RS62713B1 - Terapeutske kombinacije btk inhibitora i bcl-2 inhibitora - Google Patents

Terapeutske kombinacije btk inhibitora i bcl-2 inhibitora

Info

Publication number
RS62713B1
RS62713B1 RS20211442A RSP20211442A RS62713B1 RS 62713 B1 RS62713 B1 RS 62713B1 RS 20211442 A RS20211442 A RS 20211442A RS P20211442 A RSP20211442 A RS P20211442A RS 62713 B1 RS62713 B1 RS 62713B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
inhibitor
group
4alkyl
heteroaryl
halo
Prior art date
Application number
RS20211442A
Other languages
English (en)
Inventor
Ahmed Hamdy
Wayne Rothbaum
Raquel Izumi
Brian Lannutti
Todd Covey
roger Ulrich
Dave Johnson
Tjeerd Barf
Allard Kaptein
Original Assignee
Acerta Pharma Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54015145&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS62713(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Acerta Pharma Bv filed Critical Acerta Pharma Bv
Publication of RS62713B1 publication Critical patent/RS62713B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Opis
POZIVANJE NA POVEZANE PRIJAVE
[0001] Predmetna prijava tvrdi da ima koristi od SAD provizorne prijave br.62/035,795 podnete 11. avgusta 2014; SAD provizorne prijave br.62/088,240 podnete 5. decembra 2014; SAD provizorne prijave br.62/115,497 podnete 12. februara 2015; i SAD provizorne prijave br. 62/181,160 podnete 17. juna 2015.
OBLAST PRONALASKA
[0002] Ovde su obelodanjene terapeutske kombinacije inhibitora Brutonove tirozin kinaze (BTK), inhibitora B-ćelijskog limfoma-2 (BCL-2) i opciono inhibitora fosfoinozitid 3-kinaze (PI3K) i/ili inhibitora Janus kinaze-2 (JAK-2), i upotreba terapijskih kombinacija. Konkretno, obelodanjena je kombinacija BCL-2 inhibitora i BTK inhibitora i njihova upotreba.
STANJE TEHNIKE
[0003] PI3K kinaze su članovi jedinstvene i očuvane porodice unutarćelijskih lipidnih kinaza koje fosforilišu 3'-OH grupu na fosfatidilinozitolima ili fosfoinozitidima. PI3K kinaze su ključni signalni enzimi koji prenose signale sa receptora na ćelijskoj površini do nizvodnih efektora. Porodica PI3K sadrži 15 kinaza sa različitim specifičnostima supstrata, obrascima eksprimiranja i načinima regulacije. PI3K kinaze klase I (p110α, p110β, p110δ i p110γ) obično se aktiviraju tirozin kinazama ili receptorima vezanim za G-protein kako bi se generisao PIP3, koji uključuje nizvodne efektore kao što su oni na Akt/PDK1 putu, mTOR, Tec porodice kinaza i Rho porodice GTPaza.
[0004] Poznato je da je signalni put PI3K jedan od najviše mutiranih kod ljudskih rakova. PI3K signalizacija je takođe ključni faktor u bolesnim stanjima, uključujući hematološke maligne bolesti, ne-Hodžkinov limfom (kao što je difuzni B-krupnoćelijski limfom), alergijski kontaktni dermatitis, reumatoidni artritis, osteoartritis, upalne bolesti creva, hronični opstruktivni poremećaj pluća, psorijaza, višestruka skleroza, astma, poremećaji povezani sa dijabetičkim komplikacijama i upalne komplikacije kardiovaskularnog sistema, poput akutnog koronarnog sindroma. O ulozi PI3K kod raka bilo je reči, na primer, kod Engleman, Nat. Rev. Cancer 2009, 9, 550-562. Izoforme PI3K-δ i PI3K-γ su prvenstveno eksprimirane u normalnim i malignim leukocitima.
[0005] Delta (δ) izoforma klase I PI3K (PI3K-δ) je uključena u funkcije imunog sistema sisara kao što su funkcija T-ćelija, aktivacija B-ćelija, aktivacija mastocita, funkcija dendritskih ćelija i aktivnost neutrofila. Zbog svoje uloge u funkciji imunog sistema, PI3K-δ je takođe uključen u brojne bolesti povezane sa neželjenim imunim odgovorom, poput alergijskih reakcija, upalnih bolesti, angiogeneze posredovane upalom, reumatoidnog artritisa, autoimunih bolesti kao što su lupus, astma, emfizem i druge respiratorne bolesti. Gama (γ) izoforma klase I PI3K (PI3K-γ) je takođe uključena u funkcije imunog sistema i igra ulogu u signalizaciji leukocita i bila je umešana u upale, reumatoidni artritis i autoimune bolesti poput lupusa.
[0006] Medijatori nizvodno na putu transdukcije PI3K signala uključuju Akt i sisarski cilj rapamicina (mTOR). Jedna važna Akt funkcija je povećanje aktivnosti mTOR, putem fosforilacije TSC2 i drugih mehanizama. mTOR je serin-treonin kinaza povezana sa lipidnim kinazama PI3K porodice i uključena je u širok spektar bioloških procesa uključujući rast ćelija, proliferaciju ćelija, pokretljivost ćelija i preživljavanje. Disregulacija mTOR puta prijavljena je kod različitih vrsta raka.
[0007] S obzirom na gore navedeno, PI3K inhibitori su primarne mete za razvoj leka, kako je opisano kod Kurt i Ray-Coquard, Anticancer Res. 2012, 32, 2463-70. Poznato je nekoliko PI3K inhibitora, uključujući one koji su PI3K-δ inhibitori, PI3K-γ inhibitori i PI3K-δ,γ inhibitori.
[0008] Brutonova tirozin kinaza (BTK) je nereceptorska proteinska kinaza iz Tec porodice koja se eksprimira u B ćelijama i mijeloidnim ćelijama. BTK funkcija u signalnim putevima aktiviranim angažovanjem B-ćelijskog receptora (BCR) i FCER1 na mastocitima je dobro uspostavljena. Funkcionalne mutacije u BTK kod ljudi rezultuju primarnom bolešću imunodeficijencije koju karakteriše defekt u razvoju B ćelija sa blokadom između stadijuma pro- i pre-B ćelija. Rezultat je skoro potpuno odsustvo B limfocita, uzrokujući izrazito smanjenje serumskog imunoglobulina svih klasa. Ovi nalazi podržavaju ključnu ulogu BTK u regulaciji proizvodnje auto-antitela kod autoimunih bolesti.
[0009] Druge bolesti sa važnom ulogom za disfunkcionalne B ćelije su maligniteti B ćelija. Prijavljena uloga BTK u regulaciji proliferacije i apoptoze B ćelija ukazuje na potencijal BTK inhibitora u tretmanu B-ćelijskog limfoma. BTK inhibitori su stoga razvijeni kao potencijalne terapije, kako je opisano kod D'Cruz i Uckun, OncoTargets and Therapy 2013, 6, 161-176.
[0010] JAK-2 je enzim koji je član Janus porodice kinaza četiri citoplazmatske tirozin kinaze koja takođe uključuje JAK-1, JAK-3 i Tyk2 (tirozin kinaza 2). Janus porodica kinaza transducira signale posredovane citokinima kao deo JAK-STAT signalnog puta (gde je STAT akronim za „pretvarač signala i aktivator transkripcije“), kako je opisano kod K. Ghoreschi, A. Laurence, J. J. O'Shea, Janus kinases in immune cell signaling. Immunol. Rev.2009, 228, 273-287. JAK-STAT put se obično eksprimra u leukocitima. Janus porodica kinaze od enzima potrebna je za signalizaciju pomoću receptora citokina i faktora rasta kojima nedostaje unutrašnja aktivnost kinaze. JAK-2 je uključen u signalne procese članova porodice receptora citokina tipa II (kao što su receptori interferona), GM-CSF porodice receptora (IL-3R, IL-5R i GM-CSF-R), gpl30 porodice receptora (npr. IL-6R) i jednolančane receptore (npr. Epo-R, Tpo-R, GH-R, PRL-R), kako je opisano u SAD patentnoj publikaciji br.
2012/0157500. JAK-2 signalizacija se aktivira nizvodno od receptora prolaktina. JAK-2 inhibitori razvijeni su nakon otkrića aktivirajuće mutacije tirozin kinaze (V617F mutacija) kod mijeloproliferativnih rakova. JAK-2 inhibitori razvijeni su kao potencijalne terapije za mijeloproliferativne neoplazme, policitemija veru, esencijalnu trombocitemiju i primarnu mijelofibrozu, kako je objašnjeno kod S. Verstovsek, Therapeutic potential of JAK2 inhibitors, Hematology (American Society of Hematology Education Book), 2009, 636-642.
[0011] B-ćelijski limfom-2 (BCL-2) je prototip porodice gena sisara i proteina koje oni proizvode, i koji upravljaju permeabilizacijom spoljne membrane mitohondrija i koji mogu biti bilo anti-apoptotski (npr. pravi BCL-2, BCL-xL i BCL-w) ili pro-apoptotski (npr. BAX, BAD, BAK i BOK).
[0012] BCL-2 porodica ima opštu strukturu koja se sastoji od hidrofobne spirale okružene amfipatskim spiralama. BCL-2 je protein za preživljavanje koji može deliti do četiri visoko konzervirana domena poznata kao BH1, BH2, BH3 i BH4. Ovi domeni čine osnovu za mesta interakcije protein-protein između članova proteina iz BCL-2 porodice. Poznato je da su BH domeni ključni za funkciju, budući da brisanje ovih domena utiče na stopu apoptoze. U antiapoptotskim proteinima BCL-2, sva četiri BH domena su konzervirana.
[0013] Mesto delovanja BCL-2 porodice uglavnom je na spoljnoj mitohondrijskoj membrani. Unutar mitohondrija nalaze se pro-apoptotski faktori (na primer, citokrom C) koji, ako se oslobode, aktiviraju kaspaze koje su ključni proteini u apoptotskoj kaskadi. U zavisnosti od njihove funkcije, jednom aktivirani, BCL-2 proteini ili promovišu oslobađanje ovih faktora (direktno preko višedomena, pro-apoptotskih BCL-2 proteina), ili ih drže sekvestriranim (vezivanjem anti-apoptotskih BCL-2 proteina) u mitohondrijama.
[0014] BCL-2 gen može biti povezan sa brojnim vrstama raka, uključujući melanom, rak dojke, prostate i pluća. Istraživanja su pokazala da prekomerno eksprimiranje proteina BCL-2 porodice može biti povezano sa progresijom tumora, lošom prognozom i rezistencijom na hemoterapiju (Stauffer, Curr. Top. Med. Chem.2007, 7, 961-965). Razvoj terapija za inhibiranje BCL-2 proteina može se pokazati korisnim kod raka i drugih proliferativnih poremećaja.
[0015] Ciljane BCL-2 terapije, konkretno, antagonizam protein-protein interakcija proteina BCL-2 porodice (uključujući BCL-2 i BCL-xL), smatraju se izuzetno važnim tačkama za intervenciju lekovima kod raka. Malomolekulski BCL-2 inhibitori se sve više razvijaju kao novi agensi protiv raka sposobni da prevaziđu rezistenciju na apoptozu. Štaviše, napori su takođe usmereni na razvoj novih i efikasnijih kombinacija lekova protiv raka koji uključuju BCL-2 inhibitore.
[0016] U mnogim čvrstim tumorima, podržavajuće mikrookruženje (koje može činiti većinu tumorske mase) je dinamička sila koja omogućava preživljavanje tumora. Mikrookruženje tumora se generalno definiše kao složena mešavina „ćelija, rastvorljivih faktora, signalnih molekula, vanćelijskih matrica i mehaničkih znakova koji promovišu neoplastičnu transformaciju, podržavaju rast i invaziju tumora, štite tumor od imuniteta domaćina, podstiču terapijsku rezistenciju i pružaju niše za napredovanje dominantnih metastaza“, kako je opisano kod Swartz et al., Cancer Res., 2012, 72, 2473. Iako tumori eksprimiraju antigene koje bi T ćelije trebale prepoznati, čišćenje tumora od strane imunog sistema je retko zbog imune supresije mikrookruženja. Baveći se samim tumorskim ćelijama npr. hemoterapija se takođe pokazala kao nedovoljna za prevazilaženje zaštitnih efekata mikrookruženja. Stoga su hitno potrebni novi pristupi za efikasniji tretman čvrstih tumora koji uzimaju u obzir ulogu mikrookruženja.
Schwamb et al (B-cell receptor triggers drug sensitivity of primary HLL cells by controlling glucosylation of ceramides, Blood, 120, no.19, 2012, p.3978-3985) identifikovali su nove i visoko efikasne PI3K i BTK inhibitore koji su preokrenuli IgM-indukovanu rezistenciju prema apoptozi HLL ćelija. Dalje, L. A. Mathews Griner et al (High-throughput combinatorial screening identifies drugs that cooperate with ibrutinib to kill activated B-cell like diffuse large B-cell lymphoma cells, PNAS, vol.111, no.6, 2014, p.2349-2354) su koristili nov postupak skrininga za identifikaciju kombinovane terapije koja sadrži ibrutinib i Bcl-2 inhibitore za tretman difuznog B-krupnoćelijskog limfoma.
[0017] Predmetni pronalazak pruža neočekivano otkriće da je kombinacija BCL-2 inhibitora i BTK inhibitora efikasna u tretmanu bilo koje od nekoliko vrsta rakova kao što su leukemija, limfom i čvrsti tumori. Predmetni pronalazak dalje pruža neočekivano otkriće da je kombinacija JAK-2 inhibitora, PI3K inhibitora, BTK inhibitora i BCL-2 inhibitora efikasna u tretmanu bilo koje od nekoliko vrsta rakova kao što su leukemija, limfom i rakovi čvrstog tumora. Otelotvorenja pronalaska su takođe korisna u otkrivanju i/ili razvoju farmaceutskih proizvoda za tretman bilo koje od nekoliko vrsta rakova, poput leukemije, limfoma i čvrstog tumora.
SAŽETAK PRONALASKA
[0018] Pronalazak pruža kombinacije inhibitora Brutonove tirozin kinaze (BTK) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i inhibitora B-ćelijskog limfoma-2 (BCL-2) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za primenu u tretmanu raka, gde BCL-2 inhibitor jeste venetoklaks, koji je ovde takođe naznačen kao jedinjenje formule (LXVI), ili jedinjenje koje ima strukturu:
i BTK inhibitor je jedinjenje formule (XVIII) koje je ovde takođe naznačeno kao jedinjenje koje ima strukturu:
[0019] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža kombinaciju koja obuhvata (1) BCL-2 inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad; (2) BTK inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad i (3) inhibitor fosfoinozitid 3-kinaze (PI3K) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu u tretmanu raka. Ova kombinacija je tipično farmaceutska kombinacija.
[0020] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža kombinaciju koja obuhvata (1) BCL-2 inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad; (2) BTK inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad,; i (3) PI3K-δ inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu u tretmanu raka. Ova kombinacija je tipično farmaceutska kombinacija.
[0021] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža kombinaciju koja obuhvata (1) BCL-2 inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad; (2) BTK inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad; i (3) antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak, za primenu u tretmanu raka. Ova kombinacija je tipično farmaceutska kombinacija.
[0022] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža kombinaciju koja obuhvata (1) BCL-2 inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad; (2) BTK inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad; i (3) inhibitor fosfoinozitid 3-kinaze (PI3K) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (4) antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak, za primenu u tretmanu raka. Ova kombinacija je tipično farmaceutska kombinacija.
[0023] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža kombinaciju koja obuhvata (1) BCL-2 inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad; (2) BTK inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad; i (3) PI3K-δ inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (4) antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak, za primenu u tretmanu raka. Ova kombinacija je tipično farmaceutska kombinacija.
[0024] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža kombinaciju koja obuhvata (1) BCL-2 inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad; (2) BTK inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad,; i (3) JAK-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu u tretmanu raka. Ova kombinacija je tipično farmaceutska kombinacija.
[0025] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža kombinaciju koja obuhvata (1) BCL-2 inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad; (2) BTK inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad,; i (3) PI3K-δ inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (4) JAK-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu u tretmanu raka. Ova kombinacija je tipično farmaceutska kombinacija.
[0026] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža sastav koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad; i (2) BTK inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad, za primenu u tretmanu raka. Ovaj sastav je tipično farmaceutski sastav.
[0027] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža sastav koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad; (2) BTK inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad; i (3) inhibitor fosfoinozitid 3-kinaze (PI3K) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu u tretmanu raka. Ovaj sastav je tipično farmaceutski sastav.
[0028] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža sastav koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad; (2) BTK inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad; i (3) PI3K-δ inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu u tretmanu raka. Ovaj sastav je tipično farmaceutski sastav.
[0029] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža sastav koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad; (2) BTK inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad; i (3) antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak, za primenu u tretmanu raka. Ovaj sastav je tipično farmaceutski sastav.
[0030] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža sastav koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad; (2) BTK inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad; i (3) inhibitor fosfoinozitid 3-kinaze (PI3K) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (4) antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak, za primenu u tretmanu raka. Ovaj sastav je tipično farmaceutski sastav.
[0031] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža sastav koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad; (2) BTK inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad; i (3) PI3K-δ inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (4) antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak, za primenu u tretmanu raka. Ovaj sastav je tipično farmaceutski sastav.
[0032] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža sastav koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad; (2) BTK inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad; i (3) JAK-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu u tretmanu raka. Ovaj sastav je tipično farmaceutski sastav.
[0033] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža sastav koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad; (2) BTK inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad; i (3) PI3K-δ inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so; i (4) JAK-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu u tretmanu raka. Ovaj sastav je tipično farmaceutski sastav.
[0034] Antikoagulans ili aktivni farmaceutski sastojak protiv trombocita u nekim specifičnim otelotvorenjima je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine acenokumarol, anagrelid, anagrelid hidrohlorid, abciksimab, aloksiprin, antitrombin, apiksaban, argatroban, aspirin, aspirin sa dipiridamolom sa produženim oslobađanjem, beraprost, betriksaban, bivalirudin, karbasalatni kalcijum, cilostazol, klopidogrel, klopidogrel bisulfat, klorikromen, dabigatran eteksilat, dareksaban, dalteparin, dalteparin natrijum, defibrotid, dikumarol, difenadioin, dipiridamol, ditazol, desirudin, edoksaban, enoksaparin, enoksaparin natrijum, eptifibatid, fondaparinuks, fondaparinuks natrijum, heparin, heparin natrijum, heparin kalcijum, idraparinuks, idraparinuks natrijum, iloprost, indobufen, lepirudin, heparin niske molekulske mase, melagatran, nadroparin, otamiksaban, parnaparin, fenindion, fenprokumon, prasugrel, pikotamid, prostaciklin, ramatroban, reviparin, rivaroksaban, sulodeksid, terutroban, terutroban natrijum, tikagrelor, tiklopidin, tiklopidin hidrohlorid, tinzaparin, tinzaparin natrijum, tirofiban, tirofiban hidrohlorid, treprostinil, treprostinil natrijum, triflusal, vorapaksar, varfarin, varfarin natrijum, ksimelagatran, njihove soli i njihove kombinacije.
[0035] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža komplet koja obuhvata (1) sastav koji obuhvata BCL-2 inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad; i (2) sastav koji obuhvata BTK inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad, za primenu u tretmanu raka. Ovi sastavi su tipično farmaceutski sastavi. Komplet je za
1
zajedničku primenu BCL-2 inhibitora i BTK inhibitora, bilo istovremeno ili razdvojeno.
[0036] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža komplet koja obuhvata (1) sastav koji obuhvata BCL-2 inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad; (2) sastav koji obuhvata BTK inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad i (3) sastav koji obuhvata PI3K inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu u tretmanu raka. Ovi sastavi su tipično farmaceutski sastavi. Komplet je za zajedničku primenu BCL-2 inhibitora, BTK inhibitor, i PI3K inhibitor, bilo istovremeno ili razdvojeno.
[0037] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža komplet koja obuhvata (1) sastav koji obuhvata BCL-2 inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad; (2) sastav koji obuhvata BTK inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad; i (3) sastav koji obuhvata PI3K-δ inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu u tretmanu raka. Ovi sastavi su tipično farmaceutski sastavi. Komplet je za zajedničku primenu BCL-2 inhibitora, BTK inhibitor, i antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak, bilo istovremeno ili razdvojeno.
