RS62350B1 - Egfr inhibitor, i njegovo dobijanje i primena - Google Patents

Egfr inhibitor, i njegovo dobijanje i primena

Info

Publication number
RS62350B1
RS62350B1 RS20211144A RSP20211144A RS62350B1 RS 62350 B1 RS62350 B1 RS 62350B1 RS 20211144 A RS20211144 A RS 20211144A RS P20211144 A RSP20211144 A RS P20211144A RS 62350 B1 RS62350 B1 RS 62350B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
amino
membered
group
pyrimidin
Prior art date
Application number
RS20211144A
Other languages
English (en)
Inventor
Mingsong Wei
Guangjun Sun
Songliang Tan
Peng Gao
Shaobao Wang
Wenhua Xiu
Fujun Zhang
Rudi Bao
Original Assignee
Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd, Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd filed Critical Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
Publication of RS62350B1 publication Critical patent/RS62350B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/53—Organo-phosphine oxides; Organo-phosphine thioxides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Ovaj se pronalazak odnosi na oblast farmaceutske sinteze, specifično se odnosi na EGFR inhibitora, postupak dobijanja i upotrebu.
Stanje tehnike
[0002] EGFR (receptor epidermalnog faktora rasta) jeste član erbB familije receptora koja pripada receptoru transmembranske tirozinske kinaze proteina. Vezivanjem na njegov ligand, takav epidermalni faktor rasta (EGF), EGFR može da formira homodimer na membrani ćelije ili da formira heterodimer sa drugim receptorima u toj familiji, kao što su erbB2, erbB3, ili erbB4. Formiranje ovih dimera može da prouzrokuje fosforilaciju ključnh ostataka tirozina u EGFR ćelijama, čime se aktivira broj nizvodnih signalnih putanja u ćelijama. Ovo unutarćelijske signalne putanje igraju važnu ulogu u proliferaciji ćelije, opstanku ćelije i anti-apoptozi ćelije. Poremećaji EGFR putanja transdukcije signala, uključujući povećano eksprimovanje liganda i receptora, EGFR amplifikaciju i mutiranje gena, može da pospeši malignu transformaciju ćelija i igra važnu ulogu u proliferaciji ćelije tumora, invaziji, metastazi i angiogenezi. Samim tim, EGFR je opravdano ciljan za razvoj antikcenrnih lekova.
[0003] Prva generacija inhibitora malog molekula EGFR, uključujući gefitinib (Iressa™) i erlotinib (Tarceva™), je pokazala dobru efikasnost za lečenje kancera pluća i koriste se kao lekovi prve linije za lečene nesitnoćelijskog kancera pluća (NSCLC) povezani sa EGFR-aktiviranom mutacijom (New England Journal of Medicine (2008)Vol.358, 1160-74, Biochemical and Biophysical Research Communications (2004)Vol.319, 1-11).
[0004] Kao suprotnost divljem tipu (WT) EGFR, aktivirani mutirani tip EGFR (uključujući L858R i delE746_A750 sa delecijom eksona (egzona) 19), ima niži afinitet sa adenozin trifosfatom (ATP), ali ima viši afinitet sa inhibitorima malog molekula, što dovodi do povećane podložnosti ćelija tumora prvoj generaciji EGFR inhibitora kao što su gefitinib ili erlotinib, čime se postiže ciljana terapija (Science [2004] No. 304, 1497-500; New England Journal of medicine [2004] No.350, 2129-39).
[0005] Međutim, posle 10-12 meseci lečenja sa prvom generacijom inhibitora malog molekula EGFR, otpornost na ove inhibitore malog molekula je primećena kod svih pacijenata sa NSCLC. Mehanizmi otpornosti uključuju sekundarne mutacije EGFR, i zaobilaznu aktivaciju. U tom pogledu, polovina otpornosti leka je zahvaljujući sekundarnim mutacijama T790M, što je čuvar (gatekeeper) ostatka gena EGFR. Sekundarne mutacije smanjuju afinitet leka sa ciljem, čime se proizvodi otpornost na lek, i nastaje kao rezultat pojava tumora ili napredovanje bolesti.
[0006] U svetlu značaja i univerzalnosti ove mutacije za otpornost leka proizvedenu u terapiji ciljanja EGFR kancera pluća, nekoliko kompanija koje se bave istraživačkim radom i razvojem leka (Pfizer, BI, AZ,) je pokušalo da razvije drugu generaciju inhibitora malog molekula EGFR za lečenje ovih pacijenata sa kancerom pluća otpornim na lek inhibiranjem EGFR-T790M mutanta. Međutim, veliki pokušaji nisu uspeli zbog slabe selektivnosti. Čak i da FDA (Agencija za hranu i lekove SAD) odobri afatinib za lečenje kancera pluća, on je korišćen samo za prvu liniju lečenja za pacijente povezane sa EGFR-aktiviranom mutacijom. Međutim, afatinib nije pokazao terapijsko dejstvo za pacijente povezane sa EGFR-T790M mutacijom zbog toga što afatinib ima jače inhibitorono dejstvo na EGFR divljeg tipa, što prouzrokuje ozbiljnu toksičnost kože i gastrointestinalnog trakta, čime se ograničava doza koja se isporučuje pacijentu.
[0007] Samim tim, neophodno je razviti treću generaciju inhibitora malog molekula EGFR koji mogu da inhibitraju EGFR T790M mutant sa visokom selektivnošću i nemaju nikakvu ili imaju malu aktivnost na divlji tip EGFR. Zbog ove visoke selektivnost, koža i gastrointestinalno oštećenje prouzrokvani inhibicijom divljeg tipa EGFR može u velikoj meri da se smanji i tumor otporan na lek prouzrokovan sekundarnom mutacijom EGFR-T790M je moguće lečiti. Pored toga, to omogućava opravdanost održavanja inhibitorne aktivnosti na EGFR-om aktiviranom mutantu (uključujući EGFR-L858R i delE746_A750 sa delecijom eksona 19). Zbog niže inhibicije divljeg tipa EGFR, treća generacija EGFR inhibitora ima bolju bezbednost od prve generacije EGFR inhibitora, i očekuju se kao prva linija terapije za lečenje NSCLC povezane sa EGFR-om aktiviranom mutacijom, u međuvremenu, eliminisanje malog broja EGFR-T790T mutanta koji može postojati kod pacijenata sa početnom terapijom da bi se odložila otpornost na lek.
[0008] Kancer pluća je ozbiljna bolest koja ugrožava zdravlje čoveka, smrtnost od kancera pluća se smatra prvim od svih malignih tumora. U Kini, učestalost kancera pluća se povećava iz godine u godinu, skoro 700.000 novih slučajeva svake godine. U Evropi i Americi, kancer pluća se dovodi u vezu sa EGFR-om aktiviranom mutaciojm što iznosi oko 10% svih NSCLC; dok u Kini, ovaj odnos iznosi i do 30%. Zbog toga, Kina ima veće tržište za EGFR cilj.
[0009] Na primer, Finlay et al. in J. Med. Chem. 2014, 57, 8249-8267 opisuju EGFR inhibitore korisne za lečenje kancera. Međutim, traga se za EGFR inhibitorima sa boljom selektivnošću, stabilnošću i produženim vremenom polurastpada.
Kratak opis pronalaska
[0010] Tokom ovog istraživanja, pronalazači su utvrdili niz od 4-substituisanih-2-(N-(5-alilamido)fenil)amino)pirimidin derivata kao što je predstavljeno u formuli (I), koji imaju aktivnost inhibiranja EGFR-L858R mutanta, EGFR-T790M mutant i mutant aktiviran delecijom eksona 19, i može se koristiti samo ili u delu za lečenje bolesti posredovanih aktivnošću EGFR mutanta. Na primer, ovi derivati su predviđeni da imaju široku upotrebu za sprečavanje i lečenje kancera, posebno nesitnoćelijskog kancera pluća.
[0011] U jednom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz formule (I), stereoizomer ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:
pri čemu:
prsten A jeste:
Q jeste veza,; R jeste vodonik;
X1, X2 i X3 su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata NR7 i CR8, pri čemu najmanje jedan od X1, X2 i X3 jeste NR7;
R1 je izabrano iz grupe koja obuhvata:
jesu opciono isti ili različiti supstituenti;
R2 je izabrana iz grupe koja obuhvata C1-8 alkil i C3-8 cikloalkil, pri čemu C1-8 alkil i C3-
8 cikloalkil jesu opciono supstituisani jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, C1-8 alkil, C1-8 alkoksi, haloC1-8 alkoksi, C3-8 cikloalkil i C3-
8 cikloalkoksi;
R3 je izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, deuterijum, halogen, cijano, nitro, C1-8 alkil, C1-8 alkoksi, C3-8cikloalkil, trifluorometil, trifluorometoksi, SO2R9, C(O)R10, C(O)OR10i P(O)R11R12;
R4 je izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, deuterijum, halogen, hidroksi, sulfhidril, cijano, nitro, azido, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, C3-8 cikloalkil, 3-do 8-člani heterociklil, 3- do 8-člani heterocikliloksi, 3- do 8-člani heterocikliltio, C5-10 aril, C5-10 ariloksi, C5-10 ariltio, 5- do 10- člani heteroaril, 5- do 10-člani heteroariloksi, 5- do 10-člani heteroariltio, -C0-8-P(O)R11R12, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-9-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10 i-N(R7)-C(O)OR10;
pri čemu C1-8 alkil, C3-8 cikloalkil, 3- do 8-člani heterociklil, C5-10 aril, 5- do 10- člani heteroaril, 5- do 7-člani karbocikl, 5-do 7-člani heterocikl, C5-7 aril i 5- do 7-člani heteroaril su svaki opciono supstituisani jednom ili više grupa izabranim iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, sulfhidril, cijano, nitro, azido, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, C3-8 cikloalkil, 3-do 8-člani heterociklil, 3- do 8- člani heterocikliloksi, 3-do 8-člani heterocikliltio, C5-10 aril, C5-10 ariloksi, C5-10 ariltio, 5-do 10- člani heteroaril, 5-do 10-člani heteroariloksi, 5- do 10-člani heteroariltio, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O- R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10i -N(R7)-C(O)OR10;
R6 je izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, deuterijum, C1-8 alkil, haloC1-8 alkil i C(O)R10;
R7 je izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, deuterijum, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, C3-8 cikloalkil, 3-do 8-člani heterociklil, C5-10 aril, 5- do 10-člani heteroaril, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-C(O)R10,;
pri čemu je C1-8aril, ako je opciono supstituisani jednom ili više grupa izabranim iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, sulfidril, cijano, nitro, azido, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, C3-8 cikloalkil, 3-do 8-člani heterociklil, 3- do 8-člani heterocikliloksi, 3-do 8-člani heterocikliltio, C5-10 aril, C5-10 ariloksi, C5-10 ariltio, 5- do 10-člani heteroaril, 5- do 10-člani heteroariloksi, 5- do 10-člani heteroariltio, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10i -N(R7)-C(O)OR10; C<3-8>cikloalkil, 3-do 8-člani heterociklil, C5-10 aril i 5-do 10- člani heteroaril su svaki opciono supstituisani jednom ili više grupa izabranim iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, sulfhidril, cijano, nitro, azido, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, C3-8 cikloalkil, 3-do 8-člani heterociklil, 3-do 8-člani heterocikliloksi, 3- do 8-člani heterocikliltio, C5-10 aril, C5-10 ariloksi, C5-10 ariltio, 5- do 10-člani heteroaril, 5- do 10-člani heteroariloksi, 5- do 10-člani heteroariltio, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10i -N(R7)-C(O)OR10; R8 je izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, deuterijum, halogen, hidroksi, sulfhidril, cijano, nitro, azido, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, C3-8 cikloalkil, 3-do 8-člani heterociklil, 3- do 8-člani heterocikliloksi, 3- do 8-člani heterocikliltio, C5-10 aril, C5-10 ariloksi, C5-10 ariltio, 5- do 10- člani heteroaril, 5- do 10-člani heteroariloksi, 5- do 10-člani heteroariltio, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10i -N(R7)-C(O)OR10;
pri čemu C1-8 alkil, C3-8 cikloalkil, 3- do 8-člani heterociklil, C5-10 aril i 5- do 10- člani heteroaril su svaki opciono supstituisani jednom ili više grupa izabranih iz grupekoja obuhvata halogen, hidroksi, sulfhidril, cijano, nitro, azido, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, C3-8 cikloalkil, 3- do 8- člani heterociklil, 3-do 8-člani heterocikliloksi, 3- do 8-člani heterocikliltio, C5-10 aril, C5-10 ariloksi, C5-10 ariltio, 5- do 10-člani heteroaril, 5- do 10-člani heteroariloksi, 5- do 10-člani heteroariltio, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10i -N(R7)-C(O)OR10;
R9 je izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, deuterijum, C1-8 alkil, C3-8 cikloalkil, haloC1-8 alkil, bis- C1-8 alkilamino, fenil i p-metilfenil;
R10, R11 i R12 su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata vodonik, deuterijum, C1-8 alkil, C3-8 cikloalkil, haloC1-8 alkil i hidroksiC1-8 alkil; m je 0, 1, 2, 3 ili 4;
r jeste 0, 1 ili 2;
q jeste 0, 1, 2, 3 ili 4;
" " " znači da supstituent R može biti Z ili E konfiguracija,
pri čemu ako R7 jeste izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, deuterijum, ili nesupstituisani C1-8 alkil, onda je jedinjenje izabrano iz grupe koja obuhvata:
[0012] U preporučenom izvođenju, u jedinjenju iz formule (I), stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, R2 je izabran iz grupe koja obuhvata C1-4 alkil i C3-6 cikloalki, pri čemu su C1-4 alkil i C3-6 cikloalki su svaki opciono supstituisani jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, C1-8 alkil, C1-8 alkoksi, haloC1-8 alkoksi, C<3-8>cikloalkil i C<3-8>cikloalkoksi; prsten A, Q, R, X1,X2, X3, R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r, i q jesu kao što je definisano u jedinjenju iz formule (I).
[0013] U još poželjnijem preporučenom izvođenju, u jedinjenju iz formule (I), stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, R2je izabran iz grupe koja obuhvata C1-4 alkil i C3-6 cikloalki, pri čemu su C1-4 alkil i C3-6 cikloalki su svaki opciono supstituisani jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi ; prsten A, Q, R, X1,X2, X3, R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r, i q jesu kao što je definisano u jedinjenju iz formule (I).
[0014] U još poželjnijem preporučenom izvođenju, u jedinjenju iz formule (I), stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, R2jeste C1-4 alkil opciono supstituisan jednom ili
1
više grupa izabranim iz grupe koja obuhvata fluor i hidroksi; prsten A, Q, R, X1,X2, X3, R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r, i q jesu kao što je definisano u jedinjenju iz formule (I).
[0015] U poželjnijem izvođenju, u jedinjenju iz formule (I), stereoizomeru ili farmaceutski prihvatljivoj soli, R2je izabrano iz grupe koja obuhvata metil, difluorometil i trifluorometil; prsten A, Q, R, X1,X2, X3, R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m i r jesu kao što je definisano u jedinjenju iz formule (I).
[0016] U poželjnijem izvođenju, jedinjenje iz formule (I), stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so jeste jedinjenje iz formule (IA):
pri čemu R2jeste izabrano iz grupe koja obuhvata metil, difluorometil i trifluorometil; prsten A, R, X1,X2, X3, R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r i q jesu kao što je definisano u jedinjenju iz formule (I).
[0017] U poželjnijem izvođenju, jedinjenje iz formule (I), stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so jeste izabrano iz grupe koja obuhvata jedinjenje iz formule (IIA1) i jedinjenje iz formule (IIA2):
pri čemu R2jeste izabrano iz grupe koja obuhvata metil, difluorometil i trifluorometil; prsten A, R, X1,X2, X3, R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r i q jesu kao što je definisano u jedinjenju iz formule (I).
[0018] U poželjnijem izvođenju, jedinjenje iz formule (I), stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so jeste izabrano iz grupe koja obuhvata jedinjenje iz formule (IIIA1-1), jedinjenje iz formule (IIIA1-2), jedinjenje iz formule (IIIA1-3), jedinjenje iz formule (IIIA1-4), jedinjenje iz formule (IIIA1-5) i jedinjenje iz formule (IIIA1-6):
zabrano iz grupe koja obuhvata metil, difluorometil i trifluorometil; R, R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, m, r i q jesu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
[0019] U poželjnijem izvođenju, jedinjenje iz formule (I), stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so jeste izabrano iz grupe koja sastoji se od jedinjenja iz formule (IVA1-1) i jedinjenja iz formule (IVA1-2):
pri čemu R, R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r i q jesu kao što je definisano u jedinjenju iz formule (I).
[0020] U još poželjnijem preporučenom izvođenju, u jedinjenju iz formule (I), stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, R3je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, deuterijum, halogen, C1-8 alkil i C1-8 alkoksi, C3-8 cikloalkil, trifluorometil i trifluorometoksi; R, R1, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r i q jeste kao što je definisano u jedinjenju iz formule (I).
[0021] U poželjnijem izvođenju, u jedinjenju iz formule (I), stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, R3jeste izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, fluor, hlor, metil, etil, izopropil, metoksi, etoksi, izopropoksi, ciklopropil, ciklobutil, trifluorometil i trifluorometoksi; R, R1, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r i q jesu kao što je definisano u jedinjenju iz formule (I).
[0022] U poželjnijem izvođenju, u jedinjenju iz formule (I), stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, R3je izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, fluor, hlor, metil, ciklopropil i trifluorometil; R, R1, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r i q jesu kao što je definisano u jedinjenju iz formule (I).
[0023] U najpoželjnijem izvođenju, jedinjenje iz formule (I), stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so su izabrani iz grupe koja obuhvata:
1
[0024] U poželjnijem izvođenju, jedinjenje iz formule (I), stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so jeste jedinjenje iz formule (IVA1-3):
pri čemu R, R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r i q jesu kao što je definisano u jedinjenju iz formule (I).
[0025] U poželjnijem izvođenju, u jedinjenju iz formule (I), stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, R, R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r i q jesu kao što je definisano u jedinjenju iz formule (I), pod uslovom da kada je R8vodonik, m jeste 2, 3 ili 4; ili kada R8nije vodonik, m jeste 1, 2, 3 ili 4.
[0026] U još poželjnijem preporučenom izvođenju, u jedinjenju iz formule (I), stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, R3je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, fluor, hlor, metil, ciklopropil i trifluorometil; i R, R1, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r i q jesu kao što je definisano u jedinjenju iz formule (I), pod uslovom da kada je R8vodonik, m jeste 2, 3 ili 4; ili kada R8nije vodonik, m jeste 1, 2, 3 ili 4.
[0027] U najpoželjnijem izvođenju, jedinjenje iz formule (I), stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je izabrano iz grupe koja obuhvata:
[0028] U poželjnijem izvođenju, u jedinjenju iz formule (I), stereoizomer ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu m jeste 2, 3 ili 4, kada R3jeste izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, fluor, hlor, metil, ciklopropil i trifluorometil; dva R4su uzeta zajedno sa atomima ugljenika spojenog benzen prstena da bi se formirao 5- do 7-člani karbocikl, 5- do 7-člani heterocikl, C5-7 aril ili 5- do 7-člani heteroaril, 5- do 7-člani karbocikl, 5- do 7-člani heterocikl, C5-7 aril i 5- do 7-člani heteroaril, izabran iz grupe koja obuhvata:
1
pri čemu 5-do 7-člani karbocikl, 5- do 7-člani heterocikl, C5-7 aril i 5- do 7-člani heteroaril jesu svaki opciono supstituisani jednom ili više grupa izabranim iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, sulfidril, cijano, nitro, azido, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, C3-8 cikloalkil, 3-do 8-člani heterociklil, 3- do 8-člani heterocikliloksi, 3- do 8-člani heterocikliltio, C5-10 aril, C5-10 ariloksi, C5-10 ariltio, 5- do 10-člani heteroaril, 5- do 10-člani heteroariloksi, 5- do 10-člani heteroariltio, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10i -N(R7)-C(O)OR10;
R, R11, R16, R17, R18, R19, R10, R11, R12, m, r i q su kao što je definisano u jedinjenju iz formule (I).
[0029] U poželjnijem izvođenju, u jedinjenju iz formule (I), stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kada R8jeste vodonik, m jeste 0 ili 1; ili R8nije vodonik, m jeste 0, 1 ili 2; R3je izabran iz vodonika, fluora, hlora, metila, ciklopropila i trifluorometila; R4je izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, deuterijum, halogen, hidroksi, sulfhidril, cijano, nitro, azido, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, C3-8 cikloalkil, 3-do 8-člani heterociklil, 3- do 8-člani heterocikliloksi, 3- do 8-člani heterocikliltio, C5-10 aril, C5-10 ariloksi, C5-10 ariltio, 5- do 10-člani heteroaril, 5- do 10-člani heteroariloksi, 5- do 10-člani heteroariltio, -C0-8-P(O)R11R12, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10i -N(R7)-C(O)OR10; pri čemu C1-8 alkil, C3-8 cikloalkil, 3- do 8-člani heterociklil, C5-10 aril, 5- do 10- člani heteroaril, 5- do 7-člani karbocikl, 5-do 7-člani heterocikl, C5-7 aril i 5- do 7-člani heteroaril su svaki opciono supstituisani jednom ili više grupa izabranim iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, sulfhidril, cijano, nitro, azido, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, C3-8 cikloalkil, 3-do 8-člani heterociklil, 3- do 8-člani heterocikliloksi, 3- do 8-člani heterocikliltio, C5-10 aril, C5-10 ariloksi, C5-10 ariltio, 5- do 10- člani heteroaril, 5- do 10-člani heteroariloksi, 5- do 10-člani heteroariltio, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10i -N(R7)-C(O)OR10;
R, R1, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r i q su kao što je definisano u jedinjenju iz formule (I).
[0030] U najpoželjnijem izvođenju, u jedinjenju iz formule (I), stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, R3je izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, fluor, hlor i trifluorometil; R4je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, deuterijum, halogen, hidroksi,
1
sulfhidril, cijano, nitro, azido, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, C3-8 cikloalkil, 3-do 8-člani heterociklil, 3- do 8- člani heterocikliloksi, 3-do 8-člani heterocikliltio, C5-10 aril, C5-10 ariloksi, C5-10 ariltio, 5-do 10- člani heteroaril, 5-do 10-člani heteroariloksi, 5- do 10-člani heteroariltio, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10i -N(R7)-C(O)OR10;
R, R1, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, r i q su kao što je definisano u jedinjenju iz formule (I); i m je kao što je definisano gore u tekstu.
[0031] U najpoželjnijem izvođenju, u jedinjenju iz formule (I), stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, R3je izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, fluor, hlor i trifluorometil; R4je izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, deuterijum, hidroksi, cijano, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, C3-8 cikloalkil, 3- do 8-člani heterociklil, 3- do 8-člani heterocikliloksi, C5-10 aril, C5-10 ariloksi, 5-do 10- člani heteroaril, 5-člani do 10-člani heteroariloksi, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8;
R, R1, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12i q su kao što je definisano u jedinjenju iz formule (I); i m je kao što je definisano gore u tekstu.
[0032] U poželjnijem izvođenju, u jedinjenju iz formule (I), stereoizomeru ili farmaceutski prihvatljivoj soli, R3je izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, fluor, hlor i trifluorometil; R4je izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, deuterijum, hidroksi, cijano, etenil, etinil, ciklopropil, ciklobutil, oksetan-3-il, N-R6-azetidin-3-il, ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, fenil, fenoksi, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O- C(O)R10, -C0-8-NR7R8i -C0-8-C(O)NR7R8;
R, R1, R5, R7, R8, R9, R10, R11, R12i q su kao što je definisano u jedinjenju iz formule (I); i m je kao što je definisano gore u tekstu.
[0033] U najpoželjnijem izvođenju, jedinjenje iz formule (I), stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je izabrano iz grupe koja obuhvata:
1
�
[0034] U poželjnijem izvođenju, jedinjenje iz formule (I), stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so jeste izabrano iz grupe koja obuhvata jedinjenje iz formule (IIIA1-7), jedinjenje iz formule (IIIA1-8) jedinjenje iz formule (IIIA1-9):
pri čemu R2 jeste izabrano iz grupe koja obuhvata metil, difluorometil i trifluorometil; R, R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, m, r i q jesu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
[0035] U poželjnijem izvođenju, u jedinjenju iz formule (I), stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, R2 je izabrano iz grupe koja obuhvata metil, difluorometil i trifluorometil; R3 je izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, fluor, hlor i trifluorometil; R, R1, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r i q su kao što je definisano u jedinjenju iz formule (I).
[0036] U još poželjnijem izvođenju, jedinjenje iz formule (I), stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, R1je izabrano iz grupe koja obuhvata
R2je izabrano iz grupe koja obuhvata metil, difluorometil i trifluorometil; R3je izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, fluor, hlor, i trifluorometil; R, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, i r jesu kao što je definisano u jedinjenju iz formule (I).
[0037] U poželjnijem izvođenju, jedinjenje iz formule (I), stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so jeste izabrano iz grupe koja se sastoji od jedinjenja iz formule (IVA1-4) i jedinjenja iz formule (IVA1-5):
1
pri čemu R3 jeste izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, fluor, hlor i trifluorometil; R, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, i r su kao što je definisano u jedinjenju iz formule (I).
[0038] U najpoželjnijem izvođenju, jedinjenje iz formule (I), stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je izabrano iz grupe koja obuhvata:
2
[0039] U poželjnijem izvođenju, jedinjenje iz formule (I), stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so jeste izabrano iz grupe koja se sastoji od jedinjenja iz formule (IVA1-6) i jedinjenja iz formule (IVA1-7)<:>
pri čemu R3 jeste izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, fluor, hlor i trifluorometil; R, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, i r su kao što je definisano u jedinjenju iz formule (I).
[0040] U najpoželjnijem izvođenju, jedinjenje iz formule (I), stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je izabrano iz grupe koja obuhvata:
�
[0041] U poželjnijem izvođenju, jedinjenje iz formule (I), stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so jeste izabrano iz grupe koja obuhvata jedinjenje iz formule (IIIA2-1), jedinjenje iz formule (IIIA2-2), jedinjenje iz formule (IIIA2-3), jedinjenje iz formule (IIIA2-4), jedinjenje iz formule (IIIA2-5) i jedinjenje iz formule (IIIA2-6):
pri čemu R2 jeste izabrano iz grupe koja obuhvata metil, difluorometil i trifluorometil; R, R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, m, r i q jesu kao što je definisano u jedinjenju iz formule (I).
[0042] U poželjnijem izvođenju, u jedinjenju iz formule (I), stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, R2je izabrano iz grupe koja obuhvata metil, difluorometil i trifluorometil; R3je izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, fluor, hlor, i trifluorometil; R, R1, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r i q jesu kao što je definisano u jedinjenju iz formule (I).
[0043] U poželjnijem izvođenju, u jedinjenju iz formule (I), stereoizomer ili farmaceutski njegova prihvatljiva so, R1jeste
R2je izabrano iz grupe koja obuhvata metil, difluorometil i trifluorometil; R3je izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, fluor, hlor, i trifluorometil; R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, i r jesu kao što je definisano u jedinjenju iz formule (I).
[0044] U još jednom drugom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje jedinjenja iz formule (I), stereoizomera ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji obuhvata korake:
pri čemu prsten A, Q, X1, X2, X3, R, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r i q jeste kao što je definisano u formuli (I).
[0045] U još jednom drugom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku supstancu koja obuhvata terapijski delotvornu količinu gore pomenutog jedinjenja iz formule (I), stereoizomer ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0046] U još jednom varijantnom rešenju, ovaj se pronalazak odnosi na upotrebu gore pomenutog jedinjenja iz formule (I), stereoizomera ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili gore pomenute farmaceutske supstance za dobijanje leka za lečenje bolesti posredovane aktivnošću EGFR mutanta, specifično EGFR- L858R mutanta, EGFR-T790M mutanta i aktivnost mutanta aktiviranu delecijom eksona 19.
2
[0047] U još jednom varijantnom rešenju, ovaj se pronalazak odnosi na upotrebu gore pomenutog jedinjenja iz formule (I), stereoizomera ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili gore pomenutu farmaceutsku supstancu za dobijanje leka za lečenje bolesti posredovane aktivnošću samo ili delom pomoću EGFR mutanta.
[0048] U još jednom varijantnom rešenju, ovaj se pronalazak odnosi na upotrebu gore pomenutog jedinjenja iz formule (I), stereoizomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili gore pomenutu farmaceutsku supstancu za dobijanje leka za lečenje kancera.
[0049] U još poželjnijem izvođenju, taj kancer izabran iz grupe koja obuhvata kancer jajnika, kancer grlića materice, kolorektalni kancer, kancer dojke, pankreasni kancer, gliom, glioblastom, melanom, kancer prostate, leukemiju, limfom, ne-Hodžkinov limfom, kancer želuca, kancer pluća, karcinom ćelija jetre, kancer želuca, gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), kancer tiroidne žlezde, holangiokarcinom, kancer endometrijuma, kancer bubrega, anaplastični limfom velike ćelije, akutnu mijeloidnu leukemiju (AML), multipli mijelom, melanom ili mezoteliom, poželjno nesitnoćelijski kancer pluća.
Detaljan opis pronalaska
[0050] Detaljan opis: osim ako nije drugačije navedneo, sledeći pojmovi se koriste u opisu i patentnim zahtevima u sledećim značenjima.
[0051] "C1-8 alkil" se odnosi na pravolinijski lanac ili razgranati lanac alkil grupe sa 1 do 8 atoma ugljenika, "alkil" se odnosi na zasićenu alifatnu ugljovodonik grupu, C0-8se odnosi na bez ugljenika i C1-8 alkil grupu, kao što je metil, etil, n- propil, izopropil, n-butil, izobutil, t-butil, sek-butil, n-pentil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, n-heksil, 1-etil-2-metilpropil, 1,1,2-trimetilpropil,1,1-dimetilbutil,1,2- dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2-etilbutil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 2,3-dimetilbutil, n-heptil, 2-metilheksil, 3-metilheksil, 4-metilheksil, 5-metilheksil, 2,3-dimetilpentil, 2,4-dimetilpentil, 2,2-dimetilpentil, 3,3-dimetilpentil, 2-etilpentil, 3-etilpentil, n-oktil, 2,3-dimetilheksil, 2,4-dimetilheksil, 2,5-dimetilheksil, 2,2-dimetilheksil, 3,3-dimetilheksil, 4,4-dimetilheksil, 2-etilheksil, 3-etilheksil, 4-etilheksil, 2- metil-2-etilpentil, 2-metil-3-etilpentil i njihove različite izomere razgranatog lanca.
[0052] Alkil može da bude supstituisan ili nesupstituisan. Kada je alkil supstituisan, supstituent može da bude supstituisan na svakoj dostupnoj tački veze, i poželjno je jedna ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, sulfhidril, cijano,
2
nitro, azido, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, C3-8 cikloalkil, 3-do 8-člani heterociklil, 3- do 8-člani heterocikliloksi, 3- do 8-člani heterocikliltio, C5-10 aril, C5-10 ariloksi, C5-10 ariltio, 5- do 10-člani heteroaril, 5- do 10-člani heteroariloksi, 5- do 10-člani heteroariltio, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10i -N(R7)-C(O)OR10.
[0053] "Cikloalkil" se odnosi na zasićeni ili delimično nezasićeni monociklični ili policiklični supstituent ugljovodonika, "C3-8 cikloalkil" se odnosi na cikloalkil grupu koja ima 3 do 8 atoma ugljenika, "5 do 10-člani cikloalkil" se odnosi na cikloalkil grupu koja ima 5 do 10 atoma ugljenika, na primer:
Primeri monocikličnih cikloalkila obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheksadienil, cikloheptil, cikloheptatrienil, i ciklooktil.
[0054] Policiklični cikloalkil uključuje cikloalkil koji ima spiro prsten, fuzionisan prsten i premošten prsten. "Spiro cikloalkil" se odnosi na policikličnu grupu sa prstenovima povezanim kroz jedan zajednički atom ugljenika (zove se spiro atom), pri čemu ovi prstenovi mogu da obuhvate jednu ili više dvostrukih veza, ali nijedan od prstenova nema potpuno konjugovan π elektronski sistem. Spirocikloalkil je moguće podeliti u mono-spiro cikloalkil, di-spiro cikloalkil ili poli-spiro cikloalkil prema broju spiro atoma koji su zajednički tim prstenovima Primeri spiro cikloalkila uključuju:
[0055] "Fuzionisani cikloalkil" koji se odnosi na svekarbonsku policikličnu grupu u kojoj svaki prsten u sistemu deli susedni par atoma ugljenika sa drugim prstenom, pri čemu jedan ili više prstenova može da obuhvati jednu ili više dvostrukih veza, ali nijedan od prstenova nema potpuno konjugovan π elektronski sistem. Prema broju članova prstena, fuzioni- cikloalkil je moguće podeliti u biciklični, triciklični, tetraciklični i policiklični fuzioni cikloalkil. Primeri fuzionog cikloalkila uključuju:
[0056] "Premošteni cikloalkil" se odnosi na svekarbonsku policikličnu grupu kod koje bilo koja dva prstena u sistemu dele dva nepovezana atoma ugljenika, pri čemu ovi prstenovi mogu da obuhvate jednu ili više dvostrukih veza, ali nijedan od prstenova nema potpuno
2
konjugovan π elektronski sistem. Prema broju članova prstena, premošteni cikloalkil je moguće podeliti u biciklični, triciklični, tetraciklični i policiklični premošteni cikloalkil. Primeri premoštenog cikloalkila uključuju:
[0057] Cikloalkil je moguće fuzionisati na prsten arila, heteroarila ili heterociklila, pri čemu taj prsten povezan sa roditeljskom strukturom jeste cikloalkili, i primeri uključuju indanil, tetrahidronaftil, i benzocikloheptilalkil.
[0058] Cikloalkili može opciono da bude supstituisan ili nesupstituisan. Kada je cikloalkil supstituisan, supstituent je poželjno jedna ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, sulfhidril, cijano, nitro, azido, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, C3-8 cikloalkil, 3-do 8-člani heterociklil, 3- do 8-člani heterocikliloksi, 3- do 8-člani heterocikliltio, C5-10 aril, C5-10 ariloksi, C5-10 ariltio, 5- do 10- člani heteroaril, 5- do 10-člani heteroariloksi, 5- do 10-člani heteroariltio, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10i -N(R7)-C(O)OR10.
[0059] "Heterociklil" se odnosi na zasićeni ili delimično nezasićeni monociklični ili policiklični supstituent ugljovodonika, pri čemu jedan ili više atoma prstena jesu heteroatomi izabrani iz grupe koja obuhvata azot, kiseonik i S(O)r (pri čemu r jeste celi broj od 0 do 2), ali ciklični deo ne uključuje -O-O-, -O-S- ili -S-S-, i preostali atomi prstena jesu ugljenik. "5 do 10-člani heterociklil" se odnosi na heterociklil grupu koja ima 5 do 10 atoma u prstenu, "3 do 8-člani heterociklil" se odnosi na heterociklil grupu koja ima 3 do 8 atoma u prstenu.
[0060] Primeri monocikličnog heterociklila uključuju pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, i homopiperazinil.
[0061] Policiklični heterociklil uključuje heterociklil koji ima spiro prsten, fuzionisan prsten i premošten prsten. "Spiro heterociklil" se odnosi na policiklil grupu sa prstenovima povezanim kroz jedan zajednički atom (zove se spiro atom), pri čemu su jedan ili više atoma prstena heteroatomi izabrani iz azota, kiseonika ili S(O)r (pri čemu r jeste celi broj od 0 do 2), i preostali atomi prstena su ugljenik. Ovi prstenovi mogu da obuhvate jednu ili više dvostrukih veza, ali nijedan od prstenova nema potpuno konjugovan π elektronski sistem. Spirociklo alkil je moguće podeliti u mono-spiro heterociklil, dispiro heterociklil i poli-spiro heterociklil prema broju spiro atoma koji ti prstenovi dele. Primeri spiro heterociklila uključuju:
2
[0062] "Fuzionisani heterociklil" se odnosi na policikličnu heterociklil grupu kod koje svaki prsten u sistemu deli susedni par atoma sa drugim prstenom, pri čemu jedan ili više prstenova može da obuhvati jednu ili više dvostrukih veza, ali nijedan od prstenova nema potpuno konjugovan π elektronski sistem, i pri čemu jedan ili više atoma u prstenu jesu heteroatomi izabrani iz grupe koja obuhvata azot, kiseonik i S(O)r (pri čemu r jeste celi broj iz 0 do 2), i preostali atomi prstena su ugljenikovi. Prema broju članova prstena, fuzionisani heterociklil je moguće podeliti u biciklično, triciklično, tetraciklično i policiklično fuzionisan heterociklil. Primeri fuzionisanog heterociklila uključuju:
[0063] "Premošteni heterociklil" se odnosi na policikličnu heterocikličnu grupu kod koje bilo koja dva prstena u sistemu dele dva nepovezana atoma ugljenika, pri čemu ovi prstenovi mogu da obuhvate jednu ili više dvostrukih veza, ali nijedan od prstenova nema potpuno konjugovan π elektronski sistem, i jedan ili više atoma prstena jesu heteroatomi izabrani iz grupe koja obuhvata azot, kiseonik i S(O)r (pri čemu r jeste celi broj od 0 do 2), i preostali atomi prstena jesu ugljenik. Prema broju članova prstena, premošteni heterociklil je moguće podeliti u biciklični, triciklični, tetraciklični i policiklični premošteni heterociklil. Primeri premoštenog heterociklila uključuju:
[0064] Heterociklil je moguće fuzionisati na prsten arila, heteroarila ili cikloalkila, pri čemu taj prsten povezan sa roditeljskom strukturom jeste heterociklil, i primeri uključuju:
2
[0065] Heterociklil može opciono da bude supstituisan ili nesupstituisan. Kada je heterociklil supstituisan, taj supstituent je poželjno jedna ili više grupa nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, sulfhidril, cijano, nitro, azido, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, C3-8 cikloalkil, 3-do 8-člani heterociklil, 3- do 8-člani heterocikliloksi, 3- do 8-člani heterocikliltio, C5-10 aril, C5-10 ariloksi, C5-10 ariltio, 5- do 10-člani heteroaril, 5- do 10-člani heteroariloksi, 5-do 10-člani heteroariltio, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10i -N(R7)-C(O)OR10.
