RS62639B1 - Hetero-halo inhibitori histonskih deacetilaza - Google Patents

Hetero-halo inhibitori histonskih deacetilaza

Info

Publication number
RS62639B1
RS62639B1 RS20211485A RSP20211485A RS62639B1 RS 62639 B1 RS62639 B1 RS 62639B1 RS 20211485 A RS20211485 A RS 20211485A RS P20211485 A RSP20211485 A RS P20211485A RS 62639 B1 RS62639 B1 RS 62639B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
mmol
mixture
synthesis
stirred
Prior art date
Application number
RS20211485A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin R Jefson
John A Lowe Iii
Fabian Dey
Andreas Bergmann
Andreas Schoop
Nathan Oliver Fuller
Original Assignee
Alkermes Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alkermes Inc filed Critical Alkermes Inc
Publication of RS62639B1 publication Critical patent/RS62639B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

Opis
REFERENCA NA SRODNE PATENTNE PRIJAVE
[0001] Ova patentna prijava zahteva korist od SAD privremene patentne prijave br.62/188,857, podnete 6. jula 2015. godine.
OSNOV PRONALASKA
[0002] Pokazano je da inhibitori histonskih deacetilaza (HDAC) moduliraju transkripciju i indukuju zaustavljanje ćelijskog rasta, diferencijaciju i apoptozu. HDAC inhibitori takođe pojačavaju citotoksične efekte terapeutskih sredstava koja se koriste u lečenju kancera, uključujući zračenje i hemioterapijske lekove. Marks, P., Rifkind, R. A., Richon, V. M., Breslow, R., Miller, T., Kelly, W. K. Histone deacetylases and cancer: causes and therapies. Nat Rev Cancer, 1, 194-202, (2001); i Marks, P. A., Richon, V. M., Miller, T., Kelly, W. K. Histone deacetylase inhibitors. Adv Cancer Res, 91, 137-168, (2004). Štaviše, nedavni dokazi ukazuju na to da deregulacija transkripcije može da doprinese molekularnoj patogenezi nekih neurodegenerativnih poremećaja, poput Hantingtonove bolesti, spinalne mišićne atrofije, amiotrofične lateralne skleroze i ishemije. Langley, B., Gensert, J. M., Beal, M. F., Ratan, R. R. Remodeling chromatin and stress resistance in the central nervous system: histone deacetylase inhibitors as novel and broadly effective neuroprotective agents. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord, 4, 41-50, (2005). Nedavno objavljen revijski članak je sumirao dokaze da poremećena aktivnost histonske acetiltransferaze (HAT) i histonskih deacetilaza (HDAC) može da predstavlja zajednički mehanizam koji u osnovi doprinosi neurodegeneraciji. Štaviše, koristeći mišji model depresije, Nestler je nedavno naglasio terapijski potencijal inhibitora deacetilacije histona (HDAC5) u depresiji. Tsankova, N. M., Berton, O., Renthal, W., Kumar, A., Neve, R. L., Nestler, E. J. Sustained hippocampal chromatin regulation in a mouse model of depression and antidepressant action. Nat Neurosci, 9, 519-525, (2006).
[0003] Postoji 18 poznatih humanih histonskih deacetilaza koje su grupisane u četiri klase na osnovu strukture svojih pomoćnih domena. Klasa I uključuje HDAC1, HDAC2, HDAC3 i HDAC8 i ima homologiju sa RPD3 kvasca. HDAC4, HDAC5, HDAC7 i HDAC9 pripadaju klasi IIa i imaju homologiju sa kvascem. HDAC6 i HDAC10 sadrže dva katalitička mesta i svrstavaju se u klasu IIb. Klasa III (sirtuini) uključuje SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6 i SIRT7. HDAC11 je još jedan, nedavno identifikovan član HDAC familije i ima konzervirane ostatke u svom katalitičkom centru koje takođe imaju i deacetilaze klase I i klase II, a ponekad se svrstava i u klasu IV.
[0004] Nasuprot tome, pokazano je da su HDAC enzimi moćni negativni regulatori procesa dugotrajne memorije. Nespecifični HDAC inhibitori pojačavaju sinaptičku plastičnost, kao i dugotrajnu memoriju (Levenson et al., 2004, J. Biol. Chem.279:40545-40559; Lattal et al., 2007, Behav Neurosci 121:1125-1131; Vecsey et al., 2007, J. Neurosci 27:6128; Bredy, 2008, Learn Mem 15:460-467; Guan et al., 2009, Nature 459:55-60; Malvaez et al., 2010, Biol. Psychiatry 67:36-43; Roozendaal et al., 2010, J. Neurosci.30:5037-5046). Na primer, inhibicija HDAC može da transformiše učenje koje ne dovodi do dugotrajne memorije u učenje koje za rezultat ima dugortrajnu memoriju (Stefanko et al., 2009, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 106:9447-9452). Osim toga, inhibicija HDAC može takođe da generiše oblik dugotrajne memorije koja se zadržava i nakon vremena kada se normalna memorija gubi. Pokazano je da inhibitori HDAC poboljšavaju stanje kognitivnih deficita u genetičkim modelima Alchajmerove bolesti (Fischer et al., 2007, Nature 447:178-182; Kilgore et al., 2010, Neuropsychopharmacology 35:870-880). Ovi nalazi ukazuju na to da modulacija memorije preko inhibicije HDAC ima značajan terapeutski potencijal za mnoge poremećaje pamćenja i kongnitivne poremećaje. Nedavno je u dve studije ispitivana uloga individualnih HDAC acetilaza u dugotrajnoj memoriji. Autori Kilgore et al. 2010, Neuropsychopharmacology 35:870-880 pokazali su da nespecifični inhibitori HDAC, kao što je natrijum butirat, inhibiraju HDAC acetilaze klase I (HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8) sa malim dejstvom na članove HDAC familije klase IIa (HDAC4, HDAC5, HDAC7, HDAC9). Ovo pokazuje da inhibicija HDAC acetilaza klase I može da bude od ključnog znalaja za poboljšanje kognitivnog stanja koje je uočeno u brojnim studijama. Uistinu, prekomerna ekspresija HDAC2,, ali ne i HDAC1, specifična za prednji mozak i neurone, smanjila je gustinu dendritskih šiljaka, sinaptičku gustinu, sinaptičku plastičnost i formiranje memorije (Guan et al., 2009, Nature, 459:55-60). Nasuprot tome, HDAC2 nokaut miševi su pokazali povećanu sinaptičku gustinu, povećanu sinaptičku plastičnost i povećanu gustinu dendrita kod neurona. Ovi miševi deficijentni za HDAC2 su takođe pokazali poboljšano učenje i pamćenje u bateriji bihevioralnih paradigmi o učenju. Ovaj rad pokazuje da je HDAC2 ključni regulator sinaptogeneze i sinaptičke plastičnosti. Osim toga, autori Guan et al. su pokazali da je hronični tretman miševa pomoću SAHA (koji je inhibitor HDAC 1,2,3,6,8) doveo do istih efekata koji su zapaženi kod miševa deficijentnih za HDAC2 deficient mice i da je doveo do oporavka kongnitivnih oštećenja u miševima sa prekomernom ekspresijom HDAC2. Shodno tome, inhibicija HDAC2 (selektivna ili u kombinaciji sa inhibicijom drugih HDAC acetilaza klase I) predstavlja atraktivan cilj za delovanje terapija. Ova inhibicija ima potencijal da pojača kognitivne funkcije i olakša proces učenja preko povećanja sinaptičke i dendritske gustine u populacijama neurona. Pored toga, inhibicija HDAC2 može da bude i od terapeutski koristi pri lečenju niza različitih drugih bolesti i poremećaja. US 2014/0128391 opisuje jedinjenja koja su korisna u lečenju i prevenciji bolesti povezanih sa aktivnošću HDAC1 i/ili HDAC2. US 2010/041670 opisuje derivate triazolopiridin i triazoloprimidin karboksamida koji su od koristi u medicini, i jedinjenje koje je tu prikazano, izuzeto je iz nekih primera izvođenja prema predmetnom pronalasku.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
1. Uopšteni opis nekih primera izvođenja prema pronalasku
[0005] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja su inhibitori HDAC2. Jedinjenja su shodno tome korisna za lečenje, ublažavanje ili prevenciju stanja kod subjekta kao što je neurološki poremećaj, poremećaj ili oštećenje memorije ili kognitivnih funkcija, poremećaj gašenja učenja, bolest ili infekcija izazvana gljivicama, inflamatorna bolest, hematološka bolest, neoplazija, ili za poboljšanje memorije ili lečenje, ublažavanje ili prevenciju gubitka ili oštećenja memorije.
[0006] Primeri izvođenja prema pronalasku su definisani u patentnim zahtevima.
[0007] U nekim primerima izvođenja predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:
prsten A je izabran od
R<1>je izborno supstituisani monociklični ili biciklični, nearomatični heterociklil;
R<2>je izabran od izborno supstituisanog C2-C6alkenila, izborno supstituisanog heteroarila, izborno supstituisanog delimično nezasićenog heterociklila, izborno supstituisanog delimično nezasićenog karbociklila, i para-supstituisanog fenila gde navedeni fenil može da bude izborno dodatno suptituisan,
pri čemu se bilo koja dva supstituenta na susednim atomima prstena u R<2>izborno uzimaju zajedno sa atomima susednog prstena, tako da obrazuju prsten koji predstavlja aril, karbociklil, heteroaril ili heterociklil prsten;
R<3>, kada je prisutan, je izabran od hloro, fluoro, -CF3i -CHF2;
n je 0 ili 1;
"1" predstavlja tačku vezivanja između prstena A i -NH-C(O)-R<1>;
"2" predstavlja tačku vezivanja između prstena A i R<2>;
"3" predstavlja tačku vezivanja između prstena A i -NH2.
i pri čemu jedinjenje nije
[0008] U jednom primeru izvođenja, R<2>u jedinjenju formule I je izabran od izborno supstituisanog C2-C6alkenila, izborno supstituisanog heteroarila, izborno supstituisanog delimično nezasićenog heterociklila, izborno supstituisanog delimično nezasićenog karbociklila, i para-supstituisanog fenila, a kada prsten A sadrži dva atoma azota, R<2>je dodatno izabran od nesupstituisanog fenila, pri čemu se bilo koja dva supstituenta na susednim atomima prstena u R<2>izborno uzimaju zajedno sa atomima susednog prstena, tako da obrazuju prsten koji predstavlja aril, karbociklil, heteroaril ili heterociklil prsten;
[0009] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule II:
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu
prsten A'B' je fuzionisani biciklični sistem prstenova koji sadrži najmanje dva atoma azota, gde je prsten A' heterociklil sa 6 članova, a prsten B' je heteroaril sa 5 članova;
X<1>je ugljenik ili azot;
R<3'>i R<4>su svaki nezavisno halo, (C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, ili halo(C1-C4)alkoksi;
R<5>je halo, halo(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, halo(C1-C4)alkoksi, monocikl heterociklil, ili (C1-C4)alkil izborno supstituisan sa monocikličnim heterociklilom, gde je svaki od navedenih heterociklila izborno i nezavisno supstituisan sa 1 do 2 grupe izabrane od halo, (C1-C4)alkila, i halo(C1-C4)alkila;
n' je 0 ili 1; i
p i t su svaki nezavisno 0, 1, ili 2.
2. Jedinjenja i definicije:
[0010] Jedinjenja prema ovom pronalasku uključuju jedinjenja koja su uopšteno opisana za formulu I, datu prethodno u tekstu, i dodatno su ilustrovana klasama, potklasama i vrstama koje su ovde opisane. Smatraće se da poželjne podgrupe koje su ovde opisane za svaku promenjivu mogu da se koriste takođe i za bilo koju od strukturnih podgrupa. Na način na koji se ovde koriste, primenjivaće se sledeće definicije osim ako je drugačije naznačeno.
[0011] Kao što je ovde opisano, jedinjenja prema pronalasku mogu da budu izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata, kao što su supstituenti uopšteno opisani u prethodnom tekstu, ili za koje su dati primeri u vidu konkretnih klasa, potklasa i vrste prema pronalasku. Smatraće se da se fraza "izborno supstituisan" koristi naizmenično sa frazom "supstituisan ili nesupstituisan." U principu, izraz "supstituisan", bez obzira da li mu prethodi izraz "izborno" ili ne, znači da je vodonični radikal naznačene komponente zamenjen radikalom specifično navedenog supstituenta, pod uslovom da supstitucija dovodi do stabilnog ili hemijski mogućeg jedinjenje. Izraz "koji može da se supstituiše", kada se koristi za naznačeni atom, znači da je sa tim atomom vezan vodonični radikal čiji vodonični atom može da se zameni radikalom pogodnog supstituenta. Osim ako je drugačije naznačeno, "izborno supstituisana" grupa može da ima po supstituent na svakoj poziciji grupe u kojoj je supstitucija moguća, i kada više od jedne pozicija u bilo kojoj datoj strukturi može da bude supstituisana sa više od jednog supstituenta koji je izabran od specifično navedene grupe, supstituent može da bude ili isti ili različit na svakoj poziciji. Kombinacije supstituenata koje predviđa ovaj pronalazak su poželjno one kombinacije koje dovode do obrazovanja stabilnih ili hemijski ostvarivih jedinjenja.
[0012] Stabilno jedinjenje ili hemijski ostvarivo jedinjenje je jedinjenje u kome se hemijska struktura ne menja suštinski kada se ono drži na temperaturi od oko -80°C do oko 40°C, u odsustvu vlage ili drugih hemijski reaktivnih uslova, najmanje nedelju dana, ili jedinjenje koje zadržava svoj integritet dovoljno dugo da bi bilo korisno za terapeutsku ili profilaktičku primenu kod pacijenta.
[0013] Fraza "jedan ili više supstituenata", kako se ovde koristi, odnosi se na broj supstituenata koji je jednak od jedan do maksimalnog mogućeg broja supstituenata na bazi broja dostupnih mesta za vezivanje, pod uslovom da su ispunjena prethodno u tekstu navedena stanja stabilnosti i hemijske ostvarivosti.
[0014] Kako se ovde koristi, izraz "nezavisno izabran" znači da iste ili različite vrednosti mogu da budu izabrane za više primera date promenljive u jednom jedinjenju.
[0015] Kako se ovde koristi, izraz "aromatični" uključuje aril i heteroaril grupe kao što je opisano uopšteno u tekstu koji sledi i ovde.
[0016] Izraz "alifatik" ili "alifatična grupa", kako se ovde koristi, označava C1-12ugljovodonik, pravog lanca ili granat, koji je potpuno zasićen ili koji sadrži jednu ili više jedinica nezasićenosti. Na primer, pogodne alifatične grupe uključuju linearne ili granate alkil, alkenil, alkinil, alkilen, alkenilen, i alkinilen grupe. Osim ako nije drugačije naznačeno, u različitim primerima izvođenja, alifatične grupe imaju 1-12, 1-10, 1-8, 1-6, 1-4, 1-3, ili 1-2 atoma ugljenika. Alifatične grupe mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane (npr., da imaju 1, 2, 3, ili 4 supstituentne grupe kao što je ovde definisano).
[0017] Izraz "alkenil", kada se koristi sam ili kao deo veće komponente, odnosi se na izborno supstituisanu ugljovodoničnu grupu pravog ili razgranatog u lanca koja ima najmanje jednu dvostruku vezu i ima 2-12, 2-10, 2-8, 2-6, 2-4, ili 2-3 atoma ugljenika.
[0018] Izrazi "cikloalifat", "karbocikl", "karbociklil", "karbociklo", ili "karbociklik", kada se koriste sami ili za deo veće komponente, odnose se na izborno supstituisan zasićen ili delimično nezasićen ciklični alifatični sisitem prstenova koji ima od 3 do oko 14 atoma ugljenika u prstenu, i koji nije aromatičan. U nekim primerima izvođenja, cikloalifatična grupa je izborno supstituisani monociklični ugljovodonik koji ima 3-8 ili 3-6 atoma ugljenika u prstenu. Cikloalifatične grupe uključuju, bez ograničenja, izborno supstituisani ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptyl, cikloheptenil, ciklooktil, ciklooktenil, ili ciklooktadienil. Izrazi "cikloalifatik", "karbocikl", "karbociklil", "karbociklo", ili "karbociklik" takođe uključuju izborno supstituisane premošćene ili fuzionisane biciklične prstenove koji imaju 6-12, 6-10, ili 6-8 atoma ugljenika u prstenu, pri čemu bilo koji individualni prsten u bicikličnom sistemu ima 3-8 atoma ugljenika u prstenu.
[0019] Kako se ovde koristi, izraz "halogen" ili "halo" označava F, Cl, Br, ili I.
[0020] Izrazi "aril" i "ar-", kada se koriste sami ili za deo veće komponente, npr., "aralkil", "aralkoksi", ili "ariloksialkil", odnose se na izborno supstituisanu C6-14aromatičnu ugljovodoničnu komponentu koja sadrži jedan do tri aromatična prstena. Poželjno, aril grupa je C6-10aril grupa. Aril grupe uključuju, bez ograničenja, izborno supstituisani fenil, naftil, ili antracenil. Izrazi "aril" i "ar-", kako se ovde koriste, takođe uključuju grupe u kojima je aril prsten fuzionisan sa jednim ili više cikloalifatičnih prstenova kako bi formirao izborno supstituisanu cikličnu strukturu kao što je tetrahidronaftil, indenil, ili indanil prsten. Izraz "aril" može da se koristi naizmenično sa izrazima "aril grupa", "aril prsten" i "aromatični prsten".
[0021] Izrazi "heteroaril" i "heteroar-", kada se koriste sami ili za deo veće komponente, npr., "heteroaralkil", ili "heteroaralkoksi", odnosi se na grupe koje imaju 5 do 14 atoma u prstenu, poželjno 5, 6, 9, ili 10 atoma u prstenu; koje imaju 6, 10, ili 14 deljenih π elektrona u cikličnom nizu; i imaju, osim atoma ugljenika, od jedan do pet heteroatoma. Heteroaril grupa može da bude mono-, bi-, tri-, ili policiklična, poželjno mono-, bi-, ili triciklična, poželjnije mono- ili biciklična, sve dok je svaki prsten aromatičen. Izraz "heteroatom" odnosi se na azot, kiseonik, ili sumpor, i uključuje bilo koji oksidovani oblik azoty ili sumpora, i bilo koji kvaternerni oblik baznog azota. Na primer, atom azota u heteroarilu može da bude bazni atom azota i može takođe da bude izborno oksidovan do odgovarajućeg N-oksida. Kada je heteroaril supstituisan hidroksilnom grupom, takođe je uključen njegov odgovarajući tautomer. Izrazi "heteroaril" i "heteroar-", kako se ovde koriste, takođe uključuju grupe u kojima je heteroaromatični prsten fuzionisan sa jednim ili više arilnih, cikloalifatičnih, i/ili heterocikličnih prstenova. Neograničavajući primeri heteroaril grupe uključuju tienil, furanil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, indolizinil, purinil, naftiridinil, pteridinil, indolil, izoindolil, benzotienil, benzofuranil, dibenzofuranil, indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, hinolil, izohinolil, cinolinil, ftalazinil, hinazolinil, hinoksalinil, 4H-hinolizinil, carbazolil, acridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, i pirido[2,3-b]-1,4-oksazin-3(4H)-on. Izraz "heteroaril" može da se koristi naizmenično sa izrazima "heteroaril prsten", "heteroaril grupa", ili "heteroaromatičan", od kojh svaki izraz uključuju prstenove koji su izborno supstituisani. Izraz "heteroaralkil" odnosi se na alkil grupu supstituisanu heteroarilom, pri čemu su alkil i heteroaril delovi nezavisno izborno supstituisani.
[0022] Kako se ovde koristi, izrazi "heterocikl", "heterociklil", "heterociklični radikal", i "heterocikličn prsten" koriste se naizmenično i odnose se na stabilnu monocikličnu komponentu sa 3 do 8 članova ili bicikličnu komponentu sa 7-10 članova koja je ili zasićena ili delimično nezasićena u najmanje jednom prstenu, i ima, osim atoma ugljenika, jedan ili više, poželjno jedan do četiri, heteroatoma, kao što je prethodno u tekstu definisano.
[0023] Heterociklični prsten može da bude povezan sa grupom koju nosi na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika koji dovodi do stabilne strukture i bilo koji od atoma u prstenu može da bude izborno supstituisan. Primeri ovakvih zasićenih ili delimično nezasićenih heterocikličnih radikala uključuju, bez ograničenja, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, piperidinil, dekahidrohinolinil, oksazolidinil, piperazinil, dioksanil, dioksolanil, diazepinil, oksazepinil, tiazepinil, morfolinil, i tiamorfolinil. Osim ako nije drugačije specifično navedeno, heterociklil grupa može da bude mono-, bi-, tri-, ili policiklična, poželjno mono-, bi-, ili triciklična, poželjnije mono- ili biciklična. Dodatno, heterociklični prsten takođe uključuje grupe u kojima je heterociklični prsten fuzionisan sa jednim ili više arila, heteroarila i/ili karbocikličnih prstenova.
[0024] Kako se ovde koristi, izraz "delimično nezasićen" se odnosi na komponentu prstena koja uključuje najmanje jednu dvostuku ili trostruku vezu između atoma u prstenu. Predviđeno je da izraz "delimično nezasićen" obuhvata prstenove koji imaju više mesta nezasićenja, ali nije predviđeno da uključuje aromatične (npr., aril ili heteroaril) komponente, kako je ovde definisano.
[0025] Aril ili heteroaril grupa može da sadrži jedan ili više supstituenata (npr., 1, 2, 3, ili 4 supstituenta) i može dakle da bude "izborno supstituisana". Pored supstituenata koji su definisani prethodno u tekstu i ovde, pogodni supstituenti na nezasićenom atomu ugljenika aril ili heteroaril grupe takođe uključuju, i u principu su izabrani od. -halo, -NO2, -CN, -R<+>, -C(R<+>)=C(R<+>)2, -C≡C-R<+>, -OR<+>, -SR°, -S(O)R°, -SO2R°, -SO3R<+>, -SO2N(R<+>)2, -N(R<+>)2, -NR<+>C(O)R<+>, -NR<+>C(S)R<+>, -NR<+>C(O)N(R<+>)2, -NR<+>C(S)N(R<+>)2, -N(R<+>)C(=NR<+>)-N(R<+>)2, -N(R<+>)C(=NR<+>)-R°, -NR<+>CO2R<+>, -NR<+>SO2R°, -NR<+>SO2N(R<+>)2, -O-C(O)R<+>, -O-CO2R<+>, -OC(O)N(R<+>)2, -C(O)R<+>, -C(S)R°, -CO2R<+>, -C(O)-C(O)R<+>, -C(O)N(R<+>)2, -C(S)N(R<+>)2, -C(O)N(R<+>)-OR<+>, -C(O)N(R<+>)C(=NR<+>)-N(R<+>)2, -N(R<+>)C(=NR<+>)-N(R<+>)-C(O)R<+>, -C(=NR<+>)-N(R<+>)2, -C(=NR<+>)-OR<+>, -N(R<+>)-N(R<+>)2, -C(=NR<+>)-N(R<+>)-OR<+>, -C(R°)=N-OR<+>, -P(O)(R<+>)2, -P(O)(OR<+>)2, -O-P(O)-OR<+>, i -P(O)(NR<+>)-N(R<+>)2, pri čemu je R<+>, nezavisno, vodonik ili alifatična, aril, heteroaril, cikloalifatična, ili heterociklična grupa, ili dva nezavisna javljanja R<+>kada je vezan za isti atom su uzeti zajedno sa atomom(ima) između sebe kako bi obrazovali izborno supstituisan aril, heteroaril, cikloalifatik, ili heterociklil prsten sa 5 do 7 članova. Kada R+ nije vodonik, R+ može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituentne grupe. Svaki R° je alifatik, aril, heteroaril, cikloalifatik, ili heterociklil grupa, gde je R° nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituentne grupe.
[0026] Alkenil, karbociklični prsten, ili heterociklični prsten može da sadrži jedan ili više supstituenata i može, dakle, da bude "izborno supstituisan". Osim ako je drugačije definisano prethodno u tekstu, i ovde, pogodni supstituenti na bilo kom zasićenom ugljeniku alkenil, karbocikličnog prstena, ili heterocikličnog prstena su izabrani od those listed gore za the atoma ugljenika aril ili heteroaril grupe i dodatno uključuju sledeće: =O, =S, =C(R*)2, =N-N(R*)2, =N-OR*, =N-NHC(O)R*, =N-NHCO2R° =N-NHSO2R° ili =N-R* gde R° je definisno gore, i svaki R* je nezavisno izabran od vodonika ili C1-6alifatik grupe koja je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituentne grupe.
[0027] Pored supstituenata koji su definisani prethodno u tekstu, i ovde, izborni supstituenti na azotu nearomatičnog heterocikličnog prstena takođe uključuju i generalno su izabrani od -R<+>, -N(R<+>)2, -C(O)R<+>, -C(O)OR<+>, -C(O)C(O)R<+>, -C(O)CH2C(O)R<+>, -S(O)2R<+>, -S(O)2N(R<+>)2, -C(S)N(R<+>)2, -C(=NH)-N(R<+>)2, ili -N(R<+>)S(O)2R<+>; pri čemu je svaki R<+>definisan prethodno u tekstu. Atom azota u prstenu heteroaril ili nearomatičnog heterocikličnog prstena takođe može da bude oksidovan i da obrazuje odgovarajuće N-hidroksi ili N-oksidno jedinjenje. Neograničavajući primer takvog heteroarila koji ima oksidovani atom azota u prstenu je N-oksidopiridil.
[0028] Kako je detaljno opisano prethodno u tekstu, u nekim primerima izvođenja, dva nezavisna javljanja R<+>(ili bilo koje druge promenljive koja je slično definisana u specifikacijama i patentnim zahtevima ovog dokumenta) koji su vezani za isti atom, mogu da se uzmu zajedno sa atomom(ima) između sebe, kako bi formirali monociklični ili biciklični prsten izabran od cikloalifatika sa 3-13
1
članova, heterociklika sa 3-12 članova koji ima 1-5 heteroatoma koji su nezavisno izabrani od azota, kiseonika ili sumpora, arila sa 6-10 članova, ili heteroarila sa 5-10 članova koji ima 1-5 heteroatoma koji su nezavisno izabrani od azota, kiseonika ili sumpora.
[0029] Osim ako nije drugačije navedeno, takođe je predviđeno da ovde prikazane strukture uključuju sve izomerne (npr., enantiomerne, dijastereoizomerne, i geometrijske (ili konformacione)) oblike strukture; na primer, R i S konfiguracije za svaki asimetrični centar, (Z) i (E) izomere dvostruke veze, i (Z) i (E) konformacione izomere. Dakle, pojedinačni stereohemijski izomeri, kao i enantiomerne, dijastereoizomerne, i geometrijske (ili konformacione) smeše predmetnog jedinjenja nalaze se u obimu pronalaska. Osim ako nije drugačije navedeno, svi tautomerni oblici jedinjenja prema pronalasku nalaze se u obimu pronalaska.
[0030] Što se tiče jedinjenja koja su definisana generičkim Formulama I ili II, osim ako je drugačije specifično navedeno, jedan ili više vodonika mogu da budu zamenjeni deuterijumom. Izotopska obogaćenja uključuju npr., najmanje 10%, 25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 87%, 98%, 99.0%, 99.5% i 99.8%. U jednom primeru izvođenja, svi atomi vodonika predstavljeni u Formuli I i II zastupljeni su u prirodnom obimu. Što se tiče ovde prikazanih specifičnih jedinjenja, kao što su jedinjenja u Tabeli 1 i u odeljku sa Primerima, svi atomi vodonika su zastupljeni u prirodnom obimu, osim ako nije specifično navedeno drugačije.
[0031] Potrebno je razumeti da, kada prikazano jedinjenje ima najmanje jedan hiralni centar, predmetni pronalazak obuhvata jedan enantiomer oslobođen od odgovarajućeg optičkog izomera, racemsku smešu jedinjenje i smeše obogaćene jednim od enantiomera u odnosu na njegov odgovarajući optički izomer. Kada je smeša obogaćena jednim enantiomerom, u odnosu na njegove optičke izomere, smeša sadrži, na primer, višak enantiomera od najmanje 50%, 75%, 90%, 95% 99% ili 99.5%.
[0032] Enantiomeri prema predmetnom pronalasku mogu da se razdvajaju postupcima koji su poznati stručnjacima u oblasti, na primer formiranjem dijastereoizomernih soli koje mogu da se razdvajaju, na primer, kristalizacijom, formiranjem dijastereoizomernih derivata ili kompleksa koji mogu da se razdvajaju, na primer, kristalizacijom, gasno-tečnom ili tečnom hromatografijom; selektivnom reakcijom jednog enantiomera sa reagensom specifičnim za enantiomer, na primer enzimskom esterifikacijom; ili gasno-tečnom ili tečnom hromatografijom u hiralnom okruženju, na primer na hiralnoj podlozi, na primer silicijumu sa vezanim hiralnim ligandom ili u prisustvu hiralnog rastvarača. Kada se željeni enantiomer konvertuje u drugi hemijski entitet jednom od procedura razdvajanja, opisanom prethodno u tekstu, neophodan je dodatni korak u kome se olobađa željeni enantiomerni oblik. Alternativno, specifični enantiomeri mogu da se sintetišu asimetričnom sintezom pomoću optički aktivnih reagenasa, supstrata, katalizatora ili rastvarača, ili konvertovanjem jednog enantiomera u drugi asimetričnom transformacijom.
[0033] Kada prikazano jedinjenje ima najmanje dva hiralna centra, predmetni pronalazak obuhvata dijastereoizomer oslobođen od drugih dijastereoizomera, par dijastereoizomera oslobođen od drugih parova dijastereoizomera, smeše dijastereoizomera, smeše dijastereoizomernih parova, smeše dijastereoizomera u kojima je jedan dijastereoizomer obogaćen u odnosu na drugi dijastereoizomer(e) i smeše dijastereoizomernih parova kojima je jedan dijastereoizomerni par obogaćen u odnosu na drugi dijastereoizomerni par(ove). Kada je smeša obogaćena jednim dijastereoizomerom ili dijastereoizomernim parom(ovima) u odnosu na drugi dijastereoizomer ili dijastereoizomerni par(ove), smeša je obogaćena prikazanim ili referentnim dijastereoizomerom ili dijastereoizomernim parom(ovima) u odnosu na druge dijastereoizomere ili dijastereoizomerni par(ove) jedinjenja, na primer, za molski višak od najmanje 50%, 75%, 90%, 95%, 99% ili 99.5%.
[0034] Dijastereoizomerni parovi mogu da se razdvajaju postupcima koji su poznati stručnjacima u oblasti , na primer hromatografijom ili kristalizacijom, i pojedinačni enantiomeri u svakom paru mogu da se razdvoje kao što je prethodno u tekstu opisano. Specifične procedure za hromatografsko razdvajanje dijastereoizomernih parova prekursora koji se koriste za pripremu ovde prikazanih jedinjenja, obezbeđeni su u primerima prikazanim u ovom dokumentu.
3. Opis tipičnih jedinjenja:
[0035] Kao što je prethodno u tekstu uopšteno opisano, u nekim primerima izvođenja predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I:
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
prsten A je izabran od
R<1>je izborno supstituisani monociklični ili biciklični heterociklil;
R<2>je izabran od C2-C6alkenil, heteroaril, delimično nezasićenog heterociklil, delimično nezasićenog karbociklil, i parasupstituisan fenil,
pri čemu R<2>je izborno dodatno supstituisan, i pri čemu bilo koji dva supstituenti on adjacent prsten atomi u R<2>su izborno uzeti zajedno sa the adjacent prsten atomi to form a prsten koji je aril, karbociklil, heteroaril, ili heterociklil prsten;
R<3>, kada je prisutan, izabran je od hloro, fluoro, -CF3i -CHF2;
n je 0 ili 1;
"1" predstavlja tačku vezivanja između prstena A sa -NH-C(O)-R<1>;
"2" predstavlja tačku vezivanja između prstena A i R<2>;
"3" predstavlja tačku vezivanja između prstena A i -NH2.
[0036] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje nije:
[0037] U nekim primerima izvođenja, prsten A je heteroaromatičan. Na primer, prsten A je izabran od:
[0038] U drugim primerima izvođenja, n je 0.
[0039] U još nekim drugim primerima izvođenja, n je 1.
[0040] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I) pri čemu je prsten A izabran od:
1
[0041] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I) pri čemu je prsten A izabran od
[0042] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I) pri čemu je prsten A izabran od:
[0043] U nekim primerima izvođenja, prsten A je izabran od bilo koje od komponenti sa prstenom A u jedinjenjima označenim zvezdicom (*) koja su prikazana u Tabeli 1.
[0044] U nekim primerima izvođenja, R<1>je nesupstituisan.
[0045] U drugim primerima izvođenja, R<1>je supstituisan (npr., R<1>sadrži 1, 2, 3, ili 4 dodatna supstituenta, kao što je ovde opisano).
[0046] U nekim primerima izvođenja, R<1>je izabran od 5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]pirazin-6-il, pirolidin-1-il, 1,3-dihidro-2H-pirolo[3,4-c]piridin-2-il, 6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il, tetrahidro-2H-piran-4-il, heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il, 7-oksa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il, izoindolin-2-il, 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-c]piridin-2-il, 2-oksa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il, 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il, i 2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il, pri čemu R<1>je izborno supstituisan sa do 3 nezavisno izabrana supstituenta.
[0047] U dodatnim primerima izvođenja, R<1>je izabran od 5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]pirazin-6-il, pirolidin-1-il, 1,3-dihidro-2H-pirolo[3,4-c]piridin-2-il, 6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il, tetrahidro-2H-piran-4-il, heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il, 7-oksa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il, izoindolin-2-il, 4,6-difluoroizoindolin-2-il, 4,7-difluoroizoindolin-2-il, 4-fluoroizoindolin-2-il, 5-fluoroizoindolin-2-il, 4-hlorolizoindolin-2-il, 4-metoksiizoindolin-2-il, 5-metoksiizoindolin-2-il, 5-hloroizoindolin-2-il, 4-trifluorometilizoindolin-2-il, 5,6-difluoroizoindolin-2-il, 5-trifluorometilizoindolin-2-il, 5-((4-metilpiperazin-l-il)metil)izoindolin-2-il, 3-fluoro-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il, 5-(ciklopropilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-c]piridin-2-il, 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-c]piridin-2-il, 2-oksa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il, 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il, 2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il, i 3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6,7-dihidro-5H-cikopenta[c]piridin-6-il.
[0048] U nekim primerima izvođenja, R<2>je nesupstituisan.
[0049] U drugim primerima izvođenja, R<2>je supstituisan (npr., R<2>sadrži 1, 2, 3, ili 4 dodatna supstituenta kao što je ovde opisano).
[0050] U još nekim primerima izvođenja, R<2>je izabran od -C2-C4alkenila, fenila, 4-supstituisanog fenila, piridin-4-ila, izoksazol-5-ila, oksazol-5-ila, izotiazol-5-ila, tiazol-5-ila, 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ila, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3-ila, furan-3-ila, furan-2-ila, cikopent-1-en-1-ila, i 2,5-dihidrofuran-3-ila.
[0051] U nekim primerima izvođenja, R<2>je izabran od -C(CH3)=CH2, fenila, 4-fluorofenila, 4-difluorometoksifenila, 4-metilfenila, 3,4-difluorofenila, piridin-4-il, izoksazol-5-ila, oksazol-5-ila, izotiazol-5-ila, tiazol-5-ila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, 1-(2-metilpropil)-1H-pirazol-4-ila, 1-trifluorometil-1H-pirazol-4-ila, 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ila, 1-ciklobutil-1H-pirazol-4-ila, 1-ciklopentil-1H-pirazol-4-ila, 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ila, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3-ila, furan-3-ila, furan-2-ila, 5-metilfuran-2-ila, 5-metilfuran-3-ila, cikopent-1-en-1-ila, i 2,5-dihidrofuran-3-ila.
[0052] Jedinjenja formule II su takođe opisana u ovom dokumentu:
1
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu
prsten A'B' je fuzionisani biciklični sistem prstenova koji sadrži najmanje dva atoma azota, pri čemu je prsten A' heterociklil sa 6 članova i prsten B' je heteroaril sa 5 članova;
X<1>je ugljenik ili azot;
R<3'>i R<4>su svaki nezavisno halo, (C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, ili halo(C1-C4)alkoksi;
R<5>je halo, halo(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, halo(C1-C4)alkoksi, monocikl heterociklil, ili (C1-C4)alkil izborno supstituisan sa monocikl heterociklil, pri čemu svaki od navedenih heterociklila su izborno i nezavisno supstituisana sa 1 do 2 grupe izabrane od halo, (C1-C4)alkil, i halo(C1-C4)alkil;
n' je 0 ili 1; i
p i t su svaki nezavisno 0, 1, ili 2.
[0053] Ovde su takođe opisana jedinjenja Formule II čija je formula:
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0054] Ovde su takođe opisana jedinjenja Formule II čija je formula:
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0055] U nekim jedinjenjima formule II i u jedinjenjima opisanim u prethodnim odeljcima 53 i 54, prsten A'B' je izabran od
1
pri čemu su preostale vrednosti kao što je opisano gore za Formulu II. Alternativno je prsten A'B' izabran od
pri čemu su preostale vrednosti kao što je opisano gore za Formulu II.
[0056] U nekim jedinjenjima formule II i u jedinjenjima opisanim u prethodnim odeljcima 53 i 54, p je 0 ili 1, pri čemu preostal vrednosti su kao što je opisano gore za Formula II i u primeru izvođenja iz odeljka 55.
[0057] U nekim jedinjenjima formule II i u jedinjenjima opisanim u prethodnim odeljcima 53 i 54, R<4>, ako je prisutan, je halo, pri čemu preostale vrednosti su kao što je opisano gore za Formulu II i u primeru izvođenja iz odeljka 55 ili 56.
[0058] U nekim jedinjenjima formule II i u jedinjenjima opisanim u prethodnim odeljcima 53 i 54, t je 0 ili 1, pri čemu preostale vrednosti su kao što je opisano gore za Formulu II i u primeru izvođenja iz odeljka 55, 56, ili 57.
[0059] U nekim jedinjenjima formule II i u jedinjenjima opisanim u prethodnim odeljcima 53 i 54, R<5>, ako je prisutan, je izabran od halo(C1-C4)alkil i (C1-C4)alkil, pri čemu preostale vrednosti su kao što je opisano gore za Formulu II i u primeru izvođenja iz odeljka 55, 56, 57, ili 58.
[0060] U nekim jedinjenjima formule II i u jedinjenjima opisanim u prethodnim odeljcima 53 i 54, prsten A'B' i (R<5>)tuzeti zajedno su izabran od
pri čemu preostal vrednosti su kao što je opisano gore za Formula II i u primeru izvođenja iz odeljka 55, 56, 57, 58, ili 59.
1
[0061] Premda, kao što je navedeno gore, različiti primeri izvođenja i njihovi aspekti za promenljivu u bilo kojoj od formula kao što je ovde opisano (npr., jedinjenje formule I ili bilo koji jedinjenja označen sa * u tabelama 1, 2 ili 3) može da bude izabran od grupe hemijskih komponenti, pronalazak takođe obuhvata, kao dodatne primere izvođenja i njihove aspekte, situacije gde je takva promenljiva: a) izabrana od bilo koje podgrupe hemijskih komponenti u takvoj grupi; i b) bilo koji pojedinačni član takve grupe. Dodatno, kada su različiti primeri izvođenja i njihovi aspekti prikazani pojedinačno za svaku promenljivu u bilo kojoj od formula kao što su ovde opisane (npr., jedinjenje formule I ili bilo koja jedinjenja označena sa * u Tabelama 1, 2 ili 3), pronalazak obuhvata sve moguće kombinacije različitih primera izvođenja i aspekata za svaku od promenljivih u Formuli.
[0062] Tipična i korisna jedinjenja prema predmetnom pronalasku su prikazana u Tabeli 1 koja sledi. U nekim primerima izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje označeno sa *, prikazano u Tabela 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Jedinjenja koja nisu označena sa * uključena su samo kao reference.
Tabela 1. Tipična jedinjenja
1
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
1
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
2
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
* Jedinjenja u skladu sa pronalaskom.
Tabela 2. Tipična jedinjenja
2
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
2
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
2
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
2
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
2
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
2
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
1
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
2
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6)
izr. nađ.
174* 359 360 = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J
= 3.2 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 5.09
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
4
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6)
izr. nađ.
δ 8.88 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J 197* 334 335
= 8.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.28 (t, J
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6)
izr. nađ.
. , = . z, , . , = ., .
211* 366 367
Hz, 1H), 8.29 - 8.19 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz,
4
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
4
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
4
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
4
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6)
izr. nađ.
245* 421 422 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.9
Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H),
4
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
4
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6)
izr. nađ.
. , = . z, , . , = ., .
253* 444 445
Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H),
4
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
1
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
2
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
4
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
1
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
2
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
4
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6) izr. nađ.
MS MS
Br. Struktura<1>H NMR podaci (400 MHz, DMSO-d6)
izr. nađ.
Jedinjenja 278-349, i 355 namerno izostavljena;* Jedinjenja u skladu sa pronalaskom.
[0063] U nekim primerima izvođenja, pronalazak uključuje farmaceutske kompozicije koje sadrže
ovde opisano jedinjenje (npr., jedinjenje u skladu sa Formulom I ili bilo koje od jedinjenja u Tabelama 1, 2 ili 3 označeno sa *) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0064] Jedinjenja prema pronalasku mogu da se koriste u postupku inhibiranja HDAC aktivnosti (npr., HDAC2 aktivnosti) kod subjekta, koji sadrži korak primene kod subjekta kome je to potrebno, efikasne količine ovde opisanog jedinjenja (npr., jedinjenje u skladu sa Formulom I ili bilo koje od jedinjenja u Tabelama 1, 2 ili 3) ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, ili njihova kompozicija.
[0065] U drugim primerima izvođenja, pronalazak daje karakteristike postupka za lečenje stanja kod subjekta, koje je izabrano od neurološkog poremećaja, poremećaja ili oštećenja pamćenja ili kognitivne funkcije, poremećaja gašenja učenja, gljivične bolesti ili infekcije, inflamatorne bolesti, hematološke bolesti i neoplastične bolesti, koji obuhvata primenu kod subjekta kome je to potrebno, efikasne količine ovde opisanog jedinjenja (npr., jedinjenje u skladu sa Formulom I ili bilo koje od jedinjenja u Tabelama 1, 2 ili 3 označeno sa *) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njegove kompozicije.
[0066] U još nekim primerima izvođenja, pronalazak daje karakteristike postupka za poboljšanje pamćenja kod normalnog subjekta ili lečenje, ublažavanje ili prevenciju gubitka ili oštećenja pamćenja kod subjekta, koji sadrži primenu kod subjekta kome je to potrebno, efikasne količine ovde opisanog jedinjenja (npr., jedinjenje u skladu sa Formulom I ili bilo koje od jedinjenja u Tabelama 1, 2 ili 3 označeno sa *) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njegove kompozicije.
[0067] U nekim primerima izvođenja, stanje je:
a. poremećaj ili oštećenje kognitivne funkcije u vezi sa Alchajmerovom bolešću, Hantingtonova bolest, gubitak pamćenja do koga dovode napadi, šizofrenija, Rubinštajn Taibijev sindrom, Retov sindrom, fragilni X, demencija Levijevih tela, vaskularna demencija, frontotemporalna demencija, ADHD, disleksija, bipolarni poremećaj i socijalni, kognitivni i poremećaji učenja u vezi sa autizmom, traumatska povreda glave, poremećaj deficita pažnje, anksiozni poremećaj, uslovljeni odgovor straha, panični poremećaj, opsesivno-kompulzivni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj (PTSD), fobija, socijalni anksiozni poremećaj, oporavak od zavisnosti od supstanci, oštećenje pamćenja povezano sa starenjem (AAMI), starosno kognitivno opadanje (ARCD), ataksija, ili Parkinsonova bolest; ili
b. hematološka bolest izabrana od akutne mijeloidne leukemije, akutne promijelocitne leukemije, akutne limfoblastne leukemije, hronične mijelogene leukemije, mijelodisplastičnih sindroma, i anemije srpastih ćelija; ili
c. neoplastične bolesti; ili
d. poremećaj gašenja učenja, izabran od gašenja straha i post-traumatskog stresnog poremećaja.
