RS62187B2 - Derivati 1h-indazol-3-karboksamida i srodna jedinjenja kao inhibitori faktora d za lečenje bolesti okarakterisanih aberantnom aktivnošću sistema komplementa, kao što su npr. imunološki poremećaji - Google Patents

Derivati 1h-indazol-3-karboksamida i srodna jedinjenja kao inhibitori faktora d za lečenje bolesti okarakterisanih aberantnom aktivnošću sistema komplementa, kao što su npr. imunološki poremećaji

Info

Publication number
RS62187B2
RS62187B2 RS20210979A RSP20210979A RS62187B2 RS 62187 B2 RS62187 B2 RS 62187B2 RS 20210979 A RS20210979 A RS 20210979A RS P20210979 A RSP20210979 A RS P20210979A RS 62187 B2 RS62187 B2 RS 62187B2
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
amino
alkyl
mmol
chloro
oxoethyl
Prior art date
Application number
RS20210979A
Other languages
English (en)
Inventor
Pravin L Kotian
Yarlagadda S Babu
Weihe Zhang
Lakshminarayana Vogeti
Minwan Wu
Venkat R Chintareddy
Krishnan Raman
Original Assignee
Biocryst Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biocryst Pharm Inc filed Critical Biocryst Pharm Inc
Publication of RS62187B1 publication Critical patent/RS62187B1/sr
Publication of RS62187B2 publication Critical patent/RS62187B2/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Description

Opis
OSNOVA PRONALASKA
[0001] Sistem komplementa je grana imunog sistema organizma koja pojačava sposobnost antitela i fagocitnih ćelija da unište i uklone strane čestice (npr., patogene) iz organizma. Sistem komplementa sadrži grupu proteina plazme koji deluju zajedno tako da napadaju ekstracelularne oblike patogena i indukuju seriju inflamatornih odgovora za pomoć u borbi protiv infekcije. Aktivacija komplementa može da se javi preko nekoliko puteva. Na primer, aktivacija komplementa može da se javi spontano kao odgovor na određene patogene ili vezivanjem antitela za patogen. Kada su proteini komplementa aktivirani pokrenuta je kaskada pomoću koje jedan protein komplementa indukuje aktivaciju sledećeg proteina u sekvenci. Aktivacija malog broja proteina komplementa na početku puta je veoma pojačana svakom uzastopnom enzimatskom reakcijom, rezultujući u brzom generisanju neproporcionalno velikog odgovora komplementa. (Marrides, S. Pharmacological Reviews 1998, Vol. 50, pages 59-88). Kod zdravih organizama postoje regulatorni mehanizmi za prevenciju nekontrolisane aktivacije komplementa.
[0002] Kada su aktivirani, proteini komplementa mogu da se vežu za patogen, njihovom opsonizacijom za obuhvatanje od strane fagocita koji nose receptore za komplement. Zatim, mali fragmenti nekih proteina komplementa deluju kao hemoatraktanti za regrutovanje više fagocita na mesto aktivacije komplementa i takođe za aktivaciju ovih fagocita. Sledeće, proteini komplementa stvaraju rupe ili pore u napadajućim organizmima, dovodeći do njihovog uništenja. Dok komplement ima važnu ulogu u zaštiti tela od stranih organizama, on takođe može da uništi zdrave ćelije i tkivo. Neodgovarajuća aktivacija komplementa je uključena u dugačak spisak patologija bolesti (Morgan, B. Eur J Clin Invest 1994, Vol. 24, pages 219-228) koje pogađaju imuni, bubrežni, kardiovaskularni i neurološki sistem.
[0003] WO 2004/087743 daje inhibitore ACE sa produženom aktivnošću koji imaju peptidni ostatak i nepeptidni ostatak.
[0004] WO 2009/106980 otkriva jedinjenja, farmaceutske kompozicije i postupke za lečenje stanja posredovanog preko aktivnosti CBI receptora kod sisarskog subjekta uključujući čoveka, koji sadrže primenu na sisara kod koga postoji potreba za takvim tretmanom terapeutski efikasne količine jedinjenja definisanog u tom dokumentu.
[0005] WO 2010/045580 otkriva antagoniste receptora za sfingozin-1-fosfat (SIP), kompozicije koje sadrže antagoniste receptora za SIP i postupke za upotrebu i postupke za pripremu antagonista receptora za SIP.
[0006] WO 2012/065062 se odnosi na jedinjenja kao anti-virusna sredstva, farmaceutske kompozicije koje sadrže navedena jedinjenja i postupak za lečenje ili prevenciju virusne infekcije kao što je HIV upotrebom istog.
[0007] WO 2012/093101 daje jedinjenja kao inhibitore alternativnog puta komplementa i naročito kao inhibitora faktora D.
[0008] WO 2015/130854 daje jedinjenja, postupke za upotrebu i postupke za pripremu inhibitora komplementa faktora D.
[0009] Adel et al. (Monatsch Chem, 139, 289-297, 2008) otkrivaju seriju peptidnih i dipeptidnih derivata konjugovanih sa indazol ostatkom i dalje razmatraju citotoksičnost navedenih jedinjenja protiv virusa hepatitisa-A (HAV-27), Herpes Simplex virusa-1 (HSV-1) i virusa hepatitisa-B (HBV).
[0010] Martin et al. (SoftMatter, 2019, 12, 2700-2707) otkrivaju sintezu četiri peptida na bazi difenilalanina koji nose heterociklične grupe u obliku kape koje imaju različite stepene potencijala za vodonično vezivanje i supstituciju nitrogela.
[0011] Hays et al. (Protein Science, 2003, 12, 278-287) se odnosi na dizajn, sintezu i skrining peptidne biblioteke koja sadrži prirodne i neprirodne aminokiseline za identifikaciju strukturnih determinanti za vezivanje ligand-vezujućeg kanalnog mutanta.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0012] U određenim aspektima, pronalazak daje jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli:
gde, nezavisno za svaki slučaj:
R<1>predstavlja izborno supstituisani aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, alkil ili alkenil, pri čemu kada R<1>predstavlja aril ili heteroaril, jedan ili više izbornih supstituenata su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, alkoksi, haloalkoksi, alkil, haloalkil, alkenil, dialkilamino, heterocikloalkil, aril i heteroaril;
R<2>i R<3>svaki nezavisno predstavljaju H, F ili izborno supstituisani alkil, alkenil, alkinil, alkoksialkil, haloalkil, hidroksialkil, (alkiltio)alkil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil, ili (heterocikloalkil)alkil;
ili R<2>i R<3>, uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju izborno supstituisani cikloalkil ili heterocikloalkil prsten;
R<4>predstavlja H ili izborno supstituisani alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil, aralkil, heteroaralkil, hidroksialkil, ili haloalkil;
X predstavlja NH, CH2, CHF, CF2, CH(C1-C6)alkil ili C((C1-C6)alkil)2;
Y je odsutan ili predstavlja CH2, C(O), CR<15>R<16>, S(O)2ili izborno supstituisani (C3-C7)cikloalkilen, arilen ili heteroarilen;
R<a>predstavlja H ili izborno supstituisani (C1-C6)alkil, (heterocikloalkil)alkil ili (C3-C7)cikloalkil; m je ceo broj od 1-6;
n je 0 ili 1;
R<15>i R<16>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, hidroksi, halogen, -C(O)OR<17>, -OR<17>, -C(O)NR<17>R<18>, -NR<17>R<18>, alkil, hidroksialkil, haloalkil, alkoksialkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil i (heterocikloalkil)alkil, pri čemu su alkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil i (heterocikloalkil)alkil izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od -CN, -OR<17>, -NR<17>R<18>, halo i alkil;
ili R<15>i R<16>mogu biti uzeti zajedno sa atomom koji se nalazi između tako da formiraju izborno supstituisani karbocikličan ili heterocikličan prsten;
R<17>i R<18>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil i (heterocikloalkil)alkil;
ili R<17>i R<18>, kada su vezani za isti atom, mogu biti uzeti zajedno sa atomom koji se nalazi između tako da formiraju izborno supstituisani heterociklični prsten;
Z<1>i Z<3>svaki nezavisno predstavljaju C ili N;
Z<2>predstavlja N, CH, ili CF;
Z<4>predstavlja N ili CR<8>;
Z<5>predstavlja N ili CR<5>;
Z<6>predstavlja N ili CR<6>;
Z<7>predstavlja N ili CR<9>;
Z<8>i Z<9>svaki nezavisno predstavljaju N ili CR<19>; -NR<13>C(O)OR<14>, -NR<13>C(O)NR<13>R<14>, -OS(O)p(R<13>), -NR<13>S(O)p(R<14>), ili izborno supstituisani alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, aralkil, heteroaralkil, heteroaril, ili aril;
ili R<5>i R<8>, ili R<5>i R<6>, ili R<6>i R<9>mogu biti uzeti zajedno sa atomima koji se nalaze između tako da se formira izborno supstituisani heterocikličan ili karbocikličan prsten;
R<13>i R<14>, nezavisno za svaki slučaj, predstavljaju H ili izborno supstituisani alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil, ili (heterocikloalkil)alkil; ili, kada su R<13>i R<14>vezani za isti atom, R<13>i R<14>uzeti zajedno sa atomom mogu da formiraju izborno supstituisani heterociklični prsten;
R<19>, nezavisno za svaki slučaj, predstavlja H, F, CN, -C(O)R<7>, -CH(OH)R<7>, ili -S(O)p(alkil); J predstavlja H ili NH2; i
p je 0, 1 ili 2;
pri čemu, ako je Z<1>jednako N, ili ako
tada X predstavlja CH2,
pri čemu jedinjenje formule (I) nije izabrano od:
[0013] U određenim aspektima, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži jedinjenje prema pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0014] U određenim aspektima, pronalazak daje jedinjenje za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije bolesti ili stanja okarakterisanog aberantnom aktivnošću sistema komplementa. Postupak sadrži korak primene na subjekta kod koga postoji potreba za tim terapeutski efikasne količine jedinjenja prema pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na taj način lečeći ili prevenirajući bolest ili stanje okarakterisano aberantnom aktivnošću sistema komplementa. U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje okarakterisano aberantnom aktivnošću sistema komplementa je imunološki poremećaj. U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje okarakterisano aberantnom aktivnošću sistema komplementa je bolest centralnog nervnog sistema. U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje okarakterisano aberantnom aktivnošću sistema komplementa je neurodegenerativna bolest ili neurološka bolest. U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje okarakterisano aberantnom aktivnošću sistema komplementa je bolest bubrega. U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje okarakterisano aberantnom aktivnošću sistema komplementa je kardiovaskularna bolest. U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje okarakterisano aberantnom aktivnošću sistema komplementa je izabrano iz grupe koja se sastoji od paroksizmalne noćne hemoglobinurije, atipičnog hemolitičkog uremičnog sindroma, odbacivanja transplantiranog organa, mijastenije gravis, neuromijelitis optika, membranoproliferativnog glomerulonefritisa, bolesti gustih depozita, hladne aglutininske bolesti i katastrofalnog antifosfolipidnog sindroma
DETALJAN OPIS
[0015] Inhibitori sistema komplementa su prikazani i oni su korisni u terapeutskim postupcima i kompozicijama pogodnim za upotrebu u lečenju ili prevenciji različitih imunoloških poremećaja, neurodegenerativnih bolesti i bolesti centralnog nervnog sistema. Ovde su obezbeđena jedinjenja formule (I) koja su korisna za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja okarakterisanog aberantnom aktivnošću sistema komplementa.
Definicije
[0016] Članovi "a" i "an" (na enegleskom jeziku) ovde se koriste za označavanje jednog ili više od jednog (tj., najmanje jednog) gramatičkog objekta tog člana. Na primer, "element" označava jedan element ili više od jednog elementa.
[0017] Termin "heteroatom" je poznat u stanju tehnike i označava atom bilo kog elementa osim ugljenika ili vodonika. Ilustrativni heteroatomi obuhvataju bor, azot, kiseonik, fosfor, sumpor i selen, i alternativno kiseonik, azot i sumpor.
[0018] Termin "alkil" kao što je ovde korišćen je termin iz stanja tehnike i označava zasićene alifatične grupe, uključujući pravolančane alkil grupe, alkil grupe granatog lanca, cikloalkil (aliciklične) grupe, alkilom supstituisane cikloalkil grupe i cikloalkilom supstituisane alkil grupe. U određenim primerima izvođenja, pravolančani ili sa granatim lancem alkil ima oko 30 ili manje atoma ugljenika u svojoj osnovi (npr., C1-C30za pravi lanac, C3-C30za granati lanac), i alternativno, oko 20 ili manje, ili 10 ili manje. U određenim primerima izvođenja, termin "alkil" označava C1-C10alkil grupu. U određenim primerima izvođenja, termin "alkil" označava C1-C6alkil grupu, na primer C1-C6pravolančanu alkil grupu. U određenim primerima izvođenja, termin "alkil" označava C3-C12alkil grupu granatog lanca. U određenim primerima izvođenja, termin "alkil" označava C3-C8alkil grupu granatog lanca. Reprezentativni primeri alkila obuhvataju, ali bez ograničenja na, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek-butil, izobutil, tercbutil, n-pentil, izopentil, neopentil i n-heksil.
[0019] Termin "cikloalkil" označava mono- ili biciklične ili premošćene zasićene karbociklične prstenove, od kojih svaki ima od 3 do 12 atoma ugljenika. Određeni cikloalkili imaju od 5-12 atoma ugljenika u svojoj strukturi prstena i mogu imati 6-10 ugljenika u strukturi prstena. Poželjno, cikloalkil je (C3-C7)cikloalkil, koji predstavlja monocikličan zasićeni karbociklični prsten, koji ima od 3 do 7 atoma ugljenika. Primeri monocikličnih cikloalkila obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil i ciklooktil. Biciklični cikloalkil sistemi prstena obuhvataju premošćene monociklične prstenove i fuzionisane biciklične prstenove. Premošćeni monociklični prstenovi sadrže monocikličan cikloalkil prsten gde su dva nesusedna atoma ugljenika monocikličnog prstena vezana preko alkilen mosta od između jednog i tri dodatna atoma ugljenika (tj., premošćujuća grupa oblika -(CH2)w-, gde w je 1, 2 ili 3). Reprezentativni primeri bicikličnih sistema prstena obuhvataju, ali bez ograničenja na, biciklo[3.1,1]heptan, biciklo[2.2.1]heptan, biciklo[2.2.2]oktan, biciklo[3.2.2]nonan, biciklo[3.3.1]nonan i biciklo[4.2.1]nonan. Fuzionisani biciklični cikloalkil sistemi prstena sadrže monocikličan cikloalkil prsten fuzionisan za fenil, monociklični cikloalkil, monociklični cikloalkenil, monociklični heterociklil ili monociklični heteroaril. Premošćeni ili fuzionisani biciklični cikloalkil je vezan za ishodni molekularni ostatak preko bilo kog atoma ugljenika sadržanog unutar monocikličnog cikloalkil prstena. Cikloalkil grupe su izborno supstituisane. U određenim primerima izvođenja, fuzionisani biciklični cikloalkil je 5 ili 6 -člani monociklični cikloalkil prsten fuzionisan za fenil prsten, 5 ili 6 -člani monocikličan cikloalkil, 5 ili 6 -člani monocikličan cikloalkenil, 5 ili 6 -člani monocikličan heterociklil, ili 5 ili 6 -člani monocikličan heteroaril, gde je fuzionisani biciklični cikloalkil izborno supstituisan.
[0020] Termin "(cikloalkil)alkil" kao što je ovde korišćen označava alkil grupu supstituisanu sa jednom ili više cikloalkil grupa. Primer cikloalkilalkila je cikloheksilmetil grupa.
[0021] Termin "heterocikloalkil" kao što je ovde korišćen označava radikal nearomatičnog sistema prstena, uključujući, ali bez ograničenja na, monociklične, biciklične i triciklične prstenove, koji mogu biti potpuno zasićeni ili koji mogu da sadrže jednu ili više jedinica nezasićenja, radi izbegavanja sumnje, stepen nezasićenja ne rezultuje u aromatičnom sistemu prstena, i imaju 3 do 12 atoma uključujući najmanje jedan heteroatom, kao što je azot, kiseonik ili sumpor. Za svrhe ilustracije, koja ne bi trebalo da se tumači kao ograničavajuća za obim ovog pronalaska, dalje slede primeri heterocikličnih prstenova: aziridinil, azirinil, oksiranil, tiiranil, tiirenil, dioksiranil, diazirinil, diazepanil, 1,3-dioksanil, 1,3-dioksolanil, 1,3-ditiolanil, 1,3-ditianil, imidazolidinil, izotiazolinil, izotiazolidinil, izoksazolinil, izoksazolidinil, azetil, oksetanil, oksetil, tietanil, tietil, diazetidinil, dioksetanil, dioksetenil, ditietanil, ditietil, dioksalanil, oksazolil, tiazolil, triazinil, izotiazolil, izoksazolil, azepini, azetidinil, morfolinil, oksadiazolinil, oksadiazolidinil, oksazolinil, oksazolidinil, oksopiperidinil, oksopirolidinil, piperazinil, piperidinil, piranil, pirazolinil, pirazolidinil, pirolinil, pirolidinil, hinuklidinil, tiomorfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tiadiazolinil, tiadiazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, tiomorfolinil, 1,1dioksidotiomorfolinil (tiomorfolin sulfon), tiopiranil i tritianil. Heterocikloalkil grupa je izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata kao što su opisani u daljem tekstu.
[0022] Termin "(heterocikloalkil)alkil" kao što je ovde korišćen označava alkil grupu supstituisanu sa jednim ili više heterocikloalkil (tj., heterociklil) grupa.
[0023] Termin "alkenil" kao što je ovde korišćen označava pravi ili granati lančani ugljovodonični radikal koji sadrži od 2 do 10 ugljenika i koji sadrži najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu formiranu uklanjanjem dva vodonika. Reprezentativni primeri alkenila obuhvataju, ali bez ograničenja na, etenil, 2-propenil, 2-metil-2-propenil, 3-butenil, 4-pentenil, 5-heksenil, 2-heptenil, 2-metil-1-heptenil i 3-decenil. Nezasićena veza (veze) alkenil grupe može biti locirana bilo gde u ostatku i može imati (Z) ili (E) konfiguraciju oko dvogube veze (veza).
[0024] Termin "alkinil" kao što je ovde korišćen označava prav ili granati lančani ugljovodonični radikal koji sadrži od 2 do 10 atoma ugljenika i koji sadrže najmanje jednu ugljenik-ugljenik trogubu vezu. Reprezentativni primeri alkinila obuhvataju, ali bez ograničenja, na acetilenil, 1-propinil, 2-propinil, 3-butinil, 2-pentinil i 1-butinil.
[0025] Termin "alkilen" je poznat u stanju tehnike i kao što je ovde korišćen odnosi se na diradikal dobijen uklanjanjem dva atoma vodonika alkil grupe, kao što je definisano u prethodnom tekstu. U jednom primeru izvođenja alkilen označava disupstituisani alkan, tj., alkan supstituisan na dva položaja sa supstituentima kao što su halogen, azid, alkil, aralkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, hidroksil, alkoksil, amino, nitro, sulfhidril, imino, amido, fosfonat, fosfinat, karbonil, karboksil, silil, etar, alkiltio, sulfonil, sulfonamido, keton, aldehid, estar, heterociklil, aromatični ili heteroaromatični ostaci, fluoroalkil (kao što je triflurometil), cijano ili slično. To jest, u jednom primeru izvođenja, "supstituisani alkil" je "alkilen".
[0026] Termin "amino" je termin iz stanja tehnike i kao što je ovde korišćen označava kako nesupstituisane tako i supstituisane amine, npr., grupu koja može biti predstavljena opštim formulama:
gde svaki Ra, Rbi Rcnezavisno predstavljaju vodonik, alkil, alkenil, -(CH2)x-Rd, ili R<a>i Rb, uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju heterociklus koji ima od 4 do 8 atoma u strukturi prstena; Rdpredstavlja aril, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil ili policiklil; i x je nula ili ceo broj u opsegu od 1 do 8. U određenim primerima izvođenja, samo jedan od Raili Rbmože biti karbonil, npr., Ra, Rb, i azot zajedno ne formiraju imid. U drugim primerima izvođenja, Rai Rb(i izborno Rc) svaki nezavisno predstavljaju vodonik, alkil, alkenil ili -(CH2)x-Rd. U određenim primerima izvođenja, termin "amino" označava -NH2.
[0027] U određenim primerima izvođenja, termin "alkilamino" označava -NH(alkil).
[0028] U određenim primerima izvođenja, termin "dialkilamino" označava -N(alkil)2.
[0029] Termin "amido", kao što je ovde korišćen, označava -NHC(=O)-, gde je amido grupa vezana za ishodni molekularni ostatak preko azota. Primeri amido obuhvataju alkilamido kao što su CH3C(=O)N(H)- i CH3CH2C(=O)N(H)-.
[0030] Termin "acil" je termin iz stanja tehnike i kao što je ovde korišćen označava bilo koju grupu ili radikal oblika RCO- gde R je bilo koja organska grupa, npr., alkil, aril, heteroaril, aralkil i heteroaralkil. Reprezentativne acil grupe obuhvataju acetil, benzoil i malonil.
[0031] Termin "aminoalkil" kao što je ovde korišćen označava alkil grupu supstituisanu sa jednom ili više amino grupa. U jednom primeru izvođenja, termin "aminoalkil" označava aminometil grupu.
[0032] Termin "aminoacil" je termin iz stanja tehnike i kao što je ovde korišćen označava acil grupu supstituisanu sa jednom ili više amino grupa.
[0033] Termin "aminotionil" kao što je ovde korišćen označava analog aminoacila u kome je O od RC(O)- zamenjen sumporom, stoga je oblika RC(S)-.
[0034] Termin "fosforil" je termin iz stanja tehnike i kao što je ovde korišćen može generalno biti predstavljen formulom:
gde Q50 predstavlja S ili O, i R59 predstavlja vodonik, niži alkil ili aril; na primer, -P(O)(OMe)-ili -P(O)(OH)2. Kada je korišćen za supstituciju, npr., alkila, fosforil grupa fosforilalkila može biti predstavljena opštim formulama:
gde su svaki Q50 i R59, nezavisno, definisani u prethodnom tekstu i Q51 predstavlja O, S ili N; na primer, -O-P(O)(OH)OMe ili -NH-P(O)(OH)2. Kada je Q50 jednako S, fosforil grupa je "fosforotioat."
[0035] Termin "aminofosforil" kao što je ovde korišćen označava fosforil grupu supstituisanu sa najmanje jednom amino grupom, kao što je ovde definisana; na primer, -P(O)(OH)NMe2.
[0036] Termin "azid" ili "azido", kao što je ovde korišćen, označava -N3grupu.
[0037] Termin "karbonil" kao što je ovde korišćen označava -C(=O)-.
1
[0038] Termin "tiokarbonil" kao što je ovde korišćen označava -C(=S)-.
[0039] Termin "alkilfosforil" kao što je ovde korišćen označava fosforil grupu supstituisanu sa najmanje jednom alkil grupom, kao što je ovde definisana; na primer, -P(O)(OH)Me.
[0040] Termin "alkiltio" kao što je ovde korišćen označava alkil-S-. Termin "(alkiltio)alkil" označava alkil grupu supstituisanu alkiltio grupu.
[0041] Termin "karboksi", kao što je ovde korišćen, označava -CO2H grupu.
[0042] Termin "aril" je termin iz stanja tehnike i kao što je ovde korišćen obuhvata monociklične, biciklične i policiklične aromatične ugljovodonične grupe, na primer, benzen, naftalen, antracen i piren. Tipično, aril grupa sadrži od 6-10 ugljenične atome prstena (tj., (C6-C10)aril). Aromatični prsten može biti supstituisan na jednom ili više položaja u prstenu sa jednim ili više supstituenata, kao što su halogen, azid, alkil, aralkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, hidroksil, alkoksil, amino, nitro, sulfhisril, imino, amido, fosfonat, fosfinat, karbonil, karboksil, silil, etar, alkiltio, sulfonil, sulfonamido, keton, aldehid, estar, heterociklil, aromatični ili heteroaromatični ostaci, fluoroalkil (kao što je triflurometil), cijano ili slično. Termin "aril" takođe obuhvata policiklične sisteme prstena koji imaju dva ili više ciklična prstena u kojima su dva ili više ugljenika zajednički za dva susedna prstena (prstenovi su "fuzionisani prstenovi") gde je najmanje jedan od prstenova aromatičan ugljovodonik, npr., drugi ciklični prstenovi mogu biti cikloalkili, cikloalkenili, cikloalkinili, arili, heteroarili i/ili heterociklili. U određenim primerima izvođenja, termin "aril" označava fenil grupu.
[0043] Termin "heteroaril" je termin iz stanja tehnike i kao što je ovde korišćen označava monocikličnu, bicikličnu i policikličnu aromatičnu grupu koja ima ukupno 3 do 12 atoma uključujući jedan ili više heteroatoma kao što su azot, kiseonik ili sumpor u strukturi prstena. Primeri heteroaril grupa obuhvataju azaindolil, benzo(b)tienil, benzimidazolil, benzofuranil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzotriazolil, benzoksadiazolil, furanil, imidazolil, imidazopiridinil, indolil, indolinil, indazolil, izoindolinil, izoksazolil, izotiazolil, izohinolinil, oksadiazolil, oksazolil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolil, piridinil, pirimidinil, pirolil, pirolo[2,3-d]pirimidinil, pirazolo[3,4-d]pirimidinil, hinolinil, hinazolinil, triazolil, tiazolil, tiofenil, tetrahidroindolil, tetrazolil, tiadiazolil, tienil, tiomorfolinil, triazolil ili tropanil, i slično. "Heteroaril" može biti supstituisan na jednom ili više položaja u prstenu sa jednim ili više supstituenata kao što su halogen, azid, alkil, aralkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, hidroksil, alkoksil, amino, nitro, sulfhidril, imino, amido, fosfonat, fosfinat, karbonil, karboksil, silil, etar, alkiltio, sulfonil, sulfonamido, keton, aldehid, estar, heterociklil, aromatični ili heteroaromatični ostaci, fluoroalkil (kao što je triflurometil), cijano ili slično. Termin "heteroaril" takođe obuhvata policiklične sisteme prstena koji imaju dva ili više cikličnih prstenova u kojima su dva ili više ugljenika zajednički za dva susedna prstena (prstenovi su "fuzionisani prstenovi") gde je najmanje jedan od prstenova aromatična grupa koja ima jedan ili više heteroatoma u strukturi prstena, npr., drugi ciklični prstenovi mogu biti cikloalkili, cikloalkenili, cikloalkinili, arili, heteroarili i/ili heterociklili.
[0044] Termin "aralkil" ili "arilalkil" je termin iz stanja tehnike i kao što je ovde korišćen označava alkil grupu supstituisanu sa aril grupom, pri čemu je ostatak prikačen za ishodni molekul preko alkil grupe.
[0045] Termin "heteroaralkil" ili "heteroarilalkil" je termin iz stanja tehnike i kao što je ovde korišćen označava alkil grupu supstituisanu sa heteroaril grupom, zakačenu za ishodni molekularni ostatak preko alkil grupe.
[0046] Termin "alkoksi" kao što je ovde korišćen označava alkil grupu, kao što je ovde definisana, zakačenu za ishodni molekularni ostatak preko atoma kiseonika. Reprezentativni primeri alkoksi obuhvataju, ali bez ograničenja na, metoksi, etoksi, propoksi, 2-propoksi, butoksi, terc-butoksi, pentiloksi i heksiloksi.
[0047] Termin "alkoksialkil" označava alkil grupu supstituisanu alkoksi grupom.
[0048] Termin "alkoksikarbonil" označava alkoksi grupu, kao što je ovde definisana, zakačenu za ishodni molekularni ostatak preko karbonil grupe, predstavljenu kao -C(=O)-, kao što je ovde definisana. Reprezentativni primeri alkoksikarbonila obuhvataju, ali bez ograničenja na, metoksikarbonil, etoksikarbonil i terc-butoksikarbonil.
[0049] Termin "alkilkarbonil", kao što je ovde korišćen, označava alkil grupu, kao što je ovde definisana, zakačenu za ishodni molekularni ostatak preko karbonil grupe, kao što je ovde definisana. Reprezentativni primeri alkilkarbonila obuhvataju, ali bez ograničenja na, acetil, 1-oksopropil, 2,2-dimetil-1-oksopropil, 1-oksobutil i 1-oksopentil.
[0050] Termin "arilkarbonil", kao što je ovde korišćen, označava aril grupu, kao što je ovde definisana, zakačenu za ishodni molekularni ostatak preko karbonil grupe, kao što je ovde definisana. Reprezentativni primeri arilkarbonila obuhvataju, ali bez ograničenja na, benzoil i (2-piridinil)karbonil.
[0051] Termin "alkilkarboniloksi" i "arilkarboniloksi", kao što je ovde korišćen, označava alkilkarbonil ili arilkarbonil grupu, kao što je ovde definisan, zakačenu za ishodni molekularni ostatak preko atoma kiseonika. Reprezentativni primeri alkilkarboniloksi obuhvataju, ali bez ograničenja na, acetiloksi, etilkarboniloksi i terc-butilkarboniloksi. Reprezentativni primeri arilkarboniloksi obuhvataju, ali bez ograničenja na fenilkarboniloksi.
[0052] Termin "alkenoksi" ili "alkenoksil" označava alkenil grupu, kao što je ovde definisana, zakačenu za ishodni molekularni ostatak preko atoma kiseonika. Reprezentativni primeri alkenoksila obuhvataju, ali bez ograničenja na, 2-propen-1-oksil (tj., CH2=CH-CH2-O-) i viniloksi (tj., CH2=CH-O-).
[0053] Termin "ariloksi" kao što je ovde korišćen označava aril grupu, kao što je ovde definisana, zakačenu za ishodni molekularni ostatak preko atoma kiseonika.
[0054] Termin "heteroariloksi" kao što je ovde korišćen označava heteroaril grupu, kao što je ovde definisana, zakačenu za ishodni molekularni ostatak preko atoma kiseonika.
[0055] Termin "karbociklil" kao što je ovde korišćen označava monocikličan ili multicikličan (npr., bicikličan, tricikličan, itd.) ugljovodonični radikal koji sadrži od 3 do 12 atoma ugljenika koji je potpuno zasićen ili ima jednu ili više nezasićenih veza, i radi izbegavanja sumnje, stepen nezasićenja ne rezultuje u aromatičnom sistemu prstena (npr., fenil). Primeri karbociklil grupa obuhvataju 1-ciklopropil, 1-ciklobutil, 2-ciklopentil, 1-ciklopentenil, 3-cikloheksil, 1-cikloheksenil i 2-ciklopentenilmetil.
[0056] Termin "cijano" je termin iz stanja tehnike i kao što je ovde korišćen označava -CN.
[0057] Termin "halo" je termin iz stanja tehnike i kao što je ovde korišćen označava -F, -Cl, -Br, ili -I.
[0058] Termin "haloalkil" kao što je ovde korišćen označava alkil grupu, kao što je ovde definisana, gde su neki ili svi od vodonika zamenjeni atomima halogena.
[0059] Termin "hidroksi" je termin iz stanja tehnike i kao što je ovde korišćen označava -OH.
[0060] Termin "hidroksialkil", kao što je ovde korišćen, označava najmanje jednu hidroksi grupu, kao što je ovde definisana, koja je zakačena za ishodni molekularni ostatak preko alkil grupe, kao što je ovde definisana. Reprezentativni primeri hidroksialkil obuhvataju, ali bez ograničenja na, hidroksimetil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, 2,3-dihidroksipentil i 2-etil-4-hidroksiheptil.
[0061] Termin "silil", kao što je ovde korišćen, obuhvata hidrokarbil derivate silil (H3Si-) grupe (tj., (hidrokarbil)3Si-), gde su hidrokarbil grupe univalentne grupe formirane uklanjanjem atoma vodonika iz ugljovodonika, npr., etil, fenil. Hidrokarbil grupe mogu biti kombinacije različitih grupa koje mogu biti varirane u cilju obezbeđivanja broja silil grupa, kao što su trimetilsilil (TMS), terc-butildifenilsilil (TBDPS), tercbutildimetilsilil (TBS/TBDMS), triizopropilsilil (TIPS) i [2-(trimetilsilil)etoksi]metil (SEM).
[0062] Termin "sililoksi", kao što je ovde korišćen, označava silil grupu, ko što je ovde definisana, koja je zakačena za ishodni molekul preko atoma kiseonika.
[0063] Određena jedinjenja sadržana u kompozicijama prema predmetnom pronalasku mogu da postoje u posebnim geometrijskim ili stereoizomernim oblicima. Pored toga, jedinjenja prema predmetnom pronalasku takođe mogu biti optički aktivna. Predmetni pronalazak razmatra sva takva jedinjenja, uključujući cis- i trans-izomere, (R)- i (S)-enantiomere, diastereoizomere, (D)-izomere, (L)-izomere, njihove racemske smeše, i druge njihove smeše, tako da su unutar obima pronalaska. Dodatni asimetrični ugljenikovi atomi mogu biti prisutni u supstituentu kao što je alkil grupa. Svi takvi izomeri, kao i njihove smeše, su određeni tako da su uključeni u ovaj pronalazak.
1
[0064] Ako je, na primer, željen određeni enantiomer jedinjenja prema predmetnom pronalasku, on može biti pripremljen pomoću asimetrične sinteze, ili derivatizacijom kao hiralno pomoćno sredstvo, gde je dobijena diastereomerna smeša odvojena i pomoćna grupa odcepljena da bi se obezbedili čisti željeni enantiomeri. Alternativno, tamo gde molekul sadrži baznu funkcionalnu grupu, kao što je amino, ili kiselu funkcionalnu grupu, kao što je karboksil, diastereomerne soli su formirane sa odgovarajućom optički-aktivnom kiselinom ili bazom, praćeno razdvajanjem tako formiranih diastereomera frakcionom kristalizacijom ili hromatografskim načinima dobro poznatim u stanju tehnike, i zatim izolacijom čistih enantiomera.
[0065] Biće jasno da "supstitucija" ili "supstituisan sa" obuhvata implicitni uslov da je takva supstitucija u skladu sa dozvoljenom valencom supstituisanog atoma i supstituenta, i da supstitucija rezultuje u stabilnom jedinjenju, npr., koje sponatno ne podleže transformaciji kao što je preko preuređivanja, fragmentacije, raspadanja, ciklizacije, eliminacije ili druge reakcije.
[0066] Termin "supstituisan" je takođe razmatran tako da obuhvata sve dozvoljene supstituente organskih jedinjenja. U širokom aspektu, dozvoljeni supstituenti obuhvataju aciklične i ciklične, granate i negranate, karbociklične i heterociklične, aromatične i nearomatične supstituente organskih jedinjenja. Ilustrativni supstituenti obuhvataju, na primer, one opisane ovde u prethodnom tekstu. Dozvoljeni supstituenti mogu biti jedan ili više i isti ili različiti za odgovarajuća organska jedinjenja. Za svrhe ovog pronalaska, heteroatomi kao što je azot mogu imati vodonične supstituente i/ili bilo koje dozvoljene supstituente organskih jedinjenja opisanih ovde koji zadovoljavaju valence heteroatoma. Ovaj pronalazak nije određen tako da bude ograničen ni na koji način sa dozvoljenim supstituentima organskih jedinjenja.
[0067] Izraz "zaštitna grupa", kao što je ovde korišćen, označava privremene supstituente koji štite potencijalno reaktivnu funkcionalnu grupu od neželjenih hemijskih transformacija. Primeri takvih zaštitnih grupa obuhvataju estre karboksilnih kiselina, silil etre alkohola i acetale i ketale aldehida i ketona, respektivno. Oblast hemije zaštitne grupe je prikazana (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991). Zaštićeni oblici inventivnih jedinjenja su uključeni unutar obima ovog pronalaska.
[0068] Za svrhe pronalaska, hemijski elementi su identifikovani u skladu sa periodnim sistemom elemenata, CAS verzijom, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87, inside cover.
[0069] Ostali hemijski termini ovde su korišćeni prema konvencionalnoj upotrebi u stanju tehnike, kao što je ilustrovano od strane The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (ed. Parker, S., 1985), McGraw-Hill, San Francisco). Osim ukoliko je definisano drugačije, svi tehnički i naučni termini korišćeni ovde imaju isto značenje kao što uobičajeno razume stručnjak iz oblasti tehnike na koju se ovaj pronalazak odnosi.
[0070] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" kao što je ovde korišćen obuhvata soli poreklom od neorganskih ili organskih kiselina uključujući, na primer, hlorovodoničnu, bromovodoničnu, sumpornu, azotnu, pehlornu, fosfornu, mravlju, sirćetnu, mlečnu, maleinsku, fumarnu, ćilibarnu, vinsku, glikolnu, salicilnu, limunsku, metansulfonsku, benzensulfonsku, benzojevu, malonsku, trifluorosirćetnu, trihlorosirćetnu, naftalen-2-sulfonsku i druge kiseline. Oblici farmaceutski prihvatljivih soli mogu da obuhvataju oblike gde odnos molekula koji sadrže so nije 1:1. Na primer, so može da sadrže više od jednog molekula neorganske ili organske kiseline po molekulu baze, kao što su dva molekula hlorovodonične kiseline po molekulu jedinjenja formule I. Kao sledeći primer, so može da sadrži manje od jednog molekula neorganske ili organske kiseline po molekulu baze, kao što su dva molekula jedinjenja formule I po molekulu vinske kiseline.
[0071] Termini "nosač" i "farmaceutski prihvatljiv nosač" kao što je ovde korišćen označavaju razblaživač, ađuvans, ekscipijens ili vehikulum sa kojim se jedinjenje primenjuje ili formuliše za primenu. Neograničavajući primeri takvih farmaceutski prihvatljivih nosača obuhvataju tečnosti, kao što su voda, fiziološki rastvor i ulja; i čvrste supstance, kao što su guma akacija, želatin, skrobna pasta, talk, keratin, koloidni silika, urea i slično. Pored toga, mogu se koristiti pomoćna, stabilizujuća, zgušnjavajuća, lubricirajuća, aromatizujuća i sredstva za bojenje. Ostali primeri pogodnih farmaceutskih nosača su opisani u Remington's Pharmaceutical Sciences by E.W. Martin.
[0072] Termin "lečiti/tretirati" kao što je ovde korišćen označava prevenciju, zadržavanje ili usporavanje napredovanja, ili eliminaciju bolesti ili stanja kod subjekta. U jedom primeru izvođenja "lečiti/tretirati" označava zadržavati ili usporavati napredovanje, ili eliminaciju bolesti ili stanja kod subjekta. U jednom primeru izvođenja, "lečiti/tretirati" označava smanjiti najmanje jednu objektivnu manifestaciju bolesti ili stanja kod subjekta.
[0073] Termin "efikasna količina" kao što je ovde korišćen označava količinu koja je dovoljna da dovede do željenog biološkog efekta.
[0074] Termin "terapeutski efikasna količina" kao što je ovde korišćen označava količinu koja je dovoljna da dovede do željenog terapeutskog efekta.
[0075] Termin "inhibirati" kao što je ovde korišćen označava smanjenje za objektivno merljivu količinu ili stepen. U različitim primerima izvođenja "inhibirati" označava smanjenje za najmanje 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ili 95 procenata u poređenju sa relevantnom kontrolom. U jednom primeru izvođenja "inhibirati" označava smanjenje od 100 procenata, tj., zadržavanje ili eliminaciju.
[0076] Termin "subjekat" kao što je ovde korišćen označava sisara. U različitim primerima izvođenja, subjekat je miš, pacov, zec, mačka, pas, svinja, ovca, konj, krava ili ne-humani primat. U jednom primeru izvođenja, subjekat je čovek.
1
Jedinjenja
[0077] Predmetni pronalazak daje jedinjenja formule (I), ili njehove farmaceutski prihvatljive soli:
gde, nezavisno za svaki slučaj:
R<1>predstavlja izborno supstituisani aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, alkil ili alkenil; gde kada R<1>predstavlja aril ili heteroaril, jedan ili više izbornih supstituenata su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, -CN, alkoksi, haloalkoksi, alkil, haloalkil, alkenil, dialkilamino, heterocikloalkil, aril i heteroaril;
R<2>i R<3>svaki nezavisno predstavlja H, F ili izborno supstituisani alkil, alkenil, alkinil, alkoksialkil, haloalkil, hidroksialkil, (alkiltio)alkil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil, ili (heterocikloalkil)alkil;
ili R<2>i R<3>, uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju izborno supstituisani cikloalkil ili heterocikloalkil prsten;
R<4>predstavlja H ili izborno supstituisani alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil, aralkil, heteroaralkil, hidroksialkil ili haloalkil;
X predstavlja NH, CH2, CHF, CF2, CH(C1-C6)alkil ili C((C1-C6)alkil)2;
Y je odsutan ili predstavlja CH2, C(O), CR<15>R<16>, S(O)2, ili izborno supstituisani (C3-C7)cikloalkilen, arilen ili heteroarilen;
R<a>predstavlja H ili izborno supstituisani (C1-C6)alkil, (heterocikloalkil)alkil ili (C3-C7)cikloalkil; m je ceo broj od 1-6;
n je 0 ili 1;
R<15>i R<16>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, hidroksi, halogen, -C(O)OR<17>, -OR<17>, -C(O)NR<17>R<18>, -NR<17>R<18>, alkil, hidroksialkil, haloalkil, alkoksialkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil i (heterocikloalkil)alkil, gde su alkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil i (heterocikloalkil)alkil izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabarnih iz grupe koja se sastoji od -CN, -OR<17>, -NR<17>R<18>, halo i alkil;
ili R<15>i R<16>mogu biti uzeti zajedno sa atomom koji je između da bi formirali izborno supstituisani karbocikličan ili heterocikličan prsten;
1
R<17>i R<18>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil i (heterocikloalkil)alkil;
ili R<17>i R<18>, kada su vezani za isti atom, mogu biti uzeti zajedno sa atomom koji je između tako da formiraju izborno supstituisani heterocikličan prsten;
ili
Z<1>i Z<3>svaki nezavisno predstavljaju C ili N;
Z<2>predstavlja N, CH ili CF;
Z<4>predstavlja N ili CR<8>;
Z<5>predstavlja N ili CR<5>;
Z<6>predstavlja N ili CR<6>;
Z<7>predstavlja N ili CR<9>;
Z<8>i Z<9>svaki nezavisno predstavljaju N ili CR<19>;
R<5>i R<6>svaki nezavisno predstavljaju H, halogen, -CN, -NO2, -OR<13>, -NR<3>R<4>, -C(O)R<3>, -C(O)OR<3>, -C(O)NR<13>R<14>, -OC(O)R<13>, -NR<13>C(O)R<14>, -OC(O)NR<13>R<14>, -OC(O)OR<13>, -NR<13>C(O)OR<14>, -NR<13>C(O)NR<13>R<14>, -OS(O)p(R<13>), -NR<13>S(O)p(R<14>) ili izborno supstituisani alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, aralkil, heteroaralkil, heteroaril, aril, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil ili (heterocikloalkil)alkil;
L predstavlja -H, -CN, -C(O)R<7>, -CH(OH)R<7>ili -S(O)p(alkil);
R<7>, nezavisno za svaki slučaj, predstavlja H, NH2, CH3, OH, CF3, CH2OH, (C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, NH(C1-C6)alkil, N((C1-C6)alkil)2;
R<8>i R<9>svaki nezavisno predstavljaju H, halogen, -OR<13>, -NR<13>R<14>, -C(O)R<13>, -C(O)OR<13>, -C(O)NR<13>R<14>, -OC(O)R<13>, -NR<13>C(O)R<14>, -OC(O)NR<13>R<14>, -OC(O)OR<13>, -NR<13>C(O)OR<14>, -
1
NR<13>C(O)NR<13>R<14>, -OS(O)p(R<13>), -NR<13>S(O)p(R<14>) ili izborno supstituisani alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, aralkil, heteroaralkil, heteroaril ili aril;
ili R<5>i R<8>, ili R<5>i R<6>, ili R<6>i R<9>mogu biti uzeti zajedno sa atomima koji se nalaze između tako da se formira izborno supstituisani heterocikličan ili karbocikličan prsten;
R<13>i R<14>, nezavisno za svaki slučaj, predstavljaju H ili izborno supstituisani alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil ili (heterocikloalkil)alkil; ili, kada su R<13>i R<14>vezani za isti atom, R<13>i R<14>uzeti zajedno sa atomom mogu da formiraju izborno supstituisani heterociklični prsten;
R<19>, nezavisno za svaki slučaj, predstavlja H, F, CN, -C(O)R<7>, -CH(OH)R<7>ili -S(O)p(alkil);
J predstavlja H ili NH2; i
p je 0, 1, ili 2;
gde, ako je Z<1>jednako N, ili ako
tada X predstavlja CH2,
pri čemu jedinjenje formule (I) nije izabrano od:
1
[0078] U poželjnim primerima izvođenja, n je 1.
[0079] U određenim primerima izvođenja, R<1>predstavlja aril ili heteroaril, izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, alkoksi, haloalkoksi, alkil, haloalkil, alkenil, dialkilamino, heterocikloalkil, aril i heteroaril.
[0080] U određenim primerima izvođenja, R<1>predstavlja aril ili heteroaril, izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, alkoksi, haloalkoksi, alkil, haloalkil, alkenil, dialkilamino, aril i heteroaril.
[0081] U primerima izvođenja u kojima R<1>predstavlja aril ili heteroaril supstituisan sa jednim ili više supstituenata uključujući aril ili heteroaril supstituent, aril ili heteroaril supstituent može biti dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od alkila i halogena.
[0082] U određenim primerima izvođenja, R<1>predstavlja aril ili heteroaril, izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, alkoksi, haloalkoksi, alkil, haloalkil, alkenil i dialkilamino.
[0083] U određenim primerima izvođenja, R<1>predstavlja aril ili heteroaril, supstituisan sa jednim ili više supstituenata, od kojih je najmanje jedan halogen. Na primer, R<1>može da predstavlja fenil, supstituisan sa hloro i fluoro grupom.
[0084] U drugim primerima izvođenja, R<1>predstavlja fenil, piridinil, pirazinil, ili pirimidinil, izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, alkoksi (npr., metoksi), haloalkoksi (npr., trifluorometoksi), alkil (npr., metil), haloalkil (npr., trifluorometil), alkenil (npr., vinil) i dialkilamino (npr., dimetilamino).
[0085] U alternativnim primerima izvođenja, R<1>je izborno supstituisani alkil ili alkenil. Na primer, R<1>može biti (C1-C6)alkil ili (C2-C6)alkenil, izborno supstituisan sa halogenom, hidroksi, alkoksi ili haloalkoksi.
[0086] U drugim primerima izvođenja, R<1>je izborno supstituisani cikloalkil ili heterocikloalkil. Na primer, R<1>može biti cikloalkil ili heterocikloalkil, izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: halo, hidroksi, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi i halo(C1-C6)alkil. U nekim primerima izvođenja, R<1>je heterocikloalkil koji je fuzionisan na dva susedna položaja za aril ili heteroaril prsten (npr., tetrahidrohinolinil grupa).
1
[0087] U određenim primerima izvođenja, R<1>je izborno supstituisani heteroaril i Y je odsutan; ili, R<1>je izborno supstituisani aril i Y je CH2.
[0088] U određenim primerima izvođenja, Y je odsutan ili predstavlja CH2.
[0089] U određenim primerima izvođenja, Y je odsutan. Alternativno, Y je CH2.
[0090] Alternativno, Y može biti izborno supstituisani (C3-C7)cikloalkilen. Na primer, Y može biti ciklopropilen supstituisan sa fluoro.
[0091] U drugim alternativnim primerima izvođenja, Y može biti izborno supstituisani arilen ili heteroarilen. Na primer, Y može biti fenilen ili piridinilen, izborno supstituisan sa halo ili alkil.
[0092] U alternativnim primerima izvođenja, Y je CR<15>R<16>. U određenim takvim primerima izvođenja, R<15>i R<16>su izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih. H, alkil, hidroksialkil, haloalkil, alkoksialkil, aralkil, heteroaralkil, (cikloalkil)alkil i (heterocikloalkil)alkil, gde su alkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil i (heterocikloalkil)alkil izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: -CN, -OR<17>, -NR<17>R<18>, halo i alkil, i dodatno gde su svaki R<17>i R<18>nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H i alkil.
[0093] Alternativno, Y je CR<15>R<16>i R<15>i R<16>su uzeti zajedno sa atomom koji je između tako da formiraju izborno supstituisani karbocikličan ili heterocikličan prsten, npr., ciklopropil prsten [0094] U određenim primerima izvođenja, Y predstavlja CH(C1-C6)alkil. Alternativno, Y predstavlja CH(C1-C6)alkil, gde je (C1-C6)alkil supstituisan sa hidroksi, alkoksi ili di(alkil)amino.
[0095] U određenim primerima izvođenja, R<2>i R<3>svaki nezavisno predstavljaju H ili izborno supstituisani alkil, alkenil, alkinil, alkoksialkil, haloalkil, hidroksialkil, (alkiltio)alkil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil ili (heterocikloalkil)alkil.
[0096] U određenim primerima izvođenja, R<2>je H i R<3>predstavlja H ili izborno supstituisani alkil, alkoksialkil, hidroksialkil, (alkiltio)alkil, cikloalkil ili (cikloalkil)alkil.
[0097] U određenim primerima izvođenja, oba R<2>i R<3>predstavljaju H.
[0098] Alternativno, oba R<2>i R<3>mogu da predstavljaju alkil, npr., metil.
[0099] U dodatnim primerima izvođenja, R<2>i R<3>, uzeti zajedno sa atomom koji je između, formiraju izborno supstituisani karbocikličan ili heterocikličan prsten.
[0100] U određenim primerima izvođenja, R<4>predstavlja H ili izborno supstituisani alkil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil, aralkil, hidroksialkil ili haloalkil; poželjno R<4>predstavlja H ili izborno supstituisani alkil ili cikloalkil.
[0101] U određenim primerima izvođenja, R<4>predstavlja H ili alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil, aralkil, heteroaralkil, hidroksialkil ili haloalkil, svaki izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe
2
koja se sastoji od sledećih: halo, alkoksi, alkil, hidroksi, hidroksialkil, haloalkil, -NH2, -NH(alkil), -N(alkil)2, -C(O)O(alkil), -C(O)NH2, -S(O)2(alkil), -NHS(O)2(alkil) i -NHC(O)(O(alkil)).
[0102] U ilustrativnim primerima izvođenja, R<4>predstavlja
[0103] U određenim primerima izvođenja, R<a>predstavlja (C1-C6)alkil, (heterocikloalkil)alkil ili (C3-C7)cikloalkil, izborno supstituisan sa hidroksi ili dialkilamino.
[0104] U određenim primerima izvođenja, R<a>predstavlja H, (C1-C6)alkil ili (C3-C7)cikloalkil. U dodatnim primerima izvođenja, R<a>predstavlja H. Alterativno, u nekim primerima izvođenja, R<a>predstavlja (C1-C6)alkil.
[0105] U određenim primerima izvođenja, m je ceo broj od 1-4. u nekim primerima izvođenja, m je 1 ili 2. Poželjno, m je 1.
[0106] U određenim primerima izvođenja,
predstavlja
[0107] Alternativno,
[0108] U dodatnim primerima izvođenja,
predstavlja
[0109] U nekim primerima izvođenja,
može da predstavlja
gde su R<8>, L i Z<2>kao što su definisani u prethodnom tekstu. Na primer,
[0110] U određenim takvim primerima izvođenja, R<8>je poželjno H, NH2ili Cl. U dodatnim takvim primerima izvođenja, L predstavlja H ili CN.
[0111] U određenim primerima izvođenja, L predstavlja -C(O)R<7>.
[0112] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) ima strukturu formule (Ia):
[0113] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) ima strukturu formule (Ib):
[0114] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) ima strukturu formule (Ic):
[0115] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) ima strukturu formule (Id):
[0116] U određenim primerima izvođenja jedinjenja formula (Ic) ili (Id), X je NH.
[0117] U određenim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), ako je Z<1>jednako N, tada je X jednako CH2. U dodatnim primerima izvođenja, Z<1>je C, tada je X jednako NH
[0118] U određenim primerima izvođenja jedinjenja formula (Ia), (Ib), (Ic) ili (Id), Z<4>predstavlja CR<8>, Z<5>predstavlja CR<5>, Z<6>predstavlja CR<6>i Z<7>predstavlja CR<9>.
[0119] U određenim primerima izvođenja, Z<4>i Z<7>svaki predstavljaju CH.
[0120] U određenim primerima izvođenja, Z<5>predstavlja CR<5>i Z<6>predstavlja CR<6>; i
R<5>i R<6>svaki nezavisno predstavljaju H, halogen, -NR<13>R<14>, -C(O)R<3>, -C(O)OR<13>, -C(O)NHR<4>, -NHC(O)NR<13>R<14>, -NHS(O)2(R<14>) ili izborno supstituisani alkil, alkenil, alkinil, heteroaril ili aril.
[0121] U određenim takvim primerima izvođenja, R<13>i R<14>, nezavisno za svaki slučaj, predstavljaju H ili izborno supstituisani aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, cikloalkil ili (cikloalkil)alkil.
[0122] U dodatnim primerima izvođenja, R<5>i R<6>svaki nezavisno predstavljaju H ili alkil, alkenil, alkinil, heteroaril ili aril, izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: aril, heteroaril, silil, alkil, amino, alkilamino, dialkilamino, -C(O)(alkil), heterocikloalkil i halogen. Alternativno, R<5>i R<6>svaki nezavisno predstavljaju H ili alkil, alkenil, alkinil, heteroaril ili aril, izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: aril, heteroaril, silil, alkil, amino, alkilamino, dialkilamino, -C(O)(alkil) i halogen.
[0123] U određenim primerima izvođenja, R<13>i R<14>, nezavisno za svaki slučaj, predstavljaju H ili alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil, ili (heterocikloalkil)alkil, izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: halo, alkoksi, alkil, hidroksi, hidroksialkil,
2
haloalkil, -NH2, -NH(alkil), -N(alkil)2, -C(O)O(alkil), -C(O)NH2, -S(O)2(alkil), -NHS(O)2(alkil) i -NHC(O)(O(alkil)).
[0124] U određenim primerima izvođenja, R<5>i R<6>svaki nezavisno predstavljaju H, halogen, -OR<13>, -NR<13>R<14>, -C(O)R<13>, -C(O)OR<13>, -C(O)NR1<3>R<14>, -OC(O)R<13>, -NR<13>C(O)R<14>, -OC(O)NR<13>R<14>-OC(O)OR<13>, -NR<13>C(O)OR<14>, -NR<13>C(O)NR<13>R<14>, -OS(O)p(R<13>), -NR<13>S(O)p(R<14>), ili izborno supstituisani alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, aralkil, heteroaralkil, heteroaril, aril, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil ili (heterocikloalkil)alkil.
[0125] U određenim primerima izvođenja, R<5>, R<6>, R<8>i R<9>svaki nezavisno predstavljaju H ili alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, aralkil, heteroaralkil, heteroaril, aril, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil ili (heterocikloalkil)alkil, izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: aril, heteroaril, silil, alkil, amino, alkilamino, dialkilamino, -C(O)(alkil), hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi i halogen.
[0126] U određenim primerima izvođenja, R<5>, R<6>, R<8>i R<9>svaki nezavisno predstavljaju H ili alkil, alkenil, alkinil, heteroaril ili aril, izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: aril, heteroaril, silil, alkil, amino, alkilamino, dialkilamino, -C(O)(alkil), hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi i halogen.
[0127] U određenim primerima izvođenja, R<5>, R<6>, R<8>i R<9>svaki nezavisno predstavljaju H ili -CH(OH)R<50>, -CH(NH2)R<50>, -CH(OR<51>)R<50>, -CH(NHR<51>)R<50>, -C(NH2)(R<51>)(R<50>), -C(OH)(R<51>)(R<50>) i -NH(CO)CR<5>R<6>R<50>; pri čemu za svaki slučaj R<50>i R<51>su svaki nezavisno izabrani od sledećih. alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, aralkil, heteroaralkil, heteroaril, aril, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil i (heterocikloalkil)alkil.
[0128] U određenim primerima izvođenja, R<5>, R<6>i R<8>su svaki H.
[0129] U određenim primerima izvođenja, R<5>, R<6>i R<9>su svaki H.
[0130] U određenim primerima izvođenja, R<5>, R<8>i R<9>su svaki H.
[0131] U određenim primerima izvođenja, R<6>, R<8>i R<9>su svaki H.
[0132] U određenim primerima izvođenja, R<7>predstavlja NH2, CH3ili CF3.
[0133] U određenim primerima izvođenja, R<7>predstavlja NH2.
[0134] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje prema pronalasku je izabrano iz grupe koja se sastoji od sledeće tabele jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli:
gde, ako je Z<1>jednako N, ili ako
ili
2 tada X predstavlja CH2, pri čemu jedinjenje formule (I) nije izabrano od:
[0135] U poželjnim primerima izvođenja, n je 1.
[0136] U određenim primerima izvođenja, R<1>predstavlja aril ili heteroaril, izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, alkoksi, haloalkoksi, alkil, haloalkil, alkenil, dialkilamino, heterocikloalkil, aril i heteroaril.
[0137] U određenim primerima izvođenja, R<1>predstavlja aril ili heteroaril, izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, alkoksi, haloalkoksi, alkil, haloalkil, alkenil, dialkilamino, aril i heteroaril.
2
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
Farmaceutske kompozicije
[0138] Pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije, gde svaka sadrži jedno ili više jedinjenja pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži nekoliko jedinjenja pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0139] U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija pronalaska dodatno sadrži najmanje jedno dodatno farmaceutski aktivno sredstvo koje nije jedinjenje pronalaska. Najmanje jedno dodatno farmaceutski aktivno sredstvo može da bude sredstvo korisno za lečenje bolesti ili stanja koje se karakteriše aberantnom aktivnošću sistema komplementa.
[0140] Farmaceutske kompozicije pronalaska mogu da se pripreme kombinovanjem jednog ili više jedinjenja pronalaska sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i, opciono, jednim ili više dodatnih farmaceutski aktivnih sredstava.
Postupci upotrebe
[0141] Predmetni pronalazak daje jedinjenja korisna za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja okarakterisanog aberantnom aktivnošću sistema komplementa.
[0142] U određenim aspektima, pronalazak daje jedinjenje prema pronalasku, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu kao lek.
[0143] U određenim aspektima, pronalazak daje jedinjenja za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja okarakterisanog aberantnom aktivnošću sistema komplementa. Postupak obuhvata korak primene na subjekta kod koga postoji potreba za tim terapeutski efikasne količine jedinjenja prema pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na taj način lečeći ili sprečavajući bolest ili stanje okarakterisano aberantnom aktivnošću sistema komplementa. Redukcijom aktivnosti sistema komplementa kod subjekta, lečena je bolest ili stanje okarakterisano aberantnom aktivnošću sistema komplementa.
[0144] Alternativno, u određenim aspektima, pronalazak daje jedinjenje prema pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za lečenje bolesti ili stanja okarakterisanog aberantnom aktivnošću sistema komplementa.
[0145] Kao što je ovde korišćeno, "bolest ili stanje aberantnom aktivnošću sistema komplementa" označava bilo koju bolest ili stanje kod koga je poželjno smanjiti aktivnost sistema komplementa. Na primer, može biti poželjno smanjiti aktivnost sistema komplementa u slučaju neodgovarajuće aktivacije ili hiperaktivacije sistema komplementa.
[0146] U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje okarakterisano aberantnom aktivnošću sistema komplementa je imunološki poremećaj.
[0147] U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje okarakterisano aberantnom aktivnošću sistema komplementa je bolest centralnog nervnog sistema.
[0148] U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje okarakterisano aberantnom aktivnošću sistema komplementa je bolest bubrega.
[0149] U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje okarakterisano aberantnom aktivnošću sistema komplementa je kardiovaskularna bolest.
[0150] U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje okarakterisano aberantnom aktivnošću sistema komplementa je neurodegenerativna bolest ili neurološka bolest.
[0151] U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje okarakterisano aberantnom aktivnošću sistema komplementa je izabrano iz grupe koja se sastoji od paroksizmalne noćne hemoglobinurije, atipičnog hemolitičkog uremičnog sindroma, odbacivanja transplantiranog organa, mijastenije gravis, neuromijelitis optike, membranoproliferativnog glomerulonefritisa, bolesti gustih depozita, hladne aglutininske bolesti i katastrofalnog antifosfolipidnog sindroma.
[0152] U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje je paroksizmalna noćna hemoglobinurija.
[0153] U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje je atipičan hemolitički uremični sindrom.
[0154] U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje je odbacivanje transplantiranog organa.
[0155] U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje je mijastenija gravis.
[0156] U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje je neuromijelitis optika.
[0157] U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje je membranoproliferativni glomerulonefritis.
[0158] U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje je bolest gustih depozita.
[0159] U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje je hladna aglutininska bolest.
[0160] U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje je katastrofalni antifosfolipidni sindrom.
[0161] U drugim primerima izvođenja, bolest ili stanje okarakterisano aberantnom aktivnošću sistema komplementa je adultni respiratorni distres sindrom, infarkt miokarda, inflamacija pluća, hiperakutno odbacivanje (odbacivanje transplanta), sepsa, kardiopulmonarni bajpas, opekotine, astma, restenoza, sindrom disfunkcije multiplih organa, Guillain-Barré sindrom, hemoragični šok, paroksizmalna noćna hemoglobinurija, glomerulonefritis, sistemski lupus eritematozus, reumatoidni artritis, infertilitet, Alzheimer-ova bolest, odbacivanje organa (transplantacija), mijastenija gravis, multipla skleroza, skladištenje trombocita ili hemodijaliza.
Formulacije, putevi primene i doziranje
[0162] Jedinjenja pronalaska mogu da budu formulisana kao farmaceutske kompozicije i primenjena kod sisarskog domaćina, kao što je humani pacijent, u različitim oblicima prilagođenim odabranom putu primene, npr., oralno ili parenteralno, intravenskim, intraperitonealnim, intramuskularnim, topikalnim, ili subkutanim putem. Dodatni putevi primene takođe su obuhvaćeni pronalaskom.
[0163] Prema tome, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da se primene sistemski, npr., oralno, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim vehikulumom kao što je inertni razblaživač ili asimilabilni jestivi nosač. Mogu da budu zatvorena u tvrde ili meke želatinske kapsule, mogu da budu komprimovana u tablete, ili mogu da budu uključena direktno sa hranom u pacijentovu dijetu. Za oralnu terapeutsku primenu, aktivno jedinjenje može da se kombinuje sa jednim ili većim brojem ekscipijenasa i koristi u obliku tableta za gutanje, bukalnih tableta, oblikovanih pastila, kapsula, eliksira, suspenzija, sirupa, pločica, i slično. Takve kompozicije i preparati bi trebalo da sadrže najmanje 0.1% aktivnog jedinjenja. Procenat kompozicije i preparata može, naravno, da varira i može pogodno da bude između oko 2% do oko 60% težine datog jediničnog oblika doze. Količina aktivnog jedinjenja u takvim terapeutski korisnim kompozicijama je takva da će se dobiti efikasan nivo doziranja.
[0164] Tablete, oblikovane pastile, pilule, kapsule, i slično, mogu takođe da sadrže sledeće razblaživače i nosače: vezivna sredstva kao tragakant guma, guma akacije, kukuruzni skrob ili želatin; ekscipijense kao dikalcijum fosfat; sredstvo za raspadanje kao kukuruzni skrob, skrob krompira, alginska kiselina i slično; lubrikant kao magnezijum stearat; a može da bude dodat i zaslađivač kao saharoza, fruktoza, laktoza ili aspartam ili aroma kao pepermint, ulje zimzelena, ili aroma višnje. Kada je jedinični dozni oblik kapsula, ona može da sadrži, pored materijala gore navedenog tipa, tečni nosač, kao biljno ulje ili polietilen glikol. Različiti drugi materijali mogu da budu prisutni kao premazi, ili da na drugi način modifikuju fizički oblik čvrstog jediničnog doznog oblika. Na primer, tablete, pilule, ili kapsule mogu da budu obložene želatinom, voskom, šelakom ili šećerom i slično. Sirup ili eliksir može da sadrži aktivno jedinjenje, saharozu ili fruktozu kao zaslađivač, metil i propilparabene kao konzervanse, boju i aromu kao aroma višnje ili pomorandže. Naravno, svaki materijal upotrebljen u pripremi bilo kog jediničnog doznog oblika treba da bude farmaceutski prihvatljiv i suštinski netoksičan u primenjenim količinama. Pored toga, aktivno jedinjenje može da bude ugrađeno u preparate i uređaje sa produženim oslobađanjem.
[0165] Aktivno jedinjenje može takođe da se primeni intravenski ili intraperitonealno, pomoću infuzije ili injekcije. Rastvori aktivnog jedinjenja ili njegovih soli mogu da se pripreme u vodi ili fiziološki prihvatljivom vodenom rastvoru, opciono pomešanom sa netoksičnim surfaktantom. Disperzije mogu takođe da se pripreme u glicerolu, tečnim polietilen glikolima, triacetinu, i njihovim smešama i u uljima. Pod uobičajenim uslovima skladištenja i upotrebe, ovi preparati sadrže konzervans za sprečavanje rasta mikroorganizama.
[0166] Farmaceutski dozni oblici pogodni za injektiranje ili infuziju mogu da uključuju sterilne vodene rastvore ili disperzije ili sterilne praškove koji sadrže aktivni sastojak prilagođene za pripremu sterilnih injekcionih ili infuzionih rastvora ili disperzija kao preparata za neposrednu upotrebu, opciono inkapsuliranih u lipozome. U svim slučajevima, krajnji dozni oblik treba da bude sterilan, fluidan i stabilan pod uslovima proizvodnje i skladištenja. Tečni nosač ili vehikulum može da bude rastvarač ili tečni medijum za dispergovanje koji sadrži, na primer, vodu, etanol, poliol (na primer, glicerol, propilen glikol, tečne polietilen glikole, i slično), biljna ulja, netoksične gliceril-estre, i njihove pogodne smeše. Odgovarajuća fluidnost može da se održava, na primer, obrazovanjem lipozoma, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzija ili upotrebom surfaktanata. Sprečavanje delovanja mikroorganizama može da se ostvari pomoću različitih antibakterijskih i antifungalnih sredstava, na primer, parabena, hlorobutanola, fenola, sorbinske kiseline, timerosala, i slično. U mnogim slučajevima, poželjno je uključiti izotonična sredstva, na primer, šećere, pufere ili natrijum hlorid. Produžena apsorpcija injekcione kompozicije može da se postigne upotrebom sredstava za odlaganje apsorpcije, na primer, aluminijum monostearata i želatina u kompozicijama.
[0167] Sterilni injekcioni rastvori pripremaju se uvođenjem potrebne količine aktivnog jedinjenja u odgovarajući rastvarač sa različitim drugim sastojcima koji su gore nabrojani, po potrebi praćenim sterilnom filtracijom. U slučaju sterilnih praškova za pripremu sterilnih injekcionih rastvora, postupci za pripremu mogu da uključuju tehnike sušenja vakuumom i sušenja zamrzavanjem, čime se dobija prašak aktivnog sastojka sa bilo kojim dodatnim željenim sastojkom prisutnim u prethodno sterilno filtriranim rastvorima.
[0168] Za topikalnu primenu, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da se primene u čistom obliku, u slučaju kada su tečna. Međutim, uopšteno će biti poželjno da se primene na kožu kao kompozicije ili formulacije, u kombinaciji sa dermatološki prihvatljivim nosačem, koji može da bude čvrst ili tečan.
[0169] Korisni čvrsti nosači uključuju fino usitnjene čvrste materije kao talk, glina, mikrokristalna celuloza, oksid silicijuma, oksid aluminijuma i slično. Korisni tečni nosači uključuju vodu, alkohole ili glikole ili mešavine voda-alkohol/glikol, u kojima mogu da se rastvore ili disperguju efikasne količine jedinjenja predmetnog pronalaska, opciono pomoću netoksičnih surfaktanata. Kako bi se optimizovala svojstava za datu upotrebu, mogu da se dodaju adjuvansi, kao mirisi i dodatna antimikrobna sredstva. Rezultujuće tečne kompozicije mogu da se nanose pomoću upijajućih jastučića, koriste za impregnaciju zavoja i drugih obloga, ili da se naprskaju na zahvaćenu oblast pomoću raspršivača tipa pumpe ili aerosolnih raspršivača.
[0170] Sredstva za zgušnjavanje kao sintetički polimeri, masne kiseline, soli i estri masnih kiselina, masni alkoholi, modifikovane celuloze ili modifikovani mineralni materijali takođe mogu da se koriste sa tečnim nosačima za obrazovanje mazivih pasta, gelova, masti, sapuna, i slično, za primenu direktno na kožu korisnika.
[0171] Primeri korisnih dermatoloških kompozicija koje mogu da se koriste za isporuku jedinjenja pronalaska na kožu su poznati u stanju tehnike; na primer, videti Jacquet et al. (SAD pat. br.
4,608,392), Geria (SAD pat. br. 4,992,478), Smith et al. (SAD pat. br. 4,559,157), i Wortzman (SAD pat. br.4,820,508).
[0172] Korisne doze jedinjenja pronalaska mogu da se odrede, bar početno, poređenjem njihove in vitro aktivnosti i in vivo aktivnosti u životinjskim modelima. Postupci za ekstrapolaciju efikasnih doza kod miševa, i drugih životinja, na ljude poznati su u stanju tehnike; na primer, videti SAD pat. br.4,938,949.
[0173] Količina jedinjenja, ili njegove aktivne soli, potrebna za upotrebu u lečenju variraće ne samo u zavisnosti od konkretnog odabranog jedinjenja ili soli, već i u zavisnosti od puta primene, prirode stanja koje se leči, i starosti i stanja pacijenta, i na kraju će zavisiti od procene nadležnog lekara ili kliničara.
[0174] Uopšteno, međutim, pogodna doza biće u rasponu od oko 0.5 do oko 100 mg/kg telesne težine primaoca dnevno, npr., od oko 3 do oko 90 mg/kg telesne težine dnevno, od oko 6 do oko 75 mg po kilogramu telesne težine dnevno, od oko 10 do oko 60 mg/kg telesne težine dnevno, ili od oko 15 do oko 50 mg/kg telesne težine na dan.
[0175] Jedinjenja pronalaska mogu pogodno da budu formulisana u jedinični dozni oblik koji, na primer, sadrži 5 do 1000 mg, 10 do 750 mg, ili 50 do 500 mg aktivnog sastojka po jediničnom doznom obliku. U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja sadrži jedinjenje pronalaska formulisano u takav jedinični dozni oblik. Željena doza može pogodno da bude predstavljena jednom dozom ili podeljenim dozama za primenu u odgovarajućim intervalima, na primer, kao dve, tri, četiri ili više pod-doza dnevno. Same pod-doze mogu dalje da se podele, npr., na određeni broj posebnih proizvoljno raspoređenih primena.
[0176] Jedinjenja pronalaska takođe mogu da se primene u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima, na primer, drugim sredstvima koja su korisna za lečenje ili prevenciju ishemije, gubitka krvi, ili reperfuzione povrede.
[0177] Drugi sistemi za isporuku mogu da uključuju sisteme za isporuku sa vremenskimodifikovanim oslobađanjem, odloženim oslobađanjem ili produženim oslobađanjem, kao što je dobro poznato u stanju tehnike. Pomoću takvih sistema moguće je izbeći ponovljene primene aktivnog jedinjenja, što je komfornije za subjekta, kao i lekara. Mnogo tipova sistema za isporuku sa modifikovanim oslobađanjem dostupno je i poznato stručnjacima u ovoj oblasti. Može da bude poželjna upotreba implantata sa dugotrajnim produženim oslobađanjem. Dugotrajno oslobađanje, kako se ovde koristi, označava da je sistem za isporuku ili implantat konstruisan i postavljen tako da isporučuje terapeutski nivo aktivnog sastojka tokom najmanje 30 dana, i poželjno 60 dana.
[0178] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje pronalaska je formulisano za intraokularnu primenu, na primer za direktno ubrizgavanje ili umetanje u okvir, ili zajedno sa intraokularnim medicinskim uređajem.
1
[0179] Jedinjenja pronalaska mogu da budu formulisana za deponovanje u medicinski uređaj, koji može da uključuje bilo koji od niza konvencionalnih graftova, stentova, uključujući stent graftove, katetere, balone, „basket“ katetere, ili druge uređaje koji mogu da budu postavljeni ili trajno implantirani u telesnu šupljinu. Kao konkretan primer, bilo bi poželjno imati uređaje i postupke koji mogu da dostave jedinjenja pronalaska u deo tela na koji je primenjena interventna tehnika.
[0180] U ilustrativnom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska može da bude deponovano unutar medicinskog uređaja, kao što je stent, i dostavljeno na mesto lečenja u cilju lečenja dela tela.
[0181] Stentovi su korišćeni kao vehikulumi za dostavljanje terapeutskih sredstava (tj., lekova). Intravaskularni stentovi se uglavnom trajno ugrađuju u koronarne ili periferne krvne sudove. Dizajn stentova uključuje one opisane u SAD pat. br.4,733,655 (Palmaz), SAD pat. br.4,800,882 (Gianturco), ili SAD pat. br. 4,886,062 (Wiktor). Takav dizajn uključuje i metalne i polimerne stentove, kao i samošireće stentove i one koji se šire pomoću balona. Stentovi mogu takođe da se koriste za dostavljanje leka na mesto kontakta sa vaskulaturom, kao što je opisano u SAD pat. br.
5,102,417 (Palmaz), SAD pat. br.5,419,760 (Narciso, Jr.), SAD pat. br.5,429,634 (Narciso, Jr.), i u međunarodnim patentnim prijavama br. WO 91/12779 (Medtronic, Inc.) i WO 90/13332 (Cedars-Sanai Medical Center), na primer.
[0182] Pojam "deponovano" znači da je jedinjenje obloženo, adsorbovano, smešteno, ili drugačije uvedeno u uređaj postupcima poznatim u stanju tehnike. Na primer, jedinjenje može da bude ugrađeno i oslobođeno iz polimernih materijala ("tip matrice") ili okruženo sa, i oslobođeno kroz polimerne materijale koji oblažu ili obuhvataju medicinski uređaj ("tip rezervoara"). U drugom slučaju, jedinjenje može da bude zatvoreno u polimerne materijale ili vezano za polimerne materijale upotrebom jedne ili više tehnika za generisanje takvih materijala poznatih u stanju tehnike. U drugim formulacijama, jedinjenje može da bude vezano za površinu medicinskog uređaja bez potrebe za oblaganjem, na primer pomoću odvojivih veza, i oslobođeno tokom vremena, ili može da bude uklonjeno aktivnim mehaničkim ili hemijskim postupcima. U drugim formulacijama, jedinjenje može da bude u trajno imobilizovanom obliku koji obezbeđuje jedinjenje na mestu implantacije.
[0183] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje može da se ugradi u kompoziciju polimera tokom formiranja biokompatibilnih premaza za medicinske uređaje, kao što su stentovi. Premazi napravljeni od takvih komponenata su uglavnom homogeni i mogu da se koriste za oblaganje brojnih uređaja namenjenih za implantaciju.
[0184] Polimer može da bude biološki stabilan ili biološki apsorptivan polimer u zavisnosti od željene brzine oslobađanja ili željenog stepena stabilnosti polimera, ali često je za ovaj primer izvođenja poželjan biološki apsorptivan polimer budući da, za razliku od biološki stabilnog polimera, neće biti prisutan dugo posle implantacije da izazove bilo koji neželjeni, hronični lokalni
2
odgovor. Biološki apsorptivni polimeri koji mogu da se upotrebe uključuju, ali nisu ograničeni na poli(L-mlečnu kiselinu), polikaprolakton, poliglikolid (PGA), poli(laktid-ko-glikolid) (PLLA/PGA), poli(hidroksibutirat), poli(hidroksibutirat-ko-valerat), polidioksanon, poliortoestar, polianhidrid, poli(glikolnu kiselinu), poli(D-mlečnu kiselinu), poli(L-mlečnu kiselinu), poli(D,L-mlečnu kiselinu), poli(D,L-laktid) (PLA), poli(L-laktid) (PLLA), poli(glikolnu kiselinu-kotrimetilen karbonat) (PGA/PTMC), polietilen oksid (PEO), polidioksanon (PDS), polifosfoestar, polifosfoestar uretan, poli(aminokiseline), cijanoakrilate, poli(trimetilen karbonat), poli(iminokarbonat), kopoli(etre-estre) (npr., PEO/PLA), polialkilen oksalate, polifosfazene i biomolekule kao fibrin, fibrinogen, celuloza, skrob, kolagen i hijaluronska kiselina, poliepsilon kaprolakton, polihidroksi buternu kiselinu, poliortoestre, poliacetale, polidihidropirane, policijanoakrilate, umrežene ili amfipatične blok-kopolimere hidrogelova, i druge pogodne biološki apsorptivne polimere poznate u stanju tehnike. Takođe, mogu da se upotrebe biološki stabilni polimeri sa relativno niskim hroničnim tkivnim odgovorom kao poliuretani, silikoni i poliestri, i drugi polimeri mogu takođe da se upotrebe ako mogu da se rastvore i očvrsnu ili polimerizuju na medicinskom uređaju, kao što su poliolefini, poliizobutilen i etilen-alfaolefinski kopolimeri; akrilni polimeri i kopolimeri, vinil-halogenidni polimeri i kopolimeri, kao polivinil hlorid; polivinilpirolidon; polivinil etri, kao polivinil metil etar; poliviniliden halogenidi, kao poliviniliden fluorid i poliviniliden hlorid; poliakrilonitril, polivinil ketoni; polivinil aromatična jedinjenja, kao polistiren, polivinil estri, kao polivinil acetat; kopolimeri monomera vinila jednih sa drugima i sa olefinima, kao kopolimeri etilen-metil metakrilat, akrilonitril-stirenski kopolimeri, ABS smole i etilen-vinil acetatni kopolimeri; kopolimer pirana; polihidroksi-propil-metakrilamidfenol; polihidroksietil-aspartamid-fenol; polietilenoksid-polilizin supstituisan palmitoilnim ostacima; poliamidi, kao najlon 66 i polikaprolaktam; alkidne smole, polikarbonati; polioksimetileni; poliimidi; polietri; epoksi smole, poliuretani; rejon; rejon-triacetat; celuloza, celulozni acetat, celulozni butirat; celulozni acetat butirat; celofan; celulozni nitrat; celulozni propionat; celulozni etri; i karboksimetil celuloza.
[0185] Polimeri i polupropustljive polimerne matrice mogu da se formiraju kao oblikovani artikli, kao što su zalisci, stentovi, cevčice, proteze i slično.
[0186] U određenim primerima izvođenja pronalaska, jedinjenje pronalaska povezano je sa polimerom ili polupropustljivom polimernom matricom formiranom kao stent ili stent-graft.
[0187] Obično se polimeri nanose na površinu uređaja za implantaciju oblaganjem centrifugiranjem, potapanjem, ili raspršivanjem. U tu svrhu mogu da se koriste i drugi postupci poznati u stanju tehnike. Postupci raspršivanja uključuju tradicionalne postupke, kao i tehnike mikronanošenja pomoću dozatora tipa mlaznice. Pored toga, polimer može da se nanese na uređaj za implantaciju pomoću fotolitografije da bi se polimer naneo samo na određena područja uređaja.
Ovo oblaganje uređaja stvara ujednačeni sloj na uređaju, što poboljšava difuziju različitih analita kroz premaz na uređaju.
[0188] U određenim primerima izvođenja pronalaska, jedinjenje je formulisano za oslobađanje iz polimernog premaza u okruženje u kome se medicinsko sredstvo nalazi. Poželjno, jedinjenje se oslobađa na kontrolisani način tokom dužeg vremenskog perioda (npr., meseci) upotrebom najmanje jedne od nekoliko dobro poznatih tehnika koje uključuju polimerne nosače ili slojeve za kontrolisanje otpuštanja. Neke od ovih tehnika opisane su u SAD patentnoj prijavi 2004/0243225A1.
[0189] Osim toga, kao što je opisano, na primer u SAD pat. br. 6,770,729, reagensi i reakcioni uslovi polimernih kompozicija mogu da se menjaju tako da oslobađanje jedinjenja iz polimernog premaza može da se kontroliše. Na primer, koeficijent difuzije jednog ili više polimernih premaza može da se podešava kako bi se kontrolisalo oslobađanje jedinjenja iz polimernog premaza. Kao varijacija na ovu temu, koeficijent difuzije jednog ili više polimernih premaza može da se kontroliše kako bi se podesila sposobnost analita koji je prisutan u okruženju u kome se nalazi medicinski uređaj (npr. analit koji olakšava razgradnju ili hidrolizu dela polimera) da dospe do jedne ili više komponenata u kompoziciji polimera (i na primer, da na taj način moduliše oslobađanje jedinjenja iz polimernog premaza). Još jedan primer izvođenja pronalaska uključuje uređaj koji ima više polimernih premaza, od kojih svaki ima višestruke koeficijente difuzije. U takvim primerima izvođenja pronalaska, oslobađanje jedinjenja iz polimernog premaza može da bude modulirano pomoću više polimernih premaza.
[0190] U još jednom primeru izvođenja pronalaska, oslobađanje jedinjenja iz polimernog premaza kontroliše se moduliranjem jednog ili više svojstava kompozicije polimera, kao što je prisustvo jednog ili više endogenih ili egzogenih jedinjenja, ili alternativno, pH kompozicije polimera. Na primer, neke kompozicije polimera mogu da budu formulisane tako da oslobađaju jedinjenje kao odgovor na snižavanje pH kompozicije polimera.
Kompleti
[0191] Opis takođe obezbeđuje komplet, koji sadrži jedinjenje pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, najmanje jedno dodatno terapeutsko sredstvo, materijal za pakovanje i uputstva za primenu jedinjenja pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i drugog terapeutskog sredstva ili sredstava sisaru za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja okarakterisanog aberantnom aktivnošću sistema komplementa. U jednom primeru, sisar je čovek.
PRIMERI
4
[0192] Sada kada imamo predmetni pronalazak opisan detaljno, isti će se jasnije razumeti u vezi sa sledećim primerima.
Šema 1
[0193] Šema 1 prikazuje opštu sintezu jedinjenja tipa (1f) i/ili (1g). Ova jedinjenja su pripremljena na način u kome se (1a) ili (1b) sastoji od aktiviranog karbonil jedinjenja koje nosi odlazeću grupu (Lv) posle reakcije sa slobodnim ili zaštićenim aminom sa prinosima pod kuplujućim uslovima (1c). Jedinjenje (1d) je pripremljeno reakcijom slobodnog ili zaštićenog amina sa (1c); zaštitna grupa je uklonjena upotrebom standardnih uslova da bi se formirao (1e). U finalnom koraku, jedinjenje (1e) je kuplovano sa aktiviranom karbonil grupom upotrebom kuplujućeg reagensa da bi se formirala amidna jedinjenja (If), zatim su pripremljena supstituisana urea jedinjenja (1g) od (1e) upotrebom strukturno raznolikog izocijanata.
Šema 2
[0194] Priprema (S)-1-(2-((1-((6-bromopiridin-2-il)amino)-3-metil-1-oksobutan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (2f)
Korak-1: Priprema (S)-terc-butil (1-((6-bromopiridin-2-il)amino)-3-metil-1-oksobutan-2-il)karbamata (2c)
[0195] U rastvor Boc-L-valina (2a) (1.32 g, 6.07 mmol) i 6-bromopiridin-2-amina (2b) (1.0 g, 5.78 mmol) u THF (20 mL) dodat je etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilat (EEDQ, 1.43 g, 5.78 mmol). Dobijena smeša je refluksovana 4 dana, hlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc (100 mL), isprana sa KHSO4(1 N, 2 x 30 mL) i fiziološkim rastvorom (20 mL). Organski sloj je sušen, koncentrovan pod vakuumom i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa EtOAc (0-50 %) u heksanu] da bi se dobio (S)-terc-butil 1-(6-bromopiridin-2-ilamino)-3-metil-1-oksobutan-2-ilkarbamat (2c) (121 mg, 0.325 mmol, 6% prinos) kao polu-čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 8.09 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.73 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 0.93 - 0.86 (m, 6H); MS (ES+): 394.4 (M+Na).
Korak-2: Priprema (S)-2-amino-N-(6-bromopiridin-2-il)-3-metilbutanamida (2d)
[0196] U mešani rastvor (S)-terc-butil 1-(6-bromopiridin-2-ilamino)-3-metil-1-oksobutan-2-ilkarbamata (2c) (120 mg, 0.322 mmol) u DCM (10 mL) dodat je TFA (368 mg, 3.22 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se uklonio DCM i višak TFA da bi se dobio (S)-2-amino-N-(6-bromopiridin-2-il)-3-metilbutanamid (2d) koji je korišćen kao takav u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+): 273.3 (M+1).
Korak-3: Priprema (S)-1-(2-((1-((6-bromopiridin-2-il)amino)-3-metil-1-oksobutan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (2f)
[0197] U gore navedenu TFA so (S)-2-amino-N-(6-bromopiridin-2-il)-3-metilbutanamida (2d) (120 mg, 0.441 mmol) u DMF (4 mL) dodata je 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetna kiselina (2e) (116 mg, 0.529 mmol, pripremljena prema postupku objavljenom od strane Altmann, Eva et al; u PCT međunarodnoj prijavi WO 2012/093101), DIPEA (0.308 mL, 1.764 mmol), HATU (201 mg, 0.529 mmol) i mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (100 mL), isprana vodom (3x), fiziološkim rastvorom, sušena, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom do sušenja. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g) eluiranjem sa 0-60% EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu] da bi se dobio (S)-1-(2-((1-((6-bromopiridin-2-il)amino)-3-metil-1-oksobutan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (2f) (38 mg, 18% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 21.3, 8.2 Hz, 2H), 7.81 - 7.56 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 23.5, 7.5 Hz, 3H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.41 - 5.23 (m, 2H), 4.46 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 1H), 1.00 - 0.83 (m, 7H); MS (ES+): 496.4 (M+Na).
Šema 3
Priprema (S)-1-(2-((1-((3-hlorofenil)amino)-3-metil-1-oksobutan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (3d)
Korak-1: Priprema (S)-terc-butil 1-(3-hlorofenilamino)-3-metil-1-oksobutan-2-ilkarbamata (3b)
[0198] Reakcija Boc-L-valina (2a) (1.73 g, 7.84 mmol) sa 3-hloroanilinom (3a) (1.0 g, 7.84 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja (S)-terc-butil 1-(3-hlorofenilamino)-3-metil-1-oksobutan-2-ilkarbamat (3b) (1.72 g, 5.26 mmol, 67% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.89 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 2.09 - 1.80 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 6H); MS (ES+): 349.4 (M+Na).
Korak-2: Priprema (S)-2-amino-N-(3-hlorofenil)-3-metilbutanamida (3c)
[0199] Reakcija (S)-terc-butil 1-(3-hlorofenilamino)-3-metil-1-oksobutan-2-ilkarbamata (3b) (750 mg, 2.30 mmol) sa TFA (2.62 g, 22.95 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [silika (12 g) eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu od 0 do 60%] (S)-2-amino-N-(3-hlorofenil)-3-metilbutanamid (3c) (355 mg, 1.57 mmol, 68% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 - 7.78 (m, 1H), 7.49 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.66 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 1H), 0.97 (t, J= 7.1 Hz, 6H); MS (ES+): 227.3 (M+1).
Korak-3: Priprema (S)-1-(2-((1-((3-hlorofenil)amino)-3-metil-1-oksobutan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (3d)
[0200] Reakcija (S)-2-amino-N-(3-hlorofenil)-3-metilbutanamida (3c) (145 mg, 0.64 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [silika (12 g), eluiranjem sa 0-60% EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu] (S)-1-(2-((1-((3-hlorofenil)amino)-3-metil-1-oksobutan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (3d) (50 mg, 0.117 mmol, 18% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 8.69 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 - 7.59 (m, 2H), 7.52 - 7.31 (m, 4H), 7.26 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.43 - 5.22 (m, 2H), 4.33 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 2.22 - 1.86 (m, 1H), 0.95 (t, J= 6.5 Hz, 6H); MS (ES+): 450.4 (M+Na)
Šema 4
Priprema (S)-1-(2-((1-((6-bromopiridin-2-il)amino)-3-metil-1-oksobutan-2-il)(metil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (4d)
Korak-1: Priprema (S)-terc-butil (1-((6-bromopiridin-2-il)amino)-3-metil-1-oksobutan-2-il)(metil)karbamata (4b)
[0201] Reakcija (S)-2-(terc-butoksikarbonil(metil)amino)-3-metilbuterne kiseline (4a) (500 mg, 2.16 mmol) sa 6-bromopiridin-2-aminom (2b) (374 mg, 2.16 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom na silika gelu (12 g) (S)-terc-butil (1-((6-bromopiridin-2-il)amino)-3-metil-1-oksobutan-2-il)(metil)karbamat (4b) (135 mg, 0.35 mmol, 16% prinos) kao polu-čvrstu supstancu;<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.08 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.74 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.75 (s, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.93 - 0.83 (m, 6H); MS (ES+): 410.4 (M+Na); (ES-), 386.3 (M-1).
Korak-2: Priprema (S)-N-(6-bromopiridin-2-il)-3-metil-2-(metilamino)butanamida (4c)
[0202] Reakcija (S)-terc-butil (1-((6-bromopiridin-2-il)amino)-3-metil-1-oksobutan-2-il)(metil)karbamata (4b) (125 mg, 0.32 mmol) sa TFA (369 mg, 3.24 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade (S)-N-(6-bromopiridin-2-il)-3-metil-2-(metilamino)butanamid (4c) kao TFA so koja je korišćena u datom stanju u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja MS (ES+): 288.3 (M+1).
Korak-3: Priprema (S)-1-(2-((1-((6-bromopiridin-2-il)amino)-3-metil-1-oksobutan-2-il)(metil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (4d)
[0203] Reakcija gore navedene TFA soli (S)-N-(6-bromopiridin-2-il)-3-metil-2-(metilamino)butanamida (4c) (99 mg, 0.247 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (65.1 mg, 0.297 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [silika (12 g), eluiranjem sa 0-60% EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu] (S)-1-(2-((1-((6-bromopiridin-2-il)amino)-3-metil-1-oksobutan-2-il)(metil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (4d) (53 mg, 0.11 mmol, 44% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.25-8.02 (m, 2H), 7.87 -7.65 (m, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 2H), 7.46 - 7.31 (m, 3H), 7.31 - 7.18 (m, 1H), 5.78 - 5.44 (m, 2H), 4.84 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.27 - 2.88 (m, 3H), 2.44 - 2.09 (m, 1H), 1.12 - 0.79 (m, 6H); MS (ES+): 488.4 (M+1).
Šema 5
Priprema (S)-1-(2-((1-((6-bromopiridin-2-il)amino)-1-oksopropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (5d)
Korak-1: Priprema (S)-terc-butil (1-((6-bromopiridin-2-il)amino)-1-oksopropan-2-il)karbamata (5b)
[0204] Reakcija (S)-2-(terc-butoksikarbonilamino)propionske kiseline (5a) (1.15 g, 6.07 mmol) sa 6-bromopiridin-2-aminom (2b) (1.0 g, 5.78 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom (S)-terc-butil (1-((6-bromopiridin-2-il)amino)-1-oksopropan-2-il)karbamat (5b) (250 mg, 0.73 mmol, 13% prinos) kao bistro ulje; MS (ES-): 342.4 (M-1).
Korak-2: Priprema (S)-2-amino-N-(6-bromopiridin-2-il)propanamida) (5c)
[0205] Reakcija (S)-terc-butil (1-((6-bromopiridin-2-il)amino)-1-oksopropan-2-il)karbamata (5b) (225 mg, 0.65 mmol) sa TFA (745 mg, 6.54 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade (S)-2-amino-N-(6-bromopiridin-2-il)propanamid) (5c) kao TFA so koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+): 245.2 (M+1).
Korak-3: Priprema (S)-1-(2-((1-((6-bromopiridin-2-il)amino)-1-oksopropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (5d)
[0206] Reakcija gore navedene TFA soli (S)-2-amino-N-(6-bromopiridin-2-il)propanamida) (5c) (125 mg, 0.35 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (92 mg, 0.419 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [silika (12 g), eluiranjem sa 0-60% EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu] (S)-1-(2-((1-((6-bromopiridin-2-il)amino)-1-oksopropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (5d) (18 mg, 12% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 8.75 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.56 (m, 3H), 7.47 - 7.30 (m, 3H), 7.30 - 7.18 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.71 - 4.36 (m, 1H), 1.34 (d, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 467.4 (M+Na).
Šema 6
Priprema (R)-1-(2-((1-((6-bromopiridin-2-il)amino)-3-metil-1-oksobutan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (6d)
1
Korak-1: Priprema (R)-terc-butil (1-((6-bromopiridin-2-il)amino)-3-metil-1-oksobutan-2-il)karbamata (6b)
[0207] Reakcija (R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbuterne kiseline (6a) (1.0 g, 4.6 mmol) sa 6-bromopiridin-2-aminom (2b) (1.0 g, 5.80 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom (R)-terc-butil (1-((6-bromopiridin-2-il)amino)-3-metil-1-oksobutan-2-il)karbamat (6b) (523mg, 31% prinos) kao belu polu-čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 8.09 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.66 (m, 1H), 7.34 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.03 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 2.07 - 1.87 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.92 - 0.84 (m, 6H); MS (ES+): 394.4 (M+Na).
Korak-2: Priprema (R)-2-amino-N-(6-bromopiridin-2-il)-3-metilbutanamida (6c)
[0208] Reakcija (R)-terc-butil (1-((6-bromopiridin-2-il)amino)-3-metil-1-oksobutan-2-il)karbamata (6b) (490 mg, 1.32 mmol) sa TFA (750 mg, 6.58 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoču „flash“ hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa MeOH u CHCl30 do 20%] da bi se dobio (R)-2-amino-N-(6-bromopiridin-2-il)-3-metilbutanamid (6c) (185 mg, 0.680 mmol, 52% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.74 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 3.22 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 2.02 - 1.85 (m, 1H), 0.91 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J= 6.8 Hz, 3H); MS (ES+): 272.3 (M+1).