[0066] "Aril" se odnosi na svekarbonski monocikl ili fuzionisani policikl (t.j., prsten u sistemu deli susedni par atoma ugljenika sa drugim prstenom) sa konjugovanim π elektronskim sistemom. "C5-10 aril" se odnosi na svekarbonsku aril grupu koja obuhvata 5 do 10 atoma ugljenika, "5 do 10-člani aril" se odnosi na svekarbonsku aril grupu koja obuhvata 5 do 10 atoma ugljenika, kao što je fenil i naftil. Aril je moguće fuzionisati na prsten heteroarila, heterociklila ili cikloalkila, pri čemu taj prsten povezan sa roditeljskom strukturom jeste aril, i primeri uključuju:
[0067] Aril može da bude supstituisan ili nesupstituisan. Kada je alkil supstituisan, taj supstituent je poželjno jedna ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, sulfidril, cijano, nitro, azido, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, C3-8 cikloalkil, 3-do 8-člani heterociklil, 3- do 8-člani heterocikloksi, 3-do 8-člani heterocikliltio, C5-10 aril, C5-10 ariloksi, C5-10 ariltio, 5- do 10-člani heteroaril, 5- do 10-člani heteroariloksi, 5- do 10-člani heteroariltio, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10i -N(R7)-C(O)OR10.
[0068] "Heteroaril" se odnosi na heteroaromatični sistem koji obuhvata 1 do 4 heteroatoma, pri čemu ti heteroatomi uključuju azot, kiseonik ili S(O)r (pri čemu r jeste celi broj od 0 do 2).5 do 7-člani heteroaril se odnosi na heteroaromatični sistem koji ima 5 do 7 atoma u prstenu, 5 do 10-člani heteroaril se odnosi na heteroaromatični sistem sa 5 do 10 atoma u prstenu, kao što je furil, tienil, piridil, pirolil, N-alkil pirolil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, i tetrazolil. Heteroaril je moguće fuzionisati na prsten arila, heterociklila ili cikloalkila, pri čemu taj prsten povezan sa roditeljskom strukturom jeste heteroaril, i primeri uključuju:
[0069] Heteroaril može opciono da bude supstituisan ili nesupstituisan. Kada je heteroaril supstituisan, taj supstituent je poželjno jedna ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, sulfidril, cijano, nitro, azido, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, C3-8 cikloalkil, 3-do 8-člani heterociklil, 3- do 8-člani heterocikliloksi, 3- do 8-člani heterocikliltio, C5-10 aril, C5-10 ariloksi, C5-10 ariltio, 5- do 10-člani heteroaril, 5- do 10-člani heteroariloksi, 5- do 10-člani heteroariltio -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10i -N(R7)-C(O)OR10.
[0070] "Alkenil" se odnosi na alkil grupu kako je definisano gore u tekstu koja ima najmanje
dva atoma ugljenika i najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu, C2-8alkenil se odnosi na pravi lanac ili razgranati lanac alkenil grupe koja ima 2 do 8 atoma ugljenika, na primer, vinil, 1-propenil, 2-propenil, 1-, 2- ili 3-butenil.
[0071] Alkenil može da bude supstituisan ili nesupstituisan. Kada je alkenil supstituisan, taj supstituent je poželjno jedna ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, sulfhidril, cijano, nitro, azido, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, C3-8 cikloalkil, 3-do 8-člani heterociklil, 3- do 8-člani heterocikliloksi, 3- do 8-člani heterocikliltio, C5-10 aril, C5-10 ariloksi, C5-10 ariltio, 5- do 10-člani heteroaril, 5- do 10-člani heteroariloksi, 5- do 10-člani heteroariltio, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10i -N(R7)-C(O)OR10.
[0072] "Alkinil" se odnosi na alkil grupu kako je definisano gore u tekstu koja ima najmanje dva atoma ugljenika i najmanje jednu ugljenik-ugljenik trostruku vezu, C2-8alkinil se odnosi na pravi lanac ili razgranati lanac alkenil grupe koja ima 2 do 8 ugljenika, na primer etinil,
1
1-propinil, 2-propinil, 1-, 2- ili 3- butinil.
[0073] Alkinil može da bude supstituisan ili nesupstituisan. Kada je alkinil supstituisan, taj supstituent je poželjno jedna ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, sulfidril, cijano, nitro, azido, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, C3-8 cikloalkil, 3-do 8-člani heterociklil, 3- do 8-člani heterocikliloksi, 3- do 8-člani heterocikliltio, C5-10 aril, C5-10 ariloksi, C5-10 ariltio, 5- do 10-člani heteroaril, 5- do 10-člani heteroariloksi, 5- do 10-člani heteroariltio, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10i -N(R7)-C(O)OR10.
[0074] "Alkoksi" se odnosi na -O-(alkil), pri čemu je alkil kako je definisano gore u tekstu. C1-8 alkoksi se odnosi na alkoksi koji ima 1 do 8 ugljenika, i ti primeri uključuju metoksi, etoksi, propoksi, i butoksi.
[0075] Alkoksi može opciono da bude supstituisan ili nesupstituisan. Kada je alkoksi supstituisan, taj supstituent je poželjno jedna ili više grupa nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, sulfhidril, cijano, nitro, azido, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, C3-8 cikloalkil, 3-do 8-člani heterociklil, 3- do 8-člani heterocikliloksi, 3- do 8-člani heterocikliltio, C5-10 aril, C5-10 ariloksi, C5-10 ariltio, 5- do 10-člani heteroaril, 5- do 10-člani heteroariloksi, 5-do 10-člani heteroariltio, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10i -N(R7)-C(O)OR10.
[0076] "Cikloalkoksi" se odnosi na -O-(nesupstituisani cikloalkil), pri čemu je cikloalkil kako je definisano gore u tekstu. C3-8 cikloalkoksi se odnosi na cikloalkoksi grupu koja ima 3 do 8 ugljenika, i primeri uključuju ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, i cikloheksiloksi.
[0077] Cikloalkoksi može opciono da bude supstituisan ili nesupstituisan. Kada je cikloalkoksi supstituisan, supstituent je poželjno jedna ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, sulfhidril, cijano, nitro, azido, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, C3-8 cikloalkil, 3-do 8-člani heterociklil, 3- do 8-člani heterocikliloksi, 3-do 8-člani heterocikliltio, C5-10 aril, C5-10 ariloksi, C5-10 ariltio, 5- do 10- člani heteroaril, 5-do 10-člani heteroariloksi, 5- do 10-člani heteroariltio, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10i -N(R7)-C(O)OR10.
[0078] "haloC1-8 alkil" se odnosi na C1-8 alkil grupu pri čemu su vodonici u alkilu supstituisani atomima fluora, hlora, broma i joda, na primer, difluorometil, dihlorometil,
2
dibromometil, trifluorometil, trihlorometil, i tribromometil.
[0079] "haloC1-8 alkoksi" se odnosi na C1-8 alkoksi grupu pri čemu vodonici u alkilu supstituisanom fluorom, hlorom, bromom i jodom, na primer, difluorometoksi, dihlorometoksi, dibromometoksi, trifluorometoksi, trihlorometoksi, i tribromometoksi.
[0080] "Halogen" se odnosi na fluor, hlor, brom ili jod.
[0081] "C(O)R10" se odnosi na karbonil grupu supstituisanu putem R10.
[0082] "-C0-8-P(O)R11R12" se odnosi na fosforil C0-8alkil grupu supstituisanu putem R11i R12, pri čemu R11i R12su svaki opciono isti ili drugačiji supstituenti.
[0083] "THF" se odnosi na tetrahidrofuran.
[0084] "DCM" se odnosi na dihlorometan.
[0085] "DMF" se odnosi na N,N-dimetilformamid.
[0086] "DIPEA" se odnosi na diizopropiletilamin.
[0087] "Opcioni" ili "opciono" znači da posle toga opisan događaj ili okolnost može ili ne mora da se desi. Njegovo značenje uključuje primere u kojima događaj ili okolnost ne mora da se desi. Na primer, "heterociklil opciono supstituisan pomoću alkila" znači da alkil grupa može da bude, ali ne mora da bude prisutna. To značenje uključuje primere u kojima je heterociklil supstituisan ili nesupstituisan alkilom.
[0088] "Supstituisan" znači da jedan ili više atoma vodonika, poželjno i do 5, i još poželjnije 1 do 3 atoma vodonika u toj grupi jesu svaki nezavisno supstituisani odgovarajućim brojem supstituenata. Očigledno, supstituenti su samo pozicionirani na svojim mogućim hemijskim pozicijama, i moguće ili nemoguće supstitucije mogu bez prekomernog napora odrediti (kroz eksperimente ili teorijski) stručnjaci u ovoj oblasti. Na primer, kombinacija amino ili hidroksija koji ima slobodne atome vodonika i ugljenika imaju nezasićene veze (kao što je olefinska) mogu biti nestabilne.
[0089] "Farmaceutska supstanca" se odnosi na mešavinu koja obuhvata jedno ili više jedinjenja opisanih ovde ili fiziološke/farmaceutske soli ili druge hemijske komponente, kao što su fiziološki/farmaceutski nosači i ekscipijensi. Svrha farmaceutske supstance je da se olakša isporuka jedinjenja organizmu, što će pomoći apsorpciju aktivnog sastojka, čime se ostvaruje biološka aktivnost.
Dati su sledeći primeri da bi se ilustrovao ovaj pronalazak.
[0090] Strukture jedinjenja u ovom pronalasku su identifikovane nuklearnom magnetnom rezonancom (NMR) i/ili tečnom hromatografijom sa masenom spektrometrijom (LC-MS).
Hemijska promena NMR je data u 10<-6>(ppm). NMR je određena putem Bruker AVANCE-400 mašine, rastvarači za određivanje su deuterisani dimetilsulfoksid (DMSO- d6), deuterisani metanol (CD3OD) i deuterisani hloroform (CDCl3), i interni standard je tetrametilsilan (TMS).
[0091] Tečna hromatografija sa masenom spektrometrijom (LC-MS) je određena spektrometrom mase kompanije Agilent 1200 Infinity Series. HPLC je određena na Agilent 1200DAD instrumentu za analizu tečnom hromatografijom pod visokim pritiskom (Sunfire C18 150X4,6 mm hromatografska kolona) i Waters 2695-2996 instrumentu za analizu tečnom hromatografijom pod visokim pritiskom (Gimini C18150X4,6 mm hromatografska kolona).
[0092] Za gel-hromatogafiju na tankoslojnoj siliki (TLC) je korišćen Yantai Huanghai (Jentaj Huanghai) HSGF254 ili Qingdao (Cingtao) GF254 silika gel. Dimenzija ploča korišćenih u TLC je bila 0,15 mm do 0,2 mm, i dimenzija ploča korišćenih u proizvodu prečišćavanja je bila 0,4 mm do 0,5 mm. Hromatografija na koloni je generalno kao nosač koristila silika gel Yantai Huanghai za mrežicu 200 do 300.
[0093] Početni materijali korišćeni u primerima iz ovog pronalaska su poznati i komercijalno dostupni, ili mogu biti sintetisani usvajanjem ili prema poznatom postupku u ovoj oblasti.
[0094] Osim ako nije drugačije navedeno, sve reacije iz ovog pronalaska su izvedene uz kontinualno magnetno mešanje u atmosferi suvog azota ili argona, rastvarač je suv, reakciona temperatura je u stepenima Celzijusa.
Dobijanje intermedijara
1. Intermedijar 1: dobijanje 2-(difluorometoksi)-4-fluoronitrobenzena
[0095]
[0096] 5-fluoro-2-nitrofenol (3,0 g, 19,1 mmol) i kalijum karbonat (5,28 g, 38,2 mmol) su bili rastvoreni u DMF, posle čega je usledilo dodavanje natrijum hlorodifluoroacetata (4,37 g, 28,6 mmol). Reakcija rastvora je zagrejana do 100 °C u atmosferi azota i mešana
4
tokom 16 sati, zatim je koncentrovana. H2O (50 mL) i metil tert-butil etar (50 mL) su dodati u ostatak dobijen kao rezultat radi ekstrakcije. Organska faza je oprana tri puta sa vodom, osušena iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirana, i filtrat je koncentrovan. Ostatak dobijen kao rezultat je prečišćen hromatografijom u svetlećoj koloni na silika gelu da bi se dobio 2-(difluorometoksi)-4-fluoronitrobenzen (3,0 g, 75%).
2. Intermedijar 2: dobijanje 2-(difluorometoksi)-4-fluoro-5-nitroanilina
[0097]
[0098] 2-(difluorometoksi)-4-fluoronitrobenzen (3,0 g, 14,5 mmol) je rastvoren u metanolu (30 mL), posle čega je usledilo dodavanje Pd / C (500 mg), i dovedeno u reakciju u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Pošto je TLC pokazao završetak reakcije, reakcioni rastvor je filtriran kroz celit, filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod (1,7 g, 66%). Sirovi proizvod je rastvoren pažljivo u koncentrovanoj sumpornoj kiselini (5 mL) u ledenoj kupki. Pošto je reakciona mešavina mešana da bi se dobio bistar rastvor u ledenoj kupki, kalijum nitrat (1,1 g, 9,5 mmol) je dodat lagano u šaržama, i zatim je reakcija mešana tokom 3 sata u ledenoj kupki. Pošto je LCMS pokazao završetak reakcije, rastvor reakcije je dodat lagano u zasićeni natrijum karbonat vodenasti rastvor (100 mL). Pošto je reakcija ohlađena, vodena faza je ekstrahovana sa metil tert-butil etrom (3X20 mL) zatim je organska faza osušena iznad anhidrovanog magnezijum sulfata i filtrirana. Filtrat je koncentrovan i ostatak dobijen kao rezultat je prečišćen na svetlećoj koloni sa silika gelom da bi se dobio 2-(difluorometoksi)-4-fluoro-5-nitroanilina (2,0 g, 90%).
3. Intermedijar 3: dobijanje 4-fluoro-1-nitro-2-(trifluorometoksi)benzena
[0099]
[0100] 3-fluoro-trifluorometoksi benzen (20 g) je rastvoren u 40 ml koncentrovane sumporne kiseline uz hlađenje ledenom vodom. Kalijum nitrat (28 g) je dodatu šaržama uz brzo mešanje. Reakciona mešavina je mešana na 0 °C tokom 3 sata, i zatim je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvor reakcije je sipan u 1 kg smrvljenog leda pažljivo, mešan tokom 30 minuta, ekstrahovan sa etil acetatom, osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i filtrat je isparavan. Ostatak dobijen kao rezultat je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo 12 g sirovog proizvoda kao žućkaste tečnosti.
4. Intermedijar 4: dobijanje 4-fluoro-2-(trifluorometoksi)anilina
[0101]
[0102] Sirovi proizvod (12 g) od 4-fluoro-1-nitro-2-(trifluorometoksi)benzena je dobijen u prethodnom koraku je rastvoren u 100 mL anhidrovanog etanola, i zatim je dodat stano hlorid dihidrat (25g) uz hlađenje ledenom vodom. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom noći. 1 N natrijum hidroksid vodenastog rastvora je dodato da bi se podesila pH do oko 12. Reakcioni rastvor je filtriran i filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom. Ekstrakt je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani, i isparavan. Ostatak dobijen kao rezultat je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobio 4-fluoro-2-(trifluorometoksi)anilin kao žućkasta uljna tečnost (4,78 g, 46%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 5.4, 8.8 Hz, 1H), 3.87-3.59 (br, 2H).
5. Intermedijar 5: dobijanje 4-fluoro-5-nitro-2-(trifluorometoksi)anilina
[0103]
[0104] 4-fluoro-2-(trifluorometoksi)anilin (2,5 g) je rastvoren u koncentrovanoj sumpornoj kiselini (10 mL) uz hlađenje ledenom vodom, posle dodavanja kalijum nitrata (3 g), i zatim je reakciona mešavina mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakcioni rastvor je sipan u ledenu vodu, i 3 N natrijum hidroksid vodenasti rastvor je dodat da bi se podesila pH do oko 10. Reakciona mešavina je ekstrahovana sa etil acetatom, i ekstrakt je osušen iznad anhidrovnaog natrijum sulfata, filtriran, i koncentrovan. Ovaj ostatak dobijen kao rezultat je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobio 4-fluoro-5-nitro-2-(trifluorometoksi)anilin (1,79 g, 58%).
6. Intermedijar 6: dobijanje 6-metoksi-1-metil-1H-indola
[0105]
[0106] 1H-indol-6-ol (1 g, 7,51 mmol) je rastvoren u anhidrovanom DMF (20 mL), i NaH (900 mg, 22,53 mmol) je dodato u šaržama u ledenu kupku. Reakcija je mešana u ledenoj kupki tokom 20 minuta, zatim je metil jodid (2,67 g, 18,78 mmol) dodat ukapavanjem i polako. Reakcija je mešana tokom 2 sata u ledenoj kupki. Pošto je LCMS pokazao završetak reakcije, reakcija je ohlađena sa zasićenim NH4Cl (40 mL) u ledenoj kupki, i ekstrahovana sa metil tert-butil etrom (3 X 30 mL). Organske faze su kombinovane, oprane vodom (20 mL X 2), osušene iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Ostatak dobijen kao rezultat je prečišćen na svetlećoj koloni sa silika gelom da bi se dobio 6-metoksi-1-metil-1H -indol (1,1 g, 90%).
7. Intermedijar 7: dobijanje 3-(2-hloropirimidin-4-il)-1-metil-1H-indola
[0107]
[0108] N-metilindol (300 mg, 2,29 mmol), 2,4-dihloropirimidin (340 mg, 2,30 mmol) i anhidrovan aluminijum trihlorid (460 mg, 3,43 mmol) su rastvoreni u etilen glikol dimetil etru (12 mL). Reakcija je zagrejana do 60 °C pod atmosferom azota i mešana tokom 3 sata. Pošto je reakcija završena, rastvor reakcije je sipan u mešavinu ledene vode (oko 50 mL) i ekstrahovan sa metil tert-butil etrom (20 mLX3). Organske faze su kombinovane, osušene iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Ostatak dobijen kao rezultat je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobio proizvod 3-(2-hloropirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol (400 mg, 72%).
8. Intermedijar 8: dobijanje 3-(2-hloropirimidin-4-il)-6-metoksi-1-metil-1H-indol [0109]
[0110] 6-metoksi-1-metil-1H-indol (300 mg, 1,86 mmol) i 2,4-dihloropirimidin (330 mg, 2,23 mmol) su rastvoreni u etilenglikol dimetil etru (10 mL), posle čega je usledilo dodavanje anhidrovanog aluminijum trihlorida (500 mg, 3,72 mmol). Reakcija je zagrejana do 60 °C pod atmosferom azota i mešana tokom 3 sata. Pošto je LCMS pokazala završetak reakcije, rastvor reakcije je sipan u mešavinu ledene vode (oko 50 mL) i ekstrahovan sa metil tert-butil etrom (50 mLX3). Organske faze su kombinovane, oprane sukcesivno sa zasićenim natrijum bikarbonatom (30 mLX2) i H2O (30 mL), osušene, filtrirane, i koncentrovane. Ostatak dobijen kao rezultat je prečišćen u svetlećoj koloni na silika gelu da bi se dobio proizvod 3-(2-hloropirimidin-4-il)-6-metoksi-1-metil-1H-indol (120 mg, 24%).
9. Intermedijar 9: dobijanje 4-(2-(metilamino)etil)morfolin-3-on
[0111]
[0112] tert-butil (2-hidroksietil)(metil)karbamat (300 mg, 1,71 mmol) i trietilamin (350 mg, 3,42 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom dihlorometanu (10 mL). p-toluen sulfonil hlorid (490 mg, 2,57 mmol) je dodat u šaržama na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Pošto je LCMS pokazao završetak reakcije, rastvor reakcije je opran sukcesivno sa zasićenim natrijum bikarbonat vodenastim rastvorom (10 mL), IN HCl (10 mL) i H2O (10 mL X 2), osušen iznad anhidrovnaog magnezijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod 2-((tertbutoksikarbonil)(metil)amino)etil 4-metilbenzensulfonat (560 mg, 99%), koji je korišćen direktno u sledećem koraku bez dalje prerade.
[0113] Morfolin-3-on (180,5 mg, 1,79 mmol) je rastvoren u anhidrovanom DMF, NaH (136 mg, 3,4 mmol) je dodat na 0 °C i reakcija je mešana tokom 10 minuta u ledenoj kupki.2-((tert-butoksikarbonil)(metil)amino)etil-4-metilbenzensulfonat (560 mg, 1,7 mmol) je dodat u reakcioni rastvor, i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Pošto je LCMS pokazao završetak reakcije, rastvor reakcije je ohlađen sa zasićenim NH4Cl vodenastim rastvorom (20 mL) i ekstrahovan sa dihlorometanom (10 mLX2). Organske faze su kombinovane, osušene iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Ostatak dobijen kao rezultat je rastvoren u rastvoru 4 N hlorovodonične kiseline u dioksanu (10 mL) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sat. Pošto je LCMS pokazala završetak reakcije, rastvor reakcije je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod 4-(2-(metilamino)etil)morfolin-3-on (150 mg, 98%) koji je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
10. Intermedijar 10: dobijanje 1-(2-((tert-butildimetilsilil)oksi)etil)-1H-indola [0114]
[0115] Indol (4,45 g, 38 mmol) je rastvoren u 100 mL DMF, i zatim je dodato 60% natrijum hidrida (4,6 g, 113,9 mmol). Pošto je rastvor reakcije mešan na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta, ((tert-butildimetilsilil)oksi)-2- bromoetil (10 g, 41,81 mmol) je dodat ukapavanjem. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sat. Po završetku reakcije, rastvor reakcije je sipan u vodu i ekstrahovan tri puta sa etil acetatom. Organske faze su kombinovane, oprane vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušene iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane, koncentrovane da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen u svetlećoj koloni na silika gelu da bi se dobio 1-(2-((tert-butildimetilsilil)oksi)etil)-1H-indol (9,54, 90%).
11. Intermedijar 11: dobijanje 1-(2-((tert-butildimetilsilil)oksi)etil)-3-(2-hloropirimidin-4-il)-1H-indola
[0116]
[0117] 1-(2-((tert-butildimetilsilil)oksi)etil)-1H-indol (2 g, 7,26 mmol), 2,4-dihloropirimidin (1,2 g, 8,00 mmol) i aluminijum trihlorid (1.45 g, 10,89 mmol) su rastvoreni u 30 mL DME, i reakcija je mešana na 75 °C tokom noći. Pošto je reakcija završena, rastvor reakcije je sipan u ledenu vodu i ekstrahovan tri puta sa metil tert-butil etrom. Organske faze su kombinovane, oprane sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušene iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobio sirovi proizvod koji je dalje prečišćen na silika gelu u svetlećoj koloni da bi se dobio proizvod (1,1, 39%).
12. Intermedijar 12: dobijanje 6-metoksi-1-metil-1H-indola
[0118]
[0119] 5-metoksi-1H-indol (2,2 g, 15 mmol) je rastvoren u THF (30 mL), i rastvor reakcije je ohlađen do 0 °C pre NaH (0,9 g, 32 mmol) je dodat uz mešanje. Reakcija je mešana na 0 °C tokom 1 sat, i metil jodid (4,2 g, 30 mmol) je dodat na istoj temperaturi, i zatim je reakcija mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Pošto je detektovan nestanak početnog materijala pomoću LC-MS, rastvor je podešen do pH 3 sa HCl (1 N akv.). THF je uklonjen pod smanjenim pritiskom, zatim je CH2Cl2(60 mL) dodat. Organska faza je oprana zasićenim slanim rastvorom, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovana, i prečišćena hromatografijom na koloni (Eluent: PE ~PE: EtOAc = 10:1) da bi se dobio 5-metoksi-1-metil-1H-indol (0,9 g, 35%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.34 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H); MS m/z (ESI): 162.2 [M+H]+.
Primeri dobijanja
Primer 1: dobijanje N-(4-(difluorometoksi)-5-((1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)akrilamid
[0120]
Korak 1: dobijanje 2-(difluorometoksi)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-N4-metil-N1-(4-(1-metil-1H-indol-3- il)pirimidin-2-il)-5-nitrobenzen-1,4-diamin
[0121]
4
[0122] N-(2-(difluorometoksi)-4-fluoro-5-nitrofenil)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amin (250 mg, 0,58 mmol) je rastvoren u DMF, posle čega je usledilo dodavanje diizopropiletilamina (150 mg, 1,16 mmol) i trimetiletilendiamina (120 mg, 1,16 mmol). Reakcija je zagrejana do 120 °C mikrotalasno i ostavljena da reaguje tokom 30 minuta. Pošto je LCMS pokazao završetak reakcije, reakcioni rastvor je koncentrovan da bi se osušio. Ostatak dobijen kao rezultat je ekstrahovan sa dihlorometanom (10 mL) i H2O (10 mL). Organska faza je prečišćena pripremnom tankoslojnom hromatografijom da bi se dobio proizvod 2-(difluorometoksi)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-N4-metil-N1-(4-(1-metil- 1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-5-nitrobenzen-1,4-diamin (150 mg, 50%).
Korak 2: 5-(difluorometoksi)-N1-(2-(dimetilamino)etil)-N1-metil-N4-(4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2- il)benzen-1,2,4-triamin
[0123]
[0124] 2-(difluorometoksi)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-N4-metil-N1-(4-(1-metil-1H -indol-3-il)pirimidin-2-il)-5- nitrobenzen-1,4-diamin (60 mg, 0,12 mmol) je rastvoren u metanolu, posle je usledilo dodavanje Pd / C (10 mg), i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika tokom 2 sata. Pošto je LCMS pokazao završetak reakcije, rastvor je filtriran i filtrat je koncentrovan da bi se dobio proizvod 5-(difluorometoksi)-N1-(2-(dimetilamino)etil)-N1-metil-N4-(4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)benzen-1,2,4-triamin (55 mg, 95%) koji je korišćen direktno u sledećoj reakciji.
Korak 3: N-(4-(difluorometoksi)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamid
[0125]
[0126] 5-(difluorometoksi)-N1-(2-(dimetilamino)etil)-N1-metil-N4-(4-(1-metil-1H -indol-3-il)pirimidin-2- il)benzen-1,2,4-triamin (55 mg, 0,11 mmol) i trietilamin (58 mg, 0,57 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom tetrahidrofuranu (15 mL). Pošto je rastvor reakcije mešan tokom 10 minuta u ledenoj kupki vode, akriloil hlorid (0,17 mL, 1M u THF) je dodat ukapavanjem i polako. Reakcija je mešana tokom 30 minuta u ledenoj kupki. Pošto je LCMS pokazao završetak reakcije, reakcija je ohlađena sa zasićenim NH4Cl vodenastim rastvorom (3 mL) i koncentrovana. Ostatak dobijen kao rezultat je prečišćen pripremnom tankoslojnom hromatografijom da bi se dobio proizvod N-(4-(di-fluorometoksi)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamid (12,3 mg, 20%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.17 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 6.8, 1.9 Hz, 1H), 7.25-7.13 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.66-6.20 (m, 3H), 5.74-5.58 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.92-2.77 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.27 (s, 2H), 2.22 (s, 6H); MS m/z (ESI): 536.2 [M+H]+.
Primer 2: dobijanje N-(4-(difluorometoksi)-5-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)akrilamida
[0127]
Korak 1: dobijanje N-(2-(difluorometoksi)-4-fluoro-5-nitrofenil)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2- amina
[0128]
[0129] 3-(2-hloropirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol (250 mg, 1,0 mmol), 2-(difluorometoksi)-4-fluoro-5-nitroanilin (230 mg, 1,0 mmol) i p-toluensulfonska kiselina monohidrat (200 mg, 1,1 mmol) su rastvoreni u 2-pentanolu (2 mL). Reakcija je zagrejana do 120 °C mikrotalasno i reagovala je tokom 1 sat. Pošto je LCMS pokazala završetak reakcije, reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature prirodno, i istaložena je tamna čvrsta supstanca. Čvrsta susptanca je filtriran, i filter pogača je oprana metanolom (1 mL) i metil tert-butil etrom (1 mL) da bise dobio sirovi proizvod N-(2-(difluorometoksi)-4-fluoro-5-nitrofenil)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amin (250 mg).
Korak 2: dobijanje N-(2-(difluorometoksi)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitrofenil)-4-(1-metil-1 H-indol-3-il)pirimidin-2-amina
[0130]
[0131] N-(2-(difluorometoksi) 4-fluoro-5-nitrofenil)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amin (150 mg, 0,35 mmol) i metilpiperazin (105 mg, 1,05 mmol) su rastvoreni u DMF (2 mL). Reakcija je zagrejana do 120 °C mikrotalasno i reagovala je tokom 30 minuta. Pošto je LCMS pokazao završetak reakcije, reakcioni rastvor je koncentrovan. Ostatak dobijen kao rezultat je prečišćen pripremnom tankoslojnom hromatografijom da bi se dobio N-(2-(difluorometoksi)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitrofenil)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amin (50 mg, 28%).
Korak 3: dobijanje 6-(difluorometoksi)-N1-(4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzen-1,3-diamina
[0132]
4
[0133] N-(2-(difluorometoksi)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitrofenil)-4-(1-metil-1 H-indol-3-il)pirimidin-2- amin (50 mg, 98,0 µmmol) je rastvoren u metanolu (10 mL), i zatim je Pd / C (10 mg) dodat. Reakcija hidrogenacije je izvedena na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Pošto je LCMS pokazao završetak reakcije, reakcioni rastvor je filtriran kroz celit, i filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod 6-(difluorometoksi)-N1-(4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzen1,3-diamin (40 mg, 85%) koji je korišćen direktno u sledećoj reakciji.
Korak 4: dobijanje N-(4-(difluorometoksi)-5-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-(4-metil-piperazin-1-il)fenil)akrilamida
[0134]
[0135] 6-(difluorometoksi)-N1-(4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzen1,3-diamin (40 mg, 83,4 umol) i trietilamin (50 mg, 0,50 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom tetrahidrofuranu (15 mL). Reakcija jemešana tokom 10 minuta u ledenoj kupki, i akriloil hloridu (0,15 mL, 0,15 mmol, 1 M u THF) je dodat polako. Reakcija je mešana tokom 2 sata u ledenoj kupki i ohlađena sa zasićenim NH4Cl (5 mL) pošto je LCMS pokazao završetak reakcije. Rastvor reakcije je koncentrovan, i preostali vodenasti rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (10 mLX3). Organske faze su kombinovane, osušene iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Ostatak dobijen kao rezultat je prečišćen pripremnom tankoslojnom hromatografijom da bi se dobio N-(4-(difluorometoksi)-5-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)akrilamid (12 mg, 27%).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.76 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.05-7.97 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.1, 1.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.64-6.20 (m, 3H), 5.75 (dd, J = 10.0, 1.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.90 (s, 4H), 2.68 (s, 4H), 2.41 (s, 3H); MS m/z (ESI): 534.3 [M+H]+.
Primer 3: dobijanje N-(4-(difluorometoksi)-2-(metil(2-(3-karbonilmorfolino)etil)amino)-5-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida
[0136]
Korak 1: dobijanje 4-(2-((5-(difluorometoksi)-4-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-nitrofenil)(metil)amino)etil)morfolin-3-ona
[0137]
[0138] N-(2-(difluorometoksi) 4-fluoro-5-nitrofenil)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amin (200 mg, 0,46 mmol), 4-(2-(metilamino)etil)morfolin-3-on (110 mg, 0,69 mmol) i diizopropiletilamin (180 mg, 1,4 mmol) su rastvoreni u DMF. Reakcija je zagrejana do 120 °C mikrotalasno tokom 30 min. Pošto je LCMS pokazala završetak reakcije, rastvor reakcije je koncentrovan. Ostatak dobijen kao rezultat je prečišćen pripremnom tankoslojnom hromatografijom da bi se dobio proizvod 4-(2-((5-(difluorometoksi)-4-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-nitrofenil)(metil)amino)etil)morfolin-3-on (100 mg, 38%).
Korak 2: dobijanje 4-(2-((2-amino-5-(difluorometoksi)-4-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)(metil)amino)etil)morfolin-3-ona
[0139]
4
[0140] 4-(2-((5-(difluorometoksi)-4-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-nitrofenil)(metil)amino)etil)morfolin-3-on (100 mg, 0,17 mmol) je rastvoren u metanolu (5 mL), posle čega je usledilo dodavanje Pd / C (10 mg). Reakcija hidrogenacije je izvedena na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Pošto je LCMS pokazla završetak reakcije, rastvor reakcije je filtriran kroz celit, i filtrat je koncentrovan da bise dobio proizvod 4-(2-((2-amino-5-(difluorometoksi)-4-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)(metil)amino)etil)morfolin- 3-on (40 mg, 40%).
Korak 3: dobijanje N-(4-(difluorometoksi)-2-(metil(2-(3-karbonilmorfolino)etil)amino)-5-((4-(1-metil- 1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida
[0141]
[0142]4-(2-((-5-(difluorometoksi)-4-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)(metil)amino)etil)morfolin-3-on (40 mg, 74,4 µmmol) i trietilamin (40 mg, 0,37 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom tetrahidrofuranu (15 mL). Reakcija je mešana tokom 10 minuta u ledenoj kupki, i akriloil hloridu (0,1 mL, 100 µ mol, 1 M u THF) je dodat polako u ledenu kupku. Reakcija je mešana tokom 30 minuta u ledenoj kupki, pošto je LCMS pokazao završetak reakcije, reakcija je ohlađena sa zasićenim NH4Cl (5 mL). Rastvor reakcije je koncentrovan, i posle toga je preostali vodenasti rastvor ekstrahovan sa dihlorometanom (5 mLX3). Organske faze su kombinovane, osušene iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Ostatak dobijen kaorezultat je prečišćen pripremnom tankoslojnom hromatografijom da bi se dobio proizvod N-(4-(difluorometoksi)-2-(metil(2-(3-karbonilmorfolino)etil)amino)-5-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida (10 mg, 23%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 8.83 (d, J = 44.6 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.71-6.30 (m, 3H), 5.74 (dd, J = 9.5, 2.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.73 (dd, J = 5.7, 4.5 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.24-3.19 (m, 2H), 3.05 (t, J
4
= 6.1 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H); MS m/z (ESI): 592.3 [M+H]+.
Primer 4: dobijanje N-(4-(difluorometoksi)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(6-metoksi- 1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida
[0143]
Korak 1: dobijanje 3-(2-hloropirimidin-4-il)-6-metoksi-1-metil-1H-indola
[0144]
[0145] 6-metoksi-1-metil-1H-indol (300 mg, 1,86 mmol) i 2,4-dihloropirimidin (330 mg, 2,23 mmol) su rastvoreni u etilen glikol dimetil etru (10 mL), zatim je dodat anhidrovan aluminijum trihlorid (500 mg, 3,72 mmol). Reakcija je zagrejana do 60 °C u atomosferi azota i mešana tokom 3 sata. Pošto je LCMS pokazao završetak reakcije, rastvor reakcije je sipan u oko 50 mL ledene vode i ekstrahovan sa metil tert-butil etrom (50 mLX3). Organske faze su kombinovane, oprane sukcesivno sa zasićenim natrijum bikarbonatom (30 mLX2) i H2O (30 mL), osušene, filtrirane i koncentrovne. Ostatak dobijen kao rezultat je prečišćen hromatografski na svetlećoj koloni sa silika gelom da bi se dobio proizvod 3-(2-hloropirimidin-4-il)-6-metoksi-1-metil-1H -indol (120 mg, 24%).
Korak 2: dobijanje N-(2-(difluorometoksi)-4-fluoro-5-nitrofenil)-4-(6-metoksi-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amin
[0146]
[0147] 3-(2-hloropirimidin-4-il)-6-metoksi-1-metil-1H-indol (120 mg, 0,44 mmol), 2-
4
(difluorometoksi)-4-fluoro- 5-nitroanilin (120 mg, 0,53 mmol) i p-toluensulfonil hlorid (110 mg, 0,57 mmol) su rastvoreni u 2-pentanolu (5 mL). Reakcija je zagrejana sve do 120 °C i mešana tokom noći 16 sati. Pošto je LCMS pokazao završetak reakcije, reakcioni rastvor je je koncentrovan i ekstrahovan sa DCM (10 mL) i zasićeni natrijum bikarbonat vodenasti rastvor (10 mL). Organska faza je osušena i filtrirana. Filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod N-(2-(difluorometoksi)-4-fluoro-5-nitrofenil)-4-(6-metoksi-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amin (200 mg, 98%) koji je korišćen direktno u sledećem koraku.
Korak 3: dobijanje 2-(difluorometoksi)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-N1-(4-(6-metoksi-(1-metil-1H -indol- 3-il)pirimidin-2-il)-N4-metil-5-nitrobenzen-1,4-diamin
[0148]
[0149] N-(2-(difluorometoksi)-4-fluoro-5-nitrofenil)-4-(6-metoksi-(1-metil-1H-indol -3-il)pirimidin-2-amin (100 mg, 0,21 mmol), trietilamin (100 mg, 0,98 mmol) i trimetiletilendiamin (60 mg, 0,59 mmol) su rastvoreni u DMF (1 mL). Reakcija je zagrejana do 120 °C mikrotalasno i mešana je tokom 30 minuta. Pošto je LCMS pokazao završetak reakcije, reakcioni rastvor je koncentrovan. Ostatak dobijen kao rezultat je prečišćen pripremnom tankoslojnom hromatografijom da bi se dobio proizvod 2-(difluorometoksi)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-N1-(4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-N4-metil-5-nitrobenzen-1,4-diamin (20 mg, 18%).
