RS62222B1

RS62222B1 - 24-hidroksisteroli supstituisani na poziciji 11 za upotrebu u lečenju stanja povezanih sa nmda

Info

Publication number: RS62222B1
Application number: RS20211006A
Authority: RS
Inventors: Francesco G Salituro; Albert Jean Robichaud; Botella Gabriel Martinez; Boyd L Harrison; Andrew Griffin; Daniel La
Original assignee: Sage Therapeutics Inc
Priority date: 2016-07-07
Filing date: 2017-07-07
Publication date: 2021-09-30
Also published as: EP3919502A1; JP2019519587A; US10781231B2; LT3481846T; CY1124631T1; SI3481846T1; SMT202100468T1; US20200002371A1; AU2023286014A1; EP3481846B1; WO2018009867A1; JP2021175761A; AU2021232833B2; NZ749668A; US20210147468A1; HRP20211272T8; JP6966486B2; ES2884071T3; PT3481846T; CA3029900A1

Description

Opis

Unakrsna povezanost sa srodnim prijavama

[0001] Ova prijava zahteva pravo prvenstva od U.S.S.N.62/359,532 podnete 7.7.2016. godine.

Osnova pronalaska

[0002] NMDA receptori su heteromerni kompleksi koji se sastoje od NR1, NR2 i/ili NR3 podjedinica i poseduju posebna mesta prepoznavanja za egzogene i endogene ligande. Ova mesta prepoznavanja obuhvataju vezujuća mesta za glicin i agoniste i modulatore glutamata. NMDA receptori su eksprimirani u perifernim tkivima i CNS-u, gde su uključeni u ekscitatornu sinaptičku transmisiju. Aktivacija ovih receptora doprinosi sinaptičkoj plastičnosti u nekim okolnostima i ekscitotoksičnosti kod drugih. Ovi receptori su ligandom-kontrolisani jonski kanali koji propuštaju Ca2+ posle vezivanja glutamata i glicina, i oni su fundamentalni za ekscitatornu neurotransmisiju i normalnu funkciju CNS-a. Pozitivni modulatori mogu biti korisni kao terapeutska sredstva sa potencijalnim kliničkim upotrebama kao kognitivni pojačivači i u lečenju psihijatrijskih poremećaja kod kojih je glutamatergična transmisija smanjena ili neispravna (videti, npr., Horak et al., J. of Neuroscience, 2004, 24(46), 10318-10325). Nasuprot tome, negativni modulatori mogu biti korisni kao terapeutska sredstva sa potencijalnim kliničkim upotrebama u lečenju psihijatrijskih poremećaja kod kojih je glutamatergička transmisja patološki povećana (npr., depresija rezistentna na tretman).

[0003] Oksisteroli su analozi holesterola koji predstavljaju modulatore NMDA receptorne funkcije. Potrebni su novi oksisteroli koji moduliraju NMDA receptor za prevenciju i tretman stanja povezanih sa ekspresijom i funkcijom NMDA. Ovde opisana jedinjenja, kompozicije i postupci usmereni su ka tom cilju. WO-A-2013/036835 i WO-A-2014/160480 opisuju jedinjenja 24-hidroksi-sterola koja su aktivna na receptoru NMDA.

Kratak opis pronalaska

[0004] Ovde su dati novi oksisteroli korisni za prevenciju i/ili lečenje širokog opsega poremećaja, uključujući, ali bez ograničenja na, NMDA-posredovane poremećaje. Dalje su obezbeđene farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja prema predmetnom pronalasku i postupci za njihovu upotrebu i lečenje.

[0005] U jednom aspektu, ovde su obezbeđena jedinjenja prema formuli (I):

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, gde:

[0006] R<1>je vodonik ili C1-C6alkil; svaki od R<2>i R<3>je nezavisno vodonik, C1-C6alkil ili karbociklil, ili R<2>i R<3>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3-8-člani prsten; R<6>je odsutan ili vodonik; R<11a>je vodonik ili C1-C6alkil (npr., metil) i R<11b>je -OH, ili C1-C6alkil, ili su R<11a>i R<11b>spojeni zajedno tako da obrazuju okso; i predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu, pri čemu kada je jedno dvoguba veza, drugo je jednoguba veza; i kada je jedno od dvoguba veza, R<6>je odsutan.

[0007] U nekim primerima izvođenja, R<11a>i R<11b>nisu spojeni zajedno tako da formiraju okso.

[0008] U nekim primerima izvođenja, R<1>je C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, R<1>je vodonik, metil ili etil, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3, ili -CH2OCH2CH3. U nekim primerima izvođenja, R<1>je nesupstituisani C1-6alkil (npr., -CH3ili -CH2CH3). U nekim primerima izvođenja, R<1>je vodonik. U nekim primerima izvođenja, R<1>je -CH3. U nekim primerima izvođenja, R<1>je -CH2CH3.

[0009] U nekim primerima izvođenja, svaki od R<2>i R<3>je nezavisno vodonik, metil, etil, propil, izopropil, ciklo-propil, butil (npr., terc-butil), -CF3, ili -CH2CF3. U nekim primerima izvođenja, svaki od R<2>i R<3>je nezavisno metil, izopropil, ili terc-butil.

[0010] U nekim primerima izvođenja, R<2>je vodonik, metil, etil, ili -CF3.

[0011] U nekim primerima izvođenja, R<3>je metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, butil (npr., terc-butil), -CF3, ili -CH2CF3.

[0012] U nekim primerima izvođenja, R<11a>je vodonik i R<11b>je -OH. U nekim primerima izvođenja, R<11a>je C1-C6alkil (npr., metil) i R<11b>je -OH. U nekim primerima izvođenja, R<11a>i R<11b>su spojeni zajedno tako da formiraju okso.

[0013] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (I-A) ili formule (I-B):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0014] U nekim primerima izvođenja, svako od je jednoguba veza.

[0015] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (II):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0016] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (II) je jedinjenje formule (II-A) ili formule (II-B):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0017] U nekim primerima izvođenja, R<1>je C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, R<1>je vodonik, metil, etil, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3, ili -CH2OCH2CH3.

[0018] U nekim primerima izvođenja, svaki od R<2>i R<3>je nezavisno vodonik, metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, butil (npr., terc-butil), -CF3, ili -CH2CF3.

[0019] U nekim primerima izvođenja, R<2>je vodonik, metil, etil, ili -CF3.

[0020] U nekim primerima izvođenja, R<3>je metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, butil, -CF3, ili -CH2CF3.

[0021] U jednom aspektu, ovde je obezbeđeno jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od:

[0022] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja izabranog iz grupe koja se sastoji od:

[0023] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (III):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0024] U nekim primerima izvođenja, R<1>je C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, R<1>je vodonik. U nekim primerima izvođenja, R<1>je -CH2CH3. U nekim primerima izvođenja, R<1>je vodonik, metil, etil, - CHF2, -CF3, -CH2OCH3, ili -CH2OCH2CH3.

[0025] U nekim primerima izvođenja, svaki od R<2>i R<3>je nezavisno vodonik, metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, butil (npr., terc-butil), -CF3, ili -CH2CF3.

[0026] U nekim primerima izvođenja, R<2>je vodonik, metil, etil, ili -CF3.

[0027] U nekim primerima izvođenja, R<3>je metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, butil (npr., terc-butil), -CF3, ili -CH2CF3.

[0028] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena farmaceutska kompozicija koja sadrži ovde opisano jedinjenja, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0029] U jednom aspektu, ovde je obezbeđeno jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u postupku za izazivanje sedacije ili anestezije koji obuhvata davanje subjektu efikasne količine ovde opisanog jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njegove farmaceutske kompozicije.

[0030] U jednom aspektu, ovde je obezbeđeno jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju ovde opisanog poremećaja, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno efikasne količine ovde opisanog jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njegove farmaceutske kompozicije.

[0031] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je gastrointestinalni (GI) poremećaj npr., konstipacija, sindrom iritabilnog creva (IBS), inflamatorna bolest creva (IBD) (npr., ulcerozni kolitis, Kronova bolest), strukturni poremećaji koji pogađaju GI, analni poremećaji (npr., hemoroidi, unutrašnji hemoroidi, spoljašnji hemoroidi, analne fisure, perianalni apscesi, analna fistula), polipi debelog creva, kancer, kolitis.

[0032] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je inflamatorna bolest creva.

[0033] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je kancer, dijabetes ili poremećaj sinteze sterola.

[0034] U jednom aspektu, ovde je obezbeđeno jedinjenje prema pronalasku, za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju stanja (npr., stanja povezanog sa CNS-om) koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno efikasne količine ovde opisanog jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njegove farmaceutske kompozicije. U nekim primerima izvođenja, stanje je poremećaj prilagođavanja, poremećaji anksioznosti (uključujući opsesivnokompulzivni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, socijalnu fobiju, generalizovani anksiozni poremećaj), kognitivni poremećaji (uključujući Alzheimer-ovu bolest i druge oblike demencije uključujući kortiko-bazalnu demenciju-progresivnu supranuklearnu paralizu, frontalno-temporalnu demenciju, primarnu progresivnu afaziju, demenciju kod Parkinsonove bolesti i demenciju sa Levijevim telašcima), disocijativni poremećaji, poremećaji ishrane, poremećaji raspoloženja (uključujući depresiju (npr., postpartalnu depresiju), bipolarni poremećaj, distimični poremećaj, suicidnost), šizofrenija ili drugi psihotični poremećaji (uključujući šizoafektivni poremećaj), poremećaji spavanja (uključujući insomniju), poremećaji povezani sa zloupotrebom supstanci, poremećaji ličnosti (uključujući opsesivno-kompulzivni poremećaj ličnosti), poremećaji iz spektra autizma (uključujući one koji uključuju mutacije Shank grupe proteina (npr., Shank3)), neurorazvojni poremećaji (uključujući Rett-ov sindrom), multipla skleroza, poremećaji sinteze sterola, Smith-Lemli-Optiz-ov sindrom, bol (uključujući akutni bol, hronični bol i neuropatski bol), poremećaji napada (uključujući status epileptikus i monogene oblike epilepsije kao što je Dravet-ova bolest, tuberozni sklerozni kompleks (TSC) i infantilni spazmi), moždani udar, subarahnoidno krvarenje, intracerebralno krvarenje, cerebralna ishemija, traumatska povreda mozga, poremećaji kretanja (uključujući Huntingtonovu bolest i Parkinsonovu bolest), poremećaj pažnje, poremećaj pažnje sa hiperaktivnošću, metaboličke encefalopatije (uključujući fenilketoneuriju), postpartalna psihoza, sindromi povezani sa visokim titrovima antitela protiv receptora NMDA (uključujući encefalitis izazvan antitelima protiv receptora NMDA), neurodegenerativni poremećaji, neuroinflamacija, neuropsihijatrijski lupus, Niemann-Pick C poremećaj i tinitus.

[0035] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je poremećaj sinteze sterola.

[0036] Ostali ciljevi i prednosti će postati očigledni stručnjaku iz date oblasti tehnike iz razmatranja sledećeg Detaljnog opisa, Primera i Patentnih zahteva.

Definicije

Hemijske definicije

[0037] Definicije specifičnih funkcionalnih grupa i hemijskih termina su opisane detaljnije u daljem tekstu. Hemijski elementi su identifikovani u skladu sa periodnim sistemom elemenata, CAS verzija, Handbook of Chemistry and Physics, 75<th>Ed., unutrašnja naslovna stranica i specifične funkcionalne grupe su generalno definisane kao što je tu opisano. Dodatno, opšti principi organske hemije, kao i specifične funkcionalne grupe i reaktivnost, su opisani u Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5<th>Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; i Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3<rd>Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

[0038] Izomeri, npr., stereoizomeri, mogu biti izolovani iz smeša pomoću postupaka poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike, uključujući hiralnu tečnu hromatografiju pod visokim pritiskom (HPLC), hromatografiju superkritičnih fluida (SFC) i formiranje i kristalizaciju hiralnih soli; ili poželjni izomeri mogu biti pripremljeni pomoću asimetričnih sinteza. Videti, na primer, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); i Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).

[0039] Apsolutna konfiguracija asimetričnog centra može da se odredi korišćenjem postupaka poznatih stručnjaku. U nekim primerima izvođenja, apsolutna konfiguracija asimetričnog centra u jedinjenju može da se razjasni iz rendgenske monokristalne strukture jedinjenja. U nekim primerima izvođenja, asimetrični centar poznate apsolutne konfiguracije može da se uvede u jedinjenje sa hiralnim reaktantom, npr., hiralnim epoksidom.

[0040] Kada je naveden opseg vrednosti, namera je bila da se obuhvati svaka vrednost i podopseg unutar opsega. Na primer "C1-6alkil" je određen tako da obuhvata, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, i C5-6alkil.

[0041] Sledeći termini su namenjeni tako da imaju značenja predstavljena ovde u daljem tekstu i korisni su u razumevanju opisa i nameravanog obima predmetnog pronalaska. Kada se opisuje pronalazak, koji može da obuhvata jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja i takva jedinjenja za upotrebu u postupcima upotrebe takvih jedinjenja i kompozicija, sledeći termini, ako su prisutni, imaju sledeća značenja, osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Takođe bi trebalo razumeti da kada je ovde opisana, bilo koja od grupa definisanih u daljem tekstu može biti supstituisana sa različitim supstituentima, i da su odgovarajuće definicije namenjene tako da obuhvataju takve supstituisane grupe unutar njihovog obima kao što je navedeno u daljem tekstu. Osim ukoliko nije drugačije navedeno, termin "supstituisan" bi trebalo da je definisan kao što je navedeno u daljem tekstu. Trebalo bi dalje razumeti da se termini "grupe" i "radikali" mogu smatrati naizmeničnim kada su ovde korišćeni. Članovi "a" i "an" (na engleskom jeziku, prim. prev.) mogu biti korišćeni ovde za označavanje jednog ili više od jednog (tj. najmanje jednog) od gramatičkih objekata člana. Na primer "analog" označava jedan analog ili više od jednog analoga.

[0042] "Alifatičan" označava alkil, alkenil, alkinil ili cikloalkil grupu, kao što je ovde definisana.

[0043] "Alkil" označava radikal pravolančane ili granate zasićene ugljovodonične grupe koji ima 1 do 20 atoma ugljenika ("C1-20alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 12 atoma ugljenika ("C1-12alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 10 atoma ugljenika ("C1-10alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 9 atoma ugljenika ("C1-9alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 8 atoma ugljenika ("C1-8alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 7 atoma ugljenika ("C1-7alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 6 atoma ugljenika ("C1-6alkil", takođe označen ovde kao "niži alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 5 atoma ugljenika ("C1-5alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 4 atoma ugljenika ("C1-4alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 3 atoma ugljenika ("C1-3alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 2 atoma ugljenika ("C1-2alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 atom ugljenika ("C1alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-6alkil"). Primeri C1-6alkil grupa obuhvataju metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), izopropil (C3), n-butil (C4), terc-butil (C4), sek-butil (C4), izo-butil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2-butanil (C5), tercijarni amil (C5) i n-heksil (C6). Dodatni primeri alkil grupa obuhvataju n-heptil (C7), n-oktil (C8) i slično. Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, svaki slučaj alkil grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani alkil") ili supstituisan ("supstituisani alkil") sa jednim ili više supstituenata; npr., na primer od 1 do 5 supstituenata, 1 do 3 supstituenta ili 1 supstituentom. U određenim primerima izvođenja, alkil grupa je nesupstituisani C1-10alkil (npr., -CH3). U određenim primerima izvođenja, alkil grupa je supstituisani C1-10alkil. Uobičajene skraćenice za alkil obuhvataju Me(-CH3), Et(-CH2CH3), iPr(-CH(CH3)2), nPr(-CH2CH2CH3), n-Bu(-CH2CH2CH2CH3) ili i-Bu(-CH2CH(CH3)2).

[0044] "Alkilen" označava alkil grupu gde su dva vodonika uklonjena da bi se obezbedio dvovalentni radikal, i koja može biti supstituisana ili nesupstituisana. Nesupstituisane alkilen grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, metilen(-CH2-), etilen(-CH2CH2-), propilen(-CH2CH2CH2-), butilen(-CH2CH2CH2CH2-), pentilen(-CH2CH2CH2CH2CH2-), heksilen(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-), i slično. Primeri supstituisanih alkilen grupa, npr., supstituisanih sa jednom ili više alkil (metil) grupa, obuhvataju, ali bez ograničenja na, supstituisani metilen(-CH(CH3)-, (-C(CH3)2-), supstituisani etilen(-CH(CH3)CH2-,-CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-), supstituisani propilen(-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-), i slično. Kada je opseg ili broj ugljenika obezbeđen za određenu alkilen grupu, razume se da opseg ili broj ugljenika u linearnom ugljenikovom dvovalentnom lancu. Alkilen grupe mogu biti supstituisane ili nesupstituisane sa jednim ili više supstituenata kao što su ovde opisani.

[0045] "Alkenil" označava radikal pravolančane ili granate ugljovodonične grupe koja ima od 2 do 20 atoma ugljenika, jednu ili više ugljenik-ugljenik dvogubih veza (npr., 1, 2, 3 ili 4 ugljenikugljenik dvogube veze), i izborno jednu ili više ugljenik-ugljenik trogubih veza (npr., 1, 2, 3 ili 4 ugljenik-ugljenik trogube veze) ("C2-20alkenil"). U određenim primerima izvođenja, alkenil ne sadrži nijednu trogubu vezu. U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 10 atoma ugljenika ("C2-10alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 9 atoma ugljenika ("C2-9alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika ("C2-8alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 7 atoma ugljenika ("C2-7alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-6alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika ("C2-5alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika ("C2-4alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 3 atoma ugljenika ("C2-3alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 atoma ugljenika ("C2alkenil"). Jedna ili više ugljenik-ugljenik dvogubih veza može biti unutrašnja (kao što je u 2-butenilu) ili terminalna (kao što je u 1-butenilu). Primeri C2-4alkenil grupa obuhvataju etenil (C2), 1-propenil (C3), 2-propenil (C3), 1-butenil (C4), 2-butenil (C4), butadienil (C4) i slično. Primeri C2-6alkenil grupa obuhvataju gore navedene C2-4alkenil grupe kao i pentenil (C5), pentadienil (C5), heksenil (C6) i slično. Dodatni primeri alkenila obuhvataju heptenil (C7), oktenil (C8), oktatrienil (C8) i slično. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj alkenil grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani alkenil") ili supstituisan ("supstituisani alkenil") sa jednom ili više supstituenata npr., na primer od 1 do 5 supstituenata, 1 do 3 supstituenta ili 1 supstituent. U određenim primerima izvođenja, alkenil grupa je

1

nesupstituisani C2-10alkenil. U određenim primerima izvođenja, alkenil grupa je supstituisani C2-

10alkenil.

[0046] "Alkinil" označava radikal pravolančane ili granate ugljovodonične grupe koja ima od 2 do 20 atoma ugljenika, jednu ili više ugljenik-ugljenik trogubih veza (npr., 1, 2, 3 ili 4 ugljenikugljenik trogubih veza), i izborno jednu ili više ugljenik-ugljenik dvogubih veza (npr., 1, 2, 3 ili 4 ugljenik-ugljenik dvogube veze) ("C2-20alkinil"). U određenim primerima izvođenja, alkinil ne sadrži nijednu dvogubu vezu. U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 10 atoma ugljenika ("C2-10alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 9 atoma ugljenika ("C2-9alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika ("C2-8alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 7 atoma ugljenika ("C2-7alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-6alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika ("C2-5alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika ("C2-4alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 3 atoma ugljenika ("C2-3alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 atoma ugljenika ("C2alkinil"). Jedna ili više ugljenik-ugljenik trogubih veza mogu biti unutrašnje (kao što je u 2-butinilu) ili terminalne (kao što je u 1-butinilu). Primeri C2-4alkinil grupa obuhvataju, bez ograničenja, etinil (C2), 1-propinil (C3), 2-propinil (C3), 1-butinil (C4), 2-butinil (C4) i slično. Primeri C2-6alkenil grupa obuhvataju gore navedene C2-4alkinil grupe kao i pentinil (C5), heksinil (C6) i slično. Dodatni primeri alkinila obuhvataju heptinil (C7), oktinil (C8) i slično. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, svaki slučaj alkinil grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani alkinil") ili supstituisan ("supstituisani alkinil") sa jednim ili više supstituenata; npr., na primer od 1 do 5 supstituenata, 1 do 3 supstituenta, ili 1 supstituentom. U određenim primerima izvođenja, alkinil grupa je nesupstituisani C2-10alkinil. U određenim primerima izvođenja, alkinil grupa je supstituisani C2-10alkinil.

[0047] Termin "heteroalkil," kao što je ovde korišćen, označava alkil grupu, kao što je ovde definisana, koja dalje sadrži 1 ili više (npr., 1, 2, 3 ili 4) heteroatoma (npr., kiseonik, sumpor, azot, bor, silicijum, fosfor) unutar matičnog lanca, pri čemu su jedan ili više heteroatoma umetnuti između susednih atoma ugljenika unutar matičnog ugljeničnog lanca i/ili jedan ili više heteroatoma su umetnuti između atoma ugljenika i matičnog molekula, tj., između tačke vezivanja. U određenim primerima izvođenja, heteroalkil grupa označava zasićenu grupu koja ima od 1 do 10 atoma ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC1-10alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 9 atoma ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC1-9alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 8 atoma ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC1-8alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 7 atoma ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC1-7alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je grupa koja ima 1 do 6 atoma ugljenika i 1, 2 ili 3 heteroatoma ("heteroC1-6alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 5 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC1-5alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 4 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC1-4alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 3 atoma ugljenika i 1 heteroatom ("heteroC1-3alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 2 atoma ugljenika i 1 heteroatom ("heteroC1-2alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 atom ugljenika i 1 heteroatom ("heteroC1alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 2 do 6 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC2-6alkil"). Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj heteroalkil grupe je nezavisno nesupstituisan ("nesupstituisani heteroalkil") ili supstituisan ("supstituisani heteroalkil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je nesupstituisani heteroC1-10alkil. U određenim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je supstituisani heteroC1-10alkil.

[0048] "Aril" označava radikal monocikličnog ili policikličnog (npr., bicikličnog ili tricikličnog) 4n+2 aromatičnog sistema prstena (npr., koji ima 6, 10 ili 14 π elektrona zajedničkih u cikličnom nizu) koji ima 6-14 atoma ugljenika u prstenu i nula heteroatoma obezbeđenih u aromatičnom sistemu prstena ("C6-14aril"). U nekim primerima izvođenja, aril grupa ima šest atoma ugljenika u prstenu ("C6aril"; npr., fenil). U nekim primerima izvođenja, aril grupa ima deset atoma ugljenika u prstenu ("C10aril"; npr., naftil kao što je 1-nafil i 2-naftil). U nekim primerima izvođenja, aril grupa ima četrnaest atoma ugljenika u prstenu ("C14aril"; npr., antracil). "Aril" takođe obuhvata sisteme prstena u kojima je aril prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više karbociklil ili heterociklil grupa, gde je radikal ili tačka vezivanja na aril prstenu, i u takvim slučajevima, broj atoma ugljenika nastavlja da označava broj atoma ugljenika u aril sistemu prstena. Tipične aril grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, grupe poreklom od aceantrilena, acenaftilena, acefenantrilena, antracena, azulena, benzena, hrizena, koronena, fluorantena, fluorena, heksacena, heksafena, heksalena, as-indacena, s-indacena, indana, indena, naftalena, oktacena, oktafena, oktalena, ovalena, penta-2,4-diena, pentacena, pentalena, pentafena, perilena, fenalena, fenantrena, picena, pleiadena, pirena, pirantrena, rubicena, trifenilena i trinaftalena. Naročito aril grupe obuhvataju fenil, naftil, indenil i tetrahidronaftil. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj aril grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani aril") ili supstituisan ("supstituisani aril") sa jednim ili više supstiuenata. U određenim primerima izvođenja, aril grupa je nesupstituisani C6-14aril. U određenim primerima izvođenja, aril grupa je supstituisani C6-14aril.

[0049] U određenim primerima izvođenja, aril grupa je supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, C1-C8alkila, C1-C8haloalkila, cijano, hidroksi, C1-C8alkoksi i amino.