Korak-3: Priprema (R)-terc-butil (1-((6-bromopiridin-2-il)amino)-3-metil-1-oksobutan-2-il)karbamata (6b)
[0209] Reakcija (R)-2-amino-N-(6-bromopiridin-2-il)-3-metilbutanamida (6c) (91 mg, 0.33 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (88 mg, 0.4 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 40%] (R)-terc-butil (1-((6-bromopiridin-2-il)amino)-3-metil-1-oksobutan-2-il)karbamat (6b) (65 mg, 0.14 mmol, 41% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 - 10.90 (m, 1H), 8.58 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.14 (dd, J= 21.5, 8.0 Hz, 2H), 7.84 - 7.53 (m, 3H), 7.50 - 7.10 (m, 4H), 5.43 - 5.19 (m, 2H), 4.57 - 4.34 (m, 1H), 2.18 - 2.00 (m, 1H), 0.94 (s, 6H); MS (ES+): 473.4 (M+1).
Šema 7
2
Priprema 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (7d)
Korak-1: Priprema terc-butil (2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil) karbamata (7b)
[0210] Reakcija 2-((terc-butoksikarbonil)(ciklopropil)amino)sirćetne kiseline (7a) (0.5 g, 2.32 mmol) sa 6-bromopiridin-2-aminom (2b) (0.4 g, 2.32 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [silika (12 g), eluiranjem sa MeOH u CHCl3od 0-20%] terc-butil (2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil) karbamat (7b) kontaminiran 6-bromopiridin-2-aminom (2b).
Korak-2: Priprema N-(6-bromopiridin-2-il)-2-(ciklopropilamino)acetamida (7c)
Reakcija terc-butil (2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil) karbamata (7b) iz gore navedenog Koraka-1 sa TFA (0.9 mL, 11.61 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade N-(6-bromopiridin-2-il)-2-(ciklopropilamino)acetamid (7c) kao TFA so; MS (ES+): 272.3 (M+2).
Korak-3: Priprema 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (7d)
[0211] Reakcija N-(6-bromopiridin-2-il)-2-(ciklopropilamino)acetamida (7c) TFA soli iz gore navedenog Koraka-2 (90 mg, 0.33 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (88 mg, 0.4 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 40%] 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (7d) (24 mg, 0.051 mmol, 15% prinos za tri koraka) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 8.17 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.81 - 7.59 (m, 3H), 7.51 - 7.18 (m, 4H), 5.70 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 1.15 - 0.77 (m, 4H); MS (ES+): 471.4 (M+1).
Šema 8
Priprema 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)(metil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (8d)
Korak-1: Priprema terc-butil (2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)(metil)karbamata (8b)
[0212] Reakcija 2-((terc-butoksikarbonil)(metil)amino)sirćetne kiseline (8a) (2 g, 10.57 mmol) sa 6-bromopiridin-2-aminom (2b) (1.52 g, 8.81 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [silika gel (24 g), eluiranjem sa EtOAc (0-50 %) u heksanu] terc-butil (2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)(metil)karbamat (8b) (685 mg, 1.99 mmol, 23% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (d, 1H), 8.06 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.74 (td, J= 8.0, 3.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.01 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 2.84 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 1.35 (d, J= 27.9 Hz, 9H); MS (ES+): 344.3 (M+1).
Korak-2: Priprema N-(6-bromopiridin-2-il)-2-(metilamino)acetamida (8c)
[0213] Reakcija terc-butil (2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)(metil)karbamata (8b) (650 mg, 1.89 mmol) sa TFA (0.73 mL, 9.44 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [silika (12 g), eluiranjem sa MeOH u CHCl30 do 20%] N-(6-bromopiridin-2-il)-2-(metilamino)acetamid (8c) (285 mg, 1.17 mmol, 62% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 8.93 (s,
4
2H), 8.05 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.81 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.32 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.62 (s, 3H); MS (ES+): 244.3 (M+1).
Korak-3: Priprema 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)(metil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (8d)
[0214] Reakcija N-(6-bromopiridin-2-il)-2-(metilamino)acetamida (8c) (90 mg, 0.37 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (88 mg, 0.4 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 30%] 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)(metil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (8d) (67 mg, 0.15 mmol, 41% prinos za tri koraka) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 - 10.84 (2s na 11.22, 10.94, 1H), 8.23 - 8.00 (m, 2H), 7.87-7.56 (m, 3H), 7.49 - 7.21 (m, 4H), 5.54 (2s na 5.61, 5.46, 2H), 4.34 (2 s na 4.47, 4.20, 2H), 3.04 (2 s na 3.23, 2.85, 3H); MS (ES+): 467.4 (M+Na).
Šema 9
Priprema (S)-1-(2-((1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-1-oksopropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (9e)
Korak-1: Priprema (S)-terc-butil 2-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)propanoata (9b)
[0215] Reakcija (S)-terc-butil 2-aminopropanoata (9a) (767 mg, 4.22 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (1.02 g, 4.64 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [silika (40 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 40%] (S)-terc-butil 2-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)propanoat (9b) (965 mg, 2.79 mmol, 66% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.77-7.57 (m, 2H), 7.49 - 7.33 (m, 2H), 7.26 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.23 - 4.06 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.30 (d, J= 7.3 Hz, 3H); MS (ES+): 369.5 (M+Na); 345.4 (M-1).
Korak-2: Priprema (S)-2-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)propionske kiseline (9c)
[0216] Reakcija (S)-terc-butil 2-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)propanoata (9b) (900 mg, 2.6 mmol) sa TFA (1.2 mL, 15.59 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade (S)-2-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)propionsku kiselinu (9c) (750 mg, 2.58 mmol, 99% prinos) kao TFA so koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Korak-3: Priprema (S)-1-(2-((1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-1-oksopropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (9e)
[0217] Reakcija TFA soli (S)-2-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)propionske kiseline (9c) (100 mg, 0.35 mmol) iz gore navedenog Koraka-2 sa 3-hloro-2-fluorobenzilaminom (9d) (66.0 mg, 0.413 mmol), prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 daal je posle obrade i prečišćavanja [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl3od 0 do 50%] (S)-1-(2-((1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-1-oksopropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (9e) (22 mg, 0.05 mmol, 15% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.64 - 8.57 (m, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.33 (m, 3H), 7.34 - 7.19 (m, 2H), 7.19 - 7.06 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.44 - 4.20 (m, 3H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ES+): 454.4 (M+Na); 430.4 (M-1).
Šema 10
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (10c)
Korak-1: Priprema terc-butil (2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)karbamata (10a)
[0218] Reakcija 2-((terc-butoksikarbonil)(ciklopropil)amino)sirćetne kiseline (7a) (250 mg, 1.16 mmol) sa 3-hloro-2-fluorobenzilaminom (9d) (185 mg, 1.16 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [silika (40 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu 0 do 50%] terc-butil (2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)karbamat (10a) (365 mg, 1.02 mmol, 88% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 7.53 -7.42 (m, 1H), 7.34-7.23 (m, 1H), 7.22-7.11 (m, 1H), 4.33 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.67-2.54 (m, 1H), 1.46 -1.10 (m, 9H), 0.68-0.43 (m, 4H); MS (ES+): 379.4 (M+Na).
Korak-2: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklopropilamino)acetamida (10b)
[0219] Reakcija terc-butil (2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)karbamata (10a) (365 mg, 1.02 mmol) sa TFA (0.54 mL, 6.97 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklopropilamino)acetamid (10b) (265 mg, 0.715 mmol, 61.5% prinos) kao TFA so, koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+) 257.3 (M+1).
Korak-3: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (10c)
[0220] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklopropilamino)acetamida (10b) (150 mg, 0.41 mmol) TFA soli iz gore navedenog Koraka-2 sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (106 mg, 0.49 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl3od 0 do 40%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (10c) (85 mg, 0.19 mmol, 46% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.52 -7.33 (m, 3H), 7.31 -7.16 (m, 2H), 7.16 -7.05 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.33 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.14 - 2.99 (m, 1H), 1.08 - 0.95 (m, 2H), 0.95 - 0.86 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -121.33; MS (ES+): 458.5 (M+1); 456.5 (M-1).
Šema 11
Priprema 3-(3-(2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)-3-ciklopropilureido)-1H-indol-1-karboksamida (11b)
[0221] Suspenzija 1-karbamoil-1H-indol-3-karbonil azida (11a) (50 mg, 0.22 mmol, pripremljena prema postupku objavljenom od strane Altmann, Eva et al; u PCT međunarodnoj prijavi WO 2012/093101) u toluenu (10 mL) refluksovana je 1.5 h. Dobijeni bistar rastvor je hlađen do sobne temperature i dodat je rastvor N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklopropilamino)acetamida (10b) (56.0 mg, 0.22 mmol) u THF (5 mL) i trietilaminu (0.061 µL, 0.44 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h i koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel (24 g) eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 40%] da bi se dobio 3-(3-(2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)-3-ciklopropilureido)-1H-indol-1-karboksamid (11b) (42 mg, 0.092 mmol, 42% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.33 - 8.23 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 4.36 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.99 - 2.84 (m, 1H), 1.01 - 0.88 (m, 2H), 0.80 (d, J = 3.8 Hz, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.33 (t, J = 6.9 Hz); MS (ES+) 458.5 (M+1).
Šema 12
Priprema 1-(2-(1-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-metil-1-oksopropan-2-ilamino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (12d)
Korak-1: Priprema terc-butil 2-(2-(3-hloro-2-fluorofenil)propan-2-ilamino)-2-oksoetilkarbamata (12b)
[0222] Reakcija 2-(terc-butoksikarbonilamino)-2-metilpropionske kiseline (12a) (650 mg, 3.2 mmol) sa 3-hloro-2-fluorobenzilaminom (9d) (425 mg, 2.67 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0-50%] terc-butil 2-(2-(3-hloro-2-fluorofenil)propan-2-ilamino)-2-oksoetilkarbamat (12b) (752 mg, 2.18 mmol, 82% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 7.51 - 7.28 (m, 2H), 7.18-7.04 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.29 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 1.46 - 1.33 (m, 9H), 1.30 (s, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.85; MS (ES+): 345.4 (M+1), 367.4 (M+Na).
Korak-2: Priprema 2-amino-N-(2-(3-hloro-2-fluorofenil)propan-2-il)acetamida (12c)
[0223] Reakcija terc-butil 2-(2-(3-hloro-2-fluorofenil)propan-2-ilamino)-2-oksoetilkarbamata (12b) (700 mg, 2.030 mmol) sa TFA (0.94 mL, 12.18 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade 2-amino-N-(2-(3-hloro-2-fluorofenil)propan-2-il)acetamid (12c) TFA so (725 mg, 2.02 mmol, 100% prinos) kao polu-čvrstu supstancu, koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.93 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.50 (td, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.14 (m, 2H), 4.40 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -73.40,-121.12; MS (ES+): 245.3 (M+1).
Korak-3: Priprema 1-(2-(1-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-metil-1-oksopropan-2-ilamino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (12d)
[0224] Reakcija 2-amino-N-(2-(3-hloro-2-fluorofenil)propan-2-il)acetamida (12c) (300 mg, 0.836 mmol) TFA soli iz gore navedenog Koraka-2 sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (220 mg, 1.0 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl3od 0 do 40%] 1-(2-(1-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-metil-1-oksopropan-2-ilamino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (12d) (185 mg, 0.42 mmol, 50% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.36 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 3H), 7.30 - 7.14 (m, 2H), 6.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.32 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ - 121.89; MS (ES+) 446.5 (M+1), 468.5 (M+Na).
Šema 13
Priprema (R)-1-(2-((1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-3-metoksi-1-oksopropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (13d)
Korak-1: Priprema (R)-terc-butil (1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-3-metoksi-1-oksopropan-2-il)karbamata (13b)
[0225] Reakcija (R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metoksipropionske kiseline (13a) (382 mg, 1.74 mmol) sa 3-hloro-2-fluorobenzilaminom (9d) (232 mg, 1.45 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade (R)-terc-butil (1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-3-metoksi-1-oksopropan-2-il)karbamat (13b) koji je korišćen kao takav u sledećem koraku; MS (ES+): 383.4 (M+Na).
Korak-2: Priprema (R)-2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-3-metoksipropanamida (13c)
[0226] Reakcija (R)-terc-butil (1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-3-metoksi-1-oksopropan-2-il)karbamata (13b) (525 mg, 1.45 mmol) sa TFA (2.02 mL, 26.2 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade (R)-2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-3-metoksipropanamid (13c) TFA so (379 mg, 1.45 mmol, 100% prinos) koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+): 261.3 (M+1).
Korak-3: Priprema (R)-1-(2-((1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-3-metoksi-1-oksopropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (13d)
[0227] Reakcija (R)-2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-3-metoksipropanamida (13c) (379 mg, 1.45 mmol) TFA soli iz gore navedenog Koraka-2 sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (382 mg, 1.75 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [silika (24 g), eluiranjem sa MeOH u CHCl3od 0 do 40%] (R)-1-(2-((1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-3-metoksi-1-oksopropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (13d) (32 mg, 5% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 - 8.66 (m, 2H), 8.18 (dt, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H, D2O razmenljiv), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.35 (m, 3H, 1H, D2O razmenljiv), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 5.30 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 4.46 - 4.28 (m, 2H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 3.28 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.28; MS (ES+): 484.5 (M+Na); (ES-) 496.4 (M+Cl).
Šema 14
1
Priprema 1-(2-((1-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)ciklopentil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (14d)
Korak-1: Priprema terc-butil (1-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)ciklopentil)karbamata (14b)
[0228] Reakcija 1-((terc-butoksikarbonil)amino)ciklopentankarboksilne kiseline (14a) (650 mg, 2.85 mmol) sa 3-hloro-2-fluorobenzilaminom (9d) (379 mg, 2.37 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [silika gel (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu, 0-50 %] terc-butil (1-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)ciklopentil)karbamat (14b) (650 mg, 1.73 mmol, 74% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.15 - 8.06 (m, 1H), 7.43 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 2H), 4.31 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.89 -1.71 (m, 3H), 1.65 - 1.55 (m, 3H), 1.38 (s, 9H); MS (ES+): 371.4 (M+1), 393.4 (M+Na).
Korak-2: Priprema 1-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)ciklopentankarboksamida (14c)
[0229] Reakcija terc-butil (1-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)ciklopentil)karbamata (14b) (650 mg, 1.75 mmol) sa TFA (1.35 mL, 17.53 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade 1-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)ciklopentankarboksamid (14c) TFA so (675 mg, 1.75 mmol, 100% prinos) kao bistro ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.50 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.13 (m, 2H), 4.40 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.13 (s, 1H), 2.10 (s, 2H), 1.86 (d, J = 15.6 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -73.25 (TFA); -121.06; MS (ES+): 271.3 (M+1).
2
Korak-3: Priprema 1-(2-((1-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)ciklopentil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (14d)
[0230] Reakcija 1-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)ciklopentankarboksamida (14c) (117 mg, 0.53 mmol) TFA soli iz gore navedenog Koraka-2 sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (116 mg, 0.53 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 40%] 1-(2-((1-((3-hloro-2-fluorobenzil)karbamoil)ciklopentil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (14d) (62 mg, 0.13 mmol, 30% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.37 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 3H), 7.31 - 7.20 (m, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 1H), 6.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.15 - 1.97 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.77 - 1.59 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.99; MS (ES+): 472.5 (M+1).
Uporedna šema 15
Priprema (S)-1-(2-((1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-1-okso-3-fenilpropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (Uporedno jedinjenje 15d)
Korak-1: Priprema (S)-terc-butil (1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-1-okso-3-fenilpropan-2-il)karbamata (15b)
[0231] Reakcija (S)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-fenilpropionske kiseline (15a) (475 mg, 1.79 mmol) sa 3-hloro-2-fluorobenzilaminom (9d) (238 mg, 1.49 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade (S)-terc-butil (1-((3-hloro-2fluorobenzil)amino)-1-okso-3-fenilpropan-2-il)karbamat (15b) koji je korišćen kao takav u sledećem koraku; MS (ES-): 441.4 (M+Cl).
Korak-2: Priprema (S)-2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-3-fenilpropanamida (15c)
[0232] Reakcija (S)-terc-butil (1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-1-okso-3-fenilpropan-2-il)karbamata (15b) (607 mg, 1.5 mmol) sa TFA prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade (S)-2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-3-fenilpropanamid (15c) TFA so (458 mg, 1.49 mmol, 83%) koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+): 307.4 (M+1), (ES-) 305.2 (M-1).
Korak-3: Priprema (S)-1-(2-((1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-1-okso-3-fenilpropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (Uporedno jedinjenje 15d)
[0233] Reakcija (S)-2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-3-fenilpropanamida (15c) (458 mg, 1.49 mmol) TFA soli iz prethodnog Koraka-2 sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (393 mg, 1.79 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [silika (24 g), eluiranjem sa MeOH u CHCl30 do 40%] (S)-1-(2-((1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-1-okso-3-fenilpropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (Uporedno jedinjenje 15d) (66 mg, 13% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 - 8.67 (m, 2H), 8.15 (dt, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.47 (td, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 3H), 7.30 - 7.19 (m, 6H), 7.14 - 7.00 (m, 2H), 5.31 - 5.08 (m, 2H), 4.64 - 4.53 (m, 1H), 4.44 - 4.21 (m, 2H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.92 -2.75 (m, 1H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.21; MS (ES+): 530.5 (M+Na); (ES-): 506.5 (M-1), 542.4 (M+Cl).
Šema 16
4
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (16d)
Korak-1: Priprema terc-butil (2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)karbamata (16b)
[0234] Reakcija 2-((terc-butoksikarbonil)amino)sirćetne kiseline (16a) (4 g, 22.83 mmol) sa 3-hloro-2-fluorobenzilaminom (9d) (3.31 g, 20.76 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [silika (80g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu od 0 do 60%] terc-butil (2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)karbamat (16b) (4.09 g, 12.91 mmol, 62% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 1H), 7.05 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.57 (d, 2H), 1.38 (s, 9H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -121.38; MS (ES+): 339.4 (M+Na)
Korak-2: Priprema 2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (16c)
[0235] Reakcija terc-butil (2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)karbamata (16b) (4.08 g, 12.88 mmol) sa TFA (4.96 mL, 64.4 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade 2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamid (16c) TFA salt (9.07 mmol, 70% prinos) kao belu čvrstu supstancu, koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 3H), 7.56 - 7.45 (m, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 1H), 4.41 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -73.32, -120.87; MS (ES+) 217.2 (M+1).
[0236] Korak-3: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (16d)
Reakcija 2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (16c) (160 mg, 0.48 mmol) TFA soli iz gore navedenog Koraka-2 sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (127 mg, 0.58 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 40%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (16d) (120 mg, 0.29 mmol, 59% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 8.54 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 2H), 7.54 -7.34 (m, 3H), 7.33 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 5.5 Hz, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.23; MS (ES+): 418.5 (M+1), 440.4 (M+Na); 416.3 (M-1).
Šema 17
Priprema 3-(3-(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)-3-ciklopropilureido)-1H-indol-1-karboksamida (17a)
[0237] Reakcija N-(6-bromopiridin-2-il)-2-(ciklopropilamino)acetamida (7c) sa 1-karbamoil-1H-indol-3-karbonil azidom (11a) (50 mg, 0.22 mmol) prema postupku prikazanom u Šema 11 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ hromatografije na koloni (Silika gel, 24 g eluiranjem sa CHCl3-CMA80 0-40%) 3-(3-(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)-3-ciklopropilureido)-1H-indol-1-karboksamid (17a) (108 mg, 0.23 mmol, 76% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 8.35 - 8.22 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 - 7.64 (m, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.15 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.06 - 2.89 (m, 1H), 1.05 - 0.87 (m, 2H), 0.85 - 0.72 (m, 2H); MS (ES+): 471.4 (M+1), 493.4 (M+Na).
Šema 18
Priprema (S)-1-(2-((1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-1-oksoheksan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (18d)
Korak-1: Priprema (S)-terc-butil (1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-1-oksoheksan-2-il)karbamata (18b)
[0238] Reakcija (S)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)heksanske kiseline (18a) (0.42 g, 1.8 mmol) sa 3-hloro-2-fluorobenzilaminom (9d) (0.239 g, 1.5 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade (S)-terc-butil (1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-1-oksoheksan-2-il)karbamat (18b) koji je korišćen kao takav u sledećem koraku.
Korak-2: Priprema (S)-2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)heksanamida (18c)
[0239] Reakcija (S)-terc-butil (1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-1-oksoheksan-2-il)karbamata (18b) (0.56 g, 1.5 mmol) sa TFA (2.08 mL, 26.9 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade (S)-2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)heksanamid (18c) TFA so (9.07 mmol, 70% prinos) koja je korišćena u datom stanju u sledećem koraku; MS (ES+): 273.4 (M+1).
Korak-3: Priprema (S)-1-(2-((1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-1-oksoheksan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (18d)
[0240] Reakcija (S)-2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)heksanamida (18c) (408 mg, 1.5 mmol) TFA soli iz gore navedenog Koraka-2 sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (393 mg, 1.8 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade (S)-1-(2-((1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-1-oksoheksan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (18d) (56 mg, 0.12 mmol, 8% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 - 8.62 (m, 2H, D2O razmenljiv), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H, D2O razmenljiv), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.42 (m, 3H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.53 - 4.26 (m, 3H), 1.81 - 1.56 (m, 2H), 1.31 (s, 4H), 0.96 - 0.86 (m, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.09; MS (ES+): 496.5 (M+Na), 472.5 (M-1).
Šema 19
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (19d)
Korak-1: Priprema terc-butil (2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)karbamata (19b)
[0241] Reakcija 2-((terc-butoksikarbonil)(izopropil)amino)sirćetne kiseline (19a) (300 mg, 1.38 mmol) sa 3-hloro-2-fluorobenzilaminom (9d) (200 mg, 1.26 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu 0 do 60%] terc-butil (2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)karbamat (19b) (395 mg, 1.1 mmol, 88% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 1H), 7.23 -7.10 (m, 1H), 4.32 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.28 - 3.95 (m, 1H), 3.75 - 3.57 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.26 (s, 6H), 1.12 - 0.95 (m, 6H); MS (ES+) 381.4 (M+Na).
Korak-2: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopropilamino)acetamida (19c)
Reakcija terc-butil (2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)karbamata (19b) (340 mg, 0.95 mmol) sa TFA (0.37 mL, 4.74 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopropilamino)acetamid (19c) TFA so (348 mg, 0.93 mmol, 99% prinos) kao belu čvrstu supstancu, koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 8.81 (s, 2H), 7.57 - 7.46 (m, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 1H), 4.42 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.78 - 3.77 (m, 2H), 3.37 - 3.20 (m, 1H), 1.20 (d, J= 6.5 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -73.83(TFA pik), -120.79; MS (ES+) 259.4 (M+1).
Korak-3: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (19d)
[0242] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopropilamino)acetamida (19c) (160 mg, 0.43 mmol) TFA soli iz gore navedenog Koraka-2 sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (113 mg, 0.52 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 40%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (19d) (115 mg, 0.25 mmol, 58% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83, 8.36 (2t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 -7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.31 (m, 3H), 7.29 - 6.99 (m, 2H), 5.59, 5.45 (2s, 2H), 4.61 - 4.39 (m, 2H), 4.36 - 4.10 (m, 2H), 3.91 - 3.75 (m, 1H), 1.23, 0.99 (2dd, J = 72.0, 6.4 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -120.94, -121.48; MS (ES+): 460.5 (M+1); (ES-): 458.5 (M-1); (na osnovu NMR jedinjenje je smeša rotamera sa odnosom 2:3)
Uporedna šema 20
Priprema (S)-1-(2-((1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-1-okso-3-(tiofen-2-il)propan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (Uporedno jedinjenje 20d)
Korak-1: Priprema (S)-terc-butil (1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-1-okso-3-(tiofen-2-il)propan-2-il)karbamata (20b)
[0243] Reakcija (S)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(tiofen-2-il)propionske kiseline (20a) (428 mg, 1.58 mmol) sa 3-hloro-2-fluorobenzilaminom (9d) (252 mg, 1.58 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade (S)-terc-butil (1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-1-okso-3-(tiofen-2-il)propan-2-il)karbamat (20b) koji je korišćen kao takav u sledećem koraku; MS (ES-): 448.4 (M+Cl).
Korak-2: Priprema (S)-2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-3-(tiofen-2-il)propanamida (20c)
[0244] Reakcija (S)-terc-butil (1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-1-okso-3-(tiofen-2-il)propan-2-il)karbamata (20b) (652 mg, 1.58 mmol) sa TFA (2.19 mL, 28.4 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade (S)-2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-3-(tiofen-2-il)propanamid (20c) TFA so koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+): 313.3 (M+1).
Korak-3: Priprema (S)-1-(2-((1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-1-okso-3-(tiofen-2-il)propan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (Uporedno jedinjenje 20d)
[0245] Reakcija (S)-2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-3-fenilpropanamida (15c) (494 mg, 1.58 mmol) TFA soli iz gore navedenog Koraka-2 sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (415 mg, 1.9 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade (S)-1-(2-((1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-1-okso-3-(tiofen-2-il)propan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (Uporedno jedinjenje 20d) (86 mg, 11% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 - 8.70 (m, 2H), 8.17 (dt, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 - 7.35 (m, 5H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 2H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 5.37 - 5.09 (m, 2H), 4.66 - 4.50 (m, 1H), 4.46 - 4.22 (m, 2H), 3.33 -3.21 (m, 1H), 3.17 - 2.99 (m, 1H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.19; MS (ES+): 514.53 (M+1), 536.5 (M+Na), 512.5 (M-1).
Šema 21
Priprema (S)-1-(2-((1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-4-(metiltio)-1-oksobutan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (21d)
Korak-1: Priprema (S)-terc-butil (1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-4-(metiltio)-1-oksobutan-2-il)karbamata (21b)
[0246] Reakcija (S)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-(metiltio)buterne kiseline (21a) (391 mg, 1.57 mmol) sa 3-hloro-2-fluorobenzilaminom (9d) (250 mg, 1.57 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade (S)-terc-butil (1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-4-(metiltio)-1-oksobutan-2-il)karbamat (21b) koji je korišćen kao takav u sledećem koraku; MS (ES-): 391.4 (M-1).
Korak-2: Priprema (S)-2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-4-(metiltio)butanamida (21c)
[0247] Reakcija (S)-terc-butil (1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-4-(metiltio)-1-oksobutan-2-il)karbamata (21b) iz gore navedenog koraka sa TFA (3 mL) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade (S)-2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-4-(metiltio)butanamid (21c) TFA so koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+): 291.3 (M+1).
Korak-3: Priprema (S)-1-(2-((1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-4-(metiltio)-1-oksobutan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (21d)
[0248] Reakcija (S)-2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-4-(metiltio)butanamida (21c) (0.254 g, 0.931 mmol) TFA soli iz gore navedenog Koraka-2 sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom
1
kiselinom (2e) (136 mg, 0.62 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja „flash“ hromatografijom na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 40%] (S)-1-(2-((1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-4-(metiltio)-1-oksobutan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (21d) (33 mg, 0.067 mmol, 11% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 - 8.60 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.35 (m, 3H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 7.15 (q, J = 8.8, 7.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.47 - 4.27 (m, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.04 (s, 1H), 2.02 (s, 2H), 2.01 - 1.67 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.12 (d, J = 7.1 Hz); MS (ES+): 492.5 (M+1); MS (ES-): 490.5 (M-1); 526.5 (M+Cl).
Šema 22
Priprema (S)-1-(2-((1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-4-metil-1-oksopentan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (22d)
Korak-1: Priprema (S)-terc-butil (1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-4-metil-1-oksopentan-2-il)karbamata (22b)
[0249] Reakcija (S)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-metilpentanske kiseline (22a) (362 mg, 1.57 mmol) sa 3-hloro-2-fluorobenzilaminom (9d) (250 mg, 1.57 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade (S)-terc-butil (1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-4-metil-1-oksopentan-2-il)karbamat (22b) koji je korišćen kao takav u sledećem koraku; MS (ES+): 395.4 (M+Na).
Korak-2: Priprema (S)-2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-4-metilpentanamida (22c)
2
[0250] Reakcija (S)-terc-butil (1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-4-metil-1-oksopentan-2-il)karbamata (22b) iz gore navedenog koraka sa TFA (3 mL) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade (S)-2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-4-metilpentanamid (22c) TFA so koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+): 273.4 (M+1).
Korak-3: Priprema (S)-1-(2-((1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-4-metil-1-oksopentan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (22d)
[0251] Reakcija (S)-2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-4-metilpentanamida (22c) (0.25 g, 0.93 mmol) TFA soli iz gore navedenog Koraka-2 sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (136 mg, 0.62 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl3; 0 do 40%] (S)-1-(2-((1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-4-metil-1-oksopentan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (22d) (65 mg, 0.14 mmol, 22% prinos) kao bledo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.35 (m, 3H), 7.32 - 7.19 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.42 - 4.24 (m, 3H), 1.70 - 1.54 (m, 1H), 1.55 - 1.42 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.23; MS (ES+) 474.5 (M+1), 496.5 (M+Na); MS (ES-) 508.5
Šema 23
Priprema (S)-1-(2-((1-((3-hlorobenzil)amino)-1-oksopropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (23b)
[0252] Reakcija (S)-2-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)propionske kiseline (9c) (200 mg, 0.69 mmol) TFA soli sa (3-hlorofenil)metanaminom (23a) (98 mg, 0.69 mmol), prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade (S)-1-(2-((1-((3hlorobenzil)amino)-1-oksopropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (23b) (126 mg, 0.3 mmol, 44% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.15 (m, 7H), 5.41 - 5.16 (m, 2H), 4.43 - 4.23 (m, 3H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 3H).; MS (ES+): 414.5 (M+1); ES(-): 412.4 (M-1).
Šema 24
Priprema 1-(2-(benzil(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (24b)
Korak-1: Priprema 2-(benzilamino)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (24a)
[0253] U rastvor 2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (16c) (320 mg, 1.48 mmol) u THF (10 mL) dodat je benzaldehid (143 mg, 1.343 mmol) i sirćetna kiselina (0.12 mL, 2.01 mmol). Dobijena smeša je mešana 50 min, dodat je NaBH4(102 mg, 2.69 mmol) i mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena vodenim rastvorom NaHCO3(2N, 20 mL), mešana 30min- i razblažena sa EtOAc (100 mL). Organski sloj je odvojen ispran fiziološkim rastvorom, sušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 2-(benzilamino)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamid (24a) (240 mg, 0.78 mmol, 58% prinos), koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (ES+): 307.3 (M+1)
Korak-2: Priprema 1-(2-(benzil(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (24b)
[0254] Reakcija 2-(benzilamino)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (24a) (240 mg, 0.78 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (171 mg, 0.78 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl3; 0 do 40%] 1-(2-(benzil(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (24b) (38 mg,
4
0.075 mmol, 10% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 i 8.52 (2t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.25 - 8.11 (m, 1H), 7.80 - 7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.56 - 7.36 (m, 5H), 7.34 - 7.10 (m, 6H), 5.58 (s, 2H), 4.83 i 4.46 (2s, 2H), 4.43 i 4.34 (2d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.21 i 3.95 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.06, - 121.35; MS (ES+): 508.5 (M+1); (ES-) 506.5 (M-1); (na osnovu NMR jedinjenje je smeša rotamera u odnosu 2:1)
Šema 25
Priprema 3-(3-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-3-izopropilureido)-1H-indol-1-karboksamida (25a)
[0255] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopropilamino)acetamida (19c) (90 mg, 0.35 mmol) sa 1-karbamoil-1H-indol-3-karbonil azidom (11a) (80 mg, 0.35 mmol) prema postupku prikazanom u Šema 11 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ hromatografije na koloni (Silika gel, 24 g eluiranjem sa CMA80 u CHCl3od 0-30%) 3-(3-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-3-izopropilureido)-1H-indol-1-karboksamid (25a) (9 mg, 6% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.82 - 8.70 (m, 1H, D2O razmenljiv), 8.30 - 8.22 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.32 (m, 4H, 2H, D2O razmenljiv), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 4.56 - 4.33 (m, 3H), 3.97 (s, 2H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.07; MS (ES+): 460.5 (M+1), 482.49 (M+Na); MS (ES-): 458.44 (M-1).
Šema 26
Priprema (S)-1-(2-((1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-3-hidroksi-1-oksopropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (26d)
Korak-1: Priprema (S)-terc-butil (1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-3-hidroksi-1-oksopropan-2-il)karbamata (26b)
[0256] Reakcija (S)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-hidroksipropionske kiseline (26a) (389 mg, 1.9 mmol) sa 3-hloro-2-fluorobenzilaminom (9d) (252 mg, 1.58 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade (S)-terc-butil (1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-3-hidroksi-1-oksopropan-2-il)karbamat (26b) koji je korišćen kao takav u sledećem koraku; MS (ES+): 369.4 (M+Na), MS (ES-): 381.3 (M+Cl).
Korak-2: Priprema (S)-2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-3-hidroksipropanamida (26c)
[0257] Reakcija (S)-terc-butil (1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-3-hidroksi-1-oksopropan-2-il)karbamata (26b) (548 mg, 1.58 mmol) iz gore navedenog koraka sa TFA (2.19 mL, 28.4 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade (S)-2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-3-hidroksipropanamid (26c) TFA so koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+): 247.3 (M+1).
Korak-3: Priprema (S)-1-(2-((1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-3-hidroksi-1-oksopropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (26d)
[0258] Reakcija (S)-2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-3-hidroksipropanamida (26c) (390 g, 1.58 mmol) TFA soli iz gore navedenog Koraka-2 sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (416 mg, 1.9 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl3; 0 do 100%] (S)-1-(2-((1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-3-hidroksi-1-oksopropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (26d) (16 mg, 2% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 - 8.57 (m, 2H, D2O razmenljiv), 8.18 (dt, J= 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H, D2O razmenljiv), 7.64 (dt, J= 8.6, 0.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.37 (m, 3H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 5.40 - 5.22 (m, 2H), 5.13 (t, J = 5.3 Hz, 1H, D2O razmenljiv), 4.42 - 4.29 (m, 3H), 3.70 - 3.59 (m, 2H);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6D2O) δ 8.17 - 8.09 (m, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.17 (m, 2H), 7.06 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 5.40 - 5.14 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.28 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 3.76 - 3.54 (m, 2H); MS (ES+): 448.5 (M+1), 470.5 (M+Na); MS (ES-): 446.4 (M-1), 482.4 (M+Cl).
Šema 27
Priprema (S)-1-(2-((1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-3-ciklopropil-1-oksopropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (27d)
Korak-1: Priprema (S)-terc-butil (1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-3-ciklopropil-1-oksopropan-2-il)karbamata (27b)
[0259] Reakcija (S)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-ciklopropilpropionske kiseline (27a) (575 mg, 2.51 mmol, pripremljena prema postupku objavljenom od strane Hendricks, Robert Than et al; u SAD objavi pat. prijave 20110230462) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade (S)-terc-butil (1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-3-ciklopropil-1-oksopropan-2il)karbamat (27b) koji je korišćen kao takav u sledećem koraku; MS (ES+): 393.3 (M+Na); MS (ES-): 405.4 (M+Cl).
Korak-2: Priprema (S)-2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-3-ciklopropilpropanamida (27c)
[0260] Reakcija (S)-terc-butil (1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-3-ciklopropil-1-oksopropan-2-il)karbamata (27b) (930 mg, 2.51 mmol) iz gore navedenog koraka sa TFA (3.48 mL, 45.1 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade (S)-2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-3-ciklopropilpropanamid (27c) TFA so koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+): 271.3 (M+1).
Korak-3: Priprema (S)-1-(2-((1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-3-ciklopropil-1-oksopropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (27d)
[0261] Reakcija (S)-2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-3-ciklopropilpropanamida (27c) (679 g, 2.51 mmol) TFA soli iz gore navedenog Koraka-2 sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (660 mg, 3.01 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade (S)-1-(2-((1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-3-ciklopropil-1-oksopropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (27d) (93 mg, 8% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 - 8.56 (m, 2H), 8.17 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 3H), 7.25 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.13 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.45 - 4.25 (m, 3H), 1.73 - 1.36 (m, 2H), 0.79 - 0.63 (m, 1H), 0.46 - 0.25 (m, 2H), 0.15 - 0.01 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ 120.97; MS (ES+): 472.5 (M+1), 494.5 (M+Na); (ES-): 470.4 (M-1), 506.5 (M+Cl).
Šema 28
Priprema 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (28c)
Korak-1: Priprema terc-butil (2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)(izopropil)karbamata (28a)
[0262] Reakcija 2-((terc-butoksikarbonil)(izopropil)amino)sirćetne kiseline (19a) (0.65 g, 2.99 mmol) sa 6-bromopiridin-2-aminom (2b) (0.78 g, 4.49 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [silika (12 g), eluiranjem sa MeOH u CHCl3od 0-20%] terc-butil (2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)(izopropil)karbamat (28a) koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Korak-2: Priprema N-(6-bromopiridin-2-il)-2-(izopropilamino)acetamida (28b)
[0263] Reakcija terc-butil (2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)(izopropil)karbamata (28a) iz gore navedenog Koraka-1 sa TFA (1.15 mL, 14.96 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 20%] N-(6-bromopiridin-2-il)-2-(izopropilamino)acetamid (28b) (340 mg, 1.25 mmol, 42%) koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+): 272.3 (M+1).
Korak-3: Priprema 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (28c)
[0264] Reakcija N-(6-bromopiridin-2-il)-2-(izopropilamino)acetamida (28b) (100 mg, 0.26 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (62 mg, 0.29 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 40%] 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (28c) (70 mg, 0.15 mmol, 57% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 i 10.77 (2s, 1H), 8.24 - 7.95 (m, 2H), 7.87 - 7.54 (m, 3H), 7.51 - 7.14 (m, 4H), 5.62 i 5.46 (2s, 2H), 4.606 - 4.332 (m, 1H), 4.43 i 4.03 (2s, 2H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.04 (d, J= 6.8 Hz, 3H); MS (ES+): 473.4 (M+1);(na osnovu NMR jedinjenje je smeša rotamera sa odnosom 1.2:1)
Šema 29
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopentil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (29b)
Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopentilamino)acetamida (29a)
[0265] Reakcija 2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (16c) (337 mg, 1.56 mmol) sa izovaleraldehidom (147 mg, 1.711 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 24 dala je psole obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu 0 do 60%] N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopentilamino)acetamid (29a) (120 mg, 0.42 mmol, 27% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.21-7.11 (m, 1H), 4.36 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 1.66 - 1.43 (m, 1H), 1.36 - 1.16 (m, 3H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ - 121.38; MS (ES+): 287.4 (M+1); (ES-): 285.3 (M-1).
Korak-2: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopentilamino)acetamida (29a)
[0266] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopentilamino)acetamida (29a) (100 mg, 0.35 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (84 mg, 0.384 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 40%] N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopentilamino)acetamid (29a) (100 mg, 0.21 mmol, 59% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 i 8.49 (2t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 -7.66 (m, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 3H), 7.29 - 7.09 (m, 2H), 5.56 i 5.47 (2s, 2H), 4.46 i 4.34 (2d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.23 i 3.94 (2s, 2H), 3.52 - 3.39 (m, 1H), 3.30 - 3.15 (m, 1H), 1.66 - 1.37 (m, 2H), 1.37 - 1.15 (m, 1H), 0.93 i 0.80 (2d, J = 6.4 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -120.92, -121.31; MS (ES+): 473.4 (M+1); (na osnovu NMR jedinjenje je smeša rotamera sa odnosom 3:2).
Šema 30
1
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(neopentil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (30b)
Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(neopentilamino)acetamida (30a)
[0267] Reakcija 2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (16c) (300 mg, 1.39 mmol) sa trimetilacetaldehidom (131 mg, 1.523 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 24 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu 0 do 60%] N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(neopentilamino)acetamid (30a) (200 mg, 0.7 mmol, 50% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.79 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.60 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.90 - 2.74 (m, 2H), 2.41 (s, 1H), 1.16 (d, J= 2.9 Hz, 9H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.08; MS (ES+): 287.4 (M+1); (ES-) 285.3 (M-1).
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(neopentil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (30b)
[0268] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(neopentilamino)acetamida (30a) (130 mg, 0.45 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (109 mg, 0.5 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 40%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(neopentil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (30b) (100 mg, 0.21 mmol, 45% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.81 - 7.58 (m, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.46 - 7.31 (m, 3H), 7.30 - 7.15 (m, 2H), 5.61 - 5.37 (m, 2H), 4.47 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 1.14 - 0.71 (m, 9H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ - 120.96; MS (ES+): 488.5 (M+1); (ES-): 486.5 (M-1).
Šema 31
1 1
Priprema (S)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-1-ciklopropil-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (31d)
Korak-1: Priprema (S)-terc-butil (2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-1-ciklopropil-2-oksoetil)karbamata (31b)
[0269] Reakcija (S)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-ciklopropilsirćetne kiseline (31a) (232 mg, 1.08 mmol, pripremljena prema postupku objavljenom od strane Hendricks, Robert Than et al; u SAD objava pat. prijave, 2011/0230462) sa 3-hloro-2-fluorobenzilaminom (9d) (172 mg, 1.08 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade (S)-terc-butil (2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-1-ciklopropil-2-oksoetil)karbamat (31b) koji je korićen u datom stanju u sledećoj reakciji; MS (ES-): 391.3 (M+Cl).
Korak-2: Priprema (S)-2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-ciklopropilacetamida (31c)
[0270] Reakcija (S)-terc-butil (2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-1-ciklopropil-2-oksoetil)karbamata (31b) (378 mg, 1.06 mmol) iz gore navedenog Koraka-1 sa TFA (1.5 mL, 19.07 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade (S)-2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-ciklopropilacetamid (31c) TFA so koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+): 257.3 (M+1).
Korak-3: Priprema (S)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-1-ciklopropil-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (31d)
1 2
[0271] Reakcija (S)-2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-ciklopropilacetamida (31c) (272 mg, 1.06 mmol) TFA soli iz gore navedenog Koraka-2 sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (279 mg, 1.27 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl3; 0 do 30%] (S)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-1-ciklopropil-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (31d) (21 mg, 0.046 mmol, 4% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H, D2O razmenljiv), 8.62 (t, J = 5.8 Hz, 1H, D2O razmenljiv), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 - 7.60 (m, 2H), 7.54 - 7.36 (m, 3H), 7.32 - 7.20 (m, 2H), 7.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.49 - 4.24 (m, 2H), 3.77 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 1.17 - 1.00 (m, 1H), 0.59 - 0.41 (m, 3H), 0.37 - 0.22 (m, 1H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.16; MS (ES+): 480.5 (M+Na); (ES-): 456.4 (M-1), 492.4 (M+Cl).
Šema 32
Priprema N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-2-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)-N-izopropilacetamida (32b)
[0272] U rastvor N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopropilamino)acetamida (19c) (195 mg, 0.75 mmol), N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (0.66 mL, 3.77 mmol), 2-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)sirćetne kiseline (32a) (186 mg, 0.9 mmol) u DMF (6 mL) dodat je bromo-tris-pirolidino fosfonijumheksafluorofosfat (PyBrop, 422 mg, 0.9 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi 14 h. Reakciona smeša je razblažena fiziološkim rastvorom (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Organski slojevi su spojeni, sušeni, filtrirani i isparavani do sušenja. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa MeOH u CHCl30-100%] da bi se dobio N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-2-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)-N-izopropilacetamid (32b) (103 mg, 0.23 mmol, 31% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 & 8.34 (2t, J= 5.9 Hz, 1H), 7.97 - 7.82 (m, 4H), 7.55 - 7.33 (m, 2H), 7.28 - 7.06 (m, 1H), 4.64 - 4.17 (m, 5H), 4.13 & 3.81 (2s, 2H), 1.20
1
& 0.96 (2d, J = 6.6 Hz, 6H).;<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.07, -121.49 (na osnovu NMR jedinjenje je smeša dva rotamera sa odnosom ~1:1); MS (ES+): 446.5 (M+1), 468.4 (M+Na); (ES-) 444.5 (M-1); Analiza izračunata za C22H21ClFN3O4: C, 59.26; H, 4.75; N, 9.42; Zabeleženo: C, 58.86; H, 4.84; N, 9.36.
Šema 33
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropilmetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (33b)
Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((ciklopropilmetil)amino)acetamida (33a)
[0273] Reakcija 2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (16c) (250 mg, 1.15 mmol) sa ciklopropankarbaldehidom (89 mg, 1.27 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 24 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((ciklopropilmetil)amino)acetamid (33a) (190mg, 38% prinos); MS (ES+): 271.3 (M+1).
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropilmetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (33b)
[0274] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((ciklopropilmetil)amino)acetamida (33a) (190 mg, 0.7 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (169 mg, 0.77 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 60%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropilmetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (33b) (41 mg, 0.087 mmol, 12% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 8.96 - 8.39 (m, 1H), 8.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.87 - 7.66 (m, 1H), 7.62 - 7.03 (m, 7H), 5.54 (2s, 2H), 4.57 - 3.98 (m, 4H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 3.22 - 2.99 (m, 1H), 1.22 -0.69 (m, 1H), 0.62 - 0.04 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -120.74, 121.14; MS (ES+): 472.5 (M+1), 494.5 (M+Na); 470.6 (M-1).
1 4
Šema 34
Priprema 1-(2-(((2S,3R)-1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-3-hidroksi-1-oksobutan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (34d)
Korak-1: Priprema terc-butil ((2S,3R)-1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-3-hidroksi-1-oksobutan-2-il)karbamata (34b)
[0275] Reakcija (2S,3R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-hidroksibuterne kiseline (34a) (481 mg, 2.19 mmol) sa 3-hloro-2-fluorobenzilaminom (9d) (350 mg, 2.19 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade terc-butil ((2S,3R)-1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-3-hidroksi-1-oksobutan-2-il)karbamat (34b) koji je korišćen kao takav u sledećem koraku.
Korak-2: Priprema (2S,3R)-2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-3-hidroksibutanamida (34c)
[0276] Reakcija terc-butil ((2S,3R)-1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-3-hidroksi-1-oksobutan-2-il)karbamata (34b) (791 mg, 2.19 mmol) iz gore navedenog Koraka-1 sa TFA (3.04 mL, 39.5 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade (2S,3R)-2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-3-hidroksibutanamid (34c) TFA so koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Korak-3: Priprema 1-(2-(((2S,3R)-1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-3-hidroksi-1-oksobutan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (34d)
1
[0277] Reakcija (2S,3R)-2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-3-hidroksibutanamida (34c) (680 mg, 2.61 mmol) TFA soli iz gore navedenog Koraka-2 sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (572 mg, 2.61 mmol) prema postupku prikazanom u Šema 32 dala je posle obrade 1-(2-(((2S,3R)-1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-3-hidroksi-1-oksobutan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (34d) (28 mg, 0.061 mmol, 2% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (t, J= 5.8 Hz, 1H, D2O razmenljiv), 8.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H, D2O razmenljiv), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H, D2O razmenljiv), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 3H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 7.18 - 7.05 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.07 (d, J = 4.7 Hz, 1H, D2O razmenljiv), 4.37 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.20 (dd, J = 8.3, 3.9 Hz, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.36; MS (ES+): 484.5 (M+Na); (ES-) 460.5 (M-1), 496.4 (M+Cl).
Šema 35
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(propil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (35d)
Korak-1: Priprema 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b)
[0278] U rastvor 2-hloroacetil hlorida (35a) (1.04 g, 9.21 mmol) i trietilamina (1.93 mL, 13.81 mmol) u THF (10 mL) na 0°C dodat je (3-hloro-2-fluorofenil)metanamin (9d) (1.47 g, 9.21 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, ugašena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 x 20 mL). Organski slojevi su kombinovani, sušeni, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom do sušenja. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom [silika
1
(24 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 40%] da bi se dobio 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamid (35b) (1.2 g, 5.08 mmol, 55% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 4.37 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -121.08; MS (ES+) 236.2 (M+1); 234.1 (M-2).
Korak-2: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(propilamino)acetamida (35c)
[0279] U rastvor 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (600 mg, 2.54 mmol) u CH3CN (10 mL) dodat je propan-1-amin (300 mg, 5.08 mmol), K2CO3(878 mg, 6.35 mmol) i zagrevan je na 60°C 5h. Neorganska čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan pod vakuumom do sušenja. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] da bi se dobio N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(propilamino)acetamid (35c) (468 mg, 1.81 mmol, 71% prinos) kao žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 1H), 4.37 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.41 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.16 (s, 1H), 1.50 - 1.29 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -121.68; MS (ES+) 259.4 (M+1); 257.3 (M-1).
Korak-3: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(propil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (35d)
[0280] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(propilamino)acetamida (35c) (130 mg, 0.50 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (121 mg, 0.55 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(propil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (35d) (155 mg, 0.34 mmol, 67% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 8.84 i 8.48 (2t, J= 5.8 Hz, 1H), 8.23 - 8.13 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.03 (m, 7H), 5.56 i 5.47 (2s, 2H), 4.46 i 4.33 (2d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.24 i 3.95 (2s, 2H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 3.25 -3.13 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 0.93 i 0.77 (2t, J = 7.3 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.25, 121.63; MS (ES+) 482.5 (M+Na); 458.4 (M-1).
Šema 36
1
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(etil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (36b)
Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(etilamino)acetamida (36a)
[0281] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (600 mg, 2.54 mmol) sa etanamin hidrohloridom (415 mg, 5.08 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(etilamino)acetamid (36a) (494 mg, 2.02 mmol, 79% prinos) kao žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 4.37 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.50 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.25 (s, 1H), 1.00 (t, J= 7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.72; MS (ES+) 245.3 (M+1); 243.2 (M-1).
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(etil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (36b)
[0282] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(etilamino)acetamida (36a) (174 mg, 0.71 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (171 mg, 0.78 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(etil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (36b) (69 mg, 0.156 mmol, 22% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 8.85 i 8.49 (2t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.09 (m, 7H), 5.57 i 5.45 (2s, 2H), 4.46 i 4.34 (2d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.24 i 3.95 (2s, 2H), 3.56 - 3.24 (m, 2H), 1.23 i 0.97 (2t, J = 7.1 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.28, 121.65; MS (ES+) 468.5 (M+Na); 444.5 (M-1); [na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša rotamera sa odnosom 1:1]
Šema 37
1
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izobutil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (37b)
Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izobutilamino)acetamida (37a)
[0283] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (200 mg, 0.85 mmol) sa izobutilaminom (124 mg, 1.7 mmol), prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izobutilamino)acetamid (37a) (50 mg, 0.18 mmol, 22% prinos) kao žuto ulje; MS (ES+): 273.4 (M+1); (ES-) 271.3 (M-1)
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izobutil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (37b)
[0284] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izobutilamino)acetamida (37a) (54 mg, 0.2 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (48 mg, 0.22 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl3od 0 do 40%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izobutil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (37b) (48 mg, 0.1 mmol, 51% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 i 8.48 (2t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 1H), 7.59 - 7.00 (m, 7H), 5.54 i 5.50 (2s, 2H), 4.53 - 3.86 (m, 4H), 3.34 - 2.97 (m, 2H), 2.10 - 1.65 (m, 1H), 0.99 i 0.79 (2d, J = 6.6 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.22, 121.64; MS (ES+): 474.5 (M+1); (ES-): 472.4 (M-1); [na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša rotamera sa odnosom 3:2]
Šema 38
1
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklobutil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (38b)
Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklobutilamino)acetamida (38a)
[0285] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (530 mg, 2.25 mmol) sa ciklobutanaminom (319 mg, 4.49 mmol), prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklobutilamino)acetamid (38a) (523 mg, 1.93 mmol, 86% prinos) kao žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 4.34 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.37 (s, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.75 - 1.44 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.68; MS (ES+): 271.4 (M+1); (ES-): 269.3 (M-1);
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklobutil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (38b)
[0286] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklobutilamino)acetamida (38a) (210 mg, 0.78 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (187 mg, 0.85 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklobutil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (38b) (298 mg, 0.63 mmol, 81% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 i 8.43 (2t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 - 7.02 (m, 7H), 5.56 i 5.42 (s, 2H), 4.75 - 4.50 (m, 1H), 4.49 - 4.02 (m, 4H), 2.30 - 2.09 (m, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 2H), 1.74 - 1.46 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.23, 121.61; MS (ES+): 494.5 (M+Na); ES(-): 470.4 (M-1); [na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša rotamera sa odnosom 2:3].
Šema 39
11
Priprema 1-(2-((2-(((6-bromopiridin-2-il)metil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (39f)
Korak-1: Priprema etil 2-(izopropilamino)acetata (39b)
[0287] Mešani rastvor propan-2-amina (22.94 mL, 269 mmol) i etil 2-hloroacetata (39a) (19.21 mL, 180 mmol) u toluenu (200 mL) zagrevan je na refluksu 2 h, hlađen do sobne temperature, razblažen fiziološkim rastvorom (300 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 300 mL). Organski slojevi su spojeni, sušeni, filtrirani i isparavani do sušenja. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, 80 g eluiranjem sa EtOAc u heksanima od 0-30%) da bi se dobio etil 2-(izopropilamino)acetat (39b) (18.78 g, 129 mmol, 72% prinos) kao žuta polu-čvrsta supstanca; MS (ES+): 146.2 (M+1); (ES-) 180.1 (M+Cl).
Korak-2: Priprema etil 2-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-izopropilacetamido)acetata (39c)
[0288] Reakcija etil 2-(izopropilamino)acetata (39b) (4.42 g, 30.4 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (4.00 g, 18.25 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade etil 2-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-izopropilacetamido)acetat (39c) kao tamno žuto ulje koje je korišćeno kao takvo u sledećem koraku.
Korak-3: Priprema 2-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-izopropilacetamido)sirćetne kiseline (39d)
[0289] U rastvor etil 2-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-izopropilacetamido)acetata (39c) (3.00 g, 8.66 mmol) u acetonitrilu (30 mL) na sobnoj temperaturi dodat je natrijum hidroksid (0.762 g, 19.05 mmol) u 30 mL H2O) i mešan preko noći. Acetonitril je uklonjen isparavanjem pod vakuumom i vodeni sloj je bazifikovan sa 1 N NaOH, ispran etrom. Bazni vodeni sloj je zakišeljen ledeno-hladnom 1 N HCl i dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, sušena pod vakuumom da bi se dobila 2-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-izopropilacetamido)sirćetna kiselina (39d) (1.53 g, 4.81 mmol, 55.5% prinos) kao žuta čvrsta supstanca; MS (ES+): 341.4 (M+Na); (ES-) 317.4 (M-1).
Korak-4: Priprema 1-(2-((2-(((6-bromopiridin-2-il)metil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (39f)
[0290] Reakcija 2-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-izopropilacetamido)sirćetne kiseline (39d) (0.15 g, 0.47 mmol) sa (6-bromopiridin-2-il)metanaminom (39e) (0.115 g, 0.613 mmol), prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, 24 g eluiranjem sa MeOH u CHCl30-100%) 1-(2-((2-(((6-bromopiridin-2-il)metil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (39f) (65 mg, 0.13 mmol, 28% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu, koja je smeša rotamera iz NMR analize;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 & 8.46 (2t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.23 - 8.12 (m, 1H), 7.78 - 7.18 (m, 8H), 5.59 & 5.46 (2s, 2H), 4.63 - 4.50 (m, 1H), 4.46 (d, J = 5.7 Hz) & 4.31 (d, J = 6.1 Hz) (2d, 2H), 4.25 & 3.85 (2s, 2H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz) & 1.02 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz) (d &dd, 6H);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 8.17 - 8.09 (m, 1H), 7.69 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.33 (m, 4H), 7.31 - 7.16 (m, 1H), 5.57 (s) & 5.42 (s) (2s, 2H), 4.59 -4.46 (m, 1H), 4.43 (s) & 4.29 (2s, 2H), 4.19 (s, 1H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz) & 1.00 (d, J = 6.8 Hz) (2d, 6H); MS (ES+): 487.5, 489.5 (M+2), 509.5, 511.5 (M+Na); (ES-): 485.4, 487.5 (M-1), 521.4, 523.4 (M+Cl).
Šema 40
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorofenil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (40b)
[0291] Reakcija 2-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-izopropilacetamido)sirćetne kiseline (39d) (0.15 g, 0.47 mmol) sa 3-hloro-2-fluoroanilinom (40a) (0.089 g, 0.613 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, 24 g eluiranjem sa MeOH u CHCl30-30%) 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorofenil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (40b) (51 mg, 0.11 mmol, 24% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 & 9.86 (2s, 1H), 8.29 - 8.10 (m, 1H), 8.02 - 7.51 (m, 3H), 7.51 - 7.06 (m, 5H), 5.63 & 5.48 (s, 2H), 4.79 - 3.92 (m, 3H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz) & 1.06 (d, J = 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -126.60; (na osnovu NMR jedinjenje je smeša rotamera sa odnosom ~2:3); MS (ES+): 446.5 (M+1); MS (ES-): 444.4 (M-1), 480.4 (M+Cl).
Šema 41
Priprema 1-(2-((2-((3-bromo-2-fluorofenil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (41b)
[0292] Reakcija 2-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-izopropilacetamido)sirćetne kiseline (39d) (0.15 g, 0.47 mmol) sa 3-bromo-2-fluoroanilinom (41a) (90 mg, 0.47 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, 24 g eluiranjem sa MeOH u CHCl3od 0-100%) 1-(2-((2-((3-bromo-2-fluorofenil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (41b) (48 mg, 0.1 mmol, 21% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 & 9.85 (2s, 1H), 8.28 - 7.02 (m, 9H), 5.63 & 5.49 (2s, 2H), 4.83 - 3.91 (m, 3H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz) 1.06 (d, J = 6.9 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -118.22 (d, J = 3.7 Hz); (na osnovu NMR jedinjenje je smeša rotamera sa odnosom ~ 2:3); MS (ES+): 490.4, 492.5 (M+2); MS (ES-): 488.3, 490.3 (M-2).
Šema 42
11
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(2-hidroksietil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (42b)
Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((2-hidroksietil)amino)acetamida (42a)
[0293] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (500 mg, 2.12 mmol) sa 2-aminoetanolom (259 mg, 4.24 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((2-hidroksietil)amino)acetamid (42a) (402 mg, 1.54 mmol, 73% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.52 - 3.40 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.55 (t, J = 5.6 Hz, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -73.53 (TFA pik), -121.72; MS (ES+): 261.3 (M+1), 283.3 (M+Na); (ES-): 259.3 (M-1).
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(2-hidroksietil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (42b)
[0294] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((2-hidroksietil)amino)acetamida (42a) (210 mg, 0.81 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (194 mg, 0.89 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(2-hidroksietil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (42b) (128 mg, 0.28 mmol, 34% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 i 8.57(2t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.64 (m, 1H), 7.60 - 7.00 (m, 7H), 5.66 i 5.43 (2s, 2H), 5.24 i 4.762 (2t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.49 - 4.32 (m, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.72 - 3.55 (m, 3H), 3.51 - 3.39 (m, 1H), 3.34 - 3.26 (m, 1H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.33, 121.63; MS (ES-): 460.5 (M-1); [na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša dva rotamera sa odnosom 2:5].
Šema 43
Priprema 2-(6-amino-4-okso-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-N-(2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (43g)
Korak-1: Priprema etil 3-amino-1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-1H-pirazol-4-karboksilata (43c)
[0295] U rastvor etil 3-amino-1H-pirazol-4-karboksilata (43a) (5 g, 31.6 mmol) i terc-butil 2-bromoacetata (5.60 mL, 37.9 mmol) u DMF (20 mL) dodat je kalijum karbonat (6.55 g, 47.4 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (200 mL), isprana vodom (2 x 100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušena, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa heksanima/EtOAc (1:0 do 2:1) da bi se dobio etil 3-amino-1-(2-(tercbutoksi)-2-oksoetil)-1H-pirazol-4-karboksilat (43b) kao (1.16 g, 14%) kao žuta čvrsta supstanca;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES<+>: 270.4 (M 1) i 292.4 (M Na); i etil 5-amino-1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-1H-pirazol-4-karboksilat (43c) (1.56 g, 18%) kao braon gumu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (s, 1H), 6.38 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES-): 268.3 (M-1) i 304.3 (M+Cl).
11
Korak-2: Priprema (E)-2-(3-(amino(metoksikarbonilamino)metilenamino)-4-(etoksikarbonil)-1H-pirazol-1-il)sirćetne kiseline (43e)
[0296] Smeša etil 3-amino-1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-1H-pirazol-4-karboksilata (43b) (571 mg, 2.12 mmol) i metil estra (Z)-(metoksikarbonilamino)(metiltio)metilenkarbaminske kiseline (43d) (646 mg) u sirćetnoj kiselini (5 mL) je zagrevana uz mešanje na 100°C preko noći. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i triturisana sa CHCl3, nakon čega je usledila filtracija, ispriranjem sa CHCl3, i sušenjem pod vakuumom da bi se dobila (E)-2-(3-(amino(metoksikarbonilamino)metilenamino)-4-(etoksikarbonil)-1H-pirazol-1-il)sirćetna kiselina (43e) (290 mg, 44%) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (bs, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 314 (M+1),
Korak-3: Priprema (E)-etil 3-(amino(metoksikarbonilamino)metilenamino)-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-pirazol-4-karboksilata (43f)
[0297] Reakcija (E)-2-(3-(amino(metoksikarbonilamino)metilenamino)-4-(etoksikarbonil)-1H-pirazol-1-il)sirćetne kiseline (43e) (80 mg, 0.26 mmol) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopropilamino)acetamidom (19c) (79 mg, 0.306 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa CHCl3/MeOH (1:0 do 19:1) da bi se dobio (E)-etil 3-(amino(metoksikarbonilamino)metilenamino)-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-pirazol-4-karboksilat (43f) (64 mg, 45%) kao prljavo bela čvrsta supstanca;<1>H NMR ((300 MHz, DMSO-d6) (kao smeša dva rotamera): δ 11.60 (s, 1H), 8.75 & 8.33 (2t, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (d, J = 13.5 Hz, 1H),7.59 - 7.05 (m, 3H), 5.25 & 5.05 (2s, 2H), 4.64 - 4.50 & 4.17 - 3.98 (2m, 1H), 4.46 - 4.22 (m, 4H), 4.07 & 3.83 (2s, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.35 - 0.92 (m, 9H);<19>F NMR(282 MHz, DMSO-d6) δ -121.28 , - 121.69 ; MS (ES+): 554.6 (M+1) & 556.6 (M+3); MS (ES-): 588.6 i 590.6 (M+Cl).
Korak-4: Priprema 2-(6-amino-4-okso-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-N-(2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (43g)
[0298] U rastvor (E)-etil 3-(amino(metoksikarbonilamino)metilenamino)-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-pirazol-4-karboksilata (43f) (54 mg, 0.097 mmol) u MeOH (8 mL) dodat je 1 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.49 mL, 0.98 mmol) i rastvor je refluksovan 2.5 h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, koncentrovana u vakuumu da bi se uklonio MeOH, razblažena vodom (10 mL) i zakišeljena sa 4
11
N HCl. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, sušena pod vakuumom da bi se dobio 2-(6-amino-4-okso-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-N-(2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (43g) (15 mg, 34%) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ10.35 & 10.33 (2s,1H), 8.74 & 8.36 (2t, 1H), 8.14 & 8.13 (2s, 1H), 7.60 - 7.07 (m, 3H), 6.20 (bs, 2H), 5.21 & 5.03 (2s, 2H), 4.41 (d, J = 5.6 Hz) & 4.33 (d, J = 5.7 Hz) (2d, 2H), 4.64 - 4.48 & 4.21 - 4.05 (2m, 1H), 4.10 & 3.83 (2s, 2H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz) & 0.97 (d, J = 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.35 , -121.73. MS (ES+): 450.5 (M+1).
Šema 44
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(3-hidroksipropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (44b)
Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((3-hidroksipropil)amino)acetamida (44a)
[0299] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (500 mg, 2.12 mmol) sa 2-aminoetanolom (318 mg, 4.24 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((3-hidroksipropil)amino)acetamid (44a) (494 mg, 2.02 mmol, 73% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.19 (td, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.45 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 1.61 -1.49 (m, 2H); MS (ES<+>) 275.4 (M+1); MS (ES-), 273.3 (M-1).
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(3-hidroksipropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (44b)
11
[02300] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((3-hidroksipropil)amino)acetamida (44a) (120 mg, 0.44 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (105 mg, 0.48 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(3-hidroksipropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (44b) (59 mg, 0.12 mmol, 28% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 8.86 (t, J = 5.5 Hz) & 8.51 (t, J = 5.9 Hz) (2t, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.06 (m, 7H), 5.63 & 5.45 (2s, 2H), 4.82 - 4.29 (m, 3H), 4.26 & 3.94 (2s, 2H), 3.65 - 3.48 (m, 2H), 3.35 -3.23 (m, 2H), 1.89 - 1.46 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -121.30, 121.64; MS (ES<+>) 476.5 (M+1); MS (ES-), 510.5 (M+Cl); HPLC, Rt 4.005 min, 93.5338% [na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša dva rotamera u odnosu 2:5].
Šema 45
Priprema 1-(2-(ciklopropil(2-((2-fluoro-3-metoksifenil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (45f)
Korak-1: Priprema etil 2-(ciklopropilamino)acetata (45b)
[0301] Reakcija etil 2-bromoacetata (45a) (10 g, 59.9 mmol) sa ciklopropilaminom (16.88 mL, 240 mmol) u etanolu (80 mL) na sobnoj temperaturi prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 39 dala je posle obrade etil 2-(ciklopropilamino)acetat (45b) (7.2 g, 50.3 mmol, 84% prinos) kao svetlo narandžastu tečnost;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.37 - 0.28 (m, 2H), 0.24 - 0.17 (m, 2H); MS (ES+) 144.2 (M+1).
11
Korak-2: Priprema etil 2-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-ciklopropilacetamido)acetata (45c)
[0302] Reakcija etil 2-(ciklopropilamino)acetata (45b) (1.57 g, 10.95 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (2 g, 9.12 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade etil 2-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-ciklopropilacetamido)acetat (45c) (2 g, 5.81 mmol, 64% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 - 8.14 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.26 (ddd, J = 7.9, 6.9, 0.9 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.16 - 3.99 (m, 4H), 3.15 - 3.02 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.03 - 0.88 (m, 2H); MS (ES+): 345.5 (M+1), 367.4 (M+Na), MS (ES-): 379.5 (M+Cl).
Korak-3: Priprema 2-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-ciklopropilacetamido)sirćetne kiseline (45d)
[0303] Hidroliza estra etil 2-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-ciklopropilacetamido)acetata (45c) (1.8 g, 5.23 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 39 dala je posle obrade 2-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-ciklopropilacetamido)sirćetnu kiselinu (45d) (1.5 g, 4.74 mmol, 91% prinos) kao svetlo narandžastu penu;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 8.18 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (dt, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.26 (ddd, J = 8.0, 6.8, 0.9 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 1.06 - 0.86 (m, 4H).
Korak-4: Priprema 1-(2-(ciklopropil(2-((2-fluoro-3-metoksifenil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (45f)
[0304] Reakcija 2-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-ciklopropilacetamido)sirćetne kiseline (45d) (0.12 g, 0.38 mmol) sa 2-fluoro-3-metoksianilinom (0.054 g, 0.379 mmol) (45e) (54 mg, 0.379 mmol), prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, 12 g eluiranjem sa MeOH/EtOAc (9:1) u heksanu 0-100%] 1-(2-(ciklopropil(2-((2-fluoro-3-metoksifenil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (45f) (70 mg, 0.159 mmol, 42% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.18 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.34 (m, 3H), 7.32 - 7.20 (m, 1H), 7.06 (td, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.11 (s, 1H), 1.05 - 0.91 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -147.62; MS (ES+): 440.5 (M+1), 462.5 (M+Na), MS (ES-): 438.5 (M-1).
11
Šema 46
Priprema 1-(2-(ciklopropil(2-okso-2-((3-(trifluorometoksi)fenil)amino)etil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (46b)
[0305] Reakcija 2-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-ciklopropilacetamido)sirćetne kiseline (45d) (0.12 g, 0.38 mmol) sa 23-(trifluorometoksi)anilinom (46a) (67 mg, 0.379 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, 12 g eluiranjem sa MeOH/EtOAc (9:1) u heksanu 0-100%] 1-(2-(ciklopropil(2-okso-2-((3-(trifluorometoksi)fenil)amino)etil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (46b) (65 mg, 0.137 mmol, 36% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 8.22 - 8.12 (m, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.52 - 7.33 (m, 4H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 7.09 - 6.95 (m, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 1.11 - 0.89 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -56.72; MS (ES+): 476.5 (M+1), 498.5 (M+Na), MS (ES-): 474.5 (M-1).
Šema 47
12
Priprema (S)-1-(2-((1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-1-oksopentan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (47d)
Korak-1: Priprema (S)-terc-butil (1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-1-oksopentan-2-il)karbamata (47b)
[0306] Reakcija (S)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)pentanojske kiseline (47a) (412 mg, 1.9 mmol) sa 3-hloro-2-fluorobenzilaminom (9d) (252 mg, 1.58 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade (S)-terc-butil (1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-1-oksopentan-2-il)karbamat (47b) koji je korišćen kao takav u sledećem koraku. MS (ES+): 381.45 (M+Na); (ES-): 393.34 (M+Cl).
Korak-2: Priprema (S)-2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)pentanamida (47c)
[0307] Reakcija (S)-terc-butil (1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-1-oksopentan-2-il)karbamata (47b) (567 mg, 1.58 mmol) sa TFA (2.19 mL, 28.4 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade (S)-2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)pentanamid (47c) koji je korišćen kao takav u sledećem koraku; MS (ES+): 259.4 (M+1).
Korak-3: Priprema (S)-1-(2-((1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-1-oksopentan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (47d)
[0308] Reakcija (S)-2-amino-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)pentanamida (47c) (409 mg, 1.58 mmol) TFA soli iz gore navedenog Koraka-2 sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (416 mg, 1.9 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [silika (24 g), eluiranjem sa MeOH u CHCl3od 0 do 50%] (S)-1-(2-((1-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-1-oksopentan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (47d) (12 mg, 0.026 mmol, 2% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.17 (dt, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.53 - 7.37 (m, 3H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.09 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.38 - 4.20 (m, 3H), 1.66 - 1.53 (m, 2H), 1.33 - 1.26 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.48; MS (ES+): 460.47 (M+1), 482.5 (M+Na); (ES-): 458.40 (M-1), 494.41 (M+Cl).
Šema 48
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopentil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (48b)
Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklopentilamino)acetamida (48a)
[0309] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (500 mg, 2.12 mmol) sa ciklopentilaminom (216 mg, 2.54 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklopentilamino)acetamid (48a) kao bistro ulje koje je korišćeno kao takvo u sledećem koraku; MS (ES+): 285.4 (M+1); MS (ES-): 283.3 (M-1).
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopentil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (48b)
[0310] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklopentilamino)acetamida (48a) (240 mg, 0.84 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (203 mg, 0.93 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopentil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (48b) (315 mg, 0.65 mmol, 77% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (t, J = 5.6 Hz) i 8.40 (t, J = 5.8 Hz) (2t, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 - 7.00 (m, 7H), 5.63 & 5.45 (2s, 2H), 4.67 - 4.24 (m, 3H), 4.19 & 3.82 (2s, 2H), 2.06 - 1.84 (m, 1H), 1.75 - 1.28 (m, 7H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -121.17, 121.71; MS (ES<+>) 486.6 (M+1); MS (ES-), 484.4 (M-1); HPLC, Rt 7.134 min, 96.7156% [na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša dva rotamera u odnosu 1:1].
Šema 49
Priprema 1-(2-((2-((6-bromopirazin-2-il)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (49d)
Korak-1: Priprema N-(6-bromopirazin-2-il)-2-hloroacetamida (49b)
[0311] Reakcija 2-hloroacetil hlorida (35a) (0.24 mL, 3 mmol) sa 6-bromopirazin-2-aminom (49a) (350 mg, 2.01 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 35 dala je posle obrade N-(6-bromopirazin-2-il)-2-hloroacetamid (49b) (45 mg, 1.8 mmol, 89% prinos) kao tamno narandžastu čvrstu supstancu;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 9.28 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H); MS (ES+): 250.2, 252.2 (M, M+2), MS (ES-): 248.1, 250.1 (M-2, M).
Korak-2: Priprema N-(6-bromopirazin-2-il)-2-(ciklopropilamino)acetamida (49c)
[0312] Reakcija N-(6-bromopirazin-2-il)-2-hloroacetamida (49b) (480 mg, 1.92 mmol) sa ciklopropilaminom (0.34 mL, 4.79 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu 0 do 100%] N-(6-bromopirazin-2-il)-2-(ciklopropilamino)acetamid (49c) (33 mg, 1.22 mmol, 64% prinos) kao narandžastu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 0.41 - 0.30 (m, 2H), 0.29 - 0.18 (m, 2H); MS (ES-): 269.2, 271.2 (M-2, M).
Korak-3: Priprema 1-(2-((2-((6-bromopirazin-2-il)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (49d)
[0313] Reakcija N-(6-bromopirazin-2-il)-2-(ciklopropilamino)acetamida (49c) (90 mg, 0.33 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (73 mg, 0.33 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade 1-(2-((2-((6-bromopirazin-2-il)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (49d) (110 mg, 0.23 mmol, 70% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s,
12
1H), 9.25 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.2, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.9, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.20 - 3.06 (m, 1H), 1.14 - 0.84 (m, 4H); MS (ES+): 472.4, 474.5 (M+1, M+3), MS (ES-): 470.4, 472.4.
Šema 50
Priprema 1-(2-((3-((6-bromopiridin-2-il)amino)-3-oksopropil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (50d)
Korak-1: Priprema 3-bromo-N-(6-bromopiridin-2-il)propanamida (50b)
[0314] Reakcija 3-bromopropanoil hlorida (50a) (1g, 5.83 mmol) sa 6-bromopiridin-2-aminom (2b) (1.01 g, 5.83 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 40%] da bi se dobio 3-bromo-N-(6-bromopiridin-2-il)propanamid (50b) (1.26 g, 4.09 mmol, 70.1% prinos) kao bela čvrsta supstanca; MS (ES+): 307.2 (M+1).
Korak-2: Priprema N-(6-bromopiridin-2-il)-3-(izopropilamino)propanamida (50c)
[0315] Reakcija 3-bromo-N-(6-bromopiridin-2-il)propanamida (50b) (520 mg, 1.69 mmol) sa propan-2-aminom (299 mg, 5.07 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] N-(6-bromopiridin-2-il)-3-(izopropilamino)propanamid (50c) (321 mg, 1.12 mmol, 66% prinos) kao bistro ulje; MS (ES+): 286.3 (M+1); MS (ES-): 284.3 (M-1).
Korak-3: Priprema 1-(2-((3-((6-bromopiridin-2-il)amino)-3-oksopropil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (50d)
[0316] Reakcija N-(6-bromopiridin-2-il)-3-(izopropilamino)propanamida (50c) (230 mg, 0.8 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (194 mg, 0.88 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 40%] 1-(2-((3-((6-bromopiridin-2-il)amino)-3-oksopropil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (50d) (325 mg, 0.67 mmol, 83% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 & 10.82 (2s, 1H), 8.28 - 7.99 (m, 2H), 7.86 - 7.54 (m, 3H), 7.49 - 7.20 (m, 4H), 5.60 & 5.55 (2s, 2H), 4.41 - 4.12 (m, 1H), 3.71 (t, J = 7.1 Hz) & 3.48 - 3.40 (m) (t & m, 2H), 2.90 (t, J = 7.1 Hz) & 2.63 - 2.60 (m) (t & m, 2H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz) & 1.15 (d, J = 6.8 Hz) (2d, 6H); MS (ES+): 487.4 (M+1); [na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša dva rotamera u odnosu sa odnosom 4:5].
Šema 51
Priprema metil 2-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)acetamido)acetata (51b)
Korak-1: Priprema metil 2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)acetata (51a)
[0317] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (500 mg, 2.12 mmol) sa metil 2-aminoacetatom (266 mg, 2.12 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] metil 2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-
12
oksoetil)amino)acetat (51a) (293 mg, 1.02 mmol, 48% prinos) kao bistro ulje; MS (ES+) 311.3 (M+Na)
Korak-2: Priprema 2-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)acetamido)acetata (51b)
[0318] Reakcija metil 2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)acetata (51a) (200 mg, 0.69 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (167 mg, 0.76 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 60%] 2-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)acetamido)acetat (51b) (36 mg, 0.073 mmol, 11% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (t, J = 5.8 Hz) i 8.53 (t, J = 5.3 Hz) (2t, 1H), 8.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 - 7.09 (m, 7H), 5.54 i 5.51 (2s, 2H), 4.57- 4.28 (m, 4H), 4.08 i 3.99 (2s, 2H), 3.75 i 3.61 (2s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -121.32, - 121.61; MS (ES+): 490.5 (M+1), 512.5 (M+Na); MS (ES-): 488.4 (M-1); [na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša dva rotamera u odnosu 5:4].
Šema 52
Priprema terc-butil 3-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)acetamido)azetidin-1-karboksilata (52b)
Korak-1: Priprema terc-butil 3-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)azetidin-1-karboksilata (52a)
[0319] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (925 mg, 3.92 mmol) sa tercbutil 3-aminoazetidin-1-karboksilatom (710 mg, 4.12 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni
12
[silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] terc-butil 3-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)azetidin-1-karboksilat (52a) (785 mg, 2.11 mmol, 51% prinos) kao bistro ulje; MS (ES+) 372.4 (M+1); MS (ES-): 370.4 (M-1).
Korak-2: Priprema terc-butil 3-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)acetamido)azetidin-1-karboksilata (52b)
[0320] Reakcija terc-butil 3-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)azetidin-1-karboksilata (52a) (440 mg, 1.18 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (285 mg, 1.3 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 60%] terc-butil 3-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)acetamido)azetidin-1-karboksilat (52b) (325 mg, 0.57 mmol, 48% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (t, J = 5.6 Hz) i 8.59 (t, J = 5.8 Hz) (2t, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.02 (m, 7H), 5.60 & 5.43 (2s, 2H), 5.12 - 4.74 (m, 1H), 4.48 (d, J = 5.4 Hz) & 4.33 (d, J = 5.6 Hz) (2d, 2H), 4.39 & 4.10 (2s, 2H), 4.16 (t, J = 8.7 Hz) & 4.01 - 3.76 (m) (t & m, 4H), 1.39 & 1.35 (2s, 9H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -121.26, 121.61; MS (ES+) 573.7 (M+1); [na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša dva rotamera u odnosu 1:1].
Šema 53
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(2-fluoroetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (53b)
Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((2-fluoroetil)amino)acetamida (53a)
[0321] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (500 mg, 2.12 mmol) sa tercfluoroetanamin hidrohloridom (422 mg, 4.24 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2
12
Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((2-fluoroetil)amino)acetamid (53a) (224 mg, 0.85 mmol, 40% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 4.60 - 4.50 (m, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.82 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -121.69; MS (ES+) 263.4 (M+1); 261.3 (M-1);
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(2-fluoroetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (53b)
[0322] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((2-fluoroetil)amino)acetamida (53a) (178 mg, 0.68 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (163 mg, 0.745 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 60%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(2-fluoroetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (53b) (162 mg, 0.349 mmol, 51.5% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (t, J = 5.7 Hz) i 8.54 (t, J = 5.8 Hz) (2t, 1H), 8.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 - 7.07 (m, 7H), 5.59 & 5.48 (2s, 2H), 4.88 - 4.62 (m, 1H), 4.61 - 4.29 (m, 3H), 4.35 & 4.03 (2s, 2H), 3.97 - 3.80 (m, 1H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz) i 3.53 (t, J = 4.9 Hz) (2t, 1H); MS (ES+): 464.5 (M+1); MS (ES-):, 462.4 (M-1); [na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša dva rotamera u odnosu 1:1].
Šema 54
Priprema 1-(2-((2-(((6-hloropiridin-2-il)metil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (54b)
[0323] Reakcija 2-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-izopropilacetamido)sirćetne kiseline (39d) (0.15 g, 0.47 mmol) sa (6-hloropiridin-2-il)metanaminom (54a) (122 mg, 0.57 mmol) prema
12
postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, 24 g eluiranjem sa MeOH u CHCl3od 0-50%) 1-(2-((2-(((6-hloropiridin-2-il)metil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (54b)_(101 mg, 0.23 mmol, 48% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (t, J = 6.0 Hz) & 8.47 (t, J = 6.1 Hz) (2t, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 1H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 3H), 7.31 - 7.16 (m, 1H), 5.60 & 5.47 (2s, 2H), 4.62 - 4.50 (m, 1H), 4.47 (d, J = 5.8 Hz & 4.32 (d, J = 6.0 Hz) (2d, 2H), 4.23 & 3.86 (2s, 2H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz) & 1.02 (d, J = 6.8 Hz) (2d, 6H); (na osnovu NMR jedinjenje je smeša dva rotamera u odnosu ~ 1:2); MS (ES+): 443.5 (M+1), 465.5 (M+Na); (ES-): 441.4 (M-1), 477.4 (M+Cl).
Šema 55
Priprema 1-(2-(ciklopropil(2-((6-(dimetilamino)piridin-2-il)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (55a)
[0324] U rastvor 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (7d) (105 mg, 0.22 mmol) u dioksanu (1 mL) dodat je vodeni rastvor dimetilamina (0.56 mL, 4.46 mmol) i zagrevan pod mikrotalasnim zračenjem na 150°C 3h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 40 mL). Organski slojevi su spojeni, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije [silika gel (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 100%] da bi se dobio 1-(2-(ciklopropil(2-((6-(dimetilamino)piridin-2-il)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (55a) (55 mg, 0.13 mmol, 57% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.21 - 8.11 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.34 (m, 3H), 7.30 - 7.15 (m, 2H), 6.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 2.98 (s, 6H), 1.08 - 0.86 (m, 4H); MS (ES+): 436.6 (M+1); (ES-): 470.5 (M+Cl).
Šema 56
12
Priprema 2-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (56d)
Korak-1: Priprema terc-butil 2-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)acetata (56b)
[0325] Reakcija 4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (56a) (1.5 g, 9.77 mmol) u acetonitrilu (60 mL) sa terc-butil 2-bromoacetatom (2.16 mL, 14.65 mmol) upotrebom kalijum karbonata (2.7 g, 19.54 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (40 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanima 0 do 50%] terc-butil 2-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)acetat (56b) (2.2 g, 8.22 mmol, 84% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 7.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 1.41 (s, 9H); MS (ES+) 268.4 (M+1), MS (ES-) 302.3(M+Cl).
Korak-2: Priprema 2-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)sirćetne kiseline (56c)
[0326] Reakcija terc-butil 2-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)acetata (56b) (512 mg, 1.91 mmol) sa vodenim koncentrovanim rastvorom amonijum hidroksida (1.5 mL, 38.3 mmol) pod mikro-zračenjem prema postupku prikazanom u Šemi 55 dala je posle obrade 2-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)sirćetnu kiselinu (56c) (312 mg, 1.62 mmol, 85% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.02 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.43 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H); MS (ES+): 193.2 (M+1); (ES-): 191.2 (M-1).
Korak-3: Priprema 2-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (56d)
[0327] Reakcija N-(6-bromopiridin-2-il)-2-(ciklopropilamino)acetamida (7c) (8 mg, 0.3 mmol) sa 2-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)sirćetnom kiselinom (56c) (57 mg, 0.3 mmol) prema
1
postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 40%] 2-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamid (56d) (22 mg, 0.05 mmol, 17% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 8.07 - 7.95 (m, 2H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7, 0.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.51 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.11 - 2.95 (m, 1H), 1.02 -0.85 (m, 4H); MS (ES+): 444.5, 446.4 (M+1, M+3), MS (ES-): 442.3, 444.4.
Šema 57
Priprema N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-2-(4-hloro-5-cijano-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-izopropilacetamida (57d)
Korak-1: Priprema terc-butil 2-(4-hloro-5-cijano-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)acetata (57b)
[0328] U rastvor 4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonitrila (57a) (811 mg, 4.54 mmol) u DMF (10 mL) dodat je na sobnoj temperaturi, NaH (60% u mineralnom ulju, 218 mg, 5.45 mmol) mešan 5 min, zatim je dodat terc-butil 2-bromoacetat (0.81 mL, 5.45 mmol). Reakciona smeša je mešana 2 h ugašena sa EtOAc (50 mL) i fiziološkim rastvorom (75 mL). Organski sloj je odvojen, ispran vodom (50 mL), sušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa MeOH u CHCl30 do 30%] da bi se dobio terc-butil 2-(4-hloro-5-cijano-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)acetat (57b) (989 mg, 3.38 mmol, 74% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 1.42 (s, 9H); MS (ES+): 293.4 (M+1), 315.3 (M+Na); (ES-): 291.3 (M-1), 327.4 (M+Cl).
Korak-2: Priprema 2-(4-hloro-5-cijano-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)sirćetne kiseline (57c)
1 1
[0329] Reakcija terc-butil 2-(4-hloro-5-cijano-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)acetata (57b) (500 mg, 1.71 mmol) sa TFA (1.32 mL, 17.08 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade 2-(4-hloro-5-cijano-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)sirćetnu kiselinu (57c) (310 mg, 1.31 mmol, 77% prinos) koja je korišćena u datom stanju u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+): 237.3 (M+1); (ES-): 235.2 (M-1)
Korak-3: Priprema N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-2-(4-hloro-5-cijano-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-izopropilacetamida (57d)
[0330] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopropilamino)acetamida (19c) (387 mg, 1.5 mmol) sa 2-(4-hloro-5-cijano-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)sirćetnom kiselinom (57c) (295 mg, 1.25 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [Prva kolona: Silika gel (24 g), eluiranjem sa MeOH u CHCl30-100%; Druga kolona: Silika gel (24 g) eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanima 0-100%;) N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-2-(4-hloro-5-cijano-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-izopropilacetamid (57d) (115 mg, 0.241 mmol, 19% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 & 8.82 (2s, 1H), 8.79 & 8.33 (2t, 1H), 8.64 & 8.61 (2s, 1H), 7.57 -7.33 (m, 2H), 7.30 - 7.03 (m, 1H), 5.46 & 5.33 (2s, 2H), 4.62 - 4.47 & 4.26 - 4.20 (2m, 1H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz) & 4.30 (d, J = 5.8 Hz) (2d, 2H), 4.18 & 3.84 (2s, 2H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz) & 0.98 (d, J = 6.8 Hz) (2d, 6H).;<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.27 , -121.63; [na osnovu NMR, jedinjenje je smeša dva rotamera u odnosu ~ 2:3]; MS (ES+): 477.5 (M+1); (ES-): 475.5, 477.5 (M-1).
Šema 58
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (58b)
1 2
Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)acetamida (58a)
[0331] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (500 mg, 2.12mmol) sa 3,3-difluorociklobutanamin hidrohloridom (502 mg, 3.49 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)acetamid (58a) (110 mg, 0.36 mmol, 17%) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 4.35 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.17 - 3.03 (m, 3H), 2.80 - 2.61 (m, 3H), 2.41 - 2.22 (m, 2H); MS (ES+): 307.3, 309.3 (M+1, M+3)
Korak-2: Priprema terc-butil 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (58b)
[0332] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((3,3-difluorociklobutil)amino)acetamida (58a) (110 mg, 0.36 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (86 mg, 0.4 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 60%] terc-butil 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(3,3-difluorociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (58b) (115 mg, 0.23 mmol, 63% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (t, J = 5.9 Hz) i 8.57 (t, J = 6.6 Hz) (2t, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.63 (m, 1H), 7.56 - 7.07 (m, 7H), 5.65 i 5.43 (2s, 2H), 4.64 - 4.02 (m, 5H), 3.12 - 2.85 (m, 2H), 2.80 - 2.65 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -82.66, -99.20, -121.23, -121.60; MS (ES<+>): 508.5 (M+1); MS (ES-): 506.5 (M-1); [na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša dva rotamera u odnosu 5:1].
Šema 59
1
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(2-hidroksi-2-metilpropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (59b)
Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((2-hidroksi-2-metilpropil)amino)acetamida (59a)
[0333] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (500 mg, 2.12mmol) sa 1-amino-2-metilpropan-2-olom (378 mg, 4.24 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((2-hidroksi-2-metilpropil)amino)acetamid (59a) (200 mg, 0.69 mmol, 33%) kao bistro ulje; MS (ES+) 289.4 (M+1); (ES-) 287.3.
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(2-hidroksi-2-metilpropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (59b)
[0334] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((2-hidroksi-2-metilpropil)amino)acetamida (59a) (200 mg, 0.69 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (167 mg, 0.76 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 60%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(2-hidroksi-2-metilpropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (59b) (239 mg, 0.49 mmol, 70% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (t, J = 5.6 Hz i 8.49 (t, J = 5.9 Hz) (2t, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.01 (m, 7H), 5.69 i 5.44 (2s, 2H), 5.08 i 4.59 (2s, 1H), 4.52 - 4.28 (m, 3H), 4.07 (s, 1H), 3.50 i 3.20 (2s, 2H), 1.24 i 1.03 (2s, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -121.34, -121.67; MS (ES+): 490.5(M+1); MS (ES-): 488.5 (M-1); [na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša dva rotamera u odnosu sa 1:1].
Šema 60
1 4
Priprema 2-(4-amino-5-cijano-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (60a)
[0335] U rastvor N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-2-(4-hloro-5-cijano-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-izopropilacetamida (57d) (80 mg, 0.17 mmol) u dioksanu (3 mL) dodat je vodeni rastvor amonijum hidroksida (1.83 mL, 46.9 mmol) i zagrevan na 85°C 18 h. Reakcija je hlađena do sobne temperature i višak rastvarača je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je triturisan sa CHCl3i dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa MeOH, isparavana do sušenja da bi se dobio 2-(4-amino-5-cijano-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (60a) (36 mg, 0.079 mmol, 47% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (t, J = 5.8 Hz) i 8.31 (t, J = 5.9 Hz) (2t, 1H), 8.18 i 8.18 (2s, 1H), 8.07 i 8.06 (2s, 1H), 7.57 -7.33 (m, 2H), 7.28 - 7.06 (m, 1H), 6.84 (s, 2H), 5.25 i 5.12 (2s, 2H), 4.63 - 4.48 i 4.26 - 4.19 (2m, 1H), 4.43 (d, J = 5.6 Hz) i 4.31 (d, J = 5.8 Hz) (2d, 2H), 4.15 i 3.83 (2s, 2H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz) i 0.97 (d, J = 6.8 Hz) (2d, 6H).;<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.31, -121.67. [na osnovu NMR jedinjenje je smeša dva rotamera u odnosu ~1:1]; MS (ES+): 458.5 (M+1), 480.5 (M+Na); (ES-): 456.4 (M-1), 492.5 (M+Cl).
Šema 61
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(3-fluoropropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (61b)
Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((3-fluoropropil)amino)acetamida (61a)
[0336] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (494 mg, 2.09 mmol) sa 3-fluoropropan-1-amin hidrohloridom (250 mg, 2.201 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni
1
[silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((3-fluoropropil)amino)acetamid (61a) (287 mg, 1.04 mmol, 47%) kao bistro ulje; MS (ES+): 277.4, 279.3 (M+1, M+3); (ES-): 275.3
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(3-fluoropropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (61b)
[0337] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((3-fluoropropil)amino)acetamida (61a) (144 mg, 0.52 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (125 mg, 0.57 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 60%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(3-fluoropropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (61b) (145 mg, 0.30 mmol, 58% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8.87 (t, J= 5.7 Hz) i 8.52 (t, J= 5.9 Hz) (2t, 1H), 8.18 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 1H), 7.61 - 7.07 (m, 7H), 5.58 i 5.45 (2s, 2H), 4.70 i 4.54 (2t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.51 -4.30 (m, 3H), 4.27 i 3.97 (2s, 2H), 3.62 (t, J= 7.1 Hz) i 3.39 - 3.33 (t & m, 2H), 2.17 - 1.96 i 1.90 - 1.68 (2m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ - 121.27, -121.62; MS (ES+) 478.5 (M+1); MS (ES-), 476.5 (M-1); [na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša dva rotamera u odnosu 5:4].
Šema 62
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(oksetan-3-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (62b)
Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(oksetan-3-ilamino)acetamida (62a)
[0338] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (500 mg, 2.12 mmol) sa oksetan-3-aminom (310 mg, 4.24 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem
1
sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(oksetan-3-ilamino)acetamid (62a) (365 mg, 1.34 mmol, 63% prinos) kao žuto ulje; MS (ES+) 273.3, 275.3 (M+1, M+3); (ES-): 271.3 (M-1)
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(oksetan-3-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (62b)
[0339] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(oksetan-3-ilamino)acetamida (62a) (200 mg, 0.73 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (177 mg, 0.81 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 60%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(oksetan-3-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (62b) (192 mg, 0.41 mmol, 55% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-de) δ 8.94 (t, J= 5.7 Hz) i 8.59 (t, J= 5.8 Hz) (2t, 1H), 8.17 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.05 (m, 7H), 5.58 i 5.44 (2s, 2H), 5.12 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 4.80 (t, J= 7.2 Hz) i 4.69 (t, J= 6.7 Hz (2t, 2H), 4.58 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 2H), 4.43 i 4.24 (2s, 2H), 4.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ - 121.26, -121.67; MS (ES+): 474.5 (M+1); MS (ES-): 472.4 (M-1); [na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša dva rotamera u odnosu 5:4].
Šema 63
Priprema 2-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (63a)
[0340] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklopropilamino)acetamida (10b) (85 mg, 0.33 mmol) sa 2-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)sirćetnom kiselinom (56c) (64 mg, 0.33 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja
1
hromatografijom [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 40%] 2-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamid (63a) (42 mg, 0.097 mmol, 29% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>HNMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.47 (td, J= 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 7.15 (td, J= 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.5Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.52 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.33 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 1.01 -0.82 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.62; MS (ES+): 431.5 & 433.4 (M+1), MS (ES-): 429.5 (M-1).
Šema 64
Priprema 1-(2-(azetidin-3-il(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (64b)
[0341] Reakcija terc-butil 3-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)acetamido)azetidin-1-karboksilata (52b) (236 mg, 0.41 mmol) sa TFA (0.19 mL, 2.47 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 60%] 1-(2-(azetidin-3-il(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (64b) (112 mg, 0.24 mmol, 58% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (t, J= 5.7 Hz) i 8.51 (t, J = 6.0 Hz) (2t, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (bs, 1H), 7.52 - 7.22 (m, 7H), 5.55 i 5.41 (2s, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.47 (d, J= 5.3 Hz) i 4.33 (d, J= 5.5 Hz) (2d, 2H), 4.42 i 4.18 (2s, 2H), 3.62 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.41 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 3.35 (s, 1H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -121.28, -121.64; MS (ES+) 473.5 (M+1); MS (ES-), 471.4 (M-1); [na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša dva rotamera u odnosu 1:1].
