі за температури оточучого середовища. Розчинник видаляли в атмосфері азоту, а залишок розчиняли в метанолі і очищували безпосередньо шляхом препаративної обернено- фазової ВЕРХ/МС методом трифлуороцтової кислоти 8 (ТЕА8) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, диметилсульфоксид-адв:020-9:1 (об./06.)) б м.ч. 7,46 (дд, 9У-8,7, 2,5 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 7,06-6,99 (м, 2Н), 6,96 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 6,70 (дд, 9-6 2, 3,1 Гу, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 3,21-3,14 (м, 2Н), 2,86 (т, 9У-6,4 Гц, 2Н), 1,77 (п, У-6,3 Гц, 2Н), 1,36 (кв, 3-44 Гц, 2Н), 1,06 1,02 (м, 2Н). МС (АРСІ к) іп/2 464,9 (МАН).
Приклад І-12 1-(5-Циклопропіл-2-метоксифеніл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
Приклад І-42А
Метил-1-(5-циклопропіл-2-метоксифеніл)циклопропан-1-карбоксилат
Суміш Прикладу І-1С (метил-1-(5-бром-2-метоксифеніл)уциклопропанкарбоксилату) (48 мг, 0,168 ммоль), циклопропілтрифлуорборату калію (29,9 мг, 0,202 ммоль), ацетату паладію(Ії) (3,78 мг, 0,017 ммоль), бутил ди-1-адамантілфосфіну (9,05 мг, 0,025 ммоль) та С52СОз (165 мг, 0,505 ммоль) додавали до толуолу (0,9 мл) та води (0,11 мл). Суміш обробляли потоком азоту впродовж 1 хвилини. Суміш перемішували при 80 "С впродовж 23 годин, охолоджували і розподіляли між етилацетатом (30 мл) та 1М водною НСЇІ (10 мл). Шари розділяли і водний шар екстрагували етилацетатом (15 мл). Об'єднані етилацетатні шари промивали розсолом, осушували (Мо95О5), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі, елююючи градієнтом від 595 до 25905 етилацетату в гептанах з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, СОСІв) б м.ч. 6,97-6,93 (м, 2Н), 6,77 (д, 9У-8,1 Гу, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 3,60 (с, ЗН), 1,83 (тт, 9У-5,1, 8,4 Гц, 1Н), 1,59-1,57 (м, 2Н), 1,11-1,08 (м, 2Н), 0,91-0,86 (м, 2Н), 0,63-0,59 (м, 2Н). РХ/МС (АРСІк) іп/2 247 (МН).
Приклад І-128 1-(5-Циклопропіл-2-метоксифеніл)циклопропан-1-карбонова кислота бо Розчин Прикладу 1-12А (метил-1-(5-циклопропіл-2-метоксифеніл)/уциклопропанкарбоксилат)
(34,2 мг, 0,139 ммоль) в тетрагідрофурані (41,5 мл) розводили метанолом («1,5 мл), обробляли 1М водним Маон («1 мл) і перемішували за температури оточучого середовища впродовж 30 хвилин. Суміш нагрівали до 60 "С впродовж 20 хвилин, обробляли ЗМ водним Маон (1 мл), нагрівали до 60 "С впродовж 1 години, охолоджували і розподіляли між метил-трет-бутиловим етером (40 мл) та 1М водною НСІ (15 мл). Шар метил-трет-бутилового етеру промивали розсолом, осушували (М950О54), фільтрували і концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б м.ч. 6,97-6,94 (м, 2Н), 6,77 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 1,82 (тт, У-5,1, 8,4 Гц, 1Н), 1,63 (кв, У-4,1 Гц, 2Н), 1,16 (кв, У-4,1 Гц, 2Н), 0,90-0,85 (м, 2Н), 0,63-0,57 (м, 2Н).
Приклад І-120 1-(5-Циклопропіл-2-метоксифеніл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
До розчину Прикладу /1-128 (1-(5-циклопропіл-2-метоксифеніл)уциклопропанкарбонова кислота) (15 мг, 0,065 ммоль), ЕОС (гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду) (24,76 мг, 0,129 ммоль) та нафталін-1і-сульфонаміду (14,72 мг, 0,071 ммоль) в М, М- диметилформаміді (0,3 мл) додавали 4-диметиламінопіридин (8,68 мг, 0,071 ммоль). Суміш перемішували впродовж 2 днів. Суміш розподіляли між метил-трет-бутиловим етером (75 мл) та 1М водною НСЇІ (15 мл). Шар метил-трет-бутилового етеру промивали 0,2М водною НСІ (-10 мл), промивали розсолом, осушували (М9505), фільтрували, концентрували КК хроматографували на силікагелі, елююючи градієнтом від 1095 до 10095 (9: дихлорметан:(200:1:11 етилацетат:нНсСООнН:Н2ОЇ| в сгептанах з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-св) б м.ч. 11,41 (с, 1Н), 8,58-8,53 (м, 1Н), 8,30-8,21 (м, 2Н), 8,13-8,08 (м, 1Н), 7,70-7,65 (м, ЗН), 6,93 (дд, 9У-2,3, 8,4 Гц, 1Н), 6,83 (д, у-2,3 Гц, 1Н), 6,74 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 3,31 (с, ЗН), 1,84 (тт, У-5,1, 8,4 Гц, 1Н), 1,25-1,21 (м, 2Н), 0,93 (шир.с, 2Н), 0,89-0,84 (м, 2Н), 0,62-0,57 (м, 2Н). РХ/МС (АРСІк) т/ 422 (МН).
Приклад І-13 1-(5-Циклопропіл-2-метоксифеніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
До розчину Прикладу 1-128 (1-(5-циклопропіл-2-метоксифеніл)уциклопропанкарбонової кислоти) (15 мг, 0,065 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду гідрохлориду (24,76 мг, 0,129 ммоль) та хінолін-о--сульфонаміду (14,79 мг, 0,071 ммоль) в М, М- диметилформаміді (0,3 мл) додавали 4-диметиламінопіридин (8,68 мг, 0,071 ммоль). Суміш перемішували впродовж 2 днів за температури оточучого середовища. Суміш обробляли додатковою кількістю 4-диметиламінопіридину (75 мг) та хінолін-5--сульфонаміду (10 му") і перемішували за температури оточучого середовища впродовж 2 годин. Суміш розподіляли між метил-трет-бутиловим етером (75 мл) та 1М водною НСЇІ (15 мл). Шар метил-трет-бутилового етеру промивали 0,2М водною НСІ (410 мл), промивали розсолом, осушували (Мазох), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі, елююючи градієнтом від 25 95 до 100 до (200:1:1 етилацетат: НССООнН:НгО| в гептанах з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, диметилсульфоксид-айв) б м.ч. 11,56 (с, 1Н), 9,04 (дд, 9-1,6, 4,1 Гу, 1Н), 8,97 (дд, 9У-1,1, 8,68 Гц, 1Н), 8,35-8,29 (м, 2Н), 7,93 (т, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,70 (дд, 9У-4,2, 8,8 Гц, 1Н), 6,93 (дд, уУ-2,3, 8,4 Гц, 1Н), 6,84 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,74 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 3,31 (с, ЗН), 1,84 (тт, 9-51, 8,5 Гц, 1Н), 1,21 (кв, уУ-4,2 Гц, 2Н), 0,93 (с, 2Н), 0,89-0,85 (м, 2Н), 0,62-0,58 (м, 2Н). РХ/МС (АРСІ-) т/2 423 (МАН).
Приклад 1-14 1-2-Метокси-5-Кпропан-2-іл)окси|феніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Приклад І-14А
Метил-1-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)уфеніл)циклопропан- 1- карбоксилат
Суміш Прикладу І-1С (метил-1-(5-бром-2-метоксифеніл)уциклопропанкарбоксилату) (0,31 г, 1,087 ммоль), ацетату калію (0,534 г, 5,44 ммоль) та біс(пінаколато)діборону (0,828 г, 3,26 ммоль) в диоксані (15 мл) продували в вакуумі азотом декілька разів, обробляли (|1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіємі(ІІ), комплексом з дихлорметаном, (0,089 г, 0,109 ммоль) і нагрівали впродовж 16 годин при 100 "С в атмосфері азоту. Суміш охолоджували і розподіляли між метил-трет-бутиловим етером (75 мл) та насиченим водним розчином бікарбонату натрію (15 мл). Шари розділяли і водний шар екстрагували метил-трет-бутиловим етером (725 мл). Об'єднані шари метил-трет-бутилового етеру промивали розсолом, осушували (М9505), фільтрували і концентрували. Залишок хроматографували на силікагелі, елююючи градієнтом від 1095 до 3095 (200:1:11 етилацетат:НнсСОоОнН:НгО| в гептанах з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, СОСІ») б м.ч. 7,74 (дд, 9-1,7, 8,2 Гц, 1Н), 7,63 (д, 9У-1,7 Гу, 1Н), 6,86 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 3,58 (с, ЗН), 1,58 (кв, У-4,1 Гц, 2Н), 1,32 (с, 60 12Н), 1,14 (кв, 9У-4,1 Гц, 2Н). РХ/МС (АРСІ) т/2 333 (МАН).
Приклад І-148
Метил-1-(5-гідрокси-2-метоксифеніл)циклопропан-1-карбоксилат
Розчин Прикладу 1І-14А (метил-1-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2- іл/уфеніл)уциклопропанкарбоксилату) (136 мг, 0,409 ммоль) в метанолі (4 мл) обробляли 30 95 водним пероксидом водню (418 мкл, 4,09 ммоль) і перемішували впродовж 2 днів за температури оточучого середовища. Суміш розподіляли між метил-трет-бутиловим етером (50 мл) та водою (525 мл). Шари розділяли. Шар метил-трет-бутилового етеру промивали 0,75М водним розчином тіосульфату натрію пентагідрату (5,1 мл, 4,09 ммоль). Двофазну суміш обробляли 1М водною НСІ доти, доки водний шар не став кислим. Шар метил-трет-бутилового етеру виділяли, промивали розсолом, осушували (М95054), фільтрували і концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, СОСІ») б м.ч. 6,74-6,70 (м, ЗН), 4,97 (с, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 3,61 (с, ЗН), 1,59-1,57 (м, 2Н), 1,10-1,08 (м, 2Н).
Приклад І-140
Метил-1-(5-ізопропокси-2-метоксифеніл)циклопропан-1-карбоксилат
Розчин Прикладу 1-14В (метил-1-(5-гідрокси-2-метоксифеніл)уциклопропанкарбоксилату) (27 мг, 0,121 ммоль), карбонату цезію (198 мг, 0,607 ммоль) та 2-бромпропану (57,0 мкл, 0,607 ммоль) в М, М-диметилформаміді (0,5 мл) перемішували за температури оточучого середовища впродовж 1 години, обробляли йодідом натрію (1,821 мг, 0,012 ммоль), нагрівали до 60 С впродовж 30 хвилин, охолоджували і розподіляли між метил-трет-бутиловим етером (30 мл) та водою (15 мл). Шари розділяли. Шар метил-трет-бутилового етеру промивали водою (10 мл), промивали розсолом, осушували (Ма5О5), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі, елююючи градієнтом від 1095 до 3095 етилацетату в гептанах з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 6,77 (с, ЗН), 4,42 (гепт, У-6,1 Гу, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 3,61 (с, ЗН), 1,58 (кв, У-4,1 Гц, 2Н), 1,31 (д, У-6,1 Гц, 6Н), 1,10 (кв, У-4,1 Гц, 2Н).
Приклад І-140 1-(5-Ізопропокси-2-метоксифеніл)циклопропан-1-карбонова кислота
Розчин Прикладу 1-14 (метил-1-(5-ізопропокси-2-метоксифеніл)циклопропанкарбоксилат) (15 мг, 0,057 ммоль) в тетрагідрофурані (41,5 мл) розводили метанолом («1,5 мл), обробляли
ЗМ водним Маон (-1 мл) нагрівали до 60 "С впродовж 2 годин, охолоджували і розподіляли між
Зо метил-трет-бутиловим етером (40 мл) та 1М водною НСІ (10 мл). Шар метил-трет-бутилового етеру промивали розсолом, осушували (М9505), фільтрували і концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 6,79-6,76 (м, ЗН), 4,40 (гепт, 3-6,0 Гц, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 1,63 (кв, У-4,1 Гц, 2Н), 1,29 (д, 9У-6,1 Гц, 6Н), 1,16 (кв, У-4,2 Гц, 2Н).
Приклад І-14Е 1-2-Метокси-5-Кпропан-2-іл)окси|феніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
До розчину Прикладу 1-140 (1-(5-ізопропокси-2-метоксифеніл)уциклопропанкарбонової кислоти) (15 мг, 0,060 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду гідрохлориду (22,98 мг, 0,120 ммоль) та хінолін-о--сульфонаміду (18,72 мг, 0,090 ммоль) в М, М- диметилформаміді (0,3 мл) додавали 4-диметиламінопіридин (14,64 мг, 0,120 ммоль). Суміш перемішували впродовж 80 хвилин. Суміш розподіляли між метил-трет-бутиловим етером (50 мл) та 0,2М водною НС (15 мл). Шар метил-трет-бутилового етеру промивали 0,2 М водною
НСІ (410 мл), промивали розсолом, осушували (М950О5), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі, елююючи градієнтом від 25595 до 10095 (200:1:1 етилацетат: НСООН: НО) в гептанах з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400
МГц, диметилсульфоксид-айв) б м.ч. 11,62 (шир.с, 1Н), 9,04 (дд, 9У-1,5, 4,1 Гц, 1Н), 8,98 (д, 9У-8,7
Гц, 1Н), 8,37-8,29 (м, 2Н), 7,93 (т, 957,9 Гц, 1Н), 7,69 (дд, У-4,2, 8,8 Гц, 1Н), 6,80 (дд, уУ-2,8, 8,9
Гц, 1ТН), 6,76 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 6,66 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 4,47 (гепт, У-6,0 Гц, 1Н), 3,30 (с, ЗН), 1,23 (д, 9-6,0 Гц, 6Н), 1,22-1,19 (м, 2Н), 0,97-0,91 (м, 2Н). МС (АРСІ ж) іттп/2 441 (МН) ».
Приклад 1-15 1-(2-Метокси-5-метилпіридин-3-іл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
Приклад І-15А 1-(2-Метокси-5-метилпіридин-3-ілуциклопропанкарбонова кислота
До 3-бром-2-метокси-5-метилпіридину (СА5 Ж 717843-56-6) (1,0 г, 4,95 ммоль) в 20 мл сухого тетрагідрофурану додавали О-РНов (1,2,3,4,5-пентафеніл-1"-(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен) (0,077 г, 0,109 ммоль) та біс(дибензиліденацетон)паладій (0,091 г, 0,099 ммоль). Додавали розчин свіжоприготованого (1-(метоксикарбоніл)циклопропіл)цинку(Ії) броміду (2,419 г, 9,90 ммоль) в тетрагідрофурані (0,45 ммоль/мл, 17 мл) через канюлю з нержавіючої сталі під тиском азоту. Суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 40 хвилин.
Додавали дихлорметан і насичений водний МНАСІ. Органічний шар промивали розсолом і бо концентрували. Залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 40 г силікагелю,
елююючи етилацетатом в гептані з градієнтом 0-50 95 з одержанням метил-1-(2-метокси-5- метилпіридин-3-ілуциклопропанкарбоксилату, який розчиняли в метанолі (10 мл) та ЄМ водному гідроксиді літію (3 мл) і перемішували при 50 "С впродовж 15 годин. Розчинник видаляли і додавали воду (10 мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (10 мл х 2). рН водного шару доводили до 1-2 та екстрагували дихлорметаном (30 мл х 3), а екстракти промивали розсолом, осушували над М9505 і концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (АРСІк) т/2 208 (МН).
Приклад І-158 1-(2-Метокси-5-метилпіридин-3-іл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
Суміш 1-(2-метокси-5-метилпіридин-3-іл)уциклопропанкарбонової кислоти (50 мг, 0,241 ммоль) з Прикладу І-15А та М'-«(етиліміно)метилен)-М3,МЗ-диметилпропан-1,3З-диаміну (74,9 мг, 0,483 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (59,0 мг, 0,483 ммоль) в дихлорметані (2 мл) перемішували за температури оточучого середовища впродовж 30 хвилин, а потім додавали нафталін-1-сульфонамід (55,0 мг, 0,265 ммоль). Суміш перемішували при 45 "С впродовж З годин. Розчинник видаляли, а залишок розчиняли в метанолі (З мл) і фільтрували. Фільтрат очищували методом обернено-фазової препаративної ВЕРХ на колонці РпепотепехФф І пат
С8(2) 5 мкм 100А АХІД"м (30 ммх150 мм). Використовували градієнт ацетонітрилу (А) та 0,1 95 трифлуороцтової кислоти у воді (В) за швидкості потоку 50 мл/хвилину (0-0,5 хвилин 10 95 А, 0,5-7,0 хвилин лінійний градієнт 10-95 95 А, 7,0-10,0 хвилин 95 95 А, 10,0-12,0 хвилин лінійний градієнт 95-10 95 А) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГЦ, диметилсульфоксид-ав) б м.ч. 11,67 (с, 1Н), 8,49 (дт, 9У-7,1, 3,6 Гц, 1Н), 8,29-8,18 (м, 2Н), 8,11- 8,04 (м, 1Н), 7,85 (д, 9У-2,2 Гу, 1Н), 7,71-7,61 (м, ЗН), 7,32 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 3,36 (с, ЗН), 2,17 (с,
ЗН), 1,23 (кв, У-4,3 Гц, 2Н), 0,94 (кв, уУ-4,4 Гц, 2Н). МС(Е5Ію) т/2 397 (МН).
Приклад 1-16 1-(5-Циклобутил-2-метоксифеніл)-ІМ-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
Приклад 1-11 (60 мг, 0,13 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в тетрагідрофурані (0,5 мл). Додавали
РЕРРФБІ ІРепІСІ (дихлор|1,3-біс(2,6-ди-З3-пентилфеніл)імідазол-2-іліден|(3- хлорпіридил)паладій(і!І), 11,2 мг, 0,013 ммоль, 0,1 екв.) в тетрагідрофурані (0,2 мл). Додавали
Зо бромід циклобутилцинку (0,5 М в тетрагідрофурані, 0,77 мл, 0,39 ммоль, 3,0 екв.) і реакційну суміш перемішували впродовж ночі за температури оточучого середовища. Реакційну суміш очищували безпосередньо шляхом препаративної обернено-фазової ВЕРХ/МС методом трифлуороцтової кислоти 7 (ТЕА?7) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400
МГц, диметилсульфоксид-йв:020-9:1 (об./06.)) м.ч. б м.ч. 7,18 (дд, 9У-8,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,09-6,96 (м, ЗН), 6,93 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,72 (дд, У-6,5, 2,8 Гц, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 3,43 (кв, У-8,7 Гц, 1Н), 3,17 (т, У-5,4 Гц, 2Н), 2,84 (т, 9У-6,3 Гц, 2Н), 2,33-2,17 (м, 2Н), 2,15-1,71 (м, 6Н), 1,38 (кв, У-4,3
Гц, 2Н), 1,03 (кв, У-4,5 Гц, 2Н). МС (АРСІ) іп/2 441,1 (МЕН).
Приклад 1-17 1-(5-Циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
Приклад 1-18 (60 мг, 0,13 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в тетрагідрофурані (0,5 мл). Додавали
РЕРРБІ ІРепісСІ (дихлор(1,3-біс(2,6-ди-З-пентилфеніл)імідазол-2-ілідені(3- хлорпіридил)паладій(іІІ), 11,2 мг, 0,013 ммоль, 0,1 екв.) в тетрагідрофурані (0,2 мл). Додавали бромід циклобутилцинку (0,5 М в тетрагідрофурані, 0,77 мл, 0,39 ммоль, 3,0 екв.) і реакційну суміш перемішували впродовж 16 годин за температури оточучого середовища. Реакційну суміш очищували безпосередньо шляхом препаративної обернено-фазової ВЕРХ/МС методом трифлуороцтової кислоти 8 (ТЕАВ8) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400
МГц, диметилсульфоксид-айв) б м.ч. 9,05 (дд, уУ-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,96 (дт, У-8,8, 1,3 Гу, 1Н), 8,36 (дт, 9-8,5, 1,1 Гу, 1Н), 8,32 (дд, 9У-7,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,95 (дд, 9У-8,5, 7,5 Гц, 1Н), 7,72 (дд, У-8,8, 42
Гу, 1), 7,14 (дд, У-8,4, 2,3 Гц, 1Н), 6,95 (д, 9-2,2 Гц, 1Н), 6,80 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 3,46-3,34 (м, 1Н), 3,31 (с, ЗН), 2,29-2,17 (м, 2Н), 2,11-1,84 (м, ЗН), 1,84-1,71 (м, 1Н), 1,24 (кв, 9У-4,4 Гц, 2Н), 0,95 (кв, 9У-4,5 Гц, 2Н). МС (АРСІ) т/: 437,0 (МАН).
Приклад І-18 1-(5-Бром-2-метоксифеніл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
Приклад І-18 одержували з використанням загальної процедури, описаної в Прикладі 1-11, із заміною 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-о-сульфонаміду на хінолін-5--сульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-й6:020-9:1 (об./06.)) б м.ч. 9,07 (дд, 9У-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,94 (дт, У-8,8, 1,3
Гц, 1ТН), 8,47-8,29 (м, 2Н), 7,98 (дд, У-8,4, 7,5 Гц, 1Н), 7,74 (дд, У-8,8, 4,2 Гц, 1Н), 7,45 (дд, У-8,7, 2,5 Гц, 1Н), 7,28 (д, 952,5 Гу, 1Н), 6,84 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 3,29 (с, ЗН), 1,25 (кв, У-4,4 Гц, 2Н), 1,00 (кв, У-4,5 Гц, 2Н). МС (АРСІ) т/: 460,9 (МАН). 60 Приклад 1-19
1-(5-Циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(піразоло|1,5-а|Іпіридин-4-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід
Приклад І-19 одержували з використанням загальної процедури, описаної в Прикладі 1-11, із заміною 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5--сульфонаміду на піразоло|1,5-а|піридин-4-сульфонамід, та
Прикладу І-10 на приклад І-30. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-йв:020-9:1 (об./об.)) б м.ч. 8,96 (дт, У-7,0, 1,0 Гц, 1Н), 8,21 (д, 922,3 Гц, 1Н), 7,93 (дд, 9У-2,4,0,7 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 9-72, 1,0 Гу, 1Н), 7,42 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,10 (т, 9-71 Гц, 1Н), 6,92 (дд, 9У-2,3, 0,9 Гц, 1Н), 3,53 (с, ЗН), 3,46 (кв, У-8,8 Гц, 1Н), 2,34-2,18 (м, 2Н), 2,18-2,04 (м, 2Н), 2,04-1,89 (м, 1Н), 1,89-1,75 (м, 1Н), 1,31 (кв, уУ-4,4 Гц, 2Н), 1,05 (кв, уУ-4,5 Гц, 2Н). МС (АРСІ) тп/2 4271 (МАН):
Приклад 1І-20 1-(5-Циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(1-метил-1Н-індол-7-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід
Приклад І-20 одержували з використанням загальної процедури, описаної в Прикладі 1-11, із заміною 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5--сульфонаміду на 1-метил-1Н-індол-7-сульфонамід, та
Прикладу І-10 на приклад І-30. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-йв:020-9:1 (об./об.)) б м.ч. 7,98-7,87 (м, 2Н), 7,79 (дд, 927,7, 1,2 Гц, 1Н), 7,49 (д, 9У-22,2 Гц, 1Н), 7,42 (д, 9-32 Гц, 1Н), 7,19 (т, 9У-7,8 Гц, 1Н), 6,68 (д, 9У-3,2 Гу, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 3,56-3,39 (м, 4Н), 2,35-2,19 (м, 2Н), 2,19-2,05 (м, 2Н), 2,05-1,90 (м, 1Н), 1,90-1,75 (м, 1Н), 1,38 (кв, уУ-4,4 Гц, 2Н), 1,07 (кв, У-4,5 Гу, 2Н). МС (АРСІ) 440,1 т/2 (МАН).
Приклад 1-21 1-(5-Циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід 1Н-Індол-4-сульфонамід (21,8 мг, 0,11 ммоль, 1,1 екв.) зважували у флаконі об'ємом 4 мл.
Об'єднували Приклад 1-3С (25 мг, 0,10 ммоль, 1,0 екв.), 4-диметиламінопіридин (13,6 мг, 0,11 ммоль, 1,1 екв.) та 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиїмід НСІ (38,4 мг, 0,20 ммоль, 2,0 екв.) та розчиняли все в 0,5 мл дихлорметані. Маточний розчин додавали у флакон об'ємом 4 мл, який містив 1Н-індол-4-сульфонамід. Реакційну суміш перемішували впродовж ночі за температури оточучого середовища. Розчинник видаляли в потоці азоту, а залишок розчиняли в диметилсульфоксиді/метанолі. Суміш очищували шляхом препаративної обернено-фазової
Зо ВЕРХ/МС методом трифлуороцтової кислоти 7 (ТЕА7) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-дв:020-9:1 (об./06.)) б м.ч. 7,90 (д, 9У-2,3 Гу, 1Н), 7,73 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,62-7,54 (м, 2Н), 7,39 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,25 (т, У-7,8 Гц, 1Н), 6,79 (дд, 9У-3,1, 0,9 Гц, 1Н), 3,56 (с, ЗН), 3,44 (кв, У-8,8 Гу, 1Н), 2,31-2,19 (м, 2Н), 2,16-1,87 (м, ЗН), 1,86-1,75 (м, 1Н), 1,28 (кв, У-4,4 Гц, 2Н), 1,02-0,97 (м, 2Н). МС (АРСІ) іп/2 426,1 (МН).
Приклад 1-22
М-(1Н-Індол-4-сульфоніл)-1-(2-метокси-5-(трифлуорметил)піридин-3-іл|Іциклопропан-1- карбоксамід
Приклад І-22 одержували з використанням загальної процедури, описаної в Прикладі 1-21, із заміною Прикладу І-3С на /1-(2-метокси-5-(трифлуорметил)піридин-3-іл)уциклопропан-1- карбонову кислоту з Прикладу І-В8А. "Н ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-дв:020-9:1 (об./об.)) б м.ч. 11,62 (с, 1Н), 8,50--8,45 (м, 1Н), 7,83-7,78 (м, 1Н), 7,74 (дт, У-8,1, 1,0 Гц, 1Н), 7,61-7,54 (м, 2Н), 7,29-7,22 (м, 1Н), 6,72 (дд, 9У-3,1, 0,9 Гц, 1Н), 3,59 (с, ЗН), 1,29 (кв, уУ-4,4 Гц, 2Н), 1,07 (кв, 3-4,5 Гц, 2Н). МС (АРСІ) т/: 440,0 (Ма-Н)».
Приклад І-23 1-(5-Циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(піразоло|(1,5-а|піридин-4-сульфоніл)циклобутан- 1- карбоксамід
Приклад І-23 одержували, як описано в Прикладі І-300, із заміною 1-(2-(диметиламіно)-5- (трифлуорметил)піридин-3-ілуциклопропанкарбонової кислоти на Приклад І-268 та нафталін-1- сульфонаміду на піразоло|1,5-а|Іпіридин-4-сульфонамід. "Н ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид- дв:020:-9:1 (об./06.)) б м.ч. 8,19 (с, 1Н), 8,00 (дд, 9У-8,0, 1,1 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 9-7,8, 1,1 Гц, 1Н), 7,42 (т, 957,9 Гц, 1Н), 7,29 (д, 952,2 Гц, 1Н), 7,14 (ддд, 9У-8,3, 2,2, 0,7 Гц, 1Н), 6,55 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 3,62-3,45 (м, 1Н), 3,42 (с, ЗН), 2,74 (с, ЗН), 2,61-2,48 (м, 2Н), 2,37-2,07 (м, 6Н), 2,06-1,90 (м, 1Н), 1,90-1,69 (м, ЗН). МС (АРСІ) т/2 440,1 (МАН).
Приклад 1-24 1-(5-Циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-бензімідазол-7-сульфоніл)уциклобутан- 1- карбоксамід
Приклад 1І-24 одержували, як описано в Прикладі І-300, із заміною 1-(2-(диметиламіно)-5- (трифлуорметил)піридин-3-ілуциклопропанкарбонової кислоти на Приклад І-268 та нафталін-1- сульфонаміду на /1-метил-1Н-бензої|дЧ|імідазол-7-сульфонамідї "НН ЯМР (500 МГЦ, 60 диметилсульфоксид-й6:020-9:1 (об./06.)) б м.ч. 8,18 (с, 1Н), 8,02-7,96 (м, 1Н), 7,91 (дд, 9У-7,8,
11 Гу, 1), 7,42 (т, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,32-7,23 (м, 1Н), 7,19-7,07 (м, 1Н), 6,55 (д, уУ-8,4 Гц, 1ТН), 3,51 (т, У-8,9 Гц, 1Н), 3,42 (с, ЗН), 2,74 (с, ЗН), 2,59-2,49 (м, 2Н), 2,35-2,26 (м, 2Н), 2,22-2,11 (м, 4Н), 2,05-1,90 (м, 1Н), 1,90-1,69 (м, ЗН). МС (АРСІ) п/2 454,0 (МАН).
Приклад 1І-25 1-(5-Циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індазол-7-сульфоніл)циклобутан-1- карбоксамід
Приклад І-25 одержували, як описано в Прикладі І-300, із заміною 1-(2-(диметиламіно)-5- (трифлуорметил)піридин-3-ілуциклопропанкарбонової кислоти на Приклад І-268 та нафталін-1- сульфонаміду на 1-метил-1Н-індазол-7-сульфонамід. "Н ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид- де:020-9:1 (об./06.)) б м.ч. 8,26 (с, 1Н), 8,21-8,13 (м, 1Н), 8,10 (дд, 9У-7,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,34 (т, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9-2,2 Гц, 1Н), 7,16-7,07 (м, 1Н), 6,57 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 3,67 (с, ЗН), 3,51 (п, 3-8,8 Гу, 1Н), 2,72 (с, ЗН), 2,59-2,49 (м, 2Н), 2,35-2,08 (м, 6Н), 2,05-1,91 (м, 1Н), 1,87-1,70 (м,
ЗН). МС (АРСІ) т/; 454,0 (МАН).
Приклад 1-26 1-(5-Циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1 Н-індазол-4-сульфоніл)циклобутан-1-карбоксамід
Приклад І-2бА 1-(5-Бром-2-метоксифеніл)циклобутанкарбонова кислота
До 1-(2-метоксифеніл)уциклобутанкарбонової кислоти |(САБ Ж 74205-38-2| (920 мг, 4,46 ммоль) в дихлорметані (20 мл) додавали М-бромсукцинімід (873 мг, 4,91 ммоль). Суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 16 годин. Додавали насичений водний Маг52Оз і органічний шар промивали розсолом, осушували над Мд5Ох5, фільтрували і концентрували. Залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 24 г силікагелю, елююючи метанолом в етилацетаті (0-10 9о градієнту) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. МС (АРСІ к) т/2 241 (М-СООН)У.
Приклад І-268 1-(5-Циклобутил-2-метоксифеніл)циклобутан-1-карбонова кислота
Суміш Прикладу І-26А (200 МГ, 0,701 ммоль) та І1,1- бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладіюці!) (Расіг«(аррі)г, 57 мг) в тетрагідрофурані (5 мл) дегазували шляхом барботування потоку азоту через суспензію. Додавали циклобутилцинку(ІЇ)
Зо бромід (1 мл, 0,5 М в тетрагідрофурані). Суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 16 годин. Розчинник видаляли, а залишок очищували методом хроматографії, елююючи сумішшю етилацетат/метанол (9:1) в гептані з градієнтом 0-60 95 з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. МС (АРСІ ж) т/: 215 (М-СООН).
Приклад І-260 1Н-Індазол-4-сульфінат
У флакон об'ємом 20 мл для мікрохвильової обробки завантажували 4-бром-1Н-індазол (500 мг, 2,54 ммоль), 1,4-диазабіциклої|2,2,2|октан-1,4-диїй-1,4-дисульфінат (610 мг, 2,54 ммоль) та
Расіх(АтрРнНозв)» (біс(ди-трет-бутил(4-диметиламінофеніл)фосфін)дихлорпаладійцІ!), 90 мг, 0,127 ммоль). Додавали суміш М-циклогексил-М-метилциклогексанаміну (1,40 мл, 7,61 ммоль) в безводному ізопропіловому спирті (ІРА) (10 мл). Флакон закривали тефлоновою кришкою, барботували впродовж 5 хвилин азотом та піддавали впливу мікрохвильового випромінювання при 110 "С впродовж 2,5 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш фільтрували, одержуючи неочищений розчин зазначеної в заголовку сполуки. РХ/МС (ЕБІ-) т/2 183,1 (МАН) У.
Приклад І-260 1нН-Індазол-4-сульфонамід
До розчину неочищеного 1Н-індазол-4-сульфінату (1 г, 5,52 ммоль) в ізопропіловому спирті (20 мл) додавали воду (40 мл). Після додавання тригідрату ацетату натрію (2,253 г, 16,56 ммоль) та (аміноокси)усульфонової кислоти (1,872 г, 16,56 ммоль) суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж З годин. Органічний розчинник видаляли в умовах зниженого тиску, одержуючи неочищений продукт, який очищували методом хроматографії СотрібіазпФ (НгО (0,01 95 трифлуороцтова кислота) (А)/ метанол (В), градієнтом від 5905-3095 в період часу від 10-ї хвилини до 20-ї хвилини з одержанням зазначеної в заголовку сполуки, яку використовували без додаткового очищення.
Приклад І-26Е 1-(5-Циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1 Н-індазол-4-сульфоніл)циклобутан-1-карбоксамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували, як описано в Прикладі 1І-300, із заміною 1-(2- (диметиламіно)-5-(трифлуорметил)піридин-3-іл)уциклопропанкарбонової кислоти на Приклад І- 268 та нафталін-1і-сульфонаміду на 1Н-індазол-4--сульфонамідї "НН ЯМР (500 МГЦ, 60 диметилсульфоксид-ав) б м.ч. 11,58 (т, 9У-2,3 Гц, 1Н), 7,72 (дт, 9У-8,1, 0,9 Гц, 1Н), 7,59 (дд, У-7,5,
0,9 Гу, 1Н), 7,54-7,46 (м, 1Н), 7,25 (дд, 9-81, 7,5 Гц, 1Н), 7,17-7,10 (м, 2Н), 6,80 (д, 9-83 Гу, 1Н), 6,74-6,67 (м, 1Н), 3,45 (п, 9У-8,6 Гц, 1Н), 3,38 (с, ЗН), 2,46-2,37 (м, 2Н), 2,32-2,21 (м, 2Н), 2,17-2,04 (м, 4Н), 2,02-1,88 (м, 1Н), 1,86-1,72 (м, 1Н), 1,70-1,58 (м, 1Н), 1,58-1,47 (м, 1Н). МС (АРСІ) т/ 439,1 (М.Н).
Приклад І-27 1-(5-Циклопропіл-2-метоксифеніл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5-сульфоніл)циклобутан- 1- карбоксамід
Приклад І-27 одержували, як описано в Прикладі І-16, із заміною Прикладу 11 на 1-(5-бром- 2-метоксифеніл)-М-((1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5-іл)усульфоніл)уциклобутан-1-карбоксамід З
Прикладу І-9 та броміду циклобутилцинку на бромід циклопропілцинку. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-й6:020-9:1 (06./06.)) б м.ч. 7,14-6,98 (м, ЗН), 6,95 (дд, 9У-8,5, 2,2 Гц, 1Н), 6,85 (д, 9-84 Гц, 1Н), 6,69 (дд, 927,9, 1,5 Гц, 1Н), 3,51 (с, ЗН), 3,06 (т, 925,5 Гц, 2Н), 2,64-2,48 (м,
АН), 2,43-2,01 (м, 2Н), 1,98-1,83 (м, 1Н), 1,83-1,67 (м, 2Н), 1,67-1,50 (м, 2Н), 0,99-0,82 (м, 2Н), 0,74-0,56 (м, 2Н). МС (АРСІ) пт/: 441,1 (МАН)».
Приклад 1І-28 1-(2,5-Диметоксифеніл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)/уциклопропан-1-карбоксамід
Приклад І-28А
Метил-1-(2,5-диметоксифеніл)уциклопропанкарбоксилат
До суміші біс(дибензиліденацетон)упаладію (81 мг, 0,14 ммоль) та О-РНов (1,2,3,4,5- пентафеніл-1"-(ди-трет-бутилфосфіно)фероцену) (100 мг, 0,14 ммоль) в безводному тетрагідрофурані (30 мл) додавали 2-бром-1,4-диметоксибензол (1,05 мл, 7,0 ммоль), а потім 0,4 М (1-(метоксикарбоніл)циклопропіл)цинку(Ії) бромід в тетрагідрофурані (21 мл, «8,4 ммоль) і реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 16 годин.
Реакцію гасили 1М водною лимонною кислотою (7 мл) і розводили розсолом (7 мл) та гептаном (15 мл). Водну фазу відокремлювали та екстрагували метил-трет-бутиловим етером. Об'єднані органічні фази осушували (Маг25054), концентрували, а залишок хроматографували на диоксиді кремнію (15-20 95 метил-трет-бутиловий етер/гептани) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, СОСІ») б м.ч. 6,81-6,76 (м, ЗН), 3,79 (с, ЗН), 3,76 (с, ЗН), 3,61 (с, ЗН), 1,60-1,57 (м, 2Н), 1,12-1,09 (м, 2Н). МС (ОСІ) т/2 254 (МАМН.)".
Зо Приклад І-288 1--2,5-Диметоксифеніл)циклопропанкарбонова кислота
Метил-1-(2,5-диметоксифеніл)уциклопропанкарбоксилат (473 мг, 2,00 ммоль) з Прикладу І1- 28А помістили в ізопропанол (12 мл), обробляли ЗМ водним Маон (4 мл) і нагрівали при 55 С впродовж 15 годин. Реакційну суміш зменшували в об'ємі і підкислювали 1М водною лимонною кислотою (10 мл). Одержану суспензію екстрагували метил-трет-бутиловим етером, об'єднані екстракти двічі промивали водою і промивну воду від кожної промивки один раз піддавали зворотній екстракції метил-трет-бутиловим етером. Органічні речовини осушували (Маг2505) і концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "НН ЯМР (500 МГЦ, диметилсульфоксид-йв) б м.ч. 11,98 (шир.с, 1Н), 6,87 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 6,78 (дд, У-8,8, 3,1 Гу, 1Н), 6,74 (д, 9-31 Гц, 1Н), 3,71 (с, ЗН), 3,69 (с, ЗН), 1,40 1,37 (м, 2Н), 1,04 1,00 (м, 2Н). МС (Е5І-) т/2 221 (М-Н).
Приклад І-280 1-(2,5-Диметоксифеніл)-М-(нафтален-1-ілсульфоніл)уциклопропанкарбоксамід
До суміші 1-(2,5-диметоксифеніл)уциклопропанкарбонової кислоти (89 мг, 04 ммоль) з
Прикладу І-288, ЕРАС (1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду НСІ, 153 мг, 0,80 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (54 мг, 0,44 ммоль) в безводному дихлорметані (1,5 мл) додавали нафталін-1-сульфонамід (104 мг, 0,50 ммоль). Розчин перемішували за температури оточучого середовища впродовж 16 годин, концентрували і очищували методом ВЕРХ з оберненою фазою |колонка Умагег5 ХВгідде "м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 40 мл/хвилину, градієнт ацетонітрилу від 20 до 70 95 в 0,1 96 водній трифлуороцтовій кислоті| з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б м.ч. 11,46 (с, 1Н), 8,58-8,53 (м, 1Н), 8,30-8,22 (м, 2Н), 8,13-8,08 (м, 1Н), 7,71-7,65 (м, ЗН), 6,82 (дд, 9У-8,9, 2,9 Гц, 1Н), 6,77 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 6,70 (д, 9У-2,9 Гц, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 3,28 (с, ЗН), 1,25-1,20 (м, 2Н), 0,98- 0,92 (м, 2Н). МС (Е5І) т/2 412 (МН).
Приклад 1І-29 1-(2,5-Диметоксифеніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
Суміш 1-(2,5-диметоксифеніл/уциклопропанкарбонової кислоти (23 мг, 0,10 ммоль) з
Прикладу 1І-288, хінолін-5-сульфонаміду (25 мг, 0,12 ммоль), ЕВАС (1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодиїмід НСІ, 38 мг, 0,20 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (13 мг, 0,11 ммоль) бо розводили безводним М, М-диметилацетамідом (400 мкл), перемішували за температури оточучого середовища впродовж 16 годин, а потім очищували методом ВЕРХ з оберненою фазою |колонка Умагег5 ХВгідде "м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 40 мл/хвилину, градієнт ацетонітрилу від 10 до 50 95 в 0,1 95 водній трифлуороцтовій кислоті| з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-сє) б м.ч. 11,60 (шир.с, 1Н), 9,06 (дд, 9У-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 9,00-8,96 (м, 1Н), 8,35 (дд, 9У-8,5, 1,2 Гц, 1Н), 8,32 (дд, У-7,5,1,2
Гц, 1Н), 7,95 (дд, У-8,5, 7,5 Гц, 1Н), 7,71 (дд, 9У-8,8, 4,2 Гц, 1Н), 6,83 (дд, 9У-8,8, 2,9 Гц, 1Н), 6,78 (д, 9-8,8 Гц, 1Н), 6,71 (д, У-2,9 Гц, 1Н), 3,71 (с, ЗН), 3,29 (с, ЗН), 1,24-1,20 (м, 2Н), 0,98-0,94 (м, 2Н). МС (ЕБІ.ю т/: 413 (Ман).
Приклад 1-30 1-(2-(Диметиламіно)-5-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(нафталін-1-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід
Приклад І-ЗОА
З-Бром-М, М-диметил-5-(трифлуорметил)піридин-2-амін
До розчину 3-бром-2-хлор-5-(трифлуорметил)іпіридину (1,575 г, 6,05 ммоль) в тетрагідрофурані (3 мл) додавали З мл 40 95 водного розчину диметиламіну (1,704 г, 15,12 ммоль). Суміш помутнішала та спочатку охолола, але потім трохи нагрілася до близько 35 "с.
Реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 1 години.
Водний шар екстрагували гексанами (3 х 5 мл) й екстракти фільтрували через дуже маленьку пробку з силікагелю. Розчинник випарювали в потоці азоту з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, хлороформ-4) 5 м.ч. 8,40 (дкв, У-2,0, 0,9 Гц, 1Н), 8,01-7,81 (м, 1Н), 3,14 (с, 6Н). МС (АРСІк) т/2 269 (МАН).
Приклад І-З30ОВ
Метил-1-(2-(диметиламіно)-5-(трифрлуорметил)піридин-3-ілуциклопропанкарбоксилат
У флакон об'ємом 4 мл додавали Раз(ава)з (трис(дибензиліденацетон)дипаладій(О)) (6,53 мг, 7,14 мкмоль) та О-РНовз (1,2,3,4,5-пентафеніл-1"-(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен) (1,2,3,4,5- пентафеніл-1"-(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен) (5,07 мг, 7,14 мкмоль) в тетрагідрофурані (0,5 мл). Додавали 3-бром-М, М-диметил-5-(трифрлуорметил)піридин-2-амін (Приклад І-ЗОА, 96 мг, 0,357 ммоль) в тетрагідрофурані (0,500 МЛ). Додавали (1- (метоксикарбоніл)уциклопропіл)цинку(І!) бромід (0,741 мл, 0,392 ммоль) і реакційну суміш
Зо перемішували за температури оточучого середовища впродовж 16 годин. Реакційну суміш виливали в 5 мл насиченого водного МНАСІ та екстрагували 2 х 5 мл метил-трет-бутиловим етером. Органічний шар концентрували під вакуумом і використовували на наступній стадії.
Приклад І-30С 1-(2-(Диметиламіно)-5-«(трифлуорметил)піридин-3-іл)уциклопропанкарбонова кислота
У флаконі об'ємом 20 мл розчиняли метил-1-(2-(диметиламіно)-5-(трифлуорметил)піридин-
З-ілуциклопропанкарбоксилат (Приклад І-30В, 536 мг, 1,858 ммоль) в 10 мл суміші 3:2 тетрагідрофуран:метанол. Додавали гідроксид літію (5М водний розчин, 1,858 мл, 9,29 ммоль) і реакційну суміш перемішували впродовж 16 годин при 45"С. Зразок концентрували під вакуумом та підкислювали 2М водною НСІ. Одержаний матеріл очищували безпосередньо методом ВЕРХ з оберненою фазою на колонці РпепотепехФф І ипаф С8(2) 5 мкм 100А АХІД"М (50 мм х 21,2 мм). Використовували градієнт ацетонітрилу (А) та 0,1 95 трифлуороцтової кислоти у воді (В) за швидкості потоку 2-40 мл/хвилину від 0 до 0,5 хвилин з 5 95 А, швидкості потоку 40 мл/хвилину від 0,5 до 4,9 хвилин з лінійним градієнтом 5-100 95 та за швидкості потоку 40-2 мл/хвилину від 4,9 до 5,0 хвилин, щоб одержати зазначену в заголовку сполуку.
Приклад І-300 1-(2-(Диметиламіно)-5-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(нафталін-1-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід
У флакон об'ємом 4 мл додавали 1-(2-(диметиламіно)-5-(трифлуорметил)піридин-3- іл)уциклопропанкарбонову кислоту (Приклад 1І-30С, 64 мг, 0,233 ммоль), М'-«(етиліміно)метилен)-
МЗ,МЗ-диметилпропан-1,3-диаміну гідрохлорид (89 мг, 0,467 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4- амін (31,4 мг, 0,257 ммоль) в дихлорметані (2 мл). Додавали нафталін-1-сульфонамід (53,2 мг, 0,257 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 16 годин за температури оточучого середовища. Розчинник видаляли в атмосфері азоту. Залишок розчиняли в метанолі і суміш очищували з використанням препаративної обернено-фазової ВЕРХ/МС методом трифлуороцтової кислоти 1 (ТЕАТ) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501
МГц, диметилсульфоксид-сйв) б м.ч. 8,64-8,46 (м, 1Н), 8,35 (дд, 9-24, 1,1 Гц, 1Н), 8,31-8,19 (м, 2Н), 8,19-68,05 (м, 1Н), 7,75-7,65 (м, ЗН), 7,61 (д, 9-24 Гц, 1Н), 2,64 (с, 6Н), 1,48 (кв, 9У-4,4 Гц, 2Н), 1,15 (кв, У-4,3 Гц, 2Н). МС (АРСІ) т/: 464,0 (МАН).
Приклад 1-31 бо 1-(5-Етокси-2-метоксифеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
Приклад І-ЗТА
Етил-2-(2-метоксифеніл)акрилат
Розчин етилпівурату (4,47 мл, 40,0 ммоль) в тетрагідрофурані (40 мл) при 0 "С обробляли по краплях 1М 2-метоксифенілмагнійбромідом в тетрагідрофурані (20 мл, 20,00 ммоль) при 0 "с. Суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 30 хвилин і гасили насиченим водним розчином МНаАСІ (20 мл). Суміш концентрували для видалення більшої частини тетрагідрофурану. Залишок екстрагували метил-трет-бутиловим етером (2 х 50 мл).
Об'єднані шари метил-трет-бутилового етеру промивали розсолом, осушували (Мазох), фільтрували і концентрували. Залишок розводили толуолом (50 мл), обробляли моногідратом п-толуолсульфонової кислоти (3,80 г, 20,00 ммоль) та, з використанням пастки Діна-Старка, нагрівали до 120 "С впродовж 1 години і потім додатково нагрівали до 140 "С впродовж 30 хвилин. Суміш охолоджували і розподіляли між метил-трет-бутиловим етером (50 мл) і насиченим водним розчином Мансоз (25 мл). Органічний шар промивали розсолом, осушували (М9505), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі, елююючи градієнтом від 5 95 до 50 95 етилацетату в гептанах з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГу, СОСІ») б м.ч. 7,33 (ддд, 9У-1,8, 7,5, 8,3 Гц, 1Н), 7,23 (дд, 9У-1,7, 7,4 Гц, 1Н), 6,96 (тд, 91,1, 7,4 Гц, 1ТН), 6,89 (дд, 9У-1,0, 8,3 Гц, 1Н), 6,27 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 5,73 (д, 921,6 Гу, 1Н), 4,24 (кв, У-7,1 Гц, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 1,27 (т, 9-71 Гц, ЗН).
Приклад І-31В
Етил-1-(2-метоксифеніл)циклопропан-1-карбоксилат
Розчин триметилсульфоксонію йодиду (4,05 г, 18,41 ммоль) в диметилсульфоксиді (20 мл) обробляли трет-бутоксидом калію (2,065 г, 18,41 ммоль) і перемішували за температури оточучого середовища впродовж 45 хвилин. Суміш обробляли розчином Прикладу 1-31А (етил- 2-(2-метоксифеніл)акрилату) (2,92 г, 14,16 ммоль) в толуолі (20 мл), перемішували за температури оточучого середовища при 50 "С впродовж 1 години, охолоджували до 0 "сС і розподіляли між метил-трет-бутиловим етером (100 мл) та 1М водною НСІ (50 мл). Шари розділяли і водний шар екстрагували метил-трет-бутиловим етером (50 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (30 мл) і промивали розсолом, осушували (М95О54), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі, елююючи градієнтом від 5905 до 5095
Зо етилацетату в гептанах з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б м.ч. 7,26 (тд, уУ-1,8, 8,0 Гц, 1Н), 7,19 (дд, У-1,7, 7,5 Гц, 1Н), 6,90 (тд, 9У-1,2, 7,5 Гц, 1Н), 6,87 (дд,
У-1,1, 8,2 Гц, 1Н), 4,08 (кв, 9У-7,1 Гц, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 1,59 (кв, У-4,1 Гц, 2Н), 1,14 (т, 9-71 Гц,
ЗН), 1,10 (кв, У-41 Гц, 2Н).
Приклад І-310
Етил-1-(5-бром-2-метоксифеніл)уциклопропан-1-карбоксилат
Розчин Прикладу 1І-318 (етил-1-(2-метоксифеніл/уциклопропанкарбоксилату) (1,47 г, 6,67 ммоль) в тетрагідрофурані (25 мл) і воді (дегазованій, 14 мл) обробляли трибромідом бензилтриметиламонію (2,73 г, 7,01 ммоль) і перемішували впродовж 16 годин за температури оточучого середовища. Тетрагідрофуран видаляли на роторному випаровувачі, а залишок екстрагували метил-трет-бутиловим етером (двічі). Об'єднані шари метил-трет-бутилового етеру промивали розсолом, осушували (М95045), фільтрували через шар силікагелю і концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 7,34 (дд, 9У-2,5, 8,6 Гц, 1Н), 7,28 (д, 9-2,5 Гц, 1Н), 6,73 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 4,08 (кв, У-7,1 Гц, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 1,58 (кв, У-4,2 Гц, 2Н), 1,14 (т, У-7,1 Гц, ЗН), 1,08 (кв, 9У-4,2 Гц, 2Н). РХ/МС (АРСІЮ) т/2 299,301 (М.Н).
Приклад І-310
Етил-1-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)уфеніл)циклопропан- 1- карбоксилат
Суміш Прикладу 1І-31С (етил-1-(5-бром-2-метоксифеніл)уциклопропанкарбоксилату) (1,87 г, 6,25 ммоль), ацетату калію (3,07 г, 31,3 ммоль) та біс(пінаколато)діборону (4,76 г, 18,75 ммоль) в диоксані (90 мл) продували в вакуумі азотом декілька разів, обробляли |1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіємі(ІЇ), комплексом з дихлорметаном, (0,510 г, 0,625 ммоль) і нагрівали впродовж 16 годин при 100 "С в атмосфері азоту. Суміш охолоджували і розподіляли між метил-трет-бутиловим етером (75 мл) та 1М водною НСІ (15 мл). Шари розділяли і водний шар екстрагували метил-трет-бутиловим етером (525 мл). Об'єднані шари метил-трет-бутилового етеру промивали розсолом, осушували (М495О4), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі, елююючи градієнтом від 5 9о до 30 9о (200:1:1 етилацетат: НСООН: НО) в гептанах з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400
МГц, СОСІ») 6 м.ч. 7,73 (дд, У-1,5, 8,2 Гц, 1Н), 7,62 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 6,85 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 4,05 60 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 1,56 (кв, У-4,1 Гц, 2Н), 1,32 (с, 12Н), 1,15-1,09 (м, 5Н).
Приклад І-З31Е
Етил-1-(5-гідрокси-2-метоксифеніл)циклопропан-1-карбоксилат
Розчин Прикладу 1-310 (етил-1-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2- іл/уфеніл)уциклопропанкарбоксилат) (0,65 г, 1,877 ммоль) в метанолі (20 мл) обробляли 30 95 водним розчином пероксиду водню (1,918 мл, 18,77 ммоль). Суміш перемішували впродовж 16 годин. Суміш розводили метил-трет-бутиловим етером (100 мл), промивали 0,1М водною НСІ (2 х 100 мл), промивали розчином тіосульфату натрію пентагідрату (5,13 г, 20,65 ммоль) у воді (50 мл), промивали розсолом, осушували (М9505), фільтрували і концентрували, щоб одержати зазначену в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 6,73-6,67 (м, ЗН), 4,97 (с, 1Н), 4,09 (кв, 9У-7,0 Гц, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 1,59-1,55 (м, 2Н), 1,15 (т, 9-71 Гц, ЗН), 1,10-1,06 (м, 2Н).
Приклад І-З31Е
Етил-1-(5-етокси-2-метоксифеніл)циклопропан-1-карбоксилат
Розчин Прикладу І-31Е (етил-1-(5-гідрокси-2-метоксифеніл)уциклопропанкарбоксилату) (37 мг, 0,157 ммоль) та йодетану (41,5 мкл, 0,513 ммоль) в М, М-диметилформаміді (0,5 мл) обробляли 6095 дисперсією гідриду натрію в мінеральній олії (18,79 мг, 0,470 ммоль), перемішували за температури оточучого середовища впродовж 15 хвилин і розподіляли між метил-трет-бутиловим етером (50 мл) та 1М водною НСЇІ (15 мл). Шари розділяли і шар метил- трет-бутилового етеру промивали 0,2М водною НСЇІ («410 мл), промивали розсолом, осушували (М9505), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі елююючи 10 95 етилацетатом в гептанах з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц,
СОФІ») б м.ч. 6,78-6,74 (м, ЗН), 4,08 (кв, У-7,1 Гц, 2Н), 3,97 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 1,58- 1,55 (м, 2Н), 1,38 (т, У-7,0 Гц, ЗН), 1,14 (т, 9У-7,1 Гц, ЗН), 1,09 (кв, 9-41 Гц, 2Н).
Приклад І-312 1-(5-етокси-2-метоксифеніл)циклопропан-1-карбонова кислота
Розчин Прикладу 1І-31Е (етил-1-(5-етокси-2-метоксифеніл)уциклопропанкарбоксилату) (33 мг, 0,125 ммоль) в тетрагідрофурані (41,5 мл) розводили метанолом (-1,5 мл), обробляли ЗМ водним Маон (-1 мл), нагрівали до 70 "С впродовж 90 хвилин, охолоджували і розподіляли між метил-трет-бутиловим етером (40 мл) та 1М водною НСЇІ (10 мл). Шар метил-трет-бутилового етеру промивали розсолом, осушували (Мо950О5), фільтрували і концентрували з одержанням
Ко) зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, СОСІ»в) б м.ч. 6,80-6,77 (м, ЗН), 3,96 (кв, 9-7,0
Гц, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 1,63 (кв, У-4,1 Гц, 2Н), 1,37 (т, У-7,0 Гу, ЗН), 1,16 (кв, У-4,1 Гу, 2Н).
Приклад І-З31Н 1-(5-Етокси-2-метоксифеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
До розчину Прикладу І-312 (1-(5-етокси-2-метоксифеніл)уциклопропанкарбонової кислоти) (13 мг, 0,055 ммоль), хінолін-2-сульфонаміду (17,19 мг, 0,083 ммоль) та 1-(3- диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду гідрохлориду (21,10 мг, 0,110 ммоль) в М, М- диметилформаміді (0,3 мл) додавали 4-диметиламінопіридин (13,44 мг, 0,110 ммоль). Суміш перемішували впродовж близько 72 годин. Суміш розподіляли між метил-трет-бутиловим етером (50 мл) та 0,2М водною НСЇІ (15 мл). Шар метил-трет-бутилового етеру промивали 0,2М водною НСЇІ (-10 мл), промивали розсолом, осушували (Мд5Озх), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі, елююючи градієнтом від 25595 до 10095 (200:1:1 етилацетат:НнсСООнН:НгО)| в гептанах з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501
МГц, диметилсульфоксид-айв) б м.ч. 11,60 (с, 1Н), 9,04 (дд, 9У-1,6, 4,2 Гц, 1Н), 8,97 (дт, 9У-1,2, 8,7
Гц, 1Н), 8,36-8,29 (м, 2Н), 7,93 (т, 957,9 Гц, 1Н), 7,69 (дд, уУ-4,2, 8,8 Гц, 1Н), 6,81 (дд, 9У-2,9, 8,9
Гц, 1Н), 6,77 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 6,69 (д, У-2,9 Гц, 1Н), 3,96 (кв, У-6,9 Гц, 2Н), 3,29 (с, ЗН), 1,30 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН), 1,20 (кв, У-4,3 Гц, 2Н), 0,96-0,93 (м, 2Н). РХ/МС (АРСІк) т/: 427 (МН)».
Приклад І-32 1-(5-"Циклобутилокси)-2-метоксифеніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
Приклад І-З2А 1-(5-Циклобутокси-2-метоксифеніл)циклопропан-1-карбонова кислота
Розчин Прикладу І-31Е (етил-1-(5-гідрокси-2-метоксифеніл)уциклопропанкарбоксилату) (41 мг, 0,174 ммоль) та бромциклобутану (120 мг, 0,889 ммоль) в М, М-диметилформаміді (0,5 мл) обробляли 6095 дисперсією гідриду натрію в мінеральній олії (30 мг, 0,750 ммоль), перемішували за температури оточучого середовища впродовж З годин, нагрівали до 45" впродовж 1 години, охолоджували і розподіляли між метил-трет-бутиловим етером (50 мл) та 1М водною НСІ (15 мл). Шар метил-трет-бутилового етеру промивали 0,2М водною НСІ (10 мл), промивали розсолом, осушували (Моа5О5), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі, елююючи градієнтом від 1095 до 3095 етилацетату в гептанах з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ»в) б м.ч. 6,76 (д, уУ-8,8 Гц, 1Н), 6,72 (д, (510) 922,9 Гц, 1Н), 6,68 (дд, 9У-3,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,57-4,51 (м, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 2,44-2,36 (м, 2Н), 2,18-
2,08 (м, 2Н), 1,87-1,78 (м, 1Н), 1,70-1,58 (м, ЗН), 1,15 (т, 9У-3,6 Гц, 2Н).
Приклад І-328 1-(5-"Циклобутилокси)-2-метоксифеніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
Розчин Прикладу І-З32А (1-(5-циклобутокси-2-метоксифеніл)циклопропанкарбонової кислоти) (8,6 мг, 0,033 ммоль), хінолін-5-сульфонаміду (10,24 мг, 0,049 ммоль) та 1-(3- диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду гідрохлориду (12,57 мг, 0,066 ммоль) в М, М- диметилформаміді (0,3 мл) обробляли 4-диметиламінопіридином (8,01 мг, 0,066 ммоль) і перемішували за температури оточучого середовища впродовж 16 годин. Суміш розводили М,
М-диметилформамідом і очищували безпосередньо методом ВЕРХ з оберненою фазою колонка Умаїег5 ХВгідде"м КРІ18, 5 мкм, 30х100 мм, швидкість потоку 40 мл/хвилину, градієнт ацетонітрилу 5-95 95 в 0,1 96 трифлуороцтовій кислоті| з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) б м.ч. 11,60 (с, 1Н), 9,05 (дд, 9-1,6, 4,2 Гу, 1Н), 8,98 (дт, 9У-1,1, 8,9 Гц, 1Н), 8,35 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 8,31 (дд, 9-1,2, 7,5 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 927,6, 8,3 Гц, 1Н), 7,70 (дд, 9-42, 8,8 Гц, 1Н), 6,75 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 6,71 (дд, У-2,9, 8,8 Гц, 1Н), 6,61 (д, у-2,8 Гу, 1Н), 4,59 (п, У-7,2 Гц, 1Н), 3,29 (с, ЗН), 2,43-2,34 (м, 2Н), 2,06-1,95 (м, 2Н), 1,81-1,71 (м, 1Н), 1,68-1,56 (м, 1Н), 1,21 (кв, У-4,3 Гц, 2Н), 0,94 (кв, 9-44 Гц, 2Н). РХ/МС (АРСІЮ) тп/: 453 (МАН).
Приклад І-33 1-(5-Циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклобутан-1-карбоксамід
Суміш Прикладу 1І-268 (60 мг, 0,230 ммоль), М'-(етиліміно)метилен)-МУ,МЗ-диметилпропан- 1,3-диаміну (71,6 мг, 0,461 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (56,3 мг, 0,461 ммоль) в дихлорметані (2 мл) перемішували за температури оточучого середовища впродовж 30 хвилин.
Додавали 2-метилхінолін-5-сульфонамід (56,3 мг, 0,254 ммоль). Суміш перемішували при 45 С впродовж З годин. Розчинник видаляли, а залишок розчиняли в метанолі (З мл) і фільтрували.
Очищенням за допомогою ВЕРХ методом трифлуороцтової кислоти одержували зазначену в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) б м.ч. 11,49 (с, 1Н), 8,58 (д, 9У-8,8
Гц, 1Н), 8,29-8,16 (м, 2Н), 7,88 (дд, У-8,4, 7,5 Гц, 1Н), 7,37 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 7,21 (д, 952,2 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 9У-8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,59 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 3,51 (кв, У-8,8 Гц, 1Н), 3,17 (с, 1Н), 3,12 (с, ЗН), 2,69 (с, ЗН), 2,45-2,35 (м, 2Н), 2,31 (дтт, У-10,6, 7,5, 2,5 Гц, 2Н), 2,22-2,06 (м, 4Н), 2,04-1,92 (м,
Зо 1Н), 1,90-1,77 (м, 1Н), 1,73-1,50 (м, 2Н). МС (ЕБІ Кк) т/2 465 (МН).
Приклад 1І-34 1-(5-трет-Бутил-2-метоксифеніл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
Приклад І-З4А 1-(5-(трет-Бутил)-2-метоксифеніл)уциклопропанкарбонова кислота
Зазначену в заголовку сполуку одержували, як описано в Прикладах 1-308-І-30С, із заміною
Прикладу І-З0А на 2-бром-4-(трет-бутил)-1-метоксибензол.
Приклад І-34В 1-(5-трет-Бутил-2-метоксифеніл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
Хінолін-о-сульфонамід (24,9 мг, 0,10 ммоль, 1,2 екв.) зважували у флаконі об'ємом 4 мл і додавали дихлорметан (0,2 МЛ). Змішували 1-(5-(трет-бутил)-2- метоксифеніл)уциклопропанкарбонову кислоту (24,8 мг, 0,12 ммоль, 1,0 екв.) з Прикладу 1І-34А з розчином гідрохлориду 1-етил-3-ІЗ-(диметиламіно)пропіл|-карбодиіміду (38,0 мг, 0,2 ммоль, 2,0 екв.) та 4-диметиламінопіридину (13,4 мг, 0,11 ммоль, 1,1 екв.) в дихлорметані (0,5 мл).
Маточний розчин об'єднували з сульфонамідом і суміш перемішували впродовж 16 годин за температури оточучого середовища. Розчинник видаляли в потоці азоту. Залишок розчиняли в розчині 1:11 диметилсульфоксиду/метанолу і очищували шляхом препаративної обернено- фазової ВЕРХ/МС методом трифлуороцтової кислоти 7 (ТЕА7) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-св) б м.ч. 9,06 (дд, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 9,01-8,94 (м, 1Н), 8,36 (дт, У-8,4, 1,1 Гц, 1Н), 8,32 (дд, 97,5, 1,2 Гц, 1Н), 7,96 (дд, 9У-8,5, 7,5 Гу, 1Н), 7,73 (дд, 9У-8,8, 4,2 Гц, 1Н), 7,26 (дд, 9У-8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,08 (д, 9-2,5 Гц, 1Н), 6,78 (д, 9У-8,6
Гц, 1Н), 3,31 (с, ЗН), 1,28 (кв, У-4,4 Гц, 2Н), 1,23 (с, 9Н), 0,97 (кв, У-4,6 Гц, 2Н). МС (АРСІ) т/7 439,1 (МАН).
Приклад І-35 1-(2-Метокси-5-(пропан-2-ілуфеніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
Приклад І-35А 1-(5-Ізопропіл-2-метоксифеніл)циклопропанкарбонова кислота
Зазначену в заголовку сполуку одержували, як описано в процедурі, описаній в Прикладах І-
ЗОВ-І-30С, із заміною Прикладу І-З30А на 2-бром-4-ізопропіл-1-метоксибензол.
Приклад І-358 бо 1-(2-Метокси-5-(пропан-2-ілуфеніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
Хінолін-о-сульфонамід (24,9 мг, 0,12 ммоль, 1,2 екв.) зважували у флаконі об'ємом 4 мл і додавали дихлорметан (0,2 МЛ). Змішували 1-(5-(Ізопропіл)-2- метоксифеніл)уциклопропанкарбонову кислоту (23,4 мг, 0,12 ммоль, 1,0 екв.) з Прикладу З5А з розчином гідрохлориду 1-етил-3-ІЗ-(диметиламіно)пропіл|-карбодиіміду (38,0 мг, 0,2 ммоль, 2,0 екв.) та 4-диметиламінопіридину (13,4 мг, 0,11 ммоль, 1,1 екв.) в дихлорметані (0,5 мл).
Маточний розчин об'єднували з сульфонамідом і суміш перемішували впродовж 16 годин за температури оточучого середовища. Розчинник видаляли в потоці азоту. Залишок розчиняли в розчині диметилсульфоксиду/метанолу (111) і очищували шляхом препаративної обернено- фазової ВЕРХ/МС методом трифлуороцтової кислоти 7 (ТЕА7) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) б м.ч. 9,06 (дд, 9У-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,98 (дт, У-8,8, 1,3 Гц, 1Н), 8,36 (дт, 9У-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 8,33 (дд, 9-7,5, 1,2 Гц, 1Н), 7,96 (дд, 98,4, 7,5 Гц, 1Н), 7,74 (дд, 9У-8,8, 4,2 Гц, 1Н), 7,12 (дд, 9У-8,4, 2,3 Гц, 1Н), 6,95 (д, 9-23 Гц, 1Н), 6,78 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 3,30 (с, ЗН), 2,80 (п, 9У-6,9 Гц, 1Н), 1,26 (кв, 9У-4,4 Гц, 2Н), 1,15 (д, 9У-6,9 Гц, 6Н), 0,96 (кв, 9У-4,5 Гц, 2Н). МС (АРСІ) т/2 425,1 (МН).
Приклад 1І-36 1--4-Флуор-2-метокси-5-(пропан-2-ілуфеніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
Приклад І-36 одержували, як описано в Прикладі 1І-34В, із заміною Прикладу 1І-34А на 1-(4- флуор-5-ізопропіл-2-метоксифеніл)уциклопропан-і-карбонову кислоту. "НН ЯМР (400 МГЦ, диметилсульфоксид-й6:020-9:1 (об./06.)) б м.ч. 9,07 (дд, 9У-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,96 (дт, У-8,8, 1,3
Гц, 1Н), 8,42-8,27 (м, 2Н), 7,97 (дд, У-8,5, 7,5 Гц, 1Н), 7,74 (дд, У-8,8, 4,2 Гц, 1Н), 7,02 (д, 9У-8,8
Гц, 1Н), 6,68 (д, 9У-12,6 Гц, 1Н), 3,32 (с, ЗН), 3,06 (п, 9У-7,0 Гу, 1Н), 1,28 (кв, У-4,3 Гц, 2Н), 1,20 (д, 3-6,9 Гц, 6Н), 0,97 (кв, У-4,5 Гц, 2Н). МС (АРСІ) т/: 443,0 (МАН).
Приклад І-37 1-(2-Метокси-5-(трифлуорметил)феніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
Приклад І-37А 1-(2-Метокси-5-(трифлуорметил)феніл)циклопропан-1-карбонова кислота
Зазначену в заголовку сполуку одержували, як описано в Прикладах 1-308-І-30С, із заміною
Прикладу І-З0А на 2-бром-1-метокси-4-«(трифлуорметил)бензол |(САЗ Ж 402-10-81.
Зо Приклад І-37В 1-(2-Метокси-5-(трифлуорметил)феніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
Приклад І-37В одержували, як описано в Прикладі 1І-34В, із заміною Прикладу 1-34А на 1-(2- метокси-5-(трифлуорметил)феніл)уциклопропан-1-карбонову кислоту з Прикладу І-37А. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-йв:020:-:9:1 (06./06.)) б м.ч. 9,06 (дд, 9У-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,91 (дт, 98,8, 1,3 Гу, 1Н), 8,40-8,29 (м, 2Н), 7,96 (дд, 9У-8,5, 7,5 Гц, 1Н), 7,72 (дд, 9У-8,8, 4,2 Гц, 1Н), 7,64 (дд, уУ-8,8, 2,3 Гу, 1Н), 7,42 (д, 9У-2,3 Гу, 1Н), 7,03 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 3,34 (с, ЗН), 1,29 (кв, 9У-4,5 Гц, 2Н), 1,02 (кв, 9У-4,6 Гц, 2Н). МС (АРСІ) т/: 451,0 (МААН)».
Приклад І-38 1-(5-(Біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-2-метоксифеніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
Приклад І-ЗВА 1-(3-Бром-4-метоксифеніл)біцикло!|1.1.1|пентан
Розчин 4-(біцикло(1.1.1|Іпентан-1-ілуфенолу (0,511 г, 3,19 ммоль) та триброміду бензилтриметиламонію (1,244 г, 3,19 ммоль) в тетрагідрофурані (9) та дегазованій воді (6,00 мл) перемішували за температури оточучого середовища впродовж ночі. Леткі речовини зменшували в об'ємі і одержану суміш розводили з 500 мл метил-трет-бутилового етеру.
Органічні речовини промивали розсолом, осушували (Маг25О4), фільтрували через шар вати і концентрували З одержанням 4-(біцикло|1.1.1|Іпентан-1-іл)-2-бромфенолу. 4- (Біцикло!/!1.1.1|пентан-1-іл)-2-бромфенол обробляли карбонатом калію (0,662 г, 4,79 ммоль) та диметилсульфатом (0,453 мл, 4,79 ммоль) в ацетоні (15,96 мл) і перемішували за температури оточучого середовища впродовж З годин. Реакційну суміш гасили М-етил-М-ізопропілпропан-2- аміном (1,0 мл, 5,73 ммоль) і розчинник видаляли. Суміш розводили водою і органічні речовини відокремлювали, концентрували і очищували з використанням картриджу з 10 г силікагелю з градієнтом 1-100 965 етилацетату/гептанів впродовж 20 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) 5 м.ч. 7,38 (д, 9-21 Гц, 1Н), 7,10 (дд, У-8,3, 2,1 Гц, 1Н), 6,83 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 2,54 (с, 1Н), 2,05 (с, 6Н).
Приклад І-388 1-(5-(Біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-2-метоксифеніл)уциклопропанкарбонова кислота
Зазначену в заголовку сполуку одержували, як описано в процедурі, описаній від Прикладах бо І-308-І-3ОС, із заміною Прикладу І-3З0ОА на 1-(3-бром-4-метоксифеніл)біцикло|1.1.1|пентан з
Прикладу І-З8А.
Приклад І-380 1-(5-(Біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-2-метоксифеніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
Хінолін-о-сульфонамід (24,9 мг, 0,12 ммоль, 1,2 екв.) зважували у флаконі об'ємом 4 мл і додавали дихлорметан (0,2 МЛ). Змішували 1-(5-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-2- метоксифеніл)уциклопропанкарбонову кислоту (25,8 мг, 0,12 ммоль, 1,0 екв.) з Прикладу І-388 з розчином 1-етил-3-ІЗ-(диметиламіно)пропіл|-карбодиіміду гідрохлориду (38,0 мг, 0,2 ммоль, 2,0 екв.) та ОМАР (4-диметиламінопіридин, 13,4 мг, 0,11 ммоль, 1,1 екв.) в дихлорметані (0,5 мл).
Маточний розчин об'єднували з сульфонамідом і суміш перемішували впродовж 16 годин за температури оточучого середовища. Розчинник видаляли в потоці азоту. Залишок розчиняли в диметилсульфоксиді/метанолі і очищували шляхом препаративної обернено-фазової ВЕРХ/МС методом трифлуороцтової кислоти 7 (ТЕА7) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) б м.ч. 9,05 (дд, у-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,97 (дт, У-8,9,1,2 Гц, 1Н), 8,39-8,28 (м, 2Н), 7,95 (дд, 9-84, 7,5 Гц, 1Н), 7,73 (дд, 98,8, 4,2 Гц, 1Н), 7,08 (дд, 9У-8,95, 2,1
Гц, 1ТН), 6,91 (д, 9-21 Гц, 1Н), 6,79 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 3,30 (с, ЗН), 2,49 (с, 1Н), 1,99 (с, 6Н), 1,25 (кв, У-4,4 Гц, 2Н), 0,95 (кв, 9У-4,5 Гц, 2Н). МС (АРСІ) т/ 449,0 (МН).
Приклад 1І-39 1-(5-трет-Бутил-2-метоксифеніл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
Приклад 1І-39 одержували, як описано в Прикладі І-34В, із заміною хінолін-5--сульфонаміду на 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5--сульфонамідну кислоту. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид- дв:020-9:1 (06./06.)) б м.ч. 7,32 (дд, У-8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9-2,5 Гу, 1Н), 7,11-6,98 (м, 2Н), 6,93 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 9-6,9, 2,6 Гц, 1Н), 3,71 (с, ЗН), 3,23-3,12 (м, 2Н), 2,84 (т, У-6,4 Гу, 2Н), 1,76 (п, У-6,2 Гц, 2Н), 1,40 (кв, 9У-4,3 Гц, 2Н), 1,26 (с, 9Н), 1,14-0,95 (м, 2Н). МС (АРСІ) т/2 443,1 (М.-АН)».
Приклад 1-40 1-(2,6-Диметокси-3-метилфеніл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Приклад І-40А
З3-Бром-2,4-диметоксибензальдегід 2-Бром-1,3-диметоксибензол (2,22 г, 10,2 ммоль) розчиняли в безводному дихлорметані (25 мл), охолоджували до близько -40 "С і обробляли впродовж декількох хвилин 1М ТіСіл в дихлорметані (15,3 мл, 15,3 ммоль), а потім, через декілька хвилин, дихлор(метокси)метаном (1,0 мл, 11,1 ммоль). Реакційну суміш та колбу Дьюара покривали ізоляцією, давали повільно нагрітися до температури навколишнього середовища впродовж 16 годин і потім виливали на лід. Продукт екстрагували дихлорметаном і об'єднані екстракти осушували (Маг25О4), концентрували і хроматографували на диоксиді кремнію (від 20 до 40 95 метил-трет-бутилового етеру/гептану) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, СОСІ») б м.ч. 10,23 (д, 9У-0,8 Гу, 1Н), 7,85 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 6,82 (дд, У-8,8, 0,8 Гц, 1Н), 3,99 (с, ЗН), 3,99 (с,
ЗН). МС (ОСІ) т/2 245/247 (Ман).
Приклад І-408 2-Бром-1,3-диметокси-4-метилбензол
До трифлуороцтової кислоти (15 мл), яку перемішували при -15 "С, додавали 3-бром-2,4- диметоксибензальдегід (980 мг, 4,0 ммоль) з Прикладу 1-40А, і відразу після цього додавали триетилсилан (3,2 мл, 20 ммоль). Реакційну суміш перемішували в холодному стані протягом шести хвилин, концентрували під вакуумом, фільтрували через диоксид кремнію з хлороформом/гептаном, повторно концентрували і хроматографували через диоксид кремнію (від 10 до 30 95 хлороформу/гептану) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, СОСІ») б м.ч. 7,06 (дкв, У-8,4, 0,75 Гц, 1Н), 6,61 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 3,687 (с, ЗН), 3,81 (с,
ЗН), 2,27 (д, У-0,75 Гц, ЗН). МС (АРСІ) т/2 231/233 (Ман).
Приклад І-40С
Метил-1-(2,6-диметокси-3-метилфеніл)уциклопропанкарбоксилат
До біс(дибензиліденацетон)паладію (29 мг, 0,050 ммоль) та О-РНовз (1,2,3,4,5-пентафеніл-1"- (ди-трет-бутилфосфіно)фероцену) (36 мг, 0,051 ммоль) в атмосфері азоту додавали розчин 2- бром-1,3-диметокси-4-метилбензолу (578 мг, 2,50 ммоль) з Прикладу І-А40В в безводному тетрагідрофурані (10 мл), а потім додавали «0,4М (1-(метоксикарбоніл)/уциклопропіл)цинку(ІІ) броміду в тетрагідрофурані (12,5 мл, «5 ммоль) і реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 16 годин. Реакцію гасили 1М водною лимонною кислотою (4 мл) і розводили розсолом (4 мл) та гептаном (10 мл). Водну фазу відокремлювали й 60 екстрагували метил-трет-бутиловим етером, а об'єднані органічні фази осушували (Маг50»),
концентрували і хроматографували на диоксиді кремнію (від 15 до 20 95 метил-трет-бутилового етеру/гептанів) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б м.ч. 7,06 (дкв, уУ-8,4, 0,8 Гц, 1Н), 6,58 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН), 3,62 (с, ЗН), 2,20 (д, 3-0,8 Гц, ЗН), 1,72-1,68 (м, 2Н), 1,26-1,22 (м, 2Н). МС (ОСІ) т/2-268 (МеАМН»а)".
Приклад І-400 1-(2,6-Диметокси-3-метилфеніл)уциклопропанкарбонова кислота
Метил-1-(2,6-диметокси-3-метилфеніл)уциклопропанкарбоксилат (0,57 г, 2,28 ммоль) з
Прикладу 1І-40С помістили в ізопропанол (15 мл) в пляшці з НОРЕ (поліетилен високої густини), обробляли ЗМ водним Маон (5 мл) і нагрівали один день при 70 "С. Додавали додаткову кількість ЗМ водного Маон (2 мл) і реакційну суміш нагрівали в скляному флаконі для мікрохвильової обробки при 140 С впродовж 80 хвилин, доводили до температури навколишнього середовища, частково концентрували та підкислювали 1М водною лимонною кислотою (15 мл). Потрібний продукт екстрагували метил-трет-бутиловим етером і об'єднані екстракти двічі промивали водою. Перші промивні води один раз піддавали зворотній екстракції метил-трет-бутиловим етером, осушували (Маг25054) і концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, СОСІ») б м.ч. 7,07-7,04 (м, 1Н), 6,57 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 3,77 (с, ЗН), 2,19 (д, 9У-0,7 Гц, ЗН), 1,77-1,73 (м, 2Н), 1,33-1,26 (м, 2Н). МС (Е5І) т/2-235 (М-НУ.
Приклад І-40Е 1-(2,6-Диметокси-3-метилфеніл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
До суміші 1-(2,6-диметокси-3-метилфеніл/уциклопропанкарбонової кислоти (40 мг, 0,17 ммоль) з Прикладу І-400, ЕВБАС (1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду НСІ, 65 мг, 0,34 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (23 мг, 0,19 ммоль) в безводному дихлорметані (600 мкл) додавали нафталін-1-сульфонамід (44 мг, 0,21 ммоль). Розчин перемішували за температури оточучого середовища три годин, концентрували і очищували методом ВЕРХ з оберненою фазою |колонка Умагег5 ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 40 мл/хвилину, градієнт ацетонітрилу від 20 до 70 95 в 0,1 95 водній трифлуороцтовій кислоті| з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-сє) б м.ч. 11,43 (шир.с, 1Н), 8,64-8,58 (м, 1Н), 8,28-8,22 (м, 2Н), 8,12-8,07 (м, 1Н), 7,72-7,63 (м, ЗН), 7,09-7,05 (м, 1Н),
Зо 6,63 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 3,54 (с, ЗН), 3,21 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 1,52-1,46 (м, 2Н), 1,04-0,99 (м, 2Н).
МС (Е5І) т/2 426 (Ма-Н)».
Приклад 1-41 1-(2,6-Диметокси-3-метилфеніл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Суміш 1-(2,6-диметокси-3-метилфеніл)циклопропанкарбонової кислоти (24 мг, 0,10 ммоль) з
Прикладу 1-400, хінолін-5-сульфонаміду (25 мг, 0,12 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодиіїміду (38 мг, 0,20 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (14 мг, 0,11 ммоль) в безводному М, М-диметилацетаміді (600 мкл) перемішували за температури оточучого середовища впродовж 16 годин. Суміш очищували методом обернено-фазової ВЕРХ ГІколонка
ММаїег5 ХВгіддетм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 40 мл/хвилину, градієнт ацетонітрилу від 10 до 60 95 в 0,1 9о водній трифлуороцтовій кислоті) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) б м.ч. 11,56 (шир.с, 1Н), 9,08-9,03 (м, 2Н), 8,36-8,31 (м, 2Н), 7,94 (дд, 9У-8,4, 7,5 Гц, 1Н), 7,74 (дд, У-8,6, 4,4 Гц, 1Н), 7,11-7,07 (м, 1Н), 6,64 (д, У-8,4 Гу, 1Н), 3,54 (с, ЗН), 3,30 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 1,50-1,45 (м, 2Н), 1,06-1,01 (м, 2Н). МС (ЕЗ5І) т/: 427 (Ман).
Приклад 1-42 1-(2,6-Диметокси-3-метилфеніл)-М-(1Н-індол-4-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
Суміш 1-(2,6-диметокси-3-метилфеніл)циклопропанкарбонової кислоти (24 мг, 0,10 ммоль) з
Прикладу 1-400, 1Н-індол-4-сульфонаміду (24 мг, 0,12 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодиіїміду (38 мг, 0,20 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (14 мг, 0,11 ммоль) в безводному М, М-диметилацетаміді (600 мкл) перемішували за температури оточучого середовища впродовж 16 годин і очищували методом обернено-фазової ВЕРХ (колонка Умаїегв
ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 40 мл/хвилину, градієнт ацетонітрилу від 10 до 70 95 в 0,1 95 водній трифлуороцтовій кислоті| з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, СО2СІ»/СОзОб) б м.ч. 9,94 (шир.с, 1Н), 7,79 (дд, 9У-7,5, 0,9 Гц, 1Н), 7,711-7,68 (м, 1Н), 7,40-7,38 (м, 1Н), 7,27 (дд, У-8,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,19-7,16 (м, 1Н), 6,71-6,69 (м, 1Н), 6,67 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 3,72 (с, ЗН), 3,55 (с, ЗН), 2,20-2,18 (м, ЗН), 1,52-1,47 (м, 2Н), 1,13-1,05 (м, 2Н). МС (Е5І) тп/2 415 (МАН).
Приклад 1-43 1-(2,6-Диметокси-3-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід бо Суміш 1-(2,6-диметокси-3-метилфеніл)циклопропанкарбонової кислоти (40 мг, 0,17 ммоль) з
Прикладу 1І-400, 2-метилхінолін-5-сульфонаміду (47 мг, 0,21 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-
З-етилкарбодиіїміду (65 мг, 0,34 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (23 мг, 0,19 ммоль) в безводному М, М-диметилацетаміді (1,0 мл) перемішували за температури оточучого середовища впродовж 16 годин, а потім очищували методом ВЕРХ з оберненою фазою колонка Умаїег5 ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 40 мл/хвилину, градієнт ацетонітрилу від 10 до 60 95 в 0,1 95 водній трифлуороцтовій кислоті| з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-св) б м.ч. 8,99 (д, 9У-8,9
Гц, 1Н), 8,27-8,24 (м, 2Н), 7,91 (дд, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,68 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,11-7,08 (м, 1Н), 6,65 (д, 3-8,4 Гц, 1Н), 3,56 (с, ЗН), 3,31 (с, ЗН), 2,75 (с, ЗН), 2,09-2,08 (м, ЗН), 1,50-1,45 (м, 2Н), 1,06-1,01 (м, 2Н). МС (Е5І) т/2 441 (М.Н).
Приклад 1-44 1-(2-Метокси-5-метилфеніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Приклад І-44А
Метил-1-(2-метокси-5-метилфеніл)уциклопропанкарбоксилат
До розчину біс(ідибензиліденацетон)упаладію (0,029 г, 0,050 ммоль) та О-РнНо5 (пентафеніл(іди-трет-бутилфосфіно)фероцену, 0,035 г, 0,050 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл) за температури оточучого середовища додавали 2-бром-1-метокси-4-метилбензол (Аїагісй, СА5
Ж 23002-45-53 (0,359 мл, 2,487 ммоль), а потім додавали розчин свіжоприготованого (1- (метоксикарбоніл)циклопропіл)цинку(ІІ) броміду (12,43 мл, 4,97 ммоль). Суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 16 годин. Додавали етилацетат і насичений водний хлорид амонію. Органічний шар промивали розсолом і концентрували. Залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 24 г силікагелю, елююючи етилацетатом в гептані з градієнтом 0-30 96 впродовж 15 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (501 МГц, хлороформ-4а) 5 м.ч. 7,08-7,03 (м, 1Н), 7,00 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 6,77 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 3,60 (с, ЗН), 2,31 (с, ЗН), 1,58 (кв, У-4,0 Гц, 2Н), 1,13-1,07 (м, 2Н). МС (АРСІк) т/2 221 (МАН).
Приклад І-448 1-(2-Метокси-5-метилфеніл)циклопропанкарбонова кислота
Метил-1-(2-метокси-5-метилфеніл)уциклопропанкарбоксилат з Прикладу 1-44А (0,465 г, 2,111
Зо ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (5,00 мл), метанолі (5,00 мл) їі воді (5 мл) і обробляли гідроксидом натрію (0,439 г, 10,98 ммоль). Після 4 годин при 60 "С реакційну суміш концентрували, охолоджували на льодяній бані і обережно гасили З н. водною НСІ (близько 3,5 мл) до кислого значення рН. Одержану суспензію енергійно перемішували й фільтрували. Осад промивали водою і сушили в вакуумній печі впродовж 16 годин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б м.ч. 11,91 (с, 1Н), 7,02 (ддд, у-8,2, 2,3, 0,9 Гц, 1Н), 6,99-6,93 (м, 1Н), 6,83 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 3,73 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 1,38 (кв, 3У-3,9 Гц, 2Н), 0,99 (кв, У-3,9 Гц, 2Н). МС (АРСІ кю) т/2 207 (МАН)».
Приклад І-440 1-(2-Метокси-5-метилфеніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
До розчину 1-(2-метокси-5-метилфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти з Прикладу 1-448 (0,100 г, 0,485 ммоль), М'-«(етиліміно)метилен)-М3,МЗ-диметилпропан-1,3-диаміну гідрохлориду (0,186 г, 0,970 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (0,065 г, 0,533 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали хінолін-5--сульфонамід (0,101 г, 0,485 ммоль). Через 5 годин реакцію гасили 3,5 мл водної 1 н. НСІ ї органічний шар концентрували під вакуумом. Залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 24 г силікагелю, елююючи етилацетатом в гептані з градієнтом 0-50 95 впродовж 10 хвилин. Неочищений матеріал розтирали з метанолом і фільтрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "НН ЯМР (501 МГу, диметилсульфоксид-свє) б м.ч. 11,55 (с, 1Н), 9,05 (дд, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,98 (дд, 9У-8,7, 1,1 Гц, 1Н), 8,34 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 8,30 (д, 9У-7,4 Гу, 1Н), 7,93 (т, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,70 (дд, У-8,8, 4,2 Гц, 1Н), 7,10-7,03 (м, 1Н), 6,94 (д, У-2,2 Гц, 1Н), 6,76 (д, 9У-8,3 Гу, 1Н), 3,33 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 1,22 (кв, У-4,3 Гц, 2Н), 0,93 (кв, У-4,4 Гц, 2Н). МС (АРСІ Кк) т/72 397 (МН).
Приклад 1-45 1-(2-Етокси-6-метоксифеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
Приклад І-45А
Метил-1-(2-етокси-6-метоксифеніл)уциклопропанкарбоксилат
Розчин Прикладу 1-46А (метил-1-(2-гідрокси-б6-метоксифеніл)уциклопропанкарбоксилат) (25 мг, 0,112 ммоль) та етилиодиду (31,8 мкл, 0,394 ммоль) в М, М-диметилформаміді (0,5 мл) обробляли 6095 дисперсією гідриду натрію в мінеральній олії (13,50 мг, 0,337 ммоль), перемішували за температури оточучого середовища впродовж 20 хвилин і розподіляли між бо метил-трет-бутиловим етером (30 мл) та 1М водною НСІ (10 мл). Шар метил-трет-бутилового етеру промивали водою (5 мл), промивали розсолом, осушували (Мо95О54), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі, елююючи градієнтом від 5905 до 3095 етилацетату в гептанах з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б м.ч. 7,19 (т, 9У-8,3 Гу, 1Н), 6,52 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 4,03 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 3,59 (с,
ЗН), 1,66 (кв, уУ-4,3 Гц, 2Н), 1,37 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН), 1,14 (кв, 9-44 Гц, 2Н).
Приклад І-458 1-(2-Етокси-6-метоксифеніл)уциклопропанкарбонова кислота
Розчин Прикладу 1І-45А (метил-1-(2-етокси-6-метоксифеніл)уциклопропанкарбоксилату) (25 мг, 0,100 ммоль) в тетрагідрофурані (1,5 мл) та метанолі (1,5 мл) обробляли ЗМ водним МаОН (1 мл) і нагрівали до 60 "С впродовж 30 хвилин, нагрівали до 80 "С впродовж 8 годин, охолоджували і розподіляли між метил-трет-бутиловим етером (50 мл) та 1М водною НСІ (15 мл). Шар метил-трет-бутилового етеру промивали розсолом, осушували (Мо95О54), фільтрували і концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, СОСІ») б м.ч. 7,18 (т, У-8,3 Гц, 1Н), 6,51 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 4,03 (кв, 9-7,0 Гц, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 1,71 (кв, 9-43 Гц, 15... 2Н), 1,39 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН), 1,21-1,19 (м, 2Н).
Приклад І-450 1-(2-Етокси-6-метоксифеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
Розчин Прикладу 1І-458 (1-(2-етокси-6-метоксифеніл)уциклопропанкарбонової кислоти) (21 мг, 0,089 ммоль), хінолін-5-сульфонаміду (27,8 мг, 0,133 ммоль) та 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодиіїміду гідрохлориду (34,1 мг, 0,178 ммоль) в М, М-диметилформаміді (0,3 мл) обробляли 4-диметиламінопіридином (21,72 мг, 0,178 ммоль) і перемішували впродовж ночі за температури оточучого середовища. Суміш розподіляли між метил-трет-бутиловим етером (50 мл) та 1М водною НОСІ (15 мл). Шар метил-трет-бутилового етеру промивали 0,2М водною НОСІ (15 мл), промивали розсолом, осушували (Мо9505), фільтрували, концентрували (і хроматографували на силікагелі, елююючи градієнтом від 25595 до 10095 (200:1:1 етилацетат:мурашина кислота:НгО| в гептанах з одержанням зазначеної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-св) б м.ч. 11,25 (шир.с, 1Н), 9,05 (дд, 9-1,6, 4,1 Гц, 1Н), 9,00-8,97 (м, 1Н), 8,34 (д, 9-84 Гц, 1Н), 8,29 (дд, 9У-1,3, 7,5 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 9У-7,5, 8,4 Гц, 1Н), 7,70 (дд, 9-41, 8,8 Гц, 1Н), 7,21 (т, 9-83 Гу, 1Н), 6,57 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 6,53 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 3,79 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 3,62 (с, ЗН), 1,39 (кв, У-4,3 Гц, 2Н), 0,92 (кв, У-4,4 Гц, 2Н), 0,87 (т, 9У-6,9
Гц, ЗН). РХ/МС (АРСІХ) т/: 427 (МН).
Приклад 1-46 1--2-"Циклопропілметокси)-6-метоксифеніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід
Приклад І-46А
Метил-1-(2-гідрокси-б6-метоксифеніл)циклопропан-1-карбоксилат
Розчин Прикладу І-7А (метил-1-(2,6-диметоксифеніл)/уциклопропанкарбоксилату) (0,5 г, 2,116 ммоль) в дихлорметані (20 мл, безводний) в атмосфері азоту при -78 "С обробляли 1М ВВіз в дихлорметані (2,96 мл, 2,96 ммоль) впродовж приблизно трьох хвилин. Суміш перемішували при -78 "С впродовж двох годин. Суміш виливали в швидко перемішувану 1М водну НСІ (20 мл) при 0"С впродовж -30 секунд. Суміш переносили в ділильну воронку, струшували і шари розділяли. Водний шар екстрагували додатковою кількістю дихлорметану (725 мл). Об'єднані дихлорметанові шари осушували (Мо950О54), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі, елююючи градієнтом від 1595 до 5095 етилацетату в гептанах з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 7,15 (т, У-8,2 Гц, 1Н), 6,53 (дд, 9-1,0, 8,2 Гу, 1Н), 6,47 (дд, У-1,0, 8,3 Гц, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 3,63 (с, ЗН), 1,75 (кв, 3-40 Гц, 2Н), 1,17 (кв, У-3,8 Гц, 2Н).
Приклад І-468
Метил-1-(2-(циклопропілметокси)-6-метоксифеніл)/уциклопропан-1-карбоксилат
Розчин Прикладу 1-46А (метил-1-(2-гідрокси-б-метоксифеніл)уциклопропанкарбоксилату) (25 мг, 0,112 ммоль) та (йодметил)циклопропану (102 мг, 0,562 ммоль) в М, М-диметилформаміді (0,5 мл) обробляли 60 95 дисперсією гідриду натрію в мінеральній олії (13,50 мг, 0,337 ммоль), перемішували за температури оточучого середовища впродовж 15 хвилин і розподіляли між метил-трет-бутиловим етером (30 мл) та 1М водною НСЇІ (10 мл). Шар метил-трет-бутилового етеру промивали водою (5 мл), промивали розсолом, осушували (М95О54), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі, елююючи градієнтом від 5905 до 3095 етилацетату в гептанах з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б м.ч. 7,18 (т, 9У-8,3 Гу, 1Н), 6,54-6,48 (м, 2Н), 3,84 (д, У-6,4 Гц, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 3,59 (с, ЗН), 1,69-1,66 (м, 2Н), 1,27-1,19 (м, 1Н), 1,18-1,15 (м, 2Н), 0,59-0,54 (м, 2Н), 0,35-0,30 (м, 2Н). РХ/МС (510) (АРСІ-) т/2 277 (МАН).
Приклад І-46С 1-(2-"Циклопропілметокси)-6-метоксифеніл)циклопропан-1-карбонова кислота
Розчин Прикладу І-А4А68 (метил-1-(2-(циклопропілметокси)-6- метоксифеніл)уциклопропанкарбоксилату) (25 мг, 0,090 ммоль) в тетрагідрофурані (1,5 мл) та метанолі (1,5 мл) обробляли ЗМ водним Маон (1 мл), нагрівали до 60 "С впродовж 30 хвилин, нагрівали до 80 "С впродовж 8 годин, охолоджували і розподіляли між метил-трет-бутиловим етером (50 мл) та 1М водною НСІ (15 мл). Шар метил-трет-бутилового етеру промивали розсолом, осушували (М950:), фільтрували і концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 7,18 (т, 9У-8,3 Гу, 1Н), 6,53-6,48 (м, 2Н), 3,84 (д, 9-6,6 Гц, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 1,73 (кв, У-4,3 Гц, 2Н), 1,29-1,19 (м, ЗН), 0,61-0,55 (м, 2Н), 0,36- 0,31 (м, 2Н). РХ/МС (АРСІ кю) т/: 263 (МАН).
Приклад І-460 1--2-"Циклопропілметокси)-6-метоксифеніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід
Розчин Прикладу 1-46С (1-(2-(циклопропілметокси)-6-метоксифеніл)циклопропанкарбонової кислоти) (21,4 мг, 0,082 ммоль), хінолін-5--сульфонаміду (25,5 мг, 0,122 ммоль) та 1-(3- диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду гідрохлориду (31,3 мг, 0,163 ммоль) в М, М- диметилформаміді (0,3 мл) обробляли 4-диметиламінопіридином (19,93 мг, 0,163 ммоль) і перемішували впродовж 16 годин за температури оточучого середовища. Суміш розподіляли між метил-трет-бутиловим етером (50 мл) та 1М водною НСІ (15 мл). Шар метил-трет- бутилового етеру промивали 0,2М водною НСІ (15 мл), промивали розсолом, осушували (М9505), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі, елююючи градієнтом від 2595 до 100 95 (200:1:11 етилацетат:НСООнН:НгО| в гептанах з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) б м.ч. 11,23 (шир.с, 1Н), 9,04 (дд, 9У-1,6, 4,2 Гц, 1Н), 8,99 (дт, У-1,3, 8,7 Гц, 1Н), 8,34 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 8,29 (дд, 9У-1,2, 7,4 Гц, 1Н), 7,82 (дд, 9-74, 8,5 Гц, 1Н), 7,70 (дд, 9-41, 8,8 Гц, 1Н), 7,20 (т, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,57 (д, 9-82 Гу, 1Н), 6,53 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 3,66 (д, У-6,3 Гц, 2Н), 3,61 (с, ЗН), 1,41 (кв, У-4,4 Гц, 2Н), 0,95 (кв, 3-4,5 Гц, 2Н), 0,81-0,72 (м, 1Н), 0,26-0,21 (м, 2Н), 0,07-0,03 (м, 2Н). РХ/МС (АРСІжЮ) т/7 453 (МАН).
Приклад 1-47 1-(6-Метокси-2,3-диметилфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
Приклад І-47А
Метил-1-(2-метокси-6-метилфеніл)уциклопропанкарбоксилат
До розчину 2-бром-1-метокси-3-метилбензолу (Сотбі-ВіоскКе СА й 38197-43-2) (1,024 г, 5,09 ммоль) в тетрагідрофурані (25,5 мл) додавали біс(дибензиліденацетон)паладій (0,059 г, 0,102 ммоль) та О-Рпо5 (1,2,3,4,5-пентафеніл-1"-(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен) (пентафеніл(іди-трет-бутилфосфіно)фероцен, 0,072 г, 0,102 ммоль). Через розчин впродовж близько З хвилин барботували азот, потім по краплях впродовж 5 хвилин додавали 0,4М розчин в тетрагідрофурані (1-(метоксикарбоніл)циклопропіл)цинку(Ії) броміду (25,5 мл, 10,19 ммоль) і внутрішня температура зростала від 23,57С до 24,8"7С. Реакційну суміш перемішували впродовж 15 годин за температури оточучого середовища, після чого її гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (30 мл), розводили метил-трет-бутиловим етером (130 мл) і шари розділяли. Органічний шар фільтрували через шар силікагелю. Фільтрат концентрували під вакуумом з одержанням неочищеного залишку, який очищували методом флеш- хроматографії елююючи на картриджі з 40 г силікагелю з 1-40 905 етилацетату/гептанів впродовж 40 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б м.ч. 7,15 (т, У-7,9 Гц, 1Н), 6,76-6,80 (м, 1Н), 6,73 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 3,60 (с, ЗН), 2,32 (с, ЗН), 1,71-1,75 (м, 2Н), 1,54 (с, 2Н). МС (ЕБІю) т/2 221 (М--Н)»У, 243 (М.--Ма)».
Приклад І-478
Метил-1-(3-бром-6-метокси-2-метилфеніл)циклопропанкарбоксилат
Розчин метил-1-(2-метокси-б6-метилфеніл)уциклопропанкарбоксилату з Прикладу І-47А (0,551 г, 2,502 ммоль) та триброміду бензилтриметиламонію (1,0656 г, 2,73 ммоль) в тетрагідрофурані (7,82 мл) та дегазованій воді (4,69 мл) перемішували за температури оточучого середовища впродовж 16 годин. Леткі речовини видаляли під вакуумом і одержаний неочищений матеріал розводили з 100 мл метил-трет-бутилового етеру. Органічні речовини фільтрували через шар силікагелю. Фільтрат концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400
МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,45 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 6,63 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 3,62 (с, ЗН), 2,41 (с, ЗН), 1,78 (тт, У-6,8, 3,4 Гц, 2Н), 1,28-1,16 (м, 1Н), 1,07-0,95 (м, 1Н).
Приклад І-470 бо Метил-1-(6-метокси-2,3-диметилфеніл)циклопропанкарбоксилат
Розчин метил-1-(3-бром-6-метокси-2-метилфеніл)уциклопропанкарбоксилату з Прикладу І- 478 (233 мг, 0,779 ммоль), карбонату калію (431 мг, 3,12 ммоль), триметилбороксину (436 мкл, 3,12 ммоль) в 1,4-діоксані (6676 мкл) і воді (1113 мкл) дегазували барботуванням азоту впродовж 10 хвилин. Додавали 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен-паладій(ІІ)дихлорид, дихлорметановий комплекс (254 мг, 0,312 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 90 С при перемішуванні впродовж 16 годин. Розчинник зменшували в об'ємі, а неочищений матеріал розводили етилацетатом і фільтрували через 4-мікронний (4 мкМ) шприц-фільтр. Розчинник видаляли, а неочищений матеріал хроматографували з використанням картриджу з 24 г силікагелю з 0-100 96 етилацетату/гептанів впродовж 20 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,06 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 6,67 (д, 9У-8,3
Гц, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 3,62 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН), 1,77 (т, 9У-3,3 Гц, 2Н), 1,23 (д, 9-10,2
Гц, 1Н), 1,02 (д, 9У-6,0 Гц, 1Н).
Приклад І-470 1-(6-Метокси-2,3-диметилфеніл)уциклопропанкарбонова кислота
Метил-1-(6-метокси-2,3-диметилфеніл)уциклопропанкарбоксилат з Прикладу І-47С (0,165 г, 0,704 ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (0,5 мл), метанолі (0,500 мл) і воді (0,5 мл). Суміш обробляли гідроксидом натрію (0,197 г, 4,93 ммоль) і перемішували за температури оточучого середовища впродовж 16 годин та при 70 "С впродовж 5 годин. Реакційну суміш концентрували, охолоджували на льодяній бані і обережно гасили 12 н. водною НСІ (близько 1,0 мл) до кислого значення рН. Одержану суспензію енергійно перемішували і фільтрували, а осад промивали водою і сушили в вакуумній печі впродовж 16 годин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 11,22 (с, 1Н), 7,06 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,66 (д, 928,3 Гу, 1), 3,80 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 1,88-1,75 (м, 2Н), 1,35-1,23 (м, 1Н), 1,13-1,00 (м, 1Н).
Приклад І-47Е 1-(6-Метокси-2,3-диметилфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
До розчину 1-(6-метокси-2,3-диметилфеніл/уциклопропанкарбонової кислоти з Прикладу І- 47О (52 мг, 0,236 ммоль), М'-(етиліміно)метилен)-МЗ,МЗ-диметилпропан-1,3-диаміну гідрохлориду (91 мг, 0,472 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (28,8 мг, 0,236 ммоль) в безводному диметилацетаміді (1мл) додавали хінолін-5-сульфонамід (54,1 мг, 0,260 ммоль).
