RS62329B1 - Dozni oblici ruksolitiniba sa produženim vremenom oslobađanja - Google Patents

Dozni oblici ruksolitiniba sa produženim vremenom oslobađanja

Info

Publication number
RS62329B1
RS62329B1 RS20210982A RSP20210982A RS62329B1 RS 62329 B1 RS62329 B1 RS 62329B1 RS 20210982 A RS20210982 A RS 20210982A RS P20210982 A RSP20210982 A RS P20210982A RS 62329 B1 RS62329 B1 RS 62329B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
dosage form
ruxolitinib
mean
cancer
administration
Prior art date
Application number
RS20210982A
Other languages
English (en)
Inventor
Yong Ni
Bhavnish Parikh
Krishnaswamy Yeleswaram
Susan Erickson-Viitanen
William V Williams
Original Assignee
Incyte Holdings Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49681181&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS62329(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Incyte Holdings Corp filed Critical Incyte Holdings Corp
Publication of RS62329B1 publication Critical patent/RS62329B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Description

Opis
POLJE PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na formulacije sa produženim vremenom oslobađanja i oblike doziranja ruksolitiniba, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, koji su korisni u le čenju bolesti povezanih sa Janus kinazom, kao što su mijeloproliferativni poremećaji.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Ruksolitinib ((3 R)-3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-yl)pirazol-1-yl]propanonitril) je prvi inhibitor Janus kinaze (JAK) odobren od američke Administracije za hranu i lekove i to je jedini trenutno odobreni lek za lečenje mijelofibroze. Mascarenhas J. i saradnici Clin Cancer Res., 1.jun 2012; 18(11):3008-14. Epub 2.april 2012.Klinički je pokazano da ovo jedinjenje efikasno smanjuje zapreminu slezine i poboljšava ukupnu ocenu simptoma kod pacijenata koji pate od mijelifibroze. Pogledati, na primer, Verstovsek, S. i saradnici, ”Dvostruko slepo, placebo kontrolisano ispitivanje ruksolitiniba kod mijelofibroze”, N. Eng. J. Med., 2012, Mar 1:366(9):799-807, koji je ovde u celosti uključen sa referencom, koja izveštava o rezultatima Faze 3 kliničkog ispitivanja (COMFORT-I ispitivanje) ruksolitiniba kod mijelofibroze. Takođe pogledati, Harrison C. i saradnici, “Inhibicija JAK-a ruksolitinibinom u odnosu na najbolje dostupne terapije za mijelofibrozu”, N. Eng. J. Med., 2012, Mar 1:366(9):787-98 izveštaja o rezultatima Faze 3 kliničkog ispitivanja COMFORT-II.
[0003] Do danas, svi objavljeni klinički podaci na ljudima o ruksolitinibu se odnose na doziranje formulacije sa trenutnim oslobađanjem. Međutim, ruksolitinib je molekul prve BCS klase sa brzom oralnom absorpcijom i kratkim poluživotom od 3 sata. Pogledati, Shi i saradnici, J. Clin. Pharmacol. 2012 Jun; 52(6):809-18. Epub 20. Maj 2011. Ove osobine kao rezultat imaju visok odnos najviša/najniža koncentracija u plazmi kod ljudi, što dovodi do višestrukih dnevnih doza za optimalan tretman lečenja i potencijalno doprinosi problemima sa usaglašenošću pacijenata i neželjenim sporednim efektima.
[0004] Terapija ruksolitinibom je često povezana sa neželjenim događajima trombocitopenije (nizak broj trombocita) i anemijom (nizak hemoglobin). Trombocitopenija je zavisna od doze i razmatra se doza koja ograničava toksični efekat.
[0005] Prema tome, postoji potreba za novim i poboljšanim formulacijama ruksilitiniba koje ne samo da ublažavaju neželjena sporedna dejstva kod pacijenata, već i postižu terapeutsku efikasnost, i takođe olakšavaju primenu leka, smanjenjem broja potrebnih doza da bi se postigao terapeutski efekat. Formulacije sa produženim vremenom oslobađanja koje su ovde date pomažu u zadovoljavanju ovih i drugih potreba.
REZIME PRONALASKA
[0006] Predstavljeni pronalazak je usmeren na oblik doziranja sa produženim vremenom oslobađanja kom je najmanje jedan aktivan sastojak ruksolitinib, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i najmanje jedan stvaralac matrice, kao što je hidroksipropil metil celuloza, pri čemu je ruksolitinib, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutanu u obliku doziranja u količinama od 10 do 60 mg na osnovi slobodne baze, i pri čemu je pomenuta hidroksipropil metil celuloza u navedenom obliku doziranja u koli čini do 30% mase; pri čemu primena navedenog oblika doziranja kod čoveka rezultira odnosom srednje vrednosti maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) prema srednjoj vrednosti 12-časovnoj koncentracije u plazmi (C12h) ruksolitiniba od 2 do 7 i srednje vrednosti poluživota (t1/2) od oko 3,5 sata do oko 11 sati.
[0007] Ovaj pronalazak je usmeren dalje na oblik doziranja sa produženim vremenom oslobađanja prema pronalasku za upotrebu u lečenju bolesti povezanih sa JAK aktivnošći, pri čemu pomenute bolesti su odabrane od autoimunih bolesti, poremećaja na koži, odbacivanja alografta, bolesti gde transplant odbija domaćina, multiple skleroze, reumatoidnog artritisa, juvenilnog artritisa, dijabetesa tipa I, lupusa, inflamatorne bolesti creva, Kronove bolesti, miastenije gravis, imunoglobulinske nefropatije, miokarditisa, autoimunog poremećaja štitaste žlezde, birusnih bolesti, Epstein Bar virusa (EBV), hepatitisa B, hepatitisa C, HIV-a, HTLV 1, Varičela-Zoster virusa (VZV), virusa humanog papiloma (HPV), kancera, mijeloproliferativnog poremećaja, zapaljenskih bolesti, upalnih bolesti oka, iritisa, uveitisa, skleritisa, konjuktivitisa, zapaljenskih bolesti respiratornog trakta, zapaljenskih bolesti gornjih disajnih puteva, zapaljenskih bolesti donjih disajnih puteva, zapaljenske miopatije, miokarditisa, reperfuzione ishemije ili poremećaja povezanih sa ishemijskim događajima, anoreksije ili kaheksije koja je posledica ili je povezana sa rakom, umora koji je posledica ili je povezan sa rakom, bolesti resorpcije kostiju i sindroma aktivacije mastocita.
KRATAK OPIS SLIKA
[0008]
Slika 1 predstavlja grafik poređenja koncentracije ruksolitinibina u plazmi posle primene pojedinačne doze od 25mg formulacije sa trenutnim oslobađanjem ili 25mg formulacije sa produženim vremenom oslobađanja kod zdravih ljudi.
Slika 2 prikazuje grafik koji poredi odgovore zapremine slezine u istraživanju COMFORT-I formulacije sa trenutnim oslobađanjem i istraživanja formule sa produženim vremenom oslobađanja.
Slika 3 pokazuje grafik poređenja ocene ukupnih simptoma u istraživanju COMFORT-I formulacije sa trenutnim oslobađanjem i istraživanja formulacije sa produženim vremenom oslobađanja.
Slika 4 pokazuje grafik poređenja koncentracia ruksolitiniba u ravnotežnom stanju u plazmi pacijenta sa MF, doziranim sa 25mg formulacije sa trenutnim oslobađenjem ili 25mg formulacije sa produženim vremenom oslobađanja.
DETALJAN OPIS
Oblici doziranja sa produženim vremenom oslobađanja
[0009] Predstavljeni pronalazak obezbeđuje, između ostalog, oblik doziranja sa produženim dejstvom za oralnu upotrebu, koji sadrži najmanje jedan aktivan sastojak koji je ruksolitinib, ili njegova farmaceutski pruhvatljiva so, i najmanje jedan stvaralac matrice, kao hidroksipropil metil celuloza, pri čemu je pomenuti ruksolitinib, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutan u pomenutom obliku doziranja u količinama od oko 10 do oko 60 mg na osnovu slobodne baze, i pri čemu pomenuta hidroksimetil celuloza je prisutna u pomenutom obliku doziranja u količini do 30% mase; pri čemu primena pomenutog oblika doziranja kod čoveka kao rezultat daje odnos srednje vrednosti maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) prema srednjoj vrednosti 12-časovne koncentraciji u plazmi (C12h) ruksolitiniba od 2 do 7 i srednjom vrednošću poluživotu (t1/2) od oko 3,5 sata do oko 11 sati.
[0010] Oblik doziranja je oralni oblik, oblik doziranja sa produženim vremenom oslobađanja sadrži ruksolitinib, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao aktivni sastojak. Oblik doziranja sadr ži ruksolitinib, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u količini od oko 10 do oko 60 mg, oko 10 do oko 40 mg, oko 20 do oko 40 mg, ili oko 20 do oko 30 mg na osnovu slobodne baze. U nekim izvođenjima oblik doziranja sadrži oko 10 mg, oko 12,5 mg, oko 20 mg, oko 25 mg, oko 30 mg, oko 37,5 mg, oko 40 mg, oko 50 mg ili oko 60 mg na osnovi slobodne baze. U nekim izvođenjima oblik doziranja sadrži oko 25 mg ruksolitiniba na osnovu slobodne baze. Fraza “na osnovu slobodne baze” ukazuje na to da se koli čina ruksolitiniba ili njegove soli u obliku doziranja meri samo na osnovu molekularne te žine ruksolitiniba slobodne baze , čak i kada je stvarni aktivni sastojak so ruksolitiniba koja ima drugačiju molekularnu masu nego slobodna baza. Na primer, faktor konverzije za so ruksolitinib-fosfat u slobodnu bazu je 0,7575.
[0011] Struktura, priprema i karakterizacije ruksolitiniba, i njegove farmaceutski prihvatljive soli, su opisane na primer u Američkom patentu broj 7,598,257 i američkoj publikaciji patenata broj 2008/03 2259. U nekim izvođenjima, aktivni sastojak je farmaceutski prihvatljiva sol ruksolitiniba, poput soli maleinske kiseline, soli sumporne kiseline ili soli fosforne kiseline. U nekim izvođenjima, aktivni sastojak je ruksolitinib-fosfat (npr. so fosforne kiseline ruksolitiniba).
[0012] Oblik doziranja prema pronalasku sadrži formulaciju ruksolitiniba sa produženim vremenom oslobađanja, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Kako se ovde koristi, “produ ženo vreme oslobađanja” se koristi kao opšte mesto u struci i odnosi se na formulaciju napravljenu da se polako oslobađa aktivni sastojak u pacijentu posle oralne primene i da održi osnovnu stabilnost, terapeutski efikasnog nivoa aktivnog sastojka u plazmi tokom relativno dugog vremenskog perioda, od oko 8 do oko 24 sata ili duže.
[0013] Oblici doziranja prema pronalasku uključuju stvaralaca matrice sa produženim vremenom oslobađanja, koja je hidroksipropil metil celuloza. Primeri stvaralaca matrice sa produ ženim vremenom oslobađanja uključuju etre celuloze poput hidroksipropil metil celuloze (HPMC, hipromeloza) koja je polimer sa visokom viskoznošću. Hidroksipropil metil celuloza je prisutna u obliku doziranja u količini do 30% mase. Oblici doziranja sa produženim vremenom oslobađanja pronalaska mogu sadržati, na primer, oko 10 do oko 30%, oko 15 do oko 25% ili oko 18 do oko 24% mase hidroksipropil metil celuloze. U nekim izvođenjima, formulacija ima oko 20% mase jedne ili više hidroksipropil metil celuloze. U daljim izvođenjima, formulacija sadrži oko 22% mase jedne ili više hidroksipropil metil celuloze. Primer hidroksipropil metil celuloze sadrži Metocel K15M, Metocel K4M i Metocel K100LV.
[0014] Oblici doziranja sa produženim vremenom oslobađanja prema pronalasku dalje mogu uključivati jedan ili više punioca, sredstva za klizanje, sredstva za razgradnju, vezivnih sredstva ili lubrikanata, kao neaktivne sastojake. Punioci mogu biti prisutni u formulaciji u količinama od 0 do oko 85% mase. U nekim izvođenjima, formulacija ima oko 50 do oko 80%, oko 55 do oko 75% ili oko 60 do oko 70% mase punioca. Neograničavajući primer punioca uključuje monohidrat laktoze, mikrokristalnu celulozu, skrob 1500 i anhidrovanu laktozu, ili njihovu kombinaciju. U nekim izvođenjima, punioc sadrži mikrokristalnu celulozu, monohidrat laktoze, ili oba.
[0015] Lubrikanti mogu biti prisutni u oblicima doziranja prema pronalasku u količinama od 0 do oko 5% mase. Neograničavajući primer lubrikanta sadrži magnezijum-stearat, stearinsku kiselinu (stearin), hidrogenirano ulje, polietilenglikol, natrijum stearil fumarat i gliceril behenat. U neki izvođenjima, formulacije uključuju magnezijum stearat, stearinsku kiselinu, ili oba.
[0016] Sredstva za klizanje mogu biti prisutni u oblicima doziranja prema pronalasku u količinama od 0 do oko 5% mase. Neograničavajući primer sredstva za klizanje sadrži talk, koloidni silicijum-dioksid i kukurizni skrob. U nekim izvođenjima, sredstvo za klizanje je koloidni silicijum-dioksid.
[0017] Sredstva za razgradnju mogu biti prisutni u oblicima doziranja prema pronalasku u količinama od 0 do oko 5% mase. Neograničavajući primer sredstva za razgradnju sadrži kroskarmelozu-natrijum, krospovidon, skrob, celulozu i nisko substituisanu hidroksipropil celulozu. Kroskarmelozu-natrijum je poželjno sredstvo za razgradnju.
[0018] Agenasa za prevlačenje filma mogu biti prisutniu količinama od 0 do oko 5% mase. Neograničavajući primer agenasa za prevlačenje filma uključuje hipromeloze ili polivinil alkohol premaz na bazi titanijum dioksida, talk i opciono bojama dostupnim u nekoliko komercijalno dostupnih kompletnih sistema premaza.
[0019] U nekim izvođenjima, oblik doziranja prema pronalasku sadrži formulaciju sa produženim vremenom oslobađanja koja sadrži oko 12,2% ruksolitinib-fosfata, oko 20% hidroksipropil metil celuloze, oko 64,3% punioca, oko 2,5% lubrikanta i oko 1% sredstva za klizanje, sve su procenti mase.
[0020] U nekim izvođenjima, oblik doziranja prema pronalasku sadrži formulaciju sa produženim vremenom oslobađanja koja sadrži oko 12,2% ruksolitinib-fosfata, oko 22% hidroksipropil metil celuloze, oko 62,3% punioca, oko 2,5% lubrikanta i oko 1% sredstva za klizanje, sve su procenti mase.
[0021] U nekim izvođenjima, oblik doziranja prema pronalaska sadrži formulaciju sa produženim vremenom oslobađanja kako je dato u nastavku.
[0022] U nekim izvođenjima, oblik doziranja pema pronalasku sadrži formulaciju sa produženim vremenom oslobađanja kako je dato u nastavku.
[0023] U nekim izvođenjima, oblik doziranja prema pronalasku sadrži formulaciju sa produženim vremenom oslobađanja kako je dato u nastavku.
[0024] Kako se ovde koristi, termin “oblik doziranja” podrazumeva fizički zasebnu jedinicu formulacije sa produženim vremenom oslobađanja prema pronalasku, koja se daje pacijentu. Primer oblika doziranja uključuje tablete, kapsule i slično, koje sadrže bilo koju ovde opisanu formulaciju sa produženim vremenom oslobađanja. Oblici doziranja mogu dalje da uključuju i obloge, pigmente ili boje.
[0025] Oblici doziranja prema pronalasku sadrže formulaciju sa produženim vremenom oslobađanja što rezultira relativno sporom oslobađanju ruksolitiniba jednom primenjenog, okarakterisanog određenim farmakokinetičkim parametrima različitim u odnosu na formulacije sa trenutnim oslobađanjem. Primena oblika doziranja na čoveka rezultira odnosom srednje vrednosti maksimalne koncentracije u plazmu (Cmax) i srednje vrednosti 12-časovne koncentracije (C12h) ruksolitiniba koji je od 2 do 7 i srednje vrednosti poluživota (t1/2) od oko 3,5 sata do oko 11 sati. Oblici doziranja sa produženim dejstvom prema patentu mogu smanjiti potencijalne štetne skokove koncentracije leka u plazmi koji su povezani sa formulacijama sa trenutnim oslobađanjem, i mogu pomoći u obezbeđivanju kontinuiranog, stabilnog i terapeutski efikasnog nivoa leka u plazmu. Oblici doziranja prema pronalasku, mogu se primenjivati kod pacijenta kada je potrebna terapeutska efikasnost protiv bolesti koja se leči, na primer, jednom dnevno.
[0026] U nekim izvođenjima, oblici doziranja prema pronalasku se daju pacijentima koji poste. Kako se ovde koristi, “poste” znači, u odnosu na pacijenta ili subjekta, da pacijent ili subjekt nije unosio hranu ili piće (izuzev vode) najmanje 3 sata pre davanja doze. U nekim izvođenjima, pacijenti poste najmanje 10 sati pre davanja doze.
[0027] U nekim izvođenjima, oblici doziranja prema pronalasku se primenjuju kod pacijenata ili subjekta bez prethodnog posta. Bioraspoloživost ruksolitiniba je visoka (npr. Oko 70-80%) i nije primećen uticaj hrane pri davanju doza sa trenutnim oslobađanjem. Shodno tome, veruje se da se farmakokinetika ruksolitiniba primenjenog u obliku sa produženim vremenom oslobađanja ne bi značajnije razlikovala kod pacijeneta koji su postili i onih koji nisu.
[0028] U nekim izvođenjima, primena oblika doziranja sa produženim vremenom oslobađanja prema pronalasku kod čoveka rezultira srednjom vrednošću maksimalne koncentracije ruksolitiniba u plazmi (Cmax) od oko 700 nM ili manje.
