RS62598B1 - N-supstituisani derivati indola kao modulatori receptora pge2 - Google Patents

N-supstituisani derivati indola kao modulatori receptora pge2

Info

Publication number
RS62598B1
RS62598B1 RS20211424A RSP20211424A RS62598B1 RS 62598 B1 RS62598 B1 RS 62598B1 RS 20211424 A RS20211424 A RS 20211424A RS P20211424 A RSP20211424 A RS P20211424A RS 62598 B1 RS62598 B1 RS 62598B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyrimidin
indol
fluoro
methoxy
ethylamino
Prior art date
Application number
RS20211424A
Other languages
English (en)
Inventor
Heinz Fretz
Isabelle Lyothier
Julien Pothier
Sylvia Richard-Bildstein
Thierry Sifferlen
Peters Lorenza Wyder
Davide Pozzi
Olivier Corminboeuf
Original Assignee
Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Idorsia Pharmaceuticals Ltd filed Critical Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Publication of RS62598B1 publication Critical patent/RS62598B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
N-supstituisani derivati indola kao modulatori receptora PGE2
Prikazani pronalazak se odnosi na nove N-supstituisane derivate indola formule (I) i na njihovu upotrebu kao farmaceutskih sredstava. Pronalazak se takođe odnosi na aspekte koju obuhvataju postupke za dobijanje jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže jedno ili više jedinjenja formule (I), i njihovu upotrebu kao modulatora PGE2 receptora EP2 (zvanih PTGER2, zvanih EP2 podtip Receptora PGE2) i/ili EP4 (zvani PTGER4, zvani EP4R, zvani EP4 podtip Receptora PGE2). Jedinjenja formule (I) mogu naročito biti korišćena kao pojedinačna sredstva ili u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih sredstava i/ili hemoterapijom i/ili radioterapijom i/ili imunoterapijom u prevenciji /profilaksi ili lečenju kancera; naročito u prevenciji/profilaksi ili lečenju melanoma; kancera pluća; kancera bešike; karcinoma bubrega; gastro-intestinalnog kancera; kancera endometrijuma; kancera jajnika; kancera grlića materice; i neuroblastoma.
Prostaglandin E2 (PGE2) je bioaktivni lipid koji može izazvati široki ospeg bioloških efekata u vezi sa zapaljenjem i kancerom. PGE2 pripada prostanoidnoj familiji lipida. Ciklooksigenaza (COX) je enzim koji ograničava brzinu u sintezi bioloških medijatora koji se nazvivaju prostanoidi, koji se sastoje od prostaglandina PGD2, PGE2, PGF2α, prostaciklina PGI2, i tromboksana TXA2. Prostanoidi funkcionišu preko aktivacije sedam transmembranskih receptora kuplovanih sa G proteinom (GPCRs), posebno EP1, EP2, EP3, i EP4 su receptori za PGE2. Aktivacija oba EP2 i EP4 sa PGE2 stimuliše adenilat ciklazu, što dovodi do povećavanja nivoa cAMP u citoplazmi da bi se inicirali višestruki nishodni događaji preko njegovog prototipskog efektora protein kinaze A. Pored toga, PGE2 je takođe u stanju da signalizira preko PI3K/AKT i Ras-MAPK/ERK signalizacije
Rak je među vodećim uzrocima smrtnosti širom sveta. Tumori se sastoje od abnormalno proliferirajućih malignih ćelija kancera ali takođe i mikrookoline koja to funkcionalno podržava. Ova mikrookolina tumora se sastoji od kompleksnih nizova ćelija, komponenti vanćeliskog matriksa i signalnih molekula i ustanovljena je izmenjenom komunikacijom izmeću stromalnih ćelija i ćelija tumora. S obzirom da se tumori povećavaju, oni izazivaju proizvodnju različitih faktora koji mogu pomoći tumoru da raste kao što su angiogeni faktori (podstiču unutrašnji rast krvnih sudova) ili koji mogu pomoći da se izbegne napad imunog odgovora domaćina. PGE2 se kao takav imuno-modulatorni faktor proizvodi u tumorima.
Dobro je ustanovljeno da COX2, uglavnom preko PGE2, pospešuje celuokupni rast tumora i nadregulisan je i u korelaciji sa kliničkim ishodom u visokom procentu uobičajenih karcinoma, posebno karcinoma debelog creva, želudca, jednjaka, pankreasa, grudi i kancera jajnika. Visoki nivoi eksperije COX-2 i PGE2 su u vezi sa neoplastičnom transformacijom, rastom ćelija, angiogenezom, invazivnošću, metastazama i zatajivanjem imunog sistema.
Nalaz da je COX2 prekomerno eksprimovan i igra važnu ulogu u karcinogenezi gastrointestinalnih (GI) kancera uključuju između ostalih kancere jednjaka, želudca i debelog creva, je dovelo do činjenice da COX-inhibitori (Coxibs), uključujući Celecoxib, i drugi nestaroidni antiinflamatorni lekovi (NSAID), uključujući aspirin, su među najispitivanjim hemopreventivnim sredstvima kancera u razvoju danas (za pregled pogledati na primer Wang R et al, Curr Pharm Des.2013;19(1):115-25; Garcia Rodriguez LA et al, Recent Results Cancer Res.2013;191:67-93, Sahin IH et al, Cancer Lett. 2014 Apr 10;345(2):249-57; Drew DA et al, Nat Rev Cancer 2016, 16:173; Brotons C et al, Am J Cardiovasc Drugs.2015 Apr; 15(2):113)
Pored COX2 i PGE2, takođe EP receptori, naročito EP2 i EP4, su nenormalno prekomerno eksprimovani u više vrsta kancera, naročito u gastro-intestinalnim (GI) kancerima i kanceru pankreasa. Pored toga, prekomerna ekspresija PGE2 i/ili EP2 i/ili EP4 je u korelaciji sa napredovanjem bolesti u nekim tipovima kancera kao što je karcinom skvamoznih ćelija jednjaka (Kuo KT et al, Ann Surg Onc 2009; 16(2), 352-60); karcinom skvamoznih ćelija pluća (Alaa M et al, Int J Oncol 2009, 34(3); 805-12); kancer prostate (Miyata Y et al, Urology 2013, 81(1):136-42); Badawi AF and Badr MZ Int J Cancer.2003, 103(1):84-90); skvamoznih ćelija glave i vrata (Gallo O et al, Hum Pathol.2002, 33(7):708-14).
Prema ispitivanjima izvedenim sa koksibima, kod miševa, utišavanje ili COX1, COX2, mikrozomalne prostaglandin E sitnetaze 1 (mPTGES1), EP2 ili EP4 dovela je do smanjenog javljanja tumora i napredovanja na različitim modelima tumora. Suprotno, prekomerna ekspresija COX2 ili mPTGES1 u transgenim miševima dovodi do povećanog javljanja tumora i opterećenja tumorom (za pregled pogledati Nakanishi M. and Rosenberg D.W., Seminars in Immunopathology 2013, 35: 123–137; Fischer SM et al Cancer Prev Res (Phila) 2011 Nov;4(11):1728-35; Fulton AM et al Cancer Res 2006; 66(20); 9794-97).
Nekoliko farmakoloških ispitivanja inhibiranja rasta tumora i napredovanja korišćenjem antagonista EP receptora ili inhibitora COX2 na različitim modelima tumora je izvedeno kod miševa. Između ostalih, EP antagonisti i/ili COX2 inhibitori smanjuju rast tumora i metastaze na eksperimentalnim modelima kancera debelog creva (npr. Yang L et al Cancer Res 2006, 66(19), 9665-9672; Pozzi A.et al JBC 279(28); 29797-29804), karcinoma pluća (Sharma sa et al Cancer Res 200565(12), 5211-5220), gastro-intestinalnog kancera (Oshima H et al Gastroenterology 2011, 140(2); 596-607; Fu SL et al world J Gastroenterol 2004, 10(13); 1971-1974), kancera grudi (Kundu N et al, Breast Cancer Res Treat 117, 2009; 235-242; Ma X et al, OncoImmunology 2013; Xin X et al Lab Investigation 2012, 1-14; Markosyan N et al; Breast Cancer Res 2013, 15:R75), kancera prostate (Xu sa et al, Cell Biochem Biophys 2014, Terada et al Cancer Res 70(4) 2010; 1606-1615), kancera pankreasa (Al-Wadei HA et al, PLOS One 2012, 7(8):e43376; Funahashi H et al, Cancer Res 2007, 67(15):7068-71). Inhibitori COX2 su odobreni za lečenje familijarne adenomatozne polipoze (FAP) koja je nasleđeni sindrom predispozicije za kancer debelog creva, ali je kasnije povučen zbog kardiovaskularnih neželjenih dejstava.
Mehanički, PGE2 signalizacija je uglavnom uključena u ukrštanje izmeću tumora i stromalnih ćelija, tako stvarajući mikrookolinu koja je pogodna za rast tumora. Posebno, PGE2 signalizacija preko EP2 i EP4 može na primer (i) potisnuti citotoksičnost i proizvodnju ćelija prirodnih ubica od strane citokina, (ii) iskriviti polarizaciju makrofaga u vezi sa tumorom naspram M2 makrofaga koji pospešuju tumor (videti na primer Nakanishi Y et al Carcinogenesis 2011, 32:1333-39), (iii) regulisati aktivaciju, ekspanziju i efektorsku funkciju obe Tregs (regulatorne T ćelije) i MDSC (supresorske ćelije izvedene iz mijeloida), koje su potentne imunosupresivne ćelije koje se akumuliraju u tumorima i kod pacijenata i na eksperimentalnim životinjskim modelima (videti na primer Sharma sa et al, Cancer Res 2005, 5(12):5211-20; Sinha P et al Cancer Res 2007, 67(9), 4507-4513; Obermajer N et al, Blood 2011, 118(20):5498-5505); (iv) smanjeno regulisati ekspresiju IFN-γ, TNF-α IL-12 i IL-2 u imunim ćelijama kao što su ćelije prirodne ubice, T-ćelije, dendritske ćelije i makrofagi, umanjujući sposobnost ovih imunih ćelija da izazovu apoptozu ćelija tumora i suzbiju tumorigenezu (videti na primer Bao YS et al, Int Immunopharmacol.2011;11(10):1599-605; Kim JG and Hahn YS, Immunol Invest.2000;29(3):257-69; Demeuere CE et al, Eur J Immunol.1997;27(12):3526-31; Mitsuhashi M et al, J Leukoc Biol. 2004;76(2):322-32; Pockaj BA et al, Ann Surg Oncol. 2004;11(3):328-39; (v) suzbiti aktivaciju, odgovaranje na IL-2, ekspanziju i citotoksičnost T-ćelija tako doprinoseći lokalnoj imunosupresiji (videti na primer Specht C et al, Int J Cancer 200191:705-712); (vi) inhibirati zrenje dendritnih ćelija, njihove sposobnosti da prezentuju antigene i proizvode IL-12, što dovodi do abortivne aktivacije citotoksičnih T-ćelija (videti na primer Ahmadi M et al, Cancer Res 2008, 68(18):7250-9; Stolina M et al, J Immunol 2000, 164:361-70); (vii) regulisati angiogenezu tumora (obrazovanje novih krvnih sudova za snabdevanje nutrijentima i kiseonikom) pospešivanjem pokretljivosti endotelijalnih ćelija i preživljavanja kao i povećanje ekspresije VEGF (vaskularni endotelijalni faktor rasta) (videti na primer Zhang Y and Daaka Y, Blood 2011;118(19):5355-64; Jain sa et al, Cancer Res.2008; 68(19):7750-9; Wang and Klein, Molecular Carcinogenesis 2007, 46:912-923; (viii) pospešiti preživljavanja ćelija tumora (pomoću signalizacije PI3K/AKT i MAPK). Za pregled videti na primer Kalinski P, J Immunol 2012, 188(1), 21-28; Obermajer N et al, Oncoimmunology 1(5), 762-4; Greenhough A et al, carcinogenesis 2009, 30(3), 377-86; Wang D and Dubois RN, Gut 2006, 55, 115-122; Harris SG e al Trends Immunol 2002, 22, 144-150).
Koksibi su pokazali da čine ćelije tumora osetljivim na zračenje i hemoterapiju i nekoliko kliničkih ispitivanja je izvedeno ili je u toku koja kombinuju koksibe sa radio- i/ili hemoterapijom (za pregled videti npr. Ghosh N et al, Pharmacol Rep.
2010 Mar-Apr;62(2):233-44; Davis TW et al, Am J Clin Oncol.2003, 26(4):S58-61; videti takođe Higgins JP et al, Cancer Biol Ther 2009, 8:1440-49).
Pored toga, postoje neki dokazi za aditivne efekte i/ili sinergiju između koksiba i inhibitora receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR) (videti na primer Zhang X et al, Clin Cancer Res.2005, 11(17):6261-9; Yamaguchi NH et al, J Gastrointest Oncol.2014, 5(1):57-66); i sa inhbitorima aromataze (videti na primer Generali D et al, Br J Cancer.
2014;111(1):46-54; Lustberg MB et all, Clin Breast Cancer.2011 Aug;11(4):221-7; Falandry C et al, Breast Cancer Res Treat.2009 Aug;116(3):501-8); Chow LW et al, J Steroid Biochem Mol Biol.2008, 111(1-2):13-7).
Pored toga, aditivni/sinergijski efekti su viđeni kod različitih modela tumora na mišu kada je asprin (inhibitor COX1/2) bio kombinovan sa anti-VEGF antitelom (Motz GT et al; Nat Med 201420(6):607) i ova kombinacija se trenutno ispituje u kliničkim ispitivanjima (NCT02659384).
Nedavno, pokazano je da, različiti imunoterapeutski prilazi ukoliko se kombinuju pospešuju antitumornu efkasnost. Usled imunomodulatornih osobina PGE2, koksibi su takođe bili korišćeni u kombinaciji sa različitim imunoterapeutskim prilazima. Posebno, aditivni ili čak sinergijski efekti se mogu primetiti kada se koksibi kombinuju sa vakcinacijom dendritnih ćelija na modelu glioma kod pacova i na modelu mišjeg mezotelioma ili melanoma (Zhang H et al, Oncol Res.2013;20(10):447-55; Veltman JD et al, BMC Cancer.2010;10:464; Toomey D et all, Vaccine.2008 Jun 25;26(27-28):3540-9); sa granulocitno makrofagnim faktorom stimulacije kolonija (GM-CSF) na tumorima na mozgu miša (Eberstål sa et al, Int J Cancer. 2014 Jun 1;134(11):2748-53); sa gama interferonom (IFN- na tumorima mozga (Eberstål sa et al, Cancer Immunol Immunother.2012, 61(8):1191-9); sa vakcinacijom dendritnih ćelija ili sa GM-CSF na modelu kancera grudi kod miša (Hahn T et al, Int J Cancer.2006,118(9):2220-31); i sa terapijom adenovirusnog beta interferona (IFN- β) na modelu mezotelioma miša (DeLong P et al, Cancer Res.2003 Nov 15;63(22):7845-52). U tom smislu, aditivni ili čak sinergijski efekti koksiba i/ili EP2 i/ili EP4 antagonista mogu biti predviđeni sa sredstvima koja deluju na citotoksični protein 4 povezan sa T-limfocitima (CTLA-4) kao što su anti-CTLA-4 antitela; anti-TIM-3 antitela, anti-Lag-3 antitela; anti-TIGIT antitela; ili, posebno, sa sredstvima koja deluju na protein 1 programirane ćelijske smrti (PD1), kao što su anti-PD1 ili anti-PDL1 (ligand 1 programirane ćelijske smrti) antitela (Yongkui Li et al Oncoimmunology 2016, 5(2):e1074374; Zelenay sa et al, Cell 2015, 162; 1-14; WO2013/090552, koja ukazuju na sinergijski efekat dvojne blokade EP2 i EP4 u kombinaciji sa sredstvima koja deluju na PD1).
Adenozin je još jedan endogeni faktor sa anti-inflamatornim osobinama koje se stvara preko aktivnosti ektonukleotidaza, CD39 i CD73, eksprimovanim na različitim ćelijskim tipovima, uključujući regulatorne T ćelije (Treg) (Mandapathil M et al, J Biol Chem.2010; 285(10):7176-86). Imune ćelije takođe odgovaraju na adenozin, zato jer nose receptor za ADO, koji je uglavnom A2a/A2b tipa (Hoskin DW, et al, Int J Oncol 2008, 32:527–535). Signalizacija preko receptora adenozina i recptora EP2/EP4 konvergira citoplazmatičnoj adenilil ciklazi, vodeći do povećane regulacije cAMP. Pokazano je da adenozin i PGE2 sarađuju u supresiji imunih odgovora posredovanih regulatornim T ćelijama (Mandapathil M et al, J Biol Chem.2010; 285(36):27571-80; Caiazzo E et al, Biochem Pharmacol.2016; 112:72-81).
Prema tome, prikazani antagonisti EP2 i/ili EP4 antagonisti mogu biti korisni, sami, ili u kombinaciji sa sa jednim ili više terapeutskih sredstava i/ili hemoterapija i/ili radioterapija i/ili imunoterapija; posebno u kombinaciji sa hemorerapijom, radioterapijom, EGFR inhibitorima, inhibitorima aromataze, anti-angiogenim lekovima, inhibitorima adenozina, imunoterapijom kao što je naročito blokada PD1 i/ili PDL1, ili druge ciljane terapije; za prevenciju / profilaksu ili lečenje kancera, posebno za prevenciju / profilaksu ili lečenje kancera kože uključujući melanom koji obuhvata i metastatički melanom; kancer pluća koji uključuje kancer nemalih ćelija pluća; kancer bešike koji uključuje kancer mokraćne bešike, karcinom urotelijalnih ćelija; karcinome bubrega uključujući karcinom bubrežnih ćelija, metastatski karcinom bubrežnih ćelija, metastatski bubrežni svetloćeliski karcinom; gastro-intestinalni kanceri koji uključju kolorektalni kancer, metastatski kolorektalni kancer, familijarnu adenomatznu polipozu (FAP), kancer jednjaka, kancer želudca, kancer žučne kese, holangiokarcinom, hepatocelularni karcinom, i kancer pankreasa kao što je adenokarcinom pankreasa ili duktalni karcinom pankreasa; kancer endometrijuma; kancer jajnika; kancer grlića materice; neuroblastom; kancer prostate koji uključuje kancer prostate rezistentan na kastraciju; tumore mozga koji uključuju metastaze mozga, maligne gliome, multiformni glioblastom, meduloblastom, meningiome; kancer grudi uključujući trostruko negativni karcinom grudi; oralni tumori; nazofaringealni tumori; rak grudnog koša; kancer glave i vrata; leukemije koje uključuju akutnu mijeloidnu leukemiju, leukemiju odraslih T- ćelija; karcinome; adenokarcinome; karcinom tiroidee uključujući papilarni tiroidni karcinom; horiokarcinom; Ewingov sarkom; osteosarkom; rhabdomiosarkom; Kapošijev sarkom; limfom uključujući Burkitov limfom, Hodžkinov limfom, MALT limfom; multipli mijelomi; i virusom izazvani tumori.
Pored toga, selektivni ili dvojni EP2 i/ili EP4 antagonisti mogu biti korisni u nekoliko drugih bolesti ili poremećaja koji reguju na lečenje sa inhibitorima COX2, sa prednošću da antagonisti EP2 i/ili EP4 ne treba da poseduju potencijalna kardiovaskularna neželjena dejstva koja se javljaju kod inhibitora COX2, koji su uglavnom usled smetnje sinteze PGI2 i TXA2 (videti na primer Boyd MJ et al, bioorganic and medicinal chemistry letters 21, 484, 2011). Na primer, blokada proizvodnje prostaglandina inhibitorima COX je izborno lečenje za bol, uključujući naročito zapaljenski bol i bolne menstruacije. Prema tome EP2 i/ili EP4 i/ili dvojni EP2/EP4 antagonisti mogu biti korisni u lečenju bola, naročito zapaljenskog bola. Dokazi iz miša sa utišanim EP2 sugeriše da antagonisti EP2 mogu biti korisni u lečenju zapaljenske hiperalgezije (Reinold H et al, J Clin Invest 2005, 115(3):673-9). Pored toga, antagonisti EP4 imaju korisne efekte in vivo na modelima zapaljenskog bola (eg Murase A, Eur J Pharmacol 2008; Clark P, J Pharmacol Exp Ther.2008; Maubach KA Br J Pharmacol.2009; Colucci J Bioorg Med Chem Lett.2010, Boyd MJ et al, Bioorg Med Chem Lett 2011, Chn Q et al Br J Phramacol 2010, Nakao K et al, J Pharmacol Exp Ther.2007 Aug;322(2):686-94). Davanje EP2 u kominaciji sa antagonistom EP4 pokazalo je značajnu, ali parcijalnu inhibiciju zajedničkog zapaljena na mišjem modelu artritisa izazvanog kolagenom (Honda T et al J Exp Med 2006, 203(2):325-35).
EP2 i/ili dvojni EP2/EP4 antagonisti mogu biti korišćeni da smanje žensku plodnost, tj. pokazano je da sprečavaju trudnoću ukoliko se koriste kao kontraceptivi kod makakija (Peluffo MC et al Hum Reprod 2014). Miševi sa utišanim EP2 imaju smanjenu plodnost, manju veličinu legla i smanjeno širenje kumulusa (Matsumoto et al, Biology of reproduction 2001, 64; 1557-65; Hitzaki et al, PNAS 1999, 96(18), 10501-10506; Tilley SL J Clin Inves 1999, 103(11):1539-45; Kennedy CR et al, Nat Med 19995(2):217-20).
Postoji i obrazloženje da antagonisti EP2 i/ ili EP4 mogu biti korišćeni za sprečavanje ili lečenje endometrioze: na primer EP2, EP3 i EP4 i COX2 su prekomerno eksprimovani u endometrioznim ćelijskim linijama i tkivima (npr. Santulli P et al J Clin Endocrinol Metab 2014, 99(3):881-90); lečenje antagonistima je takođe pokazano da inhibira adheziju ćelija endometrijuma in vitro (Lee J et al Biol Reprod 2013, 88(3):77; Lee J et al Fertil Steril 201, 93(8):2498-506); inhibitori COX2 je pokazano da smanjuju lezije endometrijuma kod miševa pomoću EP2 (Chuang PC et al, Am J Pathol 2010, 176(2):850-60); i lečenje antagonistima je pokazalo da izaziva apoptozu ćelija endometrijuma in vitro (Banu SK et al, MOl endocrinol 2009, 23(8) 1291-305).
Dvojni antagonisti EP2/EP4, ili kombinacija selektivnih EP2 antagonista sa selektivnim EP4 antagonistom, može biti za potencijalnu upotrebu za autoimune bolesti; npr. dokazano je da je efikasna na modelu multiple skleroze kod miša (MS) (Esaki Yet al PNAS 2010, 107(27):12233-8; Schiffmann sa et al, Biochem Pharmacol.2014, 87(4): 625-35; videti takođe Kofler DM et al J Clin Invest 2014, 124(6):2513-22). Aktivacija EP2 / EP 4 signalizacije u ćelijama in vitro (Kojima F et al Prostaglandins Other Lipid Mediat 2009, 89:26-33) povezala je dvojne ili selektivne antagoniste EP2 i/ili EP4 antagoniste za lečenje reumatoidnog artritisa. Takođe, povećani nivoi PGE(2) su zabeleženi u sinovijalnoj tečnosti i hrskavici pacijenata sa osteoartritisom (OA) i pokazano je da PGE2 stimuliše degaradaciju matriksa u hondrociatma osteoartritisa preko EP4 receptora (Attur M et al, J Immunol.2008;181(7):5082-8).
Prekomerna ekspresija EP4 je u vezi sa zapaljenskom reakcijom u aterosklerotskom plaku pacijenta (Cipollone F et al, Artherioscler Thromb Vasc Biol 2005, 25(9); 1925-31), prema tome upotreba antagonista EP4 i/ili dvojnog antagonista EP2/EP4 može biti indikovana za stabilizaciju plaka i prevenciju / profilaksu akutnih ishemijskih sindroma. Pored toga, deficijencija EP4 suzbija ranu aterosklerozu, ugrožavanjem preživljavanja makrofaga (Babaev VR et al, Cell Metab.2008 Dec;8(6):492-501)
Antagonisti EP2 i/ili dvojni antagonisti EP2/EP4 mogu takođe biti korisni u lečenju upale pluća: intrapulmonarno davanje apoptotičkih ćelija pokazuje da PGE(2) preko EP2 objašnjavaju nakanadno umanjanje plućno regrutovanje leukocita i klirans Streptococcus pneumoniae, kao i povećano stvaranje IL-10 in vivo (Medeiros AI et al J Exp Med 2009206(1):61-8).
Antagonisti EP2 i/ili dvojni antagonisti EP2/EP4 mogu dodato biti korisni u lečenju neurodegenerativnih bolesti (za pregled videti Cimino PJ et al, Curr Med Chem.2008;15(19):1863-9). EP2 receptor ubrzava napredovanje zapaljenja na modelu amiotrofne lateralne skleroze kod miša (ALS) (Liang X et al, Ann Neurol 2008, 64(3):304-14); pokazano je da su inhibitori COX2 neuroprotektivni kod glodara na modelima moždanog udara, Parkinsonove bolesti i ALS (za pregled videti Liang X et al J Mol Neurosci 2007, 33(1):94-9), smanjena neurotoksičnost je primećena kod miševa sa utišanim EP2 lečenim sa parkinsonskim otrovom (Jin J et al, J Neuroinflammation 2007, 4:2), PGE2 preko EP2 pogoršava neurodegeneraciju kod kultivisanih ćelija pacova (Takadera T et al, Life Sci 2006, 78(16): 1878-83); smanjeno amiloidno opterećenje je primećeno na mišijem modelu Alchajmerove bolesti ukoliko je ukrštena sa miševima sa utišanim EP2 (Liang X et al J Neurosci 2005, 25(44):10180-7; Keene CD etal, Am J Pathol. 2010, 177(1):346-54). EP2 null miševi su zaštićeni od neuronskih oštećenja posredovanih CD14-zavisnim/ urođenim imunitetom kod neurodegenerativnih bolesti (Shie FS et al Glia 2005, 52(1):70-7); PGE2 preko EP2 povećava ekspresiju proteina amiloidnog prekursora (APP) u kultivisanim mikroglijanim ćelijama pacova (Pooler AM et al Neurosci. Lett. 2004, 362(2):127-30). Antagonist EP2 ograničava oksidativno oštećenje od aktivacije urođenog imuniteta (intrakranijalna injekcija LPS) u mozgu i može biti korišćen za demenciju u vezi sa Alchajmerom ili HIV (Montine TJ et al, J Neurochem 2002, 83(2):463-70). Na mišjem modelu Alchajmerove bolesti kognitivna funkcija može biti poboljšana genetski i farmakološki inhibicijom EP4 (Hoshino T et al, J Neurochem 2012, 120(5):795-805).
Antagonisti EP2 i/ili dvojni antagonisti EP2/EP4 mogu takođe biti korisni u lečenju autozomalno dominantne bolesti policističnih bubrega (ADPKD): PGE2 preko EP2 indukovane cistogeneze humanih renalnih epitelijalnih ćelija; i EP2 je nađeno da je prekomerno eksprimovan u uzorcima pacijenta (Elberg G et al, Am J Physiol Renal Physiol 2007, 293(5):F1622-32).
Antagonisti EP4 i/ili dvojni antagonisti EP2/EP4 mogu takođe biti korisni za lečenje osteoporoze: PGE2 stimuliše resorpciju kosti uglavnom preko EP4 i parcijalno preko EP2 (Suzawa T et all, Endocrinology.2000 Apr;141(4):1554-9), miševi sa utišanim EP4 pokazuju pogoršanu resorpciju kosti (Miyaura C et al, J Biol Chem 2000, 275(26): 19819-23) i antagonisti EP4 pokazuju parcijalnu inhibiciju PGE(2)-stimulisane osteoklastogeneze i osteklasne resporpcije kostiju (Tomita M et al, Bone.2002 Jan;30(1):159-63).
WO2008/152093 opisuje selektivne modulatore EP2 receptora koji sadrže indolni prsten povezan sa ostatkom molekula u položaju 3, i pirimidinski deo koji međutim nije supstituisan sa direktno veznim aromatičnim supstituentom. WO2006/044732 opisuje jedinjenja pirimidina koja su modulatori PGD2 za koje je tražena zaštita kao korisnih npr. u lečenju alergijskih bolesti; međutim kao primer ugledno jedinjenje CAS 1001913-77-4 je bilo testirano kao neaktivno na oba receptora EP2 i EP4 u dole datom in vitro testu u eksterimentalnom delu. WO2008/006583 opisuje derivate pirimidina koji su inhibitori ALK-5. WO2006/044732 i WO2008/039882 opisuju izvesne derivate pirimidina kao antagoniste D2 receptora prostaglandina. Pirimidin-2-il derivati su opisani u WO2013/020945, WO2012/127032, WO2011/144742, Bioorg. Med. Chem 2011, 21(13) 4108-4114 i Bioorg. Med. Chem 2011, 21(1) 66-75. Izvesna jedinjenja indol-1-acetamidnih jedinjenja su pozanata kao bibliotetska jedinjenja, npr. CAS 1448123-30-5 i CAS 1448075-88-4. Druga jedinjenja za koja je tražena zaštita kao za sredstava protiv kancera su opisana u WO2006/128129, WO2008/008059 i Bioorg. Med. Chem 2013, 21(2), 540-546. EP2711364 opisuje derivate indola korisne u lečenju kancera.
Prikazani pronalazak obezbeđuje nove N-supstituisane derivate indola formule (I) koji su modulatori receptora EP2 i/ili EP4 prostaglandina 2. Izvesna jedinjenja prema prikazanom pronalasku su dvojni antagonisti oba receptora EP2 i EP4. Prikazana jedinjenja mogu, prema tome, biti korisna u prevenciji / profilaksi ili lečenju bolesti koje reaguju na blokiranje receptora EP2 i/ili receptora EP4 kao što su naročito kanceri; kao i bol uključujući naročito zapaljenski bol i bolne menstruacije; endometrioza; akutne ishemijske sindrome kod aterosklerotskih pacijenata; upalu pluća; neurodegenerativne bolesti uključujući amiotrofnu lateralnu sklerozu, moždani udar; Parkinsonovu bolest, Alchajmerovu boelst i demenciju u vezi sa HIV-om; autozomalnu dominantu bolest policističnih bubrega i; i kontrolu ženske plodnosti.
1) Prvi aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I)
Formula (I)
gde
(R<1>)npredstavlja (pored R<2>) jedan, dva ili tri opciona supstituenta na prstenu indola (tj. n predstavlja ceo broj 0, 1, 2, ili 3), gde su pomenuti supstituenti nezavisno izabrani između (C1-3)alkil (posebno metil), (C1-3)alkoksi (posebno metoksi), halogen (posebno fluoro, hloro, ili bromo), (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), (C1-3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi), ili cijano; ili dva R<1>zajedno obrazuju grupu –O-CH2-O-, i preostao R<1>, ukoliko je prisutan, predstavlja halogen (posebno fluoro ili hloro);
R<2>predstavlja (C1-4)alkil (posebno metil), halogen (posebno hloro), ili cijano;
R<3>predstavlja vodonik, metil ili trifluorometil (posebno vodonik);
R<4a>i R<4b>nezavisno predstavlja vodonik, metil, ili R<4a>i R<4b>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani predstavljaju cikloprop-1,1-diil grupu;
R<5a>i R<5b>nezavisno predstavlja vodonik, metil, ili R<5a>i R<5b>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani predstavljaju cikloprop-1,1-diil grupu;
Ar<1>predstavlja
● fenil, ili 5- ili 6-člani heteroaril (naročito 5-člani heteroaril, posebno tiofenil il tiazolil); gde pomenuti fenil ili 5- ili 6-člani heteroaril nezavisno je mono-, di- ili tri-supstituisan, gde su supstituenti nezavisno izabrani između
● (C1-6)alkil (posebno metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, 1-metil-propan-1-il, terc.-butil, 3-metilbutil);
● (C1-4)alkoksi (posebno metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi);
● (C1-3)fluoroalkil, gde pomenuti (C1-3)fluoroalkil je opciono supstituisan sa dihidroksi (posebno trifluorometil, 2,2,2-trifluoro-1-dihidroksi-etil);
● (C1-3)fluoroalkoksi (posebno difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi);
● halogen (posebno fluoro, hloro, bromo);
● cijano;
● (C3-6)cikloalkil, gde pomenuti (C3-6)cikloalkil je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa amino (posebno ciklopropil, 1-amino-ciklopropil);
● (C4-6)cikloalkil koji sadrži kiseonikov atom u prstenu, gde pomenuti (C4-6)cikloalkil koji sadrži kiseonikov atom u prstenu je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa fluoro, dihidroksi, ili metoksi (posebno 3-fluorooksetan-3-il, 3-dihidroksi-oksetan-3-il, 3-metoksi-oksetan-3-il);
● (C3-6)cikloalkil-oksi (posebno ciklobutil-oksi, ciklopentil-oksi);
● dihidroksi;
● nitro;
● -B(OH)2;
● 2,2,2-trifluoro-1,1-didihidroksi-etil;
● -X<1>-CO-R<O1>, gde
� X<1>predstavlja direktnu vezu, (C1-3)alkilen (posebno -CH2-, -CH2-CH2-), -O-(C1-3)alkilen-* (posebno -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-(C1-3)alkilen-* (posebno -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2-*, -CF2-, -NH-CO-*, -CO-, ili (C3-5)cikloalkilen; gde zvezdica ukazuje na vezu koja je povezana sa -CO-R<O1>grupom; i
� R<O1>predstavlja
● -OH;
● -O-(C1-4)alkil (posebno etoksi, metoksi);
● -NH-SO2-R<S3>gde R<S3>predstavlja (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži kiseonikov atom u prstenu, (C3-6)cikloalkil-(C1-3)alkilen gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži kiseonikov atom u prstenu, (C1-3)fluoroalkil, fenil, ili -NH2;
● -O-fenil;
● -O-CH2-CO-R<O4>, gde R<O4>predstavlja dihidroksi, ili (C1-4)alkoksi, ili -N[(C1-4)alkil]2; ● -O-CH2-O-CO-R<O5>, gde R<O5>predstavlja (C1-4)alkil ili (C1-4)alkoksi; ili
● -O-CH2-CH2-N[(C1-4)alkil]2(posebno -O-CH2-CH2-N(CH3)2);
● (5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-il)-metiloksi-;
[gde posebno takva grupa -X<1>-CO-R<O1>predstavlja -COOH, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciklopropil, -CO-NH-SO2-fenil, -CO-O-CH3, -CO-NH-SO2-etil, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-etil, -CO-O-CH2-O-CO-propil, (5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-etil, -CH2-CH2-COOH, -CF2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, -CO-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -NH-CH(CH3)-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -COO-fenil, 1-karboksi-ciklopropan-1-il, 1-karboksi-ciklopentan-1-il];
-CO-CH2-CN;
-CO-CH2-OH;
-CO-H;
2-dihidroksi-3,4-diokso-ciklobut-1-enil;
dihidroksi-(C1-4)alkil (posebno dihidroksimetil, 1-dihidroksi-etil);
didihidroksi-(C2-4)alkil (posebno 1,2-didihidroksietil);
dihidroksi-(C2-4)alkoksi (posebno 2-dihidroksi-etoksi);
(C1-4)alkoksi-(C2-4)alkoksi (posebno 2-metoksi-etoksi);
-(CH2)m-NR<N1>R<N2>, gde m predstavlja ceo broj 0 ili 1; i gde
� R<N1>i R<N2>nezavisno predstavlja vodonik, (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi-(C2-4)alkil, (C3-6)cikloalkil, (C2-
3)fluoroalkil, -ili -SO2-(C1-4)alkil (gde poželjno bar jedan od R<N1>i R<N2>predstavlja vodonik); � ili R<N1>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-4)alkil, i R<N2>nezavisno predstavlja –CO-H, –CO-(C1-3)alkil, –CO-(C1-3)alkilen-OH, ili –CO-O-(C1-3)alkil;
� ili R<N1>i R<N2>zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju 4-, 5- il 6-člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan kiseonik u prstenu ili atom sumpora u prstenu gde pomenuti prsten je
1
nesupstituisan, ili mono-supstituisan sa okso na ugljenikovom atomu prstena, ili disupstituisan sa okso na sumporovom atomu prstena;
(posebno takva grupa -(CH2)m-NR<N1>R<N2>predstavlja amino, metilamino, etilamino, propilamino, amino-metil, metilamino-metil, izobutilamino-metil, ciklopropilamino-metil, ciklobutilamino-metil, (2-metoksietil)amino-metil, -NH-SO2-metil, -NH-SO2-etil, ili (2,2,2-trifluoro-etil)-amino; ili -CH2-NH-SO2-CH3; ili –NH-CO-H, –N(C2H5)-CO-H, –NH-CO-C2H5, -NH-CO-CH2-CH2-OH, –NH-CO-O-CH3, – N(CH3)-CO-O-CH3; ili pirolidin-1-il, 2-okso-pirolidin-1-il, 1,1-diokso-izotiazolidin-2-il, morfolin-4-il, azetidin-1-il, ili piperidin-1-il);
-CO-NR<N3>R<N4>gde R<N3>i R<N4>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-4)alkil, dihidroksi-(C2-4)alkil, (C1-
3)alkoksi-(C2-4)alkil, dimetilamino-(C2-4)alkil, (C1-4)alkoksi, dihidroksi-(C2-4)alkoksi, benziloksi, ili dihidroksi (gde poželjno bar jedan od R<N3>i R<N4>predstavlja vodonik; i gde određeni primeri takve grupe -CO-NR<N3>R<N4>su –CO-NH2, –CO-NH(CH3), –CO-NH(C2H5), –CO-NH-O-metil, –CO-NH-O-etil, –CO-NH-O-izopropil, –CO-NH-C2H4-OH, –CO-NH-C2H4-OCH3, –CO-NH-O-C2H4-OH, –CO-NH-C2H4-N(CH3)2, –CO-NH-O-benzil, ili –CO-N(CH3)2, –CO-NH-izopropil, ili –CO-NH-OH);
-NH-CO-NR<N5>R<N6>gde R<N5>i R<N6>nezavisno predstavlja vodonik ilir (C1-4)alkil (gde poželjno bar jedan od R<N5>i R<N6>predstavlja vodonik; i gde određeni primeri takve grupe -NH-CO-NR<N5>R<N6>su –NH-CO-NH2, i – NH-CO-NH-C2H5);
-SO2-R<S1>gde R<S1>predstavlja dihidroksi, (C1-4)alkil (posebno metil), ili -NR<N7>R<N8>gde R<N7>i R<N8>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-3)alkil (gde poželjno bar jedan od R<N7>i R<N8>predstavlja vodonik; i gde određeni primeri takve grupe -SO2-R<S1>su -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-OH, -SO2-NH-CH3);
-S-R<S2>gde R<S2>predstavlja (C1-4)alkil (posebno metil, etil, n-propil, izopropil, izobutil), (C3-6)cikloalkil (posebno ciklobutil), ili 2-fluoro-vinil;
5-okso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il (obuhvata njegov tautomerni oblik 5-dihidroksi-[1,2,4]oksadiazol-3-il), ili 3-okso-2,3-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-5-il (obuhvata njegov tautomerni oblik 3-dihidroksi-[1,2,4]oksadiazol-5-il);
fenil-oksi, gde fenil je opciono mono-supstituisan sa halogenom (posebno 4-fluorofenoksi); benzooksazol-2-il; ili
-(CH2)p-HET, gde p predstavlja ceo broj 0 ili 1; i gde HET predstavlja 5- ili 6-člani heteroaril, gde pomenuti 5- ili 6-člani heteroaril je nesupstituisan, ili mono- ili di-supstituisan, gde su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil (posebno metil), (C1-4)alkoksi (posebno metoksi), -COOH, dihidroksi, fluoro, 2-amino-2-okso-etil, 2-karboksi-etil, (C3-5)cikloalkil (posebno ciklopropil), ili -NR<N9>R<N10>gde R<N9>i R<N10>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-3)alkil (posebno metil); (posebno takva grupa -(CH2)p-HET je 1H-tetrazol-5-il, 1H-pirazol-1-il, 1H-pirazol-3-il, 3-metil-pirazol-1-il, 1-metil-1H-pirazol-3-il, 5-metil-1H-pirazol-3-il, 3,5-dimetil-pirazol-1-il, 4-karboksi-1H-pirazol-3-il, 1H-imidazol-2-il, 1H-imidazol-4-il, 3-metil-3H-imidazol-4-il, 2-metil-1H-imidazol-4-il, 1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il, [1,2,4]oksadiazol-5-il, 5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 3-metil-[1,2,4]oksadiazol-5-il, 5-metil-[1,3,4]oksadiazol-2-il, izotiazol-5-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, 4-metil-tiazol-2-il, 2-metil-tiazol-4-il, 2-amino-5-metil-tiazol-4-il, 4,5-dimetil-tiazol-2il, 4-karboksi-tiazol-2-il, 2-karboksi-tiazol-4-il, 2-dihidroksi-tiazol-4-il, 2-amino-2-oksoetil)tiazol-4-il, izoksazol-3-il, izoksazol-5-il, 3-amino-izoksazol-5-il, 3-dihidroksi-izoksazol-5-il, 3-metil-izoksazol-5-il, 4-metil-izoksazol-5-il, 4-karboksi-3-metil-izoksazol-5-il, oksazol-5-il, 2-amino-oksazol-5-il, 2-metil-oksazol-5-il, 2-(2-karboksietil)-oksazol-5-il, 2-(2-karboksietil)-4-metil-oksazol-5-il, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-il, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-il, 4H-[1,2,4]triazol-3-il, 1H-[1,2,4]triazol-1-il, 2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il, piridin-2-il, 4-fluoro-piridin-2-il, pirimidin-2-il, 5-fluoro-pirimidin-2-il, 5-metoksi-pirimidin-2-il, 4-metoksipirimidin-2-il, 6-metoksi-pirimidin-4-il, 6-dimetilamino-pirimidin-4-il, pirazin-2-il, 6-metoksi-pirazin-2-il, 6-metoksi-piridazin-3-il, pirazol-1-il-metil, 1H-imidazol-4-il, 3H-[1,2,3]triazol-4-il, 5-metil-1H-imidazol-4-il, 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il, 1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-il, 2-ciklopropil-1H-imidazol-4-il, 2-ciklopropil-1-metil-1H-imidazol-4-il, oksazol-2-il, 4,5-dimetil-oksazol-2-il, ili piridin-2-il); ili Ar<1>predstavlja 8- do 10-člani biciklični heteroaril (posebno indazolil, benzoimidazolil, indolil benzotriazolil, benzooksazolil, hinoksalinil, izohinolinil, hinolinil, pirolopiridinil, ili imidazopiridinil); gde pomenuti 8- do 10-člani biciklični heteroaril nezavisno je nesupstituisan, mono-, di- ili tri-supstituisan, gde su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil (posebno metil); (C1-4)alkoksi (posebno metoksi); (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil); (C1-3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi); halogen; cijano; dihidroksi, ili -(C0-3)alkilen-COOR<O2>gde R<O2>predstavljavodonik ili (C1-4)alkil (posebno metil); (posebno kao što su 8- do 10-člani biciklični heteroaril je 1H-indazol-6-il, 1-metil-1H-indazol-6-il, 3-metil-1H-indazol-6-il, 3-karboksi-1H-indazol-6-il, 1H-benzoimidazol-5-il, 2-metil-1H-benzoimidazol-5-il, 2-trifluorometil-1H-benzoimidazol-5-il, 1H-indol-6-il, 1H-indol-5-il, 1-metil-1H-indol-5-il, 2-karboksi-1H-indol-5-il, 7-karboksi-1H-indol-4-il, 7-karboksi-1-metil-1H-indol-4-il, 1H-benzotriazol-5-il, 2-metil-benzooksazol-5-il, 2-metil-benzooksazol-6-il, hinoksalin-6-il, izohinolin-7-il, hinolin-6-il, 1H-indol-2-il, 1H-indol-3-il, 1H-indol-4-il, 1H-indazol-5-il, 1H-pirolo[2,3-c]piridin-3-il, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, 1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, imidazo[1,2-a]piridin-6-il, 3-metoksi-1H-indazol-6-il, 6-metoksi-1H-indazol-5-il, 5-karboksi-1H-indol-2-il, 6-karboksi-1H-indol-2-il, 5-(metoksikarbonil)-1H-indol-2-il, ili 6-(metoksikarbonil)-1H-indol-2-il; poželjno kao 8- do 10-člani biciklični heteroaril je 1H-benzoimidazol-5-il, 1H-indol-6-il, 1H-indol-5-il, 1H-indol-2-il, 1H-indazol-5-il, 5-karboksi-1H-indol-2-il, 6-karboksi-1H-indol-2-il, 5-(metoksikarbonil)-1H-indol-2-il, ili 6-(metoksikarbonil)-1H-indol-2-il);
ili Ar<1>predstavlja 8- do 10-člani parcijalno aromatični spojeni biciklični heterociklil koji sadrži jedan do četiri heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika i sumpora (posebno 2,3-dihidro-benzofuranil, 2,3-dihidro-1H-indolil 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksinil, 2,3-dihidro-1H-indazolil, 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolil, 2,3-dihidrobenzo[d]izoksazolil, 2,3-dihidro-izoindolil 2,3-dihidro-benzooksazolil, 1,2,3,4-tetrahidro-hinazolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolinil, ili 1,2,3,4-tetrahidro-ftalazinil); gde pomenuti 8- do 10-člani heterociklil je vezan za ostatak molekula na aromatičnom prstenu; gde pomenuti 8- do 10-člani heterociklil nezavisno je nesupstituisan, mono-, ili di-supstituisan, gde su supstituenti nezavisno izabrani između okso. (C1-6)alkil (posebno metil, etil, propil, butil, izobutil), i -(C0-3)alkilen-COOR<O3>gde R<O3>predstavlja vodonik ili (C1-3)alkil; (posebno kao 8- do 10-člani parcijalno aromatični spojeni biciklični heterociklil je 2,3-dihidro-benzofuran-5-il, 2,3-dihidro-1H-indol-5-il, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il, 3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il, 3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il, 2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il, 3-okso-2,3-dihidrobenzo[d]izoksazol-6-il, 2-okso-1,3-dihidro-indol-5-il, 1-okso-2,3dihidro-izoindol-5-il, 3-metil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 3-etil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 3-propil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 3-izobutil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 2-metil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 2-etil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 1-okso-2-propil-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 2-izobutil-1-okso-2,3-dihidroizoindol-5-il, 2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il, 3-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-5-il, 1-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il, 2-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il, 1-(karboksimetil)-3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il, 2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-6-il, 1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-7-il, 1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-il, ili1,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-6-il; poželjno takva grupa (Ar-III) je 2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il, 3-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-5-il, 1-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il, 2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-6-il, 1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-7-il, ili 1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-il).
Jedinjenja formule (I) mogu sadržati jedan ili više stereogenih ili asimetričnih centara kao što su jedan ili više asimetričnih ugljenikovih atoma, koji mogu postojati u (R)- kao i u (S)-konfiguraciji. Jedinjenja formule (I) mogu dalje obuhvatati jedinjenja sa jednom ili više dvostrukih veza koja mogu postojati u Z- kao i u E-konfiguraciji i/ili jedinjenja sa supstituentima na prstenastom sistemu mogu postojati, jedan u odnosu na drugi, u cis- kao i u trans-konfiguraciji. Jedinjenja formule (I) mogu prema tome biti prisutna kao stereoizomeri ili poželjno kao čisti stereoizomeri. Smeše stereoizomera mogu biti odvojene na način poznat osobi iz struke.
U slučaju da je određeno jedinjenje (ili generička struktura) označeno kao (R)- ili (S)-enantiomer, takvo označavanje se razume da se odnosi na odgovarajuće jedinjenje (ili generičku strukturu) u višku, posebno suštinski čistom, enantiomernom obliku. Slično, u slučaju specifičnih asimetričnih centara u jedinjenju označenih kao (R)- ili (S)-konfiguraciji ili kao da su u izvesnoj relativnoj konfiguraciji, tako označavanje se razume da se odnosi na jedinjenje koje je u višku, kao suštinski čist, oblik u odnosu na odgovarajuću konfiguraciju pomenutog asimetričnog centra. Analogno, cis- ili trans-označvanje se razume da se odnosi na odgovarajuće stereoizomere odgovarajuće relativne konfiguracije u višku, u suštinski čistom obliku. Slično, u slučaju kada je određeno jedinjenje (ili generička struktura) označena kao Z- ili E-stereoizomer (ili u slučaju kada je specifična dvostruka veza u jedinjenju obeležena da je u Z-ili E-konfiguraciji), takvo označavanje se razume da se odnosi na odgovarajuće jedinjenje(ili generičku strukturu) u višku, posebno suštinski čistom obliku, stereoizomernom obliku (ili na jedinjenje koje je u višku, posebno suštinski čist, oblik u odnosu na odgovarajuću konfiguraciju dvostruke veze ).
Izraz "u višku", kada je korišćen u kontekstu stereoizomea, razume se da u kontekstu prikazanog pronalaska označava da je odgovarajući stereoizomer prsutan u odnosu od bar 70:30, posebno bar 90:10 (tj., čistoće bar 70% u odnosu na masu, posebno bar 90% u odnosu na masu), u odnosu na odgovarajući drugi stereoizomer / u potpunosti na odgovarajuće druge izomere.
Izraz “suštinski čist”, kada je korišćen u kontekstu stereoizomera, razume se u kontekstu prikazanog pronalaska da označava da je odgovarajući stereoizomer prisutan u čistoći od bar 95% masenih, posebno bar 99% masenih, u odnosu na odgovarajući drugi stereoisomer / u potpunosti na odgovarajuće druge izomere.
Prikazni pronalazak takođe obuhvata izotopski obeležena, posebno<2>H (deuterijumski) obeležena jedinjenja formule (I) prema izvođenjima 1) do 31), pri čemu su jedinjenja identična sa jedinjenjima formule (I) osim što jedno ili više
1
atoma je u svakom zamenjeno sa atomom koji ima isti atomski broj ali različitu atomsku masu od one koja se uglavnom nalazi u prirodi. Izotopski obeleženo, posebno<2>H (deuterijumom) obeležena jedinjenja formule (I) i njihove soli su u okviru obima prikazanog pronalsaka. Zamena vodonika sa težim izotopima<2>H (deuterjiumom) može voditi do veće metaboličke stabilnosti, koja dovodi do npr. povećanog in-vivo poluživota ili zahteva za smanjenjem doze, ili mogu voditi do smanjenje inhibicije enzima citohroma P450, dovodeći do npr. poboljšanog profila sigurnosti. U jednom izvođenju pronalaska, jedinjenja formula (I) nisu izotopski obeležena, ili su obeležena samo da jednim ili više atoma deuterijuma. U podizvođenju, jedinjenja formule (I) nisu izotopski uopšte obeležena. Izotopski obeležena jedinjenja formule (I) mogu biti dobijena analogno sa nadalje opisanim postupcima, ali korišćenjem odgovarajućih izotopskih varijacija pogodnih reagenasa ili polaznih materijala .
U ovoj patentoj prijavi, veza nacrtatna isprekidanom linijom pokazuje tačku vezivanja nacrtanog radikala. Na primer, dole nacrtani radikal
je 2-metil-1H-indol-1-il grupa.
U nekim slučajevima, jedinjenja formule (I) mogu sadržati tautomerne oblike. Takvi tautomerni oblici su obuhvaćeni obimom prikazanog pronalaska. U slučaju da postoje tautomerni oblici izvesnih ostataka i samo jedan oblik takvog ostataka je opisan ili definisan, drugi tautomerni oblici se podrazumeva da su obuhvačeni takvim opisanom ostatkom. Na primer grupa 2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il razume se da takođe obuhvata njegove tautomerne oblike 2-dihidroksi-1H-benzo[d]imidazol-5-il i 2-dihidroksi-3H-benzo[d]imidazol-5-il. Slično, 5-okso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il (alternativno nazvan 5-okso-4H-[1,2,4]oksadiazol-3-il) obuhvata njegove tautomerne oblike 5-dihidroksi-[1,2,4]oksadiazol-3-il, i 3-okso-2,3-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-5-il (alternativno nazvan 3-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol-5-il) obuhvata njegov tautomerni oblik 3-dihidroksi-[1,2,4]oksadiazol-5-il.
Gde je oblik u množini korišćen za jedinjenja, soli farmaceutske kompozicije, bolesti i slično, takođe je namera da označava i pojedinačno jedinjenje, so ili slično.
Bilo koje pozivanje na jedinjenja formule (I) prema izvođenjima 1) do 31) razume se kao na pozivanje na soli (i posebno farmaceutski prihvatljive soli) takvih jedinjenja, kada je prikladno i svrsishodno.
Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli koji zadržavaju poželjne biološku aktivnost predmetnog jedinjenja i pokazuju minimalne neželjene toksikološke efekte. Takve soli uključuju neorganske ili organske i i/ili bazne adicione soli koji zavise od prisustva i/ili baznih i/ili kiselinh grupa u predmetnom jedinjenju. Radi reference videti na primer “Handbook of Phramaceutical Salts. Properties, Selection and Use.”, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008; and “Pharmaceutical Salts and Co-crystals”, Johan Wouters and Luc Quéré (Eds.), RSC Publishing, 2012.
Ovde obezbeđene definicije je namera da se jednoobrazno primenjuju na jedinjenja formule (I), kako je definisanio u bilo kom od izvođenja 1) do 26), i, mutatis mutandis, kroz opis i patentne zahteve osim ako nije drugačijje izrazito navedeno u definiciji da daje širu ili užu definiciju. Razume se da definicija ili poželjna definicija izraza definiše i može zameniti odgovarajući izraz nezavisno od (i u kombinaciji sa) bilo kojom definicijom ili poželjnom definicijom bilo kog ili svih drugih izraza koji su ovde definisani. Gde god je grupa Ar<1>ili njeni supstituenti dalje definisana, takve definicije imaju nameru da se primenjuju mutatis mutandis takođe na grupe (Ar-I), (Ar-II), (Ar-IV), (Ar-V), i (Ar-VI) i na njihove odgovarajuće supstituente.
Kad god je supstituent označen kao opcioni, razume se da takav supstituent može nedostajati, u kom slučaju svi položaji koji imaju slobodnu valencu (za koji takav opcioni supstituent bi bio vezan; kao na primer u aromatičnom prstenu ugljenikovi atomi i / ili azotovi atomi prstena imaju slobodnu valencu) su supstituisani sa vodonikom kada je to prihvatljivo.
Izraz “halogen” označava flour, hlor, brom, ili jod; posebno fluor, hlor, ili brom; poželjno fluor ili hlor.
Izraz “alkil”, korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na zasićeni prah ili razgranat lanac ugljovodonične grupe koji sadrži jedan do šest ugljenikovih atoma. Izraz “(Cx-y)alkil” (x i y svaki je ceo broj), odnosi se na alkil grupu kako je gore definisana, koja sadrži x do y ugljenikovih atoma. Na primer (C1-6)alkil grupa sadrži od jedan do šest ugljenikovih atoma. Primeri alkil grupa su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc.-butil, 3-metil-butil, 2,2-dimetil-propil i 3,3-dimetil-butil. Da bi se izbegla savaka sumnja, u slučaju da se na grupu poziva kao na npr. propil ili butil, smatra se da n-propil, odnosno n-butil. Poželjni su metil i etil. Najpoželjniji je metil. Poželjniji za supstituente Ar<1>su fenil ili 5- ili 6-člani heteroaril su metil, etil, propil, izobutil, 1-metil-propan-1-il, terc.-butil, 3-metil-butil.
Izraz “-(Cx-y)alkilen-”, korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na bivalentno vezanu alkil grupu kako je gore definisanino koja sadrži x do y ugljenikovih atoma. Poželjno, tačke vezivanje -(C1-y)alkilen grupe su u 1,1-diil, u 1,2-diil, ili 1,3-diil rasporedu. U slučaju (C0-y)alkilen grupa je korišćena u kombinaciji sa drugim supstituentom, izraz označava da ili je pomenuti supstituent povezan preko (C1-y)alkilen grupe za ostatak molekula, ili je direktno vezan za ostatak molekula (tj. (C0)alkilen grupa predstavlja direktnu vezu koja povezuje pomenuti supstituent sa ostatkom molekula). Alkilen grupa -C2H4- odnosi se na -CH2-CH2- ukoliko nije eksplicitno navedeno drugačije. Za linker X<1>, primeri (C1-3)alkilen grupa su -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, i -CH2-CH2-, posebno -CH2- i -CH2-CH2-. Primeri (C0-3)alkilen grupa koje su korišćene u odgovarajućim supstituentima -(C0-3)alkilen-COOR<O2>i (C0-3)alkilen-COOR<O3>, su odgovarajućim redom (C0)alkilen, i metilen.
Izraz “alkoksi”, korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na alkil-O- grupu gde je alkil grupa kao što je gore definisano. Izraz “(Cx-y)alkoksi” (x i y svaki je ceo broj) odnosi se na alkoksi grupu kako je gore definisana koja sadrži x do y ugljenikovih atoma. Na primer (C1-4)alkoksi grupa označava grupu formule (C1-4)alkil-O- u kojoj izraz “(C1-4)alkil” ima ranije dato značanje. Primeri alkoksi grupa su metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, sek.-butoksi i terc.-butoksi. Poželjni su etoksi i posebno metoksi. Poželjni za susptituente Ar<1>su fenil ili 5- ili 6-člani heteroaril su metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, izobutoksi.
Izraz "fluoroalkil”, korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na alkil grupa kako je gore definisano koja sadrži jedan do tri ugljenikova atoma u kojima jedan ili više (i moguće svi) vodonikovi atomi su zamenjeni sa fluorom. Izraz “(Cx-
y)fluoroalkil” (x i y svaki su ceo broj) odnosi se se fluoroalkil grupu kako je gore definisano koja sadrži x do y ugljenikovih
1
atoma. Na primer (C1-3)fluoroalkil grupa sadrži od jedan do tri ugljenikova atoma u kojima jedan do sedam vodonikovih atoma je zamenjeno sa fluorom. Reprezentativni primeri fluoroalkil grupa uključuju trifluorometil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil i 2,2,2-trifluoroetil. Poželjne su (C1)fluoroalkil grupe kao što su trifluorometil. Primeri "(C1-3)fluoroalkil, gde pomenuti (C1-3)fluoroalkil je opciono supstituisan sa dihidroksi" je 2,2,2-trifluoro-1-dihidroksi-etil.
Izraz "fluoroalkoksi”, korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na alkoksi grupu kako je gore definisano koja sadrži jedan do tri ugljenikovih atoma u kojima jedan ili više (a moguće i svi) vodonikovi atomi su zamenjeni sa fluorom. Izraz “(Cx-y)fluoroalkoksi” (x i y svaki je ceo broj) odnosi se na fluoroalkoksi grupu kako je gore definisano koja sadrži x do y ugljenikovih atoma. Na primer (C1-3)fluoroalkoksi grupa sadrži od jedan do tri ugljenikovih atoma u kojima jedan do sedam vodonikovih atoma je zamenjeno sa fluorom. Reprezentativni primerni fluoroalkoksi grupa uključuju trifluorometoksi, difluorometoksi, 2-fluoroetoksi, 2,2-difluoroetoksi i 2,2,2-trifluoroetoksi. Poželjne su (C1)fluoroalkoksi grupe kao što su trifluorometoksi i difluorometoksi, kao i 2,2,2-trifluoroetoksi.
Izraz "cikloalkil", korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na zasićeni monociklični ugljovodonični prsten koji sadrži od tri do šest ugljenikovih atoma. Izraz "(Cx-y)cikloalkil" (x i y svaki je ceo broj), odnosi se na cikloalkil grupu kako je ranije definisniana koja sadrži x do y ugljenikovih atoma. Na primer (C3-6)cikloalkil grupa sadrži od tri do šest uljenikovih atoma. Primerni cikloalkil grupa su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, i cikloheptil. Poželjni su ciklopropil, ciklobutil, i ciklopentil; posebno ciklopropil. Primeri (C3-6)cikloalkil grupa gde pomenuti (C3-6)cikloalkil je opciono monosupstituisan sa amino su ciklopropil, 1-amino-ciklopropil. Primeri (C3-6)cikloalkil grupa gde pomenuti (C3-6)cikloalkil je mono-supstituisan sa –COOH su 1-karboksi-ciklopropil, 1-karboksi-ciklopentil.
Izraz “-(Cx-y)cikloalkilen-”, korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na bivalentno vezanu cikloalkil grupu kako je gore definisano koja sadrži x do y ugljenikvoih atoma. Poželjno, tačke vezivanje bilo koje bivaletno vezane cikloalkil grupr su u 1,1-diil, ili u 1,2-diil rasporedu. Primeri su ciklopropan-1,1-diil, ciklopropan-1,2-diil, i ciklopentan-1,1-diil; poželjen je ciklopropan-1,1-diil.
Primeri (C3-6)cikloalkil-oksi su ciklobutil-oksi, i ciklopentil-oksi.
Alkilovane amino grupe -N[(C1-4)alkil]2kako su korišćene u grupama -X<1>-CO-R<O1>, gde R<O1>predstavlja -O-CH2-CO-R<O4>, gde R<O4>predstavlja-N[(C1-4)alkil]2; ili gde R<O1>predstavlja -O-CH2-CH2-N[(C1-4)alkil]2su takve da su dve odgovarajuće (C1-4)alkil grupe nezavisno izabrane. Poželjan primer takve amino grupe -N[(C1-4)alkil]2je -N(CH3)2.
Izraz "heterocikl”, korišćen sam ili u kombinaciji, i ukoliko nije eksplicitno definisan u širem ili užem smislu, odnosi se na zasićeni monociklični ugljovodonični prsten koji sadrži jedan ili dva (posebno jedan) heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih između azota, sumpora, i kiseonika (posebno jedan atom azota, dva atoma azota, jedan atom azota i jedan atom kiseonika, ili jedan atom azota i jedan atoma sumpora). Izraz “(Cx-y)heterocikl” odnosi se na takav heterocikl koji sadrži x do y atoma u prstenu. Heterocikli su nesupstituisani ili supstituisani kako je eksplicitno definisnisano.
Izraz "8- do 10-člani parcijalno aromatični spojeni biciklični heterociklil" odnosi se na 5- ili 6-člani aromatični prsten koji je spojen sa 5- ili 6-članim nearomatičnim prstenom (posebno (C5-6)heterocikl kako je gore definisano), gde pomenuti spojeni sistem prstenova sadrži ukupno jedan od maksimalno četiri heteroatoma nezavisno izabranih između azota,
1
kiseonika i sumpora. Takav 8- do 10-člani parcijalno aromatični spojeni biciklični heterociklil je vezan za ostatak molekula na aromatičnom prstenu. Poželjna pod-grupa takvog "8- do 10-članog parcijalno aromatično spojenog bicikličnog heterociklila" su fenil grupe koje su spojene za (C5-6)heterocikl kako je gore definisano. Primeri su 2,3-dihidro-benzofuranil, 2,3-dihidro-1H-indolil 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksinil, 2,3-dihidro-1H-indazolil, 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolil, 2,3-dihidrobenzo[d]izoksazolil, i 2,3-dihidro-izoindolil; i, dodatno ranije navedeni: 2,3-dihidrobenzooksazol-6-il, 2,3-dihidro-benzooksazol-5-il, 1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-6-il, 1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-7-il, 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-il, 1,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-6-il. Gornje grupe su nesupstituisane, mono-, ili disupstituisane, gde su supstituenti nezavisno izabrani između okso, (C1-6)alkil, i -(C0-3)alkilen-COOR<O3>gde R<O3>predstavlja vodonik ili (C1-3)alkil (posebno metil); posebno supstituenti su nezavisno izabranih između okso, metil, etil, propil, butil, izobutil, gde su supstituenti poželjno vezani za spojeni 5- ili 6-člane nearomatični prsten. Okso supstituenti su poželjno vezani za ugljenikov atom u prstenu koji je u alfa položaju za atom azota prstena. Poželjni primeri takvih 8- do 10-članih parcijalno aromatičnih spojenih bicikličnih heterociklil grupa su 2,3-dihidro-benzofuranil, 2,3-dihidro-1H-indolil 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksinil; kao i oksosupstituisane heterociklil grupe 3-okso-2,3-dihidro-1H-indazolil, 2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolil, 3-okso-2,3-dihidrobenzo[d]izoksazolil, 2-okso-1,3-dihidro-indolil 1-okso-2,3-dihidro-izoindolil 2-okso-2,3-dihidro-benzooksazolil, 2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolinil, 1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, 1,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-ftalazinil; gde gornje grupe opciono nose jedan (još jedan) supstituent nezavisno izabran između (C1-6)alkil, i -(C0-3)alkilen-COOR<O3>gde R<O3>predstavlja vodonik ili (C1-3)alkil (posebno metil). Posebni primeri su 2,3-dihidro-benzofuran-5-il, 2,3-dihidro-1H-indol-5-il, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il, 3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il, 3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il, 2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il, 3-okso-2,3-dihidrobenzo[d]izoksazol-6-il, 2-okso-1,3-dihidro-indol-5-il, 1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 3-metil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 3-etil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 3-propil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 3-izobutil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 2-metil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 2-etil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 1-okso-2-propil-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 2-izobutil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il; i, dodatno gore navedeni: 2-okso-2,3-dihidrobenzooksazol-6-il, 3-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-5-il, 1-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il, 2-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il, 1-(karboksimetil)-3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il, 2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-6-il, 1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-7-il, 1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-il, 1,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-6-il; poželjni su 2,3-dihidro-1H-indol-5-il, 3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il, 2-okso-1,3-dihidro-indol-5-il, 1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 3-metil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 3-etil-1-okso-2,3-dihidroizoindol-5-il, 3-propil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 3-izobutil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 2-metil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, i 1-okso-2-propil-2,3-dihidro-izoindol-5-il; i posebno 2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il, 3-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-5-il, 1-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il, 2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-6-il, 1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-7-il, i 1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-il.
Radi izbegavanja bilo koje sumnje, izvesne grupe imaju tautomerne oblike koji se smatraju predominanto nearomatičnim, kao što su na primer 2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolil grupe, su ovde definisane kao 8- do 10-člane parcijalno aromatične spojene biciklične heterociklil grupe, čak i ako se njihovi odgovarajući tautomerni oblici (2-dihidroksi-1H-benzo[d]imidazolil) takođe mogu smatrati kao 8- do 10-člana biciklična heteroaril grupa.
1
Izraz "aril", korišćen sam ili u kombinaciji, označava fenil ili naftil, posebno fenil. Gore pomeneute aril grupe su nesupstituisane ili supstituisane kako je eksplicitno definisano.
Primeri supstituenta Ar<1>koji predstavljaju fenil su posebno oni koji su bar mono-supstituisani u para položaju u odnosu na tačku vezivanja ostatka molekula. Pored toga, takva grupa Ar<1>rpredstavlja fenil može nositi jedan ili dva druga supstituenta, posebno u jednom ili oba meta položaja u odnosu na tačku vezivanja za ostatak molekula. Odgovarajući supstituenti takvih grupa su kako je eksplicitno definisano.
Izraz "heteroaril", korišćen sam ili u kombinaciji, označava 5- do 10-člani monocikčni ili biciklični aromatični prsten koji sadrži jedan do maksimalno četiri heteroatoma, svaki nezavisno izabran između kiseonika, azota i sumpora. Primeri takvih heteroaril grupa su 5-člani heteroaril grupe kao što su furanil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiofenil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil; 6-člane heteroaril grupe kao što su piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil; i 8- do 10-člane biciklične heteroaril grupe kao što su indolil izoindolil benzofuranil, izobenzofuranil, benzotiofenil, indazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, benzotriazolil, benzoksadiazolil, benzotiadiazolil, thienopiridinil, hinolinil, izohinolinil, naftiridinil, cinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, ftalazinil, pirolopiridinil, pirazolopiridinil, pirazolopirimidinil, pirolopirazinil, imidazopiridinil, imidazopiridazinil, i imidazotiazolil. Gore pomenute heteroaril grupe su nesupstituisane ili supstituisane kako je eksplicitno definisao.
Za susptituent Ar<1>koji predstavlja "5- ili 6-člani heteroaril", izraz označava gore pomenute 5- ili 6-člane grupe kao što su posebno piridinil, pirimidinil, pirolil, pirazolil, izoksazolil, tiazolil ili tiofenil. Naročito, izraz odnosi se na 5-člane grupe kao što su posebno tiazolil ili tiofenil; naročito tiofen-2-il, tiofen-3-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il. Poželjno je tiofenil, posebno tiofen-2-il; ili tiazolil, posebno tiazol-2-il. Gornje grupe su nesupstituisane ili supstituisane kao je eksplicino navedno.
Za supstituent Ar<1>koji predstavlja "8- do 10-člani biciklični heteroaril" izraz označava gore pomenute 8- do 10-člane heteroaril grupe. Naročito, izraz se odnosi na 9- ili 10-člane heteroaril grupe, kao što je posebno indazolil, benzoimidazolil, indolil benzotriazolil, benzooksazolil, hinoksalinil, izohinolinil, hinolinil, i, dodatno gore nevedeni: pirolopiridinil, i imidazopiridinil. Gornje grupe su nesupstituisane ili supstituisane kako je eksplicitno definisano. Određeni primeri su 1H-indazol-6-il, 1-metil-1H-indazol-6-il, 3-metil-1H-indazol-6-il, 3-karboksi-1H-indazol-6-il, 1H-benzoimidazol-5-il, 2-metil-1H-benzoimidazol-5-il, 2-trifluorometil-1H-benzoimidazol-5-il, 1H-indol-6-il, 1H-indol-5-il, 1-metil-1H-indol-5-il, 2-karboksi-1H-indol-5-il, 7-karboksi-1H-indol-4-il, 7-karboksi-1-metil-1H-indol-4-il, 1H-benzotriazol-5-il, 2-metil-benzooksazol-5-il, 2-metil-benzooksazol-6-il, hinoksalin-6-il, izohinolin-7-il, and hinolin-6-il. Dodatno gore navedeni, drugi određeni primeri su 1H-indol-2-il, 1H-indol-3-il, 1H-indol-4-il, 1H-indazol-5-il, 1H-pirolo[2,3-c]piridin-3-il, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, 1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, imidazo[1,2-a]piridin-6-il, 3-metoksi-1H-indazol-6-il, 6-metoksi-1H-indazol-5-il, 5-karboksi-1H-indol-2-il, 6-karboksi-1H-indol-2-il, 5-(metoksikarbonil)-1H-indol-2-il, 6-(metoksikarbonil)-1H-indol-2-il. Poželjni primeri su 1H-benzoimidazol-5-il, 1H-indol-6-il, 1H-indol-5-il, 1H-indol-2-il, 1H-indazol-5-il, 5-karboksi-1H-indol-2-il, 6-karboksi-1H-indol-2-il, 5-(metoksikarbonil)-1H-indol-2-il, i 6-(metoksikarbonil)-1H-indol-2-il.
1
Za supstituent "-(CH2)p-HET, gde p predstavlja ceo broj 0 ili 1, i gde HET predstavlja 5- ili 6-člani heteroaril", takav 5-ili 6-člani heteroaril je ranije definisan; naročito 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži azot kao što je posebno oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, piridazinil, ili pirazinil. Gornje grupe su nesupstituisane ili supstituisane kako je eksplicitno navedeno. Grupa -(CH2)p-poželjno je odsutna, tj. p predstavlja ceo broj 0 i grupa HET je direktno vezana za ostatak molekula. Određeni primeri -(CH2)p-HET su -(CH2)0-HET grupe 1H-tetrazol-5-il, 1H-pirazol-1-il, 1H-pirazol-3-il, 3-metil-pirazol-1-il, 1-metil-1H-pirazol-3-il, 5-metil-1H-pirazol-3-il, 3,5-dimetil-pirazol-1-il, 4-karboksi-1H-pirazol-3-il, 1H-imidazol-2-il, 1H-imidazol-4-il, 3-metil-3H-imidazol-4-il, 2-metil-1H-imidazol-4-il, 1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il, [1,2,4]oksadiazol-5-il, 5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 3-metil-[1,2,4]oksadiazol-5-il, 5-metil-[1,3,4]oksadiazol-2-il, izotiazol-5-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, 4-metil-tiazol-2-il, 2-metil-tiazol-4-il, 2-amino-5-metil-tiazol-4-il, 4,5-dimetil-tiazol-2-il, 4-karboksi-tiazol-2-il, 2-karboksitiazol-4-il, 2-dihidroksi-tiazol-4-il, 2-amino-2-oksoetil)tiazol-4-il, izoksazol-3-il, izoksazol-5-il, 3-amino-izoksazol-5-il, 3-dihidroksi-izoksazol-5-il, 3-metil-izoksazol-5-il, 4-metil-izoksazol-5-il, 4-karboksi-3-metil-izoksazol-5-il, oksazol-5-il, 2-amino-oksazol-5-il, 2-metil-oksazol-5-il, 2-(2-karboksietil)-oksazol-5-il, 2-(2-karboksietil)-4-metil-oksazol-5-il, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-il, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-il, 4H-[1,2,4]triazol-3-il, 1H-[1,2,4]triazol-1-il, 2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il, piridin-2-il, 4-fluoro-piridin-2-il, pirimidin-2-il, 5-fluoro-pirimidin-2-il, 5-metoksi-pirimidin-2-il, 4-metoksi-pirimidin-2-il, 6-metoksi-pirimidin-4-il, 6-dimetilamino-pirimidin-4-il, pirazin-2-il, 6-metoksi-pirazin-2-il, i 6-metoksi-piridazin-3-il; kao i -(CH2)1-HET grupa pirazol-1-il-metil. Dodatno gore navedeni, drugi posebni primeri su -(CH2)0-HET grupe 3H-imidazol-4-il, 3H-[1,2,3]triazol-4-il, 5-metil-1H-imidazol-4-il, 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il, 1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-il, 2-ciklopropil-1H-imidazol-4-il, 2-ciklopropil-1-metil-1H-imidazol-4-il, oksazol-2-il, 4,5-dimetil-oksazol-2-il, kao i piridin-2-il. Za izbegavanje bilo koje sumnje, izvesne grupe koje imaju tautomerne oblike koji su pretežno aromatični, kao što su na primer 3-dihidroksi-izoksazolil grupe, su ovde definisane kao grupe, mada njihov odgovarajući tautomerni oblik 3-okso-2,3-dihidro-2H-izoksazolil treba takođe smatrati kao nearomatičnu grupu.
Izraz "cijano" odnosi se na grupu -CN.
Izraz "okso" odnosi se na grupu =O koja je poželjno vezana za lanac ili prsten koji je poželjno vezan za ugljenik ili atom sumpora lanca ili prstena ili kao što je naprimer u karbonil grupi -(CO)-, ili sulfonil grupu -(SO2)-.
Primeri "-(CH2)m-NR<N1>R<N2>" grupa koje su ovde korišćene za supstituente Ar<1>su bili fenil ili 5- ili 6-člani heteroaril su amino, metilamino, etilamino, propilamino, amino-metil, metilamino-metil, izobutilamino-metil, ciklopropilamino-metil, ciklobutilamino-metil, (2-metoksietil)amino-metil, -NH-SO2-metil, -NH-SO2-etil, ili (2,2,2-trifluoro-etil)-amino; ili pirolidin-1-il, 2-okso-pirolidin-1-il, 1,1-diokso-izotiazolidin-2-il, i morfolin-4-il. Drugi primeri su -CH2-NH-SO2-CH3; –NH-CO-H, – N(C2H5)-CO-H, –NH-CO-C2H5, -NH-CO-CH2-CH2-OH, –NH-CO-O-CH3, –N(CH3)-CO-O-CH3, azetidin-1-il, i piperidin-1-il. Poželjni primeri supstituenata"-(CH2)m-NR<N1>R<N2>gde R<N1>i R<N2>nezavisno predstavlja vodonik, (C1-4)alkil, (C1-
4)alkoksi-(C2-4)alkil, (C3-6)cikloalkil, (C2-3)fluoroalkil, -ili -SO2-(C1-4)alkil" koji su korišćeni za supstituente grupe Ar<1>su oni gde bar jedan od R<N1>i R<N2>predstavlja vodonik, kao što je amino, metilamino, etilamino, propilamino, amino-metil, metilamino-metil, izobutilamino-metil, ciklopropilamino-metil, ciklobutilamino-metil, (2-metoksietil)amino-metil, -NH-SO2-metil, -NH-SO2-etil, i (2,2,2-trifluoro-etil)-amino. Poželjni primeri supstituenata "-(CH2)m-NR<N1>R<N2>gde R<N1>
1
predstavlja vodonik ili (C1-4)alkil, i R<N2>nezavisno predstavlja –CO-H, –CO-(C1-3)alkil, –CO-(C1-3)alkilen-OH, ili –CO-O-(C1-3)alkil” koji su korišćeni za supstituente grupe Ar<1>su oni gde R<N1>predstavlja vodonik, metil, ili etil; i R<N2>nezavisno predstavlja –CO-H,–CO-CH3, –CO-C2H5, –CO-C2H4-OH, ili –CO-O-CH3. Primeri - NR<N1>R<N2>prstena u supstituentima "-(CH2)m-NR<N1>R<N2>, gde R<N1>i R<N2>zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju 4, 5- ili 6-člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan kiseonik u prstenu ili atom sumpora u prstenu gde pomenuti prsten je nesupstituisan, ili monosupstituisan sa okso na ugljenikovom atomu prstena, ili disupstituisan sa okso na sumporovom atomu prstena" koji su korišćeni za supstituente grupe Ar<1>su pirolidin-1-il, morfolin-4-il, izotiazolidin-2-il, azetidin-1-il, i piperidin-1-il; gde pomenute grupe su nesupstituisane ili supstituisane kako je eksplicitno navedeno. Određeni primeri takvih -(CH2)m-NR<N1>R<N2>grupa su pirolidin-1-il, 2-okso-pirolidin-1-il, 1,1-diokso-izotiazolidin-2-il, i morfolin-4-il; kao i azetidin-1-il, i piperidin-1-il.
Primeri grupa "-NH-CO-NR<N5>R<N6>" koji su korišćeni za supstituente grupe Ar<1>su ureido (–NH-CO-NH2) i 3-etilureido (–NH-CO-NH-C2H5).
Primeri grupa "-CO-NR<N3>R<N4>" koji su korišćeni za supstituente grupe Ar<1>su poželjno grupe gde bar jedan od R<N3>i R<N4>predstavlja vodonik (ili manje poželjan, metil). Određeni primeri takve grupe -CO-NR<N3>R<N4>su –CO-NH2, –CO-NH(CH3), –CO-N(CH3)2, –CO-NH(C2H5), –CO-NH-O-metil, –CO-NH-O-etil, –CO-NH-O-izopropil, –CO-NH-C2H4-OH, –CO-NH-O-C2H4-OH, –CO-NH-C2H4-OCH3, –CO-NH-C2H4-N(CH3)2, i –CO-NH-O-benzil. drugi primeri su –CO-NH-izopropil i –CO-NH-OH, kao i –CO-N(CH3)2.
Primeri grupa "-X<1>-CO-R<O1>" koji su korišćeni za supstituente grupe Ar<1>su posebno sledeće grupe:
a) X<1>predstavlja direktnu vezu; i R<O1>predstavlja -OH; (tj. -X<1>-CO-R<O1>predstavlja -COOH); ili
b) X<1>predstavlja direktnu vezu; i R<O1>predstavlja -O-(C1-4)alkil (posebno etoksi, ili metoksi); (tj. -X<1>-CO-R<O1>predstavlja -CO-(C1-4)alkoksi (posebno etoksikarbonil, metoksikarbonil)); ili
c) X<1>predstavlja direktnu vezu; i R<O1>predstavlja -NH-SO2-R<S3>; gde R<S3>predstavlja (C1-4)alkil; (C3-6)cikloalkil gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži kiseonikov atom u prstenu; (C3-6)cikloalkil-(C1-3)alkilen gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži kiseonikov atom u prstenu; (C1-3)fluoroalkil; fenil; ili -NH2; (tj. -X<1>-CO-R<O1>predstavlja -CO-NH-SO2-R<S3>gde R<S3>predstavlja gore pomenute grupe; naročito metil, etil, izopropil, ciklopropil, trifluorometil, fenil, amino; posebno -X<1>-CO-R<O1>predstavlja -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciklopropil, -CO-NH-SO2-fenil, -CO-NH-SO2-etil, ili -CO-NH-SO2-NH2); ili
d) X<1>predstavlja (C1-3)alkilen (posebno -CH2-, -CH2-CH2-), -O-(C1-3)alkilen-* (posebno -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-(C1-3)alkilen-* (posebno -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2-*, -CF2-, –CH=CH-, ili –C≡C- [u pod izvođenjima - X<1>predstavlja posebno -O-CH2-*, -NH-CH2-*, -S-CH2-*, ili (C1-
3)alkilen]; gde zvezdica ukazuje na vezu koja je povezana sa -CO-R<O1>grupom; i R<O1>predstavlja -OH (tj. -X<1>-CO-R<O1>predstavlja -X<1>-COOH gde X<1>predstavlja gore pomenute grupe; posebno -X<1>-CO-R<O1>predstavlja -O-CH2-COOH ili -NH-CH2-COOH; kao i -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CF2-COOH, -CH=CH-COOH, – C≡C-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, ili -NH-CH(CH3)-COOH); ili
2
e) -X<1>predstavlja -NH-CO-* ili -CO-; gde zvezdica ukazuje na vezu koja je povezana sa CO-R<O1>grupom; i R<O1>predstavlja -OH (tj. -X<1>-CO-R<O1>predstavlja -X<1>-COOH gde X<1>predstavlja gore pomenute grupe; posebno -X<1>-CO-R<O1>predstavlja -NH-CO-COOH, -CO-COOH); ili
f) X<1>predstavlja (C3-5)cikloalkilen; i R<O1>predstavlja -OH; (tj. -X<1>-CO-R<O1>predstavlja (C3-6)cikloalkil koji je monosupstituisan sa COOH; posebno -X<1>-CO-R<O1>predstavlja 1-karboksi-ciklopropan-1-il ili 1-karboksiciklopentan-1-il); ili
g) X<1>predstavlja direktnu vezu; i R<O1>predstavlja -O-CH2-CO-R<O4>, gde R<O4>predstavlja dihidroksi, ili (C1-4)alkoksi, ili -N[(C1-4)alkil]2; posebno -X<1>-CO-R<O1>predstavlja -CO-O-CH2-COOH; ili
gde svaka od grupa a), b), c), d), e), f), i g) obrazuje posebno podizvođenje.
Jedinjenja formule (I) koja sadrže grupu "-X<1>-CO-R<O1>" gde X<1>predstavlja –CH=CH- mogu biti u E- ili Z-konfiguraciji. Poželjno, takve grupe su u E-konfiguraciji.
