RS62649B1 - Inhibitori dnk-pk - Google Patents

Inhibitori dnk-pk

Info

Publication number
RS62649B1
RS62649B1 RS20211467A RSP20211467A RS62649B1 RS 62649 B1 RS62649 B1 RS 62649B1 RS 20211467 A RS20211467 A RS 20211467A RS P20211467 A RSP20211467 A RS P20211467A RS 62649 B1 RS62649 B1 RS 62649B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
4alkyl
groups
ring
optionally substituted
triazole
Prior art date
Application number
RS20211467A
Other languages
English (en)
Inventor
John Patrick Maxwell
Paul S Charifson
Qing Tang
Steven M Ronkin
Katrina Lee Jackson
Albert Charles Pierce
David J Lauffer
Pan Li
Simon Giroux
Jinwang Xu
Mark A Morris
John J Court
Kevin M Cottrell
Hongbo Deng
Nathan D Waal
Wenxin Gu
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of RS62649B1 publication Critical patent/RS62649B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIKE PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja korisna kao inhibitori DNK-zavisne protein kinaze (DNA-PK). Pronalazak takođe daje farmaceutski prihvatljive kompozicije koje sadrže jedinjenja prema pronalasku i upotrebe kompozicija u lečenju kancera.
OSNOVA PRONALASKA
[0002] Jonizujuće zračenje (IR) indukuje varijetet DNK oštećenja od kojih su dvolančani prekidi (DSBs) najcitotoksičniji. Ovi DSBs mogu da dovedu do ćelijske smrti preko apoptoze i/ili mitotičke katastrofe ako nisu brzo i potpuno popravljeni. Pored IR, određena hemoterapeutska sredstva koja obuhvataju inhibitore topoizomeraze II, bleomicin i doksorubicin takođe izazivaju DSBs. Ove DNK lezije pokreću složenu grupu signala preko mreže odgovora DNK oštećenja koja funkcioniše tako da popravlja oštećenu DNK i održava ćelijsku vijabilnost i genomsku stabilnost. U sisarskim ćelijama, predominantni put popravke za DSBs je put spajanja nehomologog kraja (NHEJ). Ovaj put funkcionoše bez obzira na fazu ćelijskog ciklusa i ne zahteva matricu za spajajanje prekinutih krajeva DNK. NHEJ zahteva koordinaciju mnogih proteina i puteva prenosa signale. Srž mašinerije NHEJ sastoji se od Ku70/80 heterodimera i katalitičke podjedinice DNK-zavisne protein kinaze (DNA-PKcs), koji zajedno sadrže aktivan kompleks DNK-PK enzima. DNK-PKcs je član porodice kinaza srodne sa fosfatidilinozitol 3-kinazom (PIKK) serin/trenonin protein kinaza koja takođe obuhvata mutirane ataksiju telangiektaziju (ATM), ataksiju telangiektaziju i Rad3-srodne (ATR), mTOR i četiri PI3K izoforme. Međutim, dok je DNK-PKcs u istoj familiji protein kinaza kao ATM i ATR, ove poslednje kinaze funkcionišu tako da popravljaju oštećenje DNK preko puta homologne rekombinacije (HR) i ograničene su na S i G2 faze ćeijskog ciklusa. Dok je ATM takođe regrutovan do mesta DSBs, ATR je regrutovan do mesta jednolančanih prekida DNK.
[0003] Veruje se da se NHEJ izvodi preko tri ključna koraka: prepoznavanje DSBs, obrada DNK za uklanjanje neligatirajućih krajeva ili drugih oblika oštećenja na terminusima, i konačno ligacija krajeva DNK. Prepoznavanje DSB se izvodi vezivanjem Ku heterodimera za iskrzane krajeve DNK nakon čega sledi regrutovanje dva molekula DNAPKcs do susednih strana DSB; ovo služi za zaštitu prekinutih terminusa do regrutovanja dodatnih enzima obrade. Noviji podaci podržavaju hipotezu da DNK-PKcs fosforiliše enzim za obradu, Artemis, kao i sebe za pripremu krajeva DNK za dodatnu obradu. U nekim slučajevima DNK polimeraza može biti potrebna za sintezu novih krajeva pre koraka ligacije. Veruje se da autofosforilacija DNK-PKcs indukuje konformacionu promenu koja otvara centralnu DNK vezujuću šupljinu, oslobađa DNK-PKcs iz DNK i olakšava konačnu ponovnu ligaciju krajeva DNK.
[0004] Neko vreme je poznato da su DNK-PK<-/->miševi hipersenzitivni na efekte IR i da neki neselektivni mali molekuli inhibitori DNA-PKcs mogu da radiosenzitizuju različite tumorske ćelijske tipove u širokom setu genetičkih osnova. Dok se očekuje da će inhibicija DNK-PK radiosenzitizovati normalne ćelije do izvesnog stepena, ovo je zabeleženo do manjeg stepena nego sa tumorskim ćelijama verovatno zbog činjenice da tumorske ćelije poseduju više bazalne nivoe endogenog replikacionog stresa i oštećenja DNK (replikacioni stres indukovan onkogenom) i mehanizmi popravke DNK su manje efikasni u tumorskim ćelijama. Najvažnije, poboljšani terapeutski prozor sa većim očuvanjem normalnog tkiva biće obezbeđen iz kombinacije inhibitora DNK-PK sa novijim napretkom u preciznoj isporuci fokusiranog IR, uključujući RT vođen slikom (IGRT) i intenzitetom-modulirani RT (IMRT).
[0005] Inhibicija aktivnosti DNK-PK indukuje efekte u ćelijama u ciklusu i van ciklusa. Ovo je visoko značajno s obzirom na to da većina ćelija u solidnom tumoru nisu aktivno replicirajuće u bilo kom datom momentu, što ograničava efikasnost mnogih sredstava koja ciljno deluju na ćelijski ciklus. Jednako intrigirajući su noviji izveštaji koji sugerišu snažnu vezu između inhibicije NHEJ puta i sposobnosti da se ubiju tradicionalno radiorezistentne matične ćelije kancera (CSCs). U nekim ćelijama tumora pokazano je da DSBs u dormantnim CSCs pretežno aktiviraju popravku DNK preko NHEJ puta; veruje se da su CSCs obično u fazi mirovanja ćelijskog ciklusa. Ovo može da objasni zašto polovina pacijenata sa kancerom mogu da imaju relaps lokalnog ili udaljenog tumora uprkos tretmanu jer trenutne strategije nisu sposobne da efikasno ciljno deluju na CSCs. Inhibitor DNK-PK može imati sposobnost da senzitizuje te potencijalne metastatske progenitorske ćelije do efekata IR i selekcioniše hemoterapeutska sredstva koja indukuju DSB.
[0006] Imajući u vidu uključenost DNK-PK u procesu popravke DNK, primena specifičnih lekova inhibitora DNK-PK bila bi njihovo delovanje kao sredstava koja će pojačati efikasnost hemoterapije i radioterapije kancera. Prema tome, bilo bi poželjno razviti jedinjenja korisna kao inhibitori DNK-PK.
REZIME PRONALASKA
[0007] Nađeno je da su jedinjenja prema pronalasku i njihove farmaceutski prihvatljive kompozicije efikasni kao inhibitori DNK-PK. Prema tome, pronalazak se odnosi na jedinjenja koja imaju opštu formulu:
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je svaki od R<1>, R<2>, X, prsten A, prsten B i prsten C je kao što je definisan u patentnim zahtevima.
[0008] Pronalazak takođe daje farmaceutske kompozicije koje obuhvataju jedinjenje formule I i farmaceutski prihvatljiv nosač, ađuvans ili vehikulum. Ova jedinjenja i farmaceutske kompozicije su korisni za lečenje ili smanjenje težine kancera.
[0009] Jedinjenja i kompozicije obezbeđene ovim pronalaskom su takođe korisni za studiju DNK-PK u biloškom i patološkom fenomenu; studija puteva prenosa intracelularnih signala posredovani takvim kinazama; i komparativna procena novih inhibitora kinaze. Books, Sausalito: 1999, i "March’s Advanced Organic Chemistry," 5th Ed., Smith, M.B. and March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001.
[0010] Kao što su ovde opisana, jedinjenja prema pronalasku mogu izborno biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata, ili kao što je ilustrovano određenim klasama, podklasama i vrstama pronalaska. Biće jasno da je izraz "izborno supstituisan" korišćen naizmenično sa izrazom "supstituisan ili nesupstituisan." Uopšteno, termin "supstituisan," bez obzira da li mu prethodi termin "izborno" ili ne, označava zamenu jednog ili više vodoničnih radikala u datoj strukturi sa radikalom naznačenog supstituenta. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, izborno supstituisana grupa može imati supstituent na svakom položaju grupe koji se može supstituisati. Kada više od jednog položaja ui datoj strukturi može biti supstituisano sa više od jednog supstituenta izanbranog iz naznačene grupe, supstituent može biti isti ili različit na svakom položaju.
[0011] Kao što je ovde opisan, kada termin "izborno supstituisan" prethodni spisku, navedeni termin označava sve od grupa koje se mogu supstituisati u tom spisku. Na primer, ako je X halogen; izborno supstituisani C1-3alkil ili fenil; X može biti izborno supstituisani alkil ili izborno supstituisani fenil. Slično tome, ako posle termina "izborno supstituisan" sledi spisak, navedeni termin takođe označava sve grupe koje se mogu supstituisati u prethodnom spisku osim ukoliko je drugačije naznačeno. Na primer: ako je X halogen, C1-3alkil ili fenil, gde je X izborno supstituisan sa J<X>, tada oba C1-3alkil i fenil mogu biti izborno supstituisani sa J<X>. Kao što je očigledno stručnjaku iz date oblasti tehnike, grupe kao što su H, halogen, NO2, CN, NH2, OH ili OCF3ne bi bile uključene zbog toga što to nisu grupe koje se mogu supstituisati. Kao što je takođe očigledno stručnjaku iz date oblasti tehnike, heteroaril ili heterociklični prsten koji sadrži NH grupu može biti izborno supstituisan zamenom atoma vodonika sa supstituentom. Ako supstituent radikal ili struktura nije identifikovan ili definisan kao "izborno supstituisan," supstituent radikal ili struktura je nesupstituisana.
[0012] Kombinacije supstituenata predviđene ovim pronalaskom su poželjno one koje rezultuju u formiranju stabilnih ili hemijski izvodljivih jedinjenja. Termin "stabilno," kao što je ovde korišćen, označava jedinjenja koja nisu značajno promenjena kada su podvrgnuta uslovima koji omogućavaju njihovu proizvodnju, detekciju i poželjno, njihovu izolaciju, prečišćavanje, i upotrebu za jednu ili više svrha koje su ovde otkrivene. U nekim primerima izvođenja, stabilno jedinjenje ili hemijski izvodljivo jedinjenje je ono koje nije značajno promenjeno kada se čuva na temperaturi od 40°C ili manje, u odsustvu vlage ili drugih hemijski reaktivnih uslova, tokom najmanje nedelju dana.
[0013] Termin "alkil" ili "alkil grupa," kao što je ovde korišćen, označava pravolančani (tj., negranati) ili granati, supstituisani ili nesupstituisani ugljovodonični lanac koji je potpuno zasićen. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, alkil grupe sadrže 1-8 atoma ugljenika. U nekim primerima izvođenja, alkil grupe sadrže 1-6 atoma ugljenika, i u drugim primerima izvođenja, alkil grupe sadrže 1-4 atoma ugljenika (predstavljene kao "C1-4alkil"). U drugim primerima izvođenja, alkil grupe su okarakterisane kao alkil“ koja predstavlja kovalentnu vezu ili C1-4alkil lanac. Primeri alkil grupa obuhvataju metil, etil, propil, butil, izopropil, izobutil, sek-butil i terc-butil. Termin "alkilen," kao što je ovde korišćen, predstavlja zasićenu dvovalentnu pravolančanu ili granatu ugljovodoničnu grupu i ilustrovanu metilenom, etilenom, izopropilenom i slično. Termin "alkiliden," kao što je ovde korišćen, predstavlja dvovalentnu pravolančanu alkil vezujuću grupu. Termin "alkenil," kao što je ovde korišćen, predstavlja monovalentnu pravolančanu ili granatu ugljovodoničnu grupu koja sadrži jednu ili više ugljenik-ugljenik dvogubih veza. Termin "alkinil," kao što je ovde korišćen, predstavlja monovalentnu pravolančanu ili granatu ugljovodoničnu grupu koja sadrži jednu ili više ugljenik-ugljenik trogubih veza.
[0014] Termin "cikloalkil" (ili "karbociklus") označava monociklični C3-C8ugljovodonik ili biciklični C8-C12ugljovodonik koji je potpuno zasićen i ima jednu tačku vezivanja za ostatak molekula, i pri čemu bilo koji pojedinačni prsten u navedenom bicikličnom sistemu prstena ima 3-7 članova. Pogodne cikloalkil grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.
[0015] Termin "heterociklus," "heterociklil," "heterocikloalkil," ili "heterocikličan" kao što je ovde korišćen označava monocikličan, bicikličan ili tricikličan sistem prstena u kome najmanje jedan prsten u sistemu sadrži jedan ili više heteroatoma, koji je isti ili različit, i koji je potpuno zasićen ili sadrži jednu ili više jedinica nezasićenja, ali koji nije aromatičan, i koji ima jednu tačku vezivanja za ostatak molekula. U nekim primerima izvođenja, "heterociklus," "heterociklil," "heterocikloalkil," ili "heterociklična" grupa ima tri do četrnaest članova prstena u kome su jedan ili više članova prstena heteroatom nezavisno izabran od kiseonika, sumpora, azota ili fosfora, i svaki prsten u sistemu sadrži 3 do 8 članova prstena.
[0016] Primeri heterocikličnih prstenova obuhvataju, ali bez ograničenja na, sledeće monocikluse: 2-tetrahidrofuranil, 3-tetrahidrofuranil, 2-tetrahidrotiofenil, 3-tetrahidrotiofenil, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 3-pirolidinil, 1-tetrahidropiperazinil, 2-tetrahidropiperazinil, 3-tetrahidropiperazinil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 1-pirazolinil, 3-pirazolinil, 4-pirazolinil, 5-pirazolinil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil, 2-tiazolidinil, 3-tiazolidinil, 4-tiazolidinil, 1-imidazolidinil, 2-imidazolidinil, 4-imidazolidinil, 5-imidazolidinil; i sledeće bicikluse: 3-1H-benzimidazol-2-on, 3-(1-alkil)-benzimidazol-2-on, indolinil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, benzotiolan, benzoditian i 1,3-dihidroimidazol-2-on.
[0017] Termin "heteroatom" označava jedan ili više od kiseonika, sumpora, azota ili fosfora, uključujući bilo koji oksidovani oblik azota, sumpora ili fosfora; kvaternizovani oblik bilo kog baznog azota; ili azot koji heterocikličnog prstena koji se može supstituisati, na primer N (kao u 3,4-dihidro-2H-pirolil), NH (kao u pirolidinil) ili NR<+>(kao u N-supstituisani pirolidinil).
[0018] Termin "nezasićeni," kao što je ovde korišćen, označava da grupa ima jednu ili više jedinica nezasićenja.
[0019] Termin "alkoksi," ili "tioalkil," kao što su ovde korišćeni, označava alkil grupu, kao što je prethodno definisana, vezanu za glavni ugljenični lanac preko atoma kiseonika ("alkoksi") ili sumpora ("tioalkil").
[0020] Termin "haloalkil," "haloalkenil," i "haloalkoksi" označavaju alkil, alkenil ili alkoksi, kao što može biti slučaj, supstituisane sa jednim ili više atoma halogena. Termin "halogen" označava F, Cl, Br ili I.
[0021] Termin "aril" korišćen pojedinačno ili kao deo veće grupe kao u "aralkil," "aralkoksi," ili "ariloksialkil," označava monocikličan, bicikličan ili tricikličan karbociklični sistem prstena koji ima ukupno šest do četrnaest članova prstena, pri čemu navedeni sistem prstena ima jednu tačku vezivanja za ostatak molekula, najmanje jedan prsten u sistemu je aromatičan i pri čemu svaki prsten u sistemu sadrži 4 do 7 članova prstena. Termin "aril" može biti korišćen naizmenično sa terminom "aril prsten." Primeri aril prstenova obuhvataju fenil, naftil i antracen.
[0022] Termin "heteroaril," korišćen pojedinačno ili kao deo veće grupe kao u "heteroaralkil," ili "heteroarilalkoksi," označava monocikličan, bicikličan i tricikličan sistem prstena koji ima ukupno pet do četrnaest članova prstena, pri čemu navedeni sistem prstena ima jednu tačku vezivanja za ostatak molekula, najmanje jedan prsten u sistemu je aromatičan, najmanje jedan prsten u sistemu sadrži jedan ili više heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika, sumpora ili fosfora, i pri čemu svaki prsten u sistemu sadrži 4 do 7 članova prstena. Termin "heteroaril" može biti korišćen naizmenično sa terminom "heteroaril prsten" ili terminom "heteroaromatičan."
[0023] Dodatni primeri heteroaril prstenova obuhvataju sledeće monocikluse: 2-furanil, 3-furanil, N-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 5-imidazolil, 3-izoksazolil, 4-izoksazolil, 5-izoksazolil, 2-oksazolil, 4-oksazolil, 5-oksazolil, N-pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, piridazinil (npr., 3-piridazinil), 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, tetrazolil (npr., 5-tetrazolil), triazolil (npr., 2-triazolil i 5-triazolil), 2-tienil, 3-tienil, pirazolil (npr., 2-pirazolil), izotiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, pirazinil, 1,3,5-triazinil i sledeći biciklusi: benzimidazolil, benzofuril, benzotiofenil, indolil (npr., 2-indolil), purinil, hinolinil (npr., 2-hinolinil, 3-hinolinil, 4-hinolinil) i izohinolinil (npr., 1-izohinolinil, 3-izohinolinil ili 4-izohinolinil).
[0024] Kao što je ovde opisana, veza nacrtana od supstituenta do centra prstena unutar sistema sa višestrukim prstenom (kao što je prikazano u daljem tekstu) predstavlja supstituciju supstituenta na bilo kom položaju koji se može supstituisati u bilo kom od prstenova unutar sistema sa višestrukim prstenovima. Na primer, struktura predstavlja moguću supstituciju na bilo kom od položaja prikazanih u strukturi b.
Struktura a Struktura b
[0025] Ovo takođe važi za sisteme višestrukih prstenova fuzionisane za izborne sisteme prstenova (koji bi bili predstavljeni isprekidanim linijama). Na primer, u strukturi c, X je izborni supstituent za prsten A i prsten B.
Struktura c
[0026] Ako, međutim, dva prstena u sistemu višestrukih prstenova svaki imaju različite supstituente nacrtane od centra svakog prstena, tada, osim ako je drugačije naznačeno, svaki supstituent samo predstavlja supstituciju na prstenu za koji je on vezan. Na primer, u strukturi d, Y je izborni supstituent samo za prsten A, i X je izborni supstituent samo za prsten B.
Struktura d
[0027] Termin "zaštitna grupa," kao što je ovde korišćen, predstavlja one grupe namenjene za zaštitu funkcionalne grupe, kao što je, na primer, alkohol, amin, karboksil, karbonil, itd., protiv neželjenih reakcija u toku postupaka sinteze. Uobičajeno korišćene zaštitne grupe su otkrivene u Greene and Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999). Primeri azotnih zaštitnih grupa obuhvataju acil, aroil ili karbamil grupe kao što su formil, acetil, propionil, pivaloil, t-butilacetil, 2-hloroacetil, 2-bromoacetil, trifluoroacetil, trihloroacetil, ftalil, o-nitrofenoksiacetil, α-hlorobutiril, benzoil, 4-hlorobenzoil, 4-bromobenzoil, 4-nitrobenzoil i hiralna pomoćna sredstva kao što su zaštićene ili nezaštićene D, L ili D, L-aminokiseline kao što su alanin, leucin, fenilalanin i slično; sulfonil grupe kao što su benzensulfonil, p-toluensulfonil i slično; karbamatne grupe kao što su benziloksikarbonil, p-hlorobenziloksikarbonil, p-metoksibenziloksikarbonil, pnitrobenziloksikarbonil, 2-nitrobenziloksikarbonil, p-bromobenziloksikarbonil, 3,4-dimetoksibenziloksikarbonil, 3,5-dimetoksibenziloksikarbonil, 2,4-dimetoksibenziloksikarbonil, 4-metoksibenziloksikarbonil, 2-nitro-4,5dimetoksibenziloksikarbonil, 3,4,5-trimetoksibenziloksikarbonil, 1-(p-bifenilil)-1-metiletoksikarbonil, α,α-dimetil-3,5-dimetoksibenziloksikarbonil, benzhidriloksikarbonil, tbutiloksikarbonil, diizopropilmetoksikarbonil, izopropiloksikarbonil, etoksikarbonil, metoksikarbonil, aliloksikarbonil, 2,2,2,-trihloroetoksikarbonil, fenoksikarbonil, 4-nitrofenoksikarbonil, fluorenil-9-metoksikarbonil, ciklopentiloksikarbonil, adamantiloksikarbonil, cikloheksiloksikarbonil, feniltiokarbonil i slično, arilalkil grupe kao što su benzil, trifenilmetil, benziloksimetil i slično i silil grupe kao što je trimetilsilil i slično. Poželjne N-zaštitne grupe su formil, acetil, benzoil, pivaloil, t-butilacetil, alanil, fenilsulfonil, benzil, t-butiloksikarbonil (Boc) i benziloksikarbonil (Cbz). Prrimeri hidroksil zaštitnih grupa obuhvataju etre, kao što su tetrahidropiranil, terc-butil, benzil, alil i slično; silil etre kao što su trimetil silil, trietil silil, triizopropilsilil, terc-butil difenil silil i slično; estre kao što su acetil, trifluoroacetil i slično; i karbonate. Hidroksil zaštitne grupe takođe obuhvataju one odgovarajuće za zaštitu fenola.
[0028] Osim ukoliko je drugačije prikazano ili navedeno, strukture navedene ovde su određene tako da obuhvataju sve izomerne (npr., enantiomerne, diastereomerne i geometrijske (ili konformacione)) oblike strukture; na primer, R i S konfiguracije za svaki asimetrični centar, (Z) i (E) izomere dvogube veze i (Z) i (E) konformacione izomere. Prema tome, pojedinačni stereohemijski izomeri kao i enantiomerne, diastereomerne i geometrijske (ili konformacione) smeše predmetnih jedinjeja su unutar obima pronalaska. Jedinjenja koja su nacrtana sa definisanim stereohemijskim centrima, obično preko upotrebe išrafirane ( ) ili boldirane ( ) veze, su stereohemijski čista, ali sa apsolutnom stereohemijom koja još uvek nije definisana. Takva jedinjenja mogu imati R ili S konfiguraciju. U onim slučajevima gde je apsolutna konfiguracija određena, hiralni centar (centri) su obeleženi (R) ili (S) na crtežu.