[0038] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža komplet koja obuhvata (1) sastav koji obuhvata BCL-2 inhibitor ili ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad; (2) sastav koji obuhvata BTK inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad; i (3) antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak, za primenu u tretmanu raka. Ovi sastavi su tipično farmaceutski sastavi. Komplet je za zajedničku primenu BCL-2 inhibitora, BTK inhibitor, i antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak, bilo istovremeno ili razdvojeno.
[0039] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža komplet koja obuhvata (1) sastav koji obuhvata BCL-2 inhibitor ili ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad; (2) sastav koji obuhvata BTK inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad; i (3) sastav koji obuhvata PI3K inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (4) antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak, za primenu u tretmanu raka. Ovi sastavi su tipično farmaceutski sastavi. Komplet je za zajedničku primenu of PI3K-δ inhibitor i antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak, bilo istovremeno ili razdvojeno.
[0040] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža komplet koja obuhvata (1) sastav koji obuhvata BCL-2 inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad; (2) sastav koji obuhvata BTK inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad; i (3) sastav koji obuhvata PI3K-δ inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (4) antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak, za primenu u tretmanu raka. Ovi sastavi su tipično farmaceutski sastavi. Komplet je za zajedničku primenu BCL-2 inhibitora, BTK inhibitor, PI3K-δ inhibitor, i antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak, bilo istovremeno ili razdvojeno.
[0041] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža komplet koja obuhvata (1) sastav koji obuhvata BCL-2 inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad; (2) sastav koji obuhvata BTK inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad; i (3) sastav koji obuhvata JAK-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu u tretmanu raka. Sastavi su tipično farmaceutski sastavi.
[0042] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža komplet koja obuhvata (1) sastav koji obuhvata BCL-2 inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad; (2) sastav koji obuhvata BTK inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano iznad; i (3) sastav koji obuhvata PI3K-δ inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (4) sastav koji obuhvata JAK-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu u tretmanu raka. Sastavi su tipično farmaceutski sastavi.
[0043] Ovde opisane kombinacije, sastavi i kompleti su za upotrebu u tretmanu raka, na primer leukemije, limfoma i/ili čvrstog tumora. U nekim specifičnim otelotvorenjima, kombinacije, sastavi i kompleti koji su ovde obelodanjeni su za upotrebu u tretmanu raka izabranog iz grupe koja se sastoji od B-ćelijskog hematološkog maligniteta izabranog od hematološkog maligniteta koji je izabran iz grupe koju čine hronična limfocitna leukemija (HLL), sitnoćelijski limfocitni limfom (SLL), ne-Hodžkinov limfom (NHL), difuzni B-krupnoćelijski limfom (DLBCL), folikularni limfom (FL), limfom ćelija omotača folikula (MCL), Hodžkinov limfom, B-ćelijska akutna limfoblastna leukemija (B-ALL), Burkitov limfom, Valdenstromova makroglobulinemija (VM), Burkitov limfom, multipli mijelom ili mijelofibroza.
[0044] U nekim specifičnim otelotvorenjima, kombinacije, sastavi i kompleti koji su ovde opisani su za upotrebu u tretmanu raka izabranog iz grupe koju čine rak bešike, rak pločastih ćelija uključujući rak glave i vrata, duktalni adenokarcinom pankreasa (PDA), rak pankreasa, rak debelog creva, rak mlečnih žlezda, rak dojke, fibrosarkom, mezoteliom, rak bubrežnih ćelija, rak pluća, timom, rak prostate, rak debelog creva, rak jajnika, akutna mijelogena leukemija, rak timusa, rak mozga, rak pločastih ćelija, rak kože, rak očiju, retinoblastom, melanom, intraokularni melanom, rak usne šupljine i orofaringeusa, rak želuca, rak stomaka, rak grlića materice, glave, vrata, rak bubrega, renalni rak, rak jetre, rak jajnika, rak prostate, rak debelog creva, rak jednjaka, rak testisa, ginekološki rak, rak štitne žlezde, sindrom stečene imunodeficijencije (SIDA) (npr. limfom i Kaposijev sarkom), virusno indukovani rak, glioblastom, gliom, tumori jednjaka, hematološke neoplazme, nesitnoćelijski rak pluća, hronična mijelocitna leukemija, difuzni B-krupnoćelijski limfom, tumor jednjaka, limfom centra folikula, tumor glave i vrata, infekcija virusom hepatitisa C, hepatocelularni rak, Hodžkinova bolest, metastatski rak debelog creva, multipli mijelom, ne-Hodžkinov limfom, indolentni ne-Hodžkinov limfom, tumor jajnika, tumor pankreasa, rak bubrežnih ćelija, sitnoćelijski rak pluća, stadijum IV melanoma, hronična limfocitna leukemija, B-ćelijska akutna limfoblastna leukemija (ALL), zrela B-ćelijska ALL, folikularni limfom, limfom ćelija omotača folikula, primarni limfom centralnog nervnog sistema i Burkitov limfom.
[0045] U drugim specifičnim otelotvorenjima, kombinacije, sastavi i kompleti koji su ovde obelodanjeni su za upotrebu u tretmanu čvrstog tumora izabranog iz grupe koju čine rak bešike, nesitnoćelijski rak pluća, rak grlića materice, rak anusa, rak pankreasa, rak skvamoznih ćelija, uključujući rak glave i vrata, rak bubrežnih ćelija, melanom, rak jajnika, sitnoćelijski rak pluća, glioblastom, gastrointestinalni stromalni tumor, rak dojke, rak pluća, rak debelog creva, rak štitne žlezde, sarkom kostiju, rak želuca, rak usne duplje, rak orofaringeusa, rak želuca, rak bubrega, rak jetre, rak prostate, rak debelog creva, rak jednjaka, rak testisa, ginekološki rak, rak štitne žlezde, rak debelog creva i rak mozga.
[0046] U nekim poželjnim otelotvorenjima, kombinacije, sastavi i kompleti koji su ovde opisani su za upotrebu u tretmanu raka čvrstog tumora, gde su aktivni sastojci u dozi koja je efikasna u inhibiranju signalizacije između ćelija raka čvrstog tumora i najmanje jednog tumorskog mikrookruženja izabranog iz grupe koju čine makrofagi, monociti, mastociti, pomoćne T ćelije, citotoksične T ćelije, regulatorne T ćelije, ćelije prirodne ubice, ćelije supresori izvedene iz mijeloida, regulatorne B ćelije, neutrofili, dendritske ćelije i fibroblasti.
1
[0047] U nekim poželjnim otelotvorenjima, kombinacije, sastavi i kompleti koji su ovde opisani su za upotrebu u tretmanu raka čvrstog tumora, gde su aktivni sastojci u dozi koja je efikasna u povećanju prepoznavanja imunog sistema i odbacivanju čvrstog tumora od strane ljudskog telo koje prima tretman.
[0048] U nekim poželjnim otelotvorenjima, kombinacija, sastavi i kompleti koji su ovde opisani su za upotrebu u tretmanu raka, gde se BCL-2 inhibitor primenjuje pre primene BTK inhibitora.
[0049] U nekim poželjnim otelotvorenjima, kombinacije, sastavi i kompleti koji su ovde opisani su za upotrebu u tretmanu raka, gde se BCL-2 inhibitor primenjuje istovremeno sa primenom BTK inhibitora.
[0050] U nekim poželjnim otelotvorenjima, kombinacije, sastavi i kompleti koji su ovde opisani su za upotrebu u tretmanu raka, gde se BCL-2 inhibitor primenjuje pacijentu nakon davanja BTK inhibitora.
[0051] U nekim poželjnim otelotvorenjima, kombinacije, sastavi i kompleti koji su ovde opisani su za upotrebu u otkrivanju i/ili razvoju farmaceutskih proizvoda za terapeutski tretman, kao što je tretman raka. Kombinacije, sastavi i/ili kompleti mogu se koristiti kao istraživački alati u otkrivanju i/ili razvoju farmaceutskih proizvoda za terapeutski tretman, na primer za tretman hiperproliferativne bolesti kao što je rak.
[0052] U nekim poželjnim otelotvorenjima, pronalazak pruža kombinacije, sastave i komplete za upotrebu u tretmanu raka, na primer leukemije, limfoma i/ili raka čvrstog tumora kod pacijenta.
[0053] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža kombinacije, sastave i komplete za upotrebu u tretmanu leukemije, limfoma ili raka čvrstog tumora kod pacijenta, koji obuhvataju istovremenu primenu sisaru, koji ima potrebu za tim, terapeutski efikasne količine BCL-2 inhibitora i BTK inhibitora kako je definisano iznad.
[0054] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža kombinacije, sastave i komplete za upotrebu u tretmanu leukemije, limfoma ili raka čvrstog tumora kod pacijenta, koji obuhvataju istovremenu primenu sisaru, koji ima potrebu za tim, terapeutski efikasne količine BCL-2 inhibitora kako je definisano iznad, JAK-2 inhibitora, i BTK inhibitora kako je definisano iznad.
[0055] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža kombinacije, sastave i komplete za upotrebu u tretmanu leukemije, limfoma ili raka čvrstog tumora kod pacijenta, koji obuhvataju istovremenu primenu sisaru, koji ima potrebu za tim, terapeutski efikasne količine PI3K inhibitora, BCL-2 inhibitora kako je definisano iznad, i BTK inhibitora kako je definisano iznad.
[0056] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža kombinacije, sastave i komplete za upotrebu u tretmanu leukemije, limfoma ili raka čvrstog tumora kod pacijenta, koji obuhvataju istovremenu primenu sisaru, koji ima potrebu za tim, terapeutski efikasne količine PI3K-γ inhibitora, BCL-2 inhibitora kako je definisano iznad, i BTK inhibitora kako je definisano iznad.
[0057] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža kombinacije, sastave i komplete za upotrebu u tretmanu leukemije, limfoma ili raka čvrstog tumora kod pacijenta, koji obuhvataju istovremenu primenu sisaru, koji ima potrebu za tim, terapeutski efikasne količine PI3K-δ inhibitora, BCL-2 inhibitora kako je definisano iznad, i BTK inhibitora kako je definisano iznad.
[0058] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža kombinacije, sastave i komplete za upotrebu u tretmanu leukemije, limfoma ili raka čvrstog tumora kod pacijenta, koji obuhvataju istovremenu primenu sisaru, koji ima potrebu za tim, terapeutski efikasne količine PI3K-γ,δ inhibitora, BCL-2 inhibitora kako je definisano iznad, i BTK inhibitora kako je definisano iznad.
[0059] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža kombinacije, sastave i komplete za upotrebu u tretmanu leukemije, limfoma ili raka čvrstog tumora kod pacijenta, koji obuhvataju istovremenu primenu sisaru, koji ima potrebu za tim, terapeutski efikasne količine PI3K inhibitora, JAK-2 inhibitora, BCL-2 inhibitora kako je definisano iznad, i BTK inhibitora kako je definisano iznad.
1
[0060] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža kombinacije, sastave i komplete za upotrebu u tretmanu leukemije, limfoma ili raka čvrstog tumora kod pacijenta, koji obuhvataju istovremenu primenu sisaru, koji ima potrebu za tim, terapeutski efikasne količine PI3K-γ inhibitora, JAK-2 inhibitora, BCL-2 inhibitora kako je definisano iznad, i BTK inhibitora kako je definisano iznad.
[0061] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža kombinacije, sastave i komplete za upotrebu u tretmanu leukemije, limfoma ili raka čvrstog tumora kod pacijenta, koji obuhvataju istovremenu primenu sisaru, koji ima potrebu za tim, terapeutski efikasne količine PI3K-δ inhibitora, JAK-2 inhibitora, BCL-2 inhibitora kako je definisano iznad, i BTK inhibitora kako je definisano iznad.
[0062] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža kombinacije, sastave i komplete za upotrebu u tretmanu leukemije, limfoma ili raka čvrstog tumora kod pacijenta, koji obuhvataju istovremenu primenu sisaru, koji ima potrebu za tim, terapeutski efikasne količine PI3K-γ,δ inhibitora, JAK-2 inhibitora, BCL-2 inhibitora kako je definisano iznad, i BTK inhibitora kako je definisano iznad.
KRATAK OPIS SLIKA
[0063] Prethodni sažetak, kao i naredni detaljan opis pronalaska, biće bolje razumljivi kada se čitaju zajedno sa priloženim slikama.
SLIKA 95 prikazuje sinergiju uočenu u određenim ćelijskim linijama kada se kombinuju BTK inhibitor Formule XVIII i BCL-2 inhibitor Formule (LXVI) (venetoklaks). Testirane ćelijske linije uključuju Mino ( limfom ćelija omotača folikula), U937 (histiocitni limfom i/ili mijeloid), JVM-13 (ćelijski limfom, omotači folikula) i K562 (leukemija, mijeloidna i/ili hronična mijelogena leukemija). Krive efekta doze za ove ćelijske linije date su na SLICI 96, SLICI 97, SLICI 69, i SLICI 70.
SLIKA 96 prikazuje krive efekta doze dobijene za testiranu Mino ćelijsku liniju ( limfom ćelija omotača folikula) korišćenjem kombinovanog doziranja BTK inhibitora Formule XVIII („Inh.1“) i BCL-2 inhibitora Formule (LXVI) („Inh.4“) (venetoklaks). Y-osa („Efekat“) data je u jedinicama Fa (pogođen udeo), a x-osa („Doza“) data je u linearnim jedinicama µM.
1
SLIKA 97 prikazuje krive efekta doze dobijene za testiranu U937 ćelijsku liniju (histiocitni limfom i/ili mijeloid) korišćenjem kombinovanog doziranja BTK inhibitora Formule XVIII („Inh.1“) i BCL-2 inhibitora Formule (LXVI) („Inh.4“) (venetoklaks). Y-osa („Efekat“) data je u jedinicama Fa (pogođen udeo), a x-osa („Doza“) data je u linearnim jedinicama µM.
SLIKA 98 prikazuje krive efekta doze dobijene za testiranu JVM-13 ćelijsku liniju (ćelijski limfom, omotači folikula) korišćenjem kombinovanog doziranja BTK inhibitora Formule XVIII („Inh.1“) i BCL-2 inhibitora Formule (LXVI) („Inh.4“) (venetoklaks). Y-osa („Efekat“) data je u jedinicama Fa (pogođen udeo), a x-osa („Doza“) data je u linearnim jedinicama µM.
SLIKA 99 prikazuje krive efekta doze dobijene za testiranu K562 ćelijsku liniju (leukemija, mijeloidna i/ili hronična mijelogena leukemija) korišćenjem kombinovanog doziranja BTK inhibitora Formule XVIII („Inh.1“) i BCL-2 inhibitora Formula (LXVI) („Inh.4“) (venetoklaks). Y-osa („Efekat“) data je u jedinicama Fa (pogođen udeo), a x-osa („Doza“) data je u linearnim jedinicama µM.
SLIKA 100 prikazuje sinergiju uočenu u određenim ćelijskim linijama kada se kombinuju BTK inhibitor Formule XVIII i BCL-2 inhibitor Formule (LXVI) (venetoklaks). Testirane ćelijske linije uključuju Rec-1 (folikularni limfom), EB3 (B limfocit, Burkitov limfom), CA46 (B limfocit, Burkitov limfom), DB (ćelijski limfom, omotači folikula), Namalwa (B limfocit, Burkitov limfom), HBL- 1 (DLBCL-ABC) i SU-DHL-10 (DLBCL-GCB). Krive efekta doze za ove ćelijske linije date su na SLICI 101, SLICI 102, SLICI 103, SLICI 104, SLICI 105, SLICI 106, i SLICI 107.
SLIKA 101 prikazuje krive efekta doze dobijene za testiranu Rec-1 ćelijsku liniju (folikularni limfom) korišćenjem kombinovanog doziranja BTK inhibitora Formule XVIII („Inh.1“) i BCL-2 inhibitora Formule (LXVI) („ Inh.4“) (venetoklaks). Y-osa („Efekat“) data je u jedinicama Fa (pogođen udeo), a x-osa („Doza“) data je u linearnim jedinicama µM.
SLIKA 102 prikazuje krive efekta doze dobijene za testiranu EB3 ćelijsku liniju (B limfocit, Burkitov limfom) korišćenjem kombinovanog doziranja BTK inhibitora Formule XVIII („Inh.1“) i BCL-2 inhibitora Formule (LXVI) („Inh.4“) (venetoklaks). Y-osa („Efekat“) data je u jedinicama Fa (pogođen udeo), a x-osa („Doza“) data je u linearnim jedinicama µM.
1
SLIKA 103 prikazuje krive efekta doze dobijene za testiranu ćelijsku liniju CA46 (B limfocit, Burkitov limfom) korišćenjem kombinovanog doziranja BTK inhibitora Formule XVIII („Inh.1“) i BCL-2 inhibitora Formule (LXVI) („Inh.4“) (venetoklaks). Y-osa („Efekat“) data je u jedinicama Fa (pogođen udeo), a x-osa („Doza“) data je u linearnim jedinicama µM.
SLIKA 104 prikazuje krive efekta doze dobijene za testiranu ćelijsku liniju DB (ćelijski limfom, omotači folikula) korišćenjem kombinovanog doziranja BTK inhibitora Formule XVIII („Inh. 1“) i BCL-2 inhibitora Formule (LXVI) („ Inh.4“) (venetoklaks). Y-osa („Efekat“) data je u jedinicama Fa (pogođen udeo), a x-osa („Doza“) data je u linearnim jedinicama µM.
SLIKA 105 prikazuje krive efekta doze dobijene za testiranu Namalwa ćelijsku liniju (B limfocit, Burkitov limfom) korišćenjem kombinovanog doziranja BTK inhibitora Formule XVIII („Inh.1“) i BCL-2 inhibitora Formule (LXVI) („Inh.4“) (venetoklaks). Y-osa („Efekat“) data je u jedinicama Fa (pogođen udeo), a x-osa („Doza“) data je u linearnim jedinicama µM.
SLIKA 106 prikazuje krive efekta doze dobijene za testiranu HBL-1 ćelijsku liniju (DLBCL-ABC) korišćenjem kombinovanog doziranja BTK inhibitora Formule XVIII („Inh. 1“) i BCL-2 inhibitora Formule (LXVI) („Inh.4“) (venetoklaks). Y-osa („Efekat“) je data u jedinicama Fa (pogođen udeo), a x-osa („Doza“) je data u linearnim jedinicama µM.
SLIKA 107 prikazuje krive efekta doze dobijene za testiranu ćelijsku liniju SU-DHL-10 (DLBCL-GCB) korišćenjem kombinovanog doziranja BTK inhibitora Formule XVIII („Inh.1“) i BCL-2 inhibitora Formule (LXVI) („Inh.4“) (venetoklaks). Y-osa („Efekat“) je data u jedinicama Fa (pogođen udeo), a x-osa („Doza“) je data u linearnim jedinicama µM.
SLIKA 108 prikazuje sinergiju uočenu u određenim ćelijskim linijama kada se kombinuju BTK inhibitor Formule XVIII i BCL-2 inhibitor Formule (LXVI) (venetoklaks). Testirane ćelijske linije uključuju Maver-1 (B ćelijski limfom, omotači folikula), SU-DHL-1 (DLBCL-ABC), Pfeiffer (folikularni limfom), SU-DHL-2 (DLBCL-ABC), TMD-8 (DLBCL- ABC), Raji (B limfocit, Burkitov limfom) i Jeko (B-ćelijski limfom, omotači folikula). Krive efekta doze za ove ćelijske linije date su na SLICI 109, SLICI 110, SLICI 111, SLICI 112, SLICI 113, SLICI 114, i SLICI 115.
1
SLIKA 109 prikazuje krive efekta doze dobijene za testiranu Maver-1 ćelijsku liniju (B-ćelijski limfom, omotači folikula) korišćenjem kombinovanog doziranja BTK inhibitora Formule XVIII („Inh.1“) i BCL-2 inhibitora Formule (LXVI) („Inh.4“) (venetoklaks). Y-osa („Efekat“) je data u jedinicama Fa (pogođen udeo), a x-osa („Doza“) je data u linearnim jedinicama µM.