Kad god je grupa Ar<1>supstituisan sa supstituentom koji sadrži karboksilnu kiselinsku grupu -COOH (kao što je u supstituentima -(C0-3)alkilen-COOR<O2>gde R<O2>predstavlja vodonik; -(C0-3)alkilen-COOR<O3>gde R<O3>predstavlja vodonik; ili u susptituentima -X<1>-CO-R<O1>gde R<O1>predstavlja –OH, posebno u -X<1>-CO-R<O1>grupama a), d), e) i f) gore) takva karboksilna kiselinska grupa može biti prisutna u obliku poleka grupe. U izvesnim slučajevima, jedinjenja koja sadrže takve karboksilne kiselinske grupe proleka mogu kao takve pokazivati biološku aktivnost na EP2 i/ili EP4 receptorima, gde u drugim slučajevima, takva jedinjenja koja sadrže takve karboksilno kiselinske grupe proleka zahtevaju (npr. enzimsko) cepanje proleka da se izrazi biološka aktivnost na EP2 i/ili EP4 receptorima. Prolekovi karboksilne kiselinske funkcionalne grupe su dobro poznati u stanju tehnike (videti na primer J. Rautio (Ed.) Prodrugs and Targeted Delivery: Towards Better ADME Properties, Volume 47, Wiley 2010,ISBN: 978-3-527-32603-7; H. Maag in Stella, V., Borchardt, R., Hageman, M., Oliyai, R., Maag, H.,Tilley, J. (Eds.) Prodrugs: Challenges and Rewards, Springer 2007, ISBN 978-0-387-49785-3).
Posebni primeri prolekova, na primer pogodni za -X<1>-COOH grupe su:
● estarske grupe -X<1>-CO-O-P<1>gde P<1>je na primer (C1-4)alkil; (C3-6)cikloalkil gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži kiseonikov atom u prstenu; (C3-6)cikloalkil-(C1-3)alkil gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži kiseonikov atom u prstenu; (C1-3)fluoroalkil; dihidroksi-(C2-4)alkil; ili (C1-4)alkoksi-(C2-4)alkil (posebno P<1>je (C1-4)alkil, naročito metil ili etil);
● grupe -X<1>-CO-NH-SO2-R<S3>gde R<S3>predstavlja (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži kiseonikov atom u prstenu; (C3-6)cikloalkil-(C1-3)alkil gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži kiseonikov atom u prstenu; (C1-3)fluoroalkil, fenil, -NH2; (posebno R<S3>je (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil, ili fenil; posebno metil); ● grupe -X<1>-CO-R<O1>gde R<O1>predstavlja -O-CH2-CO-R<O4>, gde R<O4>predstavlja dihidroksi, ili (C1-4)alkoksi, ili -N[(C1-4)alkil]2(posebno -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2);
● grupe -X<1>-CO-R<O1>gde R<O1>predstavlja -O-CH2-O-CO-R<O5>, gde R<O5>predstavlja (C1-4)alkil ili (C1-4)alkoksi (posebno -CO-O-CH2-O-CO-O-etil, -CO-O-CH2-O-CO-propil);
● grupe -X<1>-CO-R<O1>gde R<O1>predstavlja -O-CH2-CH2-N[(C1-4)alkil]2(posebno -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2); i ● grupe -X<1>-CO-R<O1>gde R<O1>predstavlja 5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-il)-metiloksi-.
Primeri "dihidroksi-(C1-4)alkil" grupa koji su korišćeni za supstituente grupe Ar<1>su dihidroksimetil i 1-dihidroksi-etil.
Primer "didihidroksi-(C2-4)alkil" grupa koji je korišćen za supstituente grupe Ar<1>je 1,2-didihidroksietil.
Primer "dihidroksi-(C2-4)alkoksi" grupa koji je korišćen za supstituente grupe Ar<1>je 2-dihidroksi-etoksi.
Primer "(C1-4)alkoksi-(C2-4)alkoksi" grupa koji je korišćen za supstituente grupe Ar<1>je 2-metoksi-etoksi.
Primeri grupa "-SO2-R<S1>" koji su korišćeni za susptituente grupe Ar<1>su -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-OH, -SO2-NH-CH3.
Primeri grupa " S-R<S2>" koji su korišćeni za supstituente grupe Ar<1>su metilsulfanil, etilsulfanil, n-propilsulfanil, izopropilsulfanil, izobutilsulfanil), ciklobutilsulfanil, i (2-fluoro-vinil)-sulfanil.
Primer "(C1-4)alkoksi-(C2-4)alkil" grupe je 2-metoksietil.
Primer "dihidroksi-(C2-4)alkoksi" grupe je 2-dihidroksi-etoksi.
Primer "dihidroksi-(C2-4)alkil" grupe je 2-dihidroksi-etil.
Primer "-CO-(C1-4)alkoksi" grupe koji je korišćen za supstituente grupe Ar<1>je etoksikarbonil. Takve grupe mogu takođe biti korisne kao prolekovi odgovarajućih–COOH supstituenata.
Gde god je reč “između” korišćena da opiše numerički opseg, razume sa da krajnje tačke navedenog ospega su eksplicitno uključene u opseg. Na primer: ukoliko temperaturni opseg je opisan da je između 40 ºC i 80 ºC, ovo znači da krajnje tačke 40 ºC i 80 ºC su ukljućene u opseg; ili ukoliko je promenjiva definisana kao da je ceo broj između 1 i 4, ovo znači da je promenjiva ceo broj 1, 2, 3, ili 4.
Osim ako nije korišćen u vezi sa temperaturama, izraz “oko” smešten ispred numeričkog opsega vrednosti “X” odnosi se u ovoj prijavi na interval koji se proteže od X minus 10% od X do X plus 10% od X, i poželjno na interval koji je proteže od X minus 5% od X do X plus 5% od X. U posebnim slučajevima temperatura, izraz “oko” smešten ispred temeprature “Y” odnosi se u ovoj prijavi na interval koj se proteže od temperature Y minus 10ºC do Y plus 10ºC, i poželjno na interval koji se proteže od Y minus 5ºC do Y plus 5ºC. Pored toga, izraz “sobna temperatura” koji je ovde korišćen se odnosi na temepraturu od oko 25°C.
Druga izvođenja prema pronalasku su dole prikazana:
2) Drugo izvođenje odnosi se na jedinjenja prema izvođenju 1), gde R<3>predstavlja vodonik.
3) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema izvođenju 1), gde R<3>predstavlja metil ili trifluorometil.
4) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 3), gde R<4a>i R<4b>oba predstavljaju vodonik.
5) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 4), gde R<5a>i R<5b>oba predstavljaju vodonik. Određena jedinjenja formule (I) su jedinjenja gde R<4a>i R<4b>oba predstavljaju vodonik; i R<5a>i R<5b>oba predstavljaju vodonik.
) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 5), gde Ar<1>predstavlja
fenil, ili 5- ili 6-člani heteroaril (naročito 5-člani heteroaril, posebno tiofenil ili tiazolil); gde pomenuti fenil ili 5- ili 6-člani heteroaril nezavisno je mono-, di- ili tri-supstituisan;
gde jedan od pomenutih supstituenata je izabran između
● (C1-4)alkoksi (posebno metoksi);
● (C1-3)fluoroalkil, gde pomenuti (C1-3)fluoroalkil je opciono supstituisan sa dihidroksi (posebno 2,2,2-trifluoro-1-dihidroksi-etilom);
● (C3-6)cikloalkil, gde pomenuti (C3-6)cikloalkil je opciono mono-supstituisan sa amino (posebno 1-aminociklopropilom);
● (C3-6)cikloalkil, gde pomenuti (C3-6)cikloalkil je opciono mono-supstituisan sa –COOH (posebno 1-karboksi-ciklopropil, 1-karboksi-ciklopentil); dihidroksi;
● -X<1>-CO-R<O1>, gde
� X<1>predstavlja direktnu vezu, -O-CH2-*, -NH-CH2-*, -S-CH2-*, ili (C1-3)alkilen; gde zvezdica ukazuje na vezu koja je povezana sa -CO-R<O1>grupom; i
� R<O1>predstavlja -OH, -O-(C1-4)alkil (posebno etoksi), ili -NH-SO2-R<S3>gde R<S3>predstavlja (C1-
4)alkil, (C3-6)cikloalkil gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži kiseonikov atom u prstenu; (C3-
6)cikloalkil-(C1-3)alkil gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži kiseonikov atom u prstenu; (C1-
3)fluoroalkil, fenil, ili -NH2;
[gde u podizvođenju takva grupa -X<1>-CO-R<O1>predstavlja posebno -COOH, -CO-(C1-4)alkoksi, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-(C1-4)alkil, -CO-NH-SO2-(C3-6)cikloalkil, ili -CO-NH-SO2-fenil; posebno, takva grupa -X<1>-CO-R<O1>predstavlja -COOH, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciklopropil, ili -CO-NH-SO2-fenil];
● -CO-CH2-CN;
● dihidroksi-(C1-4)alkil (posebno dihidroksimetil);
● -(CH2)m-NR<N1>R<N2>, gde m predstavlja ceo broj 0 ili 1 (posebno 1); i gde R<N1>i R<N2>nezavisno predstavlja vodonik, (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi-(C2-4)alkil, ili (C3-6)cikloalkil; ili R<N1>i R<N2>zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuje 5- ili 6-člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan kiseonik u prstenu ili atom sumpora u prstenu gde pomenuti prsten je nesupstituisan, ili mono-supstituisan sa okso na ugljenikovom atomu prstena, ili disupstituisan sa okso na sumporovom atomu prstena; (posebno takva grupa -(CH2)m-NR<N1>R<N2>predstavlja amino, amino-metil, metilamino-metil, izobutilamino-metil, ciklopropilamino-metil, ciklobutilamino-metil, (2-metoksietil)amino-metil, 2-okso-pirolidin-1-il, 1,1-diokso-izotiazolidin-2-il, ili morfolin-4-il);
● -CO-NR<N3>R<N4>gde R<N3>i R<N4>nezavisno predstavlja vodonik, (C1-4)alkil, dihidroksi-(C2-4)alkil, (C1-3)alkoksi-(C2-4)alkil, dimetilamino-(C2-4)alkil, (C1-4)alkoksi, dihidroksi-(C2-4)alkoksi, ili benziloksi (gde poželjno bar jedan od R<N3>i R<N4>predstavlja vodonik; i gde određeni primeri takve grupe -CO-NR<N3>R<N4>su –CO-NH2, –
2
CO-NH(CH3), –CO-NH(C2H5), –CO-NH-O-metil, –CO-NH-O-etil, –CO-NH-O-izopropil, –CO-NH-C2H4-OH, –CO-NH-C2H4-OCH3, –CO-NH-O-C2H4-OH, –CO-NH-C2H4-N(CH3)2, –CO-NH-O-benzil);
● -NH-CO-NR<N5>R<N6>gde R<N5>i R<N6>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-4)alkil; (posebno takva grupa je – NH-CO-NH2, –NH-CO-NH-C2H5)
● -SO2-R<S1>gde R<S1>predstavlja dihidroksi, (C1-4)alkil (posebno metil), ili -NR<N7>R<N8>gde R<N7>i R<N8>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-3)alkil; (posebno takva grupa je -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-OH, -SO2-NH-CH3)
● 5-okso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il, ili
● -(CH2)p-HET, gde p predstavlja ceo broj 0 ili 1 (posebno 0); i gde HET predstavlja 5- ili 6-člani heteroaril, gde pomenuti 5- ili 6-člani heteroaril je nesupstituisan, ili mono- ili di-supstituisan, gde su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil (posebno metil), (C1-4)alkoksi (posebno metoksi), -COOH, dihidroksi, fluoro, 2-amino-2-okso-etil, 2-karboksi-etil, ili -NR<N9>R<N10>gde R<N9>i R<N10>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-3)alkil (posebno amino, dimetilamino);
i preostali jedan ili dva pomenutih supstituenata (ukoliko je prisutan) je/su nezavisno izabranih između
● (C1-6)alkil (posebno metil, etil, propil, izobutil, 1-metil-propan-1-il, terc.-butil, 3-metil-butil);
● (C1-4)alkoksi (posebno metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi);
● (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil);
● (C1-3)fluoroalkoksi (posebno difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi);
● halogen (posebno fluoro ili hloro);
● (C3-6)cikloalkil (posebno ciklopropil);
● (C3-6)cikloalkil-oksi (posebno ciklobutil-oksi, ciklopentil-oksi);
● dihidroksi;
● nitro;
● -(CH2)m-NR<N1>R<N2>, gde m predstavlja ceo broj 0 ili 1 (posebno 0); i gde R<N1>i R<N2>nezavisno predstavlja vodonik, (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi-(C2-4)alkil, (C3-6)cikloalkil, (C2-3)fluoroalkil (posebno 2,2,2-trifluoro-etil), -ilir -SO2-(C1-4)alkil; ili R<N1>and R<N2>zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuje 5- ili 6-člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan kiseonik u prstenu ili atom sumpora u prstenu gde pomenuti prsten je nesupstituisan, ili mono-supstituisan sa okso na ugljenikovom atomu prstena, ili disupstituisan sa okso na sumporovom atomu prstena (posebno takva grupa -(CH2)m-NR<N1>R<N2>predstavlja amino, metilamino, etilamino, propilamino, -NH-SO2-metil, -NH-SO2-etil, ili (2,2,2-trifluoro-etil)-amino; ili pirolidin-1-il); ● -S-R<S2>gde R<S2>predstavlja (C1-4)alkil (posebno metil, etil, n-propil, izopropil, izobutil), (C3-6)cikloalkil (posebno ciklobutil), ili 2-fluoro-vinil; ili
● fenil-oksi, gde fenil je opciono mono-supstituisan sa halogenom (posebno 4-fluorofenoksi);
ili Ar<1>predstavlja 8- do 10-člani biciklični heteroaril (posebno indazolil, benzoimidazolil, indolil benzotriazolil, benzooksazolil, hinoksalinil, izohinolinil, hinolinil; ili pirolopiridinil, ili imidazopiridinil); gde pomenuti 8- do 10-člani biciklični heteroaril nezavisno je nesupstituisan, mono-, di- ili tri-supstituisan, gde su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil (posebno metil); (C1-4)alkoksi (posebno metoksi); (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil); halogen; ili –COOH;
ili Ar<1>predstavlja 8- do 10-člani parcijalno aromatični spojeni biciklični heterociklil koji sadrži jedan do četiri heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika i sumpora (posebno 2,3-dihidro-benzofuranil, 2,3-dihidro-1H-indolil 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksinil, 2,3-dihidro-1H-indazolil, 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolil, 2,3-dihidrobenzo[d]izoksazolil, 2,3-dihidro-izoindolil ili 2,3-dihidro-benzooksazol-6-il, ili 2,3-dihidro-benzooksazol-5-il, ili 1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-6-il, ili 1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-7-il, ili 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-il, ili 1,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-6-il); gde pomenuti 8- do 10-člani heterociklil je vezan za ostatak molekula na aromatičnom prstenu; gde pomenuti 8- do 10-člani heterociklil nezavisno je nesupstituisan, mono-, ili di-supstituisan, gde su supstituenti nezavisno izabrani između okso i (C1-6)alkil (posebno metil, etil, propil, butil, izobutil).
) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 5), gde Ar<1>predstavlja
fenil, ili 5- ili 6-člani heteroaril (naročito 5-člani heteroaril, posebno tiofenil ili tiazolil); gde pomenuti fenil ili 5- ili 6-člani heteroaril nezavisno je mono-, di- ili tri-supstituisan;
gde jedan od pomenutih supstituenata je izabran između
● (C1-4)alkoksi (posebno metoksi);
● (C1-3)fluoroalkil, gde pomenuti (C1-3)fluoroalkil je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa dihidroksi (posebno 2,2,2-trifluoro-1-dihidroksi-etilom);
● (C3-6)cikloalkil, gde pomenuti (C3-6)cikloalkil je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa amino (posebno 1-amino-ciklopropilom);
● (C4-6)cikloalkil koji sadrži kiseonikov atom u prstenu, gde pomenuti (C4-6)cikloalkil koji sadrži kiseonikov atom u prstenu je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa fluoro, dihidroksi, ili metoksi (posebno 3-fluorooksetan-3-il, 3-dihidroksi-oksetan-3-il, 3-metoksi-oksetan-3-ilom);
● dihidroksi;
● -B(OH)2;
● 2,2,2-trifluoro-1,1-didihidroksi-etil;
● -X<1>-CO-R<O1>, gde
� X<1>predstavlja direktnu vezu, (C1-3)alkilen (posebno -CH2-, -CH2-CH2-), -O-(C1-3)alkilen-* (posebno -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-(C1-3)alkilen-* (posebno -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2-*, -CF2-, -NH-CO-*, -CO-, ili (C3-5)cikloalkilen; gde zvezdica ukazuje na vezu koja je povezana sa -CO-R<O1>grupom; i
� R<O1>predstavlja
● -OH;
● -O-(C1-4)alkil (posebno etoksi, metoksi);
● -NH-SO2-R<S3>gde R<S3>predstavlja (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži kiseonikov atom u prstenu, (C3-6)cikloalkil-(C1-3)alkilen gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži kiseonikov atom u prstenu, (C1-3)fluoroalkil, fenil, ili -NH2;
2
● -O-fenil;
● -O-CH2-CO-R<O4>, gde R<O4>predstavlja dihidroksi, ili (C1-4)alkoksi, ili -N[(C1-4)alkil]2; ● -O-CH2-O-CO-R<O5>, gde R<O5>predstavlja (C1-4)alkil ili (C1-4)alkoksi; ili
● -O-CH2-CH2-N[(C1-4)alkil]2(posebno -O-CH2-CH2-N(CH3)2);
● (5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-il)-metiloksi-;
[gde posebno, takva grupa -X<1>-CO-R<O1>predstavlja -COOH, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciklopropil, -CO-NH-SO2-fenil, -CO-O-CH3, -CO-NH-SO2-etil, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-etil, -CO-O-CH2-O-CO-propil, (5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-etil, -CH2-CH2-COOH, -CF2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, -CO-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -NH-CH(CH3)-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -COO-fenil, 1-karboksi-ciklopropan-1-il, 1-karboksi-ciklopentan-1-il];
-CO-CH2-CN;
-CO-CH2-OH;
-CO-H;
2-dihidroksi-3,4-diokso-ciklobut-1-enil;
dihidroksi-(C1-4)alkil (posebno dihidroksimetil, 1-dihidroksi-etil);
didihidroksi-(C2-4)alkil (posebno 1,2-didihidroksietil);
dihidroksi-(C2-4)alkoksi (posebno 2-dihidroksi-etoksi);
(C1-4)alkoksi-(C2-4)alkoksi (posebno 2-metoksi-etoksi);
-(CH2)m-NR<N1>R<N2>, gde m predstavlja ceo broj 0 ili 1; i gde
� R<N1>and R<N2>nezavisno predstavlja vodonik, (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi-(C2-4)alkil, (C3-6)cikloalkil, (C2-3)fluoroalkil, -ili -SO2-(C1-4)alkil (gde poželjno bar jedan od R<N1>i R<N2>predstavlja vodonik); � ili R<N1>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-4)alkil, i R<N2>nezavisno predstavlja –CO-H, –CO-(C1-3)alkil, –CO-(C1-3)alkilen-OH, ili –CO-O-(C1-3)alkil;
� ili R<N1>i R<N2>zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju 4-, 5- ili 6-člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan kiseonik u prstenu ili atom sumpora u prstenu gde pomenuti prsten je nesupstituisan, ili mono-supstituisan sa okso na ugljenikovom atomu prstena, ili disupstituisan sa okso na sumporovom atomu prstena;
(posebno takva grupa -(CH2)m-NR<N1>R<N2>predstavlja amino, metilamino, etilamino, propilamino, amino-metil, metilamino-metil, izobutilamino-metil, ciklopropilamino-metil, ciklobutilamino-metil, (2-
2
metoksietil)amino-metil, -NH-SO2-metil, -NH-SO2-etil, ili (2,2,2-trifluoro-etil)-amino; ili -CH2-NH-SO2-CH3; ili –NH-CO-H, –N(C2H5)-CO-H, –NH-CO-C2H5, -NH-CO-CH2-CH2-OH, –NH-CO-O-CH3, – N(CH3)-CO-O-CH3; ili pirolidin-1-il, 2-okso-pirolidin-1-il, 1,1-diokso-izotiazolidin-2-il, morfolin-4-il, azetidin-1-il, ili piperidin-1-il);
-CO-NR<N3>R<N4>gde R<N3>i R<N4>nezavisno predstavlja vodonik, (C1-4)alkil, dihidroksi-(C2-4)alkil, (C1-3)alkoksi-(C2-4)alkil, dimetilamino-(C2-4)alkil, (C1-4)alkoksi, dihidroksi-(C2-4)alkoksi, benziloksi, ili dihidroksi (gde poželjno bar jedan od R<N3>i R<N4>predstavlja vodonik; i gde određeni primeri takve grupe -CO-NR<N3>R<N4>su –CO-NH2, –CO-NH(CH3), –CO-NH(C2H5), –CO-NH-O-metil, –CO-NH-O-etil, –CO-NH-O-izopropil, –CO-NH-C2H4-OH, –CO-NH-C2H4-OCH3, –CO-NH-O-C2H4-OH, –CO-NH-C2H4-N(CH3)2, –CO-NH-O-benzil, ili –CO-N(CH3)2, –CO-NH-izopropil, ili –CO-NH-OH);
-NH-CO-NR<N5>R<N6>gde R<N5>i R<N6>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-4)alkil; (posebno takva grupa je – NH-CO-NH2, –NH-CO-NH-C2H5)
-SO2-R<S1>gde R<S1>predstavlja dihidroksi, (C1-4)alkil (posebno metil), ili -NR<N7>R<N8>gde R<N7>i R<N8>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-3)alkil; (posebno takva grupa je -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-OH, -SO2-NH-CH3)
5-okso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il (obuhvata njegov tautomerni oblik 5-dihidroksi-[1,2,4]oksadiazol-3-il), ili 3-okso-2,3-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-5-il (obuhvata njegov tautomerni oblik 3-dihidroksi-[1,2,4]oksadiazol-5-il);
benzooksazol-2-il; ili
-(CH2)p-HET, gde p predstavlja ceo broj 0 ili 1 (posebno 0); i gde HET predstavlja 5- ili 6-člani heteroaril, gde pomenuti 5- ili 6-člani heteroaril je nesupstituisan, ili mono- ili di-supstituisan, gde su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil (posebno metil), (C1-4)alkoksi (posebno metoksi), -COOH, dihidroksi, fluoro, 2-amino-2-okso-etil, 2-karboksi-etil, (C3-5)cikloalkil (posebno ciklopropil), ili -NR<N9>R<N10>gde R<N9>i R<N10>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-3)alkil (posebno amino, dimetilamino); (posebno takva grupa -(CH2)p-HET je 1H-tetrazol-5-il, 1H-pirazol-1-il, 1H-pirazol-3-il, 3-metil-pirazol-1-il, 1-metil-1H-pirazol-3-il, 5-metil-1H-pirazol-3-il, 3,5-dimetil-pirazol-1-il, 4-karboksi-1H-pirazol-3-il, 1H-imidazol-2-il, 1H-imidazol-4-il, 3-metil-3H-imidazol-4-il, 2-metil-1H-imidazol-4-il, 1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il, [1,2,4]oksadiazol-5-il, 5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 3-metil-[1,2,4]oksadiazol-5-il, 5-metil-[1,3,4]oksadiazol-2-il, izotiazol-5-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, 4-metil-tiazol-2-il, 2-metil-tiazol-4-il, 2-amino-5-metil-tiazol-4-il, 4,5-dimetil-tiazol-2-il, 4-karboksi-tiazol-2-il, 2-karboksi-tiazol-4-il, 2-dihidroksi-tiazol-4-il, 2-amino-2-oxoetil)tiazol-4-il, izoksazol-3-il, izoksazol-5-il, 3-amino-izoksazol-5-il, 3-dihidroksi-izoksazol-5-il, 3-metil-izoksazol-5-il, 4-metil-izoksazol-5-il, 4-karboksi-3-metil-izoksazol-5-il, oksazol-5-il, 2-aminooksazol-5-il, 2-metil-oksazol-5-il, 2-(2-karboksietil)-oksazol-5-il, 2-(2-karboksietil)-4-metil-oksazol-5-il, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-il, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-il, 4H-[1,2,4]triazol-3-il, 1H-[1,2,4]triazol-1-il, 2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il, piridin-2-il, 4-fluoro-piridin-2-il, pirimidin-2-il, 5-fluoro-pirimidin-2-il, 5-metoksi-pirimidin-2-il, 4-metoksi-pirimidin-2-il, 6-metoksi-pirimidin-4-il, 6-dimetilamino-pirimidin-4-il, pirazin-2-il, 6-metoksi-pirazin-2-il, 6-metoksi-piridazin-3-il, pirazol-1-il-metil, 1H-imidazol-4-il, 3H-
2
[1,2,3]triazol-4-il, 5-metil-1H-imidazol-4-il, 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il, 1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-il, 2-ciklopropil-1H-imidazol-4-il, 2-ciklopropil-1-metil-1H-imidazol-4-il, oksazol-2-il, 4,5-dimetil-oksazol-2-il, ili piridin-2-il);
i preostala jedan ili dva pomenutih supstituenata (ukoliko je prisutan) je/su nezavisno izabrani između
● (C1-6)alkil (posebno metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, 1-metil-propan-1-il, terc.-butil, 3-metilbutil);
● (C1-4)alkoksi (posebno metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi);
● (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil);
● (C1-3)fluoroalkoksi (posebno difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi);
● halogen (posebno fluoro ili hloro);
● (C3-6)cikloalkil (posebno ciklopropil);
● (C3-6)cikloalkil-oksi (posebno ciklobutil-oksi, ciklopentil-oksi);
● dihidroksi;
● nitro;
● -(CH2)m-NR<N1>R<N2>, gde m predstavlja ceo broj 0 ili 1 (posebno 0); i gde R<N1>i R<N2>nezavisno predstavlja vodonik, (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi-(C2-4)alkil, (C3-6)cikloalkil, (C2-3)fluoroalkil (posebno 2,2,2-trifluoro-etil), -ili -SO2-(C1-4)alkil; ili R<N1>i R<N2>zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju 5- ili 6-člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan kiseonik u prstenu ili atom sumpora u prstenu gde pomenuti prsten je nesupstituisan, ili mono-supstituisan sa okso na ugljenikovom atomu prstena, ili disupstituisan sa okso na sumporovom atomu prstena (posebno takva grupa -(CH2)m-NR<N1>R<N2>predstavlja amino, metilamino, etilamino, propilamino, -NH-SO2-metil, -NH-SO2-etil, ili (2,2,2-trifluoro-etil)-amino; ili pirolidin-1-il); ● -S-R<S2>gde R<S2>predstavlja (C1-4)alkil (posebno metil, etil, n-propil, izopropil, izobutil), (C3-6)cikloalkil (posebno ciklobutil), ili 2-fluoro-vinil; ili
● fenil-oksi, gde fenil je opciono mono-supstituisan sa halogenom (posebno 4-fluorofenoksi);
ili Ar<1>predstavlja 8- do 10-člani biciklični heteroaril (posebno indazolil, benzoimidazolil, indolil benzotriazolil, benzooksazolil, hinoksalinil, izohinolinil, hinolinil, pirolopiridinil, ili imidazopiridinil); gde pomenuti 8- do 10-člani biciklični heteroaril nezavisno je nesupstituisan, mono-, di- ili tri-supstituisan, gde su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil (posebno metil); (C1-4)alkoksi (posebno metoksi); (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil); halogen; i -(C0-3)alkilen-COOR<O2>gde R<O2>predstavlja vodonik ili (C1-4)alkil (posebno metil); (posebno takav 8- do 10-člani biciklični heteroaril 1H-indazol-6-il, 1-metil-1H-indazol-6-il, 3-metil-1H-indazol-6-il, 3-karboksi-1H-indazol-6-il, 1H-benzoimidazol-5-il, 2-metil-1H-benzoimidazol-5-il, 2-trifluorometil-1H-benzoimidazol-5-il, 1H-indol-6-il, 1H-indol-5-il, 1-metil-1H-indol-5-il, 2-karboksi-1H-indol-5-il, 7-karboksi-1H-indol-4-il, 7-karboksi-1-metil-1H-indol-4-il, 1H-benzotriazol-5-il, 2-metil-benzooksazol-5-il, 2-metil-benzooksazol-6-il, hinoksalin-6-il, izohinolin-7-il, hinolin-6-il, 1H-indol-2-il, 1H-indol-3-il, 1H-indol-4-il, 1H-indazol-5-il, 1H-pirolo[2,3-c]piridin-3-il, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, 1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, imidazo[1,2-a]piridin-6-il, 3-metoksi-1H-indazol-6-il, 6-metoksi-1H-indazol-5-il, 5-karboksi-1H-indol-2-il, 6-karboksi-1H-indol-2-il, 5-(metoksikarbonil)-1H-indol-2-il, ili 6-(metoksikarbonil)-1H-indol-2-il; poželjno kao 8- do 10-člani biciklični
2
heteroaril je 1H-benzoimidazol-5-il, 1H-indol-6-il, 1H-indol-5-il, 1H-indol-2-il, 1H-indazol-5-il, 5-karboksi-1H-indol-2-il, 6-karboksi-1H-indol-2-il, 5-(metoksikarbonil)-1H-indol-2-il, ili 6-(metoksikarbonil)-1H-indol-2-il);
ili Ar<1>predstavlja 8- do 10-člani parcijalno aromatični spojeni biciklični heterociklil koji sadrži jedan do četiri heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika i sumpora (posebno 2,3-dihidro-benzofuranil, 2,3-dihidro-1H-indolil 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksinil, 2,3-dihidro-1H-indazolil, 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolil, 2,3-dihidrobenzo[d]izoksazolil, 2,3-dihidro-izoindolil 2,3-dihidro-benzooksazolil, 1,2,3,4-tetrahidro-hinazolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolinil, ili 1,2,3,4-tetrahidro-ftalazinil); gde pomenuti 8- do 10-člani heterociklil je vezan za ostatak molekula na aromatičnom prstenu; gde pomenuti 8- do 10-člani heterociklil nezavisno je nesupstituisan, mono-, ili di-supstituisan, gde su supstituenti nezavisno izabrani između okso, (C1-6)alkil (posebno metil, etil, propil, butil, izobutil), i -(C0-3)alkilen-COOR<O3>gde R<O3>predstavlja vodonik ili (C1-3)alkil; (posebno takav 8- do 10-člani parcijalno aromatični spojeni biciklični heterociklil je 2,3-dihidro-benzofuran-5-il, 2,3-dihidro-1H-indol-5-il, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il, 3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il, 3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il, 2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il, 3-okso-2,3-dihidrobenzo[d]izoksazol-6-il, 2-okso-1,3-dihidro-indol-5-il, 1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 3-metil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 3-etil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 3-propil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 3-izobutil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 2-metil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 2-etil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 1-okso-2-propil-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 2-izobutil-1-okso-2,3-dihidroizoindol-5-il, 2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il, 3-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-5-il, 1-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il, 2-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il, 1-(karboksimetil)-3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il, 2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-6-il, 1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-7-il, 1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-il, ili 1,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-6-il; poželjno takva grupa (Ar-III) je 2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il, 3-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-5-il, 1-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il, 2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-6-il, 1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-7-il, ili 1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-il).
) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 5), gde Ar<1>predstavlja
fenil grupu strukture (Ar-I):
(Ar-I)
gde
● R<5>predstavlja;
� (C1-4)alkoksi (posebno metoksi);
� (C1-3)fluoroalkil, gde pomenuti (C1-3)fluoroalkil je opciono supstituisan sa dihidroksi (posebno 2,2,2-trifluoro-1-dihidroksi-etil);
� (C3-6)cikloalkil, gde pomenuti (C3-6)cikloalkil je opciono mono-supstituisan sa amino (posebno 1-aminociklopropil);
2
(C3-6)cikloalkil, gde pomenuti (C3-6)cikloalkil je opciono mono-supstituisan sa –COOH (posebno 1-karboksi-ciklopropilom, 1-karboksi-ciklopentilom);
dihidroksi;
-X<1>-CO-R<O1>, gde
� X<1>predstavlja direktnu vezu, -O-CH2-*, -NH-CH2-*, -S-CH2-*, ili (C1-3)alkilen; gde zvezdica ukazuje na vezu koja je povezana sa -CO-R<O1>grupom; i
� R<O1>predstavlja -OH, -O-(C1-4)alkil (posebno etoksi), ili -NH-SO2-R<S3>gde R<S3>predstavlja (C1-
4)alkil, (C3-6)cikloalkil gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži kiseonikov atom u prstenu; (C3-
6)cikloalkil-(C1-3)alkil gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži kiseonikov atom u prstenu; (C1-
3)fluoroalkil, fenil, ili -NH2;
[gde u pod-izvođenju takva grupa -X<1>-CO-R<O1>predstavlja posebno -COOH, -CO-(C1-4)alkoksi, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-(C1-4)alkil, -CO-NH-SO2-(C3-6)cikloalkil, ili -CO-NH-SO2-fenil; posebno, takva grupa -X<1>-CO-R<O1>predstavlja -COOH, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciklopropil, ili -CO-NH-SO2-fenil];
-CO-CH2-CN;
dihidroksi-(C1-4)alkil (posebno dihidroksimetil);
-(CH2)m-NR<N1>R<N2>, gde m predstavlja ceo broj 0 ili 1 (posebno 1); i gde R<N1>and R<N2>nezavisno predstavlja vodonik, (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi-(C2-4)alkil, ili (C3-6)cikloalkil; ili R<N1>i R<N2>zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju 5- ili 6-člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan kiseonik u prstenu ili atom sumpora u prstenu gde pomenuti prsten je nesupstituisan, ili mono-supstituisan sa okso na ugljenikovom atomu prstena, ili disupstituisan sa okso na sumporovom atomu prstena; (posebno takva grupa -(CH2)m-NR<N1>R<N2>predstavlja amino, amino-metil, metilamino-metil, izobutilamino-metil, ciklopropilamino-metil, ciklobutilamino-metil, (2-metoksietil)amino-metil, 2-okso-pirolidin-1-il, 1,1-diokso-izotiazolidin-2-il, ili morfolin-4-il);
-CO-NR<N3>R<N4>gde R<N3>i R<N4>nezavisno predstavlja vodonik, (C1-4)alkil, dihidroksi-(C2-4)alkil, (C1-3)alkoksi-(C2-4)alkil, dimetilamino-(C2-4)alkil, (C1-4)alkoksi, dihidroksi-(C2-4)alkoksi, ili benziloksi; (gde poželjno bar jedan od R<N3>id R<N4>predstavlja vodonik; i gde određeni primeri takve grupe -CO-NR<N3>R<N4>su –CO-NH2, –CO-NH(CH3), –CO-NH(C2H5), –CO-NH-O-metil, –CO-NH-O-etil, –CO-NH-O-izopropil, –CO-NH-C2H4-OH, –CO-NH-O-C2H4-OH, –CO-NH-C2H4-OCH3, –CO-NH-C2H4-N(CH3)2, –CO-NH-O-benzil)
-NH-CO-NR<N5>R<N6>gde R<N5>i R<N6>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-4)alkil (posebno takva grupa predstavlja –NH-CO-NH2, –NH-CO-NH-C2H5);
-SO2-R<S1>gde R<S1>predstavlja dihidroksi, (C1-4)alkil (posebno metil), ili -NR<N7>R<N8>gde R<N7>i R<N8>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-3)alkil (posebno takva grupa predstavlja -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-OH, -SO2-NH-CH3);
5-okso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il, ili
-(CH2)p-HET, gde p predstavlja ceo broj 0 ili 1 (posebno 0); i gde HET predstavlja 5- ili 6-člani heteroaril, gde pomenuti 5- ili 6-člani heteroaril je nesupstituisan, ili mono- ili di-supstituisan, gde su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil (posebno metil), (C1-4)alkoksi (posebno metoksi), -COOH, dihidroksi, fluoro, 2-amino-2-okso-etil, 2-karboksi-etil, ili -NR<N9>R<N10>gde R<N9>i R<N10>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-3)alkil (posebno amino, dimetilamino); (posebno takva grupa -(CH2)p-HET je 1H-tetrazol-5-il, 1H-pirazol-1-il, 1H-pirazol-3-il, 3-metil-pirazol-1-il, 1-metil-1H-pirazol-3-il, 5-metil-1H-pirazol-3-il, 3,5-dimetil-pirazol-1-il, 4-karboksi-1H-pirazol-3-il, 1H-imidazol-2-il, 1H-imidazol-4-il, 3-metil-3H-imidazol-4-il, 2-metil-1H-imidazol-4-il, 1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il, [1,2,4]oksadiazol-5-il, 5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 3-metil-[1,2,4]oksadiazol-5-il, 5-metil-[1,3,4]oksadiazol-2-il, izotiazol-5-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, 4-metiltiazol-2-il, 2-metil-tiazol-4-il, 2-amino-5-metil-tiazol-4-il, 4,5-dimetil-tiazol-2-il, 4-karboksi-tiazol-2-il, 2-karboksi-tiazol-4-il, 2-dihidroksi-tiazol-4-il, 2-amino-2-oxoetil)tiazol-4-il, izoksazol-3-il, izoksazol-5-il, 3-amino-izoksazol-5-il, 3-dihidroksi-izoksazol-5-il, 3-metil-izoksazol-5-il, 4-metil-izoksazol-5-il, 4-karboksi-3-metil-izoksazol-5-il, oksazol-5-il, 2-amino-oksazol-5-il, 2-metil-oksazol-5-il, 2-(2-karboksietil)-oksazol-5-il, 2-(2-karboksietil)-4-metil-oksazol-5-il, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-il, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-il, 4H-[1,2,4]triazol-3-il, 1H-[1,2,4]triazol-1-il, 2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il, piridin-2-il, 4-fluoro-piridin-2-il, pirimidin-2-il, 5-fluoro-pirimidin-2-il, 5-metoksi-pirimidin-2-il, 4-metoksi-pirimidin-2-il, 6-metoksi-pirimidin-4-il, 6-dimetilamino-pirimidin-4-il, pirazin-2-il, 6-metoksi-pirazin-2-il, 6-metoksi-piridazin-3-il, ili pirazol-1-il-metil);
i (R<4>)npredstavlja jedan ili dva opciona supstituenta (tj. n predstavlja ceo broj 0, 1, ili 2) nezavisno izabranih između
� (C1-6)alkil (posebno metil, etil, propil, izobutil, 1-metil-propan-1-il, terc.-butil, 3-metil-butil);
� (C1-4)alkoksi (posebno metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi);
� (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil);
� (C1-3)fluoroalkoksi (posebno difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi);
� halogen (posebno fluoro ili hloro);
� (C3-6)cikloalkil (posebno ciklopropil);
� (C3-6)cikloalkil-oksi (posebno ciklobutil-oksi, ciklopentil-oksi);
� dihidroksi;
� nitro;
� -(CH2)m-NR<N1>R<N2>, gde m predstavlja ceo broj 0 ili 1 (posebno 0); i gde R<N1>i R<N2>nezavisno predstavlja vodonik, (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi-(C2-4)alkil, (C3-6)cikloalkil, (C2-3)fluoroalkil (posebno 2,2,2-trifluoro-etil), -ili -SO2-(C1-4)alkil; ili R<N1>i R<N2>zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuje 5- ili 6-člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan kiseonik u prstenu ili atom sumpora u prstenu gde je pomenuti prsten nesupstituisan, ili mono-supstituisan sa okso na ugljenikovom atomu prstena, ili disupstituisan sa okso na sumporovom atomu prstena; (posebno takva grupa -(CH2)m-NR<N1>R<N2>predstavlja amino, metilamino, etilamino, propilamino, -NH-SO2-metil, -NH-SO2-etil, ili (2,2,2-trifluoro-etil)-amino; ili pirolidin-1-il); � -S-R<S2>gde R<S2>predstavlja (C1-4)alkil (posebno metil, etil, n-propil, izopropil, izobutil), (C3-6)cikloalkil (posebno ciklobutil), ili 2-fluoro-vinil; ili
� fenil-oksi, gde fenil je opciono mono-supstituisan sa halogenom (posebno 4-fluorofenoksi);
1
ili Ar<1>predstavlja 5-člani heteroaril grupu strukture (Ar-II):
(Ar-II)
gde u (Ar-II) prsten A predstavlja 5-člani heteroaril prsten (gde se dobro razume da u (Ar-II) supstituent R<7>je vezan u meta-položaju u odnosu na tačku vezivanja ostatka molekula) (naročito tiofenil ili tiazolilni prsten; posebno tiofen-2-il gde R<7>je vezan u položaju 5, ili tiazol-2-il gde R<7>je vezan u položaju 5);
gde
● R<7>predstavlja
� (C1-4)alkoksi (posebno metoksi);
� (C3-6)cikloalkil, gde pomenuti (C3-6)cikloalkil je opciono mono-supstituisan sa amino (posebno 1-aminociklopropil);
� (C3-6)cikloalkil, gde pomenuti (C3-6)cikloalkil je opciono mono-supstituisan sa –COOH (posebno 1-karboksi-ciklopropil, 1-karboksi-ciklopentil);
� dihidroksi;
� -X<1>-CO-R<O1>, gde
� X<1>predstavlja direktnu vezu, -O-CH2-*, -NH-CH2-*, -S-CH2-*, ili (C1-3)alkilen; gde zvezdica ukazuje na vezu koja je povezana sa -CO-R<O1>grupom; i
� R<O1>predstavlja -OH, -O-(C1-4)alkil (posebno etoksi), ili -NH-SO2-R<S3>gde R<S3>predstavlja (C1-
4)alkil, (C3-6)cikloalkil gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži kiseonikov atom u prstenu; (C3-
6)cikloalkil-(C1-3)alkil gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži kiseonikov atom u prstenu; (C1-
3)fluoroalkil, fenil, ili -NH2;
[gde u pod-izvođenju takva grupa -X<1>-CO-R<O1>predstavlja posebno -COOH, -CO-(C1-4)alkoksi, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-(C1-4)alkil, -CO-NH-SO2-(C3-6)cikloalkil, ili -CO-NH-SO2-fenil; posebno, takva grupa -X<1>-CO-R<O1>predstavlja -COOH, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciklopropil, ili -CO-NH-SO2-fenil];
� -CO-CH2-CN;
� dihidroksi-(C1-4)alkil (posebno dihidroksimetil);
� -(CH2)m-NR<N1>R<N2>, gde m predstavlja ceo broj 0 ili 1 (posebno 1); i gde R<N1>i R<N2>nezavisno predstavlja vodonik, (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi-(C2-4)alkil, ili (C3-6)cikloalkil; ili R<N1>i R<N2>zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju 5- ili 6-člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan kiseonik u prstenu ili atom sumpora u prstenu gde pomenuti prsten je nesupstituisan, ili mono-supstituisan sa okso na ugljenikovom atomu prstena, ili disupstituisan sa okso na sumporovom atomu prstena; (posebno takva grupa -(CH2)m-NR<N1>R<N2>predstavlja amino, amino-metil, metilamino-metil, izobutilamino-metil, ciklopropilamino-metil,
2
ciklobutilamino-metil, (2-metoksietil)amino-metil, 2-okso-pirolidin-1-il, 1,1-diokso-izotiazolidin-2-il, ili morfolin-4-il);
� -CO-NR<N3>R<N4>gde R<N3>i R<N4>nezavisno predstavlja vodonik, (C1-4)alkil, dihidroksi-(C2-4)alkil, (C1-3)alkoksi-(C2-4)alkil, dimetilamino-(C2-4)alkil, (C1-4)alkoksi, ili dihidroksi-(C2-4)alkoksi (gde poželjno bar jedan od R<N3>i R<N4>predstavlja vodonik; i gde određeni primeri takve grupe -CO-NR<N3>R<N4>are –CO-NH2, –CO-NH(CH3), –CO-NH(C2H5), –CO-NH-O-metil, –CO-NH-O-etil, –CO-NH-O-izopropil, –CO-NH-C2H4-OH, –CO-NH-C2H4-OCH3, –CO-NH-O-C2H4-OH, –CO-NH-C2H4-N(CH3)2);
� -NH-CO-NR<N5>R<N6>gde R<N5>i R<N6>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-4)alkil (posebno takva grupa je – NH-CO-NH2, –NH-CO-NH-C2H5);
� -SO2-R<S1>gde R<S1>predstavlja dihidroksi, (C1-4)alkil (posebno metil), ili -NR<N7>R<N8>gde R<N7>i R<N8>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-3)alkil (posebno takva grupa je -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-OH, -SO2-NH-CH3); � 5-okso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il; ili
� 5- ili 6-člani heteroaril (naročito 5-člani heteroaril, posebno 1H-tetrazol-5-il), gde pomenuti 5- ili 6-člani heteroaril je nesupstituisan, ili mono- ili di-supstituisan, gde su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil (posebno metil), (C1-4)alkoksi (posebno metoksi), -COOH, dihidroksi, fluoro, 2-amino-2-oksoetil, 2-karboksi-etil, ili -NR<N9>R<N10>gde R<N9>i R<N10>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-3)alkil (posebno amino, dimetilamino);
● i (R<6>)npredstavlja jedan opcioni supstituent (tj. n predstavlja ceo broj 0, ili 1) nezavisno izabranih između � (C1-6)alkil (posebno metil, etil, propil, izobutil, 1-metil-propan-1-il, terc.-butil, 3-metil-butil);
� (C1-4)alkoksi (posebno metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi);
� (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil);
� (C1-3)fluoroalkoksi (posebno difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi);
� halogen (posebno fluoro ili hloro);
� (C3-6)cikloalkil (posebno ciklopropil);
� (C3-6)cikloalkil-oksi (posebno ciklobutil-oksi, ciklopentil-oksi);
� dihidroksi;
� -(CH2)m-NR<N1>R<N2>, gde m predstavlja ceo broj 0 ili 1 (posebno 0); i gde R<N1>i R<N2>nezavisno predstavlja vodonik, (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi-(C2-4)alkil, (C3-6)cikloalkil, (C2-3)fluoroalkil (posebno 2,2,2-trifluoro-etil), -ili -SO2-(C1-4)alkil; ili R<N1>i R<N2>zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju 5- ili 6-člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan kiseonik u prstenu ili atom sumpora u prstenu gde pomenuti prsten je nesupstituisan, ili mono-supstituisan sa okso na ugljenikovom atomu prstena, ili disupstituisan sa okso na sumporovom atomu prstena; (posebno takva grupa -(CH2)m-NR<N1>R<N2>predstavlja amino, metilamino, etilamino, propilamino, -NH-SO2-metil, -NH-SO2-etil, ili (2,2,2-trifluoro-etil)-amino; ili pirolidin-1-il); i � -S-R<S2>gde R<S2>predstavlja (C1-4)alkil (posebno metil, etil, n-propil, izopropil, izobutil), (C3-6)cikloalkil (posebno ciklobutil), ili 2-fluoro-vinil;
ili Ar<1>predstavlja 9- ili 10-člani biciklični heteroaril (posebno indazolil, benzoimidazolil, indolil benzotriazolil, benzooksazolil, hinoksalinil, izohinolinil, hinolinil; ili pirolopiridinil, ili imidazopiridinil); gde pomenuti 9- ili 10-člani biciklični heteroaril nezavisno je nesupstituisan, mono-, ili di-supstituisan, gde su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil (posebno metil); (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil); ili –COOH (posebno takva grupa je 1H-indazol-6-il, 1-metil-1H-indazol-6-il, 3-metil-1H-indazol-6-il, 3-karboksi-1H-indazol-6-il, 1H-benzoimidazol-5-il, 2-metil-1H-benzoimidazol-5-il, 2-trifluorometil-1H-benzoimidazol-5-il, 1H-indol-6-il, 1H-indol-5-il, 1-metil-1H-indol-5-il, 2-karboksi-1H-indol-5-il, 7-karboksi-1H-indol-4-il, 7-karboksi-1-metil-1H-indol-4-il, 1H-benzotriazol-5-il, 2-metil-benzooksazol-5-il, 2-metil-benzooksazol-6-il, hinoksalin-6-il, izohinolin-7-il, hinolin-6-il);
ili Ar<1>predstavlja grupu strukture (Ar-III):
(Ar-III)
gde prsten (B) predstavlja nearomatični 5- ili 6-člani prsten spojen za fenil grupu, gde prsten (B) sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabranih između azota i kiseonika (naročito takva grupa (Ar-III) je 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidro-1H-indolil 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksinil, 2,3-dihidro-1H-indazolil, 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolil, 2,3-dihidrobenzo[d]izoksazolil, 2,3-dihidro-izoindolil ili 2,3-dihidro-benzooksazol-6-il, ili 2,3-dihidro-benzooksazol-5-il, ili 1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-6-il, ili 1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-7-il, ili 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-il, ili 1,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-6-il); gde pomenuti prsten (B) nezavisno je nesupstituisan, mono-, ili di-supstituisan, gde su supstituenti nezavisno izabrani između okso i (C1-6)alkil (posebno metil, etil, propil, butil, izobutil) (posebno takva grupa (Ar-III) je 2,3-dihidro-benzofuran-5-il, 2,3-dihidro-1H-indol-5-il, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il, 3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il, 3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il, 2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il, 3-okso-2,3-dihidrobenzo[d]izoksazol-6-il, 2-okso-1,3-dihidro-indol-5-il, 1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 3-metil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 3-etil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 3-propil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 3-izobutil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 2-metil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 2-etil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 1-okso-2-propil-2,3-dihidro-izoindol-5-il, ili 2-izobutil-1-okso-2,3-dihidroizoindol-5-il).
) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 5), gde Ar<1>predstavlja
fenil grupu strukture (Ar-I):
(Ar-I)
gde
● R<5>predstavlja;
� (C1-4)alkoksi (posebno metoksi);
4
(C1-3)fluoroalkil, gde pomenuti (C1-3)fluoroalkil je opciono supstituisan sa dihidroksi (posebno 2,2,2-trifluoro-1-dihidroksi-etilom);
(C3-6)cikloalkil, gde pomenuti (C3-6)cikloalkil je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa amino (posebno 1-amino-ciklopropilom);
(C4-6)cikloalkil koji sadrži kiseonikov atom u prstenu, gde pomenuti (C4-6)cikloalkil koji sadrži kiseonikov atom u prstenu je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa fluoro, dihidroksi, ili metoksi (posebno 3-fluorooksetan-3-il, 3-dihidroksi-oksetan-3-il, 3-metoksi-oksetan-3-il);
dihidroksi;
-B(OH)2;
2,2,2-trifluoro-1,1-didihidroksi-etil;
-X<1>-CO-R<O1>, gde
� X<1>predstavlja direktnu vezu, (C1-3)alkilen (posebno -CH2-, -CH2-CH2-), -O-(C1-3)alkilen-* (posebno -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-(C1-3)alkilen-* (posebno -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2-*, -CF2-, -NH-CO-*, -CO-, ili (C3-5)cikloalkilen; gde zvezdica ukazuje na vezu koja je povezana sa -CO-R<O1>grupom; i
� R<O1>predstavlja
� -OH;
� -O-(C1-4)alkil (posebno etoksi, metoksi);
� -NH-SO2-R<S3>gde R<S3>predstavlja (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži kiseonikov atom u prstenu, (C3-6)cikloalkil-(C1-3)alkilen gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži kiseonikov atom u prstenu, (C1-3)fluoroalkil, fenil, ili -NH2;
� -O-fenil;
� -O-CH2-CO-R<O4>, gde R<O4>predstavlja dihidroksi, ili (C1-4)alkoksi, ili -N[(C1-4)alkil]2; � -O-CH2-O-CO-R<O5>, gde R<O5>predstavlja (C1-4)alkil ili (C1-4)alkoksi; ili
� -O-CH2-CH2-N[(C1-4)alkil]2(posebno -O-CH2-CH2-N(CH3)2);
� (5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-il)-metiloksi-;
[gde posebno takva grupa -X<1>-CO-R<O1>predstavlja -COOH, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciklopropil, -CO-NH-SO2-fenil, -CO-O-CH3, -CO-NH-SO2-etil, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-etil, -CO-O-CH2-O-CO-propil, (5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-etil, -CH2-CH2-COOH, -CF2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, -CO-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -NH-CH(CH3)-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -COO-fenil, 1-karboksi-ciklopropan-1-il, 1-karboksi-ciklopentan-1-il];
-CO-CH2-CN;
-CO-CH2-OH;
-CO-H;
2-dihidroksi-3,4-diokso-ciklobut-1-enil;
dihidroksi-(C1-4)alkil (posebno dihidroksimetil, 1-dihidroksi-etil);
didihidroksi-(C2-4)alkil (posebno 1,2-didihidroksietil);
dihidroksi-(C2-4)alkoksi (posebno 2-dihidroksi-etoksi);
(C1-4)alkoksi-(C2-4)alkoksi (posebno 2-metoksi-etoksi);
-(CH2)m-NR<N1>R<N2>, gde m predstavlja ceo broj 0 ili 1; i gde
� R<N1>i R<N2>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi-(C2-4)alkil, (C3-6)cikloalkil, (C2-
3)fluoroalkil, -ili -SO2-(C1-4)alkil (gde poželjno bar jedan od R<N1>i R<N2>predstavlja vodonik); � ili R<N1>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-4)alkil, i R<N2>nezavisno predstavlja –CO-H, –CO-(C1-3)alkil, –CO-(C1-3)alkilen-OH, ili –CO-O-(C1-3)alkil;
� ili R<N1>i R<N2>zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju 4-, 5- ili 6-člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan kiseonik u prstenu ili atom sumpora u prstenu gde pomenuti prsten je nesupstituisan, ili mono-supstituisan sa okso na ugljenikovom atomu prstena, ili disupstituisan sa okso na sumporovom atomu prstena;
(posebno takva grupa -(CH2)m-NR<N1>R<N2>predstavlja amino, metilamino, etilamino, propilamino, amino-metil, metilamino-metil, izobutilamino-metil, ciklopropilamino-metil, ciklobutilamino-metil, (2-metoksietil)amino-metil, -NH-SO2-metil, -NH-SO2-etil, ili (2,2,2-trifluoro-etil)-amino; ili -CH2-NH-SO2-CH3; ili –NH-CO-H, –N(C2H5)-CO-H, –NH-CO-C2H5, -NH-CO-CH2-CH2-OH, –NH-CO-O-CH3, – N(CH3)-CO-O-CH3; ili pirolidin-1-il, 2-okso-pirolidin-1-il, 1,1-diokso-izotiazolidin-2-il, morfolin-4-il, azetidin-1-il, ili piperidin-1-il);
-CO-NR<N3>R<N4>gde R<N3>i R<N4>nezavisno predstavlja vodonik, (C1-4)alkil, dihidroksi-(C2-4)alkil, (C1-3)alkoksi-(C2-4)alkil, dimetilamino-(C2-4)alkil, (C1-4)alkoksi, dihidroksi-(C2-4)alkoksi, benziloksi, ili dihidroksi (gde poželjno bar jedan od R<N3>i R<N4>predstavlja vodonik; i gde određeni primeri takve grupe -CO-NR<N3>R<N4>su –CO-NH2, –CO-NH(CH3), –CO-NH(C2H5), –CO-NH-O-metil, –CO-NH-O-etil, –CO-NH-O-izopropil, –CO-NH-C2H4-OH, –CO-NH-C2H4-OCH3, –CO-NH-O-C2H4-OH, –CO-NH-C2H4-N(CH3)2, –CO-NH-O-benzil, ili –CO-N(CH3)2, –CO-NH-izopropil, ili –CO-NH-OH);
-NH-CO-NR<N5>R<N6>gde R<N5>i R<N6>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-4)alkil (posebno takva grupa predstavlja –NH-CO-NH2, –NH-CO-NH-C2H5);
-SO2-R<S1>gde R<S1>predstavlja dihidroksi, (C1-4)alkil (posebno metil), ili -NR<N7>R<N8>gde R<N7>i R<N8>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-3)alkil (posebno takva grupa predstavlja -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-OH, -SO2-NH-CH3);
� 5-okso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il (obuhvata njegov tautomerni oblik 5-dihidroksi-[1,2,4]oksadiazol-3-il), ili 3-okso-2,3-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-5-il (obuhvata njegov tautomerni oblik 3-dihidroksi-[1,2,4]oksadiazol-5-il);
� benzooksazol-2-il; ili
� -(CH2)p-HET, gde p predstavlja ceo broj 0 ili 1 (posebno 0); i gde HET predstavlja 5- ili 6-člani heteroaril (posebno oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, piridazinil, ili pirazinil), gde pomenuti 5- ili 6-člani heteroaril je nesupstituisan, ili mono- ili di-supstituisan, gde su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil (posebno metil), (C1-4)alkoksi (posebno metoksi), -COOH, dihidroksi, fluoro, 2-amino-2-okso-etil, 2-karboksi-etil, (C3-5)cikloalkil (posebno ciklopropil), ili -NR<N9>R<N10>gde R<N9>i R<N10>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-3)alkil (posebno amino, metilamino, dimetilamino); (posebno takva grupa -(CH2)p-HET je 1H-tetrazol-5-il, 1H-pirazol-1-il, 1H-pirazol-3-il, 3-metil-pirazol-1-il, 1-metil-1H-pirazol-3-il, 5-metil-1H-pirazol-3-il, 3,5-dimetil-pirazol-1-il, 4-karboksi-1H-pirazol-3-il, 1H-imidazol-2-il, 1H-imidazol-4-il, 3-metil-3H-imidazol-4-il, 2-metil-1H-imidazol-4-il, 1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il, [1,2,4]oksadiazol-5-il, 5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 3-metil-[1,2,4]oksadiazol-5-il, 5-metil-[1,3,4]oksadiazol-2-il, izotiazol-5-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, 4-metil-tiazol-2-il, 2-metil-tiazol-4-il, 2-amino-5-metil-tiazol-4-il, 4,5-dimetil-tiazol-2-il, 4-karboksi-tiazol-2-il, 2-karboksi-tiazol-4-il, 2-dihidroksi-tiazol-4-il, 2-amino-2-oxoetil)tiazol-4-il, izoksazol-3-il, izoksazol-5-il, 3-amino-izoksazol-5-il, 3-dihidroksi-izoksazol-5-il, 3-metil-izoksazol-5-il, 4-metilizoksazol-5-il, 4-karboksi-3-metil-izoksazol-5-il, oksazol-5-il, 2-amino-oksazol-5-il, 2-metil-oksazol-5-il, 2-(2-karboksietil)-oksazol-5-il, 2-(2-karboksietil)-4-metil-oksazol-5-il, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-il, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-il, 4H-[1,2,4]triazol-3-il, 1H-[1,2,4]triazol-1-il, 2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il, piridin-2-il, 4-fluoro-piridin-2-il, pirimidin-2-il, 5-fluoro-pirimidin-2-il, 5-metoksi-pirimidin-2-il, 4-metoksipirimidin-2-il, 6-metoksi-pirimidin-4-il, 6-dimetilamino-pirimidin-4-il, pirazin-2-il, 6-metoksi-pirazin-2-il, 6-metoksi-piridazin-3-il, pirazol-1-il-metil, 1H-imidazol-4-il, 3H-[1,2,3]triazol-4-il, 5-metil-1H-imidazol-4-il, 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il, 1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-il, 2-ciklopropil-1H-imidazol-4-il, 2-ciklopropil-1-metil-1H-imidazol-4-il, oksazol-2-il, 4,5-dimetil-oksazol-2-il, ili piridin-2-il); i (R<4>)npredstavlja jedan ili dva opciona supstituenta (tj. n predstavlja ceo broj 0, 1, ili 2) nezavisno izabrana između
� (C1-6)alkil (posebno metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, 1-metil-propan-1-il, terc.-butil, 3-metilbutil);
� (C1-4)alkoksi (posebno metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi);
� (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil);
� (C1-3)fluoroalkoksi (posebno difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi);
� halogen (posebno fluoro ili hloro);
� (C3-6)cikloalkil (posebno ciklopropil);
� (C3-6)cikloalkil-oksi (posebno ciklobutil-oksi, ciklopentil-oksi);
� dihidroksi;
� nitro;
� -(CH2)m-NR<N1>R<N2>, gde m predstavlja ceo broj 0 ili 1 (posebno 0); i gde R<N1>i R<N2>nezavisno predstavlja vodonik, (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi-(C2-4)alkil, (C3-6)cikloalkil, (C2-3)fluoroalkil (posebno 2,2,2-trifluoro-etil), -ili -SO2-(C1-4)alkil; ili R<N1>i R<N2>zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuje 5- ili 6-člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan kiseonik u prstenu ili atom sumpora u prstenu gde pomenuti prsten je nesupstituisan, ili mono-supstituisan sa okso na ugljenikovom atomu prstena, ili disupstituisan sa okso na sumporovom atomu prstena; (posebno takva grupa -(CH2)m-NR<N1>R<N2>predstavlja amino, metilamino, etilamino, propilamino, -NH-SO2-metil, -NH-SO2-etil, ili (2,2,2-trifluoro-etil)-amino; ili pirolidin-1-il); � -S-R<S2>gde R<S2>predstavlja (C1-4)alkil (posebno metil, etil, n-propil, izopropil, izobutil), (C3-6)cikloalkil (posebno ciklobutil), ili 2-fluoro-vinil; ili
� fenil-oksi, gde fenil je opciono mono-supstituisan sa halogenom (posebno 4-fluorofenoksi);
[gde posebno (R<4>)nnije prisutan, ili (R<4>)npredstavlja jedan ili dva supstituenata, gde jedan od pomenutih supstituenata je kao što je gore definisano, i drugi, ukoliko je prisutan, je fluoro ili hloro];
● ili R<5>predstavlja vodonik, i (R<4>)npredstavlja jedan ili dva supstituenta (tj. n predstavlja ceo broj 1 ili 2), gde � jedan od pomenutih supstituenata je izabran između 1H-pirazol-1-il, i -X<1>-COOH, gde X<1>predstavlja direktnu vezu, (C1-3)alkilen (posebno -CH2-, -CH2-CH2-), ili -O-(C1-3)alkilen-* (posebno -O-CH2-*, -O-CH2-CH2-*), gde zvezdica ukazuje na vezu koja je povezana sa -COOH grupom [gde posebno takva grupa -X<1>-COOH predstavlja -COOH, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH];
� i drugi pomenuti supstituent, ukoliko je prisutan, je izabran između (C1-4)alkoksi (posebno metoksi, etoksi, n-propoksi); i -S-(C1-4)alkil (posebno -S-metil, -S-etil, -S-n-propil);
ili Ar<1>predstavlja 5-članu heteroaril grupu strukture (Ar-II):
(Ar-II)
gde u (Ar-II) prsten A predstavlja 5-člani heteroaril prsten (gde se razume da u (Ar-II) supstituent R<7>je vezan u meta-položaju u odnosu na tačku vezivanja ostatka molekula) (naročito tiofenil ili tiazolilni prsten; posebno tiofen-2-il gde R<7>je vezan u položaju 5, ili tiofen-2-il gde R<7>je vezan u pložaju 4; ili tiazol-2-il gde R<7>je vezan u položaju 5);
gde
● R<7>predstavlja
� (C1-4)alkoksi (posebno metoksi);
� (C1-3)fluoroalkil, gde pomenuti (C1-3)fluoroalkil je opciono supstituisan sa dihidroksi (posebno 2,2,2-trifluoro-1-dihidroksi-etilom);
(C3-6)cikloalkil, gde pomenuti (C3-6)cikloalkil je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa amino (posebno 1-amino-ciklopropilom);
(C4-6)cikloalkil koji sadrži kiseonikov atom u prstenu, gde pomenuti (C4-6)cikloalkil koji sadrži kiseonikov atom u prstenu je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa fluoro, dihidroksi, ili metoksi (posebno 3-fluorooksetan-3-il, 3-dihidroksi-oksetan-3-il, 3-metoksi-oksetan-3-il);
dihidroksi;
2,2,2-trifluoro-1,1-didihidroksi-etil;
-X<1>-CO-R<O1>, gde
� X<1>predstavlja direktnu vezu, (C1-3)alkilen (posebno -CH2-, -CH2-CH2-), -O-(C1-3)alkilen-* (posebno -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-(C1-3)alkilen-* (posebno -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2-*, -CF2-, –CH=CH-, –C≡C-, -NH-CO-*, -CO-, ili (C3-5)cikloalkilen; gde zvezdica ukazuje na vezu koja je povezana sa -CO-R<O1>grupom; i � R<O1>predstavlja
� -OH;
� -O-(C1-4)alkil (posebno etoksi, metoksi);
� -NH-SO2-R<S3>gde R<S3>predstavlja (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži kiseonikov atom u prstenu, (C3-6)cikloalkil-(C1-3)alkilen gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži kiseonikov atom u prstenu, (C1-3)fluoroalkil, fenil, ili -NH2;
� -O-fenil;
� -O-CH2-CO-R<O4>, gde R<O4>predstavljadihidroksi, ili (C1-4)alkoksi, ili -N[(C1-4)alkil]2; � -O-CH2-O-CO-R<O5>, gde R<O5>predstavlja (C1-4)alkil ili (C1-4)alkoksi; ili
� -O-CH2-CH2-N[(C1-4)alkil]2(posebno -O-CH2-CH2-N(CH3)2);
� (5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-il)-metiloksi-;
[gde posebno, takva grupa -X<1>-CO-R<O1>predstavlja -COOH, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciklopropil, -CO-NH-SO2-fenil, -CO-O-CH3, -CO-NH-SO2-etil, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-etil, -CO-O-CH2-O-CO-propil, (5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-etil, -CH2-CH2-COOH, -CF2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, -CO-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -NH-CH(CH3)-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -COO-fenil, 1-karboksi-ciklopropan-1-il, 1-karboksi-ciklopentan-1-il];
-CO-CH2-CN;
-CO-CH2-OH;
-CO-H;
2-dihidroksi-3,4-diokso-ciklobut-1-enil;
dihidroksi-(C1-4)alkil (posebno dihidroksimetil, 1-dihidroksi-etil);
didihidroksi-(C2-4)alkil (posebno 1,2-didihidroksietil);
dihidroksi-(C2-4)alkoksi (posebno 2-dihidroksi-etoksi);
(C1-4)alkoksi-(C2-4)alkoksi (posebno 2-metoksi-etoksi);
-NR<N1>R<N2>, gde
� R<N1>i R<N2>nezavisno predstavlja vodonik, (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi-(C2-4)alkil, (C3-6)cikloalkil, (C2-
3)fluoroalkil, -ili -SO2-(C1-4)alkil (gde poželjno bar jedan od R<N1>i R<N2>predstavlja vodonik); � ili R<N1>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-4)alkil, i R<N2>nezavisno predstavlja –CO-H, –CO-(C1-3)alkil, –CO-(C1-3)alkilen-OH, ili –CO-O-(C1-3)alkil;
� ili R<N1>i R<N2>zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju 4-, 5- ili 6-člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan kiseonik u prstenu ili atom sumpora u prstenu gde pomenuti prsten je nesupstituisan, ili mono-supstituisan sa okso na ugljenikovom atomu prstena, ili disupstituisan sa okso na sumporovom atomu prstena;
(posebno takva grupa -NR<N1>R<N2>predstavlja amino, metilamino, etilamino, propilamino, -NH-SO2-metil, -NH-SO2-etil, ili (2,2,2-trifluoro-etil)-amino; ili -CH2-NH-SO2-metil; ili –NH-CO-H, –N(C2H5)-CO-H, –NH-CO-C2H5, -NH-CO-CH2-CH2-OH, –NH-CO-O-CH3, –N(CH3)-CO-O-CH3; ili pirolidin-1-il, 2-okso-pirolidin-1-il, 1,1-diokso-izotiazolidin-2-il, morfolin-4-il, azetidin-1-il, ili piperidin-1-il);
-CO-NR<N3>R<N4>gde R<N3>i R<N4>nezavisno predstavlja vodonik, (C1-4)alkil, dihidroksi-(C2-4)alkil, (C1-3)alkoksi-(C2-4)alkil, dimetilamino-(C2-4)alkil, (C1-4)alkoksi, dihidroksi-(C2-4)alkoksi, benziloksi, ili dihidroksi (gde poželjno bar jedan od R<N3>i R<N4>predstavlja vodonik; i gde određeni primeri takve grupe -CO-NR<N3>R<N4>su –CO-NH2, –CO-NH(CH3), –CO-NH(C2H5), –CO-NH-O-metil, –CO-NH-O-etil, –CO-NH-O-izopropil, –CO-NH-C2H4-OH, –CO-NH-C2H4-OCH3, –CO-NH-O-C2H4-OH, –CO-NH-C2H4-N(CH3)2, –CO-NH-O-benzil, ili –CO-N(CH3)2, –CO-NH-izopropil, ili –CO-NH-OH);
-NH-CO-NR<N5>R<N6>gde R<N5>i R<N6>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-4)alkil (posebno takva grupa predstavlja –NH-CO-NH2, –NH-CO-NH-C2H5);
-SO2-R<S1>gde R<S1>predstavlja dihidroksi, (C1-4)alkil (posebno metil), ili -NR<N7>R<N8>gde R<N7>i R<N8>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-3)alkil (posebno takva grupa predstavlja -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-OH, -SO2-NH-CH3);
5-okso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il (obuhvata njegov tautomerni oblik 5-dihidroksi-[1,2,4]oksadiazol-3-il), ili 3-okso-2,3-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-5-il (obuhvata njegov tautomerni oblik 3-dihidroksi-[1,2,4]oksadiazol-5-il);
HET, gde HET predstavlja 5- ili 6-člani heteroaril (posebno oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, piridazinil, ili pirazinil, naročito tetrazolil, ili izoksazolil), gde pomenuti 5- ili 6-člani heteroaril jr nesupstituisan, ili mono- ili disupstituisan, gde su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil (posebno metil), (C1-4)alkoksi (posebno metoksi), -COOH, dihidroksi, fluoro, 2-amino-2-okso-etil, 2-karboksi-etil, (C3-5)cikloalkil (posebno ciklopropil), ili -NR<N9>R<N10>gde R<N9>i R<N10>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-3)alkil (posebno
4
amino, dimetilamino); (posebno takva grupa HET je 1H-tetrazol-5-il, 1H-pirazol-1-il, 1H-pirazol-3-il, 3-metil-pirazol-1-il, 1-metil-1H-pirazol-3-il, 5-metil-1H-pirazol-3-il, 3,5-dimetil-pirazol-1-il, 4-karboksi-1H-pirazol-3-il, 1H-imidazol-2-il, 1H-imidazol-4-il, 3-metil-3H-imidazol-4-il, 2-metil-1H-imidazol-4-il, 1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il, [1,2,4]oksadiazol-5-il, 5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il, 3-metil-[1,2,4]oksadiazol-5-il, 5-metil-[1,3,4]oksadiazol-2-il, izotiazol-5-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, 4-metil-tiazol-2-il, 2-metil-tiazol-4-il, 2-amino-5-metil-tiazol-4-il, 4,5-dimetil-tiazol-2-il, 4-karboksi-tiazol-2-il, 2-karboksi-tiazol-4-il, 2-dihidroksitiazol-4-il, 2-amino-2-oxoetil)tiazol-4-il, izoksazol-3-il, izoksazol-5-il, 3-amino-izoksazol-5-il, 3-dihidroksiizoksazol-5-il, 3-metil-izoksazol-5-il, 4-metil-izoksazol-5-il, 4-karboksi-3-metil-izoksazol-5-il, oksazol-5-il, 2-amino-oksazol-5-il, 2-metil-oksazol-5-il, 2-(2-karboksietil)-oksazol-5-il, 2-(2-karboksietil)-4-metiloksazol-5-il, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-il, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-il, 4H-[1,2,4]triazol-3-il, 1H-[1,2,4]triazol-1-il, 2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il, piridin-2-il, 4-fluoro-piridin-2-il, pirimidin-2-il, 5-fluoropirimidin-2-il, 5-metoksi-pirimidin-2-il, 4-metoksi-pirimidin-2-il, 6-metoksi-pirimidin-4-il, 6-dimetilaminopirimidin-4-il, pirazin-2-il, 6-metoksi-pirazin-2-il, 6-metoksi-piridazin-3-il, pirazol-1-il-metil, 1H-imidazol-4-il, 3H-[1,2,3]triazol-4-il, 5-metil-1H-imidazol-4-il, 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il, 1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-il, 2-ciklopropil-1H-imidazol-4-il, 2-ciklopropil-1-metil-1H-imidazol-4-il, oksazol-2-il, 4,5-dimetil-oksazol-2-il, ili piridin-2-il; naročito HET je 1H-tetrazol-5-il ili 3-dihidroksiizoksazol-5-il);
)npredstavlja jedan opcioni supstituent (tj. n predstavlja ceo broj 0, ili 1) nezavisno izabran između (C1-6)alkil (posebno metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, 1-metil-propan-1-il, terc.-butil, 3-metilbutil);
(C1-4)alkoksi (posebno metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi);
(C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil);
(C1-3)fluoroalkoksi (posebno difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi);
halogen (posebno fluoro ili hloro);
(C3-6)cikloalkil (posebno ciklopropil);
(C3-6)cikloalkil-oksi (posebno ciklobutil-oksi, ciklopentil-oksi);
dihidroksi;
piridinil;
-(CH2)m-NR<N1>R<N2>, gde m predstavlja ceo broj 0 ili 1 (posebno 0); i gde R<N1>i R<N2>nezavisno predstavlja vodonik, (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi-(C2-4)alkil, (C3-6)cikloalkil, (C2-3)fluoroalkil (posebno 2,2,2-trifluoro-etil), -ili -SO2-(C1-4)alkil; ili R<N1>i R<N2>zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju 5- ili 6-člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan kiseonik u prstenu ili atom sumpora u prstenu gde je pomenuti prsten nesupstituisan, ili mono-supstituisan sa okso na ugljenikovom atomu prstena, ili disupstituisan sa okso na sumporovom atomu prstena; (posebno takva grupa -(CH2)m-NR<N1>R<N2>predstavlja amino, metilamino, etilamino, propilamino, -NH-SO2-metil, -NH-SO2-etil, ili (2,2,2-trifluoro-etil)-amino; ili pirolidin-1-il); i -S-R<S2>gde R<S2>predstavlja (C1-4)alkil (posebno metil, etil, n-propil, izopropil, izobutil), (C3-6)cikloalkil (posebno ciklobutil), ili 2-fluoro-vinil;
[gde, ukoliko je prisutan, takav supstituent R<6>je poseno vezan za drugi meta-položaj u odnosu na tačku vezivanja ostatka molekula, tj. posebno prsten A predstavlja tiofen-2-il gde R<7>je vezan u položaju 5 i R<6>je vezan u položaju 4, ili tiofen-2-il gde R<7>je vezan u položaju 4 i R<6>je vezan u položaju 5; ili tiazol-2-il gde R<7>je vezan u položaju 5 i R<6>je vezan u položaju 4)];
ili Ar<1>predstavlja 9- ili 10-člani biciklični heteroaril (posebno indazolil, benzoimidazolil, indolil benzotriazolil, benzooksazolil, hinoksalinil, izohinolinil, hinolinil, pirolopiridinil, ili imidazopiridinil); gde pomenuti 9- ili 10-člani biciklični heteroaril nezavisno je nesupstituisan, mono-, ili di-supstituisan, gde su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil (posebno metil); (C1-4)alkoksi (posebno metoksi); (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil); (C1-
3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi); halogen; cijano; dihidroksi, ili -(C0-3)alkilen-COOR<O2>gde R<O2>predstavljavodonik ili (C1-4)alkil (posebno metil); (posebno kao 9- do 10-člani biciklični heteroaril je 1H-indazol-6-il, 1-metil-1H-indazol-6-il, 3-metil-1H-indazol-6-il, 3-karboksi-1H-indazol-6-il, 1H-benzoimidazol-5-il, 2-metil-1H-benzoimidazol-5-il, 2-trifluorometil-1H-benzoimidazol-5-il, 1H-indol-6-il, 1H-indol-5-il, 1-metil-1H-indol-5-il, 2-karboksi-1H-indol-5-il, 7-karboksi-1H-indol-4-il, 7-karboksi-1-metil-1H-indol-4-il, 1H-benzotriazol-5-il, 2-metilbenzooksazol-5-il, 2-metil-benzooksazol-6-il, hinoksalin-6-il, izohinolin-7-il, hinolin-6-il, 1H-indol-2-il, 1H-indol-3-il, 1H-indol-4-il, 1H-indazol-5-il, 1H-pirolo[2,3-c]piridin-3-il, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, 1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, imidazo[1,2-a]piridin-6-il, 3-metoksi-1H-indazol-6-il, 6-metoksi-1H-indazol-5-il, 5-karboksi-1H-indol-2-il, 6-karboksi-1H-indol-2-il, 5-(metoksikarbonil)-1H-indol-2-il, ili 6-(metoksikarbonil)-1H-indol-2-il; poželjno kao 9- do 10-člani biciklični heteroaril je 1H-benzoimidazol-5-il, 1H-indol-6-il, 1H-indol-5-il, 1H-indol-2-il, 1H-indazol-5-il, 5-karboksi-1H-indol-2-il, 6-karboksi-1H-indol-2-il, 5-(metoksikarbonil)-1H-indol-2-il, ili 6-(metoksikarbonil)-1H-indol-2-il);
ili Ar<1>predstavlja grupu strukture (Ar-III):
(Ar-III)
gde prsten (B) predstavlja ne-aromatični 5- ili 6-člani prsten spojen sa fenil grupom, gde prsten (B) sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabranih između azota i kiseonika (naročito takva grupa (Ar-III) je 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidro-1H-indolil 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksinil, 2,3-dihidro-1H-indazolil, 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolil, 2,3-dihidrobenzo[d]izoksazolil, 2,3-dihidro-izoindolil 2,3-dihidro-benzooksazolil, 1,2,3,4-tetrahidro-hinazolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolinil, ili 1,2,3,4-tetrahidro-ftalazinil); gde pomenuti prsten (B) nezavisno je nesupstituisan, mono-, ili di-supstituisan, gde su supstituenti nezavisno izabrani između okso, (C1-
6)alkil (posebno metil, etil, propil, butil, izobutil) i -(C0-3)alkilen-COOR<O3>gde R<O3>predstavlja vodonik ili (C1-3)alkil (posebno takva grupa (Ar-III) je 2,3-dihidro-benzofuran-5-il, 2,3-dihidro-1H-indol-5-il, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il, 3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il, 3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il, 2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il, 3-okso-2,3-dihidrobenzo[d]izoksazol-6-il, 2-okso-1,3-dihidro-indol-5-il, 1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 3-metil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 3-etil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 3-propil-1okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 3-izobutil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 2-metil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 2-etil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 1-okso-2-propil-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 2-izobutil-1-okso-2,3-dihidroizoindol-5-il, 2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il, 3-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-5-il, 1-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il, 2-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il, 1-(karboksimetil)-3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il, 2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-6-il, 1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-7-il, 1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-il, ili 1,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-6-il; poželjno takva grupa (Ar-III) je 2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il, 3-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-5-il, 1-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il, 2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-6-il, 1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-7-il, ili 1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-il).
) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 5), gde Ar<1>predstavlja
fenil grupu strukture (Ar-IV):
(Ar-IV)
gde
● R<p>predstavlja;
� dihidroksi;
� -COOH;
� -CO-CH2-CN;
� -CO-(C1-4)alkoksi (posebno –CO-O-etil);
� -CO-NH-SO2-R<S3>gde R<S3>predstavlja R<S3>predstavlja (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil; (C3-6)cikloalkil-(C1-3)alkil;
(C1-3)fluoroalkil, fenil, ili -NH2(posebno R<S3>predstavlja (C1-4)alkil ili ciklopropil, posebno metil, izopropil, ili ciklopropil);
� -X<1>-CH2-COOH, gde X<1>predstavlja O, ili NH (posebno -O-CH2-COOH, ili -NH-CH2-COOH);
� dihidroksi-(C1-4)alkil (posebno dihidroksimetil);
� -CO-NR<N3>R<N4>gde R<N3>i R<N4>nezavisno predstavlja vodonik, (C1-4)alkil, dihidroksi-(C2-4)alkil, (C1-3)alkoksi-(C2-4)alkil, dimetilamino-(C2-4)alkil, (C1-4)alkoksi, ili dihidroksi-(C2-4)alkoksi (gde poželjno bar jedan od R<N3>i R<N4>predstavlja vodonik; i gde određeni primeri takve grupe -CO-NR<N3>R<N4>su –CO-NH2, –CO-NH(CH3), –CO-NH(C2H5), –CO-NH-O-metil, –CO-NH-O-etil, –CO-NH-O-izopropil, –CO-NH-C2H4-OH, –CO-NH-O-C2H4-OH, –CO-NH-C2H4-OCH3, –CO-NH-C2H4-N(CH3)2);
� -NH-CO-NR<N5>R<N6>gde R<N5>and R<N6>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-4)alkil (posebno takva grupa je –NH-CO-NH2, –NH-CO-NH-C2H5);
4
� -SO2-R<S1>gde R<S1>predstavlja dihidroksi, (C1-4)alkil (posebno metil), ili -NR<N7>R<N8>gde R<N7>i R<N8>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-3)alkil (posebno takva grupa je -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-OH, -SO2-NH-CH3);
� 5-okso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il;
� tetrazolil (posebno 1H-tetrazol-5-il); or
� 5- ili 6-člani heteroaril izabranih između oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piridinil, pirimidinil, piridazinil, ili pirazinil; gde pomenuti 5- ili 6-člani heteroaril je nesupstituisan, ili mono- ili di-supstituisan, gde su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-3)alkil (posebno metil), (C1-3)alkoksi (posebno metoksi), -COOH, dihidroksi, fluoro, 2-amino-2-okso-etil, 2-karboksi-etil, ili -NR<N9>R<N10>gde R<N9>i R<N10>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-3)alkil (posebno amino, dimetilamino);
● R<m1>predstavlja
� vodonik;
� (C1-6)alkil (posebno metil, etil, propil, izobutil, 1-metil-propan-1-il, terc.-butil, 3-metil-butil);
� (C1-4)alkoksi (posebno metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi);
� (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil);
� (C1-3)fluoroalkoksi (posebno difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi);
� halogen (posebno hloro, ili fluoro);
� (C3-6)cikloalkil (posebno ciklopropil);
� (C3-6)cikloalkil-oksi (posebno ciklobutil-oksi, ciklopentil-oksi);
� dihidroksi;
� -(CH2)m-NR<N1>R<N2>, gde m predstavlja ceo broj 0 ili 1 (posebno 0); i gde R<N1>i R<N2>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-3)alkil (posebno metil, etil), ili (C2-3)fluoroalkil (posebno 2,2,2-trifluoro-etil); ili R<N1>i R<N2>zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju pirolidinil prsten (posebno takva grupa -(CH2)m-NR<N1>R<N2>predstavlja amino, metilamino, etilamino, propilamino, ili (2,2,2-trifluoro-etil)-amino; ili pirolidin-1-il); ili � -S-R<S2>gde R<S2>predstavlja (C1-4)alkil (posebno metil, etil, n-propil, izopropil, izobutil), ili (C3-6)cikloalkil (posebno ciklobutil);
● i R<m2>predstavlja
� vodonik; ili
� (C1-6)alkil (posebno metil, etil);
� (C1-3)alkoksi (posebno metoksi, etoksi); ili
� halogen (posebno hloro, ili fluoro);
ili Ar<1>predstavlja 5-članu heteroaril grupu strukture (Ar-V):
(Ar-V)
gde u (Ar-V) prsten A predstavlja tiofenil ili tiazolil prsten (posebno tiofen-2-il, ili tiazol-2-il);
(gde se razume da u (Ar-V) supstituent R<A1>je vezan u meta-položaju u odnosu na tačku vezivanja ostatka molekula, posebno u slučaju kada prsten A predstavlja tiofen-2-il, u položaju 5 tog tiofen-2-il)
gde R<A1>predstavlja
� -COOH;
� tetrazolil (posebno 1H-tetrazol-5-il);
� -CO-(C1-4)alkoksi (posebno –CO-O-etil);
� -CO-NH-SO2-R<S3>gde R<S3>predstavlja R<S3>predstavlja (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil; (C3-6)cikloalkil-(C1-3)alkil;
(C1-3)fluoroalkil, fenil, ili -NH2(posebno R<S3>predstavlja (C1-4)alkil ili ciklopropil, posebno metil, izopropil, ili ciklopropil);
� -X<1>-CH2-COOH, gde X<1>predstavlja O, ili NH (posebno -O-CH2-COOH, ili -NH-CH2-COOH); ili � -CO-NR<N3>R<N4>gde R<N3>i R<N4>nezavisno predstavlja vodonik, (C1-4)alkil, dihidroksi-(C2-4)alkil, ili (C1-
3)alkoksi-(C2-4)alkil; (gde poželjno bar jedan od R<N3>i R<N4>predstavlja vodonik; i gde određeni primeri takve grupe -CO-NR<N3>R<N4>su –CO-NH(CH3), –CO-NH(C2H5), –CO-NH-C2H4-OH, –CO-NH-C2H4-OCH3); i R<A2>predstavlja
� vodonik;
� (C1-6)alkil (posebno metil, etil);
� (C1-4)alkoksi (posebno etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi);
� (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil);
� halogen (posebno fluoro ili hloro); ili
� dihidroksi;
ili Ar<1>predstavlja 9- ili 10-člani biciklični heteroaril izabranih između 1H-indol-5-il, 1H-indol-4-il, 1H-indol-6-il, indazol-6-il, 1H-benzoimidazol-5-il, 1H-benzotriazol-5-il, hinoksalin-6-il, izohinolin-7-il, i hinolin-6-il; gde pomenuti 9- ili 10-člani biciklični heteroaril nezavisno je nesupstituisan, mono-, ili di-supstituisan, gde su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil (posebno metil) ili –COOH (posebno takva heteroaril je 1H-indazol-6-il, 1-metil-1H-indazol-6-il, 3-karboksi-1H-indazol-6-il, 1H-benzoimidazol-5-il, 2-metil-1H-benzoimidazol-5-il, 1H-indol-5-il, 1-metil-1H-indol-5-il, 7-karboksi-1H-indol-4-il, 1H-benzotriazol-5-il, hinoksalin-6-il, izohinolin-7-il, ili hinolin-6-il);
ili Ar<1>predstavlja grupu strukture (Ar-III):
(Ar-III)
4
gde prsten (B) predstavlja nearomatični 5-člani prsten spojen sa fenil grupom, gde prsten (B) sadrži jedan ili dva azotaova atoma u prstenu; gde pomenuti prsten (B) nezavisno je nesupstituisan, mono-, ili di-supstituisan, gde su supstituenti nezavisno izabrani između okso i (C1-6)alkil (posebno metil, etil, propil, butil, izobutil) (posebno takva grupa (Ar-III) je 2,3-dihidro-1H-indol-5-il, 3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il, 2-okso-1,3-dihidro-indol-5-il, 1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 3-metil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 3-etil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 3-propil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 3-izobutil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 2-metil-1-okso-2,3-dihidroizoindol-5-il, 2-etil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 1-okso-2-propil-2,3-dihidro-izoindol-5-il).
) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 5), gde Ar<1>predstavlja fenil grupa strukture (Ar-IV):
(Ar-IV)
gde
● R<p>predstavlja;
� (C4-6)cikloalkil koji sadrži kiseonikov atom u prstenu, gde pomenuti (C4-6)cikloalkil koji sadrži kiseonikov atom u prstenu je nesupstituisan ili mono-supstituisan sa fluoro, dihidroksi, ili metoksi (posebno 3-fluorooksetan-3-il, 3-dihidroksi-oksetan-3-il, 3-metoksi-oksetan-3-il);
� dihidroksi;
� -X<1>-CO-R<O1>, gde
� X<1>predstavlja direktnu vezu, (C1-3)alkilen (posebno -CH2-, -CH2-CH2-), -O-(C1-3)alkilen-* (posebno -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-(C1-3)alkilen-* (posebno -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2-*, -CF2-, -NH-CO-*, -CO-, ili (C3-5)cikloalkilen; gde zvezdica ukazuje na vezu koja je povezana sa -CO-R<O1>grupom; i
� R<O1>predstavlja
� -OH;
� -O-(C1-4)alkil (posebno etoksi, metoksi);
� -NH-SO2-R<S3>gde R<S3>predstavlja (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži kiseonikov atom u prstenu, (C3-6)cikloalkil-(C1-3)alkilen gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži kiseonikov atom u prstenu, (C1-3)fluoroalkil, fenil, ili -NH2;
� -O-CH2-CO-R<O4>, gde R<O4>predstavlja dihidroksi, ili (C1-4)alkoksi, ili-N[(C1-4)alkil]2; � -O-CH2-O-CO-R<O5>, gde R<O5>predstavlja (C1-4)alkil ili (C1-4)alkoksi; ili
� -O-CH2-CH2-N[(C1-4)alkil]2(posebno -O-CH2-CH2-N(CH3)2);
� (5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-il)-metiloksi-;
4
[gde posebno takva grupa -X<1>-CO-R<O1>predstavlja -COOH, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciklopropil, -CO-NH-SO2-fenil, -CO-O-CH3, -CO-NH-SO2-etil, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-etil, -CO-O-CH2-O-CO-propil, (5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-etil, -CH2-CH2-COOH, -CF2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, -CO-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -NH-CH(CH3)-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -COO-fenil, 1-karboksi-ciklopropan-1-il, 1-karboksi-ciklopentan-1-il];
-CO-H;
2-dihidroksi-3,4-diokso-ciklobut-1-enil;
-NR<N1>R<N2>, gde
� R<N1>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-4)alkil, i R<N2>nezavisno predstavlja –CO-H, –CO-(C1-3)alkil, ili –CO-(C1-3)alkilen-OH;
(posebno takva grupa -(CH2)m-NR<N1>R<N2>predstavlja–NH-CO-H, –N(C2H5)-CO-H, –NH-CO-C2H5, -NH-CO-CH2-CH2-OH, ili –NH-CO-O-CH3);
-CO-NR<N3>R<N4>gde R<N3>i R<N4>nezavisno predstavlja vodonik, (C1-4)alkil, dihidroksi-(C2-4)alkil, (C1-3)alkoksi-(C2-4)alkil, ili dihidroksi (gde poželjno bar jedan od R<N3>i R<N4>predstavlja vodonik; i gde određeni primeri takve grupe -CO-NR<N3>R<N4>su –CO-NH2, –CO-NH(CH3), –CO-NH(C2H5), –CO-NH-C2H4-OH, –CO-NH-C2H4-OCH3, ili –CO-N(CH3)2, –CO-NH-izopropil, ili –CO-NH-OH);
-NH-CO-NR<N5>R<N6>gde R<N5>i R<N6>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-4)alkil (posebno takva grupa predstavlja –NH-CO-NH2, –NH-CO-NH-C2H5);
5-okso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il (obuhvata njegov tautomerni oblik 5-dihidroksi-[1,2,4]oksadiazol-3-il), ili 3-okso-2,3-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-5-il (obuhvata njegov tautomerni oblik 3-dihidroksi-[1,2,4]oksadiazol-5-il);
HET, gde HET predstavlja 5- ili 6-člani heteroaril (posebno 5-člani heteroaril izabran između oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, i tetrazolil; ili 6-člani heteroaril izabranih između piridinil, pirimidinil, piridazinil, i pirazinil), gde pomenuti 5- ili 6-člani heteroaril je nesupstituisan, ili mono- ili di-supstituisan, gde su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil (posebno metil), (C1-4)alkoksi (posebno metoksi), -COOH, dihidroksi, fluoro, 2-amino-2-okso-etil, 2-karboksi-etil, (C3-5)cikloalkil (posebno ciklopropil), ili -NR<N9>R<N10>gde R<N9>i R<N10>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-3)alkil (posebno amino, metilamino, dimetilamino) (posebno supstituenti su nezavisno izabrani između (C1-3)alkil (posebno metil), i dihidroksi); (posebno, takva grupa HET je 1H-tetrazol-5-il, 1H-pirazol-1-il, 1H-pirazol-3-il, 3-metil-pirazol-1-il, 1-metil-1H-pirazol-3-il, 5-metil-1H-pirazol-3-il, 3,5-dimetil-pirazol-1-il, 4-karboksi-1H-pirazol-3-il, 1H-imidazol-2-il, 1H-imidazol-4-il, 3-metil-3H-imidazol-4-il, 2-metil-1H-imidazol-4-il, 1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il, [1,2,4]oksadiazol-5-il, 5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-
4
il, 3-metil-[1,2,4]oksadiazol-5-il, 5-metil-[1,3,4]oksadiazol-2-il, izotiazol-5-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, 4-metiltiazol-2-il, 2-metil-tiazol-4-il, 2-amino-5-metil-tiazol-4-il, 4,5-dimetil-tiazol-2-il, 4-karboksi-tiazol-2-il, 2-karboksi-tiazol-4-il, 2-dihidroksi-tiazol-4-il, 2-amino-2-oksoetil)tiazol-4-il, izoksazol-3-il, izoksazol-5-il, 3-amino-izoksazol-5-il, 3-dihidroksi-izoksazol-5-il, 3-metil-izoksazol-5-il, 4-metil-izoksazol-5-il, 4-karboksi-3-metil-izoksazol-5-il, oksazol-5-il, 2-amino-oksazol-5-il, 2-metil-oksazol-5-il, 2-(2-karboksietil)-oksazol-5-il, 2-(2-karboksietil)-4-metil-oksazol-5-il, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-il, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-il, 4H-[1,2,4]triazol-3-il, 1H-[1,2,4]triazol-1-il, 2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il, piridin-2-il, 4-fluoro-piridin-2-il, pirimidin-2-il, 5-fluoro-pirimidin-2-il, 5-metoksi-pirimidin-2-il, 4-metoksi-pirimidin-2-il, 6-metoksi-pirimidin-4-il, 6-dimetilamino-pirimidin-4-il, pirazin-2-il, 6-metoksi-pirazin-2-il, 6-metoksi-piridazin-3-il, pirazol-1-ilmetil, 1H-imidazol-4-il, 3H-[1,2,3]triazol-4-il, 5-metil-1H-imidazol-4-il, 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il, 1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-il, 2-ciklopropil-1H-imidazol-4-il, 2-ciklopropil-1-metil-1H-imidazol-4-il, oksazol-2-il, 4,5-dimetil-oksazol-2-il, ili piridin-2-il; naročito HET je 1H-tetrazol-5-il, 3-dihidroksi-izoksazol-5-il, 1H-imidazol-4-il, 5-metil-1H-imidazol-4-il, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-il);
R<m1>predstavlja
� (C1-6)alkil (posebno metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil);
� (C1-4)alkoksi (posebno metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi);
� (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil);
� (C1-3)fluoroalkoksi (posebno 2,2,2-trifluoroetoksi);
� halogen (posebno fluoro ili hloro);
� (C3-6)cikloalkil (posebno ciklopropil);
� (C3-6)cikloalkil-oksi (posebno ciklobutil-oksi, ciklopentil-oksi);
� -NR<N1>R<N2>, gde R<N1>i R<N2>nezavisno predstavlja vodonik, (C1-4)alkil, ili (C3-6)cikloalkil;(posebno takva grupa -NR<N1>R<N2>predstavlja amino, metilamino, etilamino, ili propilamino); ili
� -S-R<S2>gde R<S2>predstavlja (C1-4)alkil (posebno metil, etil, n-propil, izopropil, izobutil), (C3-6)cikloalkil (posebno ciklobutil), ili 2-fluoro-vinil; i
R<m2>predstavlja vodonik, fluoro, ili hloro;
ili R<p>predstavlja vodonik;
R<m1>predstavlja 1H-pirazol-1-il; ili -X<1>-COOH, gde X<1>predstavlja direktnu vezu, (C1-3)alkilen (posebno -CH2-, -CH2-CH2-), ili -O-(C1-3)alkilen-* (posebno -O-CH2-*, -O-CH2-CH2-*), gde zvezdica ukazuje na vezu koja je povezana sa -COOH grupom [gde posebno takva grupa -X<1>-COOH predstavlja -COOH, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH];
i R<m2>predstavlja vodonik, (C1-4)alkoksi (posebno metoksi, etoksi, n-propoksi); ili -S-(C1-4)alkil (posebno -S-metil, -S-etil, -S-n-propil);
4
ili Ar<1>predstavlja 5-člani heteroaril grupa strukture (Ar-II):
(Ar-II)
gde u (Ar-II) prsten A predstavlja tiofenil ili tiazolil prsten (gde se dobro zana da u (Ar-II) supstituent R<7>ije vezan u meta-položaju u odnosu na tačku vezivanja ostatka molekula) (posebno prsten A predstavlja tiofen-2-il gde R<7>je vezan u položaju 5, ili tiofen-2-il gde R<7>je vezan u položaju 4; ili tiazol-2-il gde R<7>je vezan u položaju 5); gde
● R<7>predstavlja
� 3-dihidroksi-oksetan-3-il;
� dihidroksi;
� 2,2,2-trifluoro-1,1-didihidroksi-etil;
� -X<1>-CO-R<O1>, gde
� X<1>predstavlja direktnu vezu, (C1-3)alkilen (posebno -CH2-, -CH2-CH2-), -O-(C1-3)alkilen-* (posebno -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-(C1-3)alkilen-* (posebno -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2-*, -CF2-, -NH-CO-*, -CO-, ili (C3-5)cikloalkilen; gde zvezdica ukazuje na vezu koja je povezana sa -CO-R<O1>grupom; i
� R<O1>predstavlja
� -OH;
� -O-(C1-4)alkil (posebno etoksi, metoksi);
� -NH-SO2-R<S3>gde R<S3>predstavlja (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži kiseonikov atom u prstenu, (C3-6)cikloalkil-(C1-3)alkilen gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži kiseonikov atom u prstenu, (C1-3)fluoroalkil, fenil, ili -NH2;
� -O-fenil;
� -O-CH2-CO-R<O4>, gde R<O4>predstavlja dihidroksi, ili (C1-4)alkoksi, ili -N[(C1-4)alkil]2; � -O-CH2-O-CO-R<O5>, gde R<O5>predstavlja (C1-4)alkil ili (C1-4)alkoksi; ili
� -O-CH2-CH2-N[(C1-4)alkil]2(posebno -O-CH2-CH2-N(CH3)2);
� (5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-il)-metiloksi-;
[gde posebno, takva grupa -X<1>-CO-R<O1>predstavlja -COOH, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciklopropil, -CO-NH-SO2-fenil, -CO-O-CH3, -CO-NH-SO2-etil, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-etil, -CO-O-CH2-O-CO-propil, (5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-etil, -CH2-CH2-COOH, -CF2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, -CO-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -NH-CH(CH3)-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -COO-fenil, 1-karboksi-ciklopropan-1-il, 1-karboksi-ciklopentan-1-il];
4
-CO-CH2-OH;
-CO-H;
dihidroksi-(C1-4)alkil (posebno dihidroksimetil, 1-dihidroksi-etil);
-NR<N1>R<N2>, gde
� R<N1>i R<N2>nezavisno predstavlja vodonik, (C1-4)alkil, ili (C3-6)cikloalkil (gde poželjno bar jedan od R<N1>i R<N2>predstavlja vodonik);
� ili R<N1>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-4)alkil, i R<N2>nezavisno predstavlja –CO-H, –CO-(C1-3)alkil, ili –CO-(C1-3)alkilen-OH;
(posebno takva grupa -NR<N1>R<N2>predstavlja amino, metilamino, etilamino, propilamino, ili –NH-CO-H, –N(C2H5)-CO-H, –NH-CO-C2H5, -NH-CO-CH2-CH2-OH, ili –NH-CO-O-CH3);
-CO-NR<N3>R<N4>gde R<N3>i R<N4>nezavisno predstavlja vodonik, (C1-4)alkil, dihidroksi-(C2-4)alkil, (C1-3)alkoksi-(C2-4)alkil, dimetilamino-(C2-4)alkil, (C1-4)alkoksi, dihidroksi-(C2-4)alkoksi, benziloksi, ili dihidroksi (gde poželjno bar jedan od R<N3>i R<N4>predstavlja vodonik; i gde određeni primeri takve grupe -CO-NR<N3>R<N4>su –CO-NH2, –CO-NH(CH3), –CO-NH(C2H5), –CO-NH-O-metil, –CO-NH-O-etil, –CO-NH-O-izopropil, –CO-NH-C2H4-OH, –CO-NH-C2H4-OCH3, –CO-NH-O-C2H4-OH, –CO-NH-C2H4-N(CH3)2, –CO-NH-O-benzil, ili –CO-N(CH3)2, –CO-NH-izopropil, ili –CO-NH-OH);
-NH-CO-NR<N5>R<N6>gde R<N5>i R<N6>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-4)alkil (posebno takva grupa predstavlja –NH-CO-NH2, –NH-CO-NH-C2H5);
5-okso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il (obuhvata njegov tautomerni oblik 5-dihidroksi-[1,2,4]oksadiazol-3-il), ili 3-okso-2,3-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-5-il (obuhvata njegov tautomerni oblik 3-dihidroksi-[1,2,4]oksadiazol-5-il); ili
HET, gde HET predstavlja 5- ili 6-člani heteroaril (posebno 5-člani heteroaril izabranih između oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, i tetrazolil; ili 6-člani heteroaril izabran između piridinil, pirimidinil, piridazinil, i pirazinil, naročito tetrazolil, imidazoloil, ili izoksazolil), gde pomenuti 5- ili 6-člani heteroaril je nesupstituisan, ili mono- ili di-supstituisan, gde su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil (posebno metil), (C1-4)alkoksi (posebno metoksi), -COOH, dihidroksi, fluoro, 2-amino-2-okso-etil, 2-karboksi-etil, (C3-5)cikloalkil (posebno ciklopropil), ili -NR<N9>R<N10>gde R<N9>i R<N10>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-3)alkil (posebno amino, dimetilamino) (posebno supstituenti su nezavisno izabrani između (C1-3)alkil (posebno metil), i dihidroksi); (posebno, takva grupa HET je 1H-tetrazol-5-il, 3-dihidroksi-izoksazol-5-il, 1H-imidazol-4-il, 5-metil-1H-imidazol-4-il, ili 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-il; naročito 1H-tetrazol-5-il, ili 3-dihidroksi-izoksazol-5-il);
)npredstavlja jedan opcioni supstituent (tj. n predstavlja ceo broj 0, ili 1) nezavisno izabran između (C1-6)alkil (posebno metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, 1-metil-propan-1-il, terc.-butil, 3-metilbutil);
� (C1-4)alkoksi (posebno metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi);
� (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil);
� (C1-3)fluoroalkoksi (posebno difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi);
� halogen (posebno fluoro ili hloro);
� (C3-6)cikloalkil (posebno ciklopropil);
� (C3-6)cikloalkil-oksi (posebno ciklobutil-oksi, ciklopentil-oksi);
� dihidroksi;
� piridinil; i
� -NR<N1>R<N2>, gde R<N1>i R<N2>nezavisno predstavlja vodonik, (C1-4)alkil, ili (C3-6)cikloalkil; (posebno takva grupa -NR<N1>R<N2>predstavlja amino, metilamino, etilamino, propilamino);
[gde, ukoliko je prisutan, takav supstituent R<6>je posebno vezan za drugi meta-položaj u odnosu na tačku vezivanja ostatka molekula, tj. posebno prsten A predstavlja tiofen-2-il gde R<7>je vezan u položaju 5 i R<6>je vezan u položaju 4, ili tiofen-2-il gde R<7>je vezan u položaju 4 i R<6>je vezan u položaju 5; ili tiazol-2-il gde R<7>je vezan u položaju 5 i R<6>je vezan u položaju 4)];
ili Ar<1>predstavlja 9- ili 10-člani biciklični heteroaril (posebno indazolil, benzoimidazolil, indolil benzotriazolil, benzooksazolil, hinoksalinil, izohinolinil, hinolinil, pirolopiridinil, ili imidazopiridinil); gde pomenuti 9- ili 10-člani biciklični heteroaril nezavisno je nesupstituisan, mono-, ili di-supstituisan, gde su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil (posebno metil); (C1-4)alkoksi (posebno metoksi); (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil); (C1-
3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi); halogen; cijano; dihidroksi, ili -(C0-3)alkilen-COOR<O2>gde R<O2>predstavlja vodonik ili (C1-4)alkil (posebno metil); (posebno tako da 9- do 10-člani biciklični heteroaril je 1H-indazol-6-il, 1-metil-1H-indazol-6-il, 3-metil-1H-indazol-6-il, 3-karboksi-1H-indazol-6-il, 1H-benzoimidazol-5-il, 2-metil-1H-benzoimidazol-5-il, 2-trifluorometil-1H-benzoimidazol-5-il, 1H-indol-6-il, 1H-indol-5-il, 1-metil-1H-indol-5-il, 2-karboksi-1H-indol-5-il, 7-karboksi-1H-indol-4-il, 7-karboksi-1-metil-1H-indol-4-il, 1H-benzotriazol-5-il, 2-metilbenzooksazol-5-il, 2-metil-benzooksazol-6-il, hinoksalin-6-il, izohinolin-7-il, hinolin-6-il, 1H-indol-2-il, 1H-indol-3-il, 1H-indol-4-il, 1H-indazol-5-il, 1H-pirolo[2,3-c]piridin-3-il, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, 1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, imidazo[1,2-a]piridin-6-il, 3-metoksi-1H-indazol-6-il, 6-metoksi-1H-indazol-5-il, 5-karboksi-1H-indol-2-il, 6-karboksi-1H-indol-2-il, 5-(metoksikarbonil)-1H-indol-2-il, ili 6-(metoksikarbonil)-1H-indol-2-il; poželjno takav 9- do 10-člani biciklični heteroaril je 1H-benzoimidazol-5-il, 1H-indol-6-il, 1H-indol-5-il, 1H-indol-2-il, 1H-indazol-5-il, 5-karboksi-1H-indol-2-il, 6-karboksi-1H-indol-2-il, 5-(metoksikarbonil)-1H-indol-2-il, ili 6-(metoksikarbonil)-1H-indol-2-il);
ili Ar<1>predstavlja grupu strukture (Ar-III):
(Ar-III)
1
gde prsten (B) predstavlja nearomatični 5- ili 6-člani prsten spojen sa fenil grupom, gde prsten (B) sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana između azota i kiseonika (naročito takva grupa (Ar-III) je 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidro-1H-indolil 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksinil, 2,3-dihidro-1H-indazolil, 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolil, 2,3-dihidrobenzo[d]izoksazolil, 2,3-dihidro-izoindolil 2,3-dihidro-benzooksazolil, 1,2,3,4-tetrahidro-hinazolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolinil, ili 1,2,3,4-tetrahidro-ftalazinil); gde pomenuti prsten (B) nezavisno je nesupstituisan, mono-, ili di-supstituisan, gde su supstituenti nezavisno izabrani između okso, (C1-
6)alkil (posebno metil, etil, propil, butil, izobutil) i -(C0-3)alkilen-COOR<O3>gde R<O3>predstavlja vodonik ili (C1-3)alkil (posebno takva grupa (Ar-III) je 2,3-dihidro-benzofuran-5-il, 2,3-dihidro-1H-indol-5-il, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksin-6-il, 3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il, 3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il, 2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il, 3-okso-2,3-dihidrobenzo[d]izoksazol-6-il, 2-okso-1,3-dihidro-indol-5-il, 1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 3-metil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 3-etil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 3-propil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 3-izobutil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 2-metil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 2-etil-1-okso-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 1-okso-2-propil-2,3-dihidro-izoindol-5-il, 2-izobutil-1-okso-2,3-dihidroizoindol-5-il, 2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il, 3-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-5-il, 1-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il, 2-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il, 1-(karboksimetil)-3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il, 2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-6-il, 1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-7-il, 1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-il, ili 1,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-6-il; poželjno takva grupa (Ar-III) je 2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il, 3-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-5-il, 1-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il, 2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-6-il, 1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-7-il, ili 1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-il).
) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 5), gde
Ar<1>predstavlja fenil grupu izabranu između:
;ili
2
ili Ar<1>predstavlja tiofenil grupu izabranu između:
ili Ar<1>predstavlja tiazoil grupu izabranu između:
ili Ar<1>predstavlja 9- ili 10-člani biciklični heteroaril izabran između
4
ili Ar<1>predstavlja grupu izabranu između:
a)
.
) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 5), gde
Ar<1>predstavlja fenil grupu izabranu između:
;ili
ili Ar<1>predstavlja tiofenil grupu izabranu između:
ili Ar<1>predstavlja tiazoil grupu izabranu između:
ili Ar<1>predstavlja 9- ili 10-člani biciklični heteroaril izabranih između a)
ili Ar<1>predstavlja grupu izabranu između:
14) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 13), gde
● (R<1>)npredstavlja:
� jedan, dva ili tri opciona supstituenta (tj. n predstavlja ceo broj 0, 1, 2, ili 3); gde su pomenuti supstituenti vezani za fenilni deo indolovog prstena; gde su pomenuti supstituenti nezavisno izabrani između (C1-3)alkil (posebno metil), (C1-3)alkoksi (posebno metoksi), halogen (posebno fluoro, hloro, ili bromo), (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), (C1-3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi), ili cijano;
� ili dva R<1>zajedno obrazuju grupu –O-CH2-O-, i preostali R<1>, ukoliko je prisutan, predstavlja halogen (posebno fluoro ili hloro);
● ili (R<1>)npredstavlja:
� jedan supstituent u položaju 3 indolovog prstena, gde pomenuti supstituent je izabran između (C1-3)alkil (posebno metil), (C1-3)alkoksi (posebno metoksi), halogen (posebno fluoro, hloro, ili bromo), (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), (C1-3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi), ili cijano (posebno takav supstituent je fluoro);
� i, dodatno, jedan ili dva opciona supstituenta (tj.0, 1, ili 2 dodatna supstituenta) vezana za fenilni ostatak indolovog prstena; gde su pomenuti supstituenti nezavisno izabrani između (C1-3)alkil (posebno metil), (C1-3)alkoksi (posebno metoksi), halogen (posebno fluoro, hloro, ili bromo), (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), (C1-3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi), ili cijano;
� ili dva R<1>zajedno obrazuju grupu –O-CH2-O- vezanu za fenilni ostatak indolovog prstena; i pomenuti supstituent u položaju 3 indolovog ostatka, ukoliko je prisutan, predstavlja halogen (posebno fluoro ili hloro); gde se razume da indolov prsten je dodatno supstituisan sa supstituentom R<2>.
15) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 13), gde grupa
predstavlja
gde
R<2>predstavlja (C1-3)alkil (posebno metil), halogen (posebno hloro), ili cijano; i
R<13>predstavlja vodonik; i
● R<14>, R<15>, R<16>, i R<17>nezavisno predstavljaju sledeće:
R<14>predstavlja vodonik, (C1-3)alkil (posebno metil, etil), (C1-3)alkoksi (posebno metoksi), halogen (posebno bromo, hloro, fluoro), (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), (C1-3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi), ili cijano; (posebno R<14>predstavlja metil, metoksi, halogen, ili cijano);
R<15>predstavlja vodonik, (C1-3)alkil (posebno metil), (C1-3)alkoksi (posebno metoksi), halogen (posebno hloro, fluoro), (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), (C1-3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi), ili cijano; (posebno R<15>predstavlja vodonik, metil, hloro, ili fluoro);
R<16>predstavlja vodonik, (C1-3)alkil (posebno metil), (C1-3)alkoksi (posebno metoksi), halogen (posebno fluoro), (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), (C1-3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi), ili cijano; (posebno R<16>predstavlja vodonik, ili fluoro); i
R<17>predstavlja vodonik, (C1-3)alkil (posebno metil), (C1-3)alkoksi (posebno metoksi), halogen (posebno hloro, fluoro), (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), (C1-3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi), ili cijano; (posebno R<17>predstavlja vodonik, hloro, ili fluoro);
gde bar jedan od R<14>, R<15>, R<16>, i R<17>predstavlja vodonik;
(i, poželjno, bar jedan od R<14>, R<15>, R<16>, i R<17>je različit od vodonika; posebno jedan od R<14>, R<16>, i R<17>je različiti od vodonika);
● ili R<14>i R<15>zajedno obrazuju grupu –O-CH2-O-, R<16>predstavlja vodonik i R<17>predstavlja vodonik ili halogen (posebno fluoro ili hloro);
ili
R<2>predstavlja (C1-3)alkil (posebno metil), halogen (posebno hloro), ili cijano; i
R<13>predstavlja fluoro; i
● R<14>, R<15>, R<16>, i R<17>nezavisno predstavljaju sledeće:
R<14>predstavlja vodonik, (C1-3)alkil (posebno metil, etil), (C1-3)alkoksi (posebno metoksi), halogen (posebno bromo, hloro, fluoro), (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), (C1-3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi), ili cijano; (posebno R<14>predstavlja vodonik ili metoksi);
R<15>predstavlja vodonik, (C1-3)alkil (posebno metil), (C1-3)alkoksi (posebno metoksi), halogen (posebno hloro, fluoro), (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), (C1-3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi), ili cijano; (posebno R<15>predstavlja vodonik);
R<16>predstavlja vodonik, (C1-3)alkil (posebno metil), (C1-3)alkoksi (posebno metoksi), halogen (posebno fluoro), (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), (C1-3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi), ili cijano; (posebno R<16>predstavlja vodonik); i
R<17>predstavlja vodonik, (C1-3)alkil (posebno metil), (C1-3)alkoksi (posebno metoksi), halogen (posebno hloro, fluoro), (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), (C1-3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi), ili cijano; (posebno R<17>predstavlja vodonik ili fluoro);
gde bar dva od R<14>, R<15>, R<16>, i R<17>predstavlja vodonik.
16) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 13), gde grupa
predstavlja
gde
R<2>predstavlja metil, hloro, ii cijano; i
R<13>predstavlja vodonik; i
● R<14>, R<15>, R<16>, and R<17>nezavisno predstavlja sledeće:
R<14>predstavlja vodonik, metil, etil, metoksi, bromo, hloro, fluoro, trifluorometil, trifluorometoksi, ili cijano (posebno R<14>predstavlja metil, metoksi, halogen, ili cijano);
R<15>predstavlja vodonik, metil, metoksi, hloro, fluoro (posebno R<15>predstavlja vodonik, metil, hloro, ili fluoro);
R<16>predstavlja vodonik, metoksi, ili fluoro; (posebno R<16>predstavlja vodonik, ili fluoro); i
R<17>predstavlja vodonik, metil, metoksi, hloro, fluoro, ili cijano; (posebno R<17>predstavlja vodonik, hloro, ili fluoro);
gde bar jedan od R<14>, R<15>, R<16>, i R<17>predstavlja vodonik;
(i, poželjno, bar jedan od R<14>, R<15>, R<16>, i R<17>je različit od vodonika; posebno bar jedan od R<14>, R<16>, i R<17>je različit od vodonika);
● ili R<14>i R<15>zajedno obrazuju grupu –O-CH2-O-, R<16>predstavlja vodonik i R<17>predstavlja vodonik ili halogen (posebno fluoro ili hloro);
ili
R<2>predstavlja (C1-3)alkil (posebno metil), halogen (posebno hloro), ili cijano; i
R<13>predstavlja fluoro; i
● R<14>, R<15>, R<16>, i R<17>nezavisno predstavlja sledeće:
R<14>predstavlja vodonik, metil, etil, metoksi, bromo, hloro, fluoro, trifluorometil, trifluorometoksi, ili cijano (posebno R<14>predstavlja vodonik ili metoksi);
R<15>predstavlja vodonik, metil, metoksi, hloro, fluoro (posebno R<15>predstavlja vodonik);
R<16>predstavlja vodonik, metoksi, ili fluoro; (posebno R<16>predstavlja vodonik); i
R<17>predstavlja vodonik, metil, metoksi, hloro, fluoro, ili cijano; (posebno R<17>predstavlja vodonik ili fluoro); gde bar dva R<14>, R<15>, R<16>, i R<17>predstavljaju vodonik.
17) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 13), gde grupa
predstavlja
gde
R<2>predstavlja metil, hloro, ili cijano; i
R<13>predstavlja vodonik; i
● R<14>predstavlja vodonik; R<17>predstavlja vodonik, hloro ili fluoro; R<16>predstavlja vodonik, fluoro, hloro ili metoksi; i R<15>predstavlja vodonik, metil, hloro, fluoro ili metoksi; gde poželjno bar jedan od R<15>, R<16>, i R<17>je različit od vodonik;a posebno R<16>i/ili R<17>je/su različit/iti od vodonika;
● ili R<14>predstavlja metil, R<17>predstavlja vodonik, hloro ill fluoro; R<16>predstavlja vodonik, hloro ili fluoro; i R<15>predstavlja vodonik ili fluoro; gde jedan od R<15>, R<16>, i R<17>predstavlja vodonik;
● ili R<14>predstavlja metoksi, R<17>predstavlja vodonik, metil, hloro ili fluoro; R<16>predstavlja vodonik, hloro ili fluoro; i R<15>predstavlja vodonik;
● ili R<14>predstavlja halogen (posebno bromo, hloro, fluoro), R<17>predstavlja vodonik, metil, metoksi, hloro ili fluoro; R<16>predstavlja vodonik, hloro ili fluoro; i R<15>predstavlja vodonik ili fluoro; gde bar jedan od R<15>, R<16>, i R<17>predstavlja vodonik;
● ili R<14>predstavlja cijano; R<17>predstavlja vodonik, ili fluoro; R<16>predstavlja vodonik; i R<15>predstavlja vodonik; ● ili R<14>i R<15>zajedno obrazuju grupu –O-CH2-O-, R<16>predstavlja vodonik i R<17>predstavlja vodonik ili hloro; ili
R<2>predstavlja metil, hloro, ili cijano; i
R<13>predstavlja fluoro; i
● R<14>, R<17>, R<16>i R<15>predstavlja vodonik;
● ili R<14>predstavlja metoksi, R<17>predstavlja fluoro; i R<16>i R<15>predstavlja vodonik.
18) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 13), gde grupa
predstavlja
gde
R<2>predstavlja metil, hloro, ili cijano; i
1
R<13>predstavlja vodonik; i
● R<14>predstavlja vodonik; R<17>predstavlja vodonik, hloro ili fluoro; R<16>predstavlja vodonik, fluoro, hloro, ili metoksi; i R<15>predstavlja vodonik, metil, hloro, fluoro ili metoksi; gde poželjno bar jedan od R<15>, R<16>, i R<17>je različit od vodonika; posebno R<16>i/ili R<17>je/su različiti od vodonika;
● ili R<14>predstavlja metil, R<17>predstavlja vodonik, hloro ili fluoro; R<16>predstavlja vodonik, hloro ili fluoro; i R<15>predstavlja vodonik ili fluoro; gde bar jedan od R<15>, R<16>, i R<17>predstavlja vodonik;
● ili R<14>predstavlja metoksi, R<17>predstavlja vodonik, metil, hloro ili fluoro; R<16>predstavlja vodonik, hloro ili fluoro; i R<15>predstavlja vodonik;
● ili R<14>predstavlja halogen (posebno bromo, hloro, fluoro), R<17>predstavlja vodonik, metil, metoksi, hloro ili fluoro; R<16>predstavlja vodonik, hloro ili fluoro; i R<15>predstavlja vodonik ili fluoro; gde bar jedan od R<15>, R<16>, i R<17>predstavlja vodonik;
● ili R<14>predstavlja cijano; R<17>predstavlja vodonik, ili fluoro; R<16>predstavlja vodonik; i R<15>predstavlja vodonik; ● ili R<14>i R<15>zajedno obrazuju grupu –O-CH2-O-, R<16>predstavlja vodonik i R<17>predstavlja vodonik ili hloro; ili
R<2>predstavlja metil, hloro, ili cijano; i
R<13>predstavlja fluoro; i
● R<14>, R<17>, R<16>i R<15>predstavljaju vodonik;
● ili R<14>predstavlja metoksi, R<17>predstavlja fluoro; i R<16>i R<15>predstavljajutvodonik.
19) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 13), gde grupa
predstavlja
gde
R<2>predstavlja metil, hloro, ili cijano (posebno metil ili cijano); i
R<13>predstavlja vodonik; i
● R<14>predstavlja vodonik; R<17>predstavlja vodonik ili fluoro; R<16>predstavlja vodonik, ili fluoro; i R<15>predstavlja vodonik, metil, hloro, ili fluoro; gde poželjno bar jedan od R<15>, R<16>, i R<17>je različit od vodonika; posebno R<16>i/ili R<17>je/su različit/i od vodonika;
● ili R<14>predstavlja metil, R<17>predstavlja vodonik ili fluoro; R<16>predstavlja vodonik, hloro ili fluoro; i R<15>predstavlja vodonik ili fluoro; gde bar jedan od R<15>, R<16>, i R<17>predstavlja vodonik;
2
● ili R<14>predstavlja metoksi, R<17>predstavlja vodonik, hloro ili fluoro; R<16>predstavlja vodonik, hloro ili fluoro; i R<15>predstavlja vodonik;
● ili R<14>predstavlja halogen (posebno bromo, hloro, fluoro), R<17>predstavlja vodonik ili fluoro; R<16>predstavlja vodonik, hloro ili fluoro; i R<15>predstavlja vodonik il ifluoro; gde bar jedan od R<15>, R<16>, i R<17>predstavlja vodonik.
20) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 19), gde R<2>predstavlja metil.
21) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 19), gde R<2>predstavlja cijano.
22) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema bilo kom od izvođenja 1) do 13), gde grupa
predstavlja grupu izabranih između sledećih grupa A), B), C), D) i E):
A)
gde grupe A), B) i E) su poželjne grupe.
4
23) Pronalazak, prema tome, odnosi se na jedinjenja formule (I) kako je definisano u izvođenju 1), ili na takva jedinjenja koja su dalje ograničena karakteristikama bilo kog od izvođenja 2) do 22), uzimajući u obzir njihove odgovarajuće zavisnosti; na njihove farmaceutski prihvatljive soli; i upotrebu takvih jedinjenja kao lekova posebno u prevenciji / profilaksi ili lečenju bolesti koje reaguju na blokiranje receptora EP2 i/ili EP4 kako je dole opisano. Da bi se izbegla svaka sumnja, posebno sledeća izvođenja koja se odnose na jedinjenje formule (I) su prema tome moguća i primenjana i ovde specifično otkrivena u pojednačnom obliku:
1, 2+1, 4+1, 4+2+1, 5+1, 5+2+1, 5+4+1, 5+4+2+1, 7+1, 7+2+1, 7+4+1, 7+4+2+1, 7+5+1, 7+5+2+1, 7+5+4+1, 7+5+4+2+1, 9+1, 9+2+1, 9+4+1, 9+4+2+1, 9+5+1, 9+5+2+1, 9+5+4+1, 9+5+4+2+1, 11+1, 11+2+1, 11+4+1, 11+4+2+1, 11+5+1, 11+5+2+1, 11+5+4+1, 11+5+4+2+1, 12+1, 12+2+1, 12+4+1, 12+4+2+1, 12+5+1, 12+5+2+1, 12+5+4+1, 12+5+4+2+1, 13+1, 13+2+1, 13+4+1, 13+4+2+1, 13+5+1, 13+5+2+1, 13+5+4+1, 13+5+4+2+1, 15+1, 15+2+1, 15+4+1, 15+4+2+1, 15+5+1, 15+5+2+1, 15+5+4+1, 15+5+4+2+1, 15+7+1, 15+7+2+1, 15+7+4+1, 15+7+4+2+1, 15+7+5+1, 15+7+5+2+1, 15+7+5+4+1, 15+7+5+4+2+1, 15+9+1, 15+9+2+1, 15+9+4+1, 15+9+4+2+1, 15+9+5+1, 15+9+5+2+1, 15+9+5+4+1, 15+9+5+4+2+1, 15+11+1, 15+11+2+1, 15+11+4+1, 15+11+4+2+1, 15+11+5+1, 15+11+5+2+1, 15+11+5+4+1, 15+11+5+4+2+1, 15+12+1, 15+12+2+1, 15+12+4+1, 15+12+4+2+1, 15+12+5+1, 15+12+5+2+1, 15+12+5+4+1, 15+12+5+4+2+1, 15+13+1, 15+13+2+1, 15+13+4+1, 15+13+4+2+1, 15+13+5+1, 15+13+5+2+1, 15+13+5+4+1, 15+13+5+4+2+1, 16+1, 16+2+1, 16+4+1, 16+4+2+1, 16+5+1, 16+5+2+1, 16+5+4+1, 16+5+4+2+1, 16+7+1, 16+7+2+1, 16+7+4+1, 16+7+4+2+1, 16+7+5+1, 16+7+5+2+1, 16+7+5+4+1, 16+7+5+4+2+1, 16+9+1, 16+9+2+1, 16+9+4+1, 16+9+4+2+1, 16+9+5+1, 16+9+5+2+1, 16+9+5+4+1, 16+9+5+4+2+1, 16+11+1, 16+11+2+1, 16+11+4+1, 16+11+4+2+1, 16+11+5+1, 16+11+5+2+1, 16+11+5+4+1, 16+11+5+4+2+1, 16+12+1, 16+12+2+1, 16+12+4+1, 16+12+4+2+1, 16+12+5+1, 16+12+5+2+1, 16+12+5+4+1, 16+12+5+4+2+1, 16+13+1, 16+13+2+1, 16+13+4+1, 16+13+4+2+1, 16+13+5+1, 16+13+5+2+1, 16+13+5+4+1, 16+13+5+4+2+1, 20+1, 20+2+1, 20+4+1, 20+4+2+1, 20+5+1, 20+5+2+1, 20+5+4+1, 20+5+4+2+1, 20+7+1, 20+7+2+1, 20+7+4+1, 20+7+4+2+1, 20+7+5+1, 20+7+5+2+1, 20+7+5+4+1, 20+7+5+4+2+1, 20+15+1, 20+15+2+1, 20+15+4+1, 20+15+4+2+1, 20+15+5+1, 20+15+5+2+1, 20+15+5+4+1, 20+15+5+4+2+1, 20+15+7+1, 20+15+7+2+1, 20+15+7+4+1, 20+15+7+4+2+1, 20+15+7+5+1, 20+15+7+5+2+1, 20+15+7+5+4+1, 20+15+7+5+4+2+1, 20+15+9+1, 20+15+9+2+1, 20+15+9+4+1, 20+15+9+4+2+1, 20+15+9+5+1, 20+15+9+5+2+1, 20+15+9+5+4+1, 20+15+9+5+4+2+1, 20+15+11+1, 20+15+11+2+1, 20+15+11+4+1, 20+15+11+4+2+1, 20+15+11+5+1, 20+15+11+5+2+1, 20+15+11+5+4+1, 20+15+11+5+4+2+1, 20+15+12+1, 20+15+12+2+1, 20+15+12+4+1, 20+15+12+4+2+1, 20+15+12+5+1, 20+15+12+5+2+1, 20+15+12+5+4+1, 20+15+12+5+4+2+1, 20+15+13+1, 20+15+13+2+1, 20+15+13+4+1, 20+15+13+4+2+1, 20+15+13+5+1, 20+15+13+5+2+1, 20+15+13+5+4+1, 20+15+13+5+4+2+1, 20+16+1, 20+16+2+1, 20+16+4+1, 20+16+4+2+1, 20+16+5+1, 20+16+5+2+1, 20+16+5+4+1, 20+16+5+4+2+1, 20+16+7+1, 20+16+7+2+1, 20+16+7+4+1, 20+16+7+4+2+1, 20+16+7+5+1, 20+16+7+5+2+1, 20+16+7+5+4+1, 20+16+7+5+4+2+1, 20+16+9+1, 20+16+9+2+1, 20+16+9+4+1, 20+16+9+4+2+1, 20+16+9+5+1, 20+16+9+5+2+1, 20+16+9+5+4+1, 20+16+9+5+4+2+1, 20+16+11+1, 20+16+11+2+1, 20+16+11+4+1, 20+16+11+4+2+1, 20+16+11+5+1, 20+16+11+5+2+1, 20+16+11+5+4+1, 20+16+11+5+4+2+1, 20+16+12+1, 20+16+12+2+1, 20+16+12+4+1, 20+16+12+4+2+1, 20+16+12+5+1, 20+16+12+5+2+1, 20+16+12+5+4+1, 20+16+12+5+4+2+1, 20+16+13+1, 20+16+13+2+1, 20+16+13+4+1, 20+16+13+4+2+1, 20+16+13+5+1, 20+16+13+5+2+1, 20+16+13+5+4+1, 20+16+13+5+4+2+1, 21+1, 21+2+1, 21+4+1, 21+4+2+1, 21+5+1, 21+5+2+1, 21+5+4+1, 21+5+4+2+1, 21+7+1, 21+7+2+1, 21+7+4+1, 21+7+4+2+1, 21+7+5+1, 21+7+5+2+1, 21+7+5+4+1, 21+7+5+4+2+1, 21+15+1, 21+15+2+1, 21+15+4+1, 21+15+4+2+1, 21+15+5+1, 21+15+5+2+1, 21+15+5+4+1, 21+15+5+4+2+1, 21+15+7+1, 21+15+7+2+1, 21+15+7+4+1, 21+15+7+4+2+1, 21+15+7+5+1, 21+15+7+5+2+1, 21+15+7+5+4+1, 21+15+7+5+4+2+1, 21+15+9+1, 21+15+9+2+1, 21+15+9+4+1, 21+15+9+4+2+1, 21+15+9+5+1, 21+15+9+5+2+1, 21+15+9+5+4+1, 21+15+9+5+4+2+1, 21+15+11+1, 21+15+11+2+1, 21+15+11+4+1, 21+15+11+4+2+1, 21+15+11+5+1, 21+15+11+5+2+1, 21+15+11+5+4+1, 21+15+11+5+4+2+1, 21+15+12+1, 21+15+12+2+1, 21+15+12+4+1, 21+15+12+4+2+1, 21+15+12+5+1, 21+15+12+5+2+1, 21+15+12+5+4+1, 21+15+12+5+4+2+1, 21+15+13+1, 21+15+13+2+1, 21+15+13+4+1, 21+15+13+4+2+1, 21+15+13+5+1, 21+15+13+5+2+1, 21+15+13+5+4+1, 21+15+13+5+4+2+1, 21+16+1, 21+16+2+1, 21+16+4+1, 21+16+4+2+1, 21+16+5+1, 21+16+5+2+1, 21+16+5+4+1, 21+16+5+4+2+1, 21+16+7+1, 21+16+7+2+1, 21+16+7+4+1, 21+16+7+4+2+1, 21+16+7+5+1, 21+16+7+5+2+1, 21+16+7+5+4+1, 21+16+7+5+4+2+1, 21+16+9+1, 21+16+9+2+1, 21+16+9+4+1, 21+16+9+4+2+1, 21+16+9+5+1, 21+16+9+5+2+1, 21+16+9+5+4+1, 21+16+9+5+4+2+1, 21+16+11+1, 21+16+11+2+1, 21+16+11+4+1, 21+16+11+4+2+1, 21+16+11+5+1, 21+16+11+5+2+1, 21+16+11+5+4+1, 21+16+11+5+4+2+1, 21+16+12+1, 21+16+12+2+1, 21+16+12+4+1, 21+16+12+4+2+1, 21+16+12+5+1, 21+16+12+5+2+1, 21+16+12+5+4+1, 21+16+12+5+4+2+1, 21+16+13+1, 21+16+13+2+1, 21+16+13+4+1, 21+16+13+4+2+1, 21+16+13+5+1, 21+16+13+5+2+1, 21+16+13+5+4+1, 21+16+13+5+4+2+1, 22+1, 22+2+1, 22+4+1, 22+4+2+1, 22+5+1, 22+5+2+1, 22+5+4+1, 22+5+4+2+1, 22+7+1, 22+7+2+1, 22+7+4+1, 22+7+4+2+1, 22+7+5+1, 22+7+5+2+1, 22+7+5+4+1, 22+7+5+4+2+1, 22+9+1, 22+9+2+1, 22+9+4+1, 22+9+4+2+1, 22+9+5+1, 22+9+5+2+1, 22+9+5+4+1, 22+9+5+4+2+1, 22+11+1, 22+11+2+1, 22+11+4+1, 22+11+4+2+1, 22+11+5+1, 22+11+5+2+1, 22+11+5+4+1, 22+11+5+4+2+1, 22+12+1, 22+12+2+1, 22+12+4+1, 22+12+4+2+1, 22+12+5+1, 22+12+5+2+1, 22+12+5+4+1, 22+12+5+4+2+1, 22+13+1, 22+13+2+1, 22+13+4+1, 22+13+4+2+1, 22+13+5+1, 22+13+5+2+1, 22+13+5+4+1, 22+13+5+4+2+1.
U gornjoj listi brojevi se odnose na izvođenja prema njihovim gore navedenim brojevima gde “+” ukazuje na zavisnost od još jednog izvođenja. Različita pojedinačna izvođenja su odvojena zarezima. Drugim rečima, “16+13+4+1” na primer odnosi se na izvođenje 16) koje zavisi od izvođenja 13), koje zavisi od izvođenja 4), koje zavisi od izvođenja 1), tj. izvođenje “16+13+4+1” odgovara jedinjenjima formule (I) prema izvođenju 1) dalje ograničenim svim karakteristikama izvođenja 4), 13), i 16).
24) Drugi aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenje formule (I) prema izvođenju 1) koja su takođe jedinjenja formule (II)
Formula (II)
gde
R<2>predstavlja (C1-3)alkil (posebno metil), halogen (posebno hloro), ili cijano; i
● R<14>, R<15>, R<16>, i R<17>nezavisno predstavljaju sledeće:
R<14>predstavlja vodonik, metil, etil, metoksi, bromo, hloro, fluoro, trifluorometil, trifluorometoksi, ili cijano (posebno R<14>predstavlja metil, metoksi, halogen, ili cijano);
R<15>predstavlja vodonik, metil, metoksi, hloro, fluoro (posebno R<15>predstavlja vodonik, metil, hloro, ili fluoro);
R<16>predstavlja vodonik, metoksi, ili fluoro; (posebno R<16>predstavlja vodonik, ili fluoro); i
R<17>predstavlja vodonik, metil, metoksi, hloro, fluoro, ili cijano; (posebno R<17>predstavlja vodonik, hloro, ili fluoro);
gde bar jedan od R<14>, R<15>, R<16>, i R<17>predstavlja vodonik;
(i, poželjno, bar jedan od R<14>, R<15>, R<16>, i R<17>je različit od vodonika; posebno jedan od R<14>, R<16>, i R<17>je različit od vodonika);
● ili R<14>i R<15>zajedno obrazuju grupu –O-CH2-O-, R<16>predstavlja vodonik i R<17>predstavlja vodonik ili halogen (posebno fluoro ili hloro);
i Ar<1>je kao što je definisano u izvođenju 10);
gde karakteristike opisane u izvođenjima 2) do 22) je namera sa se primene mutatis mutandis takođe na jedinjenja formule (II) prema izvođenju 24); gde posebno sledeća izvođenja su prema tome moguća i nameravana i ovde specifično opisana u pojedinačnom obliku:
24+12, 24+13, 24+17, 24+17+12, 24+17+13, 24+18, 24+18+12, 24+18+13, 24+19, 24+19+12, 24+19+13, 24+22, 24+22+12, 24+22+13, 24+20, 24+20+17, 24+20+17+12, 24+20+17+13, 24+20+18, 24+20+18+12, 24+20+18+13, 24+20+19, 24+20+19+12, 24+20+19+13, 24+21, 24+21+17, 24+21+17+12, 24+21+17+13, 24+21+18, 24+21+18+12, 24+21+18+13, 24+21+19, 24+21+19+12, 24+21+19+13.
U gornjoj listi brojevi se odnose na izvođenja prema njihovim brojevima ovde gore obezbeđenim gde “+” ukazuje na ograničenja kako je gore istaknuto.
25) Treći aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) prema izvođenju 1) koja su takođe jedinjenja formule (III)
Formula (III)
gde grupa:
je definisana u izvođenju 15); i
Ar<1>je definisan u izvođenju 7);
gde karakteristike opisane u izvođenjima 2) do 22) je namera da se primenjuju mutatis mutandis takođe na jedinjenja formule (III) prema izvođenju 25); gde posebno sledeća izvođenja su prema tome moguća i nameravana i ovde specifično opisana u pojedinačnom obliku:
25, 25+9, 25+11, 25+12, 25+13, 25+16+9, 25+16+11, 25+16+12, 25+16+13, 25+16, 25+18+9, 25+18+11, 25+18+12, 25+18+13, 25+18, 25+20+9, 25+20+11, 25+20+12, 25+20+13, 25+20+16+9, 25+20+16+11, 25+20+16+12, 25+20+16+13, 25+20+16, 25+20+18+9, 25+20+18+11, 25+20+18+12, 25+20+18+13, 25+20+18, 25+20, 25+21+9, 25+21+11, 25+21+12, 25+21+13, 25+21+16+9, 25+21+16+11, 25+21+16+12, 25+21+16+13, 25+21+16, 25+21+18+9, 25+21+18+11, 25+21+18+12, 25+21+18+13, 25+21+18, 25+21, 25+22+9, 25+22+11, 25+22+12, 25+22+13, 25+22.
U gornjoj listi brojevi se odnose na izvođenja prema njihovim brojevima ovde gore obezbeđenim gde “+” ukazuje na ograničenja kako je gore istaknuto.
26) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja formule (III) prema izvođenju 25), gde grupa:
predstavlja grupu izabranu između sledećih grupa A), B), C), D) i E):
A)
B)
gde grupe B) i E) su poželjne grupe; i
Ar<1>predstavlja
● fenil, ili 5-člani heteroaril izabranih između tiofenila i tiazolila; gde pomenuti fenil ili 5-člani heteroaril nezavisno je mono-, di- ili tri-supstituisan;
gde jedan od pomenutih supstituenta je izabran između
● -X<1>-CO-R<O1>, gde
� X<1>predstavlja direktnu vezu, -CH2-CH2-, -O-CH2-*, -NH-CH2-*, –CH=CH-, ili -NH-CO-*; gde zvezdica ukazuje na vezu koja je povezana sa -CO-R<O1>grupom; i
� R<O1>predstavlja
● -OH;
● -O-(C1-4)alkil (posebno etoksi, metoksi);
● -NH-SO2-R<S3>gde R<S3>predstavlja (C1-3)alkil, ciklopropil, ili -NH2;
● -O-CH2-CO-R<O4>, gde R<O4>predstavlja dihidroksi, ili (C1-4)alkoksi; ili
● -O-CH2-O-CO-R<O5>, gde R<O5>predstavlja (C1-4)alkil ili (C1-4)alkoksi;
[gde posebno, takva grupa -X<1>-CO-R<O1>predstavlja -COOH, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciklopropil, -CO-O-CH3, -CO-NH-SO2-etil, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-O-CO-O-etil, -CO-O-CH2-O-CO-propil,
-CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3];
● -NR<N1>R<N2>, gde R<N1>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-3)alkil, i R<N2>predstavlja –CO-H (posebno–NH-CO-H);
● 5-okso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il (obuhvata njegov tautomerni oblik 5-dihidroksi-[1,2,4]oksadiazol-3-il), ilir 3-okso-2,3-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-5-il (obuhvata njegov tautomerni oblik 3-dihidroksi-[1,2,4]oksadiazol-5-il);
● 1H-tetrazol-5-il;
● 3-dihidroksi-izoksazol-5-il;
● imidazolil (posebno 1H-imidazol-4-il), koji je nesupstituisan, ili mono- ili di-supstituisan sa metil (posebno 1H-imidazol-4-il, 5-metil-1H-imidazol-4-il, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-il);
● pirazolil (posebno 1H-pirazol-3-il);
● izoksazolil, oksazolil, ili tiadiazolil; gde pomenuti izoksazolil, oksazolil, ili tiadiazolil je mono-supstituisan sa -NR<N9>R<N10>, gde R<N9>predstavlja vodonik, i R<N10>predstavlja vodonik ili metil; (posebno 3-aminoizoksazol-5-il, 2-amino-oksazol-5-il, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-il);
(gde posebno pomenuti 5-člani heteroaril predstavlja tiofen-2-il gde pomenuti supstituent je vezan u položaju 5, ili tiofen-2-il gde pomenuti supstituent je vezan u položaju 4; ili tiazol-2-il gde pomenuti supstituent je vezan u položaju 5)
i preostali jedan ili dva pomenuta supstituenta (ukoliko je prisutan) je/su nezavisno izabran između
● (C1-4)alkil (posebno etil, n-propil, izobutil);
● (C1-4)alkoksi (posebno metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi);
● 2,2,2-trifluoroetoksi;
● halogen (posebno fluoro ili hloro);
● -NR<N1>R<N2>, gde R<N1>predstavlja vodonik, i R<N2>predstavlja (C1-3)alkil;
● -S-R<S2>gde R<S2>predstavlja (C1-4)alkil (posebno metil, etil, n-propil, izopropil);
ili Ar<1>predstavlja 8- do 10-člani biciklični heteroaril izabran između nesupstituisanog benzimidazola (posebno 1H-benzoimidazol-5-il); nesupstituisanog indazolila (posebno 1H-indazol-5-il), i indolil koji je nesupstituisan ili monosupstituisan sa -COOR<O2>gde R<O2>predstavlja vodonik ili (C1-4)alkil (posebno metil) (posebno 1H-indol-6-il, 1H-indol-5-il, 1H-indol-2-il, 5-karboksi-1H-indol-2-il, 6-karboksi-1H-indol-2-il, 5-(metoksikarbonil)-1H-indol-2-il, ili 6-(metoksikarbonil)-1H-indol-2-il);
ili Ar<1>predstavlja okso-supstituisan 8- do 10-člani parcijalno aromatični spojeni biciklični heterociklil izabran između 2-okso-2,3-dihidro-benzooksazolil, 3-okso-2,3-dihidro-1H-indazolil, 2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolinil, 1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolinil; gde pomenuti okso-supstituisan heterociklil je nesupstituisan (tj. ne nosi drugi supstituent dodatno okso supstituenta) ili mono-supstituisan na atomu azota u prstenu sa (C1-3)alkil (posebno metil); (posebno takav heterociklil je 2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il, 3-metil-2-okso-2,3-dihidrobenzooksazol-5-il, 1-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il, 2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-6-il, 1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-7-il, ili 1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-il).
27) Još jedno izvođenje odnosi se na najpoželjnija jedinjenja prema izvođenju 1) koja su izabrana između sledećih jedinjenja:
3-Hloro-5-{6-[2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(2-Cijano-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
[6-(2,3-Dihidro-1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-[2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin;
[2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
3-Etil-5-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-metil-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(4-Hloro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-Etil-5-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-Hloro-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
4-{6-[2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilamino-benzojeva kiselina;
5-{6-[2-(5,7-Difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
{6-[4-(3-Amino-izoksazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin;
[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
3-Etoksi-5-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(6-Hloro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-2,5-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-Etoksi-5-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-Etil-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(4,6-Dihloro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(4-Hloro-6-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(4-Hloro-7-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(2-Cijano-6-fluoro-4-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilamino-benzojeva kiselina;
5-{6-[2-(7-Hloro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-Etoksi-5-{6-[2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
1
3-Etoksi-5-{6-[2-(4,6,7-trifluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-Etoksi-5-{6-[2-(4,5,7-trifluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(6,7-Difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
{6-[4-(3-Amino-izoksazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin;
[2-(6,7-Difluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
[2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
5-{6-[2-(2-Cijano-6-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 2-Etilamino-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
5-{6-[2-(6,7-Difluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(6-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-2-metil-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-karboksilna kiselina;
[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin; 4-(4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-2-karboksilna kiselina;
2-Hloro-4-{6-[2-(6-hloro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzojeva kiselina;
2-Hloro-4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzojeva kiselina;
5-{6-[2-(6,7-Difluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-karboksilna kiselina;
4-{6-[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutil-benzojeva kiselina;
5-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-2-metil-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-2-metil-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-karboksilna kiselina;
1-Etil-3-(4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoksi-fenil)-urea;
{6-[4-(2-Amino-oksazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin;
{6-[4-(2-Amino-oksazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin;
2-(4-{6-[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-4-karboksilna kiselina;
2-(4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-4-karboksilna kiselina;
[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(2-metil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
[2-(6-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
4-{6-[2-(2-Cijano-6-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutil-benzojeva kiselina;
2-Hloro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propoksi-benzojeva kiselina; 2-Butoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
{6-[4-(2-Amino-oksazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(6,7-difluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin;
2
[2-(6,7-Difluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(2-metil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin; {6-[3-Etoksi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin;
{6-[3-Etilamino-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin;
[2-(7-Hloro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[3-etilamino-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
{6-[3-Etilamino-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin;
{6-[3-Etilamino-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-amin;
3-Butoksi-5-{6-[2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-Butoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-propoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-izopropoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-izopropoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-propoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-(4-{6-[2-(6,7-Difluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on; 2-Hloro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-izobutoksi-benzojeva kiselina;
[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amin;
[2-(6,7-Difluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amin;
6-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-1,2-dihidro-indazol-3-on;
4-{6-[2-(2-Hloro-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina;
5-{6-[2-(2-Hloro-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(4-Bromo-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[5-(1H-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il]-pirimidin-4-il}-amin;
5-{6-[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-dihidroksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-izopropoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 1-(2-{6-[3-Etoksi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril;
5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-fluoro-tiofen-2-karboksilna kiselina; 4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina;
(4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenoksi)-sirćetna kiselina;
N-(5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karbonil)-metansulfonamid;
(2-Etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina;
(2-Etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenilamino)-sirćetna kiselina; 5-{6-[2-(2-Cijano-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; N-(5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karbonil)-benzensulfonamid;
(5-{6-[2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karbonil)-amid propan-2-sulfonske kiseline;
(5-{6-[2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karbonil)-amid ciklopropansulfonske kiseline; i
metilamid 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilne kiseline.
28) Pored najpoželjnijih jedinjenja navedenih u izvođenju 27), dalja poželjna jedinjenja prema izvođenju 1) su izabrana između sledećih jedinjenja:
3-Hloro-5-{6-[2-(4-hloro-7-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-Hloro-5-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
(2-Hloro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-metanol;
5-{6-[2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-metil-tiofen-2-karboksilna kiselina;
[6-(2,3-Dihidro-1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin;
[2-(6-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
[2-(4-Metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
{6-[4-(1H-Imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin;
[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(2-metil-1H-benzoimidazol-5-il)-pirimidin-4-il]-amin;
3-Etil-5-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-Fluoro-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-Fluoro-5-{6-[2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; (4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoksi-fenil)-metanol;
(2-Etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-metanol;
[2-(6,7-Difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
5-{6-[2-(4,5-Difluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(5-Hloro-7-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
2-Etilamino-4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
2-Etilamino-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
2-Etilamino-4-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
3-Etoksi-5-{6-[2-(4-metoksi-2,7-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-Etoksi-5-{6-[2-(5,6,7-trifluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
[2-(6,7-Difluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-[1,2,4]oksadiazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amin;
[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
3-(4-{6-[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on;
4
4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzojeva kiselina;
1-Etil-3-(2-metoksi-4-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-urea;
2-Hloro-6-etilamino-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-(6-hinolin-6-il-pirimidin-4-il)-amin;
2-Etilamino-6-fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(7-Hloro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etilamino-benzojeva kiselina;
2-Hloro-4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzojeva kiselina;
2-Hloro-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzojeva kiselina;
2-Fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(5,7-Difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina;
2-Hloro-4-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzojeva kiselina;
{6-[4-(2-Amino-5-metil-tiazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin;
5-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-propil-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
2-Ciklobutoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(2-Cijano-6-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina;
2-Etilamino-6-fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(6,7-Difluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propoksi-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(5,7-Difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutil-benzojeva kiselina;
2-Hloro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzojeva kiselina;
2-Fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzojeva kiselina;
2-Fluoro-4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzojeva kiselina;
2-Butoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutoksi-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutil-benzojeva kiselina;
2-(4-{6-[2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-4-karboksilna kiselina;
[2-(6-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(2-metil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
2-(4-{6-[2-(4-Metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-4-karboksilna kiselina;
4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-trifluorometil-benzensulfonamid;
{6-[4-(5-Amino-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-amin;
[2-(6,7-Difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(2-metil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
4-(4-{6-[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-2-karboksilna kiselina;
[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-benzojeva kiselina; 2-Ciklopentiloksi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
2-Butoksi-4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutoksi-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutoksi-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(6,7-Difluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-2-metil-pirimidin-4-il}-2-izobutil-benzojeva kiselina;
2-Hloro-4-{6-[2-(5,7-difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propoksi-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(6,7-Difluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-fluoro-6-propoksi-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(6,7-Difluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-benzojeva kiselina;
[2-(5-Hloro-7-metil-[1,3]dioksolo[4,5-e]indol-6-il)-etil]-{6-[3-etilamino-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin; {6-[3-Etoksi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-amin;
{6-[3-Etoksi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin;
3-(4-{6-[2-(6-Hloro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on;
2-Hloro-4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-izobutoksi-benzojeva kiselina;
[2-(6-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-[6-(1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amin;
[2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-[6-(1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amin;
[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amin;
[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(1-metil-1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amin;
[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(1-metil-1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amin;
[2-(6,7-Difluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(1-metil-1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amin;
2-Hloro-4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-benzojeva kiselina;
2-Hloro-4-{6-[2-(6,7-difluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-benzojeva kiselina;
2-Hloro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-benzojeva kiselina;
[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-pirazin-2-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amin;
6-{6-[2-(7-Hloro-5-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-1,2-dihidro-indazol-3-on;
3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; i 5-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-dihidroksi-tiofen-2-karboksilna kiselina.
29) Druga jedinjenja prema izvođenju 1) su izabranaizmeđu sledećih jedinjenja:
[6-(4-Amino-fenil)-pirimidin-4-il]-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-amin;
[6-(4-Amino-fenil)-pirimidin-4-il]-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin;
3-Hloro-5-{6-[2-(2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-Etil-5-{6-[2-(2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
[6-(1H-Benzoimidazol-5-il)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin;
[6-(2,3-Dihidro-1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-amin;
[6-(2,3-Dihidro-1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-amin;
[6-(2,3-Dihidro-1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin;
(4-{6-[2-(4-Metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metil-fenil)-metanol;
(2-Hloro-4-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-metanol;
(2-Fluoro-4-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-metanol;
3-Hloro-5-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; (2-Fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-metanol;
3-Hloro-5-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 4-{6-[2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzamid;
4-{6-[2-(2,4-Dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etil-benzojeva kiselina;
(2-Fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-metanol; 2-Hloro-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
(4-{6-[2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoksi-fenil)-metanol;
4-{6-[2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metil-benzojeva kiselina;
(4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metil-fenil)-metanol;
2-Etilsulfanil-4-{6-[2-(2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
2,6-Difluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenol;
4-{6-[2-(2,4-Dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoksi-benzojeva kiselina;
(2-Metoksi-4-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-metanol;
4-{6-[2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzenesulfonska kiselina;
(4-{6-[2-(4-Metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-urea;
4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzamid;
3-Hloro-5-{6-[2-(4,6-dihloro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 4-{6-[2-(4-Hloro-7-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
3-Fluoro-5-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-Fluoro-5-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-Fluoro-5-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-Etoksi-5-{6-[2-(2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(4-Metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-metil-tiofen-2-karboksilna kiselina;
[6-(1H-Benzoimidazol-5-il)-pirimidin-4-il]-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin;
[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(1H-indazol-6-il)-pirimidin-4-il]-amin;
[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(1H-indol-6-il)-pirimidin-4-il]-amin;
5-{6-[2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-on;
5-{6-[2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
[2-(7-Hloro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amin;
[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(1H-indol-6-il)-pirimidin-4-il]-amin;
[2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
5-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on; {6-[4-(1H-Imidazol-2-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin;
[2-(4-Metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-pirazol-1-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amin;
[2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-[1,2,4]oksadiazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amin;
[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(1-metil-1H-indazol-6-il)-pirimidin-4-il]-amin;
5-{6-[2-(4-Metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-metil-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
5-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
5-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-on;
[2-(6,7-Difluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(1H-indol-6-il)-pirimidin-4-il]-amin;
[2-(6-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-izoksazol-3-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amin;
5-{6-[2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-metil-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
[2-(4-Metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-tiazol-4-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amin;
[2-(4-Metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
(4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-metanol;
2-Hloro-4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(4-Hloro-7-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
5-{6-[2-(7-Hloro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-fluoro-tiofen-2-karboksilna kiselina; 4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzenesulfonska kiselina;
3-Etoksi-5-{6-[2-(6-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
2-Izobutil-4-{6-[2-(2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(2,4-Dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(4,7-Difluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(5,7-Difluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etil-benzojeva kiselina;
2-Hloro-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-metil-benzojeva kiselina;
(2-Etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-metanol;
4-{6-[2-(7-Fluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzojeva kiselina; (2-Etoksi-4-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-metanol;
4-{6-[2-(2,4-Dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoksi-benzojeva kiselina;
2-Hloro-4-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-metil-benzojeva kiselina;
(4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-urea;
(6-Izohinolin-7-il-pirimidin-4-il)-[2-(2-metil-indol-1-il)-etil]-amin;
4-{6-[2-(4,7-Difluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilamino-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(7-Hloro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etilamino-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(2-Cijano-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(4-Metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metil-benzensulfonamid;
4-{6-[2-(2,4-Dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(4,7-Dihloro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-fluoro-6-metilsulfanil-benzojeva kiselina; 2-Hloro-4-{6-[2-(4,7-dihloro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-metilsulfanil-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(7-Hloro-4-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(4,7-Difluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(5,7-Difluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(7-Hloro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etilsulfanil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(7-Fluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(4,7-Dihloro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etilsulfanil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(4,7-Dihloro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(7-Hloro-4-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(4,7-Difluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(7-Hloro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina;
2-Etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
2-Hloro-6-etil-4-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(2-Cijano-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(5,7-Difluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etilamino-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(4-Hloro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-ciklopropil-benzojeva kiselina;
2-Etilamino-4-{6-[2-(6-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
2-Ciklopropil-4-{6-[2-(4,7-difluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
2-Ciklopropil-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
2-Ciklopropil-4-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
[2-(6-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
[2-(6-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
[2-(4-Metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin; 6-{6-[2-(6-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-1H-indazol-3-karboksilna kiselina;
[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-[1,2,4]oksadiazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amin; 3-(4-{6-[2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on;
[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-[1,2,4]oksadiazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amin;
[2-(6,7-Difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-[1,2,4]oksadiazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amin;
{6-[4-(3-Amino-izoksazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-amin;
[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(1H-imidazol-2-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
3-(4-{6-[2-(4-Metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on;
3-Etil-5-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
2-Etil-5-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
5-(4-{6-[2-(6-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-izoksazol-3-ol;
[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-oksazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amin;
5-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-metil-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 5-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metil-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-isotiazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amin;
3-Etil-5-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin; 4-{6-[2-(6-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilamino-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(4-Fluoro-2,7-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilamino-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(4-Hloro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etilamino-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(4-Metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilamino-benzojeva kiselina;
2-Amino-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(7-Hloro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina;
2-Fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-metil-benzojeva kiselina; 2-Etil-4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
2-Etil-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(4,7-Dihloro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina;
2,6-Dihloro-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
2-Etil-4-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
5-{6-[2-(7-Hloro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etil-tiofen-2-karboksilna kiselina; 2,6-Dihloro-4-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(6-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoksi-benzojeva kiselina; -{6-[2-(4-Hloro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina;
-{6-[2-(6,7-Dihloro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
-Etil-5-{6-[2-(7-fluoro-2,5-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
-{6-[2-(4,7-Difluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etilamino-benzojeva kiselina;
-Etilamino-4-{6-[2-(4-fluoro-2,7-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
-Etilamino-4-{6-[2-(7-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
-{6-[2-(7-Hloro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilamino-benzojeva kiselina; -Etoksi-4-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
-Etoksi-4-{6-[2-(6-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-5-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; -{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoksi-benzojeva kiselina;
-{6-[2-(2,5-Dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutil-benzojeva kiselina;
-Etil-6-fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
-{6-[2-(7-Fluoro-2,5-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzojeva kiselina;
-{6-[2-(4-Hloro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutil-benzojeva kiselina;
-{6-[2-(7-Hloro-5-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina; -{6-[2-(4-Metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzojeva kiselina;
-{6-[2-(6,7-Dihloro-5-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; -Fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-metil-benzojeva kiselina; -{6-[2-(4,5-Difluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina;
-{6-[2-(4,6-Dihloro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina;
-{6-[2-(4-Hloro-6-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina;
-{6-[2-(4-Hloro-7-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina;
-Etoksi-4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
-Etil-4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
-{6-[2-(7-Hloro-2,5-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina;
-Etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-2,5-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
-{6-[2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoksi-6-metil-benzojeva kiselina;
-{6-[2-(7-Hloro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etil-benzojeva kiselina;
-Etil-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
,6-Dihloro-4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
,6-Dihloro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
-{6-[2-(5-Hloro-7-metil-[1,3]dioksolo[4,5-e]indol-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etil-benzojeva kiselina; -Ciklopropil-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
1
{6-[4-(2-Amino-5-metil-tiazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-amin;
{6-[3-Fluoro-4-(5-metil-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin;
[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(3-metil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
{6-[4-(2-Amino-5-metil-tiazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin;
3-(4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on; 5-{6-[2-(4-Metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-propil-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
5-{6-[2-(4-Metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
3-Etil-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-1H-indol-7-karboksilna kiselina;
2-Etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(2,4-Dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-(3-metil-butil)-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(4,7-Difluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(5,7-Difluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(7-Hloro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propilsulfanil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutil-benzojeva kiselina;
2-Hloro-4-{6-[2-(7-hloro-4,5-difluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-metilsulfanil-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(7-Hloro-4-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-fluoro-6-propil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(7-Hloro-5-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etilsulfanil-benzojeva kiselina;
2-Hloro-4-{6-[2-(7-hloro-4-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzojeva kiselina;
2-Izobutil-4-{6-[2-(6-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(7-Hloro-5-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina;
2-Etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-metil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(6-Hloro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-difluorometoksi-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(7-Hloro-4,5-difluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina;
[2-(4-Metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(2-metil-1H-benzoimidazol-5-il)-pirimidin-4-il]-amin;
2-Hloro-6-etilamino-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
2-Ciklopropil-4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
[2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-(6-hinolin-6-il-pirimidin-4-il)-amin;
4-{6-[2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propilamino-benzojeva kiselina;
2,6-Difluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzensulfonamid;
2-Hloro-6-etilamino-4-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
{6-[4-(5-Amino-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(2-metil-indol-1-il)-etil]-amin;
2
4-{6-[2-(7-Hloro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-6-metil-benzojeva kiselina; 2-Etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-metil-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(4,7-Difluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-(3-metil-butil)-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(4,7-Dihloro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutilsulfanil-benzojeva kiselina;
[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-(6-hinoksalin-6-il-pirimidin-4-il)-amin;
2-Ciklopropil-4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-(6-izohinolin-7-il-pirimidin-4-il)-amin;
1-(2-Fluoro-4-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-ciklopropankarboksilna kiselina; {6-[4-(5-Metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(2-metil-indol-1-il)-etil]-amin;
6-{6-[2-(7-Hloro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-1H-indazol-3-karboksilna kiselina;
6-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-1H-indazol-3-karboksilna kiselina; 2,6-Dihloro-4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(4-Cijano-7-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-nitro-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(2-Cijano-6-fluoro-4-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina;
2-Etilamino-6-fluoro-4-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
2-Etilamino-4-{6-[2-(4-fluoro-7-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(4-Metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propoksi-benzojeva kiselina;
2-Hloro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-metoksi-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(6-Hloro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina;
2-Etoksi-4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(7-Hloro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoksi-6-metil-benzojeva kiselina; 2-Etoksi-6-fluoro-4-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(4,5-Difluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutil-benzojeva kiselina;
2-Hloro-4-{6-[2-(7-fluoro-2,5-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzojeva kiselina;
2-Fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-2,5-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(6-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(4,7-Dihloro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izopropilsulfanil-benzojeva kiselina;
2-Hloro-4-{6-[2-(7-hloro-5-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzojeva kiselina;
2-Izobutil-4-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(7-Hloro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etil-6-fluoro-benzojeva kiselina;
2-Hloro-6-etoksi-4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
2-Hloro-6-etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-2,5-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; -Etoksi-6-fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
-Etoksi-6-fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-2,5-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
-Etil-6-fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
-{6-[2-(6-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propoksi-benzojeva kiselina;
-{6-[2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propoksi-benzojeva kiselina;
-{6-[2-(7-Hloro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzojeva kiselina;
-Fluoro-4-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzojeva kiselina;
-{6-[2-(7-Hloro-5-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzojeva kiselina; -Etoksi-4-{6-[2-(4,5,7-trifluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
-Hloro-4-{6-[2-(4-hloro-7-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-etoksi-benzojeva kiselina;
-{6-[2-(4-Cijano-7-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etilamino-benzojeva kiselina;
-{6-[2-(7-Hloro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-ciklobutilsulfanil-benzojeva kiselina;
-Ciklobutilsulfanil-4-{6-[2-(4,7-dihloro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
-{6-[2-(5-Hloro-7-metil-[1,3]dioksolo[4,5-e]indol-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina; -{6-[2-(5-Hloro-7-metil-[1,3]dioksolo[4,5-e]indol-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etilamino-benzojeva kiselina; -Izobutil-5-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
-{6-[2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-pirolidin-1-il-benzojeva kiselina;
-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-2,3-dihidro-izoindol-1-on;
-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-izobutil-2,3-dihidro-izoindol-1-on; -{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-pirolidin-1-il-benzojeva kiselina;
-Butoksi-4-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
-Izobutoksi-4-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
-Hloro-6-etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; -Etoksi-6-fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; -{6-[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propoksi-benzojeva kiselina;
-Etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-2-metil-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; -{6-[2-(7-Hloro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propoksi-benzojeva kiselina;
-Hloro-4-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propoksi-benzojeva kiselina;
-Fluoro-4-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propoksi-benzojeva kiselina;
-{6-[2-(4-Metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-trifluorometoksi-benzojeva kiselina;
-{6-[2-(7-Hloro-4,5-difluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izopropilsulfanil-benzojeva kiselina; -Izobutil-4-{6-[2-(4,6,7-trifluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
-Izobutil-4-{6-[2-(4,5,7-trifluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
-Izobutil-4-{6-[2-(4-metoksi-2,7-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
4
4-{6-[2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-trifluorometoksi-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(5,7-Difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-difluorometoksi-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(6-Hloro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-fluoro-6-propil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(7-Hloro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-fluoro-6-propil-benzojeva kiselina;
2-Hloro-4-{6-[2-(7-hloro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzojeva kiselina;
2-Hloro-4-{6-[2-(6-hloro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propoksi-benzojeva kiselina;
2-Hloro-4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propoksi-benzojeva kiselina;
2-Fluoro-4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propoksi-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(6-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutoksi-benzojeva kiselina;
2-Butoksi-4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(6-Hloro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoksi-6-propil-benzojeva kiselina;
2-Etoksi-6-etil-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(7-Hloro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(7-Hloro-5-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etilsulfanil-benzojeva kiselina;
4-(4-{6-[2-(6-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-2-karboksilna kiselina;
2-(4-{6-[2-(6-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-4-karboksilna kiselina;
4-(4-{6-[2-(4,6-Dihloro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-2-karboksilna kiselina;
2-(4-{6-[2-(4,6-Dihloro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-4-karboksilna kiselina;
{6-[4-(2-Amino-oksazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-amin;
[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-izoksazol-3-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amin;
4-{6-[2-(6-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-benzojeva kiselina;
[2-(4-Metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
4-{6-[2-(4-Metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-benzojeva kiselina;
[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(5-metil-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(2-metil-oksazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
4-{6-[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-benzojeva kiselina;
[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-piridin-2-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amin;
4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-N-metil-2-trifluorometil-benzensulfonamid; 5-(4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-3-metil-izoksazol-4-karboksilna kiselina;
2-Difluorometoksi-4-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
2-Hloro-6-etoksi-4-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
2-Difluorometoksi-4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
2-Difluorometoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-trifluorometoksi-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(7-Hloro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-trifluorometoksi-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-trifluorometoksi-benzojeva kiselina; 2-Hloro-4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propoksi-benzojeva kiselina; 2-Fluoro-4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propoksi-benzojeva kiselina; 2-Fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propoksi-benzojeva kiselina; 2-Butoksi-4-{6-[2-(7-hloro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(7-Hloro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutoksi-benzojeva kiselina;
2-Etoksi-6-etil-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoksi-6-propil-benzojeva kiselina; 2-Hloro-6-propoksi-4-{6-[2-(4,6,7-trifluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-2-metil-pirimidin-4-il}-2-izobutil-benzojeva kiselina;
2-Etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(6,7-Difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-fluoro-6-propoksi-benzojeva kiselina;
2-Difluorometoksi-4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(7-Hloro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-difluorometoksi-benzojeva kiselina;
2-Difluorometoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 2-Etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzojeva kiselina;
3-Etoksi-5-{6-[2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-2-trifluorometil-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-[5-(4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-oksazol-2-il]-propionska kiselina; 2-(4-Fluoro-fenoksi)-4-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-(4-fluoro-fenoksi)-benzojeva kiselina; {6-[3-Etoksi-5-fluoro-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin; {6-[3-Etoksi-5-fluoro-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-amin;
[2-(7-Hloro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[3-etoksi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
{6-[3-Etoksi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(2-metil-indol-1-il)-etil]-amin;
[2-(4-Metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[3-metoksi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
{6-[3-Etilamino-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(2-metil-indol-1-il)-etil]-amin;
3-(4-{6-[2-(4,6-Dihloro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on; 3-(4-{6-[2-(4,5,7-Trifluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on;
[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[3-metoksi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
[2-(7-Hloro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[3-metoksi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
[2-(6-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-[1,2,4]oksadiazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amin;
2-Hloro-6-izobutoksi-4-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
2-Hloro-4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-izobutoksi-benzojeva kiselina;
2-Hloro-4-{6-[2-(6,7-difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-izobutoksi-benzojeva kiselina;
[6-(1H-Indol-5-il)-pirimidin-4-il]-[2-(2-metil-indol-1-il)-etil]-amin;
[2-(6,7-Difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-[6-(1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amin;
[2-(6-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-[6-(1-metil-1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amin;
[2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-[6-(1-metil-1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amin;
3-(4-{6-[2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-3-okso-propionitril;
3-(4-{6-[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-3-okso-propionitril;
3-(4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-3-okso-propionitril;
3-(4-{6-[2-(6,7-Difluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-3-okso-propionitril;
[2-(2-Metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(3-metil-izoksazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(3-metil-izoksazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(3-metil-izoksazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
4-{6-[2-(7-Hloro-5-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propoksi-benzojeva kiselina;
2-Hloro-4-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-benzojeva kiselina; 2-Hloro-4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-benzojeva kiselina;
[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(3-pirazol-1-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amin;
[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-piridin-2-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amin;
[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-(6-izohinolin-7-il-pirimidin-4-il)-amin;
[2-(6-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-[6-(3-pirazol-1-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amin;
[2-(6-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-piridin-2-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amin;
[2-(6-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-(6-izohinolin-7-il-pirimidin-4-il)-amin;
[2-(6-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-(6-hinolin-6-il-pirimidin-4-il)-amin;
[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(4-metil-izoksazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(4-metil-izoksazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
[6-(3H-Benzotriazol-5-il)-pirimidin-4-il]-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-amin;
[2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amin;
[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-izoksazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amin;
[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-izoksazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amin;
[2-(6,7-Difluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-izoksazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amin;
{6-[3-Metoksi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(2-metil-indol-1-il)-etil]-amin;
[2-(4,7-Difluoro-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[3-metoksi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-tiazol-2-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amin;
[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(4-metoksi-pirimidin-2-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-pirimidin-2-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amin;
[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(5-metoksi-pirimidin-2-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(4-metil-tiazol-2-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(6-metoksi-pirazin-2-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin;
6-(4-(6-((2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)fenil)-N,N-dimetilpirimidin-4-amin;
[2-(2-Metil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-tiazol-2-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amin;
2-Etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-N-metoksi-benzamid;
2,N-Dietoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzamid;
N-Benziloksi-2-etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzamid;
2-Etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-N-(2-dihidroksi-etoksi)-benzamid; 2-Etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-N-izopropoksi-benzamid;
2-Etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-N-(2-dihidroksi-etoksi)-benzamid;
6-{6-[2-(2-Metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-1,2-dihidro-indazol-3-on;
6-{6-[2-(2-Metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[d]izoksazol-3-on;
4-{6-[2-(2,7-Dihloro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(2,4-Dihloro-7-fluoro-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(2-Hloro-7-fluoro-4-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(4-Bromo-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina;
2-[4-(4-{6-[2-(4-Metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-2-il]-acetamid;
2-[4-(4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-2-il]-acetamid;
4-{6-[2-(5,6-Difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(7-Hloro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-((E)-2-fluoro-vinilsulfanil)-benzojeva kiselina; 5-{6-[2-(2-Metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenol;
etil estar 3-etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
[2-(2-Metil-indol-1-il)-etil]-{6-[5-(1H-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il]-pirimidin-4-il}-amin;
3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 4-(4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-2-ol;
5-{6-[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-3-ol; i
2-Etoksi-4-{6-[2-(4-fluoro-2,7-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina.