Через 16 годин реакційну суміш розводили 1 мл насиченого водного хлориду амонію, потім гасили 0,5 мл 1 н. водної НСІ з одержанням мутної суміші. Суміш екстрагували З х 2 мл дихлорметану з використанням трубки (ре) для водно-органічної екстракції. Розчинник видаляли, а неочищений матеріал розчиняли в диметилсульфоксиді і метанолі (11) і очищували методом обернено-фазової препаративної ВЕРХ на колонці РпепотепехФ І ипаФ
С8(2) 5 мкм 100А АХІД"м (30 ммх150 мм). Використовували градієнт ацетонітрилу (А) та 0,1 95 трифлуороцтової кислоти у воді (В) за швидкості потоку 50 мл/хвилину (0-0,5 хвилин 10 95 А, 0,5-7,0 хвилин лінійний градієнт 10-95 95 А, 7,0-10,0 хвилин 95 95 А, 10,0-12,0 хвилин лінійний градієнт 95-10 95 А) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-4) б м.ч. 9,50 (д, У-8,7 Гц, 1Н), 9,34 (д, 9У-4,9 Гу, 1Н), 8,76 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 8,65 (дд, 97,5, 1,0 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,17-8,08 (м, 1Н), 7,92 (дд, У-8,9, 4,6 Гц, 1Н), 7,19 (д, 9У-8,3 Гу, 1Н), 6,75 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 1,73 (ддд, 9У-10,0, 7,7, 4,0 Гу, 1Н), 1,52 (ддд, уУ-9,9, 7,5, 4,5 Гц, 1Н), 1,11 (ддд, 9-9,4, 7,7, 4,4 Гц, 1Н), 0,96 (ддд, 9-9,4, 7,5, 4,0
Гу, 1Н). МС (АРСІК) т/2 А11 (МАН).
Приклад 1-48 1--3-Диклопропіл-б6-метокси-2-метилфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід
Приклад І-48А
Метил-1-(3-циклопропіл-б-метокси-2-метилфеніл)уциклопропанкарбоксилат
Суміш метил-1-(3-бром-6-метокси-2-метилфеніл)уциклопропанкарбоксилату з Прикладу І-47В (286 мг, 0,956 ммоль), циклопропілтрифлуорборату калію (170 мг, 1,147 ммоль), паладіюйіЇ) ацетату (21,46 мг, 0,096 ммоль), бутил ди-1-адамантілфосфіну (51,4 мг, 0,143 ммоль) та карбонату цезію (934 мг, 2,87 ммоль) продували азотом, об'єднували з толуолом (5295 мкл, 49,7 ммоль) та дегазували потоком азоту впродовж 15 хвилин. Суміш обробляли дегазованою водою (637 мкл, 35,4 ммоль) і перемішували при 90 "С впродовж 18 годин. Розчинник зменшували в об'ємі і неочищені органічні речовини наносили безпосередньо на картридж з 24 г силікагелю і очищували з використанням градієнту 5-100 до етилацетату/гексанів з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,00 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,67 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 3,62 (с, ЗН), 2,43 (с, ЗН), 1,86-1,72 (м, ЗН), 1,28-1,20 (м, 1Н), (510) 1,08-0,99 (м, 1Н), 0,94-0,83 (м, 2Н), 0,64-0,49 (м, 2Н).
Приклад І-488 1-(3-ЦДиклопропіл-б6-метокси-2-метилфеніл)уциклопропанкарбонова кислота
Метил-1-(3-циклопропіл-б-метокси-2-метилфеніл)уциклопропанкарбоксилат з Прикладу І-48А (0,171 г, 0,657 ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (0,5 мл), метанолі (0,500 мл) і воді (0,5 мл).
Суміш обробляли гідроксидом натрію (0,229 г, 5,73 ммоль) і перемішували за температури оточучого середовища впродовж 16 годин, потім при 70 "С впродовж 5 годин. Реакційну суміш концентрували, охолоджували на льодяній бані і обережно гасили 12 н. водною НСІ (близько 1,0 мл) до кислого значення рН. Одержану суспензію енергійно перемішували і фільтрували.
Матеріал промивали водою і сушили в вакуумній печі впродовж 16 годин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 6,99 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 6,65 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 2,45 (с, ЗН), 1,86-1,75 (м, ЗН), 1,32-1,21 (м, 1Н), 1,09 (дд, 9-9,5, 4,4 Гц, 1Н), 0,92-0,82 (м, 2Н), 0,60-0,52 (м, 2Н).
Приклад І-480 1--3-Диклопропіл-б6-метокси-2-метилфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід
До розчину 1-(3-циклопропіл-бЄ-метокси-2-метилфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти з
Прикладу 1І-488 (57 мг, 0,231 ммоль), М'-«етиліміно)метилен)-МЗ,МЗ-диметилпропан-1,3-диаміну гідрохлориду (89 мг, 0,463 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (28,3 мг, 0,231 ммоль) в безводному М, М-диметилацетаміді (1 мл) додавали хінолін-5--сульфонамід (53,0 мг, 0,255 ммоль). Через 16 годин реакційну суміш розводили 1 мл води і гасили 0,5 мл 1 н. водної НСІ.
Утворювався осад. Осад промивали водою, сушили в потоці азоту, додавали до 1 мл метанолу, нагрівали до розчинення, охолоджували, фільтрували, розводили 1 мл диметилсульфоксиду і очищували методом обернено-фазової препаративної ВЕРХ на колонці РпепотепехФф І ипаєФ
С8(2) 5 мкм 100А АХІД"м (30 ммх150 мм). Використовували градієнт ацетонітрилу (А) та 0,1 95 трифлуороцтової кислоти у воді (В) за швидкості потоку 50 мл/хвилину (0-0,5 хвилин 10 95 А, 0,5-7,0 хвилин лінійний градієнт 10-95 95 А, 7,0-10,0 хвилин 95 95 А, 10,0-12,0 хвилин лінійний градієнт 95-10 95 А) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-4) б м.ч. 9,23 (д, У-5,0 Гц, 1Н), 9,20 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 8,65 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 8,61 (дд, 9-7,5, 1,0 Гц, 1ТН), 8,36 (с, 1Н), 8,03 (дд, У-8,5, 7,4 Гц, 1Н), 7,77 (дд, У-8,8, 4,5 Гц, 1Н), 7,11 (д,
Зо 3-8,5 Гц, 1Н), 6,75 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 3,75 (д, 9У-0,9 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 1,75 (тдд, 9У-11,6, 81, 4,7
Гц, 2Н), 1,52 (ддд, У-10,0, 7,4, 4,4 Гц, 1Н), 1,10 (ддд, 9У-9,7, 7,7, 44 Гц, 1Н), 1,04-0,88 (м, ЗН), 0,61 (ддт, 9У-13,1, 9,3, 4,8 Гц, 2Н). МС (АРСІ кю) т/2 437 (МН).
Приклад 1-49
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-(2-метокси-5-метилфеніл)циклопропан-1-карбоксамід
Приклад І-49А
Метил-1-(2-метокси-5-метилфеніл)уциклопропанкарбоксилат
До розчину біс(дибензиліденацетон)паладію (0,029 г, 0,050 ммоль) та 1,2,3,4,5-пентафеніл- 1-(ди-трет-бутилфосфіно)фероцену (0,035 г, 0,050 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл) за температури оточучого середовища додавали 2-бром-1-метокси-4-метилбензол (0,359 мл, 2,487 ММОЛЬ), а потім додавали розчин свіжоприготованого (1- (метоксикарбоніл)циклопропіл)цинку(ІІ) броміду (12,43 мл, 4,97 ммоль). Суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 16 годин. Додавали етилацетат і насичений водний МНАСІ. Органічний шар промивали розсолом, осушували над Моа5О», фільтрували і концентрували. Залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 24 г силікагелю, елююючи етилацетатом в гептані з градієнтом 0-30 96 з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,08-7,03 (м, 1Н), 7,00 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 6,77 (д, 3-8,2 Гц, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 3,60 (с, ЗН), 2,27 (д, У-0,8 Гц, ЗН), 1,58 (кв, У-4,0 Гц, 2Н), 1,13-1,07 (м, 2Н). МС (АРСІю) т/:2 221 (Ман).
Приклад І-498 1-(2-Метокси-5-метилфеніл)циклопропанкарбонова кислота
Приклад 1-49А (0,465 г, 2,111 ммоль) в суміш тетрагідрофурану (5 мл), метанолу (5 мл) та води (5 мл) обробляли гідроксидом натрію (0,439 г, 10,98 ммоль). Суміш перемішували при 60 "С впродовж 4 годин. Розчинник видаляли і рН доводили до 1-2 шляхом, додаючи 2 н. водну
НС. Одержану суспензію енергійно перемішували і випавший осад фільтрували, промивали водою і сушили в вакуумній печі впродовж 16 годин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, диметилсульфоксид-ав) б м.ч. 11,91 (с, 1Н), 7,02 (ддд, 9У-8,2, 2,3, 0,9
Гц, 1Н), 6,99-6,93 (м, 1Н), 6,83 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 3,73 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 1,38 (кв, 9У-3,9 Гц, 2Н), 0,99 (кв, У-3,9 Гц, 2Н). МС (АРСІк) т/ 189 (МАН-Н2гО)
Приклад І-490 60 трет-Бутил-4-бром-1Н-індол-1-карбоксилат
Ди-трет-бутилдикарбонат (5,33 мл, 22,95 ммоль) додавали до розчину 4-бром-1Н-індолу (3,00 г, 15,30 ммоль) та ОМАР (4-диметиламінопіридину) (0,187 г, 1,530 ммоль)) в тетрагідрофурані (20 мл). Реакційну суміш перемішували впродовж 30 хвилин. Суміш розподіляли між етером (100 мл) і водою (100 мл). Етеровий шар промивали (3 х 50 мл) насиченим водним бікарбонатом натрію та 75 мл розсолу. Етеровий шар осушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок хроматографували на силікагелі, елююючи сумішшю 1:100 етилацетат: петролейний етер, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки.
Приклад І-490
М-циклогексил-М-метилциклогексанамінію 1-(трет-бутоксикарбоніл)-1Н-індол-4-сульфінат
У флакон для мікрохвильової обробки об'ємом 20 мл завантажували трет-бутил 4-бром-1 Н- індол-1-карбоксилат (500 мг, 1,688 ммоль), 1,4-диазабіцикло/2,2,2|октан-1,4-диїй-1,4- дисульфінат (406 - мг, 1688 ммоль) та РасіІХ(АтРнов)2 (біс(ди-трет-бутил(4- диметиламінофеніл)фосфін)дихлорпаладій(І!), 71,7 мг, 0,101 ммоль). Додавали розчин М- циклогексил-М-метилциклогексанаміну (1,091 мл, 5,06 ммоль) в безводному ізопропіловому спирті (10 мл), флакон закривали тефлоновою кришкою, барботували впродовж 5 хвилин азотом і піддавали впливу мікрохвильового випромінювання при 110 "С впродовж 1 години.
Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш фільтрували з одержанням неочищенного розчину зазначеної в заголовку сполуки, який використовували без додаткового очищення. МС (ЕБІ-) т/2 282,2 (МН).
Приклад І-49Е трет-Бутил-4-сульфамоїл-1Н-індол-1-карбоксилат
До розчину неочищеного 1-(трет-бутоксикарбоніл)-1Н-індол-4-сульфінату (940 мг, 3,35 ммоль) в ізопропіловому спирті (20 мл) додавали воду (40 мл), а потім додавали тригідрат ацетату натрію (1369 мг, 10,06 ммоль) і (аміноокси)сульфонову кислоту (1138 мг, 10,06 ммоль).
Суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 2 годин. Суміш концентрували в умовах зниженого тиску, щоб одержати розчин неочищеного продукту.
Неочищений матеріал очищували методом хроматографії на силікагелі (40 956 етилацетату в петролейному етері (реїголешцт)) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. МС (ЕБІж) т/7 319 (М-23)7.
Приклад І-49Е 1нН-Індол-4-сульфонамід
До розчину трет-бутил-4-сульфамоїл-1Н-індол-1-карбоксилату (800 мг, 2,70 ммоль) в дихлорметані (16 мл), охолоджуваному до 0 "С, додавали 2,2,2-трифлуороцтову кислоту (8 мл, 2,10 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж З годин. Після закінчення, суміш концентрували в умовах зниженого тиску з одержанням неочищеної зазначеної в заголовку сполуки. Неочищений матеріал промивали водою (10 мл х 2), метанолом (5 мл х 2) та дихлорметаном (5 мл х 2) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-сйвє) б м.ч. 11,54 (с, 1Н), 7,63 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,57-7,52 (м, 1Н), 7,50 (д, 9-74 Гц, 1Н), 7,25 (с, 2Н), 7,20 (т, У-7,8 Гу, 1Н), 6,86 (с, 1Н). МС (ЕБІк) т/л 1971 (МН).
Приклад І-4925
М-(1Н-індол-4-ілсульфоніл)-1-(2-метокси-5-метил-феніл)уциклопропанкарбоксамід
Приклад І-498 (26 мг, 0,125 ммоль), М'-«(етиліміно)метилен)-МЗ,МЗ-диметилпропан-1,3- диаміну гідрохлорид (48,8 мг, 0,255 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-амін (31,1 мг, 0,255 ммоль) в дихлорметані (4 мл) перемішували за температури оточучого середовища впродовж 30 хвилин. Додавали 1Н-індол-4-сульфонамід (25 мг, 0,127 ммоль). Суміш перемішували при 45"С впродовж 2 годин. Розчинник видаляли, а залишок очищували методом ВЕРХ з оберненою фазою (С18, СНзСМ/НгО (0,1 95 трифлуороцтова кислота) - 5-95 95, 20 хвилин) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-йв) б м.ч. 11,63 (с, 1Н), 10,86 (с, 1Н), 7,71 (дт, 9-81, 1,0 Гу, 1Н), 7,61-7,53 (м, 2Н), 7,23 (т, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,10-7,03 (м, 1Н), 6,94 (д, 9-23 Гц, 1Н), 6,85-6,77 (м, 2Н), 3,49 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН), 1,24 (кв, 9-42
Гу, 2Н), 0,93 (кв, 9У-4,4 Гц, 2Н). МС (АРСІ) т/2 385,24 (МАН) ».
Приклад 1-50 1-(2-Метокси-6-(пропан-2-ілуфеніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
Приклад І-Б0А 2-Ізопропіл-6-метоксианілін
До розчину 2-бром-б-метоксианіліну (АК-90829) (1,000 мл, 7,55 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл) додавали Ра-РЕРРБІ-ІРепі-СІ (дихлор(|1,3-біс(2,6-ди-3-пентилфеніл)імідазол-2-іліден)(3- хлорпіридил)паладій(І!), 0,208 г, 0,242 ммоль). Через розчин барботували азот впродовж бо близько З хвилин, потім по краплях впродовж 5 хвилин додавали розчин 0,4М ізопропілцинку(І)
броміду (52 мл, 20,80 ммоль) в тетрагідрофурані, при цьому через систему продували азот і внутрішня температура повільно зростала від 21 "С до 32 "С. Реакційну суміш перемішували впродовж 15 годин за температури оточучого середовища, після чого її гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (50 мл), розводили метил-трет-бутиловим етером (400 мл) і шари розділяли. Органічний шар фільтрували через шар силікагелю і концентрували під вакуумом. Неочищений матеріал очищували методом флеш-хроматографії елююючи на картриджі з 40 г силікагелю з 1-40 96 етилацетату/гептанів впродовж 40 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-9) б м.ч. 6,89-6,66 (м, ЗН), 3,87 (с,
ЗН), 3,86 (с, 2Н), 2,96 (гепт, У-6,8 Гц, 1Н), 1,28 (д, У-6,9 Гц, 6Н).
Приклад І-508
Метил-1-(2-ізопропіл-б-метоксифеніл/уциклопропанкарбоксилат
До охолодженої (-5 "С) суспензії 2-ізопропіл-б-метоксианіліну з Прикладу І-50А (0,942 г, 5,70 ммоль) в 20 95 водній сірчаній кислоті (10 мл) додавали по краплях розчин нітриту натрію (0,393 г, 5,70 ммоль) у воді (2 мл). Вихідний матеріал повільно розчинявся при додаванні по краплях нітриту натрію і одержану суміш перемішували на льодяній бані впродовж 1 години, потім повільно додавали до охолодженого розчину броміду міді(І) (1,227 г, 8,55 ммоль) в 40 95 водному НВ»г (6,75 мл). Суміш нагрівали до 60 "С впродовж 16 годин, потім охолоджували до температури навколишнього середовища та екстрагували З х 50 мл етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію та розсолом, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт хроматографували з використанням картриджу з 10 г силікагелю з системою розчинників метил- трет-бутиловий етер/гексани з одержанням 2-бром-1-ізопропіл-3-метоксибензолу. До розчину неочищеного 2-бром-1-ізопропіл-З-метоксибензолу (0,227 г, 0,991 ммоль) в тетрагідрофурані (4,95 мл) додавали біс(ідибензиліденацетон)паладій (0,011 г, 0,020 ммоль) та О-РНовз (1,2,3,4,5- пентафеніл-1"-(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен) (пентафеніл(іди-трет-бутилфосфіно)фероцен, 0,014 г, 0,020 ммоль). Через розчин барботували азот впродовж близько З хвилин, потім по краплях впродовж 5 хвилин додавали розчин 0,4М (1-(метоксикарбоніл)/уциклопропіл)цинку(І) броміду (4,95 мл, 1,982 ммоль) в тетрагідрофурані і внутрішня температура зростала від 17,2 7 до 21,0"7С. Реакційну суміш перемішували впродовж 15 годин за температури оточучого
Зо середовища, після чого її гасили насиченим хлоридом амонію (5 мл), розводили метил-трет- бутиловим етером (30 мл) і шари розділяли. Органічний шар фільтрували через шар силікагелю і концентрували під вакуумом. Неочищений матеріал очищували методом флеш-хроматографії, елююючи на картриджі з 10 г силікагелю з 1-4095 метил-трет-бутилового етеру/гексанів впродовж 40 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,32-7,26 (м, 1Н), 6,93 (дд, 9У-7,9, 1,1 Гц, 1Н), 6,73 (дд, 9У-8,2, 1,1 Гу, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,63 (с, ЗН), 3,46 (п, У-6,9 Гц, 1Н), 1,81-1,75 (м, 2Н), 1,29-1,22 (м, 5Н), 1,18 (д, У-6,8
Гц, ЗН). МС (ЕІ) т/2 221 (МАН).
Приклад І-50С 1-(2-Ізопропіл-б6-метоксифеніл)циклопропанкарбонова кислота
Метил-1-(2-ізопропіл-б-метоксифеніл/уциклопропанкарбоксилат з Прикладу І-5088 (0,095 г, 0,383 ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (0,5 мл), метанолі (0,500 мл) і воді (0,5 мл), потім обробляли гідроксидом натрію (0,113 г, 2,83 ммоль) і нагрівали до 70 "С. Після 5 годин при 707С реакційну суміш концентрували, охолоджували на льодяній бані і обережно гасили 12 н. водною НСІ (близько 0,2 мл) до кислого значення рН. Одержану суспензію енергійно перемішували і фільтрували. Матеріал промивали водою й сушили в вакуумній печі впродовж 16 годин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, хлороформ-4а) б м.ч. 7,32-1,25 (м, 1Н), 6,93 (дд, 9У-7,9, 1,1 Гц, 1Н), 6,73 (дд, 9-81, 1,1 Гу, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,49 (г, 3-6,7 Гц, 1Н), 1,89-1,80 (м, 2Н), 1,32-1,23 (м, 4Н), 1,20 (д, У-6,8 Гц, ЗН), 1,15 (дд, 9-9,4, 4,5 Гц, 1Н).
Приклад І-500 1-(2-Метокси-6-(пропан-2-ілуфеніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
До розчину 1-(2-ізопропіл-б-метоксифеніл)циклопропанкарбонової кислоти з Прикладу І-500 (70 мг, 0,299 ммоль), М'-«(етиліміно)метилен)-М3,МЗ-диметилпропан-1,3-диаміну гідрохлориду (115 мг, 0,598 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (36,5 мг, 0,299 ммоль) в безводному М, М- диметилацетаміді (1,0 мл) додавали хінолін-5--сульфонамід (68,4 мг, 0,329 ммоль). Через 16 годин реакційну суміш розводили невеличким шматочком льоду й гасили 0,5 мл 1 н. водною
НС, внаслідок чого утворювався осад. Осад промивали водою і сушили в потоці азоту.
Неочищений матеріал розчиняли в невеликій кількості 1095 метанолу/дихлорметану і очищували з використанням картриджу з 10 г силікагелю з градієнтом 0-10 95 бо метанолу/дихлорметану з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц,
хлороформ-ос) б м.ч. 9,01 (дд, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,76 (ддд, 9-8,8, 1,6, 0,9 Гц, 1Н), 8,52 (дд, 9-74, 1,2 Гц, 1Н), 8,41 (дт, У-8,5, 1,1 Гу, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,86 (дд, 9У-8,5, 7,4 Гу, 1Н), 7,46 (дд, 9У-8,7, 4,1 Гу, 1Н), 7,39 (т, 928,0 Гу, 1Н), 6,96 (дд, 9У-8,0, 1,0 Гу, 1Н), 6,81 (дд, У-8,2, 1,0 Гу, 1Н), 3,79 (с,
ЗН), 3,32 (гепт, уУ-6,9 Гц, 1Н), 1,79 (ддд, У-10,2, 7,4, 3,7 Гц, 1Н), 1,51 (ддд, У-9,6, 7,1, 4,2 Гц, 1Н), 1,18 (д, У-6,8 Гц, ЗН), 1,06 (ддд, 9-9,4, 7,4, 4,2 Гц, 1Н), 1,01 (дд, 9У-7,3, 3,9 Гц, 1Н), 0,98 (д, У-6,8
Гц, ЗН). МС (АРСІЮ) іп/2 425 (Ман).
Приклад 1-51 1-(2-Циклобутил-б-метоксифеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
Приклад І-ТА 2-Циклобутил-6б-метоксианілін
До розчину 2-бром-6б-метоксианіліну (1,539 г, 7,62 ммоль) в тетрагідрофурані (12 мл) додавали 1,1-бісідифенілфосфіно)фероценпаладію(ІЇ)дихлорид, дихлорметановий комплекс (0,297 г, 0,364 ммоль). Через розчин барботували азот впродовж близько З хвилин, потім по краплях впродовж 5 хвилин додавали розчин 0,35М циклобутилцинку(ІІ) броміду (40 мл, 14,00 ммоль) в тетрагідрофурані. Реакційну суміш перемішували впродовж 15 годин за температури оточучого середовища. Додавали додаткову кількість розчину циклобутилцинкброміду (24 мл) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 24 годин. Реакцію гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (50 мл), розводили метил-трет-бутиловим етером (400 мл) і шари розділяли. Органічний шар концентрували під вакуумом з одержанням неочищеного матеріалу, який очищували методом флеш-хроматографії, елююючи на картриджі з 40 г силікагелю з 1-60 95 метил-трет-бутиловим етером/гексанами впродовж 40 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 6,81 (ддд, 97,5, 1,7, 0,68 Гц, 1Н), 6,77 (т, 927,7 Гц, 1Н), 6,74 (дд, 9У-7,9, 1,8 Гц, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 3,75 (д, 9-17,6 Гц, 2Н), 3,59-3,49 (м, 1Н), 2,47-2,37 (м, 2Н), 2,27-2,16 (м, 2Н), 2,09 (тдт, 9У-10,5, 9,3, 7,9 Гц, 1Н), 1,95-1,86 (м, 1Н). МС (Е5І-) пт/2 178 (МН).
Приклад І-518
Метил-1-(2-циклобутил-б6-метоксифеніл)уциклопропанкарбоксилат
До охолодженої (до 0 "С) суспензії 2-циклобутил-б6-метоксианіліну з Прикладу І-51А (0,450 г, 2,54 ммоль) в 40 95 водному НВг (1 мл) по краплях додавали розчин нітриту натрію (0,175 г, 2,54
Зо ммоль) у воді (0,5 мл), підтримуючи внутрішню температуру нижче 5 "С. Одержану суміш перемішували на льодяній бані впродовж 1 години, потім додавали до розчину броміду міді (І) (0,364 г, 2,54 ммоль) в 40 95 водному НВг (1 мл). Суміш нагрівали до 85 "С впродовж 1 години, потім охолоджували до температури навколишнього середовища та екстрагували З х 50 мл метил-трет-бутилового етеру. Об'єднані екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натріюу та розсолом і фільтрували через шар силікагелю з одержанням неочищеного 2-бром-1-циклобутил-З-метоксибензолу. До розчину неочищеного 2-бром-1- циклобутил-З-метоксибензолу (0,090 г, 0,373 ммоль) в тетрагідрофурані (1,866 мл) додавали біс(ідибензиліденацетон)паладій (4,29 МГ, 7,47 мкмоль) та О-Рпо5 (1,2,5,4,5- пентафенілепіафеніл-1"-(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен) (пентафеніл(ди-трет- бутилфосфіно)фероцен, 5,31 мг, 7,47 мкмоль). Через розчин барботували азот впродовж близько З хвилин, по краплях впродовж 5 хвилин додавали розчин пентафенілу 0,4 М в (1- (метоксикарбоніл)уциклопропіл)цинку(І!) броміду (1,866 мл, 0,747 ммоль) тетрагідрофурані і внутрішня температура зростала від 17,2 7С до 21,0"С. Реакційну суміш перемішували впродовж 15 годин за температури оточучого середовища, після чого її гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (30 мл), розводили метил-трет-бутиловим етером (130 мл) і шари розділяли. Органічний шар фільтрували через шар силікагелю і концентрували під вакуумом з одержанням неочищеного матеріалу, який очищували методом флеш- хроматографії елююючи на картриджі з 12 г силікагелю з 1-40 95 метил-трет-бутилового етеру/гексанів впродовж 40 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501
МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,32-7,27 (м, 1Н), 7,02 (дт, 9У-7,7, 0,9 Гц, 1Н), 6,77 (дд, 9-81, 1,1 Гц, 1Н), 3,95-3,85 (м, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,61 (с, ЗН), 2,39-2,30 (м, 1Н), 2,29-2,19 (м, 2Н), 2,13-1,97 (м, 2Н), 1,90-1,81 (м, 1Н), 1,81-1,69 (м, 2Н), 1,19-1,07 (м, 2Н). МС (ЕБІю) т/2 221 (МАНУ.
Приклад І-51С 1-(2-Циклобутил-б-метоксифеніл)уциклопропанкарбонова кислота
Метил-1-(2-циклобутил-6-метоксифеніл)уциклопропанкарбоксилат з Прикладу І-518 (0,028 г, 0,108 ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (0,5 мл), метанолі (0,500 мл) і воді (0,5 мл), обробляли гідроксидом натрію (0,075 г, 1,875 ммоль) і нагрівали до 70 "С. Через З години реакційну суміш концентрували, охолоджували на льодяній бані і обережно гасили 12 н. водною
НСЇ (близько 0,2 мл) до кислого значення рН. Неочищений матеріал розчиняли в метил-трет- бо бутиловому етері і осушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,33-7,25 (м, 1Н), 7,02 (дд, 97,8, 1,1 Гц, 1Н), 6,76 (дд, 9У-8,2, 1,0 Гц, 1Н), 3,95-3,85 (м, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 2,39-2,27 (м, 1Н), 2,27-2,10 (м, 2Н), 2,09-1,94 (м, 1Н), 1,92-1,76 (м, ЗН), 1,24-1,15 (м, ЗН). МС (ОСІ) т/2 247 (МАН).
Приклад І-510 1-(2-Циклобутил-б-метоксифеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
До розчину 1-(2-циклобутил-6-метоксифеніл)уциклопропанкарбонової кислоти з Прикладу І- 51С (20 мг, 0,081 ммоль), М'-((етиліміно)метилен)-МУ,МЗ-диметилпропан-1,3-диаміну гідрохлориду (31,1 мг, 0,162 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (9,92 мг, 0,081 ммоль) в безводному М, М-диметилацетаміді (0,4 мл) додавали хінолін-5--сульфонамід (18,60 мг, 0,089 ммоль). Через 16 годин реакційну суміш розводили невеличким шматочком льоду і гасили 0,25 мл 1 н. водної НСІ, при цьому утворювався осад. Осад промивали льодом і розчиняли в 1,5 мл метанолу/диметилсульфоксиду, фільтрували і очищували методом обернено-фазової препаративної ВЕРХ на колонці РпепотепехФф І ипаФ С8(2) 5 мкм 100А АХІД "м (30 ммх150 мм).
Використовували градієнт ацетонітрилу (А) та 0,1 96 трифлуороцтової кислоти у воді (В) за швидкості потоку 50 мл/хвилину (0-0,5 хвилин 10 95 А, 0,5-7,0 хвилин лінійний градієнт 10-95 95
А, 7,0-10,0 хвилин 95595 А, 10,0-12,0 хвилин лінійний градієнт 95-10 95 А) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 9,01 (дд, 94,2, 1,6 Гу, 1Н), 8,73 (дт, У-8,6, 1,3 Гц, 1Н), 8,51 (дд, 9У-7,5, 1,2 Гц, 1Н), 8,40 (дт, 9У-8,5, 1,1 Гу, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,85 (дд, 98,5, 7,5 Гц, 1Н), 7,47 (дд, У-8,8, 4,2 Гц, 1Н), 7,39 (т, 9-81 Гу, 1Н), 7,04 (д, 957,8
Гу, 1Н), 6,683 (дд, 9У-8,2, 1,1 Гц, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 3,67 (п, 9У-8,7 Гу, 1Н), 2,35-2,22 (м, 1Н), 2,15-2,03 (м, 1Н), 2,03-1,94 (м, 1Н), 1,94-1,78 (м, 2Н), 1,78-1,63 (м, 2Н), 1,51-1,42 (м, 1Н), 1,07-0,90 (м, 2Н).
МС (АРСІК) т/2 437 (МН).
Приклад І-52 1-(-2-Метокси-5-(2-метоксипропан-2-іл)феніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
Приклад І-52А 1-Метокси-4-(2-метоксипропан-2-іл)бензол
До розчину 2-(4-метоксифеніл)пропан-2-олу (СА5 й 7428-99-1) (2,3 г, 13,84 ммоль) в М, М-
Зо диметилформаміді (13 мл) при 0 "С додавали гідрид натрію (0,830 г, 20,76 ммоль). Через 30 хвилин додавали йодметан (1,298 мл, 20,76 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 1 години. Суміш гасили шляхом додавання насиченого водного хлориду амонію (50 мл) та екстрагували етилацетатом. Неочищений матеріал очищували методом хроматографії, елююючи на картриджі з 40 г силікагелю з градієнтом 0-50 9о етилацетату/гептанів впродовж 20 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,33 (д, 9У-8,9 Гц, 2Н), 6,88 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 3,04 (с, ЗН), 1,51 (с, 6Н). МС (ОСІю) т/7 149 (М--Н-метанол)».
Приклад І-528 2-(3-Бром-4-метоксифеніл)пропан-2-ол
Розчин 1-метокси-4-(2-метоксипропан-2-іл)бензолу з Прикладу 1І-52А (1,75 г, 9,71 ммоль) та триброміду бензилтриметиламонію (4,16 г, 10,68 ммоль) в тетрагідрофурані (30,3 мл) і дегазованій воді (18,20 мл) перемішували за температури оточучого середовища впродовж 5 годин. Леткі речовини видаляли під вакуумом і одержану суміш розводили 100 мл метил-трет- бутилового етеру і органічні речовини концентрували. Неочищений матеріал очищували методом хроматографії елююючи на картриджі з 40 г силікагелю з градієнтом 0-50 95 етилацетату/гептанів впродовж 20 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (501 МГц, хлороформ-4а) б м.ч. 7,67 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 7,39 (дд, У-8,6, 2,3 Гц, 1Н), 6,86 (д, 3-8,5 Гц, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 1,68 (с, 1Н), 1,56 (с, 6Н). МС (ОСІ) т/2 227 (МАН-НгО) У.
Приклад І-520 2-Бром-1-метокси-4-(2-метоксипропан-2-іл)бензол
До розчину 2-(3-бром-4-метоксифеніл)пропан-2-олу з Прикладу І-528 (0,45 г, 1,836 ммоль) в
М, М-диметилформаміді (4 мл) при 0 "С додавали гідрид натрію (0,147 г, 3,67 ммоль). Через 30 хвилин додавали йодметан (0,230 мл, 3,67 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 0 "с впродовж З годин. Суміш гасили шляхом додавання насиченого водного хлориду амонію (20 мл) й екстрагували етилацетатом. Неочищений матеріал концентрували, а залишок очищували методом хроматографії елююючи на картриджі з 10 г силікагелю з градієнтом 0-50 95 етилацетату/гептанів впродовж 10 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,58 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 7,31 (дд, У-8,6, 2,3 Гц, 1Н), 6,87 (д, 3-8,6 Гц, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 3,05 (с, ЗН), 1,50 (с, 6Н). МС (АРСІ кю) іп/2 227 (М--Н-метанол)». бо Приклад І-520
Метил-1-(2-метокси-5-(2-метоксипропан-2-ілуфенілуциклопропанкарбоксилат
До розчину біс(ідибензиліденацетон)упаладію (0,022 г, 0,039 ммоль) та О-РнНо5 (пентафеніл(іди-трет-бутилфосфіно)фероцену, 0,028 г, 0,039 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл) за температури оточучого середовища додавали 2-бром-1-метокси-4-(2-метоксипропан-2- іл/бензол з Прикладу І-52С (0,364 мл, 1,956 ммоль) в 1 мл тетрагідрофурану, а потім додавали розчин свіжоприготованого (1-(метоксикарбоніл)уциклопропіл)цинку(І!ї) броміду (9,78 мл, 3,91 ммоль). Суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 16 годин.
Додавали етилацетат і насичений водний хлорид амонію і органічний шар промивали розсолом і концентрували. Залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 24 г силікагелю, елююючи етилацетатом в гептані з градієнтом 0-5095 впродовж 15 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4а) б м.ч. 7,28 (д, 9У-2,4 Гц, ОН), 7,24 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 6,82 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,60 (с, ЗН), 3,04 (с, ЗН), 1,60 (кв, У-4,1
Гц, 2Н), 1,51 (с, 6Н), 1,11 (кв, У-4,1 Гц, 2Н). МС (АРСІк) т/2 247 (МеН-метанол)».
Приклад І-52Е 1-(2-Метокси-5-(2-метоксипропан-2-ілуфеніл)уциклопропанкарбонова кислота
Метил-1-(2-метокси-5-(2-метоксипропан-2-ілуфеніл/уциклопропанкарбоксилат з Прикладу І- 520 (435 мг, 1,563 ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (3,50 мл), метанолі (3,50 мл) і воді (3,5 мл) і обробляли гідроксидом натрію (313 мг, 7,81 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 45 С впродовж 2 годин та при 35"С впродовж 16 годин. Реакційну суміш концентрували, охолоджували на льодяній бані й обережно гасили 1 н. водною лимонною кислотою (близько 5,5 мл) до значення рН «5. Одержану суспензію енергійно перемішували і фільтрували, а осад промивали водою і сушили в вакуумній печі впродовж 16 годин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 10,82 (шир.с, 1Н), 7,30-7,24 (м, 2Н), 6,82 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,02 (с, ЗН), 1,65 (кв, 9-41 Гц, 2Н), 1,49 (с, 6Н), 1,17 (кв, уУ-4,2
Гц, 2Н). МС (АРСІЮК) іп/2 233 (МеН-метанол)».
Приклад І-52Е 1-(2-Метокси-5-(2-метоксипропан-2-іл)феніл)-М-(хінолін-5-ілесульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
До розчину 1-(2-метокси-5-(2-метоксипропан-2-іл/уфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти з
Прикладу І-52Е (0,100 г, 0,378 ммоль), М'-«(етиліміно)метилен)-М3,МЗ-диметилпропан-1,3- диаміну гідрохлориду (0,145 г, 0,757 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (0,051 г, 0,416 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали хінолін-о-сульфонамід (0,079 г, 0,378 ммоль). Через 16 годин реакцію гасили 1 мл водної 1 н. лимонної кислоти і органічний шар концентрували під вакуумом. Залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 10 г силікагелю, елююючи градієнтом від 0-10 95 метанолу/дихлорметану впродовж 10 хвилин.
Матеріал розтирали з диетиловим етером і фільтрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) б м.ч. 11,55 (с, 1Н), 9,06 (дд, 9-42, 1,6 Гу, 1Н), 8,97 (дт, У-8,8, 1,2 Гц, 1Н), 8,35 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 8,31 (дд, 9У-7,5, 1,2 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 9У-8,4, 7,5 Гц, 1Н), 7,71 (дд, 9У-8,8, 4,2 Гц, 1Н), 7,24 (дд, 9-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,07 (д, 952,4 Гц, 1Н), 6,82 (д, 3-8,5 Гц, 1Н), 3,35 (с, ЗН), 2,95 (с, ЗН), 1,41 (с, 6Н), 1,31 (кв, уУ-4,3 Гц, 2Н), 0,95 (кв, У-4,5 Гц, 2Н).
МС (ЕБІ-) т/2 453 (М-Н).
Приклад І-53
М-(1Н-індазол-4-сульфоніл)-1-(2-метокси-5-метилфеніл)циклопропан-1-карбоксамід
Суміш Прикладу 1/-498 (50 мг, 0,242 ммоль) та М'-((етиліміно)метилен)-Мзе,МЗ- диметилпропан-1,3-диаміну гідрохлориду (93 мг, 0,485 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (59,22 мг, 0,485 ммоль) в дихлорметані (4 мл) перемішували за температури оточучого середовища впродовж 30 хвилин. Додавали За, 7а-дигідро-1 Н-індазол-4-сульфонамід (58,0 мг, 0,291 ммоль). Суміш перемішували при 45 "С впродовж двох годин. Розчинник видаляли, а залишок розчиняли в метанолі (З мл) і фільтрували через шприц-фільтр. Фільтрат очищували методом ВЕРХ з оберненою фазою (С18, СНзСМ/НгО (0,195 трифлуороцтова кислота)) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, диметилсульфоксид-йв) б м.ч. 11,62 (с, 1Н), 10,86 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,64-7,49 (м, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 7,13 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,96 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,85 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 3,51 (с, ЗН), 3,45-3,41 (м, 1Н), 2,24 (квт, 9-8,0, 2,4 Гц, 2Н), 2,06 (пд, У-9,2, 2,7 Гц, 2Н), 1,99-1,90 (м, 1Н), 1,85-1,70 (м, 1Н), 1,26 (кв, 9У-4,2
Гц, 2Н), 0,94 (с, 2Н). МС (АРСІЮ) т/» 386 (Мен) 7". Також одержали 1-(1-(2-метокси-5- метилфеніл)циклопропанкарбоніл)-1Н-індазол-4-сульфонамід. Ши! ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) б м.ч. 8,50 (ддд, 9У-7,5, 1,6, 0,8 Гц, 1Н), 8,31 (д, 9У-0,8 Гц, 1Н), 7,81-7,73 (м, 2Н), 7,64 (с, 2Н), 7,13 (д, 9-2,2 Гц, 1Н), 6,94 (дд, У-8,2, 2,0 Гц, 1Н), 6,67 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 3,36 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 1,70 (кв, уУ-4,5 Гц, 2Н), 1,38 (кв, У-4,6 Гц, 2Н). МС (АРСІ) т/2 386 (М.Н). 60 Приклад 1І-54
1-(5-Циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(2,3-дигідро-1Н-індол-4-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід
Приклад І-54А
Метил-1-(2-метоксифеніл)циклопропанкарбоксилат
До суміші трис(дибензиліденацетон)удипаладію(0) (0,086 г, 0,094 ммоль), 1,2,3,4,5- пентафеніл-1"-(ди-трет-бутилфосфіно)фероцену (0,133 г, 0,187 ммоль) та 1-бром-2- метоксибензолу (2,313 мл, 18,71 ммоль) в тетрагідрофурані (144 мл) в атмосфері азоту повільно додавали (1-(метоксикарбоніл)уциклопропіл)цинку(І) бромід (47,8 мл, 22,46 ммоль).
Після додавання суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 16 годин. Суміш гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (20 мл) і додавали 200 мл етилацетату. Об'єднаний органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду амонію і розсолом, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок очищували методом хроматографії на колонці з 120 г силікагелю, елююючи 0-20 95 етилацетатом в гептані з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. МС (АРСІжЮ) т/2 207 (МАН).
Приклад І-548
Метил-1-(5-бром-2-метоксифеніл)циклопропанкарбоксилат
Розчин метил-1-(2-метоксифеніл)уциклопропанкарбоксилату (3,8 г, 184 ммоль) та триброміду бензилтриметиламонію (7,72 г, 19,80 ммоль) в тетрагідрофурані (58,8 мл) і воді (35,3 мл) перемішували за температури оточучого середовища впродовж ночі. Розчинники видаляли під вакуумом і одержаний водний шар розводили 85 мл метил-трет-бутилового етеру.
Органічні речовини промивали розсолом, осушували над Маг5О4, фільтрували через шар силікагелю і концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,38 (дд, 98,7, 2,5 Гц, 1Н), 7,32 (д, 922,5 Гц, 1Н), 6,77 (д, У-8,7 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,63 (с, ЗН), 1,64-1,61 (м, 2Н), 1,14-1,09 (м, 2Н).
Приклад І-540 1-(5-Бром-2-метоксифеніл)циклопропанкарбонова кислота
Суміш Прикладу 1І-548 (4,88 г, 17,11 ммоль) в тетрагідрофурані (35 мл) та метанолі (35,0 мл) обробляли ЗМ водним гідроксидом натрію (28,5 мл, 86 ммоль) і нагрівали при 50 "С впродовж З годин і концентрували. Залишок охолоджували на льодяній бані і рН обережно доводили до 1-2 шляхом додавання 6 н. водної НСІ. Одержану суспензію енергійно перемішували і фільтрували.
Осад промивали водою і сушили в вакуумній печі впродовж ночі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-йє) б м.ч. 12,06 (с, 1Н), 7,37 (дд, 9У-8,7, 2,5 Гц, 1Н), 7,28 (д, 9У-2,6 Гц, 1Н), 6,90 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 3,74 (с, ЗН), 1,36 (кв, 9У-4,0 Гц, 2Н), 1,01 (кв, 9-41 Гу, 2Н).
Приклад І-540 1-(5-Циклобутил-2-метоксифеніл)/уциклопропанкарбонова кислота
Суміш Прикладу І-54С (0,8 Г, 2,95 ммоль) та 1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюці!) (435 мг) в тетрагідрофурані (5 мл) дегазували шляхом барботування потоку азоту через суспензію і через шприц-фільтр додавали циклобутилцинку(І!) бромід (0,5М в тетрагідрофурані, 12 мл). Суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 2 годин. Розчинник видаляли, а залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 25 г силікагелю, елююючи сумішшю етилацетат/метанол (9:1) в гептані з градієнтом 0-40 96 з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,11 (ддд, 9У-8,3, 2,3, 0,7 Гц, 1Н), 7,04 (д, 9У-2,3
Гц, 1Н), 6,80 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 3,45 (п, У-8,8 Гц, 1Н), 2,34-2,25 (м, 2Н), 2,14-2,04 (м, 2Н), 2,03-1,91 (м, 1Н), 1,88-1,77 (м, 1Н), 1,63 (кв, У-4,0 Гц, 2Н), 1,17 (кв, У-4,0 Гц, 2Н). МС (ЕБІЮ) т/2 246 (МАН).
Приклад І-54Е 1-(5-Циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(індолін-4-ілесульфоніл)уциклопропанкарбоксамід
Суміш Прикладу 1І-540 (50 мг, 0,203 ммоль) та М'-«(етиліміно)дметилен)-МУ,М8- диметилпропан-1,3-диаміну гідрохлориду (78 мг, 0,406 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (49,6 мг, 0,406 ммоль) в дихлорметані (4 мл) перемішували за температури оточучого середовища впродовж 30 хвилин. Додавали індолін-4-сульфонамід (40,7 мг, 0,203 ммоль).
Суміш перемішували при 40 "С впродовж 2 годин. Розчинник видаляли, а залишок розчиняли в метанолі (3 мл) і фільтрували через шприц-фільтр. Очищення методом ВЕРХ з оберненою фазою (С18, СНІСМ/НгО (0,1 95 трифлуороцтова кислота), 5-95 95, 20 хвилин) давало Приклад 1- 54Б. Н ЯМР (501 МГц, диметилсульфоксид-ав) б м.ч. 10,83 (с, 1Н), 7,15 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,07 (т, 97,9 Гц, 1ТН), 7,01 (д, 922,2 Гу, 1Н), 6,91 (дд, У-16,1, 8,1 Гц, 2Н), 6,68 (д, 9У-7,7 Гу, 1Н), 5,93 (с, 60 1Н), 3,65 (с, ЗН), 3,48-3,43(м, ЗН), 3,14 (т, 9У-8,7 Гц, 2Н), 2,24 (квт, У-8,1, 2,5 Гц, 2Н), 2,07 (пд,
9-91, 2,6 Гц, 2Н), 1,93 (дтд, У-11,4, 9,8, 8,9, 2,2 Гц, 1Н), 1,83-1,73 (м, 1Н), 1,35 (кв, 9-43 Гц, 2Н), 1,00 (с, 2Н). МС (трифлуороцтова кислота/АРСІю) т/7 427 (Ма-Н)". Також одержали окиснений продукт - Приклад 1-55.
Приклад 1І-55 1-(5-Циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1Н-індол-4-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
Зазначену в заголовку сполуку одержували як побічний продукт Прикладу І-54Е. "Н ЯМР (501 МГц, диметилсульфоксид-сє) б м.ч. 11,62 (с, 1Н), 10,86 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,64-7,49 (м, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 7,13 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,96 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,85 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 3,51 (с, ЗН), 3,45-3,41 (м, 1Н), 2,24 (квт, У-8,0, 2,4 Гц, 2Н), 2,06 (пд, У-9,2, 2,7 Гц, 2Н), 1,99-1,90 (м, 1Н), 1,85-1,70 (м, 1Н), 1,26 (кв, У-4,2 Гц, 2Н), 0,94 (с, 2Н). МС (АРСІ) іп/2 427 (МН).
Приклад 1-56 1-(5-Циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1 Н-індазол-4-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
Суміш Прикладу 1І-540 (60 мг, 0,244 ммоль), М'-«(етиліміно)метилен)-М3,МЗ-диметилпропан- 1,3-диаміну гідрохлориду (93 мг, 0,487 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (59,5 мг, 0,487 ммоль) в дихлорметані (4 мл) перемішували за температури оточучого середовища впродовж 30 хвилин. Додавали 1Н-індазол-4-сульфонамід (58,2 мг, 0,292 ммоль). Суміш перемішували при 45"С впродовж 2 годин. Розчинник видаляли, а залишок розчиняли в метанолі (3 мл).
Очищення методом ВЕРХ з оберненою фазою (С18, СНзСМ/НгО (0,1 95 трифлуороцтова кислота), 5-9595, 20 хвилин) давало зазначену в заголовку сполуку. "Н ЯМР (501 МГЦ, диметилсульфоксид-ав) б м.ч. 13,60 (с, 1Н), 11,28 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,88 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 7,68 (д, 9-7,0 Гц, 1Н), 7,53 (т, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,15 (д, У-7,8 Гц, 1Н), 6,97 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 6,85 (д, У-8,3
Гц, 1Н), 3,47 (с, ЗН), 3,45-3,42 (м, ЗН), 2,29-2,20 (м, 2Н), 2,13-2,01 (м, 2Н), 1,98-1,88 (м, 1Н), 1,84- 1,74 (м, 1Н), 1,25-1,22 (м, 2Н), 0,96 (с, 2Н). МС (ЕБІЮ): т/2-426 (МН). Крім того, одержали 1-(1- (5-циклобутил-2-метоксифеніл)циклопропанкарбоніл)-1 Н-індазол-4-сульфонамід. "Н ЯМР (501
МГц, диметилсульфоксид-адв) б м.ч. 8,52-8,48 (м, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,81-7,74 (м, 2Н), 7,64 (с, 2Н), 1,17 (д, 922,2 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 9У-8,3, 2,2 Гц, 1Н), 6,71 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 3,48 (т, У-8,8 Гц, 1Н), 3,40 (с, ЗН), 2,28 (кв.кв, У-7,5, 2,5 Гц, 2Н), 2,09 (пд, 9У-9,0, 8,6, 2,6 Гц, 2Н), 1,99-1,90 (м, 1Н), 1,82 (тдд, У-12,3, 11,1, 6,9, 2,7 Гц, 1Н), 1,71 (кв, 9У-4,5 Гц, 2Н), 1,39 (кв, У-4,6 Гц, 2Н). МС (ЕБІю) т/2 426 (МАНУ.
Приклад 1І-57 1-(2-(Диметиламіно)-5-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
У флакон об'ємом 4 мл додавали Приклад 1І-30С (64 мг, 0,233 ммоль), М'- ((етиліміно)метилен)-МУ,МЗ-диметилпропан-1,3-диамін гідрохлорид (89 мг, 0,467 ммоль) та М, М- диметилпіридин-4-амін (31,4 мг, 0,257 ммоль) в дихлорметані (1 мл). Додавали хінолін-5- сульфонамід (53,5 мг, 0,257 ммоль) і реакційну суміш перемішували впродовж ночі за температури оточучого середовища. Розчинник видаляли в потоці азоту, а залишок розчиняли в метанолі. Зразок очищували шляхом препаративної обернено-фазової ВЕРХ/МС методом трифлуороцтової кислоти 1 (ТЕАТ) і потім повторно очищували з використанням методу ААЗ з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-са6:020-9:1 (об./об.)) б м.ч. 9,03 (дд, У-8,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,90 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,24-8,16 (м, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,75 (т, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,52 (дд, У-8,7, 4,2 Гц, 1Н), 7,46 (д, 922,5 Гц, 1Н), 2,77 (с, 6Н), 1,35-1,30 (м, 2Н), 0,79-0,72 (м, 2Н). МС (АРСІ) т/ 464,9 (МН).
Приклад 1І-58 1-(5-Циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
Приклад І-58 одержували, як описано в Прикладі І-62, із заміною 2-метилхінолін-8- сульфонаміду на 1-метил-1Н-індол-4-сульфонамід впродовж. НН ЯМР (400 МГЦ, диметилсульфоксид-й6:020-9:1 (о0б./об.)) б м.ч. 7,80 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,62 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,55 (д, 9-3,1 Гу, 1Н), 7,31 (т, У-7,9 Гц, 1Н), 7,22-7,11 (м, 1Н), 6,97 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,88 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,77 (дд, У-3,0, 0,9 Гу, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 3,53 (с, ЗН), 3,43 (п, 9-86 Гц, 1Н), 2,25 (квт, 9У-27,7, 2,3 Гц, 2Н), 2,14-1,71 (м, 4Н), 1,26 (кв, 9У-4,3 Гц, 2Н), 1,00-0,91 (м, 2Н). МС (АРСІ) т/ 439,0 (МАН).
Приклад 1І-59 1-(5-Циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-7-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
Приклад І-59 одержували, як описано в Прикладі І-62, із заміною 2-метилхінолін-8- сульфонаміду на 1-метил-1Н-індол-7-сульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид- дв:020-9:1 (об./06.)) б м.ч. 7,92 (дд, 9У-7,9, 1,2 Гц, 1Н), 7,78 (дд, У-7,8, 1,2 Гц, 1Н), 7,41 (д, 9-32 60 Гц, 1Н), 7,24-7,10 (м, 2Н), 7,05 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 6,84 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,67 (д, У-3,2 Гц, 1Н), 3,89
(с, ЗН), 3,44 (п, 9У-8,6 Гц, 1Н), 3,34 (с, ЗН), 2,32-2,17 (м, 2Н), 2,16-1,72 (м, 4Н), 1,37 (кв, У-4,3 Гц, 2Н), 1,01 (кв, 9У-4,5 Гц, 2Н). МС (АРСІ) т/: 439,0 (МА-Н)».
Приклад 1-60 1-(5-Циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індазол-7-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
Приклад І-60 одержували, як описано в Прикладі І-62, із заміною 2-метилхінолін-8- сульфонаміду на 1-метил-1Н-індазол-7-сульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид- дв:020-9:1 (о06./о06.)) б м.ч. 8,29 (с, 1Н), 8,13 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 8,02 (д, 9-74 Гу, 1Н), 7,31 (т, 9У-7,8
Гц, ТН), 7,13 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,02 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,80 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 4,12 (с, ЗН), 3,50-3,37 (м, 1Н), 3,24 (с, ЗН), 2,31-2,17 (м, 2Н), 2,13-1,88 (м, ЗН), 1,85-1,74 (м, 1Н), 1,38-1,27 (м, 2Н), 0,96 (с, 2Н). МС (АРСІ) т/; 440,0 (МН).
Приклад 1-61 1-(5-Циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(піразоло|(1,5-а|піридин-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
Приклад І-61 одержували, як описано в Прикладі І-62, із заміною 2-метилхінолін-8- сульфонаміду на піразоло|1,5-а|Іпіридин-4-сульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид- дв:020-9:1 (о06./06.)) б м.ч. 8,93 (д, 9-71 Гу, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,84-7,77 (м, 1Н), 7,20-7,02 (м, 2Н), 6,95 (дд, 9-71, 2,3 Гц, 2Н), 6,84 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 3,50-3,37 (м, 4Н), 2,40-2,17 (м, 2Н), 2,12- 1,86 (м, ЗН), 1,86-1,73 (м, 1Н), 1,27 (кв, У-4,3 Гц, 2Н), 1,00-0,91 (м, 2Н). МС (АРСІ) т/: 426,0 (МАН).
Приклад І-62 1-(5-Циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-8-сульфоніл)уциклопропан-1- карбоксамід 2-Метилхінолін-8-сульфонамід (21,7 мг, 0,10 ммоль, 1,0 екв.) зважували у флакон об'ємом 4 мл. Додавали 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)уциклопропанкарбонову кислоту (20,0 мг, 0,08 ммоль, 1,0 екв.) з Прикладу І-540, 1-етил-3-(З-(диметиламіно)пропіл|-карбодиіміду гідрохлорид (30,9 мг, 0,16 ммоль, 2,0 екв.) та ОМАР (4-диметиламінопіридин, 10,9 мг, 0,09 ммоль, 1,1 екв.), розчинені в дихлорметані (0,5 мл) і реакційну суміш перемішували впродовж ночі за температури ооточучого середовища. Розчинник видаляли в потоці азоту і залишок
Зо відновлювали в диметилсульфоксиді/метанолі (1:1). Зразок очищували шляхом препаративної обернено-фазової ВЕРХ/МС методом трифлуороцтової кислоти 7 (ТЕА7) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) б м.ч. 8,43 (д, 9У-8,5
Гц, 1Н), 8,33 (дд, 9-74, 1,4 Гц, 1Н), 8,30 (дд, уУ-8,2, 1,4 Гц, 1Н), 7,77-7,68 (м, 1Н), 7,60 (д, 9У-8,5
Гц, 1Н), 7,20 (дд, 9У-8,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,01 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 6,79 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 3,47-3,40 (м, 1Н), 3,34 (с, ЗН), 2,57 (с, ЗН), 2,31-2,20 (м, 2Н), 2,12-1,89 (м, ЗН), 1,85-1,76 (м, 1Н), 1,32-1,21 (м, 2Н), 1,02-0,94 (м, 2Н). МС (АРСІ кю) т/: 451,0 (М.Н).
Приклад І-63 1-(5-Циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1- карбоксамід
Суміш Прикладу 1І-540 (60 мг, 0,244 ммоль), М'-(етиліміно)метилен)-МУ,МЗ-диметилпропан- 1,3-диаміну (76 мг, 0,487 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (59,5 мг, 0,487 ммоль) в дихлорметані (2 мл) перемішували за температури оточучого середовища впродовж 30 хвилин і додавали 2-метилхінолін-5-сульфонамід (59,6 мг, 0,268 ммоль). Суміш перемішували при 4570 впродовж 2 годин і перемішували при 45 "С впродовж З годин. Розчинник видаляли, а залишок розчиняли в метанолі (З мл) і фільтрували. Очищення шляхом ВЕРХ методом трифлуороцтової кислоти давало зазначену в заголовку сполуку. "Н ЯМР (501 МГц, диметилсульфоксид-ав) б м.ч. 11,51 (с, 1Н), 8,89 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 8,30-8,20 (м, 2Н), 7,94-7,86 (м, 1Н), 7,61 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 7,14 (дд, 9У-8,3, 2,2 Гу, 1Н), 6,96 (д, 9У-2,3 Гу, 1Н), 6,81 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 3,44 (д, 9-8,9 Гц, 1Н), 3,39 (с, ЗН), 2,72 (с, ЗН), 2,24 (квкв, У-7,3, 2,5 Гц, 2Н), 2,07 (пд, 9У-9,0, 2,5 Гц, 2Н), 2,00-1,89 (м, 1Н), 1,84-1,73 (м, 1Н), 1,29-1,20 (м, 2Н), 0,96 (кв, У-4,4 Гц, 2Н). МС (ЕБІ кю) т/2 451 (МН).
Приклад 1І-64 1-(2-Метокси-5-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Суміш Прикладу 1І-498 (60 мг, 0,291 ммоль), М'-(етиліміно)дметилен)-МУ,МЗ-диметилпропан- 1,3-диаміну (90 мг, 0,582 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (71,1 мг, 0,582 ммоль) в дихлорметані (2 мл) перемішували за температури оточучого середовища впродовж 30 хвилин.
Додавали 2-метилхінолін-5-сульфонамід (71,1 мг, 0,320 ммоль). Суміш перемішували при 45 С впродовж 2 годин і перемішували при 45 "С впродовж З годин. Розчинник видаляли, а залишок розчиняли в метанолі (3 мл) і фільтрували. Очищення шляхом високопродуктивної тонкошарової хроматографії (НТР) методом трифлуороцтової кислоти давало зазначену в 60 заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) 0 м.ч. 11,49 (с, 1Н), 8,87 (д, 9У-8,9
Гц, 1Н), 8,28-8,18 (м, 2Н), 7,92-7,85 (м, 1Н), 7,60 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 7,12-7,05 (м, 1Н), 7,00-6,89 (м, 1Н), 6,77 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 3,36 (с, ЗН), 2,72 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 1,22 (кв, 9У-4,3 Гц, 2Н), 0,93 (кв, 3-44 Гц, 2Н). МС (ЕБІ кю) т/2 411 (МН).
Приклад 1І-65 1-(5--"Дифлуорметокси)-2-метоксифеніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)/уциклопропан-1-карбоксамід
Приклад І-65А
Етил-1-(5-«(дифлуорметокси)-2-метоксифеніл)циклопропан-1-карбоксилат
Розчин Прикладу І-31Е (етил-1-(5-гідрокси-2-метоксифеніл)циклопропанкарбоксилат) (30 мг, 0,127 ммоль) в ацетонітрилі (0,6 мл) при 0 "С обробляли по краплях 2М КОН у воді (635 мкл, 1,270 ммоль) впродовж 2 хвилин, перемішували впродовж 5 хвилин, по краплях обробляли диетил (бромдифлуорметил)фосфонатом (49, мкл, 0,279 ммоль) впродовж 2 хвилин, перемішували при 0 "С впродовж 30 хвилин і розподіляли між метил-трет-бутиловим етером (50 мл) і водою (25 мл). Метил-трет-бутиловий етер промивали розсолом, осушували (Мао), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі, елююючи градієнтом від 10 95 до 100 95 етилацетату в гептанах з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501
МГц, СОСІ») 6 м.ч. 7,02 (дд, У-3,0, 8,8 Гц, 1Н), 6,97 (д, 9У-2,9 Гц, 1Н), 6,80 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 6,42 (т, У-74,5 Гц, 1Н), 4,08 (кв, 9У-7,1 Гц, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 1,60 (кв, У-4,2 Гц, 2Н), 1,14 (т, 9-71 Гу,
ЗН), 1,08 (кв, У-4,2 Гц, 2Н). РХ/МС (АРСІ ж) т/2 287 (МАН).
Приклад І-65В 1-(5--"Дифлуорметокси)-2-метоксифеніл)циклопропан-1-карбонова кислота
У флаконі, розчин Прикладу І-65А (етил-1-(5-(дифлуорметокси)-2- метоксифеніл)уциклопропанкарбоксилату) (20 мг, 0,070 ммоль) в тетрагідрофурані (1,5 мл) та метанолі (1,5 мл) обробляли ЗМ водним Маон (1,5 мл), перемішували при 80 "С впродовж 12 годин, охолоджували і розподіляли між 1М водною НСІ (15 мл) і метил-трет-бутиловим етером (50 мл). Шар метил-трет-бутилового етеру промивали розсолом, осушували (Мазоз), фільтрували і концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГЦ,
СОСІ») б м.ч. 7,03 (дд, 9У-2,9, 8,8 Гц, 1Н), 6,99 (д, 9У-2,9 Гц, 1Н), 6,81 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 6,40 (т, у-74,4 Гц, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 1,67 (кв, У-4,2 Гу, 2Н), 1,16 (кв, У-4,2 Гц, 2Н).
Приклад І-65С
Зо 1-(5--"Дифлуорметокси)-2-метоксифеніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)/уциклопропан-1-карбоксамід
Розчин Прикладу 1І-658В (1-(5-«(дифлуорметокси)-2-метоксифеніл)циклопропанкарбонової кислоти (17,2 мг, 0,067 ммоль), хінолін-5-сульфонаміду (27,7 мг, 0,133 ммоль), 1-(3- диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (25,5 мг, 0,133 ммоль) та 4- диметиламінопіридину (16,28 мг, 0,133 ммоль) в М, М-диметилформаміді (0,3 мл) перемішували впродовж ночі за температури оточучого середовища. Суміш розподіляли між метил-трет- бутиловим етером (50 мл) та 1М водною НСІ (15 мл). Шар метил-трет-бутилового етеру промивали 0,2М водною НС (15 мл), промивали розсолом, осушували (Ма5О»54), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі, елююючи градієнтом від 255905 до 100 95 (200:1:1 етилацетат:мурашина кислота:НгОІ| в гептанах з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, диметилсульфоксид-айв) б м.ч. 11,69 (с, 1Н), 9,05 (дд, 9-1,6, 4,2 Гц, 1Н), 8,94 (дд, 9У-1,2, 8,7 Гц, 1Н), 8,34 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 8,31 (д, 9У-7,4 Гц, 1Н), 7,94 (т, 9-7,9 Гу, 1Н), 7,70 (дд, 9-41, 8,8 Гц, 1Н), 7,08 (дд, 9У-3,0, 8,7 Гц, 1Н), 7,08 (т, 9У-274,7 Гц, 1Н), 6,97 (д, 923,0
Гц, 1Н), 6,87 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 3,30 (с, ЗН), 1,26 (кв, У-4,4 Гц, 2Н), 0,98 (кв, У-4,5 Гц, 2Н). РХ/МС (АРСІ-) т/2 449 (МаАН)».
Приклад 1-66 1-(2,6-Диетоксифеніл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
Приклад І-6бА
Метил-1-(2,6-дигідроксифеніл)уциклопропан-1-карбоксилат
Розчин Прикладу І-7А (метил-1-(2,6-диметоксифеніл)/уциклопропанкарбоксилату) (1,03 г, 4,36 ммоль) в СНесСі» (50 мл) охолоджували до -78 "С в атмосфері азоту, обробляли по краплях 1М
ВВіз в СНосСі» (4,5 мл, 4,5 ммоль), перемішували при -78 "С впродовж 40 хвилин, обробляли додатковою кількістю 1М ВВгз в СНеСіг (4 мл, 4 ммоль), перемішували при -78 "С впродовж 25 хвилин і обробляли відразу всією кількістю 1М водної НСІ (25 мл). Суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 5 хвилин і шари розділяли. Водний шар екстрагували СНеСі»г (25 мл). Об'єднані СН»Сі» шари осушували (Мо950О5), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі, елююючи градієнтом від 1595 до 5095 етилацетату в гептанах з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГЦ, диметилсульфоксид-ав) б м.ч. 9,05 (с, 2Н), 6,82 (т, 9У-8,1 Гу, 1Н), 6,24 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 3,47 (с,
ЗН), 1,47 (кв, У-4,1 Гц, 2Н), 1,05 (кв, уУ-4,2 Гц, 2Н). бо Приклад І-66В
Метил-1-(2,6-диетоксифеніл)уциклопропан-1-карбоксилат
Розчин Прикладу І-66В (метил-1-(2,6-дигідроксифеніл)уциклопропанкарбоксилату) (25 мг, 0,120 ммоль) та етилиодиду (34,0 мкл, 0,420 ммоль) в М, М-диметилформаміді (0,5 мл) обробляли 6095 дисперсією гідриду натрію в мінеральній олії (14,41 мг, 0,360 ммоль), перемішували за температури оточучого середовища впродовж 20 хвилин і розподіляли між метил-трет-бутиловим етером (30 мл) і ТМ водною НСІ (10 мл). Шар метил-трет-бутилового етеру промивали водою (5 мл), промивали розсолом, осушували (М95О54), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі, елююючи градієнтом від 5905 до 3095 етилацетату в гептанах з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б м.ч. 7,16 (т, У-8,3 Гц, 1Н), 6,50 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 4,02 (кв, У-7,0 Гц, 4Н), 3,58 (с, ЗН), 1,66 (кв, 3-43 Гц, 2Н), 1,37 (т, У-7,0 Гц, 6Н), 1,16 (кв, У-4,3 Гц, 2Н).
Приклад І-66С 1-(2,6-Диетоксифеніл)циклопропан-1-карбонова кислота
У флаконі, розчин Прикладу 1І-66В (метил-1-(2,6-диетоксифеніл)уциклопропанкарбоксилату) (25 мг, 0,095 ммоль) в тетрагідрофурані (1,5 мл) та метанолі (1,5 мл) обробляли ЗМ водним розчином МаонН (1,5 мл), перемішували при 80 "С впродовж 12 годин, охолоджували і розподіляли між ТМ водною НСІ (15 мл) і метил-трет-бутиловим етером (50 мл). Шар метил- трет-бутилового етеру промивали розсолом, осушували (Мод5О54), фільтрували і концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) б м.ч. 7,15 (т, 958,3 Гц, 1Н), 6,49 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 4,03 (кв, 9У-7,0 Гц, 4Н), 1,71 (кв, У-4,3 Гц, 2Н), 1,39 (т, У-7,0 Гц, 6Н), 1,22 (кв, 9-44 Гц, 2Н).
Приклад І-660 1-(2,6-Диетоксифеніл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
Розчин Прикладу 1І-66С, 1-(2,6-диетоксифеніл)уциклопропанкарбонової кислоти (22,8 мг, 0,091 ммоль), хінолін-2о--сульфонаміду (37,9 мг, 0,182 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодиїміду гідрохлориду (34,9 мг, 0,182 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (22,26 мг, 0,182 ммоль) в М, М-диметилформаміді (0,3 мл) перемішували впродовж ночі за температури оточучого середовища. Суміш розподіляли між метил-трет-бутиловим етером (50 мл) та 1М водною НСІ (15 мл). Шар метил-трет-бутилового етеру промивали 0,2М водною НСІ (15 мл),
Зо промивали розсолом, осушували (Моа5О5), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі, елююючи градієнтом від 25 95 до 100 95 (200:1:1 етилацетат:мурашина кислота: Н2гОЇ в гептанах з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГу, диметилсульфоксид-ав) б м.ч. 11,21 (с, 1Н), 9,04 (дд, 9У-1,6, 4,2 Гц, 1Н), 9,00-8,97 (м, 1Н), 8,34 (д, у-8,4 Гу, 1Н), 8,30 (дд, 9У-1,3, 7,5 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 9-74, 8,4 Гц, 1Н), 7,69 (дд, 4-41, 8,8 Гу, 1Н), 7,18 (т, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,52 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 3,83 (кв, уУ-6,9 Гц, 4Н), 1,41 (кв, 9У-4,3 Гц, 2Н), 0,98- 0,93 (м, 8Н). РХ/МС (АРСІк) т/ 441 (МаАН)».
Приклад 1І-67
М-(2-Амінохінолін-5-сульфоніл)-1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)циклопропан-1-карбоксамід
У флакон об'ємом 4 мл додавали 1-(5-циклобутил-2-метоксифеніл)уциклопропанкарбонову кислоту (20 мг, 0,081 ммоль) з Прикладу І-540, М'-(етиліміно)метилен)-МУ,МЗ-диметилпропан- 1,3-диаміну гідрохлорид (31,1 мг, 0,162 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (10,91 мг, 0,089 ммоль) в дихлорметані (ОСМ) (0,5 мл). Додавали трет-бутил-М-трет-бутоксикарбоніл-М-(5- сульфамоїл-2-хіноліл)укарбамат (37,8 мг, 0,089 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж ночі за температури оточучого середовища. Розчинник видаляли в потоці азоту.
Додавали 2,2,2-трифлуороцтову кислоту (1 мл, 12,98 ммоль) і реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 1 години. Розчинник видаляли в потоці азоту, а залишок відновлювали в диметилсульфоксиді/метанолі і очищували препаративною обернено- фазовою ВЕРХ/МС методом трифлуороцтової кислоти 7 (ТЕА7) "НН ЯМР (400 МГЦ, диметилсульфоксид-й6:020-9:1 (0б6./06.)) б м.ч. 8,84 (д, 9У-9,8 Гц, 1Н), 8,06-8,00 (м, 1Н), 7,93-7,87 (м, 2Н), 7,21-7,08 (м, 2Н), 6,96 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 6,85 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 3,51 (с, ЗН), 3,47-3,32 (м, 1Н), 2,29-2,16 (м, 2Н), 2,11-1,83 (м, ЗН), 1,83-1,70 (м, 1Н), 1,30-1,19 (м, 2Н), 1,02-0,92 (м, 2Н). МС (АРСІ) т/2 452,0 (М.Н).
Приклад 1І-68 1--5-Циклопропіл-2-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
Розчин Прикладу І-12В8 (1-(5-циклопропіл-2-метоксифеніл)уциклопропанкарбонової кислоти) (214 мг, 0,092 ммоль), 2-метилхінолін-2--сульфонаміду (41,0 мг, 0,184 ммоль), 1-(3- диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (35,3 мг, 0,184 ммоль) та 4- диметиламінопіридину (22,51 мг, 0,184 ммоль) в М, М-диметилформаміді (0,3 мл) перемішували бо впродовж ночі за температури оточучого середовища. Суміш розподіляли між метил-трет-
бутиловим етером (50 мл) та 1М водною НСІ (15 мл). Шар метил-трет-бутилового етеру промивали 0,2М водною НС (15 мл), промивали розсолом, осушували (Ма5О»54), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі, елююючи градієнтом від 25905 до 100 95 (200:1:1 етилацетат:мурашина кислота:НгОІ| в гептанах з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б м.ч. 11,50 (шир.с, 1Н), 8,85 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 8,23-8,19 (м, 2Н), 7,86 (т, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,58 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 6,94 (дд, 9У-2,3, 8,4 Гц, 1Н), 6,84 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,75 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 3,35 (с, ЗН), 2,71 (с, ЗН), 1,84 (тт, 9У-5,1, 8,4 Гц, 1Н), 1,21 (кв, У-4,3 Гц, 2Н), 0,93 (кв, 9-44 Гц, 2Н), 0,89-0,84 (м, 2Н), 0,63-0,58 (м, 2Н). РХ/МС (АРСІЮ) т/2 437 (МАН).
Приклад І-69 1-(5-Етокси-2-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
Приклад І-69 одержували, як описано в Прикладі 1І-34В, із заміною Прикладу 1І-34В на 1-(5- етокси-2-метоксифеніл)уциклопропан-і-карбонову кислоту з Прикладу І-315 та хінолін-5- сульфонамід на 2-метилхінолін-о-сульфонамід. "Н ЯМР (500 МГЦ, диметилсульфоксид- 15. де:020-9:1 (об./о6.)) б м.ч. 8,91-48,76 (м, 1Н), 8,24 (ддд, 9У-7,5, 5,6, 1,1 Гц, 2Н), 7,90 (дд, У-8,4, 7,5
Гц, 1), 7,61 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 6,88-6,73 (м, 2Н), 6,69 (д, У-2,9 Гц, 1Н), 3,96 (кв, У-6,9 Гц, 2Н), 3,31 (с, ЗН), 2,73 (с, ЗН), 1,31 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН), 1,21 (кв, У-2,8 Гц, 2Н), 0,96 (кв, У-4,5 Гц, 2Н). МС (АРСІ) т/2 441,0 (МАН).
Приклад 1-70 1-(5-трет-Бутил-2-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
Приклад І-70 одержували, як описано в Прикладі І-34В, із заміною хінолін-5--сульфонаміду на 2-метилхінолін-5--сульфонамід. "Н ЯМР (501 МГц, диметилсульфоксид-дв:020-9:1 (об./06.)) б м.ч. 8,86 (д, уУ-8,9 Гц, 1Н), 8,20 (т, 9У-7,7 Гц, 2Н), 7,87 (т, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,59 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 7,26 (дд, У-8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,08 (д, 92,5 Гц, 1Н), 6,79 (д, 9У-8,7 Гу, 1Н), 3,36 (с, ЗН), 2,72 (с, ЗН), 1,42-41,14 (м, 11Н), 0,98-0,88 (м, 2Н). МС (АРСІ) т/л 453,0 (МН).
Приклад 1-71 1-(2-Метокси-5-(пропан-2-іл)уфеніл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
Приклад І-71 одержували, як описано в Прикладі І-358, із заміною хінолін-5--сульфонаміду на
Зо 2-метилхінолін-5--сульфонамід. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-йв:020:9:1 (об./об.)) б м.ч. 8,93 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 8,34-8,18 (м, 2Н), 7,94 (т, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,68 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 7,13 (дд, уУ-8,4, 2,3 Гц, 1Н), 6,95 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 6,80 (д, У-8,4 Гу, 1Н), 3,35 (с, ЗН), 2,86-2,67 (м, 4Н), 1,25 (кв, У-2,8 Гц, 2Н), 1,16 (д, У-6,9 Гц, 6Н), 0,96 (кв, уУ-4,5 Гц, 2Н). МС (АРСІ) т/л 439,0 (МН).
Приклад І-72 1-(2-(Диметиламіно)-5-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Приклад І-72 одержували, як описано в Прикладі І-57, використовуючи 2-метилхінолін-5- сульфонамід замість хінолін-5-сульфонаміду. "Н ЯМР (501 МГц, диметилсульфоксид-ав:020-9:1 (об./о06.)) б м.ч. 7,21 (дд, 9У-8,3, 7,5 Гц, 1Н), 7,10-6,99 (м, 2Н), 6,91-6,85 (м, 1Н), 6,84-6,78 (м, 1Н), 6,73 (дд, 9-74, 1,9 Гц, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 3,18 (т, У-5,5 Гц, 2Н), 2,85 (т, 9У-6,4 Гц, 2Н), 2,19 (с, ЗН), 1,78 (п, 9-61 Гц, 2Н), 1,66-1,47 (м, 2Н), 1,17-0,95 (м, 2Н). МС (АРСІ) т/: 478,9 (Ма-Н)».
Приклад І-73 1--2-Метокси-5-(/1-(метоксиметил)циклопропіл|феніл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід
Приклад І-7ЗА
Метил-1-(4-метоксифеніл)циклопропанкарбоксилат
До розчину О-Рпоз5 (пентафеніл(ди-трет-бутилфосфіно)фероцену (0,076 г, 0,107 ммоль) та бісідибензиліденацетон)упаладію (0,061 г, 0,107 ммоль) в тетрагідрофурані (25 мл) за температури оточучого середовища додавали 1-бром-4-метоксибензол (0,669 мл, 5,35 ммоль), а потім додавали розчин свіжоприготованого (1-(метоксикарбоніл)циклопропіл)цинку(Ії) броміду (24,87 мл, 10,69 ммоль). Суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 16 годин. Додавали етилацетат та насичений водний хлорид амонію. Органічний шар промивали розсолом і концентрували. Залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 24 г силікагелю, елююючи етилацетатом в гептані з градієнтом 0-30 96 впродовж 15 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,29-7,22 (м, 2Н), 6,88-6,81 (м, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 3,62 (с, ЗН), 1,57 (кв, 9У-3,9 Гц, 2Н), 1,15 (кв, 3-3,9 Гц, 2Н). МС (АРСІ кю) т/2 207 (МАН).
Приклад І-73В
Метил-1-(3-бром-4-метоксифеніл)уциклопропанкарбоксилат бо Розчин метил-1-(4-метоксифеніл)уциклопропанкарбоксилату з Прикладу І-7ЗА (0,702 г, 3,40 ммоль) та триброміду бензилтриметиламонію (2,65 г, 6,81 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл) і дегазованій воді (6,00 мл) перемішували за температури оточучого середовища впродовж 40 годин. Суміш розводили 100 мл диетилового етеру і фільтрували. Органічний шар відокремлювали і концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищували методом хроматографії, елююючи на картриджі з 24 г силікагелю з 100 95 дихлорметану, щоб одержати неочищений продукт, який потім очищували на картриджі з 10 г силікагелю з градієнтом 0-4 9о метанолу/дихлорметану впродовж 15 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, хлороформ-4а) б м.ч. 7,52 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 7,24 (дд, 9-84, 2,2 Гу, 1Н), 6,84 (д, 3-8,4 Гц, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 3,63 (с, ЗН), 1,59 (кв, У-4,0 Гц, 2Н), 1,15 (кв, У-4,0 Гц, 2Н). МС (ЕБІ ж) т/2 285 (МАН).
Приклад І-730 (1-(3-Бром-4-метоксифеніл)циклопропіл)метанол
До розчину метил-1-(3-бром-4-метоксифеніл)уциклопропанкарбоксилату з Прикладу 1-73В8 (0,7 г, 2,455 ммоль) в дихлорметані (7,0 мл) при 0 "С додавали гідрид диізобутилалюмінію в дихлорметані (7,36 мл, 7,36 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 30 хвилин і гасили 20 мл 1 н. водної лимонної кислоти. Органічний шар відокремлювали і концентрували під вакуумом. Залишок очищували на картриджі з 10 г силікагелю з градієнтом 0- 4 96 метанолу/дихлорметану впродовж 15 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (501 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,55 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 7,28 (дд, У-8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,84 (д, 3-8,4 Гц, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 3,62 (д, 9У-5,6 Гц, 2Н), 1,39 (т, 9У-6,1 Гц, 1Н), 0,86-0,79 (м, 4Н). МС (ЕБІ.ю) т/2 239 (М.-Н-Н2гО)».
Приклад І-730 2-Бром-1-метокси-4-(1-(метоксиметил)циклопропіл)бензол
До розчину (1-(3-бром-4-метоксифеніл)уциклопропіл)уметанолу з Прикладу І-73С (525 мг, 2,042 ммоль) в М, М-диметилформаміді (4 мл) при 0 "С додавали гідрид натрію (163 мг, 4,08 ммоль). Через 30 хвилин додавали йодметан (0,255 мл, 4,08 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 2 годин. Суміш гасили шляхом додавання насиченого водного хлориду амонію (50 мл) та екстрагували етилацетатом. Органічний шар концентрували, а неочищений матеріал очищували методом хроматографії, елююючи на картриджі з 10 г
Зо силікагелю з градієнтом 0-509о5 етилацетату/гептанів впродовж 10 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,51 (д, 9-2,2 Гц, 1Н), 7,24 (дд, 9У-8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,82 (д, 9У-8,5 Гу, 1Н), 3,687 (с, ЗН), 3,42 (с, 2Н), 3,30 (с, ЗН), 0,83 (с,
АН). МС (АРСІю) т/2 239 (Ме-Н-метанол)».
Приклад І-7ЗЕ
Метил-1-(2-метокси-5-(1-(метоксиметил)циклопропіл)/феніл)уциклопропанкарбоксилат
До розчину О-Рпо5 (пентафеніл(ди-трет-бутилфосфіно)фероцену (0,028 г, 0,039 ммоль) та бісідибензиліденацетон)упаладію (0,022 г, 0,039 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл) за температури оточучого середовища додавали 2-бром-1-метокси-4-(1- (метоксиметил)циклопропіл)бензол з Прикладу І-730 (0,53 г, 1,955 ммоль), а потім додавали розчин свіжоприготованого (1-(метоксикарбоніл)/уциклопропіл)цинку(Ії) броміду (9,09 мл, 3,91 ммоль). Суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж З днів.
Додавали етилацетат і насичений водний хлорид амонію, і органічний шар промивали розсолом і концентрували. Залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 24 г силікагелю, елююючи етилацетатом в гептані з градієнтом 0-60 95 впродовж 15 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,23 (дд, 9У-8,4, 2,4 Гу, 1Н), 7,15 (д, 9У-2,4 Гу, 1Н), 6,78 (д, 9-84 Гц, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 3,59 (с, ЗН), 3,43 (с, 2Н), 3,30 (с,
ЗН), 1,58 (кв, У-4,1 Гц, 2Н), 1,10 (кв, У-4,1 Гц, 2Н), 0,86-0,79 (м, 4Н). МС (АРСІК) т/2 259 (Ма-Н- метанол)».
Приклад І-7ЗЕ 1-(2-Метокси-5-(1-(метоксиметил)циклопропіл/уфеніл)уциклопропанкарбонова кислота
Метил-1-(2-метокси-5-(1-(метоксиметил)циклопропіл)феніл/уциклопропанкарбоксилат З
Прикладу 1І-7ЗЕ (340 мг, 1,171 ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (2,6 мл), метанолі (2,60 мл) і воді (2,60 мл) і потім обробляли гідроксидом натрію (234 мг, 5,85 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 35 "С впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували, охолоджували на льодяній бані і обережно гасили 1 н. водною лимонною кислотою (близько 6 мл) до значення рн -5. Одержану суспензію енергійно перемішували і фільтрували. Матеріал промивали водою і сушили в вакуумній печі впродовж ночі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,23 (дд, У-8,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,17 (д, 9-24 Гц, 1Н), 6,78 (д, 9У-8,4
ГЦ, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 3,42 (с, 2Н), 3,29 (с, ЗН), 1,63 (кв, У-4,0 Гц, 2Н), 1,16 (кв, У-4,1 Гц, 2Н), 0,83- 60 0,80 (м, 4Н). МС (Е5І-) т/2 275 (М-Н).
Приклад І-732 1--2-Метокси-5-(/1-(метоксиметил)циклопропіл|феніл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід
До о розчину / 1-(2-метокси-5-(1-(метоксиметил)циклопропіл/феніл)уциклопропанкарбонової кислоти з Прикладу І-7З3Е (80 мг, 0,290 ммоль), М'-«(етиліміно)метилен)-МУ,МЗ-диметилпропан- 1,3-диаміну гідрохлориду (111 мг, 0,579 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (38,9 мг, 0,318 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали хінолін-о-сульфонамід (60,3 мг, 0,290 ммоль). Через 16 годин реакцію гасили 1 мл водної 1 н. лимонної кислоти і органічний шар концентрували під вакуумом. Залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 10 г силікагелю, елююючи градієнтом 0-10 96 метанолу/дихлорметану впродовж 10 хвилин. Матеріал розтирали з диетиловим етером і фільтрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. /"Н
ЯМР (501 МГц, диметилсульфоксид-абв) б м.ч. 11,52 (с, 1Н), 9,05 (дд, У-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 9,01-8,95 (м, 1Н), 8,34 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 8,30 (д, 9У-7,4 Гц, 1Н), 7,93 (т, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,70 (дд, 9У-8,8, 4,2 Гц, 1Н), 7,17 (дд, 9У-8,4, 2,3 Гц, 1Н), 6,97 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 6,75 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 3,40 (с, 2Н), 3,32 (с,
ЗН), 3,21 (с, ЗН), 1,27 (кв, У-4,3 Гц, 2Н), 0,93 (с, 2Н), 0,80-0,76 (м, 4Н). МС (АРСІЮ) т/2 467 (МАН).
Приклад 1-74 1--2-Метокси-5-(/1-(метоксиметил)циклопропіл|феніл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
До розчину / 1-(2-метокси-5-(1-(метоксиметил)циклопропіл/феніл)уциклопропанкарбонової кислоти з Прикладу І-7З3Е (80 мг, 0,290 ммоль), М'-«(етиліміно)метилен)-МЗ,МЗ-диметилпропан- 1,3-диаміну гідрохлориду (111 мг, 0,579 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (38,9 мг, 0,318 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали 2-метилхінолін-5--сульфонамід (64,3 мг, 0,290 ммоль). Через 16 годин реакцію гасили 1 мл водної 1 н. лимонної кислоти й органічний шар концентрували під вакуумом. Залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 10 г силікагелю, елююючи градієнтом 0-10 96 метанолу/дихлорметану впродовж 10 хвилин.
Матеріал розтирали з диетиловим етером і фільтрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-сів) б м.ч. 11,47 (с, 1Н), 8,85 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 8,21 (т, 9-8,5 Гц, 2Н), 7,86 (т, У-8,0 Гц, 1), 7,58 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,17 (дд, 9У-8,5, 2,3 Гц, 1Н),
Зо 6,96 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,75 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 3,40 (с, 2Н), 3,33 (с, ЗН), 3,21 (с, ЗН), 2,71 (с, ЗН), 1,27 (кв, У-4,3 Гц, 2Н), 0,92 (с, 2Н), 0,84-0,72 (м, 4Н). МС (АРСІю) т/: 481 (Ман).
Приклад 1-75 1-(2-Метоксихінолін-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Приклад І-75А 1-(2-Метоксихінолін-3-іл)уциклопропанкарбонова кислота
Зазначену в заголовку сполуку одержували, як описано в процедурах, описаних в
Прикладах І-ЗА-І-3О, із заміною 3-(бромметил)-5-циклобутил-2-метоксипіридину на 3- (бромметил)-2-метоксихінолін.
Приклад І-758В 1-(2-Метоксихінолін-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Суміш Прикладу 1І-75А (45 мг, 0,185 ммоль), М'-(етилімінодметилен)-МУ,МЗ-диметилпропан- 1,3-диаміну (57,4 мг, 0,370 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (45,2 мг, 0,370 ммоль) в дихлорметані (2 мл) перемішували за температури оточучого середовища впродовж 30 хвилин.
Додавали 2-метилхінолін-5-сульфонамід (41,1 мг, 0,185 ммоль). Суміш перемішували при 457 впродовж 2 годин і концентрували. Залишок розчиняли в метанолі (З мл) і фільтрували.
Очищення методом ВЕРХ з оберненою фазою (С18, СНзСМ/НгО (0,1 95 трифлуороцтова кислота), 5-9595, 20 хвилин) давало зазначену в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-св) б м.ч. 11,86 (с, 1Н), 8,82 (д, 9-8,9 Гц, 1Н), 8,27 (дд, 9-7,9, 4,2 Гц, 2Н), 8,11 (с, 1Н), 7,96-7,89 (м, 1Н), 7,87 (дд, У-8,1, 1,4 Гу, 1Н), 7,79 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,67 (ддд, 9У-8,4, 6,68, 1,4 Гц, 1Н), 7,61 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,45 (т, У-7,4 Гу, 1Н), 3,62 (с, ЗН), 2,74 (с, ЗН), 1,33 (кв, 3-42 Гц, 2Н), 1,13 (кв, У-4,3 Гц, 2Н). МС (ЕБІ жк) т/7 448,2 (МН).
Приклад 1-76 1-(2-Метоксихінолін-3-іл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Суміш 1-(2-метоксихінолін-3-іл)уциклопропанкарбонової кислоти (Приклад 1І-75А, 30 мг, 0,123 ммоль), М'-«(етиліміно)метилен)-М3,МЗ-диметилпропан-1,3-диаміну (38,3 мг, 0,247 ммоль) та М,
М-диметилпіридин-4-аміну (30,1 мг, 0,247 ммоль) в дихлорметані (2 мл) перемішували за температури оточучого середовища впродовж 30 хвилин. Додавали хінолін-5-сульфонамід (25,7 мг, 0,123 ммоль). Суміш перемішували при 45 "С впродовж З годин і концентрували. Залишок розчиняли в метанолі (З мл) і фільтрували. Очищення методом ВЕРХ з оберненою фазою (С18, 60 00 СНзСМ/НгО (0,1 95 трифлуороцтова кислота), 5-95 95, 20 хвилин) з наступним очищенням на картриджі з 4 г силікагелю давало зазначену в заголовку сполуку. "НН ЯМР (400 МГЦ, диметилсульфоксид-свє) б м.ч. 11,90 (д, 9У-58,4 Гц, 1Н), 9,07 (дд, 9-42, 1,5 Гц, 1Н), 8,91 (дд, 3-8,9, 1,4 Гц, 1Н), 8,36 (дд, 9У-11,8, 7,8 Гц, 2Н), 8,11 (с, 1Н), 8,00-7,94 (м, 1Н), 7,87 (дд, У-8,1, 1,4
Гц, ТН), 7,79 (д, 9-82 Гц, 1Н), 7,73-7,63 (м, 2Н), 7,45 (т, У-7,4 Гу, 1Н), 3,58 (с, ЗН), 1,34 (кв, У-4,2
Гц, 2Н), 1,13 (кв, У-4,3 Гц, 2Н). МС (ЕБІ ж) т/:2 434 (МН).
Приклад 1-77 1-5-Метил-2-К(пропан-2-іл)уокси|феніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
Приклад І-77А 2-Бром-1-ізопропокси-4-метилбензол
До 2-бром-4-метилфенолу |(САЗ 2 6627-56-0) (2 г, 10,69 ммоль) в М, М-диметилформаміді (10 мл) додавали карбонат калію (2,96 г, 21,39 ммоль) за температури оточучого середовища.
Суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали по краплях 2-йодпропан (2,135 мл, 21,39 ммоль) і суміш перемішували при 50 "С впродовж ночі. До реакційної суміші додавали етилацетат (20 мл). Суміш фільтрували і матеріал промивали етилацетатом (10 мл х 2). Об'єднані органічні речовини промивали водою та розсолом, осушували над МаБзО»:, фільтрували і концентрували. Залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 24 г силікагелю, елююючи етилацетатом в гептані з градієнтом 0- 40 95, щоб одержати 2-бром-1-ізопропокси-4-метилбензол. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-са) б м.ч. 7,35 (дд, У-2,1, 0,8 Гц, 1Н), 7,01 (ддд, У-8,3, 2,1, 0,8 Гц, 1Н), 6,81 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,47 (гепт, У-6,1 Гц, 1Н), 2,26 (с, ЗН), 1,35 (д, У-6,1 Гц, 6Н). МС (АРСІ кю) т/2 229 (МН).
Приклад І-77В
Метил-1-(2-ізопропокси-5-метилфеніл)циклопропан-1-карбоксилат
До Прикладу 1І-77А (2,10 г, 9,17 ммоль) в 10 мл сухого тетрагідрофурану додавали О-Рпо5 (пентафеніл(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен, 0,130 Г, 0,183 ммоль) та трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (0,168 г, 0,183 ммоль). Розчин свіжоприготованого (1- (метоксикарбоніл)циклопропіл)цинку(ІІ) броміду (45,8 мл, 18,33 ммоль) в тетрагідрофурані (0,40 ммоль/мл, 46 мл) додавали через канюлю з нержавіючої сталі під тиском азоту. Суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 20 хвилин. Додавали етилацетат та насичений водний МНАСІ. Органічний шар промивали розсолом і концентрували.
Зо Залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 40 г силікагелю, елююючи етилацетатом в гептані з використанням градієнту 0-50 95 з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. МС (АРСІ жк) т/2 249 (МН).
Приклад І-770 1-(2-Ізопропокси-5-метилфеніл)уциклопропанкарбонова кислота
Приклад І-77В (2,0 г, 8,05 ммоль) та гідроксид літію (1,93 г, 81 ммоль) додавали до метанолу (10 мл) і води (З мл). Суміш перемішували при 45 "С впродовж ночі. Суміш концентрували до половини її об'єму і рН доводили до значення в діапазоні від 0 до 1 шляхом додавання 2М водної НСІ. Суміш екстрагували дихлорметаном (20 мл х 3) і об'єднані органічні речовини промивали розсолом, осушували над М95О5, фільтрували і концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,09-6,96 (м, 2Н), 6,79- 6,68 (м, 1Н), 4,53 (пд, У-6,1, 0,6 Гц, 1Н), 2,25 (т, 9У-0,7 Гц, ЗН), 1,60 (кв, У-4,1 Гц, 2Н), 1,30 (д, 3-6,0 Гц, 6Н), 1,13 (кв, У-4,1 Гц, 2Н). МС (АРСІ кю) т/2 235 (МАН).
Приклад І-770 1-(2-Ізопропокси-5-метилфеніл)-М-(хінолін-5-ілсульфоніл)уциклопропанкарбоксамід
Суміш Прикладу 1І-77С (100 мг, 0,427 ммоль), М'-(етиліміно)уметилен)-М3,МЗ-диметилпропан- 1,3-диаміну (133 мг, 0,854 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (104 мг, 0,854 ммоль) в дихлорметані (2 мл) перемішували за температури оточучого середовища впродовж 30 хвилин.
Додавали хінолін-5-сульфонамід (89 мг, 0,427 ммоль). Суміш перемішували при 45 "С впродовж
З годин і концентрували. Залишок розчиняли в метанолі (3 мл) і фільтрували. Очищенням методом ВЕРХ з оберненою фазою (С18, СНзСМ/Н2гО (0,1 95 трифлуороцтова кислота), 5-95 9, 20 хвилин) з наступним очищенням на картриджі з 4 г силікагелю з елюююванням метанолом в етилацетаті градієнтом 0-10 95, щоб позбавитися солей, одержували зазначену в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) б м.ч. 11,48 (с, 1Н), 9,10-8,96 (м, 2Н), 8,32 (ддд, 9-7,3, 6,1, 1,1 Гц, 2Н), 7,92 (дд, 9-84, 7,5 Гц, 1Н), 7,70 (дд, 9У-8,7, 4,2 Гц, 1Н), 7,02 (дд, 3-8,3, 2,2 Гц, 1Н), 6,92 (д, 9-22 Гу, 1Н), 6,76 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 4,33 (гепт, 9У-6,1 Гц, 1Н), 2,21 (с,
ЗН), 1,24 (кв, 9У-4,4 Гц, 2Н), 0,92 (кв, У-4,4 Гц, 2Н), 0,89 (д, 9У-6,0 Гц, 6Н). МС (Е5БІж) т/72 425 (МАН.
Приклад 1-78 1--5-Метил-2-((пропан-2-іл)окси|феніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- 60 карбоксамід
Суміш Прикладу 1-77С (100 мг, 0,427 ммоль), М'-«(етиліміно)метилен)-М3,МЗ-диметилпропан- 1,3-диаміну (133 мг, 0,854 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (104 мг, 0,854 ммоль) в дихлорметані (2 мл) перемішували за температури оточучого середовища впродовж 30 хвилин.
Додавали 2-метилхінолін-5-сульфонамід (95 мг, 0,427 ммоль). Суміш перемішували при 457 впродовж 2 годин і концентрували. Залишок розчиняли в метанолі (2 мл) і суміш фільтрували.
Очищенням методом ВЕРХ з оберненою фазою (С18, СНзСМ/НгО (0,1 95 трифлуороцтова кислота), 5-9595, 20 хвилин) з наступним очищенням на картриджі з 4 г силікагелю з елюююванням метанолом в етилацетаті градієнтом 0-1095, щоб позбавитися солей, одержували зазначену в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б м.ч. 11,45 (с, 1Н), 8,95 (д, 9У-8,9 Гу, 1Н), 8,32-8,17 (м, 2Н), 7,88 (дд, 9У-8,5, 7,4 Гц, 1Н), 7,63 (д, У-8,9
Гу, 1Н), 7,03 (дд, 9У-8,5, 2,2 Гц, 1Н), 6,92 (д, 952,3 Гц, 1Н), 6,77 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,36 (гепт, У-6,0
Гц, 1Н), 2,72 (с, ЗН), 2,56 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 1,23 (кв, У-4,3 Гц, 2Н), 0,98-0,83 (м, 8Н). МС (ЕІ) т/2 439 (МАН).
Приклад 1І-79
М-(2-Амінохінолін-5-сульфоніл)-1-(2-метокси-5-метилфеніл)циклопропан-1-карбоксамід
Приклад І-79 одержували, як описано в Прикладі І-67, із заміною 1-(5-циклобутил-2- метоксифеніл)уциклопропанкарбонової кислоти на 1-(2-метокси-5-метилфеніл)циклопропан- 1- карбонову кислоту з Прикладу І-448. "Н ЯМР (501 МГц, диметилсульфоксид-сав:020-9:1 (об./о0б.)) б м.ч. 8,83 (д, 9У-9,8 Гц, 1Н), 8,02 (дд, 9-64, 2,4 Гц, 1Н), 7,92-7,84 (м, 2Н), 7,15 (д, 929,7
Гц, 1Н), 7,12-7,06 (м, 1Н), 6,96 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 6,82 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 3,51 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 1,24 (кв, 9У-4,2 Гц, 2Н), 0,95 (кв, уУ-4,4 Гц, 2Н). МС (АРСІ) п/2 412,0 (МАН):
Приклад 1-80 1-(4-Циклобутил-2,6-диметоксифеніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Зважували хінолін-5--сульфонамід (22,6 мг, 0,11 ммоль, 1,2 екв.) у флакон об'ємом 4 мл.
Об'єднували 1-(4-Циклобутил-2,6-диметоксифеніл)уциклопропанкарбонову кислоту (Приклад І1- 860, 25 мг, 0,09 ммоль, 1,0 екв.), 4-диметиламінопіридин (12,2 мг, 0,10 ммоль, 1,1 екв.) та ЕОС
НОЇ (1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиїмід НС, 34,4 мг, 0,18 ммоль, 2,0 екв.) і розчиняли в 0,4 мл дихлорметану. Цей маточний розчин додавали у флакон об'ємом 4 мл, який містив хінолін-5-сульфонамід. Реакційну суміш перемішували впродовж ночі за температури оточучого
Зо середовища. Розчинник видаляли в потоці азоту, а залишок розчиняли в диметилсульфоксиді/метанолі. Суміш очищували шляхом препаративної обернено-фазової
ВЕРХ/МС методом трифлуороцтової кислоти 8 (ТЕА8) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, диметилсульфоксид-йв:020-9:1 (об./06.)) б м.ч. 9,10-8,99 (м, 2Н), 8,40-8,28 (м, 2Н), 7,95 (дд, У-8,4, 7,4 Гц, 1Н), 7,76 (дд, У-8,8, 4,2 Гц, 1Н), 6,41-6,33 (м, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 3,63 (с, ЗН), 3,41 (п, У-8,9 Гц, 1Н), 2,17-2,06 (м, 1Н), 2,06-1,92 (м, 1Н), 1,69-1,31 (м, 6Н), 0,94--0,86 (м, 2Н). МС (АРСІ) т/: 467,0 (МАН).
Приклад 1-81
М-(2-Амінохінолін-5-сульфоніл)-1-(2,5-диметилфеніл)циклопропан-1-карбоксамід
Приклад І-81 одержували, як описано в Прикладі І-67, із заміною 1-(5-циклобутил-2- метоксифеніл)уциклопропанкарбонової кислоти на 1--2,5-диметилфеніл)циклопропан- 1- карбонову кислоту |(СА5 Ж1260676-68-3| "НН ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-йв:020-9:1 (об./06.)) б м.ч. 8,84 (д, 9У-9,8 Гц, 1Н), 8,01 (кв, уУ-4,6 Гц, 1Н), 7,93-7,83 (м, 2Н), 7,14 (д, У-9,8 Гц, 1Н), 7,04-6,94 (м, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 1,93 (с, ЗН), 1,37 (кв, У-3,6 Гц, 2Н), 1,00 (кв, У-3,9 Гц, 2Н). МС (АРСІ) т/2 396,1 (М.Н).
Приклад І-82 1-(2-Етокси-5-метилфеніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
До розчину 1-(2-етокси-5-метилфеніл)циклопропанкарбонової кислоти (50 мг, 0,227 ммоль) з
Прикладу І-898, М'-«(етиліміно)метилен)-М3,МЗ-диметилпропан-1,3-диаміну гідрохлориду (87 мг, 0,454 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (30,5 мг, 0,250 ммоль) в безводному дихлорметані (0,75 мл) додавали хінолін-5-сульфонамід (47,3 мг, 0,227 ммоль). Через 16 годин реакцію гасили 1 мл водної 1 н. лимонної кислоти і органічний шар концентрували під вакуумом.
Залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 10 г силікагелю, елююючи градієнтом 0-10 95 метанолу/дихлорметану впродовж 10 хвилин. Неочищений матеріал розтирали з метанолом (0,75 мл), фільтрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) б м.ч. 11,51 (с, 1Н), 9,04 (дд, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,96 (дт, У-8,8, 1,2 Гц, 1Н), 8,32 (т, 9У-8,2 Гц, 2Н), 7,92 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,68 (дд, У-8,8, 4,2 Гц, 1Н), 7,08-7,01 (м, 1Н), 6,94 (д, 9-22 Гц, 1Н), 6,73 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 3,61 (кв, У-6,9 Гц, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 1,22 (кв, 9У-4,3 Гц, 2Н), 0,92 (кв, уУ-4,4 Гц, 2Н), 0,76 (т, У-6,9 Гц, ЗН). МС (АРСІ кю) ітп/2 411 (МН).
Приклад І-83 бо 1-(2-Етокси-5-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
До розчину 1-(2-етокси-5-метилфеніл)циклопропанкарбонової кислоти (50 мг, 0,227 ммоль) з
Прикладу І-898, М'-«(етиліміно)метилен)-М3,МЗ-диметилпропан-1,3-диаміну гідрохлориду (87 мг, 0,454 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (30,5 мг, 0,250 ммоль) в безводному дихлорметані (0,75 мл) додавали 2-метилхінолін-5-сульфонамід (50,5 мг, 0,227 ммоль). Через 16 годин реакцію гасили 1 мл водної 1 н. лимонної кислоти і органічний шар концентрували під вакуумом. Залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 10 г силікагелю, елююючи градієнтом 0-10 90 метанолу/дихлорметану впродовж 10 хвилин з одержанням неочищеного продукту. Неочищений матеріал розтирали з метанолом (1 мл) і фільтрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-йв) б м.ч. 11,47 (с, 1Н), 8,84 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 8,20 (д, 9У-7,5 Гц, 2Н), 7,85 (т, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,56 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 7,16-6,98 (м, 1Н), 6,93 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 6,73 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 3,64 (кв, У-6,9 Гц, 2Н), 2,70 (с,
ЗН), 2,22 (с, ЗН), 1,21 (кв, 9У-4,2 Гц, 2Н), 0,90 (шир.с, 2Н), 0,79 (т, У-6,9 Гц, ЗН). МС (АРСІю) т/: 425 (МАН).
Приклад 1І-84 1-(5-Етил-2-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Приклад І-84А 2-Бром-4-етил-1-метоксибензол
До розчину 1-етил-4-метоксибензолу (2 мл, 14,10 ммоль) в ацетонітрилі (30 мл) додавали 1- бромпіролідин-2,5-діон (2,76 г, 15,51 ммоль) і реакційну суміш перемішували в атмосфері азоту за температури оточучого середовища впродовж 16 годин. Розчинник видаляли під вакуумом і неочищений матеріал розчиняли у воді (50 мл) та гексанах (100 мл). Органічні речовини відокремлювали і осушували над безводним сульфатом магнію з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) 5 м.ч. 7,39 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 7,10 (дд, 9-84, 2,2 Гц, 1Н), 6,83 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 2,59 (кв, У-7,6 Гц, 2Н), 1,22 (т, У-7,6 Гц, ЗН).
Приклад І-848 1-(5-Етил-2-метоксифеніл)циклопропанкарбонітрил
У круглодонную колбу об'ємом 100 мл в атмосфері азоту додавали ВІМАР (2,2'- бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил, 0,463 Г, 0,744 ммоль), Раз(ава)з (трис(ідибензиліденацетон)дипаладій(О), 0,341 г, 0,372 ммоль) та дегазований тетрагідрофуран
Зо (7,59 мл) і суміш дегазовували і перемішували в атмосфері азоту впродовж 30 хвилин. Потім до суспензії каталізатору додавали дегазований розчин 2-бром-4-етил-1-метоксибензолу (1,497 мл, 9,30 ммоль) з Прикладу І-84А та циклопропанкарбонітрилу (1,345 мл, 13,95 ммоль) в циклопентилметиловому етері (18,98 мл). До суміші повільно додавали ТМ ГІНМОЗ5 (літію біс(триметилсиліл)амід, 27,9 мл, 27,9 ммоль) в тетрагідрофурані впродовж 30 хвилин за температури оточучого середовища. Реакційну суміш нагрівали при 80 "С впродовж ночі.
Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і розводили етилацетатом (200 мл) і насиченим водним хлоридом амонію (500 мл). Органічний шар відокремлювали, а водний шар двічі повторно екстрагували 100 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували в умовах зниженого тиску. Залишок очищували з використанням картриджу з 80 г силікагелю з градієнтом 5-100 95 етилацетату/гексанів впродовж 40 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,14 (ддд, У-8,4, 2,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,05 (д, 952,2
Гц, 1Н), 6,83 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 3,92 (д, 9У-0,8 Гц, ЗН), 2,58 (кв, 9У-7,6 Гц, 2Н), 1,63-1,59 (м, 2Н), 1,30-1,24 (м, 2Н), 1,21 (тд, У-7,6, 0,6 Гц, ЗН).
Приклад І-840 1-(5-Етил-2-метоксифеніл)циклопропанкарбонова кислота 1-(5-Етил-2-метоксифеніл)циклопропанкарбонітрил (0,681 г, 3,38 ммоль) з Прикладу І-848 розчиняли в етанолі (5 мл). Додавали розчин гідроксиду натрію (1,320 г, 33,0 ммоль) у воді (2,500 мл) і одержану суміш нагрівали при 90 "С впродовж 16 годин. Розчинник зменшували в об'ємі і залишок охолоджували на льодяній бані та підкислювали ЄМ водною НСІ (б мл).
Одержаний залишок фільтрували та промивали водою. Неочищений матеріал повторно піддавали впливу умов реакції впродовж ночі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (501 МГц, диметилсульфоксид-св) б м.ч. 7,01 (дд, 9У-8,3, 2,3 Гц, 1Н), 6,96 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 6,81 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 2,54-2,49 (м, 2Н), 1,33 (кв, У-3,8 Гц, 2Н), 1,12 (т, У-7,5 Гц, ЗН), 0,91 (кв, У-3,8 Гц, 2Н). МС (АРСІЮ) т/ 221 (МАН)».
Приклад І-840 1-(5-Етил-2-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
До розчину 1-(5-етил-2-метоксифеніл)циклопропанкарбонової кислоти (55 мг, 0,250 ммоль) з
Прикладу 1І-84С, М'-(етиліміно)метилен)-Ме,МЗ-диметилпропан-1,3-диаміну гідрохлориду (96 мг, 60 0,499 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (30,5 мг, 0,250 ммоль) в безводному М, М-
диметилформаміді (1 мл) додавали 2-метилхінолін-5--сульфонамід (60 мг, 0,270 ммоль). Розчин перемішували за температури оточучого середовища впродовж ночі. Реакцію гасили 1,0 мл водної 1 нн. НСІ і реакційну суміш фільтрували через шприц-фільтр і розводили диметилсульфоксидом і очищували методом обернено-фазової препаративної ВЕРХ на колонці
РпепотепехФ ГипаФ С8(2) 5 мкм 100А АХІД"М (30 ммх150 мм). Використовували градієнт ацетонітрилу (А) та 0,195 трифлуороцтової кислоти у воді (В) за швидкості потоку 50 мл/хвилину (0-0,5 хвилин 10 925 А, 0,5-7,0 хвилин лінійний градієнт 10-95 95 А, 7,0-10,0 хвилин 9595 А, 10,0-12,0 хвилин лінійний градієнт 95-10 95 А) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі трифлуороцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 9,15 (д, 928,9 Гу, 1Н), 8,62 (дт, У-8,6, 1,0 Гц, 1Н), 8,49 (дд, 9У-7,6, 1,2 Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,95 (дд, 9У-8,5, 7,6 Гц, 1Н), 7,57 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 7,22 (дд, У-8,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,03 (д, 952,3 Гц, 1Н), 6,87 (д, 9-84
Гц, 1Н), 3,68 (с, ЗН), 2,96 (с, ЗН), 2,62 (кв, У-7,6 Гц, 2Н), 1,49 (кв, 9-41 Гц, 2Н), 1,24 (т, 9-76 Гц,
ЗН), 1,05 (кв, У-4,2 Гц, 2Н). МС (АРСІ кю) т/ 425 (МАН).
Приклад 1І-85 1--2-Метокси-5-І/1-(метиламіно)циклопропілІфеніл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
Приклад І-85А 1-(3-Бром-4-метоксифеніл)циклопропанкарбонова кислота
Метил-1-(3-бром-4-метоксифеніл)циклопропанкарбоксилат (0,5 г, 1,754 ммоль, Приклад І-І- 738) розчиняли в тетрагідрофурані (З мл), метанолі (З мл) і воді (З мл) і обробляли гідроксидом натрію (0,351 г, 8,77 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 35"С впродовж ночі, концентрували під вакуумом і гасили 1 н. водною лимонною кислотою (близько 10 мл) до значення рН -5. Одержану суспензію енергійно перемішували і фільтрували. Осад промивали водою і гексанами і сушили в вакуумній печі впродовж ночі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,53 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 7,25 (дд, 9-22
Гц, 8,5 Гц, 1Н), 6,83 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 1,65 (кв, уУ-4,0 Гц, 2Н), 1,23 (кв, 9У-4,0 Гц, 2Н).
МС (ЕБІ ж) т/2 271 (МН).
Приклад І-858 трет-Бутил (1-(3-бром-4-метоксифеніл)циклопропіл)карбамат
Зо До розчину 1-(3-бром-4-метоксифеніл)циклопропанкарбонової кислоти (100 мг, 0,369 ммоль) з Прикладу І-85А, 2-метилпропан-2-олу (0,141 мл, 1,475 ммоль) в толуолі (1 мл) за температури оточучого середовища в атмосфері азоту в висушеному флаконі об'ємом 20 мл додавали триетиламін (0,072 мл, 0,516 ммоль), а потім додавали молекулярні сита 4А (0,13 г). Суміш перемішували впродовж 5 хвилин і додавали дифенілфосфоразідат (0,087 мл, 0,406 ммоль).
Суміш перемішували ще 15 хвилин за температури оточучого середовища та впродовж 2 годин при 77 "С. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували під вакуумом. Неочищений матеріал очищували на картриджі 12 г з 0-100 95 етилацетату/гептанів впродовж 12 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,43 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,82 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 5,21 (шир.с, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 1,43 (с, 9Н), 1,22 (шир.с, 2Н), 1,14 (шир.с, 2Н). МС (АРСІк) т/2 243 (Ма-Н-Вос)".
Приклад І-850 трет-Бутил (1-(3-бром-4-метоксифеніл)циклопропіл)(метил)укарбамат
Суспензію Ман (25,9 мг, 0,649 ммоль) в М, М-диметилформаміді (1,5 мл) охолоджували до 09С. Додавали трет-бутил (1-(3-бром-4-метоксифеніл)уциклопропіл)укарбамат з Прикладу І-858 (148 мг, 0,432 ммоль). Суміш перемішували при 09Сб впродовж 10 хвилин, нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували впродовж 20 хвилин. Додавали по краплях нерозведений йодметан (0,035 мл, 0,562 ммоль). Суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 2 годин, гасили 1 н. водним хлоридом амонію та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, осушували над Маг25О4, фільтрували і концентрували насухо. Неочищений матеріал очищували на картриджі з 10 г силікагелю з градієнтом 0-100 95 етилацетату/гептанів впродовж 12 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,38 (д, 952,3 Гц, 1Н), 7,10 (д, 9У-8,4
Гц, 1Н), 6,83 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 2,91 (с, ЗН), 1,47 (с, 9Н), 1,29 (с, 2Н), 1,17 (с, 2). МС (ЕБІ-) т/2-256 (М-а-Н-Вос)".
Приклад І-850 трет-Бутил (1-(3-(1-ціаноциклопропіл)-4-метоксифеніл)циклопропіл)у(метил)карбамат
В круглодонную колбу об'ємом 100 мл в атмосфері азоту додавали ВІМАР (2,2- бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил, 19,58 мг, 0,031 ММОЛЬ), Раз(ава)з (трис(ідибензиліденацетон)дипаладій(О), 14,39 МГ, 0,016 ммоль) та дегазований бо тетрагідрофуран (321 мкл). Суміш дегазовували і перемішували в атмосфері азоту впродовж 30 хвилин. До суспензії каталізатору додавали дегазований розчин трет-бутил (1-(3-бром-4- метоксифеніл)циклопропіл)(метил)иукарбамату (140 мг, 0,393 ммоль) з Прикладу І-85С та циклопропанкарбонітрилу (56,8 мкл, 0,589 ммоль) в циклопентилметиловому етері (802 мкл). До суміш потім повільно додавали 1М ГіІНМОЗ5 (літію біс(триметилсиліл)амід, 1179 мкл, 1,179 ммоль) в тетрагідрофурані впродовж 20 хвилин за температури оточучого середовища.
Реакційну суміш нагрівали при 80 "С впродовж 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і розводили етилацетатом (7 мл) і насиченим водним хлоридом амонію (16 мл). Органічний шар відокремлювали, а водний шар двічі повторно екстрагували 10 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували в умовах зниженого тиску. Залишок очищували з використанням картриджу з 12 г силікагелю з градієнтом 0-50 956 етилацетату/гексанів впродовж 12 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,12 (дд, 3-8,6, 2,3 Гц, 1ТН), 7,06 (шир.с, 1Н), 6,81 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 2,89 (с, ЗН), 1,60 (шир.с, 2Н), 1,46 (с, 9Н), 1,26 (шир.с, 2Н), 1,25-1,19 (м, 2Н), 1,14 (шир.с, 2Н). МС (ЕБІю) тп/2 243 (МАН-
Вос)".
Приклад І-85Е 1-(5-(1-«(трет-Бутоксикарбоніл)(метил)аміно)циклопропіл)-2- метоксифеніл)уциклопропанкарбонова кислота трет-Бутил (1-(3-(1-ціаноциклопропіл)-4-метоксифеніл)циклопропіл)(метил)карбамат (75 мг, 0,219 ммоль) з Прикладу І-850 розчиняли в етанолі (0,5 мл). Додавали розчин гідроксиду натрію (85 мг, 2,135 ммоль) у воді (0,250 мл) і одержану суміш нагрівали при 90 "С впродовж 5 днів.
Розчинник зменшували в об'ємі і залишок підкислювали 1 М водною лимонною кислотою (2 мл).
Одержаний залишок екстрагували дихлорметаном. Органічні речовини концентрували і очищували на картриджі з 12 г силікагелю з градієнтом 20-100 906 етилацетату/гептанів впродовж 10 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,11-7,06 (м, 1Н), 7,06-7,02 (шир.с, 1Н), 6,78 (д, У-8,4 Гу, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 2,88 (с, ЗН), 1,63 (с, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,25 (м, 2Н), 1,13 (шир.с, 4Н). МС (АРСІк) т/2 262 (МаН-Вос)".
Приклад І-85Е 1--2-Метокси-5-І/1-(метиламіно)циклопропілІфеніл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1-
Ко) карбоксамід
До розчину 1-(5-(1-«(трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)циклопропіл)-2- метоксифеніл)уциклопропанкарбонової кислоти (31 мг, 0,086 ммоль) з Прикладу І-85Е, М'- ((єтиліміно)метилен)-М3,МЗ-диметилпропан-1,3-диаміну гідрохлориду (32,9 мг, 0,172 ммоль) та
М, М-диметилпіридин-4-аміну (11,53 мг, 0,094 ммоль) в безводному дихлорметані (0,5 мл) додавали хінолін-5--сульфонамід (17,86 мг, 0,086 ммоль). Через 16 годин реакцію гасили 1 мл водної 1 н. лимонної кислоти і органічний шар концентрували під вакуумом. Залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 10 г силікагелю, елююючи градієнтом 0-10 95 метанолу/дихлорметану впродовж 10 хвилин з одержанням проміжної сполуки з Вос-групою.
Проміжну сполуку обробляли 0,2 мл дихлорметану та трифлуороцтовою кислотою (0,4 мл, 5,19 ммоль) і перемішували впродовж 1 години за температури оточучого середовища. Розчинник випаровували під вакуумом, а залишок розтирали з 4 мл диетилового етеру. Одержаний залишок фільтрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі трифлуороцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-св) б м.ч. 11,57 (с, 1Н), 9,05 (д, 9-3,0 Гц, 1Н), 8,94 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 8,33 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 8,28 (д, 9У-7,3 Гц, 1Н), 7,93 (т, У-8,0
Гц, 1ТН), 7,70 (дд, уУ-8,8, 4,2 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 9У-8,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,27 (д, 952,3 Гц, 1Н), 6,92 (д, 3-8,6 Гц, 1Н), 3,39 (с, ЗН), 2,44 (с, ЗН), 1,37-1,26 (м, 4Н), 1,14 (д, У-6,4 Гц, 2Н), 0,98 (с, 2). МС (АРСІ-) т/2 452 (МАН)-.
Приклад 1-86 1-(4-Циклобутил-2,6-диметоксифеніл)-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Приклад І-86А 1-Циклобутил-3,5-диметоксибензол
У колбі об'ємом 250 мл розчиняли 1-бром-3,5-диметоксибензол (2 г, 9,21 ммоль) |(САЗ й 20469-65-2|Ї в тетрагідрофурані (120 мл) і обробляли ацетатом паладію!) (0,207 г, 0,921 ммоль) та дициклогексил(2",б'-диметокси-(|1,1"-біфеніл|-2-ілуфосфіном (0,378 г, 0,921 ммоль), а потім додавали по краплях впродовж декількох хвилин 0,5М циклобутилцинку(ІЇ) броміду (23,96 мл, 11,98 ммоль) в тетрагідрофурані через крапельну воронку за температури оточучого середовища. Через 16 годин суміш виливали в 80 мл насиченого водного хлориду амонію та екстрагували етилацетатом (2 х 100 мл). Об'єднані органічні речовини висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. 60 МС (ЕБІ Кк) т/2 193 (МН).
Приклад І-868 2-Бром-5-циклобутил-1,3-диметоксибензол
В круглодонній колбі об'ємом 250 мл розчиняли 1-циклобутил-3,5-диметоксибензол (1,7 г, 8,84 ммоль) з Прикладу І-86А в дихлорметані (25 мл) та охолоджували до 0 "С на льодяній бані.
До реакційної суміші додавали М-бромсукцинімід (1,574 г, 8,84 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 1 години. Суміш виливали в 50 мл насиченого водного бікарбонату натрію та екстрагували дихлорметаном (2 х 100 мл). Об'єднані органічні речовини висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом хроматографії на силікагелі (етилацетат/петролейний етер-1/10) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР: (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 6,52 (д, 9-2,4 Гу, 1Н), 6,36 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 3,86 (с, ЗН), 3,83 (с, ЗН), 3,81-3,72 (м, 1Н), 2,46-2,39 (м, 2Н), 2,12-1,96 (м, ЗН), 1,84-1,77 (м, 1Н).
Приклад І-86С
Метил-1-(4-циклобутил-2,6-диметоксифеніл)уциклопропанкарбоксилат
Зазначену в заголовку сполуку одержували, як описано в Прикладі 1-18, із заміною 1-бром-2- метоксибензолу на 2-бром-5-циклобутил-1,3-диметоксибензол з Прикладу І-868. МС (ЕБІю) т/7 291 (МАН).
Приклад І-860 1-(4-Циклобутил-2,6-диметоксифеніл)циклопропанкарбонова кислота
В круглодонній колбі об'ємом 250 мл розчиняли метил-1-(4-циклобутил-2,6- диметоксифеніл)циклопропанкарбоксилат (3,8 г, 13,09 ммоль) з Прикладу 1-86С в метанолі (20 мл) та тетрагідрофурані (40 мл) і додавали 10М водний гідроксид натрію (42,3 мл, 423 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 70 "С впродовж 32 годин, охолоджували на льодяній бані та підкислювали б н. водною соляною кислотою до рН-2. Реакційну суміш екстрагували етилацетатом (2х100 мл) і органічні екстракти промивали розсолом (100 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок розтирали з трет-бутилметиловим етером (20 мл). Матеріал фільтрували і осушували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "НЯМР: (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 6,52 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 6,32 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 3,90-3,83 (м, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,79 (с, ЗН), 2,35-2,22 (т 2Н), 2,22-2,08 (м, 2Н), 2,04-1,95 (м, 1Н), 1,86-1,70
Зо (м, ЗН), 1,17-1,08 (м, 2Н). МС (ЕБІю) т/:2 277 (МН).
Приклад І-86Е
До розчину 1-(4-циклобутил-2,6-диметоксифеніл)уциклопропанкарбонової кислоти (87 мг, 0,315 ммоль) з Прикладу І-86О0, М'-«(етиліміно)метилен)-М3,МЗ-диметилпропан-1,З-диаміну гідрохлориду (121 мг, 0,630 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (38,5 мг, 0,315 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали 1Н-індол-4-сульфонамід (61,8 мг, 0,315 ммоль).
Розчин перемішували за температури оточучого середовища впродовж ночі. Реакцію гасили 0,5 мл водної 1 н. НСІ ії неочищені органічні речовини очищували методом обернено-фазової препаративної ВЕРХ на колонці РпепотепехФф І ипаФ С8(2) 5 мкм 100А АХІД м (30 ммх150 мм).
Використовували градієнт ацетонітрилу (А) та 0,1 965 трифлуороцтової кислоти у воді (В) за швидкості потоку 50 мл/хвилину (0-0,5 хвилин 10 95 А, 0,5-7,0 хвилин лінійний градієнт 10-95 95
А, 7,0-10,0 хвилин 95 95 А, 10,0-12,0 хвилин лінійний градієнт 95-10 95 А). Матеріал промивали етилацетатом, етером та метанолом з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГу, диметилсульфоксид-ав) б м.ч. 11,59 (с, 1Н), 10,40 (с, 1Н), 7,67 (д, 9-81 Гу, 1Н), 7,60- 7,50 (м, 2Н), 7,17 (т, У9-7,68 Гц, 1Н), 6,82-6,71 (м, 1Н), 6,43-6,31 (м, 2Н), 3,73 (с, ЗН), 3,65 (с, ЗН), 3,49-3,38 (м, 1Н), 2,19-2,05 (м, 1Н), 2,03-1,90 (м, 1Н), 1,79-1,60 (м, ЗН), 1,58-1,49 (м, 2Н), 1,36- 1,25 (м, 1Н), 0,91-0,76 (м, 2Н). МС (ЕБІ к) т/2 455 (М.Н).
Приклад 1І-87
М-(2-Амінохінолін-5-сульфоніл)-1-(5-метил-2-Кпропан-2-іл)окси|фенілуциклопропан-1- карбоксамід
Приклад І-87А 2-Бром-1-ізопропокси-4-метилбензол
До 2-бром-4-метилфенолу (2 г, 10,69 ммоль) в М, М-диметилформаміді (10 мл) додавали карбонат калію (2,96 г, 21,39 ммоль) за температури оточучого середовища. Суміш перемішували впродовж 10 хвилин і потім додавали по краплях 2-йодпропан (2,135 мл, 21,39 ммоль) і суміш нагрівали до 50" С впродовж 16 годин при перемішуванні. Додавали етилацетат (20 мл), реакційну суміш фільтрували і матеріал промивали етилацетатом (2 х 20 мл). Об'єднані органічні речовини промивали водою та розсолом, осушували над Моа5О5», фільтрували і концентрували. Залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 24 г силікагелю, елююючи етилацетатом в гептані з градієнтом 0-40 96 з одержанням зазначеної в заголовку 60 сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,35 (дд, У-2,1, 0,8 Гц, 1Н), 7,01 (ддд, 9У-8,3, 2,1,
0,8 Гц, 1Н), 6,81 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 4,47 (гепт, 9-61 Гу, 1Н), 2,26 (с, ЗН), 1,35 (д, У-6,1 Гц, 6Н). МС (АРСІ-) т/2 229 (М.АН)».
Приклад І-878
Метил-1-(2-ізопропокси-5-метилфеніл)уциклопропанкарбоксилат
До 2-бром-1-ізопропокси-4-метилбензолу (2,10 г, 9,17 ммоль) з Прикладу І-87А в 10 мл сухого тетрагідрофурану додавали О-Рпо5 (1,2,3,4,5-пентафеніл-1"-(ди-трет- бутилфосфіно)фероцен) (0,130 г, 0,183 ммоль) та трис(дибензиліденацетон)дипаладій(О) (0,168 г, 0,183 ммоль). Розчин свіжоприготованого (1-(метоксикарбоніл)циклопропіл)цинку(Ії) броміду (45,8 мл, 18,33 ммоль) в тетрагідрофурані (0,40 ммоль/мл, 46 мл) додавали через канюлю з нержавіючої сталі під тиском азоту. Суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 20 хвилин. Додавали етилацетат та насичений водний хлориду амонію. Органічний шар промивали розсолом і концентрували. Залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 40 г силікагелю, елююючи етилацетатом в гептані з градієнтом 0-50905 з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. МС (АРСІ) т/2 249 (МН) ».
Приклад І-87С 1-(2-Ізопропокси-5-метилфеніл)уциклопропанкарбонова кислота
Суміш метил-1-(2-ізопропокси-5--метилфеніл)уциклопропанкарбоксилату (2,0 г, 8,05 ммоль) з
Прикладу І-87В та гідроксиду літію (1,929 г, 81 ммоль) в метанолі (10 мл) і воді (3 мл) перемішували при 40 "С впродовж 16 годин. Об'єм розчинника зменшували навпіл та доводили до рН -1 шляхом додавання 6М водної НСІ. Суміш екстрагували дихлорметаном (20 мл х 3), промивали розсолом, осушували над М95О5, фільтрували і концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,09-6,96 (м, 2Н), 6,79- 6,68 (м, 1Н), 4,53 (пд, У-6,1, 0,6 Гц, 1Н), 2,25 (т, 9У-0,7 Гц, ЗН), 1,60 (кв, У-4,1 Гц, 2Н), 1,30 (д, 3-6,0 Гц, 6Н), 1,13 (кв, У-4,1 Гц, 2Н). МС(АРСІк) т/: 235 (МАН):
Приклад І-870 2-(Диалліламіно)хінолін-5-сульфонамід 5-Бром-2-хлорхінолін (8 г, 33,0 ммоль) розчиняли в 1-метил-2-піролідиноні (33,0 мл).
Додавали диалліламін (12,22 мл, 99 ммоль) і одержаний розчин нагрівали при 100 "С впродовж годин, додаючи додаткові (3 х 8 мл) порції алліламіну впродовж цього періоду часу.
Зо Реакційну суміш зменшували в об'ємі, розводили водою (100 мл) та екстрагували метил-трет- бутиловим етером (3 х 100 мл). Об'єднані екстракти промивали водою (50 мл) і розсол (50 мл) та висушували над сульфатом натрію. Після фільтрації розчинник видаляли під вакуумом, а неочищений матеріал очищували методом хроматографії на силікагелі, елююючи 0-5 95 етилацетату в гексанах з одержанням М, М-диалліл-5-бромхінолін-2-аміну (10 г, 33,0 ммоль). М,
М-Диалліл-5-бромхінолін-2-амін розчиняли в тетрагідрофурані (165 мл) і розчин охолоджували до « -70 "С перед додаванням по краплях н-бутиллітію (2,5М в гексані, 14,45 мл, 36,3 ммоль) впродовж приблизно 5 хвилин, підтримуючи внутрішню температура нижче -68 "С. Одержану суміш перемішували впродовж 2 хвилин за тієї самої температури і гасили шляхом додавання
ЗО» (г). Суміш концентрували під вакуумом, щоб одержати 2-(диалліламіно)хінолін-5-сульфінат літію (9,71 г, 33,0 ммоль). Потім 2-(диалліламіно)хінолін-5-сульфінат літій розчиняли у воді (66,0 мл) і однією порцією додавали тригідрат ацетату натрію (6,29 г, 46,2 ммоль) і (аміноокси)сульфонову кислоту (5,22 г, 46,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 1 години, додавали 2 мл тетрагідрофурану та продовуважили перемішування ще впродовж 30 хвилин за температури оточучого середовища.
Через 90 хвилин реакційну суміш фільтрували і матеріал промивали водою і гептанами.
Неочищений матеріал розчиняли в 300 мл етилацетату, промивали водою і розсолом, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під вакуумом. Неочищений матеріал очищували методом хроматографії на силікагелі, елююючи етилацетатом в гептанах (від 0 до 40 95) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 8,64 (дд, уУ-9,6, 0,8 Гц, 1Н), 8,00-7,85 (м, 2Н), 7,53 (дд, уУ-8,5, 7,4 Гц, 1Н), 6,95 (д, 9-9,6 Гу, 1Н), 5,91 (ддт, уУ-17,2, 10,5, 5,2 Гц, 2Н), 5,25-5,15 (м, 4Н), 4,89 (с, 2Н), 4,27 (дт, 9У-5,5, 1,7 Гц, 4Н).
Приклад І-87Е
М-(2-(Диалліламіно)хінолін-5-іл)усульфоніл)-1-(2-ізопропокси-5- метилфеніл)уциклопропанкарбоксамід
До розчину 1-(2-ізопропокси-5--метилфеніл/уциклопропанкарбонової кислоти (50 мг, 0,213 ммоль) з Прикладу І-87С, М, М-диметилпіридин-4-аміну (26,1 мг, 0,213 ммоль) та М'- ((єтиліміно)метилен)-М3,МЗ-диметилпропан-1,3-диаміну гідрохлориду (82 мг, 0,427 ммоль) в дихлорметані (1 мл) додавали 2-(диалліламіно)хінолін-5--сульфонамід (78 мг, 0,257 ммоль) з
Прикладу І-87О0. Реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища бо впродовж 5 годин і гасили 0,5 мл 1 н. водної НСІ. Органічні речовини очищували з використанням картриджу з 12 г силікагелю з градієнтом 0-100 95 етилацетату/гексанів впродовж 20 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 8,47-8,39 (м, 2Н), 8,07 (дд, 927,5, 1,2 Гц, 1Н), 7,93 (дт, 9У-8,4, 1,0 Гц, 1Н), 7,60 (дд, 9У-8,5, 7,5 Гц, 1Н), 7,14 (ддд, У-8,4, 2,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,06-7,00 (м, 1Н), 6,85 (д, У-9,6 Гц, 1Н), 6,82 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,00-5,89 (м, 2Н), 5,24 (дкв, 9У-7,2, 1,6 Гц, 2Н), 5,23-5,19 (м, 2Н), 4,50 (гепт, У-6,1 Гц, 1Н), 4,29 (дт, У-5,5, 1,6 Гц, 4Н), 2,30 (с, ЗН), 1,51 (т, У-3,2 Гц, 2Н), 1,22 (д, У-6,0
Гц, 6Н), 1,00 (кв, У-3,9 Гц, 2Н). МС (Е5Ію) т/2 520 (МН).
Приклад І-87Е
М-(2-Амінохінолін-5-сульфоніл)-1-(5-метил-2-Кпропан-2-іл)окси|феніл)уциклопропан-1- карбоксамід
М-(2-(диалліламіно)хінолін-5-іл)усульфоніл)-1-(2-ізопропокси-5- метилфеніл)циклопропанкарбоксамід (30 мг, 0,058 ммоль) розчиняли в етанолі (0,5 мл) і воді (0,5 мл), дегазованій барботуванням потоку азоту, і обробляли КИСІ(РРНз)з (каталізатором
Вілкінсона, трис(трифенілфосфин)родію(І) хлорид, 2,67 мг, 2,89 мкмоль). Реакційну суміш перемішували при 100 "С. Через 5 годин розчинник зменшували в об'ємі і реакційну суміш фільтрували. Осад промивали етером з одержанням неочищеного матеріалу, який очищували методом обернено-фазової препаративної ВЕРХ на колонці РпепотепехФб І ипаФ С8(2) 5 мкм 100А АХІДТМ (30 ммх150 мм). Використовували градієнт ацетонітрилу (А) та 0,195 трифлуороцтової кислоти у воді (В) за швидкості потоку 50 мл/хвилину (0-0,5 хвилин 10 95 А, 0,5-7,0 хвилин лінійний градієнт 10-95 95 А, 7,0-10,0 хвилин 95 95 А, 10,0-12,0 хвилин лінійний градієнт 95-10 95 А) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-св) б м.ч. 11,64 (с, 1Н), 8,87 (д, 959,8 Гц, 1Н), 8,61 (с, 2Н), 7,99 (дд, 9У-7,0, 1,68 Гу, 1Н), 7,92-7,75 (м, 2Н), 7,11 (д, 929,8 Гц, 1Н), 7,00 (дд, 9У-8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,90 (д, 9-22 Гц, 1Н), 6,76 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 4,40 (п, У-6,0 Гц, 1Н), 2,19 (с, ЗН), 1,22 (кв, У-4,2 Гц, 2Н), 1,00 (д, 9-6,0 Гц, 6Н), 0,91 (кв, 9У-4,3 Гц, 2Н). МС (ЕБІ-к) т/2 440 (МН).
Приклад 1І-88 1-(2-Метокси-5-(1-метоксициклобутил)феніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід
Приклад І-88А
Зо 1-(4-Метоксифеніл)циклобутанол
Розчин (4-метоксифеніл)магнію броміду (121 мл, 60,5 ммоль) охолоджували до -78 "С перед додаванням по краплях циклобутанону (4,76 мл, 63,7 ммоль). Після закінчення додавання реакційну суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і гасили насиченим водним розчином хлориду амонію. Суміш розводили метил-трет-бутиловим етером. Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду амонію і розсолом, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,50-7,40 (м, 2Н), 6,97-6,89 (м, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 2,65- 2,53 (м, 2Н), 2,45-2,31 (м, 2Н), 2,17-2,07 (м, 1Н), 2,07-1,94 (м, 1Н), 1,74-1,60 (м, 1Н).
Приклад І-888 1-Метокси-4-(1-метоксициклобутил)бензол
До охолодженого (на льодяній бані) розчину 1-(4-метоксифеніл)циклобутанолу (7,10 г, 39,8 ммоль) з Прикладу І-88А в М, М-диметилформаміді (66,4 мл) додавали гідрид натрію (2,390 г, 59,8 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 5 "С впродовж однієї години. Додавали йодметан (4,96 мл, 80 ммоль) і реакційній суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували впродовж 16 годин. Додавали воду і розчин розводили метил-трет-бутиловим етером (400 мл). Органічний шар відокремлювали і висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували в умовах зниженого тиску з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,39-7,30 (м, 2Н), 6,95-6,75 (м, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 2,91 (с, ЗН), 2,44-2,27 (м, АН), 1,91 (дтт, уУ-11,1, 9,3, 4,9 Гц, 1Н), 1,64 (дп, 9У-11,0, 8,5 Гц, 1Н).
Приклад І-88С 2-Бром-1-метокси-4-(1-метоксициклобутил)бензол
Розчин 1-метокси-4-(1-метоксициклобутил)бензолу (8 г, 41,6 ммоль) з Прикладу І-888 та М- бромсукцинімід у (8,15 г, 45,8 ммоль) в ацетонітрилі (41,6 мл) перемішували за температури оточучого середовища впродовж З годин. Розчинник випаровували під вакуумом. Неочищений матеріал розтирали з дихлорметаном і фільтрували. Фільтрат очищували методом хроматографії елююючи на картриджі з 40 г силікагелю з градієнтом 0-20 95 етилацетату/гептанів впродовж 12 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (501 МГц, хлороформ-4а) б м.ч. 7,60 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 7,33 (дд, 9У-8,5, 2,2 Гц, 1Н), 6,90 (д, 60 3-8,5 Гц, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 2,92 (с, ЗН), 2,35 (д, 9-71 Гц, 2Н), 2,34 (д, 9У-7,0 Гц, 2Н), 2,01-1,87 (м,
1Н), 1,65 (дкв, У-11,2, 8,4 Гц, 1Н). МС (АРСІК) т/2 239 (МаН-метанол)».
Приклад І-880
Метил-1-(2-метокси-5-(1-метоксициклобутил)феніл)уциклопропанкарбоксилат
До розчину О-РНоз (1,2,3,4,5-пентафеніл-1"-(ди-трет-бутилфосфіно)фероцену (0,052 г, 0,074 ммоль) та біс(дибензиліденацетон)паладію (0,042 г, 0,074 ммоль) в тетрагідрофурані (12 мл) за температури оточучого середовища додавали 2-бром-1-метокси-4-(1- метоксициклобутил)бензол (1 г, 3,69 ммоль) з Прикладу І-88С, а потім додавали розчин свіжоприготованого (1-(метоксикарбоніл)циклопропіл)цинку(Ії) броміду (16,39 мл, 7,38 ммоль).
Суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 16 годин. Додавали дихлорметан та насичений водний хлорид амонію. Органічний шар відокремлювали, промивали розсолом і концентрували. Залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 40 г силікагелю, елююючи етилацетатом в гептані з градієнтом 0-5095 впродовж 15 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,30 (дд, 9-8,4, 2,4 Гу, 1), 7,24 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 6,85 (д, 9-84 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,60 (с, ЗН), 2,91 (с,
ЗН), 2,42-2,28 (м, 4Н), 1,92 (дтт, 9У-11,1, 9,3, 4,9 Гу, 1Н), 1,66 (дкв, 9У-11,1, 8,4 Гц, 1Н), 1,60 (кв, 9-41 Гц, 2Н), 1,12 (кв, 9У-4,1 Гц, 2Н). МС (АРСІк) т/2 259 (МаН-метанол)".
Приклад І-88Е 1-(2-Метокси-5-(1-метоксициклобутил)феніл)уциклопропанкарбонова кислота
Метил-1-(2-метокси-5-(1-метоксициклобутил)феніл)уциклопропанкарбоксилат (0,29 г, 0,999 ммоль) з Прикладу І-480 розчиняли в тетрагідрофурані (1,5 мл), метанолі (1,500 мл) і воді (1,500 мл) і обробляли гідроксидом натрію (0,200 г, 4,99 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 35 "С впродовж ночі і концентрували, охолоджували на льодяній бані і обережно гасили 1 н. лимонною кислотою (близько 2,5 мл) до значення рН -5. Одержану суспензію енергійно перемішували й фільтрували. Осад промивали водою і сушили в вакуумній печі впродовж ночі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, хлороформ-4а) б м.ч. 7,30 (дд, у-8,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,25 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 6,85 (д, У-8,4 Гу, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 2,89 (с, ЗН), 2,41-2,28 (м, 4Н), 1,91 (дтд, 9У-11,2, 9,2, 4,6 Гц, 1Н), 1,70-1,57 (м, ЗН), 1,18 (кв, У-4,1 Гц, 2Н). МС (АРСІкЮ) т/2 245 (МАН-метанол)".
Приклад І-88Е
Зо 1-(2-Метокси-5-(1-метоксициклобутил)феніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід
До розчину 1-(2-метокси-5-(1-метоксициклобутил)феніл)уциклопропанкарбонової кислоти (60 мг, 0,217 ммоль) з Прикладу І-88Е, М'-(етиліміно)метилен)-Ме,МЗ-диметилпропан-1 ,З-диаміну гідрохлориду (83 мг, 0,434 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (29,2 мг, 0,239 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали хінолін-5-сульфонамід (45,2 мг, 0,217 ммоль). Через 16 годин реакцію гасили 1 мл водної 1 н. лимонної кислоти і органічний шар концентрували під вакуумом. Залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 10 г силікагелю, елююючи градієнтом 0-10 9о метанолу/дихлорметану впродовж 10 хвилин. Матеріал розтирали з диетиловим етером (3 мл) і фільтрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (501 МГц, диметилсульфоксид-дйв) б м.ч. 11,58 (с, 1Н), 9,06 (дд, 9-42, 1,5 Гц, 1Н), 8,97 (д, 3У-8,7 Гц, 1Н), 8,34 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 8,31 (д, 9У-7,4 Гц, 1Н), 7,94 (т, У-7,9 Гц, 1Н), 7,70 (дд, У-8,8, 41 Гу, 1Н), 7,28 (дд, У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,07 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,86 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 3,38 (с, ЗН), 2,82 (с, ЗН), 2,32 (ддд, 9У-12,9, 8,6, 4,7 Гц, 2Н), 2,24 (ддд, 9У-12,2, 9,5, 7,9 Гц, 2Н), 1,84 (ддкв,
У-10,9, 9,3, 4,8 Гц, 1Н), 1,58 (дп, У-10,9, 8,4 Гц, 1Н), 1,31 (кв, У-4,3 Гц, 2Н), 0,95 (с, 2Н). МС (АРСІ-) т/2 467 (МАН)».
Приклад 1І-89
М-(2-Амінохінолін-5-сульфоніл)-1-(2-етокси-5-метилфеніл)циклопропан-1-карбоксамід
Приклад І-89А 1-(2-Етокси-5-метилфеніл)циклопропанкарбонітрил
У круглодонную колбу об'ємом 250 мл в атмосфері азоту додавали ВІМАР (2,2'- бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил, 1,033 Г, 1,658 ммоль), рагз(ава)з (трис(ідибензиліденацетон)дипаладій(О), 0,759 г, 0,829 ммоль) та дегазований тетрагідрофуран (16,92 мл). Суміш дегазовували і перемішували в атмосфері азоту впродовж 30 хвилин. До суспензії каталізатору додавали дегазований розчин 2-бром-1-етокси-4-метилбензолу (4,459 г, 20,73 ммоль) |ІСАБ Ж 103260-55-5| та циклопропанкарбонітрилу (3,00 мл, 31,1 ммоль) в циклопентилметиловому етері (42,3 мл). До цієї суміші повільно додавали 1М біс(триметилсиліл)амід літію (62,2 мл, 62,2 ммоль) в тетрагідрофурані впродовж 30 хвилин за температури оточучого середовища. Реакційну суміш нагрівали при 80 "С впродовж ночі.
Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і розводили метил- бо трет-бутиловим етером (200 мл) і насиченим водним хлоридом амонію (140 мл). Органічний шар відокремлювали, а водний шар двічі повторно екстрагували 250 мл метил-трет-бутилового етеру. Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом натрію, фільтрували через шар силікагелю і концентрували в умовах зниженого тиску. Залишок очищували з використанням картриджу з 120 г силікагелю з градієнтом 0-100 90 етилацетату/гексанів впродовж 60 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,08 (дд, 9У-8,3, 2,2 Гц, 1Н), 7,02 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,78 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 4,12 (кв, У-6,9 Гц, 2Н), 2,27 (с,
ЗН), 1,63-1,57 (м, 2Н), 1,50 (т, У-6,9 Гц, ЗН), 1,30-1,22 (м, 2Н). МС (Е5Ію) т/2 202 (МН).
Приклад І-898 1-(2-Етокси-5-метилфеніл)циклопропанкарбонова кислота 1-(2-Етокси-5-метилфеніл)циклопропанкарбонітрил (2,865 г, 14,24 ммоль) з Прикладу І-89А розчиняли в етанолі (10 мл). Додавали розчин гідроксиду натрію (5,392 г, 135 ммоль) у воді (5,00 мл) і одержану суміш нагрівали при 90 "С. Через 1 годину додавали додаткову кількість етанолу (10 мл) і реакційну суміш продовжували нагрівати при 90 С впродовж 72 годин.
Реакційну суміш виливали в охолоджений льодом розчин 6 н. водного гідрогену хлориду (23,13 мл, 139 ммоль) до кислого значення рН. Одержаний залишок фільтрували і промивали водою з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-йв) б м.ч. 11,85 (с, 1Н), 6,98-6,90 (м, 2Н), 6,78 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 3,95 (кв, 9У-7,0 Гц, 2Н), 2,17 (с, ЗН), 1,34 (кв, 9-3,9 Гц, 2Н), 1,23 (т, У-6,9 Гц, ЗН), 0,95 (кв, У-3,9 Гц, 2Н). МС (ЕЗІ-) т/2 218 (М-Н) 7.
Приклад І-890
М-(2-Амінохінолін-5-сульфоніл)-1-(2-етокси-5-метилфеніл)циклопропан-1-карбоксамід
До розчину 1-(2-етокси-5-метилфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти (0,1 г, 0,454 ммоль) з
Прикладу І-898, М'-«(етиліміно)уметилен)-М3,МЗ-диметилпропан-1,3-диаміну гідрохлориду (0,174 г, 0,908 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (0,061 г, 0,499 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали 2-(диалліламіно)хінолін-5-сульфонамід (0,138 г, 0,454 ммоль) з
Прикладу І-870. Через 1 годину реакцію гасили 1 мл водної 1 н. НСІ і пропускали через трубку водно-органічного екстрактора з дихлорметаном. Розчинник видаляли з одержанням неочищеного М-(2-(диалліламіно)хінолін-5-іл)усульфоніл)-1-(2-етокси-5- метилфеніл)циклопропанкарбоксаміду. У неочищеного М-(2-(диалліламіно)хінолін-5- іл)усульфоніл)-1-(2-етокси-5-метилфеніл)уциклопропанкарбоксаміду видаляли захист шляхом
Ко) розведення з 0,5 мл етанолу та 0,5 мл води, дегазування азотом і додавання КИСІ(РРз)з (каталізатору Вілкінсона, трис(трифенілфосфан)родіюціІ) хлорид, 3,4 мг, 3,67 мкмоль). Реакційну суміш нагрівали при 100 "С впродовж З годин. Додавали додаткову кількість КАС((РРІз)з (10 мг) і суміш перемішували при 100 "С ще впродовж З годин. Суміш концентрували, а залишок очищували методом обернено-фазової препаративної ВЕРХ на колонці РпепотепехФф І пат
С8(2) 5 мкм 100А АХІД"м (30 ммх150 мм). Використовували градієнт ацетонітрилу (А) та 0,1 95 трифлуороцтової кислоти у воді (В) за швидкості потоку 50 мл/хвилину (0-0,5 хвилин 10 95 А, 0,5-7,0 хвилин лінійний градієнт 10-95 95 А, 7,0-10,0 хвилин 95 95 А, 10,0-12,0 хвилин лінійний градієнт 95-10 95 А). Матеріал розтирали з метанолом з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі трифлуороцтової кислоти. "Н ЯМР (501 МГц, диметилсульфоксид-ав) б м.ч. 8,83 (д, 9-9,7 Гц, 1Н), 8,58 (с, 2Н), 8,00 (дд, 9-72, 1,6 Гц, 1Н), 7,91-7,81 (м, 2Н), 7,11 (д, 929,7 Гц, 1ТН), 7,04 (дд, У-8,3, 2,1 Гц, 1Н), 6,93 (д, 9У-2,2 Гу, 1Н), 6,76 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 3,77 (кв, 3-6,9 Гц, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 1,22 (кв, У-4,2 Гц, 2Н), 0,97 (т, У-6,9 Гц, ЗН), 0,93 (кв, уУ-4,3 Гц, 2Н).
МС (Е5І-) т/2 424 (М-НУ.
Приклад 1-90 1-(2-Метокси-5-(оксетан-З-ілуфеніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
Приклад І-90А 3-(4-Метоксифеніл)оксетан-3-ол
До охолодженого (на бані з льодом/розсолом) розчину 0,5М (4-метоксифеніл)магнію броміду (102 мл, 51,0 ммоль) в тетрагідрофурані (5 мл) по краплях додавали оксетан-3-он (3,061 г, 42,5 ммоль), підтримуючи внутрішню температуру нижче 0 "С. Реакційній суміші дали повільно нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували впродовж 16 годин.
Реакційну суміш охолоджували на льодяній бані, гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (100 мл) і розводили метил-трет-бутиловим етером (500 мл). Органічний шар відокремлювали, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували в умовах зниженого тиску. Матеріал розтирали з диетиловим етером. Залишок очищували з використанням картриджу з 80 г силікагелю з градієнтом 5-50 95 етилацетату/гексанів впродовж 40 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,51-7,46 (м, 2Н), 6,97-6,92 (м, 2Н), 4,92-4,85 (м, 4Н), 3,83 (с, ЗН), 3,14 (с, 1Н). МС (Е5Ію п/: 378 (2МАМНХ)», 383 (2М Ма). бо Приклад І-908
3-(4-Метоксифеніл)оксетан
До охолодженого (на льодяній бані) розчину 3-(4-метоксифеніл)оксетан-3-олу (1,679 г, 9,32 ммоль) з Прикладу І-90А та триетилсилану (1,651 мл, 10,34 ммоль) в дихлорметані (24 мл) додавали 2,2,2--трифлуороцтову кислоту (7,90 мл, 102 ммоль) і реакційній суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища. Через близько 4 годин реакцію гасили, повільно виливаючи її в швидко перемішуваний розчин насиченого водного бікарбонату натрію (100 мл) і після стихання утворення бульбашок (слабо лужне значення рН) розчин розводили метил-трет-бутиловим етером (500 мл). Органічний шар відокремлювали і висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували в умовах зниженого тиску з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,38-7,31 (м, 2Н), 6,96- 6,89 (м, 2Н), 5,06 (дд, У-8,4, 6,0 Гц, 2Н), 4,76 (дд, У-6,9, 6,0 Гц, 2Н), 4,20 (тт, У-8,4,6,9 Гц, 1Н), 3,83 (с, ЗН). МС (ЕБІю) т/: 189 (Ма-Н)».
Приклад І-900 3-(3-Бром-4-метоксифеніл)оксетан
До розчину 3-(4-метоксифеніл)оксетану (1,45 г, 8,83 ммоль) з Прикладу 1І-908 в ацетонітрилі (25 мл) додавали 1-бромпіролідин-2,5-діон (1,729 г, 9,71 ммоль) і реакційну суміш перемішували в атмосфері азоту за температури оточучого середовища впродовж 15 годин. Додавали додаткову кількість 1-бромпіролідин-2,5-діону (0,891 г) і продовжували перемішування впродовж 30 хвилин. Розчинник видаляли під вакуумом, а неочищений матеріал розчиняли у воді (50 мл) та гексанах (100 мл). Органічні речовини видаляли, осушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували з використанням картриджу з 80 г силікагелю з градієнтом 0-50 956 етилацетату/гексанів впродовж 40 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4й) б м.ч. 7,60 (д, 92,2 Гу, 1Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 6,91 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 5,06 (дд, 9У-8,3, 6,1 Гц, 2Н), 4,72 (дд, 9У-6,7, 25. 6/1 Гц, 2Н), 4,16 (тт, У-8,4,6,7 Гц, 1Н), 3,91 (с, ЗН).
Приклад І-900
Метил-1-(2-метокси-5-(оксетан-3-ілуфенілуциклопропанкарбоксилат
До розчину 3-(3-бром-4-метоксифеніл)оксетану (1,100, 4,52 ммоль) з Прикладу І-90С в тетрагідрофурані (5 мл) додавали біс(дибензиліденацетон)паладій (0,052 г, 0,090 ммоль) та О-
Зо Ріовз (1,2,3,4,5-пентафеніл-1"-(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен) (0,064 г, 0,090 ммоль). Через розчин барботували азот впродовж близько З хвилин і впродовж 5 хвилин додавали по краплях 0,4М розчин (1-(метоксикарбоніл)/уциклопропіл)уцинку(І) броміду (20,11 мл, 9,05 ммоль) в тетрагідрофурані. Реакційну суміш перемішували впродовж 15 годин за температури оточучого середовища, після чого її гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (50 мл), розводили метил-трет-бутиловим етером (400 мл) і шари розділяли. Органічний шар фільтрували і концентрували під вакуумом. Залишок очищували на картриджі з 80 г силікагелю з 0-50 90 етилацетату/гексанів впродовж 40 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-9) б м.ч. 7,37-7,31 (м, 1Н), 7,22 (д, 9-24 Гц, 1Н), 6,89 (д,
У-8,4 Гу, 1Н), 5,05 (дд, У-8,4, 6,0 Гц, 2Н), 4,76 (дд, У-6,9,6,0 Гц, 2Н), 4,18 (тт, У-8,4, 6,9 Гц, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 3,62 (с, ЗН), 1,63 (кв, 9-41 Гц, 2Н), 1,13 (кв, 9У-4,1 Гц, 2Н). МС (АРСІЮ) т/: 263 (МАН).
Приклад І-90Е 1-(2-Метокси-5-(оксетан-3-ілуфеніл)уциклопропанкарбонова кислота
Метил-1-(2-метокси-5-(оксетан-3-ілуфенілуциклопропанкарбоксилат (1,141 г, 4,35 ммоль) з
Прикладу І--00 розчиняли в тетрагідрофурані (3,0 мл), метанолі (3,0 мл) і воді (3,0 мл), обробляли гідроксидом натрію (1,218 г, 30,4 ммоль) і перемішували при 70 "С впродовж З годин.
Реакційну суміш зменшували в об'ємі, охолоджували на льодяній бані і обережно гасили концентруваною водною НСІ (близько 2,5мл) до кислого значення рН. Одержану суспензію енергійно перемішували і фільтрували. Осад промивали водою і сушили в вакуумній печі впродовж ночі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-с) б м.ч. 7,33 (дд, У-8,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,23 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,88 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 5,04 (дд, У-8,4, 6,0
Гу, 2Н), 4,75 (дд, 9У-6,9,6,0 Гц, 2Н), 4,21-4,12 (м, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 1,68 (кв, У-41 Гц, 2Н), 1,19 (кв, 9-41 Гц, 2Н). МС (Е5І-) т/2 247 (М-Н).
Приклад І-90Е 1-(2-Метокси-5-(оксетан-З-ілуфеніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
До розчину 1-(2-метокси-5-(оксетан-3-ілуфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти (53 мг, 0,213 ммоль) з Прикладу 1-90ОЕ, М'-«етиліміно)метилен)-МЗ,МЗ-диметилпропан-1,З-диаміну гідрохлориду (82 мг, 0,427 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (28,7 мг, 0,235 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали хінолін-о-сульфонамід (50 мг, 0,240 ммоль). бо Реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 16 годин.
Реакцію гасили 0,5 мл 1 н. водної НСІ і реакційну суміш пропускали через трубку водно- органічного екстрактора з дихлорметаном. Органічний шар концентрували і очищували методом обернено-фазової препаративної ВЕРХ на колонці РпепотепехФб І ипаФ С8(2) 5 мкм 100А АХІДТМ (30 ммх150 мм). Використовували градієнт ацетонітрилу (А) та 0,195 трифлуороцтової кислоти у воді (В) за швидкості потоку 50 мл/хвилину (0-0,5 хвилин 10 95 А, 0,5-7,0 хвилин лінійний градієнт 10-95 95 А, 7,0-10,0 хвилин 95 95 А, 10,0-12,0 хвилин лінійний градієнт 95-1095 А) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі трифлуороцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 9,23-9,08 (м, 2Н), 8,66-8,44 (м, 2Н), 8,40-8,06 (м, 1Н), 7,98 (т, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,72 (дд, У-8,8, 4,5 Гц, 1Н), 7,47 (дд, У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,23 (д, 952,3 Гу, 1Н), 6,94 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 5,11 (дд, 9У-8,3, 6,1 Гц, 2Н), 4,96-4,88 (м, ОН), 4,73 (т, 9-64 Гц, 2Н), 4,67-4,61 (м, ОН), 4,24-4,12 (м, 1Н), 4,08 (т, У-10,4 Гц, ОН), 3,65 (с, ЗН), 1,51 (кв, У-4,2 Гц, 2Н), 1,04 (кв, У-4,3 Гц, 2Н). МС (Е5І-) т/2 437(М-Н).
Приклад 1-91 1-(2-Етокси-5-метилфеніл)-М-(2-метил-1 Н-індол-4-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
Приклад І-У1А
Оксим 1-(2-бромфеніл)пропан-2-ону
Розчин 2-бромфенілацетону (5,00 г, 23,47 ммоль), гідрохлориду гідроксиламіну (1,680 г, 24,17 ммоль) та ацетат натріюу (1,981 г, 24,15 ммоль) в метанолі (160 мл) і воді (8 мл) перемішували за температури оточучого середовища впродовж 15 годин. Розчинник видаляли під вакуумом, а неочищений матеріал додавали до 500 мл метил-трет-бутилового етеру та промивали по 50 мл кожного: водою, насиченим водним бікарбонатом натрію і розсолом.
Органічні речовини висушували над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. МС (ЕБІж) т/2 228, 230 Вг дублет (МАеН)».
Приклад І-918 2-(2-Бромфеніл)-3-метил-2Н-азирин
До розчину оксиму 1-(2-бромфеніл)пропан-2-ону (5,17 г, 22,67 ммоль) з Прикладу І-91А та М- етил-М-ізопропілпропан-2-аміну (7,92 мл, 45,3 ммоль) в безводному тетрагідрофуран (227 мл) за температури оточучого середовища через канюлю додавали по краплях розчин метансульфонілхлориду (3,53 мл, 45,3 ммоль) в 20 мл безводного тетрагідрофурану. Після
Зо перемішування за температури оточучого середовища впродовж 1 години додавали по краплях 1,8-диазабіцикло(/5.4.0)ундец-7-ен (13,67 мл, 91 ммоль). Перемішування продовжували за температури оточучого середовища впродовж 1 години. Реакційну суміш пропускали через шар силікагелю, концентрували під вакуумом і очищували з використанням картриджу з 120 г силікагелю з 10 95 етилацетату/гексанів з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 6 м.ч. 7,54 (дд, У-8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,23 (тд, 927,6, 1,2 Гц, 1Н), 7,13-7,06 (м, 1Н), 6,73 (дд, У-7,8, 1,7 Гц, 1Н), 3,25 (с, 1Н), 2,54 (с, ЗН). МС (ЕБІ) т/2 (МН).
Приклад І-910 4-бром-2-метил-1Н-індол
Розчин 2-(2-бромфеніл)-3-метил-2Н-азирину (1,73 г, 8,24 ммоль) з Прикладу 1І-918 в о-ксілолі (27,5 мл) нагрівали при 170 "С впродовж ночі. Реакційну суміш очищували з використанням картриджу з 80 г силікагелю з 0-100 9о етилацетату/гексанів з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, хлороформ-9) б м.ч. 8,01 (с, 1Н), 7,29-7,22 (м, 2Н), 6,99 (т, 97,8 Гц, 1Н), 6,32 (дкв, уУ-2,2, 1,0 Гу, 1Н), 2,48 (д, У-0,9 Гц, ЗН). МС (Е5І-) т/2 208 (М-Н).
Приклад І-910 2-Метил-1Н-індол-4-сульфонамід
Розчин 4-бром-2-метил-1!Н-індолу (0,978 г, 4,66 ммоль) з Прикладу 1-91С, 1,4- диазабіциклої(2,2,2|октан-1,4-диїй-1,4-дисульфінату (0,671 г, 2,79 ммоль), Расіх(АтрРкнов)2 (біс(ди-трет-бутил(4-диметиламінофеніл/уфосфін)дихлорпаладіюці!), 0,165 г, 0,233 ммоль) в 2- пропанолі (23,28 мл) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-аміні (2,439 мл, 13,97 ммоль) барботували азотом і нагрівали при 75 "С впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і фільтрували з одержанням неочищеного /1-(трет- бутоксикарбоніл)-1Н-індазол-4-сульфінату. До розчину додавали 40 мл води, а потім додавали ацетат натрію (0,458 г, 5,59 ммоль) й (аміноокси)усульфонову кислоту (0,632 г, 5,59 ммоль).
Суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 72 годин. Додавали додаткову кількість ацетату натрію (0,458 г, 5,59 ммоль) та (аміноокси)сульфонової кислоти (0,632 г, 5,59 ммоль). Через 4 годин додавали основу Хуніга (2 мл), щоб зробити реакційну суміш більш основною, і додавали додаткову кількість (аміноокси)сульфонової кислоти (0,632 г, 5,599 ммоль). Через годину розчинник зменшували в об'ємі і суміш екстрагували 2 х 200 мл етилацетату. Об'єднані органічні речовини висушували над сульфатом натрію, фільтрували, а бо розчинник видаляли під вакуумом. Неочищений матеріал очищували з використанням картриджу з 40 г силікагелю з системою розчинників етилацетат/гексани з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-сйвє) б м.ч. 11,32 (с, 1Н), 7,А5 (дт, У-8,1, 0,9 Гц, 1Н), 7,39 (дд, У-7,5, 0,9 Гц, 1Н), 7,12 (с, 2Н), 7,06 (т, 9У-27,8 Гц, 1Н), 6,52 (дт, 922,0, 1,0 Гу, 1Н), 2,39 (д, У-0,8 Гц, ЗН). МС (Е5І-) т/2 208 (М-Н).
Приклад І-91Е 1-(2-Етокси-5-метилфеніл)-М-(2-метил-1 Н-індол-4-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
До розчину 1-(2-етокси-5-метилфеніл)циклопропанкарбонової кислоти (60 мг, 0,272 ммоль) з
Прикладу І-898, М'-(етиліміно)метилен)-МУ,МЗ-диметилпропан-1,3-диаміну гідрохлориду (104 мг, 0,545 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (36,6 мг, 0,300 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали 2-метил-1Н-індол-4-сульфонамід (57,3 мг, 0,272 ммоль) з
Прикладу І-910. Реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 15 годин і гасили 0,5 мл 1 н. водної НСІ. Неочищений матеріал очищували з використанням картриджа з 12 г силікагелю з градієнтом 0-10 9о метанолу/дихлорметану і одержаний продукт розтирали з метанолом з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-айв) б м.ч. 11,42 (с, 1Н), 10,52 (с, 1Н), 7,52 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 9У-7,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,08 (т, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,04-7,00 (м, 1Н), 6,92 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 6,76 (д, 3У-8,3 Гц, 1Н), 6,42 (дт, У-2,0, 0,9 Гц, 1Н), 3,75 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 2,39 (д, 9У-1,0 Гц, ЗН), 2,19 (с,
ЗН), 1,21 (кв, У-4,2 Гц, 2Н), 0,94 (т, 9У-6,9 Гц, ЗН), 0,89 (кв, У-4,4 Гц, 2Н). МС (АРСІ ж) т/: 413 (МАН).
Приклад 1-92
М-(2-Амінохінолін-5-сульфоніл)-1-(2-метокси-5-(2-метилпропокси)піридин-4-іл|циклопропан- 1-карбоксамід
До розчину 1-(5-ізобутокси-2-метокси-4-піридилуциклопропанкарбонової кислоти (33 мг, 0,124 ммоль), М'-«(етиліміно)уметилен)-М3,МЗ-диметилпропан-1,3-диаміну гідрохлориду (47,7 мг, 0,249 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (24 мг, 0,196 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали 2-(диалліламіно)хінолін-5--сульфонамід (47 мг, 0,155 ммоль) з Прикладу І-870.
Реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж ночі. Реакцію гасили 0,2 мл водної 1 н. НСІ і очищували з використанням картриджу з 12 г силікагелю з градієнтом 5-100 95 етилацетату/гексанів впродовж 20 хвилин, щоб одержати М-((2-
Зо (диалліламіно)хінолін-5-іл)усульфоніл)-1-(5-ізобутокси-2-метоксипіридин-4- іл)уциклопропанкарбоксамід. М-(2-(Диалліламіно)хінолін-5-іл)усульфоніл)-1-(5-ізобутокси-2- метоксипіридин-4-іл)уциклопропанкарбоксамід розчиняли в етанолі (0,5 мл) і воді (0,5 мл), дегазували барботуючи потоком азоту і обробляли КРИСІ(РРПз)з (каталізатор Вілкінсона, трис(трифенілфосфан)родію(І) хлорид, 3,2 мг, 3,46 мкмоль). Реакційну суміш перемішували при 100 С. Через 4 години додавали КАИСІ(РРІз)з (1 мг) і продовжували перемішування при нагріванні впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджували і одержаний осад розтирали з етером.
Осад очищували методом обернено-фазової препаративної ВЕРХ на колонці РпепотепехФ
Гипаф С8(2) 5 мкм 100А АХІАД "м (30 ммх150 мм). Використовували градієнт ацетонітрилу (А) та 0,1 95 трифлуороцтової кислоти у воді (В) за швидкості потоку 50 мл/хвилину (0-0,5 хвилин 10 95
А, 0,5-7,0 хвилин лінійний градієнт 10-95 95 А, 7,0-10,0 хвилин 95 95 А, 10,0-12,0 хвилин лінійний градієнт 95-1095 А) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі трифлуороцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-сйє) б м.ч. 8,78 (д, 9У-9,8 Гц, 1Н), 8,01 (дд, 9У-7,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,94-7,82 (м, 2Н), 7,65 (с, 1Н), 7,14 (д, 9У-9,8 Гц, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 3,44 (д, У-6,4 Гц, 2Н), 1,36 (дт, У-13,2, 6,6 Гц, 1Н), 1,29 (кв, уУ-4,4 Гц, 2Н), 1,02 (кв, 3У-4,5 Гц, 2Н), 0,68 (д, 9У-6,7 Гц, 6Н). МС (ЕБІ кю) т/2 471 (М.Н).
Приклад 1І-93 1-5-Метил-2-Коксетан-З-іл)окси|феніл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід
Приклад І-93А 3-(2-Бром-4-метилфенокси)оксетан
До 2-бром-4-метилфенол (1,3 мл, 10,63 ммоль) в М, М-диметилформаміду (10 мл) додавали карбонат калію (2,94 г, 21,25 ммоль) за температури оточучого середовища. Суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин перед додаванням по краплях З3-бромоксетану (2,91 г, 21,25 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 50 "С впродовж 72 годин при перемішуванні. Додавали етилацетат (100 мл) і реакційну суміш фільтрували.
Матеріал промивали етилацетатом (50 мл) двічі. Об'єднані органічні речовини промивали водою та розсолом, осушували над Мд5О5, фільтрували і концентрували. Залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 80 г силікагелю, елююючи етилацетатом в гептані з градієнтом 0-40 95 з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) б м.ч. 7,40 (д, У-22,1 Гц, 1Н), 7,01 (дд, У-8,3, 2,1 Гц, 1Н), 6,37 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 5,21 (п, 9У25,7 (510) Гц, 1Н), 4,97 (дд, 9-74, 6,2 Гц, 2Н), 4,87-4,81 (м, 2Н), 2,28 (с, ЗН).
Приклад І-938
Метил-1-(5-метил-2-(оксетан-3-ілокси)феніл)уциклопропанкарбоксилат
До розчину 3-(2-бром-4-метилфенокси)оксетану (1,724 г, 7,09 ммоль) з Прикладу І-9ЗА в тетрагідрофурані (6 мл) додавали біс(дибензиліденацетон)паладій (0,082 г, 0,142 ммоль) та О-
Ріовз (1,2,3,4,5-пентафеніл-1"-(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен) (0,101 г, 0,142 ммоль). Через розчин барботували азот впродовж близько З хвилин, потім додавали по краплях впродовж 5 хвилин 0,54М розчин (1-(метоксикарбоніл)циклопропіл)цинку(ІІ) броміду (26,3 мл, 14,18 ммоль) в тетрагідрофурані. Реакційну суміш перемішували впродовж З годин за температури оточучого середовища. Реакцію гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (5Омл), розводили метил-трет-бутиловим етером (400 мл) і шари розділяли. Органічний шар фільтрували і концентрували під вакуумом. Залишок очищували методом флеш-хроматографії, елююючи на картриджі з 80 г силікагелю з 0-50 906 етилацетату/гексанів впродовж 40 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,05 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 7,00 (ддт, У-8,2, 2,3, 0,68 Гц, 1Н), 6,32 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 5,28-5,20 (м, 1Н), 4,95 (ддт, уУ-6,9, 6,1, 0,8
Гц, 2Н), 4,70 (ддт, У-6,9, 5,2, 0,8 Гц, 2Н), 3,65 (д, У-0,7 Гц, ЗН), 2,28 (д, 9У-0,7 Гц, ЗН), 1,63 (квд, у-4,0, 0,6 Гц, 2Н), 1,18-1,11 (м, 2Н). МС (АРСІ.ю) т/: 263 (МН).
Приклад І-930 1-(5-Метил-2-(оксетан-3-ілокси)феніл)уциклопропанкарбонова кислота
Метил-1-(5-метил-2-(оксетан-3-ілокси)феніл)уциклопропанкарбоксилат (1,84 г, 7,01 ммоль) з
Прикладу І-93В розчиняли в тетрагідрофурані (5 мл), метанолі (5 мл) і воді (5 мл). Суміш обробляли гідроксидом натрію (1,922 г, 48,1 ммоль) і перемішували при 50 "С впродовж 16 годин. Реакційну суміш зменшували в об'ємі, охолоджували на льодяній бані і обережно гасили концентруваною водною НОСІ (44 мл, розводили льодом) до кислого значення рН. Одержану суспензію енергійно перемішували й фільтрували. Матеріал промивали водою й сушили в вакуумній печі впродовж ночі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 9,66 (с, 1Н), 7,06 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 7,00 (дд, У-8,3, 2,2 Гц, 1Н), 6,31 (д, 9-82
Гц, 1Н), 5,22 (п, 925,7 Гц, 1Н), 4,95 (т, 9-66 Гц, 2Н), 4,74 (дд, 927,2, 5,3 Гц, 2Н), 2,27 (с, ЗН), 1,68 (кв, У-4,1 Гц, 2Н), 1,21 (кв, У-4,1 Гц, 2Н). МС (Е5І-) т/2 247 (М-Н).
Приклад І-930
Зо 1-5-Метил-2-Коксетан-З-іл)окси|феніл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід
До розчину 1-(5-метил-2-(оксетан-3-ілокси)уфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти (66 мг, 0,266 ммоль) з Прикладу 1І-930, М'-«(етиліміно)метилен)-М3,МЗ-диметилпропан-1,З-диаміну гідрохлориде (114 мг, 0,595 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміне (33 мг, 0,270 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали хінолін-5-сульфонамід (55,4 мг, 0,266 ммоль).
Реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 15 годин і гасили 0,3 мл 1 н. водною НСІ. Неочищений матеріал очищували з використанням картриджу з 12 г силікагелю з градієнтом 0-10 96 метанолу/дихлорметану і одержаний продукт розтирали з етером, потім з метанолом з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-4) б м.ч. 9,05 (дд, У-4,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,83 (дт, уУ-8,9, 1,2 Гц, 1Н), 8,52 (дд, 9У-7,5,1,2
Гц, 1Н), 8,41 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,87 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 7,55 (дд, У-8,8, 4,2 Гц, 1Н), 7,12 (дд, 9У-8,2, 2,2 Гу, 1Н), 7,06 (д, 922,2 Гу, 1Н), 6,33 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,96 (п, У-5,5 Гц, 1Н), 4,80- 4,69 (м, 2Н), 4,41 (дд, 9У-7,4, 5,1 Гц, 2Н), 2,31 (с, ЗН), 1,54 (кв, У-4,0 Гу, 2Н), 1,05 (кв, 9У-4,0 Гу, 2Н). МС (Е5І-) т/2 437 (М-Н).
Приклад 1-94 1-(5-Етил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індазол-4-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід
Приклад І-94 одержували, як описано в Прикладі 1-26, із заміною Прикладу І-268 на 1-(5- етил-2-ізобутоксипіридин-З-іл)уциклопропан-і-карбонову кислоту. 'Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-й6:020-9:1 (об./о6.)) б м.ч. 8,35 (д, 9-1,0 Гц, 1Н), 7,98-7,92 (м, 1Н), 7,90 (д, 92,3 Гц, 1Н), 7,74 (д, 9-71 Гу, 1), 7,58 (дд, 9У-8,4, 7,3 Гц, 1Н), 7,43 (д, 952,3 Гц, 1Н), 3,74 (д, 3-64 Гц, 2Н), 2,61-2,53 (м, 2Н), 1,52-1,40 (м, 1Н), 1,37 (кв, У-4,4 Гц, 2Н), 1,20 (т, У-7,6 Гц, ЗН), 1,06 (кв, уУ-4,5 Гц, 2Н), 0,71 (д, У-6,7 Гц, 6Н). МС (АРСІ) т/: 443,0 (МН).
Приклад 1-95 1--2-(28)-1-Метоксипропан-2-іл|окси)-5-метилфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
Приклад І-95А (8)-2-Бром-1-((1-метоксипропан-2-іл)уокси)-4-метилбензол
В колбу об'ємом 100 мл додавали 2-бром-4-метилфенол (0,897 г, 4,60 ммоль) та трифенілфосфін (1,932 г, 7,37 ммоль) в тетрагідрофурані (23,02 мл). Суміш недовго бо перемішували за температури оточучого середовища в атмосфері азоту і додавали до суміші рІАО (диізопропіл азодікарбоксилат, 1,433 мл, 7,37 ммоль). Суміш недовго перемішували в атмосфері азоту за температури оточучого середовища. До розчину додавали по краплях (5)-1- метоксипропан-2-ол (0,415 г, 4,60 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 16 годин за температури оточучого середовища. Розчинник видаляли в умовах зниженого тиску, а неочищений матеріал очищували методом хроматографії на силікагелі елююючи етилацетатом в гептанах (від 0 до 30 95) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4а) б м.ч. 7,34 (дт, 9-1,6, 0,8 Гц, 1Н), 7,06-6,97 (м, 1Н), 6,89 (дд, 9У-8,3, 5,5 Гц, 1Н), 4,46 (пд, 9У-6,2, 4,8 Гц, 1Н), 3,63 (дд, 9У-10,4, 5,9 Гц, 1Н), 3,51 (дд, 9У-10,3, 4,7 Гц, 1Н), 3,42 (д, 3-06 Гц, ЗН), 2,26 (д, 9У-0,8 Гц, ЗН), 1,36-1,30 (м, ЗН).
Приклад І-958 (8)-Метил-1-(2-(1-метоксипропан-2-іл)уокси)-5--метилфеніл)уциклопропанкарбоксилат
До розчину (В)-2-бром-1-(1-метоксипропан-2-іл)окси)-4-метилбензолу (0,350 г, 1,351 ммоль) з Прикладу 1І-95А в тетрагідрофурані (4 мл) додавали біс(ідибензиліденацетон)паладій (0,016 г, 0,027 ммоль) та О-Рпоз (1,2,3,4,5-пентафеніл-1"-(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен) (0,019 г, 0,027 ммоль). Через розчин барботували азот впродовж близько З хвилин, потім додавали по краплях впродовж 5 хвилин 0,54 М розчину (1-(метоксикарбоніл)/уциклопропіл)цинку(ІІ) броміду (5,00 мл, 2,70 ммоль) в тетрагідрофурані. Реакційну суміш перемішували впродовж 5 годин за температури оточучого середовища, додавали З мл додаткового реагента 2пВг і реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 16 годин. Реакцію гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (25мл), розводили метил-трет-бутиловим етером (200 мл) і шари розділяли. Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під вакуумом. Неочищений матеріал очищували методом флеш-хроматографії, елююючи на картриджі з 24 г силікагелю 0-50 9о етилацетату/гексанів впродовж 20 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,08-6,99 (м, 2Н), 6,82 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 4,56 (г, У-5,9 Гц, 1Н), 3,62 (с, ЗН), 3,59 (дд, 9У-10,2, 5,7 Гц, 1Н), 3,45 (дд, 9У-10,2, 5,1 Гц, 1Н), 3,42 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН), 1,61-1,57 (м, 2Н), 1,29 (д, 9-6,2 Гу, ЗН), 1,16- 1,09 (м, 2Н).
Приклад І-9520 (8)-1--2-(1-Метоксипропан-2-іл)окси)-5-метилфеніл)уциклопропанкарбонова кислота
Зо (8)-Метил-1-(2-(1-метоксипропан-2-іл)уокси)-5--метилфеніл)циклопропанкарбоксилат (0,251 г, 0,902 ммоль) з Прикладу І-95В8 розчиняли в тетрагідрофурані (1 мл), метанолі (1 мл) і воді (1 мл). Суміш обробляли гідроксидом натрію (0,185 г, 4,63 ммоль) і перемішували при 70 "С впродовж 45 хвилин. Реакційну суміш зменшували в об'ємі, охолоджували на льодяній бані і обережно гасили концентруваною водною НСІ (близько 4 мл, розводили льодом) до кислого значення рН. Одержаний матеріал енергійно перемішували і воду декантували. Матеріал промивали водою і піддавали азеотропній перегонці з толуолом з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 8,13 (с, 1Н), 7,03 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 6,84-6,74 (м, 1Н), 4,55 (тд, 9У-6,3, 4,8 Гц, 1Н), 3,59 (дд, У-10,2, 6,1 Гц, 1Н), 3,43 (дд, 9У-10,2, 4,7
Гц, 1Н), 3,36 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН), 1,67-1,56 (м, 2Н), 1,26 (д, У-6,2 Гц, ЗН), 1,18 (дт, 9У-8,5, 2,5 Гц, 1Н), 1,11-1,02 (м, 1Н). МС (Е5І-) т/2 263 (М-Н).
Приклад І-950 1--2-(28)-1-Метоксипропан-2-іл|окси)-5-метилфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
До розчину / (В)-1-(2-(1-метоксипропан-2-іл)уокси)-5--метилфеніл)/уциклопропанкарбонової кислоти (59 мг, 0,223 ммоль) з Прикладу І-950, М'-(етиліміно)метилен)-МУ,МЗ-диметилпропан- 1,3-диаміну гідрохлориду (96 мг, 0,501 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (28 мг, 0,229 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали хінолін-о-сульфонамід (46,5 мг, 0,223 ммоль). Реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 16 годин і гасили 0,3 мл 1 н. водної НСІ. Неочищений матеріал очищували з використанням картриджу з 12 г силікагелю з градієнтом 0-10 96 метанолу/дихлорметану і одержаний продукт розтирали з етером, а потім з невеликою кількістю метанолу з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) 5 м.ч. 8,99 (дд, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,76 (ддд, 98,7, 1,7, 0,9 Гу, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,49 (дд, 9У-7,5, 1,2 Гц, 1Н), 8,38 (дт, 9У-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,83 (дд, 9-8,5, 7,5 Гц, 1Н), 7,44 (дд, У-8,8,4,2 Гц, 1Н), 7,14 (ддд, У-8,4, 2,3, 0,8 Гц, 1Н), 6,94-6,92 (м, 1Н), 6,89 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 4,56 (пд, У-6,2, 4,5 Гц, 1Н), 3,46 (дд, У-10,1, 6,1 Гц, 1Н), 3,40-3,36 (м, 1Н), 3,36 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 1,53-1,45 (м, 1Н), 1,45-1,36 (м, 1Н), 1,24 (д, 9У-6,2 Гц, ЗН), 1,00 (тд, 93,7, 2,2 Гц, 2Н). МС (Е5І-) т/2 437 (М-Н).
Приклад 1-96
М-(2-Амінохінолін-5-сульфоніл)-1-(5-метил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|циклопропан- 1- 60 карбоксамід
Приклад І-96А
М-(2-(Диалліламіно)хінолін-5-іл)усульфоніл)-1-(2-ізобутокси-5-метилпіридин-3- іл)уциклопропанкарбоксамід
До розчину 1-(2-ізобутокси-5-метилпіридин-3-ілуциклопропанкарбонової кислоти (35 мг, 0,140 ммоль), М'-«етиліміно)метилен)-М3,МЗ-диметилпропан-1,3-диаміну гідрохлориду (65 мг, 0,339 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (20 мг, 0,164 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали 2-(диалліламіно)хінолін-5-сульфонамід (52 мг, 0,171 ммоль) з Прикладу 1І-870.
Реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 16 годин.
Реакцію гасили 0,3 мл водної 1 н. НСІ ії очищували з використанням картриджу з 12 г силікагелю з градієнтом 5-100 956 етилацетату/гексанів впродовж 20 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. МС (АРСІЖ) т/72 535 (МАН).
Приклад І-968
М-(2-Амінохінолін-5-сульфоніл)-1-(5-метил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|циклопропан- 1- карбоксамід
Розчин етанолу (0,5 мл) і води (0,5 мл) дегазовували шляхом барботування нітрогеном впродовж 15 хвилин. Вказану суміш додавали до суміші М-(2-(диалліламіно)хінолін-5- іл)усульфоніл)-1-(2-ізобутокси-5-метилпіридин-З-іл)уциклопропанкарбоксаміду (73 мг, 0,137 ммоль) з Прикладу І-96А та КАИСІ(РРІ:)з (каталізатор Вілкінсона, трис(трифенілфосфан)родіюйі) хлорид, 4,3 мг, 4,65 мкмоль) в атмосфері азоту. Реакційну суміш нагрівали при 100 "С впродовж 4 годин. Реакційну суміш охолоджували і фільтрували і одержаний матеріал очищували методом обернено-фазової препаративної ВЕРХ на колонці РпепотепехФб І ипаФ С8(2) 5 мкм 100А АХІДТМ (30 ммх150 мм). Використовували градієнт ацетонітрилу (А) та 0,195 трифлуороцтової кислоти у воді (В) за швидкості потоку 50 мл/хвилину (0-0,5 хвилин 10 95 А, 0,5-7,0 хвилин лінійний градієнт 10-95 95 А, 7,0-10,0 хвилин 95 95 А, 10,0-12,0 хвилин лінійний градієнт 95-10 95 А) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-св) б м.ч. 11,75 (с, 1Н), 8,84 (с, 2Н), 8,79 (д, 9У-9,9 Гц, 1Н), 8,01 (дд, 9У-6,9, 1,68 Гу, 1Н), 7,93-7,84 (м, 2Н), 7,82 (дд, У-2,3, 1,0 Гц, 1Н), 7,36 (д, 922,3 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9У-9,8 Гц, 1Н), 3,66 (д, У-6,5 Гц, 2Н), 2,17 (с, ЗН), 1,41 (гепт, 9У-6,6 Гу, 1Н), 1,31 (кв, уУ-4,3 Гц, 2Н), 0,97 (кв, 3-44 Гц, 2Н), 0,67 (д, 9У-6,7 Гц, 6Н). МС (АРСІ кю) тп/2 455 (М.Н).
Приклад 1І-97
М-(2-Амінохінолін-5-сульфоніл)-1-(5-метил-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-ілуциклопропан- 1- карбоксамід
До розчину 1-(2-ізопропокси-5-метилпіридин-3-іл)уциклопропанкарбонової кислоти (35 мг, 0,149 ммоль), М'-«(етиліміно)метилен)-МЗ,МЗ-диметилпропан-1,3-диаміну гідрохлориду (65 мг, 0,339 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (25 мг, 0,205 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали 2-(диалліламіно)хінолін-5--сульфонамід (47 мг, 0,155 ммоль) з Прикладу І-870.
Реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 15 годин.
Реакцію гасили 0,3 мл водної 1 н. НСІ ії очищували з використанням картриджу з 12 г силікагелю з градієнтом 5-100 95 етилацетату/гексанів впродовж 20 хвилин, щоб одержати М-(2- (диалліламіно)хінолін-5-іл)усульфоніл)-1-(2-ізопропокси-5-метилпіридин-3- іл)уциклопропанкарбоксамід. М-(2-(диалліламіно)хінолін-5-іл)усульфоніл)-1-(2-ізопропокси-5- метилпіридин-3-ілуциклопропанкарбоксамід об'єднували з КИСІ(РРІз)з (каталізатор Вілкінсона, трис(трифенілфосфан)родію(!) хлорид, 3,2 мг, 3,46 мкмоль) в дегазованому розчині етанолу (0,5 мл) і води (0,5 мл) в атмосфері азоту. Реакційну суміш нагрівали при 100 "С впродовж 4 годин. Реакційну суміш охолоджували і фільтрували і одержаний матеріал очищували методом обернено-фазової препаративної ВЕРХ на колонці Рпепотепех?Ф І ипаФ С8(2) 5 мкм 100А
АХІАтМ (30 ммх150 мм). Використовували градієнт ацетонітрилу (А) та 0,1 95 трифлуороцтової кислоти у воді (В) за швидкості потоку 50 мл/хвилину (0-0,5 хвилин 10 95 А, 0,5-7,0 хвилин лінійний градієнт 10-95 925 А, 7,0-10,0 хвилин 95 95 А, 10,0-12,0 хвилин лінійний градієнт 95-10 95
А) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі трифлуороцтової кислоти. "Н
ЯМР (501 МГц, диметилсульфоксид-йв) б м.ч. 11,73 (с, 1Н), 9,07 (с, 2Н), 8,91 (д, 9У-9,8 Гц, 1Н), 8,05 (дд, 9У-6,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,95-7,88 (м, 2Н), 7,87 (дд, уУ-2,3, 1,0 Гц, 1Н), 7,34 (д, 952,3 Гц, 1Н), 7,18 (д, У-9,8 Гц, 1Н), 5,06 (гепт, У-6,1 Гц, 1Н), 2,18 (с, ЗН), 1,27 (кв, У-4,3 Гц, 2Н), 1,07 (д, 9-61
Гц, 6Н), 0,99 (кв, У-4,4 Гц, 2Н). МС (АРСІ ж) ітп/2 441 (МН).
Приклад 1І-98
М-(2-Амінохінолін-5-сульфоніл)-1-(5-етил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|циклопропан- 1- карбоксамід
До розчину 1-(5-етил-2-ізобутоксипіридин-3-іл)уциклопропанкарбонової кислоти (35 мг, 0,133 ммоль), М'-(етиліміно)метилен)-Ме,МЗ-диметилпропан-1,3-диаміну гідрохлориду (58 мг, 0,303 бо ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (25 мг, 0,205 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл)
додавали 2-(диалліламіно)хінолін-5--сульфонамід (46 мг, 0,152 ммоль) з Прикладу 1-870.
Реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 15 годин.
Реакцію гасили 0,2 мл водної 1 н. НСІ ії очищували з використанням картриджу з 12 г силікагелю з градієнтом 5-100 95 етилацетату/гексанів впродовж 20 хвилин, щоб одержати М-(2- (диалліламіно)хінолін-5-іл)усульфоніл)-1-(5-етил-2-ізобутоксипіридин-3- іл)уциклопропанкарбоксамід. М-(2-(диалліламіно)хінолін-5-іл)усульфоніл)-1-(5-етил-2- ізобутоксипіридин-3-іл)уциклопропанкарбоксамід об'єднували з КИСІ(РРЕз)з (каталізатор
Вілкінсона, трис(трифенілфосфан)родію(І) хлорид, 3,2 мг, 3,46 мкмоль) в дегазованому розчині етанолу (0,5 мл) і води (0,5 мл) в атмосфері азоту. Реакційну суміш нагрівали до 1007 впродовж 4 годин. Реакційну суміш охолоджували і фільтрували і одержаний матеріал очищували методом обернено-фазової препаративної ВЕРХ на колонці РпепотепехФф І пат
С8(2) 5 мкм 100А АХІД"м (30 ммх150 мм). Використовували градієнт ацетонітрилу (А) та 0,1 95 трифлуороцтової кислоти у воді (В) за швидкості потоку 50 мл/хвилину (0-0,5 хвилин 10 95 А, 0,5-7,0 хвилин лінійний градієнт 10-95 95 А, 7,0-10,0 хвилин 95 95 А, 10,0-12,0 хвилин лінійний градієнт 95-1095 А) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі трифлуороцтової кислоти. "Н ЯМР (501 МГц, диметилсульфоксид-св) б м.ч. 11,49 (с, 1Н), 8,84 (с, 2Н), 8,80 (д, У-9,7 Гц, 1Н), 8,01 (дд, 927,2, 1,7 Гу, 1Н), 7,93-7,86 (м, 2Н), 7,85 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 7,39 (д, У-2,4 Гц, 1ТН), 7,13 (д, 9У-9,8 Гц, 1Н), 3,68 (д, У-6,5 Гц, 2Н), 2,55-2,50 (м, 2Н), 1,42 (гепт, 3-6,6 Гц, 1Н), 1,35 (кв, У-4,3 Гц, 2Н), 1,16 (т, У-7,6 Гц, ЗН), 1,01 (кв, У-4,4 Гц, 2Н), 0,68 (д, У-6,7
Гц, 6Н). МС (АРСІЮК) іп/2 469 (Ма-Н)».
Приклад 1І-99 1-(2-Етокси-5-(2-етоксипропан-2-іл)феніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
До розчину 1-(2-етокси-5-(2-етоксипропан-2-ілуфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти (60 мг, 0,205 ммоль) з Прикладу І-103Е, М'-(етиліміно)метилен)-МЗ,МЗ-диметилпропан-1,3-диаміну гідрохлориду (79 мг, 0,410 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (27,6 мг, 0,226 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали хінолін-5-сульфонамід (42,7 мг, 0,205 ммоль). Через 16 годин реакцію гасили 1 мл 1 н. водної лимонної кислоти і органічний шар концентрували під вакуумом. Залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 10 г силікагелю,
Зо елююючи градієнтом 0-1095 метанолу/дихлорметану впродовж 10 хвилин. Неочищений матеріал розтирали з метанолом (0,5 мл) і фільтрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) б м.ч. 11,48 (с, 1Н), 9,05 (дд, 9-42, 1,6 Гу, 1Н), 8,95 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 8,34 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 8,31 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,93 (т, У-7,9 Гц, 1Н), 7,68 (дд, 8,8, 4,1 Гц, 1Н), 7,22 (дд, У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,08 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 6,77 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 3,64 (кв, У-6,9 Гц, 2Н), 3,12 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 1,42 (с, 6Н), 1,33 (кв, У-4,4 Гц, 2Н), 1,03 (т, У-6,9
Гц, ЗН), 0,94 (кв, У-4,6 Гц, 2Н), 0,74 (т, У-6,9 Гц, ЗН). МС (ЕЗІ-) т/2 481 (М-НУ.
Приклад І-100 1--(2--«Дифлуорметокси)-5-метилфеніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
Приклад І-1ТЇ00А 2-Бром-4-хлор-1-(дифлуорметокси)бензол 2-Бром-4-хлорфенол (3,82 г, 18,4 ммоль) розчиняли в ацетонітрил (92 мл). Одержану суспензію охолоджували до температури нижче -25 "С на бані з сухим льодом-ацетоном і додавали диетил (бромдифлуорметилуфосфонат (4,91 мл, 27,6 ммоль), а потім по краплях додавали гідроксид калію (20,66 г, 368 ммоль) з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру нижче -15"С. Після закінчення додавання (« 5 хвилин), реакційну суміш перемішували впродовж додаткових 15 хвилин і нагрівали до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш розводили метил-трет-бутиловим етером, промивали тричі водою, один раз розсолом і концентрували. Неочищений матеріал очищували хроматографією на силікагелі, елююючи з 0-10 9о етилацетату/гептанів впродовж 20 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,67 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 7,34 (дд, 98,7, 2,5 Гц, 1Н), 7,21 (дт, 9У-8,7,0,9 Гц, 1Н), 6,55 (т, У-73,0 Гц, 1Н).
Приклад І-1008
Метил-1-(5-хлор-2-(дифлуорметокси)феніл)уциклопропанкарбоксилат
До розчину 2-бром-4-хлор-1-(дифлуорметокси)бензолу (0,887 г, 3,45 ммоль) з Прикладу І- 100А в тетрагідрофурані (10 мл) додавали біс(дибензиліденацетон)паладій (0,040 г, 0,069 ммоль) та О-РНов (1,2,3,4,5-пентафеніл-1"-(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен) (0,049 г, 0,069 ммоль). Через розчин барботували азот впродовж близько З хвилин і додавали по краплях впродовж 5 хвилин 0,54М розчин (1-(метоксикарбоніл)циклопропіл)цинку(Ії) броміду (12,76 мл, 6,89 ммоль) в тетрагідрофурані. Реакційну суміш перемішували впродовж 15 годин за 60 температури оточучого середовища. Реакцію гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (25 мл), розводили метил-трет-бутиловим етером (200 мл) і шари розділяли. Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під вакуумом з одержанням неочищеного матеріалу, який очищували методом флеш-хроматографії, елююючи на картриджі з 24 г силікагелю з 0-50 95 етилацетату/гексанів впродовж 20 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4а) б м.ч. 7,29-7,25 (м, 2Н), 7,12- 7,04 (м, 1Н), 6,45 (т, У-73,8 Гц, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 1,72-1,65 (м, 2Н), 1,22-1,13 (м, 2Н).
Приклад І-100С
Метил-1-(2-(дифлуорметокси)-5-метилфеніл)уциклопропанкарбоксилат
Розчин метил-1-(5-хлор-2-(дифлуорметокси)феніл)уциклопропанкарбоксилату (260 мг, 0,940 ммоль) з Прикладу І-100В та РЕРРФЗІ ІРепісі (17 мг, 0,020 ммоль) в тетрагідрофурані (1 мл) продували азотом впродовж 5 хвилин. Додавали по краплях диметилцинк (1,880 мл, 1,880 ммоль), 1М в тетрагідрофурані. Через 30 хвилин додавали додаткову кількість розчину диметилцинку (Імл, 1 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж ночі за температури оточучого середовища. Реакційну суміш нагрівали до 50 "С. Через 4 годин реакційну суміш охолоджували, гасили 15 мл насиченого водного хлориду амонію і розводили 150 мл метил- трет-бутилового етеру. Органічні речовини відокремлювали, промивали розсолом, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під вакуумом. Неочищений матеріал очищували з використанням картриджу 3 12 г силікагелю градієнтом 5-50 95 етилацетату/гексанів впродовж 20 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б м.ч. 7,10 (дд, 9У-6,4, 2,2 Гц, 2Н), 7,02 (дт, У-8,8, 1,0 Гц, 1Н), 6,44 (тд, У-74,5, 0,68 Гц, 1Н), 3,63 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 1,71-1,64 (м, 2Н), 1,18 (кв, У-4,3 Гц, 2Н).
Приклад І-1000 1--(2--«Дифлуорметокси)-5-метилфеніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
До розчину 1-(2-(дифлуорметокси)-5-метилфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти (58 мг, 0,239 ммоль) з Прикладу І-100С, М'-«(етиліміно)метилен)-МЗ,МЗ-диметилпропан-1,3-диаміну гідрохлориду (92 мг, 0,479 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (29,3 мг, 0,239 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали хінолін-о-сульфонамід (70 мг, 0,336 ммоль).
Реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 15 годин.
Реакцію гасили 0,3 мл 1 н. водної НСІ та екстрагували дихлорметаном (3 х 1 мл). Екстракти
Зо концентрували, а неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової препаративної
ВЕРХ на колонці Рпепотепеж? ІипаФ С8(2) 5 мкм 100А АХІДтМ (30 ммх150 мм).
Використовували градієнт ацетонітрилу (А) та 0,1 965 трифлуороцтової кислоти у воді (В) за швидкості потоку 50 мл/хвилину (0-0,5 хвилин 10 95 А, 0,5-7,0 хвилин лінійний градієнт 10-95 95
А, 7,0-10,0 хвилин 95595 А, 10,0-12,0 хвилин лінійний градієнт 95-10 95 А) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі трифлуороцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-сав) б м.ч. 11,64 (с, 1Н), 9,03 (дд, 9У-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,98 (дт, У-8,8, 1,2 Гу, 1Н), 8,31 (дт, У-8,4, 1,0 Гу, 1Н), 8,28 (дд, 927,5, 1,2 Гу, 1Н), 7,89 (дд, 9У-8,4, 7,5 Гц, 1Н), 7,70 (дд, 3-8,8, 4,2 Гц, 1ТН), 7,14-7,09 (м, 1Н), 7,06 (д, 9-21 Гц, 1Н), 6,91 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,71 (т, 9У-74,4
Гу, 1Н), 2,23 (с, ЗН), 1,34 (кв, 9У-4,5 Гц, 2Н), 1,03 (кв, У-4,6 Гц, 2Н). МС (Е5І-) т/2 431 (М-Н).
Приклад 1І-101 1-(2-Етокси-5-(1-метокси-2-метилпропан-2-іл)феніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
Приклад І-ТОТА
Метил-2-(4-етоксифеніл)-2-метилпропаноат
Розчин свіжоприготованого (1-метокси-2-метил-1-оксопропан-2-іл)цинку(Ії) броміду (146 мл, 21,93 ммоль) одержували обробкою суспензією цинку (5,42 г, 83 ммоль) в тетрагідрофурані (153 мл) бром (0,569 мл, 11,05 ммоль) і обробкою розчину при температурі навколишнього середовища шляхом додавання по краплях метил-2-бром-2-метилпропаноату (10,0 г, 55,2 ммоль) при перемішуванні за температури оточучого середовища впродовж 2 годин. 1-Бром-4- етоксибензол (2,132 мл, 14,62 ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (58,5 мл) і додавали О-
Роз (1,2,3,4,5-пентафеніл-1-(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен) (0,208 г, 0,292 ммоль) та бісі(ідибензиліденацетон)паладії (0,168 г, 0,292 ммоль). Додавали по краплях розчин свіжоприготованого (1-метокси-2-метил-1-оксопропан-2-іл)уцинку(І!) броміду (146 мл, 21,93 ммоль), підтримуючи легкий екзотермічний ефект, що складав -3 "С. Реакційну суміш перемішували впродовж 60 хвилин за температури оточучого середовища, гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (0,5 мл) і розводили метил-трет-бутиловим етером.
Органічний шар концентрували під вакуумом. Залишок завантажували безпосередньо в колонку 3 120 г силікагелю та елюювали сумішшю 0-20 9о етилацетату/гептанів з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,26 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,85 (д, уУ-8,9 60 Гу, 2Н), 4,03 (кв, 9У-7,0 Гц, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 1,43-1,38 (м, 9Н). МС (ЕБІю) т/2 222 (МАН) ».
Приклад І-1018
Метил-2-(3-бром-4-етоксифеніл)-2-метилпропаноат
Розчин метил-2-(4-етоксифеніл)-2-метилпропаноату (1,35 г, 6,07 ммоль) з Прикладу І-101А в ацетонітрилі (20,24 мл) обробляли М-бромсукцинімідом (1,135 г, 6,38 ммоль) і перемішували за температури оточучого середовища впродовж 2 годин. Реакційну суміш розводили 200 мл метил-трет-бутилового етеру і гасили 100 мл 595 водного розчину Маон. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію та розсолом, висушували над сульфатом натрію, фільтрували, концентрували до «20 мл і фільтрували знову.
Фільтрат концентрували й очищували методом хроматографії на силікагелі, елююючи етилацетатом в гептанах (від 0 до 30 95) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,51 (дд, у-2,4, 0,6 Гц, 1Н), 7,29-7,17 (м, 1Н), 6,83 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 4,08 (кв, 9У-7,0 Гц, 2Н), 3,65 (д, 9-06 Гц, ЗН), 1,55 (с, 6Н), 1,45 (тд, У-7,0, 0,6 Гц, ЗН).
Приклад І-101С 2-(3-Бром-4-етоксифеніл)-2-метилпропан-1-ол
До охолодженого («5 "С) розчину метил-2-(3-бром-4-етоксифеніл)-2-метилпропаноату (1,25 г, 4,15 ммоль) з Прикладу І-10188 в тетрагідрофурані (8,30 мл) додавали розчин 1М літійалюмінійгідриду (2,91 мл, 2,91 ммоль) в тетрагідрофурані впродовж 10 хвилин, підтримуючи внутрішню температуру « 10 "С. Через 1 годину та реакцію гасили додаванням 1,5 мл ацетону, розводили етилацетатом і перемішували з 50 мл насиченого водного розчину солі
Рошеля до одержання двох прозорих шарів. Водний шар екстрагували етилацетатом і об'єднані екстракти промивали розсолом, висушували над сульфатом натрію, фільтрували (і концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,54 (д, 9-52,4 Гц, 1Н), 7,25 (дд, У-8,6, 2,4 Гц, 1Н), 6,85 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 4,09 (кв, У-7,0 Гу, 2Н), 3,57 (с, 2Н), 1,46 (т, У-7,0 Гц, ЗН), 1,30 (с, 6Н), 1,04-0,85 (м, 1Н).
Приклад І-1010 2-Бром-1-етокси-4-(1-метокси-2-метилпропан-2-іл)бензол
До охолодженого (на льодяній бані) розчину 2-(3-бром-4-етоксифеніл)-2-метилпропан-1-олу (1,1 г, 4,03 ммоль) з Прикладу І-101С в тетрагідрофурані (8,05 мл) додавали гідрид натрію (0,242 г, 6,04 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 5 "С впродовж однієї години.
Зо Додавали йодметан (0,501 мл, 8,05 ммоль) і реакційній суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували впродовж 16 годин. Повільно додавали воду для гасіння реакції і розчин розводили метил-трет-бутиловим етером (30 мл). Органічний шар відокремлювали, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок очищували методом хроматографії на силікагелі, елююючи етилацетатом в гептанах (від 0 до 20 95) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,55 (д, 92,4 Гц, 1Н), 7,27 (дд, 9У-8,6, 2,4 Гц, 1Н), 6,85 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 4,11 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 3,36 (с, 2Н), 3,33 (с, ЗН), 1,48 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН), 1,31 (с, 6Н).
Приклад І-101Е
Метил-1-(2-етокси-5-(1-метокси-2-метилпропан-2-іл)уфенілуциклопропанкарбоксилат
До розчину 2-бром-1-етокси-4-(1-метокси-2-метилпропан-2-іл)бензолу (0,80 г, 2,79 ммоль) з
Прикладу 1І-1010 в тетрагідрофурані (4 мл) додавали біс(дибензиліденацетон)паладій (0,032 г, 0,056 ммоль) та О-Рпоз (1,2,3,4,5-пентафеніл-1"-(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен) (0,040 г, 0,056 ммоль). Через розчин барботували азот впродовж близько 10 хвилин. Додавали по краплях впродовж 5 хвилин розчин (1-(метоксикарбоніл)циклопропіл)цинку(ІІ) броміду (0,45М, 12,38 мл, 5,57 ммоль) в тетрагідрофурані і температура повільно зростала від 19 до 23 "С.
Реакційну суміш перемішували впродовж З годин за температури оточучого середовища, додавали додаткову кількість (1-(метоксикарбоніл)циклопропіл)цинку(Ії) броміду (12,38 мл, 5,57 ммоль) і реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 16 годин. Реакцію гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (50 мл) і розводили метил- трет-бутиловим етером (400мл). Органічні речовини відокремлювали, промивали розсолом, висушували над сульфатом натрію і фільтрували. Розчинник видаляли під вакуумом, а неочищений матеріал очищували, елююючи на картриджі з 40 г силікагелю з 0-50 95 етилацетату/гексанів впродовж 20 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,24 (дд, У-8,5, 2,6 Гц, 1Н), 7,20 (д, 952,5 Гц, 1Н), 6,79 (д, 38,5 Гц, 1Н), 4,04 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 3,61 (с, ЗН), 3,36 (с, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 1,60 (кв, 9У-4,1 Гц, 2Н), 1,37 (т, У-6,9 Гц, ЗН), 1,31 (с, 6Н), 1,12 (кв, У-4,1 Гц, 2Н). МС (ЕБІк) т/2 307 (МАН).
Приклад І-ТОТЕ 1-(2-Етокси-5-(1-метокси-2-метилпропан-2-іл)уфенілуциклопропанкарбонова кислота
Метил-1-(2-етокси-5-(1-метокси-2-метилпропан-2-іл)/уфеніл/уциклопропанкарбоксилат (0,843 г, бо 2,15 ммоль) з Прикладу І-101ЄЕ розчиняли в тетрагідрофурані (4 мл), метанолі (4 мл) і воді (4 мл). Суміш обробляли гідроксидом натрію (0,569 г, 14,23 ммоль) і перемішували при 50 С впродовж 15 годин. Реакційну суміш концентрували, охолоджували на льодяній бані і обережно гасили 2 н. водною лимонною кислотою (близько 8 мл) до значення рН -5. Одержану емульсію енергійно перемішували, водний шар видаляли і органічний шар промивали водою (2 х 0,3 мл).
Суміш осушували шляхом азеотропної перегонки з толуолом з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,24 (дд, 9-8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,21 (д, 9-2,5 Гц, 1Н), 6,79 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 4,05 (кв, 9У-7,0 Гц, 2Н), 3,34 (с, ЗН), 3,30 (с, 2Н), 1,64 (кв, 94,0 Гц, 2Н), 1,38 (т, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,30 (с, 6Н), 1,17 (кв, 9-41 Гц, 2Н). МС (Е5І-) т/2 290,9 (М- ну.
Приклад І-10123 1-(2-Етокси-5-(1-метокси-2-метилпропан-2-іл)феніл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
До розчину / 1-(2-етокси-5-(1-метокси-2-метилпропан-2-іл/уфеніл/уциклопропанкарбонової кислоти (72 мг, 0,246 ммоль) з Прикладу І-1О1Е, М'-(етиліміно)метилен)-МУ,МЗ-диметилпропан- 1,3-диаміну гідрохлориду (94 мг, 0,493 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (30,1 мг, 0,246 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали хінолін-о-сульфонамід (56 мг, 0,269 ммоль). Реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 16 годин. Реакцію гасили 0,2 мл водної 2 н. лимонної кислоти і залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 12 г силікагелю, елююючи градієнтом 0-10 95 метанолу/дихлорметану впродовж 20 хвилин. Неочищений матеріал розтирали з диетиловим етером і фільтрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГЦ, диметилсульфоксид-сав) б м.ч. 11,42 (с, 1Н), 9,03 (дд, 9У-4,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,94 (дт, У-8,7,11 Гу, 1Н), 8,32 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 8,29 (д, 9У-7,4 Гц, 1Н), 7,91 (т, У-7,9 Гц, 1Н), 7,67 (дд, У-8,8, 4,2 Гц, 1Н), 7,18 (дд, У-8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,05 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 6,71 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 3,60 (кв, уУ-6,9 Гц, 2Н), 3,28 (с, 2Н), 3,20 (с, ЗН), 1,30 (кв, У-4,4 Гц, 2Н), 1,20 (с, 6Н), 0,93 (кв, У-4,4 Гц, 2Н), 0,69 (т, 39-6,9 Гц, ЗН). МС (Е5І-) т/2 481 (М-Н).
Приклад І-102 1-(2-Етокси-5-(1-метоксициклобутил)феніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
Приклад І-102А 1-(4-Етоксифеніл)циклобутанол
До охолодженого (на льодяній/Ммасі бані) розчину 1М (4-етоксифеніл)магнію броміду (50 мл, 50,0 ммоль) по краплях додавали циклобутанон (3,25 г, 45,5 ммоль), підтримуючи внутрішню температуру нижче 0 "С. Реакційній суміші дали повільно нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували впродовж 5 годин. Реакційну суміш охолоджували на льодяній бані і гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (100 мл) і розводили метил-трет-бутиловим етером (200 мл). Органічний шар відокремлювали, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під вакуумом. Неочищений матеріал очищували методом хроматографії на силікагелі, елююючи етилацетатом в гептанах (від 0 до 20 95) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,44-7,37 (м, 2Н), 6,92-6,85 (м, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 2,57-2,47 (м, 2Н), 2,34 (тдд, 9У-9,5, 7,7, 3,0 Гц, 2Н), 2,19 (с, 1Н), 2,05-1,90 (м, 1Н), 1,63 (дддд, У-16,4, 11,2, 8,7, 7,7 Гц, 1Н).
Приклад І-1028 1-Етокси-4-(1-метоксициклобутил)бензол
До охолодженого (на льодяній бані) розчину 1-(4-етоксифеніл)циклобутанолу (8,74 г, 45,5 ммоль) з Прикладу І-102А в тетрагідрофурані (91 мл) додавали гідрид натрію (3,09 г, 77 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 5 "С впродовж однієї години. Додавали йодметан (6,23 мл, 100 ммоль) і реакційній суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували впродовж 18 годин. Повільно додавали воду для гасіння реакції і розчин розводили метил-трет-бутиловим етером (300 мл). Органічний шар відокремлювали, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували в умовах зниженого тиску.
Залишок очищували методом хроматографії на силікагелі, елююючи етилацетатом в гептанах (від 0 до 20 95) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,37-7,29 (м, 2Н), 6,93-6,85 (м, 2Н), 4,04 (кв, 9У-7,0 Гц, 2Н), 2,91 (с, ЗН), 2,44-2,26 (м, 4Н), 1,92 (дтд, 9У-11,1, 9,1, 4,6 Гц, 1Н), 1,72-1,55 (м, 1Н), 1,42 (т, У-7,0 Гц, ЗН).