Šema 65
1
Priprema 4-amino-7-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karboksamida (65a)
[0342] U rastvor 2-(4-amino-5-cijano-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (60a) (32 mg, 0.07 mmol) u etanolu (5 mL) dodat je vodeni rastvor amonijum hidroksida (0.54 mL, 13.98 mmol), a zatim vodeni rastvor vodonik peroksida (35%, 0.122 mL, 1.398 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Višak rastvarača je uklonjen pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel (12 g), eluiranjem sa MeOH u CHCl30-50%) da bi se dobio 4-amino-7-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karboksamid (65a) (14 mg, 0.029 mmol, 42% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (t, J = 5.7 Hz) i 8.35 (t, J= 5.9 Hz) (2t, 1H), 8.04 i 8.04 (2s, 1H), 7.90 i 7.88 (2s, 1H), 7.58 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.07 (m, 3H), 5.21 i 5.08 (2s, 2H), 4.63 - 4.51 i 4.28 - 4.23 (2m, 1H), 4.43 (d, J= 5.6 Hz) i 4.31 (d, J = 5.8 Hz) (2d, 2H), , 4.17 i 3.84 (2s, 2H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz) i 0.97 (d, J= 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.32 , -121.70. [na osnovu NMR jedinjenje je smeša dva rotamera u odnosu ~1:1]; MS (ES+): 476.5 (M+1), 498.5 (M+Na); (ES-): 474.5 (M-1), 510.3 (M+Cl).
Šema 66
Priprema 2-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-N-(2-((6-bromopirazin-2-il)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (66d)
Korak-1: Priprema terc-butil 2-(4-hloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)acetata (66b)
1
[0343] Reakcija 4-hloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (66a) (6.82 g, 44.16 mmol) sa terc-butil 2-bromoacetatom (7.82 mL, 52.96 mmol) upotrebom kalijum karbonata (9.14 g, 66.13 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (40 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanima 0 do 60%] terc-butil 2-(4-hloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)acetat (66b) (4.5 g, 16.75 mmol, 38% prinos) kao belu čvrstu supstancu.
Korak-2: Priprema 2-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)sirćetne kiseline (66c)
[0344] Rastvor terc-butil 2-(4-hloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)acetata (66b) (300 mg, 1.12 mmol) u metanolskom rastvoru amonijaka (3.72 mL, 11.16 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi 2d, koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom [silika gel (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanima 0 do 100%] dajući intermedijerni proizvod. Ovaj materijal je rastvoren u DCM (5 mL), dodat je TFA (0.86 mL, 11.16 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi 4d. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i dobijeni ostatak je suspendovan u toluenu (10 mL) i isparavan. Čvrsta supstanca je sušena pod vakuumom da bi se dobila 2-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)sirćetna kiselina (66c) (0.14 g, 0.73 mmol, 65% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 5.16 (s, 2H); MS (ES+) 194.2 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-N-(2-((6-bromopirazin-2-il)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (66d)
[0345] Reakcija N-(6-bromopirazin-2-il)-2-(ciklopropilamino)acetamida (49c) (70 mg, 0.26 mmol) sa 2-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)sirćetnom kiselinom (66c) (50 mg, 0.26 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 40%] 2-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-N-(2-((6-bromopirazin-2-il)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamid (66d) (62 mg, 0.14 mmol, 54% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 - 7.54 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 1.02 - 0.88 (m, 4H); MS (ES+): 446.4 & 448.4 (M+1), 468.4 & 470.4 (M+Na).
Šema 67
14
Priprema 2-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-N-(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (67a)
[0346] Reakcija N-(6-bromopirazin-2-il)-2-(ciklopropilamino)acetamida (7c) (70 mg, 0.26 mmol) sa 2-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)sirćetnom kiselinom (66c) (50 mg, 0.26 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 40%] 2-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-N-(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamid (67a) (68 mg, 0.153 mmol, 59% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.53 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 7.7, 0.7 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 1.01 - 0.86 (m, 4H); MS (ES+); 445.4 & 447.4 (M+1), 467.4 & 469.5 (M+Na), MS (ES-): 443.4 & 445.4 (M-1).
Šema 68
Priprema 2-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (68a)
[0347] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklopropilamino)acetamida (10b) (70 mg, 0.27 mmol) sa 2-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)sirćetnom kiselinom (66c) (53 mg, 0.27 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 40%] 2-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamid (68a) (85 mg, 0.2 mmol, 72% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88 - 7.52 (m, 2H), 7.47 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.32 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.09 - 2.95 (m, 1H), 0.99 - 0.82 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.62; MS (ES+): 432.5 & 433.5 (M+1), 454.4 (M+23), MS (ES-): 430.4 & 432.4 (M-1).
Šema 69
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(metil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (69d)
Korak-1: Priprema 2-bromo-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (69b)
[0348] Reakcija 2-bromosirćetne kiseline (69a) (2.09 g, 15.04 mmol) sa 3-hloro-2-fluorobenzilaminom (9d) (2.0 g, 12.53 mmol) prema postupku prikazanom u Šema 32 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (40 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanima 0-100%] 2-bromo-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamid (69b) (2.58 g, 9.21 mmol, 74% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (t, J= 5.9 Hz, 1H, D2O razmenljiv), 7.51 (ddd, J= 7.9, 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 1H), 4.44 - 4.27 (m, 2H), 3.91 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-de) δ -121.04; MS (ES+): 280.2, 282.2 (M+2); (ES-): 278.2, 280.2 (M-2).
Korak-2: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(metilamino)acetamida (69c)
[0349] Reakcija 2-bromo-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (69b) (300 mg, 1.07 mmol) sa metilaminom (2M u MeOH) (0.962 mL, 1.925 mmol) u etanolu (20 mL) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(metilamino)acetamid (69c) (217 mg, 0.94 mmol, 88% prinos) kao žuto ulje koje je korišćeno kao takvo u sledećoj reakciji; MS (ES-): 229.2 (M-1).
Korak-3: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(metil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (69d)
[0350] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(metilamino)acetamida (69c) (217 mg, 0.94 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (572 mg, 2.61 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel (24 g), eluiranjem sa MeOH u CHCl30-50%) 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(metil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (69d) (139 mg, 34% prinos) kao bledo žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 - 8.78 & 8.59 - 8.45 (2m, 1H), 8.18 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.58 (m, 2H), 7.58 - 7.33 (m, 3H), 7.34 - 7.05 (m, 3H), 5.57 & 5.44 (2s, 2H), 4.46 (d, J= 5.1 Hz) & 4.35 (d, J = 5.6 Hz) (2d, 2H), 4.25 & 4.00 (2s, 2H), 3.19 & 2.81 (s, 3H)<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.40, -121.64 [na osnovu NMR jedinjenje je smeša dva rotamera u odnosu ~2:3]; MS (ES+): 432.5 (M+1).
Šema 70
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(4-hidroksibutan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (70b)
Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((4-hidroksibutan-2-il)amino)acetamida (70a)
[0351] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (494 mg, 2.09 mmol) sa 3-aminobutan-1-olom (378 mg, 4.24 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem
14
sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((4-hidroksibutan-2-il)amino)acetamid (70a) (200 mg, 0.69 mmol, 33%) kao bistro ulje; MS (ES+) 289.4 (M+1); (ES-) 287.3 (M-1).
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(4-hidroksibutan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (70b)
[0352] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((4-hidroksibutan-2-il)amino)acetamida (70a) (200 mg, 0.69 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (167 mg, 0.76 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 60%] praćeno prep-HPLC [C18 kolona, MeOH u vodi 0-100%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(4-hidroksibutan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (70b) (102 mg, 0.21 mmol, 30% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-de) δ 8.83 (t, J= 5.5 Hz) i 8.40 (t, J= 5.8 Hz) (2t, 1H), 8.18 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.00 (m, 7H), 5.79 - 5.40 (m, 2H), 4.57 - 3.41 (m, 7H),, 3.31 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 1.80 - 1.41 (m, 2H), 1.25 (d, J= 6.5 Hz) & 0.98 (d, J= 6.8 Hz) (2d, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -74.30 (TFA pik), -121.26, -121.77; MS (ES<+>) 490.5 (M+1); MS (ES-), 488.4 (M-1); [na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša dva rotamera u odnosu 4:5].
Šema 71
Priprema 1-(2-(sek-butil(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (71b)
Korak-1: Priprema 2-(sek-butilamino)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (71a)
[0353] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (500 mg, 2.12 mmol) sa butan-2-aminom (775 mg, 10.59 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] 2-(sek-butilamino)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamid (71a) (170 mg, 0.62 mmol, 29%) kao žuto ulje; MS (ES+): 273.4 (M+1); MS (ES-): 271.3 (M-1).
Korak-2: Priprema 1-(2-(sek-butil(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (71b)
[0354] Reakcija 2-(sek-butilamino)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (71a) (170 mg, 0.62 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (150 mg, 0.69 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 60%] 1-(2-(sekbutil(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (71b)_(178 mg, 0.38 mmol, 60% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-de) δ 8.82 (t, J= 5.7 Hz) i 8.36 (t, J= 5.9 Hz) (2t, 1H), 8.18 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.60 - 7.02 (m, 7H), 5.66 - 5.39 (m, 2H), 4.57 - 3.71 (m, 5H), 1.69 - 1.28 (m, 2H), 1.26 - 0.61 (m, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.19, -121.76; MS (ES<+>) 474.5 (M+1); MS (ES-), 472.5 (M-1); [na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša dva rotamera u odnosu 2:1].
Šema 72
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(2-hidroksiciklopentil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (72b)
Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((2-hidroksiciklopentil)amino)acetamida (72a)
[0355] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (350 mg, 1.48 mmol) sa 2-aminociklopentanolom (375 mg, 3.71 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g),
14
eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((2-hidroksiciklopentil)amino)acetamid (72a) (158 mg, 0.53 mmol, 36%) kao žuto ulje; MS (ES+): 301.3; (ES-): 299.3 (M-1).
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(2-hidroksiciklopentil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (72b)
[0356] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((2-hidroksiciklopentil)amino)acetamida (72a) (158 mg, 0.53 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (127 mg, 0.58 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 60%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(2-hidroksiciklopentil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (72b) (128 mg, 0.26 mmol, 49% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (t, J= 5.7 Hz) i 8.47 (t, J= 5.9 Hz) (2t, 1H), 8.18 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.64 (m, 1H), 7.60 - 6.99 (m, 7H), 5.69 i 5.43 (2s, 1H), 5.36 (d, J= 4.7 Hz) i 4.75 (d, J= 4.8 Hz) (2d, 2H), 4.50 - 3.70 (m, 6H), 2.04 - 1.28 (m, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.22, -121.68; MS (ES<+>) 502.6 (M+1); MS (ES-): 500.5 (M-1); [na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša dva rotamera u odnosu 1:3].
Šema 73
Priprema (R)-1-(2-(sek-butil(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (73b)
Korak-1: Priprema (R)-2-(sek-butilamino)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (73a)
[0357] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (200 mg, 0.85 mmol) sa (R)-butan-2-aminom (155 mg, 2.12 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] (R)-2-(sek-butilamino)-N-(3-hloro-2-
14
fluorobenzil)acetamid (73a) (100 mg, 0.37 mmol, 43%) kao žuto ulje; MS (ES+): 273.3 (M+1); MS (ES-): 271.3 (M-1).
Korak-2: Priprema (R)-1-(2-(sek-butil(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (73b)
[0358] Reakcija (R)-2-(sek-butilamino)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (73a) (100 mg, 0.37 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (88 mg, 0.4 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 60%] (R)-1-(2-(sekbutil(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (73b) (101 mg, 0.21 mmol, 58% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (t, J= 5.5 Hz) i 8.36 (t, J= 5.7 Hz) (2t, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 - 7.65 (m, 1H), 7.59 - 7.01 (m, 7H), 5.68 - 5.39 (m, 2H), 4.55 - 3.71 (m, 5H), 1.67 - 1.28 (m, 2H), 1.26 - 0.65 (m, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.19, - 121.76; MS (ES+) 474.6 (M+1); 496.5 (M+Na); MS (ES-), 472.5 (M-1); [na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša rotamera u odnosu 1:3].
Šema 74
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((1R,2R)-2-hidroksiciklopentil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (74b)
Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(((1R,2R)-2-hidroksiciklopentil)amino)acetamida (74a)
[0359] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (350 mg, 1.48 mmol) sa (1R,2R)-2-aminociklopentanolom (510 mg, 3.71 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12
14
g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(((1R,2R)-2-hidroksiciklopentil)amino)acetamid (74a) (312 mg, 1.04 mmol, 70%) kao žuto ulje; MS (ES+): 301.3 (M+1); MS (ES-): 299.3 (M-1).
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((1R,2R)-2-hidroksiciklopentil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (74b)
[0360] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(((1R,2R)-2-hidroksiciklopentil)amino)acetamida (74a) (135 mg, 0.55 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (132 mg, 0.6 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 60%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((1R,2R)-2-hidroksiciklopentil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (74b) (95 mg, 0.189 mmol, 34.5% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (t, J= 5.8 Hz) i 8.47 (t, J= 5.9 Hz) (2t, 1H), 8.18 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.00 (m, 7H), 5.69 i 5.43 (2s, 2H), 5.37 (d, J= 4.7 Hz) i 4.76 (d, J= 4.8 Hz) (2d, 1H), 4.52 - 3.71 (m, 6H), 2.03 - 1.37 (m, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ - 121.22, -121.68; MS (ES+) 502.6 (M+1); 524.5 (M+Na); [na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša dva rotamera u odnosu 2: 7].
Šema 75
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((1S,2S)-2-hidroksiciklopentil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (75b)
Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(((1S,2S)-2-hidroksiciklopentil)amino)acetamida (75a)
[0361] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (350 mg, 1.48 mmol) sa (1S,2S)-2-aminociklopentanolom (510 mg, 3.71 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2
14
Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(((1S,2S)-2-hidroksiciklopentil)amino)acetamid (75a) (285 mg, 0.95 mmol, 64%) kao žuto ulje; MS (ES+): 301.4 (M+1); MS (ES-): 299.4 (M-1).
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((1S,2S)-2-hidroksiciklopentil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (75b)
[0362] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(((1S,2S)-2-hidroksiciklopentil)amino)acetamida (75a) (165 mg, 0.55 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (132 mg, 0.6 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 60%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((1S,2S)-2-hidroksiciklopentil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (75b) (185 mg, 0.369 mmol, 67.2% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (t, J= 5.6 Hz) i 8.48 (t, J= 5.7 Hz) (2s, 1H), 8.18 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.63 (m, 1H), 7.57 - 6.99 (m, 7H), 5.69 i 5.44 (2s, 2H), 5.37 (d, J= 4.6 Hz) i 4.76 (d, J= 4.7 Hz) (2d, 1H), 4.51 - 3.72 (m, 6H), 2.03 - 1.45 (m, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.21, -121.67; MS (ES+): 524.5 (M+Na); (ES-): 500.5 (M-1); [na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša dva rotamera u odnosu 2: 7].
Šema 76
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(cikloheksil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (76b)
Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(cikloheksilamino)acetamida (76a)
[0363] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (400 mg, 1.69 mmol) sa cikloheksanaminom (840 mg, 8.87 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala
14
je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(cikloheksilamino)acetamid (76a) (331 mg, 1.11 mmol, 65%) kao žuto ulje; MS (ES+): 299.4 (M+1); MS (ES-): 297.3 (M-1).
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(cikloheksil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (76b)
[0364] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(cikloheksilamino)acetamida (76a) (145 mg, 0.49 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (117 mg, 0.53 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 60%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(cikloheksil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (76b) (176 mg, 0.352 mmol, 72.5% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8.82 (t, J= 5.7 Hz) i 8.33 (t, J = 5.8 Hz) (2t, 1H), 8.18 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 1H), 7.64 - 7.02 (m, 7H), 5.60 i 5.47 (2s, 2H), 4.46 (d, J= 5.5 Hz) i 4.32 (d, J= 5.7 Hz) (2d, 2H), 4.24 - 3.70 (m, 3H), 1.90 - 0.93 (m, 10H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-de) δ -121.11, -121.68; MS (ES+): 500.5 (M+1); MS (ES-): 498.5 (M-1); [na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša dva rotamera u odnosu sa 1:1].
Šema 77
Priprema 1-(2-(terc-butil(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (77b)
Korak-1: Priprema 2-(terc-butilamino)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (77a)
[0365] Reakcija 2-bromo-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (69b) (300 mg, 1.07 mmol) sa 2-metilpropan-2-aminom (0.2 mL, 1.93 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade 2-(terc-butilamino)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamid (77a) (226 mg, 0.83 mmol, 77%) kao žuto ulje koje je korišćeno kao takvo bez dodatnog prečišćavanja;<1>H NMR (300
1
MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 4.36 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.28 (s, 1H), 1.00 (s, 9H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.72; MS (ES+): 273.4 (M+1); MS (ES-): 271.3 (M-1).
Korak-2: Priprema 1-(2-(terc-butil(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (77b)
[0366] Reakcija 2-(terc-butilamino)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (77a) (210 mg, 0.77 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (203 mg, 0.92 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa MeOH u CHCl30 do 50%] 1-(2-(terc-butil(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (77b) (37 mg, 0.078 mmol, 10% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8.81 (t, J= 5.7 Hz, 1H, D2O razmenljiv), 8.18 (dt, J= 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H, D2O razmenljiv), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 3H), 7.31 - 7.16 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.47 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 1.29 (s, 9H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-de) δ -121.23; MS (ES+): 474.5 (M+1), 496.4 (M+Na); MS (ES-): 508.6 (M+Cl).
Šema 78
Priprema 1-(2-(ciklopropil(2-okso-2-((6-vinilpiridin-2-il)amino)etil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (78a)
[0367] U degazirani rastvor 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (170 mg, 0.36 mmol) u dioksanu (5 mL) dodat je kalijum viniltrifluoroborat (97 mg, 0.72 mmol), tetrakistrifenilfosfin paladijum (0) (42 mg, 0.036 mmol), degazirani rastvor kalijum karbonata (100 mg, 0.72 mmol) u vodi (0.5 mL). Reakciona smeša je mešana pod atmosferom argona 16 h, ugašena vodom (30 mL) i EtOAc (40 mL). Organski slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (20 mL). Organski slojevi su kombinovani isprani sa fiziološkim rastvorom, sušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika
1 1
gel (12 g), eluiranjem sa EtOAc-MeOH (9:1) u heksanu 0 do 100%] da bi se dobio 1-(2-(ciklopropil(2-okso-2-((6-vinilpiridin-2-il)amino)etil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (78a) (80 mg, 0.191 mmol, 53% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 -7.70 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.33 (m, 2H), 7.31 - 7.13 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 17.5, 1.8 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.46 (dd, J = 10.7, 1.7 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 1H), 1.10 - 0.84 (m, 4H); MS (ES+): 419.5 (M+1); (ES-) 453.4.5 (M+Cl).
Šema 79
Priprema 1-(2-(ciklopropil(2-((6-etilpiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (79a)
[0368] Rastvor 1-(2-(ciklopropil(2-okso-2-((6-vinilpiridin-2-il)amino)etil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (78a) (35 mg, 0.084 mmol) u EtOAc (5 mL) koji sadrži PdOH2(12 mg, 0.084 mmol) je hidrogenizovan na atmosferskom pritisku 16 h. Reakciona smeša je filtrirana preko čepa od celita da bi se uklonio katalizator i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije [silika gel (4 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 40%] da bi se dobio 1-(2-(ciklopropil(2-((6-etilpiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (79a) (18 mg, 0.043 mmol, 51% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.48 - 7.35 (m, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.07 - 0.87 (m, 4H); MS (ES+): 421.5 (M+1); (ES-): 419.5 (M-1).
Šema 80
1 2
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(2,2-dimetilciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (80b)
Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((2,2-dimetilciklopropil)amino)acetamida (80a)
[0369] Reakcija 2-bromo-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (69b) (300 mg, 1.07 mmol) sa 2,2-dimetilciklopropanaminom (182 mg, 2.14 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((2,2-dimetilciklopropil)amino)acetamid (80a) (305 mg, 1.07 mmol, 100%) kao žuto ulje koje je korišćeno kao takvo bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+): 285.4 (M+1); MS (ES-): 283.3 (M-1).
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(2,2-dimetilciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (80b)
[0370] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((2,2-dimetilciklopropil)amino)acetamida (80a) (305 mg, 1.07 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (282 mg, 1.29 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa MeOH u CHCl30 do 50%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(2,2-dimetilciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (80b) (68 mg, 0.14 mmol, 1% prinos) kao belu čvrstu supstancu u obliku smeše dva rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 8.83 (J= 5.7 Hz) & 8.50 (J= 5.8 Hz (2t, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 1H), 7.73 & 7.70 (2s, 1H), 7.58 - 7.36 (m, 4H), 7.32 - 7.19 (m, 2H), 7.11 (td, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 5.74 - 5.25 (m, 2H), 4.37- 4.30 (m, 2H), 4.17 -3.81 (m, 2H), 2.96 (dd, J= 8.0, 4.5 Hz, 1H), 1.28 & 0.96 (2s, 3H), 1.18 & 0.91 (2s, 3H), 0.87 -0.74 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-de) δ -121.23, -121.56; MS (ES+): 486.5 (M+1), 508.5 (M+Na); MS (ES-): 484.5 (M-1), 520.5 (M+Cl).
Šema 81
1
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(tetrahidrofuran-3-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (81b)
Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((tetrahidrofuran-3-il)amino)acetamida (81a)
[0371] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (300 mg, 1.27 mmol) sa tetrahidrofuran-3-aminom (332 mg, 3.81 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((tetrahidrofuran-3-il)amino)acetamid (81a) (152 mg, 0.53 mmol, 42% prinos) kao bistro ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (t, J= 6.0 Hz, 1H, D2O razmenljiv), 7.48 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 1H), 4.36 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.83 - 3.55 (m, 3H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.35 (s, 1H, D2O razmenljiv), 1.95 - 1.80 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 1H); MS (ES+), 287.3 (M+1); (ES-): 285.3 (M-1).
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(tetrahidrofuran-3-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (81b)
[0372] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((tetrahidrofuran-3-il)amino)acetamida (81a) (110 mg, 0.38 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (93 mg, 0.42 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 60%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(tetrahidrofuran-3-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (81b) (136 mg, 0.28 mmol, 73% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (t, J= 5.6 Hz) i 8.49 (t, J= 5.8 Hz) (2t, 1H), 8.25 - 8.09 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 - 7.00 (m, 7H), 5.75 - 5.56 (m) i 5.40 (s) (2H), 4.95 - 4.71 (m, 1H), 4.47 (d, J= 5.6 Hz) i 4.31 (d, J = 5.5 Hz) (2d, 2H), 4.25 (s) i 4.03 - 3.73 (m) (4H), 3.63 - 3.48 (m, 2H), 2.17 - 1.62 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.27, -121.73; MS (ES+) 488.5 (M+1); 510.5 (M+Na); MS (ES-), 486.5 (M-1); [na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša dva rotamera u odnosu 1:1].
Šema 82
1 4
Priprema 3-((2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)(fenil)amino)propanamida (82e)
Korak-1: Priprema terc-butil 2-((2-cijanoetil)(fenil)amino)acetata (82b)
[0373] Reakcija 3-(fenilamino)propan nitrila (82a) (1.0 g, 6.84 mmol) sa terc-butil 2-bromoacetatom (1.11 mL, 7.52 mmol) upotrebom natriojum hidrida (0.274 g, 6.84 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 57 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu 0 do 50%] tercbutil 2-((2-cijanoetil)(fenil)amino)acetat (82b) (148 mg, 0.57 mmol, 8% prinos) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 - 7.11 (m, 2H), 6.76 - 6.51 (m, 3H), 4.09 (s, 2H), 3.70 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H); MS (ES+): 283.5 (M+Na).
Korak-2: Priprema 2-((2-cijanoetil)(fenil)amino)sirćetne kiseline (82c)
[0374] Reakcija terc-butil 2-((2-cijanoetil)(fenil)amino)acetata (82b) (141 mg, 0.542 mmol) sa TFA (0.42 mL, 5.42 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade 2-((2-cijanoetil)(fenil)amino)sirćetnu kiselinu (82c) koja je korišćena u datom stanju u sledećem koraku; MS (ES+): 205.3 (M+1); MS (ES-): 203.3 (M-1).
Korak-3: Priprema N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-2-((2-cijanoetil)(fenil)amino)-N-izopropilacetamida (82d)
1
[0375] Reakcija 2-((2-cijanoetil)(fenil)amino)sirćetne kiseline (82c) (110 mg, 0.544 mmol) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopropilamino)acetamidom (35b) (141 mg, 0.54 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-2-((2-cijanoetil)(fenil)amino)-N-izopropilacetamid (82d) koji je korišćen kao takav u sledećem koraku; MS (ES-): 443.5 (M-1).
Korak-4: Priprema 3-((2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)(fenil)amino)propanamida (82e)
[0376] Reakcija N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-2-((2-cijanoetil)(fenil)amino)-N-izopropilacetamida (82d) (242 mg, 0.54 mmol) u etanolu (5 mL) upotrebom vodenog rastvora NH4OH (2.12 mL, 54.4 mmol) i H2O2(vodeni rastvor 35%, 0.95 mL, 10.88 mmol) prema postupku prikazanom u Šema 65 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [prva kolona: silika gel (24 g), eluiranjem sa MeOH u CHCl30-30%; druga kolona: Silika gel (12 g), eluiranjem sa MeOH u CHCl30-10%] 3-((2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)(fenil)amino)propanamid (82e) (53 mg, 0.11 mmol, 21% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu u obliku smeše dva rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (t, J = 5.8 Hz) i 8.28 (t, J= 6.0 Hz) (2t, 1H), 7.56 - 7.31 (m, 3H), 7.30 - 7.15 (m, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 6.82 (bs, 1H), 6.70 - 6.49 (m, 3H), 4.67 - 4.52 i 4.19 - 4.05 (m, 1H), 4.46 - 4.30 (m, 2H), 4.30 i 4.14 (2s, 2H), 4.01 i 3.79 (2s, 2H), 3.57 - 3.44 (m, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 1.18 (d, J= 6.4 Hz) i 0.97 (d, J= 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.30 , -121.90; MS (ES+): 463.5 (M+1), 485.5 (M+Na); MS (ES-): 461.5 (M-1), 497.5 (M+Cl).
Šema 83
1
Priprema 7-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-karboksamida (83d)
Korak-1: Priprema terc-butil 2-(4-cijano-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)acetata (83a)
[0377] U degazirani rastvor terc-butil 2-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)acetata (56b) (0.54 g, 2.02 mmol) u DMA (10 mL) dodat je dicijanocink (237 mg, 2.02 mmol), 1,1'-binaftil-2-ildi-terc-butilfosfin (80 mg, 0.20 mmol), paladijum (II)trifluoroacetat (34 mg, 0.10 mmol), Zn (66 mg, 1.01 mmol) i degaziran na 95°C 16 h. Smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc (20 mL), filtrirana preko čepa od celita i isprana sa EtOAc (2x15 mL). Kombinovani filtrat je ispran vodom (2 x 40 mL), fiziološkim rastvorom, sušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanima 0 do 100%] da bi se dobio terc-butil 2-(4-cijano-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)acetat (83a) (80 mg, 0.31 mmol, 15% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.01 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 1.41 (s, 9H); MS (ES-): 257.3 (M-1).
Korak-2: Priprema terc-butil 2-(4-karbamoil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)acetata (83b)
1
[0378] Reakcija terc-butil 2-(4-cijano-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)acetata (83a) (350 mg, 1.36 mmol) u etanolu (10 mL) upotrebom vodenog rastvora NH4OH (1.06 mL, 27.1 mmol) i H2O2(vodeni rastvor 35%, 0.42 mL, 13.55 mmol) prema postupku prikazanom u Šema 65 dala je posle obrade terc-butil 2-(4-karbamoil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)acetat (83b) (360 mg, 1.30 mmol, 96% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 1.41 (s, 9H); MS (ES+): 277.4 (M+1): MS (ES-): 275.3 (M-1).
Korak-3: Priprema 2-(4-karbamoil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)sirćetne kiseline (83c)
[0379] Reakcija terc-butil 2-(4-karbamoil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)acetata (83b) (340 mg, 1.23 mmol) sa TFA (0.95 mL, 12.31 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade 2-(4-karbamoil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)sirćetnu kiselinu (83c) koja je korišćena kao takva u sledećem koraku; MS (ES+): 221.3 (M+1); MS (ES-): 219.2 (M-1).
Korak-4: Priprema 7-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-karboksamida (83d)
[0380] Reakcija N-(6-bromopiridin-2-il)-2-(ciklopropilamino)acetamida (7c) (70 mg, 0.26 mmol) sa 2-(4-karbamoil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)sirćetnom kiselinom (83c) (57 mg, 0.26 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 40%] 7-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-karboksamid (83d) (60 mg, 0.13 mmol, 49% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 7.7, 0.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 1.04 - 0.89 (m, 4H); MS (ES+): 472.5, 474.5 (M+1); MS (ES-); 470.4, 472.4 (M-1).
Šema 84
1
Priprema 7-(2-((2-((6-bromopirazin-2-il)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-karboksamida (84a)
[0381] Reakcija N-(6-bromopirazin-2-il)-2-(ciklopropilamino)acetamida (49c) (70 mg, 0.26 mmol) sa 2-(4-karbamoil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)sirćetnom kiselinom (83c) (57 mg, 0.26 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 40%] 7-(2-((2-((6-bromopirazin-2-il)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-karboksamid (84a) (55 mg, 0.12 mmol, 45% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 1.06 - 0.92 (m, 4H); MS (ES+): 473.4 i 475.4 (M+1); MS (ES-): 471.3 i 473.3 (M-1).
Šema 85
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(cikloheptil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (85b)
[0382] Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(cikloheptilamino)acetamida (85a) Reakcija 2-bromo-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (69b) (313 mg, 1.12 mmol) sa cikloheptanaminom (0.17 mL, 1.34 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(cikloheptilamino)acetamid (85a) kao žuto ulje koje je korišćeno kao takvo bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+): 313.4 (M+1); MS (ES-): 311.4 (M-1), 347.4 (M+Cl).
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(cikloheptil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (85b)
1
[0383] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(cikloheptilamino)acetamida (85a) (347 mg, 1.12 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (365 mg, 1.66 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa MeOH u CHCl30 do 10%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(cikloheptil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (85b) (136 mg, 0.27 mmol, 24% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu kao smešu dva rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (t, J= 5.8 Hz) & 8.37 (t, J= 5.9 Hz) (2t, 1H), 8.23 - 8.13 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 - 7.35 (m, 5H), 7.32 - 6.96 (m, 2H), 5.59 & 5.46 (s, 2H), 4.46 (d, J= 5.6 Hz) & 4.31 (d, J= 5.7 Hz) (2d, 2H), 4.27 - 4.21 & 3.98 - 3.87 (m, 1H), 4.19 & 3.82 (2s, 2H), 1.69 - 1.40 (m, 11H), 1.36 - 1.23 (m, 1H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-de) δ -121.10 , -121.72; MS (ES+): 514.8 i 516.7 (M+1), 536.7 i 538.6 (M+Na); MS (ES-): 512.3, 514.6 (M-1), 548.5 (M+Cl).
Šema 86
Priprema 2-(4-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (86d)
Korak-1: Priprema terc-butil 2-(4-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)acetata (86b)
[0384] Reakcija 4-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridina (86a) (2.0 g, 13.11 mmol) sa terc-butil 2-bromoacetatom (2.32 mL, 15.73 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 56 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu 0 do 50%] terc-butil 2-(4-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)acetat (86b) (3 g, 11.25 mmol, 86% prinos) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 1.40 (s, 9H).
Korak-2: Priprema 2-(4-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)sirćetne kiseline (86c)
1
[0385] Reakcija terc-butil 2-(4-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)acetata (86b) (1.5 g, 5.62 mmol) sa TFA (4.33 mL, 56.2 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade 2-(4-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)sirćetnu kiselinu (86c) (940 mg, 4.46 mmol, 79% prinos) kao svetlo narandžastu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H); MS (ES+): 211.2 (M+1); (ES-) 209.1 (M-1).
Korak-3: Priprema 2-(4-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (86d)
[0386] Reakcija 2-(4-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)sirćetne kiseline (86c) (330 mg, 1.57 mmol) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklopropilamino)acetamidom (10b) (402 mg, 1.57 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika gel (24 g), eluiranjem sa MeOH-EtOAc (1:9) u heksanima 0 do 70%] 2-(4-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamid (86d) (580 mg, 1.29 mmol, 82% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 6.56 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 1.05 - 0.87 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.61; MS (ES-): 447.3 i 449.5 (M-1), 483.4 i 485.4 (M+Cl).
Šema 87
Priprema 2-(4-acetamido-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (87a)
[0387] U degazirani rastvor 2-(4-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (86d) (300 mg, 0.67 mmol) u dioksanu (10 mL) dodat je cezijum karbonat (326 mg, 1.0 mmol), acetamid (79 mg, 1.34 mmol), dicikloheksil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfin (32 mg, 0.067 mmol), Pd2(dba)3(31 mg, 0.033
1 1
mmol) i zagrevan na 80°C u trajanju od 16 h. Smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc (5 mL), filtrirana preko čepa od celita i čep je ispran sa EtOAc (2 x 5 mL). Filtrat je ispran vodom (2 x 30 mL), fiziološkim rastvorom, sušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 40%] da bi se dobio 2-(4-acetamido-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamid (87a) (105 mg, 0.22 mmol, 33% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.44 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.35 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.07 (m, 2H), 6.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.03 - 0.84 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.62; MS (ES+) 472.5 (M+1); MS (ES-): 470.5 (M-1), 506.5 (M+Cl).
Šema 88
Priprema terc-butil 4-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)acetamido)piperidin-1-karboksilata (88b)
Korak-1: Priprema terc-butil 4-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)piperidin-1-karboksilata (88a)
[0388] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (500 mg, 5.3 mmol) sa tercbutil 4-aminopiperidin-1-karboksilatom (1.06 g, 5.3 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] terc-butil 4-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)piperidin-1-karboksilat (88a) (762 mg, 1.91 mmol, 90 %) kao bistro ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 4.36 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.16
1 2
(s, 2H), 2.87 - 2.63 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.27 (s, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.20 - 1.01 (m, 2H); MS (ES+): 400.5 (M+1); MS (ES-): 398.4 (M-1).
Korak-2: Priprema terc-butil 4-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)acetamido)piperidin-1-karboksilata (88b)
[0389] Reakcija terc-butil 4-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)piperidin-1-karboksilata (88a) (660 mg, 1.65 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (398 mg, 1.82 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 60%] terc-butil 4-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)acetamido)piperidin-1-karboksilat (88b) (442 mg, 0.74 mmol, 45% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (t, J = 5.7 Hz) i 8.36 (t, J= 5.8 Hz) (2t, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.60 - 7.06 (m, 7H), 5.67 i 5.48 (2s, 2H), 4.46 (d, J= 3.7 Hz) i 4.31 (d, J= 4.9 Hz) (2d, 2H), 4.21 i 3.86 (2s, 2H), 4.37-3.90 (m, 3H), 2.77 (m, 2H), 1.40 (m, 13H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -121.12, -121.67; MS (ES+): 623.6 & 625.7 (M+Na); [na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša rotamera u odnosu 2:1].
Šema 89
Priprema (R)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(piperidin-3-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (89c)
Korak-1: Priprema (R)-terc-butil 3-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)piperidin-1-karboksilata (89a)
1
[0390] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (500 mg, 5.3 mmol) sa (R)-terc-butil 3-aminopiperidin-1-karboksilatom (1.06 g, 5.3 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] (R)-terc-butil 3-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)piperidin-1-karboksilat (89a) (850 mg, 2.13 mmol, 100%) kao žuto ulje; MS (ES+): 400.5 (M+1); MS (ES-): 398.4 (M-1).
Korak-2: Priprema (R)-terc-butil 3-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)acetamido)piperidin-l-karboksilata (89b)
[0391] Reakcija (R)-terc-butil 3-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)piperidin-1-karboksilata (89a) (710 mg, 1.78 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (428 mg, 1.95 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 60%] (R)-terc-butil 3-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)acetamido)piperidin-1-karboksilat (89b) (520 mg, 0.87 mmol, 49% prinos) kao belu čvrstu supstancu. MS (ES+): 602.6 (M+1).
Korak-3: Priprema (R)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(piperidin-3-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (89c)
[0392] Reakcija (R)-terc-butil 3-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)acetamido)piperidin-1-karboksilata (89b) (495 mg, 0.82 mmol) sa TFA (0.32 mL, 4.12 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl3 0 do 60%] (R)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(piperidin-3-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (89c) (300 mg, 0.6 mmol, 73% prinos) kao belu čvrstu supstancu; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (t, J = 5.6 Hz) i 8.37 (t, J= 5.9 H) (2t, 1H), 8.18 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.64 (m, 1H), 7.63 - 7.03 (m, 7H), 5.75 - 5.51 (m) i 5.45 (s) (2H), 4.52 - 4.38 (m, 1H), 4.31 (d, J = 5.7 Hz) i 4.22 (d, J= 4.6 Hz) (2d, 2H), 4.17 - 4.04 i 3.85-3.75 (2m, 1H), 3.89 i 3.17 (2s, 2H), 3.12 - 2.65 (m, 2H), 2.45 - 2.18 (m, 2H), 1.96 - 1.25 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -73.45 (TFA pik), -121.17, -121.70; MS (ES<+>) 501.5 (M+1); 499.5 (M-1); [na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša rotamera u odnosu 2:1].
Šema 90
1 4
Priprema 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (90d)
Korak-1: Priprema terc-butil 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetata (90b)
[0393] Reakcija 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)etanona (90a) (pripremljen prema postupku prikazanom od strane Denis, Jean-Noeel et al u PCT međunarodnoj prijavi WO 2013/014102, 8.24 g, 34.6 mmol) sa terc-butil 2-bromoacetatom (6.14 mL, 41.5 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 56 dala je posle obrade terc-butil 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetat (90b) (11.26 g, 32.0 mmol, 92% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.35 - 8.29 (m, 1H), 7.54 - 7.36 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.43 (s, 9H); MS (ES+): 352.2, 354.3 (M+2), 374.4, 376.3 (M+Na); (ES-): 350.3, 352.3 (M-2), 386.3, 388.3 (M+Cl).
Korak-2: Priprema 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)sirćetne kiseline (90c)
[0394] Reakcija terc-butil 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetata (90b) (11.15 g, 31.7 mmol) sa TFA (48.8 mL, 633 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)sirćetnu kiselinu (90c) (11.38 g, 38.4 mmol, 88% prinos) kao roze čvrstu supstancu u obliku TFA adukta;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.33 (bs, 1H, D2O razmenljiv), 8.40 (s, 1H), 8.32 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.8, 1H), 7.40 (dd, J= 8.7, 2.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.44 (s, 3H); MS (ES+): 296.2, 298.2 (M+2); (ES-) 294.2, 296.2 (M-2).
Korak-3: Priprema 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (90d)
1
[0395] Reakcija 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)sirćetne kiseline (90c) (1.6 g, 5.4 mmol) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopropilamino)acetamidom (19c) (1.4 g, 5.4 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika gel (40 g), eluiranjem sa MeOH u CHCl30-100%] 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (90d) (1.67 g, 3.11 mmol, 58% prinos) kao bledo žutu čvrstu supstancu kao smešu dva rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.36 - 8.28 (m, 2H, sledeći triplet amidnog dela jednog od dva rotamera su preklopljeni u ovom regionu), 7.56 - 7.29 (m, 4H), 7.22 (td, J= 7.9, 1.1 Hz) & 6.99 (td, J= 7.9, 1.1 Hz) (2td, 1H), 5.37 & 5.18 (2s, 2H), 4.65 - 4.51 & 4.27 - 4.18 (2m, 1H), 4.47 (d, J= 5.6 Hz) & 4.33 (d, J= 5.8 Hz) (2d, 2H), 4.17 & 3.84 (2s, 2H), 2.44 & 2.42 (2s, 3H), 1.25 (d, J= 6.4 Hz) & 0.99 (d, J= 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.19 , -121.76; MS (ES+): 536.49 i 538.49 (M+1), 558.5 i 560.5 (M+Na); (ES-): 534.36 i 536.41 (M-1), 570.4 i 572.4 (M+Cl).
Šema 91
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(piperidin-4-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (91a)
[0396] Reakcija terc-butil 4-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)acetamido)piperidin-1-karboksilata (88b) (500 mg, 0.92 mmol) sa TFA (0.35 mL, 4.58 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 60%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(piperidin-4-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (91a) (386 mg, 0.77 mmol, 84% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (t, J= 5.6 Hz) i 8.42 (t, J= 5.9 Hz) (2t, 1H), 8.23 - 8.12 (m, 1H), 7.77 - 7.64 (m, 1H), 7.64 - 7.04 (m, 7H), 5.65 i 5.44 (s, 2H), 4.47 (d, J= 5.4 Hz) i 4.32 (d, J = 5.7 Hz) (2d, 2H), 4.21 i 3.84 (2s, 2H), 4.32-4.30 i 4.12 - 3.95 (2m, 1H), 3.22-3.01 (m, 2H), 2.85 - 2.69 i 2.69 - 2.56 (2m, 2H), 1.94 - 1.40 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -73.53
1
(TFA pik), -121.18, -121.66; MS (ES+): 501.6 (M+1); 499.5 (M-1); [na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša rotamera u odnosu 3:2].
Šema 92
Priprema 2-(3-acetil-5-(feniletinil)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (92a)
[0397] Čvrsta smeša 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (90d) (113 mg, 0.21 mmol), CS2CO3(69 mg, 0.21 mmol), dicikloheksil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfina (X-PHOS, 20 mg, 0.04 mmol), Pd2(dba)3(19 mg, 0.02 mmol) je prečišćena kao pozitivan protok azota u trajanju od 10 min, zatim je dodat fenilacetilen (0.023 mL, 0.21 mmol) i anhidrovani toluen (10 mL) pod pozitivnim protokom azota. Reakciona posuda je zagrevana na 90°C u trajanju od 8 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL), filtrirana kroz čep od celita, zatim je čep ispran sa EtOAc (3 x 20 mL). Filtrat je ispran fiziološkim rastvorom, sušen, filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa MeOH u CHCl30 do 20%] da bi se dobio 2-(3-acetil-5-(feniletinil)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (92a) (63 mg, 54% prinos) kao braon čvrsta supstanca kao smeša dva rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (t, J = 5.7 Hz) i 8.43 - 8.26 (m) (3H), 7.63 - 7.34 (m, 9H), 7.30 - 6.96 (m, 1H), 5.39 & 5.21 (2s, 2H), 4.67 - 4.53 & 4.32 - 4.19 (2m, 1H), 4.48 (d, J= 5.9 Hz) & 4.34 (d, J= 5.8 Hz) (2d, 2H), 4.19 & 3.86 (2s, 2H), 2.46 & 2.44 (2s, 3H), 1.26 (d, J= 6.4 Hz) & 1.01 (d, J = 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-de) δ -121.18, -121.77;MS (ES+): 558.7 & 560.6 (M+1); (ES-): 556.6 & 558.6 (M-1).
Šema 93
1
Priprema (S)-terc-butil 3-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)acetamido)pirolidin-1-karboksilata (93b)
Korak-1: Priprema (S)-terc-butil 3-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)pirolidin-1-karboksilata (93a)
[0398] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (350 mg, 1.48 mmol) sa (S)-terc-butil 3-aminopirolidin-1-karboksilatom (690 mg, 3.71 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] (S)-terc-butil 3-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)pirolidin-1-karboksilat (93a) (500 mg, 1.3 mmol, 87%) kao žuto ulje; MS (ES+): 386.5 (M+1).
Korak-2: Priprema (S)-terc-butil 3-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)acetamido)pirolidin-1-karboksilata (93b)
[0399] Reakcija (S)-terc-butil 3-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)pirolidin-1-karboksilata (93a) (300 mg, 0.78 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (187 mg, 0.86 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 60%] (S)-terc-butil 3-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)acetamido)pirolidin-1-karboksilat (93b) (352 mg, 0.6 mmol, 77% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (t, J = 5.6 Hz) i 8.44 (t, J= 5.0 Hz) (2t, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 1H), 7.64 - 7.01 (m, 7H), 5.70 i 5.42 (2s, 2H), 4.84 - 4.63 (m, 1H), 4.47 (d, J = 5.1 Hz) i 4.31 (d, J = 5.7 Hz) (2d, 2H), 4.26 i 3.91 (2s, 2H), 3.46 - 2.95 (m, 2H), 2.19 - 1.80 (m, 2H), 1.41 i 1.37 (2s, 9H), 0.89 - 0.77 (m, 2H);<19>F NMR
1
(282 MHz, DMSO-d6) δ -121.24, -121.68; MS (ES+): 587.6 (M+1); MS (ES-): 585.6 (M-1); [na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša rotamera]
Šema 94
Priprema (S)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (94b)
Korak-1: Priprema (S)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((1-hidroksipropan-2-il)amino)acetamida (94a)
[0400] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (350 mg, 1.48 mmol) sa (S)-2-aminopropan-1-olom (278 mg, 3.71 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] (S)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((1-hidroksipropan-2-il)amino)acetamid (94a) (200 mg, 0.73 mmol, 49%) kao žuto ulje; MS (ES<+>): 275.4, 277.4 (M+1, M+3).
Korak-2: Priprema (S)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (94b)
[0401] Reakcija (S)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((1-hidroksipropan-2-il)amino)acetamida (94a) (200 mg, 0.73 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (176 mg, 0.8 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 60%] (S)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (94b) (210 mg, 0.44 mmol, 61% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 - 8.46 (m, 1H), 8.25 - 8.12 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60-6.89 (m, 7H), 5.83 - 5.31 (m, 3H), 4.86-4.11 (m, 4H), 4.00-3.72 (m, 1H), 3.55 - 3.39 (m,
1
1H), 3.32 - 3.13 (m, 1H), 1.17 - 0.88 (m, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -121.26, -121.65; MS (ES+): 476.5 (M+1); (ES-): 474.5 (M-1); [na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša rotamera]
Šema 95
Priprema (R)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(4-hidroksibutan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (95b)
Korak-1: Priprema (R)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((4-hidroksibutan-2-il)amino)acetamida (95a)
[0402] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (500 mg, 2.12 mmol) sa (R)-3-aminobutan-1-olom (378 mg, 4.24 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] (R)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((4-hidroksibutan-2-il)amino)acetamid (95a) (150 mg, 0.52 mmol, 25%) kao žuto ulje; MS (ES+): 289.4 (M+1); MS (ES-): 287.3 (M-1).
Korak-2: Priprema (R)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(4-hidroksibutan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (95b)
[0403] Reakcija (R)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((4-hidroksibutan-2-il)amino)acetamida (95a) (150 mg, 0.52 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (125 mg, 0.57 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 60%] (R)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(4-hidroksibutan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (95b) (43 mg, 0.088 mmol, 17% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 - 8.46 (m, 1H), 8.25 - 8.12 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60-6.89 (m, 7H), 5.83 - 5.31 i 4.86-4.11 i 4.00-3.72 (3m, 8H), 3.55 - 3.39 i 3.32 - 3.13 (2m,
1
2H), 1.17 - 0.88 (m, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ - 121.26, -121.77; MS (ES+): 490.5 (M+1); (ES-): 488.5 (M-1); [na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša rotamera u odnosu 1:1].
Šema 96
Priprema 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (96a)
[0404] Reakcija N-(6-bromopiridin-2-il)-2-(izopropilamino)acetamida (28b) (1.1 g, 4.05 mmol) sa 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)sirćetnom kiselinom (90c) (1.2 g, 4.05 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (96a) (1.5 g, 2.73 mmol, 67% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (kao smeša rotamera) δ 11.20 i 10.81 (2s, 1H), 8.36-8.28 (m, 2H), 8.17 i 8.01 (2d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 i 7.70 (2t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.27 (m, 3H), 5.41 i 5.20 (2s, 2H), 4.69 - 4.55 i 4.32-4.20 (2m, 1H), 4.42 i 4.04 (2s, 2H), 2.44 i 2.43 (2s, 3H), 1.26 i 1.03 (2d, J= 6.4 Hz, 6H); MS (ES+): 551.4, 553.4 (M+1); MS (ES-): 583.4, 585.4 (M+Cl).
Šema 97
1 1
Priprema 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (97c)
Korak-1: Priprema terc-butil 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)acetata (97a)
[0405] U degazirani DMF (12 mL) u hermetički zatvorenom reaktoru dodati su terc-butil 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetat (90b) (1.05 g, 2.98 mmol), cezijum karbonat (1.94 g, 5.96 mmol), pirimidin-5-amin (340 mg, 3.58 mmol), Pd2(dba)3(273 mg, 0.3 mmol), (9,9-dimetil-9H-ksanten-4,5-diil)bis(difenilfosfin) (ksantfos, 172 mg, 0.3 mmol) i zagrevan uz mešanje na 100°C u trajanju od 16 h. Smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc (30 mL) i filtrirana preko čepa od celita. Čep je ispran sa EtOAc (2 x 15 mL) i kombinovani filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika gel (40 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 20%] da bi se dobio terc-butil 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)acetat (97a) (0.34 g, 0.93 mmol, 31% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca; MS (ES+): 367.5 (M+1), MS (ES-): 401.4 (M+Cl).
Korak-2: Priprema 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)sirćetne kiseline (97b)
Reakcija terc-butil 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)acetata (97a) (340 mg, 0.93 mmol) sa TFA (1.43 mL, 18.56 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)sirćetnu kiselinu (97b) (250 mg, 0.81 mmol, 87% prinos) kao svetlo narandžastu čvrstu supstancu.<1>HNMR je pokazao proizvod kao smešu rotamera i podaci odgovaraju glavnom rotameru;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
1 2
13.7-13.1 (bs, 1H, D2O razmenljiv), 8.67 - 8.51 (m, 2H), 8.48 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.41 (s, 3H); MS (ES+) 311.4 (M+1), MS (ES-) 309.3 (M-1).
Korak-3: Priprema 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (97c)
[0406] Reakcija 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)sirćetne kiseline (97b) (80 mg, 0.26 mmol) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopropilamino)acetamidom (19c) (67 mg, 0.26 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika gel (12 g), eluiranjem sa CMA-80 u CHCl30-100%] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (97c) (68 mg, 0.12 mmol, 48% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (kao smeša dva rotamera) δ 8.83 i 8.35 (2t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.57 i 8.56 (2s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.47 (s, 2H), 8.25 i 8.20 (2s, 1H), 8.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.34 (m, 3H), 7.25 - 6.96 (m, 2H), 5.34 i 5.15 (2s, 2H), 4.69 - 4.51 i 4.28 - 4.21 (2m, 1H), 4.47 i 4.34 (2d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.18 i 3.85 (2s, 2H), 2.41 i 2.40 (2s, 3H), 1.25 i 1.00 (2d, J= 6.8 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) (kao smeša dva rotamera) δ -121.18 i -121.77; MS (ES+): 551.6 (M+1), MS (ES-): 549.5 (M-1).
Šema 98
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-ciklopropiletil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (98b)
Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((1-ciklopropiletil)amino)acetamida (98a)
[0407] Reakcija 2-bromo-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (69b) (307 mg, 1.09 mmol) sa 1-ciklopropiletanaminom (93 mg, 1.09 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((1-ciklopropiletil)amino)acetamid (98a) kao
1
žuto ulje koje je korišćeno kao takvo bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+): 285.4 (M+1); MS (ES-): 283.3 (M-1).
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-ciklopropiletil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (98b)
[0408] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((1-ciklopropiletil)amino)acetamida (98a) (312 mg, 1.1 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (288 mg, 1.32 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa MeOH u CHCl30 do 10%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-ciklopropiletil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (98b) (115 mg, 0.24 mmol, 22% prinos) kao bledo žutu čvrstu supstancu kao smešu dva rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (t, J = 5.7 Hz) i 8.30 (t, J= 5.9 Hz) (2t, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 1H), 7.74 i 7.70 (2s, 1H), 7.61 - 7.33 (m, 5H), 7.30 - 7.00 (m, 2H), 5.76 - 5.35 (m, 2H), 4.54 - 4.21 (m) i 3.96 (s) (4H), 3.80 - 3.46 (m, 1H), 1.27 (d, J= 6.4 Hz) i 1.02 (d, J= 6.8 Hz) (2d, 3H), 0.93 - 0.76 (m) i 0.64 - 0.37 (m) i 0.31 - 0.14 (m) i 0.13 - 0.02 (m) (5H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.19, - 121.75; MS (ES+): 486.5 (M+1), 508.5 (M+Na); (ES-) 484.5 (M-1), 520.5 (M+Cl).
Šema 99
Priprema 2-(3-acetil-5-((trimetilsilil)etinil)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (99a)
[0409] Reakcija 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (90d) (504 mg, 0.94 mmol) sa etiniltrimetilsilanom (0.13 mL, 0.94 mmol) prema postupku prikazanom u Šema 92 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (40 g), eluiranjem sa MeOH u CHCl30 do 100%; druga kolona: silika gel (12 g), eluiranjem sa MeOH/EtOAc (9:1) u heksanima 0 do 100%] 2-(3-acetil-
1 4
5-((trimetilsilil)etinil)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (99a) (21 mg, 0.038 mmol, 4% prinos) kao žutu čvrstu supstancu kao smešu dva rotamera;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (t, J= 5.8 Hz) i 8.42 - 8.22 (m) (3H), 7.62 -6.96 (m, 5H), 5.37 i 5.19 (2s, 2H), 4.65 - 4.52 i 4.26 - 4.21 (2m, 1H), 4.47 (d, J = 5.6 Hz) i 4.32 (d, J = 5.7 Hz) (2d, 2H), 4.17 i 3.84 (2s, 2H), 2.44 i 2.42 (2s, 3H), 1.25 (d, J= 6.4 Hz) i 0.99 (d, J= 6.8 Hz) (2d, 6H), 0.40 - 0.08 (m, 9H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.20, -121.77 (d, J = 4.0 Hz); MS (ES+): 554.6 & 556.6 (M+1), 576.6 & 578.7 (M+Na); MS (ES-): 588.5 & 590.6 (M+Cl).
Šema 100
Priprema 2-(3-acetil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (100a)
[0410] U degazirani rastvor 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (90d) (150 mg, 0.28 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (70 mg, 0.335 mmol) u dioksanu (4 mL) dodat je rastvor K2CO3(1.12 mL, 0.56 mmol) u vodi (1 mL), a zatim tetrakistrifenilfosfin paladijum(0) (32 mg, 0.028 mmol) i zagrevan na 80°C u trajanju od 4h. Smeša je hlađena do sobne temperature i razblažena sa EtOAc (50 mL) i vodom (60 mL). Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 30%] da bi se dobio 2-(3-acetil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (100a) (85 mg, 0.16 mmol, 57% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera u odnosu 2:1) δ 8.83 i 8.35 (2t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.31 - 8.27 (m, 1H), 8.24 i 8.19 (2s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83 -7.76 (m, 1H), 7.55 - 7.35 (m, 4H), 7.26 - 7.17 i 7.05 - 6.96 (2m, 1H), 5.34 i 5.16 (2s, 2H), 4.65 - 4.52 i 4.30 - 4.21 (2m, 1H), 4.48 i 4.34 (2d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.18 i 3.85 (2s, 2H), 3.88 i 3.87 (2s, 3H), 2.44 i
1
2.42 (2s, 3H), 1.25 i 1.00 (2d, J= 6.4 Hz, 6H).;<r>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ -121.19 i -121.79; MS (ES+): 538.6 (M+1), 560.6 (M+Na); MS (ES): 536.6 (M-1).
Šema 101
Priprema 2-(3-acetil-5-(2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (101a)
[0411] Reakcija 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (90d) (150 mg, 0.28 mmol) sa (2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)boronskom kiselinom (56 mg, 0.34 mmol) prema postupku objavljenom u Šemi 100 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 30%] 2-(3-acetil-5-(2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (101a) (26 mg, 0.045 mmol, 16% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša rotamera) 8.83 i 8.35 (2t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.65 i 8.646 (2s, 2H), 8.31 i 8.26 (2s, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 7.47 -7.36 (m, 2H), 7.28 - 7.16 i 7.07 - 6.95 (2m, 2H), 5.38 i 5.20 (2s, 2H), 4.65 - 4.53 i 4.29-4.22 (2m, 1H), 4.48 i 4.33 (2d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.19 i 3.85 (2s, 2H), 3.25-3.10 (m, 6H), 2.45 i 2.44 (2s, 3H), 1.26 i 1.00 (d, J= 6.8 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ -121.18 i -121.78; MS (ES+): 579.7 (M+1), 601.7 (M+Na), MS (ES-): 577.6 (M-1).
Šema 102
1
Priprema 1-(2-((3-amino-3-oksopropil)(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (102b)
Korak-1: Priprema 3-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)propanamida (102a)
[0412] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (350 mg, 1.48 mmol) sa 3-aminopropanamid hidrohloridom (462 mg, 3.71 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] 3-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)propanamid (102a) (168 mg, 0.77 mmol, 52%) kao žuto ulje; MS (ES+): 288.4 (M+1), 310.3 (M+Na); (ES-): 286.3 (M-1).
Korak-2: Priprema 1-(2-((3-amino-3-oksopropil)(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (102b)
[0413] Reakcija 3-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)propanamida (102a) (168 mg, 0.77 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (200 mg, 0.7 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i trituracije sirovog ostatka sa MeOH (5 mL) 1-(2-((3-amino-3-oksopropil)(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (102b) (158 mg, 0.32 mmol, 47% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (t, J = 5.5 Hz) i 8.56 (t, J = 5.8 Hz) (2t, 1H), 8.24 - 8.08 (m, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 1H), 7.64 - 6.85 (m, 9H), 5.70 i 5.41 2 (s, 2H), 4.47 (d, J= 5.5 Hz) i 4.38 - 4.24 (m) i 3.95 (s) (4H), 3.74 (t, J = 6.3 Hz) i 3.41 (t, J= 7.0 Hz) (2t, 2H), 2.28 (t, J = 7.1 Hz, 1H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-de) δ -121.36, -121.65; MS (ES+) 489.5 (M+1); (ES-): 487.4 (M-1); [na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša dva rotamera u odnosu 4:5].
Šema 103
1
Priprema 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (103a)
[0414] Reakcija N-(6-bromopiridin-2-il)-2-(izopropilamino)acetamida (28b) (61 mg, 0.23 mmol) sa 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)sirćetnom kiselinom (97b) (70 mg, 0.23 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 30%] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (103a) (45 mg, 0.080 mmol, 35% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu kao smeša rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 i 10.83 (2s, 1H), 8.56 i 8.55 (2s, 1H), 8.50 i 8.49 (2s, 1H), 8.47 i 8.46 (2s, 2H), 8.25 i 8.24 (2s, 1H), 8.21 - 7.97 (m, 2H), 7.81 i 7.70 (2t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.27 (m, 2H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 5.37 i 5.18 (2s, 2H), 4.71 - 4.59 i 4.36 - 4.23 (2m, 1H), 4.43 i 4.05 (2s, 2H), 2.42 i 2.40 (2s, 3H), 1.26 i 1.04 (2d, J= 6.8 Hz, 6H); MS (ES+): 564.5, 566.5 (M+1), MS (ES-): 562.5, 564.5 (M-1), 598.5, 600.5 (M+Cl).
Šema 104
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((cis)-3-hidroksiciklobutil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (104b)
Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(((cis)-3-hidroksiciklobutil)amino)acetamida (104a)
[0415] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (350 mg, 1.48 mmol) sa (cis)-3-aminociklobutanol hidrohloridom (458 mg, 3.71 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(((cis)-3-hidroksiciklobutil)amino)acetamid (104a) (250 mg, 0.87 mmol, 59%) kao žuto ulje; MS (ES+): 287.3 (M+1); MS (ES-): 285.3 (M-1).
1
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((cis)-3-hidroksiciklobutil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (104b)
[0416] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(((cis)-3-hidroksiciklobutil)amino)acetamida (104a) (250 mg, 0.87 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (210 mg, 0.96 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa CMA-80 u CHCl30 do 60%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((cis)-3-hidroksiciklobutil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (104b) (245 mg, 0.5 mmol, 58% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (t, J= 5.7 Hz) i 8.44 (t, J= 5.9 Hz) (2t, 1H), 8.24-8.09 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 - 7.04 (m, 7H), 5.53 i 5.40 (2s, 2H), 5.20 - 5.06 (m, 1H), 4.47 (d, J= 5.5 Hz) i 4.34 (d, J= 5.7 Hz) (2d, 2H), 4.30 i 4.04 (2s, 2H), 4.19 - 4.05 (m, 1H), 3.88 - 3.68 (m, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 1H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 2.13 - 1.90 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 1H).;<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ - 121.26, -121.59; MS (ES+); 488.5 (M+1); (ES-): 486.5 (M-1); [na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša rotamera u odnosu 4:5]
Šema 105
Priprema 2-(3-acetil-5-(piridin-3-il)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (105a)
[0417] Reakcija 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (90d) (150 mg, 0.28 mmol) sa piridin-3-ilboronskom kiselinom (34 mg, 0.28 mmol) prema postupku prikazanom u Šemi 100 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 30%] 2-(3-acetil-5-(piridin-3-il)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (105a) (75 mg, 0.14 mmol, 50% prinos) kao belu čvrstu supstancu kao smešu rotamera u odnosu 2:1;<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 - 8.87 (m, 1H), 8.84 (t, J = 5.7 Hz) i 8.39 - 8.27 (m) (2H), 8.61 - 8.53 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.14 - 8.05 (m, 1H), 7.67 -
1
7.57 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 1H), 7.26-6.94 (m, 1H), 5.41 i 5.22 (s, 2H), 4.66 - 4.53 i 4.32 - 4.21 (m, 1H), 4.49 i 4.34 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.20 i 3.86 (s, 2H), 2.47 i 2.45 (s, 3H), 1.27 i 1.01 (2d, J = 6.4 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.18 , -121.77; MS (ES+) 535.6 (M+1), MS (ES-): 569.5, 571.5 (M+Cl).
Šema 106
Priprema 2-(3-acetil-5-(2-fluoropiridin-4-il)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (106a)
[0418] Reakcija 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (90d) (150 mg, 0.28 mmol) sa 2-fluoropiridin-4-ilboronskom kiselinom (39 mg, 0.28 mmol) prema postupku prikazanom u Šemi 100 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 30%] 2-(3-acetil-5-(2-fluoropiridin-4-il)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (106a) (52 mg, 0.094 mmol, 34% prinos) kao belu čvrstu supstancu kao smešu rotamera u odnosu 2:1;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (t, J = 5.7 Hz) i 8.42 - 8.23 (m) (3H), 8.58 (bs, 1H), 7.81 - 6.89 (m, 7H), 5.42 i 5.23 (2s, 2H), 4.66 - 4.53 i 4.30 - 4.22 (m, 1H), 4.49 i 4.34 (2d, J= 5.8 Hz, 2H), 4.20 i 3.86 (s, 2H), 2.48 i 2.46 (s, 3H), 1.27 i 1.00 (2d, J= 6.8 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -69.06, -69.09, -121.18 , -121.77; MS (ES+): 553.6 (M+1), MS (ES-): 587.5 (M+Cl).
Šema 107
1
Priprema 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (107c)
Korak-1: Priprema terc-butil 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indol-1-il)acetata (107a)
[0419] Reakcija terc-butil 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetata (90b) (1.05 g, 2.98 mmol) sa piridin-3-aminom (310 mg, 3.28 mmol), prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 97 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom na koloni [silika gel (40 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 20%] terc-butil 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indol-1-il)acetat (107a) (250 g, 0.7 mmol, 23% prinos) kao svetlo žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 -8.23 (m, 3H), 8.02 - 7.91 (m, 2H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.44 (s, 9H); MS (ES+): 366.5 (M+1), MS (ES-): 400.4 (M+Cl).
Korak-2: Priprema 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indol-1-il)sirćetne kiseline (107b)
[0420] Reakcija terc-butil 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indol-1-il)acetata (107a) (250 mg, 0.68 mmol) sa TFA (1.58 mL, 20.52 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade i trituracije sirovog proizvoda sa EtOAc-heksanom (10 mL) 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indol-1-il)sirćetnu kiselinu (107b) (0.2 g, 0.647 mmol, 95% prinos) kao svetlo narandžastu čvrstu supstancu;<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (bs, 1H, D2O razmenljiv), 9.09 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.42 (s, 3H); MS (ES-): 308.3 (M-1).
1 1
Korak-3: Priprema 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (107c)
[0421] Reakcija 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indol-1-il)sirćetne kiseline (107b) (60 mg, 0.19 mmol) sa N-(6-bromopiridin-2-il)-2-(izopropilamino)acetamidom (28b) (53 mg, 0.19 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika gel (12 g), eluiranjem sa CMA-80 u CHCl30-100%] 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (107c) (57 mg, 0.101 mmol, 52% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu kao smešu rotamera u odnosu 2:1;<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 11.20 i 10.82 (2s, 1H), 8.33 -8.24 (m, 2H), 8.22 i 8.21 (2s, 1H), 8.05 - 7.91 (m, 3H), 7.81 i 7.70 (2t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.28 (m, 3H), 7.23 - 7.11 (m, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 1H), 5.35 i 5.16 (2s, 2H), 4.72 - 4.57 i 4.47 - 4.20 (2m, 1H), 4.43 i 4.05 (2s, 2H), 2.41 i 2.40 (2s, 3H), 1.26 i 1.04 (2d, J= 6.8 Hz, 6H); MS (ES+): 563.5, 565.5 (M+1); MS (ES-): 561.5, 563.5 (M-1), 597.5, 599.5 (M+Cl).
Šema 108
Priprema 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (108a)
[0422] Reakcija 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (90d) (150 mg, 0.28 mmol) sa pirimidin-5-ilboronskom kiselinom (35 mg, 0.28 mmol) prema postupku prikazanom u Šemi 100 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 30%] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (108a) (85 mg, 0.159 mmol, 57% prinos) kao belu čvrstu supstancu; kao smešu rotamera u odnosu 2:1;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 9.19 i 9.18 (2s, 1H), 9.12 i 9.11 (2s, 2H), 8.89 - 8.79 i 8.40 - 8.28 (2m, 2H), 8.48 (s, 1H), 7.71 - 6.95 (m, 5H), 5.42 i 5.23 (2s, 2H), 4.65 - 4.54 i 4.32 - 4.21 (2m, 1H), 4.49 i 4.34
1 2
(2d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.20 i 3.86 (2s, 2H), 2.48 i 2.46 (2s, 3H), 1.27 i 1.01 (d, J= 6.8 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ -121.18 i -121.79; MS (ES+): 536.5 (M+1), MS (ES-): 534.5 (M-1), 570.5 (M+Cl).
Smeša 109
Priprema 2-(3-acetil-5-(3-acetilfenil)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (109a)
[0423] Reakcija 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (90d) (150 mg, 0.28 mmol) sa 1-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)etanonom (70 mg, 0.28 mmol) prema postupku prikazanom u Šemi 100 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 30%] 2-(3-acetil-5-(3-acetilfenil)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (109a) (80 mg, 0.14 mmol, 50% prinos) kao belu čvrstu supstancu kao smešu rotamera u odnosu 2:1;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 i 8.35 (2t, J= 5.7 Hz, 1H), 8.47 (bs, 1H), 8.35 i 8.34 (s, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 1H), 8.01 -7.88 (m, 2H), 7.70-6.95 (m, 6H), 5.41 i 5.22 (s, 2H), 4.68 - 4.51 i 4.32 - 4.20 (m, 1H), 4.49 i 4.34 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 4.20 i 3.86 (s, 2H), 2.668 i 2.666 (2s, 3H), 2.47, 2.45 (s, 3H), 1.27 i 1.01 (2d, J = 6.8 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.18 , -121.76; MS (ES+): 576.6 (M+1), 598.6 (M+Na); MS (ES-): 574.6 (M-1).
Šema 110
1
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((trans)-3-hidroksiciklobutil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (110b)
Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(((trans)-3-hidroksiciklobutil)amino)acetamida (110a)
[0424] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (350 mg, 1.48 mmol) sa (trans)-3-aminociklobutanol hidrohloridom (458 mg, 3.71 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(((trans)-3-hidroksiciklobutil)amino)acetamid (110a) (200 mg, 0.7 mmol, 47%) kao žuto ulje; MS (ES+): 287.4 (M+1); (ES-): 285.3 (M-1).
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((trans)-3-hidroksiciklobutil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (110b)
[0425] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(((trans)-3-hidroksiciklobutil)amino)acetamida (110a) (200 mg, 0.7 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (168 mg, 0.77 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa CMA-80 u CHCl30 do 60%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((trans)-3-hidroksiciklobutil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (110b) (92mg, 27%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (t, J = 5.5 Hz) i 8.43 (t, J = 5.7 Hz) (2t, 1H), 8.18 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.64 (m, 1H), 7.63 - 7.00 (m, 7H), 5.53 i 5.42 (2s, 2H), 5.12 (d, J = 4.0 Hz) i 5.00 (d, J = 4.3 Hz) (2d, 1H), 4.96 - 4.79 (m, 1H), 4.47 (d, J= 5.2 Hz) i 4.33 (d, J= 5.5 Hz) (2d, 2H), 4.28 i 4.00 (2s, 2H), 4.23 - 4.05 (m, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 1H), 2.28 - 2.09 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 1H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-de) δ - 121.23, -121.62; MS (ES+): 488.5 (M+1); (ES-): 486.5 (M-1); [na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša rotamera u odnosu 4:5].
1 4
Šema 111
Priprema 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (111a)
[0426] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopropilamino)acetamida (19c) (50 mg, 0.19 mmol) sa 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indol-1-il)sirćetnom kiselinom (107b) (60 mg, 0.19 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 30%] 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (111a) (40 mg, 0.073 mmol, 38% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu kao smešu rotamera u odnosu 2:1;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 8.82 i 8.34 (2t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.32 - 8.23 (m, 2H), 8.21 i 8.16 (2s, 1H), 7.98 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.56 - 6.96 (m, 7H), 5.32 i 5.13 (2s, 2H), 4.67 - 4.51 i 4.31 - 4.18 (2m, 1H), 4.47 i 4.34 (2d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.18 i 3.85 (2s, 2H), 2.40 i 2.39 (2s, 3H), 1.25 i 1.00 (2d, J= 6.8 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ -121.18 , -121.77; MS (ES+): 550.6 (M+1); MS (ES-): 584.6 (M+Cl).
Šema 112
Priprema 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-iletinil)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (112a)
1
[0427] Reakcija 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (90d) (300 mg, 0.56 mmol) sa 5-etinilpirimidinom (58 mg, 0.56 mmol) prema postupku prikazanom u Šema 92 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [prva kolona: silika gel (24 g), eluiranjem sa MeOH u CHCl30 do 20%; druga kolona: silika gel (12 g), eluiranjem sa MeOH/EtOAc (9:1) u heksanima 0 do 100%] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-iletinil)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (112a) (13 mg, 0.023 mmol, 4% prinos) kao žutu čvrstu supstancu kao smešu dva rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.183 i 9.180 (2s, 1H), 9.054 i 9.052 (2s, 2H), 8.84 (t, J= 5.8 Hz) i 8.36 (t) (2t, 1H), 8.45 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.38 i 8.34 (2s, 1H), 7.68 - 6.93 (m, 5H), 5.41 i 5.22 (2s, 2H), 4.65 - 4.53 i 4.28- 4.20 (2m, 1H), 4.52-4.30 (m, 2H), 4.19 i 3.85 (2s, 2H), 2.46 i 2.45 (2s, 3H), 1.26 (d, J= 6.5 Hz) i 1.00 (d, J= 6.8 Hz) (2t, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.18, -121.77; MS (ES+): 560.61 (M+1); MS (ES-): 594.5 & 596.5 (M+Cl).
Šema 113
Priprema 2-(3-acetil-IH-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (113b)
[0428] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopropilamino)acetamida (19c) (400 mg, 1.55 mmol) sa 2-(3-acetil-1H-indol-1-il)sirćetnom kiselinom (113a) (403 mg, 1.86 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 10%] 2-(3-acetil-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (113b) (279 mg, 0.609 mmol, 39% prinos) kao bledo žutu čvrstu supstancu u obliku smeše dva rotamera;<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 i 8.35 (t, J= 5.4 Hz) (2t, 1H), 8.32 i 8.27 (2s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.34 (m, 2H), 7.29 - 7.14 (m, 2H, sledeća trojka je preklopljena u ovom regionu), 7.00 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 5.36 i 5.17 (2s, 2H), 4.65 - 4.52 i 4.30 - 4.22 (2m, 1H), 4.48 (d, J = 5.6 Hz) i 4.33 (d, J= 5.8 Hz) (2d, 2H), 4.19 (s) i 3.85
1
(2s, 2H), 2.43 i 2.42 (2s, 3H), 1.25 (d, J= 6.3 Hz) i 1.00 (d, J= 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.19, - 121.82; MS (ES+): 458.5 (M+1), 480.5 (M+Na); MS (ES-): 456.5 (M-1), 492.5 (M+Cl).
Šema 114
Priprema 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-((trans)-3-hidroksiciklobutil)acetamida (114a)
[0429] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(((trans)-3-hidroksiciklobutil)amino)acetamida (110a) (55 mg, 0.19 mmol) sa 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)sirćetnom kiselinom (97b) (60 mg, 0.19 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 100%] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-((trans)-3-hidroksiciklobutil)acetamid (114a) (12 mg, 0.021 mmol, 11% prinos) kao belu čvrstu supstancu kao smeša rotamera u odnosu 2:1;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 i 8.42 (2t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.563 i 8.559 (2s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.22 i 8.17 (2s, 1H), 8.004 i 7.997 (2s, 1H), 7.58 - 7.01 (m, 5H), 5.29 (s) i 5.17 - 4.79 (m) (s & m, 4H), 4.47 i 4.35 (2d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.27 i 4.02 (2s, 2H), 4.24 - 4.09 (m, 1H), 2.41 i 2.40 (2s, 3H), 2.28 - 2.11 (m, 2H), 2.00 - 1.84 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.20 , -121.62; MS (ES+): 579.6 (M+1), MS (ES-): 613.5, 615.5 (M+Cl).
Šema 115
1
Priprema 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (115d)
Korak-1: Priprema 2-hloro-N-(2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida (115b)
[0430] U dvofazni rastvor 2'-hloro-2-fluorobifenil-3-amina (115a) (0.8 g, 3.61 mmol, pripremljen prema postupku objavljenom od strane Altmann, Eva et al; u PCT međunarodnoj prijavi WO 2012/093101) u EtOAc (20 mL), zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(20 mL) dodat je 2-hloroacetil hlorid (35a) (0.58 mL, 7.22 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (40 mL). Organski slojevi su kombinovani isprani sa fiziološkim rastvorom, sušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio 2-hloro-N-(2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid (115b) (1 g, 93% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.00 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 3H), 7.28 (td, J= 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 1H), 4.37 (s, 2H); MS (ES+): 298.3, 300.3 (M+1), 320.3, 322.3 (M+Na); MS (ES-): 296.3, 298.3 (M-1).
Korak-2: Priprema N-(2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(izopropilamino)acetamida (115c)
[0431] U rastvor 2-hloro-N-(2'-hloro-2-fluorobifenil-3-il)acetamida (115b) (1.00 g, 3.35 mmol) u THF (30 mL) dodat je izopropilamin (0.86 mL, 10.06 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi 24h. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(60 mL) i ekstrahovana sa EtOAc
1
(2 x 50 mL). Organski slojevi su kombinovani isprani fiziološkim rastvorom, sušeni, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu 0 do 100%] da bi se dobio N-(2'-hloro-2-fluorobifenil-3-il)-2-(izopropilamino)acetamid (115c) (520 mg, 1.62 mmol, 48% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (glavni rotamer) δ 8.25 (td, J= 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.53 - 7.37 (m, 4H), 7.27 (td, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.79 - 2.66 (m, 1H), 1.04 - 0.94 (m, 6H); MS (ES+) 321.4, 323.4 (M+1), MS (ES-): 355.3, 357.3 (M+Cl).
Korak-3: Priprema 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (115d)
[0432] Reakcija N-(2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(izopropilamino)acetamida (115c) (62 mg, 0.19 mmol) sa 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)sirćetnom kiselinom (97b) (60 mg, 0.19 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 30%] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (115d) (21m g, 0.034 mmol, 18% prinos) kao belu čvrstu supstancu kao smeša rotamera u odnosu 2:1;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 10.25 i 9.74 (2s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.52 - 8.43 (m, 3H), 8.26 i 8.24 (s, 1H), 8.15 - 7.91 (m, 2H), 7.66 - 7.36 (m, 4H), 7.32 i 7.22 (2t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.02 (m, 2H), 5.38 i 5.21 (2s, 2H), 4.75 - 4.59 i 4.38 - 4.23 (2m, 1H), 4.47 i 4.10 (2s, 2H), 2.42 i 2.40 (2s, 3H), 1.28 i 1.07 (2d, J = 6.8 Hz, 6H); MS (ES+); 613.5, 615.7 (M+1), MS (ES-); 611.6, 613.6 (M-1).
Šema 116
Priprema 2-(3-acetil-5-(pirimidin-2-iletinil)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (116a)
1
[0433] Reakcija 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (90d) (325 mg, 0.61 mmol) sa 2-etinilpirimidinom (63 mg, 0.61 mmol) prema postupku prikazanom u Šema 92 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanima 0 do 100%] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-2-iletinil)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (116a) (14 mg, 0.025 mmol, 4% prinos) kao tamno-žutu čvrstu supstancu u obliku smeše dva rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 - 8.80 (m, 2H), 8.59 (t, J= 5.0 Hz) i 8.42 - 8.29 (m) (t & m, 2H), 8.51 - 8.45 (m, 1H), 7.66-6.93 (m, 6H), 5.42 i 5.24 (2s, 2H), 4.67 - 4.55 i 4.29 - 4.24 (2m, 1H), 4.52 - 4.31 (m, 2H), 4.19 i 3.86 (2s, 2H), 2.47 i 2.46 (2s, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz) i 1.01 (d, J = 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.17, - 121.75; MS (ES+): 560.6 (M+1); MS (ES-): 558.5 & 560.6 (M-1).
Šema 117
Priprema 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorofenil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (117e)
Korak-1: Priprema terc-butil 2-(2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-izopropilacetamido)acetata (117b)
[0434] Reakcija terc-butil 2-(izopropilamino)acetata (117a) (134 mg, 0.77 mmol, pripremljen prema postupku prikazanom od strane Brotherton-Pleiss, Christine E. et al; u PCT međunarodnoj prijavi 2014049047) sa 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)sirćetnom kiselinom (97b) (160 mg, 0.52 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa CMA80
1
u CHCl30 do 30%] terc-butil 2-(2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-izopropilacetamido)acetat (117b) (120 mg, 0.26 mmol, 50% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 5.36 i 5.05 (2s, 2H), 4.67 - 4.52 i 4.34 - 4.27 (m, 1H), 4.26 i 3.84 (2s, 2H), 2.42 i 2.41 (2s, 3H), 1.51 i 1.36 (2s, 9H), 1.22 i 1.04 (2d, J = 6.8 Hz, 6H); MS (ES-) 464.5 (M-1).
Korak-2: Priprema 2-(2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-izopropilacetamido)sirćetne kiseline (117c)
[0435] Reakcija terc-butil 2-(2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-izopropilacetamido)acetata (117b) (120 mg, 0.26 mmol) sa TFA (0.4 mL, 5.16 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade 2-(2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-izopropilacetamido)sirćetnu kiselinu (117c) (120 mg, 0.29 mmol, 114% prinos) kao svetlo narandžastu gumastu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.25 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.36 i 7.34 (2s, 1H), 7.12 i 7.09 (2t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.35 i 5.07 (s, 2H), 4.66 - 4.54 (m, 1H), 4.35 - 4.18 (m, 1H), 3.87 (s, 1H), 2.41 i 2.41 (2s, 3H), 1.23 i 1.04 (2d, J = 6.8 Hz, 6H); MS (ES+) 410.5 (M+1); MS (ES-) 408.5 (M-1).
Korak-3: Priprema 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorofenil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (117e)
[0436] Reakcija 2-(2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-izopropilacetamido)sirćetne kiseline (117c) (50 mg, 0.12 mmol) sa 3-hloro-2-fluoroanilinom (117d) (0.018 g, 0.122 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 30%] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorofenil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (117e) (25 mg, 0.047 mmol, 38% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu kao smešu dva rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 i 9.84 (2s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.47 i 8.46 (2s, 2H), 8.25 i 8.23 (2s, 1H), 8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.97 i 7.79 (2t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.06 (m, 4H), 5.38 i 5.19 (2s, 2H), 4.75 - 4.58 i 4.37 -4.25 (2m, 1H), 4.46 i 4.09 (2s, 2H), 2.42 i 2.41 (2s, 3H), 1.28 i 1.07 (2d, J = 6.8 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ -126.50 , -126.67; MS (ES+): 537.6 (M+1); MS (ES-): 535.5 (M-1).
1 1
Smeša 118
Priprema 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-(((6-bromopiridin-2-il)metil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (118b)
[0437] Reakcija 2-(2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-izopropilacetamido)sirćetne kiseline (117c) (60 mg, 0.15 mmol) sa (6-bromopiridin-2-il)metanaminom (118a) (27 mg, 0.15 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 30%] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-(((6-bromopiridin-2-il)metil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (118b) (5 mg, 0.086 mmol, 59% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu kao smešu dva rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.56 i 8.55 (2s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.464 i 8.458 (2s, 2H), 8.24 i 8.19 (2s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.74 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.19 (m, 3H), 7.13 - 7.00 (m, 1H), 5.34 i 5.17 (2s, 2H), 4.67-4.54 i 4.28-4.24 (2m, 1H), 4.48 i 4.34 (2d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.22 i 3.87 (2s, 2H), 2.40 i 2.39 (2s, 3H), 1.28 i 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS (ES+): 578.6, 580.6 (M+1); MS (ES-): 576.6, 578.5 (M-1).
Šema 119
Priprema (S)-1-(2-(sek-butil(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (119b)
Korak-1: Priprema (S)-2-(sek-butilamino)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (119a)
1 2
[0438] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (350 mg, 1.48 mmol) sa (S)-butan-2-aminom (271 mg, 3.71 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade (S)-2-(sek-butilamino)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamid (119a) (402 mg, 1.47 mmol, 99% prinos) kao žuto ulje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 1H), 4.37 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.46-2.31 (m, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.55 - 1.30 (m, 1H), 1.30 - 1.08 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.65; MS (ES<+>) 273.4 (M+1); MS (ES-) 271.3 (M-1);
Korak-2: Priprema (S)-1-(2-(sek-butil(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (119b)
[0439] Reakcija (S)-2-(sek-butilamino)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (119a) (180 mg, 0.66 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (159 mg, 0.73 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa CMA-80 u CHCl30 do 60%] (S)-1-(2-(sek-butil(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (119b) (220 mg, 0.46 mmol, 70% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (t, J = 5.7 Hz) i 8.35 (t, J = 5.9 Hz) (2t, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.61 - 7.00 (m, 7H), 5.68 - 5.39 (m, 2H), 4.51 - 3.70 (m, 5H), 1.63-0.50 (m, 8H).;<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -121.19, -121.76; MS (ES+): 474.5 (M+1), 496.5 (M+Na); (ES-): 472.5 (M-1); 518.5 (M+Cl); [na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša dva rotamera u odnosu 2:1].
Šema 120
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(pentan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (120b)
1
Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(pentan-2-ilamino)acetamida (120a)
[0440] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (350 mg, 1.48 mmol) sa pentan-2-aminom (323 mg, 3.71 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(pentan-2-ilamino)acetamid (120a) (400 mg, 1.4 mmol, 94% prinos) kao žuto ulje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.53 -7.42(m, 1H), 7.34-7.24(m, 1H), 7.22-7.11(m, 1H), 4.37(d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.14(d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.40 -1.14 (m, 4H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -121.65; MS (ES+) 287.4 (M+1); MS (ES-) 285.4 (M-1);
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(pentan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (120b)
[0441] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(pentan-2-ilamino)acetamida (120a) (146 mg, 0.51 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (123 mg, 0.56 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa CMA-80 u CHCl30 do 60%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(pentan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (120b) (174 mg, 0.36 mmol, 70% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (t, J = 5.7 Hz) i 8.35 (t, J = 5.9 Hz) (2t, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 - 7.10 (m, 7H), 5.66 - 5.35 (m, 2H), 4.63-3.67 (m, 5H), 1.45-0.69 (m, 10H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -121.19, -121.75; MS (ES+): 488.5 (M+1), 510.5 (M+Na); (ES-): 486.5 (M-1). [na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša dva rotamera u odnosu od 3:1]
Šema 121
1 4
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(4-metilpentan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (121b)
[0442] Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((4-metilpentan-2-il)amino)acetamida (121a) Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (350 mg, 1.48 mmol) sa 4-metilpentan-2-aminom (375 mg, 3.71 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] da bi se dobio N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(4-metilpentan-2-ilamino)acetamid (121a) (235 mg, 0.78 mmol, 53% prinos) kao žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 4.45 - 4.29 (m, 2H), 3.14 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 2.54 -2.49 (m, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.75 - 1.51 (m, 1H), 1.35 - 1.13 (m, 1H), 1.13 - 0.98 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.86 - 0.77 (m, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -121.63; MS (ES+): 301.4 (M+1); MS (ES-): 299.4 (M-1);
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(4-metilpentan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (121b)
[0443] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(4-metilpentan-2-ilamino)acetamida (121a) (120 mg, 0.4 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (96 mg, 0.44 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa CMA-80 u CHCl30 do 60%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(4-metilpentan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (121b) (142 mg, 0.28 mmol, 71% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (t, J = 5.7 Hz) i 8.36 (t, J = 6.2 Hz) (2t, 1H), 8.25-8.11 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.57 - 7.17 (m, 7H), 5.78 - 5.25 (m, 2H), 4.66 - 4.02 (m, 5H), 1.56-0.63 (m, 12H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -121.17, -121.72; MS (ES+) 524.6 (M+Na); (ES-): 500.5 (M-1); [na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša dva rotamera u odnosu 4:1].
Šema 122
1
Priprema (R)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-ciklopropiletil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (122b)
Korak-1: Priprema (R)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((1-ciklopropiletil)amino)acetamida (122a)
[0444] Reakcija 2-bromo-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (69b) (323 mg, 1.16 mmol) sa (R)-1-ciklopropiletanaminom (99 mg, 1.16 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade (R)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((1-ciklopropiletil)amino)acetamid (122a) (310 mg, 1.09 mmol, 94% prinos) kao žuto ulje koje je korišćeno kao takvo bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+): 285.4 (M+1).
Korak-2: Priprema (R)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-ciklopropiletil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (122b)
[0445] Reakcija (R)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((1-ciklopropiletil)amino)acetamida (122a) (310 mg, 1.09 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (286 mg, 1.31 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa MeOH u CHCl30 do 10%] (R)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-ciklopropiletil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (122b) (0.251 g, 0.517 mmol, 47.4% prinos) kao belu čvrstu supstancu kao smešu dva rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (t, J = 5.7 Hz) i 8.29 (t, J = 5.9 Hz) (2t, 1H), 8.23 - 8.12 (m, 1H), 7.73 i 7.69 (2s, 1H), 7.59 - 6.96 (m, 7H), 5.68 - 5.39 (m, 2H), 4.46 (d, J = 5.5 Hz) i 4.39 - 4.26 (m) i 3.96 (s) (d & m & s, 4H), 3.80 - 3.62 i 3.60 - 3.46 (2m, 1H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz) i 1.03 (d, J = 6.8 Hz) (2d, 3H), 1.15 - 0.79 (m, 1H), 0.61-0.00 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.19, - 121.75; MS (ES+): 486.5, 488.5 (M+1), 508.5, 510.5 (M+Na); MS (ES-): 484.5 (M-1), 520.5, 522.5 (M+Cl).
Šema 123
1
Priprema (S)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-ciklopropiletil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (123b)
Korak-1: Priprema (S)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((1-ciklopropiletil)amino)acetamida (123a)
[0446] Reakcija 2-bromo-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (69b) (355 mg, 1.27 mmol) sa (S)-1-ciklopropiletanaminom (108 mg, 1.27 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade (S)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((1-ciklopropiletil)amino)acetamid (123a) (354 mg, 1.24 mmol, 98% prinos) kao gustu žuto ulje koje je korišćeno kao takvi u sledećem koraku; MS (ES+): 285.4 (M+1); MS (ES-): 319.3 (M+Cl)
Korak-2: Priprema (S)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-ciklopropiletil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (123b)
[0447] Reakcija (S)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((1-ciklopropiletil)amino)acetamida (123a) (350 mg, 1.23 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (323 mg, 1.48 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [prva kolona: Silika gel, (24 g) eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-20%; druga kolona: silika gel, (24 g) eluiranjem sa MeOH u CHCl3od 0-10%)] (S)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-ciklopropiletil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (123b) (0.079 g, 0.163 mmol, 13% prinos) kao belu čvrstu supstancu u obliku smeše dva rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (t, J = 5.7 Hz) i 8.30 (t, J = 5.9 Hz) (2t, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 7.73 i 7.70 (2s, 1H), 7.62-6.96 (m, 7H), 5.70 - 5.36 (m, 2H), 4.46 (d, J = 5.5 Hz) i 4.36 - 4.26 (m) i 3.97 (s) (d & m & s, 4H), 3.80 - 3.63 i 3.59 - 3.45 (2m, 1H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz) i 1.03 (d, J = 6.8 Hz)(2d, 3H), 1.15 - 0.79 (m, 1H), 0.60 do -0.02 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.19, -121.75. MS (ES+): 486.5 (M+1), 508.5 (M+Na); MS (ES-): 484.5 & 486.5 (M-1), 520.5 (M+Cl).
Šema 124
1
Priprema 5-bromo-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-3-karboksamida (124e)
Korak-1: Priprema 5-bromo-1H-indol-3-karboksamida (124b)
[0448] Reakcija 5-bromo-1H-indol-3-karbonitrila (124a) (1.38 g, 6.22 mmol) sa amonijum hidroksidom (4.85 mL, 124 mmol) i vodonik peroksidom (1.9 mL, 62.2 mmol) prema postupku prikazanom u Šemi 65 dala je posle obrade 5-bromo-1H-indol-3-karboksamid (124b) (1.2 g, 5.02 mmol, 81% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 239.2, 241.2 (M+2), MS (ES-): 237.1, 239.1 (M-2).
Korak-2: Priprema terc-butil 2-(5-bromo-3-karbamoil-1H-indol-1-il)acetata (124c)
[0449] Reakcija 5-bromo-1H-indol-3-karboksamida (124b) (1.2 g, 5.02 mmol) sa terc-butil 2-bromoacetatom (1.11 mL, 7.53 mmol) upotrebom kalijum karbonata (1.39 g, 10.04 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 45 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (40 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 15%] terc-butil 2-(5-bromo-3-karbamoil-1H-indol-1-il)acetat (124c) (970 mg, 2.75 mmol, 55% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 - 8.27 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.54 (brs, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 0.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.96 (brs, 1H), 5.10 (s, 2H), 1.42 (s, 9H); MS (ES+): 353.4, 355.4 (M+2), MS (ES-): 351.3, 353.3 (M-1).
Korak-3: Priprema 2-(5-bromo-3-karbamoil-1H-indol-1-il)sirćetne kiseline (124d)
1
[0450] Reakcija terc-butil 2-(5-bromo-3-karbamoil-1H-indol-1-il)acetata (124c) (500 mg, 1.42 mmol) sa TFA (2.18 mL, 28.3 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade i trituracije sirovog proizvoda sa 30% EtOAc-heksanom (10 mL) 2-(5-bromo-3-karbamoil-1H-indol-1-il)sirćetnu kiselinu (124d) (420 mg, 1.41 mmol, 100% prinos) kao svetlo narandžastu čvrstu supstancu;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 13.24 (bs, 1H), 8.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.65 - 7.38 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.10 (s, 2H); MS (ES+): 297.2, 299.3 (M+2); MS (ES-); 295.2, 297.2 (M-2).
Korak-4: Priprema 5-bromo-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-3-karboksamida (124e)
[0451] Reakcija 2-(5-bromo-3-karbamoil-1H-indol-1-il)sirćetne kiseline (124d) (400 mg, 1.35 mmol) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopropilamino)acetamidom (19c) (348 mg, 1.35 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade 5-bromo-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-3-karboksamid (124e) (0.52 g, 0.967 mmol, 71.8% prinos) kao belu čvrstu supstancu kao smešu dva rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 8.81 (t, J = 5.7 Hz) i 8.34 - 8.27 (m) (t & m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.59 - 6.76 (m, 7H), 5.32 i 5.14 (2s, 2H), 4.62-4.51 i 4.28-4.21 (2m, 1H), 4.46 i 4.32 (2d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.15 i 3.83 (2s, 2H), 1.23 i 0.98 (2d, J = 6.8 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ -121.22 i -121.76; MS (ES+): 561.4 (M+23), MS (ES-): 571.4, 573.3 (M+Cl).
Šema 125
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(pirimidin-5-il)-1H-indol-3-karboksamida (125a)
[0452] Reakcija 5-bromo-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-3-karboksamida (124e) (120 mg, 0.22 mmol) sa pirimidin-5-ilboronskom kiselinom (33 mg, 0.27 mmol) prema postupku prikazanom u Šemi 100 dala je posle obrade i
1
prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 30%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(pirimidin-5-il)-1H-indol-3-karboksamid (125a) kao belu čvrstu supstancu kao smešu rotamera u odnosu 2:1;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.167 i 9.161 (2s, 1H), 9.138 i 9.131 (2s, 2H), 8.83 i 8.33 (2t, J= 5.7 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.01 i 7.99 (2s, 1H), 7.74 - 6.80 (m, 7H), 5.37 i 5.19 (2s, 2H), 4.65 -4.53 i 4.31 -4.20 (2m, 1H), 4.48 i 4.33 (2d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.18 i 3.85 (2s, 2H), 1.25 i 1.00 (2d, J= 6.6 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.21 i -121.79; MS (ES+) 537.5 (M+1), 559.5 (M+23), MS (ES-) 571.5 (M+Cl).
Šema 126
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)-1H-indol-3-karboksamida (126a)
[0453] Reakcija 5-bromo-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-3-karboksamida (124e) (120 mg, 0.22 mmol) sa 2-(dimetilamino)pirimidin-5-ilboronskom kiselinom (45 mg, 0.27 mmol) prema postupku prikazanom u Šemi 100 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 40%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)-1H-indol-3-karboksamid (126a) (85 mg, 0.15 mmol, 66% prinos) kao belu čvrstu supstancu kao smeša rotamera u odnosu 2:1;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.37 - 8.23 (m, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.66 - 6.72 (m, 6H), 5.33 i 5.15 (2s, 2H), 4.64 - 4.51 i 4.28 - 4.22 (2m, 1H), 4.48 i 4.32 (2d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.17 i 3.84 (2s, 2H), 3.178 i 3.172 (2s, 6H), 1.24 i 0.99 (2d, J = 6.8 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.21 i -121.77; MS (ES+): 580.6 (M+1); MS (ES-): 614.6 (M+Cl).