30) Pored najpoželjnijih jedinjenja navedenih u izvođenju 27), druga najpoželjnija jedinjenja prema izvođenju 1) su izabrana između sledećih jedinjenja:
(5-{6-[2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karbonil)-amid etansulfonske kiseline;
7-Fluoro-1-(2-{6-[4-(1H-imidazol-4-il)-3-metoksi-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; 7-Fluoro-4-metoksi-1-(2-{6-[4-(5-metil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-1H-indol-2-karbonitril;
1-(2-{6-[3-Etoksi-4-((5-okso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril;
1-(2-{6-[4-(2,5-Dimetil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; 1-{2-[6-(3-Etil-4-dihidroksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril;
1-(2-{6-[4-(1,5-Dimetil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; 1-(2-{6-[4-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; 7-Fluoro-1-(2-{6-[4-((5-okso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril;
7-Fluoro-1-(2-{6-[5-(3-dihidroksi-oksetan-3-il)-4-metoksi-tiofen-2-il]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril;
1-(2-{6-[4-(2-Ciklopropil-1-metil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril;
(4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-trifluorometoksi-fenoksi)-sirćetna kiselina; 7-Fluoro-1-(2-{6-[4-(3H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril;
3-(2-Etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on; 7-Fluoro-1-(2-{6-[4-(3-okso-2,3-dihidro-1,2,4-oksadiazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril;
5-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-tiofen-2-karboksilna kiselina;
(4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etil-fenoksi)-sirćetna kiselina;
3-(2-Etoksi-4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on;
2-butoksi-6-hloro-4-(6-((2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil-1,1,2,2-d4)amino)pirimidin-4-il)benzojeva kiselina;
5-{6-[2-(7-Hloro-5-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-tiofen-2-karboksilna kiselina;
2-(2-Etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenilamino)-propionska kiselina; 5-{6-[2-(2-Cijano-3-fluoro-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-fluoro-tiofen-2-karboksilna kiselina;
7-Fluoro-1-(2-{6-[4-(3-dihidroksi-izoksazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; N-(4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenil)-oksalaminska kiselina; 7-Fluoro-1-(2-{6-[4-(3-dihidroksi-izoksazol-5-il)-3-metoksi-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril;
5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-karboksilna kiselina; (4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenilamino)-sirćetna kiselina; 1-(2-{6-[4-(2-Ciklopropil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; 5-{6-[2-(6-Hloro-7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; (4-{6-[2-(2-Cijano-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenilamino)-sirćetna kiselina;
7-Fluoro-1-{2-[6-(4-dihidroksi-3-trifluorometoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; 1-{2-[6-(3-Hloro-4-dihidroksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril;
5-{6-[2-(4,6-Dihloro-7-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(6-Hloro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-izopropoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; (4-{6-[2-(2-Cijano-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenoksi)-sirćetna kiselina;
5-{6-[2-(6-Hloro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
2-Butoksi-4-{6-[2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-trifluorometoksi-fenol;
3-Etoksi-5-{6-[2-(3-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(2-Cijano-3-fluoro-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
(2-Etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenilamino)-sirćetna kiselina;
2-Butoksi-4-{6-[2-(6,7-difluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
5-{6-[2-(2,4-Dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-izopropoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(2,4-Dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-(2-Etoksi-4-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on;
5-{6-[2-(4,6-Dihloro-2-cijano-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(2-Cijano-5,6-difluoro-4-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
(4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenoksi)-sirćetna kiselina;
(4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenilamino)-sirćetna kiselina;
1-{2-[6-(3-Etoksi-4-dihidroksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril;
amid 5 -{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilne kiseline;
5-{6-[2-(2-Cijano-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-fluoro-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(4-Hloro-2-cijano-6,7-difluoro-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-fluoro-tiofen-2-karboksilna kiselina; 2-Butoksi-4-{6-[2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-fluoro-benzojeva kiselina; 2-Butoksi-6-hloro-4-{6-[2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 2-Hloro-4-{6-[2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propoksi-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-fluoro-6-propoksi-benzojeva kiselina; 5-{6-[2-(4-Hloro-2-cijano-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(2-Cijano-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(4-Hloro-2-cijano-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(4-Hloro-2-cijano-6,7-difluoro-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-karboksilna kiselina; 2-Hloro-4-{6-[2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-izobutoksi-benzojeva kiselina; (4-{6-[2-(4-Hloro-2-cijano-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenilamino)-sirćetna kiselina;
(4-{6-[2-(4-Hloro-2-cijano-6,7-difluoro-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenilamino)-sirćetna kiselina; 4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-difluorometoksi-benzojeva kiselina;
7-Fluoro-4-metoksi-1-{2-[6-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-7-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-1H-indol-2-karbonitril;
7-Fluoro-4-metoksi-1-{2-[6-(1-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-1H-indol-2-karbonitril; 3-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-5-etilsulfanil-benzojeva kiselina;
7-Fluoro-4-metoksi-1-(2-{6-[4-(3H-[1,2,3]triazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-1H-indol-2-karbonitril;
3-(3-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-5-etoksi-fenoksi)-propionska kiselina; 3-(4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenoksi)-propionska kiselina; 4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-3-fluoro-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzensulfonamid;
1-(2-{6-[3-Etoksi-4-(3H-[1,2,3]triazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; 3-(5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-il)-propionska kiselina; 7-Fluoro-1-(2-{6-[4-(2-dihidroksi-3,4-diokso-ciklobut-1-enil)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril;
(4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenil)-okso-sirćetna kiselina;
4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propilsulfanil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(2-Cijano-6-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propilsulfanil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izopropilsulfanil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(2-Cijano-6-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izopropilsulfanil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-fluoro-6-propil-benzojeva kiselina;
5-{6-[2-(2-Cijano-5,7-difluoro-4-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(2-Cijano-6,7-difluoro-4-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(2-Cijano-6,7-difluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; (4-{6-[2-(2-Cijano-6,7-difluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenoksi)-sirćetna kiselina;
(4-{6-[2-(2-Cijano-6,7-difluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenilamino)-sirćetna kiselina; 4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutoksi-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propoksi-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etilsulfanil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(2-Cijano-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etilsulfanil-benzojeva kiselina;
1
4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etilsulfanil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(2-Cijano-6-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etilsulfanil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(2-Cijano-6,7-difluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etilsulfanil-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(2-Cijano-6,7-difluoro-4-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(2-Cijano-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilamino-benzojeva kiselina;
2-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-1H-indol-5-karboksilna kiselina;
7-Fluoro-1-{2-[6-(1H-indol-2-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril;
metil estar 2-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-1H-indol-5-karboksilne kiseline; 7-Fluoro-1-(2-{6-[4-(2-dihidroksi-etoksi)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril;
7-Fluoro-1-{2-[6-(1H-indol-6-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril;
7-Fluoro-4-metoksi-1-{2-[6-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-3-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-1H-indol-2-karbonitril;
7-Fluoro-1-{2-[6-(1H-indol-3-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril;
7-Fluoro-4-metoksi-1-{2-[6-(2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinazolin-6-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-1H-indol-2-karbonitril; N-(4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-formamid;
7-Fluoro-4-metoksi-1-{2-[6-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-1H-indol-2-karbonitril; 7-Fluoro-4-metoksi-1-{2-[6-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-5-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-1H-indol-2-karbonitril;
7-Fluoro-1-{2-[6-(1H-indazol-5-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril;
7-Fluoro-4-metoksi-1-{2-[6-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-1H-indol-2-karbonitril;
7-Fluoro-4-metoksi-1-{2-[6-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-1H-indol-2-karbonitril;
7-Fluoro-4-metoksi-1-{2-[6-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-1H-indol-2-karbonitril; 1-(4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoksi-fenil)-3-etil-urea;
1-{2-[6-(1H-Benzoimidazol-5-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril;
1-{2-[6-(3H-Benzotriazol-5-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril;
7-Fluoro-4-metoksi-1-{2-[6-(1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-1H-indol-2-karbonitril; 1-{2-[6-(3-Etoksi-4-formil-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril;
7-Fluoro-1-{2-[6-(1H-indol-5-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril;
metil estar 4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-fluoro-benzojeve kiseline; 7-Fluoro-1-{2-[6-(4-dihidroksi-3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; 3-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-5-etoksi-benzojeva kiselina;
etil estar 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-3-karboksilne kiseline; 4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilamino-benzojeva kiselina;
4-{6-[2-(5,7-Difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilamino-benzojeva kiselina;
3-(5-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-izopropoksi-tiofen-2-il)-propionska kiselina;
3-(3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-propionska kiselina; (E)-3-(3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-akrilne kiseline;
2
4-{6-[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilamino-benzojeva kiselina;
3-Hloro-5-{6-[2-(4-hloro-2-cijano-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
3-Hloro-5-{6-[2-(4-hloro-2-cijano-6,7-difluoro-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina;
N-(3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karbonil)-metansulfonamid; etilamid 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilne kiseline; dimetilamid 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilne kiseline;
(2-dihidroksi-etil)-amid 5-{6-[2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilne kiseline;
izopropilamid 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilne kiseline;
(2-metoksi-etil)-amid 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilne kiseline;
5-(6-((2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoksi-N-sulfamoiltiofen-2-karboksamid; 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina dihidroksiamid;
(3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-metanol;
2-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-4-izopropoksi-tiazol-5-karboksilna kiselina; 2-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-4-metoksi-tiazol-5-karboksilna kiselina;
4-Etoksi-2-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiazol-5-karboksilna kiselina;
2-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-4-propoksi-tiazol-5-karboksilna kiselina;
2-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-4-izobutil-tiazol-5-karboksilna kiselina; karboksimetil estar 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilne kiseline;
dimetilkarbamoilmetil estar 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilne kiseline;
butiriloksimetil estar 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilne kiseline;
etoksikarboniloksimetil estar 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilne kiseline;
5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-ilmetil estar 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilne kiseline;
2-dimetilamino-etil estar 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilne kiseline;
fenil estar 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilne kiseline;
etil estar (4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoksi-fenil)-propionske kiseline; {6-[4-Etoksi-5-(1H-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin;
3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-N-dihidroksi-tiofen-2-karboksamidin; 3-(3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on;
5-{6-[2-(3,7-Difluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[5-(2H-tetrazol-5-il)-4-trifluorometil-tiofen-2-il]-pirimidin-4-il}-amin; 5-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-N-dihidroksi-3-trifluorometil-tiofen-2-karboksamidin;
3-(5-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on;
4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-N-dihidroksi-benzamid;
5-(3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ol;
5-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-piridin-2-il-tiofen-2-karboksilna kiselina;
[6-(4-Etilamino-tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-amin;
[6-(4-Etilamino-tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-amin;
[6-(4-Etilamino-tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-[2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin;
N-Etil-N-(5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-3-il)-formamid;
N-(3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-formamid;
N-(3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-propionamid;
N-(3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-3-dihidroksipropionamid;
(3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-urea; i
5-{6-[2-(2-Cijano-3,7-difluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-karboksilna kiselina.
31) Pored poželjnih jedinjenjima navedenih u izvođenju 28), druga poželjna izvođenja prema izvođenju 1) su izabrana između sledećih jedinjenja:
1-(3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-etanol;
metil estar (2-Etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenilamino)-sirćetne kiseline;
7-Fluoro-4-metoksi-1-{2-[6-(2-trifluorometil-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-1H-indol-2-karbonitril;
3-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-5-metoksi-benzojeva kiselina;
7-Fluoro-4-metoksi-1-{2-[6-(2-okso-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-1H-indol-2-karbonitril; 4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-N-(2-metoksi-etil)-benzamid;
7-Fluoro-1-[2-(6-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-pirimidin-4-ilamino)-etil]-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril;
7-Fluoro-1-{2-[6-(2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril;
1-{2-[6-(2-Ciklopropil-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril;
4
1-{2-[6-(2-Azetidin-1-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril;
4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
7-Fluoro-4-metoksi-1-{2-[6-(2-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-1H-indol-2-karbonitril; 7-Fluoro-4-metoksi-1-{2-[6-(3-metoksi-1H-indazol-6-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-1H-indol-2-karbonitril;
(4-{6-[2-(4-Hloro-2-cijano-6,7-difluoro-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenoksi)-sirćetna kiselina;
5-{6-[2-(4-Hloro-2-cijano-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-fluoro-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-fluoro-tiofen-2-karboksilna kiselina;
(4-{6-[2-(2-Cijano-5,6-difluoro-4-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenilamino)-sirćetna kiselina;
5-{6-[2-(7-Hloro-5-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 2-Butoksi-4-{6-[2-(6-hloro-7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina;
5-{6-[2-(4,7-Dihloro-5-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina;
(2-Etoksi-4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenilamino)-sirćetna kiselina;
5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(4,6-Dihloro-2-cijano-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-karboksilna kiselina;
5-{6-[2-(4,6-Dihloro-2-cijano-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-fluoro-tiofen-2-karboksilna kiselina;
[6-(3-Etoksi-4-oksazol-2-il-fenil)-pirimidin-4-il]-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin; i
(2-Hloro-4-{6-[2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina.
Jedinjenja formule (I) prema izvođenjima 1) do 31) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti korišćeni kao lekovi, npr. u obliku farmaceutskih kompozicija za unutrašnju (naročito oralnu npr. u obliku tablete ili kapsule) ili za parenteralno davanje (uključujući lokalno davanje ili inhalaciju).
Dobijanje farmaceutskih kompozicija može se postići na način koji je poznat stručnjaku iz ove oblasti (videti na primer Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [oblavljen kod Lippincott Williams & Wilkins]) dovođenjem opisanih jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, opciono u kombinaciju sa drugim terapeutski vrednim supstancama, u galenski oblik za davanje zajedno sa pogodnim, netoksičnim, inertnim, terapeutski kompatibilnom čvrstom supstancom ili materijalima tečnim nosačima i, ukoliko je poželjno, uobičajenim farmaceutskim pomoćnim sredstvima.
Prikazani pronalazak se takođe odnosi na postupak za prevenciju / profilaksu ili lečenje bolesti ili poremećaja ovde pomenutog koji obuhvata davanje subjektu farmaceutski prihvatljve količine jedinjenja (I) prema izvođenjima 1) do 31).
U poželjnom izvođenju pronalaska, davanja količina se nalazi između 1 mg i 2000 mg dnevno, naročito između 5 mg i 1000 mg po danu, određenije između 25 mg i 500 mg po danu, posebno između 50 mg i 200 mg po danu.
Gde god je korišćena reč “između” korišćena je da opiše numerički opseg, razume se da krajnje tačke navedenog opsega su eksplicitno uključene u opseg. Na primer: ukoliko je opisan temperaturni opseg da je između 40 ºC i 80 ºC, ovo označava da krajnje tačke 40 ºC i 80 ºC su uključene u opseg; ili ukoliko promenjiva je definisana da je ceo broj između 1 i 4, ovo označava da je promenjiva ceo broj 1, 2, 3, ili 4.
Osim ako nije korišćen u vezi sa temperaturom, izraz “oko” smešten ispred numeričke vrednosti “X” odnosi se u ovoj prijavi na interval koji se proteže od X minus 10% X do X plus 10% X, i poželjno na interval koji se proteže od X minus 5% X do X plus 5% X. U posebnom slučaju temperatura, izraz “oko” smešten ispred temperature “Y” odnosi se u sadašnjoj prijavi na interval koji se proteže od temperature Y minus 10 ºC do Y plus 10 ºC, i poželjno na interval koji se proteže od Y minus 5 ºC do Y plus 5 ºC.
Da bi se izbegla svaka sumnja, ako su jedinjenja opisana kao korisna u prevenciji / profilaksi ili lečenju izvesnih bolesti, takva jedinjanja su slično pogodna za upotrebu u dobijanju leka za prevenciju/ profilaksu ili lečenje pomenutih bolesti. Slično, takva jedinjenja su takođe pogodna u postupku za prevenciju / profilaksu ili čenjenje takvih bolesti, koji obuhvata davanje subjektu (sisaru, posebno čoveku) kome je to potrebno, efikasne količine takvog jedinjenja.
Jedinjenja formule (I) prema izvođenjima 1) do 31) su korisna u prevenciji / profilaksi ili lečenju bolesti u vezi sa receptorima EP2 i/ili EP4.
Izvesna jedinjenja formule (I) prema izvođenjima 1) do 31) pokazuju njihovu biološku aktivnost kao modulatori prostaglandin 2 receptora EP2 i/ili EP4 u biološkoj okolini, (tj. u prisustvu jednog ili više enzima koji su u stanju da raskinu kovalentu vezu vezanu za karbonilnu grupu kao što je amidaza, estaraza ili bilo koji njegov pogodan ekivalent koji je u stanju da ukloni grupu proleka iz karboksilne kiselinske grupe.
Bolesti i poremećaji u vezi sa receptorima EP2 i/ili EP4 su posebno
● kancer (naročito melanom uključujući metastatski melanom; kancer pluća koji uključuje kancer nemalih ćelija pluća; kancer bešike uključujući kancer mokraćne bešike, karcionom urotelijalnih ćelija; karcinome bubrega uključujući karcinom bubrežnih ćelija, metastatski karcinom bubrežnih ćelija, metastatski bubrežni svetloćelijski karcinom; gastro-intestinalni kanceri koji uključuju kolorektalni kancer, metastatski kolorektalni kancer, familijarnu adenomatznu polipozu (FAP), ezofagusni kancer, kancer želudca, kancer žučne kese, holangiokarcinom, hepatocelularni karcinom, i kancer pankreasa kao što je adenokarcinom pankreasa ili duktalni karcinom pankreasa; kancer endometrijuma; kancer jajnika; kancer grlića materice; neuroblastom; kancer prostate koji uključuje kancer prostate rezistentan na kastraciju; tumore mozga koji uključuju metastaze mozga, maligne gliome, multiformni glioblastom, meduloblastom, meningiome; kancer grudi uključujući trostruko negativni karcinom grudi; oralni tumori; nazofaringealni tumori; rak grudnog koša; kancer glave i vrata; leukemije koje uključuju akutnu mijeloidnu leukemiju, leukemiju odraslih T- ćelija; karcinome; adenokarcinome; karcinom tiroidee uključujući papilarni tiroidni karcinom; horiokarcinom; Ewingov sarkom; osteosarkom; rhabdomiosarkom; Kapošijev sarkom; limfom uključujući Burkitov limfom, Hodžkinov limfom, MALT limfom; multipli mijelomi; i virusom izazvani tumori; naročito melanom; kancer pluća; kancer bešike; karcinomi bubrega; gastro-intestinalni kanceri; kancer endometrijuma; kancer jajnika; kancer grlića materice; i neuroblastom);
kao i druge bolesti ili poremećaji u vezi sa receptorima EP2 i/ili EP4 kao što su:
● bol (naročito zapaljenksi bol i bolne menstruacije);
● endometrioza;
● autozomalno dominantna bolest policističnih bubrega;
● akutne ishemijske sindrome kod pacijentata sa aterosklerozom;
● pneumonija; i
● neurodegenerativne bolesti uključujuči amiotrofnu lateralnu sklerozu , moždani udar; Parkinsonovu bolest, Alzhajmerovu bolest i demenciju u vezi sa HIV-om;
● i antagoniste EP2 i/ili EP4 koji mogu dalje biti korišćeni za kontrolu ženske plodnosti.
Druge bolesti ili poremećaji u vezi sa receptorima EP2 i/ili EP4 su autoimune bolesti kao što su naročito multiple skleroza, reumatoidni artritis i oesteoartritis; i osteoporoza.
Jedinjenja formule (I) prema jednom od izvođenja 1) do 31) su naročito korisna kao terapetuska sredstva za prevenciju / profilaksu ili lečenje kancera. Ona mogu biti korišćena kao pojedinačna terapeutska sredstva ili u kombinaciji sa jednim ili više hemoterapeutskih sredstava i/ili radioterapijom i/ili ciljanoj terapijom. Takvo kombinovano lečenje može se postići simultano, odvojeno, ili u toku vremenskog perioda.
Pronalazak, prema tome, takođe se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže farmaceutski prihvatljiv materijal nosača i:
● jedinjenje formula (I) prema bilo kom od izvođenja 1) do 31);
● i jedan ili više citotoksičnih hemoterapeutkih sredstava.
Pronalazak prema tome, se dalje odnosi na komplet koji sadrži
● farmaceutsku kompoziciju, pomenuta kompozicija sadrži farmaceutski prihvatljiv materijal nosača, i::
� jedinjenje formule (I) prema bilo kom od izvođenja 1) do 31);
● i uputskva kako se korsti pomenuta farmaceutska kompozicija za prevenciju / profilaksu ili lečenje kancera, u kombinaciji sa hemoterapijom i / ili radioterapijom i / ili ciljanom terapijom.
Izrazi "radioterapija" ili "terapija zračenjem" ili "radiaciona onkologija ", odnose se na medicinsku upotrebu jonizujućeg zračenja u prevenciji / profilaksi (pomoćnoj terapiji) i / ili lečenju kancera; uključujući spoljnu ili unutrašnju radioterapiju.
Izraz "ciljana terapija" odnosi se na prevenciju / profilaksu (pomoćnu terapiju) i / ili lečenje kancera sa jednim ili više anti-neoplastičnih sredstava kao što su mali molekuli ili antitela koja deluju na specifične tipove ćelija kancera ili stromalnih ćelija. Neke ciljane terapije blokiraju dejstvo izvesnih enzima, proteina ili drugih molekula koji su uključeni u rast i raznošenje ćelija kancera. Drugi tipovi ciljanih terapija pomažu imunom sistemu da ubije ćelije kancera (imunoterapije); ili inhibiraju angiogenezu, rast i obrazovanje novih krvnih sudova u tumoru; ili dostavljanje toksičnih supstanci direktno u čelije kancera i njihovo ubijanje. Primer ciljane terapije koja je naročito pogodna da se kombinuje sa jedinjenjima prema prikazanom pronalasku je imunoterapija, naročito imunoterapija koja cilja receptor 1 programirane ćelijske smrti (PD-1 receptor) ili njegov ligand PD-L1 (Zelenay et al., 2015, Cell 162, 1-14; Yongkui Li et al., Oncoimmunology 2016, 5(2):e1074374).
Kada je korišćen u kombinaciji sa jedinjenjima formule (I), izraz "ciljana terpaija" se naročito odnosi na sredstva kao što su:
a) inhibitori receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR) ili blokirajuća antitela (na primer Gefitinib, Erlotinib, Afatinib, Ikotinib, Lapatinib, Panitumumab, Zalutumumab, Nimotuzumab, Matuzumab i Cetuksimab);
b) Inhibitori RAS/RAF/MEK puta (na primer Vemurafenib, Sorafenib, Dabrafenib,GDC-0879, PLX-4720, LGX818, RG7304, Trametinib (GSK1120212), Kobimetinib (GDC-0973/XL518), Binimetinib (MEK162, ARRY-162), Selumetinib (AZD6244));
c) Inhibitori aromataze (na primer Eksemestan, Letrozol, Anastrozol, Vorozol, u tokumestan, Fadrozol);
d) Inhibitori angiogeneze, posebno inhibitori signalizacije VEGF kao što su Bevakuzimab (Avastin), Ramucirumab , Sorafenib ili Aksitinib;
e) Inhibitori imunoloških kontrolnih tačaka (na primer: anti-PD1 antitela kao što je Pembrolizumab (Lambrolizumab, MK-3475), Nivolumab, Pidilizumab (CT-011), AMP-514/MED10680, PDR001, SHR-1210; REGN2810, BGBA317; spojeni proteini koji ciljaju PD-1 kao što je AMP-224; mali molekuli anti-PD1 sredstva kao što su na primer jedinjenja opisana u WO 2015/033299, WO 2015/044900 i WO 2015/034820; anti-PD1L antitela, kao što je BMS-936559, atezolizumab (MPDL3280A, RG7446), MEDI4736, avelumab (MSB0010718C), durvalumab (MEDI4736); anti-PDL2 antitela, kao što je AMP224; anti-CTLA-4 antitela, kao što je ipilimumab, tremilmumab; antitela anti-Limfocitne-aktivacije gena 3 (LAG-3), kao što su BMS-986016, IMP701, MK-4280, ImmuFact IMP321; antitela anti T ćelijskog imunoglobulinskog mucina-3 (TIM-3), kao što su MBG453; anti-CD137/4-1BB antitela, kao što su BMS-663513 / urelumab, PF-05082566; anti T ćelijski imunoreceptor sa Ig i ITIM domenima (TIGIT) antitela, kao što je RG6058 (anti-TIGIT, MTIG7192A); f) Pristupi vakcinaciji (na primer vakcinacija dendritskim ćelijama, vakcinacija peptidima ili proteinima (na primer sa gp100 peptida ili MAGE-A3 peptida);
g) Ponovno unošenje ćelija karcinoma koje potiču iz pacijenata ili alogenih (ne-sopstvenih) genetski modifikovanih da luče faktore imunomodulacije vakcine transfektovanih ćelija tumora (GVAX) genom stimulišućeg faktora granulocitno monocitnih kolonija (GMCSF) ili vakcine transfektovanih ćelija tumora (FVAX) genom liganda tirozin kinaze 3 u vezi sa Fms (Flt-3), ili vakcine na bazi tumora (TEGVAX) poboljšanih receptorom sličnim tolu;
h) adoptivne imunoterapije na bazi T-ćelija, uključujući T-ćelije genetski izmenjene receptorom himernog antigena (CAR) (na primer CTL019);
i) Terapija zasnovana na citokinu ili imunocitokinu (na primer Interferon alfa, interferon beta, interferon gama, interleukin 2, interleukin 15);
j) Antagonisti receptora sličnog tolu (TLR) (na primer resikvimod, imikvimod, glukopiranozil lipid A, CpG oligodezoksinukleotidi);
k) Analozi talidomida (na primer lenalidomid, pomalidomid);
l) Inhibitori indoleamin-2,3-dioksigenaze (IDO) i/ili triptofan-2,3-dioksigenaze (TDO) (na primer RG6078 / NLG919 / GDC-0919; Indoksimod / 1MT (1-metiltriptofan), INCB024360 / Epakadostat, PF-06840003 (EOS200271), F001287);
m) Aktivatori receptora zajedno stimulisanih T-ćelijama (na primer anti-OX40/CD134 (član 4, superfamilije receptora faktora nekroze tumora, , kao što su RG7888 (MOXR0916), 9B12; MEDI6469, GSK3174998, MEDI0562), anti OX40-ligand/CD252; gen u vezi sa familijom TNFR indukovanom antiglukokortikoidima (GITR) (kao što su TRX518, MEDI1873, MK-4166, BMS-986156), anti-CD40 (član 5 superfamilije TNF receptora) antitela (kao što je dacetuzumab (SGN-40), HCD122, CP-870,893, RG7876, ADC-1013, APX005M, SEA-CD40); anti-CD40-ligand antitela (kao što je BG9588); anti-CD27 antitela kao što je varlilumab);
n) Molekuli koji se vezuju za antigen specifičan za tumor kao i površinski marker T-ćelija kao što su bispecifična antitela (na primer RG7802 ciljajući CEA i CD3) ili fragmenti antitela, proteini koji podražavaju antiela kao što je konstruisani proteini sa ankirinskim ponavljanjima (DARPINS), bispecifični aktivatori T-ćelija (BITE, na primer AMG103, AMG330);
o) Antitela ili inhibitori male molekulske težine koji ciljaju receptor faktora -1 stimulacije kolonija (CSF-1R) (na primer emaktuzumab (RG7155), kabiralizumab (FPA-008), PLX3397);
p) Sredstva koja ciljaju kontrolne tačke imunih ćelija na prirodnim ćelijama ubicama kao što su antitela protiv receptora sličnih imunoglobulinima ćelija ubica (KIR) na primer lirilumab (IPH2102/BMS-986015); q) Sredstva koja ciljaju adenozinske receptore ili ektonukleaze CD39 i CD73 koje pretvaraju ATP u adenozin, kao što je MEDI9447 (anti-CD73 antitelo), PBF-509; CPI-444 (antagonist denozinskog A2a receptora).
Kada su korišćeni u kombinaciji sa jedinjenjenjima formule (I), poželjni su inhibitori imune kontrole tačke kao što su oni izlistani pod d), i naročiti oni koji ciljaju receptor 1 programirane smrti ćelija (PD-1 receptor) ili njegov ligand PD-L1, .
Izraz "hemoterapija" odnosi se na lečenje kancera sa jednim ili više citotoksičnih antineoplastičnih sredstava ("citotoksična sredstva za hemoterapiju"). Hemoterapija se često koristi zajedno sa drugim tretmanima za karcinom, kao što je radioterapija ili hirurgija. Izraz se posebno odnosi na konvencionalna citotoksična sredstva za hemoterapiju koja deluju ubijanjem ćelija koje se ubrzano dele, jednog od glavnih svojstava većine ćelija karcinoma. Hemoterapija može da koristi jedan lek u vremskom periodu (hemoterapija sa pojedinačnim sredstvom) ili nekoliko lekova odjednom (kombinovana hemoterapija ili polihemoterapija). Hemoterapija koja koristi lekove koji prelaze u citotoksičnu aktivnost samo pri izlaganju svetlosti se naziva fotohemoterapija ili fotodinamička terapija.
Izraz “citotoksično sredstvo za hemoterapiju” ili “hemoterapijsko sredstvo” kako se ovde koristi, odnosi se na aktivno antineoplastično sredstvo koje izaziva apoptozu ili nekrotičnu ćelijsku smrt. Kada se koristi u kombinaciji sa jedinjenjima formule (I), izraz se posebno odnosi na konvencionalna citotoksična sredstva za hemoterapiju kao što su:
a) sredstva za alkilovanje (na primer mehloretamin, hlorambucil, ciklofosfamid, ifosfamid, streptozocin, karmustin, lomustin, melfalan, dakarbazin, temozolomid, fotemustin, tiotepa ili altretamin; posebno ciklofosfamid, karmustin, melfalan, dakarbazin, ili temozolomid);
b) lekovi sa platinom (posebno cisplatin, karboplatin ili oksaliplatin);
c) antimetabolitski lekovi (na primer 5-fluorouracil, folna kiselina/leukovorin, kapecitabin, 6-merkaptopurin, metotreksat, gemcitabin, citarabin, fludarabin il pemetreksed; posebno 5-fluorouracil, folna kiselina/leukovorin, kapecitabin, metotreksat, gemcitabin ili pemetreksed);
d) antitumorski antibiotici (na primer daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, actinomicin-D, bleomicin, mitomicin-C ili mitokantrone; posebno doksorubicin);
e) mitotički inhibitori (na primer paklitaksel, docetaksel, iksabepilon, vinblastin, vinkristin, vinorelbin, vindesin ili estramustin; posebno paklitaksel, docetaksel, iksabepilon ili, vincristin); ili
f) inhibitori topomeraze (na primer etopozid, tenipozid, topotekan, irinotekan, diflomotekan ili elomotekan; posebno etopozid ili irinotekan).
Kada se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima formule (I), poželjna citotoksična sredstva za hemoterapiju su gore pomenuta sredstva za alkilovanje (naročito fotemustin,ciklofosfamid, ifosfamid, karmustin, dakarbazin i njihovi prolekovi kao što su posebno temozolomid ili farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja; posebno temozolomid); mitotički inhibitori (naročito paklitaksel, docetaksel, iksabepilon,; ili farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja; posebno paklitaksel); lekovi sa platinom (naročito cisplatin, oksaliplatin i karboplatin); kao i etopozid i gemcitabin.
Hemoterapija se može davati u svrhu lečenja ili može imati za cilj produžavanje života ili ublažavanje simptoma.
● Hemoterapija kombinovanog modaliteta je upotreba lekova sa drugim tretmanima karcinoma, kao što je terapija zračenjem ili hirurgija.
● Indukciona hemoterapija je prva linija lečenja karcinoma sa hemoterapijskim lekom. Ovaj tip hemoterapije se koristi u svrhu lečenja.
● Konsolidaciona hemoterapija se daje nakon remisije kako bi se produžilo ukupno vreme bez bolesti i poboljšalo ukupno preživljavanje. Lek koji se daje je isti kao i lek koji je postigao remisiju.
● Intenzivirajuća hemoterapija je identična sa konsolidacionom hemoterapijom ali se koristi drugačiji lek od onog koji se koristio za početak hemoterapije.
● Kombinovana hemoterapija obuhvata lečenje pacijenta sa više različitih lekova istovremeno. Lekovi se razlikuju u njihovom mehanizmu i neželjenim efektima. Najveća prednost je minimiziranje šansi za razvoj rezistentnosti prema bilo kom sredstvu. Takođe, lekovi se često mogu koristiti u nižim dozama, smanjujući toksičnost.
● Neoađuvantna hemoterapija se daje pre lokalnog lečenja kao što je hirurgija, i osmišljena je da smanji primarni tumor. Takođe se daje kod karcinoma sa visokim rizikom od mikrometastatske bolesti.
● Ađuvantna hemoterapija se daje nakon lokalnog lečenja (radioterapija ili hirurgija). Može se koristiti kada postoje mali dokazi o prisustvu kancera, ali postoji rizik od recidiva. Takođe je korisno u ubijanju svih ćelija kancera koje se šire na druge delove tela. Ove mikrometastaze se mogu lečiti sa ađuvantnom hemoterapijom i mogu smanjiti stopu recidiva uzrokovanu ovim rasejanim ćelijama.
● Hemoterapija za održavanje je ponovljeno lečenje malim dozama za produženje remisije
● Hemoterapija za spašavanje ili palijativna hemoterapija se daje bez kurativne namere, već samo za smanjenje tumorskog opterećenja i povećanja očekivanog životnog veka. Za ove režime, generalno se očekuje bolji profil toksičnosti.
1
“Istovremeno”, kada se misli na tip davanja, u ovoj prijavi znači da se dotični tip davanja sastoji u davanju dva ili više aktivnih sastojaka i/ili tretmana u približno isto vreme; pri čemu se podrazumeva da će istovremeno davanje dovesti do izlaganja subjekta na dva ili više aktivnih sastojaka i/ili tretmana u isto vreme. Kada se daju istovremeno, pomenuta dva ili više aktivnih sastojaka se mogu davati u kombinaciji sa fiksnom dozom, ili u kombinaciji sa ekvivalentnom nefiksnom dozom (npr. korišćenjem dve ili više različitih farmaceutskih kompozicija koje se daju istim putem davanja u približno isto vreme), ili kombinacijom nefiksne doze koristeći dva ili više različitih puteva davanja; pri čemu pomenuto davanje dovodi do suštinski istovremenog izlaganja subjekta na dva ili više aktivnih sastojaka i/ili tretmana. Na primer, kada se koriste u kombinaciji sa hemoterapijom i/ili pogodnom ciljanom terapijom, prisutni antagonistit EP2/EP4 bi se verovatno mogli koristiti "istovremeno".
“Fiksna kombinovana doza”, kada se misli na vrstu primene, u ovoj prijavi znači da se dotični tip davanja sastoji u davanju jedne pojedinačne farmaceutske kompozicije koja sadrži dva ili više aktivnih sastojaka.
“Odvojeno”, kada se misli na vrstu primene, u ovoj prijavi znači da se dotični tip davanja sastoji u davanju dva ili više aktivnih sastojaka i/ili tretmana u različitim vremenskim tačkama; pri čemu se podrazumeva da će zasebno davanje dovesti do faze lečenja (npr. najmanje 1 sat, naročito najmanje 6 sati, posebno najmanje 12 sati) gde je subjekt izložen na dva ili više aktivna sastojka i/ili tretmana u isto vreme; ali zasebno davanje takođe može dovesti do faze lečenja gde će tokom određenog vremenskog perioda (npr. najmanje 12 sati, posebno najmanje jedan dan) subjekt biti izložen jednom od dva ili više aktivna sastojka i/ili tretmana. Odvojeno davanje posebno se odnosi na situacije u kojima se barem jedan od aktivnih sastojaka i/ili tretmana daje periodično suštinski različito od dnevnog (kao što je jednom ili dva puta dnevno) davanja (npr. gde se jedan aktivni sastojakt i/ili tretman daje npr. jednom ili dva puta dnevno, a drugi se daje npr. svaki drugi dan, ili jednom nedeljno ili čak sa većim razmacima). Na primer, kada se koriste u kombinaciji sa radioterapijom, prikazani antagonisti EP2/EP4 bi se verovatno mogli koristiti "odvojeno".
Pod davanjem “tokom vremenskog perioda” u ovoj prijavi znači da se naknadno daju dva ili više aktivna sastojka i/ili tretmana u različito vreme. Izraz se posebno odnosi na postupak davanja prema kome se kompletno davanje jednog od aktivnih sastojaka i/ili tretmana završi pre nego što započne davanje drugog / ostalih. Na ovaj način je moguće davati jedan od aktivnih sastojaka i/ili tretmana tokom nekoliko meseci pre davanja drugog aktivnog sastoj(a)ka) i/ili tretmana.
Davanje “tokom vremenskog perioda” takođe obuhvata situacije gde bi se jedinjenje formule (I) koristilo u lečenju koje počinje nakon završetka početnog hemoterapeutika (na primer indukciona hemoterapija) i/ili radioterapeutskog lečenja i/ili lečenja ciljanom terapijom, pri čemu bi opciono pomenuto lečenje bilo u kombinaciji sa daljim / tekućim hemoterapijskim i/ili radioterapijskim lečenjem i/ili lečenjem ciljanom terapijom (na primer u kombinaciji sa konsolidacionom hemoterapijom, intenzivirajućom hemoterapijom, ađuvantskom hemoterapijom, ili hemoterapijom za održavanje; ili njihovim radioterapijskim ekvivalentima); pri čemu bi takvo dalje /tekuće lečenje hemoterapijom i/ili radioterapijom i/ili lečenje ciljanom terapijom bilo istovremeno, odvojeno, ili tokom vremenskog perioda u smislu "nije dato sa istom periodičnošću".
1 1
Jedinjenja formule (I) kako je definisano u izvođenjima 1) do 31) su takođe korisna u postupku modulacije imunog odgovora kod subjekta koji ima turmor, koji obihvata davanje efiksane količine jedinjenja formule (I); gde pomenuta efikasna količina reaktivira imuni sistem u tumoru pomenutgog subjekta; gde posebno pomenuta efikasna količina: ● suzbija polarizaciju makrofaga povezanih sa tumorom prema makrofagima M2 koji promovišu tumor; i/ili ● smanjuje regulaciju aktivacije, ekspanzije i/ili efektorske funkcije imunosupresivnih ćelija koje su se nakupile u tumoru (posebno regulatornih T ćelija (Tregs) i/ili supresorskih ćelija izvedenih iz mijeloida (MDSC)); i/ili ● pospešuje ekspresiju IFN-γ i/ili TNF-α i/ili IL-12 i/ili IL-2 u imunološkim ćelijama kao što su ćelije prirodne ubice, T-ćelije, dendrične ćelije i makrofagi (što dovodi do indukcije apoptoze ćelija tumora i/ili suzdržane tumorogeneze); i/ili
● direktno ili indirektno suzbija potisnutu aktivaciju, IL-2 odgovaranje i širenje citotoksičnih T-ćelija (čime se smanjuje lokalna imunosupresija).
Jedinjenja formule (I) koja su definisana u izvođenjima 1) do 31) su takođe korisna u postuku smanjenja rasta tumora i/ili smanjivanja veličine tumora kod subjekta koji ima tumor, koji obuhvata davanje efikasne količine jedinjenja formule (I); gde pomenuta efikasna količina samnjuje regulaciju angiogeneze tumora (posebno smanjenjem pokretljivosti endotelijalnih ćelija i/ili preživljavanja, i/ili smanjenjem ekspresije VEGF (vaskularnnog endotelijalnog faktora rasta)); i/ili gde pomenuta efikasna količina smanjuje preživljavanje ćelija tumora i/ili izaziva apoptozu ćelija tumora (posebno preko inhibicije PI3K/AKT i MAPK signalizacije).
Jedinjenja formule (I) koja su definisana u zvođenjima 1) do 31) su takođe korisna u postupku modulacije imunog odgovora kod subjekta koji ima tumor, koji obuhvataju davanje efikasne količine jedinjenja formule (I); gde pomenuta efikasna količina reaktivira imuni sistem u tumoru pomenutog subjekta; gde pomenuta efikansa količina aktivira citotoksičnost i proizvonju citokina pomoću prirodnih ćelija ubica i/ili citotoksičnih T-ćelija.
Pored toga, bilo koje preference i (pod-) izvođenja navedena za jedinjenja formule (I) (bilo za sama jedinjenja, njihove soli, kompozicije koje sadrže jedinjenja ili njegove soli, ili upotrebe jedinjenja ili njihovih soli, itd.) se primenjuju mutatis mutandis na jedinjenja formule (II) i formule (III).
Dobijanje jedinjenja formule (I):
Jedinjenja formule (I) mogu biti dobijena dobro poznatim postupcima u literaturi, dole datim postupcima, dole datim postupcima u eksperimentalnom delu ili analognim postupcima. Optimalni reakciononi uslovi mogu varirati sa određenim korišćenim reaktantima ili rastvaračima, ali takvi uslovi mogu biti određeni od strane stručnjaka iz ove oblasti rutinskom optimizacijom postupaka. U nekim slučajima, redosled izvođenja sledećih reakcionih šema, i/ili reakcionih koraka, može varirati da olakša reakciju ili da se izbegnu neželjeni reakcioni proizvodi. U dole istaknutom opštem redosledu reakcija, generičke grupe R<1>, R<2>, R<3>, R<4a>, R<4b>, R<5a>, R<5b>i Ar<1>su definisane kao za formulu (I). Druge ovde korišćene skraćenice su eksplicitno definisane, ili su definisane u eksperimentalnom delu. U nekim slučajevima, generičke grupe R<1>, R<2>, R<3>, R<4a>, R<4b>, R<5a>, R<5b>i Ar<1>mogu biti nekompatibilne sa sklopom prikazanim dole na šemama i tako će zahtevati upotrebu zaštitnih grupa (PG). Upotreba zaštitnih grupa je dobro poznata u stanju tehnike (videti na primer “Protective Grupas in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). Za svrhe
1 2
diskusije, pretpostaviće se da kada je potrebno da su takve zaštitne grupe na mestu. U nekim slučajevima krajnji proizvod može dalje biti modifikovan, na primer, manipulacijom supstituenata da se dobije novi krajnji proizvod. Ove manipulacije mogu uključivati, ali nisu ogranićena na, redukciju, oksidaciju, alkilaciju, acilaciju, hidrolizu i reakcije unakrsnog kuplovanja katalizovane prelaznim metalima koje su opšte poznate stručnjaku iz ove oblasti. Dobijena jedinjenja mogu takođe biti pregradena u soli, posebno farmaceutski prihvatljive soli, na način poznat per se.
Jedinjenja formule (I) prema prikazanom pronalasku mogu se dobiti prema dole istaknutom opštem redosledu reakcija.
Generalno, jedinjenja formule (I) mogu biti dobijena reakcijom jedinjenja strukture (2), gde X je hlor, brom ili jod, sa jedinjenjem strukture (3), gde M predstavlja boronsku kiselinu ili estar boronske kiseline, u tipičnom Suzukijevoj reakciji kuplovanja, u prisustvu baze kao što je K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4, ili CsF i katalizatora kao što je Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf) ili Pd(OAc)2, u rastvaraču kao što je etanol, THF, voda, ili njihova smešama, tipično na povišenim temperaturama. Alternativno, Negishijeva reakcija unakrsnog kuplovanja može biti izvedena, kada M predstavlja cinkov halogenid, sa katalizatorom kao što je Pd(PPh3)4, u rastvaraču kao što je THF ili DMF, na ST ili na povišenim temperaturama. Stileova reakcija unakrstnog kuplovanja može takođe biti izvedne, kada M predstavlja ostatak kalaja, tipično trimetilkalaj ili tributilkalaj, sa katalizatorom kao što je Pd(PPh3)4, u rastvaraču kao što je THF, dioksan ili DMF, nat ST ili povišenim temperaturama.
Alternativno, jedinjenja formule (I) mogu biti dobijena Stileovim kuplovanjem jedinjenja strukture (4), gde R<Sn>je tipično metil ili n-butil, sa jedinjenjem strukture (5), gde X je jod, brom ili hlor, u prisustvu katalizatora kao što je Pd(PPh3)4, u rastvaraču kao THF, dioksan ili DMF, na ST ili povišenim temperaturama.
Jedinjenja formule (2) mogu nastati nukleofilnom aromatičnom supstitucijom jedinjenja strukture (6), gde X predstavlja Cl, Br ili I, i Y predstavlja Cl, Br, I ii F, sa jedinjenjem strukture (7), u prisustvu baze kao što je TEA, DIPEA ili K2CO3, u rastvaraču kao što je izopropanol, butanol, DMF ili THF, na ST ili na povišenim temperaturama.
1
Jedinjenja formule (3) mogu biti dobijena iz komercijalnih izvora, ili sintezom postupcima opisanim u literaturi ili postupcima poznatim stručnjaku iz ove oblasti. Derivat boronske kiseline može nastati Miyaura borilacionom reakcijom, unakrsnim kuplovanjem bis(pinakolato)dibora sa aril halogenidima ili triflatima, u prisustvu baze kao što je kalijum acetat i katalizatora kao što je PdCl2(dppf). Alternativno, derivat boronske kiseline može biti obrazovan sekvencom litilacija/borilacija, tipično na niskim temepraturma, pomoću butilitijuma ili litijum diizopropilamida kao baze, i tri-izopropilborata ili pinakol estra izopropoksiboronske kiseline, u rastvaraču kao što je dietil etar ili THF.
Jedinjenja formule (4) može biti obrazovano reagovanjem jedinjenja formule (2) sa stanan derivatom kao što je heksametilkalaj ili heksabutilkalaj, u prisustvu katalizatora kao što je PdCl2(PPh3)2, ponekad sa ligandom kao što je trifenilarsin, u rastvaraču kao što je dioksan, tipično na povišenim temperaturama.
Jedinjenja formule (5) mogu biti dobijena iz komercijalnih izvora, ili sintezom postupcima opisanim u literaturi, ili postupcima poznatim stručnjaku iz ove oblasti.
Jedinjenja formule (6) može biti dobijena reakcijom indola formule (8) sa jedinjenjem strukture (9), gde X je hlor ili brom, sa bazom kao što je natrijum hidroksid, u prisustvu sredstva za fazni prelaz kao što je tetrabutil amonijum vodonik sulfat, u rastvaraču kao toluen, na ST ili na povišenim temperaturama.
Alternativno, amino grupa u jedinjenju formule (9) može biti zaštićena, na primer sa terc-butiloksikarbonil grupom, ili kao ftalimid. X može zatim biti odlazeća grupa kao što je hlor, brom, jod, mezilat, tozilat ili triflat grupa. Reakcija sa indolom formule (8) može biti izvedena u prisustvu baze kao što je NaH, u rastvaraču kao što je DMF, na niskim temperaturama, ili na ST ili na povišenim temperaturama. Naknadno skidanje zaštite amino grupe da bi se odbilo jedinjenje formule (6) može biti izvedeno sa kiselinom kao što je 4N HCl u dioksanu ili TFA u rastvaraču kao DCM u slučaju terc-butiloksikarbonil zaštitne grupe, sa hidrazinom u rastvaraču kao što je metanol ili etanol u slučaju ftalimidne zaštitne grupe.
Indolna jedinjenja formule (8) mogu biti dobijena iz komercijalnih izvora, ili sintetzom postupcima opisanim u literaturi, ili postupcima poznatim osobama iz struke.
1 4
Kada je R<2>nitril, sledeći redosled može biti primenjen (šema 1). Nitrilni deo može biti obrazovan dehidratacijom odgovarajućeg primarnog amida (8-c), korišćenjem na primer cijanurinskog hlorida u rastvaraču kao što je DMF, na niskim temepraturama ili na ST, ili na povišenim temperaturama. Primarni amid formule (8-c) može biti obrazovan reagovanjem odgovarajuće karboksilne kiseline formule (8-b) sa regensom kao što je tionil hlorid ili oksalil hlorid , u rastvaraču kao što je DCM, eventualno sa katalitičkom količinom DMF, na niskim temperaturama, ili na ST, ili na povišenim temperaturama, i zatim reagovanjem intermedijernog kiselinskog hlorida sa 25% vod. rastvorom amonijum hidroksida, poželjno na niskoj temperaturi. Karboksilna kiselina formule (8-b) može biti obrazovana hidrolizom estra formule (8-a), gde R je alkil grupa kao što je metil ili etil, sa bazom kao što je NaOH, ili KOH ili LiOH, u rastvaraču kao što je MeOH, EtOH, THF, ili voda, ili njihova smeša, na niskim temperaturama ili na ST ili na povišenim temperaturama.
Šema 1
Jedinjenja formule (8-a) može se nabaviti od komercijalnih dobavljača, ili sintezom prema poznatim postupcima u literaturi. Na primer, jedinjenje formule (8-a) može biti sintetisano pomoću Hemetsberger-Knittel indolne sinteze, kako je istaknuto u Šemi 2. Benzaldehidni derivati formule (8-d) su reagovali sa alkil azidoacetatom (8-e), gde je R tipično metil ili etil, u rastvaraču kao što je MeOH ili EtOH, u prisustvu baze kao što je natrijum metoksid ili natrijum etoksid, na niskim temperaturamaili na ST. Ovo daje derivat formule (8-f), koji može biti transformisan u jedinjenje formule (8-a) kada je zagrevan na povišenim temperaturama, u rastvaraču kao što je ksilen.
Šema 2
Jedinjenja formule (8-a) mogu takođe biti sintetisana pomoću Fischerove indolne sinteze, kako je istaknuto u Šemi 3. Hidrazinsko jedinjenje formule (8-g) može da reaguje sa derivatom piruvata formule (8-h), gde R je tipično metil ili etil, u rastvaraču kao što je MeOH, EtOH, voda, ili njihova smeša, uglavnom u prisustvu kiseline kao što je glacijalna sirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina, ili sumporna kiselina, na ST ili povišenim temperaturama. Intermederni hidrazon može biti izolovan, ili transformisan direktno dalje u indol formule (8-a), u prisustvu kiseline kao što je
1
polifosforna kiselina, hlorovodonična kiselina, cink dihlorid, para-toluensulfonska kiselina ili TFA, u rastvaraču kao što je toluen, etanol ili etilen glikol, ili prikladno, tipično na povišenim temperaturama.
Šema 3
Jedinjenja formule (8), gde R<2>je metil grupa, može biti sintetisana pomoću Bartoli indolne sinteze (Šema 4), gde je nitrobenzen formule (8-i) reagovao sa izopropenilmagnezijum halogenidom formule (8-j), gde je X brom ili hlor, u rastvaraču kao THF, tipično na niskim temperaturama do ST.
Šema 4
Alternativno, jedinjenja formule (8) mogu biti obrazovana via Fischerovom indolnom sintezom, gde hidrazin formule (VIII-g) može reagovati sa acetonom, da se obrazuje odgovarajući hidrazonski intermedijer, koji može biti transformisan u indol formule (8), u prisustvu kiseline kao što je polifosforna kiselina, hlorovodonična kiselina, cink dihlorid , para -toluensulfonska kiselina ili TFA, u rastvaraču kao što je toluen, EtOH ili etilen glikol, ili prikaldno, tipično na povišenim temperaturama.
Alternativno, jedinjenja formule (8), gde R<2>je metil grupa, mogu biti izvedena iz jedinjenja formule (8-a), kako je istaknuto na Šemi 5. Estarski derivati formule (8-a) mogu biri redukvoani do njihovih odgovarajućih alkoholnih derivata formule (8-k), pomoću redukcionog sredstva kao što je LiAlH4, u rastvaraču kao THF, na niskim, ambijentalnim ili povišenim temperaturama. Alkoholni derivati formule (8-k) mogu biti oksidovani do njihovih odgovarajućih aledehidnih derivata formule (8-l), pomoću sredstva za oksidovanje kao što su mangan dioksid, u rastvaraču kao DCM, na ST ili povišenim temperaturama. Aldehidi formule (8-l) mogu biti redukovani do jedinjenja formule (8) pomoću na primer Huang—Minlonove modifikacije Wolff—Kishner-ove redukcije, pomoću hidrazina i KOH, u dietilen glikolu, na povišenim temperaturama.
1
Šema 5
Alternativno, jedinjenja formule (8), gde je R<2>metil grupa, mogu biti izvedeni iz jedinjenja formule (8-m), koje se može nabaviti kod komercijalnih snabdevača, ili sintezom postupcima opisanim u literaturi ili postupcima poznatim osobi iz struke (Šema 6). Azot u jedinjenju formule (8-m) može biti zaštićen zaštitnom grupom PG kao što je tozil grupa, ili benzensulfonil grupa, reakcijom sa tozil hloridom ili benzensulfonil hloridom, u prisustvu baze kao što je NaH, u rastvaraču kao što je DMF, na niskim, ili ambijantalnim ili povišenim temperaturama. Jedinjenja formule (8-n) mogu zatim reagovati sa bazom kao što je butil litijum, u rastvaraču kao što je THF, poželjno na niskim temperaturama, i zatim sa metilacionim sredstvom, kao što je jodometan, na niskoj temperaturi ili na ST, da bi se dobilo jedinjenje o formule (8-o). Zaštitna grupa PG zatim može biti uklonjena da bi se dobilo jedinjenje formule (8). Kada je PG benzensulfonil ili tozil grupa, reakcija skidanja zaštite može biti izvedena u prisustvu baza kao što je NaOH u rastvaraču kao što je MeOH, tipično na povišenim temperaturama, ili sa reagensom kao što je tetrabutilamonijum fluorid, u rastvaraču kao THF, na povišenim temperaturama.
Šema 6
U nekim slučajevima, jedinjenja formule (8) mogu biti dalje modifikovana, na primer, manipulacijom supstituenata da bi se dobilo novo jedinjenje formule (8). Ove manipulacije mogu uključivati, ali nisu ograničene na, redukciju, oksidaciju, alkilaciju, acilaciju, hidrolizu i reakcije unakrsnog kuplovanja katalizovane sa prelaznim metalima koje su uobičajeno poznate stručnjacima iz ove oblasti.
Jedinjenja formule (I), gde R<2>je hlorna grupa, mogu biti sintetisana hlorovanjem odgovarajućeg oksindola formule (10) (Šema 7), u prisustvu sredstva za hlorovanje kao što je fosfor oksihlorid, poželjno na povišenim temperaturama. Jedinjenja formule (10) može zauzvrat biti sintetisano Suzukijevom reakcijom unkrsnog kuplovanja jedinjenja formule (11) sa derivatom aril boronske kiseline formule (3), gde M predstavlja boronsku kiselinu ili estar boronske kiseline, u
1
prisustvu baze kao što je K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4, ili CsF i katalizatora kao što je Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf) ili Pd(OAc)2, u rastvaraču kao što je EtOH, THF, voda, ili njihove smeše, tipično na povišenim temperaturama. Jedinjenja formule (11) mogu biti sintetisana nukleofilnom aromatičnom supstitucijom jedinjenja structure (6), gde X predstavlja Cl, Br ili I, i Y predstavlja Cl, Br, I ili F, sa jedinjenjem strukture (12), u prisustvu baze kao što je TEA, DIPEA ili K2CO3, u rastvaraču kao što je izopropanol, butanol, DMF ili THF, na ST ili na povišenim temperaturama. Jedinjenja formule (12) mogu biti obrazvoana redukcijom jedinjenja formule (13) sa reagensom kao što je hidrazin, u rastvaraču kao što je etanol, tipično na povišenim temperaturama. Jedinjenja formule (13) mogu biti sintetisana reakcijom jedinjenja formule (14), gde X je odlazeća grupa kao što je brom ili hlor, sa jedinjenjem formule (15), u prisustvu baze kao što je NaH, u rastvaraču kao što je DMF, na niskim temperaturama, ili na ST ili na povišenim temperaturama.
Šema 7
Jedinjenja formule (15) mogu biti sintetisana reakcijom jedinjenja formule (16) sa jakom kiselinom kao što je naprimer koncentrovana sumporna kiselina, poželjno na povišenim temperaturama.
Jedinjenja formule (16) mogu biti sintetisana reagovanjem anilina formule (17) sa kiselinom kao što je koncentrovana hlorovodonična kiselina, u rastvaraču kao što je voda zajedno sa hloral hidratom, natrijum sulfatom i dihidroksilamin, poželjno na povišenim temperaturama.
1
Jedinjenja formule (I) može se alternativno pristupiti izvođenjem reakcionih koraka i/ili ranije opisanih reakcionih šema različitim redom. Na primer, jedinjenja formule (I) mogu biti obrazovana reakcijom jedinjenja formule(6) sa jedinjenjem formule (18), u prisustvu baze kao što je TEA, DIPEA, ili K2CO3, u rastvaraču kao što je EtOH, izopropanol, butanol ili DMF, poželjno na povišenim temperaturama. Alternativno, jedinjenja formule (I) mogu biti sintetizovana reagovanjem jedinjenja formule (6) sa jedinjenjem formule (19), u prisustvu sredstva za kuplovanje kao što je (Benzotriazol-1-iloksi)-tris(dimetilamino)-fosfonijum heksafluorofosfat (BOP), (benzotriazol-1-il-oksi)-tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (PyBOP) ili heksahlorociklotrifosfazen, u prisustvu baze kao što je DBU, DIPEA ili TEA u rastvaraču kao što je THF, MeCN ili DMF, na niskim temperaturama, ili na ST ili na povišenim temepraturama.
Jedinjenja formule (18) mogu biti sintetizovana kuplovanjem jedinjenja formule (7), gde X i Y predstavljaju hlor, brom ili jod, sa jedinjenjem formule (3), gde M predstavlja boronsku kiselinu ili estar boronske kiseline, u tipičnoj Suzukijevoh reakciji unakrsnog kuplovanja, u prisustvu baze kao što je K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4, ili CsF i katalizatora kao što je Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf) ili Pd(OAc)2, rastvaraču kao etanol, THF, voda, ili njihove smeše, tipično na povišenim temperaturama. Alternativno, Negishijeva reakcija unakrsnog kuplovanja može biti izvedena, kada M predstavlja cink halogenid, sa katalizatorom kao što je Pd(PPh3)4, u rastvaraču kao što je THF ili DMF, na ST ili na povšenim temepraturama. Stileova reakcija unakrsnog kuplovanja može takođe biti izvedena, kada M predstavlja ostatak kalaja, tipično trimetilkalaj ili tributilkalaj, sa katalizatorom kao što je Pd(PPh3)4, u rastvaraču kao što je THF, dioksan ilir DMF, na ST ili povišenim temperaturama.
Jedinjenja formule (19) mogu biti sintetisana kuplovanjem jedinjenja formule (7), gde X predstavlja hlor, brom ili jod, i Y predstavlja dihidroksil, sa jedinjenjem formule (3), gde M predstavlja boronsku kiselinu ili estar boronske kiseline , u tipičnoj Suzukijevoj reakciji unakrsnog kuplovanja, u prisustvu baze kao što je K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4, ili CsF ii katalizatora kao što je Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf) ili Pd(OAc)2, u rastvaraču kao što je etanol, THF, voda, ili njihove smeše, tipično na povišenim temperaturama. Alternativno, Negishijeva reakcija unakrsnog kuplovanja može biti izvedena, gde M predstavlja cink halogenid, sa katalizatorom kao što je Pd(PPh3)4, u rastvaraču kao što je THF ili DMF, na ST ili na povišenim temperaturama . Stileovoj reakciji unakrsnog kuplovanja može biti takođe izvedeno, kada M predstavlja ostatak kalaja , tipično trimetilkalaj ili tributilkalaij, sa katalizatorom kao što je Pd(PPh3)4, u rastvaraču kao THF, dioksan ili DMF, na ST ili povišenim temperaturama. Alternativno, jedinjenje formula (19) može se obrazovati cepanjem alkoksi jedinjenja formule (20), gde R je alkil grupa kao što je metil, etil ili benzilpod kiselinim uslovima, kao što je HCl u rastvaraču kao što je dioksan, na ST ili na povišenim temperaturama .
1
Jedinjenja formule (20) mogu biti sintetisana kuplovanjem jedinjenja formule (7), gde X predstavlja hlor, brom ili jod, i Y predstavlja alkoksi grupu, tipično metoksi ili etoksi, sa jedinjenjem formule (3), gde M predstavlja boronsku kiselinu ili estar boronske kiseline , u tipično Suzukijevoj reakciji unakrsnog kuplovanja , u prisustvu baze kao što je K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4, ili CsF i katalizatora kao što je Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf) ili Pd(OAc)2, u rastvaraču kao što je etanol, THF, voda, ili njihove smeše, tipično na povišenim temperaturama. Alternativno, Negishijeva reakcija unakrsnog kuplovanja može biti izvedena, kada M predstavlja cink halogenid, sa katalizatorom kao što je Pd(PPh3)4, u rastvaraču kao što je THF ili DMF, na ST ili na povišenim temperaturama. Stileova reakcija unakrsnog kuplovanja može takođe biti izvedena, kada M predstavlja ostatak kalaja, tipično trimetilkalaj ili tributilkalaj, sa katalizatorom kao što je Pd(PPh3)4, u rastvaraču kao THF, dioksanu ili DMF, na ST ili povišenim temperaturama.
Jedinjenja formule (8), gde R<1>je atom fluora na položaju 3 i R<2>je metil, može biti sintetizovan pomoću niza opisanog u Šemi 8. Jedinjenje formule (15) može biti fluorovano sa sredstvom za florovanje kao što je dietil aminosumpor trifluorid (DAST) u rastvaraču kao što je DCM, na niskoj temperature ili na ST. Dobijeno jedinjenje (8-p) može biti redukovano sa redukcionim sredstvom kao što je boran, u rastvaraču kao što je THF, na niskoj temperature ili ST, da bi se dobilo jedinjenje formule (8-q). Azot u jedinjenju formule (8-q) može biti zaštićen sa zaštitnom grupom PG kao što je tozil grupa, ili benzensulfonil grupa, reagovanjem sa tozil hloridom ili benzensulfonil hloridom, u prisustvu baze kao što je NaH, u rastvaraču kao što je DMF, na niskim, ili ambijentalnim ili povišenim temperaturama. Jedinjenja formule (8-r) mogu zatim reagovati sa bazom kao što je litijum, u rastvaraču kao što je THF, poželjno na niskim temperaturama, i zatim sa metilacijonim sredstvom kao što je jodometan, na niskoj temperature ili na ST, da bi se dobilo jedinjenje formule (8-s). Zaštitna grupa PG zatim može biti uklonjena da bi se dobilo jedinjenje formule (8). Kada PG je benzensulfonil ili tozil grupa, reakcija skidanja zaštite može biti izvedena u prisustvu baze kao što je NaOH u rastvaraču kao što je MeOH, tipično na povišenim temperaturama, ili sa regensom kao što je tetrabutilamonijum fluorid, u rastvaraču kao što je THF, na povišenim temepraturama. Alternativno, jedinjenja formule (8-r) može zatim reagovati sa bazom kao što je butil litijum, u rastvaraču kao što je THF, poželjno na niskim temperaturma, i zatim sa izvorom karboksilne kiseline, kao što je ugljen dioksid, na niskim temperaturama ili na ST, da bi se dobilo jedinjenje formule (8-t). Primarni amid formule (8-u) može biti obrazovan reagovanjem (8-t) sa reagensom kao što je tionil hlorid, oksalil hlorid ili karbonil di-imidazol (CDI), u rastvaraču kao što je DCM, eventualno sa katalitičkom količinom DMF, na niskim temepraturama, ili na ST, ili na povišenim temperaturama , i zatim reagovanje intermedijernog kiselinskog hlorida sa 25% vod. rastvorom amonijum hidroksida, poželjno na niskoj temperaturi. Nitrilni deo u (8-v) može biti obrazovan dehidratacijom odgovarajućeg primarnog amida (8-u), korišćenjem na primer cijanurinskog hlorida u rastvaraču kao što je DMF, na niskim temperaturama ili na ST, ili na povišenim temepraturama. Zaštitna grupa PG može zatim biti uklonjena da bi se dobilo jedinjenje formule (8). Kada je PG benzensulfonil ili tozil grupa reakcija
11
skidanja zaštite može biti izvedena u prisustvu baze kao što je NaOH u rastvaraču kao što je MeOH, tipično na povišenim temperaturama, ili sa reagensom kao što je tetrabutilamonijum fluorid, u rastvaraču kao što je THF, na povišenim temepraturama.
Šema 8
Obezbeđeni su sldeći primeri da ilustruju pronalazak. Ovi primeru su dati kao ilustracija ne treba smatrati da ograničavaju pronalazak na bilo koji način.
Eksperimentalni deo
I. Hemija
Sve temperature su navedene u °C. Komercijalno dostupni polazni materijali su korišćeni kako su dobijeni bez daljeg prečišćavnja. Osim ako nije drugačije navedeno, sve reakcije su izvedene u u staklenom posuđu osušenom u sušnici u atmosferi azota. Jedinjenja su prečišćena fleš hromatografijom na koloni silikagela ili preparativnom HPLC. Opisana jedinjanja u pronalasku su karakterisana LC-MS podacima (retenciono vreme tRje dato u min; dobijena molekularna masa je data u g/mol) pomoću dole navedenih uslova. U slučajevima kada su jedinjenja prema prikazanom pronalasku se javila kao smeša konformacionih izomera, naročito vidljivih u njihovom LC-MS spektru, dato je retenciono vreme najzastupljenijeg konformera. U nekim slučajevima jedinjenja su izolovana posle prečišćavanja u obliku odgovarajućih amonijumovih soli (*1), ili odgovarajuće soli mravlje kiseline (*2); takva jedinjenja su tako obeležana .
Analitička LC-MS oprema:
HPLC pumpa: Binarna gradijentna pumpa , Agilent G4220A ili ekvivalent
Autosampler: Gilson LH215 (sa Gilson 845z injektorom) ili ekvivalent
Odeljak kolone: Dionex TCC-3000RS ili ekvivalent
Degaser: Dionex SRD-3200 ili ekvivalent
“Make-up” pumpa: Dionex HPG-3200SD ili ekvivalent
DAD detektor: Agilent G4212A ili ekvivalent
MS detektor: Pojedinačni kvadripoli maseni analizator, Thermo Finnigan MSQPlus ili ekvivalent
ELS detektor: Sedere SEDEX 90 ili ekvivalent
LC-MS sa kiselim uslovima
Postupak A: Kolona: Zorbax SB-aq (3.5 μm, 4.6 x 50 mm). Uslovi: MeCN [eluent A]; voda 0.04% TFA [eluent B]. Gradijent: 95% B → 5% B u toku 1.5 min (protok: 4.5 mL/min). Detekcija: UV/Vis MS.
Postupak B: Kolona: Waters XBridge C18 (2.5 μm, 4.6 x 30 mm). Uslovi: MeCN [eluent A]; voda 0.04% TFA [eluent B]. Gradijent: 95% B → 5% B u toku 1.5 min (protok: 4.5 mL/min). Detekcija: UV/Vis MS.
Postupak C: Waters Acquity Binary, Solvent Manager, MS: Waters SQ Detektor, DAD: Acquity UPLC PDA Detektor, ELSD: Acquity UPLC ELSD. Kolona: Acquity UPLC BEH C181.7 μm 2.1x50 mm iz Waters, termostatiran u Acquity UPLC Kolona Manager-u na 60°C. Eluenti: H2O 0.05% TFA; B2: MeCN 0.045% TFA. Postupak: Gradijent: 2% B 98% B u toku 2.0 min. Protok: 1.2 mL/min. Detekcija: UV 214nm i ELSD, i MS, tRje dato u min.
LC-MS sa baznim uslovima
Postupak D: Kolona: Ascentis 2.1*50mm 5 μm, Eluenti: A:H2O+0.05% NH4OH, B: MeCN, Postupak: 5%B do 95%B u 1.1min, Protok 1.8ml/min, Detekcija UV: 214nm
Postupak E: Kolona: Waters BEH C18, 3.0 x 50mm, 2.5 μm, Eluenti: A: Voda/NH3 [c(NH3) = 13 mmol/l], B: MeCN, Postupak: 5%B do 95%B u 1.2min, Protok 1.6ml/min, Detekcija UV: 214nm
Postupak F: Kolona: Agilent Zorbax Extend C18, 4.6 x 50mm, 5 μm, Eluenti: A: Voda/NH3[c(NH3) = 13 mmol/l], B: MeCN, Postupak: 5%B do 95%B u 0.75min; Protok 4.5ml/min, Detekcija UV: 214nm
Preparativna HPLC oprema:
Gilson 333/334 HPLC pump snabdeven sa Gilson LH215, Dionex SRD-3200 degaserom,
Dionex ISO-3100A “make-up” pumpa, Dionex DAD-3000 DAD detektor, pojedinačni kvadripolni maseni analizator MS detektor, Thermo Finnigan MSQ Plus, MRA100-000 razdelnik protoka, Polymer Laboratories PL-ELS1000 ELS detektor
Preparativna HPLC sa baznim uslovima
Kolona: Waters XBridge (10 μm, 75 x 30 mm). Uslovi: MeCN [eluent A]; voda 0.5% NH4OH (25% vod.) [eluent B]; Gradijent videti Tabelu 1 (protok: 75 mL/min), polazni procenat eluenta A (x) je određen u zavisnosti od polarnosti jedinjenja za prečišćavanje . Detekcija: UV/Vis MS
Tabela 1
Preparativna HPLC sa kiselim uslovima
Kolona: Waters Atlantis T3 (10 μm, 75 x 30 mm). Uslovi: MeCN [eluent A]; voda 0.5% HCO2H [eluent B]; Gradijent videti Tabelu 2 (protok: 75 mL/min), polazni procenat eluenta A (x) je određen u zavisnosti od polarnosti jedinjenja koje se prečišćava. Detekcija: UV/Vis MS
Tabela 2
Skraćenice (koje su korišćene ovde iznad ili ispod):
vod. vodeni
atm atmosfera
d dani
DCM dihlorometan
DIPEA diizopropil-etilamin, Hünigova baza
DMF dimetilformamid
DMSO dimetilsulfoksid
dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen
Et etil
Et2O dietiletar
EtOAc etil acetat
EtOH etanol
Pr. primer
FH fleš hromatografija na silikagelu
h sat(i)
hept heptan(i)
HPLC visokoefikasna tečna hromatografija
HV uslovi visokog vakuuma
<i>Bu izobutil
<i>Pr izopropil
LC-MS tečna hromatografija – masena spektrometrija
Lit. Literatura
11
Me metil
MeCN acetonitril
MeOH metanol
mL millilitar
min minut(i)
MT mikrotalasi
<n>Pr n-propil
OAc acetat
Pd2dba3Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)
Pd(dppf)Cl2·DCM [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferocen]dihloropaladijum (II) kompleks
sa dihlorometanom
Ph fenil
PPh3trifenil fosfin
prep. Preparativni
rac racemski
RS reakciona smeša
ST sobna temperatura
s sekund(i)
zas. zasićeni (ako nije drugačije navedeno: zas. vod.)
tBu terc-butil = tercijarni butil
TEA trietilamin
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
TLC tankoslojna hromatografija
tozil p-toluen-sulfonil
tRretenciono vreme
triflat trifluorometansulfonat
A- Dobijanje prekursora i intermedijera
A.1. Sinteza pirimidinskih halogenidnih derivata formule (III)
A.1.1. 6-Hloro-N-(2-(2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
U rastvor 4,6-dihloropirimidina (3.00 g, 20.1 mmol) u 2-propanolu (50 mL) na ST dodat je 2-(2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin (3.68 g, 21.1 mmol) i TEA (3.08 mL, 22.2 mmol). Dobijena smeša je refluktovana u toku 2h, zatim je omogućeno da se dozvoli hlađenje na ST i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak je razdeljen između zas. vod. rastvora NaHCO3i EtOAc. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan još jednom sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom, rastvorom soli, osušeni preko MgSO4, proceđeni i rastvarač je uklonjen u vakuumu dajući željeni proizvod kao žuti prah (5.45 g, 94%). LC-MS A: tR= 0.87 min; [M+H]<+>= 287.13.
A.1.1.1. 2-(2-Metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
U rastvor 2-metilindola (10.04 g, 75 mmol) u toluenu (200 mL) dodati su 2-hloroetilamin hidrohlorid (17.4 g, 150 mmol), sveže sprašeni NaOH (21.00 g, 525 mmol) i tetrabutil amonijum vodonik sulfat (2.037 g, 6 mmol). Dobijena smeša je zagrejana do refluksa i mešana u toku 17h. Zatim je ohlađena na ST, i proceđena kroz filter papir. Ostatak je dva puta staložen sa toluenom i proceđen. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen sa FH, pomoću Gradijenta DCM/MeOH od 100:0 do 95:5. Posle koncentrovanja proizvoda koji sadrži frakcije, naslovno jedinjenje (13.2 g, 99%) je dobijeno kao žuta smola : LC-MS A: tR= 0.54 min; [M+H]<+>= 175.31.
Analogno primeru A.1.1., dobijeni su sledeći halo-pirimidini :
A.1.2. 6-Hloro-N-(2-(4-hloro-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(4-hloro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.92 min; [M+H]<+>= 320.99.
A.1.2.1. 2-(4-Hloro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 4-hloro-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.61 min; [M+H]<+>= 209.12.
A.1.3. 6-Hloro-N-(2-(2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.90 min; [M+H]<+>= 301.09.
A.1.3.1. 2-(2,4-Dimetil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 2,4-dimetil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.58 min; [M+H]<+>= 189.25.
A.1.4. 6-Hloro-N-(2-(6-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(6-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.92 min; [M+H]<+>= 319.21.
A.1.4.1. 2-(6-Fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 6-fluoro-2,4-dimetil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.60 min; [M+H]<+>= 207.33.
A.1.5. 6-Hloro-N-(2-(7-hloro-2,5-dimetil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(7-hloro-2,5-dimetil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.97 min; [M+H]<+>= 334.93.
A.1.5.1. 2-(7-Hloro-2,5-dimetil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 7-hloro-2,5-dimetil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.63 min; [M+H]<+>= 222.97.
A.1.6. 6-Hloro-N-(2-(7-hloro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(7-hloro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.97 min; [M+H]<+>= 335.04.
A.1.6.1. 2-(7-Hloro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
11
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 7-hloro-2,4-dimetil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.63 min; [M+H]<+>= 222.93.
A.1.7. 6-Hloro-N-(2-(7-fluoro-2,5-dimetil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(7-fluoro-2,5-dimetil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.93 min; [M+H]<+>= 319.02.
A.1.7.1. 2-(7-Fluoro-2,5-dimetil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 7-fluoro-2,5-dimetil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.61 min; [M+H]<+>= 207.17.
A.1.8. 6-Hloro-N-(2-(7-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(7-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.93 min; [M+H]<+>= 319.08.
A.1.8.1. 2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 7-fluoro-2,4-dimetil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.60 min; [M+H]<+>= 207.17.
A.1.9. 6-Hloro-N-(2-(4,7-dihloro-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(4,7-dihloro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.98 min; [M+H]<+>= 355.06.
A.1.9.1. 2-(4,7-Dihloro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 4,7-dihloro-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.65 min; [M+H]<+>= 243.04.
A.1.10. 6-Hloro-N-(2-(4,7-difluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(4,7-difluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.89 min; [M+H]<+>= 323.09.
A.1.10.1. 2-(4,7-Difluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 4,7-difluoro-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.59 min; [M+H]<+>= 211.14.
A.1.11. 6-Hloro-N-(2-(5,7-difluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(5,7-difluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.91 min; [M+H]<+>= 322.95.
A.1.11.1. 2-(4,7-Difluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 5,7-difluoro-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.59 min; [M+H]<+>= 211.13.
A.1.12. 6-Hloro-N-(2-(6,7-dihloro-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(6,7-dihloro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.97 min; [M+H]<+>= 355.03.
A.1.12.1. 2-(6,7-Dihloro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
11
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisano sintezi A.1.1.1. j pomoću 6,7-dihloro-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.64 min; [M+H]<+>= 243.05.
A.1.13. 6-Hloro-N-(2-(5-hloro-7-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(5-hloro-7-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.95 min; [M+H]<+>= 339.13.
A.1.13.1. 2-(5-Hloro-7-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 5-hloro-7-fluoro-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.63 min; [M+H]<+>= 227.01.
A.1.14. 6-Hloro-N-(2-(4,5-difluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(4,5-difluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.91 min; [M+H]<+>= 324.42.
A.1.14.1. 2-(4,5-Difluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 4,5-difluoro-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.60 min; [M+H]<+>= 211.13.
A.1.15. 6-Hloro-N-(2-(4-hloro-7-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(4-hloro-7-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.95 min; [M+H]<+>= 339.02.
A.1.15.1. 2-(4-Hloro-7-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 4-hloro-7-fluoro-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.62 min; [M+H]<+>= 227.10.
A.1.16. 6-Hloro-N-(2-(4,6-dihloro-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(4,6-dihloro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.97 min; [M+H]<+>= 354.85.
A.1.16.1. 2-(4,6-Dihloro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 4,6-dihloro-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.66 min; [M+H]<+>= 243.00.
A.1.17. 6-Hloro-N-(2-(4-hloro-6-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno premagore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(4-hloro-6-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.94 min; [M+H]<+>= 338.94.
A.1.17.1. 2-(4-Hloro-6-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 4-hloro-6-fluoro-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.63 min; [M+H]<+>= 227.04.
A.1.18. 6-Hloro-N-(2-(4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.86 min; [M+H]<+>= 317.07.
A.1.18.1. 2-(4-Metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
11
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 4-metoksi-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.54 min; [M+H]<+>= 205.34.
A.1.19. 6-Hloro-N-(2-(6-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(6-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.86 min; [M+H]<+>= 317.34.
A.1.19.1. 2-(6-Metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 6-metoksi-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.56 min; [M+H]<+>= 205.19.
A.1.20. 1-(2-((6-Hloropirimidin-4-il)amino)etil)-7-fluoro-2-metil-1H-indol-4-karbonitril
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 1-(2-aminoetil)-7-fluoro-2-metil-1H-indol-4-karbonitrila; LC-MS A: tR= 0.87 min; [M+H]<+>= 330.07.
A.1.20.1. 1-(2-Aminoetil)-7-fluoro-2-metil-1H-indol-4-karbonitril
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1.7-fluoro-2-metil-1H-indol-4-karbonitrila; LC-MS A: tR= 0.55 min; [M+H]<+>= 218.13.
A.1.21. 6-Hloro-N-(2-(4,5,7-trifluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(4,5,7-trifluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.93 min; [M+H]<+>= 340.99.
A.1.21.1. 2-(4,5,7-Trifluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1.4,5,7-trifluoro-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.61 min; [M+H]<+>= 229.13.
A.1.22. 6-Hloro-N-(2-(7-hloro-5-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(7-hloro-5-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.98 min; [M+H]<+>= 354.28.
A.1.22.1. 2-(7-Hloro-5-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1.7-hloro-5-fluoro-2,4-dimetil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.64 min; [M+H]<+>= 241.14.
A.1.23. 6-Hloro-N-(2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.89 min; [M+H]<+>= 335.02.
A.1.23.1. 2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1.6-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.57 min; [M+H]<+>= 223.13.
A.1.24. 6-Hloro-N-(2-(7-hloro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(7-hloro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.93 min; [M+H]<+>= 350.97.
A.1.24.1. 2-(7-Hloro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
11
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. 7-hloro-4-metoksi-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.59 min; [M+H]<+>= 239.11.
A.1.25. 6-Hloro-N-(2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.89 min; [M+H]<+>= 335.04.
A.1.25.1. 2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1.7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.56 min; [M+H]<+>= 223.10.
A.1.26. 6-Hloro-N-(2-(7-fluoro-5-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(7-fluoro-5-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.89 min; [M+H]<+>= 335.00.
A.1.26.1. 2-(7-Fluoro-5-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1.7-fluoro-5-metoksi-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.57 min; [M+H]<+>= 223.11.
A.1.27. 6-Hloro-N-(2-(5-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(5-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.86 min; [M+H]<+>= 335.09.