Korak 4: dobijanje 5-(difluorometoksi)-N1-(2-(dimetilamino)etil)-N4-(4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3- il)pirimidin-2-il)-N1-metilbenzen-1,2,4-triamina
[0150]
[0151] 2-(difluorometoksi)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-N1-(4-(6-metoksi-1-metil-1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-N4-metil-5-nitrobenzen-1,4-diamin (20 mg, 36,9 µmol) je rastvoren u
4
metanolu (5 mL), zatim Pd / C (10 mg) je dodat. Reakcija hidrogenacije je izvedena na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Pošto je LCMS pokazao završetak reakcije, reakcija je filtrirana kroz celit, i filtratjekoncentrovan da bi se dobio proizvod 5-(difluorometoksi)-N1-(2-(dimetilamino)etil)-N4-(4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-N1-metilbenzen-1,2,4-triamin (15 mg, 80%) koji je korišćen direktno u sledećoj reakciji.
Korak 5: dobijanje N-(4-(difluorometoksi)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(6-metoksi-1- metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida
[0152]
[0153] 5-(difluorometoksi)-N1-(2-(dimetilamino)etil)-N4-(4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2- il)-N1-metilbenzen-1,2,4-triamin (15 mg, 29,4 µmmol) i trietilamin (50 mg) su rastvoreni u anhidrovanom tetrahidrofuranu (15 mL). Reakcija je mešana tokom 10 minuta u ledenoj kupki, i zatim u akriloil hloridu (0,1 mL, 100 µ mol, 1 M u THF) je dodat polako u ledenu kupku. Reakcija je mešana tokom 30 minuta u ledenoj kupki i ohlađena sa zasićenim NH4Cl (5 mL) pošto je LCMS pokazao završetak reakcije. Rastvor reakcije je koncentrovan, i preostali vodenasti rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (5 mLX3). Organske faze su kombinovane, osušene iznad anhidrovanog magnezijum sulfata i filtrirane. Filtrat je koncentrovan, i ostatak dobijen kaorezultat je prečišćen pripremnom tankoslojnom hromatografijom da bi se dobio proizvod N-(4-(difluorometoksi)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamid (5,0 mg, 30%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.01 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 83.2, 64.3 Hz, 3H), 5.63 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.82 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.89 (d, J = 5.9 Hz, 2H); MS m/z (ESI): 566.2 [M+H]+.
Primer 5: dobijanje N-(5-((5-hloro-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-(difluorometoksi)- 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)akrilamida
4
[0155] Postupak dobijanja N-(5-((5-hloro-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-(difluorometoksi) -2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.60-7.18 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 6.66-6.20 (m, 3H), 5.74-5.58 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.92-2.77 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.27 (s, 2H), 2.22 (s, 6H); MS m/z (ESI): 571.0 [M+H]+.
Primer 6: dobijanje N-(4-(difluorometoksi)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-(2-hidroksietil)) -1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida
[0156]
Korak 1: dobijanje 2-(3-(2-((2-(difluorometoksi)-4-fluoro-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1H-indol-1- il)etan-1-ola
[0157]
[0158] 1-(2-((tert-butildimetilsilil)oksi)etil)-3-(2-hloropirimidin-4-il)-1H-indol (619 mg, 1,595 mmol), 2-(difluorometoksi)-4-fluoro-5-nitroanilin (322 mg, 1,45 mmol) i p-toluenesulfonska kiselina monohidrat (276 mg, 1,45 mmol) su rastvoreni u 2-pentanolu (5 mL). Reakcija je zagrejana do 120 °C tokom noći. Pošto je LCMS pokazala završetak reakcije, reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature prirodno, i istaložena je tamna čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je filtrirana i filter pogača jeoprana sa metanolom (1 mL) i metil tert-butil etrom (1 mL) da bi se dobio proizvod 2-(3-(2-((2-(difluorometoksi)-4-fluoro-5nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1H-indol-1-il)etan-1-ol (135 mg, 20%).
Korak 2: dobijanje 2-(3-(2-((2-(difluorometoksi)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1H-indol-etan-1-ola
[0159]
[0160] 2-(3-(2-((2-(difluorometoksi)-4-fluoro-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1H-indol-1-il)ethan-1-ol (130 mg, 0,283 mmol) je rastvoren u 2 mL DMF, zatim su dodati trietilamin (87 mg, 0,849 mmol) i trimetiletilendiamin (87 mg, 0,849 mmol). Reakcija je zagrejana do 120 °C mikrotalasno i mešana je tokom 30 minuta. Pošto je LCMS pokazao završetak reakcije, reakcioni rastvor je koncentrovan da se osuši. Sirovi proizvodje prečišćen pripremnom tankoslojnom hromatografijom da bi se dobio proizvod (131 mg, 90%).
Korak 3: dobijanje 2-(3-(2-((5-amino-2-(difluorometoksi)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino) fenil)amino)pirimidin-4-il)-1H-indol-1-il)etan-1-ola
[0161]
[0162] 2-(3-(2-((2-(difluorometoksi)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)- 1H-indol-etan-1-ol (130 mg, 0,24 mmol) je rastvoren u metanolu (5 mL), i zatim je dodat Pd / C (10 mg). Reakcija je mešana tokom 1 sat u atomosferi vodonika na sobnoj temperaturi. Pošto je LCMS pokazao završetak reakcije, reakcioni rastvor je filtriran, i filtrat je koncentrovan da bi se dobio proizvod (104 mg, 85%) koji je korišćen direktno u sledećem koraku.
1
Korak 4: dobijanje N-(4-(difluorometoksi)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-(2-hidroksietil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida
[0163]
[0164] 2-(3-(2-((5-amino-2-(difluorometoksi)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino )fenil)amino)pirimidin-4-il)-1H-indol-1-il)etan-1-ol (97 mg, 0,19 mmol)i trietilamin (19 mg, 0,19 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom tetrahidrofuranu (50 mL), i reakcija je mešana na -78 °C tokom 10 minuta. Akriloil hlorid (0,6 mL, 1 M u THF) je dodat polako i ukapavanjem. Reakcija je mešana na ovoj temperaturi tokom 30 minuta i ohlađena sa metanolom pošto je LCMS pokazao završetak reakcije. Rastvor reakcije je koncentrovan, i ostatak dobijen kao rezultat je prečišćen pripremnom tankoslojnom hromatografijom da bi se dobio proizvod N-(4-(difluorometoksi)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-(2-hidroksietil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamid (15 mg, 14%).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35-7.16 (m, 5H), 7.01 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.44 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 3.37 (s, 1H), 2.93 (s, 6H), 2.81 (s, 3H); MS m/z (ESI): 566 [M+H]+.
Primer 7: dobijanje N-(5-((4-(1-acetil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-(difluorometoksi)- 2-((2-( dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)akrilamida
[0165]
2
Korak 1: dobijanje N-(2-(difluorometoksi)-4-fluoro-5-nitrofenil)-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina
[0166]
[0167] 1-(3-(2-hloropirimidin-4-il)-1H-indol-1-il)etan-1-on (735mg, 2,71 mmol), 2-(difluorometoksi)-4-fluoro-5-nitroanilin (600mg, 2,71 mmol) i p-toluensulfonska kiselina monohidrat (514 mg, 2,71 mmol) su rastvoreni u 2-pentanolu (20 mL), i reakcija je zagrejana sve do 120 °C tokom noći. Pošto je LCMS pokazala završetak reakcije, reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature prirodno, i istaložena je tamna čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je filtrirana, i filter pogača je oprana sa metanolom (1 mL) i metil tert-butil etrom (1 mL) da bi se dobio N-(2-(difluorometoksi)-4-fluoro-5-nitrofenil)-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-amin (250 mg, 20%).
Korak 2: dobijanje N-(4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il) 2-(difluorometoksi)-(2-(dimetilamino)etil)-metil- 5-nitrobenzen-1,4-diamina
[0168]
[0169] N-(2-(difluorometoksi)-4-fluoro-5-nitrofenil)-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-amin (100 mg, 0,241 mmol) je rastvoren u DMF (2 mL), i zatim je dodat trietilamin (73 mg, 0,72 mmol) i trimetiletilendiamin (74 mg, 0,72 mmol) su dodati. Reakcija je zagrejana do 120 °C mikrotalasno i mešana je tokom 30 minuta. Pošto je LCMS pokazao završetak reakcije, reakcioni rastvor je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pripremnom tankoslojnom hromatografijom da bi se dobio proizvod (100 mg, 83%).
Korak 3: dobijanje N-(4-(1-acetil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-N-(2-(difluorometoksi)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-nitrofenil)acetamida
[0170]
[0171] N-(4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-2-(difluorometoksi)-(2-(dimetilamino)etil)-metil-5-nitrobenzen-1,4- diamin (100 mg, 0,20 mmol) je rastvoren u sirćetnom anhidridu (4 mL), i zatim je dodat trietilamin (0,5 mL) i DMAP (3 mg, 0,02 mmol). Reakcija je mešana na 120 °C tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je koncentrovan i ekstrahovan tri puta sa etil acetatom i vodom. Organske faze su kombinovane, oprane sukcesivno sa zasićenim natrijum bikarbonat vodenastim rastvorom, vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušeni, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvodkoji je korišćen direktno u sledećem koraku.
Korak 4: dobijanje 1-(3-(2-((5-amino-2-(difluorometoksi)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino) fenil)amino)pirimidin-4-il)-1H-indol-1-il)etan-1-ona [0172]
[0173] N-(4-(1-acetil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-N-(2-(difluorometoksi)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-nitrofenil)acetamid, koji je dobijen iz prethodne reakcije, je rastvoren u metanolu (5 mL), i Pd / C (15 mg) je dodat, i zatim je reakcija mešana na 24 °C u atmosferi vodonika tokom 1 sat. Pošto je LCMS pokazao završetak reakcije, rastvor reakcije je filtriran, i filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod koji je dodatno prečišćen hromatografski u svetlećoj koloni da bi se dobio proizvod 1-(3-
4
(2-((5-amino-2-(difluorometoksi)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)amino)pirimidin-4-il)-1H-indol-1-il)etan-1-on (30 mg, 32%).
Korak 5: dobijanje N-(5-((4-(1-acetil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-(difluorometoksi)- 2-((2-( dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)akrilamida
[0174]
[0175] 1-(3-(2-((5-amino-2-(difluorometoksi)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)amino)pirimidin-4-il)-1H-indol-1-il)etan-1-on (30 mg, 0,059 mmol) i trietilamin (6 mg, 0,19 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom tetrahidrofuranu (30 mL). Reakcija je mešana na -78 °C tokom 10 minuta, i akriloil hlorid (0,2 mL, 1 M u THF) je dodat polako. Reakcija je mešana na ovoj temperaturi tokom 30 minuta i ohlađena sa metanolom pošto je LCMS pokazao završetak reakcije. Rastvor reakcije je koncentrovan, i ostatak dobijen kao rezultat je prečišćen pripremnom tankoslojnom hromatografijom da bi se dobio proizvod N-(5-(4-(1-acetil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-(difluorometoksi)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)akrilamid (15 mg, 45%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.81 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.54-6.33 (m, 3H), 6.22-6.04 (m, 2H), 5.82 (dd, J = 4.0 Hz,1H), 5.69 (dd,J = 4.0 Hz, 1H), 3.07-3.02 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.92-2.76 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.53 (s, 6H); MS m/z (ESI): 564 [M+H]+.
Primer 8: dobijanje N-(5-((4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-(difluorometoksi)-2-((2-(dimetil amino) etil)(metil)amino)fenil)akrilamida
[0176]
[0177] N-(5-((4-(1-acetil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-(difluorometoksi)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)akrilamid (12 mg, 0,021 mmol) je rastvoren u metanolu (2 mL), i zatim je vodenasti rastvor 1 N natrijum karbonata (1 mL) dodat. Rastvor je reagovan na sobnoj temperaturi tokom 3 sata i koncentrovan da bi se dobiosirovi proizvod koji je daljeprečišćen u na silika gelu u svetlećoj hromatografskoj koloni da bi se dobio proizvod N-(5-((4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-(difluorometoksi)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)akrilamid (4 mg, 36,4%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.38-8.04 (m, 3H), 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 7.31-7.15 (m, 3H), 6.87 (ddd, J = 40.9, 27.6, 6.5 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.45-3.38 (m, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.82 (s, 3H); MS m/z (ESI): 522 [M+H]+.
Primer 9: dobijanje N-(5-((4-(6-cijano-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-(difluorometoksi)- 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)akrilamida
[0178]
[0179] Postupak dobijanja N-(5-((4-(6-cijano-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-(difluorometoksi) -2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 4.
Primer 10: dobijanje N-(4-(difluorometoksi)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-meti-1-6-(izopropilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida
[0180]
[0181] Postupak dobijanja N-(4-(difluorometoksi)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-metil- 6-(izopropilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 4.
Primer 11: dobijanje N-(4-(difluorometoksi)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(6-(dimetilfosforil)-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida
[0182]
Korak 1: dobijanje (3-(2-((2-(difluorometoksi)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)dimetilfosfin oksida
[0183]
[0184] N1-(4-(6-bromo-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-2-(difluorometoksi)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-N4-metil-5-nitrobenzen-1,4-diamina (50 mg, 84,6 µmol), dimetilfosfin oksida (66,1 mg, 0,85 mmol), paladijum acetat (10 mg), trietilamin (0,25 mL) i X-Phos (20 mg) su rastvoreni u DMF (2 mL). Mešavina je prečišćena sa azotom da bi se uklonio kiseonik 10 minuta i zagrejana do 130 °C mikrotalasno tokom 1 sat. Pošto je LCMS pokazao završetak reakcije, rastvor reakcije je filtriran, i filtrat je isparavan do suvoće. Ostatak dobijen kao rezultat je prečišćen pripremnom tankoslojnom hromatografijom da bi se dobio (3-(2-((2-(difluorometoksi)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-nitrofenil) amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)dimetilfosfin oksid (40 mg, 80%).
Korak 2: dobijanje (3-(2-((5-amino-2-(difluorometoksi)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)dimetilfosfin oksid
[0185]
[0186] 3-(2-((2-(difluorometoksi)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1- metil-1H-indol-6-il)dimetilfosfin oksid (40 mg, 68,1 mmol) je rastvoren u metanolu (5 mL), i zatim je dodat Pd / C (10 mg). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika tokom 10 minuta. Pošto je LCMS pokazao završetak reakcije, reakcioni rastvor je filtriran, i filtrat je koncentrovan. Ostatak dobijen kao rezultat je prečišćen u hromatografskoj koloni sa reverznom fazom da bi se dobilo (3-(2-((5-amino-2-(difluorometoksi)- 4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)feni l)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)dimetilfosfin oksid (15 mg, 27%).
Korak 3: dobijanje N-(4-(difluorometoksi)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(6-(dimetil- fosforil)-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamid
[0188] (3-(2-((5-amino-2-(difluorometoksi)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il)dimetilfosfin oksid (15 mg, 26,9 µmol) i trietilamin (0,1 mL) su rastvoreni u tetrahidrofuranu (10 mL), i rastvor reakcije je ohlađen do -10 do -5 °C. Akriloil hlorid (0,1 mL, 1 M u THF) je dodat lagano u atmosferi azota. Reakcija je mešana na -10 do -5 °C tokom 30 minuta. Po završetku reakcije, dodat je metanol (3 mL), i rastvor reakcije je dalje mešan tokom 10 minuta, zatim je koncentrovan. Ostatak dobijen kao rezultat je prečišćen pripremnom tankoslojnom hromatografijom posle čega je usledila hromatografija u koloni sa reverznom fazom da bi se dobio N-(4-(difluorometoksi)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(6-(dimetil fosforil)- 1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamid (3,5 mg, 21%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 10.6, 8.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.97 (t, J = 73.2 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 16.9, 1.7 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 10.0, 1.7 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.53 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.82 (s, 3H), 1.86 (d, J = 13.3 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 612.3 [M+H]+.
Primer 12: dobijanje N-(5-((4-(1-ciklopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-(difluorometoksi)- 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)akrilamida
[0189]
Korak 1: dobijanje 3-(2-hloropirimidin-4-il)-1-ciklopropil-1H-indola
[0190]
[0191] 1-ciklopropil-1H-indol (140 mg, 0,89 mmol) i 2,4-dihloropirimidin (170 mg, 1,14 mmol) su rastvoreni u etilen glikol dimetil etru (10 mL), i zatim je dodat anhidrovani aluminijum hlorid (180 mg, 1,35 mmol). Reakcija je zagrejana do 100 °C tokom noći. Rastvor reakcije je zagrejan do sobne temperature i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak dobijen kao rezultat je rastvoren u dihlorometanu (30 mL), i organska faza je oprana dvaput sa vodom, osušena i koncentrovana. Ostatak dobijen kao rezultat je prečišćen pripremnom tankoslojnom hromatografijom (petrolej etar: etilacetat = 8:1) da bi se dobio 3-(2-hloropirimidin-4-il)-1-ciklopropil-1H-indol (80 mg, 80%). MS m/z (ESI): 270.1 [M+H]+.
Korak 2: dobijanje 4-(1-ciklopropil-1H-indol-3-il)-N-(2-(difluorometoksi)-4-fluoro-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina
[0192]
[0193] 3-(2-hloropirimidin-4-il)-1-ciklopropil-1H-indol (80 mg, 0,29 mmol) i 2-(difluorometoksi)-4-fluoro-5-nitroanilin (64 mg, 0,29 mmol) su rastvoreni u 2-pentanol. Mešavina je zagrejana tokom 1 sat mikrotalasno i ohlađena do sobne temperature. Rastvarač je isparavan, i ostatak dobijen kao rezultat je prečišćen pripremnom tankoslojnom hromatografijom da bi se dobio 4-(1-ciklopropil-1H-indol-3-il)-N-(2-(difluorometoksi)-4-fluoro-5-nitrofenil)pirimidin-2- amin (76 mg). MS m/z (ESI): 456.1 [M+H]+.
Korak 3: dobijanje N1-(4-(1-ciklopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-2-(difluorometoksi)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-N4-metil-5-nitrobenzen-1,4-diamina
[0195] 4-(1-ciklopropil-1H-indol-3-il)-N-(2-(difluorometoksi)-4-fluoro-5-nitrofenil)pirimidin-2-amin (76 mg) je rastvoren u N,N-dimetilacetamidu, i zatim je dodat trimetiletilendiamin (0,1 g) je dodat. Mešavina je zagrevana do refluksa tokom 2 sata. Rastvor reakcije je ohlađen do sobne temperature, i rastvarač je isparavan da bi se dobio N1-(4-(1-ciklopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-2-(difluorometoksi)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-N4-metil-5-nitrobenzen-1,4-diamin (50 mg). MS m/z (ESI): 538.3 [M+H]+.
Korak 4: dobijanje N4-(4-(1-ciklopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-5-(difluorometoksi)-N1-(2-(dimetil- amino)etil)-N1-metilbenzen-1,2,4-triamina
[0196]
[0197] N1-(4-(1-ciklopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-2-(difluorometoksi)-N4-(2-( dimetilamino)etil)-N4-metil-5-nitrobenzen-1,4-diamin (50 mg) je rastvoren u 6 mL mešovitog rastvarača etanol-voda (5: 1), zatim 65 mg praha gvožđa i 50 mg amonijak hlorida je dodato. Mešavina je zagrejana do refluksa tokom 2 sata. Rastvor reakcije je ohlađen do sobne temperature, filtriran, i filtrat je prikupljen. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se uklonio etanol, posle čega je usledilo dodavanje vode i dihlorometan-metanola (20: 1). Organska faza je odvojena i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod (20 mg). MS m/z (ESI): 508.3 [M+H]+.
Korak 5: dobijanje N-(5-((4-(1-ciklopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-(difluorometoksi)- 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)akrilamida
1
[0199] N4-(4-(1-ciklopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-5-(difluorometoksi)-N1-(2-( dimetilamino)etil)-N1- metilbenzen-1,2,4-triamin (20 mg) je rastvoren u anhidrovanom tetrahidrofuranu. U atmosferiazota, DIPEA (0,1 mL) je dodata na 0 °C, i rastvor od 1 M akriloil hlorida u tetrahidrofuranu (0,2 mL) je dodat ukapavanjem. Reakcija je izvedena na 0 °C tokom 1 sati. Voda i dihlorometan su dodati urastvor reakcije, i vodenasta faza i organska faza suodvojene. Vodenasta faza je ekstrahovana tri puta sa dihlorometanom. Zatim su organske faze kombinovane, osušene i koncentrovane. Sirovi proizvod je dobijen tankoslojnom hromatografijom. Sirovi proizvod je dalje prečišćen reverznofaznom hromatografijom na koloni (voda: metanol = 25: 75) da dobijem finalni proizvod (6,2 mg).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.08 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.32 (m, 3H), 6.96 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.44 (dd, 1H), 5.85 (d,1H), 3.62 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.82 (s, 3H), 1.24 (m, 2H), 1.14 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -83.26; MS m/z (ESI): 562.2 [M+H]+.
Primer 13: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-(trifluorometoksi)fenil)akrilamid
[0200]
Korak 1: dobijanje 4-fluoro-1-nitro-2-(trifluorometoksi)benzena
[0201]
2
[0202] 1-fluoro-3-(trifluorometoksi)benzen (7,5 g, 41,6 mmol) je rastvoren u koncentrovanoj sumpornoj kiselini (30 mL), i ta mešavina je ohlađena do 0 °C. KNO3 (1,04 g, 10,25 mmol) je dodat lagano u šaržama. Unutrašnja temperatura je držana ispod 5 °C. Po završetku dodavanja, mešavina je mešana tokom 2 sata. Mešavina ledene vode (oko 50 mL) je dodata. Rastvor reakcije je ekstrahovan sa metil tert-butil etrom (20 X3 mL), i organske faze su kombinovane, osušene i filtrirane. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom u svetlećoj koloni na silika gelu da bi se dobio 4-fluoro-1-nitro-2-(trifluorometoksi)benzen (4,0 g, 42%).
Korak 2: dobijanje 4-fluoro-2-(trifluorometoksi)anilina
[0203]
[0204] 4-fluoro-1-nitro-2-(trifluorometoksi)benzen (4,0 g, 17,8 mmol) je rastvoren u metanolu (50 mL), i zatim je Pd / C (200 mg) dodat. Reakcija je mešana tokom 2 sata u atmosferi vodonika. Pošto je LCMS pokazao po završetku reakcije, rastvor reakcije je filtriran, i filtrat je koncentrovan. Ostatak dobijen kao rezultat je prečišćen hromatografijom na koloni sa reverznom fazom da bi se dobio 4-fluoro-2-(trifluorometoksi)anilin (3,0 g, 86%).
Korak 3: dobijanje 4-fluoro -5-nitro-2-(trifluorometoksi)anilina
[0205]
[0206] 4-fluoro-2-(trifluorometoksi)anilin (2,0 g, 10,25 mmol) je rastvoreno u koncentrovanoj sumpornoj kiselini (10 mL), i ta mešavina je ohlađena do -20 °C. KNO3 (1,04 g, 10,25 mmol) je dodat lagano u šaržama. Interna temperatura je održavana ispod -10 °C. Po završetku dodavanja, mešavina je mešana tokom 1 sat. Mešavina ledene vode (oko 50 mL) je dodata. Rastvor reakcije je ekstrahovan sa metil tert-butil etrom (20 X3), i organske faze su kombinovane, osušene, i filtrirane. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom u svetlećoj koloni na silika gelu da bi se dobio 4-fluoro-5-nitro-2-(trifluorometoksi)anilin (500 mg, 20%).
Korak 4: dobijanje N-(4-fluoro-5-nitro-2-(trifluorometoksi)fenil)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimi din-2- amina
[0207]
[0208] 4-fluoro-5-nitro-2-(trifluorometoksi)anilin (500 mg, 2,08 mmol), 3-(2-hloropirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol (508 mg, 2,08 mmol) i p-toluensulfonska kiselina monohidrat (400 mg, 2,08 mmol) su rastvoreni u 1,4-dioksanu (10 mL). Reakcija je zagrejana sve do 110 °C i mešana tokom noći 16 sati. Pošto je LCMS pokazao završetak reakcije, zasićeni NaHCO3 vodenastirastvor (20 mL) je dodat, i mešavina je mešana tokom 20 minuta i filtrirana. Filter pogača je oprana sa metil t-butil etrom da bi se dobio sirovi proizvod N-(4-fluoro-5-nitro-2-(trifluorometoksi)fenil)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina (400 mg, 43%).
Korak 5: dobijanje N1-(2-(dimetilamino)etil)-N1-metil-N4-(4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-2- nitro-5-(trifluorometoksi)benzen-1,4-diamina
[0209]
[0210] N-(4-fluoro-5-nitro-2-(trifluorometoksi)fenil)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amin (400 mg, 0,89 mmol), N,N,N-trimetiletilendiamin (180 mg, 1,79 mmol) i trietilamin (1 mL) were dissolved in DMF (5 mL). Reakcija je zagrevana do najviše 110 °C tokom 2 sata. Pošto je LCMS pokazao završetak reakcije, dihlorometan (10 mL) i voda (10 mL) su dodati. Organska faza je oprana tri puta sa vodom, osušena iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirana, i koncentrovana. Ostatak dobijen kao rezultat je prečišćen hromatografijom u svetlećom koloni na silika gelu da bi se dobio N1-(2-(dimetilamino)etil)-N1-metil-N4-(4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-2-nitro-5-(trifluorometoksi)benzen-1,4-diamin (80 mg, 17%).
4
Korak 6: dobijanje N1-(2-(dimetilamino)etil)-N1-metil-N4-(4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il- 5-(trifluorometoksi)benzen-1,2,4-triamina
[0211]
[0212] N1-(2-(dimetilamino)etil)-N1-metil-N4-(4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-2-nitro-5-(trifluorometoksi)benzen-1,4-diamin (80 mg, 0,15 mmol) je rastvoren u metanolu (5 mL), i zatim je dodat Pd / C (10 mg). Reakcija je mešana u atmosferi vodonika sobnojtemperaturi tokom 10 minuta. Pošto je LCMS pokazao završetak reakcije, rastvor reakcije je filtriran, ifiltrat je koncentrovan da bi se dobio N1-(2-(dimetilamino)etil)-N1-metil-N4-(4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il-5-(trifluorometoksi)benzen-1,2,4-triamin (50 mg, 70%) koji je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 7: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2- il)amino)-4-(trifluorometoksi)fenil)akrilamida
[0213]
[0214] N1-(2-(dimetilamino)etil)-N1-metil-N4-(4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il-5-(trifluorometoksi)benzen--1,2,4-triamin (50 mg, 0,24 mmol) i trietilamin (0,2 mL) su rastvoreni u tetrahidrofuranu (10 mL). Rastvor reakcije je ohlađen do -10 do -5 °C. Akriloil hlorid (0,35 mL, 1 M in THF) je dodat lagano u atmosferi azota. Reakcija je mešana na -10 do -5 °C tokom 30 minuta. Po završetku reakcije, dodat je metanol (3 mL), i rastvor reakcije je dalje mešan tokom 10 minuta, zatim je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak dobijen kao rezultat je prečišćen pripremnom tankoslojnom hromatografijom posle čega je usledila hromatografija u koloni sa reverznom fazom da bi se dobio N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-(trifluorometoksi)fenil)akrilamid (19,0 mg, 14%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 16.9, 1.5 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.51 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.95 (s, 6H), 2.82 (s, 3H); MS m/z (ESI): 554.2 [M+H]+.
Primer 14: dobijanje N-(5-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-(4-metilpiperazin-1-il) -4-(trifluorometoksi)fenil)akrilamida
[0215]
[0216] Postupak dobijanja N-(5-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(trifluorometoksi)fenil)akrilamid je bio kao u Primeru 2.
Primer 15: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(6-metoksi-1-metil-1H-indo l- 3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-(trifluorometoksi)fenil)akrilamida
[0217]
[0218] Postupak dobijanja N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol- 3 -il)pirimidin-2-il)amino)-4-(trifluorometoksi)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 4.
Primer 16: dobijanje N-(5-((4-(6-cijano-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-(trifluorometoksi)fenil)akrilamida
[0219]
[0220] Postupak dobijanja N-(5-((4-(6-cijano-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-(trifluorometoksi)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 4.
Primer 17: dobijanje N-(5-((4-(1-ciklopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)- 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-(trifluorometoksi)fenil)akrilamida
[0221]
[0222] Postupak dobijanja N-(5-((4-(1-ciklopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-(trifluorometoksi)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 1.
Primer 18: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-(2-hidroksietil)-1H-indol-3- il)pirimidin-2-il)amino)-4-(trifluorometoksi)fenil)akrilamida
[0223]
[0224] Postupak dobijanja N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-(2-hidroksietil)-1H-indol- 3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-(trifluorometoksi)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 6.
Primer 19: dobijanje N-(5-((4-(1-acetil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-(trifluorometoksi)fenil)akrilamida
[0225]
[0226] Postupak dobijanja N-(5-((4-(1-acetil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-(trifluorometoksi)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 4.
Primer 20: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(6-(dimetilfosforil)-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-(trifluorometoksi)fenil)akrilamida
[0227]
[0228] Postupak dobijanja N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(6-(dimetilfosforil)-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-(trifluorometoksi)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 4.
Primer 21: dobijanje N-(4-(difluorometoksi)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-(N,N- dimetilsulfamoil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida
[0229]
Korak 1: dobijanje 3-(2-((2-(difluorometoksi)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indol-1-sulfonamida
[0230]
[0231] N-(4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-2-(difluorometoksi)-(2-(dimetilamino)etil)-metil-5-nitrofenil-1,4-diamin (100 mg, 0,201 mmol) je rastvoren u 10 mL DMF, i mešavina je ohlađena do 0 °C u ledenoj kupki, posle čega je usledilo dodavanje natrijum hidrida (24 mg, 0,603 mmol). Pošto je reakcija izvedena tokom 10 minuta na 0 °C, dimetilsulfamoil hlorid (35 mg, 0,241 mmol) je dodat ukapavanjem. Reakcija je zagrevana do sobne temperature je mešano tokom 30 minuta. Posle hlađenja, reakcija je dodata sa dihlorometanom i vodom, i ekstrahovana tri puta. Organske faze su kombinovane, oprane sukcesivno sa zasićenim natrijum bikarbonat vodenastim rastvorom, vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušene i koncentrovane da bi se dobio sirovi proizvod koji je dalje prečišćen hromatografijom u svetlećoj koloni na silika gelu da bi se dobio proizvod (95 mg, 78%).
Korak 2: dobijanje 3-(2-((5-amino-2-(difluorometoksi)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indol-1sulfonamida
[0232]
[0233] 3-(2-((2-(difluorometoksi)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4- il)-N,N-dimetil-1H-indol-1-sulfonamid je rastvoren u 5 mL metanola, zatim je dodat Pd / C (15 mg). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika tokom 1 sat. Pošto je LCMS pokazao zavšetak reakcije, reakcija jefiltrirana, i taj filtrat je koncentrovan da bi sedobiosirovproizvod koji je dalje prečišćen hromatografijom u svetlećoj koloni na silika gelu da bi se dobio proizvod (35 mg, 39%).
Korak 3: dobijanje N-(4-(difluorometoksi)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-(N,N-dimetilsulfamoil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida [0234]
[0235] 3-(2-((5-amino-2-(difluorometoksi)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indol-1-sulfonamid (35 mg, 0,061 mmol) i trietilamin (18 mg, 0,183 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom tetrahidrofuranu (30 mL). Rastvor reakcije je mešan na -78 °C tokom 10 minuta. Akriloil hlorid (0,2 mL, 1 M u THF) je dodat polako i ukapavanjem. Reakcija je mešana na ovoj temperaturi tokom 30 minuta. Pošto je LCMS pokazao završetak reakcije, reakcija je ohlađena sa metanolom. Rastvor reakcije je koncentrovan, i ostatak dobijen kao rezultat je prečišćen pripremnom tankoslojnom hromatografijom da bi se dobio proizvod (25 mg, 65%).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.368.18 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33-7.18 (m, 2H), 7.16-6.58 (m, 2H), 6.45 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.96-5.77 (m, 1H), 3.49 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.89 (s, 6H), 2.78 (s, 3H); MS m/z (ESI): 629.2 [M+H]+.
Primer 22: dobijanje N-(5-((4-(6-ciklopropil-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0236]
Korak 1: dobijanje 6-bromo-1-metil-1H-indola
[0237]
[0238] U rastvor 6-bromo-1H-indola (3,00 g, 15,3 mmol) u DMF (30 mL), NaH (60%, 734 mg, 18,4 mmol) je dodat u kupku ledene vode, i mešavina je mešana na ovoj temperaturi tokom 20 minuta. Zatim je rastvor MeI (1,14 mL, 18,4 mmol) u DMF (10 mL) dodat ukapavanjem, i mešavina je mešana na ovoj temperaturi tokom 30 minuta. 100 mL vode je dodato, i rastvor reakcije je ekstrahovan sa EtOAc. EtOAc faza je oprana nekoliko puta sa zasićenim slanim rastvorom, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovana, i prečišćena hromatografijom u koloni (eluent: čistom PE) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 6-bromo-1-metil-1H-indol (2,70 g, 84 %).
Korak 2: dobijanje 6-ciklopropil-1-metil-1H-indola
[0239]
1
[0240] 6-bromo-1-metil-1H-indol (1,44 g, 6,85 mmol) i ciklopropilboronska kiselina (1,18 g, 13,7 mmol) su pomešani u mešovitom rastvaraču toluena (20 mL) i vode (3 mL). Mešavina je prečišćena sa azotom da bi se uklonio kiseonik u atmosferi azota tokom 5 minuta. Zatimsu dodati Pd (OAc) 2 (231 mg, 1,03 mmol) i anhidrovani kalijum fosfat (4,37 g, 20,6 mmol), i mešavina je prečišćena azotom tokm 10 minuta ponovo. Najzad, tricikloheksilfosfin (769 mg, 2,74 mmol) je dodat,i mešavina je prečišćena sa azotom tokom 5 mimuta. U atmosferi azota, rastvor reakcije je mešan tokom noći na 100 °C u uljnoj kupki. Posle hlađenja, organski rastvarač je uklonjen isparavanjem. EtOAc i voda su dodati, i dve faze su odvojene. EtOAc faza je oprana sa zasićenim slanim rastvorom, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovana, i prečišćena hromatografijom u koloni (eluent: čistom PE) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 6-ciklopropil-1-metil-1H-indol (770 mg, 66%).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.46 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 1.01 (m, 2H), 0.80 (m, 2H).
Korak 3: dobijanje 3-(2-hloropirimidin-4-il)-6-ciklopropil-1-metil-1H-indola [0241]
[0242] FeCl3 (864 mg, 5,33 mmol) je dodat u mešoviti rastvor 6-ciklopropil-1-metil-1H-indola (760 mg, 4,44 mmol) i 2,4-dihloropirimidin (674 mg, 4,44 mmol) u etilen glikol dimetil etru (10 mL), i mešavina je mešana tokom noći na 60 °C. Posle hlađenja, velika količina EtOAc i vode su dodati, i dve faze su odvojene. Nerastvorena supstanca je uklonjena kroz celit, i zatim je vodenasta faza uklonjena. Organska faza je oprana sukcesivno sazasićenim natrijum bikarbonat vodenastim rastvoromi zasićenim slanim rastvorom, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovana. Ovaj ostatak dobijen kao rezultat je prečišćen hromatografijom na koloni (eluent: PE : EtOAc = 3: 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (533 mg, 42%). MS m/z (ESI): 284.2 [M+H]+.
Korak 2: dobijanje 4-(6-ciklopropil-1-metil-1H-indol-3-il)-N-(4-fluoro-2-metoksi-5-
2
nitrofenil)pirimidin-2-amina
[0243]
[0244] 3-(2-hloropirimidin-4-il)-6-ciklopropil-1-metil-1H-indol (533 mg, 1,88 mmol), 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilin (350 mg, 1,88 mmol) i TsOH· H2O (429 mg, 2,25 mmol) su pomešani u 2-pentanol (10 mL), i reakcija je izvedena na 125 °C tokom 3 sata. Pošto je mešavina ohlađena i filtrirana, čvrsta supstanca dobijena kao rezultat je rastvorena u CH2Cl2, oprana sa zasićenim natrijum bikarbonat vodenastim rastvorom i zasićenim slanim rastvorom u sledu, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 4-(6-ciklopropil-1-metil-1H-indol-3-il)-N-(4- fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)pirimidin-2-amin (750 mg, 92%). MS m/z (ESI): 434.2 [M+H]<+>.
Korak 5: dobijanje N1-(4-(6-ciklopropil-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-N4-(2-(dimetilamino)etil)- 2-metoksi-N4-metil-5-nitrobenzen-1,4-diamina
[0245]
[0246] 4-(6-ciklopropil-1-metil-1H-indol-3-il)-N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)pirimidin-2-amin (647mg,1.49mmol), N1,N1,N2-trimetiletan-1,2-diamin (229 mg, 2,24 mmol) i DIPEA (0,740 mL, 4,48 mmol) su rastvoreni u DMA (10 mL), i reakcija je izveena na 85 °C tokom 3 sata. Posle hlađenja, voda i EtOAc su dodati, i dve faze su odvojene. Organska faza je oprana nekoliko puta sa zasićenim slanim rastvorom, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova N1-(4-(6-ciklopropil-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-2-metoksi-N4-metil-5-nitrobenzen-1,4-diamin kao sirov proizvod kji je korišćen direktno u sledećem koraku. MS m/z (ESI): 516.3 [M+H]+.
Korak 6: dobijanje N4-(4-(6-ciklopropil-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-N1-(2-(dimetilamino)etil)- 5-metoksi-N1-metilbenzen-1,2,4-triamina
[0247]
[0248] N1-(4-(6-ciklopropil-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-2-metoksi-N4-metil-5-nitrobenzen-1,4-diamin (1,4g, sirov proizvod), redukovano gvožđe praškasto (1,22 g, 21,7 mmol) i amonijum hlorid (100 mg, 1,90 mmol) su pomešani u rastvoru EtOH (30 mL) i vodi (10 mL). Mešavina je zagrevana do refluksa tokom tri sata. Posle hlađenja, velika količinba EtOH je dodata, i nerastvorena supstanca je uklonjena filtracijom kroz celit. EtOH je uklonen pod smanjenim pritiskom. Zatim je vodenasta faza ekstrahovana sa EtOAc, i EtOAc faza je oprana zasićenim slanim rastvorom, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovana, i prečišćena hromatografijom na koloni (eluent: CH2Cl2 → CH2Cl2:MeOH (obuhvata 10% koncentrovanog amonijak) = 17: 1] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova N4-(4-(6-ciklopropil-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N1-metilbenzen-1,2,4-triamin (490 mg, prinos u dva koraka: 68%). MS m/z (ESI): 486.3 [M+H]+.