Šema 127
2
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)-1H-indol-3-karboksamida (127a)
[0454] Reakcija 5-bromo-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-3-karboksamida (124e) (120 mg, 0.22 mmol) sa 6-fluoro-5-metilpiridin-3-ilboronskom kiselinom (0.041 g, 0.268 mmol) prema postupku prikazanom u Šemi 100 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 30%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)-1H-indol-3-karboksamid (127a) (95 mg, 0.17 mmol, 75% prinos) kao belu čvrstu supstancu kao smešu rotamera u odnosu 2:1;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.40 - 8.29 (m, 2H), 8.17 - 8.08 (m, 1H), 7.98 i 7.97 (2s, 1H), 7.61 - 7.34 (m, 5H), 7.22 i 7.03 (2t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (bs, 1H), 5.35 i 5.18 (2s, 2H), 4.66 - 4.52 i 4.30 - 4.22 (2m, 1H), 4.48 i 4.33 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.18 i 3.85 (2s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.24 i 1.00 (d, J= 6.8 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ -76.98 , -121.21 i -121.78; MS (ES+): 568.6 (M+1), 590.5 (M+23), MS (ES-): 602.5 (M+Cl).
Šema 128
2 1
Priprema 2-(3-acetil-5-(piridazin-3-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (128c)
Korak-1: Priprema terc-butil 2-(3-acetil-5-(piridazin-3-ilamino)-1H-indol-1-il)acetata (128a)
[0455] Reakcija terc-butil 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetata (90b) (1.0 g, 2.84 mmol) sa piridazin-3-aminom (0.41 g, 4.26 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 97 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (40 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 20%] terc-butil 2-(3-acetil-5-(piridazin-3-ilamino)-1H-indol-1-il)acetat (128a) (180 mg, 0.49 mmol, 17% prinos) kao svetlo žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.45 - 8.35 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 2H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.44 (s, 9H); MS (ES+): 367.5 (M+1); 389.5 (M+Na); (ES-): 365.4 (M-1). Korak-2: Priprema 2-(3-acetil-5-(piridazin-3-ilamino)-1H-indol-1-il)sirćetne kiseline (128b) Reakcija terc-butil 2-(3-acetil-5-(piridazin-3-ilamino)-1H-indol-1-il)acetata (128a) (120 mg, 0.33 mmol) sa TFA (0.63 mL, 8.19 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade 2-(3-acetil-5-(piridazin-3-ilamino)-1H-indol-1-il)sirćetnu kiselinu (128b) (0.12 g, 0.28 mmol, 88% prinos) kao svetlo narandžastu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.45 (brs, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.43 (m, 2H), 7.32 - 7.10 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.44 (s, 3H); MS (ES+): 311.4 (M+1); (ES-): 309.4 (M-1).
Korak-3: Priprema 2-(3-acetil-5-(piridazin-3-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (128c)
2 2
[0456] Reakcija 2-(3-acetil-5-(piridazin-3-ilamino)-1H-indol-1-il)sirćetne kiseline (128b) (60 mg, 0.19 mmol) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopropilamino)acetamidom (19c) (50 mg, 0.19 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika gel (12 g), eluiranjem sa CMA-80 u CHCl30-100%] 2-(3-acetil-5-(piridazin-3-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (128c) (54 mg, 0.098 mmol, 51% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu kao smešu dva rotamera;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.82 i 8.34 (2t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.65 - 8.55 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.23 i 8.17 (2s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.57 -7.34 (m, 4H), 7.27 - 7.17 (m, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 5.33 i 5.15 (2s, 2H), 4.65 - 4.53 i 4.31 -4.21 (2m, 1H), 4.48 i 4.35 (2d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.19 i 3.86 (2s, 2H), 2.42 i 2.41 (2s, 3H), 1.26 i 1.00 (2d, J = 6.8 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.18 i -121.86; MS (ES+): 551.6 (M+1), MS (ES-): 585.5 (M+Cl).
Šema 129
Priprema 2-(3-acetil-5-(3-ciklopropilureido)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (129e)
Korak-1: Priprema metil 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-karboksilata (129b)
2
[0457] Reakcija 2-(3-acetil-5-(metoksikarbonil)-1H-indol-1-il)sirćetne kiseline (129a) (154 mg, 0.56 mmol, pripremljena prema postupku prikazanom od strane Altmann, Eva et al, u PCT međunarodnoj prijavi WO 2012/093101) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopropilamino)acetamidom (19c) (174 mg, 0.67 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika gel (12 g), eluiranjem sa MeOH u CHCl30-10%] metil 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-karboksilat (129b) (261 mg, 0.51 mmol, 90% prinos) kao svetlo žutu braon gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 0.6 Hz) i 8.86 (d, J = 0.6 Hz) (2d, 1H), 8.82 (t, J = 5.7 Hz) i 8.34 (2t, 1H), 8.40 i 8.36 (2s, 1H), 7.85 (dd, J= 8.7, 1.7 Hz) i 7.79 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz) (2dd, 1H), 7.63 - 6.93 (m, 4H), 5.42 i 5.23 (2s, 2H), 4.68 - 4.51 i 4.28-4.18 (2m, 1H), 4.33 (d, J= 6.1 Hz) i 4.25 (d, J= 6.3 Hz) (2d, 2H), 4.19 i 3.85 (2s, 2H), 3.884 i 3.878 (2s, 3H), 2.47 i 2.45 (2s, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz) i 1.00 (d, J = 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.19 , -121.76; MS (ES+): 516.5 (M+1), MS (ES-): 514.5 (M-1). Korak-2: Priprema 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-karboksilne kiseline (129c)
[0458] U rastvor metil 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-karboksilata (129b) (560 mg, 1.09 mmol) u THF (8 mL) i MeOH (8 mL) dodat je rastvor litijum hidroksid hidrata (279 mg, 6.51 mmol) u vodi (8mL) i mešan je na sobnoj temperaturi 3 dana. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se uklonio THF i MeOH, razblažena je vodom (4 mL), zakišeljena sa 4 N HCl i dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, sušena pod vakuumom da bi se dobila 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-karboksilna kiselina (129c) (360 mg, 0.72 mmol, 66% prinos) kao žuta čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, smeša dva rotamera) δ 8.88 - 8.79 i 8.40 - 8.31 (2m, 3H), 7.82 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz,) i 7.78 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz) (2dd, 1H), 7.62 - 6.88 (m, 4H), 5.41 i 5.22 (2s, 2H), 4.64 - 4.51 i 4.29 - 4.20 (2m, 1H), 4.47 (d, J = 5.5 Hz) i 4.33 (d, J = 6.0 Hz) (2d, 2H), 4.19 i 3.85 (2s, 2H), 2.46 i 2.44 (2s, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz) i 1.00 (d, J = 6.8 Hz) (2d,6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.19, -121.76 ; MS (ES+): 524.5 & 526.5 (M+Na); MS (ES-): 536.5 & 538.5 (M+Cl).
Korak-3: Priprema 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-karbonil azida (129d)
[0459] Suspenzija 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-karboksilne kiseline (129c) (139 mg, 0.28
2 4
mmol) u THF (10 mL) tretirana je trietilaminom (0.039 µL, 0.28 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi 15 min. Smeša je zatim tretirana difenil fosforazidatom (0.062 mL, 0.277 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi 15 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom do sušenja, dobijena čvrsta supstanca je triturisana sa DCM, sakupljena filtracijom, sušena pod vakuumom da bi se dobio 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-karbonil azid (129d); MS (ES-): 525.5 (M-1)
Korak-4: Priprema 2-(3-acetil-5-(3-ciklopropilureido)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (129e)
[0460] Suspenzija 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-karbonil azida (129d) (75 mg, 0.14 mmol) u THF/Tol (24 mL, odnos: 1:2) zagrevana je na refluksu 4h, hlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu do sušenja. Dobijeni ostatak je rastvoren u THF (20 mL) i ACN (10 mL), zatim je dodat ciklopropanamin (16.25 mg, 0.29 mmol) i trietilamin (0.060 µL, 0.427 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, razblažena sa EtOAc (100 mL), isprana vodom (3x), sušena, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Osttak je prečišćen hromatografijom na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 40%], što je praćeno preparativnom HPLC sa vodom/ACN da bi se dobio 2-(3-acetil-5-(3-ciklopropilureido)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (129e) (6 mg, 10.79 µmol, 6% prinos) kao bela čvrsta supstanca posle liofilizacije;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 8.84 - 8.13 (m, 4H), 7.60 - 6.90 (m, 5H), 6.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.29 i 5.11 (2s, 2H), 4.66 - 4.50 i 4.28-4.20 (2m, 1H), 4.47 (d, J = 5.4 Hz) i 4.34 (d, J = 5.8 Hz) (2d, 2H), 4.17 i 3.84 (2s, 2H), 2.40 i 2.39 (2s, 3H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz) i 1.00 (d, J = 6.8 Hz) (2d, 6H), 0.71 - 0.55 (m, 2H), 0.50 - 0.31 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -73.45 (TFA pik), -121.20, -121.82; MS (ES+); 578.5 (M+Na); MS (ES-): 554.5 (M-1).
Šema 130
2
Priprema 2-(3-acetil-5-(piridin-2-iletinil)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (130a)
[0461] Reakcija 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (90d) (301 mg, 0.56 mmol) sa 2-etinilpiridinom (58 mg, 0.56 mmol) prema postupku prikazanom u Šema 92 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 12 g, eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanima 0 do 100%] 2-(3-acetil-5-(piridin-2-iletinil)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (130a) (17 mg, 0.030 mmol, 5% prinos) kao tamno-žutu čvrstu supstancu kao smešu dva rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (t, J = 5.8 Hz, D2O razmenljiv) i 8.39 - 8.31 (m) (2H), 8.65 - 8.57 (m, 1H), 8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92-7.81 (m, 1H), 7.69 i 7.67 (2s, 1H), 7.63-6.94 (m, 6H), 5.41 i 5.23 (2s, 2H), 4.65 - 4.55 i 4.29-4.24 (2m, 1H), 4.52 - 4.30 (m, 2H), 4.19 i 3.86 (2s, 2H), 2.47 i 2.45 (2s, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz) i 1.01 (d, J= 6.7 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.17 , -121.76; MS (ES+): 559.5, 561.6 (M+1); MS (ES-): 558.5, 557.5 (M-1), 593.5 (M+Cl).
Šema 131
Priprema 2-(3-acetil-5-(piridin-3-iletinil)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (131a)
[0462] Reakcija 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (90d) (301 mg, 0.56 mmol) sa 3-etinilpiridinom (58 mg, 0.56 mmol) prema postupku prikazanom u Šema 92 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 12 g, eluiranjem sa MeOH u CHCl30 do 20%] 2-(3-acetil-5-(piridin-3-iletinil)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (131a) (14 mg, 0.025 mmol, 5% prinos) kao tamno-žutu čvrstu supstancu kao smešu dva rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (t, J = 5.7 Hz) i 8.44-8.32 (t & m,
2
3H), 8.81 - 8.78 (m, 1H), 8.60 - 8.55 (m, 1H), 8.02 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.66-6.94 (m, 6H), 5.41 i 5.22 (2s, 2H), 4.68 - 4.54 i 4.30 - 4.22 (2m, 1H), 4.48 (d, J = 5.6 Hz) i 4.34 (d, J = 6.5 Hz) (2d, 2H), 4.19 i 3.86 (2s, 2H), 2.46 i 2.45 (2s, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz) i 1.01 (d, J = 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.18, -121.77; MS (ES+): 559.61, 561.58 (M+1); MS (ES-): 559.5, 557.5 (M-1), 593.5 (M+Cl).
Šema 132
Priprema metil 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilata (132g)
Korak-1: Priprema metil 3-jodo-1H-indazol-5-karboksilata (132b)
[0463] U rastvor metil 1H-indazol-5-karboksilata (132a) (5 g, 28.4 mmol) u THF (40 mL) dodat je I2(10.81 g, 42.6 mmol) i KOtBu (7.96 g, 71.0 mmol) na 0°C, dobijena smeša je mešana 3h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa 10% vodenim rastvorom natrijum tiosulfata i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 40 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, fiziološkim rastvorom, sušeni i koncentrovani u vakuumu. Dobijena čvrsta supstanca je isprana sa MeOH (20 mL) da bi se dobio metil 3-jodo-1H-indazol-5-karboksilat (132b) (5.6 g, 18.54 mmol, 65% prinos) kao žuta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.87 (s, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 1H), 7.97 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8, 0.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H); MS (ES+): 303.2 (M+1); MS (ES-): 301.2 (M-1).
Korak-2: Priprema metil 1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-3-jodo-1H-indazol-5-karboksilata (132c)
[0464] Reakcija metil 3-jodo-1H-indazol-5-karboksilata (132b) (5 g, 16.55 mmol) sa terc-butil 2-bromoacetatom (4.84 g, 24.83 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 56 dala je
2
posle obrade i trituracije čvrste supstance sa heksanom (50 mL) metil 1-(2-terc-butoksi-2-oksoetil)-3-jodo-1H-indazol-5-karboksilat (132c) (5.74 g, 13.79 mmol, 83% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 - 7.92 (m, 2H), 7.89 - 7.67 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.40 (s, 9H); MS (ES+): 439.4 (M+Na).
Korak-3: Priprema metil 1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-3-cijano-1H-indazol-5-karboksilata (132d)
[0465] Smeša Pd(Ph3P)4(83 mg, 0.072 mmol), metil 1-(2-terc-butoksi-2-oksoetil)-3-jodo-1H-indazol-5-karboksilata (132c) (300 mg, 0.72 mmol), cink cijanida (110 mg, 0.94 mmol) u DMF (5 mL) je zagrevana na 120°C u trajanju od 30 min u mikrotalasnoj pod atmosferom argona. Reakcija je hlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc (100 mL), isprana vodom, fiziološkim rastvorom, sušena, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Osttak je prečišćen hromatografijom na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu 0 do 30%] da bi se dobio metil 1-(2-(tercbutoksi)-2-oksoetil)-3-cijano-1H-indazol-5-karboksilat (132d) (125 mg, 0.4 mmol, 55% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.41 (s, 9H); MS (ES+): 316.4 (M+1); 338.4 (M+Na); MS (ES-): 314.4 (M-1).
Korak-4: Priprema metil 1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-3-karbamoil-1H-indazol-5-karboksilata (132e)
[0466] Reakcija metil 1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-3-cijano-1H-indazol-5-karboksilata (132d) (795 mg, 2.52 mmol) u etanolu (16 mL) upotrebom konc. NH4OH (8 mL, 54.4 mmol) i H2O2(vodeni rastvor 35%, 1.56 mL, 15.13 mmol) prema postupku prikazanom u Šema 65 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 50%] metil 1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-3-karbamoil-1H-indazol-5-karboksilat (132e) (302 mg, 0.91 mmol, 36% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 - 8.83 (m, 1H), 8.03 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.41 (s, 9H); MS (ES+): 334.4 (M+1); 356.4 (M+Na); MS (ES-): 332.3 (M-1).
Korak-5: Priprema 2-(3-karbamoil-5-(metoksikarbonil)-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (132f)
2
[0467] Reakcija metil 1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-3-karbamoil-1H-indazol-5-karboksilata (132e) (3.05 g, 9.15 mmol) sa TFA (7.05 mL, 91 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade 2-(3-karbamoil-5-(metoksikarbonil)-1H-indazol-1-il)sirćetnu kiselinu (132f) (2.7 g, 6.9 mmol, 75% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 - 8.82 (m, 1H), 8.01 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.9, 0.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.90 (s, 3H); MS (ES+): 278.3 (M+1).
Korak-5: Priprema metil 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilata (132g)
[0468] Reakcija 2-(3-karbamoil-5-(metoksikarbonil)-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (132f) (100 mg, 0.26 mmol) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopropilamino)acetamidom (19c) (66 mg, 0.26 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečiššćavanja pomoću „flash“ kolone [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 50%] da bi se dovio metil 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilat (132g) (62 mg, 0.12 mmol, 47% prinos) kao prljava bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 - 8.86 (m, 1H), 8.83 (t, J= 5.7 Hz) i 8.36 (t, J= 5.9 Hz) (2t, 1H), 8.06 - 6.97 (m, 7H), 5.65 i 5.52 (2s, 2H), 4.61 -4.49 i 4.28 -4.21 (2m, 1H), 4.46 (d, J = 5.4 Hz) i 4.31 (d, J = 5.6 Hz) (2d, 2H), 4.18 i 3.84 (2s, 2H), 3.91 i 3.9 (2s, 3H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz) i 0.99 (d, J = 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.22, -121.71; MS (ES+): 518.5 (M+1); MS (ES-): 516.5 (M-1).
Šema 133
Priprema 2-(3-acetil-5-(metilsulfonamido)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (133c)
2
Korak-1: Priprema terc-butil 2-(3-acetil-5-(metilsulfonamido)-1H-indol-1-il)acetata (133a)
[0469] U degazirani dioksan (4 mL) u hermetički zatvorenom reaktoru dodati su terc-butil 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetat (90b) (500 mg, 1.42 mmol), metansulfonamid (162 mg, 1.70 mmol), kalijum karbonat (392 mg, 2.84 mmol), di-terc-butil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfin (tBuXphos, 30 mg, 0.071 mmol), Pd2(dba)3(32 mg, 0.035 mmol) i zagrevani su na 90°C u trajanju od 16 h. Smeša je hlađena do sobne temperature, filtrirana preko čepa od celita i čep je ispran sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani filtrat je ispran vodom (2 x 30 mL), sušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa MeOH-EtOAc (1:9) u heksanu 0 do 80%] da bi se dobio terc-butil 2-(3-acetil-5-(metilsulfonamido)-1H-indol-1-il)acetat (133a) (220 mg, 0.6 mmol, 42% prinos) kao narandžasta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
Korak-2: Priprema 2-(3-acetil-5-(metilsulfonamido)-1H-indol-1-il)sirćetne kiseline (133b)
[0470] Reakcija terc-butil 2-(3-acetil-5-(metilsulfonamido)-1H-indol-1-il)acetata (133a) (220 mg, 0.6 mmol) sa TFA (0.93 mL, 12.01 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade, trituracije ostatka toluenom (2 x 30 mL) i 30% EtOAc-heksanom (10 mL) 2-(3-acetil-5-(metilsulfonamido)-1H-indol-1-il)sirćetnu kiselinu (133b) (230 mg, 0.74 mmol, 90% prinos) kao svetlo narandžastu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.26 (s,<1>H D2O razmenljiv), 9.49 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.42 (s, 3H); MS (ES+): 311.3 (M+1), MS (ES-): 309.3 (M-1).
Korak-3: Priprema 2-(3-acetil-5-(metilsulfonamido)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (133c)
[0471] Reakcija 2-(3-acetil-5-(metilsulfonamido)-1H-indol-1-il)sirćetne kiseline (133b) (60 mg, 0.19 mmol) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklopropilamino)acetamidom (10b) (60 mg, 0.23 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 30%] 2-(3-acetil-5-(metilsulfonamido)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamid (133c) (46 mg, 0.084 mmol, 43% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR
21
(300 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.47 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.35 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.08 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.08 - 0.94 (m, 2H), 0.95 - 0.82 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.61; MS (ES+): 549.5 (M+1), MS (ES-): 547.5 (M-1), 583.5 (M+Cl).
Šema 134
Priprema 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-N-(1-feniletil)-1H-indol-5-karboksamida (134a)
[0472] Reakcija 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-karboksilne kiseline (129c) (50 mg, 0.1 mmol) sa 1-feniletanaminom (20 mg, 0.15 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika (4 g), eluiranjem sa MeOH u CHCl30 do 10%] 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-N-(1-feniletil)-1H-indol-5-karboksamid (134a) (34 mg, 56%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 8.87 - 8.78 i 8.38-8.27 (2m, 2H), 8.72 (d, J = 1.7 Hz) i 8.71 (2d, 1H), 8.35 i 8.30 (2s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz), i 7.72 (2dd, 1H), 7.56-6.92 (m, 9H), 5.39 i 5.20 (2s, 2H), 5.27-5.12 (m, 1H), 4.65 - 4.51 i 4.29 - 4.202(m, 1H), 4.48 (d, J = 5.5 Hz) i 4.33 (d, J = 5.8 Hz) (2d, 2H), 4.19 i 3.85 (2s, 2H), 2.46 i 2.452(s, 3H), 1.51 (d, J = 3.0 Hz) i 1.49 (d, J = 3.1 Hz) (2d, 3H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz) i 1.00 (d, J = 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.20 , -121.79; MS (ES+): 627.6 & 629.6 (M+Na); MS (ES-): 639.6 & 641.5 (M+Cl).
Priprema 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-N-(pirimidin-5-il)-1H-indol-5-karboksamida (135a)
[0473] Reakcija 3-acetil-1--(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-karboksilne kiseline (129c) (50 mg, 0.1 mmol) sa pirimidin-5-aminom (14.80 mg, 0.15 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika (4 g), eluiranjem sa MeOH u CHCl30 do 10%] 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-N-(pirimidin-5-il)-1H-indol-5-karboksamid (135a) (31 mg, 54%);<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 - 9.17 (m, 1H), 8.91 - 8.82 i 8.40 - 8.33 (2m, 2H), 8.79 (t, J = 1.4 Hz) i 8.77 (t, J = 1.5 Hz) (2t, 1H), 8.55 i 8.52 (2s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz) i 8.04 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz) (2dd, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz) i 7.77 (d, J = 8.8 Hz) (2d, 1H), 7.70 (dd, J = 4.5, 1.8 Hz) i 7.68 (dd, J = 4.5, 1.8 Hz) (2dd, 1H), 7.59 - 6.91 (m, 4H), 5.52 (s) i 5.46 - 5.17 (m) (2H), 4.67-4.51 i 4.30-4.15 (2m, 1H), 4.49 (d, J = 5.4 Hz) i 4.34 (d, J= 5.7 Hz) (2d, 2H), 4.21 i 3.87 (2s, 2H), 1.29 (d, J= 6.5 Hz) i 1.01 (d, J = 6.7 Hz(2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.18 , - 121.75.
Šema 136
Priprema 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-N-fenil-1H-indol-5-karboksamida (136a)
[0474] Reakcija 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-karboksilne kiseline (129c) (50 mg, 0.1 mmol) sa anilinom (0.014 mL, 0.15 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika (4 g), eluiranjem sa MeOH u CHCl30 do 10%] 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-N-fenil-1H-indol-5-karboksamid (136a) (33 mg, 57%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 i 10.27 (2s, 1H), 8.84 (t, J = 5.8 Hz) i 8.35 (2t, 1H), 8.80 - 8.77 (m, 1H), 8.39 i 8.35 (2s, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 3H), 7.60 (d, J = 3.7 Hz) i 7.57 (d, J = 3.7 Hz) (2d, 1H), 7.55 - 6.97 (m, 6H), 5.42 i 5.24 (2s, 2H), 4.65 - 4.51 i 4.30 - 4.22 (2m, 1H), 4.49 (d, J = 5.6 Hz) i 4.34 (d, J= 5.8 Hz) (2d, 2H), 4.20 i 3.86 (2s, 2H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz) i 1.01 (d, J = 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.18 , -121.75; MS (ES-): 611.5 & 613.5 (M+Cl).
Šema 137
Priprema 5-bromo-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (137e)
Korak-1: Priprema 5-bromo-1H-indazol-3-karboksamida (137b)
[0475] U rastvor 5-bromo-1H-indazol-3-karboksilne kiseline (137a) (3.00 g, 12.45 mmol, pripremljena prema postupku prikazanom od strane Hood, John and Sunil Kumar u PCT međunarodnoj prijavi 2013040215) u DMF (60 mL) dodat je amonijum hlorid (1.997 g, 37.3 mmol), HATU (7.10 g, 18.67 mmol), nakon čega je ukapavanjem dodavan DIPEA (21.74 mL, 124 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h, ugašena vodom (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 mL). Organski slojevi su kombinovani isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni, filtrirani i isparavani do sušenja. Dobijena čvrsta supstanca je isprana sa MeOH (3 x 10 mL) i sušena da bi se dobio 5-bromo-1H-indazol-3-karboksamid (137b) (1.33 g, 5.54 mmol, 44% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.77 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.31 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H); MS (ES-): 240.1, 238.1 (M-2).
Korak-2: Priprema terc-butil 2-(5-bromo-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetata (137c)
21
[0476] Reakcija 5-bromo-1H-indazol-3-karboksamida (137b) (1.2 g, 5.0 mmol) sa terc-butil 2-bromoacetatom (0.89 mL, 6.0 mmol) upotrebom kalijum karbonata (1.73 g, 12.5 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 45 dala je posle obrade terc-butil 2-(5-bromo-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetat (137c) (1.55 g, 4.38 mmol, 88% prinos) kao svetlo zelenu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H, D2O razmenljiv), 7.75 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.53 (s, 1H, D2O razmenljiv), 5.37 (s, 2H), 1.41 (s, 9H); MS (ES+): 376.3, 378.3 (M+Na); MS (ES-): 354.3, 352.2 (M-2).
Korak-3: Priprema 2-(5-bromo-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (137d)
[0477] Reakcija terc-butil 2-(5-bromo-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetata (137c) (1.0 g, 2.82 mmol) sa TFA (4.35 mL, 56.5 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade 2-(5-bromo-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnu kiselinu (137d) (806 mg, 2.70 mmol, 96% prinos) kao žutu čvrstu supstancu u obliku TFA adukta;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 13.34 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 5.37 (s, 2H); MS (ES+): 298.3, 300.2 (M+2); MS (ES-): 595.3, 597.3 (2M-1).
Korak-4: Priprema 5-bromo-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (137e)
[0478] Reakcija 2-(5-bromo-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (137d) (100 mg, 0.34 mmol) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopropilamino)acetamidom (19c) (104 mg, 0.4 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, (24 g) eluiranjem sa MeOH u DCM 0-30%), 5-bromo-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (137e) (34 mg, 0.063 mmol, 19% prinos) kao belu čvrstu supstancu kao smešu dva rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 i 8.36 (J = 5.7 Hz, 1H) (2t, 1H), 8.32 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.82 i 7.79 (2s, 1H), 7.68 - 6.95 (m, 6H), 5.61 i 5.47 (2s, 2H), 4.62 - 4.48 i 4.28 - 4.21 (2m, 1H), 4.46 (d, J = 5.6 Hz) i 4.31 (d, J = 5.9 Hz )(2d, 2H), 4.17 i 3.83 (2s, 2H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz) i 0.98 (d, J = 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.22, -121.71; MS (ES+): 538.5 & 540.5 (M+1); MS (ES-): 538.4 & 536.4 (M-1).
Šema 138
Priprema 2-(3-acetil-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (138a)
[0479] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklopropilamino)acetamida (10b) (100 mg, 0.39 mmol) sa 2-(3-acetil-1H-indol-1-il)sirćetnom kiselinom (113a) (85 mg, 0.39 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 20%] 2-(3-acetil-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamid (138a) (115 mg, 0.25 mmol, 65% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 1H), 7.52-7.40 (m, 2H), 7.28 - 7.16 (m, 3H), 7.10 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.34 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.16 - 3.02 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.04 - 0.96 (m, 2H), 0.96 - 0.87 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.62; MS (ES+): 456.5 (M+1), 478.5 (M+Na), MS (ES-): 454.4 (M-1), 490.4 (M+Cl).
Šema 139
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-3-karboksamida (139d)
Korak-1: Priprema terc-butil 2-(3-karbamoil-1H-indol-1-il)acetata (139b)
21
[0480] Reakcija 1H-indol-3-karboksamida (139a) (1.0 g, 6.24 mmol) sa terc-butil 2-bromoacetatom (1.11 mL, 7.49 mmol) upotrebom kalijum karbonata (2.16 g, 15.61 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 45 dala je posle obrade terc-butil 2-(3-karbamoil-1H-indol-1-il)acetat (139b) (1.55 g, 5.65 mmol, 91% prinos) kao žućkasto belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 275.4 (M+1), 294.7 (M+Na); MS (ES-): 273.3 (M-1)
Korak-2: Priprema 2-(3-karbamoil-1H-indol-1-il)sirćetne kiseline (139c)
[0481] Reakcija terc-butil 2-(3-karbamoil-1H-indol-1-il)acetata (139b) (1.12 g, 4.08 mmol) sa TFA (6.29 mL, 82 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade 2-(3-karbamoil-1H-indol-1-il)sirćetnu kiselinu (139c) (1.18 g, 3.55 mmol, 87% prinos) kao žutu čvrstu supstancu u obliku TFA adukta; MS (ES+): 219.3 (M+1).
Korak-3: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-3-karboksamida (139d)
[0482] Reakcija 2-(3-karbamoil-1H-indol-1-il)sirćetne kiseline (139c) (150 mg, 0.69 mmol) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopropilamino)acetamidom (19c) (213 mg, 0.83 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, (24 g) eluiranjem sa MeOH u DCM 0-30%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-3-karboksamid (139d) (43 mg, 0.094 mmol, 14% prinos) kao belu čvrstu supstancu kao smešu dva rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (t, J = 5.7 Hz) i 8.34 (t, J = 5.9 Hz) (2t, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 1H), 7.93 i 7.92 (2s, 1H), 7.59-6.63 (m, 8H), 5.30 i 5.13 (2s, 2H), 4.68 - 4.52 i 4.30 - 4.23 (2m, 1H), 4.47 (d, J= 5.6 Hz) i 4.33 (d, J= 5.9 Hz) (2d, 2H), 4.17 i 3.84 (2s, 2H), 1.23 (d, J= 6.5 Hz) i 0.99 (d, J= 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.22, -121.81; MS (ES+): 481.5, 483.5 (M+Na), 939.9, 941.9 (2M+Na); (ES-): 457.5 (M-1), 493.4, 495.5 (M+Cl).
Šema 140
21
Priprema 5-bromo-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (140a)
[0483] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklopropilamino)acetamida (10b) (517 mg, 2.01 mmol) sa 2-(5-bromo-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (137d) (500 mg, 1.68 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (40 g), eluiranjem sa MeOH u DCM 0 do 30%] 5-bromo-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (140a) (329 mg, 0.613 mmol, 37% prinos) kao svetlo braon čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.33 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 1.03 - 0.95 (m, 2H), 0.95 - 0.86 (m, 2H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.56; MS (ES+): 560.4, 558.4 (M+Na); MS (ES-): 534.3, 536.4 (M-1).
Šema 141
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-3-karboksamida (141e)
Korak-1: Priprema terc-butil 2-(5-bromo-3-cijano-1H-indol-1-il)acetata (141a)
21
[0484] Reakcija 5-bromo-1H-indol-3-karbonitrila (124a) (2.2 g, 9.95 mmol) sa tercbutilbromoacetatom (2.06 mL, 13.93 mmol) u acetonitrilu (50 mL) upotrebom kalijum karbonata (2.75 g, 19.90 mmol) kao baze, prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 43 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom na koloni [silika gel (40 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu 0 do 80 %] terc-butil 2-(5-bromo-3-cijano-1H-indol-1-il)acetat (141a) (1.4 g, 4.18 mmol, 42% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 335.3, 337.3 (M+2), MS (ES-): 369.2, 371.2 (M+Cl).
Korak-2: Priprema 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)sirćetne kiseline (141b)
[0485] Reakcija terc-butil 2-(5-bromo-3-cijano-1H-indol-1-il)acetata (141a) (1.3 g, 3.88 mmol), sa pirimidin-5-aminom (369 mg, 3.88 mmol) upotrebom kalijum karbonata (1.07 g, 7.76 mmol), di-terc-butil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfina (165 mg, 0.389 mmol), Pd2(dba)3(178 mg, 0.19 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 97 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (40 g), eluiranjem sa MeOH/EtOAc (1:9) u heksanu 0 do 100%] 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)sirćetnu kiselinu (141b) (320 mg, 0.92 mmol, 24% prinos) kao svetlu bezbojnu penu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 1.43 (s, 9H); MS (ES+): 350.4 (M+1), MS (ES-): 348.3 (M-1), 384.4 (M+Cl).
Korak-3: Priprema terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)acetata (141c)
[0486] Reakcija 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)sirćetne kiseline (141b) (320 mg, 0.92 mmol) u EtOH (10 mL) sa konc. NH4OH (0.71 mL, 18.32 mmol) i vodonik peroksidom (35% vodeni rastvor, 0.42 mL, 13.74 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 97 dala je posle obrade terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)acetat (141c) (300 mg, 0.82 mmol, 89% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 7.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.85 (brs, 1H), 5.06 (s, 2H), 1.43 (d, J = 2.6 Hz, 9H); MS (ES+): 368.5 (M+1), 390.5 (M+Na); MS (ES-): 366.4 (M-1), 402.4 (M+Cl).
Korak-4: Priprema 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)sirćetne kiseline (141d)
[0487] Reakcija terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)acetata (141c) (300 mg, 0.82 mmol) sa TFA (1.26 mL, 16.33 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade i trituracije sirovog proizvoda sa toluenom (2 x 30 mL) i 30% EtOAc-
21
heksanom (10 mL), 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)sirćetnu kiselinu (141d) (250 mg, 0.8 mmol, 98% prinos) kao svetlo narandžastu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ13.54 (brs, 1H, D2O razmenljiv) 8.54 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 8.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 5.07 (s, 2H); MS (ES+): 312.4 (M+1); MS (ES-): 310.3 (M-1).
Korak-5: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-3-karboksamida (141e)
[0488] Reakcija 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)sirćetne kiseline (141d) (70 mg, 0.23 mmol) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopropilamino)acetamidom (19c) (64 mg, 0.25 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika gel (12 g), eluiranjem sa CMA-80 u CHCl30-50%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-3-karboksamid (141e) (33 mg, 0.06 mmol, 27% prinos) kao belu čvrstu supstancu kao smešu rotamera u 2:1;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 i 8.34 (2t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.531 i 8.538 (2s, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.00 i 7.99 (2s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.62 - 6.65 (m, 6H), 5.29 i 5.12 (2s, 2H), 4.67 - 4.52 i 4.30 - 4.18 (m, 1H), 4.47 i 4.33 (2d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.16 i 3.85 (2s, 2H), 1.23 i 0.99 (2d, J = 6.8 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.20 i -121.77; MS (ES+): 552.6 (M+1), 574.6 (M+Na); MS (ES-): 586.5 (M+Cl).
Šema 142
Priprema 2-(5-amino-7-okso-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (142f)
Korak-1: Priprema metil 1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-4-nitro-1H-pirazol-3-karboksilata (142b)
21
[0489] Reakcija metil 4-nitro-1H-pirazol-3-karboksilata (142a) (3 g, 17.53 mmol) i terc-butil 2-bromoacetata (3.11 mL, 21.04 mmol) u DMF (10 mL) upotrebom kalijum karbonata (3.63 g, 26.3 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 43 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel eluiranjem sa heksanima/EtOAc (1:0 do 4:1)] metil 1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-4-nitro-1H-pirazol-3-karboksilat (142b) (3.35 g, 67%) kao bezbojnu gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.44 (s, 9H); MS (ES+): 308.3 (M+Na).
Korak-2: Priprema metil 4-amino-1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-1H-pirazol-3-karboksilata (142c)
[0490] Hidrogenacija metil 1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-4-nitro-1H-pirazol-3-karboksilata (142b) (3.19 g, 11.18 mmol) u MeOH (100 mL) upotrebom paladijuma (0.595 g, 0.559 mmol) (Pd/C, 10%) kao katalizatora prema postupku prikazanom u Šemi 79 dala je posle obrade 4-amino-1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-1H-pirazol-3-karboksilat (142c) (2.65 g, 93%) kao prljavo belu čvrstu supstancu koja je korišćena kao takva u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.42 (s, 9H); MS (ES+): 278.4 (M+Na).
Korak-3: Priprema 2-(5-((metoksikarbonil)amino)-7-okso-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il)sirćetne kiseline (142d)
[0491] Reakcija metil 4-amino-1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-1H-pirazol-3-karboksilata (142c) (530 mg, 2.08 mmol) sa metil estrom (metoksikarbonilamino)(metiltio)metilenkarbaminske kiseline (43d) (646 mg) u sirćetnoj kiselini prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 43 dala je posle obrade i trituracije sa CHCl3, 2-(5-((metoksikarbonil)amino)-7-okso-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il)sirćetnu kiselinu (142d) (223 mg, 40%) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.35 (bs, 1H), 11.29 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.74 (s, 3H); MS (ES-): 266.3 (M-1).
Korak-4: Priprema metil (2-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-7-okso-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)karbamata (142e)
[0492] Reakcija 2-(5-((metoksikarbonil)amino)-7-okso-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il)sirćetne kiseline (142d) (36 mg, 0.14 mmol) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-
22
(izopropilamino)acetamidom (19c) (35 mg, 0.14 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika gel (12 g), eluiranjem sa CHCl3/MeOH (1:0 do 9:1)] metil (2-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-7-okso-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)karbamat (142e) (35 mg, 61% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.77 (t, J = 5.8 Hz) i 8.36 (t, J= 5.9 Hz) (2t, 1H), 8.05 i 8.04 (2s, 1H), 7.56 - 7.08 (m, 3H), 5.44 i 5.27 (2s, 2H), 4.64 - 4.49 i 4.20-4.08 (2m, 1H), 4.42 (d, J= 5.6 Hz) i 4.33 (d, J= 5.9 Hz) (2d, 2H), 4.12 i 3.84 (2s, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.18 (d, J= 6.4 Hz) i 0.98 (d, J= 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.32, -121.72; MS (ES+): 508.6 (M+1) i 530.5 (M+Na).
Korak-5: Priprema 2-(5-amino-7-okso-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (142f)
[0493] Reakcija metil (2-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-7-okso-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)karbamata (142e) (32 mg, 0.063 mmol) sa 2 N vodenim rastvorom natrijum hidroksida (0.32 mL, 0.63 mmol) u MeOH prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 43 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika gel (12 g), eluiranjem sa CHCl3/CMA80 (1:0 do 0:1)] 2-(5-amino-7-okso-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (142f) (6 mg, 32%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (t, J = 5.8 Hz) & 8.36 (t, J = 5.9 Hz) (2t, 1H), 7.67 & 7.63 (2s, 1H), 7.55 - 7.08 (m, 3H), 5.93 (bs, 2H), 5.33 & 5.16 (2s, 2H), 4.41 (d, J= 5.6 Hz) & 4.34 (d, J= 6.0 Hz) (2d,2H), 4.63
[0494] - 4.52 & 4.19 - 4.04 (2m, 1H), 4.10 & 3.83 (s) (2s, 2H), 1.15 (d, J= 6.4 Hz) & 0.98 (d, J= 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.34 , -121.74; MS (ES+): 472.5 (M+Na).
Šema 143
Priprema N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropil-2-(7-okso-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il)acetamida (143f)
Korak-1: Priprema metil 1-(2-etoksi-2-oksoetil)-4-nitro-1H-pirazol-3-karboksilata (143a)
[0495] Reakcija metil 4-nitro-1H-pirazol-3-karboksilata (142a) (1.9 g, 11.1 mmol) i 2-bromoacetata (1.508 mL, 13.32 mmol) u DMF (7 mL) upotrebom kalijum karbonata (2.3 g, 16.66 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 43 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel eluiranjem sa heksanima/EtOAc (1:0 do 2:1)] metil 1-(2-etoksi-2-oksoetil)-4-nitro-1H-pirazol-3-karboksilat (143a) (2.28 g, 80%) kao žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 258.3 (M+Na).
Korak-2: Priprema metil 4-amino-1-(2-etoksi-2-oksoetil)-1H-pirazol-3-karboksilata (143b)
[0496] Hidrogenacija metil 1-(2-etoksi-2-oksoetil)-4-nitro-1H-pirazol-3-karboksilata (143a) (2.19 g, 8.5 mmol) u MeOH (80 mL) upotrebom paladijuma (0.45 g, Pd/C, 10%) kao katalizatora prema postupku prikazanom u Šemi 79 dala je posle obrade metil 4-amino-1-(2-etoksi-2-oksoetil)-1H-pirazol-3-karboksilat (143b) kao prljavo belu čvrstu supstancu koja je korišćena kao takva u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+): 228.3 (M+Na). Korak-3: Priprema etil 2-(7-okso-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il)acetata (143d)
[0497] Smeša metil 4-amino-1-(2-etoksi-2-oksoetil)-1H-pirazol-3-karboksilata (143b) (1.75 g gornjeg sirovog proizvoda iz Koraka-2) i formimidamid acetata (143c) (8.08 g, 77 mmol) u etanolu (75 mL) je refluksovana u trajanju od 12 h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana etanolom i sušena pod vakuumom da bi se dobio etil 2-(7-okso-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il)acetat (143d) (1.49 g, 82% za dva koraka) kao prljavo bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.18 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.22 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 245.3 (M+Na).
Korak-4: Priprema 2-(7-okso-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il)sirćetne kiseline (143e)
[0498] Reakcija etil 2-(7-okso-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il)acetata (143d) (200 mg, 0.9 mmol) sa 2 N vodenim rastvorom natrijum hidroksida (2.7 mL, 5.4 mmol) u MeOH prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 43 dala je posle obrade 2-(7-okso-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il)sirćetnu kiselinu (143e) (165 mg, 94%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1H), 11.90 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.79 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H); MS (ES-): 193.1 (M-1),
Korak-5: Priprema N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropil-2-(7-okso-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il)acetamida (143f)
[0499] Reakcija 2-(7-okso-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il)sirćetne kiseline (143e) (70 mg, 0.36 mmol) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopropilamino)acetamidom (19c) (112 mg, 0.43 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika gel (4 g), eluiranjem sa CHCl3/MeOH (1:0 do 9:1)] N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropil-2-(7-okso-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il)acetamid (143f) (85 mg, 54% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (bs, 1H), 8.77 (t, J= 5.7 Hz) & 8.35 (2t, 1H), 8.25 & 8.24 (2s, 1H), 7.78 (t, J= 3.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.09 (m, 3H), 5.48 & 5.31 (2s, 2H), 4.68 - 4.48 & 4.22 -4.10 (2m, 1H), 4.42 (d, J= 5.6 Hz) & 4.33 (d, J= 5.7 Hz) (2d, 2H), 4.13 & 3.85 (2s, 2H), 1.19 (d, J= 6.4 Hz) & 0.99 (d, J = 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.32 , -121.71; MS (ES+): 435.4 (M+1).
Šema 144
22
Priprema 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)arnino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilne kiseline (144a)
[0500] Reakcija metil 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilata (132g) (3.2 g, 6.18 mmol) u MeOH/vodi (50 mL, 5:2, zapr./zapr.) upotrebom NaOH (1.24 g, 30.9 mmol) u vodi (10 mL), prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 43 dala je posle obrade 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilnu kiselinu (144a)_(3.04 g, 6.03 mmol, 98% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 8.96 - 8.30 (m, 2H), 7.98 (dd, J= 8.9, 1.5 Hz) i 7.93 (dd, J= 8.9, 1.5 Hz) (2dd, 1H), 7.86 i 7.84 (2s, 1H), 7.69 (d, J= 9.0 Hz) i 7.61 (d, J= 8.9 Hz) (2d, 1H), 7.57 - 6.92 (m, 4H), 5.64 i 5.51 (2s, 2H), 4.63 - 4.49 i 4.27-4.20 (2m, 1H), 4.46 (d, J= 5.4 Hz) i 4.31 (d, J= 5.7 Hz) (2d, 2H), 4.18 i 3.83 (2s, 2H), 1.23 (d, J= 6.4 Hz) i 0.99 (d, J= 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.22, -121.70; MS (ES+): 504.5 (M+1), 526.5 (M+Na); MS (ES-): 502.5 (M-1).
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3-fenilureido)-1H-indazol-3-karboksamida (145b)
Korak-1: Priprema 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (145a)
[0501] Reakcija 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilne kiseline (144a) (800 mg, 1.588 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 129 dala je posle obrade 3-karbamoil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azid (145a) (1.32 g, 2.5 mmol), koji je korišćen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3-fenilureido)-1H-indazol-3-karboksamida (145b)
[0502] Reakcija 3-karbamoil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (145a) (112 mg, 0.212 mmol) u toluenu (15 mL) sa anilinom (39.4 mg, 0.424 mmol) upotrebom TEA (0.059 mL, 0.424 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3-fenilureido)-1H-indazol-3-karboksamid
[0503] (145b) (9 mg, 0.015 mmol, 7% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 8.83 - 8.77 i 8.42-8.28 (2m, 3H), 8.63 (s, 1H), 7.65 - 6.91 (m, 12H), 5.55 i 5.41 (2s, 2H), 4.62 - 4.50 i 4.30 - 4.21 (2m, 1H), 4.46 (d, J= 4.9 Hz) i 4.32 (d, J= 5.2 Hz) (2d, 2H), 4.18 i 3.83 (2s, 2H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz) i 0.99 (d, J = 6.7 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.22, -121.74; MS (ES+): 594.6 (M+1) MS (ES-): 628.6 (M+Cl).
Šema 146
22
Priprema (S)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(4-hidroksibutan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (146b)
Korak-1: Priprema (S)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((4-hidroksibutan-2-il)amino)acetamida (146a)
[0504] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (350 mg, 1.48 mmol) sa (S)-3-aminobutan-1-olom (264 mg, 2.97 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade (S)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((4-hidroksibutan-2-il)amino)acetamid (146a) (112, 26%) kao žuto ulje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+): 289.4 (M+1); MS (ES-): 287.3 (M-1).
Korak-2: Priprema (S)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(4-hidroksibutan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (146b)
[0505] Reakcija (S)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((4-hidroksibutan-2-il)amino)acetamida (146a) (112 mg, 0.39 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (94 mg, 0.43 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA-80 u DCM 0 do 40%] (S)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(4-hidroksibutan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (146b) (40 mg, 0.082 mmol, 21% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (t, J = 5.7 Hz) i 8.40 (t, J = 5.9 Hz) (2t, 1H), 8.24 - 8.12 (m, 1H), 7.71 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.56 - 6.99 (m, 7H), 5.83 - 5.35 (m, 2H), 4.95-3.65 (m, 6H), 3.62-3.19 (m, 2H), 1.83 - 1.38 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz) i 0.98 (d, J= 6.8 Hz) (2d, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.25, -121.76; MS (ES+): 490.5 (M+1), 512.5 (M+Na); MS (ES-): 488.5 (M-1); [na bazi NMR, ovo jedinjenje je smeša rotamera u odnosu od 1:1].
22
Šema 147
Priprema (1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((3-metiloksetan-3-il)metil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (147b)
Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((2-(3-metiloksetan-3-il)etil)amino)acetamida (147a)
[0506] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (292 mg, 1.24 mmol) sa (3-metiloksetan-3-il)metanaminom (250 mg, 2.47 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((2-(3-metiloksetan-3-il)etil)amino)acetamid (147a) (113 mg, 30%) kao bezbojno ulje; MS (ES+): 301.3 (M+1), 323.3 (M+Na); MS (ES-): 299.3 (M-1).
Korak-2: Priprema (1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((3-metiloksetan-3-il)metil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (147b)
[0507] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((2-(3-metiloksetan-3-il)etil)amino)acetamida (147a) (113 mg, 0.38 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (91 mg, 0.4 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA-80 u DCM 0 do 40%] (1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((3-metiloksetan-3-il)metil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (147b) (76 mg, 0.15 mmol, 40% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (t, J= 5.6 Hz) i 8.50 (t, J = 5.8 Hz) (2t, 1H), 8.19 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.82 - 7.65 (m, 1H), 7.57 - 7.10 (m, 7H), 5.54 i 5.49 (2s, 2H), 4.54-3.03 (m, 10H), 1.24 i 1.22 (2s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.16, -121.55; MS (ES+): 524.5 (M+Na); [na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša dva rotamera u odnosu 4:1].
22
Šema 148
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3,3-difluoropiperidin-1-karboksamido)-1H-indazol-3-karboksamida (148a)
[0508] Reakcija 3-karbamoil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (145a) (200 mg, 0.38 mmol) u toluenu (15 mL) sa 3,3-difluoropiperidin hidrohloridom (119 mg, 0.756 mmol) upotrebom TEA (0.21 mL, 1.51 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3,3-difluoropiperidin-1-karboksamido)-1H-indazol-3-karboksamid (148a) (36 mg, 0.058 mmol, 15% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (kao smeša dva rotamera) δ 8.82 (t, J = 5.8 Hz) i 8.36 (t, J = 5.8 Hz) (2t, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.71 - 7.04 (m, 7H), 5.54 i 5.41 (2s, 2H), 4.65 - 4.50 i 4.29-4.21 (2m, 1H), 4.46 (d, J = 5.3 Hz) i 4.32 (d, J = 5.6 Hz) (2d, 2H), 4.21 - 3.70 (m, 4H), 3.52 (t, 2H), 2.17 - 1.95 (m, 2H), 1.82 - 1.60 (m, 2H), 1.22 (d, J= 6.4 Hz) i 0.99 (d, J = 6.8 Hz)(2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -101.17, -121.22, -121.78; MS (ES+): 622.6 (M+1), 644.6 (M+Na); MS (ES-): 620.5 (M-1).
Šema 149
22
[0509] Priprema N-(2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)-N-izopropil-2-(4-okso-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il)acetamida (149f)
Korak-1: Priprema metil 3-amino-1-(2-etoksi-2-oksoetil)-1H-pirazol-4-karboksilata (149b)
[0510] Reakcija metil 3-amino-1H-pirazol-4-karboksilata (149a) (4.9 g, 33.0 mmol) i 2-bromoacetata (4.48 mL, 39.6 mmol) u DMF (20 mL) upotrebom kalijum karbonata (6.91 g, 49.5 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-43 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel eluiranjem sa heksanima/EtOAc (1:0 do 1:1)] metil 5-amino-1-(2-etoksi-2-oksoetil)-1H-pirazol-4-karboksilat (149b) (3.98 g, 53%) kao žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.14 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.20 (t, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ES+): 228.3 (M+1); i metil 5-amino-1-(2-etoksi-2-oksoetil)-1H-pirazol-4-karboksilat (149c) (2.73 g, 36%) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (s, 1H), 6.42 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.13 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.20 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 228.3 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(4-okso-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il)acetata (149d)
[0511] Reakcija metil 3-amino-1-(2-etoksi-2-oksoetil)-1H-pirazol-4-karboksilata (149b) (3.44 g, 15.15 mL) sa formimidamid acetatom (143c) (15.93 g, 151 mmol) u etanolu (120 mL) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-143 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel eluiranjem sa CHCl3/MeOH (1:0 do 9:1)] etil 2-(4-okso-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il)acetat (149d) (979 mg, 29%) kao belu čvrstu supstancu; %).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.18 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.22 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 223.3 (M+1).
Korak-3: Priprema 2-(4-okso-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il)sirćetne kiseline (149e)
[0512] Reakcija etil 2-(4-okso-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il)acetata (149d) (200 mg, 0.9 mmol) sa 2 N vodenim rastvorom natrijum hidroksida (2.7 mL, 5.4 mmol) u MeOH prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 43 dala je posle obrade 2-(4-okso-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il)sirćetnu kiselinu (149e) (162 mg, 93%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1H), 11.77 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.94 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H); MS (ES-): 193.1 (M-1).
22
Korak-4: Priprema N-(2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)-N-izopropil-2-(4-okso-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il)acetamida (149f)
[0513] Reakcija 2-(4-okso-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il)sirćetne kiseline (149e) (70 mg, 0.36 mmol) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopropilamino)acetamidom (19c) (112 mg, 0.43 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika gel (4 g), eluiranjem sa CHCl3/MeOH (1:0 do 9:1)] N-(2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)-N-izopropil-2-(4-okso-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il)acetamid (149f) (81 mg, 52% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (bs, 1H), 8.76 (t, J= 5.8 Hz) & 8.36 (t, J= 5.9 Hz) (2t, 1H) 8.43 & 8.42 (2s, 1H), 7.93 (t, J= 2.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.10 (m, 3H), 5.40 & 5.23 (2s, 2H), 4.65 - 4.49 & 4.23 - 4.10 (2m, 1H),, 4.42 (d, J= 5.8 Hz) & 4.32 (d, J= 5.8 Hz) (2d, 2H), 4.13 & 3.84 (2s, 2H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz) & 0.98 (d, J = 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR(282 MHz, DMSO-d6) δ -121.32 , -121.71; MS (ES-): 433.5 & 435.3 (M-1); 469.5 & 471.5 (M+Cl).
Šema 150
Priprema N5-benzil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3,5-dikarboksamida (150a)
[0514] Reakcija 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilne kiseline (144a) (50 mg, 0.1 mmol) sa fenilmetanaminom (0.016 mL, 0.149 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (4 g), eluiranjem sa MeOH u DCM (1:0 do 19:1)] N5-benzil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3,5-dikarboksamid (150a) (25 mg, 43%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (t, J= 6.0 Hz) i 8.88 - 8.68 (m) i 8.36 (t, J= 5.8 Hz) (3H), 7.98 - 7.88 (m, 1H), 7.81 i 7.79 (2s, 1H), 7.67 (d, J = 8.9 Hz) i 7.60 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz) (d & dd,1H), 7.55-6.96 (m, 9H), 5.63 i 5.49 (2s, 2H), 4.60 - 4.48 i 4.28 - 4.21 (2m, 3H), 4.46 (d, J = 5.7 Hz) i 4.31 (d, J = 5.8 Hz) (2d, 2H), 4.18 i 3.83 (2s, 2H), 1.23 (d) i 0.99
2
(d, J = 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.22 , -121.73; MS (ES+): 615.6 & 617.6 (M+Na); MS (ES-): 627.5 & 629.5 (M+Cl).
Šema 151
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-N5-fenil-1H-indazol-3,5-dikarboksamida (151a)
[0515] Reakcija 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilne kiseline (144a) (50 mg, 0.1 mmol) sa anilinom (0.016 mL, 0.18 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (4 g), eluiranjem sa MeOH u DCM (1:0 do 19:1)] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-N5-fenil-1H-indazol-3,5-dikarboksamid (151a) (17 mg, 30%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 i 10.43 (2s, 1H), 8.89 -8.79 (m) i 8.38 (t, J= 5.9 Hz) (2H), 8.02 - 7.92 (m, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 3H), 7.75 - 7.64 (m, 1H), 7.57 - 6.98 (m, 7H), 5.65 i 5.522(s, 2H), 4.61 - 4.50 i 4.31 - 4.21 (2m, 1H), 4.47 (d, J= 5.5 Hz) i 4.32 (d, J= 6.0 Hz (2d, 2H), 4.19 i 3.85 (2s, 2H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz) i 1.00 (d, J= 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.21,-121.70; MS (ES+): 601.6 & 603.6 (M+Na).
Šema 152
Priprema terc-butil ((cis)-3-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)acetamido)ciklobutil)karbamata (152b)
2 1
Korak-1: Priprema terc-butil ((cis)-3-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)ciklobutil)karbamata (152a)
[0516] Reakcija 2-bromo-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (69b) (250 mg, 0.89 mmol) sa terc-butil (cis)-3-aminociklobutilkarbamatom (250 mg, 1.34 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 12 g, eluiranjem sa MeOH u DCM 0 do 50%] terc-butil ((cis)-3-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)ciklobutil)karbamat (152a) (243 mg, 0.63 mmol, 71% prinos) kao gusto žuto ulje. MS (ES+): 386.5 (M+1); MS (ES-): 384.4 (M-1).
Korak-2: Priprema terc-butil ((cis)-3-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)ciklobutil)karbamata (152a)
Reakcija terc-butil ((cis)-3-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)ciklobutil)karbamata
[0517] (152a) (114 mg, 0.3 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (78 mg, 0.36 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, (12 g) eluiranjem sa MeOH u DCM iz 0-20%] terc-butil ((cis)-3-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)ciklobutil)karbamat (152a) (122 mg, 0.21 mmol, 70% prinos) kao belu čvrstu supstancu kao smešu dva rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 i 8.40 (2t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.20 - 8.15 (m, 1H), 7.69 (bs, 1H), 7.59 i 7.57 (2s, 1H), 7.53-6.99 (m, 6H), 5.56 aind 5.36 (2s, 2H), 4.47 (d, J= 5.6 Hz) i 4.37 - 4.25 (m) i 4.04 (s) (5H), 3.82 - 3.55 (m, 1H), 2.60 - 2.53 i 2.36 -1.82 (2m, 4H), 1.38 i 1.37 (2s, 9H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.25, -121.60. MS (ES-): 621.5, 623.5 (M+Cl).
Šema 153
2 2
Priprema 1-(2-(((cis)-3-aminociklobutil)(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (153a)
[0518] Reakcija terc-butil ((cis)-3-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)ciklobutil)karbamata (152a) (109 mg, 0.19 mmol) sa TFA (0.286 mL, 3.71 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, (8 g) eluiranjem sa DMA80 u DCM 0-30%)] 1-(2-(((cis)-3-aminociklobutil)(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (153a) (15 mg, 0.031 mmol, 17% prinos) kao belu čvrstu supstancu kao smešu dva rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.96-8.89 i 8.41 (t, J= 6.0 Hz), (m & t, 1H, D2O razmenljiv), 8.21 - 8.13 (m, 1H), 7.68 (s, 1H, D2O razmenljiv), 7.61-7.00 (m, 7H), 5.53 i 5.40 (2s, 2H), 4.47 (d, J= 5.6 Hz) i 4.38 - 3.97 (m) (5 H), 3.03 - 2.85 (m, 1H), 2.32 - 1.47 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.23, -121.62; MS (ES+): 487.5 (M+1); MS (ES-): 485.5 (M-1), 521.4, 523.4 (M+Cl).
Šema 154
Priprema N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropil-2-(3-(2,2,2-trifluoroacetil)-1H-indol-1-il)acetamida (154d)
Korak-1: Priprema terc-butil 2-(3-(2,2,2-trifluoroacetil)-1H-indol-1-il)acetata (154b)
[0519] Reakcija 2,2,2-trifluoro-1-(1H-indol-3-il)etanona (154a) (800 mg, 3.75 mmol) sa terc-butil 2-bromoacetatom (1.46 g, 7.51 mmol) upotrebom kalijum karbonata (1.03 g, 7.51 mmol) kao baze u acetonitrilu (50 mL) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 43 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa EtOAcheksanom 0 do 60%] terc-butil 2-(3-(2,2,2-trifluoroacetil)-1H-indol-1-il)acetat (154b) (1.15 g, 3.51 mmol, 94% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (q, J =
2
1.9 Hz, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 1.43 (s, 9H); MS (ES+) 328.4 (M+1), MS (ES-): 326.4, (M-1), 362.3 (M+Cl).
Korak-2: Priprema 2-(3-(2,2,2-trifluoroacetil)-1H-indol-1-il)sirćetne kiseline (154c)
[0520] Reakcija terc-butil 2-(3-(2,2,2-trifluoroacetil)-1H-indol-1-il)acetata (154b) (1.1 g, 3.36 mmol) sa TFA (3.88 mL, 50.4 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade i trituracije sirovog proizvoda sa 30% EtOAc-heksanom (10 mL) 2-(3-(2,2,2-trifluoroacetil)-1H-indol-1-il)sirćetnu kiselinu (154c) (650 mg, 2.4 mmol, 71% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.64 - 8.55 (m, 1H), 8.26 - 8.14 (m, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 2H), 5.28 (s, 2H); MS (ES+) 272.3 (M+1), 294.3 (M+Na), MS (ES-); 270.2, (M-1).
Korak-3: Priprema N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropil-2-(3-(2,2,2-trifluoroacetil)-1H-indol-1-il)acetamida (154d)
[0521] Reakcija 2-(3-(2,2,2-trifluoroacetil)-1H-indol-1-il)sirćetne kiseline (154c) (80 mg, 0.3 mmol) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopropilamino)acetamidom (19c) (76 mg, 0.3 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 - DCM 0 to 20%] N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropil-2-(3-(2,2,2-trifluoroacetil)-1H-indol-1-il)acetamid (154d) (115 mg, 0.23 mmol, 76% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 8.83 i 8.34 (2t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.56 i 8.47 (2d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 1H), 7.67 - 6.92 (m, 6H), 5.51 i 5.30 (2s, 2H), 4.64 - 4.54 i 4.29 - 4.19 (2m, 1H), 4.48 i 4.33 (2d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.18 i 3.85 (2s, 2H), 1.27 i 1.00 (2d, J = 6.8 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ -71.30 i -71.33 , -121.19 i -121.86; MS (ES+) 512.5 (M+1), 534.5 (M+Na), MS (ES-): 510.5 (M-1), 546.5 (M+Cl).
Šema 155
2 4
Priprema 2-(3-acetil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (155d)
Korak-1: Priprema terc-butil 2-(3-acetil-1H-indazol-1-il)acetata (155b)
[0522] Reakcija 1-(1H-indazol-3-il)etanona (155a) (800 mg, 5.0 mmol) sa terc-butil 2-bromoacetatom (1.47 g, 10 mmol) upotrebom kalijum karbonata (1.38 g, 10 mmol) kao baze u acetonitrilu (50 mL) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 43 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa EtOAC-heksan 0 do 60%] terc-butil 2-(3-acetil-1H-indazol-1-il)acetat (155b) (1.3 g, 4.74 mmol, 95 % prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.9, 6.9, 0.9 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.42 (s, 9H); MS (ES+) 297.4 (M+Na); MS (ES-): 273.4 (M-1).
Korak-2: Priprema 2-(3-acetil-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (155c)
[0523] Reakcija terc-butil 2-(3-acetil-1H-indazol-1-il)acetata (155b) (1 g, 3.65 mmol) sa TFA (5.62 mL, 72.9 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade i trituracije sirovog proizvoda sa 30% EtOAc-heksanom (10 mL) 2-(3-acetil-1H-indazol-1-il)sirćetnu kiselinu (155c) (800 mg, 3.67 mmol, 101 % prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.35 (s, 1H), 8.19 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.0, 6.9, 0.9 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.62 (s, 3H); MS (ES+) 219.3 (M+1), 241.3 (M+Na), MS (ES-): 217.2 (M-1).
Korak-3: Priprema 2-(3-acetil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (155d)
[0524] Reakcija 2-(3-acetil-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (155c) (65 mg, 0.3 mmol) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopropilamino)acetamidom (19c) (77 mg, 0.3 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 - DCM; 0 to 20%] 2-(3-acetil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (155d) (120 mg, 0.26 mmol, 88% prinos) kao belu čvrstu supstancu kao smešu dva rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 i 8.34 (t, J= 5.7 Hz) (2t, 1H), 8.21-8.16 (m, 1H), 7.72 - 6.96 (m, 6H), 5.70 i 5.53 (2s, 2H), 4.62 - 4.50 i 4.32 - 4.19 (2m, 1H), 4.47 i 4.32 (2d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.18 i 3.84 (s, 2H), 2.69 i 2.61 (2s, 3H), 1.25 i 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 6H).<19>F
2
NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.21 , -121.76; MS (ES+) 458.4.459.5 (M+1), 481.5 (M+Na), MS (ES-): 493.4 (M+Cl).
Šema 156
Priprema 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (156f)
Korak-1: Priprema 5-bromo-N-metoksi-N-metil-1H-indazol-3-karboksamida (156b)
[0525] U rastvor 5-bromo-1H-indazol-3-karboksilne kiseline (156a) (1 g, 4.15 mmol) u DMF (20 mL) dodat je CDI (0.81 g, 4.98 mmol) i mešan na 65°C u trajanju od 15 min. Dobijeni bistar rastvor je hlađen do sobne temperature, dodat je N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (0.49 g, 5 mmol) i nastavljeno je mešanje na 65°C u trajanju od 3h. Smeša je hlađena do sobne temperature, koncentrovana pod vakuumom i dobijeni rastvor je razblažena vodom (100 mL) i mešan 10 min. dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom (3 x 5 mL) i sušena da bi se dobio 5-bromo-N-metoksi-N-metil-1H-indazol-3-karboksamid (156b) (830 mg, 2.92 mmol, 70% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.85 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.49 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.45 (s, 3H); MS (ES+) 284.3, 286.2 (M+2), 306.3, 308.3 (M+Na); MS (ES-): 318.2, 320.2 (M+Cl).
Korak-2: Priprema 1-(5-bromo-1H-indazol-3-il)etanona (156c)
[0526] U rastvor 5-bromo-N-metoksi-N-metil-1H-indazol-3-karboksamida (156b) (820 mg, 2.89 mmol) u THF (30 mL) na 0°C pod atmosferom argona dodat je MeLi (8.66 mL, 8.66 mmol). Smeša je lagano zagrevana do sobne temperature i nastavljena da se meša u trajanju od 3h na
2
sobnoj temperaturi. Smeša je sipana u 1 N vodeni rastvor KHSO4(50 mL) i zatim razblažena sa EtOAc (40 mL). Slojevi su odvojeni, vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (1x40 mL) i kombinovane organske materije su isprane fiziološkim rastvorom, sušene, filtrirane i koncentrovane da bi se dobio sirovi proizvod kao tamno zelena čvrsta supstanca. Ova čvrsta supstanca je suspendovana u 30% EtOAc-heksanu (10 mL) i ultrazvučno obrađena nekoliko minuta. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa 30% EtOAc-heksanom (2 x 2 mL) da bi se dobio 1-(5-bromo-1H-indazol-3-il)etanon (156c) (470 mg, 1.97 mmol, 68% prinos) kao svetlo zelena čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.06 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.8, 0.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H); MS (ES+) 239.2, 241.2 (M+2), MS (ES-): 237.1, 239.1 (M-2), 273.2, 275.1 (M+Cl).
Korak-3: Priprema terc-butil 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)acetata (156d)
[0527] Reakcija 1-(5-bromo-1H-indazol-3-il)etanona (156c) (400 mg, 1.67 mmol) sa terc-butil 2-bromoacetatom (0.49 mL, 3.35 mmol) upotrebom kalijum karbonata (0.46 g, 3.35 mmol) kao baza u acetonitrilu (20 mL) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 43 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa EtOAcheksanom 0 do 100%] terc-butil 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)acetat (156d) (480 mg, 1.36 mmol, 81% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.42 (s, 9H); MS (ES+): 375.3, 377.3 (M+2), MS (ES-): 387.3, 389.3 (M+Cl).
Korak-4: Priprema 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (156e)
[0528] Reakcija terc-butil 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)acetata (156d) (480 mg, 1.36 mmol) sa TFA (2.09 mL, 27.2 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade i trituracije sirovog proizvoda sa 20% EtOAc-heksanom (10 mL) 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)sirćetnu kiselinu (156e) (400 mg, 1.35 mmol, 99% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.62 (s, 3H); MS (ES+): 297.2, 299.2 (M+2), 319.2, 321.2 (M+Na); MS (ES-): 295.2, 297.2 (M-2).
Korak-5: Priprema 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (156f)
2
[0529] Reakcija 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (156e) (70 mg, 0.24 mmol) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopropilamino)acetamidom (19c) (61 mg, 0.24 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 - DCM; 0 do 20%] 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (156f) (93 mg, 0.173 mmol, 73% prinos) kao belu čvrstu supstancu kao smešu dva rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 i 8.34 (2t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.32 - 8.30 (m, 1H), 7.74 - 6.91 (m, 5H), 5.72 i 5.55 (2s, 2H), 4.62 - 4.50 i 4.30 - 4.19 (2m, 1H), 4.46 i 4.31 (2d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.17 i 3.84 (2s, 2H), 2.69 i 2.61 (2s, 3H), 1.24 i 0.99 (2d, J = 6.8 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO- d6) δ -121.22 , -121.72; MS(ES-) 535.4, 537.4 (M-2), 571.4, 573.4; (M+Cl).
Šema 157
Priprema 2-(3-(1-acetil-1H-indol-3-il)-1-izopropilureido)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (157c)
Korak-1: Priprema 1-acetil-1H-indol-3-karboksilne kiseline (157b)
[0530] U rastvor 1H-indol-3-karboksilne kiseline (157a) (10 g, 62.1 mmol), TEA (19.03 mL, 137 mmol) i DMAP (1.516 g, 12.41 mmol) u DCM (100 mL) hlađen do 0°C ukapavanjem je dodat acetil hlorid (4.41 mL, 62.1 mmol) i mešan u trajanju od 3h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u 1 N vodeni rastvor HCl, dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom, MeOH i sušena da bi se dobila 1-acetil-1H-indol-3-karboksilna kiselina (157b) (10.2 g, 50.2 mmol, 81 % prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 2.74 (s, 3H); MS (ES+): 204.2 (M+1); (ES-) 202.2 (M-1).
Korak-2: Priprema 2-(3-(1-acetil-1H-indol-3-il)-1-izopropilureido)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (157c)
2
[0531] U rastvor 1-acetil-1H-indol-3-karboksilne kiseline (157b) (0.1 g, 0.49 mmol) u dioksanu (10 mL) dodat je trietilamin (0.2 mL, 1.4 mmol), difenilfosfaril azid (0.21 mL, 0.984 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. U smešu je dodat N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopropilamino)acetamid (19c) (127 mg, 0.49 mmol) i smeša je zagrevana na 90°C u trajanju od 4h. Smeša je hlađena do sobne temperature, podeljena između zasićenog rastvora NaHCO3(60 mL) i EtOAc (60 mL). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (50 mL). Kombinovane organske materije su isprane fiziološkim rastvorom, sušene, filtrirane, koncentrovane u vakuumu i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, (12 g) eluiranjem sa EtOAc u heksanima 0 do 100%] da bi se dobio 2-(3-(1-acetil-1H-indol-3-il)-1-izopropilureido)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamid (157c) (95 mg, 0.21 mmol, 42% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.78 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.23 (m, 3H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 4.56 - 4.34 (m, 3H), 3.98 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.32; MS (ES+): 459.5 (M+1), 481.5 (M+Na); MS (ES-): 457.5 (M-1), 493.4 (M+Cl).
Šema 158
Priprema 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (158a)
[0532] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklopropilamino)acetamida (10b) (332 mg, 1.29 mmol) sa 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (156e) (320 mg, 1.06 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0 do 20%] 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamid (158a) (0.48 g, 0.9 mmol, 83% prinos) kao bezbojnu penu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.51
2
- 7.41 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.33 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.18 - 3.02 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.09 - 0.95 (m, 2H), 0.95 - 0.79 (m, 2H).;<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.57; MS (ES+): 535.4 (M+1), 557.5 (M+Na), MS (ES-): 533.4 (M-1), 569.4 (M+Cl).
Šema 159
Priprema 2-(3-acetil-5-(2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (159a)
[0533] Reakcija 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (158a) (125 mg, 0.23 mmol) sa 2-(dimetilamino)pirimidin-5-ilboronskom kiselinom (0.047 g, 0.280 mmol) prema postupku prikazanom u Šemi 100 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 20%] 2-(3-acetil-5-(2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamid (159a) (93 mg, 0.16 mmol, 69% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 2H), 8.48 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.28-7.18 (m, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.34 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.19 (s, 6H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.09 - 0.99 (m, 2H), 0.96 -0.88 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.58; MS (ES+): 578.7 (M+1), 600.6 (M+Na); MS (ES-) 576.5 (M-1), 612.5 (M+Cl).
Šema 160
24
Priprema 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (160a)
[0534] Reakcija 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (158a) (125 mg, 0.23 mmol) sa pirimidin-5-ilboronskom kiselinom (0.035 g, 0.280 mmol) prema postupku prikazanom u Šemi 100 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 20%] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamid (160a) (96 mg, 0.18 mmol, 77% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 9.19 (s, 2H), 8.52 - 8.43 (m, 2H), 7.89 (bs, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 1H), 7.29-7.18 (m, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.35 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.10 - 1.00 (m, 2H), 0.97 - 0.88 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.58; MS (ES+): 535.6 (M+1), 557.6 (M+Na); MS (ES-): 569.5 (M+Cl).
Šema 161
Priprema 1-(2-((((trans)-3-aminociklobutil)metil)(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (161c)
Korak-1: Priprema terc-butil (trans-3-(((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)metil)ciklobutil)karbamata (161a)
[0535] Reakcija 2-bromo-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (69b) (250 mg, 0.89 mmol), tercbutil (trans)-3-(aminometil)ciklobutilkarbamata (268 mg, 1.34 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 12 g, eluiranjem sa MeOH u DCM 0 do 20%] terc-butil ((trans)-3-(((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)metil)ciklobutil)karbamat (161a) (152 mg, 0.38 mmol, 43% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 400.5 (M+1), 799.8 (2M+1), 422.5 (M+Na); MS (ES-): 434.5 (M+Cl).
Korak-2: Priprema terc-butil ((trans)-3-((2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)acetamido)metil)ciklobutil)karbamata (161b)
[0536] Reakcija terc-butil ((trans)-3-(((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)metil)ciklobutil)karbamata (161a) (85 mg, 0.21 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (56 mg, 0.26 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, (24 g) eluiranjem sa MeOH u CHCl30-10%] terc-butil ((trans)-3-((2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)acetamido)metil)ciklobutil)karbamat (161b) (59 mg, 0.1 mmol, 46% prinos) kao belu čvrstu supstancu kao smešu dva rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 & 8.48 (t, J= 5.6 Hz) (2t, 1H), 8.19 & 8.17 (2s, 1H), 7.73 (bs, 1H), 7.64 -7.00 (m, 7H), 5.59 & 5.46 (s, 2H), 4.46 (d, J= 5.6 Hz) & 4.32 (d, J= 5.8 Hz) (2d, 2H), 4.29 - 3.88 (m, 3H), 3.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.05 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.97 - 1.75 (m, 3H), 1.38 & 1.35 (2s, 9H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.30 , -121.67; MS (ES+): 601.7 (M+1), 623.7, 625.7 (M+Na); MS (ES-): 600.6 (M-1), 635.7, 637.6 (M+Cl).
Korak-3: Priprema 1-(2-((((trans)-3-aminociklobutil)metil)(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (161c)
[0537] Reakcija terc-butil ((trans)-3-((2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)acetamido)metil)ciklobutil)karbamata (161b) (56 mg, 0.09 mmol) sa TFA (0.144 mL, 1.863 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, (8 g) eluiranjem sa CMA50 u DCM 0-100%) 1-(2-((((trans)-3-aminociklobutil)metil)(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (161c) (24 mg, 0.048 mmol, 51% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (t, J= 5.7 Hz) i 8.45 (t, J= 5.8 Hz) (2t, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 - 7.00 (m, 7H), 5.57 i 5.47 (2s, 2H), 4.45 (d, J= 5.5 Hz) i 4.32 (d, J= 5.7 Hz) (2d, 2H), 4.22 i 3.93 (2s, 2H), 2.36-1.44 (m, 5H);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, D2O razmena) δ 8.22 - 8.14 (m, 1H), 7.61-7.01 (m, 7H), 5.59 & 5.45 (2s, 2H), 4.46 i 4.34 i 4.23 (3s, 3H), 3.67-3.20 (m, 3H), 2.40-1.56 (m, 5H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.24, -121.64; MS (ES+): 501.6 (M+1), 523.6 (M+Na); MS (ES-): 499.5 (M-1), 535.5 (M+Cl).
Šema 162
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3-ciklopropilureido)-1H-indazol-3-karboksamida (162a)
[0538] Reakcija 3-karbamoil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (145a) (270 mg, 0.51 mmol) u toluenu (15 mL) sa ciklopropanaminom (58.3 mg, 1.02 mmol) upotrebom TEA (0.29 mL, 2.04 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3-ciklopropilureido)-1H-indazol-3-karboksamid (162a) (29 mg, 0.052 mmol, 11% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 8.82 (t, J = 5.7 Hz) i 8.36 (t, J = 6.0 Hz) (2t, 1H), 8.46 i 8.45 (2s, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 1H), 7.67 –
[0539] 7.03 (m, 7H), 6.44 - 6.30 (m, 1H), 5.52 i 5.38 (2s, 2H), 4.62 - 4.22 (m, 3H), 4.17 i 3.83 (2s, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 1.21 (d, J= 6.8 Hz) i 0.98 (d, J= 6.8 Hz) (2d, 6H), 0.68 - 0.59 (m, 2H), 0.47 - 0.37 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -121.22, -121.76; MS (ES+): 580.6 (M+Na); MS (ES-): 558.5 (M-1).
Šema 163
24
Priprema 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-N-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-5-karboksamida (163a)
[0540] Reakcija 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-karboksilne kiseline (129c) (50 mg, 0.1 mmol) sa piridin-3-ilmetanaminom (0.015 mL, 0.15 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (4 g), eluiranjem sa MeOH u DCM (1:0 do 19:1)] 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-N-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-5-karboksamid (163a) (42 mg, 71%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 9.16 - 9.06 (m, 1H), 8.83 (t, J = 5.7 Hz) i 8.34 (t) (2t, 1H), 8.78 - 8.71 (m, 1H), 8.57 (bs, 1H), 8.49 -8.43 (m, 1H), 8.35 i 8.31 (2s, 1H), 7.83 - 6.91 (m, 7H), 5.40 i 5.21 (2s, 2H), 4.63 - 4.54 i 4.29 -4.21 (2m, 1H), 4.53 i 4.51 (2s, 2H), 4.47 (d, J= 5.3 Hz) i 4.33 (d, J= 5.8 Hz) (2d, 2H), 4.19 i 3.85 (2s, 2H), 2.46 i 2.45 (2s, 3H), 1.26 (d, J= 6.4 Hz) i 1.00 (d, J= 6.7 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-de) δ -121.19 , -121.79; MS (ES+): 592.6 & 594.6 (M 1).
Šema 164
Priprema 2-(3-acetil-5-(pirimidin-2-iletinil)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (164a)
[0541] Reakcija 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (158a) (300 mg, 0.56 mmol) upotrebom Cs2CO3(365 mg, 1.12 mmol), dicikloheksil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfina (X-PHOS, 53 mg, 0.112 mmol), Pd2(dba)3(51 mg, 0.056 mmol) prema postupku prikazanom u Šemi 92 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (8 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0 do 30%] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-2-iletinil)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamid (164a) (21 mg, 0.038 mmol, 7% prinos) kao tamno-žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.49 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.46 - 8.43 (m, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.27-7.19 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.34 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.21 - 3.05 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.09 - 0.83 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-de) δ -121.57; MS (ES+): 581.6, 583.6 (M+Na); MS (ES-): 593.5, 595.6 (M+Cl).
Šema 165
Priprema 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-N-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-karboksamida (165c)
Korak-1: Priprema metil 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-karboksilata (165a)
[0542] Reakcija 2-(3-acetil-5-(metoksikarbonil)-1H-indol-1-il)sirćetne kiseline (129a) (5.91 mmol, pripremljena prema postupku objavljenom od strane Altmann, Eva et al, u PCT međunarodnoj prijavi WO 2012/093101) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklopropilamino)acetamidom (10b) (1.82 g, 7.09 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika gel, eluiranjem sa heksanima/10% MeOH u EtOAc (1:0 do 1:2)] metil 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-karboksilat (165a) (1.89 g, 62%) kao svetlo braon čvrstu supstacu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (dd, J = 1.7, 0.6 Hz, 1H), 8.47 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.34 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 2.46 (s,
24
3H), 1.05 - 0.85 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.59; MS (ES+): 536.5 & 538.5 (M+Na).
Korak-2: Priprema 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-karboksilne kiseline (165b)
[0543] U reakciju metil 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-karboksilata (165a) (1.83 g, 3.56 mmol) u THF (30 mL) i MeOH (30 mL) dodat je rastvor litijum hidroksid hidrata (911 mg, 21.28 mmol) u vodi (30 mL) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 129 i ona je dala posle obrade 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-karboksilnu kiselinu (165b) (1.51 g, 85%) kao svetlo braon čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.48 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.34 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.06 - 0.82 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-de) δ -121.59; MS (ES+): 522.5 (M+Na); MS (ES-): 534.5 & 536.5 (M+Cl).
Korak-3: Priprema 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-N-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-karboksamida (165c)
[0544] Reakcija 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-karboksilne kiseline (165b) (50 mg, 0.1 mmol) sa piridin-2-ilmetanaminom (0.015 mL, 0.15 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (4 g), eluiranjem sa MeOH u DCM (1:0 do 19:1)] 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-N-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-karboksamid (165c) (45 mg, 76%) kao svetlo žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 9.13 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.80 - 8.78 (m, 1H), 8.53 - 8.50 (m, 1H), 8.47 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 2H), 7.54 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.32 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 7.09 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.05 - 0.88 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-de) δ-121.60; MS (ES+): 590.6 (M+1) & 612.6 (M+Na).
Šema 166
24
Priprema 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-N-(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-5-karboksamida (166a)
[0545] Reakcija 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-karboksilne kiseline (165b) (50 mg, 0.1 mmol) sa piridin-4-ilmetanaminom (0.016 mL, 0.15 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (4 g), eluiranjem sa MeOH u DCM (1:0 do 19:1)] 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-N-(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-5-karboksamid (166a) (27 mg, 46%) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 9.15 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.79 - 8.77 (m, 1H), 8.54 - 8.43 (m, 3H), 8.38 (s, 1H), 7.78 (dd, J= 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.52 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.35 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.17 - 3.03 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.08 - 0.74 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-de) δ -121.59; MS (ES+): 590.7 & 592.7 (M+1).
Šema 167
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (167b)
Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)amino)acetamida (167a)
24
[0546] Reakcija 2-bromo-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (69b) (250 mg, 0.89 mmol) sa 1-(metilsulfonil)azetidin-3-aminom (241 mg, 1.60 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, (12 g) eluiranjem sa MeOH u DCM, 0-30%) da bi se dobio N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)amino)acetamid (167a) (68 mg, 0.194 mmol, 22% prinos) kao gusto žuto ulje koje je korišćeno kao takvo u sledećem koraku; MS (ES+): 350.4 (M+1), 372.4 (M+Na); MS (ES-): 348.3 (M-1), 384.3, 386.3 (M+Cl)
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (167b)
[0547] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)amino)acetamida (167a) (30 mg, 0.086 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (19 mg, 0.086 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, (8 g) eluiranjem sa MeOH u DCM od 0-30%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (167b) (8 mg, 0.015 mmol, 17 % prinos) kao belu čvrstu supstancu kao smešu dva rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (t, J= 5.7 Hz) & 8.64 (t, J= 5.8 Hz) (2t, 1H), 8.22 - 8.12 (m, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.62-6.95 (m, 6H), 5.64 & 5.42 (s, 2H), 5.19 - 4.76 (m, 1H), 4.49 (d, J= 5.6 Hz) & 4.34 (d, J= 5.8 Hz) (2d, 2H), 4.42 (s) i 4.23-3.78 (m) (6H), 3.08 & 2.99 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.32, -121.65; MS (ES+): 551.52 (M+1), 573.5 (M+Na); MS (ES-): 549.5 (M-1), 585.3 (M+Cl).
Šema 168
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((3-etiloksetan-3-il)metil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (168b)
24
Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((2-(3-etiloksetan-3-il)metil)amino)acetamida (168a)
[0548] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (205 mg, 0.87 mmol) sa (3-etiloksetan-3-il)metanaminom (250 mg, 2.47 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((2-(3-etiloksetan-3-il)metil)amino)acetamid (168a) kao bezboljno ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+) 315.4 (M+1); (ES-) 313.4 (M-1).
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((3-etiloksetan-3-il)metil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (168b)
[0549] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((2-(3-etiloksetan-3-il)metil)amino)acetamida (168a) (51 mg, 0.162 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (43 mg, 0.19 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA-80 u DCM 0 do 100%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((3-etiloksetan-3-il)metil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (168b) (26 mg, 0.05 mmol, 31% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (t, J = 5.7 Hz) i 8.51 (t) (1H), 8.18 (dt, J= 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.79-7.00 (m, 8H), 5.51 i 5.50 (2s, 2H), 4.47 (d, J= 5.5 Hz) i 4.40-3.73 (m) (8H), 1.74 (q) i 1.61 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 1.09 (t, J= 7.3 Hz) i 0.84 (t, J = 7.4 Hz) (3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.17, -121.55; MS (ES+): 516.5 (M+1); MS (ES-): 514.5 (M-1).
Šema 169
24
Priprema 1-(2-(((trans)-3-aminociklobutil)(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (169c)
Korak-1: Priprema terc-butil ((trans)-3-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)ciklobutil)karbamata (169a)
[0550] Reakcija 2-bromo-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (69b) (250 mg, 0.89 mmol) sa terc-butil (trans)-3-aminociklobutilkarbamatom (250 mg, 1.34 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je terc-butil ((trans)-3-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)ciklobutil)karbamat (169a) (173 mg, 0.45 mmol, 50% prinos) kao gusto žuto ulje; MS (ES+): 386.5 (M+1), 408.5 (M+Na); MS (ES-): 384.4 (M-1), 420.4, 422.4 (M+Cl).
Korak-2: Priprema terc-butil ((trans)-3-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)acetamido)ciklobutil)karbamata (169b)
[0551] Reakcija terc-butil ((trans)-3-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)ciklobutil)karbamata (169a) (108 mg, 0.28 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (74 mg, 0.34 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, (24 g) eluiranjem sa MeOH u CHCl30-10%] terc-butil ((trans)-3-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)acetamido)ciklobutil)karbamat (169b) (0.101 g, 0.172 mmol, 61.5 % prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu u obliku smeše dva rotamera; MS (ES+): 587.6 (M+1), 609.6, 611.6 (M+Na); MS (ES-): 585.6 (M-1), 621.6, 623.6 (M+Cl).
Korak-3: Priprema 1-(2-(((trans)-3-aminociklobutil)(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (169c)
[0552] Reakcija terc-butil ((trans)-3-(2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)acetamido)ciklobutil)karbamata (169b) (91 mg, 0.16 mmol) sa TFA (0.24 mL, 3.1 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, (12 g) eluiranjem sa DMA80 u DCM 0-100%)] 1-(2-(((trans)-3-aminociklobutil)(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (169c) (17 mg, 22 % prinos) kao belu čvrstu supstancu kaos mešu dva izomera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8.88 (t, J= 5.8 Hz) & 8.43 (t, J= 5.9 Hz) (2t, 1H, D2O razmenljiv), 8.21-8.14 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 - 7.02 (m, 7H), 5.53 & 5.42 (2s, 2H), 5.06 - 4.81 (m, 1H), 4.47 (d, J= 5.6 Hz) & 4.33 (d, J= 5.8 Hz) (2d, 2H), 4.29
2
& 4.01 (2s, 2H), 2.42 - 1.69 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.25, -121.64; MS (ES+): 487.5 (M+1), 509.5 (M+Na); MS (ES-): 485.5 (M-1), 521.43 (M+Cl).
Šema 170
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((trans)-3-metoksiciklobutil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (170b)
Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(((trans)-3-metoksiciklobutil)amino)acetamida (170a)
[0553] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (195 mg, 0.826 mmol) sa trans-3-metoksiciklobutanamin hidrohloridom (250 mg, 1.82 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(((trans)-3-metoksiciklobutil)amino)acetamid (170a) (122 mg, 0.41 mmol, 50%) kao bezbojno ulje; MS (ES+) 301.4 (M+1); MS (ES-): 299.3 (M-1).
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((trans)-3-metoksiciklobutil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (170b)
[0554] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(((trans)-3-metoksiciklobutil)amino)acetamida (170a) (122 mg, 0.41 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (122 mg, 0.41 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa CMA-80 u CHCl30 do 60%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((trans)-3-metoksiciklobutil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (170b) (137 mg, 0.27 mmol, 67% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (t, J= 5.7 Hz) i 8.44 (t, J= 5.9 Hz) (2t, 1H), 8.17 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.72-7.01 (m, 8H), 5.55 i 5.42 (2s, 2H),
2 1
4.85 - 4.69 (m, 1H), 4.47 (d, J= 5.6 Hz) i 4.33 (d, J= 5.7 Hz) (2d, 2H), 4.29 i, 4.02 (2s, 2H), 3.92 - 3.78 (m, 1H), 3.17 i 3.10 (2s, 3H), 2.43-1.93 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -121.18, -121.60; MS (ES+) 502.5 (M+1); 524.5 (M+Na); (ES-) 500.5 (M-1); (Na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša rotamera u odnosu 4:5).
Šema 171
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((trans)-3-hidroksi-3-(cis)-metilciklobutil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (171b)
Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(((trans)-3-hidroksi-3-(cis)-metilciklobutil)amino)acetamida (171a)
[0555] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (195 mg, 0.83 mmol) sa (trans)-3-amino-1-metilciklobutanol hidrohloridom (250 mg, 1.82 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(((trans)-3-hidroksi-3-(cis)-metilciklobutil)amino)acetamid (171a) (108 mg, 0.36 mmol, 43%) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8.33 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.48 (td, J= 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.36 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.17 (d, J= 4.7 Hz, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.23 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.65; MS (ES+) 3001.4 (M+1), 323.4 (M+Na); (ES-) 299.3 (M-1).
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((trans)-3-hidroksi-3-(cis)-metilciklobutil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (171b)
2 2
[0556] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(((trans)-3-hidroksi-3-(cis)-metilciklobutil)amino)acetamida (171a) (108 mg, 0.36 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (87 mg, 0.4 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa CMA-80 u CHCl30 do 60%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((trans)-3-hidroksi-3-(cis)-metilciklobutil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (171b) (65 mg, 0.13 mmol, 36% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8.88 (t, J= 5.7 Hz) i 8.42 (t, J= 5.9 Hz) (2t, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.31 -7.01 (m, 7H), 5.53 i 5.42 (2s, 2H), 5.01 - 4.67 (m, 2H), 4.46 (d, J = 5.5 Hz) i 4.33 (d, J = 5.8 Hz) (2d, 2H), 4.24 i 3.99 (2s, 2H), 2.32-1.83 (m, 4H), 1.26 i 1.17 (2s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -121.09, -121.56; MS (ES+) 524.5 (M+Na); (ES-): 500.5 (M-1); (Na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša rotamera u odnosu 1:1).
Šema 172
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(((trans)-3-hidroksiciklobutil)metil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (172b)
Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((((trans)-3-hidroksiciklobutil)metil)amino)acetamida (172a)
[0557] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (254 mg, 1.08 mmol) sa (trans)-3-(aminometil)ciklobutanol hidrohloridom (370 mg, 2.69 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((((trans)-3-hidroksiciklobutil)metil)amino)acetamid (172a) (130 mg, 0.43 mmol, 40%) kao bezbojno ulje; MS (ES+): 301.4, 303.4 (M+1, M+2), 323.3 (M+Na); MS (ES-) 299.3 (M-1).
2
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(((trans)-3-hidroksiciklobutil)metil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (172b)
[0558] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((((trans)-3-hidroksiciklobutil)metil)amino)acetamida (172a) (130 mg, 0.43 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (104 mg, 0.48 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa CMA-80 u CHCl30 do 60%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(((trans)-3-hidroksiciklobutil)metil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (172b) (32 mg, 0.064 mmol, 15 % prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (t, J= 5.8 Hz) i 8.45 (t, J= 6.0 Hz) (2t, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 1H), 7.73 (bs, 1H), 7.58 - 7.07 (m, 7H), 5.57 i 5.47 (2s, 2H), 5.05 (d, J = 6.1 Hz) i 4.93 (d, J= 6.0 Hz) (2d, 1H), 4.45 (d, J= 5.5 Hz) i 4.32 (d, J= 6.0 Hz) (2d, 2H), 4.23 i 3.93 (2s, 2H), 4.41-4.25 i 4.19 - 4.07 (2m, 1H), 3.56 (d, J= 8.0 Hz) i 3.31 (d, J= 7.9 Hz) (2d, 2H), 2.32 - 1.76 (m, 5H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -121.27,-121.65; MS (ES+) 524.5 (M+Na); (ES-) 500.5 (M-1). (Na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša rotamera u odnosu 2:1)
Šema 173
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((tran)-4-hidroksicikloheksil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (173b)
Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(((trans)-4-hidroksicikloheksil)amino)acetamida (173a)
[0559] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (342 mg, 1.45 mmol) sa (trans)-4-aminocikloheksanolom (500 mg, 4.34 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12
2 4
g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(((trans)-4-hidroksicikloheksil)amino)acetamid (173a) (445 mg, 1.41 mmol, 98%) kao bezboljno ulje; MS (ES+): 315.4, 317.4 (M+1, M+3); (ES-): 313.3.
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((tran)-4-hidroksicikloheksil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (173b)
[0560] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(((trans)-4-hidroksicikloheksil)amino)acetamida (173a) (320 mg, 1.02 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (245 mg, 1.12 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 60%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((tran)-4-hidroksicikloheksil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (173b) (110 mg, 0.21 mmol, 21% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (t, J= 5.7 Hz) i 8.33 (t, J= 6.0 Hz) (2t, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 1H), 7.63 - 7.00 (m, 7H), 5.61 i 5.45 (2s, 2H), 4.60 (d, J= 4.2 Hz) i 4.55 (d, J= 4.6 Hz) (2d, 1H), 4.45 (d, J= 5.6 Hz) i 4.31 (d, J= 5.8 Hz) (2d, 2H), 4.24 - 3.72 (m, 3H), 3.45 - 3.19 (m, 1H), 1.94-0.98 (m, 8H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-de) δ -121.13, -121.69; MS (ES+): 516.5 (M+1), 538.5 (M+Na); (ES-): 514.5 (M-1), 550.5 (M+Cl); (Na osnovu NMR, ovo jedinjenje je smeša rotamera u odnosu 3:2).
Šema 174
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-N5-(ciklopropilmetil)-1H-indazol-3,5-dikarboksamid)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-N-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-5-karboksamida (174a)
[0561] Reakcija 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilne kiseline (144a) (50 mg, 0.1 mmol) sa ciklopropilmetanaminom (0.013 mL, 0.15 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (4 g), eluiranjem sa MeOH u DCM (1:0 do 19:1)] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-
2
2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-N5-(ciklopropilmetil)-1H-indazol-3,5-dikarboksamid)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-N-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-5-karboksamid (174a) (31 mg, 56%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 8.83 (t, J = 5.7 Hz) i 8.37 (t, J = 5.9 Hz) (2t, 1H), 8.77 - 8.62 (m, 2H), 7.93 - 6.94 (m, 7H), 5.62 i 5.48 (2s, 2H), 4.61 - 4.48 i 4.29 - 4.202(m, 1H), 4.46 (d, J = 5.6 Hz) i 4.31 (d, J = 5.8 Hz) (2d, 2H), 4.18 i 3.83 (2s, 2H), 3.17 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 1.23 (d, J= 6.3 Hz) i 0.99 (d, J= 6.8 Hz) (2d, 6H), 1.13 - 1.01 (m, 1H), 0.51 - 0.37 (m, 2H), 0.32-0.18 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-de) δ -121.22, -121.73; MS (ES+): 557.6 (M+1) & 579.6 (M+Na); MS (ES-): 591.5 & 593.5 (M+Cl).