SLIKA 110 prikazuje krive efekta doze dobijene za testiranu SU-DHL-1 ćelijsku liniju (DLBCL-ABC) korišćenjem kombinovanog doziranja BTK inhibitora Formule XVIII („Inh.1“) i BCL-2 inhibitora Formule (LXVI) („Inh.4“) (venetoklaks). Y-osa („Efekat“) je data u jedinicama Fa (pogođen udeo), a x-osa („Doza“) je data u linearnim jedinicama µM.
SLIKA 111 prikazuje krive efekta doze dobijene za testiranu Pfeiffer ćelijsku liniju (folikularni limfom) korišćenjem kombinovanog doziranja BTK inhibitora Formule XVIII („Inh.1“) i BCL-2 inhibitora Formule (LXVI) („Inh.4“) (venetoklaks). Y-osa („Efekat“) je data u jedinicama Fa (pogođen udeo), a x-osa („Doza“) je data u linearnim jedinicama µM.
SLIKA 112 prikazuje krive efekta doze dobijene za testiranu SU-DHL-2 ćelijsku liniju (DLBCL-ABC) korišćenjem kombinovanog doziranja BTK inhibitora Formule XVIII („Inh.1“) i BCL-2 inhibitora Formule (LXVI) („Inh.4“) (venetoklaks). Y-osa („Efekat“) je data u jedinicama Fa (pogođen udeo), a x-osa („Doza“) je data u linearnim jedinicama µM.
SLIKA 113 prikazuje krive efekta doze dobijene za testiranu TMD-8 ćelijsku liniju (DLBCL-ABC) korišćenjem kombinovanog doziranja BTK inhibitora Formule XVIII („Inh.1“) i BCL-2 inhibitora Formule (LXVI) („Inh.4“) (venetoklaks). Y-osa („Efekat“) je data u jedinicama Fa (pogođen udeo), a x-osa („Doza“) je data u linearnim jedinicama µM.
SLIKA 114 prikazuje krive efekta doze dobijene za testiranu Raji ćelijsku liniju (B limfocit, Burkitov limfom) korišćenjem kombinovanog doziranja BTK inhibitora Formule XVIII („Inh.1“) i BCL-2 inhibitora Formule (LXVI) („Inh.4“) (venetoklaks). Y-osa („Efekat“) je data u jedinicama Fa (pogođen udeo), a x-osa („Doza“) je data u linearnim jedinicama µM.
SLIKA 115 prikazuje krive efekta doze dobijene za testiranu Jeko ćelijsku liniju(B-ćelijski limfom, omotači folikula) korišćenjem kombinovanog doziranja BTK inhibitora Formule XVIII („Inh. 1“) i BCL-2 inhibitora Formule (LXVI) („Inh.4“)
1
(venetoklaks). Y-osa („Efekat“) je data u jedinicama Fa (pogođen udeo), a x-osa („Doza“) je data u linearnim jedinicama µM.
KRATAK OPIS SPISKA SEKVENCI
[0064]
SEQ ID NO:1 je aminokiselinska sekvenca teškog lanca anti-CD20 monoklonskog antitela rituksimaba.
SEQ ID NO:2 je aminokiselinska sekvenca lakog lanca anti-CD20 monoklonskog antitela rituksimaba.
SEQ ID NO:3 je aminokiselinska sekvenca teškog lanca anti-CD20 monoklonskog antitela obinutuzumaba.
SEQ ID NO:4 je aminokiselinska sekvenca lakog lanca anti-CD20 monoklonskog antitela obinutuzumaba.
SEQ ID NO:5 je aminokiselinska sekvenca varijabilnog teškog lanca anti-CD20 monoklonskog antitela ofatumumaba.
SEQ ID NO:6 je aminokiselinska sekvenca varijabilnog lakog lanca anti-CD20 monoklonskog antitela ofatumumaba.
SEQ ID NO:7 je Fab fragment aminokiselinska sekvenca teškog lanca anti-CD20 monoklonskog antitela ofatumumaba.
SEQ ID NO:8 je Fab fragment aminokiselinska sekvenca lakog lanca anti-CD20 monoklonskog antitela ofatumumaba.
SEQ ID NO:9 je aminokiselinska sekvenca teškog lanca anti-CD20 monoklonskog antitela veltuzumaba.
SEQ ID NO:10 je aminokiselinska sekvenca lakog lanca anti-CD20 monoklonskog antitela veltuzumaba.
SEQ ID NO: 11 je aminokiselinska sekvenca teškog lanca anti-CD20 monoklonskog antitela tositumomaba.
SEQ ID NO:12 je aminokiselinska sekvenca lakog lanca anti-CD20 monoklonskog antitela tositumomaba.
SEQ ID NO: 13 je aminokiselinska sekvenca teškog lanca anti-CD20 monoklonskog antitela ibritumomaba.
SEQ ID NO:14 je aminokiselinska sekvenca lakog lanca anti-CD20 monoklonskog antitela ibritumomaba.
2
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0065] Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni izrazi koji se ovde koriste imaju isto značenje koje uobičajeno razume stručnjak u oblasti kojoj predmetni pronalazak pripada. Ovde su takođe date definicije u vezi sa nekim otelotvorenjima pronalaska.
[0066] Izrazi „istovremena primena“ i „primenjen u kombinaciji sa“ kako se ovde koriste, obuhvataju primenu dva ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka (u poželjnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, na primer, najmanje jedan BCL-2 inhibitor i najmanje jedan BTK inhibitor) pacijentu tako da su i agensi i/ili njihovi metaboliti prisutni u pacijentu istovremeno. Zajednička primena uključuje istovremenu primenu u odvojenim sastavima, primenu u različito vreme u posebnim sastavima ili primenu u sastavu u kom je prisutno dva ili više agenasa. Poželjna je istovremena primena u odvojenim sastavima i primena u sastavu u kom su prisutna oba agensa. Izrazi „istovremeno“ i „u isto vreme“ se ovde koriste kao sinonimi.
[0067] Izraz „efikasna količina“ ili „terapeutski efikasna količina“ odnosi se na onu količinu jedinjenja ili kombinacije jedinjenja kao što je ovde opisano koja je dovoljna za postizanje predviđene primene, uključujući tretman bolesti. Terapeutski efikasna količina može varirati u zavisnosti od namene (in vitro ili in vivo), ili pacijenta i stanja bolesti koje se tretira (npr., težina, uzrast i pol pacijenta), težine stanja bolesti, načina primene, koji lako može utvrditi stručnjak. Izraz se takođe odnosi na dozu koja će izazvati određeni odgovor u ciljnim ćelijama, (npr. smanjenje adhezije trombocita i/ili migracije ćelija). Specifična doza će varirati u zavisnosti od odabranih jedinjenja, režima doziranja kog se treba pridržavati, da li se jedinjenje primenjuje u kombinaciji sa drugim jedinjenjima, vremena primene, tkiva u koje se primenjuje i fizičkog sistema isporuke koji prenosi jedinjenje.
[0068] „Terapeutski efekat“ kako se ovaj izraz koristi ovde, obuhvata terapeutsku korist i/ili profilaktičku korist kao što je ovde opisano. Profilaktički efekat uključuje odlaganje ili uklanjanje pojave bolesti ili stanja, odlaganje ili uklanjanje pojave simptoma bolesti ili stanja, usporavanje, zaustavljanje ili poništavanje progresije bolesti ili stanja, ili bilo koje njihove kombinacije.
[0069] Izraz „farmaceutski prihvatljiva so“ odnosi se na soli dobijene iz različitih organskih i neorganskih kontra jona poznatih u struci. Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu se formirati sa neorganskim kiselinama i organskim kiselinama. Neorganske kiseline iz kojih se mogu dobiti soli uključuju, na primer, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu i fosfornu kiselinu. Organske kiseline iz kojih se mogu dobiti soli uključuju, na primer, sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, piruvinsku kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, sukcinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzoevu kiselinu, cimetnu kiselina, mandelinsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, ptoluensulfonsku kiselinu i salicilnu kiselinu. Farmaceutski prihvatljive bazne adicione solimogu se formirati sa neorganskim i organskim bazama. Neorganske baze iz kojih se mogu dobiti soli uključuju, na primer, natrijum, kalijum, litijum, amonijum, kalcijum, magnezijum, gvožđe, cink, bakar, mangan i aluminijum. Organske baze iz kojih se mogu dobiti soli uključuju, na primer, primarne, sekundarne i tercijarne amine, supstituisane amine uključujući supstituisane amine koji se javljaju u prirodi, ciklične amine i bazne smole za izmenu jona. Specifični primeri uključuju izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin i etanolamin. U odabranim otelotvorenjima, farmaceutski prihvatljiva bazna adiciona so izabrana je između soli amonijuma, kalijuma, natrijuma, kalcijuma i magnezijuma.
[0070] Namera je da „farmaceutski prihvatljiv nosač“ ili „farmaceutski prihvatljiv ekscipijens“ uključuje bilo koje i sve rastvarače, disperzione medijume, prevlake, antibakterijske i antigljivične agense, izotonične agense i agense za odlaganje apsorpcije i inertne sastojke. Upotreba takvih farmaceutski prihvatljivih nosača ili farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa za aktivne farmaceutske sastojke dobro je poznata u struci. Osim ako je bilo koji konvencionalni farmaceutski prihvatljiv nosač ili farmaceutski prihvatljiv ekscipijens nekompatibilan sa aktivnim farmaceutskim sastojkom, razmatra se njegova upotreba u terapijskim sastavima pronalaska. Dodatni aktivni farmaceutski sastojci, kao što su drugi lekovi, takođe se mogu ugraditi u opisane sastave i upotrebe.
[0071] Kako se ovde koristi, izraz „bojeva glava“ ili „grupa bojeve glave“ odnosi se na funkcionalnu grupu prisutnu u jedinjenju za upotrebu u predmetnom pronalasku gde je ta funkcionalna grupa sposobna da se kovalentno veže za aminokiselinski ostatak (kao što su cistein, lizin, histidin, ili drugi dela koji se mogu kovalentno modifikovati) prisutni u džepu vezivanja ciljnog proteina, čime se nepovratno inhibira protein.
[0072] Izraz „in vivo“ odnosi se na događaj koji se dešava u telu pacijenta.
[0073] Izraz „in vitro“ odnosi se na događaj koji se odvija izvan tela pacijenta. In vitro testovi obuhvataju ćelijske testove u kojima se koriste žive ili mrtve ćelije, i mogu obuhvatiti i test bez ćelija u kome se ne koriste netaknute ćelije.
[0074] Osim ako nije drugačije naznačeno, hemijske strukture prikazane u ovom tekstu imaju za cilj da uključe jedinjenja koja se razlikuju samo po prisustvu jednog ili više izotopski obogaćenih atoma. Na primer, u okviru predmetnog pronalaska su jedinjenja gde su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni deuterijumom ili tricijumom, ili gde su jedan ili više atoma ugljenika zamenjeni sa<13>C- ili<14>C-obogaćenim ugljenicima.
[0075] Kada se ovde koriste rasponi za opisivanje, na primer, fizičkih ili hemijskih svojstava, kao što su molekulska težina ili hemijske formule, namera je da se uključe sve kombinacije i podkombinacije raspona i njihova specifična otelotvorenja. Upotreba izraza „oko“ kada se odnosi na broj ili numerički raspon znači da su navedeni broj ili numerički raspon aproksimacija unutar eksperimentalne varijabilnosti (ili unutar statističke eksperimentalne greške), pa prema tome broj ili numerički raspon mogu varirati. Varijacije su tipično od 0% do 15%, poželjno od 0% do 10%, poželjnije od 0% do 5% navedenog broja ili numeričkog raspona. Izraz „koji sadrži“ (i srodni izrazi, kao što su „sadrži“ ili „obuhvata“ ili „ima“ ili „uključuje“) uključuje ona otelotvorenja kao što su, na primer, otelotvorenja bilo kog sastava materije, postupka ili procesa koji se „sastoje“ od „ili“ se u suštini sastoje od „opisanih karakteristika.
[0076] „Alkil“ se odnosi na ravni ili razgranati radikal ugljovodoničnog lanca koji se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika, koji ne sadrži nezasićenost, sa jednim do deset atoma ugljenika (npr.,C1-C10alkil). Kad god se ovde pojavi, numerički raspon kao što je „1 do 10“ odnosi se na svaki ceo broj u datom rasponu - npr., „1 do 10 atoma ugljenika“ označava da se alkil grupa može sastojati od 1 atoma ugljenika, 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, do i uključujući 10 atoma ugljenika, iako je definicija takođe namenjena da obuhvati izraz „alkil“ gde numerički raspon nije posebno naznačen. Tipične alkilne grupe uključuju, ali nisu ograničene na, metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izo-butil, sek-butil izobutil, tercijarni butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, heptil, oktil, nonil i decil. Alkil grupa može biti
2
vezana za ostatak molekula jednom vezom, kao što su, na primer, metil (Me), etil (Et), npropil (Pr), 1-metiletil (izo-propil), n- butil, n-pentil, 1,1-dimetiletil (t-butil) i 3-metilheksil. Osim ako nije drugačije navedeno u specifikaciji, alkil grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno heteroalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, hidroksi, halo, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, - OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -OC(O)N(R<a>)2, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, - N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)C(O)N(R<a>)2, N(R<a>)C(NR<a>)N(R<a>)2, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), - S(O)tOR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -S(O)tN(R<a>)2(gde t iznosi 1 ili 2), ili PO3(R<a>)2gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil, fluoroalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil.
[0077] „Alkilaril“ se odnosi na -(alkil)aril radikal gde su aril i alkil kao što je ovde obelodanjeno, i opciono su supstituisani sa jednim ili više supstituenata opisanih kao pogodni supstituenti za aril i alkil, respektivno.
[0078] „Alkilheteril“ se odnosi na -(alkil)heteril radikal gde su heteril i alkil kao što je ovde obelodanjeno, i opciono su supstituisani sa jednim ili više supstituenata opisanih kao pogodni supstituenti za aril i alkil, respektivno.
[0079] „Alkilheterocikloalkil“ se odnosi na -(alkil)heterocicil radikal gde su alkil i heterocikloalkil kao što je ovde obelodanjeno, i opciono su supstituisani sa jednim ili više supstituenata opisanih kao pogodni supstituenti za heterocikloalkil i alkil.
[0080] „Alkenski“ deo se odnosi na grupu koja se sastoji od najmanje dva atoma ugljenika i najmanje jedne ugljenik-ugljenik dvostruke veze, i „alkinski“ deo se odnosi na grupu koja se sastoji od najmanje dva atoma ugljenika i najmanje jedne ugljenik-ugljenika trostruke veze. Alkil grupa, bilo zasićena ili nezasićena, može biti razgranata, ravnog lanca ili ciklična.
[0081] „Alkenil“ se odnosi na ravnu ili razgranatu radikalnu grupu ugljovodoničnih lanaca koja se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika, koja sadrži najmanje jednu dvostruku vezu i ima od dva do deset atoma ugljenika (tj., C2-C10alkenil). Kad god se ovde pojavi, numerički raspon kao što je „2 do 10“ odnosi se na svaki ceo broj u datom rasponu - npr., „2 do 10 atoma ugljenika“ označava da se alkenil grupa može sastojati od 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, do i uključujući 10 atoma ugljenika. Alkenilni deo može biti vezan za ostatak molekula jednom vezom, kao što su, na primer, etenil (tj. vinil), prop-1-enil (tj. alil), but-1-enil, pent-1-enil i penta-1,4-dienil. Osim ako nije drugačije navedeno u specifikaciji, alkenil grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, hidroksi, halo, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, - N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -OC(O)N(R<a>)2, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)C(O)N(R<a>)2, N(R<a>)C(NR<a>)N(R<a>)2, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -S(O)tN(R<a>)2(gde t iznosi 1 ili 2), ili PO3(R<a>)2, gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil, fluoroalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil.
[0082] „Alkenil -cikloalkil“ se odnosi na -(alkenil)cikloalkil radikal gde su alkenil i cikloalkil kao što je ovde obelodanjeno, i opciono su supstituisani sa jednim ili više supstituenata opisanih kao pogodni supstituenti za alkenil i cikloalkil.
[0083] „Alkinil“ se odnosi na ravnu ili razgranatu radikalnu grupu ugljovodoničnih lanaca koja se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika, koja sadrži najmanje jednu trostruku vezu, koja ima od dva do deset atoma ugljenika (tj. C2-C10alkinil). Kad god se ovde pojavi, numerički raspon kao što je „2 do 10“ odnosi se na svaki ceo broj u datom rasponu - npr., „2 do 10 atoma ugljenika“ označava da se alkinilna grupa može sastojati od 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, do i uključujući 10 atoma ugljenika. Alkinil može biti vezan za ostatak molekula jednom vezom, na primer, etinil, propinil, butinil, pentinil i heksinil. Osim ako nije drugačije navedeno u specifikaciji, alkinil grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno: alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, hidroksi, halo, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -OC(O)N(R<a>)2, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)C(O)N(R<a>)2, N(R<a>)C(NR<a>)N(R<a>)2, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -S(O)tN(R<a>)2(gde t iznosi 1 ili 2), ili PO3(R<a>)2, gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil, fluoroalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil.
2
[0084] „Alkinil-cikloalkil“ se odnosi na -(alkinil)cikloalkil radikal gde su alkinil i cikloalkil kao što je ovde obelodanjeno, i opciono su supstituisani sa jednim ili više supstituenata opisanih kao pogodni supstituenti za alkinil i cikloalkil, respektivno.
[0085] „Karboksaldehid“ se odnosi na -(C=O) H radikal.
[0086] „Karboksil“ se odnosi na -(C=O) OH radikal.
[0087] „Cijano“ se odnosi na -CN radikal.
[0088] „Cikloalkil“ se odnosi na monociklični ili policiklični radikal koji sadrži samo ugljenik i vodonik i može biti zasićen ili delimično nezasićen. Cikloalkilne grupe obuhvataju grupe sa 3 do 10 atoma u prstenu (tj C3-C10cikloalkil). Kad god se ovde pojavi, numerički raspon kao što je „3 do 10“ odnosi se na svaki ceo broj u datom rasponu - npr., „3 do 10 atoma ugljenika“ označava da se cikloalkil grupa može sastojati od 3 atoma ugljenika, do i uključujući 10 atoma ugljenika. Ilustrativni primeri cikloalkilnih grupa uključuju, do narednih delova: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil, ciklodecil i norbornil. Osim ako nije drugačije navedeno u specifikaciji, cikloalkil grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno: alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, hidroksi, halo, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -OC(O)N(R<a>)2, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)C(O)N(R<a>)2, N(R<a>)C(NR<a>)N(R<a>)2, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -S(O)tN(R<a>)2(gde t iznosi 1 ili 2), ili PO3(R<a>)2, gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil, fluoroalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil.
[0089] „Cikloalkil -alkenil“ se odnosi na -(cikloalkil)alkenil radikal gde su cikloalkil i alkenil kao što je ovde obelodanjeno, i opciono su supstituisani sa jednim ili više supstituenata opisanih kao pogodni supstituenti za cikloalkil i alkenil, respektivno.
[0090] „Cikloalkil-heterocikloalkil“ se odnosi na -(cikloalkil)heterocikloalkil radikal gde su cikloalkil i heterocikloalkil kao što je ovde opisano, i opciono su supstituisani sa jednim ili
2
više supstituenata opisanih kao pogodni supstituenti za cikloalkil i heterocikloalkil, respektivno.
[0091] „Cikloalkil-heteroaril“ se odnosi na -(cikloalkil)heteroaril radikal gde su cikloalkil i heteroaril kao što je ovde obelodanjeno, i opciono su supstituisani sa jednim ili više supstituenata opisanih kao pogodni supstituenti za cikloalkil i heteroaril, respektivno.
[0092] Izraz „alkoksi“ se odnosi na grupu -O-alkil, uključujući od 1 do 8 atoma ugljenika ravne, razgranate, ciklične konfiguracije i njihove kombinacije vezane za matičnu strukturu putem kiseonika. Primeri uključuju, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, ciklopropiloksi i cikloheksiloksi. „Niži alkoksi“ se odnosi na alkoksi grupe koje sadrže jedan do šest ugljenika.
[0093] Izraz „supstituisani alkoksi“ odnosi se na alkoksi gde je alkilni sastojak supstituisan (tj., -O-(supstituisani alkil)). Osim ako nije drugačije navedeno u specifikaciji, alkil deo alkoksi grupe je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno: alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, hidroksi, halo, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -OC(O)N(R<a>)2, - C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)C(O)N(R<a>)2, N(R<a>)C(NR<a>)N(R<a>)2, - N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -S(O)tN(R<a>)2(gde t iznosi 1 ili 2), ili PO3(R<a>)2, gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil, fluoroalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil.