[0068] U dodatnim primerima izvođenja, stanje je Alchajmerova bolest, Hantingtonova bolest, frontotemporal demencija, Fridrajhova ataksija, post-traumatski stresni poremećaj (PTSD), Parkinsonova bolest, ili oporavak od zavisnosti od supstance.
[0069] Ovde je takođe opisan postupak kombinovane terapije koji dodatno sadrži:
a. primenu kod subjekta efikasne količine farmaceutski aktivnog sastojka; i/ili
b. izlaganje subjekta kognitivno bihevioralnoj terapiji (CBT), psihoterapiji, bihevioralnim tretmanima izlaganja, izlaganja virtuelnoj stvarnosti (VRE) i/ili terapiji kognitivne remedijacije
[0070] U drugim primerima izvođenja, postupak predstavlja kombinovanu terapiju za lečenje, ublažavanje i/ili prevenciju post-traumatskog stresnog poremećaja ili Alchajmerove bolesti i primenjeni farmaceutski aktivan sastojak je izabran od sastojaka Aricept®, memantin, galantamin i Excelon® (rivastigmin).
[0071] Dodatno je ovde opisan postupak za povećanje sinaptičke gustine ili povećanje sinaptičke plastičnosti ili povećanje dendritske gustine kod subjekta, koji obuhvata primenu kod subjekta kome je takvo povećanje potrebno, efikasne količine ovde opisanog jedinjenja (npr., jedinjenje u skladu sa Formulom I, II ili bilo koji od jedinjenja 100-128 ili bilo koje od jedinjenja u tabelama 2 ili 3) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njegove kompozicije.
[0072] U još nekim primerima izvođenja, ovde opisano jedinjenje (npr., jedinjenje u skladu sa Formulom I ili bilo koje od jedinjenja označenih sa * u tabelama 1, 2 ili 3), njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili jedinjenje ili so (npr., jedinjenje u skladu sa Formulom I ili bilo koji od jedinjenja označen sa * u tabelama 1, 2 ili 3, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so) u farmaceutskoj kompoziciji selektivno inhibira HDAC2.
[0073] U nekim primerima izvođenja, ovde opisano jedinjenje (npr., jedinjenje u skladu sa Formulom I ili bilo koje od jedinjenja označenih sa * u Tabelama 1, 2 ili 3), njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili jedinjenje ili so (npr., jedinjenje u skladu sa Formulom I ili bilo koji od jedinjenja označenih sa * u Tabelama 1, 2 ili 3, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so) u jedinjenju farmaceutske kompozicije ima najmanje 2, 5, 10, 15, ili 20 puta veću inhibiciju HDAC2 u poređenju sa jednom ili više drugih HDAC izoformi.
[0074] U dodatnim primerima izvođenja, druga izoforma HDAC je HDAC1.
Opšti postupci sinteze i intermedijeri:
1
[0075] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se pripremaju postupcima koji su poznati prosečnim stručnjacima u oblasti i/ili po ugledu na šeme koje su prikazane u nastavku teksta i primere sinteze koji slede. Tipične rute sinteze su prikazane u Šemama koje slede, i u Primerima.
[0076] Prosečan stručnjak u oblasti će zapaziti da su za svaku od opisanih reakcija moguće brojne varijacije uslova reakcije, uključujući variranje rastvarača, reagenasa, katalizatora, temperatura i trajanja reakcije. Variranje redosleda sintetskih koraka i alternativne sintetske rute su takođe moguće.
[0077] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se pripremaju postupcima koji su poznati prosečnim stručnjacima u oblasti i/ili po ugledu na šeme prikazane u nastavku teksta i primere sinteze koji slede.
4. Upotrebe, formulacija i primena
Primeri upotrebe
[0078] Jedinjenja prema pronalasku su inhibitori histonskih deacetilaza klase I (HDAC) i posebno HDAC2 acetilaze, i korisni su za pospešivanje kognitivne funkcije i poboljšanje učenja i formiranja memorije. Kao rezultat, ova jedinjenja su korisna u lečenju, ublažavanju, i/ili prevenciji različitih stanja, uključujući npr., neurološke poremećaje, poremećaje/oštećenja pamćenja i kognitivne funkcije, poremećaje gašenja učenja, gljivične bolesti, inflamatorne bolesti, hematološke bolesti, i neoplastične bolesti kod ljudi i životinja.
Inhibicija HDAC
[0079] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku su korisna kod niza različitih aplikacija za zdravlje ljudi i životinja. Jedinjenja prema pronalasku su inhibitori histonskih deacetilaza (HDAC). Inhibitor histon deacetilaze, kako se ovde koristi, je jedinjenje koje inhibira, smanjuje, ili na druge načine modulira aktivnost histon deacetilaze. HDAC katalizuje uklanjanje acetil grupe lizinskih ostataka na proteinima, uključujući histone. Inhibitori HDAC takođe pokazuju različite biološke funkcije uključujući uticaj na gensku ekspresiju, diferencijaciju ćelija, progresiju ćelijskog ciklusa, zastoj u rastu, i/ili apoptozu. (J. Med. Chem. 2003, 46:5097 i Curr. Med. Chem.
2003, 10:2343). U različitim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku smanjuju HDAC aktivnost za najmanje oko 50%, najmanje oko 75%, ili najmanje oko 90% ili više. U dodatnim primerima izvođenja, HDAC aktivnost je smanjena za najmanje oko 95% ili najmanje oko 99% ili više.
2
[0080] Jedan aspekt pronalaska obezbeđuje postupak inhibiranja histonske deacetilaze u ćeliji, koji sadrži dovođenje u kontakt ćelije u kojoj se želi inhibicija histonske deacetilaze, sa količinom jedinjenja prema pronalasku ili njegove kompozicije koja je efikasna u inhibiranju. Pošto jedinjenja prema pronalasku inhibiraju histonsku deacetilazu(e), ona su korisno istraživačko oruđe za in vitro proučavanje uloge histonske deacetilaza u biološkim procesima. Shodno tome, u jednom aspektu pronalaska, korak dovođenja ćelije u kontakt se izvodi in vitro.
[0081] Predviđeno je da izraz "inhibiranje efikasne količine" označava dozu koja je dovoljna da dovede do inhibicije aktivnosti jedne ili više histonskih deacetilaza u ćeliji, pri čemu ćelija može da bude u višećelijskom organizmu. Višećelijski organizam može da bude biljka, gljiva ili životinja, poželjno sisar, poželjnije čovek. Gljiva može da inficira biljku ili sisara, poželjno čoveka, i može, dakle, da bude smeštena u i/ili na biljci ili sisaru. Ako se histonska deacetilaza nalazi u višećelijskom organizmu, onda postupak prema ovom aspektu pronalaska sadrži primenu kod organizma, jedinjenja ili kompozicije prema pronalasku. Merenje efekta kompozicije prema pronalasku na enzimsku aktivnost histonske deacetilaze se postiže poznatim metodologijama. Na primer, Bradner, J. et al. Nature Chemical Biology, Vol.6, March 2010, 238-243.
[0082] Potencijal HDAC inhibitora je ogroman, ali će razvoj kliničkih jedinjenja verovatno zahtevati dizajniranje jedinjenja selektivnih za izoforme kako bi se maksimalno smanjili problemi sa nuspojavama npr., umorom, anoreksijom, hematološkom i GI-toksičnošću. HDAC inhibitori specifični za izoforme obezbeđuju prednosti time što smanjuju toksičnosti u vezi sa inhibicijom drugih HDAC acetilaza. Specifični HDAC inhibitori obezbeđuju viši terapeutski indeks, koji dovodi do bolje tolerancije kod pacijenata tokom hroničnih ili dugotrajnih tretmana. Iako je nekoliko HDAC inhibitora trenutno u kliničkoj upotrebi, većina njih ne pokazuje značajnu selektivnost za pojedinačne izoforme HDAC.
[0083] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku inhibira HDAC2. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje smanjuje aktivnost drugih, ali manje od svih, histonskih deacetilaza u ćeliji. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje smanjuje aktivnost HDAC2 u većoj meri nego drugih histonskih deacetilaza.
[0084] U nekim primerima izvođenja, predmetni pronalazak odnosi se na prethodno pomenuto jedinjenje, pri čemu su jedinjenja prema pronalasku selektivni inhibitori HDAC2.
[0085] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje prema pronalasku je selektivno za HDAC2 i imaće najmanje oko 2 puta (npr., najmanje oko 5 puta, 10 puta, 15 puta, ili 20 puta) veću aktivnost u inhibiciji HDAC2 u poređenju sa jednom ili više HDAC acetilaza (npr., jednom ili više HDAC acetilaza klase I ili II). U jednom primeru izvođenja, jedinjenje prema pronalasku će imati najmanje oko 2 puta (npr., najmanje oko 5 puta, 10 puta, 15 puta, ili 20 puta) veću aktivnost u inhibiciji HDAC2 u poređenju sa HDAC3. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje prema pronalasku će imati najmanje oko 2 puta (npr., najmanje oko 5 puta, 10 puta, 15 puta, ili 20 puta) veću aktivnost u inhibiciji HDAC2 u poređenju sa HDAC1. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje prema pronalaskuwill have najmanje oko 2 puta (npr., najmanje oko 5 puta, 10 puta, 15 puta, ili 20 puta) veću aktivnost u inhibiciji HDAC2 u poređenju sa svim drugim HDAC acetilazama određene klase HDAC acetilaza (npr., jedan ili više HDAC acetilaza klase I ili II). U jednom primeru izvođenja, jedinjenje prema pronalasku će iamti najmanje oko 2 puta (npr., najmanje oko 5 puta, 10 puta, 15 puta, ili 20 puta) veću aktivnost u inhibiciji HDAC2 u poređenju sa svim drugim HDAC acetilazama.
[0086] U drugom primeru izvođenja, jedinjenje selektivno inhibira HDAC2 sa IC50vrednošću koja je veća od 0.0000001µM i manja od ili jednaka 0.1µM, 1µM, 5µM ili 30µM.
[0087] Ovde opisana jedinjenja (npr., jedinjenje Formule I, II ili bilo koje od jedinjenja 100-128 ili bilo koje od jedinjenja u Tabelama 2 ili 3) obezbeđuje dodatni mehanizam kojim može da se dobije selektivnost i povećana margina bezbednosti. U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja (npr., jedinjenje formule I, II ili bilo koje od Jedinjenja 100-128 ili bilo koje od jedinjenja u Tabelama 2 ili 3) delimično inhibira aktivnost HDAC2 u specifičnim ćelijama. Bez ograničenja u teoriji, postavljena je hipteza da je ova delimična inhibicija rezultat različitih potencija na HDAC2 kada se ona nalazi u okviru kompleksa od više proteina u ćeliji. Kompleksi od više proteina koji sadrže HDAC2 variraju u različitim ćelijama, gde su specifični kompleksi prisutni u specifičnim tipovima ćelija. U skladu sa tim, predloženo je da ovde opisana jedinjenja (npr., jedinjenje formule I, II ili bilo koje od Jedinjenja 100-128 ili bilo koje od jedinjenja u tabelama 2 ili 3) nepotpuno inhibiraju aktivnost HDAC2 u nekim kompleksima, pri čemu funkcija HDAC2 ostaje u dovoljnoj meri očuvana da obezbeđuje poboljšanu bezbednosnu marginu u isto vreme zadržavajući inhibiciju u dovoljnoj meri da dovede do željenog efekta.
Neurološki poremećaji
[0088] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupke i kompozicije za lečenje, ublažavanje i/ili prevenciju neuroloških poremećaji.
[0089] Skorašnji izveštaji dali su detalje o važnosti acetilacije histona u funkcijama centralnog nervnog sistema ("CNS') kao što su diferencijacija neurona, obrazovanje memorije, narkomanija i depresija (Citrome, Psychopharmacol. Bull. 2003, 37, Suppl. 2, 74-88; Johannessen, CNS Drug Rev. 2003, 9, 199-216; Tsankova et al., 2006, Nat. Neurosci.9, 519-525).
[0090] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupke i kompozicije za lečenje, ublažavanje i/ili prevenciju neuroloških poremećaja. Izraz "neurološki poremećaj" kako se ovde koristi uključuje neurološke bolesti, neurodegenerativne bolesti i neuropsihijatrijske poremećaje.
4
Neurološki poremećaj je stanje koje kao komponentu ima narušenu funkciju centralnog ili perifernog nervnog sistema. Neurološki poremećaji mogu da izazovu poremećaj strukture ili funkcije nervnog sistema koji dovodi do razvoja abnormalnosti, bolesti, genetičkih defekata, povreda ili toksina. Ovi poremećaji mogu da pogode centralni nervni sistem (npr., mozak, moždano stablo i cerebelum), periferni nervni sistem (npr., kranijalne nerve, spinalne nerve, i simpatički i parasimpatički nervni sistem) i/ili autonomni nervni sistem (npr., deo nervnog sistema koji reguliše nevoljno delovanje i koji je podeljen na simpatički i parasimpatički nervni sistem).
[0091] Kako se ovde koristi, izraz "neurodegenerativna bolest" podrazumeva bilo koji poremećaj koji bi mogao da se vrati u početno stanje, preusmeri, prati, leči, poboljša ili ukloniti sredstvima koja stimulišu stvaranje novih neurona. Primeri neurodegenerativnih poremećaja uključuju: (i) hronične neurodegenerativne bolesti kao što su familijalna i sporadična amiotrofična lateralna skleroza (FALS i ALS), familijalna i sporadična Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, familijalna i sporadična Alchajmerova bolest, multipla skleroza, mišićna distrofija, olivopontocerebelarna atrofija, multipla sistemska atrofija, Vilsonova bolest, progresivna supranuklearna paraliza, bolest difuznog Levi tela, degeneracija kortikodentatonigrusa, progresivna familijalna mioklonalna epilepsija, strionigralna degeneracija, torziona distonija, familijalni tremor, Daunov sindrom, Žil de la Turetov sindrom, Halervorden-Spacova bolest, dijabetesna periferna neuropatija, demencija pugilistica, AIDS demencija, starosna demencija, starosno oštećenje memorije i neurodegenerativne bolesti povezane sa amiloidozom, kao što su bolesti uzrokovane prionskim proteinom (PrP) koji je povezan sa prenosivom spongiformnom encefalopatijom (Krojcfeld-Jakobova bolest, Gerstman-Štrojsler-Šajnkerov sindrom, skrapije i kuru), kao i bolesti uzrokovane viškom akumulacije cistatina C (nasledna angiopatija cistatina C); i (ii) akutne neurodegenerativne poremećaje kao što su traumatske povrede mozga (npr. povreda mozga povezana sa operacijom), cerebralni edem, oštećenje perifernih nerva, povreda kičmene moždine, Leigh-ova bolest, Gijen-Barov sindrom, poremećaji lizozomalnog skladištenja kao što je lipofuscinoza, Alperova bolest, sindrom nemirnih nogu, vrtoglavica kao rezultat degeneracije CNS sistema; patologije koje nastaju usled hronične zloupotrebe alkohola ili droga uključujući, na primer, degeneraciju neurona u lokusu ceruleusu i malom mozgu, poremećaji kretanja izazvani lekovima; patologije nastale starenjem, uključujući degeneraciju cerebelarnih neurona i kortikalnih neurona, što dovodi do kognitivnih i motornih oštećenja; i patologije koje nastaju usled hronične zloupotrebe amfetamina, uključujući degeneraciju neurona bazalnih ganglija koja dovodi do motornih oštećenja; patološke promene koje su rezultat fokalne traume kao što su moždani udar, fokalna ishemija, vaskularna insuficijencija, hipoksično-ishemijska encefalopatija, hiperglikemija, hipoglikemija ili direktna trauma; patologije koje nastaju kao negativna nuspojava terapijskih lekova i tretmana (npr. degeneracija neurona cingularnog i entorhinalnog korteksa kao odgovor na antikonvulzivne doze antagonista NMDA klase receptora za glutamat) i Vernike-Korsakofova demencija. Neurodegenerativne bolesti koje utiču na senzorne neurone uključuju Fridrajhovu ataksiju, dijabetes, perifernu neuropatiju i neuronsku retinalnu degeneraciju. Druge neurodegenerativne bolesti uključuju povrede i traume nerava povezane sa povredom kičmene moždine. Neurodegenerativne bolesti limbičkog i kortikalnog sistema uključuju cerebralnu amiloidozu, Pikovu atrofiju i Retov sindrom. Prethodno navedeni primeri nemaju za cilj da budu sveobuhvatni, već služe samo kao ilustracija izraza „neurodegenerativni poremećaj".
[0092] U nekim primerima neurološki poremećaj je neuropsihijatrijski poremećaj, koji se odnosi na stanja ili poremećaje u vezi sa funkcionisanjem mozga i kognitivnim procesima ili ponašanjem. Neuropsihijatrijski poremećaji mogu dodatno da se klasifikuju na osnovu tipa neurološkog poremećaja koji utiče na mentalne sposobnosti. Izraz "neuropsihijatrijski poremećaj" ovde se razmatra kao podgrupa "neuroloških poremećaja," i odnosi se na poremećaj koji može da bude uopšteno da se okarakteriše kao jedan ili više kvarova u procesu adaptaije. Takvi poremećaji se stoga primarno ispoljavaju kao odstupanja u mislima, osećanjima i/ili ponašanju koja dovode ili do patnje ili do oštećenje funkcije (tj., oštećenje mentalne funkcije kao kod demencije ili senilnosti). Trenutno kod pojedinaca mogu da se procene različiti neuropsihijatrijski poremećaji pomoću kriterijuma prikazanih u najnovijoj verziji priručnika Dijagnostički i statistički priručnik za mentalno zdravlje Američkog psihijatrijskog društva (DSM-IV).
[0093] Jedna grupa neuropsihijatrijskih poremećaji uključuje poremećaje mišljenja i kognicije, kao što su šizofrenija i delirijum. Druga grupa neuropsihijatrijskih poremećaja uključuje poremećaje raspoloženja, kao što su afektivni poremećaji i anksioznost. Treća grupa neuropsihijatrijskih poremećaja uključuje poremećaje socijalnog ponašanja, kao što su karakterni deficiti i poremećaji ličnosti. Četvrta grupa neuropsihijatrijskih poremećaja uključuje poremećaje učenja, pamćenja i inteligencije kao što su mentalna retardacija i demencija. Shodno tome, neuropsihijatrijski poremećaji obuhvataju šizofreniju, delirijum, poremećaj nedostatka pažnje (ADD), šizoafektivni poremećaj, Alchajmerovu bolest, Rubinštajn-Taibijev sindrom, depresiju, maniju, poremećaje nedostatka pažnje, narkomaniju, demenciju, agitaciju, apatiju, anksioznost, psihoze, poremećaje ličnosti, bipolarne poremećaje, unipolarni afektivni poremećaj, opsesivnokompulzivne poremećaje, poremećaje ishrane, post-traumatske stresne stress poremećaje, irritabilnost, poremećaje ponašanja i odsustvo inhibicije u adolescenciji.
[0094] U jednom primeru izvođenja, neurološki poremećaj je Alchajmerova bolest, Hantingtonova bolest, gubitak pamćenja indukovan napadima, šizofrenija, Rubinštajn Taibijev sindrom, Retov sindrom, fragilni X, demencija Levijevih tela, vaskularna demencija, ADHD, ADD, disleksija, bipolarni poremećaj i socijalni, kognitivni i poremećaji učenja povezani sa autizmom, traumatska povreda glave ili poremećaj nedostatka pažnje.
[0095] U drugom primeru izvođenja, neurološki poremećaj je anksiozni poremećaj, uslovljeni odgovor straha, panični poremećaj, opsesivno-kompulzivni poremećaj, post-traumatski stresni poremećaj, fobija, socijalni anksiozni poremećaj, ili oporavak od zavisnosti od supstance.
[0096] U nekim primerima izvođenja neurološki poremećaji se leče i sprečavaju smanjenjem količine DNK oštećenja unutar nervne ćelije. U nekim primerima izvođenja neurološki poremećaji se leče i sprečavaju povećanjem aktivnosti histonskih deacetilaza u nervnoj ćeliji. U nekim primerima izvođenja neurološki poremećaji se leče i sprečavaju smanjenjem aktivnosti histonske acetil transferaze u nervnoj ćeliji. U nekim primerima izvođenja neurološki poremećaji se leče i sprečavaju povećanjem aktivnosti histonskih deacetilaza klase I.
Poboljšavanje kognitivne funkcije
[0097] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupke i kompozicije za pospešivanje kognitivne funkcije i poboljšanje učenja i obrazovanja memorije kako kod normalnih subjekata, tako i kod subjekata koji pate od gubitka memorije i poremećaja/oštećenja kognitivne funkcije. Normalan subjekat, kako se ovde koristi, je subjekat kod koga nije postavljena dijagnoza poremećaja povezanog sa oštećenom kognitivnom funkcijom. "Kognitivna funkcija" se odnosi na mentalne procese subjekta koji se tiču sakupljanja i/ili obrade informacija, razumevanja, razmišljanja i/ili primene informacija i/ili ideja; apstrakcije ili specifkacije ideja i/ili informacija; kreativnog delanja, rešavanja problema, i moguće intuicije; i mentalnih procesa kao što su učenje, percipiranje, i/ili osvešćenost ideja i/ili informacija. Mentalni procesi su različiti u odnosu na procese verovanja, želja i slične procese.
Poremećaji/oštećenje pamćenja
[0098] Smatra se da je transkripcija ključni korak za procese dugotrajnog pamćenja (Alberini, 2009, Physiol. Rev.89, 121-145). Transkripciju pospešuju specifične modifikacije hromatina, kao što je acetilacija histona, koje moduliraju interakcije histona i DNK (Kouzarides, 2007, Cell, 128:693-705). Modifikujući enzimi, kao što su histonske acetiltransferaze (HAT transferaze) i histonske deacetilaze (HDAC deacetilaze), regulišu stanje acetilacije na histonskim repovima. U principu, acetilacija histona pospešuje gensku ekspresiju, dok deacetilacija histona dovodi do utišavanja gena. Brojne studije su pokazale da je moćna HAT, protein koji se vezuje za element odgovora na cAMP (CREB)-vezujući protein (CBP), neophodan za dugotrajne oblike sinaptičke plastičnosti i dugotrajnu memoriju (za pregled, videti Barrett, 2008, Learn Mem 15:460-467).
[0099] "Memorija, pamćenje ili sećanje", kako se ovde koristi, odnosi se na sposobnost da se oporave informacije u vezi sa prošlim događajima ili znanjem. Pamćenje uključuje kratkotrajnu memoriju (koja se označava i kao radna ili skorašnja memorija) i dugotrajnu memoriju. Kratkotrajno pamćenje uključuje skorašnje događaje, dok se dugotrajno pamćenje odnosi na prisećanje na događaje iz udaljenije prošlosti. Postupci za procenu sposobnosti za pozivanje memorije su poznati stručnjacima u oblasti i mogu da uključuju rutinske kognitivne testove. Poboljšavanje ili pozivanje memorije je različito od učenja. U nekim slučajevima, u tehnici se učenje označava kao memorija. Učenje, za razliku od poboljšavanja memorije, odnosi se na sposobnost za stvaranje sećanja koje prethodno nije postojalo. Dakle, kako bi se testirala sposobnost jedinjenja da utiče na sposobnost subjekta da uči, a ne da poziva staru memoriju, jedinjenje bi trebalo da se primenjuje pre ili u isto vreme sa kreiranjem memorije. Kako bi se testirala sposobnost jedinjenja da utiče na pozivanje prethodno kreirane memorije, jedinjenje se primenjuje nakon što je memorije stvorena, i poželjno nakon što se izgubila.
[0100] Kako se ovde koristi "starosni gubitak memorije" odnosi se na bilo koji kontinuum stanja koji se karakteriše pogoršavanjem neurološkog funkcionisanja, ali ne povećava nivo demencije, kao što je dodatno definisano u ovom dokumentu i/ili kao što je definisano u Diagnostic i Statistical Manual of Mental Poremećaji: 4th Edition of the American Psychiatric Association (DSM-IV, 1994). Starosni gubitak memorije se karakteriše obejktivnim gubitkom pamćenja kod starijeg subjekta, u poređenju sa njegovim stanjem kada je bio mlađi, ali sa uspehom na kognitivnim testovima koji se nalazi unutar normalnih granica za starosnu dob subjekta. Subjekti sa starosnim gubitkom memorije imaju skorove u okvirima normalnog opsega na standardizovanim dijagnostičkim testovima za demencije, kao što je prikazano u DSM-IV. Štaviše, DSM-IV obezbeđuje posebne dijagnostičke kriterijume za stanje koje je označeno kao Starosno kognitivno opadanje. U kontekstu predmetnog pronalaska, i za izraze "Oštećenje memorije u vezi sa starenjem" i "Opadanje memorije u skladu sa životnom dobi" se smatra da su sinonimni sa starosnim gubitkom memorije. starosni gubitak memorije može da uključuje smanjenu težinu mozga, atrofiju girusa, širenje ventrikuluma i selektivni gubitak neurona u različitim regionima mozga. U svrhe nekih primera izvođenja prema predmetnom pronalasku, progresivniji oblici gubitka memorije su takođe uključeni u definiciju starosnog poremećaja memorije. Tako za osobe koje imaju veći gubitak memorije od onog koji je normalan za njihovu starosnu dob, a koje pritom ipak imaju skorove ispod dijagnostičkog praga za jasnu demenciju, može da se kaže da imaju blagi neurokognitivni poremećaj, blago kognitivno oštećenje, staračku zaboravnost, benignu senilnu zaboravnost, incipijentnu demenciju, provisional dementia, i slično. Takvi subjekti mogu da budu nešto podložniji razvoju čiste demencije kasnije u toku života (Videti takođe SAD patentnu prijavu 2006/008517 (Vasogen Ireland limited)). Simptomi u vezi da starosnim gubitkom memorije uključuju ali nisu ograničeni na promene biohemijskih markera povezanih sa starenjem mozga, kao što su IL-1 beta, IFN-gama, p-JNK, p-ERK, redukciju sinaptičke aktivnosti ili funkcije, kao što su sinaptička plastičnost, koja se ogleda u redukciji dugotrajne potencijacije, umanjenju pamćenja i učenje.
[0101] Kako se ovde koristi, "gubitak pamćenja u vezi sa povredama" odnosi se na gubitak pamćenja kod koga postoji oštećenje mozga, a može da bude i neuroloških oštećenja. Izvori povrede mozga uključuju traumatske povrede mozga, kao što su potresi ili prodorne rane na glavi, tumori mozga, alkoholizam, Alchajmerova bolest, moždani udar, srčani udar i druga stanja koja lišavaju mozak kiseonika, meningitis, AIDS, virusni encefalitis i hidrocefalus.
[0102] Metode za poboljšanje pamćenja mogu da uključuju ponovno uspostavljanje pristupa sećanjima, kao i ponovno kreiranje memorije. Termin za ponovno uspostavljanje pristupa, kako se ovde koristi, odnosi se na povećanje pozivanja memorije. Iako podnosioci prijava nisu vezani mehanizmom delovanja, veruje se da su jedinjenja prema pronalasku efikasna u povećanju pozovanja memprije putem sećanja ponovnog uspostavljanja sinaptičke mreže. Proces ponovnog uspostavljanja sinaptičke mreže može da uključuje povećanje broja aktivnih moždanih sinapsi ili nadoknađivanje gubitka neurona.
[0103] Smatralo se da do neurogeneze, ili rađanja novih nervnih ćelija dolazi samo u organizmima koji se razvijaju. Međutim, skorašnja istraživanja su pokazala da se neurogeneza zapravo nastavlja kroz ostatak adultnog života. Smatra se da je kontinuirana neurogeneza važan mehanizam koji leži u osnovi nervne plastičnosti i koji omogućava organizmima da se prilagode na promene u okolnoj sredini i utiče na učenje i pamćenje tokom celog života. U jednom aspektu, pronalazak uključuje postupak za povećanje sinaptičke gustine kod subjekta, koji obuhvata primenu kod subjekta kome je takvo povećanje potrebno, jedinjenja prema pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, solvata ili proleka. U jednom aspektu, pronalazak uključuje postupak za povećanje sinaptičke plastičnosti kod subjekta, koji obuhvata primenu kod subjekta kome je takvo povećanje potrebno, jedinjenja prema pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, solvata ili proleka. U jednom aspektu, pronalazak uključuje postupak za povećanje dendritske gustine u neuronima kod subjekta, koji obuhvata primenu kod subjekta kome je takvo povećanje potrebno, jedinjenja prema pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, solvata ili proleka.
[0104] Pronalazak obezbeđuje postupke za poboljšanje memorije kod subjekta koji ima poremećaj pamćenja. Primeri tipova poremećaja pamćenja uključuju Alchajmerovu bolest, sindrom rasejanog profesora, rasejanost, amneziju, anterogradnu amneziju, pomračenja svesti (amnezija u vezi sa alkoholom), bromizam, dečiju amneziju, aindrom lažnog pamćenja, stanje umora, hipertimeziju, sindrom Korsakova, lakunarnu amneziju, false memorija sindrom, fugue state, hipertimezijaa, Korsakofov sindrom, lacunar amnezija, memorija distrust sindrom, memorija loss, post-traumatic amnezija, prosopamnezija, psihogenic amnezija, repressed memorija, retrograde amnezija, Ribotov zakon, selective memorija loss, source amnezija, source-monitoring error, seven sins pamćenja, tip tongue, transient epileptic amnezija, transient global amnezija, i twilight sleep.
[0105] U jednom primeru izvođenja, poremećaj pamćenja je Alchajmerova bolest. Ovi postupci izborno uključuju primenu inhibitora i praćenje subjekta kako bi se identifikovalo povrat pamćenja koja je prethodno izgubljeno. Subjekti mogu da se prate rutinskim testovima koji su poznati u stanju tehnike.
[0106] U drugim primerima izvođenja subjekat sa alchajmerom je osoba koja je u kasnom stadijumu Alchajmerove bolesti. Bilo koji od lekova koji se preporučuju za lečenje Alchajmerove bolesti, osmišljeni su za lečenje ranih stadijuma bolest tako što se sprečava nagomilavanje plaka. Jedinjenja prema pronalasku su korisna za lečenje, kako ranih, tako i kasnih stadijuma demencije, pošto zapravo poboljšavaju pamćenje i kogniciju, umesto što samo sprečavaju nakupljanje plaka.
Poremećaji/oštećenje kognitivne funkcije
[0107] Pronalazak se odnosi na postupke za lečenje, ublažavanje i/ili prevenciju poremećaja/oštećenja kognitivne funkcije.
[0108] Oštećena kognitivna funkcija se odnosi na kognitivnu funkciju koja nije jednako robustna kao funkcija koja se uočava kod normalnog subjekta iste životne dobi i uključuje stanja u kojima je kognitivna funkcija smanjena. U nekim slučajevima, kognitivna funkcija je smanjena za oko 5%, oko 10%, oko 30%, ili više, u poređenju sa kognitivnom funkcijom merenom kod normalnog subjekta iste životne dobi. Smanjena kognitivna funkcija može da se poboljša u bilo kojoj meri koju je moguće detektovati, ali je kod ljudi poželjno da se pospešuje dovoljno da može da omogući subjektu sa oštećenjem da izvršava svakodnevne aktivnosti u normalnom životu.
[0109] U nekim primerima izvođenja, poremećaji ili oštećenja kognitivne funkcije su u vezi sa, ali ne i ograničeni na, Alchajmerovu bolest, Hantingtonovu bolest, gubitak pamćenja do koga dovode napadi, šizofreniju, Rubinštajn Taibijev sindrom, Retov sindrom, fragilni X, demenciju Levijevih tela, vaskularnu demencija, bipolarni poremećaj i socijalne, kognitivne i poremećaje učenja u vezi sa autizmom, poremećaj hiperaktivnosti sa nedostatkom pažnje (ADHD), disleksiju, poremećaje učenja, traumatsku povredu glave, kognitivno i motorno oštećenje usled moždanog udara, traumatsku povredu mozga, neurodegeneraciju i kognitivno oštećenje posredovano gubitkom neurona i poremećaj nedostatka pažnje.
[0110] U nekim primerima izvođenja, poremećaji ili oštećenja kognitivne funkcije su povezani sa, ali ne i ograničeni na, anksiozne poremećaje, uslovljeni odgovor straha, panične poremećaje, opsesivno-kompulzivne poremećaje, post-traumatski stresni poremećaj, fobije, socijalne anksiozne poremećaje, oporavak od zavisnosti od supstanci ili oštećenje pamćenja povezano sa starenjem (AAMI) i starosno kognitivno opadanje (ARCD).
[0111] U nekim primerima izvođenja, pronalazak se odnosi na postupke za lečenje, ublažavanje i/ili prevenciju vaskularne demencije. Vaskularna demencija, takođe označena i kao "multiinfarktna demencija", odnosi se na grupu sindroma koje izazivaju različiti mehanizmi koji svi dovode do vaskularnih lezija u mozgu. Glavni podtipovi vaskularne demencije su, na primer blago vaskularno kognitivno oštećenje, multiinfarktna demencija, vaskularna demencija usled strateškog pojedinačnog infarkta (koji pogađa talamus, prednju cerebralnu arteriju, parijetalne režnjeve ili cingulatni girus), vaskularna demencija usled hemoragijskih lezija, bolest malih sudova (uključujući, npr. vaskularnu demencijuusled lakunarnih lezija i Binsvangerovu bolest), i mešana Alchajmerova bolest sa vaskularnom demencijom.
[0112] U nekim primerima izvođenja, pronalazak se odnosi na postupke za lečenje, ublažavanje i/ili prevenciju Hantingtonove bolesti. Hantingtonova bolest je neurološka bolest koja dovodi do kognitivnog opadanja u vezi sa neumitnim napredovanjem do smrti. Kognitivni simptomi povezani sa Hantingtonovom bolešću uključuju gubitak intelektualne brzine, pažnje i kratkotrajne memorije i/ili behejvioralne simptome.
[0113] Kognitivna funkcija može da se proceni, i time izborno definiše, putem jednog ili više testova ili eseja za kognitivnu funkciju. Neograničavajućiprimeri testa ili eseja za kognitivnu funkciju uključuju CANTAB (videti na primer Fray et al. "CANTAB battery: proposed utility in neurotoxicology."Neurotoxicol Teratol 1996; 18(4):499-504), Stroop Test, Trail Making, Wechsler Digit Span, ili the CogState computerized cognitive test (videti takođe Dehaene et al. "Reward-dependent learning in neuronal networks for planning and decision making." Brain Res.
2000;126:21729; Iverson et al. "Interpreting change on the WAIS-III/ WMS-Ill in clinical samples. " Arch Clin Neuropsychol. 2001;16(2): 183- 91; i Weaver et al. "Mild memory impairment in healthy older adults is distinct from normal aging." Cogn. 2006;60(2):146-55). Postupci pronalaska mogu da se koriste kako bi se pospešila kognitivna funkcija kod normalnog subjekta ili za lečenje, ublažavanje ili prevenciju kognitivne disfunkcije kod subjekta. Normalni subjekt, kako se ovde koristi, je subjekt kod koga nije postavljena dijagnoza poremećaja povezanog sa oštećenom kognitivnom funkcijom.
Poremećaji gašenja učenja
[0114] U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na postupke za lečenje, ublažavanje i/ili prevenciju poremećaja gašenja učenja npr., nedostatak gašenja straha.
[0115] Pokazano je da primena HDAC inhibitora natrijum butirata ili trihostatina A olakšava gašenje straha kod miševa i ovo poboljšanje odgovara poboljšanju do koga dovodi uobičajena bihejvioralna manipulacija, a i u skladu je sa drugim studijama koje pokazuju ulogu hipokampusa u gašenju kontekstualnog straha (Lattal, et al., 2007, Behav. Neurosci.121, 5, 1125-1131).
1
[0116] Jedinjenja prema pronalasku mogu da se koriste za olakšavanje fizioloških procesa gašenja učenje i korisni su, dakle, za lečenje, ublažavanje i/ili prevenciju neuropsihijatrijskih poremećaja i drugih sličnih poremećaja. Za razliku od tradicionalih anksiolitika koji se prepisuju za hroničnu upotrebu i rešavaju fiziološke simptome anksioznosti, jedinjenja prema pronalasku mogu da se koriste za hroničnu ili akutnu upotrebu, u kombinaciji sa drugom terapijom npr., psihoterapijom.
[0117] U jednom aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na postupke za lečenje, ublažavanje i/ili prevenciju neuropsihijatrijskog poremećaja kod subjekta. Postupci obuhvataju podvrgavanje subjekta jednoj ili više sesija terapije po kombinovanom protokolu, gde protokol za kombinovanu terapiju obuhvata akutnu primenu terapeutski efikasne količina jedinjenje prema pronalasku koja poboljšava učenje ili uslovljavanje, u kombinaciji sa psihoterapijskom sesijom. Pod "akutnom primenom" je predviđeno jedno izlaganje subjekta terapeutski efikasnoj količini jedinjenja koje poboljšava učenje ili uslovljavanje. U jednom aspektu, izlaganje jedinjenju dešava se u roku od oko 24 sata pre početka psihoterapijske sesije, poželjno u roku od oko 12 sati, i poželjnije u roku od oko 6 sati pre početka psihoterapijske sesije. Ceo tok lečenja za neuropsihijatrijski poremećaj zahteva najmanje jednu sesiju kombinovane terapije sa ovim protokolom.
[0118] U svrhe predmetnog pronalaska, subjekat može da ima samo jedan poremećaj, ili može da ima konstelaciju poremećaja čije je lečenje, ublažavanje i/ili prevencija ovde opisanim postupcima potrebno.
[0119] Neuropsihijatrijski poremećaji obuhvaćeni predmetnim pronalaskom uključuju, ali nisu ograničeni na, poremećaje straha i anksioznosti, poremećaje zavisnosti uključujući poremećaje zloupotrebe supstanci, i poremećaje raspoloženja. U kategoriji poremećaja straha i anksioznosti, pronalazak obuhvata lečenje ili prevenciju paničnog poremećaja, specifičnih fobija, posttraumatskog stresnog poremećaja (PTSD), opsesivno-kompulzivnog poremećaja, i poremećaja kretanja kao što je Turetov sindrom, definisane u, na primer, publikaciji DSM-IV (Diagnostic i Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed., American Psychiatric Association, Washington D.C, 1994)).
[0120] Poremećaji povezani sa anksioznošću se odnose na poremećaje koje karakterišu strah, uznemirenost, zavisnost, i slično. Pacijenti sa poremećajima koji su povezani sa anksioznošću mogu da imaju samo jedan takav poremećaj, ili mogu da imaju konstelaciju poremećaja. Poremećaji povezani sa anksioznošću koji se razmatraju u predmetnom pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na, anksiozne poremećaje, poremećaje zavisnosti uključujući poremećaje zloupotrebe supstanci, poremećaje raspoloženja (npr., depresija i/ili bipolarni poremećaj), poremećaje kretanja kao što je Turetov sindrom, psihogenu erektilnu disfunkciju (impotencija koja nastaje usled nemogućnosti da muškarac postigne i održi reakciju penisa), nesanicu (npr. hroničnu nesanicu), i poremećaje ishrane (npr. anoreksiju).
2
[0121] Anksiozni poremećaji uključuju, ali nisu ograničeni na, panični poremećaj, agorafobiju, socijalnu fobiju, specifičnu fobiju, PTSD, opsesivno-kompulzivni poremećaj, i opšti anksiozni poremećaj. Poremećaji koji se ovde razmatraju su definisani u, na primer, DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed., American Psychiatric Association, Washington D.C., 1994)).
[0122] Poremećaji kretanja su neurološki stanja koja pogađaju brzinu, fluentnost, kvalitet i lakoću kretanja. Reprezentativni poremećaji kretanja uključuju ali nisu ograničeni na ataksiju, horeu, mioklonus, distoniju, Parkinsonovu bolest, sindrom nemirnih nogu, tikove, i Turetov sindrom. tipično se javljaju kao rezultat oštećenja ili bolesti u regionu bazalnih ganglija mozga. Poremećaji kretanja mogu da nastupe usled starosnih promena, lekova, genetskih poremećaja, metaboličkih poremećaja, bolesti, moždanog udara ili povrede. Oporavak pokretljivosti nakon moždanog udara ili povrede može da se olakša ako se sprovodi lečenje u skladu sa postupcima prema pronalasku.
[0123] Poremećaji zavisnosti su poremećaji za koje je karakteristična zavisnost od neke aktivnosti ili supstance, i oni uključuju, na primer, zavisnost od alkohola, zavisnost od droge ili zavisnost od kockanja.
[0124] Depresija se odnosi na kliničko stanje poznato kao veliki depresivni poremećaj, i karakteriše se stanjem intenzivne tuge, melanholije ili očaja koji su uznapredovali do tačke u kojoj ometaju socijalno funkcionisanje pojedinca i/ili uobičajene svakodnevne aktivnosti. Depresija je ublažena kada se ili ozbiljnost ili učestalost (ili oba) simptoma depresije smanje. Međutim, subjekt može da se leči od depresije u skladu sa postupcima prema pronalasku bez obzira na to da li je tretman zapravo bio uspešan u ublažavanju depresije.
[0125] Nesanica se ovde definiše kao nesposobnost padanja u san ili ostajanja u stanju spavanja tokom dovoljne količine vremena tokom uobičajenih sati predviđenih za spavanje. Ona uključuje akutnu nesanicu, koja je javlja ili u prolaznom ili kratkoročnom obliku, i hroničnu nesanicu. Ona takođe uključuje inicijalnu nesanicu, koja se definiše kao otežano padanje u san; srednju nesanicu, koja se definiše kao buđenje usred noći, posle čega se konačno opet pada u san, ali sa teškoćama; i terminalnu nesanicu, koja se definiše kao buđenje pre uobičajenog vremena i nemogućnost ponovnog spavanja.
[0126] Kao što je definisao Nacionalni institut za mentalno zdravlje, poremećaji autističnog spektra (ASD), takođe široko poznati kao pervazivni razvojni poremećaji (PDDs), dovode do ozbiljnih i pervazivnih i oštećenja mišljenja, osećanja, jezika i sposobnosti za povezivanje sa drugima. Ovi poremećaji se obično najpre dijagnostifikuju u ranom detinjstvu i u opsegu su od teških oblika, koji se zovu autistični poremećaj, preko pervazivnog razvojnog poremećaja bez druge specifikacije (PDD-NOS), do mnogo blažeg oblika, Aspergerovog sindroma. Oni takođe uključuju dva retka poremećaja, Retov sindrom i dečiji dezintegrativni poremećaj.
[0127] Poremećaj hiperaktivnosti sa nedostatkom pažnje (ADHD) je jedan od najčešćih mentalnih poremećaja koji se razvijaju kod dece. Deca sa ADHD obično imaju otežano funkcionisanje u različitim okolinama, uključujući dom, školu, i u odnosima sa vršnjacima. Simptomi ADHD uključuju impulsivnost, hiperaktivnost i nepažnju.