A.1.27.1. 2-(5-Fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. 5-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.55 min; [M+H]<+>= 222.99.
A.1.28. 6-Hloro-N-(2-(4-fluoro-7-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(4-fluoro-7-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.92 min; [M+H]<+>= 335.13.
A.1.28 .1. 2-(4-Fluoro-7-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1.4-fluoro-7-metoksi-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.61 min; [M+H]<+>= 223.08.
A.1.29. 6-Hloro-N-(2-(4-metoksi-2,7-dimetil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(4-metoksi-2,7-dimetil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.88 min; [M+H]<+>= 331.1.
A.1.29.1. 2-(4-Metoksi-2,7-dimetil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. 4-metoksi-2,7-dimetil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.57 min; [M+H]<+>= 219.17.
A.1.30. 6-Hloro-N-(2-(7-hloro-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(7-hloro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.93 min; [M+H]<+>= 321.17
A.1.30.1. 2-(7-Hloro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
11
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1.7-hloro-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.58 min; [M+H]<+>= 209.24.
A.1.31. 6-Hloro-N-(2-(7-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(7-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.88 min; [M+H]<+>= 305.11
A.1.31.1. 2-(7-Fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. 7-fluoro-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.58 min; [M+H]<+>= 193.27.
A.1.32. 6-Hloro-N-(2-(2,5-dimetil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(2,5-dimetil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.91 min; [M+H]<+>= 301.18.
A.1.32.1. 2-(2,5-Dimetil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. 2,5-dimetil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.59 min; [M+H]<+>= 189.32.
A.1.33. 1-(2-((6-Hloropirimidin-4-il)amino)etil)-2-metil-1H-indol-7-karbonitril
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 1-(2-aminoetil)-2-metil-1H-indol-7-karbonitrila; LC-MS A: tR= 0.86 min; [M+H]<+>= 312.10.
A.1.33.1. 1-(2-Aminoetil)-2-metil-1H-indol-7-karbonitril
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 2-metil-1H-indol-7-karbonitrila; LC-MS A: tR= 0.55 min; [M+H]<+>= 200.19.
A.1.34. 6-Hloro-N-(2-(4-etil-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(4-etil-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.94 min; [M+H]<+>= 315.11.
A.1.34.1. 2-(4-Etil-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 4-etil-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.63 min; [M+H]<+>= 203.24.
A.1.35. 6-Hloro-N-(2-(2,4,7-trimetil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(2,4,7-trimetil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.94 min; [M+H]<+>= 315.00.
A.1.35.1. 2-(2,4,7-Trimetil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 2,4,7-trimetil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.62 min; [M+H]<+>= 203.21.
A.1.36. 6-Hloro-N-(2-(7-hloro-4-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(7-hloro-4-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.94 min; [M+H]<+>= 338.84.
A.1.36.1. 2-(7-Hloro-4-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
12
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 7-hloro-4-fluoro-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.61 min; [M+H]<+>= 227.06.
A.1.37. 6-Hloro-N-(2-(5,7-dihloro-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(5,7-dihloro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.98 min; [M+H]<+>= 356.89.
A.1.37.1. 2-(5,7-Dihloro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 5,7-dihloro-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.65 min; [M+H]<+>= 243.01.
A.1.38. 6-Hloro-N-(2-(7-hloro-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(7-hloro-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.94 min; [M+H]<+>= 338.87.
A.1.38.1. 2-(7-Hloro-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 7-hloro-5-fluoro-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.61 min; [M+H]<+>= 227.04.
A.1.39. 6-Hloro-N-(2-(7-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(7-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.89 min; [M+H]<+>= 317.28.
A.1.39.1. 2-(7-Metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 7-metoksi-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.81 min; [M+H]<+>= 205.18.
A.1.40. 6-Hloro-N-(2-(7-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(7-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.89 min; [M+H]<+>= 317.28.
A.1.40.1. 2-(7-Metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 7-metoksi-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.81 min; [M+H]<+>= 205.18.
A.1.41. 1-(2-((6-Hloropirimidin-4-il)amino)etil)-1H-indol-2-karbonitril
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(2-cijano-1H-indol-1-il)etan-1-aminijum 2,2,2-trifluoroacetata; LC-MS A: tR= 0.85 min; [M+H]<+>= 298.05.
A.1.41.1. 2-(2-Cijano-1H-indol-1-il)etan-1-aminium 2,2,2-trifluoroacetat
Rastvor terc-butil (2-(2-cijano-1H-indol-1-il)etil)karbamat (2.08 g, 6.56 mmol) u DCM (20 mL) je tertian sa TFA (20 mL) i RS je mešana u toku 1h na ST. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom . Ostatak je staložen tri puta u Et2O, dajući naslovno jedinjenje kao bež prah (1.56 g, 81%). LC-MS A: tR= 0.82 min; [M+H]<+>= 186.25.
A.1.41.2. Terc-butil (2-(2-cijano-1H-indol-1-il)etil)karbamat
NaH (0.27 g, 6.75 mmol) dodat je u porcijama u rastvor 1H-indol-2-karbonitrila (0.80 g, 5.63 mmol) u DMF (25 mL) i RS je mešana na ST u toku 15 min. Rastvor N-Boc-2-bromoetil-amina (1.30 g, 5.63 mmol) u DMF (10 mL) dodat je u kapima, i RS je zagrejana do 85°C i mešana na ovoj temperaturi u toku 17 h, zatim ohlađena na ST i razdeljena između Et2O i H2O. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa Et2O (x3). Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom, dajući naslovno jedinjenje kao braon ulje. LC-MS A: tR= 0.90 min; [M+H-Boc]<+>= 186.27.
A.1.42. 6-Hloro-N-(2-(5,6,7-trifluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(5,6,7-trifluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.93 min; [M+H]<+>= 341.00.
A.1.42.1. 2-(5,6,7-Trifluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 5,6,7-trifluoro-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.60 min; [M+H]<+>= 229.14.
A.1.42.2. 5,6,7-Trifluoro-2-metil-1H-indol (Bartoli reaction)
Rastvor izopropenilmagnezijum bromida (0.5M u THF, 225 mL, 112 mmol) je ohlađen na -50°C. Rastvor 2,3,4-trifluoronitrobenzena (6.28 g, 35.5 mmol) u THF (50 mL) dodat je u kapima u toku 30 min. Posle dodavanja, reakcija je mešana na -50°C u toku 1h.100 mL zasićenog rastvora amonijum hlorida dodato je u kapima u RS na -40°C pre nego je dozvoljeno da se smeša zagreje na ST. Smeša je razblažena sa 100 mL vode i ekstrahovana sa Et2O, zatim osušena preko MgSO4i koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen sa FH, eluiranjem sa heptan / EtOAc 1:0 do 95:5, dajući naslovno jedinjenje kao žutu supstancu (2.26 g, 34%). LC-MS A: tR= 0.87 min; bez jonizacije.
A.1.43. 6-Hloro-N-(2-(7-hloro-4,5-difluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(7-hloro-4,5-difluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.97 min; [M+H]<+>= 357.03.
A.1.43.1. 2-(7-Hloro-4,5-difluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 7-hloro-4,5-difluoro-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.63 min; [M+H]<+>= 245.10.
A.1.43.2. 7-Hloro-4,5-Difluoro-2-metil-1H-indol
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj Bartolijevoj reakciji za dobijajnje A.1.42.2., pomoću 2-Hloro-4,5-difluoronitrobenzena; LC-MS A: tR= 0.90 min; bez jonizacije.
A.1.44. 6-Hloro-N-(2-(4,7-dihloro-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(4,7-dihloro-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.99 min; [M+H]<+>= 372.97.
A.1.44.1. 2-(4,7-Dihloro-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 4,7-dihloro-5-fluoro-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.64 min; [M+H]<+>= 261.07.
A.1.44.2. 4,7-Dihloro-5-fluoro-2-metil-1H-indol
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj Bartolijevoj reakciji za dobijanje A.1.42.2., pomoću 1,4-dihloro-2-fluoro-5-nitrobenzena; LC-MS A: tR= 0.93 min; bez jonizacije.
A.1.45. 6-Hloro-N-(2-(6,7-difluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(6,7-difluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.94 min; [M+H]<+>= 337.12.
A.1.45.1. 2-(6,7-Difluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 6,7-difluoro-2,4-dimetil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.62 min; [M+H]<+>= 225.23.
A.1.45.2. 6,7-Difluoro-2,4-dimetil-1H-indol
U rastvor 4-bromo-6,7-difluoro-2-metil-1H-indola (1.36 g, 5.53 mmol) i bis(tri-terc-butilfosfin)paladijuma(0) (169 mg, 0.332 mmol) u THF (12 mL) dodat je u kapima rastvor metilcink hlorida (2.0M u THF, 5.3 mL, 16.6 mmol). Smeša je zagrejana na 80°C u mikrotalasnoj u toku 30 min. Zatim je razdeljena izmešu HCl 2N (25 mL) i DCM. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je osušen preko MgSO4, koncentrovan i prečišćen sa FH, eluiranjem sa heptan/EtOAc 100:0 do 97:3. Ovo je dalo naslovno jedinjenje kao žuto ulje (0.573 g, 57%); LC-MS A: tR= 0.88 min; [M+H]+ = 182.32.
A.1.45.3. 4-Bromo-6,7-difluoro-2-metil-1H-indol
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj Bartolijevoj reakciji za dobijanje A.1.42.2., pomoću 5-Bromo-1,2-difluoro-3-nitrobenzena; LC-MS A: tR= 0.91 min; bez jonizacije.
A.1.46. 6-Hloro-N-(2-(6,7-difluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(6,7-difluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.91 min; [M+H]<+>= 353.08.
A.1.46.1. 2-(6,7-Difluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 6,7-difluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.59 min; [M+H]<+>= 241.19.
A.1.46.2. 6,7-Difluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol
U rastvor 4-bromo-6,7-difluoro-2-metil-1H-indola (1.69 g, 5.09 mmol) u DMF (10 mL) dodati su natrijum metoksid (5.4M u MeOH, 9.45 mL, 50.9 mmol) i bakar(I) jodid (1.938 g, 10.2 mmol). RS je zagrejana na 120°C u toku 30 min u mikrotalasnoj. Zatim je proceđena preko celita i isprana sa DCM. Filtrat je ispran sa vodom, vodena faza je ekstrahovana dva puta sa DCM i spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa FH, eluiranjem korišćenjem Heptan/EtOAc 100:0 do 93:7. Ovo je dalo naslovno jedinjenje kao narandžasto ulje (0.52 g, 48%); LC-MS A: tR= 0.59 min;
[M+H]+ = 241.19.
A.1.46.3. 4-Bromo-6,7-difluoro-2-metil-1H-indol
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj Bartolijevoj reakciji za dobijanje A.1.42.2., pomoću 5-Bromo-1,2-difluoro-3-nitrobenzena; LC-MS A: tR= 0.91 min; bez jonizacije.
A.1.47. 6-Hloro-N-(2-(5-hloro-7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(5-hloro-7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.92 min; [M+H]<+>= 368.91.
A.1.47.1. 2-(5-Hloro-7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
12
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.1.1. gore opisanoj pomoću 5-hloro-7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.61 min; [M+H]<+>= 257.06.
A.1.47.2. 5-Hloro-7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj Bartolijevoj reakciji za dobijanje A.1.42.2., pomoću 1-hloro-5-fluoro-2-metoksi-4-nitrobenzena; LC-MS A: tR= 0.86 min; [M+H]<+>= 214.08.
A.1.48. 6-Hloro-N-(2-(5,7-difluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(5,7-difluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.90 min; [M+H]<+>= 352.95.
A.1.48.1. 2-(5,7-Difluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 5,7-difluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.59 min; [M+H]<+>= 241.11.
A.1.48.2. 5,7-Difluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj Bartolijevoj reakciji za dobijanje A.1.42.2., pomoću 1,5-difluoro-2-metoksi-4-nitrobenzena; LC-MS A: tR= 0.83 min; [M+H]<+>= 198.44.
A.1.49. 6-Hloro-N-(2-(5-hloro-7-metil-6H-[1,3]dioksolo[4,5-e]indol-6-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(5-hloro-7-metil-6H-[1,3]dioksolo[4,5-e]indol-6-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.92 min; [M+H]<+>= 366.87.
A.1.49.1. 2-(5-Hloro-7-metil-6H-[1,3]dioksolo[4,5-e]indol-6-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 5-hloro-7-metil-6H-[1,3]dioksolo[4,5-e]indola; LC-MS A: tR= 0.59 min; [M+H]<+>= 253.09.
A.1.49.2. 5-Hloro-7-metil-6H-[1,3]dioksolo[4,5-e]indol
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj Bartolijevoj reakciji za dobijanje A.1.42.2., pomoću 5-hloro-6-nitrobenzo[d][1,3]dioksola; LC-MS A: tR= 0.85 min; [M+H]<+>= 210.26.
A.1.50. 6-Hloro-N-(2-(7-hloro-5-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(7-hloro-5-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.94 min; [M+H]<+>= 369.08.
A.1.50.1. 2-(7-Hloro-5-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 7-hloro-5-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.61 min; [M+H]<+>= 257.15.
A.1.50.2. 7-Hloro-5-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj Bartolijevoj reakciji za dobijanje A.1.42.2., pomoću 1-hloro-5-fluoro-4-metoksi-2-nitrobenzena; LC-MS A: tR= 0.87 min; [M+H]<+>= 214.22.
A.1.51. 6-Hloro-N-(2-(7-fluoro-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(7-fluoro-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.96 min; [M+H]<+>= 373.02.
A.1.51.1. 2-(7-Fluoro-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 7-fluoro-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.66 min; [M+MeCN]<+>= 302.24.
A.1.51.2. 7-Fluoro-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj Bartolijevoj reakciji za dobijanje A.1.42.2., pomoću 1-fluoro-2-nitro-4-(trifluorometil)benzena; LC-MS A: tR= 0.91 min; [M+H]<+>= 218.17.
A.1.52. 6-Hloro-N-(2-(7-fluoro-2-metil-4-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(7-fluoro-2-metil-4-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.97 min; [M+H]<+>= 388.79.
A.1.52.1. 2-(7-Fluoro-2-metil-4-(trifluorometoksi)-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 7-fluoro-2-metil-4-(trifluorometoksi)-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.68 min; [M+MeCN]<+>= 317.90.
A.1.52.2. 7-Fluoro-2-metil-4-(trifluorometoksi)-1H-indol
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj Bartolijevoj reakciji za dobijanje A.1.42.2., pomoću 1-fluoro-2-nitro-4-(trifluorometoksi)benzena; LC-MS A: tR= 0.92 min; [M+MeCN]<+>= 274.26.
A.1.53. 6-Hloro-N-(2-(6,7-dihloro-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(6,7-dihloro-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.98 min; [M+H]<+>= 373.07.
A.1.53.1. 2-(6,7-Dihloro-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 6,7-dihloro-5-fluoro-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.65 min; [M+MeCN]<+>= 261.08.
A.1.53.2. 6,7-Dihloro-5-fluoro-2-metil-1H-indol
Aceton (7.95 mL, 107 mmol) je dodat u rastvor 2,3-dihloro-4-fluoroanilina (1.93 g, 10.7 mmol) u DMSO (20 mL). Paladijum(II)acetat (0.481 g, 2.14 mmol) i bakar(II) acetat (5.84 g, 32.2 mmol) dodati su, i smeša je zagrejana na 85°C u toku 17h. Smeša je koncentrovana, proceđena preko čepa silicijum dioksida i isprana sa DCM. Filtrat je ispran sa HCl 2N i rastvorom soli, osušen preko MgSO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa FH, eluiranjem sa heptan / EtOAc od 100:0 do 95:5, dajući naslovno jedinjenje kao narandžastu čvrstu supstancu (0.52 g, 23%). LC-MS A: tR= 0.92 min; [M+H]<+>= 218.07.
A.1.54. 6-Hloro-N-(2-(6-hloro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(6-hloro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.91 min; [M+H]<+>= 351.08.
A.1.54.1. 2-(6-Hloro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 6-hloro-4-metoksi-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.62 min; [M+H]<+>= 239.16.
A.1.55. 6-Hloro-N-(2-(4-etil-7-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(4-etil-7-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.96 min; [M+H]<+>= 332.93.
A.1.55.1. 2-(4-Etil-7-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
12
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 4-etil-7-fluoro-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.65 min; [M+H]<+>= 221.06.
A.1.55.2. 4-Etil-7-fluoro-2-metil-1H-indol
Pd(dppf)Cl2.DCM (39 mg, 0.047 mmol) dodat je u degasirani rastvor 4-bromo-7-fluoro-2-metil-1H-indola (0.432 g, 1.89 mmol), trietilborana (1M u THF, 2.27 mL, 2.27 mmol) i Cs2CO3(1.85 g, 5.68 mmol) u THF (15 mL). Posle mešanja u toku 24 h na refluksu u atmosferi argona. RS je ohlađena na ST i proceđena kroz Whatmann GF/A filter. Filtrat je koncentrovan u vakuumu, i ostatak je prečišćen sa FH, eluiranjem sa heptan/EtOAc 100:0 do 95:5. Ovo je dalo naslovno jedinjenje kao žuto ulje (0.21 g, 62%); LC-MS A: tR= 0.90 min; [M+H]+ = 178.24.
A.1.56. 6-Hloro-N-(2-(6-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etil)-2-metilpirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(6-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etan-1-amina (videti A.1.4.) i 4,6-dihloro-2-metilpirimidina; LC-MS A: tR= 0.91 min; [M+H]<+>= 333.11.
A.1.57. 6-Hloro-N-(2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)-2-metilpirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina (videti A.1.23.) i 4,6-dihloro-2-metilpirimidina; LC-MS A: tR= 0.88 min; [M+H]<+>= 349.12.
A.1.58. 6-Hloro-N-(2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)-2-metilpirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina (videti A.1.25.) i 4,6-dihloro-2-metilpirimidina; LC-MS A: tR= 0.86 min; [M+H]<+>= 349.13.
A.1.59. 6-Hloro-N-(2-(6-hloro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(6-hloro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.94 min; [M+H]<+>= 334.95.
A.1.59.1. 2-(6-Hloro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 6-hloro-2,4-dimetil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.64 min; [M+H]<+>= 223.18.
A.1.59.2. 6-Hloro-2,4-dimetil-1H-indol
U rastvor 5-hloro-2-iodo-3-metilanilina (325 mg, 1.21 mmol), PEPPSI-IPr (50.5 mg, 0.0729 mmol) i natrijum terc-butoksida (193 mg, 1.94 mmol) u toluenu (4 mL) dodat je 2-bromopropen (0.136 mL, 1.52 mmol). Smeša je zagrejana na 175°C u toku 15 min u mikrotalasnoj, zatim na 215°C u toku 20 min. RS je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i prečišćena sa FH, eluiranjem sa heptan/DCM 1:0 do 3:1. Ovo je dalo naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (71 mg, 33%). LC-MS A: tR= 0.89 min; [M+H]+ = 180.29.
A.1.60. 6-Hloro-N-(2-(5,7-difluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.1. gore opisanoj pomoću 2-(5,7-difluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.94 min; [M+H]<+>= 336.96.
A.1.60.1. 2-(5,7-Difluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.1.1. gore opisanoj pomoću 5,7-difluoro-2,4-dimetil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.62 min; [M+H]<+>= 226.20.
A.1.60.2. 5,7-Difluoro-2,4-dimetil-1H-indol
12
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj Bartolijevoj reakciji za dobijanje A.1.42.2., pomoću 2,4-difluoro-5-nitrotoluena; LC-MS A: tR= 0.88 min; bez jonizacije.
A.1.61. 6-Hloro-N-(2-(4,6,7-trifluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(4,6,7-trifluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.92 min; [M+H]<+>= 341.10.
A.1.61.1. 2-(4,6,7-Trifluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 4,6,7-trifluoro-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.61 min; [M+H]<+>= 229.07.
A.1.61.2. 4,6,7-Trifluoro-2-metil-1H-indol
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj Bartolijevoj reakciji za dobijanje A.1.42.2., pomoću 1,2,5-Trifluoro-3-nitrobenzena; LC-MS A: tR= 0.87 min; bez jonizacije.
A.1.62. 6-Hloro-N-(2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)-2-(trifluorometil)pirimidin-4-amin Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina (videti A.1.23.) i 4,6-dihloro-2-trifluorometilpirimidina; LC-MS A: tR= 1.00 min; [M+H]<+>= 403.07. A.1.63. 6-Hloro-N-(2-(6-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etil)-2-(trifluorometil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(6-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etan-1-amina (videti A.1.4.) i 4,6-dihloro-2-trifluorometilpirimidina; LC-MS A: tR= 1.01 min; [M+H]<+>= 386.87.
A.1.64. 1-(2-((6-Hloropirimidin-4-il)amino)etil)-6-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 1-(2-aminoetil)-6-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitrila; LC-MS A: tR= 0.87 min; [M+H]<+>= 346.09.
A.1.64.1. 1-(2-Aminoetil)-6-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril
Rastvor terc-butil (2-(2-cijano-6-fluoro-4-metoksi-1H-indol-1-il)etil)karbamata (330 mg, 0.99 mmol) u DCM (5 mL) je tretiran sa TFA (0.77 mL, 9.9 mmol), na ST. RS je mešana na ST u toku 1h, zatim koncentrovana pod vakuumom, dajući naslovno jedinjenje kao trifluoro acetatnu so (0.235 g, 100%); LC-MS A: tR= 0.57 min;
[M+H]<+>= 234.19.
A.1.64.2. Terc-butil (2-(2-cijano-6-fluoro-4-metoksi-1H-indol-1-il)etil)karbamat
Rastvor 6-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitrila (1.12 g, 5.59 mmol) u DMF (25 mL) je tretiran na 0°C sa NaH (60% u ulju, 269 mg, 6.72 mmol). RS je mešana na ST u toku 15 min, zatim rastvor N-Boc-2-bromoetilamina (1.36 g, 5.87 mmol) u DMF (10 mL) dodat je u kapima, i RS je zagrejan na 85°C u toku 16h. Smeša je omogućeno da se ohladi na ST, zaustavljena sa vodom, i koncentrovana do suvog. Ostatak je prečišćen sa FH, eluiranjem sa heptan / EtOAc 100:0 do 70:30, dajući naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (330 mg, 18%); LC-MS A: tR= 0.92 min; [M+H]<+>= 334.15.
A.1.64.3. 6-Fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril
U rastvor 6-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karboksamida (2.65 g, 12.7 mmol) u DMF (40 mL) na 0°C dodat je u kapima rastvor cijanurinskog hlorida (3.59 g, 19.1 mmol) u DMF (10 mL). RS je mešana u toku 1.5h do dostizanja ST, zatim je tretirana sa vodom (50 mL), i mešana u toku 30 min. Razblažena je sa vodom, i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Spojeni organski ekstrakti su isprani sa zas. Na2CO3, rastvorom soli i osušeni
12
preko MgSO4. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (2.32 g, 96%). LC-MS A: tR= 0.94 min; [M+H]<+>= 189.13.
A.1.64.4. 6-Fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karboksamid
6-Fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karboksilna kiselina (2.79 g, 13.3 mmol) je rasgradena u DCM (60 mL) pod N2. DMF (1 drop) i tionil hlorid (3.5 mL, 48 mmol) dodati su na ST i dobijena RS je refluktovana u toku 1h, zatim ohlađena na ST, zatim na 0°C.25% rastvor amonijaka (20 mL) dodat je u kapima i RS je mešana u toku 20 min. Rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. Čvrsti ostatak je ispran sa vodom, i osušen pod visokim vakuumom, dajući naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (2.65 g, 95%). LC-MS A: tR= 0.72 min; [M+H]<+>= 207.11.
A.1.65. 1-(2-((6-Hloropirimidin-4-il)amino)etil)-6-fluoro-4-metil-1H-indol-2-karbonitril
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 1-(2-aminoetil)-6-fluoro-4-metil-1H-indol-2-karbonitrila; LC-MS A: tR= 0.89 min; [M+H]<+>= 330.15.
A.1.65.1. 1-(2-Aminoetil)-6-fluoro-4-metil-1H-indol-2-karbonitril
Rastvor terc-butil (2-(2-cijano-6-fluoro-4-metoksi-1H-indol-1-il)etil)karbamata (1.75 g, 5.51 mmol) u DCM (20 mL) je tretiran sa TFA (4.27 mL, 55.1 mmol), na ST. RS je mešana na ST u toku 1h, zatim koncentrovana pod vakuumom, dajući naslovno jedinjenje kao trifluoro acetatnu so (1.2 g, 100%); LC-MS A: tR= 0.58 min;
[M+H]<+>= 218.24.
A.1.65.2. Terc-butil (2-(2-cijano-6-fluoro-4-metil-1H-indol-1-il)etil)karbamat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi terc-butil (2-(2-cijano-6-fluoro-4-metoksi-1H-indol-1-il)etil)karbamata (videti A.1.64.2.) pomoću 6-fluoro-4-metil-1H-indol-2-karbonitrila; LC-MS A: tR= 0.97 min;
[M+H]<+>= 318.15.
A.1.65.3. 6-Fluoro-4-metil-1H-indol-2-karbonitril
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi 6-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitrila (videti A.1.64.3.) pomoću 6-fluoro-4-metil-1H-indol-2-karboksamida; LC-MS D: tR= 1.00 min; [M-H]<+>= 172.96.
A.1.65.4. 6-Fluoro-4-metil-1H-indol-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi 6-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karboksamida (videti A.1.64.4.) pomoću 6-fluoro-4-metil-1H-indol-2-karboksilne kiseline; LC-MS D: tR= 0.77 min; [M-H]<+>= 191.14.
A.1.66. 6-Hloro-N-(2-(4,6-difluoro-2,5-dimetil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(4,6-difluoro-2,5-dimetil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.95 min; [M+H]<+>= 336.99.
A.1.66.1. 2-(4,6-Difluoro-2,5-dimetil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 4,6-difluoro-2,5-dimetil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.65 min; [M+H]<+>= 225.32.
A.1.66.2. 4,6-Difluoro-2,5-dimetil-1H-indol
Rastvor 4,6-difluoro-2,5-dimetil-1-(fenilsulfonil)-1H-indola (9.50 g, 23.7 mmol) u MeOH (80 mL) je tretiran sa NaOH 32% (7mL, 237 mmol). RS je refluktovan o/n, ohlađen na ST, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je razdeljen između vode i EtOAc, vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa EtOAc. Spojeni
12
organski ekstrakti su osušeni (MgSO4), i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen sa FH, eluiranjem sa heptan/toluen 1:0 do 3:2, dajući naslovno jedinjenje kao svetlo braon čvrstu supstancu (4.29 g, 99%); LC-MS A: tR= 0.89 min; [M+H]<+>= 182.23.
A.1.66.3. 4,6-Difluoro-2,5-dimetil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol
Diizopropilamin (5.82 mL, 41.2 mmol) je rasgradenu u suvom THF (125 mL) na ST pod argonom. Rastvor je ohlađen na 0°C i n-butillitijum (2.5M rastvor u heksanima, 17.2 ml, 42.9 mmol) dodat je u kapima. Rastvor je mešan na ST u toku 30min, zatim ohlađen na -78°C. 4,6-Difluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol (10.6 g, 34.3 mmol) je rasgraden u suvom THF (80 mL) i ovaj rastvor je dodat u kapima na -78°C u sveže pripremljen rastvor LDA u toku vremenskog perioda od 30 min. Zatim je omogućeno da se zagreje na 0°C u toku 30min. Rastvor je ohlađen ponovo na -78°C i dodat je jodometan (4.32 mL, 68.7 mmol) u kapima i polako je omogućeno da dostigne ST, u toku noći. Smeša je sipana preko leda i tretirana sa zasićenim rastvorom NH4Cl. THF je uklonjen pod sniženim pritiskom, ostatak je ekstrahovan sa EtOAc (2X). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko MgSO4, proceđeni i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen sa FH, eluiranjem sa heptan/DCM 1:0 do 17:3, dajući naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (9.50 g, 80%); LC-MS A: tR= 0.91 min; [M+H]<+>= 322.65.
A.1.66.4. 4,6-Difluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol
NaH (1.55 g, 38.8 mmol) dodat je u porcijama u rastvor 4,6-difluoroindola (5.00 g, 31 mmol) u suvom THF (120 mL) na 0°C, i smeša je mešana u toku 15 min na ovoj temperaturi. Zatim benzensulfonil hlorid (4.81 mL, 37.2 mmol) dodat je u kapima i smeša je mešana u toku noči na ST. Nekoliko mL ledeno hladne vode dodati su da se neutrališe zaostali NaH i PhSO2Cl, zatim su koncentrovani u vakuumu. Ostatak je razblažen u EtOAc i ispran sa 1N NaHCO3i rastvorom soli, osušen preko MgSO4, proceđen i koncentrovan pod vakuumom. Na kraju sirovi proizvod je proceđen kroz sloj silika gela pomoću DCM kao rastvarača, dajući naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (9.08g, 100%). LC-MS A: tR= 0.96 min; bez jonizacije A.1.67. 6-Hloro-N-(2-(7-hloro-6-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(7-hloro-6-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.98 min; [M+H]<+>= 353.05.
A.1.67.1. 2-(7-Hloro-6-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 7-hloro-6-fluoro-2,4-dimetil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.64 min; [M+H]<+>= 241.13.
A.1.67.2. 7-Hloro-6-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.42.2. pomoću 2-hloro-1-fluoro-5-metil-3-nitrobenzena; LC-MS A: tR= 0.91 min; [M+H]<+>= 198.24.
A.1.67.3. 2-Hloro-1-fluoro-5-metil-3-nitrobenzene
Cs2CO3(487 mg, 1.48 mmol) i K2CO3(409 mg, 2.96 mmol) dodati su u degasirani rastvor 5-bromo-2-hloro-1-fluoro-3-nitrobenzena (380 mg, 1.48 mmol) u 1,4-dioksanu (50 mL) na ST pod atmosferom N2. Zatim su dodati Pd(PPh3)4(171 mg, 0.15 mmol) i trimetilboroksin (0.21 mL, 1.48 mmol). Dobijena narandžasta heterogena smeša je mešana na refluksu u toku 7h. RS je ohlađena na ST i koncentrovana. Ostatak je
12
razdeljen sa vodom (30 mL) i ekstrahovan sa DCM (2 x 30 mL). Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (50 mL), osušeni preko MgSO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa FH, eluiranjem sa heptan/DCM od 90/10 do 0/100. Ovo je dalo naslovno jedinjenje kao narandžastu čvrstu supstancu (187 mg, 63%). LC-MS A: tR= 0.88 min; bez jonizacije.
A.1.67.4. 5-Bromo-2-hloro-1-fluoro-3-nitrobenzene
U rastvor 4-Bromo-2-fluoro-6-nitrofenola (500 mg, 2.06 mmol) u anhidrovanom DMF (5 mL) na -30/40°C dodat je oksalil hlorid (0.35 mL, 4.11 mmol, 2 eq), u kapima. Dobijena bela heterogena smeša je zatim mešana u toku 15 min na -40°C i zagrejana do 80°C u toku 4h30. RS je ohlađena na ST. Led i voda (20 mL) su uzastopno dodati i smeša je mešana u toku još 20 min. Žuti talog je sakupljen ceđenjem i osušen pod HV da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (418 mg, 79%). LC-MS A: tR= 0.89 min; bez jonizacije.
A.1.68. 1-(2-((6-Hloropirimidin-4-il)amino)etil)-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril
Rastvor terc-butil (6-hloropirimidin-4-il)(2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-1-il)etil)karbamata (7.98 g, 17.9 mmol) u HCl (4N u dioksanu, 75 mL) je mešan na ST u toku 17 h. RS je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je razdeljen između DCM i vodeni zas. rastvor Na2CO3. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4i koncentrovani, dajući naslovno jedinjenje kao svetlo žutu čvrstu supstancu (6.3 g, kvantitativno); LC-MS A: tR= 0.87 min; [M+H]<+>= 346.08.
A.1.68.1. Terc-butil (6-hloropirimidin-4-il)(2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-1-il)etil)karbamat
U rastvor terc-butil (2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-1-il)etil)karbamata (9.00 g, 27 mmol) u dioksanu (220 mL) na ST dodat je u porcijama NaH (60% u ulju, 4.86 g, 121 mmol). RS je mešana na ST u toku 10 min, zatim 4,6-dihloropirimidin (9.25 g, 62.1 mmol) je dodat u porcijama i smeša je zagrejana i mešana na 95°C u toku noći. Hlađenjem pod ledenm kupatilom, smeša je pažljivo zaustavljena u kapima dodavanjem vode (50 mL). Organski rastvarač je uklonjen pod vakuumom, zatim je vodeni ostatak ekstrahovan jednom sa DCM zatim dva puta sa EtOAc. Organski sloj je isrpan sa rastvor omsoli, osušen preko MgSO4, proceđen i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen FH, eluiranjem sa Hept/EtOAc 19:1 do 9:1, da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (7.98 g, 66%); LC-MS A: tR= 1.05 min; [M+H]<+>= 446.05. A.1.68.2. Terc-butil (2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-1-il)etil)karbamat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi terc-butil (2-(2-cijano-6-fluoro-4-metoksi-1H-indol-1-il)etil)karbamata (videti A.1.64.2.) korišćenjem 7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitrila; LC-MS A: tR= 0.91 min; [M+H]<+>= 334.14.
A.1.68.3. 7-Fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi 6-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitrila (videti A.1.64.3.) pomoću 7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karboksamida; LC-MS DA: tR= 0.81 min; bez jonizacije.
A.1.68.4. 7-Fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi 6-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karboksamida (videti A.1.64.4.) pomoću 7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karboksilne kiseline; LC-MS D: tR= 0.63 min; [M+MeCN]<+>= 250.21.
1
A.1.69. 1-(2-((6-Hloropirimidin-4-il)amino)etil)-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.68. pomoću terc-butil (6-hloropirimidin-4-il)(2-(2-cijano-4-metoksi-1H-indol-1-il)etil)karbamata; LC-MS A: tR= 0.85 min; [M+H]<+>= 328.08.
A.1.69.1. Terc-butil (6-hloropirimidin-4-il)(2-(2-cijano-7-4-metoksi-1H-indol-1-il)etil)karbamat Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi terc-butil (6-hloropirimidin-4-il)(2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-1-il)etil)karbamata (videti A.1.68.1.) pomoću terc-butil (2-(2-cijano-4-metoksi-1H-indol-1-il)etil)karbamata; LC-MS A: tR= 1.03 min; [M+H]<+>= 428.08.
A.1.69.2. terc-butil (2-(2-cijano-4-metoksi-1H-indol-1-il)etil)karbamat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi terc-butil (2-(2-cijano-6-fluoro-4-metoksi-1H-indol-1-il)etil)karbamata (videti A.1.64.2.) pomoću 4-metoksi-1H-indol-2-karbonitrila; LC-MS A: tR= 0.90 min; [M+H]<+>= 316.08.
A.1.70. 6-hloro-N-(2-(6-hloro-7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(6-hloro-7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.94 min; [M+H]<+>= 369.07.
A.1.70.1. 2-(6-hloro-7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 6-hloro-7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.63 min; [M+H]<+>= 257.19.
A.1.70.2. 6-hloro-7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol
6-Hloro-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbaldehid (355 mg, 1.56 mmol) je rasgraden u DEG (16 mL). Zatim kalijum hidroksid (438 mg, 7.8 mmol) i hidrazin monohidrat (0.247 mL, 7.8 mmol) dodati su i RS je zagrejana na 120°C u toku 1h. Smeša je ohlađena na ST, razblažena sa vodom, ekstrahovana sa EtOAc (x3) i organski sloj je ispran sa rastvorom soli i osušen preko MgSO4. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom. Ostatak je prečišćen sa FH (Hept / EtOAc od 1:0 do 90:10), dajući naslovno jedinjenje kao svetlo žuto ulje (233 mg, 70%). LC-MS E: tR= 1.06 min; [M-H]<+>= 212.07.
A.1.70.3. 6-Hloro-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbaldehid
(6-Hloro-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-il)metanol (406 mg, 1.77 mmol) je rasgraden u DCM (10 mL) i mangan (IV) oksid (1367 mg, 14.1 mmol) je dodat u porcijama. Smeša je refluktovana u toku noći. Zatim je proceđena preko sloja celita i dobro isprana sa vrelim AcOEt (60°C). Filtrat je uparen, ostatak je osušen pod vakuumom, dajući naslovno jedinjenje kao svetlo braon čvrstu supstancu (355 mg, 88%). LC-MS E: tR= 0.97 min; [M-H]<+>= 226.02.
A.1.70.4. (6-Hloro-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-il)metanol
Metil 6-hloro-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karboksilat (211 mg, 0.82 mmol) je rasgraden u suvom THF (4 mL) i ohlađen na -20°C, zatim dodat je litijum aluminijum hidrid (rastvor 2M u THF, 0.82 mL, 1.64 mmol) u kapima i smeše je mešana u toku noći, dozvoljavajući da temepratura polako raste na ST. Smeša je ohlađena na 0°C i pažljivo zaustavljenja sa 66.4 uL vode, 132.8 uL 10% NaOH i zatim 199.2 uL vode. Smeša je proceđena preko sloja celita, isprana sa DCM i koncentrovana, dajući naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. LC-MS E: tR= 0.86 min; [M-H]<+>=228.08.
1 1
A.1.70.5. Metil 6-hloro-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karboksilat
U rastvor suvog metanola (10 mL) i natrijum metoksida (30% rastvora u metanolu, 5.4M, 4.48 mL, 20.1 mmol) na -20°C dodat je u kapima rastvor 4-hloro-5-fluoro-2-metoksibenzaldehida (1013 mg, 5.03 mmol) i metil 2-azidoacetata (2.02 mL, 20.1 mmol) u suvom metanolu (5 mL). Smeša je mešana na -20°C u toku 3h, zatim na 0°C u toku 2h, i na ST u toku noći. Reakcioni rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razdeljen između ksilena (20 mL) i vode. Vodena faza je ponovo esktrahovana jednom sa ksilenima. Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko MgSO4i proceđeni. Filtrat je refluktovan u toku noći. (170°C), ohlađen na sobnu temperaturu i ledeno kupatilo je postavljeno da se pomogne proizvodu da se staloži. Proizvod je proceđen, i osušen pod visokim vakuumom (bela čvrsta supstanca, 636 mg, 49%). LC-MS E: tR= 1.05 min; [M-H]<+>= 256.04.
A.1.71. 6-Hloro-N-(2-(4,6-dihloro-7-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(4,6-dihloro-7-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.99 min; [M+H]<+>= 373.06.
A.1.71.1. 2-(4,6-Dihloro-7-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 4,6-dihloro-7-fluoro-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.67 min; [M+MeCN]<+>= 302.12.
A.1.71.2. 4,6-Dihloro-7-fluoro-2-metil-1H-indol
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.70.2. pomoću 4,6-dihloro-7-fluoro-1H-indol-2-karbaldehida; LC-MS E: tR= 1.19 min; [M-H]<+>= 216.02.
A.1.71.3. 4,6-Dihloro-7-fluoro-1H-indol-2-karbaldehid
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.70.3. pomoću (4,6-dihloro-7-fluoro-1H-indol-2-il)metanola; LC-MS E: tR= 1.06 min; [M-H]<+>= 229.97.
A.1.71.4. (4,6-Dihloro-7-fluoro-1H-indol-2-il)metanol
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.70.4. pomoću metil 4,6-dihloro-7-fluoro-1H-indol-2-karboksilata; LC-MS E: tR= 0.98 min; [M-H]<+>= 232.02.
A.1.71.5. Metil 4,6-dihloro-7-fluoro-1H-indol-2-karboksilat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.70.5. pomoću 2,4-dihloro-5-fluorobenzaldehid; LC-MS E: tR= 1.18 min; [M-H]<+>= 260.01.
A.1.72. 1-(2-((6-Hloropirimidin-4-il)amino)etil)-7-fluoro-4-metil-1H-indol-2-karbonitril
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.68. pomoću terc-butil (6-hloropirimidin-4-il)(2-(2-cijano-7-fluoro-4-metil-1H-indol-1-il)etil)karbamata; LC-MS A: tR= 0.89 min; [M+H]<+>= 330.10.
A.1.72.1. Terc-butil (6-hloropirimidin-4-il)(2-(2-cijano-7-fluoro-4-metil-1H-indol-1-il)etil)karbamat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.68.1. pomoću terc-butil (2-(2-cijano-7-fluoro-4-metil-1H-indol-1-il)etil)karbamata; LC-MS A: tR= 1.06 min; [M+H]<+>= 430.07.
A.1.72.2. Terc-butil (2-(2-cijano-7-fluoro-4-metil-1H-indol-1-il)etil)karbamat
1 2
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.68.2. pomoću 7-fluoro-4-metil-1H-indol-2-karbonitrila; LC-MS A: tR= 0.94 min; [M+H]<+>= 318.13.
A.1.72.3. 7-Fluoro-4-metil-1H-indol-2-karbonitril
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi 6-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitrila (videti A.1.64.3.) pomoću 7-fluoro-4-metil-1H-indol-2-karboksamida; LC-MS A: tR= 0.84 min; bez jonizacije.
A.1.72.4. 7-Fluoro-4-metil-1H-indol-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.64.4. pomoću 7-fluoro-4-metil-1H-indol-2-karboksilne kiseline; LC-MS D: tR= 0.67 min; [M+MeCN]<+>= 234.19.
A.1.73. 1-(2-((6-Hloropirimidin-4-il)amino)etil)-7-fluoro-1H-indol-2-karbonitril
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.68. pomoću terc-butil (6-hloropirimidin-4-il)(2-(2-cijano-7-fluoro-1H-indol-1-il)etil)karbamata; LC-MS A: tR= 0.85 min; [M+H]<+>= 316.07.
A.1.73.1. Terc-butil (6-hloropirimidin-4-il)(2-(2-cijano-7-fluoro-1H-indol-1-il)etil)karbamat Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.68.1. pomoću terc-butil (2-(2-cijano-7-fluoro-1H-indol-1-il)etil)karbamata; LC-MS A: tR= 1.04 min; [M+H]<+>= 416.05.
A.1.73.2. Terc-butil (2-(2-cijano-7-fluoro-1H-indol-1-il)etil)karbamat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.68.2. pomoću 7-fluoro-1H-indol-2-karbonitrila; LC-MS A: tR= 0.91 min; [M+H]<+>= 304.12.
A.1.73.3. 7-Fluoro-1H-indol-2-karbonitril
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.64.3. pomoću 7-fluoro-1H-indol-2-karboksamida; LC-MS E: tR= 0.91 min; [M-H]<+>= 159.05.
A.1.73.4. 7-Fluoro-1H-indol-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.64.4. pomoću 7-fluoro-1H-indol-2-karboksilne kiseline; LC-MS A: tR= 0.61 min; [M+MeCN]<+>= 220.19.
A.1.74. 4,6-dihloro-1-(2-((6-hloropirimidin-4-il)amino)etil)-1H-indol-2-karbonitril
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.68. pomoću terc-butil (6-hloropirimidin-4-il)(2-(4,6-dihloro-2-cijano-1H-indol-1-il)etil)karbamata; LC-MS A: tR= 0.94 min; [M+H]<+>= 365.95.
A.1.74.1. Terc-butil (6-hloropirimidin-4-il)(2-(4,6-dihloro-2-cijano-1H-indol-1-il)etil)karbamat Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.68.1. pomoću terc-butil (2-(4,6-dihloro-2-cijano-1H-indol-1-il)etil)karbamata; LC-MS A: tR= 0.98 min; [M+H]<+>= 353.90.
A.1.74.2. Terc-butil (2-(4,6-dihloro-2-cijano-1H-indol-1-il)etil)karbamat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.68.2. pomoću 4,6-dihloro-1H-indol-2-karbonitrila; LC-MS A: tR= 0.91 min; [M+H]<+>= 304.12.
A.1.74.3. 4,6-Dihloro-1H-indol-2-karbonitril
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.64.3. pomoću 4,6-dihloro-1H-indol-2-karboksamida; LC-MS A: tR= 0.90 min; bez jonizacije.
A.1.74.4. 4,6-Dihloro-1H-indol-2-karboksamid
1
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.64.4. pomoću 4,6-dihloro-1H-indol-2-karboksilne kiseline; LC-MS A: tR= 0.76 min; [M+MeCN]<+>= 270.07.
A.1.75. 1-(2-((6-Hloropirimidin-4-il)amino)etil)-5,6-difluoro-4-metil-1H-indol-2-karbonitril
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.68. pomoću terc-butil (6-hloropirimidin-4-il)(2-(2-cijano-5,6-difluoro-4-metil-1H-indol-1-il)etil)karbamata; LC-MS A: tR= 0.91 min; [M+H]<+>= 348.05.
A.1.75.1. Terc-butil (6-hloropirimidin-4-il)(2-(2-cijano-5,6-difluoro-4-metil-1H-indol-1-il)etil)karbamat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.68.1. pomoću terc-butil (2-(2-cijano-5,6-difluoro-4-metil-1H-indol-1-il)etil)karbamata; LC-MS A: tR= 1.07 min; [M+H]<+>= 448.03.
A.1.75.2. Terc-butil (2-(2-cijano-5,6-difluoro-4-metil-1H-indol-1-il)etil)karbamat Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.68.2. pomoću 5,6-difluoro-4-metil-1H-indol-2-karbonitrila; LC-MS A: tR= 0.95 min; [M+H]<+>= 336.12.
A.1.75.3. 5,6-Difluoro-4-metil-1H-indol-2-karbonitril
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.64.3. pomoću 5,6-difluoro-4-metil-1H-indol-2-karboksamida; LC-MS A: tR= 0.85 min; bez jonizacije.
A.1.75.4. 5,6-Difluoro-4-metil-1H-indol-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.64.4. pomoću 5,6-difluoro-4-metil-1H-indol-2-karboksilne kiseline; LC-MS A: tR= 0.71 min; [M+MeCN]<+>= 252.16.
A.1.75.5. 5,6-Difluoro-4-metil-1H-indol-2-karboksilna kiselina
Rastvor metil 5,6-difluoro-4-metil-1H-indol-2-karboksilata (2200 mg, 9.77 mmol) u THF (25 mL) i MeOH (25 mL) je tretiran na ST sa 1N NaOH (25 mL). RS je mešana na ST u toku 2h30, zatim su organski rastvarači uklonjeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Vodena faza je zatim zakišeljena sa 2N HCl, i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Spojeni organski ekstrakti su isprani sa vodom, rastvorom soli, osušeni (MgSO4), i koncentrovani pod sniženim pritiskom, dajući naslovno jedinjenje kao bledi oker prah (1.50 g, 73%); LC-MS E: tR= 0.48 min; [M-H]<+>= 210.06.
A.1.75.6. Metil 5,6-difluoro-4-metil-1H-indol-2-karboksilat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.70.5. pomoću 3,4-difluoro-2-metilbenzaldehida; LC-MS A: tR= 0.87 min; bez jonizacije.
A.1.76. 6-Hloro-N-(2-(3-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(3-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina; LC-MS A: tR= 0.89 min; [M+H]<+>= 305.05.
A.1.76.1. 2-(3-Fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1.1. pomoću 3-fluoro-2-metil-1H-indola; LC-MS A: tR= 0.55 min; [M+H]<+>= 193.29.
A.1.77. 1-(2-((6-Hloropirimidin-4-il)amino)etil)-3-fluoro-1H-indol-2-karbonitril
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.68. pomoću terc-butil (6-hloropirimidin-4-il)(2-(2-cijano-3-fluoro-1H-indol-1-il)etil)karbamata; LC-MS A: tR= 0.87 min; [M+H]<+>= 316.06.
1 4
A.1.77.1. Terc-butil (6-hloropirimidin-4-il)(2-(2-cijano-3-fluoro-1H-indol-1-il)etil)karbamat Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.68.1. pomoću terc-butil (2-(2-cijano-3-fluoro-1H-indol-1-il)etil)karbamata; LC-MS A: tR= 1.05 min; [M+H]<+>= 416.11.
A.1.77.2. Terc-butil (2-(2-cijano-3-fluoro-1H-indol-1-il)etil)karbamat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.68.2. pomoću 3-fluoro-1H-indol-2-karbonitrila; LC-MS A: tR= 0.92 min; [M+H]<+>= 304.13.
A.1.77.3. 3-Fluoro-1H-indol-2-karbonitril
U rastvor 3-fluoro-1-tozil-1H-indol-2-karbonitrila (1782 mg, 5.67 mmol, 1 ekv.) u THF (57 mL) dodat je rastvor tetrabutilamonijum fluorida (1M u THF,8.5 mL, 8.5 mmol). Dobijena smeša je refluktovana u toku 45 min, ohlađena na ST, razblažena sa etil acetatom (50 mL), isprana sa zasičenim vodenim NaHCO3(50 mL) i rastvorom soli, osušena preko MgSO4, proceđena i koncentrovana do suvog. Ostatak je prečišćen sa FH (EA-Hept 0:1 do 1:4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca (655 mg, 72%).; LC-MS A: tR= 0.81 min; bez jonizacije.
A.1.77.4. 3-Fluoro-1-tozil-1H-indol-2-karbonitril
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.64.3. pomoću 3-fluoro-1-tozil-1H-indol-2-karboksamida; LC-MS A: tR= 0.97 min; bez jonizacije.
A.1.77.5. 3-Fluoro-1-tozil-1H-indol-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.64.4. pomoću 3-Fluoro-1-tozil-1H-indol-2-karboksilne kiseline; LC-MS A: tR= 0.80 min; [M-H]<+>= 333.10.
A.1.77.6. 3-Fluoro-1-tozil-1H-indol-2-karboksilna kiselina
n-Butillitijum (1.6 M u heksanima, 4.3 mL, 6.9 mmol) dodat je u kapima u hladni rastvor 3-fluoroindol tozilata (2000 mg, 6.57 mmol) u THF (24 mL) na -75 °C. Dobijena smeša je mešana na ovoj temperaturi u toku 30 min. Zatim višak suvog CO2 gasa (dobijen dodavanjem suvog leda u toluenu i obrazovani gas dodat je u smešu pomožu igle) uvođen je preko mehurića u RS u toku 15 min na -75 °C. Zatim je kupatilo za hlađenje uklonjeno i smeša je polako zagrejana na ST. Smeša je koncentrovana do suvog. Dobijena bela čvrsta supstanca je rasgradena u vodi (25 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (25 mL). Vodeni sloj je zakišeljen (to pH = 1) sa 2N HCl i ekstrahovan dva puta sa EtOAc (2 x 15 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4, proceđeni i koncentrovani do suvog da bi se dobila naslovna sirova kiselina kao beličasta čvrsta supstanca (2.124 g, 97%).; LC-MS A: tR= 0.84 min; [M-H]<+>= 333.99.
A.1.78. 6-Hloro-N-(2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil-1,1,2,2-d4)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj sintezi A.1.1. pomoću 2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1,1,2,2-d4-1-amina; LC-MS A: tR= 0.88 min; [M+H]<+>= 339.12.
A.1.78.1. 2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1,1,2,2-d4-1-amin
1-(2-Bromoetil-1,1,2,2-d4)-7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol (373 mg, 1.18 mmol) je rasgraden u amonijaku (7 N u MeOH, 4.5 mL, 29.6 mmol) i RS je mešana na 100°C u toku 2h u mikrotalasnoj. NH4OH (25%, 2 mL) i EtOH (3 mL) dodati su i smeša je zagrejana na 140°C u toku 3h. Posle hlađenja sirovi proizvod je tretiran sa rastvorom soli (15mL) i ekstrahovan sa EtOAc (3x20mL). Organska faza je osušena sa MgSO4
1
i koncentrovana pod vakuumom. Prečišćavanjem sa FH ( DCM/MeOH (0.5% NH3) 1:0 do 19:1) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bež supstanca (258 mg, 96%). LC-MS A: tR= 0.56 min; [M+H]<+>= 227.25.
A.1.78.2. 1-(2-Bromoetil-1,1,2,2-d4)-7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol
NaH (100 mg, 2.51 mmol) dodat je u porcijama u rastvor 7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indola (300 mg, 1.67 mmol) u 7 mL DMF na 0°C. Smeša je mešana u toku 15 min zatim 1,2-dibromoetan-d4 (0.219 mL, 2.51 mmol) u DMF (3 mL) je dodat u kapima. RS je mešan na ST u toku noći. NaH (100 mg, 2.51 mmol) dodat je i posle 15 min na ST dodat je 1,2-dibromoetan-d4 (0.51 mL, 5.86 mmol). i smeša je mešana na ST u toku 3h. NaH (100 mg, 2.51 mmol) dodat je i posle 15 min na ST 1,2-dibromoetan-d4 (0.51 mL, 5.86 mmol, 3.5 eq) dodat je i smeša je mešana na ST u toku 3h. Zatim je zaustavljena na 0°C sa H2O (20 mL) i ekstrahovana dva puta sa DCM, osušena preko MgSO4i koncentrovana. Sirova supstanca je prečišćena sa FH (Hept/EtOAc 1:0 do 19:1), dajući naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (373 mg, 77%); LC-MS A: tR= 0.94 min; [M+H]<+>= 292.21.
A.1.79. 4-Hloro-1-(2-((6-hloropirimidin-4-il)amino)etil)-6,7-difluoro-1H-indol-2-karbonitril
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.68. pomoću terc-butil (2-(4-hloro-2-cijano-6,7-difluoro-1H-indol-1-il)etil)(6-hloropirimidin-4-il)karbamata; LC-MS A: tR= 0.92 min; [M+H]<+>= 368.02.
A.1.79.1. Terc-butil (2-(4-hloro-2-cijano-6,7-difluoro-1H-indol-1-il)etil)(6-hloropirimidin-4-il)karbamat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.68.1. pomoću terc-butil (2-(4-hloro-2-cijano-6,7-difluoro-1H-indol-1-il)etil)karbamata; LC-MS A: tR= 1.08 min; [M+H]<+>= 467.99.
A.1.79.2. Terc-butil (2-(4-hloro-2-cijano-6,7-difluoro-1H-indol-1-il)etil)karbamat Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.68.2. pomoću 4-hloro-6,7-difluoro-1H-indol-2-karbonitrila; LC-MS A: tR= 0.96 min; [M+MeCN]<+>= 381.97.
A.1.79.3. 4-Hloro-6,7-difluoro-1H-indol-2-karbonitril
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.64.3. pomoću 4-hloro-6,7-difluoro-1H-indol-2-karboksamida; LC-MS A: tR= 0.87 min; bez jonizacije.
A.1.79.4. 4-Hloro-6,7-difluoro-1H-indol-2-karboksamid
U rastvor metil 4-hloro-6,7-difluoro-1H-indol-2-karboksilata (500 mg, 2.04 mmol) u THF (5 mL) dodat je amonijak (7 N rastvor u MeOH, 8.73 mL, 61.1 mmol) i NaCN (9.98 mg, 0.204 mmol) i ovaj rastvor je zagrejan u zagradenoj fioli na 130°C u toku 10 sati u mikrotalasnoj. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Dajući naslovno jedinjenje kao svetlo braon prah (0.510 g, quant.); LC-MS A: tR= 0.73 min; [M+MeCN]<+>= 271.93.
A.1.79.5. Metil 4-hloro-6,7-difluoro-1H-indol-2-karboksilat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.70.5. pomoću 2-hloro-4,5-difluorobenzaldehida; LC-MS A: tR= 0.89 min; bez jonizacije.
A.1.80. 4-Hloro-1-(2-((6-hloropirimidin-4-il)amino)etil)-1H-indol-2-karbonitril
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.68. pomoću terc-butil (2-(4-hloro-2-cijano-1H-indol-1-il)etil)(6-hloropirimidin-4-il)karbamata; LC-MS A: tR= 0.89 min; [M+H]<+>= 332.03.
1
A.1.80.1. Terc-butil (2-(4-hloro-2-cijano-1H-indol-1-il)etil)(6-hloropirimidin-4-il)karbamat Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.68.1. pomoću terc-butil (2-(4-hloro-2-cijano-1H-indol-1-il)etil)karbamata; LC-MS A: tR= 1.06 min; [M+H]<+>= 432.02.
A.1.80.2. Terc-butil (2-(4-hloro-2-cijano-1H-indol-1-il)etil)karbamat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.68.2. pomoću 4-hloro-1H-indol-2-karbonitrila; LC-MS A: tR= 0.94 min; [M+H]<+>= 320.08.
A.1.80.3. 4-Hloro-1H-indol-2-karbonitril
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.64.3. pomoću 4-hloro-1H-indol-2-karboksamida; LC-MS A: tR= 0.83 min; bez jonizacije.
A.1.80.4. 4-Hloro-1H-indol-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.64.4. pomoću 4-hloro-1H-indol-2-karboksilne kiseline; LC-MS A: tR = 0.68 min; [M+MeCN]+ = 236.14.
A.1.81. 1-(2-((6-Hloropirimidin-4-il)amino)etil)-6,7-difluoro-4-metil-1H-indol-2-karbonitril
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.68. pomoću terc-butil (6-hloropirimidin-4-il)(2-(2-cijano-6,7-difluoro-4-metil-1H-indol-1-il)etil)karbamata; LC-MS A: tR= 0.91 min; [M+H]<+>= 348.11.
A.1.81.1. Terc-butil (6-hloropirimidin-4-il)(2-(2-cijano-6,7-difluoro-4-metil-1H-indol-1-il)etil)karbamat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.68.1. pomoću terc-butil (2-(2-cijano-6,7-difluoro-4-metil-1H-indol-1-il)etil)karbamata; LC-MS A: tR= 1.07 min; [M+H]<+>= 448.11.
A.1.81.2. Terc-butil (2-(2-cijano-6,7-difluoro-4-metil-1H-indol-1-il)etil)karbamat Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.68.2. pomoću 6,7-difluoro-4-metil-1H-indol-2-karbonitrila; LC-MS A: tR= 0.95 min; [M+H]<+>= 336.12.
A.1.81.3. 6,7-Difluoro-4-metil-1H-indol-2-karbonitril
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.64.3. pomoću 6,7-difluoro-4-metil-1H-indol-2-karboksamida; LC-MS E: tR= 1.01 min; [M-H]<+>= 191.15.
A.1.81.4. 6,7-Difluoro-4-metil-1H-indol-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.64.4. pomoću 6,7-difluoro-4-metil-1H-indol-2-karboksilne kiseline; LC-MS A: tR = 0.70 min; [M+MeCN]+ = 252.23
A.1.81.5. 6,7-Difluoro-4-metil-1H-indol-2-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.75.5. pomoću metil 6,7-difluoro-4-metil-1H-indol-2-; LC-MS E: tR = 0.47 min; [M-H]+ = 210.08
A.1.81.6. Metil 6,7-difluoro-4-metil-1H-indol-2-karboksilat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.70.5. pomoću 4,5-difluoro-2-metilbenzaldehida; LC-MS E: tR = 1.04 min; [M-H]+ = 224.10
A.1.82. 1-(2-((6-Hloropirimidin-4-il)amino)etil)-6,7-difluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.68. pomoću terc-butil (6-hloropirimidin-4-il)(2-(2-cijano-6,7-difluoro-4-metoksi-1H-indol-1-il)etil)karbamata; LC-MS A: tR= 0.90 min; [M+H]<+>= 364.12.
1
A.1.82.1. Terc-butil (6-hloropirimidin-4-il)(2-(2-cijano-6,7-difluoro-4-metoksi-1H-indol-1-il)etil)karbamat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.68.1. pomoću terc-butil (2-(2-cijano-6,7-difluoro-4-metoksi-1H-indol-1-il)etil)karbamata; LC-MS A: tR= 1.06 min; [M+H]<+>= 464.1.
A.1.82.2. Terc-butil (2-(2-cijano-6,7-difluoro-4-metoksi-1H-indol-1-il)etil)karbamat Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.68.2. pomoću 6,7-difluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitrila; LC-MS A: tR= 0.94 min; [M+H]<+>= 352.16.
A.1.82.3. 6,7-Difluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.64.3. pomoću 6,7-difluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karboksamida; LC-MS A: tR= 0.84 min; bez jonizacije.
A.1.82.4. 6,7-Difluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.64.4. pomoću 6,7-difluoro-4-metil-1H-indol-2-karboksilne kiseline; LC-MS A: tR = 0.68 min; [M+MeCN]+ = 268.23
A.1.82.5. 6,7-Difluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.75.5. pomoću metil 6,7-difluoro-4-metil-1H-indol-2-; LC-MS A: tR = 0.72 min; bez jonizacije
A.1.82.6. Metil 6,7-difluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karboksilat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.70.5. pomoću 4,5-difluoro-2-metoksibenzaldehida; LC-MS A: tR = 0.84 min; bez jonizacije
A.2. Sinteza derivata boronske kiseline formule (III)
A.2.1. (4-Fluoro-5-(metoksikarbonil)tiofen-2-il)boronska kiselina
U rastvor diizopropilamina (0.815 mL, 5.76 mmol) u THF (20 mL) na -78°C dodat je u kapima n-butillitijum (2.5M u heksanima, 2.3 mL, 5.76 mmol). RS je mešana u toku 15 min na -78°C zatim zagrejana na 0°C u toku 30 min zatim ponovo ohlađena na -78°C. Rastvor metil 3-fluoro-2-tiofenkarboksilata (615 mg, 3.84 mmol) u THF (10 mL) dodat je u kapima, i dobijena RS je mešana u toku 10 min na -78°C, zatim je rastvor 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (1.2 mL, 5.76 mmol) u THF (10 mL) dodat u kapima i RS je održavana mešanjenjem u toku 15 min na -78°C, zatim je dozvoljeno da se zagreje na ST i meša u toku 1h. HCl 1N (30 mL) dodat je i smeša je ekstrahovana sa EtOAc 3 puta. Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko MgSO4i rastvarač je uklonjen u vakuumu dajući bledo žutu čvrstu supstancu (800 mg, 100%). LC-MS A: tR= 0.62 min; bez jonizacije.
A.2.2. (4-Etil-5-(metoksikarbonil)tiofen-2-il)boronska kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi (4-fluoro-5-(metoksikarbonil)tiofen-2-il)boronske kiseline (videti A.2.1.) pomoću metil 3-etiltiofen-2-karboksilata; LC-MS A: tR= 0.70 min; bez jonizacije.
A.2.3. 4-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-1H-imidazol
Rastvor 4-(4-bromofenil)-1H-imidazola (1.72 g, 7.71 mmol), bis(pinakolato)dibora (2.94 g, 11.6 mmol), kalijum acetata (2.27 g, 23.1 mmol) i adukta dihloro(1,1'-bis(difenilfosfino) ferocen) paladijum (II) dihlorometana (378 mg, 0.463 mmol) u DMF (30 mL) je zagrevan na 110°C u toku 17 h. RS je proceđena kroz sloj celita, filtrat je koncentrovan u prečišćen
1
pomoću FH, eluiranjem sa DCM /MeOH (100:0 do 97:3), dajući naslovno jedinjenje kao zelenkasti prah (1.01 g, 48%). LC-MS A: tR= 0.63 min; [M+H]+ = 271.14.
Praćenjem gore opisanog postupka za sintezu A.2.3., sledeći derivati boronske kiseline su sintetizovani, polazeći od odgovarajućih komercijalno dostupnih halogenida (videti tabelu 3).
Tabela 3: Derivati boronske kiseline A.2.4. – A.2.44.
1
A.2.45. Propil 2-(propiltio)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od propil 4-bromo-2-(propiltio)benzoata. LC-MS A: tR= 1.06 min; [M+H]+ = 365.04.
A.2.45.1. Propil 4-bromo-2-(propiltio)benzoat
Propil jodid (1.51 mL, 15.3 mmol) dodat je u kapima na 0°C u rastvor 4-bromo-2-sulfanilbenzojeve kiseline (1.50 g, 6.11 mmol) i Cs2CO3(4.18 g, 12.8 mmol) u DMF (60 mL). RS je mešana u toku 15 min na 0°C i zatim na ST u toku 16h. RS je zaustavljena sa vodom, zatim je dodat EtOAc i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj
14
je ekstrahovan dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni (MgSO4), i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa FH, eluiranjem sa heptanom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao beldo žuta čvrsta supstanca (1.66 g, 86%). LC-MS A: tR= 1.04 min; bez jonizacije.
A.2.46. Izopropil 2-(izopropiltio)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od izopropil 4-bromo-2-(izopropiltio)benzoata. LC-MS A: tR= 1.06 min; [M+H]+ = 365.21.
A.2.46.1. Izopropil 4-bromo-2-(izopropiltio)benzoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.45.1., pomoću izopropil jodida. LC-MS A: tR= 1.04 min; bez jonizacije.
A.2.47. Izobutil 2-(izobutiltio)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od izobutil 4-bromo-2-(izobutiltio)benzoata. LC-MS A: tR= 1.12 min; [M+H]+ = 393.26.
A.2.47.1. Izobutil 4-bromo-2-(izobutiltio)benzoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.45.1., pomoću 1-Jodo-2-metilpropana. LC-MS A: tR= 1.09 min; [M+H]+ = 345.06.
A.2.48 Ciklobutil 2-(ciklobutiltio)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od ciklobutil 4-bromo-2-(ciklobutiltio)benzoata. LC-MS A: tR= 1.10 min; [M+H]+ = 389.26.
A.2.48.1. Ciklobutil 4-bromo-2-(ciklobutiltio)benzoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.45.1., pomoću bromociklobutana. LC-MS A: tR= 1.07 min; bez jonizacije.
A.2.49. 2-Izobutil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzojeva kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od 4-bromo-2-izobutilbenzojeve kiseline. LC-MS F: tR= 0.48 min; [M-H]+ = 303.26.
A.2.49.1.4-Bromo-2-izobutilbenzojeva kiselina
4-Bromo-2-fluorobenzojeva kiselina (2.00 g, 9.13 mmol) je rasgradena u suvom THF (15 mL) u balonu osušenim toplotnim pištoljom sa okruglim dnom od 100 mL pod N2. Ovaj rastvor je ohlađen na 0°C i dodat je izobutilmagnezijum bromid (2M u Et2O, 13.7 mL, 27.4 mmol) u kapima u toku 5 min. RS je mešan na 0°C u toku 1 h i na ST u toku 4h. EtOH (10 mL) dodat je u kapima. Posle mešanaja u toku 5 min, rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je razdeljen između EtOAc i 1N NaOH. Vodena faza je ponovo ekstrahovana sa EtOAc (2x). Vodena faza je zatim zakišeljena sa 1N HCl i ekstrahovana 3x sa EtOAc. Ovi ekstrakti su osušeni (MgSO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak ke staložen u EtOAc, čvrsta supstanca je proceđena, isprana sa EtOAc i osušena, dajući naslovno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu (0.756g, 32%). LC-MS F: tR= 0.51 min; [M-H]+ = 257.15.
A.2.50. 2-Izopentil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzojeva kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od 4-bromo-2-izopentilbenzojeve kiseline. LC-MS F: tR= 0.52 min; [M-H]+ = 317.25.
A.2.50.1.4-Bromo-2-isopentilbenzojeva kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.49.1., polazeći od izopentilmagnezijum bromida. LC-MS A: tR= 0.84 min; bez jonizacije.
A.2.51. 2-Hloro-6-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzojeva kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od 4-bromo-2-hloro-6-propilbenzojeve kiseline. LC-MS A: tR= 0.92 min; bez jonizacije.
A.2.51.1.4-Bromo-2-hloro-6-propilbenzojeva kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.49.1., polazeći od 4-bromo-2-fluoro-6-hlorobenzojeve kiseline i propilmagnezijum hlorida. LC-MS A: tR= 0.85 min; bez jonizacije.
A.2.52. 2-Fluoro-6-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzojeva kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od 4-bromo-2-fluoro-6-propilbenzojeve kiseline. LC-MS E: tR= 0.48 min; [M-H]+ = 307.11.
A.2.52.1.4-Bromo-2-fluoro-6-propilbenzojeva kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.49.1., polazeći od 4-bromo-2,6-difluorobenzojeve kiseline i propilmagnezijum hlorida. LC-MS A: tR= 0.84 min; bez jonizacije.
A.2.53. 2-Hloro-6-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzojeva kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od 4-bromo-2-hloro-6-etoksibenzojeve kiseline. LC-MS A: tR= 0.87 min; [M+H]+ = 327.03.
A.2.53.1.4-Bromo-2-hloro-6-etoksibenzojeva kiselina
U rastvor 4-bromo-2-fluoro-6-hlorobenzojeve kiseline (1.175 g, 4.64 mmol) u suvom DMF (8 mL) dodat je NaH (60% suspenzija u ulju, 408 mg, 10.2 mmol) u porcijama. Kada je završeno razvijanje gasa, rastvor suvog EtOH (0.297 mL, 5.1 mmol) u 3 mL suvog DMF dodat je u kapima. RS je zagrejana do 100°C, mešana u toku 1h, zatim ohlađena na ST i sipana u vodu. pH je podešen na 3 sa HCl 1N i zatim ekstrahovan tri puta sa EtOAc. Spojene org. faze su isprane sa vodom, rastvorom soli, osušene preko MgSO4, proceđene i koncentrovane u vakuumu dajuć kvanitativno željeni proizvod kao bež čvrstu supstancu. LC-MS F: tR= 0.43 min; [M-H]+ = 278.97.
A.2.54. 2-Etoksi-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzojeva kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od 4-bromo-2-etoksi-6-fluorobenzojeve kiseline. LC-MS A: tR= 0.84 min; [M+H]+ = 311.03.
A.2.54.1.4-Bromo-2-etoksi-6-fluorobenzojeva kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.53.1., polazeći od 4-bromo-2,6-difluorobenzojeve kiseline. LC-MS F: tR= 0.49 min; [M-H]+ = 261.07.
A.2.55. 2-Hloro-6-propoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzojeva kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od 4-bromo-2-hloro-6-propoksibenzojeve kiseline. LC-MS A: tR= 0.90 min; [M+H]+ = 341.21.
A.2.55.1.4-Bromo-2-hloro-6-propoksibenzojeva kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.53.1., propanol umesto etanola. LC-MS A: tR= 0.83 min; bez jonizacije.
A.2.56. 2-Fluoro-6-propoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzojeva kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od 4-bromo-2-fluoro-6-propoksibenzojeve kiseline. LC-MS A: tR= 0.87 min; [M+H]+ = 325.14.
A.2.56.1.4-Bromo-2-fluoro-6-propoksibenzojeva kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.55.1., polazeći od 4-bromo-2,6-difluorobenzojeve kiseline. LC-MS E: tR= 0.45 min; [M-H]+ = 274.93.
A.2.57. 2-Etoksi-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzojeva kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od 4-bromo-2-etoksi-6-metilbenzojeve kiseline. LC-MS A: tR= 0.80 min; [M+H]+ = 293.16.
A.2.57.1.4-Bromo-2-etoksi-6-metilbenzojeva kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.53.1., polazeći od 4-bromo-2-fluoro-6-metilbenzojeve kiseline. LC-MS A: tR= 0.72 min; bez jonizacije.
A.2.58. 2-Etoksi-6-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzojeva kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od 4-bromo-2-etoksi-6-etilbenzojeve kiseline. LC-MS A: tR= 0.87 min; [M+H]+ = 321.08.
A.2.58.1.4-Bromo-2-etoksi-6-etilbenzojeva kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.53.1., polazeći od 4-bromo-2-etil-6-fluorobenzojeve kiseline. LC-MS A: tR= 0.77 min; bez jonizacije.
A.2.59. 2-Etoksi-6-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzojeva kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od 4-bromo-2-etoksi-6-propilbenzojeve kiseline. LC-MS A: tR= 0.90 min; [M+H]+ = 335.11.
A.2.59.1.4-Bromo-2-etoksi-6-propilbenzojeva kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.53.1., polazeći od 4-bromo-2-fluoro-6-propilbenzojeve kiseline. LC-MS A: tR= 0.86 min; [M+H]+ = 286.98.
A.2.60. 2-Metoksi-6-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzojeva kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od 4-bromo-2-metoksi-6-propilbenzojeve kiseline. LC-MS A: tR= 0.87 min; [M+H]+ = 321.12.
A.2.60.1.4-Bromo-2-metoksi-6-propilbenzojeva kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.53.1., polazeći od 4-bromo-2-fluoro-6-propilbenzojeve kiseline i metanola. LC-MS A: tR= 0.86 min; [M+MeCN]+ = 315.99.
A.2.61. Metil 2-(ciklopentiloksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od metil 5-bromo-2-(ciklopentiloksi)benzoata. LC-MS A: tR= 1.01 min; [M+H]+ = 347.15.
A.2.61.1. Metil 5-bromo-2-(ciklopentiloksi)benzoat
14
U rastvor metil 4-bromo-2-dihidroksibenzoata (2.00 g, 8.4 mmol) u DMF (20 mL), dodati su bromociklobutan (1.01 mL, 9.24 mmol) i K2CO3(1.74 g, 12.6 mmol). RS je mešan na 80°C u toku 19h, ohlađen na ST, i razdeljen između vode i Et2O. Organski slojevi su spojeni i isprani sa dodanom vodom, osušeni preko MgSO4i koncentrovan do suvog. Sirovi proizvod je prečišćen sa FH, eluiranjem sa heptan/DCM (100:0 do 40:60) do proizvoda kao bezbojnog ulja (1.88 g, 75%). LC-MS A: tR= 0.97 min; [M+H]+ = 298.89.
A.2.62. 2-Hloro-6-(etilamino)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzojeva kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od 4-bromo-2-hloro-6-(etilamino)benzojeve kiseline. LC-MS A: tR= 0.87 min; [M+H]+ = 326.07.
A.2.62.1.4-Bromo-2-hloro-6-(etilamino)benzojeva kiselina
MT fiola je napunjena sa 4-bromo-2-fluoro-6-hlorobenzojevom kiselinom (2.00 g, 7.89 mmol), etilamin hidrohloridom (3.25 g, 39.5 mmol), TEA (5.49 mL, 39.5 mmol) i piridinom (12 mL). Prečišćena je sa N2, zagradena i zagrejana u MT uređaju na 150°C u toku 2.5h. RS je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je zakišeljen sa 1N HCl. Talog je sakupljen ceđenjem kao bež čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.90 min; bez jonizacije.
A.2.63. 2-(Etilamino)-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzojeva kiselina Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od 4-bromo-2-(etilamino)-6-fluorobenzojeve kiseline. LC-MS F: tR= 0.17 min; [M-H]+ = 308.28.
A.2.63.1.4-Bromo-2-(etilamino)-6-fluorobenzojeva kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.62.1., polazeći od 4-bromo-2,6-difluorobenzojeve kiseline. LC-MS A: tR= 0.84 min; [M+H]+ = 262.00.
A.2.64. 2-Etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzensulfonamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od 4-bromo-2-etoksibenzensulfonamida. LC-MS A: tR= 0.81 min; [M+H]+ = 328.03.
A.2.64.1.4-Bromo-2-etoksibenzensulfonamid
U suspenziju NaH (60%, suspenzija u ulju, 220 mg, 5.51 mmol) u DMF (7 mL) dodat je rastvor suvog EtOH (0.505 mL, 8.66 mmol) u DMF (2 mL) u toku 30 minuta na ST. Suspenzija je mešana u toku 30 minuta na ST. Rastvor 4-bromo-2-fluorobenzenesulfonamida (1.00 g, 3.94 mmol) u DMF (4 mL) dodat je u kapima u toku 30 minuta na ST. Suspenzija je mešana na ST u toku 1 sat i na 70° C u toku 4 sata. Suspenzija je sipana u vod. HCl rastvor (1N, 20 mL) na 0°C, i smeša je mešana na ST u toku 1 sata. Smeša je proceđena da se sakupi talog i talog je isparan sa vodom i heksanom, zatim osušen i prečišćen preko FH, pomoću heptan / EtOAc sa gradijentom od 100:0 do 70:30. Ovo je dalo naslovno jedinjenje kao beli prah (305 mg, 28%). LC-MS F: tR= 0.74 min; [M-H]+ = 280.02.
A.2.65. 1-(2-Etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od 1-(4-bromo-2-etoksifenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-ola. LC-MS A: tR= 0.94 min; bez jonizacije.
A.2.65.1.1-(4-Bromo-2-etoksifenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol
Rastvor 4-bromo-2-etoksibenzaldehida (500 mg, 2.18 mmol) i (trifluorometil)trimetilsilana (0.395 mL, 2.62 mmol) u THF (5 mL) je ohlađen na 0°C i tretiran sa tetrabutilamonijum fluoridom (1 M u THF, 0.327 mL, 0.327 mmol). Dobijeni rastvor je onemogućeno da se zagreje na ST i meša na ovoj temperaturi u toku 2h i zaustavi sa 1N HCl (10 mL, 10 mmol, 1 ekv. smeša je ekstrahovana Et2O. Organski sloj je osušen preko MgSO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom pomoću Hept/EtOAc 100:0 do 90:10. Ovo je dalo naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje (610 mg, 93%). LC-MS F: tR= 0.93 min; [M-H]+ = 342.95.
A.2.66. 3-Etoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-karboksilna kiselina
Litijum diizopropilamid (2.0 M u THF/heksanima, 25 mL, 49.6 mmol) dodat je u kapima u rastvor 3-etoksitiofen-2-karboksilne kiseline (4.00 g, 22.5 mmol) u suvom THF (130 mL) na -78°C. Dobijena smeša je mešana u toku 30 min na -78°C zatim na 0°C u toku 10 min. Ponovo na -78°C, rastvor 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (9.38 mL, 45.1 mmol) u suvom THF (30 mL) dodat je u kapima i smeša je polako dozvoljeno da se zagreje na ST u toku noći. HCl 2N (50 mL) dodat je u kapima na 0°C, zatim THF je uklonjen u vakuumu i smeša je ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko MgSO4i rastvarač je uklonjen. Sirovi proizvod je prečišćen sa FH pomoću Hept/DCM/EtOAc 1:0:0 do 0:9:1 kao eluentom. Ovo je dalo naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (5.26 g, 78%). LC-MS A: tR= 0.48 min; [M+H]+ = 217.07 (boronska kiselina, iz hidrolize pinakol estra na LCMS-koloni).
A.2.67. 5-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-[1,2,4]oksadiazol
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od 5-(4-bromofenil)-[1,2,4]oksadiazola. LC-MS A: tR= 0.81 min; bez jonizacije.
A.2.68. 5-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)tiofen-2-karboksilna kiselina Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.66., polazeći od 3-(trifluorometil)tiofen-2-karboksilne kiseline. LC-MS A: tR= 0.59 min; bez jonizacije.
A.2.68.1.3-(Trifluorometil)tiofen-2-karboksilna kiselina
Na -78°C u rastvor 3-(trifluorometil)tiofena (0.4 mL, 3.68 mmol) u suvom THF (10 mL) dodat je u kapima rastvor butillitijuma (1.38M u heksanu, 2.93 mL, 4.05 mmol) i RS je mešana u toku 30 min. RS je zatim sipan preko viška sveže smrvljenog suvog leda ugljen dioksida. Kada je RS ponovo na ST, dodat je HCl 1N do pH<3 i smeša je ekstrahovana sa DCM (3x). Organski sloj je osušen preko MgSO4i koncentrovan pod vakuumom, dajući naslovno jedinjenje kao bledo žutu čvrstu supstancu (0.72 g, kvantitativno). LC-MS A: tR= 0.69 min; bez jonizacije.
A.2.69. rac-Terc-butil (R)-3-metil-1-okso-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izoindolin-2-karboksilat
U rastvor terc-butil 1-okso-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izoindolin-2-karboksilata (500 mg, 1.39 mmol) u THF (8 mL) na -78°C dodat je u kapima natrijum bis(trimetilsilil)amida (0.6M u toluenu, 2.8 mL, 1.67 mmol) i RS je mešana u toku 15 min. Jodometan (0.13 mL, 2.09 mmol) dodat je i smeša je polako omogućeno da dostigne ST u toku noći. Smeša je tretirana sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski ekstraktiv su osušeni (MgSO4), i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa FH, eluiranjem sa sporim gradijentiom Hept/EtOAc 0
14
do 15%. Ovo je dalo naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (175 mg, 34%). LC-MS A: tR= 0.99 min; bez jonizacije.
A.2.69.1. Terc-butil 1-okso-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izoindolin-2-karboksilat Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od terc-butil 5-bromo-1-oksoizoindolin-2-karboksilata. LC-MS A: tR= 0.96 min; [M+H]+ = 360.06.
A.2.70. rac-Terc-butil (R)-3-etil-1-okso-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izoindolin-2-karboksilat Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.69., pomoću etil jodida. LC-MS A: tR= 1.01 min;
[M+H]+ = 388.13.
A.2.71. rac-Terc-butil (R)-1-okso-3-propil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izoindolin-2-karboksilat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.69., pomoću propil jodid. LC-MS A: tR= 1.03 min;
[M+H]+ = 401.99.
A.2.72. rac-Terc-butil (R)-3-izobutil-1-okso-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izoindolin-2-karboksilat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.69., pomoću 1-jodo-2-metilpropana. LC-MS F: tR= 0.58 min; bez jonizacije.
A.2.73. Metil 2-fluoro-6-(metiltio)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., pomoću metil 4-bromo-2-fluoro-6-(metiltio)benzoata. LC-MS A: tR= 0.98 min; [M+H]+ = 327.11.
A.2.73.1. Metil 4-bromo-2-fluoro-6-(metiltio)benzoat
Jodometan (0.113 mL, 1.81 mmol) je dodat u kapima u rastvor 4-bromo-2-fluoro-6-(metiltio)benzojeve kiseline (500 mg,1.51 mmol) i Cs2CO3(492 mg, 1.51 mmol) u anhidrovanom DMF (20 mL) na 0°C. RS je mešana u toku 15 min na 0°C i zatim na ST u toku 1h. Zaustavljena je sa vodom, zatim je dodat EtOAc i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa EtOAc. Organski slojevi su spojeni i isprani sa rastvor soli, osušeni preko anhidrovani MgSO4, proceđeni i koncentorvani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen sa FH, eluiranjem sa heptanom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje (173 mg, 41%). LC-MS A: tR= 0.90 min; bez jonizacije.
A.2.73.2.4-Bromo-2-fluoro-6-(metiltio)benzojeva kiselina
U suspenziju sveže sprašenog natrijum hidroksida (397 mg, 9.92 mmol) u DMF (20 mL) na 0° dodat je 4-bromo-2,6-difluorobenzojeva kiselina (2.00 g, 8.27 mmol, 1 ekv.) i RS je mešana na 0°C u toku 10 min. Natrijum tiometoksid (732 mg, 9.92 mmol) dodat je i dobijena RS je omogućeno da se zagreje na ST i meša u toku 2h. Zaustavljena je sa 2N HCl, i ekstrahovana EtOAc (3x). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog MgSO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod kvantitativno kao žuto ulje. LC-MS A: tR= 0.76 min; bez jonizacije.
A.2.74. Metil 2-hloro-6-(metiltio)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., pomoću metil 4-bromo-2-fluoro-6-(metiltio)benzoata. LC-MS A: tR= 1.00 min; [M+H]+ = 343.14.
14
A.2.74.1. Metil 4-bromo-2-hloro-6-(metiltio)benzoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.73.1., pomoću 4-bromo-2-hloro-6-(metiltio)benzojeve kiseline. LC-MS A: tR= 0.93 min; bez jonizacije.