[0029] Osim ukoliko je drugačije navedeno, svi tautomerni oblici jedinjenja prema pronalasku su unutar obima prema pronalasku. Pored toga, osim ukoliko je drugačije navedeno, strukture koje su ovde prikazane su takođe određene tako da obuhvataju jedinjenja koja se razlikuju samo po prisustvu jednog ili više izotopski obogaćenih atoma. Na primer, jedinjenja koja imaju predmetne strukture osim zamene vodonika deuterijumom ili tricijumom, ili zamene ugljenika sa ugljenikom obogaćenim sa<13>C- ili<14>C su unutar obima ovog pronalaska. Takva jedinjenja su korisna, na primer, kao analitička sredstva, probe u biološkim analizama ili kao inhibitori DNK-PK sa poboljšanim terapeutskim profilom.
Opis jedinjenja prema pronalasku
[0030] U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja koja imaju formulu:
gde
prsten A je sistem prstena izabran od
prsten B je sistem prstena izabran od
gde prsten B je izborno supstituisan sa do 4 atoma fluora, do dva OH ili do dva C1-4alkila koji je izborno supstituisan sa do 3 atoma fluora, do dve OH ili do dve OC1-2alkil grupe;
prsten C je cikloheksan ili ciklobutan prsten;
X je -NH-, -O- ili -OC1-4alkil-;
svaki od R<1>i R<2>je, nezavisno, vodonik, -C(O)NHR<4>, -C(O)OR<4>, -NHC(O)R<4>, -NHC(O)OR<4>, -NHC(O)NHR<4>, -NHS(O)2R<4>, -C0-4alkil-NHR<4>ili -OR<4>, gde R<1>i R<2>ne mogu biti istovremeno vodonik i gde R<1>i R<2>i atom ugljenika koji je između mogu da formiraju dioksan ili dioksolan prsten;
R<3>je vodonik, -C1-4alkil, fluoro, hloro, -OC1-2alkil, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-2alkil, -CN, -C(O)NHC1-2alkil ili -C(O)NH2, pri čemu je svaki od navedenog R<3>alkila izborno supstituisan sa do 3 atoma fluora, do dve OH ili do dve OC1-2alkil grupe;
R<4>je vodonik, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C3-5cikloalkil, fenil, 5-10-člani monocikličan ili bicikličan heteroaril prsten izabran od pirola, imidazola, pirazola, triazola, tiazola, izotiazola, oksazola, piridina, pirimidina, pirimidinona, pirazina, piridazina ili hinolina, ili 4-10-člani monociklični ili biciklični heterociklil prsten izabran od oksetana, tetrahidrofurana, tetrahidropirana, dihidroizoksazola, pirimidin-2,4(1H,3H)-diona, dihidrofuropirimidina, dihidropiranopirimidina, dihidropirolopirimidina, tetrahidropteridina ili
1
tetrahidropiridopirimidina, gde je svaka od navedenih R<4>grupa izborno supstituisana sa do četiri Br, Cl, F ili C1-4alkila, do tri CN, NO2, C2-4alkenila, C2-4alkinila, C3-6cikloalkila, C0-4alkil-C3-5cikloalkila, C0-4alkil-O-C1-4alkila, C0-4alkil-O-C0-4alkil-C3-5cikloalkila, C(O)OC1-
4alkila, C(O)OC0-4alkil-C3-5cikloalkila, C0-4alkil-C(O)NH2, C(O)NHC1-4alkila, C(O)N(C1-
4alkil)2, C(O)NH(C0-4alkil-C3-5cikloalkila), CH2OR<5>, C0-4alkil-C(O)R<5>, C0-4alkil-C(O)N(R<5>)2, C0-4alkil-C(O)OR<5>, C0-4alkil-NHC(O)R<5>, C0-4alkil-N(R<5>)2, heterocikličan sistem prstena izabran od oksetana, azetidina, tetrahidrofurana, dihidropirana, tetrahidropirana, morfolina, piperidina, pirolidina ili piperazina, heteroaril sistem prstena izabran od furana, oksazola, oksadiazola, pirola, pirazola, triazola, oksadiazola ili tetrazola, ili do dva OR<5>, gde je svaki od navedenih izbornih R<4>supstituenata izborno supstituisan sa do četiri atoma fluora, do dve C1-4alkil grupe, do dve OH grupe, do dve OC1-4alkil grupe, do dve SC1-4alkil grupe, C(O)C1-4alkil, C(O)OC1-4alkil, ili C(O)OC0-4alkil-C3-5cikloalkil; i svaki R<5>je, nezavisno, vodonik, C1-4alkil, 5-6-člani heteroaril izabran od imidazola, triazola, tiazola, piridina, ili pirimidina, 4-6-članog heterociklila izabranog od oksetana, tetrahidrofurana ili tetrahidropirana, i svaka R<5>grupa je izborno supstituisana sa hloro, do tri atoma fluora, do dva C1-2alkila, CH2OH, CN, do dve OH, do dva OC1-2alkila, spirooksetana, pirolidina, ili triazola, ili dve R<5>grupe zajedno sa atomom azota koji je između formiraju morfolin prsten, azetidin prsten, pirolidin prsten, piperidin prsten ili piperazin prsten.
[0031] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja koja imaju formulu:
gde R<1>je kao što je definisan za jedinjenja formule I.
[0032] U jednom primeru izvođenja, X je -NH-.
[0033] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja koja imaju formulu:
gde je R<2>kao što je definisan za jedinjenja formule I.
[0034] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja koja imaju formulu:
gde R<2>je definisan za jedinjenja formule I.
[0035] U jednom primeru izvođenja, R<2>je -C0-4alkil-NHR<4>ili -OR<4>.
[0036] U sledećem primeru izvođenja, R<2>je -NHR<4>ili -OR<4>.
[0037] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja koja imaju formulu:
gde R<1>je definisan za jedinjenja formule I.
[0038] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja koja imaju formulu:
gde R<1>je definisan za jedinjenja formule I.
[0039] U jednom primeru izvođenja, R<1>je -C0-4alkil-NHR<4>ili -OR<4>.
[0040] U sledećem primeru izvođenja, R<1>je -NHR<4>ili -OR<4>.
[0041] U sledećem primeru izvođenja, X je -O-.
[0042] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja koja imaju formulu:
gde R<2>je definisan za jedinjenja formule I.
[0043] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja koja imaju formulu:
gde
gde R<2>je definisan za jedinjenja formule I.
[0044] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja koja imaju formulu:
gde R<1>je definisan za jedinjenja formule I.
[0045] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja koja imaju formulu:
1
gde R<1>je definisan za jedinjenja formule I.
[0046] U jednom primeru izvođenja, R<1>je -C0-4alkil-NHR<4>ili -OR<4>.
[0047] U sledećem primeru izvođenja, R<1>je -NHR<4>ili -OR<4>.
[0048] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja koja imaju formulu:
gde Y je -O- ili -NH-.
[0049] U jednom primeru izvođenja jedinjenja koja imaju formulu I, III, III-A, III-A-1, III-A-2, III-B, IIIB-1, III-B-2, III-C, III-C-1, III-C-2, III-D, III-D-1, III-D-2, ili III-D-3,
[0050] U sledećem primeru izvođenja,
[0051] U sledećem primeru izvođenja, R<3>je vodonik.
[0052] U sledećem primeru izvođenja, R<4>je vodonik, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C3-
5cikloalkil, fenil, gde je svaka od navedenih R<4>grupa izborno supstituisana sa do četiri Br, Cl, F, ili C1-4alkila, do tri CN, NO2, C2-4alkenila, C2-4alkinila, C3-6cikloalkila, C0-4alkil-C3-5cikloalkila, C0-4alkil-O-C1-4alkila, C0-4alkil-O-C0-4alkil-C3-5cikloalkila, C(O)OC1-4alkila, C(O)OC0-4alkil-C3-5cikloalkila, C0-4alkil-C(O)NH2, C(O)NHC1-4alkila, C(O)N(C1-4alkil)2, C(O)NH(C0-4alkil-C3-5cikloalkila), CH2OR<5>, C0-4alkil-C(O)R<5>, C0-4alkil-C(O)N(R<5>)2, C0-4alkil-C(O)OR<5>, C0-4alkil-NHC(O)R<5>, C0-4alkil-N(R<5>)2, heterocikličan sistem prstena izabran od oksetana, azetidina, tetrahidrofurana, dihidropirana, tetrahidropirana, morfolina, piperidina, pirolidina ili piperazina, heteroaril sistem prstena koji je izabran od furana, oksazola, oksadiazola, pirola, pirazola, triazola, oksadiazola ili tetrazola, ili do dva OR<5>, gde je svaki od navedenih izbornih R<4>supstituenata izborno supstituisan sa do četiri atoma fluora, do dve C1-4alkil grupe, do dve OH grupe, do dve OC1-4alkil grupe, do dve SC1-4alkil grupe, C(O)C1-4alkil, C(O)OC1-4alkil ili C(O)OC0-4alkil-C3-5cikloalkil; i
svaki R<5>je, nezavisno, vodonik, C1-4alkil, 5-6-člani heteroaril izabran od imidazola, triazola, tiazola, piridina ili pirimidina, 4-6-članog heterociklil izabran od oksetana, tetrahidrofurana ili tetrahidropirana, i
svaka R<5>grupa je izborno supstituisana sa hloro, do tri atoma fluora, do dva C1-2alkila, CH2OH, CN, do dva OH, do dva OC1-2alkila, spirooksetana, pirolidina ili triazola, ili dve R5 grupe zajedno sa atomom azota koji je između formiraju morfolin prsten, azetidin prsten, pirolidin prsten, piperidin prsten ili piperazin prsten.
[0053] U sledećem primeru izvođenja, R<4>je 5-10-člani monocikličan ili bicikličan heteroaril prsten izabran od pirola, imidazola, pirazola, triazola, tiazola, izotiazola, oksazola, piridina, pirimidina, pirimidinona, pirazina, piridazina ili hinolina, pri čemu je svaka od navedenih R<4>grupa izborno supstituisana sa do četiri Br, Cl, F ili C1-4alkila, do tri CN, NO2, C2-4alkenila, C2-4alkinila, C3-6cikloalkila, C0-4alkil-C3-5cikloalkila, C0-4alkil-O-C1-4alkila, C0-4alkil-O-C0-
4alkil-C3-5cikloalkila, C(O)OC1-4alkila, C(O)OC0-4alkil-C3-5cikloalkila, C0-4alkil-C(O)NH2, C(O)NHC1-4alkila, C(O)N(C1-4alkil)2, C(O)NH(C0-4alkil-C3-5cikloalkila), CH2OR<5>, C0-4alkil-C(O)R<5>, C0-4alkil-C(O)N(R<5>)2, C0-4alkil-C(O)OR<5>, C0-4alkil-NHC(O)R<5>, C0-4alkil-N(R<5>)2, heterocikličan sistem prstena izabran od oksetana, azetidina, tetrahidrofurana, dihidropirana, tetrahidropirana, morfolina, piperidina, pirolidina ili piperazina, heteroaril sistem prstena izabran od furana, oksazola, oksadiazola, pirola, pirazola, triazola, oksadiazola ili tetrazola, ili do dva OR<5>, gde je svaki od navedenih izbornih R<4>supstituenata izborno supstituisan sa do četiri atoma fluora, do dve C1-4alkil grupe, do dve OH grupe, do dve OC1-
4alkil grupe, do dve SC1-4alkil grupe, C(O)C1-4alkil, C(O)OC1-4alkil ili C(O)OC0-4alkil-C3-5cikloalkil; i
svaki R<5>je, nezavisno, vodonik, C1-4alkil, 5-6-člani heteroaril izabran od imidazola, triazola, tiazola, piridina, ili pirimidina, 4-6-člani heterociklil izabran od oksetana, tetrahidrofurana ili tetrahidropirana, i
1
svaka R<5>grupa je izborno supstituisana sa hloro, do tri atoma fluora, do dva C1-2alkila, CH2OH, CN, do dva OH, do dva OC1-2alkila, spirooksetana, pirolidina, ili triazola, ili dve R5 grupe zajedno sa atomom azota koji je između formiraju morfolin prsten, azetidin prsten, pirolidin prsten, piperidin prsten ili piperazin prsten.
[0054] U sledećem primeru izvođenja, R<4>je piridin ili pirimidin, koji je izborno supstituisan sa do četiri Br, Cl, F ili C1-4alkila, do tri CN, NO2, C2-4alkenila, C2-4alkinila, C3-6cikloalkila, C0-4alkil-C3-5cikloalkila, C0-4alkil-O-C1-4alkila, C0-4alkil-O-C0-4alkil-C3-5cikloalkila, C(O)OC1-4alkila, C(O)OC0-4alkil-C3-5cikloalkila, C0-4alkil-C(O)NH2, C(O)NHC1-4alkila, C(O)N(C1-4alkil)2, C(O)NH(C0-4alkil-C3-5cikloalkila), CH2OR<5>, C0-4alkil-C(O)R<5>, C0-4alkil-C(O)N(R<5>)2, C0-4alkil-C(O)OR<5>, C0-4alkil-NHC(O)R<5>, C0-4alkil-N(R<5>)2, heterocikličan sistem prstena izabran od oksetana, azetidina, tetrahidrofurana, dihidropirana, tetrahidropirana, morfolina, piperidina, pirolidina ili piperazina, heteroaril sistem prstena izabran od furana, oksazola, oksadiazola, pirola, pirazola, triazola, oksadiazola ili tetrazola, ili do dva OR<5>, pri čemu svaki od navedeni izbornih supstituenata R<4>je izborno supstituisan sa do četiri atoma fluora, do dve C1-4alkil grupe, do dve OH grupe, do dve OC1-4alkil grupe, do dve SC1-4alkil grupe, C(O)C1-4alkil, C(O)OC1-4alkil ili C(O)OC0-4alkil-C3-5cikloalkil; i svaki R<5>je, nezavisno, vodonik, C1-4alkil, 5-6-člani heteroaril izabran od imidazola, triazola, tiazola, piridina, ili pirimidina, 4-6-člani heterociklil izabran od oksetana, tetrahidrofurana ili tetrahidropirana, i
svaka R<5>grupa je izborno supstituisana sa hloro, do tri atoma fluora, do dva C1-2alkila, CH2OH, CN, do dva OH, do dva OC1-2alkila, spirooksetanom, pirolidinom ili triazolom, ili dve R<5>grupe zajedno sa atomom azota koji je između formiraju morfolin prsten, azetidin prsten, pirolidin prsten, piperidin prsten ili piperazin prsten.
[0055] U sledećem primeru izvođenja, R<4>je 4-10-člani monocikličan ili bicikličan heterociklil prsten izabran od oksetana, tetrahidrofurana, tetrahidropirana, dihidroizoksazola, pirimidin-2,4(1H,3H)-diona, dihidrofuropirimidina, dihidropiranopirimidina, dihidropirolopirimidina, tetrahidropteridina ili tetrahidropiridopirimidina, pri čemu je svaki od navedenih R<4>grupa izborno supstituisan sa do četiri Br, Cl, F ili C1-4alkila, do tri CN, NO2, C2-4alkenila, C2-
4alkinila, C3-6cikloalkila, C0-4alkil-C3-5cikloalkila, C0-4alkil-O-C1-4alkila, C0-4alkil-O-C0-
4alkil-C3-5cikloalkila, C(O)OC1-4alkila, C(O)OC0-4alkil-C3-5cikloalkila, C0-4alkil-C(O)NH2, C(O)NHC1-4alkila, C(O)N(C1-4alkila)2, C(O)NH(C0-4alkil-C3-5cikloalkila), CH2OR<5>, C0-4alkil-C(O)R<5>, C0-4alkil-C(O)N(R<5>)2, C0-4alkil-C(O)OR<5>, C0-4alkil-NHC(O)R<5>, C0-4alkil-N(R<5>)2, heterocikličan sistem prstena izabran od oksetana, azetidina, tetrahidrofurana, dihidropirana, tetrahidropirana, morfolina, piperidina, pirolidina ili piperazina, heteroaril
1
sistem prstena izabran od furana, oksazola, oksadiazola, pirola, pirazola, triazola, oksadiazola ili tetrazola, ili do dva OR<5>, pri čemu svaki od navedenih izbornih R<4>supstituenata je izborno supstituisan sa do četiri atoma fluora, do dve C1-4alkil grupe, do dve OH grupe, do dve OC1-
4alkil grupe, do dve SC1-4alkil grupe, C(O)C1-4alkila, C(O)OC1-4alkila, ili C(O)OC0-4alkil-C3-5cikloalkila; i
svaki R<5>je, nezavisno, vodonik, C1-4alkil, 5-6-člani heteroaril izabran od imidazola, triazola, tiazola, piridina, ili pirimidina, 4-6-člani heterociklil izabran od oksetana, tetrahidrofurana ili tetrahidropirana, i
svaka R<5>grupa je izborno supstituisana sa hloro, do tri atoma fluora, do dva C1-2alkila, CH2OH, CN, do dva OH, do dva OC1-2alkila, spirooksetana, pirolidina ili triazola, ili dve R5 grupe zajedno sa atomom azota koji je između formiraju morfolin prsten, azetidin prsten, pirolidin prsten, piperidin prsten ili piperazin prsten.
[0056] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja koja imaju formulu:
gde
R<3>je vodonik, C1-4alkil, fluoro, hloro, -OC1-2alkil, ili -C(O)NH2,-C(O)H, ili -CN, gde je svaki od navedenog R<3>alkila izborno supstituisan sa OH ili do 3 atoma fluora;
R<4>je
X<1>je N, CH, CF, CCl, ili CC1-2alkil izborno supstituisan sa do 3 atoma fluora;
X<2>je N ili CR<4c>; gde X<1>i X<2>ne mogu istovremeno biti N,
svaki od R<4a>, R<4b>i R<4c>je, nezavisno, vodonik, F, Cl, Br, CN, NO2, C1-4alkil, C0-4alkil-C3-5cikloalkil, C0-4alkil-O-C1-4alkil, C0-4alkil-O-C0-4alkil-C3-5cikloalkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C(O)OC1-4alkil, C(O)OC0-4alkil-C3-5cikloalkil, C(O)NH2, C(O)NHC1-4alkil, C(O)N(C1-4alkil)2, C(O)NH(C0-4alkil-C3-5cikloalkil), heterocikličan sistem prstena izabran od oksetana, azetidina, tetrahidrofurana, dihidropirana, tetrahidropirana, morfolina, piperidina ili
1
piperazina, ili heteroaril sistem prstena izabran od furana, oksazola, oksadiazola, pirola, pirazola, triazola ili tetrazola, ili R<4c>, R<4a>, i atomi koji su između formiraju dihidrofuran, dihidropiran ili tetrahidropiperidin heterociklični sistem prstena;
pri čemu je svaki od navedenih R<4a>, R<4b>ili R<4c>heterocikličnih ili heteroaril sistema prstena izborno supstituisan sa do četiri atoma fluora, do dva C1-4alkila, do dve OH grupe, C(O)C1-4alkila, C(O)OC1-4alkila ili C(O)OC0-4alkil-C3-5cikloalkila; i
pri čemu svaki od navedenih R<4a>, R<4b>ili R<4c>alkila ili cikloalkila izborno supstituisan sa do 2 ne-geminalne OH grupe ili do 3 atoma fluora.
[0057] U jednom primeru izvođenja, R<3>je vodonik.
[0058] U sledećem primeru izvođenja, svaki od X<1>i X<2>je, nezavisno, CH ili N.
[0059] U sledećem primeru izvođenja, svaki od R<4a>i R<4b>je, nezavisno, heterocikličan sistem prstena izabran od oksetana, azetidina, tetrahidrofurana, dihidropirana, tetrahidropirana, morfolina, piperidina ili piperazina, pri čemu je svaki od navedenih R<4a>ili R<4b>heterocikličnih ili heteroaril sistema prstena izborno supstituisan sa do četiri atoma fluora, do dva C1-4alkila, do dve OH grupe, C(O)C1-4alkila, C(O)OC1-4alkila, ili C(O)OC0-4alkil-C3-5cikloalkila; i pri čemu svaki od navedenih R<4a>ili R<4b>alkila ili cikloalkila je izborno supstituisan sa do 2 negeminalne OH grupe ili do 3 atoma fluora.
[0060] U sledećem primeru izvođenja, svaki od R<4a>i R<4b>je, nezavisno, heteroaril sistem prstena izabran od furana, oksazola, oksadiazola, pirola, pirazola, triazola ili tetrazola, pri čemu je svaki od navedenih R<4a>ili R<4b>heterocikličnih ili heteroaril sistema prstena izborno supstituisan sa do četiri atoma fluora, do dva C1-4alkila, do dve OH grupe, C(O)C1-4alkila, C(O)OC1-4alkila, ili C(O)OC0-4alkil-C3-5cikloalkila; i pri čemu svaki od navedenog R<4a>ili R<4b>alkila ili cikloalkila je izborno supstiutisan sa do 2 ne-geminalne OH grupe ili do 3 atoma fluora.
[0061] U sledećem primeru izvođenja, svaki od R<4a>i R<4b>je, nezavisno, vodonik, F, Cl, Br, CN, NO2, C1-4alkil, C0-4alkil-C3-5cikloalkil, C0-4alkil-O-C1-4alkil, C0-4alkil-O-C0-4alkil-C3-5cikloalkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C(O)OC1-4alkil, C(O)OC0-4alkil-C3-5cikloalkil, C(O)NH2, C(O)NHC1-4alkil, C(O)N(C1-4alkil)2, ili C(O)NH(C0-4alkil-C3-5cikloalkil), pri čemu svaki od navedenih R<4a>ili R<4b>heterocikličnih ili heteroaril sistema prstena izborno supstituisan sa do četiri atoma fluora, do dva C1-4alkila, do dve OH grupe, C(O)C1-4alkila, C(O)OC1-4alkila ili C(O)OC0-4alkil-C3-5cikloalkila; i pri čemu svaki od navedenog R<4a>ili R<4b>alkila ili cikloalkila je izborno supstituisan sa do 2 ne-geminalne OH grupe ili do 3 atoma fluora.