[0128] Tipični tretmani uključuju kombinovane terapije. Na primer, kombinovana terapija može da bude farmakoterapija (tj., jedinjenje prema pronalasku) i bihejvioralna terapija. Bihejvioralna terapija sadrži, ali nije ograničena na, elektrokonvulzivnu terapiju napada, vežbanje, grupnu terapiju, terapiju razgovorom, ili uslovljavanje. Bihejvioralna terapija može da bude kognitivnobihejvioralna terapija. Primeri bihejvioralne terapije koja može da se koristi u aktuelnim postupcima opisani su, na primer, u Cognitive-Behavioral Therapies by K. Dobson, ed.., Guilford Publications, Inc., 2002; The new Handbook of Cognitive Therapy: Basics and Beyond by Judith S.S. Beck, Guilford Publications, Inc.1995. Bilo koji farmaceutski aktivan sastojak koji stručnjak u oblasti prepozaje kao sredstvo koje poboljšava učenje ili uslovljavanje, može da se koristi u postupcima pronalaska. Na primer, jedna takva klasa farmaceutski aktivnih sastojaka koji se ovde razmatraju sadrži jedinjenja koja povećavaju nivo norepinefrina u mozgu. Takva jedinjenja uključuju jedinjenja koja deluju kao inhibitori ponovnog preuzimanja norepinefrina, na primer tomoksetin, reboksetin, duloksetin, venlafaksin i milnacipran, kao i ona jedinjenja koja dovode do oslobađanja norepinefrina, na primer amfetamin, dekstroamfetamin, pemolin i metilfenidat. Druga klasa ovakvih farmaceutski aktivnih sastojaka su ona jedinjenja koja povećavaju nivo acetilholina u mozgu, uključujući, na primer, jedinjenja koja blokiraju njegovu razgradnju. Primeri ovih jedinjenja uključuju, ali nisu ograničeni na, donepezil HCl ili Aricept™ i takrin, koji inhibiraju aktivnost holinesteraze.
[0129] Jedinjenje prema pronalasku može takođe da se koristi u kombinaciji sa bilo kojim tipom psihoterapije koji je pogodan za konkretan psihijatrijski poremećaj poremećaj od koga se subjekat leči. Pogodni postupci psihoterapije uključuju psihoterapiju na bazi izlaganja, kognitivnu psihoterapiju i psihodinamski orjentisanu psihoterapiju. Subjekat može takođe da bude izložen kognitivno bihejvioralnoj terapiji (CBT), bihejvioralnim tretmanima izlaganja, izlaganja virtuelnoj stvarnosti (VRE) ili terapiji kognitivne remedijacije.
[0130] Ovde je opisana i obuka za gašenje. Cilj treninga gašenja je uparivanje stimulusa koji je prethodno izazvao štetan, neželjen odgovor sa novim učenjem koje neće dovesti do negativnog ishoda, stvarajući tako u subjektu novi, prikladniji odgovor na stimulans za takmičenje i idealno zameniti prethodni neželjeni odgovor. Obuka o gašenju često izlaže subjekt podražaju ili situaciji u odsustvu averzivnih posledica, npr. Subjekt koji ima štetne, visoke anksiozne reakcije na dati stimulus ili situaciju izložen je tom stimulusu ili situaciji u odsustvu averzivnosti posledica. Tipičan cilj obuke o gašenju je stvaranje novog učenja u predmetu koje proizilazi iz uparivanja
4
originalnog stimulusa ili situacije sa neškodljivim ishodom, stvarajući tako, u naknadnoj izloženosti stimulusu, prikladniji odgovor umesto neželjeni odgovor. Događaj učenja o gašenju odnosi se na završen ciklus obuke za gašenje stimulansa/odgovora
[0131] Jedan oblik treninga gašenja predstavlja psihoterapija. Na primer, ovde su opisani postupci za lečenje, ublažavanje i/ili prevenciju anksioznih poremećaja putem: (i) primene psihoterapije u lečenju, ublažavanju i/ili prevenciji anksioznih poremećaja kod pogodnog ljudskog subjekta, i (ii) primene terapeutski efikasne doze jedinjenja prema pronalasku kod navedenog subjekta na bazi ahroničnog treninga naknadnog gašenja pre spavanja. Pogodni postupci psihoterapije uključuju, ali nisu ograničeni na, psihoterapiju na bazi izlaganja, kognitivnu psihoterapija, i psihodinamski orjentisanu psihoterapiju.
[0132] Jedan postupak psihoterapije koji se posebno razmatra je upotreba terapije izlaganja virtuelnoj realnosti (VR) za lečenje, ublažavanje i/ili prevenciju anksioznog poremećaja upotrebom postupaka prema pronalasku.
[0133] Drugi postupak psihoterapije koji je naročito koristan kada se upotrebljava u kombinaciji sa jedinjenjem ili kompozicijom prema predmetnom pronalasku je kognitivno bihejvioralna terapija ("CBT"). CBT je oblik psihoterapije koji kombinuje kognitivnu terapiju i bihejvioralnu terapiju, i naglašava kritičnu ulogu mišljenja u tome da ljudi delaju i osećaju se upravo na način na koji to rade. Dakle, ako pojedinac ima iskustvo neželjenih osećanja i ponašanja, CBT kaže da je važno utvrditi koje razmišljanje dovodi do neželjenih osećanja i/ili ponašanja i naučiti kako se ovo štetno razmišljanje menja mislima koje dovode do poželjnijih reakcija . CBT se rasprostranjeno koristi kako bi se pomoglo ljudima koji osećaju čitav opseg poteškoća sa mentalnim zdravljem, od kojih se neke ne uklapaju u definicije konkretnih medicinskih tegoba. CBT se koristi za lečenje anksioznih poremećaja, poremećaja raspoloženja, adiktivnih poremećaja, poremećaja ishrane, nesanice, hroničnog bola, šizofrenije, fibromijalgije, ADHD i poremećaja autističnog spektra, između ostalih. Primena jedinjenja prema pronalasku u treningu naknadnog gašenja, pre spavanja, nakon CBT tretmana, može da se koristi kako bi se povećala efikasnost CBT tretmana za ova medicinska stanja.
[0134] Subjekti koji pate od poremećaja socijalne anksioznosti mogu proći nedeljne sesije kognitivno -bihevioralne terapije za lečenje tegoba. Nakon svake terapijske sesije, subjektima se daje terapeutski efikasna formulacija jedinjenja prema pronalasku na bazi treninga naknadnog gašenja pre spavanja. U odnosu na subjekte koji se leče samo kognitivno-bihejvioralnom terapijom, ili na subjekte koji se leče kognitivno-bihejvioralnom terapijom i placebom, očekuje se da će se anksioznost povezana sa socijalnim anksioznim poremećajem u većoj meri smanjiti kod subjekata lečenih kombinacijom kognitivno-bihejvioralne terapije i ahronične primene jedinjenja prema pronalasku na bazi treninga naknadnog gašenja pre spavanja..
[0135] Jedinjenje prema pronalasku može da se primenjuje nakon treninga gašenja samo ako trening gašenja daje pozitivne rezultate tog dana. Na primer, subjektu koji se podvrgava kognitivno-bihejvioralnoj terapiji za PTSP daje se je jedinjenje prema pronalasku prilikom treninga naknadnog gašenja samo ako se smatra da je kognitivna bihejvioralna terapija uspešna, što utvrđuje subjekt i/ili terapeut. U jednom aspektu, jedinjenje se primenjuje nakon gašenja, pre spavanja. U drugom aspektu, subjektu koji se podvrgava kognitivno-bihejvioralnoj terapiji za PTSP daje se jedinjenje prema pronalasku prilikom treninga pre gašenja. U jednom aspektu, jedinjenje se primenjuje na bazi pre gašenja, pre spavanja. Ova metoda takođe može da bude korisna kada se primenjuje u lečenju poremećaja iz autističnog spektra ili hiperaktivnog poremećaja sa deficitom pažnje.
[0136] Jedinjenja prema pronalasku takođe mogu da se koriste u postupku lečenja stanja gde lečenje obuhvata preoblikovanje memorije. Sećanja na događaj često imaju pridruženu emocionalnu komponentu. Na primer, sećanja na traumatski događaj mogu da izazivaju osećaj tuge, krivice ili gubitka, kao i negativne emocionalne reakcije kao što su ljutnja, bes ili agresija. Suprotno tome, sećanja na pozitivne događaje mogu da izazivaju radost i povećavaju osećaj samopouzdanja i sopstvene vrednosti. Tokom vremenskog perioda kada se sećanje priziva ono se može modifikovati tako da se menjaju asocijacije i smanje ili promene emocionalne reakcije na njega. U nekim primerima izvođenja, HDAC inhibitori u kombinaciji sa kognitivnobihejvioralnom terapijom ili terapijom virtuelnom stvarnošću mogu da omoguće da se emocionalne asocijacije koje su u vezi sa memorijom preoblikuju proizvodeći dugotrajniju ili veću terapijsku korist.
[0137] Subjekti koji pate od anksioznih poremećaja kao što je PTSD mogu da prođu trening gašenja korišćenjem desenzitizacije pokretanja očiju i ponovne obrade (EMDR), a naknadno kod njih može da se primeni terapeutski efikasna doza jedinjenja prema pronalasku na bazi treninga naknadnog gašenja pre spavanja.
[0138] Drugi oblik treninga gašenja obezbeđen je biološkom povratnom spregom, koja je posebno korisna u omogućavanju subjektima da nauče da kontrolišu fiziološke procese koji se obično odvijaju nevoljno, kao što su krvni pritisak, broj otkucaja srca, napetost mišića i temperatura kože. Kako se ovde koristi, "biološka povratna sprega " se odnosi na tehniku u kojoj su subjekti obučeni da poboljšaju svoje zdravlje tako što koriste signale dobijene od sopstvenog tela, kako bi kontrolisali sopstvene fiziološke odgovore.
[0139] Subjekt koji pati od hroničnog bola može da se podvrgne sesijama biološke povratne sprege kako bi se ublažio bol. Po završetku svake sesije u kojoj je subjekt postigao napredak u učenju/razvijanju odgovora koji smanjuju hronični bol, kod subjekta može da se primeni jedinjenje prema pronalasku na bazi treninga naknadnog gašenja pre spavanja kako bi se konsolidovalo željeno učenje .
[0140] Subjekt koji pati od sindroma fantomskih ekstremiteta može da se podvrgne sesijama termalne biološke povratne sprege da bi smanjio i poželjno eliminisao simptome. Posle svake sesije, kod subjekta može da se primeni terapeutski efikasna formulacija jedinjenja prema pronalasku na bazi treninga naknadnog gašenja pre spavanja.
[0141] Alternativno, trening gašenja može da bude obezbeđena fizikalnom terapijom ili fizikalnom terapijom virtuelnom realnošću kao što je terapija hodanja u virtuelnoj realnosti. Na primer, žrtva moždanog udara koja ponovo uči kako da hoda može da se podvrgne terapiji hodanja u virtuelnoj stvarnosti, a zatim da joj se daje jedinjenje prema pronalasku na bazi ahroničnog treninga naknadnog gašenja pre spavanja.
[0142] Drugi oblik treninga gašenja može da bude obezbeđen farmakoterapijom. Videti, na primer, Davis et al., NeuroRx: The Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics, 93:82-96, 2006. Na primer, manipulacija endogenim kanabinoidom (eCB) je od interesa i zbog potencijala za identifikaciju nove terapije za lečenje, na primer, mentalnih bolesti i poremećaja, ali i zbog guste ekspresije CB1 receptora u regionima povezanim sa, na primer, anksioznošću i emocionalnim učenjem. Na primer, studije su pokazale da su i genetski CB1 nokaut miševi i miševi podvrgnuti farmakološkoj blokadi receptora CB1 pokazali sličan efekat prilikom gašenja (Davis, stranica 87). Studije koje su koristile CB1 antagonist rimonabant kod pacova su pokazale da je sistemska primena ovog leka dovela do značajnog smanjenja gašenja u zavisnosti od doze. Zajedno sa drugim studijama koje se odnose na davanje CB1 agonista WIN 55,212-2 i inhibitora ponovnog preuzimanja i razgradnje CB1, CB1 receptor može da bude važan u učenju gašenja i modulaciji endokanabinoidnog sistema koji može da se koristi za smanjenje ili povećanje gašenja.
[0143] Trening gašenja ne zahteva uvek intervenciju obučenog specijaliste. Pojedinci mogu sami na sebi da sprovedu trening gašenja.
Gljivične bolesti ili infekcije
[0144] U nekim aspektima, pronalazak se odnosi na postupke za lečenje, ublažavanje i/ili prevenciju bolesti ili infekcije izazvanje gljivicama koji obuhvataju primenu jedinjenja prema pronalasku kod subjekta. Pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje, ublažavanje i/ili prevenciju bolničkih gljivičnih infekcija koje napadaju imunokompromitovane pacijente uključujući pacijente koji imaju HIV i kancer. U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje, ublažavanje i/ili prevenciju gljivične bolesti kod subjekta koji ne pati od kancera.
Inflamatorne bolesti
[0145] U nekim aspektima, pronalazak se odnosi na postupke za lečenje, ublažavanje i/ili prevenciju inflamatorne bolesti, uključujući, ali ne i ograničeno na moždani udar, reumatoidni artritis, eritemski lupus, ulcerozni kolitis i traumatske povrede mozga (Leoni et al., PNAS, 99(5); 2995-3000(2002); Suuronen et al. J. Neurochem.87; 407-416 (2003) i Drug Discovery Today, 10: 197-204 (2005).
Neoplastične bolesti
[0146] U nekim aspektima, pronalazak se odnosi na postupke za selektivno indukovanje terminalne diferencijacije i za zaustavljanje ćelijskog rasta i/ili apoptoze neoplastičnih ćelija, čime se inhibira proliferacija tih ćelija. Jedinjenja prema predmetnom pronalasku su korisna za lečenje, ublažavanje i/ili prevenciju kancera kod subjekta.
[0147] Izraz "kancer" odnosi se na bilo koji kancer koga izaziva proliferacija neoplastičnih ćelija, kao što su čvrsti tumori, neoplazije, karcinomi, sarkomi, leukemije, limfomi i slični kanceri. Konkretno, kanceri koji mogu da se leče, ublažavaju ili spreče jedinjenjima prema pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na: srčani kancer, kancer pluća, kancer gastrointestinalnog trakta, kancer genitalno-urinarnog trakta, kancer jetre, kancer nervnog sistema, ginekološki kancer, hematološki kancer, kancer kože i kancer nadbubrežne žlezde.
[0148] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku odnose se na lečenje, ublažavanje i/ili prevenciju srčanog kancera koji je izabran od sarkoma (angiosarkoma, fibrosarkoma, rabdomiosarkoma, liposarkoma), miksoma, rabdomioma, fibroma, lipoma i teratoma.
[0149] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku odnose se na lečenje, ublažavanje i/ili prevenciju kancera pluća koji je izabran od bronhogenog karcinoma (skvamoznih ćelija, nediferenciranih malih ćelija, nediferenciranih velikih ćelija, adenokarcinoma), alveolarnog (bronhiolarnog) karcinoma, bronhialnog adenoma, sarkoma, limfoma, hondromatoznog hamartoma, i mezotelioma.
[0150] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku odnose se na lečenje, ublažavanje i/ili prevenciju gastrointestinalnog kancera koji je izabran od jednjaka (karcinom skvamoznih ćelija, adenokarcinom, lejomiosarkom, llimfom), želuca (karcinom, limfom, lejomiosarkom), pankreasa (duktalni adenokarcinom, insulinom, glukagonom, gastrinom, karcinoidni tumor, vipom), tankog creva (adenokarcinom, limfom, karcinoidni tumori, Kapošijev sarkom, lejomiom, hemangiom, lipom, neurofibrom, fibrom), i debelog creva (adenokarcinom, tubularni adenom, adenom vilusa, hamartom, lejomiom).
[0151] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku odnose se na lečenje, ublažavanje i/ili prevenciju kancera genitalno-urinarnog trakta koji je izabran od bubrega (adenokarcinom, Vilmsov tumor [nefroblastom], limfom, leukemija), bešike i uretre (karcinom skvamoznih ćelija, karcinom prelaznih ćelija, adenokarcinom), prostate (adenokarcinom, sarkom), i testisa (seminom, teratom, embrionalni karcinom, teratokarcinom, horiokarcinom, sarkom, karcinom intersticijalnih ćelija, fibrom, fibroadenom, adenomatoidni tumori, lipom).
[0152] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku odnose se na lečenje, ublažavanje i/ili prevenciju kancera jetre koji je izabran od hepatoma (hepatocelularnog karcinoma), holangiokarcinoma, hepatoblastoma, angiosarkoma, hepatocelularnog adenoma i hemangioma.
[0153] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku odnose se na lečenje, ublažavanje i/ili prevenciju kancera kostiju koji je izabran od osteogenog sarkoma (osteosarkoma), fibrosarkoma, malignog fibroznog histiocitoma, hondrosarkoma, Juingovog sarkoma, malignog limfoma (sarkoma ćelija retikuluma), multiplog mijeloma, malignog tumora hordoma gigantskih ćelija, osteohondroma (osteohrskavičave egzostoze), benignog hondroma, hondroblastoma, hondromiksofibroma, osteoidnog osteoma i tumora gigantskih ćelija.
[0154] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku odnose se na lečenje, ublažavanje i/ili prevenciju kancera nervnog sisitema koji je izabran od skull (osteoma, hemangioma, granuloma, xanthoma, osteitis deformans), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), brain (astrocytoma, medulloblastoma, glioma, ependymoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiform, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, congenital tumors), i spinal cord (neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma).
[0155] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku odnose se na lečenje, ublažavanje i/ili prevenciju gynecological kancer koji je izabran od uterus (endometrial karcinoma), cervix (cervical karcinoma, pre-tumor cervical dysplasia), ovaries (ovarian karcinoma [serous cystadenokarcinoma, mucinous cystadenokarcinoma, unclassified karcinoma], granulosatekal ćelija tumors, Sertoli-Leydig ćelija tumors, dysgerminoma, malignant teratoma), vulva (squamous ćelija karcinoma, intraepithelial karcinoma, adenokarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (clear ćelija karcinoma, squamous ćelija karcinoma, botryoid sarcoma (embryonal rhabdomyosarcoma), i fallopian tubes (karcinoma).
[0156] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku odnose se na lečenje, ublažavanje i/ili prevenciju skin kancer koji je izabran od malignant melanoma, basal ćelija karcinoma, squamous ćelija karcinoma, Kaposi's sarcoma, moles dysplastic nevi, lipoma, angioma, dermatofibroma, keloids, i psoriasis.
[0157] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku odnose se na postupke za lečenje, ublažavanje i/ili prevenciju kancera nadbubrežne žlezde koji je izabran od neuroblastoma.
[0158] U nekim primerima izvođenja, instant jedinjenja su korisna u lečenju, ublažavanju i/ili prevenciji kancera koji uključuju, ali nisu ograničeni na: leukemije uključujući akutne leukemije i hronične leukemije kao što su akutna limfocitna leukemija (ALL), akutna mijeloidna leukemija (AML), hronična limfocitna leukemija (CLL), hronična mijelogena leukemija (CML) i leukemija vlasastih ćelija; limfome kao što su limfomi kožnih T-ćelija (CTCL), limfomi nekožnih perifernih T-ćelija, limfomi u vezi sa limfotropnim virousom humanih T-ćelija (HTLV) kao što su adultna leukemija/limfom T-ćelija (ATLL), Hočkinova bolest i ne-Hočkinovi limfomi, limfomi velikih ćelija, difuzni limfomi velikuh B-ćelija (DLBCL); Burkitov limfom; mezotelioma, primarni limfom centralnog nervnog sistema (CNS); multipli mijelom; dečiji čvrsti tumori kao što su tumori mozga, neuroblastom, retinoblastom, Vilmsov tumor, tumori kosti, i sarkomi mekog tkiva, uobičajeni adultni čvrsti tumori kao što su kanceri glave i vrata (npr., oralni, larinksni i jednjaka), genitalno urinarni kanceri (npr., prostate, bešike, bubrega, materice, jajnika, testisa, rektuma i kolona), kancer pluća, kancer dojke, kancer pankreasa, melanom i drugi kanceri kože, kancer želuca, tumori mozga, kancer jetre i kancer štitne žlezde.
Hematološke bolesti
[0159] U nekim aspektima, pronalazak se odnosi na postupke za lečenje, ublažavanje i/ili prevencije hematoloških bolesti. Hematološke bolesti uključuju abnormalni rast krvnih ćelija koji može da dovede do displastičnih promena u krvnim ćelijama i hematoloških maligniteta kao što su različite leukemije. Primeri hematoloških bolesti uključuju ali nisu ograničeni na akutnu mijeloidnu leukemiju, akutnu promijelocitnu leukemiju, akutnu limfoblastnu leukemiju, hroničnu mijelogenu leukemiju, mijelodisplastične sindrome i anemiju srpastih ćelija.
[0160] Akutna mijeloidna leukemija (AML) je najčešći tip akutne leukemije koja se javlja kod odraslih. Nekoliko naslednih genetskih poremećaja i imunodeficijentnih stanja je povezano sa povećanim rizikom od AML. Oni uključuju poremećaje sa defektima u DNK stabilnosti koji dovode do nasumičnih hromozomskih prekida, kao što su Blumov sindrom, Fankonijeva anemija as Bloom's sindrom, Fanconi's anemia, Li-Fraumeni sindrom, ataksija-telangiektazija, i X-vezana agamaglobulinemija.
[0161] Akutna promijelocitna leukemija (APML) predstavlja distinktnu podgrupu AML. Ovaj podtip se karakteriše promijelocitnim blastima koji sadrže hromozomsku translokaciju 15; 17. Ova translokacija dovodi do generisanja fuzionog transkripta koji se sastoji od receptora retinoične kiseline i PML sekvence.
[0162] Akutna limfoblastna leukemija (ALL) je heterogena bolest sa distinktnim kliničkim karakteristikama koje prikazuju različiti podtipovi. U ALL su prikazane citogenetske abnormalnosti koje se ponovljeno javljaju. Najčešći citogenetski poremećaj je translokacija 9;22. Nastali Filadelfija hromozom predstavlja lošu prognozu za pacijenta.
[0163] Hronična mijelogena leukemija (CML) je klonalni mijeloproliferativni poremećaj pluripotentnih matičnih ćelija. CML karakterišu specifične hromozomske abnormalnosti koje uključuju translokaciju hromozoma 9 i 22, usled čega nastaje Filadelfija hromozom. Jonizujuće zračenje je povezano sa razvojem CML.
[0164] Mijelodisplastični sindromi (MDS) su heterogeni klonalni poremećaji hematopoetskih matičnih ćelija koji su grupisani zbog prisustva displastičnih promena u jednoj ili više hematopoetskih linija, uključujući displastične promene u mijeloidnom, eritroidnom i megakariocitnom nizu. Ove promene rezultiraju citopenijom u jednoj ili više od ove tri linije. Pacijenti sa MDS sindromima obično razvijaju komplikacije povezane sa anemijom, neutropenijom (infekcije) ili trombocitopenijom (krvarenje). Uopšteno, od oko 10% do oko 70% pacijenata sa MDS sindromima razvije akutnu leukemiju.
[0165] Bolest srpastih ćelija može da se pripiše homozigotnom nasleđivanju jedne amino kiselinske supstitucije u β-globinskom genu koja dovodi do polimerizacije deoksigenisanog hemoglobina, deformacije crvenih krvnih zrnaca, mikrovaskularne okluzije, hemolize i posledičnih ispoljavanja bolesti, uključujući bol, moždani udar i plućne komplikacije (Bunn HF, 1997, J. Med.337:762-769). Obimni biohemijski, epidemiološki i klinički dokazi su pokazali da visok nivo γ globina, fetalnog oblika β globina, inhibira aberantnu polimerizaciju srpastog hemoglobina i poboljšava fenotip bolesti. Jedini lek za bolest srpastih ćelija, odobren od strane Administracije za hranu i lekove (FDA), hidroksiurea, izaziva značajnu indukciju fetalnog hemoglobina, smanjenu težinu bolesti, i povoljno utiče na ukupni mortalitet (Letvin et al., 1984, N Engl J Med 310:869-873; Platt OS, et al., 1984, J Clin Invest 74:652-656; Charache S, et al., 1995, N Engl J. Med 332: 317-1322; Steinberg MH, et al., 2003, JAMA 289:1645-1651). Bez obzira na to, hidroksiurea ima supresivno dejstvo na koštanu srž i neefikasna je kod značajnog broja pacijenata (Charache S, et al.; Steinberg MH, et al., 2003; Steinberg MH, 1999, N Engl J. Med 340:1021-1030). Očekivalo bi se da lek koji značajnije indukuje fetalni hemoglobin sa manje mijeloidne supresije, bude terapeutski korisniji kad je u pitanju bolest srpastih ćelija.
[0166] Intenzivno se istražuje transkripciona regulacija lokusa za humane globinske gene. Na ekspresiju gena gama-globina utiču transkripcioni faktori (GATA-1, EKLF, NF-E4p22, Ikaros) i enzimi koji modifikuju hromatin [SWI/SNF kompleks, HAT i histonska deacetilaza (HDAC)] kao
1
deo multiproteinskih kompleksa, i jedinstvena, dinamička struktura hromatina koja se naziva βglobinski aktivni hromatinski centar (βACH) (8-11). Polimorfizmi u BCL11A, transkripcionom represoru, menjaju početne nivoe fetalnog hemoglobina i multiproteinski kompleks koji sadrži BCL11a vezuje se za β-globinski lokus, što rezultira represijom ekspresije γ-globina (Menzel S, et al., 2007, Nat Genet 39:1197-1199; Lettre G, et al., 2008, Proc Natl Acad Sci USA 105:11869-11874;
[0167] Sankaran VG, et al., 2008, Science 322:1839-1842; Uda M, et al., 2008, Proc NATL Acad Sci USA 105:1620-1625; Sankaran VG, et al., 2009, Nature 460:1093-1097). Uprkos ovoj granularnosti, diskretne ciljne kategorije kao deo napora za otkrivanje liganada nisu bile identifikovane i funkcionalno validirane.
[0168] Indukcija fetalnog hemoglobina je potvrđena strategija za poboljšavanje simptoma i komplikacija kod bolesti srpastih ćelija. Razvoj ciljanih terapija je ograničen odsustvom definisanih ciljnih molekula na koje se može delovati lekovima. Bradner et al., 2010, PNAS, 107:28, 12617-12622 su razvili jedinstvenu strategiju na bazi perlica za identifikaciju induktora transkripata za fetalni hemoglobin u primarnim humanim eritroidnim ćelijama, koja uključuje sloj malih molekula bioaktivnih jedinjenja za koja je utvrđeno da imaju upadljivu aktivnost u vezi sa klasom, među inhibitorima histonskih deacetilaza (HDAC). Pomoću hemijske genetičke strategije kombinovanja fokusiranih biblioteka jednostranih hemijskih proba i reverzne genetike putem RNK interferencije, Bradner et al. su identifikovali HDAC1 i HDAC2 kao ciljne molekule koji posreduju u indukciji fetalnog hemoglobina. Inhibitori HDAC1 i HDAC2, koji su selektivni za određene izoforme, predstavljaju ciljne molekule za lečenje bolesti srpastih ćelija.
Farmaceutske kompozicije
[0169] Shodno tome, u drugom aspektu prema predmetnom pronalasku, obezbeđene su farmaceutske kompozicije, pri čemu ove kompozicije sadrže bilo koje od jedinjenja, kao što je ovde opisano, i izborno sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvans ili vehikulum. U nekim primerima izvođenja, ove kompozicije izborno dodatno sadrže jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava.
[0170] Takođe će se smatrati da neka od jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da postoje u slobodnom obliku za lečenje, ili gde je to pogodno, kao njihov farmaceutski prihvatljiv derivat. U skladu sa predmetnim pronalaskom, farmaceutski prihvatljiv derivat uključuje, ali nije ograničen na, farmaceutski prihvatljive prolekove, soli, estre, soli tih estara, ili bilo koji drugi adukt ili derivat koji prilikom primene kod pacijanta kome je to potrebno može da obezbedi, direktno ili indirektno, jedinjenje kao što je inače opisano u ovom dokumentu, ili njegov metabolit ili ostatak.
2
[0171] Kako se ovde koristi, izraz "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na one soli koje su, u okvirima razumne medicinske procene, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima čoveka i nižih životinja bez neprikladne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, i slično, i u skladu su sa razumnim odnosom koristi i rizika. "Farmaceutski prihvatljiva so" podrazumeva bilo koju netoksičnu so ili so estra jedinjenja prema predmetnom pronalasku koja je u stanju da, prilikom primene kod recipijenta, obezbedi, bilo direktno ili indirektno, jedinjenje prema ovom pronalasku ili inhibitorno aktivan metabolit ili njegov ostatak. Kako se ovde koristi, izraz "inhibitorno aktivan metabolit ili njegov ostatak" znači da je njegov metabolit ili ostatak takođe inhibitor i HDAC izoforme, kao što je ovde opisano.
[0172] Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u tehnici. Na primer, S. M. Berge et al., detaljno opisuju farmaceutski prihvatljive soli u J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema ovom pronalasku uključuju jedinjenja dobijena od pogodnih neorganskih i organskih kiselina i baza. Primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih kiselih adicionih soli su soli amino grupe obrazovane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina i perhlorna kiselina ili sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina ili malonska kiselina ili drugim postupcima koji se koriste u tehnici, kao što je jonska izmena. Druge farmaceutski prihvatljive soli uključuju adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, cikopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, format, fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrojodid, 2-hidroksi-etansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat, p-toluensulfonat, undekanoat, valerat soli, i slično. Soli dobijene od pogodnih baza uključuju soli alkalnih metala, zemno-alkalnih metala, amonijum i N<+>(C1-4alkil)4soli. Ovaj pronalazak takođe predviđa kvaternerizaciju bilo kojih baznih grupa sa azotom koje sadrže ovde prikazane grupe jedinjenja. Ovakvom kvaternerizacijom mogu da se dobiju proizvodi rastvorljivi ili disperzibilni u vodi ili ulju. Reprezentativne soli alkalnih ili zemno-alkalnih metala uključuju natrijum, litijum, kalijum, kalcijum i slične metale. Dodatno farmaceutski prihvatljive soli uključuju, kada je to pogodno, netoksični amonijum, kvaternerni amonijum, i aminske katjone obrazovane sa kontra-jonima kao što su halid, hidroksid, karboksilat, sulfat, fosfat, nitrat, niži alkil sulfonat i aril sulfonat.
[0173] Kao što je prethodno opisano u tekstu, farmaceutski prihvatljive kompozicije prema predmetnom pronalasku dodatno sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvans, ili vehikulum, koji, kako se ovde koristi, uključuje sve vrste rastvarača, razblaživača, ili drugih tečnih vehikuluma, pomoćnih supstanci za dispergovanje ili suspendovanje, površinski aktivnih agenasa, izotoničnih agenasa, sredstava za zgušnjavanje ili emulgaciju, konzervanasa, sredstava za vezivanje čvrstih supstanci, lubrikanata i sličnih sredstava, već prema potrebi za konkretan željeni oblik doziranja. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) prikazuje različite nosače koji se koriste u formulisanje farmaceutski prihvatljivih kompozicija i poznate tehnike za njihovu pripremu. Osim ako je bilo koji konvencionalni medijum nosača nekompatibilan sa jedinjenjima prema pronalasku, na primer usled stvaranja bilo kakvog neželjenog biološkog efekta ili na drugi način štetne interakcije sa bilo kojom drugom komponentom(a) farmaceutski prihvatljive kompozicije, predviđeno je da će njegova upotreba biti u obimu ovog pronalaska. Neki primeri materijala koji mogu da služe kao farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju, ali nisu ograničeni na, jonoizmenjivače, aluminijum, aluminijum stearat, lecitin, serumske proteine, kao što je humani serumski albumin, puferske supstance kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina, ili kalijum sorbat, parcijalne gliceridne smeše zasićenih biljnih masnih kiselina, vode, soli ili elektrolita, kao što su protamin sulfat, dinatrijum vodonik fosfat, kalijum vodonik fosfat, natrijum hlorid, cink čvrsti, koloidni silicijum dioksid, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, poliakrilati, voskovi, polietilenpolioksipropilen-blokirani polimeri, vunena mast, šećeri kao što su laktoza, glukoza i saharoza; skrobovi poput kukuruznog skroba i krompirovog skroba; celuloza i njeni derivati kao što su natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i celulozni acetat; tragakant u prahu; slad; želatin; talk; pomoćne supstance kao što su kakao puter i voskovi za supozitorije; ulja poput ulja kikirikija, ulja semenki pamuka; suncokretovo ulje; susamovo ulje; maslinovo ulje; kukuruzno ulje i sojino ulje; glikoli; takav propilen glikol ili polietilen glikol; estri kao što su etil oleat i etil laurat; agar; puferna sredstva kao što su magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; alginska kiselina; voda bez pirogena; izotonična rastvora soli; Ringerov rastvor; etilni alkohol, rastvori fosfatnog pufera, kao i druga neotrovna kompatibilna maziva kao što su natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat, kao i sredstva za bojenje, sredstva za otpuštanje, sredstva za oblaganje, zaslađivači, arome i parfemi, konzervansi i antioksidanti takođe mogu biti prisutni u kompoziciji, prema proceni osobe koja pravi formulaciju.
[0174] U dodatnom aspektu, obezbeđen je postupak za lečenje proliferativnog, inflamatornog ili kardiovaskularnog poremećaja, koji obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja ili farmaceutske kompozicije kod subjekta kome je to potrebno. U nekim primerima izvođenja prema predmetnom pronalasku "efikasna količina" jedinjenja ili farmaceutske kompozicije je ona količina koja je efikasna za lečenje proliferativnog, inflamatornog ili kardiovaskularnog poremećaja, ili ona količina koja je efikasna za lečenje kancera. U drugim primerima izvođenja,
4
"efikasna količina" jedinjenja je količina koja inhibira vezivanje PI3K i time blokira rezultujuće signalne kaskade koje dovode do poremećene aktivnosti faktora rasta, receptorskih tirozin kinaza, proteinskih serin/treonin kinaza, G protein-kuplovanih receptora i fosfolipid kinaza i fosfataza.
[0175] Jedinjenja i kompozicije u skladu sa postupkom prema predmetnom pronalasku, mogu se da se primenjuju koristeći bilo koju količinu i bilo koju rutu primene koja je efikasna u lečenju bolesti. Tačna potrebna količina će varirati od subjekta do subjekta, u zavisnosti od vrste, starosti i opšteg stanja subjekta, težine poremećaja, konkretnog sredstva, načina njegove primene i slično. Jedinjenja prema pronalasku su poželjno formulisana u jediničnom obliku za doziranje radi lakše primene i uniformnosti doze. Izraz "jedinični dozni oblik", kako se ovde koristi, odnosi se na fizički diskretnu jedinicu sredstva pogodnu za pacijenta koji se leči. Razumeće se, međutim, da će ordinirajući lekar odlučiti o ukupnoj dnevnoj upotrebi jedinjenja i kompozicija ovog pronalaska u okviru razumne medicinske procene. Specifični nivo efikasne doze za svakog određenog pacijenta ili organizam zavisiće od niza različitih faktora, uključujući bolest koja se leči i težinu bolesti; aktivnost specifičnog jedinjenja koje se koristi; specifičnu kompoziciju koja se koristi; starost, telesnu težinu, opšte zdravlje, pol i ishranu pacijenta; vreme primene, način primene i brzinu izlučivanja specifičnog jedinjenja koje se koristi; trajanje lečenja; lekove koji se koriste u kombinaciji ili se podudaraju sa specifičnim jedinjenjem koje se koristi, i slične faktori dobro poznate u oblasti medicine. Izraz "pacijent", kako se ovde koristi, označava životinju, poželjno sisara, a najpoželjnije čoveka.
[0176] Farmaceutski prihvatljive kompozicije prema predmetnom pronalasku mogu da se primenjuju kod ljudi i drugih životinja oralno, rektalno, parenteralno, intracisternski, intravaginalno, intraperitonealno, topikalno (u vidu praškova, masti ili kapi), bukalno, u vidu oralnog ili nazalnog spreja, ili na slične načine, u zavisnosti od težine infekcije koja se leči. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku mogu da se primenjuju oralno ili parenteralno u doznim nivoima od oko 0.01 mg/kg do oko 50 mg/kg i poželjno od oko 1 mg/kg do oko 25 mg/kg, telesne težine subjekta, na dan, jedan ili više puta dnevno, kako bi se dobio željeni terapeutski efekat.
[0177] Tečni oblici doziranja za oralnu primenu uključuju, ali nisu ograničeni na, farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivnih jedinjenja, tečni oblici doziranja mogu da sadrže inertne razblaživače koji se uobičajeno koriste u stanju tehnike, kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, sredstva za solubilizaciju i emulgatori kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetilformamid, ulja (naročito ulje semenki pamuka, kikirikija, kukuruza, klica, maslina, ricinusa i susama), glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikoli i estri sorbitana i masnih kiselina, kao i njihove smeše. Pored inertnih razblaživača, oralne kompozicije takođe mogu da uključuju adjuvanse kao što su sredstva za vlaženje, sredstva za emulgaciju i suspendovanje, zaslađivače, sredstva za davanje arome i mirisa.
[0178] Preparacije za injeciranje, na primer, sterilne vodene ili uljane suspenzije za injeciranje mogu da se formulišu u skladu sa poznatim tehnikama pomoću pogodnih sredstva za dispergovanje ili vlaženje i sredstava za suspendovanje. Sterilne preparacije za injeciranje takođe mogu da budu i sterilni rastvori, suspenzije ili emulzije za injeciranej u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim vehikulumima i rastvaračima koji mogu da se koriste su voda, Ringerov rastvor, U.S.P. i izotonični rastvor natrijum hlorida. Osim toga, sterilna, ulja za fiksiranje se konvencionalno koriste kao medijum za rastvaranje ili suspendovanje. U ovu svrhu može da se koristi bilo koje blago ulje za fiksiranje, uključujući sintetičke mono ili digliceride. Osim toga, u pripremanju rastvora za injeciranje se koriste masne kiseline, kao što je oleinska kiselina.
[0179] Formulacije za injeciranje mogu da se sterilišu, na primer, filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije, ili inkorporacijom sredstava za sterilizaciju u obliku sterilnih čvrstih kompozicija koje mogu da se rastvaraju ili disperguju pre upotrebe u sterilnoj vodi ili nekom drugom sterilnom medijumu za injeciranje.
[0180] Kako bi se produžio efekat jedinjenja prema predmetnom pronalasku, često je poželjno da se uspori apsorpcija jedinjenja iz potkožne ili intramuskularne injekcije. Ovo može da se postigne upotrebom tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala sa slabom rastvorljivošću u vodi. Stopa apsorpcije jedinjenja zatim zavisi od njegove stope rastvaranja koja, sa svoje strane, može da zavisi od veličine kristala i kristalnog oblika. Alternativno, odložena apsorpcija parenteralno primenjenog oblika jedinjenja postiže se rastvaranjem ili suspendovanjem jedinjenja u uljanom vehikulumu. Depo oblici za injeciranje se prave obrazovanjem mikroinkapsuliranih matrica jedinjenja u biorazgradivim polimerima kao što je polilaktid-poliglikolid. U zavisnosti od odnosa jedinjenja i polimera, i prirode konkretnog polimera koji se koristi, stopa oslobađanja jedinjenja može da se kontroliše. Primeri drugih biorazgradivih polimera uključuju poli(ortoestre) i poli(anhidride). Depo formulacije za injeciranje se takođe pripremaju hvatanjem jedinjenja u lipozome ili mikroemulzije koje su kompatibilne sa tkivima u telu.
[0181] Kompozicije za rektalnu ili vaginalnu primenu su poželjno supozitorije koji mogu da se pripremaju mešanjem jedinjenja prema ovom pronalasku sa pogodnim neiritirajućim ekscipijensima ili nosačima kao što su kakao puter, polietilen glikol ili vosak za supozitorije koji su čvrsti na temperaturi okoline, a tečni na temperaturi tela, pa se, dakle, tope u rektalnoj ili vaginalnoj šupljini i oslobađaju aktivno jedinjenje.
[0182] Čvrst dozni oblici za oralnu primenu uključuju kapsule, tablete, pilule, praškove, i granule. U ovim čvrstim doznim oblicima, aktivno jedinjenje se meša sa najmanje jednim inertnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom ili nosačem kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili a) puniocima ili ekstenderima kao što su skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza manitol i salicilna kiselina ili b) vezujućim sredstvima kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidon, saharoza i akacija, c) humektantima kao što je glicerol, d) sredstvima za raspadanje kao što su agar-agar, kalcijum karbonat, krompirov ili tapiokin skrob, alginska kiselina, neki silikati i natrijum karbonat, e) rastvorima sredstava za usporavanje kao što je parafin, f) sredstvima za ubrzavanje apsorpcije kao što su kvaternerna jedinjenja amonijaka, g) sredstvima za vlaženje, kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat, h) apsorbensima kao što su gline kaolin i bentonit, i i) lubrikansima kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat, i njihovim smešama. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblik može takođe da sadrži puferska sredstva.
[0183] Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu takođe da se koriste kao punioci u želatinskim kapsulama da mekim i tvrdim punjenjem pomoću ekscipijenasa kao što su laktoza ili mlečni šećer kao i polietilen glikoli velike molekulske mase, i slično. Čvrsti dozni oblici tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu da se pripremaju sa oblogama i omotima kao što su enterične obloge i druge obloge koje su dobro poznate u tehnici farmaceutskih formulacija. One mogu izborno da sadrže sredstva za zamućivanje i takođe mogu da budu takvog sastava da oslobađaju aktivan sastojak(ke) samo, ili preferencijalno, u određenom delu intestinalnog trakta, izborno odloženo. Primeri kompozicija za utiskivanje koje mogu da se koriste uključuju polimerne supstance i voskove. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu takođe da se koriste kao punioci u mekim i tvrdim punjenim želatinskim kapsulama pomoću ekscipijenasa kao što su laktoza, mlečni šećer, kao i polietilen glikoli visoke molekulske težine, i slične supstance.
[0184] Aktivna jedinjenja mogu takođe da budu u mikroinkapsuliranom obliku sa jednim ili više ekscipijenasa, kao što je u tekstu prethodno pomenuto. Čvrsti dozni oblici tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula, mogu da se pripremaju sa oblogama i omotima kao što su enterične obloge, obloge za kontrolisano oslobađanje i druge obloge koje su dobro poznate u tehnici farmaceutskih formulacija. U takvim čvrstim doznim oblicima, aktivno jedinjenje može da bude pomešano sa najmanje jednim inertnim razblaživačem kao što je sahroza, laktoza ili skrob. Ovakvi dozni oblici mogu takođe da sadrže, prema uobičajenoj praksi, dodatne supstance koje nisu inertni razblaživači, npr., lubrikanse za tabletiranje i druge pomoćne supstance za tabletiranje kao što su magnezijum stearat i mikrokristalna celuloza. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblici mogu takođe da sadrže puferska sredstva. Oni mogu izborno da sadrže sredstva za zamućivanje i takođe mogu da budu takvog sastava da oslobađaju aktivan sastojak(ke) samo, ili preferencijalno, u određenom delu intestinalnog trakta, izborno odloženo. Primeri kompozicija za utiskivanje koje mogu da se koriste uključuju polimerne supstance i voskove.
[0185] Dozni oblici za topikalnu ili transdermalnu primenu jedinjenja prema predmetnom pronalasku uključuju masti, paste, kreme, losione, gelove, praškove, rastvore, sprejeve, inhalatore ili flastere. Aktivna komponenta se meša u sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i bilo kojim potrebnim konzervansima ili puferima, koji mogu da budu neophodni. Oftalmičke formulacije, kapi za uši i kapi za oči su takođe predviđeni u obimu ovog pronalaska. Osim toga, predmetni pronalazak predviđa upotrebu transdermalnih flastera koji imaju kao dodatnu prednost to što obezbeđuju kontrolisano isporučivanje jedinjenja u telo. Ovi dozni oblici mogu da se prave tako što se jedinjenje rastvara ili oslobađa u pogodnom medijumu. Sredstva za poboljšavanje apsorpcije mogu takođe da se koriste da bi se povećao fluks jedinjenja kroz kožu. Stopa može da se kontroliše ili tako što se obezbeđuje membrana za kontrolu stope ili tako što se jedinjenje disperguje u polimernoj matrici ili gelu.