[0029] U nekim izvođenjima, primena oblika doziranja sa produženim vremenom oslobađanja prema pronalasku kod čoveka rezultira srednjom vrednošću maksimalne koncentracije ruksolitiniba u plazmi (Cmax) od oko 600 nM ili manje.
[0030] U nekim izvođenjima, primena oblika doziranja sa produženim vremenom oslobađanja prema pronalasku kod čoveka rezultira srednjom vrednošću maksimalne koncentracije ruksolitiniba u plazmi (Cmax) od oko 500 nM ili manje.
[0031] U nekim izvođenjima, primena oblika doziranja sa produženim vremenom oslobađanja prema pronalasku kod čoveka rezultira srednjom vrednošću maksimalne koncentracije ruksolitiniba u plazmi (Cmax) od oko 400 nM ili manje.
[0032] U nekim izvođenjima, primena oblika doziranja sa produženim vremenom oslobađanja prema pronalasku kod čoveka rezultira srednjom vrednošću maksimalne koncentracije ruksolitiniba u plazmi (Cmax) od oko 200 do oko 700 nM.
[0033] U nekim izvođenjima, primena oblika doziranja sa produženim vremenom oslobađanja prema pronalasku kod čoveka rezultira srednjom vrednošću maksimalne koncentracije ruksolitiniba u plazmi (Cmax) od oko 200 do oko 600 nM.
[0034] U nekim izvođenjima, primena oblika doziranja sa produženim vremenom oslobađanja prema pronalasku kod čoveka rezultira srednjom vrednošću maksimalne koncentracije ruksolitiniba u plazmi (Cmax) od oko 300 do oko 500 nM.
[0035] U nekim izvođenjima, primena oblika doziranja sa produženim vremenom oslobađanja prema pronalasku kod čoveka rezultira srednjom vrednošću maksimalne koncentracije ruksolitiniba u plazmi (Cmax) od oko 300 do oko 400 nM.
[0036] U nekim izvođenjima, primena oblika doziranja sa produženim vremenom oslobađanja prema pronalasku kod čoveka rezultira srednjom vrednošću vremena do srednje vrednosti maksimalne koncentracije ruksolitiniba u plazmi (Tmax) od oko 1,5 sat ili više.
[0037] U nekim izvođenjima, primena oblika doziranja sa produženim vremenom oslobađanja prema pronalasku kod čoveka rezultira srednjom vrednošću vremena do srednje vrednosti maksimalne koncentracije ruksolitiniba u plazmi (Tmax) od oko 1,5 sat do oko 5 sati.
[0038] U nekim izvođenjima, primena oblika doziranja sa produženim vremenom oslobađanja prema pronalasku kod čoveka rezultira srednjom vrednošću vremena do srednje vrednosti maksimalne koncentracije ruksolitiniba u plazmi (Tmax) od oko 2 sata do oko 4 sata.
[0039] Primena oblika doziranja sa produženim vremenom oslobađanja prema pronalasku kod čoveka rezultira odnosom srednje vredosti maksimalne koncentracije ruksolitiniba u plazmi (Cmax) i srednje vrednosti maksimalne 12-časovne koncentracije (C12h) ruksolitiniba u plazmi, koji je oko 2 do 7.
[0040] U nekim izvođenjima, primena oblika doziranja sa produženim vremenom oslobađanja prema pronalasku kod čoveka rezultira odnosom srednje vredosti maksimalne koncentracije ruksolitiniba u plazmi (Cmax) i srednje vrednosti maksimalne 12-časovne koncentracije (C12h) ruksolitiniba u plazmi, koji je oko 2 do 6.
[0041] U nekim izvođenjima, primena oblika doziranja sa produženim vremenom oslobađanja prema pronalasku kod čoveka rezultira odnosom srednje vredosti maksimalne koncentracije ruksolitiniba u plazmi (Cmax) i srednje vrednosti maksimalne 12-časovne koncentracije (C12h) ruksolitiniba u plazmi, koji je oko 2 do 5.
[0042] U nekim izvođenjima, primena oblika doziranja sa produženim vremenom oslobađanja prema pronalasku kod čoveka rezultira odnosom srednje vredosti maksimalne koncentracije ruksolitiniba u plazmi (Cmax) i srednje vrednosti maksimalne 12-časovne koncentracije (C12h) ruksolitiniba u plazmi, koji je oko 2 do 4.
[0043] Primena oblika doziranja sa produženim vremenom oslobađanja prema pronalasku kod čoveka rezultira srednjom vrednošću poluživota (t1/2) od oko 3,5 sata do oko 11 sati.
[0044] U nekim izvođenjima, primena oblika doziranja sa produženim vremenom oslobađanja prema pronalasku kod čoveka rezultira srednjom vrednošću poluživota (t1/2) od oko 4 sata do oko 8 sati.
[0045] U nekim izvođenjima, primena pojedinačne doze oblika doziranja sa produženim vremenom oslobađanja prema pronalasku kod čoveka rezultira srednjom vrednošću bioraspoloživosti (AUC0-¥) ruksolitiniba od najmanje oko 3000 nM*h.
[0046] U nekim izvođenjima, primena pojedinačne doze oblika doziranja sa produženim vremenom oslobađanja prema pronalasku kod čoveka rezultira srednjom vrednošću bioraspoloživosti (AUC0-¥) ruksolitiniba od najmanje oko 3500 nM*h.
[0047] U nekim izvođenjima, primena pojedinačne doze oblika doziranja sa produženim vremenom oslobađanja prema pronalasku kod čoveka rezultira srednjom vrednošću bioraspoloživosti (AUC0-¥) ruksolitiniba od oko 3000 do oko 4000 nM*h.
[0048] U nekim izvođenjima, primena pojedinačne doze oblika doziranja sa produženim vremenom oslobađanja prema pronalasku kod čoveka rezultira srednjom vrednošću bioraspoloživosti (AUC0-¥) ruksolitiniba od oko 3100 do oko 3800 nM*h.
[0049] U nekim izvođenjima, oblika doziranja sa produženim vremenom oslobađanja prema pronalasku ima srednju relativnu bioraspoloživost zasnovanu na AUC od oko 65% do oko 110% ili oko 75% do 95% u odnosu na formulaciju sa trenutnim oslobađanjem koja sadrži istu količinu ruksolitiniba, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kod pacijenta. AUC može biti, na primer AUC0-∞(na primer za pojedinačnu dozu) ili AUC0-t, gde je t određeno vreme.
[0050] Kako se ovde koristi, “srednja vrednost” koja prethodi farmakokinetičkim vrednostima (npr. srednja vrednost Cmax) predstavlja aritmetičku srednju vrednost farmakokinetičkih vrednosti uzetih iz populacije pacijenata, ako nije drugačije naznačeno.
[0051]Kako se ovde koristi, označava maksimalnu posmatranu koncentraciju u plazmi.
[0052]Kako se ovde koristi, “C12h” se odnosi na koncentraciju u plazmi merenu u 12. satu od primene.
[0053]Kako se ovde koristi, “Tmax” se odnosi na vreme u kom je zabeležena maksimalna koncentracija u krvnoj plazmi.
[0054]Kako se ovde koristi, “T1/2” se odnosi na vreme u kom je zabeležena polovina maksimalnae vrednosti koncentracija u krvnoj plazmi.
[0055]Kako se ovde koristi, “ACU” se odnosi na područje ispod krive zavisnosti koncentracije u krvnoj plazmi i vremena, što je mera ukupne bioraspoloživosti.
[0056]Kako se ovde koristi, “ACU0-∞” se odnosi na područje ispod krive zavisnosti koncentracije u krvnoj plazmi i vremena ekstrapolirano u beskonačno.
[0057]Kako se ovde koristi, “ACU0-t” se odnosi na područje ispod krive zavisnosti koncentracije u krvnoj plazmi i vremena od vremena 0 do poslednje tačke u vremenu sa merljivom koncentracijom u plazmi, obično je to vreme od oko 12-36 sati.
[0058]Kako se ovde koristi, “ACU0-τ” se odnosi na područje ispod krive zavisnosti koncentracije u krvnoj plazmi i vremena od vremena 0 do nove doze.
[0059]Kako se ovde koristi, “Cl/F” se odnosi na oralni klirens.
[0060] Oblici doziranja sa produženim vremenom oslobađanja prema pronalasku imaju određene prednosti u odnosu na oblike doziranja sa trenutnim oslobađanjem. Održavanje stabilnih, terapautski efikasnih nivoa ruksolitiniba u plazmi primenom oblika doziranja sa produženim vremena oslobađanja prema pronalasku omogućava smanjenje doziranja, kao što je samo jednom dnevno, za razliku od dva ili više puta kada su u pitanju oblici sa trenutnim oslobađanjem. Smanjena doza može da pomogne u usklađivanju pacijenta sa njegovim režimom lečenja.
[0061] U nekim izvođenjima, primena oblika doziranja sa produženim vremenom oslobađanja prema pronalasku na čoveka rezultira terapeutski efikasnim nivoima ruksolitiniba u plazmu najmanje od oko 8 sati, najmanje od oko 10 sati, najmanje od oko 12 sati, najmanje od oko 18 sati ili najmanje od oko 24 sata. U nekim izvođenjima, oblik doziranja sa produženim vremenom oslobađanja prema pronalasku održava nivo u plazmi između oko 75 i oko 500 nM najmanje od oko 8 sati, najmanje od oko 12 sati ili najmanje od oko 18 sati. U nekim izvođenjima, oblik doziranja sa produženim vremenom oslobađanja prema pronalasku održava nivo u plazmi između oko 100 i oko 400 nM najmanje od oko 6 sati ili najmanje od oko 8 sati.
[0062] Dodatna prednost oblika doziranja sa produženim vremenom oslobađanja (npr., koja sadrži 25 mg ruksolitinib-fosfata na osnovu slobodne baze) uključuje smanjenje neželjenih sporednih efekata povezanih sa trombocitopenijom i anemijom, dok se održava terapeutska efikasnost uporediva sa režimom doziranja oblika sa trenutnim oslobađanjem, npr. 15 mg ili 20 mg dva puta dnevno. Bilo je nepredvidivo da formulacija sa produženim vremenom oslobađanja ruksolitiniba može i da održi terapeutski efikasnost i da značajno smanji neželjene sporedne efekte povezane sa trombocitopenijom ili smanjenim nivoo hemoglobina. Klinički podaci koji se odnose na efikasnost i neželjene efekte kod pacijenata sa mijofibrozom za oba načina doziranja, i sa produženim vremenom oslobađanja i sa trenutnim oslobađenjem, su upoređeni u Primerima.
[0063] U nekim izvođenjima, primena oblika doziranja sa produženim vremenom oslobađanja prema pronalasku na čoveka jednom dnevno tokom 16 nedelja ima za rezultat smanjenje srednje vrednosti broja baznih trombocita za ne više od oko 100x109/L, za ne više od oko 80x109/L, za ne više od 60x109/L ili za ne više od 40x109/L.
[0064] U nekim izvođenjima, primena oblika doziranja sa produženim vremenom oslobađanja prema pronalasku na čoveka jednom dnevno tokom 16 nedelja ima za rezultat smanjenje srednje vrednosti broja baznih trombocita između između oko 0x109/L i oko 100x109/L, između oko 30x109/L i oko 80x109/L, ili između oko 50x109/L i oko 70x109/L.
[0065] U nekim izvođenjima, primena oblika doziranja sa produženim vremenom oslobađanja prema pronalasku na čoveka jednom dnevno tokom 16 nedelja ima za rezultat smanjenje srednje vrednosti osnovnog hemoglobina (Hgb) za ne više od oko 15 g/L, ne više od oko 10 g/L, ne više od oko 8 g/L ili ne više od oko 6 g/L.
[0066] U nekim izvođenjima, primena oblika doziranja sa produženim vremenom oslobađanja prema pronalasku na čoveka jednom dnevno tokom 16 nedelja ima za rezultat smanjenje srednje vrednosti osnovnog hemoglobina (Hgb) od oko 0 do oko 15 g/L, oko 5 do oko 15 g/L, oko 2 do oko 12 g/L ili oko 5 do oko 12 g/L.
[0067] U nekim izvođenjima, broj trombocita i nivo hemoglobina se mere kod pacijenta koji nisu primili transfuziju krvi tokom perioda lečenja.
[0068] Srednji broj baznih trombocita i srednji nivo početnog hemoglobina se obično mere pre početka lečenja.
[0069] Podrazumeva se da se određene karakteristike pronalaska, koje su radi jasnoće opisane u kontekstu zasebnih primera, takođe mogu koristiti u kombinaciji sa pojedinačnim izvođenjem (dok su izvođenja namenjanja kombinovanju, kako je napisano, u mno štvu zavisnih oblika). Suprotno tome, različite karakteristike pronalaska koje su, radi sažetosti, opisane u kontekstu pojedinačnih izvođenja takođe se može obezbediti odvojeno ili u bilo kojoj pogodnoj podkombinaciji.
Metode
[0070] Oralni oblik doziranja sa produženim vremenom oslobađanja prema ovom pronalasku može se koristiti u metodama lečenja bolesti ili poremećaja povezanih sa JAK-om kod pojedinaca (npr. pacijenta), davanjem pojedincu kom je potrebno lečenje oblik doziranja sa produženim vremenom oslobađanja ovog pronalaska. Drugi aspekt ovog pronalaska se odnosi na oblik doziranja prema ovom pronalasku za upotrebu u lečenju bolesti povezanih sa aktivnošću JAK-a, pri čemu su pomenute bolesti odabrane od autoimunih bolesti, poremećaja na koži, odbacivanja alografta, bolesti gde transplant odbija domaćina, multiple skleroze, reumatoidnog artritisa, juvenilnog artritisa, dijabetesa tipa I, lupusa, inflamatorne bolesti creva, Kronove bolesti, miastenije gravis, imunoglobulinske nefropatije, miokarditisa, autoimunog poreme ćaja štitaste žlezde, birusnih bolesti, Epstein Bar virusa (EBV), hepatitisa B, hepatitisa C, HIV-a, HTLV 1, Varičela-Zoster virusa (VZV), virusa humanog papiloma (HPV), kancera, mijeloproliferativnog poreme ćaja, zapaljenskih bolesti, upalnih bolesti oka, iritisa, uveitisa, skleritisa, konjuktivitisa, zapaljenskih bolesti respiratornog trakta, zapaljenskih bolesti gornjih disajnih puteva, zapaljenskih bolesti donjih disajnih puteva, zapaljenske miopatije, miokarditisa, reperfuzione ishemije ili poreme ćaja povezanih sa ishemijskim događajima, anoreksije ili kaheksije koja je posledica ili je povezana sa rakom, umora koji je posledica ili je povezan sa rakom, bolesti resorpcije kostiju i sindroma aktivacije mastocita.
[0071] Bolesti povezane sa JAK-om mogu uključivati bilo koju bolest, poremećaj ili stanje koje je direktno ili indirektno povezano sa ekspresiom ili aktivnošću JAK-a, uključujući i prekomernu reakciju i/ili abnormalni nivo aktivnosti. Bolesti povezane sa JAK-om takođe mogu uključivati bilo koju bolest, poremećaj ili stanje koje se može sprečiti, poboljšati ili izlečiti promenom JAK aktivnosti.
[0072] Primeri bolesti povezanih sa JAK-om uključuju bolesti koje uključuju imuni sistem, na primer, odbacivanje transplantovanog organa (npr. odbacivanje alografta i bolesti gde transplant odbija domaćina).
[0073] Dalji primeri bolesti povezanih sa JAK-om uključuju autoimune bolesti kao što su multiple skleroza, reumatoidni artritis, juvenilni artritis, psorijatični artritis, dijabetes tipa I, lupus, psorijazu, inflamatorne bolesti creva, ulkusni kolitis, Kronova bolest, miastenija gravis, imunoglobulinske nefropatije,miokarditis, autoimuni poremećaja štitaste žlezde, hronično opstruktivnu bolest pluća (COPD) i slične. U nekim izvođenjima, autoimuna bolest je autoimuni bulozni poremećaj kože kao što je pemfigus vulgaris (PV) i bulozni pemfigoid (BP).
[0074] Dalji primeri bolesti povezanih sa JAK-om uključuju alergijska stanja kao što su astma, alergije na hranu, ezmatozni dermatitis, kontaktni dermatitis, atropijski dermatitis (atropi čni ekcem) i rinitis. Dalji primeri bolesti povezanih sa JAK-om uključuju virusne bolesti kao što su Epstein Bar virus (EBV), hepatitis B, hepatitis C, HIV-a, HTLV 1, Varičela-Zoster virus (VZV) i humani papiloma virus (HPV).
[0075] Dalji primeri bolesti povezanih sa JAK-om uključuju bolesti povezane sa promenom hrskavice, na primer, gihtani artritis, septički ili zarazni artritis, reaktivni artritis, refleksana simpatička distrofija, algodistrofija, Tiezeov sindrom, atrofija, osteoartistična deformacija endemica, Mseleni bolest, Handigoduova bolest, degeneracija prouzrokovana fibromijalgijom, sistematski eritematozni lupus, skleroderm ili amkilozorajući spondilitis.
[0076] Dalji primeri bolesti povezanih sa JAK-om uključuju urođene malformacije hrskavice, uključujući naslednu hondrolizu, hondrodisplaziju i pseudohondrodisplaziju (npr. Mikrotija, etonija i metafizna hondrodisplazija).
[0077] Dalji primeri bolesti ili stanja povezanih sa JAK-om uključuju poremećaje na koži kao što su psorijaze (na primer, psorijaza vulgaris), atropijski dermatitis, osip na ko ži, iritacija kože, osetljivost kože (npr. kontaktni dermatitis ili alergijski kontaktni dermatitis). Na primer, odre đene supstance, uključujući i neke farmaceutske proizvode kad se primenjuju topikalno, mogu izazvati reakcije na ko ži. U nekim izvođenjima, istovremena primene ili sekvencijalna primena najmanje jednog JAK inhibitora prema pronalasku zajedno sa agensem koji izaziva neželjenu senzibilazaciju može biti korisno u lečenju takve neželjene senzibilizacije ili dermatitisa. U nekim izvođenjima, poremećaj kože se leči topikalnom primenom bar jednog JAK inhibitora prema pronalasku.