1
[0062] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na jedinjenje izabrano iz grupe jedinjenja navedenih u Tabeli 1.
[0063] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na jedinjenje izabrano iz grupe jedinjenja navedenih u Tabeli 2, sa izuzetkom jedinjenja 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 355, 356, 357, 524 i 525.
Kompozicije, formulacije i primena jedinjenja prema pronalasku
[0064] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema bilo kojoj od formula opisanih ovde i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. U dodatnom primeru izvođenja, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje iz Tabele 1. U dodatnom primeru izvođenja, kompozicija dodatno sadrži dodatno terapeutsko sredstvo.
[0065] Prema sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema ovom pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač, ađuvans ili vehikulum. U jednom primeru izvođenja, količina jedinjenja u kompoziciji ovog pronalaska je takva da je efikasna za merljivu inhibiciju DNK-PK u biološkom uzorku ili u pacijentu. U sledećem primeru izvođenja, količina jedinjenja u kompozicijama ovog pronalaska je takva da je efikasna za merljivu inhibiciju DNK-PK. U jednom primeru izvođenja, kompozicija ovog pronalaska je formulisana za primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za takvom kompozicijom. U dodatnom primeru izvođenja, kompozicija ovog pronalaska je formulisana za oralnu primenu na pacijenta.
[0066] Termin "pacijent," kao što je ovde korišćen, označava životinju, poželjno sisara, i najpoželjnije čoveka.
[0067] Takođe će biti jasno da određena jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da postoje u slobodnom obliku za lečenje, ili gde je odgovarajuće, kao njegov farmaceutski prihvatljiv derivat. Prema predmetnom pronalasku, farmaceutski prihvatljivi derivat obuhvata, farmaceutski prihvatljive soli, estre, soli takvih estara, koji posle primene na pacijenta kod koga postoji potreba za tim je sposoban da obezbedi, direktno ili indirektno, jedinjenje kao što je inače ovde opisano, ili njegov metabolit ili ostatak. Kao što je ovde korišćen, termin "inhibitorno aktivan metabolit ili njegov ostatak" označava da je metabolit ili njegov ostatak takođe inhibitor DNK-PK.
[0068] Kao što je ovde korišćen, termin "farmaceutski prihvatljiva so" označava one soli koje su, unutar obima racionalnog medicinskog mišljenja, pogodne za upotrebu u kontaktu sa
1
tkivima ljudi i nižih životinja bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično.
[0069] Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u stanu tehnike. Na primer, S. M. Berge et al., detaljno opisuju farmaceutski prihvatljive soli u J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19, 1977. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja ovog pronalaska obuhvataju one poreklom od pogodnih neorganskih i organskih kiselina i baza. Primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih kiselih adicionih soli su soli amino grupe formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina i perhlorna kiselina ili sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina ili malonska kiselina ili upotrebom drugih postupaka korišćenih u stanju tehnike kao što je jonska izmena. Ostale farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, format, fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrojodid, 2-hidroksi-etansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat, ptoluensulfonat, undekanoat, valerat soli, i slično. Soli poreklom od odgovarajućih baza obuhvataju soli alkalnih metala, zemnoalkalnih metala, amonijuma i N<+>(C1-4alkil)4. Ovaj pronalazak takođe predviđa kvaternizaciju bilo kojih baznih grupa koje sadrže azot jedinjenja koja su ovde otkrivena. Proizvodi rastvorljivi ili disperzibilni u vodi ili ulju mogu biti dobijeni pomoću takve kvaternizacije. Reprezentativne soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala obuhvataju soli natrijuma, litijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma i slično. Dodatne farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju, kada je odgovarajuće, netoksične amonijum, kvaternarne amonijum i amino katjone formirane upotrebom protiv-jona kao što su halogenid, hidroksid, karboksilat, sulfat, fosfat, nitrat, C1-8sulfonat i aril sulfonat.
[0070] Kao što je opisano u prethodnom tekstu, farmaceutski prihvatljive kompozicije prema predmetnom pronalasku dodatno sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač, ađuvans ili vehikulum, koji, kao što je korišćen u prethodnom tekstu, obuhvata bilo koji i sve rastvarače, razblaživače ili drugi tečni vehikulum, disperziju ili pomoćno sredstvo za suspenziju, površinski aktivna sredstva, izotonična sredstva, sredstva za zgušnjavanje ili emulgujuća sredstva, konzervanse, čvrsta vezujuća sredstva, lubrikante i slično, kao što je pogodno za određeni željeni oblik doze. U Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st
2
edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Enciklopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York, otkriveni su različiti nosači korišćeni u formulaciji farmaceutski prihvatljivih kompozicija i poznatih tehnika za njihovu pripremu. Osim ukoliko je bilo koji konvencionalni nosački medijum nekompatibilan sa jedinjenjima prema pronalasku, kao što je pomoću proizvodnje bilo kog neželjenog biološkog efekta ili inače interakcijom na štetan način sa bilo kojom drugom komponentom (komponentama) farmaceutski prihvatljive kompozicije, njegova upotreba je razmatrana da je unutar obima ovog pronalaska.
[0071] Neki primeri materijala koji mogu da služe kao farmaceutski prihvatljivi nosači obuhvataju, ali bez ograničenja na, jonske izmenjivače, aluminu, aluminijum stearat, lecitin, proteine seruma, kao što je humani serum albumin, puferske supstance kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina ili kalijum sorbat, delimične gliceridne smeše zasićenih biljnih masnih kiselina, vodu, soli ili elektrolite, kao što su protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, soli cinka, koloidni silika, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, poliakrilate, voskove, polietilen-polioksipropilen-blok polimeri, linolin, šećeri kao što su laktoza, glukoza i saharoza; skrobovi kao što su kukuruzni skrob i skrob od krompira; celuloza i njeni derivati kao što su natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i celuloza acetat; tragant u prahu; slad; želatin; talk; ekscipijensi kao što su kakao puter i voskovi za supozitorije; ulja kao što su ulje kikirikija, pamukovo ulje; suncokretovo ulje; susamovo ulje; maslinovo ulje; kukuruzno ulje i sojino ulje; glikoli; kao što su propilen glikol ili polietilen glikol; estri kao što su etil oleat i etil laurat; agar; puferujuća sredstva kao što su magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; alginska kiselina; voda bez pirogena; izotoničan fiziološki rastvor; Ringer-ov rastvor; etil alkohol, i fosfatno puferisani rastvori, kao i drugi netoksični kompatibilni lubrikanti kao što su natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat, kao i boje, sredstva za oslobađanje, sredstva za oblaganje, zaslađivači, arome i parfemišuća sredstva, konzervansi i antioksidanti takođe mogu biti prisutni u kompoziciji, prema proceni formulatora.
[0072] Kompozicije prema predmetnom pronalasku mogu biti primenjivane oralno, parenteralno, pomoću spreja za inhalaciju, topikalno, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili preko implantiranog rezervoara. Termin "parenteralni" kao što je ovde korišćen obuhvata tehnike subkutane, intravenske, intgramuskularne, intra-artikularne, intra-sinovijalne, intrasternalne, intratekalne, intraokularne, intrahepatične, intralezione, epiduralne, intraspinalne i intrakranijalne injekcije ili infuzije. Poželjno, kompozicije se primenjuju oralno, intraperitonealno ili intravenski. Sterilni injektabilni oblici kompozicija ovog pronalaska mogu biti vodena ili uljana suspenzija. Ove suspenzije mogu biti formulisane prema tehnikama poznatim u stanju tehnike upotrebom pogodnih disperzionih sredstava ili sredstava za vlaženje i suspendujućih sredstava. Sterilni injektabilni preparat takođe može biti sterilni injektabilni rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim vehikulumima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringer-ov rastvor i izotoničan rastvor natrijum hlorida. Dodatno, sterilna, masna ulja su konvencionalno korišćena kao rastvarač ili suspendujući medijum.
[0073] Za ovu svrhu, bilo koje blago masno ulje može biti korišćeno uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Masne kiseline, kao što je oleinska kiselina i njeni gliceridni derivati su korisni u pripremi injektabilnih preparata, kao što su prirodna farmaceutski prihvatljiva ulja, kao što su maslinovo ulje ili ricinusovo ulje, naročito u njihovim polioksietilovanim verzijama. Ovi uljani rastvori ili suspenzije takođe mogu da sadrže dugolančani alkoholni razblaživač ili disperzant, kao što su karboksimetil celuloza ili slična disperzujuća sredstva koja se uobičajeno koriste u formulaciji farmaceutski prihvatljivih oblika doze uključujući emulzije i suspenzije. Ostali uobičajeno korišćeni surfaktanti, kao što su Tweens, Spans i druga emulgujuća sredstva ili pojačivači biodostupnosti koji su uobičajeno korišćeni u proizvodnji farmaceutski prihvatljivih čvrstih, tečnih ili drugi oblici doze takođe mogu biti korišćeni za svrhe formulacije.
[0074] Farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska mogu biti oralno primenjene u bilo kom oralno prihvatljivom obliku doze uključujući, ali bez ograničenja na, kapsule, tablete, vodene suspenzije ili rastvori. U slučaju tableta za oralnu upotrebu, uobičajeno korišćeni nosači obuhvataju laktozu i kukuruzni skrob. Lubrikanti, kao što je magnezijum stearat, se takođe tipično dodaju. Za oralnu primenu u obliku kapsule, korisni razblaživači obuhvataju laktozu i sušeni kukuruzni skrob. Kada su vodene suspenzije potrebne za oralnu upotrebu, aktivni sastojak je kombinovan sa emulgujućim i suspendujućim sredstvima. Ako je poželjno, takođe se mogu dodati zaslađivači, arome i boje.
[0075] Alternativno, farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska mogu biti primenjivane u obliku supozitorija za rektalnu primenu. One se mogu pripremiti mešanjem sredstva sa pogodnim neiritirajućim ekscpijensom koji je čvrst na sobnoj temperaturi, ali tečan na rektalnoj temperaturi i prema tome će se topiti u rektumu tako da oslobađa lek. Takvi materijali obuhvataju kakao puter, pčelinji vosak i polietilen glikole.
[0076] Farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska takođe mogu biti primenjivane topikalno, naročito kada ciljno mesto tretmana obuhvata površine ili organe lako dostupne putem topikalne primene, uključujući bolesti oka, kože ili donjeg dela crevnog trakta. Pogodne topikalne formulacije se lako pripremaju za svaku od ovih površina ili organa.
[0077] Topikalna primena za donji deo crevnog trakta može biti postignuta u formulaciji rektalne supozitorije (videti u prethodnom tekstu) ili u pogodnoj formulaciji klistira. Topikalno-transdermalni flasteri takođe mogu biti korišćeni.
[0078] Za topikalne primene, farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu biti formulisane u pogodnoj masti koja sadrži aktivnu komponentu suspendovanu ili rastvorenu u jednom ili više nosača. Nosači za topikalnu primenu jedinjenja prema ovom pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja na, mineralno ulje, tečni petrolatum, beli petrolatum, propilen glikol, polioksietilen, jedinjenje polioksipropilena, emulgujući vosak i vodu. Alternativno, farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu biti formulisane u pogodnom losionu ili kremi koja sadrži aktivne komponente suspendovane ili rastvorene u jednom ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Pogodni nosači obuhvataju, ali bez ograničenja na, mineralno ulje, sorbitan monostearat, polisorbat 60, vosak cetil estre, cetearil alkohol, 2-oktildodekanol, benzil alkohol i vodu.
[0079] Za oftalmičku upotrebu, farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu biti formulisane, npr., kao mikronizovane suspenzije u izotoničnom, pH podešenom sterilnom fiziološkom rastvoru ili drugom vodenom rastvoru, ili, poželjno, kao rastvori u izotoničnom, pH podešenom sterilnom fiziološkom rastvoru ili drugom vodenom rastvoru, sa ili bez konzervansa kao što je benzalkonijum hlorid. Alternativno, za oftalmičke upotrebe, farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu biti formulisane u masti kao što je petrolatum. Farmaceutski prihvatljive kompozicije prema ovom pronalasku takđe mogu biti primenjivane kao nazalni aerosol ili inhalacija. Takve kompozicije su pripremljene prema tehnikama koje su dobro poznate u sanju tehnike farmaceutske formulacije i mogu biti pripremljene kao rastvori u fiziološkom rastvoru, korišćenjem benzil alkohola ili drugih pogodnih konzervanasa, stimulatora apsorpcije za pojačanje biodostupnosti, fluorokarbona i/ili drugih konvencionalnih solubilizujućih ili dispergujućih sredstava.
[0080] Najpoželjnije, farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska su formulisane za oralnu primenu.
[0081] Tečni oblici doze za oralnu primenu obuhvataju, ali bez ograničenja na, farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivnih jedinjenja, tečni oblici doze mogu da sadrže inertne razblaživače uobičajeno korišćene u stanju tehnike kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, solubilizujuća sredstva i emulgatori kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol,
2
benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetilformamid, ulja (naročito, ulja pamuka, kikirikija, kukuruza, klica, maslina, ricinusa i susama), glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikole i estre masne kiseline sorbitana i njihove smeše. Pored inertnih razblaživača, oralne kompozicije takođe mogu da obuhvataju ađuvanse kao što su sredstva za vlaženje, emulgujuća i suspendujuća sredstva, zaslađivači, arome i parfemišuća sredstva.
[0082] Injektabilni preparati, na primer, sterilne injektabilne vodene ili uljane suspenzije mogu biti formulisane prema poznatom stanju tehnike upotrebom pogodnih dispergujućih sredstava ili sredstava za vlaženje i suspendujućih sredstava. Sterilni injektabilni preparat takođe može biti sterilni injektabilni rastvor, suspenzija ili emuzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim vehikulumima i rastvaračima koji mogu biti korišćeni su voda, Ringer-ov rastvor, U.S.P. i izotoničan rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, masna ulja su konvencionalno korišćena kao rastvarač ili suspendujući medijum. Za ovu svrhu bilo koje blago masno ulje se može koristiti uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline kao što je oleinska kiselina su korišćene u pripremi injektabilnih preparata.
[0083] Injektabilne formulacije mogu biti sterilizovane, na primer, filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije ili inkorporacijom sterilizujućih sredstava u obliku sterilnih čvrstih kompozicija koje mogu biti rastvorene ili dispergovane u sterilnoj vodi ili drugom sterilnom injektabilnom medijumu pre upotrebe.
[0084] Da bi se produžili efekti jedinjenja prema predmetnom pronalasku, često je poželjno usporiti apsorpciju jedinjenja iz subkutane ili intramuskularne injekcije. Ovo se može postići upotrebom tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala sa slabom rastvorljivošću u vodi. Stopa apsorpcije jedinjenja zatim zavisi od njegove stope rastvaranja koja, zatim, može da zavisi od veličine kristala i oblika kristala. Alternativno, rastvaranje ili suspendovanje jedinjenja u uljanom vehikulumu postiže odloženu apsorpciju parenteralno primenjenog oblika jedinjenja. Injektabilni depo oblici su pripremljeni formiranjem mikroinkapsulirajućih matrica jedinjenja u biorazgradivi polimerima kao što je polilaktid-poliglikolid. U zavisnosti od odnosa jedinjenja prema polimeru i prirode određenog polimera koji je korišćen, stopa oslobađanja jedinjenja može biti kontrolisana. Primeri ostalih biorazgradivih polimera obuhvataju poli(ortoestre) i poli(anhidride). Depo injektabilne formulacije su takođe pripremljene obuhvatanjem jedinjenja u lipozome ili mikoemulzije koje su kompatibilne sa telesnim tečnostima.
[0085] Kompozicije za rektalnu ili vaginalnu primenu su poželjno supozitorije koje mogu biti pripremljene mešanjem jedinjenja ovog pronalaska sa pogodnim neiritirajućim ekscipijensima ili nosačima kao što su kakao puter, polietilen glikol ili vosak za supozitorije koji su čvrsti na temperaturi sredine, ali tečni na telesnoj temperaturi i prema tome će se topiti u rektumu ili vaginalnoj šupljini i oslobađati aktivno jedinjenje.
[0086] Čvrsti oblici doze za oralnu primenu obuhvataju kapsule, tablete, pilule, praškove i granule. U takvim čvrstim oblicima doze, aktivno jedinjenje je mešano sa najmanje jednim inertnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom ili nosačem kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili a) puniocima ili ekstenderima kao što su skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i silicijumska kiselina, b) vezujućim sredstvima kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidon, saharoza i akacija, c) humektantima kao što je glicerol, d) sredstvima za raspadanje kao što su agar-agar, kalcijum karbonat, skrob od krompira ili tapioke, alginska kiselina, određeni silikati i natrijum karbonat, e) sredstvima za retardaciju rastvora kao što je parafin, f) ubrzivačima apsorpcije kao što su kvaternarna amonijum jedinjenja, g) sredstvima za vlaženje kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat, h) apsorbentima kao što su kaolin i bentonit glina, i i) lubrikantima kao što je talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i njihove smeše. U slučaju kapsula, tableta i pilula, oblik doze takođe može da sadrži puferujuća sredstva.
[0087] Čvrste kompozicije sličnog tipa takođe mogu biti korišćene kao punioci u mekanim i tvrdo-punjenim želatinskim kapsulama upotrebom takvih ekcipijenasa kao što je laktoza ili mlečni šećer kao i polietilen glikoli visoke molekulske mase i slično. Čvrsti oblici doze tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu biti pripremljeni sa omotačima i ljuskama kao gastrorezistentni omotači i drugi omotači dobro poznati u stanju tehnike farmaceutske formulacije. One mogu izborno da sadrže sredstva za neprozirnost i takođe mogu biti takvog sastava da oslobađaju samo aktivni sastojak (sastojke), ili poželjno, u određeni deo intestinalnog trakta, izborno, na odloženi način. Primeri ugrađenih kompozicija koje se mogu koristiti obuhvataju polimerne supstance i voskove. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu takođe biti korišćene kao punioci u mekanim i tvrdo-punjenim želatinskim kapsulama upotrebom takvih ekscipijenasa kao što su laktoza ili mlečni šećer kao i polietilen glikoli visoke molekulske mase i slično.
[0088] Aktivna jedinjenja takođe mogu biti u mikro-inkapsuliranom obliku sa jednim ili više ekscipijenasa kao što je navedeno u prethodnom tekstu. Čvrsti oblici doze tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu biti pripremljeni sa omotačima i ljuskama kao što su
2
gastrorezistentni omotači, omotači koji kontrolišu oslobađanje i drugi omotači dobro poznati u stanju tehnike farmaceutske formulacije. U takvim čvrstim oblicima doze aktivno jedinjenje može biti mešano sa najmanje jednim inertnim razblaživačem kao što je saharoza, laktoza ili skrob. Takvi oblici doze takođe mogu da sadrže, kao i normalnoj praksi, dodatne supstance osim inertnih razblaživača, npr., tabletirajuće lubrikante i druga pomoćna sredstva za tabletiranje kao što je magnezijum stearat i mikrokristalna celuloza. U slučaju kapsula, tableta i pilula, oblici doze takođe mogu da sadrže puferujuća sredstva. Oni mogu izborno da sadrže sredstva za neprozirnost i takođe mogu biti takvog sastava da oslobađaju samo aktivni sastojak (sastojke), ili poželjno, u određeni deo crevnog trakta, izborno, na odloženi način. Primeri ugrađenih kompozicija koje se mogu koristiti obuhvataju polimerne supstance i voskove.
[0089] Oblici doze za topikalnu ili transdermalnu primenu jedinjenja prema ovom pronalasku obuhvataju masti, paste, kreme, losione, gelove, praškove, rastvore, sprejeve, inhalante ili flastere. Aktivno jedinjenje je pomešano pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i bilo koji potrebni konzervansi ili puferi kako može biti potrebno. Oftalmička formulacija, kapi za uši i kapi za oči su takođe razmatrani tako da su unutar obima ovog pronalaska. Dodatno, predmetni pronalazak razmatra upotrebu transdermalnih flastera, koji imaju dodatnu prednost obezbeđivanja kontrolisane isporuke jedinjenja na telo. Takvi oblici doze mogu biti pripremljeni rastvaranjem ili dispergovanjem jedinjenja u odgovarajućem medijumu. Pojačivači apsorpcije takođe mogu biti korišćeni za povećanje fluksa jedinjenja kroz kožu. Stopa može biti kontrolisana bilo obezbeđivanjem membrane koja kontroliše stopu ili dispergovanjem jedinjenja u polimerni matriks ili gel.
[0090] Jedinjenja prema pronalasku su poželjno formulisana u obliku jedinične doze radi lakše primene i ujednačenosti doze. Izraz "jedinični oblik doze" kao što je ovde korišćen označava fizički posebnu jedinicu sredstva odgovarajućeg za pacijenta koji se leči. Biće jasno, međutim, da će ukupna dnevna upotreba jedinjenja i kompozicija prema predmetnom pronalasku biti određena od strane nadležnog lekara unutar obima racionalnog medicinskog mišljenja. Specifičan efikasan nivo doze za bilo kog određenog pacijenta ili organizam će zavisiti od različitih faktora uključujući poremećaj koji se leči i težine poremećaja; aktivnosti specifičnog jedinjenja koje se koristi; specifične kompozicije koja se koristi; starosti, telesne težine, opšteg zdravstvenog stanja, pola i ishrane pacijenta; vremena primene, puta primene i stope izlučivanja specifičnog jedinjenja koje je korišćeno; trajanja tretmana; lekova korišćenih u kombinaciji ili istovremeno sa specifičnim jedinjenjem koje je korišćeno, i sličnih faktora koji su dobro poznati u oblasti medicine.
2
[0091] Količina jedinjenja prema predmetnom pronalasku koja se može kombinovati sa nosačkim matrijalima za proizvodnju kompozicije u jednom obliku doze zavisiće od domaćina koji se tretira, određenog načina primene. Poželjno, kompozicije bi trebalo da su formulisane tako da se doza od između 0.01 - 100 mg/kg telesne težine/dan inhibitora može primenjivati na pacijenta koji prima ove kompozicije.
[0092] U zavisnosti od određenog proliferativnog stanja ili kancera koji se leči, dodatna terapeutska sredstva, koja se normalno primenjuju za lečenje ili prevenciju tog stanja, mogu takođe biti prisutna u kompozicijama ovog pronalaska. Kao što su ovde korišćena, dodatna terapeutska sredstva koja se normalno primenjuju za lečenje ili prevenciju određenog proliferativnog stanja ili kancera su poznata kao "odgovarajuća za bolest ili stanje koje se leči." Primeri dodatnih terapeutskih sredstava su obezbeđeni infra.