[0094] Izraz „alkoksikarbonil“ odnosi se na grupu formule (alkoksi)(C=O)- vezanu preko karbonilnog ugljenika gde alkoksi grupa ima naznačeni broj atoma ugljenika. Tako C1-C6alkoksikarbonilna grupa jeste alkoksi grupa koja ima od 1 do 6 atoma ugljenika vezanih preko svog kiseonika za karbonilni veznik. „Niži alkoksikarbonil“ se odnosi na alkoksikarbonilnu grupu gde je alkoksi grupa niža alkoksi grupa.
[0095] Izraz „supstituisani alkoksikarbonil“ odnosi se na grupu (supstituisani alkil)-O-C(O)-gde je grupa vezana za matičnu strukturu preko karbonilne funkcionalnosti. Osim ako nije drugačije navedeno u specifikaciji, alkil deo alkoksikarbonilne grupe je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno: alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, hidroksi, halo, cijano, trifluorometil,
2
trifluorometoksi, nitro, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, - OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -OC(O)N(R<a>)2, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, - N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)C(O)N(R<a>)2, N(R<a>)C(NR<a>)N(R<a>)2, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), - S(O)tOR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -S(O)tN(R<a>)2(gde t iznosi 1 ili 2), ili PO3(R<a>)2, gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil, fluoroalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil.
[0096] „Acil“ se odnosi na grupe (alkil)-C(O)-, (aril)-C(O)-, (heteroaril)-C(O)-, (heteroalkil)-C(O)-i (heterocikloalkil)-C(O)-, gde je grupa vezana za matičnu strukturu preko karbonilne funkcionalnosti. Ako je R radikal heteroaril ili heterocikloalkil, heteroatomi prstena ili atomi lanca doprinose ukupnom broju atoma lanca ili prstena. Osim ako nije drugačije navedeno u specifikaciji, alkil, aril ili heteroaril deo acil grupe je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, hidroksi, halo, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, - OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -OC(O)N(R<a>)2, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, - N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)C(O)N(R<a>)2, N(R<a>)C(NR<a>)N(R<a>)2, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), - S(O)tOR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -S(O)tN(R<a>)2(gde t iznosi 1 ili 2), ili PO3(R<a>)2, gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil, fluoroalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil.
[0097] „Aciloksi“ se odnosi na R(C=O) O-radikal gde „R“ predstavlja alkil, aril, heteroaril, heteroalkil ili heterocikloalkil, koji su ovde opisani. Ako R radikal predstavlja heteroaril ili heterocikloalkil, heteroatomi prstena ili atomi lanca doprinose ukupnom broju atoma lanca ili prstena. Osim ako nije drugačije navedeno u specifikaciji, „R“ aciloksi grupe je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno: alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, hidroksi, halo, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, - OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -OC(O)N(R<a>)2, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, - N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)C(O)N(R<a>)2, N(R<a>)C(NR<a>)N(R<a>)2, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), - S(O)tOR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -S(O)tN(R<a>)2(gde t iznosi 1 ili 2), ili PO3(R<a>)2, gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil, fluoroalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil.
2
[0098] „Amino“ ili „amin“ se odnosi na -N(R<a>)2radikal grupu, gde svaki R<a>nezavisno predstavlja vodonik, alkil, fluoroalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, osim ako nije drugačije navedeno u specifikaciji. Kada -N(R<a>)2grupa ima dva R<a>supstituenta osim vodonika, mogu se kombinovati sa atomom azota kako bi formirali 4-, 5-, 6- ili 7-očlani prsten. Na primer, N(R<a>)2je namenjen da uključi 1-pirolidinil i 4-morfolinil. Osim ako nije drugačije navedeno u specifikaciji, amino grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno: alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, hidroksi, halo, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -OC(O)N(R<a>)2, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)C(O)N(R<a>)2, N(R<a>)C(NR<a>)N(R<a>)2, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -S(O)tN(R<a>)2(gde t iznosi 1 ili 2), ili PO3(R<a>)2, gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil, fluoroalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil.
[0099] Izraz „supstituisani amino“ takođe se odnosi na N -okside grupa -NHR<d>, i Nr<d>R<d>, svaki kako je opisan iznad. N-oksidi se mogu pripremiti tretiranjem odgovarajuće amino grupe, na primer, vodonik-peroksidom ili m-hloroperoksibenzoevom kiselinom.
[0100] „Amid“ ili „amido“ se odnosi na hemijski deo sa formulom -C(O)N(R)2ili -NHC(O) R, gde je R izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril (vezan preko ugljenika u prstenu) i heteroaliciklik (vezan preko ugljenika u prstenu), od kojih svaki deo može sam biti opciono supstituisan. R2od -N(R)2od amida se može opciono uzeti zajedno sa azotom za koji je vezan kako bi formirali 4-, 5-, 6- ili 7-očlani prsten. Osim ako nije drugačije navedeno u specifikaciji, amido grupa je opciono nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata kako je ovde opsano za alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, ili heterocikloalkil. Amid može biti aminokiselina ili molekul peptida vezan za jedinjenje formule (I), formirajući na taj način prolek. Postupci i posebne grupe za izradu takvih amida poznati su stručnjacima i lako se mogu pronaći u izvornim kao što su Greene i Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999.
[0101] „Aromatik“ ili „aril“ ili „Ar“ odnosi se na aromatični radikal sa šest do deset atoma u prstenu (npr., C6-C10aromatik ili C6-C10aril) koji ima najmanje jedan prsten sa
2
konjugovanim pi elektronskim sistemom koji je karbocikličan (npr. fenil, fluorenil i naftil). Bivalentni radikali nastali od supstituisanih derivata benzena i imaju slobodne valencije na atomima prstena imenuju se kao supstituisani radikali fenilena. Bivalentni radikali izvedeni iz jednovalentnih policikličkih radikala ugljovodonika čija imena završavaju na „-il“ uklanjanjem jednog atoma vodonika iz atoma ugljenika sa slobodnom valencom imenuju se dodavanjem „-iden“ imenu odgovarajućeg jednovalentnog radikala, npr., naftil grupa sa dve tačke vezivanja naziva se naftiliden. Kad god se ovde pojavi, numerički raspon kao što je „6 do 10“ odnosi se na svaki ceo broj u datom rasponu; npr., „6 do 10 atoma u
prstenu“ označava da aril grupa može da se sastoji od 6 atoma u prstenu, 7 atoma u prstenu, do i uključujući 10 atoma u prstenu. Izraz uključuje monociklične ili policiklične spojene prstenove (tj., prstenovi koji dele susedne parove atoma prstena) grupe. Osim ako nije drugačije navedeno u specifikaciji, aril deo je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, hidroksi, halo, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -OC(O)N(R<a>)2, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)C(O)N(R<a>)2, N(R<a>)C(NR<a>)N(R<a>)2, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -S(O)tN(R<a>)2(gde t iznosi 1 ili 2), ili PO3(R<a>)2, gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil, fluoroalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil.
[0102] „Aralkil“ ili „arilalkil“ se odnosi na (aril)alkil-radikal gde su aril i alkil kao što je ovde obelodanjeno, i opciono su supstituisani sa jednim ili više supstituenata opisanih kao pogodni supstituenti za aril i alkil, respektivno.
[0103] „Estar“ se odnosi na hemijski radikal formule -COOR, gde je R izabran iz grupe koju čine alkil, cikloalkil, aril, heteroaril (vezan preko ugljenika u prstenu) i heteroaliciklik (vezan preko ugljenika u prstenu). Postupci i posebne grupe za pravljenje estara poznati su stručnjacima i lako se mogu pronaći u izvorima, kao što su Greene i Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999. Osim ako nije drugačije navedeno u specifikaciji, estar grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno: alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, hidroksi, halo, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, - OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -OC(O)N(R<a>)2, C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, - N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)C(O)N(R<a>)2, N(R<a>)C(NR<a>)N(R<a>)2, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), - S(O)tOR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -S(O)tN(R<a>)2(gde t iznosi 1 ili 2), ili PO3(R<a>)2, gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil, fluoroalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil.
[0104] „Fluoroalkil“ se odnosi na alkil radikal, kako je definisano iznad, koji je supstituisan sa jednim ili više fluoro radikala, kako je definisano iznad, na primer, trifluorometil, difluorometil, 2,2,2-trifluoroetil i 1-fluorometil-2-fluoroetil. Alkilni deo fluoroalkil radikala može opciono biti supstituisan kako je definisano iznad za alkil grupu.
[0105] „Halo“, „halogenid“ ili, alternativno, „halogen“ su namenjeni da označe fluoro, hloro, brom ili jod. Izrazi „haloalkil“, „haloalkenil“, „haloalkinil“ i „haloalkoksi“ uključuju alkilne, alkenilne, alkinilne i alkoksi strukture koje su supstituisane sa jednom ili više halo grupa ili sa njihovim kombinacijama. Na primer, izrazi „fluoroalkil“ i „fluoroalkoksi“ uključuju haloalkil i haloalkoksi grupe, u kojima je halo fluor.
[0106] „Heteroalkil“, „heteroalkenil“ i „heteroalkinil“ odnose se na opciono supstituisane alkilne, alkenilne i alkinilne radikale i koji imaju jedan ili više atoma skeletnog lanca izabranih od atoma koji nije ugljenik, na primer, kiseonik, azot, sumpor, fosfor ili njihove kombinacije. Može se dati numerički raspon - npr., C1-C4heteroalkil koji se odnosi na ukupnu dužinu lanca, koja je u ovom primeru dugačka 4 atoma. Heteroalkil grupa može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno: alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, hidroksi, halo, cijano, nitro, okso, tiokso, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -OC(O)N(R<a>)2, - C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)C(O)N(R<a>)2, N(R<a>)C(NR<a>)N(R<a>)2, - N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -S(O)tN(R<a>)2(gde t iznosi 1 ili 2), ili PO3(R<a>)2, gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil, fluoroalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil.
[0107] „Heteroalkilaril“ se odnosi na -(heteroalkil)aril radikal gde su heteroalkil i aril kao što je ovde obelodanjeno, i opciono su supstituisani sa jednim ili više supstituenata opisanih kao pogodni supstituenti za heteroalkil i aril, respektivno.
1
[0108] „Heteroalkilheteroaril“ se odnosi na -(heteroalkil)heteroaril radikal gde su heteroalkil i heteroaril kao što je ovde obelodanjeno, i opciono su supstituisani sa jednim ili više supstituenata opisanih kao pogodni supstituenti za heteroalkil i heteroaril, respektivno.
[0109] „Heteroalkilheterocikloalkil“ se odnosi na -(heteroalkil)heterocikloalkil radikal gde su heteroalkil i heterocikloalkil kao što je ovde obelodanjeno, i opciono su supstituisani sa jednim ili više supstituenata opisanih kao pogodni supstituenti za heteroalkil i heterocikloalkil, respektivno.
[0110] „Heteroalkilcikloalkil“ se odnosi na -(heteroalkil)cikloalkil radikal gde su heteroalkil i cikloalkil kao što je ovde obelodanjeno, i opciono su supstituisani sa jednim ili više supstituenata opisanih kao pogodni supstituenti za heteroalkil i cikloalkil, respektivno.
[0111] „Heteroaril“ ili „heteroaromatični“ ili „Heter“ odnosi se na 5- do 18-očlani aromatični radikal (npr., C5-C13heteroaril) koji uključuje jedan ili više heteroatoma u prstenu izabranih između azota, kiseonika i sumpora, i koji može biti monociklični, biciklični, triciklični ili tetraciklični sistem prstena. Kad god se ovde pojavi, numerički raspon kao što je „5 do 18“ odnosi se na svaki ceo broj u datom rasponu - npr., „5 do 18 atoma u prstenu“ označava da se heteroaril grupa može sastojati od 5 atoma u prstenu, 6 atoma u prstenu, do i uključujući 18 atoma u prstenu. Bivalentni radikali izvedeni od jednovalentnih heteroarilnih radikala čija imena završavaju na „-il“ uklanjanjem jednog atoma vodonika iz atoma sa slobodnom valencom imenuju se dodavanjem „-iden“ imenu odgovarajućeg jednovalentnog radikala- npr., piridil grupa sa dve tačke vezivanja je piridiliden. „Heteroaromatični“ ili „heteroarilni“ deo koji sadrži N odnosi se na aromatičnu grupu u kojoj je najmanje jedan od skeletnih atoma prstena atom azota. Policiklična heteroaril grupa može biti kondenzovana ili nekondenzovana. Heteroatomi u heteroarilnom radikalu su opciono oksidovani. Jedan ili više atoma azota, ako ih ima, opciono su kvaternizovani. Heteroaril se može vezati za ostatak molekula kroz bilo koji atom prstena. Primeri heteroarila uključuju, azepinil, akridinil, benzimidazolil, benzindolil, 1,3-benzodioksolil, benzofuranil, benzooksazolil, benzo[d]tiazolil, benzotiadiazolil, benzo[b][1,4]dioksepinil, benzo[b][1,4]oksazinil, 1,4-benzodioksanil, benzonaftofuranil, benzoksazolil, benzodioksolil, benzodioksinil, benzoksazolil, benzopiranil, benzopiranonil, benzofuranil, benzofuranonil, benzofurazanil, benzotiazolil, benzotienil(benzotiofenil), benzotieno[3,2-d]pirimidinil, benzotriazolil,
2
benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinil, karbazolil, cinolinil, ciklopenta[d]pirimidinil, 6,7-dihidro-5H-ciklopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 5,6-dihidrobenzo[h]hinazolinil, 5,6-dihidrobenzo[h]cinolinil, 6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciklohepta[1,2-c]piridazinil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, furanil, furazanil, furanonil, furo[3,2-c]piridinil, 5,6,7,8,9,10-heksahidrociklookta[d]pirimidinil, 5,6,7,8,9,10-heksahidrociklookta[d]piridazinil, 5,6,7,8,9,10-heksahidrociklookta[d]piridinil, izotiazolil, imidazolil, indazolil, indolil, indazolil, izoindolil, indolinil, izoindolinil, izohinolil, indolizinil, izoksazolil, 5,8-metano-5,6,7,8-tetrahidrohinazolinil, naftiridinil, 1,6-naftiridinonil, oksadiazolil, 2-oksoazepinil, oksazolil, oksiranil, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahidrobenzo[h]hinazolinil, 1-fenil-1H-pirolil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, piranil, pirolil, pirazolil, pirazolo[3,4-d]pirimidinil, piridinil, pirido[3,2-d]pirimidinil, pirido[3,4-d]pirimidinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirolil, kinazolinil, hinoksalinil, hinolinil, izohinolinil, tetrahidrohinolinil, 5,6,7,8-tetrahidrohinazolinil, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinil, tiazolil, tiadiazolil, tiapiranil, triazolil, tetrazolil, triazinil, tieno[2,3-d]pirimidinil, tieno[3,2-d]pirimidinil, tieno[2,3-c]piridinil, i tiofenil (i.e. tienil). Osim ako nije drugačije navedeno u specifikaciji, heteroaril deo je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno: alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, hidroksi, halo, cijano, nitro, okso, tiokso, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -OC(O)N(R<a>)2, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)C(O)N(R<a>)2, N(R<a>)C(NR<a>)N(R<a>)2, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -S(O)tN(R<a>)2(gde t iznosi 1 ili 2), ili PO3(R<a>)2, gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil, fluoroalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil.
[0112] Supstituisani heteroaril takođe uključuje sisteme prstena supstituisane sa jednim ili više oksidnih (-O-) supstituenata, kao što su, na primer, piridinil N-oksidi.
[0113] „Heteroarilalkil“ se odnosi na ostatak koji ima arilni deo, kao što je ovde opisano, povezan sa alkilenskim delom, kao što je ovde opisano, gde je veza sa ostatkom molekula preko alkilenske grupe.
[0114] „Heterocikloalkil“ se odnosi na stabilan 3- do 18-očlani nearomatični radikal u prstenu koji sadrži dva do dvanaest atoma ugljenika i od jednog do šest heteroatoma izabranih između azota, kiseonika i sumpora. Kad god se ovde pojavi, numerički raspon kao što je „3 do 18“ odnosi se na svaki ceo broj u datom rasponu - npr., „3 do 18 atoma u prstenu“ označava da se heterocikloalkil grupa može sastojati od 3 atoma u prstenu, 4 atoma u prstenu, do i uključujući 18 atoma u prstenu. Osim ako nije drugačije navedeno u specifikaciji, heterocikloalkil radikal je monociklički, biciklički, triciklični ili tetraciklični sistem prstena, koji može uključivati spojene ili premošćene sisteme prstena. Heteroatomi u heterocikloalkilnom radikalu mogu biti opciono oksidovani. Jedan ili više atoma azota, ako ih ima, opciono su kvaternizovani. Heterocikloalkilni radikal je delimično ili potpuno zasićen. Heterocikloalkil se može vezati za ostatak molekula kroz bilo koji atom prstena. Primeri takvih heterocikloalkilnih radikala uključuju, dioksolanil, tienil[1,3]ditianil, decahidroizohinolil, imidazolinil, imidazolidinil, izotiazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, oktahidroindolil, oktahidroizoindolil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil, oksazolidinil, piperidinil, piperazinil, 4-piperidonil, pirolidinil, pirazolidinil, hinuclidinil, tiazolidinil, tetrahidrofuril, tritianil, tetrahidropiranil, tiomorfolinil, tiamorfolinil, 1-oksotiomorfolinil, i 1,1-diokso-tiomorfolinil. Osim ako nije drugačije navedeno u specifikaciji, heterocikloalkil deo je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno: alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, hidroksi, halo, cijano, nitro, okso, tiokso, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -OC(O)N(R<a>)2, - C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)C(O)N(R<a>)2, N(R<a>)C(NR<a>)N(R<a>)2, - N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde t iznosi 1 ili 2), -S(O)tN(R<a>)2(gde t iznosi 1 ili 2), ili PO3(R<a>)2, gde je svaki Ra nezavisno vodonik, alkil, fluoroalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil.
[0115] „Heterocikloalkil“ takođe uključuje biciklične sisteme prstena u kojima jedan nearomatični prsten, obično sa 3 do 7 atoma u prstenu, sadrži najmanje 2 atoma ugljenika pored 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, sumpora i azota, kao i kombinacije koji sadrže najmanje jedan od prethodno navedenih heteroatoma; a drugi prsten, obično sa 3 do 7 atoma u prstenu, opciono sadrži 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, sumpora i azota i nije aromatičan.
[0116] „Izomeri“ su različita jedinjenja koja imaju istu molekulsku formulu.
„Stereoizomeri“ su izomeri koji se razlikuju samo po načinu na koji su atomi raspoređeni u
4
prostoru - tj., sa drugačijom stereohemijskom konfiguracijom. „Enantiomeri“ su par stereoizomera koji se međusobno ne mogu međusobno preslikati. Smeša para enantiomera 1:1 je „racemska“ smeša. Izraz „(±)“ se koristi za označavanje racemske smeše gde je to potrebno. „Diastereoizomeri“ su stereoizomeri koji imaju najmanje dva asimetrična atoma, ali koji nisu međusobno preslikani. Apsolutna stereohemija je specifikovana prema Kan-Ingold-Prelog R-S sistemu. Kada je jedinjenje čist enantiomer, stereohemija na svakom hiralnom ugljeniku može se specifikovati bilo sa R ili S. Rastvorena jedinjenja čija je apsolutna konfiguracija nepoznata mogu se označiti (+) ili (-) u zavisnosti od smera (dekstroili levorotirajući) kojim rotiraju ravnu polarizovanu svetlost na talasnoj dužini natrijumove D linije. Određena jedinjenja koja su ovde opisana sadrže jedan ili više asimetričnih centara i stoga mogu stvoriti enantiomere, dijastereomere i druge stereoizomerne oblike koji se, u smislu apsolutne stereohemije, mogu definisati kao (R)- ili (S)-. Predmetni hemijski entiteti, farmaceutski sastavi treba da uključuju sve takve moguće izomere, uključujući racemske smeše, optički čiste oblike i smeše intermedijera. Optički aktivni (R)- i (S)-izomeri mogu se pripremiti korišćenjem hiralnih sintona ili hiralnih reagensa, ili rastvoriti konvencionalnim tehnikama. Kada ovde opisana jedinjenja sadrže olefinske dvostruke veze ili druge centre geometrijske asimetrije, i ako nije drugačije naznačeno, namerava se da jedinjenja sadrže i geometrijske izomere E i Z.