[0050] Primeri reprezentativnih supstituisanih arila obuhvataju sledeće

gde jedan od R<56>i R<57>može biti vodonik i najmanje jedan od R<56>i R<57>je svaki nezavisno izabran od C1-C8alkila, C1-C8haloalkila, 4-10 –članog heterociklila, alkanoila, C1-C8alkoksi, heteroariloksi, alkilamino, arilamino, heteroarilamino, NR<58>COR<59>, NR<51>SOR<59>NR<58>SO2R<59>, COOalkila, COOarila, CONR<58>R<59>, CONR<58>OR<59>, NR<58>R<59>, SO2NR<58>R<59>, S-alkila, SOalkila, SO2alkila, S-arila, SOaril, SO2aril; ili R<56>i R<57>mogu biti spojeni tako da formiraju ciklični prsten (zasićen ili nezasićen) od 5 do 8 atoma, koji izborno sadrže jedan ili više heteroatoma izabranih iz grupe N, O ili S. R<60>i R<61>su nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C1-C4haloalkil, C3-C10cikloalkil, 4-10 –člani heterociklil, C6-C10aril, supstituisani C6-C10aril, 5-10 –člani heteroaril ili supstituisani 5-10 –člani heteroaril.

[0051] "Fuzionisani aril" označava aril koji ima dva svoja ugljenika u prstenu zajednička sa drugim aril ili heteroaril prstenom ili sa karbociklil ili heterociklil prstenom.

[0052] "Aralkil" je podgrupa alkila i arila, kao što su ovde definisani, i označava izborno supstituisanu alkil grupu supstituisanu sa izborno supstituisanom aril grupom.

[0053] "Heteroaril" označava radikal 5-10 –cikličnog monocikličnog ili bicikličnog 4n+2 aromatičnog sistema prstena (npr., koji ima 6 ili 10 π elektrona zajedničkih u cikličnom nizu) koji ima atome ugljenike u prstenu i 1-4 heteroatoma obezbeđene u aromatičnom sistemu prstena, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-10-člani heteroaril"). U heteroaril grupama koje sadrže jedan ili više atoma azota, tačka vezivanja može biti atom ugljenika ili azota, kako valenca dozvoljava. Heteroaril biciklični sistem prstena može da obuhvata jedan ili više heteroatoma u jednom ili oba prstena. "Heteroaril" obuhvata sisteme prstena gde je heteroaril prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više karbociklil ili heterociklil grupa gde je tačka vezivanja na heteroaril prstenu, i u takvim slučajevima, broj članova prstena nastavlja da označava broj članova prstena u heteroaril sistemu prstena. "Heteroaril" takođe obuhvata sisteme prstena gde je heteroaril prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više aril grupa gde je tačka vezivanja na aril ili heteroaril prstenu, i u takvim slučajevima, broj članova prstena označava broj članova

1

prstena u fuzionisanom sistemu prstena (aril/heteroaril). Biciklične heteroaril grupe u kojima jedan prsten ne sadrži heteroatom (npr., indolil, hinolinil, karbazolil i slično) tačka vezivanja može biti na bilo kom prstenu, tj., na prstenu koji nosi heteroatom (npr., 2-indolil) ili prstenu koji ne sadrži heteroatom (npr., 5-indolil).

[0054] U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je 5-10-člani aromatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu obezbeđene u aromatičnom sistemu prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-10-člani heteroaril"). U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je 5-8-člani aromatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu obezbeđene u aromatičnom sistemu prstena, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-8-člani heteroaril"). U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je 5-6-člani aromatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu obezbeđene u aromatičnom sistemu prstena, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-6-člani heteroaril"). U nekim primerima izvođenja, 5-6-člani heteroaril ima 1-3 heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, 5-6-člani heteroaril ima 1-2 heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, 5-6-člani heteroaril ima 1 heteroatom prstena izabran od azota, kiseonika i sumpora. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj heteroaril grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani heteroaril") ili supstituisan ("supstituisani heteroaril") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, heteroaril grupa je nesupstituisani 5-14-člani heteroaril. U određenim primerima izvođenja, heteroaril grupa je supstituisani 5-14-člani heteroaril.

[0055] Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, pirolil, furanil i tiofenil. Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil i izotiazolil. Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže tri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, triazolil, oksadiazolil i tiadiazolil. Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže četiri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, tetrazolil. Primeri 6-članih heteroaril grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, piridinil. Primeri 6-članih heteroaril grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, piridazinil, pirimidinil i pirazinil. Primeri 6-članih heteroaril grupa koje sadrže tri ili četiri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, triazinil i tetrazinil, respektivno. Primeri 7-članih heteroaril grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azepinil, oksepinil i tiepinil. Primeri 5,6-bicikličnih heteroaril grupa obuhvataju, bez ograničenja, indolil, izoindolil, indazolil, benzotriazolil, benzotiofenil, izobenzotiofenil, benzofuranil, benzoizofuranil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzoksadiazolil, benztiazolil, benzizotiazolil, benztiadiazolil, indolizinil i purinil. Primeri 6,6-bicikličnih heteroaril grupa obuhvataju, bez ograničenja, naftiridinil, pteridinil, hinolinil, izohinolinil, cinolinil, hinoksalinil, ftalazinil i hinazolinil.

[0056] Primeri reprezentativnih heteroarila obuhvataju sledeće:

gde je svaki Z izabran od karbonila, N, NR<65>, O i S; i CR<65>je nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C3-C10cikloalkil, 4-10-člani heterociklil, C6-C10aril i 5-10-člani heteroaril.

[0057] "Heteroaralkil" je podgrupa alkila i heteroarila, kao što su ovde definisani, i označava izborno supstituisanu alkil grupu supstituisanu sa izborno supstituisanom heteroaril grupom.

[0058] "Karbociklil" ili "karbociklik" označava radikal nearomatične ciklične ugljovodonične grupe koja ima od 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C3-10karbociklil") i nula heteroatoma u nearomatičnom sistemu prstena. U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 3 do 7 atoma ugljenika u prstenu ("C3-7karbociklil"). U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C3-6karbociklil"). U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C3-6karbociklil"). U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 5 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C5-10karbociklil"). Primeri C3-6karbociklil grupa obuhvataju, bez ograničenja, ciklopropil (C3), ciklopropenil (C3), ciklobutil (C4), ciklobutenil (C4), ciklopentil (C5), ciklopentenil (C5), cikloheksil (C6), cikloheksenil (C6), cikloheksadienil (C6) i slično. Primeri C3-8karbociklil grupa obuhvataju, bez ograničenja, gore navedene C3-6karbociklil gruipe kao i cikloheptil (C7), cikloheptenil (C7), cikloheptadienil (C7), cikloheptatrienil (C7), ciklooktil (C8), ciklooktenil (C8), biciklo[2.2.1]heptanil (C7), biciklo[2.2.2]oktanil (C8) i slično. Primeri C3-10karbociklil grupa obuhvataju, bez ograničenja, gore navedene C3-8karbociklil grupe kao i ciklononil (C9), ciklononenil (C9), ciklodecil (C10), ciklodecenil (C10), oktahidro-1H-indenil (C9), dekahidronaftalenil (C10), spiro[4.5]dekanil (C10) i slično. Kako gore navedeni primeri ilustruju, u određenim primerima izvođenja, karbociklil grupa je monociklična ("monociklični karbociklil") ili sadrži fuzionisani, premošćeni ili spiro sistem prstena kao što je biciklični sistem ("biciklični karbociklil") i može biti zasićena ili može biti delimično nezasićena. "Karbociklil" takođe obuhvata sisteme prstena gde je karbociklil

1

prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više aril ili heteroaril grupa gde je tačka vezivanja na karbociklil prstenu, i u takvim slučajevima, broj ugljenika nastavlja da označava broj ugljenika u karbocikličnom sistemu prstena. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj karbociklil grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani karbociklil") ili supstituisan ("supstituisani karbociklil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, karbociklil grupa je nesupstituisani C3-10karbociklil. U određenim primerima izvođenja, karbociklil grupa je supstituisani C3-10karbociklil.

[0059] U nekim primerima izvođenja, "karbociklil" je monociklična, zasićena karbociklil grupa koja ima od 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C3-10cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu ("C3-8cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C3-6cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 5 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C5-6cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 5 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C5-10cikloalkil"). Primeri C5-6cikloalkil grupa obuhvataju ciklopentil (C5) i cikloheksil (C5). Primeri C3-6cikloalkil grupa obuhvataju gore navedene C5-6cikloalkil grupe kao i ciklopropil (C3) i ciklobutil (C4). Primeri C3-8cikloalkil grupa obuhvataju gore navedene C3-6cikloalkil grupe kao i cikloheptil (C7) i ciklooktil (C8). Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj cikloalkil grupe je nezavisno nesupstituisan ("nesupstituisani cikloalkil") ili supstituisan ("supstituisani cikloalkil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, cikloalkil grupa je nesupstituisani C3-10cikloalkil. U određenim primerima izvođenja, cikloalkil grupa je supstituisani C3-10cikloalkil.

[0060] "Heterociklil" ili "heterociklik" označava radikal 3- do 10-članog nearomatičnog sistema prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1 do 4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika, sumpora, bora, fosfora i silicijuma ("3-10-člani heterociklil"). U heterociklil grupama koje sadrže jedan ili više atoma azota, tačka vezivanja može biti atom ugljenika ili azota, kako dozvoljava valenca. Heterociklil grupa može biti monociklična ("monociklični heterociklil") ili fuzionisani, premošćeni ili spiro sistem prstena kao što je biciklični sistem ("biciklični heterociklil"), i može biti zasićen ili može biti delimično nezasićen. Heterociklil biciklični sistemi prstena mogu da obuhvataju jedan ili više heteroatoma u jednom ili oba prstena. "Heterociklil" takođe obuhvata sisteme prstena u kojima je heterociklil prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više karbociklil grupa gde je tačka vezivanja na karbociklil ili heterociklil prstenu, ili sisteme prstena u kojima je heterociklil prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više aril ili heteroaril grupa, gde je tačka vezivanja na heterociklil prstenu, i u takvim

1

slučajevima, broj članova prstena nastavlja da označava broj članova prstena u heterociklil sistemu prstena. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj heterociklila je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani heterociklil") ili supstituisan ("supstituisani heterociklil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, heterociklil grupa je nesupstituisani 3-10-člani heterociklil. U određenim primerima izvođenja, heterociklil grupa je supstituisani 3-10-člani heterociklil.

[0061] U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupa je 5-10-člani nearomatičan sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika, sumpora, bora, fosfora i silicijuma ("5-10-člani heterociklil"). U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupa je 5-8-člani nearomatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-8-člani heterociklil"). U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupa je 5-6-člani nearomatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-6-člani heterociklil"). U nekim primerima izvođenja, 5-6-člani heterociklil ima 1-3 heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, 5-6-člani heterociklil ima 1-2 heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, 5-6-člani heterociklil ima jedan heteroatom u prstenu izabran od azota, kiseonika i sumpora.

[0062] Primeri 3-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azirdinil, oksiranil, tiorenil. Primeri 4-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azetidinil, oksetanil i tietanil. Primeri 5-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotiofenil, dihidrotiofenil, pirolidinil, dihidropirolil i pirolil-2,5-dion. Primeri 5-članih heterociklil grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, dioksolanil, oksasulfuranil, disulfuranil i oksazolidin-2-on. Primeri 5-članih heterociklil grupa koje sadrže tri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, triazolinil, oksadiazolinil i tiadiazolinil. Primeri 6-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, piperidinil, tetrahidropiranil, dihidropiridinil i tianil. Primeri 6-članih heterociklil grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, piperazinil, morfolinil, ditianil, dioksanil. Primeri 6-članih heterociklil grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, triazinanil. Primeri 7-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azepanil, oksepanil i tiepanil. Primeri 8-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azokanil, oksekanil i tiokanil. Primeri 5-članih heterociklil grupa fuzionisanih za C6aril prsten (takođe označen ovde kao 5,6-bicikličan

1

heterocikličan prsten) obuhvataju, bez ograničenja, indolinil, izoindolinil, dihidrobenzofuranil, dihidrobenzotienil, benzoksazolinonil i slično. Primeri 6-članih heterociklil grupa fuzionisanih za aril prsten (takođe označen ovde kao 6,6-biciklični heterociklični prsten) obuhvataju, bez ograničenja, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil i slično.

[0063] "Heterociklil grupa koji sadrži azot" označava 4- do 7- članu nearomatičnu cikličnu grupu koja sadrži najmanje jedan atom azota, na primer, ali bez ograničenja, morfolin, piperidin (npr.

2-piperidinil, 3-piperidinil i 4-piperidinil), pirolidin (npr. 2-pirolidinil i 3-pirolidinil), azetidin, pirolidon, imidazolin, imidazolidinon, 2-pirazolin, pirazolidin, piperazin i N-alkil piperazine kao što je N-metil piperazin. Određeni primeri obuhvataju azetidin, piperidon i piperazon.

[0064] "Hetero" kada je korišćen za opisivanje jedinjenja ili grupe prisutne na jedinjenju označava da su jedan ili više atoma ugljenika u jedinjenju ili grupi zamenjeni heteroatomom azota, kiseonika ili sumpora. Hetero može biti primenjen na bilo koje hidrokarbil grupe opisane u prethodnom tekstu kao što su alkil, npr., heteroalkil, cikloalkil, npr., heterociklil, aril, npr,. heteroaril, cikloalkenil, npr,. cikloheteroalkenil, i slično koje imaju od 1 do 5, i naročito od 1 do 3 heteroatoma.

[0065] "Acil" označava radikal -C(O)R<20>, gde R<20>je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, kao što je ovde definisan. "Alkanoil" je acil grupa u kojoj je R<20>grupa osim vodonika. Reprezentativne acil grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, formil (-CHO), acetil (-C(=O)CH3), cikloheksilkarbonil, cikloheksilmetilkarbonil, benzoil (-C(=O)Ph), benzilkarbonil (-C(=O)CH2Ph), -C(O)-C1-C8alkil, -C(O)-(CH2)t(C6-C10aril), -C(O)-(CH2)t(5-10-člani heteroaril), -C(O)-(CH2)t(C3-C10cikloalkil) i -C(O)-(CH2)t(4-10-člani heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4. U određenim primerima izvođenja, R<21>je C1-C8alkil, supstituisan sa halo ili hidroksi; ili C3-C10cikloalkil, 4-10-člani heterociklil, C6-C10aril, arilalkil, 5-10-člani heteroaril ili heteroarilalkil, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi.

[0066] "Alkoksi" označava grupu -OR<29>gde je R<29>supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril. Posebne alkoksi grupe su metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, terc-butoksi, sek-butoksi, n-pentoksi, n-

1

heksiloksi i 1,2-dimetilbutoksi. Posebne alkoksi grupe su niži alkoksi, tj. sa između 1 i 6 atoma ugljenika. Dodatne posebne alkoksi grupe imaju između 1 i 4 atoma ugljenika.

[0067] U određenim primerima izvođenja, R<29>je grupa koja ima 1 ili više supstituenata, na primer od 1 do 5 supstituenata i naročito od 1 do 3 supstituenta, naročito 1 supstituent, izabran iz grupe koja se sastoji od amino, supstituisanog amino, C6-C10aril, ariloksi, karboksila, cijano, C3-C10cikloalkila, 4-10 -članog heterociklila, halogena, 5-10 -članog heteroarila, hidroksila, nitro, tioalkoksi, tioariloksi, tiola, alkil-S(O)-, aril-S(O)-, alkil-S(O)2- i aril-S(O)2-. Primeri ’supstituisanih alkoksi’ grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, -O-(CH2)t(C6-C10aril), -O-(CH2)t(5-10-člani heteroaril), -O-(CH2)t(C3-C10cikloalkil) i -O-(CH2)t(4-10-člani heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4 i bilo koje prisutne aril, heteroaril, cikloalkil ili heterociklil grupe, mogu same po sebi da budu supstituisane sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi. Posebni primeri ’supstituisanih alkoksi’ grupa su -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2Ph, -OCH2-ciklopropil, -OCH2CH2OH i -OCH2CH2NMe2.

[0068] "Amino" označava radikal -NH2.

[0069] "Okso" označava grupu =O.

[0070] "Supstituisani amino" označava amino grupu formule -N(R<38>)2, gde je svaki R<38>nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril ili amino zaštitna grupa, gde najmanje jedan od R<38>nije vodonik. U određenim primerima izvođenja, svaki R<38>je nezavisno izabran od vodonika, C1-C8alkila, C3-C8alkenila, C3-C8alkinila, C6-C10arila, 5-10 -članog heteroarila, 4-10 -članog heterociklila ili C3-C10cikloalkila; ili C1-C8alkila, supstituisanog sa halo ili hidroksi; C3-C8alkenila, supstituisanog sa halo ili hidroksi; C3-C8alkinila, supstituisanog sa halo ili hidroksi, ili -(CH2)t(C6-C10aril), -(CH2)t(5-10-člani heteroaril), -(CH2)t(C3-C10cikloalkil) ili -(CH2)t(4-10-člani heterociklil), gde je t ceo broj između 0 i 8, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi; ili obe R<38>grupe su spojene tako da formiraju alkilen grupu.

[0071] Primeri "supstituisanih amino" grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, -NR<39>-C1-C8alkil, -NR<39>-(CH2)t(C6-C10aril), -NR<39>-(CH2)t(5-10-člani heteroaril), -NR<39>-(CH2)t(C3-C10cikloalkil) i -NR<39>-(CH2)t(4-10-člani heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4, na primer 1 ili 2, svaki R<39>nezavisno predstavlja H ili C1-C8alkil; i bilo koje prisutne alkil grupe, mogu same po

1

sebi da budu supstituisane sa halo, supstituisanim ili nesupstituisanim amino ili hidroksi; i bilo koje prisutne aril, heteroaril, cikloalkil ili heterociklil grupe, mogu same po sebi biti supstituisane sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi. Za izbegavanje sumnje termin ’supstituisani amino’ obuhvata grupe alkilamino, supstituisani alkilamino, alkilarilamino, supstituisani alkilarilamino, arilamino, supstituisani arilamino, dialkilamino i supstituisani dialkilamino kao što je definisan u daljem tekstu. Supstituisani amino obuhvata monosupstituisane amino i disupstituisane amino grupe.

[0072] "Karboksi" označava radikal -C(O)OH.

[0073] "Cijano" označava radikal -CN.

[0074] "Halo" ili "halogen" označava fluoro (F), hloro (Cl), bromo (Br) i jodo (I). U određenim primerima izvođenja, halo grupa je fluoro ili hloro.

[0075] "Hidroksi" označava radikal -OH.

[0076] "Nitro" označava radikal -NO2.

[0077] "Cikloalkilalkil" označava alkil radikal u kome je alkil grupa supstituisana sa cikloalkil grupom. Tipične cikloalkilalkil grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopentilmetil, cikloheksilmetil, cikloheptilmetil, ciklooktilmetil, ciklopropiletil, ciklobutiletil, ciklopentiletil, cikloheksiletil, cikloheptiletil i ciklooktiletil i slično.

[0078] "Heterociklilalkil" označava alkil radikal u kome je alkil grupa supstituisana sa heterociklil grupom. Tipične heterociklilalkil grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, pirolidinilmetil, piperidinilmetil, piperazinilmetil, morfolinilmetil, pirolidiniletil, piperidiniletil, piperaziniletil, morfoliniletil i slično.

[0079] "Tioketo" označava grupu =S.

[0080] Alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril grupe, kao što su ovde definisane, su izborno supstituisane (npr., "supstituisana" ili "nesupstituisana" alkil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" alkenil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" alkinil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" karbociklil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" heterociklil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" aril ili "supstituisana" ili "nesupstituisana" heteroaril grupa). Uopšteno, termin "supstituisan", bez obzira na to da li mu prethodi termin "izborno" ili ne, označava da je najmanje jedan vodonik prisutan na grupi (npr., atom ugljenika ili azota) zamenjen dozvoljenim supstituentom, npr., supstituent koji posle supstitucije rezultuje u stabilnom jedinjenju, npr., jedinjenju koje spontano ne biva podvrgnuto transformaciji kao što je pomoću rearanžmana, ciklizacije, eliminacije ili druge reakcije. Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, "supstituisana" grupa ima supstituent na jednom ili više položaja grupe koji se mogu supstituisati, i kada je više od jednog položaja u bilo kojoj datoj strukturi supstituisano,

2

supstituent je isti ili različit na svakom položaju. Termin "supstituisan" se razume tako da obuhvata supstituciju sa svim dozvoljenim supstituentima organskih jedinjenja, bilo kojim supstituentima koji su ovde opisani koja rezultuje u formiranju stabilnog jedinjenja. Predmetni pronalazak razmatra bilo koju i sve takve kombinacije u cilju dobijanja stabilnog jedinjenja. Za svrhe ovog pronalaska, heteroatomi kao što je azot mogu imati supstituente vodonika i/ili bilo koji pogodan supstituent kao što je ovde opisan koji zadovoljava valence heteroatoma i rezultuje u formiranju stabilne grupe.

[0081] Primeri supstituenata ugljenikovog atoma obuhvataju, ali bez ograničenja, halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OR<aa>, -ON(R<bb>)2, -N(R<bb>)2, -N(R<bb>)3<+>X-, -N(OR<cc>)R<bb>, -SH, -SR<aa>, -SSR<cc>, -C(=O)R<aa>, -CO2H, -CHO, -C(OR<cc>)2, -CO2R<aa>, -OC(=O)R<aa>, -OCO2R<aa>, -C(=O)N(R<bb>)2, -OC(=O)N(R<bb>)2, -NR<bb>C(=O)R<aa>, -NR<bb>CO2R<aa>, -NR<bb>C(=O)N(R<bb>)2, -C(=NR<bb>)R<aa>, -C(=NR<bb>)OR<aa>, -OC(=NR<bb>)R<aa>, -OC(=NR<bb>)OR<aa>, -C(=NR<bb>)N(R<bb>)2, -OC(=NR<bb>)N(R<bb>)2, -NR<bb>C(=NR<bb>)N(R<bb>)2, -C(=O)NR<bb>SO2R<aa>, -NR<bb>SO2R<aa>, -SO2N(R<bb>)2, -SO2R<aa>, -SO2OR<aa>, -OSO2R<aa>, -S(=O)R<aa>, -S(=O)R<aa>, -OS(=O)R<aa>, -Si(R<aa>)3, -OSi(R<aa>)3-C(=S)N(R<bb>)2, -C(=O)SR<aa>, -C(=S)SR<aa>, -SC(=S)SR<aa>, -SC(=O)SR<aa>, -OC(=O)SR<aa>, -SC(=O)OR<aa>, -SC(=O)R<aa>, -P(=O)2R<aa>, -OP(=O)2R<aa>, -P(=O)(R<aa>)2, -OP(=O)(R<aa>)2, -OP(=O)(OR<cc>)2, -P(=O)2N(R<bb>)2, -OP(=O)2N(R<bb>)2, -P(=O)(NR<bb>)2, -OP(=O)(NR<bb>)2, -NR<bb>P(=O)(OR<cc>)2, -NR<bb>P(=O)(NR<bb>)2, -P(R<cc>)2, -P(R<cc>)3, -OP(R<cc>)2, -OP(R<cc>)3, -B(R<aa>)2, -B(OR<cc>)2, -BR<aa>(OR<cc>), C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14-člani heterociklil, C6-14aril i 5-14-člani heteroaril, pri čemu svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril je nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<dd>grupa; ili dva geminalna vodonika na atomu ugljenika su zamenjena sa grupom =O, =S, =NN(R<bb>)2, =NNR<bb>C(=O)OR<aa>, =NNR<bb>S(=O)OR<aa>, =NNR<bb>S(=O)2R<aa>, =NR<bb>ili =NOR<cc>;

svaki slučaj R<aa>je, nezavisno, izabran od C1-10alkila, C1-10perhaloalkila, C2-10alkenila, C2-10alkinila, C3-10karbociklila, 3-14 -članog heterociklila, C6-14arila i 5-14 -članog heteroarila ili dve R<aa>grupe su spojene tako da formiraju 3-14-člani heterociklil ili 5-14-člani heteroaril prsten, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<dd>grupa;

svaki slučaj R<bb>je, nezavisno, izabran od vodonika, -OH, -OR<aa>, -N(R<cc>)2, -CN, -C(=O)R<aa>, -C(=O)N(R<cc>)2, -CO2R<aa>, -SO2R<aa>, -C(=NR<cc>)OR<aa>, -C(=NR<cc>)N(R<cc>)2, -SO2N(R<cc>)2, -SO2R<cc>, -SO2OR<cc>, -SOR<aa>, -C(=S)N(R<cc>)2, -C(=O)SR<cc>, -C(=S)SR<cc>, -P(=O)2R<aa>, -P(=O)(R<aa>)2, -P(=O)2N(R<cc>)2, -P(=O)(NR<cc>)2, C1-10alkila, C1-10perhaloalkila, C2-10alkenila, C2-10alkinila, C3-10karbociklila, 3-14 -članog heterociklila, C6-14arila i 5-14 -članog heteroarila ili dve R<bb>grupe su spojene tako da formiraju 3-14-člani heterociklil ili 5-14-člani heteroaril prsten, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<dd>grupa;