Šema 175
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-N5-(1-feniletil)-1H-indazol-3,5-dikarboksamida (175a)
[0562] Reakcija 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilne kiseline (144a) (50 mg, 0.1 mmol) sa 1-feniletanaminom (0.02 mL, 0.15 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (4 g), eluiranjem sa MeOH u DCM (1:0 do 19:1)] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-N5-(1-feniletil)-1H-indazol-3,5-dikarboksamid (175a) (49 mg, 81%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 9.02 (d, J = 3.6 Hz) i 8.99 (d, J = 3.8 Hz) (2d, 1H), 8.83 (t, J= 5.7 Hz) i 8.36 (t, J= 5.9 Hz) (2t, 1H), 8.77 - 8.71 (m, 1H), 7.97 - 6.94 (m, 12H), 5.62 i 5.48 (2s, 2H), 5.29 - 5.09 (m, 1H), 4.62 - 4.49 i 4.28 - 4.21 (2m, 1H), 4.46 (d, J= 5.6 Hz) i 4.31 (d, J= 5.9 Hz) (2d, 2H), 4.18 i 3.83 (2s, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 3H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz) i 0.99 (d, J= 6.9 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.22, -121.73; MS (ES<+>): 607.7 (M+1) & 629.7 (M+Na); MS (ES-): 641.6 & 643.6 (M+Cl).
Šema 176
2
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-N5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-3,5-dikarboksamida (176a)
[0563] Reakcija 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilne kiseline (144a) (50 mg, 0.1 mmol) sa pirimidin-5-aminom (15 mg, 0.15 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (4 g), eluiranjem sa MeOH u DCM (1:0 do 9:1)] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-N5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-3,5-dikarboksamid (176a) (10 mg, 17%) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 10.863 i 10.857 (2s, 1H), 9.213 i 9.209 (2s, 2H), 8.941 i 8.938 (2s, 1H), 8.93 - 8.82 (m, 2H), 8.49 - 6.91 (m, 7H), 5.67 i 5.53 (2s, 2H), 4.66 - 4.50 i 4.29-4.22 (2m, 1H), 4.47 (d, J = 5.5 Hz) i 4.32 (d, J = 6.0 Hz) (2d, 2H), 4.20 i 3.85 (2s, 2H), 1.24 (d, J= 6.6 Hz) i 1.00 (d, J= 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-de) δ -121.21, -121.70; MS (ES+): 581.6 (M+1); 603.6 (M+Na).
Šema 177
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(piperidin-1-karboksamido)-1H-indazol-3-karboksamida (177a)
[0564] Reakcija 3-karbamoil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (145a) (420 mg, 0.79 mmol)
2
u toluenu (15 mL) sa piperidinom (135 mg, 1.59 mmol) upotrebom TEA (0.44 mL, 3.18 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(piperidin-1-karboksamido)-1H-indazol-3-karboksamid (177a) (179 mg, 0.31 mmol, 39% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (t, J = 5.7 Hz) i 8.37 (t, J= 5.9 Hz) (2t, 1H),8.58 (s, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 1H), 7.66 - 7.06 (m, 7H), 5.53 i 5.40 (2s, 2H), 4.63 - 4.23 (m, 3H), 4.17 i 3.83 (2s, 2H), 3.48 - 3.39 (m, 4H), 1.65 - 1.42 (m, 6H), 1.21 (d, J= 6.5 Hz) i 0.99 (d, J= 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.22, -121.78; MS (ES+) 586.6 (M+1); MS (ES-) 584.5 (M-1).
Šema 178
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(4,4-difluoropiperidin-1-karboksamido)-1H-indazol-3-karboksamida (178a)
[0565] Reakcija 3-karbamoil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (145a) (150 mg, 0.28 mmol) u toluenu (10 mL) sa 4,4-difluoropiperidin hidrohloridom (134 mg, 0.85 mmol) upotrebom TEA (0.16 mL, 1.13 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(4,4-difluoropiperidin-1-karboksamido)-1H-indazol-3-karboksamid (178a) (43 mg, 0.069 mmol, 24% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 - 8.32 (m, 2H), 8.23 - 8.14 (m, 1H), 7.66 - 7.06 (m, 7H), 5.53 i 5.40 (2s, 2H), 4.62 - 4.23 (m, 3H), 4.17 i 3.83 (2s, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 4H), 2.09 - 1.87 (m, 4H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz) i 0.99 (d, J = 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -95.19, -121.22, -121.78; MS (ES+): 622.6 (M+1); MS (ES-): 620.5 (M-1).
2
Šema 179
Priprema 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (179c)
[0566] Korak-1: Priprema terc-butil 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)acetata (179a) Reakcija terc-butil 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)acetata (156d) (1.0 g, 2.83 mmol) sa pirimidin-5-aminom (0.539 g, 5.66 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 97 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (40 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 20%] terc-butil 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)acetat (179a) (720 mg, 1.96 mmol, 69% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.93 - 7.88 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.44 (s, 9H); MS (ES+): 368.5 (M+1), 390.5 (M+Na); MS (ES-): 366.5 (M-1), 402.4 (M+Cl).
Korak-2: Priprema 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (179b)
[0567] Reakcija terc-butil 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)acetata (179a) (700 mg, 1.91 mmol) sa TFA (1.47 mL, 19.05 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade i trituracije sa 30% EtOAc-heksanom (10 mL) 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)sirćetnu kiselinu (179b) (400 mg, 1.35 mmol, 99 % prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.37
2
(s, 1H, D2O razmenljiv), 8.74 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.90 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.59 (s, 3H); MS (ES+): 312.4 (M+1), 334.4 (M+Na), MS (ES-): 310.4 (M-1).
Korak-3: Priprema 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (179c)
[0568] Reakcija 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (179b) (70 mg, 0.23 mmol) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopropilamino)acetamidom (19c) (58 mg, 0.23 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA-80 u DCM 0-20%] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (179c) (105 mg, 0.19 mmol, 85 % prinos) kao veoma svetlu narandžastu čvrstu supstancu kao smešu dva rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 i 8.36 (2t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.65 i 8.64 (2s, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.908 i 7.902 (2s, 1H), 7.70 - 7.00 (m, 5H), 5.67 i 5.51 (2s, 2H), 4.63 - 4.52 i 4.33 - 4.20 (2m, 1H), 4.47 i 4.33 (2d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.18 i 3.85 (2s, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.25 i 1.00 (2d, J = 6.8 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO- d6) δ -121.21 , -121.72; MS (ES+): 552.6 (M+1); MS (ES-): 586.5, 588.5 (M+Cl).
Šema 180
Priprema 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (180a)
[0569] Reakcija 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (179b) (70 mg, 0.23 mmol) sa N-(2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(izopropilamino)acetamidom (115c) (72 mg, 0.23 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA-80 u DCM 0-20%] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (180a) (61 mg, 0.099 mmol, 44% prinos) kao prljavo
2
belu čvrstu supstancu kao smešu dva rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10.27 i 9.76 (2s, 1H), 8.73 i 8.72 (2s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.55 i 8.54 (2s, 2H), 8.11 i 7.95 (2t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.90 i 7.89 (2d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.00 (m, 6H), 5.73 i 5.55 (2s, 2H), 4.73 - 4.57 i 4.40 - 4.26 (2m, 1H), 4.47 i 4.09 (2s, 2H), 2.59 i 2.58 (2s, 3H), 1.28 i 1.07 (2d, J = 6.8 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -126.81 , -126.96; MS (ES+): 614.6 (M+1); MS (ES-): 648.6 (M+Cl).
Šema 181
Priprema (S)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(pentan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (181b)
Korak-1: Priprema (S)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(pentan-2-ilamino)acetamida (181a)
[0570] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (267 mg, 1.13 mmol) sa (S)-pentan-2-amin hidrohloridom (350 mg, 2.83 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] (S)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(pentan-2-ilamino)acetamid (181a) (112 mg, 0.39 mmol, 35%) kao bezbojno ulje; MS (ES+): 287.4, 289.4 (M+1, M+3); (ES-): 285.4.
Korak-2: Priprema (S)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(pentan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (181b)
[0571] Reakcija (S)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(pentan-2-ilamino)acetamida (181a) (112 mg, 0.39 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (94 mg, 0.43 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 60%] (S)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(pentan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (181b) (141 mg, 0.29 mmol, 74% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 8.81 (t, J= 5.6 Hz) i 8.34 (t, J= 6.2 Hz) (2t, 1H), 8.22 -
2 1
8.13 (m, 1H), 7.70 (bs, 1H), 7.59 - 7.04 (m, 7H), 5.63 - 5.40 (m, 2H), 4.56-3.70 (m, 5H), 1.62-0.58 (m, 10H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-de) δ -121.19, -121.73; MS (ES+): 488.5 (M+1); MS (ES-): 486.5 (M-1).
Šema 182
Priprema 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-(trans-3-hidroksiciklobutil)acetamida (182a)
[0572] Reakcija 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (179b) (70 mg, 0.23 mmol) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(((trans)-3-hidroksiciklobutil)amino)acetamidom (110a) (64 mg, 0.23 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 šeme-2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA-80 u DCM 0-50%] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-(trans-3-hidroksiciklobutil)acetamid (182a) (65 mg, 0.11 mmol, 50% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 8.87 i 8.43 (2t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.728 i 8.72 (2s, 1H), 8.657 i 8.65 (2s, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.90 i 7.89 (2s, 1H), 7.67-7.03 (m, 5H), 5.61 i 5.48 (2s, 2H), 5.10 i 5.02 (2d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.96 i 4.86 (2t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.47 i 4.34 (2d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.27 i 4.02 (2s, 2H), 4.24 - 4.09 (m, 1H), 2.587 i 2.58 (2s, 3H), 2.46 - 2.33 (m, 1H), 2.29 - 2.12 (m, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ -121.22 , -121.59; MS (ES+): 580.6 (M+1), 602.5 (M+Na); MS (ES-): 614.5 (M+Cl).
Šema 183
2 2
Priprema 2-(3-acetil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-(trans-3 -hidroksiciklobutil)acetamida (183a)
[0573] Reakcija 2-(3-acetil-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (155c) (70 mg, 0.32 mmol) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(((trans)-3-hidroksiciklobutil)amino)acetamidom (110a) (92 mg, 0.32 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 šeme-2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA-80 u DCM 0-40%] 2-(3-acetil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-(trans-3-hidroksiciklobutil)acetamid (183a) (70 mg, 0.14 mmol, 45% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstacu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 8.87 i 8.42 (2t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.20 i 8.17 (2d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.72 - 6.99 (m, 6H), 5.63 i 5.50 (2s, 2H), 5.10 i 5.01 (2d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.98 - 4.80 (m, 1H), 4.47 i 4.33 (2d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.28 i 4.01 (2s, 2H) 4.24 - 4.09 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.29 - 2.13 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 1H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ -121.23 , -121.63; MS (ES+): 487.5 (M+1): MS (ES-): 521.4 (M+Cl).
Šema 184
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(3-metilbutan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (184b)
2
Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((3-metilbutan-2-il)amino)acetamida (184a)
[0574] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (316 mg, 1.34 mmol) sa 3-metilbutan-2-aminom (350 mg, 4.02 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((3-metilbutan-2-il)amino)acetamid (184a) (145 mg, 0.51 mmol, 38%) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 7.9, 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 4.48 - 4.29 (m, 2H), 3.22 - 3.05 (m, 2H), 2.40-2.24 (m, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.68 -1.53 (m, 1H), 0.86 - 0.77 (m, 9H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-de) δ -121.62; MS (ES+): 287.4 (M+1); MS (ES-): 285.3 (M-1).
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(3-metilbutan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (184b)
[0575] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((3-metilbutan-2-il)amino)acetamida (184a) (145 mg, 0.51 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (122 mg, 0.56 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 60%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(3-metilbutan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (184b) (113 mg, 0.23 mmol, 46% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 8.81 (t, J = 5.7 Hz) i 8.34 (t, J= 6.0 Hz) (2t, 1H), 8.23 - 8.13 (m, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 1H), 7.58 - 7.15 (m, 7H), 5.72 - 5.36 (m, 2H), 4.54 - 3.63 (m, 5H), 1.82 - 1.55 (m, 1H), 1.26 (d, J= 6.4 Hz) i 1.01-0.93 (m) i 0.84 (d, J = 6.5 Hz) i 0.74 (d, J = 6.5 Hz (9H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.20, -121.80; MS (ES+) 488.5 (M+1); MS (ES-) 486.5 (M-1).
Šema 185
2 4
Priprema (S)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(tetrahidrofuran-3-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (185b)
Korak-1: Priprema (S)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((tetrahidrofuran-3-il)amino)acetamida (185a)
[0576] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (325 mg, 1.38 mmol) sa (S)-tetrahidrofuran-3-aminom (300 mg, 3.44 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] (S)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((tetrahidrofuran-3-il)amino)acetamid (185a) (112 mg, 0.39 mmol, 28%) kao bezboljno ulje; MS (ES+): 287.4 (M+1), 309.3 (M+Na); MS (ES-): 285.3
Korak-2: Priprema (S)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(tetrahidrofuran-3-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (185b)
[0577] Reakcija (S)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((tetrahidrofuran-3-il)amino)acetamida (185a) (112 mg, 0.39 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (94 mg, 0.43 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 60%] (S)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(tetrahidrofuran-3-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (185b) (103 mg, 0.21 mmol, 54% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 8.89 (t, J = 5.8 Hz i, 8.49 (t, J = 5.9 Hz) (2t, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 1H), 7.63 - 7.00 (m, 7H), 5.81-5.29 (m, 2H), 4.97 - 4.74 (m, 1H), 4.47 (d, J = 5.6 Hz) i 4.31 (d, J = 5.9 Hz) (2d, 2H), 4.25 (s) i 4.00 - 3.43 (m) (s & m, 6H), 2.42-1.54 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-de) δ -121.27, -121.73; MS (ES+): 488.5 (M+1); MS (ES-): 486.5 (M-1).
Šema 186
2
Priprema (R)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(tetrahidrofuran-3-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (186b)
Korak-1: Priprema (R)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((tetrahidrofuran-3-il)amino)acetamida (186a)
[0578] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (339 mg, 1.44 mmol) sa (R)-tetrahidrofuran-3-aminom (250 mg, 2.87 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] (R)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((tetrahidrofuran-3-il)amino)acetamid (186a) (109 mg, 0.38 mmol, 27%) kao bezboljno ulje; MS (ES+): 287.4 (M+1), 309.3 (M+Na); MS (ES-): 285.3
Korak-2: Priprema (R)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(tetrahidrofuran-3-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (186b)
[0579] Reakcija (R)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((tetrahidrofuran-3-il)amino)acetamida (186a) (109 mg, 0.38 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (92 mg, 0.42 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 60%] (R)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(tetrahidrofuran-3-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (186b) (23 mg, 0.047 mmol, 12% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 - 8.43 (m, 1H), 8.23 - 8.13 (m, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 1H), 7.63-6.95 (m, 7H), 5.76 - 5.54 (m) i 5.40 (s) (2H), 5.00 - 4.73 (m, 1H), 4.47 (d, J= 5.5 Hz) i 4.32 (d, J= 5.9 Hz) (2d, 2H), 4.25 (s) i 4.02 - 3.51 (m) (6H), 2.16 - 1.61 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.28, -121.74; MS (ES+): 488.5 (M+1); MS (ES-): 486.5 (M-1).
Šema 187
2
Priprema 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (187c)
[0580] Korak-1: Priprema terc-butil 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indazol-1-il)acetata (187a) Reakcija terc-butil 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)acetata (156d) (935 mg, 2.65 mmol) sa piridin-3-aminom (0.498 g, 5.29 mmol), upotrebom kalijum karbonata (732 mg, 5.29 mmol), di-terc-butil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfina (135 mg, 0.32 mmol), Pd2(dba)3(145 mg, 0.16 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 97 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (40 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 50] terc-butil 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indazol-1-il)acetat (187a) (722 mg, 1.97 mmol, 74% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8.54 (s, 1H), 8.37 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J= 4.6, 1.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 90 Hz, 1H), 7.56 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.44 (s, 9H); MS (ES+): 367.5 (M+1), 389.5 (M+Na); MS (ES-): 365.4 (M-1). Korak-2: Priprema 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (187b) Reakcija terc-butil 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indazol-1-il)acetata (187a) (115 mg, 0.31 mmol) sa TFA (0.73 mL, 9.42 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade i trituracije sa heksanom (10 mL) 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indazol-1-il)sirćetnu
2
kiselinu (187b) (129 mg, 0.3 mmol, 97 % prinos) kao žutu čvrstu supstancu u obliku TFA adukta;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.44 (bs, 1H, D2O razmenljiv), 9.34 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.41 (s, 1H), 8.24 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 8.05-7.92 (m, 2H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.7, 5.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.61 (s, 3H); MS (ES+): 311.4 (M+1); MS (ES-): 619.5 (2M-1). Korak-3: Priprema 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (187c)
[0581] Reakcija 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (187b) (234 mg, 0.754 mmol) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopropilamino)acetamidom (19c) (234 mg, 0.91 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA-80 u DCM 0-100%] 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (187c) (38 mg, 0.069 mmol, 9% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (t, J= 5.8 Hz) i 8.42 - 8.29 (m) (t & m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 1H), 7.88 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.63 - 6.99 (m, 6H), 5.66 & 5.49 (2s, 2H), 4.66 - 4.52 & 4.30 -4.22 (2m, 1H), 4.47 (d, J = 5.6 Hz) i 4.33 (d, J = 5.9 Hz) (2d, 2H), 4.18 & 3.86 (2s, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.25 (d, J= 6.5 Hz) & 1.01 (d, J = 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.21, -121.72; MS (ES+): 573.5, 575.5 (M+Na); MS (ES-): 549.4 (M-1);
Šema 188
Priprema 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (188a)
[0582] Reakcija 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (187b) (210 mg, 0.68 mmol) sa N-(6-bromopiridin-2-il)-2-(izopropilamino)acetamidom (28b) (221 mg, 0.81 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika gel (24 g), eluiranjem sa DMA-80 u DCM 0-100%] 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)-N-
2
izopropilacetamid (188a) (139 mg, 0.25 mmol, 36% prinos) kao svetlo zelenu čvrstu supstancu kao smešu dva rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 & 10.82 (2s, 1H, D2O razmenljiv), 8.53 & 8.51 (2s, 1H), 8.36 (t, J= 3.3 Hz, 1H), 8.23 - 7.97 (m, 2H), 7.88 (d, J= 2.0 Hz) & 7.86 (d, J= 2.1 Hz) (2d, 1H), 7.81 (t, J= 8.0 Hz) & 7.70 (t, J= 8.0 Hz) (2t, 1H), 7.61 (d, J = 3.4 Hz) & 7.58 (d, J = 3.4 Hz) (2d, 1H), 7.50- 7.21 (m, 4H), 5.70 & 5.51 (2s, 2H), 4.71 - 4.57 & 4.38 - 4.26 (2m, 1H), 4.43 & 4.05 (2s, 2H), 2.59 & 2.58 (2s, 3H), 1.26 (d, J= 6.4 Hz) &, 1.05 (d, J= 6.8 Hz) (2d, 6H); MS (ES+): 564.5 & 566.5 (M+1), 586.5 & 588.5 (M+Na); MS (ES-): 562.4 & 564.4 (M-1).
Šema 189
Priprema 3-acetil-N-benzil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-karboksamida (189a)
[0583] Reakcija 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-karboksilne kiseline (129c) (50 mg, 0.1 mmol) sa fenilmetanaminom (0.016 mL, 0.15 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ hromatografije [silika gel (4 g), eluiranjem sa CHCl3/MeOH (1:0 do 19:1)] 3-acetil-N-benzil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-karboksamid (189a) (47 mg, 80%) kao svetlo braon čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 - 8.79 (m, 1H), 8.77 - 8.73 (m, 1H), 8.35 i 8.31 (2s, 1H), 7.82 - 6.93 (m, 11H), 5.40 i 5.21 (2s, 2H), 4.62 - 4.21 (m, 5H), 4.19 i 3.85 (2s, 2H), 2.46 i 2.45 (2s, 3H), 1.26 (d, J= 6.5 Hz) i 1.00 (d, J= 6.8 Hz (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.19, -121.80; MS (ES-): 589.9 & 591.6 (M-1), 625.5 & 627.6 (M+Cl).
Šema 190
2
Priprema 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-N-(ciklopropilmetil)-1H-indol-5-karboksamida (190a)
[0584] Reakcija 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-karboksilne kiseline (129c) (50 mg, 0.1 mmol) sa ciklopropilmetanaminom (0.013 mL, 0.149 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika gel (4 g), eluiranjem sa CHCl3/MeOH (1:0 do 19:1)] 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-N-(ciklopropilmetil)-1H-indol-5-karboksamid (190a) (39 mg, 71%) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 8.89 - 8.48 (m, 2H), 8.34 i 8.30 (2s, 1H), 7.79 - 6.91 (m, 6H), 5.39 i 5.20 (2s, 2H), 4.65 - 4.51 i 4.29 - 4.20 (2m, 1H), 4.48 (d, J = 5.5 Hz) i 4.33 (d, J= 5.8 Hz) (2d, 2H), 4.19 i 3.85 (2s, 2H), 3.16 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.46 i 2.45 (2s, 3H), 1.26 (d, J= 6.5 Hz) i 1.00 (d, J= 6.8 Hz) (2d, 6H), 1.12 - 1.01 (m, 1H), 0.48 - 0.38 (m, 2H), 0.29 - 0.19 (m, 2H);<19>F NMR(282 MHz, DMSO-d6) δ -121.19 , -121.79 ; MS (ES+): 555.6 (M+1) i 577.6 (M+Na), MS (ES-): 589.6 & 591.5 (M+Cl).
Šema 191
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-N5-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-3,5-dikarboksamida (191a)
[0585] Reakcija 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilne kiseline (144a) (50 mg, 0.1 mmol) sa piridin-2-ilmetanaminom (0.015 mL, 0.15 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (4 g), eluiranjem sa MeOH u DCM (1:0 do 9:1)] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-N5-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-3,5-dikarboksamid (191a) (27 mg, 46%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6)
2
(smeša dva rotamera) δ 9.28 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.84 (t, J = 5.7 Hz) i 8.37 (t, J= 5.9 Hz)(2t, 1H), 8.81 - 8.78 (m, 1H), 8.55 - 8.50 (m, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 1H), 7.86 - 7.73 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz) i 7.62 (d, J = 8.8 Hz) (2d, 1H), 7.55 - 6.94 (m, 6H), 5.64 i 5.50 (2s, 2H), 4.60 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 4.58 - 4.49 i 4.29 - 4.21 (2m, 1H), 4.46 (d, J = 5.6 Hz) i 4.31 (d, J= 5.8 Hz) (2d, 2H), 4.19 i 3.84 (2s, 2H), 1.23 (d, J= 6.3 Hz) i 0.99 (d, J= 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR(282 MHz, DMSO-d6) δ -121.22, -121.73; MS (ES+): 594.6 & 596.6 (M+1); 628.5 & 630.6 (M+Na).
Šema 192
Priprema 2-(3-acetil-5-(3,3-difluoropiperidin-1-karbonil)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (192a)
[0586] Reakcija 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-karboksilne kiseline (165b) (50 mg, 0.1 mmol) sa 3,3-difluoropiperidin hidrohloridom (24 mg, 0.15 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (4 g), eluiranjem sa MeOH u DCM (1:0 do 19:1)] 2-(3-acetil-5-(3,3-difluoropiperidin-1-karbonil)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamid (192a) (39 mg, 65%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 2H), 7.09 (td, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.34 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.96 - 3.42 (m, 4H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.20 - 1.98 (m, 2H), 1.70 (bs, 2H), 1.05 - 0.82 (m, 4H); MS (ES+): 603.6 (M+1); MS (ES-): 601.6 (M-1), 637.6, 639.6 (M+Cl).
Šema 193
2 1
Priprema 2-(3-acetil-5-(2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (193a)
[0587] Reakcija 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (156f) (150 mg, 0.28 mmol) sa 2-(dimetilamino)pirimidin-5-ilboronskom kiselinom (47 mg, 0.28 mmol) prema postupku prikazanom u Šemi 100 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 20%] 2-(3-acetil-5-(2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (193a) (50 mg, 0.093 mmol, 33% prinos) kao belu čvrstu supstancu kao smešu dva rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 8.84 i 8.36 (2t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.31 - 8.26 (m, 1H), 7.82 -6.92 (m, 5H), 5.73 i 5.55 (2s, 2H), 4.64 - 4.51 i 4.30 - 4.22 (2m, 1H), 4.48 i 4.32 (2d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.19 i 3.85 (2s, 2H), 3.199 i 3.19 (2s, 6H), 2.63 (s, 3H), 1.25 i 1.00 (2d, J = 6.7 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ -121.20, -121.74; MS (ES+): 580.6 (M+1), MS (ES-): 614.5 (M+Cl).
Šema 194
Priprema 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (194a)
[0588] Reakcija 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (156f) (150 mg, 0.28 mmol) sa pirimidin-5ilboronskom kiselinom (0.035 g, 0.28 mmol) prema postupku prikazanom u Šemi 100 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do
2 2
20%] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (194a) (98 mg, 0.18 mmol, 65% prinos) kao belu čvrstu supstancu kao smešu dva rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 9.228 i 9.22 (2s, 1H), 9.187 i 9.18 (2s, 2H), 8.85 i 8.36 (2t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.51 - 8.44 (m, 1H), 7.97 - 7.75 (m, 2H), 7.57 - 6.96 (m, 3H), 5.77 i 5.59 (2s, 2H), 4.65 - 4.52 i 4.30 - 4.17 (2m, 1H), 4.48 i 4.32 (2d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.20 i 3.86 (2s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.27 i 1.01 (2d, J = 6.8 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ -121.20, -121.74; MS (ES+): 537.5 (M+1), 559.6 (M+Na); MS (ES-): 571.5 (M+Cl).
Šema 195
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((3-hidroksioksetan-3-il)metil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (195b)
Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((2-(3-hidroksioksetan-3-il)etil)amino)acetamida (195a)
[0589] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (410 mg, 1.74 mmol) sa 3-(aminometil)oksetan-3-olom (269 mg, 2.61 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((3-hidroksioksetan-3-il)metilamino)acetamid (195a) (250 mg, 0.83 mmol, 48%) kao ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+) 303.4 (M+1); (ES-) 301.3 (M-1).
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((3-hidroksioksetan-3-il)metil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (195b)
[0590] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((2-(3-hidroksioksetan-3-il)etil)amino)acetamida (195a) (250 mg, 0.83 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (181 mg, 0.83 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle
2
obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa MeOH u DCM 0 do 50%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((3-hidroksioksetan-3-il)metil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (195b) (85 mg, 0.17 mmol, 20% prinos) kao belu čvrstu supstancu kao smešu rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (t, J = 5.7 Hz) & 8.58 (t, J= 5.8 Hz) (2t, 1H, D2O razmenljiv), 8.21 - 8.16 (m, 1H), 7.74 & 7.71 (2s, 1H), 7.59 - 7.02 (m, 7H), 6.52 & 6.05 (2s, 1H, D2O razmenljiv), 5.63 & 5.45 (2s, 2H), 4.61 - 4.29 (m, 8H), 4.04 & 3.94 (2s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.39, - 121.56; MS (ES+): 526.5 (M+Na); MS (ES-): 502.4 (M-1).
Šema 196
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-N5-(piridin-3-ilmetil)-1H-indazol-3,5-dikarboksamida (196a)
[0591] Reakcija 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilne kiseline (144a) (50 mg, 0.1 mmol) sa piridin-3-ilmetanaminom (0.015 mL, 0.15 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (4 g), eluiranjem sa MeOH u DCM (1:0 do 9:1)] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-N5-(piridin-3-ilmetil)-1H-indazol-3,5-dikarboksamid (196a) (32 mg, 54%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 9.30 - 9.21 (m, 1H), 8.83 (t, J = 5.7 Hz) i 8.36 (t, J = 6.0 Hz) (2t, 1H) 8.78 - 8.74 (m, 1H), 8.61 - 8.55 (m, 1H), 8.46 (dt, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.98 - 6.94 (m, 9H), 5.63 i 5.49 (2s, 2H), 4.60-4.45 i 4.30-4.20 (2m, 1H), 4.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.46 (d, J= 5.6 Hz) i 4.31 (d, J= 5.9 Hz) (2d, 2H), 4.18 i 3.83 (2s, 2H), 1.23 (d, J= 6.3 Hz) i 0.99 (d, J= 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ - 121.22, -121.73; MS (ES+): 594.6 (M+1); MS (ES-): 628.6 & 630.6 (M+Cl).
Šema 197
2 4
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3,3-difluoropiperidin-1-karbonil)-1H-indazol-3-karboksamida (197a)
[0592] Reakcija 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilne kiseline (144a) (50 mg, 0.1 mmol) sa 3,3-difluoropiperidin hidrohloridom (24 mg, 0.15 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (8 g), eluiranjem sa MeOH u DCM (1:0 do 19:1)] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3,3-difluoropiperidin-1-karbonil)-1H-indazol-3-karboksamid (197a) (43 mg, 71%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (t, J= 5.8 Hz) i 8.37 (t, J= 5.9 Hz) (2t, 1H), 8.21 (bs, 1H), 7.82 i 7.80 (2s, 1H), 7.74 - 7.58 (m, 1H), 7.55 - 6.96 (m, 5H), 5.64 i 5.50 (2s, 2H), 4.63 - 4.49 i 4.29 - 4.212(m, 1H), , 4.46 (d, J = 5.6 Hz) i 4.31 (d, J = 5.8 Hz) (2d, 2H), 4.18 i 3.84 (2s, 2H), 4.10 - 3.20 (m, 4H), 2.21 - 2.02 (m, 2H), 1.71 (bs, 2H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz) i 0.99 (d, J= 6.8 Hz) (2d, 6H); MS (ES+): 607.6 & 609.6 (M+1).
Šema 198
Priprema metil 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilata (198a)
2
[0593] Reakcija 2-(3-karbamoil-5-(metoksikarbonil)-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline, TFA adukta (132f) (4.38 g, 11.19 mmol) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopropilamino)acetamidom (19c) (3.22 g, 12.54 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika (40 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 30%] metil 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilat (198a) (4.23 g, 8.20 mmol, 73% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 - 8.84 (m, 1H), 8.50 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.33 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.14 - 3.01 (m, 1H), 1.06 - 0.97 (m, 2H), 0.96 - 0.86 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.56; MS (ES+) 516.4 (M+1); (ES-) 514.3 (M-1).
Šema 199
Priprema 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilne kiseline (199a)
[0594] Reakcija metil 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilata (198a) (4.17 g, 8.08 mmol) u THF (50 mL) i vodi (50 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (2.37 g, 56.6 mmol) u vodi (20 mL) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 29 dala je posle obrade 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilnu kiselinu (199a) (4.06 g, 8.09 mmol, 100 % prinos) kao belu čvrstu supstancu, koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 8.89 - 8.81 (m, 1H), 8.56 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.33 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 1.11 - 0.98 (m, 2H), 0.98 - 0.84 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.58; MS (ES+): 502.5 (M+1); (ES-): 501.5 (M-1).
2
Šema 200
Priprema N-benzil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-3-cijano-1H-indol-5-karboksamida (200i)
Korak-1: Priprema metil 3-formil-1H-indol-5-karboksilata (200b)
[0595] U rastvor metil 1H-indol-5-karboksilata (200a) (4 g, 22.83 mmol) u DMF (36 mL) hlađen do 0°C dodat je fosforil trihlorid (2.87 mL, 31.1 mmol) i mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je ugašena vodom (130 mL), refluksovana u trajanju od 15 min, hlađena do sobne temperature i dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom, heksanima, sušena pod vakuumom da bi se dobio metil 3-formil-1H-indol-5-karboksilat (200b) (4.38 g, 94%) kao svetlo braon čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.77 (dd, J= 1.7, 0.7 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.88 (dd, J= 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 8.6, 0.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H); MS (ES+): 204.2 (M+1).
Korak-2: Priprema metil 3-cijano-1H-indol-5-karboksilata (200c)
[0596] U rastvor metil 3-formil-1H-indol-5-karboksilata (200b) (1.02 g, 5 mmol), hidroksilamin hidrohlorida (556 mg, 8 mmol) i natrijum acetata (451 mg, 5.5 mmol) u sirćetnoj kiselini (7.5 mL) dodat je anhidrid sirćetne kiseline (1.0 mL, 10.6 mmol) i zagrevan je na refluksu u trajanju od 6.5 h. Reakciona smeša je razblažena ledenom vodom, odvojena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom, sušena pod vakuumom da bi se dobio metil 3-cijano-1H-indol-5-karboksilat (200c) (856 mg, 86%) kao braon čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
2
12.57 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H); MS (ES+): 223.3 (M+Na).
Korak-3: Priprema metil 1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-3-cijano-1H-indol-5-karboksilata (200d)
[0597] Reakcija metil 3-cijano-1H-indol-5-karboksilata (200c) (800 mg, 4.0 mmol) sa terc-butil 2-bromoacetatom (0.89 mL, 5.99 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 56 dala je posle obrade metil 1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-3-cijano-1H-indol-5-karboksilat (200d) (1.29 g, 4 mmol) koji je korišćen kao takav za sledeći korak; MS (ES<+>): 337.4 (M+Na).
Korak-4: Priprema 2-(3-cijano-5-(metoksikarbonil)-1H-indol-1-il)sirćetne kiseline (200e)
[0598] Reakcija metil 1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-3-cijano-1H-indol-5-karboksilata (200d) iz prethodnog teksta (1.27 g) sa TFA (4.55 mL, 59.1 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade 2-(3-cijano-5-(metoksikarbonil)-1H-indol-1-il)sirćetnu kiselinu (200e) koja je korišćena kao takva u sledećem koraku; MS (ES+): 281.3 (M+Na).
Korak-5: Priprema metil 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-3-cijano-1H-indol-5-karboksilata (200f)
[0599] Reakcija 2-(3-cijano-5-(metoksikarbonil)-1H-indol-1-il)sirćetne kiseline (200e) (sirova iz prethodnog teksta, 4 mmol) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklopropilamino)acetamidom (10b) (1.21 g, 4.73 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika (12 g), eluiranjem sa heksanima/10% MeOH u EtOAc (1:0 do 1:1)] metil 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-3-cijano-1H-indol-5-karboksilat (200f) (446 mg, 23% prinos za tri koraka) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 - 8.23 (m, 1H), 7.87 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.34 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.18 - 3.00 (m, 1H), 1.03 - 0.85 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.57; MS (ES+): 497.5 (M+1); MS (ES-): 495.5 & 497.5 (M-1).
Korak-6: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-3-cijano-1H-indol-5-karboksilne kiseline (200g)
[0600] Reakcija metil 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-3-cijano-1H-indol-5-karboksilata (200f) (429 mg, 0.863 mmol) u MeOH (30 mL)
2
upotrebom 2 N vodenog rastvora NaOH (2.59 mL, 5.18 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 43 dala je posle obrade 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-3-cijano-1H-indol-5-karboksilnu kiselinu (200g) (371 mg, 89% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24 - 8.21 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 1H), 7.09 (td, J= 7.9, 1.0 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.34 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.18 - 3.00 (m, 1H), 1.09 - 0.79 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.56; MS (ES-): 517.4 & 519.5 (M+Cl).
Korak-7: Priprema N-benzil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-3-cijano-1H-indol-5-karboksamida (200h)
[0601] Reakcija 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-3-cijano-1H-indol-5-karboksilne kiseline (200g) (100 mg, 0.21 mmol) sa fenilmetanaminom (0.034 mL, 0.31 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika (12 g), eluiranjem sa DCM/MeOH (1:0 do 19:1)] N-benzil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-3-cijano-1H-indol-5-karboksamid (200h) kao svetlo braon gumu; MS (ES-): 606.6 (M+Cl).
Korak-8: Priprema N-benzil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-3-cijano-1H-indol-5-karboksamida (200i)
[0602] Reakcija N-benzil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-3-cijano-1H-indol-5-karboksamida (200h) (132 mg) u etanolu (4 mL) upotrebom konc. NH4OH (1.5 mL) i H2O2(vodeni rastvor 35%, 0.066 mL, 0.74 mmol) prema postupku prikazanom u Šema 65 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (4 g), eluiranjem sa DCM/MeOH (1:0 do 19:1)] N-benzil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-3-cijano-1H-indol-5-karboksamid (200i) (56 mg, 51% za dva koraka) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.47 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.54 - 6.87 (m, 11H), 5.42 (s, 2H), 4.50 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.15 - 3.02 (m, 1H), 1.06 - 0.82 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.61; MS (ES+): 590.7 & 592.6 (M+1); MS (ES-): 624.5 & 626.6 (M+Cl).
Šema 201
2
Priprema 3-acetil-N-benzil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-6-karboksamida (201d)
Korak-1: Priprema metil 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-6-karboksilata (201b)
[0603] Reakcija 2-(3-acetil-6-(metoksikarbonil)-1H-indol-1-il)sirćetne kiseline (201a), TFA adukta (10.77 g, 27.7 mmol, pripremljen prema postupku prikazanom od strane Altmann, Eva et al; u PCT međunarodnoj prijavi WO 2012/093101) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklopropilamino)acetamidom (10b) (7.10 g, 27.7 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i trituracije sirovog proizvoda sa EtOAc, metil 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-6-karboksilat (201b) (8.17 g, 57%) kao prljavo belu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 - 8.43 (m, 2H), 8.27 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 1H), 7.04 (td, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.35 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.20 - 3.05 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.08 - 0.80 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.72; MS (ES+): 514.5 & 516.5 (M+1).
Korak-2: Priprema 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-6-karboksilne kiseline (201c)
[0604] Reakcija metil 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-6-karboksilata (201b) (8 g, 15.57 mmol) u THF (100 mL) i MeOH (100 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (4 g, 93 mmol) u vodi (100 mL) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 129 dala je posle obrade 3-acetil-1-
2
(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-6-karboksilnu kiselinu (201c) (8.012 g) kao svetlo braon čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 8.53 - 8.41 (m, 2H), 8.24 (dd, J= 8.4, 0.6 Hz, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 7.7, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 1H), 7.08 (td, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.34 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.20 - 3.06 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.08 - 0.82 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.66; MS (ES+): 522.5 & 524.5 (M+Na).
Korak-3: Priprema 3-acetil-N-benzil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-6-karboksamida (201d)
[0605] Reakcija 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-6-karboksilne kiseline (201c) (50 mg, 0.1 mmol) sa fenilmetanaminom (0.017 mL, 0.15 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika (4 g), eluiranjem sa DCM/MeOH (1:0 do 19:1)] 3-acetil-N-benzil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-6-karboksamid (201d) (31 mg, 53%) kao svetlo žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.54 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (dd, J= 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.34 - 7.15 (m, 6H), 7.04 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.50 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.30 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.22-3.02 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.05 - 0.80 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.58; MS (ES+): 589.6 (M+1); MS (ES-): 623.5 & 625.5 (M+Cl).
Šema 202
2 1
Priprema 2-(3-acetil-6-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (202e)
Korak-1: Priprema 1-(6-bromo-1H-indol-3-il)etanona (202b)
[0606] U rastvor 6-bromo-1H-indola (202a) (5 g, 25.5 mmol) u toluenu (80 mL) na 0°C pod inertnom atmosferom dodat je acetil hlorid (2.72 mL, 38.3 mmol), mešan u trajanju od 10 min, a zatim je ukapavanjem dodavan kalaj (IV) hlorid (4.49 mL, 38.3 mmol) u toluenu (20 mL). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 3h u ledenom-vodenom kupatilu i roze fina suspenzija je sipana u dvofazni sloj vodenog zasićenog rastvora NaHCO3(600 mL) i EtOAc (400 mL). Smeša je snažno mešana u trajanju od 15 min i fitrirana preko čepa od celita da bi se uklonile neorganske nečistoće. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio 1-(6-bromo-1H-indol-3-il)etanon (202b) (4.15 g, 17.43 mmol, 68% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 8.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.5, 0.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H); MS (ES+): 238.2, 240.2 (M+2); MS (ES-): 236.1, 238.1 (M-2).
Korak-2: Priprema terc-butil 2-(3-acetil-6-bromo-1H-indol-1-il)acetata (202c)
[0607] Reakcija 1-(6-bromo-1H-indol-3-il)etanona (202b) (4 g, 16.8 mmol) sa terc-butil 2-bromoacetata (4.97 mL, 33.6 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 56 dala je posle obrade i trituracije sirobog proizvoda sa 20% EtOAc-heksanom (40 mL), terc-butil 2-(3-acetil-6-bromo-1H-indol-1-il)acetat (202c) (4.49 g, 12.75 mmol, 76% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.5, 0.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.8, 0.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.44 (s, 9H); MS (ES+): 352.3, 354.3 (M+2), MS (ES-): 386.2, 388.2 (M+Cl).
Korak-3: Priprema 2-(3-acetil-6-bromo-1H-indol-1-il)sirćetne kiseline (202d)
[0608] Reakcija terc-butil 2-(3-acetil-6-bromo-1H-indol-1-il)acetata (202c) (1.5 g, 4.26 mmol) sa TFA (6.56 mL, 85 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade i trituracije sirovog proizvoda sa 20% EtOAc-heksanom (10 mL), 2-(3-acetil-6-bromo-1H-indol-1-il)sirćetnu kiselinu (202d) TFA adukt (1.25 g, 4.22 mmol, 99 % prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.26 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.36 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.5, 0.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 1.8, 0.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.43 (s, 3H); MS (ES+): 296.2, 298.3 (M+2); MS (ES-); 294.2, 296.2 (M-2).
2 2
Korak-4: Priprema 2-(3-acetil-6-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (202e)
[0609] Reakcija 2-(3-acetil-6-bromo-1H-indol-1-il)sirćetne kiseline (202d) (600 mg, 2.03 mmol) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklopropilamino)acetamidom (10b) (572 mg, 2.23 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika gel (24 g), eluiranjem sa DMA80 - DCM 0 do 20%] 2-(3-acetil-6-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamid (202e) (0.78 g, 1.46 mmol, 72% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 7.09 (td, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.35 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.05 - 0.96 (m, 2H), 0.95 - 0.85 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ - 121.66; MS (ES+) 534.4, 536.4 (M+1); MS (ES-): 570.3 (M+Cl).
Šema 203
Priprema 2-(3-acetil-6-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (203c)
2
Korak-1: Priprema terc-butil 2-(3-acetil-6-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)acetata (203a)
[0610] Reakcija terc-butil 2-(3-acetil-6-bromo-1H-indol-1-il)acetata (202c) (1.0 g, 2.84 mmol) sa pirimidin-5-aminom (351 mg, 3.69 mmol) upotrebom kalijum karbonata (785 mg, 5.68 mmol), diterc-butil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfina (169 mg, 0.4 mmol), Pd2(dba)3(182 mg, 0.2 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 97 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika gel (40 g), eluiranjem sa DMA80 - DCM 0 do 20%] terc-butil 2-(3-acetil-6-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)acetat (203a) (72 mg, 1.96 mmol, 69% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.43 (s, 9H); MS (ES+) 367.5 (M+1); MS (ES-): 365.4 (M-1).
Korak-2: Priprema 2-(3-acetil-6-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)sirćetne kiseline (203b)
[0611] Reakcija terc-butil 2-(3-acetil-6-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)acetata (203a) (530 mg, 1.45 mmol) sa TFA (1.47 mL, 19.05 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade i trituracije sirovog proizvoda sa 30% EtOAc-heksanom (10 mL), 2-(3-acetil-6-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)sirćetnu kiselinu (203b) TFA adukt (470 mg, 1.11 mmol, 77% prinos) kao narandžastu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
Korak-3: Priprema 2-(3-acetil-6-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (203c)
[0612] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklopropilamino)acetamida (10b) (66 mg, 0.26 mmol) sa 2-(3-acetil-6-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)sirćetnom kiselinom (203b) (80 mg, 0.26 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 - DCM 0 do 30%] 2-(3-acetil-6-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamid (203c) (65 mg, 0.12 mmol, 46% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.44 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 7.7, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 7.14 - 6.98 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.31 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.12 - 2.98 (m,
2 4
1H), 2.41 (s, 3H), 1.01 - 0.94 (m, 2H), 0.94 - 0.86 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.62; MS (ES+): 549.5 (M+1), 571.5 (M+Na), MS (ES-): 547.5 (M-1).
Šema 204
Priprema 2-(3-acetil-6-(2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (204a)
[0613] Reakcija 2-(3-acetil-6-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (202e) (150 mg, 0.28 mmol) sa 2-(dimetilamino)pirimidin-5-ilboronskom kiselinom (56 mg, 0.34 mmol) prema postupku prikazanom u Šemi 100 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 20%] 2-(3-acetil-6-(2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamid (204a) (85 mg, 0.15 mmol, 53% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 2H), 8.51 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (bs, 1H), 7.49 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 6.97-6.86 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.36 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 7H), 2.44 (s, 3H), 1.03 - 0.96 (m, 2H), 0.96 - 0.88 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.72; MS (ES+): 577.5 (M+1); MS (ES-): 611.4 (M+Cl).
Šema 205
2
Priprema 2-(3-acetil-6-(pirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (205a)
[0614] Reakcija 2-(3-acetil-6-bromo-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (202e) (150 mg, 0.28 mmol) sa pirimidin-5-ilboronskom kiselinom (42 mg, 0.34 mmol) prema postupku prikazanom u Šemi 100 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 20%] 2-(3-acetil-6-(pirimidin-5-il)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamid (205a) (60 mg, 0.11 mmol, 40% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 9.12 (s, 1H), 8.51 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 7.7, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 6.88 (td, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.35 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.23 - 3.11 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.05 - 0.97 (m, 2H), 0.97 - 0.90 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.60; MS (ES+): 534.5 (M+1), MS (ES-): 532.4 (M-1), 568.4 (M+Cl).
Šema 206
Priprema metil 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilata (206d)
Korak-1: Priprema metil 1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-3-(1-etoksivinil)-1H-indazol-5-karboksilata (206a)
2
[0615] U rastvor metil 1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-3-jodo-1H-indazol-5-karboksilata (132c) (9.2 g, 22.10 mmol) u toluenu (75 mL) pod atmosferom argona dodat je tributil(1-etoksivinil)stanan (9.98 g, 27.6 mmol), Pd(Ph3P)4(2.55 g, 2.210 mmol) i zagrevan na 120°C u trajanju od 15h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc (200 mL), filtrirana kroz čep od celita. Filtrat je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom [silika (40 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu 0 do 40%] da bi se dobio metil 1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-3-(1-etoksivinil)-1H-indazol-5-karboksilat (206a) (7.5 g, 19.31 mmol, 87 % prinos) kao žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.46 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 4.03 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.45 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 0.85 (t, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ES+): 361.5 (M+1), 383.5 (M+Na); MS (ES-): 359.3 (M-1).
Korak-2: Priprema metil 3-acetil-1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilata (206b)
[0616] U rastvor metil 1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-3-(1-etoksivinil)-1H-indazol-5-karboksilata (206a) iz Koraka-1 u EtOAc (200 mL) dodat je HCl (1 N, 120 mL) i ultrazvučno obrađen u trajanju od 10 min. Organska faza je odvojena, sušena, koncentrovana u vakuumu da bi se dobio metil 3-acetil-1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilat (206b)(6.2 g, 18.65 mmol, 84 % prinos u 2 koraka) kao bela čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (dd, J= 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J= 8.9, 0.9 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.42 (s, 9H); MS (ES<+>), 355.4 (M+Na); 331.4 (M-1).
Korak-3: Priprema 2-(3-acetil-5-(metoksikarbonil)-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (206c)
[0617] Reakcija metil 3-acetil-1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilata (206b) (6.1 g, 18.35 mmol) sa TFA (7.07 mL, 92 mmol) u DCM (50 mL) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade TFA so 2-(3-acetil-5-(metoksikarbonil)-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (206c) (5.8 g, 14.86 mmol, 81 % prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu, koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 8.83 (dd, J= 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 1H), 7.91 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.65 (s, 3H); MS (ES-): 275.3 (M-1)
2
Korak-4: Priprema metil 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilata (206d)
[0618] Reakcija 2-(3-acetil-5-(metoksikarbonil)-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (206c) TFA adukta (1.9 g, 4.87 mmol) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopropilamino)acetamidom (19c) (1.51 g, 5.84 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] metil 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilat (206d) (2.24 g, 4.33 mmol, 89 % prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 - 8.29 (m, 2H), 8.04 (dd, J= 8.9, 1.7 Hz) i 7.97 (dd, J= 8.9, 1.7 Hz) (2dd, 1H), 7.77 (dd, J= 8.9, 0.8 Hz) i 7.70 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz) (2dd, 1H), 7.56 - 6.95 (m, 3H), 5.76 i 5.59 (2s, 2H), 4.69 - 4.23 (m, 3H), 4.18 i 3.85 (2s, 2H), 3.913 i 3.908 (2s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.26 (d, J= 6.7 Hz) i 1.00 (d, J= 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -121.21, -121.72; MS (ES+): 517.5 (M+1), 539.5 (M+Na); MS (ES-): 515.5 (M-1).
Šema 207
Priprema metil 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-6-karboksilata (207g)
Korak-1: Priprema metil 3-jodo-1H-indazol-6-karboksilata (207b)
2
[0619] Jedinjenje metil 3-jodo-1H-indazol-6-karboksilat (207b) je pripremljeno od metil 1H-indazol-6-karboksilata (15 g, 85 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 132 da bi se dobio proizvod (22 g, 72.8 mmol, 86% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.82 (s, 1H, D2O razmenljiv), 8.16 - 8.08 (m, 1H), 7.71 (dd, J= 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 8.6, 0.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H); MS (ES+); 303.2 (M+1); MS (ES-): 301.2 (M-1).
Korak-2: Priprema metil 1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-3-jodo-1H-indazol-6-karboksilata (207c)
[0620] Reakcija metil 3-jodo-1H-indazol-6-karboksilata (207b) (12 g, 39.7 mmol) sa terc-butil 2-bromoacetatom (11.62 g, 59.6 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 56 dala je posle obrade metil 1-(2-terc-butoksi-2-oksoetil)-3-jodo-1H-indazol-6-karboksilat (207c) (11.7 g, 28.1 mmol, 71% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 8.5, 0.8 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.40 (s, 9H); MS (ES+): 439.4 (M+Na).
Korak-3: Priprema metil 1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-3-cijano-1H-indazol-6-karboksilata (207d)
[0621] Smeša metil 1-(2-terc-butoksi-2-oksoetil)-3-jodo-1H-indazol-6-karboksilata (207c) (10.7 g, 25.7 mmol), cinka (0.336 g, 5.14 mmol), cink cijanida (3.62 g, 30.8 mmol), Pd2(dba)3, (1.883 g, 2.06 mmol), ksantfosa (1.488 g, 2.57 mmol), TMEDA (0.776 mL, 5.14 mmol) u DMF (75 mL) prečišćena je sa argonom u trajanju od 5 min i zagrevana na 100°C u trajanju od 6 h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc (250 mL) i filtrirana kroz celit, ispiranjem sa EtOAc (2 x 100 mL). Filtrat je koncentrovan do sušenja i ostatak je triturisan sa MeOH (10 mL). Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa MeOH (2 x 3 mL), sušena da bise dobio metil 1-(2-terc-butoksi-2-oksoetil)-3-cijano-1H-indazol-6-karboksilat (207d) (5.28 g, 16.74 mmol, 65.1 % prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J= 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 8.6, 1.3 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.41 (s, 9H); MS (ES+): 338.4 (M+Na); MS (ES-): 314.3 (M-1).
Korak-4: Priprema metil 1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-3-karbamoil-1H-indazol-6-karboksilata (207e)
2
[0622] Reakcija metil 1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-3-cijano-1H-indazol-6-karboksilata (207d) (5.18 g, 16.42 mmol) u etanolu (50 mL) upotrebom konc. NH4OH (30 mL) i H2O2(voddeni rastvor 35%, 10.16 mL, 99 mmol) prema postupku prikazanom u Šema 65 dala je posle obrade metil 1-(2-terc-butoksi-2-oksoetil)-3-karbamoil-1H-indazol-6-karboksilat (207e) (3.4 g, 10.18 mmol, 62% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.30 (dd, J= 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.41 (s, 9H); MS (ES+): 333.4 (M+1)
Korak-5: Priprema 2-(3-karbamoil-6-(metoksikarbonil)-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (207f)
[0623] Reakcija metil 1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-3-carbarnoyl-1H-indazol-5-karboksilata (207e) (3.3 g, 9.9 mmol) sa TFA (3.81 mL, 49.5 mmol) u DCM (50 mL) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade TFA so 2-(3-karbamoil-6-(metoksikarbonil)-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (207f) (2.8 g, 7.16 mmol, 72% prinos) kao belu čvrstu supstancu, koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.37 (s, 1H), 8.47 - 8.41 (m, 1H), 8.35 - 8.24 (m, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.91 (s, 3H); MS (ES+): 278.3 (M+1); MS (ES-): 276.2 (M-1).
Korak-6: Priprema metil 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-6-karboksilata (207g)
[0624] Reakcija 2-(3-karbamoil-6-(metoksikarbonil)-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (207f) TFA adukta (1.82 g, 4.65 mmol) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklopropilamino)acetamidom (10b) (1.43 g, 5.58 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika (40 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] metil 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-6-karboksilat (207g) (1.6 g, 3.10 mmol, 67% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.8, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 7.3, 6.8, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 1.07 - 0.99 (m, 2H), 0.97 - 0.88 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.65; MS (ES+): 538.5 (M+Na); (ES-): 514.4 (M-1).
Šema 208
2
Priprema 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-6-karboksilne kiseline (208a)
[0625] Reakcija metil 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-6-karboksilata (207g) (1.6 g, 3.10 mmol) u MeOH (25 mL) i vodi (25 mL) sa litijum hidroksid hidratom (0.78 g, 18.61 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 129 dala je posle obrade 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-6-karboksilnu kiselinu (208a) (1.3 g, 2.59 mmol, 84 % prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu, koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.52 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.76 (m, 2H), 7.58 -7.39 (m, 2H), 7.34 - 7.18 (m, 1H), 7.09 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.14 - 2.98 (m, 1H), 1.09 - 0.97 (m, 2H), 0.97 - 0.83 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.60; MS (ES+): 502.4 (M+1); MS (ES-) 500.4 (M-1).
Šema 209
2 1
Priprema N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-il)-3,3-difluoropiperidin-1-karboksamida (209b)
Korak-1: Priprema 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-karbonil azida (209a)
[0626] Jedinjenje 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-karbonil azid (209a) je pripremljeno od 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-karboksilne kiseline (165b) (1.8 g, 3.60 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 129 da bi se dobio proizvod; MS (ES-): 523.4 (M-1).
Korak-2: Priprema N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-il)-3,3-difluoropiperidin-1-karboksamida (209b)
[0627] Jedinjenje (209b) je pripremljeno od 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-karbonil azida (209a) (200 mg, 0.38 mmol) i 3,3-difluoropiperidin hidrohlorida (120 mg, 0.76 mmol) upotrebom TEA (0.21 mL, 1.51 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129 da bi se dobio posle obrade i prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] (45 mg, 0.073 mmol, 19%) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.47 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 -7.28 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.35 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.81 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 3.52 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.17 - 2.97 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.16 - 1.94 (m, 2H), 1.79 - 1.59 (m, 2H), 1.04 - 0.88 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -101.12, -121.63; MS (ES+): 618.6 (M+1); MS (ES-): 616.5 (M-1).
Šema 210
2 2
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((cis)-3-(hidroksimetil)ciklobutil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (210b)
Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(((cis)-3-(hidroksimetil)ciklobutil)amino)acetamida (210a)
[0628] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (300 mg, 1.27 mmol) sa ((cis)-3-aminociklobutil)metanol hidrohloridom (262 mg, 1.91 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(((cis)-3-(hidroksimetil)ciklobutil)amino)acetamid (210a) kao ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+): 301.4 (M+1); MS (ES-): 299.4 (M-1).
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((cis)-3-(hidroksimetil)ciklobutil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (210b)
Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(((cis)-3-(hidroksimetil)ciklobutil)amino)acetamida (210a) (169 mg, 0.56 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (123 mg, 0.56 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa MeOH u DCM 0 do 30%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((cis)-3-(hidroksimetil)ciklobutil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (210b) (53 mg, 0.11 mmol, 19 % prinos) kao belu čvrstu supstancu kao smešu dva rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (t, J = 5.8 Hz) & 8.42 (t, J = 5.9 Hz) (2t, 1H), 8.23 - 8.13 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62-7.00 (m, 7H), 5.56 & 5.40 (2s, 2H), 4.59 & 4.52 (t, J = 5.2 Hz) (2t, 1H, D2O razmenljiv), 4.55-4.37 (m, 1H), 4.47 (d, J = 6.2 Hz) & 4.34 (d, J = 5.9 Hz (2d, 2H), 4.28 & 4.01 (2s, 2H), 3.43-3.28 (m, 2H), 2.34-1.66 (m, 5H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.25, -121.66; MS (ES+): 502.5 (M+1), 524.5, 526.5 (M+Na); MS (ES-): 500.4 (M-1), 536.4 (M+Cl).
Šema 211
2
Priprema 5-(3-benzilureido)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (211a)
[0629] Reakcija 3-karbamoil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (145a) (150 mg, 0.284 mmol) u toluenu (15 mL) sa fenilmetanaminom (60.8 mg, 0.567 mmol) upotrebom TEA (0.16 mL, 1.13 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] 5-(3-benzilureido)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (211a) (11 mg, 0.018 mmol, 6% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 8.81 (t, J = 5.7 Hz) i 8.36 (t, J = 5.9 Hz) (2t, 1H), 8.74 - 8.64 (m, 1H), 8.24 i 8.20 (2s, 1H), 7.63 -7.54 (m, 1H), 7.52-6.99 (m, 11H), 6.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.52 i 5.39 (2s, 2H), 4.61 - 4.23 (m, 5H), 4.17 i 3.83 (2s, 2H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz) i 0.98 (d, J = 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.23, -121-76; MS (ES+): 608.6 (M+1); MS (ES-): 606.6 (M-1).
Šema 212
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-3-karboksamida (212a)
[0630] Reakcija 5-bromo-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (140a) (125 mg, 0.23 mmol) sa pirimidin-5-ilboronskom kiselinom (32 mg, 0.256 mmol) prema postupku prikazanom u Šemi 100 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 - DCM 0 do 30%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-3-karboksamid (212a) (69 mg, 0.13 mmol, 55% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 9.17 (s, 2H), 8.56 - 8.44 (m, 2H), 7.89 - 7.78 (m, 3H), 7.54 - 7.39
2 4
(m, 2H), 7.27-7.19 (m, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.34 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.15 - 3.02 (m, 1H), 1.08 - 0.96 (m, 2H), 0.99 - 0.86 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.57; MS (ES+): 536.6 (M+1), 558.5 (M+Na); MS (ES-): 534.5 (M-1), 570.5 (M+Cl).
Šema 213
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(4-metilpiperazin-1-karboksamido)-1H-indazol-3-karboksamida (213a)
[0631] Reakcija 3-karbamoil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (145a) (150 mg, 0.284 mmol) u toluenu (15 mL) sa 1-metilpiperazinom (56.8 mg, 0.567 mmol) upotrebom TEA (0.16 mL, 1.13 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(4-metilpiperazin-1-karboksamido)-1H-indazol-3-karboksamid (213a) (31 mg, 0.052 mmol, 18% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 8.82 (t, J = 5.7 Hz) i 8.36 (t, J = 5.8 Hz) (2t, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.19 - 8.15 (m, 1H), 7.64-7.01 (m, 7H), 5.53 i 5.39 (2s, 2H), 4.60-4.25 (m, 3H), 4.17 i 3.83 (2s, 2H), 3.50-3.43 (m, 4H), 2.39-2.31 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz) i 0.98 (d, J = 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.22, -121.79; MS (ES+): 601.5 (M+1); MS (ES): 599.5 (M-1).
Šema 214
2
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-((4-metilpirimidin-2-il)metoksi)-1H-indazol-3-karboksamida (214e)
Korak-1: Priprema terc-butil 2-(3-karbamoil-5-hidroksi-1H-indazol-1-il)acetata (214b)
[0632] Smeša terc-butil 2-(3-cijano-5-hidroksi-1H-indazol-1-il)acetata (214a) (pripremljen prema postupku objavljenom pomoću Altmann, Eva et al; u PCT međunarodnoj prijavi WO 2014/002053, 360 mg, 1.32 mmol), paladijum (II) acetata (30 mg, 0.13 mmol), trifenilfosfina (69 mg, 0.26 mmol), acetaldehid oksima (0.16 mL, 2.63 mmol) u etanolu (8 mL) i vodi (2 mL) je zagrevana do 90°C u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc (50 mL), filtrirana kroz čep od celita i isparavana do sušenja. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, (12 g) eluiranjem sa EtOAc u heksanima 0-100%] da bi se dobio terc-butil 2-(3-karbamoil-5-hidroksi-1H-indazol-1-il)acetat (214b) (351 mg, 1.21 mmol, 91 % prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 7.67 - 7.47 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 1.41 (s, 9H); MS (ES+): 292.1 (M+1), MS (ES-): 290.3 (M-1).
Korak-2: Priprema terc-butil 2-(3-karbamoil-5-((4-metilpirimidin-2-il)metoksi)-1H-indazol-1-il)acetata (214c)
[0633] U rastvor terc-butil 2-(3-karbamoil-5-hidroksi-1H-indazol-1-il)acetata (214b) (201 mg, 0.69 mmol) u DMF (5 mL) dodat je cezijum karbonat (0.28 g, 0.863 mmol) i 2-(hlorometil)-4-metilpirimidin (108 mg, 0.759 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju
2
od 13 h i ugašena hladnom vodom (50 mL). Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom (2 x 25 mL), sušena pod sniženim pritiskom preko P2O5da bi se dobio terc-butil 2-(3-karbamoil-5-((4-metilpirimidin-2-il)metoksi)-1H-indazol-1-il)acetat (214c) (152 mg, 0.38 mmol, 55% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.59 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.41 (s, 9H); MS (ES+): 398.5 (M+1), 795.9 (2M+1); MS (ES-): 396.4 (M-1).
Korak-3: Priprema 2-(3-karbamoil-5-((4-metilpirimidin-2-il)metoksi)-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (214d)
[0634] Reakcija terc-butil 2-(3-karbamoil-5-((4-metilpirimidin-2-il)metoksi)-1H-indazol-1-il)acetata (214c) (138 mg, 0.35 mmol) sa TFA (0.54 mL, 6.94 mmol) u DCM (10 mL) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade i trituracije sa heksanima, TFA so 2-(3-karbamoil-5-((4-metilpirimidin-2-il)metoksi)-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (214d) (148 mg, 0.33 mmol, 94% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.4 (bs, 1H), 8.67 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 2.49 (s, 3H); MS (ES+): 342.4 (M+1).
Korak-4: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-((4-metilpirimidin-2-il)metoksi)-1H-indazol-3-karboksamida (214e)
[0635] Reakcija 2-(3-karbamoil-5-((4-metilpirimidin-2-il)metoksi)-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (214d) TFA (103 mg, 0.23 mmol) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopropilamino)acetamidom (19c) (70 mg, 0.27 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM, 0 do 100%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-((4-metilpirimidin-2-il)metoksi)-1H-indazol-3-karboksamid (214e) (94 mg, 0.16 mmol, 71% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu kao smešu dva rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (t, J = 5.7 Hz) & 8.36 (t, J = 6.1 Hz) (2t, 1H), 8.67 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.61-6.98 (m, 9H), 5.54 & 5.40 (2s, 2H), 5.26 & 5.25 (2s, 2H), 4.60 - 4.49 & 4.28 - 4.22 (2m, 1H), 4.46 (d, J = 5.5 Hz) & 4.32 (d, J = 5.8 Hz) (2d, 2H), 4.16 & 3.83 (2s, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.25 (d) & 0.98 (d, J = 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.22, -121.76; MS (ES+): 582.6 & 584.6 (M+1), 604.6, 606.6 (M+Na); MS (ES-): 580.5 (M-1).
2
Šema 215
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3-(pirimidin-5-il)ureido)-1H-indazol-3-karboksamida (215a)
[0636] Reakcija 3-karbamoil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (145a) (150 mg, 0.284 mmol) u toluenu (15 mL) sa pirimidin-5-aminom (54 mg, 0.57 mmol) upotrebom TEA (0.16 mL, 1.13 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3-(pirimidin-5-il)ureido)-1H-indazol-3-karboksamid (215a) (14 mg, 0.023 mmol, 8% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.36-9.09 (m, 2H), 8.044 i 8.935 (2s, 2H), 8.88 - 8.29 (m, 3H), 7.71 - 7.59 (m, 1H), 7.57 - 6.99 (m, 6H), 5.56 i 5.42 (2s, 2H), 4.64-4.25 (m, 3H), 4.18 i 3.84 (2s, 2H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz) i 0.99 (d, J = 6.7 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.22, -121-75; MS (ES+) 596.6 (M+1); (ES-) 594.5 (M-1).
Šema 216
Priprema 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilne kiseline (216a)
2
[0637] Reakcija metil 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilata (206d) (2.24 g, 4.33 mmol) u MeOH (25 mL) i vodi (25 mL) sa litijum hidroksid hidratom (1.091 g, 26.0 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 129 dala je posle obrade 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilnu kiselinu (216a) (2.1 g, 4.18 mmol, 96% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu, koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 13.07 (s, 1H), 9.21 (t, J = 5.8 Hz) i 8.62 (t, J = 6.0 Hz) (2t, 1H), 8.86 - 8.77 (m, 1H)), 8.05 - 7.64 (m, 2H), 7.55 - 6.88 (m, 3H), 5.81 i 5.60 (2s, 2H), 4.64 - 4.20 (m, 3H), 4.26 i 3.84 (2s, 2H), 2.64 i 2.29 (2s, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz) i 1.00 (d, J= 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.29, -121.81; MS (ES+): 502.4 (M+1); (ES-): 500.4 (M-1).
Šema 217
Priprema N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-il)-3,3-difluoropiperidin-1-karboksamida (217b)
Korak-1: Priprema 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (217a)
[0638] Jedinjenje 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azid (217a) je pripremljeno od 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilne kiseline (216a) (950 mg, 1.889 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 129 da bi se dobio
2
proizvod (1.4 g, 2.65 mmol, 140 % prinos), koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (ES+): 528.5 (M+1).
Korak-2: Priprema N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-il)-3,3-difluoropiperidin-1-karboksamida (217b)
[0639] Jedinjenje (217b) je pripremljeno od 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (217a) (220 mg, 0.42 mmol) i 3,3-difluoropiperidin hidrohlorida (131 mg, 0.83 mmol) upotrebom TEA (0.23 mL, 1.67 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129 da bi se dobio posle obrade i prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] (32 mg, 0.052 mmol, 12.36 % prinos) proizvod kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 8.93 - 8.31 (m, 2H), 8.24 (bs, 1H), 7.65 - 7.00 (m, 5H), 5.64 i 5.48 (2s, 2H), 4.66 - 4.23 (m, 3H), 4.17 i 3.78 (2s, 2H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.61 - 3.47 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.19 - 1.95 (m, 2H), 1.84 - 1.60 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz) i 1.00 (d, J = 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -101.15, -121.22, -121.78; MS (ES+): 621.7 (M+1); (ES-): 619.6 (M-1).
Šema 218
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)-1H-indazol-3-karboksamida (218a)
[0640] Reakcija 5-bromo-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (140a) (125 mg, 0.23 mmol) sa 2-(dimetilamino)pirimidin-5-ilboronskom kiselinom (43 mg, 0.26 mmol) prema postupku prikazanom u Šemi 100 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 - DCM 0 do 30%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)-1H-indazol-3-karboksamid (218a) (42 mg, 0.073 mmol, 31% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 2H), 8.50 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.62 (m, 3H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 7.12 (td, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.18 (s, 6H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 1.05 - 0.96 (m, 2H), 0.97 - 0.86 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.57; MS (ES+): 579.6 (M+1), 601.6 (M+Na); MS (ES-): 577.5 (M-1), 613.6 (M+Cl).
Šema 219
Priprema N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-6-il)-3,3-difluoropiperidin-1-karboksamida (219b)
Korak-1: Priprema 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-6-karbonil azida (219a)
[0641] Jedinjenje (219a) je pripremljeno od 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-6-karboksilne kiseline (201a) (1.98 g, 3.96 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 129 da bi se dobio proizvod (219a) (2.2 g, 4.19 mmol, 106 % prinos) koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES-): 523.5 (M-1).
Korak-2: Priprema N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-6-il)-3,3-difluoropiperidin-1-karboksamida (219b)
1
[0642] Jedinjenje (219b) je pripremljeno od 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-6-karbonil azida (219a) (200 mg, 0.38 mmol) i 3,3-difluoropiperidin hidrohlorida (120 mg, 0.76 mmol) upotrebom TEA (0.21 mL, 1.51 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129 da bi se dobio posle obrade i prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] (17 mg, 0.028 mmol, 7% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.47 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.01 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.34 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.79 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 3.56 - 3.46 (m, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.16 - 1.95 (m, 2H), 1.78 - 1.59 (m, 2H), 1.02 - 0.98 (m, 2H), 0.97 - 0.90 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -101.11, -121.65; MS (ES+): 618.6 (M+1); MS (ES-): 616.6 (M-1).
Šema 220
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3-(piridin-3-il)ureido)-1H-indazol-3-karboksamida (220a)
[0643] Reakcija 3-karbamoil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (145a) (150 mg, 0.28 mmol) u toluenu (15 mL) sa piridin-3-aminom (53 mg, 0.57 mmol) upotrebom TEA (0.16 mL, 1.13 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3-(piridin-3-il)ureido)-1H-indazol-3-karboksamid (220a) (22 mg, 0.037 mmol, 13.04 % prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 8.98 i 8.96 (2s, 1H), 8.90 - 8.77 i 8.41 - 8.30 (2m, 3H), 8.66 - 8.56 (m, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 1H), 8.02 - 7.91 (m, 1H), 7.67-6.99 (m, 8H), 5.55 i 5.42 (2s, 2H), 4.64 - 4.23 (m, 3H), 4.18 i 3.83 (2s, 2H), 1.22 (d, J =
2
6.3 Hz) i 0.99 (d, J = 6.7 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.21, -121.74; MS (ES+): 595.6 (M+1); (ES-): 593.5 (M-1)
Šema 221
Priprema N-(3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-il)morfolin-4-karboksamida (221a)
[0644] Reakcija 3-karbamoil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (145a) (150 mg, 0.28 mmol) u toluenu (15 mL) sa morfolinom (49.4 mg, 0.57 mmol) upotrebom TEA (0.16 mL, 1.13 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] N-(3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-il)morfolin-4-karboksamid (221a) (33 mg, 0.056 mmol, 20% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 i 8.36 (2t, J= 5.7 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 1H), 7.65 - 7.00 (m, 7H), 5.53 i 5.40 (2s, 2H), 4.61 - 4.23 (m, 3H), 4.17 i 3.83 (2s, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 4H), 3.47 - 3.39 (m, 4H), 1.21 (d, J= 6.6 Hz) i 0.98 (d, J= 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -121.22, -121.78; MS (ES+): 588.6 (M+1); MS (ES-): 586.5 (M-1).
Šema 222
Priprema (R)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (222b)
Korak-1: Priprema (R)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((1-hidroksipropan-2-il)amino)acetamida (222a)
[0645] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (500 mg, 2.12 mmol) sa (R)-2-aminopropan-1-olom (318 mg, 4.24 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade (R)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(1-hidroksipropan-2-ilamino)acetamid (222a) (582 mg, 2.12 mmol, 100%) koji je korićšen kao takav u sledećem koraku; MS (ES+): 275.3 (M+1); MS (ES-): 273.3 (M-1).
Korak-2: Priprema (R)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (222b)
[0646] Reakcija (R)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((1-hidroksipropan-2-il)amino)acetamida (222a) (200 mg, 0.73 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (251 mg, 0.91 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa CMA80 u CHCl30 do 60%] (R)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (222b) (39 mg, 0.082 mmol, 9% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu kao smešu dva rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (t, J = 5.7 Hz) & 8.61 (t, J = 5.9 Hz) (2t, 1H, D2O razmenljiv), 8.24 - 8.13 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.60 - 6.94 (m, 7H), 5.63 (d, J = 3.6 Hz) &5.42 (d, J = 2.9 Hz) (2d, 2H), 5.51 (t, J = 6.0 Hz) & 4.81 (t, J = 5.7 Hz) (2t, 1H, D2O razmenljiv), 4.59 - 3.74 (m, 5H), 3.55 - 3.24 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz) & 0.96 (d, J = 6.9 Hz) (2d, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ - 121.26, -121.65; MS (ES+): 498.5 (M+Na); MS (ES-): 474.4 (M-1), 510.4 (M+Cl).
Šema 223
4
Priprema N-(3-acetil-1-(2-((2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-il)-3,3-difluoropiperidin-1-karboksamida (223c)
Korak-1: Priprema metil 3-acetil-1-(2-((2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilata (223a)
[0647] Reakcija 2-(3-acetil-5-(metoksikarbonil)-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (206c) TFA adukta (237 g, 0.86 mmol) sa N-(2'-hloro-2-fluorobifenil-3-il)-2-(izopropilamino)acetamidom (115c) (250 mg, 0.78 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika (24g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 20%] metil 3-acetil-1-(2-((2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilat (223a) (280 mg, 0.48 mmol, 62% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 10.27 i 9.74 (2s, 1H), 8.85 i 8.83 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.18-6.97 (m, 9H), 5.83 i 5.64 (2s, 2H), 4.69 - 4.57 i 4.38 -4.26 (2m, 1H), 4.47 i 4.09 (2s, 2H), 3.918 i 3.91 (s, 3H), 2.657 i 2.65 (2s, 3H), 1.29 i 1.07 (2d, J = 6.8 Hz, 6H); MS (ES+): 579.6 (M+1), 601.6 (M+Na); MS (ES-): 577.5 (M-1), 613.5 (M+Cl).
Korak-2: Priprema 3-acetil-1-(2-((2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilne kiseline (223b)
[0648] Reakcija metil 3-acetil-1-(2-((2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilata (223a) (280 mg, 0.48 mmol) u THF (25 mL) sa rastvorom litijum hidroksid hidrata (23 mg, 0.97 mmol) u vodi (1 mL) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-29 dala je posle obrade 3-acetil-1-(2-((2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5karboksilnu kiselinu (223b) (250 mg, 0.44 mmol, 92% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 13.01 (s, 1H), 10.27 i 9.74 (2s, 1H), 8.83 i 8.82 (2s, 1H), 8.19-6.97 (m, 9H), 5.81 i 5.63 (2s, 2H), 4.70 - 4.57 i 4.38 - 4.27 (2m, 1H), 4.47 i 4.09 (s, 2H), 2.65 i 2.64 (2s, 3H), 1.29 i 1.07 (2d, J = 6.7 Hz, 6H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ - 126.85, -126.96; MS (ES-): 563.6 & 565.4 (M-1).
Korak-3: Priprema N-(3-acetil-1-(2-((2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-il)-3,3-difluoropiperidin-1-karboksamida (223c)
[0649] U rastvor 3-acetil-1-(2-((2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilne kiseline (223b) (150 mg, 0.27 mmol) u toluenu (4 mL) dodat je trietilamin (0.19 mL, 1.33 mmol), difenil fosforazidat (110 mg, 0.4 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2h. Dioksan (2 ml) je dodat u reakcionu smešu i zagrevan na 90°C u trajanju od 2h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, dodat je 3,3-difluoropiperidin hidrohlorid (84 mg, 0.53 mmol) i mešanje je nastavljeno na 90°C u trajanju od 20h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, podeljena između 0.5 M vodenog rastvora HCl (40 ml) i EtOAc (50 ml). Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa EtOAc (40 ml). Organski slojevi su kombinovani, isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(40 ml), fiziološkim rastvorom, sušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa MeOH:EtOAc (9:1) u heksanima 0 do 70%] da bi se dobio N-(3-acetil-1-(2-((2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-il)-3,3-difluoropiperidin-1-karboksamid (223c) (32 mg, 0.047 mmol, 18% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 10.26 i 9.75(2s, 1H), 8.84 i 8.82 (2s, 1H), 8.24 i 8.23 (2s, 1H), 8.11 i 7.95 (2t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.01 (m, 8H), 5.69 i 5.53 (2s, 2H), 4.72 - 4.56 i 4.38 - 4.27 (2m, 1H), 4.46 i 4.09 (2s, 2H), 3.82 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.58-3.48 (m, 2H), 2.595 i 2.588 (2s, 3H), 2.17 - 1.95 (m, 2H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.27 i 1.07 (2d, J = 6.8 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ - 101.15, -126.86 i -126.99; MS (ES+): 683.7 (M+1), 705.7 (M+Na), MS (ES-): 717.6 (M+Cl).
Šema 224
Priprema 3-acetil-N-benzil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksamida (224a)
[0650] Reakcija 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilne kiseline (216a) (50 mg, 0.1 mmol) sa fenilmetanaminom (0.017 mL, 0.15 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika (8 g), eluiranjem sa DCM/MeOH (1:0 do 19:1)] 3-acetil-N-benzil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksamid (224a) (35 mg, 60%) kao belu čvrstu supstancu kao smešu dva rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.85 (t, J = 5.6 Hz) i 8.36 (t, J = 5.9 Hz) (2t, 1H), 8.79 - 8.75 (m, 1H), 8.00 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz,) i 7.95 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz) (2dd, 1H), 7.72 (d) i 7.66 (d, J = 8.9 Hz) (2d, 1H), 7.58 - 6.86 (m, 8H), 5.74 i 5.57 (2s, 2H), 4.64 - 4.22 (m, 5H), 4.19 i 3.85 (2s, 2H), 2.69 i 2.64 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz) i 1.00 (d, J = 6.7 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.21, -121.74; MS (ES+): 614.7 (M+Na); MS (ES-): 590.6 (M-1), 626.5 (M+Cl).
Šema 225
Priprema 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-N-(1-feniletil)-1H-indazol-5-karboksamida (225a)
[0651] Reakcija 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilne kiseline (216a) (50 mg, 0.1 mmol) sa 1-feniletanaminom (0.02 mL, 0.15 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika (8 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (1:0 do 19:1)] 3acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-N-(1-feniletil)-1H-indazol-5-karboksamid (225a) (37 mg, 61%) kao belu čvrstu supstancu kao smešu dva rotamera;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 - 9.00 (m, 1H), 8.85 (t, J = 5.8 Hz) i 8.36 (t, J = 5.9 Hz) (2t, 1H), 8.77 - 8.72 (m, 1H), 7.98 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz) i 7.92 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz) (2dd, 1H), 7.70 (d) i 7.66 (d, J = 8.9 Hz) (2d, 1H), 7.55 - 6.90 (m, 8H), 5.73 i 5.56 (2s, 2H), 5.30 - 5.12 (m, 1H), 4.64 - 4.50 i 4.29 - 4.21 (2m, 1H), 4.47 (d, J = 5.6 Hz) i 4.32 (d, J = 5.9 Hz) (2d, 2H), 4.19 i 3.85 (2s, 2H), 2.69 i 2.64 (2s, 3H), 1.55 - 1.46 (m, 3H), 1.25 (d, J= 6.6 Hz) i 1.00 (d, J = 6.7 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR(282 MHz, DMSO-d6) δ -121.22, -121.73; MS (ES-): 604.2 (M-1).
Šema 226
Priprema 2-(3-acetil-5-(pirimidin-2-iletinil)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (226a)
[0652] Reakcija 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)-N-(2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (156f) (300 mg, 0.56 mmol) upotrebom Cs2CO3(365 mg, 1.12 mmol), dicikloheksil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfina (X-PHOS, 53 mg, 0.112 mmol), Pd2(dba)3(51 mg, 0.056 mmol) prema postupku prikazanom u Šemi 92 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa MeOH u DCM od 0 do 100%] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-2-iletinil)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (226a) (16 mg, 0.029 mmol, 5 % prinos) kao tamno-žutu čvrstu supstancu kao smešu dva rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 - 8.80 (m) i 8.36 (t, J = 5.8 Hz) (3H), 8.49 - 8.42 (m, 1H), 7.82 - 6.98 (m, 6H), 5.76 & 5.59 (2s, 2H), 4.64 - 4.52 & 4.29 - 4.21 (2m, 1H), 4.48 (d, J = 5.6 Hz) & 4.32 (d, J = 5.8 Hz) (2d, 2H), 4.19 & 3.85 (2s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz) & 1.00 (d, J = 6.8 Hz (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.20, -121.71; MS (ES+): 561.5 (M+1), 583.5 (M+Na); MS (ES-): 559.4 (M-1), 595.4 (M+Cl).
Šema 227
Priprema metil 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilata (227a)
[0653] Reakcija 2-(3-acetil-5-(metoksikarbonil)-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (206c) TFA adukta (2.09 g, 5.36 mmol) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklopropilamino)acetamidom (10b) (1.65 g, 6.43 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika (40 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] metil 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilat (227a) (2.3 g, 4.47 mmol, 83% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 - 8.81 (m, 1H), 8.48 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.34 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.20 - 3.05 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.10 - 0.99 (m, 2H), 0.96 - 0.82 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.57; MS (ES+): 515.5 (M+1); MS (ES-); 513.4 (M-1).
Šema 228
Priprema 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilne kiseline (228a)
[0654] Reakcija metil 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilata (227a) (2.3 g, 4.47 mmol) u MeOH (25 mL) i vodi (25 mL) sa rastvorom litijum hidroksidom hidratom (1.31 g, 31.3 mmol) u vodi (10 mL) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 129 dala je posle obrade 3-acetil-1(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilnu kiselinu (228a) (2.2 g, 4.39 mmol, 98% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 8.88 - 8.80 (m, 1H), 8.50 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.04 - 7.95 (m, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.34 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.09 - 0.99 (m, 2H), 0.98 - 0.83 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.57; MS (ES+): 501.5 (M+1); (ES-): 499.4 (M-1).
Šema 229
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(pirimidin-2-iloksi)-1H-indazol-3-karboksamida (229c)
Korak-1: Priprema terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-2-iloksi)-1H-indazol-1-il)acetata (229a)
[0655] U rastvor terc-butil 2-(3-karbamoil-5-hidroksi-1H-indazol-1-il)acetata (214b) (115 mg, 0.4 mmol) u acetonitrilu (5 mL) dodat je 2-bromopirimidin (78 mg, 0.49 mmol), kalijum karbonat (164 mg, 1.18 mmol) i zagrevan je na refluksu u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je suspendovan u fiziološkom rastvoru (50 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 50 mL). Organski slojevi su kombinovani, sušeni, filtrirani i isparavani do sušenja. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g),
1
eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanima od 0 do 100%] da bi se dobio terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-2-iloksi)-1H-indazol-1-il)acetat (229a) (130 mg, 0.35 mmol, 89 % prinos) kao narandžasta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 1.44 (s, 9H); MS (ES+): 370.4 (M+1), 739.7 (2M+1), 392.4 (M+Na); MS (ES-): 368.4 (M-1).
Korak-2: Priprema 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-2-iloksi)-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (229b)
[0656] Reakcija terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-2-iloksi)-1H-indazol-1-il)acetata (229a) (118 mg, 0.32 mmol) sa TFA (0.74 mL, 9.58 mmol) u DCM (5 mL) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade i trituracije sa heksanima, 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-2-iloksi)-1H-indazol-1-il)sirćetnu kiselinu (229b) (0.129 g, 0.302 mmol, 95 % prinos) kao žutu čvrstu supstancu u obliku TFA adukta; MS (ES+): 314.3 (M+1).
Korak-3: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(pirimidin-2-iloksi)-1H-indazol-3-karboksamida (229c)
[0657] Reakcija 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-2-iloksi)-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (229b) TFA adukta (119mg, 0.38 mmol) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopropilamino)acetamidom (19c) (118 mg, 0.46 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i pšrečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika (12 g), eluiranjem sa MeOH u DCM, 0 do 50%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(pirimidin-2-iloksi)-1H-indazol-3-karboksamid (229c) (85 mg, 0.15 mmol, 40% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu kao smešu dva rotamera;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (t, J = 5.7 Hz) & 8.38 (t, J = 5.9 Hz) (2t, 1H), 8.67 - 8.62 (m, 2H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.75 i 7.73 (2s, 1H), 7.68 (dd, J = 9.1, 0.7 Hz) i 7.62 (dd, J = 9.1, 0.7 Hz) (2dd, 1H), 7.55 - 7.01 (m, 6H), 5.63 & 5.49 (2s, 2H), 4.65 - 4.50 & 4.39 - 4.24 (2m, 1H), 4.46 (d, J = 5.6 Hz) & 4.32 (d, J = 5.8 Hz) (2d, 2H), 4.19 & 3.85 (2s, 2H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz) & 1.00 (d, J = 6.7 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.21, -121.77; MS (ES+): 554.5 (M+1), 576.5 (M+Na); MS (ES-): 588.4 (M+Cl).
Šema 230
11
Priprema 1-(2-((2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3,3-difluoropiperidin-1-karboksamido)-1H-indazol-3-karboksamida (230c)
Korak-1: Priprema metil 3-karbamoil-1-(2-((2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilata (230a)
[0658] Reakcija 2-(3-karbamoil-5-(metoksikarbonil)-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (132f) TFA adukta (300 g, 0.94 mmol) sa N-(2'-hloro-2-fluorobifenil-3-il)-2-(izopropilamino)acetamidom (115c) (300 mg, 0.94 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika (24g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 20%] metil 3-karbamoil-1-(2-((2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilat (230a) (310 mg, 0.53 mmol, 57% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 10.27 i 9.76 (2s, 1H), 8.91-8.86 (m, 1H), 8.16-6.96 (m, 11H), 5.71 i 5.56 (2s, 2H), 4.68 - 4.55 i 4.38 - 4.26 (2m, 1H), 4.47 i 4.08 (2s, 2H), 3.909 i 3.90 (2s, 3H), 1.27 i 1.06 (2d, J = 6.8 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -126.77, -126.94; MS (ES+): 580.5 (M+1), 602.5 (M+Na), MS (ES-): 578.5 (M-1), 614.6 (M+Cl).
Korak-2: Priprema 3-karbamoil-1-(2-((2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilne kiseline (230b)
[0659] Reakcija metil 3-karbamoil-1-(2-((2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilata (230a) (300 mg, 0.52 mmol) u THF (5 mL) sa rastvorom litijum hidroksid hidrata (25 mg, 1.03 mmol) u vodi (1 mL) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-29 dala je posle obrade 3-karbamoil-1-(2-((2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-
12
karboksilnu kiselinu (230b) (270 mg, 0.48 mmol, 92% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 12.94 (s, 1H), 10.26 i 9.76 (2s, 1H), 8.86 i 8.85 (2dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.16-6.96 (m, 11H), 5.69 i 5.55 (2s, 2H), 4.68 - 4.56 i 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.47 i 4.08 (2s, 2H), 1.27 i 1.06 (2d, J = 6.8 Hz, 6H); MS (ES-): 564.4 & 566.4 (M-1).
Korak-3: Priprema 1-(2-((2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3,3-difluoropiperidin-1-karboksamido)-1H-indazol-3-karboksamida (230c)
[0660] Jedinjenje 230c je pripremljeno od 3-karbamoil-1-(2-((2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilne kiseline (230b) (150 mg, 0.27 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-223. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa MeOH:EtOAc (9:1) u heksanima 0 do 70%] (120 mg, 0.18 mmol, 66% prinos) jedinjenje 230c kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 10.25 i 9.77 (2s, 1H), 8.78 i 8.77 (2s, 1H), 8.188 i 8.183 (2s, 1H), 8.19 - 8.05 i 7.99- 7.90 (2m, 1H), 7.69-6.99 (m, 10H), 5.58 i 5.45 (2s, 2H), 4.70 - 4.56 i 4.38 - 4.27 (2m, 1H), 4.46 i 4.08 (2s, 2H), 3.81 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 3.58-3.47 (m, 2H), 2.18 - 1.95 (m, 2H), 1.79 - 1.64 (m, 2H), 1.25 i 1.06 (2d, J = 6.8 Hz, 6H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ -101.16, -126.79 i -126.98; MS (ES+): 684.6 (M+1).
Šema 231
Priprema 2-(1-acetil-1H-indol-3-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (231c)
Korak-1: Priprema N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-2-(1H-indol-3-il)-N-izopropilacetamida (231b)
[0661] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopropilamino)acetamida (19c) (795 mg, 3.07 mmol) sa 2-(1H-indol-3-il)sirćetnom kiselinom (231a) (359 mg, 2.05 mmol) prema postupku
1
prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i trituracije sirovog proizvoda sa EtOAc, N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-2-(1H-indol-3-il)-N-izopropilacetamid (231b) (583 mg, 1.40 mmol, 68% prinos) kao belu čvrstu supstancu kao smešu dva rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.63 (t, J = 5.7 Hz) & 8.32 (t, J = 5.9 Hz) (2t, 1H), 7.58 -6.90 (m, 8H), 4.73 - 4.57 & 4.29 - 4.16 (2m, 1H), 4.41 (d, J = 5.7 Hz) & 4.34 (d, J = 5.9 Hz) (2d, 2H), 3.94 & 3.60 (2s, 2H), 3.81 & 3.80 (2s, 2H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz) & 0.96 (d, J = 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.31 , - 121.81; MS (ES+): 416.5 (M+1), 438.5 (M+Na); MS (ES-): 414.4 (M-1), 450.4 (M+Cl).
Korak-2: Priprema 2-(1-acetil-1H-indol-3-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (231c)
[0662] U rastvor N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-2-(1H-indol-3-il)-N-izopropilacetamida (231b) (0.15 g, 0.360 mmol) u THF (5 mL) na 0°C pod atmosferom argona dodat je kalijum terc-butoksid (40 mg, 0.361 mmol) i mešan 10 min. U dobijenu suspenziju dodat je acetil hlorid (0.023 mL, 0.325 mmol) i mešan na 0°C u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (30 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanima 0 do 100%] da bi se dobio 2-(1-acetil-1H-indol-3-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (231c) (42 mg, 0.092 mmol, 25% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 8.70 i 8.40 (2t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.33-8.27 (m, 1H), 7.90 i 7.63 (2s, 1H), 7.61 - 7.09 (m, 6H), 4.71 - 4.59 i 4.29-4.18 (2m, 1H), 4.42 i 4.35 (2d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.09 i 3.69 (2s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.60 i 2.59 (2s, 3H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz) i 0.99 (d, J = 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ -121.29, -121.75; MS (ES+) 480.4 & 482.5 (M+Na); MS (ES-): 456.4 & 458.4 (M-1).
Šema 232
14
Priprema 2-(1-acetil-1H-indazol-3-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (232c)
Korak-1: Priprema N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-2-(1H-indazol-3-il)-N-izopropilacetamida (232b)
[0663] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopropilamino)acetamida (19c) (257 mg, 0.99 mmol) sa 2-(1H-indazol-3-il)sirćetnom kiselinom (232a) (175 mg, 0.99 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu 0 do 100%] N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-2-(1H-indazol-3-il)-N-izopropilacetamid (232b) (310 mg, 0.74 mmol, 75% prinos);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 12.85 i 12.76 (2s, 1H), 8.70 i 8.48 (2t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 i 7.65 (2d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54-6.99 (m, 6H), 4.68 - 4.57 i 4.33 - 4.23 (2m, 1H), 4.42 i 4.37 (2d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.11 i 4.09 (2s, 2H), 3.90 i 3.81 (2s, 2H), 1.03 i 0.95 (2d, J = 6.8 Hz, 6H); MS (ES+): 417.4 (M+1), 439.4 (M+Na): MS (ES-): 415.3 (M-1).
Korak-2: Priprema 2-(1-acetil-1H-indazol-3-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (232c)
[0664] U rastvor N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-2-(1H-indazol-3-il)-N-izopropilacetamida (232b) (150 mg, 0.36 mmol) u DCM (5 mL) dodat je na sobnoj temperaturi trietilamin (0.15 mL, 1.08 mmol), DMAP (8.79 mg, 0.072 mmol), anhidrid sirćetne kiseline (0.068 mL, 0.72 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 48h. Reakciona smeša je koncentrovana do sušenja i prečišćena pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu 0 do 100%] da bi se dobio 2-(1-acetil-1H-indazol-3-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (232c) (82 mg, 0.18 mmol, 50% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 8.75 i 8.34 (2t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.30 i 8.27 (2dt, J = 2.7, 0.9 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.52 - 7.02 (m, 4H), 4.69 - 4.57 i 4.40 - 4.36 (2m, 1H), 4.43 i 4.33 (2d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.24 i 4.15 (2s, 2H), 4.05 i 3.83 (2s, 2H), 2.68 i 2.67 (2s, 3H), 1.17 i 1.00 (2d, J = 6.8 Hz, 6H);<19>FNMR (282 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ -121.28, -121.81; MS (ES+) 459.5 (M+1), 481.4 (M+23), MS (ES-) 493.4 (M+Cl).
Šema 233
1
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-N5-(piridin-4-ilmetil)-1H-indazol-3,5-dikarboksamida (233a)
[0665] Reakcija 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilne kiseline (144a) (50 mg, 0.1 mmol) sa piridin-4-ilmetanaminom (0.015 mL, 0.15 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (4 g), eluiranjem sa MeOH u DCM (1:0 do 9:1)] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-N5-(piridin-4-ilmetil)-1H-indazol-3,5-dikarboksamid (233a) (26 mg, 44%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 9.32 - 9.26 (m, 1H), 8.83 (t, J = 5.9 Hz) i 8.36 (t, J = 5.9 Hz) (2t, 1H), 8.80 - 8.77 (m, 1H), 8.53 - 8.47 (m, 2H),7.94 (ddd, J = 10.8, 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.83 i 7.80 (2s, 1H), 7.72 - 7.60 (m, 1H), 7.56 - 6.95 (m, 6H), 5.64 i 5.50 (2s, 2H), 4.62 - 4.22 (m, 5H), 4.19 i 3.84 (2s, 2H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz) i 0.99 (d, J = 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR(282 MHz, DMSO-d6) δ -121.22, -121.72; MS (ES+): 594.6 & 596.6 (M+1); MS (ES-): 628.6 & 630.5 (M+Cl).
Šema 234
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((1s,4s)-4-hidroksicikloheksil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (234b)
Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(((cis)-4-hidroksicikloheksil)amino)acetamida (234a)
1
[0666] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (500 mg, 2.12 mmol) sa (1s,4s)-4-aminocikloheksanolom (244 mg, 2.12 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(((cis)-4-hidroksicikloheksil)amino)acetamid (234a) kao bezbojno ulje koje je korišćeno kao takvo u sledećem koraku; MS (ES+): 315.4 (M+1); MS (ES-): 313.4 (M-1).