[0186] Iako jedno ili više inventivnih jedinjenja mogu da se koriste u primeni monoterapije za lečenje poremećaja, bolesti ili simptoma, ona takođe mogu da se koriste u kombinovanoj terapiji, u kojoj se upotreba inventivnog jedinjenja ili kompozicije (terapeutsko sredstvo) kombinuje sa upotrebom jednog ili više drugih terapeutskih sredstava za lečenje istog i/ili drugih tipova poremećaja, simptoma i bolesti. Kombinovana terapija uključuje primenu terapeutskih sredstava istovremeno ili sekvencijalno. Alternativno, terapeutska sredstva mogu da se kombinuju u jednoj kompoziciji koja se primenjuje kod pacijenta.
[0187] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja prema ovom pronalasku se koriste u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima. U drugim primerima izvođenja, jedinjenje prema pronalasku se primenjuje u kombinaciji sa terapeutskim srdstvom koje je odabrano iz grupe koja se sastoji od citotoksičnih agenasa, radioterapije i imunoterapije. Podrazumeva se da mogu da se preduzmu i druge kombinacije, a da se pritom ostane u okviru obima pronalaska.
[0188] Ta dodatna sredstva mogu da se primenjuju odvojeno od obezbeđene kombinovane terapije, kao deo režima sa višestrukim dozama. Alternativno, ta sredstva mogu da budu deo jednog oblika doziranja, pomešana zajedno sa jedinjenjem prema ovom pronalasku u jednu kompoziciju. Ako se primenjuju kao deo kombinovane terapije, dva terapeutska sredstva mogu da se daju istovremeno, sekvencijalno ili u okviru nekog vremenskog perioda jedno posle drugog, normalno unutar perioda od oko jednog do dvanaest sati jedno posle drugog. Na primer, jedno terapeutsko sredstvo može da se daje unutar oko jednog, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest ili dvanaest sati nakon drugog terapeutskog sredstva ili sredstava koja se koriste u kombinovanoj terapiji.
[0189] Kombinovana terapija može da se koristi za bilo koju od ovde opisanih terapeutskih indikacija. U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak, pri čemu je postupak kombinovana terapija koja dodatno obuhvata primenu kod subjekta (1) farmaceutski aktivnog sastojka ili izlaganje subjekta (2) kognitivno bihejvioralnoj terapiji (CBT), (3) psihoterapiji, (4) bihejvioralnim tretmanima izlaganja, (5) terapiji izlaganja virtuelnoj stvarnosti (VRE) ili (6) terapiji kognitivne remedijacije ili (7) bilo kojoj njihovoj kombinaciji. U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje kombinovanu terapiju za lečenje, ublažavanje i/ili prevenciju posttraumatskog stresnog poremećaja (PTSD) ili Alchajmerove bolesti kod subjekta, koji obuhvata primenu kod subjekta kome je to potrebno, efikasne količine (1) jedinjenja prema pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, solvata, ili proleka i (2) primenjenog farmaceutski aktivnog sastojka koji je izabran od sastojaka Aricept®, memantin i galantamin.
[0190] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje poremećaja gašenja učenja kod subjekta kome je to potrebno, koji obuhvata primenu kod subjekta efikasne količine jedinjenja prema pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, solvata, ili proleka. U jednom aspektu, poremećaj gašenja učenja je nedostatak gašenja straha. U jednom aspektu, poremećaj gašenja učenja je post-traumatski stresni poremećaj. U jednom aspektu, postupak je kombinacija terapije za lečenje poremećaja gašenja kod subjekta kome je to potrebno, koji obuhvata primenu kod subjekta (1) jedinjenja prema pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, solvata, ili proleka i (2) izlaganje subjekta kognitivno bihejvioralnoj terapiji (CBT), psihoterapiji, bihejvioralnim tretmanima izlaganja, izlaganja virtuelnoj stvarnosti (VRE) ili terapiji kognitivne remedijacije.
[0191] Kako se ovde koristi, izraz "kombinacija," "kombinovan" i slični izrazi, odnose se na istovremenu ili sekvencijalnu primenu terapeutskih sredstava u skladu sa ovim pronalaskom. Na primer, kombinacija prema predmetnom pronalasku može da se primenjuje sa drugim terapeutskim sredstvom istovremeno ili sekvencijalno u odvojenim jediničnim oblicima doziranja ili zajedno, u jednom jediničnom obliku doziranja.
[0192] Drugi aspekt pronalaska odnosi se na inhibiciju HDAC aktivnosti u biološkom uzorku ili kod pacijenta, pri čemu postupak sadrži primenu kod pacijenta, ili kontakt navedenog biološkog uzorka sa ovde opisanim jedinjenjem, ili kompozicijom koja sadrži navedeno jedinjenje. Izraz "biološki uzorak", kako se ovde koristi, uopšteno uključuje in vivo, in vitro, i ex vivo materijale, i takođe uključuje, bez ograničenja, ćelijske kulture ili njihove ekstrakte; materijale dobijene od sisara biopsijom, ili njihove ekstrakte; i krv, pljuvačku, urin, feces, spermu, suze ili druge telesne tečnosti ili njihove ekstrakte.
[0193] Još jedan aspekt ovog pronalaska je da obezbeđuje kit koji sadrži zasebne kontejnere u jednom pakovanju, pri čemu se inventivna farmaceutska jedinjenja, kompozicije i/ili njihove soli koriste u kombinaciji u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, za lečenje poremećaja, simptoma i bolesti kod kojih HDAC igra ulogu.
PRIMERI
[0194] Kao što je prikazano u Primerima koji slede, u nekim tipičnim primerima izvođenja, jedinjenja se pripremanju u skladu sa sledećim opštim procedurama. Smatraće se da, premda opšti postupci prikazuju sintezu nekih jedinjenja prema predmetnom pronalasku, sledeći opšti postupci, i drugi postupci poznati prosečnom stručnjaku u oblasti, mogu da se primene na sva jedinjenja i potklase i vrste svakog od ovih jedinjenja, kao što je ovde opisano.
Opšte informacije
[0195] Mrlje su vizualizovane pomoću UV svetlosti (254 i 365 nm). Prečišćavanje hromatografijom na koloni i fleš hromatografijom izvođeno je pomoću silika gela (rešetka 200-300). Sistemi rastvarača su navedeni kao odnosi rastvarača.
[0196] NMR spektri su snimani na spektrofotometru Bruker 400 (400 MHz).<1>H hemijski pomaci su beleženi kao δ vrednosti u ppm, sa tetrametilsilanom (TMS, = 0.00 ppm) kao internim standardom.
[0197] LCMS spektri su dobijeni na masenom spektrometru Agilent 1200 serije 6110 ili 6120 sa ESI (+) jonizacionim modom.
Primer 1. Sinteza jedinjenja 100
[0198]
[0199] Sinteza jedinjenja 153-1. Rastvor jedinjenja 153-0 (2.00 g, 8.4 mmol) i (NH4)2CO3(4.00 g, 42 mmol) u DMF (20 mL) zagrevan je do 90 °C preko noći. Smeša je ohlađena do sobne temperature i sipana u vodu (100 mL). Precipitat je isfiltriran i opran smešom dietil-etra (Et2O) i
1
petrolej etra (PE; Et2O : PE = 1:1) kako bi dao jedinjenje 153-1 (1.50 g, 76 %) u vidu žute čvrste supstance.
[0200] Sinteza jedinjenja 153-2. U smešu jedinjenja 153-1 (1.40 g, 6.0 mmol), 4-fluorofenilboronske kiseline (920 mg, 7.7 mmol) i Cs2CO3(5.83 g, 18.0 mmol) u dioksanu/H2O (30 mL/6 mL) je dodat Pd(PPh3)4(693 mg, 0.6 mmol) u N2atmosferi. Smeša je mešana na 95 °C tokom 2 sata i zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren pomoću etil acetata (EtOAc; 100 mL) i rastvor je opran slanim rastvorom (30 mL × 3). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (PE : EtOAc = 5 : 1 ∼ 3 : 1) kako bi dao jedinjenje 153-2 (1.10 g, 74 %) u vidu žute čvrste supstance.
[0201] Sinteza jedinjenja 153-3. U rastvor jedinjenja 153-2 (260 mg, 1.0 mmol) i trimetilamina (TEA; 810 mg, 8.0 mmol) u dihlorometanu (DCM; 15 mL) je dodat trifosgen (330 mg, 1.1 mmol) u ledenom kupatilu. Rastvor je zagrevan do sobne temperature i mešanje je nastavljeno tokom 3 h. TEA (200 mg, 2.0 mmol) i SM0 (210 mg, 1.1 mmol) su zatim dodati. Dobijeni rastvor je zagrevan na 50 °C tokom 2 sata. Nakon što je reakcija, prema LCMS, završena, rastvor je razblažen pomoću DCM (15 mL) i dobijeni rastvor je opran slanim rastvorom (10 mL × 3). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 100 : 1∼ 30 : 1) kako bi dao jedinjenje 153-3 (200 mg, 50 %) u vidu žute čvrste supstance.
[0202] Sinteza jedinjenja 100. Smeša jedinjenja 153-3 (200 mg, 0.5 mmol) i Pd/C (60 mg) u MeOH/THF (5 mL/5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata u H2atmosferi. Pd/C je zatim uklonjen filtracijom kroz celit. Filtrat je koncentrovan i ostatak je rekristalizovan sa MTBE kako bi dao jedinjenje 100 (60 mg, 33 %) u vidu žute čvrste supstance.
[0203] Jedinjenja 114, 116 i 119 su sintetisana na sličan način pomoću pogodno supstituisane aminske varijante jedinjenja 100.
[0204] Jedinjenje 114.120 mg, 50 %, bela čvrsta supstanca.
[0205] Jedinjenje 116.160 mg, 54 %, bela čvrsta supstanca.
[0206] Jedinjenje 119.14 mg, 8 %, bela čvrsta supstanca.
1 1
Primer 2. Sinteza jedinjenja 101
[0207]
[0208] Sinteza jedinjenja 155-1. U smešu jedinjenja 155-0 (869 mg, 5.1 mmol) i fenilhidrazina (500 mg, 4.6 mmol) u AcOH/H2O (10 mL/2 mL) je dodat NaOAc·3H2O (1.40 g, 10.0 mmol). Reakciona smeša je mešana na 130 °C tokom 30 min pod mikrotalasima. Smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i dodat je led-voda. Precipitat je sakupljen filtracijom i opran smešom Et2O i PE (Et2O : PE = 1 : 1) kako bi dao jedinjenje 155-1 (1.03 g, 96 %) u vidu žute čvrste supstance.
[0209] Sinteza jedinjenja 155-1a. U rastvor jedinjenja 155-1 (1.00 g, 4.3 mmol) u aq. HBr (48 %, 5 mL), koji se mešao, dodat je rastvor NaNO2(310 mg, 4.5 mmol) u H2O (3 mL), kap po kap u ledenom kupatilu. Rastvor je mešan na ovoj temperaturi tokom 1.5 sata i zatim je rastvor CuBr (443 mg, 3.0 mmol) u aq. HBr (48 %, 5 mL) dodavan kap po kap. Dobijena smeša je mešana na 60 °C tokom još 1.5 sata. Nakon što je reakcija, prema LCMS, završena, smeša je sipana u vodu (40 mL) i ono što je dobijeno je ekstrahovano sa EtOAc (20 mL × 3). Kombinovani organski sloj je opran sa H2O (20 mL × 3), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan kako bi dao jedinjenje 155-1a (1.20 g, 94 %) u vidu smeđe čvrste supstance, koja je upotrebljena direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0210] Sinteza jedinjenja 155-2. U rastvor jedinjenja 155-1a (750 mg, 2.5 mmol), difenilmetanimina (508 mg, 2.8 mmol), ksantfos (148 mg, 0.25 mmol) i Cs2CO3(2.50 g, 7.6 mmol) u dioksanu (15 mL) je dodat Pd(OAc)2(115 mg, 0.51 mmol) u N2atmosferi u zaptivenoj epruveti. Smeša je zagrevana na 130 °C tokom 3 sata pod mikrotalasima. Dobijena smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je sipan u H2O (50 mL) i ono što je dobijeno je ekstrahovano sa EtOAc (30 mL × 3). Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom (30 mL × 3), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (PE : EA= 10 : 1 ∼ 2 : 1) kako bi dao jedinjenje 155-2 (500 mg, 50 %) u vidu žutog ulja.
1 2
[0211] Sinteza jedinjenja 155-3. U rastvor jedinjenja 155-2 (150 mg, 0.38 mmol) u metanolu (MeOH; 4 mL) je dodat aq. KOH (2 mL) kap po kap u ledenom kupatilu. Smeša je mešana na 60 °C tokom 4 sata i zatim sipana u vodu (40 mL). Ono što je dobijeno je isprano sa EtOAc (20 mL) i vodeni sloj je podešen na pH = 5 razblaženim rastvorom HCl. Smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (30 mL × 3). Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom (30 mL × 3), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo kako bi dao jedinjenje 155-3 (96 mg, 69 %) u vidu žute čvrste supstance.
[0212] Sinteza jedinjenja 155-4. U rastvor jedinjenja 155-3 (560 mg, 1.5 mmol) u toluenu (7 mL) su dodati TEA (0.64 mL, 4.6 mmol) i DPPA (840 mg, 3.0 mmol) sukcesivno. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Nakon što je reakcija, prema LCMS, završena, smeša je isprana vodom (7 mL) i osušena preko anhidrovanog Na2SO4. Dobijeni rastvor je koncentrovan kako bi dao jedinjenje 155-4 (510 mg, 85 %) u vidu žute čvrste supstance, koja korišćena direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0213] Sinteza jedinjenja 155-5. Rastvor jedinjenja 155-4 (390 mg, 1.3 mmol) u toluenu (7 mL) je zagrevan na 80 °C tokom 4 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, TEA (0.55 mL, 3.9 mmol) i SM0 (175 mg, 0.91 mmol) su dodati sukcesivno. Dobijena smeša je mešana na 50 °C tokom 16 sati. Nakon što je reakcija, prema LCMS, završena, smeša je razblažena sa EtOAc (30 mL). Ono što je dobijeno je isprano vodom (20 mL × 3). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH= 20 : 1) kako bi dao jedinjenje 155-5 (130 mg, 21 %) u vidu žute čvrste supstance.
[0214] Sinteza jedinjenja 101. U suspenziju jedinjenja 155-5 (120 mg, 0.25 mmol) u EtOAc (5 mL) je dodata conc. HCl (0.1 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 min i zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću Pre-HPLC kako bi dao jedinjenje 101 (30 mg, 38 %) u vidu bele čvrste supstance.
Primer 3. Sinteza jedinjenja 102
[0215]
1
[0216] Sinteza jedinjenja 158-1. U smešu jedinjenja 155-0 (2.00 g, 11.8 mmol) i (4-fluorofenil)hidrazina (1.35 g, 10.7 mmol) u AcOH/H2O (30 mL/6 mL) je dodat NaOAc•3H2O (3.03 g, 23.3 mmol). Reakciona smeša je mešana na 130 °C tokom 30 minuta pod mikrotalasima. Nakon hlađenja do sobne temperature, dodat je led-voda. Precipitat je sakupljen filtracijom i opran smešom Et2O i PE (Et2O : PE = 1 : 1) kako bi dao jedinjenje 158-1 (2.00 g, 75 %) u vidu žute čvrste supstance.
[0217] Sinteza jedinjenja 158-2. U rastvor jedinjenja 158-1 (1.40 g, 5.6 mmol) u THF (20 mL), koji se mešao, dodat je NaH (269 mg, 6.7 mmol) u ledenom kupatilu. Rastvor je mešan na ovoj temperaturi tokom 1 sata i rastvor benzil hloroformata (CbzCl; 1.14 g, 6.7 mmol) u THF (8 mL) je zatim dodat kap po kap. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 2 h. Nakon što je reakcija, prema LCMS, završena, smeša je razblažen vodom (40 mL). Ono što je dobijeno je ekstrahovano pomoću EtOAc (30 mL × 3). Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom (30 mL × 3), osušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo kako bi dao jedinjenje 158-2 u vidu sirovog proizvoda, koji je korišćen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0218] Sinteza jedinjenja 158-3. Smeša jedinjenja 158-2 (sirovo) i LiOH•H2O (470 mg, 11.2 mmol) u THF (30 mL) je mešana na 60 °C tokom 4 sata. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je razblažen vodom (20 mL) i ono što je dobijeno je isprano sa EtOAc (20 mL). Vodeni sloj je podešen na pH = 5 sa 2N rastvorom HCl. Dobijena smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (30 mL × 3). Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom (30 mL × 3), osušen preko Na2SO4i koncentrovan kako bi dao jedinjenje 155-3 (0.90 g, 45 % u dva koraka) u vidu žute čvrste supstance.
[0219] Sinteza jedinjenja 158-4. Smeša jedinjenja 158-3 (532 mg, 1.5 mmol) i TEA (454 mg, 4.5 mmol) u DCE (10 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Difenilfosforil azid (DPPA; 825 mg, 3 mmol) je zatim dodavan kap po kap. Smeša je mešana na 45 °C tokom 3 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, dobijena smeša je isprana vodom, osušena preko Na2SO4i koncentrovana (ispod 40 °C) kako bi dala jedinjenje 158-4 (600 mg) u vidu sirovog proizvoda, koji koji je korišćen direktno za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
[0220] Sinteza jedinjenja 158-5. Rastvor jedinjenja 158-4 (600 mg, 1.5 mmol) u toluenu (10 mL) je mešan na 80 °C tokom 2 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, TEA (454 mg, 4.5 mmol) i SM0 (286 mg, 1.5 mmol) su dodati sukcesivno. Dobijena smeša je mešana na 50 °C tokom 4 h. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 50 : 1 ∼ 5 : 1) kako bi dao jedinjenje 158-5 (200 mg, 28 %) u vidu žute čvrste supstance.
[0221] Sinteza jedinjenja 102. Smeša 158-5 (200 mg, 0.42 mmol) i Pd/C (60 mg) u MeOH (15 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći u H2atmosferi. Pd/C je zatim uklonjen filtracijom
1 4
kroz celit. Filtrat je koncentrovan in vacuo i ostatak je prečišćen pomoću Pre-HPLC kako bi dao (35 mg, 25%) u vidu žute čvrste supstance.
[0222] Jedinjenje 103 je sintetisano na sličan način pomoću pogodno supstituisane aminske varijante jedinjenja 102.
[0223] Jedinjenje 103.10 mg, 7 %, bela čvrsta supstanca.
Primer 4. Sinteza jedinjenja 104
[0224]
[0225] Sinteza jedinjenja 224-1. U rastvor jedinjenja 155-0 (20.0 g, 116.3 mmol) u piridinu (400 mL) je dodat etil karbonohloridat (15.1 g, 139.5 mmol), kap po kap u ledenom kupatilu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je rastvoren u EtOAc (200 mL) i dobijeni rastvor je isprano vodom (30 mL × 5). Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan kako bi dao jedinjenje 224-1 (20.0 g, 70 %) u vidu žute čvrste supstance.
[0226] Sinteza jedinjenja 224-2. U rastvor jedinjenja 224-1(17.0 g, 69.7 mmol) u con.H2SO4(80 mL), koji se mešao, dodata je con.HNO3(10 mL) u ledenom kupatilu. Smeša je mešana na 40 °C tokom 48 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je sipana u ledenu vodu (400 mL). Precipitat je sakupljen filtracijom i osušen kako bi dao jedinjenje 224-2 (4.80 g, 24 %) u vidu žute čvrste supstance.
[0227] Sinteza jedinjenja 224-3. Smeša jedinjenja 224-2 (4.80 g, 16.7 mmol) i KOH (1.87 g, 33.4 mmol) u EtOH/H2O (50 mL/50 mL) je mešana na 95 °C tokom 2 h. Isparljivi rastvarač je uklonjen in vacuo. Vodeni rastvor je ispran sa EtOAc (20 mL) i zatim podešen na pH = 5 sa 2N HCl rastvor. Precipitat je sakupljen filtracijom i osušen kako bi dao jedinjenje 224-3 (2.70 g, 75 %) u vidu žute čvrste supstance.
1
[0228] Sinteza jedinjenja 224-4. U smešu jedinjenja 224-3 (1.50 g, 6.0 mmol), 4-fluorofenilboronske kiseline (1.01 g, 7.2 mmol) i Cs2CO3(3.91 g, 12.0 mmol) u dioksanu/H2O (30 mL/6 mL) je dodat Pd(PPh3)4(693 mg, 0.6 mmol) u N2atmosferi. Smeša je mešana na 95 °C tokom 2 sata i zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren u EtOAc (100 mL) i dobijeni rastvor je opran slanim rastvorom (30 mL × 3). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 100 : 1 ∼ 50 : 1) kako bi dao jedinjenje 224-4 (1.00 g, 72 %) u vidu žute čvrste supstance.
[0229] Sinteza jedinjenja 224-5. U rastvor jedinjenja 224-4 (233 mg, 1.0 mmol) i TEA (810 mg, 8.0 mmol) u DCM (15 mL) je dodat trifosgen (330 mg, 1.1 mmol) u ledenom kupatilu. Rastvor je zagrevan do sobne temperature i mešanje je nastavljeno tokom 3 h. TEA (200 mg, 2.0 mmol) i SM1 (122 mg, 1.1 mmol) su zatim dodati. Reakciona smeša je zagrevana na 50 °C tokom 2 h. Nakon što je reakcija, prema LCMS, završena, rastvor je razblažen pomoću DCM (15 mL) i dobijeni rastvor je opran slanim rastvorom (10 mL × 3). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 100 : 1∼ 20 : 1) kako bi dao jedinjenje 224-5 (180 mg, 49 %) u vidu žute čvrste supstance.
[0230] Sinteza jedinjenja 104. Smeša jedinjenja 224-5 (180 mg, 0.5 mmol) i Pd/C (60 mg) u MeOH (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata u H2atmosferi. Pd/C je zatim uklonjen filtracijm kroz Celit. Filtrat je koncentrovan i ostatak je rekristalizovan sa MTBE kako bi dao jedinjenje 104 (60 mg, 36 %) u vidu žute čvrste supstance.
Primer 5. Sinteza jedinjenja 105
[0231]
[0232] Sinteza jedinjenja 323-1. U smešu jedinjenja 323-0 (1.00 g, 4.6 mmol), 4-fluorofenilboronske kiseline (773 mg, 5.5 mmol) i Cs2CO3(3.00 g, 9.2 mmol) u dioksanu/H2O (20 mL/4 mL) je dodat Pd(PPh3)4(531 mg, 0.5 mmol) u N2atmosferi. Smeša je mešana na 95 °C tokom 2 sata i zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren pomoću EtOAc (60 mL) i dobijeni rastvor je opran slanim rastvorom (20 mL × 3). Organski sloj je osušen preko
1
anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 100 : 1 ∼ 50 : 1) kako bi dao jedinjenje 323-1 (1.00 g, 93 %) u vidu žute čvrste supstance.
[0233] Sinteza jedinjenja 323-2. U rastvor jedinjenja 323-1 (300 mg, 1.3 mmol) i TEA (1.05 g, 10.4 mmol) u DCM (15 mL) je dodat trifosgen (425 mg, 1.4 mmol) u ledenom kupatilu. Rastvor je zagrevan do sobne temperature i mešanje je nastavljeno tokom 3 h. TEA (263 mg, 2.6 mmol) i pirolidin (102 mg, 1.4 mmol) su zatim dodati. Reakciona smeša je zagrevana na 50 °C tokom 2 h. Nakon što je reakcija, prema LCMS, završena, rastvor je razblažen pomoću DCM (15 mL) i dobijeni rastvor je opran slanim rastvorom (10 mL × 3). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 100 : 1∼ 20 : 1) kako bi dao jedinjenje 323-2 (130 mg, 30 %) u vidu žute čvrste supstance.
[0234] Sinteza jedinjenja 105. Smeša jedinjenja 323-2 (130 mg, 0.4 mmol) i Pd/C (50 mg) u MeOH (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata u H2atmosferi. Pd/C je zatim uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan in vacuo i ostatak je prečišćen pomoću Pre-HPLC kako bi dao jedinjenje 105 (25 mg, 21 %) u vidu žute čvrste supstance.
[0235] Jedinjenje 108 je sintetisano na sličan način pomoću pogodno supstituisane aminske varijante jedinjenja 105.
[0236] Jedinjenje 108.15 mg, 24 %, bela čvrsta supstanca.
Primer 6. Sinteza jedinjenja 106
[0237]
[0238] Sinteza jedinjenja 528-1. U rastvor jedinjenja 323-1 (100 mg, 0.4 mmol) u piridinu (3 mL) je dodat POCl3(91 mg, 0.6 mmol) kap po kap u ledenom kupatilu. Smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana preko noći. Nakon što je reakcija, prema LCMS, završena, smeša je sipana u ledenu vodu (10 mL). Precipitat je sakupljen filtracijom i osušen kako bi dao jedinjenje 528-1 (60 mg, 40 %) u vidu žute čvrste supstance.
1
[0239] Sinteza jedinjenja 106. Smeša jedinjenja 528-1 (60 mg, 0.2 mmol) i Pd/C (20 mg) u MeOH (3 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata u H2atmosferi. Pd/C je uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan in vacuo i ostatak je prečišćen pomoću Pre-HPLC kako bi dao jedinjenje 106 (13 mg, 24 %) u vidu bele čvrste supstance.
Primer 7. Sinteza jedinjenja 107
[0240]
[0241] Sinteza jedinjenja 464-1. U smešu jedinjenja 464-0 (2.00 g, 11.6 mmol), 4-fluorofenilboronske kiseline (1.95 g, 13.9 mmol) i K2CO3(3.20 g, 23.2 mmol) u dioksanu/H2O (40 mL/8 mL) je dodat Pd(PPh3)4(1.4 g, 1.2 mmol) u N2atmosferi. Smeša je mešana na 95 °C tokom 2 sata i zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren pomoću EtOAc (100 mL) i dobijeni rastvor je opran slanim rastvorom (30 mL × 3). Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 100 : 1 ∼ 50 : 1) kako bi dao jedinjenje 464-1 (1.70 g, 63 %) u vidu žute čvrste supstance.
[0242] Sinteza jedinjenja 501-1. U rastvor jedinjenja 464-1 (90 mg, 0.4 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF; 3 mL) je dodat NaH (32 mg, 0.8 mmol) u ledenom kupatilu. Rastvor je mešan tokom 1 sata na istoj temperaturi i pirolidin-1-karbonil hlorid (67 mg, 0.5 mmol) je zatim dodat. Dobijeni rastvor je zagrevan do sobne temperature i nastavljeno je mešanje tokom 2 h. Nakon što je reakcija, prema LCMS, završena, reakciona smeša je sipana u ledenu vodu (10 mL). Precipitat je sakupljen filtracijom i osušen kako bi dao jedinjenje 501-1 (85 mg, 64 %) u vidu žute čvrste supstance.
[0243] Sinteza jedinjenja 107. Smeša jedinjenja 501-1 (85 mg, 0.3 mmol) i Pd/C (20 mg) u MeOH (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata u H2atmosferi. Pd/C je uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC kako bi dao jedinjenje 107 (20 mg, 26 %) u vidu bele čvrste supstance.
[0244] Jedinjenja 111 i 120 su sintetisana na sličan način pomoću pogodno supstituisane aminske varijante jedinjenja 107.
[0245] Jedinjenje 111.20 mg, 28 %, bela čvrsta supstanca.
[0246] Jedinjenje 120.14 mg, 38 %, žuta čvrsta supstanca.
1
Primer 8. Sinteza jedinjenja 109
[0247]
[0248] Sinteza jedinjenja 505-1. U rastvor jedinjenja 464-1 (300 mg, 1.3 mmol) u piridinu (5 mL) je dodat POCl3(297 mg, 2.0 mmol), kap po kap u ledenom kupatilu. Rastvor je zagrevan do sobne temperature i mešan preko noći. Nakon što je reakcija, prema LCMS, završena, smeša je sipana u ledenu vodu (10 mL). Precipitat je sakupljen filtracijom i osušen kako bi dao jedinjenje 505-1 (60 mg, 13 %) u vidu žute čvrste supstance.
[0249] Sinteza jedinjenja 109. Smeša jedinjenja 505-1 (60 mg, 0.2 mmol) i Pd/C (20 mg) u MeOH/THF (3 mL/3 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata u H2atmosferi. Pd/C je uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću Pre-HPLC kako bi dao jedinjenje 109 (20 mg, 31 %) u vidu bele čvrste supstance.
Primer 9. Sinteza jedinjenja 110
[0250]
[0251] Sinteza jedinjenja 553-1. U smešu jedinjenja 553-0 (2.00 g, 11.5 mmol), 4-fluorofenilboronske kiseline (1.93 mg, 13.8 mmol) i K2CO3(3.00 g, 9.2 mmol) u dioksanu (40 mL) je dodat Pd(OAc)2(271 mg, 1.2 mmol) i 1,1'-Bis(di-terc-butilfosfino)ferocen (D-t-BPF; 284 mg, 0.6 mmol) u N2atmosferi. Smeša je mešana na 100 °C tokom 2 sata i zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren pomoću EtOAc (100 mL) i dobijeni rastvor je opran slanim rastvorom (30 mL × 3). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak
1
je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 100 : 1 ∼ 30 : 1) kako bi dao jedinjenje 553-1 (500 mg, 19 %) u vidu žute čvrste supstance.
[0252] Sinteza jedinjenja 553-2. U rastvor jedinjenja 553-1 (100 mg, 0.4 mmol) i TEA (323 mg, 3.2 mmol) u DCM (15 mL) je dodat trifosgen (149 mg, 0.5 mmol) u ledenom kupatilu. Rastvor je zagrevan do sobne temperature i mešan tokom 3 h. TEA (81 mg, 0.8 mmol) i pirolidin (36 mg, 0.5 mmol) su zatim dodati. Dobijeni rastvor je zagrevan na 50 °C tokom 2 h. Nakon što je reakcija okončana, smeša je razblažena sa DCM (15 mL) i dobijeni rastvor je opran slanim rastvorom (10 mL × 3). Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 100 : 1∼ 10 : 1) kako bi dao jedinjenje 553-2 (60 mg, 45 %) u vidu žute čvrste supstance.
[0253] Sinteza jedinjenja 110. Smeša jedinjenja 553-2 (60 mg, 0.2 mmol) i Pd/C (20 mg) u MeOH (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata u H2atmosferi. Pd/C je uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan i ostatak je rekristalizovan sa MTBE kako bi dao jedinjenje 110 (40 mg, 73 %) u vidu žute čvrste supstance.
[0254] Jedinjenje 121 je sintetisano na sličan način pomoću pogodno supstituisane aminske varijante jedinjenja 110.
[0255] Jedinjenje 121.24 mg, 43 %, žuta čvrsta supstanca.
Primer 10. Sinteza jedinjenja 112
[0256]
[0257] Sinteza jedinjenja 728-1. U rastvor jedinjenja 728-0 (4.65 g, 35.7 mmol) u DMF (30 mL) dodat je rastvor NBS (6.36 g, 35.7 mmol) u DMF (20 mL) na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 30 minuta, zagrejan do sobne temperature i mešanje je nastavljeno tokom 1 h. Rastvor je razblažen pomoću EtOAc (100 mL). Dobijeni rastvor je opran slanim rastvorom
11
(30 mL × 3) i osušen preko anhidrovanog Na2SO4. Kombinovani organski sloj je koncentrovan in vacuo kako bi dao jedinjenje 728-1 (6.5 g, 93%) u vidu žute čvrste supstance.
[0258] Sinteza jedinjenja 728-2. Smeša jedinjenja 728-1 (2.7 g, 11.5 mmol), 4-fluorobenzeneboronske kiseline (1.93 g, 13.8 mmol), Cs2CO3(11.2 g, 34.5 mmol), i Pd(PPh3)4u dioksanu/H2O (45 mL/15 mL) pročišćena je pomoću N2i mešana na 95 °C tokom 3 h. Smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren pomoću EtOAc (50 mL) i dobijeni rastvor je opran slanim rastvorom (15 mL × 3). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (PE : EtOAc = 10 : 1 ∼ 4 : 1) kako bi dao jedinjenje 728-2 (2.6 g, 90 %) u vidu žute čvrste supstance.
[0259] Sinteza jedinjenja 728-3. Smeša jedinjenja 728-2 (1.5 g, 6.0 mmol), (Boc)2O (2.87 g, 13.2 mmol), DMAP (732 mg, 6.0 mmol) u THF (50 mL) je mešana na 80 °C tokom 3 h. Nakon što je reakcija, prema LCMS, završena, smeša je razblažena vodom (150 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (50 mL × 3). Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (PE : EtOAc = 20 : 1 ∼ 10 : 1) kako bi dao jedinjenje 728-3 (2.0 g, 74 %) u vidu bele čvrste supstance.
[0260] Sinteza jedinjenja 728-4. Rastvor jedinjenja 728-3 (2.0 g, 4.4 mmol) i Pd/C (200 mg) u MeOH (30 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 sata u H2atmosferi. Pd/C je uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan kako bi dao jedinjenje 728-4 (1.5 g, 81 %) u vidu žute čvrste supstance.
[0261] Sinteza jedinjenja 728-5. U rastvor jedinjenja 728-4 (200 mg, 0.5 mmol), TEA (404 mg, 4.0 mmol) u DCM (10 mL) je dodat trifosgen (169 mg, 0.6 mmol) u ledenom kupatilu. Rastvor je zagrevan do sobne temperature i mešanje je nastavljeno tokom 1 h. TEA (202 mg, 2.0 mmol) i pirolidin
[0262] (50 mg, 0.70 mmol) je zatim dodat. Dobijeni rastvor je zagrevan na 50 ° C tokom 2 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa DCM (10 mL). Dobijeni rastvor je opran slanim rastvorom (10 mL × 3), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 100 : 1∼ 20 : 1) kako bi dao jedinjenje 728-5 (205 mg, 81 %) u vidu sive čvrste supstance.
[0263] Sinteza jedinjenja 112. Smeša jedinjenja 728-5 (205 mg, 0.4 mmol) u HCl/EA (20 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u vodi (3 mL) i podešen je pH > 7 pomoću 1N NaOH rastvora. Ono što je dobijeno je ekstrahovano sa EtOAc (5 mL × 3). Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom (10 mL × 3), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću Pre-HPLC kako bi dao jedinjenje 112 (90 mg, 71 %) u vidu bele čvrste supstance.
[0264] Jedinjenja 113 i 117 su sintetisana sličnim postupkom pomoću pogodno fenilsupstituisanog derivata jedinjenja 112.
[0265] Jedinjenje 113.130 mg, 45 %, bela čvrsta supstanca.
[0266] Jedinjenje 117.70 mg, 86 %, bela čvrsta supstanca.
Primer 11. Sinteza jedinjenja 115
[0267]
[0268] Sinteza jedinjenja 732-0. U rastvor SM2 (230 mg, 1.8 mmol) i katalitičke količine DMF u THF (15mL) je dodat (COCl)2(0.2 mL, 2.7 mmol), kap po kap u ledenom kupatilu. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i zatim koncentrovana in vacuo kako bi dala jedinjenje 732-0 (240 mg, 90 %) u vidu žutog ulja, koje je korišćeno direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0269] Sinteza jedinjenja 732-1. U rastvor jedinjenja 153-2 (300 mg, 1.2 mmol) u DMF (12 mL) je dodat NaH (144 mg, 3.6 mmol) u ledenom kupatilu. Smeša je zagrejana do sobne temperature i mešanje je nastavljeno tokom 30 min. Nakon hlađenja do 0 °C, rastvor jedinjenja 732-0 (265 mg, 1.8 mmol) u DMF (6 mL) je dodavan kap po kap. Dobijena smeša je zatim zagrejana do sobne temperature i mešana još 3 h. Nakon što je reakcija, prema LCMS, završena, smeša je dodata u ledenu vodu (50 mL). Ono što je dobijeno je ekstrahovano sa EtOAc (30 mL × 3). Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom (20 mL × 3), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (PE : EtOAc = 10 : 1 ∼ 5 : 1) kako bi dao jedinjenje 732-1 (360 mg, 83 %) u vidu žute čvrste supstance.
[0270] Sinteza jedinjenja 115. Smeša jedinjenja 732-1 (360 mg, 1.0 mmol) i Pd/C (72 mg) u MeOH/THF (25 mL/5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata u H2atmosferi. Pd/C je uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću Pre-HPLC kako bi dao jedinjenje 115 (190 mg, 57 %) u vidu bele čvrste supstance.
[0271] Jedinjenje 118 je sintetisano sličnim postupkom pomoću pogodno fenil-supstituisanog derivata jedinjenja 115.
[0272] Jedinjenje 118.72 mg, 52 %, bela čvrsta supstanca.
Primer 12. Sinteza jedinjenja 122
[0273]
[0274] Sinteza jedinjenja 156-1. U rastvor nitrometana (4.67 g, 77.0 mmol) u DMF (50 mL) je dodat DMF-DMA (6.72 g, 92.0 mmol). Smeša je mešana na 45 °C tokom 45 min. Zatim je smeša ohlađena do sobne temperature i sipana u EtOAc (100 mL). Ono što je dobijeno je isprano vodom (50 mL × 3), osušeno preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovano in vacuo kako bi dalo jedinjenje 156-1 (3.50 g, 39 %) u vidu žutog ulja, koje je korišćeno direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0275] Sinteza jedinjenja 156-2. Rastvor NaNO2(7.24 g, 105 mmol) u H2O (15 ml), ohlađen na 0 °C polako je dodavan u smešu anilina (9.3 g, 100 mmol), H2O (100 ml) i conc. HCl (23 ml) uz žustro mešanje. Pripremljeni diazo rastvor je dodavan kap po kap na 0-5° C u rastvor etil 2-hloro-3-oksobutanoata (16.4 g, 100 mmol) i natrijum acetata (12.3 g, 150 mmol) u 10 mL etanola sa minimalnim sadržajem vode. Mešanje reakcione smeše je nastavljeno tokom 1 h. Dobijeni precipitat je filtriran, opran vodom i osušen na vazduhu kako bi dao jedinjenje 156-2 (11.3 g, 50%) u vidu žute čvrste supstance, koja je korišćena direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0276] Sinteza jedinjenja 156-3. U promešanu smešu jedninjenja 156-1 (2.17 g, 19.0 mmol) i jedinjenja 156-2 (8.48 g, 37 mmol) u CHCl3(110 mL) je dodat TEA (3.79 g, 37 mmol). Dobijena smeša je zagrevana tokom 24 sata kako bi destilisala i zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (PE : EA = 10 : 1) kako bi dao jedinjenje 156-3 (3.7 g, 76 %) u vidu smeđe čvrste supstance.
[0277] Sinteza jedinjenja 156-4. U rastvor jedinjenja 156-3 (1.85 g, 7.1 mmol) u THF (33 mL) dodat je rastvor LiOH·H2O (893 mg, 21 mmol) u vodi (11 mL) kap po kap u ledenom kupatilu. Zatim je dodat MeOH (11 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Isparljivi
11
rastvarač je uklonjen in vacuo i vodeni sloj je podešen na pH = 4 pomoću 2N HCl rastvora. Ono što je dobijeno je ekstrahovano sa EtOAc (30 mL × 3). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH= 50 : 1 ∼ 15 : 1) kako bi dao jedinjenje 156-4 (780 mg, 48 %) u vidu smeđe čvrste supstance.
[0278] Sinteza jedinjenja 156-5. U rastvor jedinjenja 156-4 (400 mg, 1.7 mmol) i TEA (0.45 mL, 3.3 mmol) u acetonu (13 mL) je dodat etil karbonohloridat (370 mg, 3.4 mmol) kap po kap u ledenom kupatilu. Smeša je mešana na ovoj temperaturi tokom 30 min. Zatim je rastvor NaN3(212 mg, 3.3 mmol) u H2O (1 mL) dodavan kap po kap i reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 2 h. Nakon što je reakcija, prema LCMS, završena, rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je razblažen sa DCM (30 mL). Dobijena smeša je isprana vodom (20 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan kako bi dao jedinjenje 156-5 (370 mg, 83 %) u vidu smeđe čvrste supstance koja je korišćena direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0279] Sinteza jedinjenja 156-5a. Smeša jedinjenja 156-5 (580 mg, 2.2 mmol), t-BuOH (20 mL) i dioksan (5 mL) je mešana na 90°<C>tokom 2 h. Zatim je rastvarač uklonjen in vacuo kako bi dao jedinjenje 156-5a (530 mg, 77 %) u vidu žute čvrste supstance.
[0280] Sinteza jedinjenja 156-5b. U rastvor jedinjenja 156-5a (680 mg, 2.2 mmol) u DCM (17 mL) je dodat TFA (3.3 mL, 45 mmol) kap po kap u ledenom kupatilu. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je razblažen sa heksanes/EA/DCM (75 mL/15 mL/10 mL). Formirani precipitat je filtriran, opran sa gore navedenom smešom rastvarača kako bi dao žutu čvrstu supstancu. Čvrsta supstanca je rastvarena sa DCM (20 mL) i smeša je podešena na PH = 8 pomoću TEA. Ono što je dobijeno je isprano vodom (20 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan kako bi dao jedinjenje 156-5b (410 mg, 90 %) u vidu žute čvrste supstance.
[0281] Sinteza jedinjenja 156-6. U rastvor jedinjenja 156-5b (300 mg, 1.5 mmol) i TEA (1.65 mL, 12.0 mmol) u DCM (18 mL) je dodat trifosgen (480 mg, 1.6 mmol) sukcesivno u ledenom kupatilu. Smeša je mešana na 35 °C tokom 3 h. Nakon hlađenja na 0 °C, rastvor jedinjenja SM-0 (312 mg, 1.6 mmol) i TEA (0.8 mL, 5.9 mmol) u DCM (6 mL) je dodat kap po kap. Dobijena smeša je zagrejana na 50 °C i mešana tokom još 2 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa DCM (10 mL). Ono što je dobijeno je opran slanim rastvorom (10 mL × 3). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 100 : 1∼ 20 : 1) kako bi dao jedinjenje 156-6 (230 mg, 45 %) u vidu žute čvrste supstance.
[0282] Sinteza jedinjenja 122 (T-156). Smeša jedinjenja 156-6 (230 mg, 0.67 mmol) i Pd/C (45 mg) u MeOH (15 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata u H2atmosferi. Pd/C je uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću Pre-HPLC kako bi dao jedinjenje 122 (T-156) (25 mg, 12 %) u vidu bele čvrste supstance.
Primer 13. Sinteza jedinjenja 143.
[0283] Sinteza jedinjenja 143-A.U rastvor terc-butil 5-oksoheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata (1.00 g, 4.7 mmol) u DCM (10 mL) je dodat TFA (10.8 g, 47.4 mmol) kap po kap. Rastvor je zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvor je koncentrovan in vacuo kako bi dao jedinjenje 1450-A (0.99 g, 94%) u vidu bezbojnog ulja.
[0284] Sinteza jedinjenja 143-B. Smeša 6-hloro-3-nitropiridin-2-amina (10.0 g, 57.6 mmol), 4-fluorofenilboronske kiselina (8.87 g, 63.4 mmol) i Cs2CO3(37.56 g, 115.2 mmol) u dioksan/H2O (200 mL/20 mL) je dodat Pd(PPh3)4(2.44 g, 2.9 mmol) u N2atmosferi. Smeša je mešana na 95 °C tokom 2 h i zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren pomoću EtOAc (200 mL) i rastvor je opran slanim rastvorom (100 mL × 3). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (PE : EtOAc = 5 : 1 ∼ 3 : 1) kako bi dao jedinjenje 143-B (11.2 g, 83%) u vidu žute čvrste supstance [0285] Sinteza jedinjenja 143-C. Promešan rastvor jedinjenja 143-B (3.0 g, 13.0 mmol) u piridinu (60 mL) je dodat fenil karbonohloridatu (4.45 g, 28.5 mmol) kap po kap. Nakon što je dodavanje završeno, smeša je zagrevana na 50 °C tokom 4 h. Smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (PE : EtOAc = 8: 1 ∼ 3 : 1) kako bi dao jedinjenje 143-C (5.2 g, 84%) u vidu žute čvrste supstance.