Приклад І-102С 2-Бром-1-етокси-4-(1-метоксициклобутил)бензол
Розчин 1-етокси-4-(1-метоксициклобутил)бензолу (0,47 г, 2,278 ммоль) з Прикладу І-1028 в ацетонітрилі (7,59 мл) обробляли МВ5 (М-бромсукцинімідом, 0,426 г, 2,392 ммоль), бо перемішували за температури оточучого середовища впродовж 18 годин і нагрівали до 40 С впродовж З годин. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розводили 20 мл метил-трет-бутилового етеру і гасили 10 мл 5 95 водного Маон. Органічний шар промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію та розсолом, висушували над сульфатом натрію, фільтрували, концентрували до -20 мл і фільтрували знову. Фільтрат концентрували й очищували методом хроматографії на силікагелі, елююючи етилацетатом в гептанах (від 0 до 30 95) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,60 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 7,31 (дд, уУ-8,5, 2,2 Гц, 1Н), 6,89 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 4,13 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 2,93 (с, ЗН), 2,43-2,29 (м, 2Н), 2,01-1,86 (м, 1Н), 1,73-1,58 (м, 2Н), 1,49 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН), 1,44 (тд, У-6,9, 3,9 Гц, 1Н).
Приклад І-1020
Метил-1-(2-етокси-5-(1-метоксициклобутил)феніл)уциклопропанкарбоксилат
До розчину 2-бром-1-етокси-4-(1-метоксициклобутил/бензолу (230 мг, 0,807 ммоль) з
Прикладу 1І-102С в тетрагідрофурані (2 мл) додавали біс(дибензиліденацетон)паладій (9,28 мг, 0,016 ммоль) та О-Рнпоз (1,2,3,4,5-пентафеніл-1"-(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен) (11,46 мг, 0,016 ммоль). Через розчин барботували азот впродовж близько 10 хвилин. Розчин (1- (метоксикарбоніл)уциклопропіл)цинку(ІІ) броміду (0,45 М, 4 мл, 1,800 ммоль) в тетрагідрофурані додавали по краплях впродовж 5 хвилин і температура повільно зростала від 19 до 23 76.
Реакційну суміш перемішували впродовж 4 годин за температури оточучого середовища.
Додавали додаткову кількість (1-(метоксикарбоніл)уциклопропіл)цинку(Ії) броміду (2 мл, 0,90 ммоль) і реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 72 годин. Реакцію гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (15 мл) і розводили метил- трет-бутиловим етером (100 мл). Органічні речовини відокремлювали, промивали розсолом, висушували над сульфатом натрію і фільтрували. Розчинник видаляли під вакуумом, а неочищений матеріал очищували на картриджі з 24 г силікагелю з 0-50 9о етилацетату/гексанів впродовж 20 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "НН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,31-7,22 (м, 2Н), 6,83 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 4,07 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 3,61 (с, ЗН), 2,92 (с, ЗН), 2,44-2,29 (м, АН), 1,94 (дтд, У-11,1, 9,1, 4,7 Гу, 1Н), 1,74-1,64 (м, 1Н), 1,61 (кв, У-4,1
Гц, 2Н), 1,39 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН), 1,13 (кв, У-4,1 Гц, 2Н).
Приклад І-102Е
Зо 1-(2-Етокси-5-(1-метоксициклобутил)феніл)уциклопропанкарбонова кислота
Метил-1-(2-етокси-5-(1-метоксициклобутил)феніл)уциклопропанкарбоксилат (0,160 г, 0,526 ммоль) з Прикладу І-1020 розчиняли в тетрагідрофурані (1 мл), метанолі (1 мл) і воді (1 мл) і обробляли гідроксидом натрію (0,122 г, 3,05 ммоль) і перемішували при 70 "С впродовж 2 годин.
Реакційну суміш концентрували, охолоджували на льодяній бані і обережно гасили 2 н. водною лимонною кислотою (близько 1,5мл) до значення рН -5. Воду видаляли фільтрацією і матеріал промивали водою і сушили в потоці азоту з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (501 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 11,40 (с, 1Н), 7,33-7,25 (м, 2Н), 6,85 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 4,09 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 2,92 (с, ЗН), 2,44-2,30 (м, 4Н), 1,94 (дтт, 9У-11,1, 9,4, 4,9 Гц, 1Н), 1,76-1,58 (м,
ЗН), 1,42 (т, У-6,9 Гц, ЗН), 1,21 (кв, У-4,1 Гц, 2Н). МС (Е51І-) т/2 288,9 (М-Н).
Приклад І-102Е 1-(2-Етокси-5-(1-метоксициклобутил)феніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
До розчину 1-(2-етокси-5-(1-метоксициклобутил)феніл)уциклопропанкарбонової кислоти (72 мг, 0,248 ммоль) з Прикладу І-102Е, М'-(етиліміно)метилен)-МЗ,МЗ-диметилпропан-1 З-диаміну гідрохлориду (95 мг, 0,496 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (30,3 мг, 0,248 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали хінолін-о-сульфонамід (55 мг, 0,264 ммоль).
Реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 16 годин.
Реакцію гасили 0,2 мл 2 н. водної лимонної кислоти і залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 12 г силікагелю, елююючи градієнтом 0-10 95 метанолу/дихлорметану впродовж 20 хвилин. Неочищений матеріал розтирали з диетиловим етером і фільтрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГЦ, диметилсульфоксид-сав) б м.ч. 11,49 (с, 1Н), 9,01 (дд, 9У-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,91 (дт, У-8,8, 1,2 Гу, 1Н), 8,35-8,23 (м, 2Н), 7,90 (дд, 9У-8,4, 7,5 Гц, 1Н), 7,64 (дд, У-8,8, 4,2 ГЦ, 1Н), 7,21 (дд, 9-84, 2,3
Гц, ТН), 7,04 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 6,78 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 3,62 (кв, 9У-7,0 Гц, 2Н), 2,78 (с, ЗН), 2,34-2,11 (м, 4Н), 1,81 (ддкв, 9У-11,0, 9,3, 4,68 Гц, 1Н), 1,54 (дп, 9У-10,9, 8,3 Гц, 1Н), 1,29 (кв, 9-44 Гц, 2Н), 0,92 (кв, У-4,5 Гц, 2Н), 0,71 (т, У-6,9 Гц, ЗН). МС (ЕЗІ-) т/2 479 (М-НУ.
Приклад І-103 1-(2-Етокси-5-(2-етоксипропан-2-ілуфеніл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід 60 Приклад І-103А
1-(3-Бром-4-етоксифеніл)етанон
До розчину 1-(4-етоксифеніл)етанону (10 г, 60,9 ммоль) в метанолі (70 мл) і воді (7 мл) по краплях додавали молекулярний бром (аірготіпе) (3,28 мл, 63,9 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 16 годин. Розчинник видаляли і реакційну суміш розводили водою (20 мл) та екстрагували дихлорметаном. Органічний шар концентрували під вакуумом. Суміш очищували на картриджі з 40 г силікагелю 100 95 дихлорметаном впродовж 10 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 8,19 (д, 9-2,2 Гу, 1Н), 7,92 (дд, У-8,6, 2,2 Гц, 1Н), 6,94 (д, 9У-8,6
Гц, 1Н), 4,21 (кв, 9-7,0 Гц, 2Н), 2,58 (с, ЗН), 1,54 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН). МС (АРСІЮ) т/: 243 (МН).
Приклад І-1038 2-(3-Бром-4-етоксифеніл)пропан-2-ол
До розчину метилмагнію броміду в диетиловому етері (2,98 мл, 8,93 ммоль) та тетрагідрофурані (З мл) при -30 "С по краплях додавали 1-(3-бром-4-етоксифеніл)етанон (1,55 г, 6,38 ммоль) з Прикладу І-103А в дихлорметані (6 мл). Реакційну суміш перемішували впродовж 90 хвилин при -15 С та 1 годину при -5 "С. Суміш гасили оцтовою кислотою (0,548 мл, 9,56 ммоль), розводили 30 мл води та екстрагували дихлорметаном. Розчинник випаровували під вакуумом і одержаний залишок очищували на картриджі з 40 г силікагелю елююючи градієнтом 0-100 96 етилацетату/гептанів впродовж 10 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,67 (д, 952,4 Гц, 1Н), 7,35 (дд, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 6,85 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 4,10 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 1,67 (с, 1Н), 1,55 (с, 6Н), 1,46 (т, У-7,0 Гц, ЗН).
МС (АРСІК) т/2 241 (МАН-Н2гО)».
Приклад І-103С 2-Бром-1-етокси-4-(2-етоксипропан-2-іл)бензол
До розчину 2-(3-бром-4-етоксифеніл)пропан-2-олу (400 мг, 1,544 ммоль) з Прикладу І-1038В в
М, М-диметилформаміді (З мл) при 0 "С додавали гідрид натрію (154 мг, 3,86 ммоль). Через 30 хвилин додавали йодетан (481 мг, 3,09 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 207 впродовж 16 годин. Суміш гасили шляхом додавання насиченого водного хлориду амонію (80 мл) та екстрагували дихлорметаном. Неочищений матеріал очищували на картриджі з 12 г силікагелю з градієнтом 0-60 95 етилацетату/гептанів впродовж 10 хвилин з одержанням
Зо зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,57 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 7,28 (дд, 9У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 6,85 (д, 9У-8,5 Гу, 1Н), 4,10 (кв, 9У-7,0 Гу, 2Н), 3,19 (кв, 9У-7,0 Гц, 2Н), 1,49 (с, 6Н), 1,47 (т, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,14 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН). МС (АРСІ.к) т/2 241 (МАН-СНІСНгОН).
Приклад І-1030
Метил-1-(2-етокси-5-(2-етоксипропан-2-іл)уфенілуциклопропанкарбоксилат
До розчину біс(дибензиліденацетон)паладію (0,015 г, 0,027 ммоль) та О-РНов (1,2,3,4,5- пентафеніл-1"-(ди-трет-бутилфосфіно)фероцену (0,019 г, 0,027 ммоль) в тетрагідрофурані (8 мл) додавали 2-бром-1-етокси-4-(2-етоксипропан-2-іл)бензол (0,385 г, 1,341 ммоль) з Прикладу
І71ОЗ3С в 1 мл тетрагідрофурану, а потім додавали розчин свіжоприготованого (1- (метоксикарбоніл)уциклопропіл)цинку(І!) броміду (5,96 мл, 2,68 ммоль). Реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж З годин, додавали ще один еквівалент реагенту 2п (3 мл) і реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 16 годин. Додавали ще один еквівалент реагенту (З мл) і реакційну суміш перемішували впродовж 4 днів за температури оточучого середовища. Реакційну суміш нагрівали при 50 "С впродовж 16 годин і нагрівали при 70 "С впродовж З годин. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і розводили етилацетатом та насиченим водним хлоридом амонію. Органічний шар відокремлювали, промивали розсолом і концентрували. Залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 24 г силікагелю, елююючи градієнтом 0-1009о етилацетату в гептанах впродовж 12 хвилин, одержуючи неочищений продукт. Неочищений матеріал повторно хроматографували на картриджі з 24 г силікагелю, елююючи 100 95 дихлорметаном впродовж 7 хвилин, а потім 100 95 етилацетатом впродовж 2 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "НН ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-4) б м.ч. 7,25 (м, 1Н), 7,24 (д, У-0,8 Гц, 1Н), 6,78 (м, 1Н), 4,04 (кв, У-6,9 Гц, 2Н), 3,60 (с, ЗН), 3,18 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 1,59 (кв, 9-41 Гц, 2Н), 1,51 (с, 6Н), 1,36 (т, У-7,0 Гц, ЗН), 1,13 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН), 1,10 (кв, У-4,1 Гц, 2Н). МС (АРСІю) т/2 261 (МАН-СНІСНгОН).
Приклад І-103Е 1-(2-Етокси-5-(2-етоксипропан-2-ілуфенілуциклопропанкарбонова кислота
Метил-1-(2-етокси-5-(2-етоксипропан-2-ілуфенілуциклопропанкарбоксилат (0,295 г, 0,963 ммоль) з Прикладу І-1030О0 розчиняли в тетрагідрофурані (1,5 мл), метанолі (1,500 мл) і воді (1,500 мл). Суміш обробляли гідроксидом натрію (0,193 г, 4,81 ммоль, перемішували при 35 "С 60 впродовж 16 годин, концентрували, охолоджували на льодяній бані і обережно гасили 1 н.
водною лимонною кислотою (близько 2,5 мл) до значення рН «5. Одержану суспензію енергійно перемішували і фільтрували. Осад промивали водою і сушили в вакуумній печі впродовж ночі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 10,48 (шир.с, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 6,79 (д, 9У-9,1 Гц, 1Н), 4,06 (кв, уУ-6,9 Гц, 2Н), 3,17 (кв, 9У-7,0 Гц, 2Н), 1,65 (кв, У-4,1 Гц, 2Н), 1,49 (с, 6Н), 1,38 (т, У-6,9 Гц, ЗН), 1,16 (кв, 9-41 Гц, 2Н), 1,12 (т, У-7,0 Гц,
ЗН). МС (Е5І-) т/2 291 (М-Н).
Приклад І-103Е 1-(2-Етокси-5-(2-етоксипропан-2-ілуфеніл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
До розчину 1-(2-етокси-5-(2-етоксипропан-2-ілуфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти (50 мг, 0,171 ммоль) з Прикладу І-103Е, М'-(етиліміно)метилен)-МЗ,МЗ-диметилпропан-1,3-диаміну гідрохлориду (65,6 мг, 0,342 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (20,89 мг, 0,171 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали 2-метилхінолін-5о-сульфонамід (40 мг, 0,180 ммоль).
Реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 15 годин.
Реакцію гасили водною 2 н. лимонною кислотою (0,2 мл) і залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 12 г силікагелю, елююючи градієнтом 0-10 95 метанолу/дихлорметану впродовж 20 хвилин, щоб одержати неочищений матеріал.
Неочищений матеріал розтирали з диетиловим етером і фільтрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б м.ч. 11,38 (с, 1Н), 8,79 (д, 928,9 Гу, 1Н), 8,18 (ддд, 9-74, 5,2, 1,1 Гц, 2Н), 7,83 (дд, У-8,4, 7,5 Гц, 1Н), 7,53 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 9У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,04 (д, 9-23 Гц, 1Н), 6,74 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 3,63 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 3,09 (кв, уУ-6,9 Гц, 2Н), 2,67 (с, ЗН), 1,38 (с, 6Н), 1,30 (кв, У-4,4 Гц, 2Н), 0,99 (т, У-6,9 Гц, ЗН), 0,91 (кв, У-4,5 Гц, 2Н), 0,72 (т, У-6,9 Гц, ЗН). МС (Е5І-) т/2 495 (М-Н).
Приклад І-104 1-(2-Етокси-5-(2-метоксипропан-2-іл)уфеніл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід
Приклад І-104А 2-Бром-1-етокси-4-(2-метоксипропан-2-іл)бензол
До розчину 2-(3-бром-4-етоксифеніл)пропан-2-олу (400 мг, 1,544 ммоль) з Прикладу І-1038В в
М, М-диметилформаміді (З мл) при 0 "С додавали гідрид натрію (123 мг, 3,09 ммоль), 60 95 по масі в мінеральній олії. Через 30 хвилин додавали йодметан (0,193 мл, 3,09 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 20 "С впродовж 6 годин. Суміш гасили шляхом додавання насиченого водного хлориду амонію (70 мл) та екстрагували дихлорметаном. Неочищений матеріал очищували методом хроматографії, елююючи на картриджі з 12 г силікагелю градієнтом 0-60 95 етилацетату/гептанів впродовж 10 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, хлороформ-4а) б м.ч. 7,57 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 7,27 (д, У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 6,85 (д, 3-8,5 Гц, 1Н), 4,10 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 3,05 (с, ЗН), 1,49 (с, 6Н), 1,47 (т, У-7,0 Гц, ЗН). МС (ОСІ) т/2 241 (МаН-метанол)".
Приклад І-104В8
Метил-1-(2-етокси-5-(2-метоксипропан-2-ілуфеніл)уциклопропанкарбоксилат
До розчину біс(дибензиліденацетон)паладію (0,016 г, 0,028 ммоль) та О-РНов (1,2,3,4,5- пентафеніл-1"-(ди-трет-бутилфосфіно)фероцену) (0,020 г, 0,028 ммоль) в тетрагідрофурані (8 мл) за температури оточучого середовища додавали 2-бром-1-етокси-4-(2-метоксипропан-2- іл)бензол (0,385 г, 1,409 ммоль) з Прикладу І-104А в 1 мл тетрагідрофурані, а потім додавали розчин свіжоприготованого (1-(метоксикарбоніл)/уциклопропіл)цинку(Ії) броміду (6,26 мл, 2,82 ммоль). Через З години додавали додаткову кількість реагенту 7п (З мл), реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 16 годин, додавали додаткову кількість реагенту 2п (З мл) і реакційну суміш перемішували впродовж 4 днів за температури оточучого середовища і нагрівали при 50 "С впродовж 6 годин. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і розводили етилацетатом та насиченим водним хлоридом амонію. Органічний шар промивали розсолом і концентрували. Залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 24 г силікагелю, елююючи градієнтом 0-100 95 етилацетату в гептані впродовж 12 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (501 МГц, хлороформ-а) 5 м.ч. 7,24 (дд, 9У-7,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 6,79 (дд, У-7,9, 0,9
Гу, 1ТН), 4,05 (кв, 9У-7,0 Гц, 2Н), 3,60 (с, ЗН), 3,04 (с, ЗН), 1,59 (кв, У-4,1 Гц, 2Н), 1,51 (с, 6Н), 1,37 (т, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,11 (кв, У-4,1 Гц, 2Н). МС (ЕБІ.ю т/2 261 (М-Н-метанол)».
Приклад І-104С 1-(2-Етокси-5-(2-метоксипропан-2-ілуфеніл)уциклопропанкарбонова кислота
Метил-1-(2-етокси-5-(2-метоксипропан-2-ілуфеніл)уциклопропанкарбоксилат (0,345 г, 1,180 бо ммоль) з Прикладу І-1048 розчиняли в тетрагідрофурані (1,5 мл), метанолі (1,500 мл) і воді
(1,500 мл) і обробляли гідроксидом натрію (0,236 г, 5,90 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 35 "С впродовж 16 годин, концентрували, охолоджували на льодяній бані і обережно гасили 1 н. водною лимонною кислотою (близько З мл) до значення рН -5. Одержану суспензію енергійно перемішували і водний шар декантовували. Неочищений матеріал промивали водою і декантовували. Матеріал промивали водою і осушували азеотропною перегонкою з толуолом (З х 2 мл) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 10,56 (шир.с, 1Н), 7,24 (м, 2Н), 6,80 (д, 9У-9,1 Гц, 1Н), 4,06 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 3,02 (с, ЗН), 1,65 (кв, 3-41 Гц, 2Н), 1,49 (с, 6Н), 1,39 (т, У-6,9 Гц, ЗН), 1,17 (кв, У-4,1 Гц, 2Н). МС (ЕЗІ-) т/2 277 (М-НУ.
Приклад І-1040 1-(2-Етокси-5-(2-метоксипропан-2-іл)уфеніл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід
До розчину 1-(2-етокси-5-(2-метоксипропан-2-іл/уфеніл/уциклопропанкарбонової кислоти (50 мг, 0,180 ммоль) з Прикладу І-1040, М'-(етиліміно)метилен)-МЗ,МЗ-диметилпропан-1 ,З-диаміну гідрохлориду (68,9 мг, 0,359 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (21,95 мг, 0,180 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали 2-метилхінолін-5о-сульфонамід (40 мг, 0,180 ммоль).
Реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 15 годин.
Реакцію гасили 0,2 мл 2 н. водної лимонної кислоти, а залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 12 г силікагелю, елююючи градієнтом 0-10 95 метанолу/дихлорметану впродовж 20 хвилин щоб одержати неочищену зазначену в заголовку сполуку. Неочищений матеріал розтирали з диетиловим етером і фільтрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, диметилсульфоксид-сйвє) б м.ч. 11,40 (с, 1Н), 8,80 (д, 9-88 Гц, 1Н), 8,23-8,17 (м, 2Н), 7,85 (дд, 9У-8,3, 7,5 Гц, 1Н), 7,55 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 7,20 (дд, уУ-8,5, 2,4 Гу, 1Н), 7,05 (д, 9У-2,3 Гу, 1Н), 6,76 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 3,64 (кв, 9У-6,9 Гц, 2Н), 2,93 (с,
ЗН), 2,69 (с, ЗН), 1,39 (с, 6Н), 1,31 (кв, У-4,4 Гц, 2Н), 0,93 (кв, У-4,4 Гц, 2Н), 0,74 (т, У-6,9 Гц, ЗН).
МС (ЕБІ-) т/2 481 (М-Н).
Приклад І-105 1-(2-Етокси-5-(1-метоксициклобутил)феніл|-М-(2-метилхінолін-5о-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
До розчину 1-(2-етокси-5-(1-метоксициклобутил)феніл)уциклопропанкарбонової кислоти (55 мг, 0,189 ммоль) з Прикладу І-102Е, М'-«(етиліміно)метилен)-МУ,МЗ-диметилпропан-1,3-диаміну гідрохлориду (72,6 мг, 0,379 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (23,14 мг, 0,189 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали 2-метилхінолін-5о-сульфонамід (40 мг, 0,180 ммоль).
Реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 15 годин.
Реакційну суміш гасили 0,2 мл водної 2 н. лимонної кислоти, а залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 12 г силікагелю, елююючи градієнтом 0-10 95 метанолу/дихлорметану впродовж 20 хвилин з одержанням продукту, який розтирали з диетиловим етером і фільтрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400
МГц, диметилсульфоксид-дв) б м.ч. 11,43 (с, 1Н), 8,79 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 8,23-8,14 (м, 2Н), 7,83 (т, 97,9 Гу, 1), 7,53 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 7,21 (дд, У-8,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,04 (д, 9-23 Гц, 1Н), 6,79 (д, 3-8,4 Гу, 1Н), 3,65 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 2,78 (с, ЗН), 2,67 (с, ЗН), 2,35-2,13 (м, 4Н), 1,81 (дтд, У-15,6, 9,6, 4,7 Гц, 1Н), 1,56 (дкв, У-10,6, 8,2 Гц, 1Н), 1,29 (кв, уУ-4,4 Гц, 2Н), 0,92 (кв, У-4,5 Гц, 2Н), 0,74 (т, 9У-6,9 Гц, ЗН). МС (Е5І-) т/2 493 (М-Н).
Приклад 1І-106 1--5-Метил-2-Коксетан-З3-іл)уокси|феніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
Приклад 1І-936 (49,2 мг, 0,20 ммоль, 1,1 екв.) зважували у флакон об'ємом 4 мл. У флакон, який містить карбонову кислоту, додавали 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиїмід НОСІ (68,4 мг, 0,36 ммоль, 2,0 екв.) та 4-диметиламінопіридин (24,2 мг, 0,20 ммоль, 1,1 екв.) в дихлорметані (0,4 мл). Додавали суспензію 2-метилхінолін-5--сульфонаміду в дихлорметані (0,8 мл) і реакційну суміш перемішували впродовж ночі за температури оточучого середовища.
Розчинник видаляли в потоці азоту, а залишок розчиняли в диметилсульфоксиді/метанолі.
Суміш очищували шляхом препаративної обернено-фазової ВЕРХ/МС методом трифлуороцтової кислоти 6 (ТЕАб) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400
МГц, диметилсульфоксид-йдв:020-9:1 (об./06.)) б м.ч. 8,90 (дд, У-8,9, 0,9 Гц, 1Н), 8,29-8,21 (м, 2Н), 7,91 (дд, уУ-8,5, 7,5 Гц, 1Н), 7,63 (д, 9У-8,9 Гу, 1Н), 7,06-6,99 (м, 1Н), 6,98 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,41 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 4,94 (п, 9У-5,5 Гц, 1Н), 4,61 (дд, 9-72, 6,0 Гц, 2Н), 4,12 (дд, 9У-7,2, 5,1 Гц, 2Н), 2,73 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН), 1,25 (кв, У-4,3 Гц, 2Н), 0,99 (кв, уУ-4,4 Гц, 2Н). МС (АРСІ) тп/2 453,2 (МАН.
Приклад І-107 бо 1-(2-І(28)-1-Метоксипропан-2-іл|окси)-5-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-5-
сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Приклад І-107 одержували, як описано в Прикладі І-106, із заміною Прикладу І-93С на
Приклад І-9560. "Н ЯМР (501 МГц, диметилсульфоксид-йв:020-9:1 (об./о06.)) б м.ч. 8,94 (д, У-8,9
Гц, 1Н), 8,26 (д, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,92 (т, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,66 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 7,08-7,02 (м, 1Н), 6,92 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 6,82 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,36 (г, 9У-5,8 Гу, 1Н), 3,16 (с, ЗН), 3,11-3,00 (м, 2Н), 2,74 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 1,37-1,30 (м, 1Н), 1,23-1,15 (м, 1Н), 1,07--0,99 (м, 1Н), 0,93--0,84 (м, 4Н). МС (АРСІ) т/ 469,2 (М.Н).
Приклад І-108 1-(З--"Диметиламіно)-6-(2-метилпропокси)піридин-2-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід
Приклад І-108А 6-Ізобутокси-М, М-диметилпіридин-3-амін 5Б-Бром-2-ізобутоксипіридин (0,507 г, 2,203 ммоль) |СА5 Ж 1251385-87-1| об'єднували з 40 95 по масі розчином диметиламіну (3,65 г, 32,4 ммоль) у воді і суміш дегазували потоком азоту впродовж п'яти хвилин. Додавали З ГІПМЦ-капсули (НРМС, гідроксіпропілметилцелюлоза) каталізатору (кожна з яких містить 1,2 мг алілпаладію, 4,5 мг СВКІОР (ди-трет-бутил-(2,2- дифеніл-1-метил-1-циклопропілуфосфін) і 110 мг трет-бутоксиду калію) і реакційну суміш нагрівали до 50 "С впродовж З годин. Реакційну суміш нагрівали при 50 "С впродовж 24 годин і додавали 40 95 водний диметиламін (3,65 г, 32,4 ммоль) і ще 2 ГПМЦ-капсули каталізатору.
Суміш нагрівали при 50 "С впродовж 16 годин. Реакційну суміш охолоджували та розчиняли в етилацетаті та розсолі. Органічні речовини відокремлювали і розчинник видаляли під вакуумом.
Залишок очищували з використанням картриджу з 40 г силікагелю градієнтом 0-100 95 етилацетату/гексанів з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,67 (д, 9У-3,2 Гц, 1Н), 7,16 (ддд, 9У-9,0, 3,2, 0,9 Гц, 1Н), 6,70-6,63 (м, 1Н), 3,99 (дд, уУ-6,8, 1,1 Гц, 2Н), 2,86 (д, 9У-0,8 Гц, 6Н), 2,07 (дтд, уУ-13,6, 6,8, 1,0 Гц, 1Н), 1,01 (дд, 9-6,7, 1,0 Гц, 6Н). МС (ЕІ) т/2 195 (МН).
Приклад І-1088 2-Бром-6-ізобутокси-М, М-диметилпіридин-3-амін 6-Ізобутокси-М, М-диметилпіридин-З-амін (0,152 г, 0,782 ммоль) з Прикладу 1І-108А
Зо об'єднували з 1-бромпіролідин-2,5-діоном (0,167 г, 0,939 ммоль) в ацетонітрилі (2 мл) і реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 1 години.
Розчинник зменшували в об'ємі і реакцію гасили водою (20 мл) та екстрагували метил-трет- бутиловим етером (100 мл). Органічні речовини відокремлювали, а розчинник видаляли під вакуумом. Залишок очищували з використанням картриджу з 12 г силікагелю градієнтом 0- 100 95 етилацетату/гексанів з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,38 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,68 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 4,03 (д, 9У-6,6 Гц, 2Н), 2,74 (с, 6Н), 2,07 (дт, 9У-13,4, 6,7 Гц, 1Н), 1,01 (д, У-6,7 Гц, 6Н).
Приклад І-108С
Метил-1-(3-(диметиламіно)-6-ізобутоксипіридин-2-іл)уциклопропанкарбоксилат
До розчину 2-бром-6-ізобутокси-М, М-диметилпіридин-З-аміну (62 мг, 0,227 ммоль) з
Прикладу І-108В8 в тетрагідрофурані (6 мл) додавали біс(дибензиліденацетон)паладій (2,61 мг, 4,54 мкмоль) та О-РНовз (1,2,3,4,5-пентафеніл-1"-(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен) (3,23 мг, 4,54 мкмоль). Через розчин барботували азот впродовж близько 10 хвилин і додавали по краплях 0,45М розчин (1-(метоксикарбоніл)/уциклопропіл)цинку(І) броміду (0,926 мл, 0,454 ммоль) в тетрагідрофурані. Реакційну суміш перемішували впродовж 16 годин за температури оточучого середовища. Реакцію гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (1 мл) і органічні речовини відокремлювали, а неочищений матеріал очищували методом флеш-хроматографії, елююючи на картриджі з 12 г силікагелю 0-50 9о етилацетату/гексанів впродовж 20 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4а) б м.ч. 7,46 (дд, 928,6, 0,6 Гу, 1Н), 6,62 (дд, У-8,5, 0,6 Гц, 1Н), 4,01 (дд, 9У-6,7, 0,6 Гц, 2Н), 3,66 (д, У-0,6 Гц, ЗН), 2,58 (д, У-0,6 Гц, 6Н), 2,05 (дп, У-13,4, 6,7 Гц, 1Н), 1,49 (т, У-2,8 Гц, 2Н), 1,45 (т, 9У-2,9 Гц, 2Н), 1,00 (дд, У-6,7, 0,6 Гц, 6Н).
Приклад І-1080 1-(3-(Диметиламіно)-6-ізобутоксипіридин-2-ілуциклопропанкарбонова кислота
До розчину метил-1-(3-(диметиламіно)-6-ізобутоксипіридин-2-іл)уциклопропанкарбоксилату (53 мг, 0,181 ммоль) з Прикладу І-108С в тетрагідрофурані (0,5 мл), метанолі (0,5 мл) і воді (0,5 мл) додавали гідроксид натрію (43 мг, 1,075 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 50 С впродовж 16 годин. Розчинник зменшували в об'ємі в потоці азоту і реакцію гасили 0,55 мл 2 н. водної лимонної кислоти. Водний шар видаляли піпеткою і одержаний матеріал промивали бо водою (2 х 1 мл) і осушували під вакуумом з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,53 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 6,69 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 4,03 (д, 9У-6,6
Гц, 2Н), 2,80 (с, 6Н), 2,06 (дп, У-13,4, 6,7 Гц, 1Н), 1,72 (кв, У-3,8, 3,3 Гц, 2Н), 1,64-1,55 (м, 2Н), 1,01 (д, У-6,7 Гц, 6Н). МС (ЕЗІП) т/2 279 (МН).
Приклад І-108ЄЕ 1-(З--"Диметиламіно)-6-(2-метилпропокси)піридин-2-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід
До розчину 1-(3-(диметиламіно)-6-ізобутоксипіридин-2-ілуциклопропанкарбонової кислоти (48 мг, 0,172 ммоль) з Прикладу І-1080, М'-(етиліміно)метилен)-М3,МЗ-диметилпропан-1,3- диаміну гідрохлориду (66,1 мг, 0,345 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (21,07 мг, 0,172 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали хінолін-о-сульфонамід (35,9 мг, 0,172 ммоль). Реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 16 годин. Реакцію гасили 0,2 мл 2 н. водної лимонної кислоти, а залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 12 г силікагелю, елююючи градієнтом 0-10 95 метанолу/дихлорметану впродовж 20 хвилин. Неочищений матеріал розтирали з метанолом і фільтрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГЦ, диметилсульфоксид) б м.ч. 12,06 (с, 1Н), 8,97-9,05 (м, 2Н), 8,23-8,34 (м, 2Н), 7,89 (дд, 9У-8,5,7,4
Гу, 1Н), 7,67 (дд, 9У-8,6,4,3 Гц, 1Н), 7,56 (д, У-8,6 Гу, 1Н), 6,66 (д, У-8,6 Гу, 1Н), 3,88 (д, 9У-6,6 Гц, 2Н), 2,28 (с, 6Н), 1,94 (гепт, У-,6,7,6,7 Гу, 1Н), 1,20 (кв, У-4,1 Гц, 2Н), 0,99 (кв, уУ-3,9 Гц, 2Н), 0,90 (д, 9-6,7 Гц, 6Н). МС (Е5І-) т/2 467 (М-Н).
Приклад І-109 1-(5-«(Диметиламіно)-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Приклад І-109А
З3-Бром-2-ізобутоксипіридин
З-Бром-2-флуорпіридин (1,06 г, 6,02 ммоль) та 2-метилпропан-1-ол (0,577 мл, 6,25 ммоль) об'єднували і додавали по краплях 1М розчин 2-метилпропан-2-олата калію (7,23 мл, 7,23 ммоль) в тетрагідрофурані і температуру підвищували до 20-35 "С. Реакційній суміші давали охолонути до температури навколишнього середовища і перемішували впродовж 1 години.
Суміш гасили водою (50 мл) і екстрагували метил-трет-бутиловим етером (500 мл). Органічні
Зо речовини промивали розсолом (50 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал хроматографували з використанням картриджу з 40 г силікагелю градієнтом 5-100 90 етилацетату/гексанів з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 8,08 (дд, 9У-4,9, 1,8 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 9-7,6, 1,7
Гу, 1Н), 6,76 (дд, 9У-7,6, 4,9 Гц, 1Н), 4,14 (д, 9У-6,6 Гц, 2Н), 2,15 (дп, У-13,4, 6,7 Гц, 1Н), 1,06 (д, 9-6,7 Гц, 6Н).
Приклад І-1098
Метил-1-(2-ізобутоксипіридин-3-ілуциклопропанкарбоксилат
До розчину 3-бром-2-ізобутоксипіридину (1,287 г, 5,599 ммоль) з Прикладу І-109А в тетрагідрофурані (6 мл) додавали біс(дибензиліденацетон)паладій (0,064 г, 0,112 ммоль) та О-
Ріовз (1,2,3,4,5-пентафеніл-1"-(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен) (0,080 г, 0,112 ммоль). Через розчин барботували азот впродовж близько 10 хвилин. Додавали по краплях 0,45 М розчину (1- (метоксикарбоніл)уциклопропіл)уцинку(І!) броміду (12 мл, 5,88 ммоль) в тетрагідрофурані впродовж 5 хвилин і температура повільно зростала від 24,4 до 34,2 С. Реакційну суміш перемішували впродовж 1 години за температури оточучого середовища. Додавали додаткову кількість (1-(метоксикарбоніл)уциклопропіл)цинку(Ії) броміду (5 мл, 2,45 ммоль) і реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 16 годин. Реакцію гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (30 мл) і розводили метил-трет-бутиловим етером (200 мл). Органічні речовини промивали розсолом, висушували над сульфатом натрію і фільтрували. Розчинник видаляли під вакуумом, а неочищений матеріал очищували методом флеш-хроматографії, елююючи на картриджі з 40 г силікагелю 0-50 9о етилацетату/гексанів впродовж 20 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "НН ЯМР (400 МГц, хлороформ-с) б м.ч. 8,07 (дд, уУ-5,1, 1,9 Гц, 1Н), 7,44 (дд, 9У-7,2, 1,9 Гц, 1Н), 6,82 (дд, 9У-7,2, 5,1
Гц, 1ТН), 4,10 (д, 9У-6,3 Гц, 2Н), 3,60 (с, ЗН), 2,07 (дп, 9У-13,2, 6,6 Гц, 1Н), 1,67-1,57 (м, 2Н), 1,13- 1,07 (м, 2Н), 1,01 (д, У-6,7 Гц, 6Н). МС (АРСІк) т/2 249,9 (МН) ».
Приклад І-1090
Метил-1-(5-бром-2-ізобутоксипіридин-3-ілуциклопропанкарбоксилат
Метил-1-(2-ізобутоксипіридин-3-ілуциклопропанкарбоксилат (1,17 г, 4,69 ммоль) з Прикладу
І-1098 об'єднували з 1-бромпіролідин-2,5-діоном (0,971 г, 5,46 ммоль) в М, М-диметилформаміді (10 мл). Реакційну суміш перемішували при 50 С впродовж 19 годин. Реакційну суміш бо охолоджували, гасили водою (30 мл) та екстрагували метил-трет-бутиловим етером (200 мл).
Органічні речовини відокремлювали, промивали водою та розсолом, висушували над сульфатом натрію і фільтрували. Розчинник видаляли під вакуумом. Залишок очищували з використанням картриджу з 40 г силікагелю градієнтом 0-50 90 етилацетату/гексанів впродовж 40 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-9) б м.ч. 8,10 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,53 (д, 9-24 Гу, 1Н), 4,07 (д, 9У-6,3 Гц, 2Н), 3,61 (с, ЗН), 2,06 (дп, 9У-13,2, 6,6 Гц, 1Н), 1,64 (кв, уУ-4,3 Гц, 2Н), 1,10 (кв, У-4,3 Гц, 2Н), 1,00 (д, 9У-6,7 Гц, 6Н). МС (АРСІю) т/7 330 (Вг дублет) (М.Н).
Приклад І-1090
Метил-1-(5-(диметиламіно)-2-ізобутоксипіридин-3-іл)уциклопропанкарбоксилат
Метил-1-(5-бром-2-ізобутоксипіридин-3-ілуциклопропанкарбоксилат (0,449 г, 1,368 ммоль) з
Прикладу І-109С об'єднували з фосфат калію (0,926 г, 4,36 ммоль) та ОАМЕРНОЗ-РО-СЗ (метансульфонато-2-дициклогексилфосфіно-2-(М, М-диметиламіно)біфеніл(2'-аміно-1,1"- біфеніл-2-іл) паладій(І!), 0,104 г, 0,137 ммоль) та поміщали в атмосферу азоту. Додавали 2М диметиламіну (б мл, 12,00 ммоль) в тетрагідрофурані і суміш дегазували потоком азоту впродовж З хвилин. Реакційну суміш закорковували і нагрівали до 80 "С впродовж 72 годин.
Реакційну суміш охолоджували, а розчинник відновляли в потоці азоту. Органічні речовини фільтрували і очищували з використанням картриджу з 40 г силікагелю градієнтом 0-100 95 етилацетату/гексанів з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "НН ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-4) б м.ч. 7,58 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н), 7,06 (д, У-3,0 Гц, 1Н), 4,02 (д, У-6,4 Гц, 2Н), 3,61 (с,
ЗН), 2,87 (с, 6Н), 2,04 (дп, уУ-13,2, 6,6 Гц, 1Н), 1,62 (кв, У-4,2 Гц, 2Н), 1,11 (кв, У-4,2 Гц, 2Н), 1,00 (д, 9-6,7 Гц, 6Н). МС (ЕБІ кю) тп/2 293 (МАН).
Приклад І-109Е 1-(5-(Диметиламіно)-2-ізобутоксипіридин-3-ілуциклопропанкарбонова кислота
До розчину метил-1-(5-(диметиламіно)-2-ізобутоксипіридин-3-іл)уциклопропанкарбоксилату (350 мг, 1,197 ммоль) з Прикладу І-1090 в тетрагідрофурані (З мл), метанолі (З мл) і воді (З мл) додавали гідроксид натрію (403 мг, 10,08 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 50" впродовж 2 годин. Розчинник зменшували в об'ємі в потоці азоту і реакцію гасили 4,3 мл2 н. водної лимонної кислоти. Водний шар видаляли піпеткою і одержаний матеріал промивали водою (2 х 1 мл) та піддавали азеотропній перегонці з толуолом з одержанням зазначеної в
Зо заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,59 (д, У-3,0 Гц, 1Н), 7,06 (д, 9-31
Гц, 1Н), 4,02 (д, У-6,4 Гц, 2Н), 2,85 (с, 6Н), 2,05 (дп, 9У-13,2, 6,6 Гц, 1Н), 1,63 (кв, У-4,1 Гц, 2Н), 1,14 (кв, 9У-4,2 Гц, 2Н), 1,00 (д, 9У-6,7 Гц, 6Н). МС (ЕБІ жк) т/2 279 (МАН)».
Приклад І-109Е 1-(5-«(Диметиламіно)-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
До розчину 1-(5-(диметиламіно)-2-ізобутоксипіридин-3-ілуциклопропанкарбонової кислоти (58 мг, 0,208 ммоль) з Прикладу І-109Е, М'-(етиліміно)метилен)-Ме,МЗ-диметилпропан-1,3- диаміну гідрохлориду (80 мг, 0,417 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (25,5 мг, 0,208 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали 2-метилхінолін-5-сульфонамід (49 мг, 0,220 ммоль). Реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж ночі.
Реакцію гасили 0,2 мл 2 н. водної лимонної кислоти і залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 12 г силікагелю, елююючи градієнтом 0-10 95 метанолу/дихлорметану впродовж 20 хвилин. Матеріал додатково очищували методом обернено-фазової препаративної ВЕРХ на колонці Рпепотепех?Ф І ипаФ С8(2) 5 мкм 100А
АХІД "мМ (30 ммх150 мм). Використовували градієнт ацетонітрилу (А) та 0,1 96 трифлуороцтової кислоти у воді (В) за швидкості потоку 50 мл/хвилину (0-0,5 хвилин 10 95 А, 0,5-7,0 хвилин лінійний градієнт 10-95 925 А, 7,0-10,0 хвилин 95 95 А, 10,0-12,0 хвилин лінійний градієнт 95-10 95
А) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі трифлуороцтової кислоти. "Н
ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-сдв) б м.ч. 11,57 (с, 1Н), 8,82 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 8,26-8,18 (м, 2Н), 7,87 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 7,80 (д, 9У-2,9 Гц, 1Н), 7,60 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 7,40 (д, 9У-2,9 Гц, 1Н), 3,54 (д, 9-6,5 Гц, 2Н), 2,94 (с, 6Н), 2,70 (с, ЗН), 1,33 (кв, У-4,4 Гц, 2Н), 1,22 (дп, 9У-13,3, 6,7 Гц, 1Н), 1,01 (кв, 9У-4,5 Гц, 2Н), 0,55 (д, 9У-6,7 Гц, 6Н). МС (АРСІк) т/л 483 (МАН).
Приклад І-110 1-(2-Метокси-5-(1-метокси-2-метилпропан-2-іл)феніл|-М-(хінолін-2-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід
Приклад І-110А
Метил-2-(3-бром-4-метоксифеніл)-2-метилпропаноат
Розчин метил-2-(4-метоксифеніл)-2-метилпропаноату (2 г, 9,60 ммоль) |ІСАЗ Ж 6274-50-6) та
М-бромсукцинімід (1,880 г, 10,56 ммоль) в ацетонітрилі (12,00 мл) перемішували при 387 бо впродовж 16 годин. Розчинник випаровували під вакуумом. Неочищений матеріал розтирали з дихлорметаном і фільтрували. Фільтрат очищували методом хроматографії елююючи на картриджі з 24 г силікагелю градієнтом 0-50 9о етилацетату/гептанів впродовж 12 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,52 (д, 92,4 ГЦ, 1Н), 7,24 (дд, 9У-8,6, 2,4 Гц, 1Н), 6,85 (д, У-8,7 Гц, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 3,65 (с, ЗН), 1,55 (с, 6Н). МО (АРСІ кю) т/2 287 (МАН)».
Приклад І-1108 2-(3-Бром-4-метоксифеніл)-2-метилпропан-1-ол
До розчину метил-2-(3-бром-4-метоксифеніл)-2-метилпропаноату (2,1 г, 7,31 ммоль) з
Прикладу І-110А в дихлорметані (20 мл) при 0"С додавали розчин 1М гідриду диїзобутилалюмінію в дихлорметані (14,63 мл, 14,63 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С впродовж 2 годин і гасили 30 мл 1 н. водної лимонної кислоти. Органічний шар відокремлювали, а розчинник випаровували під вакуумом. Одержаний залишок хроматографували з використанням картриджу з 24 г силікагелю градієнтом 0-100 95 етилацетату/гептанів впродовж 10 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (500 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,55 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 7,28 (дд, У-8,6, 2,4 Гц, 1Н), 6,87 (д, 3-8,6 Гц, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 3,58 (д, У-6,3 Гц, 2Н), 1,30 (с, 6Н), 1,22 (т, У-6,5 Гц, 1Н). МС (ЕБІю) т/7 241 (МАН-Н2гО)
Приклад І-1100 2-Бром-1-метокси-4-(1-метокси-2-метилпропан-2-іл)бензол
До розчину 2-(3-бром-4-метоксифеніл)-2-метилпропан-і-олу (700 мг, 2,70 ммоль) з
Прикладу І-1108 в М, М-диметилформаміді (5 мл) при 0 "С додавали гідрид натрію (216 мг, 5,40 ммоль) у вигляді 60 95 мас. дисперсії в мінеральній олії. Через 30 хвилин додавали йодметан (0,338 мл, 5,40 ммоль) і реакційну суміш перемішували 1 годину при 0 "С та впродовж 2 годин за температури оточучого середовища. Суміш гасили шляхом додавання насиченого водного хлориду амонію (80 мл) і екстрагували етилацетатом. Неочищений матеріал очищували методом хроматографії елююючи на картриджі з 12 г силікагелю градієнтом 0-50 9о етилацетату/гептанів впродовж 10 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,53 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 7,30-7,26 (д, У-8,6, 2,4 Гц, 2Н), 6,84 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 3,687 (с, ЗН), 3,34 (с, 2Н), 3,31 (с, ЗН), 1,29 (с, 6Н). МС (АРСІЮ) т/:2 241 (МН-
Зо метанол)".
Приклад І-1100
Метил-1-(2-метокси-5-(1-метокси-2-метилпропан-2-ілуфеніл)уциклопропанкарбоксилат
До розчину 2-бром-1-метокси-4-(1-метокси-2-метилпропан-2-іл/бензолу (0,665 г, 2,434 ммоль) з Прикладу І-110С в тетрагідрофурані (8 мл) додавали біс(дибензиліденацетон)паладій (0,028 г, 0,049 ммоль) та О-Рпоз (1,2,3,4,5-пентафеніл-1-(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен) (0,035 г, 0,049 ммоль). Через розчин барботували азот впродовж близько З хвилин і впродовж 5 хвилин додавали по краплях 0,49М розчин (1-(метоксикарбоніл)циклопропіл)цинку(Ії) броміду (9,94 мл, 4,87 ммоль) в тетрагідрофурані. Реакційну суміш перемішували впродовж 30 хвилин за температури оточучого середовища та впродовж З годин при 67 "С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (40 мл), розводили етилацетатом (40 мл) і шари розділяли.
Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під вакуумом.
Неочищений матеріал очищували методом хроматографії на картриджі 3 24 г силікагелю, елююючи 100 95 дихлорметаном впродовж 13 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,25 (дд, 9У-8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9-2,5 Гц, 1Н), 6,80 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 3,60 (с, ЗН), 3,35 (с, 2Н), 3,31 (с, ЗН), 1,59 (кв, 9У-4,0 Гц, 2Н), 1,30 (с, 6Н), 1,11 (кв, У-4,1 Гц, 2Н). МС (АРСІ кю) т/72 261 (М-Н-метанол)".
Приклад І-110ЄЕ 1-(2-Метокси-5-(1-метокси-2-метилпропан-2-ілуфеніл/уциклопропанкарбонова кислота
Метил-1-(2-метокси-5-(1-метокси-2-метилпропан-2-ілуфеніл)уциклопропанкарбоксилат (0,4 г, 1,368 ммоль) з Прикладу І-1100 розчиняли в тетрагідрофурані (1,8 мл) та метанолі (1,8 мл) і воді (1,8 мл) і обробляли гідроксидом натрію (0,274 г, 6,84 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 35 "С впродовж ночі, концентрували, охолоджували на льодяній бані і обережно гасили 1 н. водною лимонною кислотою (близько 3,4 мл) до значення рн -5.
Одержану суспензію енергійно перемішували і водний шар декантовували. Неочищений матеріал розчиняли в етері. Суміш концентрували, піддавали азеотропній перегонці з толуолом (3 х 10 мл) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,25 (д, У-8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,20 (д, У-2,5 Гц, 1Н), 6,80 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,33 (с, 2Н), 3,29 (с, ЗН), 1,64 (кв, У-4,0 Гц, 2Н), 1,29 (с, 6Н), 1,17 (кв, У-4,1 Гц, 2Н). МС (Е5І-) т/2 277 (М- (510) ну.
Приклад І-110Е 1-(2-Метокси-5-(1-метокси-2-метилпропан-2-іл)феніл|-М-(хінолін-2-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід
До о розчину /1-(2-метокси-5-(1-метокси-2-метилпропан-2-іл/уфеніл/уциклопропанкарбонової кислоти (60 мг, 0,216 ммоль) з Прикладу І-110Е, М'-«(етиліміно)метилен)-МУ,МЗ-диметилпропан- 1,3-диаміну гідрохлориду (83 мг, 0,431 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (29,0 мг, 0,237 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали хінолін-5о-сульфонамід (44,9 мг, 0,216 ммоль). Через 16 годин реакцію гасили 1 мл 1 н. водної лимонної кислоти і органічний шар концентрували під вакуумом. Залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 12 г силікагелю, елююючи градієнтом 0-10 96 метанолу/дихлорметану впродовж 10 хвилин. Матеріал розтирали з диетиловим етером (1,5 мл) і фільтрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-йв) б м.ч. 11,50 (с, 1Н), 9,06 (дд, 9-41, 1,6 Гу, 1Н), 8,99 (д, У-8,7 Гц, ОН), 8,35 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 8,31 (дд, 9У-7,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,94 (дд, У-8,4, 7,5
Гц, 1), 7,72 (дд, У-8,8, 4,2 Гц, 1Н), 7,23 (дд, 9-86, 2,5 Гц, 1Н), 7,07 (д, У22,5 Гц, 1Н), 6,77 (д, 3-8,6 Гц, 1Н), 3,33 (с, ЗН), 3,30 (с, 2Н), 3,21 (с, ЗН), 1,30 (кв, У-4,4 Гц, 2Н), 1,22 (с, 6Н), 0,96 (кв, 3-44 Гц, 2Н). МС (ЕБІ кю) т/7 469 (МН).
Приклад 1-111 1-(5-Етил-2-І(28)-1-метоксипропан-2-іл|оксихфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід
Приклад І-11Т1А 2-Бром-4-етилфенол
До охолодженого до 0 "С розчину 4-етилфенолу (12,94 г, 106 ммоль) в дихлорметані (212 мл) повільно додавали дибром (5,70 мл, 111 ммоль). Після закінчення додавання реакційну суміш перемішували впродовж 5 хвилин і гасили 1 н. водним Маон. Реакційну суміш розводили водою і органічний шар відокремлювали, концентрували і очищували на картриджі з 220 г силікагелю елююючи градієнтом 0-20 95 метил-трет-бутилового етеру/гептанів з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,28 (д, 9-21 Гц, 1Н), 7,03 (дд, У-8,3, 2,1 Гу, 1Н), 6,93 (д, У-8,3 Гу, 1Н), 5,34 (с, 1Н), 2,56 (кв, У-7,6 Гц, 2Н), 1,32-1,15 (т,
ЗН).
Приклад І-1118 (8)-2-Бром-4-етил-1-((1-метоксипропан-2-іл)уокси)бензол
В колбу об'ємом 100 мл додавали 2-бром-4-етилфенол (0,669 г, 3,33 ммоль) з Прикладу І- 111А та трифенілфосфін (1,397 г, 5,33 ммоль) в тетрагідрофурані (16 мл). Суміш недовго перемішували за температури оточучого середовища в атмосфері азоту і додавали (Е)- диізопропіл диазен-1,2-дикарбоксилат (1,049 мл, 5,33 ммоль). Суміш недовго перемішували в атмосфері азоту за температури оточучого середовища, по краплях додавали (5)-1- метоксипропан-2-ол (0,326 мл, 3,33 ммоль) і реакційну суміш перемішували впродовж ночі за температури оточучого середовища. Розчинник видаляли в умовах зниженого тиску, а неочищений матеріал очищували методом хроматографії, елююючи на картриджі з 24 г силікагелю градієнтом 0-30 905 етилацетату/гептанів впродовж 10 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,36 (д, 9-2,2 Гц, 1Н), 7,05 (дд, У-8,3, 2,2 Гц, 1Н), 6,91 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 4,55-4,36 (м, 1Н), 3,63 (дд, У-10,3, 5,8 Гц, 1Н), 3,51 (дд, У-10,3, 4,7 Гц, 1Н), 3,43 (с, ЗН), 2,57 (кв, 9У-7,6 Гц, 2Н), 1,34 (д, 9У-6,2 Гц, ЗН), 1,20 (т, у-7,6 Гц, ЗН). МС (АРСІ кю) т/2 273 (МАН).
Приклад І-111С (8)-Метил-1-(5-етил-2-((1-метоксипропан-2-іл)'окси)феніл)уциклопропанкарбоксилат
До розчину (К)-2-бром-4-етил-1-(1-метоксипропан-2-іл)окси)бензолу (0,48 г, 1,757 ммоль) з
Прикладу 1І-1118 в тетрагідрофурані (7 мл) додавали біс(дибензиліденацетон)паладій (0,020 г, 0,035 ммоль) та О-Рпоз (1,2,3,4,5-пентафеніл-1"-(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен) (0,025 г, 0,035 ммоль). Через розчин барботували азот впродовж близько З хвилин, потім додавали по краплях впродовж 5 хвилин 0,54М розчин (1-(метоксикарбоніл)уциклопропіл)цинку(І!) броміду (7,81 мл, 3,51 ммоль) в тетрагідрофурані. Реакційну суміш перемішували впродовж 16 годин при 35"С. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (40 мл), розводили етилацетатом (40 мл) і шари розділяли. Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під вакуумом. Неочищений матеріал очищували методом хроматографії на картриджі з 24 г силікагелю, елююючи етилацетатом в гептані з 0-100 Фо градієнтом впродовж 12 хвилин. Матеріал хроматографували знову на картриджі з 12 г силікагелю, елююючи 100 95 дихлорметаном впродовж 8 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,05 (дд, 9У-8,3, 2,3 Гц, 1Н), 7,01 (д, 60 у-2,3 Гц, 1Н), 6,81 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,53 (г, 9У-5,9 Гц, 1Н), 3,59 (с, ЗН), 3,57 (дд, У-10,2, 5,7 Гц,
1Н), 3,42 (дд, 9У-10,1, 5,1 Гц, 1Н), 3,39 (с, ЗН), 2,58 (кв, У-7,6 Гц, 2Н), 1,58-1,55 (м, 2Н), 1,27 (д, 3-62 Гц, ЗН), 1,21 (т, У-7,6 Гц, ЗН), 1,11 (т, У-3,68 Гц, 2Н). МС (АРСІ кю) т/2 293 (МН).
Приклад І-1110 (8)-1-(5-Етил-2-(1-метоксипропан-2-іл)уокси)феніл)уциклопропанкарбонова кислота (8)-Метил-1-(5-етил-2-((1-метоксипропан-2-іл)/окси)феніл)уциклопропанкарбоксилат (0,44 г, 1,505 ммоль) з Прикладу І-111С розчиняли в тетрагідрофурані (2 мл), метанолі (2 мл) і воді (2 мл) і обробляли гідроксидом натрію (0,301 г, 7,52 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 35 "С впродовж ночі, концентрували, охолоджували на льодяній бані і обережно гасили 1 н. водною лимонною кислотою (близько 3,6 мл) до значення рН -5. Одержану суспензію екстрагували дихлорметаном і концентрували. Неочищений матеріал піддавали азеотропній перегонці з толуолом (3 х 10 мл) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501
МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,09-7,02 (м, 2Н), 6,82 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 4,55 (г, 9У-6,0 Гц, 1Н), 3,58 (дд, 910,2, 5,6 Гц, 1Н), 3,44 (дд, 9У-10,2, 5,0 Гц, 1Н), 3,38 (с, ЗН), 2,56 (кв, 9У-7,6 Гц, 2Н), 1,66-1,56 (м, 2Н), 1,30 (д, У-6,2 Гц, ЗН), 1,19 (т, 9У-7,6 Гц, ЗН), 1,17-1,11 (м, 2Н). МС (ЕЗІ-) т/2 279 (МАН).
Приклад І-111Е 1-(5-Етил-2-І(28)-1-метоксипропан-2-іл|оксихфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід
До розчину (К)-1-(5-етил-2-(1-метоксипропан-2-іл)уокси)феніл)уциклопропанкарбонової кислоти (60 мг, 0,216 ммоль) з Прикладу І-1110, М'-(етиліміно)уметилен)-МЗ3,М-диметилпропан- 1,3-диаміну гідрохлориду (83 мг, 0,431 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (29,0 мг, 0,237 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали хінолін-о-сульфонамід (44,9 мг, 0,216 ммоль). Через 16 годин реакцію гасили 1 мл 1 н. водної лимонної кислоти і органічний шар концентрували під вакуумом. Залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 12 г силікагелю, елююючи градієнтом 0-1090 метанолу/дихлорметану впродовж 10 хвилин.
Неочищений матеріал розтирали з диетиловим етером (1,5 мл) і фільтрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б м.ч. 11,46 (с, 1Н), 9,10-8,98 (м, 2Н), 8,43-8,24 (м, 2Н), 7,92 (т, 97,9 Гц, 1Н), 7,71 (дд, 9У-8,7, 4,3 Гц, 1Н), 7,04 (дд, 3-8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,93 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 6,82 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,35 (п, У-5,9 Гц, 1Н), 3,15 (с, ЗН), 3,06 (дд, У-10,3, 5,6 Гц, 1Н), 2,99 (дд, 9У-10,3, 5,1 Гц, 1Н), 2,51 (кв, У-7,6 Гц, 2Н), 1,36 (ддд,
Зо 9-10,8,6,8, 4,3 Гц, 1Н), 1,22 (ддд, у-9,5, 6,8, 4,3 Гц, 1Н), 1,14 (т, 9У-27,6 Гц, ЗН), 1,02 (шир.с, 1Н), 0,88 (шир.с, 1Н), 0,83 (д, 9У-6,2 Гц, ЗН). МС (АРСІ) іп/2 469 (МН).
Приклад І-112 1-(5-Етил-2-Ц(28)-1-метоксипропан-2-іл|оксихфеніл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
До розчину (К)-1-(5-етил-2-(1-метоксипропан-2-іл)уокси)феніл)уциклопропанкарбонової кислоти (60 мг, 0,216 ммоль) з Прикладу І-1110, М'-(етиліміно)метилен)-МЗ,МЗ-диметилпропан- 1,3-диаміну гідрохлориду (83 мг, 0,431 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (29,0 мг, 0,237 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали 2-метилхінолін-5--сульфонамід (47,9 мг, 0,216 ммоль). Через 16 годин реакцію гасили 1 мл 1 н. водної лимонної кислоти і органічний шар концентрували під вакуумом. Залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 12 г силікагелю, елююючи градієнтом 0-10 96 метанолу/дихлорметану впродовж 10 хвилин.
Неочищений матеріал розтирали з диетиловим етером (0,5 мл) і фільтрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-сйвє) б м.ч. 11,40 (с, 1Н), 8,90 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 8,21 (дд, У-7,8, 4,6 Гц, 2Н), 7,85 (т, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,60 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,04 (дд, У-8,4, 2,2 Гу, 1Н), 6,93 (д, 9У-2,3 Гу, 1Н), 6,82 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,36 (п, У-5,9 Гц, 1Н), 3,15 (с, ЗН), 3,06 (дд, 9У-10,3, 5,6 Гу, 1Н), 3,00 (дд, 9У-10,3, 5,1 Гц, 1Н), 2,70 (с, ЗН), 2,50 (кв, У 7,6
Гц, 2Н), 1,36 (ддд, 9У-11,1, 6,7, 4,4 Гу, 1Н), 1,22 (ддд, У-9,6, 7,0, 4,3 Гц, 1Н), 1,14 (т, У-7,6 Гц, ЗН), 1,02 (шир.с, 1Н), 0,88 (шир.с, 1Н), 0,85 (д, 9У-6,2 Гц, ЗН). МС (АРСІЮК) іп/2 483 (МН).
Приклад І-113 1-2-К(25)-2-Метоксипропокси|-5-метилфеніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
Приклад І-113А (5)-2-Бром-1-(2-метоксипропокси)-4-метилбензол
До охолодженого (-30 С) розчину (25)-2-метокси-1-пропанолу (0,637 мл, 6,13 ммоль) в дихлорметані (6 мл) додавали метансульфонілхлорид (0,717 мл, 9,20 ммоль), а потім додавали по краплях М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (1,713 мл, 9,81 ммоль). Суміш перемішували при - 20"С впродовж 45 хвилин, гасили холодною 1 н. водною НСІ та розсолом і розводили дихлорметаном. Органічні речовини відокремлювали, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з одержанням неочищеного мезилату. Неочищений мезилат 60 об'єднували з 2-бром-4-метилфенолом (0,5 мл, 4,09 ммоль) і карбонатом цезію (4,00 г, 12,26 ммоль) в безводному М, М-диметилформаміді і реакційну суміш нагрівали при 50 "С впродовж 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розводили водою (40 мл) та етилацетатом (200 мл) і шари розділяли. Органічні речовини промивали водою та розсолом, осушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували через силікагель і концентрували. Залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 40 г силікагелю, елююючи етилацетатом в гексанах з градієнтом 0-40 95 впродовж 20 хвилин.
Матеріал хроматографували знову з використанням картриджу з 40 г силікагелю градієнтом 0- 50 95 метил-трет-бутилового етеру/гексанів впродовж 40 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформч-9) б м.ч. 7,37 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 7,04 (дкв, 9У-8,3, 0,9 Гц, 1Н), 6,80 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 4,03 (дд, 9У-9,5, 5,9 Гц, 1Н), 3,89 (дд, уУ-9,5, 4,68 Гц, 1Н), 3,82- 3,74 (м, 1Н), 3,50 (д, 9У-0,5 Гц, ЗН), 2,31-2,23 (м, ЗН), 1,31 (д, 9У-6,3 Гц, ЗН). МС (Е5Ію) т/2 259 (МАН): дублет брому.
Приклад І-1138 (5)-Метил-1-(2-(2-метоксипропокси)-5-метилфеніл)циклопропанкарбоксилат
До розчину (5)-2-бром-1-(2-метоксипропокси)-4-метилбензолу (0,545 г, 2,103 ммоль) з
Прикладу 1І-113А в тетрагідрофурані (4 мл) додавали біс(дибензиліденацетон)паладій (0,024 г, 0,042 ммоль) та О-Рпоз (1,2,3,4,5-пентафеніл-1"-(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен) (0,030 г, 0,042 ммоль). Через розчин барботували азот впродовж близько З хвилин і додавали по краплях впродовж 5 хвилин 0,45М розчин (1-(метоксикарбоніл)уциклопропіл)цинку(І!) броміду (9,35 мл, 4,21 ммоль) в тетрагідрофурані. Реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 15 годин. Реакцію гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (20 мл) і розводили етилацетатом (200 мл). Для зв'язування Ра додавали аміачну сіль піролідин-1-карбодитіової кислоти (6,91 мг, 0,042 ммоль) і суміш перемішували впродовж 30 хвилин. Додавали знебарвлююче вугілля і шари фільтрували і розділяли.
Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під вакуумом.
Залишок очищували методом флеш-хроматографії, елююючи на картриджі з 40 г силікагелю з 0-50 до етилацетату/гексанів впродовж 20 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "ІН ЯМР (501 МГу, хлороформ-4) б м.ч. 7,06 (ддд, У-8,2, 2,3, 0,9 Гц, 1Н), 7,03 (д, 952,2 Гц, 1Н), 6,77 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 4,03 (дд, 9У-9,3, 5,6 Гц, 1Н), 3,83 (дд, 9У-9,3, 5,3 Гц, 1Н), 3,70 (дтд, 9У-11,7,
Зо 6,3, 5,4 Гц, 1Н), 3,62 (с, ЗН), 3,46 (с, ЗН), 2,30 (д, 9У-0,7 Гц, ЗН), 1,65-1,59 (м, 2Н), 1,27 (д, 9-63
Гц, ЗНУ, 1,17-1,11 (м, 2Н). МС (ЕБІю) т/2 279 (МАН).
Приклад І-1130 (5)-1-(2-(2-Метоксипропокси)-5-метилфеніл)циклопропанкарбонова кислота (5)-Метил-1-(2-(2-метоксипропокси)-5-метилфеніл)уциклопропанкарбоксилат (0,574 г, 2,062 ммоль) з Прикладу І-113В розчиняли в тетрагідрофурані (2 мл), метанолі (2 мл) і воді (2 мл).
Суміш обробляли гідроксидом натрію (0,577 г, 14,44 ммоль) і перемішували при 70 "С впродовж 45 хвилин. Реакційну суміш зменшували в об'ємі, охолоджували на льодяній бані і обережно гасили З н. водною НСІ (близько 5 мл, розведеною льодом) до кислого значення рН. Одержаний матеріал енергійно перемішували і воду декантували. Матеріал промивали водою і сушили в потоці азоту з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,08-6,96 (м, 2Н), 6,75 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 4,01 (дд, 9У-9,3, 5,7 Гц, 1Н), 3,83 (дд, 9-94, 51 Гу, 1Н), 3,70 (гепт, У-6,0, 5,6 Гц, 1Н), 3,44 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 1,63 (кв, У-2,9 Гц, 2Н), 1,26 (д, 9-63
Гу, ЗН), 1,21-1,11 (м, 2Н). МС (Е5І-) т/2 263 (М-Н). Рентгеноструктурний аналіз підтвердив абсолютну (5)-стереохімію.
Приклад І-1130 1-2-К(25)-2-Метоксипропокси|-5-метилфеніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
До розчину (5)-1-(2-(2-метоксипропокси)-5-метилфеніл)циклопропанкарбонової кислоти (62 мг, 0,235 ммоль) з Прикладу І-113С, М'-«етиліміно)метилен)-МУ,МЗ-диметилпропан-1,3-диаміну гідрохлориду (90 мг, 0,469 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (28,7 мг, 0,235 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали хінолін-о-сульфонамід (59 мг, 0,283 ммоль).
Реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 15 годин.
Реакцію гасили 0,2 мл водної 2 н. лимонної кислоти, а залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 12 г силікагелю, елююючи градієнтом 0-10 95 метанолу/дихлорметану впродовж 20 хвилин. Матеріал розчиняли в метанолі/диметилсульфоксиді і очищували методом обернено-фазової препаративної ВЕРХ на колонці РпепотепехФ І цпаФ С8(2) 5 мкм 100А АХІД"М (30 ммх150 мм). Використовували градієнт ацетонітрилу (А) та 0,1 95 трифлуороцтової кислоти у воді (В) за швидкості потоку 50 мл/хвилину (0-0,5 хвилин 10 925 А, 0,5-7,0 хвилин лінійний градієнт 10-95 95 А, 7,0-10,0 хвилин 60 9595 А, 10,0-12,0 хвилин лінійний градієнт 95-10 95 А) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі трифлуороцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-св) б м.ч. 11,45 (с, 1Н), 9,02 (дд, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,92-8,88 (м, 1Н), 8,34-8,27 (м, 2Н), 7,90 (дд, 9-84, 7,5 Гц, 1Н), 7,65 (дд, 9У-8,8, 4,2 Гц, 1Н), 7,01 (дд, 9У-8,3, 2,1 Гу, 1Н), 6,93 (д, 952,2 Гц, 1Н), 6,70 (д,
У-8,3 Гц, 1Н), 3,56 (дд, У-9,6, 5,9 Гц, 1Н), 3,31 (дд, 9У-9,5, 5,2 Гц, 1Н), 3,05 (с, ЗН), 2,89-2,75 (м, 1Н), 2,19 (с, ЗН), 1,23 (ткв, У-9,4, 3,4 Гц, 2Н), 1,00-0,92 (м, 1Н), 0,88 (ддд, 9У-7,9, 5,6, 2,7 Гц, 1Н), 0,75 (д, У-6,3 Гц, ЗН). МС (ЕБІ кю) т/2 455 (МН).
Приклад І-114 1-2-(25)-2-Метоксипропокси|-5-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід
До розчину (5)-1-(2-(2-метоксипропокси)-5-метилфеніл)циклопропанкарбонової кислоти (62 мг, 0,235 ммоль) з Прикладу І-1130, М'-(етиліміно)метилен)-МЗ,МЗ-диметилпропан-1 ,З-диаміну гідрохлориду (90 мг, 0,469 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (28,7 мг, 0,235 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали 2-метилхінолін-5о-сульфонамід (53 мг, 0,238 ммоль).
Реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 16 годин.
Реакцію гасили 0,2 мл 2 н. водної лимонної кислоти, а залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 12 г силікагелю, елююючи градієнтом 0-10 95 метанолу/дихлорметану впродовж 20 хвилин. Неочищений матеріал розчиняли в метанолі/диметилсульфоксиді і очищували методом обернено-фазової препаративної ВЕРХ на колонці РпепотепехФ І цпаФ С8(2) 5 мкм 100А АХІД"М (30 ммх150 мм). Використовували градієнт ацетонітрилу (А) та 0,1 96 трифлуороцтової кислоти у воді (В) за швидкості потоку 50 мл/хвилину (0-0,5 хвилин 10 925 А, 0,5-7,0 хвилин лінійний градієнт 10-95 95 А, 7,0-10,0 хвилин 9595 А, 10,0-12,0 хвилин лінійний градієнт 95-10 95 А) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі трифлуороцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-св) б м.ч. 11,43 (с, 1Н), 8,90 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 8,24 (д, 9-7,7 Гц, 2Н), 7,89 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 7,63 (д, 3-9,0 Гц, 1Н), 7,06-6,97 (м, 1Н), 6,92 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 6,72 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 3,60 (дд, 9-9,5, 6,0
Гу, 1Н), 3,37 (дд, У-9,6, 5,2 Гц, 1Н), 3,06 (с, ЗН), 2,90 (г, У-6,2 Гц, 1Н), 2,72 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 1,30-1,15 (м, 2Н), 0,95 (ддд, 9-91, 5,3, 2,5 Гц, 1Н), 0,89 (ддд, У-8,0, 5,4, 2,2 Гц, 1Н), 0,79 (д, 9У-6,3
Гц, ЗН). МС (ЕІ) п/2 469 (МН).
Приклад І-115
Зо 1--2-К(28)-2-Метоксипропокси|-5-метилфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
Приклад І-115А (8)-2-Бром-1-(2-метоксипропокси)-4-метилбензол
До охолодженого (-30"С) розчину (К)-2-метоксипропан-1-олу (0,553 г, 6,13 ммоль) в дихлорметані (6 мл) додавали метансульфонілхлорид (0,717 мл, 9,20 ммоль), а потім додавали по краплях М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (1,713 мл, 9,81 ммоль). Суміш перемішували при - 20"С впродовж 45 хвилин, гасили холодною 1 н. водною НСІ та розсолом і розводили дихлорметаном. Органічні речовини відокремлювали та висушували над сульфатом натрію, а розчинник видаляли під вакуумом з одержанням неочищеного мезилату. Неочищений мезилат об'єднували з 2-бром-4-метилфенолом (0,5 мл, 4,09 ммоль) і карбонатом цезію (4,08 г, 12,52 ммоль) в безводному М, М-диметилформаміді і реакційну суміш нагрівали при 70 "С впродовж 15 годин. Реакційну суміш розводили етилацетатом і фільтрували. Матеріал промивали 200 мл етилацетату. Органічні речовини послідовно промивали 1 н. водним гідроксидом натрію (40 мл), водою (40 мл) і розсолом (40 мл). Органічні речовини осушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 80 г силікагелю, елююючи 0-50 95 метил-трет-бутилового етеру/гексанів впродовж 40 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,38 (дд, 9-22, 0,8 Гц, 1Н), 7,06 (ддт, У-8,3, 2,2, 0,7 Гц, 1Н), 6,82 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,04 (дд, 9У-9,5, 5,9 Гу, 1Н), 3,90 (дд, 9У-9,5, 4,8 Гц, 1Н), 3,79 (пд, 9У-6,2, 4,9 Гц, 1Н), 3,52 (д, У-0,6 Гц, ЗН), 2,29 (д, 9У-0,8
Гу, ЗН), 1,35-1,29 (м, ЗН).
Приклад І-1158 (8)-Метил-1-(2-(2-метоксипропокси)-5-метилфеніл)циклопропанкарбоксилат
До розчину (К)-2-бром-1-(2-метоксипропокси)-4-метилбензолу (0,595 г, 2,296 ммоль) з
Прикладу 1І-115А в тетрагідрофурані (4 мл) додавали біс(дибензиліденацетон)паладій (0,026 г, 0,046 ммоль) та О-Рпоз (1,2,3,4,5-пентафеніл-1"-(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен) (0,033 г, 0,046 ммоль). Через розчин барботували азот впродовж близько З хвилин. Додавали по краплях впродовж 5 хвилин розчин (0,45М) (1-(метоксикарбоніл)уциклопропіл)цинку(Ії) броміду (10,20 мл, 4,59 ммоль) в тетрагідрофурані. Реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 15 годин. Реакцію гасили насиченим водним розчином бо хлориду амонію (20 мл) і розводили метил-трет-бутиловим етером (200 мл). Шари розділяли.
Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під вакуумом.
Неочищений матеріал очищували методом флеш-хроматографії, елююючи на картриджі з 40 г силікагелю 0-100 95 метил-трет-бутилового етеру/гексанів впродовж 40 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4а) б м.ч. 7,07-7,00 (м, 2Н), 6,75 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 4,01 (дд, 9У-9,3, 5,6 Гц, 1Н), 3,82 (дд, 9У-9,3, 5,3 Гц, 1Н), 3,72-3,64 (м, 1Н), 3,61 (с, ЗН), 3,45 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН), 1,60 (кв, У-3,2 Гц, 2Н), 1,26 (д, 9У-6,3 Гц, ЗН), 1,13 (дт, 9У-4,2,2,5
Гц, 2Н). МС (ЕІ) тп/2 279 (МАН).
Приклад І-1150 (8)-1-(-2-(2-Метоксипропокси)-5-метилфеніл)циклопропанкарбонова кислота (8)-Метил-1-(2-(2-метоксипропокси)-5-метилфеніл)уциклопропанкарбоксилат (0,634 г, 2,278 ммоль) з Прикладу І-1158 розчиняли в тетрагідрофурані (2 мл), метанолі (2 мл) і воді (2 мл), обробляли гідроксидом натрію (0,787 г, 19,68 ммоль) і перемішували при 50 "С. Через 2 години реакційну суміш зменшували в об'ємі, охолоджували на льодяній бані і обережно гасили 3 н. водною НСЇІ (близько 7 мл, розведеній льодом) до кислого значення рН. Одержаний матеріал енергійно перемішували і декантували воду. Матеріал промивали водою і сушили в потоці азоту з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, хлороформч-4а) 6 м.ч. 7,08-7,01 (м, 2Н), 6,76 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 4,04 (дд, У-9,3, 5,6 Гц, 1Н), 3,84 (дд, У-9,3, 5,2 Гц, 1Н), 3,72 (ддд,
У-11,9, 6,5, 5,5 Гц, 1Н), 3,46 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН), 1,67-1,62 (м, 2Н), 1,28 (д, У-6,3 Гц, ЗН), 1,23- 1,17 (м, 2Н). МС (Е5І-) т/2 263 (М-Н).
Приклад І-1150 1--2-К(28)-2-Метоксипропокси|-5-метилфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
До розчину (К)-1-(2-(2-метоксипропокси)-5о-метилфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти (71 мг, 0,269 ммоль) з Прикладу І-1150, М'-(етиліміно)метилен)-МЗ,МЗ-диметилпропан-1 ,З-диаміну гідрохлориду (103 мг, 0,537 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (32,8 мг, 0,269 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали хінолін-5-сульфонамід (55,9 мг, 0,269 ммоль).
Реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 16 годин.
Реакційну суміш гасили 0,2 мл 2 н. водної лимонної кислоти, а залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 12 г силікагелю, елююючи градієнтом 0-10 95
Зо метанолу/дихлорметану впродовж 20 хвилин. Матеріал розчиняли в метанолі/диметилсульфоксиді і очищували методом обернено-фазової препаративної ВЕРХ на колонці РпепотепехФ І цпаФ С8(2) 5 мкм 100А АХІД"М (30 ммх150 мм). Використовували градієнт ацетонітрилу (А) та 0,1 95 трифлуороцтової кислоти у воді (В) за швидкості потоку 50 мл/хвилину (0-0,5 хвилин 10 925 А, 0,5-7,0 хвилин лінійний градієнт 10-95 95 А, 7,0-10,0 хвилин 9595 А, 10,0-12,0 хвилин лінійний градієнт 95-10 95 А) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі трифлуороцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-св) б м.ч. 11,45 (с, 1Н), 9,02 (дд, У-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,91 (дт, У-8,7, 1,2 Гц, 1Н), 8,34-8,26 (м, 2Н), 7,90 (дд, уУ-8,4, 7,5 Гц, 1Н), 7,65 (дд, У-8,8, 4,2 Гц, 1Н), 7,04-6,99 (м, 1Н), 6,93 (д, 9-21 Гц, 1Н), 6,70 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 3,56 (дд, У-9,5, 5,9 Гц, 1Н), 3,31 (дд, 929,5, 5,2 Гц, 1Н), 3,05 (с, ЗН), 2,85 (п, 3-6,0 Гу, 1Н), 2,19 (с, ЗН), 1,23 (ткв, У-9,5, 3,4 Гц, 2Н), 1,00-0,92 (м, 1Н), 0,88 (ддд, 9У-7,8, 5,5, 2,8
Гц, 1Н), 0,75 (д, 9У-6,3 Гц, ЗН). МС (ЕБІ кю) т/ 455 (МН).
Приклад І-116 1--2-К28)-2-Метоксипропокси|-5-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід
До розчину (К)-1-(2-(2-метоксипропокси)-5о-метилфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти (83 мг, 0,314 ммоль) з Прикладу І-1150, М'-(етиліміно)метилен)-МЗ,МЗ-диметилпропан-1 ,З-диаміну гідрохлориду (120 мг, 0,628 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (38,4 мг, 0,314 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали 2-метилхінолін-5о-сульфонамід (74 мг, 0,333 ммоль).
Реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 15 годин.
Реакцію гасили 0,2 мл водної 2 н. лимонної кислоти, а залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 12 г силікагелю, елююючи градієнтом 0-10 95 метанолу/дихлорметану впродовж 20 хвилин. Матеріал розчиняли в метанолі/диметилсульфоксиді і очищували методом обернено-фазової препаративної ВЕРХ на колонці РпепотепехФ І цпаФ С8(2) 5 мкм 100А АХІД"М (30 ммх150 мм). Використовували градієнт ацетонітрилу (А) та 0,1 96 трифлуороцтової кислоти у воді (В) за швидкості потоку 50 мл/хвилину (0-0,5 хвилин 10 925 А, 0,5-7,0 хвилин лінійний градієнт 10-95 95 А, 7,0-10,0 хвилин 9595 А, 10,0-12,0 хвилин лінійний градієнт 95-10 95 А) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі трифлуороцтової кислоти. "Н ЯМР (501 МГц, диметилсульфоксид-св) б м.ч. 11,43 (с, 1Н), 8,87 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 8,24 (ддт, 9-74, 2,6, 1,1 Гц, 2Н), 7,89 (дд, 9У-8,3, 7,6 Гц, 60 1Н), 7,61 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,03 (ддд, У-8,2, 2,3, 0,8 Гц, 1Н), 6,94 (д, 922,1 Гу, 1Н), 6,73 (д, 9-83
Гц, 1), 3,60 (дд, уУ-9,5, 6,0 Гц, 1Н), 3,37 (дд, У-59,4, 5,2 Гц, 1Н), 3,07 (с, ЗН), 2,90 (дт, У-11,8,6,0
Гц, 1Н), 2,72 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 1,31-1,20 (м, 2Н), 0,97 (ддд, У-10,1, 5,9, 3,2 Гц, 1Н), 0,90 (ддд, 9-8,2, 5,8, 3,0 Гц, 1), 0,79 (д, 9У-6,3 Гц, ЗН). МС (Е5БІж) т/72 469 (МеН)". Абсолютну (К)- стереохімію було підтверджено рентгенівським аналізом.
Приклад І-117 1-(5-Етил-2-Ц(35)-оксолан-З3-іл|оксиуфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
Приклад І-117А (5)-3-(2-Бром-4-етилфенокси)тетрагідрофуран
В колбу з об'ємом 100 мл додавали 2-бром-4-етилфенол (0,685 г, 3,41 ммоль) з Прикладу І1- 111А та трифенілфосфін (1,429 г, 5,45 ммоль) в тетрагідрофурані (16 мл). Суміш недовго перемішували за температури оточучого середовища в атмосфері азоту і додавали (Е)- диізопропілдиазен-1,2-дикарбоксилат (1,073 мл, 5,45 ммоль). Суміш недовго перемішували в атмосфері азоту за температури оточучого середовища і додавали по краплях (К)- тетрагідрофуран-З-ол (0,3 г, 3,41 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж ночі за температури оточучого середовища. Розчинник видаляли в умовах зниженого тиску.
Неочищений матеріал очищували методом хроматографії елююючи на картриджі з 24 г силікагелю градієнтом 0-30 905 етилацетату/гептанів впродовж 10 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,39 (д, 9-21 Гц, 1Н), 7,05 (дд, У-8,3, 2,2 Гу, 1Н), 6,76 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,92 (ддт, уУ-6,8, 4,8, 2,4 Гу, 1Н), 4,07-3,98 (м,
ЗН), 3,93 (тд, 9У-8,1, 4,2 Гц, 1Н), 2,57 (кв, 9У-7,6 Гц, 2Н), 2,26-2,11 (м, 2Н), 1,20 (т, 9У-7,6 Гц, ЗН).
МС (АРСІ Кк) т/2 271 (МН).
Приклад І-1178 (5)-Метил-1-(5-етил-2-((тетрагідрофуран-З3-іл)уокси)феніл)уциклопропанкарбоксилат
До розчину (5)-3-(2-бром-4-етилфенокси)тетрагідрофурану (0,39 г, 1,438 ммоль) з Прикладу
І-117А в тетрагідрофурані (б мл) додавали біс(ідибензиліденацетон)паладій (0,017 г, 0,029 ммоль) та О-РНов (1,2,3,4,5-пентафеніл-1"-(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен) (0,020 г, 0,029 ммоль). Через розчин барботували азот впродовж близько З хвилин і додавали по краплях впродовж 2 хвилин 0,45 М розчину (1-(метоксикарбоніл)/уциклопропіл)цинку(Ії) броміду (6,39 мл,
Зо 2,88 ммоль) в тетрагідрофурані. Реакційну суміш перемішували впродовж 4 годин при 50 "С.
Реакцію гасили насиченим хлоридом амонію (60 мл), розводили етилацетатом (40 мл) і шари розділяли. Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під вакуумом. Неочищений матеріал очищували методом хроматографії на картриджі з 24 г силікагелю, елююючи етилацетатом в гептані з градієнтом 0-100 95 впродовж 12 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, хлороформ-4а) б м.ч. 7,05 (дд, 3-8,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,03 (д, 9-22 Гу, 1Н), 6,68 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 4,96 (тт, У-5,0, 21 Гц, 1Н), 4,02 (дд, 9У-10,0, 4,68 Гу, 1Н), 3,94-3,84 (м, ЗН), 3,59 (с, ЗН), 2,58 (кв, 9У-7,6 Гц, 2Н), 2,19-2,09 (м, 2Н), 1,62-1,53 (м, 2Н), 1,21 (т, У-7,6 Гц, ЗН), 1,14-1,05 (м, 2Н). МС (АРСІ) іп/2 291 (Ман).
Приклад І-117С0 (5)-1-(5-Етил-2-(тетрагідрофуран-З-іл)уокси)феніл)уциклопропанкарбонова кислота (5)-Метил-1-(5-етил-2-((тетрагідрофуран-З3-іл)уокси)феніл)уциклопропанкарбоксилат (0,375 г, 1,292 ммоль) з Прикладу І-1178 розчиняли в тетрагідрофурані (1,5 мл), метанолі (1,5 мл) і воді (1,5 мл) і обробляли гідроксидом натрію (0,258 г, 6,46 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 35 "С впродовж 15 годин, концентрували, охолоджували на льодяній бані і обережно гасили 1 н. водною лимонною кислотою (близько 3,6 мл) до значення рН -5. Одержану суспензію екстрагували дихлорметаном. Дихлорметановий шар концентрували та піддавали азеотропній перегонці з толуолом З х 10 мл з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501
МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,09-7,01 (м, 2Н), 6,69 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 4,98-4,93 (м, 1Н), 4,03 (дд,
У-10,0, 4,8 Гц, 1Н), 3,95-3,87 (м, ЗН), 2,57 (кв, У-7,6 Гц, 2Н), 2,18-2,10 (м, 2Н), 1,63 (кв, 9У-3,9 Гц, 2Н), 1,20 (т, 97,6 Гц, 2Н), 1,17-1,12 (м, 2Н). МС (АРСІ кв) т/2 277 (МН).
Приклад І-1170 1-(5-Етил-2-Ц(35)-оксолан-З3-іл|оксиуфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
До розчину (5)-1-(5-етил-2-(тетрагідрофуран-З-іл)уокси)феніл)уциклопропанкарбонової кислоти (70 мг, 0,253 ммоль) з Прикладу І-1170, М'-(етиліміно)метилен)-МЗ,МЗ-диметилпропан- 1,3-диаміну гідрохлориду (97 мг, 0,507 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (34,0 мг, 0,279 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали хінолін-5о-сульфонамід (52,8 мг, 0,253 ммоль). Через 16 годин реакцію гасили 1 мл 1 н. водної лимонної кислоти і органічний шар концентрували під вакуумом. Залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 12 г бо силікагелю, елююючи градієнтом 0-1090 метанолу/дихлорметану впродовж 10 хвилин.
Неочищений матеріал розтирали з диетиловим етером (1,5 мл) і фільтрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-сйвє) б м.ч. 11,52 (с, 1Н), 9,04 (дд, уУ-4,3, 1,6 Гц, 1Н), 8,95 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 8,32 (дд, 9У-13,3, 8,0 Гц, 2Н), 7,92 (т, 28,0 Гц, 1Н), 7,68 (дд, У-8,8, 4,2 Гу, 1Н), 7,10-7,03 (м, 1Н), 6,98 (д, У-2,2 Гу, 1Н), 6,73 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 4,64 (т, У-25,6 Гц, 1Н), 3,63 (дд, У-9,9, 4,9 Гц, 1Н), 3,55 (тд, У-8,1, 3,5 Гц, 1Н), 3,43 (тд, У-8,6, 6,3
Гу, 1Н), 3,19 (дд, 9У-9,8, 2,0 Гц, 1Н), 2,53 (кв, 9У-7,6 Гц, 1Н), 1,78 (дтд, У-17,5,8,6,6,1 Гц, 1Н), 1,39 (м, 1Н), 1,26 (ддд, 9У-9,2, 6,3, 3,6 Гц, 1Н), 1,16 (т, 9У-7,6 Гу, ЗН), 0,93 (д, 9У-21,4 Гц, 2Н). МО (АРСІ-) т/2 467 (МАН).
Приклад І-118 1-(5-Етил-2-1Ц(ЗА)-оксолан-3-іл|оксиуфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
Приклад І-118А 2-Бром-4-етил-1-(метоксиметокси)бензол 2-Бром-4-етилфенол (3,3 г, 16,41 ммоль) з Прикладу І-111А розчиняли в дихлорметані (41,0 мл). Суміш охолоджували до 0 "С (на льодяній/водяній бані) і додавали хлор(метокси)метан (6,23 мл, 82 ммоль) через шприц однією порцією. М, М-диізопропілетиламін (14,29 мл, 82 ммоль) додавали по краплях впродовж 15 хвилин. Одержану суміш перемішували при 0 "С впродовж 10 хвилин, давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували в атмосфері аргону впродовж 18 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (100 мл) та екстрагували дихлорметаном (2 х 100 мл). Органічні екстракти об'єднували, промивали водою (1 х 100 мл) та розсолом (1 х 100 мл), осушували над безводним сульфатом магнію і фільтрували. Розчинник видаляли під вакуумом, а залишок очищували на картриджі з 80 г силікагелю, елююючи градієнтом 0-20 96 етилацетату/гептанів з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,38 (дд, 9У-1,4, 0,8 Гц, 1Н), 7,06 (д,
У-11 Гц, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 3,52 (с, ЗН), 2,57 (квд, 9У-7,7, 0,6 Гц, 2Н), 1,20 (т, 9У-7,6 Гц, ЗН).
Приклад І-1188
Метил-1-(5-етил-2-(метоксиметокси)феніл)уциклопропанкарбоксилат 2-Бром-4-етил-1-(метоксиметокси)бензол (2,02 г, 8,24 ммоль) з Прикладу І-118А розчиняли в тетрагідрофурані (33,0 мл) і додавали О-Рпо5 /(1,2,3,4,5-пентафеніл-1"-(ди-трет-
Зо бутилфосфіно)фероцен) (0,117 г, 0,165 ммоль) і біс(дибензиліденацетон)паладій (0,095 г, 0,165 ммоль). Через розчин барботували азот впродовж 10 хвилин. Додавали по краплях розчин свіжоприготованого (1-(метоксикарбоніл)/уциклопропіл)цинку(Ії) броміду (36,6 мл, 16,48 ммоль) в тетрагідрофурані. Реакційну суміш перемішували при 50 "С впродовж 2 годин та при 457 С впродовж 15 годин. Реакційну суміш охолоджували і гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (40 мл) і розводили метил-трет-бутиловим етером (100 мл). Водний шар ще раз екстрагували метил-трет-бутиловим етером (100 мл). Об'єднаний органічний шар промивали розсолом, осушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок очищували методом хроматографії на силікагел, елююючи сумішшю 0-20 95 етилацетату/гептанів з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-а) б м.ч. 7,10-6,96 (м, ЗН), 5,17 (с, 2Н), 3,60 (с, ЗН), 3,45 (с, ЗН), 2,58 (кв, 9У-7,6 Гц, 2Н), 1,60 (кв, 9-41 Гц, 2Н), 1,29-1,19 (м, ЗН), 1,16-1,12(м, 2Н).
Приклад І-1180
Метил-1-(5-етил-2-гідроксифеніл)уциклопропанкарбоксилат
До охолодженого до ос розчину метил-1-(5-етил-2- (метоксиметокси)феніл/уциклопропанкарбоксилату (2,16 г, 8,17 ммоль) з Прикладу І-1188 в метанолі (82 мл) додавали 4 н. водний гідроген хлорид (8,17 мл, 32,7 ммоль) в диоксані і реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 4 годин.
Реакційну суміш концентрували і очищували методом хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю 0-20 95 етилацетату/гептанів з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, хлороформч-а) 6 м.ч. 7,09-7,02 (м, 2Н), 6,84 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 5,63 (с, 1Н), 3,69 (д, У-0,5
Гц, ЗН), 2,60 (кв, У-7,6 Гц, 2Н), 1,72-1,66 (м, 2Н), 1,29-1,20 (м, 5Н).
Приклад І-1180 (В)-Метил-1-(5-етил-2-((тетрагідрофуран-3-іл)уокси)уфеніл)уциклопропанкарбоксилат
В колбу З об'ємом 10 мл додавали метил-1-(5-етил-2- гідроксифенілуциклопропанкарбоксилат (0,5 г, 2,270 ммоль) з Прикладу 1-118С та трифенілфосфін (0,953 г, 3,63 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл). Суміш недовго перемішували за температури оточучого середовища в атмосфері азоту і додавали (Е)-диізопропілдиазен-1,2- дикарбоксилат (0,715 мл, 3,63 ммоль). Суміш недовго перемішували в атмосфері азоту за температури оточучого середовища і додавали по краплях (5)-тетрагідрофуран-3-ол (0,181 мл, бо 2,210 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 16 годин за температури оточучого середовища. Розчинник видаляли в умовах зниженого тиску. Залишок очищували методом хроматографії елююючи на картриджі 3 24 г силікагелю градієнтом 0-100 95 етилацетату/гептанів впродовж 10 хвилин з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,05 (дд, 9-81, 2,2 Гц, 1Н), 7,03 (д, 922,2 Гц, 1Н), 6,68 (д, 981 Гу, 1Н), 4,95 (тт, 9У-5,0, 2,2 Гц, 1Н), 4,02 (дд, 9У-10,0, 4,8 Гц, 1Н), 3,96-3,83 (м, ЗН), 3,59 (с,
ЗН), 2,58 (кв, У9-7,6 Гц, 2Н), 2,22-2,08 (м, 2Н), 1,62-1,51 (м, ЗН), 1,21 (т, 9У-7,6 Гц, ЗН), 1,15-1,04 (м, 2Н). МС (АРСІ кю) ітп/2 291 (Ман).
Приклад І-118ЄЕ (8)-1-(5-Етил-2-((тетрагідрофуран-З-іл)уокси)феніл)уциклопропанкарбонова кислота (8)-Метил-1-(5-етил-2-((тетрагідрофуран-3-іл)уокси)феніл)уциклопропанкарбоксилат (0,44 г, 1,515 ммоль) з Прикладу І-1180 розчиняли в тетрагідрофурані (2 мл), метанолі (2 мл) і воді (2 мл) і обробляли гідроксидом натрію (0,303 г, 7,58 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 35 "С впродовж ночі, концентрували, охолоджували на льодяній бані і обережно гасили 1 н. водною лимонною кислотою (близько 4 мл) до значення рН -5. Одержану суспензію екстрагували дихлорметаном. Дихлорметановий шар концентрували і піддавали азеотропній перегонці з толуолом З х 10 мл з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР. (501
МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,07-7,02 (м, 2Н), 6,68 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 4,95 (тд, У-6,2, 5,8, 4,0 Гц, 1Н), 4,03 (дд, У-10,0, 4,68 Гц, 1Н), 3,94-3,86 (м, ЗН), 2,57 (кв, 9У-7,6 Гц, 2Н), 2,14 (тд, У-7,3, 6,8, 44 Гц, 2Н), 1,64-1,59 (м, 2Н), 1,20 (т, У-7,6 Гц, ЗН), 1,15 (м, 2Н). МС (АРСІк) іт/2 277 (МН).
Приклад І-118Е 1-(5-Етил-2-1Ц(ЗА)-оксолан-3-іл|оксиуфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
До розчину (К)-1-(5-етил-2-(тетрагідрофуран-З-іл)уокси)феніл)уциклопропанкарбонової кислоти (70 мг, 0,253 ммоль) з Прикладу І-118Е, М'-(етиліміно)метилен)-МЗ,МЗ-диметилпропан- 1,3-диаміну гідрохлориду (97 мг, 0,507 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (34,0 мг, 0,279 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали хінолін-о-сульфонамід (52,8 мг, 0,253 ммоль). Через 16 годин реакцію гасили 1 мл 1 н. водної лимонної кислоти і органічний шар концентрували під вакуумом. Залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 12 г силікагелю, елююючи градієнтом 0-10 95 метанолу/дихлорметану впродовж 10 хвилин. Матеріал
Зо розтирали з диетиловим етером (1,5 мл) і фільтрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-айв) б м.ч. 11,52 (с, 1Н), 9,04 (дд, 9-43, 1,6 Гц, 1Н), 8,95 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 8,32 (дд, 9У-13,3, 8,0 Гц, 2Н), 7,92 (т, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,68 (дд, 9У-8,8, 4,2
Гц, 1Н), 7,10-7,03 (м, 1Н), 6,98 (д, 9-22 Гц, 1Н), 6,73 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,64 (т, У-5,6 Гц, 1Н), 3,63 (дд, У-9,9, 4,9 Гц, 1Н), 3,55 (тд, 9У-8,1, 3,5 Гц, 1Н), 3,43 (тд, 9У-8,6, 6,3 Гц, 1Н), 3,19 (дд, У-9,8, 2,0
Гц, 1ТН), 2,53 (кв, У-7,6 Гц, 1Н), 1,78 (дтд, У-17,5, 8,6, 6,1 Гц, 1Н), 1,39 (м, 1Н), 1,26 (ддд, У-9,2, 6,3, 3,6 Гц, 1Н), 1,16 (т, У-7,6 Гц, ЗН), 0,93 (д, 9У-21,4 Гц, 2Н). МС (АРСІк) т/л 467 (МАН).
Приклад І-119 1-(5-Етил-2-1(ЗА)-оксолан-3-іл|оксиуфеніл)-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід
До розчину (К)-1-(5-етил-2-(тетрагідрофуран-З-іл)уокси)феніл)уциклопропанкарбонової кислоти (70 мг, 0,253 ммоль) з Прикладу І-118Е, М'-«(етиліміно)метилен)-МУ,МЗ-диметилпропан- 1,3-диаміну гідрохлориду (97 мг, 0,507 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (34,0 мг, 0,279 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали 2-метилхінолін-5--сульфонамід (56,3 мг, 0,253 ммоль). Через 16 годин реакцію гасили 1 мл 1 н. водної лимонної кислоти і органічний шар концентрували під вакуумом. Залишок очищували методом хроматографії на картриджі з 12 г силікагелю, елююючи градієнтом 0-10 96 метанолу/дихлорметану впродовж 10 хвилин.
Матеріал розтирали з диетиловим етером (0,5 мл) і фільтрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-ав) б м.ч. 11,45 (с, 1Н), 8,83 (д, 9У-8,9
Гц, 1Н), 8,21 (т, 9-7,2 Гц, 2Н), 7,86 (т, У-7,9 Гц, 1Н), 7,56 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 7,06 (дд, У-8,4,2,2 Гц, 1Н), 6,98 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 6,73 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,66 (тд, У-4,7, 2,4 Гц, 1Н), 3,65 (дд, 9У-9,9, 4,9
Гц, 1Н), 3,56 (тд, У-8,1, 3,5 Гц, 1Н), 3,44 (тд, У-8,6, 6,4 Гц, 1Н), 3,21 (дд, У-9,8, 2,0 Гц, 1Н), 2,71 (с, ЗН), 2,53 (кв, У-7,6 Гц, 1Н), 1,86-1,72 (м, 1Н), 1,40 (м, 1Н), 1,26 (м, 2Н), 1,16 (т, У-7,6 Гц, ЗН), 0,92 (дд, 9У-24,2, 8,0 Гц, 2Н). МС (АРСІ к) т/:2 481 (МН).
Приклад І-122 1--5-Метил-2-(ЗНА)-оксолан-3-іл|оксиуфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
Приклад І-122А 2-Бром-1-(метоксиметокси)-4-метилбензол
До охолодженого (на льодяній/водяній бані) розчину 2-бром-4-метилфенолу (5,27 г, 27,6 бо ммоль) в дихлорметані (69,0 мл) через шприц однією порцією додавали хлор(метокси)метан
(10,49 мл, 138 ммоль). М, М-диізопропілетиламін (24,05 мл, 138 ммоль) додавали по краплях впродовж 15 хвилин. Одержану суміш перемішували при 0 "С впродовж 10 хвилин, давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували в атмосфері аргону впродовж 40 хвилин.
Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (100 мл) та екстрагували дихлорметаном (2 х 100 мл). Органічні екстракти об'єднували, промивали водою (1 х 100 мл) та розсолом (1 х 100 мл), осушували над безводним сульфатом магнію і фільтрували. Розчинник видаляли під вакуумом. Неочищений матеріал очищували на картриджі з 80 г силікагелю, елююючи градієнтом 0-20 9о етилацетату/гептанів з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,36 (д, 9У-1,1 Гц, 1Н), 7,03 (д, 9-11
Гц, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 3,51 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН).
Приклад І-1228
Метил-1-(2-(метоксиметокси)-5-метилфеніл)уциклопропанкарбоксилат 2-Бром-1-(метоксиметокси)-4-метилбензол (2,3 г, 9,95 ммоль) з Прикладу І-122А розчиняли в тетрагідрофурані (39,8 мл) і додавали О-Рпо5 (1,2,3,4,5-пентафеніл-1"-(ди-трет- бутилфосфіно)фероцен) (0,141 г, 0,199 ммоль) та біс(ідибензиліденацетон)паладій (0,114 г, 0,199 ммоль). Реакційну суміш барботували азотом 10 хвилин. Додавали по краплях розчин свіжоприготованого (1-(метоксикарбоніл)/уциклопропіл)цинку(Ії) броміду (45,2 мл, 19,91 ммоль) в тетрагідрофурані. Реакційну суміш перемішували при 50 "С впродовж 30 хвилин та при 45"7С впродовж 15 годин. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (40 мл). Суміш розводили метил-трет- бутиловим етером. Водний шар один раз екстрагували метил-трет-бутиловим етером.
Об'єднані органічні шари промивали розсолом, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і кконцентрували. Неочищений матеріал очищували колонковою флеш- хроматографією, елююючи 0-20 95 етилацетату/гептанів з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,06-6,99 (м, 2Н), 6,97 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 3,60 (с, ЗН), 3,45 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН), 1,63-1,57 (м, 2Н), 1,12 (кв, У-4,1 Гц, 2Н).
Приклад І-122С
Метил-1-(2-гідрокси-5--метилфеніл)уциклопропанкарбоксилат в колбу об'ємом 200 мл додавали метил-1-(2-(метоксиметокси)-5-
Зо метилфеніл)циклопропанкарбоксилат (2,5 г, 9,99 ммоль) з Прикладу І-122В і метанол (100 мл).
Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і додавали 4 н. гідроген хлорид (9,99 мл, 40,0 ммоль) в диоксані. Реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 15 годин і концентрували. Залишок очищували методом хроматографії на силікагелі, елююючи 0- 20 95 етилацетату/гептанів з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (501 МГц,
З5 хлороформ-4) б м.ч. 7,02-6,96 (м, 2Н), 6,80-6,75 (м, 1Н), 5,58 (с, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 1,71-1,60 (м, 2Н), 1,26-1,18 (м, 2Н).
Приклад І-1220 (8)-Метил-1-(5-метил-2-(тетрагідрофуран-З-іл)уокси)феніл)уциклопропанкарбоксилат
У флакон об'ємом 20 мл додавали метил-1-(2-гідрокси-5- метилфеніл)циклопропанкарбоксилат (0,2 г, 0,970 ммоль) з Прикладу І-122С та трифенілфосфін (0,407 г, 1,552 ммоль) в тетрагідрофурані (4,85 мл). Суміш недовго перемішували за температури оточучого середовища в атмосфері азоту і додавали (Е)-диїзопропілдиазен-1,2- дикарбоксилат (0,305 мл, 1,552 ммоль). Суміш недовго перемішували в атмосфері азоту за температури оточучого середовища і додавали по краплях (5)-тетрагідрофуран-3-ол (0,093 мл, 1,164 ммоль). Реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 15 годин. Розчинник видаляли в умовах зниженого тиску. Неочищений матеріал очищували методом хроматографії елююючи на картриджі з 24 г силікагелю градієнтом 0-30 Фо етилацетату/гептанів з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "НН ЯМР (501 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,07-7,03 (м, 2Н), 6,69 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 4,98 (тт, У-4,9,2,1 Гц, 1Н), 4,04 (дд,
У-10,0, 4,68 Гц, 1Н), 3,98-3,87 (м, ЗН), 3,62 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН), 2,20-2,11 (м, 2Н), 1,64-1,55 (м, 2Н), 1,18-1,05 (м, 2Н). МС (ЕБІю) т/2 277 (МН).
Приклад І-122Е (8)-1-(5-Метил-2-((тетрагідрофуран-3-іл)уокси)феніл)уциклопропанкарбонова кислота (В)-метил-1-(5-метил-2-(тетрагідрофуран-З-іл)уокси)феніл)уциклопропанкарбоксилат (0,245 г, 0,887 ммоль) з Прикладу І-1220 розчиняли в тетрагідрофурані (2 мл), метанолі (2 мл) і воді (2 мл), обробляли гідроксидом натрію (0,177 г, 4,43 ммоль) і перемішували за температури оточучого середовища впродовж 72 годин. Реакційну суміш зменшували в об'ємі, охолоджували на льодяній бані і обережно гасили 2 н. водною лимонною кислотою (близько З мл, розводеною льодом) до кислого значення рН. Одержану суміш енергійно перемішували, воду декантовували бо і матеріал промивали водою і сушили в потоці азоту з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4а) б м.ч. 7,10-6,96 (м, 2Н), 6,67 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 5,06- 4,89 (м, 1Н), 4,10--3,99 (м, 1Н), 3,99-3,84 (м, ЗН), 2,28 (с, ЗН), 2,23-2,07 (м, 2Н), 1,69-1,57 (м, 2Н), 1,35-1,19 (м, 1Н), 1,19-1,07 (м, 2Н). МС (Е5І-) т/2 260 (М-Н).