svaki slučaj R<cc>je, nezavisno, izabran od vodonika, C1-10alkila, C1-10perhaloalkila, C2-10alkenila, C2-10alkinila, C3-10karbociklila, 3-14 -članog heterociklila, C6-14arila i 5-14 -članog heteroarila, ili dve R<cc>grupe su spojene tako da formiraju 3-14-člani heterociklil ili 5-14-člani heteroaril prsten, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<dd>grupa;

svaki slučaj R<dd>je, nezavisno, izabran od halogena, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OR<ee>, -ON(R<ff>)2, -N(R<ff>)2, -N(R<ff>)3<+>X-, -N(OR<ee>)R<ff>, -SH, -SR<ee>, -SSR<ee>, -C(=O)R<ee>, -CO2H, -CO2R<ee>, -OC(=O)R<ee>, -OCO2R<ee>, -C(=O)N(R<ff>)2, -OC(=O)N(R<ff>)2, -NR<ff>C(=O)R<ee>, -NR<ff>CO2R<ee>, -NR<ff>C(=O)N(R<ff>)2, -C(=NR<ff>)OR<ee>, -OC(=NR<ff>)R<ee>, -OC(=NR<ff>)OR<ee>, -C(=NR<ff>)N(R<ff>)2, -OC(=NR<ff>)N(R<ff>)2, -NR<ff>C(=NR<ff>)N(R<ff>)2, -NR<ff>SO2R<ee>, -SO2N(R<ff>)2, -SO2R<ee>, -SO2OR<ee>, -OSO2R<ee>, -S(=O)R<ee>, -S(=O)R<ee>, -Si(R<ee>)3, -OSi(R<ee>)3, -C(=S)N(R<ff>)2,-C(=O)SR<ee>, -C(=S)SR<ee>, -SC(=S)SR<ee>, -P(=O)2R<ee>, -P(=O)(R<ee>)2, -OP(=O)(R<ee>)2, -OP(=O)(OR<ee>)2, C1-6alkil, C1-6perhaloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, 3-10-člani heterociklil, C6-10aril, 5-10-člani heteroaril, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<gg>grupa, ili dva geminalna R<dd>supstituenta mogu biti spojena tako da formiraju =O ili =S;

svaki slučaj R<ee>je, nezavisno, izabran od C1-6alkila, C1-6perhaloalkila, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, C6-10aril, 3-10-člani heterociklil i 3-10-člani heteroaril, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<gg>grupa;

svaki slučaj R<ff>je, nezavisno, izabran od vodonika, C1-6alkila, C1-6perhaloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C3-10karbociklila, 3-10 -članog heterociklila, C6-10arila i 5-10 -članog heteroarila, ili dve R<ff>grupe su spojene tako da formiraju 3-14-člani heterociklil ili 5-14-člani heteroaril prsten, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<gg>grupa; i

svaki slučaj R<gg>je, nezavisno, halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6alkil, -ON(C1-6alkil)2, -N(C1-6alkil)2, -N(C1-6, alkil)3<+>X-, -NH(C1-6alkil)2<+>X-, -NH2(C1-6alkil)<+>X-, -NH3<+>X-, -N(OC1-6alkil)(C1-6alkil), -N(OH)(C1-6alkil), -NH(OH), -SH, -SC1-6alkil, -SS(C1-6alkil), -C(=O)(C1-6alkil), -CO2H, -CO2(C1-6alkil), -OC(=O)(C1-6alkil), -OCO2(C1-6alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6alkil)2, -OC(=O)NH(C1-6alkil), -NHC(=O)(C1-6alkil), -N(C1-6, alkil)C(=O)(C1-6alkil), -NHCO2(C1-6alkil), -NHC(=O)N(C1-6alkil)2, -NHC(=O)NH(C1-6alkil), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6alkil), -OC(=NH)(C1-6alkil), -OC(=NH)OC1-6alkil, -C(=NH)N(C1-6alkil)2, -C(=NH)NH(C1-6alkil), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6alkil)2, OC(NH)NH(C1-6alkil), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6alkil)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6alkil), -SO2N(C1-6alkil)2, -SO2NH(C1-6alkil), -SO2NH2, -SO2C1-6alkil, -SO2OC1-6alkil, -OSO2C1-6alkil, -SOC1-6alkil, -Si(C1-6alkil)3, -OSi(C1-6alkil)3-C(=S)N(C1-6alkil)2, C(=S)NH(C1-6alkil), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6alkil),-C(=S)SC1-6alkil, -SC(=S)SC1-6alkil, -P(=O)2(C1-6alkil), -P(=O)(C1-6alkil)2, -OP(=O)(C1-6alkil)2, -OP(=O)(OC1-6alkil)2, C1-6alkil, C1-

6perhaloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, C6-10aril, 3-10-člani heterociklil, 5-10-člani heteroaril; ili dva geminalna R<gg>supstituenta mogu biti spojena tako da formiraju =O ili=S; gde je X<->protiv-jon.

[0082] "Protiv-jon" ili "anjonski protiv-jon" je negativno naleketrisana grupa povezana sa katjonskom kvaternarnom amino grupom u cilju održavanja elektronske neutralnosti. Primeri protiv-jona obuhvataju jone halogenida (npr., F-, Cl-, Br-, I-), NO3-, ClO4-, OH-, H2PO4-, HSO4-, SO4<-2>sulfonatne jone (npr., metansulfonat, trifluorometansulfonat, p-toluensulfonat, benzensulfonat, 10-kamfor sulfonat, naftalen-2-sulfonat, naftalen-1-sulfonska kiselina-5-sulfonat, etan-1-sulfonska kiselina-2-sulfonat i slično), i karboksilatne jone (npr., acetat, etanoat, propanoat, benzoat, glicerat, laktat, tartrat, glikolat i slično).

[0083] Atomi azota mogu biti supstituisani ili nesupstituisani kako valenca dozvoljava, i obuhvataju primarne, sekundarne, tercijarne i kvaternarne atome azota. Primeri supstituenata atoma azota obuhvataju, ali bez ograničenja na, vodonik, -OH, -OR<aa>, -N(R<cc>)2, -CN, -C(=O)R<aa>, -C(=O)N(R<cc>)2, -CO2R<aa>, -SO2R<aa>, -C(=NR<bb>)R<aa>, -C(=NR<cc>)OR<aa>, -C(=NR<cc>)N(R<cc>)2, -SO2N(R<cc>)2, -SO2R<cc>, -SO2OR<cc>, -SOR<aa>, -C(=S)N(R<cc>)2, -C(=O)SR<cc>, -C(=S)SR<cc>, -P(=O)2R<aa>, -P(=O)(R<aa>)2, -P(=O)2N(R<cc>)2, -P(=O)(NR<cc>)2, C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14-člani heterociklil, C6-14aril i 5-14-člani heteroaril, ili dve R<cc>grupe vezane za atom azota su spojene tako da formiraju 3-14-člani heterociklil ili 5-14-člani heteroaril prsten, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<dd>grupa, i pri čemu R<aa>, R<bb>, R<cc>i R<dd>su kao što su definisani u prethodnom tekstu.

[0084] Ovi i ostali primeri supstituenata su opisani detaljnije u Detaljnom opisu, Primerima i patentnim zahtevima. Pronalazak nije određen tako da bude ograničen ni na koji način gore navedenim primerima spiskova supstituenata.

Ostale definicije

[0085] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" označava one soli koje su, unutar obima racionalne medicinske procene, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično i proporcionalne su sa razumnim odnosom koristi/rizika. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u stanju tehnike. Na

2

primer, Berge et al., detaljno opisuju farmaceutski prihvatljive soli u J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja ovog pronalaska obuhvataju one poreklom od pogodnih neorganskih i organskih kiselina i baza. Primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih kiselih adicionih soli su soli amino grupe formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina i perhlorna kiselina ili sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina ili malonska kiselina ili upotrebom ostalih postupaka korišćenih u stanju tehnike kao što je jonska izmena. Ostale farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, format, fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrojodid, 2-hidroksi-etansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat, p-toluensulfonat, undekanoat, valerat soli i slično. Farmaceutski prihvatljive soli poreklom od odgovarajućih baza obuhvataju soli alkalnih metala, zemnoalkalnih metala, amonijuma i N<+>(C1-4alkil)4. Reprezentativne soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala obuhvataju soli natrijuma, litijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma i slično. Dodatne farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju, kada je odgovarajuće, netoksične amonijum, kvaternarne amonijum i amin katjone formirane upotrebom protiv-jona kao što su halogenid, hidroksid, karboksilat, sulfat, fosfat, nitrat, niži alkil sulfonat i aril sulfonat.

[0086] "Subjekat" za koga se razmatra primena obuhvata, ali bez ograničenja na, ljude (tj., muški ili ženski pol bilo koje starosne grupe, npr., pedijatrijskog subjekta (npr, bebu, dete, adolescenta) ili adultnog subjekta (npr., mladog adulta, srednjih godina ili starijeg adulta)) i/ili nehumanu životinju, npr., sisara kao što su primati (npr., makaki majmuni, rezus majmuni), stoku, svinje, konje, ovce, koze, glodare, mačke i/ili pse. U određenim primerima izvođenja, subjekat je čovek. U određenim primerima izvođenja, subjekat je nehumana životinja. Termin "čovek," "pacijent," i "subjekat" su ovde korišćeni naizmenično.

[0087] Bolest, poremećaj i stanje su korišćeni ovde naizmenično.

[0088] Kao što su ovde korišćeni i osim ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "lečenje," "lečiti" i "tretman" označava delovanje koje se javlja dok subjekat pati od naznačene bolesti, poremećaja ili stanja, koje smanjuje težinu bolesti, poremećaja ili stanja, ili odlaže ili usporava napredovanje bolesti, poremećaja ili stanja ("terapeutski tretman"), i takođe označava delovanje koje se javlja pre nego što subjekat počne da pati od naznačene bolesti, poremećaja ili stanja ("profilaktički tretman").

[0089] Uopšteno, "efikasna količina" jedinjenja označava količinu dovoljnu da se izazove željeni biološki odgovor. Kao što će biti jasno stručnjacima iz date oblasti tehnike, efikasna količina jedinjenja prema pronalasku može da varira u zavisnosti od takvih faktora kao što su željena biološka krajnja tačka, farmakokinetika jedinjenja, bolest koja se leči, način primene i starost, zdravlje i stanje subjekta. Efikasna količina obuhvata terapeutski i profilaktički tretman.

[0090] Kao što je ovde korišćena i osim ukoliko nije drugačije naznačeno, "terapeutski efikasna količina" jedinjenja je količina dovoljna da se obezbedi terapeutska korist u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja, ili da se odloži ili minimizuje jedan ili više simptoma povezanih sa bolešću, poremećajem ili stanjem. Terapeutski efikasna količina jedinjenja označava količinu terapeutskog sredstva, pojedinačno ili u kombinaciji sa ostalim terapijama, koja obezbeđuje terapeutsku korist u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja. Termin "terapeutski efikasna količina" može da obuhvata količinu koja poboljšava ukupnu terapiju, smanjuje ili izbegava simptome ili uzroke bolesti ili stanja, ili pojačava terapeutsku efikasnost drugog terapeutskog sredstva.

[0091] Kao što je ovde korišćena, i osim ukoliko nije drugačije naznačeno, "profilaktički efikasna količina" jedinjenja je količina koja je dovoljna da spreči bolest, poremećaj ili stanje, ili jedan ili više simptoma povezanih sa bolešću, poremećajem ili stanjem, ili da spreči njenu ponovnu pojavu. Profilaktički efikasna količina jedinjenja označava količinu terapeutskog sredstva, pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim sredstvima, koja obezbeđuje profilaktičku korist u prevenciji bolesti, poremećaja ili stanja. Termin "profilaktički efikasna količina" može da obuhvata količinu koja poboljšava ukupnu profilaksu ili pojačava profilaktičku efikasnost drugog profilaktičkog sredstva.

Detaljan opis određenih primera izvođenja prema pronalasku

[0092] Kao što je generalno ovde opisano, predmetni pronalazak obezbeđuje oksisterole korisne za prevenciju i/ili lečenje širokog opsega poremećaja, uključujući, ali bez ograničenja na, NMDA-posredovane poremećaje.

Jedinjenja

[0093] U jednom aspektu, ovde su obezbeđena jedinjenja prema formuli (I):

2

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, gde: R<1>je vodonik ili C1-C6alkil; svaki od R<2>i R<3>je nezavisno vodonik, C1-C6alkil ili karbociklil, ili R<2>i R<3>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3-8-člani prsten; R<6>je odsutan ili vodonik; R<11a>je vodonik ili C1-C6alkil (npr., metil) i R<11b>je -OH, ili C1-C6alkil, ili su R<11a>i R<11b>spojeni zajedno tako da obrazuju okso; i predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu, pri čemu kada je jedno dvoguba veza, drugo je jednoguba veza; i kada je jedno od dvoguba veza, R<6>je odsutan.

[0094] U nekim primerima izvođenja, R<11a>i R<11b>nisu spojeni zajedno tako da formiraju okso.

[0095] U nekim primerima izvođenja, R<1>je C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, R<1>je vodonik, metil ili etil, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3, ili -CH2OCH2CH3. U nekim primerima izvođenja, R<1>je nesupstituisani C1-6alkil (npr., -CH3ili -CH2CH3). U nekim primerima izvođenja, R<1>je vodonik. U nekim primerima izvođenja, R<1>je -CH3. U nekim primerima izvođenja, R<1>je -CH2CH3.

[0096] U nekim primerima izvođenja, svaki od R<2>i R<3>je nezavisno vodonik, metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, butil (npr., terc-butil), -CF3, ili -CH2CF3. U nekim primerima izvođenja, svaki od R<2>i R<3>je nezavisno metil, izopropil, ili terc-butil.

[0097] U nekim primerima izvođenja, R<2>je vodonik, metil, etil, ili -CF3.

[0098] U nekim primerima izvođenja, R<3>je metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, butil (npr., terc-butil), -CF3, ili -CH2CF3.

[0099] U nekim primerima izvođenja, R<11a>je vodonik i R<11b>je -OH. U nekim primerima izvođenja, R<11a>je C1-C6alkil (npr., metil) i R<11b>je -OH. U nekim primerima izvođenja, R<11a>i R<11b>su spojeni zajedno tako da formiraju okso.

[0100] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (I-A) ili formule (I-B):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0101] U nekim primerima izvođenja, svako od je jednoguba veza.

2

[0102] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (II):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0103] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (II) je jedinjenje formule (II-A) ili formul

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0104] U nekim primerima izvođenja, R<1>je C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, R<1>je vodonik, metil, etil, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3, ili -CH2OCH2CH3.

[0105] U nekim primerima izvođenja, svaki od R<2>i R<3>je nezavisno vodonik, metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, butil (npr., terc-butil), -CF3, ili -CH2CF3.

[0106] U nekim primerima izvođenja, R<2>je vodonik, metil, etil, ili -CF3.

[0107] U nekim primerima izvođenja, R<3>je metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, butil, -CF3, ili -CH2CF3.

[0108] U jednom aspektu, ovde je obezbeđeno jedinjenje izabrano iz grupe koja sa sastoji od:

2

[0109] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja izabranog iz grupe koja se sastoji od:

i

2

[0110] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (III):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0111] U nekim primerima izvođenja, R<1>je C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, R<1>je vodonik. U nekim primerima izvođenja, R<1>je -CH2CH3. U nekim primerima izvođenja, R<1>je vodonik, metil, etil, - CHF2, -CF3, -CH2OCH3, ili -CH2OCH2CH3.

[0112] U nekim primerima izvođenja, svaki od R<2>i R<3>je nezavisno vodonik, metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, butil (npr., terc-butil), -CF3, ili -CH2CF3.

[0113] U nekim primerima izvođenja, R<2>je vodonik, metil, etil, ili -CF3.

[0114] U nekim primerima izvođenja, R<3>je metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, butil (npr., terc-butil), -CF3, ili -CH2CF3.

Alternativni primeri izvođenja

[0115] U alternativnom primeru izvođenja, ovde opisana jedinjenja takođe mogu da sadrže jednu ili više izotopskih supstitucija. Na primer, vodonik može da bude<2>H (D ili deuterijum) ili<3>H (T ili tricijum); ugljenik može da bude, na primer,<13>C ili<14>C; kiseonik može da bude, na primer,<18>O; azot može da bude, na primer,<15>N, i slično. U drugim primerima izvođenja, konkretni izoptop (npr.,<3>H,<13>C,<14>C,<18>O, ili<15>N) može da predstavlja najmanje 1%, najmanje 5%, najmanje 10%, najmanje 15%, najmanje 20%, najmanje 25%, najmanje 30%, najmanje 35%, najmanje 40%, najmanje 45%, najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 65%, najmanje 70%, najmanje 75%, najmanje 80%, najmanje 85%, najmanje 90%, najmanje 95%, najmanje 99%, ili najmanje 99.9% od ukupne zastupljenosti izotopa elementa koji zauzima specifično mesto u jedinjenju.

Farmaceutske kompozicije

[0116] U sledećem aspektu, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i efikasnu količinu jedinjenja formule (I).

2

[0117] Kada se koriste kao farmaceutici, jedinjenja koja su ovde data tipično se primenjuju u obliku farmaceutske kompozicije. Takve kompozicije mogu biti pripremljene na način dobro poznat u stanju farmaceutske tehnike i sadrže najmanje jedno aktivno jedinjenje.

[0118] U jednom primeru izvođenja, u vezi sa farmaceutskom kompozicijom, nosač je parenteralni nosač, oralni ili topikalni nosač.

[0119] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutsku kompoziciju za upotrebu kao farmaceutik ili lek.

[0120] Generalno, jedinjenja koja su ovde obezbeđena su primenjena u terapeutski efikasnoj količini. Količina jedinjenja koja je stvarno primenjena tipično će biti određena od strane lekara, u svetlu relevantnih okolnosti, uključujući stanje koje se leči, izabrani put primene, stvarno jedinjenje koje je primenjeno, starost, telesnu težinu i odgovor individualnog pacijenta, težinu simptoma pacijenta i slično.

[0121] Farmaceutske kompozicije koje su ovde date mogu biti primenjivane različitim putevima uključujući oralni, rektalni, transdermalni, subkutani, intravenski, intramuskularni i intranazalni. U zavisnosti od nameravanog puta primene, jedinjenja koja su ovde data su poželjno formulisana kao injektabilne ili oralne kompozicije ili kao melemi, kao losioni ili kao flasteri svi za transdermalnu primenu.

[0122] Kompozicije za oralnu primenu mogu imati oblik obimnih tečnih rastvora ili suspenzija, ili praškova u balku. Uobičajenije, međutim, kompozicije su predstavljene u oblicima jedinične doze da bi se olakšalo tačno doziranje. Termin "oblici jedinične doze" označava fizički posebne jedinice pogodne kao jedinične doze za humane subjekte i ostale sisare, svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala izračunatu tako da proizvodi željeni terapeutski efekat, u vezi sa pogodnim farmaceutskim ekscipijensom. Tipični oblici jedinične doze obuhvataju prethodno punjene, prethodno merene ampule ili špriceve tečnih kompozicija ili pilula, tableta, kapsula ili slično u slučaju čvrstih kompozicija. U takvim kompozicijama, jedinjenje je obično manja komponenta (od oko 0.1 do oko 50% prema težini ili poželjno od oko 1 do oko 40% prema težini) pri čemu je ostatak različiti vehikulumi ili nosači i pomoćna sredstva za obradu korisna za formiranje željenog oblika doze.

[0123] Tečni oblici pogodni za oralnu primenu mogu da obuhvataju pogodan vodeni ili nevodeni vehikulum sa puferima, suspendujućim ili dispergujućim sredstvima, bojama, sredstvima za poboljšanje ukusa i slično. Čvrsti oblici mogu da obuhvataju, na primer, bilo koji od sledećih sastojaka ili jedinjenja slične prirode: vezujuće sredstvo kao što je mikrokristalna celuloza, tragantova guma ili želatin; ekscipijens kao što je skrob ili laktoza, sredstvo za raspadanje kao što je alginska kiselina, Primogel ili kukuruzni skrob; lubrikant kao što je magnezijum stearat; klizajuće sredstvo kao što je koloidni silicijum dioksid; zaslađivač kao što je saharoza ili saharin; ili sredstvo za poboljšanje ukusa kao što je nana, metil salicilat ili aroma narandže.

[0124] Injektabilne kompozicije su tipično bazirane na injektabilnom sterilnom fiziološkom rastvoru ili fosfatno-puferisanom fiziološkom rastvoru ili drugim injektabilnim nosačima poznatim u stanju tehnike. Kao pre, aktivno jedinjenje u takvim kompozicijama je tipično manja komponenta, često od oko 0.05 do 10 težinskih %, pri čemu je ostatak injektabilni nosač i slično.

[0125] Transdermalne kompozicije su tipično formulisane kao topikalna mast ili krema koja sadrži aktivni sastojak (sastojke), generalno u količini u opsegu od oko 0.01 do oko 20 težinskih %, poželjno od oko 0.1 do oko 20 težinskih %, poželjno od oko 0.1 do oko 10 težinskih %, i poželjnije od oko 0.5 do oko 15 težinskih %. Kada su formulisani kao mast, aktivni sastojci će tipično biti kombinovani sa parafinskom ili bazom masti koja se meša sa vodom. Alternativno, aktivni sastojci mogu biti formulisani u kremi sa, na primer bazom kreme ulje-u-vodi. Takve transdermalne formulacije su dobro poznate u stanju tehnike i generalno obuhvataju dodatne sastojke za pojačanje dermalnog prodiranja i stabilnosti aktivnih sastojaka ili formulacije. Sve takve poznate transdermalne formulacije i sastojci su uključeni unutar obima koji je ovde dat.

[0126] Jedinjenja koja su ovde data takođe mogu biti primenjivana pomoću transdermalnog uređaja. Prema tome, transdermalna primena može se postići upotrebom flastera bilo tipa rezervoara ili porozne membrane, ili podvrste čvrstog matriksa.

[0127] Gore opisane komponente za oralno primenljive, injektabilne ili topikalno primenljive kompozicije su samo reprezentativne. Ostali materijali kao i tehnike obrade i slično su navedeni u delu 8 u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.

[0128] Gore opisane komponente za oralno primenljive, injektabilne ili topikalno primenljive kompozicije su samo reprezentativne. Ostali materijali kao i tehnike obrade i slično su navedeni u delu 8 u Remington’s The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, Publisher: Lippincott Williams & Wilkins.

[0129] Jedinjenja ovog pronalaska takođe mogu biti primenjivana u oblicima za produžene oslobađanje ili iz sistema za isporuku produženu leka. Opis reprezentativnih materijala sa produženim oslobađanjem mogu se naći u Remington’s Pharmaceutical Sciences.

[0130] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljive formulacije jedinjenja formule (I). U jednom primeru izvođenja, formulacija sadrži vodu. U sledećem primeru izvođenja, formulacija sadrži derivat ciklodekstrina. Najčešći ciklodekstrini su α-, β- i γciklodekstrini koji se sastoje od 6, 7 i 8 α-1,4-vezanih glukozinih jedinica, respektivno, koji izborno sadrže jedan ili više supstituenata na vezanim šećernim ostacima, koji obuhvataju, ali bez ograničenja na, metilovanu, hidroksialkilovanu, acilovanu i sulfoalkiletarsku supstituciju. U

1

određenim primerima izvođenja, ciklodekstrin je sulfoalkil etar β-ciklodekstrin, npr., na primer, sulfobutil etar β-ciklodekstrin, takođe poznat kao CAPTISOL<®>. Videti, npr., U.S. 5,376,645. U određenim primerima izvođenja, formulacija sadrži heksapropil-β-ciklodekstrin. U posebnom primeru izvođenja, formulacija sadrži heksapropil-β-ciklodekstrin (10-50% u vodi).

[0131] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so jedinjenja formule (I). Kiselina koja može biti korišćena za pripremu farmaceutski prihvatljive soli je ona koja formira netoksičnu kiselu adicionu so, tj., so koja sadrži farmakološki prihvatljive anjone kao što su hidrohlorid, hidrojodid, hidrobromid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, acetat, laktat, citrat, tartrat, sukcinat, maleat, fumarat, benzoat, para-toluensulfonat i slično.

[0132] Sledeći primeri formulacije ilustruju reprezentativne farmaceutske kompozicije koje mogu biti pripremljene u skladu sa ovim pronalaskom. Predmetni pronalazak, međutim, nije ograničen na sledeće farmaceutske kompozicije.

[0133] Primeri formulacije 1 - Tablete: Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 240-270 mg tablete (80-90 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tabletiranje.