[0286] Sinteza jedinjenja 143-D. Smeša jedinjenja 143-A (0.99 g, 4.2 mmol) i jedinjenja 143-C (0.9 g, 1.9 mmol) u acetonitrilu (20 mL) je mešana na 50 °C tokom 30 min, zatim je dodat Na2CO3(1.82 g, 19.0 mmol) u gore navedenu smešu i mešan na 50°C tokom 2 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature. Na2CO3je uklonjen filtracijom, filtrat je koncentrovan in vacuo.
11
Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 50 : 1 ∼ 10 : 1) kako bi dao jedinjenje 143-D (1.47 g, 91%) u vidu žute čvrste supstance.
[0287] Sinteza jedinjenja 143-E. U smešu jedinjenja 143-D (150 mg, 0.39 mmol) i azetidin hidrohlorida (73 mg, 0.78 mmol) u DCE (5 mL) je dodata sirćetna kiselina (1 kap) i mešana na 50 °C tokom 2 h, zatim je NaBH(OAc)3(165 mg, 0.78 mmol) dodat u gore navedenu smešu. Smeša je zatim mešana na 50 °C tokom 2 h. Kada je smeša ohlađena do sobne temperature. Smeša je razblažen vodom (15 mL) i ekstahovana pomoću DCM (10 mL × 3). Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom (10 mL × 3), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 100 : 1 ∼ 20 : 1) kako bi dao jedinjenje 143-E (80 mg, 48%) u vidu žute čvrste supstance.
[0288] Sinteza jedinjenja 143. Smeša jedinjenja 143-E (80 mg, 0.19 mmol) i Pd/C (80 mg) u MeOH (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min u H2atmosferi. Pd/C je uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan in vacuo i ostatak je prečišćen pomoću Pre-TLC (DCM : MeOH = 10 : 1) kako bi dao jedinjenje 143(40 mg, 53%) u vidu svetlo žute čvrste supstance.
[0289] Jedinjenja 172, 179, 181, 237 i 238 je sintetisano na sličan način pomoću pogodno supstituisane aminske varijante jedinjenja 143.
[0290] Jedinjenje 172.100 mg, 60%, bela čvrsta supstanca.
[0291] Jedinjenje 179.60 mg, 43%, bela čvrsta supstanca.
[0292] Jedinjenje 181.18 mg, 19%, bela čvrsta supstanca.
[0293] Jedinjenje 188.40 mg, 41%, bela čvrsta supstanca.
[0294] Jedinjenje 237.8 mg, 45%, svetlo žuta čvrsta supstanca.
[0295] Jedinjenje 248.30 mg, 54%, svetlo žuta čvrsta supstanca.
[0296] Jedinjenje 189 je sintetisano na sličan način pomoću furan-2-ilboronske kiseline i pogodno supstituisane aminske varijante jedinjenja 143.
[0297] Jedinjenje 189.27 mg, 19%, žuta čvrsta supstanca.
[0298] Jedinjenje 191 je sintetisano na sličan način pomoću fenilboronske kiseline i pogodno supstituisane aminske varijante jedinjenja 143.
[0299] Jedinjenje 191.80 mg, 67%, žuta čvrsta supstanca.
11
Primer 14. Sinteza jedinjenja 123
[0300]
[0301] Sinteza jedinjenja 123-A. U rastvor 4-nitro-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline (8.00 g, 50.1 mmol) u MeOH (160 mL) je dodat SOCl2(11.92 g, 100.2 mmol) kap po kap u ledenom kupatilu. Rastvor je zatim mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je koncentrovan in vacuo kako bi dao jedinjenje 123-A (8.70 g, 84%) u vidu bele čvrste supstance.
[0302] Sinteza jedinjenja 123-B. Smeša jedinjenja 123-A (6.10 g, 29.4 mmol), 4-fluorofenilboronske kiseline (5.43 g, 38.8 mmol), piridina (9.29 g, 117.6 mmol) i bakar (II) acetata (8.03 g, 44.1 mmol) u DCM (120 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Ostatak je razblažen sa DCM (100 mL) i rastvor je opran slanim rastvorom (40 mL × 3). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (PE : EtOAc = 50 : 1 ∼ 10 : 1) kako bi dao jedinjenje 123-B (4.80 g, 62%) u vidu žute čvrste supstance.
[0303] Sinteza jedinjenja 123-C. Smeša jedinjenja 123-B (4.80 g, 18.1 mmol) i KOH (1.01 g, 18.1 mmol) u THF/H2O (40 mL/5 mL) je držana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je rastvoren pomoću vode (20 mL) i zatim podešen na pH = 3 razblaženim rastvorom HCl. Precipitat je sakupljen filtracijom i osušen kako bi dao jedinjenje 123-B (4.00 g, 88%) u vidu bele čvrste supstance.
[0304] Sinteza jedinjenja 123-D. Smeša jedinjenja 123-C (3.50 g, 13.9 mmol), DPPA (7.65 g, 27.8 mmol), TEA (7.02 g, 69.5 mmol) i t-BuOH (20.57 g, 278.0 mmol) u dioksanu (70 mL) je zagrejana da destiliše tokom 4 h u N2atmosferi. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je rastvoren pomoću EtOAc (100 mL) i rastvor je opran slanim rastvorom (40 mL × 3). Organski sloj
11
je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuon kako bi dao jedinjenje 123-D u vidu sirovog proizvoda.
[0305] Sinteza jedinjenja 123-E. U rastvor jedinjenja 123-D (sirovi proizvod iz poslednjeg koraka) u DCM (14 mL) je dodat TFA (7 mL) kap po kap u ledenom kupatilu. Rastvor je zatim mešan na sobnoj temperaturi 3 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je rastvoren pomoću DCM (20 mL) i zatim podešen na pH > 10 pomoću NaOH (1 N) rastvora. Smeša je ekstrahovana pomoću DCM (50 mL × 3). Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom (50 mL × 3), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 100 : 1 ∼ 30 : 1) kako bi dao jedinjenje 123-E (2.30 g, 65% (dva koraka)) u vidu žute čvrste supstance.
[0306] Sinteza jedinjenja 123-F. U rastvor jedinjenja 123-E (222 mg, 1.0 mmol) i TEA (808 mg, 8.0 mmol) u DCM (8 mL) je dodat trifosgen (297 mg, 1.0 mmol) u ledenom kupatilu. Rastvor je zagrevan do sobne temperature i mešanje je nastavljeno tokom 3 h. Zatim je dodat rastvor jedinjenja TEA (200 mg, 2.0 mmol) i jedinjenja SM5 (234 mg, 1.0 mmol) u DCM (4 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 50 °C tokom 2 h. Nakon što je reakcija, prema LCMS, završena, rastvor je razblažen pomoću DCM (15 mL) i dobijeni rastvor je opran slanim rastvorom (10 mL × 3). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 100 : 1 ∼ 10 : 1) kako bi dao jedinjenje 123-F (200 mg, 41%) u vidu žute čvrste supstance.
[0307] Sinteza jedinjenja 123. Smeša jedinjenja 123-F (120 mg, 0.25 mmol) i Pd/C (30 mg) u EtOAc /MeOH (8 mL/2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h u H2atmosferi. Pd/C je zatim uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću Pre-TLC (DCM : MeOH = 10 : 1) kako bi dao jedinjenje 123 (40 mg, 36%) u vidu bele čvrste supstance.
[0308] Jedinjenja 124, 125, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137 i 140 su sintetisana na sličan način pomoću pogodno supstituisane aminske varijante jedinjenja 123.
[0309] Jedinjenje 124.85 mg, 49%, žuta čvrsta supstanca.
[0310] Jedinjenje 125.53 mg, 32%, bela čvrsta supstanca.
11
[0311] Jedinjenje 130.45 mg, 23%, žuta čvrsta supstanca.
[0312] Jedinjenje 131.18 mg, 10%, žuta čvrsta supstanca.
[0313] Jedinjenje 132.40 mg, 22%, žuta čvrsta supstanca.
[0314] Jedinjenje 133.70 mg, 33%, bela čvrsta supstanca.
[0315] Jedinjenje 134.70 mg, 38%, bela čvrsta supstanca.
[0316] Jedinjenje 136.50 mg, 31%, žuta čvrsta supstanca.
[0317] Jedinjenje 137.35 mg, 25%, siva čvrsta supstanca.
[0318] Jedinjenje 140.60 mg, 37%, siva čvrsta supstanca.
[0319] Jedinjenja 128, 129 i 142 su sintetisana na sličan način pomoću fenilboronske kiselina i pogodno supstituisane aminske varijante jedinjenja 123.
[0320] Jedinjenje 128.56 mg, 50%, bela čvrsta supstanca.
[0321] Jedinjenje 129.62 mg, 52%, bela čvrsta supstanca.
[0322] Jedinjenje 142.48 mg, 23%, bela čvrsta supstanca.
[0323] Jedinjenja 139 su sintetisana na sličan način pomoću 4-(difluorometoksi)fenil boronske kiselina i pogodno supstituisane aminske varijante jedinjenja 123.
[0324] Jedinjenje 139.11 mg, 9%, siva čvrsta supstanca.
11
Primer 15. Sinteza jedinjenja 135
[0325]
[0326] Sinteza jedinjenja 135-A. U rastvor jedinjenja 123-E (300 mg, 1.35 mmol) u piridinu (6 mL) je dodat POCl3(1.04 g, 6.75 mmol) kap po kap u ledenom kupatilu. Smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 1 h. Nakon što je reakcija, prema LCMS, završena, smeša je sipana u ledenu vodu (10 mL). Precipitat je sakupljen filtracijom i osušen kako bi dao jedinjenje 135-A (200 mg, 44%) u vidu žute čvrste supstance.
[0327] Sinteza jedinjenja 135. Smeša jedinjenja 242-5 (200 mg, 0.6 mmol) i Pd/C (50 mg) u EtOAc (10 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h u H2atmosferi. Pd/C je uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan in vacuo i ostatak je prečišćen pomoću Pre-HPLC kako bi dao jedinjenje 135 (70 mg, 38%) u vidu bele čvrste supstance.
[0328] Jedinjenja 126 i 141 su sintetisana na sličan način pomoću fenilboronske kiselina i pogodno supstituisan kiselina varijante jedinjenja 135.
[0329] Jedinjenje 126.54 mg, 45%, bela čvrsta supstanca.
[0330] Jedinjenje 141.47 mg, 17%, žuta čvrsta supstanca.
Primer 16. Sinteza jedinjenja 138
[0331]
12
[0332] Sinteza jedinjenja 138-A. U rastvor metoksimetiltrifenilfosfonijum hlorida (1.03 g, 3.0 mmol) u THF (15 mL) je dodat kalijum heksametildisilan (1.8 mL, 1.7 M u toluenu) kap po kap na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na 50 °C tokom 2 h. Zatim je rastvor jedinjenja 143-D (576 mg, 1.50 mmol) u THF (5 mL) dodat u gore navedenu smešu kap po kap. Smeša je mešana na 50 °C tokom 24 h. Kada je smeša ohlađena do sobne temperature. Smeša je razblažena vodom (15 mL) i ekstrahovana pomoću EtOAc (10 mL × 3). Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom (10 mL × 3), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 50 : 1 ∼ 20 : 1) kako bi dao jedinjenje 138-A (200 mg, 32%) u vidu žute čvrste supstance.
[0333] Sinteza jedinjenja 138-B. U rastvor jedinjenja 138-A (200 mg, 0.49 mmol) u THF (4 mL) je dodat 1 N HCl (2.5 mL) kap po kap. Rastvor je zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Rastvor je koncentrovan in vacuo kako bi dao jedinjenje 138-B u vidu sirovog proizvoda koji je korišćen direktno u sledećem koraku.
[0334] Sinteza jedinjenja 138-C. U smešu jedinjenja 138-B (sirovi proizvod iz poslednjeg koraka) i pirolidina (105 mg, 1.47 mmol) u DCE (5 mL) je dodata sirćetna kiselina (1 kap) i mešana na 50 °C tokom 1 h, zatim je NaBH(OAc)3(312 mg, 1.47 mmol) dodat u gore navedenu smešu. Smeša je potom mešana na 50 °C tokom 2 h. Kada je smeša ohlađena do sobne temperature. Smeša je razblažen vodom (15 mL) i ekstrahovana pomoću DCM (10 mL × 3). Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom (10 mL × 3), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 50 : 1 ∼ 10 : 1) kako bi dao jedinjenje 138-C (50 mg, 23%(dva steps)) u vidu žute čvrste supstance.
[0335] Sinteza jedinjenja 138. Smeša jedinjenja 138-C (50 mg, 0.11 mmol) i Pd/C (50 mg) u MeOH (4 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min u H2atmosferi. Pd/C je uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan in vacuo i ostatak je prečišćen pomoću Pre-TLC (DCM : MeOH = 8 : 1) kako bi dao jedinjenje 138 (15 mg, 32%) u vidu svetlo žute čvrste supstance.
Primer 17. Sinteza jedinjenja 146
[0336]
[0337] Sinteza jedinjenja 146-A. Smeša 1-(bromometil)-4-jodobenzena (2.50 g, 8.4 mmol), dimetilamin hidrohlorida (1.37 g, 16.8 mmol) i K2CO3(1.60 g, 33.6 mmol) u THF (50 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Smeša je razblažena sa DCM (100 mL) i oprana slanim rastvorom (40 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (30 mL × 3), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (PE : EtOAc = 5 : 1 ∼ 2: 1) kako bi dao jedinjenje 146-A (1.70 g, 77%) u vidu žutog ulja.
[0338] Sinteza jedinjenja 146-B. U smešu Zn (628 mg, 9.6 mmol) u THF (3 mL) je dodat 1,2-dibromoetan (181 mg, 0.96 mmol) na sobnoj temperaturi u N2. Smeša je zagrejana na 65 °C i mešana tokom 10 min. Nakon hlađenja do sobne temperature, TMSCl (104 mg, 0.96 mmol) je dodat kap po kap. Smeša je mešan tokom 30 min na sobnoj temperaturi, Zn prah je postao taman i lepljiv. Rastvor jedinjenja terc-butil 3-jodoazetidin-1-karboksilata (1.70 g, 6.0 mmol) u THF (3 mL) je dodavan kap po kap tokom 1 h, but no obvious Zn powder consumption was observed. Smeša je zagrevana na 65 °C tokom 10 min i smeša se zamutila. Nakon hlađenja na 25 °C, smeša je mešana tokom 1 h. The major Zn was consumed kako bi dao jedinjenje 146-B (koje je korišćeno direktno u sledećem koraku).
[0339] Sinteza jedinjenja 146-C U rastvor jedinjenja 146-B je dodat Pd2(dba)3(34.5 mg, 0.06 mmol) i tri-2-furilfosfin (56 mg, 0.24 mmol), zatim jedinjenje 146-A (943 mg, 3.6 mmol) u THF (3 mL). Smeša je mešana na 65 °C tokom 16 h i zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren pomoću DCM (50 mL) i rastvor je opran slanim rastvorom (20 mL × 3). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 100 : 1 ∼ 20 : 1) kako bi dao jedinjenje 146-C (200 mg, 20 %) u vidu žute čvrste supstance.
[0340] Sinteza jedinjenja 146-D. U rastvor jedinjenja 146-C (200 mg, 0.69 mmol) u DCM (5 mL) je dodat TFA (2 mL) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. kada je reakcija, prema LCMS, završena. Rastvarač je uklonjen in vacuo kako bi dao jedinjenje 146-D u vidu sirovog proizvoda koji je korišćen direktno u sledećem koraku.
[0341] Sinteza jedinjenja 146-E. Smeša jedinjenja 143-C (160 mg, 0.35 mmol) i jedinjenja 146-E (sirovi proizvod iz poslednjeg koraka) u acetonitrilu (5 mL) je mešana na 50 °C tokom 30 min. Zatim je dodat Na2CO3(370 mg, 2.5 mmol) u gore navedenu smešu i mešan na 50 °C tokom 3 h. Nakon što je reakcija, prema LCMS, završena, smeša je ohlađena do sobne temperature. Na2CO3je uklonjen filtracijom. Filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 100 : 1 ∼ 50 : 1) kako bi dao jedinjenje 146-E (50 mg, 35%) u vidu žute čvrste supstance.
[0342] Sinteza jedinjenja 146. Smeša jedinjenja 146-E (50 mg, 0.11 mmol) i Ni (50mg) u MeOH (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h u H2atmosferi. Ni je zatim uklonjen filtracijm kroz Celit. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću Pre-TLC kako bi dao jedinjenje 146 (12 mg, 26%) u vidu žute čvrste supstance.
[0343] Sinteza jedinjenja 170. Smeša 146-E (40 mg, 0.09 mmol) i Pd/C (40 mg) u MeOH (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h u H2atmosferi. Pd/C je zatim uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću Pre-TLC (DCM : MeOH = 10 : 1) kako bi dao jedinjenje 170 (12 mg, 48 %) u vidu žute čvrste supstance.
12
Primer 18. Sinteza jedinjenja 147
[0344]
[0345] Sinteza jedinjenja 147-A. Rastvor jedinjenja 6-hloro-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridina (2.00 g, 12.98 mmol) i di-terc-butil dicarbonata (4.24 g, 19.48 mmol) u DCM (40 mL) je dodat DIEA (3.34 g, 25.96 mmol) kap po kap. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Nakon što je reakcija okončana prema TLC. Smeša je razblažena sa DCM (20 mL) i oprana slanim rastvorom (20 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (20 mL × 3), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (PE : EtOAc = 2 : 1) kako bi dao jedinjenje 147-A (2.10 g, 66%) u vidu bele čvrste supstance.
[0346] Sinteza jedinjenja 147-B. Smeša jedinjenja 147-A (600 mg, 2.4 mmol), azetidin hidrohlorida (659 mg, 7.08 mmol), t-BuONa (680 mg, 7.08 mmol), Pd2(dba)3(216 mg, 0.24 mmol) i XPhos (225 mg, 0.47 mmol) u toluenu (12 mL) je mešana na 80°C tokom 12 h u Ar atmosferi. Smeša je razblažena sa EtOAc (30 mL) je dodat i rastvor je opran slanim rastvorom (40 mL × 3). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 50 : 1 ∼ 10 : 1) kako bi dao jedinjenje 147-B (500 mg, 77%) u vidu žute čvrste supstance.
[0347] Sinteza jedinjenja 147-C Rastvor jedinjenja 147-B (250 mg, 0.91 mmol) u DCM (5 mL) je dodat TFA (2 mL) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Kada je, prema LCMS, reakcija završena. Rastvarač je uklonjen in vacuo kako bi dao jedinjenje 147-C u vidu sirovog proizvoda (koji je korišćen direktno u sledećem koraku).
[0348] Sinteza jedinjenja 147-D. Smeša jedinjenja 143-C (150 mg, 0.34 mmol) i jedinjenja 147-C (sirovi proizvod iz poslednjeg koraka) u acetonitrilu (5 mL) je mešana na 50 °C tokom 30 min. Zatim je Na2CO3(230 mg, 2.40 mmol) dodat u gore navedenu smešu i mešan na 50 °C tokom 3 h. Nakon što je reakcija, prema LCMS, završena, smeša je ohlađena do sobne temperature. Na2CO3je uklonjen filtracijom. Filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 100 : 1 ∼ 50 : 1) kako bi dao jedinjenje 147-D (80 mg, 58%) u vidu žute čvrste supstance.
[0349] Sinteza jedinjenja 147. Smeša jedinjenja 147-D (80 mg, 0.18 mmol) i Pd/C (80 mg) u MeOH (3 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h u H2atmosferi. Pd/C je zatim uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću pre-TLC (DCM : MeOH = 15 : 1) kako bi dao jedinjenje 147 (30 mg, 41 %) u vidu žute čvrste supstance.
[0350] Jedinjenja 150, 157, 158, 159, 160, 254, 260 su sintetisana na sličan način pomoću pogodno supstituisane aminske varijante jedinjenja 147.
[0351] Jedinjenje 150.50 mg, 67 %, žuta čvrsta supstanca.
[0352] Jedinjenje 157.15 mg, 16 %, žuta čvrsta supstanca.
[0353] Jedinjenje 158.12 mg, 13 %, žuta čvrsta supstanca.
[0354] Jedinjenje 159.80 mg, 57 %, žuta čvrsta supstanca.
[0355] Jedinjenje 160.60 mg, 43 %, žuta čvrsta supstanca.
[0356] Jedinjenje 249.20 mg, 25%, bela čvrsta supstanca.
[0357] Jedinjenje 254.53 mg, 57 %, žuta čvrsta supstanca.
12
Primer 19. Sinteza jedinjenja 148
[0358]
[0359] Sinteza jedinjenja 148-A. U smešu jedinjenja 147-A (600 mg, 2.36 mmol), jedinjenja SM-B (825 mg, 3.54 mmol) i K2CO3(980 mg, 7.08 mmol) u dioksan/H2O (15 mL/1.5 mL) je dodat Pd(PPh3)4(96 mg, 0.12 mmol) u N2atmosferi. Smeša je mešana na 95 °C tokom 5 h i zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren pomoću EtOAc (20 mL) i rastvor je opran slanim rastvorom (20 mL × 3). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (PE : EtOAc = 5 : 1 ∼ 2 : 1) kako bi dao jedinjenje 148-A (285 mg, 40%) u vidu žute čvrste supstance.
[0360] Sinteza jedinjenja 148-B. Rastvor jedinjenja 148-A (280 mg, 0.88 mmol) u DCM (5 mL) je dodat TFA (2 mL) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Kada je, prema LCMS, reakcija završena. Rastvarač je uklonjen in vacuo kako bi dao jedinjenje 148-B u vidu sirovog proizvoda (koji je korišćen direktno u sledećem koraku).
[0361] Sinteza jedinjenja 148-C. Smeša jedinjenja 143-C (208 mg, 0.44 mmol) i jedinjenja 148-A (sirovi proizvod iz poslednjeg koraka) u acetonitrilu (5 mL) je mešana na 50 °C tokom 30 min. Zatim je Na2CO3(140 mg, 1.32 mmol) dodat u gore navedenu smešu i mešan na 50 °C tokom 3 h. Nakon što je reakcija, prema LCMS, završena, smeša je ohlađena do sobne temperature. Na2CO3je uklonjen filtracijom. Filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na
12
koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 100 : 1 ∼ 50 : 1) kako bi dao jedinjenje 148-C (160 mg, 38%) u vidu žute čvrste supstance.
[0362] Sinteza jedinjenja 148. Smeša jedinjenja 1422-4 (80 mg, 0.16 mmol) i Pd/C (80 mg) u MeOH (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min u H2atmosferi. Pd/C je zatim uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću Pre-TLC (DCM : MeOH = 15 : 1) kako bi dao jedinjenje 148 (30 mg, 40%) u vidu bele čvrste supstance.
[0363] Jedinjenja 149, 240, 250, 251, 252, 253 i 255 su sintetisana na sličan način pomoću pogodno supstituisane aminske varijante jedinjenja 148.
[0364] Jedinjenje 149.30 mg, 40%, bela čvrsta supstanca.
[0365] Jedinjenje 240.14 mg, 29%, bela čvrsta supstanca.
[0366] Jedinjenje 250.28 mg, 29%, žuta čvrsta supstanca.
[0367] Jedinjenje 251.43 mg, 31%, žuta čvrsta supstanca.
[0368] Jedinjenje 252.130 mg, 76%, žuta čvrsta supstanca.
[0369] Jedinjenje 253.40 mg, 43%, u vidu žute čvrste supstance.
[0370] Jedinjenje 255.10 mg, 32%, bela čvrsta supstanca.
12
Primer 20. Sinteza jedinjenja 151
[0371]
[0372] Sinteza jedinjenja 151-A. U smešu jedinjenja 147-A (320 mg, 1.38 mmol), trimetilboroksina (522 mg, 4.14 mmol) i K2CO3(952 mg, 6.9 mmol) u dioksanu (15 mL) je dodat Pd(dppf)2Cl2(57 mg, 0.07 mmol) u N2atmosferi. Smeša je mešana na 95 °C tokom 24 h i zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren pomoću EtOAc (20 mL) i rastvor je opran slanim rastvorom (20 mL × 3). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (PE : EtOAc = 5 : 1 ∼ 2 : 1) kako bi dao jedinjenje 151-A (160 mg, 50%) u vidu bele čvrste supstance.
[0373] Sinteza jedinjenja 151-B. Rastvor jedinjenja 151-A (160 mg, 0.68 mmol) u DCM (5 mL) je dodat TFA (2 mL) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Kada je, prema LCMS, reakcija završena. Rastvarač je uklonjen in vacuo kako bi dao jedinjenje 151-B u vidu sirovog proizvoda koji je korišćen direktno u sledećem koraku.
[0374] Sinteza jedinjenja 151-C. Smeša jedinjenja 143-C (215 mg, 0.45 mmol) i jedinjenja 151-B (sirovi proizvod iz poslednjeg koraka) u DMSO (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min. Zatim je Na2CO3(382 mg, 3.6 mmol) dodat u gore navedenu mešavinu i mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Nakon što je reakcija, prema LCMS, završena, smeša je razblažen vodom (30 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (10 mL × 3). Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom (10 mL × 3), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 100 : 1 ∼ 50 : 1) jedinjenje 151-C (160 mg, 90%) u vidu žute čvrste supstance.
12
[0375] Sinteza jedinjenja 151. Smeša jedinjenja 151-C (160 mg, 0.41 mmol) i Pd/C (160 mg) u MeOH (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min u H2atmosferi. Pd/C je zatim uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću Pre-TLC (DCM : MeOH = 10 : 1) kako bi dao jedinjenje 151 (103 mg, 69%) u vidu bele čvrste supstance.
Primer 21. Sinteza jedinjenja 153
[0376]
[0377] Sinteza jedinjenja 153-A. U smešu 4-hloropiridin-3-amina (30.0 g, 234.4 mmol) i TEA (47.3 g, 468.8 mmol) u THF (600 mL) je dodat metil 2-hloro-2-oksoacetat (30.0 g, 246.2 mmol) kap po kap u ledenom kupatilu. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je razblažena vodom (100 mL) i zatim ekstrahovana sa EtOAc (100 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (100 mL × 3), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (PE : EtOAc = 10 : 1 ∼ 5 : 1) kako bi dao jedinjenje 153-A (31.0 g, 62%) u vidu bele čvrste supstance.
[0378] Sinteza jedinjenja 153-B. Smeša jedinjenja 153-A (15.0 g, 70.1 mmol) i Lawesson's reagent (19.8 g, 49.1 mmol) u toluenu (300 mL) je zagrevana to reflux preko noći. Reakciona smeša je razblažena vodom (100 mL) i zatim ekstrahovana sa EtOAc (100 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (100 mL × 3), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (PE : EtOAc = 10 : 1 ∼ 3 : 1) kako bi dao jedinjenje 153-B (2.0 g, 15%) u vidu žute čvrste supstance.
[0379] Sinteza jedinjenja 153-C. Smeša jedinjenja 153-B (2.0 g, 10.3 mmol) i PtO2(400 mg) u sirćetnoj kiselini (100 mL) je mešana na 70 °C preko noći u H2atmosferi na 5 MPa. PtO2je zatim uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na
12
koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 50 : 1 ∼ 20 : 1) kako bi dao jedinjenje 153-C (820 mg, 40%) u vidu bele čvrste supstance.
[0380] Sinteza jedinjenja 153-D. Smeša jedinjenja 153-C (360 mg, 1.82 mmol) i rastvora formaldehida(37% w/w, 0.7 mL) i sirćetne kiseline (2 drops) u MeOH (10 mL) je mešana na 40 °C tokom 1 h, zatim je NaBH(OAc)3(772 mg, 3.64 mmol) dodat u gore naveden rastvor. Reakciona smeša je mešana na 40 °C tokom 2 h. Rastvor je ohlađen do sobne temperature. Rastvor je razblažen vodom (10 mL), ekstrahovan sa EtOAc (10 mL × 3). Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom (10 mL × 3), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 50 : 1 ∼ 20 : 1) kako bi dao jedinjenje 153-D (350 mg, 91%) u vidu bele čvrste supstance.
[0381] Sinteza jedinjenja 153-E. Smeša jedinjenja 153-D (350 mg, 1.65 mmol) i LiOH.H2O (139 mg, 3.30 mmol) u MeOH/H2O (10 mL/4 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon što je reakcija, prema LCMS, završena, MeOH je uklonjen in vacuo. Vodeni rastvor je podešen na pH = 6 sa IN HCl. Zatim je rastvor koncentrovan do suvog ostatka kako bi dao jedinjenje 196-D u vidu bele čvrste supstance, koja je korišćena direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0382] Sinteza jedinjenja 154-F. U rastvor CDI (161 mg, 0.99 mmol) u DMF (5 mL) je dodato jedinjenje 154-E (0.83 mmol, sirovi proizvod iz poslednjeg koraka) iz delova i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h kako bi dao rastvor A. U isto vreme, u rastvor jedinjenja 143-B (193 mg, 0.83 mmol) u DMF (5 mL) je dodat NaH (60% u mineralnom ulju) (66 mg, 1.65 mmol) iz delova i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h kako bi dao rastvor B. Zatim je rastvor A dodat rastvoru B kap po kap i nastavljeno je mešanje dobijene smeše na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Nakon što je reakcija, prema LCMS, završena, smeša je sipana u vodu (10 mL). Precipitat je sakupljen filtracijom i koncentrovan do suvog ostatka kako bi dao jedinjenje154-F (150 mg, 44%) u vidu žute čvrste supstance.
[0383] Sinteza jedinjenja 153. Smeša jedinjenja 169-C (150 mg, 0.36 mmol) i Pd/C (150 mg) u EtOAc (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min u H2atmosferi. Pd/C je zatim uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću Pre-TLC (DCM : MeOH = 8 : 1) kako bi dao jedinjenje 153 (100 mg, 70%) u vidu bele čvrste supstance.
1
[0384] Jedinjenje 165 je sintetisano na sličan način pomoću pogodno supstituisane halogen varijante jedinjenja 153.
[0385] Jedinjenje 165.80 mg, 57%, žuta čvrsta supstanca.
[0386] Jedinjenje 163 je sintetisano na sličan način pomoću furan-2-ilboronske kiseline i pogodno supstituisane halogen varijante jedinjenja 153.
[0387] Jedinjenje 163.35 mg, 38%, bela čvrsta supstanca.
[0388] Jedinjenje 164 je sintetisano na sličan način pomoću piridin-3-ilboronske kiseline i pogodno supstituisane halogen varijante jedinjenja 153.
[0389] Jedinjenje 164.10 mg, 14%, žuta čvrsta supstanca.
Primer 22. Sinteza jedinjenja 155
[0390]
[0391] Sinteza jedinjenja 155-A. Smeša kalijum (bromometil)trifluoroborata (1.00 g, 4.98 mmol) i pirolidina (371 mg, 5.23 mmol) u THF (10 mL) je mešana na 80 °C tokom 4 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je rastvoren u acetonu i rastvor je filtriran da bi se uklonio KCl. Filtrat je koncentrovan in vacuo, rastvoren u minimalnoj količini vrućeg acetona (10 mL), i precipitated dodajući kap po kap Et2O (5 mL). Dodatni Et2O (150 mL) je dodat kako bi se olakšala filtracija i dobilo jedinjenje 155-A (750 mg, 98%) u vidu bele čvrste supstance.
1 1
[0392] Sinteza jedinjenja 155-B. Smeša jedinjenja 155-A (750 mg, 4.90 mmol), jedinjenja SM-A (500 mg, 4.67 mmol), Cs2CO3(4.56 g, 14.0 mmol), Pd(OAc)2(52 mg, 0.23 mmol) i XPhos (224 mg, 0.47 mmol) u THF/H2O (20 mL/2 mL) je mešana na 80 °C tokom 12 h u Ar. Smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa H2O (50 mL). Smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (20 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (20 mL × 3), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (PE : EtOAc = 8 : 1 ∼ 3 : 1) kako bi dao jedinjenje 155-B (700 mg, 47%) u vidu žute čvrste supstance.
[0393] Sinteza jedinjenja 155-C. U rastvor jedinjenja 155-B (350 mg, 1.15 mmol) u DCM (8 mL) je dodat TFA (4 mL) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. kada je, prema LCMS, reakcija završena. Rastvarač je uklonjen in vacuo kako bi dao jedinjenje 155-C u vidu sirovog proizvoda koji je korišćen direktno u sledećem koraku.
[0394] Sinteza jedinjenja 155-D. Smeša jedinjenja 143-C (200 mg, 0.42 mmol) i jedinjenja 155-C (sirovi proizvod iz poslednjeg koraka) u acetonitrilu (5 mL) je mešana na 50 °C tokom 30 min. Zatim je Na2CO3(356 mg, 3.36 mmol) dodat u gore navedenu smešu i mešan na 50 °C tokom 3 h. Nakon što je reakcija, prema LCMS, završena, smeša je ohlađena do sobne temperature. Na2CO3je uklonjen filtracijom. Filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 100 : 1 ∼ 50 : 1) kako bi dao jedinjenje 155-D (180 mg, 93%) u vidu žute čvrste supstance.
[0395] Sinteza jedinjenja 155. Smeša jedinjenja 155-D (180 mg, 0.39 mmol) i Pd/C (180 mg) u MeOH (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h u H2atmosferi. Pd/C je uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću Pre-TLC (DCM : MeOH = 8 : 1) kako bi dao jedinjenje 155 (125 mg, 74%) u vidu žute čvrste supstance.
[0396] Jedinjenje 144 je sintetisano na sličan način pomoću tiofen-2-ilboronske kiseline varijante jedinjenja 155. Jedinjenje 144.80 mg, 60%, žuta čvrsta supstanca.
1 2
Primer 23. Sinteza jedinjenja 156
[0397]
[0398] Sinteza jedinjenja 156-A. Smeša 6-hloro-3-nitropiridin-2-amina (10.00 g, 57.6 mmol), tiofen-2-ilboronske kiseline (8.12 g, 63.4 mmol) i Cs2CO3(37.56 g, 115.2 mmol) u dioksan/H2O (200 mL/20 mL) je dodat Pd(PPh3)4(2.44g, 2.88 mmol) u N2atmosferi. Smeša je mešana na 95 °C tokom 2 h i zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren pomoću EtOAc (200 mL) i rastvor je opran slanim rastvorom (100 mL × 3). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silikagelom (PE : EtOAc = 5 : 1 ∼ 3 : 1) kako bi dao jedinjenje 156-A (10.0 g, 79%) u vidu žute čvrste supstance.
[0399] Sinteza jedinjenja 156-B. Promešan rastvor jedinjenja 156-A (1.30 g, 5.88 mmol) u piridinu (20 mL) je dodat fenil karbonohloridatu (2.29 g, 14.7 mmol) kap po kap. Nakon što je dodavanje završeno, smeša je zagrevana na 50 °C tokom 4 h. Smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (PE : EtOAc = 8: 1 ∼ 3 : 1) kako bi dao jedinjenje 156-B (2.4 g, 89%) u vidu žute čvrste supstance.
[0400] Sinteza jedinjenja 156-C. Smeša jedinjenja 156-B (300 mg, 0.65 mmol) i jedinjenja 143-C (190 mg, 0.98 mmol) u DMSO (10 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min, zatim je Na2CO3(312 mg, 3.25 mmol) dodat u gore navedenu smešu i mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Smeša je razblažena vodom (30 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (10 mL × 3). Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom (10 mL × 3), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silikagelom (DCM : MeOH = 100 : 1 ∼ 20 : 1) kako bi dao jedinjenje 156-C (200 mg, 84%) u vidu žute čvrste supstance.
[0401] Sinteza jedinjenja 143. Smeša jedinjenja 143-E (200 mg, 0.54 mmol) i Pd/C (200 mg) u MeOH (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min u H2atmosferi. Pd/C je uklonjen filtacijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan in vacuo i ostatak je prečišćen pomoću Pre-TLC
1
(DCM : MeOH = 10: 1) kako bi dao jedinjenje 156 (118 mg, 65%) u vidu svetlo žute čvrste supstance.
[0402] Jedinjenja 173 i 187 su sintetisana na sličan način pomoću 4-metoksifenilboronske kiseline pogodno supstituisane aminske varijante jedinjenja 156.
[0403] Jedinjenje 173.6 mg, 7%, žuta čvrsta supstanca.
[0404] Jedinjenje 187.85 mg, 71%, žuta čvrsta supstanca.
[0405] Jedinjenja 186, 224, 229, 238, 259 i 260 su sintetisana na sličan način pomoću 4-fluorofenilboronske kiseline pogodno supstituisane aminske varijante jedinjenja 156.
[0406] Jedinjenje 186.35 mg, 37%, bela čvrsta supstanca.
[0407] Jedinjenje 224.40 mg, 26%, žuta čvrsta supstanca.
[0408] Jedinjenje 225.25 mg, 13%, bela čvrsta supstanca.
[0409] Jedinjenje 229.12 mg, 43%, bela čvrsta supstanca.
[0410] Jedinjenje 238.70 mg, 50%, žuta čvrsta supstanca
[0411] Jedinjenje 259.20 mg, 20%, crvena čvrsta supstanca.
[0412] Jedinjenje 260.50 mg, 54%, žuta čvrsta supstanca.
[0413] Jedinjenja 197 i 212 su sintetisana na sličan način pomoću fenilboronske kiseline pogodno supstituisane aminske varijante jedinjenja 156.
[0414] Jedinjenje 197.16 mg, 43%, žuta čvrsta supstanca.
[0415] Jedinjenje 212.80 mg, 87 %, bela čvrsta supstanca.
1 4
[0416] Jedinjenja 214, 216, 218 i 221 su sintetisana na sličan način pomoću piridin-3-ilboronske kiseline i pogodno supstituisane aminske varijante jedinjenja 156.
[0417] Jedinjenje 171.15mg, 25%, žuta čvrsta supstanca.
[0418] Jedinjenje 214.7 mg, 10%, žuta čvrsta supstanca.
[0419] Jedinjenje 216.30 mg, 41%, žuta čvrsta supstanca.
[0420] Jedinjenje 217.25 mg, 22%, žuta čvrsta supstanca.
[0421] Jedinjenje 218.30 mg, 33%, žuta čvrsta supstanca.
[0422] Jedinjenje 220.20 mg, 16%, žuta čvrsta supstanca.
[0423] Jedinjenje 221.165 mg, 66%, bela čvrsta supstanca.
[0424] Jedinjenja 228, 230 i 232 su sintetisana na sličan način pomoću 4-(difluorometoksi)fenilboronske kiselina i pogodno supstituisane aminske varijante jedinjenja 156.
[0425] Jedinjenje 228.25 mg, 21%, žuta čvrsta supstanca.
[0426] Jedinjenje 230.20 mg, 71%, bela čvrsta supstanca.
[0427] Jedinjenje 232.70 mg, 51%, bela čvrsta supstanca.
[0428] Jedinjenje 231 je sintetisano na sličan način pomoću 1-metil-1H-pirazol-4-ilboronske kiseline i pogodno supstituisane aminske varijante jedinjenja 156.
[0429] Jedinjenje 231.35 mg, 28%, žuta čvrsta supstanca.
1
Primer 24. Sinteza jedinjenja 167
[0430]
[0431] Sinteza jedinjenja 167-A. Smeša 6-hloro-3-nitropiridin-2-amina (6.00 g, 34.6 mmol), 1H-pirazola (7.06 g, 103.76 mmol) i t-BuOK (11.64 g, 103.76 mmol) u dioksanu (120 mL) je mešana na 120 °C pod mikrotalasima tokom 1 h. Smeša je razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL × 3). Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom (10 mL × 3), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (PE : EtOAc = 2 : 1 ∼ 1 : 2) kako bi dao jedinjenje 167-A (4.0 g, 56%) u vidu žute čvrste supstance.
[0432] Sinteza jedinjenja 167-B. Promešan rastvor jedinjenja 167-A (2.00 g, 9.75 mmol) u piridinu (40 mL) je dodat fenil karbonohloridatu (3.36 g, 21.44 mmol) kap po kap. Nakon što je dodavanje završeno, smeša je zagrevana na 50 °C tokom 2 h. Smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (PE : EtOAc = 5: 1 ∼ 2 : 1) kako bi dao jedinjenje 167-C (3.2 g, 74%) u vidu žute čvrste supstance.
[0433] Sinteza jedinjenja 167-D. Smeša jedinjenja 167-C (258 mg, 0.58 mmol), jedinjenja 183-B (183 mg, 1.16 mmol) i Na2CO3(286 mg, 2.31 mmol) u acetonitrilu je mešana na 50 °C tokom 3 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature. Na2CO3je uklonjen filtracijom. Filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 100 : 1 ∼ 50 : 1) kako bi dao jedinjenje 167-D (160 mg, 71%) u vidu žute čvrste supstance.
[0434] Sinteza jedinjenja 167. Smeša jedinjenja 167-D (160 mg, 0.41 mmol) i Pd/C (160 mg) u MeOH (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h u H2atmosferi. Pd/C je zatim uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću pre-TLC (DCM : MeOH = 8 : 1) kako bi dao jedinjenje 167 (125 mg, 84 %) u vidu bele čvrste supstance.
[0435] Jedinjenja 177, 184, 185 i 190 su sintetisana na sličan način pomoću pogodno supstituisane aminske varijante jedinjenja 176.
1
[0436] Jedinjenje 177.75 mg, 65%, žuta čvrsta supstanca.
[0437] Jedinjenje 184.20 mg, 11%, žuta čvrsta supstanca.
[0438] Jedinjenje 185.30 mg, 33%, bela čvrsta supstanca.
[0439] Jedinjenje 190.20 mg, 36%, žuta čvrsta supstanca.
Primer 25. Sinteza jedinjenja 168
[0440]
[0441] Sinteza jedinjenja 168-A. Smeša kalijum (bromometil)trifluoroborata (1.00 g, 4.98 mmol) i 1-metilpiperazine (524 mg, 5.23 mmol) u THF (10 mL) je mešana na 80 °C tokom 4 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je rastvoren u acetonu i rastvor je filtriran da bi se odstranio KCl. Filtrat je koncentrovan in vacuo, rastvoren u minimalnoj količini vrućeg acetona (10 mL), i precipitated kap po kap uz dodavanje Et2O (5 mL). Dodatni Et2O (150 mL) je dodat da bi se olakšala filtracija kako bi dao jedinjenje 168-A (760 mg, 79%) u vidu bele čvrste supstance.
[0442] Sinteza jedinjenja 168-B. Smeša jedinjenja 168-A (336 mg, 1.80 mmol), jedinjenja SM-A (500 mg, 1.70 mmol), Cs2CO3(1.60 g, 5.0 mmol), Pd(OAc)2(12 mg, 0.05 mmol) i XPhos (48 mg, 0.1 mmol) u THF/ H2O (10 mL/1 mL) je mešana na 80 °C tokom 12 h u Ar. Smeša je ohlađena do sobne temperature i razblađena sa H2O (50 mL). Smeša je ekstrahovana pomoću DCM (20 mL
1
× 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (20 mL × 3), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (PE : EtOAc = 8 : 1 ∼ 3 : 1) kako bi dao jedinjenje 168-B (320 mg, 60%) u vidu žute čvrste supstance.
[0443] Sinteza jedinjenja 168-C. U rastvor jedinjenja 168-B (200 mg, 0.62 mmol) u DCM (4 mL) je dodat TFA (2 mL) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Kada je, prema LCMS, reakcija završena. Rastvarač je uklonjen in vacuo kako bi dao jedinjenje 168-C u vidu sirovog proizvoda koji je korišćen direktno u sledećem koraku.
[0444] Sinteza jedinjenja 168-D. Smeša jedinjenja 143-C (160 mg, 0.35 mmol) i jedinjenja 168-C (sirovi proizvod iz poslednjeg koraka) u acetonitrilu (5 mL) je mešana na 50 °C tokom 30 min. Zatim je Na2CO3(370 mg, 2.5 mmol) dodat u gore navedenu smešu i mešan na 50 °C tokom 3 h. Nakon što je reakcija, prema LCMS, završena, smeša je ohlađena do sobne temperature. Na2CO3je uklonjen filtracijom. Filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 100 : 1 ∼ 50 : 1) kako bi dao jedinjenje 168-D (130 mg, 75%) u vidu žute čvrste supstance.