A.2.74.2.4-Bromo-2-hloro-6-(metiltio)benzojeva kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.73.2., pomoću 4-bromo-2-fluoro-6-hlorobenzojeve kiseline. LC-MS A: tR= 0.77 min; bez jonizacije.
A.2.75. 1-(2-Etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-N-metilmetanamin
Smeša 2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzaldehida (300 mg, 1.09 mmol) i metilamina (2M u MeOH, 1.65 mL, 3.3 mmol) je mešana na 65°C u toku 4 sata. Posle hlađenja sa ST, natrijum borohidrid (64 mg, 1.63 mmol) dodat je i RS je mešana u toku 30min, zatim koncentrovana in vacuo. Dobijeni ostatak je rasgraden u EtOAc i ispran sa zas. rastvorom NaHCO3. Vod. faza je zabažena sa dve kapi 1N NaOH (pH=13) i ekstrahovana sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni (MgSO4), proceđeni, koncentrovani, dajući naslovno jedinjenje kao beo prah. LC-MS A: tR= 0.66 min; [M+H]+ = 292.15.
A.2.75.1.2-Etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzaldehid
U smešu (2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)metanola (957 mg, 3.23 mmol) u DCM (15 mL) na 0°C dodat je Dess-Martinov perjodinan (2.06 g, 4.85 mmol). RS je mešana na 0°C u toku 2h, zatim razblažena sa DCM, isprana sa 10% vod. Na2S2O3, zas. vod. NaHCO3i rastvorom soli. Organski sloj je osušen (MgSO4), koncentrovan, i prečišćen pomoću FH pomoću heptan / EtOAc od 100:0 do 80:20. Ovo je dalo naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (700 mg, 78%). LC-MS A: tR= 0.96 min; [M+H]+ = 277.13.
A.2.75.2. (2-Etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)metanol
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., pomoću (4-bromo-2-etoksifenil)metanola. LC-MS A: tR= 0.84 min; bez jonizacije.
A.2.76. N-(2-Etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzil)ciklopropanamin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.75., pomoću ciklopropilamina. LC-MS A: tR= 0.70 min; [M+H]+ = 318.12.
A.2.77. N-(2-Etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzil)-2-metoksietan-1-amin Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.75., pomoću 2-metoksietilamin. LC-MS A: tR= 0.70 min; [M+H]+ = 336.10.
A.2.78. N-(2-Etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzil)-2-metilpropan-1-amin Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.75., pomoću izobutilamina. LC-MS A: tR= 0.75 min;
[M+H]+ = 334.13.
A.2.79. N-(2-Etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzil)ciklobutanamin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.75., pomoću ciklobutilamina. LC-MS A: tR= 0.74 min; [M+H]+ = 332.08.
A.2.80. Metil 2-(metilsulfonamido)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat
Metilsulfonil hlorid (141 mg, 1.22 mmol) je dodat u rastvor metil 2-amino-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoata (75 mg, 0.271 mmol) i piridina (0.131 mL, 1.62 mmol) u DCM (3 mL). Smeša je mešana na 50°C u toku 3
14
dana. Tretirana je na ST sa 1 mL 1N NaHCO3, propuštena kroz separator faza i isprana sa DCM. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, da bi se dobilo naslovno jedinjenje, koje je korišćeno kao što je u koraku kuplovanaja. LC-MS A: tR= 0.93 min; bez jonizacije.
A.2.81. Metil 2-(etilsulfonamido)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.80., pomoću etilsulfonil hlorid. LC-MS A: tR= 0.96 min; [M+H]+ = 370.03.
A.2.82. Metil 2-(butilamino)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat
Rastvor metil 2-amino-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoata (50 mg, 0.18 mmol) i propionaldehida (0.020 mL, 0.271 mmol) u suvom THF (3 mL) je mešan u toku 15 min na ST. Dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (115 mg, 0.541 mmol). RS je mešan na ST u toku noći. RS je tretiran sa 1N vod. NaHCO3(1mL) i ekstrahovan sa DCM pomoću separatora faza. Uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom dobijeno je sirovo naslovno jedinjenje. LC-MS A: tR= 0.83 min; bez jonizacije.
A.2.83. 5-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)izoksazol-3-ol
U rastvor etil 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propiolata (477 mg, 1.59 mmol) u suvom MeOH (10 mL) dodati su na ST dihidroksilamin hidrohlorid (442 mg, 6.36 mmol) i klaijum hidroksid (5M u MeOH, 1.91 mL, 9.53 mmol). RS je mešana u toku noći na ST. Zatim je koncentrovana in vacuo i dobijena smeša je razdeljena između EtOAc i vode. pH vodenog sloja je podešen na pH3 dodavanjem HCl 1N. Obe faze su odvojene. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa EtOAc zatim spojeni organski slojevi su isprani sa vodom, rastvorom soli, osušeni preko MgSO4, proceđeni i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FH, eluiranjem sa gradijentom Heptan:EtOAc 100:0 do 60:40. Ovo je dalo naslovno jedinjenje kao rozikastu čvrstu supstancu (58 mg, 13%). LC-MS A: tR= 0.85 min; [M+H]+ = 288.34.
A.2.83.1. Etil 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propiolate
Rastvor 4-Jodofenilboronske kiseline, pinakol estra (495 mg, 1.5 mmol) u TEA (6.19 mL, 43.5 mmol) je degasiran 3 puta (vakum/argon), zatim su dodati uzastopno tetrakis-(trifenilfosfin)- paladijum (173 mg, 0.15 mmol), bakar (I) jodid (85.7 mg, 0.45 mmol) i etil propiolat (0.155 mL, 1.5 mmol). RS je ispran sa argonom i zagrejan na 70°C preko noći, zatim je koncentrovan u vakuumom. Ostatak koji je pročišćen sa FH, eluiranjem sa gradijetom heptan:EtOAc od 100:0 do 80:20. Ovo je dalo naslovno jedinjenje kao žuto ulje (482mg, 54%). LC-MS A: tR= 1.02 min; [M+H]+ = 301.19.
A.2.84. 5-(2-Etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-1H-tetrazol
Smeša 2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzonitrila (500 mg, 1.83 mmol), azidotributilkalaja (IV) (0.768 mL, 2.75 mmol), i suvog toluena (4 mL) je zagrejana na 180°C u toku 1h. Smeša je ohlađena na ST, tretirana sa HCl 0.1N i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko MgSO4i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću FH, eluiranjem sa gradijentom od heptana:EtOAc 100:0 do 10:90. Ovo je dalo naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (135 mg, 23%). LC-MS A: tR= 0.87 min; [M+H]+ = 317.14.
A.2.84.1.2-Etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzonitril
Rastvor 2-dihidroksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzonitrila (1.50 g, 6.12 mmol), K2CO3(1.69 g, 12.2 mmol) u DMF (4 mL) i jodoetan (0.596 mL, 7.34 mmol) je zagrejan na 120°C u toku 30 min. RS
14
je ohlađena na ST, razdeljena između DCM i 1N NaHCO3. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa DCM, spojena organska susptanca je osušena (MgSO4), i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ovo je dalo naslovno jedinjenje kao bež čvrstu supstancu (1.31 g, 78%). LC-MS A: tR= 0.96 min; [M+CH3CN+H]+ =315.10 A.2.85. 5-(2-Etoksi-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-1H-tetrazol
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., pomoću 5-(4-bromo-2-etoksi-6-fluorofenil)-1H-tetrazola. LC-MS A: tR= 0.83 min; [M+H]+ = 335.03.
A.2.85.1.5-(4-Bromo-2-etoksi-6-fluorofenil)-1H-tetrazole
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.84., pomoću 4-bromo-2-etoksi-6-fluorobenzonitrila. LC-MS A: tR= 0.75 min; [M+H]+ = 288.96.
A.2.85.2.4-Bromo-2-etoksi-6-fluorobenzonitril
U rastvor 4-bromo-2,6-difluorobenzonitrila (1.00 g, 4.59 mmol) u suvom THF (10 mL) dodat je u porcijama na ST natrijum etoksid (375 mg, 5.5 mmol). RS je mešan na ST u toku noći. RS je sipana na zas. vod. NH4Cl, ekstrahovana na DCM (3x). Spojeni ekstrakti su osušeni (MgSO4) i koncentrovani u vakuumu, dajući naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (1.10 g, 98%). LC-MS A: tR= 0.90 min; bez jonizacije.
A.2.86. N-Etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-(1H-tetrazol-5-il)anilin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., pomoću 5-bromo-N-etil-2-(1H-tetrazol-5-il)anilina. LC-MS A: tR= 0.88 min; [M+H]+ = 316.14.
A.2.86.1.5-Bromo-N-etil-2-(1H-tetrazol-5-il)anilin
Rastvor 4-bromo-2-(etilamino)benzonitrila (387 mg, 1.72 mmol) u EtOH (12 mL) je tretiran sa natrijum azidom (374 mg, 5.76 mmol) i cink bromidom (465 mg, 2.06 mmol) i smeša je zagrejana na MT u zatopljenoj epruveti na 150°C u toku 4h. RS je razblažena sa HCl 0.1N i ekstrahovana dva puta sa DCM. Ekstrakti su osušeni preko MgSO4i rastvarač je uparen. Prečišćavanjem sa FH, eluiranjem sa Heptan/DCM/EtOAc 1:0:0 do 0:3:1 dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (363 mg, 79%). LC-MS A: tR= 0.84 min; [M+H]+ = 268.02.
A.2.87. Metil 3-propoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-karboksilat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.66., pomoću metil 3-propoksitiofen-2-karboksilata. LC-MS A: tR= 0.68 min; [M+H]+ = 245.11 (boronska kiselina, iz hidrolize pinakol estra na LCMS-koloni).
A.2.87.1. Metil 3-propoksitiofen-2-karboksilat
U rastvor metil 3-dihidroksitiofen-2-karboksilata (1.00 g, 6.32 mmol) u suvom DMF (12 mL), ohlađen na 0°C dodat je NaH (60% suspenzija u ulju, 316 mg, 7.9 mmol), u porcijama . Kada je završeno razvijanje gasa, 1-bromopropan (0.64 mL, 6.95 mmol) dodat je u kapima. Posle 5 minuta na 0°C RS je omogućeno da se zagreje na ST, zatim na 40°C u toku noći. RS je ohlađena na ST, sipana u vodu i ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Spojene org. faze su isprane sa vodom, rastvorom soli, osušene preko MgSO4, proceđene i koncentrovane u vakuumu, dajući željeni proizvod kao belu čvrstu supstancu (1.17 g, 92%). LC-MS A: tR= 0.79 min; [M+H]+ = 201.12.
A.2.88. Metil 3-butoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-karboksilat
14
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.66., pomoću metil 3-butoksitiofen-2-karboksilata. LC-MS A: tR= 0.65 min; [M+H]+ = 245.16 (boronska kiselina, iz hidrolize pinakol estra na LCMS-kolona).
A.2.88.1. Metil 3-butoksitiofen-2-karboksilat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.87.1., pomoću butil bromida. LC-MS A: tR= 0.85 min; [M+H]+ = 215.11.
A.2.89. Metil 3-izopropoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-karboksilat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.66., pomoću metil 3-izopropoksitiofen-2-karboksilata. LC-MS A: tR= 0.73 min; [M+H]+ = 259.12 (boronska kiselina, iz hirodlize pinakol estra na LCMS-koloni).
A.2.89.1. Metil 3-izopropoksitiofen-2-karboksilat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.87.1., pomoću 2-bromopropana. LC-MS A: tR= 0.79 min; [M+H]+ = 201.16.
A.2.90. 5-(2-Metoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-1H-tetrazole
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.84., pomoću 2-metoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzonitrila. LC-MS A: tR= 0.83 min; [M+H]+ = 303.12.
A.2.90.1.2-Metoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzonitril
U rastvor 2-dihidroksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzonitrila (1.00 g, 4.08 mmol), K2CO3(1.13 g, 8.16 mmol) u DMF (4 mL) dodat je jodometan (0.305 mL, 4.9 mmol) i smeša je zagrejana na 120°C u toku 30 min. RS je ohlađena na ST, razdeljena između DCM i 1N NaHCO3. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa DCM, spojena organska supstanca je osušena (MgSO4), i koncentrovana pod sniženim. Ovo je dalo naslovno jedinjenje kao bež supstancu (0.93 g, 88%). LC-MS A: tR= 0.93 min; [M+MeCN+H]+ = 301.13. A.2.91. 1-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-1H-[1,2,4]triazole
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., pomoću 1-(4-bromofenil)-1H-[1,2,4]triazola. LC-MS A: tR= 0.86 min; [M+H]+ = 272.25.
A.2.92. 5-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)izoksazol
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., pomoću 5-(4-bromofenil)izoksazola. LC-MS A: tR= 0.93 min; [M+MeCN+H]+ = 313.24.
A.2.93. 4-Metil-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)izoksazol
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., pomoću 5-(4-bromofenil)-4-metilizoksazola. LC-MS A: tR= 0.96 min; [M+H]+ = 286.21.
A.2.94. 3-Metil-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)izoksazol
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., pomoću 5-(4-bromofenil)-3-metilizoksazola. LC-MS A: tR= 0.96 min; [M+H]+ = 286.21.
A.2.95. 3-Metil-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)izoksazol
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., pomoću 5-(4-Bromofenil)izoksazol-3-karboksilne kiseline. LC-MS E: tR= 0.96 min; [M-H]+ = 270.16.
A.2.96. 2-Hloro-6-izobutoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzojeva kiselina
1
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., pomoću 4-bromo-2-hloro-6-izobutoksibenzojeve kiseline. LC-MS A: tR= 0.93 min; [M+H]+ = 355.12.
A.2.96.1.4-Bromo-2-hloro-6-izobutoksibenzojeva kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.53.1., pomoću 2-metil-1-propanola. LC-MS A: tR= 0.87 min; bez jonizacije.
A.2.97. 2-Hloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-6-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzojeva kiselina Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., pomoću 4-bromo-2-hloro-6-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzojeve kiseline. LC-MS A: tR= 0.90min; bez jonizacije.
A.2.97.1.4-Bromo-2-hloro-6-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzojeva kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.53.1., pomoću 2,2,2-trifluoroetanola. LC-MS A: tR= 0.82 min; bez jonizacije.
A.2.98. 2-(2-Etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)sirćetna kiselina
Rastvor etil 2-(2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)acetata (1.285 g, 3.82 mmol) u EtOH (15 mL) je tretiran sa NaOH 10% (7.64 mL, 19.1 mmol) i RS je mešan na 50°C u toku 30 min. RS je ohlađena na ST i razblažena sa EtOAc. HCl 2N (15 mL) dodat je da dosegene kiseli pH (<1). Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa EtOAc. Dobijena organska faza je osušena preko MgSO4 i koncentrovana, dajući naslovno jedinjenje kao narandžastu pastu. LC-MS A: tR= 0.80 min; [M+H]=323.12.
A.2.98.1. Etil 2-(2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)acetat
Rastvor 2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola (3.47 g, 12.5 mmol) u anhidrovanom DMF (50 mL) je tretiran uzastopno sa Cs2CO3(6.10 g, 18.7 mmol) i etil bromoacetatom (1.48 mL, 13.1 mmol). RS je mešana na ST u toku 1h. Voda je dodata, i smeša je ekstrahovana sa Et2O (x 3). Spojeni organski slojevi su zatim isprani uzastopno sa vodom (x 2) i rastvorom soli, osušeni preko MgSO4, proceđeni, i koncentrovan do suvog pod sniženim pritiskom da bi se dobio čist proizvod kao bezbeojno ulje (1.46g, 77%). LC-MS A: tR= 0.94 min; [M+H] =351.18.
A.2.99. (2-Etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)glicin
U rastvor metil (2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)glicinata (207 mg, 0.61 mmol) u THF/H2O (4:1) (5 mL) dodat je LiOH.H2O (51 mg, 1.21 mmol) i smeša je mešana na ST u toku 2h. Smeša je tretirana sa HCl 1N (1 mL) i ekstrahovana sa EtOAc, osušena preko MgSO4 i koncentrovana, dajući naslovno jedinjenje kao braon ulje (0.151 g, 78%). LC-MS A: tR= 0.82 min; [M+H]=322.07.
A.2.99.1. Metil (2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)glicinat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od metil (4-bromo-2-etoksifenil)glicinata. LC-MS A: tR= 0.93 min; [M+H]+ = 336.28.
A.2.99.2. Metil (4-bromo-2-etoksifenil)glicinat
U rastvor 4-bromo-2-etoksianilina (0.60 g, 2.64 mmol) u DMF (2.5 mL) dodat je DiPEA (0.673 mL, 3.96 mmol) praćeno sa metil bromoacetatom (0.275 mL, 2.9 mmol). Smeša je mešana na 90°C u toku 1h u mikrotalasnom uređaju. DMF je uparen pod vakuumom i ostatak je prečišćen sa FH, eluiranjem sa Hept/EtOAc 1:0 do 17:3 dajući naslovno jedinjenje kao tamno crveno ulje (0.71 g, 94%). LC-MS A: tR= 0.89 min; [M+H]+ = 288.08.
1 1
Pomoću postupaka opisanog za gore opisanog sintezu A.2.3., sledeći derivati boronske kiseline su sintetizovani, polazeći od odgovarajućih komercijalno dostupnih halogenida (videti tabelu 4).
Tabela 4: Derivati boronske kiseline A.2.100. – A.2.109.
Pomoću postupka gore opisanog za sintezu A.2.98.1., sledeći derivati boronske kiseline su sintetizovani, polazeći od odgovarajućih komercijalno dostupnih derivata boronske kiseline i alkil haogenida (videti tabelu 5).
Tabela 5: Derivati boronske kiseline A.2.110. – A.2.114.
1 2
A.2.115.2-(2-Propoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)sirćetna kiselina
U rastvor propil 2-(2-propoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetata (308 mg, 0.85 mmol) u EtOH (9 mL) dodat je NaOH (10% vod. Solution, 3.4 mL) i smeša je mešana na ST u toku 2h. EtOH je uklonjen u vakuumu. pH dobijenog baznog vodenog sloje je podešen na pH=3-4 pomoću HCl 1N i ekstrahovan dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom, rastvorom soli, osušeni preko MgSO4, proceđeni i rastvarač je uklonjen u vakuumu, dajući naslovno jedinjenje kao beli prah (0.238 g, 87%). LC-MS A: tR= 0.88 min; [M+H]= 321.08.
A.2.115.1. Propil 2-(2-propoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od propil 2-(4-bromo-2-propoksifenil)acetata. LC-MS A: tR= 1.04 min; [M+H]+ = 363.12.
A.2.115.2. Propil 2-(4-bromo-2-propoksifenil)acetat
U rastvor 4-bromo-2-dihidroksifenilsirćetne kiseline (1.50 g, 6.37 mmol,) u DMF (50 mL) dodat je 1-jodopropan (1.38 mL, 14 mmol, 2.2 ekv.) i Cs2CO3 (6.23 g, 19.1 mmol). RS je mešan na 100°C u toku noći, zatim ohlađen na ST. Dodata je voda, i DMF je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razdeljen između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ponovo dva puta ekstrahovan sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni (MgSO4) i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen sa FH (H:EE 100:0 do 90:10), dajući naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje (0.775 g, 39%). LC-MS A: tR= 1.00 min; [M+H]+ = 315.07.
Pomoću postupka gore opisanog za sintezu A.2.115., sledeći derivati boronske kiseline su sintetizovani, pomoću odgovarajućeg alkil jodida (videti Table 6).
Tabela 6: Derivati boronske kiseline A.2.116. – A.2.117.
A.2.118.2-Butoksi-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzojeva kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od 4-bromo-2-butoksi-6-fluorobenzojeve kiseline. LC-MS A: tR= 0.92 min; [M+H]= 339.21.
A.2.118.1.4-Bromo-2-butoksi-6-fluorobenzojeva kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.115., polazeći od metil 4-bromo-2-butoksi-6-fluorobenzoata. LC-MS E: tR= 0.52 min; [M-H]+ = 290.89.
A.2.118.2. metil 4-bromo-2-butoksi-6-fluorobenzoat
U rastvor metil 4-bromo-2-fluoro-6-dihidroksibenzoata (1.00 g, 4.02 mmol) u DMF (10 mL), dodat je Cs2CO3 (2.62 g, 8.03 mmol) praćen sa 1-jodobutanom (0.685 mL, 6.02 mmol). RS je mešana na 120°C u toku 2h u
1
mikrotalasnoj. RS je koncentrovan pod sniženim pritiskom, ostatak je razdeljen između DCM i vode. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa DCM, spojene organske supstance su osušene (MgSO4), i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Prečišćene FH (Hept/EtOAc 1:0 do 19:1) dajući naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje (1.24 g, 99%). LC-MS A: tR= 0.98 min; [M+H]+ = 306.84.
A.2.119.2-Butoksi-6-hloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzojeva kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od 4-bromo-2-butoksi-6-hlorobenzojeve kiseline. LC-MS A: tR= 0.93 min; [M+H]= 355.16.
A.2.119.1.4-Bromo-2-butoksi-6-hlorobenzojeva kiselina
U rastvor 4-bromo-2-fluoro-6-hlorobenzojeve kiseline (1.00 g, 3.95 mmol) u suvom DMF (7 mL) na 0°C dodat je NaH (347 mg, 8.68 mmol) u porcijama. Kada je završeno razvijanje gasa, rastvor 1-butanola (0.397 mL, 4.34 mmol) u suvom DMF (3 mL) je dodat u kapima. Kada je završeno razvijanje gasa, zagrejan je do 90°C u toku 1h. Smeša je sipana u vodu. pH je podešen na 1 sa HCl 1N i zatim ekstrahovan tri puta sa DCM. Organska faza je isprana sa vodom, rastvorom soli, osušena preko MgSO4, proceđena i koncentrovana pod vakuumom, dajući kvalitativni željeni proizvod kao svetlo narandžasta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.88 min;
[M+MeCN]+ = 349.99
A.2.120. Metil metil(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)karbamat
U rastvor pinakol estra 4-(metilamino)fenilboronske kiseline (100 mg, 0.416 mmol) u suvom DCM (3.6 mL) dodati su DIPEA (0.214 mL, 1.25 mmol) i metil hloroformijat (0.039 mL, 0.499 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku 30 min. Smeša je razdeljena između vode (5 mL) i DCM (5 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko MgSO4, proceđen, i koncentrovan do suvog. Ostatak je prečišćen sa FH (EtOAc-Heptane 2:8) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca (92 mg, 63%). LC-MS A: tR= 0.90 min; [M+H]= 292.21.
A.2.121.2-(4-(3-Metoksioksetan-3-il)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
U rastvor 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)oksetan-3-ola (150 mg, 0.543 mmol) u DMF (3.2 mL) dodat je NaH, 60% (26.1 mg, 0.652 mmol). Siva suspenzija je mešana u toku 30 min na ST. Jodometan (0.169 mL, 2.72 mmol) dodat je i RS je mešan na ST u toku 3h. NaH, 60% (26.1 mg, 0.652 mmol) dodat je u RS na ST. Posle 30 min, jodometan (0.0845 mL, 1.36 mmol) je dodat i RS je mešan preko noći na ST. NaH, 60% (52.1 mg, 1.3 mmol) dodat je u RS na ST. Posle 1h mešanja na ST jodometan (0.169 mL, 2.72 mmol) je dodat i RS je mešana u toku 45 min na ST. Siva suspenzija je zaustavljena dodavanjem 12 mL vode. Smeša je ekstrahovana dva puta sa DCM. Spojeni ekstrakti su isprani sekvencionalno sa vodom i rastvorom soli, osušeni (MgSO4) i koncentrovan pod vakuumom. Prečišćeni FH (Gradijent heptan/AcOEt) dajući naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (20 mg, 13%). LC-MS A: tR= 0.90 min; bez jonizacije.
A.2.122. Etil 2-((2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)amino)-2-oksoacetat Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od etil 2-((4-bromo-2-etoksifenil)amino)-2-oksoacetata. LC-MS A: tR= 0.98 min; [M+H]= 364.21.
A.2.122.1. Etil 2-((4-bromo-2-etoksifenil)amino)-2-oksoacetat
U rastvor 4-bromo-2-etoksianilina (1.10 g, 4.84 mmol) u DCM (35 mL) dodat je TEA (0.748 mL, 5.32 mmol) na ST. RS je ohlađen na 0°C i etil oksalil hlorid (0.61 mL, 5.32 mmol) dodat je u kapima. RS je mešana u toku 30
1 4
min na 0°C zatim je omogućeno da se zagreje na ST i meša u toku 30 min. RS je razdeljen između etil acetata i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. Dva sloja su odgovojena i organski slojevi su isprani sa vodom, rastvorom soli zatim osušeni preko MgSO4, proceđeni i rastvarač je uklonjen pod vakuumom, dajući naslovno jedinjenje kao braon čvrstu supstancu (1.52 g, 99%). LC-MS A: tR= 0.92 min; [M+MeCN]+ = 316.04.
A.2.123. Metil (2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)alaninate
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od metil (4-bromo-2-etoksifenil)alaninata. LC-MS A: tR= 0.96 min; [M+H]+= 350.25.
A.2.123.1. Metil (4-bromo-2-etoksifenil)alaninat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.99.2. pomoću metil 2-bromopropionata. LC-MS A: tR= 0.93 min; [M+H]+ = 304.12.
A.2.124.2-(2-Etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oksazol
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od 2-(4-bromo-2-etoksifenil)benzo[d]oksazola. LC-MS A: tR= 1.02 min; [M+H]+= 366.20.
A.2.124.1.2-(4-Bromo-2-etoksifenil)benzo[d]oksazol
U rastvor 4-bromo-2-etoksibenzaldehida (1.00 g, 4.37 mmol) u MeOH (25 mL) na ST pod argonom dodat je 2-aminofenol (481 mg, 4.37 mmol). Dobijeni rastvor je mešan u toku noći na 45°C, zatim koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rasgraden u THF (5 mL) i DCM (22.5 mL) i dodat je DDQ (2,3-Dihloro-5,6-dicijano-1,4-Benzohinon ) (991 mg, 4.37 mmol). RS je mešana na ST, zatim razblažena sa vod. zas. NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc (dva puta). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko MgSO4, proceđeni i upareni do suvog dajući naslovno jedinjenje kao žuti ostatak (1.40 g, 99%). LC-MS A: tR= 0.97 min; [M+H]+ = 318.09.
A.2.125.2-(2-Etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-4,5-dimetiloksazol
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od 2-(4-bromo-2-etoksifenil)-4,5-dimetiloksazola. LC-MS A: tR= 0.92 min; [M+H]+= 344.27.
A.2.125.1.2-(4-Bromo-2-etoksifenil)-4,5-dimetiloksazol
U rastvor acetil metil karbinola (379 mg, 4 mmol) i 4-DMAP (125 mg, 1 mmol) u DCM (25 mL) na ST pod argonom dodati su DCC (1042 mg, 5 mmol). Dobijena smeša je mešana na 2h na ST zatim proceđena. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je tretiran sa AcOH (15 mL) i amonijum acetatom (1573 mg, 20 mmol). Dobijena smeša je zagrejana u toku 1h30 do refluksa zatim je održavano mešanje na ST u toku noći. Zatim je razdeljen između EtOAc i vode. Faze su odvojene i vodeni sloj je ekstrahovan još jednom sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom, rastvorom soli, osušeni preko MgSO4, proceđeni i upareni u vakuumu da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuti ostatak (1.40 g, 99%). LC-MS A: tR= 0.88 min; [M+H]+ = 295.99. A.2.126.2-(2-Etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)oksazol
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od 2-(4-bromo-2-etoksifenil)oksazola. LC-MS A: tR= 0.93 min; [M+H]+= 316.25.
1
A.2.126.1.2-(4-Bromo-2-etoksifenil)oksazol
U 4-bromo-N-(2,2-dimetoksietil)-2-etoksibenzamid (550 mg, 1.66 mmol) na ST pod argonom dodat je Eatonov reagens (fosfor pentoksid, 7.7 mas. % u metansulfonskoj kiselini) (13.6 mL, 6.62 mmol). Dobijena smeša je mešana na 145°C pomoću prethodno zagrejane ploče u toku 6 sati zatim je zagrevanje zaustavljeno i RS je omogućeno da se hladi na ST u toku noći. RS je ispan u led-vodu i dobijena smeša je mešana 30min zatim ekstrahovana EtOAc (dva puta). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom, rastvor soli, osušeni preko MgSO4, proceđeni i upareni do suvog dajući naslovno jedinjenje kao crno ulje (475mg, 100%). LC-MS A: tR= 0.86 min; [M+H]+ = 268.1.
A.2.126.2.4-Bromo-N-(2,2-dimetoksietil)-2-etoksibenzamid
4-Bromo-2-etoksibenzojeva kiselina (500 mg, 2 mmol) je rasgradena u DMF (14 mL) na ST pod argonom. Dobijeni rastvor je ohlađen na 0°C i dodati su 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (587 mg, 3 mmol), HOBT Hidrat (461 mg, 3 mmol) i DIPEA (1.37 mL, 8 mmol). RS je mešan 5 min na 0°C zatim je omogućeno da se zagreje do ST i dodat je aminoacetaldehid dimetil acetal (0.242 mL, 2.2 mmol) praćeno sa 4-DMAP (62.3 mg, 0.5 mmol). RS je mešana na ST preko noći, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen u EtOAc, ispran sa HCl 0.1N, NaHCO3vod. zas. rastvorom, vodom, rastvorom soli, osušen preko MgSO4, proceđen i rastvarač je uklonjen u vakuumu dajući naslovno jedinjenje kao bledo žuti prah (550mg, 83%). LC-MS A: tR= 0.84 min; [M+H]+ = 302.11.
A.2.127.5-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)tiofen-2-karboksilna kiselina Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.1., polazeći od 3-(2,2,2-trifluoroetoksi)tiofen-2-karboksilne kiseline. LC-MS A: tR= 0.86 min; bez jonizacije.
A.2.127.1.3-(2,2,2-trifluoroetoksi)tiofen-2-karboksilna kiselina
U rastvor 3-fluorotiofen-2-karboksilne kiseline (678 mg, 4.64 mmol) u suvom DMF (11 mL) na 0°C dodat je NaH (60% suspenzija u ulju, 408 mg, 10.2 mmol) u porcijama. Kada je završeno razvijanje gasa, 2,2,2-trifluoroetanol (0.391 mL, 5.1 mmol) dodat je u kapima. Posle 10 minuta na 0°C RS je zagrevan na 90°C u toku noći. Zatim je ohlađen na 0°C i zaustavljen sa vodom, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razdeljen između vode i EtOAc. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan dva puta sa EtOAc. Spojene org. faze su isprane sa vodom, rastvorom soli, osušene preko MgSO4, proceđene i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa FH (H:EE 100:0 do 70:30), dajući naslovno jedinjenje kao beli prah (365 mg, 35%). LC-MS A: tR = 0.67min, bez jonizacije.
A.2.128. Metil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od metil 4-bromo-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzoata. LC-MS A: tR= 0.97 min; [M+H]+ = 361.13.
A.2.128.1. Metil 4-bromo-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzoat
Rastvor metil 4-bromo-2-hidroksbenzoata (300 mg, 1.3 mmol) i K2CO3(549 mg, 3.9 mmol) u DMF (6 mL) je tretiran 1,1,1-trifluoro-2-jodoetanom (0.384 mL, 3.9 mmol). Smeša je zatim mešana na 150°C u toku noći, ohlađena na ST i tretirana sa vodom, ekstrahovana sa DCM, i koncentrovanjem je dobijeno sirovo naslovno jedinjenje kao narandžasta čvrsta supstanca (186 mg, 46%). LC-MS A: tR = 0.91min, bez jonizacije.
1
A.2.129.3-(2-Etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od 3-(4-bromo-2-etoksifenil)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-ona. LC-MS A: tR= 0.89 min; [M+H]+ = 333.06.
A.2.129.1.3-(4-Bromo-2-etoksifenil)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on
Rastvor (Z)-4-bromo-2-etoksi-N'-dihidroksibenzimidamida (1.395 g, 5.38 mmol), 1,1'-karbonildiimidazola (1.31 g, 8.08 mmol) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-ena (1.23 mL, 8.08 mmol) u dioksanu (20 mL) je mešan na 90 °C u toku 4h30min. Kada je na ST, proizvod je staložen posle dodavanja HCl 1M. Dioksan je delimično uparen pomoću struje N2 pre ceđenja čvrste susptance pod vakuumom, ispiranjem sa vodom.
Dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (1.375 g, 90%). LC-MS A: tR = 0.81min, [M+MeCN]+ = 325.89.
A.2.129.2. (Z)-4-Bromo-2-etoksi-N'-dihidroksibenzimidamide
Suspenzija 4-bromo-2-etoksibenzonitrila (1.50 g, 6.5 mmol), dihidroksilamin hidrohlorida (913 mg, 13 mmol) i NaHCO3(1.365 g, 16.3 mmol) u vodi (1.32 mL) i EtOH (26.6 mL) je mešana u zatopljenoj epruveti na 90 °C u toku 3h. Kada je na ST, proizvod je staložen iz rxn smeše posle dodavanja vode. Čvrsta supstanca je proceđena pod vakuumom, isprana sa vodom i nešto Et2O. Prva frakcija čistog naslovnog jedinjenja (947mg) je prema tome dobijena kao bela čvrsta supstanca. Filtrat je ekstrahovan sa AcOEt. Organski sloj je zatim ispran dva puta sa rastvorom soli, osušen preko MgSO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa FH (hept/AcOEt 5:5) da bi se dobila još jedna frakcija čistog naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca (448 mg), spojena sa prvom frakcijom koja je istaložena. Dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (1.395 g, 83%). LC-MS A: tR = 0.53min, [M+H]+ = 259.03.
A.2.130.2-(3-Etoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-il)sirćetna kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od 2-(5-bromo-3-etoksitiofen-2-il)sirćetne kiseline. LC-MS A: tR= 0.89 min; [M+H]+ = 333.06.
A.2.130.1.2-(5-Bromo-3-etoksitiofen-2-il)sirćetna kiselina
U rastvor 2-(3-etoksitiofen-2-il)sirćetne kiseline (205 mg, 1.1 mmol) u DMF (3 mL) dodat je u porcijama N-bromsukcinimid (237 mg, 1.32 mmol). Smeša je međana na 70°C u toku noći. N-Bromsukcinimid (237 mg, 1.32 mmol) je dodat i smeša je mešana na 80°C u toku 2h, zatim ohlađena na ST. Smeša je tretirana sa 1N HCl (5mL) i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko MgSO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa FH (Hept/DCM 1:0 do 0:1), dajući naslovno jedinjenje kao braon ulje (0.195 g, 67%). LC-MS E: tR = 0.47min, [M-H]+ = 262.95.
A.2.130.2.2-(3-Etoksitiofen-2-il)sirćetna kiselina
Natrijum (65.2 mg, 2.84 mmol) je pažljivo dodat na 0°C u EtOH (3.76 mL, 64.5 mmol) uz mešanje i N2 atm. Zatim dodati su CuO (51.3 mg, 0.645 mmol) i KI (21.4 mg, 0.129 mmol), a zatim i 2-(3-bromotiofen-2-il)sirćetna kiselina (300 mg, 1.29 mmol). RS je mešana na 120°C u toku 1h u mikrotalasnoj, zatim na 130°C u toku 1h i na 150°C u toku 1h. Smeša je sipana u HCl 2N (5mL) i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko MgSO4i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen sa FH (Hept/DCM 1:0 do 0:1), dajući naslovno jedinjenje kao braon ulje (1.395 g, 83%). LC-MS E: tR = 0.35min, [M-H]+ = 185.10.
A.2.131.4-(2-Metoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-1H-imidazol
1
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od 4-(4-bromo-2-metoksifenil)-1H-imidazola. LC-MS A: tR= 0.66 min; [M+H]+ = 301.19.
A.2.131.1.4-(4-Bromo-2-metoksifenil)-1H-imidazol
Smeša 2-bromo-1-(4-bromo-2-metoksifenil)etan-1-ona (2.30 g, 7.47 mmol) u formamidu (25 mL, 314 mmol) je mešana na 165°C u toku 8h, zatim ohlađena na ST, razblažena sa EtOAc i isprana sa zas. vod. NaHCO3i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko MgSO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa FH (Hept->100% AcOEt) da bi se dobil proizvod kao lepljiva bež čvrsta supstanca, koja je dalje staložena sa nešto heptana da se dobije bež prah (0.84 g, 44%). LC-MS A: tR = 0.58min, [M+H]+ = 253.09.
A.2.131.2.2-Bromo-1-(4-bromo-2-metoksifenil)etan-1-on
Rastvor 1-(4-bromo-2-metoksifenil)etan-1-ona (3.04 g, 13.3 mmol) i bakar(II) bromida (4.50 g, 19.9 mmol) u EtOAc (30 mL) je mešan na 100 °C u toku noći. Kada je došla do ST, RS je sipana na led vodu. Bifazana smeša je proceđena, zatim je podešen pH sa zas. vod. NaHCO3i faze su odvojene. Organski sloj je ispran dva puta sa rastvorom soli, osušen preko MgSO4, proceđen i uparen. Ostatak je triturisan sa MeOH, proceđen i osušen pod vakuumom (braon čvrsta supstanca, 2.40 g, 59%). LC-MS A: tR = 0.89min, bez jonizacije. A.2.132. Metil 1-etil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-5-karboksilat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od metil 1-etil-3-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)-1H-pirazol-5-karboksilata. LC-MS A: tR= 0.54 min; [M+H]+ = 199.26 (masa boronske kiseline iz hidrolize boronata na LCMS).
A.2.132.1. Metil 1-etil-3-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)-1H-pirazol-5-karboksilat
U rastvor metil 2-etil-5-okso-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-karboksilata (814 mg, 4.54 mmol) i N-fenilbis(trifluorometansulfonimida) (2153 mg, 5.91 mmol) u DCM (15 mL) na 0°C dodat je TEA (6.32 mL, 45.4 mmol). RS je mešana na 0°C u toku 10min zatim je omogućeno da se zagreje do ST i meša u toku 1h. RS je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je prečišćen sa FH (Hept:EtOAc 1:0 do 9:1), dajući naslovno jedinjenje kao bezbojnu tečnost (1.061 g, 77%). LC-MS A: tR = 0.93min, bez jonizacije.
A.2.132.2. Metil 2-etil-5-okso-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-karboksilat
U rastvor dimetil acetilendikarboksilata (1.75 mL, 14.1 mmol) u toluenu (20 mL) i AcOH (20 mL) na 0°C dodat je etilhidrazin oksalat (2.00 g, 12.8 mmol). RS je mešana na ST u toku 1 sat, zatim refluktovana u toku 4h, i ohlađena na ST. Koncentrovana je u vakumu, razdeljena između EtOAC i zas. NaHCO3. Organski sloj je ispran sa zas. NaHCO3i rastvorom soli, osušen preko MgSO4, proceđen i koncentrovan u vakuumu, dajući naslovno jedinjenje kao žutu pastu (863mg, 40%). LC-MS A: tR = 0.57min, [M+H]+=171.03.
A.2.133.5-(2-Metoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)izoksazol-3-ol
Butillitijum (1.6M u heksanu, 1.1 mL, 1.76 mmol) dodat je u kapima, na -78 °C pod azotom, u rastvor koji se meša 5-(4-bromo-2-metoksifenil)izoksazol-3-ola (158 mg, 0.585 mmol) u suvom THF (4 mL). RS je mešana na -78 °C u toku 25 min, zatim izopropoksiboronska kiselina, pinakol estar (0.418 mL, 2.05 mmol) dodat je u kapima i RS je mešana na -78 °C u toku 45 min a zatim na ST u toku 40 min. RS je zaustavljena sa zas. vod. NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran dva puta sa rastvorom soli, osušeni preko MgSO4, proceđen i koncentorvan. Ostatak je
1
prečišćen sa FH (Hept->Hept/EtOAc 9:1 do 8:2) da bi se dobio očekivani proizvod kao bela čvrsta supstanca (42 mg, 23%). LC-MS A: tR= 0.86 min; [M+H]+ = 318.14.
A.2.133.1.5-(4-Bromo-2-metoksifenil)izoksazol-3-ol
HCl konc. (6.8 mL) dodat je u kapima na ST u suspenziju koja se meša 3-(4-bromo-2-metoksifenil)-3-okso-N-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)propanamida (284 mg, 0.763 mmol) u MeOH (1.7 mL). RS je mešan na ST u toku 30min. Voda (4 mL) je dodata i talog je pročišćen, ispran sa 1.2mL vode da bi se dobio očekivani proizvod kao bela čvrsta supstanca (169mg, 82%) LC-MS A: tR = 0.79min, [M+H]+ = 271.99.
A.2.133.2.3-(4-Bromo-2-metoksifenil)-3-okso-N-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)propanamid
U rastvor etil 3-(4-bromo-2-metoksifenil)-3-oksopropanoata (971 mg, 1.33 mmol) u suvom NMP (15.7 mL) su sekvencionalno dodati O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)dihidroksilamin (512 mg, 4.19 mmol) i DMAP (433 mg, 3.55 mmol) na ST. RS je zagrejan na 115°C i mešan u toku noći, zatim ohlađen na ST. Smeša je razdeljena između 40mL HCl 0.5M (pH 2) i 40mL EtOAc. Organski sloj je ispran tri puta sa 40ml NaCl zas. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa 40ml EA. Organski slojevi su spojeni, osušeni preko MgSO4, proceđeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa FH (Hept-EtOAc), dajući naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (301mg, 25%). LC-MS A: tR = 0.76min, [M+H]+= 373.98.
A.2.133.3. Etil 3-(4-bromo-2-metoksifenil)-3-oxopropanoate
1-(4-bromo-2-metoksifenil)etanon (1.00 g, 4.37 mmol) je rasgraden u dietil karbonatu (5.6 mL, 46.2 mmol). NaH (66% suspenzija u ulju, 384 mg, 9.6 mmol) je pažljivo dodat. RS je mešan u toku noći na ST. Voda je pažljivo dodata i smeša je ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Organski slojevi su isprani sa vodom, rastvorom soli, osušeni preko MgSO4, proceđeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa FH (Hept-EtOAc, dajući naslovno jedinjenje kao svetlo žuto ulje (933mg, 71%). LC-MS A: tR = 0.87min, [M+H]+= 303.01 A.2.134.1,5-Dimetil-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-1H-imidazol
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od 4-(4-bromofenil)-1,5-dimetil-1H-imidazola. LC-MS A: tR= 0.68 min; [M+H]+ = 299.19.
A.2.134.1.4-(4-Bromofenil)-1,5-dimetil-1H-imidazol
NaH (60% suspenzija u ulju, 25.3 mg, 0.633 mmol) dodat je na 0 °C, pod azotom, u rastvor koji se meša 5-metil-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-1H-imidazola (100 mg, 0.422 mmol) u DMF (2 mL). RS je mešana na 0 °C u toku 15min, zatim je dodat jodometan (0.032 mL, 0.506 mmol) i RS je mešana na ST u toku 2h. Zaustavljena je sa zas. vod. NH4Cl i ekstrahovana sa AcOEt. Organski sloj je ispran dva puta sa rastvorom soli, osušen preko MgSO4, proceđen i koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje (odnos 4:1 regioizomera) kao bež čvrste supstance (99 mg, 93%). LC-MS A: tR = 0.58min, [M+H]+ = 251.10.
A.2.135.3-(5-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-il)oksetan-3-ol
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.1., polazeći od 3-(tiofen-2-il)oksetan-3-ola. LC-MS A: tR= 0.75 min; bez jonizacije.
A.2.135.1.3-(Tiofen-2-il)oksetan-3-ol
U rastvor 2-bromotiofena (0.0594 mL, 0.601 mmol) u Et2O (2.1 mL) ohlađen na -78°C dodat je butillitijum (1.6M u heksanu, 0.45 mL, 0.721 mmol). RS je mešana na -78°C u toku 1h, zatim 3-oksetanon (0.0533 mL,
1
0.902 mmol) u Et2O (0.7 mL) dodat je u kapima i RS je mešana na -78°C i omogućeno je da se zagreje na ST i meša u toku 2h. Rastvor je razblažen vodom, vodeni sloj je ekstrahovan tri puta sa EtOAc i spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa FH (Hept do Hept/EtOAc 8:2) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje (62 mg, 66%). LC-MS A: tR = 0.49min, bez jonizacije
A.2.136.3-(3-Metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-il)oksetan-3-ol
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.1., polazeći od 3-(3-metoksitiofen-2-il)oksetan-3-ola. LC-MS A: tR= 0.78 min; [M-H2O]+ = 295.12.
A.2.136.1.3-(3-Metoksitiofen-2-il)oksetan-3-ol
U rastvor koji se meša 3-metoksitiofena (1.00 g, 8.58 mmol) i N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (1.55 mL, 10.3 mmol) u Et2O (30 mL) dodat je butillitijum (1.6M u heksanu, 6.4 mL, 10.3 mmol) u kapima na 0°C. RS je mešana na ST u toku 30 min, zatim je dodat 3-oksetanon (0.761 mL, 12.9 mmol) u kapima i RS je mešana na ST u toku 35min, zatim razblažena sa vodom, vodeni sloj je ekstrahovan tri puta sa EtOAc i spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa FH (Hept do Hept/EtOAc 8:2) da se dobije naslovno jedinjenje kao svetlo-žuto ulje (1-123 g, 70%). LC-MS A: tR = 0.53 min; [M-H2O]+ = 169.04.
A.2.137.2-(5-(3-Metoksioksetan-3-il)tiofen-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.1., polazeći od 3-metoksi-3-(tiofen-2-il)oksetana. LC-MS A: tR= 0.88 min; bez jonizacije.
A.2.137.1.3-Metoksi-3-(tiofen-2-il)oksetane
U rastvor 3-(tiofen-2-il)oksetan-3-ola (A.2.135.1) (242 mg, 1.55 mmol) u DMF (12.1 mL) na 0 °C dodat je NaH (60% disperzija u mineralnom ulju, 0.062 mg, 1.86 mmol) i RS je mešana u toku 1h na 0°C. Jodometan (0.145 mL, 2.32 mmol) je dodat i RS je mešana i praćena sa LCMS/TLC do završetka. EtOAc je dodat i RS je isprana sa NaHCO3rastvorom. Organski sloj je osušen, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa FH (Hept do Hept/EtOAc 9:1) da se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje (187 mg, 71%). LC-MS A: tR = 0.67 min; bez jonizacije.
Pomoću gore opisanog postupka za sintezu A.2.3., sledeći derivati boronske kiseline su sintetizovani, polazeći od odgovarajućih komercijalno dostupnih haloagenida (videti tabelu 7).
Tabela 7: Derivati boronske kiseline A.2.138. – A.2.144.
1
A.2.145. Etil 2-(3-okso-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-indazol-1-il)acetat Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od 3-(3-bromo-5-etoksifenoksi)propanske kiseline. LC-MS E: tR= 0.49 min; [M-H]<+>= 335.14.
A.2.145.1.3-(3-Bromo-5-etoksifenoksi)propanska kiselina
U smešu 6-bromo-1,2-dihidro-3H-indazol-3-ona (1.00 g, 4.69 mmol), kalijum karbonata (1.97 g, 14.1 mmol) i DMF (16 mL) dodat je etil bromoacetat (0.557 mL, 4.69 mmol). RS je mešana na ST u toku 60 h. RS je sipana u vodu (260 mL), zakišeljena sa HCl 2N i ekstrahovana dva puta EtOAc. Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je staložen u DCM da bi se dobio beli talog koji odgovara neizreagovanom 6-bromo-1,2-dihidro-3H-indazol-3-onu i filtrat je dalje prečišćen sa FH (heptan/AcOEt 6:4) da se dobije očekivani proizvod kao bela čvrsta supstanca (744 mg, 26%). LC-MS A: tR = 0.74 min; [M+H]<+>= 300.91.
A.2.146.3-(3-Etoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)propanska kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od 3-(4-bromo-3-etoksifenoksi)propanske kiseline. LC-MS A: tR= 0.81 min; [M+H]<+>= 337.17.
A.2.146.1.3-(4-Bromo-3-etoksifenoksi)propanska kiselina
Mikrotalasna fiola je napunjena sa 3-bromo-5-etoksifenolom (600 mg, 2.76 mmol), H2O (2 mL), NaOH 32% (0.615 mL, 6.63 mmol) i 3-hloropropionskom kiselinom (337 mg, 3.04 mmol). Zagradena je i ozračena na 120°C, u toku 15min na visokom energetskom nivou. RS je razblažena u vodi i pH snižen na pH9 sa HCl 2N zatim ekstrahova dva puta sa EtOAc. Bazni vodeni sloje je zatim zakišećjen na pH2 i ekstrahovan dva puta sa EtOAc: Spojeni organski ekstrakti su isprani sa vodom, rastvorom soli, osušeni preko MgSO4, proceđeni i upareni do suvog, dajući naslovno jedinjenje kao narandžastu čvrstu supstancu (187 mg, 23%). LC-MS E: tR = 0.51 min; [M-H]<+>= 287.05.
A.2.147.3-(2-Etoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)propanska kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od 3-(4-bromo-2-etoksifenoksi)propanske kiseline. LC-MS E: tR= 0.45 min; [M-H]<+>= 335.18.
1 1
A.2.147.1.3-(4-Bromo-2-etoksifenoksi)propanska kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.146.1., polazeći od (4-bromo-2-etoksifenola. LC-MS E: tR= 0.48 min; [M-H]<+>= 287.01.
A.2.148.2-Etoksi-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzojeva kiselina
Etil 2-etoksi-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat (960 mg, 2.38 mmol) je rasgraden u MeOH/THF (1:1) (10 mL). Dodat je NaOH 10% (4.77 mL, 11.9 mmol) i RS je mešana na ST u toku 4h, tretirana sa HCl 2N da bi se dostigao kiseli pH (<2) i ekstrahovana sa EtOAc. Dobijena organska faza je osušena preko MgSO4i koncentrovana, da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (735 mg, 99%). LC-MS A: tR= 0.91 min;
[M+MeCN]<+>= 352.2.
A.2.148.1. Etil 2-etoksi-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3, polazeći od etil 4-bromo-2-etoksi-3-fluorobenzoata. LC-MS A: tR= 1.10 min; [M+H]<+>= 339.26
A.2.148.2. Etil 4-bromo-2-etoksi-3-fluorobenzoat
U rastvor 4-bromo-3-fluoro-2-dihidroksibenzojeve kiseline (750 mg, 3.1 mmol) i K2CO3 (1.07 g, 7.74 mmol) u DMF (6 mL), dodat je etil jodid (0.508 mL, 6.35 mmol). Reakcija je mešana u toku 60h na ST. Razdeljena je između DCM i rastvora soli. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa DCM, spojena organska supstanca je isprana sa rastvorom soli, a zatim osušena (MgSO4), i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao tamno narandžasto ulje. LC-MS A: tR= 1.03 min; [M+H]<+>= 291.01
A.2.149.2-Etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzensulfonamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od 4-bromo-2-etoksibenzensulfonamida. LC-MS A: tR= 0.90 min; [M+H]<+>= 328.26.
A.2.149.1.4-Bromo-2-etoksibenzensulfonamid
Natrijum etoksid (0.546 mL, 6.61 mmol) je rasgraden u DMF (11 mL.). 4-Bromo-2-fluorobenzensulfonamid (1.20 g, 4.72 mmol ) u DMF (5 mL) dodat je u kapima. RS je mešana na ST u toku 1h, zatim je temperatura podignuta na 60 °C u toku 2h. Dodat je natrijum etoksid (0.39 mL, 4.72 mmol) i RS je mešana u toku još jednog sata. RS je razdeljena između EtOAc i vode. Organska faza je isprana sa vodom i rastvorom soli, osušena preko MgSO4, proceđena i uparena pod sniženim pritiskom. Sirova supstanca je prečišćena FH (H/EtOAc od 0:100 do 50:50), da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao beli prah (841 mg, 64%). LC-MS A: tR= 0.78 min; bez jonizacije.
A.2.150.5-(2-Etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-1H-[1,2,3]triazol
Azidotrimetilsilan (0.136 mL, 0.97 mmol) je dodat u rastvor bakar(I) jodida (6.22 mg, 0.0323 mmol) i 2-(3-etoksi-4-etinilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (176 mg, 0.647 mmol) u DMF/MeOH (9:1) (2 mL) pod Ar u MT fioli. RS je mešana na 130 °C u toku 20 min u mikrotalasnoj, zatim ohlađena na ST i proceđena kroz Whatman filter od 0.45 um i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa FH (Hept/EtOAc, 1:0 do 7:3) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.97 min; [M+H]<+>= 316.32.
1 2
A.2.150.1.2-(3-Etoksi-4-etinilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
Dimetil (1-diazo-2-oksopropil)fosfonat (10% rastvor u MeCN, 4.67 mL, 2.06 mmol) dodat je na ST u rastvor 2-etoksi-4-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzaldehida (500 mg, 1.72 mmol) i K2CO3 (475 mg, 3.44 mmol) u MeOH (7 mL) i RS je mešana na 50°C u toku 2 dana. RS je koncentrovana, dodati su DCM i voda. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2x). Spojeni org. ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (1x), osušeni (MgSO4), proceđeni i koncentrovani. Sirova susptanca je prečišćena sa FH (Hept/DCM 0 do 25%) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje (176 mg, 38%). LC-MS A: tR= 1.09 min; [M+H]<+>= 273.36.
A.2.151. Metil (E)-3-(3-etoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-il)akrilat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.1., polazeći od metil (E)-3-(3-etoksitiofen-2-il)akrilats. LC-MS A: tR = 1.02 min; [M+H]+ = 339.14.
A.2.151.1. Metil (E)-3-(3-etoksitiofen-2-il)akrilat
Suspenzija 3-etoksitiofen-2-karbaldehida (2.90 g, 18.6 mmol), metil bromoacetata (3.07 mL, 33.4 mmol), i trifenilfosfina (7.305 g, 27.8 mmol ) u vod. zasićenom NaHCO3(100 mL) je mešana na ST u toku 5h. THF (30 mL) dodat je i RS je mešana u toku noći na ST. Zatim je ekstrahovana dva puta sa DCM. Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4, proceđeni, i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi ostatak je prečišćen sa FH (Hept/EtOAc 9:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao tamno narandžasto ulje (2.9 g, 100%). LC-MS A: tR= 0.69 min; [M+MeCN]<+>= 198.26.
A.2.152.3-(3-Etoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-il)propanska kiselina
U rastvor metil (E)-3-(3-etoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-il)akrialta [A.2.151.] (250 mg, 0.786 mmol) u MeOH (15 mL) dodat je Pd/C 5% vlažan (50 mg). Zatim je sud inertizovan sa N2 i ispran H2. Smeša je smeštena u autoklav i mešana je u toku noći na ST pod 4 Bar H2, zatim u toku 1d na 50°C pod 4 bara H2. Posle ceđenja na whatmanovom filteru, dodat je NaOH 10% (1.18 mL, 11.8 mmol) i RS je mešana u toku 1h na ST. Zatim je tretirana sa HCl 2N do pH<1 i ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko MgSO4i koncentrovan, da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao tamno žuto ulje (287 mg, 74%). LC-MS A: tR = 0.86 min; [M+H]+ = 327.09.
A.2.153.3-Etoksi-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)ciklobut-3-ene-1,2-dion
3-Etoksi-4-(tributilstanil)ciklobut-3-en-1,2-dion (335 mg, 0.807 mmol) i 4-jodofenilboronska kiselina, pinakol estar (298 mg, 0.904 mmol) su rasgradeni u DMF (4 mL) uvođenjem mehurića N2 u toku 5 min. Transbenzil(hloro)bis(trifenilfosfin)paladijum(II) (36.7 mg, 0.0484 mmol) i CuI (15.4 mg, 0.0807 mmol) dodati su i RS je mešana na ST u toku 3h., zatim proceđena preko filtera od mikrostakla, koncentrovana pod vakuumom i prečišćena sa FH (H:EtOAc 100:0 do 80:20) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (127 mg, 48%). LC-MS A: tR = 0.97 min; [M+MeCN]+ = 370.07.
A.2.154. Etil 2-(2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-2-oxoacetat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.3., polazeći od etil 2-(4-bromo-2-etoksifenil)-2-oksoacetata. LC-MS A: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 349.19.
1
A.2.154.1. Etil 2-(4-bromo-2-etoksifenil)-2-oxoacetat
U rastvor 2-(4-bromo-2-dihidroksifenil)-2-oksosirćetne kiseline (1.00 g, 3.88 mmol) i K2CO3 (1.605 g,) u DMF (10 mL) dodat je jodetan (0.799 mL, 9.69 mmol) i RS je mešan na 50°C u toku 2 d. K2CO3 (1.605 g, 11.6 mmol) i jodetan (0.799 mL, 9.69 mmol) dodati su i RS je mešana na 60°C u toku 20h. RS je proceđen, ispran sa DCM i koncentrovan pod sniženim. Ostatak je prečišćen sa FH (Hept/EtOAc 1:0 do 4:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bež čvrsta supstanca (0.921 g, 79%). LC-MS A: tR= 0.92 min; [M+H]<+>= 303.03. A.2.155. Metil 3-(3-izopropoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-il)propanoat
U suvoj mikrotalasnoj fioli od 20 mL pod argonom dodati su metil 3-(3-izopropoksitiofen-2-il)propanoat (476 mg, 1.88 mmol), bis(pinakolato)dibor (389 mg, 1.5 mmol), (1,5-ciklooktadien)(metoksi)iridijum(I) dimer (62.2 mg, 0.0938 mmol), 4,4'-di-terc-butil-2,2'-dipiridil (40.3 mg, 0.15 mmol) u cikloheksanu (15 mL) i RS je zagrejana na 125°C u toku 15 min u mikrotalasnoj. Smeša je isprana sa HCl 2N, proceđena na whatman-ovom filteru od 0.45um, isprana sa DCM i koncentrovana. Prečišćavanjem sa FH (Hept/EtOAc 1:0 do 4:1) dalo je naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje (518 mg, 78%). LC-MS A: tR = 1.10 min; [M+H]+ = 355.22.
A.2.155.1. Metil 3-(3-izopropoksitiofen-2-il)propanoat
U rastvor metil (E)-3-(3-izopropoksitiofen-2-il)akrilata (870 mg, 3.84 mmol) u EtOH (30 mL) dodat je Pd/C 10% vlažan (200 mg). Sud je inertizovan sa N2 i ispran sa H2. Smeša je mešana pod 5 Bar H2. Smeša je proceđena na Whatman-u od 0.45um, isprana i koncentrovana, da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao narandžasto ulje (2.9 g, 100%). LC-MS A: tR= 0.95 min; [M+H]<+>= 229.26.
A.2.155.2. Metil (E)-3-(3-izopropoksitiofen-2-il)akrilat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.151.1., polazeći od 3-izopropoksitiofen-2-karbaldehida. LC-MS A: tR = 1.02 min; [M+H]+ = 339.14.. LC-MS A: tR= 0.89 min; [M+H]<+>= 227.18.
A.2.156. Etil 3-etoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirol-2-karboksilat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.155., polazeći od etil 3-etoksi-1H-pirol-2-karboksilata. LC-MS A: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 310.28.
A.2.157. Metil 3-(N-etil-2,2,2-trifluoroacetamido)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-karboksilat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.155., polazeći od metil 3-(N-etil-2,2,2-trifluoroacetamido)tiofen-2-karboksilata. LC-MS A: tR = 0.73 min; bez jonizacije.
A.2.157.1. Metil 3-(N-etil-2,2,2-trifluoroacetamido)tiofen-2-karboksilat
U rastvor metil 3-(2,2,2-trifluoroacetamido)tiofen-2-karboksilata (330 mg, 1.3 mmol) u DMF (5 mL) dodati su K2CO3 (450 mg, 1.95 mmol) i jodoetan (0.159 mL, 1.95 mmol). RS je mešan u toku noći na ST. Zatim je zaustavljen sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je ispran dva puta sa rastvorom soli, osušen preko MgSO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa FH (Hept/EtOAc 0 do 15%) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao narandžasta čvrsta supstanca (510 mg, 100%). LC-MS A: tR= 0.83 min; [M+MeCN]<+>= 323.00.
1 4
B- Dobijanje primera
Opšti postupak A: Suzukijevo kuplovanje sa Pd(PPh3)4
Smeša odgovarajućeg derivata pirimidin halogenida (II) (0.15 mmol), odgovarajućeg derivata boronske kiseline (III) (0.18 mmol), i K2CO32M (0.3 mL, 0.6 mmol) u etanolu (3 mL) se čisti sa argonom, dodat je tetrakis-(trifenilfosfin)-paladijum (0.0075 mmol), i RS je zagrejana na 90°C u toku noći. Alternativno, reakcija može biti izvedana u mikrotalasnom uređaju, na 120°C u toku 15 - 30 min. RS je proceđen kroz stakleni filter od mikrofibera od 0.45 um, ispran sa EtOH/MeCN i DMF. Filtrat je prečišćen ili preparativnom HPLC iliFH. Alternativno, razblažen je sa vodom, ako je potrebno podeđen je pH, i ekstrahovan sa EtOAc (3x). Spojeni organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa preparativnom HPLC ili saFH.
Opšti postupak B: Suzukijevo kuplovanje sa Pd(PPh3)4praćeno sa hidrolizom estra
Smeša odgovarajućeg derivata pirimidin halogenida (II) (0.15 mmol), odgovarajućeg derivata boronske kiseline (III) (0.18 mmol), i K2CO32M (0.3 mL, 0.6 mmol) u EtOH (3 mL) je pročišena sa argonom, dodat je Pd(PPh3)4(0.0075 mmol), i RS je zagrejana na 90°C u toku noći. Alternativno, reakcija može biti izvedena u mikrotalasnom uređaju, na 120°C u toku 15 - 30 min. Dodat je NaOH (32% rastvor, 0.5 mL), i RS je mešana na ST u toku 2 – 20h ili na 90°C u toku 0.5 – 20h. Proceđena je kroz stakleni filter od mikrofibera od 0.45, isprana sa EtOH i vodom. Filtrat je ili prečišćen direktno preparativom HPLC ili razblažen sa 1N HCl, i ekstrahovan 3x sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa preparativnom HPLC iliFH.
Opšti postupak C: Suzukijevo kuplovanje sa PdCl2(dppf) praćeno sa hidrolizom estra
Smeša odgovarajućih derivata pirimidin halogenida (II) (0.15 mmol), odgovarajućeg derivata boronske kiseline (III) (0.18 – 0.3 mmol), i Cs2CO3(0.75 mmol) u THF (4 mL) i vodi (0.5 mL) je prečišćen sa argonom, dodat je [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) kompleks sa DCM (0.015 mmol), i RS je zagrejana na 80°C u toku noći. Dodat je NaOH (32% rastvor, 0.5 mL), i RS je mešana na 80°C u toku 2 h. Zatim je proceđena kroz stakleni filter od mikrofibera od 0.45 um, isprana sa EtOH i vodom. Filtrat je ili prečišćen direktno preparativnom HPLC ili razblažen sa 1N HCl, i ekstrahovan 3x sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa preparativnom HPLC iliFH.
Jedinjenja iz primera 1 - 745 navedena dole u Tabeli 8 su dobijena primenom ili jednog od gore pomenutih postupaka A, B ili C na derivate pirimidin halogenida A.1.1. – A.1.67. kuplovane sa komercijalno dostupnim derivatima boronske kiseline ili sa derivatima boronske kiseline A.2.1. – A.2.97.
Tabela 8: Primeri 1 - 745
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
2
21
22
2
24
Primer 746: {6-[3-Metoksi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(2-metil-indol-1-il)-etil]-amin Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.84., pomoću 2-metoksi-4-(6-((2-(2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)benzonitrila. LC-MS A: tR= 0.69 min; [M+H]+ = 426.97.
a) 2-Metoksi-4-(6-((2-(2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)benzonitril
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanom opštem postupku A, pomoću gradivnog bloka A.1.1. i 4-cijano-3-metoksifenilboronske kiseline. LC-MS A: tR= 0.97 min; [M+H]+ = 383.99.
Primer 747: [2-(4,7-Difluoro-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[3-metoksi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.84., pomoću 4-(6-((2-(4,7-difluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-2-metoksibenzonitrila. LC-MS A: tR= 0.73 min; [M+H]+ = 463.21.
a) 4-(6-((2-(4,7-Difluoro-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-2-metoksibenzonitril Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanom opštem postupku A, pomoću gradivnog boka A.1.10. i 4-cijano-3-metoksifenilboronske kiseline. LC-MS A: tR= 0.81 min; [M+H]+ = 420.03.
Primer 748: [2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-{6-[3-metoksi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za A.2.84., pomoću 4-(6-((2-(7-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-2-metoksibenzonitrila. LC-MS A: tR= 0.74 min; [M+H]+ = 459.12.
a) 4-(6-((2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-2-metoksibenzonitril Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanom opštem postupku A, pomoću gradivnog bloka A.1.8. i 4-cijano-3-metoksifenilboronske kiseline. LC-MS A: tR= 0.82 min; [M+H]+ = 416.04.
Primer 749: [2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(6-metoksi-pirimidin-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin
2
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanom opštem postupku A, pomoću N-(2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)-6-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)pirimidin-4-amina i 4-hloro-6-metoksipirimidina. LC-MS E: tR= 1.10 min; [M+H]+ = 484.88.
a) N-(2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)-6-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanom opštem postupku A, pomoću gradivnog bloka A.1.23. i pinakol estra 1,4-fenilendiboronske kiseline. LC-MS A: tR= 0.83 min; [M+H]+ = 503.22.
Sledeći postupak opisan za primer 749, kuplovanje N-(2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)-6-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)pirimidin-4-amina i izabranog komercijalno dostupnog heteroaril bromida, sintetizovani su sledeći primeri:
Tabela 9: Primeri 750 - 763
2
Primer 764: [2-(2-Metil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-tiazol-2-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanom opštem postupku A, pomoću N-(2-(2-metil-1H-indol-1-il)etil)-6-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)pirimidin-4-amina. LC-MS A: tR= 0.76 min; [M+H]+ = 412.15.
a) N-(2-(2-metil-1H-indol-1-il)etil)-6-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)pirimidin-4-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanom opštem postupku A, pomoću gradivnog bloka A.1.1. i pinakol estra 1,4-fenilendiboronske kiseline. LC-MS A: tR= 0.81 min; [M+H]+ = 455.36.
Primer 765: 2-Etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-N-metoksibenzamid
U rastvor 2-etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeve kiseline (primer 326) (50 mg, 0.108 mmol) u DCM (2 mL) dodat je O-metildihidroksilamin hidrohlorid (13.5 mg, 0.161 mmol) i DIPEA (0.0553 mL, 0.323 mmol) i smeša je ohlađena na 0 °C. Anhidrid propilfosfonske kiseline (50% rastvor u DCM, 0.0705 mL, 0.118 mmol) dodat je i dozvoljeno je da se rastvor zagreje do ST i meša u toku noći. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (veliki X Bridge prep C 18, bazni), dajući naslovno jedinjenje kao beli prah. LC-MS A: tR= 0.70 min; [M+H]+ = 493.92.
Pomoću postupka opisanog za primer 765, kuplovanje 2-etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeve kiseline (primer 326) ili 2-etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeve kiseline (primer 158) i odabranih komercijalno dostupnih alkildihidroksilamin hidrohlorida, sintetizovani su sledeći primeri:
2
Tabela 10: Primeri 766 - 771
Primer 772: 6-{6-[2-(2-Metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-1,2-dihidro-indazol-3-on
Rastvor metil 2-fluoro-4-(6-((2-(2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)benzoata (100 mg, 0.247 mmol) u hidrazin hidratu (1.15 mL, 23.7 mmol) je refluktovan u toku 5h, zatim ohlađen na ST, i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen sa prep LCMS pod baznim uslovima, da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuti prah (76 mg, 80%). LC-MS A: tR= 0.61 min; [M+H]+ = 385.14.
a) Metil 2-fluoro-4-(6-((2-(2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)benzoat
U rastvor 2-fluoro-4-(6-((2-(2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)benzojeve kiseline (300 mg, 0.768 mmol) u DMF (7.6 mL) dodat je K2CO3(191 mg, 1.38 mmol) i jodometan (218 mg, 1.54 mmol), i RS je mešana na ST u toku 30min. Dodata je voda u RS i ekstrahovana je sa Et2O (3x). Organski slojevi su pomešani i isprani sa vodom (2x), zatim osušeni preko MgSO4i koncentrovani do suvog. Sirovi proizvod je prečišćen sa FH, eluiranjem sa DCM/MeOH (50:1) da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (0.295 g, 95%). LC-MS A: tR= 0.78 min; [M+H]+ = 405.15.
b) 2-Fluoro-4-(6-((2-(2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)benzojeva kiselina Pomoću opšteg postupka A sa A.1.1. i 3-fluoro-4-metoksikarbonilfenilboronskom kiselinom, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.68 min; [M+H]+ = 391.16.
Primer 773: 6-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-1,2-dihidro-indazol-3-on
Skedeći isti postupak opisan za primer 772, pomoću metil 2-fluoro-4-(6-((2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)benzoata, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bledo žuta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.63 min; [M+H]+ = 433.01.
2
a) Metil 2-fluoro-4-(6-((2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)benzoat
Sledeći isti postupak koji je opisan za primer 772 a), pomoću 2-fluoro-4-(6-((2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)benzojeve kiseline, dobijeno je naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.80 min; [M+H]+ = 453.05.
b) 2-Fluoro-4-(6-((2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)benzojeva kiselina
Sledeći opšti postupak A sa A.1.25. i 3-fluoro-4-metoksikarbonilfenilboronskom kiselinom, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bledo žuta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.70 min; [M+H]+ = 439.03.
Primer 774: 6-{6-[2-(2-Metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzo[d]izoksazol-3-on
U rastvor N-dihidroksiacetamida (83.1 mg, 1.11 mmol) u DMF (1.3 mL) dodat je kalijum terc-butoksid (124 mg, 1.11 mmol) i RS je mešana u toku 30 min pre dodavanja metil 2-fluoro-4-(6-((2-(2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)benzoata (primer 760 a) (179 mg, 0.443 mmol) u DMF (0.5 mL). RS je mešana na 100ºC u toku noći. RS je ohlađena i razdeljena između EtOAc (10mL) i 1N rastvora NaOH (10mL). Vod. sloj je ispran sa EtOAc, zatim zakišeljen sa 2N rastvorom HCl (10mL). Željeni proizvod je sakupljen ceđenjem iz vod. sloja kao bledo žuta čvrsta supstanca (109 mg, 64%). LC-MS A: tR= 0.68 min; [M+H]+ = 386.03.
Primer 775: 4-{6-[2-(2,7-Dihloro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina (*1)
U suspenziju etil 4-(6-((2-(2,7-dihloro-4-metoksi-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-2-etoksibenzoata (80 mg, 0.151 mmol) u EtOH/ H2O (2:1, 1.2 mL) dodat je LiOH monohidrat (31.7 mg, 0.756 mmol), i mešana je na 80°C u toku 1h30, zatim ohlađen na ST, proceđena kroz filter od 0.45 um i 0.22 um i prečišćena pomoću prep.HPLC u baznim uslovima, da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao roze prah (40 mg, 30%). LC-MS A: tR= 0.77 min; [M+H]+ = 500.86.
a) Etil 4-(6-((2-(2,7-dihloro-4-metoksi-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-2-etoksibenzoat Etil 4-(6-((2-(7-hloro-4-metoksi-2-oksoindolin-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-2-etoksibenzoat (157 mg, 0.307 mmol) je rasgraden u POCl3 (1 mL) i mešan pod refluksom u toku 1h. RS je ohlađena na 0°C i pažljivo zaustavljena sa NaOH 32% do baznog pH zatim je pažljivo dodata dodatna voda. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (x 3). Organski slojevi su isprani sa rastvor soli, osušeni preko MgSO4. proceđeni. Dodat je MeOH i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo naslovno jedinjenje kao braon čvrsta supstanca, kvantitativno. LC-MS A: tR= 0.86 min; [M+H]+ = 528.79.
b) Etil 4-(6-((2-(7-hloro-4-metoksi-2-oksoindolin-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-2-etoksibenzoat Sledeći opšti postupak A, 7-hloro-1-(2-((6-hloropirimidin-4-il)amino)etil)-4-metoksiindolin-2-on i etil 2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat su kuplovani, dajući naslovno jedinjenje kao bledo žutu čvrstu supstancu. LC-MS A: tR= 0.78 min; [M+H]+ = 511.05.
c) 7-Hloro-1-(2-((6-hloropirimidin-4-il)amino)etil)-4-metoksiindolin-2-on
Sledeći postupak opisan za A.1.1. sa 1-(2-aminoetil)-7-hloro-4-metoksiindolin-2-onom, dobijeno je naslovno jedinjenje kao narandžasta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.81 min; [M+H]+ = 352.97.
d) 1-(2-Aminoetil)-7-hloro-4-metoksiindolin-2-on
2
U suspenziju 7-hloro-1-(2-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)etil)-4-metoksiindolin-2,3-diona (2.694 g, 7 mmol) u etanolu (60 mL) dodat je hidrazin monohidrat (4.08 mL, 84 mmol). RS je mešana na 110°C u zagradenoj epruveti u toku noći, zatim ohlađena na ST i razdeljena između DCM i NaOH 1M. Organski sloj je osušen preko MgSO4, proceđen i koncentrovan pod vakuumom da se dobije sirovi proizvod. Staložen je u Et2O i proceđen. Ovo je dalo naslovno jedinjenje kao bež čvrstu supstancu (1.156 g, 69%). LC-MS A: tR= 0.52 min; [M+H]+ = 241.09. e) 7-Hloro-1-(2-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)etil)-4-metoksiindolin-2,3-dion
U suspenziju NaH (926 mg, 23.2 mmol) u DMF (39 mL) dodat je na 0°C 7-hloro-4-metoksiindolin-2,3-dion (2.45 g, 11.6 mmol) u DMF (15 mL). RS je dozvoljeno da se zagreje do ST i meša u toku 30min. Zatim je smeša do 60°C i dodat je N-(2-Bromoetil)ftalimid (4.65 g, 17.4 mmol) u DMF (20 mL) u kapima u smešu. RS je zatim mešana na 60°C u toku noći. Ohlađena je na 0°C, zaustavljena sa vodom, talog je proceđen, ispran sa Et2O, i osušen, dajući naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (2.70 g, 61%). LC-MS A: tR= 0.83 min; [M+H]+ = 385.03.
f) 7-Hloro-4-metoksiindolin-2,3-dion
Balon je napunjen sa koncentrovanom H2SO4 (13.5 mL) i zagrejan do 60°C. (E)-N-(2-hloro-5-metoksifenil)-2-(dihidroksiimino)acetamid (573 mg, 2.51 mmol) je dodat u porcijama. Smeša je mešana na 60°C u toku 20min, zatim je dozvoljeno da se ohladi na 0°C i pažljivo je dodata voda. Talog je staložen, dobro ispran sa vodom, rasgraden u acetonu i osušen sa MgSO4. Organska faza je proceđene i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao tamno narandžasta čvrsta supstanca (3.00 g, 79%). LCMS A: tR= 0.60 min, bez jonizacije.
g) (E)-N-(2-Hloro-5-metoksifenil)-2-(dihidroksiimino)acetamid
U rastvor 2-Hloro-5-metoksianilina (8.00 g, 50.8 mmol) u vodi (72 mL) dodata je koncentrovana HCl (35%) (4.32 mL), zatim rastvor hloral hidrata (8.43 g, 51 mmol) u vodi (176 mL) a zatim natrijum sulfat (24.6 g, 156 mmol). Dodat je dihidroksilamin (50% u vodi, 7.68 mL, 254 mmol), i smeša je refluktovana u toku 1.5h. RS je ohlađena na 0°C, RS je proceđena i dobijeni talog je ispran sa vodom (x 3). Čvrsta supstanca je rasgradena u acetonu i osušena sa MgSO4. Organska faza je proceđene i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobila tamno braon čvrsta supstanca. Staložena je u Et2O, čvrsta supstanca je uklonjna ceđenjem, dobro isprana sa Et2O i odbačena. Filtrat je koncentrovan do suvog. Dobijena narandžasta čvrsta supstanca je staložena u DCM, čvrsta supstanca je proceđena, i filtrat je koncentrovan pod vakuumom, da bi se ponovo staložio u DCM pre ceđenja (x 3). Ovo je dalo čist proizvod kao bež čvrstu supstancu (4.08 g, 35%). LCMS A: tR= 0.73 min, , [M+H]+=229.07.
Primer 776: 4-{6-[2-(2-Hloro-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina (*1)
Sledeći postupak opisan za primer 775 pomoću etil 4-(6-((2-(2-hloro-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-2-etoksibenzoata, dobijeno je naslovno jedinjenje kao roze prah. LC-MS A: tR= 0.74 min;
[M+H]+ = 484.89.
a) Etil 4-(6-((2-(2-hloro-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-2-etoksibenzoat
21
Sledeći postupak opisan za primer 775 a) pomoću etil 2-etoksi-4-(6-((2-(7-fluoro-4-metoksi-2-oksoindolin-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)benzoata, dobijeno je naslovno jedinjenje kao narandžasta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.84 min; [M+H]+ = 512.97.
b) Etil 2-etoksi-4-(6-((2-(7-fluoro-4-metoksi-2-oksoindolin-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)benzoat Sledeći postupak opisan za primer 775 b) pomoću 1-(2-((6-hloropirimidin-4-il)amino)etil)-7-fluoro-4-metoksiindolin-2-ona, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bledo žuta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.75 min;
[M+H]+ = 495.07.
c) 1-(2-((6-Hloropirimidin-4-il)amino)etil)-7-fluoro-4-metoksiindolin-2-on
Sledeći postupak opisan za primer 775 c) pomoću 1-(2-aminoetil)-7-fluoro-4-metoksiindolin-2-ona, dobijeno je naslovno jedinjenje kao narandžasta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.76 min; [M+H]+ = 336.96.
d) 1-(2-Aminoetil)-7-fluoro-4-metoksiindolin-2-on
Sledeći postupak opisan za primer 775 d) pomoću 1-(2-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)etil)-7-fluoro-4-metoksiindolin-2,3-diona dobijeno je naslovno jedinjenje kao bež čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.46 min;
[M+H]+ = 225.18.
e) 1-(2-(1,3-Dioksoizoindolin-2-il)etil)-7-fluoro-4-metoksiindolin-2,3-dion
Sledeći postupak opisan za primer 775 e) pomoću 7-fluoro-4-metoksiindolin-2,3-diona, dobijeno je naslovno jedinjenje kao narandžasta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.80 min; [M+H]+ = 369.043.
f) 7-Fluoro-4-metoksiindolin-2,3-dion
Sledeći postupak opisan za primer 775 f) pomoću (E)-N-(2-fluoro-5-metoksifenil)-2-(dihidroksiimino)acetamida, dobijeno je naslovno jedinjenje kao narandžasta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.54 min; bez jonizacije. g) (E)-N-(2-Fluoro-5-metoksifenil)-2-(dihidroksiimino)acetamid
Sledeći postupak opisan za primer 775 g) pomoću 2-fluoro-5-metoksianilina, dobijeno je naslovno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.65 min; [M+H]+= 213.06.
Primer 777: 5-{6-[2-(2-Hloro-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina (*1)
Sledeći postupak opisan za primer 775 pomoću metil 5-(6-((2-(2-hloro-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoksitiofen-2-karboksilata, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bež prah. LC-MS A: tR= 0.79 min; [M+H]+ = 491.03.
a) Metil 5-(6-((2-(2-hloro-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoksitiofen-2-karboksilat
Sledeći postupak opisan za primer 775 a) pomoću metil 3-etoksi-5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoksi-2-oksoindolin-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-karboksilata, dobijeno je naslovno jedinjenje kao narandžasta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.90 min; [M+H]+ = 505.00.
b) Metil 3-etoksi-5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoksi-2-oksoindolin-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-karboksilat
Suspenzija 1-(2-((6-hloropirimidin-4-il)amino)etil)-7-fluoro-4-metoksiindolin-2-ona (primer 775 c)) (115 mg, 0.273 mmol), metil 3-etoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-karboksilata (A.2.66.) (298 mg, 0.82 mmol), K3PO4 (203 mg, 0.956 mmol) i DMF (3.5 ml) je degasirana uvođenjem kroz nju mehurića N2. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (31.9 mg, 0.0273 mmol) je dodat, i uvođenjem mehurića N2je nastavljeno u toku 5 min. RS je mešana na 85°C u toku 1h30, ohlađena na ST i proceđena preko Whatmann-ovog filtera sa 0.45 um i prečišćena sa prep HPLC pod baznim uslovima. Ovo je dalo naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (40 mg, 30%). LC-MS A: tR= 0.79 min; [M+H]+ = 487.05.
Primer 778: 4-{6-[2-(2,4-Dihloro-7-fluoro-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina (*1)
Sledeći postupak opisan za primer 775 pomoću etil 4-(6-((2-(2,4-dihloro-7-fluoro-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-2-etoksibenzoata, dobijeno je naslovno jedinjenje kao roze prah. LC-MS A: tR= 0.78 min; [M+H]+ = 488.82.
a) Etil 4-(6-((2-(2,4-dihloro-7-fluoro-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-2-etoksibenzoat Sledeći postupak opisan za primer 775 a) pomoću etil 4-(6-((2-(4-hloro-7-fluoro-2-oksoindolin-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-2-etoksibenzoata, dobijeno je naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.87 min; [M+H]+ = 517.03.
b) Etil 4-(6-((2-(4-hloro-7-fluoro-2-oksoindolin-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-2-etoksibenzoat Sledeći postupak opisan za primer 775 b) pomoću 4-hloro-1-(2-((6-hloropirimidin-4-il)amino)etil)-7-fluoroindolin-2-ona, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bledo žuta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.78 min;
[M+H]+ = 499.02.
c) 4-Hloro-1-(2-((6-hloropirimidin-4-il)amino)etil)-7-fluoroindolin-2-on
Sledeći postupak opisan za primer 775 c) pomoću 1-(2-aminoetil)-4-hloro-7-fluoroindolin-2-ona, dobijeno je naslovno jedinjenje kao narandžasta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.80 min; [M+H]+ = 341.02.
d) 1-(2-Aminoetil)-4-hloro-7-fluoroindolin-2-on
Sledeći postupak opisan za primer 775 d) pomoću 4-hloro-1-(2-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)etil)-7-fluoroindolin-2,3-diona, dobijeno je naslovno jedinjenje kao ljubičasta čvrsta supsanca. LC-MS A: tR= 0.50 min; [M+H]+ = 229.07.
e) 4-Hloro-1-(2-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)etil)-7-fluoroindolin-2,3-dion
Sledeći postupak opisan za primer 775 e) pomoću 4-hloro-7-fluoroindolin-2,3-diona, dobijeno je naslovno jedinjenje kao narandžasta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.86 min; [M+H]+ = 373.05.
f) 4-Hloro-7-fluoroindolin-2,3-dion
Sledeći postupak opisan za primer 775 f) pomoću (E)-N-(5-hloro-2-fluorofenil)-2-(dihidroksiimino)acetamida, dobijeno je naslovno jedinjenje kao narandžasta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.63 min; bez jonizacije. g) (E)-N-(5-Hloro-2-fluorofenil)-2-(dihidroksiimino)acetamid
Sledeći postupak opisan za primer 775 g) pomoću 5-hloro-2-fluoroanilina, dobijeno je naslovno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.71 min; bez jonizacije.