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((cis)-4-hidroksicikloheksil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (234b)
[0667] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(((1s,4s)-4-hidroksicikloheksil)amino)acetamida (234a) (360 mg, 1.14 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (301 mg, 1.37 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((cis)-4-hidroksicikloheksil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (234b) (163 mg, 0.32 mmol, 28% prinos) kao belu čvrstu supstancu kao smešu dva rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (t, J = 5.7 Hz) & 8.36 (t, J = 6.0 Hz) (2t, 1H), 8.23 - 8.11 (m, 1H), 7.79 - 6.98 (m, 8H), 5.61 & 5.45 (2s, 2H), 4.52 - 3.73 (m, 7H), 1.88 -1.13 (m, 8H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.25 , - 121.69; MS (ES+): 516.5 (M+1), 538.4 (M+Na); MS (ES-): 514.4 (M-1), 550.5 (M+Cl).
Šema 235
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3,3-difluoropiperidin-1-karboksamido)-1H-indazol-3-karboksamida (235b)
1
Korak-1: Priprema 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (235a)
[0668] Jedinjenje 235a je pripremljeno od 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilne kiseline (199a) (4 g, 7.97 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 129 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (6.6 g, 12.53 mmol, 157 % prinos), koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES-): 525.4 (M-1).
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3,3-difluoropiperidin-1-karboksamido)-1H-indazol-3-karboksamida (235b)
[0669] Jedinjenje 235b je pripremljeno od 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (235a) (500 mg, 0.47 mmol) i 3,3-difluoropiperidin hidrohlorida (150 mg, 0.95 mmol) upotrebom TEA (0.27 mL, 1.9 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129 da bi se dobio posle obrade i prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3,3-difluoropiperidin-1-karboksamido)-1H-indazol-3-karboksamid (235b) (86 mg, 0.14 mmol, 29% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.50 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.25 - 8.13 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59 - 7.42 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.82 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 3.13 - 2.94 (m, 1H), 2.18 - 1.96 (m, 2H), 1.81 - 1.63 (m, 2H), 1.04 - 0.84 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -101.17, -121.60; MS (ES<+>): 620.6 (M+1); MS (ES-): 618.5 (M-1).
Šema 236
1
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-6-(3,3-difluoropiperidin-1-karboksamido)-1H-indazol-3-karboksamida (236b)
Korak-1: Priprema 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-6-karbonil azida (236a)
[0670] Jedinjenje 236a je pripremljeno od 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-6-karboksilne kiseline (208a) (800 mg, 1.6 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 129 da bi se dobio proizvod; MS (ES+) 549.5 (M+Na).
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-6-(3,3-difluoropiperidin-1-karboksamido)-1H-indazol-3-karboksamida (236b)
[0671] Jedinjenje 236b je pripremljeno od 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-6-karbonil azida (236a) (200 mg, 0.38 mmol) i 3,3-difluoropiperidin hidrohlorida (120 mg, 0.76 mmol) upotrebom TEA (0.21 mL, 1.51 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129 da bi se dobio posle obrade i prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] (26 mg, 0.042 mmol, 11.05 % prinos) proizvod kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.58 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.82 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 3.55 - 3.51 (m, 2H), 3.15 - 2.97 (m, 1H), 2.13 - 1.97 (m, 2H), 1.81 - 1.64 (m, 2H), 1.34 - 1.20 (m, 2H), 1.00 -
1
0.92 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ - 101.18, -121.66; MS (ES+) 620.6 (M+1); MS (ES-): 654.5, 656.5 (M+Cl).
Šema 237
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(4-ciklopropilpiperazin-1-karboksamido)-1H-indazol-3-karboksamida (237a)
[0672] Jedinjenje 237a je pripremljeno od 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (235a) (200 mg, 0.19 mmol) i 1-ciklopropilpiperazina (48 mg, 0.38 mmol) upotrebom TEA (0.11 mL, 0.76 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(4-ciklopropilpiperazin-1-karboksamido)-1H-indazol-3-karboksamid (237a) (30 mg, 0.048 mmol, 25% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.50 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.60 - 7.42 (m, 3H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.42 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 4H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.02 - 0.96 (m, 2H), 0.95 - 0.89 (m, 2H), 0.46 - 0.40 (m, 2H), 0.38 - 0.33 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -121.60; MS (ES+) 625.7 (M+1), 647.7 (M+Na); (ES-) 623.6 (M-1).
Šema 238
2
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3-(2-(dietilamino)etil)ureido)-1H-indazol-3-karboksamida (238a)
[0673] Jedinjenje 238a je pripremljeno od 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (235a) (150 mg, 0.14 mmol) i N<1>,N<1>-dietiletan-1,2-diamina (33 mg, 0.29 mmol) upotrebom TEA (0.08 mL, 0.57 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129. Ovo je dalo posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] i prep-HPLC [eluiranjem sa CH3CN u vodi (sadrži 0.1% TFA) od 0-100%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3-(2-(dietilamino)etil)ureido)-1H-indazol-3-karboksamid (238a) (16 mg, 0.026 mmol, 18% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.50 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.24 - 8.13 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 3H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 6.00 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.16 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.09 - 2.95 (m, 1H), 2.57 - 2.50 (m, 6H), 1.07 - 0.83 (m, 10H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -73.45 (TFA pik), -121.60; MS (ES+) 615.7 (M+1); MS (ES-): 614.6 (M-1).
Šema 239
Priprema N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-il)-3,3-difluoropiperidin-1-karboksamida (239b)
21
Korak-1: Priprema 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (239a)
[0674] Jedinjenje 235a je pripremljeno od 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilne kiseline (228a) (630 mg, 1.26 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 129 da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (750 mg, 1.426 mmol, 113 % prinos), koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja;. MS (ES+): 526.5 (M+1).
Korak-2: Priprema N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-il)-3,3-difluoropiperidin-1-karboksamida (239b)
[0675] Jedinjenje 239b je pripremljeno od 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (239a) (350 mg, 0.67 mmol) i 3,3-difluoropiperidin hidrohlorida (210 mg, 1.33 mmol) upotrebom TEA (0.37 mL, 2.66 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-il)-3,3-difluoropiperidin-1-karboksamid (239b) (190 mg, 0.31 mmol, 46% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.48 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.28 - 8.19 (m, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.45 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 7.3, 6.8, 1.7 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.34 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.82 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.61-3.47 (m, 2H), 3.19 - 3.01 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.17 - 1.97 (m, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 2H), 1.07 - 0.96 (m, 2H), 0.96 - 0.80 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -101.17, -121.61; MS (ES+) 619.7 (M+1); (ES-): 617.6 (M-1).
Šema 240
22
Priprema 2-(3-acetil-5-amino-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (240f)
Korak-1: Priprema etil 2-(3-jodo-5-nitro-1H-indazol-1-il)acetata (240b)
[0676] Reakcija 3-jodo-5-nitro-1H-indazol (240a) (3 g, 10.38 mmol) sa etil 2-bromoacetatom (1.38 mL, 12.46 mmol) upotrebom natrijum hidrida (0.46 g, 11.42 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 57 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (40 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu 0 do 30%] etil 2-(3-jodo-5-nitro-1H-indazol-1-il)acetat (240b) (2.52 g, 6.72 mmol, 64.7 % prinos) kao narandžastu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 - 8.30 (m, 2H), 7.95 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 376.3 (M+1), 398.3 (M+Na).
Korak-2: Priprema etil 2-(3-acetil-5-nitro-1H-indazol-1-il)acetata (240c)
[0677] Reakcija etil 2-(3-jodo-5-nitro-1H-indazol-1-il)acetata (240b) (1.5 g, 4.00 mmol) u toluenu (40 mL) upotrebom tributil(1-etoksivinil)stanana (1.62 mL, 4.80 mmol) i Pd(PPh3)4prema postupku prikazanom u Koraku-1 i Koraku-2 Šeme 206 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa EtOAc u DCM 0 do 20%] etil 2-(3-acetil-5-nitro-1H-indazol-1-il)acetat (240c) (0.83 g, 2.85 mmol, 71% prinos) kao tamno narandžastu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.3, 0.7 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 292.3 (M+1), MS (ES-): 326.3 (M+Cl).
Korak-3: Priprema 2-(3-acetil-5-nitro-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (240d)
[0678] Reakcija etil 2-(3-acetil-5-nitro-1H-indazol-1-il)acetata (240c) (0.8 g, 2.75 mmol) u THF (20 mL) upotrebom rastvora litijum hidroksid hidrata (0.13 g, 5.49 mmol) u vodi (5 mL) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 129 dala je posle obrade 2-(3-acetil-5-nitro-1H-indazol-1-il)sirćetnu kiselinu (240d) (0.71 g, 2.7 mmol, 98 % prinos) kao prljavo-belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.52 (s, 1H), 9.00 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.4, 0.7 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 2.67 (s, 3H); MS (ES+): 264.3 (M+1); MS (ES-): 262.2 (M-1).
Korak-4: Priprema 2-(3-acetil-5-nitro-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (240e)
2
[0679] Reakcija 2-(3-acetil-5-nitro-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (240d) (0.65 g, 2.47 mmol) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklopropilamino)acetamidom (10b) (0.7 g, 2.72 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] 2-(3-acetil-5-nitro-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamid (240e) (820 mg, 1.63 mmol, 66% prinos) kao svetlo narandžastu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (dd, J = 2.3, 0.6 Hz, 1H), 8.49 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.3, 0.7 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 7.09 (td, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.34 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.09 -0.99 (m, 2H), 0.96 - 0.86 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.56; MS (ES+): 524.4 (M+Na), MS (ES-): 536.3 (M+Cl).
Korak-5: Priprema 2-(3-acetil-5-amino-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (240f)
[0680] U rastvor 2-(3-acetil-5-nitro-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (240e) (800 mg, 1.59 mmol) u THF (20 mL) i MeOH (5 mL) dodat je NH4Cl (1.71 g, 31.9 mmol), cink (1.04 g, 15.94 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Reakciona smeša je filtrirana preko čepa od celita, isprana sa 20% MeOH u EtOAc (2 x 8 mL). Filtrrat je koncentrovan u vakuumu do sušenja i dobijeni ostatak je suspendovan u fiziološkom rastvoru (60 mL) i EtOAc (80 mL). Organski sloj je odvojen, sušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio 2-(3-acetil-5-amino-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamid (240f) (650 mg, 1.378 mmol, 86% prinos) kao svetlo narandžasta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.53-7.41 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.07 (m, 3H), 6.81 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.34 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.04 - 0.95 (m, 2H), 0.93 - 0.84 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.62; MS (ES+): 472.4 (M+1), 494.4 (M+Na), MS (ES-): 506.4 (M+Cl).
Šema 241
24
Priprema N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-il)cikloheksankarboksamida (241a)
[0681] Reakcija 2-(3-acetil-5-amino-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (240f) (100 mg, 0.21 mmol) sa cikloheksankarboksilnom kiselinom (33 mg, 0.25 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu 0 do 100%] N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-il)cikloheksankarboksamid (241a) (85 mg, 0.15 mmol, 69 % prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.54-8.51 (m, 1H), 8.48 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.27-7.17 (m, 1H), 7.10 (td, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.34 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 1.91 - 1.58 (m, 6H), 1.52 - 1.14 (m, 4H), 1.07 - 0.97 (m, 2H), 0.95 - 0.84 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ - 121.60; MS (ES+): 604.6 (M+Na); MS (ES-): 580.5 (M-1), 616.5 (M+Cl).
Šema 242
Priprema 2-(3-acetil-5-(2-ciklopropilacetamido)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (242a)
[0682] Reakcija 2-(3-acetil-5-amino-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (240f) (100 mg, 0.21 mmol) sa 2-ciklopropilsirćetnom kiselinom (25 mg, 0.25 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu 0 do 100%] 2-(3-acetil-5-(2-ciklopropilacetamido)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamid (242a) (80 g, 0.14 mmol, 68% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 8.56 - 8.43 (m, 2H), 7.68 - 7.57 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.10 (td, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.34 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.23 (d, J =
2
7.0 Hz, 2H), 1.14 - 0.97 (m, 3H), 0.96 - 0.85 (m, 2H), 0.55 - 0.44 (m, 2H), 0.26 - 0.16 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.60; MS (ES+): 576.6 (M+Na); MS (ES-): 588.5 (M+Cl).
Šema 243
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklobutilmetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (243b)
Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((ciklobutilmetil)amino)acetamida (243a)
[0683] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (243 mg, 1.03 mmol) sa ciklobutilmetanamin hidrohloridom (250 mg, 2.056 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH (9:1) u heksanu 0 do 60%] N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((ciklobutilmetil)amino)acetamid (243a) (203 mg, 0.71 mmol, 69% prinos) kao bistro ulje koje je korišćeno kao takvo u sledećem koraku; MS (ES<+>) 285.4 (M+1); (ES-) 283.3 (M-1).
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklobutilmetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (243b)
[0684] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((ciklobutilmetil)amino)acetamida (243a) (109 mg, 0.38 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (92 mg, 0.42 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklobutilmetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (243b) (48 mg, 0.1 mmol, 26% prinos) kao belu čvrstu supstancu kao smešu dva rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (t, J= 5.7 Hz) i 8.46 (t, J = 5.8 Hz) (2t, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.65 (m, 1H), 7.58 - 7.05 (m, 7H), 5.57 i 5.462(s, 2H), 4.45 (d, J = 5.5 Hz) i 4.33 (d, J = 5.7 Hz) (2d, 2H), 4.22 i 3.92 (2s, 2H), 3.53 i, 3.29 (2d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.73 -
2
2.60 i 2.47 - 2.32 (m, 1H), 2.07 - 1.50 (m, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.18, -121.60; MS (ES<+>) 486.5 (M+1); (ES-) 484.5 (M-1).
Šema 244
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(pirimidin-5-iloksi)-1H-indazol-3-karboksamida (244c)
Korak-1: Priprema terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-iloksi)-1H-indazol-1-il)acetata (229a)
[0685] Reakcija terc-butil 2-(3-karbamoil-5-hidroksi-1H-indazol-1-il)acetata (214b) (164 mg, 0.56 mmol) sa 5-bromopirimidinom (107 mg, 0.68 mmol) upotrebom cezijum karbonata (367 mg, 1.13 mmol), Pd2(dba)3(26 mg, 0.03 mmol) i (9,9-dimetil-9H-ksanten-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (ksantfos, 33 mg, 0.06 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 97 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa metanolom u DCM 0 do 100%] terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-iloksi)-1H-indazol-1-il)acetat (229a) (39 mg, 0.11 mmol, 19 % prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 370.4 (M+1); MS (ES-): 368.3 (M-1).
Korak-2: Priprema 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-iloksi)-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (244b)
[0686] Reakcija terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-iloksi)-1H-indazol-1-il)acetata (244a) (39 mg, 0.11 mmol) sa TFA (0.24 mL, 3.17 mmol) u DCM (10 mL) prema postupku prikazanom
2
u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-iloksi)-1H-indazol-1-il)sirćetnu kiselinu (244b) (33 mg, 0.11 mmol, 100 % prinos) kao žutu čvrstu supstancu u obliku TFA adukta; MS (ES+): 314.3 (M+1); MS (ES-): 312.3 (M-1).
Korak-3: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(pirimidin-5-iloksi)-1H-indazol-3-karboksamida (244c)
[0687] Reakcija 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-iloksi)-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (244b) TFA adukta (33 mg, 0.11 mmol) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopropilamino)acetamidom (19c) (33 mg, 0.13 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika (12 g), eluiranjem sa DMA-80 u DCM, 0 do 100%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(pirimidin-5-iloksi)-1H-indazol-3-karboksamid (244c) (8 mg, 0.014 mmol, 14% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu kao smešu dva rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 & 10.78 (2s, 1H), 9.57 & 9.56 (2s, 1H), 9.29 & 9.28 (2s, 2H), 8.91 & 8.90 (2s, 1H), 8.85 (t, J = 5.8 Hz) & 8.40 (t, J = 5.9 Hz) (2t, 1H), 7.60 - 6.94 (m, 6H), 5.62 & 5.50 (2s, 2H), 4.63 - 3.78 (m, 5H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz) & 0.99 (d, J = 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.20, -121.69; MS (ES+): 554.5 (M+1), 576.5 (M+Na); MS (ES-): 552.5 (M-1), 588.5 (M+Cl).
Šema 245
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3-(piridin-4-il)ureido)-1H-indazol-3-karboksamida (245a)
[0688] Jedinjenje 245a je pripremljeno od 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (235a) (300 mg, 0.29 mmol) i piridin-4-amina (53.6 mg, 0.569 mmol) upotrebom TEA (0.16 mL, 1.14 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129. Ovo je dalo posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do
2
40%] i prep-HPLC [eluiranjem sa CH3CN u vodi (koja sadrži 0.1% TFA) od 0-100%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3-(piridin-4-il)ureido)-1H-indazol-3-karboksamid (245a) (9 mg, 0.015 mmol, 5% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.60 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.51 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.33 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.13 - 2.97 (m, 1H), 1.08 - 0.95 (m, 2H), 0.95 - 0.82 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -73.66 (TFA pik), -121.58; MS (ES+): 593.5 (M+1).
Šema 246
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3-cikloheksilureido)-1H-indazol-3-karboksamida (246a)
[0689] Jedinjenje 246a je pripremljeno od 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (235a) (300 mg, 0.29 mmol) i cikloheksanamina (57 mg, 0.57 mmol) upotrebom TEA (0.16 mL, 1.14 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129. Ovo je dalo posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3-cikloheksilureido)-1H-indazol-3-karboksamid (246a) (15 mg, 0.025 mmol, 9% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.24 -8.12 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 - 7.37 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.58 - 3.42 (m, 1H), 3.14 - 2.97 (m, 1H), 1.93 - 1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 2H), 1.61 - 1.44 (m, 1H), 1.36 -1.13 (m, 5H), 1.03 - 0.95 (m, 2H), 0.95 - 0.84 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.59; MS (ES+): 598.6 (M+1).
2
Šema 247
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3,3-difluoropirolidin-1-karboksamido)-1H-indazol-3-karboksamida (247a)
[0690] Jedinjenje 247a je pripremljeno od 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (235a) (300 mg, 0.29 mmol) i 3,3-difluoropirolidin hidrohlorida (102 mg, 0.712 mmol) upotrebom TEA (0.16 mL, 1.14 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129. Ovo je dalo posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3,3-difluoropirolidin-1-karboksamido)-1H-indazol-3-karboksamid (247a) (26 mg, 0.043 mmol, 15% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 - 8.45 (m, 2H), 8.25 - 8.20 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.13 (td, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.84 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.14 - 2.96 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 1.06 - 0.96 (m, 2H), 0.93 - 0.83 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -100.42, -121.60; MS (ES+) 606.5 (M+1).
Šema 248
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3-(piridin-2-il)ureido)-1H-indazol-3-karboksamida (248a)
[0691] Jedinjenje 248a je pripremljeno od 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (235a) (286 mg, 0.27 mmol) i piridin-2-amina (51 mg, 0.54 mmol) upotrebom TEA (0.15 mL, 1.11 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129. Ovo je dalo posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3-(piridin-2-il)ureido)-1H-indazol-3-karboksamid (248a) (11 mg, 0.02 mmol, 7% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.51 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 - 8.24 (m, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.34 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.13 - 2.97 (m, 1H), 1.05 - 0.97 (m, 2H), 0.96 - 0.83 (m, 2H).;<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.58; MS (ES+); 593.5 (M+1); (ES-): 591.5 (M-1).
Šema 249
Priprema N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-il)piperidin-1-karboksamida (249a)
[0692] Jedinjenje 249a je pripremljeno od 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (239a) (300 mg, 0.57 mmol) i piperidina (97 mg, 1.14 mmol) upotrebom TEA (0.32 mL, 2.28 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-il)piperidin-1-karboksamid (249a) (42 mg, 0.07 mmol, 13% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.48 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 1H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.35 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.56 - 3.40 (m, 4H), 3.21 - 3.03 (m, 1H), 2.59
1
(s, 3H), 1.66 - 1.43 (m, 6H), 1.09 - 0.98 (m, 2H), 0.97 - 0.80 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.61; MS (ES+): 583.6 (M+1); (ES-): 581.6 (M-1).
Šema 250
Priprema terc-butil (3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-6-il)karbamata (250a)
[0693] Jedinjenje (250a) je pripremljeno od 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-6-karbonil azida (219a) (210 mg, 0.4 mmol) i 2-metilpropan-2-ola (0.23 mL, 2.4 mmol) upotrebom TEA (0.11 mL, 0.8 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129 da bi se dobio posle obrade i prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 9:1)] tercbutil (3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-6-il)karbamat (250a) (55 mg, 24% za dva koraka) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.48 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.17 - 7.05 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.34 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.09 - 0.85 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ - 121.67; MS (ES+): 593.5 & 595.5 (M+Na).
Šema 251
Priprema 2-(3-acetil-6-amino-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (251a)
2
[0694] Jedinjenje (251a) je pripremljeno hidrolizom Boc zaštitne grupe terc-butil (3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-6-il)karbamata (250a) (47 mg, 0.08 mmol) upotrebom 2,2,2-trifluorosirćetne kiseline (0.127 mL, 1.646 mmol) u DCM (10 mL). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa dihlorometanom/DMA 80 (1:0 do 3:1)] 2-(3-acetil-6-amino-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamid (251a) (26 mg, 67%) kao svetlo braon čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.3, 6.8, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.34 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.10 - 2.97 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.04 - 0.88 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.61; MS (ES+): 493.5 & 495.5 (M+Na); MS (ES-): 505.4 & 507.4 (M+Cl).
Šema 252
Priprema N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropil-2-(1-(metilsulfonil)-1H-indazol-3-il)acetamida (252a)
[0695] Jedinjenje (252a) je pripremljeno od N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-2-(1H-indazol-3-il)-N-izopropilacetamida (232b) (100 mg, 0.24 mmol) upotrebom anhidrida metansulfosnke kiseline (84 mg, 0.48 mmol), trietilamina (0.1 mL, 0.72 mmol), DMAP (6 mg, 0.048 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 232.
[0696] Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu 0 do 100%] N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropil-2-(1-(metilsulfonil)-1H-indazol-3-il)acetamid (252a) (21 mg, 0.042 mmol, 18 % prinos) kao belu čvrstu supstancu kao smešu rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 i 8.48 (2t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.74-7.68 i 7.68-7.61 (2m, 1H), 7.53-7.00 (m, 6H), 4.69 - 4.57 i 4.34 - 4.24 (2m, 1H), 4.42 i 4.37 (2d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.12 i 4.09 (2s, 2H), 3.91 i 3.81 (2s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.03 i 0.95 (2d, J = 6.8 Hz, 6H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.35 i -121.77; MS (ES-): 529.5 (M+Cl).
Šema 253
Priprema terc-butil (3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-il)karbamata (253a)
[0697] Jedinjenje (253a) je pripremljeno od 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-karbonil azida (209a) (210 mg, 0.4 mmol) i 2-metilpropan-2-ola (0.23 mL, 2.4 mmol) upotrebom TEA (0.11 mL, 0.8 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129 da bi se dobio posle obrade i prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/10% metanolom u etil acetatu (1:0 do 1:1)] terc-butil (3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-il)karbamat (253a) (42 mg, 18%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.47 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 3H), 7.11 (td, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.35 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.14 - 2.97 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.03 - 0.81 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.63; MS (ES+): 593.6 & 595.6 (M+Na); MS (ES-): 569.6 & 571.5 (M-1).
Šema 254
4
Priprema 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3,3-difluoropiperidin-1-karboksamido)-1H-indazol-3-karboksamida (254d)
Korak-1: Priprema metil 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-3-karbamoil-1H-indazol-5-karboksilata (254a)
[0698] Reakcija 2-(3-karbamoil-5-(metoksikarbonil)-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (132f) TFA adukta (719 mg, 1.84 mmol) sa N-(6-bromopiridin-2-il)-2-(izopropilamino)acetamidom (28b) (500 mg, 1.84 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle DCM 0 do 40%] 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3,3-difluoropiperidin-1-karboksamido)-1H-indazol-3-karboksamid (254d) (32 mg, 0.05 mmol, 9% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 i 10.83 (2s, 1H), 8.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.28 - 7.95 (m, 2H), 7.86 - 7.23 (m, 6H), 5.57 i 5.41 (2s, 2H), 4.71 - 4.52 i 4.38-4.20 (m, 1H), 4.42 i 4.03 (2s, 2H), 3.81 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.52 (bs, 2H), 2.16 - 1.91 (m, 2H), 1.71 (bs, 2H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz) i 1.03 (d, J = 6.7 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ - 101.17; MS (ES+): 635.6 (M+1); (ES-): 633.5 (M-1).
Šema 255
Priprema 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (255b)
Korak-1: Priprema N-(2'-hloro-2-fluorobifenil-3-il)-2-(ciklopropilamino)acetamida (255a)
[0702] Jedinjenje (255a) je pripremljeno od 2-hloro-N-(2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida (115b) (2 g, 6.71 mmol) i ciklopropilamina (1.18 mL, 16.77 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-115. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 24 g, eluiranjem sa EtOAc-heksanom 10 do 100%] N-(2'-hloro-2-fluorobifenil-3-il)-2-(ciklopropilamino)acetamid (255a) (1.8 g, 5.65 mmol, 84% prinos) kao gusti sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 3H), 7.26 (td, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 3.38 (bs, 2H), 3.11 (bs, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 0.43 - 0.34 (m, 2H), 0.32 - 0.23 (m, 2H); MS (ES+): 319.4 (M+1), MS (ES-): 353.3 (M+Cl).
Korak-2: Priprema 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (255b)
[0703] Reakcija N-(2'-hloro-2-fluorobifenil-3-il)-2-(ciklopropilamino)acetamida (255a) (70 mg, 0.22 mmol) sa 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (179b) (68 mg, 0.22 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA-80 u DCM 0-40%] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamid (255b) (90 mg, 0.15 mmol, 67% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.98 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.52 - 7.30 (m, 4H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.22 - 3.10 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.12 - 1.01 (m, 2H), 1.00 - 0.90 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -126.70; MS (ES+): 612.6 (M+1); MS (ES-): 610.6 (M-1).
Šema 256
Priprema 1-(2-((2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3-(pirimidin-5-il)ureido)-1H-indazol-3-karboksamida (256a)
[0704] Jedinjenje (256a) je pripremljeno od 3-karbamoil-1-(2-((2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilne kiseline (230b) (85 mg, 0.15 mmol) i pirimidin-5-amina (29 mg, 0.3 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-223 da bi se dobio posle obrade i prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni [silika gel, (4 g) eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 50%] 1-(2-((2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3-(pirimidin-5-il)ureido)-1H-indazol-3-karboksamid (256a) (27 mg, 0.041 mmol, 27% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (kao smešu dva rotamera) δ 10.26 i 9.77 (2s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.99 i 8.97 (2s, 1H), 8.94 i 8.93 (2s, 2H), 8.810 i 8.808 (2s, 1H), 8.35 i 8.32 (2d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.10 i 7.95 (2t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.00 (m, 10H), 5.61 i 5.47 (2s, 2H), 4.72 - 4.57 i 4.41 - 4.26 (2m, 1H), 4.47 i 4.08 (2s, 2H) 1.26 i 1.06 (2d, J = 6.7 Hz, 6H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -126.77 i -126.97; MS (ES-): 692.5 & 694.5 (M+Cl).
Šema 257
Priprema 2-(3-acetil-5-(4-fluorofenilsulfonamido)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (257a)
[0705] U rastvor 2-(3-acetil-5-amino-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (240f) (8 mg, 0.17 mmol) u DCM (3 mL) dodat je piridin (0.069 mL, 0.85 mmol), 4-fluorobenzen-1-sulfonil hlorid (49 mg, 0.25 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 3h. Reakciona smeša je ugašena metanolom (0.5 mL), koncentrovana u vakuumu do sušenja i ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 20%] da bi se dobio 2-(3-acetil-5-(4-fluorofenilsulfonamido)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamid (257a) (70 mg, 0.11 mmol, 66% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 8.46 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.31 (m, 3H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.07 - 0.95 (m, 2H), 0.94 - 0.82 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -105.97, -121.58; MS (ES+): 630.5 (M+1), 652.6 (M+Na); MS (ES-): 628.5 (M-1), 664.5 (M+Cl).
Šema 258
Priprema 2-(3-acetil-5-(3-(pirimidin-5-il)ureido)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (258a)
[0706] Jedinjenje (256a) je pripremljeno od 3-acetil-1-(2-((2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilne kiseline (223b) (110 mg, 0.2 mmol) i pirimidin-5-amina (37 mg, 0.4 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-223 da bi se dobio posle obrade i prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni [silika gel, (4 g) eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 30%] 2-(3-acetil-5-(3-(pirimidin-5-il)ureido)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (258a) (26 mg, 0.04 mmol, 20% prinos) kao bela čvrsta supstanca kao smeša rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 i 9.76 (2s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.02 i 9.01 (2s, 1H), 8.94 (s, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.41 i 8.37 (2s, 1H),8.12 i 7.96 (2t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 - 6.99 (m, 8H), 5.72 i 5.55 (2s, 2H), 4.72 - 4.57 i 4.41 - 4.26 (2m, 1H), 4.47 i 4.09 (2s, 2H), 2.61 i 2.60 (2s, 3H), 1.28 i 1.07 (2d, J = 6.8 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -126.85 i -126.99; MS (ES+): 657.5 (M+1), MS (ES-): 655.5 (M-1), 691.5 (M+Cl).
Šema 259
Priprema 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(piperidin-1-karboksamido)-1H-indazol-3-karboksamida (259a)
[0707] Jedinjenje (259a) je pripremljeno od 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-3-karbamoil-1H-indazol-5-karbonil azida (254c) (300 mg, 0.55 mmol) i piperidina (94 mg, 1.11 mmol) upotrebom TEA (0.31 mL, 2.2 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129 da bi se dobio posle obrade i prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(piperidin-1-karboksamido)-1H-indazol-3-karboksamid (259a) (61 mg, 0.1 mmol, 18% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 i 10.82 (2s, 1H), 8.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 - 7.94 (m, 2H), 7.86 - 7.27 (m, 6H), 5.56 i 5.40 (2s, 2H), 4.66 - 4.52 i 4.35 - 4.26 (2m, 1H), 4.42 i 4.02 (2s, 2H), 3.52 - 3.38 (m, 4H), 1.62 - 1.46 (m, 6H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz) i 1.03 (d, J = 6.7 Hz) (2d, 6H); MS (ES+): 599.6 (M+1); (ES-): 597.5 (M-1).
Šema 260
Priprema 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropil-1H-indol-5-karboksamida (260a)
[0708] Reakcija 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-karboksilne kiseline (165b) (50 mg, 0.1 mmol) sa ciklopropanaminom (10.40 µL, 0.150 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika (8 g), eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 19:1)] 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropil-1H-indol-5-karboksamid (260a) (30 mg, 56%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 - 8.64 (m, 1H), 8.50 - 8.41 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.09 (td, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.34 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.17 - 3.03 (m, 1H), 2.96 - 2.79 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.05 - 0.82 (m, 4H), 0.75 - 0.55 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.59; MS (ES+): 539.5 & 541.5 (M+1).
Šema 261
Priprema 2-(3-acetil-5-(3-ciklopropilureido)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (261a)
[0709] Jedinjenje (261a) je pripremljeno od 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (217a) (105 mg, 0.2 mmol) i ciklopropanamina (0.028 mL, 0.4 mmol) upotrebom TEA (0.055 mL, 0.4 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129 da bi se dobio posle obrade i prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni [silika gel (8 g), eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 19:1)] 2-(3-acetil-5-(3-ciklopropilureido)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (261a) (16 mg, 14%) kao prljavo bela čvrsta supstanca;<1>H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (t, J = 5.9 Hz) i 8.39 - 8.09 (m) (2H), 8.60 i 8.58 (2s, 1H), 7.58 - 6.94 (m, 5H), 6.49 - 6.30 (m, 1H), 5.63 i 5.46 (2s, 2H), 4.64 - 4.50 i 4.29 - 4.20 (2m, 1H), 4.46
4
(d, J = 5.5 Hz) i 4.32 (d, J = 6.0 Hz (2d, 2H), 4.17 i 3.84 (2s, 2H), 2.58 i 2.41 (2s, 3H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz) i 0.99 (d, J = 6.8 Hz) (2d, 6H), 0.71 - 0.55 (m, 2H), 0.49 - 0.34 (m, 2H); MS (ES-): 591.5 & 593.5 (M+Cl).
Šema 262
Priprema terc-butil (3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-il)karbamata (262a)
[0710] Jedinjenje (262a) je pripremljeno od 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (217a) (105 mg, 0.2 mmol) i 2-metilpropan-2-ola (0.114 mL, 1.19 mmol) upotrebom TEA (0.055 mL, 0.4 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129 da bi se dobio posle obrade i prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 19:1)] terc-butil (3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-il)karbamat (262a) (8 mg, 7%) kao prljavo bela čvrsta supstanca kao smeša rotamera;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.83 i 8.35 (2t, 1H)" 8.42 (s, 1H), 7.58 - 6.67 (m, 5H), 5.63 i 5.46 (2s, 2H), 4.62 - 4.22 (m, 3H), 4.16 i 3.84 (2s, 2H), 2.58 i 2.53 (2s, 3H),1.50 i 1.49 (2s, 9H), 1.23 i 0.99 (2d, J= 6.8 Hz, 6H); MS (ES-): 608.6 & 610.6 (M+Cl).
Šema 263
Priprema 5-(3-terc-butilureido)-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (263a)
41
[0711] Jedinjenje 263a je pripremljeno od 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (235a) (300 mg, 0.29 mmol) i 3,3-difluoropirolidin hidrohlorida (102 mg, 0.712 mmol) upotrebom TEA (0.16 mL, 1.14 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129. Ovo je dalo posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] 5-(3-terc-butilureido)-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (263a) (30 mg, 0.052 mmol, 14% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 9.0, 20 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.33 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.14 - 2.97 (m, 1H), 1.31 (s, 9H), 1.02 - 0.95 (m, 2H), 0.95 - 0.85 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.59; MS (ES-) 570.4 (M-1).
Šema 264
Priprema (R)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksi-3-metilbutan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (264b)
Korak-1: Priprema (R)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((1-hidroksi-3-metilbutan-2-il)amino)acetamida (264a)
[0712] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (500 mg, 2.12 mmol) sa (R)-2-amino-3-metilbutan-1-olom (437 mg, 4.24 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade (R)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(1-hidroksi-3-metilbutan-2-ilamino)acetamid (264a) (641 mg, 2.12 mmol, 100 % prinos) koj je korišćen kao takav u sledećem koraku; MS (ES+): 303.4 (M+1), 325.4 (M+Na); MS (ES-): 337.3 (M+Cl).
Korak-2: Priprema (R)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksi-3-metilbutan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (264b)
42
[0713] Reakcija (R)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(1-hidroksi-3-metilbutan-2-ilamino)acetamida (264a) (360 mg, 1.19 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (261 mg, 1.19 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 50%] (R)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksi-3-metilbutan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (264b) (0.016 g, 0.032 mmol, 3% prinos) kao belu čvrstu supstancu u obliku smeše rotamera.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (t, J = 5.7 Hz) & 8.82 (t, J = 5.8 Hz) (2t, 1H), 8.27-8.12 (m, 1H), 7.79 i 7.71 (2s, 1H), 7.67 -6.85 (m, 7H), 5.75 (bs, 1H, D2O razmenljiv), 5.70 - 5.39 (m, 2H), 4.59-3.37 (m, 7H), 1.92 - 1.65 (m, 1H), 1.00 (d, J= 6.4 Hz) i 0.94 (d, J = 6.5 Hz) i 0.87 (d, J = 6.5 Hz) i 0.76 (d, J = 6.6 Hz) (4d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.32, -121.55; MS (ES+): 504.5 (M+1), 526.5 (M+Na); MS (ES-): 502.5 (M-1).
Šema 265
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3-(dimetilamino)piperidin-1-karboksamido)-1H-indazol-3-karboksamida (265a)
[0714] Jedinjenje 265a je pripremljeno od 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (235a) (400 mg, 0.38 mmol) i N,N-dimetilpiperidin-3-amina (97 mg, 0.76 mmol) upotrebom TEA (0.21 mL, 1.52 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129. Ovo je dalo posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] praćeno pomoću preparativne HPLC [C18kolona, eluiranjem sa CH3CN u vodi (koja sadrži 0.1% TFA) 0-100%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3-(dimetilamino)piperidin-1-karboksamido)-1H-indazol-3-karboksamid (265a) (32 mg, 0.051 mmol, 13 % prinos) kao belu čvrstu supstancu kao
4
TFA so;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 - 9.46 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.50 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 8.25 - 8.18 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.94 - 3.88 (m, 1H), 3.33 - 3.22 (m, 1H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.86 i 2.85 i 2.82 i 2.81 (4s, 6H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.86 - 1.65 (m, 2H), 1.61-1.39 (m, 1H), 1.03 - 0.95 (m, 2H), 0.95 - 0.85 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-73.92 (TFA pik), -121.58; MS (ES+): 627.5 (M+1).
Šema 266
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-karboksamido)-1H-indazol-3-karboksamida (266a)
[0715] Jedinjenje 266a je pripremljeno od 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (235a) (400 mg, 0.38 mmol) i 1-(2,2-difluoroetil)piperazin hidrohlorida (163 mg, 0.87 mmol) upotrebom TEA (0.24 mL, 1.75 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129. Ovo je dalo posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] praćeno preparativnom HPLC [C18kolona, eluiranjem sa CH3CN u vodi (koja sadrži 0.1% TFA) 0-100%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-karboksamido)-1H-indazol-3-karboksamid (266a) (32 mg, 0.042 mmol, 10 % prinos) kao belu čvrstu supstancu kao TFA so;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.50 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 - 7.43 (m, 3H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 4.33 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.78-2.71 (m, 12H), 1.03 - 0.95 (m, 2H), 0.95 - 0.86 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -74.40 (TFA pik), -119.35, -121.59; MS (ES+) 649.5 (M+1).
44
Šema 267
Priprema 5-amino-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (267e)
Korak-1: Priprema etil 2-(3-karbamoil-5-nitro-1H-indazol-1-il)acetata (267b)
[0716] Jedinjenje 267b je pripremljeno od 5-nitro-1H-indazol-3-karboksamida (267a) (1.85 g, 8.97 mmol, pripremljen prema postupku prikazanom od strane Ochs, Raymond S. and Talele, Tanaji T; u objavi SAD patentne prijave 20120130078) i etil 2-bromoacetata (1.985 mL, 17.95 mmol), upotrebom kalijum karbonata (2.480 g, 17.95 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 56. Ovo je dalo posle obrade etil 2-(3-karbamoil-5-nitro-1H-indazol-1-il)acetat (267b) (2 g, 6.84 mmol, 76% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 8.09 - 7.97 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) 293.4 (M+1), MS (ES-): 327.3 (M+Cl).
Korak-2: Priprema 2-(3-karbamoil-5-nitro-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (267c)
[0717] Jedinjenje 267c je pripremljeno od etil 2-(3-karbamoil-5-nitro-1H-indazol-1-il)acetata (267b) (2 g, 6.84 mmol) upotrebom rastvora LiOH (0.49 g, 20.53 mmol) u vodi (10 mL) kao baze, prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 129. Ovo je dalo posle obrade 2-(3-karbamoil-5-nitro-1H-indazol-1-il)sirćetnu kiselinu (267c) (1.6 g, 6.06 mmol, 88% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.48 (s, 1H), 9.05 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 9.3, 0.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 5.48 (s, 2H); MS (ES-): 263.2 (M-1).
4
Korak-3: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-nitro-1H-indazol-3-karboksamida (267d)
[0718] Jedinjenje 267d je pripremljeno od 2-(3-karbamoil-5-nitro-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (267c) (800 mg, 3.03 mmol) i N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklopropilamino)acetamida (10b) (933 mg, 3.63 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2. Ovo je dalo posle obrade i trituracije sa etil acetatom/heksanima (20 mL, 1:1) 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-nitro-1H-indazol-3-karboksamid (267d) (1.3 g, 2.59 mmol, 85 % prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (dd, J = 2.3, 0.6 Hz, 1H), 8.52 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 8.27 (dd, J= 9.3, 2.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (dd, J= 9.3, 0.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.33 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.14 - 3.01 (m, 1H), 1.05 - 0.96 (m, 2H), 0.96 - 0.87 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.55; MS (ES+): 525.5 (M+Na), MS (ES-); 537.4 (M+Cl).
Korak-4: Priprema 5-amino-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (267e)
[0719] U rastvor 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-nitro-1H-indazol-3-karboksamida (267d) (1.2 g, 2.39 mmol) u THF/metanolu (80 mL, 1:1) dodat je ammonium hlorid (2.55 g, 47.7 mmol), cink (1.56 g, 23.86 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 3h. Smeša je filtrirana preko čepa od celita, čep je ispran sa 20% metanolom u EtOAc (2 x 10 mL) i koncentrovana delimično u vakuumu. Dobijeni ostatak je podeljen između fiziološkog rastvora (60 mL) i EtOAc (80 mL). Organski sloj je odvojen, sušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM, 0 do 25%] da bi se dobio 5-amino-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (267e) (1.05 g, 2.22 mmol, 93% prinos) kao svetlo narandžasta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.35 - 7.07 (m, 5H), 6.79 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 1.02 - 0.93 (m, 2H), 0.93 - 0.85 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.61; MS (ES+): 473.5 (M+1), 495.4 (M+Na); MS (ES-): 507.4 (M+Cl).
Šema 268
4
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(cikloheksankarboksamido)-1H-indazol-3-karboksamida (268a)
[0720] Jedinjenje 268a je pripremljeno od 5-amino-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (267e) (120 mg, 0.25 mmol) i cikloheksankarboksilne kiseline (33 mg, 0.25 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 30%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(cikloheksankarboksamido)-1H-indazol-3-karboksamid (268a) (70 mg, 0.12 mmol, 47% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 8.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.71 - 7.51 (m, 3H), 7.46 (td, J= 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28-7.18 (m, 1H), 7.12 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.33 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.12-2.99 (m, 1H), 2.34 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 1.91 -1.11 (m, 10H), 1.04 - 0.94 (m, 2H), 0.94-0.85 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.59; MS (ES+): 584.5 (M+1), MS (ES-): 617.5 (M+Cl).
Šema 269
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(2-ciklopropilacetamido)-1H-indazol-3-karboksamida (269a)
[0721] Jedinjenje 269a je pripremljeno od 5-amino-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (267e) (120 mg, 0.25 mmol) i 2-ciklopropilsirćetne kiseline (25 mg, 0.25 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-
4
3 Šeme 2. ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 30%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(2-ciklopropilacetamido)-1H-indazol-3-karboksamid (269a) (95 mg, 0.17 mmol, 68% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 8.50 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.52 (m, 3H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28-7.17 (m, 1H), 7.12 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.33 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.13 - 2.99 (m, 1H), 2.22 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 1.15 -0.84 (m, 5H), 0.55 - 0.43 (m, 2H), 0.26 - 0.16 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.59; MS (ES+): 555.5 (M+1), 577.4 (M+Na); MS (ES-): 589.4 (M+Cl).
Šema 270
Priprema 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (270a)
[0722] Jedinjenje 270a je pripremljeno od N-(2'-hloro-2-fluorobifenil-3-il)-2-(ciklopropilamino)acetamida (255a) (80 mg, 0.25 mmol) i 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)sirćetne kiseline (97b) (78 mg, 0.25 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA-80 u DCM 0 do 40%] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indol-1-il)-N-(2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamid (270a) (35 mg, 0.06 mmol, 23% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.47 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.06 - 7.93 (m, 2H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 4H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.07-0.99 (m, 2H), 0.99 - 0.92 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -126.77; MS (ES+): 611.6 (M+1); MS(ES-): 645.5 (M+Cl).
Šema 271
4
Priprema 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (271a)
[0723] Jedinjenje 271a je pripremljeno od N-(2'-hloro-2-fluorobifenil-3-il)-2-(ciklopropilamino)acetamida (255a) (65 mg, 0.2 mmol) i 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (187b) (63 mg, 0.2 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA-80 u DCM 0 do 40%] 2-(3-acetil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamid (271a) (40 mg, 0.07 mmol, 32% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.36 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.02-7.94 (m, 1H), 7.87 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.51 -7.37 (m, 4H), 7.31 - 7.20 (m, 3H), 7.13 - 7.02 (m, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.11 - 1.00 (m, 2H), 1.00 - 0.88 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -126.71; MS (ES+): 611.6 (M+1), MS (ES-): 645.5 (M+Cl).
Šema 272
Priprema N6-benzil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3,6-dikarboksamida (272a)
4
[0724] Jedinjenje 272a je pripremljeno od 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-6-karboksilne kiseline (208a) (50 mg, 0.1 mmol) i fenilmetanamina (0.016 mL, 0.15 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2. Ovo je dealo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (8 g), eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 19:1)] N6-benzil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3,6-dikarboksamid (272a) (36 mg, 61% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.55 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 8.26 - 8.19 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (dd, J= 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.16 (m, 8H), 7.08 (td, J= 7.9, 1.0 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.52 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.30 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.19 - 2.98 (m, 1H), 1.06 - 0.87 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.57; MS (ES-): 625.5 & 627.6 (M+Cl).
Šema 273
Priprema terc-butil (3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-6-il)karbamata (273a)
[0725] Jedinjenje 273a je pripremljeno od 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-6-karbonil azida (236a) (210 mg, 0.4 mmol) i 2-metilpropan-2-ola (0.23 mL, 2.4 mmol) upotrebom TEA (0.11 mL, 0.8 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129 da bi se dobio posle obrade i prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/10% metanolom u etil acetatu (1:0 do 1:1)] terc-butil (3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-6-il)karbamat (273a) (96 mg, 42%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 8.53 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J= 8.8, 0.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.45 (td, J= 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.27 - 7.07 (m, 3H), 5.58 (s, 2H), 4.33 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.16 - 2.99 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.07 - 0.83 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.65; MS (ES<+>): 595.5 & 597.5 (M+Na); MS (ES-): 607.4 & 609.4 (M+Cl).
Šema 274
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(4-(2-metoksietil)piperazin-1-karboksamido)-1H-indazol-3-karboksamida (274a)
[0726] Jedinjenje 274a je pripremljeno od 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (235a) (460 mg, 0.44 mmol) i 1-(2-metoksietil)piperazina (126 mg, 0.87 mmol) upotrebom TEA (0.24 mL, 1.75 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129. Ovo je dalo posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] praćeno preparativnom HPLC [C18kolona, eluiranjem sa CH3CN u vodi (koja sadrži 0.1% TFA) 0-100%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(4-(2-metoksietil)piperazin-1-karboksamido)-1H-indazol-3-karboksamid (274a) (25 mg, 0.04 mmol, 9% prinos) kao belu čvrstu supstancu kao TFA so;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.50 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 8.23 - 8.12 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 - 7.41 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.33 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 5H), 3.35 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.14 -2.97 (m, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 4H), 1.04 - 0.94 (m, 2H), 0.94 - 0.81 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -73.44 (TFA pik), -121.60; MS (ES+): 643.6 (M+1).
Šema 275
1
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3-(2-(dimetilamino)etil)-3-metilureido)-1H-indazol-3-karboksamida (275a)
[0727] Jedinjenje 275a je pripremljeno od 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (235a) (500 mg, 0.47 mmol) i N1,N1,N2-trimetiletan-1,2-diamina (97 mg, 0.95 mmol) upotrebom TEA (0.27 mL, 1.9 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129. Ovo je dalo posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] praćeno preparativnom HPLC [C18kolona, eluiranjem sa CH3CN u vodi (koja sadrži 0.1% TFA) 0-100%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3-(2-(dimetilamino)etil)-3-metilureido)-1H-indazol-3-karboksamid (275a) (22 mg, 0.04 mmol, 8% prinos) kao belu čvrstu supstancu kao TFA so;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.50 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 1H), 7.61 (bs, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.41 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.47 -2.41 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.03 - 0.95 (m, 2H), 0.95 - 0.87 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -73.44 (TFA pik), -121.61; MS (ES+): 601.6 (M+1); MS (ES-): 599.5 (M-1).
Šema 276
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-((piridin-3-ilmetil)amino)-1H-indazol-3-karboksamida (276a)
[0728] U rastvor 5-amino-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (267e) (100 mg, 0.21 mmol) u DMF (2 mL) i sirćetnoj kiselini (1 mL) dodat je nikotinaldehid (230 mg, 0.21 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1h. U crveni rastvor dodat je u porcijama natrijum cijanoborohidrid (130 mg, 0.21 mmol) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 mL). Organski slojevi su kombinovani, isprani sa fiziološkim rastvorom, sušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću
2
“flash” hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] da bi se dobio 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-((piridin-3-ilmetil)amino)-1H-indazol-3-karboksamid (276a) (40 mg, 0.07 mmol, 34% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, 1H), 8.54 - 8.43 (m, 2H), 7.90 - 7.81 (m, 1H), 7.51 - 7.33 (m, 5H), 7.27 - 7.06 (m, 4H), 6.93 (dd, J= 9.1, 2.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.39-4.28 (m, 4H), 3.97 (s, 2H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 1.01 - 0.93 (m, 2H), 0.93 - 0.84 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO- d6) δ -121.60; MS (ES+): 564.5 (M+1), 586.5 (M+Na), MS (ES-): 598.4, 600.4 (M+Cl).
Šema 277
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3,3-dimetilureido)-1H-indazol-3-karboksamida (277a)
[0729] Jedinjenje 277a je pripremljeno od 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (235a) (500 mg, 0.47 mmol) i dimetilamina (2M u THF) (0.47 mL, 0.95 mmol) upotrebom TEA (0.27 mL, 1.9 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129. Ovo je dalo posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] praćeno preparativnom HPLC [C18kolona, eluiranjem sa CH3CN u vodi (koja sadrži 0.1% TFA) 0-100%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3,3-dimetilureido)-1H-indazol-3-karboksamid (277a) (26 mg, 0.048 mmol, 11% prinos) kao belu čvrstu supstancu kao TFA so;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.33 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.94 (s, 6H), 1.04 -0.95 (m, 2H), 0.95 - 0.85 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -73.47 (TFA pik), -121.61; MS (ES+) 544.5 (M+1); (ES-) 542.5 (M-1).
Šema 278
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(4-(4-fluorobenzil)piperazin-1-karboksamido)-1H-indazol-3-karboksamida (278a)
[0730] Jedinjenje 278a je pripremljeno od 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (235a) (750 mg, 0.71 mmol) i 1-(4-fluorobenzil)piperazina (276 mg, 1.423 mmol) upotrebom TEA (0.4 mL, 2.85 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129. Ovo je dalo posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] praćeno preparativnom HPLC [C18kolona, eluiranjem sa CH3CN u vodi (koja sadrži 0.1% TFA) 0-100%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(4-(4-fluorobenzil)piperazin-1-karboksamido)-1H-indazol-3-karboksamid (278a) (35 mg, 6% prinos) kao belu čvrstu supstancu kao TFA so;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.52 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.25 - 8.12 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 4H), 7.46 (td, J= 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 7.28 -7.18 (m, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.36 - 4.17 (m, 4H), 3.98 (s, 2H), 3.45- 2.98 (m, 7H), 1.07 - 0.96 (m, 2H), 0.96 - 0.85 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -74.05 (TFA pik), -111.72, -121.59; MS (ES+) 693.6 (M+1).
Šema 279
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido)-1H-indazol-3-karboksamida (279a)
[0731] Jedinjenje 279a je pripremljeno od 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (235a) (500 mg, 0.47 mmol) i N,1-dimetilpiperidin-4-amina (122 mg, 0.95 mmol), upotrebom TEA (0.13 mL, 0.95
4
mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129. Ovo je dalo posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] praćeno preparativnom HPLC [C18kolona, eluiranjem sa CH3CN u vodi (koja sadrži 0.1% TFA) 0-100%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido)-1H-indazol-3-karboksamid (279a) (68 mg, 19% prinos) kao belu čvrstu supstancu kao TFA so;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 8.55 - 8.44 (m, 2H), 8.22 - 8.16 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.18-7.09 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.36 - 4.29 (m, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.56 - 3.40 (m, 2H), 3.16 - 2.98 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.79 i 2.78 (2s, 3H), 2.04 - 1.86 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.02 - 0.94 (m, 2H), 0.94 - 0.85 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -73.93 (TFA pik),-121.60; MS (ES+): 627.6 (M+1)
Šema 280
Priprema 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (280b)
Korak-1: Priprema 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)-N-(2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (280a)
[0732] Jedinjenje 280a je pripremljeno od N-(2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(izopropilamino)acetamida (115c) (190 mg, 0.59 mmol) i 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (156e) (160 mg, 0.54 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0 do 30%] 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)-N-(2-((2'hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (280a) (280 mg, 0.47 mmol, 87% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 i 9.74 (2s, 1H), 8.11 i 7.94 (2t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72-7.54 (m, 4H), 7.54 - 7.36 (m, 3H), 7.36 - 7.01 (m, 2H), 5.78 i 5.60 (2s, 2H), 4.70 - 4.55 i 4.38 - 4.23 (2m, 1H), 4.46 i 4.08 (2s, 2H), 2.62 i 2.61 (2s, 3H), 1.28 i 1.07 (2d, J = 6.8 Hz, 6H); MS (ES-): 635.3, 637.3 (M+Cl).
Korak-2: Priprema 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (280b)
[0733] Jedinjenje 280b je pripremljeno od 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)-N-(2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (280a) (120 mg, 0.20 mmol), i pirimidin-5-ilboronske kiseline (0.025 g, 0.200 mmol) prema postupku prikazanom u Šema 100. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0 do 30%] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (280b) (55 mg, 0.09 mmol, 46% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 i 9.75 (2s, 1H), 9.23 i 9.22 (2s, 1H), 9.19 i 9.17 (2s, 2H), 8.50 -8.48 i 8.50 - 8.43 (2m, 1H), 8.18 - 7.80 (m, 3H), 7.67 - 7.00 (m, 6H), 5.83 i 5.64 (2s, 2H), 4.72 -4.58 i 4.41 - 4.28 (2m, 1H), 4.49 i 4.10 (2s, 2H), 2.66 i 2.65 (2s, 3H), 1.30 i 1.08 (2d, J= 6.8 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-126.91; MS (ES-): 597.4 (M-1), 633.5 (M+Cl).
Šema 281
Priprema 2-(3-acetil-5-(2-oksopirolidin-1-il)-1H-indol-1-il)-N-(2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (281c)
Korak-1: Priprema terc-butil 2-(3-acetil-5-(2-oksopirolidin-1-il)-1H-indol-1-il)acetata (281a)
[0734] Jedinjenje 281a je pripremljeno od terc-butil 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indol-1-il)acetata (90b) (500 mg, 1.42 mmol) i pirolidin-2-ona (121 mg, 1.42 mmol), prema postupku prikazanom u Šema 92. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa metanolom u DCM od 0 do 100% ] terc-butil 2-(3-acetil-5-(2-oksopirolidin-1-il)-1H-indol-1-il)acetat (281a) (256 mg, 0.72 mmol, 51% prinos) kao braon vosak; MS (ES+): 357.4 (M+1), 379.4 (M+Na); MS (ES-): 391.3 (M+Cl).
Korak-2: Priprema 2-(3-acetil-5-(2-oksopirolidin-1-il)-1H-indol-1-il)sirćetne kiseline (281b)
[0735] Jedinjenje 281b je pripremljeno od terc-butil 2-(3-acetil-5-(2-oksopirolidin-1-il)-1H-indol-1-il)acetata (281a) (256 mg, 0.72 mmol) upotrebom TFA (1.66 mL, 21.55 mmol), prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2. Ovo je dalo posle obrade 2-(3-acetil-5-(2-oksopirolidin-1-il)-1H-indol-1-il)sirćetnu kiselinu (281b) (298 mg, 0.72 mmol, 100% prinos) kao žutu čvrstu supstancu kao TFA so; MS (ES+): 323.4 (M+Na); MS (ES-): 299.3 (M-1).
Korak-3: Priprema 2-(3-acetil-5-(2-oksopirolidin-1-il)-1H-indol-1-il)-N-(2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (281c)
[0736] Jedinjenje 281c je pripremljeno od 2-(3-acetil-5-(2-oksopirolidin-1-il)-1H-indol-1-il)sirćetne kiseline (281b) (150 mg, 0.36 mmol) i N-(2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(ciklopropilamino)acetamida (255a) (138 mg, 0.43 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [prva kolona: silika gel (24 g), eluiranjem sa metanolom u DCM 0-20%; druga kolona: Silika gel (24 g), eluiranjem sa etil acetatom/metanolom (9:1) u heksanima 0-100%]] 2-(3-acetil-5-(2-oksopirolidin-1-il)-1H-indol-1-il)-N-(2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamid (281c) (25 mg, 0.042 mmol, 12% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.28 - 8.22 (m, 1H), 8.03-7.96 (m, 1H), 7.65 -7.53 (m, 2H), 7.52 - 7.36 (m, 4H), 7.25 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.87 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.17 - 2.01 (m, 2H), 1.07 - 0.91 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -126.79; MS (ES+): 601.5 (M+1), 623.5 (M+Na); MS (ES-): 599.5 (M-1).
Šema 282
Priprema 1-(2-(ciklopropil(2-((2-fluoro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (282e)
Korak-1: Priprema N-(3-bromo-2-fluorofenil)-2-hloroacetamida (282b)
[0737] U dvofazni rastvor 3-bromo-2-fluoroanilina (282a) (5 g, 26.3 mmol) u EtOAc (100 mL), zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(100 mL) dodat je hloroacetil hlorid (35a) (2.11 mL, 26.3 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 2h. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio N-(3-bromo-2-fluorofenil)-2-hloroacetamid (282b) (7 g, 26.3 mmol, 100 % prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 7.85 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.1, 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H); MS (ES-): 264.1, 266.1 (M-1).
Korak-2: Priprema N-(3-bromo-2-fluorofenil)-2-(ciklopropilamino)acetamida (282c)
[0738] Jedinjenje 282c je pripremljeno od N-(3-bromo-2-fluorofenil)-2-hloroacetamida (282b) (5.0 g, 18.76 mmol) i ciklopropilamina (3.31 mL, 46.9 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 35. Ovo je dalo posle obrade N-(3-bromo-2-fluorofenil)-2-(ciklopropilamino)acetamid (282c) (5.3 g, 18.46 mmol, 98% prinos) kao gusti sirup koji je korišćen kao takav beu bilo kakvog prečišćavanja;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (bs, 1H), 7.99 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.1, 6.5, 1.6 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.18 (m, 1H), 0.43 - 0.35 (m, 2H), 0.35 - 0.26 (m, 2H).
Korak-3: Priprema 1-(2-((2-((3-bromo-2-fluorofenil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (282d)
[0739] Jedinjenje 282d je pripremljeno od 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (2e) (2.52 g, 11.5 mmol) i N-(3-bromo-2-fluorofenil)-2-(ciklopropilamino)acetamida (282c) (3 g, 10.45 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2. Ovo je dalo posle obrade 1-(2-((2-((3-bromo-2-fluorofenil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (282d) (4 g, 79% prinos) kao belu čvrstu supstancu koja je korišćena kao takva bez dodatnog pečišćavanja;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 8.18 (dt, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (dt, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 3H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.12 (td, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 1.08 - 0.99 (m, 2H), 0.99 - 0.92 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -118.11; MS (ES+) 488.4, 490.4 (M+1), 510.3, 512.3 (M+Na), MS (ES-): 522.3, 524.3 (M+Cl).
[0740] Jedinjenje 282e je pripremljeno od 1-(2-((2-((3-bromo-2-fluorofenil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (282d) (150 mg, 0.31 mmol) i o-tolilboronske kiseline (50 mg, 0.37 mmol) prema postupku prikazanom u Šemi 100. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0 do 20%] 1-(2-(ciklopropil(2-((2-fluoro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (282e) (85 mg, 0.17 mmol, 55% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 8.18 (dt, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.74 (bs, 1H), 7.67 (dt, J= 8.6, 1.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.15 (m, 6H), 7.06-6.99 (m, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.03 (s, 2H), 1.00 - 0.91 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -127.47; MS (ES+) 500.5 (M+1), MS (ES-): 498.5 (M-1), 534.4 (M+Cl).
Šema 283
Priprema 1-(2-((2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (283a)
[0741] Jedinjenje 283a je pripremljeno od 1-(2-((2-((3-bromo-2-fluorofenil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (282d) (150 mg, 0.31 mmol) i 2-hlorofenilboronske kiseline (62 mg, 0.38 mmol) prema postupku prikazanom u Šemi 100. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 20%] 1-(2-((2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (283a) (95 mg, 0.18 mmol, 60% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.18 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 8.04-7.91 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.52-7.34 (m, 5H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 1.07 - 1.00 (m, 2H), 1.00 - 0.92 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -126.75; MS (ES+): 520.4 (M+1), 542.4 (M+Na); MS (ES-): 518.4 (M-1).
Šema 284
Priprema N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-4-il)-3,3-difluoropiperidin-1-karboksamida (284i)
Korak-1: Priprema metil 3-jodo-1H-indazol-4-karboksilata (284b)
[0742] Jedinjenje 284b je pripremljeno od metil 1H-indazol-4-karboksilata (284a) (5 g, 28.4 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 132. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ hromatografije [silika gel, (40 g) eluiranjem sa EtOAc u heksanu 060%] metil 3-jodo-1H-indazol-4-karboksilat (284b) (6.6 g, 21.85 mmol, 77 % prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.89 (s, 1H), 7.87 - 7.74 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 4.00 (s, 3H); MS (ES<+>) 303.2 (M+1); (ES-) 301.2 (M-1).
Korak-2: Preparation metil 1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-3-jodo-1H-indazol-4-karboksilata (284c)
[0743] Jedinjenje 284c je pripremljeno od metil 3-jodo-1H-indazol-4-karboksilata (132b) (6.6 g, 21.85 mmol) i terc-butil 2-bromoacetata (6.39 g, 32.8 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 56. Ovo je dalo posle obrade i trituracije čvrste supstance sa metanolom (5 mL) metil 1-(2-terc-butoksi-2-oksoetil)-3-jodo-1H-indazol-4-karboksilat (284c) (6.6 g, 15.86 mmol, 73% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (dd, J= 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.43 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.41 (s, 9H); MS (ES<+>) 417.4 (M+1), 439.3 (M+Na).
Korak-3: Priprema metil 3-acetil-1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-1H-indazol-4-karboksilata (284d)
[0744] Jedinjenje 284d je pripremljeno od metil 1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-3-jodo-1H-indazol-4-karboksilata (284c) (2.05 g, 4.91 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 i Koraku-2 Šeme 206. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ hromatografije [silika gel, (40 g) eluiranjem sa EtOAc u heksanu 0-50%] metil 3-acetil-1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-1H-indazol-4-karboksilat (284d) (1.44 g, 4.33 mmol, 88% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (dd, J= 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.49 (dd, J= 7.1, 0.9 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.42 (s, 9H); MS (ES+) 333.3 (M+1); 355.3 (M+Na); (ES-) 331.3 (M-1).
Korak-4: Priprema 2-(3-acetil-4-(metoksikarbonil)-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (284e)
[0745] Jedinjenje 284e je pripremljeno od metil 3-acetil-1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-1H-indazol-4-karboksilata (284d) (1.44 g, 4.33 mmol) i TFA (2.0 mL, 26.0 mmol), prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2. Ovo je dalo posle obrade 2-(3-acetil-4-(metoksikarbonil)-1H-indazol-1-il)sirćetnu kiselinu (284e) (1.11 g, 4.02 mmol, 93% prinos) kao braon čvrstu supstancu, koja je korišćena kao takva u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (ES+) 277.3 (M+1).
1
Korak-5: Priprema metil 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-4-karboksilata (284f)
[0746] Jedinjenje 284f je pripremljeno od 2-(3-acetil-4-(metoksikarbonil)-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (284e) (788 mg, 2.85 mmol) i N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklopropilamino)acetamida (10b) (769 mg, 3.00 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika (12g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 30%] metil 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-4-karboksilat (284f) (950 mg, 1.85 mmol, 65% prinos) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ES-) 513.5 (M-1).
Korak-6: Priprema 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-4-karboksilne kiseline (284g)
[0747] Jedinjenje 284g je pripremljeno od metil 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-4-karboksilata (284f) (850 mg, 1.651 mmol) i litijum hidroksid monohidrida (416 mg, 9.90 mmol) u vodi (10 mL) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 129. Ovo je dalo posle obrade 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-4-karboksilnu kiselinu (284g) (827 mg, 1.65 mmol, 100% prinos) kao belu čvrstu supstancu, koja je korišćena kao takva u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 3H), 7.27-7.18 (m, 1H), 7.10 (td, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.34 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.19-3.03 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.12 - 0.99 (m, 2H), 0.98 - 0.83 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -74.96 (TFA pik), -121.61; MS (ES+): 501.4 (M+1), (ES-): 499.3 (M-1).
Korak-7: Priprema 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-4-karbonil azida (284h)
[0748] Jedinjenje 284h je pripremljeno od 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-4-karboksilne kiseline (284g) (320 mg, 0.639 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 129. Ovo je dalo posle obrade 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-4-karbonil azid (284h) (300 mg, 0.57 mmol, 89% prinos) koji je korišćen kao takav u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES-): 560.3 (M+Cl).
2
Korak-8: Priprema N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-4-il)-3,3-difluoropiperidin-1-karboksamida (284i)
[0749] Jedinjenje 284i je pripremljeno od 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-4-karbonil azida (284h) (150 mg, 0.285 mmol) i 3,3-difluoropiperidin hidrohlorida (90 mg, 0.57 mmol) upotrebom TEA (0.16 mL, 1.14 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129 da bi se dobio posle obrade i prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni [prva kolona: silika gel (12g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%, druga kolona: silika gel (12g), eluiranjem sa etil acetatom/metanolom (9:1) u heksanima 0 do 100%] N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-4-il)-3,3-difluoropiperidin-1-karboksamid (284i) (20 mg, 0.032 mmol, 11.33 % prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.48 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.14 - 8.02 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.37 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.34 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.91 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.72 - 3.56 (m, 2H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.20-2.02 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.09 - 0.96 (m, 2H), 0.96 - 0.82 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -101.19; -121.60; MS (ES+): 641.5 (M+Na); (ES-): 617.4 (M-1).
Šema 285
Priprema N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-4-il)-3,3-difluoroazetidin-1-karboksamida (285a)
[0750] Jedinjenje 285a je pripremljeno od 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-4-karbonil azida (284h) (150 mg, 0.285 mmol) i 3,3-difluoroazetidin hidrohlorida (73.9 mg, 0.570 mmol) upotrebom TEA (0.16 mL, 1.14 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129 da bi se dobio posle obrade i prečišćavanja dva puta pomoću hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-4-il)-3,3-difluoroazetidin-1-karboksamid (285a) (25 mg, 0.042 mmol, 15% prinos) kao žuta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.48 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.43 -7.33 (m, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 2H), 7.16 - 7.03 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.54 (t, J = 12.6 Hz, 4H), 4.34 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.09 - 0.97 (m, 2H), 0.97 - 0.84 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ - 99.58; -121.59; MS (ES+): 591.5 (M+1); MS (ES-): 589.4 (M-1); 625.5 (M+Cl).
Šema 286
Priprema 2-(3-acetil-5-amino-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (286a)
[0751] Jedinjenje 286a je pripremljeno od terc-butil (3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-il)karbamata (253a) (20 mg, 0.035 mmol) i 2,2,2-trifluorosirćetne kiseline (0.16 mL, 2.1 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (4 g), eluiranjem sa dihlorometanom/DMA 80 (1:0 do 3:1)] 2-(3-acetil-5-amino-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamid (286a) (12 mg, 73%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.27 -7.20 (m, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.34 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.15 - 2.96 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.04 - 0.79 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.63; MS (ES+): 471.4 (M 1); MS (ES-): 505.3 & 507.2 (M+Cl).
Šema 287
4
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3,3-dimetilbutanamido)-1H-indazol-3-karboksamida (287a)
[0752] Jedinjenje 287a je pripremljeno od 5-amino-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (267e) (50 mg, 0.11 mmol) i 3,3-dimetilbuterne kiseline (0.016 mL, 0.12 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2. Ovgo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (4 g), eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 19:1)] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3,3-dimetilbutanamido)-1H-indazol-3-karboksamid (287a) (50 mg, 83%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 8.50 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.45 - 8.44 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.45 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (td, J = 7.2, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.13 - 2.97 (m, 1H), 2.20 (s, 2H), 1.04 (s, 9H), 1.02 - 0.85 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.59; MS (ES+): 571.5 (M+1); 593.5 & 595.5 (M+Na).
Šema 288
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-N6-metil-1H-indazol-3,6-dikarboksamida (288a)
[0753] Jedinjenje 288a je pripremljeno od 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-6-karboksilne kiseline (208a) (50 mg, 0.1 mmol) i metanamin hidrohlorida (10 mg, 0.15 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (4 g), eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 19:1)] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-N6-metil-1H-indazol-3,6-dikarboksamid (288a) (12 mg, 23%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.49-7.38 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.10 -7.04 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.18 - 3.03 (m, 1H), 2.80 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.09 - 0.78 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.62; MS (ES-): 549.3 & 551.5 (M+Cl).
Šema 289
Priprema N-(1-(2-((2-((3 -hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-3-(1-hidroksietil)-1H-indazol-5-il)-3,3-difluoropiperidin-1-karboksamida (289a)
[0754] U suspenziju N-(3-acetil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-il)-3,3-difluoropiperidin-1-karboksamida (239b) (50 mg, 0.08 mmol) u MeOH (10 mL) dodat je natrijum borohidrid (12 mg, 0.32 mmol) i mešana je u trajanju od 1h na sobnoj temperaturi. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 30 mL), organski slojevi su kombinovani, sušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0 do 40%] da bi se dobio N-(1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-3-(1-hidroksietil)-1H-indazol-5-il)-3,3-difluoropiperidin-1-karboksamid (289a) (30 mg, 0.048 mmol, 60% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.45 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.95 - 7.85 (m, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.33 (d, J = 40 Hz, 1H), 5.10 - 4.96 (m, 1H), 4.34 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.81 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.12-2.97 (m, 1H), 2.17 - 1.94 (m, 2H), 1.79 - 1.63 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.04 - 0.93 (m, 2H), 0.93 - 0.83 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -101.13, -121.65; MS (ES+): 643.5 (M+Na); (ES-): 619.5 (M-1).
Šema 290
Priprema 2-(3-acetil-5-(2-oksopirolidin-1-il)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (290a)
[0755] Jedinjenje 290a je pripremljeno od 2-(3-acetil-5-(2-oksopirolidin-1-il)-1H-indol-1-il)sirćetne kiseline (281b) (138 mg, 0.33 mmol) i N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklopropilamino)acetamida (10b) (128 mg, 0.5 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa etil acetatom/metanolom (9:1) u heksanima 0-100%]] 2-(3-acetil-5-(2-oksopirolidin-1-il)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamid (290a) (26 mg, 0.05 mmol, 14% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.35 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.87 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.17 - 3.00 (m, 1H), 2.54 -2.46 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.09 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.02 - 0.85 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.63; MS (ES+): 539.5 (M+1), 561.5 (M+Na); MS (ES-): 537.4 (M-1); 573.4 (M+Cl).
Šema 291
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3,3-difluoropiperidin-1-karboksamido)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksamida (291h)
Korak-1: Priprema metil 1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-3-jodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksilata (291b)
[0756] Jedinjenje 291b je pripremljeno od metil 3-jodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksilata (291a) (950 mg, 3.13 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 56. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa heksanima/EtOAc (1:0 do 2:1)] metil 1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-3-jodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksilat (291b) (595 mg, 46% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.40 (s, 9H); MS (ES+); 440.3 (M+Na).
Korak-2: Priprema metil 1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-3-cijano-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksilata (291c)
[0757] Jedinjenje 291c je pripremljeno od metil 1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-3-jodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksilata (291b) (341 mg, 0.82 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 207. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa heksanima/EtOAc (1:0 do 3:1)] metil 1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-3-cijano-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksilat (291c) (188 mg, 73% prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.40 (s, 9H); MS (ES+): 339.3 (M+Na).
Korak-3: Priprema 2-(3-cijano-5-(metoksikarbonil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)sirćetne kiseline (291d)
[0758] Jedinjenje 291d je pripremljeno od metil 1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-3-cijano-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksilata (291c) (293 mg, 0.93 mmol), prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2. Ovo je dalo posle obrade 2-(3-cijano-5-(metoksikarbonil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)sirćetnu kiselinu (291d) kao braon gumu koja je korišćena kao takva bez dodatnog prečišćavanja.
Korak-4: Priprema metil 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-3-cijano-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksilata (291e)
[0759] Jedinjenje 291e je pripremljeno od 2-(3-cijano-5-(metoksikarbonil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)sirćetne kiseline (291d) (241 mg, 0.93 mmol) i N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklopropilamino)acetamida (10b) (285 mg, 1.11 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika (24 g), eluiranjem sa heksanima/10% metanolom u etil acetatu (1:0 do 1:1)] metil 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-3-cijano-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksilat (291e) (338 mg, 73% prinos) kao braon gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.48 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 1H), 7.29 - 7.06 (m, 2H), 5.86 (s, 2H), 4.32 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 1.04 - 0.86 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.57; MS (ES+): 499.4 (M+1).
Korak-5: Priprema 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksilne kiseline (291f)
[0760] Jedinjenje 291f je pripremljeno od metil 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-3-cijano-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksilata (291e) (326 mg, 0.65 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 43. Ovo je dalo posle obrade 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksilnu kiselinu (291f) (200 mg, 61% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.51 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.12 (td, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.31 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.16 - 2.98 (m, 1H), 1.03 - 0.85 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.56; MS (ES+):503.4 (M+1); 525.4 i 527.4 (M+Na).
Korak-6: Priprema 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karbonil azida (291g)
[0761] Jedinjenje 291g je pripremljeno od 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksilne kiseline (291f) (100 mg, 0.2 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 129. Ovo je dalo posle obrade 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karbonil azid (291g) koji je korišćen kao takav bez dodatnog prečišćavanja.
Korak-7: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3,3-difluoropiperidin-1-karboksamido)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksamida (291h)
[0762] Jedinjenje 291h je pripremljeno od 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karbonil azida (291g) (105 mg, 0.2 mmol) i 3,3-difluoropiperidin hidrohlorida (63 mg, 0.4 mmol) upotrebom TEA (0.11 mL, 0.8 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129 da bi se dobio posle obrade i prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni [silika gel (8 g), eluiranjem sa DCM u metanolu (1:0 do 9:1)] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3,3-difluoropiperidin-1-karboksamido)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksamid (291h) (15 mg, 12% prinos za dva koraka) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.51 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.28 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.32 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.84 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 2.19 -1.93 (m, 2H), 1.81 - 1.61 (m, 2H), 1.04 - 0.75 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -101.19, -121.59; MS (ES+): 643.5 (M+Na); (ES-): 655.5 i 657.5 (M+Cl).
Šema 292
Priprema (R)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksibutan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (292d)
Korak-1: Priprema (R)-2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)butan-2-il)amino)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (292b)
[0763] Jedinjenje 292b was prepared prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 od 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (300 mg, 1.27 mmol) i (R)-1-((tercbutildimetilsilil)oksi)butan-2-amina (292a) (284 mg, 1.4 mmol, pripremljen prema postupku prikazanom od strane Gant, Thomas G. and Sarshar, Sepehr; u PCT međunarodnoj prijavi 2009032843). Ovo je dalo posle obrade (R)-2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)butan-2-il)amino)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamid (292b) kao bezbojno ulje koje je korišćeno kao takvo u sledećem koraku; MS (ES+): 403.4 (M+1); MS (ES-): 401.4 (M-1), 437.4 (M+Cl).
Korak-2: Priprema (R)-1-(2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)butan-2-il)(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (292c)
[0764] Jedinjenje 292c je pripremljeno od (R)-2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)butan-2-il)amino)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (292b) (300 mg, 0.74 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (163 mg, 0.74 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-20%] (R)-1-(2-((1-((terc-
1
butildimetilsilil)oksi)butan-2-il)(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid
[0765] (292c) (171 mg, 38% prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 604.5 (M+1); 626.5 (M+Na); MS (ES-): 602.5 (M-1).
Korak-3: Priprema (R)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksibutan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (292d)
[0766] U mešani rastvor (R)-1-(2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)butan-2-il)(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (292c) (162 mg, 0.27 mmol) u MTBE (10 mL) dodata je na sobnoj temperaturi konc. HCl (0.223 mL, 2.68 mmol) i mešan je u trajanju od 1 h. Reakcija je koncentrovana u vakuumu do sušenja, bazifikovana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 50 mL). Organski slojevi su kombinovani, sušeni, filtrirani i isparavani do sušenja. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni [prva kolona, silika gel, (12 g) eluiranjem sa etil acetatom/metanolom (9:1) u heksanima od 0-100%; druga kolona, Silika gel, (12 g) eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-10%)) da bi se dobio (R)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksibutan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (292d) (18 mg, 0.04 mmol, 14% prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (t, J = 5.7 Hz) & 8.72 (t, J = 5.9 Hz) (2t, 1H), 8.26 - 8.13 (m, 1H), 7.77 & 7.72 (2s, 1H), 7.56 - 6.93 (m, 7H), 5.71 - 3.89 (m) (6H), 4.24 i 3.86 (2s, 2H), 3.65 - 3.33 (m, 2H), 1.58 - 1.40 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz) & 0.75 (t, J = 7.3 Hz) (2t, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.27, -121.59; MS (ES+): 490.4, 492.4 (M+1); MS (ES-): 488.4, 490.3 (M-1), 524.4, 526.4 (M+Cl).
Šema 293
Priprema 2-(3-acetil-5-(3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (293a)
[0767] Jedinjenje 293a je pripremljeno od 3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (217a) (500 mg, 0.95 mmol) i N,1-dimetilpiperidin-4-amina (243 mg, 1.9 mmol), upotrebom TEA (0.26 mL, 1.9 mmol) kao
2
baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129. Ovo je dalo posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] 2-(3-acetil-5-(3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (293a) (38 mg, 7% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (t, J = 5.7 Hz) i 8.35 (t, J = 5.8 Hz) (2t, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.26 - 8.20 (m, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.00 (m, 4H), 5.63 i 5.47 (2s, 2H), 4.62 - 4.52 i 4.28 - 4.24 (2m, 1H), 4.47 (d, J = 5.6 Hz) i 4.32 (d, J = 5.9 Hz) (2d, 2H), 4.17 i 3.85 (2s, 2H), 4.13 - 3.96 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.87-2.79 i 2.01 - 1.90 i 1.80 - 1.64 i 1.56 - 1.46 (4m, 11H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz) i 1.00 (d, J = 6.8 Hz) (2d, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.22, - 121.78; MS (ES+) 628.7 (M+1); (ES-) 626.6 (M-1).
Šema 294
Priprema (S)-terc-butil (1-((3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-il)karbamoil)piperidin-3-il)karbamata (294a)
[0768] Jedinjenje 294a je pripremljeno od 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (235a) (750 mg, 0.71 mmol) i (S)-terc-butil piperidin-3-ilkarbamata (285 mg, 1.423 mmol), upotrebom TEA (0.2 mL, 1.4 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129. Ovo je dalo posle obrade, prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 40%] praćeno preparativnom HPLC [C18kolona, eluiranjem sa CH3CN u vodi 0-100%] (S)-terc-butil (1-((3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-il)karbamoil)piperidin-3-il)karbamat (294a) (86 mg, 17% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.50 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59-7.42 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.28-7.19 (m, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 1H), 6.97-6.85 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.08 - 3.86 (m, 4H), 3.44 - 3.24 (m, 3H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.86 - 2.59 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.04 - 0.96 (m, 2H), 0.96 - 0.83 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -73.73 (TFA pik), -121.62; MS (ES+) 699.7 (M+1); (ES-) 697.7 (M-1).
Šema 295
Priprema 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (295e)
Korak-1: Priprema etil 2-(3-acetil-5-bromo-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)acetata (295b)
[0769] Jedinjenje 295b je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 56 od 1-(5-bromo-1H-pirolo[2,3-c]piridin-3-il)etanona (295a) (1.2 g, 5.02 mmol, pripremljen prema postupku objavljenom od strane Hynd, George et al; u PCT međunarodnoj prijavi 2014174021). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (24 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 30%] etil 2-(3-acetil-5-bromo-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)acetat (295b) (850 mg, 52% prinos) kao svetlo narandžastu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.18 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) 325.3, 327.3 (M+1), 347.3, 349.3 (M+Na): MS (ES-): 359.2, 361.2 (M+Cl).
Korak-2: Priprema 2-(3-acetil-5-bromo-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)sirćetne kiseline (295c)
[0770] Jedinjenje 295c je pripremljeno od etil 2-(3-acetil-5-bromo-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)acetata (295b) (500 mg, 1.54 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 129. Ovo je dalo posle obrade 2-(3-acetil-5-bromo-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)sirćetnu kiselinu (295c) (260 mg, 0.88 mmol, 57% prinos) kao svetlo narandžastu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz,
4
DMSO-d6) δ 13.42 (s, 1H), 8.79 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.18 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.46 (s, 3H); MS (ES-): 295.1, 297.1 (M-1).
Korak-3: Priprema 2-(3-acetil-5-bromo-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (295d)
[0771] Jedinjenje 295d je pripremljeno od 2-(3-acetil-5-bromo-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)sirćetne kiseline (295c) (250 mg, 0.84 mmol) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklopropilamino)acetamidom (10b) (259 mg, 1.01 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 - DCM 0 do 20%] 2-(3-acetil-5-bromo-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamid (295d) (70 mg, 15% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ δ 8.68 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.14 -7.04 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.34 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.05 - 0.94 (m, 2H), 0.95 - 0.86 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.59; MS (ES+) 535.4, 537.4 (M+1); MS (ES-): 569.3, 571.3 (M+Cl).
Korak-4: Priprema 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (295e)
[0772] Jedinjenje 295e je pripremljeno od 2-(3-acetil-5-bromo-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (295d) (65 mg, 0.12 mmol) prema postupku prikazanom u Šema 92. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika gel (12 g), eluiranjem sa DMA80 - DCM 0 do 20%] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-(2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamid (295e) (55 mg, 0.1 mmol, 85% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9.41 (s, 2H), 9.21 (s, 1H), 9.00 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.49 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 7.7, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.35 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.08 - 0.98 (m, 2H), 0.98 - 0.88 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.59; MS (ES+): 535.5 (M+1), MS (ES-): 569.4 (M+Cl).
Šema 296
Priprema (S)-1-(2-((2-((1-(3-hloro-2-fluorofenil)etil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karboksamida (296f)
Korak-1: Priprema 2-(3-cijano-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)sirćetne kiseline (296b)
[0773] Jedinjenje 296b je pripremljeno od terc-butil 2-(3-cijano-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetata (296a) (995 mg, 3.85 mmol, pripremljenog prema postupku prikazanom od strane Altmann, Eva et al; u PCT međunarodnoj prijavi 2014002058, 03 Jan 2014) upotrebom TFA (2.5 mL, 2.66 mmol) u CH2Cl2(30 mL) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2. Ovo je dalo posle obrade 2-(3-cijano-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)sirćetnu kiselinu (296b) (1.78 g) kao braon gumu koja je korišćena kao takva za sledeći korak.
Korak-2: Priprema etil 2-(2-(3-cijano-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-N-ciklopropilacetamido)acetata (296c)
[0774] Reakcija 2-(3-cijano-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)sirćetne kiseline (296b) (389 mg, 1.93 mmol) sa etil 2-(ciklopropilamino)acetatom (45b) (413 mg, 2.89 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 19:1)] etil 2-(2-(3-cijano-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-N-ciklopropilacetamido)acetat (296c) (317 mg, 50%) kao braon gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.18 - 3.99 (m, 4H), 3.20 - 3.03 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.98 (dd, J = 27.3, 5.5 Hz, 4H); MS (ES+): 350.2 (M+Na).
Korak-3: Priprema 2-(2-(3-karbamoil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-N-ciklopropilacetamido)sirćetne kiseline (296d)
[0775] U rastvor etil 2-(2-(3-cijano-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-N-ciklopropilacetamido)acetata (296c) (308 mg, 0.941 mmol) u THF (20 mL) i MeOH (20.00 mL) dodat je rastvor litijum hidroksid hidrata (242 mg, 5.65 mmol) u vodi (20 mL) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 h. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se uklonio THF i metanol. Ostatak je tretiran vodom (15 mL) i pažljivo zakišeljen sa 4 N HCl, a zatim je usledilo koncentrovanje do sušenja da bi se dobila 2-(2-(3-karbamoil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-N-ciklopropilacetamido)sirćetna kiselina (296d) (660 mg) kao braon guma koja je korišćena kao takva za sledeći korak; MS (ES-): 316.2 (M-1).
Korak-4: Priprema (S)-1-(2-((2-((1-(3-hloro-2-fluorofenil)etil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karboksamida (296f)
[0776] Reakcija 2-(2-(3-karbamoil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-N-ciklopropilacetamido)sirćetne kiseline (296d) (102 mg, 0.32 mmol) sa (S)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)etanamin hidrohloridom (296e) (70.8 mg, 0.320 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 9:1)] (S)-1-(2-((2-((1-(3-hloro-2-fluorofenil)etil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karboksamid (296f) (24 mg, 16% za dva koraka) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.15 - 4.96 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.04 - 0.82 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -122.71; MS (ES+): 495.1 & 497.1 (M+Na); MS (ES-): 471.2 (M-1) & 507.1 (M+Cl).
Šema 297
Priprema 3-acetil-N-benzil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-4-karboksamida (297a)
[0777] Reakcija 3-acetil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-4-karboksilne kiseline (284g) (50 mg, 0.10 mmol) sa fenilmetanaminom (0.017 mL, 0.15 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/10% metanolom u etil acetatu, 1:0 do 1:2] 3-acetil-N-benzil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-4-karboksamid kao belu čvrstu supstancu (297a) (21 mg, 36%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.48 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.18 (m, 9H), 7.10 (td, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.50 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.19-3.05 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.09 - 0.84 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.61; MS(ES+): 612.5 & 614.5 (M+Na); MS (ES-): 624.5 & 626.5 (M+Cl).
Šema 298
Priprema 3-acetil-1-(2-((2-(2'-hloro-2-fluorobifenil-3-ilamino)-2-oksoetil)(izopropil)-amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilne kiseline (298b)
Korak 1: Priprema metil 3-acetil-1-(2-((2-(2'-hloro-2-fluorobifenil-3-ilamino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilata (298a)
[0778] Reakcija 2-(3-acetil-5-(metoksikarbonil)-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (206c) (2.35 g, 8.51 mmol) sa N-(2'-hloro-2-fluorobifenil-3-il)-2-(izopropilamino)acetamidom (19c) (2.1 g, 6.55 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je sirovi proizvod. Sirovi proizvod je mešan sa 50% EtOAc-heksanom (50 mL) i dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa EtOAc (2 x 1 mL) da bi se dobio metil 3-acetil-1-(2-((2-(2'-hloro-2-fluorobifenil-3-ilamino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilat (298a) (3.0 g, 79 % prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša rotamera) δ 10.27 i 9.74 (2s, 1H), 8.85 i 8.83 (2dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.16-8.09 i 7.98-7.90 (2m, 1H), 8.07 i 8.02 (2dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.83 - 6.99 (m, 7H), 5.82 i 5.64 (2s, 2H), 4.69 - 4.57 i 4.38 - 4.27 (2m, 1H), 4.47 i 4.09 (2s, 2H), 3.912 i 3.906 (2s, 3H), 2.65 i 2.64 (2s, 3H), 1.29 i 1.07 (2d, J= 6.8 Hz, 6H); MS (ES+) 579.5 (M+1), MS(ES-) 613.6 (M+Cl).
Korak 2: Priprema 3-acetil-1-(2-((2-(2'-hloro-2-fluorobifenil-3-ilamino)-2-oksoetil)(izopropil) amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilne kiseline (298b)
[0779] Reakcija metil 3-acetil-1-(2-((2-(2'-hloro-2-fluorobifenil-3-ilamino)-2-oksoetil)(izopropil) amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilata (298a) (3 g, 5.18 mmol) sa litijum hidroksidom (0.37 g, 15.54 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 129 dala je posle obrade i prečišćavanja 3-acetil-1-(2-((2-(2'-hloro-2-fluorobifenil-3-ilamino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilnu kiselinu (298b) (2.75 g, 94 % prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 10.28 i 9.75 (2s, 1H), 8.83 i 8.81 (2dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.1 - 6.98 (m, 9H), 5.81 i 5.63 (2s, 2H), 4.70 - 4.57 i 4.39 - 4.26 (2m, 1H), 4.47 i 4.09 (2s, 2H), 2.65 i 2.64 (2s, 3H), 1.29 i 1.07 (2d, J = 6.8 Hz, 6H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -126.84, -126.96; MS(ES-) 563.5 (M-1), 599.5 (M+Cl).
Šema 299
Priprema (R)-terc-butil 1-(3-karbamoil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)-amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-ilkarbamoil)piperidin-3-ilkarbamata (299a)
[0780] Reakcija 3-karbamoil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (235a) (750 mg, 0.712 mmol) sa (R)-terc-butil piperidin-3-ilkarbamatom (285 mg, 1.42 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12g), eluiranjem sa 0 do 40% DMA-80 u DCM] i preparativne HPLC [C18kolona, eluiranjem sa CH3CN u vodi od 0-100%] (R)-terc-butil 1-(3-karbamoil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-ilkarbamoil)piperidin-3-ilkarbamat (299a) (75 mg, 15 % prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.50 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.23 - 8.12(m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 3H), 7.31(s, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.12 - 3.84 (m, 4H), 3.42 - 3.21 (m, 1H), 3.12 -2.99 (m, 1H), 2.87 - 2.58 (m, 2H), 1.90 - 1.59 (m, 2H), 1.48 - 1.28 (m, 11H), 1.09 - 0.96 (m, 2H), 0.96 - 0.81 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -74.22 (TFA pik), -121.62; MS (ES+) 699.7 (M+1); (ES-) 697.7 (M-1).
Šema 300
Priprema 1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3-metil-3-(1-metilazetidin-3-il)ureido)-1H-indazol-3-karboksamida (300a)
[0781] Reakcija 3-karbamoil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (235a) (500 mg, 0.47 mmol) sa N,1-dimetilazetidin-3-aminom (86 mg, 0.85 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129 dala je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom [silika (40g), eluiranjem sa 0 do 40% DMA80 u DCM], zatim [silika (24 g), eluiranjem sa 0 do 90% EtOAc/MeOH(9:1) u heksanu] i prep-HPLC [C18kolona, 5 injekcija, eluiranjem sa CH3CN u vodi (koja sadrži 0.1% TFA) od 0-100%], praćeno liofilizacijom, 1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3-metil-3-(1-metilazetidin-3-il)ureido)-1H-indazol-3-karboksamid (300a) (65 mg, 26 % prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.53 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 1H), 7.18-7.08 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.93 - 4.69 (m, 2H), 4.51 - 4.37 (m, 1H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.49 - 3.31 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.11 -3.00 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.03 -0.96 (m, 2H), 0.96-0.87 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -73.80 (TFA pik), -121.54; MS (ES<+>) 599.6 (M+1); (ES-) 597.5 (M-1).
Šema 301
Priprema 1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-6-(cijanometoksi)-1H-indazol-3-karboksamida (301h)
Korak 1: Priprema terc-butil 2-(6-(terc-butildimetilsililoksi)-3-jodo-1H-indazol-1-il)acetata (301b)
[0782] Reakcija 6-(terc-butildimetilsililoksi)-3-jodo-1H-indazola (301a) (36.2 mmol, sirov pripremljen prema postupku prikazanom od strane Atobe, Masakazu et al; u Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 24(5), 1327-1333; 2014) sa terc-butil 2-bromoacetatom (6.41 mL, 43.4 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 43 dala je posle obrade i prečišćavanja terc-butil 2-(6-(terc-butildimetilsililoksi)-3-jodo-1H-indazol-1-il)acetat kao braon gumu (301b) (17.25 g, korišćena kao takva za sledeći korak). MS (ES+): 489.4 (M 1).
Korak 2: Priprema terc-butil 2-(6-hidroksi-3-jodo-1H-indazol-1-il)acetata (301c)
[0783] U rastvor terc-butil 2-(6-(terc-butildimetilsililoksi)-3-jodo-1H-indazol-1-il)acetata (301d) (17.68 g, sirov) u THF (200 mL) hlađen do 0°C dodat je tetrabutilamonijum fluorid (10.96 g, 39.8 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 h. Reakciona smeša je sipana u led-vodu (300 mL), ekstrahovana sa etil acetatom (300, 200 mL). Kombinovani
1
organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (300 mL), sušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/EtOAc (1:0 do 3:1)] da bi se dobio terc-butil 2-(6-hidroksi-3-jodo-1H-indazol-1-il)acetat kao žuta čvrsta supstanca (301c) (7.61 g, 56% za 4 koraka).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.80 - 6.79 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 1.41 (s, 9H); MS(ES<+>): 397.2 (M+Na).
Korak 3: Priprema terc-butil 2-(3-cijano-6-hidroksi-1H-indazol-1-il)acetata (301d)
[0784] Smeša terc-butil 2-(6-hidroksi-3-jodo-1H-indazol-1-il)acetata (301c) (3.1 g, 8.28 mmol), dicijanocinka (1.07 g, 9.11 mmol), Pd2(dba)3(0.76 g, 0.83 mmol) i [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(II), kompleksa sa dihlorometanom (Pd(dppf)Cl2· CH2Cl2) (0.68 g, 0.83 mmol) u DMF (35 mL) i vodi (3.5 mL) mešana je na 80°C u trajanju od 3 h. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (200 mL), isprana vodom (80 mL), zasićenim rastvorom NaHCO3(60 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 3:1)] da bi se dobio terc-butil 2-(3-cijano-6-hidroksi-1H-indazol-1-il)acetat kao žuta čvrsta supstanca (301d) (880 mg, 39%);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 7.00 - 6.98 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 1.41 (s, 9H); MS(ES+): 296.3 (M+Na).