[0445] Sinteza jedinjenja 168. Smeša jedinjena 168-D (130 mg, 0.26 mmol) i Pd/C (130 mg) u MeOH (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h u H2atmosferi. Pd/C je uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću Pre-TLC (DCM : MeOH = 8 : 1) kako bi dao jedinjenje 168 (100 mg, 83 %) u vidu žute čvrste supstance.
[0446] Jedinjenja 154, 155, 162 i 178 su sintetisana na sličan način pomoću pogodno supstituisane aminske varijante jedinjenja 168.
[0447] Jedinjenje 154.60 mg, 64%, žuta čvrsta supstanca.
[0448] Jedinjenje 155.110 mg, 65%, žuta čvrsta supstanca.
[0449] Jedinjenje 162.18 mg, 50%, žuta čvrsta supstanca.
[0450] Jedinjenje 178.125 mg, 61 %, bela čvrsta supstanca.
1
[0451] Jedinjenja 144 i 145 su sintetisana na sličan način pomoću tiofen-2-ilboronske kiseline i pogodno supstituisane aminske varijante jedinjenja 168.
[0452] Jedinjenje 144.80 mg, 60%, žuta čvrsta supstanca.
[0453] Jedinjenje 145.50 mg, 15%, žuta čvrsta supstanca.
[0454] Jedinjenje 161 je sintetisano na sličan način pomoću piridin-3-ilboronske kiseline i pogodno supstituisane aminske varijante jedinjenja 168.
[0455] Jedinjenje 161.30 mg, 32%, žuta čvrsta supstanca.
[0456] Jedinjenje 261 je sintetisano na sličan način pomoću 4-fluoro-2-metilfenilboronske kiselina i pogodno supstituisane aminske varijante jedinjenja 168.
[0457] Jedinjenje 261.46 mg, 55%, žuta čvrsta supstanca.
Primer 26. Sinteza jedinjenja 169
[0458]
[0459] Sinteza jedinjenja 169-A. Smeša terc-butil heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-karboksilata (750 mg, 3.54 mmol), 1-metilpiperidin-4-ona (800 mg, 7.08 mmol) i sirćetne kiseline (2 kapi) u DCE (15 mL) je mešana na 50 °C tokom 2 h. Zatim je natrijum triacetoksiborohidrid (1.50 g, 7.08 mmol) dodat u gore navedenu smešu i mešan na 50°C tokom dodatnih 2 h. Nakon što je reakcija, prema LCMS, završena, rastvarač je razblažen vodom (10 mL) i zatim ekstrahovan pomoću DCM (10 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (10 mL × 3), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 100 : 1 ∼ 50 : 1) kako bi dao jedinjenje 169-A (750 mg, 69%) u vidu žutog ulja.
1
[0460] Sinteza jedinjenja 169-B. Rastvor jedinjenja 169-A (400 mg, 1.29 mmol) u DCM (10 mL) je dodat TFA (5 mL) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Kada je, prema LCMS, reakcija završena. Rastvarač je uklonjen in vacuo kako bi dao jedinjenje 169-B u vidu sirovog proizvoda koji je korišćen direktno u sledećem koraku.
[0461] Sinteza jedinjenja 169-C. Smeša jedinjenja 143-C (306 mg, 0.65 mmol) i jedinjenja 169-B (sirovi proizvod iz poslednjeg koraka) u acetonitrilu (6 mL) je mešana na 50 °C tokom 30 min. Zatim je Na2CO3(624 mg, 6.50 mmol) dodat u gore navedenu smešu i mešan na 50 °C tokom 3 h. Nakon što je reakcija, prema LCMS, završena, smeša je ohlađena do sobne temperature. Na2CO3je uklonjen filtracijom. Filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 100 : 1 ∼ 20 : 1) kako bi dao jedinjenje 169-C (230 mg, 76%) u vidu žute čvrste supstance.
[0462] Sinteza jedinjenja 169. Smeša jedinjenja 169-C (230 mg, 0.49 mmol) i Pd/C (230 mg) u MeOH (10 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min u H2atmosferi. Pd/C je zatim uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću Pre-TLC (DCM : MeOH = 10 : 1) kako bi dao jedinjenje 169 (150 mg, 70%) u vidu bele čvrste supstance.
[0463] Jedinjenja 152, 182, 199, 201, 202, 203, 235, 236 i 256 su sintetisana na sličan način pomoću pogodno supstituisane aldehidne ili ketonske varijante jedinjenja 169.
[0464] Jedinjenje 152.50 mg, 36%, svetlo žuta čvrsta supstanca.
[0465] Jedinjenje 182.70 mg, 38%, crvena čvrsta supstanca.
[0466] Jedinjenje 199.50 mg, 54%, svetlo žuta čvrsta supstanca.
[0467] Jedinjenje 201.30 mg, 42%, u vidu žute čvrste supstance.
[0468] Jedinjenje 202.30 mg, 42%, žuta čvrsta supstanca.
[0469] Jedinjenje 203.30 mg, 18%, žuta čvrsta supstanca.
[0470] Jedinjenje 235.170 mg, 87 %, bela čvrsta supstanca.
14
[0471] Jedinjenje 236.70 mg, 50%, bela čvrsta supstanca.
[0472] Jedinjenje 256.20 mg, 8%, svetlo žuta čvrsta supstanca.
[0473] Jedinjenja 210, 211, 215, 222, 223, 242 i 262 su sintetisana na sličan način pomoću pogodno supstituisane aminske varijante jedinjenja 169.
[0474] Jedinjenje 210.160 mg, 96%, a tan čvrst.
[0475] Jedinjenje 211.70 mg, 40%, bela čvrsta supstanca
[0476] Jedinjenje 215.70 mg, 75%, bela čvrsta supstanca.
[0477] Jedinjenje 222.30 mg, 42%, žuta čvrsta supstanca.
[0478] Jedinjenje 223.35 mg, 31%, bela čvrsta supstanca.
[0479] Jedinjenje 242.50 mg, 34%, bela čvrsta supstanca.
[0480] Jedinjenje 262.38 mg, 43%, bela čvrsta supstanca.
Primer 27. Sinteza jedinjenja 183
[0481]
[0482] Sinteza jedinjenja 183-A. Rastvor jedinjenja terc-butil heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-karboksilata (2.00 g, 9.4 mmol), 1-bromo-2-fluoroetana (2.35 g, 18.8 mmol) i TEA (1.90 g, 18.8 mmol) u DCM (40 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Smeša je razblažena sa DCM (40 mL) i oprana slanim rastvorom (20 mL × 3), osušena preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (PE : EtOAc = 20 : 1 ∼ 5 : 1) kako bi dao jedinjenje 183-A (1.50 g, 63%) u vidu bezbojnog ulja.
[0483] Sinteza jedinjenja 183-B. Rastvor jedinjenja 183-A (200 mg, 0.77 mmol) u DCM (5 mL) je dodat TFA (2 mL) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Kada je, prema LCMS, reakcija završena. Rastvarač je uklonjen in vacuo kako bi dao jedinjenje 183-B u vidu sirovog proizvoda koji je korišćen direkno u sedećem koraku.
[0484] Sinteza jedinjenja 183-C. Smeša jedinjenja 143-C (180 mg, 0.39 mmol), jedinjenja 183-B (0.77 mmol, sirovi proizvod iz poslednjeg koraka) i K2CO3(270 mg, 1.95 mmol) u acetonitrilu je mešana na 50 °C tokom 3 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature. Na2CO3je uklonjen filtracijom. Filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 100 : 1 ∼ 50 : 1) kako bi dao jedinjenje 183-C (130 mg, 85%) u vidu žute čvrste supstance.
[0485] Sinteza jedinjenja 183. Smeša jedinjenja 183-c (130 mg, 0.31 mmol) i Pd/C (130 mg) u MeOH (10 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h u H2atmosferi. Pd/C je zatim uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću pre-TLC (DCM : MeOH = 10 : 1) kako bi dao jedinjenje 183 (90 mg, 75 %) u vidu žute čvrste supstance.
[0486] Jedinjenja 166 i 176 su sintetisana na sličan način pomoću pogodno supstituisane aminske varijante jedinjenja 183.
[0487] Jedinjenje 166.12 mg, 28%, bela čvrsta supstanca.
[0488] Jedinjenje 176.35 mg, 41%, bela čvrsta supstanca.
[0489] Jedinjenja 174 i 175 su sintetisana na sličan način pomoću furan-2-ilboronske kiseline i pogodno supstituisane aminske varijante jedinjenja 183.
[0490] Jedinjenje 174.65 mg, 50%, žuta čvrsta supstanca.
[0491] Jedinjenje 175.20 mg, 11 %, žuta čvrsta supstanca.
Primer 28. Sinteza jedinjenja 192
[0492]
[0493] Sinteza jedinjenja 192-A. U rastvor azetidin-3-karboksilne kiseline (5.00 g, 49.5 mmol) u MeOH (100 mL) je dodat SOCl2(11.8 g, 99.0 mmol) kap po kap u ledenom kupatilu. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana do suva kako bi dala jedinjenje 192-A (6.8 g, 90%) u vidu bele čvrste supstance.
[0494] Sinteza jedinjenja 192-B. Smeša 2,3-dihloropiridina (5.0 g, 31.6 mmol), jedinjenja 192-A (5.7 g, 37.9 mmol) i DIEA (12.2 g, 94.8 mmol) u DMSO (100 mL) zagrevana je na 120 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je razblažena vodom (100 mL) i zatim ekstrahovana sa EtOAc (100 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (100 mL × 3), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (PE : EtOAc = 10 : 1 ∼ 5 : 1) kako bi dao jedinjenje 192-B (1.0 g, 14%) u vidu žute čvrste supstance.
[0495] Sinteza jedinjenja 192-C. Smeša jedinjenja 192-B (1.0 g, 4.42 mmol), TEA (1.3 g, 13.26 mmol) i Pd/C (1.0 g) u MeOH (40 mL) je mešana na 40 °C tokom 1 h u H2atmosferi. Pd/C je zatim uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan i ostatak je rastvoren pomoću DCM (50 mL), opran slanim rastvorom (20 mL × 3), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo kako bi dao jedinjenje 192-C (770 mg, 91%) u vidu žute čvrste supstance.
[0496] Sinteza jedinjenja 192-D. Smeša jedinjenja 192-C (700 mg, 3.65 mmol) i LiOH.H2O (460 mg, 10.95 mmol) u MeOH/H2O (10 mL/10 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Nakon što je reakcija, prema LCMS, završena, the MeOH je uklonjen in vacuo. Vodeni rastvor je podešen na pH = 6 sa IN HCl. Zatim je rastvor koncentrovan do suvog ostatka kako bi dao jedinjenje 192-
14
D u vidu bele čvrste supstance, koja je korišćena direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0497] Sinteza jedinjenja 192-E. U rastvor CDI (162 mg, 1.0 mmol) u DMF (5 mL) je dodato jedinjenje 192-D (1.0 mmol, sirovi proizvod iz poslednjeg koraka) iz delova i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h kako bi dao rastvor A. U isto vreme, u rastvor jedinjenja 143-B (233 mg, 1.0 mmol) u DMF (5 mL) je dodat NaH (60% u mineralnom ulju) (120 mg, 3.0 mmol) iz delova i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h kako bi dala rastvor B. Zatim, rastvor A je dodat u rastvor B kap po kap i nastavljeno je mešanje dobijene smeše na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Nakon što je reakcija, prema LCMS, završena, smeša je sipana u vodu (10 mL). Precipitat je sakupljen filtracijom i koncentrovan do suvog ostatka kako bi dao jedinjenje192-E (160 mg, 41%) u vidu žute čvrste supstance.
[0498] Sinteza jedinjenja 192. Smeša jedinjenja 169-C (160 mg, 0.36 mmol) i Pd/C (160 mg) u MeOH (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min u H2atmosferi. Pd/C je zatim uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću Pre-TLC (DCM : MeOH = 10 : 1) kako bi dao jedinjenje 192 (60 mg, 39%) u vidu bele čvrste supstance.
[0499] Jedinjenja 193 i 195 su sintetisana na sličan način pomoću pogodno supstituisane aminske varijante jedinjenja 192.
[0500] Jedinjenje 193.80 mg, 41%, bela čvrsta supstanca.
[0501] Jedinjenje 195.60 mg, 43%, siva čvrsta supstanca.
Primer 29. Sinteza jedinjenja 196
[0502]
[0503] Sinteza jedinjenja 196-A. U smešu terc-butil piperazin-1-karboksilata (200 mg, 1.1 mmol) i TEA (326 mg, 3.3 mmol) u DCM (20 mL) je dodat acetil hlorid (93 mg, 1.2 mmol) kap po kap u ledenom kupatilu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Nakon što je reakcija, prema LCMS, završena, rastvor je razblažen pomoću DCM (15 mL) i dobijeni rastvor je opran slanim rastvorom (10 mL × 3). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 100 : 1 ∼ 30 : 1) kako bi dao jedinjenje 196-A (150 mg, 60%) u vidu svetlo žute čvrste supstance.
[0504] Sinteza jedinjenja 196-B. Rastvor jedinjenja 196-A (150 mg, 0.66 mmol) u HCl/dioksanu (2 N, 5 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Nakon što je reakcija, prema LCMS, završena, rastvor je koncentrovan kako bi dao jedinjenje 196-B u vidu sirovog proizvoda, koji je korišćen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0505] Sinteza jedinjenja 196-C. Rastvor jedinjenja 196-B (0.66 mmol, sirovi proizvod iz poslednjeg koraka), metil 2-bromoacetata (100 mg, 0.66 mmol) i DIEA (428 mg, 3.30 mmol) u MeCN (5 mL) mešan je na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Nakon što je reakcija, prema LCMS, završena, smeša je razblažena vodom (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (5 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (50 mL × 3), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 50 : 1∼ 10 : 1) kako bi dao jedinjenje 196-C (120 mg, 91%) u vidu svetlo-žutog ulja.
14
[0506] Sinteza 196-D. Rastvor jedinjenja 196-C (120 mg, 0.60 mmol) i LiOH.H2O (101 mg, 2.40 mmol) u MeOH/H2O (10 mL/10 mL) je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon što je reakcija, prema LCMS, završena, the MeOH je uklonjen in vacuo. The aqueous je podešen na pH = 6 pomoću IN HCl. Zatim je rastvor koncentrovan do suva kako bi dao jedinjenje 196-D u vidu sirovog proizvoda, koji je korišćen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0507] Sinteza jedinjenja 196-E. U rastvor CDI (97 mg, 0.60 mmol) u DMF (2 mL) je dodato jedinjenje 196-D (0.60 mmol, sirovi proizvod iz poslednjeg koraka) iz delova i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h kako bi dao rastvor A. U isto vreme, u rastvor 3-nitro-6-fenilpiridin-2-amina (129 mg, 0.60 mmol) u DMF (4 mL) je dodat NaH(60% u mineralnom ulju) (48 mg, 1.2 mmol) iz delova i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h kako bi dala rastvor B. Zatim, rastvor A je dodat u rastvor B kap po kap i nastavljeno je mešanje dobijene smeše na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Nakon što je reakcija, prema LCMS, završena, smeša je sipana u vodu (10 mL). Precipitat je sakupljen filtracijom i koncentrovan do suvog ostatka kako bi dao jedinjenje 196-E (150 mg, 56%) u vidu žute čvrste supstance.
[0508] Sinteza 196. Smeša jedinjenja 196-E (150 mg, 0.39 mmol) i Pd/C (150 mg) u EtOAc (10 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h u H2atmosferi. Pd/C je zatim uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću Pre-TLC (DCM : MeOH = 8 : 1) kako bi dao jedinjenje 196 (120 mg, 87 %) u vidu bele čvrste supstance.
[0509] Jedinjenje 194 je sintetisano na sličan način pomoću pogodno supstituisane kiselina varijanta jedinjenja 196.
[0510] Jedinjenje 194.16 mg, 43%, žuta čvrsta supstanca.
14
Primer 30. Sinteza jedinjenja 198
[0511]
[0512] Sinteza 198-A. Smeši 6-bromo-3-nitropiridin-2-amina (5.0 g, 23.0 mmol), furan-2-ilboronske kiseline (3.1 g, 27.6 mmol) i Cs2CO3(22.5 g, 69.0 mmol) u dioksanu/H2O (100 mL/10 mL) dodat je Pd(PPh3)4(2.44g, 2.88 mmol) u atmosferi N2. Smeša je mešana na 95 °C tokom 3 h i zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren pomoću EtOAc (200 mL) i rastvor je opran slanim rastvorom (100 mL × 3). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (PE : EtOAc = 10 : 1 ∼ 5 : 1) kako bi dao jedinjenje 198-A (2.0 g, 42%) u vidu žute čvrste supstance.
[0513] Sinteza 198-B. U rastvor CDI (395 mg, 2.44 mmol) u DMF (5 mL) dodato je jedinjenje 196-D (490 mg, 2.44 mmol) iz delova i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h kako bi dao rastvor A. U isto vreme, u rastvor jedinjenja 198-A (500 mg, 2.44 mmol) u DMF (5 mL) dodat je NaH (60% u mineralnom ulju) (195 mg, 4.88 mmol) iz delova i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h kako bi dala rastvor B. Zatim, rastvor A je dodat u rastvor B kap po kap i nastavljeno je mešanje dobijene smeše continue na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Nakon što je reakcija, prema LCMS, završena, rastvor je razblažen vodom (20 mL), ekstrahovan sa EtOAc (10 mL × 5). Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom (10 mL × 3), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (PE : EtOAc = 10 : 1 ∼ 2 : 1) kako bi dao jedinjenje 198-B (680 mg, 72%) u vidu žute čvrste supstance.
[0514] Sinteza 198-C. U rastvor jedinjenja 198-B (200 mg, 0.52 mmol) u DCM (5 mL) je dodat TFA (2 mL) kap po kap u ledenom kupatilu. Rastvor je zatim mešan na sobnoj temperaturi 1 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo kako bi dao jedinjenje 198-C u vidu sirovog proizvoda.
14
[0515] Sinteza 198-D. Smeša jedinjenja 198-C (0.52 mmol, sirovi proizvod iz poslednjeg koraka), benzaldehida (110 mg, 1.04 mmol) i sirćetne kiseline (2 kapi) u MeOH (5 mL) je mešana na 40 °C tokom 1 h, zatim je NaBH(OAc)3(221 g, 1.04 mmol) dodat u gornji rastvor. Reakciona smeša je mešana na 40 °C tokom 4 h. Rastvor je ohlađen do sobne temperature. Rastvor je razblažen vodom (10 mL), ekstrahovan sa EtOAc (10 mL × 3). Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom (10 mL × 3), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 200 : 1 ∼ 50 : 1) kako bi dao jedinjenje 198-D (110 mg, 56%(dva korak)) u vidu žute čvrste supstance.
[0516] Sinteza 198. Smeša jedinjenja 198-D (110 mg, 0.29 mmol), cinka u prahu (94 mg, 1.45 mmol) i amonijum formata (183 mg, 2.90 mmol) u MeOH (3 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Cink u prahu je zatim uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću Pre-TLC (DCM : MeOH = 15 : 1) kako bi dao jedinjenje 198 (20 mg, 20%) u vidu žute čvrste supstance.
[0517] Jedinjenje 204, 239, 241, 263 i 264 je sintetisano na sličan način pomoću 4-fluorofenilboronske kiselina i pogodno supstituisane kisele varijante jedinjenja 198.
[0518] Jedinjenje 204.60 mg, 73%, bela čvrsta supstanca.
[0519] Jedinjenje 239.60 mg, 62 %, bela čvrsta supstanca.
[0520] Jedinjenje 241.69 mg, 58%, bela čvrsta supstanca.
[0521] Jedinjenje 263.83 mg, 64 %, bela čvrsta supstanca.
[0522] Jedinjenje 264.50 mg, 79 %, bela čvrsta supstanca.
[0523] Jedinjenje 205 je sintetisano na sličan način pomoću 1H-pirazola i pogodno supstituisane kisele varijante jedinjenja 205.
[0524] Jedinjenje 205.20 mg, 43%, bela čvrsta supstanca.
14
Primer 31. Sinteza jedinjenja 206
[0525]
[0526] Sinteza 206-A. Smeša etil 3-bromo-2-oksopropanoata (10.8 g, 55.3 mmol) i pirazin-2-amina (5.0 g, 52.6 mmol) u DME (150 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 h. Precipitat je sakupljen filtracijom. Zatim je kolač rastvoren u EtOH (100 mL) i mešan na 80 °C tokom 2 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (PE : EtOAc = 2 : 1∼ 1 : 2) kako bi dao jedinjenje 206-A (2.0 g, 20%) u vidu žute čvrste supstance.
[0527] Sinteza 206-B. Smeša jedinjenja 206-A (1.50 g, 7.85 mmol), Pd/C (750 mg) i konc. HCl (15 mL) u EtOH (285 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h u H2atmosferi na 40 psi. Pd/C je zatim uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan kako bi dao jedinjenje 206-B u vidu sirovog proizvoda, koji je korišćen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0528] Sinteza 206-C Rastvor jedinjenja 206-B (4.1 mmol, sirovi proizvod iz poslednjeg koraka) i rastvor formaldehida(37% w/w, 2 mL) i sirćetne kiseline (2 kapi) u MeOH (20 mL) je mešan na 40 °C tokom 1 h, zatim je NaBH(OAc)3(2.61 g, 12.3 mmol) dodat u gore navedeni rastvor. Reakciona smeša je mešana na 40 °C tokom 2 h. Rastvor je ohlađen do sobne temperature. Rastvor je razblažen vodom (10 mL), ekstrahovan sa EtOAc (10 mL × 3). Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom (10 mL × 3), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 100 : 1∼ 30 : 1) kako bi dao jedinjenje 206-C (500mg, 58%) u vidu žute čvrste supstance.
[0529] Sinteza jedinjenja 206-D. Rastvor jedinjenja 196-C (500 mg, 2.4 mmol) i LiOH.H2O (400 mg, 9.6 mmol) u MeOH/H2O (10 mL/10 mL) je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon što je reakcija, prema LCMS, završena, MeOH je uklonjen in vacuo. The aqueous je podešen na pH = 6 pomoću IN HCl. Zatim je rastvor je koncentrovan do suvog ostatka kako bi dao jedinjenje
14
206-D u vidu sirovog proizvoda, koji je korišćen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0530] Sinteza jedinjenja 206-E. U rastvor jedinjenja 206-D (0.50 mmol, sirovi proizvod iz poslednjeg koraka) i DMF (1 kap) u DCM (5 mL) je dodat (COCl)2(127 mg, 1.0 mmol) u ledenom kupatilu. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h i koncentrovana kako bi se dobilo jedinjenje A kao bela čvrsta supstanca. U isto vreme, u rastvor 3-nitro-6-fenilpiridin-2-amina (100 mg, 0.50 mmol) u DMF (5 mL) je dodat NaH (60% u mineralnom ulju) (40 mg, 1.0 mmol) iz delova i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h kako bi se dobio rastvor B.
Zatim je čvrsta supstanca jedinjenje A dodata rastvoru jednjenje B i nastavljeno je mešanje dobijene smeše na sobnoj temperaturi tokom 1h. Nakon što je reakcija, prema LCMS, završena, smeša je sipana u vodu (20 mL). Precipitat je sakupljen filtracijom i koncentrovan do suvog ostatka kako bi dao jedinjenje 206-E (80 mg, 42%) u vidu žute čvrste supstance.
[0531] Sinteza jedinjenja 206. Smeša jedinjenja 206-E (80 mg, 0.21 mmol) i Pd/C (80 mg) u MeOH (3 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h u H2atmosferi. Pd/C je zatim uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen Pre-TLC (DCM : MeOH = 10 : 1) kako bi dao jedinjenje 206 (25 mg, 34 %) u vidu bele čvrste supstance.
[0532] Jedinjenje 208 je sintetisano na sličan način pomoću pogodno supstituisane kiselinske varijante jedinjenja 206.
[0533] Jedinjenje 208.28 mg, 38%, svetlo žuta čvrsta supstanca.
[0534] Jedinjenje 219 je sintetisano na sličan način pomoću piridin-3-ilboronske kiseline i pogodno supstituisane kiselinske varijante jedinjenja 206.
[0535] Jedinjenje 219.10 mg, 8%, žuta čvrsta supstanca.
[0536] Jedinjenje 226 je sintetisano na sličan način pomoću 4-fluorofenilboronske kiseline i pogodno supstituisane kiselinske varijante jedinjenja 206.
[0537] Jedinjenje 226.60 mg, 44%, žuta čvrsta supstanca.
1
Primer 32. Sinteza jedinjenja 243
[0538]
[0539] Sinteza jedinjenja 243-A. Smeša terc-butil 3-bromo-5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-karboksilata (820 mg, 2.75 mmol), kalijum acetata (540 mg, 5.5 mmol), dppf (111 mg, 0.08 mmol) i paladijum acetata (8.5 mg, 0.03 mmol) u etanolu (20 mL) je mešana na 100 °C tokom 12 h u CO atmosferi na 1.5 MPa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana kroz Celit. Filtrat je koncentrovan in vacuo i ostatak je rastvoren pomoću DCM (50 mL), opran slanim rastvorom (10 mL × 3), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (PE : EtOAc = 8 : 1 ∼ 3 : 1) kako bi dao jedinjenje 243-A (670 mg, 84%) u vidu bele čvrste supstance.
[0540] Sinteza jedinjenja 243-B. Smeša jedinjenja 243-A (500 mg, 1.7 mmol) i NaBH4(390 mg, 10.2 mmol) u etanolu (50 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i i ostatak je rastvoren pomoću DCM (50 mL), opran slanim rastvorom (10 mL × 3), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 100 : 1 ∼ 20 : 1) kako bi dao jedinjenje 243-B (350 mg, 81%) u vidu bele čvrste supstance.
[0541] Sinteza jedinjenja 243-C. U smešu jedinjenja 243-B (150 mg, 0.6 mmol) u THF (5 mL) je dodat NaH (60% u mineralnom ulju) (96 mg, 2.4 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Zatim je MeI (170 mg, 1.2 mmol) dodat u gore navedenu smešu kap po kap. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Rastvor je razblažen vodom (10 mL), ekstrahovan sa EtOAc (10 mL × 3). Kombinovani organski
1 1
sloj je opran slanim rastvorom (10 mL × 3), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (PE : EtOAc = 8 : 1 ∼ 3: 1) kako bi dao jedinjenje 243-C (60 mg, 38%) u vidu žute čvrste supstance.
[0542] Sinteza jedinjenja 243-D. U rastvor jedinjenja 243-C (60 mg, 0.23 mmol) u DCM (4 mL) je dodat TFA (2 mL) kap po kap u ledenom kupatilu. Rastvor je zatim mešan na sobnoj temperaturi 1 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo kako bi dao jedinjenje 243-d u vidu sirovog proizvoda.
[0543] Sinteza jedinjenja 243-E. Smeša jedinjenja 243-D (0.23 mmol, sirovi proizvod iz poslednjeg koraka), jedinjenja 143-C (80 mg, 0.17 mmol) i Na2CO3(122 mg, 1.15 mmol) u acetonitrilu je mešana na 50 °C tokom 3 h. Nakon što je reakcija, prema LCMS, završena. Na2CO3was removed filtracijom, Filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 100 : 1 ∼ 50 : 1) kako bi dao jedinjenje 243-E (70 mg, 73%) u vidu žute čvrste supstance.
[0544] Sinteza jedinjenja 243. Smeša jedinjenja 243-E (70 mg, 0.16 mmol) i Pd/C (70 mg) u MeOH (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h u H2atmosferi. Pd/C je zatim uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću pre-TLC (DCM : MeOH = 15 : 1) kako bi dao jedinjenje 243 (48 mg, 78%) u vidu žute čvrste supstance.
Primer 33. Sinteza jedinjenja 224 i 225
[0545]
1 2
[0546] Sinteza jedinjenja 244-A. U rastvor terc-butil 4,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(2H)-karboksilata(1.40 g, 6.70 mmol) u DCM (10 mL) je dodat TFA (3 mL) kap po kap u ledenom kupatilu. Rastvor je zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo kako bi dao jedinjenje 244-A u vidu sirovog proizvoda.
[0547] Sinteza jedinjenja 244-B. Smeša jedinjenja 244-A (sirovi proizvod iz poslednjeg koraka) i jedinjenja 143-C (1.58 g, 3.35 mmol) u acetonitrilu (30 mL) je mešana na 50 °C tokom 30 min, zatim je Na2CO3(3.55 g, 33.5 mmol) dodat u gore navedenu smešu i mešan na 50 °C tokom 1 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature. Na2CO3je uklonjen filtracijom, Filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 100 : 1 ∼ 50 : 1) kako bi dao jedinjenje 244-B (0.98 g, 78%) u vidu žute čvrste supstance.
[0548] Sinteza jedinjenja 244-C i 245-C. U rastvor jedinjenja 244-B (250 mg, 0.68 mmol) u DMF (5 mL) je dodat NaH (60% u mineralnom ulju)(54 mg, 1.36 mmol) u ledenom kupatilu i mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Zatim je jedinjenje SM-A (204 mg, 0.82 mmol) dodato u gore navedenu smešu i mešano na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakcija je prekinuta vodom (15 mL), ekstrahovana sa EtOAc (10 mL × 3). Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom (10 mL × 3), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 100 : 1 ∼ 30 : 1) kako bi dao jedinjenja 244-C i 245-C (300 mg, 82%) u vidu žute čvrste supstance.
[0549] Sinteza jedinjenja 244-D i 245-D. U rastvor jedinjenja 244-C i jedinjenja 245-C (300 mg, 0.56 mmol) u DCM (3 mL) je dodat TFA (1 mL) kap po kap u ledenom kupatilu. Rastvor je zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo kako bi dao jedinjenja 244-D i 245-D u vidu sirovog proizvoda.
[0550] Sinteza jedinjenja 244-E i 245-E. Smeša jedinjenja 244-D i jedinjenja 245-D (sirovi proizvod iz poslednjeg koraka), rastvora formaldehida (37% w/w, 0.6 mL) i sirćetne kiseline (2 kapi) u MeOH (6 mL) je mešana na 40 °C tokom 1 h, zatim je NaBH(OAc)3(1.80 g, 8.48 mmol) dodat u gore navedeni rastvor. Reakciona smeša je mešana na 40 °C tokom 16 h. Rastvor je ohlađen do sobne temperature. Rastvor je razblažen vodom (10 mL), ekstrahovan sa EtOAc (10 mL × 3). Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom (10 mL × 3), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 200 : 1) kako bi dao jedinjenje 244-E (30 mg, 12% (dva
1
korak)) u vidu žute čvrste supstance i jedinjenje 245-E (90 mg, 36% (dva korak)) u vidu žute čvrste supstance.
[0551] Sinteza jedinjenja 244. Smeša jedinjenja 244-E (30 mg, 0.07 mmol) i Pd/C (30 mg) u MeOH (2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h u H2atmosferi. Pd/C je zatim uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću Pre-TLC (DCM : MeOH = 10 : 1) kako bi dao jedinjenje 244 (15 mg, 52%) u vidu žute čvrste supstance.
[0552] Sinteza jedinjenja 245. Smeša jedinjenja 245-E (90 mg, 0.20 mmol) i Pd/C (90 mg) u MeOH (6 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h u H2atmosferi. Pd/C je zatim uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću Pre-TLC (DCM : MeOH = 10 : 1) kako bi dao jedinjenje 245 (50 mg, 59%) u vidu žute čvrste supstance.
[0553] Jedinjenja 246 i 247 su sintetisana na sličan način pomoću pogodno supstituisane halogenske varijante jedinjenja 244.
[0554] Jedinjenje 246.20 mg, 54%, žuta čvrsta supstanca.
[0555] Jedinjenje 247.6 mg, 43 %, žuta čvrsta supstanca.
Primer 34. Sinteza jedinjenja 257 i 258
[0556]
[0557] Sinteza jedinjenja 257-A i 258-A. Smeša terc-butil 4,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(2H)-karboksilata (314 mg, 1.50 mmol), Cs2CO3(978 mg, 3.00 mmol) i jodometana (320 mg, 2.25
1 4
mmol) u DMF (6 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Smeša je razblažena vodom (18 mL), ekstrahovana sa EtOAc (10 mL × 3). Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom (10 mL × 3), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 100 : 1 ∼ 50 : 1) kako bi dao jedinjenja 257-A i 258-A (270 mg, 81%) u vidu žute čvrste supstance.
[0558] Sinteza jedinjenja 257-B i 258-B. U rastvor jedinjenja 257-A i jedinjenja 258-A (270 mg, 1.21 mmol) u DCM (6 mL) je dodat TFA (2 mL) kap po kap u ledenom kupatilu. Rastvor je zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo kako bi dao jedinjenja 257-B i 258-B u vidu sirovog proizvoda.
[0559] Sinteza jedinjenja 257-C i 258-C. Smeša jedinjenja 257-B i jedinjenja 258-B (sirovi proizvodi iz poslednjeg koraka) i jedinjenja 143-C (286 mg, 0.61 mmol) u acetonitrilu (10 mL) je mešana na 50 °C tokom 30 min, zatim je Na2CO3(581 mg, 6.05 mmol) dodat u gore navedenu smešu i mešan na 50 °C tokom 1 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature. Na2CO3je uklonjen filtracijom, Filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 200 : 1) kako bi dao jedinjenje 257-C (100 mg, 44%) u vidu žute čvrste supstance i jedinjenje 258-C (50 mg, 22%) u vidu žute čvrste supstance.
[0560] Sinteza jedinjenja 257. Smeša jedinjenja 257-C (100 mg, 0.26 mmol) i Pd/C (100 mg) u MeOH (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h u H2atmosferi. Pd/C je zatim uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću Pre-TLC (DCM : MeOH = 15 : 1) kako bi dao jedinjenje 257 (50 mg, 55%) u vidu žute čvrste supstance.
[0561] Sinteza jedinjenja 258. Smeša jedinjenja 258-C (50 mg, 0.13 mmol) i Pd/C (50 mg) u MeOH (3 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h u H2atmosferi. Pd/C je zatim uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću Pre-TLC (DCM : MeOH = 15 : 1) kako bi dao jedinjenje 258 (25 mg, 55%) u vidu žute čvrste supstance.
1
Primer 35. Sinteza jedinjenja 271
[0562]
[0563] Sinteza jedinjenja 127-A. Smeša terc-butil 3-bromo-5H-pirolo[3,4-b]pindin-6(7H)-karboksilata (820 mg, 2.75 mmol), kalijum acetata (540 mg, 5.5 mmol), dppf (111 mg, 0.08 mmol) i palladijum acetata (8.5 mg, 0.03 mmol) u etanolu (20 mL) je mešana na 100 °C tokom 12 h u CO atmosferi na 1.5 MPa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana kroz Celit. Filtrat je koncentrovan in vacuo i ostatak je rastvoren pomoću DCM (50 mL), opran slanim rastvorom (10 mL × 3), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (PE : EtOAc = 8 : 1 ∼ 3 : 1) kako bi dao jedinjenje 127-A (670 mg, 84%) u vidu bele čvrste supstance.
[0564] Sinteza jedinjenja 127-B. Smeša jedinjenja 127-A (500 mg, 1.7 mmol) i NaBH4(390 mg, 10.2 mmol) u etanolu (50 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i i ostatak je rastvoren pomoću DCM (50 mL), opran slanim rastvorom (10 mL × 3), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 100: 1 ∼ 20: 1) kako bi dao jedinjenje 127-B (350 mg, 81%) u vidu bele čvrste supstance.
[0565] Sinteza jedinjenja 127-C U smešu jedinjenja 127-B (150 mg, 0.6 mmol) i TEA (121 mg, 1.2 mmol) u DCM (10 mL) je dodat MsCl (104 mg, 0.9 mmol) kap po kap i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvor je razblažen pomoću DCM (20 mL) i rastvor je opran slanim rastvorom (10 mL × 3), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo kako bi dao jedinjenje 127-C u vidu sirovog proizvoda koji je korišćen direktno u sledećem koraku.
[0566] Sinteza jedinjenja 127-D. Smeša jedinjenja 127-C (sirovi proizvod iz poslednjeg koraka), 3-fluoroazetidina (59 mg, 0.78 mmol), K2CO3(166 mg, 1.2 mmol) u acetonitrilu (5 mL) je zagrevana na 40 °C tokom 12 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je rastvoren pomoću DCM (100 mL) i rastvor je opran slanim rastvorom (30 mL × 3). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo kako bi dao jedinjenje 127-D (150 mg, 81%) u vidu žute čvrste supstance.
1
[0567] Sinteza jedinjenja 127-E. U rastvor jedinjenja 127-D (150 mg, 0.49 mmol) u DCM (4 mL) je dodat TFA (2 mL) kap po kap u ledenom kupatilu. Rastvor je zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo kako bi dao jedinjenje 271-E u vidu sirovog proizvoda koji je korišćen direktno u sledećem koraku.
[0568] Sinteza jedinjenja 127-F. Smeša jedinjenja 127-E (sirovi proizvod iz poslednjeg koraka), jedinjenja143-C (118 mg, 0.25 mmol) i Na2CO3(212 mg, 2.0 mmol) u acetonitrilu je mešana na 50 °C tokom 3 h. Nakon što je reakcija, prema LCMS, završena. Na2CO3je uklonjen filtracijom, Filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 100 : 1 ∼ 50 : 1) kako bi dao jedinjenje 127-F (100 mg, 86%) u vidu žute čvrste supstance.
[0569] Sinteza jedinjenja 127. Smeša jedinjenja 127-F (100 mg, 0.14 mmol) i Ni (100 mg) u MeOH (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h u H2atmosferi. Ni je zatim uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću Pre-TLC (DCM : MeOH = 15: 1) kako bi dao jedinjenje 271 (16 mg, 17%) u vidu žute čvrste supstance.
Primer 36. Sinteza jedinjenja 351
[0570]
[0571] Sinteza jedinjenja 351-A. U rastvor 4-nitro-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline (8.00 g, 50.1 mmol) u MeOH (160 mL) ohlađenom u ledenom kupatilu je dodat SOCl2(11.92 g, 100.2 mmol) kap po kap. Reakciona smeša se postepeno zagrevala do sobne temperature i mešana preko noći. MeOH i SOCl2su zatim uklonjeni destilacijom i reakcija je prekinuta ledenom vodom (50 mL). Proizvod je ekstrahovan pomoću DCM (100 mL × 3). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog
1
Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je trituisan sa dietil etrom (100 mL) kako bi dao jedinjenje 351-A (8.70 g, 84%) u vidu beličaste čvrste supstance.
[0572] Sinteza jedinjenja 351-B. Smeša jedinjenja 351-A (6.10 g, 29.4 mmol), 4-fluorofenilboronske kiseline (5.43 g, 38.8 mmol), piridina (9.29 g, 117.6 mmol) i bakar (II) acetata (8.03 g, 44.1 mmol) u DCM (120 mL) je mešana na sobnoj temperaturi na vazduku tokom 48 h. Ostatak je razblažen sa DCM (100 mL) i rastvor je opran slanim rastvorom (40 mL × 3). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (PE : EtOAc = 50 : 1 ∼ 10 : 1) kako bi dao jedinjenje 351-B (4.80 g, 62%) u vidu beličaste čvrste supstance.
[0573] Sinteza jedinjenja 351-C. Smeša jedinjenja 351-B (4.80 g, 18.1 mmol) i KOH (1.01 g, 18.1 mmol) u THF/H2O (35 mL/15 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. THF je uklonjen in vacuo. Vodeni sloj je podešen na pH = 3 razblaženim rastvorom HCl. Precipitat je sakupljen filtracijom i osušen kako bi dao jedinjenje 351-C (4.00 g, 88%) u vidu bele čvrste supstance.
[0574] Sinteza jedinjenja 351-D. Smeša jedinjenja 351-C (3.50 g, 15.0 mmol), DPPA (7.65 g, 27.8 mmol) i TEA (7.02 g, 69.5 mmol) u t-BuOH (50 mL) je zagrevana da destiliše preko noći u N2atmosferi. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je rastvoren pomoću EtOAc (100 mL) i rastvor je opran slanim rastvorom (40 mL × 3). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuon. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silikagelom (PE : EtOAc = 70 : 30 ∼ 50 : 50) kako bi dao jedinjenje 351-D (2 g, 44%) u vidu žute čvrste supstance.
[0575] Sinteza jedinjenja 351-E. U rastvor jedinjenja 351-D (2 g, 6.58 mmol) u DCM (14 mL) je dodat TFA (7 mL) kap po kap u ledenom kupatilu. Rastvor je zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je rastvoren pomoću DCM (20 mL) i zatim podešen na pH > 10 pomoću NaOH (1 N) rastvora. Smeša je ekstrahovana pomoću DCM (50 mL × 3). Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom (50 mL × 3), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM: MeOH = 100 : 1 ∼ 30 : 1) kako bi dao jedinjenje 351-E (1.2 g, 80%) u vidu žute čvrste supstance.
[0576] Sinteza jedinjenja 351-F. U ohlađenu (0 °C) suspenziju NaH (118 mg, 50% u mineralnom ulju, 2.45 mmol) u DMF (2 mL) je dodato jedinjenje 351-E (200 mg, 0.98 mmol) i mešano tokom 10 minuta. Difenil karbonat (385 mg, 1.96 mmol) je dodat smeši i mešan uz blago zagrevanje do sobne temperature tokom 1 h. Jedinjenje AM351 (312 mg, 1.47 mmol) je dodato na 0 °C i mešano uz blago zagrevanje do sobne temperature tokom 1 h. Reakcija je prekinuta hladnom vodom (10 mL) i ekstrahovana sa DCM (20 mL × 3). Kombinovani organski sloj je osušen preko
1
anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 100: 1- 25:1) kako bi dao jedinjenje 351-F (150 mg, 38%) u vidu smeđe čvrste supstance.
[0577] Sinteza jedinjenja 351. Smeša jedinjenja 351-F (150 mg, 0.37 mmol) i Pd/C (35 mg) u MeOH (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h u H2atmosferi. Pd/C je zatim uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću Prep-HPLC kako bi dao jedinjenje 351 (45 mg, 32%) u vidu beličaste čvrste supstance.
[0578] Jedinjenja 352, 353, 360, 361, 382, 383 i 384 su sintetisana na sličan način pomoću pogodno supstituisane aminske varijante jedinjenja 351.
[0579] Jedinjenje 352.20 mg, 28%, beličasta čvrsta supstanca.
[0580] Jedinjenje 353.17 mg, 20%, beličasta čvrsta supstanca.
[0581] Jedinjenje 360.31 mg, 34%, braonkasta čvrsta supstanca.
[0582] Jedinjenje 361.35 mg, 37%, bela čvrsta supstanca.
[0583] Jedinjenje 382.15 mg, 14%, beličasta čvrsta supstanca.
[0584] Jedinjenje 383.12 mg, 13%, beličasta čvrsta supstanca.
[0585] Jedinjenje 384.25 mg, 21%, beličasta čvrsta supstanca.
Primer 37. Sinteza jedinjenja 364
[0586]
[0587] Sinteza jedinjenja 364-A. U degaziranu smešu 2-amino-6-hloro-3-nitro piridina (5g, 28.80mmol), 4-fluorofenil boronske kiseline (8.06g, 57.61mmol) i Cs2CO3(23.89g, 72.02mmol) u 1,4-dioksanu (50 mL) i vodi (15 mL) je dodat Pd(PPh3)2Cl2(0.5g, 0.72mmol) i smeša je mešana na 100°C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana u vacuum. Ostatak je rastvoren pomoću etil acetata (100 mL) i rastvor je opran slanim rastvorom (50 mL × 3). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (PE: EtOAc=75:25∼70:30) kako bi dao jedinjenje 364-A (4.8g, 71.53%) u vidu žute čvrste supstance.