Korak 7: dobijanje N-(5-((4-(6-ciklopropil-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0249]
[0250] Rastvor akriloil hlorida (22,0 mg, 0,247 mmol) u THF (1 mL) je dodat ukapavajem u rastvor N4-(4-(6-ciklopropil-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N1-metilben- zen-1,2,4-triaminein (80,0mg, 0,164 mmol) i TEA (50,0 mg, 0,492 mmol) u THF (2 mL) u kupki od ledene vode. Po završetku dodavanja, mešavina je
4
mešana na istoj temperaturi tokom 15 minuta. Reaktor je ohlađen sa metanolom, koncentrovan pod smanjenim pritiskom, i prečišćen pripremnom tankoslojnom hromatografijom (CH2Cl2: MeOH: koncentrovan amonijak = 100: 10: 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova N-(5-((4-(6-ciklopropil-1-metil-1H-indol-3- il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida (45 mg, 51%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.1 (br s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.39-6.44 (m, 2H), 5.70 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.89 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.06 (m, 1H), 1.00 (m, 2H), 0.78 (m, 2H); MS m/z (ESI): 540.3 [M+H]+.
Primer 23: dobijanje N-(5-((4-(5-ciklopropil-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0251]
[0252] Postupak dobijanja N-(5-((4-(5-ciklopropil-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio sličan kao u Primeru 22.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.0 (brs, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.36 (m, 2H), 5.63 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.25 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.00 (m, 1H), 0.93 (m, 2H), 0.75 (m, 2H); MS m/z (ESI): 540.4 [M+H]+.
Primer 24: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida
[0253]
[0254] Postupak dobijanja N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 22.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.09 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.36 (m, 2H), 5.63 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.81 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.20 (m, 8H); MS m/z (ESI): 530.2 [M+H]<+>.
Primer 25: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida
[0255]
[0256] Postupak dobijanja N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 22.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.99 (d, J = 29.8 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.50-6.24 (m, 2H), 5.76-5.53 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.94-2.74 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.24 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H); MS m/z (ESI): 530.3 [M+H]<+>.
Primer 26: dobijanje N-(5-((4-(1-ciklopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0257]
[0258] Postupak dobijanja N-(5-((4-(1-ciklopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 22. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.78 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.74-7.55 (m, 2H), 7.18 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 16.8, 10.1 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.80-5.59 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.55-3.34 (m, 1H), 3.02 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.57 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.42 (s, 6H), 1.24-1.17 (m, 2H), 1.14-1.04 (m, 2H); MS m/z (ESI): 526.3 [M+H]<+>.
Primer 27: dobijanje N-(4-metoksi-5-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-(2-oksa-6-aza spiro[3.3]heptan-6-il)fenil)akrilamida
[0259]
[0260] Postupak dobijanja N-(4-metoksi-5-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-(2-oksa-6-aza- spiro[3.3]heptan-6-il)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 22.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.32 (d, J = 26.6 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 20.7, 6.3 Hz, 1H), 8.11-7.97 (m, 1H), 7.48-7.36 (m, 1H), 7.36-7.24 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 25.1, 11.6 Hz, 1H), 6.44-6.30 (m, 1H), 6.24 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.13-6.01 (m, 1H), 5.66 (dd, J = 9.9, 1.5 Hz, 1H), 4.69 (s, 4H), 3.95-3.67 (m, 10H); MS m/z (ESI): 497.2 [M+H]<+>.
Primer 28: dobijanje N-(5-((4-(5,6-difluoro-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0261]
[0262] Postupak dobijanja N-(5-((4-(5,6-difluoro-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-i1)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio sličan kao u Primeru 22. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.06 (s, 1H), 9.83-9.46 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 11.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.11-6.99 (m, 1H), 6.93 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.34 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.72-5.51 (m, 1H), 3.84 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.81 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.92-2.76 (m, 2H), 2.72-2.54 (m, 3H), 2.21 (s, 6H), 1.36-1.07 (m, 2H); MS m/z (ESI): 536.2 [M+H]+.
Primer 29: dobijanje N-(5-((4-(4,6-difluoro-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0263]
[0264] Postupak dobijanja N-(5-((4-(4,6-difluoro-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-i1)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio sličan kao u Primeru 22.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.97 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.53-8.19 (m, 1H), 7.71-7.56 (m, 1H), 7.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.65 (ddd, J = 11.9, 9.7, 2.1 Hz, 1H), 6.42-6.22 (m, 2H), 5.68-5.53 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.94-2.77 (m, 2H), 2.62 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 2.28 (s, 2H), 2.23 (s, 6H); MS m/z (ESI): 536.2 [M+H]+.
Primer 30: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(4,5,6,7-tetrafluoro-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida
[0265]
[0266] Postupak dobijanja N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(4,5,6,7-tetrafluoro-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 22.
Primer 31: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(I,5,6-trimetil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida
[0267]
[0268] Postupak dobijanja N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(1,5,6-trimetil-1H- indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 22.
Primer 32: dobijanje N-(5-((4-(4,6-difluoro-1,7-dimetil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0269]
[0270] Postupak dobijanja N-(5-((4-(4,6-difluoro-1,7-dimetil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 22.
Primer 33: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(5-fluoro-4,6-dimetoksi-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0272] Postupak dobijanja N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(5-fluoro-4,6-dimetoksi-1- meti l-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 22.
Primer 34: dobijanje N-(5-((4-(5,7-difluoro-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)- 2-(( 2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0273]
[0274] Postupak dobijanja N-(5-((4-(5,7-difluoro-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)- 2-((2-( dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 22.
Primer 35: dobijanje N-(5-((4-(4,6-difluoro-5-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0275]
[0276] Postupak dobijanja N-(5-((4-(4,6-difluoro-5-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 22. Primeri 36: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(4,5,6,7-tetrafluoro- 1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida
[0277]
[0278] Postupak dobijanja N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(4,5,6,7-tetrafluoro-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 22.
Primer 37: dobijanje N-(5-((4-(1-ciklopropil-4,6-dimetil-5-(metilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0279]
[0280] Postupak dobijanja N-(5-((4-(1-ciklopropil-4,6-dimetil-5-(metilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 22.
Primer 38: dobijanje N-(5-((4-(1,5-diciklopropil-4,6-difluoro-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0281]
[0282] Postupak dobijanja N-(5-((4-(1,5-diciklopropil-4,6-difluoro-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)- 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 22.
Primer 39: dobijanje N-(5-((4-(1-ciklopropil-5, 7-difluoro-6-(oksetan-3-il)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0283]
[0284] Postupak dobijanja N-(5-((4-(1-ciklopropil-5,7-difluoro-6-(oksetan-3-il)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifeenil)akrilamida je bio kao u Primeru 22.
Primer 40: dobijanje N-(5-((4-(1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0285]
Korak 1: dobijanje 1-(2-hloropirimidin-4-il)-1H-indazola
2
[0287] 2,4-dihloropirimidin (1,18 g, 8 mmol) i DMF (40 mL) su dodati u 100 mL laboratorijske tikvesa jednim grlom. NaH (0,4 g, 10 mmol) je dodat u rastvoru šaržama, i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom pola sata. Posle hlađenja do 0 °C, indazol (1,49 g, 12,6 mmol) je dodat. Reakcija je zagrejana do sobne temperature uzlaganomešanj, i ostavljena da reaguje tokom 4 sata. Reakcija je ohlađena sa vodom, ekstrahovana sa etil acetatom i prečišćena hromatografijom u koloni na silika gelu (PE / EA = 20/1) da bi se dobio proizvod iz naslova 1-(2-hloropirimidin-4-il)-1H-indazol (450 mg, 26%).
Korak 2: dobijanje N-(4-fluoro-2-metoki-5-nitrofenil)-4-(1H-indazol-1-il)pirimidin-2-amina
[0288]
[0289] 1-(2-hloropirimidin-4-il)-1H-indazol (450 mg, 1,96 mmol), 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilin (363 mg, 1,96 mmol), p-toluensulfonska kiselina (336 mg, 1,96 mmol) i 2-pentanol (20 mL) su dodati sukcesivno u 50 mL laboratorijsku bocu sa jednim grlom. Mešavina je mešana na 120 °C tokom 5 sati i koncentrovana da bi se dobila crna mešavina koja je prečišćena hromatografijom u koloni na silika gelu (1% MeOH / DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)-4-(1H-indazol-1-il)pirimidin-2-amin (200 mg, 27%).
Korak 3: dobijanje N1-(4-(1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-2-metoksi-N 4-metil- 5-nitrobenzen-1,4-diamina
[0291] N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)-4-(1H-indazol-1-il)pirimidin-2-amin (200 mg, 0,53 mmol), trimetiletilendiamin (107 mg, 1,05 mmol), DIPEA (203 mg, 1,57 mmol) i DMF (8 mL) su dodati sukcesivno u 50 mL laboratorijske boce sa jednim grlom. Rastvor reakcije je mešan na 100 °C tokom 1 sat, koncentrovan i prečišćen pripremnom tankoslojnom hromatografijom (5% MeOH / DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova N1-(4-(1H-indazol-1-il)pirimidin-2- il)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-2-metoksi-N4-metil-5-nitrobenzen-1,4-diamin (300 mg, 60%).
Korak 4: dobijanje N4-(4-(1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)-N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N 1-metilbenzen-1,2,4-triamina
[0292]
[0293] N1-(4-(1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-2-metoksi-N4-metil-5-nitrobenzen- 1,4-diamin (300 mg, 0,65 mmol), 5% Pd/ C (100 mg) i metanol (50 mL) su dodati sukcesivno u 50 mL laboratorijske boce sa jednim grlom. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sati. Rastvor reakcije je koncentrovan i prečišćen tankoslojnom hromatografijom (5% MeOH / DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova N4-(4-(1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)-N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N1-metilbenzen-1,2,4-triamin (110 mg, 30%).
Korak 5: dobijanje N-(5-((4-(1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0294]
4
[0295] N4-(4-(1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)-N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N1-metilbenzen-1,2,4-triamin (110 mg, 0,25 mmol), DIPEA (109 mg, 0,84 mmol) i THF (30 mL) su dodati u 100 mL laboratorijske boce sa jednim grlom. Posle hlađenja do 0 °C, 0,5 mL akriloil hlorida (1 M u THF) je dodato ukapavanjem, i rastvor reakcije je mešan na 0 °C tokom 2 sata. Reakcija je ohlađena sa metanolom, koncentrovana i prečišćena tankoslojnom hromatografijom (10% MeOH / DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova N-(5-((4-(1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil) amino)-4-metoksifenil)akrilamid (20 mg, 16%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 5.6, 3.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.23 (m, 2H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.42 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 2.79-2.61 (m, 5H), 2.66 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 2.44 (s, 5H); MS m/z (ESI): 487 [M+H]+.
Primer 41: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(4-metoksi-1H-in dazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida
[0296]
[0297] Postupak dobijanja N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(4-metoksi-1H-in- dazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 40. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.53-6.42 (m, 1H), 5.87 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.57 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.81 (s, 3H); MS m/z (ESI): 517.3 [M+H]+.
Primer 42: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(6-metoksi-1H-in dazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida
[0298]
[0299] Postupak dobijanja N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(6-metoksi-1H-in- dazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 40.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.23 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 16.9, 1.2 Hz, 1H), 5.87-5.79 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.54 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.91 (s, 6H), 2.79 (s, 3H); MS m/z (ESI): 517.3 [M+H]+.
Primer 43: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(5-metoksi-1H-in dazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida
[0300]
Korak 1: dobijanje 5-metoksi-1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-1H-indazola
[0301]
[0302] 5-metoksi-1H-indazol (500 mg, 3,38 mmol) je rastvoren u DMF (10 mL). NaH (148 mg, 3,72 mmol) je dodat na 0 °C, i tatim je 4-hloro-2-(metiltio)pirimidin (542 mg, 3,38 mmol) dodat. Posle mešanja na ovoj temperaturi tokom 2 sata, 30 mL vode je dodato. Rastvor reakcije je filtriran, ekstrahovan i osušen da bi se dobio 5-metoksi- 1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-1H-indazol (850 mg, 92%) kao bela čvrsta supstanca.
Korak 2: dobijanje 5-metoksi-1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-1H-indazola
[0303]
[0304] 5-metoksi-1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-1H-indazol (850 mg, 3,125 mmol) je rastvoren u DCM (50 ml), zaim jedoata 3-hloroperoksibenzojeva kiselina (1,68 g, 7,8125 mmol). Mešavina je mešana na 50 °C tokom 3 sata, ekstrahovana sa DCM, i prečišćena hromatografijom u koloni da bi se dobio 5-metoksi-1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-1H-indazole (400 mg, 42%).
Korak 3: dobijanje N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)-4-(5-metoksi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-amina
[0305]
[0306] 5-metoksi-1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-1H-indazol (100 mg, 0,329 mmol), 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilin (73 mg, 0,395 mmol) i p-toluensulfonska kiselina (57 mg, 0,329 mmol) su rastvoreni u 1,4-dioksanu (5 mL). Rastvor reakcije je zagrejana do refluksa tokom noći. Posle hlađenja, dodata je odgovarajuća količina natrijum bikarbonat vodenastog rastvora. Rastvor reakcije je filtriran, ekstrahovan i osušen da bi sedobila čvrsta supstanca sive boje (200 mg) koja je korišćena direktno u sledećem koraku.
Korak 4: N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N4-(4-(5-metoksi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)-N1-metil-2- nitrobenzen-1,4-diamin
[0307]
[0308] N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)-4-(5-metoksi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2 -amin (120 mg, 0,122 Mmol), DIPEA (47 mg, 0,658 mol), trimetiletilendiamin (37 mg, 0,366 mmol) su rastvoreni u DMF (5 mL). Rastvor reakcije je zagrena na 100 °C tokom 1 sat, koncentrovan i prečišćen hromatografijom u koloni da bi se dobilo 30 mg čvrste supstance žute boja koja je korišćena direktno u sledećem koraku.
Korak 5: N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N4-(4-(5-metoksi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)-N1-metil- benzen-1,2,4-triamin
[0309]
[0310] Postupak dobijanja N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N4-(4-(5-metoksi-1H-indazol-1-il)pirimidin -2-il)-N1-metilbenzen-1,2,4-triamina je bio kao u Primeru 40.
Korak 6: N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(5-metoksi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2- il)amino)fenil)akrilamid
[0312] Postupak dobijanja N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(5-metoksi-1H-in- dazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 40. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 2H), 8.31 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.60 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 8.9, 5.9 Hz, 2H), 5.88 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.81 (s, 3H); MS m/z (ESI): 517 [M+H]+.
Primer 44: dobijanje N-(5-((4-(3-ciklopropil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0313]
[0314] Postupak dobijanja N-(5-((4-(3-ciklopropil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino) etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 40. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 17.0, 7.1 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.55 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.81 (s, 3H), 2.39-2.29 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 4H); MS m/z (ESI): 527.3 [M+H]+.
Primer 45: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(4-metoksi-1H-indazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamid
[0316] POstupak dobijanja N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(4-metoksi-1H-indazol-1-il) (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida je bo kao u Primeru 40.
Primer 46: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(6-metoksi-1H-in dazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida
[0317]
[0318] Postupak dobijanja N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(6-metoksi-H-indazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 40.
Primer 47: dobijanje N-(5-((4-(5-ciklopropil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0319]
Korak 1: dobijanje 5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indazola
[0320]
[0321] 5-bromo-1H-indazol (2,0 g, 10 mmol) je rastvoren u DMF (15 mL), i NaH (480 mg, 12 mmol) je dodat na 0 °C. Rastvor reakcije je zagrevan sve do sobne tenerature i mešan tokom 30 minuta, i zatim je ohlađen do 0 °C. Posle 2-(trimetilsilil)etil hipohlorita (2,0 g, 12 mmol) je dodat, rastvor reakcije je mešan tokom 2 sata, ohlađen sa 30 mL vode i ekstrahovan sa metil tert-butil etrom (30 mL X 3). Organska faza je osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod koji je dodatno prečišćen hromatografijom u koloni da bi se dobio 5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indazol (2,0 g, 63%).
Korak 2: dobijanje 5-ciklopropil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indazola
[0322]
[0323] 5-bromo-1-((2-(trimeilsilil)etoksi)metil)-1H-indazol (1,5 g, 4,6 mmol), ciklopropilboronska kiselina (790 mg, 9,2 mmol) i kalijum fosfat (3,0 g, 13,8 mmol) su rastvoreni u mešavini toluena i vode (30/10 ml). Pošto je mešavina bila tri puta sa azotom, paladijum acetat (103 mg, 0,46 mmol) i tricikloheksilfosfin (258 mg, 0,92 mmol) su dodati. Reakcija je mešana na 100 °C tokom 16 sati, ohlađena sa 30 mL vode i ekstrahovana sa etil acetatom (50 mL X 3). Organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod koji je dalje prečišćen hromatografijom u koloni da bi se dobio 5-ciklopropil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indazol (1,2 g, 89%).
Korak 3: dobijanje 5-ciklopropil-1H-indazola
1
[0325] 5-ciklopropil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)-)metil)-1H-indazola (1,2 g, 4,2 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (30 mL). Trifluorosirćetna kiselina (12 mL) je dodata, i rastvor je dostignut na sobnoj temperaturi tokom 2,5 sata, i koncentrovan do suvoće. Sirovi proizvod je rastvoren u mešavini dihlorometana (50 mL) i etilendiamina (18 mL), i mešavina je mešana tokom 1 sat. Posle 30 mL vode je dodato, rastvor reakcije je ekstrahovan sa dihlorometanom (50 mL X 3). Organska faza je osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod koji je dodatno prečišćen hromatografijom u koloni da bi se dobio 5-ciklopropil-1H-indazol (280 mg, 42%).
Koraci 4 do 9: dobijanje N-(5-((4-(5-ciklopropil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0326]
[0327] Postupak dobijanja N-(5-((4-(5-ciklopropil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino) etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 43.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.49 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.49 (dd, J = 16.9, 9.9 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 9.9, 1.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.46 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.69 (s, 3H), 2.00-1.88 (m, 1H), 0.97-0.89 (m, 2H), 0.67-0.59 (m, 2H); MS m/z (ESI): 527.3 [M+H]+.
Primer 48: dobijanje N-(5-((5-hloro-4-(5-metoksi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-
2
il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0328]
[0329] Postupak dobijanja N-(5-((5-hloro-4-(5-metoksi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio sličan Primeru 40.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.20 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.83 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.86 (s, 6H), 2.69 (s, 3H); MS m/z (ESI): 551 [M+H]+.
Primer 49: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(5-metoksi-1H-in dazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida
[0330]
[0331] Postupak dobijanja N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(5-metoksi-1H-indazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 40.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11-8.03 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.12-7.04 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 5.92-5.80 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.32-3.29 (m, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.76 (s, 3H); MS m/z (ESI): 585 [M+H]+.
Primer 50: dobijanje N-(5-((4-(5-cijano-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
Korak 1: dobijanje 1H-indazol-5-karbonitrila
[0333]
[0334] 4-fluoro-3-formilbenzonitril (25 g, 16,78 mmol) je rastvoren u 100 mL hidrazin hidrata (85%). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata i prečišćena hromatografijom u koloni da bi se dobio 1H-indazol-5-karbonitril (2,1 g, 87%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H); MS m/z (ESI): 144 [M+H]+.
Koraci 2 do 6: dobijanje N-(5-((4-(5-cijano-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0335]
[0336] Postupak dobijanja N-(5-((4-(5-cijano-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino) etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 40. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.77-8.68 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.47-8.41 (m, 1H), 8.33 (s,
4
1H), 7.99 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.56 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.80 (s, 3H); MS m/z (ESI): 512 [M+H]+.
Primer 51: dobijanje N-(5-((5-hloro-4-(5-cijano-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetil amino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0337]
[0338]Postupak dobijanja N-(5-((5-hloro-4-(5-cijano-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino) etil)(metil)amino)-4-metioksifenill)akrilamida je bio kao u Primeru 50.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.59-6.37 (m, 2H), 5.96-5.86 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.50 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.32-3.28 (m, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.72 (s, 3H); MS m/z (ESI): 546 [M+H]+.
Primer 52: dobijanje N-(5-((4-(5-cijano-1H-indazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)- 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0339]
[0340] Postupak dobijanja N-(5-((4-(5-cijano-1H-indazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(di metilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 50.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.88 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.75-7.60 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.51 (s, 2H), 5.91 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.91 (s, 6H), 2.75 (s, 3H); MS m/z (ESI): 580 [M+H]+.
Primer 53: dobijanje N-(5-((4-(5,6-dimetoksi-3-metil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(metilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0341]
Korak 1: dobijanje 1-(4,5-dimetoksi-2-nitrofenil)etan-1-ona
[0342]
[0343] 1-(3, 4-dimetoksifenil)etan-1-on (10 g) je bio dodat u sirćetni anhidrid (30 mL). Pošto je rastvor ohlađen do 0 °C, mešavina azotne kiseline (200 mL) i sirćetni anhidrid (10 mL) su dodati ukapavanjem. Po završetku dodaanja, rastvor reakcije je mešan tokom 4 sata, sipan u 1 L ledene vode, filtriran, opran vodom i osušen da bi se dobio 1-(4,5-dimetoksi-2-nitrofenil)etan-1-on (8 g, 67%).
Korak 2: Dobijanje 1-(4,5-dimetoksi-2-aminofenil)etan-1-ona
[0344]
[0345] 1-(4,5-dimetoksi-2-nitrofenil)etan-1-on (8 g) i gvožđe u prahu (mineralno gvožđe) (20 g) su dodati u mešavinu HOAc (70 mL), vode (100 mL) i EtOAc (20 mL). Reakcija je izvedena na 100 °C tokom 2 sata, i pH je podešena do 7 sa natrijum bikarbonat vodenastim rastvorom. Rastvor reakcije je dodat sa 400 mL etil acetata, filtriran, koncentrovano. Ostatak dobijen kao rezultat je rekristalisan iz etil acetat-petroleja etra da bi se dobio 1-(4,5-dimetoksi- 2-aminofenil)etan-1-on (1,37 g, 30%).
Korak 3: dobijanje 1-(2-amino-dimetoksifenil)etan-1-on oksim
[0346]
[0347] 1-(4,5-dimetoksi-2-aminofenil)etan-1-on (800 mg, 4,1mmol), hidroksilamin hidrohlorid (880 mg, 12,3 mmol) i NaOH (1,31 g, 32,8 mmol) su dodati u 6 mL etanol vodenasti rastvor (85%). Rastvor reakcije je zagrejan na 60 °C tokom 1 sat, koncentrovan, ekstrahovan sa etil acetatom i rekristalisan iz etil acetat-petrolej etra da bi se dobio 1-(2-amino-dimetoksifenil)etan-1-on oksim (500 mg, 58%).
Korak 4: dobijanje 5,6-dimetoksi-3-metil-1H-indazola
[0348]
[0349] 1-(2-amino-dimetoksifenil)etan-1-on oksim (450 mg, 2,14 mmol) i trietilamin (432 mg, 4,28 mmol) su dodati u DCM (15 mL), i 0,2 mL metanesulfonil hlorid je dodat ukapavanjem na 0 °C. Mešavina je mešavina je na sobnoj temperature tokom jedan sat, koncentrovana, i prečišćena hromatografiji u koloni da bi se dobio 5,6-dimetoksi- 3-metil-1H-indazol (200 mg, 37%).
Koraci 5 do 10: dobijanje N-(5-((4-(5,6-dimetoksi-3-metil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(metilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0350]
[0351] Postupak dobijanja N-(5-((4-(5,6-dimetoksi-3-metil-1H-indol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio sličan kao u Primeru 40.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.91-7.80 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.32 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.77-3.67 (m, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.67 (s, 2H), 2.41 (s, 3H); MS m/z (ESI): 561[M+1]+.
Primer 54: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(6-metoksi-3-metil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida
[0352]
Korak 1: dobijanje 6-metoksi-3-metil-1H-indazola
[0353]
[0354] 1-(2-fluoro-4-metoksifenil)etan-1-on (2 g, 11,9 mmol) je rastvoren u 5 mL mešavina hidrazin hidrat (85%) i NMP (15 mL). Mešavina je mešana na 120 °C tokom 24 sata i prečišćena hromatografijom u koloni da bi se dobio 6-metoksi-3-metil-1H-indazol (1,5 g, 78%).
Koraci 2 do 7: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(6-metoksi-3-metil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida
[0355]
[0356] Postupak dobijanja N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(6-metoksi-3-metil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 47. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.25-8.13 (m, 1H), 8.11-8.00 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.69-6.56 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.81 (s, 3H), 2.58 (s, 3H); MS m/z (ESI): 531 [M+1]+.
Primer 55: dobijanje N-(5-((4-(6-cijano-3-metil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetil amino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0357]
[0358] Postupak dobijanja N-(5-((4-(6-cijano-3-metil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio sličan kao u Primeru 40.
Primer 56: dobijanje N-(5-((4-(5-cijano-3-metil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetil amino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0359]
[0360] Postupak dobijanja N-(5-((4-(5-cijano-3-metil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio sličan kao u Primeru 40. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67-8.55 (m, 1H), 8.36 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.55 (dd, J= 7.9, 5.9 Hz, 2H), 5.91 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.38 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 2.95 (s, 6H), 2.80 (s, 3H), 2.64 (s, 3H); MS m/z (ESI): 526 [M+H]+.
Primer 57: dobijanje N-(5-((4-(5,6-difluoro-3-metil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0361]
[0362] Postupak dobijanja N-(5-((4-(5,6-difluoro-3-metil-1H-indol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio sličan kao u Primeru 40.
Primer 58: dobijanje N-(5-((4-(5,7-difluoro-3-metil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
1
[0364] Postupak dobijanja N-(5-((4-(5,7-difluoro-3-metil-1H-indol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio sličan kao u Primeru 40.
Primer 59: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(5-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida
[0365]
Korak 1: dobijanje 2-hloro-N-(4-metoksi-2-nitrofenil)pirimidin-4-amina
[0366]
[0367] 2-hloropirimidin-4-amin (518,2 mg, 4 mmol) i DMF (10 mL) je dodato u 100 mL laboratorijska boca sa okruglim dnom. Pod zaštitom N2, mešavina je ohlađena do 0 °C sa kupkom ledene soli, i zatim NaH (295 mg, 8 mmol) je dodat. Posle mešanja tokom 30 minuta, 1-fluoro-4-metoksi-2-nitrobenzen (684,5 mg, 4 mmol) je dodat, i rastvor reakcije je zagrevan lagano do sobne temperature i mešan tokom 1 sat. U ledenoslanoj kupki, 30 mL vode jedodato, i čvrsta supstanca je istaložena. Čvrsta supstanca je filtrirana, ifilter pogača je rastvorena u dihlorometanu. Rastvor je osušen iznad anhidrovanog natrijum
1 1
sulfata i koncentrovan da bi se dobio 2-hloro-N-(4-metoksi-2-nitrofenil)pirimidin-4- amin (1 g, 89%). MS m/z (ESI): 281,0 [M+H]+.
Korak 2: dobijanje N1-(2-hloropirimidin-4-il)-4-metoksibenzen-1,2-diamin
[0368]
[0369] 2-hloro-N-(4-metoksi-2-nitrofenil)pirimidin-4-amin, etanol (15 mL) i voda (5 mL) je dodat u 100 mL laboratorijska boca okruglog dna, posle čega je dodato gvožđe u prahu (1,37 g, 24,5 mmol) i amonijak hlorid (131,5 mg, 2,5 mmol). Reakcija je izvedena na 80 °C tokom 3 sata pre mešavine je filtriran i koncentrovan. Ostatak dobijen kao rezultat je rastvoren u etil acetatu (50 mL), i 30 mL vode je dodat, i tatim su dve faze odvojene. Organske faze su osušene iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo N1-(2-hloropirimidin- 4-il)-4-metoksibenzen-1,2-diamin (676,9 mg, 77%). MS m/z (ESI): 251.1 [M+H]+.
Korak 3: dobijanje 1-(2-hloropirimidin-4-il)-5-metoksi-1H-benzo[d]imidazol [0370]
[0371] N1-(2-hloropirimidin-4-il)-4-metoksibenzen-1,2-diamin (300 mg, 1,2 mmol), etanol (10 mL), i trimetil ortoformat (1,0 g, 9,6 mmol) i p-toluensulfonska kiselina (20 mg, 0,12 mmol) je dodata u 100 mL laboratorijske boce okruglog dna, i reakcija je izvedena na 80 °C za 1 sat. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, rastvor reakcije je koncentrovan, i ostatak dobijen kao rezultat je podvrgnut hromatografija u koloni da bi se dobio 1-(2-
1 2
hloropirimidin-4-il)- 5-metoksi-1H-benzo[d]imidazol (195 mg, 62%).
MS m/z (ESI): 261.1 [M+H]+.
Korak 4: dobijanje N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)-4-(5-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin- 2-amin
[0372]
[0373] 1-(2-hloropirimidin-4-il)-5-metoksi-1H-benzo[d]imidazol (195 mg, 0,75 mmol), 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilin (140 mg, 0,75 mmol), p-toluensulfonska kiselina (129 mg, 0,75 mmol) i 2-pentanol (5 mL) su dodati u 100 mL laboratorijske boce okruglog dna, i reakcija je izvođena na 100 °C tokom 4 sat. Posle hlađenja na sobnoj temperatura, rastvor reakcije je koncentrovan, i ostatak je podvrgnut hromatografiji u koloni da bi se dobio N-(4-fluoro-2- metoksi-5-nitrofenil)-4-(5-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-amin (62 mg, 20%). MS m/z (ESI): 411.1 [M+H]+.
Korak 5: dobijanje N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N4-(4-(5-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-1 -il)pirimidin-2-il)-N1-metil-2-nitrobenzen-1,4-diamin
[0374]
[0375] N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)-4-(5-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-amin (62 mg, 0,15 mmol), N1,N1,N2,N2-tetrametiletan-1,2-diamin (30,6 mg, 0,3 mmol), DIPEA (58 mg, 0,45 mmol) i DMF (5 mL) su dodati u 100 mL laboratorijske boce okruglog dna, i reakcija je izvedena na 80 °C za 1 sat. Posle hlađenja temperatura, rastvor reakcije je koncentrovan. Ostatak dobijen kao rezultat je podvrgnut hromatografiji na koloni da bi
1
se dobilo N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N4-(4-(5-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-1-il) pirimidin-2-il)-N1-metil-2-nitrobenzen-1,4-diamin (40 mg, 54%). MS m/z (ESI): 493.3 [M+H]+.
Korak 6: dobijanje N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N4-(4-(5-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-1 -il)pirimidin--2-il)-N1-metilbenzen-1,2,4-triamin
[0376]
[0377] N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N4-(4-(5-metoksi-1H-benzo[d]imidazol -1-il)pirimidin-2-il)-N1-metil-2-nitrobenzen-1,4-diamin (39,4 mg, 0,08 mmol) i metanol (20 mL) su 100 mL laboratorijske boce okruglog dna, u atmosferi vodonika, rastvor reakcije je doveden u reakciju na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Zatim je rastvor reakcije je filtriran i koncentrovan da bi se dobio N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N4-(4-(5-metoksi-1H-benzo[d] imidazol-1-il) pirimidin-2-il)-N1-metilbenzen-1,2,4-triamin (32 mg, 85%). MS m/z (ESI): 463.1 [M+H]+.
Korak 7: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(5-metoksi-1H-benzo[d] imidazol-1-il)pirimidin-2-il-amino)fenil)akrilamid
[0378]
[0379] N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N4-(4-(5-metoksi-1H-benzo[d]imidazol -1-il)pirimidin-2-il)-N1- metilbenzen-1,2,4-triamin (32 mg, 0,07 mmol) i anhidrovani tetrahidrofuran (20 mL) su dodati u 100 mL laboratorijsku bocu okruglog dna. Pod zaštitom N2, rastvor reakcije jeohlađen do 0 °C u ledenoj slanoj kupki, posle čega je usledilo dodavanje DIPEA (18 mg, 0,14 mmol) i akriloil hlorid (0,2 mL, 0,1 mmol). Reakcija je izvedena na 0 °C tokom 30 minuta i završena dodavanjem 0,5 mL vode, i zatim je
1 4
koncentrovan rastvor reakcije. Ostatak dobijen kao rezultat je podvrgnut hromatografiji u koloni da bi se dobio N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4- metoksi-5-((4-(5-metoksi-1H-benzo [d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamid (10 mg, 28%).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.36 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 2H), 7.39-7.24 (m, 2H), 7.12-6.97 (m, 2H), 6.52 (qd, J= 17.0, 5.8 Hz, 2H), 5.86 (dd, J= 9.7, 1.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.51 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.90 (d, J = 5.1 Hz, 6H), 2.75 (s, 3H); MS m/z (ESI): 517.2 [M+H]<+>.
Primer 60: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(6-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il-amino)fenil)akrilamid
[0380]
[0381] Postupak dobijanja N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(6-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 59.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.21 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.57 (dd, J= 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.44 (dd, J= 16.9, 1.6 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 10.1, 1.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.50 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.74 (s, 3H); MS m/z (ESI): 517.3 [M+H]<+>.
Primer 61: dobijanje N-(5-((4-(5-cijano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidm-2-il)amino)-2-((2-(dimetil amino)etil)(metil)amino)-4-metoksienil)akrilamid
[0382]
1
[0383] Postupak dobijanja N-(5-((4-(5-cijano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamid je bio kao u Primeru 59.
Primer 62: dobijanje N-(5-((4-(6-cijano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetil amino)etil)(metil)amino)-4-metoksifnil)akrilamida
[0384]
[0385] Postupak dobijanja N-(5-((4-(6-cijano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 59.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.19 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.52 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.59 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.3,1.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.53 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.77 (s, 3H); MS m/z (ESI): 512,2 [M+H]<+>.
Primer 63: dobijanje N-(5-((5-hloro-4-(5-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-( (2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0386]
[0387] Postupak dobijanja N-(5-((5-hloro-4-(5-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)- 2-((2-( dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u
1
Primeru 59.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.25 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.08 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.47-6.41 (m, 2H), 5.85 (dd, J = 7.8, 3.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.49 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.86 (s, 6H), 2.71 (s, 3H); MS m/z (ESI): 551.2 [M+H]<+>.
Primer 64: dobijanje N-(5-((5-hloro-4-(6-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)- 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0388]
[0389] Postupak dobijanja N-(5-((5-hloro-4-(6-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)- 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 59.
Primer 65: dobijanje N-(5-((5-hloro-4-(5-cijano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)- 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0390]
[0391] Postupak dobijanja N-(5-((5-hloro-4-(5-cijano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)- 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 59.
Primer 66: dobijanje N-(5-((5-hloro-4-(6-cijano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)- 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0392]
1
[0393] Postupak dobijanja N-(5-((5-hloro-4-(6-cijano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)- 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 59.
Primer 67: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(5-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida
[0394]
[0395] POstupak dobijanja N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(5-metoksi-1H-benzo [d]imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 59.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.43 (s, 2H), 5.84 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.49 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.29 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 2.85 (s, 6H), 2.71 (s, 3H); MS m/z (ESI): 585.3 [M+H]<+>.
Primer 68: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(6-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)akrilamida
[0396]
1
[0397] Postupak dobijanja N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(6-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 59.
Primer 69: dobijanje N-(5-((4-(5-cijano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0398]
[0399] Postupak dobijanja N-(5-((4-(5-cijano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 59.
Primer 70: dobijanje N-(5-((4-(6-cijano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0400]
[0401] Postupak dobijanja N-(5-((4-(6-cijano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 59.
Primer 71: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(5-metoksi-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida
1
[0403] Postupak dobijanja N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(5-metoksi-2-metil-1H-benzo[d]imdazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 59.
Primer 72: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(6-metoksi-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida
[0404]
[0405] Postupak dobijanja N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(6-metoksi-2-metil-1H-benzo[d]imidol-1-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 59.
Primer 73: dobijanje N-(5-((4-(5-cijano-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)- 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0406]
[0407] Postupak dobijanja N-(5-((4-(5-cijano-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(Dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 59.
11
Primer 74: dobijanje N-(5-((4-(6-cijano-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-l-il)pirimidin-2-il)amino)- 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0408]
[0409] Postupak dobijanja N-(5-((4-(6-cijano-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 59.
Primer 75: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(5-metoksi-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida
[0410]
[0411] Postupak dobijanja N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(5-metoksi-2-metil-1H-benzo[d]imidol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 59.
Primer 76: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(2-metil-5-trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida [0412]
[0413] Postupak dobijanja N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(2-metil-5-(trifluoro metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 59.
Primer 77: dobijanje N-(5-((4-(6-cijano-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0414]
[0415] Postupak dobijanja N-(5-((4-(6-cijano-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-il)amino) -2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 59.
Primer 78: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(2-metil-5-(trifluorometoksi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida
[0416]
[0417] Postupak dobijanja N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(2-metil-5-(trifluoro metoksi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil) akrilamida je bio kao u Primeru 59.
Primer 79: dobijanje N-(5-((4-(5-ciklopropil-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0419] Postupak dobijanja N-(5-((4-(5-ciklopropil-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)- 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 59.
Primer 80: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(2-metil-6-trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida [0420]
[0421] Postupak dobijanja N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(2-metil-6-(trifluoro metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 59.
Primer 81: dobijanje N-(5-((4-(2-ciklopropil-5-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0422]
[0423] Postupak dobijanja N-(5-((4-(2-ciklopropil-5-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)- 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je
11
bio kao u Primeru 59.
Primer 82: dobijanje N-(5-((4-(2-ciklopropil-5-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0424]
[0425] Postupak dobijanja N-(5-((4-(2-ciklopropil-5-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akril amida je bio kao u Primeru 59.
Primer 83: dobijanje N-(5-((4-(5-cijano-2-ciklopropil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0426]
[0427] Postupak dobijanja N-(5-((4-(5-cijano-2-ciklopropil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)- 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 59.