[0093] Količina dodatnog terapeutskog sredstva prisutnog u kompozicijama ovog pronalaska biće ne veća od količine koja bi se normalno primenjivala u kompoziciji koja sadrži to terapeutsko sredstvo kao jedino aktivno sredstvo. Poželjno količina dodatnog terapeutskog sredstva u trenutno otkrivenim kompozicijama biće u opsegu od oko 50% do 100% količne koja je normalno prisutna u kompoziciji koja sadrži to sredstvo kao jedino terapeutski aktivno sredstvo.
Upotrebe jedinjenja i kompozicija prema pronalasku
[0094] U jednom primeru izvođenja, pronalazak daje inhibitore DNK-PK formula I ili III, ili njihovih subformula (npr., formula I-A, I-A-1, I-A-2, I-B, I-B-1, I-B-2, I-C, I-C-1, I-C-2, I-C-3, I-C-4, I-D, I-D-1, I-D-2, I-D-3, I-D-4, ili I-D-5), za upotrebu u postupku za senzitizaciju ćelije na terapeutsko sredstvo ili stanje bolesti koje indukuje leziju DNK koji sadrži korak dovođenja u kontakt ćelije sa jednim ili više inhibitora DNK-PK formula I ili III, ili njihovih subformula (npr., formula IA, I-A-1, I-A-2, I-B, I-B-1, I-B-2, I-C, I-C-1, I-C-2, I-C-3, I-C-4, I-D, I-D-1, I-D-2, I-D-3, I-D-4, ili I-D-5).
[0095] Pronalazak dalje daje inhibitor DNK-PK formule I ili III, njene subformule, za upotrebu u stimulaciji terapeutskog režima za lečenje kancera koji sadrži korak primene na individuu kod koje postoji potreba za tim efikasne količine inhibitora DNK-PK formule I, III, ili njene subformule. U jednom aspektu, terapeutski režim za lečenje kancera obuhvata radijacionu terapiju.
[0096] Jedinjenja prema pronalasku su korisna u slučajevima gde je radijaciona terapija indukovana za pojačanje terapeutske koristi takvog tretmana. Pored toga, radijaciona terapija često je indikovana kao ađuvans za operaciju u lečenju kancera. Cilj radijacione terapije sa
2
ađuvansom je smanjenje rizika ponovne pojave i pojačanja preživljavanja bez bolesti kada je primarni tumor kontrolisan. Ađuvantna radijaciona terapija indukovana kod nekoliko bolesti uključujući kancere debelog creva, rektuma, pluća, gastroezofagelani i kancere dojke kao što su opisani u daljem tekstu.
[0097] Pronalazak takođe može biti izveden uključivanjem drugog anti-kancerskog hemoterapeutskog sredstva sa jedinjenjem prema pronalasku u terapeutskom režimu za lečenje kancera, sa ili bez radijacione terapije. Kombinacija jedinjenja inhibitora DNK-PK prema pronalasku sa drugim sredstvima može da stimuliše hemoterapeutski protokol. Na primer, inhibitorno jedinjenje prema pronalasku može biti primenjivano sa etoposidom ili bleomicinom, sredstvima poznatim da izazivaju prekida DNK lanca.
[0098] Pronalazak se dalje odnosi na radiosenzitizaciju ćelija tumora upotrebom jedinjenja formule I, III, ili njene subformule. Poželjna jedinjenja su ona kao što su opisana za farmaceutske kompozicije prema pronalasku. Jedinjenje koje može da "radiosenzitizuje" ćeliju, kao što je ovde korišćena, je definisano kao molekul, poželjno molekul niske molekulske mase, primenjen na životinje u terapeutski efikasnoj količini za povećanje senzitivnosti ćelija na elektromagnetno zračenje i/ili za stimulaciju tretmana bolesti koje se mogu tretirati elektromagnetnim zračenjem (npr., rentgenskim zracima). Bolesti koje se mogu tretirati elektromagnetnim zračenjem obuhvataju neoplastične bolesti, benigne i maligne tumore i kancerozne ćelije.
[0099] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje inhibitor DNK-PK kao što je, na primer, jedinjenje prema pronalasku, za upotrebu u lečenju kancera kod životinje. Otkriće je dalje usmereno na postupke za inhibiciju rasta ćelija kancera, uključujući procese ćelijske proliferacije, invazivnosti i metastaze u biološkim sistemima, uključujući upotrebu jedinjenja prema pronalasku kao inhibitora rasta ćelija kancera. Poželjno, jedinjenja prema pronalasku su korišćena za upotrebu u inhibiciji ili redukciji rasta ćelija kancera, invazivnosti, metastaze ili incidence tumora u živim životinjama, kao što su sisari. Jedinjenja prema pronalasku mogu biti korišćena, bilo pojedinačno ili u kombinaciji sa upotrebom IR ili jednim ili više hemoterapeutskih sredstava, u lečenju kancera ili inhibiciji rasta ćelija kancera. Postupci prema otkriću takođe su lako adaptabilni za upotrebu u sistemima za analizu, npr., analizu rasta ćelija kancera i njihovih osobina, kao i identifikaciju jedinjenja koja utiču na rast ćelija kancera.
[0100] Tumori ili neoplazme obuhvataju rast ćelija tkiva u kojima je umnožavanje ćelija nekontrolisano i progresivno. Neki takav rast je benigan, ali drugi su označeni terminom "maligni" i mogu dovesti do smrti organizma. Maligne neoplazme ili "kanceri" se razlikuju od
2
benignog rasta po tome što, pored toga što ispoljavaju agresivnu ćelijsku proliferaciju, mogu da napadnu okolna tkiva i metastaziraju. Pored toga, maligne neoplazme su okarakterisane po tome što pokazuju veći gubitak diferencijacije (veća "dediferencijacija") i njihove organizacije u međusobnom odnosu i u odnosu na njihova okolna tkiva. Ova osobina je takođe označena kao "anaplazija."
[0101] Neoplazme koje se mogu lečiti pomoću predmetnog pronalaska takođe obuhvataju solidne tumore, tj., karcinome i sarkome. Karcinomi obuhvataju one maligne neoplazme poreklom od epitelijalnih ćelija koje infiltriraju (napadaju) okolna tkiva i daju metastaze. Adenokarcinomi su karcinomi poreklom od žlezdanog tkiva, ili od tkiva koja formiraju prepoznatljive žlezdane strukture. Druga široka kategorija kancera obuhvata sarkome, koji su tumori čije ćelije su ugrađene u fibrilarnu ili homogenu supstancu kao što je embrionalno vezivno tkivo. Pronalazak takođe omogućava lečenje kancera mijeloidnih ili limofoidnih sistema, uključujući leukemije, limfome i druge kancere koji tipično ne predstavljaju tumorsku masu, ali su distribuirani u vaskularnim ili limforetikularnim sistemima.
[0102] Aktivnost DNK-PK može biti povezana sa različitim oblicima kancera u, na primer, adultnoj i pedijatrijskoj onkologiji, rastom solidnih tumora/maligniteta, karcinoma miksoidnih i okruglih ćelija, lokalno uznapredovalim tumorima, metastatskim kancerom, sarkomima humanog mekog tkiva, uključujući Ewing-ov sarkom, metastazama kancera, uključujući limfatične metastaze, karcinomom skvamoznih ćelija, naročito glave i vrata, karcinomom skvamoznih ćelija jednjaka, oralnim karcinomom, malignitetima ćelija krvi, uključujući multipli mijelom, leukemijama, uključujući akutnu limofocitnu leukemiju, akutnu nelimfocitnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijelocitnu leukemiju i leukemiju dlakavih ćelija, euzionim limfomima (limfom telesne šupljine), timusnim limfomom, kancerom pluća, uključujući sitnoćelijski karcinom pluća, kutanim T ćelijskim limfomom, Hodgkin-ovim limfomom, ne-Hodgkin-ovim limfomom, kancerom adrenalnog korteksa, tumorima koji proizvode ACTH, nesitnoćelijskim kancerima, kancerom dojke, uključujući sitnoćelijski karcinom i duktalni karcinom, gastrointestinalnim kancerima, uključujući kancer želudca, kancer debelog creva, kolorektalni kancer, polipima povezanim sa kolorektalnom neoplazijom, kancerom pankreasa, kancerom jetre, urološkim kancerima, uključujući kancer bešike, uključujući primarne superficijalne tumore bešike, invazivni prelazni ćelijski karcinom bešike, i kancer bešike invazivan za mišiće, kancerom prostate, malignitetima ženskog genitalnog trakta, uključujući karcinom jajnika, primarne peritonealne epitelijalne neoplazme, cervikalni karcinom, kancere endometrijuma materice, vaginalni kancer, kancer vulve, kancer materice i solidne tumore u folikulu jajnika, malignitetima
2
muškog genitalnog trakta, uključujući testikularni kancer i kancer penisa, kancerom bubrega, uključujući karcinom ćelija bubrega, kancerom mozga, uključujući intrinzične tumore mozga, neuroblastom, astrocitne tumore mozga, gliome, invazijom metastatskih ćelija tumora u centralnom nervnom sistemu, kancerima kostiju, uključujući osteome i ostesarkome, kancerima kože, uključujući maligni melanom, napredovanjom tumora keratinocita humane kože, kancerom skvamoznih ćelija, tiroidnim kancerom, retinoblastomom, neuroblastomom, peritonealnom efuzijom, malignom pleuralnom efuzijom, mezoteliomom, Wilms-ovim tumortima, kancerom žučne kese, trofoblastičnim neoplazmama, hemangiopericitomom i Kaposi-evim sarkomom. Postupci za stimulaciju tretmana ovih i drugih oblika kancera su obuhvaćeni otkrićem.
[0103] Pronalazak daje jedinjenje ili kompoziciju prema pronalasku za upotrebu u postupku za inhibiciju aktivnosti DNK-PK u biološkom uzorku koji obuhvata dovođenje u kontakt biološkog uzorka sa jedinjenjem ili kompozicijom prema pronalasku. Termin "biološki uzorak," kao što je ovde korišćen, označava uzorak izvan živog organizma i obuhvata, bez ograničenja, ćelijske kulture ili njihove ekstrakte; materijal dobijen biopsijom od sisara ili njegove ekstrakte; i krv, pljuvačku, urin, feces, semenu tečnost, suze, ili druge telesne tečnosti ili njihove ekstrakte. Inhibicija aktivnosti kinaze, naročito aktivnosti DNK-PK, u biološkom uzorku je korisna za različite svrhe poznate stručnjaku iz date oblasti tehnike. Primeri takvih svrha obuhvataju, ali bez ograničenja na, čuvanje biološkog uzorka i biološke analize. U jednom primeru izvođenja, postupak inhibicije aktivnost DNK-PK u biološkom uzorku je ograničen na neterapeutske postupke.
Priprema jedinjenja prema pronalasku
[0104] Kao što su ovde korišćene, sve skraćenice, simboli i konvencije su u skladu sa onima korišćenim u savremenoj naučnoj literaturi. Videti, npr., Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997. Sledeće definicije opisuju termine i skraćenice koje su ovde korišćene:
BPin pinakol boronat estar
Brine zasićeni rastvor NaCl u vodi
DCM dihlorometan
DIAD diizopropilazodikarboksilat
DIEA diizopropiletilamin
DMA dimetilacetamid
DMF dimetilformamid
DMSO dimetilsulfoksid
DTT ditiotreitol
ESMS elektrosprej masena spektrometrija
Et2O etil etar
EtOAc etil acetat
EtOH etil alkohol
HEPES 4-(2-hidroksietil)-1-piperazin etansulfonska kiselina
HPLC tečna hromatografija visokog učinka
IPA izopropanol
LAH litijum aluminijum hidrid
LC-MS tečna hromnatografija-masena spektrometrija
LDA litijum diizoproiletilamid
Me metil
MeOH metanol
MsCl metansulfonil hlorid
MTBE metil t-butil etar
NMP N-metilpirolidin
Pd2(dba)3tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)
Pd(dppf)Cl21,1’ bis(difenilfosfino)-ferocen dihloro-paladijum
PG zaštitna grupa
Ph fenil
(rac)-BINAP racemski 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil
RockPhos di-terc-butil(2’,4’,6’-triizopropil-3,6-dimetoksi-[1,1’-bifenil]-2-il)fosfin RT ili rt sobna temperatura
SFC superkritična fluidna hromatografija
SPhos 2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksibifenil
TBAI tetrabutilamonijum jodid
tBu tercijarni butilbutil
THF tetrahidrofuran
TEA trietilamin
TMEDA tetrametiletilendiamin
VPhos [3-(2-dicikloheksilfosfanilfenil)-2,4-dimetoksi-fenil]sulfoniloksinatrijum
1
Opšti sintetički postupci
[0105] Uopšteno, jedinjenja prema ovom pronalasku mogu biti pripremljena pomoću postupaka opisanih ovde ili pomoću drugih postupaka poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike.
Primer 1. Opšta priprema jedinjenja formule G
[0106]
[0107] Jedinjenja formule I, gde X<1>je NH (tj., jedinjenja formule I-A), mogu biti pripremljena kao što je navedeno u daljem tekstu u Šemi 1. Prema tome, kao što je prikazano u koraku 1-i Šeme 1, heteroaril jedinjenja formule A mogu da reaguju sa moroflinom ili analogom morfolina zagrevanjem smeše u polarnom, neprotonskom rastvaraču da bi se proizvela jedinjenja formule B. Upotrebom paladijumom-katalizovanog, kuplovanja tipa Buchwald/Hartwig potpomognutog fosfinskim analogom, kao što je prikazano u koraku 1-ii Šeme 1, jedinjenje formule B može da reaguje sa aminocikloheksanima formule C da bi se proizvela jedinjenja formule D, gde su R<1>i R<2>kao što su opisani ovde na drugom mestu. U jednom primeru, kada su pripremljeni mono-zaštićeni mezo cikloheksan-1,4-diamini formule E, uklanjanje zaštitne grupe formira jedinjenja formule F, kao što su prikazana u koraku 1-iii Šeme 1. Rezultujući slobodan amin može zatim da reaguje sa različitim ostacima koji imaju grupe reaktivne sa aminima (npr., R<1a>-L, gde L je odlazeća grupa kao što je hloro, bromo, jodo, toluensulfonat, metansulfonat ili trifluorometansulfonat; ili gde L je reaktivni ostatak koji sadrži karbonil kao što je aktivni estar ili izocijanato grupa) da bi se proizvelo jedinjenje formule G, kao što je prikazano u koraku 1-iv Šeme 1.
2
Primer 2. Opšta priprema jedinjenja formule M, N, R i S
[0108]
[0109] Jedinjenja formule I, gde X<1>je O mogu biti pripremljena kao što je navedeno u daljem tekstu u Šemama 2a i 2b. Prema tome, kao što je prikazano u koraku 2-i Šeme 2a, hidroksil grupa heteroaril jedinjenja formule H može biti zaštićena tako da proizvodi jedinjenja formule J, koja zatim mogu da reaguju sa morfolinom ili morfolinskim analogom zagrevanjem smeše u polarnom, neprotonskom rastvaraču da bi se proizvela jedinjenja formule K posle uklanjanja zaštitne grupe, kao što je prikazano u koracima 2-ii i 2-iii Šeme 2a. Zatim, kao što je prikazano u koraku 2-iv Šeme 2a, jedinjenje formule K može da reaguje sa jedinjenjem formule L pod uslovima dovoljnim da se postigne SN2 premeštanje njegove odlazeće grupe (npr., gde L je odlazeća grupa kao što je hloro, bromo, jodo, toluensulfonat, metansulfonat ili trifluorometansulfonat) da bi se proizvelo jedinjenje formule M ili formule M, u zavisnosti od toga da li je R<1>ili R<2>jednak vodoniku. U tim slučajevima kada su R<1>ili R<2>zaštićeni azotni ili kiseonični ostaci, jedinjenja prema pronalasku mogu biti proizvedena uklanjanjem zaštitne grupe i kasnijom sintetičkom manipulacijom rezultujućeg slobodnog amina/alkohola.
[0110] Alternativno, kao što je prikazano u Šemi 2b, hidroksil grupa jedinjenja formule O može da reaguje sa jedinjenjem formule L da bi se proizveo fuzionisani bicikloheteroaril bromid formule P, koji može zatim da reaguje sa morfolinom ili analogom morfolina da bi se proizvelo jedinjenje formule M ili formule N.
[0111] Alternativno, kao što je prikazano u Šemi 2c, jedinjenja prema pronalasku u kojima prsten B je dihidropiran prsten mogu biti pripremljena reakcijom jedinjenja formule Q sa dialkil (3,6-dihidro-2H-piran-4-il)boronatima da bi se proizvela jedinjenja formule R.
Jedinjenja formule R mogu zatim biti redukovana tako da se formiraju jedinjenja formule S.
Primer 3. Priprema etil (4-((7-morfolinohinoksalin-5-il)amino)cikloheksil)karbamata (jedinjenja 6) i N<1>-(7-morfolinohinoksalin-5-il)-N<4>-(pirimidin-2-il)cikloheksan-1,4-diamina (jedinjenja 18)
[0112]
4
[0113] Kao što je prikazano u koraku 3-i Šeme 3, u rastvor 3-bromo-5-fluoro-benzen-1,2-diamina (jedinjenja 1001, 1.11 g, 5.41 mmol) u metanolu (11 mL) dodat je oksaldehid (1.57 mL od 40 % tež./zapr., 10.8 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom. Posle 2 časa istaložena je žuta čvrsta supstanca. Reakciona smeša je razblažena vodom (20 mL), mešana dodatnih 5 minuta, filtrirana i sakupljena čvrsta supstanca je sušena pod visokim vakuumom da bi se proizveo 5-bromo-7-fluorohinoksalin (jedinjenje 1002, 868 mg, 70.6% prinos):<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 2H), 8.36 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H); ESMS (M+H<+>) = 227.14.
[0114] Kao što je prikazano u koraku 3-ii Šeme 3, u rastvor 5-bromo-7-fluorohinoksalina (4.5 g, 19.8 mmol) u NMP (67.5 mL) dodat je morfolin (3.1 mL, 35.6 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 140°C i mešana u trajanju od 15 časova. Posle hlađenja, smeša je sipana u vodu (200 mL), ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 100mL), sušena preko magnezijum sulfata, filtrirana, isparavana pod sniženim pritiskom, i prečišćena pomoću hromatografije na silika gelu na srednjem pritisku (10 do 80% gradijent EtOAc/heksana) da bi se dobio 4-(8-bromohinoksalin-6-il)morfolin (jedinjenje 1003, 3.86g, 66% prinos) kao žuta čvrsta supstanca:<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.87-3.69 (m, 4H), 3.44-3.34 (m, 4H); ESMS (M+H<+>) = 227.14.
[0115] Kao što je prikazano u koraku 3-iii Šeme 3, smeša 4-(8-bromohinoksalin-6-il)morfolina (1.57 g, 5.34 mmol), terc-butil-N-(4-aminocikloheksil)karbamata (1.37 g, 6.40 mmol), (rac)-BINAP (664 mg, 1.07 mmol), cezijum karbonata (5.22 g, 16.0 mmol) i Pd2(dba)3(489 mg, 0.534 mmol) u toluenu (50 mL) zagrevana je na 100°C u trajanju od 12 časova. Posle hlađenja, smeša je razblažena sa etil acetatom (150 mL) i vodom (25 mL), zatim je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju koja je zatim isprana etil acetatom. Kombinovane organske materije su isprane fiziološkim rastvorom, sušene preko natrijum sulfata, koncentrovane pod sniženim pritiskom i prečišćene pomoću hromatografije na silika gelu na srednjem pritisku (0 do 60% gradijent EtOAc/heksana) da bi se dobio terc-butil(-4-((7-morfolinohinoksalin-5-il)amino)cikloheksil)karbamat (jedinjenje 1004, 1.83g, 83.2% prinos):<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.97-3.86 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.41-3.25 (m, 4H), 1.85 (d, J = 3.0 Hz, 5H), 1.74-1.57 (m, 3H), 1.45 (s, 9H).
[0116] Kao što je prikazano u koraku 3-iv Šeme 3, u rastvor terc-butil (-4-((7-morfolinohinoksalin-5-il)amino)cikloheksil)karbamata (900 mg, 2.00 mmol) u dihlorometanu (16 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (3 mL, 38.9 mmol). Rezultujuća crna reakciona smeša je mešana pod atmosferom azota na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (150 mL) dodavan je lagano sve dok boja nije prešla iz crne u narandžastu. Smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 100 mL) i kombinovane organske materije su isprane fiziološkim rastvorom (50 mL), sušene preko natrijum sulfata i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio -N<1>-(7-morfolinohinoksalin-5-il)cikloheksan-1,4-diamin, trifluoroacetat (jedinjenje 1005):<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.95-3.84 (m, 4H), 3.69 (s, 1H), 3.41-3.25 (m, 4H), 2.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.09-1.87 (m, 2H), 1.90-1.68 (m, 6H), 1.58 (dd, J = 11.2, 8.7 Hz, 2H); ESMS (M+H<+>) = 328.34. Ovo jedinjenje je korišćeno u datom stanju bez dodatnog prečišćavanja.
[0117] Kao što je prikazano u koraku 3-v Šeme 3, u rastvor N<1>-(7-morfolinohinoksalin-5-il)cikloheksan-1,4-diamina (25 mg, 0.07 mmol) i diizopropiletilamina (18.0 mg, 24.3 µL, 0.14 mmol) u dihlorometanu (750 µL) dodat je etil hloroformat (11.4 mg, 10.0 µL, 0.105 mmol). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 12 časova, razblažena dihlorometanom (10mL), isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (5mL), sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen pomoću HPLC preparativne hromatografije upotrebom 10-90% gradijenta acetonitrila/vode (0.1% TFA) kao eluanta da bi se dobio etil (4-((7-morfolinohinoksalin-5-il)amino)cikloheksil)karbamat (jedinjenje 6, 14 mg, 50% prinos):<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96-3.82 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.42-3.23 (m, 4H), 1.93-1.78 (m, 6H), 1.69 (dd, J = 15.0, 6.3 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESMS (M+H<+>) = 400.17.