Korak 4: Priprema terc-butil 2-(3-karbamoil-6-hidroksi-1H-indazol-1-il)acetata (301e)
[0785] Smeša terc-butil 2-(3-cijano-6-hidroksi-1H-indazol-1-il)acetata (301d) (858 mg, 3.14 mmol), paladijum (II) acetata (71.9 mg, 0.31 mmol), trifenilfosfina (166 mg, 0.63 mmol) i acetaldehid oksima (0.39 mL, 6.28 mmol) u etanolu (20 mL) i vodi (5 mL) refluksovana je u trajanju od 3 h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena sa etil acetatom (60 mL), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 0:1)] da bi se dobio terc-butil 2-(3-karbamoil-6-hidroksi-1H-indazol-1-il)acetat kao bela čvrsta supstanca (301e) (749 mg, 82%). MS (ES-): 290.3 (M -1).
Korak 5: Priprema terc-butil 2-(3-karbamoil-6-(cijanometoksi)-1H-indazol-1-il)acetata (301f)
[0786] Suspenzija terc-butil 2-(3-karbamoil-6-hidroksi-1H-indazol-1-il)acetata (301e) (100 mg, 0.34 mmol) u DMF (5 mL) tretirana je kalijum karbonatom (96 mg, 0.69 mmol) i 2-
2
bromoacetonitrilom (0.025 mL, 0.34 mmol), što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 13 h. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (100 mL), isprana vodom (2 x 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena, filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio terc-butil 2-(3-karbamoil-6-(cijanometoksi)-1H-indazol-1-il)acetat kao žuta čvrsta supstanca (301f) (107 mg, korišćena kao takva za sledeći korak). MS(ES+): 353.3 (M+Na).
Korak 6: Priprema 2-(3-karbamoil-6-(cijanometoksi)-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (301g)
[0787] Reakcija terc-butil 2-(3-karbamoil-6-(cijanometoksi)-1H-indazol-1-il)acetata (301f) (0.113 g, 0.34 mmol, sirov) sa 2,2,2-trifluorosirćetnom kiselinom (0.264 mL, 3.43 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja 2-(3-karbamoil-6-(cijanometoksi)-1H-indazol-1-il)sirćetnu kiselinu (301g) koja je korišćena kao takva za sledeći korak.
Korak 7: Priprema 1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-6-(cijanometoksi)-1H-indazol-3-karboksamida (301h)
[0788] Reakcija 2-(3-karbamoil-6-(cijanometoksi)-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (301g) (0.094 g, 0.34 mmol, sirova) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklopropilamino)acetamidom (0.11 g, 0.41 mmol) (10b) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 19:1)] 1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-6-(cijanometoksi)-1H-indazol-3-karboksamid (301h) (44 mg, 25% za 3 koraka) kao svetlo braon čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52 - 7.33 (m, 2H), 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 1H), 7.14-7.04 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.34 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.13 - 2.98 (m, 1H), 1.06 - 0.84 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.56; MS(ES+): 513.5 & 515.5 (M+1); MS (ES-): 547.4 & 549.4 (M+Cl).
Šema 302
Priprema N-(3-acetil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(izopropil)-amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (302d)
Korak-1: Priprema 3-acetil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(izopropil)-amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (302a)
[0789] Reakcija 3-acetil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilne kiseline (216a) (200 mg, 0.4 mmol) sa difenil fosforazidatom (0.088 mL, 0.4 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 129 dala je posle obrade sirovi 3-acetil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(izopropil)-amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azid (302a), koji je korišćen kao takav za sledeći korak.
Korak-2: Priprema terc-butil 3-acetil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-ilkarbamata (302b)
[0790] Reakcija 3-acetil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (302a) (210 mg, 0.4 mmol) sa 2-metilpropan-2-olom (0.23 mL, 2.39 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni terc-butil 3-acetil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-ilkarbamat (302b) (20 mg, 9% za dva koraka) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+) 574.6, 575.6 (M+1); (ES-) 572.6 (M-1); 608.5, 610.5 (M+Cl).
Korak-3: Priprema 2-(3-acetil-5-amino-1H-indazol-1-il)-N-(2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (302c)
4
[0791] Reakcija terc-butil 3-acetil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-ilkarbamata (302b) (18 mg, 0.03 mmol) sa 2,2,2-trifluorosirćetnom kiselinom (0.193 mL, 2.51 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade sirovi 2-(3-acetil-5-amino-1H-indazol-1-il)-N-(2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamid (302c), koji je korišćen kao takav za sledeći korak.
Korak-4: Priprema N-(3-acetil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(izopropil)-amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (302d)
[0792] Reakcija 2-(3-acetil-5-amino-1H-indazol-1-il)-N-(2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)-N-izopropilacetamida (302c) (14.69 mg, 0.031 mmol) sa 3,3-dimetilbuternom kiselinom (6.04 µL, 0.047 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/10% metanolom u etil acetatu (1:0 do 1:1)] N-(3-acetil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-il)-3,3-dimetilbutanamid (302d) (11 mg, 62% za dva koraka) kao svetlo žutu čvrstu susptancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.83 (t, J = 5.7 Hz) i 8.35 (t, J = 5.8 Hz) (2t, 1H), 8.56 - 8.48 (m, 1H), 7.72 - 6.89 (m, 5H), 5.65 i 5.49 (2s, 2H), 4.64 - 4.49 i 4.30 - 4.18 (2m, 1H),, 4.47 (d, J = 5.5 Hz) i 4.32 (d, J = 5.8 Hz) (2d, 2H), 4.17 i 3.84 (2s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.21 i 1.99 (2s, 2H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz) i 0.99 (d, J = 6.8 Hz) (2d, 6H), 1.04 i 1.04 (2s, 9H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.22, -121.75; MS (ES+): 572.7 (M+1).
Šema 303
Priprema N-(3-acetil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida (303a)
[0793] Reakcija 2-(3-acetil-5-amino-1H-indol-1-il)-N-(2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (286a) (14.36 mg, 0.031 mmol) sa 3,3-dimetilbuternom kiselinom (5.95 µL, 0.046 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/10% metanolom u etil acetatu (1:0 do 1:2)] N-(3-acetil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamid (303a) (11 mg, 63%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 8.48 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.14 -7.06 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.34 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.14 - 2.99 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 1.03 (s, 9H), 1.00 - 0.87 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.63; MS (ES+): 591.6 (M+Na).
Šema 304
Priprema 2-(3-acetil-5-(2-ciklopropilacetamido)-1H-indol-1-il)-N-(2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (304a)
[0794] Reakcija 2-(3-acetil-5-amino-1H-indol-1-il)-N-(2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (286a) (14.36 mg, 0.031 mmol) sa 2-ciklopropilsirćetnom kiselinom (4.34 µL, 0.046 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/10% metanolom u etil acetatu (1:0 do 1:2) ] 2-(3-acetil-5-(2-ciklopropilacetamido)-1H-indol-1-il)-N-(2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamid (304a) (11 mg, 65%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.47 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.55 (dd, J= 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.34 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.15 - 3.00 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.20 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 1.33 -0.81 (m, 5H), 0.55 - 0.40 (m, 2H), 0.29 - 0.14 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.62; MS (ES+): 553.6 (M+1); MS (ES-): 551.4 & 553.6 (M-1).
Šema 305
Priprema (R)-5-(3-aminopiperidin-1-karboksamido)-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (305a)
[0795] U rastvor (R)-5-(3-aminopiperidin-1-karboksamido)-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (299a) (40 mg, 0.067 mmol) u MeOH (15 mL) dodat je HCl (3N u MeOH) (0.19 mL, 0.57 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije [silika (12g), eluiranjem sa 0 do 40% DMA-80 u DCM] i preparativne HPLC [C18kolona, eluiranjem sa CH3CN u vodi od 0-100%]. Kombinovane frakcije su neutralizovane sa NaHCO3(zasićeni) da bi se dobio (R)-5-(3-aminopiperidin-1-karboksamido)-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (305a) (40 mg, 93 % prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.50 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.05 - 3.90 (m, 4H), 3.10 - 2.97 (m, 1H), 2.85 - 2.69 (m, 1H), 2.67 - 2.45 (m, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.72 - 1.58 (m, 1H), 1.48 - 1.32 (m, 1H), 1.25 - 1.11 (m, 1H), 1.03 - 0.95 (m, 2H), 0.95 - 0.85 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -73.43 (TFA pik), - 121.60; MS (ES+): 599.7 (M+1); (ES-): 597.6 (M-1).
Šema 306
Priprema 1-(2-(ciklopropil(2-(2-fluoro-3-vinilfenilamino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (306a)
[0796] Reakcija 1-(2-((2-(3-bromo-2-fluorofenilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (282d) (0.3 g, 0.61 mmol) sa kalijum viniltrifluoroboratom (0.17 g, 1.23 mmol) prema postupku prikazanom u Šemi 78 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 12 g, eluiranjem sa 0 do 20% DMA-80 u DCM] 1-(2-(ciklopropil(2-(2-fluoro-3-vinilfenilamino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (306a) (0.21 g, 78 % prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.18 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.89 - 7.31 (m, 6H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 17.7, 11.2 Hz, 1H), 5.92 (dd, J= 17.7, 1.2 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.44 (dd, J = 11.2, 1.2 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 1H), 1.07 - 1.00 (m, 2H), 0.99 - 0.92 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ - 131.22; MS (ES+): 436.5 (M+1), 458.5 (M+Na), MS (ES-): 434.5 (M-1).
Šema 307
Priprema 5-(bis(ciklopropilmetil)amino)-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (307a)
[0797] Reakcija 5-amino-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (267e) (0.08 g, 0.17 mmol) sa ciklopropankarbaldehidom (0.036 g, 0.51 mmol) prema postupku prikazanom u Šemi 276 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa 0 do 40% DMA-80 u DCM] 5-(bis(ciklopropilmetil)amino)-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (307a) (0.045 g, 46 % prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 3H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 4.33 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.27 (d, J= 6.3 Hz, 4H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 1.15 - 0.82 (m, 6H), 0.54 -0.35 (m, 4H), 0.30 - 0.13 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.59; MS (ES+): 581.6 (M+1), MS (ES-): 615.5 (M+Cl).
Šema 308
Priprema 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (308e)
Korak-1: Priprema etil 2-(3-acetil-5-bromo-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)acetata (308b)
[0798] Reakcija 1-(5-bromo-1H-pirolo[2,3-c]piridin-3-il)etanona (308a) (1.2 g, 5.02 mmol; pripremljen prema postupku opisanom od strane Hynd, George et al; u PCT međunarodnoj prijavi 2014174021, 30.10.2014.) sa etil bromoacetatom (1.12 mL, 10.04 mmol), kalijum karbonatom (1.39 g, 10.04 mmol) u acetonitrilu (40 mL) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 56 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 24 g, DMA80 u DCM 0 do 30% kao eluente] etil 2-(3-acetil-5-bromo-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)acetat (308b) (0.85 g, 52 % prinos) kao svetlo narandžastu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.18 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) 325.3, 327.3 (M+1), 347.3, 349.3 (M+Na), MS (ES-) 359.2, 361.2 (M+Cl).
Korak-2: Priprema etil 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)acetata (308c)
[0799] Jedinjenje 308c je pripremljeno od etil 2-(3-acetil-5-bromo-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)acetata (308b) (0.2 g, 0.62 mmol) i pirimidin-5-amina (0.088 g, 0.92 mmol) upotrebom di-tercbutil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfina (0.052 g, 0.12 mmol), kalijum karbonata (0.17 g, 1.23 mmol), Pd2(dba)3(0.056 g, 0.062 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 97. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije [C1860 g, acetonitril u 0.1% TFA u vodi 0 do 70% kao eluentima] etil 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)acetat (308c) (0.02 g, 10 % prinos) kao prljavo-belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 9.12 (s, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 4H).
Korak-3: Priprema 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)sirćetne kiseline (308d)
[0800] Jedinjenje (308d) je pripremljeno od etil 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)acetata (308c) (0.02 g, 0.059 mmol) upotrebom rastvora LiOH (2.82 mg, 0.118 mmol) u vodi (0.3 mL) i THF (2 mL) prema postupku prikazanom u Šema 129 Korak-2. Ovo je dalo posle obrade 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)sirćetnu kiselinu (308d) (0.02 g, 0.059 mmol, 100 % prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, metanol-d4) δ 9.06 (s, 2H), 9.01 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.56 (s, 3H); MS (ES+) 312.3 (M+1), MS (ES-) 310.3 (M-1).
Korak-4: Priprema 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (308e)
[0801] Reakcija 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)sirćetne kiseline (308d) (0.02 g, 0.064 mmol) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklopropilamino)acetamidom (10b) (0.016 g, 0.064 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni [silika gel 4g, DMA-80 u DCM 0 do 40% kao eluentima] 2-(3-acetil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-(2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamid (308e) (0.008 g, 23 % prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.48 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.23 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.13 -7.04 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.35 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.16 - 3.03 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.06 - 0.95 (m, 2H), 0.98 - 0.86 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.60; MS (ES+): 550.5 (M+1); MS (ES-): 584.5 (M+Cl).
Šema 309
Priprema 2-(3-Acetil-5-(3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido)-1H-indazol-1-il)-N-(2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamid HCl soli (309a)
[0802] Reakcija 3-acetil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilne kiseline (228a) (0.93 g, 1.85 mmol) sa difenil fosforazidatom (0.41 mL, 1.85 mmol), zatim sa N,1-dimetilpiperidin-4-aminom (0.29 g, 2.22 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 i Koraku-4 Šeme 129 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni [silika (12g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0 do 40%] i zatim reverzno fazne preparativne hromatografije na koloni [C18 kolona, eluiranjem sa MeOH u vodi (koja sadrži 0.1% TFA) od 0 do 100%], praćeno konverzijom u HCl so upotrebom HCl (3 N HCl u MeOH, 10 mL) u metanolu (10 mL), 2-(3-acetil-5-(3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido)-1H-indazol-1-il)-N-(2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamid (309a) (240 mg, 20 % prinos) HCl so kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 8.66 - 8.49 (m, 2H), 8.27 (t, J= 1.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 1.4 Hz, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.42 - 4.26 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.47-3.35 (m, 2H), 3.19 - 3.00 (m, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.71 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.26 - 2.04 (m, 2H), 1.83-1.66 (m, 2H), 1.09 - 0.96 (m, 2H), 0.97 - 0.83 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.64; MS (ES+): 626.7 (M+1); (ES-): 624.6 (M-1).
Šema 310
1
Priprema (R)-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3-metil-3-(1-metilpirolidin-3-il)ureido)-1H-indazol-3-karboksamid HCl soli (310a)
[0803] Reakcija 3-karbamoil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)-amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (235a) (500 mg, 0.47 mmol) sa (R)-N,1-dimetilpirolidin-3-aminom (98 mg, 0.85 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129 dala je posle obrade, prečišćavanja pomoću hromatografije [silika (40g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0 do 40%]; praćeno sa [silika (24 g), eluiranjem sa EtOAc/MeOH(9:1) u heksanu od 0 do 90%], zatim prep-HPLC [C18 kolona, 5 injekcija, eluiranjem sa CH3CN u vodi (koja sadrži 0.1% TFA) od 0-100%]; praćeno konverzijom u HCl so upotrebom HCl (3 N u MeOH, 10 mL) u metanolu (10 mL) (R)-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3-metil-3-(1-metilpirolidin-3-il)ureido)-1H-indazol-3-karboksamid (310a) (112 mg, 036 % prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 - 10.56 (m, 1H), 8.67 - 8.49 (m, 2H), 8.20 (t, J= 1.4 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 7.17 -7.08 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.05 - 4.89 (m, 1H), 4.33 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.69 - 3.41 (m, 2H), 3.31 - 3.15 (m, 1H), 3.12 - 2.94 (m, 5H), 2.84 (d, J = 4.8 Hz) i 2.78 (d, J= 4.9 Hz) (2d, 3H), 2.33 - 1.96 (m, 2H), 1.07 - 0.96 (m, 2H), 0.95 - 0.79 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.62; MS (ES+): 613.6 (M+1).
Šema 311
Priprema (S)-5-(3-aminopiperidin-1-karboksamido)-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid TFA soli (311a)
[0804] Reakcija (S)-terc-butil 1-(3-karbamoil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-ilkarbamoil)piperidin-3-ilkarbamata (294a) (185 mg, 0.27 mmol) sa TFA (0.41 mL, 5.29 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni [silika (12g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0 do 40%], zatim prep-HPLC [C18 kolona,
2
eluiranjem sa CH3CN u vodi (koja sadrži 0.1% TFA) od 0-100%] praćeno liofilizacijom, (S)-5-(3-aminopiperidin-1-karboksamido)-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (311a) (112 mg, 59 % prinos) TFA so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.52 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 8.20 (t, J= 1.3 Hz, 1H), 8.06-7.89 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.46 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.84-3.72 (m, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 2H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 1H), 1.60 - 1.43 (m, 2H), 1.04 - 0.95 (m, 2H), 0.95 - 0.85 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -73.79 (TFA pik), -121.60; MS (ES+): 599.5 (M+1); (ES-): 597.5 (M-1).
Šema 312
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-((cikloheksilmetil)amino)-1H-indazol-3-karboksamida (312a)
[0805] Reakcija 5-amino-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (267e) (0.1 g, 0.21 mmol) sa cikloheksankarbaldehidom (0.036 g, 0.32 mmol) prema postupku prikazanom u Šema 276 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa 0 do 30% DMA-80 u DCM] 1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(cikloheksilmetilamino)-1H-indazol-3-karboksamid (312a) (0.018 g, 15 % prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.40 (m, 2H), 7.34 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.01 (m, 5H), 6.97 - 6.83 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.33 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.11 - 2.96 (m, 1H), 2.88 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.93-1.78 (m, 2H), 1.78 - 1.50 (m, 3H), 1.33 - 0.80 (m, 10H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.60; MS (ES+): 569.5 (M+1), MS (ES-): 603.5 (M+Cl).
Šema 313
Priprema 1-(2-(ciklopropil(2-((3-etil-2-fluorofenil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (313a)
[0806] Jedinjenje (313a) je pripremljeno prema postupku prikazanom u Šemi 79 od 1-(2-(ciklopropil(2-(2-fluoro-3-vinilfenilamino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (306a) (0.07 g, 0.161 mmol) u EtOAc (5 mL) upotrebom dihidroksipaladijuma (0.113 mg, 0.804 µmol). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ hromatografije [silika gel 4 g, DMA-80 - DCM, 0 do 20% kao eluenti] da bi se dobio 1-(2-(ciklopropil(2-((3-etil-2-fluorofenil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (313a) (0.03 g, 43 % prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 8.18 (dt, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.90-6.91 (m, 8H), 5.70 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 2.61 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 1.15 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.06 - 0.95 (m, 2H), 1.00 - 0.89 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -131.78; MS (ES+): 438.5 (M+1), 460.4 (M+Na), MS (ES-): 472.4 (M+Cl).
Šema 314
4
Priprema (R)-N-(3-acetil-1-(2-((2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-il)-3,3-difluoropiperidin-1-karboksamida (314i)
Korak-1: Priprema etil 2-(3-acetil-5-amino-1H-indol-1-il)acetata (314b)
[0807] Jedinjenje 314b je pripremljeno od etil 2-(3-acetil-5-nitro-1H-indol-1-il)acetata (314a) (6.00 g, 20.67 mmol, pripremljen prema postupku objavljenom od strane Venkatanarayana, Muvvala and Dubey, Pramod K. u Letters in Organic Chemistry, 9(3), 192-197; 2012) upotrebom amonijum hlorida (17.69 g, 331 mmol), cinka u prahu (10.82 g, 165 mmol) u THF (120 mL), metanola (30 mL); prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 267. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel 120 g, eluiranjem sa etil acetatom/metanolom (9:1) u heksanima od 0-100%] etil 2-(3-acetil-5-amino-1H-indol-1-il)acetat (314b) (4.28 g, 80 % prinos) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.89 (s, 2H, D2O razmenljiv), 4.16 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 261.4 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(3-acetil-5-(fenoksikarbonilamino)-1H-indol-1-il)acetata (314c)
[0808] U dvofazni rastvor etil 2-(3-acetil-5-amino-1H-indol-1-il)acetata (314b) (1.00 g, 3.84 mmol) u EtOAc (10 mL) i zasićenog NaHCO3(5 mL) dodat je fenil hloroformat (0.627 mL, 4.99 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 13 h. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovane organske materije su isprane fiziološkim rastvorom, sušene, filtrirane i koncentrovane u vakuumu da bi se dobio etil 2-(3-acetil-5-(fenoksikarbonilamino)-1H-indol-1-il)acetat (314c) (1.41 g, 96 % prinos) kao braon čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 7.27 - 7.21 (m, 3H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 6.87 - 6.66 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.18 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.23 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 381.4 (M+1).
Korak-3: Priprema etil 2-(3-acetil-5-(3,3-difluoropiperidin-1-karboksamido)-1H-indol-1-il)acetata (314d)
[0809] U rastvor etil 2-(3-acetil-5-(fenoksikarbonilamino)-1H-indol-1-il)acetata (314c) (1.39 g, 3.65 mmol) u THF (40 mL) dodat je 3,3-difluoropiperidin hidrohlorid (0.576 g, 3.65 mmol), rastvor natrijum bikarbonata (1.535 g, 18.27 mmol) u vodi (5 mL) i mešan na 65°C u trajanju od 4.5 h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i podeljena između vode (100 mL) i EtOAc (100 mL). Vodeni sloj je odvojen, ekstrahovan sa EtOAc (100 mL). Kombinovane organske materije su isprane fiziološkim rastvorom, sušene, filtrirane i isparavane do sušenja. Sirovi proizvod je je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni [Silika gel, 24 g eluiranjem sa etil acetatom/metanolom (9:1) u heksanima od 0-100%] da bi se dobio etil 2-(3-acetil-5-(3,3-difluoropiperidin-1-karboksamido)-1H-indol-1-il)acetat (314d) (0.991 g, 67 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 2.0, 0.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.15 - 1.96 (m, 2H), 1.79 - 1.64 (m, 2H), 1.22 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 408.5 (M+1), 815.8 (2M+1), 834.8 (2M+Na); MS (ES-): 406.4 (M-1).
Korak-4: Priprema 2-(3-Acetil-5-(3,3-difluoropiperidin-1-karboksamido)-1H-indol-1-il)sirćetne kiseline (314e)
[0810] Jedinjenje (314e) je pripremljeno od etil 2-(3-acetil-5-(3,3-difluoropiperidin-1-karboksamido)-1H-indol-1-il)acetata (314d) (0.956 g, 2.347 mmol) upotrebom rastvora LiOH (0.169 g, 7.04 mmol) u vodi (3 mL) i THF (15 mL) prema postupku prikazanom u Šemi 129 Korak-2. Ovo je dalo posle obrade 2-(3-acetil-5-(3,3-difluoropiperidin-1-karboksamido)-1H-indol-1-il)sirćetnu kiselinu (314e) (0.557 g, 63 % prinos) kao cigla-crvenu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 1H), 7.50 - 7.28 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.80 (t, J= 12.1 Hz, 2H), 3.51 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.17 -1.92 (m, 2H), 1.71 (s, 2H); MS (ES-): 378.3 (M-1), 757.5 (2M-1).
Korak-5: Priprema (R)-2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)amino)-N-(2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida (314g)
[0811] Jedinjenje 314f je pripremljeno prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 od 2-hloro-N-(2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida (115b) (2.00 g, 6.71 mmol) i (R)-1-((tercbutildimetilsilil)oksi)propan-2-amina (314f) (1.65 g, 8.72 mmol, pripremljen prema postupku prikazanom od strane Chen, Yi et al; u objavi SAD patentne prijave 20040204427, 14.10.2004.). Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, 40 g eluiranjem sa etil acetatom u heksanima od 0-20%] (R)-2-((1-((tercbutildimetilsilil)oksi)propan-2-il)amino)-N-(2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid (314g) (1.64 g, 54 % prinos) kao gusto bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 8.22 (td, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.52 - 7.37 (m, 3H), 7.26 (td, J= 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 3.45 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.16 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 2.77 - 2.61 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 3H), -0.00 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -130.68; MS (ES+): 451.5, 453.5 (M+1); MS (ES-): 449.4, 451.4 (M-1).
Korak-6: Priprema (R)-N-(3-acetil-1-(2-((1-(terc-butildimetilsililoksi)propan-2-il)(2-(2'-hloro-2-fluorobifenil-3-ilamino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-il)-3,3-difluoropiperidin-1-karboksamida (314h)
[0812] Jedinjenje 314h je pripremljeno od (R)-2-(1-(terc-butildimetilsililoksi)propan-2-ilamino)-N-(2'-hloro-2-fluorobifenil-3-il)acetamida (314g) (297 mg, 0.66 mmol) reakcijom sa 2-(3-acetil-5-(3,3-difluoropiperidin-1-karboksamido)-1H-indol-1-il)sirćetnom kiselinom (314e) (250 mg, 0.766 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, 12 g eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-10%] (R)-N-(3-acetil-1-(2-((1-(terc-butildimetilsililoksi)propan-2-il)(2-(2'-hloro-2fluorobifenil-3-ilamino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-il)-3,3-difluoropiperidin-1-karboksamid (314h) (0.27 g, 51 % prinos) kao žutu čvrstu supstancu; MS (ES+): 812.6 (M+1); MS (ES-): 846.6 (M+Cl).
Korak-7: Priprema (R)-N-(3-acetil-1-(2-((2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-il)-3,3-difluoropiperidin-1-karboksamida (314i)
[0813] Jedinjenje 314i je pripremljeno od (R)-N-(3-acetil-1-(2-((1-(tercbutildimetilsililoksi)propan-2-il)(2-(2'-hloro-2-fluorobifenil-3-ilamino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-il)-3,3-difluoropiperidin-1-karboksamida (314h) (204 mg, 0.25 mmol) pomoću reakcije sa 12N vodenim rastvorom HCl (0.209 mL, 2.51 mmol) u MTBE (5.00 mL) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 292. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, 24 g eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-20%) (R)-N-(3-acetil-1-(2-((2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-il)-3,3-difluoropiperidin-1-karboksamid (314i) (50 mg, 29 % prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 & 9.97 (2s, 1H, D2O razmenljiv), 8.635 & 8.645 (s, 1H), 8.29 - 7.84 (m, 4H), 7.66 -7.57 (m, 1H), 7.55 - 7.26 (m, 4H), 7.27 - 7.02 (m, 2H), 5.48 (t, J= 5.7 Hz) & 4.88 - 4.81 (m, (1H), 5.36 & 5.17 (2s, 2H), 4.59 - 4.43 (m, 1H), 4.28 - 4.13 (m, 1H), 4.00 & 3.94 (2s, 1H), 3.80 (t, J= 12.1 Hz, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 4H), 2.41 (s, 1H), 2.38 (s, 2H), 2.17- 1.94 (m, 2H), 1.81 - 1.59 (m, 2H), 1.19 (d, J= 6.6 Hz) & 1.05 (d, J = 6.9 Hz) (2d, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -101.10, -127.32; MS (ES+): 720.5 (M+Na); MS (ES-): 696.6 (M-1).
Šema 315
Priprema 1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(2-(1-metilpiperidin-4-il)acetamido)-1H-indazol-3-karboksamida (315a)
[0814] Reakcija 5-amino-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (267e) (0.15 g, 0.317 mmol) sa 2-(1-metilpiperidin-4-il)sirćetnom kiselinom (0.055 g, 0.349 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 12 g, DMA80 u DCM 0 do 100% kao eluentima] 1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(2-(1-metilpiperidin-4-il)acetamido)-1H-indazol-3-karboksamid (315a) (0.053 g, 27% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 8.49 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 8.46 - 8.43 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.33 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.13 - 2.99 (m, 1H), 2.84-2.73 (m, 2H), 2.24 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.02 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.58 (m, 3H), 1.35 - 1.17 (m, 2H), 1.03 - 0.95 (m, 2H), 0.95 - 0.85 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.59; MS (ES+): 612.6 (M+1), MS (ES-): 646.5 (M+Cl).
Šema 316
Priprema 1-(2-((2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-3-karboksamida (316f)
Korak-1: Priprema terc-butil 2-(5-bromo-3-cijano-1H-indazol-1-il)acetata (316b)
[0815] Reakcija 5-bromo-1H-indazol-3-karbonitrila (316a) (0.85 g, 3.83 mmol, pripremljen prema postupku objavljenom od strane Boyd, Scott et al; u Journal of Medicinal Chemistry, 58(8), 3611-3625; 2015) sa terc-butilbromoacetatom (1.13 mL, 7.66 mmol) u acetonitrilu (40 mL) upotrebom kalijum karbonata (1.06 g, 7.66 mmol) kao baze, prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 43 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni [silika gel (24 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu 0 do 60 %] terc-butil 2-(5-bromo-3-cijano-1H-indazol-1-il)acetat (316b) (0.95 g, 74 % prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 1.40 (s, 9H).
Korak-2: Priprema terc-butil 2-(3-cijano-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)acetata (316c)
[0816] Reakcija terc-butil 2-(5-bromo-3-cijano-1H-indazol-1-il)acetata (316b) (0.5 g, 1.49 mmol), sa pirimidin-5-aminom (212 mg, 2.23 mmol) upotrebom kalijum karbonata (0.41 g, 2.97 mmol), di-terc-butil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfina (95 mg, 0.223 mmol), Pd2(dba)3(95 mg, 0.104 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 97 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (12 g), eluiranjem sa EtOAc u heksanu 0 do 100%] terc-butil 2-(3-cijano-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)acetat (316c) (0.375 g, 72 % prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 7.84 (dd, J = 9.1, 0.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 1.42 (s, 9H); MS (ES+): 351.4 (M+1), MS (ES-): 349.3 (M-1).
Korak-3: Priprema terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)acetata (316d)
[0817] Reakcija terc-butil 2-(3-cijano-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)acetata (316c) (350 mg, 1.0 mmol) u EtOH (10 mL) sa konc. NH4OH amonijum hidroksidom (0.78 mL, 19.98 mmol) i vodonik peroksidom (35% vodeni rastvor, 0.46 mL, 14.98 mmol) prema postupku prikazanom u Šema 65 dala je posle obrade terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)acetat (316d) (0.32 g, 87 % prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.73 -7.66 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 1.42 (s, 9H); MS (ES- ): 403.3 (M-1).
Korak-4: Priprema 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (316e)
[0818] Reakcija terc-butil 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)acetata (316d) (320 mg, 0.87 mmol) sa TFA (1.00 mL, 13.03 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade i trituracije sirovi proizvod sa toluenom (2 x 15 mL) i 30% EtOAc-heksanom (10 mL), 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-
4
il)sirćetnu kiselinu (316e) (0.31 g, 84 % prinos) kao tamno braon čvrstu supstancu; MS (ES+): 313.3 (M+1).
Korak-5: Priprema 1-(2-((2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-3-karboksamida (316f)
[0819] Reakcija 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (316e) (94 mg, 0.30 mmol) sa N-(2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(ciklopropilamino)acetamidom (255a) (60 mg, 0.19 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika gel (12 g), eluiranjem sa CMA-80 u CHCl30-50%] 1-(2-((2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-3-karboksamid (316f) (0.018 g, 16 % prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.52 (s, 2H), 7.98 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75 - 7.54 (m, 3H), 7.52 - 7.19 (m, 6H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 1H), 1.09 - 0.99 (m, 2H), 1.00 - 0.90 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -126.71; MS (ES+) 613.5 (M+1), MS (ES-): 647.5 (M+Cl).
Šema 317
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-3-karboksamida (317a)
[0820] Reakcija 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (316e) (87 mg, 0.28 mmol) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(izopropilamino)acetamidom (19c) (60 mg, 0.23 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika gel (4 g), eluiranjem sa DMA-80 u DCM 0-40%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-
4 1
2-oksoetil)-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-3-karboksamid (317a) (0.015 g, 12 % prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 8.83 i 8.37 (2t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.62 i 8.61 (2s, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.929 i 7.92 (2s, 1H), 7.73 - 7.01 (m, 8H), 5.57 i 5.43 (2s, 2H), 4.63 - 4.50 i 4.32 - 4.20 (2m, 1H), 4.46 i 4.32 (2d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.18 i 3.84 (2s, 2H), 1.22 i 0.99 (2d, J = 6.8 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ -121.21, -121.72; MS (ES+): 553.5 (M+1), MS (ES-): 587.4 (M+Cl).
Šema 318
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(3-cijanociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (318b)
Korak-1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((3-cijanociklobutil)amino)acetamida (318a)
[0821] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (410 mg, 1.74 mmol) sa 3-aminociklobutankarbonitrilom (250 mg, 2.61 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((3-cijanociklobutil)amino)acetamid (318a) (0.514 g, 100 % prinos) kao žuti vosak; MS (ES+): 296.3 (M+1); MS (ES-): 294.3 (M-1).
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(3-cijanociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (318b)
[0822] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-((3-cijanociklobutil)amino)acetamida (318a) (514 mg, 1.74 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (381 mg, 1.74 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, (24 g) eluiranjem sa etil acetatom/metanolom (9:1) u heksanima od 0-100%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(3-cijanociklobutil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (318b) (0.257 g, 30 % prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (t, J= 5.8 Hz) & 8.50 (t, J = 5.8 Hz)
4 2
(t, 1H), 8.19 & 8.16 (2s, 1H), 7.71 (bs, 1H), 7.62 - 7.36 (m, 4H), 7.33 - 7.04 (m, 3H), 5.57 & 5.41 (2s, 2H), 4.71 - 4.06 (m, 5H), 3.13 - 2.90 (m, 1H), 2.74 - 2.53 (m, 2H), 2.46 - 2.30 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.23, -121.59; MS (ES+): 519.4 (M+Na); MS (ES-): 495.4 (M-1).
Šema 319
Priprema 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-3-karboksamida (319a)
[0823] Reakcija 2-(3-karbamoil-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (316e) (96 mg, 0.31 mmol) sa N-(6-bromopiridin-2-il)-2-(izopropilamino)acetamidom (28b) (60 mg, 0.22 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ kolone [silika gel (4 g), eluiranjem sa DMA-80 u DCM 0-50%] 1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(pirimidin-5-ilamino)-1H-indazol-3-karboksamid (319a) (0.014 g, 11% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 11.20 i 10.82 (2s, 1H), 8.64 - 8.60 (m, 2H), 8.52 i 8.51 (2s, 2H), 8.16 i 8.01 (2d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.92 i 7.90 (2d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87 - 7.53 (m, 3H), 7.46 - 7.23 (m, 3H), 5.61 i 5.44 (2s, 2H), 4.69 - 4.55 i 4.38 - 4.26 (2m, 1H), 4.43 i 4.03 (2s, 2H), 1.24 i 1.03 (2d, J = 6.8 Hz, 6H); MS (ES+): 566.4, 568.4 (M+1), MS (ES-): 600.3, 602.3 (M+Cl).
Šema 320
4
Priprema 1-(2-((2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido)-1H-indazol-3-karboksamida (320a)
[0824] Jedinjenje 320a je pripremljeno od 3-karbamoil-1-(2-((2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilne kiseline (230b) (200 mg, 0.353 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-223. Ovo je dalo psole obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel (4 g), eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 100%] 1-(2-((2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido)-1H-indazol-3-karboksamid (320a) (0.023 g, 9% prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 10.25 i 9.77 (2s, 1H), 8.417 i 8.41 (2s, 1H), 8.175 i 8.17 (2s, 1H), 8.09 i 7.95 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.53 (m, 2H), 7.51 - 7.36 (m, 3H), 7.36 - 6.90 (m, 5H), 5.57 i 5.44 (2s, 2H), 4.71 - 4.55 i 4.39 - 4.25 (2m, 1H), 4.46 (s, 1H) i 4.18 - 4.01 (m, 2H), 3.06 - 2.90 (m, 2H), 2.83 i 2.83 (2s, 3H), 2.40 - 2.14 (m, 5H), 1.87 - 1.68 (m, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 2H), 1.25 i 1.06 (2d, J = 6.7 Hz, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ -126.78, -126.98; MS (ES+): 691.5 (M+1).
Šema 321
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(1-metilpiperidin-4-karboksamido)-1H-indazol-3-karboksamida (321a)
[0825] Reakcija 5-amino-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (267e) (170 mg, 0.36 mmol) sa 1-metilpiperidin-4-karboksilnom kiselinom (62 mg, 0.43 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika (12g), eluiranjem sa DMA80 u DCM od 0 do 70%], praćeno konverzijom slobodne baze u HCl so upotrebom HCl (3N u MeOH, 3 mL) u MeOH (10 mL) 1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(1-metilpiperidin-4-karboksamido)-1H-indazol-3-karboksamid (321a) (85mg, 37 % prinos) HCl so kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 9.75 (brs, 1H), 8.53 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 8.49 - 8.42 (m, 1H), 7.68 (s,
4 4
1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.13 - 2.91 (m, 3H), 2.84 - 2.70 (m, 4H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.02 - 0.96 (m, 2H), 0.95 - 0.87 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.58; MS (ES+): 598.6 (M+1); (ES-): 632.5 (M+Cl).
Šema 322
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-6-(3,3-dimetilbutanamido)-1H-indazol-3-karboksamida (322b)
Korak-1: Priprema 6-amino-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (322a)
[0826] Reakcija terc-butil (3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-6-il)karbamata (273a) (15 mg, 0.026 mmol) sa 2,2,2-trifluorosirćetnom kiselinom (0.121 mL, 1.57 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/10% metanolom u etil acetatu (1:0 do 0:1)] 6-amino-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (322a) (8 mg, 65%) kao svetlo roze čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, Metanold4) δ 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 6.62 - 6.59 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 1.09 - 0.94 (m, 4H); MS (ES+): 495.3 & 497.2 (M+Na).
Korak-2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-6-(3,3-dimetilbutanamido)-1H-indazol-3-karboksamida (322b)
4
[0827] Reakcija 6-amino-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (322a) (26.5 mg, 0.056 mmol) sa 3,3-dimetilbuterne kiseline (10.92 µL, 0.084 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/10% metanolom u etil acetatu (1:0 do 1:1)] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-6-(3,3-dimetilbutanamido)-1H-indazol-3-karboksamid (322b) (11 mg, 34% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.52 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.32 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.14 - 2.97 (m, 1H), 2.22 (s, 2H), 1.03 (s, 9H), 1.08 - 0.87 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.63; MS (ES+): 571.5 (M+1), 593.5 & 595.5 (M+Na); MS (ES-): 569.4 & 571.4 (M-1).
Šema 323
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-6-(2-ciklopropilacetamido)-1H-indazol-3-karboksamida (323a)
[0828] Reakcija 6-amino-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (322a) (26.5 mg, 0.056 mmol) sa 2-ciklopropilsirćetnom kiselinom (7.98 µL, 0.084 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/10% metanolom u etil acetatu (1:0 do 1:2)] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-6-(2-ciklopropilacetamido)-1H-indazol-3-karboksamid (323a) (14 mg, 45% prinos) kao svetlo braon čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.52 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.13 - 7.96 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.12 - 2.92 (m, 1H), 2.23 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 1.14 - 0.78 (m, 5H), 0.56 - 0.35 (m, 2H), 0.29 - 0.10 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.63; MS (ES+): 555.5 (M+1), 577.5 & 579.5 (M+Na); MS (ES- ): 589.5 & 591.4 (M+Cl).
4
Šema 324
Priprema 2-(3-acetil-5-(2-aminoacetamido)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (324b)
Korak-1: Priprema terc-butil (2-((3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-il)amino)-2-oksoetil)karbamata (324a)
[0829] Reakcija 2-(3-acetil-5-amino-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (286a) (54 mg, 0.12 mmol) sa 2-(tercbutoksikarbonilamino)sirćetnom kiselinom (30.7 mg, 0.172 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/10% metanolom u etil acetatu (1:0 do 0:1)] terc-butil (2-((3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-il)amino)-2-oksoetil)karbamat (324a) (63 mg, 87% prinos) kao svetlo braon čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 8.50 - 8.34 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.56 - 7.34 (m, 3H), 7.27 - 6.99 (m, 3H), 5.41 (s, 2H), 4.35 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.73 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.04 - 0.86 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.63; MS (ES-): 626.5 & 628.5 (M-1).
Korak-2: Priprema 2-(3-acetil-5-(2-aminoacetamido)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (324b)
[0830] Reakcija terc-butil (2-((3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-il)amino)-2-oksoetil)karbamata (324a) (55 mg, 0.088 mmol) sa 2,2,2-trifluorosirćetnom kiselinom (0.10 mL, 1.31 mmol) prema postupku
4
prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa dihlorometanom/DMA80 (1:0 do 2:1)] 2-(3-acetil-5-(2-aminoacetamido)-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamid (324b) (37 mg, 80%) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.47 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.53 (dd, J= 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.35 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.13 -2.99 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.07 (bs, 2H), 1.08 - 0.78 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.62; MS (ES+): 528.5 & 530.5 (M+1).
Šema 325
Priprema N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-il)-3-aminobenzamida (325b)
Korak-1: Priprema terc-butil (3-((3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-il)karbamoil)fenil)karbamata (325a)
[0831] Reakcija 2-(3-acetil-5-amino-1H-indol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (286a) (54 mg, 0.12 mmol) sa 3-(tercbutoksikarbonilamino)benzojevom kiselinom (40.8 mg, 0.172 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade terc-butil (3-((3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-il)karbamoil)fenil)karbamat (325a) koji je korišćen kao takav za sledeći korak. MS (ES+): 690.6 (M+1); 712.5 (M+Na).
Korak-2: Priprema N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-il)-3-aminobenzamida (325b)
4
[0832] Reakcija terc-butil (3-((3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-il)karbamoil)fenil)karbamata (325a) (sirov iz Koraka-1) sa 2,2,2-trifluorosirćetnom kiselinom (0.13 mL, 1.73 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa dihlorometanom/DMA80 (1:0 do 2:1)] N-(3-acetil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indol-5-il)-3-aminobenzamid (325b) (19 mg, 28% za 2 koraka) kao svetlo braon čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.55 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.47 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.62 (dd, J= 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.46 (td, J= 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 4H), 6.73 (dt, J= 7.0, 2.3 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.35 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.43 (d, J= 2.2 Hz, 3H), 1.04 -0.87 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.62; MS (ES+): 590.5 & 592.5 (M+1); MS (ES-): 624.5 & 626.4 (M+Cl).
Šema 326
Priprema 5-amino-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksamida (326b
Korak-1: Priprema terc-butil (3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)karbamata (326a)
[0833] Jedinjenje 326a je pripremljeno od 3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karbonil azida (291g)(0.183 mmol) i 2-metilpropan-2-ola (0.105 mL, 1.1 mmol) upotrebom TEA (0.051 mL, 0.37 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129 da bi se dobio posle obrade i
4
prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa DCM u metanolu (1:0 do 19:1)] terc-butil (3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)karbamat (326a) (12 mg, 11% prinos za dva koraka) kao bela čvrsta supstanca; MS (ES+): 574.6 (M+1); 596.6 (M+Na). Korak-2: Priprema 5-amino-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksamida (326b)
[0834] Jedinjenje 326b je pripremljeno od terc-butil (3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)karbamata (326a) (12 mg, 0.02 mmol), prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa DCM u DMA-80 (1:0 do 2:1)] 5-amino-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksamid (326b) (6 mg, 61%);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.32 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.12 - 2.92 (m, 1H), 1.01 - 0.81 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.59; MS (ES+): 474.4 & 476.4 (M+1); MS (ES-): 508.3 & 510.3 (M+Cl).
Šema 327
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(piperidin-1-karbonil)-1H-indazol-3-karboksamida (327a)
[0835] Reakcija 3-karbamoil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karbonil azida (145a) (200 mg, 0.378 mmol) u toluenu (20 mL) sa piperidinom (0.064 g,0.756 mmol) upotrebom TEA (0.153 g, 1.42 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 129 dala je posle obrade 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(izopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(piperidin-1-karbonil)-
41
1H-indazol-3-karboksamid (327a) (70 mg, 33 % prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 8.89-8.82 (m, 1H).8.17 (s, 1H), 7.81-7.77 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 3H), 7.21-7.18 (m, 2H), 5.48-5.47 (s, 2H), 4.47-4.45 (m, 2H), 4.18-4.12 (m, 3H), 3.69-3.51 (m, 4H), 1.62-1.52 (m, 6H), 1.24-1.22 (s, 3H), 1.00-0.98 (s, 3H); MS (ES+): 571 (M+1).
Šema 328
Priprema (S)-5-amino-1-(2-((2-((1-(3-hloro-2-fluorofenil)-2-hidroksietil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (328g)
Korak-1: Priprema (S)-2-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)etanamina (328b)
[0836] U rastvor (S)-2-amino-2-(3-hloro-2-fluorofenil)etanola (328a) (1.05 g, 5.54 mmol) u DCM (50 mL) i DMF (5 mL) dodat je TBS-Cl (1.002 g, 6.65 mmol), imidazol (0.528 g, 7.75 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 3h. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa DCM (2x4 mL) i sušena pod vakuumom da bi se dobio (S)-2-((tercbutildimetilsilil)oksi)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)etanamin (328b) (1.3 g, 77 % prinos) kao bela čvrsta supstanca; MS (ES+): 304.4 (M+1).
Korak-2: Priprema (S)-N-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)etil)-2-hloroacetamida (328c)
[0837] U dvofazni rastvor (S)-2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)etanamina (328b) (1.3 g, 4.28 mmol) u EtOAc (80 mL) i zasićenom rastvoru NaHCO3(80 mL) dodat je hloroacetil hlorid (0.514 mL, 6.42 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 16h. Slojevi su odvojeni, vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (40 mL) i kombonovane organske materije su isprane fiziološkim rastvorom, sušene, filtrirane, koncentrovane i prečišćene pomoću „flash“ hromatografije [silika gel 24 g, EtOAc u heksanima 0 do 60% kao eluentima] da bi se dobio (S)-N-(2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)etil)-2-hloroacetamid (328c) (1.3 g, 80 % prinos) kao bezbojni gusti sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J= 7.9, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J= 8.1, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 5.18 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.85-3.68 (m, 2H), 0.77 (s, 9H),-0.06 (s, 3H), -0.10 (s, 3H); MS (ES+): 380.4 (M+1), 402.4 (M+Na), MS (ES-): 414.3, 416.5 (M+Cl).
Korak-3: Priprema (S)-N-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)etil)-2-(ciklopropilamino)acetamida (328d)
[0838] U rastvor (S)-N-(2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)etil)-2-hloroacetamida (328c) u THF (30 mL) dodat je ciklopropil amin (0.723 mL, 10.25 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi 2 dana. Smeša je sipana u zasićeni rastvor NaHCO3(60 mL) i dobijena suspenzija je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovane organske materije su isprane fiziološkim rastvorom, sušene (MgSO4), filtrirane, koncentrovane i prečišćene hromatografijom na koloni [silika gel 24 g, EtOAc u heksanu kao eluenti 0 do 100%] da bi se dobio (S)-N-(2-(tercbutildimetilsililoksi)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)etil)-2-(ciklopropilamino)acetamid (328d) (0.7 g, 51% prinos) kao gusti sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 5.25 - 5.14 (m, 1H), 3.76 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.17 (d, J= 1.2 Hz, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 0.77 (s, 9H), 0.39 - 0.30 (m, 2H), 0.29 - 0.22 (m, 2H), -0.09 (s, 3H), -0.10 (s, 3H); MS (ES+): 401.5 (M+1), MS (ES-): 435.4 (M+Cl).
Korak-4: Priprema (S)-1-(6-(3-hloro-2-fluorofenil)-10-ciklopropil-2,2,3,3-tetrametil-8,11-diokso-4-oksa-7,10-diaza-3-siladodekan-12-il)-5-nitro-1H-indazol-3-karboksamida (328e)
[0839] Reakcija (S)-N-(2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)etil)-2-(ciklopropilamino)acetamida (328d) (200 mg, 0.50 mmol) sa 2-(3-karbamoil-5-nitro-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (267c) (145 mg, 0.55 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 12 g, DMA80 u DCM 0 do 30% kao eluenti] (S)-1-(6-(3-hloro-2-fluorofenil)-10-ciklopropil-2,2,3,3-tetrametil-8,11-diokso-4-oksa-7,10-diaza-3-siladodekan-12-il)-5-nitro-1H-indazol-3-karboksamid (328e) (0.216 g, 67 % prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (dd, J = 2.3, 0.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 9.3, 0.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.84 - 5.66 (m, 2H), 5.16 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.11 - 3.91 (m, 2H), 3.79 -3.59 (m, 2H), 3.09 - 2.95 (m, 1H), 1.03 - 0.92 (m, 2H), 0.92 - 0.83 (m, 2H), 0.74 (s, 9H), -0.08 (s, 3H), -0.13 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.35; MS (ES-): 681.5 (M-1).
Korak-5: Priprema (S)-1-(2-((2-((1-(3-hloro-2-fluorofenil)-2-hidroksietil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-nitro-1H-indazol-3-karboksamida (328f)
[0840] Jedinjenje 328f je pripremljeno od (S)-1-(6-(3-hloro-2-fluorofenil)-10-ciklopropil-2,2,3,3-tetrametil-8,11-diokso-4-oksa-7,10-diaza-3-siladodekan-12-il)-5-nitro-1H-indazol-3-karboksamida (328e) (0.21 g, 0.324 mmol) i TBAF (0.127 g, 0.487 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 301. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ hromatografije [silika gel 4 g, DMA80 u DCM, 0 do 20% kao eluenti] (S)-1-(2-((2-((1-(3-hloro-2-fluorofenil)-2-hidroksietil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-nitro-1H-indazol-3-karboksamid (328f) (0.15 g, 87 % prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (dd, J= 2.3, 0.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.26 (dd, J= 9.3, 2.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 9.3, 0.7 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.49-7.40 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 1H), 5.84 - 5.65 (m, 2H), 5.12 - 5.02 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.54 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 1.03 - 0.92 (m, 2H), 0.92-0.82 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.91; MS (ES-): 531.4 (M-1), 567.5 (M+Cl).
Korak-6: Priprema (S)-5-amino-1-(2-((2-((1-(3-hloro-2-fluorofenil)-2-hidroksietil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (328g)
[0841] U rastvor (S)-1-(2-((2-((1-(3-hloro-2-fluorofenil)-2-hidroksietil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-nitro-1H-indazol-3-karboksamida (328f) (0.12 g, 0.225 mmol) u EtOH (3 mL) dodat je rastvor amonijum hlorida (0.241 g, 4.50 mmol) u vodi (3 mL), a zatim gvožđe (0.126 g, 2.252 mmol) i smeša je mešana na 60°C u trajanju od 4h. Smeša je filtrirana kroz čep od celita, isprana sa EtOH (3 x 5 mL) i vodom (3 x 5 mL). Kombinovani filtrat je koncentrovan delimično i dobijeni ostatak je podeljen između fiziološkog rastvora (60 mL) i EtOAc (80 mL), slojevi su odvojeni, vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (40 mL). Kombinovane
41
organske materije su isprane fiziološkim rastvorom, sušene, filtrirane, koncentrovane i prečišćene pomoću hromatografije na koloni [silika gel 4 g, DMA80 u DCM 0 do 30% kao eluenti] da bi se dobio (S)-5-amino-1-(2-((2-((1-(3-hloro-2-fluorofenil)-2-hidroksietil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (328g) (0.015 g, 13 % prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 3H), 7.21 - 7.08 (m, 2H), 6.78 (dd, J= 8.8, 2.1 Hz, 1H), 5.57 - 5.39 (m, 2H), 5.14 - 4.99 (m, 4H), 4.00 (s, 2H), 3.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04 - 2.90 (m, 1H), 1.01 - 0.77 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-121.91; MS (ES+): 503.4 (M+1), 525.4 (M+Na), MS (ES-): 501.4 (M-1), 537.5 (M+Cl).
Šema 329
Priprema (R)-1-(2-((2-((3-(3-hloropiridin-4-il)-2-fluorofenil)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (329f)
Korak-1: Priprema (R)-etil 2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)amino)acetata (329a)
[0842] U rastvor (R)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-amina (314f) (8 g, 42.2 mmol) u THF (50 mL) dodat je etil 2-bromoacetat (45a) (7.06 g, 42.2 mmol), TEA (7.07 mL, 50.7 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 20h. Smeša je sipana u zasićeni rastvor NaHCO3(100 mL) i dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 80 mL). Kombinovane organske materije su isprane fiziološkim rastvorom, sušene, filtrirane, koncentrovane da bi se dobio (R)-etil 2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)amino)acetat (329a) (11 g, 95 % prinos) kao bezbojna tečnost;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.18 (qd, J = 7.2, 1.1 Hz, 2H), 3.58 3.33 (m, 4H), 2.83 - 2.68 (m, 1H), 2.16 (s, 1H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (d, J = 1.4 Hz, 6H).
Korak-2: Priprema (R)-etil 2-(N-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)-2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)acetata (329b)
[0843] Reakcija (R)-etil 2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)amino)acetata (329a) (2.0 g, 7.26 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (1.91 g, 8.71 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 40 g, EtOAc u heksanima 0 do 100% kao eluentima] (R)-etil 2-(N-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)-2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)acetat (329b) (1.5 g, 3.15 mmol, 43.3 % prinos) kao bezbojnu penu; MS (ES+): 477.5 (M+1), 499.5 (M+Na), MS (ES-): 511.5 (M+Cl).
Korak-3: Priprema (R)-2-(N-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)-2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)sirćetne kiseline (329c)
[0844] Hidroliza estra (R)-etil 2-(N-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)-2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)acetata (329b) (1.5 g, 3.15 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 129 dala je posle obrade (R)-2-(N-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)-2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)sirćetnu kiselinu (329c) (1.1 g, 78 % prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 471.5 (M+Na), MS (ES-): 447.4 (M-1)
Korak-4: Priprema 3-(3-hloropiridin-4-il)-2-fluoroanilina (329d)
[0845] U degazirani rastvor 3-bromo-2-fluoroanilina (282a) (2.415 g, 12.71 mmol), 3-hloropiridin-4-ilboronske kiseline (2.00 g, 12.71 mmol) u etilen glikol dimetil etru (50 mL) dodat je rastvor kalijum bikarbonata (4.45 g, 44.5 mmol) u vodi (2.00 mL), a zatim (Pd(dppf)Cl2(0.930 g, 1.271 mmol) i smeša je mešana na 80°C u trajanju od 17 h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena vodom (100 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 100 mL). Kombinovane organske materije su sušene, filtrirane, koncentrovane i prečišćene hromatografijom [silika gel 24 g, eluiranjem sa EtOAc u heksanima od 0 do 50%] da bi se dobio 3-(3-hloropiridin-4-il)-2-fluoroanilin (329d) (0.189 g, 7 % prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 5.0, 0.6 Hz, 1H), 6.99 (td, J = 7.7, 0.7 Hz, 1H), 6.93 - 6.80 (m, 1H), 6.54 - 6.41 (m, 1H), 5.36 (s, 2H, D2O razmenljiv);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-137.11; MS (ES+): 223.2 (M+1).
41
Korak-5: Priprema (R)-1-(2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)(2-((3-(3-hloropiridin-4-il)-2-fluorofenil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (329e)
[0846] Reakcija (R)-2-(N-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)-2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)sirćetne kiseline (329c) (0.13 g, 0.29 mmol) sa 3-(3-hloropiridin-4-il)-2-fluoroanilinom (329d) (0.065 g, 0.29 mmol) (45e) (54 mg, 0.379 mmol), prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, 4 g eluiranjem sa EtOAc u heksanima 0 do 100% kao eluentima] (R)-1-(2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)(2-((3-(3-hloropiridin-4-il)-2-fluorofenil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (329e) (0.06 g, 32 % prinos) kao bezbojnu penu; MS (ES+): 653.6 (M+1), 675.5 (M+Na).
Korak-6: Priprema (R)-1-(2-((2-((3-(3-hloropiridin-4-il)-2-fluorofenil)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (329f)
[0847] Jedinjenje 329f je pripremljeno od (R)-1-(2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)(2-((3-(3-hloropiridin-4-il)-2-fluorofenil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (329e) (0.06 g, 0.092 mmol) i TBAF (0.072 g, 0.276 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 301. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ hromatografije [silika gel 4 g, DMA80 u DCM, 0 do 40% kao eluenti] (R)-1-(2-((2-((3-(3-hloropiridin-4-il)-2-fluorofenil)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (329f) (0.035 g, 71 % prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 10.35 i 10.02 (2s, 1H), 8.81 i 8.79 (2s, 1H), 8.69 - 8.59 (m, 1H), 8.21 - 8.12 (m, 1H), 8.02 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 i 7.68 (2s, 1H), 7.62 - 7.09 (m, 7H), 5.75 - 5.57 i 5.53 - 5.46 (2m, 2H), 5.43 i 4.83 (2t, J = 5.4 Hz, 1H) 4.61 - 4.40 i 4.30 - 4.18 (2m, 1H), 4.19 i 3.97 (2d, J = 16.6 Hz, 2H), 3.58 - 3.42 (m, 2H), 1.19 i 1.04 (2d, J = 6.9 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -126.30, -126.74; MS (ES+): 539.4 (M+1), 561.5 (M+Na), MS (ES-): 537.5 (M-1), 573.5 (M+Cl).
Šema 330
41
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-6-hidroksi-1H-indazol-3-karboksamida (330b)
Korak 1: Priprema 2-(3-karbamoil-6-hidroksi-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (330a)
[0848] Reakcija terc-butil 2-(3-karbamoil-6-hidroksi-1H-indazol-1-il)acetata (301e) (50 mg, 0.172 mmol, sirov) sa 2,2,2-trifluorosirćetnom kiselinom (0.2 mL, 2.57 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade 2-(3-karbamoil-6-hidroksi-1H-indazol-1-il)sirćetnu kiselinu (330a) koja je korišćena kao takva za sledeći korak.
Korak 2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-6-hidroksi-1H-indazol-3-karboksamida (330b)
[0849] Reakcija 2-(3-karbamoil-6-hidroksi-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (330a) (0.172 mmol, sirova) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklopropilamino)acetamidom (0.066 g, 0.26 mmol) (10b) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 92:8)] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-6-hidroksi-1H-indazol-3-karboksamid (330b) (26 mg, 32% za dva koraka) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.50 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 1H), 7.32-7.19 (m, 2H), 7.13 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.84 - 6.75 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.33 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.11 - 2.96 (m, 1H), 1.00 - 0.85 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.62; MS (ES-): 472.4 & 474.5 (M-1).
Šema 331
41
Priprema (R)-1-(2-((2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-5-nitro-1H-indazol-3-karboksamida (331b)
Korak-1: Priprema (R)-1-(2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)(2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-5-nitro-1H-indazol-3-karboksamida (331a)
[0850] Jedinjenje 331b je pripremljeno od (R)-2-(1-(terc-butildimetilsililoksi)propan-2-ilamino)-N-(2'-hloro-2-fluorobifenil-3-il)acetamida (314g) (1.00 g, 2.22 mmol) pomoću reakcije sa 2-(3-karbamoil-5-nitro-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (267d) (703 mg, 2.66 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, 24 g eluiranjem sa etil acetatom/metanolom (9:1) u heksanima od 0-100%] (R)-1-(2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)(2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-5-nitro-1H-indazol-3-karboksamid (331a) (494 mg, 32 % prinos) kao žutu čvrstu supstancu; MS (ES+): 697.7 (M+1), 719.5 (M+Na); MS (ES-): 695.5 (M-1).
Korak-2: Priprema (R)-1-(2-((2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-5-nitro-1H-indazol-3-karboksamida (331b)
41
[0851] Jedinjenje 331b je pripremljeno od (R)-1-(2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)(2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-5-nitro-1H-indazol-3-karboksamida (331a) (106 mg, 0.15 mmol) i TBAF (60 mg, 0.228 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 301. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavnja pomoću „flash“ hromatografije [Prva kolona; silika gel 12 g, eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-100%; druga kolona, silika gel 12 g, eluiranjem sa etil acetatom/metanolom (9:1) u heksanima od 0-100%] (R)-1-(2-((2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-5-nitro-1H-indazol-3-karboksamid (331b) (61 mg, 69 % prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, smeša dva rotamera) δ 10.30 & 9.95 (2s, 1H, D2O razmenljiv), 9.08 - 9.03 (m, 1H), 8.33 (dd, J= 9.3, 2.3 Hz) & 8.22 (dd, J= 9.3, 2.3 Hz) (2dd, 1H), 8.15 - 7.91 (m, 2H, D2O razmenljiv 1H), 7.82 (d, J= 9.3 Hz) & 7.73 (d, J= 9.3 Hz) (2d, 1H), 7.68 (bs, 1H, D2O razmenljiv), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.54 - 7.37 (m, 3H), 7.32 (t, J= 7.9 Hz) & 7.23 (t, J = 7.9 Hz) (2t, 1H), 7.19 - 7.03 (m, 1H), 5.92 - 5.69 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.42 (t, J = 5.6 Hz) & 4.83 (t, J = 5.5 Hz) (2t, 1H, D2O razmenljiv), 4.61 - 3.90 (m, 3H), 3.65 - 3.45 (m, 2H), 1.21 (d, J= 6.5 Hz) & 1.04 (d, J= 6.9 Hz) (2d, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-126.53, -126.90; MS (ES+): 583.4 (M+1), 606.4, 607.4 (M+Na); MS (ES-): 581.5, 583.5 (M-1).
Šema 332
Priprema (R)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluoro-5-morfolinobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (332c)
Korak-1: Priprema (R)-1-(2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)(2-((3-hloro-2-fluoro-5-morfolinobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (332b)
41
[0852] Reakcija (R)-2-(N-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)-2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)sirćetne kiseline (329c) (100 mg, 0.223 mmol) sa (3-hloro-2-fluoro-5-morfolinofenil)metanamin hidrohloridom (332a) (0.063 g, 0.223 mmol, pripremljen prema postupku prikazanom od strane Altmann, Eva et al; u PCT međunarodnoj prijavi (2012), WO 2012093101) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, 4 g eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 30% kao eluentima] (R)-1-(2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)(2-((3-hloro-2-fluoro-5-morfolinobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (332b) (100 mg, 66 % prinos) kao bezbojnu penu; MS (ES-): 673.6 (M-1).
Korak-2: Priprema (R)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluoro-5-morfolinobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (332c)
[0853] Jedinjenje 332c je pripremljeno od (R)-1-(2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)(2-((3-hloro-2-fluoro-5-morfolinobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (332b) (100 mg, 0.148 mmol) i TBAF (0.077 g, 0.296 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 301. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ hromatografije [silika gel 4 g, DMA80 u DCM, 0 do 40% kao eluenti] (R)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluoro-5-morfolinobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (332c) (66 mg, 79 % prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 8.82 i 8.58 (2t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 1H), 7.76 - 7.17 (m, 5H), 7.03 - 6.63 (m, 2H), 5.70 - 5.55 i 5.44 - 5.34 (2m, 2H), 5.50 i 4.81 (2t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.49 - 3.12 (m, 11H), 3.05 - 2.94 i 2.81 - 2.71 (2m, 4H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz) i 1.00 - 0.94 (m) (3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ -134.26, -135.26; MS (ES-): 595.5 (M+Cl).
Šema 333
42
Priprema 2-(3-acetil-5-(6-morfolinopiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (333a)
[0854] Reakcija 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (158a) (0.12 g, 0.224 mmol) sa 6-morfolinopiridin-3-ilboronskom kiselinom (0.056 g, 0.269 mmol) prema postupku prikazanom u Šema 78 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [silika gel 50 g, acetonitril u vodi (0.1% TFA) 0 do 50% kao eluenti] 2-(3-acetil-5-(6-morfolinopiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamid (333a) (0.055 g, 40 % prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 - 8.45 (m, 2H), 8.31-8.29 (m, 1H), 7.93 (dd, J= 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.81-7.70 (m, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.34 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 4H), 3.55-3.46 (m, 4H), 3.20 - 3.07 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.10 - 0.98 (m, 2H), 0.98 - 0.85 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.58; MS (ES+): 619.0 (M+1), 641.5(M+Na).
Šema 334
Priprema 2-(3-acetil-5-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (334a)
[0855] Reakcija 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamida (158a) (0.12 g, 0.224 mmol) i hidrohlorida 6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilboronske kiseline (0.058 g, 0.224 mmol) prema postupku prikazanom u Šemi 78 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni [silika gel 50 g, acetonitril u vodi (0.1% TFA) 0 do 50% kao eluenti] 2-(3-acetil-5-(6-(4-metilpiperazin-1il)piridin-3-il)-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)-N-ciklopropilacetamid (334a) (0.033 g, 23 % prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 - 8.45 (m, 2H), 8.33 - 8.27 (m, 1H), 7.90 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.34 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.58 (td, J = 12.7, 11.0, 4.4 Hz, 4H), 3.21 - 3.07 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.53 (brs, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.10 - 0.98 (m, 2H), 0.98 - 0.85 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.58; MS (ES+): 632.6 (M+1), 654.6 (M+Na); MS (ES-): 666.6 (M+Cl).
Šema 335
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-hidroksi-1H-indazol-3-karboksamida (335b)
Korak-1: Priprema 2-(3-karbamoil-5-hidroksi-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (335a)
[0856] Reakcija terc-butil 2-(3-karbamoil-5-hidroksi-1H-indazol-1-il)acetata (214b) (260 mg, 0.89 mmol) sa 2,2,2-trifluorosirćetnom kiselinom (1.03 mL, 13.39 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade 2-(3-karbamoil-5-hidroksi-1H-indazol-1-il)sirćetnu kiselinu (335a), koja je korišćena kao takva za sledeći korak.
Korak 2 Priprema 1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-hidroksi-1H-indazol-3-karboksamida (335b)
[0857] Reakcija 2-(3-karbamoil-5-hidroksi-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (335a) (210 mg, 0.89 mmol, sirova) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklopropilamino)acetamidom (10b) (344 mg, 1.34 mmol prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 19:1)] 1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-hidroksi-1H-indazol-3-karboksamid (335b) (101 mg, 24%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.49 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 3H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.12 (td, J= 7.9, 1.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 9.0, 2.4 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.33 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.13-2.92 (m, 1H), 1.03 - 0.80 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.58; MS (ES+): 496.3 & 498.3 (M+Na); MS (ES-): 472.4 & 474.4 (M-1).
Šema 336
Priprema 5-hloro-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)-amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (336b)
Korak 1: Priprema terc-butil 2-(5-hloro-3-cijano-1H-indazol-1-il)acetata (336b)
[0858] Reakcija 5-hloro-1H-indazol-3-karbonitrila (336a) (500 mg, 2.67 mmol) sa terc-butil 2-bromoacetatom (0.474 mL, 3.21 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 43 dala je posle obrade terc-butil 2-(5-hloro-3-cijano-1H-indazol-1-il)acetat (336b) (1.013 g) kao braon polu-čvrstu supstancu, koja je korišćena kao takva za sledeći korak. MS (ES-): 290.4 & 292.3 (M-1).
Korak 2: Priprema 2-(5-hloro-3-cijano-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (336c)
[0859] Reakcija terc-butil 2-(5-hloro-3-cijano-1H-indazol-1-il)acetata (336b) (0.779 g, 2.67 mmol, sirova) sa 2,2,2-trifluorosirćetnom kiselinom (2.06 mL, 26.7 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade 2-(5-hloro-3-cijano-1H-indazol-1-il)sirćetnu kiselinu (336c), koja je korišćena kao takva za sledeći korak.
Korak 3: Priprema N-(2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)-2-(5-hloro-3-cijano-1H-indazol-1-il)-N-ciklopropilacetamida (336d)
42
[0860] Reakcija 2-(5-hloro-3-cijano-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (336c) (0.629 g, 2.67 mmol, sirova) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklopropilamino)acetamidom (10b) (0.82 g, 3.20 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel sa heksanima/10% metanolom u etil acetatu (1:0 do 1:1)] N-(2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)-2-(5-hloro-3-cijano-1H-indazol-1-il)-N-ciklopropilacetamid (336d) (479 mg, 38% za tri koraka) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J= 9.1, 0.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 9.0, 1.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.16-2.98 (m, 1H), 1.08 - 0.82 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.57; MS (ES+): 474.4 (M+1).
Korak 4: Priprema 5-hloro-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)-(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (336e)
[0861] Reakcija N-(2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)-2-(5-hloro-3-cijano-1H-indazol-1-il)-N-ciklopropilacetamida (336d) (369 mg, 0.778 mmol) sa vodonik peroksidom (0.275 mL, 3.11 mmol) prema postupku prikazanom u Šema 65 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel sa heksanima /10% metanolom u etil acetatu (1:0 do 1:1)] 5-hloro-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)-(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (336e) (197 mg, 51%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 8.16 (dd, J= 2.1, 0.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (dd, J= 9.0, 0.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 3H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 7.11 (td, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.14 - 2.93 (m, 1H), 1.05 - 0.81 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.56; MS (ES+): 514.3 & 516.3 (M+Na); MS (ES-): 490.3 (M-1).
Priprema (R)-1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (337d)
Korak-1: Priprema N-(6-bromopiridin-2-il)-2-hloroacetamida (337a)
[0862] Jedinjenje 337a je pripremljeno od 6-bromopiridin-2-amina (2a) (2 g, 11.56 mmol) i hloroacetil hlorida (1.852 mL, 23.12 mmol), prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 35. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 40 g, EtOAc-heksan 0 do 40% kao eluenti] da bi se dobio N-(6-bromopiridin-2-il)-2-hloroacetamid (337a) (2.3 g, 80 % prinos) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.86 - 7.67 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 7.7, 0.7 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H).
Korak-2: Priprema (R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-((1-((tercbutildimetilsilil)oksi)propan-2-il)amino)acetamida (337b)
[0863] Jedinjenje 337b je pripremljeno od N-(6-bromopiridin-2-il)-2-hloroacetamida (337a) (0.5 g, 2.0 mmol) i (R)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-amina (314f) (0.38 g, 2.0 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 35. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 24 g, EtOAc-DCM 10 do 100% kao eluenti] (R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)amino)acetamid (337b) (0.5 g, 62 % prinos) kao gusti sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.7, 0.7 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.41 - 3.37 (m, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.66 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), -0.00 (s, 3H); MS (ES+): 402.4, 403.3 (M+1), MS (ES-): 436.3, 438.4 (M+Cl).
[0864] Korak-3: Priprema (R)-1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)(1-((tercbutildimetilsilil)oksi)propan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (337c) Reakcija (R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)amino)acetamida (337b) (200 mg, 0.50 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (163 mg, 0.75 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 12 g, DMA80 u DCM 0 do 20% kao eluenti] (R)-1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)(1-((tercbutildimetilsilil)oksi)propan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (337c) (0.19 g, 63 % prinos) kao bezbojnu penu; MS (ES+): 603.5, 605.5 (M+1), MS (ES+): 601.5, 603.5 (M-1).
42
Korak-4: Priprema (R)-1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (337d)
[0865] Jedinjenje 337d je pripremljeno od (R)-1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (337c) (0.07 g, 0.12 mmol) i TBAF (0.061 g, 0.232 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 301. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ hromatografije [silika gel 4 g, DMA80 u DCM, 0 do 30% kao eluenti] (R)-1-(2-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (337d) (0.038 g, 67 % prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 11.19 i 10.90 (2s, 1H), 8.21 - 8.12 (m, 1H), 8.02 i 7.99 (2s, 1H), 7.86 - 7.17 (m, 7H), 5.75 - 5.57 (m) i 5.45 (s, 2H), 5.35 i 4.77 (2t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.56 - 4.36 i 4.21 (2 m, 1H), 4.15 i 3.93 (2d, J = 16.7 Hz, 2H), 3.59 - 3.39 (m, 2H), 1.17 i 1.00 (2d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ES+): 489.3, 491.3 (M+1), 511.3, 513.3 (M+Na), MS (ES-): 487.3, 489.3 (M-1).
Šema 338
Priprema (R)-1-(2-((2-((2-fluoro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (338c)
Korak-1: Priprema (R)-1-(2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)(2-((2-fluoro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (338b)
42
[0866] Reakcija (R)-2-(N-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)-2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)sirćetne kiseline (329c) (0.1 g, 0.22 mmol) sa 2-fluoro-3-(3-metilpiridin-2-il)anilinom (338a) (0.045 g, 0.22 mmol; pripremljen prema postupku prikazanom od strane Altmann, Eva et al; u PCT međunarodnoj prijavi 2012093101, 12.07.2012.) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, 12 g eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 20% kao eluenti] da bi se dobio (R)-1-(2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)(2-((2-fluoro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (338b) (0.045 g, 32 % prinos) kao bezbojna pena; MS (ES+): 633.5 (M+1), 655.5 (M+Na).
Korak-2: Priprema (R)-1-(2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)(2-((2-fluoro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (338c)
[0867] Jedinjenje 338c je pripremljeno od (R)-1-(2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)(2-((2-fluoro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (338b) (0.045 g, 0.071 mmol) i TBAF (0.037 g, 0.142 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 301. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ hromatografije [silika gel 4 g, DMA80 u DCM, 0 do 30% kao eluenti] (R)-1-(2-((1-((tercbutildimetilsilil)oksi)propan-2-il)(2-((2-fluoro-3-(3-metilpiridin-2-il)fenil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (338c) (0.028 g, 76 % prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 10.28 i 9.95 (2s, 1H), 8.53 - 8.47 (m, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 1H), 8.06-7.97 (m, 1H), 7.81-7.06 (m, 9H), 5.74 - 5.59 (m) i 5.49 (s) (2H), 5.45 i 4.84 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.59 - 3.86 (m, 3H), 3.62 - 3.38 (m, 2H), 2.20 i 2.14 (2s, 3H), 1.19 i 1.04 (2d, J= 6.9 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ -127.76, -128.34; MS (ES+) 519.4 (M+1), 541.4 (M+Na), MS (ES-) 517.5 (M-1).
Smeša 339
42
Priprema (R)-1-(2-((2-((3-cijano-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (339d)
Korak-1: Priprema 3-(aminometil)-2-fluorobenzonitrila (339b)
[0868] U rastvor 3-(bromometil)-2-fluorobenzonitrila (339a) (0.25 g, 1.168 mmol) u DMSO (5 mL) dodat je natrijum azid (0.114 g, 1.752 mmol) i mešan je na 50°C u trajanju od 16h. Smeša je podeljena između vode (50 mL) i EtOAc (60 mL) i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (40 mL) i kombinovane organske materije su isprane vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom, sušene, filtrirane i koncentrovane da bi se dobio azid kao pastozna masa. Ova pastozna masa je rastvorena u etil acetatu (10 mL), dodat je paladijum hidroksid na uglju (0.016 g, 0.117 mmol) i smeša je mešana pod atmosferom vodonika u trajanju od 2 h. Smeša je filtrirana preko čepa od celita, isprana sa EtOAc (2 x 5 mL) i filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio 3-(aminometil)-2-fluorobenzonitril (339b) (0.13 g, 74 % prinos) kao prljavo-bela pena;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 - 7.83 (m, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 1.92 (d, J = 30.5 Hz, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -115.06.
Korak-2: Priprema (R)-1-(2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)(2-((3-cijano-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (339c)
[0869] Reakcija (R)-2-(N-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)-2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)sirćetne kiseline (329c) (0.12 g, 0.268 mmol) sa 3-(aminometil)-2-fluorobenzonitrilom (339b) (0.060 g, 0.401 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, 4 g eluiranjem sa EtOAc u DCM 0 do 100% kao eluenti] (R)-1-(2-((1-((tercbutildimetilsilil)oksi)propan-2-il)(2-((3-cijano-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (339c) (0.07 g, 45% prinos) kao bezbojnu penu; MS (ES+) 603.5 (M+Na).
Korak-3: Priprema (R)-1-(2-((2-((3-cijano-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (339d)
[0870] Jedinjenje 339d je pripremljeno od (R)-1-(2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)(2-((3-cijano-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (339c) (0.07 g, 0.121) i TBAF (0.063 g, 0.241 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 301. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ hromatografije
42
[silika gel 4 g, DMA80 u DCM, 0 do 30% kao eluenti] (R)-1-(2-((2-((3-cijano-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (339d) (0.025 g, 45 % prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 8.91 i 8.65 (2t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.21 - 8.18 i 8.18 - 8.14 (2m, 1H), 7.89 - 7.73 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 - 7.08 (m, 6H), 5.66 - 5.55 (m) i 5.41 (s) (2H), 5.48 i 4.80 (2t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.55 - 3.69 (m, 5H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 1.15 i 0.95 (2d, J = 6.9 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ -113.49, -113.84; MS (ES+): 467.5 (M+1), 489.5 (M+Na), MS (ES-): 465.5 (M-1), 501.5 (M+Cl).
Smeša 340
Priprema (R)-1-(2-((2-((2-fluoro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3 -il)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (340c)
Korak-1: Priprema 2-fluoro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-amina (340a)
[0871] Jedinjenje 340a je pripremljeno od 3-bromo-2-fluoroanilina (282a) (0.5 g, 2.63 mmol) i otolilboronske kiseline (0.43 g, 3.16 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 329. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 12 g, EtOAc u heksanima 0 do 30% kao eluentima] 2-fluoro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-amin (340a) (0.4 g, 76 % prinos) kao bezbojnu tečnost;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 - 7.18 (m, 3H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 6.77 (td, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.36 (ddd, J = 7.5, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.13 (s, 3H).
Korak-2: Priprema (R)-1-(2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)(2-((2-fluoro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (340b)
42
[0872] Reakcija (R)-2-(N-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)-2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)sirćetne kiseline (329c) (0.12 g, 0.27 mmol) sa 2-fluoro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-aminom (340a) (0.065 g, 0.32 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, 4 g eluiranjem sa EtOAc u DCM 0 do 100% kao eluenti] (R)-1-(2-((1-((tercbutildimetilsilil)oksi)propan-2-il)(2-((2-fluoro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (340b) (0.09 g, 53 % prinos) kao bezbojnu penu; MS (ES+): 654.6 (M+Na).
Korak-3: Priprema (R)-1-(2-((2-((2-fluoro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (340c)
[0873] Jedinjenje 340c je pripremljeno od (R)-1-(2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)(2-((2-fluoro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (340b) (0.09 g, 0.142 mmol) i TBAF (0.074 g, 0.285 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 301. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ hromatografije [silika gel 4 g, DMA80 u DCM, 0 do 30% kao eluenti] (R)-1-(2-((2-((2-fluoro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (340c) (0.058 g, 79 % prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 10.25 i 9.92 (s, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 1H), 8.05 - 7.97 i 7.95 -7.86 (2m, 1H), 7.73 i 7.68 (2s, 1H), 7.62-7.14 (m, 9H), 7.14 - 7.06 i 7.05 - 6.97 (2m, 1H), 5.74 -5.58 i 5.48 (m i s, 2H), 5.45 i 4.83 (2t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.59 - 3.86 (m, 3H), 3.60 - 3.38 (m, 2H), 2.16 i 2.11 (2s, 3H), 1.19 i 1.04 (2d, J= 6.9 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ -127.21, -127.76; MS (ES+): 540.5 (M+Na): MS (ES-): 516.6 (M-1).
Smeša 341
Priprema (R)-5-amino-1-(2-((2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (341a)
4
[0874] Jedinjenje 341a je pripremljeno od (R)-1-(2-((2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-5-nitro-1H-indazol-3-karboksamida (331b) (0.05 g, 0.086 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme 328. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ hromatografije [silika gel 4 g, DMA80 u DCM 0 do 30% kao eluenti] (R)-5-amino-1-(2-((2-((2'-hloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (341a) (0.025 g, 53 % prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 10.26 i 9.97 (2s, 1H), 8.10 - 8.04 i 8.01 - 7.93 (2m, 1H), 7.66 - 7.01 (m, 10H), 6.81 i 6.75 (2dd, J= 8.9, 2.1 Hz, 1H), 5.59 - 5.43 (m) i 5.33 (s) (2H), 5.39 i 4.82 (2t, J= 5.5 Hz, 1H), 5.03 i 5.02 (2s, 2H), 4.58 - 3.87 (m, 3H), 3.57-3.43 (m, 2H), 1.15 i 1.03 (2d, J = 6.9 Hz, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ -126.49, -127.01; MS (ES+): 575.4 (M+Na), MS (ES-): 551.5 (M-1), 587.5 (M+Cl).
Smeša 342
Priprema 5-acetil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)-amino)-2-okso-etil)-1H-indazol-3-karboksamida (342d)
Korak 1: Priprema etil 2-(5-bromo-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetata (342a)
[0875] Reakcija 5-bromo-1H-indazol-3-karboksamida (137b) (4.4 g, 18.33 mmol) sa etilbromoacetatom (3.06 mL, 27.5 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 43 dala je posle obrade etil 2-(5-bromo-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetat (342a) (4.5 g, 75 % prinos)
4 1
kao bele čvrste supstance;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (dd, J = 2.0, 0.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Korak 2: Priprema etil 2-(5-acetil-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetata (342b)
[0876] Reakcija etil 2-(5-bromo-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetata (342a) (200 mg, 0.613 mmol) sa tributil(1-etoksivinil)stananom (0.267 mL, 0.767 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 i Koraku-2 Šeme 206 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel sa heksanima/10% metanolom u etil acetatu (1:0 do 1:1)] etil 2-(5-acetil-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetat kao belu čvrstu supstancu (342b) (58 mg, 33%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 312.4 (M+Na).
Korak 3: Priprema 2-(5-acetil-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (342c)
[0877] Reakcija etil 2-(5-acetil-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetata (342b) (54 mg, 0.187 mmol) sa litijum hidroksid hidratom (47.0 mg, 1.120 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 129 dala je posle obrade i prečišćavanja 2-(5-acetil-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnu kiselinu (342c) (25 mg, 51%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1H), 8.88 - 8.78 (m, 1H), 8.03 (dd, J= 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.66 (s, 3H); MS (ES-): 260.3 (M-1).
Korak 4: Priprema 5-acetil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)-(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (342d)
[0878] Reakcija 2-(5-acetil-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (342c) (23 mg, 0.088 mmol) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklopropilamino)acetamidom (10b) (33.9 mg, 0.132 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 19:1)] 5-acetil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)-(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (342d) (19 mg, 43%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 - 8.80 (m, 1H), 8.50 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (td, J= 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 7.10 (td, J= 7.9, 1.0 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.33 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.13 - 2.98 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.09 - 0.84 (m,
4 2
4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.56; MS (ES+): 522.4 (M+Na); MS (ES-): 498.4 (M-1).
Šema 343
Priprema 1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)-amino)-2-oksoetil)-5-fluoro-1H-indazol-3-karboksamida (343b)
[0879] Reakcija 2-(3-karbamoil-5-fluoro-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (343a) (30 mg, 0.126 mmol; pripremljena prema postupku prikazanom od strane Altmann, Eva et al; u PCT međunarodnoj prijavi 2014002054, 03.01.2014.) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklopropilamino)acetamidom (10b) (48.7 mg, 0.190 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 19:1) 1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-fluoro-1H-indazol-3-karboksamid (343b) (25 mg, 42%) kao svetlo braon čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 9.2, 4.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.34 (td, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 1.04 - 0.83 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -120.96, -121.57; MS (ES+): 498.4 & 500.3 (M+Na); MS (ES-): 510.4 (M+Cl).
Šema 344
4
Priprema (R)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-5-cijano-1H-indazol-3-karboksamida (344e)
Korak-1: Priprema etil 2-(3-karbamoil-5-cijano-1H-indazol-1-il)acetata (344a)
[0880] Jedinjenje 344a je pripremljeno od etil 2-(5-bromo-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetata (342a) (1.0 g, 3.06 mmol) u 1,4-dioksanu (20.0 mL) upotrebom cink cijanida (3.66 g, 30.66 mmol), K2CO3(1.05 g, 7.65 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (1.41 g, 1.226 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 301. Ovo je dalo posle obrade etil 2-(3-karbamoil-5-cijano-1H-indazol-1-il)acetat (344a) (400.0 mg, 48 %) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 8.628-8.620 (s, 1H), 8.015-7.985 (m, 2H), 7.86-7.83 (d, 1H), 7.657 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.18-4.16 (m, 2H), 1.23-1.18 (m, 3H); MS (ES-): 271 (M-1).
Korak-2: Priprema 2-(3-karbamoil-5-cijano-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (344b)
[0881] U mešani rastvor etil 2-(3-karbamoil-5-cijano-1H-indazol-1-il)acetata (344a) (400.0 mg, 1.47 mmol) u MeOH (20.0 mL) dodat je vodeni rastvor NaOH (0.293 g, 7.30 mmol) i mešan je u trajanju od 12 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i vodeni sloj je zakišeljen sa HCl. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i sušena da bi se dobila 2-(3-karbamoil-5-cijano-1H-indazol-1-il)sirćetna kiselina (344b) (200.0 mg, 57%) kao prljavo bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.71-13.12 (m, 1H), 8.619-
4 4
8.617 (s, 1H), 8.015-7.95 (m, 2H), 7.849-7.844 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.50-5.44 (s, 2H); MS (ES-): 243 (M-1).
Korak-3: Priprema (R)-2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)amino)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (344c)
[0882] U mešani rastvor 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil) acetamida (35b) (500 mg, 2.13 mmol) u DCM (30 mL) dodati su (R)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-amin (314f) (420.0 mg, 2.22 mmol) i DIPEA (1.36 mg, 10.54 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanjuu od 48 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i prečišćena pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa etil acetatom u nheksanu (0- 90%)] da bi se dobio (R)-2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)amino)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamid (344c) (300.0 mg, 36.34%) kao braon čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 1H), 7.21 -7.10 (m, 1H), 4.35 (d, J = 60 Hz, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 2H), 3.18 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 0.90 (dd, J = 6.4, 1.1 Hz, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 6H); MS (ES+): 389.0 (M+1).
Korak-4: Priprema (R)-1-(2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-5-cijano-1H-indazol-3-karboksamida (344d)
[0883] Jedinjenje 344d je pripremljeno od (R)-2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)amino)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (344c) (382 mg, 0.98 mmol) reakcijom sa 2-(3-karbamoil-5-cijano-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (344b) (200 mg, 0.82 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, eluiranjem sa metanolom u etil acetatu od 0-10%] (R)-1-(2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-5-cijano-1H-indazol-3-karboksamid (344d) (400.0 mg, 20 %) kao prljavo belu čvrstu supstancu.
Korak-5: Priprema (R)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-5-cijano-1H-indazol-3-karboksamida (344e)
[0884] Jedinjenje 344e je pripremljeno od (R)-1-(2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-5-cijano-1H-indazol-3-karboksamida (344d) (100 mg, 0.162 mmol) reakcijom sa etanolskim rastvorom HCl (10.0 mL) u etanolu (10 mL) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 292. Ovo je dalo posle obrade i
4
prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, 24 g eluiranjem sa metanolom u etil acetatu od 0-5%) (R)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-5-cijano-1H-indazol-3-karboksamid (344e) (60.0 mg, 74 %) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša rotamera) δ 8.90 (t) i 8.67 - 8.55 (m) (2H), 7.96 (s, 1H), 7.86 - 7.69 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.55 - 7.12 (m, 2H), 6.99 (td, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 5.83 - 5.38 (m) i 4.89 - 4.71 (m) (3H), 4.51 - 3.72 (m, 5H), 3.54 - 3.37 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz) i 0.95 (d, J = 6.9 Hz) (2d, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.26, -121.60; MS (ES+): 501.4 & 503.4 (M+1); MS (ES-): 499.4 & 501.4 (M-1).
Šema 345
Priprema (R)-terc-butil (3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-il)karbamata (345e)
Korak-1: Priprema etil 2-(5-amino-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetata (345a)
[0885] Jedinjenje 345a je pripremljeno od etil 2-(3-karbamoil-5-nitro-1H-indazol-1-il)acetata (267c) (2.0 g, 6.84 mmol) prema postupku prikazanom u Šemi 313. Ovo je dalo posle obrade etil 2-(5-amino-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetat (345a) (1.795 g) kao braon čvrstu supstancu; MS (ES+): 263.3 (M+1).
Korak-2: Priprema etil 2-(5-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetata (345b)
[0886] U mešani rastvor etil 2-(5-amino-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetata (345a) (3.0 g, 11.45 mmol) u DMF (15.0 mL) dodat je DIPEA (2.7 g, 20.86 mmol) i Boc anhidrid (2.7 g, 12.37 mmol)
4
i mešan je na sobnoj temperaturi preko noći. Voda (50.0 mL) je sipana u reakcionu smešu i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50.0 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa etil acetatom u n-heksanu (0- 50%)] da bi se dobio etil 2-(5-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetat (345b) (1.3g, 31.3 %) kao bela čvrsta supstanca. Masa: MS (ES+):363.0 (M+1); MS (ES-): 362.3 (M-1).
Korak-3: Priprema 2-(5-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (345c)
[0887] Jedinjenje 345c je pripremljeno od etil 2-(5-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetata (345b) (2.1 g, 5.8 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 129. Ovo je dalo posle obrade 2-(5-(terc-butoksikarbonilamino)-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnu kiselinu (345c) (1.68 g) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 1.49 (s, 9H); MS (ES+): 357.2 (M+Na).
Korak-4: Priprema (R)-terc-butil (1-(2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-3-karbamoil-1H-indazol-5-il)karbamata (345d)
[0888] Jedinjenje 345d je pripremljeno od (R)-2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)amino)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (344c) (174 mg, 0.45 mmol) reakcijom sa 2-(5-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (345c) (150 mg, 0.45 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, eluiranjem sa etil acetatom u n-heksanu (0-90%)] (R)-terc-butil (1-(2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-3-karbamoil-1H-indazol-5-il)karbamat (345d) (30 mg, 10 %) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+):704.0 (M+1): 705; MS (ES-): 703.3 (M-1).
Korak-5: Priprema (R)-terc-butil (3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-il)karbamata (345e)
[0889] Jedinjenje 345e je pripremljeno od (R)-terc-butil (1-(2-((1-((tercbutildimetilsilil)oksi)propan-2-il)(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-
4
oksoetil)-3-karbamoil-1H-indazol-5-il)karbamata (345d) (100 mg, 0.141 mmol) reakcijom sa etanolskim rastvorom HCl (2 kapi) u dietil etru (10 mL) u trajanju od 1 h prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 292. Ovo je dalo posle obrade (R)-terc-butil (3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-il)karbamat (345e) (30.0 mg, 36 %) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša rotamera) δ 9.38 (s, 1H), 8.87 (t) & 8.60 (t, J = 5.8 Hz) (2t, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 - 7.28 (m, 3H), 7.27 - 7.15 (m, 1H), 7.08 - 6.96 (m, 1H), 5.67 - 5.25 (m, 2H), 5.48 & 4.80 (t, J = 5.7 Hz) (2t, 1H), 4.52 - 3.71 (m, 5H), 3.52 - 3.37 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz) & 0.95 (d, J = 7.0 Hz) (2d, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.26, -121.66; MS (ES+): 613.5 & 615.4 (M+Na); MS (ES-): 589.5 (M-1).
Šema 346
Priprema (R)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-5-(2-ciklopropilacetamido)-1H-indazol-3-karboksamida (346d)
Korak-1: Priprema etil 2-(3-karbamoil-5-(2-ciklopropilacetamido)-1H-indazol-1-il)acetata (346a)
[0890] Jedinjenje 346a je pripremljeno od etil 2-(5-amino-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetata (345a) (5.0 g, 19.06 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa etil acetatom u n-heksanu (0-50%)] etil 2-(3-karbamoil-5-(2-ciklopropilacetamido)-1H-indazol-1-il)acetat (346a) (1.0 g, 15.23 %) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 344.0 (M+1), MS (ES-): 343.0.0 (M-1).
4
Korak-2: Priprema 2-(3-karbamoil-5-(2-ciklopropilacetamido)-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (346b)
[0891] Jedinjenje 346b je pripremljeno od prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 344. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa MeOH u EtOAc (0- 10%)] 2-(3-karbamoil-5-(2-ciklopropilacetamido)-1H-indazol-1-il)sirćetnu kiselinu (346b) (240.0 mg, 65 %) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.04-8.03 (d, 1H), 7.97 (s, 2H), 6.93 (s, 2H), 6.74-6.73 (d, 1H), 4.97-4.80(m, 1H), 4.12-4.10 (m, 2H), 2.0-1.87 (m, 4H); MS (ES-): 315.0 (M-1).
Korak-3: Priprema (R)-1-(2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-5-(2-ciklopropilacetamido)-1H-indazol-3-karboksamida (346c)
[0892] Jedinjenje 346c je pripremljeno od (R)-2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)amino)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (344c) (122 mg, 0.314 mmol) reakcijom sa 2-(3-karbamoil-5-(2-ciklopropilacetamido)-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (346b) (100 mg, 0.32 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, eluiranjem sa etil acetatom u n-heksanu (0-90%)] (R)-1-(2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-5-(2-ciklopropilacetamido)-1H-indazol-3-karboksamid (346c) (70.0 mg, 32%) kao svetlo braon čvrstu supstancu; MS (ES-): 685 (M-1).
Korak-4: Priprema (R)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-5-(2-ciklopropilacetamido)-1H-indazol-3-karboksamida (346d)
[0893] Jedinjenje 346d je pripremljeno od (R)-1-(2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-5-(2-ciklopropilacetamido)-1H-indazol-3-karboksamida (346c) (160 mg, 0.232 mmol) reakcijom sa etanolskim rastvorom HCl (8 mL) u etanolu (10 mL) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 292. Ovo je dalo posle obrade (R)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-5-(2-ciklopropilacetamido)-1H-indazol-3-karboksamid (346d) (17.0 mg, 13 %) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 573 (M+1), MS (ES-):571 (M-1).
Šema 347
4
Priprema 1-(2-(((trans)-3-aminociklobutil)(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-5-nitro-1H-indazol-3-karboksamida (347b)
Korak-1: Priprema terc-butil ((trans)-3-(2-(3-karbamoil-5-nitro-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)acetamido)ciklobutil)karbamata (347a)
[0894] Reakcija terc-butil ((trans)-3-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)ciklobutil)karbamata (169a) (570 mg, 1.48 mmol) sa 2-(3-karbamoil-5-nitro-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (267d) (300 mg, 1.14 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, (12 g) eluiranjem sa EtOAc u DCM 0 do 100% kao eluentima] terc-butil ((trans)-3-(2-(3-karbamoil-5-nitro-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)acetamido)ciklobutil)karbamat (347a) (0.52 g, 73 % prinos) kao beli prah;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 9.06 i 9.05 (2s, 1H), 8.89 i 8.44 (2t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.33 - 8.22 (m, 1H), 8.03 i 7.69 (2s, 2H), 7.84 i 7.77 (2d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 6.99 (m, 1H), 5.65 i 5.54 (2s, 2H), 4.92 - 4.75 (m, 1H), 4.47 i 4.32 (2d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.32 i 4.04 (2s, 2H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 2.33 - 2.11 (m, 4H), 1.40 i 1.36 (2s, 9H); MS (ES+): 654.5 i 655.5 (M+Na); (ES-): 630.6 (M-1).