Primer 779: 4-{6-[2-(2-Hloro-7-fluoro-4-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina
Sledeći postupak opisan za primer 775 pomoću etil 4-(6-((2-(2-hloro-7-fluoro-4-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-2-etoksibenzoata, dobijeno je naslovno jedinjenje kao beli prah. LC-MS A: tR= 0.76 min; [M+H]+ = 468.93.
a) Etil 4-(6-((2-(2-hloro-7-fluoro-4-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-2-etoksibenzoat Sledeći postupak opisan za primer 775 a) pomoću etil 2-etoksi-4-(6-((2-(7-fluoro-4-metil-2-oksoindolin-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)benzoata, dobijeno je naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.86 min; [M+H]+ = 496.99.
b) Etil 2-etoksi-4-(6-((2-(7-fluoro-4-metil-2-oksoindolin-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)benzoat Sledeći postupak opisan za primer 775 b) pomoću 1-(2-((6-hloropirimidin-4-il)amino)etil)-7-fluoro-4-metilindolin-2-ona, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bledo žuta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.66 min;
[M+H]+ = 451.03.
c) 1-(2-((6-Hloropirimidin-4-il)amino)etil)-7-fluoro-4-metilindolin-2-on
Sledeći postupak opisan za primer 775 c) pomoću 1-(2-aminoetil)-7-fluoro-4-metilindolin-2-ona, dobijeno je naslovno jedinjenje kao braon čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.78 min; [M+H]+ = 321.01.
d) 1-(2-Aminoetil)-7-fluoro-4-metilindolin-2-on
Sledeći postupak opisan za primer 775 d) pomoću 1-(2-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)etil)-7-fluoro-4-metilindolin-2,3-diona, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bledo braon ulje. LC-MS A: tR= 0.48 min; [M+H]+ = 209.20. e) 1-(2-(1,3-Dioksoizoindolin-2-il)etil)-7-fluoro-4-metilindolin-2,3-dion
Sledeći postupak opisan za primer 775 e) pomoću 7-fluoro-4-metilindolin-2,3-diona, dobijeno je naslovno jedinjenje kao narandžasta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.79 min; [M+H]+ = 353.82.
Primer 780: 4-{6-[2-(4-Bromo-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina 2-(4-Bromo-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin (70 mg, 0.274 mmol) je rasgraden u EtOH (2.5 mL) pod N2na ST. Dodat je TEA (0.0572 mL, 0.411 mmol), a zatim etil 4-(6-hloropirimidin-4-il)-2-etoksibenzoat (84 mg, 0.274 mmol). RS je zagrejana na 110°C u toku noći. Dodat je NaOH 10% (1.88 mL, 4.69 mmol) i smeša je mešana na 100°C u toku 2h, zatim ohlađena na ST, i prečišćena sa prep HPLC pod baznim uslovima, zatim pod kiselin uslovima. Ovo je dalo naslovno jedinjenje kao bež čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.74 min; [M+H]+ = 495.24.
a) Etil 4-(6-hloropirimidin-4-il)-2-etoksibenzoat
U rastvor etil 2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoata (200 mg, 0.625 mmol), 4,6-dihloropirimidina (144 mg, 0.937 mmol), K2CO32M (0.935 mL, 1.87 mmol) u dioksanu (3 mL) pod argonom dodat je tetrakis-(trifenilfosfin)- paladijum (37.2 mg, 0.0312 mmol. RS je zagrejana na 120°C u toku 2h, zatim ohlađena na ST, proceđena kroz Whatmann-ov filter od 0.45 nm i prečišćena sa FH, eluiranjem sa Heptan/EtOAc 1:0 do 4:1. Ovo je dalo naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (82 mg, 54%). LC-MS A: tR= 0.93 min; [M+H]+ = 306.98.
b) 2-(4-Bromo-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Sledeći postupak opisan za A.1.1.1. pomoću 4-bromo-2-metil-1H-indola, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.61 min; [M+H]+ = 253.07.
Primer 781: 5-{6-[2-(4-Bromo-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina (*1)
21
Sledeći postupak opisan za primer 780, pomoću metil 5-(6-hloropirimidin-4-il)-3-etoksitiofen-2-karboksilata, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.81 min; [M+H]+ = 503.23.
a) Metil 5-(6-hloropirimidin-4-il)-3-etoksitiofen-2-karboksilat
Sledeći postupak opisan za primer 780 a), pomoću (4-etoksi-5-(metoksikarbonil)tiofen-2-il)boronske kiseline (A.2.66.), dobijeno je naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.88 min; [M+H]+ = 299.02.
Primer 782: 6-{6-[2-(7-Hloro-5-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-1,2-dihidroindazol-3-on
Sledeći postupak opisan za primer 772, pomoću metil 4-(6-((2-(7-hloro-5-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-2-fluorobenzoata, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.68 min; [M+H]+ = 467.16.
a) Metil 4-(6-((2-(7-hloro-5-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-2-fluorobenzoat
Sledeći postupak opisan za primer 772 a), pomoću 4-(6-((2-(7-hloro-5-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-2-fluorobenzojeve kiseline, dobijeno je naslovno jedinjenje kao narandžasta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.86 min; [M+H]+ = 487.15.
b) 4-(6-((2-(7-Hloro-5-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-2-fluorobenzojeva kiselina
Sledeći postupak opisan za primer 780 b), pomoću 6-hloro-N-(2-(7-hloro-5-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amina (A.1.50.), dobijeno je naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.76 min; [M+H]+ = 473.15.
Primer 783: 5-{6-[2-(7-Hloro-5-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-1,2-dihidroindazol-3-on
Sledeći postupak opisan za primer 772, pomoću metil 5-(6-((2-(7-hloro-5-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-2-fluorobenzoata, dobijeno je naslovno jedinjenje kao narandžasta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.67 min; [M+H]+ = 467.18.
a) Metil 5-(6-((2-(7-hloro-5-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-2-fluorobenzoat
Sledeći postupak opisan za primer 772 a), pomoću 5-(6-((2-(7-hloro-5-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-2-fluorobenzojeve kiseline, dobijeno je naslovno jedinjenje kao žuto ulje. LC-MS A: tR= 0.82 min; [M+H]+ = 487.13.
b) 5-(6-((2-(7-Hloro-5-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-2-fluorobenzojeva kiselina
Sledeći postupak opisan za primer 780 b), pomoću 6-hloro-N-(2-(7-hloro-5-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amina (A.1.50.) i 3-etoksikarbonil-4-fluorofenilboronske kiseline, dobijeno je naslovno jedinjenje kao braon ulje. LC-MS A: tR= 0.74 min; [M+H]+ = 473.15.
Primer 784: 2-[4-(4-{6-[2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-2-il]-acetamid
Sledeći opšti postupak A sa 6-hloro-N-(2-(7-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-aminom (A.1.8.) i 2-(4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)tiazol-2-il)acetonitrilom, dobijeno je naslovno jedinjenje kao beli prah. LC-MS A: tR= 0.68 min; [M+H]+ = 500.88.
a) 2-(4-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)tiazol-2-il)acetonitril
Sledeći postupak opisan za primer 772 a), pomoću 2-(4-(4-bromofenil)tiazol-2-il)acetonitrila, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bež prah. LC-MS A: tR= 0.94 min; [M+H]+ = 327.03.
Primer 785: 2-[4-(4-{6-[2-(4-Metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-2-il]-acetamid Sledeći sintezu opisanu za primer 784, sa 6-hloro-N-(2-(4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-aminom (A.1.18.), dobijeno je naslovno jedinjenje kao beli prah. LC-MS A: tR= 0.66 min; [M+H]+ = 498.88.
Primer 786: 2-[4-(4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-2-il]-acetamid
Sledeći sintezu opisanu za primer 784, sa 6-hloro-N-(2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-aminom (A.1.25.), dobijeno je naslovno jedinjenje kao beo prah. LC-MS A: tR= 0.68 min; [M+H]+ = 516.89.
Primer 787: 4-{6-[2-(5,6-Difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina
Rastvor 4-(6-((2-(7-hloro-5,6-difluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-2-etoksibenzojeve kiseline (62 mg, 0.12 mmol) u MeOH (5 mL) je prečišćen sa N2, zatim je dodat paladijum na aktivinom uglju (10% Pd; 62 mg). Dobijena crna suspenzija je stavljena u atmosferu vodonika (1 atm) i energično mešana na 40°C u toku noći. Heterogena RS je proceđena preko sloja celita, eluiranjem sa MeOH. Filtrat je koncentrovan do suvog pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa prep HPLC (bazni uslovi) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.75 min; [M+H]+ = 467.17.
a) 4-(6-((2-(7-Hloro-5,6-difluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-2-etoksibenzojeva kiselina
Sledeći opšti postupak A, pomoću 6-hloro-N-(2-(7-hloro-5,6-difluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amina i 4-borono-2-etoksibenzojeve kiseline, dobijeno je naslovno jedinjenje kao beli prah. LC-MS A: tR= 0.80 min; [M+H]+ = 501.10.
b) 6-Hloro-N-(2-(7-hloro-5,6-difluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Sledeći postupak opisan za A.1.1., pomoću 2-(7-hloro-5,6-difluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etan-1-amina, dobijeno je naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.99 min; [M+H]+ = 371.04.
c) 2-(7-Hloro-5,6-difluoro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Sledeći postupak opisan za A.1.1.1., pomoću 7-hloro-5,6-difluoro-2,4-dimetil-1H-indola, dobijeno je naslovno jedinjenje kao braon ulje. LC-MS A: tR= 0.66 min; [M+H]+ = 259.10.
d) 7-Hloro-5,6-difluoro-2,4-dimetil-1H-indol
Sledeći postupak opisan za A.1.42.2., pomoću 2-hloro-3,4-difluoro-5-metil-1-nitrobenzena, dobijeno je naslovno jedinjenje kao braon čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.94 min; [M+H]+ = 216.18.
21
e) 2-Hloro-3,4-difluoro-5-metil-1-nitrobenzen
U rastvor 2,3-difluoro-4-metil-6-nitrofenola (2.00 g, 10.60 mmol) u anhidrovan DMF (24 mL) na -30/40°C dodat je oksalil hlorid (1.81 mL, 21.20 mmol), u kapima. Dobijena bela heterogena smeša je zagrejana do refluksa (80°C) u toku 4h30, zatim ohlađena na ST. Led i voda (60 mL) su uzastopno dodati, i smeša je ekstrahovana sa. Et2O (3x). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom/rastvor soli, osušeni preko MgSO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen FH, eluiranjem sa heptanom/DCM 80/20. Ovo je dalo naslovno jedinjenje kao bledo žuto ulje (727 mg, 30%). LC-MS A: tR= 0.89 min; bez jonizacije. e) 2,3-Difluoro-4-metil-6-nitrofenol
U rastvor 2,3-difluoro-4-metilfenola (3.95 g, 26.60 mmol) u sirćetnoj kiselini (40 mL) na 0°C dodata je azotna kiselina 65% (3.60 mL, 79.80 mmol), u kapima. Posle 5 min mešanja na 0°C, narandžasta homogena smeša je zagrejana na ST i dalje mešana u toku 45 min. Dodata je voda (80 mL) u RS i ohlađena je na 0°C. Žuti talog je proceđen i osušen pod VV da bi se dobilo naslovno jedinjenje (4.57 g, 91%). LC-MS A: tR= 0.81 min; bez jonizacije.
Primer 788: 4-{6-[2-(7-Hloro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-((E)-2-fluoro-vinilsulfanil)-benzojeva kiselina
Sledeći opšti postupak C, pomoću 6-hloro-N-(2-(7-hloro-2,4-dimetil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amina (A.1.6.) i metil 2-((2,2-difluoroetil)tio)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoata, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bež čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.80 min; [M+H]+ = 497.15.
a) Metil 2-((2,2-difluoroetil)tio)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat Sledeći postupak opisan za A.2.3., pomoću metil 4-bromo-2-((2,2-difluoroetil)tio)benzoata, dobijeno je naslovno jedinjenje kao braon ulje. LC-MS A: tR= 0.98 min; [M+H]+ = 359.17.
b) Metil 4-bromo-2-((2,2-difluoroetil)tio)benzoat
Sledeći postupak opisan za A.2.73.1., pomoću 4-bromo-2-((2,2-difluoroetil)tio)benzojeve kiseline, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.91 min; bez jonizacije.
c) 4-Bromo-2-((2,2-difluoroetil)tio)benzojeva kiselina
Sledeći postupak opisan za A.2.73.2., pomoću 4-bromo-2-sulfanilbenzojeve kiseline i 1,1-Difluoro-2-jodoetana, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bledo žuta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.80 min; bez jonizacije. Primer 789: 5-{6-[2-(2-Metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenol
MT fiola je napunjena sa 2-metoksi-4-(6-((2-(2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)benzonitrilom (460 mg, 1.2 mmol), natrijum azidom (102 mg, 1.56 mmol), amonijum formijatom (113 mg, 1.8 mmol), i DMF (12 mL). RS je ozračena na 130°C u toku 1h, zatim na 150°C u toku 5h. Smeša je procećenja na filteru od 0.45 um, isprana sa MeCN i prečišćena sa prep HPLC, dajući naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu. LC-MS A: tR= 0.69 min; [M+H]+ = 426.97.
a) 2-Metoksi-4-(6-((2-(2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)benzonitril
Sledeći opšti postupak A, pomoću 6-hloro-N-(2-(2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amina (A.1.1.) i 4-cijano-3-metoksifenilboronske kiseline, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bledo žuta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.77 min; [M+H]+ = 383.99.
21
Primer 790: 3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina etil estar
U rastvor 3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilne kiseline (*1) (primer 258) (90 mg, 0.191 mmol) u DMF (4 mL) dodat je K2CO3(58.1 mg, 0.421 mmol) praćeno sa jodoetanom (0.0308 mL, 0.383 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1h. Smeša je proceđena preko filtra od 0.45 um i prečišćena sa prep HPLC pod kiselim uslovima, dajući naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. LC-MS A: tR= 0.90 min; [M+H]+ = 499.08.
Primer 791: 1-(4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-ciklopentanekarboksilna kiselina (*1)
U rastvor 1-(4-(6-((2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)fenil)ciklopentan-1-karbonitrila (37 mg, 0.076 mmol) u EtOH (1 mL) i vodi (1 mL) dodat je natrijum hidroksid (16 mg, 0.38 mmol) i smeša je mešana na refluksu u toku 2.5 dana. Smeša je proceđena preko filtra od 0.45 uM, isprana sa DMF/vodom. Proizvod je prečišćen pomoću HPLC prep. pod baznim uslovima, dajući naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. LC-MS A: tR= 0.76 min; [M+H]+ = 488.97.
a) 1-(4-(6-((2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)fenil)ciklopentan-1-karbonitril
Sledeći opšti postupak A, pomoću gradivnog bloka A.1.25. i 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)ciklopentan-1-karbonitrila, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.80 min; [M+H]+ = 470.00.
b) 1-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)ciklopentane-1-karbonitril Sledeći postupak opisan za A.2.3., pomoću 1-(4-Bromofenil)ciklopentanekarbonitrila, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 1.00 min; [M+MeCN+H]+ = 339.06.
Primer 792: [2-(2-Metil-indol-1-il)-etil]-{6-[5-(1H-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il]-pirimidin-4-il}-amin
Rastvor 5-(6-((2-(2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-karbonitrila (125 mg, 0.316 mmol) u suvom DMF (5 mL) je tretiran sa NaN3(103 mg, 1.58 mmol) i ZnBr2(143 mg, 0.633 mmol) i smeša je zagrejana na 150°C u toku 3 sa. Smeša je ohlađena, proceđena kroz filtere od 0.45 um i 0.22 um i dobro isprana sa DMF/vodom. Proizvod je prečišćen pomoću HPLC prep. pod baznim uslovima, dajući naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu. LC-MS A: tR= 0.73 min; [M+H]+ = 403.01.
a) 5-(6-((2-(2-Metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-karbonitril
MV fiola je napunjena sa A.1.1. (100 mg, 0.349 mmol), 5-cijanotiofen-2-boronskom kiselinom (107 mg, 0.697 mmol), 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenilom (16.6 mg, 0.0349 mmol), paladijum(II)acetatom (6.26 mg, 0.0279 mmol), kalijum fluoridom (102 mg, 1.74 mmol) i etilen glikol dimetil etrom (1.5 mL). RS je pročišćena tri puta sa azotom/vakuumom i podvgnuta MT zračenju na 120°C u toku 1 sata. Smeša je proceđena kroz filtere od 0.45 um i 0.22 um i dobro isprana sa DMF/vodom. Proizvod je prečišćen pomoću HPLC prep. pod baznim uslovma da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (23 mg, 18%). LC-MS A: tR= 0.90 min; [M+H]+ = 360.00.
21
Primer 793: [2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[5-(1H-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il]-pirimidin-4-il}-amin
Sledeći postupak opisan za primer 792, pomoću 5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-karbonitrila, dobijeno je naslovno jedinjenje kao narandžasta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.74 min;
[M+H]+ = 451.01.
a) 5-(6-((2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-karbonitril Sledeći postupak opisan za primer 792 a), pomoću gradivnog bloka A.1.25., dobijeno je naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.92 min; [M+H]+ = 408.04.
Primer 794: rac-2-Etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina (*1)
Sledeći opšti postupak A, pomoću rac-6-hloro-N-(2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)propil)pirimidin-4-amina i 4-borono-2-etoksibenzojeve kiseline, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.71 min; [M+H]+ = 479.17.
a) rac-6-Hloro-N-(2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)propil)pirimidin-4-amin Sledeći postupak opisan za primer A.1.1., pomoću rac- 2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)propan-1-amina, dobijeno je naslovno jedinjenje kao narandžasto ulje. LC-MS A: tR= 0.89 min; [M+H]+ = 349.08. b) rac- 2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)propan-1-amin
U rastvor rac-terc-butil (2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)propil)karbamata (1.00 g, 2.97 mmol) u DCM (20 mL) dodat je u kapima TFA (2.41 mL, 31.2 mmol) i RS je mešana u toku 1h na ST. Zatim je ohlađena na 0°C, i zaustavljena dodavanjem u kapima NaOH 10% (15 mL, 37.5 mmol) i ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom, dajući naslovno jedinjenje kao braon čvrstu supstancu. LC-MS A: tR= 0.58 min; [M+H]+ = 237.16.
c) rac-Terc-butil (2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)propil)karbamat
U suspenziju NaH (60% u ulju, 161 mg, 4.02 mmol) u DMF (5 mL) na 0°C dodat je u kapima rastvor gradivnog bloka A.1.25. (600 mg, 3.35 mmol) u DMF (5 mL). RS je zatim mešana na ST u toku 15 min i rastvor rac-N-boc-2-bromo-1-propanamina (837 mg, 3.52 mmol) u DMF (5 mL) dodat je u kapima. RS je zagrejana do 85°C u toku noći, zatim ohlađena na ST i razdeljena između H2O (30 mL) i DCM. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa DCM. Spojeni organski ekstrakti su osušeni preko MgSO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom, dajući naslovno jedinjenje kao narandžastu čvrstu supstancu. LC-MS A: tR= 0.93 min; [M+H]+ = 337.14.
Primer 795: rac-4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutilbenzojeva kiselina (*1)
Sledeći opšti postupak A, pomoću rac-6-hloro-N-(2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)propil)pirimidin-4-amina (primer 794 a) i 2-(2-metilpropil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-benzojeve kiseline, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.77 min; [M+H]+ = 491.16.
Primer 796: rac-3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina (*1)
21
Sledeći opšti postupak A, pomoću rac-6-hloro-N-(2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)propil)pirimidin-4-amina (primer 794 a) i gradivnog bloka A.2.66., dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.75 min; [M+H]+ = 485.11.
Primer 797: rac-3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina (*1)
Sledeći opšti postupak A, pomoću rac-6-hloro-N-(1-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)propan-2-il)pirimidin-4-amina i gradivnog bloka A.2.66., dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.77 min;
[M+H]+ = 485.11.
a) rac-6-Hloro-N-(1-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)propil)pirimidin-4-amin Sledeći postupak opisan za primer A.1.1., pomoću rac- 1-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)propan-1-amina, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bež čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.89 min; [M+H]+ = 349.13. b) rac- 1-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)propan-1-amin
Sledeći postupak opisan za primer 794 b), pomoću rac-terc-butil (1-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)propan-2-il)karbamata, dobijeno je naslovno jedinjenje kao narandžasto ulje. LC-MS A: tR= 0.59 min; [M+H]+ = 237.25.
c) rac-Terc-butil (1-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)propan-2-il)karbamat Sledeći postupak opisan za primer 794 c), pomoću rac-N-(1-bromopropan-2-il)karbamat, dobijeno je naslovno jedinjenje kao narandžasto ulje. LC-MS A: tR= 0.94 min; [M+H]+ = 337.17.
Primer 798: 4-(4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-2-ol Sledeći opšti postupak A, pomoću gradivnog bloka A.1.25. i 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)tiazol-2-ola, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bež čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.73 min; [M+H]+ = 476.13.
a) 4-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)tiazol-2-ol
Sledeći postupak opisan za primer A.2.3., pomoću 4-(4-Bromofenil)-2-dihidroksitiazoal, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.86 min; [M+MeCN+H]+ = 345.04.
Primer 799: 5-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-dihidroksi-tiofen-2-karboksilna kiselina (*2)
Sledeći opšti postupak B, pomoću gradivnog bloka A.1.25. i metil 3-dihidroksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-karboksilata, dobijeno je naslovno jedinjenje kao oker prah. LC-MS A: tR= 0.75 min; [M+H]+ = 443.10.
a) Metil 3-dihidroksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-karboksilat Sledeći postupak opisan za primer A.2.66., pomoću metil 3-dihidroksitiofen-2-karboksilata, dobijeno je naslovno jedinjenje kao braon čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.56 min; bez jonizacije.
Primer 800: 5-{6-[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-dihidroksi-tiofen-2-karboksilna kiselina (*2)
21
Sledeći opšti postupak B, pomoću gradivnog bloka A.1.23. i metil 3-dihidroksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-karboksilata (Primer 799 a), dobijeno je naslovno jedinjenje kao bež prah. LC-MS A: tR= 0.75 min; [M+H]+ = 443.11.
Primer 801: 5-{6-[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-3-ol (*1) Sledeći opšti postupak B, pomoću gradivnog bloka A.1.23. i metil 3-dihidroksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-karboksilata (Primer 799 a), naslovno jedinjenje je dobijeno posle dekarboksilacije posle bazne prep-HPLC. LC-MS C: tR= 0.83 min; [M+MeCN]+ = 443.05.
Primer 802: 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-izopropoksitiofen-2-karboksilna kiselina
Sledeći opšti postupak A, pomoću gradivnih blokova A.1.68. i A.2.89., dobijeno je naslovno jedinjenje kao svetlo braon čvrsta supstanca. LC-MS C: tR= 0.82 min; [M+H]+ = 496.12.
Primer 803: 1-(2-{6-[3-Etoksi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril
Sledeći opšti postupak A, pomoću gradivnih blokova A.1.68. i A.2.84., dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. LC-MS C: tR= 0.75 min; [M+H]+ = 500.10.
Primer 804: 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometiltiofen-2-karboksilna kiselina
Sledeći opšti postupak A, pomoću gradivnih blokova A.1.68. i A.2.68., dobijeno je naslovno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS C: tR= 0.89 min; [M+H]+ = 505.84.
Primer 805: 5-{6-[2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina
Sledeći opšti postupak A, pomoću gradivnih blokova A.1.68. i A.2.66., dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. LC-MS C: tR= 0.78 min; [M+H]+ = 481.90.
Primer 806: 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-fluoro-tiofen-2-karboksilna kiselina
Sledeći opšti postupak A, pomoću gradivnih blokova A.1.68. i A.2.01., dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. LC-MS C: tR= 0.83 min; [M+H]+ = 456.01.
Primer 807: 4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina
Sledeći opšti postupak A, pomoću gradivnih blokova A.1.68. i 2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzojeve kiseline, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. LC-MS C: tR= 0.72 min; [M+H]+ = 476.17.
Primer 808: (4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenoksi)-sirćetna kiselina
Sledeći opšti postupak A, pomoću gradivnih blokova A.1.68. i A.2.99., dobijeno je naslovno jedinjenje kao bež čvrsta supstanca. LC-MS C: tR= 0.71 min; [M+H]+ = 506.08.
22
Primer 809: N-(5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karbonil)-metansulfonamid
U rastvor 5-{6-[2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilne kiseline (210 mg, 0.436 mmol) u MeCN (6 mL) dodati su N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid hidrohlorida (127 mg, 0.654 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (113 mg, 0.916 mmol) i na kraju metansulfonamida (131 mg, 1.31 mmol). Dobijena smeša je mešana na ST u toku 3h. Dodata je mravlja kiselina (0.5 mL), i dobijeni talog je proceđen, ispran sa hladnim MeCN, i osušen pod visokim vakuumom. Filtrat je prečišćen sa prep HPLC (kiseli uslovi). Frakcije su spojene, dajući naslovno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0.14 g, 57%). LC-MS C: tR= 0.90 min; [M+H]+ = 558.98.
Primer 810: (2-Etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina
Sledeći opšti postupak A, pomoću gradivnih blokova A.1.25. i A.2.99., dobijeno je naslovno jedinjenje kao bež čvrsta supstanca. LC-MS C: tR= 0.70 min; [M+H]+ = 495.11.
Primer 811: (2-Etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenilamino)-sirćetna kiselina
Sledeći opšti postupak A, pomoću gradivnih blokova A.1.25. i A.2.98., dobijeno je naslovno jedinjenje kao bež čvrsta supstanca. LC-MS C: tR= 0.72 min; [M+H]+ = 494.18.
Primer 812: 2-Etoksi-4-{6-[2-(4-fluoro-2,7-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina Sledeći opšti postupak A, pomoću gradivnih blokova A.1.8. i 2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzojeve kiseline, dobijeno je naslovno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS C: tR= 0.74 min; [M+H]+ = 449.19.
Primer 813: 5-{6-[2-(2-Cijano-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina
Sledeći opšti postupak A, pomoću gradivnih blokova A.1.69. i A.2.66., naslovno jedinjenje je dobijeno kao bež čvrsta supstanca. LC-MS C: tR= 0.76 min; [M+H]+ = 464.04.
Primer 814: N-(5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karbonil)-benzensulfonamid
Sledeći postupak opisan za primer 809, pomoću benzen sulfonamida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta supstanca. LC-MS C: tR= 0.98 min; [M+H]+ = 621.16.
Primer 815: (5-{6-[2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karbonil)-amid propan-2-sulfonske kiseline
Sledeći postupak opisan za primer 809, pomoću propan-2-sulfonamida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta supstanca. LC-MS C: tR= 0.95 min; [M+H]+ = 587.13.
Primer 816: (5-{6-[2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karbonil)-amid ciklopropansulfonske kiseline
Sledeći postupak opisan za primer 809, pomoću ciklopropansulfonamida, naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta supstanca. LC-MS C: tR= 0.93 min; [M+H]+ = 585.10.
Primer 817: (5-{6-[2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karbonil)-amid etansulfonske kiseline
Sledeći postupak opisan za primer 809, pomoću etansulfonamida, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. LC-MS C: tR= 0.93 min; [M+H]+ = 573.11
Jedinjenja iz primera 818 - 1021 navedena dole u Tabeli 11 su dobijena primenom jednog od gore pomenutih postupaka A, B ili C na derivate pirimidin halogenida A.1.1. – A.1.82. kuplovane sa komercijalno dostupnim derivatima boronske kiseline ili sa derivatima boronske kiseline A.2.1. – A.2.157.
Tabela 11: Primeri 818 - 1021
22
22
22
22
22
22
2
21
22
Primer 1022: N-(3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karbonil)-metansulfonamid
Sledeći postupak opisan za primer 809, pomoću 3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilne kiseline (primer 258), naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.88 min; [M+H]+ = 548.04.
Primer 1023: metilamid 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksitiofen-2-karboksilne kiseline
U rastvor 5-{6-[2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilne kiseline (Primer 805, 34 mg, 0.071 mmol) u DMF (2 mL) dodati su metilamin (0.056 mL, 0.092 mmol), TEA (0.030 mL, 0.212 mmol) i HATU (40.3 mg, 0.106 mmol). Dobijena smeša je mešana na ST u toku noći. RS je prečišćen sa prep HPLC (bazni uslovi), dajući naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (21 mg, 60%). LC-MS A: tR= 0.85 min; [M+H]+ = 495.16.
2
Sledeći postupak opisan za Primer 1023, dobijena su jedinjenja primera 1024 - 1030 navedena dole u Tabeli 12, pomoću odgovarajućeg amina.
Tabela 12: Primeri 1024-1030
Primer 1031: (3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-metanol
Litijum aluminijum hidrid (2M u THF, 0.875 mL, 1.75 mmol) dodat je u kapima na ST u 3-etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilnu kiselinu (Primer 258, 285 mg, 0.585 mmol) u THF (20 mL). RS je mešana na ST u toku noći. Litijum aluminum hidrid (2M u THF, 0.875 mL, 1.75 mmol) dodat je u kapima, i RS je mešan u toku 1.5h. RS je ohlađena na 0°C i zaustavljena sa zas. vod. Rochel-ove soli (ca 50 mL). RS je ekstrahovana sa EtOAc (3x). Spojeni organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću FH (DCM:MeOH 100:0 do 97:3) dalo je naslovno jedinjenje kao beldo žutu čvrstu supstancu (86 mg, 32%). LC-MS A: tR= 0.73 min; [M+H]+ = 457.12.
Primer 1032: 2-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-4-izopropoksi-tiazol-5-karboksilna kiselina
U rastvor etil 2-(6-((2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-izopropoksitiazol-5-karboksilata (45.8 mg, 0.0891 mmol) u MeOH (2 mL), THF (1 mL) i H2O (0.4 mL) na ST dodat je litijum hidroksid monohidrat (11.2 mg, 0.267 mmol). RS je mešana na ST u toku 40h. Rastvarači su uklonjeni u vakuumu. Preostala vodena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2x). Bazni vodeni sloj je zakišeljen na pH=3-4 pomoću HCl 1N i ekstrahovan sa EtOAc (2x). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko MgSO4, proceđeni i rastvarač je uklonjen u vakuumu dajući naslovno jedinjenje kao žuti prah (29 mg, 67%). LC-MS A: tR= 0.87 min; [M+H]+ = 486.08.
2 4
a) Etil 2-(6-((2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-izopropoksitiazol-5-karboksilat
U rastvor etil 2-(6-((2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-dihidroksitiazol-5-karboksilata (50 mg, 0.0891 mmol) u DMF (1 mL) na ST dodat je K2CO3(25.8 mg, 0.183 mmol). RS je mešan u toku 15min na 60°C zatim je dodat 2-jodopropan (0.0107 mL, 0.107 mmol) i RS je mešana u toku noći na istoj temperaturi. RS je omogućeno da se ohladi na ST. Dobijeni rastvor je razdeljen između EtOAc i vode. Organski sloj je ispran još jednom sa vodom, zatim rastvorom soli, osušen preko MgSO4, proceđen i uparen do suvog dajući naslovno jedinjenje kao bež ostatak (50mg, 99%). LC-MS A: tR= 1.03 min; [M+H]+ = 514.03. b) Etil 2-(6-((2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-dihidroksitiazol-5-karboksilat
U rastvor 6-((2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-karbotioamida (625 mg, 1.74 mmol) u toluenu (20 mL) na ST dodat je piridin (0.564 mL, 6.96 mmol) i dietil bromomalonat (0.322 mL, 1.74 mmol). RS je zagrejana na 110°C u toku 3.5 h. Dodat je dietil bromomalonat (80microL) u RS koja je održavana na refluksu u toku 1h30. Ona je ohlađena na ST i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razdeljen između EtOAc i vode. pH vodenog sloja je podešen na pH 7 pomoću HCl 1N. Dobijeni vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa EtOAC. Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom i rastvorom soli, osušeni preko MgSO4, proceđeni i upareni do suvog. Ostatak je staložen u Et2O, proceđen i osušen, dajući naslovno jedinjenje kao tamno narandžasti prah (500mg, 61%). LC-MS A: tR= 0.95 min; [M+H]+ = 472.01.
c) 6-((2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-karbotioamid
U suspenziju 6-((2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidine-4-karbonitrila (1233 mg, 3.79 mmol) u EtOH (40 mL) dodat je natrijum hidrosulfid hidrat (842 mg, 11.4 mmol) na ST. RS je mešana na 90°C u toku 2h, ohlađena na ST, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razdeljen između H2O i EtOAc. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan 2x sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko MgSO4, proceđeni i koncentorvani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa FH (Hept:EtOAc 100:0 do 70:30), dajući naslovno jedinjenje as svetlo žuti prah ( 730 mg, 54%). LC-MS A: tR= 0.77 min; [M+H]+ = 360.02.
d) 6-((2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidine-4-karbonitril
Ova reakcije je izvedena u mikrotalasnoj fioli od 20 mL. Svaka MT fiola je napunjena sa 6-hloro-N-(2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-aminom (A.1.25, 300 mg, 0.896 mmol), cink cijanidom (161 mg, 1.34 mmol) i DMF (10 mL). RS je degasirana i zatim je dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (104 mg, 0.0896 mmol). Mikrotalasna fiola je zagradena i RS je zagrejan pomoću mikrotalasnog inicijatora na 180°C u toku 20min. U svaku mikrotalasnu fiolu je dodat cink cijanid (161 mg, 1.34 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (104 mg, 0.0896 mmol). Svaka mikrotalasna fiola je zagradena i RS je zagrejana pomoću mikrotalasnog inicijatora na 180°C u toku 20min.2 frakcije su spojene, proceđene kroz stakleni filter od mikofibera, isprane sa EtOAc. Filtrat je ispran sa vodom, vodena faza je ponovo ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko MgSO4i koncentrovani u vakuumu. Prečišćavanje FH
2
(Hept:EtOAc 100:0 do 70:30) dalo je naslovno jedinjenje kao beli prah (295mg, 51%). LC-MS A: tR= 0.87 min;
[M+H]+ = 326.26.
Sledeći postupak opisan za Primer 1032, dobijena su jedinjenje iz primera 1033 - 1035 navedna dole u tabeli 13, pomoću odgovarajućeg alkil jodida.
Tabela13: Primeri 1033-1035
Primer 1036: 2-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-4-izobutil-tiazol-5-karboksilna kiselina
MT fiola je napunjena sa 6-((2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-karbotioamidom (Primer 1032 c, 100 mg, 0.278 mmol) i EtOH (2 mL), prečišćena sa N2, i dodat je etil 2-hloro-5-metil-3-oksoheksanoat (90.8 mg, 0.417 mmol). Fiola je zagradena, i zagrejana na 90°C u toku noći. Ona je ohlađena na ST i RS je razdeljena između EtOAc i zas. vod. NaHCO3. Vodena faza je ponovo ekstrahovana sa EtOAc (2x). Spojeni organski ekstrakti su osušeni (MgSO4), proceđeni i koncentorvani. Ostatak je prečišćen sa FH (Hept do Hept:EtOAc 80:20), dajući intermedijerni estar. Rasgraden je u MeOH (5mL) i tretiran sa 2N NaOH (5 mL). RS je mešana na ST o/n, koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je zakišeljen sa 1N HCl, i ekstrahovana sa EtOAC (2X). Organski ekstrakti su osušeni (MgSO4), proceđeni i koncentrovani, dajući naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (48 mg, 36%). LC-MS A: tR= 0.91 min; [M+H]+ = 484.15.
Primer 1037: 4-Etil-2-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiazol-5-karboksilna kiselina
Sledeći postupak opisan za primer 1036, pomoću metil 2-hloro-3-oksovalerata, naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.6 min; [M+H]+ = 456.00.
Primer 1038: 4-terc-Butil-2-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiazol-5-karboksilna kiselina
Sledeći postupak opisan za primer 1036, pomoću metil 2-hloro-4,4-dimetil-3-oksopentanoata, naslovno jedinjenje je dobijeno kao narandžasta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.91 min; [M+H]+ = 484.14.
Primer 1039: 4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-(2-oksaspiro[3.3]hept-6-iloksi)-benzojeva kiselina
U rastvor 4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-dihidroksi-benzojeve kiseline (50 mg, 0.115 mmol) (60 mg, 0.137 mmol), TBAI (10.3 mg, 0.0275 mmol) i Cs2CO3 (134 mg, 0.412 mmol) u DMF (2 mL)
2
dodat je 6-jodo-2-oksaspiro[3.3]heptan (97.3 mg, 0.412 mmol) i RS je zagrejana na 130°C u toku 3h u mikrotalasnoj. NaOH 10% (0.275 mL, 0.687 mmol) dodat je i RS je mešana na ST do pune saponifikacije (1h). Smeša je proceđena, isprana sa MeOH i prečišćena sa prep HPLC, da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (30 mg, 40%). LC-MS A: tR= 0.69 min; [M+H]+ = 533.19.
a) 4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-dihidroksibenzojeva kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema sintezi A.1.1.1. gore opisanoj pomoću 6-hloro-N-(2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amina (A.1.25.) i 2-dihidroksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzojeve kiseline; LC-MS A: tR = 0.69 min; [M+H]+ = 437.16.
Primer 1040: 1-(2-Etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-2-dihidroksi-etanon
U rastvor 1-(2-etoksi-4-(6-((2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)fenil)etan-1-ona (57 mg, 0.123 mmol) u toluenu (2 mL) dodat je TEA (0.0515 mL, 0.37 mmol). Smeša je ohlađena na 0°C i dodat je trimetilsilil trifluorometansulfonat (0.041 mL, 0.222 mmol) u kapima. RS je mešana u toku 10 min na 0°C zatim zagrejana do ST i mešana u toku 4h. Smeša je isprana sa zasičenim vodenim NaHCO3(3 mL), i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen (MgSO4), proceđen i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rasgraden u DCM (1.5 mL) i dodat u kapima u ohlađenu (-10 °C) suspenziju 3-hloroperbenzojeve kiseline (41.4 mg, 0.185 mmol) u DCM (1.5 mL). RS je mešana na -10 °C u toku 45 min, zatim je dozvoljeno da se zagreje na ST u toku 1h. Razblažena je sa DCM (5 mL) i sipana u 10 mL 20% rastvora Na2S2O3. Smeša je intenzivno mešana u toku 30 min. Organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Spojeni ekstrakti su isprani sa zasićenim rastvorom Na2CO3 (20 mL) i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa prep HPLC (bazni uslovi) dajući naslovno jedinjenje kao zelenu čvrstu supstancu (3 mg, 5%). LC-MS A: tR= 0.72 min; [M+H]+ = 479.21.
a) 1-(2-Etoksi-4-(6-((2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)fenil)etan-1-on
Sledeći opšti postupak A, pomoću A.1.25 i 1-(2-etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)etan-1-ona, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bež čvrsta supstanca (50mg, 99%). LC-MS A: tR= 0.78 min; [M+H]+ = 463.23.
b) 1-(2-Etoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)etan-1-on
Sledeći postupak opisan za sintezu A.2.3. pomoću 1-(4-bromo-2-etoksifenil)etan-1-ona, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (50mg, 99%). LC-MS A: tR= 0.95 min; [M+H]+ = 291.21.
Primer 1041: metil estar (4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-karbaminska kiselina
U rastvor [6-(4-amino-fenil)-pirimidin-4-il]-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amina (Primer 4, 50 mg, 0.117 mmol) u DCM (1 mL) dodati su DIPEA (0.06 mL, 0.351 mmol) i metil hloroformijat (0.0109 mL, 0.14 mmol). RS je mešana na ST u toku 30 min, zatim razdeljena između vode (5 ml) i DCM (5 ml). Organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa prep HPLC (bazni uslovi) dajući naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (18 mg, 34%). LC-MS A: tR= 0.72 min; [M+H]+ = 450.04.
2
Primer 1042: metil estar (2-Etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenilamino)-sirćetne kiseline
U rastvor (2-etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenilamino)-sirćetne kiseline (Primer 811, 20 mg, 0.0392 mmol) u MeOH (1 mL) dodat je u kapima HCl 4N u dioksanu (0.07 mL, 0.274 mmol) i smeša je mešana na ST u toku 48h. Sirova smeša je prečišćena sa prep HPLC (kiseli uslovi) dajući naslovno jedinjenje kao oker čvrstu supstancu (14 mg, 70%). LC-MS A: tR= 0.80 min; [M+H]+ = 508.19.
Primer 1043: karboksimetil estar 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilne kiseline
U rastvor 5-{6-[2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilne kiseline (Primer 805, 50 mg, 0.104 mmol) u DMF (2 mL) dodat je K2CO3 (43 mg, 0.312 mmol) i metil bromoacetat (0.0197 mL, 0.208 mmol). Smeša je mešana u toku noći na ST, zatim tretirana NaOH 1N (0.104 mL, 0.104 mmol) i mešana na ST u toku 30min. Sirova smeša je proceđena preko filtrea od 0.45 μm i prečišćena sa prep HPLC (baznim uslovima) dajući naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (16 mg, 28%). LC-MS A: tR= 0.81 min; [M+H]+ = 540.07. Primer 1044: dimetilkarbamoilmetil estar 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilne kiseline
U rastvor 5-{6-[2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilne kiseline (Primer 805, 50 mg, 0.104 mmol) u suvom DMF (2 mL) dodat je K2CO3 (43 mg, 0.312 mmol) i katalitička količina KI, zatim je dodat 2-hloro-N,N-dimetilacetamid (0.0214 mL, 0.208 mmol) i smeša je mešana u toku noći na 30°C. Sirovi ostatak je proceđen preko filtera od 0.45 μm i prečišćen sa prep HPLC (bazni uslovi) dajući naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (34 mg, 58%). LC-MS A: tR= 0.82 min; [M+H]+ = 567.11.
Sledeći postupak opisan za Primer 1044, dobijena su jedinjenja iz primera 1045 - 1047 navedena dole u Tabeli 14, pomoću odgovarajućeg sredstva za alkilovanje.
Tabela 14: Primeri 1045-1047
Primer 1048: 2-dimetilamino-etil estar 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilne kiseline
U rastvor 5-{6-[2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilne kiseline (Primer 805, 50 mg, 0.104 mmol) u MeCN (2 mL) dodati su N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid hidrohlorid (30.2 mg, 0.156 mmol), 4-(dimetilamino)piridin (25.6 mg, 0.208 mmol) i 2-dimetilaminoetanol (0.032 mL, 0.312 mmol).
2
RS je mešana na ST u toku noći. Sirova smeša je proceđena preko 0.45 μm filtera i prečišćena sa prep HPLC (bazni uslovi) dajući naslovno jedinjenje kao bež čvrstu supstancu (25 mg, 44%). LC-MS A: tR= 0.72 min; [M+H]+ = 553.18.
Primer 1049: fenil estar 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksitiofen-2-karboksilne kiseline
Sledeći postupak opisan za primer 1048, pomoću fenola, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.99 min; [M+H]+ = 558.10.
Primer 1050: etil estar (4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoksifenil)-propionske kiseline
U rastvor 4-(6-((2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-2-metoksifenil trifluorometansulfonata (30 mg, 0.053 mmol) u DMSO (0.7 mL) na ST pod argonom dodat je etil propiolat (0.00814 mL, 0.0796 mmol) a zatim TEA (0.0222 mL, 0.159 mmol), bakar jodid (1.01 mg, 0.0053 mmol), tetrakis-(trifenilfosfin)-paladijum (1.84 mg, 0.00159 mmol) i LiCl (0.5 M solution u THF, 0.318 mL, 0.159 mmol). RS je mešana na 100°C u toku 1h sa MT. Etil propiolat (0.00814 mL, 0.0796 mmol), TEA (0.0222 mL, 0.159 mmol), bakar jodid (1.01 mg, 0.0053 mmol),tetrakis-(trifenilfosfin)-paladijum (1.84 mg, 0.00159 mmol) i litijum hlorid (0.5 M rastvor uTHF, 0.318 mL, 0.159 mmol) dodati su i RS je zagrevana u toku 2h na 100°C pod MT. Proceđena je kroz sloj celita i koncentrovana. Sirovi ostatak je razblažen sa EtOAc i ekstrahovan sa vodom, prečišćen sa prep.HPLC u baznim uslovima da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bledo-žuta čvrsta supstanca (3 mg, 11%). LC-MS A: tR= 0.87 min; [M+H]+ = 513.6.
a) 4-(6-((2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-2-metoksifenil trifluorometansulfonat
7-Fluoro-1-(2-((6-(4-dihidroksi-3-metoksifenil)pirimidin-4-il)amino)etil)-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril (110 mg, 0.254 mmol) i N-Fenil-bis(trifluorometansulfonimid) (97 mg, 0.266 mmol) u DCM (1.75 mL) su ohlađeni na 0°C i dodat je TEA (0.0392 mL, 0.279 mmol). Smeša je mešana na 0°C u toku 30 min zatim je omogućeno da dostigne ST i meša se u toku noći. Dodat je NaOH 1N i RS je ekstrahovana sa DCM zatim osušena preko MgSO4i koncentrovana pod vakuumom. Prečišćavanje sa FH (Hept:EtOAc) dalo je naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (100 mg, 70%). LC-MS A: tR= 0.89 min; [M+H]+ = 565.99.
b) 7-Fluoro-1-(2-((6-(4-dihidroksi-3-metoksifenil)pirimidin-4-il)amino)etil)-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril
Sledeći opšti postupak A sa A.1.68 i 4-dihidroksi-3-metoksifenil boronskom kiselinom, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.70 min; [M+H]+ = 434.03.
Primer 1051: {6-[4-Etoksi-5-(1H-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin
U rastvor 6-(4-etoksi-5-(1H-tetrazol-5-il)tiofen-2-il)pirimidin-4-ola (11.5 mg, 0.0396 mmol) u MeCN (0.4 mL), BOP (23.2 mg, 0.0515 mmol) i DBU (0.00906 mL, 0.0594 mmol) uzastopno su dodati i RS je mešana na ST u toku 20 min.2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin (A.1.25.1; 10.5 mg, 0.047 mmol) je dodat i RS je mešana na 60 °C u toku 60h. Prečišćavanje sirove smeše prep.-HPLC (bazni uslovi) dobijeno je naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (3 mg, 11%). LC-MS A: tR= 0.83 min; [M+H]+ = 495.02.
a) 6-(4-Etoksi-5-(1H-tetrazol-5-il)tiofen-2-il)pirimidin-4-ol
2
4-(4-Etoksi-5-(1H-tetrazol-5-il)tiofen-2-il)-6-metoksipirimidin (30 mg, 0.0986 mmol) je tretiran sa HCl 4M u dioksanu (0.5 mL) i RS je mešana na 55-60 °C u toku noći. Zatim je koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen sa prep.-HPLC (kiseli uslovi) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (12 mg, 42%). LC-MS A: tR= 0.59 min; [M+H]+ = 291.04.
b) 4-(4-Etoksi-5-(1H-tetrazol-5-il)tiofen-2-il)-6-metoksipirimidine
U rastvor 3-etoksi-5-(6-metoksipirimidin-4-il)tiofen-2-karbonitrila (72 mg, 0.276 mmol) u toluenu (2.1 mL), dodati su trimetilsililazid (0.0544 mL, 0.413 mmol) i dibutilklaj oksid (6.86 mg, 0.0276 mmol). RS je mešana na 110°C u toku noći u zagradenoj epruveti. Rastvarač je uparen, zatim je ostatak rasgraden u MeOH i podešen na pH = 10 sa NaOH 2M. Rastvor je nanet na PE_AX kartridž za standardni protokol “catch&release”, koji je dao naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (43 mg, 51%). LC-MS A: tR= 0.78 min; [M+H]+ = 305.06. c) 3-Etoksi-5-(6-metoksipirimidin-4-il)tiofen-2-karbonitril
Sledeći postupak opisan za A.1.64.3, sa 3-etoksi-5-(6-metoksipirimidin-4-il)tiofen-2-karboksamidom, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.91 min; [M+H]+ = 262.14.
d) 3-Etoksi-5-(6-metoksipirimidin-4-il)tiofen-2-karboksamid
Sledeći postupak opisan za A.1.64.4, sa 3-etoksi-5-(6-metoksipirimidin-4-il)tiofen-2-karboksilnom kiselinom, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.73 min; [M+H]+ = 280.14.
e) 3-Etoksi-5-(6-metoksipirimidin-4-il)tiofen-2-karboksilna kiselina
Smeša 4-hloro-6-metoksipirimidina (712 mg, 4.83 mmol), A.1.68. (300 mg, 1.01 mmol) i kalijum fosfat tribaznog monohidrata (695 mg, 3.02 mmol) u DMF (5 mL) i vode (0.109 mL, 6.04 mmol) je degasirana u toku 15 min. Zatim je dodat dihloro(adukt 1,1'-bis(difenilfosfino) ferocen) paladijum (II) dihlorometan) (82.2 mg, 0.101 mmol) i rastvor je mešan u toku noći na ST. RS je razdeljen između zas. vod. NaHCO3i EtOAc. Vodeni sloj je ispran dva puta sa EtOAc, zatim je podešen na pH = 1 sa HCl 2M i ekstrahovan jednom sa AcOEt. Ovaj poslednji organski sloj je dalje ispran (3x) sa rastvorom soli, osušen (MgSO4), proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa FH (Hept do Hept/EtOAc 1:1) da se dobije naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0.054 g, 19% ). LC-MS A: tR= 0.71 min; [M+H]+ = 280.96.
Primer 1052: 3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-N-dihidroksitiofen-2-karboksamidina
Suspenzija 3-etoksi-5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-karbonitrila (50 mg, 0.111 mmol), dihidroksilamin hidrohlorida (15.5 mg, 0.221 mmol) i NaHCO3(23.3 mg, 0.277 mmol) u vodi (0.025 mL) i EtOH (0.45 mL) je mešana u zatopljenoj epruveti na 90 °C u toku 2h. Kada je dostigla ST, RS je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je zatim ispran dva puta sa rastvorom soli, osušen preko MgSO4, proceđeni i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa FH (hept/EtOAc 2:8) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (20mg, 37%). LC-MS A: tR= 0.71 min; [M+H]+ = 485.04.
a) 3-Etoksi-5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-karbonitril
Smeša 5-(6-hloropirimidin-4-il)-3-etoksitiofen-2-karbonitrila (78 mg, 0.294 mmol), 2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina (A.1.25.1; 65.2 mg, 0.294 mmol) i TEA (0.123 mL, 0.881 mmol) u iPrOH (1
24
mL) je mešana na 90 °C u toku noći. Supenzija je razblažena sa vodom i čvrsta susptanca je proceđena, isprana sa vodom, i zatim osušena pod visokim vakuumom, dajući naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (106 mg, 80%). LC-MS A: tR= 0.97 min; [M+H]+ = 452.11.
b) 5-(6-Hloropirimidin-4-il)-3-etoksitiofen-2-karbonitril
Sledeći postupak opisan za A.1.64.3, sa 5-(6-hloropirimidin-4-il)-3-etoksitiofen-2-karboksamidom, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.92 min; [M+H]+ = 266.01.
c) 5-(6-Hloropirimidin-4-il)-3-etoksitiofen-2-karboksamid
Sledeći postupak opisan za A.1.64.4, sa 5-(6-hloropirimidin-4-il)-3-etoksitiofen-2-karboksilnom kiselinom, dobijeno je naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.75 min; [M+H]+ = 284.06.
d) 5-(6-Hloropirimidin-4-il)-3-etoksitiofen-2-karboksilna kiselina
Sledeći postupak opisan za primer 1051 e), sa 4,6-dihloropirimidinom, dobijeno je naslovno jedinjenje kao narandžasta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.75 min; [M+H]+ = 285.05.
Primer 1053: 1-(3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-etanol
Natrijum borohidrid (4 mg, 0.106 mmol) dodat je na ST u rastvor 1-(3-etoksi-5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)etan-1-ona (8 mg, 0.0171 mmol) u EtOH (0.5 mL), i RS je mešana na ST u toku 3h, zatim zaustavljena dodavanjem u kapima acetona i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa FH (hept->hept/AcOEt 1:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (4.5mg, 56%). LC-MS A: tR= 0.76 min; [M+H]+ = 471.06.
a) 1-(3-Etoksi-5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)etan-1-on
Sledeći postupak opisan za Primer 1051, pomoću 1-(3-etoksi-5-(6-dihidroksipirimidin-4-il)tiofen-2-il)etan-1-ona naslovno jedinjenje kao narandžasta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 469.09.
b) 1-(3-Etoksi-5-(6-dihidroksipirimidin-4-il)tiofen-2-il)etan-1-on
Sledeći postupak opisan za Primer 1051a, sa 1-(3-etoksi-5-(6-metoksipirimidin-4-il)tiofen-2-il)etan-1-onom, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bež čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.67 min; [M+H]+ = 275.15.
c) 1-(3-Etoksi-5-(6-metoksipirimidin-4-il)tiofen-2-il)etan-1-on
U rastvor 3-etoksi-5-(6-metoksipirimidin-4-il)tiofen-2-karbonitrila (Primer 1051c; 317 mg, 1.21 mmol) u THF (7.0 mL), dodat je metilmagnezijum bromid (3M u THF, 1.4 mL, 4.25 mmol) u kapima na 0 °C, zatim je RS mešana na ST u toku noći. Smeša je zaustavljena na 0 °C sa 2 N vodenim HCl i mešana na ST u toku noći. Bifazna smeša je podešena na pH 10-11 sa 5% vodenim NaOH i ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana sa rastvorom soli (2x), osušena preko anhidrovanog MgSO4, proceđena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen sa FH (hept->hept/AcOEt 1:1) da bi se dobio očekivani proizvod kao žuta čvrsta supstanca (123 mg, 36%). LC-MS A: tR= 0.88 min; [M+H]+ = 279.15.
Primer 1054: 3-(3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on
Rastvor 3-etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-N-dihidroksi-tiofen-2-karboksamidina (Primer 1052; 18 mg, 0.0371 mmol), 1,1'-karbonildiimidazola (9.04 mg, 0.0557 mmol) i DBU (0.01 mL, 0.0656 mmol) u dioksanu (0.3 mL) je mešan na 90°C u toku 3h. Kada je postigla ST, RS je razblažena sa DCM i isprana sa HCl 2M. Organski sloj je odvojen preko kartridža za odvajanje faza i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sa prep HPLC (bazni uslovi) dobijeno je naslovno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca (7.6mg, 40%). LC-MS A: tR= 0.87 min; [M+H]+ = 510.97.
Primer 1055: 7-Fluoro-1-(2-{6-[5-(3-fluoro-oksetan-3-il)-tiofen-2-il]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril
Dietilaminosumpor trifluorid (0.01 mL, 0.0734 mmol) je dodat na -78 °C u rastvor koji se meša 7-fluoro-1-(2-{6-[5-(3-dihidroksi-oksetan-3-il)-tiofen-2-il]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitrila (6 mg, 0.0129 mmol) u DCM (0.2mL). RS je mešana na -78 °C u toku 50min, zatim je dozvoljeno da se zagreje na ST i zaustavi sa MeOH. RS je koncentrovana, i ostatak je prečišćen sa FH (Hept->Hept/EtOAc 6:4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao beli prah (5.5 mg, 91%). LC-MS A: tR= 0.82 min; [M+H]+ = 468.04.
a) 7-Fluoro-1-(2-{6-[5-(3-dihidroksi-oksetan-3-il)-tiofen-2-il]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril
Sledeći opšti postupak A, pomoću 1-(2-((6-hloropirimidin-4-il)amino)etil)-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitrila (A.1.68.) i 3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-il)oksetan-3-ola (A.2.135.), naslovno jedinjenje kao narandžasta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 469.09.
Primer 1056: metil estar (4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-metil-karbaminske kiseline
Smeša metil (4-(6-((terc-butoksikarbonil)(2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)fenil)(metil)karbamata (36 mg, 0.0807 mmol) u HCl 4N u dioksanu (0.75 mL, 2.6 mmol) je mešana na ST u toku 50 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razdeljen između DCM i zas.vod. NaHCO3. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa prep HPLC (bazni uslovi), dajući naslovno jedinjenje kao beli prah (17 mg, prinos 45%). LC-MS A: tR= 0.74 min; [M+H]+ = 475.07.
a) Metil (4-(6-((terc-butoksikarbonil)(2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)fenil)(metil)karbamat
Sledeći postupak opisan za A.1.68.1, pomoću metil (4-(6-hloropirimidin-4-il)fenil)(metil)karbamata i terc-butil (2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-1-il)etil)karbamata (A.1.68.2), dobijeno je naslovno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 1.07 min; [M+H]+ = 575.09.
b) Metil (4-(6-hloropirimidin-4-il)fenil)(metil)karbamat
U rastvor 4-(6-hloropirimidin-4-il)-N-metilanilina (86.1 mg, 0.361 mmol) u DCM (3.1 mL) dodati su DIPEA (0.189 mL, 1.08 mmol) i metil hloroformijat (0.0338 mL, 0.433 mmol). RS je mešana na ST u toku 45 min,zatim razdeljena između vode (5 ml) i DCM (5 ml). Organski sloj je odvojen, osušen preko MgSO4, proceđen, i koncentrovan do suvog. Ostatak je prečišćen sa FH (Heptan-EtOAc 7:3) da bi se dobilo naslovni proizvod kao bela čvrsta supstanca (100 mg, kvan.). LC-MS A: tR= 0.83 min; [M+H]+ = 278.13.
c) 4-(6-Hloropirimidin-4-il)-N-metilanilin
Sledeći opšti postupak A, pomoću 4,6-dihloropirimidina i pinakol estra 4-(metilamino)fenilboronske kiseline, dobijeno je naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.81 min; [M+H]+ = 220.15.
Primer 1057: 5-{6-[2-(3,7-Difluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina
Smeša 2-(3,7-difluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina (48 mg, 0.169 mmol), 5-(6-hloropirimidin-4-il)-3-etoksitiofen-2-karboksilne kiseline (Primer 1052-d; 81 mg, 0.34 mmol) i TEA (0.117 mL, 0.843 mmol) u iPrOH (1.7 mL) je mešana na 90 °C u toku 2 dana. RS je koncentrovana i prečišćena sa prep-HPLC (bazni uslovi) da bi se dobilo naslovno jedinjenje koje je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca (13.5 mg, . LC-MS A: tR= 0.79 min; [M+H]+ = 488.80.
a) 2-(3,7-Difluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amin
Sledeći postupak opisan za A.1.1.1, pomoću 3,7-difluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indola, dobijeno je naslovno jedinjenje kao narandžasto ulje. LC-MS A: tR= 0.58 min; [M+MeCN]+ = 282.02.
b) 3,7-Difluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol
U rastvor 3,7-difluoro-4-metoksi-2-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indola (112 mg, 0.332 mmol) u THF (3 mL) dodat je tetrabutilammonium fluorid (1N uTHF, 0.5 mL, 0.498 mmol). RS je refluktovan u toku 6 h, zatim ohlađen na ST, razblažen sa EtOAc (10 mL), ispran sa zasićenim vodenim NaHCO3(10 mL) i rastvorom soli, osušen preko MgSO4, proceđen i koncentrovan do suvog. Siorvi ostatak je prečišćen sa FH (EtOAc-Hept 0:1 do 1:9) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao braon ulje (49 mg, 75%). LC-MS A: tR= 0.82 min; bez jonizacije.
c) 3,7-Difluoro-4-metoksi-2-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol
Sledeći postupak opisan za A.1.66.3, pomoću 3,7-difluoro-4-metoksi-1-(fenilsulfonil)-1H-indola, dobijeno je naslovno jedinjenje kao braon čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.96 min; [M+H]+ = 337.90.
d) 3,7-Difluoro-4-metoksi-1-(fenilsulfonil)-1H-indol
U ledno hladan rastvor 7-fluoro-4-metoksiindolin-2,3-diona (Primer 776-f; 476 mg, 2.19 mmol) u THF (20 mL) dodat je u kapima kompleksx boran THF (rastvor 1N u THF, 8 mL, 8.11 mmol). RS je mešan na 0 °C u toku 1 h i zatim na ST u toku noći. HCl 1N dodat je u kapima do pH 2. RS je zatim neutralisana sa NaOH 2N. EtOAc dodat je i odvojena su dva sloja. Vodeni sloj je ekstrahovan još jednom sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani dva puta sa vodom, osušeni preko MgSO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirova smeša je prečišćena sa FH (EtOAc-Hept 0:1 do 1:4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao zeleno ulje (342 mg, 85%). LC-MS A: tR= 0.78 min; bez jonizacije.
Primer 1058: 5-{6-[2-(3,7-Difluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometiltiofen-2-karboksilna kiselina
Sledeći postupak opisan za Primer 1057, pomoću 5-(6-hloropirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)tiofen-2-karboksilne kiseline, dobijeno je naslovno jedinjenje kao svetlo narandžasta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.89 min; [M+H]+ = 512.90.
a) 5-(6-Hloropirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)tiofen-2-karboksilna kiselina
24
Sledeći opšti postupak A, pomoću 4,6-dihloropirimidina i 5-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)tiofen-2-karboksilne kiseline (A.2.68.), dobijeno je naslovno jedinjenje kao bež čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.83 min; [M+MeCN]+ = 349.91.
Primer 1059: 5-{6-[2-(2-Cijano-3,7-difluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometiltiofen-2-karboksilna kiselina
Sledeći postupak opisan za Primer 1056, pomoću 5-(6-((terc-butoksikarbonil)(2-(2-cijano-3,7-difluoro-4-metoksi-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)tiofen-2-karboksilne kiseline, dobijeno je naslovno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.90 min; [M+H]+ = 523.93.
a) 5-(6-((Terc-butoksikarbonil)(2-(2-cijano-3,7-difluoro-4-metoksi-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)tiofen-2-karboksilna kiselina
Sledeći postupak opisan za Primer 1056 a), pomoću 5-(6-hloropirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)tiofen-2-karboksilne kiseline (Primer 1058 a) i terc-butil (2-(2-cijano-3,7-difluoro-4-metoksi-1H-indol-1-il)etil)karbamata, dobijeno je naslovno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 1.06 min; [M+H]+ = 623.97. b) Terc-butil (2-(2-cijano-3,7-difluoro-4-metoksi-1H-indol-1-il)etil)karbamat
Sledeći postupak opisan za A.1.64.2, pomoću 3,7-difluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitrila, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bež čvrsta supstanca. LC-MS A: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 352.09.
c) 3,7-Difluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril
Sledeći postupak opisan za Primer 1057 b), pomoću 3,7-difluoro-4-metoksi-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karbonitrila, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. LC-MS A: tR = 0.83 min; bez jonizacije. d) 3,7-Difluoro-4-metoksi-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karbonitril
Sledeći postupak opisan za A.1.64.3, pomoću 3,7-difluoro-4-metoksi-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karboksamida, dobijeno je naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR = 0.95 min; bez jonizacije.
e) 3,7-Difluoro-4-metoksi-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karboksamid
Sledeći postupak opisan za A.1.64.4, pomoću 3,7-difluoro-4-metoksi-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karboksilne kiseline, dobijeno je naslovno jedinjenje kao svetlo roze čvrsta supstanca. LC-MS A: tR = 0.80 min; [M+H]+ = 367.02.
f) 3,7-Difluoro-4-metoksi-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karboksilna kiselina
n-ButilLitijum (1.6 M u heksanima, 3.06 mL, 4.89 mmol) dodat je u kapima na -78°C rastvor 3,7-difluoro-4-metoksi-1-(fenilsulfonil)-1H-indola (Primer 1057 d), 1357 mg, 4.07 mmol) u THF (39 mL) i RS je mešana na ovoj temperaturi u toku 30 min. Zatim je dodat višak suvog CO2. Uvođenje mehuriča je nastavljeno u toku 25 min na -78 °C. Zatim je uklonjeno kupatilo za hlađenje i smeša je polako zagrejana na ST u toku 30min. Smeša je koncentrovana do suvog. Dobijena bela čvrsta supstanca je rasgradena u vodi (75 mL) i vodeni rastvor je ispran sa EtOAc (75 mL). Vodeni sloj je zakišeljen (do pH = 1) sa 2N HCl. Zatim je ekstrahovan dva puta sa EtOAc (2 x 30 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4, proceđeni i koncentrovani do suvog da bi se dobilo naslovo jedinjenje kao svetlo zelena čvrsta supstanca (1.5 g, quant.) LC-MS A: tR = 0.84 min;
[M+H]+ = 368.01.
Primer 1060: [2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[5-(2H-tetrazol-5-il)-4-trifluorometil-tiofen-2-il]-pirimidin-4-il}-amin
Sledeći postupak opisan za Primer 1051-b, pomoću 5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)tiofen-2-karbonitrila, dobijeno je naslovno jedinjenje kao svetlo braon čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.86 min; [M+H]+ = 519.04.
a) 5-(6-((2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)tiofen-2-karbonitril
Smeša 5-(6-hloropirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)tiofen-2-karbonitrila (205 mg, 0.708 mmol), 2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etan-1-amina (A.1.25.1., 157 mg, 0.708 mmol) i TEA (0.296 mL, 2.12 mmol, 3 ekv) u iPrOH (2.4 mL) je mešana na 90 °C u toku noći. Zatim je razblažena sa EtOAc, isprana dva puta sa HCl 1M (pH 1) i jednom sa rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko MgSO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je triturisan u MeOH+Et2O da bi se dobilo željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (201 mg, 60%). LC-MS A: tR= 1.01 min; [M+H]+ = 476.01.
b) 5-(6-Hloropirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)tiofen-2-karbonitril
Sledeći postupak opisan za A.1.64.3., pomoću 5-(6-hloropirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)tiofen-2-karboksamida, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. LC-MS A: tR = 0.94 min; bez jonizacije.
c) 5-(6-Hloropirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)tiofen-2-karboksamid
Sledeći postupak opisan za A.1.64.4., pomoću 5-(6-hloropirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)tiofen-2-karboksilne kiseline (Primer 1058-a), dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. LC-MS A: tR = 0.75 min;
[M+H]+ = 307.97.
Primer 1061: 5-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-N-dihidroksi-3-trifluorometil-tiofen-2-karboksamidin
Sledeći postupak opisan za Primer 1052, pomoću 5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)tiofen-2-karbonitrila (Primer 1060-a), dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.81 min; [M+H]+ = 509.03.
Primer 1062: 3-(5-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometiltiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on
Sledeći postupak opisan za Primer 1054, pomoću 5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)tiofen-2-karbonitrila (Primer 1060-a), dobijeno je naslovno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.91 min; [M+H]+ = 535.07.
Primer 1063: 4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-N-dihidroksi-benzamid
Sledeći postupak opisan za Primer 1023, pomoću 4-(6-((2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-2-etoksibenzojeve kiseline (Primer 807), dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. LC-MS A: tR= 0.74 min; [M+H]+ = 491.18.
Primer 1064: 1-{2-[6-(1,4-Diokso-1,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-6-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril
24
2-Etil estar 4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-ftalne kiseline (Primer 965, 51.3 mg, 0.105 mmol) je suspendovan u DMF (0.6 mL) i dodat je hidrazin monohidrat (0.00814 mL, 0.21 mmol). RS je mešan na 100 °C u toku 2 h, zatim razblažena sa 0.4 mL DMF i prečišćena sa prep.HPLC (bazni uslovi), da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (29 mg, 59%). LC-MS A: tR= 0.66 min; [M+H]+ = 472.06. Primer 1065: 5-(3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ol
Monohidrat p-toluensulfonska kiselina (3.29 mg, 0.0188 mmol) dodata je na ST u rastvor 3-(3-etoksi-5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-3-okso-N-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)propanamida (11.5 mg, 0.0188 mmol) u MeOH (0.3mL). RS je mešana na ST u toku noći, i na 55 °C u toku 1 d. Prečišćena je sa prep.-HPLC (kiseli uslovi) da bi se dobio željeni proizvod kao bež čvrsta supstanca (1.4 mg, 15%). LC-MS A: tR= 0.79 min; [M+H]+ = 509.92.
a) 3-(3-Etoksi-5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-3-okso-N-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)propanamid
U rastvor etil 3-(3-etoksi-5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-3-oksopropanoata (100 mg, 0.185 mmol) u NMP (1.6 mL), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)dihidroksilamin (45.1 mg, 0.37 mmol) i DMAP (22.6 mg, 0.185 mmol) su sekvencionalno dodati na ST. RS je zatim mešan na 85 °C u zagradenoj epruveti u toku 60h. Kada je dostigla ST, RS je razdeljena između HCl 0.5M i EtOAc. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen preko MgSO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa FH (Hept do Hept/EtOAc 1:9) dajući naslovno jedinjenje kao svetlo žutu čvrstu supstancu (32 mg, 38%). LC-MS A: tR= 0.84 min; [M+H]+ = 612.15.
b) Etil 3-(3-etoksi-5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-3-oksopropanoat
U rastvor 3-etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilne kiseline (Primer 258, 100 mg, 0.213 mmol) u MeCN (2 mL) dodat je na ST CDI (35.5 mg, 0.213 mmol). RS je mešana u toku 45 min. Paralelno, suspenzija etil kalijum malonata (76 mg, 0.446 mmol), magnezijum hlorida (50.6 mg, 0.531 mmol) i TEA (0.0949 mL, 0.68 mmol) u MeCN (1 mL) je mešana u toku 40 min na ST pod N2. Suspenzija imidazolida je zatim dodata u suspenziju malonata, i RS je mešana u toku 1h30min na 70°C.Zatim je razdeljena između EtOAc i 1 M HCl. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen preko MgSO4, proceđen i uparen da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao narandžasta čvrsta supstanca (103 mg, 90%). LC-MS A: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 541.10.
Primer 1066: 5-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-piridin-2-il-tiofen-2-karboksilna kiselina
Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (1.7 mg, 0.00185 mmol) i XPhos (3.64 mg, 0.00741 mmol) su suspendovani u THF (1 mL) pod argonom. RS je mešana u toku 10min na 65°C. Na ST, dodat je metil 3-hloro-5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-karboksilat (44 mg, 0.0926 mmol) i RS je mešana u toku 15min na 65°C zatim ohlađena na ST.2-Piridilcink bromid (rastvor 0.5 M u THF, 0.278 mL, 0.139 mmol) dodat je u kapima i RS je mešana u toku 5h na 65°C. RS je proceđen kroz stakleni filter od mikrofibera, ispran sa THF. Filtrat je
24
koncentrovan i zatim rasgraden u DMF i prečišćen sa prep HPLC (bazni uslovi), da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (3 mg, 6%). LC-MS A: tR= 0.76 min; [M+H]+ = 504.15.
a) Metil 3-hloro-5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-karboksilat
MT-fiola je napunjena sa 6-hloro-N-(2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-aminom (A.1.25., 100 mg, 0.299 mmol), 4-hloro-5-(metoksikarbonil)tiofen-2-boronskom kiselinom (132 mg, 0.597 mmol), 2M Na2CO3 (0.45 mL, 0.896 mmol), i DME (2 mL). RS je degasiran sa N2. Dodat je kompleks [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(II) sa CH2Cl2 (24.4 mg, 0.0299 mmol), fiola je zagradena, i zagrejana na 70°C o/n. RS je proceđen kroz stakleni filter mikrofibera od Whatman-a, ispran sa EtOAc, zatim ispran sa zas. vod. NaHCO3. Vod. sloj je ponovo ekstrahovan 2X sa EtOAc. Spojena organska supstanca je osušena (MgSO4) i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa FH (H:EE 100:0 do 50:50) dajući naslovno jedinjenje kao bež prah (30 mg, 30%). LC-MS A: tR= 0.95 min; [M+H]+ = 475.10.
Primer 1067: [6-(4-Etilamino-tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin Sledeći opšti postupak B, pomoću 6-hloro-N-(2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amina (A.1.25.) i metil 3-(N-etil-2,2,2-trifluoroacetamido)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-karboksilata (A.2.157.), dobijeno je naslovno jedinjenje posle spontane dekarboksilacije. LC-MS A: tR= 0.74 min; [M+H]+ = 426.19. Sledeći postupak opisan za Primer 1067, jedinjenja iz primera 1068 - 1070 navedenih dole u tabeli 15 su dobijena, pomoću odgovarajućeg alkilacionog sredstva.
Tabela 15: Primeri 1068-1070
Primer 1071: N-Etil-N-(5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-3-il)-formamid
Sledeći opšti postupak B, pomoću 6-hloro-N-(2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amina (A.1.25.) i metil 3-(N-etil-2,2,2-trifluoroacetamido)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-karboksilata (A.2.157.), posle prečišćavanja pomoću kisele (mravlja kiselina/voda i MeCN) prep LCMS i naknadnog sušenja pod vakuumom na 50°C, došlo je do spontane dekarboksilacije i formilacije da bi se dobilo naslovno jedinjenje. LC-MS A: tR= 0.77 min; [M+H]+ = 454.14.
Primer 1072: N-(3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-formamid
24
Smeša 6-(5-amino-4-etoksitiofen-2-il)-N-(2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amina (20 mg, 0.0453 mmol), etil formijata (0.15 mL, 1.83 mmol) i TEA (0.0189 mL, 0.136 mmol) je mešana u zagradenoj epruveti na 85 °C u toku noći. Zatim je razblažena sa EtOAc i isprana dva puta sa rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko MgSO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa FH (Hept do Hept/EtOAc 3:7) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kaoa žuta narandžasta čvrsta supstanca (7.6 mg, 36%). LC-MS A: tR= 0.74 min; [M+H]+ = 470.08.
a) 6-(5-Amino-4-etoksitiofen-2-il)-N-(2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amin
Rastvor terc-butil (3-etoksi-5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)karbamata (25 mg, 0.0462 mmol) u HCl 4M u dioksanu (1 mL) je mešan na ST u toku 2h30min, zatim su rastvarači upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je razdeljen sa EtOAc i ispran dva puta sa zas. NaHCO3i jednom sa rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko MgSO4, proceđen i koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (20 mg, 94%). LC-MS A: tR= 0.74 min; [M+H]+ = 442.15. b) Terc-butil (3-etoksi-5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)karbamat
3-Etoksi-5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-karboksilna kiselina (Primer 258, 500 mg, 1.06 mmol) je suspendovana u terc-butanolu (3.6 mL) i difenil fosforil azid (0.241 mL, 1.08 mmol) i TEA (0.15 mL, 1.07 mmol) su uspešno dodati pod azotom na ST. RS je mešana na 90°C u toku noći. Difenil fosforil azid (0.241 mL, 1.08 mmol) i TEA (0.15 mL, 1.07 mmol) dodati su i mešanje je nastavljeno na 90 °C u toku 4h. Zatim je razblažena sa zas. vod. NaHCO3i ekstrahovano sa EtOAc. Organski sloj je ispran dva puta sa rastvorom soli, osušen preko MgSO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa FH (Hept do Hept/EtOAc 50:50) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (325 mg, 25%). LC-MS A: tR= 0.86 min; [M+H]+ = 542.16.
Primer 1073: N-(3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-propionamid
Sledeći postupak opisan za Primer 1023, pomoću 6-(5-amino-4-etoksitiofen-2-il)-N-(2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amina (Primer 1072-a) i propionske kiseline, dobijeno je naslovno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LC-MS A: tR = 0.77 min; [M+H]+ = 498.00.
Primer 1074: N-(3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-3-dihidroksi-propionamid
Sledeći postupak opisan za Primer 1023, pomoću 6-(5-amino-4-etoksitiofen-2-il)-N-(2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)pirimidin-4-amina (Primer 1072-a) i 3-dihidroksiproprionske kiseline, dobijeno je naslovno jedinjenje kao braon čvrsta supstanca. LC-MS A: tR = 0.70 min; [M+H]+ = 513.84.
Primer 1075: (3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-urea
Sledeći postupak opisan za Primer 1072-b, pomoću amonijum soli 3-etoksi-5-(6-((2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-karboksilne kiseline, dobijen je terc-butil (3-etoksi-5-(6-((2-(7-fluoro-4-
24
metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)karbamata (primer 1072-b), i zatim naslovno jedinjenje. LC-MS A: tR = 0.70 min; [M+H]+ = 485.10.
Primer 1076: 2-(6-((2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-1H-indol-6-karboksilna kiselina
Sledeći opšti postupak B, pomoću 1-(2-((6-hloropirimidin-4-il)amino)etil)-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitrila (A.1.68.) i 2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-karboksilne kiseline, dobijeno je naslovno jedinjenje kao svetlo žuti prah. LC-MS E: tR= 0.64 min; [M+H]+ = 471.03.
II. Biološki testovi
Jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti dalje karakterisana u odnosu na njihove opšte farmakokineričke i farmakološke osobine pomoću konvencionalni testova dobro poznatih u stanju tehnike kao što su testovi angiogeneze ili testovi inhibicije rasta tumora, ili na primer koji se odnose na biodostupnost u različitim vrstama (kao što su pacovi ili psi); ili na njihove osobine u odnosu na sigurnost leka i/ili toksikološke osobine pomoću konvencionalnih testova dobro poznatih u stanju tehnike, na primer koji se odnose na inhibiciju enzima citohroma P450 i vremenski zavisnu inhibiciju, aktivaciju pregnanskog X receptora (PXR), vezivanje glutationa, ili fototoksično ponašanje.
Test inhibicije rasta tumora
EMT-6 Model tumora na mišu
EMT-6 ćelijska linije je ustanovljena iz transplatibilnog karcinoma mlečnih želzda miša koje su nastale kod BALB/cCRGL miševa posle implantacije hiperplastičnih alveolarnih nodula mlečnih želzda (Volence FJ, et al, J Surg Oncol.1980, 13(1):39-44), dobijenih od ATCC (American Type culture collection, Manassas, Virginia, USA).
EMT-6 ćelije tumora su gajene u monosloju na 37°C u vlažnoj atmosferi (5% CO2, 95% vazduh) u RPMI 1640 koji sadrže 2mM L glutamina obogaćenog sa 10% fetusnog goveđeg seruma. Za eksperimentalnu upotrebu, ćelije tumora su odstranjene od balona za kulture sa tripsinom. Ćelije su brojane u hemocitometru i njihova vijabilnost je procenjivana ekskluzijom tripan plavog.
Tumori su izazvani u ženskim BALB/c miševima ili njihovom subkutanoznom injekcijom 1x10<6>EMT-6 ćelija 200 μL RPMI 1640 u desni blok ili injekcijom 2.5x10<5>EMT-6 ćelija u 50 μL RPMI1640 u masno tkivo mlečne žlezde. Za kasniju injekciju, ženski BALB/c miševi su anestezirani sa izofuranom i napravljen je 5 mm rez preko kože bočnog grudnog koša da bi se izložilo masno tkivno mlečne žlezde. Posle injekcije ćelija tumora površina grudnog koša je pažljivo potapkana sa 95% etanol-natopljenim pamučnim tuferom da bi se ubile ćelije tumora koje mogu da cure kroz injekciono mesto. Kože miševa je zagradena sa 4-0 crinerce šavovima.
Životinje su praćene dnevno radi ponašanja i preživljavanja i dva puta nedeljno radi telesne mase i rasta tumora. Merena je veličina tumora sa kaliperima i zapremina tumora je izračunavana prema sledećoj fomruli: Zapremina tumora = (širina<2>x visina)/2.
24
Kada su tumori dostigli između 60 i 100mm<3>(u zavisnosti od eksperimenta), tretiranje sa antagonistima EP2 i/ili EP4 je počelo i jedinjenje je davano dnevno u toku bar 3 nedelje.
Merena je masa tumora i na kraju ispitivanja.
Biološki in vitro testovi
Antagonistička aktivnost jedinjenja formule (I) na receptore EP2 i EP4 je određena prema sledećim eksperimentalnim postupcima.
U testu su korišćene PathHunterTM HEK 293 PTGER2 i PTGER4 b-arestin ćelijske linije od DiscoverX. Sistem je zasnovan na komplementarnoj tehnologiji enzimskog fragmenta. Dva komplementarna fragmenta enzima bgalaktozidaze su eksprimovana u okviru stabilno transfektovanih ćelija. Veći deo b-gal, nazvan EA za enzim akceptor, je spojen sa C-krajem b-arestina 2. Manji fragment, nazvan ProLinkTM tag, je spojen za PTGER2 (EP2) ili PTRGER4 (EP4) na C-kraju. Posle aktivacije, b-arestin se regrutuje što izaziva interakciju ProLink i EA, dozvoljavajući komplementiranje dva fragmenta b-gal i obrazovanje funkcionalnog enzima koji je u stanju da hidrolizuje supstrat i stvori hemiluminiscentni signal.
Test hEP2 b-arestin :
HEK 293 PTGER2 b-arestin ćelije (DiscoverX 93-021-4C1) su odvojene od Petrijeve šolje sa kulutrom sa puferom za disocijaciju ćelija (Invitrogen, 13151-014), i sakupljene u medijumu za gajenje (GM: DMEM Glutamax-I (Invitrogen 32430) /10% FCS, 1 % Penicilin/streptomicin).5000 ćelija po bunarčići ploče sa 384 bunarčića (belih sa belim dnom Greiner 781080 ) je zasejano u 20ul po bunarčiću GM. Ploča je inkubirana na 37°C, 5% CO2 u toku 24 sata.
Štok rastvori testiranih jedinjenja su napravljeni u koncentraciji od 10 mM u DMSO, i serijski su razblaženi u DMSO do željene koncentracije za krive odgovora na inhibicione doze (testirani koncentracioni opseg 10 μM-2nM ili 1 μM-0.2nM). PGE2 (Cayman 14010, štok rastvor: 10mM u DMSO) je korišćen kao agonist u krajnjoj koncentraciji 5 μM, koja je odgovarala EC80. Pet mikrolitara razblaženih jedinjenja je premešteno na ploče za testiranje. Ploča je prethodno inkubirana 15 minuta na 37°C. Zatim pet mikrolitara PGE2 (krajnja konc.5 μM) je preneto na ploču za testiranje. Ploča je inkubirana u toku 120 minuta na 37°C.
Komponente PathHunter Glo detekcionog kompleta su otopljene i pomešane prema uputstvima proizvođača : 1 deo Galacton Star substrata sa 5 delova Emerald IITM rastvora, i 19 delova PathHunter Cell pufera za testiranje, respektivno. Dvanaest μl reagensa je preneto na ploču za testiranje i inkubirano u toku 1 h na sobnoj temperature u mraku. Intenzitet luminiscencije je očivavan na BMG Fluostar Optima čitaču prema uputstvu proizvođača.
Za svaku koncentraciju jedinjenja izračunat je procenat aktivnosti u poređenju kontrolnom vrednošću DMSO kao srednja vrednsot ± STDEV (svaka koncentracija je merena u duplikatu ) .
IC50 vrednosti i krive su dobijene sa XLfit softverom (IDBS) pomoću Doza-odgovor One Site model 203. Kada su jedinjenja merena više puta, date su srednje vrednosti.