[0118] Kao što je prikazano u koraku 3-vi Šeme 3, smeša N<1>-(7-morfolinohinoksalin-5-il)cikloheksan-1,4-diamina (185 mg, 0.56 mmol), 2-bromopirimidina (93 mg, 0.58 mmol), i trietilamina (143 mg, 197 µL, 1.41 mmol) u 1-metilpirolidin-2-onu (3 mL) zagrevana je do 130°C i mešana 15 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena etil acetatom (70 mL) i metil terc-butil etrom (20 mL), isprana vodom (3 x 20 mL), isprana fiziološkim rastvorom (15 mL), sušena preko natrijum sulfata, koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na silika gelu pod srednjim pritiskom (10 do 100% gradijent EtOAc/heksana) da bi se dobio N<1>-(7-morfolinohinoksalin-5-il)-N<4>-(pirimidin-2-il)cikloheksan-1,4-diamin (jedinjenje 18, 102 mg, 45% prinos):<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.60(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.36 (d, J =2.4 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.96-3.82 (m, 4H), 3.70 (s, 1H), 3.39-3.24 (m, 4H), 1.94 (dd, J = 13.7, 4.4 Hz, 6H), 1.78 (dt, J = 28.8, 16.1 Hz, 2H); ESMS (M+H<+>) = 328.34.
Primer 4. Priprema 1-(4-((7-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)hinoksalin-5-il)amino)cikloheksil)-3-etiluree (jedinjenja 22)\
[0119]
[0120] Kao što je prikazano u koraku 4-i Šeme 4, u rastvor 5-bromo-7-fluorohinoksalina (jedinjenja 1002, 150 mg, 0.66 mmol) u NMP (2.3 mL) dodat je 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan (178 mg, 1.2 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je hermetički zatvorena u bočici za mikrotalasni reaktor i zagrevana na 180°C u trajanju od 20 minuta. Posle hlađenja do sobne temperature i sipanja u vodu, vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani ekstrakti su sušeni preko MgSO4, filtrirani, koncentrovani pod sniženim pritiskom i prečišćeni hromatografijom na silika gelu pod srednjim pritiskom (0 do 100% gradijent EtOAc/heksana) da bi se dobio 3-(8-bromohinoksalin-6-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan (jedinjenje 1006, 87 mg, 41% prinos) kao tamno narandžasto ulje: ESMS (M+H<+>) = 320.07.
[0121] Kao što je prikazano u koraku 4-ii Šeme 4, degazirani rastvor 3-(8-bromohinoksalin-6-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktana (261 mg, 0.815 mmol), terc-butil N-(4-aminocikloheksil)karbamata (210 mg, 0.98 mmol), rac-BINAP (102 mg, 0.163 mmol), Cs2CO3(797 mg, 2.45mmol), i Pd2(dba)3(75 mg, 0.0815 mmol) u toluenu (10.5 mL) je zagrevan na 100°C (temperatura uljanog kupatila) u zaptivenoj epruveti za mikrotalasni reaktor u trajanju od 15 časova. Posle hlađenja, smeša je naneta direktno na hromatografsku kolonu i prečišćena pomoću hromatografije na silika gelu pod srednjim pritiskom (0 do 100% gradijent EtOAc/heksana) da bi se dobio terc-butil (4-((7-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)hinoksalin-5-il)amino)cikloheksil)karbamat (jedinjenje 1007, 141 mg, 36% prinos) kao bela čvrsta supstanca:<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.49 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.45 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.14-3.12 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 4H), 1.79 (s, 5H), 1.54 (s, 3H) and 1.38 (s, 9H) ppm; ESMS (M+H<+>) = 453.96.
[0122] Kao što je prikazano u koraku 4-iii Šeme 4, u rastvor jedinjenja 1007 (141 mg, 0.295 mmol) u CH2Cl2(2.5 mL) dodata je TFA (656 mg, 443 µL, 5.75 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijeni crni rastvor je mešan 2 časa i zatim je reakcija ugašena dodavanjem zasićenog NaHCO3sve dok se crna boja postepeno nije pretvorila u narandžastu bolju. Reakciona smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2(3x) i kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4i isparavani do sušenja da bi se dobio N<1>-(7-(8-oksa-3-azabiciklo [3.2.1]oktan-3 -il)hinoksalin-5-il)cikloheksan-1,4-diamin, trifluoroacetat (jedinjenje 1008): ESMS (M+H<+>) = 354.20. Ovaj materijal je korišćen u kasnijim reakcijama bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja.
[0123] Kao što je prikazano u koraku 4-iv Šeme 4, u rastvor jedinjenja 1008 (45 mg, 0.071 mmol) i DIEA (36.5 mg, 49.0 µL, 0.28 mmol) u CH2Cl2(1.4 mL) dodat je etil izocijanat (20 mg, 0.28 mmol) na sobnoj temperaturi. Rastvor je mešan na ovoj temperaturi u trajanju od 15 časova i zatim nanet direktno na hromatografsku kolonu i prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu pod srednjim pritiskom (0 do 100% gradijent EtOAc/heksana) da bi se dobila 1-(4-((7-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)hinoksalin-5-il)amino)cikloheksil)-3-etilurea (jedinjenje 22, 8 mg, 27% prinos) kao bela čvrsta supstanca:<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.42 (s, 4H), 3.14-3.09 (m, 4H), 2.05-1.87 (m, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 2H) i 1.21-1.05 (m, 5H) ppm; ESMS (M+H<+>) = 425.35.
Primer 5. Priprema N<1>-(6-morfolinobenzo[c][1,2,5]oksadiazol-4-il)-N<4>-(pirimidin-2-il)cikloheksan-1,4-diamina (jedinjenja 23)
[0124]
[0125] Kao što je prikazano u koraku 5-i Šeme 5, smeša terc-butil ((cis)-4-aminocikloheksil)karbamata (jedinjenja 1009, 490 mg, 2.3 mmol), 2-hloropirimidina (262 mg, 2.3 mmol) i TEA (463 mg, 637µL, 4.6 mmol) u DMF (10 mL) je podvrgnuta mikrotalasnom zračenju u trajanju od 20 minuta na 150°C. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa H2O, sušena preko Na2SO4, koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena pomoću hromatografije na silika gelu pod srednjim pritiskom (0 do 50 % gradijent EtOAc/heksana) da bi se dobio terc-butil ((cis)-4-(pirimidin-2-ilamino)cikloheksil)karbamat (jedinjenje 1010) kao bela čvrsta supstanca:<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.53 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.99 (dq, J = 7.0, 3.5 Hz, 1H), 3.65 (s, 1H), 1.83 (tq, J = 10.2, 3.6 Hz, 5H), 1.66 (s, 8H), 8.13-7.91 (m, 3H), 1.47 (s, 9H).
[0126] Kao što je prikazano u koraku 5-ii Šeme 5, HCl (3 mL, 4M u THF, 12 mmol) je dodata u jedinjenje 1010. Smeša je mešana 30 min i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se proizveo (cis)-N<1>-(pirimidin-2-il)cikloheksan-1,4-diamin hidrohlorid (jedinjenje 1011). Ovaj materijal je korišćen u kasnijim reakcijama u datom stanju bez dodatnog prečišćavanja.
[0127] Kao što je prikazano u koraku 5-iii Šeme 5, smeša 4-bromo-6-morfolinobenzo[c][1,2,5]oksadiazola (jedinjenja 1012, 147 mg, 0.5 mmol), (cis)-N<1>-(pirimidin-2-il)cikloheksan-1,4-diamin hidrohlorida (120 mg, 0.6 mmol), (rac)-BINAP (32 mg, 0.05 mmol), Pd2(dba)3(24 mg, 0.026 mmol), i cezijum karbonata (506 mg, 1.55 mmol) u toluenu (5 mL) isprana je gasovitim azotom i mešana preko noći na 90°C pod atmosferom azota. Smeša je filtrirana kroz sloj dijatomejske zemlje, koncentrovana pod sniženim
4
pritiskom i prečišćena pomoću hromatografije na silika gelu pod srednjim pritiskom (0 do 80% gradijent EtOAc/heksana) da bi se dobio (cis)-N<1>-(6-morfolinobenzo[c][1,2,5]oksadiazol-4-il)-N<4>-(pirimidin-2-il)cikloheksan-1,4-diamin (jedinjenje 23) kao narandžasta čvrsta supstanca:<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.82 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.85-3.72 (m, 4H), 3.60 (s, 1H), 3.23-3.06 (m, 4H), 1.95-1.62 (m, 8H).
Primer 6. Priprema 5-metoksi-N-((cis)-4-((7-morfolinohinoksalin-5-il)oksi)cikloheksil)pirimidin-2-amina (jedinjenja 134)
[0128]
[0129] Kao što je prikazano u koraku 6-i Šeme 6, u smešu 5-bromo-2-fluoro-pirimidina (1 g, 5.651 mmol) u iPrOH (10 mL) dodata je TEA (1.143 g, 1.574 mL, 11.30 mmol) i trans-4aminocikloheksan-1-ol (650.8 mg, 5.651 mmol). Smeša je obrađena mikrotalasima u trajanju od 20min na 150°C, koncentrovana pod sniženim pritiskom, razblažena sa EtOAc, isprana vodom i sušena preko Na2SO4. Posle uklanjanja isparljivih materija pod sniženim pritiskom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu pod srednjim pritiskom (0-80% gradijent EtOAc/heksana) da bi se dobio (trans)-4-((5-bromopirimidin-2-il)amino)cikloheksanol (jedinjenje 1013, 1.2 g):<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 2H), 5.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.91-3.49 (m, 2H), 2.31-1.90 (m, 4H), 1.56-1.19 (m, 4H)..
[0130] Kao što je prikazano u koraku 6-ii Šeme 6, u jedinjenje 1013 (1.2 g, 4.41 mmol) u DCM (20 mL) dodata je TEA (1.134 g, 1.84 mL, 13.2 mmol) i MsCl (505 mg, 341 µL, 4.41 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 čas, koncentrovana pod sniženim pritiskom, i prečišćena pomoću hromatografije na silika gelu pod srednjim pritiskom (0 do 80% gradijent EtOAc/heksana) da bi se dobio trans-4-((5-bromopirimidin-2-il)amino)cikloheksil metansulfonat (jedinjenje 1014):<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 2H), 5.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.70 (tt, J = 10.6, 3.9 Hz, 1H), 3.80 (dtt, J = 11.2, 7.6, 3.7 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.30-2.12 (m, 4H), 1.93-1.69 (m, 2H), 1.51-1.33 (m, 2H).
[0131] Kao što je prikazano u koraku 6-iii Šeme 6, u rastvor 2-amino-3-nitrofenola (5.00 g, 32.4 mmol) u dioksanu (50 mL) dodat je brom (6.22 g, 2.01 mL, 38.9 mmol). Smeša je mešana 2 časa i formiran je talog, koji je sakupljen i ispran dioksanom i etrom. Rezultujuća žuta čvrsta supstanca tretirana je zasićenim rastvorom NaHCO3, koji je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovane organske materije su sušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se proizveo 2-amino-5-bromo-3-nitrofenol (jedinjenje 1015) kao braon čvrsta supstanca. Ovaj materijal je korišćen u kasnijim reakcijama bez dodatnog prečišćavanja.
[0132] Kao što je prikazano u koraku 6-iv Šeme 6, u rastvor 2-amino-5-bromo-3-nitrofenola (7.5 g, 31.8 mmol) u etil acetatu (60 mL) dodat je Raney nickel™ (1.90 g, 214 µL, 32.4 mmol) i reakciona smeša je mućkana 2 časa pod atmosferom H2na 30 p.s.i. Posle filtriranja i sušenja preko Na2SO4, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2,3-diamino-5-bromofenol (jedinjenje 1016), koji je korišćen u datom stanju u kasnijim reakcijama bez dodatnog prečišćavanja.
[0133] Kao što je prikazano u koraku 6-v Šeme 6, 2,3-diamino-5-bromofenol (6.0 g, 29.5 mmol) je rastvoren u metanolu i u ovaj rastvor je dodat glioksal (3.77 g, 2.98 mL, 64.9 mmol) i mešan preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom do minimalne zapremine i rezultujuća žuto-mrka čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i sušena pod visokim vakuumom da bi se proizveo 7-bromohinoksalin-5-ol (jedinjenje 1017), koji je korišćen kao u kasnijim reakcijama bez dodatnog prečišćavanja.
[0134] Kao što je prikazano u koraku 6-vi Šeme 6, u rastvor 7-bromohinoksalin-5-ola (2.0 g, 8.89 mmol) u DCM (20 mL) dodat je imidazol (1.82 g, 26.7 mmol) i terc-butildimetilsilil hlorid (1.34 g, 1.65 mL, 8.89 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena pomoću hromatografije na silika gelu pod srednjim pritiskom (0 do 20% gradijent EtOAc/heksana) da bi se dobio 7-bromo-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)hinoksalin (jedinjenje 1018) kao bezbojno ulje:<1>H-NMR (300 MHz, CDCL3) δ 8.69 (q, J = 1.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.81 (s, 7H).
[0135] Kao što je prikazano u koraku 6-vii Šeme 6, smeša 7-bromo-5-((tercbutildimetilsilil)oksi)hinoksalina (700 mg, 2.06 mmol), morfolina (270 mg, 270 µL, 3.09 mmol), Pd2(dba)3(94.50 mg, 0.1032 mmol), (rac)-BINAP (129 mg, 0.206 mmol), cezijum karbonata (2.02 g, 6.19 mmol) u toluenu (7 mL) ispirana je azotom u trajanju od 10 minuta. Smeša je zatim zagrevana preko noći na 100°C. Posle hlađenja, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, filtrirana kroz sloj dijatomejske zemlje, koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena pomoću hromatografije na silika gelu pod srednjim pritiskom (0 do 30% gradijent EtOAc/heksana) da bi se dobio 7-morfolinohinoksalin-5-ol. Ovo jedinjenje (450 mg, 1.3 mmol) je rastvoreno u THF (20 mL) i dodat je tetra-n-butilamonijum fluorid (539 mg, 2.06 mmol). Reakciona smeša je mešana 0.5 časa, koncentrovana pod sniženim pritiskom, i prečišćena pomoću hromatografije na silika gelu pod srednjim pritiskom (0 do 100% gradijent EtOAc /heksana) da bi se dobio 7-morfolinohinoksalin-5-ol (jedinjenje 1019) kao žuta čvrsta supstanca:<1>HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 41.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.12-3.78 (m, 4H), 3.51-3.24 (m, 4H).
[0136] Kao što je prikazano u koraku 6-viii Šeme 6, rastvor 7-morfolinohinoksalin-5-ola (100 mg, 0.432 mmol), (trans)-4-((5-bromopirimidin-2-il)amino)cikloheksil metansulfonata (jedinjenje 1014, 303 mg, 0.865 mmol), i CsCO3(282 mg, 0.865 mmol) u dioksanu (1.0 mL je mešana 16 časova na 105°C. Posle hlađenja, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, filtrirana kroz dijatomejsku zemlju, koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena pomoću hromatografije na silika gelu pod srednjim pritiskom (0 do 5% gradijent MeOH/DCM) da bi se proizveo 5-bromo-N-((cis)-4-((7-morfolinohinoksalin-5-il)oksi)cikloheksil)pirimidin-2-amin (jedinjenje 1020, 110 mg) kao žuta pena:<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 2H), 6.98 (d, J =
4
2.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.04-3.84 (m, 4H), 3.42-3.31 (m, 4H), 2.22 (s, 2H), 1.92 (d, J = 4.9 Hz, 6H).
[0137] Kao što je prikazano u koraku 6-ix Šeme 6, u smešu 5-bromo-N-((cis)-4-((7-morfolinohinoksalin-5-il)oksi)cikloheksil)pirimidin-2-amina (75 mg, 0.155 mmol), cezijum karbonata (101 mg, 0.309 mmol), alilpaladijum (II) hloridnog dimera (0.28 mg, 0.0015 mmol), RockPhos (2.17 mg, 0.0046 mmol) i MeOH (9.9 mg, 12.5 µL, 0.31 mmol) u toluenu (2 mL) isprana je gasovitim azotom i zagrevana do 100°C u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, filtrirana kroz sloj od dijatomejske zemlje i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu pod srednjim pritiskom (0-8% gradijent MeOH/DCM) proizvelo je 5-metoksi-N-((cis)-4-((7-morfolinohinoksalin-5-il)oksi)cikloheksil)pirimidin-2-amin (jedinjenje 134, 43 mg):<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 2H), 6.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 5.6, 4.2 Hz, 1H), 4.03-3.87 (m, 5H), 3.80 (s, 3H), 3.42-3.27 (m, 4H), 2.29-2.10 (m, 2H), 1.99-1.82 (m, 6H).
Primer 7. Priprema 4-(8-(((trans)-4-(pirimidin-2-iloksi)cikloheksil)oksi)hinoksalin-6-il)morfolina (jedinjenja 34) i 4-(8-(((cis)-4-(pirimidin-2-iloksi)cikloheksil)oksi)-hinoksalin-6-il)morfolina (jedinjenja 42)
[0138]
[0139] Kao što je prikazano u koraku 7-i Šeme 7, u rastvor 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ola (jedinjenja 1021, 1.0 g, 6.32 mmol) u DMF (10 mL) dodat je NaH (370 mg, 9.25 mmol). Reakciona smeša je mešana 20 minuta pre dodavanja 2-hloropirimidina (869 mg, 7.59 mmol).
Smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi i zatim zagrevana do 100°C u trajanju od 9 časova. Posle hlađenja, smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa H2O, sušena preko Na2SO4, koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena pomoću hromatografije na silika gelu pod srednjim pritiskom (0-40% EtOAc/heksani) da bi se proizveo 2-(1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-iloksi)pirimidin (jedinjenje 1022) kao bezbojno ulje:<1>H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.15 (ddd, J = 10.7, 6.5, 4.2 Hz, 1H), 4.05-3.87 (m, 4H), 2.14-1.85 (m, 6H), 1.79-1.65 (m, 2H); ESMS (M+H<+>) = 237.12.
[0140] Kao što je prikazano u koraku 7-ii Šeme 7, u 2-(1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-iloksi)pirimidin (620 mg, 2.624 mmol) dodata je HCl (4.0 mL od 6 M, 8.86 mmol) i reakciona smeša je mešana 2 časa. pH smeše je neutralizovana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom kao metanolski azeotrop. U ostatak je dodat DCM (30mL) da bi se proizveo talog, zatim je usledilo mešanje dodatnih 20 minuta. Čvrste supstance su otfiltrirane i matična tečnbost je koncetrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u metanolu i natrijum borohidrid (151 mg, 3.99 mmol) je dodat kao čvrsta supstanca. Smeša je mešana 1 čas i reakcija je ugašena sa HCl (6M, 0.70 mL). Mešanje je nastavljeno sve dok nije nije prestalo oslobađanje gasa. pH smeše je podešena do oko 8 sa 1N natrijum hidroksidom i ekstrahovana sa EtOAc (20mL). Organske materije su sušene preko natrijum sulfata i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se proizveo 4-(pirimidin-2-iloksi)cikloheksanol (jedinjenje 1023, 248mg, 64% prinos) kao smeša (cis)- i (trans)- izomera. Alikvota od 12 mg uzorka je prečišćena preko HPLC preperativne reverzno-fazne hromatografije (10-90% gradijent CH3CN/vode koji sadrži 0.1% TFA) da bi se odvojili izomeri: (trans)-4-pirimidin-2-iloksicikloheksanol -<1>H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ 8.54 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.05 (tt, J = 9.4, 4.0 Hz, 1H), 3.91-3.75 (m, 1H), 2.26-1.99 (m, 4H), 1.76-1.41 (m, 4H); ESMS (M+H<+>) = 195.07, (cis)-4-pirimidin-2-iloksicikloheksanol -<1>H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ 8.62 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.21 (tt, J = 5.3, 2.6 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.85 (p, J = 5.9 Hz, 1H), 2.17-2.02 (m, 2H), 1.88-1.67 (m, 6H); ESMS (M+H<+>) = 195.07. Preostali materijal je korišćen u kasnijim reakcijama kao cis/trans smeša.
[0141] Kao što je prikazano u koraku 7-iii Šeme 7, u rastvor cis/trans smeše 4-pirimidin-2-iloksicikloheksanola (244 mg, 1.256 mmol) i trietilamina (350 µL, 2.51 mmol) u dihlorometanu (5 mL) dodat je metan sulfonil hlorid (145 µL, 1.87 mmol). Reakciona smeša je mešana 2 časa, koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na silika gelu pod srednjim pritiskom (0- 20% gradijent EtOAc/dihlorometana) da bi se dobio 4-pirimidin-2-iloksicikloheksil) metansulfonat (jedinjenje 1024, 239 mg, 70% prinos) kao
4
smeša cis/trans izomera:<1>H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ 8.51 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.13 (dq, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 4.87 (p, J = 3.8 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.28-1.99 (m, 4H), 1.99-1.74 (m, 4H); ESMS (M+H<+>) = 273.52.
[0142] Kao što je prikazano u koraku 7-iv Šeme 7, smeša (4-pirimidin-2-iloksicikloheksil) metansulfonata (105 mg, 0.386 mmol), 7-morfolinohinoksalin-5-ola (178.3 mg, 0.7712 mmol), i Cs2CO3(125.6 mg, 0.3856 mmol) u dioksanu (1.5 mL) zaptivena je u 5 mL epruveti za mikrotalasni reaktor i zagrevana do 110°C u trajanju od 14 časova upotrebom uljanog kupatila. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc i filtrirana kroz dijatomejsku zemlju koja je zatim isprana etil acetatom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen preko preparativne reverzno-fazne HPLC (10-90% gradijent CH3CN/vode koji sadrži 0.1% TFA). Frakcije koje sadrže smešu cis i trans izomera su dalje prečišćene preko SFC upotrebom hiralne OJ kolone i eluiranjem sa 40% MeOH u CO2da bi se dobilo 21mg 4-(8-(((trans)-4-(pirimidin-2-iloksi)cikloheksil)oksi)hinoksalin-6-il)morfolina (jedinjenje 34):<1>H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ 8.69 (dd, J = 3.4, 1.9 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 3.6, 1.9 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 4.8, 2.2 Hz, 2H), 7.01-6.83 (m, 3H), 5.18 (tt, J = 7.0, 3.4 Hz, 1H), 4.79 (tt, J = 6.9, 3.1 Hz, 1H), 4.00-3.85 (m, 4H), 3.34 (dq, J = 4.8, 2.6 Hz, 4H), 2.44-2.16 (m, 4H), 1.92 (tdd, J = 16.4, 7.7, 2.8 Hz, 4H); ESMS (M+H<+>) = 408.56, i 22 mg 4-(8-(((cis)-4-(pirimidin-2-iloksi)cikloheksil)oksi)-hinoksalin-6-il)morfolina (jedinjenja 42):<1>H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ 8.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.01-6.87 (m, 3H), 5.17 (ddt, J = 8.7, 6.7, 3.4 Hz, 1H), 4.76-4.58 (m, 1H), 4.00-3.87 (m, 4H), 3.40-3.27 (m, 4H), 2.43-2.22 (m, 4H), 2.05-1.87 (m, 2H), 1.86-1.71 (m, 2H); ESMS (M+H<+>) = 408.56.