[0134] Primeri formulacije 2 - Kapsule: Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može biti mešano kao suvi prah sa skrobnim razblaživačem u približnom težinskom odnosu 1:1. Smeša je punjena u 250 mg kapsule (125 mg aktivnog jedinjenja po kapsuli).

[0135] Primeri formulacije 3 - Tečnost: Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so (125 mg) može biti mešano sa saharozom (1.75 g) i ksantan gumom (4 mg) i dobijena smeša može biti mešana, propuštena kroz mrežu br. 10 U.S. sita, i zatim mešana sa prethodno pripremljenim rastvorom mikrokristalne celuloze i natrijum karboksimetil celuloze (11:89, 50 mg) u vodi. Natrijum benzoat (10 mg), sredstvo za poboljšanje ukusa i boja su razblaženi vodom i dodati uz mešanje. Dovoljno vode zatim može biti dodato da bi se proizvela ukupna zapremina od 5 mL.

[0136] Primeri formulacije 4 - Tablete: Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 450-900 mg tablete (150-300 mg aktivnog jedinjenja) u presi za tabletiranje.

2

[0137] Primeri formulacije 5 - Injekcija: Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može biti rastvoreno ili suspendovano u puferisanom sterilnom injektabilnom vodenom medijumu fiziološkog rastvora do koncentracije od približno 5 mg/mL.

[0138] Primeri formulacije 6 - Tablete: Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu od 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 90-150 mg tablete (30-50 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tabletiranje.

[0139] Primeri formulacije 7 - Tablete: Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu od 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 30-90 mg tablete (10-30 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tabletiranje.

[0140] Primeri formulacije 8 - Tablete: Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu od 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 0.3-30 mg tablete (0.1-10 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tabletiranje.

[0141] Primeri formulacije 9 - Tablete: Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu od 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 150-240 mg tablete (50-80 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tabletiranje.

[0142] Primeri formulacije 10 - Tablete: Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu od 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 270-450 mg tablete (90-150 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tabletiranje.

[0143] Nivo doze injekcije je u opsegu od oko 0.1 mg/kg/čas do najmanje 10 mg/kg/čas, svi od oko 1 do oko 120 časova i naročito 24 do 96 časova. Može da bude primenjeno i početno punjenje bolus injekcije od oko 0.1 mg/kg do oko 10 mg/kg ili više, kako bi se postigli adekvatni nivoi u ravnotežnom stanju. Ne očekuje se da maksimalna ukupna doza prelazi oko 2 g/dan kod humanog pacijenta mase 40 do 80 kg.

[0144] Za prevenciju i/ili lečenje dugotrajnih stanja, režim za lečenje se obično proteže tokom mnogih meseci ili godina tako da je oralno doziranje poželjno za pacijentovu udobnost i toleranciju. Sa oralnim doziranjem, jedna do pet i naročito dve do četiri i tipično tri oralne doze na dan su reprezentativni režimi. Upotrebom ovih obrazaca doziranja, svaka doza obezbeđuje od oko 0.01 do oko 20 mg/kg ovde obezbeđenog jedinjenja, sa poželjnim dozama od kojih svaka daje od oko 0.1 do oko 10 mg/kg i naročito oko 1 do oko 5 mg/kg.

[0145] Transdermalne doze su generalno izabrane tako da obezbede slične ili niže nivoe od onih koji se postižu upotrebom injekcionih doza.

[0146] Kada se koriste za prevenciju početka poremećaja CNS-a, jedinjenja obezbeđena ovde će biti primenjivana na subjekta koji je u riziku od razvoja stanja, tipično po savetu i pod nadzorom lekara, u nivoima doze opisanim u prethodnom tekstu. Subjekti koji su u riziku za razvoj određenog stanja generalno obuhvataju one koji imaju porodičnu istoriju stanja, ili oni koji su identifikovani genetičkim testiranjem ili skriningom kao naročito podložni za razvoj stanja.

Medicinske indikacije

[0147] Jedinjenja predmetnog pronalaska, npr., jedinjenje formule (I) i njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što su ovde opisani, su generalno dizajnirani za modulaciju funkcije NMDA i prema tome da deluju kao oksisteroli za lečenje i prevenciju, npr., stanja povezanih sa CNS-om kod subjekta. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja opisana ovde, npr., jedinjenje formule (I) i njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što su ovde opisani, su generalno dizajnirani tako da prodru kroz krvno-moždanu barijeru (npr., dizajnirani tako da se transportuju kroz krvnomoždanu barijeru). Modulacija, kao što je ovde korišćena, označava, na primer, inhibiciju ili potencijaciju funkcije NMDA receptora. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, deluju kao negativni alosterni modulator (NAM) NMDA, i inhibiraju funkciju NMDA receptora. U određenim primerima izvođenja, predmetni pronalazak, npr., jedinjenje formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, deluju kao pozitivni alosterni modulatori (PAM) NMDA, i pojačavaju funkciju NMDA receptora. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, blokira ili redukuje potencijaciju ili inhibiciju funkcije NMDA receptora prirodnim supstratom. Takva jedinjenja ne deluju kao negativni alosterni modulatori (NAM) ili pozitivni alosterni modulatori (PAM) NMDA. U nekim primerima izvođenja, poremećaj je kancer. U nekim primerima izvođenja, poremećaj je dijabetes. U nekim primerima izvođenja, poremećaj je poremećaj sinteze sterola. U nekim primerima izvođenja, poremećaj je gastrointestinalni (GI) poremećaj, npr., konstipacija, sindrom iritabilnog creva (IBS), inflamatorna bolest creva (IBD) (npr., ulcerozni kolitis, Kronova bolest), strukturni poremećaji koji pogađaju GI, analni poremećaji (npr., hemoroidi, unutrašnji hemoroidi, spoljašnji hemoroidi, analne fisure, perianalni

4

apscesi, analna fistula), polipi debelog creva, kancer, ili kolitis. U nekim primerima izvođenja, poremećaj je inflamatorna bolest creva.

[0148] Primeri stanja povezanih sa modulacijom NMDA obuhvataju, ali bez ograničenja na, gastrointestinalni (GI) poremećaj, npr., konstipacija, sindrom iritabilnog creva (IBS), inflamatorna bolest creva (IBD) (npr., ulcerozni kolitis, Kronova bolest), strukturni poremećaji koji pogađaju GI, analni poremećaji (npr., hemoroidi, unutrašnji hemoroidi, spoljašnji hemoroidi, analne fisure, perianalni apscesi, analna fistula), polipi debelog creva, kancer, kolitis, i stanja CNS-a, npr., kao što su ovde opisani.

[0149] Primeri stanja (npr., stanja CNS-a) povezanih sa modulacijom NMDA obuhvataju, ali bez ograničenja, poremećaje prilagođavanja, poremećaje anksioznosti (uključujući opsesivnokompulzivni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, socijalnu fobiju, generalizovani anksiozni poremećaj), kognitivne poremećaje (uključujući Alzheimer-ovu bolest i druge oblike demencije uključujući kortiko-bazalnu demenciju-progresivnu supranuklearnu paralizu, frontalno-temporalnu demenciju, primarnu progresivnu afaziju, demenciju kod Parkinsonove bolesti i demenciju sa Levijevim telašcima), disocijativne poremećaje, poremećaje ishrane, poremećaje raspoloženja (uključujući depresiju (npr., postpartalnu depresiju), bipolarni poremećaj, distimični poremećaj, suicidnost), šizofreniju ili druge psihotične poremećaje (uključujući šizoafektivni poremećaj), poremećaje spavanja (uključujući insomniju), poremećaje povezane sa zloupotrebom supstanci, poremećaje ličnosti (uključujući opsesivno-kompulzivni poremećaj ličnosti), poremećaje iz spektra autizma (uključujući one koji uključuju mutacije Shank grupe proteina (npr., Shank3)), neurorazvojne poremećaje (uključujući Rett-ov sindrom), multiplu sklerozu, poremećaje sinteze sterola, Smith-Lemli-Optiz-ov sindrom, bol (uključujući akutni bol, hronični bol i neuropatski bol), poremećaje napada (uključujući status epileptikus i monogene oblike epilepsije kao što je Dravet-ova bolest, tuberozni sklerozni kompleks (TSC) i infantilni spazmi), moždani udar, subarahnoidno krvarenje, intracerebralno krvarenje, cerebralnu ishemiju, traumatsku povredu mozga, poremećaje kretanja (uključujući Huntingtonovu bolest i Parkinsonovu bolest), poremećaj pažnje, poremećaj pažnje sa hiperaktivnošću, metaboličke encefalopatije (uključujući fenilketoneuriju), postpartalnu psihozu, sindrome povezane sa visokim titrovima antitela protiv receptora NMDA (uključujući encefalitis izazvan antitelima protiv receptora NMDA), neurodegenerativne poremećaje, neuroinflamaciju, neuropsihijatrijski lupus, Niemann-Pick C poremećaj i tinitus.

[0150] U određenim primerima izvođenja, jedinjenja predmetnog pronalaska, npr., jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu da se koriste za indukciju sedacije ili anestezije.

[0151] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, korisno je u lečenju ili prevenciji poremećaja prilagođavanja, poremećaja anksioznosti (uključujući opsesivno-kompulzivni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, socijalnu fobiju, generalizovani anksiozni poremećaj), kognitivnih poremećaja (uključujući Alzheimer-ovu bolest i druge oblike demencije uključujući kortiko-bazalnu demencijuprogresivnu supranuklearnu paralizu, frontalno-temporalnu demenciju, primarnu progresivnu afaziju, demenciju kod Parkinsonove bolesti i demenciju sa Levijevim telašcima), disocijativnih poremećaja, poremećaja ishrane, poremećaja raspoloženja (uključujući depresiju (npr., postpartalnu depresiju), bipolarni poremećaj, distimični poremećaj, suicidnost), šizofrenije ili drugih psihotičnih poremećaja (uključujući šizoafektivni poremećaj), poremećaja spavanja (uključujući insomniju), poremećaja povezanih sa zloupotrebom supstanci, poremećaja ličnosti (uključujući opsesivno-kompulzivni poremećaj ličnosti), poremećaja iz spektra autizma (uključujući one koji uključuju mutacije Shank grupe proteina (npr., Shank3)), neurorazvojnih poremećaja (uključujući Rett-ov sindrom), multiple skleroze, poremećaja sinteze sterola, Smith-Lemli-Optiz-ovog sindroma, bola (uključujući akutni bol, hronični bol i neuropatski bol), poremećaja napada (uključujući status epileptikus i monogene oblike epilepsije kao što je Dravet-ova bolest, tuberozni sklerozni kompleks (TSC) i infantilni spazmi), moždanog udara, subarahnoidnog krvarenja, intracerebralnog krvarenja, cerebralne ishemije, traumatske povrede mozga, poremećaja kretanja (uključujući Huntingtonovu bolest i Parkinsonovu bolest), poremećaja pažnje, poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću, metaboličkih encefalopatija (uključujući fenilketoneuriju), postpartalne psihoze, sindroma povezanih sa visokim titrovima antitela protiv receptora NMDA (uključujući encefalitis izazvan antitelima protiv receptora NMDA), neurodegenerativnih poremećaja, neuroinflamacije, neuropsihijatrijskog lupusa, Niemann-Pick C poremećaja i tinitusa.

[0152] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, korisno je u lečenju ili prevenciji poremećaja prilagođavanja, poremećaja anksioznosti (uključujući opsesivno-kompulzivni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, socijalnu fobiju, generalizovani anksiozni poremećaj), kognitivnih poremećaja (uključujući Alzheimer-ovu bolest i druge oblike demencije uključujući kortiko-bazalnu demencijuprogresivnu supranuklearnu paralizu, frontalno-temporalnu demenciju, primarnu progresivnu afaziju, demenciju kod Parkinsonove bolesti i demenciju sa Levijevim telašcima), poremećaja povezanih sa zloupotrebom supstanci, disocijativnih poremećaja, poremećaja ishrane, poremećaja raspoloženja (uključujući depresiju (npr., postpartalnu depresiju), bipolarni poremećaj, distimični poremećaj, suicidnost), šizofrenije ili drugih psihotičnih poremećaja (uključujući šizoafektivni poremećaj), poremećaja ličnosti (uključujući opsesivno-kompulzivni poremećaj ličnosti), poremećaja iz spektra autizma (uključujući one koji uključuju mutacije Shank grupe proteina (npr., Shank3)), ili postpartalne psihoze.

[0153] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, korisno je u lečenju ili prevenciji neurorazvojnih poremećaja (uključujući Rett-ov sindrom), multiple skleroze, poremećaja sinteze sterola, Smith-Lemli-Optiz-ovog sindroma, bola (uključujući akutni bol, hronični bol i neuropatski bol), poremećaja napada (uključujući status epileptikus i monogene oblike epilepsije kao što je Dravet-ova bolest, tuberozni sklerozni kompleks (TSC) i infantilni spazmi), moždanog udara, subarahnoidnog krvarenja, intracerebralnog krvarenja, cerebralne ishemije, traumatske povrede mozga, poremećaja kretanja (uključujući Huntingtonovu bolest i Parkinsonovu bolest), poremećaja pažnje, poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću, metaboličkih encefalopatija (uključujući fenilketoneuriju), sindroma povezanih sa visokim titrovima antitela protiv receptora NMDA (uključujući encefalitis izazvan antitelima protiv receptora NMDA), neurodegenerativnih poremećaja, neuroinflamacije, neuropsihijatrijskog lupusa, Niemann-Pick C poremećaja i tinitusa.

[0154] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje pronalaska, npr., jedinjenje formule (I) koje deluje kao PAM funkcije NMDA receptora može da bude korisno u lečenju ili prevenciji stanja (npr., stanja povezanih sa CNS-om) uključujući šizofreniju ili druge psihotične poremećaje (uključujući šizoafektivni poremećaj), poremećaje spavanja (uključujući insomniju), poremećaje iz spektra autizma (uključujući one koji uključuju mutacije Shank grupe proteina (npr., Shank3)), multiplu sklerozu, poremećaje kretanja (uključujući Huntingtonovu bolest i Parkinsonovu bolest), poremećaj pažnje, poremećaj pažnje sa hiperaktivnošću, metaboličke encefalopatije (uključujući fenilketoneuriju), postpartalnu psihozu i sindrome povezane sa visokim titrovima antitela protiv receptora NMDA (uključujući encefalitis izazvan antitelima protiv receptora NMDA).

[0155] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje pronalaska, npr., jedinjenje formule (I) koje deluje kao NAM funkcije NMDA receptora može da bude korisno u lečenju ili prevenciji stanja (npr., stanja povezanih sa CNS-om) uključujući poremećaje anksioznosti (uključujući opsesivnokompulzivni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, socijalnu fobiju, generalizovani anksiozni poremećaj), poremećaje raspoloženja (uključujući depresiju (npr., postpartalnu depresiju), bipolarni poremećaj, distimični poremećaj, suicidnost), poremećaje ličnosti (uključujući opsesivno-kompulzivni poremećaj ličnosti), neurorazvojne poremećaje (uključujući Rett-ov sindrom), bol (uključujući akutni i hronični bol), poremećaje napada (uključujući status epileptikus i monogene oblike epilepsije kao što je Dravet-ova bolest i tuberozni sklerozni kompleks (TSC)), moždani udar, traumatsku povredu mozga, poremećaje prilagođavanja, neuropsihijatrijski lupus i tinitus.

[0156] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje pronalaska, npr., jedinjenje formule (I) koje deluje kao PAM ili NAM funkcije NMDA receptora može da bude korisno u lečenju ili prevenciji stanja (npr., stanja povezanih sa CNS-om) uključujući kognitivne poremećaje (uključujući Alzheimer-ovu bolest i druge oblike demencije uključujući kortiko-bazalnu demenciju-progresivnu supranuklearnu paralizu, frontalno-temporalnu demenciju, primarnu progresivnu afaziju, demenciju kod Parkinsonove bolesti i demenciju sa Levijevim telašcima), poremećaje sinteze sterola i poremećaje ishrane.

[0157] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju ekscitabilnosti mozga kod subjekta koji je podložan ili pogođen stanjem povezanim sa ekscitabilnošću mozga, koji obuhvata davanje subjektu efikasne količine jedinjenja predmetnog pronalaska, npr., jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0158] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak daje kombinaciju jedinjenja prema predmetnom pronalasku, npr., jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i drugog farmakološki aktivnog sredstva. Jedinjenja koja su ovde data mogu biti primenjivana kao jedino aktivno sredstvo ili ona mogu biti primenjivana u kombinaciji sa drugim sredstvima. Primena u kombinaciji može da se izvede pomoću bilo koje tehnike očigledne stručnjacima iz date oblasti tehnike, uključujući, na primer, posebnu, uzastopnu, istovremenu i naizmeničnu primenu.

Poremećaji kretanja

[0159] Ovde su takođe opisana jedinjenja pronalaska za upotrebu u postupcima za lečenje poremećaja kretanja. Kako se ovde koristi, "poremećaji kretanja" se odnose na različite bolesti i poremećaje koji su povezani sa hiperkinetičkim poremećajima kretanja i srodnim abnormalnostima u kontroli mišića. Primeri poremećaja kretanja uključuju, ali nisu ograničeni na, Parkinsonovu bolest i parkinsonizam (posebno definisan bradikinezijom), distoniju, horeu i Huntingtonovu bolest, ataksiju, tremor (npr. esencijalni tremor), mioklonus i preteranu reakciju trzanja, tikove i Tourett-ov sindrom, sindrom nemirnih nogu, sindrom ukočenosti mišića i poremećaje hoda.

[0160] Tremor je nevoljno, povremeno ritmično, kontrahovanje i opuštanje mišića koje može da uključuje oscilacije ili trzanje jednog ili više delova tela (npr. šake, ruke, oči, lice, glava, glasnice, trup, noge). Tremor uključuje nasledne, degenerativne i idiopatske poremećaje kao što su Wilson-ova bolest, Parkinsonova bolest, odnosno esencijalni tremor; metaboličke bolesti (npr. tioidno-paratiroidna-, bolest jetre i hipoglikemija); periferne neuropatije (povezane sa bolešću Charcot-Marie-Tooth, Roussy-Levy, dijabetes melitusom, kompleksnim regionalnim sindromom bola); poremećaje izazvane toksinima (nikotin, živa, olovo, CO, mangan, arsen, toluen); izazvane lekovima (narkoleptici, triciklični lekovi, litijum, kokain, alkohol, adrenalin, bronhodilatatori, teofilin, kofein, steroidi, valproat, amiodaron, tiroidni hormoni, vinkristin); i psihogene poremećaje. Klinički tremor se može klasifikovati u fiziološki tremor, pojačani fiziološki tremor, sindrome esencijalnog tremora (uključujući klasični esencijalni tremor, primarni ortostatski tremor i tremor specifičan za zadatak i položaj), distonični tremor, parkinsonski tremor, cerebelarni tremor, Holmes-ov tremor (tj., rubralni tremor), palatinalni tremor, neuropatski tremor, tremor izazvan toksinima ili lekovima i psihogeni tremor. Drugi oblici tremora uključuju cerebelarni tremor ili intencioni tremor, distonički tremor, esencijalni tremor, ortostatički tremor, parkinsonski tremor, fiziološki tremor, psihogeni tremor ili rubralni tremor.

[0161] Cerebelarni tremor ili intencioni tremor je spor, široki tremor ekspremiteta koji se javlja posle svrsishodnog pokreta. Cerebelarni tremor je uzrokovan lezijama u, ili oštećenjem cerebeluma koje je rezultat, npr., tumora, moždanog udara, bolesti (npr., multiple skleroze, nasledne degenerativne bolesti).

[0162] Distonički tremor se javlja kod individua pogođenih distonijom, poremećajem kretanja kod koga produžene nevoljne mišićne kontrakcije izazivaju uvijanje i ponavljajuće pokrete i/ili bolna i abnormalna držanja ili položaje. Distonički tremor može da utiče na bilo koji mišić u telu. Distonički tremori se javljaju nepravilno i često mogu oslabiti kod potpunog odmaranja.

[0163] Esencijalni tremor ili benigni esencijalni tremor je najčešći tip tremora. Esencijalni tremor može biti blag i nepreogresivan kod nekih, i može biti sporo progresivan, počevši na jednoj strani tela, ali pogađa obe strane u roku od 3 godine. Šake su najčešće pogođene, ali takođe mogu biti uključeni glava, glas, jezik, noge i trup. Učestalost tremora može da se smanjuje sa starenjem osobe, ali težina se može povećati. Pojačane emocije, stres, groznica, fizička iscrpljenost ili nizak nivo šećera u krvi mogu da pokrenu tremor i/ili povećaju njegovu težinu. Simptomi se generalno razvijaju tokom vremena i mogu biti i vidljivi i uporni nakon pojave.

[0164] Ortostatički tremor je okarakterisan brzim (npr., više od 12 Hz) ritmičkim mišićnim kontrakcijama koje se javljaju u nogama i trupu neposredno posle ustajanja. Grčevi se osećaju u butinama i nogama i pacijent može da drhti nekontrolisano kada je zamoljen da ustane na jednoj tački. Ortostatički tremor može da se javi kod pacijenata sa esencijalnim tremorom.

[0165] Parkinsonski tremor je uzrokovan oštećenjem struktura unutar mozga koje kontrolišu kretanje. Parkinsonski tremor je često prekursor Parkinsonove bolesti i tipično se beleži kao aktivnost šaka u vidu "valjanja pilula" koja takođe može da pogodi bradu, usne, noge i trup.

Početak parkinsonskog tremora tipično počinje posle 60 godina starosti. Pokreti počnu u jednom udu ili na jednoj strani tela i mogu da napreduju tako da obuhvate drugu stranu.

[0166] Fiziološki tremor može da se javi kod normalnih invidua i nema klinički značaj. Može se videti kod svih grupa voljnih mišića. Fiziološki tremor može biti izazvan određenim lekovima, apstinencijom od alkohola ili medicinskim stanjima uključujući prekomerno aktivnu tiroideu i hipoglikemiju. Tremor klasično ima učestalost od oko 10 Hz.

[0167] Psihogeni tremor ili histerični tremor može da se javi prilikom mirovanja ili u toku posturalnog ili kinetičkog kretanja. Pacijent sa psihogenim tremorom može imati konverzioni poremećaj ili drugu psihijatrijsku bolest.

[0168] Rubralni tremor je okarakterisan grubim sporim tremorom koji može biti prisutan prilikom mirovanja, u držanju i sa namerom. Tremor je povezan sa stanjima koja pogađaju crveno jedro u srednjem mozgu, klasičnim neuobičajenim moždanim udarima.

[0169] Parkinsonova bolest utiče na nervne ćelije u mozgu koje proizvode dopamin. Simptomi uključuju rigidnost mišića, drhtanje i promene u govoru i hodu. Parkinsonizam karakterišu tremor, bradikinezija, krutost i posturalna nestabilnost. Parkinsonizam ima slične simptome onima koji se javljaju kod Parkinsonove bolesti, ali predstavlja kompleks simptoma, a ne progresivnu neurodegenerativnu bolest.

[0170] Distonija je poremećaj kretanja koji karakterišu stalne ili povremene kontrakcije mišića koje izazivaju abnormalne, često ponavljajuće pokrete ili položaje. Distonični pokreti mogu biti ponavljajući, pokreti uvrtanja i mogu biti drhtavi. Distonija se često pokreće ili pogoršava voljnim pokretima i povezana je sa prekomernom aktivacijom mišića.

[0171] Horea je neurološki poremećaj koji karakterišu nevoljni pokreti trzanja koji tipično zahvataju ramena, bokove i lice.

[0172] Huntingtonova bolest je nasledna bolest koja uzrokuje propadanje nervnih ćelija u mozgu. Simptomi uključuju nekontrolisane pokrete, nespretnost i probleme sa ravnotežom. Huntingtonova bolest može da ometa hodanje, razgovor i gutanje.

[0173] Ataksija se odnosi na gubitak potpune kontrole nad telesnim pokretima i može da utiče na prste, šake, ruke, noge, telo, govor i pokrete očiju.

[0174] Mioklonus i preterana reakcija trzanja (startle-eng.) je odgovor na iznenadni i neočekivani stimulus, koji može biti akustičan, taktilni, vizuelni ili vestibularni.

[0175] Tikovi su nevoljni pokreti koji se obično javljaju iznenada, kratki, ponavljajući, ali neritmički, obično oponašaju normalno ponašanje i često se javljaju u pozadini normalnih aktivnosti. Tikovi se mogu klasifikovati kao motorički ili vokalni, motorički tikovi su povezani sa pokretima, dok su vokalni tikovi povezani sa zvukom. Tikovi se mogu okarakterisati kao

4

jednostavni ili složeni. Na primer, jednostavni motorički tikovi uključuju samo nekoliko mišića ograničenih na određeni deo tela.