[0117] „Enantiomerna čistoća“, kako se ovde koristi, odnosi se na relativne količine, izražene u procentima, prisustva specifičnog enantiomera u odnosu na drugi enantiomer. Na primer, ako je jedinjenje, koje potencijalno može imati (R)- ili (S)-izomernu konfiguraciju, prisutno kao racemska smeša, enantiomerna čistoća je oko 50% u odnosu na (R)- ili (S)-izomer. Ako to jedinjenje ima jedan izomerni oblik koji je dominantan nad drugim, na primer, 80% (S)- i 20% (R)-, enantiomerna čistoća jedinjenja u odnosu na (S)-izomerni oblik iznosi 80%.
Enantiomerna čistoća jedinjenja može se odrediti na više načina poznatih u struci, uključujući hromatografiju pomoću hiralnog nosača, polarimetrijsko merenje rotacije polarizovane svetlosti, spektroskopiju nuklearne magnetne rezonance pomoću hiralnih pomaka koji uključuju hiralne komplekse koji sadrže lantanide ili Pirkle alkohol, ili derivatizacije jedinjenja pomoću hiralnog jedinjenja kao što je Mošerova kiselina nakon čega sledi hromatografija ili spektroskopija nuklearne magnetne rezonance.
[0118] „Ostatak“ se odnosi na određeni segment ili funkcionalnu grupu molekula. Hemijski ostaci su često prepoznati hemijski entiteti ugrađeni u molekul ili dodati u njega.
[0119] „Nitro“ se odnosi na -NO2radikal.
[0120] „Oka“ se odnosi na -O- radikal.
[0121] „Okso“ se odnosi na =O radikal.
[0122] „Tautomeri“ su strukturno različiti izomeri koji se međusobno konvertuju tautomerizacijom. „Tautomerizacija“ je oblik izomerizacije i uključuje prototropnu tautomerizaciju ili tautomerizaciju protonskog pomaka, što se smatra podskupom hemije na bazi kiselina. „Prototropna tautomerizacija“ ili „tautomerizacija protonskog
pomaka“ uključuje migraciju protona praćenu promenama u redosledu veza, često razmenu jedne veze sa susednom dvostrukom vezom. Tamo gde je moguća tautomerizacija (npr. u rastvoru), može se postići hemijska ravnoteža tautomera. Primer tautomerizacije je ketoenolna tautomerizacija. Specifičan primer tautomerizacije keto-enola je međusobna konverzija tautomera pentan-2,4-diona i 4-hidroksipent-3-en-2-ona. Još jedan primer tautomerizacije je fenol-keto tautomerizacija. Specifičan primer fenol-keto tautomerizacije je međusobna konverzija piridin-4-ola i piridin-4 (1H)-ona tautomera.
[0123] Izrazi „enantiomerno obogaćen“, „enantiomerno čist“ i „ne-racemski“, kako se ovde koriste, odnose se na sastave u kojima je težinski procenat jednog enantiomera veći od količine tog jednog enantiomera u kontrolnoj smeši racemskog sastava (npr. veći od 1:1 po težini). Na primer, enantiomerno obogaćen preparat (S)-enantiomera znači preparat jedinjenja koji ima više od 50% težine (S)-enantiomera u odnosu na (R)-enantiomer, kao što je najmanje 75% težine, kao što je najmanje 80% težine. U nekim otelotvorenjima, obogaćivanje može biti značajno veće od 80% težine, što pruža „značajno enantiomerno obogaćen“, „u suštini enantiomerno čist“ ili „značajno ne-racemski“ preparat, koji se odnosi na preparate sastava koji imaju najmanje 85% % težine jednog enantiomera u odnosu na drugi enantiomer, kao što je najmanje 90% težine, kao što je najmanje 95% težine.
[0124] U poželjnim otelotvorenjima, enantiomerno obogaćen sastav ima veću moć u odnosu na terapeutsku korisnost po jedinici mase nego racemska smeša tog sastava. Enantiomeri se mogu izolovati iz smeša postupcima poznatim stručnjacima, uključujući hiralnu tečnu hromatografiju pod visokim pritiskom (HPLC) i formiranje i kristalizaciju hiralnih soli; ili se poželjni enantiomeri mogu dobiti asimetričnom sintezom. Pogledati, na primer, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); i E. L. Eliel i S. H. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds (Wiley-Interscience, New York, 1994).
[0125] „Odlazeća grupa ili atom“ je svaka grupa ili atom koji će se, pod izabranim reakcionim uslovima, odvojiti od polaznog materijala, čime se podstiče reakcija na određenom mestu. Primeri takvih grupa, osim ako nije drugačije naznačeno, uključuju atome halogena i meziloksi, p-nitrobenzensulfoniloksi i toziloksi grupe.
[0126] „Zaštitna grupa“ označava grupu koja selektivno blokira jedno ili više reaktivnih mesta u multifunkcionalnom jedinjenju tako da se hemijska reakcija može sprovesti selektivno na drugom nezaštićenom reaktivnom mestu i grupa se tada može lako ukloniti nakon što je selektivna reakcija završena. Različite zaštitne grupe su obelodanjene, na primer, kod T. H. Greene i P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, New York (1999).
[0127] „Supstituisana“ označava da je navedena grupa mogla da veže jednu ili više dodatnih grupa pojedinačno i nezavisno izabranih iz grupe koju čine, na primer, acil, alkil, alkilaril, cikloalkil, aralkil, aril, karbohidrat, karbonat, heteroaril, heterocikloalkil, hidroksi, alkoksi, ariloksi, merkapto, alkiltio, ariltio, cijano, halo, karbonil, estar, tiokarbonil, izocijanato, tiocijanato, izotiocijanato, nitro, okso, perhaloalkil, perfluoroalkil, fosfat, silil, sulfinil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoksil, sulfonat, urea, i amino, uključujući mono- i di-supstituisane amino grupe i njihove zaštićene derivate. Sami supstituenti mogu biti supstituisani, na primer, cikloalkil supstituent može sam imati halogenidni supstituent na jednom ili više ugljenika u prstenu.
[0128] „Sulfanil“ se odnosi na grupe koje uključuju -S-(opciono supstituisani alkil), -S-(opciono supstituisani aril), -S-(opciono supstituisani heteroaril) i -S-(opciono supstituisani heterocikloalkil).
[0129] „Sulfinil“ se odnosi na grupe koje uključuju -S(O)-H, -S(O)-(opciono supstituisani alkil), -S(O)-(opciono supstituisani amino), -S(O)-(opciono supstituisani aril), -S(O)-(opciono supstituisan heteroaril) i -S(O)-(opciono supstituisan heterocikloalkil).
[0130] „Sulfonil“ se odnosi na grupe koje uključuju -S(O2)-H, -S(O2)-(opciono supstituisan alkil), -S(O2)-(opciono supstituisani amino), -S(O2)-(opciono supstituisan aril), -S(O2)-(opciono supstituisan heteroaril), i -S(O2)-(opciono supstituisan heterocikloalkil).
[0131] „Sulfonamidil“ ili „sulfonamido“ se odnosi na -S(=O)2-NRR radikal, gde je svaki R nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril (vezan preko ugljenika u prstenu) i heteroaliciklik (vezan preko ugljenika u prstenu). R grupe u -NRR od -S(=O)2-NRR radikala mogu se uzeti zajedno sa azotom za koji je vezan kako bi formirali 4-, 5-, 6- ili 7-očlani prsten. Sulfonamido grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata opisanih za alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, respektivno.
[0132] „Sulfoksil“ se odnosi na -S(=O)2OH radikal.
[0133] „Sulfonat“ se odnosi na -S(=O)2-OR radikal, gde je R izabran iz grupe koju čine alkil, cikloalkil, aril, heteroaril (vezan preko ugljenika u prstenu) i heteroaliciklik (vezan preko ugljenika u prstenu). Sulfonatna grupa je opciono supstituisana na R sa jednim ili više supstituenata opisanih za alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, respektivno.
[0134] „Spiroalkil“ označava alkilen, čija su oba kraja vezana za isti atom ugljenika, na primer je C2-spiroalkil, C3-spiroalkil, C4-spiroalkil, Cs-spiroalkil, C6-spiroalkil, C7-spiroalkil, C8-spiroalkil, i C9-spiroalkil. Izraz kako se koristi ovde, označava C2-spiroalkil, C3-spiroalkil, C4-spiroalkil, i Cs-spiroalkil. Izraz „C2-spiroalkil,“ kako se koristi ovde, označava et-1,2-ilen, čija oba kraja zamenjuju atome vodonika istog CH2dela. Izraz „C3-spiroalkil,“ kako se koristi ovde, označava prop-1,3-ilen, čija oba kraja zamenjuju atome vodonika istog CH2dela. Izraz kako se koristi ovde, označava but-1,4-ilen, čija oba kraja zamenjuju atome vodonika istog CH2dela. Izraz „Cs-spiroalkil,“ kako se koristi ovde, označava pent-1,5-ilen, čija oba kraja zamenjuju atome vodonika istog CH2dela. Izraz kako se koristi ovde, označava heks-1,6-ilen, čija oba kraja zamenjuju atome vodonika istog CH2deo.
[0135] „Spiroheteroalkil“ označava spiroalkil sa jednim ili dva CH2dela zamenjena nezavisno izabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2ili NH i jednim ili dva CH dela koji nisu zamenjeni ili su zamenjeni sa N.
[0136] „Spiroheteroalkenil“ označava spiroalkenil sa jednim ili dva CH2dela zamenjena nezavisno izabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2ili NH i jednim ili dva CH dela koji nisu zamenjeni ili su zamenjeni sa N i takođe označava spiroalkenil sa jednim ili dva CH2dela koji nisu zamenjeni ili su zamenjeni nezavisno izabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2ili NH i jednim ili dva CH dela zamenjena sa N.
[0137] „Spirociklo“ označava dva supstituenta na istom atomu ugljenika, koji zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani, formiraju cikloalkanski, heterocikloalkanski, cikloalkenski ili heterocikloalkenski prsten.
[0138] Radi izbegavanja nedoumice, ovde je predviđeno da se posebne karakteristike (na primer celi brojevi, karakteristike, vrednosti, upotrebe, bolesti, formule, jedinjenja ili grupe) opisane zajedno sa određenim aspektom, otelotvorenjem ili primerom pronalaska moraju razumeti kaoi primenjivi na bilo koji drugi aspekt, otelotvorenje ili primer koji su ovde opisani, osim ako su nekompatibilni sa njim. Tako se takve karakteristike mogu koristiti, gde je prikladno, zajedno sa bilo kojom od definicija, patentnih zahteva ili otelotvorenja definisanih ovde. Sve karakteristike obelodanjene u ovoj specifikaciji (uključujući sve prateće tvrdnje, sažetak i crteže) i/ili svi koraci bilo kog postupka ili procesa koji su tako obelodanjeni, mogu se kombinovati u bilo kojoj kombinaciji, osim kombinacija u kojima se barem neke od karakteristika i/ili koraka međusobno isključuju. Pronalazak nije ograničen na bilo koje detalje bilo kog od prethodnih otelotvorenja. Pronalazak se odnosi na bilo koju novu karakteristiku ili novu kombinaciju karakteristika obelodanjenih u predmetnoj specifikaciji (uključujući sve propratne patentne zahteve, apstrakt i slike), ili na bilo koji nov korak ili bilo koju novu kombinaciju koraka bilo kog postupka ili procesa koji tu tako obelodanjeni.
Zajednička primena jedinjenja
[0139] Otelotvorenje pronalaska je kombinacija koja sadrži inhibitor Brutonove tirozin kinaze (BTK) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i inhibitor B-ćelijskog limfoma (BCL-2) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u tretmanu raka, gde BTK inhibitor ima formulu:
a BCL-2 inhibitor ima formulu:
Otelotvorenje pronalaska je sastav, kao što je farmaceutski sastav, koji sadrži kombinaciju BTK inhibitora kako je definisano iznad i BCL-2 inhibitora kako je definisano iznad, za upotrebu u tretmanu raka. Drugo otelotvorenja je komplet koji sadrži BTK inhibitor kako je definisano iznad i BCL-2 inhibitor kako je definisano iznad formulisan u odvojene farmaceutske sastave, koji su formulisani za istovremenu primenu, za upotrebu u tretmanu raka.
[0140] Pronalazak se odnosi na gore navedene kombinacije, sastave i komplete za upotrebu u
4
tretmanu bolesti ili stanja kod pacijenta, naročito hiperproliferativnog poremećaja kao što su leukemija, limfom ili rak čvrstog tumora kod pacijenta. Farmaceutski sastav koji sadrži kombinaciju i komplet su za upotrebu u tretmanu takve bolesti ili stanja.
[0141] U poželjnom otelotvorenju, rak čvrstog tumora je izabran iz grupe koju čine rak dojke, pluća, debelog creva, štitne žlezde, sarkoma kostiju i želuca.
[0142] U jednom otelotvorenju, leukemija je izabrana iz grupe koju čine akutna mijelogena leukemija (AML), hronična mijelogena leukemija (CML) i akutna limfoblastna leukemija (ALL).
[0143] U poželjnom otelotvorenju, limfom je folikularni limfom, limfom ćelija omotača folikula, difuzni B-krupnoćelijski limfom (DLBCL), hronična B-ćelijska limfocitna leukemija ili Burkitov limfom.
[0144] BTK inhibitor je jedinjenje formule XVIII.
[0145] U jednom otelotvorenju, BTK inhibitor je u obliku farmaceutski prihvatljive soli.
[0146] U jednom otelotvorenju, pacijent je sisar. U jednom otelotvorenju, pacijent je čovek. U jednom otelotvorenju, pacijent je sisar, kao što je pas, mačka ili konj.
PI3K inhibitori
[0147] Neke otelotvorenja (na primer kombinacije, sastavi i/ili kompleti) za upotrebu u pronalasku sadrže PI3K inhibitor. PI3K inhibitor može biti bilo koji PI3K inhibitor poznat u struci. Konkretno, to je jedan od PI3K inhibitora koji je detaljnije opisan u narednim paragrafima. Poželjno, to je PI3K inhibitor izabran iz grupe koju čine PI3K-γ inhibitor, PI3K-δ inhibitor i PI3K-γ,δ inhibitor. U jednom specifičnom otelotvorenju, to je PI3K-δ inhibitor. U poželjnom otelotvorenju, to je jedinjenje Formule IX ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0148] U poželjnom otelotvorenju, PI3K inhibitor, koji poželjno može biti izabran iz grupe koju čine PI3K-γ inhibitor, PI3K-δ inhibitor, i PI3K-γ,δ inhibitor, je jedinjenje izabrano od struktura obelodanjenih u SAD patentima br.8,193,182 i 8,569,323, i SAD patentnim prijavama br.2012/0184568 A1, 2013/0344061 A1, i 2013/0267521 A1. U poželjnom otelotvorenju, PI3K inhibitor, PI3K-γ inhibitor, PI3K-δ inhibitor, ili PI3K-γ,δ inhibitor su jedinjenje Formule (I):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
Cy je izabran iz grupe koju čine aril i heteroaril supstituisan sa 0 ili 1 ponavljanja R<3>i 0, 1, 2, ili 3 ponavljanja R<5>;
Wb<5>je izabran iz grupe koju čine CR<8>, CHR<8>, i N;
R<8>je izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heteroalkil, alkoksi, amido, amino, acil, aciloksi, sulfonamido, halo, cijano, hidroksil i nitro; B je izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, amino, heteroalkil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril, od kojih je svaki supstituisan sa 0, 1, 2, 3, ili 4 ponavljanja R<2>;
svaki R<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, alkoksi, amido, amino, acil, aciloksi, alkoksikarbonil, sulfonamido, halo, cijano, hidroksil, nitro, fosfat, urea i karbonat;
X je -(CH(R<9>))z-;
Y je izabran iz grupe koju čine -N(R<9>)-C(=O)-, -C(=O)-N(R<9>)-, -C(=O)-N(R<9>)-(CHR<9>)-, -N(R<9>)-S(=O)-, - S(=O)-N(R<9>)-, S(=O)2-N(R<9>)-, -N(R<9>)-C(=O)-N(R<9>) i -N(R<9>)S(=O)2-;
z je ceo broj 1, 2, 3, ili 4;
R<3>je izabran iz grupe koju čine alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, fluoroalkil, heteroalkil, alkoksi, amido, amino, acil, aciloksi, sulfinil, sulfonil, sulfoksid, sulfon, sulfonamido, halo, cijano, aril, heteroaril, hidroksil i nitro; svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koju čine alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heteroalkil, alkoksi, amido, amino, acil, aciloksi, sulfonamido, halo, cijano, hidroksil i nitro;
svaki R<9>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, cikloalkil, heterociklil i heteroalkil; ili sva susedna ponavljanja R<9>zajedno sa atomima za koje su vezana formiraju 4- to 7-očlani prsten;
Wdje izabran iz grupe koju čine heterociklil, aril, cikloalkil i heteroaril, od kojih je svaki supstituisan sa jednim ili više R<10>, R<11>, R<12>ili R<13>, i
R<10>, R<11>, R<12>i R<13>su svi nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, alkil, heteroalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, alkoksi, heterocikliloksi, amido, amino, acil, aciloksi, alkoksikarbonil, sulfonamido, halo, cijano, hidroksil, nitro, fosfat, urea, karbonat i NR'R“ gde su R' i R“ uzeti zajedno sa azotom kako bi formirali ciklični deo.
[0149] U jednom otelotvorenju, the PI3K inhibitor, PI3K-γ inhibitor, PI3K-δ inhibitor, ili PI3K-γ,δ inhibitor su jedinjenje Formule (1-1):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
gde:
B je deo Formule (II):
Wc
je izabran iz grupe koju čine aril, heteroaril, heterocikloalkil i cikloalkil;
q
je ceo broj 0, 1, 2, 3, ili 4;
X
je izabran iz grupe koju čine veza i -(CH(R<9>))z-;
Y
je izabran iz grupe koju čine veza, -N(R<9>)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2, -C(=O)-, -
4
C(=O)(CHR<9>)z-,-N(R<9>)-C(=O)-, -N(R<9>)-C(=O)NH- i -N(R<9>)C(R<9>)2-; z
je ceo broj 1, 2, 3, ili 4;
Wdje:
X1, X2i X3su svi nezavisno izabrani iz grupe koju čine C, CR<13>i N; i X4, X5i X6su svi nezavisno izabrani iz grupe koju čine N, NH, CR<13>, S i O;
R<1>je izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, amido, alkoksikarbonil, sulfonamido, halo, cijano i nitro;
R<2>je izabran iz grupe koju čine alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, heteroarilalkil, alkoksi, amino, halo, cijano, hidroksi i nitro;
R<3>je izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, alkoksi, amido, amino, alkoksikarbonil sulfonamido, halo, cijano, hidroksi i nitro;
svaki instance of R<9>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil i heterocikloalkil; i
R<10>, R<11>, R<12>i R<13>su kako je definisano u odnosu na formulu (I).