[0078] U daljim izvođenjima, bolest povezane sa JAK-om je karcinom, uključujući i one koji se karakterišu čvrstim tumorima (npr. karcinom prostate, karcinom bubrega, karcinom jetre, karcinom pankreasa, karcinom želudca, karcinom dojke, karcinom pluća, karcinom glave i vrata, karcinom štitaste žlezde, glioblastom, Kaposijev sarkom, Kastelmenova bolest, leiomiosarkom materice, malanom itd.), hematolo ški karcinomi (npr. limfomi, leukemija poput akutne limfoblastne leukemije 11 (ALL), akutne mijelogene leukemije (AML) ili višestrukog mijeloma) i karcinom kože poput kožnog limfoma T-ćelija (CTCL) i kožnog limfoma B-ćelija. Primer CTCL-a uključuje Sezapi-ov sindrom i fungoidnu mikozu.
[0079] JAK inhibitori ovde opisani, ili u kombinaciji s a drugim JAK inhibitorima, kao što su oni navedeni u U.S. Ser. No. 11/637,545, mogu se koristiti za lečenje karcinoma povezanih sa zapaljenjem. U nekim izvođenjima, karcinom je povezan sa zapaljenskom bolešću creva. U nekim izvođenjima, zapaljenska
1
bolest creva je ulcerozni kolitis. U nekim izvođenjima, zapaljenska bolest creva je Kronova bolest. U nekim izvođenjima, karcinom povezan sa zapaljenjem je karcinom povezano sa kolitisom. U nekim izvođenjima, karcinom povezan sa zapaljenjem je karcinom debelog creva ili kolorektalni karcinom. U nekim izvođenjima, karcinom je karcinom želudca, gastrointestinalni kanceroidni tumor, gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), adenokarcinom, karcinom tankog creva ili karcinom rektuma.
[0080] Bolesti povezane sa JAK-om dalje mogu uključivati one koje se karakterišu ekspresijom: JAK2 mutanata kao što su oni koji imaju bar jednu mutaciju u pseudo-kinaznom području (npr. JAK2V617F); JAK2 mutanti koji imaju najmanje jednu mutaciju izvan pseudo-kinaznog podru čja; JAK1 mutanti; JAK3 mutanti; mutanti receptora eritropoetina (EPOR); ili neregularne ekspresije CRLF2.
[0081] Bolesti povezane sa JAK-om dalje mogu uključivati mijeloproliferativne poremećaje (MPDs) poput policitemije vere (PV), esencijalne trombocitemije (ET), primarne mijelofibroze (PMF), hroni čne mijelogene leukemije (CML), Hronične mijelomonocitne leukemije (CMML), hipereozinofilni sindrom (HES), sistematska bolest mastocita (SMSD) i slične. U nekim izvođenjima, mijeloproliferativni poremećaj je mijelofibroza (npr. Primarna mijelofibroza (PMF) ili post policitemija vera/esencijalna trombocitemija mijelofibroza (Post-PV/ET MF)). U nekim izvođenjima, mijeloproliferativni poremećaj je post-esencijalna trombocitemija mijelofibroza (Post-ER MF). U nekim izvođenjima, mijeloproliferativni poremećaj je post policitemija vera mijelofibroza (Post-PV MF).
[0082] U nekim izvođenjima, formulacija sa produženim vremenom oslobađanja i oblici doziranja opisani ovde mogu se koristiti u lečenju plućne arterijske hipertenzije.
[0083] U nekim izvođenjima, formulacija sa produženim vremenom oslobađanja i oblici doziranja opisani ovde mogu se koristiti u lečenju sindroma aktiviranja mastocita.
[0084] Oblici doziranja prema ovom pronalasku se mogu koristiti u postupku lečenja dermatoloških neželjenih efekata drugih farmaceutskih proizvoda primenom oblika doziranja sa produ ženim vremenom oslobađanja prema pronalasku. Na primer, brojni farmaceutski agensi imaju za rezultat ne željene alergijske reakcije koje se manifestuju kao osip u obliku akni ili srodni dermatitis. Primeri farmaceutskih agenasa koja imaju takva neželjena dejstva uključuju anti-karcinom lekove poput gifitiniba, cetuksimaba, erlotiniba i sličnih. Oblici doziranja prema pronalasku se mogu primeniti u kombinaciji sa (npr. istovremeno ili sekvencionalno) farmaceutskim agensima koji imaju neželjene dermatološke efekte.
[0085] Bolesti koje su dalje povezane sa JAK-om uključuju zapaljena i zapaljenske bolesti. Primeri zapaljenskih bolesti uključuju sarkoidozu, zapaljenske bolesti oka (npr. iritis, uveitis, skleritis, konjuktivitis i povezane bolesti), zapaljenske bolesti respiratornog trakta (npr. gornji respiratorni trakt uključuje nos i sinuse, poput rinitisa ili sinusitisa, ili donji respiratorni trakt koji uklju čuje bronhitis, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, i slično), zapaljenska miopatija poput miokarditisa i drugih zapaljenskih bolesti. U nekim izvođenjima, zapaljenska bolest oka je blefaritis.
[0086] Oblici doziranja sa produženim vremenom oslobađanja dalje se mogu koristiti za lječenje ishemijskih reperfuzijonih povreda ili bolesti ili stanja povezanih sa zapaljenskim inshemijskim stanjima poput moždanog udara ili srčanog zatoja. Oblici doziranja sa produženim vremenom oslobađanja ovde opisani dalje se mogu koristiti u lečenju stanja bolesti uslovljenog endotoksinima (npr. komplikacije nakon operacije ugradnje bajpasa ili hroničnih endotoksinskih stanja koja doprinose hroničnim srčanim zastojima). Oblici doziranja sa produženim vremenom oslobađanja ovde opisani dalje se mogu koristiti u lečenju anoreksije, kaheksije ili umora koji se posledica karcinoma ili je povezan sa njim. Oblici doziranja sa produženim vremenom oslobađanja ovde opisani dalje se mogu koristiti u lečenju restenoza, sklerodermatitisa ili fibroza. Oblici doziranja sa produženim vremenom oslobađanja ovde opisani dalje se mogu koristiti u lečenju stanja povezanih sa hipoksijom ili astrogliozom poput, na primer, dijabeti čke retinopatije, karcinoma ili neurodegeneracije. Pogledati, npr., Dudley, A.C. i saradnici, Biochem. J. 2005, 390(Pt 2):427-36 and Sriram, K. i saradnici, J. Biol. Chem. 2004, 279(19):19936-47. Epub 2.mart 2004.. Oblici doziranja sa produženim vremenom oslobađanja ovde opisani dalje se mogu koristiti u lečenju Alchajmerove bolesti.
[0087] Oblici doziranja sa produženim vremenom oslobađanja opisani ovde mogu se dalje koristiti u lečenju drugih zapaljenskih bolesti poput sindroma sistemskog zapaljenskog odgovora (SIRS) i septičkog šoka.
[0088] Oblici doziranja sa produženim vremenom oslobađanja opisani ovde mogu se dalje koristiti u lečenju gihta i povećanja prostate zbog, na primer, beninge hipertrofije prostate ili benigne hiperplazije prostate.
[0089] Dalje, bolesti povezane sa JAK-om uključuju bolesti resorpcije kostiju poput osteoporoze, osteoartritisa. Resorpcija kostiju može takođe biti povezana sa drugim stanjima poput hormonske neravnoteže i/ili hormonske terapije, autoimune bolesti (npr. ko štanog sarkodoza), ili karcinoma (npr. Mijeloma). Smanjenje resorpcije kosti zbog JAK inhibitora moze biti oko 10%, oko 20%, oko 30%, oko 40%, oko 50%, oko 60%, oko 70%, oko 80% ili oko 90%.
[0090] U nekim izvođenjima, oblici doziranja sa produženim vremenom oslobađanja opisani ovde mogu se dalje koristiti u lečenju poremećaja suvog oka. Kako se ovde koristi, “poremećaj suvog oka” treba da obuhvata stanja bolesti sažeta u nedavnom zvaničnom izveštaju Radionice za suvo oko (DEWS), koji definiše suvo oko kao “multifaktorsku bolest suza i očne površine koja ima za rezultat simptome nelagodnosti, poremećaja vida i nestabilnost suznog filma sa potencijalnim oštećenjem očne površine”. Lemp, “Definicija i klasifikacija bolesti suvog oka: Izveštaj pododbora definicije i klasifikacije međunarodne radionice suvog oka”, Očna površina, 5(2), 75-92 April 2007. U nekim izvođenjima, poremećaj suvog oka se odabira između vodenog suvog oka sa nedostatkom suza (ADDE) ili isparavajućeg poremećaja oka, ili odgovarajućih njihovih kombinacija. U nekim izvođenjima, poremećaj suvog oka je ne-Sjorenov sindrom suvog oka (NSSDE).
[0091] Oblik doziranja može da se koristi u metodama lečenja konjuktivitisa, uveitisa (uključujući hronični uveitis), horioditisa, retinitisa, cyklitisa, skleritisa, episkleritisa ili iritisa; le čenju zapaljenja ili bola povezanog sa transplantacijom rožnjače, LASIK (laserski potpomognuta in situ keratomileuza)m fotorefektivne keratektomije ili LASEK (laserski potpomognute subepitelne keratomileuze); inhibiranje gubitka vidne oštrine povezanog sa transplantacijom rožnjače, LASIK, fotorefraktivne keretektomije, ili LASEK; ili inhibiranje odbacivanja transplanta kod pacijenta kom je to potrebno, koji se sastoji od primene terapeutski efikasne količine jedinjenja iz pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kod pacijenta.
[0092] Pored toga, oblici doziranja sa produženim vremenom oslobađanja prema pronalasku, opciono u kombinaciji sa drugim JAK inhibitorima poput onih navedenih u U.S. Ser. No. 11/637,545, se mogu koristiti u lečenju respiratorne disfunkcije ili neuspeha vezanog za virusnu infekciju, poput gripa i SARS-a.
[0093] Kako se ovde koristi, izrazi “pojedinac”, “subjekat” ili “pacijent” se odnose na čoveka koji može da je postio ili ne kada se primenjuje oblik doziranja prema pronalasku.
[0094] Kako se ovde koristi izraz “farmaceutski prihvatljivo” odnosi se na ona jedinjenja, amterijale, kompozicije i/ili oblike doziranja, koji su u okviru medicinske procene pogodni za kontakt sa ljudima bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i drugih komplikacija srazmernih sa razumnim odnosom korist/rizik.
[0095] Kako se ovde koristi, izraz “lečenje” i “postupak” se odnose na jedno ili više (1) sprečavanje bolesti, na primer, sprečavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod osobe koja može imati predispozicije za bolest, stanje ili poremećaj, ali još uvek nije iskusila ili se nije pokazala patologija ili simptomatologija bolesti, (2) inhibiranje bolesti, na primer, inhibiranje bolesti, stanja ili poreme ćaja kod osobe koja je iskusila ili se pokazala patalogija ili simtomatologija bolesti, stanja ili poremećaja (npr. Zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simpomatologija), i (3) poboljšavanje bolesti, na primer, poboljšavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod osobe koja je iskusila ili s epokazala patologija ili simptomatologija bolesti, stanja ili poremećaja (npr. Poništavanje patologije i/ili simptomatologije) kao što je smanjenje težine bolesti.
Kombinovane terapije
[0096] Jedan ili više dodatnih farmaceutskih agenasa poput, na primer, hemoterapeutika, antiinflamatornih agenasa, steroida, imunosupresiva, kao i innhibitora Bcr-Abl, Flt-3, RAF i FAK kinaze, kao što su na primer oni opisani u WO 2006/056399, ili drugi agensi se mogu koristiti sa oblicima doziranja sa produženim vremenom oslobađanja ovde opisanim, za lečenje bolesti , poremećaja ili stanja povezanih sa JAK-om. Jedna ili više dodatnih farmaceutskih agenasa se može primeniti na pacijenta istovremeno ili sekvencionalno.
[0097] Primer hemoterapeutika uključuje proteozom inhibitore (npr. Bortezomib), thalidomid, revlimid i agense koji oštećuju DNK poput mepfalana, doksorubicina, ciklofosfamida, vinkristina, etoposida, karmustina i sličnih.
[0098] Primer steroida uključuje kortikosteroide poput deksametazona i prednizona.
[0099] Primer Bcr-Abl inhibitora uključuje jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, rodova i vrsta otkrivenih u U.S. Pat. No.5,521,184, WO 04/005281 i U.S. Ser. No.60/578,491.
[0100] Primer pogodnih Flt-3 inhibitora uključuje jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je otkriveno u WO 03/037347, WO 03/099771 i WO 04/046120.
[0101] Primer pogodnih RAF inhibitora uključuje jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je otkriveno u WO 00/09495 i WO 05/028444.
[0102] Primer pogodnih FAK inhibitora uključuje jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je otkriveno u WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595 i WO 01/014402.
[0103] U nekim izvođenjima, oblici doziranja prema pronalasku se mogu koristiti u kombinaciji sa jednim ili više drugih inhibitora kinaze uključujući imatinib, posebno za lečenje pacijenata rezistentnih na imatinib ili druge inhibitore kinaze.
[0104] U nekim izvođenjima, oblici doziranja prema pronalasku se mogu koristiti u kombinaciji sa hemoterapeutikom u lečenju karcinoma, poput multiple mijeloma, i može poboljšati odgovor na lečenje u poređenju sa odgovorom koji se dobija kada se koristi hemoterapeutik sam, bez pogor šanja njegovih toksičnih efekata. Primeri dodatnih farmaceutskih agenasa koji se koriste u le čenju multiple mijeloma, na primer, uključuje bez ograničenje melfalanm melfalan plus prednizon [MP], doksorubicin, deksametazon i Velcad (bortezomib). Dalje dodatni agensi koji se mogu koristiti u lečenju multiple mijeloma uključuju Bcr-Abl, Flt-3, RAF i FAK inhibitore kinaze. Aditivni ili sinergijski efekti su poželjni ishod kombinovanja JAK inhibitora ovog pronalaska sa dodatnim agensima. Pored toga, rezistencija ćelija multiple mijeloma na agense poput deksametazona može biti reverzibilna nakon lečenja sa JAK inhibitorima ovog pronalaska. Agensi se mogu kombinovati sa postojećim jedinjenjima u pojedinačnom ili kontinuiranom obliku doziranja, ili agensi mogu biti primenjeni istovremeno ili sekvencionalno kao zasebni oblici doziranja.
[0105] U nekim izvođenjima, kortikosteroidi poput deksametazona se primenjuju kod pacijenta u kombinaciji sa najmanje jednim JAK inhibitorom, gde se deksametazon primenjuje sa prekidima za razliku od kontinuirane primene.
[0106] U nekim izvođenjima, kombinacije oblika doziranja sa produženim vremenom oslobađanja sa drugim terapeutskim agensima mogu se primeniti na pacijenta pre, tokom i/ili nakon transplantacije koštane srži ili transplantacije matičnih ćelija.
[0107] U nekim izvođenjima, dodatni terapeutski agensi su fluocinolon acetonid (Retisert®) ili rimeksanol (AL-2178, Vexol, Alcon).
[0108] U nekim izvođenjima, dodatni terapeutski agens je ciklosporin (Restasis®).
[0109] U nekim izvođenjima, dodatni terapeutski agens je kortikosteroid. U nekim izvođenjima, kortikosteroid je triamkinolin, deksametazon, fluocinolon, kortizon, prednizolon ili flumetolon.
[0110] U nekim izvođenjima, dodatni terapeutski agens je izabran od Dehydrex<TM>(Holles Labs), Civamid (Opko), natrijum hijaluronat (Vismed, Lantibio/TRB Chemedia), ciklosprin (ST-603, Sirion Therapeutics), ARG101(T) (testosteron, Argentis), AGR1012(P) (Argentis), natrijum ecabet (Senju-Ista), geafrnat (Santen), 15-(s)-hidroksieiko-hydroxyeico- satetraenska kiselina (15(S)-HETE), cevilemin, doksicilin (ALTY-0501, Alacrity), minociklin, iDestrinTM (NP50301, Nascent Pharmaceuticals), ciklosporin A (Nova22007, Novagali), oksitetraciklin (Duramycin, MOLI1901, Lantibio), CF101 (2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroksi-5-[6-[(3-iodofenil)metilamino]purin-9-yl]-N-metil-oksolan-2-karbamil, Can-Fite Biopharma), voklosporin (LX212 or LX214, Lux Biosciences), ARG103 (Agentis), RX-10045 (sintetski analog resolvina, Resolvyx), DYN15
1
(Dyanmis Therapeutics), rivoglitazon (DE011, Daiichi Sanko), TB4 (RegeneRx), OPH-01 (Ophtalmis Monaco), PCS101 (Pericor Science), REV1-31 (Evolutec), lakritin (Senju), rebamipid(Otsuka-Novartis), OT-551 (Othera), PAI-2 (University of Pennsylvania and Temple University), pilokarpin, takrolimus, pimekrolimus (AMS981, Novartis), loteprednol etabonat, rituksimab, tetranatrijum dikuafosol (INS365, Inspire), KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals), dehidroepiandrosteron, anakinra, efalizumab, natrijum mikofenolat, etanercept (Embrel®), hidroksihlorokine, NGX267 (TorreyPines Therapeutics), aktemra, gemcitabin, oksaliplatin, L-asparaginaza, or talidomid.