Primer 8. N-[(cis)-4-[7-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)hinoksalin-5-il]oksicikloheksil]pirimidin-2-amin (jedinjenje 36)
[0143]
4
[0144] Kao što je prikazano u koraku 8-i Šeme 8, u smešu 7-bromohinoksalin-5-ola (jedinjenja 1018, 200 mg, 0.89 mmol) i cezijum karbonata (579 mg, 1.78 mmol) u NMP (4.0 mL) dodat je (trans)-4-(pirimidin-2-ilamino)cikloheksil metansulfonat (jedinjenje 1014, 241.1 mg, 0.8887 mmol). Smeša je mešana 18 časova na 90°C, kada je dodato još 0.5 ekv. jedinjenja 1014 (241 mg, 0.89 mmol). Posle mešanja na 90°C dodatnih 6 časova, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa H2O, sušena preko Na2SO4, koncentrovana i prečišćena pomoću hromatografije na silika gelu pod srednjem pritisku (0-5% MeOH/DCM) da bi se dobio N-((cis)-4-((7-bromohinoksalin-5-il)oksi)cikloheksil)pirimidin-2-amin (jedinjenje 1025):<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.01-8.77 (m, 2H), 8.29 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.43-5.22 (m, 1H), 4.79 (td, J = 5.2, 2.5 Hz, 1H), 4.18-3.95 (m, 1H), 3.51 (s, 1H), 2.22 (td, J = 10.2, 9.6, 5.4 Hz, 2H), 2.09-1.86 (m, 6H).
[0145] Kao što je prikazano u koraku 8-ii Šeme 8, smeša N-((cis)-4-((7-bromohinoksalin-5-il)oksi)cikloheksil)pirimidin-2-amina (jedinjenja 1025, 52 mg, 0.1299 mmol), Pd(dppf)Cl2(10.61 mg, 0.01299 mmol), 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (jedinjenja 1026, 27.3 mg, 0.13 mmol), Na2CO3(195 µL od 2M vodenog rastvora, 0.39 mmol) u DMF (1 mL) isprana je gasovitim azotom u trajanju od 10 minuta. Smeša je podvrgnuta mikrotalasnom zračenju u trajanju od 20 min na 150°C. Posle hlađenja, smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa H2O, sušena preko Na2SO4, koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena pomoću hromatografije na silika gelu pod srednjem pritisku (0-5% MeOH/DCM) da bi se dobio N-[(cis)-4-[7-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)hinoksalin-5-il]oksicikloheksil]pirimidin-2-amin (jedinjenje 36) kao prljavo bela čvrsta supstanca:<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.94-8.76 (m, 2H), 8.29 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.37 (tt, J = 3.1, 1.5 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.87 (dt, J
4
= 7.5, 3.6 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 5.5 Hz, 3H), 2.68 (dqd, J = 6.0, 3.4, 3.0, 1.8 Hz, 2H), 2.35-2.11 (m, 2H), 2.07-1.84 (m, 6H); ESMS (M+H<+>) = 404.2.
Primer 9. N-((cis)-4-((7-morfolinohinoksalin-5-il)oksi)cikloheksil)pirimidin-2-amin (jedinjenje 28)
[0146]
[0147] Kao što je prikazano u koraku 9-i Šeme 9, 7-bromohinoksalin-5-ol (jedinjenje 1017, 5.4 g, 24.0 mmol), 2-((trans)-4-hidroksicikloheksil)izoindolin-1,3-dion (5.607 g, 22.86 mmol), i trifenilfosfin (8.994 g, 7.945 mL, 34.29 mmol) rastvoreni su u anhidrovanom THF i posuda je hlađena u ledenom kupatilu. DIAD (6.93 g, 6.64 mL, 34.3 mmol) je dodat ukapavanjem i reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 5 minuta, zatim je zagrevana do sobne temperature i mešana 18 časova. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je tretiran sa Et2O i mešan 0.5 časa na sobnoj temperaturi, talozi su otfiltrirani, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu pod srednjim pritiskom (0-50% gradijenti EtOAc/heksana) da bi se proizveo 2-[(cis)-4-(7-bromohinoksalin-5-il)oksicikloheksil]izoindolin-1,3-dion (jedinjenje 1028, 6.2 g, 60% prinos):<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88-7.80 (m, 2H), 7.77-7.68 (m, 2H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 4.29 (tt, J = 12.5, 3.8 Hz, 1H), 2.88 (qd, J = 12.9, 3.6 Hz, 2H), 2.54-2.32 (m, 2H), 1.94-1.61 (m, 4H).
4
[0148] Kao što je prikazano u koraku 9-ii Šeme 9, u posudu sa okruglim dnom opremljenu kondenzatorom, smeša 2-[4-(7-bromohinoksalin-5-il)oksicikloheksil]izoindolin-1,3-diona (6.2 g, 12.34 mmol), morfolina (1.61 g, 1.62 mL, 18.5 mmol) i Cs2CO3(12.06 g, 37.0 mmol) u anhidrovanom toluenu (73 mL) tretirana je sa rac-BINAP (768.4 mg, 1.234 mmol) i Pd2(dba)3(565 mg, 0.617 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C u trajanju od 18 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je triturisan sa Et2O i čvrste supstance su sakupljene filtracijom i isprane sa Et2O da bi se proizveo 2-((cis)-4-((7-morfolinohinoksalin-5-il)oksi)cikloheksil)izoindolin-1,3-dion (jedinjenje 1029, 4.2 g) kao žuta čvrsta supstanca. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu pod srednjim pritiskom (0-100% gradijent EtOAc/heksana) da bi se proizvelo dodatnih 300 mg jedinjenja 1029:<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.76-8.63 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 5.4, 3.1 Hz, 2H), 7.79-7.60 (m, 2H), 7.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 4.27 (tt, J = 12.3, 3.8 Hz, 1H), 4.02-3.85 (m, 4H), 3.49-3.27 (m, 4H), 3.03-2.75 (m, 2H), 2.37 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.83-1.56 (m, 4H).
[0149] Kao što je prikazano u koraku 9-iii Šeme 9, u suspenziju 2-[(cis)-4-(7-morfolinohinoksalin-5-il)oksicikloheksil]izoindolin-1,3-diona (2.3 g, 5.02 mmol) u MeOH (25 mL) dodat je hidrazin (321 mg, 315 µL, 10.0 mmol) i reakciona smeša je mešana 18 časova na sobnoj temperaturi, tokom kog vremena početna suspenzija je postala homogena što je praćeno pojavom taloga. Dodat je Et2O (30 mL) i reakciona smeša je mešana dodatnih 30 minuta. Talozi su otfiltrirani, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, ostatak je tretiran sa DCM (30 mL), i sve preostale čvrste supstance su uklonjene filtracijom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio (cis)-4-((7-morfolinohinoksalin-5-il)oksi)cikloheksanamin (jedinjenje 1030), koji je korišćen u datom stanju u sledećim reakcijama:<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.00-4.67 (m, 3H), 4.03-3.81 (m, 4H), 3.49 (s, 1H), 3.43-3.25 (m, 4H), 2.88 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.36-1.96 (m, 6H).
[0150] Kao što je prikazano u koraku 9-iv Šeme 9, u rastvor (cis) 4-(7-morfolinohinoksalin-5-il)oksicikloheksanamina (415 mg, 1.264 mmol) i 2-metilsulfonilpirimidina (400 mg, 2.53 mmol) dodat je DIEA (490 mg, 661 µL, 3.79 mmol) i reakciona smeša je hermetički zatvorena u posudi i zagrevana na 100°C u trajanju od 16 časova. Nakon ovog vremena, isparljive materije su uklonjene pod strujom gasovitog azota i sirovi ostatak je rastvoren u minimalnoj količini DCM. Prečišćavanje hromatografije na silika gelu pod srednjim pritiskom (0-10% MeOH/DCM, 1% Et3N] proizvelo je N-((cis)-4-((7-morfolinohinoksalin-5-
4
il)oksi)cikloheksil)pirimidin-2-amin koji sadrži trietilamin hidrohlorid kao nečistoću. Proizvod je rastvoren u DCM i mešan sa aminom na podlozi od silike (Silabond amine® 40-63 µm). Skavendžer smeša je filtrirana, koncentrovana pod sniženim pritiskom, i sušena pod visokim vakuumom da bi se dobio N-((cis)-4-((7-morfolinohinoksalin-5-il)oksi)cikloheksil)pirimidin-2-amin (jedinjenje 28, 435 mg):<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 4H), 3.37 - 3.28 (m, 4H), 2.20 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 6H).
Primer 10. Priprema N-[4-[7-(6-oksa-3-azabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)hinoksalin-5-il]oksicikloheksil]pirimidin-2-amina (jedinjenje 291)
[0151]
Šema 10a
[0152] U smešu 7-bromohinoksalin-5-ola (47.53 g, 211.2 mmol), 2-(4-hidroksicikloheksil)izoindolin-1,3-diona (52.41 g, 213.7 mmol) i PPh3(87.31 g, 332.9 mmol) u THF (740 mL) na 21°C dodat je terc-butil (NZ)-N-terc-butoksikarboniliminokarbamat (DTBAD) (79.51 g, 328.0 mmol) u porcijama tokom 40 min tako da se održava temperatura ispod 30°C i dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi dodatnih 20 časova.
[0153] Reakcija je isparavana in vacuo. Preostalo crvenkasto-braon viskozno ulje je rastvoreno u CH2Cl2i filtrirano kroz čep od silike u staklenoj koloni upotrebom vazdušnog pritiska (čep je napravljen sa 1L suve silike suspendovane u CH2Cl2). Čep je eluiran sa CH2Cl2, frakcije su kombinovane i isparavane in vacuo da bi se dobilo crveno-braon viskozno ulje/pena, koje je zatim rastvoreno u 700 mL MeOH pre taloženja. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, filtrirana, isprana hladnim MeOH (500 mL) i Et2O (100 mL), zatim sušena in vacuo da bi se proizvela žuto-mrka čvrsta supstanca koja je suspendovana u 300 mL MeOH i dovedena do refluksa u trajanju od 10 min. Suspenzija je hlađena do sobne temperature i filtrirana, isprana sa dodatnim MeOH i Et2O (4:1), i sušena in vacuo da bi se dobio 2-[4-(7-bromohinoksalin-5-il)oksicikloheksil]izoindolin-1,3-dion (58.43 g, 126.6 mmol, 59.94%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 2H), 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.29 (tt, J = 12.5, 3.7 Hz, 1H), 2.87 (qd, J = 13.1, 3.5 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 1.80 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 1.67 (d, 2H). ESI-MS m/z izrač. 451.05316, zabeleženo 452.19 (M+1)<+>; vreme zadržavanja: 0.92 minuta.
Šema 10b
[0154] Smeša 2-[4-(7-bromohinoksalin-5-il)oksicikloheksil]izoindolin-1,3-diona (1 g, 2.211 mmol), 6-oksa-3-azabiciklo[3.1.1]heptana HCl (180 mg, 1.328 mmol), cezijum karbonata (2.161 g, 6.633 mmol), Pd2(dba)3(202.5 mg, 0.2211 mmol) i rac-BINAP (275.3 mg, 0.4422 mmol) u dioksanu (5 mL) je mešana preko noći na 70°C, zatim zagrevana u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 15 min na 150°C. Reakcija je zatim razblažena sa metilen hloridom, filtrirana kroz celit i koncentrovana. „Flash“ hromatografija na slika gelu (0-5% MeOH/DCM) proizvela je 2-[4-[7-(6-oksa-3-azabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)hinoksalin-5-il]oksicikloheksil]izoindolin-1,3-dion (750 mg, 72.1%) kao žutu čvrstu supstancu koja je preneta u sledeću reakciju.
Šema 10c
[0155] U rastvor 2-[4-[7-(6-oksa-3-azabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)hinoksalin-5-il]oksicikloheksil]izoindolin-1,3-diona (800 mg, 1.700 mmol) u EtOH (10 mL) dodat je hidrazin monohidrat (85.10 mg, 83.35 µL, 1.700 mmol) i reakcija je mešana na refluksu preko noći, zatim koncentrovana, razblažena sa DCM i filtrirana. Filtrat je koncentrovan i prečišćen
1
na 40 g kertridža od silika gela sa 0-50% (20% NH3/MeOH) da bi se proizveo 4-[7-(6-oksa-3-azabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)hinoksalin-5-il]oksicikloheksanamin (450 mg, 77.8%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, hloroform-d) ∂ 8.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.83 (q, J = 2.6 Hz, 2H), 4.83 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 3.87 - 3.60 (m, 5H), 3.34 (dt, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 3.01 - 2.83 (m, 1H), 2.23 (dq, J = 11.3, 5.8, 4.8 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.92 -1.62 (m, 6H).
Šema 10d
[0156] Smeša 4-[7-(6-oksa-3-azabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)hinoksalin-5-il]oksicikloheksanamina (190 mg, 0.5581 mmol), 2-fluoropirimidina (60 mg, 0.6118 mmol) i DIEA (200 µL, 1.148 mmol) u 2-propanolu (2 mL) zagrevana je u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 20 min na 150°C. Reakciona smeša je koncentrovana, i zatim prečišćena iz 12 g silika gel kertridža sa 0-6% MeOH/DCM da bi se proizveo N-[4-[7-(6-oksa-3-azabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)hinoksalin-5-il]oksicikloheksil]pirimidin-2-amin (120.2 mg, 48.9%) kao žuta čvrsta supstanca. Masa 1: 419.23; Vreme zadržavanja: 0.72; NMR Beleška: 1H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.65 - 6.56 (m, 2H), 6.28 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.79 (dd, J = 8.2, 4.0 Hz, 0H), 3.62 - 3.38 (m, 4H), 3.17 -3.03 (m, 1H), 2.07 - 1.90 (m, 2H), 1.89 - 1.59 (m, 7H).
[0157] Tabele 1 i 2 daju podatke analitičke karakterizacije za određena jedinjenja formule I (prazne ćelije označavajku da test nije izveden; jedinjenja 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 355, 356, 357, 524 i 525 u Tabeli 2 su referentna jedinjenja).
2
Tabela 1.
4
1
2
4
1
2
4
1
2
4
1
2
4
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
11
11
11
11
11
11
11
12
12
12
12
12
12
12
1
11
12
1
Tabela 2
14
1
1
1
1
1
14
14
14
14
14
14
14
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
21
21
21
21
21
21
21
22
22
22
22
22
22
22
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
24
24
24
24
24
24
24
2
21
22
2
24
Biološka analiza jedinjenja prema pronalasku
Primer 7 Analiza inhibicije DNK-PK
[0158] Jedinjenja su ispitivana za njihovu sposobnost da inhibiraju DNK-PK kinazu upotrebom standardne radiometrijske analize. Ukratko, u ovoj analizi kinaze ispitivan je transfer terminalnog<33>P-fosfata u<33>P-ATP do peptidnog supstrata. Analiza je izvedena u 384-komornim pločama do krajnje zapremine od 50 µL po komorici koja sadrži približno 6 nM DNK-PK, 50 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 0.01% BSA, 1 mM DTT, 10 µg/mL prekinute dvolančane DNK (dobijene iz Sigma), 0.8 mg/mL DNK-PK peptida (Glu-Pro-Pro-Leu-Ser-Gln-Glu-Ala-Phe-Ala-Asp-Leu-Trp-Lys-Lys-Lys, dobijen iz American Peptide), i 100 µM ATP. Prema tome, jedinjenja prema pronalasku su rastvorena u DMSO da bi se pripremilo 10 mM početni stok rastvori. Serijska razblaženja u DMSO su zatim pripremljena da bi se dobili krajnji rastvori za analizu.0.75 µL alikvota DMSO ili inhibitora u DMSO je dodata u svaklu komoricu, a zatim je dodat rastvor ATP supstrata koji sadrži<33>P-ATP (dobijen iz Perkin Elmer). Reakcija je započeta dodavanjem DNK-PK, peptida i ds-
2
DNK. Posle 45 min, reakcija je ugašena sa 25 µL 5% fosforne kiseline. Reakciona smeša je prebačena u MultiScreen HTS 384-komorne PH ploče (dobijene iz Millipore), ostavljena da se veže tokom jednog časa i isprana tri puta sa 1% fosfornom kiselinom. Posle dodavanja 50 µL Ultima Gold™ scintilanta visoke efikasnosti (dobijen iz Perkin Elmer), uzorci su brojani na Packard TopCount NXT Microplate Scintillation i Luminescence Counter (Packard BioScience). Kivrednosti su izračunate upotrebom Microsoft Excel Solver macros za aproksimaciju podataka prema kinetičkom modelu za kompetitivnu inhibiciju čvrstog vezivanja.
[0159] Svako od jedinjenja 1-291, 295-331, 333-367, 369-523, 525-640, 642-644, 646 i 648-659 ima Kimanji od 1.0 mikromola za inhibiciju DNK-PK. Svako od jedinjenja 3, 6-14, 16-18, 23-34, 36-37, 39-41, 43-46, 49-72, 74-76, 78, 84-101, 103-123, 127-200, 202-291, 295-299, 305, 307-331, 333-341, 343, 347-366, 369-374, 376-391, 393-519, 521-523, 526-554, 556-610, 612-640, 642-644, 646, 648-655 i 657-659 ima Kimanji od 0.10 mikromola za inhibiciju DNK-PK.