4
[0150] U jednom otelotvorenju, PI3K inhibitor, PI3K-γ inhibitor, PI3K-δ inhibitor, ili PI3K-γ,δ inhibitor su jedinjenje Formule (III) ili Formula (IV):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0151] U jednom otelotvorenju, PI3K inhibitor, PI3K-γ inhibitor, PI3K-δ inhibitor, ili PI3K-γ,δ inhibitor su (S)-3-(1-((9H-purin-6-il)amino)etil)-8-hloro-2-fenilizohinolin-1(2H)-on ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0152] U jednom otelotvorenju, PI3K inhibitor, PI3K-γ inhibitor, PI3K-δ inhibitor, ili PI3K-γ,δ inhibitor su (S)-3-amino-N-(1-(5-hloro-4-okso-3-fenil-3,4-dihidrohinazolin-2-il)etil)pirazin-2-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0153] U jednom otelotvorenju, PI3K inhibitor ili PI3K-δ inhibitor je jedinjenje izabrano od struktura obelodanjenih u SAD patentima br.8,193,199 i 8,586,739. U jednom otelotvorenju,
4
PI3K inhibitor ili PI3K-δ inhibitor je jedinjenje Formule (V):
ili bilo koja njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
X<1>
je C(R<9>) ili N;
X<2>
je C(R10) ili N;
Y
je N(R<11>), O ili S;
Z
je CR<8>ili N;
n
je 0, 1, 2 ili 3;
R<1>
je direktno vezan ili kiseonikom vezan zasićen, delimično zasićen ili nezasićen 5-, 6-ili 7-očlani monociklični prsten koji sadrži 0, 1, 2, 3 ili 4 atoma izabrana iz grupe koju čine N, O i S, ali koji ne sadrži više od jednog O ili S, gde su raspoloživi atomi ugljenika prstena supstituisani sa 0, 1 ili 2 okso ili tiokso grupe, gde je prsten supstituisan sa 0 ili 1 R<2>supstituentom, i prsten je dodatno supstituisan sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, nitro, cijano, C1-4alkil, OC1_4alkil, OC1-4haloalkil, NHC1-4, N(C1-4alkil)(C1-4alkil) i C1-4haloalkil;
R<2>
je izabran iz grupe koju čine halo, C1-4haloalkil, cijano, nitro, -C(=O)R<a>, --C(=O)OR<a>, -C(=O)NR<a>R<a>, -C(NR<a>)NR<a>R<a>, -OR<a>, -OC(=O)R<a>, -OC(=O)NR<a>R<a>-OC(=O)N(R<a>)S(=O)2R<a>,-OC2-6alkilNR<a>R<a>, -OC2-6alkilOR<a>, -SR<a>, OS(=O)R<a>, -S(=O)2R<a>, -S(=O)2NR<a>R<a>,-S(=O)2N(R<a>)C(=O)R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)OR<a>, -S(=O)2N(R)C(=O)NR<a>R<a>, -NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=O)R<a>, -N(R<a>)C(=O)OR<a>, -
4
N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=NR<a>)NR<a>R<a>,-N(R<a>)S(=O)2R<a>, -N(R<a>)S(=O)2NR<a>R<a>, -NR<a>C2-6alkilNR<a>R<a>i -NR<a>C2-6alkilOR<a>; ili je R<2>izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, fenil, benzil, heteroaril, heterocikl, -(C1-3alkil)heteroaril, -(C1-3alkil)heterocikl, -O(C1-
3alkil)heteroaril, -O(C1-3alkil)heterocikl, -NR<a>(C1-3alkil)heteroaril, -NR<a>(C1-
3alkil)heterocikl, -(C1-3alkil)fenil, -O(C1-3alkil)fenil i -NR<a>(C1-3alkil)fenil od kojih su svi supstituisani sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine C1-4haloalkil, OC1-4alkil, Br, Cl, F, I i C1-4alkil;
R<3>
je izabran iz grupe koju čine H, halo, C1-4haloalkil, cijano, nitro, -C(=O)R<a>, -C(=O)R<a>,-C(=O)NR<a>R<a>, -C(NR<a>)NR<a>R<a>, -OR<a>, --OC(=O)R<a>, -OC(=O)NR<a>R<a>,-OC(=O)N(R<a>)S(=O)2R<2>, -OC2-6alkilNR<a>R<a>, -OC2-6alkilOR<a>, -SR<a>, -S(=O)R<a>,-S(=O)2R<a>, -S(=O)2NR<a>R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)OR<a>,--S(=O)2N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=O)R<a>, -N(R<a>)C(=O)OR<a>,-N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -N(R<a>)S(=O)2R<a>, -N(R<a>)S(=O)2NR<a>NR<a>R<a>, -NR<a>C2-6alkilOR<a>, C1-6alkil, fenil, benzil, heteroaril i heterocikl, gde su C1-6alkil, fenil, benzil, heteroaril i heterocikl dodatno supstituisani sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine C1-6haloalkil, OC1-6alkil, Br, Cl, F, I i C1-6alkil;
R<4>
je, nezavisno, u svakom slučaju, izabran iz grupe koju čine halo, nitro, cijano, C1-
4alkil, OC1-4alkil, OC1-4haloalkil, NHC1-4alkil, N(C1-4alkil)(C1-4alkil) i C1-4haloalkil; R<5>
je, nezavisno, u svakom slučaju, izabran iz grupe koju čine H, halo, C1-6alkil, C1-
4haloalkil i C1-6alkil supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, cijano, OH, OC1-4alkil, C1-4alkil, C1-3haloalkil, OC1-4alkil, NH2, NHC1-4alkil, N(C1-4alkil)(C1-4alkil); ili obe R<5>grupe zajedno formiraju C3-6spiroalkil supstituisan sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, cijano, OH, OC1-4alkil, C1-
4alkil, C1-3haloalkil, OC1-4alkil, NH2, NHC1-4alkil i N(C1-4alkil)(C1-4alkil);
R<6>
je izabran iz grupe koju čine H, halo, C1-6alkil, C1-4haloalkil, cijano, nitro, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<a>,-C(=O)NR<a>R<a>, -C(NR<a>)NR<a>R<a>, -S(=O)R<a>, -S(=O)2R<a>, -S(=O)2NR<a>R<a>,-S(=O)2N(R<a>)C(=O)R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)OR<a>i -S(=O)2N(R)C(=O)NR<a>R<a>;
R<7>
je izabran iz grupe koju čine H, halo, C1-6alkil, C1-4haloalkil, cijano, nitro, -C(=O)R<a>, -
4
C(=O)OR<a>,-C(=O)NR<a>R<a>, -C(NR<a>)NR<a>R<a>, -S(=O)R<a>, -S(=O)2R<a>, -S(=O)2NR<a>R<a>,-S(=O)2N(R<a>)C(=O)R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)OR<a>i -S(=O)2N(R)C(=O)NR<a>R<a>;
R<8>
je izabran iz grupe koju čine H, C1-6haloalkil, Br, Cl, F, I, OR<a>, NR<a>R<a>, C1-6alkil, fenil, benzil, heteroaril i heterocikl, gde su C1-6alkil, fenil, benzil, heteroaril i heterocikl dodatno supstituisani sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine C1-
6haloalkil, OC1-6alkil, Br, Cl, F, I i C1-6alkil;
R<9>
je izabran iz grupe koju čine H, halo, C1-4haloalkil, cijano, nitro, -C(=O)R<a>, --C(=O)OR<a>,-C(=O)NR<a>R<a>C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -OR<a>, --OC(=O)R<a>, -OC(=O)NR<a>R<a>,-OC(=O)N(R<a>)S(=O)2R<a>, -OC2-6alkilOR<a>, -SR<a>, -S(=O)R<a>, -S(=O)2R<a>,-S(=O)2NR<a>R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)OR<a>,-S(=O)2N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=O)R<a>, -N(R<a>)C(=O)OR<a>,-N(R<a>)C(O)NR<a>R<a>N(R<a>C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -N(R<a>)S(=O)2R<a>, -N(R<a>)S(=O)2NR<a>R<a>, -NR<a>C2-6alkilNR<a>R<a>, -NR<a>C1-6alkil, fenil, benzil, heteroaril i heterocikl, gde su C1-6alkil, fenil, benzil, heteroaril i heterocikl dodatno supstituisani sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, C1-
4haloalkil, cijano, nitro, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<a>,-C(=O)NR<a>R<a>, -C(NR<a>)NR<a>R<a>, -OR<a>, -OC(=O)R<a>, OC(=O)NR<a>R<a>,-OC(=O)N(R<a>)S(=O)2R<a>, -OC2-6alkilNR<a>R<a>, -OC2-
6alkilOR<a>, -SR<a>, -S(=O)R<a>,-S(=O)2R<a>, -S(=O)2NR<a>R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)OR<a>,--S(=O)2N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=O)R<a>, -N(R<a>)C(=O)OR<a>,-N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -N(R<a>)S(=O)2R<a>, -N(R<a>)S(=O)2NR<a>R<a>,-NR<a>C2-6alkilOR<a>; ili R<9>je zasićen, delimično zasićen ili nezasićen 5-, 6- ili 7-očlani monociklični prsten koji sadrži 0, 1, 2, 3 ili 4 atoma izabrana iz grupe koju čine N, O i S, ali koji ne sadrži više od jednog O ili S, gde su raspoloživi atomi ugljenika prstena supstituisani sa 0, 1 ili 2 okso ili tiokso grupe, gde je prsten supstituisan sa 0, 1, 2, 3 ili 4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, C1-4haloalkil, cijano, nitro, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<a>, -C(=O)NR<a>R<a>, -C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -OR<a>, -OC(=O)R<a>, -OC(=O)NR<a>R<a>, -OC(=O)N(R<a>)S(=O)2R<a>,-OC2-6alkilNR<a>R<a>, -OC2-
6alkilOR<a>, -SR<a>, -S(=O)R<a>, -S(=O)2R<a>, -S(=O)2NR<a>R<a>,-S(=O)2N(R<a>)C(=O)R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)OR<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=O)R<a>, -N(R<a>)C(=O)OR<a>, -N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=NR<a>)NR<a>R<a>,-N(R<a>)S(=O)2R<a>, -N(R<a>)S(=O)2NR<a>R<a>, -NR<a>C2-6alkilNR<a>R<a>i -NR<a>C2-6alkilOR<a>;
R<10>
je izabran iz grupe koju čine H, C1-3alkil, C1-3haloalkil, cijano, nitro, CO2R<a>,
4
C(=O)NR<a>R<a>,-C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)OR<a>,-S(=O)2N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -S(=O)R<b>, S(=O)2R<b>i S(=O)2NR<a>R<a>;
R<11>
je H ili C1-4alkil;
R<a>
je nezavisno, u svakom slučaju, H ili R<b>; i
R<b>
je nezavisno, u svakom slučaju, fenil, benzil ili C1-6alkil, fenil, benzil i C1-6alkil koji je supstituisan sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-3haloalkil, -OC1-4alkil, -NH2, -NHC1-4alkil, -N(C1-4alkil)(C1-4alkil).
[0154] U drugom otelotvorenju, PI3K inhibitor ili PI3K-δ inhibitor je jedinjenje Formule (VI):
ili bilo koja njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
X<1>
je C(R<9>) ili N;
X<2>
je C(R<10>) ili N;
Y
je N(R<11>), O ili S;
Z
je CR<8>ili N;
R<1>
je direktno vezan ili kiseonikom vezan zasićen, delimično zasićen ili nezasićen 5-, 6-ili 7-očlani monociklični prsten koji sadrži 0, 1, 2, 3 ili 4 atoma izabrana iz grupe koju čine N, O i S, ali koji ne sadrži više od jednog O ili S, gde su raspoloživi atomi ugljenika prstena supstituisani sa 0, 1 ili 2 okso ili tiokso grupe, gde je prsten supstituisan sa 0 ili 1 R<2>supstituentom, i prsten je dodatno supstituisan sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, nitro, cijano, C1-4alkil, OC1-
4alkil, OC1-4haloalkil, NHC1-4alkil, N(C1-4alkil)(C1-4alkil) i C1-4haloalkil;
R<2>
je izabran iz grupe koju čine halo, C1-4haloalkil, cijano, nitro, -C(=O)R<a>, --C(=O)OR<a>, -C(=O)NR<a>R<a>, -C(NR<a>)NR<a>R<a>, -OR<a>, -OC(=O)R<a>, -OC(=O)NR<a>R<a>, -OC(=O)N(R<a>)S(=O)2R<a>,-OC2-6alkilNR<a>R<a>, -OC2-6alkilOR<a>, -S(=O)R<a>, -S(=O)2R<a>, -S(=O)2NR<a>R<a>,-S(=O)2N(R<a>)C(=O)R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)OR<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=O)R<a>, -N(R<a>)C(=O)OR<a>, -N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=NR<a>)NR<a>R<a>,-N(R<a>)S(=O)2R<a>, -N(R<a>)S(=O)2NR<a>R<a>, -NR<a>C2-6alkilNR<a>R<a>i -NR<a>C2-6alkilOR<a>; ili je R<2>izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, fenil, benzil, heteroaril, heterocikl, -(C1-3alkil)heteroaril, -(C1-3alkil)heterocikl, -O(C1-
3alkil)heteroaril, -O(C1-3alkil)heterocikl, -NR<a>(C1-3alkil)heteroaril, --NR<a>(C1-
3alkil)heterocikl, -(C1-3alkil)fenil, -O(C1-3alkil)fenil i -NR<a>(C1-3alkil)fenil od kojih su svi supstituisani sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine C1-4haloalkil, OC1-4alkil, Br, Cl, F, I i C1-4alkil;
R<3>
je izabran iz grupe koju čine H, halo, C1-4haloalkil, cijano, nitro, -C(=O)R<a>, --C(=O)OR<a>, C(=O)NR<a>R<a>C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -OR<a>, --OC(=O)R<a>, -OC(=O)NR<a>R<a>,-OC(=O)N(R<a>)S(=O)2R<a>, -OC2-6alkilNR<a>R<a>, -OC2-6alkilOR<a>, -SR<a>, -S(=O)R<a>,-S(=O)2R<a>, -S(=O)2NR<a>R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)OR<a>,--S(=O)2N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=O)R<a>, -N(R<a>)C(=O)OR<a>,-N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -N(R<a>)S(=O)2R<a>, -N(R<a>)S(=O)2NR<a>R<a>,-NR<a>C2-6alkilOR<a>, C1-6alkil, fenil, benzil, heteroaril i heterocikl, gde su C1-6alkil, fenil, benzil, heteroaril i heterocikl dodatno supstituisani sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine C1-6haloalkil, OC1-6alkil, Br, Cl, F, I i C1-6alkil;
R<5>
je, nezavisno, u svakom slučaju, H, halo, C1-6alkil, C1-4haloalkil, ili C1-6alkil supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, cijano, OH, OC1-4alkil, C1-4alkil, C1-3haloalkil, OC1-4alkil, NH2, NHC1-4alkil, N(C1-4alkil)(C1-
4alkil); ili obe R<5>grupe zajedno formiraju C3-6-spiroalkil supstituisan sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, cijano, OH, OC1-4alkil, C1-4alkil, C1-
3haloalkil, OC1-4alkil, NH2, NHC1-4alkil, N(C1-4alkil)(C1-4alkil);
1
je izabran iz grupe koju čine H, halo, C1-6alkil, C1-4haloalkil, cijano, nitro, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<a>,-C(=O)NR<a>R<a>, -C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -S(=O)R<a>, -S(=O)2R<a>, -S(=O)2NR<a>R<a>,-S(=O)2N(R<a>)C(=O)R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)OR<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>;
R<7>
je izabran iz grupe koju čine H, halo, C1-6alkil, C1-4haloalkil, cijano, nitro, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<a>,-C(=O)NR<a>R<a>, -C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -S(=O)R<a>S(=O)2R<a>, -S(=O)2NR<a>R<a>,-S(=O)2N(R<a>)C(=O)R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)OR<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>;
R<8>
je izabran iz grupe koju čine H, C1-6haloalkil, Br, Cl, F, I, OR<a>, NR<a>R<a>, C1-6alkil, fenil, benzil, heteroaril i heterocikl, gde su C1-6alkil, fenil, benzil, heteroaril i heterocikl dodatno supstituisani sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine C1-
6haloalkil, OC1-6alkil, Br, Cl, F, I i C1-6alkil;
R<9>
je izabran iz grupe koju čine H, halo, C1-4haloalkil, cijano, nitro, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<a>,-C(=O)NR<a>R<a>, -C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -OR<a>, -OC(=O)R<a>, OC(=O)NR<a>R<a>,-OC(=O)N(R<a>)S(=O)2R<a>, -OC2-6alkilNR<a>R<a>, -OC2-6alkilOR<a>, -SR<a>, -S(=O)R<a>,-S(=O)2R<a>, -S(=O)2NR<a>R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)OR<a>,-S(=O)2N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=O)R<a>, -N(R<a>)C(=O)OR<a>,-N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -N(R<a>)S(=O)2R<a>, -N(R<a>)S(=O)2NR<a>R<a>,-NR<a>C2-6alkilNR<a>R<a>, -NR<a>C2-6alkilOR<a>, C1-6alkil, fenil, benzil, heteroaril i heterocikl, gde su C1-6alkil, fenil, benzil, heteroaril i heterocikl dodatno supstituisani sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, C1-4haloalkil, cijano, nitro, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<a>, -C(=O)NR<a>R<a>, -C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -OR<a>, -OC(=O)R<a>, -OC(=O)NR<a>R<a>, -OC(=O)N(R<a>)S(=O)2R<a>, -OC2-6alkilOR<a>, -SR<a>, -S(=O)R<a>,-S(=O)2R<a>, -S(=O)2NR<a>R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)OR<a>,-S(=O)2N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=O)R<a>, -N(R<a>)C(=O)OR<a>,-N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -N(R<a>)S(=O)2R<a>, -N(R<a>)S(=O)2NR<a>R<a>,-NR<a>C2-6alkilNR<a>, -NR<a>C2-6alkilOR<a>; ili R<9>je zasićen, delimično zasićen ili nezasićen 5-, 6- ili 7-očlani monociklični prsten koji sadrži 0, 1, 2, 3 ili 4 atoma izabrana iz grupe koju čine N, O i S, ali koji ne sadrži više od jednog O ili S, gde su raspoloživi atomi ugljenika prstena supstituisani sa 0, 1 ili 2 okso ili tiokso grupe, gde je prsten supstituisan sa 0, 1, 2, 3 ili 4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, C1-4haloalkil, cijano, nitro, -C(=O)R<a>,-C(=O)OR<a>, -C(=O)NR<a>R<a>, -C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -OR<a>, -OC(=O)R<a>, -OC(=O)NR<a>R<a>, -
2
OC(=O)N(R<a>)S(=O)2R<a>, -OC2-6alkilOR<a>, -SR<a>, -S(=O)R<a>, -S(=O)2R<a>,-S(=O)2NR<a>R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)OR<a>,-S(=O)2N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=O)R<a>, -N(R<a>)C(=O)OR<a>,-N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -N(R<a>)S(=O)2R<a>, -N(R<a>)S(=O)2NR<a>R<a>,-NR<a>C2-6alkilNR<a>R<a>i -NR<a>C2-6alkilOR<a>;
R<10>
je H, C1-3alkil, C1-3haloalkil, cijano, nitro, CO2R<a>, C(=O)NR<a>R<a>, -C(=NR<a>)NR<a>R<a>,-S(=O)2N(R<a>)C(=O)R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)OR<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>,-S(=O)R<b>, S(=O)2R<b>ili S(=O)2NR<a>R<a>; -R<11>je H ili C1-4alkil;
R<a>
je nezavisno, u svakom slučaju, H ili R<b>; i
R<b>
je nezavisno, u svakom slučaju, fenil, benzil ili C1-6alkil, fenil, benzil i C1-6alkil koji je supstituisan sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-3haloalkil, -OC1-4alkil, -NH2, -NHC1-4alkil, -N(C1-4alkil)(C1-4alkil).