[0111] U nekim izvođenjima, dodatni terapeutski agens je antiangiogeni agens, holinergi čki agonist, modulator TRP-1 receptora, blokator kalcijumovih kanala, mucin sekretagog, stimulans MUC1, inhibitor kalcineurina, kortikosteroid, agonist P2Y2 receptora, agonist muskarinskog receptora, inhibitor mTOR-a, drugi JAK inhibitori, Bcr-Abl inhibitori kinaze, Flt-3 inhibitori kinaze, Raf inhibitori kinaze i FAK inhibitori kinaze, poput na primer, onih opisanih u WO 2006/056399, koji je u celosti uključen ovde kao referenca. U nekim izvođenjima, dodatni terapeutski agens je derivat tetraciklina (npr. Minociklin ili doksiciklin). U nekim izvođenjima, dodatni terapeutski agens se vezuje za FKBP12.
[0112] U nekim izvođenjima, dodatni terapeutski agens je agens za alkilovanje ili agens umre žavanja DNK; antimetabolit/agens demetalirajući (npr.5-fluorouracil, kapecitabin ili azacitidin); antihormonska terapija (npr. Antagonisti receptora hormona, SERM-ovi ili inhibitori aromataze); mitotski inhibitori (npr. Vinkritin ili paklitaksel); inhibitor topoizomeraze (I ili II) (npr. Mitoksantron i irinotekan); apoptski indukatori (npr. ABT-737); terapija nukleinskom kiselinom (npr. Antisenz ili iRNK); ligandi nuklearnih receptora (npr. agonisti i/ili antagonisti: potpuno trans retinoinska kiselina ili beksaroten); agensi za epigenetsko ciljanje poput inhibitora histonske deacetilaze (npr. Vorinostat), hipometilacioni agensi (npr. Decetabin); regulatori stabilnosti proteina poput Hsp90 inhibitora, ubikvintina i/ili ubikvintin konjugovanih ili dekonjugovanih molekula; ili EGFR inhibitor (erlotinib).
[0113] U nekim izvođenjima, dodatni terapeutski agens(i) su demulcentne kapi za oči (takođe poznate kao “veštačke suze”), koje uključuju, ali ne ograničavaju, kompozicije koje sadrže polivinilalkohol, hidroksipropil metilcelulozu, glicerin, polietilen glikol (npr. PEG400) ili karboksimetil celulozu. Ve štačke suze mogu pomoći u lečenju suvog oka nadoknađivanjem smanjene vlažnosti i podmazivanjem sluznog filma. U nekim izvođenjima, dodatni terapeutski agens je mukolitički lek, poput N-acetilcisteina koji može interagovati sa mukoproteinima i tako smanjiti viskoznost suznog filma.
[0114] U nekim izvođenjima, dodatni terapeutski agens uključuje antibiotska, antivirusna, antifugalna, anestetička antiinflamatorna sredstava, uključujući steroidne i nesteroidne antiinflamatore i antialergijske agense. Primeri pogodnog leka uključuju aminoglikozide poput amikacina, gentamicina, tobramicina, streptomicina, netilmicina i kanamicina; fluorokvinole poput ciprofloksacina, norfloksacina, ofloksacina, travofloksacina, lemofloksacina, levofloksacona i enaksacina; naftiridin; sulfoamide; polimiksin; hloramfenikol; neomicin; paramomicin; kolistimetat; bacitracin; vankomicin; tetracikline; rifampin i njegove derivate (“rifampine”); cikloserin; betalaktame; cefalosporine; amfotericine; flukonazol; flucitozin; natanicin; mikonazol; suprofen; kromlin; lodokasmid; levokabastin; nafazoalin;antazolin; feniramin; ili azalidni antibiotik.
[0115] Pronalazak ce biti detaljno opisan kroz specifične primera. Sledeći primeri su ponuđeni u ilustrativne svrhe i nisu namenjeni ograničavanju pronalaska na bilo koji način. Stručnjaci iz ove oblasti će lako prepoznati niz nekritičkih parametara koji se mogu promeniti ili modifikovati tako da su štinski rezultati ostanu isti.
PRIMERI
Primer 1
Formulacije ruksolitinib-fosfat sa produženim vremenom oslobađanja i trenutni oslobađanjem
Formulacija SR-2
[0116] 25 mg formulacije ruksolitinib-fosfata sa produženim vremenom oslobađanja je pripremljeno prema važećem protokolu. Komponente formulacije su prikazane u Tabeli 1a. Procenti su procenti mase.
Tabela 1a
Protokol
[0117]
Korak 1. U odgovarajući blender dodati mikrokristalnu celulozu, ruksolitinib-fosfat, monohidrat laktoze i hipromelozu i mešati.
Korak 2. Preneti smešu iz Koraka 1 u odgovarajući granulator i mešati.
Korak 3. Tokom mešanja dodati prečišćenu vodu.
Korak 4. Proveriti vlažne granule iz Koraka 3.
Korak 5. Preneti granule iz Koraka 4 u pogodnu sušilicu i sušiti dok LOD ne bude manji od 3%. Korak 6. Proveriti granule iz Koraka 5.
Korak 7. U pogodnom blenderu mešati koloidni silicijum-dioksid i granule iz Koraka 6.
Korak 8. Pomešati stearinsku kiselinu i magnezijum-stearat sa smešom iz Koraka 7 i nastaviti sa mešanjem.
Korak 9. Na ogovarjućoj rotirajućoj presi za tablete stisnite finalnu mešavinu iz Koraka 8.
1
Formulacija SR-2
[0118] Alternativnih 25 mg formulacije ruksolitinib-fosfata sa produženim vremenom oslobađanja je pripremljeno kao što je u nastavku opisano. Komponente formulacije prikazane su u Tabeli 1b. Procenti su procenti mase.
Tabela 1b
[0119] Na osnovu slobodne baze, konverzioni faktor za fosfatnu so u slobodnu bazu je 0,7575.
Protokol
[0120]
Korak 1. U odgovarajući blender dodati mikrokristalnu celulozu, ruksolitinib-fosfat, monohidrat laktoze i hipromelozu i mešati.
Korak 2. Preneti smešu iz Koraka 1 u odgovarajući granulator i mešati.
Korak 3. Tokom mešanja dodati prečišćenu vodu.
Korak 4. Proveriti vlažne granule iz Koraka 3.
Korak 5. Preneti granule iz Koraka 4 u pogodnu sušilicu i sušiti dok LOD ne bude manji od 3%. Korak 6. Proveriti granule iz Koraka 5.
Korak 7. U pogodnom blenderu mešati koloidni silicijum-dioksid i granule iz Koraka 6.
Korak 8. Pomešati stearinsku kiselinu i magnezijum-stearat sa smešom iz Koraka 7 i nastaviti sa mešanjem.
Korak 9. Na ogovarjućoj rotirajućoj presi za tablete stisnite finalnu mešavinu iz Koraka 8.
1
Formulacija C - Trenutno oslobađenje
[0121] Oblici doziranja ruksolitinib-fosfata sa trenutnim oslobađanjem mogu se komercijalno dobiti u dozama od 5, 10, 15, 20, i 25 mg kao lek Jakafi® (ruksolitinib-fosfata (tablete))(NDA no. N202192). Komercijalno dostupni oblici doziranja su isto kao i oni sto se koriste u Fazi 3 COMFORT-1 i COMFORT-II istraživanja.
Primer 2
Ispitivanje bioraspoloživosti formulacije sa produženim vremenom oslobađanja
[0122] Ispitivanje relativne bioraspoloživosti formulacija ruksolitinib-fosfata sa produženim vremenom oslobađanja je sprovedeno kod zdravih odraslih volontera. Subjektima je u stanju posta data pojedinačna oralna doza formulacije sa produženim vremenom oslobađanja (25 mg, pogledati Primer 1) ili pojedinačna oralna doza formulacije sa trenutnim oslobađanjem (25 mg, pogledati Primer 1). Koncentracija ruksolitiniba u plazmi je merena i upoređena na Slici 1. Tabela 2a daje uporedne farmakokinetičke (PK) podatke.
1
� Opis ispitivanje bioraspoloživosti
[0123] Ova studija je rađena radi procene farmakokineričkih preformanski dve formulacije ruksolitinibfosfata sa produženim vremenom oslobađanja (SR) u poređenju sa tabletama ruksolitinib-fosfata sa trenutnim oslobađanjem (IR). Studija je sprovedena tako što je podeljena u tri perioda, u svakom periodu subjekat ke primao IR tablete, SR-1 tablete i SE-2 tablete, sve nata šte. U svim lečenjima je primenjena jedna doza u jednoj tableti. Devet zdravih subjekata koji su učestvovali u ispitivanju su primili IR tablete u Periodu 1, i 8 slučajno izabranih subjekata je nastavilo ispitivanje i u 2 navrata primilo SR-1 i SR-2 tablete, u Periodu 2 i Periodu 3.
[0124] Devet subjekata koji su učestvovali u ispitivanju je primilo pojedinačne doze IR tableta, SR-1 tableta i SR-2 tableta, prema slučajnom rasporedu (pogledati Tabelu 2b). Doziranje je primenjeno oralno najmanje 10 sati posta pre toga i standardizovani obrok je poslužen otprilike 3 sata posle primene. Između perioda lečenja je uspostavljen period ispiranja od 7 dana (ne kraći od 5 dana).
[0125] Uzorci krvi za određivanje koncentracija ruksolitiniba u plazmi su prikupljani u 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24 i 36 satu nakon doziranja pomoći lavandnog vrha tuba Vacutainer® (K2EDTA). Nisu prikupljani uzorci za određivanje koncentracija ruksilitiniba u urinu.
Tabela 2b. Slučajni raspored ispitivanja
[0126] Uzorci plazme i urina su poslati kompaniji Incyte Corporation radi određivanja koncentracija ruksolitiniba. Uzorci plazme su ispitivani validiranim GLP, LC/MS/MS metodama sa linearnim opsegom od 1 do 1000 nM.
[0127] Svi PK uzorci krvi su skupljeni u roku od 5 minuta od predviđenog vremena, pa je zbog toga vremenski raspored u odnosu na vreme doziranja korišćeni za sva farmakokinetička ispitivanja.
[0128] Standardne nekomponentne farmakokinetičke metode su korišćene za analizu podataka o koncentraciji ruksolitiniba u plazmi korišćenjem Phoenix WinNonlin verzija 6.0 (Pharsight Corporation, Mountain View, CA). Dakle, Cmaxi Tmaxsu uzeti direktno iz podataka o koncentraciji u plazmi koji su posmatrani. Zasostalo vreme absorpcije (Tlag) definisani je kao vreme uzorkovanja koje neposredno prethodi vremenu koje odgovara prvoj merljivoj (ne-nula) koncentraciji. Konstanta brzine terminalne faze odlaganja (λz) je procenjena korišćenjem logaritamsko-linearne regresije podataka o koncentraciji u termalnoj fazi odlaganja i t1/2je procenjena kao ln(2)/λz. AUC0-tje procenjen korišćenjem linearnog trapezoidnog pravila za povećavanje koncentracije i logaritamsko trapezoidnog pravila za smanjenje koncentracija, a ukupan AUC0-∞je izračunat kao AUC0-t+Ct/λz. Klirens oralne doze (Cl/F) je procenjen kao doza/AUC0-∞i zapremina distribucije u terminalnoj fazi (Vz/F) je procenjena kao doza/[AUC0-∞*λz].
[0129] Logaritamski transformisani farmakokinetički parametri su upoređivani tokom tretmana koristeći 2-faktorsku ANOVA sa fiksnim faktorom za lečenje i slučajnim faktorom za subjekat. Relativna bioraspoloživost davanja SR formulacije natašte (test lečenje) u poređenju sa primenom IR tableta natašte (referentno lečenje) je procenjena korišćenjem geometrijske sredine relativne bioraspoloživosti i 90% intervala pouzdanosti za Cmax, AUC0-ti AUC0-∞, koji si preračunati iz prilagođenih srednjih vrednosti (najmanje srednjih kvadratnih vrednosti) iz ANOVA. Sva statistička analiza je izvršena korišćenjem SAS verzija 9.1 (SAS Institute, Inc., Cary, NC).
1
Primer 3
Kliničko ispitivanje produženog vremena oslobađanja
[0130] Faza 2 kliničkog ispitivanja je sprovedena kod pacijena sa mijelogibrozom (MF). Učešće je imala ukupno 41 osoba i zapremina slezine i ukupne ocene simptoma dobijeni su na početku. Tablete formulacije SR-2 sa produženim vremenom oslobađanja (pogledati Primer 1) su primenjene kod pacijenata nata šte. Svi pacijenti su lečeni dozama od 25 mg jednom dnevno kroz 8 nedelja. Nakon 8 nedelja, u zavisnosti od kliničkog odgovora, istraživaču je dozvoljeno da (a) održava istu dozu SR-2, (b) poveća dozu na 50 mg jednom dnevno, (c) poveća dozu na neizmenične doze od 25 mg i 50 mg, jednom dnevno, ili (d) promeni lečenje na primenu formulacije sa trenutnim oslobađanjem.
[0131] Podaci koji se odnose na zapreminu slezine i ukupne ocene simptoma su dati na Slici 2 i 3 zajedno sa uporednim podacima iz studije COMFORT-1 gde su pacijentima davane doze samo sa formulacijom sa trenutnim oslobađanjem. Za detalje studije COMFORT-1 pogledati Primer A koji se nalazi ispod. Kao što se vidi na Slikama 2 i 3, lečenje sa 25 mg formulacije sa produženim vremenom oslobađanja je bilo skoro jednako efikasano kao lečenje sa formulacijom sa trenutnim vremenom oslobađanja iz studije COMFORT-1. Procenti odgovora zapremine slezine u COMFORT-1, kako je prikazano na Slici 2, bili su 39,4% i 43,9% u 12 nedelja i 24 nedelja, tim redom. Procenat odgovora zapremine slezine u studiji sa formulacijom sa produženim vremenom oslobađanja, u nedelji 16 je bio 28,9%. Slično tome, procenti odgovora ukupnih ocena simptoma, u COMFORT-1 prikazani na Slici 3, su bili 46,3% i 45,9% u 12 nedelja i 24 nedelja, tim redom. Procenat odgovora ukupnih ocena simptoma u studiji sa formulacijom sa produ ženim vremenom oslobađanja, kako je prikazano na Slici 3, je bilo 36,8%.
[0132] Podaci koji se odnose na srednji broj trombocita i srednji nivo hemoglobina (Hb) je prikazana ispod u Tabeli 3 zajedno sa uporednim podacima iz studije COMFORT-1. Kao što može da se vidi iz podataka, srednja promena u odnosu na početni broj trombocita kod SR pacijenata je bila oko polovine onoga što je praćeno u COMFORT-1. Slični rezultati se vide i za nivo hemoglobina. Podaci su prikazani kao srednja vrednost±SD.
Tabela 3
2
Primer 4
Poređenje koncentracija ruksolitiniba u plazmi u ravnotežnom stanju između formulacija SR i IR kod MF pacijenata
[0133] Koncentracije ruksolitiniba u plazmi u ravnotežnom stanju kod mijelofibroznih (MF) pacijenata koji primaju kontinuirane doze od 25 mg, upoređene su na Slici 4 između formulacija sa produženim vremenom oslobađanja (SR) i trenutnim oslobađanjem (IR). Uporedni farmoakokinetički faktori su dati u Tabeli 4a koja je data u nastavku.
Opis otvorena studija kod MF pacijenata
Opšti opis
[0134] Ovo je bila otvorena studija koja istražuje bezbednost, podnošljivošć i efikasnost ruksolitiniba davanog oralno kod pacijenata sa primarnom mijelofibrozom (PMF) i post policitemijom verom/esencijalnom mijelofibroznom trombocitemijom (Post-PV/ET MF). Istraživanje se sastojalo iz 3 dela: prvi deo - eskalacija i ekspanzija doze, doziranje dva puta dnevno, drugi deo - alternativni raspored doziranja (A, B i C) i treći deo - tri nezavisne grupe pacijenata (Grupa I, II i III). Osam rezima doza je procenjeno u tri dela. U prvom delu je procenjeno dva nivoa doza, od 25 mg dva puta dnevno i 50 mg dva puta dnevno, u drugom delu je proučavano pet rezima doza, 10 mg dva puta dnevno, 25 mg dva puta dnevno, 25 mg jednom dnevno, 50 mg jednom dnevno i 100 mg jednom dnevno, i u trećem delu je procenjeno šest režima doza, 10 mg dva puta dnevno, 15 mg dva puta dnevno, 25 mg dva puta dnevno, 50 mg jednom dnevno, 100 mg jednom dnevno i 200 mg jednom dnevno. Ukupan broj učesnika je bio 154; 32 učesnika je imalo učešće u prvom delu, 29 u drugom delu i 93 učesnika je imalo učešće u trećem delu. Pogledati Tabelu 4b (qd=jednom dnevno; bid=dva puta dnevno).
[0135] U prvom delu, farmakokinetički uzorci krvi su skupljani pre doze i 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6 i 9 sati nakon doze 1. i 15. dana Ciklusa 1 i pre doze 1. dana Ciklusa 2 i 3, korišćenjem lavandnog vrha tuba Vacutainer® (K3EDTA). U drugom delu, farmakokinetički uzorci krvi su skupljani pre doze i 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6 i 9 sati nakon doze 15. dana Ciklusa 1 i pre doze 1. dana Ciklusa 2 i 3. U trećem delu, farmakokinetički uzorci krvi su skupljani pre doze i 2 sata nakon primene jutarnje doze ruksolitiniba 15. dana Ciklusa 1 i 1. dana Ciklusa 2 i 3.
[0136] Podaci o koncentraciji u plazmi iz Ciklusa 1 za subjekte iz prvog i drugog dela su korišćeni za nekomponentnu analizu, dok su svi podaci o koncentraciji u plazmi kori šćeni za farmakokinetičke analize populacije.
[0137] Posle posta, oralne primene, primene prve doze ili višestruke doze tableta ruksolitinib-fosfata lek se brzo absorbuje obično pružajući maksimalne koncentracije u plazmi u roku od 0,3 do 2 sata nakon primene kod svih subjekata. Koncentracije u plazmi su naknadno opadale monofaznim ili bifaznim modelom.