[0176] Tourette-ov sindrom je nasledni neuropsihijatrijski poremećaj koji se javlja u detinjstvu, okarakterisan višestrukim motoričkim tikovima i najmanje jednim vokalnim tikom.

[0177] Sindrom nemirnih nogu je neurološki senzomotorni poremećaj koji karakteriše neodoljiva potreba za pomeranjem nogu u mirovanju.

[0178] Sindrom ukočenosti mišića je progresivni poremećaj kretanja koji karakterišu nevoljni bolni grčevi i ukočenost mišića, koji obično zahvataju donji deo leđa i noge. Obično rezultira hodom sa ukočenim nogama sa prekomernom lumbalnom hiperlordozom. Tipično se uočavaju karakteristične abnormalnosti na EMG snimcima sa kontinuiranom aktivnošću motoričke jedinice paraspinalnih aksijalnih mišića. Varijante uključuju „sindrom ukočenih udova“ koji proizvodi fokalnu ukočenost koja tipično utiče na distalne delove nogu i stopala.

[0179] Poremećaji hoda odnose se na abnormalnost u načinu ili stilu hodanja, koja je rezultat neuromuskularnih, artritičnih ili drugih telesnih promena. Hod je klasifikovan prema sistemu odgovornom za abnormalno kretanje i uključuje hemiplegični hod, diplegični hod, neuropatski hod, miopatski hod, parkinsonski hod, horeiformni hod, ataksični hod i senzorni hod.

Poremećaji raspoloženja

[0180] Ovde su obezbeđena i jedinjenja prema pronalasku za upotrebu u postupcima za lečenje poremećaja raspoloženja, na primer, kliničke depresije, postnatalne depresije ili postpartalne depresije, perinatalne depresije, atipične depresije, melanholične depresije, psihotične velike depresije, katatonične depresije, sezonskog afektivnog poremećaja, distimije, duple depresije, depresivnog poremećaja ličnosti, povratne kratke depresije, manjeg depresivnog poremećaja, bipolarnog poremećaja ili maničnog depresivnog poremećaja, depresije uzrokovane hroničnim medicinskim stanjima, depresije rezistentne na tretman, refraktorne depresije, suicidnosti, suicidnih ideja ili suicidnog ponašanja.

[0181] Klinička depresija je takođe poznata kao velika depresija, veliki depresivni poremećaj (MDD), teška depresija, unipolarna depresija, unipolarni poremećaj i povratna depresija, i označava mentalni poremećaj okarakterisan prožimajućim i postojanim lošim raspoloženjem koje je praćeno niskim samopouzdanjem i gubitkom interesa ili zadovoljstva u normalno prijatnim aktivnostima. Neki ljudi sa kliničkom depresijom imaju teškoće sa spavanjem, gubitak telesne težine i generalno se osećaju uznemireni i razdražljivi. Klinička depresija pogađa to kako se individua oseća, razmišlja i ponaša i može dovesti do različitih emocionalnih i fizičkih problema. Individue sa kliničkom depresijom mogu imati teškoće da izvršavaju svakodnevne aktivnosti i individua oseća kao da život nije vredan življenja.

[0182] Postnatalna depresija (PND) je takođe označena kao postpartalna depresija (PPD), i označava tip kliničke depresije koji pogađa žene posle porođaja. Simptomi mogu da obuhvataju tugu, umor, promene u navikama spavanja i ishrane, smanjenu seksualnu želju, epizode plakanja, anksioznost i iritabilnost. U nekim primerima izvođenja, PND je depresija rezistentna na tretman (npr., depresija rezistentna na tretman kao što je ovde opisana). U nekim primerima izvođenja, PND je refraktorna depresija (npr., refraktorna depresija ko što je ovde opisana).

[0183] U nekim primerima izvođenja, subjekt koji ima PND takođe je doživeo depresiju, ili simptom depresije tokom trudnoće. Ova depresija se ovde naziva perinatalna depresija. U jednom primeru izvođenja, subjekt koji pati od perinatalne depresije ima povećan rizik da doživi PND.

[0184] Atipična depresija (AD) je okarakterisana reaktivnošću raspoloženja (npr., paradoksalna anhedonija) i pozitivnošću, značajnim dobitkom na telesnoj težini ili povećanim apetitom. Pacijenti koji pate od AD takođe mogu da ispoljavaju prekomerno spavanje ili somnolenciju (hipersomniju), senzaciju težine udova i značajno narušavanje socijalnog života kao posledicu hipersenzitivnosti na opaženo interpersonalno odbacivanje.

[0185] Melanholična depresija je okarakterisana gubitkom zadovoljstva (anhedonija) u većini ili svim aktivnostima, neuspehom da reaguje na stimuluse zadovoljstva, depresivnim raspoloženjem koje je izraženije nego kog žalosti ili gubitka, prekomernim gubitkom telesne težine ili prekomernom krivicom.

[0186] Psihotična velika depresija (PMD) ili psihotična depresija označava veliku depresivnu epizodu, naročito melanholične prirode, gde individua oseća psihotične simptome kao što su deluzije i halucinacije.

[0187] Katatonična depresija označava veliku depresiju koja obuhvata poremećaje motornog ponašanja i druge simptome. Individua može postati nema i stuporozna, i nepokretna je ili ispoljava besmislene ili bizarne pokrete.

[0188] Sezonski afektivni poremećaj (SAD) označava tip sezonske depresije kod koga individua ima sezonske obrasce depresivnih epizoda koje dolaze u jesen ili zimu.

[0189] Distimija označava stanje povezano sa unipolarnom depresijom, gde su očigledni isti fizički i kognitivni problemi. Oni nisu toliko teški i imaju tendenciju da traju duže (npr., najmanje 2 godine).

[0190] Dupla depresija označava prilično depresivno raspoloženje (distimija) koje traje najmanje 2 godine i isprekidano je periodima velike depresije.

[0191] Depresivni poremećaj ličnosti (DPD) označava poremećaj ličnosti sa depresivnim karakteristikama.

[0192] Povratna kratka depresija (RBD) označava stanje kod koga individue imaju depresivne epizode oko jednom mesečno, pri čemu svaka epizoda traje 2 nedelje ili manje i tipično manje od 2-3 dana.

[0193] Manji depresivni poremećaj ili manja depresija označava depresiju kod koje su najmanje 2 simptoma prisutna tokom 2 nedelje.

[0194] Bipolarni poremećaj ili manični depresivni poremećaj uzrokuje ekstremne promene raspoloženja koje obuhvataju emotivne uspone (manija ili hipomanija) i padove (depresija). U toku perioda manije individua može da oseća ili da se ponaša abnormalno srećno, energično ili iritabilno. One često prave odluke o kojima su slabo razmislili sa malo obzira o posledicama. Potreba za snom je obično smanjena. U toku perioda depresije može biti prisutno plakanje, slab kontakt očima sa drugima i negativan pogleda na život. Rizik od suicida među onima sa ovim poremećajem je visok kod više od 6% preko 20 godina, dok se samopovređivanje javlja kod 30-40%. Ostali problemi sa mentalnim zdravljem kao što je anksiozni poremećaj i poremećaj upotrebe supstance su uobičajeno povezani sa bipolarnim poremećajem.

[0195] Depresija uzrokovana hroničnim medicinskim stanjima označava depresiju uzrokovanu hroničnim medicinskim stanjima kao što je kancer ili hronični bol, hemoterapija, hronični stres.

[0196] Depresija rezistentna na tretman označava stanje kod koga su individue lečene za depresiju, ali se simptomi ne poboljšavaju. Na primer, antidepresivi ili psihološko savetovanje (psihoterapija) ne olakšavaju simptome depresije za individue sa depresijom koja je rezistentna na tretman. U nekim slučajevima, individue sa depresijom rezistentnom na tretman poboljšaju simptome, ali se vraćaju. Refraktorna depresija se javlja kod pacijenata koji pate od depresije koji su rezistentni na standardne farmakološke tretmane, uključujući triciklične antidepresive, MAOI, SSRI i dvostruke i trostruke inhibitore unosa i/ili anksiolitičke lekove, kao i nefarmakološke tretmane (npr., psihoterapija, elektrokonvulzivna terapija, stimulacija nerva vagusa i/ili transkranijalna magnetna stimulacija).

[0197] Suicidnost, suicidne ideje, suicidno ponašanje označavaju tendenciju individue da izvrši suicid. Suicidne ideje označavaju misli o ili neobičnu preokupaciju suicidom. Opseg suicidnih ideja veoma varira, od npr., prolaznih misli do opsežnih misli, detaljnog planiranja, igranja uloge, nepotpunih pokušaja. Simptomi obuhvataju razgovor o suicidu, nabavku sredstava za izvršenje suicida, uzdržavanje od socijalnog kontakta, preokupiranost smrću, osećaj da su u zamci ili beznadežnost o situaciji, povećanje upotrebe alkohola ili lekova, izvođenje rizičnih ili samodestruktivnih stvari, opraštanje od ljudi kao da se više neće videti.

[0198] Simptomi depresije obuhvataju perzistentna anksiozna ili tužna osećanja, osećanja bespomoćnosti, beznadežnost, pesimizam, bezvrednost, nisku energiju, nemir, teškoće sa

4

spavanjem, nesanicu, iritabilnost, umor, motoričke izazove, gubitak interesa u aktivnostima koja donose zadovoljstvo ili hobijima, gubitak koncentracije, gubitak energije, loše samopoštovanje, odsustvo pozitivnih misli ili planova, prekomerno spavanje, prejedanje, gubitak apetita, nesanicu, samopovređivanje, misli o suicidu i pokušaje suicida. Prisustvo, težina, učestalost i trajanje simptoma mogu da variraju od slučaja do slučaja. Simptome depresije i njihov prestanak, može ustanoviti lekar ili psiholog (npr., ispitivanjem mentalnog stanja).

Anksiozni poremećaji

[0199] Ovde su obezbeđena jedinjenja prema pronalasku za upotrebu u postupcima za lečenje anksioznih poremećaja. Anksiozni poremećaj je opšti termin koji pokriva nekoliko različitih oblika abnormalnog i patološkog straha i anksioznosti. Trenutni psihijatrijski dijagnostički kriterijumi prepoznaju široki niz različitih anksioznih poremećaja.

[0200] Generalizovani anksiozni poremećaj je uobičajeni hronični poremećaj okarakterisan dugotrajnom anksioznošću koja nije fokusirana na bilo koji objekat ili situaciju. Oni koji pate od generalizovane anksioznosti imaju nespecifičan perzistentni strah i brigu i postaju prekomerno zabrinuti svakodnevnim stvarima. Generalizovani anksiozni poremećaj je najčešći anksiozni poremećaj koji pogađa starije odrasle osobe.

[0201] Kod paničnog poremećaja, osoba koja pati od kratkih napada intenzivnog terora i straha, često označeno treperenjem, drhtavicom, konfuzijom, vrtoglavicom, mučninom, otežanim disanjem. Ovi napadi panike, koje APA definiše kao strah ili nelagodnost koji se javljaju naglo i imaju maksimum za manje od deset minuta, mogu da traju nekoliko časova i mogu biti pokrenuti stresom, strahom ili čak vežbanjem; iako specifičan uzrok nije uvek očigledan. Pored povratnih neočekivanih napada panike, dijagnoza paničnog poremećaja takođe zahteva da navedeni napadi imaju hronične posledice: brigu oko potencijalnih implikacija napada, perzistentan strah od budućih napada ili značajne promene u ponašanju povezane sa napadima. Prema tome, oni koji pate od paničnog poremećaja imaju simptome čak i izvan specifičnih paničnih epizoda. Često, osobe koja pati od panike zapaža normalne promene u srčanom ritmu, što dovodi do toga da misle da nešto nije u redu sa njihovim srcem ili da će imati sledeći napad panike. U nekim slučajevima, povećana svesnost (hipervigilansa) o funkcionisanju tela se javlja u toku napada panike, pri čemu se bilo koja percipirana fiziološka promena tumači kao moguća bolest koja je opasna po život (tj. ekstremna hipohondrijaza).

[0202] Opsesivno kompulzivni poremećaj je tip anksioznog poremećaja primarno okarakterisanog repetivinim opsesijama (uznemirujuće, perzistentne i nametljive misli ili slike) i kompulzijama (nagoni da se izvedu specifične radnje ili rituali). Obrazac OCD mišljenja može biti sličan sujeverjima sve dok obuhvata verovanje u uzročnu vezu gde, u realnosti, ona ne postoji. Često je proces potpuno nelogičan; na primer, kompulzija hodanja po određenom obrascu može biti korišćena za ublažavanje opsesije predstojeće povrede. I u mnogi slučajevima, kompulzija je potpuno neobjašnjiva, jednostavno nagon da se završi ritual pokrenut nervozom. Kod manjeg broja slučajeva, oni koji pate od OCD mogu samo da imaju opsesije, bez očiglednih kompulzija; mnogo manji broj osoba koje pate od OCD imaju samo kompulzije.

[0203] Najveća pojedinačna kategorija anksioznih poremećaja je kategorija fobija, koja obuhvata sve slučajeve u kojima je strah i anksioznost pokrenut preko specifičnog stimulusa ili situacije. Osobe koje pate od fobija tipično očekuju zastrašujuće posledice od susreta sa objektom njihovog straha, koji može biti bilo šta od životinje, preko lokacije, do telesne tečnosti.

[0204] Post-traumatski stresni poremećaj ili PTSD je anksiozni poremećaj koji je rezultat traumatskog iskustva. Post-traumatski stres može biti rezultat ekstremne situacije, kao što je borba, silovanje, kidnapovanje ili čak ozbiljna nesreća. On takođe može biti rezultat dugotrajnog (hroničnog) izlaganja teškom stresoru, na primer vojnici koji podnose pojedinačne borbe, ali ne mogu da podnesu kontinuiranu borbu. Uobičajeni simptomi obuhvataju retrospekcije, ponašanja izbegavanja i depresiju.

Epilepsija

[0205] Epilepsija je poremećaj mozga okarakterisan ponovljenim konvulzijama tokom vremena. Tipovi epilepsije mogu da obuhvataju, ali bez ograničenja, generalizovanu epilepsiju, npr., dečiju apsans epilepsiju, juvenilnu miokloničnu epilepsiju, epilepsiju sa grand-mal napadima prilikom buđenja, West-ov sindrom, Lennox-Gastaut sindrom, parcijalnu epilepsiju, npr., epilepsiju temporalnog režnja, epilepsiju frontalnog režnja, dečiju benignu fokalnu epilepsiju.

Epileptogeneza

[0206] Epileptogeneza je postepeni proces kojim se kod normalnog mozga razvija epilepsija (hronično stanje u kojem se javljaju napadi). Epileptogeneza je rezultat neuronskog oštećenja nastalog nakon inicijalnog insulta (npr. status epilepticus).

Status epilepticus (SE)

[0207] Status epilepticus (SE) može da obuhvata, npr., konvulzivni status epilepticus, npr., rani status epilepticus, ustanovljeni status epilepticus, refraktorni status epilepticus, super-refraktorni status epilepticus; nekonvulzivni status epilepticus, npr., generalizovani status epilepticus, složeni parcijalni status epilepticus; generalizovana periodična epileptiformna pražnjenja; i periodična lateralizovana epileptiformna pražnjenja. Konvulzivni status epilepticus je okarakterisan prisustvom konvulzivnih status epilepticus napada i može da obuhvata rani status

4

epilepticus, ustanovljeni status epilepticus, refraktorni status epilepticus, super-refraktorni status epilepticus. Rani status epilepticus je lečen prvom linijom terapije. Ustanovljeni status epilepticus je okarakterisan status epilepticus napadima koji postoje uprkos lečenju prvom linijom terapije, i kod kojih se primenjuje druga linija terapije. Refraktorni status epilepticus je okarakterisan status epilepticus napadima koji postoje uprkos lečenju prvom linijom i drugom linijom terapije i kod njih se uglavnom primenjuje opšti anestetik. Super refraktorni status epilepticus je okarakterisan status epilepticus napadima koji postoje uprkos lečenju prvom linijom terapije, drugom linijom terapije i opštim anestetikom u trajanju od 24 časa ili više.

[0208] Nekovulzivni status epilepticus može da obuhvata, npr., fokalni nekonvulzivni status epilepticus, npr., složeni parcijalni nekonvulzivni status epilepticus, prosti parcijalni nekovulzivni status epilepticus, suptilni nekonvulzivni status epilepticus; generalizovani nekonvulzivni status epilepticus, npr., apsans nekonvulzivni status epilepticus sa kasnim početkom, atipični apsans nekonvulzivni status epilepticus, ili tipični apsans nekonvulzivni status epilepticus.

Napad

[0209] Napad (konvulzija) je fizički nalaz ili promene u ponašanju koje se javljaju posle epizode abnormalne električne aktivnosti u mozgu. Termin "napad" se često koristi naizmenično sa "konvulzija." Konvulzije su stanje kada se telo osobe brzo i nekontrolisano trese. U toku konvulzija, mišići osobe se ponavljajuće kontrahuju i relaksiraju.

[0210] Na osnovu tipa ponašanja i aktivnosti mozga, napadi su podeljeni u dve široke kategorije: generalizovane i parcijalne (takođe označeni kao lokalni ili fokalni). Klasifikacija tipa napada pomaže doktorima u postavljaju dijagnoze da li pacijent ima, ili nema epilepsiju.

[0211] Generalizovane konvulzije su proizvedene električnim impulsima iz celog mozga, dok su parcijalne konvulzije proizvedene (bar na početku) električnim impulsima u relativno malom delu mozga. Deo mozga koji generiše napade je nekada označen kao fokus.

[0212] Postoji šest tipova generalizovanih napada. Najčešći i najdramatičniji, i prema tome najbolje poznat, je generalizovana konvulzija, takođe označena kao grand-mal napad. Kod ovog tipa napada, pacijent gubi svest i obično kolabira. Gubitak svesti je praćen generalizovanom ukočenošću tela (označena kao "tonična" faza napada) u trajanju od 30 do 60 sekundi, zatim nasilnim trzajima ("klonična" faza) u trajanju od 30 do 60 sekundi, nakon kojih pacijent ulazi u duboki san ("postiktalna" ili faza posle napada). U toku grand-mal napada, mogu da se jave povrede i nesreće, kao što je griženje jezika i urinarna inkotinencija.

[0213] Apsans napadi izazivaju kratak gubitak svesti (samo nekoliko sekundi) sa nekoliko, ili bez simptoma. Pacijent, često dete, tipično prekida aktivnost i gleda u prazno. Ovi napadi naglo

4

počinju i završavaju se i mogu da se jave nekoliko puta na dan. Pacijenti obično nisu svesni da imaju napad, osim što mogu biti svesni "gubitka vremena."

[0214] Mioklonični napadi se sastoje od sporadičnih trzaja, obično na obe strane tela. Pacijenti nekada opisuju trzaje kao kratke električne šokove. Kada su nasilni, ovi napadi mogu da imaju za rezultat ispadanje ili nenamerno bacanje objekata.

[0215] Klonični napadi su repetitivni, ritmički trzaji koji obuhvataju obe strane tela u isto vreme.

[0216] Tonični napadi su okarakterisani ukočenošću mišića.

[0217] Atonični napadi se sastoje od iznenadnog i opšteg gubitka mišićnog tonusa, naročito u rukama i nogama, što često rezultuje padom.

[0218] Napadi koji su opisani ovde mogu da obuhvataju epileptične napade; akutne repetitivne napade; klaster napade; kontinuirane napade; neremitijuće napade; produžene napade; rekurentne napade; status epilepticus napade, npr., refraktorni konvuzivni status epilepticus, nekovulzivne status epilepticus napade; refraktorne napade; mioklonične napade; tonične napade; toničnoklonične napade; proste parcijalne napade; složene parcijalne napade; sekundarne generalizovane napade; atipične apsans napade; apsans napade; atonične napade; benigne Rolandic napade; febrilne napade; emocionalne napade; fokalne napade; gelastične napade; napade sa generalizovanim početkom; infantilne spazme; Jacksonian napade; masivne bilateralne mioklonične napade; multifokalne napade; napade sa neonatalnim početkom; noćne napade; napade okcipitalnog režnja; post-traumatske napade; suptilne napade; Sylvan napade; napade vizuelnog refleksa; ili apstinencijalne napade. U nekim primerima izvođenja, napad je generalizovani napad povezan sa Dravet-ovim sindromom, sindromom Lennox-Gastaut, tuberoznim skleroznim kompleksom, Rett-ovim sindromom ili pedijatrijskom epilepsijom koja se javlja kod ženskog pola PCDH19.

Primeri

[0219] U cilju potpunijeg razumevanja pronalaska, dati su sledeći primeri. Sintetički i biološki primeri opisani u ovoj prijavi su ponuđeni za ilustraciju jedinjenja, farmaceutskih kompozicija i postupaka obezbeđenih ovde i ne bi ih trebalo tumačiti ni na koji način kao ograničavajuće za njihov obim.

Materijal i metode

[0220] Jedinjenja koja su ovde obezbeđena mogu biti pripremljena od lako dostupnih početnih materijala upotrebom sledećih opštih metoda i postupaka. Biće jasno da tamo gde su dati tipični ili poželjni uslovi postupka (tj., reakcione temperature, vremena, molarni odnosi reaktanata, rastvarači, pritisci, itd.), ostali uslovi postupka takođe mogu biti korišćeni osim ukoliko nije

4

drugačije naznačeno. Optimalni reakcioni uslovi mogu da variraju sa određenim reaktantima ili rastvaračem koji su korišćeni, ali takvi uslovi mogu biti određeni od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike pomoću rutinske optimizacije.

[0221] Dodatno, kao što će biti jasno stručnjacima iz date oblasti tehnike, konvencionalne zaštitne grupe mogu biti neophodne za prevenciju da određene funkcionalne grupe podlegnu neželjenim reakcijama. Izbor pogodne zaštitne grupe za određenu funkcionalnu grupu kao i pogodni uslovi za zaštitu i deprotekciju su dobro poznati u stanju tehnike. Na primer, brojne zaštitne grupe, i njihovo uvođenje i uklanjanje, opisani su u T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991, i referencama koje su u delu citirane.

[0222] Jedinjenja koja su tu obezbeđena mogu biti izolovana i prečišćena pomoću standardnih postupaka. Takvi postupci obuhvataju (ali bez ograničenja na) rekristalizaciju, hromatografiju na koloni, HPLC ili superkritičnu tečnu hromatografiju (SFC). Sledeće šeme su predstavljene sa detaljima o pripremi reprezentativnih pirazola koji su ovde navedeni. Jedinjenja koja su ovde data mogu biti pripremljena od poznatih ili komercijalno dostupih početnih materijala i reagenasa od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike organske sinteze. Primeri hiralnih kolona dostupnih za upotrebu u odvajanju/prečišćavanju enantiomera/diastereomera obezbeđenih ovde obuhvataju, ali bez ograničenja na, CHIRALPAK® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ i CHIRALCEL® OK.

[0223] Primer opšteg postupka za preparativnu HPLC: Kolona: Waters RBridge prep 10 µm C18, 19*250 mm. Mobilna faza: acetonitril, voda (NH4HCO3) (30 L vode, 24 g NH4HCO3, 30 mL NH3.H2O). Brzina protoka: 25 mL/min ;[0224] Primer opšteg postupka za analitičku HPLC: Mobilna faza: A: voda (10 mM NH4HCO3), B: acetonitril Gradijent: 5%-95% B za 1.6 ili 2 min, Brzina protoka: 1.8 ili 2 mL/min; kolona: XBridge C18, 4.6*50mm, 3.5 µm na 45 °C.

Modulacija NMDA

[0225] Potencijacija NMDA u sisarskim ćelijama koje eksprimiraju NMDA receptore procenjivana je upotrebom postupka nametnute voltaže na celoj ćeliji kako bi se odredila PAM aktivnost jedinjenja kao što je dole opisano. Za određivanje NAM aktivnosti jedinjenja kao što je dole opisano može da se upotrebi automatski sistem za postupak nametnute voltaže.

Postupak nametnute voltaže na celoj ćeliji sisarskih ćelija (Ionworks Barracuda (IWB))

4

[0226] Tehnika nametnute voltaže na celoj ćeliji je korišćena za ispitivanje efekata pozitivne alosteričke modulatorne aktivnosti ispitivanih jedinjenja na GlunN1/GluN2A i GluN2B receptore za glutamat eksprimirane u sisarskim ćelijama. Rezultati su prikazani u Tabelama 1 i 2.