1
[0588] Sinteza jedinjenja 364-B. U ohlađenu (0 °C) suspenziju NaH (82 mg, 50% u mineralnom ulju, 1.71 mmol) u DMF (2 mL) je dodato jedinjenje 364-A (200mg, 0.85mmol) i mešano tokom 10 minuta. Difenil karbonat (458mg, 2.14mmol) je dodat u smešu i mešan uz blago zagrevanje do sobne temperature tokom 1 h. 3,3-difluoropirolidin (137.71mg, 1.28 mmol) je dodat na 0 °C i mešan uz blago zagrevanje do sobne temperature tokom 1 h. Reakcija je zaustavljena hladnom vodom (10 mL) i ekstrahovana sa DCM (20 mL × 3). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 100: 1- 25:1) kako bi dao jedinjenje 364-B (150 mg, 47%) u vidu žute čvrste supstance.
[0589] Sinteza jedinjenja 364. Smeša jedinjenja 364-B (140mg, 0.38 mmol) i Pd/C (35 mg) u MeOH (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h u H2atmosferi. Pd/C je zatim uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću Prep-HPLC kako bi dao jedinjenje 364 (70 mg, 54%) u vidu bledo žute čvrste supstance.
[0590] Jedinjenja 362, 363, 365, 367, 371, 372, 373, 374, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 392, 396 i 397 su sintetisana na sličan način pomoću pogodno supstituisane boronske kiseline i aminske varijante jedinjenja 364.
[0591] Jedinjenje 362.15 mg, 18%, beličasta čvrsta supstanca.
[0592] Jedinjenje 363.68 mg, 34%, beličasta čvrsta supstanca.
[0593] Jedinjenje 365.30 mg, 54%, beličasta čvrsta supstanca.
[0594] Jedinjenje 367.52 mg, 55%, beličasta čvrsta supstanca.
[0595] Jedinjenje 371.47 mg, 45%, beličasta čvrsta supstanca.
[0596] Jedinjenje 372.45 mg, 38%, beličasta čvrsta supstanca.
[0597] Jedinjenje 373.42 mg, 38%, beličasta čvrsta supstanca.
[0598] Jedinjenje 374.48 mg, 34%, beličasta čvrsta supstanca.
[0599] Jedinjenje 385.80 mg, 44%, beličasta čvrsta supstanca.
[0600] Jedinjenje 386.130 mg, 76%, beličasta čvrsta supstanca.
[0601] Jedinjenje 387.15 mg, 19%, beličasta čvrsta supstanca.
[0602] Jedinjenje 388.60 mg, 33%, beličasta čvrsta supstanca.
[0603] Jedinjenje 389.168 mg, 73%, beličasta čvrsta supstanca.
[0604] Jedinjenje 390.80 mg, 43%, beličasta čvrsta supstanca.
1
[0605] Jedinjenje 392.70 mg, 38%, beličasta čvrsta supstanca.
[0606] Jedinjenje 396.85 mg, 56%, bledo žuta čvrsta supstanca.
[0607] Jedinjenje 397.27 mg, 27%, bledo žuta čvrsta supstanca.
[0608] Jedinjenje 398.110 mg, 46%, žućkasta čvrsta supstanca.
[0609] Jedinjenje 399.100 mg, 46%, beličasta čvrsta supstanca.
[0610] Jedinjenje 400.32 mg, 34%, beličasta čvrsta supstanca.
[0611] Jedinjenje 401.8 mg, 06%, beličasta čvrsta supstanca.
[0612] Jedinjenje 403.145 mg, 78%, beličasta čvrsta supstanca.
[0613] Jedinjenje 404.165 mg, 91%, beličasta čvrsta supstanca.
[0614] Jedinjenje 405.64 mg, 46%, beličasta čvrsta supstanca.
[0615] Jedinjenje 408.45 mg, 43%, beličasta čvrsta supstanca.
[0616] Jedinjenje 409.15 mg, 18%, beličasta čvrsta supstanca.
[0617] Jedinjenje 410.33 mg, 30%, beličasta čvrsta supstanca.
[0618] Jedinjenje 411.100 mg, 63%, beličasta čvrsta supstanca.
1 1
Primer 38. Sinteza jedinjenja 381
[0619]
[0620] Sinteza jedinjenja 381-A. U ohlađen (0°C) rastvor N-boc piperidin-4-karboksilne kiseline (1g, 4.36mmol) u DCM (10mL) je dodat CDI (0.84gm, 5.23mmol) i reakciona smeša je mešana na 0-4°C tokom 8 h. Reakciona smeša je razblažena dietil etrom (50 mL) i oprana vodom (20 mL), NaHCO3(10mL, 10% u vodi) i slanim rastvorom (10 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje 381-A (1 g, 70 %) u vidu bele čvrste supstance.
[0621] Sinteza jedinjenja 381-B. U ohlađenu (0 °C) suspenziju NaH (222 mg, 50% u mineralnom ulju, 4.62 mmol) u DMF (5 mL) je dodato jedinjenje 364-A (0.5 g, 2.31 mmol) i mešano tokom 20 minuta. Jedinjenje 381-A (0.37 g, 2.31 mmol) je dodato smeši i mešano uz blago zagrevanje do sobne temperature tokom 2 h. Zatim je reakcija zaustavljena hladnom vodom (25 mL) i ekstrahovana pomoću DCM (25 mL × 3). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 100:1-50:1) kako bi dao jedinjenje 381-B (0.7 g, 71%) u vidu žute čvrste supstance.
[0622] Sinteza jedinjenja 381-C. U ohlađen (0 °C) rastvor jedinjenja 381-B (0.5 g, 1.17 mmol) u DCM (10 mL) je dodat TFA (1 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je reakciona smeša koncentrovana in vacuo. Ostatak je trituisan dietil etrom kako bi dao jedinjenje 381-C. TFA (0.35 g, 68%) u vidu žute čvrste supstance.
[0623] Sinteza jedinjenja 381-D. U rastvor jedinjenja 381-C. TFA (0.3g, 0.92 mmol) i oksetan-3-ona (0.36 g, 5.05 mmol) u DCM (7.5 mL) i MeOH (2.5 mL) je dodat AcOH (5.5 mg, 0.09 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 4 h. NaBH3CN (0.17 g, 2.85 mmol) je dodat na 0 °C i mešan
1 2
na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je zaustavljena vodom (15 mL) i ekstrahovana pomoću DCM (25 mL × 3). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 100:10-50:5) kako bi dao jedinjenje 381-D (200 mg, 57%) u vidu žute čvrste supstance.
[0624] Sinteza jedinjenja 381. Smeša jedinjenja 381-D (150 mg, 0.39 mmol) i Pd/C (35 mg) u MeOH (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h u H2atmosferi. Pd/C je zatim uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću Prep-HPLC kako bi dao jedinjenje 381 (45 mg, 34%) u vidu smeđe gume.
[0625] Jedinjenja 368, 377, 378 i 379 su sintetisana na sličan način pomoću pogodno supstituisanog jedinjenja 364-A i karbonilne varijante jedinjenja 381.
[0626] Jedinjenje 368.35 mg, 47%, beličasta čvrsta supstanca.
[0627] Jedinjenje 377.45 mg, 35%, beličasta čvrsta supstanca.
[0628] Jedinjenje 378.75 mg, 20%, beličasta čvrsta supstanca.
[0629] Jedinjenje 379.75 mg, 53%, beličasta čvrsta supstanca.
Primer 39. Sinteza jedinjenja 357
[0630]
[0631] Jedinjenje 357-C je sintetisano na sličan način pomoću jedinjenja 364-A koje predstavlja varijantu jedinjenja 381-C.
1
[0632] Sinteza jedinjenja 357. Smeša jedinjenja 357-C (150 mg, 0.48 mmol) i Pd/C (35 mg) u MeOH (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h u H2atmosferi. Pd/C je zatim uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću Prep-HPLC kako bi dao jedinjenje 357 (20 mg, 15%) u vidu beličaste čvrste supstance.
Primer 40. Sinteza jedinjenja 354
[0633]
[0634] Jedinjenje 357-A (140 mg, 67%, u vidu žute čvrste supstance) je sintetisano postupkom koji je sličan postupku korišćenom za dobijanje jedinjenja 381-D od jedinjenja 381-C.
[0635] Jedinjenje 354 (35 mg, 38%, u vidu beličaste čvrste supstance) je sintetisano postupkom koji je sličan postupku korišćenom za dobijanje jedinjenja 357 od jedinjenja 357-C.
Primer 41. Sinteza jedinjenja 358
[0636]
[0637] Sinteza jedinjenja 358-A. U rastvor jedinjenja 357-C (150 mg, 0.48 mmol) i TEA (144 mg, 1.42 mmol) u DCM (10 ml) je dodat Ac2O (48 mg, 0.48 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Reakcija je zaustavljena vodom (10 ml) i ektrahovana pomoću DCM (20 mL × 3). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 100:1-50:1) kako bi dao jedinjenje 358-A (100 mg, 58%) u vidu žute čvrste supstance.
[0638] Jedinjenje 358 (40 mg, 44%, u vidu smeđe čvrste supstance) je sintetisano postupkom koji je sličan postupku korišćenom za dobijanje jedinjenja 357 od jedinjenja 357-C.
1 4
Primer 42. Sinteza jedinjenja 359
[0639]
[0640] Jedinjenje 359-A (75 mg, 63%, u vidu smeđe čvrste supstance) je sintetisano postupkom koji je sličan postupku korišćenom za dobijanje jedinjenja 381-D od jedinjenja 381-C.
[0641] Jedinjenje 379 (15 mg, 23%, vidu braonkaste čvrste supstance) je sintetisano postupkom koji je sličan postupku korišćenom za dobijanje jedinjenja 357 od jedinjenja 357-C.
Primer 43. Sinteza jedinjenja 375
[0642]
[0643] Jedinjenje 375-A (500 mg, 40%, u vidu žute čvrste supstance) je sintetisano postupkom koji je sličan postupku korišćenom za dobijanje jedinjenje 364-A.
[0644] Jedinjenje 375-B (100 mg, 29%, u vidu žute polu-čvrste supstance) je sintetisano na sličan način pomoću (1-metilpiperidin-4-il) metanola umesto amina koji je korišćen za dobijanje jedinjenja 364-B.
1
[0645] Jedinjenje 375 (10 mg, 11%, u vidu bezbojne polu-čvrste supstance) je sintetisano postupkom koji je sličan postupku korišćenom za dobijanje jedinjenja 364 od jedinjenja 364-B.
Primer 44. Sinteza jedinjenja 366
[0646]
[0647] Jedinjenja 366-A (100 mg, 30%, žuta čvrsta supstanca) je sintetisano na sličan način pomoću pogodno supstituisane aminske varijante jedinjenja 364-B.
[0648] Sinteza jedinjenja 366. U ohlađen (0 °C) rastvor jedinjenja 366-A u THF (5 mL) dodat je rastvor LAH u THF pod azotom i smeša je mešana uz blago zarevanje do 10°C tokom 2 h. Reakcija je zaustavljena zasićenim vodenim rastvorom Na2SO4. Čvrsta supstanca je filtrirana i oprana pomoću DCM (20 ml). Kombinovani filtrat je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC kako bi dao jedinjenje 366 (10 mg, 11%) u vidu beličaste čvrste supstance.
[0649] Jedinjenja 350 i 395 su sintetisana na sličan način pomoću pogodno supstituisane orto nitro aminske varijante jedinjenja 366 i varijante sa boronskom kiselinom.
[0650] Jedinjenje 350.13 mg, 14%, beličasta čvrsta supstanca.
[0651] Jedinjenje 395.10 mg, 11%, zelenkasta čvrsta supstanca.
1
Primer 45. Sinteza jedinjenja 394
[0652]
[0653] Sinteza jedinjenja 394-A. Smeša jedinjenja 396-A (130 mg, 0.32 mmol) i MnO2(250 mg, 3.2 mmol) u DCM (10 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. MnO2je zatim uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan kako bi dao jedinjenje 394-A (125 mg, 96%) u vidu žućkaste čvrste supstance.
[0654] Sinteza jedinjenja 394-B. U ohlađen (-78 °C) rastvor jedinjenja 394-A (115 mg, 0.28 mmol) u THF dodat je rastvor MeMgBr (0.37 mL, 3M u THF, 1.12 mmol) pod azotom i smeša je mešan uz blago zagrevanje do sobne temperature preko noći. Reakcija je zaustavljena zasićenim rastvorom Na2SO4. Čvrsta supstanca je filtrirana i oprana pomoću DCM (20 mL). Organski deo je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (DCM : MeOH = 100:1-100:5) kako bi dao jedinjenje 394-B (55 mg, 46%) u vidu žute čvrste supstance.
[0655] Jedinjenje 394 (10 mg, 20%, u vidu beličaste čvrste supstance) je sintetisano postupkom koji je sličan postupku korišćenom za dobijanje jedinjenja 364 od jedinjenja 364-B.
1
Primer 46. Sinteza jedinjenja 369
[0656]
[0657] Sinteza jedinjenja 369-A. U suspenziju jedinjenja 2-amino-6-hloro-3-nitro piridin (1g, 5.7 mmol) i K2CO3(1.99g, 14.45mmol) u acetonitrilu (5mL) je dodat 1H-pirazol (579.05 mg, 8.64 mmol) smeša je zagrevana na 70°C preko noći. K2CO3je zatim uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen trituisanjem dietil etrom kako bi dao jedinjenje 369-A (800 mg, 67%) u vidu žute čvrste supstance.
[0658] Jedinjenje 369-B (110 mg, 43%, u vidu žute čvrste supstance) je sintetisano postupkom koji je sličan postupku korišćenom za dobijanje jedinjenja 364-B od jedinjenja 364-A.
[0659] Jedinjenje 369 (43 mg, 47%, u vidu beličaste čvrste supstance) je sintetisano postupkom koji je sličan postupku korišćenom za dobijanje jedinjenja 364 od jedinjenja 364-B.
1
Primer 47. Sinteza jedinjenja 391
[0660]
[0661] Jedinjenje 391-A (200 mg, 45%, u vidu žute čvrste supstance) je sintetisano na sličan način pomoću aminske varijante jedinjenja 364-B.
[0662] Sinteza jedinjenja 391-B. U degaziranu smešu jedinjenja 391-A (200 mg, 0.48 mmol), 1-metilpiperazina (58 mg, 0.58 mmol), ksantfosa (14 mg, 0.024 mmol) i NaOBu<t>(80 mg, 0.72 mmol) u toluenu (10 mL) je dodat Pd2(dba)3(22 mg, 0.024 mmol) u N2i smeša je mešana na 100°C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (50 mL) i opran slanim rastvorom (30 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan u vacuum. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (MeOH: CHCl3=100:1-100:5) kako bi dao jedinjenje 391-B (100 mg, 43%) u vidu žute čvrste supstance.
[0663] Jedinjenje 391 (15 mg, 16%, u vidu beličaste čvrste supstance) je sintetisano postupkom koji je sličan postupku korišćenom za dobijanje jedinjenja 364 od jedinjenja 364-B.
Primer 48. Sinteza jedinjenja AM351
[0664]
[0665] Sinteza jedinjenja AM351-A. Degazirana smeša terc-butil 5-bromoizoindolin-2-karboksilata (5.0g, 16.76mmol), Pd(OAc)2(564 mg, 2.51 mmol), DPPP (1.38 g, 3.35 mmol) i TEA (5.08 g, 50.30 mmol) u smeši MeOH (30 mL) i DMSO(30 mL) je zagrevana na 80 °C u atmosferi
1
ugljen monoksida preko noći. Pd(OAc)2je zatim uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan in vacuo i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (PE: EtOAc=75:25∼70:30) kako bi dao jedinjenje AM351-A (2.5 g, 53%) u vidu beličaste čvrste supstance.
[0666] Sinteza jedinjenja AM351-B. U ohlađen (0 °C) rastvor jedinjenja AM351-A (2 g, 7.17 mmol) u THF (20 mL) dodat je rastvor LAH u THF (10.8 mL, 1M u THF, 10.8 mmol) pod azotom i smeša je mešana uz blago zagrevanje do 10 °C tokom 2 h. Reakcija je zaustavljena zasićenim vodenim rastvorom Na2SO4. Čvrsta supstanca je filtrirana i oprana pomoću DCM (100 mL). Kombinovani filtrat je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (PE: EtOAc=50:50∼40:60) kako bi dao jedinjenje AM351-B (1.5 g, 80%) u vidu bele čvrste supstance.
[0667] Sinteza jedinjenja AM351-C. U smešu jedinjenja AM351-B (0.8 g, 3.21 mmol) i PPh3 (1.26 g, 4.82 mmol) u dihlorometanu je dodat CBr4(1.59 g, 4.82 mmol) i smeša je mešana na rt tokom 4 h. Zatim je smeša koncentrovana i sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom (PE: EtOAc=80:20∼70:30) kako bi dala jedinjenje AM351-C (570 mg, 57%) u vidu bele čvrste supstance.
[0668] Sinteza jedinjenja AM351-D. U smešu jedinjenja AM351-C (570 mg, 1.9 mmol) i K2CO3(655 mg, 4.75 mmol) u THF (10 mL) je dodat dimetilamin.HCl (387 mg, 4.75 mmol) iz delova. Zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. K2CO3je zatim uklonjen filtracijom kroz Celit i opran pomoću DCM (20 mL). Kombinovani filtrat je koncentrovan in vacuo kako bi dao jedinjenje AM351-D (480 mg, 95%) u vidu žućkaste polu-čvrste supstance.
[0669] Sinteza jedinjenja AM351. U ohlađen (0 °C) rastvor jedinjenja AM351-D (480 mg, 1.89 mmol) u DCM (5 mL) dodat je rastvor suve HCl u dietil etru (10 mL, 2M) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je trituisan pomoću dietil etra kako bi dao jedinjenje AM351 (350 mg, 95%) u vidu ljubičaste čvrste supstance.
[0670] Jedinjenja AM353, AM355, AM363, AM386, AM408 i AM410 su sintetisana na sličan način pomoću pogodno supstituisane aminske varijante jedinjenja AM351.
[0671] Jedinjenje AM353.210 mg, 87%, siva čvrsta supstanca.
[0672] Jedinjenje AM355.300 mg, 93%, svetlo roze čvrsta supstanca.
[0673] Jedinjenje AM363.300 mg, 94%, beličasta čvrsta supstanca.
[0674] Jedinjenje AM386.300 mg, 92%, beličasta čvrsta supstanca.
[0675] Jedinjenje AM408.210 mg, 84%, siva čvrsta supstanca.
[0676] Jedinjenje AM410.210 mg, 89%, siva čvrsta supstanca.
1
[0677] Jedinjenje AM411 (200 mg, 84%, bela čvrsta supstanca) je sintetisano na sličan način pomoću odgovarajućeg početnog materijala i aminske varijante jedinjenja AM351.
Primer 49. Sinteza jedinjenja AM362
[0678]
[0679] Sinteza jedinjenja AM362-A. U degaziranu mešavinu terc-butil 5-bromoizoindolin-2-karboksilata (1 g, 3.3 mmol), pinakolnog estra 1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-boronične kiseline (1.12 g, 5.031 mmol) i Cs2CO3(3.2 g, 9.9 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) je dodat Pd(dppf)Cl2u N2atmosferi i smeša je zagrevana na 95°C preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (25 mL) i katalizator je uklonjen filtracijom kroz Celit. Filtrat je koncentrovan in vacuo i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (PE:EtOAc = 80:20 ∼ 60:40) kako bi dao jedinjenje AM362-A (0.8 g, 76%) u vidu smeđe gume.
[0680] Jedinjenje AM362 (450 mg, 95%, smeđa čvrsta supstanca) je sintetisano postupkom koji je sličan postupku korišćenom za dobijanje jedinjenja AM351 od jedinjenja AM351-D.
[0681] Jedinjenje AM403 (250 mg, 96%, žuta čvrsta supstanca) je sintetisano na sličan način pomoću pogodno supstituisanog pinakolnog estra boronične kiseline koji je varijanta jedinjenja AM362.
Primer 50. Sinteza jedinjenja AM393
[0682]
1 1
[0683] Sinteza jedinjenja AM393-A. U ohlađen (0 °C) rastvor NaH (190 mg, 50% u mineralnom ulju, 4.0 mmol) u DMF (5 mL) je dodat AM351-A (400 mg, 1.6 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i dodat je metil jodid. Reakciona smeša je mešana uz blago zagrevanje do sobne temperature tokom 1 h. Reakcija je zaustavljena ledeno hladnom vodom (10 mL) i proizvod je ekstrahovan pomoću DCM (20 mLx3). Kombinovani organski sloj je opran slanim rastvorom (20 mL) i osušen preko anhidrovanog Na2SO4. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silikagelom (PE: EtOAc = 90:10 ∼ 85:15) kako bi dao jedinjenje AM393-A (360 mg, 85%) u vidu žućkaste gume.
[0684] Jedinjenje AM393 (120 mg, 99%, siva čvrsta supstanca) je sintetisano postupkom koji je sličan postupku korišćenom za dobijanje jedinjenja AM351 od jedinjenja AM351-D.
Primer 51. Sinteza jedinjenja AM374
[0685]
[0686] Sinteza jedinjenja AM374-A. U degaziranu mešavinu terc-butil 5-bromoizoindolin-2-karboksilata (1 g, 3.35 mmol), 1-metilpiperazina (403 mg, 4.03 mmol), ksanfosa (97 mg, 0.17 mmol) i NaOBu<t>(482 mg, 5.03 mmol) u toluenu (10 mL) je dodat Pd2(dba)3(153 mg, 0.17 mmol) u N2i smeša je mešana na 100°C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (50 mL) i opran slanim rastvorom (30 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (MeOH:CHCl3=99:1∼95:5) kako bi dao jedinjenje AM374-A (800 mg, 75%) u vidu bele čvrste supstance.
[0687] Jedinjenje AM374 (510 mg, 93%, beličasta čvrsta supstanca) je sintetisano postupkom koji je sličan postupku korišćenom za dobijanje jedinjenja AM351 od jedinjenja AM351-D.
1 2
Primer 52. Sinteza jedinjenja AM398
[0688]
[0689] Sinteza jedinjenja AM398-A. U degazirani rastvor terc-butil 5-bromoizoindolin-2-karboksilata (1.0 g, 3.35 mmol) u DMF (10 mL) dodat je tri-n-butil(1-etoksivinil) stanan (1.33 g, 3.69 mmol) i Pd(PPh3)2Cl2(117mg, 0.16mmol) i smeša je zagrevana na 130°C u mikrotalasima tokom 2h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren pomoću etil acetat (50 mL) i opran slanim rastvorom (30 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (PE: EtOAc=75:25∼70:30) kako bi dao jedinjenje AM398-A (400 mg, 46%) u vidu žute čvrste supstance.
[0690] Sinteza jedinjenja AM398-B. U rastvor jedinjenja AM398-A (400 mg, 1.53 mmol) u THF (10 mL) je dodat pirolidin (435 mg, 6.13 mmol) i Ti(IV)isoproksid (1.39 g, 6.13 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. EtOH (5mL) je dodat u reakcionu smešu i ohlađen na 0 °C. NaBH4 (232 mg, 6.13 mmol) je dodat iz delova i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakcija je zatim prekinuta ledeno hladnom vodom (10mL) i ekstrahovana etil acetatom (50 mL × 3). Organski sloj je opran slanim rastvorom (30 mL), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika-gelom (PE: EtOAc=60:40∼50:50) kako bi dao jedinjenje AM398-B (300 mg, 62%) u vidu svetlo žute tečnosti.
[0691] Jedinjenje AM398 (210 mg, 87%, žućkasta čvrsta supstanca) je sintetisano postupkom koji je sličan postupku korišćenom za dobijanje jedinjenja AM351 od jedinjenja AM351-D.
Primer 53. Test izmeštanja reporterske probe
[0692] HDAC2 koji sadrži C-terminalnu oznaku HIS-Tag (Proteros) i fluorescentno obeleženo anti-HIS-antitelo su razblažene u jednoj bočici u test puferu 50 mM Tris, pH 8.0, 1 mM DTT, 150 mM NaCl, i 0.01% Tween20. Komponente su preinkubirane tokom 30 min, zatim je dodata mala zapremina reporterske probe (Proteros) iz visoko koncentrovanog štoka i inkubacija je nastavljena još 30 min. Finalne koncentracije nakon što se doda reporterska proba dostižu 20 nM HDAC2, 4 nM antitela, i 180 nM probe.
1
[0693] Deset µl/bunarčiću preformiranog kompleksa je prebačeno u test ploče sa 384 bunarčića (Corning). Jedinjenja koja se profilišu su serijski razblažena od 1x10<1>- 5.7x10<-5>mM u DMSO i 60 nl je dodato u test ploče transferom pomoću igle (CybiWell, Cybio). Intenzitet fluorescentnog signala je očitan nakon 4 sata u instrumentu Pherastar FS (BMG Labtech) na 337/665 nm.
[0694] Za određivanje Kd, procentualne vrednosti izmeštanja probe su izračunate za svaku koncentraciju jedinjenja i unete u grafikon zavisnosti od koncentracije jedinjenja. Vrednosti slične IC50vrednosti (koje odgovaraju izmeštanju probe od 50%) su izračunate pomoću standardnig algoritama za fitovanje. Pošto se reporterska proba koristi u koncentraciji koja odražava njenu Kdvrednost, Kdvrednosti za jedinjenje mogu da se izračunaju prema Čeng Prusov jednačini.
[0695] Rezultati ovog testa za jedinjenja korisna u ovom pronalasku su izloženi u Tabeli 4 koja sledi. "A" u tabeli označava Kdvrednost manju od 0.1 µM; "B" Kdvrednost između 0.1 µM i 0.5 µM; "C" Kdvrednost veću od 0.5 µM i manju od ili jednaku 5.0 µM; i "D" Kdvrednost veću od 5.0 µM.
Tabela 4. HDAC1 i HDAC2 Kd vrednosti za tipična jedinjenja korisna u pronalasku
1 4
Primer 54. Enzimski i ćelijski test
HDAC enzimski test
[0696] Sve rekombinantne humane HDAC acetilaze su kupljene od kompanije BPS Bioscience. Supstrat, FAM-TSRHK(AC)KL-CONH, je sintetisan u kompaniji NanoSyn. Finalne reakcije u testu su sadržale 100 mM HEPES (pH 7.5), 50 mM KCl, 0.1% BSA, 0.01% Triton X-100, 1% DMSO, 1 uM supstrata i 5 nM HDAC enzima. Enzim i jedinjenja su preinkubirani na 25°C tokom 5 sati i reakcije su inicirane dodavanjem supstrata. Reakcije od 10 uL su inkubirane tokom 17 sati na 25°C i reakcije su okončane dodavanjem 40 uL pufera koji sadrži 100 mM HEPES (pH 7.5), 0.1% BSA, 0.01% Triton X-100 i 0.05% SDS. Peptidi supstrata i proizvoda prisutni u svakom uzorku, razdvojeni su elektroforetski pomoću LabChip 3000 instrumenta za kapilarnu elektroforezu. Promena relativnog intenziteta fluorescencije pikova za supstrat i proizvod odražava enzimsku aktivnost. Napredovanje reakcije je određeno kao odnos proizvoda prema zbiru (PSR): P/(S+P), gde je P visina pika za peptid proizvoda i S je visina pika za peptid supstrata. Reakcije su izvedene u duplikatu, za 12 koncentracija, (trostruka serijska razblaženja, počevši od 30 uM). IC50vrednosti su izračunavane pomoću četvoroparametarskog logističkog modela.
Tretmani ćelijske kulture i inhibitora
[0697] SH-SY5Y ćelije (Sigma) su gajene u medijumu Eagle's Modified Essential Medium suplementiranom sa 10% fetalnog goveđeg seruma i pen/strep antibiotikom. Dvadeset i četiri sata
1
pre doziranja jedinjenja, 20 uL ćelija je zasejano u bele ploče sa 384 bunarčića sa gustinom od 1,500 ćelije/bunarčiću. Jedinjenja su serijski razblažena u čistom DMSO i zatim razblažena 1:100 zap./zap. u medijumu bez FBS i promešana. Medijumi su uklonjeni iz zasejanih ćelija i dodata su razblažena jedinjenja u medijumima bez seruma (finalno 1% zap./zap. u DMSO) i inkubirana na 37°C tokom pet sati. Deset uL HDAC-Glo 2 reagensa sa 0.1% Triton X-100 je zatim dodato, ploča je mešana i razvijanje je omogućeno na sobnoj temperaturi tokom 100 minuta. Ploče su zatim očitane pomoću Spectramax LMax luminometra koristeći vreme integracije od 0.4s. Krive doznog odgovora su konstruisane sa normalizovanim podacima, gde je CI-994 pri 100 uM definisano kao inhibicija od 100%, a samo DMSO kao inhibicija od 0%.
Tabela 5. IC50 i EC50 vrednosti za tipična jedinjenja korisna u pronalasku
1
1
1
1
Zadatak u vodenom lavirintu po Morisu
[0698] Efikasnost ovde opisanih jedinjenja (npr., jedinjenja u skladu sa Formulom I, II ili bilo koje od jedinjenja 100-128 ili bilo koje od jedinjenja u Tabelama 2 ili 3) u modelu bihejvioralne paradigme, zadatku u vodenom lavirintu po Morisu, može da se ispituje kao što je opisano u tekstu koji sledi:
Zadatak u vodenom lavirintu su originalno dizajnirali autori Morris et al. (J Neurosci Methods.
1984; 11: 47-60). Testiranje je izvedeno u velikom tamno obojenom tanku (200 cm u prečniku) koji je napunjen bistrom vodom na temperaturi od 25.0 ± 1.0 °C. Potopljena platforma (kvadratna platforma: 10 x 10 cm; 1.5 cm ispod površine vode) je smeštena u sredini NW kvadrantu. Početne lokacije, koje su obeležene N, NE, E, SE, S, SW, W, NW, su smeštene proizvoljno na ivici bazena. Pacovi su spušteni u bazen tako da im nos bude usmeren prema zidu u jednoj od polaznih tačaka. Tačka za spuštanje susedna u odnosu na lokaciju platforme (NW) nije korišćena.
[0699] Najpre, pre nego što je otpočeo tretman jedinjenjem, sproveden je trening na vidljivoj platformi kako bi se utvrdilu da li su prisutna neka nekognitivna oštećenja sposobnosti (npr. vizualna oštećenja i/ili otežano plivanje), koja bi mogla da utiču na performanse na testovima za mesto ili probnim testovima. Svi pacovi su imali 4 testa u jednom danu sa intervalima od 15 min između testova. Pri svakom testu, pacovi su spuštani u fiksnu poziciju u bazenu za plivanje, licem prema zidu, i omogućeno im je da doplivaju do platforme pomoću štapa (signal) 20 cm iznad nivoa vode proizvoljno smeštenog u sredini bazena. Dato ima je vreme od 60 s da pronađu platformu, na kojoj ostaju 15 s pre nego što se izvade iz bazena. Ukoliko pacov ne nađe platformu u roku od 60 s, biće pažljivo sproveden do platforme i omogućiće mu se da na njoj ostane 15 s. Beleži se vreme koje je svakom pacovu potrebno da stigne do signalizirane platforme, preplivano rastojanje, tigmotaksis, i brzina plivanja. Pošto se završi pripremni trening sa vidljivom platformom, podaci se analiziraju i pacovi se podele u različite grupe za tretman u zavisnosti od postignuća na pripremnom treningu. Ova procedura se izvodi da bi se osiguralo da se svaka grupa za tretman sastoji od istog broja životinja sa dobrim i lošim postignućem u verziji zadatka sa vodenim lavirintom u kojoj postoji pomoćni signal.
1
[0700] Trening učenja - nedelja 1: Nakon testova sa pomoćnim signalima, sprovedeni su testovi učenja (mesta) kako bi se odredila sposobnost pacoava da nauči prostorni odnos između udaljenih signala i platforme za spašavanje (potopljenja, bez signalnog štapa), koja ostaje na istoj lokaciji u svim testovima za mesto. Polazne tačke su randomizovane (NW nije korišćena). Pacovi su imali četiri testa (sa razmakom od 15 min, 60 s maksimalno za svaki test) svakog dana tokom 4 dana. Beleženi su latencija, dužina putanje, tigmotaksis i brzina plivanja.
[0701] Trening učenja - nedelja 2: Drugi set testova učenja je sproveden kako bi se odredila sposobnost pacova da nauči prostorni odnos između udaljenih signala i platforme za spašavanje (potopljenja, bez signalnog štapa), koja ostaje na istoj lokaciji u svim testovima za mesto. Polazne tačke su randomizovane (NW nije korišćena). Pacovi su imali četiri testa (sa razmakom od 15 min, 60 s maksimalno za svaki test) svakog dana tokom 4 dana. Beleženi su latencija, dužina putanje, tigmotaksis i brzina plivanja.
[0702] Probni test: Jedan probni test je izveden 24 sata nakon poslednjeg testiranja mesta, kako bi se procenile sposobnosti zadržavanja memorije. Platforma je slonjena iz vodenog lavirinta i pacov je počeo da pliva u kvadrantu nasuprot kvadranta u kome je platforma prethodno bila postavljena. Pacovima je omogućeno da plivaju 60 s tokom probnog testa. Tokom probnog testa, mereno je vreme provedeno u ciljnom kvadrantu i prstenu ciljne platforme (cirkularna površina prečnika 36 cm koja okružuje platformu), i broj prelazaka preko pozicije ciljne platforme (zadržavanje memorije).
[0703] Nakon što su bihejvioralni testovi završeni, pacovi su žrtvovani i sakupljena su tkiva za dodatne analize. Krv je sakupljena i obrađena do perifernih mnonuklearnih ćelija i plazme. Ćelije mogu dodatno da se testiraju na markere acetilacije kako bi se pokazalo da su jedinjenja inhibirala HDAC2 aktivnost. Plazma može da se zamrzne i testira kasnije masenom spektrometrijom na prisustvo jedinjenja. Mozak može da se izuzme i disecira na cerebelum i hipokampus. Cerebelum može da se zamrzne i kasnije homogenizuje, i jedinjenje može da se ekstrahuje i meri masenom spektrometrijom.
[0704] Moždano tkivo hipokampusa može da se obradi kako bi se ekstrahovala RNK za analizu genske ekspresije. Tkivo može da se ispere fosfatnim puferom (PBS). RNK može da se izoluje pomoću kita za izolaciju RNeasy (Qiagen) prema uputstvima proizvođača. RNK se eluira u 30 µl vode bez RNKaza. Koncentracija izolovane RNK može da se meri nanodrop instrumentom. RNK može da se konvertuje u cDNK pomoću iScript kita (Biorad) prema uputstvima proizvođača.800 ng RNK se koristilo po uzorku. Nakon sinteze cDNK, DNK je razblažena 1:5 vodom milliQ. Kvantitativna PCR je urađena pomoću proizvoda SSo advanced supermix (Biorad). Reakcije mogu da se izvode u belim pločama sa 96 bunarčića, gde svaka reakcija sadrži 1µl matrice, 0.75 µl smeše prajmera (nizvodni i uzvodni, oba sa po 10 µM), 5.75 µl vode i 7.5 µL SSo SYBR green
1 1
advanced supermix smeše. Detekcija može da se obavlja pomoću instrumenta CFX Connect Instrument (Biorad). Gen-specifični prajmeri za sledeće gene mogu da se koriste u ovim studijama: GAPDH - gliceraldehid-3-fosfat dehidrogenaza: BDNF – neurotrofni faktor dobijen iz mozga: GRIN2A i GRIN2B glutamatni receptor N-metil D-aspartat-asocirani proteini 1& 2: CDK5 -ciklin-zavisna kinaza 5: HOMER1: GRIA1 i GRIA2 - glutamatni receptor, AMPA 1 & 2: EGR1 – odgovor ranog rasta 1: NEFL- neurofilament, laki polipeptid: SYT1- sinaptotagmin 1: SYP -sinaptofizin. Vrednosti mogu da se normalizuju u odnosu na nivoe ekspresije za GAPDH. Tri replikata svakog uzorka mogu da se testiraju u svakom testu i srednja vrednost za replikate može da se poredi da bi se odredile statistički značajne promene.
[0705] Mononuklearne ćelije periferne krvi mogu da se izoluju pomoću reagensa Ficoll-Paque Plus (GE Healthcare) i mogu da se testiraju na markere acetilacije nakon tretmana HDCA2 inhibitorima. Krvne ćelije mogu da se liziraju i proteini mogu da se ekstrahuju pomoću 13 RIPA pufera koji sadrži inhibitore proteinaze (ukupne, Roche) i fosfataze (1mMb-glicerofosfat,10mM NaF, 0.1mM Na3VO4) i zatim mogu da se prenesu na PVDF membrane (Biorad) i stripuju pomoću pufera za stipovanje (Thermo Scientific). Sledeća primarna antitela mogu da se koriste: acetil-K (Cell Signaling) i aktin (Sigma). Sekundarna antitela su bila vezana sa peroksidazom rena (GE Healthcare). Intenziteti signala mogu da se kvantifikuju pomoću Image J 1.42q i normalizuju u odnosu na vrednosti za aktin.
[0706] Iako smo opisali izvestan broj primera izvođenja prema ovom pronalasku, očigledno je da naši osnovni primeri mogu da se menjaju kako bi se obezbedili drugi primeri izvođenja koji koriste jedinjenja i postupke prema ovom pronalasku. Dakle, smatraće se da je obim ovog pronalaska definisan priloženim patentnim zahtevima, a ne specifičnim primerima izvođenja, koji su predstavljeni samo kao primeri.
1 2

Claims (11)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule I:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: prsten A je izabran od,
    R<1>je izborno supstituisani monociklični ili biciklični heterociklil; R<2>je izabran od izborno supstituisanog C2-C6alkenila, izborno supstituisanog heteroarila, izborno supstituisanog delimično nezasićenog heterociklila, izborno supstituisanog delimično nezasićenog karbociklila, i para-supstituisanog fenila, pri čemu navedeni fenil može da bude izborno dodatno supstituisan, pri čemu bilo koja dva supstituenta na susednim atomima prstena u R<2>su izborno uzeti zajedno sa ssuednim atomima prstena tako da obrazuju prsten koji predstavlja aril, karbociklil, heteroaril, ili heterociklil prsten; R<3>, kada je prisutan, izabran je od hloro, fluoro, -CF3i -CHF2; n je 0 ili 1; pri čemu se 'heteroaril' odnosi na grupe koje imaju 5 do 14 atoma u prstenu; koje imaju 6, 10, ili 14 deljenih π elektrona u cikličnom nizu; i imaju, pored atoma ugljenika, od jednog do pet heteroatoma; pri čemu se 'heterociklil' odnosi na stabilnu monocikličnu komponentu sa 3 do 8 članova ili na bicikličnu komponentu sa 7 do 10 članova koja je ili zasićena ili delimično nezasićena u najmanje jednom prstenu, i ima, pored atoma ugljenika, jedan ili više heteroatoma; pri čemu se 'karbociklil' odnosi na zasićeni ili delimično nezasićeni sistem cikličnog alifatičnog zasićen ili delimično nezasićenog cikličn alifatik prstena koji ima 3 do 14 atoma ugljenika u prstenu, i koji nije aromatičan; pri čemu su supstituenti na nezasićenom ugljeniku aril ili heteroaril grupa izabrani od -halo, -NO2, -CN, -R<+>, -C(R<+>)=C(R<+>)2-C≡C-R<+>, -OR<+>, -SR°, -S(O)R°, -SO2R°, -SO3R<+>, -SO2N(R<+>)2, -N(R<+>)2, -NR<+>C(O)R<+>, -NR<+>C(S)R<+>, -NR<+>C(O)N(R<+>)2, -NR<+>C(S)N(R<+>)2, -N(R<+>)C(=NR<+>)-N(R<+>)2, -N(R<+>)C(=NR<+>)-R°, -NR<+>CO2R<+>, -NR<+>SO2R°, -NR<+>SO2N(R<+>)2, -O-C(O)R<+>, -O-CO2R<+>, -OC(O)N(R<+>)2, -C(O)R<+>, -C(S)R°, -CO2R<+>, -C(O)-C(O)R<+>, -C(O)N(R<+>)2, -C(S)N(R<+>)2, -C(O)N(R<+>)-OR<+>, -C(O)N(R<+>)C(=NR<+>)-N(R<+>)2, -N(R<+>)C(=NR<+>)-N(R<+>)-C(O)R<+>, -C(=NR<+>)-N(R<+>)2, -C(=NR<+>)-OR<+>, -N(R<+>)-N(R<+>)2, -C(=NR<+>)-N(R<+>)-OR<+>, -C(R°)=N-OR<+>, -P(O)(R<+>)2, -P(O)(OR<+>)2, -O-P(O)-OR<+>i -P(O)(NR<+>)-N(R<+>)2, pri čemu je R<+>, nezavisno, vodonik ili alifatična, aril, heteroaril, cikloalifatična, ili heterociklična grupa, ili se dva nezavisna javljanja R<+>koji su vezani za isti azot uzimaju zajedno sa atomom(ima) između sebe, kako bi obrazovali izborno supstituisani aril, heteroaril, cikloalifatični ili heterociklični prsten sa 5 do 7 članova, i kada R<+>nije vodonik, R<+>može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituentne grupe; i svaki R° je alifatična, aril, heteroaril, cikloalifatična ili heterociklična grupa, pri čemu je R° nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituentne grupe; pri čemu su supstituenti na bilo kom zasićenom ugljeniku alkenila, karbocikličnog prstena ili heterocikličnog prstena izabrani od supstituenata za nezasićene atome ugljenika aril ili heteroaril grupe, i dodatno uključuju =O, =S, =C(R*)2, =N-N(R*)2, =N-OR*, =N-NHC(O)R*, =N-NHCO2R° =N-NHSO2R° ili =N-R* gde je R°, pri čemu je svaki R* nezavisno izabran od vodonika ili C1-6alifatične grupe koja je nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 supstituentne grupe; pri čemu su supstituenti na azotu nearomatičnog heterocikličnog prstena izabrani od supstituenata za atom ugljenika aril ili heteroaril grupe i za atome ugljenika alkenila, karbocikličnog prstena ili heterocikličnog prstena i dodatno uključuju R<+>, -N(R<+>)2, -C(O)R<+>, -C(O)OR<+>, -C(O)C(O)R<+>, -C(O)CH2C(O)R<+>, -S(O)2R<+>, -S(O)2N(R<+>)2, -C(S)N(R<+>)2, -C(=NH)-N(R<+>)2, ili -N(R<+>)S(O)2R<+>; "1" predstavlja tačku vezivanja između prstena A i -NH-C(O)-R<1>; "2" predstavlja tačku vezivanja između prstena A i R<2>; "3" predstavlja tačku vezivanja između prstena A i -NH2; i pri čemu jedinjenje nije 1 4
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je n 0.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je prsten A
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu je R<1>izabran od 5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]pirazin-6-ila, pirolidin-1-ila, 1,3-dihidro-2H-pirolo[3,4-c]piridin-2-ila, 6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-6-ila, tetrahidro-2H-piran-4-ila, heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-ila, 7-oksa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-ila, izoindolin-2-ila, 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-c]piridin-2-ila, 2-oksa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-ila, 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-ila, i 2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan-6-ila, pri čemu je R<1>izborno supstituisan sa do 3 nezavisno izabrana supstituenta.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, pri čemu je R<1>izabran od 5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]pirazin-6-ila, pirolidin-1-ila, 1,3-dihidro-2H-pirolo[3,4-c]piridin-2-ila, 6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-6-ila, tetrahidro-2H-piran-4-ila, heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-ila, 7-oksa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-ila, izoindolin-2-ila, 4,6-difluoroizoindolin-2-ila, 4,7-difluoroizoindolin-2-ila, 4-fluoroizoindolin-2-ila, 5-fluoroizoindolin-2-ila, 4-hlorolizoindolin-2-ila, 4-metoksiizoindolin-2-ila, 5-metoksiizoindolin-2-ila, 5-hloroizoindolin-2-ila, 4-trifluorometilizoindolin-2-ila, 5,6-difluoroizoindolin-2-ila, 5-trifluorometilizoindolin-2-ila, 5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)izoindolin-2-ila, 3-fluoro-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-6-ila, 5-(ciklopropilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-c]piridin-2-ila, 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-c]piridin-2-ila, 2-oksa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-ila, 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-ila, 2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan-6-ila, i 3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6,7-dihidro-5H-cikopenta[c]piridin-6-ila.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, pri čemu R<2>je izabran od -C2-C4alkenil, nesupstituisan fenil, 4-supstituisan fenil, piridin-4-il, izoksazol-5-il, oksazol-5-il, 1 izotiazol-5-il, tiazol-5-il, 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-il, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3-il, furan-3-il, furan-2-il, cikopent-1-en-1-il, i 2,5-dihidrofuran-3-il.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, pri čemu je R<2>izabran od -C(CH3)=CH2, fenila, 4-fluorofenila, 4-difluorometoksifenila, 4-metilfenila, 3,4-difluorofenila, piridin-4-il, izoksazol-5-ila, oksazol-5-ila, izotiazol-5-ila, tiazol-5-ila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, 1-(2-metilpropil)-1H-pirazol-4-ila, 1-trifluorometil-1H-pirazol-4-ila, 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ila, 1-ciklobutil-1H-pirazol-4-ila, 1-ciklopentil-1H-pirazol-4-ila, 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ila, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3-ila, furan-3-ila, furan-2-ila, 5-metilfuran-2-ila, 5-metilfuran-3-ila, cikopent-1-en-1-ila, i 2,5-dihidrofuran-3-ila.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje izabrano od sledećih formula:
    1
    �
    �
    �
    �
    11
    ��
    �
    ��
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    21
    22
    �
    ��
    �
    ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  9. 9. Farmaceutski kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8 ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so; i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili kompozicija prema patentnom zahtevu 9, za upotrebu u lečenju stanja izabranog od neurološkog poremećaja, poremećaja ili oštećenja pamćenja ili kognitivne funkcije, poremećaja gašenja učenja, gljivične bolesti ili infekcije, inflamatorne bolesti, hematološke bolesti i neoplastične bolesti.