[0138] Srednja vrednosnost Cmaxi AUC se povećavaju skoro linearno proporcionalna dozi od 10 do 100 mg. Farmakokinetika ruksolitiniba kod MF pacijenata je slična onoj kakva je kod zdravih volontera.
Detaljan opis kliničkog ispitivanja
[0139] Ova multricentrična, otvorena, nenasumična klinička studija o povećanju doze sprovedena je od strane M.D. Anderson Cancer Center, Houston, TX and Mayo Clinic, Rochester, MN, prema Protokolu INCB 18424-251, i učešće je imalo 154 pacijenta sa PMF ili Post-PV/ET MF, koji su primali pojedinačnu dozu u skladu sa planom studije iz Tabele 4b. Ispitivanje se sastojalo iz 3 dela: prvi deo - eskalacija i ekspanzija doze grupi, doziranje dva puta dnevno, drugi deo - alternativni raspored doziranja (A, B i C) i tre ći deo -tri nezavisne grupe pacijenata (Grupa I, II i III). Rasporedi A,B I C u drugom delu su bili rezimi doziranja jednom dnevno (qd), rezim doziranja niskim dozama, 10 mg dva puta dnevno i indukcija/odr žavanje režima, tim redom. Treći deo je rađen u tri odvojene grupe pacijenata kako bi se dalje mogla proceniti bezbednost i efikasnost izabranih početnih nivoa doza i kako bi se istražilo modifikovanje doza kod individualnog pacijenta prema potrebi. Zadržavanje doza i povlačenje zbog bezbednosti definisano je u terminima broj trombocita i apsolutni broj neutrofila (ANC) dok je obezbe đivanje povećanja doze na osnovu neadekvatne efikasnosti definisano promenom veličine slezine.
[0140] Tablete ruksolitinib-fosfata (5 i 25 mg) su primenjenje u oralnim dozama sa vodom u ambulantnim uslovima. Doze su se kretale od 10 mg dva puta dnevno do 50 mg dva puta dnevno, i od 25 mg jednom dnevno do 200 mg jednom dnevno. Bilo je očekivano da će učešće svakog individualnog pacijenta biti približno 12-24 meseci; pacijenti bi mogli da nastave terapiju na neodređeno vreme ako nisu ispunili ni jedan uslov za povlačenje iz istraživanja, nisu imali pogoršanje bolesti i ako imaju neke kliničke koristi.
[0141] U prvom delu, farmakokinetički uzorci krvi su skupljani pre doze i 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6 i 9 sati nakon doze 1. i 15. dana Ciklusa 1 i pre doze 1. dana Ciklusa 2 i 3, korišćenjem lavandnog vrha tuba Vacutainer® (K3EDTA). U drugom delu, farmakokinetički uzorci krvi su skupljani pre doze i 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6 i 9 sati nakon doze 15. dana Ciklusa 1 i pre doze 1. dana Ciklusa 2 i 3. U trećem delu, farmakokinetički uzorci krvi su skupljani pre doze i 2 sata nakon primene jutarnje doze ruksolitiniba 15. dana Ciklusa 1 i 1. dana Ciklusa 2 i 3.
[0142] Uzorci plazme su isporučeni kompaniji Incyte Corporation i ispitivani validiranim GLP, LC/MS/MS metodama sa linearnim opsegom od 1 do 1000 nM i granicom kvantifikacije od 1nM.
[0143] Generalno, stvarno vreme nakon doze je korišćeno u farmakokinetičkim analizama. Međutim, nisu prikupljene informacije o dozi u Ciklusu 115. dana za pacijente iz drugog dela i jo š tri pacijenta iza orvog dela. Za ove pacijente u farmakokinetičkim analizama korišćeno je nominalno vreme. Informacije o dozi u Ciklusu 1 15. dana za još četiri pacijenta su upitne. Stoga je nominalno vreme kori šćeno i za ove pacijente. Koncentracije u palzmi 12 sati nakon doze za doziranje dva puta dnevno i 24 sata posle doze za doziranje jednom dnevno u Ciklusu 1 15. dana su dodate uzorkom pre doze Ciklusa 1 15. dana da bi se izračunao AUC0-τu ravnotežnom stanju.
[0144] Standardne nekomponentne farmakokinetičke metode su korišćene za analizu podataka o koncentraciji ruksolitiniba u plazmi pomoću WinNonlin verzija 6.0 (Pharsight Corporation, Mountain View, CA). Dakle Cmaxi Tmaxsu uzeti direktna iz posmatranih podataka o koncentraciji u plazmi. Za pojedina čnu dozu, konstantna stopa despozicije terminalne faze (λz) je procenjena korišćenjem logaritamsko-linearne regresije podataka o koncentraciji u terminalnoj fazi despozicije, a t1/2je procenjeno kao ln(2)/λz. AUC0-tje procenjen korišćenjem linearno-trapezoidnog pravila za povećanje koncentracija i logaritamskotrapezoidnog pravila za smanjenje koncentracija, a ukupna AUC0-∞je izračunata kao AUC0-t+ Ct/λz. Klarens oralne doze (Cl/F) je procenjen kao doza/AUC0-∞, a zapremina distribucije u termalnoj fazi (Vz/F) je procenjena kao doza/[ AUC0-∞*λz].
[0145] Za podatke o višestrukim dozama, λzje procenjena korišćenjem logaritamsko-linearne regresije podataka o koncentraciji u termalnoj fazi despozicije, a t1/2je procenjen kao ln(2)/λz. AUC tokom jednog intervala doziranja (AUC0-12hza primenu q12h ili AUC0-24hza primenu q24h) je procenjena korišćenjem linearno-trapezoidnog pravila za povećanje koncentracija i logaritamsko-trapesoidnog pravila za
2
smanjenje koncentracija. Cl/F je procenjen kao doza/AUC i Vz/F je procenjeno kao doza/[ AUC0-∞∗λz]. Pored toga, Cmini AUC0-t(površina ispod krive kencentracije plazme u ravnotežnom stanju od vremena nula do vremena kada je dobiijen poslednji uzorak) su izračunate za podatke o višestrukim dozama.
[0146] PK parametri ruksolitiniba su sumirani za svaku doznu grupu korišćenjem opisne statistike i logaritamsko/transformisani PK parametri ruksolitiniba su poređeni među doznim grupama korišćenjem 1-faktorske analize varijanse. Proporcionalnost doze Cmaxi AUC procenjena je korisćenjem regresionog modela funkcje snaga (npr. Cmax= α·dozaβ).
[0147] Farmakokinetika ruksolitiniba kod MF pacijenata je bila slična onoj kava je kod zdravih volontera.
Primer 5
Uporedna efikasnost formulacija sa produženim i trenutnim vremenom oslobađanja
[0148] Uvećana slezina je čest i istaknut simtom mijelofibroze. Smanenje zapremine slezine služi kao mera za procenu efikasnosti datog tretmana. Tabela 5a izve štava o srednjem smanjenu zapremine slezine kod MF pacijenata koji su uključeni u studiju sa produženim vremenom oslobađanja (pogledati Primer 3) nakon 16 nedelja lečenja, dok Tabela 5b izveštava o srednjem smanjenu zapremine slezine kod MF pacijenata koji su uključeni u studiju COMFORT-I (trenutno oslobađanje, pogledati uporedni Primer A) nakon 24 nedelje lečenja. Kao što se može videti iz podataka, oba i režim lečenja sa produženim vremenom oslobađanja i režim lečenja sa trenutnim oslobađanjem su efikasni u smanjenju zapremine slezine.
[0149] Efikasnost režima lečenja kod MF pacijenata može takođe biti procenjen pomoću ukupne ocene simptoma. Prilikom računanja ukupne ocene simptoma, simptomi MF su procenjivani kori šćenjem dnevnika simptoma (modifikovani MFSAF v2.0 dnevnici) gde su subjekti beležili odgovore na upite vezane za simptome MF na ručno uređaju. Procenjeni simptomi uključuju brzo punjenje/ranu sitost, nelagodnosti u stomaku, bolove u stomaku, neaktivnost, noćno znojenje, svrab i bolove u kostima/mišićima.
[0150] Tabela 5c prikazuje rezultate ukupne ocene simptoma u studiji produ ženog vremena oslobađanja (pogledati Primer 3), dok Tabela 5d pokazuje rezultate ukupne ocene simptoma u studiji COMFORT-I (trenutno oslobađanje, pogledati uporedni Primer A) u 24 nedelji. Kao što se može videti iz podataka, oba i SR i IR režim su efikasni u lečenju pacijenata sa MF.
Primer 6
Poređenje neželjenih događaja kod pacijenata koji su učestvovali u studiji sa produženim vremenom oslobađanja i studiji COMFORT-I (trenutno solobađanje)
[0151] Podaci o nezeljenim događajima koji se odnose na anemiju, trombocitopeniju, neutropeniju i svi Stepen 3 ili viši neželjnei događaji su upoređeni za studije sa produženim vremenom oslobađanja i studiju COMFORT-I (trenutno oslobađanje) )pogledati Primer 3 i uporedni Primer A za opise studija) u Tabeli 6a. Neželjeni događaji se ocenjuju prema CTCAE kriterijumu koji se može naći online na ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm or evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf. Stepen 3 neželjenih događaja generalno odgovara reakciji koja je ozbiljna ili medicinski zna čajna, ali ne momentalno opasna po život, gde su indikovani hospitalizacija ili produženje hospitalizacije i gde je reakcija onemogućena do granice ograničavanja samopomoći. Viši Stepe je 4 (životno opasne situacije koje zahtevaju hitnu
2
intervenciju) i 5 (smrt). Za anamiju, Stepen 3 odgovara Hgb<8,0 g/dL; <4,9 mmol/L; <80 g/L, gde je potrebna transfuzija. Za trombocitopeniju (smanjen broj trombocita), Stepen 3 odgovara <50,000-25,000/mm3; <50.0-25.0x109/L. Podaci o produženom vremenu oslobađanja su procenjeni za pacijente tokom 16 nedelja. Prosečno trajanje izlođenosti ruksolitinibu u COMFORT-I studiji je bila približno 242 dana. Obično se većina hematoloških neželjenih događaja javlja u prvih nekoliko meseci terapije, kako je primećeno u studiji COMFORT-I.
[0152] Kao što se može videti iz podataka u Tabeli 6a, neželjeni događaji koji se odnose na anemiju, trombocitopeniju, neutropeniju i sve događaje koji se smatraju Stepenom 3 ili višim jevljaju se ređe u studiji sa produženim vremenom oslobađanja u poređenju sa studijom COMFORT-I sa trenutnim oslobađanjem.
Tabela 6a Procenat pacijenata sa izabranim Stepenom 3 ili vi šim neželjenih događaja
[0153] Pojava neželjenih događaja povezanih sa krvlju dalje se upoređuje u Tabelama 6b i 6c koje prikazuju broj i procenat pacijenata u studijama koje pokazuju određene reakcije, uključujući anemiju i trombocitopeniju. Podaci sa produženim vremenom oslobađanja su procenjeni za pacijente tokom 16 nedelja. Prosečno trajanje izloženosti ruksolitinibu u studiji COMFORT-I je približno 242 dna. Obično se većina hematoloških neželjenih događaja javlja u prvih nekoliko meseci terapije, kako je primećeno u studiji COMFORT-I. Kao što može da se vidi iz tabela, broj i procenat pacijena koji su imali nuspojave povezane sa krvlju manji je u studiji sa produženim vremenom oslobađanja. Pored toga, ozbiljnost neželjenih događaja je manja u studiji sa produženim vremenom oslobađanja.
2
Tabela 6b Lečenje neželjenih događaja povezanih sa krvlju prema klasi organa, željenom terminu i maksimalnoj težini u studiji sa produženim vremenom oslobađanja (prvih 16 nedelja)*
2
Uporedni Primer A
Klinička studija COMFORT I - Formulacija sa trenutnim oslobađanjem
[0154] Faza 3 kliničkog ispitivanja koja je pokazala efikasnost ruksolitiniba kod mijelofibroznih pacijenata je završena. U ovom dvostrukom slepom ispitivanju, pacijenti sa srednjim - 2 ili vi šim mijelofibroznim rizikom su nasumično raspoređivanje na oralnu dozu dva puta dnevno, sa trenutnim oslobađanjem (pogledati Primer 1), ruksolitinib (155 pacijenata) ili palcebo (154 pacijenata). Po četna doza ruksolitiniba je zavisila od početnog broja trombocita; 15 mg dva puta dnevno ukoliko je broj trombocita 1003109 do 2003 109 na litar i 20 mg dva puta dnevno za broj koji je preko 2 003 109 na litar. Doza je prilagodjena zbog nedostatka efikasnosti ili prekomerne toksičnosti. Primarna završna tačka je bila srazmerna procentu pacijenata sa redukovanom zapreminom slezine koji je 35% ili više u 24 nedelje, procenjen pomoču snimanja magnetnom rezonancom. Sekundarna završna tačka uključuje trajnost odgovora, promene u opterećenju simptomima (procenjeno pomoći ukupne ocene simptoma) i sveukupnog preživljavanja.
[0155] Procenat pacijenata sa redukovanom zapreminom slezine koji je 35% ili vi še u 24 nedelje (primarna krajnja tačka) je bilo 41,9% u ruksolitinib grupi u poređenju sa 0,7% u placebo grupi. Procenat pacijenata sa redukovanom zapreminom slezine koji je 50% ili više u ukupnoj oceni simptoma od početka do 24 nedelja, unapred određena sekundarna krajnja tačka, je znatno viši u ruksolitinib grupi nego u placebo grupi (45.9% naspram 5.3%; odnost mogućnosti, 15.3; 95% CI, 6.9 to 33.7; P<0.001).
[0156] Studija je pokazala da je ruksolitinib povezan sa smanjenjam splenomegalije i simptoma koji su izraziti pokazatelji mijelofibroze i čini se da su povezani sa poboljšanjem ukupnog preživljavanja. Pored toga, najčešći toksični efekati anemije i trombocitopenije su generalno kontrolisani modifikacijom doze. Detalji vezani za studiju koju je radio Verstovsek, S. sa saradnicima, “Dvostruko slepo, placebo kontrolisano ispitivanje ruksolitiniba za mijelofibrozu”, N. Eng. J. Med., 2012, Mar 1:366(9):799-807.
Uporedni Primer B
Klinička studija COMFORT II - Formulacija sa trenutnim oslobađanjem
[0157] Faza 3 kliničkog ispitivanja koja je pokazala superiornost lečenja mijelofibroze kod pacijenata ruksolitinibom u poređenju sa najboljim dostupnim terapijama. Kontinuirana terapija ruksolitinibom, u poređenju sa najboljom dostupnom terapijom, je povezana sa značajnim i trajnim smanjenjem spelonomegalije i simptoma povezanih sa bolešću, poboljšanom ulogom u funkcionisanju i kvalitetu života i skromanim toksičnim efekatom.
[0158] Mijelofibrozni pacijenti su nasumično dodeljivani, u odnosu 2:1, da primaju terapiju ruksolitiniba ili najbolju dostupnu terapiju, koja uključuje bilo koji komercijalno dostupni agens (kao monoterapiju ili kombinacija) ili nikakvu terapiju, i što se moglo promeniti tokom faza lečenja. Početna doza tableta ruksolitiniba je bila 15 mg dva puta dnevno u formulaciji sa trenutnim oslobađanjem (pogledati Primer 1) ukoliko je početni broj trombocita bio 2003109 po litru ili manje, i 20 mg oralno dva puta dnevno ako je početni broj trombocita bio veći od 2003109 po litru.
[0159] Primarna završna tačka je bila smanjenje zapremine slezine za 35% ili više od početka pa u narednih 48 nedelja. U 48. nedelji, većina pacijenata u ruksolitinib grupi je imala smanjenu zapreminu slezine. Samo pacijenti u ruksolitinib grupi ispunili su kriterijum za primernu zavr šnu tačku, smanjenje zapremine slezine za najmanje 35 % od početka do 48. nedelje (28% prema 0% u grupi koja je primela najbolju dostupnu terapiju; P<0.001). Pacijenti iz ruksolitinib grupe, u pore đenju sa pacijentim akoji su primali najbolju dostupnu terapiju, imali su poboljšan kvalitet života i funkcionalnu ulogu. U 48. nedelji, pacijenti koji su primali ruksolitinib su imali značajano smanjenje simptoma vezanih za mijelofibrozu, uključujući gubitak apetita, dispneju, umor, nesanicu i bol, dok si pacijenti koji su primali najbolju dostupnu terapiju imali pogoršanje simptoma.
[0160] Trombocitopenija i anemija su se češće javljale kod pacijenata koji su primali ruksolitinib nego kod onih koji primaju najbolju dostupnu terapiju, ali ovi događaji se generalno mogu kontrolisati modifikovanjem doze, transfuzijom krvnih ćelija, ili i jednim i drugim. Dodatni detalji studije dati su u
2
Harison, C. i saradnici, “JAK inhibicija sa ruksolitinibom u odnosu na najbolju dostupnu terapiju za
mijelofibrozu”, N. Eng. J. Med., 2012, Mar 1;366(9):787-98.
2

Claims (34)

Patentni zahtevi
1. Oralni oblik za doziranje sa produženim oslobađanjem koji sadrži najmanje jedan aktivni sastojak koji je ruksolitinib, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan oblik matrice sa produ ženim oslobađanjem koji je hidroksipropil metilceluloza, pri čemu je navedeni ruksolitinib ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutan u navedenom doznom obliku u količini od oko 10 do oko 60 mg na bazi slobodne baze, i pri čemu je navedena hidroksipropil metilceluloza prisutna u navedenom doznom obliku u količini do 30 % težine;
pri čemu administracija navedenog oblika doziranja kod čoveka rezultira odnosom srednje maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) prema srednjoj 12-časovnoj koncentraciji ruksolitiniba u plazmi (C12h) od 2 do 7, i srednjim poluživotom (t1/2) od od oko 3,5 sata do oko 11 sati.