[0155] U drugom otelotvorenju, PI3K inhibitor ili P13K-δ inhibitor je jedinjenje Formule (VII):
ili bilo koja njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
X<1>
je C(R<9>) ili N;
X<2>
je C(R<10>) ili N;
Y
je N(R<11>), O ili S;
Z
je CR<8>ili N;
R<1>
je direktno vezan ili kiseonikom vezan zasićen, delimično zasićen ili nezasićen 5-, 6-ili 7-očlani monociklični prsten koji sadrži 0, 1, 2, 3 ili 4 atoma izabrana iz grupe koju čine N, O i S, ali koji ne sadrži više od jednog O ili S, gde su raspoloživi atomi ugljenika prstena supstituisani sa 0, 1 ili 2 okso ili tiokso grupe, gde je prsten supstituisan sa 0 ili 1 R<2>supstituentom, i prsten je dodatno supstituisan sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, nitro, cijano, C1-4alkil, OC1-
4alkil, OC1-4haloalkil, NHC1-4alkil, N(C1-4alkil)(C1-4alkil) i C1-4haloalkil;
R<2>
je izabran iz grupe koju čine halo, C1-4haloalkil, cijano, nitro, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<a>, -C(=O)NR<a>R<a>, -C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -OR<a>, -OC(=O)R<a>, -OC(=O)NR<a>R<a>, -OC(=O)N(R<a>)S(=O)2R<a>,-OC2-6alkilNR<a>R<a>, -OC2-6alkilOR<a>, -SR<a>, -S(=O)R<a>, -S(=O)2R<a>, -S(=O)2NR<a>R<a>,-S(=O)2N(R<a>)C(=O)R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)OR<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, NR<a>R<a>,-N(R<a>)C(=O)R<a>, -N(R<a>)C(=O)OR<a>, -N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=NR<a>)NR<a>R<a>,-N(R<a>)S(=O)2R<a>, -N(R<a>)S(=O)2NR<a>R<a>, -NR<a>C2-6alkilNR<a>R<a>i -NR<a>C2-6alkilOR<a>; ili je R<2>izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, fenil, benzil, heteroaril, heterocikl, -(C1-3alkil)heteroaril, -(C1-3alkil)heterocikl, -O(C1-
3alkil)heteroaril, -O(C1-3alkil)heterocikl, -NR<a>(C1-3alkil)heteroaril, -NR<a>(C1-
3alkil)heterocikl, -(C1-3alkil)fenil, -O(C1-3alkil)fenil i -NR<a>(C1-3alkil)fenil od kojih su svi supstituisani sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine C1-4haloalkil, OC1-4alkil, Br, Cl, F, I i C1-4alkil;
R<3>
je izabran iz grupe koju čine H, halo, C1-4haloalkil, cijano, nitro, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<a>,-C(=O)NR<a>R<a>, -C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -OR<a>, -OC(=O)R<a>, -OC(=O)NR<a>R<a>,-OC(=O)N(R<a>)S(=O)2R<a>, -OC2-6alkilNR<a>R<a>, -OC2-6alkilOR<1>, -SR<a>, -S(=O)R<a>,-S(=O)2R<a>, -S(=O)2NR<a>R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)OR<a>,-S(=O)2N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=O)R<a>, -N(R<a>)C(=O)OR<a>,-N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -N(R<a>)S(=O)2R<a>, -N(R<a>)S(=O)2NR<a>R<a>,-NR<a>C2-6alkilNR<a>R<a>, -NR<a>C2-6alkilOR<a>, C1-6alkil, fenil, benzil, heteroaril i heterocikl, gde su C1-6alkil, fenil, benzil, heteroaril i heterocikl dodatno supstituisani sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine C1-6haloalkil, OC1-6alkil, Br, Cl, F, I i C1-
6alkil;
R<5>
4
je, nezavisno, u svakom slučaju, H, halo, C1-6alkil, C1-4haloalkil, ili C1-6alkil supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, cijano, OH, OC1-4alkil, C1-4alkil, C1-3haloalkil, OC1-4alkil, NH2, NHC1-4alkil, N(C1-4alkil)(C1-
4alkil); ili obe R<5>grupe zajedno formiraju C3-6-spiroalkil supstituisan sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, cijano, OH, OC1-4alkil, C1-4alkil, C1-
3haloalkil, OC1-4alkil, NH2, NHC1-4alkil, N(C1-4alkil)(C1-4alkil);
R<6>
je izabran iz grupe koju čine H, halo, C1-6alkil, C1-4haloalkil, cijano, nitro, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<a>,-C(=O)NR<a>R<a>, -C(NR<a>)NR<a>R<a>, -S(=O)R<a>S(=O)2R<a>, -S(=O)2NR<a>R<a>,-S(=O)2N(R<a>)C(=O)R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)OR<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>;
R<7>
je izabran iz grupe koju čine H, halo, C1-6alkil, C1-4haloalkil, cijano, nitro, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<a>,-C(=O)NR<a>R<a>, -C(NR<a>)NR<a>R<a>, -S(=O)R<a>S(=O)2R<a>, -S(=O)2NR<a>R<a>,-S(=O)2N(R<a>)C(=O)R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)OR<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>;
R<8>
je izabran iz grupe koju čine H, C1-6haloalkil, Br, Cl, F, I, OR<a>, NR<a>R<a>, C1-6alkil, fenil, benzil, heteroaril i heterocikl, gde su C1-6alkil, fenil, benzil, heteroaril i heterocikl dodatno supstituisani sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine C1-
6haloalkil, OC1-6alkil, Br, Cl, F, I i C1-6alkil;
R<9>
je izabran iz grupe koju čine H, halo, C1-4haloalkil, cijano, nitro, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<a>,-C(=O)NR<a>R<a>, -C(NR<a>)NR<a>R<a>, -OR<a>, -OC(=O)R<a>, -OC(=O)NR<a>R<a>,-OC(=O)N(R<a>)S(=O)2R<a>, -OC2-6alkilNR<a>R<a>, -OC2-6alkilOR<a>, -SR<a>, -S(=O)R<a>,-S(=O)2R<a>, -S(=O)2NR<a>R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)OR<a>,-S(=O)2N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=O)R<a>, -N(R<a>)C(=O)OR<a>,-N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -N(R<a>)S(=O)2R<a>, -N(R<a>)S(=O)2NR<a>R<a>,-NR<a>C2-6alkilOR<a>, C1-6alkil, fenil, benzil, heteroaril i heterocikl, gde su C1-6alkil, fenil, benzil, heteroaril i heterocikl dodatno supstituisani sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, C1-4haloalkil, cijano, nitro, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<a>,-C(=O)NR<a>R<a>, -C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -OR<8>, -OC(=O)R<8>, -OC(=O)NR<2>R<8>,-OC(=O)N(R<a>)S(=O)2R<a>, -OC2-6alkilNR<a>R<a>, -OC2-6alkilOR<a>, -SR<a>, -S(=O)R<a>,-S(=O)2R<8>, -S(=O)2NR<a>R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)OR<a>,-S(=O)2N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=O)R<a>, -N(R<a>)C(=O)OR<a>,-N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -N(R<a>)S(=O)2R<a>, -N(R<a>)S(=O)2NR<a>R<a>,NR<a>C2-6alkilNR<a>R<a>, -NR<a>C2-6alkilOR<a>; ili R<9>je zasićen, delimično zasićen ili nezasićen 5-, 6- ili 7-očlani monociklični prsten koji sadrži 0, 1, 2, 3 ili 4 atoma izabrana iz grupe koju čine N, O i S, ali koji ne sadrži više od jednog O ili S, gde su raspoloživi atomi ugljenika prstena supstituisani sa 0, 1 ili 2 okso ili tiokso grupe, gde je prsten supstituisan sa 0, 1, 2, 3 ili 4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, C1-4haloalkil, cijano, nitro,-C(=O)R<a>, -C(=O)OR<a>, -C(=O)NR<a>R<a>, -C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -OR<a>, -OC(=O)R<a>,-OC(=O)NR<a>R<a>, -OC(=O)N(R<a>)S(=O)2R<a>, -OC2-6alkilNR<a>R<a>, -OC2-
6alkilOR<a>, -SR<a>, -S(=O)R<a>, -S(=O)2R<a>, -S(=O)2NR<a>R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)R<a>,-S(=O)2N(R<a>)C(=O)OR<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=O)R<a>,-N(R<a>)C(=O)OR<a>, -N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -N(R<a>)S(=O)2R<a>,-N(R<a>)S(=O)2NR<a>R<a>, -NR<a>C2-6alkilNR<a>R<a>i -NR<a>C2-6alkilOR<a>;
R<10>
je H, C1-3alkil, C1-3haloalkil, cijano, nitro, CO2R<a>, C(=O)NR<a>R<a>, -C(=NR<a>)NR<a>R<a>,-S(=O)2N(R<a>)C(=O)R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)OR<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>,-S(=O)R<b>, S(=O)2R<b>ili S(=O)2NR<a>R<a>;
R<11>
je H ili C1-4alkil;
R<a>
je nezavisno, u svakom slučaju, H ili R<b>; i
R<b>
je nezavisno, u svakom slučaju, fenil, benzil ili C1-6alkil, fenil, benzil i C1-6alkil koji je supstituisan sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-
3haloalkil, -OC1-4alkil, -NH2, -NHC1-4alkil, -N(C1-4alkil)(C1-4alkil).
[0156] U drugom otelotvorenju, PI3K inhibitor ili PI3K-δ inhibitor je jedinjenje Formule (VIII):
ili bilo koja njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
X<1>
je C(R<9>) ili N;
X<2>
je C(R<10>) ili N;
Y
je N(R<11>), O ili S;
Z
je CR<8>ili N;
R<1>
je direktno vezan ili kiseonikom vezan zasićen, delimično zasićen ili nezasićen 5-, 6-ili 7-očlani monociklični prsten koji sadrži 0, 1, 2, 3 ili 4 atoma izabrana iz grupe koju čine N, O i S, ali koji ne sadrži više od jednog O ili S, gde su raspoloživi atomi ugljenika prstena supstituisani sa 0, 1 ili 2 okso ili tiokso grupe, gde je prsten supstituisan sa 0 ili 1 R<2>supstituentom, i prsten je dodatno supstituisan sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, nitro, cijano, C1-4alkil, OC1-
4alkil, OC1-4haloalkil, NHC1-4alkil, N(C1-4alkil)(C1-4alkil) i C1-4haloalkil;
R<2>
je izabran iz grupe koju čine halo, C1-4haloalkil, cijano, nitro, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<a>,-C(=O)NR<a>R<a>-C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -OR<a>, -OC(=O)R<a>, -OC(=O)NR<a>R<a>,-OC(=O)N(R<a>)S(=O)2R<a>, -OC2-6alkilOR<a>, -SR<a>, -S(=O)R<a>, -S(=O)2R<a>,-S(=O)2NR<a>R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)OR<a>,-S(=O)2N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=O)R<a>, -N(R<a>)C(=O)OR<a>,-N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -N(R<a>)S(=O)2R<a>, -N(R<a>)S(=O)2NR<a>R<a>,-NR<a>C2-6alkilNR<a>R<a>i -NR<a>C2-6alkilOR<a>; ili je R<2>izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, fenil, benzil, heteroaril, heterocikl, -(C1-
3alkil)heteroaril, --(C1-3alkil)heterocikl, --O(C1-3alkil)heteroaril, --O(C1-
3alkil)heterocikl, -NR<a>(C1-3alkil)heteroaril, -NR<a>(C1-3alkil)heterocikl, -(C1-3alkil)fenil, -O(C1-3alkil)fenil i -NR<a>(C1-3alkil)fenil od kojih su svi supstituisani sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine C1-4haloalkil, OC1-4alkil, Br, Cl, F, I i C1-
4alkil;
R<3>
je izabran iz grupe koju čine H, halo, C1-4haloalkil, cijano, nitro, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<a>,-C(=O)NR<a>R<a>-C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -OR<a>, -OC(=O)R<a>, -OC(=O)NR<a>R<a>,-OC(=O)N(R<a>)S(=O)2R<a>, -OC2-6alkilOR<a>, -SR<a>, -S(=O)R<a>, -S(=O)2R<a>,-S(=O)2NR<a>R<a>, S(=O)2N(R<a>)C(=O)R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)OR<a>,-S(=O)2N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=O)R<a>, -N(R<a>)C(=O)OR<a>,-N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -N(R<a>)S(=O)2R<a>, -N(R<a>)S(=O)2NR<a>NR<a>,-NR<a>, -NR<a>C2-6alkilOR<a>, C1-6alkil, fenil, benzil, heteroaril i heterocikl, gde su C1-6alkil, fenil, benzil, heteroaril i heterocikl dodatno supstituisani sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine C1-
6haloalkil, OC1-6alkil, Br, Cl, F, I i C1-6alkil;
R<5>
je, nezavisno, u svakom slučaju, H, halo, C1-6alkil, C1-4haloalkil, ili C1-6alkil supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, cijano, OH, OC1-4alkil, C1-4alkil, C1-3haloalkil, OC1-4alkil, NH2, NHC1-4alkil, N(C1-4alkil)(C1-
4alkil); ili obe R<5>grupe zajedno formiraju C3-6-spiroalkil supstituisan sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, cijano, OH, OC1-4alkil, C1-4alkil, C1-
3haloalkil, OC1-4alkil, NH2, NHC1-4alkil, N(C1-4alkil)(C1-4alkil);
R<6>
je izabran iz grupe koju čine H, halo, C1-6alkil, C1-4haloalkil, cijano, nitro, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<a>,-C(=O)NR<a>R<a>, -C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -S(=O)R<a>, -S(=O)2R<a>, -S(=O)2NR<a>R<a>,-S(=O)2N(R<a>)C(=O)R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)OR<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>;
R<7>
je izabran iz grupe koju čine H, halo, C1-6alkil, C1-4haloalkil, cijano, nitro, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<a>,-C(=O)NR<a>R<a>, -C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -S(=O)R<a>, -S(=O)2R<a>, -S(=O)2NR<a>R<a>,-S(=O)2N(R<a>)C(=O)R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)OR<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>;
R<8>
je izabran iz grupe koju čine H, C1-6haloalkil, Br, Cl, F, I, OR<a>, NR<a>R<a>, C1-6alkil, fenil, benzil, heteroaril i heterocikl, gde su C1-6alkil, fenil, benzil, heteroaril i heterocikl dodatno supstituisani sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine C1-
6haloalkil, OC1-6alkil, Br, Cl, F, I i C1-6alkil;
R<9>
je izabran iz grupe koju čine H, halo, C1-4haloalkil, cijano, nitro, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<a>,-C(=O)NR<a>R<a>, -C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -OR<a>, -OC(=O)R<a>, -OC(=O)NR<a>R<a>,-OC(=O)N(R<a>)S(=O)2R<a>, -OC2-6alkilNR<a>R<a>, -OC2-6alkilOR<a>, -SR<a>, -S(=O)R<a>,-S(=O)2R<a>, -S(=O)2NR<a>R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)OR<a>,-S(=O)2N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=O)R<a>, -N(R<a>)C(=O)OR<a>,-N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -N(R<a>)S(=O)2R<a>, -N(R<a>)S(=O)2NR<a>R<a>,-NR<a>C2-6alkilNR<a>R<a>, -NR<a>C2-6alkilOR<a>, C1-6alkil, fenil, benzil, heteroaril i heterocikl, gde su C1-6alkil, fenil, benzil, heteroaril i heterocikl dodatno supstituisani sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, C1-4haloalkil, cijano, nitro, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<a>, -C(=O)NR<a>R<a>, -C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -OR<a>, -OC(=O)R<a>, OC(=O)NR<a>R<a>, -OC(=O)N(R<a>)S(=O)2R<a>, -OC2-6alkilOR<a>, -SR<a>, -S(=O)R<a>,-S(=O)2R<a>, -S(=O)2NR<a>R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)R<a>, -S(=O)<2>N(R<a>)C(=O)OR<a>,-S(=O)2N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=O)R<a>, -N(R<a>)C(=O)OR<a>,-N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -N(R<a>)S(=O)2R<a>, -N(R<a>)S(=O)2NR<a>R<a>,-NR<a>C2-6alkilNR<a>R<a>, -NR<a>C2-6alkilOR<a>; ili R<9>je zasićen, delimično zasićen ili nezasićen 5-, 6- ili 7-očlani monociklični prsten koji sadrži 0, 1, 2, 3 ili 4 atoma izabrana iz grupe koju čine N, O i S, ali koji ne sadrži više od jednog O ili S, gde su raspoloživi atomi ugljenika prstena supstituisani sa 0, 1 ili 2 okso ili tiokso grupe, gde je prsten supstituisan sa 0, 1, 2, 3 ili 4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, C1-4haloalkil, cijano, nitro,-C(O)R<a>, -C(=O)OR<a>, -C(=O)NR<a>R<a>, -C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -OR<a>, -OC(=O)R<a>,-OC(=O)NR<a>R<a>, -OC(=O)N(R<a>)S(=O)2R<a>, -OC2-6alkilNR<a>R<a>, -OC2-6alkilOR<a>, -SR<a>, -S(=O)R<a>, -S(=O)2R<a>, -S(=O)2NR<a>R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)R<a>,-S(=O)2N(R<a>)C(=O)OR<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=O)R<a>,-N(R<a>)C(=O)OR<a>, -N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -N(R<a>)S(=O)2R<a>,-N(R<a>)S(=O)2NR<a>R<a>, -NR<a>C2-6alkilNR<a>R<a>i -NR<a>C2-6alkilOR<a>;
R<10>
je H, C1-3alkil, C1-3haloalkil, cijano, nitro, CO2R<a>, C(=O)NR<a>R<a>, -C(=NR<a>)NR<a>R<a>,-S(=O)2N(R<a>)C(=O)R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)OR<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>,-S(=O)R<b>, -S(=O)2R<b>ili S(=O)2NR<a>R<a>;
R<11>
je H ili C1-4alkil;
R<a>
je nezavisno, u svakom slučaju, H ili R<b>; i
R<b>
je nezavisno, u svakom slučaju, fenil, benzil ili C1-6alkil, fenil, benzil i C1-6alkil koji je supstituisan sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-3haloalkil, -OC1-4alkil, -NH2, -NHC1-4alkil, -N(C1-4alkil)(C1-4alkil).
[0157] Poželjna otelotvorenja u smislu jedinjenja formule (V), formula (VI), formula (VII i formula (III) su kako sledi.
[0158] U poželjnom otelotvorenju, X<1>je C(R<9>). U daljem poželjnom otelotvorenju, X<1>je C(R<9>) i X<2>je N. U daljem otelotvorenju, X<1>je C(R<9>) i X<2>je C(R<10>).
[0159] U drugom otelotvorenju, u spoju sa bilo kojim otelotvorenjem ispod ili iznad, R<1>je fenil supstituisan sa 0 ili 1 R<2>supstituentom, i fenil je dodatno supstituisan sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, nitro, cijano, C1-4alkil, OC1-4alkil, OC1-4haloalkil, NHC1-4alkil, N(C1-4alkil)(C1-4alkil) i C1-4haloalkil.
[0160] U drugom otelotvorenju, u spoju sa bilo kojim otelotvorenjem ispod ili iznad, R<1>je fenil.
[0161] U drugom otelotvorenju, u spoju sa bilo kojim otelotvorenjem ispod ili iznad, R<1>je fenil supstituisan sa R<2>, i fenil je dodatno supstituisan sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, nitro, cijano, C1-4alkil, OC1-4alkil, OC1-4haloalkil, NHC1-
4alkil, N(C1-4alkil)(C1-4alkil) i C1-4haloalkil.
[0162] U drugom otelotvorenju, u jednom specifičnom otelotvorenju, R<1>je izabran iz grupe koju čine 2-metilfenil, 2-hlorofenil, 2-trifluorometilfenil, 2-fluorofenil i 2-metoksifenil.
[0163] U drugom specifičnom otelotvorenju, R<1>je fenoksi.
[0164] U drugom specifičnom otelotvorenju, R<1>je direktno vezan ili kiseonikom vezan zasićen, delimično zasićen ili nezasićen 5-, 6- ili 7-očlani monociklični prsten koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 atoma izabrana iz grupe koju čine N, O i S, ali koji ne sadrži više od jednog O ili S, gde su raspoloživi atomi ugljenika prstena supstituisani sa 0, 1 ili 2 okso ili tiokso grupe, gde je prsten supstituisan sa 0 ili 1 R<2>supstituentom, i prsten je dodatno supstituisan sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, nitro, cijano, C1-4alkil, OC1-4alkil, OC1-4haloalkil, NHC1-4alkil, N(C1-4alkil)(C1-4alkil) i C1-4haloalkil.
[0165] U drugom otelotvorenju, u spoju sa bilo kojim otelotvorenjem ispod ili iznad, R<1>je nezasićen 5- ili 6-očlani monociklični prsten koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 atoma izabrana iz grupe koju čine N, O i S, ali koji ne sadrži više od jednog O ili S, gde je prsten supstituisan sa 0 ili 1 R<2>supstituentom, i prsten je dodatno supstituisan sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, nitro, cijano, C1-4alkil, OC1-4alkil, OC1-4haloalkil, NHC1-4alkil, N(C1-4alkil)(C1-4alkil) i C1-4haloalkil.
[0166] U drugom otelotvorenju, u spoju sa bilo kojim otelotvorenjem ispod ili iznad, R<1>je nezasićen 5- ili 6-očlani monociklični prsten koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 atoma izabrana iz grupe koju čine N, O i S, ali koji ne sadrži više od jednog O ili S, gde je prsten supstituisan sa 0 ili 1 R<2>supstituentom, i prsten je dodatno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, nitro, cijano, C1-4alkil, OC1-4alkil, OC1-4haloalkil, NHC1-4alkil, N(C1-
4alkil)(C1-4alkil) i C1-4haloalkil.
[0167] U drugom otelotvorenju, u spoju sa bilo kojim otelotvorenjem ispod ili iznad, R<1>je nezasićen 5- ili 6-očlani monociklični prsten koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 atoma izabrana iz grupe koju čine N, O i S.