Primer 84: dobijanje N-(5-((5-hloro-4-(5-cijano-2-ciklopropil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0429] Postupak dobijanja N-(5-((5-hloro-4-(5-cijano-2-ciklopropil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 59.
Primer 85: dobijanje N-(5-((4-(2-ciklopropil-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2- il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0430]
[0431] Postupak dobijanja N-(5-((4-(2-ciklopropil-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 59.
Primer 86: dobijanje N-(5-((4-(2-ciklopropil-6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0432]
[0433] Postupak dobijanja N-(5-((4-(2-ciklopropil-6-(frifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-
11
2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 59.
Primer 87: dobijanje N-(5-((5-hloro-4-(2-ciklopropil-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil) akrilamida
[0434]
[0435] Postupak dobijanja N-(5-((5-hloro-4-(2-ciklopropil-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 59.
Primer 88: dobijanje N-(5-((4-(2-ciklopropil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0436]
[0437] Postupak dobijanja N-(5-((4-(2-ciklopropil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)- 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 59.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.3 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.46 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (m, 3H), 6.96 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.45 (m, 2H), 5.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.36 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.04 (m, 2H), 0.87 (m, 2H); MS m/z (ESI): 527,2 [M+H]<+>.
Primer 89: dobijanje N-(5-((4-(5,7-difluoro-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-
11
2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0438]
[0439] Postupak dobijanja N-(5-((4-(5,7-difluoro-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 22.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.2 (br s, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.41 (m, 2H), 5.70 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.22 (m, 8H);
MS m/z (ESI): 527.3 [M+H]<+>.
Primer 90: dobijanje N-(5-((4-(4,5-difluoro-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetIlamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0440]
[0441] Postupak dobijanja N-(5-((4-(4,5-difluoro-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 22.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.20 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.29 (dd, J = 17.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.46 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.31 (m, 6H); MS m/z (ESI): 536.2 [M+H]<+>.
Primer 91: dobijanje N-(5-((4-(7-ciklopropil-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
11
[0443] Postupak dobijanja N-(5-((4-(7-ciklopropil-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio sličan kao u Primeru 22.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.08 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.44 (m, 2H), 5.71 (m, 1H), 4.45(s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.91 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H),2.46 (m, 1H),2.28 (m, 8H),1.01 (m, 2H),0.90 (m, 2H); MS m/z (ESI): 540.2 [M+H]<+>.
Primer 92: N-(5-((4-(7-ciklopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino )etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0444]
[0445] Postupak dobijanja N-(5-((4-(7-ciklopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 22.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.27 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 80 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.71-6.50 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.82-5.58 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.08-2.83 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.39-2.20 (m, 8H), 2.16 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 0.96-0.73 (m, 2H), 0.73-0.55 (m, 2H); MS m/z (ESI): 526,7 [M+H]<+>.
Primer 93: dobijanje N-(5-((4-(1-ciklopropil-6-metoksi-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
11
[0447] Postupak dobijanja N-(5-((4-(1-ciklopropil-6-metoksi-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)- 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio sličan kao u Primeru 22.
[0448] TFA so iz N-(5-((4-(1-ciklopropil-6-metoksi-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.41 (s, 1H), 8.15 (br, 1H), 7.98 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.40 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.50 (m, 2H), 5.87 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.55 (m, 3H), 3.35 (m, 2H),2.92 (s, 6H), 2.80 (s, 3H), 1.22 (m, 2H), 0.90 (m, 2H); MS m/z (ESI): 556,2 [M+H]<+>.
Primer 94: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(7-metoksi-1H-in dazol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida
[0449]
[0450] Postupak dobijanja N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(7-metoksi-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 22.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.40 (s, 1H), 8.03 (d, J = 6.8Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.77 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.51 (m, 2H), 5.87 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.92 (m, 6H), 2.80 (s, 3H); MS m/z (ESI): 516.2 [M+H]<+>.
11
Primer 95: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(6-etinil-1-metil-1H-indol -3- il)pirimidi-2-il)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0451]
Korak 1: dobijanje 6-jodo-1H-indola
[0452]
[0453] NaI (4,59, 30,6 mmol), CuI (290 mg, 1,53 mmol) i N,N’-dimetiletilendiamina (0,35 mL) su dodati u rastvor 6-bromo-1H-indola (3,00 g, 15,3 mmol) u dioksanu (30 mL) na sobnoj temperaturi. Mešavina je prečišćena sa azotom da bi se uklonio kiseonik tokom 5 minuta. Mešavina je mešana na 110 °C u uljnoj kupki tokom noći u atmosferi azota. Posle hlađenja, organski rastvarač je uklonjen koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. EtOAc i voda su dodati, i dve faze su odvojene. EtOAc faza je oprana sa zasićenim slanim rastvorom, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovana, i prečišćena hromatografijom u koloni (eluent: čistom PE) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 6-jodo-1H-indol (2,1 mg, 57%).
MS m/z (ESI): 244.0[M+H]<+>.
Korak 2: dobijanje 6-jodo-1-metil-1H-indola
[0454]
[0455] U kupki ledene vode, NaH (60%, 734 mg, 18,4 mmol) je dodat u rastvor 6-jodo-lH-indola (2,00 g, 8,23 mmol) u DMF (30 mL). Mešavina je mešana tokom 20 minuta na ovoj temperaturi, posle čega je usledilo dodavanje rastvora MeI (1,14 mL, 18,4 mmol) u DMF (10 mL), i dalje je mešanao na ovoj temperaturi tokom 30 minuta. Oko 100 mL vode je
12
dodato, i rastvor reakcije je ekstrahovan sa EtOAc. EtOAc faza je oprana nekoliko puta sa zasićenim slanim rastvorom, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovana, i prečišćena hromatografijom u koloni (eluent: čistom PE) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 6-jodo-1-metil-1H-indol (1,98 g, 94 %).
MS m/z (ESI): 258.1[M+H]<+>.
Korak 3: dobijanje 3-(2-hloropirimidin-4-il)-6-jodo-1-metil-1H-indola
[0456]
[0457] FeCl3 (441 mg, 2,72 mmol) je dodat u rastvor 6-jodo-1-metil-1H-indola (700 mg, 2,72 mmol) i 2,4- dihloropirimidina (405 mg, 2,72 mmol) u etilen glikol dimetil etru (10 mL). Mešavina je mešana na 60 °C tokom noći. Posle hlađenja, velika količina EtOAc i vode su dodati, i dve faze su odvojene. Nerastvorena supstanca je uklonjena kroz celit, i vodenasta faza je uklonjena. Organska faza je prana sukcesivno sa zasićenimnatrijum bikarbonat vodenastim rastvorom, i zasićenim slanim rastvorom, i osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovana i prečišćena hromatografijom u koloni (eluent: EtOAc = 3: 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 3-(2-hloro- pirimidin-4-il)-6-jodo-1-metil-1H-indola (533 mg, 53%). MS m/z (ESI): 370.59[M+H]<+>.
Korak 4: dobijanje N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)-4-(6-jodo-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin -2-amina
[0458]
[0459] 3-(2-hloropirimidin-4-il)-6-jodo-1-metil-1H-indola (283 mg, 0,765 mmol), 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina (142 mg, 0,765 mmol) i TsOH. H2O (175 mg, 0,918 mmol) su pomešani u 2-pentanol (10 mL), i reakcija je izvedena na 125 °C tokom 3 sata. Pošto je mešavina ohlađena i filtrirana, čvrsta supstanca dobijena kao rezultat je rastvorena u CH2Cl2. Zatim je rastvor opran sukcesivno sa zasićenim natrijum bikarbonat vodenastim rastvorom i zasićenim slanim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)- 4-(6-jodo-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amin (350 mg, 88%). MS m/z (ESI): 520.2[M+H]<+>.
Korak 5: dobijanje N1-(2-(dimetilamino)etil)-N4-(4-(6-jodo-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il) -5-metoksi-N1-metil-2-nitrobenzen-1,4-diamina
[0460]
[0461] N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)-4-(6-jodo-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amin (100 mg, 0,192 mmol ), N1,N1,N2-trimetiletan-1,2-diamin (39 mg, 0,385 mmol) i DIPEA (42 mg, 0,385 mmol) su rastvoreni u DMA (10 mL), i reakcija je izvedena na 85 °C tokom 3 sata. Posle hlađenja, EtOAc i voda su dodati, i dve faze su odvojene. Organska faza je oprana nekoliko puta sa zasićenim slanim rastvorom, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovana da bi se dobilo 105 mg sirovog jedinjenja iz naslova N1-(2-(dimetilamino)etil)-N4-(4-(6-jodo-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-5-metoksi-N1-metil-2-nitrobenzen-1,4-diamina koji je korišćen direktno za sledeći korak.
MS m/z (ESI): 602.4[M+H]+.
Korak 6: dobijanje N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N1-metil-N4-(4-(1-metil-6-((trimetilsilil)etinil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-2-nitrobenzen-1,4-diamina
[0462]
[0463] N1-(2-(dimetilamino)etil)-N4-(4-(6-jodo-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-5-metoksi-N1-metil-2-nitrobenzen-1,4-diamina (100 mg, 0,166 mmol), (trimetilsilil)acetilen (48 mg, 0,498 mmol) i trietilamin (51 mg, 0,498 mmol) su pomešani u mešavini THF (10 mL) i DMF (5 mL), posle čega je usledilo dodavanje CuI (16 mg, 0,083 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (40 mg, 0,041 mmol). Posle prečišćavanja tri puta sa azotom, rastvor reakcije je zagrejan do 70 °C tokom noći u uljnoj kupki. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, i vodenasta faza je ekstrahovana sa EtOAc (40 mL). EtOAc faza je oprana zasićenim slanim rastvorom, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovana, i prečišćena hromatografijom na koloni [eluent: CH2Cl2 → CH2Cl2: MeOH = 20: 1] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N1-metil-N4-(4-(1-metil-6-((trimetilsilil)etinil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-2-nitrobenzen-1,4-diamin (65 mg, 68%). MS m/z (ESI): 572.7 [M+H]+.
Korak 7: dobijanje N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N1-metil-N4-(4-(1-metil-6-((trimetilsilil)etinil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-1,2,4-triamina
[0464]
[0465] N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N1-metil-N4-(4-(1-metil-6-((trimetilsilil)etinil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-2-nitrobenzen-1,4-diamin (200 mg, 0,35 mmol), redukovano praškasto gvožđe (mineralno gvožđe) (136 mg, 2,45 mmol) i amonijak hlorid (20,6 mg, 0,386 mmol) su pomešani u mešavini EtOH (30 mL) i vode (10 mL), i mešavina je zagrevana dorefluksa tokom tri sata. Posle hlađenja, velika količinba EtOH je dodata, i nerastvorena supstanca je uklonjena filtracijom kroz celit. EtOH je uklonjena pod smanjenim pritiskom, i vodenasta faza je ekstrahovana sa EtOAc. EtOAc faza je oprana zasićenim slanim rastvorom, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovana, i prečišćena hromatografijom u stubu (eluent: CH2Cl2→CH2Cl2:MeOH (obuhvata 10% koncentrovani amonijak) = 17: 1] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N1-metil-N4-(4-(1-metil- 6-((trimetilsilil)etinil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)benzen-1,2,4-triamin (166 mg, 88%). MS m/z (ESI): 542.3 [M+H]<+>.
Korak 8: dobijanje N1-(2-(dimetilamino)etil)-N4-(4-(6-etinil-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2 -il)-5- metoksi-N1-metilbenzen-1,2,4-triamina
12
[0467] N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N1-metil-N4-(4-(1-metil-6-((trimetilsilil)etinil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)benzen-1,2,4-triamin (90 mg, 0,166 mmol) je rastvoren u mešavini THF (10 mL) i MeOH (10 mL), zatim je dodat kalijum karbonat (69 mg, 0,50 mmol). Rastvor reakcije je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, i voda i EtOAc su dodati, i dve faze su odvojene. Organska faza je oprana nekoliko puta sa zasićenim slanim rastvorom, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova N1-(2-(dimetilamino)etil)-N4-(4-(6-etinil-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-5-metoksi-N1-metilbenzen-1,2,4-triamina (71 mg, 91%). MS m/z (ESI): 470.26 [M+H]<+>.
Korak 9: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(6-etinil-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-(metoksifenil)akrilamid
[0468]
[0469] Rastvor akriloil hlorida (22,0 mg, 0,247 mmol) u THF (1 mL) je dodat ukapavanjem u rastvor N1-(2-(dimetilamino)etil)-N4-(4-(6-etinil-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il) -5-metoksi-N1-metilbenzen-1,2,4-triamina (80 mg, 0,169 mmol) i TEA (50 mg, 0,492 mmol) u THF (2 mL) u kupki ledene vode. Po završetku dodavanja, mešavina je mešana tokom 15 minuta na ovoj temperaturi. Reakcija je ohlađena metanolom. Rastvor reakcije je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, i prečišćen pripremnom tankoslojnom hromatografijom (CH2Cl2: MeOH: koncentrovan amonijak = 100: 10: 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(6-etinil-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksifenil)akrilamid (45 mg, 51%).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.03 (s, 1H), 9.74 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.37 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 5.81-5.57 (m, 1H), 3.89 (d, J = 13.0 Hz, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.02 (s, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.24 (m, 8H); MS m/z (ESI): 524,6 [M+H]<+>.
Primer 96: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(1-metil-6-vinil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida
[0470]
[0471] Postupak dobijanja N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(1-metil-6-vinil-1H -indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida je bio sličan Primeru 95.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (s, 1H), 9.76 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 4.3, 2.8 Hz, 2H), 7.11 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 6.80 (dd, J= 17.5, 10.9 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.38 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 5.90-5.52 (m, 2H), 5.19-5.06 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.88 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.28 (m, 8H); MS m/z (ESI): 526.6 [M+H]<+>.
Primer 97: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(6-metoksi-1H-in dazol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida
[0472]
[0473] Postupak dobijanja N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(6-metoksi-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 22.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.29 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.70 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.79-6.60 (m, 3H),
12
6.43 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 5.62 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.84 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.21 (m, 8H); MS m/z (ESI): 516.6[M+H]<+>.
Primer 98: dobijanje N-(5-((5-hloro-4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)- 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0474]
Korak 1: dobijanje 6-metoksi-1-metil-1H-indola
[0475]
[0476] 6-metoksi-1H-indol (500 mg, 3,4 mmol) je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (16 mL). Rastvor je ohlađen u ledenoj kupki, i natrijum hidrid (320 mg, 6,8 mmol) je dodat. Pošto je rastvor reakcije mešan tokom 15 minuta, metil jodid (0,25 mL, 3,7 mmol) je dodat ukapavanjem. Rastvor reakcije je zagrevan do sobne temperature prirodno i mešan tokom 2 sata, i zatim je ohlađen zasićenim amonijak hlorid vodenastim rastvorom (20 mL) i ekstrahovan sa etil acetatom (30 mL X 3). Organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod koji je dalje prečišćen hromatografijom u koloni da bi se dobio 6-metoksi-1-metil-1H-indol (480 mg, 88%).
Korak 2: dobijanje 3-(2,5-dihloropirimidin-4-il)-6-metoksi-1-metil-1H-indola
[0477]
12
[0478] 6-metoksi-1-metil-1H-indol (480mg, 3,0mmol) i 2,4,5-trihloropirimidin (660 mg, 3,6 mmol) su rastvoreni u etilen glikol dimetil etru (20 mL). Reakcija je zagrevana do najviše 80 °C tokom 20 minuta, i anhidrovani aluminijum hlorid (720 mg, 5,4 mmol) je dodat. Reakcija je mešana tokom 1 sat u atmosferi azota. Reakcija je ohlađena sa mešavinom ledene vode (oko 50 mL), i mešavina je ekstrahovana sa metil tert-butil etrom (20 mL X 3). Organske faze su kombinovane, osušene iznad magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobiosirovi proizvod 3-(2,5-dihloropirimidin-4-il)-6-metoksi-1-metil-1H-indol (320 mg, 30% ) koji je korišćen direktno u sledećem koraku.
Koraci 3 do 6: dobijanje N-(5-((5-hloro-4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)- 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0479]
[0480] Postupak dobijanja N-(5-((5-hloro-4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 22.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.29-8.21 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.49-6.44 (m, 2H), 5.84 (dd, J = 7.7, 4.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.86 (d, J = 10.8 Hz, 6H), 3.53 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.33-3.31 (m, 2H), 2.91 (s, 6H), 2.76 (s, 3H); MS m/z (ESI): 564,3 [M+1]<+>.
Primer 99: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida
12
Korak 1: dobijanje 6-metoksi-1-metil-1H-indola
[0482]
[0483] Početni materijal 6-metoksi-1H-indazola (1 g, 6,793 mmol) je rastvoren u DMF (20 mL), i ta mešavina je ohlađena do 00 °C, i zatim je dodat NaH (815 mg, 20,38 mmol). Rastvor reakcije je mešan na 0 °C tokom deset minuta. Jodometan (1,447 g, 10,19 mmol) je zatim dodat u taj reakcioni sistem. Reakcija je zagrevana do sobne temperature i mešana tokom 1 sat. Rastvor reakcije je sipan u ledenu vodu, i ekstrahovan sa etil acetatom. Organske faze su kombinovane, oprane sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušene iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane, i koncentrovane da bi se dobio proizvod koji je dalje prečišćen na silika gelu u svetlećoj koloni da bi se dobio proizvod 6-metoksi-1-metil-1H-indol (850 mg, 77,3%).
Korak 2: Dobijanje 3-(2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-6-metoksi-1-metil-1H-indola
[0484]
[0485] Početni materijal 6-metoksi-1-metil-1H-indol (850 mg, 5,27 mmol), 2,4-dihloro-5-(trifluorometil)pirimidin (1,26 g, 5,8 mmol) i aluminijum trihlorid (1,05 g, 7,91 mmol) su rastvoreni u DME (30 mL), i reakcija je mešana tokom noći na 70 °C. Pošto je reakcija završena, rastvor reakcije je sipan u ledenu vodui ekstrahovan tri puta sa metil tert-butil etrom. Organske faze su kombinovane, oprane sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušene iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane, i isparavane da bi se dobio sirov proizvod koji je dalje prečišćen na silika gelu u svetlećoj koloni da bi se dobio proizvod 3-
12
(2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-6-metoksi-1-metil-1H-indol (700 mg, 39%).
Korak 3: dobijanje N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)-4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina
[0486]
[0487] 3-(2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-6-metoksi-1-metil-1H-indol (700 mg, 2,05 mmol), početni materijal 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilin (419 mg, 2,25 mmol) i ptoluensulfonska kiselina monohidrat (390 mg, 2,05 mmol) su rastvoreni u 2-pentanol (10 mL). Reakcija je zagrejana do 120 °C i reagovana tokom tokom noći. Pošto je LCMS pokazala završetak reakcije, reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature prirodno, i istaložena je tamna čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je filtrirana i filter pogača jeoprana sa metanolom (1 mL) i metil tert-butil etrom (1 mL) da bi se dobio proizvod N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)-4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amin (600 mg, 60%)
Korak 4: dobijanje N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N4-(4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il )-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-N1-metil-2-nitrobenzen-1,4-diamina
[0488]
[0489] N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)-4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- amin (100 mg, 0,204 mmol) je rastvoren u DMF (5 mL). Zatim su dodati trietilamin (31 mg, 0,305 mmol) i N1,N1,N2- trimetiletan-1,2-diamin (42 mg, 0,407 mmol). Reakcija je zagrejana do 120 °C mikrotalasno tokom 30 minuta. Pošto je LCMS pokazao završetak reakcije, rastvor reakcije je koncentrovan do sušenja da bi se
12
dobio sirovi proizvod koji je dalje prečišćen pripremnom tankoslojnom hromatografijom da bi se dobio proizvod N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N4-(4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5 -(trifluorometil)pirimidin-2-il)-N1-metil-2-nitrobenzen-1,4-diamin (90 mg, 77%).
Korak 5: dobijanje N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N4-(4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il )-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-N1-metilbenzen-1,2,4-triamina
[0490]
[0491] N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N4-(4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-N1-metil-2-nitrobenzen-1,4-diamin (90 mg, 0,157 mmol) je rastvoren u 10 mL metanola, i Pd / C (15 mg) je dodato. Mešavina je mešana u atmosferi vodonika na 24 °C tokom 1 sata. Pošto je LCMS pokazao završetak reakcije, reakcioni rastvor je filtriran, i filtrat je koncentrovan. Ostatak dobijen kao rezultat je prečišćen hromatografski u svetlećoj koloni na silika gelu da bi se dobilo 80 mg sirovog proizvoda N1-(2-(dimetilamino)etil)- 5-metoksi-N4-(4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5 -(trifluorometil)pirimidin-2-il)-N1-metilbenzen-1,2,4-triamina.
Korak 6: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida
[0492]
[0493] N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N4-(4-(6-metoksi-1-meti-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-N1-metilbenzen-1,2,4-triamina (80 mg, 0,147 mmol) i trietilamin (45 mg, 0,442 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 mL). Rastvor reakcije je mešan na -78 °C tokom 10 minuta, i zatim je akriloil hlorid (0,4 mL, 1 M u THF) je dodat polako i ukapavanjem. Reakcija je mešana 30 minuta u suvoj ledenoj
1
kupki. Pošto je LCMS pokazao završetak reakcije, reakcija je ohlađena sa metanolom. Rastvor reakcije, je koncentrovan, i ostatak dobijen kao rezultat je prečišćen pripremnom tankoslojnom hromatografijom da bi se dobio proizvod N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamid (20 mg, 25%).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.02-6.95 (m, 2H), 6.78 (dd, J= 8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.46-6.34 (m, 2H), 5.83 (dd, J= 8.3, 3.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (d, J= 8.4 Hz, 6H), 3.51 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.30 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.88 (s, 6H), 2.72 (s, 3H); MS m/z (ESI): 598,4 [M+H]<+>.
Primer 100: dobijanje N-(5-((5-hloro-4-(1-ciklopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0494]
[0495] Postupak dobijanja N-(5-((5-hloro-4-(1-ciklopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 98.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 10.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.45 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 5.88-5.80 (m, 1H), 3.99 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 3.52 (dt, J= 7.1, 3.7 Hz, 3H), 3.32-3.29 (m, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.73 (s, 3H), 1.20 (dt, J = 7.2, 3.6 Hz, 2H), 1.08-1.00 (m, 2H); MS m/z (ESI): 560.3 [M+H]<+>.
Primer 101: dobijanje N-(5-((4-(1-ciklopropil-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0496]
1 1
[0497] Postupak dobijanja N-(5-((4-(1-ciklopropil-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamid je bio kao u Primeru 98.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.68 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.44 (dt, J= 14.3, 7.1 Hz, 2H), 5.85 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.60-3.44 (m, 3H), 3.29 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.71 (s, 3H), 1.25-1.18 (m, 2H), 1.06-0.98 (m, 2H); MS m/z (ESI): 594.3 [M+H]<+>.
Primer 102: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-(N,N-dimetilsulfamoil)-1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0498]
Korak 1: dobijanje 3-(2-hloropirimidin-4-il)-1H-indola
[0499]
[0500] 3-(2-hloropirimidin-4-il)-1H-indol (1 g, 4,37 mmol), 2-(difluorometoksi)-4-fluoro-5-nitroanilin (810 mg, 4,37 mmol) i p-toluensulfonska kiselina (750 mg, 4,37 mmol) su rastvoreni u 2-pentanolu (40 mL), i zatim je rastvor reakcije zagrejan na 110 °C tokom 3 sata. Pošto je LCMS pokazao završetak reakcije, reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature prirodno, i istaložena je tamna čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je filtrirana, i filter pogača je oprana metanolom i metil tert-butil etrom da bi se dobio 3-(2-hloropirimidin-4-il)-1H-indol (1,3 g, 79%).
Korak 2: dobijanje N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina
1 2
[0502] 3-(2-hloropirimidin-4-il)-1H-indol (500 mg, 2,177 mmol), početni material 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilin (445 mg, 2,394 mmol) i p-toluensulfonska kiselina monohidrat (414 mg, 2,177 mmol) su rastvoreni u 2- pentanolu (20 mL). Reakcija je zagrejana do 120 °C tokom noći. Pošto je LCMS pokazala završetak reakcije, reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature prirodno, i istaložena je tamna čvrsta supstanca. Čvrsta susptanca je filtrirana, i filter pogača je oprana metanolom (1 mL) i metil tert-butil etrom (1 mL) da bi se dobio proizvod N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-amin (180 mg, 22%).
Korak 3: dobijanje N1-(4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-2-metoksi-N4-metil-5- nitrobenzen-1,4-diamina
[0503]
[0504] N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-amin (178 mg, 0,469 mmol) je rastvoren u DMF (2 mL), posle čega je usledilo dodavanje trietilamina (142 mg, 1,41 mmol) i trimetiletilendiamina (144 mg, 1,41 mmol). Reakcija je zagrejana do 120 °C mikrotalasno, i ostavljena je zatim da reaguje tokom 30 minuta. Pošto je LCMS pokazao završetak reakcije, reakcioni rastvor je koncentrovan da se osuši da bi se dobio sirovi proizvod koji je dalje prečišćen pripremnom tankoslojnom hromatografijom da bi se dobio proizvod N1-(4-(1H-indol-3-il)pirimidin- 2-il)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-2-metoksi-N4-metil-5-nitrobenzen-1,4-diamin (217 mg, 100%).
Korak 4: dobijanje 3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino) 2-metoksi-5-nitrofenil)amino)pirimi- din-4-il)-N,N-dimetil-1H-indol-1-sulfon amida
1
[0506] N1-(4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-2-metoksi-N 4-metil-5-nitrobenzen-1,4-diamin (217 mg, 0,47 mmol) je rastvoren u DMF (10 mL), i mešavina je ohlađena do 0 °C u ledenoj kupki, zatim je dodat NaH (56 mg, 1,41 mmol). Pošto je reakcija izvedena na 0 °C tokom 10 minuta, dimetilsulfamoil hlorid (74 mg, 0,52 mmol) je dodat ukapavanjem. Reakcioni rastvor je zagrejan do sobne temperature i mešan tokom 30 minuta. Pošto je reakcija ohlađena, dihlorometan i voda su dodati. Rastvor reakcije je ekstrahovan tri puta. Organske faze su kombinovane, oprane sa zasićenim natrijum bikarbonat, vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušene i koncentrovane da bi se dobio sirovi proizvod koji je dalje prečišćen hromatografijom u svetlećoj koloni na silika gelu da bi se dobio proizvod da bi se dobio proizvod 3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksi-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indol-1-sulfonamid (160 mg, 60%).
Korak 5: dobijanje 3-(2-((5-amino-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)pirimidin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indol-1-sulfonamida
[0507]
[0508] 3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino) 2-metoksi-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indol-1-sulfonamid je rastvoren u metanolu (5 mL), zatim je dodat Pd / C (15 mg), i reakcija je mešana na 24 °C tokom 1 sat u atmosferi vodonika. Pošto je LCMS pokazala završetak reakcije, rastvor reakcije je filtriran i koncentrovan da bise dobio sirovi proizvod koji je dalje prečišćen hromatografijom u koloni na silika gelu da bi se dobio proizvod 3-(2-((5-amino-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)pirimidin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indol-1-sulfonamid (90 mg, 59%).
1 4
Korak 6: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-(N,N-dimetilsulfamoil)-1 H-indol3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0509]
[0510] 3-(2-((5-amino-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)pirimidin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indol-1-sulfonamid (90 mg, 0,167 mmol) i trietilamin (51 mg, 0,501 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom tetrahidrofuranu (30 mL), i rastvor reakcije je mešan na -78 °C tokom 10 minuta. Akriloil hlorid (0,5 mL, 1M u THF) je dodat polakoi ukapavanjem. Reakcija je mešana u kupki od suvog tokom 30 minuta. Pošto je LCMS pokazao završetak reakcije, reakcija je ohlađena sa metanolom. Rastvor reakcije je koncentrovan, i ostatak dobijen kaorezultat je prečišćen pripremnom tankoslojnom hromatografijom da bi se dobio proizvod N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-(N,N-dimetilsulfamoil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksifenil)akrilamid (10 mg, 10%).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 15.0, 7.3 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.58 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 16.9, 1.8 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 10.0, 1.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.55 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.36 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 2.92 (d, J= 3.7 Hz, 12H), 2.79 (s, 3H); MS m/z (ESI): 593.5 [M+H]<+>.
Primer 103: dobijanje N-(2-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-(N,N-dimetilsulfamoil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksifenil)akrilamid
1
Korak 1: dobijanje N1-(4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-N4-(2-(dietilamino)etil)-2-metoksi-N4-metil-5- nitrobenzen-1,4-diamina
[0512]
[0513] N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-amin (120 mg, 0,316 mmol) je rastvoren u DMF (2 mL). Trietilamin (96 mg, 0,949 mmol) i N,N-dietil-N-metiletan-1,2-diamin (124 mg, 0,949 mmol) su dodati. Reakcija je zagrejana do 120 °C mikrotalasno i ostavljena da reaguje tokom 30 minuta. Pošto je LCMS pokazao završetak reakcije, rastvor reakcije je koncentrovan do sušenja da bi se dobio sirovi proizvod koji je dalje prečišćen pripremnom tankoslojnom hromatografijom da bi se dobio proizvod N1-(4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-N4-(2-(dietilamino)etil)-2-metoksi-N4-metil-5-nitrobenzen-1,4-diamin (155 mg, 100%).
Korak 2: dobijanje 3-(2-((4-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksi-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indol-1-sulfonamid
[0514]
[0515] N1-(4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-N4-(2-(dietilamino)etil)-2-metoksi-N4-metil-5-nitrobenzen-1,4-diamin (155 mg, 0,316 mmol) je rastvoren u DMF (10 mL). Rastvor je ohlađen do 0 °C u ledenoj kupki, i zatim je dodat NaH (38 mg, 0,945 mmol). Pošto je reakcija izvedena tokom 10 minuta na 0 °C, dimetilsulfamoil hlorid (55 mg, 0,38 mmol) je dodat ukapavanjem. Reakcioni rastvor je zagrejan do sobne temperature i mešan tokom
1
30 minuta. Pošto je reakcija ohlađena, dihlorometan i voda su dodati. Rastvor reakcije je ekstrahovan tri puta. Organske faze su kombinovane, oprane sa zasićenim natrijum bikarbonat vodenastim rastvorom, vodom i zasićenim slanim rastvorom, filtriran, i isparavan do suvoće da bi se dobio sirovi proizvod koji je dalje prečišćen hromatografski u svetlećoj koloni na silika gelu da bi se dobio proizvod 3-(2-((4-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksi-5- nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indol-1-sulfonamid (130 mg, 19%).
Korak 3: dobijanje 3-(2-((5-amino-4-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino) pirimidin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indol-1-sulfonamida
[0516]
[0517] 3-(2-((4-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksi-5-nitrofenil)amino) pirimidin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indol-1-sulfonamid je rastvoren u metanolu (5 mL), i Pd / C (15 mg) je dodat. Mešavina je mešana u atmosferi vodonika na 24 °C tokom 1 sata. Pošto je LCMS pokazao završetak reakcije, reakcioni rastvor je filtriran, i filtrat je koncentrovan. Ostatak dobijen kao rezultat je prečišćen hromatografijom u svetlećoj koloni na silika gelu da bi se dobilo 118 mg sirovog proizvoda 3-(2-((5-amino-4-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)piri midin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indol-1-sulfonamid.
Korak 4: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-(N,N-dimetilsulfamoil)-1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0518]
[0519] 3-(2-((5-amino-4-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)pirimidin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indol-1-sulfonamid (118 mg, 0,208 mmol) i trietilamin (63 mg, 0,624 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom tetrahidrofuranu (30 mL). Reakcija je mešana na -78 °C tokom 10 minuta, i akriloil hlorid (0,62 mL, 1 M u THF) je dodat polako i
1
ukapavanjem. Reakcija je mešana 30 minuta u suvoj ledenoj kupki. Pošto je LCMS pokazao završetak reakcije, reakcija je ohlađena sa metanolom. Rastvor reakcije je koncentrovan, i ostatak dobijen kaorezultat je prečišćen pripremnom tankoslojnom hromatografijom da bi se dobio proizvod N-(2-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-(N,N-dimetilsulfamoil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksifenil)akrilamid (4,8 mg, 3,7%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.45-7.26 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.48 (qd, J = 17.0, 5.9 Hz, 2H), 5.87 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.57 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.25 (dt, J = 19.4, 7.2 Hz, 4H), 2.93 (s, 6H), 2.79 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 621.5 [M+H]<+>.
Primer 104: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(1-(oksetan-3-il)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida
[0520]
Korak 1: dobijanje 3-(2-hloropirimidin-4-il)-1-(oksetan-3-il)-1H-indola
[0521]
[0522] 3-(2-hloropirimidin-4-il)-1H-indol (500 mg, 2,18 mmol), 3-jodo-oksetan (480 mg, 2,61 mmol), i cezijum karbonat (1,42 g, 4,36 mmol) su pomešani u DMF (5 mL). Reakcija je izvedena na 110 °C tokom 1 sat u mikrotalasnoj. Posle hlađenja, rastvor reakcije je razblažen sa CH2Cl2. Organska faza je oprana tri puta sa zasićenim slanim rastvorom, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovana, i prečišćena hromatografijom u koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 3-(2-hloropirimidin-4-il)-1-(oksetan-3-il)-1H-indol (110 mg, 18%).
1
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 5.66 (m, 1H), 5.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H); MS m/z (ESI): 286.1 [M+H]<+>.
Korak 2: dobijanje N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)-4-(1-(oksetan-3-il)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina
[0523]
[0524] 3-(2-hloropirimidin-4-il)-1-(oksetan-3-il)-1H-indol (110 mg, 0,385 mmol), 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilin (86 mg, 0,462 mmol), paladijum acetat (9 mg, 0,0385 mmol) i cezijum karbonat (376 mg, 1,16 mmol) su pomešani u mešavini DMA (1 mL) i 1,4-dioksana (2 mL). Reakciona mešavina je prečišćena sa azotom da bi se uklonio kiseonik tokom 15 minuta. Ksantfos (45 mg, 0,0770 mmol) je dodat, i reakciona mešavina je dalje prečišćena sa azotom tokom 5 minuta. Reakcija je izvedena na 160 °C tokom 30 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Posle hlađenja, reakciona mešavina je razblažena sa CH2Cl2, oprana sa zasićenim slanim rastvorom, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovana i prečišćena pripremnom tankoslojnom hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)-4-(1-(oksetan-3-il)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amin (80 mg, 46%). MS m/z (ESI): 436.1 [M+H]+.
Korak 3: dobijanje N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N1-metil-2-nitro-N4-(4-(1-(oksetan-3-il)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)benzen-1,4-diamina
[0525]
[0526] Trimetiletilendiamin (0,1 mL) i DIPEA (0,1 mL) su dodati u rastvor N-(4-fluoro-2-
1
metoksi-5- nitrofenil)-4-(1-(oksetan-3-il)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amin (80 mg, 0,18 mmol) u DMA (1 mL). Reakciona mešavina je mešana na 85 °C tokom 3 sata. Posle hlađenja, voda je dodata, i zatim se čvrsta supstanca istaložila. Čvrsta supstanca je prečišćena pripremnom tankoslojnom hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N1-metil-2-nitro-N4-(4-(1-(oksetan-3-il)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)benzen-1,4-diamin (35 mg, 38%). MS m/z (ESI): 518.2 [M+H]<+>.
Korak 4: dobijanje N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N1-metil-N4-(4-(1-(oksetan-3-il)-1H-indol-3- il)pirimidin-2-il)benzen-1,2,4-triamina
[0527]
[0528] N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N1-metil-2-nitro-N4-(4-(1-(oksetan-3-il )-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)benzen-1,4-diamin (28 mg, 0,054 mmol), redukovano praškasto gvožđe (mineralno gvožđe) (30 mg, 0.54 mmol) i amonijak hlorid (2,0 mg, 0,032 mmol) su pomešani u mešavini etanola (3 mL) i vode (1 mL), i zatim je reakciona mešavina zagrejana dorefluksa tokom jedan sat, zatim je ohlađena, i filtrirana kroz celit. Filftrat dobijen kao rezultat je koncentrovan i prečišćen pripremnom tankoslojnom hromatografijom da bi se dobilo jedinjenjeiz naslova N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N1-metil- N4-(4-(1-(oksetan-3-il)-1H-indol-3 -il)pirimidin-2-il)benzen-1,2,4-triamin (25 mg, 95%). MS m/z (ESI): 488.3 [M+H]<+>.
Korak 5: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(1-(oksetan-3-il)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida
[0529]
14
[0530] Rastvor akriloil hlorida (0,025 mL, 0,31 mmol) u THF (0,5 mL) je dodat ukapavanjem u rastvor N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N1-metil-N4-(4-(1-(oksetan-3-il)-1H-indol-3 -il)pirimidin-2-il)benzen-1,2,4- triamin (25 mg, 0,051 mmol) i trietilamin (0,050 mL, 0,36 mmol) u THF (2 mL) na -15 °C. Po završetku dodavanja, mešavina je mešana na ovoj temperaturi tokom 5 minuta, ohlađena sa metanolom, i prečišćena pripremnom tankoslojnom hromatografijom da bi sedobilo jedinjenje iz naslova N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi- 5-((4-(1-(oksetan-3-il)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamid (7 mg, 25%).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>): δ 10.2 (br s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.44 (m, 2H), 5.89 (m, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.38 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.15 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.29 (m, 8H); MS m/z (ESI): 542,3 [M+H]<+>.
Primer 105: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(5-etoksi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0531]
Korak 1: dobijanje 5-etoksi-1H-indazola
[0532]
[0533] 5-hidroksi-1H-indazol (2,68 g, 20 mmol) je rastvoren u DMF (50 mL), i zatim su dodati etil jodid (3,28 g, 21 mmol) i kalijum karbonat (4,16 g, 30 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata, ekstrahovana sa etil acetatom i prečišćena hromatografijom u koloni dabi se dobio 5-etoksi-1H-indazol (1,5 g, 46%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73-8.18 (m, 1H), 8.03 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 2H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS m/z (ESI): 163 [M+H]+.