2. Dozni oblik sa produženim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je navedeni ruksolitinib, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutan u navedenom doznom obliku u koli čini od oko 10 mg na bazi slobodne baze.
3. Dozni oblik sa produženim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je navedeni ruksolitinib, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutan u navedenom doznom obliku u koli čini od oko 12,5 mg na bazi slobodne baze.
4. Dozni oblik sa produženim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je navedeni ruksolitinib, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutan u navedenom doznom obliku u koli čini od oko 20 mg na bazi slobodne baze.
5. Dozni oblik sa produženim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je navedeni ruksolitinib, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutan u navedenom doznom obliku u koli čini od oko 25 mg na bazi slobodne baze.
6. Dozni oblik sa produženim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je navedeni ruksolitinib, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutan u navedenom doznom obliku u koli čini od oko 30 mg na bazi slobodne baze.
7. Dozni oblik sa produženim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je navedeni ruksolitinib, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutan u navedenom doznom obliku u koli čini od oko 37,5 mg na bazi slobodne baze.
8. Dozni oblik sa produženim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je navedeni ruksolitinib, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutan u navedenom doznom obliku u koli čini od oko 40 mg na bazi slobodne baze.
9. Dozni oblik sa produženim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je navedeni ruksolitinib, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutan u navedenom obliku doziranja u koli čini od oko 50 mg na bazi slobodne baze.
10. Dozni oblik sa produženim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je navedeni ruksolitinib, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutan u navedenom obliku doziranja u koli čini od oko 60 mg na osnovu slobodne baze.
11. Dozni oblik sa produženim vremenom oslobađanja prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 10, pri čemu je navedeni aktivni sastojak ruksolitinib-fosfat.
12. Dozni oblik sa produženim vremenom oslobađanja prema bilo kojm od patentnih zahteva od 1 do 11, pri čemu administracija navedenog doznog oblika kod čoveka ima za rezultat:
(a) srednju vrednost maksimalne koncentracije (Cmax) ruksolitiniba u plazmi od oko 700 nM ili manje; (b) srednju vrednost maksimalne koncentracije (Cmax) ruksolitiniba u plazmi od oko 200 do oko 700 nM; (c) ili srednju vrednost maksimalne koncentracije (Cmax) ruksolitiniba u plazmi od oko 300 do oko 400 nM.
13. Dozni oblik sa produženim vremenom oslobađanja prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 12, pri čemu administracija navedenog doznog oblika kod čoveka ima za rezultat:
(a) srednju vrednost vremena do maksimalne koncentracije (Tmax) ruksolitiniba u plazmi od oko 1,5 sat ili više; ili
(d) srednju vrednost vremena do maksimalne koncentracije (Tmax) ruksolitiniba u plazmi od oko 1,5 sat do oko 5 sati.
14. Dozni oblik sa produženim vremenom oslobađanja prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 13, pri čemu administracija navedenog doznog oblika kod čoveka ima za rezultat srednju vrednost poluživota (t1/2) od oko 4 sata do oko 8 sati.
15. Dozni oblik sa produženim vremenom oslobađanja prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 14, pri čemu administracija navedenog doznog oblika kod čoveka ima za rezultat:
(a) srednju vrednost bioraspoloživosti (AUC0-∞) ruksolitiniba od oko 3000 do oko 4000 nM*h; ili (e) srednju vrednost bioraspoloživosti (AUC0-∞) ruksolitiniba od oko 3100 do oko 3800 nM*h.
16. Dozni oblik sa produženim vremenom oslobađanja prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 15 sadrži od oko 10 % do oko 30 % težine hidroksipropil metilceluloze.
17. Dozni oblik sa produženim vremenom oslobađanja prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 16 koji je u obliku tablete ili kapsule.
18. Dozni oblik sa produženim vremenom oslobađanja prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 17 sadrži 25 mg ruksolitiniba na bazi slobodne baze, pri čemu administracija kod pacijenta rezultira srednjim nivom ruksolitiniba u plazmi od oko 75 do oko 500 nM za najmanje 8 sati.
19. Dozni oblik sa produženim vremenom oslobađanja prema patentnom zahtevu 18, pri čemu administracija kod pacijenta ima za rezultat:
(a) nivo ruksolitiniba u plazmi od oko 75 do oko 500 nM za najmanje 8 sati; ili
(f) nivo ruksolitiniba u plazmi od oko 75 do oko 500 nM za najmanje 12 sati.
20. Dozni oblik sa produženim vremenom oslobađanja prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 11 sadrži 25 mg ruksolitinib-fosfata na bazi slobodne baze, pri čemu administracija navedenog doznog oblika kod pacijenta tokom najmanja 16 nedelja ima za rezultat smanjenje srednje vrednosti broja osnovnih tromocita za ne više od 100 x 10<9>/L.
21. Dozni oblik sa produženim vremenom oslobađanja prema patentnom zahtevu 20, pri čemu administracija navedenog doznog oblika kod pacijenta tokom najmanja 16 nedelja ima za rezultat:
(a) smanjenje srednje vrednosti broja osnovnih tromocita za ne vi še od 80 x 10<9>/L;
(g) smanjenje srednje vrednosti broja osnovnih tromocita za ne vi še od 60 x 10<9>/L; ili
(h) smanjenje srednje vrednosti broja osnovnih tromocita za ne vi še od 40 x 10<9>/L.
22. Dozni oblik sa produženim vremenom oslobađanja prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 i od 11 do 21 sadrži 25 mg ruksolitinib-fosfata na bazi slobodne baze, pri čemu administracija navedenog doznog oblika kod pacijenta tokom najmanja 16 nedelja ima za rezultat smanjenje srednje vrednosti hemoglobina za ne više od 15 g/L.
23. Dozni oblik sa produženim vremenom oslobađanja prema patentnom zahtevu 22, pri čemu administracija navedenog doznog oblika kod pacijenta tokom najmanja 16 nedelja ima za rezultat:
(a) smanjenje srednje vrednosti hemoglobina za ne više od 10 g/L;
(i) smanjenje srednje vrednosti hemoglobina za ne više od 8 g/L; ili
(j) smanjenje srednje vrednosti hemoglobina za ne više od 6 g/L.
1
24. Dozni oblik sa produženim vremenom oslobađanja prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 23 sadrži (1) ruksolitinib-fosfat, (2) mikrokristalnu celulozu, (3) hidroksipropil metilcelulozu, (4) monohidrat laktoze, (5) koloidni silicijum-dioksid, (6) magnezijum stearat i (7) stearinsku kiselinu.
25. Dozni oblik sa produženim vremenom oslobađanja prema patentnom zahtevu 1 sadrži najmanje jedan aktivan sastojak koji je ruksolitinib, i od oko 10 % do oko 30 % težine hidroksipropil metilceluloze, pri čemu je navedeni ruksolitinib-fosfat prisutan u navedenom doznom obliku u koli čini od oko 10 do oko 60 mg na bazi slobodne baze.
26. Dozni oblik prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 25 za upotrebu u lečenju bolesti povezanih sa aktivnošću JAK-a, pri čemu su navedeni bolesti odabrane od autoimunih bolesti, poreme ćaja na koži, odbacivanja alografta, bolesti odbacivanja presađenih organa, multipla skleroze, reumatoidnog artritisa, juvenilnog artritisa, dijabetesa tipa I, lupusa, inflamatorne bolesti creva, Kronove bolesti, miastenije gravis, imunoglobulinske nefropatije, miokarditisa, autoimunog poreme ćaja štitne žlezde, virusnih bolesti, virusa Epstein Bar (EBV), hepatitisa B, hepatitisa C, HIV-a, HTLV 1, Vari čela-Zoster virusa (VZV), virusa humanog papiloma (HPV), kancera, mijeloproliferativnog poremećaja, zapaljenskih bolesti, zapaljenskih bolesti oka, iritisa, uveitisa, skleritisa, konjuktivitisa, zapaljenskih bolesti respiratornog trakta, zapaljenskih bolesti gornjih disajnih puteva, zapaljenskih bolesti donjih disajnih puteva, zapaljenske miopatije, miokarditisa, reperfuzione ishemije ili poreme ćaja povezanih sa ishemijskim događajima, anoreksije ili kaheksije koja je posledica ili je povezana sa rakom, umorom koji je posledica ili je povezan sa rakom, bolesti resorpcije kostiju i sindroma aktivacije mastocita.
27. Dozni oblik za upotrebu prema patentnom zahtevu 26, pri čemu je navedena autoimuna bolest:
(a) bulozni poremećaj kože; ili
(k) bulozni poremećaj kože pri čemu je bulozni poremećaj kože pemfigus vulgaris (PV) ili bulozni pemfigoid (BP).
28. Dozni oblik za upotrebu prema patentnom zahtevu 26, pri čemu je navedeni poremećaj kože:
(a) atropijski dermatitis, psorijaza, osetljivost kože, iritacija kože, osip na koži, kontaktni dermatitis ili alergijska kontaktna reakcija; ili
(l) psorijaza.
29. Dozni oblik za upotrebu prema patentnom zahtevu 28, pri čemu je navedeni mijeloproliferativni poremećaj (MPD) policitemija vera (PV), esencijalna trombocitemija (ET), primarna mijelofibroza (PMF), mijofibrozna post policitemija vera (post-PV-MF), mijofibrozna post esencijalna trombocitemija (postET-MF), hronična mijelogena leukemija (CML), hronična mijelomonocitna leukemija (CMML), hipereozinofilni sindrom (HES) ili sistematska bolest mastocita (SM-CD).
30. Dozni oblik za upotrebu prema patentnom zahtevu 29, pri čemu su navedene bolesti primarna mijelofibroza (PMF), mijelofibrozna post policitemija vera (post PV-MF), mijelofibrozna post esencijalna trombocitopenija (post ET-MF), policitemija vera (PV) ili esencijalna trombocitopenija (ET).
31. Dozni oblik za upotrebu prema patentnom zahtevu 29, pri čemu su navedene bolesti primarna mijelofibroza (PMF), mijelofibrozna post policitemija vera (post PV-MF) ili mijelofibrozna post esencijalna trombocitopenija (ET).
32. Dozni oblik za upotrebu prema patentnom zahtevu 26, pri čemu je navedeni karcinom čvrsti tumor, mijelom, karcinom prostate, karcinom bubrega, karcinom jetre, karcinom dojke, karcinom plu ća, karcinom štitne žlezde, Kaposijev sarkom, Kastelmenova bolest, karcinom pankreasa, hematolo ški karcinom, limfom, leukemija, višestruki mijelom, karcinom kože, kožni limfom T-ćelija i kožni limfom B-ćelija.
33. Dozni oblik za upotrebu prema patentnom zahtevu 26, pri čemu je navedena bolest resorpcije kostiju osteoporoza, osteoartritis, resorpcija kostiju povezana sa hormonskim disbalansom, resorpcija kostiju povezana sa hormonskomterapijom, resorpcija kostiju povezana sa autoimunom bole šću ili resorpcija kostiju povezana sa karcinomom.
2
34. Dozni oblik za upotrebu prema patentnom zahtevu 26, pri čemu se navedeni oralni dozni oblik administrira jednom dnevno.
RS20210982A 2012-11-15 2013-11-14 Dozni oblici ruksolitiniba sa produženim vremenom oslobađanja RS62329B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261726893P 2012-11-15 2012-11-15
US201361769408P 2013-02-26 2013-02-26
PCT/US2013/070012 WO2014078486A1 (en) 2012-11-15 2013-11-14 Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
EP13798840.8A EP2919766B1 (en) 2012-11-15 2013-11-14 Sustained-release dosage forms of ruxolitinib

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62329B1 true RS62329B1 (sr) 2021-10-29

Family

ID=49681181

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210982A RS62329B1 (sr) 2012-11-15 2013-11-14 Dozni oblici ruksolitiniba sa produženim vremenom oslobađanja

Country Status (34)

Country Link
US (9) US10166191B2 (sr)
EP (2) EP2919766B1 (sr)
JP (4) JP2015537030A (sr)
KR (3) KR102242077B1 (sr)
CN (3) CN113384545A (sr)
AR (1) AR093490A1 (sr)
AU (4) AU2013344780B2 (sr)
BR (1) BR112015010663B1 (sr)
CA (2) CA2890755C (sr)
CL (1) CL2015001286A1 (sr)
CR (2) CR20190073A (sr)
CY (1) CY1124446T1 (sr)
DK (1) DK2919766T3 (sr)
EA (1) EA201590930A1 (sr)
ES (1) ES2880814T3 (sr)
HR (1) HRP20211158T1 (sr)
HU (1) HUE055894T2 (sr)
IL (4) IL297429A (sr)
LT (1) LT2919766T (sr)
MX (3) MX380147B (sr)
MY (1) MY191357A (sr)
NZ (2) NZ708157A (sr)
PE (2) PE20151157A1 (sr)
PH (2) PH12020551186B1 (sr)
PL (1) PL2919766T3 (sr)
PT (1) PT2919766T (sr)
RS (1) RS62329B1 (sr)
SG (3) SG10202111768XA (sr)
SI (1) SI2919766T1 (sr)
SM (1) SMT202100436T1 (sr)
TW (4) TW202228704A (sr)
UA (1) UA120834C2 (sr)
WO (1) WO2014078486A1 (sr)
ZA (1) ZA202202711B (sr)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10202003901UA (en) 2005-12-13 2020-05-28 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
KR20150036210A (ko) 2007-06-13 2015-04-07 인사이트 코포레이션 야누스 키나제 억제제（Ｒ）―３―（４―（７Ｈ―피롤로［２，３－ｄ］피리미딘―4―일）―1Ｈ―피라졸―1―일）―３―사이클로펜틸프로판니트릴의 염
SI2432472T1 (sl) 2009-05-22 2019-11-29 Incyte Holdings Corp 3-(4-(7H-pirolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)oktan- ali heptan-nitril kot inhibitorji JAK
AR076794A1 (es) 2009-05-22 2011-07-06 Incyte Corp Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo [2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo [2,3-d ]pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus y composiciones farmaceuticas que los contienen
EP3354652B1 (en) 2010-03-10 2020-05-06 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
PE20130216A1 (es) 2010-05-21 2013-02-27 Incyte Corp Formulacion topica para un inhibidor de jak
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
CN103797010B (zh) 2011-06-20 2016-02-24 因塞特控股公司 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷基苯基、吡啶基或吡嗪基甲酰胺衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
HRP20250965T1 (hr) * 2012-06-15 2025-10-10 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Deuterirani derivati ruksolitiniba
TWI646099B (zh) 2012-11-01 2019-01-01 英塞特控股公司 作爲ｊａｋ抑制劑之三環稠合噻吩衍生物
PH12020551186B1 (en) 2012-11-15 2024-03-20 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
RS62867B1 (sr) 2013-03-06 2022-02-28 Incyte Holdings Corp Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak
HUE033587T2 (hu) 2013-05-17 2017-12-28 Incyte Corp Bipirazol-származékok mint JAK inhibitorok
SMT202000315T1 (it) * 2013-08-07 2020-07-08 Incyte Corp Forme di dosaggio a rilascio prolungato per un inibitore di jak1
SI3129021T1 (sl) 2014-04-08 2021-07-30 Incyte Corporation Zdravljenje malignosti B-celic s kombinacijo zaviralcev JAK in PI3K
MA39987A (fr) 2014-04-30 2017-03-08 Incyte Corp Procédés de préparation d'un inhibiteur de jak1 et nouvelles formes associées
WO2015184087A2 (en) * 2014-05-28 2015-12-03 Institute For Myeloma & Bone Cancer Research Anti-cancer effects of jak2 inhibitors in combination with thalidomide derivatives and glucocorticoids
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
TW201618783A (zh) 2014-08-07 2016-06-01 艾森塔製藥公司 以布魯頓(Bruton)氏酪胺酸激酶(BTK)佔據和BTK再合成速率為基礎之治療癌症、免疫和自體免疫疾病及發炎性疾病之方法
EP3448358B1 (de) * 2016-04-26 2021-09-08 LTS Lohmann Therapie-Systeme AG Filmförmige darreichungsform zur transmukosalen verabreichung von peptid-antidiabetika
ES2988629T3 (es) * 2016-05-04 2024-11-21 Sun Pharmaceutical Ind Inc Tratamiento de trastornos de pérdida de cabello con inhibidores de JAK deuterados
JP6380922B2 (ja) * 2016-05-30 2018-08-29 大正製薬株式会社 チペピジンの経口用製剤
CN105902508A (zh) * 2016-06-13 2016-08-31 佛山市腾瑞医药科技有限公司 一种鲁索利替尼分散片及其制备方法
CN105919955A (zh) * 2016-06-13 2016-09-07 佛山市腾瑞医药科技有限公司 一种鲁索利替尼制剂及其应用
JP2020502126A (ja) * 2016-12-14 2020-01-23 プロジェニティ， インコーポレイテッド 消化管疾病のｊａｋ阻害薬による治療
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
SG11202007164UA (en) 2018-01-30 2020-08-28 Incyte Corp Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
KR102925957B1 (ko) 2018-02-16 2026-02-11 인사이트 코포레이션 사이토카인-관련 장애의 치료를 위한 jak1 경로 억제제
SMT202400306T1 (it) 2018-03-30 2024-09-16 Incyte Corp Trattamento dell'idrosadenite suppurativa utilizzando inibitori di jak.
MA52655A (fr) 2018-03-30 2021-02-17 Incyte Corp Biomarqueurs pour maladie cutanée inflammatoire
CA3097025A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
SG11202011680YA (en) 2018-06-01 2020-12-30 Incyte Corp Dosing regimen for the treatment of pi3k related disorders
WO2020039401A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag Treatment comprising il-1βeta binding antibodies and combinations thereof
KR20250134004A (ko) * 2018-09-25 2025-09-09 임팩트 바이오메디신스, 인코포레이티드 골수증식성 장애를 치료하는 방법
US20220000872A1 (en) * 2018-10-31 2022-01-06 Oncotracker, Inc. Method of enhancing immune-based therapy
CA3117969A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of hematological diseases
EP3955920A1 (en) * 2019-04-16 2022-02-23 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Use of jak inhibitors for the treatment of painful conditions involving nav1.7 channels
MX2022002646A (es) * 2019-09-05 2022-04-26 Incyte Corp Formulacion de ruxolitinib para la reduccion de comezon en dermatitis atopica.