2

Claims (16)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde prsten A je
    prsten B je
    gde prsten B je izborno supstituisan sa do 4 atoma fluora, do dva OH ili do dva C1-4alkila koji je izborno supstituisan sa do 3 atoma fluora, do dve OH ili do dve OC1-2alkil grupe; prsten C je cikloheksan prsten; X je -NH-, -O- ili -OC1-4alkil-; svaki od R<1>i R<2>je, nezavisno, vodonik, -C(O)NHR<4>, -C(O)OR<4>, -NHC(O)R<4>, -NHC(O)OR<4>, -NHC(O)NHR<4>, -NHS(O)2R<4>, -C0-4alkil-NHR<4>ili -OR<4>, gde R<1>i R<2>ne mogu biti istovremeno vodonik i gde R<1>i R<2>i atom ugljenika koji je između mogu da formiraju dioksan ili dioksolan prsten; R<3>je vodonik, -C1-4alkil, fluoro, hloro, -OC1-2alkil, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-2alkil, -CN, -C(O)NHC1-2alkil ili -C(O)NH2, pri čemu je svaki od navedenog R<3>alkila izborno supstituisan sa do 3 atoma fluora, do dve OH ili do dve OC1-2alkil grupe; R<4>je vodonik, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C3-5cikloalkil, fenil, pirol, imidazol, pirazol, triazol, tiazol, izotiazol, oksazol, piridin, pirimidin, pirimidinon, pirazin, piridazin, hinolin, 2 oksetan, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, dihidroizoksazol, pirimidin-2,4(1H,3H)-dion, dihidrofuropirimidin, dihidropiranopirimidin, dihidropirolopirimidin, tetrahidropteridin ili tetrahidropiridopirimidin, gde je svaka od navedenih R<4>grupa izborno supstituisana sa do četiri Br, Cl, F ili C1-4alkila, do tri CN, NO2, C2-4alkenila, C2-4alkinila, C3-6cikloalkila, C0-4alkil-C3-5cikloalkila, C0-4alkil-O-C1-4alkila, C0-4alkil-O-C0-4alkil-C3-5cikloalkila, C(O)OC1- 4alkila, C(O)OC0-4alkil-C3-5cikloalkila, C0-4alkil-C(O)NH2, C(O)NHC1-4alkila, C(O)N(C1- 4alkil)2, C(O)NH(C0-4alkil-C3-5cikloalkila), CH2OR<5>, C0-4alkil-C(O)R<5>, C0-4alkil-C(O)N(R<5>)2, C0-4alkil-C(O)OR<5>, C0-4alkil-NHC(O)R<5>, C0-4alkil-N(R<5>)2, oksetana, azetidina, tetrahidrofurana, dihidropirana, tetrahidropirana, morfolina, piperidina, pirolidina, piperazina, furana, oksazola, oksadiazola, pirola, pirazola, triazola, oksadiazola, tetrazola, ili do dva OR<5>, gde je svaki od navedenih izbornih R<4>supstituenata izborno supstituisan sa do četiri atoma fluora, do dve C1-4alkil grupe, do dve OH grupe, do dve OC1-4alkil grupe, do dve SC1-4alkil grupe, C(O)C1-4alkil, C(O)OC1-4alkil, ili C(O)OC0-4alkil-C3-5cikloalkil; i svaki R<5>je, nezavisno, vodonik, C1-4alkil, imidazol, triazol, tiazol, piridin, pirimidin, oksetan, tetrahidrofuran, ili tetrahidropiran, i svaka R<5>grupa je izborno supstituisana sa hloro, do tri atoma fluora, do dva C1-2alkila, CH2OR, CN, do dve OH, do dva OC1-2alkila, spirooksetana, pirolidina, ili triazola, ili dve R<5>grupe zajedno sa atomom azota koji je između formiraju morfolin prsten, azetidin prsten, pirolidin prsten, piperidin prsten ili piperazin prsten.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje ima sledeću formulu:
    na primer, a) jedinjenje u kome X je -NH-; na primer, jedinjenje koje ima sledeću formulu:
    na primer, koje ima sledeću formu:
    na primer, koje ima sledeću formulu: ili b) jedinjenje, u kome X je -O-; na primer, jedinjenje koje ima sledeću formulu: 2
    na primer, koje ima sledeću formulu:
    na primer, koje ima sledeću formulu:
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, koje ima formulu III-A, III-A-1, III-A-2, III-C, III-C-1, ili III-C-2, gde R<2>je -C0-4alkil-NHR<4>, -OR<4>, ili -NHR4; 2 ili jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, koje ima formulu III-B, III-B-1, III-B-2, III-D, III-D-1, ili III-D-2, gde R<1>je -C0-4alkil-NHR<4>, -OR<4>ili -NHR<4>. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2 koje ima formulu III-D ili III-D-1, koje ima sledeću formulu:
  4. gde Y je -O- ili -NH-. 5. Jedinjenje prem abilo kom od patentnih zahteva 2-4, gde
  5. na primer, gde
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 2-5, gde a) R<4>je vodonik, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C3-5cikloalkil ili fenil, gde je svaka od navedenih R<4>grupa izborno supstituisana sa do četiri Br, Cl, F, ili C1-4alkila, do tri CN, NO2, C2-4alkenila, C2-4alkinila, C3-6cikloalkila, C0-4alkil-C3-5cikloalkila, C0-4alkil-O-C1-4alkila, C0- 4alkil-O-C0-4alkil-C3-5cikloalkila, C(O)OC1-4alkila, C(O)OC0-4alkil-C3-5cikloalkila, C0-4alkil-C(O)NH2, C(O)NHC1-4alkila, C(O)N(C1-4alkil)2, C(O)NH(C0-4alkil-C3-5cikloalkila), CH2OR<5>, C0-4alkil-C(O)R<5>, C0-4alkil-C(O)N(R<5>)2, C0-4alkil-C(O)OR<5>, C0-4alkil-NHC(O)R<5>, 2 1 C0-4alkil-N(R<5>)2, oksetana, azetidina, tetrahidrofurana, dihidropirana, tetrahidropirana, morfolina, piperidina, pirolidina, piperazina, furana, oksazola, oksadiazola, pirola, pirazola, triazola, oksadiazola, tetrazola ili do dva OR<5>, pri čemu svaki od navedenih izbornih R<4>supstituenata je izborno supstituisan sa do četiri atoma fluora, do dve C1-4alkil grupe, do dve OH grupe, do dve OC1-4alkil grupe, do dve SC1-4alkil grupe, C(O)C1-4alkila, C(O)OC1-4alkila ili C(O)OC0-4alkil-C3-5cikloalkila; i svaki R<5>je, nezavisno, vodonik, C1-4alkil, imidazol, triazol, tiazol, piridin, pirimidin, oksetan, tetrahidrofuran, ili tetrahidropiran, i svaka R<5>grupa je izborno supstituisana sa hloro, do tri atoma fluora, do dva C1-2alkila, CH2OH, CN, do dva OH, do dva OC1-2alkila, spirooksetana, pirolidina ili triazola, ili dve R<5>grupe zajedno sa atomom azota koji je između formiraju morfolin prsten, azetidin prsten, pirolidin prsten, piperidin prsten ili piperazin prsten; b) R<4>je pirol, imidazol, pirazol, triazol, tiazol, izotiazol, oksazol, piridin, pirimidin, pirimidinon, pirazin, piridazin ili hinolin, gde je svaka od navedenih R<4>grupa izborno supstituisana sa do četiri Br, Cl, F ili C1-4alkila, do tri CN, NO2, C2-4alkenila, C2-4alkinila, C3- 6cikloalkila, C0-4alkil-C3-5cikloalkila, C0-4alkil-O-C1-4alkila, C0-4alkil-O-C0-4alkil-C3-5cikloalkila, C(O)OC1-4alkila, C(O)OC0-4alkil-C3-5cikloalkila, C0-4alkil-C(O)NH2, C(O)NHC1-4alkila, C(O)N(C1-4alkil)2, C(O)NH(C0-4alkil-C3-5cikloalkila), CH2OR<5>, C0-4alkil-C(O)R<5>, C0-4alkil-C(O)N(R<5>)2, C0-4alkil-C(O)OR<5>, C0-4alkil-NHC(O)R<5>, C0-4alkil-N(R<5>)2, oksetana, azetidina, tetrahidrofurana, dihidropirana, tetrahidropirana, morfolina, piperidina, pirolidina, piperazina, furana, oksazola, oksadiazola, pirola, pirazola, triazola, oksadiazola, tetrazola ili do dva OR<5>, gde je svaki od navedenih izbornih R<4>supstituenata izborno supstituisan sa do četiri atoma fluora, do dve C1-4alkil grupe, do dve OH grupe, do dve OC1-4alkil grupe, do dve SC1-4alkil grupe, C(O)C1-4alkila, C(O)OC1-4alkila, ili C(O)OC0- 4alkil-C3-5cikloalkila; i svaki R<5>je, nezavisno, vodonik, C1-4alkil, imidazol, triazol, tiazol, piridin, pirimidin, oksetan, tetrahidrofuran ili tetrahidropiran, i svaka R<5>grupa je izborno supstituisana sa hloro, do tri atoma fluora, do dva C1-2alkila, CH2OH, CN, do dva OH, do dva OC1-2alkila, spirooksetana, pirolidina, ili triazola, ili dve R<5>grupe zajedno sa atomom azota između formiraju morfolin prsten, azetidin prsten, pirolidin prsten, piperidin prsten ili piperazin prsten; c) R<4>je piridin ili pirimidin, koji je izborno supstituisan sa do četiri Br, Cl, F ili C1-4alkila, do tri CN, NO2, C2-4alkenila, C2-4alkinila, C3-6cikloalkila, C0-4alkil-C3-5cikloalkila, C0-4alkil-O-C1-4alkila, C0-4alkil-O-C0-4alkil-C3-5cikloalkila, C(O)OC1-4alkila, C(O)OC0-4alkil-C3-5cikloalkila, C0-4alkil-C(O)NH2, C(O)NHC1-4alkila, C(O)N(C1-4alkil)2, C(O)NH(C0-4alkil-C3- 5cikloalkila), CH2OR<5>, C0-4alkil-C(O)R<5>, C0-4alkil-C(O)N(R<5>)2, C0-4alkil-C(O)OR<5>, C0-4 2 2 alkil-NHC(O)R<5>, C0-4alkil-N(R<5>)2, oksetana, azetidina, tetrahidrofurana, dihidropirana, tetrahidropirana, morfolina, piperidina, pirolidina, piperazina, furana, oksazola, oksadiazola, pirola, pirazola, triazola, oksadiazola, tetrazola ili do dva OR<5>, gde je svaki od navedenih izbornih R<4>supstituenata izborno supstituisan sa do četiri atoma fluora, do dve C1-4alkil grupe, do dve OH grupe, do dve OC1-4alkil grupe, do dve SC1-4alkil grupe, C(O)C1-4alkila, C(O)OC1-4alkila ili C(O)OC0-4alkil-C3-5cikloalkila; i svaki R<5>je, nezavisno, vodonik, C1-4alkil, imidazol, triazol, tiazol, piridin, pirimidin, oksetan, tetrahidrofuran ili tetrahidropiran, i svaka R<5>grupa je izborno supstituisana sa hloro, do tri atoma fluora, do dva C1-2alkila, CH2OH, CN, do dva OH, do dva OC1-2alkila, spirooksetana, pirolidina ili triazola, ili dve R<5>grupe zajedno sa atomom azota koji je između formiraju morfolin prsten, azetidin prsten, pirolidin prsten, piperidin prsten ili piperazin prsten; ili d) R<4>je oksetan, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, dihidroizoksazol, pirimidin-2,4(1H,3H)-dion, dihidrofuropirimidin, dihidropiranopirimidin, dihidropirolopirimidin, tetrahidropteridin ili tetrahidropiridopirimidin, pri čemu svaka od navedenih R<4>grupa je izborno supstituisana sa do četiri Br, Cl, F ili C1-4alkila, do tri CN, NO2, C2-4alkenila, C2-4alkinila, C3-6cikloalkila, C0-4alkil-C3-5cikloalkila, C0-4alkil-O-C1-4alkila, C0-4alkil-O-C0-4alkil-C3-5cikloalkila, C(O)OC1-4alkila, C(O)OC0-4alkil-C3-5cikloalkila, C0-4alkil-C(O)NH2, C(O)NHC1-4alkila, C(O)N(C1-4alkil)2, C(O)NH(C0-4alkil-C3-5cikloalkil), CH2OR<5>, C0-4alkil-C(O)R<5>, C0-4alkil-C(O)N(R<5>)2, C0-4alkil-C(O)OR<5>, C0-4alkil-NHC(O)R<5>, C0-4alkil-N(R<5>)2, oksetana, azetidina, tetrahidrofurana, dihidropirana, tetrahidropirana, morfolina, piperidina, pirolidina, piperazina, furana, oksazola, oksadiazola, pirola, pirazola, triazola, oksadiazola, tetrazola, ili do dva OR<5>, pri čemu je svaki od navedenih izbornih R<4>supstituenata izborno supstituisan sa do četiri atoma fluora, do dve C1-4alkil grupe, do dve OH grupe, do dve OC1-4alkil grupe, do dve SC1- 4alkil grupe, C(O)C1-3alkila, C(O)OC1-4alkila, ili C(O)OC0-4alkil-C3-5cikloalkila; i svaki R<5>je, nezavisno, vodonik, C1-4alkil, imidazol, triazol, tiazol, piridin, pirimidin, oksetan, tetrahidrofuran ili tetrahidropiran, i svaka R<5>grupa je izborno supstituisana sa hloro, do tri atoma fluora, do dva C1-2alkila, CH2OH, CN, do dva OH, do dva OC1-2alkila, spirooksetana, pirolidina ili triazola, ili dve R<5>grupe zajedno sa atomom azota koji je između formiraju morfolin prsten, azetidin prsten, pirolidin prsten, piperidin prsten ili piperazin prsten.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2 deo b), koje ima formulu: 2
    gde R<3>je vodonik, -C1-4alkil, fluoro, hloro, -OC1-2alkil, -C(O)NH2, -C(O)H ili -CN, gde je svaki od navedenog R<3>alkila izborno supstituisan sa OH ili do 3 atoma fluora; R<4>je
    X<1>je N, CH, CF, CCl ili CC1-2alkil izborno supstituisan sa do 3 atoma fluora; X<2>je N ili CR<4c>, gde X<1>i X<2>ne mogu istovremeno biti N; svaki od R<4a>, R<4b>i R<4c>je, nezavisno, vodonik, F, Cl, Br, CN, NO2, C1-4alkil, C0-4alkil-C3-5cikloalkil, C0-4alkil-O-C1-4alkil, C0-4alkil-O-C0-4alkil-C3-5cikloalkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C(O)OC1-4alkil, C(O)OC0-4alkil-C3-5cikloalkil, C(O)NH2, C(O)NHC1-4alkil, C(O)N(C1-4alkil)2, C(O)NH(C0-4alkil-C3-5cikloalkil), oksetan, azetidin, tetrahidrofuran, dihidropiran, tetrahidropiran, morfolin, piperidin, piperazin, furan, oksazol, oksadiazol, pirol, pirazol, triazol ili tetrazol, ili R<4c>, R<4a>, i atomi koji su između formiraju dihidrofuran, dihidropiran, ili tetrahidropiridin heterocikličan sistem prstena; pri čemu je svaki od navedenog R<4a>, R<4b>, i R<4c>heterocikličnog i heteroaril sistema prstena izborno supstituisan sa do četiri atoma fluora, do dva C1-4alkila, do dve OH grupe, C(O)C1-4alkila, C(O)OC1-4alkila, ili C(O)OC0-4alkil-C3-5cikloalkila; i pri čemu svaki od navedenih R<4a>, R<4b>, i R<4c>alkila i cikloalkila je izborno supstituisan sa do 2 ne-geminalne OH grupe ili do 3 atoma fluora.
  8. 8 Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 2-5 ili 7, gde R<3>je vodonik, -C1-4alkil, -OC1-2alkil, -C(O)NH2ili -C(O)H, pri čemu je svaki od navedenog R<3>alkila izborno supstituisan sa OH; na primer, gde R<3>je vodonik. 2 4
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7 ili patentnom zahtevu 8 kada je zavisan od zahteva 7, gde je svaki od X<1>i X<2>, nezavisno, CH ili N, gde X<1>i X<2>ne mogu istovremeno biti N.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 7-9, gde a) svaki od R<4a>i R<4b>je, nezavisno, oksetan, azetidin, tetrahidrofuran, dihidropiran, tetrahidropiran, morfolin, piperidin ili piperazin, pri čemu svaki od navedenog R<4a>i R<4b>je izborno supstituisan sa do četiri atoma fluora, do dva C1-4alkila, do dve OH grupe, C(O)C1-4alkila, C(O)OC1-4alkila, ili C(O)OC0-4alkil-C3-5cikloalkila; i pri čemu svaki od navedenog R<4a>i R<4b>alkila i cikloalkila je izborno supstituisan sa do 2 negeminalne OH grupe ili do 3 atoma fluora; b) svaki od R<4a>i R<4b>je, nezavisno, furan, oksazol, oksadiazol, pirol, pirazol, triazol ili tetrazol, pri čemu svaki od navedenih R<4a>i R<4b>heteroaril sistema prstena je izborno supstituisan sa do četiri atoma fluora, do dva C1-4alkila, do dve OH grupe, C(O)C1-4alkila, C(O)OC1-4alkila, ili C(O)OC0-4alkil-C3-5cikloalkila; i pri čemu svaki od navedenog R<4a>i R<4b>alkila i cikloalkila je izborno supstituisan sa do 2 negeminalne OH grupe ili do 3 atoma fluora; ili c) svaki od R<4a>i R<4b>je, nezavisno, vodonik, F, Cl, Br, CN, NO2, C1-4alkil, C0-4alkil-C3-5cikloalkil, C0-4alkil-O-C1-4alkil, C0-4alkil-O-C0-4alkil-C3-5cikloalkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C(O)OC1-4alkil, C(O)OC0-4alkil-C3-5cikloalkil, C(O)NH2, C(O)NHC1-4alkil, C(O)N(C1-4alkil)2, ili C(O)NH(C0-4alkil-C3-5cikloalkil), pri čemu svaki od navedenog R<4a>i R<4b>alkila i cikloalkila je izborno supstituisan sa do 2 negeminalne OH grupe ili do 3 atoma fluora.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano od sledećih jedinjenja, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so: 2
    �
    �
    �
    �
    �
    21
    22
    �
    ��
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    21
    22
    �
    ��
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    21
    22
    �
    ��
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    11
    ��
    �
    ��
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    21
    22
    �
    ��
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano od sledećih:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano od sledećih: 2
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13 i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 14, za upotrebu u a) senzitizaciji ćelije na terapeutsko sredstvo ili stanje bolesti koje indukuje leziju DNK, koja sadrži korak dovođenja ćelije u kontakt sa jedinjenjem ili farmaceutskom kompozicijom; ili b) stimulaciji terapeutskog režima za lečenje kancera kod pacijenta.
  16. 16. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 14, bilo pojedinačno ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava, za upotrebu u lečenju kancera ili inhibiciji rasta ćelija kancera u pacijentu. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2
RS20211467A 2013-03-12 2014-03-12 Inhibitori dnk-pk RS62649B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361777816P 2013-03-12 2013-03-12
EP18207382.5A EP3527563B1 (en) 2013-03-12 2014-03-12 Dna-pk inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62649B1 true RS62649B1 (sr) 2021-12-31

Family

ID=50549437

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211467A RS62649B1 (sr) 2013-03-12 2014-03-12 Inhibitori dnk-pk
RS20190243A RS58374B1 (sr) 2013-03-12 2014-03-12 Inhibitori dnk-pk

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190243A RS58374B1 (sr) 2013-03-12 2014-03-12 Inhibitori dnk-pk

Country Status (26)

Country Link
US (11) US9359380B2 (sr)
EP (3) EP3527563B1 (sr)
JP (2) JP6360878B2 (sr)
KR (1) KR102216284B1 (sr)
CN (2) CN105246883B (sr)
AU (2) AU2014244555B2 (sr)
BR (1) BR112015021888B1 (sr)
CA (1) CA2904641C (sr)
CY (2) CY1121360T1 (sr)
DK (2) DK2970218T3 (sr)
ES (2) ES2711839T3 (sr)
HR (2) HRP20211855T1 (sr)
HU (2) HUE041544T2 (sr)
IL (1) IL241330B (sr)
LT (2) LT3527563T (sr)
ME (1) ME03336B (sr)
MX (1) MX365294B (sr)
PL (2) PL2970218T3 (sr)
PT (2) PT2970218T (sr)
RS (2) RS62649B1 (sr)
RU (1) RU2676259C2 (sr)
SG (1) SG11201507203RA (sr)
SI (2) SI3527563T1 (sr)
SM (2) SMT201900107T1 (sr)
TR (1) TR201901886T4 (sr)
WO (1) WO2014159690A1 (sr)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3459942T1 (sl) 2012-04-24 2021-05-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitorji DNA-PK
HUE041544T2 (hu) 2013-03-12 2019-05-28 Vertex Pharma DNS-PK inhibitorok
PT3424920T (pt) 2013-10-17 2020-07-07 Vertex Pharma Co-cristais de (s)-n-metil-8-(1-((2'-metil-[4,5'-bipirimidin]-6-il)amino)propan-2-il)quinolina-4-carboxamida e derivados deuterados dos mesmos como inibidores de adn-pk
EP3247701B1 (en) 2015-01-20 2021-09-22 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic compounds, compositions and method of using thereof
JP6625649B2 (ja) * 2015-01-23 2019-12-25 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体およびリーシュマニア症の処置のためのその使用
US10774064B2 (en) 2016-06-02 2020-09-15 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
JP2019529475A (ja) 2016-09-27 2019-10-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｄｎａ損傷剤とｄｎａ−ｐｋ阻害剤との組合せ物を使用する、がんを処置するための方法
BR112019014814B1 (pt) 2017-01-23 2024-03-12 Novartis Ag Compostos, composições farmacêuticas dos mesmos e seus usos no tratamento de doenças associadas à disfunção de canais iônicos de potássio
CN107158001A (zh) * 2017-03-29 2017-09-15 解益新 一种治疗哮喘的药物组合物
JP7391854B2 (ja) * 2018-01-17 2023-12-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｄｎａ－ｐｋ阻害剤
AU2019209292B2 (en) * 2018-01-17 2023-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalinone compounds, compositions, methods, and kits for increasing genome editing efficiency
BR112020014140A2 (pt) 2018-01-17 2020-12-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated inibidores de dna-pk
AU2019366312B2 (en) 2018-10-22 2025-04-24 Novartis Ag Crystalline forms of potassium channel modulators
EA202191890A1 (ru) 2019-01-18 2022-02-03 Астразенека Аб Ингибиторы pcsk9 и способы их применения
US11248001B2 (en) * 2019-01-18 2022-02-15 Astrazeneca Ab PCSK9 inhibitors and methods of use thereof
CN111909147B (zh) * 2019-05-10 2021-07-20 山东轩竹医药科技有限公司 Dna-pk抑制剂
TWI899080B (zh) * 2019-05-27 2025-10-01 大陸商迪哲（江蘇）醫藥股份有限公司 Ｄｎａ依賴性蛋白激酶抑制劑
KR20220070443A (ko) 2019-08-27 2022-05-31 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 반복성 dna와 연관된 장애의 치료용 조성물 및 방법
US20230063457A1 (en) * 2019-09-11 2023-03-02 Andrew Ivor MINCHINTON Dna-pk inhibiting compounds
AU2020367204A1 (en) * 2019-10-15 2022-04-14 Aucentra Therapeutics Pty Ltd Derivatives of 4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-(pyridin-3-yl) pyrimidin-2- amine for treating proliferative diseases and conditions
KR20220103987A (ko) * 2019-11-21 2022-07-25 지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 피라졸로-헤테로아릴 유도체, 그것의 제조 방법, 및 그것의 의학적 용도
WO2021136462A1 (zh) * 2019-12-31 2021-07-08 成都百裕制药股份有限公司 呋喃衍生物及其在医药上的应用
CN113121573A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 成都百裕制药股份有限公司 嘌呤衍生物及其在医药上的应用
AR121759A1 (es) * 2020-04-07 2022-07-06 Mitobridge Inc Inhibidores de cd38
KR20230017783A (ko) 2020-04-28 2023-02-06 인텔리아 테라퓨틱스, 인크. 시험관내 세포 전달 방법
AU2021346954A1 (en) * 2020-09-24 2023-05-25 Auckland Uniservices Limited Novel aminopyridines and their use in treating cancer
EP4294798A1 (en) * 2021-02-19 2023-12-27 Kalvista Pharmaceuticals Limited Factor xiia inhibitors
WO2022182959A1 (en) 2021-02-26 2022-09-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions and methods for treatment of myotonic dystrophy type 1 with crispr/slucas9
WO2022182957A1 (en) 2021-02-26 2022-09-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions and methods for treatment of myotonic dystrophy type 1 with crispr/sacas9
CA3213117A1 (en) * 2021-03-10 2022-09-15 adMare Therapeutics Society 7-morpholino-l,6-naphthyridin-5-yl derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful as dna-pk inhibitor
MX2023012236A (es) 2021-04-17 2024-01-23 Intellia Therapeutics Inc Inhibidores de proteína cinasa dependente de acido desoxirribonucleico (and) y composiciones y usos de los mismos.
WO2023018637A1 (en) 2021-08-09 2023-02-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gene editing of regulatory elements
US12084453B2 (en) 2021-12-10 2024-09-10 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK12 inhibitors
CN121712509A (zh) 2023-05-04 2026-03-20 锐新医药公司 用于ras相关疾病或病症的组合疗法
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025049254A1 (en) * 2023-08-25 2025-03-06 Juno Therapeutics, Inc. Pyrazolopyridine based inhibitors of dna-dependent protein kinase and compositions and application in gene editing
WO2025049481A1 (en) 2023-08-28 2025-03-06 Intellia Therapeutics, Inc. Methods of editing an hla-a gene in vitro
IL327306A (en) 2023-10-12 2026-05-01 Revolution Medicines Inc Macrocyclic RAS inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025217307A1 (en) 2024-04-09 2025-10-16 Revolution Medicines, Inc. Methods for predicting response to a ras(on) inhibitor and combination therapies
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer
WO2026090116A2 (en) 2024-10-21 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026090245A1 (en) 2024-10-22 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitors for treating cancer
US20260108528A1 (en) 2024-10-22 2026-04-23 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder

Family Cites Families (175)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5571506A (en) 1989-08-14 1996-11-05 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aromatic oligomeric compounds useful as mimics of bioactive macromolecules
AU658134B2 (en) 1989-12-28 1995-04-06 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
US6004979A (en) 1991-02-07 1999-12-21 Hoechst Marion Roussel Nitrogenous bicycles
JP3531944B2 (ja) 1991-02-07 2004-05-31 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム 新規のベンジル基で置換された窒素系二環式誘導体及びその製造方法
EP0519211A1 (de) 1991-05-17 1992-12-23 Hoechst Schering AgrEvo GmbH Substituierte 4-Aminopyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
DE4208254A1 (de) 1992-03-14 1993-09-16 Hoechst Ag Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid
AU3933493A (en) 1992-04-24 1993-11-29 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal and fungicidal aminopyrimidines
US5595756A (en) 1993-12-22 1997-01-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents
DE4437406A1 (de) 1994-10-19 1996-04-25 Hoechst Ag Chinoxaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
JP4495257B2 (ja) 1997-02-19 2010-06-30 バーレツクス ラボラトリーズ インコーポレーテツド Ｎｏｓ抑制剤としてのｎ−複素環誘導体
JPH10251255A (ja) 1997-03-14 1998-09-22 Nissan Chem Ind Ltd アジン誘導体
AU742739B2 (en) * 1997-05-28 2002-01-10 Aventis Pharmaceuticals Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56 lck tyrosine kinases
DE19801598C2 (de) 1998-01-17 2000-05-11 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Katalytische Synthese von N-alkylierten Anilinen aus Olefinen und Anilinen
DE19836697A1 (de) 1998-08-13 2000-02-17 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte 4-Amino-2-aryl-pyrimidine, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
JP2002534512A (ja) 1999-01-15 2002-10-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 非ペプチドｇｌｐ−１アゴニスト
JP2003511378A (ja) 1999-10-07 2003-03-25 アムジエン・インコーポレーテツド トリアジン系キナーゼ阻害薬
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6552016B1 (en) 1999-10-14 2003-04-22 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
EP1255741A2 (en) 2000-02-01 2002-11-13 Cor Therapeutics, Inc. 2- 1H]-QUINOLONE AND 2- 1H]-QUINOXALONE INHIBITORS OF FACTOR Xa
ES2254385T3 (es) 2000-02-29 2006-06-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamidas e inhibidores relacionados del factor xa.