Koraci 2 i 3: dobijanje 5-etoksi-1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-1H-indazola
[0535] Postupak dobijanja 5-etoksi-1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-1H-indazola je bio kao u Primeru 43.
Korak 4: dobijanje 4-(5-etoksi-1H-indazol-1-il)-N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina
[0536]
[0537] N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)formamid (134 mg, 0,63 mmol) je rastvoren u THF (20 mL), i natrijum hidrid (50 mg, 1,26 mmol) je dodat na 0 °C. Pošto je mešavina mešana tokom 10 minuta, 5-etoksi-1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-1H-indazol (200 mg, 0,63 mmol) je dodat, i zatim je mešavina mešana tokom noći. Pošto je dodata odgovarajuća količina IN natrijum hidroksid vodenastog rastvora, mešavina je mešana tokom 30 minuta, ekstrahovana sa DCM, i prečišćena hromatografijom u koloni da bi sedobio 4-(5-etoksi-1H-indazol-1-il)-N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)pirimidin-2-amin (210 mg, 78%).
Koraci 5 do 7: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(5-etoksi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0538]
[0539] Postupak dobijanja N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(5-etoksi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 43.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 (s, 2H), 8.33-8.22 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.19-7.11 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.52 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 5.95-5.84 (m, 1H), 4.12 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.82 (s, 3H), 1.45 (t, J= 7.0 Hz, 3H); MS m/z (ESI): 531 [M+H]<+>.
Primer 106: dobijanje N-(5-((4-(5-cijano-3-metil-1H-indazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0540]
Korak 1: dobijanje 5-bromo-3-metil-1H-indazola
[0541]
[0542] 1-(5-bromo-2-fluorofenil)etan-1-on (5 g, 23,04 mmol) i hidrazin hidrat (20 mL) su zagrevani tokom 2 dana. Proizvod je podvrgnuthromatografiji u koloni da bi se dobio 5-
14
bromo-3-metil-1H-indazol (2,8 g, 58%).
Korak 2: dobijanje 5-cijano-3-metil-1H-indazola
[0543]
[0544] 5-bromo-3-metil-1H-indazol (500 mg, 2,38 mol), cink cijanid (418 mg, 3,57 mmol), Pd2(dba)3 (194mg, 0,238mmol) i X-Phos (227 mg, 0,476 mol) je dodat u mikrotalasnu cev. Posle prečišćavanja sa azotom da bi se ukonio kiseonik, mešavina je zagrejana tokom 1 sat, i zatim je podvrgnuta hromatografiji u koloni da bi se dobio 5-cijano-3-metil-1H-indazol (430 mg, 98%).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H); MS m/z (ESI): 158 [M+H]<+>.
Koraci 3 do 7: dobijanje N-(5-((4-(5-cijano-3-metil-1H-indazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0545]
[0546] Koraci 3 do 7: postupak dobijanja N-(5-((4-(5-cijano-3-metil-1H-indazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 40.<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD) δ 8.85 (s, 1H), 8.48-8.35 (m, 1H), 8.35-8.30 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.77-7.62 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.59-6.49 (m, 1H), 6.47-6.37 (m, 1H), 5.94-5.86 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.91 (s, 6H), 2.75 (s, 3H), 2.65 (s, 3H); MS m/z (ESI): 594 [M+H]<+>.
Primer 107: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(5-metoksi-3-metil-1H-indazol-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida
[0547]
[0548] Postupak dobijanja N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(5-metoksi-3-metil-1H-indazol-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 40.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.25-8.10 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 5.89-5.83 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.90 (s, 6H), 2.88 (s, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.57 (s, 3H); MS m/z (ESI): 599 [M+H]<+>.
Primer 108: dobijanje N-(5-((5-hloro-4-(5-hloro-3-metoksi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)- 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0549]
Korak 1: dobijanje 5-hloro-2-hidrazinilbenzojeva kiselina
[0550]
[0551] 5-hloro-2-fluorobenzojeva kiselina (5 g, 0,0287 mmol) i hidrazin hidrat (10 ml, 85%) su zagrejani na 100 °C tokom noći. Rastvor reakcije je koncentrovan, acidifikovan, filtriran
14
i osušen da bi se dobila 5-hloro-2-hidrazinilbenzojeva kiselina (2,5 g, 50%).
Korak 2: dobijanje 5-hloro-1H-indazol-3-ola
[0552]
[0553] 5-hloro-2-hidrazinilbenzojeva kiselina (2,5 g), koncentrovana hlorovodonična kiselina (10 ml) i voda (200 ml) su zagrejani na 100 °C tokom 3 sata. Zatim je mešavina koncentrovana do 100 mL, podešena na pH 7,0 sa natrijum karbonatom, filtrirana i osušena da bi se dobio 5-hloro-1H-indazol-3-ol (1,7 g, 60 %).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.73 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.30 (dt, J = 8.9, 5.1 Hz, 2H); MS m/z (ESI): 169 [M+H]<+>.
Korak 3: dobijanje etil 5-hloro-3-hidroksi-1H-indazol-1-karboksilata [0554]
[0555] 5-hloro-1H-indazol-3-ol (1,7 g, 10,12 mmol) je rastvoren u piridinu (10 mL), i zatim je dodat metil hloroformat (1,31 g, 12,14 mmol). Mešavina je zagrejana do najviše 100 °C tokom 2 sata. Pošto je reakcija završena, mešavina je ohlađena, i dodato je 150 mL vode. Rastvor reakcije je filtriran i osušen da bi se dobio etil 5-hloro-3-hidroksi-1H-indazolkarboksilat (2,2 g, 90%).
Korak 4: dobijanje etil 5-hloro-3-metoksi-1H-indazol-1-karboksilata [0556]
[0557] Etil 5-hloro-3-hidroksi-1H-indazol-1-karboksilat (2,2 g, 9,17 mmol) i cezijum karbonat (3,6 g, 11,0 mmol) su dodati u aceton (20 mL). Zatim je dodat jodometan (1,56
14
g, 11,0 mmol), i mešavina je zagrejana na 70 °C tokom 2 sata, i podvrgnut je hromatografiji u koloni da bi se dobio etil 5-hloro-3-metoksi-1H-indazol-1-karboksilat (0,8 g, 30%).
Korak 5: dobijanje 5-hloro-3-metoksi-1H-indazola
[0558]
[0559] Etil 5-hloro-3-metoksi-1H-indazol-1-karboksilat (610 mg, 2,40 mmol), natrijum hidroksid (3,6 mL, 1 N) i etanol (20 mL) su mešani na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. pH je podešen sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom, i zatim je proizvod podvrgnut hromatografiji u koloni da bi se dobio 5-hloro-3-metoksi-1H-indazol (360 mg, 60%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.14 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 27.3, 8.9 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H); MS m/z (ESI): 183 [M+H]<+>.
Koraci 6 do 10: dobijanje N-(5-((5-hloro-4-(5-hloro-3-metoksi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0560]
[0561] Koraci 6 do 10: postupak dobijanja N-(5-((5-hloro-4-(5-hloro-3-metoksi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 40.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.57-6.37 (m, 2H), 5.87 (dd, J = 8.2, 3.5 Hz,
14
1H), 4.13 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.73 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 585 [M+H]<+>.
Primer 109: dobijanje N-(5-((4-(5-hloro-3-metoksi-1H-indazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0562]
[0563] Postupak dobijanja N-(5-((4-(5-hloro-3-metoksi-1H-indazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 108.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.38-8.16 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.48 (t, J = 15.4 Hz, 2H), 5.85 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.91 (s, 6H), 2.75 (s, 3H); MS m/z (ESI): 619 [M+H]<+>.
Primer 110: dobijanje N-(5-((4-(5-hloro-3-metoksi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0564]
[0565] Postupak dobijanja N-(5-((4-(5-hloro-3-metoksi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 108.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.49 (d, J =
14
16.9 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.95 (s, 6H), 2.81 (s, 3H); MS m/z (ESI): 551 [M+H]<+>.
Primer 111: dobijanje N-(5-((4-(3-ciklopropil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0566]
Korak 1: dobijanje ciklopropil(2-fluorofenil)metanola
[0567]
[0568] 2-fluorobenzaldehid (1,0 g, 8 mmol) je rastvoren u THF (20 mL), i zatim je rastvor reakcije ohlađen u ledenoj kupki. Prečišćavanjem tri puta sa azotom, ciklopropilmagnezijum bromid (32 mL, 16 mmol) je dodat ukapavanjem. Po završetku dodavanja, reakcija je zagrejana sve do sobne temperature postepeno, izvedena tokom 16 sati, ohlađena sa 20 mL zasićenog amonijak hlorid vodenastog rastvora i ekstrahovana sa etil acetatom (50 mL X 3). Organska faza je osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod koji je dodatno prečišćen hromatografijom u koloni da bi se dobio ciklopropil(2-fluorofenil)metanol (800 mg, 62%).
Korak 2: dobijanje ciklopropil(2-fluorofenil)metanona
[0569]
[0570] Ciklopropil(2-fluorofenil)metanol (800 mg, 4,8 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (20 mL), i zatim je dodat Dres-.Martinov (Dess-Martin) oksidans. Reakcija je izvedena na
14
sobnoj temperaturi tokom 5,5 sati, i ohlađena sa 20 mL zasićenog natrijum bikarbonat vodenastog rastvora i 20 mL od 10% natrijum sulfit vodenastog rastvora. Posle mešanja tokom 15 minuta, rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (30 mL X 4). Organska faza je osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod koji je dodatno prečišćen hromatografijom u koloni da bi se dobio ciklopropil(2-fluorofenil)metanon (430 mg, 54%).
Korak 3: dobijanje 3-ciklopropil-1H-indazola
[0571]
[0572] Ciklopropil(2-fluorofenil)metanona (430 mg, 2,6 mmol) je rastvoren u 10 mL hidrazin hidrata. Reakcija je izvedena na 120 °C tokom 1 sat u mikrotalasnoj. Rastvor reakcije je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod koji je dalje prečišćen hromatografijomu koloni da bi se dobio 3-ciklopropil-1H-indazol (250 mg, 61%).
Koraci 4 do 9: dobijanje N-(5-((4-(3-ciklopropil-2H-indazol-2-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0573]
[0574] Postupak dobijanja N-(5-((4-(3-ciklopropil-2H-indazol-2-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino) etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 43.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.19 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.63 (dd,
1
J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 16.9, 1.5 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 10.2, 1.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.57 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.82 (s, 3H), 2.42-2.33 (m, 1H), 1.24-1.18 (m, 4H); MS m/z (ESI): 527.2 [M+H]<+>.
Primer 112: dobijanje N-(5-((4-(6-cijano-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0575]
[0576] Postupak dobijanja N-(5-((4-(6-cijano-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil) (metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio sličan kao u Primeru 43.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.59 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.10-8.02 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.60 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 16.9, 1.3 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.39 (dd, J = 11.1, 5.2 Hz, 2H), 2.94 (s,6H), 2.81 (s, 3H); MS m/z (ESI): 512.2 [M+H]<+>.
Primer 113: dobijanje N-(5-((4-(3-ciklopropil-5-metoksi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0577]
[0578] Postupak dobijanja N-(5-((4-(3-ciklopropil-5-metoksi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 111.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (dd, J = 40.0, 6.7 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 6.64 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz,
1 1
1H), 6.47 (dd, J = 16.9, 1.6 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 10.2, 1.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.81 (s, 3H), 2.35-2.26 (m, 1H), 1.21-1.15 (m, 4H); MS m/z (ESI): 557.3 [M+H]<+>.
Primer 114: dobijanje N-(5-((4-(3-ciklopropil-5-metoksi-1H-indazol-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0579]
Koraci 1 do 3: dobijanje 3-ciklopropil-5-metoksi-1H-indazola
[0580]
[0581] Postupak dobijanja 3-ciklopropil-5-metoksi-1H-indazola je bio kao u Primeru 111.
Koraci 4 do 8: dobijanje N-(5-((4-(3-ciklopropil-5-metoksi-1H-indazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0582]
[0583] Postupak dobijanja N-(5-((4-(3-ciklopropil-5-metoksi-1H-indazol-1-il)-5-
1 2
(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 40.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09-6.97 (m, 2H), 6.47 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.91-5.81 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.54 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.76 (s, 3H), 2.28 (ddd, J = 13.2, 6.2, 3.8 Hz, 1H), 1.11 (dt, J = 4.0, 2.8 Hz, 4H); MS m/z (ESI): 625,3 [M+H]<+>.
Primer 115: dobijanje N-(5-((5-hloro-4-(3-ciklopropil-5-metoksi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0584]
Koraci 1 do 3: dobijanje 3-ciklopropil-5-metoksi-1H-indazola
[0585]
[0586] Postupak dobijanja 3-ciklopropil-5-metoksi-1H-indazola je bio kao u Primeru 111.
Primer 8: dobijanje N-(5-((5-hloro-4-(3-ciklopropil-5-metoksi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0587]
1
[0588] Postupak dobijanja N-(5-((-4-(3-ciklopropil-5-metoksi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((dimetilamino)etil)metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 40.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 5.8, 4.1 Hz, 2H), 5.85 (dd, J = 8.4, 3.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.51 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.32-3.26 (m, 2H), 2.88 (s, 6H), 2.72 (s, 3H), 2.35-2.26 (m, 1H), 1.13 (dq, J = 4.4, 2.4 Hz, 4H); MS m/z (ESI): 591,3 [M+H]<+>.
Primer 116: dobijanje N-(5-((5-hloro-4-(5-cijano-3-propil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0589]
Korak 1: dobijanje 1-(5-bromo-2-fluorofenil)butan-1-ola
[0590]
[0591] 5-bromo-2-fluorobenzaldehid (5,0 g, 24,6 mmol) je rastvoren u THF (30 mL), i rastvor reakcije je ohlađen u ledenoj kupki. Prečišćavanjem tri puta sa azotom, propilmagnezijum bromidom (25 mL, 49,3 Mmol) je dodat ukapavanjem. Po završetku dodavanja, reakcija je zagrejana sve do sobne temperature postepeno i izvedena tokom 16 sati, zatim je ohlađena sa 30 mL zasićenog amonijak hlorid vodenastog rastvora i ekstrahovana sa etil acetatom (50 mL X 4). Organska faza je osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod koji je dodatno prečišćen hromatografijom u koloni da bi se dobio 1-(5-bromo-2-fluorofenil)butan-1-ol (2,2 g, 36%).
Korak 2: dobijanje 1-(5-bromo-2-fluorofenil)butan-1-ona
[0592]
1 4
[0593] 1-(5-bromo-2-fluorofenil)butan-1-ol (2,2 g, 8,9 mmol) je rastvoren u 50 mL dihlorometana, i PCC oksidans (3,8 g, 17,8 mmol) je dodat. Pošto je reakcija izvedena tokom 16 sati na sobnoj temperaturi, mešavina reakcije je filtrirana kroz celit. Organska faza je osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod koji je dodatno prečišćen hromatografijom u koloni da bi se dobio 1-(5-bromo-2-fluorofenil)butan-1-on (1,5 g, 71%).
Korak 3: dobijanje (1-(5-bromo-2-fluorofenil)butilden)hidrazin
[0594]
[0595] 1-(5-bromo-2-fluorofenil)butan-1-on (1,0 g, 4,1 mmol) je rastvoren u 20 mL hidrazin hidrata, i reakcija je izvedena na 130 °C u mikrotalasnoj tokom 5 sati. Rastvor reakcije je koncentrovan, i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom u koloni da bi se dobio (1-(5-bromo-2-fluorofenil)butiliden)hidrazin (800 mg, 80%).
Korak 4: dobijanje 5-bromo-3-propil-1H-indazola
[0596]
[0597] (1-(5-bromo-2-fluorofenil)butiliden)hidrazin (600 mg, 2,3 mmol) je rastvoren u 10 mL N-metilpirolidona, i reakcija je izvedena na 150 °C u mikrotalasnoj tokom 1 sat.20 mL vode je dodato, i rastvor reakcije je ekstrahovan sa etil acetatom (30 mL X 3). Organska faza je osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod koji je dodatno prečišćen hromatografijom u koloni da bi se dobio 5-bromo-3-propil-1H-indazol (380 mg, 69%).
Korak 5: dobijanje 3-propil-1H-indazol-5-karbonitrila
[0598]
1
[0599] 5-bromo-3-propil-1H-indazol (380 mg, 1,6 mmol), cink cijanid (223 mg, 1,9 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (140 mg, 0,16 mmol) i 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenil (150 mg, 0,32 mmol) su rastvoreni u N,N-dimetilformamidu (10 mL). Reakcija je izvedena na 150 °C u mikrotalasnoj tokom 1 sat, i zatim je dodato 20 mL zasićenog natrijum hlorid vodenastog rastvora. Rastvor reakcije je ekstrahovan sa etil acetatom (30 mL X 3). Organska faza je osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod koji je dodatno prečišćen hromatografijom u koloni da bi se dobio 3-propil-1H-indazol-5-karbonitril (110 mg, 38%).
Koraci 6 do 10: dobijanje N-(5-((5-hloro-4-(5-cijano-3-propil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)- 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0600]
[0601] Koraci 6 do 10: postupak dobijanja N-(5-((5-hloro-4-(5-cijano-3-propil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 40.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.51 (dd, J = 16.9, 1.5 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 17.0, 9.9 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 10.0, 1.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.50 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.31-3.24 (m, 2H), 3.04 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.71 (s, 3H), 1.91 (dd, J = 14.8,
1
7.4 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS m/z (ESI): 588,3 [M+H]<+>.
Primer 117: dobijanje N-(5-((4-(5-cijano-3-etil-1H-indazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0602]
Korak 1: dobijanje 3-bromo-1H-indazol-5-karbonitrila
[0603]
[0604] 1H-indazol-5-karbonitril (544 mg, 3,8 mmol), NBS (812 mg, 4,6 mmol) i DMF (10 mL) su dodati u 100 mL laboratorijske boce okruglog dna. Pod zaštitom N2, mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvor reakcije je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod koji je rastvoren u 100 mL DCM, opran sa 50 mL zasićenog natrijum bikarbonat vodenastog rastvora, vodom i zasućenim slanim rastvorom prema opisanom redosledu. Organska faza je osušeno iznad anhidrovanog natrijum sulfata, i filtirano. Filtrat dobijen kao rezultat je koncentrovan da bi se dobio 3-bromo-1H-indazol- 5-karbonitril (750 mg, 89%).
Korak 2: dobijanje 3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indazol-5-karbonitrila
[0605]
1
[0606] 3-bromo-1H-indazol-5-karbonitril (710 mg, 3,2 mmol) i THF (15 mL) su dodati u 100 mL laboratorijske boce okruglog dna, i SEM-C1 (640 mg, 3,8 mmol) je dodat ukapavanjem u kupki ledene vode. Reakcija je izvedena na 0 °C tokom 2 sata, i zatim je ohlađena zasićenim amonijak hlorid vodenastim rastvorom (1 mL). Rastvor reakcije je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod koji je dalje prečišćen hromatografijom u koloni 3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indazol-5-karbonitril (680 mg, 61%).
Korak 2: dobijanje 3-etil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indazol-5-karbonitrila [0607]
[0608] 3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indazol-5-karbonitril (669 mg, 1,9 mmol), etilboronska kiselina (281 mg, 3,8 mmol), K3PO4 (1,2 g, 5,7 mmol) i PCy3 (213 mg, 0,4 mmol) su dodati u 100 mL laboratorijske boce okruglog dna. Posle pročištaćavanja tri puta sa azotom, Pd(OAc)2 (85 mg, 0,2 mmol) su dodati, reakcija je izvedena na 100 °C tokom 2 sata. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, mešavina reakcije je razblažena sa 100 mL etil acetata i oprana sa vodom (50 mL X 2). Organska faza je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i ostatak dobijen kao rezultat je prečišćen hromatografijom u koloni da bi se dobio 3-etil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indazol-5-karbonitril (605 mg, 100%). MS m/z (ESI): 302.2 [M+H]+.
Korak 4: dobijanje 3-etil-1H-indazol-5-karbonitrila
[0609]
[0610] 3-etil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indazol-5-karbonitril (603 mg, 1,9 mmol), 1M od TBAF / THF (30 mL), i etilendiamin (240 mg) su dodati u 100 mL laboratorijske boce okruglog dna, i reakcija je izvedena na 70 °C tokom 2 sata. Rastvor reakcije je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod.100 mL etil acetat je dodat, i rastvor reakcije je opran vodom (50 mL X 2). Organska faza je koncentrovana, i ostatak dobijen kao rezultat je prečišćen hromatografijom u koloni sa reverznom fazom (25% acetonitril / voda) da bi se dobio 3-etil-1H- indazol-5-karbonitril (170 mg, 50%).
1
Koraci 5 do 8: dobijanje N-(5-((4-(5-cijano-3-etil-1H-indazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0611]
[0612] Koraci 5 do 8: postupak dobijanja N-(5-((4-(5-cijano-3-etil-1H-indazol-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 106.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.27 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.56-6.44 (m, 2H), 5.93-5.87 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.53 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.36-3.33 (m, 2H), 3.03 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.75 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS m/z (ESI): 608,3 [M+H]<+>.
Primer 118: dobijanje N-(5-((5-hloro-4-(5-cijano-3-etil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0613]
[0614] Postupak dobijanja N-(5-((5-hloro-4-(5-cijano-3-etil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio sličan kao
1
u Primeru 117.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.34 (qd, J = 16.9, 5.7 Hz, 2H), 5.79 (dd, J = 9.9, 1.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.39 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.95 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.60 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS m/z (ESI): 574,3 [M+H]<+>.
Primer 119: dobijanje N-(5-((4-(1-ciklopropil-1H-indazol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0615]
Korak 1: dobijanje (2-fluorofenil)(2-(metiltio)pirimidin-4-il)metanona [0616]
[0617] 4-hloro-2-(metiltio)pirimidin (5,00 g, 31,1 mmol), 2-fluorobenzaldehid (4,64 g, 37,4 mmol) i [mmim] [I] (2,09 g, 9,33 mmol) su rastvoreni u 1,4-dioksanu (70 mL), i zatim NaH (1,74 g, 60%, 43,6 mmol) je dodat u šaržama. Mešavina je mešana na 100 °C tokom 1 sat. Posle hlađenja, rastvor reakcije je razblažen sa EtOAc. Organska faza je oprana zasićenim slanim rastvorom, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovana, i prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2-fluorofenil)(2-(metiltio)pirimidin-4-il)metanon (4,3 g, 56%).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 2.38 (s, 3H); MS m/z (ESI): 249,1 [M+H]<+>.
Korak 2: dobijanje 1-ciklopropil-3-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-1H-indazola [0618]
1
[0619] (2-fluorofenil)(2-(metiltio)pirimidin-4-il)metanon (1,3 g, 5,24 mmol) i ciklopropilhidrazin hidrohlorid (800 mg, 7,33 mmol) su umešani u etanol. Mešavina je zagrevana do refluksa tokom 2 sata, ohlađena i koncentrovana. Sirovi proizvod dobijen kao rezultat je rastvoren u 50 mL DMF, i natrijum hidrida (500 mg, 12,5 mmol) je dodat u šaržama, i zatim je rastvor reakcije mešan na 80 °C tokom 2 sata. Posle hlađenja, voda je dodata, zatim se čvrsta supstanca istaložila. Čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom u koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 1-ciklopropil- 3-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-1H-indazol (140 mg, prinos u dva koraka: 10%). MS m/z (ESI): 283.1 [M+H]<+>.
Korak 3: dobijanje 1-ciklopropil-3-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-1H-indazola [0620]
[0621] mCPBA (231 mg, 70%, 1,00 mmol) je dodat u jednoj šarži u rastvor 1-ciklopropil-3-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-1H-indazola (135 mg, 0,478 mmol) u dihlorometanu (3 mL) u kupki ledene vode. Reakcija je zagrevana do sobne temperature i polako mešana tokom 2 sata. Rastvor reakcije je opran dvaput sa zasićenim natrijum bikarbonat vodenastim rastvorom, opran jednom sa zasićenim slanim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 1-ciklopropil-3-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-1H-indazol (185 mg, 100%). MS m/z (ESI): 315.1 [M+H]<+>.
Korak 4: dobijanje 4-(1-ciklopropil-1H-indazol-3-il)-N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina
[0622]
[0623] Vodenasti rastvor mravlje kiseline (0,5 mL, 85%) je dodat u rastvor 4-fluoro-2-
1 1
metoksi-5-nitroanilin (1,0 g, 5,4 mmol) u toluenu (5 mL), i mešavina je zagrejana do refluksa tokom noći. Rastvor reakcije je koncentrovan rotacionim isparavanjem i korišćen direktno u sledećoj reakciji.
[0624] Gore pomenuti sirovi proizvod (180 mg, 0,840 mmol) je rastvoren u 2 mL od DMF, i NaH (41 mg, 1,68 mmol) je dodat u kupki ledene vode. Mešavina je mešana na ovoj temperaturi tokom 30 minuta. Onda je rastvor 1-ciklopropil-3-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-1H-indazola (184 mg, 0,588 mmol) u DMF (2 mL) je dodat, i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvor reakcije je mešan tokom još 30 minuta pošto je 0,5 vode dodato. Zatim je dodato 10 mL vode, i rastvor reakcije je filtriran. Čvrsta supstanca dobijena kao rezultat je prečišćena hromatografijom u koloni da bi se dobio 4-(1-ciklopropil-1H-indazol-3-il)-N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)pirimidin-2-amin (200 mg, 81%). MS m/z (ESI): 421.1 [M+H]<+>.
Korak 5: dobijanje N1-(4-(1-ciklopropil-1H-indazol-3-il)pirimidin-2-il)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-2-metoksi-N4-metil-5-nitrobenzen-1,4-diamin
[0625]
[0626] 4-(1-ciklopropil-1H-indazol-3-il)-N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)pirimidin-2-amin (200 mg, 0,48 mmol), trimetiletilendiamin (58,0 mg, 0,57 mmol) i DIPEA (0,24 mL, 1,43 mmol) su rastvoreni u 2 mL od DMA, i mešavina je mešana na 90 °C tokom 2 sata. Posle hlađenja, reakcioni rastvor je razblažen sa EtOAc, opran sa zasićenim slanim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan i prečišćen pripremnom tankoslojnom hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova N1-(4-(1-ciklopropil-1H-indazol-3-il)pirimidin-2-il)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-2-metoksi-N4-metil-5-nitrobenzen-1,4-diamin (40 mg, 17%). MS m/z (ESI): 503.2 [M+H]<+>.
Korak 6: dobijanje N4-(4-(1-ciklopropil-1H-indazol-3-il)pirimidin-2-il)-N1-(2-(dimetilamino)etil) -5-metoksi-N1-metilbenzen-1,2,4-triamina
[0627]
1 2
[0628] N1-(4-(1-ciklopropil-1H-indazol-3-il)pirimidin-2-il)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-2-metoksi-N4-metil-5-nitrobenzen-1,4-diamin (40 mg, 0,080 mmol), redukovano praškasto gvožđe (44 mg, 0,80 mmol), i amonijak hlorid (3,4 mg, 0,064 mmol) su pomešani u mešavinu 6 mL etanola i 2 mL vode, i mešavina je mešana na 70 °C tokom noći. Posle hlađenja, rastvor reakcije je filtriran kroz celit, koncentrovan i prečišćen tankoslojnom hromatografijom za istaloživanje da bi se dobilo jedinjenje iz naslova N4-(4-(1-ciklopropil-1H-indazol-3-il)pirimidin-2-il)-N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N1-metiilbenzen-1,2,4-triamin (19 mg, 50%). MS m/z (ESI): 473.3 [M+H]<+>.
Korak 7: dobijanje N-(5-((4-(1-ciklopropil-1H-indazol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0629]
[0630] U acetonskoj kupki sa suvim ledom, TEA (0,15 mL, 1,1 mmol) i rastvor akriloil hlorida (0,045 mL, 0,56 mmol) u THF (0,5 mL) su dodati ukapavanjem sukcesivno u rastvor N4-(4-(1-ciklopropil-1H-indazol-3-il)pirimidin-2-il)-N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N1-metilbenzen-1,2,4-triamina (19 mg, 0,040 mmol) u THF (2 mL). Zatim je mešavina mešana na ovoj temperaturi tokom 5 minuta, i reakcija je ohlađena sa 1 mL metanola. Pošto je rastvarač koncentrovan, ostatak dobijen kao rezultat je prečišćen pripremnom tankoslojnom hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova N-(5-((4-(1-ciklopropil-1H-indazol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino) etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamid (10 mg, 47%).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.1 (br s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.41 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.38 (m, 2H),
1
5.66 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.40 (m, 8H), 0.88 (m, 4H); MS m/z (ESI): 527.3 [M+H]<+>.
Primer 120: dobijanje N-(5-((4-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0631]
[0632] Postupak dobijanja N-(5-((4-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 59.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.32 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 2H), 7.71 (dd, J = 6.2, 2.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 6.1, 3.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 16.9, 1.7 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.0, 1.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.42 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.67 (s, 3H); MS m/z (ESI): 487,3 [M+H]<+>.
Primeri 121: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(5,2-metoksietoksi)- 1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida
[0633]
[0634] Postupak dobijanja N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 105.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.32
1 4
(s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.70-6.53 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.81 (s, 3H); MS m/z (ESI): 561 [M+H]<+>.
Primer 122: dobijanje (E)-N-(5-((4-(1-ciklopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida
[0635]
[0636] Postupak dobijanja (E)-N-(5-((4-(1-ciklopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida je bio kao u Primeru 22.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.70 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 8.49 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.09 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.39 (ddd, J = 10.8, 7.1, 3.8 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.46 (s, 2H), 2.31 (d, J = 23.0 Hz, 12H), 1.16 (m, 2H), 1.01 (m, 2H); MS m/z (ESI): 583.7 [M+H]<+>.
Primer 123: dobijanje N-(5-((4-(1-ciklopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksi-2-(metil (2-(pirolidin-1-il)etil)amino)fenil)akrilamida
[0637]
[0638] Postupak dobijanja N-(5-((4-(1-ciklopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-
1
metoksi- 2-(metil(2-( pirolidin-1-il)etil)amino)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 22.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.66 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.68-7.45 (m, 2H), 7.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.37 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.2, 1.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.47-3.16 (m, 1H), 3.07 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.62 (s, 4H), 1.92 (s, 4H), 1.30 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 1.06-0.96 (m, 2H); MS m/z (ESI): 552.7 [M+H]<+>.
Primer 124: dobijanje N-(5-((4-(1-ciklopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksi-2-(metil (2-morfolinoetil)amino)fenil)akrilamida
[0639]
[0640] Postupak dobijanja N-(5-((4-(1-ciklopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksi-2-(metil(2-morfolinoetil)amino)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 22.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.72 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.65-7.42 (m, 2H), 7.34-7.13 (m, 2H), 7.11 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.40 (s, 2H), 5.77-5.51 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (s, 4H), 3.50-3.20 (m, 1H), 3.02-2.79 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.32 (d, J= 37.1 Hz, 6H), 1.20-1.08 (m, 2H), 1.08-0.95 (m, 2H); MS m/z (ESI): 568.6 [M+H]<+>.
Uporedni primer 125: dobijanje N-(5-((4-(5,6-dihidro-4H-pirolo[3,2,1-ij]hinolin-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0641]
1
[0642] Postupak dobijanja N-(5-((4-(5,6-dihidro-4H-pirolo[3,2,1-ij]hinolin-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 22.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.47 (s, 1H), 7.99 (m, 3H), 7.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 4.30 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.80 (s, 3H), 2.25 (m, 2H); MS m/z (ESI): 526.2 [M+H]<+>.
Primer 126: dobijanje N-(5-((4-(1-alil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksi-2-(metil (2-(metilamino-1-il)etil)amino)fenil)akrilamida
[0643]
Korak 1: dobijanje tert-butil {2-[(4-{[4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}-5-metoksi-2-nitrofenil)(metil) amino]etil}metilkarbamata
[0644]
[0645] N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-amin (1,3 g, 3,43 mmol) DIPEA (2,2 GL, 7,14 mmol) i tert-butil metil(2-(metilamino)etil)karbamat (0,77 g, 4,12 mmol) su rastvoreni u DMA (15 mL). Posle zagrevanja do 100 °C tokom noći, rastvor reakcije je koncentrovan i prečišćen hromatografijom u koloni da bi se dobio tert-butil{2-[(4-{[4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}-5-metoksi-2-nitrofenil)(metil)amino]etil}metilkarbamat (1,9 g, 80%).
1
Korak 2: dobijanje tert-butil 3-(2-((tert-butoksikarbonil)(4-((2-((tertbutoksikarbonil)(metil)amino)etil)(metil)amino)-2-metoksi-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1H-indol-1-karboksilata
[0646]
[0647] Tert-butil {2-[(4-{[4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}-5-metoksi-2-nitrofenil)(metil)amino]etil}metilkarbamat (1,9 g, 3,34 mol), Boc2O (1,87 g, 8,58 mmol) i DMAP (84 mg, 0,69 mmol) su dodati u tetrahidrofuran (30 mL). Rastvor reakcije je mešan na 50 °C tokom noći, i koncentrovan da bi se dobilo 2,0 g žute čvrste supstance koja je korišćena direktno u sledećoj reakciji.
Korak 3: dobijanje tert-butil (2-((4-((4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)(tertbutoksikarbonil)amino)-5-metoksi- 2-nitrofenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamata
[0648]
[0649] Tert-butil 3-(2-((tert-butoksikarbonil)(4-((2-((tertbutoksikarbonil)(metil)amino)etil)(metil)amino)-2-metoksi-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1H-indol-1-karboksilat (2,0 g, 2,678 mmol) je rastvoren u metanolu (20 mL). Zatim je dodat natrijum metoksid (29 mg, 0,535 mmol). Pošto je mešavina zagrejana i do 50 °C tokom oko 2 sata, reakcija je ohlađena sa vodom. Rastvor reakcije je koncentrovan, ekstrahovan sa dihlorometanom, koncentrovan i osušen da bi se dobio tert-butil (2-((4-((4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)(tert-butoksikarbonil)amino)-5-metoksi- 2-nitrofenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamat (2,3 g, 90%)
1
Korak 4: dobijanje tert-butil (2-((4-((4-(1-alil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)(tertbutoksikarbonil)amino)-5-metoksi- 2-nitrofenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamata
[0650]
[0651] tert-butil (2-((4-((4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)(tert-butoksikarbonil)amino)-5-metoksi-2-nitrofenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamat (200 mg, 0,309 mmol) i NaH (11 mg, 0,46 mmol) su dodati u THF (10 mL). Vinil bromid (55 mg, 0,46 mmol) jedodat, i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakcija je ohlađena sa vodom. Rastvor reakcije je ekstrahovan sa dihlorometanom, koncentrovan, i osušen da bi se dobilo 200 mg tert-butila 2-((4-((4-(1-alil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)(tert-butoksikarbonil)amino)-5-metoksi -2- nitrofenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamat kao žutu čvrstu supstancu kojajekorišćena direktno u sledećem koraku.
Korak 5: dobijanje tert-butil (2-((4-((4-(1-alil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)(tertbutoksikarbonil)amino)-2-amino- 5-metoksifenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamata
[0652]
[0653] Sirovi materijal je pripremljen u prethodnom koraku (2,4 g, 3,45 mmol), gvožđe u prahu (2 g, 34,5 mmol) i amonijak hlorid (3,7 g, 70 mmol) su dodati u mešavinu etanola (60 mL) i vode (20 mL). Posle zagrevanja na 60 °C tokom noći, rastvor reakcije je filtriran, koncentrovan, ekstrahovan sa dihlorometanom, i prečišćen u hromatografskoj koloni da bi se dobio (2-((4-((4-(1-alil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)(tert-butoksikarbonil)amino)-2-amino-5-metoksifenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamat (1 g, 50%).
1
<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.3, 6.9 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.09-5.97 (m, 1H), 5.19 (dd, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.36 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 2.66 (d, J = 11.3 Hz, 3H), 1.41 (s, 18H); MS m/z (ESI): 658 [M+H]<+>.
Korak 6: dobijanje tert-butil (2-((2-akrilamido-4-((4-(1-alil-1H -indol-3-il)pirimidin-2-il)(tert-butoksikarbonil) amino)-5-metoksifenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamata
[0654]
[0655] Sirovina je dobijena u prethodnom koraku (1 g, 1,52 mmol) i DIPEA (0,56 g, 4,56 mmol) su rastvoreni u tetrahidrofuranu (100 mL). Sistem reakcije je ohlađen do -10 °C, i 2.3 mL rastvora akriloil hlorida u tetrahidrofuranu (1 M) je dodat ukapavanjem u laboratorijsku bocu. Reakcija je mešana tokom 30 minuta i ohlašena sa1 mL metanola. Rastvor reakcije je koncentrovan, ekstrahovan sa dihlorometanom, i prečišćen hromatografijom u koloni da bi se dobio tert-butil (2-((2-akrilamido-4-((4-(1-alil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)(tert-butoksikarbonil)amino)- 5-metoksifenil)(metil)amino)etil)(metil)karbamata (0,9 g, 90%).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73-8.39 (m, 3H), 7.91 (s, 2H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 6.00 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.26 (dd, J = 10.3, 1.0 Hz, 1H), 5.19-5.10 (m, 1H), 4.77 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.00 (d, J = 25.1 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.47 (s, 9H); MS m/z (ESI): 712 [M+H]<+>.
Korak 7: dobijanje N-(5-((4-(1-alil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksi-2-(metil (2-(metilamino-1-il)etil)amino)fenil)akrilamida
[0656]
1
[0657] Sirovi materijal pripremljen u prethodnom koraku (0,9 g) je rastvoren u rastvoru dihlorometana (50 mL) koji obuhvata 20% trifluorosirćetnu kiselinu prema zapremini, i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Pošto je TLC pokazao završetak reakcije, pH je podešena na alkalnu sa zasićenim natrijum bikarbonat vodenastim rastvorom, zatim je rastvor reakcije ekstrahovan sa dihlorometanom i koncentrovan da bi se dobio N-(5-((4-(1-alil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksi-2-(metil(2-(metil amino)etil)amino)fenil)akrilamid (535 mg, 83%).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.74 (s, 2H), 8.99-8.92 (m, 1H), 8.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.19 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.67-6.57 (m, 1H), 6.40 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.12-5.98 (m, 1H), 5.69 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 5.23-5.13 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); MS m/z (ESI): 512 [M+H]<+>.