KR20220061149A (ko) * 2019-09-09 2022-05-12 더 칠드런스 호스피탈 오브 필라델피아 Clec16A 기능장애 또는 손실과 관련된 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법
GB201913827D0 (en) * 2019-09-25 2019-11-06 Cape Peninsula Univ Of Technology Sustained Release Formulation Containing Aspalathus linearis Extract
WO2021072098A1 (en) 2019-10-10 2021-04-15 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
EP4041204A1 (en) 2019-10-10 2022-08-17 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
CN115666588A (zh) * 2019-11-04 2023-01-31 美国杰龙生物医药公司 Janus激酶抑制剂和端粒酶抑制剂用于治疗骨髓增殖性肿瘤的用途
KR20220098755A (ko) * 2019-11-05 2022-07-12 애브비 인코포레이티드 나비토클락스를 사용한 골수섬유증 및 mpn 관련 장애 치료에 사용하기 위한 투약 레지멘
JP7717065B2 (ja) * 2019-11-22 2025-08-01 インサイト コーポレーション Ａｌｋ２阻害剤及びｊａｋ２阻害剤を含む併用療法
CN115697323A (zh) * 2019-12-26 2023-02-03 开动疗法公司 用于治疗骨髓纤维化的化合物
MX2022015221A (es) 2020-06-02 2023-03-08 Incyte Corp Procesos para preparar un inhibidor de cinasa jano 1 (jak1).
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
EP3944859A1 (en) * 2020-07-30 2022-02-02 Assistance Publique Hôpitaux de Paris Method for treating immune toxicities induced by immune checkpoint inhibitors
IL300557A (en) 2020-08-18 2023-04-01 Incyte Corp Process and intermediates for preparing a JAK1 inhibitor
PE20231743A1 (es) 2020-08-18 2023-10-31 Incyte Corp Proceso e intermediarios para preparar un inhibidor de jak
CA3204374A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
UA129643C2 (uk) 2021-05-03 2025-06-18 Інсайт Корпорейшн Інгібітори шляху jak1 для лікування вузлуватого свербця
US12071439B2 (en) 2021-07-12 2024-08-27 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a JAK inhibitor
CA3228505A1 (en) 2021-08-11 2023-02-16 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Treatment of hair loss disorders with deuterated jak inhibitors
US20250325549A1 (en) * 2021-08-18 2025-10-23 Samyang Holdings Corporation Oral tablet composition of ruxolitinib and method for preparing same
EP4408431A1 (en) * 2021-09-30 2024-08-07 Université de Genève Treatment of nudt2 mutation
WO2024020092A2 (en) * 2022-07-20 2024-01-25 The Johns Hopkins University Inhibitors of calcium/calmodulin-dependent protein kinase ii and their uses
WO2024028193A1 (en) * 2022-08-03 2024-02-08 Medichem, S.A. Stable oral pharmaceutical formulation containing ruxolitinib hemifumarate
WO2024144258A1 (ko) * 2022-12-28 2024-07-04 주식회사 삼양홀딩스 룩소리티닙의 다중 방출제어 정제 조성물 및 이의 제조 방법
WO2024187416A1 (en) * 2023-03-15 2024-09-19 Zhejiang Qizheng Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising ruxolitinib
WO2024187415A1 (en) * 2023-03-15 2024-09-19 Zhejiang Qizheng Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising ruxolitinib
EP4491175A1 (en) * 2023-07-10 2025-01-15 Genepharm S.A. A solid oral composition of ruxolitinib
CN117298055A (zh) * 2023-09-18 2023-12-29 正大制药（青岛）有限公司 一种磷酸芦可替尼片及其制备方法

Family Cites Families (308)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985589A (en) 1957-05-22 1961-05-23 Universal Oil Prod Co Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets
US3632836A (en) 1968-10-25 1972-01-04 Dow Chemical Co Solid curable polyepoxides modified with hydrolyzed liquid polyepoxides
US3832460A (en) 1971-03-19 1974-08-27 C Kosti Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
US4140755A (en) 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
DE3036390A1 (de) 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
DE3220113A1 (de) 1982-05-28 1983-12-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Difluormethoxiphenylthiophosphorsaeureester
US4402832A (en) 1982-08-12 1983-09-06 Uop Inc. High efficiency continuous separation process
US4404335A (en) 1982-08-16 1983-09-13 The Dow Chemical Company Hydrolyzing epoxy resins in absence of solvent and in presence of oxalic acid and a phosphonium compound
US4548990A (en) 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
US4498991A (en) 1984-06-18 1985-02-12 Uop Inc. Serial flow continuous separation process
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
CA2067221C (en) 1989-10-11 1997-04-15 Yasuji Sakuma Fused pyrimidine derivative, process for preparation of same and pharmaceutical preparation comprising same as active ingredient
US5403593A (en) 1991-03-04 1995-04-04 Sandoz Ltd. Melt granulated compositions for preparing sustained release dosage forms
IT1258781B (it) 1992-01-16 1996-02-29 Zambon Spa Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
FR2695126B1 (fr) 1992-08-27 1994-11-10 Sanofi Elf Dérivés d'acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant.
AU671491B2 (en) 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
JPH0710876A (ja) 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
USH1439H (en) 1993-10-18 1995-05-02 The Dow Chemical Company Method to increase the level of α-glycol in liquid epoxy resin
EP0727217A3 (en) 1995-02-10 1997-01-15 Suntory Ltd Pharmaceutical and cosmetic compositions containing God-type ellagitannin as an active ingredient
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
US5856326A (en) 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP4010563B2 (ja) 1995-07-05 2007-11-21 イー・アイ・デユポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 殺菌・殺カビ性のピリミジノン類
SI9620103A (sl) 1995-07-06 1998-10-31 Novartis Ag Pirolopirimidini in postopki za njihovo pripravo
US5630943A (en) 1995-11-30 1997-05-20 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
CA2250232A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Allen I. Oliff A method of treating cancer
CA2251955A1 (en) 1996-04-18 1997-10-23 Nancy E. Kohl A method of treating cancer
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
EP0934270A1 (en) 1996-05-30 1999-08-11 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6624138B1 (en) 2001-09-27 2003-09-23 Gp Medical Drug-loaded biological material chemically treated with genipin
AU724216B2 (en) 1997-04-07 2000-09-14 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6063284A (en) 1997-05-15 2000-05-16 Em Industries, Inc. Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection
US6060038A (en) 1997-05-15 2000-05-09 Merck & Co., Inc. Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors
CA2295620A1 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,6-heteroaryl-dipyrido¬2,3-b:3',2'-f|azepines and their use in the prevention or treatment of hiv infection
US7153845B2 (en) * 1998-08-25 2006-12-26 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US6075056A (en) 1997-10-03 2000-06-13 Penederm, Inc. Antifungal/steroid topical compositions
US6025366A (en) 1998-04-02 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU4231299A (en) 1998-06-04 1999-12-20 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
SK286640B6 (sk) 1998-06-19 2009-03-05 Pfizer Products Inc. Pyrol [2,3-d] pyrimidínová zlúčenina, jej použitie na výrobu liečiva, farmaceutická kompozícia s jej obsahom, použitie jej kombinácie s ďalšími činidlami a súpravy s jej obsahom na výrobu liečiva
PT1107964E (pt) 1998-08-11 2010-06-11 Novartis Ag Derivados de isoquinolina com actividade inibidora da angiogénese
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
DE69905380T2 (de) 1998-09-10 2003-11-27 Nycomed Danmark A/S, Roskilde Pharmazeutische zusammensetzungen mit schneller freisetzung von wirkstoffen
US6413419B1 (en) 1998-10-29 2002-07-02 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic
FR2785196B1 (fr) 1998-10-29 2000-12-15 Inst Francais Du Petrole Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable
US6375839B1 (en) 1998-10-29 2002-04-23 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic zones
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
AU3248600A (en) 1999-03-03 2000-09-21 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferases
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6217895B1 (en) 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
AU3565999A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
US6699880B1 (en) 1999-10-13 2004-03-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted imidazolidinone derivatives
US7235258B1 (en) 1999-10-19 2007-06-26 Nps Pharmaceuticals, Inc. Sustained-release formulations for treating CNS-mediated disorders
DE60037345T2 (de) 1999-12-10 2008-11-13 Pfizer Products Inc., Groton Pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-Verbindungen
WO2001047922A2 (en) 1999-12-24 2001-07-05 Aventis Pharma Limited Azaindoles
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
EP1142566B1 (fr) 2000-04-07 2003-10-01 Laboratoire Medidom S.A. Formulations ophtalmiques à base de ciclosporine, d'acide hyaluronique et du polysorbate
WO2001081345A1 (en) 2000-04-20 2001-11-01 Mitsubishi Pharma Corporation Aromatic amide compounds
GEP20084317B (en) 2000-04-25 2008-02-25 Icos Corp Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
US7498304B2 (en) 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
AU7549501A (en) 2000-06-16 2002-01-02 Biogen Inc Angiogenesis-modulating compositions and uses
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
CN100548375C (zh) 2000-06-23 2009-10-14 田边三菱制药株式会社 抗肿瘤作用增效剂
ATE423120T1 (de) 2000-06-26 2009-03-15 Pfizer Prod Inc Pyrroloä2,3-düpyrimidin verbindungen als immunosuppressive wirkstoffe
KR100786927B1 (ko) 2000-06-28 2007-12-17 스미스클라인비이참피이엘시이 습식 분쇄방법
AU2001278790A1 (en) 2000-08-22 2002-03-04 Hokuriku Seiyaku Co. Ltd 1h-imidazopyridine derivatives
ATE407132T1 (de) 2000-12-05 2008-09-15 Vertex Pharma Inhibitoren von c-jun n-terminalen kinasen (jnk) und anderen proteinkinasen
GB0100622D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds V111
JP2004520347A (ja) 2001-01-15 2004-07-08 グラクソ　グループ　リミテッド Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジンおよびピペラジン誘導体
US20040102455A1 (en) 2001-01-30 2004-05-27 Burns Christopher John Method of inhibiting kinases
WO2002092573A2 (en) 2001-05-16 2002-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
GB0115393D0 (en) 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
EP1414443B1 (en) 2001-08-01 2006-11-15 Merck & Co., Inc. BENZIMIDAZO 4,5-f|ISOQUINOLINONE DERIVATIVES
BR0212760A (pt) 2001-09-19 2004-12-07 Aventis Pharma Sa Compostos quìmicos
US6429231B1 (en) 2001-09-24 2002-08-06 Bradley Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing antimicrobials and urea for the treatment of dermatological disorders and methods for their use
DE60213842T2 (de) 2001-10-30 2007-09-06 Novartis Ag Staurosporin-derivate als hemmer der flt3-rezeptor-tyrosinkinase-wirkung
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
KR20040058340A (ko) 2001-11-30 2004-07-03 데이진 가부시키가이샤 5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조산 화합물의 제조 방법
PY0228255A (es) 2001-12-06 2004-06-01 Pfizer Prod Inc Compuestos cristalinos novedosos
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
EA007156B1 (ru) 2002-04-15 2006-08-25 Адамс Лэборетриз, Инк. Замедленно высвобождающие лекарственные композиции гвайфенезина
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
US7304061B2 (en) 2002-04-26 2007-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic inhibitors of ERK2 and uses thereof
ATE381332T1 (de) 2002-05-02 2008-01-15 Merck & Co Inc Tyrosinkinase-hemmer
BR0309844A (pt) 2002-05-07 2005-02-15 Control Delivery Sys Inc Processos para formação de um dispositivo para a distribuição de droga
CA2486183C (en) 2002-05-23 2012-01-10 Cytopia Pty Ltd. Protein kinase inhibitors
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
CA2490340A1 (en) 2002-06-26 2004-01-08 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Hydrogenated copolymer, production process for the same and hot melt adhesive composition using the same
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
AU2003252478A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ccr4 antagonist and medicinal use thereof
EP1542768A1 (en) 2002-09-20 2005-06-22 Alcon, Inc. Use of cytokine synthesis inhibitors for the treatment of dry eye disorders
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
US7259161B2 (en) 2002-11-04 2007-08-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
US8034831B2 (en) * 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
TWI335913B (en) 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
US20040099204A1 (en) 2002-11-25 2004-05-27 Nestor John J. Sheet, page, line, position marker
NZ539901A (en) 2002-11-26 2007-09-28 Pfizer Prod Inc Method of treatment of transplant rejection
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
TWI335819B (en) 2002-12-24 2011-01-11 Alcon Inc Use of oculosurface selective glucocorticoid in the treatment of dry eye
US7135493B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Astellas Pharma Inc. HDAC inhibitor
US7444183B2 (en) 2003-02-03 2008-10-28 Enteromedics, Inc. Intraluminal electrode apparatus and method
JP2006518381A (ja) 2003-02-07 2006-08-10 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なヘテロアリール置換ピロール
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
AU2004230841A1 (en) 2003-04-03 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
SE0301372D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2857454B1 (fr) 2003-07-08 2006-08-11 Aventis Pasteur Dosage des acides techoiques des bacteries gram+
US20050043346A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Pharmacia Italia S.P.A. Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
EP1663204B1 (en) 2003-08-29 2014-05-07 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
US8084457B2 (en) 2003-09-15 2011-12-27 Lead Discovery Center Gmbh Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
AR045944A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Novartis Ag Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas
US7358255B2 (en) 2003-10-24 2008-04-15 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for keratoconjunctival disorder
US7387793B2 (en) 2003-11-14 2008-06-17 Eurand, Inc. Modified release dosage forms of skeletal muscle relaxants
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
EP1689407A1 (en) 2003-11-25 2006-08-16 Pfizer Products Inc. Method of treatment of atherosclerosis
SG133602A1 (en) 2003-12-17 2007-07-30 Pfizer Prod Inc Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
ES2308299T3 (es) 2003-12-19 2008-12-01 Schering Corp Tiadiazoles como ligandos de receptores de cxc-y cc-quimioquinas.
CN1925855B (zh) 2003-12-19 2010-06-16 普莱希科公司 开发Ret调节剂的化合物和方法
MXPA06007326A (es) 2003-12-23 2007-01-26 Astex Therapeutics Ltd Derivados de pirazol como moduladores de proteina cinasa.
US20050239806A1 (en) 2004-01-13 2005-10-27 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
CA2559285A1 (en) 2004-03-18 2005-09-29 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
ES2364340T3 (es) 2004-03-30 2011-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles útiles como inhibidores de jak y otras proteína quinasas.