Test hEP4 b-arestina :
HEK 293 PTGER4 b-arestin ćelije (DiscoverX 93-030-4C1) su odvojene od Petrijeve šolje sa kulturom pomoću pufera za disocijaciju ćelija (Invitrogen, 13151-014), i sakupljene u medijum za rast (GM: DMEM Glutamax-I (Invitrogen
2
32430) /10% FCS, 1 % Penicilin/streptomicin).5000 ćelija po bunarčiću ploče sa 384 bunarčića (bele sa belim dnom Greiner 781080 ) je zasejano 20ul po bunarčiću GM. Ploča je inkubirana na 37°C, 5% CO2 u toku 24 sata.
Štok rastvori tesiranih jedinjenja su napravljeni pri koncentraciji od 10 mM u DMSO, i serijski razblaženi u DMSO do zahtevanih koncentracija za krive odgovora na inhibicione doze (testirani koncentracioni opsezi 10 μM-2nM ili 1 μM-0.2nM).
PGE2 (Cayman 14010, štok rastvor: 100uM u DMSO) je korišćen kao agonist za 20nM krajnju koncentraciju, koja odgovara na EC80.
Pet mikrolitara razblaženih jedinjenja su premeštenona ploče za testiranje. Ploča je preinkubirana u toku 15 minuta na 37°C. Zatim pet mikrolitara PGE2 (krajnja konc.20nM) je premešteno na ploču za testiranje. Ploča je inkubirana u toku 120 minuta na 37°C.
Kompnente PathHunter Glo detekcionog kompleta su otopljene i mešane prema uputstvu proizvođača : 1 deo Galacton Star supstrata sa 5 delova Emerald IITM rastvora, i 19 delova PathHunter Cell pufera za testiranje, respektivno. Dvanaest μl reagensa je preneto na ploču za testiranje i inkubirano u toku 1 sat na sobnoj temperature u mraku. Intenzitet luminiscencije je očitavan na BMG Fluostar Optima čitaču prema uputstvu proizvođača.
Za svaku koncentraciju jedinjenja izračunati procenat aktivnosti u odnosu na kontrolne vrednosti DMSO kao srednju vrednost ± STDEV. (svaka koncentracija je merena u duplikatu)
IC50 vrednosti i krive su dobijene sa XLfit softverom (IDBS) pomoću doza-odgovor One Site model 203. Kada su jedinjenja merena više puta, data je srednja vrednost.
Antagonističke aktivnosti jedinjenja formule (I) na receptore EP2 i EP4 su takođe određene prema sledećim eksperimentalnim postupcima.
Ćelije humanih tumora koje eksprimuju endogeno ili EP4 ili EP2 su korišćene i praćena je akumulacija cAMP u ćeliji posle stimulacijie PGE2. SF295 ćelije glioblastoma koje eksprimuju visoki endogeni EP2 i bez EP4, dok BT549 ćelije kancera grudi, eksprimuju visoke nivoe endogenog EP4 i veoma niske nivoe EP2.
Kao detekcijni postupak za cAMP HTRF (eng. homogeneous time resolved fluorescence - homogena vremenski razrešena fluorescenca) Cisbio komplet (HTRF cAMP dynamic 2 kit 20'000 tests Cisbio Cat. #62AM4PEC) je korišćen, što je zasnovana na kompetativnom imunotestu pomoću anti-cAMP antitela obeleženog kriptatom i d2-obeleženog cAMP. Prirodni cAMP koga proizvode ćelije ili neobeležani cAMP (za standardnu krivu) takmiči se sa egzogeno dodatim d2-obleženim cAMP (akceptorom) za vezivanje monoklonalnog anti-cAMP-Eu3+ kriptat (donora). FRET signal (eng. Fluorescence Resonance Energy Transfer - energetski transfer rezonance fluorescencije) je dobijen samo ukoliko obeleženo anti-cAMP antitelo se veže za d2 obeleženo cAMP, prema tome specifični signal (tj. transfer energije) je obrnuto proporcionalan koncentraciji cAMP u standard ili uzorku.
hEP2 cAMP test:
SF295 ćelije (NCI/No. 0503170) su odvojene od Petrijevih šolja sa kulturama sa puferom za ćelijsku disocijaciju (Invitrogen, 13151-014), i sakupljeni u medijumu za rast (GM: RPMI1640 (Invitrogen 21875) /10% FCS, 1 % Penicilin/streptomicin). Ćelije su izbrojane isprane i resuspendovane u puferu za testiranje (AB; HBSS, 20mM HEPES,
2 1
0.2% BSA; 2mM IBMX ).4’000 ćelije u 5 μl AB su zasejane po bunarčiću male zapremine ploče sa 384 bunarčića (crne sa ravnim dnom, Greiner 784076).
Štok rastvori testiranih jedinjenja su napravljeni u koncentraciji 10 mM u DMSO, i serijski razblaženi u DMSO do željenih koncentracija za krive odgovora na inhibicionu dozu (testirani koncentracioni opsezi 30 μM - 0.4nM; 30 μM -0.015nM ili 1 μM - 0.01nM).
PGE2(Cayman 14010, štok rastvor: 75 μM u DMSO) je korišćen kao agonist pri krajnnjoj koncentraciji 75nM, koja odgovara EC80.
Dva tačka pet mikrolitara razblaženih jedinjenja je premešteno na ploču za testiranje. Ploča je prethodno inkubirana u toku 45 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim, 2.5 mikrolitara PGE2(krajnje konc.75nM) je premešteno na ploču za testiranje. Ploča je inkubirana u toku 30 minuta na sobnoj temperaturi. Pet μl svakog donora (anti-cAMP kriptat) i akceptora (cAMP-d2) dodati su i ploča je inkubirana u toku još sata na sobnoj temepraturi u mraku i zatim očitavana pomoću BMG LABTECH PHERAstar čitača (Ekscitacija : 337nm, Emisija : 620 i 665nm).
Dobijene Delta F (fluorescence) vrednosti (665nm/620nM) su pregradene u % cAMP vrednosti pomoću merenja cAMP kalibratora obezbeđenog u kompletu. Za svaku koncentraciju jedinjenja procenat cAMP poređen sa DMSO kontrolnom vrednošću kao srednjom vrednošću ± STDEV (svaka koncentracija je merena u duplikatu) je izračunata.
IC50vrednosti i krive su dobijene sa XLfit softverom (IDBS) pomoću doza-odgovor One Site modelom 203. Kada su jedinjenja merena u toku više vremena, data je srednja vrednost.
hEP4 cAMP test:
BT549 ćelije (NCI/No.0507282) su odvojene od Petrijevih šolja sa kulturama pomoću pufera za disocijaciju ćelija (Invitrogen, 13151-014), i sakupljne u medijumu za rast (GM: RPMI1640 (Invitrogen 21875) /10% FCS, 1 % Penicilin/streptomicin). Ćelije su prebrojanje isprane i resuspendovane u puferu za testiranje (AB; HBSS, 20mM HEPES, 0.2% BSA; 2mM IBMX). 4’000 ćelija u 5 μl AB je zasejano po bunarčiću male zapremine ploče sa 384 bunarčića (crne ravno dno, Greiner 784076).
Štok rastvori testiranih jedinjenja su napravljeni pri koncentraciji od 10 mM u DMSO, i serijski razblaženi u DMSO do zahtevane koncentracije za krive odgovora na inhibicionu dozu (testirani koncentracioni opsezi 30 μM - 0.4nM; 30 μM - 0.015nM ili 1 μM - 0.01nM).
PGE2(Cayman 14010, štok rastvor: 6 μM u DMSO) je korišće kao agonist pri krajnjoj koncentraciji 6nM, koja odgovara EC80.
Dva tačka pet mikrolitara je premešteno na ploču za testiranje. Ploča je prethodno inkubirana 45 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim, 2.5 mikrolitata PGE2(krajnja konc.6nM) je premešteno na ploču za testiranje. Ploča je inkubirana u toku 30 minuta na sobnoj temperaturi. Pet μl svakog, donora (anti-cAMP criptata) i akceptorar (cAMP-d2) je dodato ploča je inkubirana u toku još jednog sata na sobnoj temperature u mraku i zatim očitavana pomoću BMG LABTECH PHERAstar čitača (Ekscitacija : 337nm, Emisija : 620 i 665nm).
2 2
Dobijene Delta F (fluorescenca) vrednosti (665nm/620nM) su pretvorene u % cAMP vrednosti pomoću merenja cAMP kalibrator obezbeđenog u kompletu. Za svaku koncentraciju jedinjenja je izračunat procenat cAMP u poređenu sa kontrolnom vrednošću DMSO kao srednjom vrednošću ± STDEV (svaka koncentracija je merena u duplikatu ).
IC50vrednsoti i krive su dobijene pomoću XLfit softvera (IDBS) pomoću doza-odgovor One Site modela 203. Kada su jedinjenja merena više puta, date su srednje vrednosti .
Antagonističke aktivnosti jedinjenja datih kao primer su prikazane u tabeli 16:
Tabela 16:
2
24
2
2
2
2
2
(*): IC50vrednsoti merene pomoću cAMP testa
2

Claims (20)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule (I)
    formula (I) u kojoj (R<1>)npredstavlja jedan, dva ili tri opciona supstituenta na indolnom prstenu, gde se spomenuti supstituenti nezavisno biraju od sljedećih: (C1-3)alkil, (C1-3)alkoksi, halogen, (C1-3)fluoroalkil, (C1-3)fluoroalkoksi, ili cijano; ili dva R<1>zajedno obrazuju grupu –O-CH2-O-, i preostali R<1>, ako postoji, predstavlja halogen; R<2>predstavlja (C1-4)alkil, halogen ili cijano; R<3>predstavlja vodonik, metil ili trifluorometil; R<4a>i R<4b>nezavisno predstavljaju vodonik, metil, ili R<4a>i R<4b>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani, predstavljaju cikloprop-1,1-diil grupu; R<5a>i R<5b>nezavisno predstavljaju vodonik, metil, ili R<5a>i R<5b>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani, predstavljaju cikloprop-1,1-diil grupu; Ar<1>predstavlja ● fenil, ili 5-člani ili 6-člani heteroaril; gde je spomenuti fenil ili 5-člani ili 6-člani heteroaril nezavisno monosupstituisan, disupstituisan ili trisupstituisan, pri čemu se supstituenti nezavisno biraju od sljedećih: ● (C1-6)alkil; ● (C1-4)alkoksi; ● (C1-3)fluoroalkil, gde je spomenuti (C1-3)fluoroalkil opciono supstituisan sa hidroksi; ● (C1-3)fluoroalkoksi; ● halogen; ● cijano; ● (C3-6)cikloalkil, gde je spomenuti (C3-6)cikloalkil nesupstituisan ili monosupstituisan sa amino; ● (C4-6)cikloalkil koji sadrži atom kiseonika u prstenu, gde je spomenuti (C4-6)cikloalkil koji sadrži atom kiseonika u prstenu nesupstituisan ili monosupstituisan sa fluoro, hidroksi ili metoksi; ● (C3-6)cikloalkil-oksi; hidroksi; nitro; -B(OH)2; 2,2,2-trifluoro-1,1-dihidroksi-etil; -X<1>-CO-R<O1>, gde � X<1>predstavlja direktnu vezu, (C1-3)alkilen, -O-(C1-3)alkilen-*, -NH-(C1-3)alkilen-*, -S-CH2-*, -CF2-, -NH-CO-*, -CO-, ili (C3-5)cikloalkilen; gde zvjezdice označavaju vezu koja je povezana sa -CO-R<O1>grupom; i � R<O1>predstavlja ● -OH; ● -O-(C1-4)alkil; ● -NH-SO2-R<S3>gde R<S3>predstavlja (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil pri čemu (C3-6)cikloalkil opciono sadrži atom kiseonika u prstenu, (C3-6)cikloalkil-(C1-3)alkilen dok (C3-6)cikloalkil opciono sadrži atom kiseonika u prstenu, (C1-3)fluoroalkil, fenil ili -NH2; ● -O-fenil; ● -O-CH2-CO-R<O4>, gde R<O4>predstavlja hidroksi, ili (C1-4)alkoksi, ili -N[(C1-4)alkil]2; ● -O-CH2-O-CO-R<O5>, gde R<O5>predstavlja (C1-4)alkil ili (C1-4)alkoksi; ● -O-CH2-CH2-N[(C1-4)alkil]2; ili ● (5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-il)-metiloksi-; -CO-CH2-CN; -CO-CH2-OH; -CO-H;
    2-hidroksi-3,4-diokso-ciklobut-1-enil; hidroksi-(C1-4)alkil; dihidroksi-(C2-4)alkil; hidroksi-(C2-4)alkoksi; (C1-4)alkoksi-(C2-4)alkoksi; -(CH2)m-NR<N1>R<N2>, gde m predstavlja cijeli broj 0 ili 1; i gde � R<N1>i R<N2>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi-(C2-4)alkil, (C3-6)cikloalkil, (C2-3)fluoroalkil, -ili -SO2-(C1-4)alkil; � ili R<N1>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-4)alkil, i R<N2>nezavisno predstavlja –CO-H, –CO-(C1-3)alkil, –CO-(C1-3)alkilen-OH, ili –CO-O-(C1-3)alkil; � ili R<N1>i R<N2>zajedno sa azotom za koji su vezani, grade 4-člani, 5-člani ili 6-člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan atom kiseonika u prstenu ili atom sumpora u prstenu, pri čemu je spomenuti prsten nesupstituisan, ili monosupstituisan sa okso na atomu ugljenika prstena, ili disupstituisan sa okso na atomu sumpora prstena; ● -CO-NR<N3>R<N4>gde R<N3>i R<N4>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-4)alkil, hidroksi-(C2-4)alkil, (C1-3)alkoksi-(C2-4)alkil, dimetilamino-(C2-4)alkil, (C1-4)alkoksi, hidroksi-(C2-4)alkoksi, benziloksi, ili hidroksi; ● -NH-CO-NR<N5>R<N6>gde R<N5>i R<N6>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-4)alkil; ● -SO2-R<S1>gde R<S1>predstavlja hidroksi, (C1-4)alkil, ili -NR<N7>R<N8>gde R<N7>i R<N8>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-3)alkil; ● -S-R<S2>gde R<S2>predstavlja (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil, ili 2-fluoro-vinil; ● 5-okso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il, ili 3-okso-2,3-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-5-il; ● fenil-oksi, gde je fenil opciono monosupstituisan sa halogenom; ● benzooksazol-2-il; ili ● -(CH2)p-HET, gde p predstavlja cijeli broj 0 ili 1; i gde HET predstavlja 5-člani ili 6-člani heteroaril, pri čemu je spomenuti 5-člani ili 6-člani heteroaril nesupstituisan, ili monosupstituisan ili disupstituisan, gde se supstituenti nezavisno biraju od sljedećih: (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, -COOH, hidroksi, fluoro, 2-amino-2-okso-etil, 2-karboksi-etil, (C3-5)cikloalkil, ili -NR<N9>R<N10>dok R<N9>i R<N10>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-3)alkil; ● ili Ar<1>predstavlja 8-člani do 10-člani biciklički heteroaril; gde je spomenuti 8-člani do 10-člani biciklički heteroaril nezavisno nesupstituisan, monosupstituisan, disupstituisan ili trisupstituisan, pri čemu se supstituenti nezavisno biraju od sljedećih: (C1-4)alkil; (C1-4)alkoksi; (C1-3)fluoroalkil; (C1-3)fluoroalkoksi; halogen; cijano; hidroksi, ili -(C0-3)alkilen-COOR<O2>gde R<O2>predstavlja vodonik ili (C1-4)alkil; ● ili Ar<1>predstavlja 8-člani do 10-člani delimično aromatični spojeni biciklički heterociklil koji sadrži jedan do četiri heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora; gde je spomenuti 8-člani do 10-člani heterociklil vezan sa preostalim delom molekula na ostatku aromatičnog prstena; pri čemu je spomenuti 8-člani do 10-člani heterociklil nezavisno nesupstituisan, monosupstituisan ili disupstituisan, gde se supstituenti nezavisno biraju od sljedećih: okso, (C1-6)alkil, i -(C0-3)alkilen-COOR<O3>dok R<O3>predstavlja vodonik ili (C1-3)alkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1; gde R<3>predstavlja vodonik; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnim zahtevima 1 ili 2; gde ● R<4a>i R<4b>oba predstavljaju vodonik; i ● R<5a>i R<5b>oba predstavljaju vodonik; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 2
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 3; gde Ar<1>predstavlja ● fenil, ili 5-člani ili 6-člani heteroaril; gde je spomenuti fenil ili 5-člani ili 6-člani heteroaril nezavisno monosupstituisan, disupstituisan ili trisupstituisan; pri čemu se jedan od navedenih supstituenata bira od sljedećih: ● (C1-4)alkoksi; ● (C1-3)fluoroalkil, gde je spomenuti (C1-3)fluoroalkil nesupstituisan ili monosupstituisan sa hidroksi; ● (C3-6)cikloalkil, gde je spomenuti (C3-6)cikloalkil nesupstituisan ili monosupstituisan sa amino; ● (C4-6)cikloalkil koji sadrži atom kiseonika u prstenu, pri čemu je spomenuti (C4-6)cikloalkil koji sadrži atom kiseonika u prstenu nesupstituisan ili monosupstituisan sa fluoro, hidroksi ili metoksi; ● hidroksi; ● -B(OH)2; ● 2,2,2-trifluoro-1,1-dihidroksi-etil; ● -X<1>-CO-R<O1>, gde � X<1>predstavlja direktnu vezu, (C1-3)alkilen, -O-(C1-3)alkilen-*, -NH-(C1-3)alkilen-*, -S-CH2-*, -CF2-, -NH-CO-*, -CO-, ili (C3-5)cikloalkilen; gde zvjezdice označavaju vezu koja je povezana sa -CO-R<O1>grupom; i � R<O1>predstavlja ● -OH; ● -O-(C1-4)alkil; ● -NH-SO2-R<S3>gde R<S3>predstavlja (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil pri čemu (C3-6)cikloalkil opciono sadrži atom kiseonika u prstenu, (C3-6)cikloalkil-(C1-3)alkilen gde (C3- 6)cikloalkil opciono sadrži atom kiseonika u prstenu, (C1-3)fluoroalkil, fenil, ili -NH2; ● -O-fenil; ● -O-CH2-CO-R<O4>, gde R<O4>predstavlja hidroksi, ili (C1-4)alkoksi, ili -N[(C1-4)alkil]2; ● -O-CH2-O-CO-R<O5>, gde R<O5>predstavlja (C1-4)alkil ili (C1-4)alkoksi; ● -O-CH2-CH2-N[(C1-4)alkil]2; ili ● (5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-il)-metiloksi-; ● -CO-CH2-CN; ● -CO-CH2-OH; ● -CO-H;
    ● 2-hidroksi-3,4-diokso-ciklobut-1-enil; hidroksi-(C1-4)alkil; dihidroksi-(C2-4)alkil; hidroksi-(C2-4)alkoksi; (C1-4)alkoksi-(C2-4)alkoksi; -(CH2)m-NR<N1>R<N2>, gde m predstavlja cijeli broj 0 ili 1; i pri čemu � R<N1>i R<N2>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi-(C2-4)alkil, (C3-6)cikloalkil, (C2-3)fluoroalkil, ili -SO2-(C1-4)alkil; � ili R<N1>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-4)alkil, i R<N2>nezavisno predstavlja –CO-H, –CO-(C1-3)alkil, –CO-(C1-3)alkilen-OH, ili –CO-O-(C1-3)alkil; � ili R<N1>i R<N2>zajedno sa azotom za koji su vezani, grade 4-člani, 5-člani ili 6-člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan atom kiseonika u prstenu ili atom sumpora u prstenu, gde je spomenuti prsten nesupstituisan, ili monosupstituisan sa okso na atomu ugljenika prstena, ili disupstituisan sa okso na atomu sumpora prstena; -CO-NR<N3>R<N4>gde R<N3>i R<N4>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-4)alkil, hidroksi-(C2-4)alkil, (C1-3)alkoksi-(C2-4)alkil, dimetilamino-(C2-4)alkil, (C1-4)alkoksi, hidroksi-(C2-4)alkoksi, benziloksi, ili hidroksi; -NH-CO-NR<N5>R<N6>gde R<N5>i R<N6>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-4)alkil; -SO2-R<S1>gde R<S1>predstavlja hidroksi, (C1-4)alkil, ili -NR<N7>R<N8>dok R<N7>i R<N8>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-3)alkil; 5-okso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il ili 3-okso-2,3-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-5-il; benzooksazol-2-il; ili -(CH2)p-HET, gde p predstavlja cijeli broj 0 ili 1; i gde HET predstavlja 5-člani ili 6-člani heteroaril, pri čemu je spomenuti 5-člani ili 6-člani heteroaril nesupstituisan, ili monosupstituisan ili disupstituisan, gde se supstituenti nezavisno biraju od sljedećih: (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, -COOH, hidroksi, fluoro, 2-amino-2-okso-etil, 2-karboksi-etil, (C3-5)cikloalkil, ili -NR<N9>R<N10>dok R<N9>i R<N10>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-3)alkil; i jedan ili dva od navedenih supstituenata, ako postoje, nezavisno se biraju od sljedećih: (C1-6)alkil; (C1-4)alkoksi; (C1-3)fluoroalkil; (C1-3)fluoroalkoksi; halogen; (C3-6)cikloalkil; (C3-6)cikloalkil-oksi; hidroksi; nitro; 2 ● -(CH2)m-NR<N1>R<N2>, gde m predstavlja cijeli broj 0 ili 1; i gde R<N1>i R<N2>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi-(C2-4)alkil, (C3-6)cikloalkil, (C2-3)fluoroalkil, -ili -SO2-(C1-4)alkil; ili R<N1>i R<N2>zajedno sa azotom za koji su vezani, grade 5-člani ili 6-člani zasićeni prsten koji opciono sadrži jedan atom kiseonika u prstenu ili atom sumpora u prstenu, pri čemu je spomenuti prsten nesupstituisan, ili monosupstituisan sa okso na atomu ugljenika prstena, ili disupstituisan sa okso na atomu sumpora prstena; ● -S-R<S2>gde R<S2>predstavlja (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil, ili 2-fluoro-vinil; ili ● fenil-oksi, gde je fenil opciono monosupstituisan sa halogenom; ● ili Ar<1>predstavlja 8-člani do 10-člani biciklički heteroaril; gde je spomenuti 8-člani do 10-člani biciklički heteroaril nezavisno nesupstituisan, monosupstituisan, disupstituisan ili trisupstituisan, pri čemu se supstituenti nezavisno biraju od sljedećih: (C1-4)alkil; (C1-4)alkoksi; (C1-3)fluoroalkil; halogen; i -(C0-3)alkilen-COOR<O2>gde R<O2>predstavlja vodonik ili (C1-4)alkil; ● ili Ar<1>predstavlja 8-člani do 10-člani delimično aromatični spojeni biciklički heterociklil koji sadrži jedan do četiri heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora; gde je spomenuti 8-člani do 10-člani heterociklil vezan sa preostalim delom molekula na ostatku aromatičnog prstena; pri čemu je spomenuti 8-člani do 10-člani heterociklil nezavisno nesupstituisan, monosupstituisan ili disupstituisan, dok se supstituenti nezavisno biraju od sljedećih: okso, (C1-6)alkil, i -(C0-3)alkilen-COOR<O3>gde R<O3>predstavlja vodonik ili (C1-3)alkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 3; što Ar<1>predstavlja ● fenil grupu strukture (Ar-IV):
    (Ar-IV) u kojoj ● R<p>predstavlja: � (C4-6)cikloalkil koji sadrži atom kiseonika u prstenu, gde je spomenuti (C4-6)cikloalkil koji sadrži atom kiseonika u prstenu nesupstituisan, ili monosupstituisan sa fluoro, hidroksi ili metoksi; � hidroksi; � -X<1>-CO-R<O1>, gde � X<1>predstavlja direktnu vezu, (C1-3)alkilen, -O-(C1-3)alkilen-*, -NH-(C1-3)alkilen-*, -S-CH2-*, -CF2-, -NH-CO-*, -CO-, ili (C3-5)cikloalkilen; gde zvjezdice označavaju vezu koja je povezana sa -CO-R<O1>grupom; i � R<O1>predstavlja 2 � -OH; � -O-(C1-4)alkil; � -NH-SO2-R<S3>gde R<S3>predstavlja (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži atom kiseonika u prstenu, (C3-6)cikloalkil-(C1-3)alkilen gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži atom kiseonika u prstenu, (C1-3)fluoroalkil, fenil, ili -NH2; � -O-CH2-CO-R<O4>, gde R<O4>predstavlja hidroksi, ili (C1-4)alkoksi, ili -N[(C1-4)alkil]2; � -O-CH2-O-CO-R<O5>, gde R<O5>predstavlja (C1-4)alkil ili (C1-4)alkoksi; � -O-CH2-CH2-N[(C1-4)alkil]2; ili � (5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-il)-metiloksi-; � -CO-H;
    � 2-hidroksi-3,4-diokso-ciklobut-1-enil; � -NR<N1>R<N2>, gde � R<N1>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-4)alkil, i R<N2>nezavisno predstavlja –CO-H, –CO-(C1-3)alkil, ili –CO-(C1-3)alkilen-OH; � -CO-NR<N3>R<N4>gde R<N3>i R<N4>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-4)alkil, hidroksi-(C2-4)alkil, (C1-3)alkoksi-(C2-4)alkil, ili hidroksi; � -NH-CO-NR<N5>R<N6>gde R<N5>i R<N6>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-4)alkil; � 5-okso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il ili 3-okso-2,3-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-5-il; � HET, gde HET predstavlja 5-člani ili 6-člani heteroaril, pri čemu je spomenuti 5-člani ili 6-člani heteroaril nesupstituisan, ili monosupstituisan ili disupstituisan, dok se supstituenti nezavisno biraju od sljedećih: (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, -COOH, hidroksi, fluoro, 2-amino-2-okso-etil, 2-karboksi-etil, (C3-5)cikloalkil, ili -NR<N9>R<N10>gde R<N9>i R<N10>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-3)alkil; R<m1>predstavlja � (C1-6)alkil; � (C1-4)alkoksi; � (C1-3)fluoroalkil; � (C1-3)fluoroalkoksi; � halogen; � (C3-6)cikloalkil; � (C3-6)cikloalkil-oksi; � -NR<N1>R<N2>, gde R<N1>i R<N2>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-4)alkil, ili (C3-6)cikloalkil; ili � -S-R<S2>gde R<S2>predstavlja (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil, ili 2-fluoro-vinil; i R<m2>predstavlja vodonik, fluoro ili hloro; ili R<p>predstavlja vodonik; 2 R<m1>predstavlja 1H-pirazol-1-il; ili -X<1>-COOH, gde X<1>predstavlja direktnu vezu, (C1-3)alkilen, ili -O-(C1-3)alkilen-*, gde zvjezdice označavaju vezu koja je povezana sa -COOH grupom; i R<m2>predstavlja vodonik, (C1-4)alkoksi; ili -S-(C1-4)alkil; ili Ar<1>predstavlja 5-članu heteroarilnu grupu strukture (Ar-II):
    (Ar-II) pri čemu u (Ar-II) prsten A predstavlja tiofenil ili tiazolil prsten; gdje ● R<7>predstavlja � 3-hidroksi-oksetan-3-il; � hidroksi; � 2,2,2-trifluoro-1,1-dihidroksi-etil; � -X<1>-CO-R<O1>, gde � X<1>predstavlja direktnu vezu, (C1-3)alkilen, -O-(C1-3)alkilen-*, -NH-(C1-3)alkilen-*, -S-CH2-*, -CF2-, -NH-CO-*, -CO-, ili (C3-5)cikloalkilen; gde zvjezdice označavaju vezu koja je povezana sa -CO-R<O1>grupom; i � R<O1>predstavlja � -OH; � -O-(C1-4)alkil; � -NH-SO2-R<S3>gde R<S3>predstavlja (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil gde (C3-6)cikloalkil opciono sadrži atom kiseonika u prstenu, (C3-6)cikloalkil-(C1-3)alkilen pri čemu (C3-6)cikloalkil opciono sadrži atom kiseonika u prstenu, (C1-3)fluoroalkil, fenil, ili -NH2; � -O-fenil; � -O-CH2-CO-R<O4>, gde R<O4>predstavlja hidroksi, ili (C1-4)alkoksi, ili -N[(C1-4)alkil]2; � -O-CH2-O-CO-R<O5>, gde R<O5>predstavlja (C1-4)alkil ili (C1-4)alkoksi; � -O-CH2-CH2-N[(C1-4)alkil]2; ili � (5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-il)-metiloksi-; � -CO-CH2-OH; � -CO-H;
    � hidroksi-(C1-4)alkil; � -NR<N1>R<N2>, gde 2 � R<N1>i R<N2>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-4)alkil, ili (C3-6)cikloalkil; � ili R<N1>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-4)alkil, i R<N2>nezavisno predstavlja –CO-H, –CO-(C1-3)alkil, ili –CO-(C1-3)alkilen-OH; � -CO-NR<N3>R<N4>gde R<N3>i R<N4>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-4)alkil, hidroksi-(C2-4)alkil, (C1-3)alkoksi-(C2-4)alkil, dimetilamino-(C2-4)alkil, (C1-4)alkoksi, hidroksi-(C2-4)alkoksi, benziloksi, ili hidroksi; � -NH-CO-NR<N5>R<N6>gde R<N5>i R<N6>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-4)alkil; � 5-okso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il ili 3-okso-2,3-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-5-il; ili � HET, gde HET predstavlja 5-člani ili 6-člani heteroaril, pri čemu je spomenuti 5-člani ili 6-člani heteroaril nesupstituisan, ili monosupstituisan ili disupstituisan, dok se supstituenti nezavisno biraju od sljedećih: (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, -COOH, hidroksi, fluoro, 2-amino-2-okso-etil, 2-karboksi-etil, (C3-5)cikloalkil, ili -NR<N9>R<N10>gde R<N9>i R<N10>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-3)alkil; ● i (R<6>)npredstavlja jedan opcionalni supstituent koji se nezavisno bira od sljedećih: � (C1-6)alkil; � (C1-4)alkoksi; � (C1-3)fluoroalkil; � (C1-3)fluoroalkoksi; � halogen; � (C3-6)cikloalkil; � (C3-6)cikloalkil-oksi; � hidroksi; � piridinil; i � -NR<N1>R<N2>, gde R<N1>i R<N2>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-4)alkil, ili (C3-6)cikloalkil; ili Ar<1>predstavlja 9-člani ili 10-člani biciklički heteroaril; gde je spomenuti 9-člani ili 10-člani biciklički heteroaril nezavisno nesupstituisan, monosupstituisan ili disupstituisan, pri čemu se supstituenti nezavisno biraju od sljedećih: (C1-4)alkil; (C1-4)alkoksi; (C1-3)fluoroalkil; (C1-3)fluoroalkoksi; halogen; cijano; hidroksi, ili -(C0-3)alkilen-COOR<O2>gde R<O2>predstavlja vodonik ili (C1-4)alkil; ili Ar<1>predstavlja grupu strukture (Ar-III):
    (Ar-III) u kojoj prsten (B) predstavlja nearomatični 5-člani ili 6-člani prsten spojen sa fenilnom grupu, gde prsten (B) sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno odabrana od azota i kiseonika; pri čemu je spomenuti prsten (B) nezavisno nesupstituisan, monosupstituisan ili disupstituisan, dok se supstituenti nezavisno biraju od sljedećih: okso, (C1-6)alkil, i -(C0-3)alkilen-COOR<O3>gde R<O3>predstavlja vodonik ili (C1-3)alkil; 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 3; što ● Ar<1>predstavlja fenilnu grupu koja se bira od: a)
    2
    ili Ar<1>predstavlja tiofenilnu grupu koja se bira od:
    2 1
    ili Ar<1>predstavlja tiazoil grupu koja se bira od:
    ili Ar<1>predstavlja 9-člani ili 10-člani biciklički heteroaril koji se bira od: a)
    ili Ar<1>predstavlja grupu koja se bira od: 2 2
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 6; što grupa
    u kojoj R<2>predstavlja metil, hloro ili cijano; i R<13>predstavlja vodonik; i ● R<14>, R<15>, R<16>, i R<17>nezavisno predstavljaju sljedeće: R<14>predstavlja vodonik, metil, etil, metoksi, bromo, hloro, fluoro, trifluorometil, trifluorometoksi ili cijano; R<15>predstavlja vodonik, metil, metoksi, hloro, fluoro; R<16>predstavlja vodonik, metoksi ili fluoro; i R<17>predstavlja vodonik, metil, metoksi, hloro, fluoro ili cijano; pri čemu najmanje jedan od R<14>, R<15>, R<16>i R<17>predstavlja vodonik; ● ili R<14>i R<15>zajedno obrazuju grupu –O-CH2-O-, R<16>predstavlja vodonik i R<17>predstavlja vodonik ili halogen; ili R<2>predstavlja (C1-3)alkil, halogen ili cijano; i R<13>predstavlja fluoro; i ● R<14>, R<15>, R<16>i R<17>nezavisno predstavljaju sljedeće: R<14>predstavlja vodonik, metil, etil, metoksi, bromo, hloro, fluoro, trifluorometil, trifluorometoksi ili cijano; R<15>predstavlja vodonik, metil, metoksi, hloro, fluoro; 2 R<16>predstavlja vodonik, metoksi ili fluoro; i R<17>predstavlja vodonik, metil, metoksi, hloro, fluoro ili cijano; pri čemu najmanje dva od R<14>, R<15>, R<16>i R<17>predstavljaju vodonik. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 6; gde grupa
    predstavlja grupu koja se bira od sljedećih grupa A), B), C), D) i E): A)
    2 4
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 2
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1; koje je jedinjenje formule (II)
    formula (II) u kojoj R<2>predstavlja metil, hloro ili cijano; i ● R<14>, R<15>, R<16>i R<17>nezavisno predstavljaju sljedeće: R<14>predstavlja metil, metoksi, halogen ili cijano; R<15>predstavlja vodonik, metil, hloro ili fluoro; R<16>predstavlja vodonik ili fluoro; i R<17>predstavlja vodonik, hloro ili fluoro; gdje najmanje jedan od R<15>, R<16>i R<17>predstavlja vodonik i Ar<1>predstavlja ● fenilnu grupu strukture (Ar-IV):
    (Ar-IV) u kojoj ● R<p>predstavlja: � hidroksi; � -COOH; � -CO-CH2-CN; � -CO-(C1-4)alkoksi; � -CO-NH-SO2-R<S3>gde R<S3>predstavlja R<S3>predstavlja (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil; (C3-6)cikloalkil-(C1-3)alkil; (C1-3)fluoroalkil, fenil, ili -NH2; � -X<1>-CH2-COOH, gde X<1>predstavlja O, ili NH; � -CO-NR<N3>R<N4>gde R<N3>i R<N4>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-4)alkil, hidroksi-(C2-4)alkil, (C1-3)alkoksi-(C2-4)alkil, dimetilamino-(C2-4)alkil, (C1-4)alkoksi, ili hidroksi-(C2-4)alkoksi; � -NH-CO-NR<N5>R<N6>gde R<N5>i R<N6>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-4)alkil; 2 � -SO2-R<S1>gde R<S1>predstavlja hidroksi, (C1-4)alkil, ili -NR<N7>R<N8>gde R<N7>i R<N8>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-3)alkil; � 5-okso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il; � tetrazolil (posebno 1H-tetrazol-5-il); ili � 5-člani ili 6-člani heteroaril koji se bira od oksazolila, izoksazolila, oksadiazolila, tiazolila, izotiazolila, tiadiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, ili pirazinila; gde je spomenuti 5-člani ili 6-člani heteroaril nesupstituisan, ili monosupstituisan ili disupstituisan, pri čemu se supstituenti nezavisno biraju od sljedećih: (C1-3)alkil, (C1-3)alkoksi, -COOH, hidroksi, fluoro, 2-amino-2-okso-etil, 2-karboksi-etil, ili -NR<N9>R<N10>gde R<N9>i R<N10>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-3)alkil; ● R<m1>predstavlja � vodonik; � (C1-6)alkil; � (C1-4)alkoksi; � (C1-3)fluoroalkil; � (C1-3)fluoroalkoksi; � halogen; � (C3-6)cikloalkil; � (C3-6)cikloalkil-oksi; � hidroksi; � -(CH2)m-NR<N1>R<N2>, gde m predstavlja cijeli broj 0 ili 1; i gde R<N1>i R<N2>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-3)alkil, ili (C2-3)fluoroalkil; ili R<N1>i R<N2>zajedno sa azotom za koji su vezani, grade pirolidinil prsten; ili � -S-R<S2>gde R<S2>predstavlja (C1-4)alkil, ili (C3-6)cikloalkil; ● i R<m2>predstavlja � vodonik; ili � (C1-6)alkil; � (C1-3)alkoksi; ili � halogen; ili Ar<1>predstavlja 5-članu heteroarilnu grupu strukture (Ar-V):
    (Ar-V) gdje u (Ar-V) prsten A predstavlja tiofenil ili tiazolil prsten; gdje R<A1>predstavlja � -COOH; � tetrazolil; 2 � -CO-(C1-4)alkoksi; � -CO-NH-SO2-R<S3>gde R<S3>predstavlja (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil; (C3-6)cikloalkil-(C1-3)alkil; (C1-3)fluoroalkil, fenil, ili -NH2; � -X<1>-CH2-COOH, gde X<1>predstavlja O, ili NH; ili � -CO-NR<N3>R<N4>gde R<N3>i R<N4>nezavisno predstavljaju vodonik, (C1-4)alkil, hidroksi-(C2-4)alkil, ili (C1- 3)alkoksi-(C2-4)alkil; i R<A2>predstavlja � vodonik; � (C1-6)alkil; � (C1-4)alkoksi; � (C1-3)fluoroalkil; � halogen; ili � hidroksi; ● ili Ar<1>predstavlja 9-člani ili 10-člani biciklički heteroaril koji se bira od sljedećih: 1H-indol-5-il, 1H-indol-4-il, 1H-indol-6-il, indazol-6-il, 1H-benzoimidazol-5-il, 1H-benzotriazol-5-il, hinoksalin-6-il, izohinolin-7-il, i hinolin-6-il; gde je spomenuti 9-člani ili 10-člani biciklički heteroaril nezavisno nesupstituisan, monosupstituisan ili disupstituisan, pri čemu se supstituenti nezavisno biraju od (C1-4)alkila ili –COOH; ● ili Ar<1>predstavlja grupu strukture (Ar-III):
    (Ar-III) u kojoj prsten (B) predstavlja nearomatični 5-člani prsten spojen sa fenilnom grupom, gde prsten (B) sadrži jedan ili dva atoma azota u prstenu; pri čemu je spomenuti prsten (B) nezavisno nesupstituisan, monosupstituisan ili disupstituisan, dok se supstituenti nezavisno biraju od okso i (C1-6)alkila; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je jedinjenje formule (III):
    2 formula (III) u kojoj grupa:
    predstavlja grupu koja se bira od sljedećih grupa A), B), C), D) i E): A)
    2
    Ar<1>predstavlja ● fenil, ili 5-člani heteroaril koji je odabran od tiofenila i tiazolila; gde je spomenuti fenil ili 5-člani heteroaril nezavisno monosupstituisan, disupstituisan ili trisupstituisan; pri čemu se jedan od navedenih supstituenata bira od sljedećih: ● -X<1>-CO-R<O1>, gde � X<1>predstavlja direktnu vezu, -CH2-CH2-, -O-CH2-*, -NH-CH2-*, –CH=CH-, ili -NH-CO-*; gde zvjezdice označavaju vezu koja je povezana sa -CO-R<O1>grupom; i � R<O1>predstavlja ● -OH; ● -O-(C1-4)alkil; ● -NH-SO2-R<S3>gde R<S3>predstavlja (C1-3)alkil, ciklopropil, ili -NH2; ● -O-CH2-CO-R<O4>, gde R<O4>predstavlja hidroksi ili (C1-4)alkoksi; ili ● -O-CH2-O-CO-R<O5>, gde R<O5>predstavlja (C1-4)alkil ili (C1-4)alkoksi; ● -NR<N1>R<N2>, gde R<N1>nezavisno predstavlja vodonik ili (C1-3)alkil, i R<N2>predstavlja –CO-H; ● 5-okso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il, ili 3-okso-2,3-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-5-il; ● 1H-tetrazol-5-il; ● 3-hidroksi-izoksazol-5-il; ● imidazolil koji je nesupstituisan, ili monosupstituisan ili disupstituisan sa metilom; ● pirazolil; ● izoksazolil, oksazolil, ili tiadiazolil; gde je spomenuti izoksazolil, oksazolil, ili tiadiazolil monosupstituisan sa -NR<N9>R<N10>, dok R<N9>predstavlja vodonik, i R<N10>predstavlja vodonik ili metil; i preostali jedan ili dva od navedenih supstituenata (ako postoje), nezavisno se biraju od sljedećih: ● (C1-4)alkil; ● (C1-4)alkoksi; ● 2,2,2-trifluoroetoksi; ● halogen; 2 ● -NR<N1>R<N2>, gde R<N1>predstavlja vodonik, i R<N2>predstavlja (C1-3)alkil; ● -S-R<S2>gde R<S2>predstavlja (C1-4)alkil; ● ili Ar<1>predstavlja 8-člani do 10-člani biciklički heteroaril odabran od nesupstituisanog benzimidazola; nesupstituisanog indazolila, i indolila koji je nesupstituisan ili monosupstituisan sa -COOR<O2>gde R<O2>predstavlja vodonik ili (C1-4)alkil; ● ili Ar<1>predstavlja okso-supstituisan 8-člani do 10-člani delimično aromatični spojeni biciklički heterociklil koji se bira od sljedećih: 2-okso-2,3-dihidro-benzooksazolil, 3-okso-2,3-dihidro-1H-indazolil, 2-okso-1,2,3,4-tetrahidrokinazolinil, 1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolinil; gde je spomenuti okso-supstituisani heterociklil nesupstituisan ili monosupstituisan na prstenovom atomu azota sa (C1-3)alkilom; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, što se bira iz grupe koju čine: 3-Hloro-5-{6-[2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(2-Cijano-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; [6-(2,3-Dihidro-1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-[2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin; [2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin; 3-Etil-5-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-metil-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(4-Hloro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-Etil-5-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-Hloro-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 4-{6-[2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilamino-benzojeva kiselina; 5-{6-[2-(5,7-Difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; {6-[4-(3-Amino-izoksazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin; [2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin; [2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin; [2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin; 3-Etoksi-5-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(6-Hloro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-2,5-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-Etoksi-5-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-Etil-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(4,6-Dihloro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(4-Hloro-6-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(4-Hloro-7-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(2-Cijano-6-fluoro-4-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilamino-benzojeva kiselina; 5-{6-[2-(7-Hloro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-Etoksi-5-{6-[2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-Etoksi-5-{6-[2-(4,6,7-trifluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-Etoksi-5-{6-[2-(4,5,7-trifluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(6,7-Difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; {6-[4-(3-Amino-izoksazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin; [2-(6,7-Difluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin; [2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin; 5-{6-[2-(2-Cijano-6-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 2-Etilamino-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 5-{6-[2-(6,7-Difluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(6-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-2-metil-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-karboksilna kiselina; [2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin; 4-(4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-2-karboksilna kiselina; 2-Hloro-4-{6-[2-(6-hloro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzojeva kiselina; 2-Hloro-4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzojeva kiselina; 5-{6-[2-(6,7-Difluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-karboksilna kiselina; 4-{6-[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutil-benzojeva kiselina; 5-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-2-metil-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-2-metil-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-karboksilna kiselina; 1-Etil-3-(4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoksi-fenil)-urea; {6-[4-(2-Amino-oksazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin; {6-[4-(2-Amino-oksazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin; 2-(4-{6-[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-4-karboksilna kiselina; 2-(4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-4-karboksilna kiselina; [2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(2-metil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin; [2-(6-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin; 4-{6-[2-(2-Cijano-6-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutil-benzojeva kiselina; 2-Hloro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propoksi-benzojeva kiselina; 2-Butoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; {6-[4-(2-Amino-oksazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(6,7-difluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin; [2-(6,7-Difluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(2-metil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin; [2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin; {6-[3-Etoksi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin; {6-[3-Etilamino-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin; [2-(7-Hloro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[3-etilamino-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin; {6-[3-Etilamino-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin; {6-[3-Etilamino-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-amin; 3-Butoksi-5-{6-[2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-Butoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-propoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-izopropoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-izopropoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-propoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-(4-{6-[2-(6,7-Difluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on; 2-Hloro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-izobutoksi-benzojeva kiselina; [2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amin; [2-(6,7-Difluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amin; 6-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-1,2-dihidro-indazol-3-on; 4-{6-[2-(2-Hloro-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina; 5-{6-[2-(2-Hloro-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(4-Bromo-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; [2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[5-(1H-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il]-pirimidin-4-il}-amin; 5-{6-[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-hidroksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-izopropoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 1-(2-{6-[3-Etoksi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 2 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-fluoro-tiofen-2-karboksilna kiselina; 4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina; (4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenoksi)-sirćetna kiselina; N-(5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karbonil)-metansulfonamid; (2-Etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina; (2-Etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenilamino)-sirćetna kiselina; 5-{6-[2-(2-Cijano-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; N-(5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karbonil)-benzensulfonamid; (5-{6-[2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karbonil)-amid propan-2-sulfonske kiseline; (5-{6-[2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karbonil)-amid ciklopropansulfonske kiseline; metilamid 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilne kiseline (5-{6-[2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karbonil)-amid etansulfonske kiseline; 7-Fluoro-1-(2-{6-[4-(1H-imidazol-4-il)-3-metoksi-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; 7-Fluoro-4-metoksi-1-(2-{6-[4-(5-metil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-1H-indol-2-karbonitril; 1-(2-{6-[3-Etoksi-4-((5-okso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; 1-(2-{6-[4-(2,5-Dimetil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; 1-{2-[6-(3-Etil-4-hidroksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; 1-(2-{6-[4-(1,5-Dimetil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; 1-(2-{6-[4-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; 7-Fluoro-1-(2-{6-[4-((5-okso-4,5-dihidro-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; 7-Fluoro-1-(2-{6-[5-(3-hidroksi-oksetan-3-il)-4-metoksi-tiofen-2-il]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; 1-(2-{6-[4-(2-Ciklopropil-1-metil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; (4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-trifluorometoksi-fenoksi)-sirćetna kiselina; 7-Fluoro-1-(2-{6-[4-(3H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; 3-(2-Etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on; 7-Fluoro-1-(2-{6-[4-(3-okso-2,3-dihidro-1,2,4-oksadiazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; 5-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-tiofen-2-karboksilna kiselina; (4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etil-fenoksi)-sirćetna kiselina; 3-(2-Etoksi-4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on; 2-Butoksi-6-hloro-4-(6-((2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-1H-indol-1-il)etil-1,1,2,2-d4)amino)pirimidin-4-il)benzojeva kiselina; 5-{6-[2-(7-Hloro-5-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-tiofen-2-karboksilna kiselina; 2-(2-Etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenilamino)-propionska kiselina; 5-{6-[2-(2-Cijano-3-fluoro-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-fluoro-tiofen-2-karboksilna kiselina; 7-Fluoro-1-(2-{6-[4-(3-hidroksi-izoksazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; N-(4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenil)-oksalaminska kiselina; 7-Fluoro-1-(2-{6-[4-(3-hidroksi-izoksazol-5-il)-3-metoksi-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-karboksilna kiselina; (4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenilamino)-sirćetna kiselina; 1-(2-{6-[4-(2-Ciklopropil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; 5-{6-[2-(6-Hloro-7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; (4-{6-[2-(2-Cijano-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenilamino)-sirćetna kiselina; 7-Fluoro-1-{2-[6-(4-hidroksi-3-trifluorometoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; 1-{2-[6-(3-Hloro-4-hidroksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; 5-{6-[2-(4,6-Dihloro-7-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(6-Hloro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-izopropoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; (4-{6-[2-(2-Cijano-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenoksi)-sirćetna kiselina; 5-{6-[2-(6-Hloro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 2-Butoksi-4-{6-[2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-trifluorometoksi-fenol; 3-Etoksi-5-{6-[2-(3-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(2-Cijano-3-fluoro-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; (2-Etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenilamino)-sirćetna kiselina; 2-Butoksi-4-{6-[2-(6,7-difluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 5-{6-[2-(2,4-Dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-izopropoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(2,4-Dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-(2-Etoksi-4-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on; 5-{6-[2-(4,6-Dihloro-2-cijano-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 2 5-{6-[2-(2-Cijano-5,6-difluoro-4-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; (4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenoksi)-sirćetna kiselina; (4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenilamino)-sirćetna kiselina; 1-{2-[6-(3-Etoksi-4-hidroksi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; amid 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilne kiseline ; 5-{6-[2-(2-Cijano-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-fluoro-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(4-Hloro-2-cijano-6,7-difluoro-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-fluoro-tiofen-2-karboksilna kiselina; 2-Butoksi-4-{6-[2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-fluoro-benzojeva kiselina; 2-Butoksi-6-hloro-4-{6-[2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 2-Hloro-4-{6-[2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propoksi-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-fluoro-6-propoksi-benzojeva kiselina; 5-{6-[2-(4-Hloro-2-cijano-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(2-Cijano-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(4-Hloro-2-cijano-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(4-Hloro-2-cijano-6,7-difluoro-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-karboksilna kiselina; 2-Hloro-4-{6-[2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-izobutoksi-benzojeva kiselina; (4-{6-[2-(4-Hloro-2-cijano-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenilamino)-sirćetna kiselina; (4-{6-[2-(4-Hloro-2-cijano-6,7-difluoro-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenilamino)-sirćetna kiselina; 4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-difluorometoksi-benzojeva kiselina; 7-Fluoro-4-metoksi-1-{2-[6-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-1H-indol-2-karbonitril; 7-Fluoro-4-metoksi-1-{2-[6-(1-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-1H-indol-2-karbonitril; 3-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-5-etilsulfanil-benzojeva kiselina; 7-Fluoro-4-metoksi-1-(2-{6-[4-(3H-[1,2,3]triazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-1H-indol-2-karbonitril; 3-(3-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-5-etoksi-fenoksi)-propionska kiselina; 3-(4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenoksi)-propionska kiselina; 4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-3-fluoro-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzensulfonamid; 1-(2-{6-[3-Etoksi-4-(3H-[1,2,3]triazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; 3-(5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-il)-propionska kiselina; 7-Fluoro-1-(2-{6-[4-(2-hidroksi-3,4-diokso-ciklobut-1-enil)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; (4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenil)-okso-sirćetna kiselina; 4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propilsulfanil-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(2-Cijano-6-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propilsulfanil-benzojeva kiselina; 2 4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izopropilsulfanil-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(2-Cijano-6-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izopropilsulfanil-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-fluoro-6-propil-benzojeva kiselina; 5-{6-[2-(2-Cijano-5,7-difluoro-4-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(2-Cijano-6,7-difluoro-4-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(2-Cijano-6,7-difluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; (4-{6-[2-(2-Cijano-6,7-difluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenoksi)-sirćetna kiselina; (4-{6-[2-(2-Cijano-6,7-difluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenilamino)-sirćetna kiselina; 4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etil-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutoksi-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propoksi-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etilsulfanil-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(2-Cijano-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etilsulfanil-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etilsulfanil-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(2-Cijano-6-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etilsulfanil-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(2-Cijano-6,7-difluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etilsulfanil-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(2-Cijano-6,7-difluoro-4-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(2-Cijano-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilamino-benzojeva kiselina; 2-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-1H-indol-5-karboksilna kiselina; 7-Fluoro-1-{2-[6-(1H-indol-2-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; metil estar 2-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-1H-indol-5-karboksilne kiseline ; 7-Fluoro-1-(2-{6-[4-(2-hidroksi-etoksi)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; 7-Fluoro-1-{2-[6-(1H-indol-6-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; 7-Fluoro-4-metoksi-1-{2-[6-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-1H-indol-2-karbonitril; 7-Fluoro-1-{2-[6-(1H-indol-3-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; 7-Fluoro-4-metoksi-1-{2-[6-(2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-1H-indol-2-karbonitril; N-(4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-formamid; 7-Fluoro-4-metoksi-1-{2-[6-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-1H-indol-2-karbonitril; 7-Fluoro-4-metoksi-1-{2-[6-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-5-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-1H-indol-2-karbonitril; 7-Fluoro-1-{2-[6-(1H-indazol-5-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; 7-Fluoro-4-metoksi-1-{2-[6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-1H-indol-2-karbonitril; 7-Fluoro-4-metoksi-1-{2-[6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-1H-indol-2-karbonitril; 7-Fluoro-4-metoksi-1-{2-[6-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-1H-indol-2-karbonitril; 1-(4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoksi-fenil)-3-etil-urea; 1-{2-[6-(1H-Benzoimidazol-5-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; 2 1-{2-[6-(3H-Benzotriazol-5-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; 7-Fluoro-4-metoksi-1-{2-[6-(1-okso-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-1H-indol-2-karbonitril; 1-{2-[6-(3-Etoksi-4-, gradeil-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; 7-Fluoro-1-{2-[6-(1H-indol-5-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; metil estar 4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-fluoro-benzojeve kiseline; 7-Fluoro-1-{2-[6-(4-hidroksi-3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; 3-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-5-etoksi-benzojeva kiselina; etil estar 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-3-karboksilne kiseline; 4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilamino-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(5,7-Difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilamino-benzojeva kiselina; 3-(5-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-izopropoksi-tiofen-2-il)-propionska kiselina; 3-(3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-propionska kiselina; (E)-3-(3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-akrilna kiselina; 4-{6-[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilamino-benzojeva kiselina; 3-Hloro-5-{6-[2-(4-hloro-2-cijano-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-Hloro-5-{6-[2-(4-hloro-2-cijano-6,7-difluoro-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; N-(3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karbonil)-metansulfonamid; etilamid 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilne kiseline; 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina dimetilamid; 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina (2-hidroksi-etil)-amid; 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina izopropilamid; 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina (2-metoksi-etil)-amid; 5-(6-((2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-1-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoksi-N-sulfamoiltiofen-2-karboksamid; hidroksiamid 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilne kiseline; (3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-metanol; 2-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-4-izopropoksi-tiazol-5-karboksilna kiselina; 2-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-4-metoksi-tiazol-5-karboksilna kiselina; 4-Etoksi-2-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiazol-5-karboksilna kiselina; 2-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-4-propoksi-tiazol-5-karboksilna kiselina; 2-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-4-izobutil-tiazol-5-karboksilna kiselina; 2 karboksimetil estar 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilne kiseline; dimetilkarbamoilmetil estar 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilne kiseline; butiriloksimetil estar 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilne kiseline; etoksikarboniloksimetil estar 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilne kiseline; 5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-ilmetil estar 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilne kiseline; 2-dimetilamino-etil estar 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilne kiseline; fenil estar 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilne kiseline; etil estar (4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoksi-fenil)-propionske kiseline; {6-[4-Etoksi-5-(1H-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin; 3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-N-hidroksi-tiofen-2-karboksamidin; 3-(3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on; 5-{6-[2-(3,7-Difluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; [2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[5-(2H-tetrazol-5-il)-4-trifluorometil-tiofen-2-il]-pirimidin-4-il}-amin; 5-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-N-hidroksi-3-trifluorometil-tiofen-2-karboksamidin; 3-(5-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5(4H)-on; 4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-N-hidroksi-benzamid; 5-(3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ol; 5-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-piridin-2-il-tiofen-2-karboksilna kiselina; [6-(4-Etilamino-tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-amin; [6-(4-Etilamino-tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-amin; [6-(4-Etilamino-tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-[2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin; N-Etil-N-(5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-3-il)-formamid; N-(3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-formamid; N-(3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-propionamid; N-(3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-3-hidroksi-propionamid; (3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-urea; i 2 5-{6-[2-(2-Cijano-3,7-difluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-karboksilna kiselina; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, što se bira iz grupe koju čine: 3-Hloro-5-{6-[2-(4-hloro-7-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-Hloro-5-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; (2-Hloro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-metanol; 5-{6-[2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-metil-tiofen-2-karboksilna kiselina; [6-(2,3-Dihidro-1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin; [2-(6-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin; [2-(4-Metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin; {6-[4-(1H-Imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin; [2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(2-metil-1H-benzoimidazol-5-il)-pirimidin-4-il]-amin; 3-Etil-5-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-Fluoro-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-Fluoro-5-{6-[2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; (4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoksi-fenil)-metanol; (2-Etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-metanol; [2-(6,7-Difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin; 5-{6-[2-(4,5-Difluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(5-Hloro-7-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 2-Etilamino-4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 2-Etilamino-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 2-Etilamino-4-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 3-Etoksi-5-{6-[2-(4-metoksi-2,7-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 3-Etoksi-5-{6-[2-(5,6,7-trifluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; [2-(6,7-Difluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-[1,2,4]oksadiazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amin; [2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin; 3-(4-{6-[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on; 4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzojeva kiselina; 1-Etil-3-(2-metoksi-4-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-urea; 2-Hloro-6-etilamino-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; [2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-(6-hinolin-6-il-pirimidin-4-il)-amin; 2 2-Etilamino-6-fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(7-Hloro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etilamino-benzojeva kiselina; 2-Hloro-4-{6-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzojeva kiselina; 2-Hloro-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzojeva kiselina; 2-Fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(5,7-Difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina; 2-Hloro-4-{6-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzojeva kiselina; {6-[4-(2-Amino-5-metil-tiazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin; 5-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-propil-2,3-dihidro-izoindol-1-on; 2-Ciklobutoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(2-Cijano-6-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina; 2-Etilamino-6-fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(6,7-Difluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propoksi-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(5,7-Difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutil-benzojeva kiselina; 2-Hloro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzojeva kiselina; 2-Fluoro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzojeva kiselina; 2-Fluoro-4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzojeva kiselina; 2-Butoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutoksi-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutil-benzojeva kiselina; 2-(4-{6-[2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-4-karboksilna kiselina; [2-(6-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(2-metil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin; 2-(4-{6-[2-(4-Metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-4-karboksilna kiselina; 4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-trifluorometil-benzensulfonamid; {6-[4-(5-Amino-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(6-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-amin; [2-(6,7-Difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(2-metil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin; 4-(4-{6-[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-tiazol-2-karboksilna kiselina; [2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-{6-[4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin; 4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-benzojeva kiselina; 2-Ciklopentiloksi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 2-Butoksi-4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutoksi-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutoksi-benzojeva kiselina; 2 1 4-{6-[2-(6,7-Difluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-izobutil-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-2-metil-pirimidin-4-il}-2-izobutil-benzojeva kiselina; 2-Hloro-4-{6-[2-(5,7-difluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propoksi-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(6,7-Difluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-fluoro-6-propoksi-benzojeva kiselina; 4-{6-[2-(6,7-Difluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-benzojeva kiselina; [2-(5-Hloro-7-metil-[1,3]dioksolo[4,5-e]indol-6-il)-etil]-{6-[3-etilamino-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amin; {6-[3-Etoksi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-amin; {6-[3-Etoksi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin; 3-(4-{6-[2-(6-Hloro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on; 2-Hloro-4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-izobutoksi-benzojeva kiselina; [2-(6-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-[6-(1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amin; [2-(7-Fluoro-2,4-dimetil-indol-1-il)-etil]-[6-(1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amin; [2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amin; [2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(1-metil-1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amin; [2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(1-metil-1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amin; [2-(6,7-Difluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(1-metil-1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amin; 2-Hloro-4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-benzojeva kiselina; 2-Hloro-4-{6-[2-(6,7-difluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-benzojeva kiselina; 2-Hloro-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-benzojeva kiselina; [2-(6-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-[6-(4-pirazin-2-il-fenil)-pirimidin-4-il]-amin; 6-{6-[2-(7-Hloro-5-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-1,2-dihidro-indazol-3-on; 3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(7-Fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-hidroksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 1-(3-Etoksi-5-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-etanol; metil estar (2-Etoksi-4-{6-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenilamino)-sirćetna kiselina ; 7-Fluoro-4-metoksi-1-{2-[6-(2-trifluorometil-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-1H-indol-2-karbonitril; 3-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-5-metoksi-benzojeva kiselina; 7-Fluoro-4-metoksi-1-{2-[6-(2-okso-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-1H-indol-2-karbonitril; 4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-N-(2-metoksi-etil)-benzamid; 7-Fluoro-1-[2-(6-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-pirimidin-4-ilamino)-etil]-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; 2 2 7-Fluoro-1-{2-[6-(2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; 1-{2-[6-(2-Ciklopropil-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; 1-{2-[6-(2-Azetidin-1-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-7-fluoro-4-metoksi-1H-indol-2-karbonitril; 4-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 7-Fluoro-4-metoksi-1-{2-[6-(2-metil-3-okso-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-1H-indol-2-karbonitril; 7-Fluoro-4-metoksi-1-{2-[6-(3-metoksi-1H-indazol-6-il)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-1H-indol-2-karbonitril; (4-{6-[2-(4-Hloro-2-cijano-6,7-difluoro-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenoksi)-sirćetna kiselina; 5-{6-[2-(4-Hloro-2-cijano-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-fluoro-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-fluoro-tiofen-2-karboksilna kiselina; (4-{6-[2-(2-Cijano-5,6-difluoro-4-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-fenilamino)-sirćetna kiselina; 5-{6-[2-(7-Hloro-5-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; 2-Butoksi-4-{6-[2-(6-hloro-7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzojeva kiselina; 5-{6-[2-(4,7-Dihloro-5-fluoro-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoksi-tiofen-2-karboksilna kiselina; (2-Etoksi-4-{6-[2-(6-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenilamino)-sirćetna kiselina; 5-{6-[2-(2-Cijano-7-fluoro-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(4,6-Dihloro-2-cijano-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-karboksilna kiselina; 5-{6-[2-(4,6-Dihloro-2-cijano-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-fluoro-tiofen-2-karboksilna kiselina; [6-(3-Etoksi-4-oksazol-2-il-fenil)-pirimidin-4-il]-[2-(7-fluoro-4-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etil]-amin; i (2-Hloro-4-{6-[2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, što je 4-{6-[2-(2-hloro-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina, ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, što je 4-{6-[2-(2-cijano-7-fluoro-4-metoksi-indol-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoksi-benzojeva kiselina, ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži kao aktivni sastojak, jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 14, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedno terapijski inertno pomoćno sredstvo.
  16. 16. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 14, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, što se upotrebljava kao lek.
  17. 17. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 14, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za uporebu u prevenciji ili lečenju bolesti koje se biraju iz grupe koju čine rak; bol; endometrioza; autozomalna dominantna 2 policistična bolest bubrega; akutni ishemijski sindromi kod ateroskleroznih pacijenata; pneumonija; i neurodegenerativne bolesti; ili je za upotrebu u kontrolisanju ženske plodnosti.
  18. 18. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 14, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u prevenciji ili liječenju raka koji se bira od melanoma; raka pluća; raka bešike; bubrežnih karcinoma; gastrointestinalnih vrsta raka; raka aendometrijuma; raka jajnika; raka grlića maternice; i neuroblastoma.
  19. 19. Upotreba jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 14, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za proizvodnju leka za prevenciju ili liječenje bolesti koje se biraju iz grupe koju čine rak; bol; endometrioza; autozomalna dominantna policistična bolest bubrega; akutni ishemijski sindromi kod ateroskleroznih pacijenata; pneumonija; i neurodegenerativne bolesti; ili je za kontrolisanje ženske plodnosti.
  20. 20. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 14, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku modulacije imunog odgovora kod pojedinca koji ima tumor; pri čemu navedeni postupak reaktivira imuni sistem u tumoru pomenutog pojedinca. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2 4
RS20211424A 2015-11-20 2016-11-17 N-supstituisani derivati indola kao modulatori receptora pge2 RS62598B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP2015077269 2015-11-20
PCT/EP2016/078028 WO2017085198A1 (en) 2015-11-20 2016-11-17 N-substituted indole derivatives as pge2 receptor modulators
EP16797577.0A EP3377483B9 (en) 2015-11-20 2016-11-17 N-substituted indole derivatives as pge2 receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62598B1 true RS62598B1 (sr) 2021-12-31

Family

ID=57326428

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211424A RS62598B1 (sr) 2015-11-20 2016-11-17 N-supstituisani derivati indola kao modulatori receptora pge2
RS20241254A RS66179B1 (sr) 2015-11-20 2016-11-17 N-supstituisani derivati indola kao modulatori receptora pge2

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20241254A RS66179B1 (sr) 2015-11-20 2016-11-17 N-supstituisani derivati indola kao modulatori receptora pge2

Country Status (34)

Country Link
US (2) US11241431B2 (sr)
EP (2) EP3928836B1 (sr)
JP (2) JP2018534328A (sr)
KR (1) KR102352022B1 (sr)
CN (1) CN108349949B (sr)
AU (1) AU2016358242B2 (sr)
BR (1) BR112018010291B1 (sr)
CA (1) CA3002610C (sr)
CL (1) CL2018001325A1 (sr)
CO (1) CO2018005715A2 (sr)
CR (1) CR20180323A (sr)
CY (1) CY1124913T1 (sr)
DK (2) DK3928836T3 (sr)
EA (1) EA037953B1 (sr)
ES (2) ES2897954T3 (sr)
FI (1) FI3928836T3 (sr)
HR (2) HRP20211678T1 (sr)
HU (2) HUE056679T2 (sr)
IL (1) IL259424B (sr)
LT (2) LT3928836T (sr)
MA (2) MA55046B1 (sr)
MX (1) MX375978B (sr)
MY (1) MY195888A (sr)
PE (1) PE20181304A1 (sr)
PH (1) PH12018501077B1 (sr)
PL (2) PL3377483T3 (sr)
PT (2) PT3377483T (sr)
RS (2) RS62598B1 (sr)
SA (1) SA518391588B1 (sr)
SG (1) SG11201803627XA (sr)
SI (2) SI3928836T1 (sr)
TW (2) TWI754397B (sr)
UA (1) UA123441C2 (sr)
WO (1) WO2017085198A1 (sr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
PL3601233T3 (pl) 2017-03-27 2025-01-07 HYDRO-QUéBEC Sole do zastosowania w kompozycjach elektrolitowych lub jako dodatki do elektrod
CN110621667A (zh) 2017-05-18 2019-12-27 爱杜西亚药品有限公司 嘧啶衍生物
CN110621671A (zh) 2017-05-18 2019-12-27 爱杜西亚药品有限公司 作为pge2受体调节剂的苯并呋喃及苯并噻吩衍生物
EA201992676A1 (ru) 2017-05-18 2020-05-06 Идорсия Фармасьютиклз Лтд Фенильные производные в качестве модуляторов pge2 рецепторов
PL3625228T3 (pl) 2017-05-18 2021-12-20 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pochodne pirymidyny jako modulatory receptora pge2
CN109678780A (zh) * 2017-10-19 2019-04-26 中国石油化工股份有限公司 一种制备3-烷基吲哚衍生物的方法
CA3084581A1 (en) 2017-11-20 2019-05-23 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use
WO2019136320A1 (en) 2018-01-05 2019-07-11 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method of increasing proliferation of pancreatic beta cells, treatment method, and composition
JP2021518413A (ja) 2018-03-20 2021-08-02 アイカーン スクール オブ メディシン アット マウント サイナイ キナーゼ阻害剤化合物及び組成物ならびに使用方法
EP3906028A4 (en) * 2018-12-31 2022-10-12 Icahn School of Medicine at Mount Sinai KINA INHIBITOR COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
EP3693359A1 (en) * 2019-02-08 2020-08-12 Medibiofarma, S.L. New n-benzyl-2-phenoxybenzamide derivatives as prostaglandin e2 (pge2) receptors modulators
WO2021060281A1 (ja) * 2019-09-24 2021-04-01 Ａｇｃ株式会社 プロスタグランジンｅ２レセプターｅｐ２／ｅｐ４デュアルアンタゴニスト
MX2022005359A (es) 2019-11-04 2022-06-02 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras.
MX2023003060A (es) 2020-09-15 2023-04-05 Revolution Medicines Inc Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer.
US20230390303A1 (en) 2020-11-13 2023-12-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Cancer treatment by combination of ep4 antagonist and immune checkpoint inhibitor
WO2022272062A1 (en) 2021-06-24 2022-12-29 Reservoir Neuroscience, Inc. Ep2 antagonist compounds
WO2025229177A1 (en) 2024-05-02 2025-11-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms of an n-substituted indole derivative

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5948786A (en) 1996-04-12 1999-09-07 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyrimidine derivatives
AU3445100A (en) 2000-03-24 2001-10-08 Pharmagene Lab Ltd Use of prostanoid ep4 receptor antagonists for the treatment of headache and assays for such antagonists
HN2001000224A (es) 2000-10-19 2002-06-13 Pfizer Compuestos de imidazol condensado con arilo o heteroarilo como agentes anti - inflamatorios y analgesicos.
GB0031295D0 (en) 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Naphthalene derivatives
GB0031302D0 (en) 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Napthalene derivatives
GB0103269D0 (en) 2001-02-09 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Napthalene derivatives
WO2003086390A1 (en) 2002-04-12 2003-10-23 Pfizer Japan Inc. Imidazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
WO2003087061A1 (en) 2002-04-12 2003-10-23 Pfizer Japan Inc. Pyrazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
JP2006506327A (ja) 2002-05-23 2006-02-23 セラテクノロジーズ インコーポレイティド プロスタグランジンｅ２の受容体サブタイプｅｐ４のアンタゴニスト・ポリペプチド
ES2308139T3 (es) 2003-01-29 2008-12-01 Asterand Uk Limited Antagonista de receptos ep4.
CA2536887C (en) 2003-08-26 2012-03-06 Teijin Pharma Limited Pyrrolopyrimidinone derivatives
CN1867551B (zh) 2003-09-03 2013-09-11 拉夸里亚创药株式会社 作为前列腺素e2拮抗剂的苯基或吡啶基酰胺化合物
WO2005026129A1 (en) 2003-09-15 2005-03-24 Gpc Biotech Ag Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
WO2005080367A1 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Pharmagene Laboratories Limited Ep2 receptor agonists
CN1950333A (zh) 2004-05-04 2007-04-18 辉瑞大药厂 取代的甲基芳基或杂芳基酰胺化合物
AP2006003769A0 (en) 2004-05-04 2006-10-31 Pfizer Ortho substituted aryl or heteroaryl amide compounds
HN2005000795A (es) 2004-10-15 2010-08-19 Aventis Pharma Inc Pirimidinas como antagonistas del receptor de prostaglandina d2
US8013159B2 (en) 2005-05-19 2011-09-06 Merck Canada Inc. Quinoline derivatives as EP4 antagonists
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
DOP2007000068A (es) 2006-04-12 2007-10-31 Sanofi Aventis Us Llc Compuestos de amino-pirimidina 2,6-sustituidos-4-monosustituidos como antagonistas del receptor de prostaglandina d2
EP2013169B1 (en) 2006-04-24 2012-08-22 Merck Canada Inc. Indole amide derivatives as ep4 receptor antagonists
EP2035376B1 (en) 2006-06-12 2014-08-27 Merck Canada Inc. Indoline amide derivatives as ep4 receptor ligands
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
WO2008008059A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents ans uses thereof
BRPI0714409A2 (pt) 2006-07-14 2013-03-12 Novartis Ag derivados de pirimidina como inibidores de alk-5
EP2054401B1 (en) 2006-08-11 2013-05-01 Merck Canada Inc. Thiophenecarboxamide derivatives as ep4 receptor ligands
WO2008039882A1 (en) 2006-09-30 2008-04-03 Sanofi-Aventis U.S. Llc A combination of niacin and a prostaglandin d2 receptor antagonist
JP5301469B2 (ja) 2007-02-26 2013-09-25 メルク カナダ インコーポレイテッド Ｅｐ４受容体アンタゴニストとしてのインドール及びインドリンシクロプロピルアミド誘導体
US8003661B2 (en) 2007-03-26 2011-08-23 Merck Canada Inc. Naphthalene and quinoline sulfonylurea derivatives as EP4 receptor antagonists
JPWO2008123207A1 (ja) 2007-03-26 2010-07-15 アステラス製薬株式会社 オルニチン誘導体
EP2014657A1 (de) * 2007-06-21 2009-01-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Diaminopyrimidine als Modulatoren des EP2-Rezeptors
JP5408434B2 (ja) 2007-07-03 2014-02-05 アステラス製薬株式会社 アミド化合物
AU2008309517B2 (en) 2007-10-12 2013-03-14 Astrazeneca Ab Inhibitors of protein kinases
CA2714743C (en) 2008-02-19 2017-01-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Aryl-hydroxyethylamino-pyrimidines and triazines as modulators of fatty acid amide hydrolase
EP2565191B1 (en) 2008-05-14 2014-10-08 Astellas Pharma Inc. 4-(Indol-7-ylcarbonylaminomethyl)cyclohexanecarboxylic acid derivatives as EP4 receptor antagonists useful for the treatment of chronic renal failure or diabetic nephropathy
US20130225528A1 (en) 2008-05-21 2013-08-29 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus Derivatives as Kinase Inhibitors
WO2010019796A1 (en) 2008-08-14 2010-02-18 Chemietek, Llc Heterocyclic amide derivatives as ep4 receptor antagonists
CN102164942B (zh) 2008-09-19 2017-02-15 生物科技研究有限公司 三萜系化合物及其使用的方法
CA2737618A1 (en) 2008-09-25 2010-04-01 Merck Frosst Canada Ltd. Beta-carboline sulphonylurea derivatives as ep4 receptor antagonists
US8906914B2 (en) 2009-08-18 2014-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Ethylene diamine modulators of fatty acid hydrolase
WO2011063181A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods and assays for the treatment of irritable bowel syndrome
US8927547B2 (en) 2010-05-21 2015-01-06 Noviga Research Ab Pyrimidine derivatives
CA2806121C (en) 2010-09-21 2018-10-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition
JP5273689B2 (ja) 2010-09-29 2013-08-28 株式会社エヌビィー健康研究所 ヒトプロスタグランジンｅ２受容体ｅｐ４に対する抗体
WO2012066065A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Novartis Ag Phenyl-heteroaryl amine compounds and their uses
JP2013542967A (ja) 2010-11-17 2013-11-28 ノバルティス アーゲー ３−（アミノアリール）−ピリジン化合物
WO2012076063A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Rottapharm S.P.A. Pyridine amide derivatives as ep4 receptor antagonists
WO2012103071A2 (en) 2011-01-25 2012-08-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Compounds and compositions
DK2688883T3 (en) * 2011-03-24 2016-09-05 Noviga Res Ab pyrimidine
WO2012149528A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Exelixis, Inc. Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-kinase
WO2012177618A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Emory University Prostaglandin receptor ep2 antagonists, derivatives, compositions, and uses related thereto
EP2729445B1 (en) 2011-07-04 2015-10-21 Rottapharm Biotech S.r.l. Cyclic amine derivatives as ep4 receptor antagonists
EP2554662A1 (en) 2011-08-05 2013-02-06 M Maria Pia Cosma Methods of treatment of retinal degeneration diseases
US20150004175A1 (en) 2011-12-13 2015-01-01 Yale University Compositions and Methods for Reducing CTL Exhaustion
JP6378171B2 (ja) 2012-04-24 2018-08-22 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｄｎａ−ｐｋ阻害剤
TWI572597B (zh) 2012-06-29 2017-03-01 美國禮來大藥廠 二甲基－苯甲酸化合物
AR091429A1 (es) 2012-06-29 2015-02-04 Lilly Co Eli Compuestos de fenoxietil piperidina
EP2711364A1 (en) * 2012-09-21 2014-03-26 Chemilia AB 4-(Indolyl or benzimidazolyl)amino-2-(2-(indol-3-yl)ethyl)aminopyrimidines useful for the treatment of cancer
US9604937B2 (en) 2012-11-27 2017-03-28 Thomas Helledays Stiftelse For Medicinsk Forskning Pyrimidine-2,4-diamine derivatives for treatment of cancer
UA115576C2 (uk) 2012-12-06 2017-11-27 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Похідні бензимідазолу як антагоністи ер4
EP2765128A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 Almirall, S.A. Substituted benzamides with activity towards EP4 receptors
TW201443004A (zh) 2013-02-15 2014-11-16 Lilly Co Eli 苯氧基乙氧基化合物
TWI636046B (zh) 2013-05-17 2018-09-21 美國禮來大藥廠 苯氧基乙基二氫－１ｈ－異喹啉化合物
HRP20180703T1 (hr) 2013-06-12 2018-06-15 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Derivat 4-alkinil imidazola i lijek koji kao aktivni sastojak sadrži isti
JP6417419B2 (ja) 2013-09-04 2018-11-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 免疫調節剤として有用な化合物
HRP20181052T1 (hr) 2013-09-06 2018-09-07 Aurigene Discovery Technologies Limited Derivati 1,2,4-oksadiazola kao imunomodulatori
WO2015044900A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Aurigene Discovery Technologies Limited Therapeutic immunomodulating compounds
RU2675270C2 (ru) 2013-10-17 2018-12-18 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Сокристаллы и содержащие их фармацевтические композиции
PT3057959T (pt) 2013-10-17 2018-06-04 Vertex Pharma Inibidores de adn-pk
CN105793236B (zh) 2013-12-17 2017-10-10 伊莱利利公司 二甲基苯甲酸化合物
ME02896B (me) 2013-12-17 2018-04-20 Lilly Co Eli Fenoksietilni derivati prstenastog amina i njihova aktivnost kao modulatora receptora ep4
TW201607943A (zh) 2013-12-19 2016-03-01 拜耳製藥公司 作為ｅｐ４配體之新穎苯并咪唑衍生物
TW201623277A (zh) 2014-03-26 2016-07-01 安斯泰來製藥股份有限公司 醯胺化合物
WO2015167825A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Emory University Prostaglandin receptor ep2 antagonists, derivatives, compositions, and uses related thereto
KR102535283B1 (ko) 2014-05-23 2023-05-22 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 암의 치료를 위한 조합 요법
CN106794181A (zh) 2014-06-04 2017-05-31 托马斯·黑勒戴药物研究基金会 用于治疗炎性和自身免疫性病况的mth1抑制剂
WO2016021742A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds as ep4 receptor antagonists
NZ733575A (en) 2015-01-09 2022-10-28 Ono Pharmaceutical Co Tricyclic spiro compound
EP3325490B1 (en) 2015-07-23 2019-12-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-substituted 1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-8-amine derivatives and their use as ep4 receptor antagonists
BR112018007664B1 (pt) 2015-10-16 2023-12-19 Eisai R&D Management Co., Ltd Compostos antagonistas de ep4, composição compreendendo o composto e uso dos mesmos para tratar câncer
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
EP3484870B1 (en) 2016-07-13 2022-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods, compositions and kits for increasing genome editing efficiency
PL3625228T3 (pl) 2017-05-18 2021-12-20 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pochodne pirymidyny jako modulatory receptora pge2
EP3625224B1 (en) 2017-05-18 2021-08-04 Idorsia Pharmaceuticals Ltd N-substituted indole derivatives
EA201992676A1 (ru) 2017-05-18 2020-05-06 Идорсия Фармасьютиклз Лтд Фенильные производные в качестве модуляторов pge2 рецепторов
CN110621671A (zh) 2017-05-18 2019-12-27 爱杜西亚药品有限公司 作为pge2受体调节剂的苯并呋喃及苯并噻吩衍生物
CN110621667A (zh) 2017-05-18 2019-12-27 爱杜西亚药品有限公司 嘧啶衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
CY1124913T1 (el) 2023-01-05
BR112018010291B1 (pt) 2023-12-26
DK3377483T3 (da) 2021-12-06
EA037953B1 (ru) 2021-06-11
CR20180323A (es) 2018-08-06
TW202120497A (zh) 2021-06-01
WO2017085198A1 (en) 2017-05-26
KR20180081810A (ko) 2018-07-17
HUE069520T2 (hu) 2025-03-28
LT3928836T (lt) 2024-12-27
US12011444B2 (en) 2024-06-18
EP3928836A1 (en) 2021-12-29
US20220175775A1 (en) 2022-06-09
SI3377483T1 (sl) 2022-01-31
EP3928836B1 (en) 2024-09-18
FI3928836T3 (fi) 2024-11-08
JP7228618B2 (ja) 2023-02-24
KR102352022B1 (ko) 2022-01-14
SI3928836T1 (sl) 2025-03-31
MA43251B1 (fr) 2021-11-30
MX2018005268A (es) 2018-11-29
ES2994636T3 (en) 2025-01-28
MX375978B (es) 2025-03-07
US20200289507A1 (en) 2020-09-17
US11241431B2 (en) 2022-02-08
CN108349949B (zh) 2020-11-17
BR112018010291A2 (pt) 2018-11-06
PH12018501077A1 (en) 2019-01-28
MY195888A (en) 2023-02-27
ES2897954T3 (es) 2022-03-03
PT3377483T (pt) 2021-11-22
PL3377483T3 (pl) 2022-01-31
EA201891179A1 (ru) 2018-11-30
PH12018501077B1 (en) 2019-01-28
EP3377483B9 (en) 2022-08-03
IL259424A (en) 2018-07-31
CA3002610C (en) 2022-03-15
PL3928836T3 (pl) 2025-01-07
TW201726661A (zh) 2017-08-01
JP2018534328A (ja) 2018-11-22
EP3377483A1 (en) 2018-09-26
MA55046A (fr) 2021-12-29
RS66179B1 (sr) 2024-12-31
TWI754397B (zh) 2022-02-01
EP3377483B1 (en) 2021-09-01
SG11201803627XA (en) 2018-06-28
IL259424B (en) 2020-11-30
CL2018001325A1 (es) 2018-08-10
CO2018005715A2 (es) 2018-07-10
CA3002610A1 (en) 2017-05-26
PT3928836T (pt) 2024-11-29
MA55046B1 (fr) 2024-10-31
MA43251A (fr) 2021-04-28
CN108349949A (zh) 2018-07-31
JP2021107417A (ja) 2021-07-29
DK3928836T3 (da) 2024-10-14
LT3377483T (lt) 2021-11-10
UA123441C2 (uk) 2021-04-07
AU2016358242A1 (en) 2018-07-05
PE20181304A1 (es) 2018-08-09
AU2016358242B2 (en) 2021-03-11
HRP20241521T1 (hr) 2025-01-03
SA518391588B1 (ar) 2021-03-17
TWI719078B (zh) 2021-02-21
HUE056679T2 (hu) 2022-02-28
HRP20211678T1 (hr) 2022-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12011444B2 (en) N-substituted indole derivatives as PGE2 receptor modulators
US11325899B2 (en) Benzofurane and benzothiophene derivatives as PGE2 receptor modulators
JP7159214B2 (ja) Ｐｇｅ２レセプター調節剤としてのフェニル誘導体
US11446298B2 (en) Pyrimidine derivatives
HK40065654A (en) N-substituted indole derivatives as pge2 receptor modulators
HK40065654B (en) N-substituted indole derivatives as pge2 receptor modulators
EA043145B1 (ru) Фенильные производные в качестве модуляторов pge2 рецепторов