  11. 11. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, pri čemu je stanje Alchajmerova bolest, Hantingtonova bolest, frontotemporalna demencija, Fridrajhova ataksija, post-traumatski stresni poremećaj (PTSD), Parkinsonova bolest ili oporavak od zavisnosti od supstanci. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2
RS20211485A 2015-07-06 2016-07-05 Hetero-halo inhibitori histonskih deacetilaza RS62639B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562188857P 2015-07-06 2015-07-06
PCT/US2016/040957 WO2017007756A1 (en) 2015-07-06 2016-07-05 Hetero-halo inhibitors of histone deacetylase
EP16739374.3A EP3319959B1 (en) 2015-07-06 2016-07-05 Hetero-halo inhibitors of histone deacetylase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62639B1 true RS62639B1 (sr) 2021-12-31

Family

ID=56413916

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211485A RS62639B1 (sr) 2015-07-06 2016-07-05 Hetero-halo inhibitori histonskih deacetilaza

Country Status (14)

Country Link
US (3) US20180194769A1 (sr)
EP (2) EP3939973A1 (sr)
JP (2) JP6936796B2 (sr)
CY (1) CY1125451T1 (sr)
ES (1) ES2899906T3 (sr)
HR (1) HRP20211864T1 (sr)
HU (1) HUE057041T2 (sr)
LT (1) LT3319959T (sr)
PL (1) PL3319959T3 (sr)
PT (1) PT3319959T (sr)
RS (1) RS62639B1 (sr)
SI (1) SI3319959T1 (sr)
SM (1) SMT202100702T1 (sr)
WO (1) WO2017007756A1 (sr)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10421756B2 (en) 2015-07-06 2019-09-24 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic N-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
LT3319959T (lt) 2015-07-06 2021-12-27 Alkermes, Inc. Histono deacetilazės hetero-halogeno inhibitoriai
AU2016341884B2 (en) 2015-10-19 2021-06-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Piperazinyl norbenzomorphan compounds and methods for using the same
CA3022512A1 (en) * 2016-04-29 2017-11-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Sigma receptor binders
ES2909086T3 (es) 2017-01-11 2022-05-05 Alkermes Inc Inhibidores bicíclicos de histona desacetilasa
SG11202000970WA (en) 2017-08-07 2020-02-27 Rodin Therapeutics Inc Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
CN107759574B (zh) * 2017-08-29 2020-07-03 南京药石科技股份有限公司 一种5-氟-1h-吡唑-3-甲酸酯中间体及其合成方法
EA037772B1 (ru) * 2017-09-07 2021-05-20 Родин Терапеутикс, Инк. Бициклические ингибиторы деацетилазы гистонов
US11266640B2 (en) * 2017-09-20 2022-03-08 Hangzhou Innogate Pharma Co., Ltd. Polycyclic compound acting as IDO inhibitor and/or IDO-HDAC dual inhibitor
TW201938171A (zh) 2017-12-15 2019-10-01 匈牙利商羅特格登公司 作為血管升壓素Ｖ１ａ受體拮抗劑之三環化合物
HU231206B1 (hu) 2017-12-15 2021-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Triazolobenzazepinek
WO2019235501A1 (ja) * 2018-06-06 2019-12-12 塩野義製薬株式会社 ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
WO2020007834A1 (en) * 2018-07-06 2020-01-09 Merck Patent Gmbh Crystalline salt comprising 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolic acid and 4-(2-hydroxyethyl)-morpholine
MA53129A (fr) * 2018-07-13 2021-05-19 Alkermes Inc Inhibiteurs de l'histone désacétylase
MX2021000469A (es) * 2018-07-13 2021-06-23 Alkermes Inc Inhibidores biciclicos de las histona desacetilasas.
CN110818683B (zh) * 2018-08-10 2023-04-14 中国科学院上海药物研究所 2-吡啶取代脲结构小分子化合物及其合成和应用
WO2020096916A2 (en) * 2018-11-08 2020-05-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase useful for the treatment or prevention of hiv infection
CN110551123A (zh) * 2019-07-23 2019-12-10 常州合全药业有限公司 一种5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2h-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸的制备方法
WO2021016413A1 (en) 2019-07-23 2021-01-28 Alkermes, Inc. Synthesis of bicyclic inhibitors of histone deacetylase
EP4074700A4 (en) 2019-12-10 2024-02-07 Shionogi & Co., Ltd HISTONE DEACETYLASE INHIBITOR COMPRISING AROMATIC HETEROCYCLIC GROUP CONTAINING NITROGEN
AU2021272061A1 (en) * 2020-05-13 2022-12-15 Deakin University Electrolytes for target ion transport
WO2023042914A1 (en) * 2021-09-17 2023-03-23 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolidine compounds as histone deacetylase inhibitors
WO2023102162A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Tango Therapeutics, Inc. Tgonovel hdac inhibitors and therapeutic use thereof

Family Cites Families (292)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE412748C (de) 1923-07-01 1925-04-28 Bruno Brauer Sicherheitsleiter zum Schutz gegen Absturz mit einer Huelse, welche an einer Zahnleiste gleitet
US5112824A (en) 1989-12-08 1992-05-12 Merck & Co., Inc. Benzofuran compounds as class III antiarrhythmic agents
FR2665159B1 (fr) 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DE4212748A1 (de) 1992-04-16 1993-10-21 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB9420521D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9420999D0 (en) 1994-10-18 1994-12-07 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU4515896A (en) 1994-12-12 1996-07-03 Merck & Co., Inc. Substituted 2-acylamino-pyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
GB9500580D0 (en) 1995-01-12 1995-03-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FI973205L (fi) 1995-02-02 1997-10-01 Smithkline Beecham Plc Indolijohdannaisia 5-HT-reseptoriantagonisteina
US5668148A (en) 1995-04-20 1997-09-16 Merck & Co., Inc. Alpha1a adrenergic receptor antagonists
GB9517559D0 (en) 1995-08-26 1995-10-25 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5886186A (en) 1995-10-25 1999-03-23 Versicor, Inc. Synthesis of substituted N-heteroaromatic compounds and methods of use thereof
EP0891361A1 (en) 1996-04-03 1999-01-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5872136A (en) 1996-04-03 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
FR2763944B1 (fr) 1997-06-03 2000-12-15 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de coumarines, leurs procedes de preparation et leur application comme medicaments en tant qu'inhibiteurs de proteases
JPH1149676A (ja) 1997-07-31 1999-02-23 Geron Corp ピリジン系テロメラーゼ阻害剤
JPH11209366A (ja) 1998-01-23 1999-08-03 Nissan Chem Ind Ltd クロマン誘導体及び心不全治療薬
US6417185B1 (en) 1998-06-19 2002-07-09 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
AR019190A1 (es) 1998-07-08 2001-12-26 Sod Conseils Rech Applic Derivados de 2-aminopiridinas, productos intermedios para su preparacion, medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para preparar medicamentos
ATE336480T1 (de) 1999-03-16 2006-09-15 Cytovia Inc Substituierte 2-aminobenzamin caspase inhibitoren und ihre verwendung
GB9922171D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
RU2317988C2 (ru) 2000-08-14 2008-02-27 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. Замещенные пиразолы, фармацевтическая композиция на их основе, применение фармацевтической композиции и способ ингибирования активности катепсина s
DE60136546D1 (de) 2000-09-06 2008-12-24 Ortho Mcneil Pharm Inc Methode zum bekämpfen der allergien durch verwendung von substituierten pyrazolen
AU2001292276A1 (en) 2000-09-27 2002-04-08 Toray Industries, Inc. Nitrogen-containing compounds and ccr3 inhibitors containing the same as the active ingredient
HN2001000224A (es) 2000-10-19 2002-06-13 Pfizer Compuestos de imidazol condensado con arilo o heteroarilo como agentes anti - inflamatorios y analgesicos.
US6710058B2 (en) 2000-11-06 2004-03-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors
MXPA03005120A (es) 2000-12-07 2004-03-10 Cv Therapeutics Inc Compuestos para el incremento de abca-1.
WO2002053160A1 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma ivb
CA2438991C (en) 2001-02-21 2010-08-17 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
DE60229059D1 (de) 2001-05-08 2008-11-06 Univ Yale Proteomimetische verbindungen und verfahren
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
TW200301698A (en) 2001-12-21 2003-07-16 Bristol Myers Squibb Co Acridone inhibitors of IMPDH enzyme
JP2003192673A (ja) 2001-12-27 2003-07-09 Bayer Ag ピペラジンカルボキシアミド誘導体
WO2003062224A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Eli Lilly And Company Aza-cyclic compounds as modulators of acetylcholine receptors
JP4167848B2 (ja) 2002-04-10 2008-10-22 広栄化学工業株式会社 ビアリール化合物の製造法
CN1181065C (zh) 2002-05-08 2004-12-22 上海医药工业研究院 芳烷甲酰烷基哌嗪衍生物及其作为脑神经保护剂的应用
US7015227B2 (en) 2002-06-21 2006-03-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
AU2003245669A1 (en) 2002-06-21 2004-01-06 Cellular Genomics, Inc. Certain aromatic monocycles as kinase modulators
CA2495386C (en) 2002-08-14 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kinase inhibitors and uses thereof
EP1567487A4 (en) 2002-11-15 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co OPEN-CHAINED, PROLYL-FROSTED MODULATORS OF ANDROGEN RECEPTOR FUNCTION
WO2004071426A2 (en) 2003-02-11 2004-08-26 Kemia Inc. Compounds for the treatment of viral infection
CL2004000234A1 (es) 2003-02-12 2005-04-15 Biogen Idec Inc Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid
EP2080757A1 (en) 2003-07-24 2009-07-22 Euro-Celtique S.A. Heteroaryl-tetrahydropiperidyl compounds useful for treating or preventing pain
TWI287567B (en) 2003-07-30 2007-10-01 Chi Mei Optoelectronics Corp Light-emitting element and iridium complex
CA2534905A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyridyl piperazinyl ureas
KR20060079190A (ko) 2003-08-14 2006-07-05 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 치환 아릴알칸산 유도체 및 그의 용도
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
CA2539117A1 (en) * 2003-09-24 2005-04-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
JP2007524682A (ja) 2004-02-12 2007-08-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 代謝調節型グルタミン酸受容体−５の調節物質としてのビピリジルアミド
CN1989131A (zh) 2004-03-30 2007-06-27 希龙公司 取代的噻吩衍生物用作抗癌药
CN1960969B (zh) 2004-04-01 2012-03-28 伊莱利利公司 组胺h3受体药物、其制备方法及治疗用途
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
FR2869904B1 (fr) 2004-05-07 2006-07-28 Fournier S A Sa Lab Modulateurs des recepteurs lxr
US20060008517A1 (en) 2004-07-09 2006-01-12 Lynch Marina A Treatment of age-related memory impairment
WO2006019833A1 (en) 2004-07-26 2006-02-23 Eli Lilly And Company Oxazole derivatives as histamine h3 receptor agents, preparation and therapeutic uses
JP2008516989A (ja) 2004-10-19 2008-05-22 コンパス ファーマシューティカルズ リミティド ライアビリティ カンパニー 組成物及び抗腫瘍剤としてのその使用
CA2585490A1 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Galapagos Nv Nitrogen heteroaromatic compounds which bind to the active site of protein kinase enzymes
JP2008520741A (ja) 2004-11-23 2008-06-19 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド 翻訳制御によるｖｅｇｆ生成を阻害するための活性因子としてのテトラヒドロカルバゾール
AR053992A1 (es) 2004-12-22 2007-05-30 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos con actividad anticancerosa, un procedimiento para su preparacion, su uso en la preparacion de medicamentos y composicion farmaceutica.
MX2007007574A (es) 2004-12-22 2007-07-24 Astrazeneca Ab Derivados de piridina-carboxamida para uso como agentes anticancerosos.
WO2006076644A2 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and ccr2
US7622583B2 (en) 2005-01-14 2009-11-24 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2
EP1683796A1 (en) 2005-01-24 2006-07-26 Schering Aktiengesellschaft Pyrazolopyridines, their preparation and their medical use
JP2008528580A (ja) 2005-01-27 2008-07-31 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｐ２ｘ７受容体の阻害剤である新規二環式芳香族化合物
US7888374B2 (en) 2005-01-28 2011-02-15 Abbott Laboratories Inhibitors of c-jun N-terminal kinases
US20060178388A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Wrobleski Stephen T Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors
US20070135437A1 (en) 2005-03-04 2007-06-14 Alsgen, Inc. Modulation of neurodegenerative diseases
EP2527337A1 (en) 2005-04-14 2012-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
US7682404B2 (en) 2005-05-13 2010-03-23 Ciba Specialty Chemicals Corporation Coloring keratin fibers with metal complexes
WO2006128172A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating b cell regulated autoimmune disorders
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
US8017635B2 (en) 2005-06-02 2011-09-13 Fmc Corporation Phenylalkyl substituted heteroaryl derivatives
JP2008543754A (ja) 2005-06-09 2008-12-04 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド チェックポイントキナーゼの阻害剤
WO2006137772A1 (en) 2005-06-20 2006-12-28 Astrazeneca Ab New physical form of n,n´- disubstituted oxabispidines
US7456195B2 (en) 2005-06-24 2008-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycinamide and pyridylglycinamide derivatives useful as anticoagulants
PE20070099A1 (es) 2005-06-30 2007-02-06 Janssen Pharmaceutica Nv N-heteroarilpiperazinil ureas como moduladores de la amida hidrolasa del acido graso
WO2007008541A2 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc. Cellular cholesterol absorption modifiers
FR2892412B1 (fr) 2005-10-26 2008-05-16 Galderma Res & Dev Composes biaromatiques modulateurs des ppars
TW200804307A (en) 2005-10-27 2008-01-16 Synta Pharmaceuticals Corp Process for preparing mesylate salts of IL-12 inhibitory compounds
US8026260B2 (en) * 2005-11-03 2011-09-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Histone deacetylase inhibitors with aryl-pyrazolyl-motifs
EP2774925B1 (en) 2005-11-08 2016-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic modulators of ATP-binding cassette transporters
WO2007055374A1 (ja) 2005-11-14 2007-05-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 骨粗鬆症治療剤
AR057579A1 (es) 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
CA2630884A1 (en) 2005-11-30 2007-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-met and uses thereof
BRPI0620146A2 (pt) 2005-12-23 2011-11-01 Hoffmann La Roche derivados de aril-isoxazolo-4-il-oxadiazol, processo para a preparação dos referidos derivados, medicamento que os contém e usos de um desses derivados
CA2635210A1 (en) 2006-01-12 2007-08-02 Merck & Co., Inc. Hydroxyalkylarylamide derivatives
US20090012075A1 (en) * 2006-01-12 2009-01-08 Miller Thomas A Fluorinated Arylamide Derivatives
TW200813015A (en) 2006-03-15 2008-03-16 Mitsubishi Pharma Corp 2-(cyclic amino)-pyrimidone derivatives
JP2007283748A (ja) 2006-03-23 2007-11-01 Fujifilm Corp 光記録媒体および可視情報記録方法
ES2689292T3 (es) 2006-03-27 2018-11-13 The Regents Of The University Of California Modulador del receptor de andrógenos para el tratamiento del cáncer de próstata y enfermedades asociadas con el receptor de andrógenos
ES2452820T3 (es) * 2006-04-07 2014-04-02 Methylgene, Inc. Derivados de benzamida como inhibidores de histona desacetilasa
WO2007125984A1 (ja) 2006-04-28 2007-11-08 Nihon Nohyaku Co., Ltd. イソキサゾリン誘導体及び有害生物防除剤並びにその使用方法
EP2016068A1 (en) 2006-05-03 2009-01-21 AstraZeneca AB Pyrazole derivatives and their use as pi3k inhibitors
WO2007129044A1 (en) 2006-05-03 2007-11-15 Astrazeneca Ab Thiazole derivatives and their use as anti-tumour agents
US20080064871A1 (en) 2006-05-26 2008-03-13 Japan Tobacco Inc. Production Method of Nitrogen-Containing Fused Ring Compounds
DE602007006010D1 (de) 2006-05-31 2010-06-02 Galapagos Nv Triazolopyrazinverbindungen zur behandlung von degenerations- und entzündungskrankheiten
WO2007143557A2 (en) 2006-06-02 2007-12-13 Brandeis University Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal parasitic infections
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
EP2038272B8 (en) 2006-06-30 2013-10-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyridinonyl pdk1 inhibitors
US8519135B2 (en) 2006-07-14 2013-08-27 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2/CCR9
JP2009544611A (ja) 2006-07-20 2009-12-17 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としてのリン誘導体
KR20090029274A (ko) 2006-07-21 2009-03-20 아이알엠 엘엘씨 Ｉｔｐｋｂ 억제제로서의 화합물 및 조성물
GB0614579D0 (en) 2006-07-21 2006-08-30 Black James Foundation Pyrimidine derivatives
FR2903985B1 (fr) 2006-07-24 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2051964A4 (en) 2006-07-28 2012-03-07 Univ Connecticut INHIBITORS OF FATTY ACID AMIDHYDROLASE
WO2008016643A2 (en) 2006-08-01 2008-02-07 Cytokinetics, Incorporated Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2008024978A2 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Tetrahydroindolone and tetrahydroindazolone derivatives
WO2008024970A2 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Tetrahydroindolone and tetrahydroindazolone derivatives
WO2008036272A1 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated HETEROCYCLIC INHIBITORS OF c-MET AND USES THEREOF
SI2076508T1 (sl) 2006-10-18 2011-04-29 Pfizer Prod Inc Spojine biaril eter sečnine
DE102006050515A1 (de) 2006-10-26 2008-04-30 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dipyridiyl-dihydropyrazolone und ihre Verwendung
US7858645B2 (en) 2006-11-01 2010-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Indazole derivatives
JPWO2008053913A1 (ja) 2006-11-02 2010-02-25 塩野義製薬株式会社 Ｍｍｐ−１３を選択的に阻害するスルホニルウレア誘導体
JP2009023986A (ja) 2006-11-08 2009-02-05 Pharma Ip 抗癌剤としてのビアリール誘導体
US20080145816A1 (en) 2006-12-15 2008-06-19 Hershey Adrienne A Yankauer suction device
HUE024105T2 (hu) 2006-12-21 2016-02-29 Nerviano Medical Sciences Srl Szubsztituált pirazolo-kinazolin származékok, eljárás azok elõállítására és kináz inhibitorként történõ alkalmazásuk
FR2910473B1 (fr) 2006-12-26 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2- carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
AR064660A1 (es) 2006-12-26 2009-04-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Derivados de pirimidinona 6-heterociclica 2-sustituida, medicamentos que los contienen y usos para prevenir y/o tratar enfermedades neurodegenerativas entre otras
JP2008179067A (ja) 2007-01-25 2008-08-07 Fujifilm Corp 光記録媒体および可視情報記録方法
JP2008179068A (ja) 2007-01-25 2008-08-07 Fujifilm Corp 光記録媒体および可視情報記録方法
ES2702362T3 (es) 2007-01-31 2019-02-28 Ym Biosciences Australia Pty Compuestos a base de tiopirimidina y usos de los mismos
WO2008115262A2 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Curis, Inc. Hsp90 inhibitors containing a zinc binding moiety
BRPI0808301B1 (pt) 2007-03-20 2022-05-03 Curis, Inc Composto e composição farmacêutica
WO2008119015A2 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of thiohydantoins
FR2915198B1 (fr) * 2007-04-18 2009-12-18 Sanofi Aventis Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyridine -carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
CN101687861A (zh) 2007-04-20 2010-03-31 比奥里波克斯公司 用于治疗炎症的吡唑类
WO2008139152A1 (en) 2007-05-11 2008-11-20 Sentinel Oncology Limited N-oxide-containing pharmaceutical compounds
NZ581817A (en) 2007-06-03 2012-05-25 Univ Vanderbilt Benzamide mglur5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
EP2155711A1 (en) 2007-06-05 2010-02-24 Sanofi-Aventis Substituted benzoylamino-indan-2-carboxylic acids and related compounds
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
US8633186B2 (en) 2007-06-08 2014-01-21 Senomyx Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US8461189B2 (en) 2007-06-27 2013-06-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl derivatives as histone deacetylase inhibitors
WO2009022171A1 (en) 2007-08-13 2009-02-19 Astrazeneca Ab Pyridinyiioxy pyridines as alk5 inhibitors
ES2535166T3 (es) 2007-09-04 2015-05-06 The Scripps Research Institute Pirimidinil-aminas sustituidas como inhibidores de proteína-quinasas
US8354383B2 (en) 2007-09-17 2013-01-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-bridged biaryl macrolides
JP5469604B2 (ja) 2007-09-19 2014-04-16 ４エスツェー アクチェンゲゼルシャフト 新規テトラヒドロ融合ピリジン
CA2700058A1 (en) 2007-09-19 2009-03-26 4Sc Ag Novel tetrahydrofusedpyridines
EP2203058A4 (en) 2007-10-16 2011-08-31 Univ Northeastern METHOD AND COMPOUNDS FOR MODULATING CANNABINOIDACTIVITY
US20090156825A1 (en) 2007-11-26 2009-06-18 Heidebrecht Jr Richard W Fluorescent compounds that bind to histone deacetylase
WO2009078992A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Amgen Inc. Linear tricyclic compounds as p38 kinase inhibitors
FR2926553B1 (fr) 2008-01-23 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives d'indole-2-carboxamides et d'azaindole-2- carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique
US20110098267A1 (en) 2008-02-07 2011-04-28 Synta Pharmaceuticals Corporation Topical formulations for the treatment of psoriasis
JP2009209090A (ja) 2008-03-04 2009-09-17 Mitsui Chemicals Inc 殺虫剤及び該殺虫剤に含まれる化合物、並びに該化合物の使用方法
CL2009000600A1 (es) 2008-03-20 2010-05-07 Bayer Cropscience Ag Uso de compuestos de diaminopirimidina como agentes fitosanitarios; compuestos de diaminopirimidina; su procedimiento de preparacion; agente que los contiene; procedimiento para la preparacion de dicho agente; y procedimiento para combatir plagas de animales y/u hongos dañinos patogenos de plantas.
US8158636B2 (en) 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
US8119637B2 (en) 2008-06-10 2012-02-21 Plexxikon Inc. Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines and methods for kinase modulation, and indications therefor
US8110576B2 (en) 2008-06-10 2012-02-07 Plexxikon Inc. Substituted pyrrolo[2,3b]pyrazines and methods for treatment of raf protein kinase-mediated indications
CN102203074A (zh) 2008-06-20 2011-09-28 麦它波莱克斯股份有限公司 芳基gpr119激动剂及其用途
MX2010014572A (es) 2008-06-27 2011-03-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
AU2009268527B2 (en) 2008-07-11 2012-11-01 Irm Llc 4-phenoxymethylpiperidines as modulators of GPR119 activity
WO2010007756A1 (ja) 2008-07-14 2010-01-21 塩野義製薬株式会社 Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジン誘導体
EP2349484A2 (en) 2008-07-15 2011-08-03 Novartis AG Heteroaryl derivatives as dgat1 inhibitors
US8722686B2 (en) 2008-09-19 2014-05-13 Pfizer Inc. Hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents
JP5603869B2 (ja) 2008-09-29 2014-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化合物
WO2010046780A2 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Institut Pasteur Korea Anti viral compounds
US8513242B2 (en) 2008-12-12 2013-08-20 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds and methods of making and using same
WO2010075376A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2010088574A1 (en) 2009-01-30 2010-08-05 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Azabenzimidazoles and related analogs as sirtuin modulators
WO2010111527A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
US8772280B2 (en) 2009-03-27 2014-07-08 Nerviano Medical Sciences S.R.L. N-aryl-2-(2-arylaminopyrimidin-4-yl)pyrrol-4-carboxamide derivatives as MPS1 kinase inhibitors
EP2414366A1 (en) 2009-04-01 2012-02-08 Novartis AG Spiro derivatives for the modulation of stearoyl-coa desaturase
CA2758289A1 (en) 2009-05-07 2010-11-11 Gruenenthal Gmbh Substituted aromatic carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands
JP2011006408A (ja) 2009-05-29 2011-01-13 Sumitomo Chemical Co Ltd 神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療または予防剤
KR20120031170A (ko) * 2009-06-08 2012-03-30 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알카노일아미노 벤즈아미드 아닐린 ｈｄａｃ 저해제 화합물
WO2010151747A1 (en) 2009-06-26 2010-12-29 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimine compounds and methods of making and using same
WO2011008931A2 (en) 2009-07-15 2011-01-20 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Arylpyrimidine compounds and combination therapy comprising same for treating cystic fibrosis & related disorders
US8415381B2 (en) 2009-07-30 2013-04-09 Novartis Ag Heteroaryl compounds and their uses
AU2010327936B2 (en) 2009-12-11 2015-08-20 Nono Inc. Agents and methods for treating ischemic and other diseases
CA2784757A1 (en) 2009-12-16 2011-07-07 Novo Nordisk A/S Double-acylated glp-1 derivatives
WO2011082400A2 (en) 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
US20130137728A1 (en) 2010-03-24 2013-05-30 MUSC Foundation for Research and Development Compositions and Methods for the Treatment of Degenerative Diseases
WO2011125568A1 (ja) 2010-04-06 2011-10-13 日本曹達株式会社 含窒素複素環化合物及びその製造方法
EP2560488B1 (en) 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
US8217044B2 (en) 2010-04-28 2012-07-10 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
WO2012003405A1 (en) 2010-06-30 2012-01-05 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
JP2013530199A (ja) 2010-07-06 2013-07-25 ノバルティス アーゲー キナーゼ阻害剤として有用な環状エーテル化合物
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US20140018538A1 (en) 2010-08-20 2014-01-16 President And Fellows Of Harvard College High-valent palladium fluoride complexes and uses thereof
JP2012107001A (ja) 2010-10-22 2012-06-07 Shionogi & Co Ltd インドールアミド化合物を含有する医薬
WO2012061337A1 (en) 2010-11-02 2012-05-10 Exelixis, Inc. Fgfr2 modulators
NZ609955A (en) 2010-11-09 2015-05-29 Ironwood Pharmaceuticals Inc Sgc stimulators
WO2012074050A1 (ja) 2010-12-01 2012-06-07 富士フイルム株式会社 高分子フィルム、位相差フィルム、偏光板、液晶表示装置、及び化合物
EP2654796A1 (en) 2010-12-21 2013-10-30 Koninklijke Philips N.V. Agents for clearing biomolecules from circulation
JP2014500303A (ja) 2010-12-22 2014-01-09 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ ナトリウムチャネル遮断剤としての置換ピリジン
US20120184572A1 (en) 2011-01-13 2012-07-19 Metabolex, Inc. Aryl gpr119 agonists and uses thereof
JP2014506878A (ja) 2011-01-28 2014-03-20 ノバルティス アーゲー Ｃｄｋ９阻害剤としての置換ビ−ヘテロアリール化合物およびそれらの使用
JP2014514257A (ja) 2011-03-03 2014-06-19 ユニバーシテーテ デス ザールランデス 選択的１７ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ２型阻害剤としてのビアリール誘導体
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
AP2013007153A0 (en) 2011-03-18 2013-09-30 Lupin Ltd Benzo [B] [1,4] oxazin derivatives as calcium sensing receptor modulators
WO2012147890A1 (ja) 2011-04-27 2012-11-01 持田製薬株式会社 新規アゾール誘導体
EP2701699B1 (en) * 2011-04-28 2019-10-16 The Broad Institute, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2012154880A1 (en) 2011-05-09 2012-11-15 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteostasis regulators for treating cystic fibrosis and other protein misfolding diseases
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
EP2709666B1 (en) 2011-05-16 2021-07-14 Koninklijke Philips N.V. Bio-orthogonal drug activation
EP2713722B1 (en) 2011-05-31 2017-03-15 Receptos, LLC Novel glp-1 receptor stabilizers and modulators
JP2013020223A (ja) 2011-06-17 2013-01-31 Fujifilm Corp 高分子フィルム、セルロースエステルフィルム、偏光板、及び液晶表示装置
EP2736900A1 (en) 2011-07-26 2014-06-04 Grünenthal GmbH Substituted heteroaromatic pyrazole-containing carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands
WO2013013817A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Grünenthal GmbH Substituted heterocyclic aza derivatives
WO2013017480A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
IN2014CN01024A (sr) 2011-08-12 2015-04-10 Basf Se
AU2012300246A1 (en) 2011-08-30 2014-03-06 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
ES2882807T3 (es) * 2011-09-16 2021-12-02 Novartis Ag Heterociclil carboxamidas N-sustituidas
US9226505B2 (en) 2011-09-23 2016-01-05 Bayer Intellectual Property Gmbh 4-substituted 1-phenylpyrazole-3-carboxylic acid derivatives as agents against abiotic plant stress
EP2899183B1 (en) 2011-10-14 2018-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Substituted Tetrahydroisoquinoline Compounds as Factor Xia Inhibitors
WO2013059648A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Neurotherapeutics Pharma, Inc. 2,3,5 trisubstituted aryl and heteroaryl amino derivatives, compositions, and methods of use
AU2012321111A1 (en) 2011-10-31 2013-05-16 Purdue Pharma L.P. Quaternized amines as sodium channel blockers
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2013152198A1 (en) 2012-04-04 2013-10-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase c inhibitors and uses thereof
KR101749611B1 (ko) 2012-04-12 2017-06-21 벌시테크 리미티드 유기발광다이오드용 백금(ⅱ) 착화합물
US20150105433A1 (en) 2012-04-27 2015-04-16 The Uab Research Foundation TREATING VIRAL INFECTIONS HAVING VIRAL RNAs TRANSLATED BY A NON-IRES MEDIATED MECHANISM
WO2013180193A1 (ja) 2012-05-31 2013-12-05 住友化学株式会社 縮合複素環化合物
US9013997B2 (en) 2012-06-01 2015-04-21 Broadcom Corporation System for performing distributed data cut-through
WO2013185284A1 (en) 2012-06-12 2013-12-19 Abbott Laboratories Pyridinone and pyridazinone derivatives
CN104583206A (zh) 2012-06-15 2015-04-29 加利福尼亚大学董事会 用于脑癌的新颖治疗剂
CN103508961B (zh) 2012-06-26 2015-07-22 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 抗肿瘤药物
WO2014005125A2 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Biotium, Inc. Fluorescent compounds and uses thereof
CA2879460C (en) 2012-07-18 2021-10-19 Garrett MORASKI 5,5-heteroaromatic anti-infective compounds
CN103570625A (zh) 2012-07-19 2014-02-12 南京英派药业有限公司 N-(3-杂芳基芳基)-4-芳基芳基甲酰胺和类似物作为Hedgehog通路抑制剂及其应用
WO2014025808A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 The General Hospital Corporation Curcumin analogs
US20140073634A1 (en) 2012-08-24 2014-03-13 Institute For Applied Cancer Science/The University of Texas MD Anderson Cancer Center Heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
US9309235B2 (en) 2012-09-18 2016-04-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. SGC stimulators
AU2013326867B2 (en) 2012-10-05 2018-03-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. GDF-8 inhibitors
WO2014056620A1 (en) 2012-10-11 2014-04-17 Grünenthal GmbH Treatment and/or prophylaxis of tspo mediated diseases and/or disorders
JP2014101353A (ja) 2012-10-26 2014-06-05 Shionogi & Co Ltd オキサジン誘導体を含有するアルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物
US9145412B2 (en) * 2012-11-02 2015-09-29 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Selective HDAC1 and HDAC2 inhibitors
RU2015121940A (ru) 2012-11-09 2016-12-27 Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн Альтернативные применения эффекторов сборки вируса гепатита в (hbv)
EP2922574B1 (en) 2012-11-22 2023-05-17 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Chemically cleavable group
WO2014081301A1 (en) 2012-11-22 2014-05-30 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Bio-orthogonal drug activation
WO2014081299A1 (en) 2012-11-22 2014-05-30 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Activatable liposomes
WO2014081300A1 (en) 2012-11-22 2014-05-30 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Channel protein activatable liposomes
CA2892677A1 (en) 2012-12-04 2014-06-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase c inhibitors and uses thereof
CN103864754B (zh) 2012-12-10 2016-12-21 中国科学院上海药物研究所 五元唑类杂环化合物及其制备方法、药物组合物和用途
JP6511430B2 (ja) 2013-03-11 2019-05-15 ザ・ブロード・インスティテュート・インコーポレイテッド がんの治療のための化合物および組成物
WO2014151936A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydropyrrolopyrroles, their preparation and use
EP2970181B1 (en) 2013-03-14 2017-06-07 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9738651B2 (en) 2013-03-15 2017-08-22 Epizyme, Inc. CARM1 inhibitors and uses thereof
KR20210091832A (ko) 2013-03-15 2021-07-22 셀젠 카르 엘엘씨 Mk2 억제제 및 이의 용도
KR101804650B1 (ko) 2013-03-20 2018-01-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 우레아 유도체 및 이의 지방산 결합 단백질(fabp) 억제제로서의 용도
WO2014181287A1 (en) 2013-05-09 2014-11-13 Piramal Enterprises Limited Heterocyclyl compounds and uses thereof
CN104163791B (zh) 2013-05-20 2017-05-03 湖南化工研究院 N‑吡啶（杂）芳酰胺类化合物及其制备方法与应用
CN104163792B (zh) 2013-05-20 2017-04-12 湖南化工研究院 N‑吡啶酰胺类化合物及其制备方法与应用
WO2014190199A1 (en) 2013-05-24 2014-11-27 The California Institute For Biomedical Research Compounds for treatment of drug resistant and persistent tuberculosis
CN111423479A (zh) 2013-05-30 2020-07-17 华盛顿大学 用于治疗细菌性感染的化合物和方法
KR102349659B1 (ko) 2013-06-10 2022-01-11 아리조나 보드 오브 리젠츠 온 비하프 오브 아리조나 스테이트 유니버시티 개질된 방출 스펙트럼을 갖는 인광성 네자리 금속 착물
GB2515785A (en) 2013-07-03 2015-01-07 Redx Pharma Ltd Compounds
GB2516303A (en) 2013-07-18 2015-01-21 Redx Pharma Ltd Compounds
US9359330B2 (en) 2013-08-26 2016-06-07 Purdue Pharma L.P. Substituted piperidines as sodium channel blockers
WO2015031725A1 (en) 2013-08-30 2015-03-05 President And Fellows Of Harvard College Transition metal-catalyzed imidation of arenes
JP2016529311A (ja) 2013-09-06 2016-09-23 インセプション ２、 インコーポレイテッド トリアゾロン化合物類及びそれらの使用
WO2015051043A1 (en) 2013-10-01 2015-04-09 Amgen Inc. Biaryl acyl-sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors
EP3578176A1 (en) 2013-10-08 2019-12-11 Lu, Qing-Bin Non-platinum-based anti-cancer compounds for use in targeted chemotherapy
KR20160063366A (ko) 2013-10-21 2016-06-03 메르크 파텐트 게엠베하 Btk 저해제로서 헤테로아릴 화합물 및 이들의 용도
EP3071568A1 (en) 2013-11-19 2016-09-28 Vanderbilt University Substituted imidazopyridine and triazolopyridine compounds as negative allosteric modulators of mglur5
CN103601718A (zh) 2013-12-05 2014-02-26 江西天人生态股份有限公司 一类基于鱼泥丁受体的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物及其制备方法和用途
WO2015110999A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Piramal Enterprises Limited Ezh2 inhibitors and uses thereof
CN103804312B (zh) 2014-02-17 2016-04-20 四川百利药业有限责任公司 一类氮杂环化合物及其制备方法和用途
WO2015142903A2 (en) 2014-03-17 2015-09-24 Genentech, Inc. Method of controlling lactate production with piperdine-dione derivatives
US9533982B2 (en) 2014-03-20 2017-01-03 Vanderbilt University Substituted bicyclic heteroaryl carboxamide analogs as mGluR5 negative allosteric modulators
GB201405002D0 (en) 2014-03-20 2014-05-07 Isis Innovation Fluorination method
EP3129350B1 (en) 2014-04-09 2021-10-27 Lumiphore, Inc. Macrocycles
EP3140298A1 (en) 2014-05-07 2017-03-15 Pfizer Inc. Tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2016020307A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Fundación Para La Investigación Médica Aplicada Novel compounds for use in cognition improvement
ES2959097T3 (es) 2014-08-18 2024-02-20 Hudson Biopharma Inc Espiropirrolidinas como inhibidores de MDM2
GB201416513D0 (en) 2014-09-18 2014-11-05 Astex Therapeutics Ltd And Cancer Res Technology Ltd Pharmaceutical compounds
US9550778B2 (en) 2014-10-03 2017-01-24 Vanderbilt University Substituted 6-aryl-imidazopyridine and 6-aryl-triazolopyridine carboxamide analogs as negative allosteric modulators of mGluR5
US20160137630A1 (en) 2014-10-08 2016-05-19 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Induction of gata2 by hdac1 and hdac2 inhibitors
US10308648B2 (en) 2014-10-16 2019-06-04 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
MX2021004492A (es) 2014-10-16 2022-12-05 Sage Therapeutics Inc Composiciones para el tratamiento de trastornos del snc.
WO2016100711A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 The Broad Institute, Inc. Modulators of hepatic lipoprotein metabolism
CN105777632A (zh) 2015-01-09 2016-07-20 成都贝斯凯瑞生物科技有限公司 芳环并氮杂环衍生物及其应用
CN107531666A (zh) 2015-02-20 2018-01-02 里格尔药品股份有限公司 Gdf‑8抑制剂
WO2016176657A1 (en) 2015-04-30 2016-11-03 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Mitragynine analogs and uses thereof
CN106083823A (zh) 2015-04-30 2016-11-09 中国科学院上海药物研究所 一类具有激酶抑制活性的化合物、制备方法和用途
WO2016183266A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Ehpatitis b antiviral agents
US10421756B2 (en) 2015-07-06 2019-09-24 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic N-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
LT3319959T (lt) 2015-07-06 2021-12-27 Alkermes, Inc. Histono deacetilazės hetero-halogeno inhibitoriai
WO2017027984A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 Simon Fraser University Compounds and methods for treatment of cancer by inhibiting atg4b and blocking autophagy
WO2017044889A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 The Regents Of The University Of California Lrh-1 modulators
EP3362436B1 (en) 2015-09-14 2021-06-30 Universiteit Antwerpen Process for the catalytic directed cleavage of amide-containing compounds
CA3003930A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Simon Fraser University Antibiotic compounds, pharmaceutical formulations thereof and methods and uses therefor
TWI773657B (zh) 2015-12-18 2022-08-11 美商亞德利克斯公司 作爲非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物
IL261107B2 (en) 2016-02-23 2023-11-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd A novel compressed pyrimidine compound or a salt thereof
EP3426654B1 (en) 2016-03-09 2021-10-20 President and Fellows of Harvard College Direct palladium-catalyzed aromatic fluorination
ES2909086T3 (es) 2017-01-11 2022-05-05 Alkermes Inc Inhibidores bicíclicos de histona desacetilasa
CN106946890A (zh) 2017-04-26 2017-07-14 中国药科大学 吡啶类irak4抑制剂、其制备方法及应用
SG11202000970WA (en) 2017-08-07 2020-02-27 Rodin Therapeutics Inc Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
MA53129A (fr) 2018-07-13 2021-05-19 Alkermes Inc Inhibiteurs de l'histone désacétylase
MX2021000469A (es) 2018-07-13 2021-06-23 Alkermes Inc Inhibidores biciclicos de las histona desacetilasas.

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20211864T1 (hr) 2022-03-04
JP7426967B2 (ja) 2024-02-02
LT3319959T (lt) 2021-12-27
PT3319959T (pt) 2021-12-06
US20210277007A1 (en) 2021-09-09
CY1125451T1 (el) 2024-02-16
US20200247814A1 (en) 2020-08-06
WO2017007756A1 (en) 2017-01-12
SI3319959T1 (sl) 2022-02-28
EP3319959B1 (en) 2021-09-01
US11858939B2 (en) 2024-01-02
EP3319959A1 (en) 2018-05-16
SMT202100702T1 (it) 2022-01-10
JP2018525432A (ja) 2018-09-06
HUE057041T2 (hu) 2022-04-28
JP6936796B2 (ja) 2021-09-22
ES2899906T3 (es) 2022-03-15
US10919902B2 (en) 2021-02-16
PL3319959T3 (pl) 2022-02-14
EP3939973A1 (en) 2022-01-19
JP2021152072A (ja) 2021-09-30
US20180194769A1 (en) 2018-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7426967B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼのヘテロハロ阻害剤
CN111278815B (zh) 戊二酰亚胺
JP6606691B2 (ja) Ｇｓｋ３阻害剤およびその使用の方法
JP7449843B2 (ja) セストリン－ｇａｔｏｒ２相互作用のモジュレーターおよびその使用
RU2679142C2 (ru) Органические соединения
US9981920B2 (en) Inhibitors of histone deacetylase
JP2020023528A (ja) ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
US10421756B2 (en) Heterobicyclic N-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
CN101679428A (zh) 用于治疗皮肤疾病的作为磷酸二酯酶抑制剂的三唑并吡啶类
EP2227472A1 (en) Aryl and heteroaryl fused imidazo (1,5-a) pyrazines as inhibitors of phosphodiesterase 10
JP2020023496A (ja) 有機化合物
JP2017527598A (ja) 化合物および方法
CN111032040B (zh) 组蛋白去乙酰酶的双环抑制剂
JP2019523279A (ja) 化合物および組成物ならびにそれらの使用
HK40068060A (en) Hetero-halo inhibitors of histone deacetylase
CN116457356A (zh) 用于医药的a3腺苷受体激动剂
WO2025042657A1 (en) Kappa-opioid receptor antagonists
HK40097181A (zh) 用於治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物，组合物和方法
CN115703783A (zh) 吡咯并嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
HK40049071B (zh) 用於治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物，组合物和方法
HK1251486B (en) Modulators of sestrin-gator2 interaction and uses thereof