WO2005117909A2 (en) 2004-04-23 2005-12-15 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
WO2005105988A2 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human jak3 kinase domain complex and binding pockets thereof
US20060106020A1 (en) 2004-04-28 2006-05-18 Rodgers James D Tetracyclic inhibitors of Janus kinases
AU2005237254B2 (en) 2004-05-03 2010-02-04 Novartis Ag Combinations comprising a S1P receptor agonist and a JAK3 kinase inhibitor
WO2005110410A2 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Abbott Laboratories Kinase inhibitors as therapeutic agents
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
RU2401265C2 (ru) 2004-06-10 2010-10-10 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
JP5315611B2 (ja) 2004-06-23 2013-10-16 小野薬品工業株式会社 Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
CA2572058A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7138423B2 (en) 2004-07-20 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists
FR2873691B1 (fr) 2004-07-29 2006-10-06 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006013114A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome
WO2006022459A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Mogam Biotechnology Institute Primer and probe for detection of sars coronavirus, kit comprising the primer and/or the probe, and detection method thereof
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
KR100858262B1 (ko) 2004-10-13 2008-09-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｃｄｋ2 및 혈관신생에 대한 저해제로서 유용하고, 유방암,대장암, 폐암 및 전립선암의 치료용으로 유용한이중치환된 피라졸로벤조디아제핀
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
PT1812440E (pt) 2004-11-04 2011-01-25 Vertex Pharma Pirazolo[1,5-a]pirimidinas úteis enquanto inibidores de proteínas cinases
AU2005309019A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Novartis Ag Combinations of JAK inhibitors and at least one of Bcr-Abl, Flt-3, FAK or RAF kinase inhibitors
US7517870B2 (en) 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
US20060128803A1 (en) 2004-12-14 2006-06-15 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using 13(S)-HODE and its analogs
WO2006067445A2 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Astrazeneca Ab Csf-1r kinase inhibitors
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
CA2595574A1 (en) 2005-01-20 2006-07-27 Pfizer Limited. Chemical compounds
KR20070104641A (ko) 2005-02-03 2007-10-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제의 억제제로 유용한 피롤로피리미딘
US7683171B2 (en) 2005-02-04 2010-03-23 Bristol-Myers Squibb Company 1H-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
US20080188483A1 (en) 2005-03-15 2008-08-07 Irm Llc Compounds and Compositions as Protein Kinase Inhibitors
JP2008534689A (ja) 2005-04-05 2008-08-28 ファーマコペイア， インコーポレイテッド 免疫抑制のためのプリン及びイミダゾピリジン誘導体
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
EP2354140A1 (en) 2005-05-20 2011-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0610876B8 (pt) 2005-06-08 2021-05-25 Rigel Pharmaceuticals Inc composto, formulação farmacêutica, e métodos de inibir uma atividade de uma jak cinase, e de inibir uma cascata de transdução de sinal em que jak3 cinase desempenha um papel
WO2006136823A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
UA95244C2 (ru) 2005-06-22 2011-07-25 Плексикон, Инк. Соединения и способ модулирования активности киназ, и показания для их применения
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
FR2889662B1 (fr) 2005-08-11 2011-01-14 Galderma Res & Dev Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
CA2621261C (en) 2005-09-22 2014-05-20 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
ZA200802685B (en) 2005-09-30 2009-10-28 Vertex Pharma Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
WO2007044894A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Chembridge Research Laboratories, Inc. Cell-free protein expression systems and methods of use thereof
PL1937664T3 (pl) 2005-10-14 2011-11-30 Sumitomo Chemical Co Związki hydrazydowe i ich zastosowanie jako pestycydy
JP2009513615A (ja) 2005-10-28 2009-04-02 アストラゼネカ アクチボラグ 癌の治療においてチロシンキナーゼ阻害剤として使用するための４−（３−アミノピラゾール）ピリミジン誘導体
JP5191391B2 (ja) 2005-11-01 2013-05-08 ターゲジェン インコーポレーティッド キナーゼのビ−アリールメタ−ピリミジン阻害剤
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
US20130137681A1 (en) 2005-12-13 2013-05-30 Incyte Corporation HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
SG10202003901UA (en) 2005-12-13 2020-05-28 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2007076423A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation INHIBITORS OF Akt ACTIVITY
EA200870117A1 (ru) 2005-12-23 2008-12-30 Смитклайн Бичам Корпорейшн Азаиндоловые ингибиторы аурора-киназ
JP5124286B2 (ja) * 2006-01-10 2013-01-23 キッセイ薬品工業株式会社 徐放性製剤およびその製造方法
JP4643455B2 (ja) 2006-01-12 2011-03-02 株式会社ユニバーサルエンターテインメント 遊技システム
UA95940C2 (uk) 2006-01-17 2011-09-26 Вертекс Фармасьютикалс Інкорпорейтед Азаіндоли як інгібітори кіназ януса
WO2007084667A2 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Osi Pharmaceutical, Inc. Fused heterobicyclic kinase inhibitors
EP1981887A2 (en) 2006-02-01 2008-10-22 SmithKline Beecham Corporation Pyrrolo[2,3,b]pyridine derivatives useful as raf kinase inhibitors
US7745477B2 (en) 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
US20070202172A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Tomer Gold Metoprolol succinate E.R. tablets and methods for their preparation
CA2644368A1 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
PL2003132T3 (pl) 2006-04-03 2014-10-31 Astellas Pharma Inc Pochodne oksadiazolu jako agoniści S1P1
SG170828A1 (en) 2006-04-05 2011-05-30 Vertex Pharmaceuticals Inc Us Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
EP2059515A2 (en) 2006-04-12 2009-05-20 Pfizer Limited Pyrrolidine derivatives as modulators of chemokine ccr5 receptors
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
US20080051427A1 (en) 2006-05-18 2008-02-28 Fritz Schuckler Pharmaceutical Compositions and Methods of Using Same
US7691811B2 (en) 2006-05-25 2010-04-06 Bodor Nicholas S Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye
TWI398252B (zh) 2006-05-26 2013-06-11 諾華公司 吡咯并嘧啶化合物及其用途
NZ573174A (en) 2006-06-01 2012-01-12 Msd Consumer Care Inc Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine
AU2007275221A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Allen J. Borchardt Benzothiophene inhibitors of RHO kinase
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
US8492378B2 (en) 2006-08-03 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β inhibitor
CA2660560A1 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazine compounds, their use and methods of preparation
KR20090060333A (ko) 2006-09-08 2009-06-11 노파르티스 아게 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용한 ｎ-바이아릴 (헤테로)아릴술폰아미드 유도체
WO2008035376A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Council Of Scientific & Industrial Research A novel bio-erodible insert for ophthalmic applications and a process for the preparation thereof
US7919490B2 (en) 2006-10-04 2011-04-05 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
TW200837064A (en) 2006-10-04 2008-09-16 Pharmacopeia Inc 8-substituted 2-(benzimidazolyl)purine derivatives for immunosuppression
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
WO2008058126A2 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Supergen, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US20080119496A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression
RS54510B1 (sr) 2006-11-22 2016-06-30 Incyte Holdings Corporation Imidazotriazini i imidazopirimidini kao inhibitori kinaze
WO2008067119A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
EP2109364A4 (en) 2006-12-15 2010-04-14 Abbott Lab NOVEL OXADIAZONE COMPOUNDS
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
EP2118088B1 (en) 2006-12-20 2012-05-30 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use in treating inflammation, angiogenesis and cancer
CA2673038C (en) 2006-12-22 2015-12-15 Incyte Corporation Substituted tricyclic heteroaryl compounds as janus kinase inhibitors
US8389014B2 (en) 2006-12-22 2013-03-05 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Gel useful for the delivery of ophthalmic drugs
WO2008082840A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
WO2008082839A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
CA2679659C (en) 2007-03-01 2016-01-19 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
NZ580327A (en) 2007-04-03 2012-02-24 Array Biopharma Inc IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE COMPOUNDS AS RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS
US8188178B2 (en) 2007-05-07 2012-05-29 3M Innovative Properties Company Cold shrinkable article including an epichlorohydrin composition
GB0709031D0 (en) 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
JP5603770B2 (ja) 2007-05-31 2014-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体拮抗薬およびその使用
GB0710528D0 (en) 2007-06-01 2007-07-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR20150036210A (ko) 2007-06-13 2015-04-07 인사이트 코포레이션 야누스 키나제 억제제（Ｒ）―３―（４―（７Ｈ―피롤로［２，３－ｄ］피리미딘―4―일）―1Ｈ―피라졸―1―일）―３―사이클로펜틸프로판니트릴의 염
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
NZ582188A (en) 2007-07-11 2012-03-30 Pfizer Pharmaceutical compositions and methods of treating dry eye disorders
WO2009016460A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Pfizer Inc. Pyrazole compounds and their use as raf inhibitors
WO2009049028A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
EP2217235A4 (en) 2007-11-15 2011-01-12 Musc Found For Res Dev INHIBITORS OF PIM PROTEIN KINASES, COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER
UA104849C2 (uk) 2007-11-16 2014-03-25 Інсайт Корпорейшн 4-піразоліл-n-арилпіримідин-2-аміни і 4-піразоліл-n-гетероарилпіримідин-2-аміни як інгібітори кіназ janus
GB0723815D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Glaxo Group Ltd Compounds
PT2231689T (pt) 2008-01-18 2016-10-07 Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Acad Of Sciences Of The Czech Republic Novos nucleósidos 7-deazapurina citostáticos
CA2714181C (en) 2008-02-04 2013-12-24 Mercury Therapeutics, Inc. Ampk modulators
PE20091577A1 (es) 2008-03-03 2009-11-05 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso
HUE029767T2 (en) 2008-03-11 2017-04-28 Incyte Holdings Corp JAK inhibitor azetidine and cyclobutane derivatives
WO2009115572A2 (en) 2008-03-21 2009-09-24 Novartis Ag Novel heterocyclic compounds and uses therof
EP2299816B1 (en) 2008-06-18 2013-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
KR101848095B1 (ko) 2008-06-26 2018-04-11 안테리오스, 인코퍼레이티드 경피 운반
UY31952A (es) 2008-07-02 2010-01-29 Astrazeneca Ab 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim
FR2933409B1 (fr) 2008-07-03 2010-08-27 Centre Nat Rech Scient NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
US8557809B2 (en) 2008-08-19 2013-10-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
KR101335843B1 (ko) 2008-08-20 2013-12-02 조에티스 엘엘씨 피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 화합물
BRPI0918846A2 (pt) 2008-09-02 2019-09-24 Novartis Ag inibidores de cinase heterocíclica
JP5564045B2 (ja) 2008-09-02 2014-07-30 ノバルティス アーゲー 二環式キナーゼ阻害剤
PL2344474T3 (pl) 2008-09-02 2016-03-31 Novartis Ag Pochodne pikolinamidu jako inhibitory kinaz
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
US20110183958A1 (en) 2008-10-17 2011-07-28 Merck Frosst Canada Ltd. Azetidine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
TWI720517B (zh) 2009-01-15 2021-03-01 美商英塞特公司 製造ｊａｋ抑制劑之方法及相關中間化合物
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
US8263601B2 (en) 2009-02-27 2012-09-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium substituted xanthine derivatives
SI2432472T1 (sl) 2009-05-22 2019-11-29 Incyte Holdings Corp 3-(4-(7H-pirolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)oktan- ali heptan-nitril kot inhibitorji JAK
AR076794A1 (es) 2009-05-22 2011-07-06 Incyte Corp Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo [2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo [2,3-d ]pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus y composiciones farmaceuticas que los contienen
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
WO2011003418A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Leo Pharma A/S Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
US20120157500A1 (en) 2009-08-24 2012-06-21 Weikang Tao Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
SG178986A1 (en) 2009-09-08 2012-04-27 Hoffmann La Roche 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and methods of use
EP2305660A1 (en) 2009-09-25 2011-04-06 Almirall, S.A. New thiadiazole derivatives
EA021478B1 (ru) 2009-10-09 2015-06-30 Инсайт Корпорейшн ГИДРОКСИЛЬНЫЕ, КЕТО И ГЛЮКУРОНИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3-(4-(7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)-3-ЦИКЛОПЕНТИЛПРОПАННИТРИЛА
CA2775009A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as jak inhibitors
US20110113416A1 (en) 2009-11-09 2011-05-12 Bank Of America Corporation Network-Enhanced Control Of Software Updates Received Via Removable Computer-Readable Medium
EP2332917B1 (en) 2009-11-11 2012-08-01 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy
CN102740888B (zh) 2009-11-24 2016-10-12 奥尔德生物制药公司 Il-6抗体及其用途
WO2011069141A2 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Interferon therapies in combination with blockade of stat3 activation
WO2011075334A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
RU2012132278A (ru) 2010-01-12 2014-02-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Трициклические гетероциклические соединения, содержащие их композиции и способы их применения
MX2012009074A (es) 2010-02-05 2012-08-23 Pfizer Compuestos de urea pirrolo [2, 3-d] pirimidina como inhibidores de janus quinasa.
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
JP5858434B2 (ja) 2010-02-18 2016-02-10 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害薬としてのシクロブタンおよびメチルシクロブタン誘導体
EP3354652B1 (en) 2010-03-10 2020-05-06 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
KR20130094710A (ko) 2010-04-14 2013-08-26 어레이 바이오파마 인크. Ｊａｋ 키나아제의 억제제로서 5,7-치환된-이미다조［1,2-ｃ］피리미딘
EP2390252A1 (en) 2010-05-19 2011-11-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives
PE20130216A1 (es) 2010-05-21 2013-02-27 Incyte Corp Formulacion topica para un inhibidor de jak
WO2011156698A2 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Abbott Laboratories NOVEL PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
WO2012003457A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Mtm Research Llc Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies
EP2621489A1 (en) 2010-09-30 2013-08-07 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combinations of 4-(cyclopropylamino)-2-(4-(4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenylamino)pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
AU2011335882B2 (en) 2010-12-03 2016-03-10 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Treatment of JAK2-mediated conditions
ES2547916T3 (es) 2011-02-18 2015-10-09 Novartis Pharma Ag Terapia de combinación de inhibidores de mTOR/JAK
CN102247368B (zh) 2011-05-19 2013-05-29 安徽永生堂药业有限责任公司 一种复方阿伐斯汀缓释片及其制备方法
CN102218042A (zh) 2011-05-26 2011-10-19 青岛黄海制药有限责任公司 富马酸喹硫平组合物的缓释片剂及其制备方法
CN103797010B (zh) 2011-06-20 2016-02-24 因塞特控股公司 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷基苯基、吡啶基或吡嗪基甲酰胺衍生物
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
US10155987B2 (en) 2012-06-12 2018-12-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of predicting resistance to JAK inhibitor therapy
HRP20250965T1 (hr) 2012-06-15 2025-10-10 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Deuterirani derivati ruksolitiniba
US20150246043A1 (en) 2012-07-27 2015-09-03 Ratiopharm Gmbh Oral dosage forms for modified release comprising ruxolitinib
CN102772384A (zh) 2012-08-07 2012-11-14 四川百利药业有限责任公司 一种盐酸米诺环素缓释片及其制备方法
US9573958B2 (en) 2012-08-31 2017-02-21 Principia Biopharma, Inc. Benzimidazole derivatives as ITK inhibitors
TWI646099B (zh) 2012-11-01 2019-01-01 英塞特控股公司 作爲ｊａｋ抑制劑之三環稠合噻吩衍生物
PH12020551186B1 (en) 2012-11-15 2024-03-20 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
RS62867B1 (sr) 2013-03-06 2022-02-28 Incyte Holdings Corp Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak
HUE033587T2 (hu) 2013-05-17 2017-12-28 Incyte Corp Bipirazol-származékok mint JAK inhibitorok
SMT202000315T1 (it) 2013-08-07 2020-07-08 Incyte Corp Forme di dosaggio a rilascio prolungato per un inibitore di jak1
CA2921568A1 (en) 2013-08-20 2015-02-25 Incyte Corporation Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels
KR20160136323A (ko) 2014-02-28 2016-11-29 인사이트 코포레이션 골수형성이상증후군 치료용 jak1 억제제
SI3129021T1 (sl) 2014-04-08 2021-07-30 Incyte Corporation Zdravljenje malignosti B-celic s kombinacijo zaviralcev JAK in PI3K
MA39987A (fr) 2014-04-30 2017-03-08 Incyte Corp Procédés de préparation d'un inhibiteur de jak1 et nouvelles formes associées
WO2015184087A2 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Institute For Myeloma & Bone Cancer Research Anti-cancer effects of jak2 inhibitors in combination with thalidomide derivatives and glucocorticoids
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
US10766900B2 (en) 2017-12-29 2020-09-08 Formosa Laboratories, Inc. Baricitinib intermediate, method for forming Baricitinib intermediate, and method for preparing Baricitinib or pharmaceutically acceptable salt thereof
AU2020219797B2 (en) 2019-02-06 2025-10-16 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Process for preparing enantiomerically enriched jak inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PE20200175A1 (es) 2020-01-24
HK1213796A1 (en) 2016-07-15
SG10202111768XA (en) 2021-11-29
CR20150265A (es) 2015-08-24
MX2015005947A (es) 2015-09-08
CA3178452A1 (en) 2014-05-22
AU2018203899B2 (en) 2020-03-05
NZ748448A (en) 2019-12-20
PE20151157A1 (es) 2015-08-19
US20140135350A1 (en) 2014-05-15
MY191357A (en) 2022-06-19
IL238765A0 (en) 2015-06-30
CA2890755C (en) 2024-02-20
PT2919766T (pt) 2021-07-29
JP2023058604A (ja) 2023-04-25
IL317061A (en) 2025-01-01
US20220331253A1 (en) 2022-10-20
EA201590930A1 (ru) 2015-08-31
US20230136579A1 (en) 2023-05-04
SG10201703685UA (en) 2017-06-29
AU2020201011A1 (en) 2020-03-05
TWI702057B (zh) 2020-08-21
MX2020012676A (es) 2023-01-03
MX380147B (es) 2025-03-12
KR20220162825A (ko) 2022-12-08
SI2919766T1 (sl) 2021-11-30
IL291391B (en) 2022-11-01
IL291391A (en) 2022-05-01
KR20150085833A (ko) 2015-07-24
AU2022201582A1 (en) 2022-03-31
ES2880814T3 (es) 2021-11-25
US20220211631A1 (en) 2022-07-07
JP2019112436A (ja) 2019-07-11
BR112015010663B1 (pt) 2022-12-06
CA2890755A1 (en) 2014-05-22
CN113384546A (zh) 2021-09-14
EP3949953A1 (en) 2022-02-09
CN105007901A (zh) 2015-10-28
TW202106304A (zh) 2021-02-16
LT2919766T (lt) 2021-09-27
PH12020551186A1 (en) 2021-07-26
AU2013344780A1 (en) 2015-05-28
US20250064746A1 (en) 2025-02-27
US11896717B2 (en) 2024-02-13
US20210128477A1 (en) 2021-05-06
JP2015537030A (ja) 2015-12-24
KR102242077B1 (ko) 2021-04-20
HUE055894T2 (hu) 2021-12-28
US10166191B2 (en) 2019-01-01
TW201434496A (zh) 2014-09-16
PL2919766T3 (pl) 2021-10-04
AR093490A1 (es) 2015-06-10
CR20190073A (es) 2019-04-25
AU2018203899A1 (en) 2018-06-21
HRP20211158T1 (hr) 2021-10-15
NZ708157A (en) 2019-07-26
JP2021113208A (ja) 2021-08-05
CN113384545A (zh) 2021-09-14
PH12015501089A1 (en) 2015-07-27
SG11201503695XA (en) 2015-06-29
MX2023000255A (es) 2023-02-13
JP7225299B2 (ja) 2023-02-20
JP6975738B2 (ja) 2021-12-01
EP2919766A1 (en) 2015-09-23
DK2919766T3 (da) 2021-07-12
US20250312279A1 (en) 2025-10-09
US11576865B2 (en) 2023-02-14
SMT202100436T1 (it) 2021-09-14
UA120834C2 (uk) 2020-02-25
EP2919766B1 (en) 2021-05-26
IL238765B (en) 2022-04-01
KR20210037012A (ko) 2021-04-05
AU2020201011B2 (en) 2021-12-09
BR112015010663A2 (pt) 2017-07-11
TW201922255A (zh) 2019-06-16
PH12020551186B1 (en) 2024-03-20
US11576864B2 (en) 2023-02-14
JP7577146B2 (ja) 2024-11-01
US10874616B2 (en) 2020-12-29
ZA202202711B (en) 2024-02-28
TW202228704A (zh) 2022-08-01
TWI761825B (zh) 2022-04-21
CY1124446T1 (el) 2022-07-22
BR112015010663A8 (pt) 2021-06-22
AU2013344780B2 (en) 2018-03-01
US20220323363A1 (en) 2022-10-13
WO2014078486A1 (en) 2014-05-22
US11337927B2 (en) 2022-05-24
CL2015001286A1 (es) 2015-08-28
US20190231696A1 (en) 2019-08-01
IL297429A (en) 2022-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7577146B2 (ja) ルキソリチニブの徐放性投薬形態
HK40068526A (en) Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
HK1213796B (en) Sustained-release dosage forms of ruxolitinib