US6605615B2 (en) 2000-03-01 2003-08-12 Tularik Inc. Hydrazones and analogs as cholesterol lowering agents
DE10013318A1 (de) 2000-03-17 2001-09-20 Merck Patent Gmbh Formulierung enthaltend Chinoxalinderivate
US7498304B2 (en) 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
EP1351946A2 (en) 2000-09-01 2003-10-15 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6613776B2 (en) 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
ES2266258T3 (es) 2000-09-15 2007-03-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina cinasas.
US6610677B2 (en) 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US20020111353A1 (en) 2000-12-05 2002-08-15 Mark Ledeboer Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
EP1345925B1 (en) 2000-12-21 2006-05-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
JP2004521901A (ja) 2001-02-02 2004-07-22 グラクソ　グループ　リミテッド Ｔｇｆ阻害剤としてのピラゾール
MY130778A (en) 2001-02-09 2007-07-31 Vertex Pharma Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof
ES2292753T4 (es) 2001-03-29 2009-02-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de quinasas n-terminales c-jun (jnk) y otras proteina quinasas.
JP2004535381A (ja) 2001-04-13 2004-11-25 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド ｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）および他のプロテインキナーゼのインヒビター
US20030096813A1 (en) 2001-04-20 2003-05-22 Jingrong Cao Compositions useful as inhibitors of GSK-3
AU2002308748A1 (en) 2001-05-16 2002-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
MXPA03010961A (es) 2001-05-31 2004-02-27 Vertex Pharma Compuestos de tiazol utiles como inhibidores de proteinas cinasas.
CA2446756C (en) 2001-06-01 2011-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazole compounds useful as inhibitors of protein kinase
DE60232510D1 (de) 2001-06-15 2009-07-16 Vertex Pharma 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)benzisoxazole als proteinkinasehemmer
US6689778B2 (en) 2001-07-03 2004-02-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of Src and Lck protein kinases
GB0119865D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-10 Cancer Res Campaign Tech DNA-PK inhibitors
CA2469316A1 (en) 2001-12-07 2003-06-19 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-based compounds useful as gsk-3 inhibitors
RU2004126671A (ru) 2002-02-06 2005-04-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Гетероарилсоединения, полезные в качестве ингибиторов gsk-3
US20030199525A1 (en) 2002-03-21 2003-10-23 Hirst Gavin C. Kinase inhibitors
US20030207873A1 (en) 2002-04-10 2003-11-06 Edmund Harrington Inhibitors of Src and other protein kinases
AU2003237121A1 (en) 2002-04-26 2003-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
US7271179B2 (en) 2002-05-06 2007-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of JAK protein kinase
AU2003231880A1 (en) 2002-05-30 2003-12-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of jak and cdk2 protein kinases
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
EP1554269A1 (en) 2002-07-09 2005-07-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazoles, oxazoles and thiazoles with protein kinase inhibiting activities
CA2495386C (en) 2002-08-14 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kinase inhibitors and uses thereof
US7419984B2 (en) 2002-10-17 2008-09-02 Cell Therapeutics, Inc. Pyrimidines and uses thereof
EP2172460A1 (en) 2002-11-01 2010-04-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
US7259161B2 (en) 2002-11-04 2007-08-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
ATE425160T1 (de) 2002-12-18 2009-03-15 Vertex Pharma Benzisoxazolderivate, die sich als inhibitoren von proteinkinasen eigen
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
AU2004212421B2 (en) 2003-02-07 2009-08-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl substituted pyrolls useful as inhibitors of protein kinases
US7456190B2 (en) 2003-03-13 2008-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as protein kinase inhibitors
WO2004085418A2 (en) 2003-03-24 2004-10-07 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Xanthones, thioxanthones and acridinones as dna-pk inhibitors
WO2004087698A2 (en) 2003-03-25 2004-10-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases
US6875781B2 (en) 2003-04-04 2005-04-05 Cell Therapeutics, Inc. Pyridines and uses thereof
US7189724B2 (en) 2003-04-15 2007-03-13 Valeant Research And Development Quinoxaline derivatives having antiviral activity
EP1678147B1 (en) 2003-09-15 2012-08-08 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
AU2004313928A1 (en) 2003-12-02 2005-07-28 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors and uses thereof
US7592340B2 (en) 2003-12-04 2009-09-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
TW200533357A (en) 2004-01-08 2005-10-16 Millennium Pharm Inc 2-(amino-substituted)-4-aryl pyrimidines and related compounds useful for treating inflammatory diseases
DE602005018333D1 (de) 2004-03-15 2010-01-28 Sunesis Pharmaceuticals Inc Sns-595 und anwendungsverfahren
GB0405985D0 (en) 2004-03-17 2004-04-21 Novartis Forschungsstiftung Kinase
RU2006144448A (ru) 2004-05-14 2008-06-20 Вертекс Фармасьютикалз Пролекарства пирролилпиримидиновых ингибиторов протеинкиназы erk
JP4449580B2 (ja) 2004-05-31 2010-04-14 宇部興産株式会社 ４−アラルキルアミノピリミジン誘導体及び抗菌剤
HRP20090093T3 (en) 2004-06-04 2009-03-31 Arena Pharmaceuticals Inc. Substituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
MX2007003154A (es) 2004-09-17 2007-05-15 Vertex Pharma Compuestos de diaminotriazol de utilidad como inhibidores de proteina quinasa.
EP1815206B1 (en) 2004-10-13 2016-04-06 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for nonsense suppression, and methods for their use
JP2008516939A (ja) 2004-10-15 2008-05-22 アストラゼネカ アクチボラグ 化学化合物
GT200500284A (es) 2004-10-15 2006-03-27 Aventis Pharma Inc Pirimidinas como antagonistas del receptor de prostaglandina d2
US20060166936A1 (en) 2004-10-29 2006-07-27 Hayley Binch Diaminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
US7517870B2 (en) 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
AU2005316599A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine inhibitors of ERK protein kinase and uses therof
EP1833820A1 (en) 2004-12-23 2007-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Selective inhibitors of erk protein kinase and uses therof
MX2007009388A (es) 2005-02-04 2007-09-25 Senomyx Inc Compuestos que comprenden porciones heteroarilo unidas y su uso como modificadores del sabor unami, saborizantes y mejoradores del sabor para composiciones comestibles.
EP1865775A1 (en) 2005-04-06 2007-12-19 Irm, Llc Diarylamine-containing compounds and compositions, and their use as modulators of steroid hormone nuclear receptors
AR053358A1 (es) 2005-04-15 2007-05-02 Cancer Rec Tech Ltd Inhibidores de adn - pk
JP2008542219A (ja) 2005-05-25 2008-11-27 インゲニウム ファーマシューティカルズ ジーエムビーエイチ 疼痛処置法
WO2006138418A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 President And Fellows Of Harvard College Improvement of cognitive performance with sirtuin activators
JP2007008045A (ja) 2005-06-30 2007-01-18 Mitsui Chemicals Inc 光記録媒体および１ｈ−キノキサリン−２−オン誘導体
WO2007014250A2 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Abl kinase inhibition
GB0520657D0 (en) 2005-10-11 2005-11-16 Ludwig Inst Cancer Res Pharmaceutical compounds
US20070219192A1 (en) 2005-11-02 2007-09-20 Xiangping Qian Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2007056163A2 (en) 2005-11-03 2007-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
US20070179125A1 (en) 2005-11-16 2007-08-02 Damien Fraysse Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2007082899A1 (en) 2006-01-17 2007-07-26 Vib Vzw Inhibitors of prolyl-hydroxylase 1 for the treatment of skeletal muscle degeneration
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
UY30118A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compueto amina trisustituido
WO2007109783A2 (en) 2006-03-23 2007-09-27 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted pyrimidine kinase inhibitors
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
WO2008008852A2 (en) 2006-07-11 2008-01-17 Emory University Cxcr4 antagonists including heteroatoms for the treatment of medical disorders
TW200811134A (en) 2006-07-12 2008-03-01 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP2044056B1 (en) 2006-07-14 2012-08-22 Novartis AG Pyrimidine derivatives as alk-5 inhibitors
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US7635683B2 (en) 2006-08-04 2009-12-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl tripeptide hepatitis C virus inhibitors
EP2061764B1 (en) 2006-08-22 2014-07-02 Technion Research & Development Foundation LTD. Heterocyclic derivatives binding to the peripheral-type benzodiazepine receptor (pbr)
EP1903038A1 (de) 2006-09-07 2008-03-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft N-(1-Hetaryl-piperidin-4-yl)-(het)arylamide als EP2-Rezeptor Modulatoren
US7875603B2 (en) 2006-09-21 2011-01-25 Nova Southeastern University Specific inhibitors for vascular endothelial growth factor receptors
MX2009003456A (es) 2006-10-02 2009-04-14 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de proteina cinasa.
DE102006050512A1 (de) 2006-10-26 2008-04-30 Bayer Healthcare Ag Substituierte heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung
MX2009004807A (es) 2006-11-02 2009-06-15 Vertex Pharma Aminopiridinas y aminopirimidinas utiles como inhibidores de proteina cinasa.
CN101679371A (zh) 2006-12-04 2010-03-24 艾美罗股份公司 作为腺苷受体拮抗剂的取代的嘧啶
JP2010513567A (ja) 2006-12-19 2010-04-30 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼの阻害剤として有用なアミノピリミジン
AU2007341997A1 (en) 2006-12-28 2008-07-10 Ambrx, Inc. Phenazine and quinoxaline substituted amino acids and polypeptides
ES2702362T3 (es) 2007-01-31 2019-02-28 Ym Biosciences Australia Pty Compuestos a base de tiopirimidina y usos de los mismos
WO2008106202A1 (en) 2007-02-27 2008-09-04 Housey Gerard M Theramutein modulators
WO2008112642A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
WO2008112646A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases
ATE526328T1 (de) 2007-03-09 2011-10-15 Vertex Pharma Als inhibitoren von proteinkinasen geeignete aminopyrimidine
CN101675041A (zh) 2007-03-20 2010-03-17 沃泰克斯药物股份有限公司 用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
DE102007015169A1 (de) 2007-03-27 2008-10-02 Universität des Saarlandes Campus Saarbrücken 17Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Typ1-Inhibitoren zur Behandlung hormonabhängiger Erkrankungen
CA2683785A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
US7910587B2 (en) 2007-04-26 2011-03-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl dipeptide hepatitis C virus inhibitors
MX2009011811A (es) 2007-05-02 2010-01-14 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de cinasa.
MX2009011812A (es) 2007-05-02 2010-01-14 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de cinasa.
CA2685876A1 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
PE20090288A1 (es) 2007-05-10 2009-04-03 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinoxalina como inhibidores de la pi3 quinasa
WO2008144253A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
CN101687852A (zh) 2007-05-24 2010-03-31 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的噻唑类和吡唑类化合物
US9242933B2 (en) 2007-05-25 2016-01-26 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds as positive modulators of metabotropic glutamate receptor 2 (mGlu2 receptor)
EP2170274A1 (en) 2007-07-02 2010-04-07 Technion Research and Development Foundation, Ltd. Compositions, articles and methods comprising tspo ligands for preventing or reducing tobacco-associated damage
US20100130597A1 (en) 2007-07-06 2010-05-27 The United State Of America, As Represented By The Secretary Of The Dept Of Health And Human Service Dna-pkcs modulates energy regulation and brain function
UY31232A1 (es) 2007-07-19 2009-03-02 Compuestos derivados de dibenzotifenilamino-cromen-4-onas activas sustituidas y sus isomeros y aplicaciones
MX2010001240A (es) 2007-08-01 2010-04-30 Kumiai Chemical Industry Co Derivado de oxopirazina y herbicida.
EP2190466A4 (en) 2007-08-10 2011-12-21 Burnham Inst Medical Research Tissue-specific alkaline phosphatase (TNAP) activators and their use
DE102007044032A1 (de) 2007-09-14 2009-03-19 Bayer Healthcare Ag Substituierte heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung
WO2009047359A1 (en) 2007-10-12 2009-04-16 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Inhibitors of protein kinases
WO2009061761A2 (en) 2007-11-06 2009-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal heterocyclic amines
EP2231624A4 (en) 2007-12-21 2011-07-06 Progenics Pharm Inc TRIAZINE AND CORRESPONDING COMPOUNDS WITH ANTIVIRAL EFFECT, COMPOSITIONS AND METHOD THEREFOR
US8562945B2 (en) 2008-01-09 2013-10-22 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Technetium- and rhenium-bis(heteroaryl) complexes and methods of use thereof
CA2714743C (en) 2008-02-19 2017-01-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Aryl-hydroxyethylamino-pyrimidines and triazines as modulators of fatty acid amide hydrolase
US20110009421A1 (en) 2008-02-27 2011-01-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compound having 6-membered aromatic ring
AU2009221327B2 (en) 2008-03-05 2014-03-27 Merck Patent Gmbh Quinoxalinone derivatives as insulin secretion stimulators, methods for obtaining them and use thereof for the treatment of diabetes
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
CA2725316A1 (en) 2008-06-02 2009-12-10 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel isoxazole derivative
BRPI0915064B8 (pt) 2008-06-16 2021-05-25 Merck Patent Gmbh derivados de quinoxalinadiona, seus usos, e medicamentos
EP2138488A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 sanofi-aventis 4-(pyridin-4-yl)-1H-[1,3,5]triazin-2-one derivatives as GSK3-beta inhibitors for the treatment of neurodegenerative diseases
AU2009274011B2 (en) 2008-07-23 2014-12-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridine kinase inhibitors
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
US8697685B2 (en) 2008-11-20 2014-04-15 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
BRPI0924084B1 (pt) 2008-12-19 2021-12-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Derivados de pirazina e composição farmacêutica que os compreende
JP2012517448A (ja) 2009-02-11 2012-08-02 リアクション バイオロジー コープ． 選択的キナーゼ阻害剤
JP2010111702A (ja) 2009-02-16 2010-05-20 Tetsuya Nishio 複素環化合物、その製造法および用途
US8906914B2 (en) 2009-08-18 2014-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Ethylene diamine modulators of fatty acid hydrolase
AR077999A1 (es) 2009-09-02 2011-10-05 Vifor Int Ag Antagonistas de pirimidin y triazin-hepcidina
EP2947073B1 (en) 2009-10-22 2019-04-03 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Fused ring analogues of anti-fibrotic agents
ES2360333B1 (es) 2009-10-29 2012-05-04 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) (70%) Derivados de bis (aralquil) amino y sistemas (hetero) aromaticos de seis miembros y su uso en el tratamiento de patologias neurodegenerativas, incluida la enfermedad de alzheimer
JPWO2011052756A1 (ja) 2009-10-30 2013-03-21 持田製薬株式会社 新規３−ヒドロキシ−５−アリールイソキサゾール誘導体
PH12012501456A1 (en) 2009-12-25 2012-10-29 Mochida Pharm Co Ltd Novel 3-hydroxy -5- arylisothiazole derivative
UY33213A (es) 2010-02-18 2011-09-30 Almirall Sa Derivados de pirazol como inhibidores de jak
MX2012010557A (es) 2010-03-16 2012-10-05 Merck Patent Gmbh Morfolinilquinazolinas.
TWI516264B (zh) 2010-05-06 2016-01-11 臺北醫學大學 芳香醯喹啉化合物
JP2011246389A (ja) * 2010-05-26 2011-12-08 Oncotherapy Science Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有する縮環ピラゾール誘導体
DE102010025786A1 (de) 2010-07-01 2012-01-05 Merck Patent Gmbh Pyrazolochinoline
DE102010035744A1 (de) 2010-08-28 2012-03-01 Merck Patent Gmbh Imidazolonylchinoline
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
GB201114051D0 (en) 2011-08-15 2011-09-28 Domainex Ltd Compounds and their uses
CN107245056A (zh) 2011-08-26 2017-10-13 润新生物公司 化学实体、组合物及方法
EP2755657B1 (en) 2011-09-14 2017-11-29 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US9249110B2 (en) 2011-09-21 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
WO2013049701A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
DE102011118830A1 (de) 2011-11-18 2013-05-23 Merck Patent Gmbh Morpholinylbenzotriazine
GB201120993D0 (en) 2011-12-06 2012-01-18 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
EP2806874B1 (en) 2012-01-25 2017-11-15 Neupharma, Inc. Quinoxaline-oxy-phenyl derivatives as kinase inhibitors
SI3459942T1 (sl) 2012-04-24 2021-05-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitorji DNA-PK
US9725421B2 (en) 2012-11-12 2017-08-08 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
HUE041544T2 (hu) 2013-03-12 2019-05-28 Vertex Pharma DNS-PK inhibitorok
PT3424920T (pt) 2013-10-17 2020-07-07 Vertex Pharma Co-cristais de (s)-n-metil-8-(1-((2'-metil-[4,5'-bipirimidin]-6-il)amino)propan-2-il)quinolina-4-carboxamida e derivados deuterados dos mesmos como inibidores de adn-pk

Also Published As

Publication number Publication date
US20180161336A1 (en) 2018-06-14
US20210236505A1 (en) 2021-08-05
CA2904641A1 (en) 2014-10-02
EP2970218A1 (en) 2016-01-20
CN105246883A (zh) 2016-01-13
DK2970218T3 (en) 2019-03-25
SMT202100687T1 (it) 2022-01-10
RU2676259C2 (ru) 2018-12-27
SG11201507203RA (en) 2015-10-29
US9987284B2 (en) 2018-06-05
JP2016516706A (ja) 2016-06-09
US20210069203A1 (en) 2021-03-11
CN107200749A (zh) 2017-09-26
US10258627B2 (en) 2019-04-16
WO2014159690A1 (en) 2014-10-02
CN107200749B (zh) 2019-09-03
IL241330B (en) 2021-05-31
EP2970218B8 (en) 2019-04-10
PL2970218T3 (pl) 2019-05-31
MX365294B (es) 2019-05-29
US12251387B2 (en) 2025-03-18
KR20150126051A (ko) 2015-11-10
US10786512B2 (en) 2020-09-29
JP6360878B2 (ja) 2018-07-18
HRP20211855T1 (hr) 2022-03-04
EP3527563A1 (en) 2019-08-21
BR112015021888B1 (pt) 2022-08-09
AU2018236800B2 (en) 2020-04-09
RU2015143211A (ru) 2017-04-18
US20190290654A1 (en) 2019-09-26
CA2904641C (en) 2021-07-20
TR201901886T4 (tr) 2019-03-21
CY1121360T1 (el) 2020-05-29
PL3527563T3 (pl) 2022-03-07
SI3527563T1 (sl) 2022-01-31
SMT201900107T1 (it) 2019-02-28
AU2014244555A1 (en) 2015-10-15
US11813267B2 (en) 2023-11-14
BR112015021888A2 (pt) 2017-07-18
CY1125436T1 (el) 2023-03-24
US20230277547A1 (en) 2023-09-07
JP2018135389A (ja) 2018-08-30
US20160354381A1 (en) 2016-12-08
EP3985003C0 (en) 2023-08-09
US20160340341A1 (en) 2016-11-24
US20140275024A1 (en) 2014-09-18
US20190255062A1 (en) 2019-08-22
NZ712576A (en) 2020-11-27
AU2014244555B2 (en) 2018-06-28
US9359380B2 (en) 2016-06-07
PT2970218T (pt) 2019-03-01
MX2015012502A (es) 2015-12-16
EP3985003B1 (en) 2023-08-09
LT3527563T (lt) 2021-12-10
ES2711839T3 (es) 2019-05-07
RS58374B1 (sr) 2019-03-29
BR112015021888A8 (pt) 2019-11-26
HUE041544T2 (hu) 2019-05-28
EP3527563B1 (en) 2021-09-01
ME03336B (me) 2019-10-20
IL241330A0 (en) 2015-11-30
HRP20190373T1 (hr) 2019-04-19
EP3985003A1 (en) 2022-04-20
PT3527563T (pt) 2021-12-09
CN105246883B (zh) 2017-07-21
KR102216284B1 (ko) 2021-02-18
US10973830B2 (en) 2021-04-13
HUE057527T2 (hu) 2022-05-28
DK3527563T3 (da) 2021-12-06
SI2970218T1 (sl) 2019-04-30
EP2970218B1 (en) 2018-11-28
LT2970218T (lt) 2019-03-12
US20140275059A1 (en) 2014-09-18
US9340557B2 (en) 2016-05-17
AU2018236800A1 (en) 2018-10-25
RU2015143211A3 (sr) 2018-03-06
US20180311254A1 (en) 2018-11-01
ES2900061T3 (es) 2022-03-15
HK1220190A1 (en) 2017-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11813267B2 (en) DNA-PK inhibitors
RS57306B1 (sr) Inhibitori dnk-pk
RS58043B1 (sr) Inhibitori dna-pk
AU2014337208A1 (en) DNA-PK inhibitors
HK40013013B (en) Dna-pk inhibitors
HK40013013A (en) Dna-pk inhibitors
HK1220190B (en) Dna-pk inhibitors
HK40003569A (en) Dna-pk inhibitors
HK40003569B (en) Dna-pk inhibitors
HK1228386A1 (en) Dna-pk inhibitors
HK1228386B (en) Dna-pk inhibitors
NZ712576B2 (en) Dna-pk inhibitors