Primer 127: odvajanje N-(4-metoksi-5-((4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)- 2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)akrilamida
[0658]
[0659] Postupak dobijanja N-(4-metoksi-5-((4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)- 2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)akrilamid je bio kao u Primeru 126.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.01-6.90 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 3.92-3.70 (m, 9H), 3.43-3.30 (m, 2H), 3.17-3.05 (m, 2H), 2.67 (d, J= 9.0 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 516,2 [M+H]<+>.
Primer 128: dobijanje N-(5-((4-(1-ciklopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-
1 1
metoksi-2-(metil (2- (metilamino)etil)amino)fenil)akrilamida
[0660]
[0661] Postupak dobijanja N-(5-((4-(1-ciklopropil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksi-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 126.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61-7.40 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 2H), 7.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 15.9, 9.9 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.17 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.39-3.15 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.01 (d, J = 5.2 Hz, 4H); MS m/z (ESI): 512.6 [M+H]<+>.
Primer 129: dobijanje N-(4-metoksi-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)-5-((4-(1-(prop-2-in-1-il)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida
[0662]
1 2
[0663] Postupak dobijanja N-(4-metoksi-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)-5-((4-(1-(prop-2-in-1-il)-1H- in dol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamid je bio kao u Primeru 126.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90-9.83 (m, 1H), 9.81-9.73 (m, 1H), 9.25-9.12 (m, 1H), 8.39 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.12-8.05 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61-7.53 (m, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.20 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.62-6.44 (m, 2H), 5.81-5.63 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.97-2.87 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.68-2.63 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.38 (s, 1H); MS m/z (ESI): 510 [M+H]<+>.
Primer 130: dobijanje N-(5-((5-hloro-4-(1-(oksetan-3-il)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0664]
[0665] Postupak dobijanja N-(5-((5-hloro-4-(1-(oksetan-3-il)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 126.
[0666]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.30-8.23 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 1H), 7.03 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.38 (dd, J =
1
17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.17 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 5.69-5.59 (m, 2H), 5.10 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 4.99-4.93 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.47 (s, 2H), 2.27 (s, 6H); MS m/z (ESI): 576.3 [M+H]<+>.
Primer 131: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(1-(oksetan-3-il)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida [0667]
[0668] Postupak dobijanja N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(1-(oksetan-3-il)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 130.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.37-6.27 (m, 2H), 5.76-5.64 (m, 2H), 5.13 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.95-4.86 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.39 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.59 (s, 3H); MS m/z (ESI): 610,3 [M+H]<+>.
Primer 132: dobijanje N-(4-metoksi-5-((4-(6-metoksi-3-metil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-(metil(2-(pirolidin-1-il)etil)amino)fenil)akrilamida
[0669]
Korak 1: dobijanje N-metil-2-(pirolidin-1-il)etan-1-amina
[0670]
1 4
[0671] 1-(2-hloroetil) pirolidin hidrohlorid (25 g, 0,147 mmol) vodenasti rastvor (50 mL) je dodat polako i ukapan u metilamin vodenasti rastvor (114 mL). Po završetku dodavanja, mešavina je mešana tokom 30 minuta, posle čega je usledilo dodavanje natrijum hidroksida (46,25 g, 1,15 mmol). Pojavio se žuti supernatant. Rastvor reakcije je ekstrahovan sa metil t-butil etrom, koncentrovan na sobnoj temperaturi, i osušen in vacuo da bi se dobio N-metil-2-(pirolidin-1-il)etan-1-amin (17 g, 90%).
Koraci 2 do 7: dobijanje N-(4-metoksi-5-((4-(6-metoksi-3-metil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-(metil(2-(pirolidin-1-il)etil)amino)fenil)akrilamida
[0672]
[0673] Koraci 2 do 7: postupak dobijanja N-(4-metoksi-5-((4-(6-metoksi-3-metil-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-(metil(2-(pirolidin-1-il)etil)amino)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 54.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78-7.66 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 16.9, 1.5 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.56 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.17 (d, J = 6.0 Hz, 4H); MS m/z (ESI): 557 [M+H]<+>.
Primer 133: dobijanje N4-(4-(5-etoksi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)-5-metoksi-N1-metil-N1-(2-(pirolidin-1-il)etil)benzen-1,2,4-triamina
1
[0675] Postupak dobijanja N4-(4-(5-etoksi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)-5-metoksi-N1-metil-N1-(2-(pirolidin-1-il)etil)benzen-1,2,4-triamina je bio kao u Primeru 105.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 8.27 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.60 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.63-6.53 (m, 1H), 6.43 (dd, J = 16.9, 1.6 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 10.1, 1.5 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.65 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.21 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS m/z (ESI): 557 [M+H]<+>.
Primer 134: dobijanje N-(4-metoksi-5-((4-(5-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)- 2-(metil(2-(pirolidin-1-il)etil)amino)fenil)akrilamida
[0676]
[0677] Postupak dobijanja N-(4-metoksi-5-((4-(5-(2-metoksietoksi)-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-(metil(2-(pirolidin-1-il)etil)amino)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 105.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.28(m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.55 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.58 (dd, J = 16.8, 10.1 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.19 (m, 4H); MS m/z (ESI): 587 [M+H]<+>.
1
Primer 135: dobijanje N-(4-metoksi-5-((4-(4-metoksi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)- 2-(metil( 2-(pirolidin-1-il)etil)amino)fenil)akrilamida
[0678]
Korak 1: dobijanje N-metil-2-(pirolidin-1-il)etan-1-amina
[0679]
[0680] Postupak dobijanja N-metil-2-(pirolidin-1-il)etan-1-amina je bio kao u Primeru 132.
Koraci 2 do 7: dobijanje N-(4-metoksi-5-((4-(4-metoksi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)- 2-(metil( 2-(pirolidin-1-il)etil)amino)fenil)akrilamida
[0681]
1
[0682] Postupak dobijanja N-(4-metoksi-5-((4-(4-metoksi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)- 2-(metil(2-( pirolidin-1-il)etil)amino)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 43.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 16.9, 1.6 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 10.2, 1.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.96 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.64 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.19 (s, 4H); MS m/z (ESI): 543.3 [M+H]<+>.
Primer 136: dobijanje N-(4-metoksi-5-((4-(6-metoksi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)- 2-(metil( 2-(pirolidin-1-il)etil)amino)fenil)akrilamida
[0683]
[0684] Postupak dobijanja N-(4-metoksi-5-((4-(6-metoksi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)- 2-(metil(2-( pirolidin-1-il)etil)amino)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 135. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.02-6.92 (m, 2H), 6.47 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.31 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.06 (s, 4H); MS m/z (ESI): 543.3 [M+H]+.
Primer 137: dobijanje N-(4-metoksi-5-((4-(5-metoksi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)- 2-(metil( 2-(pirolidin-1-il)etil)amino)fenil)akrilamida
[0685]
1
[0686] Postupak dobijanja N-(4-metoksi-5-((4-(5-metoksi-1H-indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)- 2-(metil(2-( pirolidin-1-il)etil)amino)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 135. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (s, 1H), 8.16 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.48 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 16.9, 1.6 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.1, 1.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.56-3.49 (m, 2H), 3.49-3.43 (m, 2H), 3.31 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.09 (d, J = 6.8 Hz, 4H); MS m/z (ESI): 543,3 [M+H]+.
Primer 138: dobijanje N-(4-metoksi-5-((4-(5-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-(metil(2-(pirolidin-1-il)etil)amino)fenil)akrilamida
[0687]
[0688] Postupak dobijanja N-(4-metoksi-5-((4-(5-metoksi-1H-benzo[d]indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)- 2-(metil(2-(pirolidin-1-il)etil)amino)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 59.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.49 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.2, 1.9 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.59 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 16.9, 1.6 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 10.1, 1.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.51 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.18 (s, 4H); MS m/z (ESI): 543,3 [M+H]+.
Primer 139: dobijanje N-(4-metoksi-5-((4-(6-metoksi-1H-benzo[d|]imidazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-2-(metil(2-(pirolidin-1-il)etil)amino)fenil)akrilamida
1
[0690] Postupak dobijanja N-(4-metoksi-5-((4-(6-metoksi-1H-benzo[d]indazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)- 2-(metil(2-(pirolidin-1-il)etil)amino)fenil)akrilamida je bio kao u Primeru 59.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.44 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.33 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.60 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 16.9, 1.4 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 10.2, 1.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.49 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 9.6, 4.1 Hz, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.16 (d, J = 2.9 Hz, 4H); MS m/z (ESI): 543.3 [M+H]+.
Primer 140: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(1-(prop-2-in-1-il)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida
[0691]
Korak 1: dobijanje N1-(4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-2-metoksi-N4-metil-5- nitrobenzen-1,4-diamina
[0692]
1
[0693] Postupak dobijanja N1-(4-(1H-Indol-3-il)pirimidin-2-il)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-2-metoksi-N4- metil-5-nitrobenzen-1,4-diamina je bio kao u Primeru 102.
Korak 2: dobijanje N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N1-metil-2-nitro-N4-(4-(1-(prop-2-in-1-il)-1H- indol-3-il)pirimidin-2-il)benzen-1,4-diamina
[0694]
[0695] N1-(4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-2-metoksi-N 4-metil-5-nitrobenzen-1,4- diamin (0,51 g, 1,1 mmol) je rastvoren u anhidrovanom DMF (20 mL), posle čega je usledilo dodavanje NaH (47 mg, 1,16 mmol) na sobnoj temperaturi uz mešanje. Posle mešanja tokom 30 minuta, reakciona mešavina je ohlađena do 0 °C, i propargil bromid (137 mg, 1,16 mmol) je dodat na 0 °C. Rastvor reakcije je mešan tokom 20 minuta. Pošto je LC-MS odredio formiranje proizvoda, reakcija je ohlađena sa zasićenim amonijak hlorid vodenastim rastvorom. Proizvod je prečišćen u koloni hromatografski sa reverznom fazom (eluent: 0,1% TFA vodenasti rastvor ~ acetonitril) da bi se dobila TFA so N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N1-metil-2-nitro-N4-(4-(1-(prop-2-in-1-il)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)benzen-1,4-diamin (0,25 g, 28%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.62 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H),8.17 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.19 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.36 (s, 1H), 3.01 (s, 6H), 2.98 (s, 3H); MS m/z (ESI): 500,2 [M+H]+.
Korak 3: dobijanje N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-Nl-metil-N 4-(4-(1-(prop-2-in-1-il)-1H-indol-3- il)pirimidin-2-il)benzen-1,2,4-triamina
[0696]
1 1
[0697] TFA so N1-(2-(dimetilamino)etil)-5 -metoksi-N1-metil-2-nitro-N4-(4-(1-(prop-2-in-1-il)-1H-indol- 3-il)pirimidin-2-il)benzen-1,4-diamin (0,25 g, 0,30 mmol), redukovano gvožđe u prahu (112 mg, 2,0 mmol) i amonijak hlorid (0,015 g, 0,3 mmol) su dodati u mešavinu etanola (8 mL) i vode (2 mL). Reakcija je mešana u atmosferi azota na 75 °C tokom noći. Pošto je rastvor reakcije ohlađen do sobne temperature sledećeg dana, dodat je etanol (60 mL). Rastvor reakcije je filtriran kroz celit i opran sa etanolom (10 mL). Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, i dodat je DCM (60 mL). Sloj DCM je opran sa zasićenim slanim rastvorom (30 mL), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi- N1-metil-N4-(4-(1-(prop-2-in-1-il)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)benzen-1,2,4-triamin (130 mg, 90%) koji je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS m/z (ESI): 470.2 [M+H]+.
Korak 4: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(1-(prop-2-in-1-il)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida
[0698]
[0699] N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N1-metil-N4-(4-(1-(prop-2-in-1-il)-1 H-indol-3-il)pirimidin-2- il)benzen-1,2,4-triamin (130 mg, 0,28 mmol) i trietilamin (170 mg, 1,7 mmol) su rastvoreni u THF (20 mL). Rastvor je ohlađen do -78 °C.Rastvor akriloil hlorida (75 mg, 0,84 mmol) u THF (4 mL) je dodat ukapavanjem u reakcionu mešavinu. Reakcija je izvedena tokom 5 minuta na ovoj temperaturi, ohlađena sa metanolom (1 mL). Pošto je TFA (200 mg) dodat, rastvor reakcije je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, i prečišćen hromatografijom u stubu sa reverznom fazom (eluent: 0,1% TFA vodenasti rastvor ~
1 2
acetonitril) da bi se dobila TFA so N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksi-5-((4-(1-(prop-2-in-1-il)-1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)akrilamida (105 mg, 45%).1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.62 (s, 1H), 8.37 (br, 1H), 8.10 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.54 (m, 2H), 5.90 (m, 1H), 5.20 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 2.93 (s, 6H), 2.82 (s, 3H); MS m/z (ESI): 524,2 [M+H]+.
Primer 141: dobijanje N-(5-((4-(1-alil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)- 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0700]
[0701] Postupak dobijanja N-(5-((4-(1-alil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamida je bio kao u Primeru 140.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.53 (s, 1H), 8.31 (b, 1H), 8.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H),7.94 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H),
7.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.07
(m, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.92 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 3.52 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.88 (s, 6H), 2.76 (s, 3H); MS m/z (ESI): 526.2 [M+H]+.
Primer 142: dobijanje N-(5-((4-(1-(N,N-dimetilsulfamoil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksi-2-(metil(2-(pirolidin-1-il)etil)amino)fenil)akrilamida [0702]
1
Korak 1: dobijanje N-(4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-2-metoksi-N4-metil-5-nitro-N4-(2-(pirolidin-1-il)etil)benzen-1,4-diamina
[0703]
[0704] N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-amin (118 mg, 0,312 mmol) je rastvoren u DMF (2 mL), i zatim su dodati trietilamin (95 mg, 0,936 mmol) i N-metil-2-(pirolidin-1-il)etan-1-amin (60 mg, 0,468 mmol). Reakcija je zagrejana do 120 °C mikrotalasno i ostavljena da reaguje tokom 30 minuta. Pošto je LCMS pokazao završetak reakcije, reakcioni rastvor je koncentrovan da se osuši. Sirovi proizvod je prečišćen pripremnom tankoslojnom hromatografijom da bi se dobio N-(4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-2-metoksi-N4-metil-5-nitro-N4-(2-(pirolidin- 1-il)etil)benzen-1,4-diamin (122 mg, 100%).
Korak 2: dobijanje 3-(2-((2-metoksi-4-(metil(2-(pirolidin-1-il)etil)amino)-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indol-1-sulfonamida
[0705]
[0706] N-(4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)-2-metoksi-N4-metil-5-nitro-N4-(2-(pirolidin-1-
1 4
il)etil)benzen-1,4-diamin (122 mg, 0,25 mmol) je rastvoren u DMF (10 mL), i mešavina je ohlađena do 0 °C u ledenoj kupki. NaH (30 mg, 0,75 mmol) je dodat, i reakcija je izvedenana 0 °C tokom deset minuta, i zatim je dodat ukapavanjem dimetilsulfamoil hlorid (54 mg, 0,374 mmol). Reakcioni rastvor je zagrejan do sobne temperature i mešan tokom 30 minuta. Pošto je reakcija ohlađena, dodati su dihlorometan i voda, i rastvor reakcije je ekstrahovan tri puta. Organske faze su kombinovane, oprane sa zasićenim natrijum bikarbonat vodenastim rastvorom, vodom i zasićenim slanim rastvorom, filtriran, i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod koji je dalje prečišćen hromatografski u svetlećoj koloni na silika gelu da bi se dobio 3-(2-((2-metoksi-4-(metil(2-(pirolidin-1-il)etil)amino)-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indol-1-sulfonamid (60 mg, 40%).
Korak 3: dobijanje 3-(2-((5-amino-2-metoksi-4-(metil(2-(pirolidin-1-il)etil)amino)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indol-1-sulfonamida
[0707]
[0708] Gorepomenuto jedinjenje 3-(2-((2-metoksi-4-(metil(2-(pirolidin-1-il)etil)amino)-5-nitrophenyl)amino)pyri midin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indol-1-sulfonamid je rastvoreno u metanolu (5 mL), i zatim je dodato Pd / C (15 mg). Mešavina je mešana u atmosferi vodonika na 24 °C tokom 1 sata. Pošto je LCMS pokazao završetak reakcije, reakcioni rastvor je filtriran, i filtrat je koncentrovan. Ostatak dobijen kao rezultat je prečišćen u hromatografskim postupkom u svetlećoj koloni na silika gelu 15 mg sirovog proizvoda 3-(2-((5-amino-2-metoksi-4-(metil(2-(pirolidin-1-il)etil)amino)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indol-1-sulfonamida.
Korak 4: dobijanje N-(5-((4-(1-(N,N-dimetilsulfamoil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksi- 2-(metil(2-(pirolidin-1-il)etil)amino)fenil)akrilamida
[0709]
1
[0710] 3-(2-((5-amino-2-metoksi-4-(metil(2-(pirolidin-1-il)etil)amino)fenil)amino)pirimidin-4-il)-N,N-dimetil-1H-indol-1-sulfonamid (15 mg, 0,027 mmol) i trietilamin (8 mg, 0,08 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 mL). Pošto je rastvor reakcije mešan na -78 °C tokom 10 minuta, i akriloil hlorid (0,05 mL, 1 M u THF) je dodat polako i ukapavanjem. Reakcija je mešana 30 minuta u suvoj ledenoj kupki. Pošto je LCMS pokazao završetak reakcije, reakcija je ohlađena sa metanolom. Rastvorreakcije je koncentrovan, ostatak dobijen kao rezultat je prečišćen pripremnom tankoslojnom hromatografijom da bi se dobio N-(5-((4-(1-(N,N-dimetilsulfamoil)- 1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksi-2-(metil(2-(pirolidin-1-il)etil)amino)fenil)akrilamid (7 mg, 44%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11-7.92 (m, 2H), 7.56 (d, J = 5.9
Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 15.2, 7.3 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 16.8, 10.1 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 16.9, 1.7 Hz, 1H),
5.87 (dd, J = 10.0, 1.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.93 (s,
6H), 2.79 (s, 3H), 2.27-2.09 (m, 4H); MS m/z (ESI): 619,6 [M+H]+.
Primer 143: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-(N,N-dimetilsulfamoil)-6-metoksi-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0711]
1
Korak 1: dobijanje 3-(2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-6-metoksi-1H-indola [0712]
[0713] 6-metoksi-1H-indol (5 g, 33,97 mmol), 2,4-dihloro-5-(trifluorometil)pirimidine (8,1 g, 37,36 mmol) i aluminijum trihlorid (6,79 g, 50,95 mmol) su rastvoreni u DME (50 mL), i reakcija je mešana tokom noći na 70 °C. Pošto je reakcija završena, rastvor reakcije je sipan u ledenu vodu i ekstrahovan tri puta sa metil tert-butil etrom. Organske faze su kombinovane, oprane sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušene iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane, i isparavane da bi se dobio sirov proizvod koji je dalje prečišćen na silika gelu u svetlećoj koloni da bi se dobio 3-(2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-6-metoksi-1H-indol (4,3 g, 39%).
Korak 2: dobijanje N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)-4-(6-metoksi-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina
[0714]
[0715] 3-(2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-6-metoksi-1H-indol (165 mg, 0,504 mmol), sirovina 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilin (103 mg, 0,554 mmol) i p-toluensulfonska kiselina monohidrat (96 mg, 0,504 mmol) su rastvoreni u 2-pentanol (20 mL), i reakcija je zagrejana do 120 °C tokom noći. Pošto je LCMS pokazala završetak reakcije, reakcioni rastvor je prirodno ohlađen do sobne temperature, i istaložena je tamna čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je filtrirana i filter pogača jeoprana sa metanolom (1 mL) i metil tert-butil etrom (1 mL) da bi se dobio N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)-4-(6-metoksi-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil )pirimidin-2-amin (125 mg, 52%).
Korak 3: dobijanje Nl-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N4-(4-(6-metoksi-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-N1-metil-2-nitrobenzen-1,4-diamina
1
[0717] N-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenil)-4-(6-metoksi-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amin (125 mg, 0,262 mmol) je rastvoren u 2 mL od DMF, i zatim su dodati trietilamin (80 mg, 0,786 mmol) i trimetiletilendiamin (80 mg, 0,786 mmol). Reakcija je zagrejana do 120 °C mikrotalasno i ostavljena da reaguje tokom 30 minuta. Pošto je LCMS pokazao završetak reakcije, reakcioni rastvor je koncentrovan da se osuši. Sirovi proizvod je prečišćen pripremnom tankoslojnom hromatografijom da bi se dobio N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N4-(4-(6-metoksi- 1H-indol-3-il)-5-(trifluoro metil)pirimidin-2-il)-N1-metil-2-nitrobenzen-1,4-diamin (146 mg, 99%).
Korak 4: dobijanje 3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksi-5-nitrofenil)amino )-5-(tri- fluorometil)pirimidin-4-il)-6-metoksi-N,N-dimetil-1H-indol-1-sulfonamida
[0718]
[0719] N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N4-(4-(6-metoksi-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-N1-metil-2-nitrobenzen-1,4-diamin (146 mg, 0,262 mmol) je rastvoren u DMF (10 mL), i mešavina je ohlađena do 0 °C u ledenoj kupkinegošto je dodat NaH (31 mg, 0,786 mmol). Reakcija izvedena na 0 °C tokom deset minuta, zatim je dimetilsulfamoil hlorid (41 mg, 0,288 mmol) ukapavanjem. Reakcioni rastvor je zagrejan do sobne temperature i mešan tokom 30 minuta. Pošto je reakcija ohlađena, dodati su dihlorometan i voda, i rastvor reakcije je ekstrahovan tri puta. Organske faze su kombinovane, oprane sa zasićenim natrijum bikarbonat vodenastim rastvorom sukcesivno, vodom i zasićenim slanim rastvorom, filtriran, i isparavan do suvoće da bi se dobio sirovi proizvod koji je dalje prečišćen hromatografski u svetlećoj koloni na silika gelu da bi se
1
dobio proizvod 3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksi-5- nitrofenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-6- metoksi-N,N-dimetil-1H-indol-1-sulfonamid (80 mg, 46%).
Korak 5: dobijanje 3-(2-((5-amino-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amin o)- 5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-6-metoksi-N,N-dimetil-1H-indol-1-sulfon amida
[0720]
[0721] Gore pomenuto jedinjenje N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoksi-N4-(4-(6-metoksi-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-N1-metil-2-nitrobenzen-1,4-diamin je rastvoren u metanolu (10 mL), i Pd / C (20 mg) je dodat.0Mešavina je mešana u atmosferi vodonika na 24 °C tokom 1 sata. Pošto je LCMS pokazao zavšetak reakcije, rastvor reakcije je filtriran, i taj filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirov proizvod koji je dalje prečišćen hromatografijom u svetlećoj koloni na silika gelu da bi se dobilo 44 mg 3-(2-((5-amino-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)-5 -(trifluorometil)pirimidin-4-il)-6-metoksi-N,N-dimetil-1H-indol-1-sulfonamida.
Korak 6: dobijanje N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-(N,N-dimetilsulfamoil)-6 -metoksi-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksifenil)akrilamida
[0722]
[0723] 3-(2-((5-amino-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksifenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-6-metoksi-N,N-dimetil-1H-indol-1-sulfonamid (44 mg, 0,069 mmol) i trietilamin (21 mg, 0,207 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20
1
mL). Reakcija je mešana na -78 °C tokom 10 minuta pre nego što je akriloil hlorid (0,2 mL, 1 M u THF) dodat polako i ukapavanjem. Zatim je reakcija mešana tokom 30 minuta u suvoj ledenoj kupki. Pošto je LCMS pokazao završetak reakcije, reakcija je ohlađena sa metanolom. Rastvor reakcije je koncentrovan, i ostatak dobijen kaorezultat je prečišćen pripremnom tankoslojnom hromatografijom da bi se dobio N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-(N,N-dimetilsulfamoil)-6-metoksi-lH-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksifenil)akri lamid (16 mg, 33%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H),
6.97 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 5.83 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.49
(t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.86 (s, 6H), 2.70 (s, 3H); MS m/z (ESI): 691.5 [M+H]+.
Biološki test i procena
1. Enzimološki eksperiment T790M mutant tipa EGFR
[0724] U ovom eksperimentu, inhibitorno dejstvo jedinjenja na eksonu 20 T790M mutiranog tipa EGFR enzima je
Testirano postupkom fluorescentnog rezonantnog prenosa energije (TR-FRET), i određena je polovina maksimalne inhibitorne koncentracije (IC50) jedinjenja na aktivnost enzima.
1) 1 ~ 5 µL T790M EGFR rastvora enzima je dodato u ploču sa 384 pregrade, i krajnja koncentracija enzima je 0,1 ~ 1 nM.
2) 1 ~ 5 µL razređenog rastvora u gradijentu jedinjenja je dodato.
3) Mešavina je inkubirana tokom 10 minuta na sobnoj temperaturi.
4) 1 ~ 5 µL mešavine supstrata koja obuhvata polipeptid supstrat sa 5 ~ 50 nM finalne koncentracije ATP sa 1 ~ 10 uM finalna koncentracija je dodata.
5) Mešavina je inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 0,5 ~ 2 sata.
6) 5 µL EDTA zaustavnog rastvora je dodato da bi se završila reakcija tokom 5 minuta.
1
7) 5 µL probnog rastvora koji sadrži označeno antitelo je dodato, i mešavina je inkubirana na sobnoj temperaturi
tokom 1 sat.
8) Vrednosti signala fluorescencije svake ploče su određene putem čitača mikroploče na 665 nm.
9) Brzine inhibicije su izračunate prema vrednostima fluorescentnog signala.
10) IC50 jedinjenja je dobijeno postavljanjem krivulje prema brzinama inhibicije na različitim koncentracijama.
2. Enzimološki eksperiment divljeg tipa (WT) EGFR
[0725] U ovom eksperimentu, inhibitorno dejstvo jedinjenja na divlji tip enzima EGFR je testirano postupkom fluorescentnog rezonantnog prenosa energije (TR-FRET), i određena je polovina maksimalne inhibitorne koncentracije IC50 jedinjenja u aktivnosti enzima.
1) 1 ~ 5 µL rastvora divljeg tipa enzima EGFR je dodato u ploču sa 384 pregrade, i finalna koncentracija enzima je 0,1 ~ 1 nM.
2) 1 ~ 5 µL razređenog rastvora u gradijentu jedinjenja je dodato.
3) Mešavina je inkubirana tokom 10 minuta na sobnoj temperaturi.
4) 1 ~ 5 µL mešavine supstrata koja obuhvata polipeptid supstrat sa 5 ~ 50 nM finalne koncentracije i ATP sa 0,1 ~ 5 uM finalne koncentracije je dodato.
5) Mešavina je inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 0,5 ~ 2 sata.
6) 5 µL EDTA zaustavnog rastvora je dodato da bi se završila reakcija tokom 5 minuta.
7) 5 µL probnog rastvora koji sadrži označeno antitelo je dodato, i mešavina je inkubirana na sobnoj temperaturi temperaturi tokom 1 sat.
8) Vrednosti signala fluorescencije svake ploče su određene putem čitača mikroploče na 665 nm.
9) Brzine inhibicije su izračunate iz vrednosti fluorescentnog signala.
10) IC50 jedinjenja je dobijeno postavljanjem krivulje prema brzinama inhibicije na različitim koncentracijama.
[0726] Biohemijska aktivnost jedinjenja iz ovog pronalaska je određena putem gore pomenutog eksperimenta, i te IC50 vrednosti su pokazane u tabeli dole u tekstu.
1 1
12
1
[0727] Pri čemu, NT znači da nije utvrđena nikakva aktivnost.
[0728] IC50 vrednosti EGFR drugih jedinjenja uzetih za primer iz ovog pronalaska su bila slična dejstvu gore pomenutih primera, i ova jedinjenja su ispoljila sličnu inhibitornu aktivnost i regularnost.
[0729] Zaključak: jedinjenja data kao primer iz ovog pronalaska su imala jaku inhibitornu aktivnost na mutirani tip kinaze EGFR, su u međuvremenu imala slabu inhibitornu aktivnost za divlji tip kinaze. Samim tim jedinjenja iz ovog pronalaska su imala veoma dobru selektivnost.
3. Eksperiment inhibicije proliferacije NCI-H1975 ćelije
[0730] U ovom eksperimentu, inhibitorno dejstvo jedinjenja na NCI-H1975 proliferaciju ćelijeje ispitano
CellTiter-Glo postupkom, i određena je polovina maksimalne inhibitorne koncentracije (IC50) jedinjenja na aktivnost proliferacije ćelija.
<1)>Ploča za kulturu ćelije sa 96 pregrada je zasejana sa 90 µL H1975 suspenzije ćelije pri gustini od 1 ~5 X 10<3>ćelija / ml.
1 4
Ploča sa kulturom je inkubirana u inkubatoru tokom 16 ~24 sata (37 °C, 5% CO2).
<2)>Različite koncentracije ispitivanog jedinjenja u razblaženju gradijenta su dodate ćelijama u ploču sa kulturom.
Ploča sa kulturom je inkubirana u inkubatoru tokom 72 sata (37 °C, 5% CO2).
<3)>50 ~100 µL reagensa CellTiter-Glo je dodato u svaku pregradu. Kultura u ploči je zatim mućkana tokom 10 minuta, i ostavljena da stoji na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta.
Vrednosti signala hemiluminiscencije svake ploče su određene putem čitača mikroploče.
<5)>Brzine inhibicije su izračunate prema vrednostima signala hemiluminiscencije.
<6)>IC50 jedinjenja je dobijeno postavljanjem krivulje prema brzinama inhibicije na različitim koncentracijama.
4. Eksperiment inhibicije proliferacije A431 ćelije
[0731] U ovom eksperimentu, inhibitorno dejstvo jedinjenja na A431 proliferaciju ćelije je testirano postupkom CellTiter- Glo, i odrešena je polovina maksimalne inhibitorne koncentracije (IC50) jedinjenjana aktivnost proliferacije ćelija.
1) Ploča za kulturu ćelije sa 96 pregrada je zasejana sa 90 µL A431 suspenzije ćelije pri gustini od 1 ~5 X 10<3>ćelija / ml. Ploča sa kulturom je inkubirana u inkubatoru tokom 16 ~24 sata (37 °C, 5% CO2).
2) Različite koncentracije ispitivanog jedinjenja u razblaženju gradijenta su dodate ćelijama u ploču sa kulturom.
Ploča sa kulturom je inkubirana u inkubatoru tokom 72 sata (37 °C, 5% CO2).
3) 50 ~100 µL reagensa CellTiter-Glo je dodato u svaku pregradu. Kultura u ploči je zatim mućkana tokom 10 minuta, i ostavljena da stoji na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta.
4) Vrednosti signala hemiluminiscencije svake ploče su određene putem čitača mikroploče.
) Brzine inhibicije su izračunate prema vrednostima signala hemiluminiscencije.
6) IC50 jedinjenja je dobijeno postavljanjem krivulje prema brzinama inhibicije na različitim koncentracijama.
[0732] Biohemijska aktivnost jedinjenja iz ovog pronalaska je određena putem gore pomenutog eksperimenta, i te IC50 vrednosti su pokazane u tabeli dole u tekstu.
1
1
1
[0733] IC50 vrednosti EGFR drugih jedinjenja uzetih za primer iz ovog pronalaska su bila slična dejstvu gore pomenutih primera, i ova jedinjenja su ispoljila sličnu inhibitornu aktivnost i regularnost.
[0734] Zaključak: primeri jedinjenja iz ovog pronalaska su imala jaku inhibitornu aktivnost na proliferaciju mutiranog tipa H1975 ćelija sa mutiranim tipom EGFR, ali su imala slabo inhibitorno dejstvo na proliferaciju divljeg tipa A431 ćelija, tako da su jedinjenja iz primera imala veoma dobru selektivnost za ćelije divljeg tipa/mutiranog tipa
I. PK analiza farmakokinetičkog (PK) test jedinjenja iz primera na pacovima
[0735] Farmakokinetički test na pacovima preporučenog jedinjenja iz Primera 26 iz ovog pronalaska i pozitivno kontrolnog jedinjenja AZD-9291 je izvedeno sa SD pacovima (Shanghai Slac Laboratory Animal Co., LTD).
1 Režim isporuke pacijentu: jedna isporuka u želudac pacijenta.
1 Doziranje: 5 mg / 10 ml / kg.
1 Formulacija: 0,5% metil celuloze, ultrazvučno rastvaranje.
1 Tačke uzimanja uzorka: 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 i 24 sata posle isporuke.
1
1 Obrada uzoraka:
1. 1,0 ml intravenske krvi je prikupljeno i postavljeno u K2EDTA epruvetu za ispitivanje. Krv je centrifugirana na RT 6000 ob/min tokom 5 minuta da bi se izolovala plazma koja je skladištena na -80 °C.
2. 160 µL acetonitrila je dodato u 40 µL uzoraka plazme za istaloživanje, i zatim je mešavina centrifugirana na 3500 ob/min tokom 5 minuta.
3. 100 µL tretiranog rastvora je uzeto, i koncentracija jedinjenja koje se ispituje je analizirana putem LC / MS / MS. Taj LC / MS / MS analitički instrument je bio AB Sciex API 4000.
Tečna hromatografija:
[0736]
<•>Stanje tečne hromatografije: Shimadzu LC-20AD pumpa
<•>Hromatografska kolona: phenomenex Gemiu 5 µm C1850 X 4,6 mm
<•>Mobilna faza: Rastvor A je 0,1% vodenastog rastvora mravlje kiseline, i Rastvor B je acetonitril
<•>Brzina protoka: 0,8 mL / min
• Vreme eluacije: 0-3,5 minuta, eluent je korišćen kao u nastavku:
Masena spektrometrija:
[0737] Stanje spektrometra mase: pozitivana jonizacija režimom elektroraspršivanja jona (ESI).
1 Rezultati analize tečne hromatografije i masene spektrometrije:
1. Jedinjenje iz Primera 26:
[0738] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.78 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.74-7.55 (m, 2H), 7.18 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 16.8, 10.1 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.80-5.59 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.55-3.34 (m, 1H), 3.02 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.57 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.42 (s, 6H), 1.24-1.17 (m, 2H), 1.14-1.04 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 526.3 [M+H]+.
Metabolit:
[0739] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61-7.40 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 2H), 7.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 15.9, 9.9 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.17 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.39-3.15 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.01 (d, J = 5.2 Hz, 4H); MS m/z (ESI): 512.6 [M+H]+.
Struktura je identifikovana kao u nastavku:
[0740]
2. Struktura metabolita pozitivno kontrolnog jedinjenja AZD-9291 je identifikovana kao u nastavku:
[0741]
2
[0742] Podaci su bili pretežno dosledni sa podacima opisanim u Časopsu za medinsku hemiju (Journal of Medicinal Chemistry) (2014), 57 (20), 8249-8267).
1 Farmakokinetika:
[0743] Glavni parametri su izračunati sa WinNonlin 6.1, i eksperimentaln i rezultati farmakokinetičkog testa na pacovimasu pokazani u Tabeli 11 dole u tekstu:
[0744] Može se videti iz rezultata farmakokinetičkog testa na pacovima u Tabeli 11 da:
1. Pozitivno kontrolno jedinjenje AZD-9291 je imalo dva metabolita u plazmi pacova; pri čemu jedinjenje iz Primera 26 iz ovog pronalaska ima samo jedan metabolit kod pacova.
2. Jedinjenje iz Primera 26 iz ovog pronalaska nije proizvelo Metabolit-2 pozitivno kontrolnog jedinjenja AZD-9291, čime se izbegava problem koji nastaje usled slabe selektivnosti Metabolita-2 od AZD-9291
2 1
na T790M ciljnom proteinu mutiranog tipa / divljeg tipa, i prevazilaženje nedostataka iz prethodnog stanja tehnike.
II. Farmakokinetička (PK) analiza na pacovima
[0745] Farmakokinetički test na psima preporučenog jedinjenja iz Primera 26 iz ovog pronalaska i pozitivno kontrolnog jedinjenja AZD-9291 je izveden na pacovima rase bigl (beagle).
1 Režim isporuke pacijentu: jedna isporuka u želudac pacijenta.
1 Doziranje: 2 mg / 2.5 ml / kg.
1 Formulacija: 0,5% metil celuloze, ultrazvučno rastvaranje.
1 Tačke uzimanja uzorka: 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 i 24 sata posle isporuke.
Obrada uzoraka:
1. 1,0 ml intravenske krvi je prikupljeno i postavljeno u Heparin epruvetu za ispitivanje. Krv je centrifugirana na RT 6000 ob/min tokom 5 minuta da bi se izolovala plazma koja je skladištena na -80 °C.
2. 160 µL acetonitrila je dodato u 40 µL uzoraka plazme za istaloživanje, i zatim je mešavina centrifugirana na 3500 ob/min tokom 5 minuta.
3. 100 µL tretiranog rastvora je uzeto, i koncentracija jedinjenja koje se ispituje je analizirana putem LC / MS / MS. Taj LC / MS / MS analitički instrument je bio AB Sciex API 4000.
2 2
Tečna hromatografija:
[0746]
<•>Uslovi za tečnu hromatografiju: Shimadzu LC-20AD pumpa
• Hromatografska kolona: phenomenex Gemiu 5 µm C1850 X 4,6 mm
<•>Mobilna faza: Rastvor A je 0,1% vodenastog rastvora mravlje kiseline, i Rastvor B je acetonitril
<•>Brzina protoka: 0,8 mL / min
<•>Vreme eluacije: 0-3,5 minuta, eluent je korišćen kao u nastavku:
Masena spektrometrija:
[0747] Stanje spektrometra mase: pozitivana jonizacija režimom elektroraspršivanja jona (ESI).