Приклад І-122Е 1--5-Метил-2-(ЗНА)-оксолан-3-іл|оксиуфеніл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
До розчину / (К)-1-(5-метил-2-(тетрагідрофуран-З3-іл)уокси)феніл/уциклопропанкарбонової кислоти (50 мг, 0,191 ммоль) з Прикладу І-122Е, М'-(етиліміно)метилен)-МЗ3,М-диметилпропан- 1,3-диаміну гідрохлориду (73,1 мг, 0,381 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (23,29 мг, 0,191 ммоль) в безводному М, М-диметилформаміді (1 мл) додавали хінолін-5-сульфонамід (43 мг, 0,206 ммоль). Реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж ночі, розчиняли в метанолі/диметилсоульфоксиді і очищували методом обернено-фазової препаративної ВЕРХ на колонці РпепотепехФф І ипаФ С8(2) 5 мкм 100А АХІА "М (30 ммх150 мм).
Використовували градієнт ацетонітрилу (А) та 0,1 965 трифлуороцтової кислоти у воді (В) за швидкості потоку 50 мл/хвилину (0-0,5 хвилин 10 95 А, 0,5-7,0 хвилин лінійний градієнт 10-95 95
А, 7,0-10,0 хвилин 95595 А, 10,0-12,0 хвилин лінійний градієнт 95-10 95 А) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-сйв) б м.ч. 11,50 (с, 1Н), 9,02 (дд, 9У-4,2, 1,6 Гу, 1Н), 8,92 (дт, 9У-8,8, 1,2 Гу, 1Н), 8,35-8,26 (м, 2Н), 7,91 (дд, У-8,4, 7,5 Гц, 1Н), 7,66 (дд, У-8,8, 4,2 Гц, 1Н), 7,01 (дд, У-8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,94 (д, 922,1 Гу, 1Н), 6,68 (д, 9У-8,2
Гц, 1Н), 4,59 (ддд, 9У-6,5, 4,3, 2,0 Гц, 1Н), 3,59 (дд, 4-9,9, 4,8 Гц, 1Н), 3,52 (тд, У-8,1, 3,5 Гц, 1Н), 3,А1 (тд, У-8,6, 6,3 Гц, 1Н), 3,15 (дд, У-9,9, 2,0 Гц, 1Н), 2,20 (с, ЗН), 1,83-1,68 (м, 1Н), 1,37 (дддд, у-12,9, 5,6, 3,4, 1,6 Гц, 1Н), 1,20 (квдд, 9У-9,2, 5,7, 3,0 Гц, 2Н), 0,92 (ддд, 9У-9,6, 5,7, 3,1 Гц, 1Н), 0,85 (ддд, уУ-8,5, 5,7, 2,9 Гц, 1Н). МС (ЕІ) т/2 453 (МН).
Приклад І-123 1--5-Метил-2-(ЗА)-оксолан-3-іл|оксиуфеніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
До розчину / (К)-1-(5-метил-2-(тетрагідрофуран-З3-іл)уокси)феніл/уциклопропанкарбонової кислоти (50 мг, 0,191 ммоль) з Прикладу І-122Е, М'-(етиліміно)метилен)-МЗ3,М-диметилпропан- 1,3-диаміну гідрохлориду (73,1 мг, 0,381 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (23,29 мг, 0,191
Зо ммоль) в безводному М, М-диметилформаміді (1 мл) додавали 2-метилхінолін-о-сульфонамід (42,4 мг, 0,191 ммоль). Реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 16 годин, розчиняли в метанолі/диметилсульфоксиді і очищували методом обернено- фазової препаративної ВЕРХ на колонці РпепотепехФ І ипаФ С8(2) 5 мкм 100А АХІД "м (30 ммх150 мм). Використовували градієнт ацетонітрилу (А) та 0,1 95 трифлуороцтової кислоти у воді (В) за швидкості потоку 50 мл/хвилину (0-0,5 хвилин 1095 А, 0,5-7,0 хвилин лінійний градієнт 10-95 95 А, 7,0-10,0 хвилин 95 95 А, 10,0-12,0 хвилин лінійний градієнт 95-10 95 А) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-йв) б м.ч. 11,48 (с, 1Н), 8,91 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 8,28-8,20 (м, 2Н), 7,90 (т, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,64 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 7,04-6,99 (м, 1Н), 6,93 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 6,70 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,65 (ддт, У-6,5, 4,2, 1,9 Гц, 1Н), 3,64 (дд, 9У-9,8, 4,8 Гц, 1Н), 3,54 (тд, 9У-8,1, 3,5 Гц, 1Н), 3,46-3,38 (м, 1Н), 3,19 (дд, 9У-9,9, 2,0 Гц, 1Н), 2,73 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН), 1,79 (дддд, 9У-13,1, 9,3, 8,2, 6,1 Гц, 1Н), 1,42 (дддд, 9У-12,7, 5,5, 3,5, 1,6 Гц, 1Н), 1,20 (тг, 9У-9,0, 2,8 Гц, 2Н), 0,92 (ддд, 9У-9,5, 5,7, 3,1 Гу, 1Н), 0,86 (ддд, 9-8,5, 5,6, 2,8
Гц, 1Н). МС (ЕІ) п/2 467 (МН).
Приклад І-124 1-(5-Метил-2-Ц(35)-оксолан-З3-іл|Іоксиу)феніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
Приклад І-124А (5)-Метил-1-(5-метил-2-((тетрагідрофуран-3-іл)уокси)фенілуциклопропанкарбоксилат
У флакон об'ємом 20 мл додавали метил-1-(2-гідрокси-5- метилфеніл)циклопропанкарбоксилат (0,2 г, 0,970 ммоль) з Прикладу І-122С та трифенілфосфін (0,407 г, 1,552 ммоль) в тетрагідрофурані. Суміш недовго перемішували за температури оточучого середовища в атмосфері азоту і додавали (Е)-диізопропілдиазен-1,2-дикарбоксилат (0,305 мл, 1,552 ммоль). Суміш недовго перемішували в атмосфері азоту за температури оточучого середовища і додавали по краплях (К)-тетрагідрофуран-3-ол (0,093 мл, 1,164 ммоль).
Реакційну суміш перемішували впродовж 16 годин за температури оточучого середовища.
Розчинник видаляли в умовах зниженого тиску. Неочищений матеріал очищували методом хроматографії, елююючи на картриджі з 24 г силікагелю градієнтом 0-30 до етилацетату/гептанів з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) 5 м.ч. 7,08-6,97 (м, 2Н), 6,70-6,63 (м, 1Н), 5,02-4,93 (м, 1Н), 4,03 (дд, 9-9,9, 4,7 Гц, 1Н), 3,97-3,83 (м, ЗН), 3,61 60 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН), 2,20-2,11 (м, 2Н), 1,63-1,53 (м, 2Н), 1,16-1,03 (м, 2Н). МС (ЕБІж) т/2 277
(МАН.
Приклад І-1248 (5)-1-(5-Метил-2-(тетрагідрофуран-3-іл)уокси)феніл)уциклопропанкарбонова кислота (5)-Метил-1-(5-метил-2-((тетрагідрофуран-3-іл)уокси)феніл)уциклопропанкарбоксилат (0,265 г, 0,96 ммоль) з Прикладу І-124А розчиняли в тетрагідрофурані (2 мл), метанолі (2 мл) і воді (2 мл) і обробляли гідроксидом натрію (0,192 г, 4,80 ммоль) і перемішували при 70 "С впродовж 45 хвилин. Реакційну суміш зменшували в об'ємі, охолоджували на льодяній бані і обережно гасили 2 н. водною лимонною кислотою (близько З мл, розведеною льодом) до кислого значення рН. Одержаний матеріал енергійно перемішували і воду декантували. Матеріал промивали водою і сушили в потоці азоту з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (500 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,07-7,03 (м, 2Н), 6,72-6,65 (м, 1Н), 5,02-4,93 (м, 1Н), 4,04 (дд, 9У-10,0, 4,8 Гц, 1Н), 3,98-3,89 (м, ЗН), 2,29 (с, ЗН), 2,22-2,11 (м, 2Н), 1,67-1,60 (м, 2Н), 1,20- 1,14 (м, 2Н).
Приклад І-124С 1-(5-Метил-2-Ц(35)-оксолан-З3-іл|Іоксиу)феніл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
До розчину / (5)-1-(5-метил-2-(тетрагідрофуран-З3-іл)уокси)феніл/уциклопропанкарбонової кислоти (50 мг, 0,191 ммоль) з Прикладу І-1248В, М'-(етиліміно)метилен)-МЗ3,М-диметилпропан- 1,3-диаміну гідрохлориду (73,1 мг, 0,381 ммоль) та М, М-диметилпіридин-4-аміну (23,29 мг, 0,191 ммоль) в безводному М, М-диметилформаміді (1 мл) додавали 2-метилхінолін-о-сульфонамід (45 мг, 0,202 ммоль). Реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 15 годин, розчиняли в метанолі/диметилсульфоксиді і очищували методом обернено- фазової препаративної ВЕРХ на колонці РпепотепехФ І ипаФ С8(2) 5 мкм 100А АХІД "м (30 ммх150 мм). Використовували градієнт ацетонітрилу (А) та 0,1 95 трифлуороцтової кислоти у воді (В) за швидкості потоку 50 мл/хвилину (0-0,5 хвилин 1095 А, 0,5-7,0 хвилин лінійний градієнт 10-95 95 А, 7,0-10,0 хвилин 95 95 А, 10,0-12,0 хвилин лінійний градієнт 95-10 95 А) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі трифлуороцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-йв) б м.ч. 11,48 (с, 1Н), 8,88 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 8,27-8,17 (м, 2Н), 7,88 (т, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,61 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,02 (дд, 9У-8,3, 2,1 Гц, 1Н), 6,93 (д, 9-22 Гц, 1Н),
Зо 6,70 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,64 (ддт, 9У-6,5, 4,2, 1,9 Гц, 1Н), 3,63 (дд, 9У-9,9, 4,9 Гц, 1Н), 3,54 (тд, 98,1, 3,5 Гц, 1Н), 3,42 (тд, 9У-8,6, 6,4 Гц, 1Н), 3,18 (дд, 9У-9,8, 2,0 Гц, 1Н), 2,71 (с, ЗН), 2,20 (с,
ЗН), 1,87-1,69 (м, 1Н), 1,41 (ддт, 9У-12,3, 5,4, 2,7 Гц, 1Н), 1,20 (квдд, 9-91, 5,7, 3,0 Гц, 2Н), 0,92 (ддд, 29,5, 5,7, 3,1 Гц, 1Н), 0,85 (ддд, у9-8,6, 5,7, 2,9 Гц, 1Н). МС (ЕБІю) т/2 467 (МН).
Таблиця 1
Приклад| Назва. | ЯМР | ме
І"Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав:020-9:1 (об./06.)) б м.ч. 8,57-- 8,45 (м, 1Н), 8,35- 8,22 (м, 2Н), 8,18- 8,06 (м, 1Н), 7,76-
Приклад | 1-(3-Метоксифеніл)-М-(нафталін-1- 7.63 (м, ЗН), 715 я от)
П-1 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід (дд, 9У-8,4, 7,3 Гц, (Ману ' 1Н), 6,81 (ддд, 9-8,3, І 2,5,1,0 Гц, 1Н), 6,71-6,59 (м, 2Н), 3,67 (с, ЗН), 1,27- 1,15 (м, 2Н), 1,15- 0,96 (м, 2Н).
Таблиця 1
Приклад| Назва. | ЯМР | ме
І"Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав:020-9:1 (об./06.)) б м.ч. 8,55-- 8,42 (м, 1Н), 8,34- 8,21 (м, 2Н), 8,18- 8,05 (м, 1Н), 7,76-
Приклад | 1-(3-Метокси-4-метилфеніл)-М-(нафталін-1- с ї 5 ее й (АЕС)
П-2 сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід 1н). в в2 (д ну (Ману '
Гц, 1Н), 6,59 (дд, 9-76, 1,7 Гц, 1Н), 3,72 (с, ЗН), 2,10 (с,
ЗН), 1,23-1,12 (м, 2Н), 1,10-0,95 (м, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,99 (с, 1Н), 8,99 (дд, 9-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,70 (дд, 9У-8,7, 1,5 Гц, 1Н), 8,35 (т, 3-8,2 Гц, 2Н), 7,98- п М-(хінолін-5-сульфоніл)-1-(2- Т88(мМ,1Н), 68 МС (ЕВ) риклад (трифлуорметокси)феніл|циклобутан- 1- (дд, 977,6, 1,9 ГЦ, т/2 451
І-З . 1Н), 7,51 (дд, У-8,8, карбоксамід 42 Гц, 1Н), 7,39 (МАН. (дтд, У-19,5, 7,5, 1,6
Гц, 2Н), 7,00-6,90 (м, 1Н), 2,46 (ддд,
У-10,8, 5,8, 3,4 Гц, 2Н), 2,30-2,20 (м, 2Н), 1,76-1,52 (м, 2Н).
ІН ЯМР (500 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 8,60-8,57 (м, 1Н), 8,30-8,27 (м, 1Н), 8,26 (дд, 9У-7,4,1,2
Приклад | 1-(1-Єтил-З-метил-1 Н-піразол-5-іл)-М-(нафталін-1- пу вм. (м, я м) 1-4 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід зн), 587 (с 1н) К! 52 (Ману (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 2,07 (с, ЗН), 1,45- 1,42 (м, 2Н), 1,10- 1,07 (м, 2Н), 0,94 (т, -7,2 Гц, ЗН).
Таблиця 1
Приклад| Назва. | ЯМР | ме
ІН ЯМР (500 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 8,59-8,55 (м, 1Н), 8,35-8,31 (м, 2Н), 8,15-8,12 (м, 1Н), МС (ЕБІ)
Приклад | 1--1-Етил-5-метил-1 Н-піразол-З3-іл)-М-(нафталін-1- | 7,74-7,66 (м, ЗН), т/» 384
И-5 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід 5,13 (с, 12), 4,06 (кв, | (мину
У-7,2 Гу, 2Н), 2,20 (с, І
ЗН), 1,41 (т, У-7,2 Гу,
ЗН), 1,29-1,25 (м, 2Н), 1,11-1,08 (м, 2).
ІН ЯМР (501 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,72-11,43 (м, 1Н), 8,99 (дд, 9-4.,2, 1,6
Гц, 1Н), 8,73 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 8,33 (дд, 9У-8,2, 3,7 Гц, 2Н), 7,94 (т, У-7,9 Гц, 1Н), 7,52 (дд, 928,7,
Приклад | 1-(2-Метоксифеніл)-М-(хінолін-5- 4,1 Гц, 1Н), 7,39 (д, я 9
И-6 сульфоніл)циклобутан-1-карбоксамід -7,6 Гу, 1Н), 7,30- (Ману 7,13 (м, 1Н), 6,96 (тд, І у-7,4,1,и1 Гц, 1Н), 6,67 (дд, 9-8,2,1,1
Гц, 1Н), 3,09 (с, ЗН), 2,37 (ддд, У-1211, 8,8, 5,8 Гц, 2Н), 2,11 (тдд, У-9,1, 7,0, 2,3
Гц, 2Н), 1,70-1,48 (м, 2).
ІН ЯМР (500 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,96 (с, 1Н), 9,08 (дд, 9-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,93-8,86 (м, 1Н), 8,53 (дт, 9-24, 1,2 Гц, 1Н), 8,39 (дт,
Приклад | 1-(2-Метокси-5-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М- З (дд 7412 я а
П-7 (хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід ГЦ, 1Н), 7,98 (дд, (МаН)».
У-8,5, 7,4 Гц, 1Н), 7,89 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,74 (дд, 9-8,8, 42 Гц, 1Н), 3,46 (с,
ЗНУ, 1,31 (кв, 9-44
Гц, 2Н), 1,17-1,06 (м, 2).
Таблиця 1
Приклад| Назва. | ЯМР | ме
ІН ЯМР (500 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,44 (с, 1Н), 8,53 (дт, У-2,4,1,2 Гц, 1Н)У, 7,91 (д, 9-24 п 1-(2-Метокси-5-(трифлуорметил)піридин-З-іліМ- ТА), 7,08-6,96 (м. | мс (ЕБІх) риклад| (4 2 3 4-тетрагідрохінолін-5- 2Н), 6,71 (дд, 92773, | д/х 456 1-8 неви . 2,1 Гц, 1Н), 3,89 (с, сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід ЗН), 319 (т, 225,5 ГЦ (МАН)». 2Н), 2,86 (т, 9-6,4 Гц, 2Н), 1,87-1,68 (м, 2Н), 1,40 (кв, У-4,3
Гц, 2Н), 1,16 (кв, 9-44 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (500 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,91 (с, 1Н), 8,79 (д, у-8,9 Гц, 1Н), 8,53 п 1-(2-Метокси-5-(трифлуорметил)піридин-З-ілі-М-(2- т, 22,3, 11Г7Щ, | МС (ЕВІЮ) риклад метилхінолін-5-сульфоніл)/циклопропан- 1- 1Н), 8,30-8,22 (м, т/2 466
П-9 . 2Н), 7,95-7,87 (м, карбоксамід 2Н), 784 (д, 94-8,9 (МАН.
Гц, 1Н), 3,50 (с, ЗН), 2,174 (с, ЗН), 1,30 (кв, 9-44 Гц, 2Н), 1,11 (кв, 95-44 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (501 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,24 (с, 1Н), 7,90 (дд, 9-2,3, 1,0 Гц, 1НУ, 7,41 (д, 9-23 п 1-(2-Метокси-5-метилпіридин-З-іл)-М-(1,2,3,4- Гц, ТА), 7,12-6,95 (М, МС (ЕБІ») риклад тетрагідрохінолін-5-сульфоніл)уциклопропан- 1- 2Н), 6,73 (дд, 977,9, т/2 402
П-10 карбоксамід 1,4 Гц, 1Н), 3,77 (с, (мен)
ЗН), 3,28-3,17 (м, І 2Н), 2,89 (т, 9-6,4 Гц, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 1,83-1,71 (м, 2Н), 1,37 (кв, У-4,3 Гц, 2Н), 1,10-0,96 (м, 2Н.
ІН ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав:020-9:1 (об./об.)) б м.ч. 7,38- 7,26 (м, 1Н), 7,21 (дд, 9-7,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,15-6,96 (м,
Приклад | 1-(2-Метоксифеніл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- тн тт дд я (АЕС)
ПІ-11 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід 9-65, 2,8 ГЦ, 1), (Ману. 3,72 (с, ЗН), 3,17 (т, 95,5 Гц, 2Н), 2,85 (т, 39-64 Гц, 2Н), 1,84- 1,69 (м, 2Н), 1,48- 1,26 (м, 2Н), 1,12- 0,92 (м, 2Н).
Таблиця 1
Приклад| Назва. | ЯМР | ме
І"Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав:020-9:1 (об./06.)) б м.ч. 8,44 (с, 1Н), 8,03 (дд,
У-8,1,11 Гу, 1), 7,97-7,85 (м, 2Н), п 1-(5-Циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(1- Т53-140(М,.2Н) Ме (АРСІз) риклад ній й 3,92 (с, ЗН), 3,48 (п, метил-1Н-бензімідазол-7-сульфоніл)уциклопропан- | 7" т/2 12014. карбоксамід З8,7 пу, 18), З, (с) ду (Ману
ЗН), 2,33-2,21 (м, " 2Н), 2,21-2,04 (м, 2Н), 2,04-1,89 (м, 1Н), 1,89-1,75 (м, 1Н), 1,36 (кв, У-4,3
Гц, 2Н), 1,06 (кв, 3-4,5 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав:020-9:1 (об./06.)) б м.ч. 8,32 (с, 1Н), 8,18 (дд, 3-8,0,1,1 Гу, 1), 8,06 (дд, уУ-7,5,1,1
Гц, 1Н), 7,92 (д, 9-23 Гц, 1Н), 7,48
Приклад 1-(5-Циклобутил-2-метоксипіридин-З-іл)-М-(1- (д, 922,3 Гц, 1Н), МС (АРСІ в) и-1З метил-1Н-індазол-7-сульфоніл)циклопропан-1- 7,35 (т, 957,8 Гу, 1Н),| т/2 441,0 карбоксамід 4,11 (с, ЗН), 3,47 (п, | (МАН). 3У-8,7 Гц, 1Н), 3,33 (с,
ЗН), 2,27 (квт, У-8,0, 2,5 Гц, 2Н), 2,20- 2,04 (м, 2Н), 2,04- 1,89 (м, 1Н), 1,89-- 1,74 (м, 1Н), 1,36 (кв, 3-43 Гц, 2Н),1,27- 0,98 (м, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав:020-9:1 (об./06.)) б м.ч. 7,92 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 7,85-7,75 (м, 1Н), 7,62 (д, 9-7,5 Гу, 1Н), 7,55 (д, 9-31
Гц, ТН)У, 7,41 (д,
Приклад 1-(5-Циклобутил-2-метоксипіридин-З-іл)-М-(1- 9-24 Гц, 1Н), 7,32 (т, МС (АРСІ.к) и-14 метил-1Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1- 97,9 Гц, 1Н), 6,78 т/2 4401 карбоксамід (дд, У-3,0,0,8 Гц, (МАН. 1Н), 3,87 (с, ЗН), 3,60 (с, ЗН), 3,46 (п, 9У-8,8
Гц, 1Н), 2,34-2,18 (м, 2Н), 2,18-1,89 (м,
ЗН), 1,89-1,74 (м, 1Н), 1,28 (кв, У-4,4
Гц, 2Н), 1,02 (кв, 3-4,5 Гц, 2Н).
Таблиця 1
Приклад| Назва. | ЯМР | ме
ІН ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав:020-9:1 (об./об.)) б м.ч. 8,33 (д, 9-1,0 Гц, 1Н), 7,99-7,88 (м, 2Н), 7,71 (дд, 9-7,3, 0,8
Гц, 1Н), 7,57 (дд, 9-84, 7,3 Гц, 1Н),
Приклад | 1-(5-Циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(1 Н- 7,42 (д, 9-24 Гц, я (АРСІ»)
П-15 індазол-4-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід | 1Н), 3,53 (с, ЗН), 3,46 427 4 й о (МАН)». (кв, У-8,8 Гц, 1Н), 2,33-2,20 (м, 2Н), 2,20-2,03 (м, 2Н), 2,03-1,89 (м, 1Н), 1,88-1,74 (м, 1Н), 1,29 (кв, 9У-4,3 Гц, 2Н), 1,04 (кв, У-4,5
Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав:020-9:1 (об./об.)) б м.ч. 8,09- 7,86 (м, 4Н), 7,82 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,38 п 1-(5-Циклобутил-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(3- (Д, 724 ГЦ, ОМС (АРСІЗ) риклад п й 3,65 (с, ЗН), 3,45 (п, метилімідазо|1,2-а|піридин-5- Ш т/2 4411 п76 сульфоніл)циклопропан-1 -карбоксамі 328,5 Гу, 1Н), 2,79 (с, (МАН):
У циклопр й д ЗН), 2,34--2,16 (м, ту. 2Н),2,16-1,88 (м,
ЗН), 1,88-1,72 (м, 1Н), 1,22 (кв, 9-3,7
Гц, 2Н), 0,82 (кв, 93,8 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (500 МГц,
ДМСО-ав:020-9:1 (об./об.)) б м.ч. 8,50 (дд, 9-2,4,1,1 Гц, 1Н), 7,94 (дд, У-7,8, 1,2 Гц, 1Н), 7,92- п 1-(2-Метокси-5-(трифлуорметил)піридин-З-ілі-М-(1-. 7 (М.Н), ВТС Мо (АРСІз) риклад й . (дд, 9-7,7,1,2 Гц,
И-17 метил-1Н-індол-7-сульфоніл)циклопропан-1- 1Н), 7,44 (д, 94-32 т/2 454,0 карбоксамід г і й й (МАН). ц, ТН), 7,20 (т, У9-7,8
Гц, 1Н), 6,69 (д, 93,2 ГЦ, 1Н), 3,89 (с,
ЗН), 3,53 (с, ЗН), 1,40 (кв, 9-44 Гц, 2Н), 1,15 (кв, 9У-4,5 Гц, 2).
Таблиця 1
Приклад| Назва. | ЯМР | ме
ІН ЯМР (500 МГц,
ДМСО-ав:020-9:1 (об./об.)) б м.ч. 8,55- 8,47 (м, 1Н), 7,83 (ддт, уУ-2,8, 1,8, 0,8
Гц, 1Н), 7,81 (т, У-0,8 п 1-(2-Метокси-5-(трифлуорметил)піридин-З-ілі-М-(1- Я» А), 763 (дд, | мс (дрсіз) риклад й й у-7,5,0,9 Гц, 1Н), метил-1Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1- Ш т/2 454,0
ПВ карбоксамід 1,56 (д, 5-31 Гц, (МАН): 1Н), 7,34 (дд, 9У-8,2, І 7,5 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 93,1, 0,9 Гц, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 3,65 (с,
ЗН), 1,31 (кв, У-4,4
Гц, 2Н), 1,18-0,98 (м, 2).
ІН ЯМР (500 МГц,
ДМСО-ав:020-9:1 (об./об.)) б м.ч. 8,39 (дт, У-2,4,1,1 Гц, п 1-(2-Метокси-5-(трифлуорметил)піридин-З-ілі-М-(3- 1), 8,07-797(М, | МС (АРСІз) риклад г, й ЗН), 7,97-7,89 (м, и-19 метилімідазо| 1 2-а|піридин-5- | 1Н), 7,73 (д, 4-2,5 т/2 455,0 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід гц, ТН), 3,75 (с, ЗН), (МАН)». 2,79 (д, 9-1,1 Гц,
ЗН), 1,23 (кв, 9-3,7
Гц, 2Н), 0,87 (кв, 93,8 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав:020-9:1 (об./об.)) б м.ч. 7,20 (д, 95-2,2 Гц, 1Н), 7,14 (дд, У-8,4,2,2
Гц, 1Н), 7,08 (дд, 97,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,02 (т, 9-7,9 Гц, 1Н), п 1-(2-Метокси-5-(пропан-2-ілуфеніл|-М-(1,2,3,4- | 89(д, ВАГ, МС (АРСІ») риклад - А : 1Н), 6,69 (дд, 9У-7,9,
И-2о тетрагідрохінолін-5-сульфоніл)циклобутан-1- 1А ГЦ, 1Н), 3,52 (с т/2 443,1 карбоксамід ЗН), 3,05 (т, у-5,5 Гц, (МАН). 2Н), 2,87 (гепт, У-6,8
Гц, 1Н), 2,67-2,57 (м, 2Н), 2,46 (т, 9-6,3 Гц, 2Н), 2,43-2,20 (м, 2Н), 1,87-1,66 (м, 2Н), 1,66-1,47 (м, 2Н), 1,21 (д, 9-6,9
Гц, 6Н).
Таблиця 1
Приклад| Назва. | ЯМР | ме
І"Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав:020-9:1 (об./06.)) б м.ч. 7,21 (д, У-2,2 Гц, 1Н), 7,14 (дд, 9-8,4,2,2
Гц, 1Н), 7,08 (дд, у-7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,02 (т, 9У-7,9 Гц, 1Н),
Приклад 1--5-Циклопентил-2-метоксифеніл)-ІМ-(1,2,3,4- 6,88 (д, 9У-8,4 Гц, МС (АРСІ в)
И-2 тетрагідрохінолін-5-сульфоніл)циклобутан- 1- 1Н), 6,70 (дд, 9У-7,9, І469,1 т/2 карбоксамід 1,4 Гц, 1Н), 3,52 (с, | (МА-Н)».
ЗН), 3,05 (т, У-5,5 Гц, 2Н), 3,01-2,85 (м, 1Н), 2,67-2,57 (м, 2Н), 2,47 (т, У-6,4 Гц, 2Н), 2,27 (дт, У-124, 8,7 Гц, 2Н), 2,10- 1,94 (м, 2Н), 1,94- 1,30 (м, 1ОН).
І"Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав:020-9:1 (об./06.)) б м.ч. 7,18- 6,95 (м, 4Н), 6,89 (д, 3-8,4 Гц, 1Н), 6,68 (дд, 9-7,9, 1,5 Гц, п 1-ІБ-(Бутан-2-іл)-2-метоксифеніл|-М-(1,2,3,4- 18, 3,52 (с, ЗН), 3,04 цс (АРСІЗ) риклад : 2 : (т, У-5,6 Гц, 2Н),
П-2о тетрагідрохінолін-5-сульфоніл)циклобутан-1- 275-254 (м, 4Н) т/2 457 1 карбоксамід 2 45 (т, у-6,8 гц, 2н), (МАН). 2,40-2,18 (м, 2Н), 1,85-1,67 (м, 2Н), 1,63-1,47 (м, 4Н), 1,19 (д, У-6,9 Гц,
ЗН), 0,79 (т, У-7,3 Гц,
ЗН).
І"Н ЯМР (400 МГц,
СОС») б м.ч. 9,28 (д, 3-8,8 Гц, 1Н), 9,22 (шир.с, 1Н), 8,63 (д, 3-8,6 Гц, 1Н), 8,59 (д, 9-7,4 Гц, 1Н), 8,32 (шир.с, 1Н), 8,01 (т, У-7,9 Гц, 1Н), 7,80
Приклад | 1--2-Метокси-5-Коксолан-З-іл)окси|феніл)-М- м варовв м я М
П-23 (хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід 2Н), 6.75 (т, 9-1,7 Гц) (Ману. 1Н), 4,88-4,83 (м, 1Н), 4,05-3,97 (м,
ЗН), 3,93 (тд, 9-43, 8,3 Гц, 1Н), 3,65 (с,
ЗН), 2,27-2,10 (м, 2Н), 1,48 (кв, У-4,0
Гц, 2Н), 1,02 (кв, 9-3,9 Гц, 2Н).
Таблиця 1
Приклад| 777 Назва.//// | яЯмМР | ме "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДдМСО-ав:020-91 (об./об.)) б м.ч. 9,07 (дд, 9-4,3, 1,6 Гц, 1Н), 8,98 (дт, У-8,8, 1,3 Гц, 1Н), 8,42-
Приклад | 1-(2-Хлор-5-(трифлуорметокси)фенілі-М-(хінолін-5- 8,28 (м, 2Н), 7,97 я дюст
П-24 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід (дд, 9У-8,5, 7,5 Гц, (Ману ' 1Н), 7,75 (дд, У-8,8, ' 4,2 Гц, 1Н), 7,46 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,39- 7,29 (м, 2Н), 1,62- 1,43 (м, 2Н), 1,23- 1,06 (м, 2Н). "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДдМСО-ав:020-91 (об./об.)) б м.ч. 7,57 (д, 9-8,5 ГЦ, 1Н), 7,43-7,30 (м, 2Н),
Приклад /72-Хлор-Б-(трифлуорметокси)фенілі-М-(12,3.4- та, ї ер МС (АРСІ-) тетрагідрохінолін-5-сульфоніл)уциклопропан- 1- ' | рин т/2 474,9
ИП-25 карбоксамід ГЦ, 1Н), 3,18 (т, 9-5,5 (міну
Гц, 2Н), 2,90 (т, 9У-6,3 '
Гц, 2Н), 1,79 (п,
У-6,3 Гц, 2Н), 1,61 (кв, У-4,6 Гц, 2Н), 1,22 (кв, 9-47 Гц, 2Н). "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДдМСО-ав:020-91 (об./об.)) б м.ч. 7,17 (дд, 9У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,14-6,96 (м,
ЗН), 6,93 (д, У-8,5
Приклад /72-Метокси-5-(пропан-2-ілуфенілі-М-(1,2,3,4- ех о гу тв МС (АРСІ-) тетрагідрохінолін-5-сульфоніл)уциклопропан- 1- ше й ' т/2 4291
И-26 карбоксамід 3,70 (с, ЗН), 3,23- (міну 3,12 (м, 2Н), 2,91- ' 2,75 (м, ЗН), 1,76 (п, 9-62 Гц, 2Н), 1,39 (кв, 9-44 Гц, 2Н), 1,18 (д, 9-69 Гц, 6Н), 1,10-0,94 (м, 2Н).
Таблиця 1
Приклад| Назва. | ЯМР | ме
І"Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав:020-9:1 (об./06.)) б м.ч. 7,10 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,07-6,96 (м, 2Н), 6,80 (д, 9У-12,6 Гу, 1Н), 6,71 (дд, 9У-5,9,
Приклад 1--4-Флуор-2-метокси-5-(пропан-2-ілуфеніл|-М- 3,4 Гц, 1Н), 3,70 (с, | МС (АРСІ кю) -27 (1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- ЗН), 3,24-3,13 (м, т/2 447,0 сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід 2Н), 3,13-2,98 (м, (МАН)». 1Н), 2,85 (т, У-6,3 Гц, 2Н), 1,77 (п, У-6,2
Гц, 2Н), 1,38 (кв, 3-43 Гц, 2Н), 1,20 (д, У-6,9 Гц, 6Н), 1,03 (кв, уУ-4,6 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав:020-9:1 (об./06.)) б м.ч. 7,72- 7,61 (м, 1Н), 7,49 (д, у-2,3 Гц, 1Н), 7,17 (д, У-8,6 Гц, 1Н),
Приклад 1-(2-Метокси-5-(трифлуорметил)феніл|-М-(1,2,3,4- | 7,11-6,97 (м, 2Н), МС (АРСІ в)
И-28 тетрагідрохінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- 6,73 (дд, 9У-6,4,2,9. | т/2 455,0 карбоксамід Гц, 1ТН), 3,78 (с, ЗН), | (МАН). 3,18 (т, У-5,5 Гц, 2Н), 2,86 (т, У-6,4 Гц, 2Н), 1,77 (п, 9-63 Гц, 2Н), 1,42 (кв, У-4,5
Гц, 2Н), 1,18-0,99 (м, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,49 (с, 1Н), 8,58 (д, 3-8,8 Гц, 1Н), 8,29- 8,16 (м, 2Н), 7,88 (дд, 9-8,4, 7,5 Гц, 1Н), 7,37 (д, 9У-8,9
Гц, 1ТН), 7,21 (д, 9-22 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 9У-8,4, 2,2 Гц, МС (ЕІ
Приклад | 1-(5-Бром-2-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5- 1Н), 6,59 (д, У-8,3 т/» 465
П-29 сульфоніл)циклобутан-1-карбоксамід Гу, 1Н), 3,51 (кв, (Ману 3-8,8 Гц, 1Н), 3,17 (с, І 1Н), 3,12 (с, ЗН), 2,69 (с, ЗН), 2,45-2,35 (м, 2Н), 2,31 (дтт,
У-10,6, 7,5, 2,5 Гц, 2Н), 2,22-2,06 (м,
АН), 2,04-1,92 (м, 1Н), 1,90-1,77 (м, 1Н), 1,73-1,50 (м, 2Н).
Таблиця 1
Приклад| Назва. | ЯМР | ме
ІН ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,51 (с, 1Н), 9,06 (дд, 9-41, 1,6 Гц, 1Н), 8,97 (дд, 9У-9,0, 1,4 Гц, 1Н), 8,35 (д, у-8,5 Гц, 1Н), 8,31 (д, 9-7,3 Гц, 1Н), 7,99-7,86 (м, 1Н),
Приклад Метил-1-(4-метокси-3-11-(хінолін-5- 7,12 (дд,9У-8,8,4,2 | МС (ЕБІ к)
И-30 сульфоніл)карбамоїл|циклопропіл)феніл)циклопро | Гц, 1Н), 7,22 (дд, т/2 481 пан-1-карбоксилат 9-84, 2,3 Гц, 1Н), (МАН)». 7,04 (д, 9-24 Гц, 1Н), 6,78 (д, 9-8,5
Гц, 1Н), 3,53 (с, ЗН), 3,33 (с, ЗН), 1,44 (кв, 93,9 Гц, 2Н), 1,28 (кв, 9-44 Гц, 2Н), 1,18 (кв, 9У-4,0 Гц, 2Н), 0,96 (кв, У-4,5
Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,74 (с, 1Н), 9,06 (дд, 9-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,91 (дт, 9-8,7, 1,2 Гц, 1Н), 8,35 (д, у-8,5 Гц, 1Н), 8,31
Приклад | Метил-4-метокси-3-(1-(хінолін-5- (д, 2-74 Гц, 1Н), я (АЕС) 1-31 сульфоніл)карбамоїл|циклопропіл)бензоат 7,99-7,88 (м, 2Н), (Ману 7,70 (дд, 9У-8,2, 3,3 І
Гц, 2Н), 6,99 (д, у-8,7 Гц, 1Н), 3,83 (с, 2Н), 3,40 (с, ЗН), 1,29 (кв, 9-44 Гц, 2Н), 0,96 (кв, У-4,4 Гц, 2).
ІН ЯМР (501 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,64 (с, 1Н), 8,60- 8,45 (м, 1Н), 8,28 (д, 98,2 Гц, 1Н), 8,24 (д, 9-7,4 Гц, 1Н),
Приклад | Метил-4-метокси-3-11-(нафталін-1- 8,18-8,04 (М, 1Н), й (АС
ПІ-з2 сульфоніл)карбамоїл|циклопропіл)бензоат 7,92 (дд, У-8,6,2,2 (Ману
Гц, 1Н), 7,75-7,59 (м, І
АН), 6,97 (д, У-8,6
Гц, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,17 (с, ЗН), 1,29 (кв, у-4,3 Гц, 2Н), 0,95 (м, 2Н).
Таблиця 1
Приклад| Назва. | ЯМР | ме
І"Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,64 (с, 1Н), 8,87 (д, 3-8,8 Гц, 1Н), 8,28- 8,19 (м, 2Н), 7,91 (с, 1Н), 7,89-7,84 (м, п 1-(5-Циклобутил-2-метокси-4-метилпіридин-3-іл)- 1Н9, 7,62 (д, 978,3 МС (Е5І в) риклад М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- Гц, ТУ, 3,72 (с, ЗН), т/2 466
І-3З3 : 3,52-3,47 (м, 1Н), карбоксамід 273 (с, ЗНУ, 2,31 (д, (МАН. у-14,4 Гц, 2Н), 2,16 (с, 1Н), 2,05-1,95 (м, 2Н), 1,89 (с, ЗН), 1,84-1,73 (м, 1Н), 1,45 (с, 2Н), 0,95 (с, 2Н).
ІН ЯМР (501 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,96 (с, 1Н), 7,50 (дд, у-8,7, 2,5 Гц, 1Н), 7,40-7,30 (м, ЗН),
Приклад | 1-(5-Бром-2-метоксифеніл)-М-(1-метил-2,3З-дигідро- Тв СВД ев я сврот)
ІІ-34 1Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід гц 1н) З 85 (с зн) (Ман) 3,58 (т, У-8,2 Гц, 2Н), 3,40 (т, 9У-8,2 Гц, 2Н), 2,93 (с, ЗН), 1,62 (кв, 3-43 Гц, 2Н), 1,08 (кв, У-4,3 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (501 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 9,31-9,25 (м, 2Н), 8,69 (д, У9-8,5 Гу, 1Н), 8,63 (дд, 9У-7,5, 0,9 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,06 (дд, 9У-8,5,
Приклад | 1-(2-Метокси-6-метилфеніл)-М-(хінолін-5- ва в Ме (Асі)
ПІ-35 сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід 7 33 (т д-8 о гц 1н) (Ману 6,87 (т, У-8,4 Гц, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 2,16 (с,
ЗН), 1,77-1,67 (м, 1Н), 1,58-1,50 (м, 1Н), 1,21-1,12 (м, 1Н), 1,01-0,93 (м, 1Н).
Таблиця 1
Приклад| Назва. | ЯМР | ме
І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 8,07 (с, 1Н), 7,57 (дд, 9У-7,9,1,2 Гц, 1Н), 7,15 (дд, У-8,3,6,1
Гц, 2Н), 6,84 (д, 3-81 Гц, 1Н), 6,74 (д, У-8,4 Гц, 1Н),
Приклад. 77(б-Метокси-2,3-диметилфеніл)-М-(1,2,3.4- Би 2 з оч. МС (АРСІз) тетрагідрохінолін-5-сульфоніл)уциклопропан- 1- й й з т/2 415 1-36 карбоксамід 2,74 (м, ЗН), 2,26 (с, (Ману
ЗН), 2,24 (с, ЗН), 1,95 І (гепт, У-5,8 Гц, 2Н), 1,85 (ддд, 9У-10,0, 7,7, 3,9 Гц, 1Н), 1,65 (ддд, У-10,0, 7,5, 4,4
Гц, 1Н), 1,17 (ддд, 9-9,5, 7,7, 4,4 Гу, 1Н), 0,96 (ддд, )-9,5, 7,5, 3,9 Гц, 1Н).
ІН ' ЯМР (501 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 8,09 (с, 1Н), 7,60 (дд,
У-7,9,1,1 Гу, 1Н), 7,18 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 7,11 (дд, У-8,6, 0,8
Гц, 1Н), 6,86 (дд, 3-81, 1,2 ГЦ, 1Н), 6,75 (д, У-8,5 Гц,
Приклад. 773-Циклопропіл-б-метокси-2-метилфеніл)-М- теги ну 3,36 МС (АРСІч) и-37 (1 2,3,4-тетрагідрохінолін-5- | З 01-2 87 (м зн) т/2 441 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід 2.45 (с, ЗН), 1,97 (г, (МАН)». 3-5,8 Гц, 2Н), 1,88 (ддд, У-10,1, 7,7, 4,0
Гц, 1Н), 1,85-1,78 (м, 1Н), 1,67 (ддд, 9-9,9, 7,6, 4,4 Гц, 1Н), 1,19 (ддд, У9-9,4, 7,7, 4,4
Гц, 1Н), 1,04-0,87 (м,
ЗН), 0,66-0,57 (м, 2Н).
ІН ЯМР (501 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,12 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,00 (с, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 6,14 (с, 1Н),
Приклад 1-(5-Циклобутил-2-метокси-4-метилпіридин-3-іл)- В З ке МС (ЕБІя)
ІМ-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- ' ' чи "| т/2 456,2 1-8 сульфоніл)уциклопропан- 1 -карбоксамі 2Н), 2,89 (с, 2Н), 2,29 (МАН);
У ц Р Р д (д, 9-8,6 Гц, 2Н), ти). 2,09 (с, ЗН), 2,05- 1,91 (м, 2Н), 1,84- 1,70 (м, ЗН), 1,55 (с, 2Н), 1,24 (с, 1Н), 0,91-0,72 (м, 2Н).
Таблиця 1
Приклад| Назва. | ЯМР | ме
І"Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 8,41 (д, 3-8,5 Гц, 1Н), 8,32 (дд, 9-7,4, 1,5 Гц, 1Н), 8,25 (дд, 9-81, 1,5 Гц, 1Н), 7,68 (дд,
Приклад 1-(-2,6-Диметокси-3-метилфеніл)-М-(2- у-8,1, 7,4 Гц, 1Н), МС (ЕБІ) и-39 метилхінолін-8-сульфоніл)циклопропан-1- 7,81 (д, 9-8,5 Гц, т/2 441 карбоксамід 1Н), 7,09-7,05 (м, (МАН. 1Н), 6,61 (д, 9У-8,5
Гц, 1ТН), 3,50 (с, ЗН), 3,01 (с, ЗН), 2,67 (с,
ЗН), 2,04 (с, ЗН), 1,67-1,63 (м, 2Н), 1,07-1,02 (м, 2Н).
ІН ЯМР (501 МГц,
ДМСО-ав:020-9:1 (об./06.)) б м.ч. 7,24- 7,15 (м, 2Н), 7,08- 6,97 (м, 2Н), 6,92 (д, 3-8,5 Гц, 1Н), 6,71 (д, У-8,0 Гц, 1Н),
Приклад. 17(5-Циклобутил-2-метоксифеніл)-М-(1-метил-2,3- Ве 1) Зб МС (АРСІ-)
И-40 дигідро-1Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1- д-84 Гц, 2Н), 311 (т, т/2 441,0 карбоксамід у-8А гц, он), 215 (с, (МАН.
ЗН), 2,30-2,20 (м, 2Н), 2,12-2,00 (м, 2Н), 2,00-1,87 (м, 1Н), 1,86-1,73 (м, 1Н), 1,37-1,31 (м, 2Н), 1,05-0,98 (м, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав:020-9:1 (об./06.)) б м.ч. 7,88 (д, 9-1,0 Гц, 1Н), 7,80 (дд, У-8,2,0,9
Гц, 1Н), 7,61 (дд, у-7,5, 0,68 Гц, 1Н), п 1-(5-Циклобутил-2-метокси-4-метилпіридин-3-іл)- 1,55 (д, У53 Гц, МС (АРСІ в) риклад м(1- -ІН-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1- 19), 281 (т, 577,9 Гу, т/2 454,0
И-4 (1-метил-ТН-інд ульфоніл)циклопр 1Н), 6,78 (дд, 953,1 карбоксамід дог ' ІН ' З (Ману, 9 Гц, 1Н), 3,87 (с,
ЗН), 3,78 (с, ЗН), 3,49 (кв, У-8,8 Гц, 1Н), 2,34-2,25 (м, 2Н), 2,19-1,90 (м, 6Н), 1,87-1,75 (м, 1Н), 1,57-1,40 (м, 2Н), 1,09--0,81 (м, 2Н).
Таблиця 1
Приклад| Назва. | ЯМР | ме
І"Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав:020-9:1 (об./06.)) б м.ч. 7,96-- 7,84 (м, 2Н), 7,78 (дд, 9-7,8, 1,2 Гц, 1Н), 7,43 (д, 9-32 п 1-(5-Циклобутил-2-метокси-4-метилпіридин-3-іл)- Гц, тн), 217 (97 МС (АРСІ в) риклад М-(1- ці: 5 й 5.) Гц, 1Н), 6,67 (д, (1-метил-1Н-індол-7-сульфоніл)циклопропан- 1 7 т/2 454,0 1-42 карбоксамід 9-3,2 ГЦ, 1Н), 3,99 (с, (Ману
ЗН), 3,78 (с, ЗН), І 3,60-3,43 (м, 1Н), 2,40-2,26 (м, 2Н), 2,2А-1,90 (м, 6Н), 1,85-1,74 (м, 1Н), 1,64-1,42 (м, 2Н), 1,08--0,88 (м, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав:020-9:1 (об./06.)) б м.ч. 8,31 (с, 1Н), 8,15 (дд,
У-7,9,1,1 Гу, 1Н), 8,04 (дд, 9У-7,5,1,1 п 1-(5-Циклобутил-2-метокси-4-метилпіридин-3-іл)- Гц, 199, 7,88 (д, МС (АРСІ в) риклад М-(1- ці: - й 190,9 Гц, 1Н), 7,32 (т, (1-метил-1Н-індазол-7-сульфоніл)уциклопропан Ш т/2 455,0 1І-43 1-карбоксамід уУ-7,8 Гц, 1Н), 4,22 (с, (Ману
ЗН), 3,74 (с, ЗН), І 3,62-3,43 (м, 1Н), 2,43-2,26 (м, 2Н), 2,25-1,91 (м, 6Н), 1,91-1,71 (м, 1Н), 1,66-1,40 (м, 2Н), 1,10--0,80 (м, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав:020-9:1 (об./06.)) б м.ч. 8,42 (д, У9-8,5 Гц, 1Н), 8,30 (ддд, У-15,4, 7,8, 1,5 Гц, 2Н), 7,85 п 1-(5-Циклобутил-2-метокси-4-метилпіридин-3-іл)- (д, У-1,0 Гу, 1Н), МС (АРСІ в) риклад М-(2- ? пра. й Щ 7,77-165 (м, 1Н), (2-метилхінолін-8-сульфоніл)циклопропан- 1 т/2 466,0 пай карбоксамід 7,62 (д, 378,5 Гу, (МАН): 1Н), 3,63 (с, ЗН), І 3,48-3,31 (м, 1Н), 2,66 (с, ЗН), 2,29- 2,17 (м, 2Н),2,12- 1,83 (м, ЗН), 1,80-- 1,60 (м, 6Н), 1,16- 0,86 (м, 2Н).
Таблиця 1
Приклад| Назва. | ЯМР | ме
І"Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав:020-9:1 (об./06.)) б м.ч. 8,41 (д, У9-8,5 Гц, 1Н), 8,35-8,25 (м, 2Н), 7,70 (т, 9У-7,8 Гц, 1Н),
Приклад | 1-(2-Метокси-6-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-8- 7,60 (д, 378,5 Гц, Мо (АРСІю) 1-45 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід 1Н), 722 (т, 9-79 Гц, т/г Я 1Н), 6,85 (д, 9У-8,3 (МАН.
Гц, 1Н), 6,76 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 3,61 (с,
ЗН), 2,59 (с, ЗН), 1,82 (с, ЗН), 1,57-1,53 (м, 2Н), 1,15-0,81 (м, 2Н).
ІН ЯМР (501 МГц,
ДМСО-ав:020-9:1 (об./06.)) б м.ч. 9,05 (дд, 9-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,98 (дт, У-8,8, 1,3 Гц, 1Н), 8,40- 8,29 (м, 2Н), 7,94 (дд, 9-8,4, 7,4 Гц,
Приклад | 1--2-Циклобутил-5-метоксифеніл)-М-(хінолін-5- 1Н), 7,72 (дд, 9У-8,8, я долю) 1-46 сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід 4,2 ГЦ, 1Н), 7,16 (д, (Ману й 3-8,5 Гц, 1Н), 6,84 І (дд, 9-8,5, 2,8 Гц, 1Н), 6,72 (д, 9-28
Гц, 1Н), 3,73 (с, ЗН), 3,20-3,06 (м, 1Н), 1,75-1,57 (м, 4Н), 1,53-1,33 (м, 4Н), 1,09--1,00 (м, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав:020-9:1 (об./06.)) б м.ч. 8,86 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 8,28-8,18 (м, 2Н), 7,88 (т, У-7,9 Гц, 1Н), 7,60 (д, 9-8,9 Гу,
Приклад 1-(2-Циклобутил-5-метоксифеніл)-М-(2- 1Н), 7,15 (д, 9У-8,5 МС (АРСІ в) и-47 метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- Гу, 1), 6,84 (дд, т/2 451,0 карбоксамід у-8,5, 2,7 Гц, 1Н), (МАН). 6,72 (д, 9-28 Гц, 1Н), 3,73 (с, ЗН), 3,14 (п, У-8,8 Гц, 1Н), 2,72 (с, ЗН), 1,77- 1,59 (м, 4Н), 1,56- 1,33 (м, 4Н), 1,07- 0,95 (м, 2Н).
Таблиця 1
Приклад| о Назва./7///777777777777/// | // яЯМмР | мо
ІН ЯМР (501 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,57 (шир.с, 1Н), 9,05 (дд, 9-42, 1,6
ГЦ, 1Н), 8,98 (дт, уУ-8,9,1,1 Гц, 1Н), 8,34 (д, 9-84 Гц, 1Н), 8,31 (д, 9-74
Приклад | 1-(5-(Гідроксиметил)-2-метоксифеніл|-М-(хінолін-5- То дд 0-8 (м. я даю 11-48 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід 41 Гц, 1Н), 7,21 (дд, | (Ма Н)». у-8,4,21 Гц, 1Н), 7,07 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 6,82 (д, 9-84
Гц, 1Н), 5,03 (шир.с, 1Н), 4,42 (с, 2Н), 3,35 (с, ЗН), 1,26 (кв, 9-43 Гц, 2Н), 0,93 (кв, 95-44 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,63 (с, 1Н), 9,05 (дд, 9-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,97 (дд, У-8,7, 1,1 Гу, 1Н), 8,32 (дд, у-14,2, 7,9 Гц, 2Н),
Приклад | 1-(2-Метокси-5-(метоксиметил)феніл|-М-(хінолін-5- 7.93 (т, 8,0 Гц, 1Н)У/ Мо (ЕВ)
И-49 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід 7,70 (дд,9У-8,8,4,2.. | т/2 427
Гц, 1Н), 7,21 (дд, (МАН). 98,3, 21 Гц, 1Н), 7,06 (д, У9-2,2 Гц, 1Н), 6,84 (д, 9-84
Гц, 1Н), 4,31 (с, 2Н), 3,36 (с, ЗН), 3,28 (с,
ЗН), 1,28-1,25 (м, 2Н), 0,94 (м, 2Н).
ІН ЯМР (501 МГц,
ДМСО-ав:020-9:1 (об./об.)) б м.ч. 8,86 (дд, У-8,9, 0,9 Гц, 1Н), 8,28-8,18 (м, 2Н), 7,89 (дд, У-8,4,
Приклад | 1-(2-Метокси-6-метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-5- | 7,4 Гц, 1Н), 7,63 (д, я (АЕС)
І-5О0 сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід 9-8,9 Гц, 1Н), 7,24- (Ману й 7,09 (м, 1Н), 6,85- І 6,71 (м, 2Н), 3,62 (с,
ЗН), 2,73 (с, ЗН), 1,97 (с, ЗН), 1,52-1,45 (м, 2Н), 1,01-0,90 (м, 2).
Таблиця 1
Приклад| Назва. | ЯМР | ме
ІН ' ЯМР (501 МГц,
ДМСО-ав:020-9:1 (об./06.)) б м.ч. 8,88 (дд, У-8,9, 0,9 Гц, 1Н), 8,26 (тд, 9-7,7, 171 Гц, 2Н), 7,92 (дд,
Приклад 1-(6-Метокси-2,3-диметилфеніл)-М-(2- у -8,4, 7,5 Гц, 1Н), МС (АРСІ в)
И-Б метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- 7,66 (д, 9-8,9 Гц, т/2 425,0 карбоксамід 1Н), 7,09 (д, 9-84 (МАН.
Гц, 1Н), 6,72 (д, 3-8,3 Гц, 1Н), 3,59 (с,
АН), 2,75 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,89 (с, ЗН), 1,52-1,45 (м, 2Н), 1,02--0,83 (м, 2Н).
ІН ЯМР (501 МГц,
ДМСО-ав:020-9:1 (об./06.)) б м.ч. 8,86 (дд, У-8,8, 0,9 Гц, 1Н), 8,30-8,20 (м, 2Н), 7,90 (дд, У-8,4, п 1-(3-Циклопропіл-б-метокси-2-метилфеніл)-М-(2-..0172, ГЦ, 1Н), 763 (Д, | мс (дАРСІз) риклад . й й у-8,9 Гу, 1Н), 6,97
И-Бо метилхінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1- (д, 9-8,4 Гц, 1Н) т/2 451,0 карбоксамід в 72 б-в ' (МАН. 72 (д, 9-85 Гц, 1Н), 3,59 (с, ЗН), 2,73 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 1,82-1,70 (м, 1Н), 1,56-1,42 (м, 2Н), 1,04--0,78 (м, 4Н), 0,55-0,47 (м, 2Н).
ІН ЯМР (501 МГц,
ДМСО-ав:020-9:1 (об./06.)) б м.ч. 7,21 (дд, У-8,3, 7,5 Гц, 1Н), 7,10-6,99 (м, 2Н), 6,91-6,85 (м,
Приклад 1-(2-Метокси-6-метилфеніл)-М-(1,2,3,4- 1Н), 6,84-6,78 (м, МС (АРСІ в)
И-5З тетрагідрохінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- 1Н), 6,73 (дд, 9У-7,4, | т/2 401,1 карбоксамід 1,9 Гц, 1Н), 3,77 (с, | (МА-Н)».
ЗН), 3,18 (т, У-5,5 Гц, 2Н), 2,85 (т, У-6,4 Гц, 2Н), 2,19 (с, ЗН), 1,78 (п, У-6,1 Гц, 2Н), 1,66-1,47 (м, 2Н), 1,17-0,95 (м, 2Н).
Таблиця 1
Приклад| о Назва./7///777777777777/// | // яЯМмР | мо
ІН ЯМР (501 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 9,06 (дд, 9-4,2, 1,6 Гц,
ІН), 9,01 (ддд, 4-8,7, 1,6, 1,0 Гц, 1Н), 8,35 (ддд, уУ-8,4,1,2,1,0
Гц, 1Н), 8,32 (дд,
Приклад | 1-(3-Хлор-2,6-диметоксифеніл)-М-(хінолін-5- чеТ5, 12 Гу це мо єв)
П-54 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід 7,94 (дд,9-8,4,7,5 | т/2 447
Гц, лН),7,74(дд, (Ману. 87,42 ГЦ, 1Н), 7,39 (д, 929,0 ГЦ,
ІН), 6,78 (д, 4-9,0
Гц, 1Н), 3,57 (с, ЗН), 3,45 (с, ЗН), 1,49- 1,46 (м, 2Н), 1,07- 1,03 (м, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, дмМсо-ав:020-9:1 (об./об.)) б м.ч. 9,02 (дд, 9-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,93-8,88 (м, 1Н), 8,38-8,27 (м, 2Н), 7,94 (дд, 4-85,
Приклад | 1-(5-Метокси-2-метилфеніл)-М-(хінолін-5- 7.4 Гу, 1Н), 7,66 (дд, я млин
ИП-55 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід -8,7,4,2 Гц, 1Н), (Ману 7,12 (т, У-7,9 Гц, 1Н), І 6,82-6,74 (М, 1Н), 6,66-6,61 (м, 1Н), 6,61-6,55 (м, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 1,19- 114 (м, 2Н), 1,07- 0,99 (м, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, дмМсо-ав:020-9:1 (об./об.)) б м.ч. 9,06 (дд, 9-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,99-8,91 (м, 1Н), 8,41-8,30 (м,
Приклад | 1-(3-Метоксифеніл)-М-(хінолін-5- 2Н), 7,96 (дд, 4)-8,4, я меди
И-56 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід 7,5 Гц, 1), 772 (дд, | (МУНу, у-8,8,42 Гу, 1Н), І 7,03-6,95 (м, 1Н), 6,681-6,74 (м, 2Н), 1,75 (с, ЗН), 1,39- 1,33 (м, 2Н), 1,07- 1,01 (м, 2Н).
Таблиця 1
Приклад!| 77777777 Назва. | //// яЯМР | ме "Н'ЯМР (501 МГЦ, хлороформ-а) б м.ч. 9,05 (дд, 4-42, 1,6
Гц, 1), 8,78 (дт,
Ч-8,6,1,2 ГЦ, 1Н), 8,53 (дд, 9-7,5,1,2
Гц, 1Н), 8,42 (д, 9-84 ГЦ, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,87 (т, 9-80 ГЦ,
Приклад | 1-(2-Циклопропіл-б-метоксифеніл)-М-(хінолін-5-.. 1), 7,53 (дд, -8,8, я М
І-57 сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід 4,2 ГЦ, 1Н), 7,09 (дд, (Ман): 9-84, 24 ГЦ, 1Н), 6,95 (д, 9-24 ГЦ, 1Н), 6,82 (д, 4-84
Гц, ТН), 3,58 (с, ЗН), 1,87 (тт, 98,5, 5
ГЦ, 1Н), 1,49 (кв, 9-41 ГЦ, 2Н), 1,05- 0,95 (м, 4Н), 0,65 (дт, 9-65, 4,8 ГЦ, 2Н). "Н'ЯМР (501 МГЦ,
ДМСО-4в:рг0-91 (об./об.)) б м.ч. 9,11- 8,96 (м, 2Н), 8,36- 8.20 (м, 2Н), 7,89 (т, 9-80 Гц, 1Н), 7,69 (дд, 9У-8,7, 4,2 Гц,
Приклад | 1-(5-Метокси-2-(пропан-2-ілуфеніл|-М-(хінолін-5- | 1Н), 7,05 (д, 9-85 я дест 1-58 сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід Гц, 1Н), 6,79 (дд, (Ману й 98,5, 2,7 ГЦ, 1Н), 6,70 (д, 9-27 Гц, 1Н), 3,71 (с, ЗН), 2,74 (п, 94-6,8 Гц, 1Н), 1,А6-1,35 (м, 2Н), 1,07-0,93 (м, 2Н), 0,78-0,59 (м, 6Н). "Н'ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-йе:р20-91 (об./об.)) б м.ч. 9,04- 8,93 (м, 2Н), 8,34- 8.24 (м, 2Н), 7,87 (т, 9-7,9 ГЦ, 1Н), 7,81 (дд, 9У-8,7, 4,2 Гц,
Приклад | 1-(5-Метокси-2-пропілфеніл)-М-(хінолін-5- 1Н), 7,02-6,94 (м, й (АЕС)
І-59 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід 1Н), 6,81-6,74 (м, (Ману ' 2Н), 3,74 (с, ЗН), 2,18-2,10 (м, 2Н), 1,38 (кв, 4-42 ГЦ, 2Н), 1,32-1,14 (м, 2Н), 0,98 (кв, 4-42
Гц, 2Н), 0,59 (т, 927,3 гц, ЗН).
Таблиця 1
Приклад| Назва. | ЯМР | ме
ІН ' ЯМР (501 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 8,66 (дд, уУ-8,8, 0,8
Гц, 1Н), 8,44 (дд, 9-7,5,1,2 Гц, 1Н), 8,32 (дт, У-84,1,1
Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,82 (дд, 9У-8,5, 7,4 п 1-(2-Циклопропіл-б-метоксифеніл)-М-(2- Гц, ТН), 7,40 (д, МС (АРСІ-) риклад . й й у-8,9 Гу, 1Н), 7,10
И-60 метилхінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1- (дд, 9-8,5, 2,3 ГЦ т/2 437 карбоксамід ІН ' пишу (МАН. ), 6,94 (д, 9-24
Гц, 1Н), 6,83 (д, 3-8,4 Гц, 1Н), 3,62 (с,
ЗН), 2,81 (с, ЗН), 1,87 (тт, У-8,4, 5,1 Гц, 1Н), 1,51-1,45 (м, 2Н), 1,07-0,94 (м,
АН), 0,69-0,61 (м, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,66 (шир.с, 1Н), 9,06 (дд, 9-42, 1,6
Гц, 1Н), 9,00-8,96 (м, 1Н), 8,37-8,33 (м, 1Н), 8,32 (дд, 9У-7,5, МС (ЕІ)
Приклад | 1-(2,5-Диметилфеніл)-М-(хінолін-5- 1,2 Гц, 1Н), 7,93 (дд, т/» 381 11-61 сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід у -8,4, 7,5 Гц, 1Н), (маену 7,71 (дд, 9У-8,8,42 '
Гц, 1Н), 7,02-6,97 (м, 2Н), 6,95 (д, 9-76
Гц, 1ТН), 2,24 (с, ЗН), 1,81 (с, ЗН), 1,39- 1,35 (м, 2Н), 1,04- 0,99 (м, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,54 (с, 1Н), 9,05- 9,02 (м, 1Н), 8,99 (д, 3-8,8 Гц, 1Н), 8,36- 8,24 (м, 2Н), 7,95- 7,88 (м, 1Н), 7,70 (с,
Приклад | 1-(5-Етил-2-метоксифеніл)-М-(хінолін-5- 1Н), 7,07 (д, 9-82 й (АКОН)
І-62 сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід Гц, 1Н), 6,94 (д, (Ману 9-2,0 Гц, 1Н), 6,77 І (д, У-8,3 Гц, 1Н), 3,36 (с, ЗН), 2,56- 2,49 (м, 2Н), 1,25- 1,21 (м, 2Н), 1,15 (т, 3-76 Гц, ЗН), 0,94- 0,89 (м, 2Н).
Таблиця 1
Приклад| 777 Назва.//// | яЯмМР | ме
ІН ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,52 (с, 1Н), 9,05 (дд, 9-41, 1,6 Гц, 1Н), 8,98 (дт, У9-8,7, 1,2 Гц, 1Нн), 8,39-8,22
Приклад | 1-(2-Метокси-4-метилфеніл)-М-(хінолін-5- Тр то дв, ев С» Ме (АРІ) 1-63 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід 42 Гц, 1Н), 7,00(д, | (Ману. у-8,0 Гц, 1Н), 6,73- 6,65 (м, 2Н), 3,37 (с,
ЗН), 2,30 (с, ЗН), 1,22 (кв, У-4,2 Гц, 2Н), 0,90 (кв, 9-43 Гц, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,76 (с, 1Н), 9,04 (дд, 9-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 9,02-8,97 (м, 1Н), 8,32 (т, У-6,8 Гц,
Приклад | 1--2-Метокси-З-метилфеніл)-М-(хінолін-5- ну що спд еВ Ще; я (дес) 11-64 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід 42 Гц, 1Н), 7,10 (дд, | (Ману. у-7,2,2и1 Гц, 1Н), 7,01-6,88 (м, 2Н), 3,20 (с, ЗН), 2,09 (с,
ЗН), 1,27 (кв, уУ-4,4
Гц, 2Н), 1,05-0,96 (м, 2Н). "ІН ЯМР (501 МГЦ, дмМсо-ав:020-97 (об./06.)) б м.ч. 7,79 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,59 (дд, У-18,1, 5,3
Гц, 2Н), 7,30 (т, 9-7,9
Приклад | 1-(4-Диклобутил-2,6-диметоксифеніл)-М-(1-метил- | Гц, 1Н), 6,80-6,73 (м, я дин
І-65 1Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід | 1Н), 6,46-6,36 (м, (Ману ' 2Н), 3,86 (с, ЗН), 3,77 І (с, ЗН), 3,69 (с, ЗН), 3,66-3,29 (м, 1Н), 2,25-1,87 (м, 2Н), 1,87-1,13 (м, 6Н), 0,89 (с, 2Н).
Таблиця 1
Приклад| Назва. | ЯМР | ме
ІН ' ЯМР (501 МГц,
ДМСО-ав:020-9:1 (об./06.)) б м.ч. 7,93- 7,87 (м, 1Н), 7,81- 7,12 (м, 2Н), 7,45- 7,38 (м, 1Н), 7,18- 7,12 (м, 1Н), 6,69- 6,62 (м, 1Н), 6,47 (д,
Приклад | 1-(4-Диклобутил-2,6-диметоксифеніл)-М-(1-метил- |9У-2,5 Гц, 2Н), 6,45- я Ми 1І-66 1Н-індол-7-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід | 6,37 (м, 2Н), 4,00 (с, (Ману й
ЗН), 3,78 (с, ЗН), І 3,67-3,58 (м, 1Н), 2,25-2,19 (м, 1Н), 2,09-2,00 (м, 1Н), 1,92-1,77 (м, ЗН), 1,71-1,57 (м, 2Н), 1,46-1,31 (м, 1Н), 0,98--0,87 (м, 2Н).
ІН ЯМР (501 МГц,
ДМСО-ав:020-9:1 (об./06.)) б м.ч. 8,30 (с, 1Н), 8,16 (дд, 3-8,0,1,1 Гу, 1), 8,04 (дд, 9У-7,6,1,1
Гц, ТН), 7,32 (т, У9-7,8
Приклад 1-(4-Циклобутил-2,6-диметоксифеніл)-М-(1-метил- | Гц, 1Н), 6,47-6,36 (м, МС (АРСІ в)
И-67 1Н-індазол-7-сульфоніл)уциклопропан- 1- 2Н), 4,25 (с, ЗН), 3,781 т/2 470,0 карбоксамід (с, ЗН), 3,69 (с, ЗН), | (МеАН)». 3,66-3,50 (м, 1Н), 2,25-2,13 (м, 1Н), 2,13-1,89 (м, 1Н), 1,89-1,69 (м, ЗН), 1,65-1,56 (м, 2Н), 1,47-1,34 (м, 1Н), 1,02--0,91 (м, 2Н).
ІН ' ЯМР (501 МГц,
ДМСО-ав:020-9:1 (об./06.)) б м.ч. 8,93 (д, У-6,8 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,82- п 1-(4-Циклобутил-2,6-диметоксифеніл)-М- ТТИ (м, НО, 706 (т, МС (АРСія) риклад |, . й й У-7,1 Гу, 1Н), 6,99 (с,
І-68 (піразолог1,5-а|піридин-4-сульфоніл)циклопропан- 1н), 6,43-6,33 (м т/2 456,0 1-карбоксамід 2), 377 (с, ЗН), 367 (МАН). (с, ЗН), 3,53-3,42 (м, 1Н), 2,17-1,95 (м, 2Н), 1,76-1,52 (м,
БН), 1,42-1,36 (м, 1Н), 0,91 (с, 2Н).
Таблиця 1
Приклад| Назва. | ЯМР | ме
ІН ' ЯМР (501 МГц,
ДМСО-ав:020-9:1 (об./06.)) б м.ч. 8,97-- 8,88 (м, 1Н), 8,29- 8,19 (м, 2Н), 7,95- 7,85 (м, 1Н), 7,66 (д,
Приклад 1-(4-Циклобутил-2,6-диметоксифеніл)-М-(2- 3-8,9 Гц, 1Н), 6,42- | МС (АРСІ.к)
И-69 метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- 6,32 (м, 2Н), 3,77 (с, | т/2 481,0 карбоксамід ЗН), 3,64 (с, ЗН), 3,41) (МАН)-. (п, У-8,8 Гц, 1Н), 2,73 (с, ЗН), 2,31- 1,87 (м, 2Н), 1,70- 1,43 (м, 5Н), 1,40- 1,30 (м, 1Н), 0,98- 0,84 (м, 2Н).
ІН ЯМР (501 МГц,
ДМСО-ав:020-9:1 (об./06.)) б м.ч. 8,93 (д, У-9,8 Гц, 1Н), 8,09-8,00 (м, 1Н), 7,96-7,85 (м, 2Н),
Приклад | М-(2-амінохінолін-5-сульфоніл)-1-(4-циклобутил- 7,22 (д, У-9,8 Гц, я ст 1-70 2,6-диметоксифеніл)циклопропан-1-карбоксамід 1Н), 6,39 (с, 2Н), 3,78 (Ману " (с, ЗН), 3,68 (с, ЗН), І 3,57-3,45 (м, 1Н), 2,23-1,95 (м, 2Н), 1,84-1,50 (м, 5Н), 1,45-1,28 (м, 1Н), 1,00--0,85 (м, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 8,80 (д, У-9,7 Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,95 (дд,
У-7,0, 1,68 Гц, 1Н), 7,88-7,76 (м, 2Н),
Приклад | М-(2-амінохінолін-5-сульфоніл)-1-(5-етил-2- пон ве 5,8 я Бе
П-71 метоксифеніл)циклопропан-1-карбоксамід у-2,3 Гц, 1Н), 6,79 (Ману. (д, У-8,3 Гц, 1Н), 3,48 (с, ЗН), 2,55- 2,49 (м, 2Н), 1,22 (кв, 3-42 Гц, 2Н), 1,13 (т, 3-7,6 Гц, ЗН), 0,92 (кв, У-4,3 Гц, 2Н).
Таблиця 1
Приклаяд| назва. | // яЯМР | ме
ІН ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 13,56 (с, 1Н), 11,22 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,85 (д, 9-84 ГЦ,
ІН), 7,64 (д, 9-7,3
Гц, 1), 7,49 (т, 97,8
Приклад | 1-(5-Етил-2-метоксифеніл)-М-(1Н-індазол-4- Гц, 1Н), 7,07 (дд, й (АКО
І-72 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід у-8,3, 2,2 Гц, 1Н), (ма«н)» ! 6,93 (д, 9У-2,2 Гц, І
ІН), 6,79 (д, 4-84
Гц, 1Н), 3,43 (с, ЗН), 2,55-2,48 (м, 2Н), 1,24-1,18 (м, 2Н), 113 (т, 9У-7,8 ГЦ, ЗН), 0,96-0,88 (м, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-а) б м.ч. 9,03 (дд, 4-42, 1,6
Гц, 1Н), 8,76 (ддд, у-8,8, 1,6, 0,9 Гц, 1Н), 8,52 (дд, 9-74, 1,3 Гц, 1Н), 8,41 (дт, 928,5, 11 ГЦ, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,86 (дд,
Приклад | 1-(2-Етил-6-метоксифеніл)-М-(хінолін-5- у8,5, 7,5 Гц, 1Н), я М
П-7З сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід 7,51 (дд, 9У-8,8,4,2 (Ману
Гц, 1Н), 7,22 (дд, ' 8,4, 2,3 ГЦ, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 6,84 (д, 8,4 ГЦ, 1Н), 3,58 (с,
ЗН), 2,62 (кв, 9-76
Гц, 2Н), 1,52-1,45 (м, 2Н), 1,28-1,21 (м,
ЗН), 1,01 (кв, У-41 гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 13,66-13,50 (м, 1Н), 11,22 (с, 1Н), 8,34 (с,
ІН), 7,88 (д, 4-8,3
Гц, 1ТН), 7,68 (д,
ЧеТ,2 ГЦ, 1Н), 7,52 (т,
Приклад | 1-(2-Етокси-5-метилфеніл)-М-(1 Н-індазол-4- У-7,9 Гц, 1Н), 7,12- й (АРГО
И-74 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід 7,02 (м, 1Н), 6,95 (д, (Ману
Че? Гу, 1Н), 6,79 ' (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 3,78 (кв, У-6,9 Гц, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 1,21 (кв, У-4,2 Гц, 2Н), 0,94 (БІ, У-6,7 Гу, 5Н).
Таблиця 1
Приклад| о Назва./7////7777777777// | // яЯМмР | мо
ІН ЯМР (400 МГц,
ДМСО-дв) б мч. 13,55 (с, 1Н), 11,17 (с, 1Н), 8,36 (д, 9-1,0
Гу, 1), 7,84 (д, 98,4 Гу, 1Н), 7,65 (д, 9-7,2 Гц, 1Н),
ТАТ (дд, 384,73 | МО БОЮ
Приклад | М-(1 Н-індазол-4-сульфоніл)-1-(5-метил-2- | (пропан- | Гц, 1Н), 7,00 (дд, (ман)». МС
П-75 2-іл)окси|феніл)циклопропан-1-карбоксамід 98,3, 21 Гц, 1Н), (ЕБІ-) т/? 6,90 (д, 9-22 Гц, 412 (М-НУ 1Н), 6,77 (д, 9У-8,3 І
Гу, 1Н), 4,41 (гепт, 9-6,0 Гц, 1Н), 2,18 (с,
ЗН), 1,18 (кв, 9У-4,3
Гц, 2Н), 0,99 (д, 9-6,0 Гц, 6Н), 0,89 кв, У-4,4 Гу, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 13,53 (с, 1Н), 10,93 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,84 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,63 (д, 9-7,3
Гу, 1Н), 7,50-7,44 (м,
Приклад | 1-(4-Диклобутил-2,6-диметоксифеніл)-М-(1 Н- 1Н), 6,39-6,32 (м, Ме (АРСІЮ 1-76 індазол-4-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід 2НУ, 3,74 (с, ЗН), 3,64 т/г 456 (с, ЗН), 3,37-3,27 (м, | (МАНУ. 1Н), 2,18-2,06 (м, 1Н), 2,06-1,91 (м, 1Н), 1,81-1,58 (м,
ЗН), 1,59-1,46 (м, 2Н), 1,36-1,25 (м, 1Н), 0,92-0,77 (м, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 13,00 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,33 (д, 9-71 Гц, 1Н), 7,29-1,22 (м, 1Н),
Приклад | М-(1 Н-індазол-4-сульфоніл)-1-(б-метокси-2,3- вва я от 1-77 диметилфеніл)циклопропан-1-карбоксамід 1Н), 6,56 (д, 4-83 (Ман)».
Гу, 1), 3,61 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,00 (с,
ЗН), 1,29 (д, 9-3,7
Гц, 2Н), 0,73 (дд, 99,6, 3,5 Гц, 1Н), 0,46-0,35 (м, 1Н).
Таблиця 1
Прикладї 77777 Назва. | /// ЯМР | ме
ІН ЯМР (501 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 13,58 (с, 1Н), 11,06 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,50 (д, 9-71
ГЦ, 1Н), 6,93 (д,
Приклад | 1-(3-Диклопропіл-6-метокси-2-метилфеніл)-М-(1 Н- | 928,5 Гц, 1Н), 6,69 й (АРОН)
И-78 індазол-4-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід |/(д,.-8,5 Гц, 1Н), (Ман)» 3,62 (с, ЗН), 2,11 (с, І
ЗН), 1,74 (тт, 9-84, 5,4 Гц, 1Н), 1,49 (д, уУ-27,2 Гц, 2Н), 0,97 (с, 1Н), 0,82 (с, ЗН), 0,49 (дд, 9У-5,4, 2,5
Гц, 2Н). "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,57 (с, 1Н), 10,77 (с, 1Н), 7,66 (д, 9-81
Гц, 1Н), 7,59-7,50 (м, 2Н), 7,18 (т, У-7,8 Гу, 1Н), 7,03-6,96 (м,
Приклад | М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)-1-і5-метил-2-((пропан-2- пон вві ди я вот) 1-79 іл)уокси|фенілуциклопропан-1-карбоксамід у-3,0,1,9,0,9 ГЦ, (Ману. 1Н), 6,77 (д, У-8,3
Гу, 1Н), 4,42 (гепт, 35-6,0 Гц, 1Н), 2,17 (с,
ЗН), 1,19 (кв, У-4,4
Гц, 2Н), 1,02 (д, 5-6,0 Гц, 6Н), 0,86 (кв, 9-44 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,60 (с, 1Н), 11,02 (с, 1Н), 7,67 (д, 9-81
Гц, 1Н), 7,58-7,52 (м,
Приклад | 1-(2,5-Диметилфеніл)-М-(1Н-індол-4- 2Н), 7,18 (т, У-7,8 Гц, я и
И-80 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід 1Н), 7,03-6,91 (м, (Ман)»
ЗН), 6,79 (д, уУ-2,6 І
Гц, 1Н), 2,20 (с, ЗН), 1,89 (с, ЗН), 1,41- 1,31 (м, 2Н), 1,05- 0,89 (м, 2Н).
Таблиця 1
Приклад| Назва. | ЯМР | ме
І"Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 13,56 (с, 1Н), 11,25 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,85 (д, 9-83 Гу, 1Н), 7,64 (д, 9У-7,3
Гц, 1Н), 7,49 (дд, 3-84, 7,3 Гц, 1Н),
Приклад | 1-(2-Циклопропіл-6-метоксифеніл)-М-(1 Н-індазол- гі вв 2,3 я М
ІІ1-81 4-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід у-2,3 Гц, 1Н), 6,76 (Ману. (д, У-8,4 Гц, 1Н), 3,41 (с, ЗН), 1,81 (тт, 3-8,4, 5,1 Гц, 1Н), 1,19 (кв, 9-43 Гц, 2Н), 0,92 (кв, У-4,4
Гц, 2Н), 0,88-0,79 (м, 2Н), 0,62-0,53 (м, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,55 (с, 1Н), 8,80 (д, 35-9,7 Гц, 1Н), 8,31 (с, 2Н), 7,95 (дд, 9-72, 1,6 Гц, 1Н), 7,88-7,78 (м, 2Н), 7,15 (дд, под . у-8,5, 2,3 Гц, 1Н),
Приклад коки и ниві диклопротн Я Одні |ЕВі т
І-в2 карбоксамід 1Н), 6,95 (д, 9У-2,3 482 (МАНУ.
Гц, 1Н), 6,78 (д, 3-8,5 Гц, 1Н), 3,48 (с,
ЗН), 3,37 (с, 2Н), 3,18 (с, ЗН), 1,25 (кв, 3-42 Гц, 2Н), 0,92 (кв, У-4,4 Гц, 2Н), 0,75 (дт, У-61, 1,8
Гц, 4Н).
І"Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,40 (с, 1Н), 8,81 (д, 3-9,3 Гц, 1Н), 8,12- 7,99 (м, 2Н), 7,79 (дд, 9-8,4, 7,5 Гц, 1Н), 7,14 (д, 9-93
Приклад | 1-(2-Етокси-5-метилфеніл)-М-(2-метоксихінолін-5- КА ги тв я ат
І-83 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід 6,91 (д, 9-22 ГЦ, (Ману. 1Н), 6,71 (д, 9У-8,3
Гц, 1Н), 3,99 (с, ЗН), 3,65 (кв, У-6,9 Гц, 2Н), 2,19 (с, ЗН), 1,19 (кв, У-4,3 Гц, 2Н), 0,90 (т, У-3,5 Гц, 2Н), 0,81 (т, У-6,9 Гу, ЗН).
Таблиця 1
Приклад| Назва. | ЯМР | ме
ПН 'ЯМР (501 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 9,17 (с, 1Н), 8,71 (д, У-9,8
Гц, 1Н), 8,07 (д, 3-8,4 Гц, 1Н), 7,97 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,82 (т, У9-8,0 Гц, 1Н), п 1-(2-Етокси-5-метилфеніл)-М-(2- ов (де гц, 0 |МС (ЕВІю) риклад : м . 1Н), 7,04 (дд, 9У-8,3,
И-вА (метиламіно)хінолін-о-сульфоніл|циклопропан- 1- 22 Гц, 1Н), 6,93 (Д т/2 440 карбоксамід 2-22 Гц, 1Н), 677. (МАН. (д, У-8,3 Гц, 1Н), 3,78 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 3,07 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 1,21 (кв, 3-42 Гц, 2Н), 0,98 (т, 3-6,9 Гц, ЗН), 0,94 кв, у-4,3 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (501 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,59 (т, У-22 Гу, 1Н), 10,79 (с, 1Н), 7,68 (дд, 9У-8,1,1,0
Гц, 1Н), 7,57 (дд, у-7,5,0,9 Гц, 1Н), 7,54 (т, У-2,8 Гц, 1Н), МС (Е8І-)
Приклад | 1-(2-Етокси-5-метилфеніл)-М-(1 Н-індол-4- 7,20 (т, У-7,8 Гц, 1Н), т/г 397 (М-
ПІ-85 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід 7,03 (дд, У-8,3,2,2 ну
Гц, 1Н), 6,92 (д, І 3-22 Гц, 1Н), 6,80- 6,76 (м, 2Н), 3,78 (кв, 3-6,9 Гц, 2Н), 2,20 (с,
ЗН), 1,21 (кв, 9-43
Гц, 2Н), 0,96 (т, У-6,9
Гц, ЗН), 0,90 (кв, 9-44 Гц, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,69 (с, 1Н), 9,06 (дд, 9-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,98 (д, 9У-8,7
Гц, 1Н), 8,34 (д, 3-8,5 Гц, 1Н), 8,30 (д, 9-7,4 Гц, 1Н),
Приклад 1-(2-Метокси-5-(2,2,2-трифлуор-1- 7,93 (т, 9У-7,9 Гц, 1Н),)| МС (АРСІ в)
И-86 метоксиетил)феніл|-М-(хінолін-5- 7,12(дд,У-8,8,4,2 | т/2 495 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід Гц, 1Н), 7,33 (дд, (МАН)». 9У-8,5,21 Гц, 1Н), 7,16 (д, 9-21 Гу, 1Н), 6,94 (д, 9У-8,5
Гц, 1Н), 4,90 (кв, 9-71 Гц, 1Н), 3,38 (с,
ЗН), 3,33 (с, ЗН), 1,35 (шир.с, 2Н), 0,93 (шир.с, 2Н).
Таблиця 1
Приклад| Назва. | ЯМР | ме
ІН ' ЯМР (501 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,58 (с, 1Н), 9,06 (дд, 9-41, 1,6 Гц, 1Н), 8,98 (д, 9У-8,7
Гц, 1Н), 8,34 (д, 3-8,5 Гц, 1Н), 8,30 (д, 9-7,4 Гц, 1Н), 7,94 (т, У-8,0 Гц, 1Н),
Приклад | 1-(2-Метокси-5-(1-метоксиетил)феніл|-М-(хінолін-5-І 7,71 (дд, 9У-8,7, 4,2 я (АЕС) 1-87 сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід Гц, 1Н), 7,18 (дд, (Ману 3-8,4, 2,2 Гц, 1Н), І 7,02 (д, 95-22 Гу, 1Н), 6,84 (д, 9-84
Гц, 1Н), 4,23 (кв, 3-6,4 Гц, 1Н), 3,35 (с,
ЗН), 3,11 (с, ЗН), 1,31 (д, У-6,4 Гц, ЗН), 1,29 (м, 2Н), 0,95 (шир.с, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,60 (с, 1Н), 10,78 (с, 1Н), 7,67 (д, 9-81
Гц, 1ТН), 7,56-7,52 (м, п М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-1-(2-метокси-5-(2- СПЕ Т5(М, Ме (8) риклад й . 2Н), 7,05 (д, 9У-2,3
И-88 метоксипропан-2-іл)феніл|циклопропан-1- Гц, тн), 6,85 (д т/2 441 (М- карбоксамід -86 гц, 1н), 6,79- ну. 6,74 (м, 1Н), 3,50 (с,
ЗН), 2,91 (с, ЗН), 1,38 (с, 6Н), 1,28 (кв, 3-43 Гц, 2Н), 0,91 (кв, У-4,4 Гу, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 9,03 (дд, 9-41, 1,6
Гц, 1Н), 8,79 (ддд, 3-8,7,1,6,0,9 Гу, 1Н), 8,57-8,48 (м, 1Н), 8,41 (д, 9У-8,5
Гц, 1ТН), 8,26 (с, 1Н), 7,86 (т, У-8,0 Гц, 1Н), МС (Е8І-)
Приклад | 1-(2-Метокси-5-(З-метилоксетан-з-іл)феніл|-М- 7,52 (дд, У-8,8,42 т/» 451 (М-
ІІ-89 (хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід | Гц, 1Н), 7,31-7,23 (м, ну 1Н), 7,07 (д, 9-24 І
Гц, 1Н), 6,90 (д, 3-8,5 Гц, 1Н), 4,89 (д, 9-5,6 Гц, 2Н), 4,65 (д, 9У-5,6 Гц, 2Н), 3,62 (с, ЗН), 1,72 (с, ЗН), 1,51 (кв, 3-42 Гц, 2Н), 1,01 (кв, У-4,2 Гц, 2Н).
Таблиця 1
Приклад| Назва. | ЯМР | ме
ІН ЯМР (500 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,84 (с, 1Н), 8,91 (д, у-9,7 Гц, 1Н), 8,63 (с, 2Н), 8,03 (дд, 9-71, 1,7 Гу, 1Н), 7,92-7,84 п М-(2-амінохінолін-5-сульфоніл)-1-(5-метил-2- (м, 28), 715 (д, 379,8. ус (ЕВІ-) риклад й й Гц, ТН), 7,06-6,97 (м,
И-90 Коксетан-З-іл)окси|фенілуциклопропан-1- 2Н), 645 (д, 9-8 т/2 452 (М- карбоксамід Гц, 1Н), 5,14-5,07 (м, ну. 1Н), 4,72 (тд, 9-63, 1,0 Гц, 2Н), 4,26-4,19 (м, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 1,30 (кв, 9-42 Гц, 2Н), 1,02 (кв, У-4,3
Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав:020-9:1 (об./об.)) б м.ч. 8,28 (д, 9-1,0 Гц, 1Н), 7,90 (дт, У-8,4,1,0 п М-(1Н-індазол-4-сульфоніл)-1-(2-метокси-Б-(2-.00. | ГЦ; ТО, ТИВ (МУ МС (АРСІя) риклад й . 2Н), 7,53 (дд, 9-84, 1-94 метилпропокси)піридин-4-іл|циклопропан-1- 72 Гц, 1Н), 6,63 (с т/2 4451 карбоксамід ІН І що | (МАН. ), 3,78 (с, ЗН), 3,41 (д, 9У-6,4 Гц, 2Н), 1,40-1,22 (м, ЗН), 1,02 (кв, 9-45 Гц, 2Н), 0,65 (д, 9-6,7
Гц, 6Н).
ІН ЯМР (501 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 9,01 (дд, 9-42, 1,6
Гц, 1Н), 8,78 (ддд, у-8,8, 1,6, 0,8 Гц, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,51 (дд, 9-7,5, 1,2 Гц, 1Н), 8,40 (дт, 9-84, 1,1 Гу, 1), 7,85 (дд, 98,4, 7,4 Гц, 1Н), 7,46 (дд, 9У-8,7, 41
Приклад 1-(-2-(25)-1-Метоксипропан-2-іл|окси)-5- Гу, 1), 7,15 (ддд, МС (Е5І-)
И-92 метилфеніл)-М-(хінолін-2-сульфоніл)циклопропан- | 9У-8,4,2,2,0,9 Гц, т/2 453 (М- 1-карбоксамід 1Н), 6,98-6,93 (м, ну. 1Н), 6,91 (д, 9-84
Гц, 1Н), 4,58 (тд, 9-6,3, 4,6 Гц, 1Н), 3,48 (дд, 9-10,1,6,1
Гц, 1Н), 3,42-3,35 (м,
АН), 2,28 (с, ЗН), 1,54-1,49 (м, 1Н), 1,46-1,41 (м, 1Н), 1,26 (д, 9-6,3 Гц,
ЗН), 1,06-0,98 (м, 2).
Таблиця 1
Приклад| Назва. | ЯМР | ме
ІН ' ЯМР (501 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,63 (с, 1Н), 8,75 (д, 3-9,3 Гц, 1Н), 8,11- 8,01 (м, 2Н), 7,85- 7,715 (м, 2Н), 7,14 (дд, 9-5,9, 3,4 Гц, п 1-(5-Циклопропіл-2-(2-метилпропокси)піридин-3- 2Н), 4,01 (с, ЗН), 3,54 МС (ЕБІя) риклад |. й й й (д, У-6,6 Гц, 2Н), іл|-М-(2-метоксихінолін-5-сульфоніл)циклопропан- Ш т/2 496 1-93 1-карбоксамід 1,84 (тт, У-8,4, 51 (Ману
Гц, 1Н), 1,29 (кв, І 3-43 Гц, 2Н), 1,20 (гепт, У-6,7 Гц, 1Н), 0,98 (кв, 9-44 Гц, 2Н), 0,93-0,84 (м, 2Н), 0,70-0,63 (м, 2Н), 0,58 (д, 9-66
Гц, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,62 (с, 1Н), 8,76 (дд, У-9,3, 0,8 Гц, 1Н), 8,10-8,00 (м, 2Н), 7,84 (д, 9-23
Гц, 1Н), 7,78 (дд, 3-84, 7,5 Гц, 1Н), 7,39 (д, 9-24 Гу, 1Н), 7,13 (д, 9У-9,3
Приклад 1-(5-Циклобутил-2-(2-метилпропокси)піридин-З-ілі- | Гц, 1Н), 4,00 (с, ЗН), | МС (ЕБІ кю) и-94 М-(2-метоксихінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- | 3,55 (д, 9У-6,5 Гц, т/2 510 карбоксамід 2Н), 3,41 (п, У-8,8 (МАН).
Гц, 1Н), 2,22 (квт,
У-8,0, 2,4 Гц, 2Н), 2,14-2,02 (м, 2Н), 1,98-1,88 (м, 1Н), 1,683-1,71 (м, 1Н), 1,31 (кв, 9-44 Гц, 2Н), 1,20 (дт, У-13,3, 6,6 Гц, 1Н), 0,99 (кв, 3-4,5 Гц, 2Н), 0,57 (д, У-6,7 Гц, 6Н).
Таблиця 1
Приклад| Назва. | ЯМР | ме
І"Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,60 (с, 1Н), 8,83 (д, 3-9,4 Гц, 1Н), 8,11- 7,98 (м, 2Н), 7,80 (д, 9-26 Гц, 1Н), 7,77 (д, У-8,3 Гц, 1Н), п 1-45-Циклопропіл-2-|(пропан-2-іл)окси|піридин-3- 017 Д,793 ГЦ, ОМС (ЕВІ») риклад |. й й . 1Н), 7,09 (д, 9-24
И-95 іпу-М-(2-метоксихінолін-5-сульфоніл)циклопропан- Гц, 1Н), 4,95 (п т/2 482 1-карбоксамід ув гц, 1н), 3,99 (с, (МАН.
ЗН), 1,81 (тт, У-8,5, 5,2 Гц, 1Н), 1,23 (кв, 3-44 Гц, 2Н), 0,98- 0,94 (м, 2Н), 0,93 (д, 3-6,2 Гц, 6Н), 0,88- 0,81 (м, 2Н), 0,65- 0,59 (м, 2Н).
ІН ЯМР (500 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,56 (с, 1Н), 9,06 (дд, 9-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,98 (дт, У-8,7, 1,2 Гц, 1Н), 8,35 (д, 3-8,4 Гц, 1Н), 8,31 (дд, 9-7,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,94 (дд, У-8,4,
Приклад | 1-(5-(2-Етоксипропан-2-іл)-2-метоксифеніл|)|-М- вто я че (М. 11-96 (хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід 725(дд,4-8,5,2,3. |НУ.
Гц, 1Н), 7,07 (д, 3-24 Гц, 1Н), 6,82 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 3,35 (с, ЗН), 3,12 (кв, 9У-7,0 Гц, 2Н), 1,42 (с, 6Н), 1,32 (кв, У-4,3
Гц, 2Н), 1,02 (т, 9-7,0
Гц, ЗН), 0,95 (кв, 3-4,5 Гц, 2Н).
Таблиця 1
Приклад| Назва. | ЯМР | ме
ІН ' ЯМР (501 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,49 (с, 1Н), 9,05 (дд, 9-41, 1,6 Гц, 1Н), 8,97-8,92 (м, 1Н), 8,34 (д, 9У-8,6
Гц, 1Н), 8,31 (д, 9-74 Гц, 1Н), 7,93 (т, -7,9 Гц, 1Н), 7,68 МС (Е8І-)
Приклад | 1-(2-Етокси-5-(2-метоксипропан-2-іл)феніл|)|-М- (дд, 9У-8,7, 4,2 Гц, т/г 467 (М- 11-97 (хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід | 1Н), 7,24-7,18 (м, ну 1Н), 7,07 (д, 9-23 І
Гц, 1Н), 6,78 (д, 3-8,5 Гц, 1Н), 3,64 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 2,95 (с, ЗН), 1,42 (с, 6Н), 1,33 (кв, У-4,4
Гу, 2Н), 1,00-0,91 (шир.с, 2Н), 0,73 (т, -6,9 Гц, ЗН).
І"Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,59 (с, 1Н), 9,03 (дд, 9-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,98 (дт, У-8,8, 1,3 Гц, 1Н), 8,31 (дт, 3-86, 1,0 Гц, 1Н), 8,28 (дд, 9У-7,4,1,2
Гц, 1Н), 7,89 (дд, у-8,5, 7,4 Гц, 1Н), МС (Е8І-)
Приклад | 1-(2--(Дифлуорметокси)-5-етилфеніл|-М-(хінолін-5- | 7,70 (дд, У-8,8, 4,2 т/» 445 (М- 1-98 сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід Гц, 1Н), 7,14 (дд, ну у-8,3, 2,2 Гц, 1Н), І 7,07 (д, 9-22 Гу, 1Н), 6,93 (д, 9У-8,3
Гц, ТН), 6,70 (т, у-74,4 Гц, 1Н), 2,53 (кв, У-7,6 Гц, 2Н), 1,36 (кв, уУ-4,5 Гц, 2Н), 1,12 (т, 9-76 Гц,
ЗН), 1,05 (кв, 9-46
Гц, 2Н).
Таблиця 1
Приклад| Назва. | ЯМР | ме
ІН ' ЯМР (501 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,47 (с, 1Н), 8,83 (д, 3-8,9 Гц, 1Н), 8,26- 8,15 (м, 2Н), 7,90- 7,79 (м, 1Н), 7,57 (д, п 1-(2-Метокси-5-(2-метоксипропан-2-ілуфенілі-М-(2- 177959 Гц, 12), 723. | мс (ЕВІ.) риклад пи - (дд, 9У-8,5, 2,3 Гц, и-99 метилхінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1- 1Н), 7,05 (д, 9-24 т/2 467 (М- карбоксамід гц, 1н), 81 (д, ' ну. 3-8,6 Гц, 1Н), 3,36 (с,
ЗН), 2,93 (с, ЗН), 2,70 (с, ЗН), 1,39 (с, 6Н), 1,29 (кв, 9-43 Гц, 2Н), 0,93 (кв, У-4,4
Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,49 (с, 1Н), 8,81 (д, 3-8,8 Гц, 1Н), 8,19 (тд, 9У-7,6,1,1 Гц, 2Н), 7,84 (дд, У-8,4, 7,5 Гц, 1Н), 7,55 (д, 3-8,9 Гц, 1Н), 7,24 п 1-(2-Метокси-5-(1-метоксициклобутил)уфеніл|-М-(2- дд.-8,4,2,3 ГЦ, | МС (ЕВІ.) риклад й й : 1Н), 7,04 (д, У-2,3 и-100 метилхінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1- гц, 1Н), 6,83 (д т/2 479 (М- карбоксамід 9-85 гц, 1н), 3,36 (с, ну.
ЗН), 2,78 (с, ЗН), 2,68 (с, ЗН), 2,35-2,16 (м,
АН), 1,81 (ддкв,
У-10,9, 9,2, 4,68 Гц, 1Н), 1,54 (дп, 9У-11,0, 8,4 Гц, 1Н), 1,28 (кв, 3-44 Гц, 2Н), 0,92 (кв, У-4,5 Гц, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав:020-9:1 (об./06.)) б м.ч. 8,92 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 8,28-8,20 (м, 2Н), 7,94-7,86 (м, 1Н), п 1-І2-(Дифлуорметокси)-5-метилфенілі|-М-(2- 7Т,66(дД, ГЦ, МС (АРСІз) риклад по й 1Н), 7,14 (дд, 9-84, метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- 447,2 т/2 11-10 карбоксамід 2,2 Гц, 1Н), 7,07 (д, (Ману 3-24 Гц, 1Н), 6,94 І (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,69 (т, 9У-74,5 Гц, 1Н), 2,73 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 1,35 (кв, 3-4,5 Гц, 2Н), 1,05 кв, 5-46 Гц, 2Н).
Таблиця 1
Приклад| Назва. | ЯМР | ме
ІН ЯМР (501 МГц,
ДМСО-ав:020-9:1 (об./об.)) б м.ч. 8,92 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 8,29-8,22 (м, 2Н), 7,96-7,89 (м, 1Н),
Приклад | /715-Хлор-2-(дифлуорметокси)фенілі-М-(2- 1 ща д Те. | МС (АРСІ») и-102 метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- 27 Гц, 1н) 7 з4 (д "14671 т/2 карбоксамід до? 7 г ІН ' ОМАНУ. 7 гц, 1Н), 7,10 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 6,79 (т, у-73,8 Гц, 1Н), 2,75 (с, ЗН), 1,35 (кв, уУ-4,5 Гц, 2Н), 1,10 (кв, 9-46 Гц, 2).
ІН ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав:020-9:1 (об./об.)) б м.ч. 8,89 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 8,26-8,18 (м, 2Н), 7,92-7,84 (м, 1Н), 7,63 (д, У-9,0 Гц,
Приклад 172-(Дифлуорметокси)-5-етилфенілі-М-(2- зн вд, МС (АРСІ-) и-103 метилхінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1- 2 2 Гц 1), в 96 453,2 т/2 карбоксамід (д, 32-8,3 Гц, 1Н), (МАН). 6,68 (т, У-74,5 Гц, 1Н), 2,72 (с, ЗН), 2,61-2,52 (м, 2Н), 1,37 (кв, 9У-4,5 Гц, 2Н), 1,14 (т, 9-7,6 Гу,
ЗН), 1,06 (кв, У-4,6
Гц, 2Н).
ІН ЯМР (501 МГц,
ДМСО-ав:020-9:1 (об./об.)) б м.ч. 9,02 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 8,32-8,26 (м, 2Н), 7,96 (дд, 9У-8,5, 7,4
Гц, 1Н), 7,73 (д, 99,0 Гц, 1Н), 7,05
Приклад | 172-((28)-1-Метоксипропан-2-ілІокси).-5- їм водо МС (АРСІ-) и-104 метилфеніл)-М-(2-метилхінолін-5- | гц 1н) в 83 (д ' 469,2 т/2 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід ЧеВА ГЦ, 1Н), 4,37 (Г, (МАН)». у-6,0 Гц, 1Н), 3,16 (с,
ЗН), 3,13-3,03 (м, 2Н), 2,77 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 1,37-1,29 (м, 1Н), 1,22-1,14 (м, 1Н), 1,07-1,00 (м, 1Н), 0,93--0,85 (м,
АН).
Таблиця 1
Приклад| Назва. | ЯМР | ме
І"Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав:020-9:1 (об./06.)) б м.ч. 8,78 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 8,26-8,19 (м, 2Н), 7,88 (дд, 9У-8,3, 7,5
Гц, ТН), 7,57 (д, 3-8,9 Гц, 1Н), 7,22
Приклад 1-(2-Етокси-5-(1-метокси-2-метилпропан-2- (дд, 9У-8,6, 2,5 Гц, МС (АРСІ в)
И-105 іл)уфеніл|-М-(2-метилхінолін-5- 1Н), 7,06 (д, 9-24 т/2 497 2 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід Гц, 1Н), 6,75 (д, (МАН)». 3-8,7 Гц, 1Н), 3,59 (кв, У-6,9 Гц, 2Н), 3,31 (с, 2Н), 3,20 (с,
ЗН), 2,70 (с, ЗН), 1,29 (кв, У-4,5 Гц, 2Н), 1,21 (с, 6Н), 0,94 (кв, 3-44 Гц, 2Н), 0,68 (т, -6,9 Гц, ЗН).
І"Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,71 (с, 1Н), 9,05 (дд, 9-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,99 (д, 9У-8,5
Гц, 1ТН), 8,33 (д, 3-8,4 Гц, 1Н), 8,29 (дд, 9У-7,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,91 (дд, У-8,5,
Приклад 1--2--Дифлуорметокси)-5-(2-етоксипропан-2- вв МС (ЕБІя) и-106 іл)/уфеніл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- 7 з4 (дд -85 24 т/2 505 карбоксамід Гі . ри (МАН.
Ц, 1Н), 7,21 (д, 9-23 Гц, 1Н), 7,01 (д, У9-8,7 Гц, 1Н), 6,79 (т, У-74,3 Гу, 1Н), 3,14 (кв, 9-71
Гц, 2Н), 1,46 (кв, у-4,5 Гц, 2Н), 1,42 (с, 6Н), 1,08 (кв, уУ-4,6
Гц, 2Н), 1,03 (т, 9-7,0
Гц, ЗН).
Таблиця 1
Приклад| Назва. | ЯМР | ме
І"Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,70 (с, 1Н), 8,88 (д, у-8,9 Гц, 1Н), 8,24- 8,18 (м, 2Н), 7,85 (дд, 9-8,4, 7,5 Гц, 1Н), 7,61 (д, 9У-8,9
Гц, 1Н), 7,34 (дд,
Приклад 1--2--Дифлуорметокси)-5-(2-етоксипропан-2- 98,5, 2,4 Гц, 1Н), МС (ЕБІя) и-107 іл)уфеніл|-М-(2-метилхінолін-5- 7,21 (д, 9-24 Гу, т/2 519 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід 1Н), 7,01 (д, У-8,6 (МАН)».
Гц, 1Н), 6,81 (т,
У-74,5 Гц, 1Н), 3,14 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 2,71 (с, ЗН), 1,46 (кв, у-4,5 Гц, 2Н), 1,42 (с, 6Н), 1,07 (кв, У-4,8
Гц, 2Н), 1,03 (т, 9-7,0
Гц, ЗН).
І"Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,67 (с, 1Н), 9,01 (дд, 9-41, 1,6 Гц, 1Н), 8,95 (дт, У-8,8, 1,2 Гц, 1Н), 8,32-8,27 (м, 1Н), 8,25 (дд, 9-7,5, 1,3 Гц, 1Н), п 1-І2-(Дифлуорметокси)-5-(2-метоксипропан-2- | б (дд ВА, Я Мо (ЕВ) риклад |. й й й й Гц, 1Н), 7,67 (дд, и-108 іл)феніл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1- ч-8,8,42 Гц, 1Н) т/2 489 (М- карбоксамід 729 (дд, -8,5, 24 ну.