[0227] Ćelije HEK293 su transformisane pomoću DNK adenovirusa 5 i transficirane pomoću cDNK koja kodira humane gene GRIN1/GRIN2A. Stabilni trasfektanti su izabrani upotrebom G418 gena i gena za rezistenciju na zeocin ugrađenih u ekspresioni plazmid i selekcionog pritiska održavanog pomoću G418 i zeocinom u medijumu. Ćelije su kultivisane u Dulbeccoovom modifikovanom Eagle medijumu/smeši nutrijenata (D-MEM/F-12) dopunjenom sa 10% fetalnog goveđeg seruma, 100 µg/ml penicilin G natrijuma, 100 µg/ml streptomicin sulfata, 100 µg/ml zeocina, 5 µg/ml blasticidina i 500 µg/ml G418.

[0228] Dejstva ispitivanih artikala su procenjivana u formatu koncentracije-odgovora sa 8 tačaka (4 ponavljanja komorica/koncentracija). Svi ispitivani i kontrolni rastvori su sadržali 0.3% DMSO i 0.01% Kolliphor® EL (C5135, Sigma). Formulacije ispitivanih artikla su sipane u 384-komorne ploče za jedinjenje upotrebom automatskog sistema za rukovanje tečnošću (SciClone ALH3000, Caliper LifeScienses). Merenja su izvedena upotrebom Ion Works Barracuda platforme praćenjem ovog postupka:

Elektrofiziološki postupci:

a) Intracelularni rastvor (mM): 50 mM CsCl, 90 mM CsF, 2 mM MgCl2, 5 mM EGTA, 10 mM HEPES. Podesiti do pH 7.2 sa CsOH.

b) Ekstracelularni rastvor, HB-PS (sastav u mM): NaCl, 137; KCl, 1.0; CaCl2, 5; HEPES, 10; glukoza, 10; pH podešeno na 7.4 sa NaOH (čuvan u frižideru do upotrebe).

c) Potencijal zadržavanja: -70 mV, potencijal u toku primene agonista/PAM: -40 mV.

Postupak snimanja:

a) Ekstracelularni pufer će biti sipan u komorice PPC ploče (11 µL po komorici). Ćelijska suspenzija će biti pipetirana u komorice (9 µL po komorici) planarne elektrode PPC.

b) Konfiguracija za snimanje cele ćelije će biti uspostavljena preko „pach“ perforacije sa membranskim strujama beleženim pomoću „on-board“ amplifikatora nametnute voltaže. c) Biće izvedena dva snimka (skena). Prvi, u toku pre-primene samo ispitivanog artikla (trajanje pre-primene - 5 min) i drugi, u toku kombinovane primene ispitivanih artikala i agonista (EC20L-glutamata i 30 µM glicina) za detekciju pozitivnih modulatornih dejstava ispitivanog artikla.

4

[0229] Primena ispitivanog artikla: Prva pre-primena će se sastojati od dodavanja 20 µL 2X koncentrovanog rastvora ispitivanog artikla, a druga od 20 µL 1X koncentrovanog ispitivanog artikla i agonista pri 10 µL/s (2 sekunde ukupno vreme primene).

Pojačavajuće dejstvo pozitivnih alosteričnih modulatora (PAM) na kanal

[0230] Pojačavajuće dejstvo pozitivnih alosteričnih modulatora (PAM) na kanal biće izračunato kao

% aktivacije = (IPAM/ IEC10-30) x 100% - 100%

gde će IPAMbiti struja izazvana L-glutamatom EC10-30u prisustvu različitih koncentracija ispitivanih artikala, a IEC20će biti srednja struja izazvana L-glutamatom EC20. Podaci koncentracija PAM-odgovor biće ubačeni u jednačinu oblika:

% Aktivacije = % L-glutamata EC20+ {(% MAX - % L-glutamata EC20) / [1+([Test]/EC50)<N>]},

gde će [Test] biti koncentracija PAM (ispitivani artikal), EC50će biti koncentracija PAM koja proizvodi polovinu maksimalne aktivacije, N će biti Hill-ov koeficijent, % L-glutamata EC20će biti procenat struje izazvan pomoću L-glutamata EC20, % MAX je procenat struje aktiviran najvišom dozom PAM primenjenim zajedno sa L-glutamatom EC20i % aktivacije će biti procenat struje izazvane pomoću L-glutamata EC10-30na svakoj koncentraciji PAM.

[0231] Maksimalna amplituda izazvanih struja se meri i definiše kao amplituda vršne struje (PCA).

Automatizovani sistem nametnute voltaže (QPatch HTX):

[0232] U ovoj studiji biće upotrebljene ćelije HEK 293 koje su stabilno transficirane glutamatom-aktiviranim kanalima podtipa GRIN1/2A zajedno sa submaksimalnim koncentracijama NMDA (300 µM NMDA, ko-primena sa 8 µM glicina) za ispitivanje negativne alosteričke modulacije ispitivanih jedinjenja.

Ćelijska kultura

[0233] Uopšteno, ćelije će biti pasažirane pri konfluentnosti od oko 80% do 90%. Za elektrofiziološka merenja ćelije će biti sakupljene pri konfluentnosti od oko 80% do 90% iz sterilnih boca za kulturu koje sadrže kompletni medijum za kulturu. Ćelije će direktno biti prenete u vidu suspenzije u PBS-u u sistem QPatch 16X ili QPatch HTX u centrifugu/uređaj za pranje.

[0234] Standardni laboratorijski uslovi: Ćelije će biti inkubirane na 37°C u vlažnoj atmosferi sa 5% CO2(rel. vlažnost oko 95%).

[0235] Medijum za kulturu: Ćelije će biti kontinuirano održavane i pasažirane u sterilnim bocama za kulturu koje sadrže smešu u odnosu 1:1 Dulbecco-modifikovanog Eagle medijuma i smešu nutrijenata F-12 (D-MEM/F-12 1x, tečni, sa L-glutaminom) obogaćen sa 10% fetalnog goveđeg seruma, 1% rastvora penicilin/streptomicin, i 50 µM AP-5 blokatora.

[0236] Antibiotici: Kompletni medijum, kako je naznačeno iznad, obogaćen je sa 100 µg/mL higromicina, 15 µg/mL blasticidina i 1 µg/mL puromicina.

[0237] Indukcija ekspresije: 2.5 µg/mL tetraciklina je dodato 24 h pre početka eksperimenata.

Formulacija doze

[0238] Nivoi doza su u smislu ispitivanih jedinjenja, onakvi kako se isporučuju. Kako bi se postigla koncentracija štoka od 10 mM biće dodat vehikulum (čuvanje na -10°C do -30°C). Naredni štok rastvori od 1.0 mM biće pripremljeni u DMSO. Detalji upotrebe štok rastvora (otapanje, formulacije doze) biće dokumentovani u neobrađenim podacima. Vremenski period upotrebe štok rastvora biće detaljno prikazan u izveštaju.

Koncentracije ispitivanih jedinjenja

[0239] Nivoi doza su u smislu ispitivanih jedinjenja, onakvi kako se isporučuju. Kako bi se postigla koncentracija štoka od 10 mM biće dodat vehikulum (čuvanje na -10°C do -30°C). Naredni štok rastvori od 1.0 mM biće pripremljeni u DMSO. Detalji upotrebe štok rastvora (otapanje, formulacije doze) biće dokumentovani u sirovim podacima. Vremenski period upotrebe štok rastvora biće detaljno prikazan u izveštaju.

[0240] Biće ispitivana jedna test koncentracija od 1.0 µM.

[0241] Svi ispitivani rastvori biće pripremljeni razblaživanjem štok rastvora ili samom kupkom bez Mg ili kupkom bez Mg koja sadrži NMDA (300 µM) i glicin (8.0 µM) kratko pre elektrofizioloških eksperimenata i čuvaće se na sobnoj temperaturi (19°C do 30°C) kada su u upotrebi. Kao vehikulum, biće korišćen 0.1% DMSO.

[0242] Učestalost pripreme: Za svaku ispitivanu koncentraciju, svakog dana će biti pripremljeni sveži rastvori ispitivanih jedinjenja.

[0243] Stabilnost formulacije doze: Sva vremena pripreme biće dokumentovana u neobrađenim podacima. Sva zapažanja u vezi nestabilnosti ispitivanih jedinjenja biće navedena u neobrađenim podacima.

[0244] Skladištenje formulacije doze: Na dan izvođenja eksperimenata formulacije doze biće čuvane na sobnoj temperaturi (19°C do 30°C) kada su u upotrebi.

1

Kupke

[0245] Za pripremu eksperimenata i za formiranje giga-omskog spoja, biće korišćena sledeća standardna kupka:

Natrijum hlorid: 137 mM; Kalijum hlorid: 4 mM; Kalcijum hlorid: 1.8 mM; Magnezijum hlorid: 1 mM; HEPES: 10 mM; D-glukoza: 10 mM; Kremofor: 0.02%; pH (NaOH): 7.4

[0246] 1x kupka biće pripremljena razblaživanjem 10x kupke bez glukoze i 100x glukoznog rastvora vodom najmanje na svakih 7 dana. Oba štok rastvora su pripremljena pre početka eksperimenata u ovoj studiji i čuvana na 1°C do 9°C (10x kupka) ili -10°C do -30° (100x glukozni rastvor). Broj(evi) serija kupki upotrebljenih u eksperimentima biće dokumentovani u neobrađenim podacima. Kada se koristi, 1x kupka biće čuvana na sobnoj temperaturi (19°C do 30°C). Kada nije u upotrebi, 1x kupka biće čuvana na 1°C do 9°C.

[0247] Nakon što je formiran giga-spoj, biće korišćena sledeća kupka bez Mg:

Natrijum hlorid: 137 mM; Kalijum hlorid: 4 mM; Kalcijum hlorid; 2.8 mM; HEPES: 10 mM; D-glukoza: 10 mM; Kremofor: 0.02%; pH (NaOH): 7.4

[0248] Ova kupka bez Mg biće pripremljena kao 1x rastvor i čuvana na 1°C do 9°C. Biće sveže pripremana najmanje na svakih 10 dana.

Intracelularni rastvor

[0249] 1x intracelularni rastvor biće dobijen svakodnevnim odmrzavanjem zamrznutog 1x intracelularnog rastvora, koji je pripremljen pre početka eksperimentalnog dela ove studije, alikvotiran i čuvan na -10°C do -30°C. Kada se koristi, 1x intracelularni rastvor će biti čuvan na sobnoj temperaturi (19°C do 30°C). Preostali 1x intracelularni rastvor biće čuvan u frižideru (1°C do 9°C).1x intracelularni rastvor će uključivati sledeće komponente:

Kalijum hlorid: 130 mM; Magnezijum hlorid: 1 mM; Mg-ATP: 5 mM; HEPES: 10 mM; EGTA: 5 mM; pH (KOH): 7.2

Tretman ćelija

[0250] U ovoj studiji, ćelije će kontinuirano biti podvrgnute perfuziji rastvorima NMDA/glicin, ispitivano jedinjenje ili ispitivano jedinjenje/NMDA/glicin.

[0251] U svakom slučaju, biće sprovođeni koraci pred-pranja ispitivanim jedinjenjem od najmanje 30 sekundi između primena. Za detalje videti tabelu A ispod.

[0252] Svaki tip eksperimenta biće analiziran u najmanje n=3 izdvojene ćelije. Štok rastvori NMDA i glicina biće pripremljeni pre početka eksperimentalnog dela ove studije, čuvani

2

zamrznuti (-10°C do -30°C) do dana izvođenja eksperimenata. Kratko pre elektrofizioloških eksperimenata, zamrznuti štok rastvori biće odmrznuti i razblaženi.

[0253] Kontrola: Dejstvo vehikuluma (0.1% DMSO) i D-(-)-2-amino-5-fosfonopentanske kiseline (AP-5) (100 µM) biće mereni u tri ćelije svake druge nedelje, kako bi se osigurala uspešna ekspresija NMDA receptora.

[0254] 50 mM štok rastvor AP-5 pripremljen je pre početka eksperimentalnog dela ove studije, alikvotiran i čuvan zamrznut (-10°C do -30°C) do dana izvođenja eksperimenata. Kratko pre elektrofizioloških eksperimenata, zamrznuti štok rastvor biće odmrznut, a zatim razblažen u kupki bez Mg koja sadrži NMDA (300 µM) i glicin (8.0 µM), da bi se dobila finalna perfuziona koncentracija od 100 µM.

Eksperimentalna procedura

[0255] Ćelije su prenete u vidu suspenzije u medijumu bez seruma u QPatch HTX sistem i držane u rezervoaru za skladištenje ćelija/mešalici tokom eksperimenata. Svi rastvori koji se dodaju ćelijama uključujući intracelularni rastvor biće na sobnoj temperaturi (19°C do 30°C).

[0256] Tokom postupka stvaranja spoja biće korišćena gore opisana standardna kupka. Svi rastvori koji se dodaju ćelijama uključujući rastvor za pipetu biće na sobnoj temperaturi (19°C do 30°C). Posle formiranja gigaomskog spoja između elektroda za nametnutu voltažu i transficiranih pojedinačnih ćelija HEK293 za perfuziju će biti upotrebljena samo kupka bez Mg i ćelijska membrana će biti pokidana kako bi se osigurao električni pristup unutrašnjosti ćelije (konfiguracija nametnute voltaže na celoj ćeliji). Ulazne struje će se meriti primenom 300 µM NMDA (i 8.0 µM glicina) na ćelije kojima je nametnuta voltaža tokom 5 sek. Tokom celog eksperimenta ćelijama će biti nametnuta voltaža pri potencijalu zadržavanja od -80 mV.

[0257] Za analizu ispitivanih jedinjenja, NMDA receptori će biti stimulisani sa 300 µM NMDA i 8.0 µM glicina i kombinacijama ispitivanih jedinjenja koje su dole opisane. Koraci pred-pranja ispitivanim jedinjenjem u trajanju od trideset sekundi biće sprovedeni između primena.

Tabela A: Protokol primene; zavisnost upotrebe od ispitivanih jedinjenja

Tabela B: Protokol primene; kontrolni eksperimenti

Procedure sinteze

Skraćenice

[0258] THF: tetrahidrofuran; Na2SO4: natrijum sulfat; PE: petroletar; DCM: dihlorometan; EtOAc: etil acetat; PCC: piridinijum hlorohromat; DMP: Dess-Martin perjodinan; TBDPS: tbutildifenilsilil; TBAF: tetra-n-butilamonijum fluorid; Ts: p-toluensulfonil; Ac2O: anhidrid sirćetne kiseline; Py: piridin; Me: metil; Et: etil; t-Bu: terc-butil; Ph: fenil; 9-BBN: 9-borabiciklo[3.3.1]nonan; TEA: trietilamin; BHT: 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol; SFC: hromatografija superkritičnih fluida; MAD: metilaluminijum bis (2, 6-di-t-butil-4-metilfenoksid); MS: masena spektrometrija; LCMS: tečna hromatografija masena spektrometrija; ESI: jonizacija elektrosprejem; NMR: nuklearna magnetna rezonanca; TLC: tankoslojna hromatografija; MeCN: acetonitril; t-BuOK: kalijum terc-butoksid.

Primer 1. Sinteza jedinjenja 1.

[0259]

4

[0260] Sinteza jedinjenja A2. U rastvor jedinjenja A1 (40 g, 110 mmol) u suvom dioksanu (1 L) pod N2dodat je natrijum metoksid (30 g, 550 mmol). Smeša je mešana na 110 °C tokom 16 časova, kada je analiza TLC pokazala da je polazni materijal potrošen. Smeša je koncentrovana tako da se ukloni otprilike 1/3 zapremine rastvarača, i acidifikovana sa 2 M HCl do pH od 5~6. Rastvor je zatim ekstrahovan sa DCM (3 x 500 mL), opran vodenim rastvorom NaHCO3(500 mL) i slanim rastvorom (500 mL), osušen nad Na2SO4, koncentrovan, i prečišćen na silika gelu (PE:EtOAc:MeOH 3:1:0.1) da bi se dobilo Jedinjenje A2 (11 g, 33.1%) kao čvrsta supstanca.

[0261] Sinteza jedinjenja A3-A i jedinjenja A3-B. U rastvor litijuma (2.5 g, 363 mmol) dodat je tečni amonijak (1000 mL) na -70°C u porcijama. Smeša je mešana na -70 °C 30 minuta do rastvaranja litijuma. A rastvor Jedinjenja A2 (11 g, 36 mmol) i terc-BuOH (5.4 g, 72.6 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (400 mL) ukapan je u reakcionu smešu, i smeša je mešana 90 minuta dok reakciona smeša nije postala svetlo žuta, kada je analiza TLC pokazala da je polazni materijal utrošen. Zatim je dodat amonijum hlorid (15 g), i smeša je koncentrovana. Rezultujući ostatak je ekstrahovan pomoću 0.5N HCl (500 mL) i dihlorometana (500 mL x 2), i kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim NaHCO3, osušeni nad Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani da bi se dobila smeša jedinjenja A3-A i jedinjenja A3-B (10 g, nečista supstanca) koja je direktno korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

[0262] Sinteza jedinjenja A4. U rastvor jedinjenja A3-A i jedinjenja A3-B (10 g sirova supstanca, 27.9 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (100 mL) dodat je PCC (17 g, 66 mmol) i silika gel (17 g). Posle mešanja na 25 °C tokom 2h, TLC analiza je pokazala da je polazni materijal utrošen. Rezultujući rastvor je koncentrovana i prečišćen pomoću silika gela (PE:EtOAc 5:1 do 2:1) da bi se dobilo jedinjenje A4 (4.6 g, 46%) kao čvrsta supstanca.

[0263] Sinteza jedinjenja A5. U rastvor jedinjenja A4 (4.6 g, 15 mmol) u THF (50 mL) polako je dodat rastvor LiAlH(t-BuO)3(4.2 mg, 17 mmol) u THF (20 mL) pod N2na -40 °C. Reakcioni rastvor je mešan na -40 °C tokom 15 min, kada je analiza TLC pokazala da je polazni materijal utrošen. Smeša je ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x 2). Organski slojevi su kombinovani, osušeni nad Na2SO4, koncentrovani, i prečišćeni pomoću kombi-fleš hromatografije (PE: EA 100%-50%) da bi se dobilo jedinjenje A5 (2.8 g, 61%) kao čvrsta supstanca.

[0264] Sinteza jedinjenja A6. U suspenziju bromo(etil)-trifenilfosforana (17 g, 46 mmol) u anhidrovanom THF (100 mL) pod N2na 20 °C dodat je t-BuOK (1 M u THF, 46 mL, 46 mmol). Smeša je mešana na 60 °C 1 h, što je praćeno dodavanjem rastvora jedinjenja A5 (2.8 g, 9.19 mmol) u anhidrovanom THF (50 mL). Rezultujuća smeša je mešana na 60 °C 16 h, kada je analiza TLC pokazala da je polazni materijal utrošen. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom NH4Cl (100 mL), ekstrahovana pomoću EtOAc (100 mLx3), osušena nad Na2SO4, filtrirana, koncentrovana, i prečišćena pomoću silika gela (PE:EA:DCM 10:1:1) da bi se dobilo jedinjenje A7 (2.2 g, sirovo) kao čvrsta supstanca.

[0265] Sinteza jedinjenja A7. U rastvor jedinjenja A6 u THF (10 mL) dodat je LiAlH4(110 mg, 3.1 mmol). Reakciona smeša je mešana na 15 °C 30 minuta, kada je analiza TLC pokazala da je reakcija kompletna. Zasićeni NH4Cl (0.2 mL) dodat je u reakcionu smešu, i smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovana da bi se dobio ostatak, kome je dodat je zasićeni rastvor NaCl (10 mL), što je praćeno ekstrakcijom pomoću DCM (3 x 5 mL). Kombinovana organska faza je osušena nad Na2SO4i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje A7 (0.4 g, 80%) kao čvrsta supstanca.

[0266] Sinteza jedinjenja A8. U rastvor jedinjenja A7 (0.4 g, 1.3 mmol) i metil propiolata (260 mg, 3.1 mmol) u DCM (10 mL) dodat je Et2AlCl (3.8 mL, 3.8 mmol, 1M u heksanu) pod N2na 15 °C. Reakciona smeša je mešana na 15 °C 16 časova, kada je analiza TLC pokazala da je reakcija kompletna. Reakciona smeša je ugašena rastvorom limunske kiseline (10 mL). Rezultujući rastvor je opran sa DCM (10 mL x 2). Organski slojevi su kombinovani, osušeni nad Na2SO4, koncentrovani, i prečišćeni kombi-fleš hromatografijom (PE: EA = 100%- 65%) da bi se dobilo željeno jedinjenje A8 kao čvrsta supstanca.

[0267] Sinteza jedinjenja A9. U rastvor jedinjenja A8 u EtOAc (10 mL) dodat je Pd/C (vlažan, 10%, 0.02 g). Posle tri degasiranja sa H2, reakciona smeša je mešana 16 časova na 15 °C pod H2(103421 Pa) (15 Psi), nakon čega je LCMS analiza pokazala da je reakcija kompletna. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo sirovo jedinjenje A9 kao čvrsta supstanca, koje je korišćeno u sledećem koraku direktno, bez dodatnog prečišćavanja.

[0268] Sinteza jedinjenja A10. U rastvor jedinjenja A9 (0.15 g, 0.37 mmol) u THF (10 mL) dodat je MeLi (1.2 mL, 1.8 mmol, 1.6 M u dietil etru). Reakcioni rastvor je mešan na 15 °C 1 čas, kada je analiza TLC pokazala da je reakcija kompletna. Smeša je ugašena rastvorom NH4Cl (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (10 mL x 2), što je praćeno sušenjem kombinovane organske faze nad Na2SO4i koncentrovanjem da bi se dobilo jedinjenje A10 (0.15 g) kao čvrsta supstanca.

[0269] Sinteza jedinjenja A11. U rastvor jedinjenja A10 (150 mg, 0.37 mmol) u DCM (10 mL) dodata je silikonska mast (150 mg) i PCC (160 mg, 0.74 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na 15 °C 2 časa, nakon čega je TLC analiza pokazala da je reakcija kompletna. Smeša je filtrirana, koncentrovana, i prečišćena kombi-fleš hromatografijom (PE: EA = 100%-75%) da bi se dobilo jedinjenje A11 (130 mg, 88%) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.82-2.71 (m, 1H), 2.60-2.38 (m, 3H), 2.35-2.20 (m, 3H), 2.15-1.90 (m, 3H), 1.88-1.02 (m, 23H), 0.88 (d, J=5.8 Hz, 6H), 0.64 (s, 3H).

[0270] Sinteza jedinjenja 1. U rastvor MAD (0.37 mmol) u toluenu (5 mL) dodat je rastvor jedinjenja A11 (50 mg, 0.12 mmol) u toluenu (1 mL) pod N2na -70 °C. Smeša je mešana na -70 °C 30 minuta, što je praćeno dodavanjem MeMgBr (0.12 mL, 0.37 mmol, 3M u etru) pod N2. Rezultujuća smeša je mešana na -70 °C 1 čas, kada je TLC pokazala da je reakcija kompletna. Smeša je ugašena zasićenim rastvorom limunske kiseline (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (5 mL x 2). Kombinovana organska faza je osušena nad Na2SO4, koncentrovana, i prečišćena kombi-fleš hromatografijom (PE: EtOAc = 100%- 70%) da bi se dobilo jedinjenje 1 (6.5 mg, 13%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.53-2.50 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.25-2.22 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.80-1.05 (m, 26H), 1.00 (s, 3H), 0.95-0.80 (m, 8H), 0.62 (s, 3H). LCMS MS ESI izrač. za C27H47O3[M+H]<+>419, nađeno 401[M+H-18]<+>.

Primer 2. Sinteza jedinjenja 2.

[0271]

[0272] Sinteza jedinjenja 2. U rastvor jedinjenja A11 (50 mg, 0.12 mmol) u THF (2 mL) dodat je LiAlH(t-BuO)3(47.2 mg, 0.186 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25 °C pod N2tokom 30 min, posle čega je TLC pokazala da je reakcija kompletna. Smeša je zatim ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 2 mL). Kombinovana organska faza je osušena nad Na2SO4, koncentrovana, i prečišćena pomoću silika gela da bi se dobilo jedinjenje 2 (7.5 mg, 15%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.65-3.49 (m, 1H), 2.50 (s, 2H), 2.29-2.15 (m, 1H), 2.09-1.90 (m, 1H), 1.85-0.97 (m, 32H), 0.93-0.76 (m, 4H), 0.62 (s, 3H). LCMS ESI izrač. za C26H45O3[M+H]<+>405, nađeno 387[M+H-18]<+>.

Primer 3. Sinteza jedinjenja 3.