1 Analiza rezultata tečne hromatografije i masene spektrometrijesu u skladu sa rezultatima analize na pacovima pomoću farmakokinetičke (PK) analize
1 Farmakokinetika:
[0748] Glavni parametri su izračunati sa WinNonlin 6.1, i eksperimentalni rezultati farmakokinetičkog testa na psima su pokazani u Tabeli 12 dole u tekstu:
2
[0749] Može se videti iz rezultata farmakokinetičkog testa na psima u Tabeli 12 da Farmakokinetički parametri na psima iz poželjnog jedinjenja iz Primera 26 iz ovog pronalaska su superiorni onima iz pozitivno kontrolnog jedinjenja AZD-9291. Količina izlaganja jedinjenju iz Primera 26 može da dostigne više od 6 puta količine pozitivno kontrolnog jedinjenja AZD-9291. U međuvremenu, vreme poluraspada jedinjenja iz Primera 26 je takođe u velikoj meri produženo, samim tim, usklađenije je sa medicinskim zahtevima koji se odnose na isporuku pacijentu.
2 4

Claims (13)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje iz formule (I), ili stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
    pri čemu: prsten A jeste:
    Q jeste veza,; R jeste vodonik; X1, X2 i X3 su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata NR7 i CR8, pri čemu najmanje jedan od X1, X2 i X3 jeste NR7; R1 je izabrano iz grupe koja obuhvata:
    pri čemu tri R6 u
    jesu opciono isti ili različiti supstituenti; R2 je izabrana iz grupe koja obuhvata C1-8 alkil i C3-8 cikloalkil, pri čemu C1-8 alkil i C3-8 cikloalkil jesu opciono supstituisani jednom ili više grupa izabranih iz grupe 2 koja obuhvata halogen, hidroksi, C1-8 alkil, C1-8 alkoksi, haloC1-8 alkoksi, C3-8 cikloalkil i C3-8 cikloalkoksi; R3 je izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, deuterijum, halogen, cijano, nitro, C1-8 alkil, C1-8 alkoksi, C3-8 cikloalkil, trifluorometil, trifluorometoksi, SO2R9, C(O)R10, C(O)OR10i P(O)R11R12; R4 je izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, deuterijum, halogen, hidroksi, sulfhidril, cijano, nitro, azido, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, C3-8 cikloalkil, 3-do 8-člani heterociklil, 3- do 8-člani heterocikliloksi, 3-do 8-člani heterocikliltio, C5-10 aril, C5-10 ariloksi, C5-10 ariltio, 5- do 10-člani heteroaril, 5- do 10-člai heteroariloksi, 5- do 10-člani heteroariltio, -C0-8-P(O)R11R12, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10i -N(R7)-C(O)OR10, pri čemu C1-8 alkil, C3-3-8 cikloalkil, 3- do 8-člani heterociklil, C5-10 aril, 5- do 10-člani heteroaril, 5- do 7-člani karbocikl, 5-do 7-člani heterocikl, C5-7 aril i 5- do 7-člani heteroaril su svaki opciono supstituisani jednom ili više grupa izabranim iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, sulfhidril, cijano, nitro, azido, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, C3-8 cikloalkil, 3-do 8-člani heterociklil, 3- do 8-člani heterocikliloksi, 3- do 8-člani heterocikliltio, C5-10 aril, C5-10 ariloksi, C5-10 ariltio, 5-do 10-člani heteroaril, 5- do 10-člani heteroariloksi, 5- do 10-člani heteroariltio, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10i -N(R7)-C(O)OR10; R6 je izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, deuterijum, C1-8 alkil, haloC1-8 alkil i C(O)R10; R7 je izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, deuterijum, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2- 8 alkinil, C3-8 cikloalkil, 3-do 8-člani heterociklil, C5-10 aril, 5- do 10-člani heteroaril, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-C(O)R10, pri čemu C1-8 alkil ako je supstituisan jeste supstituisan jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, sulfhidril, cijano, nitro, azido, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, C3-8 cikloalkil, 3- do 8- člani heterociklil, 3-do 8-člani heterocikliloksi, 3- do 8-člani heterocikliltio, C5-10 aril, C5-10 ariloksi, C5-10 ariltio, 5- do 10-člani heteroaril, 5- do 10-člani heteroariloksi, 5- do 10-člani heteroariltio, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10i -N(R7)C(O)OR10; C3-8 cikloalkil, 3- do 8-člani heterociklil, C5-10 aril i 5-do 10- člani heteroaril su svaki opciono supstituisani jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, sulfhidril, cijano, nitro, azido, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, C3-8 cikloalkil, 3- do 8-člani heterociklil, 3-do 8-člani heterocikliloksi, 3-do 8-člani heterocikliltio, C5-10 aril, C5-10 ariloksi, C5-10 ariltio, 5-do 10-člani heteroaril, 5-do 10-člani heteroariloksi, 5- do 10-člani heteroariltio, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10i -N(R7)-C(O)OR10; R8 je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, deuterijum, halogen, hidroksi, sulfhidril, cijano, nitro, azido, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, C3-8 cikloalkil, 3-do 8-člani heterociklil, 3- do 8-člani heterocikliloksi, 3- do 8-člani heterocikliltio, C5-10 aril, C5-10 ariloksi, C5-10 ariltio, 5- do 10- člani heteroaril, 5- do 10-člani heteroariloksi, 5-do 10-člani heteroariltio, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10i -N(R7)-C(O)OR10, pri čemu C1-8 alkil, C3-8 cikloalkil, 3- do 8-člani heterociklil, C5-10 aril, 5- do 10-člani heteroaril su svaki opciono supstituisani jednom ili više grupa izabranim iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, sulfhidril, cijano, nitro, azido, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, C3-8 cikloalkil, 3-do 8-člani heterociklil, 3- do 8-člani heterocikliloksi, 3-do 8-člani heterocikliltio, C5-10 aril, C5-10 ariloksi, C5-10 ariltio, 5- do 10-člani heteroaril, 5- do 10-člani heteroariloksi, 5- do 10-člani heteroariltio, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10i -N(R7)-C(O)OR10; R9 je izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, deuterijum, C1-8 alkil, C3-8 cikloalkil, haloC1-8 alkil, bis- C1-8 alkilamino, fenil i p-metilfenil; R10, R11 i R12 su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata vodonik, deuterijum, C1-8 alkil, C3-8 cikloalkil, haloC1-8 alkil i hidroksiC1-8 alkil; m je 0, 1, 2, 3 ili 4; r jeste 0, 1 ili 2; q jeste 0, 1, 2, 3 ili 4; i " " znači da supstituent R može biti Z ili E konfiguracija, pri čemu ako R7 jeste izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, deuterijum, ili nesupstituisani C1-8 alkil, onda je jedinjenje izabrano iz grupe koja obuhvata: 2
    �
    �
  2. 2. Jedinjenje iz formule (I), ili stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R2 jeste izabrano iz grupe koja obuhvata C1-4 alkil i C3- 6 cikloalkil, pri čemu C1-4 alkil i C3-6 cikloalkil jesu svaki opciono supstituisani jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, C1-8 alkil, C1-8 alkoksi, haloC1-8 alkoksi, C3-8 cikloalkil i C3-8 cikloalkoksi; prsten A, Q, R, X1,X2, X3, R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r i q jesu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, poželjno pri čemu R2 jeste izabrano iz grupe koja obuhvata C1-4 alkil i C3-6 cikloalkil, pri čemu C1-4 alkil i C3-6 cikloalkil su svaki opciono supstituisani jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja obuhvata halogen i hidroksi; prsten A, Q, R, X1,X2, X3, R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r i q su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, još poželjnije pri čemu R2 jeste C1-4 alkil opciono supstituisan jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja obuhvata fluor ili hidroksi; prsten A, Q, R, X1,X2, X3, R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r i q su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, još poželjnije pri čemu je R2 izabrano iz grupe koja obuhvata metil, difluorometil i trifluorometil; prsten A, Q, R, X1,X2, X3, R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r i q su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, najpoželjnije pri čemu je to jedinjenje neko jedinjenje iz formule (IA): 21
    pri čemu R2 jeste izabrano iz grupe koja obuhvata metil, difluorometil i trifluorometil; prsten A, R, X1,X2, X3, R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r i q su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; ili pri čemu je jedinjenje izabrano iz grupe koja obuhvata jedinjenje iz formule (IIA1) i jedinjenje iz formule (IIA2):
    pri čemu R2 jeste izabrano iz grupe koja obuhvata metil, difluorometil i trifluorometil; prsten A, R, X1, X2, X3, R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r i q jesu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; ili pri čemu je to jedinjenje izabrano iz grupe koja obuhvata jedinjenje iz formule (IIIA1-1), jedinjenje iz formule (IIIA1-2), jedinjenje iz formule (IIIA1-3), jedinjenje iz formule (IIIA1-4), jedinjenje iz formule (IIIA1-5) i jedinjenje iz formule (IIIA1-6):
    pri čemu R2 jeste izabrano iz grupe koja obuhvata metil, difluorometil i trifluorometil; R, R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r i q jesu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; ili pri čemu to jedinjenje jeste izabrano iz grupe koja obuhvata jedinjenjr iz formule (IVA1-1) i jedinjenje iz formule (IVA1-2):
    pri čemu R, R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r i q jesu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, poželjno pri čemu R3 jeste izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, deuterijum, halogen, C1-8 alkil, C1-8 alkoksi, C3-8 cikloalkil, trifluorometil i trifluorometoksi; R, R1, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r i q jesu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, ili pri čemu R3 jeste izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, fluor, hlor, metil, etil, izopropil, metoksi, etoksi, izopropoksi, ciklopropil, ciklobutil, trifluorometil i trifluorometoksi; R, R1, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r i q jeste kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; poželjno, R3 je izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, fluor, hlor, metil, ciklopropil i trifluorometil.
  3. 3. Jedinjenje iz formule (I), ili stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 2, pri čemu je to jedinjenje izabrano iz grupe koja obuhvata:
  4. 4. Jedinjenje iz formule (I), ili stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 2, pri čemu to jedinjenje jeste neko jedinjenje iz formule (IVA1-3):
    pri čemu R, R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r i q jesu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, poželjno pri čemu R, R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r i q jesu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, pod uslovom da kada R8 jeste vodonik, m jeste 2, 3 ili 4; kada R8 nije vodonik, m jeste 1, 2, 3 ili 4, ili pri čemu R3 jeste izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, fluor, hlor, metil, ciklopropil i trifluorometil; R, R1, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r i q jesu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, pod uslovom da kada R8 jeste vodonik, m jeste 2, 21 3 ili 4; kada R8 nije vodonik, m jeste 1, 2, 3 ili 4, ili kada jedinjenje jeste izabrano iz grupe koja obuhvata:
    ili pri čemu, kada m jeste 2, 3 ili 4, R3 jeste izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, fluor, hlor, metil, ciklopropil i trifluorometil; dva R4 su uzeta zajedno sa atomim ugljenika spojenog benzen prstena da bi formirala 5-do 7-člani karbocikl, 5-do 7-člani heterocikl, C5-7 aril ili 5- do 7-člani heteroaril, izabran iz grupe koja obuhvata:
    pri čemu 5 do 7-člani karbocikl, 5- do 7-člani heterocikl, C5-7 aril i 5- do 7-člani heteroaril jesu svaki opciono supstituisani jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, sulfhidril, cijano, nitro, azido, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, C3-8 cikloalkil, 3-do 8-člani heterociklil, 3- do 8-člani heterocikliloksi, 3- do 8-člani heterocikliltio, C5-10 aril, C5-10 ariloksi, C5-10 ariltio, 5- do 10-člani heteroaril, 5- do 10-člani heteroariloksi, 5- do 10-člani heteroariltio, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10i -N(R7)-C(O)OR10; R, R1, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r i q jesu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
  5. 5. Jedinjenje iz formule (I), ili stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 4, pri čemu, kada je vodonik, m jeste 0 ili 1; kada R8 nije vodonik, m jeste 0, 1 ili 2; R3 je izabran iz vodonika, fluora, hlora, metila, ciklopropila i trifluorometila; R4 je izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, deuterijum, halogen, hidroksi, sulfhidril, cijano, nitro, azido, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, C3-8 cikloalkil, 3-do 8-člani heterociklil, 3- do 8-člani heterocikliloksi, 3- do 8-člani heterocikliltio, C5-10 aril, C5-10 ariloksi, C5-10 ariltio, 5- do 10- člani heteroaril, 5- do 10-člani heteroariloksi, 5- do 10-člani heteroariltio, , -C0-8-P(O)R11R12, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10i -N(R7)-C(O)OR10; pri čemu C1-8 alkil, C3-8 cikloalkil, 3- do 8-člani eterociklil, C5-10 aril, 5- do 10- člani heteroaril, 5- do 7-člani karbocikl, 5-do 7-člani heterocikl, C5-7 aril i 5- do 7-člani heteroaril su svaki opciono supstituisani jednom ili više grupa izabranim iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, sulfidril, cijano, nitro, azido, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, C3-8 cikloalkil, 3-do 8-člani heterociklil, 3- do 8-člani heterocikliloksi, 3- do 8-člani heterocikliltio, C5-10 aril, C5-10 ariloksi, C5-10 ariltio, 5- do 10-člani heteroaril, 5- do 10-člani heteroariloksi, 5- do 10-člani heteroariltio, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O- R10, -C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10i -N(R7)-C(O)OR10; R, R1, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r i q jesu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
  6. 6. Jedinjenje iz formule (I), ili stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 5, pri čemu R3 je izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, fluor, hlor i trifluorometil; R4 je izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, deuterijum, halogen, hidroksi, sulfhidril, cijano, nitro, azido, C1-8 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, C3-8 cikloalkil, 3-do 8-člani heterociklil, 3- do 8-člani heterocikliloksi, 3- do 8-člani heterocikliltio, C5-10 aril, C5-10 ariloksi, C5-10 ariltio, 5-do 10-člani heteroaril, 5-do 10- 21 člani heteroariloksi, 5- do 10-člani heteroariltio, -C0-8-S(O)rR9, -C0-8-O-R10,-C0-8-C(O)R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8, -N(R7)-C(O)R10i -N(R7)-C(O)OR10; R, R1, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, , r i q jesu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; i m je kao što je definisano u patentnom zahtevu 5, ili pri čemu R3 jeste izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, fluor, hlor, i trifluorometil; R4 je izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, deuterijum, hidroksi, cijano, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, C3-8 cikloalkil, 3- do 8-člani heterociklil, 3- do 8-člani heterocikliloksi, C5-10 aril, C5-10 ariloksi, 5- do 10-člani heteroaril, 5- do 10-člani heteroariloksi, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8, -C0-8-C(O)NR7R8; R, R1, R6, R7, R8, R10, R11, R12, i q jesu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; i m je kao što je definisano u patentnom zahtevu 5, ili pri čemu R3 jeste izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, fluor, hlor, i trifluorometil; R4 je izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, deuterijum, hidroksi, cijano, etenil, etinil, ciklopropil, ciklobutil, oksetan- 3-il, N-R6-azetidin-3-il, ciklopropoksi, ciklobutiloksi, fenil, fenoksi, -C0-8-O-R10, -C0-8-C(O)OR10, -C0-8-O-C(O)R10, -C0-8-NR7R8i -C0-8-C(O)NR7R8; R, R1, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12i q jesu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; i m je kao što je definisano u patentnom zahtevu 5, ili pri čemu je to jedinjenje izabrano iz grupe koja obuhvata:
    21
  7. 7. Jedinjenje iz formule (I), ili stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 2, pri čemu je to jedinjenje izabrano iz grupe koja sastoji se od jedinjenja iz formule (IIIA1-7), jedinjenja iz formule (IIIA1-8) i jedinjenja iz formule (IIIA1-9):
    21 pri čemu R2 jeste izabrano iz grupe koja obuhvata metil, difluorometil i trifluorometil; R, R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r i q jesu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
  8. 8. Jedinjenje iz formule (I), ili stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 7, pri čemu R2 jeste izabrano iz grupe koja obuhvata metil, difluorometil i trifluorometil; R3 jeste izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, fluor, hlor i trifluorometil; R, R1, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r i q jesu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, poželjno pri čemu R1 jeste izabrano iz grupe koja obuhvata (and – i)
    još poželjnije pri čemu jedinjenje jeste izabrano iz grupe koja se sastoji od jedinjenja iz formule (IVA1-4) i jedinjenja iz formule (IVA1-5):
    pri čemu R3 jeste izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, fluor, hlor i trifluorometil; R, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m i r jesu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, i još poželjnije pri čemu je to jedinjenje izabranoiz grupe koja se sastoji od
    21
    21
  9. 9. Jedinjenje iz formule (I), ili stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 7, pri čemu je to jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od jedinjenja iz formule (IVA1-6) i jedinjenje iz gormule (IVA1-7):
    pri čemu R3 jeste izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, fluor, hlor i trifluorometil; R, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m i r jesu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, poželjno pri čemu je supstanca izabrana pod uslovom da se sastoji od:
    22
  10. 10. Jedinjenje iz formule (I), ili stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 2, pri čemu je to jedinjenje izabrano iz grupe koja sastoji se od jedinjenja iz formule (IIIA2-1), jedinjenja iz formule (IIIA2-2), jedinjenja iz formule (IIIA2-3), jedinjenja iz formule (IIIA2-4), jedinjenja iz formule (IIIA2-5) jedinjenja iz formule (IIIA2-6):
    pri čemu R2 jeste izabrano iz grupe koja obuhvata metil, difluorometil i trifluorometil; R, R1, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r i q jesu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, poželjno pri čemu R3 jeste izabrano iz grupe koja obuhvata vodonik, fluor, hlor i trifluorometil; R, R1, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r i q jesu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, još poželjnije pri čemu R1 jeste
  11. 11. Postupak za dobijanje jedinjenja iz formule (I), ili stereoizmera ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, obuhvata korak
    pri čemu prsten A, Q, X1, X2, X3, R, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, r i q jesu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
  12. 12. Farmaceutska supstanca koja obuhvata terapijski delotvornu količinu jedinjenja iz formule (I), ili stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  13. 13. Jedinjenje iz formule (I), ili stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, ili farmaceutska supstanca prema patentnom zahtevu 12 za upotrebu za lečenje bolesti posredovane aktivnošću EGFR mutanta i aktivnost mutanta aktivirana putem delecije eksona 19, poželjno, pri čemu je taj EGFR mutant izabran iz grupe koja obuhvata EGFR- L858R mutant i EGFR-T790M pri čemu jedinjenje iz formule (I), stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, ili farmaceutska supstanca prema patentnom zahtevu 12 jeste za upotrebu kao lek za lečenje kancera, poželjno pri čemu je kancer izabran iz grupe koja obuhvata kancer jajnika, kancer grlića materice, 22 kolorektalni kancer, kancer dojke, pankreasni kancer, gliom, glioblastom, melanom, kancer prostate, leukemiju, limfom, ne-Hodžkinov limfom, kancer želuca, kancer pluća, karcinom ćelija jetre, kancer želuca, gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), kancer tiroidne žlezde, holangiokarcinom, kancer endometrijuma, kancer bubrega, anaplastični limfom velike ćelije, akutnu mijeloidnu leukemiju (AML), multipli mijelom, melanom i mezoteliom, poželjno nesitnoćelijski kancer pluća. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20211144A 2014-10-11 2015-09-30 Egfr inhibitor, i njegovo dobijanje i primena RS62350B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410534203 2014-10-11
PCT/CN2015/091189 WO2016054987A1 (zh) 2014-10-11 2015-09-30 Egfr抑制剂及其制备和应用
EP15849629.9A EP3205650B1 (en) 2014-10-11 2015-09-30 Egfr inhibitor, and preparation and application thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62350B1 true RS62350B1 (sr) 2021-10-29

Family

ID=55652583

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211144A RS62350B1 (sr) 2014-10-11 2015-09-30 Egfr inhibitor, i njegovo dobijanje i primena

Country Status (23)

Country Link
US (2) US10259820B2 (sr)
EP (1) EP3205650B1 (sr)
JP (1) JP6691281B2 (sr)
KR (1) KR102589982B1 (sr)
CN (7) CN106661000B (sr)
AU (1) AU2015330506B2 (sr)
BR (1) BR112017006713B1 (sr)
CY (1) CY1124476T1 (sr)
DK (1) DK3205650T3 (sr)
ES (1) ES2886887T3 (sr)
HR (1) HRP20211392T1 (sr)
HU (1) HUE055233T2 (sr)
LT (1) LT3205650T (sr)
MX (1) MX387984B (sr)
PL (1) PL3205650T3 (sr)
PT (1) PT3205650T (sr)
RS (1) RS62350B1 (sr)
RU (1) RU2702631C2 (sr)
SI (1) SI3205650T1 (sr)
SM (1) SMT202100500T1 (sr)
TW (1) TWI704138B (sr)
WO (1) WO2016054987A1 (sr)
ZA (1) ZA201701465B (sr)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3778584A1 (en) 2014-06-19 2021-02-17 ARIAD Pharmaceuticals, Inc. Production process of 2-chloro-4-heteroaryl-pyrimidine derivatives
CN105384694B (zh) * 2014-08-22 2020-09-04 四川海思科制药有限公司 一种取代的氨基嘧啶衍生物及其制备方法和药物用途
CN105085489B (zh) 2014-11-05 2019-03-01 益方生物科技（上海）有限公司 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途
WO2016105525A2 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Novel pyrimidines as egfr inhibitors and methods of treating disorders
CN106117185B (zh) * 2015-08-31 2017-11-07 广州必贝特医药技术有限公司 2,4‑二含氮基团取代嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN106749193B (zh) * 2015-11-23 2020-11-20 南京圣和药业股份有限公司 吲唑取代的表皮生长因子受体抑制剂及其应用
CN106928150B (zh) * 2015-12-31 2020-07-31 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 丙烯酰胺苯胺衍生物及其药学上的应用
TWI726968B (zh) * 2016-01-07 2021-05-11 開曼群島商Ｃｓ醫藥技術公司 Egfr酪胺酸激酶之臨床重要突變體之選擇性抑制劑
WO2017119732A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Samsung Electronics Co., Ltd. Electronic device and operating method thereof
US11753626B2 (en) 2016-03-09 2023-09-12 Beijing Percans Oncology Co., Ltd. Tumor cell suspension cultures and related methods
CN112645932B (zh) * 2016-03-22 2022-01-14 江苏豪森药业集团有限公司 Egfr抑制剂游离碱或其酸式盐的多晶型、其制备方法和应用
CN107344934B (zh) * 2016-05-04 2019-08-23 江苏正大丰海制药有限公司 药物活性物质的固体形式
CN107417626B (zh) * 2016-05-23 2020-01-24 江苏奥赛康药业有限公司 一种2-氨基嘧啶类化合物的多晶型形式
MX383920B (es) * 2016-05-26 2025-03-14 Recurium Ip Holdings Llc Compuestos inhibidores de egfr.
CN106083736A (zh) * 2016-06-21 2016-11-09 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 一种嘧啶类化合物、egfr抑制剂及其应用
EP3492462B1 (en) * 2016-07-26 2023-08-30 Shenzhen TargetRx, Inc. Amino pyrimidine compound for inhibiting protein tyrosine kinase activity
CN107793413B (zh) * 2016-09-05 2021-09-28 上海科州药物研发有限公司 嘧啶杂环化合物及其制备方法和应用
WO2018050108A1 (zh) * 2016-09-19 2018-03-22 江苏正大丰海制药有限公司 氘代3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基衍生物及其应用
CN107973783B (zh) * 2016-10-21 2024-09-06 正大天晴药业集团股份有限公司 作为erk抑制剂的苯胺嘧啶衍生物
CN108057036B (zh) * 2016-11-07 2023-06-13 正大天晴药业集团股份有限公司 一种egfr抑制剂的固体药物组合物
CN108503627A (zh) * 2017-04-19 2018-09-07 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 用作egfr抑制剂的2,4-二取代苯-1,5-二胺衍生物及其应用
UA126452C2 (uk) * 2017-06-02 2022-10-05 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Похідні ізоіндолу
WO2019023621A1 (en) * 2017-07-28 2019-01-31 Yale University ANTICANCER DRUGS AND METHODS OF MAKING AND USING THEM
JP6985764B2 (ja) 2017-08-30 2021-12-22 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司Shenzhen TargetRx, Inc. アミノピリミジン系化合物、この化合物を含む組成物およびそれらの使用
CN109503573A (zh) * 2017-09-14 2019-03-22 昆明圣加南生物科技有限公司 2-取代苯胺基嘧啶衍生物及其用途
TWI702205B (zh) * 2017-10-06 2020-08-21 俄羅斯聯邦商拜奧卡德聯合股份公司 表皮生長因子受體抑制劑
CN108017633A (zh) * 2018-01-30 2018-05-11 天津大学 N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-2-氟代丙烯酰胺衍生物及应用
WO2019177375A1 (ko) * 2018-03-13 2019-09-19 포로노이바이오 주식회사 2, 4, 5-치환된 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN110272420A (zh) * 2018-03-16 2019-09-24 江苏正大丰海制药有限公司 氘代3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基化合物单甲磺酸盐晶型及其制备方法
JP2021523208A (ja) 2018-05-14 2021-09-02 アリアド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピリミジン誘導体の医薬塩及び障害の処置方法
KR102942294B1 (ko) 2018-05-15 2026-03-23 장쑤 한서 파마슈티칼 그룹 캄파니 리미티드 소분자 이지에프알 억제제를 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조 방법
US20210196719A1 (en) * 2018-05-23 2021-07-01 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Use of cdk4/6 inhibitor in combination with egfr inhibitor in the preparation of medicament for treating tumor diseases
WO2019228330A1 (zh) * 2018-05-29 2019-12-05 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的苯并[d]咪唑类化合物及其药物组合物
CN110652514A (zh) * 2018-06-29 2020-01-07 上海翰森生物医药科技有限公司 第三代egfr抑制剂的制药用途
CN110698461B (zh) * 2018-07-09 2024-04-05 上海翰森生物医药科技有限公司 第三代egfr抑制剂的制备方法
WO2020052575A1 (zh) * 2018-09-12 2020-03-19 江苏恒瑞医药股份有限公司 Jak激酶抑制剂与egfr抑制剂联合在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途
CN109761960B (zh) * 2019-02-25 2021-08-31 江苏豪森药业集团有限公司 抗耐药抗肿瘤egfr抑制剂的制备方法
CN111606889B (zh) * 2019-02-25 2023-03-07 上海翰森生物医药科技有限公司 4-(1-环丙基-1h-吲哚-3-基)-n-苯基嘧啶-2-胺衍生物的制备方法
CN110041302B (zh) * 2019-03-01 2021-11-30 南方医科大学 2-氨基-4-取代吡啶衍生物及其合成方法和应用
PT3943491T (pt) * 2019-03-19 2025-07-28 Voronoi Inc Derivado de heteroarilo, método para a produção do mesmo e composição farmacêutica que compreende o mesmo como componente eficaz
US12157730B2 (en) 2019-03-19 2024-12-03 Voronoi Inc. Heteroaryl derivative, method for producing same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component
EA202192575A1 (ru) 2019-03-21 2022-01-14 Онксео Соединения dbait в сочетании с ингибиторами киназ для лечения рака
CN111747950B (zh) * 2019-03-29 2024-01-23 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
US20220340547A1 (en) * 2019-05-22 2022-10-27 Shanghi Hansoh Biosoh Biomedical Co., Ltd. Indole derivative-containing inhibitor, preparation method therefor and application thereof
WO2020245208A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of cd9 as a biomarker and as a biotarget in glomerulonephritis or glomerulosclerosis
CN110183399A (zh) * 2019-06-05 2019-08-30 辽宁科隆精细化工股份有限公司 一种合成4-(2-(n,n-二甲氨基)乙基)吗啉的方法
CA3143919A1 (en) * 2019-06-20 2020-12-24 Oncobix Co., Ltd. Pyrimidine derivative inhibiting growth of cancer cell and medicinal use thereof
CN112174961A (zh) * 2019-07-04 2021-01-05 微境生物医药科技(上海)有限公司 一类抑制egfr激酶的化合物及其制备方法和用途
CN110684016A (zh) * 2019-09-27 2020-01-14 上海应用技术大学 一种含氟的azd9291衍生物及其制备方法和应用
KR102383200B1 (ko) * 2019-10-18 2022-04-06 한국화학연구원 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN114761006A (zh) 2019-11-08 2022-07-15 Inserm(法国国家健康医学研究院) 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法
WO2021094379A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
TW202128670A (zh) * 2019-11-26 2021-08-01 大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司 含氮多環類衍生物抑制劑、其製備方法和應用
EP4087571A4 (en) * 2020-01-07 2024-03-27 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Cyano-pyrimidine inhibitors of egfr/her2
WO2021148396A1 (en) 2020-01-20 2021-07-29 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2021180238A1 (zh) * 2020-03-13 2021-09-16 郑州同源康医药有限公司 一类用作激酶抑制剂的化合物及其应用
CN113493420B (zh) * 2020-03-18 2025-04-25 南京迈晟科技有限责任公司 Egfr酪氨酸激酶抑制剂及其用途
US20210369709A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Astrazeneca Ab EGFR TKIs FOR USE IN THE TREATMENT OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER
WO2021243596A1 (en) * 2020-06-03 2021-12-09 InventisBio Co., Ltd. Aminopyrimidine compounds, preparation methods and uses thereof
TW202227425A (zh) * 2020-09-18 2022-07-16 南韓商沃若諾伊生物公司 雜芳基衍生物、彼之製法、及包含彼作為活性成份之藥學組成物
TW202222795A (zh) * 2020-11-19 2022-06-16 大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司 一種含吲哚類衍生物的鹽、晶型及其製備方法和應用
CN114617888A (zh) * 2020-12-14 2022-06-14 江苏豪森药业集团有限公司 Egfr抑制剂治疗和预防眼部疾病或病况的医药用途
WO2022131741A1 (ko) * 2020-12-14 2022-06-23 보로노이바이오 주식회사 아이소옥사졸리딘 유도체 화합물 및 이의 용도
CN112457299B (zh) * 2020-12-14 2021-12-17 江苏豪森药业集团有限公司 Egfr抑制剂的纯化方法
WO2022146201A1 (en) * 2020-12-30 2022-07-07 Joint Stock Company "Biocad" Epidermal growth factor receptor inhibitors
CN112679448B (zh) * 2020-12-31 2022-08-19 苏州昊帆生物股份有限公司 N-(2-氨基乙基)吗啉的制备方法
TW202246243A (zh) * 2021-02-26 2022-12-01 美商泰拉生物科學公司 胺基嘧啶化合物及其使用方法
EP4335847A1 (en) * 2021-05-07 2024-03-13 Voronoi Inc. Heteroaryl derivative, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same as active ingredient
CN117241789A (zh) * 2021-05-14 2023-12-15 南京创特医药科技有限公司 药用组合物
CN115667251A (zh) 2021-05-17 2023-01-31 株式会社沃若诺伊生物 杂芳基衍生物化合物、及其用途
CN113387935B (zh) * 2021-07-23 2022-06-10 苏州雅深智慧科技有限公司 抑制三突变表皮生长因子受体酪氨酸激酶的化合物及用途
CN115677666B (zh) * 2021-07-30 2026-03-03 上海艾力斯医药科技股份有限公司 一种吲哚联嘧啶类化合物、其中间体、制备方法及其应用
JP7734995B2 (ja) * 2021-08-06 2025-09-08 上海和誉生物医薬科技有限公司 ピリミジンまたはピリジン誘導体およびその製造方法ならびに薬学上の応用
JP2025510910A (ja) 2022-03-31 2025-04-15 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 癌の処置のための、ａｋｔ阻害剤との組み合わせにおける上皮成長因子受容体（ｅｇｆｒ）チロシンキナーゼ阻害剤
WO2023209088A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
WO2023209086A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds for treating cancer
WO2023209090A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their application in the treatment of cancer
WO2023209084A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Condensed bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
CA3259492A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Astrazeneca Ab COMBINATIONS INVOLVING EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER
KR20250044679A (ko) 2022-07-08 2025-04-01 아스트라제네카 아베 암 치료를 위한 hgf-수용체 억제제와 병용의 상피 성장 인자 수용체 티로신 키나아제 억제제
WO2025056055A1 (zh) * 2023-09-15 2025-03-20 上海翰森生物医药科技有限公司 新一代egfr抑制剂单药或联合使用在制备肿瘤疾病的药物中的应用
WO2026009146A1 (en) * 2024-07-01 2026-01-08 Hetero Labs Limited Benzimidazole compounds as egfr inhibitors

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8338439B2 (en) * 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
NZ603525A (en) * 2008-06-27 2015-02-27 Celgene Avilomics Res Inc Pyrimidine based compound and uses thereof
US9908884B2 (en) * 2009-05-05 2018-03-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. EGFR inhibitors and methods of treating disorders
WO2011140338A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
EP2704572B1 (en) * 2011-05-04 2015-12-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
EP4119551A1 (en) * 2011-07-27 2023-01-18 Astrazeneca AB 2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidine compounds
WO2013169401A1 (en) * 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
KR102173433B1 (ko) * 2013-07-11 2020-11-04 에이시아 바이오사이언시스 인코포레이티드. 키나아제 억제제로써의 피리미딘 유도체
CN104761544B (zh) * 2014-01-03 2019-03-15 北京轩义医药科技有限公司 Egfr酪氨酸激酶的临床重要突变体的选择性抑制剂
CN104860941B (zh) * 2014-02-25 2017-03-22 上海海雁医药科技有限公司 2,4‑二取代苯‑1,5‑二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
JP6468611B2 (ja) * 2014-05-13 2019-02-13 アリアド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド キナーゼ阻害のためのヘテロアリール化合物
WO2015188777A1 (en) * 2014-06-12 2015-12-17 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Certain protein kinase inhibitors
EP3778584A1 (en) * 2014-06-19 2021-02-17 ARIAD Pharmaceuticals, Inc. Production process of 2-chloro-4-heteroaryl-pyrimidine derivatives
CN104140418B (zh) * 2014-08-15 2016-08-24 常州润诺生物科技有限公司 2-(2，4，5-取代苯胺)嘧啶衍生物及其用途
CN106458969A (zh) * 2014-08-25 2017-02-22 四川海思科制药有限公司 一种(取代的苯基)(取代的嘧啶)胺基衍生物及其制备方法和药物用途
CN105461695B (zh) * 2014-09-29 2018-03-27 齐鲁制药有限公司 嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法和用途
CN105085489B (zh) * 2014-11-05 2019-03-01 益方生物科技（上海）有限公司 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途
WO2016105525A2 (en) * 2014-12-23 2016-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Novel pyrimidines as egfr inhibitors and methods of treating disorders
TWI739753B (zh) * 2015-07-16 2021-09-21 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司 苯胺嘧啶衍生物及其用途
CN106117185B (zh) * 2015-08-31 2017-11-07 广州必贝特医药技术有限公司 2,4‑二含氮基团取代嘧啶类化合物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
AU2015330506B2 (en) 2020-01-30
LT3205650T (lt) 2021-09-10
CN106661000B (zh) 2019-04-09
CN111171000B (zh) 2023-09-01
CN111170999A (zh) 2020-05-19
AU2015330506A1 (en) 2017-04-06
EP3205650A1 (en) 2017-08-16
JP2017532326A (ja) 2017-11-02
RU2017114687A3 (sr) 2019-01-31
PL3205650T3 (pl) 2021-12-06
US10428081B2 (en) 2019-10-01
PT3205650T (pt) 2021-09-02
JP6691281B2 (ja) 2020-04-28
CN117069700A (zh) 2023-11-17
CN117402143A (zh) 2024-01-16
EP3205650A4 (en) 2018-09-26
TWI704138B (zh) 2020-09-11
HRP20211392T1 (hr) 2021-12-10
TW201613875A (en) 2016-04-16
US20170313714A1 (en) 2017-11-02
CN111170999B (zh) 2023-06-30
WO2016054987A1 (zh) 2016-04-14
US20190100528A1 (en) 2019-04-04
CN111187221B (zh) 2023-09-26
CA2959194A1 (en) 2016-04-14
CY1124476T1 (el) 2022-07-22
KR102589982B1 (ko) 2023-10-17
CN111171000A (zh) 2020-05-19
RU2017114687A (ru) 2018-11-20
CN106661000A (zh) 2017-05-10
MX2017004234A (es) 2017-06-08
SI3205650T1 (sl) 2021-10-29
DK3205650T3 (da) 2021-09-13
RU2702631C2 (ru) 2019-10-09
BR112017006713B1 (pt) 2023-11-21
US10259820B2 (en) 2019-04-16
ES2886887T3 (es) 2021-12-21
BR112017006713A2 (pt) 2017-12-26
EP3205650B1 (en) 2021-08-04
SMT202100500T1 (it) 2021-11-12
CN117069700B (zh) 2026-01-30
MX387984B (es) 2025-03-19
HUE055233T2 (hu) 2021-11-29
ZA201701465B (en) 2019-08-28
CN117050062A (zh) 2023-11-14
KR20170118681A (ko) 2017-10-25
CN111187221A (zh) 2020-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2702631C2 (ru) Ингибитор egfr и его получение и применение
CN108349896B (zh) 作为fgfr抑制剂的杂环化合物
CN105461695B (zh) 嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法和用途
WO2018045957A1 (zh) 一种cdk4/6抑制剂及其制备方法和应用
CN105503827B (zh) Egfr抑制剂及其制备方法和用途
JP2020537645A (ja) Ｅｈｍｔ２阻害剤としてのアミン置換複素環化合物及びその誘導体
CN113544131B (zh) 吡咯并杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP2023022230A (ja) Ｅｈｍｔ２阻害剤としての置換された融合二環式または三環式複素環化合物
CN112313207B (zh) 一种氰基取代吡啶及氰基取代嘧啶类化合物、制备方法及其应用
HK40018820B (en) Egfr inhibitor, and preparation and application thereof
HK40018821B (zh) Egfr抑制剂及其制备和应用
HK40018820A (en) Egfr inhibitor, and preparation and application thereof
HK40018611A (zh) Egfr抑制剂及其制备和应用
HK40018821A (en) Egfr inhibitor, and preparation and application thereof
CA2959194C (en) 4-substituted-2-(n-(5-substituted allyl amide)phenyl)amino)pyrimidine compound, its use as an egfr inhibitor, and preparation and application thereof
EA041747B1 (ru) Ингибиторы g12c kras, содержащая их фармацевтическая композиция и использующий их способ лечения рака
HK1122558A (en) Benzimidazoles useful as inhibitors of protein kinases