Гц, ТН), 7,18 (д, 3-23 Гц, 1Н), 6,98 (д, У9-8,5 Гц, 1Н), 6,76 (т, У-744 Гу, 1Н), 2,94 (с, ЗН), 1,42 (кв, У-4,6 Гц, 2Н), 1,38 (с, 6Н), 1,05 (кв, 9-4,7 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,65 (с, 1Н), 8,84 (д, 3-8,9 Гц, 1Н), 8,17 (ддд, У-10,2, 74,11
Гц, 2Н), 7,82 (дд, 3-84, 7,5 Гц, 1Н), п 1-(2-(Дифлуорметокси)-5-(2-метоксипропан-2- 097 (дв, ГЦ, | МС (ЕВ) риклад |. й КД 1Н), 7,29 (дд, 9У-8,5, и-109 іл)феніл)|-М-(г-метилхінолін-5- | 2,3 Гц, 1Н), 7,17 (д, т/2 479 (М- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід у-2,3 Гц, 1Н), 6,98 Ну. (д, У9-8,5 Гц, 1Н), 6,78 (т, У-74,3 Гу, 1Н), 2,94 (с, ЗН), 2,68 (с, ЗН), 1,41 (кв, у-4,7 Гц, 2Н), 1,38 (с, 6Н), 1,14-0,91 (м, 2Н).
Таблиця 1
Приклад| Назва. | ЯМР | ме
І"Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,49 (с, 1Н), 9,06 (дд, 9-41, 1,6 Гц, 1Н), 9,02-8,94 (м, 1Н), 8,35 (д, 9-84
Гц, 1Н), 8,31 (дд, 9-7,5,1,2 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 9У-8,4, 7,5
Приклад 1--5-(1-Етокси-2-метилпропан-2-іл)-2- Гц, 1Н), 7,71 (дд, МС (АРСІ в) и-чо метоксифеніл|-М-(хінолін-5- 98,6, 4,1 Гц, 1Н), т/2 483 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід 7,24 (дд,9-8,6,2,5 | (МАН)».
Гц, 1Н), 7,08 (д, 3-24 Гц, 1Н), 6,77 (д, У9-8,7 Гц, 1Н), 3,40 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 3,33 (с, ЗН), 1,31 (кв, У-4,3 Гц, 2Н), 1,23 (с, 6Н), 1,06 (т, -7,0 Гц, ЗН), 0,95 (кв, У-4,5 Гц, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,43 (с, 1Н), 8,86 (д, 3-8,9 Гц, 1Н), 8,26- 8,18 (м, 2Н), 7,91- 7,84 (м, 1Н), 7,59 (д, 3-8,9 Гц, 1Н), 7,24
Приклад 7705-01-Етокси-2-метилпропан-2-іл)-2- М Тоді МС (АРСІч)
И-1 метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5- | гц 1н) в 77 (д ' т/2 497 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід Ч-8,7 Гц, 1Н), 3,39 (МАН)». (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 3,36 (с, ЗН), 2,72 (с,
ЗН), 1,30 (кв, 9-43
Гц, 2Н), 1,22 (с, 6Н), 1,06 (т, У-7,0 Гц, ЗН), 0,95 (кв, У-4,4 Гц, 2Н).
Таблиця 1
Приклад| Назва. | ЯМР | ме
І"Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,70 (с, 1Н), 9,02 (дд, 9-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,91-8,86 (м, 1Н), 8,34-8,27 (м, 2Н), 7,91 (д, 9У-8,0
Гц, 1ТН), 7,73 (д,
Приклад 1-(5-(Диметиламіно)-2-(2-метилпропокси)піридин- 92,8 Гц, 1Н), 7,65 МС (АРСІ в)
И-112 З-іл| М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1 - (дд, У-8,8,4,2 Гу, т/2 469 карбоксамід 1Н), 7,33 (д, 9У-2,9 (МАН)».
Гц, 1Н), 3,49 (д, 3-64 Гц, 2Н), 2,91 (с, 6Н), 1,32 (кв, У-4,4
Гц, 2Н), 1,19 (гепт, 3-6,6 Гц, 1Н), 1,01 (кв, У-4,5 Гц, 2Н), 0,52 (д, 9-66 Гу, бН).
І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 8,69-8,63 (м, 1Н), 8,42 (дд, 9-7,5,1,2
Гц, 1Н), 8,39 (шир.с, 1Н), 8,29 (д, 9-84
Гц, 1Н), 7,79 (дд, п 1-(2-Метокси-5-(1-метокси-2-метилпропан-2- 378,5, ТЯГ, Ме (др) риклад |. й м 7,38 (дд, У-8,8,2,2 и-113 іл)феніл)|-М-(г-метилхінолін-5- | ГЦ, 2), 7,20 (д, т/: 483 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід 922,5 Гц, 1Н), 6,85 (МАН). (д, У-8,6 Гц, 1Н), 3,62 (с, ЗН), 3,37 (с, 2Н), 3,33 (с, ЗН), 2,78 (с, ЗН), 1,48 (кв, 3-41 Гц, 2Н), 1,31 (с, 6Н), 1,00 (кв, У-4,1
Гц, 2Н).
Таблиця 1
Приклад| о Назва./7////7777777777// | // яЯМмР | мо "Н'ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,45 (с, 1Н), 8,83 (д, 9-8,9 Гц, 1Н), 8,21 (т, 9-72 Гц, 2Н), 7,86 (т, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,56 (д, 9-8,9 Гц, 1Н), 7,06 (дд, 9У-8,4,2,2
ГЦ, 1Н), 6,98 (д, 9-22 Гц, 1Н), 6,73 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), п 1-(5-Етил-2-(((35)-оксолан-3-іл|окси)феніл)-М-(2- | 766 (тд, 5,2 Мо (АРСІЗ) риклад метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- Гц, ТНУ, 3,65 (дд, т/2 481
П-115 й 99,9, 4,9 Гц, 1Н), й карбоксамід 3,56 (тд, 9-81, 3,5 (МАН).
ГЦ, 1Н), 3,44 (тд, 9-8,6,6,4 ГЦ, 1Н), 3,21 (дд, 9У-9,8, 2,0
ГЦ, 1Н), 2,71 (с, ЗН), 2,53 (кв, У-7,6 Гц, 1Н), 1,86-1,72 (м, 1Н)У, 1,40 (м, 1Н), 1,26 (м, 2Н), 1,16 (т, 9-7,6 Гц, ЗН), 0,92 (дд, 5-24,2, 8,0 Гц, 2). "Н 'ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 11,50 (с, 1Н), 9,02 (дд, 9-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,93 (дт, 9-8,8, 1,2 Гц, 1Н), 8,35-8,26 (м, 2Н), 7,91 (дд, 9-8,4, 7,5 ГЦ, 1Н), 7,66 (дд, 9У-8,8, 4,2
Гц, 1Н), 7,01 (дд, 9-8,4,2и1 ГЦ, 1Н), 6,93 (д, 9-22 Гц, 1Н), 6,68 (д, 9-8,3
Приклад | 1-(5-Метил-2-((35)-оксолан-3-іл|окси)фенілуєм. | Мо
П-117 (хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід 1), З 59 (дд - 9, (Ман) 4,9 ГЦ, 1Н), 3,52 (тд, 9-82, 3,5 Гц, 1Н), 3,41 (тд, У-8,6, 6,3
Гц, 1Н), 3,15 (дд, 9-9,9, 2,0 Гц, 1Н), 2,20 (с, ЗН), 1,83- 1,68 (м, 1Н), 1,43- 1,32 (м, 1Н), 1,20 (квдд, 9-91, 5,7, 3,0
Гц, 2Н), 0,92 (ддд, 99,6, 5,7, 3,0 Гц, 1Н), 0,85 (ддд, 9-84, 5,7, 2,8 Гц, 1Н).
Таблиця 2
Прилад. | -:(:ЙКСКБВФМ о Назва./7/////777777777/ | Мо
Й М-(Бензолсульфоніл)-1-(2,4-
Й Приклад 1-3 дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоксамід
Й М-(3-Ціанобензол-1-сульфоніл)-4-(3-
Й Приклад 11/-4 флуорфеніл)оксан-4-карбоксамід
Й М-(Бензолсульфоніл)- 1-(4-
Й Приклад ІПІ-5 метоксифеніл)циклопропан-1-карбоксамід
Й Приклад 11-6 М-(Бензолсульфоніл)-1-фенілциклопропан-1- ШИ карбоксамід
Й Приклад 11-7 М-(Бензолсульфоніл)-1-(4-хлорфеніл)циклобутан-1- ШИ карбоксамід
Й Приклад 11-8 1-(2,4-Дихлорфеніл)-М-(2,3-дигідро-1 Н-інден-5- ШИ сульфоніл)/уциклопропан-1-карбоксамід
Приклад 111-9 М-(4-Хлорбензол-1-сульфоніл)-1-(2,4- дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоксамід
Приклад 11-10 М-(4-Хлорбензол-1 -сульфоніл)-1-(3- хлорфеніл)циклопропан-1-карбоксамід
Метил-5-1(1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-
Приклад Ш-11 карбоніл|сульфамоїл)-4-метокситіофен-3- карбоксилат
Приклад 11-12 1 -2,4-Дихлорфеніл)-М-(3,5-ди метил-1 2-оксазол-4- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Приклад 11-13 1 -2,4-Дихлорфеніл)-М-(2-(трифлуорметокси)бензол- 1-сульфоніл|циклопропан-1-карбоксамід
Приклад 11-14 1-(2,4-Дихлорфеніл)-М-(4-(трифлуорметокси)бензол- 1-сульфоніл|циклопропан-1-карбоксамід
Приклад 11-15 1 -2,4-Дихлорфеніл)-М-ІЗ-(трифлуорметил)бензол-1 - сульфонілІциклопропан-1-карбоксамід
Й 1-(-2,4-Дихлорфеніл)-М-І(4-(2-оксопіролідин-1-
Й Приклад 1-16 іл)бензол-1-сульфоніл|циклопропан-1-карбоксамід
Приклад 11-17 1 -2,4-Дихлорфеніл)-М-(5-(1 2-оксазол-5-ілупіофен-2- сульфонілІциклопропан-1-карбоксамід 1-(-2,4-Дихлорфеніл)-М-І(4-(піролідин-1-
Приклад 1П-18 сульфоніл)бензол-1-сульфоніл|циклопропан- 1- карбоксамід
Приклад 11-19 М-(4-Хлорбензол-1-сульфоніл)-1 -2,4-дихпорфеніл)-
М-метилциклопропан-1-карбоксамід
Приклад 11-20 1-(2,4-Дихлорфеніл)-М-(4-((пропан-2-іл)окси|бензол- 1-сульфонілуциклопропан-1-карбоксамід
Приклад 11-21 1-(2,4-Дихлорфеніл)-М-І6-(морфолін-4-іл)піридин-3- сульфонілІциклопропан-1-карбоксамід
Приклад 11-22 Бензил 4-4(1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1- карбоніл|Іісульфамоїл)піперидин-1-карбоксилат
Приклад 1-23 М-(г-Хлорбензол-1 -сульфоніл)-1-(3- хлорфеніл)циклопропан-1-карбоксамід
Приклад ПІ-24 1 -(2,4-Дихлорфеніл)-М-(4-метоксибензол-1 - сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Приклад 11-25 1 -2,4-Дихлорфеніл)-М-(3,4-ди метоксибензол- 1 - сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Приклад 11-26 М-(З-Хлорбензол-1 -сульфоніл)-1-(2,4- дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоксамід
Приклад 11-27 1-(2,4-Дихпорфеніл)-М-(нафталін-2- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Й Приклад 11-28 М-(Циклопропансульфоніл)-1-(2,4- | ШИ дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоксамід
Приклад 11-29 М-(Бензолсульфоніл)-1 -(4-метилфеніл)циклопропан- 1-карбоксамід
Таблиця 2
Прилад. | -:(:КСКБВФ о Назва./7////777777777/ | Мо
Й Приклад 11-30 у (бензолоульфонілу 12 флуорфеніліциклопротані 1-карбоксамід
Приклад 111-31 М-(Бензолсульфоніл)-1 -(4-рлуорфеніл)циклопропан- 1-карбоксамід
Й Приклад 11-32 м. (Бензолсульфонілу 1 (О'хлорфеніліциклопролантї карбоксамід
Й Приклад 11-33 м. (Бензолсульфонілу 1 хлорфеніліциклопролантї карбоксамід
Й М-(Бензолсульфоніл)-1-(3,4-
Й Приклад 1-34 дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоксамід
Й Приклад 11-35 1(2-Флуорфеніл)-М- ШИ фенілметансульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Й 1-(2,4-Дихлорфеніл)-М-(1,1-диоксо-1/6-тіолан-3-
Й Приклад 11-36 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Приклад 11-37 1 -(2,4-Дихлорфеніл)-М-(4-метилбензол-1 - сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Приклад 11-38 М-(2-Ціано-5-флуорбензол-1 -сульфоніл)-1 -(2,4- дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоксамід
Й М-(2-Хлор-5-нітробензол-1-сульфоніл)-1-(3-
Й Приклад 755 хлорфеніл)циклопропан-1-карбоксамід
Й 1-(3-Хлорфеніл)-М-(6-етокси-1,3-бензотіазол-2-
Й Приклад 11-56 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Приклад 11-57 1-(3-Хлорфеніл)-М-(5-гідроксинафталін-1- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Приклад 11-58 1-(3-Хлорфеніл)-М-(5-(диметиламіно)нафталін-1- сульфонілІциклопропан-1-карбоксамід
Й 1-(-2,4-Дихлорфеніл)-М-(піридин-3-
Й Приклад 1-59 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Й М-(6-Хлорпіридин-3-сульфоніл)-1-(2,4-
Й Приклад 11-60 дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоксамід
Приклад 111-61 М-(Бензолсульфоніл)-2,2-диметил-1 - фенілциклопропан-1-карбоксамід
Приклад 11-62 Метил-5-(1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1- карбонілісульфамоїліфуран-2-карбоксилат
Й М-(5-Бромтіофен-2-сульфоніл)-1-(2,4-
Й Приклад 11-63 дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоксамід
Приклад 11-64 1 -2,4-Дихлорфеніл)-М-ІЗ-(трифлуорметокси)бензол- 1-сульфоніл|Іциклопропан-1-карбоксамід
Й Метил-2-1(1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-
Й Приклад 11-65 карбоніл|!сульфамоїлібензоат
Й Метил-4-хлор-2-(Ц1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан- 1-
Й Приклад 11-66 карбоніл|!сульфамоїлібензоат
Й 2-Ц1-(2,4-Дихлорфеніл)циклопропан-1-
Й Приклад 11-67 карбоніл|!сульфамоїлібензойна кислота
Й 4-Хлор-2-11-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан- 1-
Й Приклад 11-68 карбоніл|!сульфамоїлібензойна кислота
Й Бензил 4-(1-(4-метилфеніл)циклопропан- 1-
Й Приклад 11-69 карбоніл|Іісульфамоїл)піперидин-1-карбоксилат
Приклад 11-70 Бензил 4-41-(3,4-дихлорфеніл)циклопропан-1- карбоніл|Іісульфамоїл)піперидин-1-карбоксилат
Приклад 11-71 М-(Бензолсульфоніл)-1-(3-бромфеніл)циклопропан- 1-карбоксамід 1--"З-Хлорфеніл)-М-(2-«трифлуорацетил)-1,2,3,4-
Приклад ПІ-72 тетрагідроіїзохінолін-7-сульфонілІциклопропан-1- карбоксамід
Таблиця 2
Прилад. | -(::ЙКЙС77/000Назва.7///77777777777 | МС
Приклад 11-73 1-(3-Хлорфеніл)-М-(4-(1Н-піразол-1-іл)бензол-1- р д сульфонілІциклопропан-1-карбоксамід
Й 1-(3-Хлорфеніл)-М-(3,4-диметилбензол-1-
Й Приклад 11-74 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Приклад 1-75 1--"3-Хлорфеніл)-М-(2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індол-Б- р д сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Приклад 11-76 М-(1-Ацетил-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-сульфоніл)-1-(3- р д хлорфеніл)циклопропан-1-карбоксамід
Приклад 11-77 1-(-2,4-Дихлорфеніл)-М-(піперидин-4- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Й Приклад 11-78 дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоксамід 1-(2,4-Дихлорфеніл)-М-ГП1-(3-
Приклад 1-79 фенілпропаноїл)піперидин-4- сульфонілІциклопропан-1-карбоксамід
Й трет-Бутил и /-4-Щ11-(2,4-дихлорфеніл)циклопропан-1-
Й Приклад 1-80 карбоніл|Іісульфамоїл)піперидин-1-карбоксилат
Й 4-(3-Метоксифеніл)-М-(2-метилбензол-1-
Й Приклад 11-81 сульфоніл)оксан-4-карбоксамід
Й М-(2-Метилбензол-1-сульфоніл)-4-(3-
Й Приклад -82 метилфеніл)оксан-4-карбоксамід
Й 1-(3-Хлорфеніл)-М-(2-метилбензол-1-
Й Приклад 11-83 сульфоніл)циклопентан-1-карбоксамід
Приклад 11-84 1--"3-Хлорфеніл)-М-(5-метилпіридин-2- р д сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Приклад ПІ-85 1-(2-Метоксифеніл)-М-(2-метилбензол-1- р д сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Й 1-(-2Н-1,3-Бензодіоксол-5-іл)-М-(2-метилбензол-1-
Й Приклад 11-86 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Й 1-(2,4-Дихлорфеніл)-М-(2-метилбензол-1-
Й Приклад 11-87 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Й Приклад 11-88 сульфоніл)/уциклопропан-1-карбоксамід
Приклад 1Ї-89 трет-Бутил-4-(4-флуорфеніл)-4-І(нафталін-1- й му. сульфоніл)карбамоїл|піперидин-1-карбоксилат Ман-Восу. приклад 11-90 1-(3,4-Диметоксифеніл)-М-(нафталін-1- мо
Р д сульфоніл)циклопентан-1-карбоксамід Ману й приклад ІИ-94 1-(2,2-Дифлуор-2Н-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М- я кого
Р д (нафталін-1-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід Ману й п 1-(3-Бромфеніл)-М-(нафталін-1- МС (Е5І) т/ риклад 11-92 . й 430/432 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід Ману п 1-(3-Бромфеніл)-М-(хінолін-5- МС (ЕІ) т/ риклад 1-93 : . 431/433 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід Ману 4-(5-Метокси-2-метилфеніл)-1-метил-М-(хінолін-5- |МС (Е5БІЮ т/
Й Приклад 1-94 сульфоніл)піперидин-4-карбоксамід 454 (МАНУ. 1-(2-Метокси-5-«(трифлуорметил)піридин-З-іл|-М- Мо (АРСІ кю)
Приклад 1-95 (піразоло|1,5-а|піридин-4-сульфоніл)циклопропан-1- | т/27 441,0 карбоксамід М--Н)». 1-(2-Метокси-5-(трифлуорметил)піридин-З-іл|-М-(1- | МС (АРСІ кю)
Приклад 11-96 метил-1Н-бензімідазол-7-сульфоніл)уциклопропан-1- | т/7 455,0 карбоксамід М--Н)».
Таблиця 2
Прилад. | (Й; Назва. | МС 1-(2-Метокси-5-(трифлуорметил)піридин-З-іл|-М-(1- | МС (АРСІ кю)
Приклад ПІ-97 метил-1Н-індазол-7-сульфоніл)циклопропан- 1- т/2 455,0 карбоксамід МАН.
М-(1Н-Індазол-4-сульфоніл)-1-(2-метокси-5- Мо (АРСІ.)
Приклад 1-98 (трифлуорметил)піридин-3-іл|циклопропан- 1- т/2 441,0 карбоксамід МАН. 1-(5-Ціано-2-метоксифеніл)-М-(хінолін-5- Мо (АС
Приклад 1-99 : І т/2 408,1 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід Ману 1-(5-Ціано-2-метоксифеніл)-М-(1,2,3,4- де (АРСІ кю)
Приклад ПІ-100 тетрагідрохінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- т/2 4121 карбоксамід М--Н)». 1-(5-(Біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-2-метоксифеніл|-М- | МС (АРСІ кю)
Приклад ПІ-101 (1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5-сульфоніл)циклопропан- | т/27 453,0 1-карбоксамід М--Н)». 1-(2-Метокси-6-метилфеніл)-М-(1-метил-1Н-індол-4- Мо (ЛРС)
Приклад П-102 : . т/2 399,1 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід Ману 1-(3,5-Дихлор-2,6-диметоксифеніл)-М-(хінолін-5- МС (ЕІ) т/
Приклад ПІ-103 : . 481/483 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід Ману
Й 1-(-2,4-Дихлорфеніл)-М-
Й Приклад 1-04 (фенілметансульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід 1-(-2,4-Дихлорфеніл)-М-
Приклад ПІ-105 (трифлуорметансульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід
Й 1-(2,4-Дихлорфеніл)-М-(2,2,2-
Й Приклад 1-106 трифлуоретансульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Й 1-(-2,4-Дихлорфеніл)-М-(пропан-1-
Й Приклад 111-107 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Й М-(З-Хлорпропан-1-сульфоніл)-1-(2,4-
Й Приклад 1І-Т08 дихлорфеніл)циклопропан-1-карбоксамід
Й 1-(3-Хлорфеніл)-М-
Й Приклад 17109 (Фенілметансульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Й 1-(-2,4-Дихлорфеніл)-М-(пропан-2-
Й Приклад 111-110 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Приклад 111-111 1--4-Метилфеніл)-М- (фенілметансульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Й 1--4-Флуорфеніл)-М-
Й Приклад 17112 (фенілметансульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Й 1--2-Хлорфеніл)-М-
Й Приклад 17113 (фенілметансульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Й 1--4-Хлорфеніл)-М-
Й Приклад 111-114 (фенілметансульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Й 1-(3,4-Дихлорфеніл)-М-
Й Приклад 17115 (фенілметансульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Й Приклад 111-116 М-(Пентан-3-сульфоніл)-1-фенілциклопропан-1- ШИ карбоксамід
Й Приклад 111-119 4-(3-Метоксифеніл)-М-(пропан-1-сульфоніл)оксан-4- ШИ карбоксамід
Й Приклад 111-120 4-(3-Метилфеніл)-М-(пропан-1-сульфоніл)оксан-4- ШИ карбоксамід . . де (АРСІ кю)
Приклад ІІ-121 1-(3,4-Диметоксифеніл)-М-(нафталін-1- т/» 426,0 сульфоніл)циклобутан-1-карбоксамід Ману
Таблиця 2
Прилад. | (|: Назва. | Мо 1-(2-Метокси-6-(1-метил-1Н-піразол-4-ілуфеніл|-М- (МС (АРСІЮ
Приклад ПІ-122 ! й . й т/2 463 (хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід Ману 1-(4-Циклобутил-2,6-диметоксифеніл)-М-(1-метил- Мо (АРСІ.)
Приклад Ш-123 1Н-бензімідазол-7-сульфоніл)циклопропан- 1- т/2 470,0 карбоксамід МАН. 1-(3-Метокси-6-метилпіридин-2-іл)-М-(хінолін-5- Мо (АРСТЮ
Приклад ПІ-124 . й т/2 398 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід Ману 1-(3-Метокси-6-метилпіридин-2-іл)-М-(нафталін-1- Мо (АРСІяю)
Приклад П-125 . й т/2 397 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід Ману 1-(3-Метокси-6-метилпіридин-2-іл)-М-(2- Мо (АРСІ.)
Приклад ІПІ-126 метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- т/2 412 карбоксамід М--Н)». 1-(2,5-Диметилфеніл)-М-(1Н-індазол-4- МС (АРСІЮ
Приклад ПІ-127 й й т/2 370 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід Ману 1-(2-Метокси-5-(3З-метоксиоксетан-3-ілуфеніл|-М- Мо (АРСІЮ
Приклад П-128 ! й . й т/2 469 (хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід Ману
Й 1--2-Метокси-5-|(3--Н)оксетан-З-ілІфеніл)-М-(хінолін- ІМС (Е5І-) т/г
Й Приклад П-129 5-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід 438 (М-Н).
М-(1Н-Індазол-4-сульфоніл)-1-(5-метил-2-(2- Мо (АРСІ.)
Приклад ІП-130 метилпропокси)піридин-3-іл|цИКЛОПропан- 1- т/2 4291 карбоксамід М--Н)».
М-(1Н-Індазол-4-сульфоніл)-1-іІ5-метил-2-|(пропан-2- Мо (АРСТтЮ
Приклад ПІ-131 : : : : т/2 151 іл)уокси|піридин-3-ілуциклопропан-1-карбоксамід Ману»
Й 1-(2-Етил-б-метоксифеніл)-М-(1 Н-індазол-4- МС (ЕБІЮ) т/
Й Приклад П-132 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід 400 (МАН). 1-(2-Етил-6-метоксифеніл)-М-(2-метилхінолін-5- Мо (АРСІЮ
Приклад П-133 . й т/2 425 сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід Ману
Приклад 111-134 Н-2-(Диметиламіно)хінолін-5-сульфоніл/-1-(2-етокси- МС (ЕБІЖ) т/
Б-метилфеніл)циклопропан-1-карбоксамід 454 (М.Н).
Приклад 1-1 1--5-Бром-2-(пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
У флакон додавали розчин 1-(5-бром-2-ізопропокси-3З-піридил)уциклопропанкарбонової кислоти (30 мг, 10 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл), 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодиїіміду гідрохлорид (САЗ Ж 25952-53-8) (43 мг, 0,20 ммоль) та 4-диметиламінопіридин (САБ Я 1122-58-3) (15 мг, 0,12 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 30 хвилин. Додавали хінолін-5-сульфонамід (СА Ж 415913-05-2) (23 мг, 0,11 ммоль) і реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 2,5 годин. Реакційну суміш обробляли водою. Органічний шар екстрагували дихлорметаном.
Органічні шари об'єднували, осушували над Мо5О»5, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5 ХВгідде м С18, 5 мкм
ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил ї- 0,1 95 диетиламіну, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дяа) б м.ч. 9,19-9,12 (м, 1Н), 8,88 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,29 (дд, 9У-7,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,12 (дт, У-8,5,1,1
Гц, ТН), 7,95 (д, У-2,6 Гц, 1Н), 7,78 (дд, У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,58 (дд, У-8,8, 4,3 Гц, 1Н), 7,55 (д, 9-26 Гц, 1Н), 4,97-4,87 (м, 2Н), 1,44 (кв, У-4,0 Гц, 2Н), 0,91 (д, У-6,2 Гц, 6Н), 0,81 (кв, уУ-4,0 Гц, 2Н). МС (ЕБІ.ю т/: 492 (Ма2Н)».
Приклад С1І-2 1--5-Бром-2-(пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5-
сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
У флакон додавали розчин 1-(5-бром-2-ізопропокси-3З-піридил)уциклопропанкарбонової кислоти (30 мг, 0,10 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл), 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодиїіміду гідрохлорид (САЗ Ж 25952-53-8) (43 мг, 0,20 ммоль) та 4-диметиламінопіридин (САБ Я 1122-58-3) (15 мг, 0,12 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 30 хвилин. Додавали 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5--сульфонамід (СА Ж 1155515-51-7) (23 мг, 0,11 ммоль) і реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 2,5 годин. Реакційну суміш обробляли водою. Органічний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над Мд5О»х, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил « 0,1 95 диетиламіну, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. /"Н
ЯМР (400 МГц, метанол-да) б м.ч. 7,98 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,24 (дд, У-7,8, 1,2 Гц, 1Н), 6,90 (т, 98,0 Гц, 1), 6,58 (д, 97,9 Гц, 1Н), 5,17 (п, У-6,1 Гу, 1Н), 3,27-3,19 (м, 2Н), 3,11-2,98 (кв, 9-72
Гу, 6Н), 1,86 (п, 9У-6,3 Гу, 2Н), 1,49 (кв, 9У-4,0 Гц, 2Н), 1,26 (д, 9-6,1 Гц, 6Н), 0,92- 0,80 (м, 2Н).
МС (ЕБІ ж) т/2 496 (Ма2Н)».
Приклад СІ-3 1-(5-Хлор-2-метоксипіридин-3-іл)-М-(нафталін-1-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
У флакон до розчину 1-(5-хлор-2-метокси-4-піридил)уциклопропанкарбонової кислоти (90 мг, 0,395 ммоль) в безводному дихлорметані (8 мл) додавали 1-(3З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодиіміду гідрохлорид (САЗ Ж 25952-53-8) (151 мг, 0,79 ммоль) та 4- диметиламінопіридин (СА Ж 1122-58-3) (48 мг, 0,395 ммоль), а потім додавали нафталін-1- сульфонамід (САБ Ж 606-25-7)(74 мг, 0,356 ммоль). Реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 4 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МанНсСОз і органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 мурашиної кислоти/ацетонітрил ї- 0,1 95 мурашиної кислоти, з одержанням зазначеної сполуки.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 8,49 (дд, 9-7,5, 1,3 Гц, 1Н), 8,39-8,33 (м, 1Н), 8,15 (д,
Коо) 98,2 Гу, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,97 (дд, уУ-6,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,69-7,57 (м, ЗН), 6,71 (с, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 1,60 (кв, У-4,3 Гу, 2Н), 1,06 (кв, 9-4,3 Гц, 2Н). МС (ЕБІ) т/2 417 (МАН)».
Приклад С1І-4 1-(2-Пропіл-6-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Й 25952-53-8) (92 мг, 0,48 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САБ Ж 1122-58-3) (32 мг, 0,26 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл), додавали суміш 1-(2-ізопропіл-6-«(трифлуорметил)-3- піридилІциклопропанкарбонової кислоти та 1-(2-пропіл-6--трифлуорметил)-3- піридил|циклопропанкарбонової кислоти (66 мг, 0,24 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали хінолін-5-сульфонамід (СА й 415913-05-2) (50 мг, 0,24 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 2 годин. Реакційну суміш гасили водою і органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці УмМаїег5 ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 мурашиної кислоти/ацетонітрил ж 0,1 95 мурашиної кислоти, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б м.ч. 9,05-8,97 (м, 2Н), 8,49 (дд, 97,5, 1,2 Гц, 1Н), 8,37 (дт, 9У-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,95 (дд, У-8,5, 7,4 Гу, 1Н), 7,83 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,72-7,62 (м, 1Н), 7,61-7,51 (м, 1Н), 2,41-2,33 (м, 2Н), 1,61-1,54 (м, 2Н), 1,54-1,40 (м, 2Н), 1,18 (кв, 9-44 Гц, 2Н), 0,66 (т, У-7,4 Гц, ЗН). МС (Е5І.) т/2 464 (М.Н).
БО Приклад С1І-5 1--(2-Циклопропіл-6-"'трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Й 25952-53-8) (32 мг, 0,16 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САБ Ж 1122-58-3) (11 мг, 0,09 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали 1-(2-циклопропіл-б6-«(трифлуорметил)-3- піридил|циклопропанкарбонова кислота (22 мг, 0,08 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали хінолін-5--сульфонамід (СА й 415913-05-2) (17 мг, 0,08 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 2 годин. Реакційну суміш гасили водою і органічний шар бо відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїегє ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил ї- 0,1 95 диетиламіну, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дл) б м.ч. 9,10 (ддд, 98,7, 1,7,0,9 Гу, 1Н), 8,87 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,29 (дд, 9-7,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,13 (дт, 9-8,5,1,1
Гц, 1Н), 7,79 (дд, У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,67-7,60 (м, 1Н), 7,51 (дд, У-8,7, 4,3 Гц, 1Н), 7,34 (д, 9-7,9
Гу, 1ТН), 5,50 (с, 1Н), 2,01 (тт, У-8,1, 4,9 Гу, 1Н), 1,58 (д, 9-3,4 Гц, 2Н), 0,97 (д, 9У-3,3 Гц, 2Н), 0,79 (дд, 9У-4,8, 3,2 Гц, 2Н), 0,50 (дкв, У-6,6, 3,2 Гц, 2Н). МС (ЕБІ-) т/2 462 (МАН).
Приклад С1І-6 1--(2-Циклопропіл-6-"'трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Й 25952-53-8) (32 мг, 0,16 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САБ Ж 1122-58-3) (11 мг, 0,09 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали 1-(2-циклопропіл-б6-«(трифлуорметил)-3- піридил|циклопропанкарбонову кислоту (22 мг, 0,08 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфонамід (СА й 1155515-51-7) (17 мг, 0,08 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 2 годин. Реакційну суміш гасили водою і органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5 ХВгідде "мМ С18, 5 мкм
ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 мурашиної кислоти/ацетонітрил ж 0,1 96 мурашиної кислоти з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ая) б м.ч. 7,83 (дд, 9У-8,0, 0,8 Гц, 1Н), 7,47 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,23 (дд, 9-7,8,1,2 Гц, 1Н), 7,01 (т, 9-8,0 Гу, 1Н), 6,72 (дд, 98,1, 1,2 Гу, 1Н), 3,25-3,18 (м, 2Н), 2,85 (т, 9У-6,4 Гу, 2Н), 2,18 (тт, уУ-8,0, 4,7 Гц, 1Н), 2,03 (с, 2Н), 1,83-1,74 (м, 2Н), 1,74-1,60 (м, 2Н), 1,26 (кв, 9У-4,3 Гц, 2Н), 1,06 (дт, У-4,7, 3,1 Гц, 2Н), 0,97-0,85 (м, 2Н). МС (Е5І ж) т/2 466 (МАН).
Приклад С1І-7 1-(2-«(Пропан-2-іл)-6-«-трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Й
Зо 25952-53-8) (92 мг, 0,48 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САБ Ж 1122-58-3) (32 мг, 0,26 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали суміш 1-(2-ізопропіл-6-(трифлуорметил)-3- піридилІциклопропанкарбонової кислоти і 1-(2-пропіл-6--трифлуорметил)-3- піридил|циклопропанкарбонової кислоти (66 мг, 0,24 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали хінолін-5-сульфонамід (СА й 415913-05-2) (50 мг, 0,24 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 2 годин. Реакційну суміш гасили водою і органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїегє ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 мурашиної кислоти/ацетонітрил ж 0,1 95 мурашиної кислоти з одержанням зазначеної в заголовку сполуки "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а»а) 6 м.ч. 9,10 (дт, 9У-8,7, 1,3 Гц, 1Н), 9,00 (дд, уУ-4,3, 1,6 Гц, 1Н), 8,47 (дд, 9-7,5, 1,2 Гц, 1Н), 8,34 (дт, 9У-8,5, 1,1
Гц, 1Н), 7,93 (дд, У-8,5, 7,4 Гц, 1Н), 7,84-7,74 (м, 1Н), 7,68 (дд, У-8,8, 4,3 Гц, 1Н), 7,52 (д, 9-8,0
Гу, 1ТН), 3,36 (с, 1Н), 3,08 (г, 9-6,7 Гц, 1Н), 1,59 (кв, 9У-4,4 Гу, 2Н), 1,20 (кв, 9У-4,4 Гц, 2Н), 0,95 (д, 96,6 Гц, 6Н). МС (ЕБІ кю) т/2 464 (МаН)».
Приклад С1І-8 1-(2-Пропіл-6-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Й 25952-53-8) (92 мг, 0,48 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САБ Ж 1122-58-3) (32 мг, 0,26 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали суміш 1-(2-ізопропіл-6-(трифлуорметил)-3- піридилІциклопропанкарбонової кислоти і 1-(2-пропіл-6--трифлуорметил)-3- піридил|циклопропанкарбонової кислоти (66 мг, 0,24 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфонамід (САБ5 Ж 1155515-51-7) (51 мг, 0,24 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 2 годин. Реакційну суміш гасили водою і органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5 ХВгідде м С18, 5 мкм
ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 мурашиної кислоти/ацетонітрил ж 0,1 96 мурашиної кислоти з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГЦ, (510) метанол-да) б м.ч. 7,94-7,88 (м, 1Н), 7,58 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 7,24 (дд, 9-7,8, 1,2 Гц, 1Н), 7,02 (т,
98,0 Гц, 1), 6,76-6,70 (м, 1Н), 3,25-3,19 (м, 2Н), 2,82 (т, 9У-6,4 Гц, 2Н), 2,71-2,59 (м, 2Н), 1,84- 1,74 (м, 2Н), 1,73-1,61 (м, 4Н), 1,22 (кв, 9У-4,5 Гц, 2Н), 0,88 (т, 9-7,4 Гц, ЗН). МС (Е5І ж) т/: 468 (МАН).
Приклад С1І-9 1-(2-«"Пропан-2-іл)-6-«-(трифлуорметил)піридин-З-іл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Й 25952-53-8) (92 мг, 0,48 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САБ Ж 1122-58-3) (32 мг, 0,26 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали суміш 1-(2-ізопропіл-6-(трифлуорметил)-3- піридил|циклопропанкарбонової кислоти і 1-(2-пропіл-6-"'трифлуорметил)-3- піридил|циклопропанкарбонової кислоти (66 мг, 0,24 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфонамід (СА Ж 1155515-51-7)) (51 мг, 0,24 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 2 годин. Реакційну суміш гасили водою і органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5 ХВгідде "мМ С18, 5 мкм
ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 мурашиної кислоти/ацетонітрил ж 0,1 96 мурашиної кислоти з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б м.ч. 7,88-7,83 (м, 1Н), 7,53 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 7,21 (дд, 9У-7,8, 1,2 Гц, 1Н), 6,99 (т, уУ-8,0 Гц, 1Н), 6,69 (дд, 9У-8,1, 1,2 Гц, 1Н), 3,40-3,31 (м, 1Н), 3,25-3,18 (м, 2Н), 2,88 (т, 9-63 Гц, 2Н), 1,83-1,75 (м, 2Н), 1,67-1,61 (м, 2Н), 1,27-1,22 (м, 2Н), 1,10 (д, 9-6,7 Гц, 6Н). МС (ЕБІ ж) т/7 468 (М--Н)».
Приклад С1І-10 1-(2-Циклобутил-6-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Й 25952-53-8) (50 мг, 0,26 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САБ Ж 1122-58-3) (18 мг, 0,14 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали 1-(2-циклобутил-6-(трифлуорметил)-3- піридил|циклопропанкарбонову кислоту (38 мг, 0,13 ммоль) і суміш перемішували за
Зо температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфонамід (САБ5 Ж 1155515-51-7) (27 мг, 0,13 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 2 годин. Реакційну суміш гасили водою і органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5 ХВгідде "мМ С18, 5 мкм
ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 мурашиної кислоти/ацетонітрил ж 0,1 96 мурашиної кислоти з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-да) б м.ч. 7,88-7,81 (м, 1Н), 7,57 (д, 9-7,9 Гу, 1Н), 7,24 (дд, 9-7,8, 1,2 Гц, 1Н), 7,03 (т, уУ-8,0 Гц, 1ТН), 6,73 (дд, 9У-8,1, 1,2 Гц, 1Н), 3,89-3,76 (м, 1Н), 3,29-3,22 (м, 2Н), 2,86 (т, 9-64 Гц, 2Н), 2,41 (дкв, 9У-11,0, 9,1 Гу, 2Н), 2,14-2,04 (м, ЗН), 2,04-1,92 (м, 1Н), 1,84-1,77 (м, 2Н), 1,65 (т, 93,4 Гц, 2Н), 1,20 (кв, 9-44 Гц, 2Н). МС (ЕБІк) т/2 480 (МАН).
Приклад С1І-11 1(-2-Ци кло бутил-6б6(трифлуорме ти л)пірид и н-З-іл/|-М- (нафталін---сульфоніл)циклопропан-і-карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Й 25952-53-8) (50 мг, 0,26 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САБ Ж 1122-58-3) (18 мг, 0,14 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали 1-(2-циклобутил-6-(трифлуорметил)-3- піридил|циклопропанкарбонову кислоту (38 мг, 0,13 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали нафталін-1-сульфонамід (САБ5 2 606-25-7) (27 мг, 0,13 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 2 годин. Реакційну суміш гасили водою і органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїегє ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 мурашиної кислоти/ацетонітрил ж 0,1 95 мурашиної кислоти з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дл) б м.ч. 8,57-8,47 (м, 1Н), 8,38 (дд, 9-74, 1,3 Гц, 1Н), 8,22 (дт, 9У-8,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,11-8,02 (м, 1Н), 7,75 (дд, 9У-7,9, 0,8 Гц, 1Н), 7,70-7,59 (м, ЗН), 7,53 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 3,56-3,43 (м, 1Н), 2,26-2,11 (м, 2Н), 1,82-1,59 (м, 4Н), 1,59-1,54 (м, 2Н), 1,12 (кв, У-4,4 Гц, 2Н). МС (ЕБ5Ію) т/2 475 (МН).
Приклад С1І-12 1-(2-Циклопропіл-5-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- 60 карбоксамід
У флакон до розчину 1-(2-циклопропіл-5-ізобутокси-3З-піридил)уциклопропанкарбонової кислоти (47 мг, 0,20 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали 1-(3- диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлорид (САЗ Ж 25952-53-8) (58 мг, 0,30 ммоль) та 4-диметиламінопіридин (САБ Ж 1122-58-3) (22 мг, 0,18 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 5 хвилин. Додавали хінолін-5-сульфонамід (СА5
Ж 415913-05-2) (34 мг, 0,165 ммоль) і реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 2 годин. Реакційну суміш обробляли водою. Водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над МаобБО»., фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 мурашиної кислоти/ацетонітрил ж- 0,195 мурашиної кислоти з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б м.ч. 9,05 (дт, У-8,8, 1,3 Гц, 1Н), 8,96 (дд, 9-43, 1,6 Гц, 1Н), 8,41 (дд, 9У-7,4, 1,2 Гц, 1Н), 8,28 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,96 (д, 9-28
Гц, 1Н), 7,89 (дд, уУ-8,5, 7,4 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 9У-8,8, 4,2 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 3,85 (д, 9-64 Гц, 2Н), 2,10 (дп, 9У-13,4,6,7 Гц, 1Н), 1,88 (д, 9У-5,3 Гц, 1Н), 1,57 (д, 9-31 Гц, 2Н), 1,15 (д, 9-31 Гу, 2Н), 1,07 (д, 9-6,8 Гц, 6Н), 0,76 (дд, 9-52, 2,5 Гц, 2Н), 0,63 (д, 9-71 Гц, 2Н). МС (ЕБІк) т/2 466 (МАН).
Приклад СІ-13 1--5-Етил-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
У флаконі, розчин 1-(5-етил-2-ізопропокси-З-піридил)уциклопропанкарбонової кислоти (30 мг, 0,12 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиїіміду гідрохлориду (САЗ Ж 25952-53-8) (46 мг, 0,24 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САБ Ж 1122-58-3) (18 мг, 0,144 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали до хінолін-о-сульфонаміду (САЗ Ж 415913-05-2) (27 мг, 0,132 ммоль). Реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 2 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над Мд5О»х, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95
Зо диетиламіну/ацетонітрил з 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б м.ч. 9,18 (ддд, уУ-8,7, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,89 (дд, 9-43, 1,7 Гц, 1Н), 8,26 (дд, 9-7,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,12 (дт, 9У-8,5, 1,1 Гу, 1Н), 7,77 (дд, 9У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,73-7,68 (м, 1Н), 7,57 (дд, У-8,7, 4,3 Гу, 1Н), 7,34 (д, 9-24 Гу, 1Н), 4,96--4,84 (м, 1Н), 2,53 (кв, 9У-7,6 Гц, 2Н), 1,47 (кв, У-3,9 Гц, 2Н), 1,19 (т, У-7,6 Гц, ЗН), 0,91 (д, У-6,2 Гц, 6Н), 0,83 (кв, У-3,9 Гц, 2Н). МС (ЕБІ-) т/2 440 (МАН):.
Приклад С1І-14 1--5-Етил-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
У флаконі, розчин 1-(5-етил-2-ізопропокси-З-піридил)уциклопропанкарбонової кислоти (30 мг, 0,12 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиїіміду гідрохлориду (САЗ Ж 25952-53-8) (46 мг, 0,24 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САБ Ж 1122-58-3) (18 мг, 0,144 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали до 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5--сульфонаміду (САЗ Ж 1155515-51-7) (САБ5 й 415913-05-2) (28 мг, 0,132 ммоль). Реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 2 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНаСІ і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над МазО»:, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5 ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил їж- 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б м.ч. 7,73 (д, 952,4 Гц, 1Н), 7,40 (д, 9-2,4 Гц, 1Н), 7,24 (дд, 9-7,7, 1,2 Гц, 1Н), 6,89 (т, У-7,9 Гц, 1Н), 6,57 (дд, 9У-8,0, 1,2 Гц, 1Н), 5,13 (гепт, У-6,1 Гу, 1Н), 3,26-3,19 (м, 2Н), 3,08 (т, 9У-6,5 Гц, 2Н), 2,55 (кв, У-7,6 Гц, 2Н), 1,85 (дт, 9У-11,0, 6,4 Гц, 2Н), 1,50 (кв, 9У-3,9 Гц, 2Н), 1,27-1,24 (м, 6Н), 1,21 (т, 97,6 Гц, ЗН), 0,85 (кв, 9У-3,9 Гц, 2Н). МС (ЕБІж) т/2 444 (МАН).
Приклад С1І-15 1-(2-(Піролідин-1-іл)-6-с-трифлуорметил)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
У флаконі до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Ж 25952-53-8) (38 мг, 0,20 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА Ж 1122-58-3) (14 мг, 0,11 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали 1-(2-піролідин-1-іл-6-«(трифлуорметил)-3- бо піридил|циклопропанкарбонову кислоту (30 мг, 0,10 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали хінолін-5-сульфонамід (СА й 415913-05-2) (21 мг, 0,10 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 1 години. Реакційну суміш гасили водою і органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїегє ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил ж- 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дл) б м.ч. 9,18 адаа, 98,7, 1,7,0,8 Гу, 1Н), 8,88 (дд, 9У-4,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,28 (дд, 9-7,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,12 (дт, 9-8,5,1,1
Гу, 1Н), 7,78 (дд, 9У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,57 (дд, У-8,7, 4,3 Гц, 1Н), 7,50 (дд, У-7,6, 0,9 Гц, 1Н), 6,84 (д, 927,5 Гц, 1Н), 3,33-3,16 (м, 4Н), 1,55 (д, У-4,3 Гц, 2Н, 1,46-1,30 (м, 4Н), 0,97 (д, 9-45 Гц, 2Н).
МС (ЕБІ ж) т/2 491 (МН).
Приклад СІ-16 1--2-Метокси-5-(пропан-2-іл)окси|піридин-4-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
У флаконі до розчину 1-(5-ізопропокси-2-метокси-4-піридилуциклопропанкарбонової кислоти (29 мг, 0,115 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодиїіміду гідрохлорид (САЗ Ж 25952-53-8) (44 мг, 0,23 ммоль) та 4-диметиламінопіридин (САБ Я 1122-58-3) (17 мг, 0,138 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 5 хвилин. Додавали хінолін-5-сульфонамід (СА Ж 415913-05-2) (26 мг, 0,126 ммоль) і реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 2,5 годин. Реакційну суміш обробляли водою і водний шар екстрагували дихлорметаном.
Органічні шари об'єднували, осушували над Мао504, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5 ХВгідде м С18, 5 мкм
ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил ї- 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д»а) б м.ч. 9,16 (ддд, уУ-8,8,1,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,88 (дд, уУ-4,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,26 (дд, 927,3, 1,3 Гц, 1Н), 8,12 (дт, 98,5, 1,1 Гу, 1Н), 7,77 (дд, У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,57 (дд, 9У-8,7, 4,3 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 4,17 (гепт, У-6,0 Гц, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 1,43 (кв, У-3,9 Гц, 2Н), 0,90-0,82 (м, 8Н). МС (ЕБІ-к) т/2 442 (МАН).
Ко) Приклад С1-17 1--6-Метокси-4-(пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
У флаконі до розчину 1-(4-ізопропокси-6-метокси-З-піридил/уциклопропанкарбонової кислоти (40 мг, 0,159 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодиіміду гідрохлорид (САЗ Ж 25952-53-8) (61 мг, 0,318 ммоль) та 4- диметиламінопіридин (САБ Ж 1122-58-3) (23 мг, 0,191 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 5 хвилин. Додавали хінолін-5-сульфонамід (СА5
Ж 415913-05-2) (36 мг, 0,175 ммоль) і реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 2,5 годин. Реакційну суміш обробляли водою. Водний шар екстрагували дихлорметаном і органічні шари об'єднували, осушували над МаозО», фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил « 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б м.ч. 9,19 (ддд, уУ-8,8, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,88 (дд, 9У-4,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,24 (дд, 9-7,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,11 (дт, 9У-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,77 (дд, У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,58 (дд, 9У-8,8, 4,3 Гц, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 4,34 (гепт, 9У-6,0 Гу, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 1,44 (кв, У-3,8 Гц, 2Н), 0,90 (д, 9У-6,0 Гу, 6Н), 0,80 (кв, У-3,8 Гц, 2Н). МС (ЕБІж) т/2 442 (МАН)».
Приклад СІ-18 1--6-Метокси-4-(пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан-
БО 1-карбоксамід
У флаконі до розчину 1-(4-ізопропокси-6-метокси-З-піридил/уциклопропанкарбонової кислоти (25 мг, 0,10 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодиїіміду гідрохлорид (САЗ Ж 25952-53-8) (38 мг, 0,20 ммоль) та 4-диметиламінопіридин (САБ Я 1122-58-3) (15 мг, 0,12 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 5 хвилин. Додавали 2-метилхінолін-5--сульфонамід (24 мг, 0,11 ммоль) і реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 2,5 годин.
Реакційну суміш обробляли водою. Водний шар екстрагували дихлорметаном і органічні шари об'єднували, осушували над МазО»:, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5 ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 60 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил їж- 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б м.ч. 9,04 (дд, 9У-8,9, 0,8 Гц, 1Н), 8,17 (дд, У-7,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,02 (дт, У-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,71 (дд, 98,5, 7,3 Гу, 1), 7,68 (с, 1Н), 7,46 (д, 9-8,9 Гц, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 4,34 (гепт, 9У-6,0 Гц, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 2,73 (с, ЗН), 1,43 (кв, У-3,8 Гц, 2Н), 0,91 (д, 9У-6,0 Гц, 6Н), 0,79 (кв, 9У-3,8 Гц, 2Н). МС (ЕБІ-) т/2 456 (МАН).
Приклад С1І-19 1-(2-Метокси-5-(2-метилпропокси)піридин-4-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
У флаконі до розчину 1-(5-ізобутокси-2-метокси-4-піридил)уциклопропанкарбонової кислоти (40 мг, 0,15 ммоль) в безводному дихлорметані (3 мл) додавали 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодиїіміду гідрохлорид (САЗ Ж 25952-53-8) (61 мг, 0,30 ммоль) та 4-диметиламінопіридин (СА я 1122-58-3) (19 мг, 0,15 ммоль), а потім додавали хінолін-о-сульфонамід (СА5 Ж 415913- 05-2) (28 мг, 0,135 ммоль). Реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 1 години. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином Мансоз і органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5 ХВгідде "мМ С18, 5 мкм
ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил ї- 0,1 95 диетиламіну з одержанням сполуки з М, М-диметиламінопіридином. Залишок промивали насиченим водним розчином МНаСІ і екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, осушували над Маг5О:4, фільтрували і концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-с) б м.ч. 8,99 (дд, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,86 (ддд, 9У-8,7, 1,6, 0,9 Гц, 1Н), 8,42 (дд, 9-74, 1,2 Гц, 1Н), 8,32 (дт, 928,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,78 (дд, уУ-8,5, 7,4 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,49 (дд, У-8,8, 4,2 Гц, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 3,44 (д, 96,4 Гц, 2Н), 1,59-1,44 (м, ЗН), 0,97 (кв, 94,2 Гц, 2Н), 0,74 (д, 9-6,7 Гц, 6Н). МС (ЕБ5І ж) т/2 456 (МАН.
Приклад С1І-20 1-(2-Метокси-5-(2-метилпропокси)піридин-4-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід
У флаконі до розчину 1-(5-ізобутокси-2-метокси-4-піридил)уциклопропанкарбонової кислоти
Зо (40 мг, 0,15 ммоль) в безводному дихлорметані (3 мл) додавали 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодиїіміду гідрохлорид (САЗ Ж 25952-53-8) (61 мг, 0,30 ммоль) та 4-диметиламінопіридин (СА я 1122-58-3) (19 мг, 0,15 ммоль), а потім додавали 2-метилхінолін-о-сульфонамід (30 мг, 0,135 ммоль). Реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 2 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МансСоОз і органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїегє ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил ж- 0,1 95 диетиламіну з одержанням сполуки з М, М-диметиламінопіридином. Залишок промивали насиченим водним розчином МНАСІ розчин та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, осушували над Маг5О»., фільтрували і концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. МС (ЕБІ жк) т/2 470 (МАН).
Приклад С1І-21
М-(1Н-Індол-4-сульфоніл)-1-(2-метокси-5-(2-метилпропокси)піридин-4-іл|циклопропан- 1- карбоксамід
У флаконі до розчину 1-(5-ізобутокси-2-метокси-4-піридил)уциклопропанкарбонової кислоти (201 мг, 0,76 ммоль) в безводному дихлорметані (7,6 мл) додавали 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодиіміду гідрохлорид (САЗ Ж 25952-53-8) (291 мг, 1,52 ммоль) та 4- диметиламінопіридин (САБ Ж 1122-58-3) (93 мг, 0,76 ммоль), а потім додавали 1Н-індол-4- сульфонамід (149 мг, 0,76 ммоль). Реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 2 годин і нагрівали при 55 "С впродовж 1,5 годин. Розчинник видаляли, а залишок підкислювали 0,2М водним розчином МанНегРОї (5 мл) для протонування 4- диметиламінопіридину (СА Ж 1122-58-3). Суміш розподіляли між водою та етилацетатом і водний шар екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою, осушували над
Маз5о»х, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал промивали водною НС (1 н., 1 мл) і розтирали у воді. Диетиловий етер та осад фільтрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д») б м.ч. 11,98 (с, 1Н), 8,47-8,39 (м, 2Н), 8,33 (с, 1Н), 8,19 (т, 9У-2,8 Гу, 1Н), 7,96 (т, У-7,9 Гц, 1Н), 7,48 (т, 9-2,5 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 4,57 (с, ЗН), 4,10 (д, 96,5 Гц, 2Н), 2,10 (кв, У-4,4 Гц, 2Н), 2,07-1,97 (м, 1Н), 1,75 (кв, 9У-4,5 Гц, 2Н), 1,44 (д, 9-6,7 Гц, 6Н). МС (ЕБІю) т/; 444 (МАН)». 60 Приклад (1-22
1-5-Циклобутил-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід
У флаконі до розчину 1-(5-циклобутил-2-ізопропокси-З-піридил/уциклопропанкарбонової кислоти (65 мг, 0,236 ммоль) в безводному диметилсульфоксиді (1 мл) додавали 1-(3- диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлорид (САЗ Ж 25952-53-8) (90 мг, 0,472 ммоль) та 4-диметиламінопіридин (СА5 Ж 1122-58-3) (29 мг, 0,191 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 5 хвилин. Додавали хінолін-5-сульфонамід (СА5
Ж 415913-05-2) (54 мг, 0,26 ммоль) і реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж ночі. Суміш очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил « 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б м.ч. 9,14 (ддд, уУ-8,7, 1,7, 0,8 Гц, 1Н), 8,85 (дд, 9У-4,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,22 (дд, 9-7,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,09 (дт, 9У-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,74 (дд, 9У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,68 (дд, 92,4, 0,7 Гц, 1Н), 7,53 (дд, У-8,7, 4,3 Гц, 1Н), 7,34 (д, 952,4 Гу, 1Н), 4,92-4,80 (м, 1Н), 3,48-3,35 (м, 1Н), 2,31-2,19 (м, 2Н), 2,16-1,93 (м, ЗН), 1,88-1,79 (м, 1Н), 1,43 (кв, У-3,9 Гц, 2Н), 0,88 (д, 9-61 Гц, 6Н), 0,80 (кв, 9У-3,9 Гц, 2Н). МС (ЕБІж) т/2 466 (МАН).
Приклад С1І-23 1-5-Циклобутил-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
У флаконі до розчину 1-(5-циклобутил-2-ізопропокси-З-піридил/уциклопропанкарбонової кислоти (65 мг, 0,236 ммоль) в безводному диметилсульфоксиді (1 мл) додавали 1-(3- диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіїміду гідрохлорид (СА Ж 25952-53-8) (90 мг, 0,472 ммоль) та 4-диметиламінопіридин (СА5 Ж 1122-58-3) (29 мг, 0,191 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 5 хвилин. Додавали 2-метилхінолін-5- сульфонамід (58 мг, 0,26 ммоль) і реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж ночі. Суміш очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил з 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, метанол-адял) б м.ч. 9,02 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 8,18 (дд, 9У-7,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,03 (дт,
Зо 98,5, 1,1 Гу, 1Н), 7,79-7,64 (м, 2Н), 7,44 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,37 (д, 92,4 Гц, 1Н), 4,95--4,81 (м, 1Н), 3,45 (п, 9-86 Гц, 1Н), 2,74 (с, ЗН), 2,32-2,23 (м, 2Н), 2,18-1,98 (м, ЗН), 1,90-1,80 (м, 2Н), 1,46 (кв, У-3,9 Гу, 2Н), 0,90 (д, У-6,1 Гц, 6Н), 0,82 (кв, 9-3,9 Гц, 2Н). МС (ЕБІ-) пт/2 481 (МаН)».
Приклад С1І-24 1-5-Циклобутил-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід
У флаконі до розчину 1-(5-циклобутил-2-ізопропокси-З-піридил/уциклопропанкарбонової кислоти (65 мг, 0,236 ммоль) в безводному диметилсульфоксиді (1 мл) додавали 1-(3- диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиїміду гідрохлорид (САЗ Ж 25952-53-8) (90 мг, 0,472 ммоль) та 4-диметиламінопіридин (СА5 Ж 1122-58-3) (29 мг, 0,191 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 5 хвилин. Додавали 1Н-індол-4-сульфонамід (51 мг, 0,26 ммоль) і реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж ночі. Суміш очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці У/аїег5 ХВгідде тм
С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил « 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГЦ, метанол-дя) б м.ч. 7,74 (дд, уУ-2,4, 0,8 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 9-7,5, 0,9 Гц, 1Н), 7,52 (дт, У-8,1, 0,9 Гц, 1Н), 7,43 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9-3,2 Гу, 1Н), 7,13 (т, У-7,8 Гц, 1Н), 6,88 (дд, 923,1, 0,9 Гу, 1Н), 5,07 (гепт, У-6,1 Гу, 1Н), 3,47 (п, У-8,5 Гц, 1Н), 2,35-2,27 (м, ЗН), 2,21-1,98 (м,
ЗН), 1,94-1,83 (м, 1Н), 1,50 (кв, У-3,9 Гц, 2Н), 1,14 (д, У-6,1 Гу, 6Н), 0,86 (кв, 9У-3,9 Гц, 2Н). МС (ЕБІ-) т/2 454 (МАН).
БО Приклад С1І-25 1-2-Циклобутил-5-Кпропан-2-іл)окси|піридин-4-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід
У флакон завантажували 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиїіміду гідрохлорид (САЗ й 25952-53-8) (50 мг, 0,262 ммоль), 4-диметиламінопіридин (САБ Ж 1122-58-3) (32 мг, 0,262 ммоль) та 2-метилхінолін-5-сульфонамід (50 мг, 0,24 ммоль). Додавали розчин 1-(2-циклобутил-
Б-ізопропоксипіридин-4-іл)уциклопропанкарбонової кислоти (60 мг, 0,218 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) і суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж ночі. Додавали хінолін-5-сульфонамід (САЗ Ж 41591-05-2) (50 мг, 0,24 ммоль) і реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж ночі. Реакційну суміш гасили бо насиченим водним розчином МНАСІ. Водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над МазО»:, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5 ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил їж- 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б м.ч. 9,16 (ддд, У-8,7,1,7, 0,8 Гц, 1Н), 8,89 (дд, У-4,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,26 (дд, 927,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,12 (дт, 98,4, 1,1 Гу, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,77 (дд, 9У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,57 (дд, 9У-8,7, 4,3 Гц, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 4,34 (гепт, У-6,0 Гц, 1Н), 3,65-3,51 (м, 1Н), 2,36-2,16 (м, 4Н), 2,12-1,96 (м, 1Н), 1,93-1,80 (м, 1Н), 1,48 (кв, 9У-3,9 Гц, 2Н), 0,94 (д, 9У-6,0 Гу, 6Н), 0,88 (кв, У-4,0 Гц, 2Н). МС (ЕБІю т/: 466 (МАН.
Приклад С1І-26 1-2-Циклобутил-5-Кпропан-2-іл)окси|піридин-4-іл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
У флакон завантажували 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиїіміду гідрохлорид (САЗ й 25952-53-8) (50 мг, 0,262 ммоль), 4-диметиламінопіридин (САБ Ж 1122-58-3) (32 мг, 0,262 ммоль) та 2-метилхінолін-5-сульфонамід (53 мг, 0,24 ммоль). Додавали розчин 1-(2-циклобутил-
Б-ізопропоксипіридин-4-іл)уциклопропанкарбонової кислоти (60 мг, 0,218 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) і суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж ночі. Додавали нафталін-1-сульфонамід (СА Ж 606-25-7) (50 мг, 0,24 ммоль) і реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж ночі. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ. Водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над МазО»:, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5 ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил їж- 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б м.ч. 9,02 (дд, У-8,8, 0,8 Гц, 1Н), 8,18 (дд, 9У-7,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,04 (дт, У-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,712 (дд, 9-8,5, 7,3 Гу, 1Н), 7,45 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 4,34 (гепт, У-6,0 Гц, 1Н), 3,58 (дддд, 9У-17,6, 9,3, 8,2, 1,0 Гц, 1Н), 2,75 (с, ЗН), 2,37-2,16 (м, 4Н), 2,13-1,97 (м, 1Н), 1,93-1,81 (м, 1Н), 1,48 (кв, 9У-3,9 Гц, 2Н), 0,94 (д, 9-6,0 Гц, 6Н), 0,87 (кв, 9У-4,0 Гц, 2Н). МС (ЕБІж) т/7 480 (МАН).
Зо Приклад (11-27 1-2-Циклобутил-5-Кпропан-2-іл)окси|піридин-4-іл)-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід
У флакон завантажували 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиїіміду гідрохлорид (САЗ й 25952-53-8) (50 мг, 0,262 ммоль), 4-диметиламінопіридин (СА Ж 1122-58-3) (32 мг, 0,262 ммоль) та 1Н-індол-4-сульфонамід (47 мг, 0,24 ммоль). Додавали розчин 1-(2-циклобутил-5- ізопропоксипіридин-4-ілуциклопропанкарбонової кислоти (60 мг, 0,218 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) і суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж ночі. Додавали нафталін-1-сульфонамід (САБ Ж 606-25-7) (САБ й 41591-05-2) (50 мг, 0,24 ммоль) і реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж ночі.
Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНаСі. Водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над МаобБО»., фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил « 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б м.ч. 8,15 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,76 (дд, У-7,6, 0,9 Гц, 1Н), 7,70 (дт, 9-82, 1,0 Гу, 1Н), 7,44 (д, 9-3,2 Гц, 1Н), 7,23 (т, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 6,81 (дд, 9У-3,2, 0,9 Гц, 1Н), 4,54 (гепт, У-6,0 Гц, 1Н), 3,63 (дддд, 9У-17,6, 9,3, 8,2, 1,0 Гц, 1Н), 2,39-2,20 (м, 4Н), 2,14-1,98 (м, 1Н), 1,95-1,82 (м, 1Н), 1,47-1,35 (м, 2Н), 1,09 (д, У-6,0 Гц, 6Н), 1,08-1,04 (м, 2Н). МС (ЕБІЮ) т/2 454 (МАН).
БО Приклад С1І-28 1-(5-Циклобутил-2-(піролідин-1-іл)піридин-З3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
У флаконі для мікрохвильової обробки до розчину 1-(5-циклобутил-2-піролідин-1-іл-3- піридил)уциклопропанкарбонової кислоти (50 мг, 0,174 ммоль) в безводному М, М- диметилформаміді (1 мл) в амосфері М» додавали хінолін-5о-сульфонамід (САЗ Ж 415913-05-2) (40 мг, 0,191 ммоль) та М, М-диізопропілетиламін (62 мкл, 0,348 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 5 хвилин. Додавали розчин пропілфосфонового ангідриду 5095 в М, М-диметилформаміді (СА й 68957-94-8) (179 мкл, 0,209 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 60 "С впродовж 2 годин. Реакційну суміш охолоджували за 60 температури оточучого середовища і розчинник видаляли. Суміш гасили насиченим водним розчином МанНСОз і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над М95О»:, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїегє ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил ж- 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дл) б м.ч. 9,21 (ддд, 98,68, 1,6,0,8 Гу, 1Н), 8,90 (дд, 9У-4,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,28 (дд, 9-7,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,13 (дт, 9-8,4,1,1
Гц, 1Н), 7,78 (дд, 9У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,63-7,55 (м, 2Н), 7,42 (д, 9-24 Гц, 1Н), 3,44-3,31 (м, 1Н), 3,21 (д, 9У-6,3 Гц, 4Н), 2,25 (дддд, 9У-8,6, 6,8, 4,9, 3,5 Гц, 2Н), 2,12-1,91 (м, ЗН), 1,90-1,77 (м, 1Н), 1,57 (кв, У-3,6 Гц, 2Н), 1,49-1,38 (м, 4Н), 0,98 (кв, 9У-3,5 Гц, 2Н). МС (ЕБІю т/: 477 (МН).
Приклад С1І-29 1-(5-Циклобутил-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід
До розчину 1-(5-циклобутил-2-піролідин-1-іл-З-піридилуциклопропанкарбонової кислоти (60 мг, 0,209 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодиїміду гідрохлорид (САЗ Ж 25952-53-8) (48 мг, 0,251 ммоль), 4-диметиламінопіридин (САБ5 я 1122-58-3) (31 мг, 0,251 ммоль) та 2-метилхінолін-5о-сульфонамід (51 мг, 0,23 ммоль) і суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж ночі. Додавали 2- метилхінолін-5-сульфонамід (23 мг, 0,104 ммоль), 1-(З3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду гідрохлорид (САЗ Ж 25952-53-8) (20 мг, 0,104 ммоль) та безводний тетрагідрофуран (1 мл) і реакційну суміш перемішували і нагрівали при 65"С впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджували за температури оточучого середовища і концентрували. Залишок гасили насиченим водним розчином МНАСІ і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над МазО»:, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5 ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил їж- 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б м.ч. 9,10 (дд, 9У-8,9, 0,9 Гц, 1Н), 8,23 (дд, 9У-7,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,05 (дт, У-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,74 (дд, 9У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,65 (дд, 9-24, 0,7 Гц, 1Н), 7,47 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,41 (д, 9-24 Гц, 1Н), 3,47- 3,34 (м, 1Н), 3,20 (д, 9-6,3 Гц, 4Н), 2,75 (с, ЗН), 2,34-2,22 (м, 2Н), 2,15-1,94 (м, ЗН), 1,92-1,80 (м,
Зо 1Н), 1,57 (кв, У-3,6 Гц, 2Н), 1,51-1,41 (м, 4Н), 0,96 (кв, У-3,5 Гц, 2Н). МС (ЕБІ.ю) п/2 491 (Ма-Н)».
Приклад С1І-30 1-(5-Циклобутил-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід
У флаконі для мікрохвильової обробки до розчину 1-(5-циклобутил-2-піролідин-1-іл-3- піридил)уциклопропанкарбонової кислоти (55 мг, 0,192 ммоль) в безводному М, М- диметилформаміді (1 мл) в амосфері М2 додавали 1Н-індол-4-сульфонамід (41 мг, 0,211 ммоль) та М, М-диіїзопропілетиламін (67 мкл, 0,384 ммоль). Суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 5 хвилин. Додавали розчин пропілфосфонового ангідриду -50 96 в М, М-диметилформаміді (СА й 68957-94-8) (198 мкл, 0,23 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 60 "С впродовж 2 годин. Реакційну суміш охолоджували за температури оточучого середовища і розчинник видаляли. Суміш гасили насиченим водним розчином
Мансо:з і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над МаоБзО»х, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці УМагеге ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил ж 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д») б м.ч. 7,63 (дд, У-2,4,0,7 Гц, 1Н), 7,60 (дд, 9-7,5, 0,9 Гц, 1Н), 7,49 (дт, 9У-8,1, 1,0 Гц, 1Н), 7,42 (д, 9-24 Гц, 1ТН), 7,31 (д, 9-32 Гу, 1Н), 7,10 (т, У-7,8 Гу, 1Н), 6,88 (дд, 9У-3,1, 0,9 Гу, 1Н), 3,44-3,34 (м, 1Н), 3,33-3,27 (м, 4Н), 2,31- 2,19 (м, 2Н), 2,15-1,94 (м, ЗН), 1,89-1,77 (м, 1Н), 1,62 (кв, У-3,6 Гц, 2Н), 1,58-1,48 (м, 4Н), 0,96 (кв, У-3,5 Гц, 2Н). МС (ЕБІ жк) т/7 465 (М.Н).
Приклад С1І-31 1-(5-Циклобутил-2-(піролідин-1-іл)піридин-З3-іл|-М-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
У флаконі для мікрохвильової обробки до розчину 1-(5-циклобутил-2-піролідин-1-іл-3- піридил)уциклопропанкарбонової кислоти (55 мг, 0,192 ммоль) в безводному М, М- диметилформаміді (1 мл) в амосфері Ме» додавали 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-5--сульфонамід (САБ5 й 1155515-51-7) (45 мг, 0,211 ммоль) та М, М-диізопропілетиламін (67 мкл, 0,384 ммоль).
Суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 5 хвилин. Додавали розчин пропілфосфонового ангідриду «50 9о в М, М-диметилформаміді (СА5 Ж 68957-94-8) (198 бо мкл, 0,23 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 60 "С впродовж 2 годин. Реакційну суміш охолоджували за температури оточучого середовища і розчинник видаляли. Суміш гасили насиченим водним розчином МансСОз і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над Мд5О5, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїегє ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил їж- 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 7,84 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,03 (дд, 9У-7,8, 1,3 Гу, 1Н), 6,96 (т, У-7,9 Гц, 1Н), 6,65 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 3,54-3,26 (м, 4Н), 3,17 (дд, 9У-6,5, 4,6 Гц, 2Н), 2,92 (т, У-6,4 Гц, 2Н), 2,29-2,18 (м, 2Н), 2,16-1,86 (м, 4Н), 1,86-1,70 (м, 6Н), 1,55 (д, 9У-3,2 Гц, 2Н), 1,16 (кв, У-4,0 Гц, 2Н). МС (ЕБІ ж) т/: 481 (МАН.
Приклад С1І-32 1-(5-Циклопропіл-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
До розчину 1-(5-циклопропіл-2-піролідин-1-іл-3-піридил)уциклопропанкарбонової кислоти (72 мг, 0,264 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодиїміду гідрохлорид (САБЗ Ж 25952-53-8) (60 мг, 0,317 ммоль), 4-диметиламінопіридин (САБ5 Я 1122-58-3) (39 мг, 0,317 ммоль) та хінолін-о-сульфонамід (СА5 Ж 415913-05-2) (64 мг, 0,29 ммоль) і суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж ночі.
Додавали хінолін-о--сульфонамід (САБ й 415913-05-2) (27 мг, 0,132 ммоль), 1-(3- диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлорид (САЗ Ж 25952-53-8) (25 мг, 0,132 ммоль) та безводний тетрагідрофуран (1 мл) і реакційну суміш перемішували і нагрівали при 65 впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджували за температури оточучого середовища і розчинник концентрували. Залишок гасили насиченим водним розчином МНАСІ і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над Мао5О», фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил з 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б м.ч. 9,22 (ддд, уУ-8,7, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,89 (дд, 9-43, 1,7 Гц, 1Н), 8,29 (дд, 9У-7,3, 1,3 Гц, 1Н), 8,11 (дт, 9У-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 9У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,64--7,55 (м,
Зо 2Н), 7,15 (д, 9-24 Гц, 1Н), 3,17 (д, 9-6,3 Гц, 4Н), 1,73 (тт, У-8,4, 5,1 Гу, 1Н), 1,54 (кв, 9У-3,6 Гц, 2Н), 1,48-1,38 (м, 4Н), 0,93 (кв, 9У-3,5 Гц, 2Н), 0,89-0,78 (м, 2Н), 0,57-0,48 (м, 2Н). МС (ЕБІж) т/7 463 (М--Н)».
Приклад С1І-33 1-(5-Циклопропіл-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід
До розчину 1-(5-циклопропіл-2-піролідин-1-іл-3-піридил)уциклопропанкарбонової кислоти (72 мг, 0,264 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодиїміду гідрохлорид (САБЗ Ж 25952-53-8) (61 мг, 0,317 ммоль), 4-диметиламінопіридин (САБ5 я 1122-58-3) (39 мг, 0,317 ммоль) та 2-метилхінолін-5о-сульфонамід (64 мг, 0,29 ммоль) і суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж ночі. Додавали 2- метилхінолін-5-сульфонамід (29 мг, 0,132 ммоль), 1-(З3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду гідрохлорид (САЗ Ж 25952-53-8) (25 мг, 0,132 ммоль) та безводний тетрагідрофуран (1 мл) і реакційну суміш перемішували і нагрівали при 65"С впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджували за температури оточучого середовища і розчинник концентрували. Залишок гасили насиченим водним розчином МНаСІ і водний шар екстрагували дихлорметаном.
Органічні шари об'єднували, осушували над Мо5О»5, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5 ХВгідде "мМ С18, 5 мкм
ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил ї- 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б м.ч. 9,07 (дд, 9У-8,9, 0,9 Гу, 1Н), 8,20 (дд, 9У-7,3, 1,2 Гу, 1Н), 8,07-7,99 (м, 1Н), 7,72 (дд, 9У-8,5, 7,3 Гу, 1Н), 7,62 (д, 9-24 Гу, 1Н), 7,47 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,16 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 3,16 (д, 9-6,2 Гу, 4Н), 2,14 (с, ЗН), 1,74 (тт, 9У-8,5, 5,1 Гц, 1Н), 1,53 (кв, У-3,6 Гц, 2Н), 1,47-1,39 (м, 4Н), 0,92 (кв, 9У-9,5
Гц, 2Н), 0,89-0,79 (м, 2Н), 0,58-0,50 (м, 2Н). МС (ЕБІ ж) т/2 477 (МН).
Приклад С1І-34 1-(5-Циклопропіл-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
До розчину 1-(5-циклопропіл-2-піролідин-1-іл-3-піридил)уциклопропанкарбонової кислоти (72 мг, 0,264 ммоль) в безводному дихлорметані (1 мл) додавали 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодиїміду гідрохлорид (САБЗ Ж 25952-53-8) (61 мг, 0,317 ммоль), 4-диметиламінопіридин бо (САБ5 я 1122-58-3) (39 мг, 0,317 ммоль) та 1Н-індол-4-сульфонамід (57 мг, 0,29 ммоль) і суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж ночі. Додавали 1Н-індол-4- сульфонамід (26 мг, 0,132 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлорид (САБ5 я 25952-53-8) (25 мг, 0,132 ммоль) та безводний тетрагідрофуран (1 мл) і реакційну суміш перемішували і нагрівали при 65"С впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджували за температури оточучого середовища і розчинник концентрували. Залишок гасили насиченим водним розчином МНаАСІ і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над МазО»:, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїегє ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил їж- 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д») б м.ч. 7,62 (дд, 9-74, 0,9 Гц, 1Н), 7,57 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,48 (дт, У-8,1, 1,0 Гц, 1Н), 7,31 (д, 9-31 Гу, 1Н), 7,22 (д, 92,4 Гц, 1Н), 7,10 (т, У-7,8 Гц, 1Н), 6,85 (дд, 9-31, 0,9 Гц, 1Н), 3,27 (д, 9-63 Гц,
АН), 1,73 (тт, У-8,4, 5,1 Гц, 1Н), 1,58 (кв, 9У-3,7 Гц, 2Н), 1,56-1,49 (м, 4Н), 0,93 (кв, У-3,6 Гц, 2Н), 0,688-0,80 (м, 2Н), 0,60-0,49 (м, 2Н). МС (ЕБІ) т/2 451 (МН).
Приклад С1І-35 1-(5-Хлор-2-(піролідин-1-іл)піридин-З3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
У флаконі для мікрохвильової обробки до суміші /1-(5-етил-2-піролідин-1-іл-3- піридил)уциклопропанкарбонової кислоти та 1-(5-хлор-2-піролідин-1-іл-3- піридил)уциклопропанкарбонової кислоти (70 мг, 0,27 ммоль) в безводному М, М- диметилформаміді (1 мл) в амосфері М» додавали хінолін-5о-сульфонамід (САЗ Ж 415913-05-2) (62 мг, 0,297 ммоль) та М, М-диїзопропілетиламін (94 мкл, 0,54 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 5 хвилин. Додавали розчин пропілфосфонового ангідриду 5095 в М, М-диметилформаміді (СА й 68957-94-8) (306 мкл, 0,356 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 60 "С впродовж 2 годин. Реакційну суміш охолоджували за температури оточучого середовища і розчинник видаляли. Суміш гасили насиченим водним розчином МанНСОз і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над М95О»:, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїегє ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил ж- 0,1 95 диетиламіну з
Зо одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дл) б м.ч. 9,12 (дт, 98,7, 1,3 Гу, 1Н), 8,97 (дд, 9У-4,3, 1,6 Гц, 1Н), 8,42 (дд, 9-7,4, 1,2 Гц, 1Н), 8,28 (дт, У-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,89-7,86 (м, 1Н), 7,66 (дд, 9У-8,8, 4,3 Гц, 1Н), 7,58 (д, У-2,5 Гц, 1Н), 7,56 (д, У-2,5 Гц, 1Н), 3,28-3,20 (м, 4Н), 1,97-1,89 (м, 4Н), 1,69 (кв, У-4,1 Гц, 2Н), 1,18 (кв, 9У-4,1 Гц, 2Н). МС (Е5І-) т/2 455 в 457 (М-Н).
Приклад С1І-36 1-(-Хлор-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
У флаконі для мікрохвильової обробки до суміші /1-(5-етил-2-піролідин-1-іл-3- піридил)уциклопропанкарбонової кислоти та 1-(5-хлор-2-піролідин-1-іл-3- піридил)уциклопропанкарбонової кислоти (70 мг, 0,27 ммоль) в безводному М, М- диметилформаміді (1 мл) в амосфері М2 додавали 2-метилхінолін-5-сульфонамід (66 мг, 0,297 ммоль) та М, М-диізопропілетиламін (94 мкл, 0,54 ммоль). Суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 5 хвилин. Додавали розчин пропілфосфонового ангідриду -50 96 в М, М-диметилформаміді (СА й 68957-94-8) (306 мкл, 0,356 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 60 "С впродовж 2 годин. Реакційну суміш охолоджували за температури оточучого середовища і розчинник видаляли. Суміш гасили насиченим водним розчином
Мансо:з і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над МаоБзО»х, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці УМагеге ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил ж 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а») б м.ч. 9,01 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 8,33 (дд, 9-7,4, 1,2 Гц, 1Н), 8,20-8,14 (м, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,87 (д, У-2,5 Гц, 1Н), 7,84 (дд, У-8,5, 7,4
Гц, 1Н), 7,56-7,54 (м, 1Н), 3,27-3,18 (м, 4Н), 1,96-1,87 (м, 2Н), 1,52 (дкв, 9У-6,7, 4,2, 3,1 Гц, 4Н), 1,16 (кв, У-4,0 Гу, 2Н). МС (Е5І-) т/2 469 в 471 (М-Н).
Приклад (11-37 1-(5-Етил-2-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
У флаконі для мікрохвильової обробки до розчину 1-(5-етил-2-піролідин-1-іл-3- піридил)уциклопропанкарбонової кислоти (68 мг, 0,26 ммоль) в безводному М, М- 60 диметилформаміді (1,5 мл) в амосфері М» додавали 1Н-індол-4-сульфонамід (56 мг, 0,286 ммоль) та М, М-диізопропілетиламін (91 мкл, 0,52 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 5 хвилин. Додавали розчин пропілфосфонового ангідриду -50 96 в М, М-диметилформаміді (СА й 68957-94-8) (267 мкл, 0,312 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 60 "С впродовж 1,5 годин. Реакційну суміш охолоджували за температури оточучого середовища і розчинник видаляли. Суміш гасили насиченим водним розчином
Мансо:з і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над МаоБзО»х, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці УМагеге ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил ж 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б м.ч. 7,64-7,60 (м, 1Н), 7,58 (д, у2,4 Гу, 1Н), 7,49 (дт, У-8,2, 0,9 Гц, 1Н), 7,41 (дд, 9У-5,4, 2,7 Гц, 1Н), 7,31 (д, 9-31 Гц, 1Н), 7,11 (т, 9-7,8 Гу, 1Н), 6,88-6,81 (м, 1Н), 3,29-3,25 (м, 4Н), 2,47 (кв, У-7,6 Гц, 2Н), 1,60 (кв, 9У-3,6 Гц, 2Н), 1,56-1,51 (м, 4Н), 1,16 (т, 9-76 Гц, ЗН), 0,97 (кв, У-3,6 Гц, 2Н). МС (ЕБІ.ю) т/: 439 (МАН).
Приклад С1І-38 1-6-Циклобутил-3-Кпропан-2-іл)окси|піридин-2-іл)-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Й 25952-53-8) (77 мг, 0,40 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САБ Ж 1122-58-3) (27 мг, 0,22 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали 1-(6б-циклобутил-З3-ізопропокси-2- піридил)уциклопропанкарбонову кислоту (55 мг, 0,20 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали 1Н-індол-4-сульфонамід (39 мг, 0,20 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 1 години. Реакційну суміш обробляли водою і органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено- фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5 ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 96 диетиламіну/ацетонітрил я 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аа) б м.ч. 7,60 (дд, уУ-7,4, 0,9 Гц, 1Н), 7,47 (дт, 928,1, 0,9 Гц, 1), 7,28 (д, 9-31 Гу, 1Н), 7,15 (д, У-8,5 Гу, 1Н), 7,08 (дт, 9-7,8, 3,6 Гц, 2Н), 6,89 (дд, У-3,1, 0,9 Гц, 1Н), 4,44 (гепт, У-6,0 Гц, 1Н), 3,62-3,49 (м, 1Н), 2,33-2,12 (м, 4Н), 2,06-1,90 (м,
Зо 1Н), 1,89-1,77 (м, 1Н), 1,53 (кв, У-3,9 Гц, 2Н, 1,03 (кв, 9У-3,9 Гц, 2Н). МС (ЕБІю) т/2 454 (МАН)».
Приклад С1І-39 1-6-Циклобутил-3-Кпропан-2-іл)окси|піридин-2-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Й 25952-53-8) (77 мг, 0,40 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА Я 1122-58-3) (27 мг, 0,22 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали 1-(6б-циклобутил-З3-ізопропокси-2- піридил)уциклопропанкарбонову кислоту (55 мг, 0,20 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали хінолін-5--сульфонамід (СА й 415913-05-2) (41 мг, 0,20 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 1 години. Реакційну суміш обробляли водою і органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5 ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил їж- 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б м.ч. 9,23 (ддд, уУ-8,7,1,7, 0,8 Гц, 1Н), 8,90 (дд, уУ-4,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,27 (дд, 927,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,13 (дт, 9У-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,78 (дд, У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,59 (дд, 9У-8,7, 4,3 Гц, 1Н), 7,10 (кв, 9У-8,4 Гц, 2Н), 4,31 (гепт, У-6,0 Гц, 1Н), 3,62-3,49 (м, 1Н), 2,32-2,12 (м, 4Н), 2,08-1,92 (м, 1Н), 1,90-1,76 (м, 1Н), 1,52 (кв, 9У-3,8 Гц, 2Н), 1,05 (кв, У-3,9 Гц, 2Н), 0,93 (д, 9У-6,0 Гц, 6Н). МС (ЕБІю) т/: 466 (МАН).
БО Приклад С1І-40 1--5-Етил-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
У флаконі, розчин 1-(5-етил-2-ізопропокси-З-піридил)уциклопропанкарбонової кислоти (69 мг, 0,277 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (СА й 25952-53-8) (64 мг, 0,332 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА Ж 1122-58-3) (40 мг, 0,332 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали до 2-метилхінолін-5--сульфонаміду (51 мг, 0,228 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 24 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над МаобБО»., фільтрували і бо концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил « 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГЦ, метанол-д»я) б м.ч. 9,02 (дд, уУ-8,9, 0,8 Гц, 1Н), 8,15 (дд, 9-7,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,03 (дт, 9-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,75-7,66 (м, 2Н), 7,44 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9-24 Гу, 1Н), 4,96--4,84 (м, 1Н), 2,73 (с, ЗН), 2,52 (кв, 9У-7,6 Гц, 2Н), 1,46 (кв, 9У-3,8 Гц, 2Н), 0,90 (д, 9У-6,1 Гц, 6Н), 0,82 (кв, 9У-3,9 Гц, 2Н). МС (ЕБІ ж) т/;2 454 (МН).
Приклад 01-41 1--5-Етил-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
У флаконі, розчин 1-(5-етил-2-ізопропокси-З-піридил)уциклопропанкарбонової кислоти (69 мг, 0,277 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САБ Ж 25952-53-8) (64 мг, 0,332 ммоль) та 4-диметиламінопіридин (САБ Ж 1122-58-33) (40 мг, 0,332 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали до 1Н-індол-4-сульфонаміду (54 мг, 0,277 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 24 годин.
Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ ії водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над МаобБО»., фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил «я 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, метанол-да) б м.ч. 7,76-7,70 (м, 1Н), 7,58 (дд, 9У-7,4, 0,9 Гц, 1Н), 7,48 (дт, 9-82, 0,9 ГЦ, 1Н), 7,37 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9-31 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 9-81, 7,4 Гц, 1Н), 6,89 (дд, 9-31, 0,9 Гц, 1Н), 5,09 (гепт, 9У-6,1 Гц, 1Н), 2,52 (кв, 9У-7,6 Гц, 2Н), 1,53 (кв, 9У-3,8 Гц, 2Н), 1,23- 1,14 (м, 9Н), 0,86 (кв, 9У-3,9 Гц, 2Н). МС (ЕБІ.ю) тп/2 428 (МН).
Приклад С1І-42 1-(5-Метил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
У флаконі, розчин 1-(2-ізобутокси-5-метил-З-піридил)циклопропанкарбонової кислоти (60 мг, 0,24 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиїіміду гідрохлориду (САЗ Ж 25952-53-8) (55 мг, 0,288 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САБ Ж 1122-58-3) (35 мг, 0,288 ммоль) в
Зо безводному дихлорметані (2 мл) додавали до хінолін-о-сульфонаміду (САЗ Ж 415913-05-2) (50 мг, 0,24 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 24 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над Мад50О», фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил « 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б м.ч. 9,10 (ддд, уУ-8,8, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,90 (дд, 9-43, 1,7 Гц, 1Н), 8,26 (дд, 9-7,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,13 (дт, 9У-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,78 (дд, У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,70 (дд, 9-24, 0,9 Гц, 1Н), 7,55 (дд, У-8,7, 4,3 Гц, 1Н), 7,37-7,32 (м, 1Н), 3,56 (д, 9У-6,5 Гц, 2Н), 2,23-2,18 (м, ЗН), 1,46 (кв, 9У-3,8 Гц, 2Н), 1,37 (дп, 9У-13,3, 6,6 Гу, 1Н), 0,84 (кв, 9У-3,8 Гу, 2Н), 0,69 (д, 9У-6,7
Гц, 6Н). МС (ЕІ) тп/2 440 (МАН).
Приклад С1І-43 1-(5-Метил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
У флаконі, розчин 1-(2-ізобутокси-5-метил-З-піридил)циклопропанкарбонової кислоти (60 мг, 0,24 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиїіміду гідрохлориду (САЗ Ж 25952-53-8) (55 мг, 0,288 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САБ Ж 1122-58-3) (35 мг, 0,288 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали до 2-метилхінолін-5--сульфонаміду (53 мг, 0,24 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 24 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над МаобБО»., фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
Муаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил «я 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, метанол-дяа) б м.ч. 8,94 (дд, у-8,8, 0,9 Гц, 1Н), 8,17 (дд, 9У-7,3, 1,3 Гц, 1Н), 8,04 (дт, 9У-8,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,75-7,70 (м, 1Н), 7,70-7,67 (м, 1Н), 7,41 (д, 9-8,9 Гц, 1Н), 7,37-7,31 (м, 1Н), 3,53 (д, 9У-6,6 Гц, 2Н), 2,75 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН), 1,44 (кв, 9У-3,8 Гц, 2Н), 1,33 (гепт, 9У-6,7 Гц, 1Н), 0,82 (кв, У-3,9 Гц, 2Н), 0,67 (д, 9-6,7 Гц, 6Н). МС (ЕБІ кю) т/2 454 (МАН).
Приклад С1І-44 бо М-(1Н-Індол-4-сульфоніл)-1-(5-метил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|Іциклопропан-1-
карбоксамід
У флаконі, розчин 1-(2-ізобутокси-5-метил-З-піридил)циклопропанкарбонової кислоти (60 мг, 0,24 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиїіміду гідрохлориду (САЗ Ж 25952-53-8) (55 мг, 0,288 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САБ Ж 1122-58-3) (35 мг, 0,288 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали до 1Н-індол-4-сульфонаміду (47 мг, 0,24 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 24 годин.
Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ ії водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над МаобБО»., фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил « 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГЦ, метанол-дя) б м.ч. 7,71 (дд, уУ-2,4, 1,0 Гц, 1Н), 7,59 (дд, 9-7,5, 0,9 Гц, 1Н), 7,51 (дт, У-8,0, 0,9 Гу, 1Н), 7,40-7,35 (м, 1Н), 7,31 (д, 9-3,2 Гц, 1Н), 7,11 (дд, 9У-8,1, 7,4 Гц, 1Н), 6,84 (дд, 9У-3,1, 0,9 Гц, 1Н), 3,81 (д, 9У-6,6 Гц, 2Н), 2,22-2,17 (м, ЗН), 1,82-1,67 (м, 9У-6,7 Гц, 1Н), 1,54 (кв, У-3,8 Гц, 2Н), 0,92-0,84 (м, 8Н). МС (ЕБІю) тп/2 428 (МН).
Приклад С1І-45 1-(5-Етил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
У флаконі, розчин 1-(5-етил-2-ізобутокси-3-піридил)уциклопропанкарбонової кислоти (60 мг, 0,228 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Ж 25952-53-8) (52 мг, 0,273 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА Ж 1122-58-3) (33 мг, 0,273 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали до хінолін-о-сульфонаміду (САЗ Ж 415913-05-2) (47 мг, 0,228 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 24 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над Мо5О»х, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил «я 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б м.ч. 9,11 (ддд, уУ-8,7, 1,7, 0,8 Гц, 1Н), 8,90 (дд, 9-43, 1,7 Гц, 1Н),
Коо) 8,26 (дд, 9У-7,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,14 (дт, 9У-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 9У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,75-7,69 (м, 1Н), 7,55 (дд, 9У-8,7, 4,3 Гц, 1Н), 7,38 (д, 9-24 Гц, 1Н), 3,58 (д, 9У-6,5 Гц, 2Н), 2,55 (кв, 9У-7,6 Гц, 2Н), 1,47 (кв, У-3,8 Гц, 2Н), 1,38 (дп, У-13,3, 6,6 Гц, 1Н), 1,19 (д, У-7,6 Гц, ЗН), 0,85 (кв, 9У-3,8 Гц, 2Н), 0,69 (д, 9У-6,7 Гц, 6Н). МС (ЕБІю) пт/: 454 (МАН).
Приклад С1І-46 1-(5-Етил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
У флаконі, розчин 1-(5-етил-2-ізобутокси-3-піридил)уциклопропанкарбонової кислоти (60 мг, 0,228 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Ж 25952-53-8) (52 мг, 0,273 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА Ж 1122-58-3) (33 мг, 0,273 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали до 2-метилхінолін-5--сульфонаміду (51 мг, 0,228 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 24 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над МаобБО»., фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил « 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГЦ, метанол-д») б м.ч. 8,95 (дд, У-8,8, 0,8 Гц, 1Н), 8,18 (дд, 9-7,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,05 (дт, У-8,5, 1,1 Гу, 1Н), 7,73 (д, У-7,3 Гц, 1Н), 7,72-7,69 (м, 1Н), 7,42 (д, 9-8,9 Гц, 1Н), 7,37 (д, 9-24 Гц, 1Н), 3,56 (д, У-6,5 Гц, 2Н), 2,75 (с, ЗН), 2,55 (кв, У-7,6 Гц, 2Н), 1,46 (кв, У-3,8 Гц, 2Н), 1,34 (дп, 9У-13,5,6,7 Гц, 1Н), 1,20 (т, 9-7,6 Гц, ЗН), 0,83 (кв, 9У-3,9 Гц, 2Н), 0,68 (д, 9У-6,7 Гц, 6Н).
МС (ЕБІ ж) т/: 468 (МН).
Приклад С1І-47 1-(5-Етил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
У флаконі, розчин 1-(5-етил-2-ізобутокси-3-піридил)уциклопропанкарбонової кислоти (60 мг, 0,228 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Ж 25952-53-8) (52 мг, 0,273 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА Ж 1122-58-3) (33 мг, 0,273 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали до 1Н-індол-4-сульфонаміду (45 мг, 0,228 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 24 годин. бо Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над МаобБО»., фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил «я 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б м.ч. 7,71 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 7,56 (дд, У-7,4, 0,9 Гц, 1Н), 7,48 (дт, 928,1, 0,9 Гц, 1Н), 7,38 (д, 9-2,4 Гу, 1Н), 7,28 (д, 9-31 Гу, 1Н), 7,08 (дд, 9-81, 7,5 Гц, 1Н), 6,82 (дд, 9У-3,2, 0,9 Гц, 1Н), 3,81 (д, 9У-6,6 Гц, 2Н), 2,52 (кв, 9У-7,6 Гц, 2Н), 1,81-1,66 (м, У-6,7 Гц, 1Н), 1,53 (кв, У-3,8 Гц, 2Н), 1,18 (т, У-7,6 Гц, ЗН), 0,90-80,83 (м, 8Н). МС (ЕБІю) т/: 442 (МАН).
Приклад С1І-48 1-(5-Циклопропіл-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
У флаконі, розчин 1-(5-циклопропіл-2-ізобутокси-З-піридил)уциклопропанкарбонової кислоти (60 мг, 0,218 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиїіміду гідрохлориду (САЗ Ж 25952- 53-8) (50 мг, 0,26 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА Ж 1122-58-3) (32 мг, 0,26 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали до хінолін-о-сульфонаміду (САЗ Ж 415913-05-2) (45 мг, 0,218 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 24 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над Мд5О»х, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил « 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б м.ч. 9,08 (ддд, У-8,7, 1,7, 0,8 Гц, 1Н), 8,89 (дд, 9-43, 1,7 Гц, 1Н), 8,25 (дд, 9-7,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,13 (дт, 9У-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,77 (дд, У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,69 (дд, 9-24, 0,5 Гц, 1ТН), 7,54 (дд, 9-8,7, 4,3 Гц, 1Н), 7,17 (д, 9-24 Гц, 1Н), 3,55 (д, 9У-6,6 Гц, 2Н), 1,82 (тт, У-8,4, 5,1 Гц, 1Н), 1,44 (кв, 9У-3,8 Гц, 2Н), 1,35 (гепт, У-6,7 Гц, 1Н), 0,94--0,86 (м, 2Н), 0,82 (кв, 9У-3,9 Гц, 2Н), 0,67 (д, У-6,7 Гц, 6Н), 0,64-0,58 (м, 2Н). МС (Е5І.ю п/2 466 (МАН).
Приклад С1І-49 1-(5-Циклопропіл-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
Зо У флаконі, розчин 1-(5-циклопропіл-2-ізобутокси-З-піридил)уциклопропанкарбонової кислоти (60 мг, 0,218 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиїіміду гідрохлориду (САЗ Ж 25952- 53-8) (50 мг, 0,26 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА Ж 1122-58-3) (32 мг, 0,26 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали до 2-метилхінолін-5--сульфонаміду (48 мг, 0,218 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 24 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над МаобБО»., фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил «я 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-д») б м.ч. 8,95 (дд, У-8,8, 0,9 Гц, 1Н), 8,19 (дд, 9-7,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,06 (дт, 9У-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,74 (дд, У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,71 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 7,44 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 7,19 (д, 9-2,4 Гу, 1Н), 3,56 (д, У-6,6 Гц, 2Н), 2,77 (с, ЗН), 1,85 (тт, 9У-8,4, 5,1 Гу, 1Н), 1,46 (кв, 9У-3,8 Гц, 2Н), 1,35 (дп, У-13,3, 6,5 Гц, 1Н), 0,96-0,89 (м, 2Н), 0,83 (кв, 9У-3,9 Гц, 2Н), 0,69 (д, у-6,7 Гц, 6Н), 0,66--0,60 (м, 2Н). МС (ЕБІ к) тп/2 480 (Ман).
Приклад С1І-50 1-(5-Циклопропіл-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
У флаконі, розчин 1-(5-циклопропіл-2-ізобутокси-З-піридил)уциклопропанкарбонової кислоти (60 мг, 0,218 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиїіміду гідрохлориду (САЗ Ж 25952- 53-8) (50 мг, 0,26 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА Ж 1122-58-3) (32 мг, 0,26 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали до 1Н-індол-4-сульфонаміду (43 мг, 0,218 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 24 годин.
Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над МаобБО»., фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил « 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГЦ, метанол-дя) б м.ч. 7,70 (дд, 9У-2,5, 0,5 Гц, 1Н), 7,57 (дд, 9-7,4, 0,9 Гц, 1Н), 7,50 (дт, У-8,1, 0,9 Гц, 1Н), 7,30 (д, 9У-3,2 Гц, 1), 7,20 (д, 9-24 Гу, 1Н), 7,10 (дд, 9-81, 7,4 Гц, 1Н), 60 6,81 (дд, 9У-3,1, 0,9 Гц, 1Н), 3,78 (д, 9У-6,6 Гу, 2Н), 1,82 (тт, У-8,4, 5,1 Гц, 1Н), 1,76-1,63 (м, У-6,6
Гц, 1Н), 1,51 (кв, У-3,8 Гц, 2Н), 0,93-0,81 (м, ТОН), 0,66-0,55 (м, 2Н). МС (ЕБІ кю) т/72 454 (МАН.
Приклад С1І-51 1-(5-Циклобутил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
У флаконі, розчин 1-(5-циклобутил-2-ізобутокси-3-піридил)уциклопропанкарбонової кислоти (60 мг, 0,207 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиїіміду гідрохлориду (САЗ Ж 25952- 53-8) (48 мг, 0,248 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САБ5 Ж 1122-58-3) (30 мг, 0,248 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали до хінолін-о-сульфонаміду (САЗ Ж 415913-05-2) (43 мг, 0,207 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 24 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над Мд5О»х, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил « 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, метанол-да) б м.ч. 9,09 (дт, 9У-8,8, 1,2 Гц, 1Н), 8,89 (дт, 9У-4,3, 1,5 Гц, 1Н), 8,27 (дт, 927,3, 1,3 Гу, 1Н), 8,13 (дд, У-8,5, 1,2 Гц, 1Н), 7,78 (ддд, 9У-8,5, 7,2, 1,1 Гц, 1Н), 7,74-7,69 (м, 1Н), 7,54 (ддд, 9У-8,7, 4,3, 1,1 Гц, 1Н), 7,45-7,40 (м, 1Н), 3,57 (дд, У-6,5, 1,1 Гц, 2Н), 3,48 (п, 9-8,7
Гц, 1Н), 2,37-2,24 (м, 2Н), 2,19-1,96 (м, ЗН), 1,93-1,81 (м, 1Н), 1,47 (квд, У-3,8, 1,1 Гц, 2Н), 1,41- 1,29 (м, 2Н), 0,84 (квд, У-3,9, 1,0 Гу, 2Н), 0,68 (дд, У-6,8, 1,1 Гц, 6Н). МС (ЕБІ ж) т/2 480 (МН).
Приклад С1І-52 1-(5-Циклобутил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід
У флаконі, розчин 1-(5-циклобутил-2-ізобутокси-3-піридил)уциклопропанкарбонової кислоти (60 мг, 0,207 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиїіміду гідрохлориду (САЗ Ж 25952- 53-8) (48 мг, 0,248 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САБ5 Ж 1122-58-3) (30 мг, 0,248 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали до 1Н-індол-4-сульфонаміду (41 мг, 0,207 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 24 годин.
Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ ії водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над МаобБО»., фільтрували і
Зо концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил « 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГЦ, метанол-дя) б м.ч. 7,72 (дд, уУ-2,4, 0,8 Гц, 1Н), 7,60 (дд, 9-7,5, 0,9 Гц, 1Н), 7,51 (дт, У-8,1, 0,9 Гц, 1Н), 7,45 (дд, 9-24, 0,5 Гц, 1Н), 7,30 (д, 9-31 Гц, 1Н), 7,12 (дд, У-8,1, 7,4 Гц, 1Н), 6,82 (дд, 9У-3,1, 0,9 Гц, 1Н), 3,78 (д, У-6,6 Гц, 2Н), 3,54-3,41 (м, 1Н), 2,37-2,25 (м, 2Н), 2,21- 1,96 (м, ЗН), 1,94-1,82 (м, 1Н), 1,73-1,60 (м, У-6,7 Гц, 1Н), 1,52 (кв, У-3,9 Гц, 2Н), 0,90-0,83 (м, 8Н). МС (ЕБІ Бк) т/; 468 (МАН)».
Приклад С1І-53 1-(5-Циклобутил-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
У флаконі, розчин 1-(5-циклобутил-2-ізобутокси-3-піридил)уциклопропанкарбонової кислоти (60 мг, 0,207 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиїіміду гідрохлориду (САЗ Ж 25952- 53-8) (48 мг, 0,248 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САБ5 Ж 1122-58-3) (30 мг, 0,248 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали до 2-метилхінолін-5--сульфонаміду (46 мг, 0,207 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 24 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над МаобБО»., фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 мурашиної кислоти/ацетонітрил ж- 0,195 мурашиної кислоти з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б м.ч. 8,80 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 8,37 (д, 9-7,4 Гц, 1Н), 8,24 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,90-7,82 (м, 2Н), 7,50 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,48 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 3,52 (кв, У-8,5 Гц, 1Н), 3,47 (д, 9У-6,6 Гц, 2Н), 2,77 (с, ЗН), 2,33 (дтд, 9У-10,5, 8,0, 2,5 Гц, 2Н), 2,23-2,04 (м, ЗН), 1,95-1,83 (м, 1Н), 1,42 (кв, 9У-4,5 Гц, 2Н), 1,13 (гепт, У-6,7 Гц, 1Н), 1,06--0,98 (м, 2Н), 0,62 (д, У-6,7 Гц, 6Н). МС (Е5І кю) тп/2 494 (МН).
Приклад С1І-54 1--6-Етил-3-Кпропан-2-іл)окси|піридин-2-іл)-М-(2-метилхінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Й бо 25952-53-8) (103 мг, 0,56 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА Ж 1122-58-3) (38 мг, 0,31 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали 1-(б-етил-3З-ізопропокси-2- піридил)уциклопропанкарбонову кислоту (70 мг, 0,28 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали 2-метилхінолін-5- сульфонамід (65 мг, 0,28 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж ночі. Реакційну суміш обробляли водою і органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїегє ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил ж- 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б м.ч. 9,05 (д, У-8,8
Гу, 1Н), 8,18 (дд, 9У-7,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,01 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,70 (дд, 9-8,5, 7,3 Гу, 1Н), 7,46 (д, 98,9 Гу, 1Н), 7,15 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 7,03 (д, 9-84 Гц, 1Н), 4,32 (п, У-6,0 Гц, 1Н), 2,73 (с, ЗН), 2,66 (кв, У-7,6 Гц, 2Н), 1,51 (кв, У-3,9 Гц, 2Н), 1,19 (т, У-7,6 Гц, ЗН), 0,99 (кв, 9У-3,9 Гц, 2Н), 0,93 (д, 96,0 Гц, 6Н). МС (ЕБІ Кк) т/2 454 (МН)».