[0273]

[0274] Sinteza B1. U rastvor A1 (50 g, 14 mmol,) u Py (500 mL) dodat je Ac2O (21 g, 210 mmol) u kapima na 0°C. Reakcija je mešana na 25°C 24 časa. Smeša je sipana u 4 L vode. Posle mešanja na 25°C tokom 0.5 h, smeša je filtrirana. Čvrsta supstanca je oprana sa HCl (1 L, 1 M) i osušena da bi se dobilo B1 (55 g, 99%) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.69 (s, 1H), 5.03 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.51-4.44 (brs, 1H), 2.85-2.70 (m, 1H), 2.55-2.40 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.30-1.95 (m, 9H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.52-1.40 (m, 5H), 1.20-0.97 (m, 3H), 0.97 (s, 3H).

[0275] Sinteza B2. U rastvor B1 (55 g, 14 mmol) u Py (1000 mL) dodat je MgSO4(35 g, 320 mmol) i PCC (35 g, 160 mmol) na 0°C. Reakcioni rastvor je mešan na 25°C 12 časova. Smeša je filtrirana kroz celit. Smeša je sipana u 2 L vode da bi se dobila tamno crvena suspenzija. Posle filtracije, filter kolač je opran sa 1M HCl (2 x 500 mL) i H2O (2 x 500 mL), i osušen pod vakuumom na 0°C da bi se dobilo B2 (38 g, 69%) kao braon prah.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.73 (s, 1H), 5.13 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.55-2.21 (m, 5H), 2.16 (s, 3H), 2.02-1.88 (m, 3H), 1.87-1.45 (m, 5H), 1.48 (s, 3H), 1.38-1.21 (m, 1H), 0.66 (s, 3H).

[0276] LCMS Rt = 0.601 min u 2.0 min hromatografiji, 30-90_2MIN_E.M, čistoća 77%, MS ESI izrač. za C23H31O6[M+H]<+>403, nađeno 403.

[0277] Sinteza B3. U rastvor B2 (38 g, 94 mmol) u Ac2O (600 mL, 6.3 mol) dodavan je p-TsOH (19 g, 110 mmol) na 20°C tokom 6 časova. Smeša je sipana u 4 L ledene vode i mešana na 20°C 48 časova do obrazovanja čvrste supstance. Filter kolač je koncentrovan u vakuumu na 80°C da bi se dobilo 35 g nečistog proizvoda kao žuta čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (PE: EA = 3:1-2:1) da bi se dobilo B3 (29.6 g, 64 %) kao čvrsta supstanca.

[0278]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.70-5.65 (m, 1H), 5.39-5.33 (m, 1H), 4.81-4.68 (m 2H), 2.94-2.82 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.56-2.25 (m, 4H), 2.20-1.82 (m, 15H), 1.55-1.44 (m, 1H), 1.31-1.20 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).

[0279] LCMS Rt = 0.981 min u 2.0 min hromatografiji, 30-90_2MIN_E.M, čistoća 61%, MS ESI izrač. za C25H31O6[M+H-HOAc]<+>427, nađeno 427.

[0280] Sinteza B4 i B5. U rastvor B3 (15 g, 31 mmol) u EtOH (600 mL), MeOH (60 mL) i DCM (50 mL) polako je dodat NaBH4(40 g, 1.1 mol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana 1 h na 0°C, zatim na 20°C 15 časova. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem 600 mL 1M HCl na 0°C. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 1.5 L). Organska faza je oprana zas. NaHCO3(300 mL), slanim rastvorom (200 mL), osušena nad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo 9.3 g sirovog proizvoda kao bela čvrsta supstanca. 9.3 g sirovog proizvoda B4 rastvoreno je u 400 mL MeOH. U ovaj rastvor dodata je perjodna kiselina (7 g, 36 mmol) na 0°C. Posle mešanja tokom 6 časova na 20°C, smeša je ugašena sa 200 mL 1 M HCl i ekstrahovana sa 1.5 L EtOAc. Organska faza je oprana sa 500 mL zasićenog NaHCO3, 200 mL slanog rastvora, osušena nad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo B5 (6.3 g, sirovo) kao ulje koje peni, koje je korišćeno u sledećem koraku bez prečišćavanja.

[0281]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.42-5.23 (m, 1H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H), 2.78-2.41 (m, 2H), 2.37-2.10 (m, 4H), 1.95-1.62 (m, 6H), 1.46-0.72 (m, 11H).

[0282] LCMS Rt = 0.440 min u 2.0 min hromatografiji, 30-90_2MIN_E.M, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C19H25O2[M+H-H2O]<+>285, nađeno 285.

[0283] Sinteza B6. U gustu suspenziju Ph3PEtBr (23 g, 62 mmol) u THF (150 mL) dodat je t-BuOK (7.2 g, 64 mmol) pod N2. Posle dodavanja, smeša je mešana na 50°C 30 minuta. Dodato je B5 (6.3 g, 21 mmol) u THF (50 mL). Smeša je mešana na 50°C 2 časa. Smeša je ugašena zas. NH4Cl (200 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 400 mL). Kombinovana organska faza je oprana slanim rastvorom (40 mL), osušena nad Na2SO4, filtrirana, koncentrovana i prečišćena pomoću fleš hromatografije na koloni (0-20% EtOAc u PE) da bi se dobilo B6 (2.7 g, nečista supstanca) kao ulje.

[0284]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.39-5.33 (m, 1H), 5.24-5.16 (m, 1H), 3.56-3.46 (m, 1H), 2.98 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.58-2.06 (m, 6H), 1.99-0.92 (m, 17H), 0.86 (s, 3H).

[0285] Sinteza B7. U rastvor B6 (2.75 g, 8.74 mmol) u THF (100 mL) dodat je LiAlH4(0.7 g, 18 mmol) u porcijama. Reakciona smeša je mešana na 20°C 30 minuta. Reakcija je ugašena pomoću 150 mL 1M HCl na 0°C i ekstrahovana sa 400 mL EtOAc. Nakon razdvajanja slojeva, organska faza je oprana sa 100 mL zas. NaHCO3, 100 mL slanog rastvora, osušena nad NaSO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na koloni i eluiran smešom PE: EtOAc = 20:1 do 4:1 da bi se dobilo B7 (1.7 g, 60%) kao čvrsta supstanca.

[0286]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.28-5.24 (m, 1H), 5.15-5.06 (m, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 3.60-3.46 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 2H), 2.34-2.25 (m, 2H), 2.25-2.14 (m, 2H), 2.04-1.78 (m, 4H), 1.73-1.61 (m, 5H), 1.45-1.04 (m, 13H).

[0287] Sinteza B8. U rastvor B7 (1.7 g, 5.2 mmol) i metil propionata (1.3 g, 16 mmol) u DCM (70 mL) dodat je Et2AlCl (16 mL, 16 mmol, 1 M u heksanu) pod N2na - 20°C. Smeša je mešana na 20°C 4 časa i ugašena pomoću 20 mL zas. NaHCO3, 50 mL zasićenog rastvora limunske kiseline na 0°C. Smeša je ekstrahovana pomoću 300 mL EtOAc. Organska faza je oprana slanim rastvorom (50 mL), osušena nad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni i eluiran smešom PE:EtOAc = 20:1 do 2:1 da bi se dobilo B8 (1.4 g, 67%) kao čvrsta supstanca.

[0288]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.92 (dd, J = 15.6, 7.9 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 15.7, 1.0 Hz, 1H), 5.44-5.38 (m, 1H), 5.27-5.23 (m, 1H), 4.46-4.37 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.60-3.43 (m, 1H), 3.10-2.97 (m, 1H), 2.33-2.25 (m, 2H), 2.22-1.82 (m, 8H), 1.74-1.62 (m, 3H), 1.36-1.03 (m, 13H).

[0289] Sinteza B9. U rastvor B8 (500 mg, 1.2 mmol) u DCM (10 mL) dodat je TBDPSCl (510 mg, 1.9 mmol) i imidazol (170 mg, 2.5 mmol). Smeša je mešana na 15°C 16 časova. Smeša je

1

ugašena vodom (20 mL) i ekstrahovana pomoću DCM (2 x 10 mL). Kombinovana organska faza je osušena nad Na2SO4, filtrirana, koncentrovana i prečišćena kombi-fleš hromatografijom (5% EtOAc u PE) da bi se dobilo B9 (700 mg, 88%) kao čvrsta supstanca.

[0290]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.66 (m, 4H), 7.45-7.35 (m, 6H), 6.95-6.85 (m, 1H), 5.85-5.75 (m, 1H), 5.45-5.35 (m, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.15-1.81 (m, 7H), 1.80-1.58 (m, 6H), 1.30-1.16 (m, 5H), 1.15-1.11 (m, 3H), 1.10-0.95 (m, 10H).

[0291] Sinteza B10. U rastvor B9 (700 mg, 1.1 mmol) u MeOH (20 mL) i EtOAc (10 mL) dodat je Pt/C (50 mg). Posle tri degasiranja sa H2, reakciona smeša je mešana 32 časa na 20°C pod balonom sa H2. Smeša je filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo B10 (640 mg, 91%) u vidu ulja.

[0292]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.66 (m, 4H), 7.45-7.35 (m, 6H), 5.07-5.04 (m, 1H), 4.27-4.24 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.45-2.05 (m, 8H), 1.90-1.58 (m, 8H), 1.56-1.21 (m, 9H), 1.20-0.82 (m, 15H).

[0293] Sinteza B11. U rastvor B10 (640 mg, 1.0 mmol) u THF (20 mL) dodat je MeLi (3.1 mL, 5.0 mmol, 1.6 M u THF) na 0°C pod N2. Posle dodavanja, reakciona smeša je mešana na 20°C 30 minuta. Smeša je ugašena zasićenim NH4Cl rastvor (30 mL) i ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 15 mL). Kombinovana organska faza je osušena nad Na2SO4, filtrirana, koncentrovana i prečišćena kombi-fleš hromatografijom (0-10% EtOAc u PE) da bi se dobilo B11 (410 mg, 64%) kao ulje.

[0294]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.66 (m, 4H), 7.45-7.35 (m, 6H), 5.07-5.04 (m, 1H), 4.27-4.24 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.90-1.58 (m, 10H), 1.56-1.21 (m, 14H), 1.20-1.06 (m, 9H), 1.05-0.85 (m, 13H).

[0295] Sinteza jedinjenja 3. B11 (350 mg, 0.54 mmol) je rastvoreno u TBAF (5 mL, 1M u THF). Smeša je mešana na 70°C 24 časa. Reakcija je ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl (10 mL) i ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovana organska faza je osušena nad Na2SO4, filtrirana, koncentrovana i prečišćena kombi-fleš hromatografijom (0-20% EtOAc u PE) da bi se dobilo jedinjenje 3 (200 mg, 91%) kao čvrsta supstanca.

[0296]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.26-5.22 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 2.32-2.29 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.94-1.75 (m, 3H), 1.70-1.41 (m, 4H), 1.40-0.85 (m, 29H).

[0297] LCMS Rt = 1.245 min u 2.0 min hromatografiji, 10-80 AB, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C26H44O3Na [M+Na]<+>427, nađeno 427.

Primer 4. Sinteza jedinjenja 4.

2

[0299] Sinteza C1. U rastvor B11 (60 mg, 0.093 mmol) u DCM (5 mL) dodat je DMP (78 mg, 0.19 mmol). Smeša je mešana na 20°C 16 časova. Smeša je ugašena zasićenim Na2SO3i zasićenim NaHCO3(zapr:zapr = 1:1, 10 mL) i ekstrahovana pomoću DCM (2 x 10 mL). Kombinovana organska faza je osušena nad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo C1 (65 mg, sirovo) kao ulje.

[0300]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.66 (m, 4H), 7.45-7.35 (m, 6H), 5.07-5.04 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.65-2.46 (m, 2H), 2.45-1.95 (m, 7H), 1.80-0.81 (m, 34H), 0.80-0.65 (m, 2H), 0.62 (s, 3H).

[0301] Sinteza jedinjenja 4. C1 (60 mg, 0.094 mmol) je rastvoreno u TBAF (3 mL) i reakcija je mešana na 70°C 3 časa. Reakcija je ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl (10 mL) i ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovana organska faza je osušena nad Na2SO4, filtrirana, koncentrovana i prečišćena kombi-fleš hromatografijom (0-20% EtOAc u PE) da bi se dobilo jedinjenje 4 (10 mg, 27%) kao čvrsta supstanca.

[0302]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35-5.30 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.30-1.95 (m, 5H), 1.94-1.58 (m, 7H), 1.56-1.05 (m, 17H), 1.04-0.75 (m, 6H), 0.65 (s, 3H).

[0303] LCMS Rt = 1.227 min u 2.0 min hromatografiji, 10-80 AB, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C26H41O2[M+H- H2O]<+>385, nađeno 385.

Primer 4. Sinteza jedinjenja 5.

[0304]

�

Sinteza D2. t-BuOH (150 mL) je sipan u balon okruglog dna sa tri grla pod azotom na 35°C i mešan pod mehurićima azotnog gasa 10 minuta. U smešu je dodat t-BuOK (20 g, 180 mmol) i mešan pod mehurićima azotnog gasa 15 minuta. Gornjoj smeši je dodato D1 (5 g, 17 mmol) i smeša je mešana pod mehurićima azotnog gasa na 35°C tokom 1.5 časova. Reakciona smeša je sipana u 10% vodeni rastvor sirćetne kiseline (250 mL) i mešana 15 minuta. Dodata je voda (100 mL) i mešana 30 minuta. pH smeše je podešen na 7~8 pomoću natrijum bikarbonata (28 g). Smeša je mešana 30 minuta. Staložena čvrsta supstanca je otfiltrirana, oprana vodom i osušena sukcijom. Dobijeni proizvod je rastvoren u DCM, osušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan u vodenom kupatilu održavanom na 40°C da bi se dobilo D2 (3.6 g, 72%) kao čvrsta supstanca.

[0305]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.45-5.40 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.33-2.27 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 3H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.45-1.30 (m, 5H), 1.20-1.10 (m, 2H), 0.94 (s, 3H).

[0306] U rastvor BHT (16 g, 71 mmol) u anhidrovanom toluenu (100 mL) pod azotom na 0°C dodat je Me3Al (2 M u toluenu, 18 mL, 36 mmol) u kapima. Smeša je postepeno zagrejana do 20°C i mešana 1 čas. U smešu je dodat rastvor D2 (3.6 g, 12 mmol) u toluenu (20 mL) i DCM (20 mL) u kapima. Rezultujuća smeša je mešana na -78°C 30 min. Gornjoj smeši je u kapima dodat EtMgBr (3 M u dietil etru, 12 mL, i 36 mmol), i reakciona smeša je mešana na -78°C 3 časa. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom limunske kiseline i vodeni sloj je opran sa EtOAc (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE/EtOAc/THF= 4/1/1) da bi se dobilo D3 (3 g, 76%) kao čvrsta supstanca.

[0307]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.40-5.38 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 2.55-2.40 (m, 3H), 2.20-2.05 (m, 4H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.64-1.60 (m, 7H), 1.29-1.16 (m, 6H), 1.15-1.05 (m, 1H), 0.95-0.87 (m, 3H), 0.86-0.80 (m, 3H).

[0308] Sinteza D4. U suspenziju bromo(etil)trifenilfosforana (10 g, 27 mmol) u anhidrovanom THF (100 mL) pod azotom na 25°C dodat je kalijum t-butoksid (3.0 g, 27 mmol) u jednoj porciji. Boja smeše postala je intenzivno narandžasta. Smeša je zagrevana do 40°C, i D3 (3 g, 9.0 mmol) je dodat smeši u jednoj porciji. Rezultujuća smeša je mešana na 40°C 16 časova. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu (100 mL) i ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (PE/EtOAc = 8/1) da bi se dobilo D4 (2.1 g, 68%) kao čvrsta supstanca.

[0309]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.37-5.35 (m, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 3H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 8H), 1.60-1.35 (m, 3H), 1.25-1.10 (m, 7H), 1.08-0.92 (m, 2H), 0.90-0.87 (m, 3H), 0.86-0.80 (m, 3H).

[0310] Sinteza D5. U rastvor D4 (1 g, 2.9 mmol) u DCM (15 mL) dodat je silika gel (1.4 g) i PCC (1.3 mg, 5.8 mmol) na 25°C. Reakcija je mešana na 25°C 3 časa. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo sirovo proizvod koji je prečišćen kombi-fleš hromatografijom (0%-12% EtOAc u PE) da bi se dobilo D5 (960 mg, 97%) kao čvrsta supstanca.

[0311]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.26 (m, 1H), 5.24-5.19 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.55-2.30 (m, 4H), 2.20-2.16 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 5H), 1.68-1.55 (m, 5H), 1.55-1.25 (m, 4H), 1.22 (s, 3H), 1.00-0.90 (m, 1H), 0.80-0.80 (m, 6H).

[0312] Sinteza D6. U rastvor D5 (870 mg, 2.5 mmol) u THF (30 mL) dodat je LiAlH4(190 mg, 5.1 mmol) na 0°C. Reakcija je mešana na 20°C 20 minuta. Reakcija je ugašena sa H2O (2 mL) i podešavana sa HCl (20 mL, 1N) dok rastvor ne postane bistar. Smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (3 x 20 mL). Kombinovana organska faza je oprana zasićenim NaHCO3(50 mL), osušena nad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod D6 (860 mg) kao čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez prečišćavanja.

[0313] Sinteza D7. U rastvor D6 (5.5 g, 16 mmol) u THF (100 mL) dodat je dimer 9-BBN (7.8 g, 32 mmol) na 15°C pod N2. Posle mešanja na 50°C tokom 1 časa, smeša je ohlađena do 15°C. NaOH rastvor (32 mL, 5 M, 160 mmol) je dodat u kapima na temperaturi ispod 15°C, što je praćeno dodavanjem H2O2(18 g, 30%, 160 mmol), tokom kog vremena je unutrašnja temperatura održavana ispod 15°C. Smeša je sipana u vodu (1000 mL) i filtrirana da bi se dobilo sirovo D7 (10 g) kao čvrsta supstanca, koja je direktno korišćena u sledećem koraku.

[0314]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.21-5.15 (m, 1H), 4.40-4.29 (m, 1H), 3.77-3.66 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.29-2.12 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.98-1.78 (m, 4H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.47-1.32 (m, 4H), 1.31-1.27 (m, 4H), 1.26-1.18 (m, 5H), 1.17-1.09 (m, 1H), 1.08-0.99 (m, 3H), 0.97-0.89 (m, 3H), 0.88-0.82 (m, 3H).

[0315] Sinteza D8. U rastvor D7 (10 g, 27 mmol) u DCM (500 mL) dodat je DMP (23 g, 55 mmol). Posle mešanja na 15°C tokom 10 min, reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom NaHCO3(500 mL) dok pH vodenog sloja nije postao oko 9. Smeša je filtrirana. DCM sloj je izdvojen i vodena faza je oprana sa DCM (200 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3(3 x 400 mL), zasićenim NaHCO3(400 mL), i slanim rastvorom (400 mL). Rastvor je zatim osušen nad Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobila sirova supstanca, koja je prečišćena kombi-fleš hromatografijom (0-30% EtOAc u PE) da bi se dobilo D8 (3.5 g, 35%) kao čvrsta supstanca.

[0316]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.25 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.29-2.18 (m, 1H), 2.15-2.08 (m, 4H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.89-1.72 (m, 6H), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.46-1.30 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.03-0.93 (m, 1H), 0.88-0.80 (m, 3H), 0.60 (s, 3H).

[0317] Sinteza D9. U suspenziju MePh3PBr (6.2 g, 18 mmol) u THF (100 mL) dodat je t-BuOK (2.0 g, 18 mmol). Posle mešanja na 40 °C tokom 10 minuta, polako je, u kapima, dodat Wittigov reagens u rastvor D8 (3.2 g, 8.8 mmol) u THF (50 mL) na 15°C. Posle dodavanja, smeša je ugašena sa NH4Cl (200 mL) i ekstrahovana pomoću EtOAc (3 x 50 mL). Kombinovana organska faza je osušena nad Na2SO4, filtrirana, koncentrovana i prečišćena kombi-fleš hromatografijom (0-25% EtOAc u PE) da bi se dobilo D9 (2.9 g, 92%) kao čvrsta supstanca.

[0318]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.36-5.18 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 2.65-2.46 (m, 2H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.16-1.98 (m, 2H), 1.91-1.98 (m, 4H), 1.76-1.62 (m, 5H), 1.51-1.32 (m, 4H), 1.31-1.13 (m, 6H), 1.04-0.93 (m, 1H), 0.88-0.82 (m, 3H), 0.55 (s, 3H).

[0319] Sinteza D10. U smešu D9 (3.2 g, 9.0 mmol) u THF (80 mL) dodat je dimer 9-BBN (4.4 g, 18 mmol) na 15°C pod N2. Posle mešanja na 50°C tokom 1 časa, smeša je ohlađena do 15°C. Rastvor NaOH (18 mL, 5 M, 90 mmol) je ukapavan na temperaturi ispod 15°C, što je praćeno dodavanjem H2O2(10 g, 30%, 90 mmol) na temperaturi ispod 15°C. Smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovana organska faza je oprana zasićenim Na2S2O3(3 x 100 mL), osušena nad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo sirovo D10 (6 g) kao čvrsta supstanca, koja je direktno korišćena u sledećem koraku.

[0320]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.24-5.09 (m, 1H), 4.44-4.28 (m, 1H), 3.73-3.59 (m, 1H), 3.44-3.30 (m, 1H), 2.48-2.32 (m, 1H), 2.22-2.08 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.95-1.77 (m, 4H), 1.75-1.63 (m, 4H), 1.50-1.33 (m, 5H), 1.29-1.13 (m, 8H), 1.09-1.00 (m, 5H), 0.94 (s, 3H), 0.89-0.82 (m, 3H).

[0321] Sinteza D11. U rastvor D10 (6 g, 16 mmol) u DCM (200 L) dodat je 1-metil-1H-imidazol (2.0 g, 24 mmol) i TEA (3.2 g, 32 mmol) na 20°C. U gornji rastvor je dodat TsCl (6.1 g, 32 mmol). Posle mešanja na 20°C 2 časa, smeša je oprana vodom (2 x 100 mL), osušena nad Na2SO4, filtrirana, koncentrovana i prečišćena kombi-fleš hromatografijom (0-40% EtOAc u PE) da bi se dobilo D11 (2.8 g, 59% prinosa za 2 koraka) kao čvrsta supstanca.

[0322]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.74 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 2H), .5.21-5.14 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.84-3.76 (m, 1H), 2.49-2.35 (m, 4H), 2.18-2.00 (m, 3H), 1.91-1.73 (m, 3H), 1.72-1.58 (m, 5H), 1.50-1.31 (m, 4H), 1.28 (s, 3H), 1.26-1.09 (m, 5H), 1.05-0.92 (m, 5H), 0.91-0.80 (m, 6H).

[0323] Sinteza D12. U rastvor D11 (2.8 g, 5.3 mmol) u DMF (20 mL) dodat je KI (4.4 g, 26 mol) na 15°C. Posle mešanja na 60°C tokom 1 časa, dodat je natrijum benzensulfinat (5.2 g, 32 mmol) u jednoj porciji i smeša je zagrevana na 60°C tokom 2h. Smeša je zatim ugašena zasićenim NH4Cl (50 mL) i ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 30 mL). Kombinovana organska faza je oprana sa LiCl (3% u vodi, 2 x 50 mL), osušena nad Na2SO4, filtrirana, koncentrovana i prečišćena kombi-fleš hromatografijom (0-30% EtOAc u PE) da bi se dobilo D12 (1.6 g, 61%) kao čvrsta supstanca.

[0324]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95-7.88 (m, 2H), 7.67-7.54 (m, 3H), 5.19-5.14 (m, 1H), 4.34-4.27 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.643-2.36 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 3H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.76-1.56 (m, 4H), 1.48-1.30 (m, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.26-1.05 (m, 9H), 1.04-0.94 (m, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.86-0.82 (m, 3H).

[0325] Sinteza D13. U rastvor D12 (1.2 g, 2.4 mmol) u DCM (30 mL) dodat je DMP (2.0 g, 4.8 mmol). Reakciona smeša je mešana na 15°C 10 min. Reakciona smeša je zatim ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(50 mL) dok pH vodenog sloja nije postao oko 9 i zatim filtrirana. Organski sloj je izdvojen i vodena faza je oprana sa DCM (20 mL). Kombinovana organska faza je oprana zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3(3 x 40 mL), zasićenim NaHCO3(40 mL), slanim rastvorom (40 mL), osušena nad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo sirovo D13 (1.1 g, 92%) kao čvrsta supstanca.

[0326]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95-7.88 (m, 2H), 7.70-7.54 (m, 3H), 5.29-5.24 (m, 1H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.65-2.51 (m, 2H), 2.38-2.30 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H), 2.14-1.98 (m, 3H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.82-1.58 (m, 7H), 1.50-1.34 (m, 3H), 1.27-1.16 (m, 9H), 1.01-0.91 (m, 1H), 0.87-0.80 (m, 3H), 0.64 (s, 3H).