Korak-2: Priprema 1-(2-(((trans)-3-aminociklobutil)(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-5-nitro-1H-indazol-3-karboksamida (347b)
[0895] Reakcija terc-butil ((trans)-3-(2-(3-karbamoil-5-nitro-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)acetamido)ciklobutil)karbamata (347a) (0.8 g, 1.266 mmol) sa TFA (0.975 mL, 12.66 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, (12 g) eluiranjem sa DMA80 u DCM, 0 do 50% kao eluentima] 1-(2-(((trans)-3-aminociklobutil)(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-5-nitro-1H-indazol-3-karboksamid (347b) (0.03 g, 5 % prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva
44
rotamera) δ 9.058 i 9.05 (2s, 1H), 8.88 i 8.43 (2t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.31 i 8.25 (2dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 8.03 i 8.00 (2s, 1H), 7.85 i 7.77 (2d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 - 6.85 (m, 3H), 5.65 i 5.54 (2s, 2H), 4.99 - 4.83 (m, 1H), 4.47 i 4.32 (2d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.29 i, 4.02 (2s, 2H), 3.48 -3.24 (m, 1H), 3.10 - 2.77 (m, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 2.12 - 1.90 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 1H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ -121.24, -121.59; MS (ES+): 532.4 (M+1).
Šema 348
Priprema 1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)-amino)-2-oksoetil)-6-fluoro-1H-indazol-3-karboksamida (348b)
[0896] Reakcija 2-(3-karbamoil-6-fluoro-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (348a) (202 mg, 0.853 mmol; pripremljena prema postupku prikazanom od strane Altmann, Eva et al; u PCT međunarodnoj prijavi 2014002058, 03.01.2014.) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklopropilamino)acetamidom (10b) (328 mg, 1.28 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 19:1) da bi se dobio 1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-6-fluoro-1H-indazol-3-karboksamid (348b) (80 mg, 20%) kao svetlo braon čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 9.8, 2.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.34 (m, 2H), 7.26 - 7.05 (m, 3H), 5.62 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.13 - 2.98 (m, 1H), 1.05 - 0.81 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -114.79, -121.60; MS (ES+): 498.4 & 500.4 (M+Na); MS (ES-): 510.4 (M+Cl).
Šema-349
Priprema 1-(2-(((trans)-3-aminociklobutil)(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (349d)
Korak-1: Priprema terc-butil ((trans)-3-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)amino)ciklobutil)karbamata (349b)
[0897] U rastvor N-(6-bromopiridin-2-il)-2-hloroacetamida (349a) (0.55 g, 2.204 mmol, pripremljen prema postupku prikazanom od strane Chenard, Bertand L. and Wu, Xinyuan; u PCT međunarodnoj prijavi 2016044792, 24.03.2016.) u THF (10 mL) dodat je DIPEA (0.578 mL, 3.31 mmol), terc-butil (trans)-3-aminociklobutilkarbamat (0.452 g, 2.425 mmol) i mešan je na 60°C u trajanju od 24h. Smeša je sipana u zasićeni rastvor NaHCO3(60 ml) i dobijena suspenzija je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 80 ml). Kombinovane organske materije su isprane fiziološkim rastvorom, sušene, filtrirane, koncentrovane i prečišćene pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika gel 24 g, EtOAc u heksanima kao eluentima 0 do 100%] da bi se dobio terc-butil ((trans)-3-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)amino)ciklobutil)karbamat (349b) (0.43 g, 49 % prinos) kao prljavo-belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.7, 0.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.09 - 3.93 (m, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 3H), 2.03 - 1.89 (m, 4H), 1.36 (s, 9H); MS (ES+): 421.3, 423.3 (M+Na), MS (ES-): 397.3, 399.3 (M-1).
Korak-2: Priprema terc-butil ((trans)-3-(N-(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)-2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)ciklobutil)karbamata (349c)
[0898] Reakcija terc-butil ((trans)-3-((2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)amino)ciklobutil)karbamata (349b) (100 mg, 0.25 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (66 mg, 0.30 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, (4 g) eluiranjem sa EtOAc u DCM 0 do 100% kao eluentima] terc-butil ((trans)-3-(N-(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)-2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)ciklobutil)karbamat (349c) (0.12 g, 80 % prinos) kao beli prah;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 11.25 i 10.90 (2s, 1H), 8.23 - 8.11 (m, 1H), 8.05 - 7.91 (m, 1H), 7.87 - 7.55 (m, 2H), 7.50 - 7.18 (m, 5H), 5.57 i 5.44 (2s, 2H), 4.98 - 4.81 (m, 1H), 4.55 i 4.22 (2s, 2H), 3.92 - 3.75 (m, 1H), 2.33 - 2.14 (m, 2H), 2.13 - 1.97 (m, 2H), 1.39 i 1.34 (2s, 9H).
Korak-3: Priprema 1-(2-(((trans)-3-aminociklobutil)(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (349d)
[0899] Reakcija terc-butil ((trans)-3-(N-(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)-2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)ciklobutil)karbamata (349c) (0.12 g, 0.2 mmol) sa TFA (0.15 mL, 2.0 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, (12 g) eluiranjem sa DMA80 u DCM, 0 do 50% kao eluentima] 1-(2-(((trans)-3-aminociklobutil)(2-((6-bromopiridin-2-il)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (349d) (0.075 g, 75 % prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 10.88 (s, 1H), 8.23 - 7.96 (m, 2H), 7.87 - 7.54 (m, 3H), 7.49 - 7.19 (m, 4H), 5.56 i 5.44 (2s, 2H), 5.03 -4.86 (m, 1H), 4.53 i 4.21 (2s, 2H), 3.46 - 3.20 (m, 3H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.25 - 1.95 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 1H); MS (ES+): 500.4, 502.4 (M+1), MS (ES-): 498.4, 500.4 (M-1).
Šema-350
44
Priprema 1-(2-(((trans)-3-aminociklobutil)(2-((6-bromopirazin-2-il)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (350c)
Korak-1: Priprema terc-butil ((trans)-3-((2-((6-bromopirazin-2-il)amino)-2-oksoetil)amino)ciklobutil)karbamata (350a)
[0900] Jedinjenje 350a je pripremljeno od N-(6-bromopirazin-2-il)-2-hloroacetamida (49b) (0.5 g, 1.4 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme-349. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel 24 g, EtOAc u heksanima kao eluentima 0 do 100%] terc-butil ((trans)-3-((2-((6-bromopirazin-2-il)amino)-2-oksoetil)amino)ciklobutil)karbamat (350a) (0.08 g, 14 % prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 1H), 3.31 - 3.14 (m, 3H), 1.96 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 1.36 (s, 9H); MS (ES+): 400.4, 402.4 (M, M+2), 422.3, 424.4 (M+Na).
Korak-2: Priprema terc-butil ((trans)-3-(N-(2-((6-bromopirazin-2-il)amino)-2-oksoetil)-2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)ciklobutil)karbamata (350b)
[0901] Reakcija terc-butil ((trans)-3-((2-((6-bromopirazin-2-il)amino)-2-oksoetil)amino)ciklobutil)karbamata (350a)(80 mg, 0.2 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (53 mg, 0.24 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme-2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, (4 g) eluiranjem sa DMA80 u DCM 0 do 30% kao eluentima] terc-butil ((trans)-3-(N-(2-((6bromopirazin-2-il)amino)-2-oksoetil)-2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)ciklobutil)karbamat (350b) (0.09 g, 75 % prinos) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 601.4, 603.4 (M, M+2).
Korak-3: Priprema 1-(2-(((trans)-3-aminociklobutil)(2-((6-bromopirazin-2-il)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (350c)
[0902] Reakcija terc-butil ((trans)-3-(N-(2-((6-bromopirazin-2-il)amino)-2-oksoetil)-2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetamido)ciklobutil)karbamata (350b) (0.09 g, 0.15 mmol) sa TFA (0.23 mL, 3.0 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme-2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, (12 g) eluiranjem sa DMA80 u DCM, 0 do 50% kao eluentima] 1-(2-(((trans)-3-aminociklobutil)(2-((6-bromopirazin-2-il)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (350c) (0.06 g, 80 % prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 9.38 i 9.24 (2s, 1H), 8.62 i 8.54 (2s, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 i 7.60 (2d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 3H), 7.31 - 7.20 (m, 1H), 5.57 i 5.45 (2s, 2H), 4.96 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 4.55 i 4.25 (2s, 2H), 3.49 - 3.22 (m, 1H), 2.45 - 1.97 (m, 3H), 1.94 - 1.76 (m, 1H); MS (ES+): 501.2, 503.2 (M, M+2), 523.2, 525.2 (M+Na).
Šema 351
Priprema 5-amino-1-(2-(((trans)-3-aminociklobutil)(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (351b)
Korak-1: Priprema terc-butil ((trans)-3-(2-(5-amino-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)acetamido)ciklobutil)karbamata (351a)
44
[0903] Jedinjenje 351a je pripremljeno od terc-butil ((trans)-3-(2-(3-karbamoil-5-nitro-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)acetamido)ciklobutil)karbamata (347a) (0.4 g, 0.63 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-6 Šeme 328. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću „flash“ hromatografije [silika gel 12 g, DMA80 u DCM 0 do 30% kao eluentima] terc-butil ((trans)-3-(2-(5-amino-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)acetamido)ciklobutil)karbamat (351a) (0.25 g, 66 % prinos) kao prljavo-belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 602.5 (M+1), MS (ES-): 636.5 (M+Cl).
Korak-2: Priprema 5-amino-1-(2-(((trans)-3-aminociklobutil)(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (351b)
[0904] Jedinjenje 351b je pripremljeno od terc-butil ((trans)-3-(2-(5-amino-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)acetamido)ciklobutil)karbamata (351a) (0.08 g, 0.133 mmol) upotrebom TFA (0.205 mL, 2.66 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2. Žovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, (4 g) eluiranjem sa DMA80 u DCM, 0 do 50% kao eluentima] 5-amino-1-(2-(((trans)-3-aminociklobutil)(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (351b) (0.053 g, 79 % prinos) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 i 8.51 (2t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.10 i 8.01 (2s, 2H), 7.64 - 6.88 (m, 9H), 5.43 i 5.30 (2s, 2H), 5.14 - 4.91 (m, 1H), 4.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.74 - 3.15 (m, 2H), 2.68 - 2.58 i 2.46 - 2.30 (2m, 2H), 2.23 - 2.09 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ -121.25, -121.59; MS (ES+) 502.4 (M+1).
Šema 352
44
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(hidroksimetil)-1H-indazol-3-karboksamida (352b)
Korak 1 Priprema anhidrida 3-karbamoil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilne (etil ugljene) kiseline (352a)
[0905] U suspenziju 3-karbamoil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilne kiseline (199a) (100 mg, 0.199 mmol) u DCM (2 mL) dodat je trietilamin (0.083 mL, 0.598 mmol), a zatim etil karbonohloridat (0.029 mL, 0.299 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C i razblažena sa dihlorometanom (100 mL). Reakciona smeša je isprana vodom (50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena, filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio anhidrid 3-karbamoil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilne (etil ugljene) kiseline (352a) (108 mg) kao prljavo bela čvrsta supstanca, koja je korišćena kao takva za sledeći korak.
Korak 2 Priprema 1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(hidroksimetil)-1H-indazol-3-karboksamida (352b)
[0906] U rastvor anhidrida 3-karbamoil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-karboksilne (etil ugljene) kiseline (352a) (gornji sirovi proizvod, 93 mg, 0.162 mmol) u metanolu (4 mL) dodat je natrijum borohidird (12.51 mg, 0.324 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 0.5 h. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (80 mL), neutralizovana sirćetnom kiselinom, isprana vodom (40 mL), fiziološkim rastvorom (40 mL), sušena, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/10% metanolom u etil acetatu (1:0 do 0:1)] da bi se dobio 1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-5-(hidroksimetil)-1H-indazol-3-karboksamid (352b) (17 mg, 20% za dva koraka) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.27 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.16 - 2.94 (m, 1H), 1.10 - 0.79 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.60; MS (ES+): 510.4 & 512.4 (M+Na); MS (ES-): 486.4 (M-1).
44
Šema 353
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-6-(hidroksimetil)-1H-indazol-3-karboksamida (353b)
Korak 1 Priprema anhidrida 3-karbamoil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-6-karboksilne (etil ugljene) kiseline (353a)
[0907] Reakcija 3-karbamoil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-6-karboksilne kiseline (208a) (100 mg, 0.199 mmol) sa etil karbonohloridatom (0.029 mL, 0.299 mmol prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 352 dala je posle obrade anhidrid 3-karbamoil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-6-karboksilne (etil ugljene) kiseline (353a) (107 mg) kao belu čvrstu supstancu, koja je korišćena kao takva za sledeći korak; MS (ES+): 510.4 & 596.4 (M+Na).
Korak 2 Priprema 1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-6-(hidroksimetil)-1H-indazol-3-karboksamida (353b)
[0908] Reakcija anhidrida 3-karbamoil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-6-karboksilne (etil ugljene) kiseline (353a) (97 mg, 0.169 mmol, sirov) sa natrijum borohidridom (13.05 mg, 0.338 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 352 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 19:1)] 1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-6-(hidroksimetil)-1H-indazol-3-karboksamid kao belu čvrstu supstancu (353b) (28 mg, 32% za dva koraka).<1>H NMR
44
(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 1.04 - 0.87 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.60; MS (ES<+>): 510.4 & 512.4 (M+Na); MS (ES-): 522.5 (M+Cl).
Šema 354
Priprema 6-hloro-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)-amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (354b)
[0909] Reakcija 2-(3-karbamoil-6-hloro-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (300 mg, 1.183 mmol), pripremljena prema postupku prikazanom od strane Altmann, Eva et al; u PCT međunarodnoj prijavi 2014002058, 03.01.2014.), sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklopropilamino)acetamidom (10b) (455 mg, 1.774 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel sa heksanima /10% metanolom u etil acetatu (1:0 do 1:1)] 6-hloro-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)-(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (108 mg, 19%) kao svetlo braon čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.17 - 2.94 (m, 1H), 1.05 - 0.84 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ - 121.62; MS (ES+): 514.4 & 516.4 (M+Na); MS (ES-): 490.4 (M-1).
Šema 355
44
Priprema 6-acetil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)(ciklopropil)-amino)-2-okso-etil)-1H-indazol-3-karboksamida (355f)
Korak 1: Priprema 6-bromo-1H-indazol-3-karboksamida (355b)
[0910] U rastvor 6-bromo-1H-indazol-3-karboksilne kiseline (355a) (2 g, 8.30 mmol) u THF (40 mL) na -15°C dodat je izobutil hloroformat (1.77 mL, 13.28 mmol) i 4-metilmorfolin (1.47 mL, 13.28 mmol) i mešan je na -15°C u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je tretirana sa konc. amonijum hidroksidom (5.61 mL, 83 mmol) na -15°C, mešana na -15°C u trajanju od 1 h i ostavljena da se zagreva do sobne temperature preko noći. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (200 mL) i vodom (100 mL). Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, sušena u vakuumu da bi se dobio 6-bromo-1H-indazol-3-karboksamid (355b) (1.148 g, 58%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.52 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H).
Korak 2: Priprema etil 2-(6-bromo-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetata (355c)
[0911] Reakcija 6-bromo-1H-indazol-3-karboksamida (355b) (1.1 g, 4.58 mmol) sa etilbromoacetatom (0.73 mL, 6.42 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 43 dala je posle obrade etil 2-(6-bromo-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetat (355c) (1.403 g, 94 % prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu, koja je korišćena kao takva za sledeći korak; MS (ES+): 348.2, 350.2 (M+Na).
Korak 3: Priprema etil 2-(6-acetil-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetata (355d)
4
[0912] Reakcija etil 2-(6-bromo-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetata (355c) (300 mg, 0.92 mmol) sa tributil(1-etoksivinil)stananom (0.4 mL, 1.15 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 i Koraku-2 Šeme 206 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel sa heksanima/10% metanolom u etil acetatu (1:0 do 1:1)] etil 2-(6-acetil-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetat kao belu čvrstu supstancu (355d) 126 mg, 45% za dva koraka) kao svetlo žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 - 8.51 (m, 1H), 8.27 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 312.4 (M+Na).
Korak 4: Priprema 2-(6-acetil-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (355e)
[0913] Reakcija etil 2-(6-acetil-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetata (355d) (109 mg, 0.38 mmol) sa litijum hidroksid hidratom (97.0 mg, 2.26 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 129 dala je posle obrade i prečišćavanja 2-(6-acetil-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnu kiselinu (355e) (75 mg, 76%) (75 mg, 76%) kao žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.36 (s, 1H), 8.51 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.89 - 7.76 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 2.68 (s, 3H); MS (ES-): 260.4 (M-1).
Korak 5: Priprema 6-acetil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)-(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (355f)
[0914] Reakcija 2-(6-acetil-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (355e) (45 mg, 0.172 mmol) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklopropilamino)acetamidom (10b) (66 mg, 0.26 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 19:1)] 6-acetil-1-(2-((2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)-2-oksoetil)-(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (355f) (28 mg, 33%) kao svetlo braon čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.35 - 8.33 (m, 1H), 8.26 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.05 (td, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.16 - 3.01 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.05 - 0.88 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.63; MS (ES+): 522.4 (M+Na); MS (ES-): 498.6 (M-1), 534.4 & 536.5 (M+Cl).
Šema 356
4 1
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-6-cijano-1H-indazol-3-karboksamida (356c)
Korak 1: Priprema etil 2-(3-karbamoil-6-cijano-1H-indazol-1-il)acetata (356a)
[0915] Jedinjenje 356a je pripremljeno od etil 2-(6-bromo-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)acetata (355c) (300 mg, 0.92 mmol) u 1,4-dioksanu (10.0 mL) upotrebom cink cijanida (1.08 g, 9.2 mmol), K2CO3(321 mg, 2.3 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (425 mg, 0.368 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 301. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/10% metanolom u etil acetatu (1:0 do 0:1)] etil 2-(3-karbamoil-6-cijano-1H-indazol-1-il)acetat (356a) (23 mg) kao belu čvrstu supstancu, koja je korišćena kao takva za sledeći korak. MS (ES-): 271.4 (M-1).
Korak 2: Priprema 2-(3-karbamoil-6-cijano-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (356b)
[0916] Reakcija etil 2-(3-karbamoil-6-cijano-1H-indazol-1-il)acetata (356a) (20 mg, 0.073 mmol) sa litijum hidroksid hidratom (19 mg, 0.44 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 129 dala je posle obrade 2-(3-karbamoil-6-cijano-1H-indazol-1-il)sirćetnu kiselinu (356b) (10 mg, 5% za 3 koraka) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES-): 243.4 (M-1).
Korak 3: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-6-cijano-1H-indazol-3-karboksamida (356c)
4 2
[0917] Reakcija 2-(3-karbamoil-6-cijano-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (356b) (10 mg, 0.041 mmol) sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklopropilamino)acetamidom (10b) (16 mg, 0.06 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 19:1)] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-6-cijano-1H-indazol-3-karboksamid (356c) (6 mg, 30%) kao svetlo žutu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.43 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.36 - 8.30 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.07 (s, 1H), 1.08 - 0.83 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.59; MS (ES+): 505.4 & 507.5 (M+Na).
Šema 357
Priprema (R)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3,5-dikarboksamida (357a)
[0918] Reakcija (R)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-5-cijano-1H-indazol-3-karboksamida (344e) (17 mg, 0.034 mmol) sa vodonik peroksidom (0.012 mL, 0.136 mmol) prema postupku prikazanom u Šema 65 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni silika gela sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 4:1) (R)-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3,5-dikarboksamid (357a) (5 mg, 28%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, smeša dva rotamera) δ 8.97 - 8.53 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60 - 6.94 (m, 6H), 5.80 - 5.41 (m, 3H), 4.90 - 3.60 (m, 5H), 3.60 - 3.10 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz) i 0.96 (d, J = 6.7 Hz) (2d, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.27 , -121.64; MS (ES+): 541.4 & 543.4 (M+Na).
Šema 358
4
Priprema 5-amino-1-(2-((2-(((S)-1-(3 -hloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)propil)amino)-2-oksoetil)((R)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (358j)
Korak-1: Priprema (S)-terc-butil 3-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propanoata (358b)
[0919] U rastvor (R,E)-N-(3-hloro-2-fluorobenzilidene)-2-metilpropan-2-sulfinamida (358a) (500 mg, 1.91 mmol; pripremljen prema postupku prikazanom od strane Lam, Patrick Y. S. et al; u PCT međunarodnoj prijavi 2013022814, 14.02.2013.) u THF (12 mL) hlađen sa ledom/vodom dodat je ukapavanjem (2-terc-butoksi-2-oksoetil)cink (II) hlorid (9.93 mL, 4.97 mmol) i mešan je na ~ 0°C u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature tokom perioda od 2 h, ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl (50 mL), vodom (50 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (120 mL). Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom (60 mL), sušen, filtriran i koncentrovan da bi se dobio (S)-terc-butil 3-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propanoat (358b) (775 mg) kao svetlo žuto ulje koje je korišćeno kao takvo za sledeći korak. MS (ES+): 400.4 & 402.4 (M+Na).
Korak-2: Priprema (R)-N-((S)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-hidroksipropil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (358c)
4 4
[0920] U rastvor (S)-terc-butil 3-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propanoata (358b) (600 mg, 1.59 mmol) u THF (9 mL) dodat je litijum borohidrid (1.588 mL, 3.18 mmol, 2M u THF), MeOH (0.4 mL) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 28.5 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl (20 mL), vodom (50 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (120 mL). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (60 mL), sušen, filtriran, koncentrovan u vakuumu i prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 19:1)] da bi se dobio (R)-N-((S)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-hidroksipropil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (358c) (133 mg, 27% za 2 koraka) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 - 7.38 (m, 2H), 7.23 (td, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.78 - 4.64 (m, 2H), 3.60 - 3.44 (m, 1H), 3.46 - 3.28 (m, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 1H), 1.91 - 1.73 (m, 1H), 1.05 (d, J = 1.4 Hz, 9H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -122.03; MS (ES+): 330.3 (M+Na).
Korak-3: Priprema (S)-3-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-((R)-1,1-dimetiletil-sulfinamido)propil metansulfonata (358d)
[0921] U rastvor (R)-N-((S)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-hidroksipropil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (358c) (162 mg, 0.526 mmol) i trietilamina (0.147 mL, 1.053 mmol) u CH2Cl2 (4 mL) hlađen do ~ -10°C dodat je metansulfonil hlorid (0.045 mL, 0.579 mmol) i mešan na ~ 0°C u trajanju od 1.5 h. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (75 mL) i (40 mL) na ~0°C. Organski sloj je odvojen, sušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio (S)-3-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-((R)-1,1-dimetiletil-sulfinamido)propil metansulfonat (358d) (214 mg) kao bezbojna guma; MS (ES+): 408.3 & 410.2 (M+Na).
Korak-4: Priprema (R)-N-((S)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (358e)
[0922] U rastvor (S)-3-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil metansulfonata (358d) (0.095 g, 0.246 mmol) u etanolu (5 mL) dodat je dimetilamin (2M u THF, 2.71 mL, 5.41 mmol) i mešan na 80°C u hermetički zatvorenom kontejneru u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i koncentrovana do sušenja da bi se dobio (R)-N-((S)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (358e) (121 mg) kao žuta guma; MS (ES+): 357.4 & 359.4 (M+Na).
Korak-5: Priprema (S)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamina (358f)
4
[0923] U rastvor (R)-N-((S)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (358e) (0.076 g, 0.228 mmol) u MeOH (4 mL) dodat je vodonik hlorid (0.114 mL, 0.456 mmol, 4 N u 1,4-dioksanu) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio (S)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamin (358f) (105 mg) kao žuta guma; MS (ES+): 231.4 & 233.3 (M+Na).
Korak-6: Priprema (R)-etil 2-(2-(5-(terc-butoksikarbonilamino)-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(1-(terc-butildimetilsililoksi)propan-2-il)acetamido)acetata (358g)
[0924] Reakcija 2-(5-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (345c) (200 mg, 0.598 mmol) sa (R)-etil 2-(1-(terc-butildimetilsililoksi)propan-2-ilamino)acetatom (329a) (198 mg, 0.718 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 19:1)] (R)-etil 2-(2-(5-(terc-butoksikarbonilamino)-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(1-(terc-butildimetilsililoksi)propan-2-il)acetamido)acetat (358g) (140 mg, 40%) kao prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 8.38 i 8.36 (2s, 1H), 7.98 - 7.23 (m, 4H), 5.78 - 5.19 (m, 2H), 4.48 - 3.55 (m, 7H), 1.49 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz) i 1.12 (t, J = 7.1 Hz) (2t, 3H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz) i 1.04 (d, J = 6.9 Hz) (2d, 3H), 0.90 i 0.86 (2s, 9H), 0.11 - 0.00 (m, 6H); MS (ES+): 614.6 (M+Na).
Korak-7: Priprema (R)-2-(2-(5-(terc-butoksikarbonilamino)-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(1-(terc-butildimetilsililoksi)propan-2-il)acetamido)sirćetne kiseline (358h)
[0925] Reakcija (R)-etil 2-(2-(5-(terc-butoksikarbonilamino)-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(1-(terc-butildimetilsililoksi)propan-2-il)acetamido)acetata (358g) (1.36 g, 2.298 mmol) sa litijum hidroksid hidratom (0.59 g, 13.79 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 129 dala je posle obrade i prečišćavanja (R)-2-(2-(5-(terc-butoksikarbonilamino)-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(1-(terc-butildimetilsililoksi)propan-2-il)acetamido)sirćetnu kiselinu (358h) (350 mg, 27%) kao braon čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.69 - 7.23 (m, 4H), 5.76 - 5.12 (m, 2H), 4.54 - 3.51 (m, 5H), 1.49 (s, 9H), 1.28 - 1.01 (m, 3H), 0.91 i 0.86 (2s, 9H), 0.10 - 0.01 (m, 6H); MS (ES-): 562.7 (M-1).
Korak-8: Priprema terc-butil 1-(2-(((S)-1-(terc-butildimetilsililoksi)propan-2-il)(2-((S)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)propilamino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-3-karbamoil-1H-indazol-5-ilkarbamata (358i)
4
[0926] Reakcija (S)-2-(2-(5-(terc-butoksikarbonilamino)-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(1-(terc-butildimetilsililoksi)propan-2-il)acetamido)sirćetne kiseline (358h) (20 mg, 0.035 mmol) sa (S)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diaminom (358f) (24.56 mg, 0.106 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 9:1)] terc-butil 1-(2-(((S)-1-(terc-butildimetilsililoksi)propan-2-il)(2-((S)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)propilamino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-3-karbamoil-1H-indazol-5-ilkarbamat (358i) (10 mg, 36% za 4 koraka) kao svetlo žutu gumu; MS (ES+): 776.7 & 778.8 (M+Na).
Korak-9: Priprema 5-amino-1-(2-((2-(((S)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)propil)amino)-2-oksoetil)((R)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (358j)
[0927] Reakcija terc-butil 1-(2-(((S)-1-(terc-butildimetilsililoksi)propan-2-il)(2-((S)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)propilamino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-3-karbamoil-1H-indazol-5-ilkarbamata ((358i)) (10 mg, 0.013 mmol) u metanolu (4 mL) sa konc. HCl (0.032 mL, 0.386 mmol) na sobnoj temperaturi u trajanju od 15.5 h, dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel eluiranjem sa hloroformom/CMA80 (1:0 do 0:1)] 5-amino-1-(2-((2-((S)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)propilamino)-2-oksoetil)((S)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (358j) (1.3 mg, 18%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 8.91 (d, J = 7.8 Hz) i 8.55 (d, J = 8.0 Hz) (2d, 1H), 7.62 - 6.71 (m, 8H), 5.69 - 3.42 (m, 11H), 2.31 -1.40 (m, 10H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz) i 0.99 (d, J = 6.9 Hz) (2d, 3H);<19>F NMR (282 MHz, Metanold4) δ -122.46, -122.63; MS (ES+): 562.6 (M+1) i 584.6 (M+Na); MS (ES-): 560.6 (M-1).
Šema 359
4
Priprema 1-(2-(((1H-imidazol-4-il)metil)(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-5-amino-1H-indazol-3-karboksamida (359f)
Korak-1: Priprema metil 2-(((1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil)amino)acetata (359b)
[0928] Jedinjenje 359b je pripremljeno od 1-tritil-1H-imidazol-4-karbaldehida (359a) (1 g, 2.84 mmol) i metil 2-aminoacetat hidrohlorida (0.360 g, 2.84 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 24. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 1:1), zatim dihlorometanom/metanolom (1:0 do 9:1)] metil 2-(((1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil)amino)acetat (359b) (84 mg, 7%) kao svetlo braon gumu, koja je korišćena kao takva za sledeći korak); MS (ES+): 434.5 (M+Na)
Korak-2: Priprema metil 2-(2-(5-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-((1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil)acetamido)acetata (359c)
[0929] Jedinjenje 359c je pripremljeno od metil 2-(((1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil)amino)acetata (359b) (82 mg, 0.199 mmol) i 2-(5-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (345c) (44.4 mg, 0.133 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 19:1)] metil 2-(2-(5-((tercbutoksikarbonil)amino)-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-((1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil)acetamido)acetat (359c) (73 mg, 76%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz,
4
DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 9.39 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 - 6.75 (m, 20H), 5.86 i 5.39 (2s, 2H), 4.64-3.96 (m, 4H), 3.66 i 3.57 (2s, 3H), 1.50 i 1.49 (s, 9H); MS (ES+): 728.7 (M+1), 750.7, 751.8 (M+Na).
Korak-3: Priprema 2-(2-(5-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-((1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil)acetamido)sirćetne kiseline (359d)
[0930] Jedinjenje 345d je pripremljeno od metil 2-(2-(5-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-((1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil)acetamido)acetata (359c) (69 mg, 0.095 mmol) i litijum hidroksid hidrata (24.36 mg, 0.569 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 129. Ovo je dalo posle obrade 2-(2-(5-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-((1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil)acetamido)sirćetnu kiselinu (359d) (55 mg, 81%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6)(smeša dva rotamera) δ 12.70 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.70 - 6.76 (m, 21H), 5.81 i 5.36 (2s, 2H), 4.61 - 3.88 (m, 4H), 1.495 i 1.491 (2s, 9H); MS (ES+): 736.7 (M+Na).
Korak-4: Priprema (terc-butil (3-karbamoil-1-(2-((2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)((1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-il)karbamata (359e)
[0931] Jedinjenje 359e je pripremljeno od 2-(2-(5-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-((1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil)acetamido)sirćetne kiseline (359d) (45 mg, 0.063 mmol) reakcijom sa N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(ciklopropilamino)acetamidom (10b) (32 mg, 0.126 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 9:1)] (terc-butil (3-karbamoil-1-(2-((2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)((1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-il)karbamat (359e) (38 mg, 63%), koji je korišćen kao takav za sledeći korak; MS (ES+): 974.6 & 976.6 (M+Na).
Korak-5: Priprema 1-(2-(((1H-imidazol-4-il)metil)(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-5-amino-1H-indazol-3-karboksamida (359f)
[0932] Jedinjenje 359f je pripremljeno od (terc-butil (3-karbamoil-1-(2-((2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)((1-tritil-1H-imidazol-4-
4
il)metil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-il)karbamata (359e) (38 mg, 0.040 mmol) reakcijom sa konc. HCl (0.1 mL) u metanolu (4 mL) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 292. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, eluiranjem sa hloroformom/CMA80 (1:0 do 0:1)] 1-(2-(((1H-imidazol-4-il)metil)(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-5-amino-1H-indazol-3-karboksamid (359f) (8 mg, 32%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, smeša dva rotamera) δ 8.61 i 8.44 (2t, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.34 - 7.05 (m, 6H), 6.83 - 6.75 (m, 1H), 5.74 i 5.27 (2s, 2H), 4.61 i 4.56 (2s, 2H), 4.42 - 4.26 (m, 4H), 4.04 i 3.94 (2s, 2H), 2.97 - 2.67 (m, 1H), 0.93 - 0.57 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.52 , -121.61; MS (ES+): 610.5 & 612.5 (M+1).
Šema 360
Priprema 5-amino-1-(2-((2-(((S)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-hidroksipropil)amino)-2-oksoetil)((R)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (360d)
Korak-1: Priprema (S)-3-amino-3-(3-hloro-2-fluorofenil)propan-1-ola (360a)
[0933] Reakcija (R)-N-((S)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-hidroksipropil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (358c) (125 mg, 0.406 mmol) u MeOH (5 mL) sa hidrogen hloridom (0.203 mL, 0.812 mmol) (4 N u 1,4-dioksanu) na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h, praćeno isparavanjem reakcione smeše pod sniženim pritiskom dala je (S)-3-amino-3-(3-hloro-2-fluorofenil)propan-1-ol (360a), koji je korišćen kao takav za sledeći korak; MS (ES+): 204.3 & 206.3 (M+1).
4
Korak-2: Priprema (S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)propan-1-amina (360b)
[0934] Reakcija (S)-3-amino-3-(3-hloro-2-fluorofenil)propan-1-ola (360a) (0.083 g, 0.406 mmol) u DMF (5 mL) sa TBDMS-Cl (0.092 g, 0.609 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 328 dala je posle obrade i prečišćavanja (S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)propan-1-amin (360b) (133 mg) kao žuto ulje, koje je korišćeno kao takvo za sledeći korak; MS (ES+): 318.4 & 320.4 (M+Na).
Korak-3: Priprema terc-butil 1-((S)-11-((S)-1-(terc-butildimetilsililoksi)propan-2-il)-7-(3-hloro-2-fluorofenil)-2,2,3,3-tetrametil-9,12-diokso-4-oksa-8,11-diaza-3-silatridekan-13-il)-3-karbamoil-1H-indazol-5-ilkarbamata (360c)
Reakcija (S)-2-(2-(5-(terc-butoksikarbonilamino)-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(1-(tercbutildimetilsililoksi)propan-2-il)acetamido)sirćetne kiseline (358h) (20 mg, 0.035 mmol) sa (S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)propan-1-aminom (360b) (33.8 mg, 0.106 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 19:1)] terc-butil 1-((S)-11-((S)-1-(terc-butildimetilsililoksi)propan-2-il)-7-(3-hloro-2-fluorofenil)-2,2,3,3-tetrametil-9,12-diokso-4-oksa-8,11-diaza-3-silatridekan-13-il)-3-karbamoil-1H-indazol-5-ilkarbamat (360c) (29 mg) kao bezbojnu gumu; MS (ES+): 885.7 (M+Na).
Korak-4: Priprema 5-amino-1-(2-((2-((S)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-hidroksipropilamino)-2-oksoetil)((S)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (360d)
[0935] Reakcija terc-butil 1-((S)-11-((S)-1-(terc-butildimetilsililoksi)propan-2-il)-7-(3-hloro-2-fluorofenil)-2,2,3,3-tetrametil-9,12-diokso-4-oksa-8,11-diaza-3-silatridekan-13-il)-3-karbamoil-1H-indazol-5-ilkarbamata (360c) (29 mg, 0.034 mmol) u metanolu (4 mL) sa konc. HCl (0.028 mL, 0.336 mmol) na sobnoj temperaturi u trajanju od 19 h dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel eluiranjem sa hloroformom/CMA80 (1:0 do 0:1)] 5-amino-1-(2-((2-((S)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-hidroksipropilamino)-2-oksoetil)((S)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid kao belu čvrstu supstancu (360d) (3 mg, 6% za 4 koraka);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 8.86 (d) i 8.50 (d, J = 7.6 Hz) (2d, 1H), 7.56 - 6.71 (m, 8H), 5.60 - 3.20 (m, 14H), 2.03 - 1.65 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.3 Hz) i 0.98 (d, J = 6.8 Hz) (2d, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.68 , -121.87; MS (ES+): 557.2 (M+Na); MS (ES-): 533.6 (M-1).
4 1
Šema 361
Priprema 5-amino-1-(2-((2-(((R)-1-(3 -hloro-2-fluorofenil)-3 - (dimetilamino)propil)amino)-2-oksoetil)((R)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (361h)
Korak-1: Priprema (S)-terc-butil 3-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propanoata (361b)
[0936] Reakcija (S,E)-N-(3-hloro-2-fluorobenzilidene)-2-metilpropan-2-sulfinamida (361a) (500 mg, 1.91 mmol; pripremljen prema postupku prikazanom od strane Lam, Patrick Y. S. et al; u PCT međunarodnoj prijavi 2013022814, 14.02.2013.) sa (2-terc-butoksi-2-oksoetil)cink(II) hloridom (9.93 mL, 4.97 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 358 dala je posle obrade i prečišćavanjem (R)-terc-butil 3-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propanoat kao bezbojnu gumu (361b) (675 mg) kao bezbojno ulje koje je korišćeno kao takvo za sledeći korak. MS (ES-): 412.4 & 414.5 (M Cl).
Korak-2: Priprema (R)-3-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-((S)-1,1-dimetiletil-sulfinamido)propil metansulfonata (361c)
[0937] Reakcija (S)-N-((R)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-hidroksipropil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (360 mg, 1.17 mmol) (sirov) sa metansulfonil hloridom (0.100 mL, 1.287 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 358 dala je posle obrade i prečišćavanja (R)-3-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-((S)-1,1-dimetiletil-sulfinamido)propil metansulfonat kao bezbojnu gumu (361c) (421 mg, korišćena kao takva za sledeći korak). MS (ES<+>): 386.4 & 388.4 (M 1).
4 2
Korak-3: Priprema (R)-3-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-((S)-1,1-dimetiletil-sulfinamido)propil metansulfonata (361d)
[0938] Reakcija (S)-N-((R)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-hidroksipropil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (360 mg, 1.17 mmol, sirov) sa metansulfonil hloridom (0.10 mL, 1.287 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 358 dala je posle obrade i prečišćavanja (R)-3-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-((S)-1,1-dimetiletil-sulfinamido)propil metansulfonat (361d) (421 mg) kao bezbojnu gumu, koja je korišćena kao takva za sledeći korak; MS (ES+): 386.4 & 388.4 (M+1).
Korak-4: Priprema (S)-N-((R)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (361e)
[0939] Reakcija (R)-3-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil metansulfonata (120 mg, 0.311 mmol) (361d) sa dimetilaminom (2M u THF, 3.42 mL, 6.84 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 358 dala je posle obrade i prečišćavanja (S)-N-((R)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (361e) (131 mg) kao žutu gumu koja je korišćena kao takva za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja); MS (ES+): 335.4 & 337.4 (M+1).
Korak-5: Priprema (R)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamina (361f)
[0940] Reakcija (S)-N-((R)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (361e) (0.104 g, 0.311 mmol) sa vodonik hloridom (0.156 mL, 0.622 mmol, 4 N u 1,4-dioksanu) prema postupku prikazanom u Koraku-5 Šeme 358 dala je posle obrade i prečišćavanja (R)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamin (361e), koji je korišćen kao takav za sledeći korak; MS (ES+): 231.4 & 333.3 (M+1).
Korak-6: Priprema terc-butil 1-(2-(((R)-1-(terc-butildimetilsililoksi)propan-2-il)(2-((R)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)propilamino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-3-karbamoil-1H-indazol-5-ilkarbamata (361g)
[0941] Reakcija (R)-2-(2-(5-(terc-butoksikarbonilamino)-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(1-(terc-butildimetilsililoksi)propan-2-il)acetamido)sirćetne kiseline (358h) (58.4 mg, 0.104 mmol) sa (R)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diaminom (361f) (71.8 mg, 0.311 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do
4
9:1)] terc-butil 1-(2-(((R)-1-(terc-butildimetilsililoksi)propan-2-il)(2-((R)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)propilamino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-3-karbamoil-1H-indazol-5-ilkarbamat (361g) (11 mg, 14% za 6 koraka) kao belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 776.6 & 778.6 (M+1).
Korak-7: Priprema 5-amino-1-(2-((2-(((R)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)propil)amino)-2-oksoetil)((R)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (361h)
[0942] Reakcija terc-butil 1-(2-(((S)-1-(terc-butildimetilsililoksi)propan-2-il)(2-((R)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)propilamino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-3-karbamoil-1H-indazol-5-ilkarbamata (361g) (11 mg, 0.014 mmol) sa konc. HCl (0.071 mL, 0.850 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-9 Šeme 358 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel sa hloroformom/CMA80 (1:0 do 0:1)] 5-amino-1-(2-((2-((R)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-(dimetilamino)propilamino)-2-oksoetil)((R)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (361h) (5 mg, 63%) kao belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 8.99 i 8.59 (2d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.61 - 6.67 (m, 8H), 5.61 - 3.40 (m, 11H), 2.48 - 1.76 (m, 10H), 1.11 (d, J= 6.5 Hz) i 0.85 (d, J= 6.9 Hz) (2d, 3H); MS (ES+): 562.6 & 564.7 (M+1).
Šema 362
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3,6-dikarboksamida (362a)
[0943] U rastvor 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-6-cijano-1H-indazol-3-karboksamida (356c) (37 mg, 0.077 mmol) u etanolu (4 mL) dodat je konc. NH4OH (1.5 mL), vodonik peroksid (0.027 mL, 0.306 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 h. Reakciona smeša je koncentrovana do sušenja. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa
4 4
dihlorometanom/metanolom (1:0 do 9:1)] da bi se dobio 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3,6-dikarboksamid (362a) (34 mg, 89%);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 8.28 - 8.13 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.85 - 7.71 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.32 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.14 - 2.99 (m, 1H), 1.08 - 0.85 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.55; MS (ES+): 523.4 & 525.4 (M+Na).
Šema 363
Priprema 5-amino-1-(2-((2-(((R)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-hidroksipropil)amino)-2-oksoetil)((R)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (363d)
Korak-1: Priprema (R)-3-amino-3-(3-hloro-2-fluorofenil)propan-1-ola (363a)
[0944] Reakcija (S)-N-((R)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-hidroksipropil)-2-metilpropan-2-sulfinamide (361c) (150 mg, 0.487 mmol) sa vodonik hloridom (0.244 mL, 0.975 mmol) (4 N u 1,4-dioksanu) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 360 dala je posle obrade (R)-3-amino-3-(3-hloro-2-fluorofenil)propan-1-ol (363a), koji je korišćen kao takav za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja; MS (ES+): 204.3 (M+1).
Korak-2: Priprema (R)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)propan-1-amina (363b)
[0945] Reakcija (R)-3-amino-3-(3-hloro-2-fluorofenil)propan-1-ola (363a) (0.099 g, 0.487 mmol) u DMF (6 mL) sa TBDMS-Cl (0.11 g, 0.731 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme
4
360 dala je posle obrade (R)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)propan-1-amin kao žuto ulje (363b) (139 mg), koje je korišćeno kao takvo za sledeći korak.
Korak-3: Priprema terc-butil 1-((R)-11-((R)-1-(terc-butildimetilsililoksi)propan-2-il)-7-(3-hloro-2-fluorofenil)-2,2,3,3-tetrametil-9,12-diokso-4-oksa-8,11-diaza-3-silatridekan-13-il)-3-karbamoil-1H-indazol-5-ilkarbamata (363c)
[0946] Reakcija (R)-2-(2-(5-(terc-butoksikarbonilamino)-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(1-(terc-butildimetilsililoksi)propan-2-il)acetamido)sirćetne kiseline (358h) (80 mg, 0.142 mmol) sa (R)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)propan-1-aminom (363b) (135 mg, 0.425 mmol) (sirov) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 360 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 19:1)] terc-butil 1-((R)-11-((R)-1-(tercbutildimetilsililoksi)propan-2-il)-7-(3-hloro-2-fluorofenil)-2,2,3,3-tetrametil-9,12-diokso-4-oksa-8,11-diaza-3-silatridekan-13-il)-3-karbamoil-1H-indazol-5-ilkarbamat (363c) (85 mg) kao prljavo belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 885.8 & 887.9 (M+Na).
Korak-4: Priprema 5-amino-1-(2-((2-((R)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-hidroksipropilamino)-2-oksoetil)((R)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (363d)
[0947] Reakcija terc-butil 1-((R)-11-((R)-1-(terc-butildimetilsililoksi)propan-2-il)-7-(3-hloro-2-fluorofenil)-2,2,3,3-tetrametil-9,12-diokso-4-oksa-8,11-diaza-3-silatridekan-13-il)-3-karbamoil-1H-indazol-5-ilkarbamata (363c) (71 mg, 0.082 mmol) sa konc. HCl (0.206 mL, 2.466 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 360 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa hloroformom/CMA80 (1:0 do 0:1)] 5-amino-1-(2-((2-((R)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-hidroksipropilamino)-2-oksoetil)((R)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid kao svetlo braon čvrstu supstancu (363d) (13 mg, 21% za 4 koraka);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 8.89 (d, J = 7.7 Hz) i 8.52 (d, J = 7.7 Hz) (2d, 1H), 7.62 - 6.68 (m, 8H), 5.66 - 3.10 (m, 14H), 2.03 - 1.68 (m, 2H), 1.08 (d, J= 6.4 Hz) i 0.83 (d, J= 6.9 Hz) (2d, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.75 , -122.15; MS (ES+): 557.4 & 559.6 (M+Na); MS (ES-): 533.5 & 535.6 (M+Cl).
Šema 364
4
Priprema 1-(2-(((1H-imidazol-4-il)metil)(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-5-amino-1H-indazol-3-karboksamida (364b)
Korak-1: Priprema terc-butil (3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-il)karbamata (364a)
[0948] Jedinjenje 364a je pripremljeno od 2-(2-(5-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-((1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil)acetamido)sirćetne kiseline (359d) (40 mg, 0.056 mmol) reakcijom sa (3-hloro-2-fluorofenil)metanaminom (9d) (0.018 mL, 0.140 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 19:1)] terc-butil (3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-il)karbamat (364a) (60 mg) kao prljavo belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 877.7 (M+Na).
Korak-2: Priprema 1-(2-(((1H-imidazol-4-il)metil)(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-5-amino-1H-indazol-3-karboksamida (364b)
[0949] Jedinjenje 364b je pripremljeno od terc-butil (3-karbamoil-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-5-il)karbamata (364a) (55 mg, 0.064 mmol) reakcijom sa konc. HCl (0.214 mL, 2.57 mmol) u metanolu (5 mL) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 292. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, eluiranjem sa hloroformom/CMA80 (1:0 do 1:2)] 1-(2-(((1H-imidazol-4-il)metil)(2-((3-hloro-2-
4
fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-5-amino-1H-indazol-3-karboksamid (364b) (15 mg, 57% za dva koraka) kao svetlo braon čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, smeša dva rotamera) δ 12.11 & 11.97 (2s, 1H), 8.91 & 8.66 (2t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.87 - 6.71 (m, 10H), 5.80 - 4.94 (m, 4H), 4.71 - 3.82 (m, 6H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ - 121.41 , -121.64; MS (ES+): 513.4 (M+1); MS (ES-): 511.5 (M-1).
Šema 365
Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((1-metilpiperidin-4-il)metil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (365b)
Korak 1: Priprema N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(((1-metilpiperidin-4-il)metil)amino)acetamida (365a)
[0950] Reakcija 2-hloro-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)acetamida (35b) (604 mg, 2.56 mmol) sa (1-metilpiperidin-4-il)metanaminom (820 mg, 6.4 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 35 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, 12 g eluiranjem sa metanolom u DCM od 0-30%) N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(((1-metilpiperidin-4-il)metil)amino)acetamid (365a) (535 mg, 64 % prinos) kao bistro ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (t, J= 6.1 Hz, 1H, D2O razmenljiv), 7.47 (td, J= 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.23 -7.09 (m, 1H), 4.36 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.21 - 3.04 (m, 3H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 2.31 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 2.10 (s, 4H), 1.75 (td, J= 11.5, 2.5 Hz, 2H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.18 - 0.94 (m, 2H); MS (ES+): 328.3 (M+1); (ES-): 326.4 (M-1).
Korak 2: Priprema 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((1-metilpiperidin-4-il)metil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (365b)
[0951] Reakcija N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-2-(((1-metilpiperidin-4-il)metil)amino)acetamida (365a) (150 mg, 0.46 mmol) sa 2-(3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetnom kiselinom (2e) (120 mg, 0.55 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja
4
pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, 12 g eluiranjem sa CMA80 u CHCl3od 0 do 60%] 1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)((1-metilpiperidin-4-il)metil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (365b) (65 mg, 27 % prinos) kao belu čvrstu supstancu,<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H, D2O razmenljiv), 9.04 (t, J= 5.8 Hz, 1H, D2O razmenljiv), 8.18 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 - 7.34 (m, 5H), 7.30 - 7.06 (m, 2H), 5.62 - 5.38 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.53 - 4.23 (m, 4H), 3.41 (dd, J= 30.9, 10.2 Hz, 2H), 3.17 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 2.81- 2.63 (m, 4H), 2.05 - 1.88 (m, 1H), 1.80 - 1.63 (m, 2H), 1.48 - 1.28 (m, 1H); MS (ES+): 529.3 (M+1); (ES-): 563.3 (M+Cl).
Šema 366
Priprema 5-amino-1-(2-((2-(((S)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-2-(dimetilamino)etil)amino)-2-oksoetil)((R)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (366f)
Korak-1: Priprema (S)-terc-butil 1-(3-hloro-2-fluorofenil)-2-hidroksietilkarbamata (366a)
[0952] U rastvor (S)-2-amino-2-(3-hloro-2-fluorofenil)etanol hidrohlorida (328a) (800 mg, 3.54 mmol) u DCM (30 mL) i MeOH (15 mL) dodat je di-terc-butil dikarbonat (946 mg, 4.25 mmol), trietilamin (0.986 mL, 7.08 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 h. Reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom (100 mL), isprana vodom (50 mL), sušena, filtrirana, koncentrovana u vakuumu da bi se dobio (S)-terc-butil 1-(3-hloro-2-fluorofenil)-2-
4
hidroksietilkarbamat (366a) (1.083 g) kao bela čvrsta supstanca koja je korišćena kao takva za sledeći korak. MS (ES+): 312.3 & 314.2 (M+Na).
Korak-2: Priprema (S)-2-(terc-butoksikarbonilamino)-2-(3-hloro-2-fluorofenil)etil metansulfonata (366b)
[0953] Reakcija (S)-terc-butil 1-(3-hloro-2-fluorofenil)-2-hidroksietilkarbamata (366a) (1.026 g, 3.54 mmol) sa metansulfonil hloridom (0.303 mL, 3.89 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 358 dala je posle obrade (S)-2-(terc-butoksikarbonilamino)-2-(3-hloro-2-fluorofenil)etil metansulfonat (366b) (1.317 g) kao belu čvrstu supstancu koja je korišćena kao takva za sledeći korak.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 5.25-5.09 (m, 1H), 4.35 - 4.19 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.37 (s, 9H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.15; MS (ES+): 390.2 & 392.2 (M+Na).
Korak-3: Priprema (S)-terc-butil 1-(3-hloro-2-fluorofenil)-2-(dimetil-amino)etilkarbamata (366c)
[0954] Reakcija (S)-2-(terc-butoksikarbonilamino)-2-(3-hloro-2-fluorofenil)etil metansulfonata (366b) (120 mg, 0.326 mmol) sa dimetilaminom (2M u THF, 3.59 mL, 7.18 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 358 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 1:1)] (S)-tercbutil 1-(3-hloro-2-fluorofenil)-2-(dimetil-amino)etilkarbamat kao braon gumu (366c) (27 mg, 28% za 3 koraka). MS (ES<+>): 317.3 (M 1). Sledeći sporedni proizvod (S)-4-(3-hloro-2-fluorofenil)oksazolidin-2-on je takođe formiran iz ove reakcije, MS (ES-): 214.2 & 216.1 (M-1).
Korak-4: Priprema (S)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-N2,N2-dimetiletan-1,2-diamina (366d)
[0955] Reakcija (S)-terc-butil 1-(3-hloro-2-fluorofenil)-2-(dimetilamino)etilkarbamata (366c) (22 mg, 0.069 mmol) sa 2,2,2-trifluorosirćetnom kiselinom (0.375 mL, 4.86 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 2 dala je posle obrade (S)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-N2,N2-dimetiletan-1,2-diamin (366d), koji je korićen kao takav za sledeći korak.
Korak-5: Priprema terc-butil 1-(2-(((R)-1-(terc-butildimetilsililoksi)propan-2-il)(2-((S)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-2-(dimetilamino)etilamino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-3-karbamoil-1H-indazol-5-ilkarbamata (366e) Reakcija (R)-2-(2-(5-(terc-butoksikarbonilamino)-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-(1-(terc-butildimetilsililoksi)propan-2-il)acetamido)sirćetne
kiseline (358h) (0.051 g, 0.090 mmol) sa (S)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-N2,N2-dimetiletan-1,2-
4
diaminom (366d) (0.015 g, 0.069 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa hloroformom/CMA80 (1:0 do 1:1)] terc-butil 1-(2-(((R)-1-(terc-butildimetilsililoksi)propan-2-il)(2-((S)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-2-(dimetilamino)etilamino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-3-karbamoil-1H-indazol-5-ilkarbamat (366e) (17 mg) kao žutu čvrstu supstancu; MS (ES+): 762.5 & 764.4 (M+1).
Korak-6: Priprema 5-amino-1-(2-((2-((S)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-2-(dimetilamino)etilamino)-2-oksoetil)((R)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (366f)
[0956] Reakcija terc-butil 1-(2-(((R)-1-(terc-butildimetilsililoksi)propan-2-il)(2-((S)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-2-(dimetilamino)etilamino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-3-karbamoil-1H-indazol-5-ilkarbamata (366f) (17 mg, 0.022 mmol) sa konc. HCl (0.111 mL, 1.338 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 360 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa hloroformom/CMA80 (1:0 do 0:1)] 5-amino-1-(2-((2-((S)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-2-(dimetilamino)etilamino)-2-oksoetil)((R)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (366g) (8 mg, 21% za 3 koraka) kao svetlo roze čvrstu susptancu;<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6, smeša dva rotamera) δ 7.71 - 6.74 (m, 8H), 5.63 - 3.40 (m, 11H), 2.80-2.00 (m, 8H), 1.10 (d, J= 6.4 Hz) i 0.86 (d, J= 6.8 Hz) (2d, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-de) δ -120.003, -120.009; MS (ES+): 548.4 (M+1) & 570.5 (M+Na).
Šema 367
Priprema 5-amino-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)etil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (367g)
4 1
Korak-1: Priprema terc-butil 2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)acetata (367a)
[0957] Jedinjenje 367a je pripremljeno od (3-hloro-2-fluorofenil)metanamina (9d) (4.06 g, 25.4 mmol) upotrebom K2CO3(5.68 g, 40.7 mmol) i terc-butil 2-hloroacetata (3 mL, 20.35 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 43. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 4:1)] terc-butil 2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)acetat (367a) (2.78 g, 50%) kao bezbojno ulje;<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.51-7.34 (m, 2H), 7.19 (td, J= 7.8, 1.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 1.40 (s, 9H); MS (ES+): 274.3 & 276.2 (M+1).
Korak-2: Priprema 2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)etanola (367b)
[0958] Jedinjenje 367b je pripremljeno od terc-butil 2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)acetata (367a) (1.608 g, 5.87 mmol) i litijum borohidrida (8.81 mL, 17.62 mmol, 2M u THF) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 358. Ovo je dalo posle obrade 2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)etanol (367b) (1.175 g) kao bezbojnu gumu koja je korišćena kao takva za sledeći korak; MS (ES+): 204.2 & 206.2 (M+1).
Korak-3: Priprema terc-butil 3-hloro-2-fluorobenzil(2-hidroksietil)karbamata (367c)
[0959] U rastvor 2-(3-hloro-2-fluorobenzilamino)etanola (367b) (1.1 g, 5.40 mmol) u DCM (40 mL) i MeOH (20 mL) dodat je di-terc-butil dikarbonat (1.444 g, 6.48 mmol), trietilamin (1.506 mL, 10.80 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 h. Reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom (120 mL), isprana vodom (60 mL), sušena, filtrirana, koncentrovana u vakuumu i prečišćena pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 19:1)] da bi se dobio terc-butil 3-hloro-2-fluorobenzil(2-hidroksietil)karbamat (367c) (713 mg) kao bezbojno ulje koje je korišćeno kao takvo za sledeći korak; MS (ES+): 326.3 (M+Na).
Korak-4: Priprema 2-((terc-butoksikarbonil)(3-hloro-2-fluorobenzil)amino)etil metansulfonata (367d)
[0960] Jedinjenje 367d je pripremljeno od terc-butil 3-hloro-2-fluorobenzil(2-hidroksietil)karbamata (367c) (162 mg, 0.526 mmol), trietilamina (0.147 mL, 1.053 mmol) i metansulfonil hlorida (0.045 mL, 0.579 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 358.
4 2
Ovo je dalo posle obrade 2-((terc-butoksikarbonil)(3-hloro-2-fluorobenzil)amino)etil metansulfonat (367d) (484 mg) kao bezbojnu gumu koja je korišćena kao takva za sledeći korak.
Korak-5: Priprema terc-butil 3-hloro-2-fluorobenzil(2-(ciklopropilamino)etil)karbamata (367e)
[0961] U rastvor 2-((terc-butoksikarbonil)(3-hloro-2-fluorobenzil)amino)etil metansulfonata (367d) (270 mg, 0.707 mmol) u DMF (10 mL) dodat je ciklopropanamin (1.084 mL, 15.56 mmol) i zagrevan je mešanjem na 80°C u hermetički zatvorenoj epruveti u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena etil acetatom (100 mL), isprana vodom (2 x 50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena, filtrirana, koncentrovana u vakuumu i prečišćena pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 1:1)] da bi se dobio terc-butil 3-hloro-2-fluorobenzil(2-(ciklopropilamino)etil)-karbamat (367e) kontaminiran sa 3-(3-hloro-2-fluorobenzil)oksazolidin-2-onom (90 mg, molarni odnos: 1 : 5 na bazi<1>H NMR, 23 % prema težini željenog proizvoda, 3.8% prinos za 4 koraka) kao bezbojno ulje koje je korišćeno kao takvo za sledeći korak. MS (ES+): 343.3 & 345.3 (M+1).
Korak-6: Priprema terc-butil (2-(2-(5-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-ciklopropilacetamido)etil)(3-hloro-2-fluorobenzil)karbamata (367f)
[0962] Reakcija 2-(5-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (345c) (35 mg, 0.11 mmol) sa terc-butil 3-hloro-2-fluorobenzil(2-(ciklopropilamino)etil)karbamatom (367e) (19 mg, 0.05 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 19:1)] terc-butil (2-(2-(5-((tercbutoksikarbonil)amino)-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-ciklopropilacetamido)etil)(3-hloro-2-fluorobenzil)karbamat (367f) (24 mg, 66%) kao bezbojnu gumu; MS (ES+): 681.3 & 683.4 (M+Na).
Korak-7: Priprema 5-amino-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)etil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (367g)
[0963] Jedinjenje 367g je pripremljeno od terc-butil (2-(2-(5-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)-N-ciklopropilacetamido)etil)(3-hloro-2-fluorobenzil)karbamata (367f) (24 mg, 0.036 mmol) reakcijom sa konc. HCl (0.152 mL, 1.82 mmol) u metanolu (4 mL) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 292. Ovo je dalo posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [Silika gel, eluiranjem sa hloroformom/CMA80 (1:0 do
4
1:1) 5-amino-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)etil)(ciklopropil)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (367g) (9 mg, 54%) kao braon čvrstu supstancu;<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 - 7.19 (m, 6H), 7.12 (s, 1H), 6.80 (dd, J= 8.8, 2.1 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.66 - 3.53 (m, 2H), 3.12-3.03 (m, 1H), 3.03 - 2.87 (m, 2H), 1.06-0.89 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, Metanol-d4) δ -120.77; MS (ES+): 481.0 (M+Na).
Šema 368
Priprema (R)-5-amino-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (368a)
[0964] U rastvor (R)-terc-butil (1-(2-((1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-il)(2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)amino)-2-oksoetil)-3-karbamoil-1H-indazol-5-il)karbamata (345d) (220 mg, 0.312 mmol) u MeOH (25 mL) dodat je vodonik hlorid (1.040 mL, 12.48 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 h. Reakciona smeša je koncentrovana do sušenja i prečišćena pomoću „flash“ hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa hloroformom/DMA80 (1:0 do 1:1)], praćeno reverzno-faznom „combiflash“ hromatografijom na koloni sa vodom (0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 1:1) da bi se dobio (R)-5-amino-1-(2-((2-((3-hloro-2-fluorobenzil)amino)-2-oksoetil)(1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (368a) (61 mg, 37%) kao prljavo bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6(smeša dva rotamera) δ 8.92 (t, J= 5.6 Hz) i 8.60 (t, J= 5.7 Hz ((2t, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 - 6.92 (m, 6H), 5.74 - 5.37 (m, 2H), 4.58 - 3.68 (m, 5H), 3.60-3.10 (m, 2H), 1.16 (d, J= 6.4 Hz) i 0.96 (d, J= 6.9 Hz) (2d, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.23 , - 121.64; MS (ES+): 513.3 & 515.3 (M+Na); MS (ES-): 525.2 & 527.3 (M+Cl); Analiza izračunata za C22H24ClPN6O4•1.0 HCl•2.5 H2O: C, 46.16; H, 5.28; N, 14.68; Cl, 12.39; Zabeleženo: C, 45.98; H, 5.00; N, 14.50; Cl, 12.44.
Šema 369
4 4
Priprema 5-amino-1-(2-((2-((R)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-2-hidroksietilamino)-2-oksoetil)((R)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (369f)
Korak-1: Priprema (R)-2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)etanamina (369b)
[0965] Reakcija (R)-2-amino-2-(3-hloro-2-fluorofenil)etanola (369a) (340 mg, 1.793 mmol) sa TBDMS-Cl (324 mg, 2.152 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-1 Šeme 328 dala je posle obrade (R)-2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)etanamin (369b) (606 mg) kao belu čvrstu supstancu koja je korišćena kao takva za sledeći korak; MS (ES+): 304.2 & 306.3 (M+1).
Korak-2: Priprema (R)-N-(2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)etil)-2-hloroacetamida (369c)
[0966] Reakcija (R)-2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)etanamina (369b) (590 mg, 1.942 mmol) sa 2-hloroacetil hloridom (35a) (0.237 mL, 2.91 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-2 Šeme 328 dala je posle obrade (R)-N-(2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)etil)-2-hloroacetamid (369c) (495 mg, 74% za dva koraka) kao bezbojnu gumu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (td, J= 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.23 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 5.18 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.85 - 3.65 (m, 2H), 0.77 (s, 9H), -0.06 (s, 3H), -0.09 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.13, -121.14; MS (ES+): 402.2 (M+Na).
Korak-3: Priprema N-((R)-2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)etil)-2-((R)-1-(terc-butildimetilsililoksi)propan-2-ilamino)acetamida (369d)
4
[0967] Reakcija (R)-N-(2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)etil)-2-hloroacetamida (369c) (480 mg, 1.262 mmol) sa (R)-1-(terc-butildimetilsililoksi)propan-2-aminom (314f) (311 mg, 1.641 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 328 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:0 do 2:1)] N-((R)-2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)etil)-2-((R)-1-(terc-butildimetilsililoksi)propan-2-ilamino)acetamid (369d) (376 mg, 56%) kao žuto ulje;<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 1H), 7.33 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 5.27 - 5.13 (m, 1H), 3.77 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.52 - 3.34 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 0.94 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.78 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), 0.02 (s, 3H), -0.08 (s, 3H), -0.11 (s, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.43; MS (ES+): 533.4 & 535.4 (M+Na).
Korak-4: Priprema terc-butil 1-((R)-10-((R)-I-(terc-butildimetilsililoksi)propan-2-il)-6-(3-hloro-2-fluorofenil)-2,2,3,3-tetrametil-8, 11-diokso-4-oksa-7, 10-diaza-3-siladodekan-12-il)-3-karbamoil-1H-indazol-5-ilkarbamata (369e)
[0968] Reakcija 2-(5-(terc-butoksikarbonilamino)-3-karbamoil-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (345c) (150 mg, 0.449 mmol) sa N-((R)-2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)etil)-2-((R)-1-(terc-butildimetilsililoksi)propan-2-ilamino)acetamidom (369d) (299 mg, 0.561 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-3 Šeme 2 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću “flash” hromatografije na koloni [silika gel, eluiranjem sa dihlorometanom/metanolom (1:0 do 19:1)] terc-butil 1-((R)-10-((R)-1-(tercbutildimetilsililoksi)propan-2-il)-6-(3-hloro-2-fluorofenil)-2,2,3,3-tetrametil-8,11-diokso-4-oksa-7,10-diaza-3-siladodekan-12-il)-3-karbamoil-1H-indazol-5-ilkarbamat (369e) (342 mg, 90% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu; MS (ES+): 849.5 (M+1).
Korak-5: Priprema 5-amino-1-(2-((2-((R)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-2-hidroksietilamino)-2-oksoetil)((R)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamida (369f)
[0969] Reakcija terc-butil 1-((R)-10-((R)-1-(terc-butildimetilsililoksi)propan-2-il)-6-(3-hloro-2-fluorofenil)-2,2,3,3-tetrametil-8,11-diokso-4-oksa-7,10-diaza-3-siladodekan-12-il)-3-karbamoil-1H-indazol-5-ilkarbamata (369e) (300 mg, 0.353 mmol) sa konc. HCl (1.177 mL, 14.12 mmol) prema postupku prikazanom u Koraku-4 Šeme 360 dala je posle obrade i prečišćavanja pomoću reverzo-fazne hromatografije na koloni eluiranjem sa vodom (0.1% HCl)/acetonitrilom (1:0 do 1:1) 5-amino-1-(2-((2-((R)-1-(3-hloro-2-fluorofenil)-2-hidroksietilamino)-2-oksoetil)((R)-1-hidroksipropan-2-il)amino)-2-oksoetil)-1H-indazol-3-karboksamid (369f) (9 mg, 5% prinos) kao
4
prljavo belu čvrstu supstancu;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (smeša dva rotamera) δ 9.02 (d, J= 7.9 Hz) i 8.59 (d, J = 7.8 Hz) (2d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 - 6.98 (m, 6H), 5.70 - 5.33 (m, 2H), 5.30 - 4.97 (m, 1H), 4.50-3.73 (m, 3H), 3.63 (d, J= 6.4 Hz) i 3.53 (d, J= 6.1 Hz) (2d, 2H), 1.14 (d, J= 6.4 Hz) i 0.99 (d, J= 6.9 Hz) (2d, 3H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.61 , -121.76; MS (ES+): 543.2 & 545.3 (M+Na); MS (ES-): 555.3 & 557.1 (M+Cl).
Primer 370
[0970] IC50vrednost jedinjenja (tj., koncentracija jedinjenja koja inhibira 50% enzimatske aktivnosti) izračunata je prema postupku prikazanom u SAD patentu 6,653,340 B1, npr., koloni 74.
[0971] Specifično, jedinjenja su rastvorena u stok rastvoru DMSO u 10.0 ili 100 mM. Deo ovog stok rastvora dodat je u pufer za analizu u finalnoj zapremini od 50 µL. Kontrole su obuhvatale samo pufer i rastvore enzima u koje je dodat DMSO. Supstrat je dodat u reakcione komorice neposredno ili posle inkubacije na sobnoj temperaturi. Brzine reakcije su merene spektrofotometrijski generisanjem proizvoda na 405 nm za 200 sekundi. Izmerena je apsorbanca pozadine na 690 nm i oduzeta je od apsorbance na 405 nm za svaku komoricu.
[0972] Brzina reakcije samog enzima je upoređivana sa stopom enzima u prisustvu inhibitora i izračunat je procenat inhibicije kao što je pokazano u daljem tekstu:
Procenat inhibicije = [(Brzina bez inhibitora – Brzina sa inhibitorom)/(Brzina bez inhibitora)]x100
Esterolitička analiza faktora D:
[0973] Korišćena je ustanovljena esterolitička analiza za merenje aktivnosti faktora D i inhibicije aktivnosti faktora D (Kam, C. M.; McRae, B. J.; Harper, J. W.; Niemann, M. A.; Volanakis, J. E.; Powers, J. C. Human complement proteins D, C2, and B Active site mapping with peptide thioester substrates. J Biol. Chem.1987, 262, 3444-3451). Za ovu analizu Z-Lys-SBzl, 1.29 mM (Kim, S.; Narayana, S. V. L; Volanakis, J. E. Mutational analysis of the substrate binding site of human complement Factor D. Biochemistry.1994, 33, 14393-14399.) je korišćeno kao supstrat za faktor D (104 mM). Hidroliza ovog jedinjenja faktorom D oslobodila je slobodnu sulfhidril grupu koja je zatim reagovala sa 5,5'-ditiobis(2nitrobenzojevom kiselinom) proizvodeći intenzivnu žutu boju (Habeeb, A. F. S. A. Reaction of protein sulfhydryl groups with Ellman's Reagent. Methods in Enzymol. 1976, 25, 457-464.). Analize su izvedene u 96-komornim mikrotitarskim pločama i brzine hidrolize su praćene na 405 nm na Biotek Synergy HI uređaju za očitavanje ploče. Brzine
4
hidrolize su prikazane kao promena u mOD/min. Analiza je izvedena u 100 mM HEPES, 500 mM NaCl, pH 7.5 koji sadrži 10% DMSO u finalnoj zapremini od 50 µL po komorici.
[0974] Izračunata je IC50, koncentracija jedinjenja koja inhibira 50% enzimatske aktivnosti. Jedinjenja u primerima su testirana minimalno tri puta. U tabeli u daljem tekstu, tri plus simbola (+++) su korišćena za označavanje jedinjenja sa IC50vrednošću od manje od 1 mikromola; dva plus simbola (++) označavaju jedinjenja sa IC50vrednošću između 1 i 10 mikromola; i jedan plus simbol (+) označava jedinjenja sa IC50vrednošću većom od 10 mikromola.
4
Tabela 1. Izmerene Ki (IC50) vrednosti za jedinjenja.
4
�
41
42
�
44
�
�

Claims (1)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno formulom (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
    naznačeno time što, nezavisno za svaki slučaj: R<1>predstavlja izborno supstituisani aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, alkil, ili alkenil, pri čemu kada R<1>predstavlja aril ili heteroaril, jedan ili više izbornih supstituenata su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, alkoksi, haloalkoksi, alkil, haloalkil, alkenil, dialkilamino, heterocikloalkil, aril i heteroaril; R<2>i R<3>svaki nezavisno predstavlja H, F, ili izborno supstituisani alkil, alkenil, alkinil, alkoksialkil, haloalkil, hidroksialkil, (alkiltio)alkil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil, ili (heterocikloalkil)alkil; ili R<2>i R<3>, uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju izborno supstituisani cikloalkil ili heterocikloalkil prsten; R<4>predstavlja H ili izborno supstituisani alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil, aralkil, heteroaralkil, hidroksialkil, ili haloalkil; X predstavlja NH, CH2, CHF, CF2, CH(C1-C6)alkil, ili C((C1-C6)alkil)2; Y je odsutan ili predstavlja CH2, C(O), CR<15>R<16>, S(O)2, ili izborno supstituisani (C3-C7)cikloalkilen, arilen ili heteroarilen; R<a>predstavlja H ili supstituisani (C1-C6)alkil, (heterocikloalkil)alkil, ili (C3-C7)cikloalkil; m je ceo broj od 1-6; n je 0 ili 1; R<15>i R<16>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, hidroksi, halogen, -C(O)OR<17>, -OR<17>, -C(O)NR<17>R<18>, -NR<17>R<18>, alkil, hidroksialkil, haloalkil, alkoksialkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil i (heterocikloalkil)alkil, pri čemu su alkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil, i (heterocikloalkil)alkil izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od -CN, -OR<17>, -NR<17>R<18>, halo i alkil; ili R<15>i R<16>mogu biti uzeti zajedno sa atomom koji se nalazi između tako da formiraju izborno supstituisani karbocikličan ili heterocikličan prsten; R<17>i R<18>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil i (heterocikloalkil)alkil; 4 ili R<17>i R<18>, kada su vezani za isti atom, mogu biti uzeti zajedno sa atomom koji se nalazi između tako da se formira izborno supstituisani heterociklični prsten;
    Z<1>i Z<3>svaki nezavisno predstavljaju C ili N; Z<2>predstavlja N, CH, ili CF; Z<4>predstavlja N ili CR<8>; Z<5>predstavlja N ili CR<5>; Z<6>predstavlja N ili CR<6>; Z<7>predstavlja N ili CR<9>; Z<8>i Z<9>svaki nezavisno predstavljaju N ili CR<19>; R<5>i R<6>svaki nezavisno predstavljaju H, halogen, -CN, -NO2, -OR<13>, -NR<13>R<14>, -C(O)R<13>, -C(O)OR<13>, -C(O)NR<13>R<14>, -OC(O)R<13>, -NR<13>C(O)R<14>, -OC(O)NR<13>R<14>, -OC(O)OR<13>, -NR<13>C(O)OR<14>, -NR<13>C(O)NR<13>R<14>, -OS(O)p(R<13>), -NR<13>S(O)p(R<14>), ili izborno supstituisani alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, aralkil, heteroaralkil, heteroaril, aril, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil, ili (heterocikloalkil)alkil; L predstavlja -H, -CN, -C(O)R<7>, -CH(OH)R<7>, ili -S(O)p(alkil); R<7>, nezavisno za svaki slučaj, predstavlja H, NH2, CH3, OH, CF3, CH2OH, (C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, NH(C1-C6)alkil, N((C1-C6)alkil)2; R<8>i R<9>svaki nezavisno predstavljaju H, halogen, -OR<13>, -NR<13>R<14>, -C(O)R<13>, -C(O)OR<13>, -C(O)NR<13>R<14>, -OC(O)R<13>, -NR<13>C(O)R<14>, -OC(O)NR<13>R<14>, -OC(O)OR<13>, -NR<13>C(O)OR<14>, -NR<13>C(O)NR<13>R<14>, -OS(O)p(R<13>), -NR<13>S(O)p(R<14>), ili izborno supstituisani alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, aralkil, heteroaralkil, heteroaril, ili aril; ili R<5>i R<8>, ili R<5>i R<6>, ili R<6>i R<9>mogu biti uzeti zajedno sa atomima koji se nalaze između tako da se formira izborno supstituisani heterocikličan ili karbocikličan prsten; 4 R<13>i R<14>, nezavisno za svaki slučaj, predstavljaju H ili izborno supstituisani alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil, ili (heterocikloalkil)alkil; ili, kada su R<13>i R<14>vezani za isti atom, R<13>i R<14>uzeti zajedno sa atomom mogu da formiraju izborno supstituisani heterocikličan prsten; R<19>, nezavisno za svaki slučaj, predstavlja H, F, CN, -C(O)R<7>, -CH(OH)R<7>, ili -S(O)p(alkil); J predstavlja H ili NH2; i p je 0, 1 ili 2; pri čemu, ako je Z<1>jednako N, ili ako
    tada X predstavlja CH2, pri čemu jedinjenje formule (I) nije izabrano od:
    4 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<1>predstavlja aril ili heteroaril; ili pri čemu R<1>predstavlja aril ili heteroaril, supstituisan sa jednim ili više supstituenata, od kojih najmanje jedan je halogen. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačeno time što Y je odsutan, Y je CH2, ili Y je CR<15>R<16>. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, naznačeno time što Y je CR<15>R<16>i R<15>i R<16>su izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, alkil, hidroksialkil, haloalkil, alkoksialkil, aralkil, heteroaralkil, (cikloalkil)alkil i (heterocikloalkil)alkil; pri čemu su alkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil i (heterocikloalkil)alkil izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od -CN, -OR<17>, -NR<17>R<18>, halo i alkil; i dalje pri čemu su R<17>i R<18>svaki nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H i alkil. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, naznačeno time što R<2>je H; i R<3>predstavlja H ili izborno supstituisani alkil, alkoksialkil, hidroksialkil, (alkiltio)alkil, cikloalkil, ili (cikloalkil)alkil. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, naznačeno time što R<4>predstavlja H ili izborno supstituisani alkil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil, aralkil, hidroksialkil, ili haloalkil. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, naznačeno time što R<a>je H i/ili m je 1. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, naznačeno time što
    predstavlja
    ili gde predstavlja
    9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, naznačeno time što L predstavlja -C(O)R<7>i/ili X predstavlja NH ili CH2. 10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, koje ima strukturu: (a) formule (Ia):
    izborno gde X je NH; ili (d) formule (Id):
    izborno gde X je NH. 4 1 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, naznačeno time što: (a) Z<4>predstavlja CR<8>, Z<5>predstavlja CR<5>, Z<6>predstavlja CR<6>i Z<7>predstavlja CR<9>; i/ili (b) Z<4>i Z<7>svaki predstavljaju CH; i/ili (c) Z<5>predstavlja CR<5>, Z<6>predstavlja CR<6>i R<5>i R<6>svaki nezavisno predstavljaju H, halogen, -NR<13>R<14>, -C(O)R<13>, -C(O)OR<13>, -C(O)NHR<14>, -NHC(O)NR<13>R<14>, -NHS(O)2(R<14>) ili izborno supstituisani alkil, alkenil, alkinil, heteroaril ili aril; izborno gde R<5>i R<6>svaki nezavisno predstavljaju H ili alkil, alkenil, alkinil, heteroaril ili aril, izborno supstituisani sa jdnim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: aril, heteroaril, silil, alkil, amino, alkilamino, dialkilamino, -C(O)(alkil) i halogen; ili izborno gde R<13>i R<14>, nezavisno za svaki slučaj, predstavljaju H ili izborno supstituisani aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, cikloalkil, ili (cikloalkil)alkil. 12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 9-11, naznačeno time što R<7>predstavlja NH2, CH3ili CF3, ili gde R<7>predstavlja NH2. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, izabrano iz sledeće tabele:
    4 2
    �
    44
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, izabrano iz sledeće tabele: 1
    11
    ��
    �
    ��
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    21
    22
    �
    ��
    �
    �
    15. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-14, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i farmaceutski prihvatljiv nosač. 16. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-14, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili stanja naznačenog aberantnom aktivnošču sistema komplementa. 17. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 16, pri čemu, bolest ili stanje naznačeno aberantnom aktivnošću sistema komplementa je imunološki poremećaj, bolest centralnog nervnog sistema, neurodegenerativna bolest ili neurološka bolest, bolest bubrega ili kardiovaskularna bolest. 18. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 16, pri čemu, bolest ili stanje naznačeno aberantnom aktivnošću sistema komplementa je izabrano iz grupe koja se sastoji od paroksizmalne noćne hemoglobinurije, atipičnog hemolitičkog uremičnog 2 sindroma, odbacivanja transplantiranog organa, mijastenije gravis, neuromijelitis optike, membranoproliferativnog glomerulonefritisa, bolesti gustih depozita, hladne aglutininske bolesti i katastrofalnog antifosfolipidnog sindroma. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2
RS20210979A 2016-02-01 2017-02-01 Derivati 1h-indazol-3-karboksamida i srodna jedinjenja kao inhibitori faktora d za lečenje bolesti okarakterisanih aberantnom aktivnošću sistema komplementa, kao što su npr. imunološki poremećaji RS62187B2 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662289653P 2016-02-01 2016-02-01
EP17748044.9A EP3411411B3 (en) 2016-02-01 2017-02-01 1h-indazole-3-carboxamide derivatives and related compounds as factor d inhibitors for treating diseases characterized by aberrant complement system activity, such as e.g. immunological disorders
PCT/US2017/015953 WO2017136395A1 (en) 2016-02-01 2017-02-01 Benzopyrazole compounds and analogues thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS62187B1 RS62187B1 (sr) 2021-08-31
RS62187B2 true RS62187B2 (sr) 2022-03-31

Family

ID=59500923

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210979A RS62187B2 (sr) 2016-02-01 2017-02-01 Derivati 1h-indazol-3-karboksamida i srodna jedinjenja kao inhibitori faktora d za lečenje bolesti okarakterisanih aberantnom aktivnošću sistema komplementa, kao što su npr. imunološki poremećaji

Country Status (30)

Country Link
US (3) US10849883B2 (sr)
EP (2) EP3411411B3 (sr)
JP (2) JP6924766B2 (sr)
KR (1) KR102828456B1 (sr)
CN (2) CN109121414B (sr)
AR (1) AR107488A1 (sr)
AU (1) AU2017213768B2 (sr)
CA (1) CA3011549A1 (sr)
CO (1) CO2018008916A2 (sr)
CY (1) CY1124652T1 (sr)
DK (1) DK3411411T6 (sr)
EA (1) EA039719B1 (sr)
ES (2) ES2982426T3 (sr)
HR (1) HRP20210926T4 (sr)
HU (1) HUE055258T2 (sr)
IL (2) IL290154B2 (sr)
LT (1) LT3411411T (sr)
MA (1) MA43979B1 (sr)
MD (1) MD3411411T2 (sr)
MX (2) MX2018008869A (sr)
MY (1) MY201629A (sr)
PH (1) PH12018501537B1 (sr)
PL (1) PL3411411T6 (sr)
PT (1) PT3411411T (sr)
RS (1) RS62187B2 (sr)
SG (2) SG10202108797UA (sr)
SI (1) SI3411411T1 (sr)
SM (1) SMT202100494T1 (sr)
TW (2) TWI854164B (sr)
WO (1) WO2017136395A1 (sr)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017035361A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted compounds for the treatment of medical disorders
WO2017035409A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
ES2908479T3 (es) 2015-08-26 2022-04-29 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035401A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
AR105809A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos médicos
US10000516B2 (en) 2015-08-26 2018-06-19 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate compounds for treatment of medical disorders
TWI854164B (zh) 2016-02-01 2024-09-01 美商百歐克斯製藥公司 苯并吡唑化合物及其類似物
WO2018160891A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
WO2018160892A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds for treatment of medical disorders
AU2018227849B2 (en) 2017-03-01 2022-04-28 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
TWI873092B (zh) 2018-04-06 2025-02-21 美商百歐克斯製藥公司 取代的苯并呋喃、苯并吡咯、苯并噻吩及結構相關的補體抑制劑
WO2019236884A1 (en) 2018-06-07 2019-12-12 Disarm Therapeutics, Inc. Inhibitors of sarm1
JP7538113B2 (ja) 2018-08-20 2024-08-21 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 補体ｄ因子の医学的障害の治療のための医薬化合物
EP3847174A4 (en) 2018-09-06 2022-06-15 Achillion Pharmaceuticals, Inc. MORPHIC FORMS OF COMPLEMENT D FACTOR INHIBITORS
WO2020051532A2 (en) 2018-09-06 2020-03-12 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds for the treatment of medical disorders
JP2022502500A (ja) 2018-09-25 2022-01-11 アキリオン ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド 補体因子ｄ阻害剤の形態
JP7471300B2 (ja) 2018-12-17 2024-04-19 アキリオン ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド 補体介在性疾患を治療するための的を絞った投与
CA3123215C (en) 2018-12-19 2024-04-02 Disarm Therapeutics, Inc. Inhibitors of sarm1 in combination with neuroprotective agents
EP3941462A4 (en) 2019-03-22 2023-04-05 Achillion Pharmaceuticals, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF COMPLEMENT-MEDIED DISEASES
UY38909A (es) * 2019-10-09 2021-05-31 Biocryst Pharm Inc Inhibidores del factor d del complemento para administración oral
UY38912A (es) 2019-10-09 2021-05-31 Biocryst Pharm Inc Inhibidores del factor d del complemento para administración oral
CN115362162A (zh) 2020-02-20 2022-11-18 艾其林医药公司 用于治疗补体因子d介导的障碍的杂芳基化合物
AR121715A1 (es) 2020-04-03 2022-06-29 Biocryst Pharm Inc Pirrolopirimidinaminas como inhibidores del sistema del complemento
CN113512025B (zh) * 2020-07-31 2023-01-06 四川大学 一种吲唑酯类化合物及其制药用途
US20250129371A1 (en) 2023-10-11 2025-04-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Treatment Of Macular Degeneration With Complement Factor D (CFD) Inhibitors
CN119638611B (zh) * 2024-12-08 2025-10-31 胥江生物科技(苏州)有限公司 N-乙酰-5-羟色胺衍生物、免疫原、抗体及检测试剂制备与应用

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4559157A (en) 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
LU86084A1 (fr) 1985-09-20 1987-04-02 Faco Sa Apparei de massage electrique
US5102417A (en) 1985-11-07 1992-04-07 Expandable Grafts Partnership Expandable intraluminal graft, and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft
US4800882A (en) 1987-03-13 1989-01-31 Cook Incorporated Endovascular stent and delivery system
US4820508A (en) 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
US4886062A (en) 1987-10-19 1989-12-12 Medtronic, Inc. Intravascular radially expandable stent and method of implant
US4992478A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
WO1990013332A1 (en) 1989-05-11 1990-11-15 Cedars-Sinai Medical Center Stent with sustained drug delivery
WO1991012779A1 (en) 1990-02-28 1991-09-05 Medtronic, Inc. Intralumenal drug eluting prosthesis
US5429634A (en) 1993-09-09 1995-07-04 Pdt Systems Biogenic implant for drug delivery and method
US5419760A (en) 1993-01-08 1995-05-30 Pdt Systems, Inc. Medicament dispensing stent for prevention of restenosis of a blood vessel
AU680740B2 (en) 1994-02-22 1997-08-07 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel indole derivatives useful to treat estrogen-related neoplasms and disorders
US6774278B1 (en) 1995-06-07 2004-08-10 Cook Incorporated Coated implantable medical device
JP2002514180A (ja) * 1996-09-04 2002-05-14 ワーナー―ランバート・コンパニー マトリックスメタロプロテイナーゼを阻害するための化合物およびその方法
EP0927159A1 (en) 1996-09-10 1999-07-07 Medinox, Inc. Polydithiocarbamate-containing macromolecules and the use thereof for therapeutic and diagnostic applications
US6596770B2 (en) 2000-05-05 2003-07-22 Medinox, Inc. Therapeutic methods employing disulfide derivatives of dithiocarbamates and compositions useful therefor
US6660845B1 (en) * 1999-11-23 2003-12-09 Epoch Biosciences, Inc. Non-aggregating, non-quenching oligomers comprising nucleotide analogues; methods of synthesis and use thereof
AU2003217728B2 (en) * 2002-02-08 2008-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. N-Biphenylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives
US6770729B2 (en) 2002-09-30 2004-08-03 Medtronic Minimed, Inc. Polymer compositions containing bioactive agents and methods for their use
EP1433778A1 (en) * 2002-12-23 2004-06-30 Jerini AG Use of nitriles as rotamase inhibitors
US7335644B2 (en) * 2003-03-31 2008-02-26 Council Of Scientific And Industrial Research Anti-hypertensive molecules and process for preparation thereof
JP2007008914A (ja) * 2004-10-27 2007-01-18 Nissan Chem Ind Ltd 置換ジアミン化合物および農園芸用殺菌剤
US7807704B2 (en) * 2006-03-30 2010-10-05 Chemocentryx, Inc. Bicyclic, nitrogen-containing compounds modulating CXCR4 and/or CCXCKR2
WO2009106980A2 (en) * 2008-02-29 2009-09-03 Pfizer Inc. Indazole derivatives
CN102256944A (zh) * 2008-10-17 2011-11-23 埃克塞利希斯股份有限公司 鞘氨醇-1-磷酸受体拮抗剂
US8518945B2 (en) 2010-03-22 2013-08-27 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
CN102464654B (zh) * 2010-11-12 2016-01-13 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
WO2012093101A1 (en) * 2011-01-04 2012-07-12 Novartis Ag Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration (amd)
WO2012166706A2 (en) * 2011-05-31 2012-12-06 Brandeis University Supramolecular nanofibers and hydrogels based on oligopeptides functionalized with nucleobases
US10093674B2 (en) * 2011-05-31 2018-10-09 Brandeis University Supramolecular nanofibers and hydrogels based on nucleic acids functionalized with nucleobases
EP2548864B1 (en) 2011-07-22 2014-02-19 Université Joseph Fourier Novel bis-indolic derivatives, a process for preparing the same and their uses as a drug
EP3473099A1 (en) 2011-09-14 2019-04-24 Samumed, LLC Indazole-3-carboxamides and their use as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors
US9187474B2 (en) 2012-03-07 2015-11-17 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Raf inhibitor compounds
PT2855456T (pt) 2012-05-04 2017-07-10 Novartis Ag Moduladores da via do complemento e usos dos mesmos
EP2867226B1 (en) 2012-06-28 2018-11-14 Novartis AG Complement pathway modulators and uses thereof
US9487483B2 (en) 2012-06-28 2016-11-08 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
WO2014002053A1 (en) 2012-06-28 2014-01-03 Novartis Ag Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators
HUE048574T2 (hu) * 2012-07-12 2020-08-28 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Sejthez kötõdõ molekulák citotoxikus szerekkel képzett konjugátumai
JP6238980B2 (ja) 2012-07-12 2017-11-29 ノバルティス アーゲー 補体経路モジュレーターおよびその使用
BR112015006737A2 (pt) 2012-09-27 2017-07-04 Hoffmann La Roche compostos de sulfonamida substituídos
CN110563700A (zh) 2013-03-15 2019-12-13 德西费拉制药有限责任公司 展现抗癌和抗增殖活性的n-酰基-n′-(吡啶-2-基)脲及类似物
JP6411342B2 (ja) 2013-07-03 2018-10-24 武田薬品工業株式会社 アミド化合物
EA201691727A1 (ru) * 2014-02-25 2017-01-30 Ачиллион Фармасьютикалс, Инк. Фосфонатные соединения для лечения опосредованных комплементом нарушений
WO2016205010A1 (en) * 2015-06-19 2016-12-22 The Regents Of The University Of California Treating vasculature related diseases or disorders using nanoparticles
WO2017035409A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035418A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035401A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035413A2 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Carbamate, ester, and ketone compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035415A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Alkyne compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035411A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Ether compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
ES2908479T3 (es) 2015-08-26 2022-04-29 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios
TWI854164B (zh) 2016-02-01 2024-09-01 美商百歐克斯製藥公司 苯并吡唑化合物及其類似物

Also Published As

Publication number Publication date
JP2019507130A (ja) 2019-03-14
AU2017213768A1 (en) 2018-08-09
CN115490751A (zh) 2022-12-20
TWI747873B (zh) 2021-12-01
JP6924766B2 (ja) 2021-08-25
HRP20210926T1 (hr) 2021-09-03
PL3411411T3 (pl) 2021-11-15
WO2017136395A1 (en) 2017-08-10
EP3925956A1 (en) 2021-12-22
IL290154B2 (en) 2023-09-01
DK3411411T3 (da) 2021-06-14
ES2982426T3 (es) 2024-10-16
IL290154B1 (en) 2023-05-01
KR102828456B1 (ko) 2025-07-01
PL3411411T6 (pl) 2022-03-14
CA3011549A1 (en) 2017-08-10
MX2018008869A (es) 2019-01-30
IL260545B (en) 2022-03-01
LT3411411T (lt) 2021-06-25
DK3411411T6 (da) 2022-04-11
ES2882495T7 (es) 2022-04-26
HUE055258T2 (hu) 2021-11-29
KR20180117624A (ko) 2018-10-29
SI3411411T1 (sl) 2021-07-30
MY201629A (en) 2024-03-06
EA039719B1 (ru) 2022-03-03
HRP20210926T4 (hr) 2022-03-18
MA43979B1 (fr) 2021-06-30
EP3925956B1 (en) 2024-04-10
EP3411411A1 (en) 2018-12-12
EP3411411B3 (en) 2022-01-26
TW202222786A (zh) 2022-06-16
EP3411411B1 (en) 2021-05-19
ES2882495T3 (es) 2021-12-02
MX2022007915A (es) 2022-07-21
MD3411411T2 (ro) 2021-11-30
BR112018015289A2 (pt) 2018-12-18
US12485109B2 (en) 2025-12-02
CN109121414B (zh) 2022-07-05
PH12018501537B1 (en) 2024-01-24
EP3411411A4 (en) 2019-08-28
TW201733983A (zh) 2017-10-01
PT3411411T (pt) 2021-08-06
SG11201805940QA (en) 2018-08-30
JP7257462B2 (ja) 2023-04-13
PH12018501537A1 (en) 2019-05-15
US20230218578A1 (en) 2023-07-13
AU2017213768B2 (en) 2023-12-14
US11559515B2 (en) 2023-01-24
NZ744587A (en) 2025-03-28
TWI854164B (zh) 2024-09-01
US10849883B2 (en) 2020-12-01
JP2021181460A (ja) 2021-11-25
CN115490751B (zh) 2026-02-10
CO2018008916A2 (es) 2018-08-31
CY1124652T1 (el) 2022-07-22
CN109121414A (zh) 2019-01-01
US20210260035A1 (en) 2021-08-26
IL290154A (en) 2022-03-01
US20190142802A1 (en) 2019-05-16
SG10202108797UA (en) 2021-09-29
NZ784693A (en) 2025-03-28
EA201891703A1 (ru) 2019-01-31
SMT202100494T1 (it) 2021-11-12
RS62187B1 (sr) 2021-08-31
AR107488A1 (es) 2018-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7257462B2 (ja) ベンゾピラゾール化合物及びその類似体
KR102824407B1 (ko) Rip1 억제 화합물 및 그를 제조 및 사용하는 방법
EP3952870B1 (en) Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
RS62370B1 (sr) Supstituisani benzofuran, benzopirol, benzotiofen, i strukturno srodni inhibitori komplementa
JP2011529918A (ja) Ｊａｋ３阻害剤としてのピペリジン誘導体
CA3119912A1 (en) A crystalline spirocyclic compound inhibitor of tryptophan hydroxylase 1 (tph1) for treating diseases or disorders associated with peripheral serotonin
HK40070302B (en) 1h-indazole-3-carboxamide derivatives and related compounds as factor d inhibitors for treating diseases characterized by aberrant complement system activity, such as e.g. immunological disorders
HK40070302A (en) 1h-indazole-3-carboxamide derivatives and related compounds as factor d inhibitors for treating diseases characterized by aberrant complement system activity, such as e.g. immunological disorders
BR112018015289B1 (pt) Compostos de benzopirazol, seus usos, e composição farmacêutica e kit compreendendo os referidos compostos
HK40001502A (en) 1h-indazole-3-carboxamide derivatives and related compounds as factor d inhibitors for treating diseases characterized by aberrant complement system activity, such as e.g. immunological disorders
HK40001502B (en) 1h-indazole-3-carboxamide derivatives and related compounds as factor d inhibitors for treating diseases characterized by aberrant complement system activity, such as e.g. immunological disorders
HK40058222A (en) A crystalline spirocyclic compound, a dosage form containing, a method for using in treatment of disease, and a method for recrystallizing