Приклад С1І-55 1--6-Етил-3-Кпропан-2-іл)окси|піридин-2-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Й 25952-53-8) (103 мг, 0,56 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА Ж 1122-58-3) (38 мг, 0,31 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали 1-(б-етил-3З-ізопропокси-2- піридил)уциклопропанкарбонову кислоту (70 мг, 0,28 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали хінолін-5-сульфонамід (САБ5 й 415913-05-2) (58 мг, 0,28 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж ночі. Реакційну суміш обробляли водою і органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїегє ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил ж- 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дл) б м.ч. 9,20 (ддд, 98,7,1,7, 0,8 Гу, 1Н), 8,87 (дд, 9У-4,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,25 (дд, 9У-7,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,09 (дт, 9У-8,5,1,1
Гц, 1ТН), 7,74 (дд, 9У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,57 (дд, уУ-8,7, 4,3 Гц, 1Н), 7,10 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,98 (д,
Зо 98,4 Гу, 1Н), 4,29 (гепт, У-6,0 Гц, 1Н), 2,63 (кв, У-7,6 Гц, 2Н), 1,52 (кв, У-3,8 Гц, 2Н), 1,21-1,10 (м, ЗН), 1,01 (кв, У-3,8 Гц, 2Н), 0,92 (д, 9-6,0 Гц, 6Н). МС (ЕБІ-) т/2 440 (МАН) ».
Приклад С1І-56 1--6-Етил-3-Кпропан-2-іл)окси|піридин-2-іл)-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (СА5 Ж 25952-53-8) (103 мг, 0,56 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА Ж 1122-58-3) (38 мг, 0,31 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали 1-(б-етил-3З-ізопропокси-2- піридил)уциклопропанкарбонову кислоту (70 мг, 0,28 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали 1Н-індол-4-сульфонамід (55 мг, 0,28 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж ночі. Реакційну суміш обробляли водою і органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено- фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5 ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 96 диетиламіну/ацетонітрил я 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д»я) б м.ч. 7,59 (дд, 9У-7,5, 0,9 Гц, 1Н), 7,47 (дт, 98,2, 1,0 Гц, 1), 7,28 (д, 9-3,2 Гц, 1Н), 7,14 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,11-7,03 (м, 1Н), 6,99 (д, У-8,4
Гу, 1Н), 6,89 (дд, 9У-3,2, 0,9 Гц, 1Н), 4,44 (гепт, У-6,0 Гу, 1Н), 2,65 (кв, У-7,6 Гц, 2Н), 1,58 (кв, 93,9 Гц, 2Н), 1,14 (д, У-6,0 Гц, 6Н), 1,08-1,01 (м, 5Н). МС (Е5Ік) т/2 428 (МН).
Приклад С1І-57 1-(5-Циклобутил-2-(4-метоксипіперидин-1-іл)/піридин-З3-іл|-М-(1 Н-індол-4- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
До суспензії 1-(5-циклобутил-2-(4-метокси-1-піперидил)-З-піридил|циклопропанкарбонової кислоти (58 мг, 0,18 ммоль) в безводному дихлорметані (0,7 мл) додавали 1-(3- диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлорид (САЗ Ж 25952-53-8) (44 мг, 0,26 ммоль), 4- диметиламінопіридин (САБЗ Ж 1122-58-3) (32 мг, 0,23 ммоль) та 1Н-індол-4-сульфонамід (35 мг, 0,18 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж ночі. Додавали 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіїміду гідрохлорид (САЗ Ж 25952-53-8) (44 мг, 0,26 ммоль) та диметилсульфоксид (0,1 мл) і реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником ще впродовж 4 годин. Реакційну суміш гасили водою бо (бмл) і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над
Маз5о», фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено- фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5 ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 96 диетиламіну/ацетонітрил я 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б м.ч. 7,80 (дд, 9-24, 0,7 Гц, 1Н), 7,59 (дд, 97,4, 0,9 Гц, 1Н), 7,52 (дд, У-2,4, 0,6 Гц, 1Н), 7,49 (дт, У-8,2, 0,9 Гц, 1Н), 7,30 (д, 9-31 Гц, 1Н), 7,10 (дд, 9-81, 7,5 Гц, 1Н), 6,86 (дд, У-3,1, 0,9 Гц, 1Н), 3,43 (тд, У-8,9, 7,4 Гц, 1Н), 3,35 (дд, 9У-12,8, 41 Гц, 2Н), 3,31 (с, ЗН), 3,20 (тт, 9У-8,6, 4,0 Гц, 1Н), 2,71 (ддд, 9У-12,8, 9,9, 2,9 Гц, 2Н), 2,34-2,22 (м, 2Н), 2,17-1,97 (м, ЗН), 1,91-1,79 (м, 1Н), 1,73-1,62 (м, 2Н), 1,56 (кв, У-3,6 Гц, 2Н), 1,39 (дтд, У-12,8, 9,4, 3,6 Гц, 2Н), 0,97 (кв, У-3,7 Гц, 2Н). МС (ЕБІ жк) т/2 509 (МН).
Приклад С1І-58 1--5-Метил-2-((пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
У флаконі, розчин 1-(2-ізопропокси-5-метил-З-піридил)уциклопропанкарбонової кислоти (60 мг, 0,255 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (СА5 Ж 25952-53- 8) (59 мг, 0,306 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА Ж 1122-58-3) (37 мг, 0,306 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали до 2-метилхінолін-5--сульфонаміду (56 мг, 0,255 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 4 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над Мо95О»., фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил « 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГЦ, метанол-а»я) б м.ч. 9,02 (дд, уУ-8,9, 0,9 Гц, 1Н), 8,16 (дд, 9-7,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,01 (дт, 9У-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,73-7,68 (м, 1Н), 7,67 (дд, 9У-2,4, 0,8 Гц, 1Н), 7,44 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,29 (дд, 9-24, 0,7 Гц, 1Н), 4,86 (г, У-6,1 Гц, 5Н), 2,72 (с, ЗН), 2,17 (д, 90,7 Гц, ЗН), 1,44 (кв, 9У-3,9 Гц, 2Н), 0,90 (д, 9У-6,1 Гц, 6Н), 0,80 (кв, У-3,9 Гц, 2Н). МС (ЕБІ кю) т/2 440 (МАН).
Приклад С1І-59
М-(1Н-Індол-4-сульфоніл)-1-ї5-метил-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-ілуциклопропан-1- карбоксамід
Зо У флаконі, розчин 1-(2-ізопропокси-5-метил-З-піридил)уциклопропанкарбонової кислоти (60 мг, 0,255 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (СА5 Ж 25952-53- 8) (59 мг, 0,306 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА Ж 1122-58-3) (37 мг, 0,306 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали до 1Н-індол-4-сульфонаміду (56 мг, 0,255 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 4 годин.
Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ ії водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над МаобБО»., фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
Муаїег5 ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил «я 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б м.ч. 7,68 (дд, 922,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,59 (дд, 9У-7,4, 0,9 Гц, 1Н), 7,45 (дт, 9У-8,2, 0,9 Гц, 1Н), 7,35-7,24 (м, 2Н), 7,07 (дд, У-8,1, 7,4 Гц, 1Н), 6,88 (дд, 9У-3,2, 0,9 Гц, 1Н), 5,06 (гепт, У-6,1 Гц, 1Н), 2,17-2,13 (м, ЗН), 1,15 (д, 9-61 Гц, 6Н), 1,07 (т, У-7,3 Гц, 2Н), 0,85 (кв, 9У-3,9 Гц, 2Н). МС (ЕБІ ж) т/2 414 (МН)».
Приклад С1І-60 1--5-Циклопропіл-2-|(пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
У флаконі, розчин 1-(5-циклопропіл-2-ізопропокси-З-піридилуциклопропанкарбонової кислоти (60 мг, 0,23 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Ж 25952- 53-8) (53 мг, 0,276 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САБ5 Ж 1122-58-3) (34 мг, 0,276 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали до 2-метилхінолін-5--сульфонаміду (51 мг, 0,23 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 4 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над МаобБО»., фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил « 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГЦ, метанол-а»я) б м.ч. 9,00 (дд, У-8,8, 0,9 Гц, 1Н), 8,15 (дд, 9-7,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,02 (дт, 9-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,75-7,65 (м, 2Н), 7,44 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,13 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 4,92-4,82 (м, 1Н), 2,73 (с, ЗН), 1,80 (тт, 9У-8,4, 5,1 Гу, 1Н), 1,44 (кв, 9У-3,9 Гц, 2Н), 0,98-0,84 (м, 8Н), 0,79 (кв, 60 9-3,9 Гц, 2Н), 0,62-0,52 (м, 2Н). МС (ЕБІ к) тп/2 466 (Ман).
Приклад С1І-61 1--5-Циклопропіл-2-|(пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
У флаконі, розчин 1-(5-циклопропіл-2-ізопропокси-З-піридилуциклопропанкарбонової кислоти (60 мг, 0,23 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Ж 25952- 53-8) (53 мг, 0,276 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САБ5 Ж 1122-58-3) (34 мг, 0,276 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали до 1Н-індол-4-сульфонаміду (51 мг, 0,23 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 4 годин.
Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ ії водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над МаобБО»:, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил « 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГЦ, метанол-дя) б м.ч. 7,72 (дд, 9У-2,4, 0,5 Гц, 1Н), 7,59 (дд, 9-7,5, 0,9 Гц, 1Н), 7,50 (дт, 9-81, 0,9 Гц, 1Н), 7,31 (д, У-3,2 Гу, 1Н), 7,19 (д, 9-2,5 Гц, 1Н), 7,12 (дд, 9-81, 7,4 Гц, 1Н), 6,88 (дд, У-3,2, 0,9 Гц, 1Н), 5,06 (гепт, 9У-6,1 Гц, 1Н), 1,83 (тт, 9У-8,5, 5,2 Гц, 1Н), 1,51 (кв, 9У-3,8
Гц, 2Н), 1,18-1,09 (м, 6Н), 0,97-0,86 (м, 2Н), 0,84 (кв, 9У-3,9 Гц, 2Н), 0,66-0,56 (м, 2Н). МС (ЕБІ ж) т/2 440 (МАН).
Приклад С1І-62 1--2-КПропан-2-іл)окси|-5-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід
У флаконі, розчин /1-(2-ізопропокси-5-піролідин-1-іл-З3-піридил)уциклопропанкарбонової кислоти (70 мг, 0,24 ммоль), 1-(З3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду гідрохлориду (СА5 Я 25952-53-8) (55 мг, 0,288 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА Ж 1122-58-3) (35 мг, 0,288 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали до хінолін-5--сульфонаміду (САЗ 2 415913- 05-2) (50 мг, 0,24 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж ночі. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над Ма5оОха, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової
ВЕРХ на колонці Умаїег5 ХВгідде м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину,
НгО-0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил «ж 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б м.ч. 9,18 (ддд, У-8,7, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,88 (дд, У-4,3, 1,7 Гу, 1Н), 8,27 (дд, 9У-7,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,12 (дт, У-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,78 (дд, У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,57 (дд, 9У-8,8, 4,3 Гц, 1Н), 7,22 (д, 9-3,0 Гу, 1Н), 6,92 (д, 9У-3,0 Гу, 1Н), 4,75 (г, 9-61 Гц, 1Н), 3,24-3,16 (м, 4Н), 2,03-1,97 (м, 4Н), 1,46 (кв, У-3,8 Гц, 2Н), 0,89 (д, 9-61 Гу, 6Н), 0,85 (кв, 9У-3,9
Гц, 2Н). МС (Е5Ію) п/2 481 (МН).
Приклад С1І-63
М-(2-Метилхінолін-5-сульфоніл)-1-2-((пропан-2-іл)окси|-5-(піролідин-1-іл)піридин-3- іл)уциклопропан-1-карбоксамід
У флаконі, розчин /1-(2-ізопропокси-5-піролідин-1-іл-З3-піридил)уциклопропанкарбонової кислоти (70 мг, 0,24 ммоль), 1-(З3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Ж 25952-53-8) (55 мг, 0,288 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА Ж 1122-58-3) (35 мг, 0,288 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали до 2-метилхінолін-о-сульфонаміду (53 мг, 0,24 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж ночі. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над Мд5О»х, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил «я 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-д»я) б м.ч. 9,04 (дд, 9У-8,8, 0,8 Гц, 1Н), 8,18 (дд, 9-7,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,04 (дт, 9У-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,72 (дд, У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,45 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 7,23 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н), 6,92 (д, 9-3,0 Гц, 1Н), 4,77 (г, 9-61 Гц, 1Н), 3,24-3,16 (м, 4Н), 2,74 (с, ЗН), 2,07-1,95 (м, 4Н), 1,46 (кв, У-3,8 Гц, 2Н), 0,90 (д, 9-61 Гц, 6Н), 0,86 (кв, 9У-3,9 Гц, 2Н). МС (ЕБІ жк) т/7 495 (МАН).
Приклад С1І-64
М-(1Н-Індол-4-сульфоніл)-1-2-(пропан-2-іл)окси|-5-(піролідин-1-іл)піридин-3- іл)уциклопропан-1-карбоксамід
У флаконі, розчин /1-(2-ізопропокси-5-піролідин-1-іл-З3-піридил)уциклопропанкарбонової кислоти (70 мг, 0,24 ммоль), 1-(З3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Ж 25952-53-8) (55 мг, 0,288 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА Ж 1122-58-3) (35 мг, 0,288 60 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали до 1Н-індол-4-сульфонаміду (47 мг, 0,24 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 4 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над МаобБО»., фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил «я 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, метанол-д»а) б м.ч. 7,64 (дд, У-7,5, 0,9 Гц, 1Н), 7,52 (дт, У-8,1, 0,9 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9-31 Гу, 1), 7,26 (д, У-3,0 Гц, 1Н), 7,13 (т, У-7,8 Гц, 1Н), 6,97 (д, У-3,0 Гц, 1Н), 6,89 (дд, У-3,1, 0,9 Гц, 1Н), 5,20 (с, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 3,50-3,41 (м, 1Н), 3,23-3,19 (м, 4Н), 3,16 (с, ЗН), 3,13 (д, уУ7,2 Гу, 1Н), 3,10 (с, 2Н), 2,07-1,97 (м, 5Н), 1,97-1,87 (м, 1Н), 1,49 (кв, У-3,9 Гц, 2Н), 1,15-1,05 (м, 8Н), 0,88 (кв, У-3,9 Гц, 2Н). МС (ЕБІ кю) т/2 469 (МН).
Приклад С1І-65 1-2,5-БісКпропан-2-іл)уокси|Іпіридин-3-ілІу-М-(хінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Й 25952-53-8) (92 мг, 0,48 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САБ Ж 1122-58-3) (32 мг, 0,26 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали 1-(2,5-диїзопропокси-3- піридил)уциклопропанкарбонову кислоту (69 мг, 0,24 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали хінолін-5-сульфонамід (СА й 415913-05-2) (54 мг, 0,24 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж ночі. Реакційну суміш обробляли водою. Органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїегє ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил ж- 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б м.ч. 9,16 (ддд, 98,7, 1,7,0,9 Гу, 1Н), 8,88 (дд, 9У-4,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,25 (дд, 9-7,3, 1,3 Гц, 1Н), 8,13 (дт, 9-8,5,1,1
Гц, 1ТН), 7,78 (дд, 9У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,57 (дд, уУ-8,7, 4,3 Гц, 1Н), 7,53 (д, 9-3,0 Гц, 1Н), 7,12 (д, 93,0 Гу, 1Н), 4,92-4,78 (м, 1Н), 4,41 (гепт, У-6,1 Гц, 1Н), 1,45 (кв, У-3,9 Гц, 2Н), 1,26 (д, 9-61 Гц, 6Н), 0,92 (д, 9У-6,1 Гц, 6Н), 0,84 (кв, У-3,9 Гц, 2Н). МС (Е5І.ю тп/2 470 (МАН) ».
Приклад С1І-66
Зо 1-2,5-Біс(пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (СА5 Ж 25952-53-8) (92 мг, 0,48 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САБ Ж 1122-58-3) (32 мг, 0,26 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали 1-(-2,5-диізопропокси-3- піридил)уциклопропанкарбонову кислоту (69 мг, 0,24 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали 1Н-індол-4-сульфонамід (51 мг, 0,24 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж ночі. Реакційну суміш обробляли водою. Органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено- фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5 ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 96 диетиламіну/ацетонітрил я 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-адяа) б м.ч. 7,60 (д, У-7,4 Гц, 1Н), 7,55 (д, уУ-2,9
Гу, 1), 7,52-7,48 (м, 1Н), 7,31 (д, 9-31 Гц, 1Н), 7,16 (д, У-2,9 Гц, 1Н), 7,11 (т, У-7,7 Гц, 1Н), 6,91-6,86 (м, 1Н), 5,02 (дкв, 9У-12,3, 6,2 Гу, ЗН), 4,43 (гепт, У-5,9, 5,5 Гу, 1Н), 3,30 (с, 1Н), 1,51 (кв, У-3,8 Гц, 2Н), 1,28 (д, 9-6,1, 6Н), 1,19-1,09 (м, 6Н), 0,86 (кв, У-3,8 Гц, 2Н). МС (ЕБІ ж) п/2 458 (МАН.
Приклад С1І-67 1-(2,5-Біс(пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
У флаконі, розчин 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Ж 25952- 53-86) (92 мг, 0,48 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА Ж 1122-58-3) (32 мг, 0,26 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали 1-(2,5-диізопропокси-3- піридил)уциклопропанкарбонову кислоту (69 мг, 0,24 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали 2-метилхінолін-5- сульфонамід (58 мг, 0,24 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж ночі. Реакційну суміш обробляли водою. Органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїегє ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил ж- 0,1 95 диетиламіну з 60 одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-сл) б м.ч. 8,91 (дд,
уУ-8,8, 0,9 Гц, 1Н), 8,05 (дд, 9У-7,3, 1,2 Гц, 1Н), 7,92 (дт, У-8,4, 1,1 Гц, 1Н), 7,60 (дд, 9У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,42 (д, 9-2,9 Гц, 1Н), 7,34 (д, 9-8,9 Гц, 1Н), 7,00 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н), 4,83--4,66 (м, 1Н), 4,30 (гепт, У-6,1 Гц, 1Н), 2,62 (с, ЗН), 1,35 (кв, 9У-3,9 Гц, 2Н), 1,15 (д, 9-61 Гц, 6Н), 0,81 (д, У-6,1 Гц, 6Н), 0,72 (кв, У-3,9 Гц, 2Н). МС (ЕБІ кю) тп/2 484 (МН).
Приклад С1І-68 1-(2--2-Метилпропокси)-5-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід
У флаконі, розчин 1-(2-ізобутокси-5-піролідин-1-іл-З-піридилуциклопропанкарбонової кислоти (44 мг, 0,144 ммоль), 1-(З3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиїіміду гідрохлориду (САЗ Ж 25952- 53-8) (363 мг, 0,173 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА Ж 1122-58-3) (21 мг, 0,173 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали до хінолін-о-сульфонаміду (САЗ Ж 415913-05-2) (30 мг, 0,144 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж ночі. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над Мд5О»х, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил «я 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. /Н
ЯМР (400 МГц, метанол-адя) б м.ч. 8,97 (дд, 9-4,3, 1,5 Гц, 1Н), 8,93 (д, 9У-8,7 Гу, 1Н), 8,44 (дд,
У-7,4, 1,2 Гц, 1Н), 8,31 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,90 (дд, У-8,5, 7,4 Гц, 1Н), 7,61 (дд, У-8,7, 4,3 Гц, 1Н), 7,32 (д, 92,7 Гц, 1Н), 6,96 (д, У-2,9 Гу, 1Н), 3,41 (д, 9У-6,6 Гц, 2Н), 3,24 (г, 9-3,6 Гц, 4Н), 2,08- 1,95 (м, 4Н), 1,40 (кв, 9У-4,3 Гц, 2Н), 1,18-1,08 (м, 1Н), 1,01 (кв, У-3,6, 2,9 Гц, 2Н), 0,61 (д, 9-6,7
Гц, 6Н). МС (ЕІ) п/2 495 (МН).
Приклад С1І-69 1-(2-(-2-Метилпропокси)-5-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
У флаконі, розчин 1-(2-ізобутокси-5-піролідин-1-іл-З-піридилуциклопропанкарбонової кислоти (44 мг, 0,144 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиїіміду гідрохлориду (САЗ Ж 25952- 53-86) (363Іто9, 0,173 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САБ 2 1122-58-3) (21 мг, 0,173 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали до 2-метилхінолін-5--сульфонаміду (32 мг, 0,144
Зо ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж ночі. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над МаобБО»., фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил я 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГЦ, метанол-д») б м.ч. 8,94 (дд, У-8,8, 0,8 Гц, 1Н), 8,18 (дд, 9-7,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,03 (дт, 9У-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,71 (дд, У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,40 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 7,19 (д, 9У-2,9 Гц, 1Н), 6,96 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н), 3,48 (д, 9У-6,6 Гц, 2Н), 3,25-3,17 (м, 4Н), 2,74 (с, ЗН), 2,06-1,95 (м, 4Н), 1,44 (кв, У-3,8 Гц, 2Н), 1,32 (дкв, 9У-13,3, 6,7 Гц, 1Н), 0,83 (кв, У-3,8 Гц, 2Н), 0,66 (д, 9У-6,7 Гц, 6Н).
МС (ЕБІ ж) т/2 509 (МАН)
Приклад С1І-70
М-(1Н-Індол-4-сульфоніл)-1-(2-(2-метилпропокси)-5-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл|циклопропан- 1-карбоксамід
У флаконі, розчин 1-(2-ізобутокси-5-піролідин-1-іл-З-піридилуциклопропанкарбонової кислоти (44 мг, 0,144 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиїіміду гідрохлориду (САЗ Ж 25952- 53-86) (363Іто9, 0,173 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САБ 2 1122-58-3) (21 мг, 0,173 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали до 1Н-індол-4-сульфонаміду (32 мг, 0,144 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж ночі.
Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ ії водний шар екстрагували
БО дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над МБО», фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил «я 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, метанол-д»а) б м.ч. 7,59 (дд, У-7,4, 0,9 Гц, 1Н), 7,49 (дт, 9-81, 1,0 Гц, 1Н), 7,28 (д,
УЗ Гу, 1Н), 7,20 (д, У-2,9 Гц, 1Н), 7,10 (т, У-7,8 Гц, 1Н), 6,98 (д, У-3,0 Гц, 1Н), 6,83 (дд, У-3,1, 0,9 Гц, 1Н), 3,72 (д, 9У-6,6 Гц, 2Н), 3,24-3,16 (м, 4Н), 2,04-1,93 (м, 4Н), 1,68 (ан, 9У-13,7, 6,9 Гу, 1Н), 1,50 (кв, У-3,8 Гц, 2Н), 0,90-0,82 (м, 8Н). МС (Е5І.ю) т/ 483 (МН).
Приклад С1І-71 1--5-(Диметиламіно)-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 60 1-карбоксамід
У флаконі, розчин 1-(5-(диметиламіно)-2-ізопропокси-3З-піридил|циклопропанкарбонової кислоти (41 мг, 0,155 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (СА5 ж 25952-53-8) (36 мг, 0,186 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА Ж 1122-58-3) (23 мг, 0,186 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали до хінолін-5--сульфонаміду (САЗ 2 415913- 05-2) (32 мг, 0,155 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж ночі. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над Ма5оОха, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової
ВЕРХ на колонці Умаїег5 ХВгідде м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину,
НгО-0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил «ж 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б м.ч. 9,17 (ддд, уУ-8,7, 1,7, 0,8 Гц, 1Н), 8,87 (дд, 9У-4,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,25 (дд, 9-7,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,11 (дт, У-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 9У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,57 (дд, 9У-8,7, 4,3 Гц, 1Н), 7,42 (д, 953,1 Гу, 1Н), 7,14 (д, 9-3,0 Гу, 1Н), 4,79 (г, 9-6,1 Гц, 1), 2,81 (с, 6Н), 1,46 (кв, 9У-3,8 Гц, 2Н), 0,89 (д, 9У-6,1 Гу, 6Н), 0,84 (кв, У-3,9 Гц, 2Н). МС (ЕБІ ж) т/7 455 (МАН).
Приклад С1І-72 1--5-(Диметиламіно)-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
У флаконі, розчин 1-(5-(диметиламіно)-2-ізопропокси-3З-піридил|циклопропанкарбонової кислоти (41 мг, 0,155 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (СА5
Ж 25952-53-8) (36 мг, 0,186 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА Ж 1122-58-3) (23 мг, 0,186 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали до 2-метилхінолін-5о-сульфонаміді (32 мг, 0,155 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж ночі. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над Мао5О», фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил -- 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГЦ, метанол-аз) б м.ч. 9,02 (дд, У-8,8, 0,9 Гц, 1Н), 8,17 (дд, 9-7.,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,01
Коо) (дт, У-8,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,70 (дд, 9У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,47-7,38 (м, 2Н), 7,13 (д, У-3,1 Гц, 1Н), 4,79 (п, У-6,1 Гц, 2Н), 2,80 (с, 6Н), 2,73 (с, ЗН), 1,44 (кв, У-3,8 Гц, 2Н), 0,88 (д, У-6,1 Гц, 6Н), 0,82 (кв, 93,9 Гц, 2Н). МС (ЕБІк) т/2 469 (МаН)».
Приклад С1І-73 1--5-(Диметиламіно)-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(1 Н-індол-4- сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
У флаконі, розчин 1-(5-(диметиламіно)-2-ізопропокси-3З-піридил|циклопропанкарбонової кислоти (41 мг, 0,155 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (СА5
Ж 25952-53-8) (36 мг, 0,186 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА Ж 1122-58-3) (23 мг, 0,186 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали до 1Н-індол-4-сульфонаміду (32 мг, 0,155 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж ночі. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над МаобБО»., фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил я 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, метанол-ад»а) б м.ч. 7,60 (дд, У-7,4, 0,9 Гц, 1Н), 7,49 (дт, У-8,2,.0,9 Гц, 1Н), 7,43 (д, 93,0 Гц, 1Н), 7,29 (д, 953,1 Гу, 1Н), 7,18 (д, 9-31 Гц, 1Н), 7,10 (дд, 9У-8,2, 7,4 Гц, 1Н), 6,89 (дд, 93,1, 0,9 Гц, 1Н), 4,97 (г, У-6,1 Гц, 1Н), 2,82 (с, 6Н), 1,50 (кв, 9У-3,9 Гц, 2Н), 1,18 (т, 9У-7,3 Гц, 6Н), 1,12 (д, 9-61 Гу, 6Н), 0,85 (кв, У-3,9 Гц, 2Н). МС (Е5І ж) т/:2 443 (МАН).
БО Приклад С1І-74 1--5-Метокси-2-К(пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Й 25952-53-8) (96 мг, 0,50 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САБ Ж 1122-58-3) (33 мг, 0,27 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали 1-(2-ізобутокси-5-метокси-3- піридил)уциклопропанкарбонову кислоту (63 мг, 0,25 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали хінолін-5--сульфонамід (СА й 415913-05-2) (52 мг, 0,25 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж ночі. Реакційну суміш обробляли водою. Органічний шар бо відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїегє ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил ж- 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дл) б м.ч. 9,18 (ддд, 98,7, 1,7,0,9 Гу, 1Н), 8,90 (дд, 9У-4,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,26 (дд, 9-7,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,13 (дт, 9-8,5,1,1
Гц, 1ТН), 7,78 (дд, У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,61-7,54 (м, 2Н), 7,14 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н), 4,85 (г, 9-61 Гц, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 1,47 (кв, У-3,9 Гц, 2Н), 0,92 (д, 9У-6,2 Гц, 6Н), 0,85 (кв, У-3,9 Гц, 2Н). МС (ЕБІк) т/2 442 (МАНУ..
Приклад С1І-75
М-(1Н-Індол-4-сульфоніл)-1-15-метокси-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-ілуциклопропан-1- карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Й 25952-53-8) (96 мг, 0,50 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САБ Ж 1122-58-3) (33 мг, 0,27 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали 1-(2-ізобутокси-5-метокси-3- піридил)уциклопропанкарбонову кислоту (63 мг, 0,25 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали 1Н-індол-4-сульфонамід (49 мг, 0,25 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж ночі. Реакційну суміш обробляли водою. Органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено- фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5 ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 96 диетиламіну/ацетонітрил -- 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б м.ч. 7,61 (дд, уУ-7,4, 0,9 Гц, 1Н), 7,55 (д, 93,0 Гц, 1Н), 7,47 (дт, У-8,1, 0,9 Гу, 1), 7,30 (д, 9-31 Гц, 1Н), 7,17 (д, 9-3,0 Гц, 1Н), 7,09 (т, 9У7,68 Гу, 1Н), 6,90 (дд, У-3,1, 0,9 Гц, 1Н), 5,04 (гепт, У-6,1 Гу, 1Н), 3,74 (с, ЗН), 1,53 (кв, 9У-3,9 Гц, 2Н), 1,17 (д, 9-6,2 Гу, 6Н), 0,88 (кв, 9У-3,9 Гц, 2Н). МС (ЕБ5І-) т/2 430 (МАН).
Приклад (11-76 1--5-Метокси-2-К(пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Й 25952-53-8) (96 мг, 0,50 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САБ Ж 1122-58-3) (33 мг, 0,27
Зо ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали 1-(2-ізобутокси-5-метокси-3- піридил)уциклопропанкарбонову кислоту (63 мг, 0,25 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали 2-метилхінолін-5- сульфонамід (56 мг, 0,25 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж ночі. Реакційну суміш обробляли водою. Органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїегє ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил ж- 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дял) б м.ч. 9,02 (дд, 98,6, 0,8 Гц, 1Н), 8,16 (дд, 9У-7,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,02 (дт, 9У-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,70 (дд, 9У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,54 (д, 9-3,0 Гц, 1Н), 7,44 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,12 (д, 923,0 Гц, 1Н), 4,84 (г, 9-61 Гу, 4Н), 3,75 (с, ЗН), 2,72 (с, ЗН), 1,45 (кв, У-3,9 Гц, 2Н), 0,90 (д, 9-6,2 Гц, 6Н), 0,83 (кв, 9У-3,9 Гц, 2Н). МС (ЕБІ-) т/2 456 (МАН).
Приклад С1-77 1-(5-Метокси-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Й 25952-53-8) (134 мг, 0,70 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА Ж 1122-58-3) (47 мг, 0,38 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали 1-(2-ізобутокси-5-метокси-3- піридил)уциклопропанкарбонову кислоту (93 мг, 0,35 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали хінолін-5--сульфонамід (СА й 415913-05-2) (72 мг, 0,35 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж ночі. Реакційну суміш обробляли водою. Органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїегє ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил ж- 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а») б м.ч. 8,89-4,82 (м, 2Н), 8,22 (д, 9-7,3 Гц, 1Н), 8,11 (д, 9У-8,5 Гу, 1Н), 7,83-7,75 (м, 1Н), 7,57-7,49 (м, 2Н), 7,20 (д, 9-44 Гу, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 3,27 (д, 9У-6,5 Гц, 2Н), 1,37 (д, 9-6,2 Гц, 2Н), 0,97 (дт, У-13,3, 6,6 Гц, 1Н), 0,79-0,75 (м, 2Н), 0,48 (д, У-6,68 Гц, 6Н). МС (ЕБІ Кк) пт/2 456 (МН). 60 Приклад С1І-78
М-(1Н-Індол-4-сульфоніл)-1-І(5-метокси-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|циклопропан- 1- карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (СА Я 25952-53-8) (134 мг, 0,70 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА Ж 1122-58-3) (47 мг, 0,38 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали 1-(2-ізобутокси-5-метокси-3- піридил)уциклопропанкарбонову кислоту (93 мг, 0,35 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали 1Н-індол-4-сульфонамід (68 мг, 0,35 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж ночі. Реакційну суміш обробляли водою. Органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено- фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5 ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 96 диетиламіну/ацетонітрил я 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б м.ч. 7,57 (дд, уУ-7,4, 0,9 Гц, 1Н), 7,54 (д, 93,0 Гц, 1Н), 7,48 (дт, У-8,1, 1,0 Гу, 1), 7,28 (д, 9-3,2 Гц, 1Н), 7,19 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н), 7,08 (т, 97,68 Гу, 1Н), 6,83 (дд, У-3,2, 0,9 Гц, 1Н), 3,80 (д, 9У-6,6 Гц, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 1,82-1,69 (м, 9У-6,7
Гц, 1Н), 1,53 (кв, У-3,8 Гц, 2Н), 0,92-0,84 (м, 8Н). МС (ЕБІ.ю) п/2 444 (МН).
Приклад С1І-79 1-(5-Метокси-2-(2-метилпропокси)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Й 25952-53-8) (134 мг, 0,70 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА Ж 1122-58-3) (47 мг, 0,38 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали 1-(2-ізобутокси-5-метокси-3- піридил)уциклопропанкарбонову кислоту (93 мг, 0,35 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали 2-метилхінолін-5- сульфонамід (77 мг, 0,35 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж ночі. Реакційну суміш обробляли водою. Органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїегє ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, Н2гО--0,1 965 диетиламіну/ацетонітрил ж- 0,1 95 диетиламіну з
Зо одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-дял) б м.ч. 8,94 (дд, 98,6, 0,8 Гц, 1Н), 8,17 (дд, 9У-7,3,1,2 Гц, 1Н), 8,04 (дт, 9У-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,71 (дд, 9У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,54 (д, 9-3,0 Гц, 1Н), 7,42 (д, 9-8,9 Гц, 1Н), 7,16 (д, 9У-3,0 Гу, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 3,53 (д, 9У-6,6
Гу, 2Н), 2,74 (с, ЗН), 1,44 (кв, 9У-3,9 Гц, 2Н), 1,35 (дп, 9У-13,3, 6,6 Гц, 1Н), 0,84 (кв, 9У-3,9 Гц, 2Н), 0,68 (д, У-6,7 Гц, 6Н). МС (ЕБІ к) тп/2 470 (МАН).
Приклад С1І-80 1--6-Метил-2-((пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-5--сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід
До розчину 1-(2-ізопропокси-6-метил-З-піридил)уциклопропанкарбонової кислоти (80 мг, 0,34 ммоль) в безводному дихлорметані (3 мл) додавали 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодиіміду гідрохлорид (САЗ Ж 25952-53-8) (130 мг, 068 ммоль) та 4- диметиламінопіридин (СА Ж 1122-58-3) (42 мг, 0,34 ммоль), а потім додавали хінолін-5- сульфонамід (СА Ж 415913-05-2) (64 мг, 0,306 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 2 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНаСІ. Органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил « 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, хлороформ-9а) 5 м.ч. 8,97 (дд, уУ-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,81 (ддд, 9У-8,7,1,6,0,9 Гц, 1Н), 8,47 (дд, 9-7,5, 1,3 Гц, 1Н), 8,35 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,81 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 7,45 (дд, 9-8,8, 4,2 Гу, 1Н), 7,25 (д, 9-57,3 Гц, 1Н), 6,64-6,57 (м, 1Н), 5,38 (п, У-6,1 Гц, 1Н), 2,41 (с, ЗН), 1,43 (кв, 9-43 Гц, 2Н), 1,31-1,24 (м, 7Н), 0,90 (кв, У-4,3 Гц, 2Н). МС (ЕБІ кю) т/2 426 (МН).
Приклад С1І-81 1--6-Метил-2-((пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
До розчину 1-(2-ізопропокси-6-метил-З-піридил)уциклопропанкарбонової кислоти (80 мг, 0,34 ммоль) в безводному дихлорметані (3 мл) додавали 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодиіміду гідрохлорид (САЗ Ж 25952-53-8) (130 мг, 068 ммоль) та 4- диметиламінопіридин (САЗ Ж 1122-58-3) (42 мг, 0,34 ммоль), а потім додавали 2-метилхінолін-5- сульфонамід (68 мг, 0,306 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним бо холодильником впродовж 2 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ.
Органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5 ХВгідде "мМ С18, 5 мкм
ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 мурашиної кислоти/ацетонітрил ж 0,1 96 мурашиної кислоти з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-са) б м.ч. 8,70 (дд, 9-8,8, 0,9 Гц, 1Н), 8,39 (дд, 9-7,5, 1,2 Гц, 1Н), 8,27 (дт, 9-8,5,1,1
Гу, 1Н), 7,77 (дд, 9-8,5, 7,5 Гц, 1Н), 7,34 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,29 (д, У-7,4 Гц, 2Н), 6,67 (дд, 9-74, 0,7 Гц, 1Н), 5,42 (гепт, У-6,2 Гц, 1Н), 2,76 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 1,48-1,41 (м, 2Н), 1,30 (д, 9У-6,2 Гц, 6Н), 0,95-0,87 (м, 2Н). МС (ЕБІ ж) тп/2 440 (МН).
Приклад С1І-82
М-(1Н-Індол-4-сульфоніл)-1-ї(6-метил-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-ілуциклопропан-1- карбоксамід
До розчину 1-(2-ізопропокси-6-метил-З-піридил)уциклопропанкарбонової кислоти (80 мг, 0,34 ммоль) в безводному дихлорметані (3 мл) додавали 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодиіміду гідрохлорид (САЗ Ж 25952-53-8) (130 мг, 068 ммоль) та 4- диметиламінопіридин (САБ Ж 1122-58-3) (42 мг, 0,34 ммоль), а потім додавали 1Н-індол-4- сульфонамід (60 мг, 0,306 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 2 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ.
Органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5 ХВгідде "мМ С18, 5 мкм
ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 мурашиної кислоти/ацетонітрил ж 0,1 96 мурашиної кислоти з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГЦ, хлороформч-о) 6 м.ч. 8,61 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,88 (дд, 9У-7,6, 0,9 Гу, 1Н), 7,60 (дт, У-8,1, 0,9 Гу, 1Н), 7,37-7,31 (м, 2Н), 7,26 (д, У-15,8 Гц, 1Н), 6,84 (ддд, уУ-3,2, 2,0, 0,9 Гц, 1Н), 6,72-6,66 (м, 1Н), 5,41 (гепт, 9У-6,2 Гц, 1Н), 2,46 (с, ЗН), 1,47 (кв, 9-42 Гц, 2Н), 1,30 (д, 9-6,2 Гц, 6Н), 0,91 (кв, У-4,3
Гц, 2Н). МС (ЕІ) п/2 414 (МАН).
Приклад С1І-83 1-(5-(Азетидин-1-іл)-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(хінолін-2-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід
У флаконі, розчин 1-(5-(азетидин-1-іл)-2-ізопропокси-3З-піридил|циклопропанкарбонової
Зо кислоти (60 мг, 0,217 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (СА5
Ж 25952-53-8) (50 мг, 0,26 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА5 Ж 1122-58-3) (32 мг, 0,26 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали до хінолін-5--сульфонаміду (САЗ 2 415913- 05-2) (45 мг, 0,217 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж З годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над Ма5оОха, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової
ВЕРХ на колонці Умаїгег5 ХВгідде м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину,
НгО-0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил «ж 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки з М, М-диметиламінопіридином. Вказану сполуку розчиняли в етилацетаті та промивали насиченим водним розчином МНАСІ! (3 рази), осушували над Маг5О»., фільтрували і концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ода) б м.ч. 9,06 (ддд, У-8,8, 1,6, 0,9 Гц, 1Н), 8,99 (дд, у-4,3, 1,6 Гц, 1Н), 8,47 (дд, 957,5, 1,2 Гц, 1Н), 8,34 (дт, 9У-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,93 (дд, У-8,5, 7,4 Гц, 1Н), 7,66 (дд, уУ-8,8, 4,3 Гц, 1Н), 7,31 (д, 9-2,9 Гу, 1Н), 6,80 (д, 9У-2,9 Гц, 1Н), 4,92 (г, 9-61 Гц, 1Н), 3,86 (т, 9У-7,2 Гц, 4Н), 2,45-2,34 (м, 2Н), 1,39- 1,31 (м, 2Н), 1,04-0,96 (м, 8Н). МС (ЕБІ кю) т/2 467 (МН).
Приклад С1І-84 1-(5-(Азетидин-1-іл)-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
У флаконі, розчин 1-(5-(азетидин-1-іл)-2-ізопропокси-3З-піридил|циклопропанкарбонової кислоти (60 мг, 0,217 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (СА5
Ж 25952-53-8) (50 мг, 0,26 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА5 Ж 1122-58-3) (32 мг, 0,26 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали до 2-метилхінолін-о-сульфонаміду (48 мг, 0,217 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж З годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над Мд5О»х, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил ж 0,1 96 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки з
М, М-диметиламінопіридин. Вказану сполуку розчиняли в етилацетаті та промивали насиченим бо водним розчином МНАСІ розчин (З рази), осушували над Ма»5О», фільтрували і концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а») б м.ч. 8,96--4,89 (м, 1Н), 8,37 (дд, 9-7,5, 1,2 Гц, 1Н), 8,24 (дт, У-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,87 (дд, 9У-8,5, 7,5 Гц, 1Н), 7,55 (д, 98,9 Гу, 1Н), 7,31 (д, 9У-2,9 Гц, 1Н), 6,80 (д, 9-2,9 Гц, 1Н), 4,92 (г, 9-6,1 Гу, 1Н), 3,86 (т, 927,2 Гц,
АН), 2,78 (с, ЗН), 2,45-2,34 (м, 2Н), 1,40-1,32 (м, 2Н), 1,01 (д, У-6,2 Гц, 8Н). МС (ЕБІю) тп/: 481 (МАН).
Приклад С1І-85 1-15-(Азетидин-1-іл)-2-(пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(1 Н-індол-4- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
У флаконі, розчин 1-(5-(азетидин-1-іл)-2-ізопропокси-3З-піридил|циклопропанкарбонової кислоти (60 мг, 0,217 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (СА5
Ж 25952-53-8) (50 мг, 0,26 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА5 Ж 1122-58-3) (32 мг, 0,26 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали до 1Н-індол-4-сульфонаміду (42 мг, 0,217 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж З годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над Мо5зО»:, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил ж 0,1 96 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки з
М, М-диметиламінопіридин. Вказану сполуку розчиняли в етилацетаті та промивали насиченим водним розчином МНАСІ розчин (З рази), осушували над Ма»5О», фільтрували і концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-сдл) б м.ч. 7,76 (дд, 9У-7,6,0,9 Гц, 1Н), 7,70 (дт, У-8,2, 1,0 Гц, 1Н), 7,44 (д, 9-3,2 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9-2,9 Гц, 1Н), 7,24 (т, 9У-7,9 Гц, 1Н), 6,84-6,76 (м, 2Н), 5,04 (п, 9-61 Гц, 1Н), 3,85 (т, 9-7,2 Гц, 4Н), 2,39 (п, 9У-7,2 Гц, 2Н), 1,41-1,33 (м, 2Н), 1,12 (д, У-6,1 Гц, 6Н), 0,98 (кв, 9У-4,5 Гц, 2Н). МС (ЕІ) т/ 455 (МАН)».
Приклад (11-86 1-і6-(2-Метилпропокси)-3-Кпропан-2-іл)окси|піридин-2-іл)-М-(хінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САБ й 25952-53-8) (53 мг, 0,28 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САБ Ж 1122-58-3) (18 мг, 0,15
Зо ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали 1-(6-ізобутокси-3-ізопропокси-2- піридил)уциклопропанкарбонову кислоту (41 мг, 0,14 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали хінолін-5-сульфонамід (СА й 415913-05-2) (29 мг, 0,14 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж ночі. Реакційну суміш гасили водною НСІ (1 н., 280 мкл, 0,28 ммоль) і водою. Органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували.
Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5
ХВгіддем С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НегО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил «я 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б м.ч. 9,23 (ддд, уУ-8,8, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,88 (дд, 9У-4,3, 1,6 Гц, 1Н), 8,31 (дд, 9У-7,3, 1,3 Гц, 1Н), 8,12 (дт, 9У-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 9У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,59 (дд, уУ-8,7, 4,3 Гц, 1Н), 7,14 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 6,52 (д, У-8,7 Гц, 1Н), 4,16 (гепт, У-6,1 Гц, 1Н), 3,91 (д, 96,6 Гц, 2Н), 2,09-1,95 (м, 1Н), 1,42 (кв, 9У-3,8 Гц, 2Н), 1,04 (кв, 9У-3,8 Гц, 2Н), 1,00 (д, У-6,8 Гц, 6Н), 0,86 (д, 9У-6,0 Гц, 6Н). МС (ЕІ. п/2 484 (Ма-Н)».
Приклад С1І-87 1-(2--"Циклопропілметокси)-5-метоксипіридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Я 25952-53-8) (134 мг, 0,70 ммоль) та 4-диметиламінопіридинуу (СА Ж 1122-58-3) (47 мг, 0,38 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали 1-(2-(циклопропілметокси)-5-метокси-3- піридил|циклопропанкарбонову кислоту (92 мг, 0,35 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали хінолін-5-сульфонамід (СА й 415913-05-2) (72 мг, 0,35 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж ночі. Реакційну суміш гасили водною НОСІ (1 н., 700 мкл, 0,70 ммоль) і водою. Органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували.
Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці УмМмаїег5
ХВгідаде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 96 мурашиної кислоти/ацетонітрил ж 0,1 956 мурашиної кислоти з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б м.ч. 9,10 (ддд, 9-8,7, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,86 (дд, 9-43, 1,7 Гу, 1Н), 8,28 (дд, 9-7,3,1,2 Гу, 1Н), 8,11 (дт, У-8,5,1,1 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 98,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,58-7,50 60 (м, 2Н), 7,16 (д, У-3,0 Гу, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 3,69 (д, 9У-6,3 Гц, 2Н), 1,41 (кв, У-3,9 Гу, 2Н), 0,82 (кв,
93,9 Гц, 2Н), 0,74-0,62 (м, 1Н), 0,27-0,16 (м, 2Н), -0,01-0,03 (м, 2Н). МС (ЕБІ ж) т/2 454 (МАН)».
Приклад С1І-88 1-(2--"Циклопропілметокси)-5-метоксипіридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Й 25952-53-8) (134 мг, 0,70 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САЄ Ж 1122-58-3) (47 мг, 0,38 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали 1-(2-(циклопропілметокси)-5-метокси-3- піридил|циклопропанкарбонову кислоту (92 мг, 0,35 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали 1Н-індол-4-сульфонамід (68 мг, 0,35 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж ночі. Реакційну суміш гасили водною НСІ (1 н., 700 мкл, 0,70 ммоль) і водою.
Органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5 ХВгідде "мМ С18, 5 мкм
ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 мурашиної кислоти/ацетонітрил ж 0,1 96 мурашиної кислоти з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б м.ч. 7,63 (дд, 9У-7,5, 0,9 Гц, 1Н), 7,54 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н), 7,49 (дт, 9-81, 1,0 Гц, 1Н), 1,29 (д, 93,1 Гу, 1Н), 7,19 (д, 9У-3,0 Гу, 1Н), 7,12 (т, 9-7,8 Гу, 1Н), 6,85 (дд, 9У-3,2, 0,9 Гц, 1Н), 3,89 (д, 9У-6,6 Гу, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 1,49 (кв, У-3,9 Гц, 2Н), 1,01-0,89 (м, 1Н), 0,86 (кв, У-3,9 Гу, 2Н), 0,43-0,32 (м, 2Н), 0,18 (дт, 9-61, 4,4 Гц, 2Н). МС (ЕБІ кю) т/2 442 (МАН).
Приклад (11-89
М-(1Н-Індол-4-сульфоніл)-1-16-(2-метилпропокси)-3-Кпропан-2-іл)окси|піридин-2- іл)уциклопропан-1-карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Й 25952-53-8) (53 мг, 0,28 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САБ Ж 1122-58-3) (18 мг, 0,15 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали 1-(6-ізобутокси-3-ізопропокси-2- піридил)уциклопропанкарбонову кислоту (41 мг, 0,14 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали 1Н-індол-4-сульфонамід (27 мг, 0,14 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж ночі. Реакційну суміш гасили водною НСІ (1 н., 280 мкл, 0,28 ммоль) і водою.
Зо Органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5 ХВгідде м С18, 5 мкм
ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил ї- 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б м.ч. 7,69 (д, 9У-7,4 Гц, 1Н), 7,54 (д, 2-8,1 Гу, 1Н), 7,33 (д, 9-3,2 Гц, 1Н), 7,22 (д, 9-8,8 Гу, 1Н), 7,15 (т, 97,68 Гу, 1Н), 6,92 (дд, 93,2, 0,9 Гу, 1Н), 6,57 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 4,32 (гепт, У-6,1 Гц, 1Н), 3,95 (д, 9-6,6 Гу, 2Н), 2,11-1,96 (м, 1Н), 1,45-1,40 (м, 2Н), 1,13-1,09 (м, 2Н), 1,08 (д, 9-6,1 Гу, 6Н), 1,01 (д, 9-6,7 Гц, 6Н). МС (ЕБІ кю) т/2 472 (МАН).
Приклад С1І-90 1-і6-(2-Метилпропокси)-3-Кпропан-2-іл)окси|піридин-2-іл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (СА5 Ж 25952-53-8) (53 мг, 0,28 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САБ Ж 1122-58-3) (18 мг, 0,15 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали 1-(6-ізобутоксид-3-ізопропокси-2- піридил)уциклопропанкарбонову кислоту (41 мг, 0,14 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали 2-метилхінолін-5- сульфонамід (31 мг, 0,14 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж ночі. Реакційну суміш гасили водною НС (1 н., 280 мкл, 0,28 ммоль) і водою. Органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5 ХВгідде "мМ С18, 5 мкм
ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил ї- 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б м.ч. 9,10 (дд, 9У-8,9, 0,9 Гц, 1Н), 8,23 (дд, 9У-7,3, 1,3 Гц, 1Н), 8,03 (дт, 9У-8,4, 1,0 Гу, 1Н), 7,72 (дд, 98,5, 7,3 Гу, 1), 7,48 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 7,14 (д, 9-8,8 Гц, 1Н), 6,52 (д, 9У-8,8 Гу, 1Н), 4,18 (гепт, 96,0 Гц, 1Н), 3,91 (д, 9У-6,6 Гц, 2Н), 2,75 (с, ЗН), 2,08-1,95 (м, 1Н), 1,42 (кв, У-3,68 Гц, 2Н), 1,04 (кв, У-3,8 Гц, 2Н), 1,00 (д, У-6,7 Гц, 6Н), 0,88 (д, 9У-6,0 Гц, 6Н). МС (ЕБ5Ік) т/2 498 (МАН).
Приклад С1І-91 1-(5-«"Циклопропілметокси)-2-метоксипіридин-4-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Й бо 25952-53-8) (77 мг, 0,40 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САБ Ж 1122-58-3) (26 мг, 0,22 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали 1-(5-(циклопропілметокси)-2-метокси-4- піридил|циклопропанкарбонову кислоту (53 мг, 0,20) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали хінолін-о-сульфонамід (САБ5 Ж 415913- 05-2) (42 мг, 0,20 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж ночі. Реакційну суміш гасили водною НС 1 н. (400 мкл, 0,4 ммоль) і водою. Органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5 ХВгідде "мМ С18, 5 мкм
ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 мурашиної кислоти/ацетонітрил ж 0,1 96 мурашиної кислоти з одержанням сполуки з домішками. Залишок очищували методом флеш-хроматографії на силікагелі (10 г шйга Віоїадеб) елююючи градієнтом 0-3 96 метанолу в дихлорметані з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д) б м.ч. 9,03-8,96 (м, 2Н), 8,47 (дд, 9-7,5, 1,2 Гц, 1Н), 8,35 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,93 (дд, У-8,5, 7,4 Гц, 1Н), 7,67 (дд, 9У-8,7, 4,4 Гу, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 5,49 (с, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 3,41 (д, 9-6,4
Гу, 2Н), 1,39 (кв, 9У-4,5 Гц, 2Н), 1,06 (кв, 9У-4,5 Гц, 2Н), 0,30-0,19 (м, 2Н), -0,05-0,02 (м, 2Н). МС (ЕБІ-) т/2 454 (МАН).
Приклад С1І-92 1--(2--"Циклопропілметокси)-5-метоксипіридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (СА Я 25952-53-8) (134 мг, 0,70 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА Ж 1122-58-3) (47 мг, 0,38 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали 1-(2-(циклопропілметокси)-5-метокси-3- піридил|циклопропанкарбонову кислоту (92 мг, 0,35 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали 2-метилхінолін-5- сульфонамід (77 мг, 0,35 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж ночі. Реакційну суміш гасили водною НС (1 н., 700 мкл, 0,70 ммоль) і водою. Органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5 ХВгідде "мМ С18, 5 мкм
ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 мурашиної кислоти/ацетонітрил ж 0,1 96 мурашиної кислоти з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц,
Коо) ДМСО-ав) 6 м.ч. 8,84 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 8,22 (д, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,87 (т, 927,9 Гц, 1Н), 7,75 (д, 9У-3,0
Гу, 1), 7,59 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9-3,0 Гу, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 3,76 (д, 9У-6,4 Гц, 2Н), 2,71 (с,
ЗН), 1,27 (кв, У-4,3 Гц, 2Н), 1,02 (с, 2Н), 0,76-0,64 (м, 1Н), 0,26-0,19 (м, 2Н), -0,02-0,07 (м, 2Н).
МС (ЕБІ ж) т/: 468 (МН).
Приклад С1І-93 1--(5-«"Циклопропілметокси)-2-метоксипіридин-4-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Й 25952-53-8) (77 мг, 0,40 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САБ Ж 1122-58-3) (26 мг, 0,22 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали 1-(5-(циклопропілметокси)-2-метокси-4- піридил|циклопропанкарбонову кислоту (53 мг, 0,20) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали 2-метилхінолін -5-сульфонамід (44 мг, 0,20 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж ночі. Реакційну суміш гасили водною НСІ (1 н., 400 мкл, 0,4 ммоль) і водою.
Органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5 ХВгідде "м С18, 5 мкм
ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил ї- 0,1 95 диетиламіну з одержанням сполуки з М, М-диметиламінопіридином. Залишок промивали насиченим водним розчином МНАСІ та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, осушували над Маг5О:4, фільтрували і концентрували з одержанням
БО зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б м.ч. 9,03-8,96 (м, 2Н), 8,47 (дд,
У-7,5, 1,2 Гц, 1Н), 8,35 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,93 (дд, 9-8,5, 7,4 Гц, 1Н), 7,67 (дд, 9У-8,7, 4,4 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 5,49 (с, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 3,41 (д, 9У-6,4 Гц, 2Н), 1,39 (кв, У-4,5 Гц, 2Н), 1,06 (кв, У-4,5 Гу, 2Н), 0,30-0,19 (м, 2Н), -0,05-0,02 (м, 2Н). МС (ЕБІк) т/2 454 (М.Н).
Приклад С1І-94 1-(5-Циклобутил-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Й 25952-53-8) (115 мг, 0,60 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА Ж 1122-58-3) (40 мг, 0,33 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали 1-(5-циклобутил-2-(2-метоксиетокси)-3- бо піридил|циклопропанкарбонову кислоту (87 мг, 0,30 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали 2-метилхінолін-5- сульфонамід (66 мг, 0,30 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 2 годин. Реакційну суміш гасили водною НСІ (1 н., 600 мкл, 0,60 ммоль) і водою. Органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували.
Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці УмМмаїег5
ХВгіддем С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил «я 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. /"Н
ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 м.ч. 8,93 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 8,16 (дд, 9-74, 1,2 Гц, 1Н), 8,11 (дт, 98,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 9У-2,4, 0,8 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 9У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9-8,8 Гц, 1Н), 7,25 (д, 9-2,4 Гу, 4Н), 4,34-4,27 (м, 2Н), 3,61-3,54 (м, 2Н), 3,39 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 3,35 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 2,31-2,20 (м, 2Н), 2,07-1,94 (м, ЗН), 1,88-1,78 (м, 1Н), 1,51 (кв, У-3,9 Гц, 2Н), 0,89 (кв, У-3,9 Гц, 2Н). МС (ЕБІ жк) т/2 496 (МАН) ».
Приклад С1І-95 1-(5-«"Циклопропілметокси)-2-метоксипіридин-4-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Й 25952-53-8) (96 мг, 0,50 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САБ Ж 1122-58-3) (33 мг, 0,27 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали 1-(5-(циклопропілметокси)-2-метокси-4- піридил|циклопропанкарбонову кислоту (66 мг, 0,25) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали 1Н-індол -4-сульфонамід (49 мг, 0,25 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж ночі. Реакційну суміш гасили водною НСІ (1 н., 400 мкл, 0,4 ммоль) і водою. Органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїегє ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил ж- 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дл) б м.ч. 7,61 (дд, уУ7,4,0,9 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,48 (дт, У-8,1,0,9 Гу, 1Н), 7,28 (д, 9-31 Гц, 1Н), 7,10 (т, 927,8 Гц, 1Н), 6,83 (дд, У-3,1, 0,9 Гц, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 3,61 (д, 9У-6,5 Гц, 2Н), 1,47 (кв, 9-40 Гц, 2Н), 0,92-0,80 (м, ЗН), 0,41-0,30 (м, 2Н), 0,19-0,11 (м, 2Н). МС (ЕБІ кю) т/2 442 (МН).
Ко) Приклад С1І-96 1-(2--"Циклопропілметокси)-5-метилпіридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (СА Ж 25952-53-8) (96 мг, 0,50 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САБ Ж 1122-58-3) (33 мг, 0,27 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали 1-(2-(циклопропілметокси)-5-метил-3- піридил|циклопропанкарбонову кислоту (62 мг, 0,25 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали хінолін-5-сульфонамід (СА й 415913-05-2) (52 мг, 0,25 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 2 годин. Реакційну суміш гасили водною НС (1 н., 500 мкл, 0,50 ммоль) і водою. Органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували.
Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5
ХВгіддем С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НегО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил « 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б м.ч. 9,11 (ддд, уУ-8,7, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,86 (дд, 9-43, 1,7 Гц, 1Н), 8,28 (дд, 9-74, 1,3 Гц, 1Н), 8,11 (дт, 9У-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 9У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,68 (дд, 92,4, 0,9 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 9У-8,7, 4,3 Гц, 1Н), 7,33 (дд, 9У-2,4, 0,6 Гц, 1Н), 3,70 (д, 9-6,3 Гц, 2Н), 2,20 (т, 9У-0,7 Гц, ЗН), 1,41 (кв, У-3,9 Гу, 2Н), 0,80 (кв, У-3,9 Гц, 2Н), 0,74-0,62 (м, 1Н), 0,27-0,16 (м, 2Н), 0,06--0,04 (м, 2Н). МС (ЕБІ жк) т/7 438 (МН).
Приклад С1І-97 1-(2--"Циклопропілметокси)-5-метилпіридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Й 25952-53-8) (96 мг, 0,50 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САБ Ж 1122-58-3) (33 мг, 0,27 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали 1-(2-(циклопропілметокси)-5-метил-3- піридил|циклопропанкарбонову кислоту (62 мг, 0,25 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали 1Н-індол-4-сульфонамід (49 мг, 0,25 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 2 годин. Реакційну суміш гасили водною НОСІ (1 н., 500 мкл, 0,50 ммоль) і водою.
Органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений бо матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5 ХВгідде "м С18, 5 мкм
ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил я 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б м.ч. 7,68 (дд, 9-24, 1,0 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 97,5, 0,9 Гу, 1Н), 7,49 (дт, 9У-8,1, 1,0 Гу, 1Н), 7,38-7,33 (м, 1Н), 7,29 (д, 9-3,2 Гц, 1Н), 7,11 (т, У-7,8 Гц, 1Н), 6,83 (дд, 9У-3,1, 0,9 Гц, 1Н), 3,89 (д, 9У-6,6 Гц, 2Н), 2,20 (д, 9У-0,7 Гц, ЗН), 1,48 (кв, У-3,9 Гц, 2Н), 1,00-80,88 (м, 1Н), 0,84 (кв, 9У-3,9 Гц, 2Н), 0,42- 0,32 (м, 2Н), 0,22-0,14 (м, 2Н). МС (ЕБ5І.ю тп/2 426 (МАН) ».
Приклад С1І-98 1-(5-Циклобутил-2-(циклопропілметокси)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1-карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Й 25952-53-8) (88 мг, 0,46 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САБ Ж 1122-58-3) (30 мг, 0,25 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали 1-(5-циклобутил-2-(циклопропілметокси)-3- піридил|циклопропанкарбонову кислоту (66 мг, 0,23 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали 1Н-індол-4-сульфонамід (45 мг, 0,23 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 2 годин. Реакційну суміш гасили водною НСІ (1 н., 460 мкл, 0,46 ммоль) і водою.
Органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5 ХВгідде "мМ С18, 5 мкм
ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил ї- 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 8,51 (с, 1Н), 7,96 (дд, 9У-2,4, 0,7 Гц, 1Н), 7,89 (дд, 9У-7,6, 0,9 Гц, 1Н), 7,62 (дт, 9У-8,0, 0,9 Гц, 1Н), 7,37 (дд, 9У-2,4, 0,6 Гц, 1Н), 7,34 (т, 9-2,9 Гц, 1Н), 7,29 (т, У-7,9 Гу, 1Н), 6,83 (ддд, 9У-9,2, 2,1, 0,9 Гу, 1Н), 4,10 (д, 9У-7,0 Гу, 2Н), 3,46 (п, 9У-8,5 Гц, 1Н), 2,40-2,29 (м, 2Н), 2,15-2,05 (м, 2Н), 1,92-1,82 (м, 2Н), 1,54 (кв, 9-42 Гц, 2Н), 1,10-1,01 (м, 1Н), 0,97 (кв, 9У-4,3 Гц, 2Н), 0,51-0,42 (м, 2Н), 0,22 (дт, У-6,1, 4,6 Гц, 2Н). МС (ЕБІк) тп/2 466 (МАН).
Приклад С1І-99 1-(5-Циклобутил-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)уциклопропан-1- карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Й
Зо 25952-53-8) (115 мг, 0,60 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА Ж 1122-58-3) (40 мг, 0,33 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали 1-(5-циклобутил-2-(2-метоксиетокси)-3- піридил|циклопропанкарбонову кислоту (87 мг, 0,30 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали 1Н-індол-4-сульфонамід (58 мг, 0,30 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 2 годин. Реакційну суміш гасили водною НОСІ (1 н., 600 мкл, 0,60 ммоль) і водою.
Органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5 ХВгідде "мМ С18, 5 мкм
ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил ї- 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б м.ч. 7,73 (дд, 9-24, 0,7 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 9У-7,4, 0,9 Гу, 1Н), 7,51 (дт, 9У-8,1, 0,9 Гу, 1Н), 7,43 (дд, 92,4, 0,6 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9-31 Гц, 1Н), 7,13 (т, 9У-7,8 Гу, 1Н), 6,81 (дд, 9У-3,1, 0,9 Гц, 1Н), 4,17- 4,05 (м, 2Н), 3,47 (п, У-8,5 Гц, 1Н), 3,37-3,33 (м, 2Н), 3,27 (с, ЗН), 2,31 (дтд, 9У-10,5, 8,0, 2,4 Гц, 2Н), 2,21-1,95 (м, ЗН), 1,93-1,81 (м, 1Н), 1,47 (кв, 9У-3,9 Гц, 2Н), 0,85 (кв, У-3,9 Гц, 2Н). МС (ЕБІ-) т/2 470 (МАН).
Приклад С1І-100 1-(5-Циклобутил-2-(циклопропілметокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Й 25952-53-8) (88 мг, 0,46 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САБ Ж 1122-58-3) (30 мг, 0,25 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали 1-(5-циклобутил-2-(циклопропілметокси)-3- піридил|циклопропанкарбонову кислоту (66 мг, 0,23 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали хінолін-5-сульфонамід (СА й 415913-05-2) (48 мг, 0,23 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 2 годин. Реакційну суміш гасили водною НСІ (1 н., 460 мкл, 0,46 ммоль) і водою. Органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували.
Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5
ХВгіддем С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил « 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, хлороформч-9) 5 м.ч. 8,99 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 8,95 (дд, У-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,26 (ддд, (510) У-16,8, 7,8, 1,2 Гц, 2Н), 7,82 (дд, 9-24, 0,68 Гц, 1Н), 7,71 (дд, У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,43 (дд, 9-8,7,
4,2 Гу, 1Н), 7,27 (д, 9-24 Гц, 8Н), 3,98 (д, 9У-6,5 Гу, 2Н), 3,39 (п, 9У-9,0 Гц, 1Н), 2,32-2,22 (м, ЗН), 2,02-1,94 (м, 2Н), 1,84 (дд, 9-7,5, 5,4 Гц, 1Н), 1,50 (кв, 9У-3,9 Гц, 2Н), 1,04--0,94 (м, 1Н), 0,94-0,89 (м, 2Н), 0,44-0,33 (м, 2Н), 0,20 (дт, 9У-6,1, 4,5 Гц, 2Н). МС (ЕБІ.ю тп/2 478 (Ма-Н)».
Приклад С1І-101 1-(2--"Циклопропілметокси)-5-метилпіридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Й 25952-53-8) (96 мг, 0,50 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САБ Ж 1122-58-3) (33 мг, 0,27 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали 1-(2-(циклопропілметокси)-5-метил-3- піридил|циклопропанкарбонову кислоту (62 мг, 0,25 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали 2-метилхінолін-5- сульфонамід (56 мг, 0,25 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 2 годин. Реакційну суміш гасили водною НС (1 н., 500 мкл, 0,50 ммоль) і водою. Органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували.
Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці УмМмаїег5
ХВгіддем С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил «я 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГЦ, метанол-д) б м.ч. 8,96 (дд, У-8,8, 0,9 Гц, 1Н), 8,20 (дд, 9-7,4, 1,2 Гц, 1Н), 8,03 (дт, 9У-8,5, 1,1 Гу, 1Н), 7,76-7,65 (м, 2Н), 7,42 (д, 9-8,9 Гц, 1Н), 7,33 (дд, 9У-2,4, 0,6 Гц, 1Н), 3,70 (д, 9-6,3 Гц, 2Н), 2,73 (с, ЗН), 2,20 (т, 920,7 Гц, ЗН), 1,41 (кв, У-3,9 Гц, 2Н), 0,80 (кв, У-3,9 Гц, 2Н), 0,71-0,59 (м, 1Н), 0,27-0,16 (м, 2Н), 0,05--0,04 (м, 2Н). МС (Е5І.ю п/2 452 (МН).
Приклад С1І-102 1-(5-Етил-2-4-((пропан-2-іл)окси|піперидин-1-іл)упіридин-3-іл)-М-(1 Н-індол-4- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
У флаконі, розчин 1-(5-етил-2-(4-ізопропокси-1-піперидил)-3-піридил|циклопропанкарбонової кислоти (60 мг, 0,18 ммоль), 1-(З3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Ж 25952-53-8) (42 мг, 0,22 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САБ Ж 1122-58-3) (27 мг, 0,22 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали до 1Н-індол-4-сульфонаміду (35 мг, 0,18 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 3,5
Зо годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над МаобБО»., фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил « 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б м.ч. 7,82 (д, У-2,4 Гу, 1Н), 7,60 (дд, 9-74, 0,9 Гц, 1Н), 7,54-7,47 (м, 2Н), 7,31 (д, 93,2 Гц, 1Н), 7,11 (т, У-7,8 Гц, 1Н), 6,87 (дд, 9У-3,1, 0,9 Гц, 1Н), 3,74 (гепт, 9У-6,1 Гц, 1Н), 3,40 (дкв, 9У-13,3, 4,3 Гц, ЗН), 2,71 (ддд, 9У-13,0, 10,3, 2,7 Гц, 2Н), 2,54 (кв, У-7,6 Гц, 2Н), 1,70-1,60 (м, 2Н), 1,58 (кв, У-3,6 Гц, 2Н), 1,43 (дтд, 9У-13,0, 9,8, 3,6 Гц, 2Н), 1,23-1,12 (м, 9Н), 0,99 (кв, У-3,7 Гц, 2Н). МС (ЕБІ ж) т/2 511 (МАН)».
Приклад С1І-104 1-(5-Циклобутил-2-14-Кпропан-2-іл)окси|піперидин-1-іл)іпіридин-3-іл)-М-(1 Н-індол-4- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
У флаконі, розчин 1-(5-циклобутил-2-(4-ізопропокси-1-піперидил)-3- піридил|циклопропанкарбонової кислоти (60 мг, 0,167 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодиіміду гідрохлориду (САБ Ж 25952-53-8) (38 мг, 0,20 ммоль) та 4- диметиламінопіридину (САЗ Ж 1122-58-3) (24 мг, 0,20 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали до 1Н-індол-4-сульфонаміду (33 мг, 0,167 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 72 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНаАСІ і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над МазО»:, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5 ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил їж- 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б м.ч. 7,80 (д, 9-2,4 Гу, 1Н), 7,61 (дд, 9У-7,5, 0,9 Гц, 1Н), 7,54 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,50 (д, 9-81 Гу, 1Н), 7,30 (д, 923,1 Гу, 1Н), 7,11 (т, У-7,8 Гу, 1Н), 6,87 (дд, 9-32, 0,9 Гц, 1Н), 3,73 (гепт, У-6,1 Гц, 1Н), 3,52-3,34 (м, 4Н), 2,70 (ддд, 9У-13,0, 10,4, 2,7 Гц, 2Н), 2,29 (рі, У-10,1, 4,4 Гц, 2Н), 2,19-1,95 (м,
ЗН), 1,92-1,81 (м, 1Н), 1,64 (дд, 9У-13,2, 3,9 Гц, 2Н), 1,57 (кв, 9У-3,6 Гц, 2Н), 1,42 (квд, 9-9,6, 4,9
Гу, 2Н), 1,15 (д, 9-61 Гц, 6Н), 0,97 (кв, 9-3,7 Гц, 2Н). МС (ЕБІж) т/72 537 (МАН) ».
Приклад С1І-105 бо 1-(5-Циклобутил-2-14-Кпропан-2-іл)окси|піперидин-1-іл)іпіридин-З-іл)-М-(хінолін-5-
сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
У флаконі, розчин 1-(5-циклобутил-2-(4-ізопропокси-1-піперидил)-3- піридил|циклопропанкарбонової кислоти (60 мг, 0,18 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодиіміду гідрохлориду (САБ Ж 25952-53-8) (42 мг, 0,22 ммоль) та 4- диметиламінопіридину (САЗ Ж 1122-58-3) (27 мг, 0,22 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали до хінолін-о-сульфонаміду (САБ5 Ж 415913-05-2) (35 мг, 0,18 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 3,5 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНаСІ і водний шар екстрагували дихлорметаном.
Органічні шари об'єднували, осушували над Мо5О»5, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5 ХВгідде "м С18, 5 мкм
ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил ї- 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б м.ч. 9,19 (ддд, уУ-8,7, 1,6, 0,8 Гц, 1Н), 8,88 (дд, 9У-4,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,27 (дд, 927,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,12 (дт, 98,5, 1,1 Гу, 1), 7,83-7,74 (м, 2Н), 7,57 (дд, 98,7, 4,2 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 9-24, 0,6 Гц, 1Н), 3,68 (гепт, 9У-6,1 Гц, 1Н), 3,50-3,38 (м, 1Н), 3,35 (дт, 9У-8,8, 4,2 Гц, 1Н), 3,30-3,22 (м, 2Н), 2,62 (ддд, у12,9, 10,1, 2,7 Гу, 2Н), 2,34-2,21 (м, 2Н), 2,14-1,94 (м, ЗН), 1,91-1,79 (м, 1Н), 1,56-1,45 (м, 4Н), 1,38-1,27 (м, 2Н), 1,13 (д, У-6,1 Гц, 6Н), 0,96 (кв, У-3,68 Гц, 2Н). МС (ЕБІк) т/2 549 (МН).
Приклад С1І-106 1--(2--"Циклопропілметокси)-5-етилпіридин-З-іл|-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Й 25952-53-8) (115 мг, 0,60 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА Ж 1122-58-3) (40 мг, 0,33 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали 1-(5-етил-2-(2-метоксиетокси)-3- піридил|циклопропанкарбонову кислоту (78 мг, 0,30 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали хінолін-5-сульфонамід (СА й 415913-05-2) (62 мг, 0,30 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 2 годин. Реакційну суміш гасили водною НСІ (1 н., 600 мкл, 0,60 ммоль) і водою. Органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували.
Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5
Ко) ХВгіддем С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил «я 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 6 м.ч. 9,03 (ддд, 9У-8,7, 1,7, 0,8 Гц, 1Н), 8,94 (дд, У-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,28-8,18 (м, 2Н), 7,79 (д, 9-23 Гц, 1Н), 7,69 (дд, У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,44 (дд, У-8,7, 4,2 Гц, 1Н), 1,22 (д, 9-24 Гц, 1Н), 3,94 (д, 9У-6,5 Гц, 2Н), 2,48 (кв, 9У-7,6 Гц, 2Н), 1,49 (кв, У-3,9 Гц, 2Н), 1,14 (т, 97,6 Гц, ЗН), 1,00-0,92 (м, 1Н), 0,90 (кв, 9У-3,9 Гц, 2Н), 0,41-0,30 (м, 2Н), 0,18 (дт, У-6,2, 4,5 Гц, 2Н). МС (ЕБІ.ю т/: 452 (МН).
Приклад С1І-107 1--2--"Циклопропілметокси)-5-етилпіридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)уциклопропан- 1-карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (СА Ж 25952-53-8) (115 мг, 0,60 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА Ж 1122-58-3) (40 мг, 0,33 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали 1-(5-етил-2-(2-метоксиетокси)-3- піридил|циклопропанкарбонову кислоту (78 мг, 0,30 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали 2-метилхінолін-5- сульфонамід (66 мг, 0,30 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 2 годин. Реакційну суміш гасили водною НСІ (1 н., 600 мкл, 0,60 ммоль) і водою. Органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували.
Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5
ХВгіддем С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил з 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 м.ч. 8,93 (дд, У-8,8, 0,8 Гц, 1Н), 8,15 (дд, 927,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,11 (дт, 9-8,5, 1,1 Гу, 1Н), 7,77 (д, У-22,4 Гу, 1Н), 7,63 (дд, 9У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9-8,9 Гц, 1Н), 1,21 (д, 9-24 Гу, 1Н), 3,92 (д, 9У-6,4 Гу, 2Н), 2,75 (с, ЗН), 2,48 (кв, 9У-7,6 Гц, 2Н), 1,49 (кв, У-3,8
Гу, 2Н), 1,13 (т, У-7,6 Гц, ЗН), 0,96-80,90 (м, 1Н), 0,89 (кв, У-3,8 Гц, 2Н), 0,39-0,28 (м, 2Н), 0,16 (дт, У-6,1, 4,4 Гц, 2Н). МС (ЕБ5І-) т/2 466 (МАН) ».
Приклад С1І-108 1-(2--"Циклопропілметокси)-5-етилпіридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Й бо 25952-53-8) (115 мг, 0,60 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА Ж 1122-58-3) (40 мг, 0,33 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали 1-(5-етил-2-(2-метоксиетокси)-3- піридил|циклопропанкарбонову кислоту (78 мг, 0,30 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали 1Н-індол-4-сульфонамід (58 мг, 0,30 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 2 годин. Реакційну суміш гасили водною НОСІ (1 н., 600 мкл, 0,60 ммоль) і водою.
Органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5 ХВгідде "мМ С18, 5 мкм
ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил ї- 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 8,49 (с, 1Н), 7,96 (д, уУ-2,4 Гц, 1Н), 7,90 (дд, У-7,6, 0,9 Гц, 1Н), 7,63 (дт, 9У-8,1, 1,0 Гц, 1Н), 7,37-1,32 (м, 2Н), 7,30 (т, 957,9 Гц, 1Н), 6,83 (ддд, 9У-3,2, 2,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,10 (д, 9-6,9 Гц, 2Н), 2,57 (кв, 9У-7,6 Гц, 2Н), 1,53 (кв, У-4,2 Гц, 2Н), 1,23 (т, 9У-7,6 Гу, ЗН), 1,09-1,02 (м, 1Н), 0,96 (кв, 9-43 Гц, 2Н), 0,52-0,43 (м, 2Н), 0,26-0,18 (м, 2Н). МС (ЕБІ кю) т/2 440 (МАН) ».
Приклад С1І-109 1-(5-Етил-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл|-М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)циклопропан-1- карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Й 25952-53-8) (118 мг, 0,62 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА Ж 1122-58-3) (41 мг, 0,34 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали 1-(5-етил-2-(2-метоксиетокси)-3- піридил|циклопропанкарбонову кислоту (82 мг, 0,31 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали 1Н-індол-4-сульфонамід (60 мг, 0,31 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 2 годин. Реакційну суміш гасили водною НОСІ (1 н., 620 мкл, 0,62 ммоль) і водою.
Органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5 ХВгідде "м С18, 5 мкм
ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил ї- 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 8,54 (с, 1Н), 7,93 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 7,85 (дд, У-7,6, 0,9 Гц, 1Н), 7,59 (дт, уУ-8,2, 1,0 Гц, 1Н), 7,36-7,22 (м, 7Н), 6,86 (ддд, 9У-3,1, 2,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,39-4,32 (м, 2Н), 3,53-3,46 (м, 2Н), 3,30 (с,
Зо ЗН), 2,56 (кв, У-7,6 Гц, 2Н), 1,54 (кв, 9У-4,2 Гц, 2Н), 1,21 (т, 9У-7,6 Гу, ЗН), 0,96 (кв, У-4,2 Гц, 2Н).
МС (ЕБІ ж) т/2 444 (МН).
Приклад (311-110 1-(5-Циклобутил-2-(циклопропілметокси)піридин-3-іл|-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (СА5 Ж 25952-53-8) (88 мг, 0,46 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (САБ Ж 1122-58-3) (30 мг, 0,25 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали 1-(5-циклобутил-2-(циклопропілметокси)-3- піридил|циклопропанкарбонову кислоту (66 мг, 0,23 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали 2-метилхінолін-5- сульфонамід (51 мг, 0,23 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 2 годин. Реакційну суміш гасили водною НСЇ (1 н., 460 мкл, 0,46 ммоль) і водою. Органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували.
Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5
ХВгіддем С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НегО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил я 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 8,92-8,86 (м, 1Н), 8,18 (дд, 9У-7,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,13 (дт, 98,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 9У-2,4, 0,7 Гц, 1Н), 7,65 (дд, 9У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9-8,8 Гц, 1Н), 1,27 (д, 90,5 Гц, 1Н), 3,96 (д, У-6,4 Гц, 2Н), 3,39 (п, 9У-9,0 Гу, 1Н), 2,75 (с, ЗН), 2,31-2,21 (м, 2Н), 2,04-1,94 (м, ЗН), 1,88-1,80 (м, 1Н), 1,50 (кв, 9У-3,9 Гц, 2Н), 1,00-0,93 (м, 1Н), 0,91 (кв, 9У-4,0 Гу, 2Н), 0,42-0,31 (м, 2Н), 0,18 (дт, У-6,2, 4,5 Гц, 2Н). МС (ЕБІ-) т/2 492 (МАН)».
Приклад С1І-111 1-(5-Циклобутил-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-о-сульфоніл)циклопропан- 1- карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (СА Ж 25952-53-8) (115 мг, 0,60 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА Ж 1122-58-3) (40 мг, 0,33 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали 1-(5-циклобутил-2-(2-метоксиетокси)-3- піридил|циклопропанкарбонову кислоту (87 мг, 0,30 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали хінолін-5-сульфонамід (СА й 415913-05-2) (62 мг, 0,30 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі 60 зворотним холодильником впродовж 2 годин. Реакційну суміш гасили водною НС (1 н., 600 мкл,
0,60 ммоль) і водою. Органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували.
Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5
ХВгіддем С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НегО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил «я 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, хлороформ-9) б м.ч. 9,10-9,02 (м, 1Н), 8,94 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,27-8,17 (м, 2Н), 7,80 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 7,69 (дд, 9У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,44 (дд, 9-8,7, 4,2 Гц, 1Н), 7,25 (д, 9-24
Гц, 1Н), 4,36-4,29 (м, 2Н), 3,65-3,58 (м, 2Н), 3,44-3,31 (м, 4Н), 2,32-2,20 (м, 2Н), 2,02-1,93 (м,
ЗН), 1,88-1,78 (м, 1Н), 1,52 (кв, У-3,9 Гц, 2Н), 0,90 (кв, У-3,9 Гц, 2Н). МС (ЕБІк) т/2 482 (МН).
Приклад С1І-112 1-(5-Етил-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл|-М-(хінолін-5--сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Й 25952-53-8) (118 мг, 0,62 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА й 1122-58-3) (41 мг, 0,34 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали 1-(5-етил-2-(2-метоксиетокси)-3- піридил|циклопропанкарбонову кислоту (82 мг, 0,31 ммоль) і суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж 10 хвилин. Додавали хінолін-5-сульфонамід (СА й 415913-05-2) (64 мг, 0,31 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 2 годин. Реакційну суміш гасили водною НСІ (1 н., 620 мкл, 0,62 ммоль) і водою. Органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували.
Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці УмМмаїег5
ХВгіддем С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил « 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 9,09-9,03 (м, 1Н), 8,94 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,24 (дд, 9Уе7,3, 1,3 Гц, 1Н), 8,21 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 7,80 (д, 9У-2,3 Гу, 1Н), 7,69 (дд, У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,44 (дд, 9-8,7, 4,2 ГЦ, 1Н), 7,22 (д, 9-24 Гц, 1Н), 4,37-4,30 (м, 2Н), 3,67-3,60 (м, 2Н), 3,38 (с, ЗН), 2,48 (кв, 9У-7,6 Гц, 2Н), 1,52 (кв, У-3,9 Гц, 2Н), 1,14 (т, У-7,6 Гу, ЗН), 0,90 (кв, У-4,0 Гц, 2Н). МС (ЕБІ-) т/2 456 (МАН).
Приклад С(1І-113 1-(5-Циклобутил-2-14-Кпропан-2-іл)окси|піперидин-1-іл)іпіридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5-
Зо сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
У флаконі, розчин 1-(5-циклобутил-2-(4-ізопропокси-1-піперидил)-3- піридил|циклопропанкарбонової кислоти (60 мг, 0,18 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодиіміду гідрохлориду (САБ й 25952-53-8) (42 мг, 0,22 ммоль) та 4- диметиламінопіридину (САЗ Ж 1122-58-3) (27 мг, 0,22 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали до 2-метилхінолін-2-сульфонаміду (37 мг, 0,18 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 3,5 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНаСІ і водний шар екстрагували дихлорметаном.
Органічні шари об'єднували, осушували над Мо5О»5, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5 ХВгідде "мМ С18, 5 мкм
ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил ї- 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б м.ч. 9,06 (дд, 9У-8,8, 0,8 Гц, 1Н), 8,21 (дд, У-7,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,04 (дт, У-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 92,4, 0,7 Гц, 1Н), 7,73 (дд, 9У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 9У-2,4, 0,6 Гц, 1Н), 7,46 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 3,70 (гепт, У-6,1 Гц, 1Н), 3,52-3,40 (м, 1Н), 3,37 (дд, У-9,0, 4,2 Гц, 1Н), 3,31-3,23 (м, 2Н), 2,75 (с,
ЗН), 2,63 (ддд, У-12,9, 10,2, 2,7 Гц, 2Н), 2,30 (дддт, 9-82, 6,7, 5,3, 3,3 Гц, 2Н), 2,16-1,99 (м, ЗН), 1,93-1,81 (м, 1Н), 1,57-1,47 (м, 4Н), 1,40-1,30 (м, 2Н), 1,14 (д, 9У-6,1 Гц, 6Н), 0,97 (кв, 9У-3,7 Гц, 2Н). МС (ЕБІ в) т/2 563 (МАН).
Приклад С1І-114 1-(5-Циклобутил-2-етоксипіридин-3-іл)-М-(хінолін-5-сульфоніл)циклопропан-1 --карбоксамід
У флаконі, розчин 1-(5-циклобутил-2-етокси-3-піридил)уциклопропанкарбонової кислоти (60 мг, 0,23 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Ж 25952-53-8) (53 мг, 0,276 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА Ж 1122-58-3) (34 мг, 0,276 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали до хінолін-о-сульфонаміду (САЗ Ж 415913-05-2) (48 мг, 0,23 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 3,5 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над Мд5О»х, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 мурашиної кислоти/ацетонітрил ж- 0,195 мурашиної кислоти з одержанням зазначеної в бо заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да4) б м.ч. 9,02-8,93 (м, 2Н), 8,46 (дд, 9У-7,5, 1,3
Гц, 1Н), 8,34 (дт, У-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,93 (дд, 9У-8,5, 7,4 Гц, 1Н), 7,88 (дд, 9У-2,4, 0,7 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 9У-8,7, 4,3 Гц, 1Н), 7,46 (д, 9-24 Гц, 1Н), 3,85 (кв, 9У-7,0 Гц, 2Н), 3,52 (п, У-9,3, 8,68 Гц, 1Н), 2,40-2,27 (м, 2Н), 2,24-2,10 (м, 2Н), 2,10-1,98 (м, 1Н), 1,95-1,83 (м, 1Н), 1,41-1,35 (м, 2Н), 1,01 (кв, У-4,4 Гц, 2Н), 0,80 (т, 9-7,0 Гц, ЗН). МС (ЕБІю) т/: 452 (МЕН).
Приклад С1І-115 1-(5-Циклобутил-2-етоксипіридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5-сульфоніл)уциклопропан- 1- карбоксамід
У флаконі, розчин 1-(5-циклобутил-2-етокси-3-піридил)уциклопропанкарбонової кислоти (60 мг, 0,23 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (СА5 Ж 25952-53-8) (53 мг, 0,276 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА Ж 1122-58-3) (34 мг, 0,276 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали до 2-метилхінолін-5--сульфонаміду (51 мг, 0,23 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 3,5 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над МаобБО»., фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 мурашиної кислоти/ацетонітрил ж- 0,195 мурашиної кислоти з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-адя) б м.ч. 8,83 (дд, 9У-8,9, 0,9 Гц, 1Н), 8,38 (дд, 9У-7,4, 1,2 Гц, 1Н), 8,24 (дт, 9-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,91-7,83 (м, 2Н), 7,52 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,46 (дд, 9-24, 0,6 Гц, 1Н), 3,85 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 3,58-3,44 (м, 1Н), 2,77 (с, ЗН), 2,40-2,27 (м, 2Н), 2,23- 2,04 (м, ЗН), 1,95-1,83 (м, 1Н), 1,41-1,30 (м, 2Н), 1,04-0,97 (м, 2Н), 0,80 (т, У-7,0 Гц, ЗН). МС (ЕБІ-) т/2 466 (МАН):
Приклад (311-116 1-(2-Етокси-5-етилпіридин-3-іл)-М-(хінолін-о-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
У флаконі, розчин 1-(2-етокси-5-етил-З-піридилуциклопропанкарбонової кислоти (60 мг, 0,255 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Ж 25952-53-8) (59 мг, 0,306 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА Ж 1122-58-3) (37 мг, 0,306 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали до хінолін-о-сульфонаміду (САЗ Ж 415913-05-2) (53 мг, 0,255 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником
Зо впродовж 3,5 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над Мд5О»х, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 мурашиної кислоти/ацетонітрил ж- 0,195 мурашиної кислоти з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да4) б м.ч. 9,02-8,93 (м, 2Н), 8,47 (дд, У-7,5,1,2
Гц, 1Н), 8,34 (дт, 9У-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,93 (дд, уУ-8,5, 7,4 Гц, 1Н), 7,89-7,84 (м, 1Н), 7,63 (дд, 9-8,8, 4,3 ГЦ, 1Н), 7,42 (д, 9-24 Гц, 1Н), 3,85 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 2,59 (кв, У-7,6 Гц, 2Н), 1,41-1,32 (м, 2Н), 1,23 (т, 9-7,6 Гц, ЗН), 1,04-0,97 (м, 2Н), 0,81 (т, 9-71 Гц, ЗН). МС (ЕБІ.ю) тп/2 426 (МАН).
Приклад С1І-117 1-(2-Етокси-5-етилпіридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-о-сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
У флаконі, розчин 1-(2-етокси-5-етил-З-піридилуциклопропанкарбонової кислоти (60 мг, 0,255 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Ж 25952-53-8) (59 мг, 0,306 ммоль) та 4-диметиламінопіридину (СА Ж 1122-58-3) (37 мг, 0,306 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) додавали до 2-метилхінолін-5--сульфонаміду (57 мг, 0,255 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 3,5 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, осушували над МаобБО»., фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 мурашиної кислоти/ацетонітрил ж- 0,190 мурашиної кислоти з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-адя) б м.ч. 8,83 (дд, 9У-8,9, 0,9 Гц, 1Н), 8,38 (дд, 9У-7,5, 1,2 Гц, 1ТН), 8,24 (дт, 9У-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,91-7,83 (м, 2Н), 7,52 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,42 (д, 9-23 Гц, 1Н), 3,85 (кв, 9У-7,0 Гц, 2Н), 2,77 (с, ЗН), 2,59 (кв, У-7,6 Гц, 2Н), 1,40-1,33 (м, 2Н), 1,23 (т, 9-7,6 Гц, ЗН), 1,04-0,96 (м, 2Н), 0,81 (т, У-7,0 Гц, ЗН). МС (ЕБІ кю) т/2 440 (МН).
Приклад С1І-118 1-5-Циклобутил-2-(4-(метоксиметил)піперидин-1-іл|Іпіридин-3-ілІ)-М-(1 Н-індол-4- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
У флакон до розчину 1--(б-циклобутил-2-(4-(метоксиметил)-1-піперидил|-3- піридил|циклопропанкарбонової кислоти (29 мг, 0,084 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл) бо додавали 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлорид (СА5 Ж 25952-53-8) (32 мг,
0,168 ммоль) та 4-диметиламінопіридин (САБ Ж 1122-58-3) (10 мг, 0,084 ммоль), а потім додавали 1Н-індол-4-сульфонамід (15 мг, 0,076 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж ночі. Реакційну суміш осушували в потоці Ме, а неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці Умаїег5
ХВгідаде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 96 мурашиної кислоти/ацетонітрил ж 0,1 956 мурашиної кислоти з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 м.ч. 8,96 (дд, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,86 (дт, у-8,8, 1,2 Гц, 1Н), 8,50 (дд, 9У-7,5, 1,2 Гц, 1Н), 8,37 (дт, 9У-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 8,21 (д, 9-23 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,83 (дд, 9У-8,5, 7,5 Гц, 1Н), 7,41 (дд, 9У-8,8, 4,2 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 3,48 (дкв, 9У-10,7, 7,4, 5,2 Гц, ЗН), 3,36 (с, ЗН), 3,25 (д, 9-6,0 Гц, 2Н), 2,94 (тд, У-12,5, 2,3 Гц, 2Н), 2,34 (дддд, 9-9,9, 7,1, 5,1, 2,9 Гц, 2Н), 2,13-2,01 (м, ЗН), 1,95-1,83 (м, 1Н), 1,81-1,71 (м, ЗН), 1,56 (кв, 9У-4,3 Гц, 2Н), 1,53-1,38 (м, 2Н), 1,12 (кв, 9У-4,3 Гц, 2Н). МС (ЕБІ) т/2 523 (МаН)».
Приклад (111-119 1-15-1-(Метоксиметил)циклопропіл|-2-((пропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(нафталін-1- сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід
У флакон до розчину 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлориду (САЗ Й 25952-53-8) (28 мг, 0,149 ммоль), 4-диметиламінопіридину (СА Ж 1122-58-3) (18 мг, 0,149 ммоль) та 1-(2-ізопропокси-5-/1-(метоксиметил)циклопропіл|-3-піридил|циклопропанкарбонової кислоти (38 мг, 0,124 ммоль) в безводному дихлорметані (2 мл), додавали нафталін-1- сульфонамід (СА Ж 606-25-7) (26 мг, 0,124 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 2 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ. Водний шар екстрагували дихлорметаном, а органічні шари об'єднували, осушували над МазО»:, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці У/аїег5 ХВгідде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 диетиламіну/ацетонітрил їж- 0,1 95 диетиламіну з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б м.ч. 8,80-8,73 (м, 1Н), 8,21 (дд, 9-7,3, 1,3 Гц, 1Н), 8,00 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,97-7,92 (м, 1Н), 7,89 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,62-7,53 (м, 2Н), 7,51 (дд, У-8,2, 7,3 Гц, 1Н), 7,45 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 4,97 (п, 9-61
Гу, 2Н), 3,45 (с, 2Н), 3,31 (с, ЗН), 1,51 (кв, У-3,9 Гц, 2Н), 1,00 (д, 9У-6,1 Гц, 6Н), 0,88-0,81 (м, 6Н).
Зо МС (ЕБІ к) т/2 495 (МН).
Приклад С1І-120 1-15-Етил-2-(4-(метоксиметил)піперидин-1-іл|піридин-3-іл)-М-(1 Н-індол-4- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
У флакон до розчину 1-(5-етил-2-(4-(метоксиметил)-1-піперидил|-3- піридил|циклопропанкарбонової кислоти (50 мг, 0,157 ммоль) в безводному дихлорметані (3 мл) додавали 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду гідрохлорид (СА5 Ж 25952-53-8) (60 мг, 0,314 ммоль) та 4-диметиламінопіридин (САБ Ж 1122-58-3) (19 мг, 0,157 ммоль), а потім додавали 1Н-індол-4-сульфонамід (28 мг, 0,141 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 2 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНаСіІ і органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці
УМаїег5 ХВгідделм С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 95 мурашиної кислоти/ацетонітрил ж- 0,195 мурашиної кислоти з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 8,76 (с, 1Н), 8,14 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 9-7,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,66-7,58 (м, 1Н), 7,36 (д, 952,4 Гц, 1Н), 7,32 (т, 9У-2,9 Гц, 1Н), 7,27 (т, 97,9 Гц, 1Н), 6,80 (ддд, 9У-3,1, 2,0, 0,9 Гц, 1Н), 3,34 (с, 5Н), 3,17 (д, У-6,5 Гц, 2Н), 2,73 (тд, уУ12,3, 2,4 Гу, 2Н), 2,58 (кв, 9У-7,6 Гц, 2Н), 1,65 (ткв, 9У-11,2, 4,2, 3,7 Гц, 1Н), 1,57 (дт, 9-7,1, 3,4
Гу, 4Н), 1,27-1,15 (м, 5Н), 1,12 (кв, У-4,2 Гц, 2Н). МС (ЕБ5І-) т/2 497 (МАН) ».
Приклад С1І-121 1-5-Циклобутил-2-(4-(метоксиметил)піперидин-1-іл|Іпіридин-3-ілІу-М-(хінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід
До розчину 1--(5-циклобутил-2-(4-(метоксиметил)-1-піперидил|д|-3- піридилІциклопропанкарбонової кислоти (118 мг, 0,179 ммоль) в безводному дихлорметані (3 мл) додавали М, М-диіїзопропілетиламін (125 мкл, 0,716 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодиіміду гідрохлорид (САЗ Ж 25952-53-8) (73 мг, 0,358 ммоль) та 4- диметиламінопіридин (САБ Ж 1122-58-3) (23 мг, 0,179 ммоль), а потім додавали хінолін-5- сульфонамід (СА Ж 415913-05-2) (36 мг, 0,16 ммоль). Реакційну суміш перемішували за температури оточучого середовища впродовж ночі. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНА:СІ і органічний шар відокремлювали на фазовому сепараторі і концентрували. бо Неочищений матеріал очищували методом обернено-фазової ВЕРХ на колонці УмМмаїег5
ХВгідаде"м С18, 5 мкм ОВО, 30х100 мм, швидкість потоку 50 мл/хвилину, НгО--0,1 96 мурашиної кислоти/ацетонітрил ж 0,1 956 мурашиної кислоти з одержанням зазначеної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 8,96 (дд, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,86 (дт, 9У-8,8, 1,2 Гц, 1Н), 8,50 (дд, 9У-7,5, 1,2 Гц, 1Н), 8,37 (дт, 9У-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 8,21 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,83 (дд, 9У-8,5, 7,5 Гц, 1Н), 7,41 (дд, 9У-8,8, 4,2 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 3,48 (дкв, 9У-10,7, 7,4, 5,2 Гц, ЗН), 3,36 (с, ЗН), 3,25 (д, 9-6,0 Гц, 2Н), 2,94 (тд, У-12,5, 2,3 Гц, 2Н), 2,34 (дддд, 9-9,9, 7,1, 5,1, 2,9 Гц, 2Н), 2,13-2,01 (м, ЗН), 1,95-1,83 (м, 1Н), 1,81-1,71 (м, ЗН), 1,56 (кв, 9У-4,3 Гц, 2Н), 1,53-1,38 (м, 2Н), 1,12 (кв, 9-4,3 Гц, 2Н). МС (Е51І т/2 535 (МН).
Таблиця 4 77771717 назва.7/77/ | 77777777 ямР 777777 | ме
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-да) б м.ч. 8,73- 1-(2,4- 8,64 (м, 1Н), 8,18 (дд, 9-7,3, 1,3 Гц, 1Н),
Приклад Диметоксипіримідин-5-іл)-| 8,03--7,94 (м, 2Н), 7,94-7,86 (м, 1Н), 7,57- МС (ЕБІя)
С М-(нафталін-1- 7,52 (м, 2Н), 7,50 (дд, У-8,2, 7,3 ГЦ, 1Н), 3,94 | т/2 414 сульфоніл)циклопропан- | (с, ЗН), 3,68 (с, ЗН), 1,38 (кв, У-3,8 Гц, 2Н), (МАН). 1-карбоксамід 0,81 (кв, У-3,9 Гу, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, метанол-д) 6 м.ч. 8,78- . 8,69 (м, 1Н), 8,17 (дд, 927,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,96
М-(нафталін-1- я ій й (дт, 9-8,3, 1,1 Гц, 1Н), 7,89 (ддд, уУ-9,0, 4,7,
Приклад ос ри 1,8 Гц, 2Н), 7,57-7,50 (м, 2НУ, 7,49--7 41 (м, й ат»
СИІ-2 т Комі ірИдин" 2Н), 6,77 (дд, 9У-7,3, 5,1 Гц, 1Н), 4,97 (гепт, (Ману карбоксамід 96,1 Гу, 1Н), 1,49 (кв, 9У-3,8 Гц, 2Н), 0,96 (д, І 9-6,2 Гц, 6Н), 0,82 (кв, 9У-3,9 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-да) б м.ч. 9,16 (ддд, У-8,8, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,88 (дд, 9-43, 1-2-(Пропан-2- 1,7 Гу, 1Н), 8,25 (дд, 9-7,3,1,2 Гц, 1Н), 8,11
Приклад іл)уокси|Іпіридин-3-іл)-М- (дт, 9У-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,87 (дд, 9У-5,1, 1,9 Гц, | МС (ЕБІ)
С-3 (хінолін-5- 1Н), 7,77 (дд, 9У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,57 (дд, т/2 412 сульфоніл)циклопропан- І.)-8,7, 4,3 Гц, 1Н), 7,45 (дд, 9-:7,2, 1,9 Гц, 1Н),| (МАН). 1-карбоксамід 6,78 (дд, 9-7,2, 5,1 Гц, 1Н), 4,94 (г, 9-61 Гу, 1Н), 1,46 (кв, У-3,9 Гц, 2Н), 0,90 (д, 9-62 Гц, 6Н), 0,82 (кв, У9-3,9 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-да) б м.ч. 7,91 1-2-(Пропан-2- (дд, 9У-5,1,1,9 Гц, 1Н), 7,51 (дд, 9У-7,2, 2,0 Гц, іл)окси|піридин-3-іл)-М- 1Н), 7,20 (дд, 9У-7,8, 1,3 Гц, 1Н), 6,89 (т, 9У-7,9 МС (ЕВІю
Приклад |(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-| Гц, 1Н), 6,81 (дд, У-7,2, 5,1 Гц, 1Н), 6,57 (дд, т/» 416
СИІ-4 5- 98,0, 1,2 Гц, 1Н), 5,19 (гепт, У-6,2 Гц, 1Н), (Ману сульфоніл)циклопропан- |/|З3,26-3,19 (м, 2Н), 3,08 (т, У-6,4 Гц, 2Н), 1,90-- І 1-карбоксамід 1,79 (м, 2Н), 1,52 (кв, У-3,8 Гц, 2Н), 1,28 (д, 9-6,2 Гу, 6Н), 0,87 (кв, У-3,9 Гц, 2Н). 1-(5-Хлор-2- І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-9) 56 м.ч. 8,52-
Приклад (трифлуорметил)піридин- 8,44 (м, 2Н), 8,29-8,22 (м, 1Н), 8,18 (д, У-8,2 | МС (ЕБІ ж)
С-5 З-іл|-М-(нафталін-1- Гц, ТН), 8,12 (с, 1Н), 8,04-7,96 (м, 1Н), 7,75 | т/2 455 сульфоніл)циклопропан- | (д, 92,2 Гц, 1Н), 7,72-7,59 (м, ЗН), 1,56-1,52 | (МАН). 1-карбоксамід (м, 2Н), 1,13 (д, 9У-3,6 Гу, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 м.ч. 9,05 1-(5-Хлор-2- (дд, У-4,2, 1,6 ГЦ, 1Н), 8,82 (ддд, 9У-8,7, 1,6,
Приклад метоксипіридин-4-іл)-М- 10,9 Гц, 1Н), 8,52 (дд, 9У-7,5, 1,3 Гу, 1Н), 8,43 | МС (ЕБ5І кю)
СІ-6 (хінолін-5- (дт, 9-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 8,12-8,07 (м, 1Н), 7,86 | т/2 418 сульфоніл)циклопропан- | (дд, 9-8,5, 7,5 Гц, 1Н), 7,58 (дд, 9У-8,8, 4,2 Гц, | (МАН). 1-карбоксамід 1Н), 6,70 (д, 9-0,5 Гц, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 1,64- 1,60 (м, 2Н), 1,08 (кв, 9У-4,4 Гц, 2Н).