[0327] Sinteza D14. U rastvor diizopropilamina (160 mg, 1.60 mmol) u THF (0.5 mL) dodat je n-BuLi (0.56 mL, 2.5 M u heksanu,1.40 mmol) na -70°C pod N2. Smeša je zatim mešana na 15°C 10 minuta. Dodat je rastvor D13 (200 mg, 0.40 mmol) u THF (1.5 mL) na -70°C. Posle mešanja na -70°C tokom 1 h, dodat je 2,2-dimetiloksiran (43 mg, 0.60 mmol). Smeša je mešana na -70°C dodatnih 1 h, nakon čega je smeša zagrejana do 15°C i mešana 16 časova. Smeša je ugašena sa NH4Cl (30 mL, zas. vod. rastv.) i ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 20 mL). Organski sloj je izdvojen, osušen nad Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo D14 (200 mg, sirovo) kao čvrsta supstanca, koja je direktno korišćena u sledećem koraku.

[0328] Sinteza jedinjenja 5. U rastvor D14 (200 mg, 0.35 mmol) u MeOH (30 mL) dodat je NiCl2(8.8 mg, 0.070 mmol) i prah Mg (340 mg, 14 mmol) na 65°C u jednoj porciji. Posle mešanja na 65°C tokom 10 minuta, dodata je u jednoj porciji još jedna količina praha Mg (170 mg, 7 mmol). Smeša je mešana na 65°C dodatnih 10 minuta, zatim je ugašena sa HCl (20 mL, 2N) dok reakcija nije postala bistra, i ekstrahovana pomoću EtOAc (3 x 10 mL). Kombinovani organski sloj je opran zas. NH4Cl (30 mL), osušen nad Na2SO4, filtriran, koncentrovan i prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (0-15% EtOAc u PE) da bi se dobilo nečisto jedinjenje 5 (30 mg, 20%) kao bela čvrsta supstanca, koja je dalje izdvojena pomoću SFC (kolona: OD (250mm∗30mm,5um)), gradijent: 40-40% B (A= 0.05%NH3/H2O, B= MeOH ), protok: 50 mL/min) da bi se dobilo čisto jedinjenje 5 (10 mg, 7%) kao čvrsta supstanca.

[0329]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31-5.25 (m, 1H), 2.67-2.52 (m, 2H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.15-1.94 (m, 3H), 1.87-1.55 (m, 8H), 1.54-1.27 (m, 8H), 1.26-1.21 (m, 4H), 1.20-1.11 (m, 8H), 1.03-0.88 (m, 4H), 0.87-0.81 (m, 3H), 0.65 (s, 3H).

[0330] LCMS Rt = 1.111 min u 2.0 min hromatografiji, 30-90AB_E, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C28H45O2[M+H- H2O]<+>413, nađeno 413.

Primer 5. Sinteza jedinjenja 6.

[0332] Sinteza E1. U rastvor diizopropilamina (160 mg, 1.60 mmol) u THF (0.5 mL) dodat je n-BuLi (0.56 mL, 2.5 M u heksanu,1.4 mmol) na -70°C pod N2. Smeša je zatim mešana na 15°C 10 minuta. Dodat je rastvor D13 (200 mg, 0.40 mmol) u THF (1.5 mL) na -70°C. Posle mešanja na -70°C tokom 1h, dodat je (S)-2-izopropiloksiran (52 mg, 0.60 mmol) na -70°C. Smeša je mešana na -70°C dodatnih 1 h, zagrejana do 15°C i mešana 16 časova. Reakciona smeša je ugašena zasićenim NH4Cl (50 mL, vod.) i ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 30 mL). Organski sloj je izdvojen, osušen nad Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo E1 (200 mg, sirovo) kao čvrsta supstanca, koja je direktno korišćena u sledećem koraku.

[0333] Sinteza jedinjenja 6. U rastvor E1 (250 mg, 0.43 mmol) u MeOH (30 mL) dodat je NiCl2(11 mg, 0.085 mmol) i prah Mg (410 mg, 17 mmol) na 65°C u jednoj porciji. Smeša je mešana na 65°C 10 minuta. Zatim je u jednoj porciji dodata još jedna količina praha Mg (200 mg, 8.5 mmol) na 65°C. Smeša je mešana na 65°C dodatnih 10 minuta. Smeša je ugašena sa HCl (50 mL, 2N) dok reakcija nije postala bistra. Smeša je zatim oprana sa EtOAc (3 x 20 mL). Kombinovani organski sloj je opran zas. NH4Cl (50 mL), osušen nad Na2SO4, filtriran, koncentrovan i prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (0-15% EtOAc u PE) da bi se dobilo nečisto jedinjenje 6 (40 mg, 21%), koje je dodatno prečišćeno pomoću SFC ((kolona: AD (250mm∗30mm,10um), gradijent: 35-35% B (A= 0.05%NH3/H2O, B= MeOH ), protok: 60 mL/min)) da bi se dobilo čisto jedinjenje 6 (8 mg, 4%) kao čvrsta supstanca.

[0334]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31-5.26 (m, 1H), 3.36-3.28 (m, 1H), 2.69-2.55 (m, 2H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.14-1.94 (m, 3H), 1.86-1.70 (m, 4H), 1.69-1.58 (m, 4H), 1.47-1.33 (m, 8H), 1.29-1.13 (m, 8H), 0.94-0.88 (m, 9H), 0.86-0.82 (m, 3H), 0.65 (s, 3H).

[0335] LCMS Rt = 1.182 min u 2.0 min hromatografiji, 30-90AB_E, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C29H47O2[M+H- H2O]<+>427, nađeno 427.

Primer 6. Sinteza jedinjenja 7.

[0336]

[0337] Sinteza F1. U rastvor diizopropilamina (160 mg, 1.60 mmol) u THF (0.5 mL) dodat je n-BuLi (0.56 mL, 2.5 M u heksanu,1.40 mmol) na -70°C pod N2. Rezultujuća smeša je mešana na 15°C 10 minuta. Dodat je rastvor D13 (200 mg, 0.40 mmol) u THF (1.5 mL) na -70°C. Posle mešanja na -70°C tokom 1h, dodat je (R)-2-izopropil-oksiran (52 mg, 0.60 mmol) na -70 °C. Smeša je mešana na -70 °C dodatnih 1 h, zagrejana do 15°C i mešana 16 časova. Reakciona smeša je ugašena sa NH4Cl (50 mL, zas. vod. rastv.) i ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 30 mL). Organski sloj je izdvojen, osušen nad Na2SO4, filtriran, i koncentrovan da bi se dobilo F1 (200 mg, sirovo) kao čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.

[0338] Sinteza jedinjenja 7. U rastvor F1 (250 mg, 0.43 mmol) u MeOH (30 mL) dodat je NiCl2(11 mg, 0.085 mmol) i prah Mg (410 mg, 17 mmol) na 65°C u jednoj porciji. Posle mešanja na 65°C 10 minuta, dodata je još jedna količina praha Mg (200 mg, 8.5 mmol) na 65°C u jednoj porciji i mešana na 65 °C dodatnih 10 minuta. Reakciona smeša je ugašena sa HCl (50 mL, 2N) dok reakcija nije postala bistra i ekstrahovana pomoću EtOAc (3 x 20 mL). Kombinovani organski sloj je opran zasićenim NH4Cl (50 mL), osušen nad Na2SO4, filtriran, koncentrovan i prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (0-15% EtOAc u PE) da bi se dobilo nečisto jedinjenje 7 (80 mg, 42%), koje je dalje prečišćeno pomoću SFC

[0339] ((kolona: AD (250mm∗30mm,10um), gradijent: 35-35% B (A= 0.05%NH3/H2O, B= MeOH ), protok: 60 mL/min)) da bi se dobilo čisto jedinjenje 7 (38 mg, 20%) kao čvrsta supstanca.

[0340]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.25 (m, 1H), 3.36-3.25 (m, 1H), 2.70-2.53 (m, 2H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.14-1.94 (m, 3H), 1.86-1.70 (m, 4H), 1.69-1.56 (m, 5H), 1.53-1.31 (m, 6H), 1.29-1.16 (m, 7H), 1.08-0.94 (m, 2H), 0.93-0.88 (m, 9H), 0.87-0.81 (m, 3H), 0.65 (s, 3H).

[0341] LCMS Rt = 1.179 min u 2.0 min hromatografiji, 30-90AB_E, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C29H47O2[M+H- H2O]<+>427, nađeno 427.

Primer 7. Sinteza jedinjenja 8.

[0342]

1

[0343] Sinteza G1. U rastvor diizopropilamina (320 mg, 3.2 mmol) u THF (0.5 mL) dodat je n-BuLi (1.1 mL, 2.5 M u heksanu, 2.8 mmol) na -70°C pod N2. Posle dodavanja, smeša je mešana na 15°C 10 minuta. A rastvor D13 (400 mg, 0.80 mmol) u THF (3 mL) dodat je na -70°C. Posle mešanja na -70°C tokom 1h, dodat je 2-(terc-butil)oksiran (120 mg, 1.2 mmol) na -70°C. Smeša je mešana na -70°C dodatnih 1 h, nakon čega je smeša zagrejana do 15°C i mešana 16 časova. Reakciona smeša je ugašena zasićenim NH4Cl (30 mL) i ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 15 mL). Kombinovana organska faza je osušena nad Na2SO4, filtrirana, i koncentrovana da bi se dobilo G1 (400 mg, sirovo) kao čvrsta supstanca, koja je direktno korišćena u sledećem koraku.

[0344] Sinteza jedinjenja 8. U rastvor G1 (400 mg, 0.67 mmol) u MeOH (40 mL) dodat je NiCl2(17 mg, 0.13 mmol) i prah Mg (640 mg, 27 mmol) na 65°C u jednoj porciji. Posle mešanja na 65°C tokom 10 minuta, dodata je još jedna količina praha Mg (320 mg, 13 mmol) na 65°C u jednoj porciji. Posle mešanja na 65°C dodatnih 10 minuta, smeša je ugašena sa HCl (20 mL, 2N) dok reakcija nije postala bistra i ekstrahovana je pomoću EtOAc (3 x 15 mL). Kombinovani organski sloj je opran zas. NH4Cl (50 mL), osušen nad Na2SO4, filtriran, koncentrovan i prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (0-15% EtOAc u PE) da bi se dobilo nečisto jedinjenje 8 (80 mg, 26%) kao čvrsta supstanca.

Primer 8. Priprema jedinjenja 9 i jedinjenja 10.

[0345]

2

80 mg jedinjenja 8 izdvojeno je pomoću SFC ((kolona: AD(250mm∗30mm,5um), gradijent: 35-35% B (A=0.05%NH3/H2O, B= MeOH), protok: 60 mL/min)) da bi se dobilo jedinjenje 9 (pik 1, 21 mg, 26%) i jedinjenje 10 (pik 2, 13 mg, 16%) kao čvrsta supstanca.

SFC jedinjenja 8

[0346] SFC Pik 1: Rt = 5.107 min i Pik 2 Rt = 6.110 min u 10 min hromatografiji,

AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML ("Kolona: Chiralpak AD-3 15034.6mm I.D., 3um Mobilna faza: A: CO2B:etanol (0.05% DEA) Gradijent: od 5% do 40% B u 5 min i zadržavanje 40% tokom 2.5 min, zatim 5% B tokom 2.5 min Protok: 2.5mL/min Temp. kolone: 35°C").

Podaci o jedinjenju 9

[0347]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.25 (m, 1H), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.68-2.54 (m, 2H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.14-1.93 (m, 3H), 1.84-1.69 (m, 5H), 1.68-1.58 (m, 4H), 1.47-1.35 (m, 4H), 1.34-1.23 (m, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.20-1.14 (m, 1H), 1.11-0.95 (m, 3H), 0.94-0.87 (m, 12H), 0.86-0.81 (m, 3H), 0.65 (s, 3H),

[0348] LCMS Rt = 1.216 min u 2.0 min hromatografiji, 30-90AB_E, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C30H49O2[M+H- H2O]<+>441, nađeno 441.

[0349] SFC Rt = 5.096 min u 10 min hromatografiji, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 100%de.

[0350] Apsolutna stereohemija jedinjenja 9 određena je rendgenskom kristalografijom. Struktura jedinjenja 10 je naknadno izvedena iz rendgenske kristalne strukture jedinjenja 9.

Podaci o jedinjenju 10

[0351]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.25 (m, 1H), 3.17-3.11 (m, 1H), 2.68-2.54 (m, 2H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.14-1.97 (m, 3H), 1.86-1.71 (m, 4H), 1.68-1.58 (m, 3H), 1.50-1.34 (m, 7H), 1.32-1.24 (m, 4H), 1.23-1.17 (m, 4H), 1.02-0.94 (m, 1H), 0.93-0.87 (m, 12H), 0.86-0.82 (m, 3H), 0.66 (s, 3H).

[0352] LCMS Rt = 1.211 min u 2.0 min hromatografiji, 30-90AB_E, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C30H49O2[M+H- H2O]<+>441, nađeno 441.

[0353] SFC Rt = 6.049 min u 10 min hromatografiji, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 100%de.

Primer 9. Sinteza jedinjenja 11.

[0354]

[0355] Sinteza H1. U rastvor B8 (200 mg, 0.5 mmol) u DCM (20 mL) dodat je DMP (840 mg, 2 mmol). Posle mešanja na 15°C 2 časa, smeša je filtrirana i filter kolač je opran sa DCM (2 x 10 mL). Filtrat je ugašen zasićenim Na2SO3i NaHCO3(50 mL, zapr/zapr = 1/1) i rezultujući rastvor je opran sa DCM (2 x 10 mL) da bi se dobilo H1 (220 mg, sirovo) kao ulje, koje je direktno korišćeno.

[0356]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91-6.85 (m, 1H), 5.88-5.84 (m, 1H), 5.55-5.50 (m, 1H), 5.40-5.39 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.02-2.82 (m, 3H), 2.60-1.82 (m, 8H), 1.49-1.15 (m, 8H), 0.90-0.72 (m, 5H).

[0357] Sinteza H2. U rastvor 2,6-di-terc-butil-4-metilfenola (610 mg, 2.8 mmol) u toluenu (20 mL) dodat je AlMe3(1.40 mL, 2 M u toluenu, 2.8 mmol) u kapima na 0°C. Posle mešanja na 15°C tokom 1 h, rastvor jedinjenja H1 (220 mg, 0.55 mmol) u toluenu (5 mL) dodat je u kapima na -78°C pod N2. Smeša je mešana na -78°C tokom 1 h i dodat je MeMgBr (0.92 mL, 3 M u etru, 2.8 mmol) u kapima na -70°C. Smeša je mešana na -70°C dodatnih 1 h, ugašena rastvorom limunske kiseline (30 mL) i zatim ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 15 mL). Kombinovana organska faza je osušena, filtrirana, koncentrovana i prečišćena kombi-fleš hromatografijom (0~25% EtOAc u PE) da bi se dobilo H2 (90 mg, 39%) kao čvrsta supstanca.

[0358]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91-6.85 (m, 1H), 5.84-5.79 (m, 1H), 5.51-5.50 (m, 1H), 5.30-5.29 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.49-2.05 (m, 6H), 2.04-1.71 (m, 8H), 1.70-1.11 (m, 5H), 1.10-0.91 (m, 1H), 0.90-0.76 (m, 4H), 0.74 (s, 3H).

4

[0359] Sinteza H3. U rastvor H2 (90 mg, 0.22 mmol) u THF (10 mL) dodat je Pd/C (vlažan, 200 mg). Smeša je mešana na 15°C 16 časova pod H2P (103421 Pa) (15 psi). Smeša je filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo H3 (90 mg, 100%) kao ulje.

[0360]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.29 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 2H), 2.35-2.24 (m, 2H), 2.22-2.20 (m, 1H), 1.99-1.95 (m, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.42-1.22 (m, 12H), 1.10 (s, 3H), 0.90-0.89 (m, 6H), 0.65 (s, 3H).

[0361] Sinteza jedinjenja 11. U rastvor H3 (90 mg, 0.22 mmol) u THF (10 mL) dodat je MeLi (0.68 mL, 1.1 mmol, 1.6 M u THF) pod N2. Posle mešanja na 15°C tokom 1 h, smeša je ugašena zasićenim NH4Cl (10 mL) i ekstrahovana pomoću EtOAc (3 x 5 mL). Kombinovana organska faza je osušena nad Na2SO4, filtrirana, koncentrovana i prečišćena pomoću fleš hromatografije na koloni (15% EtOAc u PE/DCM = 2/1) da bi se dobilo 35 mg nečistog proizvoda, koji je rekristalizovan iz MeCN (2 mL) 3 puta da bi se dobilo čisto jedinjenje 11 (6 mg, 6%) kao čvrsta supstanca.

[0362]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.29 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.90-1.71 (m, 4H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.55-1.22 (m, 15H), 1.21-0.98 (m, 15H), 0.97-0.92 (m, 3H), 0.88 (s, 3H).

[0363] LCMS Rt = 1.079 min u 2.0 min hromatografiji, 30-90AB_ELSD, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C28H45O [M+H-2H2O]<+>397, nađeno 397.

Tabela 1. Potencijacija NMDA

[0364] U Tabeli 1, "A" označava % potencijacije do 100%, a "B" označava potencijaciju od >100% kako je opisano u odeljku iznad pod nazivom "Pojačavajuće dejstvo pozitivnih alosteričnih modulatora (PAM) na kanal."

Tabela 2. Podaci za EC50 i Emax

[0365] U Tabeli 2, "C" označava EC50od 1 do 100 nM, "D" označava EC50veću od 100 nM sve do 500 nM, "E" označava EC50veću od 500 nM sve do 1 µM; "F" označava EC50veću od 1 µM do 9.999 µM; "G" označava EC50veću od ili jednaku 10 µM, "H" označava EMaxsve do 100%, i "I" označava Emaxizmeđu 100% i 500%, a "J" označava Emaxveću od 500%.

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što: R<1>je vodonik ili C1-C6alkil; svaki od R<2>i R<3>je nezavisno vodonik, C1-C6alkil ili karbociklil, ili R<2>i R<3>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3-8-člani prsten; R<6>je odsutan ili vodonik; R<11a>je vodonik ili C1-C6alkil i R<11b>je -OH, ili C1-C6alkil, ili su R<11a>i R<11b>spojeni zajedno tako da obrazuju okso; i predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu, pri čemu kada je jedno dvoguba veza, drugo je jednoguba veza; i kada je jedno od dvoguba veza, R<6>je odsutan; pri čemu su alkil i karbociklil grupe opciono supstituisane.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što a) R<1>je C1-6alkil; b) R<1>je vodonik, metil ili etil, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3, ili -CH2OCH2CH3; ili c) R<1>je nesupstituisani C1-6alkil.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što a) svaki od R<2>i R<3>je nezavisno vodonik, metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, butil, -CF3, ili -CH2CF3; b) svaki od R<2>i R<3>je nezavisno metil, izopropil, ili terc-butil; c) R<2>je vodonik, metil, etil, ili -CF3; i/ili d) R<3>je metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, butil, -CF3, ili -CH2CF3.
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što a) R<11a>je vodonik i R<11b>je -OH; b) R<11a>je C1-C6alkil i R<11b>je -OH; ili c) R<11a>i R<11b>su spojeni zajedno tako da obrazuju okso.
5. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što je svako jednoguba veza.
6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je jedinjenje formule (I) jedinjenje formule (I-A) ili formule (I-B):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je jedinjenje formule (I) jedinjenje formule (II):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; na primer gde je jedinjenje formule (II) jedinjenje formule (II-A) ili formule (II-B):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time, što a) R<1>je C1-6alkil; ili b) R<1>je vodonik, metil, etil, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3ili -CH2OCH2CH3.
9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 7-8, naznačeno time, što a) svaki od R<2>i R<3>je nezavisno vodonik, metil etil, propil, izopropil, ciklopropil, butil, -CF3ili -CH2CF3; b) R<2>je vodonik, metil, etil ili -CF3; i/ili c) R<3>je metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, butil, -CF3ili -CH2CF3.
10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz grupe koja se sastoji od:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je jedinjenje formule (I) jedinjenje formule (III):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time što a) R<1>je C1-6alkil; b) R<1>je vodonik; c) R<1>je -CH2CH3; ili d) R<1>je vodonik, metil, etil, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3, ili -CH2OCH2CH3.
13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time što a) svaki od R<2>i R<3>je nezavisno vodonik, metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, butil, -CF3, ili -CH2CF3; b) R<2>je vodonik, metil, etil, ili -CF3; i/ili c) R<3>je metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, butil, -CF3, ili -CH2CF3.
14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 14, za upotrebu u postupku za izazivanje sedacije ili anestezije kod subjekta.
16. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 14, za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju poremećaja kod subjekta, pri čemu je poremećaj izabran od: stanja povezanih sa CNS-om, poremećaja prilagođavanja, anksioznih poremećaja, uključujući opsesivno-kompulzivni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, socijalnu fobiju, generalizovani anksiozni poremećaj, kognitivnih poremećaja, uključujući Alzheimer-ovu bolest i druge oblike demencije, uključujući kortiko-bazalnu demenciju-progresivnu supranuklearnu paralizu, frontalnotemoralnu demenciju, primarnu progresivnu afaziju, demenciju kod Parkinsonove bolesti i demenciju sa Levijevim telašcima, disocijativnih poremećaja, poremećaja ishrane, poremećaja raspoloženja, uključujući depresiju kao što je postpartalna depresija, bipolarni poremećaj, distimični poremećaj, suicidnost, šizofrenije ili drugih psihotičnih poremećaja, uključujući šizoafektivni poremećaj; poremećaja spavanja, uključujući insomniju, poremećaja povezanih sa zloupotrebom supstanci, poremećaja ličnosti, uključujući opsesivno-kompulzivni poremećaj ličnosti, poremećaja iz spektra autizma, uključujući one koji uključuju mutacije proteina grupe Shank, poput Shank3, neurorazvojnih poremećaja, uključujući Rett-ov sindrom, multiple skleroze, poremećaja sinteze sterola, Smith-Lemli-Optiz-ovog sindroma, bola, uključujući akutni bol, hronični bol i neuropatski bol, poremećaja napada, uključujući status epilepticus i monogene oblike epilepsije, poput Dravetove bolesti, tuberoznog skleroznog kompleksa (TSC) i infantilnih spazama, moždanog udara, 1 subarahnoidnog krvarenja, intracerebralnog krvarenja, cerebralne ishemije, traumatske povrede mozga, poremećaja kretanja, uključujući Huntingtonovu bolest i Parkinsonovu bolest, poremećaja pažnje, poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću, metaboličkih encefalopatija, uključujući fenilketoneuriju, postppartalne psihoze, sindroma povezanih sa visokim titrovima antitela protiv receptora NMDA, uključujući encefalitis izazvan antitelima protiv receptora NMDA, neurodegenerativnih poremećaja, neuroinflamacije, neuropsihijatrijskog lupusa, Niemann-Pick C poremećaja, i tinitusa; kancera; dijabetesa; poremećaja sinteze sterola; gastrointestinalnog (GI) poremećaja, kao što je konstipacija, sindroma iritabilnog creva (IBS), inflamatorne bolesti creva (IBD), kao što je ulcerozni kolitis, Kronova bolest, strukturnih poremećaja koji utiču na GI, analnih poremećaja kao što su hemoroidi, unutrašnji hemoroidi, spoljni hemoroidi, analne fisure, perianalni apscesi, analna fistula, polipa debelog creva, kancera, ili kolitisa.
17. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 14, za upotrebu u postupku prema patentnom zahtevu 16, naznačeno time što je poremećaj gastrointestinalni (GI) poremećaj, sindrom iritabilnog creva (IBS), inflamatorna bolest creva (IBD), strukturni poremećaji koji utiču na GI, analni poremećaji, polipi debelog creva, kancer, ili kolitis; 2 kancer, dijabetes ili poremećaj sinteze sterola; poremećaj prilagođavanja, poremećaj anksioznosti, kognitivni poremećaj, disocijativni poremećaj, poremećaj ishrane, poremećaj raspoloženja, šizofrenija ili drugi psihotični poremećaj, poremećaj spavanja, poremećaj povezan sa zloupotrebom supstanci, poremećaj ličnosti, poremećaj iz spektra autizma, neurorazvojni poremećaj, multipla skleroza, poremećaji sinteze sterola, bol, encefalopatija nastala kao posledica medicinskog stanja, poremećaj napada, moždani udar, traumatska povreda mozga, poremećaj kretanja, oštećenje vida, gubitak sluha ili tinitus. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5