Таблиця 4 77771171 назва. | 77777771 яЯМР 7777777 | мо 1-(5-Хлор-2- І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 8,00 метоксипіридин-4-іл)-М- |/(с, НН), 7,48 (дд, У-7,9, 1,6 Гц, 1Н), 6,91 (дд, МС (ЕВІЮ
Приклад |(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-|9У-7,3, 1,6 Гц, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 6,42 (т, 9-76 т/» 422
СИ-7 Б- Гу, 1Н), 3,86 (с, ЗН), 3,27-3,20 (м, ЗН), 2,71 (Ман)» сульфоніл)циклопропан- |(т, 9У-6,3 Гц, 2Н), 1,88-1,79 (м, 2Н), 1,55 (кв, І 1-карбоксамід 93,8 Гу, 2Н), 0,93 (кв, У-3,8 Гц, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, метанол-од) 6 м.ч. 9,11 -їА. -9 ГИ (ддд, У-8,8, 1,7, 0,9 Гц, 1Нн), 8,91 (дд, У-4,3, 1-(5-Метил-2-(морфолін- 47 Гц, 1Н), 8,32 (дд, 7-74, 1,2 Гц, 1Н), 818 4-іл)піридин-4-іл|-М- й МС (ЕБІя)
Приклад (хінолін-5- (дт, 9У-8,5,1,1 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,83 (дд, т/» 453
СИ-8 сульфоніл)циклопропан- у-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,64-7,56 (м, 2Н), 6,97 (с, (Ману 1-карбоксамі 1Н), 3,82 (дт, У-8,2, 4,9 Гц, 4Н), 3,57-3,49 (м, І
Р д АН), 2,67 (с, ЗН), 1,48 (кв, У-3,6 Гц, 2Н), 0,98 (кв, У-3,9 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-дз) б м.ч. 9,13 (дт, тво са сіпіялпілицо я 98,6, 1,4 Гу, 1Н), 8,90 (дд, 94,3, 1,7 Гц, 1Н), піридин ЯМ (хінолін. 8,31 (дд, 9-73, 1,2 Гц, 1Н), 15 (дт, 958,5, | МС (ЕВІЮ)
Приклад Б- 1,1 Гу, 1Н), 7,81 (дд, У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,58 т/г 437
С,-9 сульфоніл)циклопропан- (дд, У-8,7, 4,3 Гц, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 6,67 (с, (Ману 1-карбоксамі 1Н), 3,57-3,44 (м, 4Н), 2,19-2,05 (м, 4Н), 1,87 І
Р д (д, У-0,9 Гц, ЗН), 1,47 (д, 9У-3,0 Гц, 2Н), 0,94 (кв, У-3,8 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-да) б м.ч. 9,09 то. -в- (ддд, У-8,7, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,89 (дд, 9У-4,3, (трифлудометилпіридин- 1,7 Гц, НУ, 8,29 (дд, 977,3, 1,2 Гц, 12), 814. МС (ЕБІ»
Приклад ; . й (дт, 9У-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 9У-8,5, 7,3 Гц,
З-іл|-М-(хінолін-5- Ш т/2 452
СИП-1о0 сульфоніл)циклопропан- 1Н), 7,62 (дд, 9У-7,5, 0,8 Гц, 1Н), 7,55 (дд, (Ману 1-карбоксамі 3-8,8, 4,3 Гц, 1Н), 7,22 (д, 9-7,4 Гц, 1Н), 3,58 І
Р д (с, ЗН), 1,41 (кв, уУ-4,0 Гц, 2Н), 0,85 (кв, 9-40
Гу, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-од) 6 м.ч. 9,12 -То. ї М чи (ддд, У-8,7, 1,7, 0,9 Гц, 1Нн), 8,86 (дд, У-4,3, метиппіридин іл 1,7 Гц, 1Н), 8,26 (дд, 9-73, 1,3 Гц, ТНК), 811. (ВІ)
Приклад (хінолін-5- (дт, 9У-8,5,1,1 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 9У-8,5, 7,3 Гц, т/» 411
СИ-11 сульфоніл)циклопропан- 1Н), 7,61 (т, У-0,7 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 9-8,8, 4,3 (Ману 1-карбоксамі Гу, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 2,99 (с, 6Н), 1,78 (д, І
Р д 3-0,8 Гц, ЗН), 1,41 (кв, У-3,6 Гц, 2Н), 1,25 (т, 9-7,3 Гу, 7Н), 0,84 (кв, У-3,6 Гц, 2Н). 1-(2-Метокси-6- ІН ЯМР (400 МГц, метанол-дз) б м.ч. 7,79 (д, (трифлуорметил)піридин- | 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,35 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,26 (дд, МС (ЕВІЮ
Приклад |З-іл|-М-(1,2,3,4- 9-7,8,1,2 Гц, 1Н), 7,04 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 6,75 т/» 456
СИ-12 тетрагідрохінолін-5- (дд, У-8,1, 1,2 Гц, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 3,30-3,24 (Ману сульфоніл)циклопропан- | (м, 2Н), 2,92 (т, 9У-6,4 Гц, 2Н), 1,92-1,82 (м, І 1-карбоксамід 2Н), 1,57-1,51 (м, 2Н), 1,15 (кв, уУ-4,5 Гц, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, метанол-д) 6 м.ч. 9,04- метил дин іл. 8,95 (м, 2Н), 8.44 (дд, 5-74, 1,2 Гц, 1Н), 8,32 | Мо (вві)
Приклад (хінолін-5- (дт, 9У-8,5,1,1 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 9У-8,5, 7,4 Гц, т/» 398
СП-13 сульфоніл)циклопропан- 1Н), 7,81-7,76 (м, 1Н), 7,64 (дд, У-8,8, 4,3 Гу, (Ману 1-карбоксамі 1Н), 6,72 (с, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 1,77 (д, 9-0,9 І й д Гу, ЗН), 1,46-1,39 (м, 2Н), 1,10--41,02 (м, 2Н).
Таблиця 4 77771717 назва.7/77/ | 77777777 ямР 777777 | ме
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-да) б м.ч. 9,14 (ддд, У-8,7, 1,6, 0,9 Гц, 1Н), 8,90 (дд, 9-43, 1-(2-Циклобутил-6- 1,7 Гц, 1Н), 8,27 (дд, 9-7,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,13
Приклад (трифлуорметил)піридин- | (дт, У-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,78 (дд, У-8,5, 7,3 Гц, | МС (ЕБІ кю)
С-14 З-іл|-М-(хінолін-5- 1Н), 7,63 (дд, 9У-7,9, 0,8 Гц, 1Н), 7,58 (дд, т/2 476 сульфоніл)циклопропан- |.)-8,7, 4,3 Гц, 1Н), 7,41 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), (МАН). 1-карбоксамід 3,78-3,65 (м, 1Н), 2,26-2,12 (м, 2Н), 1,82- 1,60 (м, 4Н), 1,58 (кв, 9У-4,5, 3,1 Гц, 2Н), 0,88 (д, 9У-4,3 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-да) б м.ч. 9,08- 9,02 (м, 1Н), 8,97 (дд, У-4,3, 1,6 Гц, 1Н), 8,42 1-(2-ЦДиклопропіл-5- (дд, У-7,4,1,2 Гц, 1Н), 8,29 (дт, У-8,5,11 Гц,
Приклад метоксипіридин-З-іл)-М- |), 7,98 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 7,93-7,87 (м, 1Н), | МС (ЕБІю)
С-15 (хінолін-5- 7,62 (дд, 9У-8,8, 4,3 Гц, 1Н), 7,44 (д, 9-2,8 Гц, | т/2 424 сульфоніл)циклопропан- ІН), 3,90 (с, ЗН), 1,88 (тт, 9У-8,3, 5,1 Гц, 1), | (МАН). 1-карбоксамід 1,57 (кв, У-4,1 Гц, 2Н), 1,16 (кв, У-4,0 Гц, 2Н), 0,76 (дт, 9-62, 3,1 Гц, 2Н), 0,64 (дт, 9У-8,3, 3,2 Гц, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, метанол-д) 6 м.ч. 9,21- 9,11 (м, 1Н), 8,90 (дд, 9-43, 1,7 Гц, 1Н), поки піридинЗ іт. 831-823 (м, 1Н), 813 (дт, 38,5, ТИ ГЦ, 1Н), Мо (ЕВ)
Приклад т, 7,88 (д, 9-2,8 Гц, 1Н), 7,83-7,75 (м, 1Н), (хінолін-5- й т/2 440
СПІ-16 сульфоніл)циклопропан- 7,61-7,53 (м, 1Н), 7,13 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), (Ману 1-карбоксамід 4,65-4,51 (м, 9У-6,1 Гц, 1Н), 2,47 (кв, 9-7,6 Гу, І 2Н), 1,53 (п, У-3,6 Гц, 2Н), 1,34-1,23 (м, 6Н), 0,89 (т, 9-7,5 Гц, 5Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-да) б м.ч. 9,13 1-(2-Етил-Б- (ддд, У-8,7,1,7, 0,9 Гц, тн), 8,89 (дд, 9-43, метоксипіридин-3-іл)-М- 1,7 Гц, 1Н), 8,25 (дд, 9-7,3,1,2 Гц. 18), 812 ус (ЕБІЮ)
Приклад МО (дт, 9-8,5,1,1 Гц, 1Н), 7,92 (д, 9У-2,9 Гц, 1Н), (хінолін-5- Щ 7 т/2 412
СТІ-17 сульфоніл)циклопропан- 7,18 (дд, 9У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,57 (дд, 9У-8,7, (Ману 1-карбоксамід 4,3 Гц, 1Н), 7,15 (д, 9У-2,9 Гц, 1Н), 3,81 (с, І
ЗН), 2,46 (кв, 9У-7,5 Гц, 2Н), 1,56-1,49 (м, 2Н), 0,95-80,90 (м, 2Н), 0,88 (т, 9У-7,6 Гц, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-да) б м.ч. 9,17 віДнметиламінома; ДАО То ГТ ВАТ вд ЗА, метоксипіридин-З-іліМ- 129 Гц, 1), 8,27 (дд, 977,4, 1,2 ГЦ, ТА), 811. МС (ЕБІ
Приклад (хінолін-5- (дт, 9У-8,5,1,1 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 9У-8,5, 7,3 Гц, т/» 427
СПІ-18 сульфоніл)циклопропан- 1Н), 7,56 (дд, 9У-8,7, 4,3 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9-81 (Ман) 1-карбоксамід Гц, ТН), 5,96 (д, 9-81 Гц, 1Н), 3,53 (с, ЗН), І 2,98 (с, 6Н), 1,32 (кв, 9-3,7 Гц, 2Н), 0,74 (кв, 93,7 Гц, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, метанол-д) 6 м.ч. 8,76- 1-(6-Метокси-2- 8,69 (м, 1Н), 8,17 (дд, 9-7,3, 1,3 Гц, 1Н), метилпіридин-З-іл)-М- 8,76-8,69 (дт, 9У-8,3, 1,1 Гц, 1Н), 7,89-7,83 (м, спад (нафталін-1- 2Н), 7,56-7,48 (м, 2Н), 7,45 (дд, 4-82, 7,3 ГЦ, я »ю сульфоніл)циклопропан- |1Н), 7,40 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,46 (д, 9У-8,4 Гц, 1-карбоксамід 1Н), 3,80 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 1,49 (кв, 9У-3,4
Гц, 2Н), 0,81 (кв, 9У-3,4 Гц, 2Н). (М.-Н)»х.
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-да) б м.ч. 8,74- 8,66 (м, 1Н), 8,24-8,19 (м, 2Н), 8,17 (дд, 1-(4-Етилпіридин-З-іл)-М- |9У-7,3, 1,3 Гц, 17,94 (дт, У-8,5,1,2 Гц, 1Н), МС (ЕВІЮ
Приклад )/(нафталін-1- 7,91-7,84 (м, 1Н), 7,53 (ддд, 9У-5,5, 4,6, 3,3 т/» 381
СПІ-20 сульфоніл)циклопропан- | Гц, 2Н), 7,45 (дд, У-8,2, 7,3 Гц, 1Н), 7,15-7,09 (маену 1-карбоксамід (м, 1Н), 3,10 (с, ЗН), 2,45 (кв, 9-7,5 Гц, 2Н), І 1,55 (д, У-3,6 Гц, 2Н), 0,93 (т, 97,5 Гц, ЗН), 0,88 (кв, 9-3,3 Гц, 2Н).
Таблиця 4 77771771 назв | 77777777 яЯМмР 7777 | ме
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-да) б м.ч. 8,30 (с, ! 1Н), 8,26 (д, 9-5,2 Гц, 1Н), 7,24 (д, 9-52 ГЦ, 144 Єтилпіридин-З-іл)-М- |), 7,20 (дд, 27,8, 1,3 Гц, 1Н), 6,90 (т, 9-79
Приклад Срев,ктетрагідрохінолін: Гц, 1Н), 6,58 (дд, 7-80, 1,2 Гц, 1Н), 3,26-3,19 я ою
СІІ-21 сульфоніл)циклопропан- (М. 2Н), 3,05 (т, 3-64 Гц, 2Н), 2,78 (кв, У27,5. | Ну 1 "карбоксамід Гц, 2Н), 1,89-1,78 (м, 2Н), 1,60 (д, У-3,6 Гц, ' 2Н), 1,21 (т, У-7,6 Гц, ЗН), 0,96 (кв, 9-3,3 Гц, 2).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-да) б м.ч. 8,74- 1-(6-Метокси-4- 8,69 (м, 1Н), 8,18 (дд, 9-73, 1,3 Гц, 1Н),
Приклад | Метилпіридин-З-іл)-М- ОО /17,97-7,92 (м, 1Н), 7,91-7,86 (м, 1Н), 7,80(с, МС (ЕВІЮ) со (нафталін-1- 1Н), 7,55-7,50 (м, 2Н), 7,47 (дд, 9-8,2, 7,3 Гц, | т/2 397 сульфоніл)циклопропан- ІН), 6,50-6,45 (м, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 2,00 (д, (МАН)». 1-карбоксамід 9-0,8 Гц, ЗН), 1,49 (д, 9-3,4 Гц, 2Н), 0,83 (кв, 9-32 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-од) 6 м.ч. 9,15 1-(6-Метокси-4- (ддд, 9У-8,7, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,89 (дд, 9-4,3,
Приклад метилпіридин-З-іл)-М- 1,7 Гу, 1Н), 8,26 (дд, 9-7,3,1,3 Гц, 1Н), 8,13 | МС (ЕБ5І-) с123 (хінолін-5- (дт, 928,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,83-7,75 (м, 2Н), 7,58 | т/г 398 сульфоніл)циклопропан- | (дд, 9-8,8, 4,3 Гу, 1Н), 6,52-6,47 (м, 1Н), 3,84 | (МАН). 1-карбоксамід (с, ЗНУ, 2,00 (д, У-0,8 Гц, ЗН), 1,47 (д, 953,5
Гц, 2Н), 0,86 (кв, 4-32 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-да) б м.ч. 7,74 (с, о іпоксиіпіридин З ілі. 1Н), 7,18 (дд, 4-78, 1,2 ГЦ, 1Н), 6,88 (т, 9-79
Приклад |/(1,2,3,4-тетрагідрохінолін- Гц, 1Н), 6,56 (дд, 9У-8,0, 1,2 Гц, 1Н), 6,21 (с, | МС (ЕБІх) соя Б 1Н), 4,59 (гепт, -6,0 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), | т/г 446 сульфоніл)уциклопропан- 3,25-3,18 (м, 2Н), 3,14-3,05 (м, 2Н), 1,89- (МАН)». 1 "карбоксамід 1,79 (м, 2Н), 1,48 (кв, У-3,7 Гц, 2Н), 1,22 (т,
Ч-7,3 Гц, ВН), 0,84 (кв, 9-3,8 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-д) 6 м.ч. 7,74 1--5-Циклобутил-2- (дд, У-2,4,0,7 ГЦ, 1Н), 7,43 (д, уУ-2,5 Гц, 1Н),
Кпропан-2- 7,20 (дд, 97,8, 1,2 Гц, 1Н), 6,89 (т, 9У-7,9 Гц,
Приклад іл)уокси|Іпіридин-3-іл)-М- 1Н), 6,56 (дд, 9У-8,1, 1,2 Гц, 1Н), 5,13 (гепт, МС (ЕБІя)
СТ-25 (1,2,3,4-тетрагідрохінолін-|9У-6,1 Гу, 1Н), 3,47 (п, У-8,5 Гц, 1Н), 3,40- т/2 470
Б- 3,33 (м, 1Н), 3,24--3,19 (м, 2Н), 3,05 (т, 9-6,4. | (Ма НУ». сульфоніл)циклопропан- | Гц, 2Н), 2,32-2,25 (м, 2Н), 2,18-1,98 (м, ЗН), 1-карбоксамід 1,91-1,79 (м, ЗН), 1,50 (кв, 9-3,9 Гц, 2Н), 1,27-1,24 (м, ВН), 0,87 (кв, 9-3,9 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-да) б м.ч. 7,96 (с, п МН і АНА
П П П з т, УТ, Ц, б дд, У-0,0,1, Ц,
Приклад оком піридин 1Н), 4,58 (гепт, Ч-6,0 ГЦ, 1Н), 3,59 (тт, У-10,0, що аю
СІІ-26 Є. з, тетрапдрохінолін-| 8,2 Гу, 1Н), 3,23-3,18 (м, 2Н), 3,03 (т, 9-64 (маену сульфоніл)циклопропан- |. 2Н), 2,36-2,18 (м, 4Н), 2,12-1,95 (м, 19), ' 1 "карбоксамід 1,92--1,77 (м, ЗН), 1,50 (кв, 9-3,9 Гц, 2Н), 1,29-1,24 (м, 6Н), 0,90 (кв, У-4,0 Гу, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-од) 6 м.ч. 9,18 (ддд, --8,8, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,87 (дд, 3-4.3, ра 1,6 Гц, 1Н), 8,24 (дд, 9У-7,3,1,2 Гц, 1Н), 8,10
Приклад | ліокси|піридин-о-ілум- | АТ; 928,5, 1, Гу, 1НУ, 7,76 (дд, 4-6,5, 7,3 Гу, Ме (ЕВІЮ) сІ27 (хінолін-5- 1Н), 7,72 (д, 921,7 ГЦ, 1Н), 7,57 (дд, 928,7, 4,3) т/г2 466 сульфоніл)циклопропан- |» 1), 7.04 (д, 41,8 Гц, 1Н), 4,39 (тепт, (МаН)». 1 "карбоксамід Ч-6,0 Гц, 1Н), 3,58--3,45 (м, 1Н), 2,39--2,26 (м, 2Н), 2,19-1,98 (м, ЗН), 1,92-1,83 (м, 1Н), 1,48 (кв, 4-3,9 Гц, 2Н), 1,0-0,92 (м, 8Н).
Таблиця 4 м о ХЕ КЕ: Я ПО СГ с НО У,
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-да) б м.ч. 9,18 (ддд, 4-8,7, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,88 (дд, 4-43, 1,7 Гц, 1Н), 8,28 (дд, 9-7,3, 1,2 Гц, 1Н), 811 1-(Х-Циклобутил-2- (морфопін-Ячіл)піридин-3- (дт, 958,5, 1,1 Гу, 1Н), 7,85 (дд, дбай, 0,7 ГЦ, | Мо (ЕВІх)
Приклад | л-Мхінолін-5- ТН), 7,78 (дд, 98,5, 7,3 ГЦ, 1), 7 Б7(дд, Моя
ОВ ОО ульфонілуциклопропан- | 2787: 43 ГЦ, 1Н), 7,49 (дд, 9-24, 0,6 Гц, 10), М Ну т карбоксамід 3,46 (т, 0-47 Гц, 5Н), 2,96--2,91 (м, 4Н), 2,35- 2.25 (м, 2Н), 2,16--1,98 (м, ЗН), 1,92-1,80 (м, 1Н), 1,49 (кв, У-3,7 Гц, 2Н), 0,99 (кв, 4-3,8 Гц, 2Н). . ІН ЯМР (400 МГц, метанол-дз) б м.ч. 7,65 (д, (піролідин-іпупіридин-3- у-2,А Гц, ІН), 7,25-7,18 (м, 2Н), 6,89 (т, 9-7,9
Приклад Л/МЧІ2 3. Гц, 1Н), 6,56 (дд, -8,0, 1,3 Гц, 1Н), 3,56--3,40) МС (Е5І») ся тетрасідрохінолін-5- (м, 4Н), 3,22 (т, 925,6 Гц, 2Н), 311 (т,9-6,5.. | т/2 467 сульфонілциюлопропан- 9; 2), 1,90-1,69 (м, 7Н), 1,55 (кв, 9-36 Гу, |(МеНУ. т карбоксамід 2Н), 0,95 (кв, У-3,6 Гц, 2Н), 0,90-0,79 (м, 2Н), 0,60--0,52 (м, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, метанол-д) 6 м.ч. 9,19- що 9,12 (м, 1Н), 8,91 (дд, 9-4,3, 1,6 Гц, 1Н), 8,31 1-(5-Етил-2-(піролідин- 1- іпіридиноо лм інолін- (дд, 97,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,15 (дт, 978,5, 1,71 ГО, | Мо (ЕВІх)
Приклад |. ТН), 784-779 (м, НУ, 7,74 (д, 9-22 Гц, 1Н), | МО (а
ОО ОО ольфонілуциклопропан- | 760 (дд, 28,7, 4,3 Гц, 10), 744 (дд,ун22, | МНу т карбоксамід 1,0 Гц, ТН), 3,47-3,40 (м, 4Н), 2,55 (кв, 4-7,6 гц, 2Н), 1,65 -1,57 (м, ВН), 1,20 (т, 9-76 Гц,
ЗН), 117-112 (м, 2Н). 075 "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 м.ч. 8,91 (д, піридин оо, 1 у-в,в Гц, 1Н), 8,06-7,91 (м, 2Н), 7,70 (т, 9-7,9 МС (ЕІ
Приклад | пілридин ЛИ гц, ТН), 764-7,57 (м, 2Н), 7,46 (д, 458,8 ГгЩ, Мо о
ОЗ 0 ульфонілуциклопропан- | 1): 3.30-315 (м, 4Н), 2,67 (с, ЗН), 2,55-245 | (М т карбоксамід (м, 2НУ, 1,55-1,32 (м, НУ, 1,13 (т, 4-75 ГЦ,
ЗН), 1,09-0,98 (м, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, метанол-од) 6 м.ч. 9,04 (д, 1-І5-Етил-2-(морфолін-4- |)-8,8 Гц, 1Н), 8,22-8,15 (м, 1Н), 8,04 (д, 9-8,4
Приклад | 7)піридин-З-іліМ-(2- Гц, 1Н), 7,86 (д, 94-2,5 Гц, 1Н), 7,77-7,68(м, | МС (ЕБІЮ
С-32 метилхінолін-5- 1Н), 7,49-7,43 (м, 2Н), 3,50-3,43 (м, 4Н), т/: 481 сульфоніл)циклопропан- |2,98-2,88 (м, 4Н), 2,74 (с, ЗН), 2,54 (кв, 9У-:7,6 | (МАН). 1-карбоксамід Гц, 2Н), 1,50 (кв, У-3,7 Гц, 2Н), 1,18 (т, 4-7,6 гц, ЗНУ, 1,00 (кв, 4-38 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-да) б м.ч. 9,17 2. (ддд, 9-8,7, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,84 (дд, 9У-4,3, 1-(2-(Піролідин- 1- іпіриДиНЗЧЛ М-(хінолін- 1,7 Гц, 1Н), 8,24 (дд, 9-7,3,1,2 ГЦ, 1), 808 МС (ЕвІ) прик | по Ан МОН - . дд, 4-8,7, 4,3 Гц, 1Н), 7,38 (дд, 4-73, 1,9 Гц, й нн нині 1Н), 6,52 (дд, 4-74, 5,0 Гц, 1Н), 3,15 (д, У-6,3 (МН.
Гц, 4Н), 1,50 (кв, 4-3,6 Гц, 2Н), 1,41-1,31 (м,
АН), 0,90 (кв, 4-3,2 Гц, 2Н). 2. ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-адз) б м.ч. 9,06 (д, сучь фоні 5 з-8,8 гц, 1Н), 825 (д, т ЗГТ ОО Мо (віх)
Приклад | Уропідин-ї-і)піридин-3- | 775 (М, ЗН), 7,68 (д, 456,3 Гц, 1Н), 7,54д, | ту; в
СІЯ 0 ідиклопропаної. з-8,9 Гц, 1Н), 6,82 (т, 56,7 Гу, 1Н), 354-340 ЕН) карбоксанід (д, 4-63 Гц, 4Н), 2,76 (с, ЗН), 1,69-1,57 (м,
ЄН), 1,20-1,13 (м, 2Н).
Таблиця 4 77771717 назва.7/77/ | 77777777 ямР 777777 | ме
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-да) б м.ч. 7,65 (д, 1-ІБ-Етил-2-(піролідин-1- д-2,3 Гц, 1Н), 7,42 (д, гг, Гу, 1Н), 7,20 (дд, ілупіридин-3-ілІ-М-(1,2,3 А- уЕ7,7,1,2 ГЦ, 1Н), 6,89 (т, 9-7,9 Гц, 1Н), 6,57 МС (ЕВІ»
Приклад тетрагідрохінолін-5- "7 | (дд, 98,1, 1,2 ГЦ, 1Н), 3,57-3,44 (м, 4Н), т/т 455
СИПІ-35 сульфоніл)циклопропан- 3,25-3,18 (м, 2Н), 3,11 (т, У-6,4 Гц, 2Н), 2,49 (мен) 1-карбоксамід (кв, У9-7,6 Гц, 2Н), 1,85-1,79 (м, 4Н), 1,68 (дд, І 95,9, 1,9 Гц, 2Н), 1,58 (кв, 9У-3,6 Гц, 2Н), 1,17 (т, 9У-7,6 Гц, ЗН), 1,02-0,99 (м, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-да) б м.ч. 9,07 1-(5-Метил-2-(піролідин-1- (дд, У-8,8, 0,8 Гу, 1Н), 8,21 (дд, 9-7,3,1,2 Гц, іл)упіридин-3-ілІ-М-(2- 1Н), 8,04 (дт, 98,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,73 (дд, МС (ЕВІ»
Приклад ни 98,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 9У-2,3,0,9 Гц, 1Н), метилхінолін-5- Щ т/:2 451
СИПІ-36 сульфоніл)циклопропан- 7,47 (д, 9-8,9 Гц, 1Н), 7,34 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), (мен) 1-карбоксамід 3,22-3,14 (м, 4Н), 2,74 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), І 1,54 (кв, У-3,6 Гц, 2Н), 1,47-1,39 (м, 4Н), 0,95 (кв, У-3,5 Гц, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, метанол-д) б м.ч. 7,65-
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-| 7,56 (м, 2Н), 7,49 (дт, 9У-8,1, 0,9 Гц, 1Н), 7,36
Приклад 1-(5-метил-2-(піролідин-1- (д, 952,3 Гц, 1Н), 7,31 (д, 93,1 Гц, 1), 7,11 | МС (ЕБІ Б)
СІ-37 іл)піридин-3- (т, 9уУ-7,8 Гц, 1Н), 6,86 (дд, 9-31, 0,9 Гц, 1Н), | т/2 425 іл|Іциклопропан-1- 3,27 (т, У-5,4 Гц, 4Н), 2,13 (с, ЗН), 1,60 (кв, (МАН)». карбоксамід 93,6 Гу, 2Н), 1,52 (дкв, 9-91, 5,7, 4,5 Гц,
АН), 0,95 (кв, 93,6 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-да) б м.ч. 9,24- 1-(5-Метил-2-(піролідин-1-| 9,17 (м, 1Н), 8,89 (дд, 9У-4,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,29
Приклад іл)піридин-3-іл|-М-(хінолін-| (дд, 9У-7,3, 1,3 Гц, 1Н), 8,12 (д, У-8,5 Гц, 1Н), | МС (ЕБІ ж)
С-38 5Б- | 7,79 (дд, 9-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,63-7,55 (м, 2Н), | т/2 437 сульфоніл)циклопропан- | 7,35 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 3,18 (д, У-6,3 Гц, 4Н), | (МАН). 1-карбоксамід 2,14 (с, ЗН), 1,55 (кв, У-3,6 Гц, 2Н), 1,48-1,37 (м, 4Н), 0,96 (кв, 9У-3,5 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-д) б м.ч. 7,92 . (дд, -2,2,0,9 ГЦ, 1Н), 7,59 (дд, 9-7,4, 0,9 Гц, метилпіридино ол) МН. 1Н), 7,48 (дт, 958,1, 1,0 Гц, 1Н), 7,29 (д, 353,2) Мо (ЕБІ)
Приклад індол-4- Гу, 1), 7,09 (т, 957,8 Гц, 1Н), 6,95 (д, 9-21 т/» 396
СИПІ-39 сульфоніл)циклопропан- Гц, ТН), 6,89 (дд, 9У-3,1, 0,9 Гц, 1Н), 2,21 (с, (мен) 1-карбоксамід ЗН), 1,92 (тт, 958,5, 5,3 Гц, 1Н), 1,67 (кв, І 9УЕ3,7 Гц, 2Н), 1,09 (кв, 9-3,7 Гц, 2Н), 0,72- 0,61 (м, 2Н), 0,55--0,46 (м, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-да) б м.ч. 9,23 1-(5-Метокси-2-(піролідин- (ддд, 4-8,8, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,90 (дд, 94,3, 1-іл)піридин-3-іл|-М- 1,7 Гу, 1Н), 8,30 (дд, У9-7,3,1,2 Гц, 1Н), 8,13 МС (ЕВІЮ
Приклад (хінолін-5- (дт, 9У-8,5,1,1 Гц, 1Н), 7,79 (дд, 9У-8,5, 7,3 Гц, т/» 453
СІІ-40 сульфоніл)циклопропан- 1Н), 7,63-7,54 (м, 2Н), 7,17 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н), (мен) 1 карбоксамід 3,75 (с, ЗН), 3,12 (кв, 3-5,8, 4,6 Гц, 4Н), 1,55 ' (кв, У9-3,7 Гц, 2Н), 1,48-1,37 (м, 4Н), 0,98 (кв, 93,7 Гу, 2Н). 1-(2-(Диметиламіно)-5- ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 9,04 (дд,
Приклад метилпіридин-3-іл|-М- у -8,8, 1,7 Гц, 1Н), 8,96--8,91 (м, 1Н), 8,16- МС (ЕБІ Б)
СП-А (хінолін-5- 8,06 (м, 2Н), 7,85-7,70 (м, 2Н), 7,61-7,53 (м, | т/2 411 сульфоніл)циклопропан- |1Н), 7,31 (с, 1Н), 2,74 (с, ЗН), 2,60 (с, 6Н), (МАН). 1-карбоксамід 1,29 (кв, У-3,6 Гц, 2Н), 0,89-0,83 (м, 2Н).
Таблиця 4 77771717 назва.7/77/ | 77777777 ямР 777777 | ме
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-да) б м.ч. 8,86 (дд, У-8,9,0,9 Гц, 1Н), 8,40 (дд, 9У-7,4, 1,3 Гц, мМетоКсиетоКсиіридин-3- 1Н),8,27 (дт, 958,5, 11 Гц, ЛЗ (дд, МС (ЕВІЮ)
Приклад іл|-М-(2-метилхінолін-5- 98,5, 7,4 Гц, 1Н), 7,74 (д, 9-2,9 Гц, 1Н), 7,55 т/» 472
СИПІ-42 сульфоніл)циклопропан- (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,24 (д, 9-3,0 Гц, 1Н), 4,01- (Ман) 1-карбоксамід 3,94 (м, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 3,22 (с, ЗН), 3,21- І 3,17 (м, 2Н), 2,79 (с, ЗН), 1,43-1,35 (м, 2Н), 1,08-1,01 (м, 2Н). . | Н'ЯМР (400 МГЦ, метанол-а») 6 м.ч. 7,78
Пвмеои (дд, 427,5, 0,9 Гц, 1Н), 776-770 (м, 2Н), 745 ус (єв)
Приклад метоксиетокси)піридин-3- (д, 531 Гц, 1Н), 7,31-7,21 (м, 2Н), 6,74 (дд, т/2 446
СІІ-43 ілІіциклопропан-1- 9-3,2, 0,9 Гц, 1Н), 4,06--3,99 (м, 2Н), 3,83 (с, (Ману карбоксамід ЗН), 3,23 (с, ЗН), 3,21-3,14 (м, 2Н), 1,45-1,37 І (м, 2Н), 1,04 (кв, 9У-4,5 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-да) б м.ч. 9,03- 1-(5-Метокси-2-(2- 8,96 (м, 2Н), 8,48 (дд, 927,5, 1,2 Гц, 1Н), 8,36
Приклад метоксиетокси)піридин-3- | (д, уУ-8,5 Гц, 1Н), 7,95 (дд, 9У-8,5, 7,4 Гц, 1Н), | МС (ЕБ5І кю)
СП-4А іл|-М-(хінолін-5- 7,14 (д, 93,0 Гц, 1Н), 7,69-7,61 (м, 1Н), 7,24 | т/2 458 сульфоніл)циклопропан- | (д,9-3,0 Гц, 1Н), 4,01--3,94 (м, 2Н), 3,84 (с, (МАН). 1-карбоксамід ЗН), 3,25-3,17 (м, 5Н), 1,43-1,34 (м, 2Н), 1,05 (кв, У-4,5 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-да) б м.ч. 7,79
М-(1Н-індол-4-сульфоніл)-і (дд, 9У-7,6, 0,9 Гц, 1Н), 7,75 (дт, 9У-8,1,0,9 Гу,
Приклад 1-(2-метокси-5-(2- 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,47 (д, 93,1 Гц, 1Н), 7,28 | МС (ЕБ5І ж)
СІІ-45 метоксиетокси)піридин-4- | (т, У-7,8 Гц, 1Н), 6,77 (дд, 9-31, 0,9 Гц, 1Н), | т/2 446 іл|Іциклопропан-1- 6,68 (с, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 3,75-3,68 (м, 2Н), (МАН. карбоксамід 3,23 (с, ЗН), 3,11-3,04 (м, 2Н), 1,45-1,38 (м, 2Н), 1,10-1,03 (м, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-од) 6 м.ч. 8,88 1-(2-Метокси-5-(2- (дд, У-8,9,0,9 Гц, 1Н), 8,40 (дд, 9-7,5, 1,2 Гц,
Приклад метоксиетокси)піридин-4- | 1Н), 8,27 (дт, уУ-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,90 (дд, МС (ЕБІ Б)
С-46 іл|-М-(2-метилхінолін-5- |9-8,5, 7,4 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,57 (д, 9У-8,9 | т/2 472 сульфоніл)циклопропан- | Гц, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 3,75-3,68 (МАН). 1-карбоксамід (м, 2Н), 3,22 (с, ЗН), 3,16-3,09 (м, 2Н), 2,680 (с, ЗН), 1,42-1,35 (м, 2Н), 1,10-1,03 (м, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 м.ч. 8,99 (дд, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,93 (дт, У-8,8, 1,2 Гц, й 1Н), 8,50 (дд, 9У-7,5, 1,2 Гц, 1Н), 8,38 (дт, етилліридинЗ ЛІ 5 Донвм, 1 гц, 1Н), ВИ (д, 92,3 ГЦ, 1Н), 82 мс (ВІ
Приклад (хінолін-5- (с, 1Н), 7,84 (дд, У-8,5, 7,5 Гц, 1Н), 7,48 (дд, т/» 425
СІІ-47 сульфоніл)циклопропан- 98,7, 4,2 Гц, 1Н), 7,34 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 5,30 (Ма Н)». 1-карбоксамід (с, 1Н), 2,94 (с, 6Н), 2,58 (кв, 9У-7,6 Гц, 2Н), 1,55 (кв, 9У-4,2 Гц, 2Н), 1,21 (т, 9-76 Гц, ЗН), 1,11 (кв, У-4,3 Гц, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-9) 56 м.ч. 8,76 1-(2-(Диметиламіно)-5- (дд, У-8,8,0,9 Гц, 1Н), 8,41 (дд, 9У-7,5,1,2 Гц,
Приклад етилпіридин-3-іл|-М-(2- 1Н), 8,26 (дт, 9-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 8,19 (д, 9-2,3| МС (ЕБІ ж)
С-48 метилхінолін-5- ГЦ, 1), 7,78 (дд, У-8,5, 7,5 Гц, 1Н), 7,36-7,29| т/2 439 сульфоніл)циклопропан- | (м, 2Н), 2,92 (с, 6Н), 2,75 (с, ЗН), 2,61-2,54 (МАН)». 1-карбоксамід (м, 2Н), 1,54 (кв, 9У-4,2 Гц, 2Н), 1,22 (т, 9У-7,6
Гц, ЗН), 1,11 (кв, У-4,3 Гц, 2Н).
Таблиця 4 77771717 назва. | ЯМ) 777777 | мо
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 м.ч. 11,60 (с, 1-(2-(Диметиламіно)-5- 1Н), 7,98 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 7,69 (д, 9-81 Гу,
Приклад етилпіридин-З3-іл|-М-(1Н- |), 7,62-7,54 (м, 2Н), 7,30 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), | МС (ЕБІЮ)
С-49 індол-4- 7,21 (т, 9у9-7,8 Гц, 1Н), 6,88-6,82 (м, 1Н), 2,52 | т/2 413 сульфоніл)циклопропан- | (с, 6Н), 2,52-2,48 (м, 2Н), 1,37 (кв, У-4,3 Гц, | (МАН). 1-карбоксамід 2Н), 1,17 (т, У9-7,6 Гц, ЗН), 1,10 (кв, У-4,4 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-д) б м.ч. 8,83 1-(2-(2-Метоксиетокси)-5- | (дд, У-8,9,0,9 Гц, 1Н), 8,37 (дд, 927,5, 1,2 Гу,
Приклад метилпіридин-З-іл|-М-(2- |1Н), 8,24 (дт, 9У-8,5, 1,1 Гу, 1Н), 7,92-7,83 (м, | МС (ЕБІ кю)
СІ-5О метилхінолін-5- 2Н), 7,52 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,42-7,37 (м, 1Н), | т/2 456 сульфоніл)циклопропан- 1|4,01-3,94 (м, 2Н), 3,19 (с, ЗН), 3,19-3,15 (м, | (МАН). 1-карбоксамід 2Н), 2,77 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 1,36 (кв, 9-44
Гу, 2Н), 1,04-0,98 (м, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-дз) б м.ч. 9,08 (дт, 1-2-(Диметиламіно)-6- У-8,7, 1,3 Гц, 1Н), 9,02-48,94 (м, 1Н), 8,44 (дд,
Кпропан-2- у-7,4, 1,3 Гц, 1Н), 8,30 (дт, 9У-8,5, 1,1 Гц, 1Н), МС (ЕВІю
Приклад | іл)окси|піридин-З3-іл)-М- 7,91 (дд, У-8,6, 7,5 Гц, 1Н), 7,64 (дд, У-8,8, т/» 455
СИ-51 (хінолін-5- 4,3 ГЦ, 1Н), 7,42 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 6,34 (д, (Ману сульфоніл)циклопропан- /|.-8,3 Гц, 1Н), 5,26 (гепт, У-6,2 Гц, 1Н), 2,96 І 1-карбоксамід (с, 1Н), 2,81 (с, 6Н), 1,43 (кв, 9-41 Гц, 2Н), 1,35 (д, 9У-6,2 Гц, 6Н), 1,10 (кв, 9-41 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-да) б м.ч. 9,04- 1-(2-(2-Метоксиетокси)-5- | 8,96 (м, 2Н), 8,49 (дд, 9У-7,5, 1,3 Гц, 1Н), 8,37
Приклад метилпіридин-З-іл|-М- (дт, 9У-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,95 (дд, 9У-8,5, 7,4 Гц, | МС (ЕБІ)
С-52 (хінолін-5- 1Н), 7,89 (дд, 9-24, 1,0 Гц, 1Н), 7,65 (дд, т/2 442 сульфоніл)циклопропан- |.)-8,7, 4,4 Гц, 1Н), 7,45-7,40 (м, 1Н), 4,03- (МАН)». 1-карбоксамід 3,96 (м, 2Н), 3,25-3,17 (м, 5Н), 2,28 (с, ЗН), 1,41-1,35 (м, 2Н), 1,07-1,00 (м, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-д) б м.ч. 7,72
М-(1 Н-індол-4-сульфоніл)- (дд, 9У-2,4,1,0 Гу, 1Н), 7,64 (дд, У-7,5, 0,9 Гц, 1-(2-(2-метоксиетокси)-5- |)» 7552 (дт, 378,1, 0,9 Гц, ТН), 740-735 (М, | Мо (ЕВІх)
Приклад метилпіридин-3- 1Н)У, 7,31 (д, 9У-3,2 Гц, 1Н), 7,14 (т, 9У-7,8 Гц, т/» 430
СИ-53 ілІциклопропан-1- 1Н), 6,83 (дд, 9У-3,1, 0,9 Гц, 1Н), 4,17--4,09 (м, (Ману карбоксамід 2Н), 3,38-3,34 (м, ЗН), 3,29 (с, ЗН), 2,22 (д, І
У-0,7 Гц, ЗН), 1,47 (кв, У-3,9 Гц, 2Н), 0,85 (кв, 9-3,9 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-да) б м.ч. 9,19 (ддд, У-8,7, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,88 (дд, У-4,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,27 (дд, 9-7,3,1,2 Гц, 1Н), 8,12 осів (дт, 928,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,84-7,74 (м, ?Н), 7,58
Приклад | ілупіридин-З-іл)-М- (дд, 9-8,7, 4,3 ГЦ, 1Н), 7,45 (д, 9-24 Гц, 1Н), | МС (ЕБІЮ
С-54 (хінолін-5- 3,68 (гепт, уУ-6,1 Гц, 1Н), 3,39-3,22 (м, ЗН), т/2 523 сульфоніл)циклопропан- 2,61 (ддд, 9У-12,9, 10,2, 2,8 Гц, 2Н), 2,53 (кв, | (МАНУ. 1-карбоксамід 9У-7,6 Гц, 2Н), 1,50 (дкв, 9-14,3, 3,8 Гц, 4Н), 1,32 (дтд, У-12,9, 9,5, 3,6 Гц, 2Н), 1,17 (т, 9-7,6 Гц, ЗН), 1,13 (д, У-6,1 Гц, 6Н), 0,97 (кв, 9-3,7 Гу, 2Н).
Таблиця 4 77771771 назв | 77777777 яЯМмР 777 | ме
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-да) б м.ч. 9,05 (дд, У-8,9, 0,8 Гц, 1Н), 8,20 (дд, 9У-7,3, 1,2 Гц, 1-(5-Етил-2-4-((пропан-2- | 1Н), 8,03 (дт, 9У-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,80 (д, 9-24 іл)окси|Іпіперидин- 1- ГЦ, 1), 7,72 (дд, 9У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,49-7,43 МС (Е8ІВ)
Приклад | іл)піридин-З-іл)-М-(2- (м, 2Н), 3,69 (гепт, У-6,1 Гц, 1Н), 3,35 (дт, т/» 537
СІПІ-55 метилухінолін-5- у-8,7, 4,2 ГЦ, 1Н), 3,29-3,22 (м, 2Н), 2,74 (с, (мен) сульфоніл)циклопропан- |ЗН), 2,60 (ддд, У-12,9, 10,3, 2,7 Гц, 2Н), 2,53 І 1-карбоксамід (кв, У-7,6 Гц, 2Н), 1,50 (дкв, 9У-14,7, 4,0 Гц,
АН), 1,37-1,29 (м, 2Н), 1,18 (т, 9-7,6 Гц, ЗН), 1,14 (д, У-6,1 Гу, 6Н), 0,97 (кв, 9У-3,7 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-9) 5 м.ч. 8,70 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 8,39-8,32 (м, 1Н), 8,23 (дт, мМетоксиетосипіридин-3- 378,5, 11 Гц, НУ, Ло (д,олам Гу, 1Н), МС (ЕВІЮ)
Приклад |. нон 7,78-7,69 (м, 1Н), 7,32 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,25 іл|-М-(2-метилхінолін-5- Щ т/2 470
СІ-56 сульфонілуциклопропан- (д, 9-24 Гц, 1Н), 4,42-4,35 (м, 2Н), 3,56-3,49 (мен) 1-карбоксамід (м, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 2,74 (с, ЗН), 2,50 (кв, І 9-7,6 Гц, 2Н), 1,45 (кв, У-4,3 Гц, 2Н), 1,16 (т, 9-7,6 Гу, ЗН), 0,94 (кв, У-4,4 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-9) 5 м.ч. 8,96 (дд, 4-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,83 (ддд, У-8,8, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,50 (дд, уУ-7,5, 1,3 Гц, 1Н), 8,35 метоксипіперидин-1- (дт, 928,5, 1,1 Гц, 1Н), 8,23-8,17 (м, 1Н), 7,82
Приклад |/|іл)піридин-З-іл|-М-(хінолін- (дд, 78,5, 7,4 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 58,8, 4,2 Гц, | МС (ЕІ)
СІ-57 в- 1НУ, 7,30 (д, 9-24 Гц, 1Н), 3,45-3,37 (м, ЗН), | т/2 495 сульфоніл)уциклопропан- 3,37 (с, ЗН), 3,02 (ддд, 9У-12,2, 8,6, 3,3 Гц, (МАН). 1-карбоксамід 2Н), 2,58 (кв, 9-7,6 Гц, 2Н), 2,03-1,91 (м, 2Н), 1,74 (дтд, 9У-12,7, 8,1, 3,5 Гц, 2Н), 1,55 (кв, у-4,2 Гц, 2Н), 1,21 (т, 9-7,6 Гц, ЗН), 1,12 (кв, 9-4,3 Гу, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-9) 5 м.ч. 8,57 (с, 1Н), 8,16 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 9У-7,6, 1-ро-Етил-2(4- 0,9 Гц, 1Н), 7,64 (дт, У-8,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,35 метоксипіперидин- 1- ій Ш
Приклад іл)піридин-3-іл|-М-(1 Н- (дд, 9У-2,8, 1,2 Гу, 1Н), 7,30 (т, 9У-7,9 Гц, 1Н), | МС (ЕБІ)
СТ-58 індол-4- 6,82 (ддд, У-3,1, 2,0, 0,9 Гц, 1Н), 3,33 (с, ЗН), | т/2 483 сульфоніл)циклопропан- 3,28 (тд, 9У-8,1, 4,1 Гц, 2Н), 2,87 (ддд, 9У-12,4, | (МАН)». 1-карбоксамід 9,2, 3,1 Гц, 2Н), 2,60 (кв, 9У-7,6 Гц, 2Н), 1,85- 1,76 (м, 2Н), 1,56 (дкв, уУ-12,0, 4,0 Гц, 5Н), 1,24 (т, 9-7,6 Гц, ЗН), 1,14 (кв, У-4,2 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-9) 5 м.ч. 8,96 (дд, 4-43, 1,6 Гц, 1Н), 8,92 (дт, У-8,8, 1,3 ГЦ, 1Н), 8,48 (дд, 9У-7,5, 1,2 Гц, 1Н), 8,37 (дт, (Метоксиметилупіперидин- 9-8,5,1,1 ГЦ, 1Н), 8,13 (д, 7-23 ГЦ, 1Н), 7,83
Приклад 1-іл|Іпіридин-3-іл)-М- (дд, 9 -8,5, 7,4 Гц, 1Нн), 7,45 (дд, 98,8, 4,3 Гц, Мо (ЕБІю)
СТ-5О (хінолін-Б- 1Н)У, 7,37 (д, У-2,3 ГЦ, 1Н), 3,47 (дд, У-13,0, | т/2 509 сульфоніл)уциклопропан- 3,5 Гц, 2Н), 3,34 (с, ЗН), 3,23 (д, 9-61 Гу, (МАН). 1-карбоксамід 2Н), 2,95 (тд, 9-12,4, 2,4 Гц, 2Н), 2,55 (кв,
У-7,6 Гц, 2Н), 1,80-1,66 (м, ЗН), 1,55 (кв, у-4,3 Гц, 2Н), 1,48-1,33 (м, 2Н), 1,18 (т, 9У-7,6
Гц, ЗН), 1,09 (кв, уУ-4,3 Гц, 2Н).
Таблиця 5
В ПИЛИ ПОН ПЕ ГО Сен
Таблиця 5
Вк ПИ ПО ПЕ ГУ ООН КС ен
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-аз) б м.ч. 9,08 (дт, 1-(З-Хлор-5- 98,8, 1,2 Гц, 1Н), 8,99 (дд, 9У-4,3, 1,6 Гц, 1Н), | РХ/МС
Прикла (трифлуорметил)піридин- 8,73 (дт, у)-2,8, 1,4 Гц, 1Н), 8,46 (дд, 9-74, 1,2 |(ЕБІ кю) р д 2-іл|-М-(хінолін-5- Гц, 1Н), 8,33 (дт, 9-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 8,17 (дд, | т/2 456
СШІ-1 сульфоніл)циклопропан- |9У-32,2, 2,1 Гу, 1Н), 7,92 (дд, 9У-8,5, 7,4 Гц, 1Н), | та 458 1-карбоксамід 7,69 (дд, У-8,8, 4,3 Гц, 1Н), 1,53 (кв, У-4,4, 4,0 | (МАН).
Гц, 2Н), 1,38 (кв, уУ-4,8, 4,4 Гц, 2Н). 1-ІБ-Хлор-2- І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) 5 м.ч. 9,10 (тил риетилупіридин- (дд, У-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,76 (дд, 9У-8,7, 1,5 Гц, |РХ/МС
Приклад З-іл|М-(хінолін-5- 1Н), 8,55-8,47 (м, 2Н), 7,90 (дд, 9У-8,5, 7,5 Гц, |(Е5Ію) аШ-2 сульфоніл)уциклопропан- 1Н)У, 7,81 (д, 9-2,2 Гц, 1Н), 7,61 (дд, У-8,8,4,2 | т/2 456 1 карбоксамід Р Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 1,75-1,64 (м, 2Н),1,24- | (М.-АН)». 1,13 (м, 2Н) ці у ІН ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б м.ч. 7,74 (с, сульфоніл) 1 (в-метокси- | 192. 7,61 (дд, 527,5, 1,0 Гу, 1НУ, 7,50 (дт, 428и, вх п 1,0 Гц, 1), 7,31 (д, 9-3,2 Гц, 1Н), 7,12 (т, У9-7,8 риклад /|4-Кпропан-2- ї (ЕБ5І У)
СП-3 00 | ілрокси|піридин-3- Гц, ТР), 6,90 (дд, УЗ, ТО ГЦ, ТМ), б1В(С, пух 30 . 1Н), 4,51 (гепт, У-6,0 Гц, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 1,50 ілуциклопропан-1- (МаАН) . (кв, У-3,8 Гц, 2Н), 1,13 (д, У-6,0 Гц, 6Н), 0,82 І карбоксамід кв 9-38 ги). "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-аз) б м.ч. 9,19 (ддд, в. во 98,8, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,87 (дд, 9-43, 1,7 Гц, метиппіридин-очіл) М. 1н), 8,28 (дд, 4-7,3, 1,3 Гц, 1Н), 8,10 (дт, 4-85, РХ/МС
Приклад пф іні 1,1 Гу, тн), 7,94-7,87 (м, 1Н), 7,77 (дд, У-8,5, |(Е5І)
СПІ-4 сульфоніл)уциклопропан- 7,3 Гц, 1Н), 7,57 (дд, 9У-8,7, 4,3 Гц, 1Н), 6,94 (д, | т/2 408 тка боксом Р уУ-2,1 Гц, 1Н), 2,22 (с, ЗН), 1,78 (тт,У-8,4,5,3 | (М.--Н)».
Р д Гц, 1Н), 1,57 (кв, У-3,7 Гц, 2Н), 1,07 (кв, 9У-3,7
Гц, 2Н), 0,63-0,53 (м, 2Н), 0,51--0,43 (м, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-аз) б м.ч. 9,07 (дт, то. вто. 98,8, 1,2 Гц, 1Н), 9,00 (дд, 9У-4,3, 1,6 Гц, 1Н), метил пропо піридин- 8,46 (дд, 4-7,5, 1,2 Гц, 1Н), 8,34 (дт, 4-85, 11 (ЕВ
Приклад З-іл|-М-(хінолін-5- Гц, 1Н), 7,99 (д, 9У-2,9 Гц, 1Н), 7,92 (дд, У-8,5, т/» 460
СПІ-5 : 7.4 ГЦ, 1), 7,68 (дд, У-8,8, 4,3 Гц, 1Н), 7,39 (д, сульфоніл)циклопропан- | ї та 462 1-карбоксамід у-2,9 ГЦ, 1Н), 3,85 (д, У-6,4 Гц, 2Н), 2,10 (дп, (Ману у-13,2, 6,6 Гц, 1Н), 1,55 (кв, У-4,5 Гц, 2Н), 1,17 І (кв, уУ-4,5 Гц, 2Н), 1,06 (д, 9У-6,7 Гц, 6Н)...
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-адз) б м.ч. 9,14 (ддд,
ШУЙ . вастом. 928,8, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,91 (дд, 9У-4,3, 1,7 Гц, п 1-(4-Єтилпіридин-З-іл)-М- 7), 8,24 (дд, 4-3,8, 1,4 Гц, 2Н), 8,14 (дт, 9-85, МС риклад | (хінолін-5- Щі (ЕБ5І У)
СПІ-6 сульфоніл)циклопропан- 1,71 гу, ТНУ, 7,79 (дд, 978,5, 7,3 Гц, ТН), 7,59 т/2 381 1-карбоксамід (дд, У-8,7, 4,3 Гц, 1Н), 7,22-7,10 (м, 1Н), 2,44 (Ман) (кв, У-7,6 Гц, 2Н), 1,58-1,50 (м, 2Н), 1,02-0,88 І (м, 5Н). 1-(-2-Флуор-5- ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а) б м.ч. 7,84 (с, метилпіридин-4-іл)-М- 1Н), 7,24 (дд, 9У-7,8, 1,2 Гц, 1Н), 6,96-6,86 (м, | РХ/МС
Приклад |/(1,2,3,4- 2Н), 6,59 (дд, 9У-8,0, 1,3 Гц, 1Н), 3,26-3,19 (м, |(Е5І-)
СПІ-7 тетрагідрохінолін-5- 2Н), 3,08-2,98 (м, 6Н), 2,25 (д, 9-1,0 ГЦ, ЗН), /|т/2 390 сульфоніл)циклопропан- | 1,89-1,79 (м, 2Н), 1,56 (кв, У-3,8 Гц, 2Н), 0,94. | (МАН). 1-карбоксамід (кв, У-3,9 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-адз) б м.ч. 9,15 (ддд, во а. 98,8, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,90 (дд, 9-43, 1,7 Гц, сб мет дин ЗЛУ. 1н), 8,26 (дд, 4-7,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,14. (дт, 48,5, РХ/МС
Приклад пф іні 1,1 Гу, 1), 7,80 (дд, 9У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,58 (ЕБІ-»)
СПІ-8 сульфоніл)уциклопропан- (дд, У-8,7, 4,3 Гц, 1Н), 7,43 (д, 9У-8,3 Гц, 1), | т/2 398 тка боксом Р 6,51 (дд, У-8,3, 0,7 Гц, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 2,14. | (М--Н)».
Р д (с, ЗН), 1,48 (кв, У-3,4 Гц, 2Н), 0,85 (кв, 9-34
Гц, 2Н).
Таблиця 5
В ПО ПОН ГУ сс У Се НН
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-адз) б м.ч. 9,21 (ддд, 1-(-(5-Циклопропіл-2-(4- 98,7, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,91 (дд, 9У-4,3,1,7 Гу, метилпіперазин-1- 1Н), 8,30 (дд, 9У-7,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,13 (дт, 9У-8,5, РХ/МС
Приклад |)|іл)піридин-З-іл|-М- 11 Гц, тн), 7,85-7,75 (м, 2Н), 7,62 (дд, 9У-8,7, |(Е5Ік)
СПІ-9 (хінолін-5- 4,3 Гц, 1Н), 7,27 (д, 9-24 Гц, 1Н), 3,05-2,98 (м,| т/2 492 сульфоніл)циклопропан- | 4Н),), 2,35-2,17 (м, 7Н), 1,84 (тт, У-8,5, 5,1 Гц, | (МАН). 1-карбоксамід 1Н), 1,51 (кв, 9-3,7 Гц, 2Н), 1,00-0,87 (м, 4Н), 0,68-0,58 (м, 2Н). 1-(5-Циклопропіл-2- РХ/МС (трифлуорметил)піридин- (ЕБ5І У) сп З-іл|-М-(хінолін-5- т/» 462 сульфоніл)циклопропан- (МАН)». 1-карбоксамід
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-ад») б м.ч. 9,07-8,97 метоксие ТОК іридин- д (м, 2Н), 8,48 (дд, 2-74, 1,2 Гц, 1Н), 8,36 (д, |РЖ/МО
Приклад іл|-М-(хінолін-5- 3-8,5 Гц, 1Н), 7,95 (дд, У-8,5, 7,4 Гц, 1Н), 7,73-1 (ЕІ)
СПІ-11 сульфоніл)циклопропан- 7,60 (м, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 3,75- т/2 458 1-карбоксамід 3,60 (м, 2Н), 3,21 (с, ЗН), 3,17-3,07 (м, 2Н), (МАН. 1,42-1,34 (м, 2Н), 1,06 (кв, 9У-4,5 Гц, 2Н). 1-(2,4- І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 м.ч. 11,42 (с,
Диметоксипіримідин-5- |1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,07-6,96 (м, 2Н), 6,70 (дд, РХ/МС
Приклад | іл)-М-(1,2,3,4- 9-6,9, 2,5 Гц, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 3,88 (с, ЗН), (ЕБ5І У)
СПІ-12 тетрагідрохінолін-5- 3,19 (т, У-6,1 Гц, 2Н), 2,88 (т, У-6,4 Гц, 2Н), т/2 419 сульфоніл)циклопропан- | 1,78 (п, У-6,1 Гц, 2Н), 1,33 (кв, У-4,1 Гц, 2), | (МН). 1-карбоксамід 1,06 (кв, У-4,2 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-аз) б м.ч. 9,11-9,03 1-2-Хлор-5-К(пропан-2- |(м, 1Н), 8,99 (дд, У-4,3, 1,6 Гц, 1Н),8,45(дд, |РХ/МС
Приклад іл)окси|піридин-З-іл)-М- 9-74, 1,2 Гц, 1Н), 8,33 (дт, У-8,6, 1,1 Гц, 1Н), |(ЕБІк)
СП-13 (хінолін-5- 7,97-7,86 (м, 2Н), 7,68 (дд, 9У-8,8, 4,3 Гц, 1Н), | т/2 446 сульфоніл)циклопропан- І 7,35 (д, 9У-2,9 Гц, 1Н), 4,67 (п, У-6,0 Гц, 1Н), та 448 1-карбоксамід 1,54 (кв, 9У-4,5 Гц, 2Н), 1,34 (д, 9У-6,0 Гц, 6), | (МАН). 1,15 (кв, У-4,5 Гу, 2Н). пвх НЯМ оо мг клорофориної ба 67
Й -о, Ц, з, то, М, о, ;У-о, п Дифлуоретокси)-2- Гц, НУ, 7,82 (дд, 4-8,5, 7,5 Гц, 1Н), 7,78(с, | МС риклад |метоксипіридин-4-іл|-М- 1Н), 7,44 (д, 9-89 Гц, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 5,63 (ЕБ5І У) сПі-14 | (2-метилхінолін-5- ), Т,дя (д, 58,9 Гц, 1), 6,64 (с, ТН), 5, т/2 478 сульфоніл)циклопропан- (тт, У-54,9, 4,0 Гц, 2Н), 4,01 (тд, У-12,7,41 Гц, (Ману 1-карбоксамід 2Н), 3,95 (с, ЗН), 2,81 (с, ЗН), 1,54 (кв, 9У-4,4 І
Гу, 2Н), 1,04 (кв, 9У-4,5 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-адз) б м.ч. 7,48 (д, 1-(6-Метокси-27 9-84 Гц, 1Н), 7,19 (дд, У-7,8, 1,3 Гц, 1Н), 6,90 метилпіридин-З-іл)-М- Щі Її РХ/МС
Приклад |(1,2,3,4- (т, 9У-7,9 Гц, 1Н), 6,57 (дд, 9У-8,1,1,2 Гц, 1Н), (ЕВІз)
СПІ-15 | тетрагідрохінолін-5- 6,52 (дд, 78,3, 0,7 Гц, ТНУ, 3,85 (с, ЗН), 3,237 пух 402 сульфоніл)циклопропан- 3,16 (м, 2Н), 3,03 (т, 9-64 Гц, 2Н), 2,39 (с, ЗН), (Ману 1-карбоксамід 1,88-1,74 (м, 2Н), 1,55 (кв, 9У-3,4 Гц, 2Н), 0,89 І (кв, У9-3,5 Гц, 2Н). "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-аз) б м.ч. 9,11 (ддд, 1-(2-Флуор-5- 98,7, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,90 (дд, 9У-4,2, 1,7 Гу, РХ/МС
Приклад метилпіридин-4-іл)-М- 1Н), 8,28 (дд, 9У-7,3,1,2 Гц, 1Н), 8,14 (дт, 9У-8,5, (ЕВ)
СПІ-16 (хінолін-5- 1,1 Гу, 1Н), 7,84-7,76 (м, 2Н), 7,58 (дд, 9У-8,7, т/? 386 сульфоніл)циклопропан- І 4,3 Гу, 1Н), 6,84 (д, 9У-1,4 Гу, 1Н), 1,97 (т, 9-1,0 (Ману 1-карбоксамід Гц, ЗН), 1,48 (кв, У-3,8 Гц, 2Н), 0,90 (кв, У-3,8 І
Гу, 2Н).
Таблиця 5
В ПО ПОП ЕХ ГУ сс У Се НН 1-(6-Метокси-4- І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а) б м.ч. 7,85 (с, метилпіридин-З-іл)-М- 1Н), 7,20 (дд, 9У-7,8, 1,3 Гц, 1Н), 6,89 (т,У-7,9. | РХ/МС
Приклад |(1,2,3,4- Гц, 1Н), 6,60-6,53 (м, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 3,24- |(ЕБІю)
СПІ-17 тетрагідрохінолін-5- 3,17 (м, 2Н), 3,05 (т, У-6,4 Гц, 2Н), 2,27 (д, т/2 402 сульфоніл)циклопропан- |9У-0,8 Гц, ЗН), 1,88-1,77 (м, 2Н), 1,54 (д, 9У-3,3 | (МАН). 1-карбоксамід Гц, 2Н), 0,89 (кв, У-3,3 Гц, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-9) 6 м.ч. 9,06 1-(5-(2,2- (дд, 9У-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,83 (ддд, У-8,8, 1,6, 0,9
Дифлуоретокси)-2- Гц, 1Н), 8,53 (дд, 9У-7,4, 1,3 Гц, 1Н), 8,44 (дт, |РХ/МС
Приклад | метоксипіридин-4-іл|-М- |9У-8,4, 1,1 Гу, 1Н), 7,88 (дд, У-8,5, 7,5 Гц, 1Н), |(ЕБІк)
СПІ-18 (хінолін-5- 7,16 (с, 1Н), 7,57 (дд, У-8,8, 4,2 Гц, 1Н), 6,61 т/2 464 сульфоніл)циклопропан- | (с, 1Н), 5,63 (тт, У-54,9, 4,0 Гц, 1Н), 3,98 (тд, (МАН)». 1-карбоксамід 912,7, 4,0 Гц, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 1,54 (кв, 9У-4,5
Гу, 2Н), 1,04 (кв, 9У-4,5 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) 5 м.ч. 9,04 (дд, 4-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,83 (ддд, 9-8,7, 1,6, 0,9 метоссиіри ин Гц, ТН), 8,51 (дд, У-7,5, 1,3 Гц, 1Н), 8,42 (дт, |РХ/МС
Приклад (хінолін-5- 9У-8,5, 1,1 Гу, 1Н), 7,99 (д, 9У-1,3 Гц, 1Н), 7,86. |(ЕБІк)
СПІ-19 сульфоніл)циклопропан- (дд, 9У-8,5, 7,5 Гц, 1Н), 7,57 (дд, У-8,8,4,2 ГЦ, | т/2 450
У ЦІ р 1Н), 6,61 (с, 1Н), 6,14 (т, 9У-72,5 Гц, 1Н), 3,84. | (МАН). 1-карбоксамід (с, ЗН), 1,54 (кв, 9-45 Гц, 2Н), 1,06 (кв, 4-45
Гу, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-а) б м.ч. 9,02 (дд, 98,9, 0,9 Гц, 1Н), 8,18 (дд, 9-7,3,1,2 Гц, 1Н), 1-(5-Циклопропіл-2- 8,04 (дт, У-8,5, 1,1 Гу, 1Н), 7,82 (д, У-2,4 Гц, РХ/МС
Приклад (морфолін-4-іл)піридин- |1Н), 7,72 (дд, 9У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,47 (д, 9У-8,9 (ЕВ)
СПІ-20 З-іл|-М-(2-метилхінолін-5-| Гц, 1Н), 7,25 (д, 9У-2,4 Гу, 1Н), 3,50-3,43 (м, т/» 493 сульфоніл)циклопропан- | 4Н), 2,95-2,89 (м, 4Н), 2,74 (с, ЗН), 1,82 (тт, (Ман)" 1-карбоксамід 98,4, 5,1 Гц, 1Н), 1,48 (кв, У-3,7 Гц, 2Н), 0,98 І (кв, У9-3,8 Гц, 2Н), 0,95--0,86 (м, 2Н), 0,64-0,55 (м, 2Н). 1-(2-Хлор-6- "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-аз) б м.ч. 8,75-8,67| РХ/МС
Приклад (трифлуорметил)піридинч-і (м, 1Н), 8,21 (дд, У-7,3, 1,2 Гц, 1Н), 7,99 (д, (ЕБ5І У)
СПІ-2 З-іл|-М-(нафталін-1- 9-8,2 Гц, 1Н), 7,95-7,85 (м, 2Н), 7,66 (д, У-7,8 | т/2 455 сульфоніл)циклопропан- | Гц, 1Н), 7,59-7,46 (м, ЗН), 1,57 (кв, 9У-4,0 ГЦ, |та 457 1-карбоксамід 2Н), 0,98 (кв, У-4,0 Гц, 2Н). М.-Н)».
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) 5 м.ч. 8,91 метоссиіри ин (дд, 4-8,8, 0,8 ГЦ, 1Н), 8,09 (ддд, 4-8,5, 3,0, 1,1! РХ/МС
Приклад (2-метилхінолін-5- Гц, 2Н), 7,86 (д, 9У-1,2 Гц, 1Н), 7,60 (дд, У-8,4, |(ЕБІк)
СПІ-22 сульфоніл)циклопропан- 7,3 Гц, 1), 7,29 (д, 9-8,8 Гц, 1Н), 6,62-6,23 (м,| т/2 464 1-карбоксамід 2Н), 3,90 (с, ЗН), 2,77 (с, ЗН), 1,49 (кв, 9У-4,0 (МАН.
Гу, 2Н), 0,92 (кв, 9У-4,0 Гц, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-аз) б м.ч. 9,19 (дд, . 98,9, 1,7 Гц, 1Н), 8,91 (дд, У-4,3, 1,7 Гц, 1Н), приди 8,32--8,25 (м, 1Н), 8,15 (д, 4-8,5 Гц, 1Н), 7,88. | РХ/МС
Приклад (хінолін-5- (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 7,84-7,76 (м, 1Н), 7,60 (дд, (ЕБ5І У)
СПІ-23 сульфоніл)циклопропан- 98,7, 4,3 ГЦ, 1Н), 7,47 (д, 9-24 Гу, 1Н), 3,52- | т/2 467 1-карбоксамід 3,45 (м, 4Н), 2,99-2,92 (м, 4Н), 2,56 (кв, У-7,6. | (МАНУ.
Гц, 2Н), 1,52 (кв, 9-3,7 Гц, 2Н), 1,19 (т, 9У-7,6
Гу, ЗН), 1,02 (кв, 9У-3,8 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-адз) б м.ч. 9,14 (ддд, 1-(2,4- 98,7, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,90 (дд, 9У-4,3,1,7 Гу, РХ/МС
Приклад Диметоксипіримідин-5- 1Н), 8,27 (дд, 9У-7,3,1,2 Гц, 1Н), 8,14 (дт, 9У-8,5, (ЕВ)
СПІ-24 іл)-М-(хінолін-5- 11 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,80 (дд, 9У-8,5, 7,3 Гц, т/» 414 сульфоніл)циклопропан- | 1Н), 7,60 (дд, 9-8,7, 4,3 Гц, 1Н), 3,95 (с, ЗН), (Ману 1-карбоксамід 3,71 (с, ЗН), 1,36 (кв, У-3,9 Гц, 2Н), 0,82 (кв, І 93,9 Гц, 2Н).
Таблиця 5 в о ПО ОТТО Ж Мен
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-адз) б м.ч. 9,18 (ддд, у-8,8, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,91 (дд, У-4,3, 1,7 Гу, 1-(З-Циклопропіл-2- 1Н), 8,28 (дд, 9У-7,3,1,2 Гц, 1Н), 8,14 (дт, 9У-8,5, РХ/МС
Приклад (морфолін-4-іл)піридин- /|1,1 Гц, 1Н), 7,84 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 7,80 (дд, (ЕВ)
СПІ-о5 З-іл|-М-(хінолін-5- 98,5, 7,3 Гу, 1Н), 7,60 (дд, У-8,7, 4,2 Гц, 1Н), т/? 479 сульфоніл)циклопропан- | 7,27 (д, 92,5 Гц, 1Н), 3,51-3,44 (м, АН), 2,97- (Ману 1-карбоксамід 2,92 (м, 4Н), 1,84 (тт, У-8,4, 5,1 Гц, 1Н), 1,50 І (кв, 923,7 Гц, 2Н), 1,00 (кв, У-3,8 Гц, 2Н), 0,97- 0,91 (м, 2Н), 0,66--0,58 (м, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-адз) б м.ч. 9,21 (д, 1-(5-Метил-2-(4- 98,7 Гц, 1Н), 8,91 (дд, У-4,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,34- метилпіперазин-1- 8,28 (м, 1Н), 8,14 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,88 (д, РХ/МС
Приклад | іл)піридин-З-іл|-М- у-2,3 Гу, 1Н), 7,85-7,77 (м, 1Н), 7,61 (дд, (ЕБ5І У)
СПІ-26 (хінолін-5- у-8,7, 4,3 Гц, 1Н), 7,43 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 3,18- | т/2 466 сульфоніл)циклопропан- | 3,08 (м, 4Н), 2,70-2,52 (м, 4Н), 2,52-2,40 (м, (МАН)». 1-карбоксамід ЗН), 2,24 (с, ЗН), 1,47 (кв, У-3,8 Гц, 2Н), 0,97 (кв, У-3,8 Гц, 2Н). "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-аз) б м.ч. 9,08-8,99 1-(5-Циклопропіл-2-(4- (м, 1Н), 8,21 (дд, 9У-7,3,1,2 Гц, 1Н), 8,04 (дт, метилпіперазин-1- 98,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,84 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,73 |РХ/МС
Приклад | іл)піридин-3-іл|-М-(2- (дд, У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,49 (д, 9У-8,9 Гц, 1), І|(ЕБ5І-)
СПІ-27 метилхінолін-5- 7,23 (д, 9-24 Гу, 1Н), 3,13-3,04 (м, 4Н),2,75 | т/2 506 сульфоніл)циклопропан- | (с, ЗН), 2,65-2,49 (м, 4Н), 2,43 (с, ЗН), 1,83 (МАН)». 1-карбоксамід (ддд, уУ-13,6, 8,5, 5,1 Гц, 1Н), 1,47 (кв, У-3,7 Гц, 2Н), 0,98-0,87 (м, 4Н), 0,68-0,58 (м, 2Н). 1-(2-Хлор-6- І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а) б м.ч. 7,94 (д, РХ/МС (трифлуорметил)піридин-| У-7,8 Гц, 1Н), 7,68 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,26 (дд, (ЕВ)
Приклад |З-іл|-М-(1,2,3,4- 97,8, 1,2 Гц, 1Н), 6,92 (т, 9-7,9 Гц, 1Н), 6,59 т/г 460
СПІ-28 тетрагідрохінолін-5- (дд, У-8,0, 1,2 Гц, 1Н), 3,26-3,19 (м, 2Н), 3,10- та 462 сульфоніл)циклопропан- | 3,06 (м, 2Н), 1,87 (п, У-6,3 Гц, 2Н), 1,63 (кв, (Ману 1-карбоксамід 93,9 Гу, 2Н), 1,02 (кв, У-4,0 Гц, 2Н). І "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-аз) б м.ч. 9,14 (дт, 1-(2-Хлор-6- 98,5, 1,4 Гц, 1Н), 8,89 (дд, У-4,3, 1,7 Гц, 1Н), | РХ/МС
Приклад (трифлуорметил)піридин- 8,29 (дд, 9-74, 1,2 Гц, 1Н), 8,14 (дт, 9У-8,5, 1,1 | (ЕБІ.)
СП-29 З-іл|-М-(хінолін-5- Гу, 1Н), 7,90 (д, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,80 (дд, У-8,5, | т/2 456 сульфоніл)циклопропан- | 7,3 Гц, 1Н), 7,67 (д, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,58 (дд, та 458 1-карбоксамід 9-8,7, 4,3 Гц, 1Н), 1,55 (кв, У-3,9 Гц, 2Н), 0,98. | (МАН). (кв, У-4,0 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-адз) б м.ч. 9,23-9,15 1-(6-Аміно-2- (м, 1Н), 8,89 (дд, 9У-4,3, 1,6 Гц, 1Н), 8,27 (дд, РХ/МС
Приклад метоксипіридин-З-іл)-М- |9-7,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,13 (дт, У-8,5,11 Гц, 1Н), (ЕВ)
СПІ-30 (хінолін-5- 7,80 (дд, 9У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,59 (дд, у-8,7, 4,3 т/» 399 сульфоніл)циклопропан- | Гц, 1Н), 7,17 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 6,02 (д, 9-7,9 (Ману 1-карбоксамід Гу, 1Н), 3,52 (с, ЗН), 1,34 (кв, 9У-3,7 Гц, 2Н), І 0,75 (кв, У-3,7 Гц, 2Н). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 м.ч. 9,16-9,07 (м, 1Н), 8,97 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,12-8,03 1-15-Циклобутил-2(4- м, он), 795 (д, 2-2,3 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 7-8,3, метилпіперазин-1- . РХ/МС
Приклад | іл/піридин-3-іл|і-М- Т.З Гц, НО), 259 (дд, 328,7, 41 Гу, 1Н), 735 (Д.І)
СПІ-31 (хінолін-5- 92,4 Гц, 1Н), 3,47 (п, 9-8,7 Гц, 1Н), 3,27-3,12 т/г 506 сульфоніл)циклопропан- (м, 4Н), 2,79-2,63 (м, 4Н), 2,31 (ддт, 9-11,0, (Ману 1-карбоксамід 8,3, 4,7 Гц, 2Н), 2,18-1,95 (м, ЗН), 1,94-1,80 І (м, 1Н), 1,34 (кв, У-3,2 Гц, 2Н), 0,86 (кв, У9-3,5
Гу, 2Н).
Таблиця 5
В ПОН ПО Є ГУ оо Ко
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-адз) б м.ч. 9,06 (д, 1-15-Циклобутил-2-(4- | )-8,8 Гц, 1НУ, 8,20 (д, У-7,3 ГЦ, 1Н), 8,03 (д, метилпіперазин-1- Й Й РХ/МС
Приклад | ілупіридин-З-іл|-М-(2- 0001794 Гц, 2Н), 7,84 (д, 353,0 Гц, 1Н), 77207 (ву) ап-32 метилхінолін-5- З-7,9 Гу, 18), 751-744 (м, 2Н), 3,52-3,39(М, | п/й 520 сульфоніл)циклопропан- 1Н), 3,10-2,93 (м, 4Н), 2,74 (с, ЗН), 2,42-2,24 (Ману 1-карбоксамід (м, 4Н), 2,15-1,95 (м, ЗН), 1,91-1,83 (м, 1Н), І 1,51 (кв, У-3,6 Гц, 2Н), 0,96 (кв, У-3,8 Гц, 2Н). "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-аз) б м.ч. 9,21 (ддд, 98,7, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,91 (дд, 9У-4,3, 1,7 Гу, 1-15-Етил-2-(4- 1Н), 8,30 (дд, 4-7,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,14 (дт, 3-8,5, метилпіперазин-1- 11 ги 1) 7 89 - РХ/МС п 2, атм и Гу, 1Н), 7,89 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,80 (дд, риклад |іл)піридин-З-іл|-М 1 Щ (ЕБ5І У)
СПІ-33 | (хінолін-б- 378,5, 7,3 Гц, 1), 7,61 (дд, 378,7, 4,3 ГЦ, ТА), пух 480 сульфоніл)циклопропан- 7,45 (д, 9-24 Гу, 1Н), 3,16-3,07 (с, 4Н), 2,65- (Ману 1-карбоксамід 2,48 (м, 6Н), 2,43 (с, ЗН), 1,49 (кв, 9У-3,7 Гц, І 2Н), 1,20 (т, 9У-7,6 Гц, ЗН), 0,98 (кв, У-3,8 Гц, 2Н). 1-(5-Хлор-2- "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 8,97 (д,| РХ/МС
Приклад флуорпіридин-3-іл)-М- 3-3,9 Гц, 1Н), 8,79-8,64 (м, 1Н), 8,34-8,16 (м, |(ЕБ5Ік)
СПІ-34 (хінолін-5- 2Н), 7,97 (д, 9У-10,6 Гц, 1Н), 7,70-7,57 (с, 1Н), | т/2 406 сульфоніл)циклопропан- | 7,41-7,31 (м, 2Н), 1,48-1,43 (м, 2Н), 1,01-0,90 | та 408 1-карбоксамід (м, 2Н). МА-Н)»Х.
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-адз) б м.ч. 9,06 (ддд, 1-5-(Гідроксиметил)-2- |9-8,8, 1,6, 0,9 Гц, 1Н), 8,98 (дд, 9У-4,3, 1,6 Гц,
Кпропан-2- 1Н), 8,46 (дд, 927,5, 1,2 Гц, 1Н), 8,33 (дт, 928,5, РХ/МС
Приклад | іл)окси|Іпіридин-З-ілІ-М- 11,1 Гу, 1Н), 8,03 (д, 9У-2,3 Гу, 1Н), 7,92 (дд, (ЕБ5І У)
СПІ-35 (хінолін-5- 98,5, 7,5 Гц, 1Н), 7,65 (дд, У-8,8, 4,2 Гц, 1Н), | т/2 442 сульфоніл)циклопропан- | 7,53 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 5,06 (гепт, У-6,1 Гу, 1Н), | (МАН). 1-карбоксамід 4,55 (с, 2Н), 1,39-1,34 (м, 2Н), 1,04 (д, 9У-6,1
Гц, 6Н), 1,03-0,98 (м, 2Н). "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-аз) б м.ч. 7,83 (д, 1-(-(5-Циклопропіл-2-(4- 92,4 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 9-74, 0,9 Гц, 1Н), 7,50 метилпіперазин-1- (дт, 9У-8,1, 1,0 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9-31 Гц, 1Н), РХ/МС
Приклад | іл)піридин-З-іл|-М-(1 Н- 7,28 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,11 (т, У-7,8 Гц, 1Н), (ЕБ5І У)
СПІ-36 індол-4- 6,85 (дд, уУ-3,1, 0,9 Гц, 1Н), 4,83 (с,6Н), 3,08 | т/2 480 сульфоніл)циклопропан- | (д, У-6,5 Гц, 4Н), 2,48 (т, 9-4,9 Гу, 4Н), 2,37 (с, | (МАН). 1-карбоксамід ЗН), 1,82 (тт, У-8,4, 5,1 Гц, 1Н), 1,55 (кв, У-3,7
Гц, 2Н), 0,98--0,85 (м, 4Н), 0,68--0,59 (м, 2Н).
БІОЛОГІЧНІ Приклади
Визначення біологічної активності
Аналіз експресії на клітинній поверхні - пероксидаза хрону (С5Е-НАР)
Був розроблений клітинний аналіз для вимірювання експресії Е5оваеімМВтР на клітинній поверхні після корекції тестованими сполуками з використанням співкоректора або без нього (2
МКМ з3-(2г8, 48)-4-(111-(2,2-дифлуор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|боензойної кислоти) в лінії епітеліальних клітин легень людини (СЕВЕ410-) (Мей г єї а!., (2012) Мо! Віо! СеїІ. 23(21): 4188-4202). Розробку було здійснено шляхом експресії мутації ЕБоваєїмМвтР разом з пероксидазою хрону (НКР) в четвертій екзофаціальній петлі, і потім вимірювання активності НКР з використанням відліку люмінесценції цих клітин, СЕВЕ41о-Е5Оває!МВТР-НЕР, які інкубували впродовж ночі з тест- коректорами ((езії соїітесіог сотроипав), зі співкоректором або без нього. Для такого первинного аналізу клітини СЕВЕ41о-є508аеІМВТР-НЕР висівали в 384-лункові планшети (Огеїпег Віо-опе; кат. Мо 781080) в кількості 4000 клітин/лунку разом з 0,5 мкг/мл доксицикліну для індукції експресії Е5ОоваеІМВТР-НЕР, а потім інкубували при 37 С, 595 СО впродовж 68-72 годин.
Потім додавали сполуки, що тестуються, зі співкоректором або без нього в необхідних концентраціях, і додатково інкубували впродовж 18-24 годин при 33 "С. Найвища випробувана концентрація складала 20 мкМ або 30 мкМ (01І-1-СПІ-36) з 8-точковою кривою реакції на концентрацію з використанням З-кратного розведення для тестованої сполуки як зі співкоректором, так і без нього. Три паралельних експерименти на планшетах використовували для визначення одного значення ЕС5о. Всі планшети містили негативні контролі (диметилсульфоксид, ДМСО) і позитивний контроль (2 мкМ або З мкМ (01-1-СПІ-36) 3-К2В, 48)- 4-Ц11-(2,2-дифлуор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н- хромен-2-іл|рензойної кислоти) а також присутні на планшеті лунки для визначення ефекту концентрації позитивного контролю (оп-ріаге сопсепігайоп гезропзе ої пе розіїме сопігол). Після інкубації планшети промивали 5 разів фосфатно-буферним сольовим розчином Дульбекко (ОРВ5), а потім додавали субстрат НЕР - люмінол (50 мкл), і вимірювали активність НКР. з використанням відліку люмінесценції на планшет-рідері Епмізіоп? МийкйПабеї! Ріаїе Кеадег (РегкКіп
ЕІтег; Мо продукту 2104-0010). Вихідні дані експерименту були проаналізовані з використанням програми АссеїгузФ Аззау Ехріогег м3,3.
Значення 2 "більше 0,5 використовувалося як критерій проходження контролю якості для планшетів. 2" визначається як: 1- ЇЗ'ЗЮ позитивний контроль З"ЗОнегативний контроль / абсолютне значення (Середнєпозитивний контроль 7
Середнеєнегативний контроль) де "5Ю" означає стандартне відхилення.
Відсоток (95) активності, який вимірюється для кожної з 8 тестових концентрацій тестованої сполуки, що додається зі співкорректором або без нього (2 мкМ або З мкМ (С1-1-СП1-36) 3-28, 48)-4-Ц11-(2,2-дифлуор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно) -7-метокси-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-ілІ|Ібсензойної кислоти) нормували за позитивним контролем на планшеті з використанням наступних формул:
Фо активності (тестована сполука без співкоректору) - (відповідь на тестовану сполуку без співкоректору - відповідь на ДМСО) / (відповідь на позитивний контроль - відповідь на дМоеоФ)у100 до активності (тестована сполука зі співкоректором) - Мвідповідь на тестовану сполуку зі співкоректором - відповідь на ДМСО) / (відповідь на позитивний контроль - відповідь на дМоеоФ)у100
Максимальний 95 активності, досягнутий для випробуваної сполуки зі співкоректором або
Зо без нього при будь-якій випробуваній концентрації, наведено у Таблиці 6 разом з відповідними значеннями ЕСво, розрахованими з використанням наведегого нижче рівняння в загальній сигмоїдальній кривій зі змінним коефіцієнтом Хілла (описаного як Модель 42 в програмному забезпеченні Ассеїгу5Ф Авзау Ехріогег м3.3): у - (а-Ф)41 я (х/су"б) а
Рівняння кривої загалом сигмоїдальної форми включає в себе концентрацію, відгук, верхнє значення, нижнє значення, ЕСво та коефіцієнт Хілла. Ця модель описує сигмоїдальну криву з регульованою базовою лінією а. Рівняння можна використовувати для підбору кривих, в яких відповідь зростає або зменшується по відношенню до незалежної змінної "х". "х" означає концентрацію тестованого препарату. "у" означає відповідь. "а" означає максимальну відповідь, а "а" - мінімальну відповідь "с" - точка перегину (ЕСво) кривої. Таким чином, "у" знаходиться напівшляху між нижньою та верхньою асимптотами, коли х - с. "р" - тангенс кута нахилу або коефіцієнт Хілла. Знак р позитивний, коли відповідь зростає зі збільшенням дози, і негативний, коли відповідь знижується зі збільшенням дози (інгібування).
Дані представлені за допомогою специфікаторів, наведених нижче: ше | ве співкоректором пнІннІЕЄЕСОПчІІИІ ШИТТЯ / Безспжореюору | дивною
Без співкоректору й активності (95) пнІннІЕЄЕСОПчІІИІ ШИТТЯ
Зіспівкоректором | Максимальнийбе пн ЕТ ТТ С ВИ
Таблиця 6 пенні но То ПО | етос
Приклад Мо| . активності (без співкоректором) активності (зі співкоректору) (мкм) й . співкоректору) (95) (мкм) співкоректором) (90) 61000111 ни 87100011 ни 81001171 ни
Таблиця 6 пень но То ПО | етос
Приклад Мо| . активності (без співкоректором) активності (зі співкоректору) (мкм) й . співкоректору) (95) (мкм) співкоректором) (90) во 17000111 ни 86178001 ни 88178001 ни ва 17700011 ни во 1771-0011 ни 86170001 ни ва 17 нн во 1777-1010 нн 61700111 ни 81700111 ни ва 17001171 ни
Таблиця 6 пень но То ПО | етос
Приклад Мо| . активності (без співкоректором) активності (зі співкоректору) (мкм) й . співкоректору) (95) (мкм) співкоректором) (90) 61775001 ни 81775001 ни 81750011 ни
Таблиця 6 пень но То ПО | етос
Приклад Мо| . активності (без співкоректором) активності (зі співкоректору) (мкм) й . співкоректору) (95) (мкм) співкоректором) (90) во 177н8000101177111831100117111711011 ни вв 17710001 ни 81771180 ни ве. 17740011 ни во 17777841 81001171 ни в 1777777-5401110011771а831011117н111011 ни
Таблиця 6 пень но То ПО | етос
Приклад Мо| . активності (без співкоректором) активності (зі співкоректору) (мкм) й . співкоректору) (95) (мкм) співкоректором) (90) ва 17715401 нн во 17777510 80011771 ни 61701011 ни 81701011 ни ве 17700101 ни іє 17540010 53 лів 17520010 56 лів 17752001 00000010
Таблиця 6
ЕС5БО Максимальний 95 ЕС5БО (зі Максимальний 95 (без . . ле
Приклад Мо співкоректору) (мкм) активності (без співкоректором) / активності (зі співкоректору) (95) (мкм) співкоректором) (90) лівв 17222073 0000153 лів 17777177 3000001 ліво 17777541 51000001 лів 17771779 лів9 17771791 553 ліво 17777751 10000015 лів 17771734 лів 17771775 ія 17771540 1 ни
Таблиця 6
ЕС5БО Максимальний 95 ЕС5БО (зі Максимальний 95 п Мо| . (без активності (без співкоректором активності (зі риклад співкоректору) (мкм) й ( р ром) . ( співкоректору) (95) (мкм) співкоректором) (90)
Таблиця 6 пень но То ПО | етос
Приклад Мо| . активності (без співкоректором) активності (зі співкоректору) (мкм) й . співкоректору) (95) (мкм) співкоректором) (90)
Таблиця 6
Максимальний 9о ЕСЗ5О (зі Максимальний 9о
ЕС5БО (без . . ле співкоректору) (95) (мкм) співкоректором) (90)
Таблиця 6
ЕС5О (без Максимальний 95 ЕС5О (зі Максимальний 95
Приклад Ме епівко ектору) (мкм) активності (без співкоректором) активності (зі
РЕИТРУ співкоректору) (96) (мкм) співкоректором) (95) ей сін
ІЗ
Са сІ-5 сі-16
СІ-17 сів сін сі-2о с-г сІі-2 сіеЗ
СІ-24
СІі-25 сІі-26 сІ-27 сів сІі-29
СІ-30
СИС сІ-За
СІ
СІ-34
СІ-35 сІ-36
СІ-37
СІ-38 сІ-39 сІ-40
СІ сії сІ-4З сІ-44 сІ-45 с-46
СІ-47 сІ-48 сІ-49 сІ-5О
СІ сі-52
СІІ-5З3
СІ-54
СІЇ-55
СІ-56
СІ-57
СІ-58
СІі-59
СІ
СІ-2
СІ-З
СІ
Таблиця 6
Максимальний 95 ЕС5О (зі Максимальний 95
ЕС5БО (без . . ле співкоректору) (95) (мкм) співкоректором) (90) -- дані були представлені як 23,00 мкМ
Дані, представлені в даній заявці, демонструють, що сполуки за винаходом виявляють активність іп міго та можуть бути корисні у лікуванні муковісцидозу іп мімо.
Інші переваги даного винаходу будуть очевидними для фахівця в даній області техніки після прочитання цієї патентної заявки.
Зрозуміло, що наведений вище докладний опис і супроводжуючі приклади є просто ілюстративними і не мають розглядатися як такі, що обмежують обсяг винаходу, який визначається виключно доданою формулою винаходу та її еквівалентами. Різні зміни та модифікації варіантів здійснення винаходу будуть очевидними для фахівців в даній області техніки. Такі зміни і модифікації, включаючи, без обмежень, зміни, які стосуються хімічних структур, замісників, похідних, проміжних сполук, синтезів, препаратів або способів, або будь- яка комбінація таких змін і модифікацій застосування винаходу, можуть бути виконані без виходу за межі його суті і обсягу.

Claims (11)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, яка являє собою /1-55-циклопропіл-2-(пропан-2-іл)уокси|піридин-3-іл)-М-(2- метилхінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід.
2. Сполука, яка являє собою 1-(5-етил-2-((28)-1-метоксипропан-2-іл|оксиуфеніл)-М-(2- метилхінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід.
3. Сполука, яка являє собою 1-5-етил-2-((пропан-2-іл)/окси|піридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5- сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід.
4. Сполука, яка являє собою 1-(5-етил-2-((пропан-2-ілуокси|піридин-3-іл)-М-(2-метилхінолін-5-
сульфоніл)циклопропан-1-карбоксамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
5. Сполука, яка являє собою 1-15-циклопропіл-2-Кпропан-2-іл)окси|піридин-3-іл)-М-(2- метилхінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
б. Сполука, яка являє собою 1-(5-етил-2-((28)-1-метоксипропан-2-іл|оксиуфеніл)-М-(2- метилхінолін-5-сульфоніл)уциклопропан-1-карбоксамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
7. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь- яким із пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятної солі в поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм.
8. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятну сіль, один або декілька потенціаторів і один або декілька додаткових коректорів.
9. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятну сіль і один або декілька додаткових терапевтичних агентів.
10. Фармацевтична композиція за п. 9, яка відрізняється тим, що додаткові терапевтичні агенти вибирають з групи, яка складається з модуляторів МВТР і ампліфікаторів МВТР.
11. Фармацевтична композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що додаткові терапевтичні агенти являють собою модулятори МВТР. ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UAA202002356A 2017-09-14 2018-09-13 Модулятори білка регулятора трансмембранної провідності при муковісцидозі та способи застосування UA125541C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762558430P 2017-09-14 2017-09-14
US201762608846P 2017-12-21 2017-12-21
PCT/IB2018/057020 WO2019053634A1 (en) 2017-09-14 2018-09-13 MODULATORS OF THE TRANSMEMBRANE CONDUCTANCE REGULATORY PROTEIN OF CYSTIC FIBROSIS AND METHODS OF USE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125541C2 true UA125541C2 (uk) 2022-04-13

Family

ID=63713961

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202002356A UA125541C2 (uk) 2017-09-14 2018-09-13 Модулятори білка регулятора трансмембранної провідності при муковісцидозі та способи застосування

Country Status (34)

Country Link
US (6) US10988454B2 (uk)
EP (4) EP3681864B1 (uk)
JP (4) JP7064072B2 (uk)
KR (1) KR20200086661A (uk)
CN (1) CN111954664A (uk)
AU (1) AU2018332512A1 (uk)
BR (1) BR112020005102A2 (uk)
CA (1) CA3074945A1 (uk)
CL (1) CL2020000664A1 (uk)
CO (1) CO2020004249A2 (uk)
CR (1) CR20200157A (uk)
CY (3) CY1123761T1 (uk)
DK (3) DK3736267T3 (uk)
EC (1) ECSP20021913A (uk)
ES (3) ES2856751T3 (uk)
HR (3) HRP20210099T1 (uk)
HU (3) HUE055050T2 (uk)
IL (1) IL273163A (uk)
LT (3) LT3736270T (uk)
MA (1) MA50240B1 (uk)
MD (3) MD3736270T2 (uk)
MX (1) MX2020002806A (uk)
PE (1) PE20210140A1 (uk)
PH (1) PH12020500509A1 (uk)
PL (3) PL3736270T3 (uk)
PT (3) PT3736270T (uk)
RS (3) RS62190B1 (uk)
RU (1) RU2020113350A (uk)
SG (1) SG11202002101RA (uk)
SI (3) SI3736270T1 (uk)
SM (3) SMT202100556T1 (uk)
UA (1) UA125541C2 (uk)
WO (1) WO2019053634A1 (uk)
ZA (1) ZA202002363B (uk)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA41051B1 (fr) 2014-10-06 2020-11-30 Vertex Pharma Modulateurs du régulateur de conductance transmembranaire de la mucoviscidose
CN109803962B (zh) 2016-09-30 2022-04-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调控蛋白的调节剂、以及药物组合物
MD3551622T2 (ro) 2016-12-09 2021-03-31 Vertex Pharma Modulator al regulatorului conductanței transmembranare în fibroză chistică, compoziții farmaceutice, metode de tratament și procedeu pentru fabricarea modulatorului
US11253509B2 (en) 2017-06-08 2022-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
MA49631A (fr) 2017-07-17 2020-05-27 Vertex Pharma Méthodes de traitement de la fibrose kystique
JP7121794B2 (ja) 2017-08-02 2022-08-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピロリジン化合物を調製するためのプロセス
US10988454B2 (en) * 2017-09-14 2021-04-27 Abbvie Overseas S.À.R.L. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
KR20240152947A (ko) 2017-10-18 2024-10-22 인사이트 코포레이션 Pi3k-감마 저해제로서의 3차 하이드록시기로 치환된 축합된 이미다졸 유도체
WO2019079760A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated CRYSTALLINE FORMS AND COMPOSITIONS OF CFTR MODULATORS
EP3720849A2 (en) 2017-12-08 2020-10-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
JP7214743B2 (ja) 2018-02-15 2023-01-30 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーターとしての大環状分子、それらの医薬組成物、嚢胞性線維症の治療におけるそれらの使用、及びそれらの製造方法
EP3774825A1 (en) 2018-04-13 2021-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
CR20250050A (es) 2018-09-05 2025-03-19 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fosfoinositida 3–quinasa (pi3k) (divisional 2021-0165)
JP2022514253A (ja) * 2018-12-18 2022-02-10 ノバルティス アーゲー Ｎ－（ピリジン－２－イルスルホニル）シクロプロパンカルボキサミド誘導体及びｃｆｔｒ媒介疾患の処置におけるその使用
UY38630A (es) 2019-04-03 2020-10-30 Vertex Pharma Agentes moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
TWI867024B (zh) 2019-08-14 2024-12-21 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
WO2021030552A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
TWI899097B (zh) 2019-08-14 2025-10-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
IL300413A (en) 2020-08-13 2023-04-01 Vertex Pharma Crystal forms of CFTR modulators
KR20230118123A (ko) 2020-12-10 2023-08-10 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 치료 방법
EP4274828A1 (en) * 2021-01-06 2023-11-15 AbbVie Global Enterprises Ltd. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
US20220213041A1 (en) * 2021-01-06 2022-07-07 AbbVie Global Enterprises Ltd. Modulators of the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Protein and Methods of Use
CN116217392A (zh) * 2023-02-21 2023-06-06 厦门医学院 一种洛索洛芬钠关键中间体2-(4-卤甲基苯基)丙酸酯的合成方法

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB602426A (en) * 1945-10-24 1948-05-26 Geigy Ag J R Manufacture of aromatic acyl-sulphonamides
PL366068A1 (en) * 2000-10-10 2005-01-24 Smithkline Beecham Corporation Substituted indoles, pharmaceutical compositions containing such indoles and their use as ppar-gamma binding agents
CA2569402A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-cftr and uses thereof
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
RS56037B1 (sr) 2004-06-24 2017-09-29 Vertex Pharma Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera
NZ576642A (en) 2006-11-03 2011-11-25 Vertex Pharma Azaindole derivatives as cftr modulators
JP5686596B2 (ja) 2007-05-25 2015-03-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子の調節因子
WO2009032116A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-12 Schering Corporation 2, 3-substituted indole derivatives for treating viral infections
MX2010005356A (es) * 2007-11-16 2010-05-27 Schering Corp Derivados de indol 3-heterociclico sustituidos y metodos de uso de los mismos.
MX2010006421A (es) 2007-12-10 2010-06-25 Novartis Ag Compuestos organicos.
JP5637859B2 (ja) 2007-12-13 2014-12-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンスレギュレーターのモジュレーター
AU2009228307A1 (en) 2008-03-25 2009-10-01 The Regents Of The University Of California Water soluble small molecule inhibitors of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN102224141B (zh) 2008-10-23 2014-10-08 沃泰克斯药物股份有限公司 N-(4-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺的固体形式
EP2940016A1 (en) 2008-11-06 2015-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
EP2382197B1 (en) 2008-12-30 2016-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP2421368A4 (en) * 2009-04-20 2013-01-09 Inst Oneworld Health COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR PYRIDAZINE SULFONAMIDE DERIVATIVES
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
KR101886459B1 (ko) 2010-10-08 2018-08-07 니발리스 테라퓨틱스, 인코포레이티드 S-나이트로소글루타티온 리덕타제 억제제로서의 신규한 치환된 퀴놀린 화합물
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
CN103946221B (zh) 2011-09-16 2016-08-03 诺华股份有限公司 用于治疗囊性纤维化的杂环化合物
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
US9056867B2 (en) 2011-09-16 2015-06-16 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
AU2012312520A1 (en) 2011-09-20 2014-05-08 The University Of North Carolina At Chapel Hill Regulation of sodium channels by PLUNC proteins
WO2014180562A1 (en) 2013-05-07 2014-11-13 Galapagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cystic fibrosis
PT3030568T (pt) 2013-08-08 2018-12-24 Galapagos Nv Tieno[2,3-c]piranos como moduladores de cftr
CN103484818A (zh) 2013-09-25 2014-01-01 京东方科技集团股份有限公司 蒸镀方法、蒸镀装置和发光器件
WO2015138909A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
US9745292B2 (en) 2014-03-13 2017-08-29 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing CFTR activity
KR102132215B1 (ko) 2014-04-03 2020-07-09 삼성전자주식회사 자기 터널 접합 구조물 형성 방법 및 이를 이용한 자기 메모리 소자의 제조 방법
MA41051B1 (fr) 2014-10-06 2020-11-30 Vertex Pharma Modulateurs du régulateur de conductance transmembranaire de la mucoviscidose
MX2017005663A (es) 2014-10-31 2018-03-01 Abbvie Sarl Tetrahidropiranos sustituidos y metodo de uso.
DK3212189T3 (da) 2014-10-31 2020-10-26 Abbvie Overseas Sarl Substituerede chromaner og fremgangsmåde til anvendelse deraf
US10047051B2 (en) 2015-06-02 2018-08-14 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyridines and method of use
US9840513B2 (en) 2015-07-16 2017-12-12 Abbvie S.Á.R.L. Substituted tricyclics and method of use
BR112018007161B1 (pt) 2015-10-09 2024-01-16 Galapagos Nv COMPOSTOS PIRAZOLO[3,4-b]PIRIDIN-6-CARBOXAMIDA N-SULFONILADA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO OS DITOS COMPOSTOS E USOS DOS MESMOS PARA TRATAR FIBROSE CÍSTICA
AU2017256172A1 (en) 2016-04-26 2018-09-06 AbbVie S.à.r.l. Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein
US10138227B2 (en) 2016-06-03 2018-11-27 Abbvie S.Á.R.L. Heteroaryl substituted pyridines and methods of use
US9981910B2 (en) 2016-10-07 2018-05-29 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
US10399940B2 (en) 2016-10-07 2019-09-03 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
US10988454B2 (en) * 2017-09-14 2021-04-27 Abbvie Overseas S.À.R.L. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
US20200277275A1 (en) 2020-09-03
CR20200157A (es) 2021-02-16
JP2022000461A (ja) 2022-01-04
MD3681864T2 (ro) 2021-05-31
DK3736267T3 (da) 2021-08-09
CY1123761T1 (el) 2022-05-27
RS61899B1 (sr) 2021-06-30
EP3736270A1 (en) 2020-11-11
US10829473B2 (en) 2020-11-10
CO2020004249A2 (es) 2020-08-31
RS62185B1 (sr) 2021-08-31
MX2020002806A (es) 2020-10-12
JP7064072B2 (ja) 2022-05-10
JP7064073B2 (ja) 2022-05-10
PL3681864T4 (pl) 2021-05-17
ES2881881T3 (es) 2021-11-30
EP3681864B1 (en) 2020-10-28
JP7064074B2 (ja) 2022-05-10
CN111954664A (zh) 2020-11-17
IL273163A (en) 2020-04-30
CY1124401T1 (el) 2022-07-22
JP2020534360A (ja) 2020-11-26
SG11202002101RA (en) 2020-04-29
KR20200086661A (ko) 2020-07-17
RU2020113350A (ru) 2021-10-15
US20200277273A1 (en) 2020-09-03
CA3074945A1 (en) 2019-03-21
LT3681864T (lt) 2021-02-25
CY1124615T1 (el) 2022-07-22
US20190077784A1 (en) 2019-03-14
PL3736267T3 (pl) 2021-11-15
JP2022062093A (ja) 2022-04-19
ECSP20021913A (es) 2020-05-29
US10844042B2 (en) 2020-11-24
US20200277276A1 (en) 2020-09-03
US10988454B2 (en) 2021-04-27
HRP20211198T1 (hr) 2021-10-29
MD3736267T2 (ro) 2021-11-30
WO2019053634A1 (en) 2019-03-21
ES2856751T3 (es) 2021-09-28
SI3736267T1 (sl) 2021-09-30
US20200277274A1 (en) 2020-09-03
LT3736267T (lt) 2021-08-25
US10844041B2 (en) 2020-11-24
PH12020500509A1 (en) 2021-05-31
DK3681864T3 (da) 2021-01-25
PE20210140A1 (es) 2021-01-21
RU2020113350A3 (uk) 2022-04-14
DK3736270T3 (da) 2021-08-09
US20210238159A1 (en) 2021-08-05
PT3736270T (pt) 2021-08-10
CL2020000664A1 (es) 2020-11-06
EP3865474A1 (en) 2021-08-18
MA50240A (fr) 2020-07-22
EP3736267A1 (en) 2020-11-11
PL3736270T3 (pl) 2021-11-15
MD3736270T2 (ro) 2021-11-30
ES2887449T3 (es) 2021-12-22
PL3681864T3 (pl) 2021-05-17
HRP20211200T1 (hr) 2021-10-29
MA50240B1 (fr) 2021-03-31
HRP20210099T1 (hr) 2021-03-05
LT3736270T (lt) 2021-08-25
EP3681864A1 (en) 2020-07-22
SMT202100556T1 (it) 2022-01-10
JP2022000460A (ja) 2022-01-04
EP3736270B1 (en) 2021-05-05
SI3736270T1 (sl) 2021-09-30
RS62190B1 (sr) 2021-08-31
BR112020005102A2 (pt) 2020-09-24
US10981890B2 (en) 2021-04-20
PT3681864T (pt) 2021-02-25
SI3681864T1 (sl) 2021-08-31
HUE055241T2 (hu) 2021-11-29
SMT202100493T1 (it) 2021-09-14
HUE055050T2 (hu) 2021-10-28
ZA202002363B (en) 2021-06-30
AU2018332512A1 (en) 2020-04-23
EP3736267B1 (en) 2021-05-05
HUE052873T2 (hu) 2021-05-28
SMT202100140T1 (it) 2021-05-07
PT3736267T (pt) 2021-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA125541C2 (uk) Модулятори білка регулятора трансмембранної провідності при муковісцидозі та способи застосування
CN109952300B (zh) 5或8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶
CN111164069A (zh) 作为atf4抑制剂用于治疗癌症和其它疾病的n-(3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)-2-环丁烷-1-甲酰胺衍生物以及相关化合物
CN105849099A (zh) 周期蛋白依赖性激酶7(cdk7)的多环抑制剂
TW201302713A (zh) 化合物及其作為β－位置ＡＰＰ裂解酶（ＢＡＣＥ）抑制劑之用途
HK40059779A (en) Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
HK40033129B (en) Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
HK40033129A (en) Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
HK40029716B (en) Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
HK40029716A (en) Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
HK40003408A (en) 5 or 8-SUBSTITUTED IMIDAZO [1, 5-A] PYRIDINES
HK40003408B (en) 5 or 8-SUBSTITUTED IMIDAZO [1, 5-A] PYRIDINES