[0168] U drugom otelotvorenju, u spoju sa bilo kojim otelotvorenjem ispod ili iznad, R<1>je izabran iz grupe koju čine piridil i pirimidinil.
[0169] U daljem specifičnom otelotvorenju, R<3>je izabran iz grupe koju čine halo, C1-
4haloalkil, cijano, nitro, -C(O)R<a>, -C(=O)OR<a>, -C(=O)NR<a>R<a>, -C(NR<a>)NR<a>R<a>, -OR<a>, -OC(=O)R<a>, - OC(=O)NR<a>R<a>, -OC(=O)N(R<a>)S(=O)2R<a>, -OC2-6alkilNR<a>R<a>, -OC2-6alkilOR<a>, -SR<a>, - S(=O)R<a>, -S(=O)2R<a>, -S(=O)NR<a>R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(O)OR<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=O)R<a>, -N(R<a>)C(=O)OR<a>, - N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -N(R<a>)S(=O)2R<a>, -N(R<a>)S(=O)2NR<a>R<a>, - NR<a>C2-6alkilNR<a>R<a>, -NR<a>, C1-
6alkil, fenil, benzil, heteroaril i heterocikl, gde su C1-6alkil, fenil, benzil, heteroaril i heterocikl dodatno supstituisani sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine C1-6haloalkil, OC1-6alkil, Br, Cl, F, I i C1-6alkil.
[0170] U drugom specifičnom otelotvorenju, R<3>je H.
[0171] U drugom specifičnom otelotvorenju, R<3>je izabran iz grupe koju čine F, Cl, C1-6alkil, fenil, benzil, heteroaril i heterocikl, gde su C1-6alkil, fenil, benzil, heteroaril i heterocikl dodatno supstituisani sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine C1-6haloalkil, OC1-6alkil, Br, Cl, F, I i C1-6alkil.
[0172] U daljem otelotvorenju, R<5>je, nezavisno, u svakom slučaju, H, halo, C1-6alkil, C1-
1
4haloalkil, ili C1-6alkil supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, cijano, OH, OC1-4alkil, C1-4alkil, C1-3haloalkil, OC1-4alkil, NH2, NHC1-4alkil, N(C1-4alkil)(C1-
4alkil); ili obe R<5>grupe zajedno formiraju C3-6spiroalkil supstituisan sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, cijano, OH, OC1-4alkil, C1-4alkil, C1-3haloalkil, OC1-4alkil, NH2, NHC1-4alkil, N(C1-4alkil)(C1-4alkil).
[0173] U drugom otelotvorenju, u spoju sa bilo kojim otelotvorenjem ispod ili iznad, R<5>je H.
[0174] U drugom otelotvorenju, u spoju sa bilo kojim otelotvorenjem ispod ili iznad, jedan R<5>je S-metil, drugi je H.
[0175] U drugom otelotvorenju, u spoju sa bilo kojim otelotvorenjem ispod ili iznad, barem jedan R<5>je halo, C1-6alkil, C1-4haloalkil, ili C1-6alkil supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, cijano, OH, OC1-4alkil, C1-4alkil, C1-3haloalkil, OC1-4alkil, NH2, NHC1-4alkil, N(C1-4alkil)(C1-4alkil).
[0176] U poželjnom otelotvorenju, R<6>je H.
[0177] U poželjnom otelotvorenju, R<6>je F, Cl, cijano ili nitro.
[0178] U poželjnom otelotvorenju, R<7>je H.
[0179] U poželjnom otelotvorenju, R<7>je F, Cl, cijano ili nitro.
[0180] U poželjnom otelotvorenju, R<8>je izabran iz grupe koju čine H, CF3, C1-3alkil, Br, Cl i F.
[0181] U poželjnom otelotvorenju, R<8>je izabran iz grupe koju čine H.
[0182] U poželjnom otelotvorenju, R<8>je izabran iz grupe koju čine CF3, C1-3alkil, Br, Cl i F.
[0183] U poželjnom otelotvorenju, R<9>je H.
[0184] U poželjnom otelotvorenju, R<9>je izabran iz grupe koju čine halo, C1-4haloalkil, cijano,
2
nitro, - C(=O)R<a>, -C(=O)OR<a>, -C(=O)NR<a>R<a>, -C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -OR<a>, -OC(=O)R<a>, -OC(=O)NR<a>R<a>, -OC(=O)N(R<a>)S(=O)2R<a>, -OC2-6alkilNR<a>R<a>, -OC2-6alkilOR<a>, -SR<a>, - S(=O)R<a>, -S(=O)2R<a>, -S(=O)2NR<a>R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)OR<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=O)R<a>, -N(R<a>)C(=O)OR<a>, - N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -N(R<a>)S(=O)2R<a>, -N(R<a>)S(=O)2NR<a>R<a>, - NR<a>C2-6alkilNR<a>R<a>, -NR<a>C2-
6alkilOR<a>, C1-6alkil, fenil, benzil, heteroaril i heterocikl, gde su C1-6alkil, fenil, benzil, heteroaril i heterocikl dodatno supstituisani sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, C1-4haloalkil, cijano, nitro, -C(=O)R<a>, - C(=O)OR<a>, -C(=O)NR<a>R<a>, -C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -OR<a>, -OC(=O)R<a>, -OC(=O)NR<a>R<a>, - OC(=O)N(R<a>)S(=O)2R<a>, -OC2-
6alkilOR<a>, -SR<a>, -S(=O)R<a>, -S(=O)2R<a>, -S(=O)2NR<a>R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)OR<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=O)R<a>, -N(R<a>)C(=O)OR<a>, -N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=NR<a>)NR<a>R<a>, - N(R<a>)S(=O)2R<a>, -N(R<a>)S(=O)2NR<a>R<a>, -NR<a>C2-6alkilNR<a>R<a>, -NR<a>C2-6alkilOR<a>.
[0185] U drugom otelotvorenju, u spoju sa bilo kojim otelotvorenjem ispod ili iznad, R<9>je zasićen, delimično zasićen ili nezasićen 5-, 6- ili 7-očlani monociklični prsten koji sadrži 0, 1, 2, 3 ili 4 atoma izabrana iz grupe koju čine N, O i S, ali koji ne sadrži više od jednog O ili S, gde su raspoloživi atomi ugljenika prstena supstituisani sa 0, 1 ili 2 okso ili tiokso grupe, gde je prsten supstituisan sa 0, 1, 2, 3 ili 4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, C1-
4haloalkil, cijano, nitro, -C(=O)R<a>, -C(=O)OR<a>, -C(=O)NR<a>R<a>, -C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -OR<a>, -OC(=O)R<a>, -OC(=O)NR<a>R<a>, -OC(=O)N(R<a>)S(=O)2R<a>, -OC2-6alkilNR<a>R<a>, -OC2-6alkilOR<a>, -SR<a>, -S(=O)R<a>, -S(=O)2R<a>, -S(=O)2NR<a>R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)R<a>, - S(=O)2N(R<a>)C(=O)OR<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=O)R<a>, - N(R<a>)C(=O)OR<a>, -N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -N(R<a>)S(=O)2R<a>, - N(R<a>)S(=O)2NR<a>R<a>, -NR<a>C2-6alkilNR<a>R<a>i -NR<a>C2-
6alkilOR<a>.
[0186] U drugom otelotvorenju, u spoju sa bilo kojim otelotvorenjem ispod ili iznad, R<10>je H.
[0187] U drugom otelotvorenju, u spoju sa bilo kojim otelotvorenjem ispod ili iznad, R<10>je cijano, nitro, CO2R<a>, C(=O)NR<a>R<a>, -C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)R<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)OR<a>, -S(=O)2N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, S(=O)R<b>, S(=O)2R<b>ili S(=O)2NR<a>R<a>.
[0188] U drugom otelotvorenju, u spoju sa bilo kojim otelotvorenjem ispod ili iznad, R<11>je
[0189] U poželjnom otelotvorenju, PI3K inhibitor je PI3K-δ inhibitor, koji je jedinjenje Formule (IX):
koje je (S)-N-(1-(7-fluoro-2-(piridin-2-il)hinolin-3-il)etil)-9H-purin-6-amin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0190] U poželjnom otelotvorenju, PI3K inhibitor ili PI3K-δ inhibitor je jedinjenje Formule (X):
koje je (S)-N-(1-(6-fluoro-3-(piridin-2-il)hinoksalin-2-il)etil)-9H-purin-6-amin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0191] U poželjnom otelotvorenju, PI3K inhibitor ili PI3K-δ inhibitor je jedinjenje Formule (XI):
4
koje je (S)-N-(1-(2-(3,5-difluorofenil)-8-fluorohinolin-3-il)etil)-9H-purin-6-amin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0192] U poželjnom otelotvorenju, PI3K inhibitor ili PI3K-δ inhibitor je jedinjenje Formule (XII):
koje je (S)-3-(1-((9H-purin-6-il)amino)etil)-2-(piridin-2-il)hinolin-8-karbonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
[0193] U poželjnom otelotvorenju, PI3K inhibitor ili PI3K-δ inhibitor je jedinjenje Formule (XIII):
koje je (S)-N-(1-(5,7-difluoro-2-(piridin-2-il)hinolin-3-il)etil)-9H-purin-6-amin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
[0194] U jednom otelotvorenju, PI3K inhibitor ili PI3K-δ inhibitor je jedinjenje izabrano od struktura obelodanjenih u SAD patentima br.7,932,260 i 8,207,153. U jednom otelotvorenju, PI3K inhibitor ili PI3K-δ inhibitor je jedinjenje Formule (XIV):
gde
X i Y,
nezavisno, su N ili CH;
Z
je N-R<7>ili O;
R<1>
su isti i to vodonik, halo, ili C1-3alkil;
R<2>
i R<3>, nezavisno, su vodonik, halo, ili C1-3alkil;
R<4>
je izabran iz grupe koju čine vodonik, halo, OR<a>, CN, C2-6alkinil, C(=O)R<a>, C(=O)NR<a>R<b>, C3-6heterocikloalkil, C1-3alkilenC3-6heterocikloalkil, OC1-3alkilenOR<a>, OC1-3alkilenNR<a>R<b>, OC1-3alkilenC3-6cikloalkil, OC3-6heterocikloalkil, OC1-
3alkilenC≡CH, i OC1-3alkilenC(=O)NR<a>R<b>;
R<5>
je C1-3alkil, CH2CF3, fenil, CH2C≡CH, C1-3alkilenOR<c>, C1-4alkilenNR<a>R<b>, ili C1-4alkilen NHC(=O)OR<a>,
R<6>
je vodonik, halo, ili NR<a>R<b>;
R<7>
je vodonik ili su R<5>i R<7>su uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani kako bi formirali pet- ili šestočlani zasićen prsten;
R<8>
je C1-3alkil, halo, CF3, ili CH2C3-6heterocikloalkil;
n
iznosi 0, 1, ili 2;
R<a>
je vodonik, C1-4alkil, ili CH2C6H5;
R<b>
je vodonik ili C1-3alkil; i
R<c>
je vodonik, C1-3alkil, ili halo,
gde kada su R<1>grupe različite od vodonika, R<2>i R<4>su isti; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0195] U poželjnom otelotvorenju, PI3K inhibitor ili PI3K-δ inhibitor je enantiomer Formule (XIV), kako je prikazano u Formuli (XV):
gde su X, Y, Z, R<1>do R<8>, R<a>, R<b>, R<c>, i n kako je definisano iznad za Formulu (XIV).
[0196] Otelotvorenja u smislu jedinjenja Formule (XIV) i Formula (XV) su kako sledi.
[0197] U različitim otelotvorenjima koja ispoljavaju povećanu potenciju u odnosu na druga jedinjenja, R<8>je C1-3alkil, F, Cl, ili CF3. Alternativno, u takvim otelotvorenjima, n iznosi 0 (tako da ne postoji R<8>supstituent). U nekim otelotvorenjima, n iznosi 1, 2, 3, ili 4.
[0198] U drugim otelotvorenjima koja ispoljavaju takvu povećanu potenciju, X i Y su, nezavisno, N ili CH. U daljem otelotvorenju koje ispoljava povećanu potenciju, X je N i Y je CH. Alternativno, X i Y mogu oba biti CH. U daljim otelotvorenjima koja ispoljavaju povećanu potenciju, R<6>je vodonik, halo, ili NH2.
[0199] Neočekivano, potencija protiv PI3K-δ je očuvana kada je R<1>je isti. U strukturnim Formulama (XIV) i (XV), R<2>i R<4>mogu se razlikovati pod uslovom da R<1>predstavlja H. Kada R<1>predstavlja H, neočekivano je dozvoljena slobodna rotacija oko veze koja povezuje supstituent fenilnog prstena sa kinazolinskim prstenom, a jedinjenja poželjno ne pokazuju atropisomeriju (tj. izbegava se stvaranje više dijasteromera). Alternativno, R<2>i R<4>mogu biti isti, tako da jedinjenja poželjno ne pokazuju atropisomeriju.
[0200] Kako se koristi u vezi sa Formulom (XIV) i Formulom (XV), izraz „alkil“ je definisan kao ravane i razgranate ugljovodonične grupe koje sadrže naznačeni broj atoma ugljenika, na primer, metil, etil i ravne i razgranate propil i butil grupe. Izrazi i „C1-
4alkilen“ su definisane kao ugljovodonične grupe koje sadrže naznačeni broj atoma ugljenika i jedan manje vodonika od odgovarajuće alkilne grupe. Izraz je definisan kao ugljovodonična grupa koja sadrži naznačeni broj atoma ugljenika i ugljenik-ugljenik trostruku vezu. Izraz definisan kao ciklična ugljovodonična grupa koja sadrži naznačeni broj atoma ugljenika. Izraz je definisan slično kao cikloalkil, osim što prsten sadrži jedan ili dva heteroatoma izabrana iz grupe koju čine O, NR<a>, i S. Izraz „halo“ je definisan kao fluor, brom, hloro i jod.
[0201] U poželjnim otelotvorenjima, Z je N-R<7>, i biciklični sistem prstena koji sadrži X i Y je:
[0202] U drugim poželjnim otelotvorenjima, R<1>je vodonik, fluoro, hloro, metil, ili
i R<2>je vodonik, metil, hloro, ili fluoro; R<3>je vodonik ili fluoro; R<6>je NH2, vodonik, ili fluoro; R<7>je vodonik ili su R<5>i R<7>su uzeti zajedno kako bi formirali
R<8>je metil, trifluorometil, hloro, ili fluoro; R<4>je vodonik, fluoro, hloro, OH, OCH3, OCH2C≡CH, O(CH2)2N(CH3)2, C(=O)CH3, C=CH, CN, C(=O)NH2, OCH2C(=O)NH2, O(CH2)2OCH3, O(CH2)2N(CH3)2,
i R<5>je metil, etil, propil, fenil, CH2OH, CH2OCH2C6H5, CH2CF3, CH2OC(CH3)3, CH2C≡CH, (CH2)3N(C2H5)2, (CH2)3NH2, (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(=O)OCH2C6H5, ili (CH2)4NHC(=O)OCH2C6H5; R<c>je vodonik, metil, fluoro, ili bromo; i n iznosi 0 ili 1.
Poželjno, R<6>je vodonik.
[0203] U poželjnim otelotvorenjima koja ispoljavaju takvu povećanu potenciju, n iznosi 0 ili 1; R<8>(ako n iznosi 1) je C1-3alkil, F, Cl, ili CF3; R<6>je vodonik; X je N i Y je CH ili X i Y su oba CH; Z je NH; R<1>su isti i to vodonik, halo, ili C1-3alkil; i R<2>i R<3>, nezavisno, su vodonik, halo, ili C1-3alkil. Poželjno, R<1>, R<2>, i R<3>su vodonik.
[0204] U poželjnom otelotvorenju, PI3K inhibitor ili PI3K-δ inhibitor je idelalisib, takođe poznat kao GS-1101 ili CAL-101, sa hemijskim nazivom (S)-2-(1-((9H-purin-6-il)amino)propil)-5-fluoro-3-fenilhinazolin-4(3H)-on i i hemijske strukture prikazane Formulom (XVI):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0205] U jednom otelotvorenju, PI3K inhibitor ili PI3K-δ inhibitor je 4(3H)-kinazolinon, 5-fluoro-3-fenil-2-[(1S)-1-(9H-purin-6-ilamino)propil]-5-fluoro-3-fenil-2-{(1S)-1-[(7H-purin-6-il)amino]propil}hinazolin-4(3H)-on ili ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0206] U jednom otelotvorenju, PI3K-δ inhibitor je GS-9901. Drugi PI3K inhibitori pogodni za primenu u opisanoj kombinaciji sa BTK inhibitorom takođe uključuju, one opisane u, na primer, SAD patentu br.8,193,182 i SAD objavljenim prijavama br.2013/0267521;
2013/0053362; 2013/0029984; 2013/0029982; 2012/0184568; i 2012/0059000.
BTK inhibitori
[0207] Kombinacije, sastavi i/ili kompleti za upotrebu u pronalasku sadrže BTK inhibitor. BTK inhibitor je jedinjenje Formule XVIII ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0208] BTK inhibitor je jedinjenje formule (XVIII):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Priprema ovog jedinjenja opisana je u međunarodnoj patentnoj publikaciji br. WO 2013/010868 i SAD patentnoj publikaciji br. US 2014/0155385 A1. Ukratko, Formula (XVIII) se može pripremiti na naredni način.
[0209] (S)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-inoil)pirolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamid je napravljen od (S)-4-(8-Amino-3-(pirolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida i 2-buterne kiseline kako sledi. Rastvoru (S)-4-(8-Amino-3 -(pirolidin-2-il)imidazo [1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (19,7 mg, 0,049 mmol), trietilamina (20 mg, 0,197 mmol, 0,027 mL) 2-buterne kiseline (4,12 mg, 0,049 mmol) u dihlorometanu (2 mL) dodat je HATU (18,75 mg, 0,049 mmol). Smeša je mešana tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Smeša je oprana sa vodom osušena preko magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC. Fragmenti koji sadrže proizvod su prikupljeni i redukovani do suvoće kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10,5 mg, 18,0%).
[0210] (S)-4-(8-Amino-3-(pirolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamid je pripremljen od narednih intermedijarnih jedinjenja.
[0211] (a). (3-hloropirazin-2-il)metanamin hlorovodonik je pripremljen kako sledi. Rastvoru 3-hloropirazin-2-karbonitrila (160 g, 1,147 mol) u sirćetnoj kiselini (1,5 L) dodat je Raney Nickel (50% suspenzija u vodi, 70 g, 409 mmol). Rezultujuća smeša je mešana pod 4 bara vodonika na sobnoj temperaturi preko noći. Raney Nickel je uklonjen filtriranjem preko dekalita i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom i ko-isparen sa toluenom.
Preostala braon čvrsta supstanca je rastvorena u etil acetatu na 50°C i ohlađena na ledenoj kadi. 2M rastvor vodonik hlorida u dietil etru (1,14 L) dodat je u 30 minuta. Smeši je omogućeno da se meša na sobnoj temperaturi preko vikenda. Kristali su prikupljeni filtriranjem, oprani sa dietil etrom i osušeni pod redukovanim pritiskom na 40°C.
Proizvedena braon čvrsta supstanca dobijena je rastvorena u metanolu na 60°C. Smeša je filtrirana i delimično koncentrovana, ohlađena do sobne temperature i dietil etar (1000 ml) je dodat. Smeši je omogućeno da se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Formirana čvrsta materija je prikupljena filtriranjem, oprana sa dietil etrom i osušena pod redukovanim pritiskom na 40°C kako bi se dobilo 153,5 g (3-hloropirazin-2-il)metanamin.hlorovodonika kao braon čvrsta supstanca (74,4 %, sadržaj 77 %).
1
[0212] (b). (S)-benzil 2-((3-hloropirazin-2-il)metilkarbamoil)pirolidin-1-karboksilat je pripremljen kako sledi. Rastvoru (3-hloropirazin-2-il)metanamin HCI (9,57 g, 21,26 mmol, 40% težine) i Z-Pro-OH (5,3 g, 21,26 mmol) u dihlorometanu (250 mL) dodat je trietilamin (11,85 mL, 85 mmol) i reakciona smeša je ohlađena do 0°C. Nakon 15 minuta mešanja na 0°C, HATU (8,49 g, 22,33 mmol) je dodat. Smeša je mešana tokom 1 sata na 0°C i zatim preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je oprana sa 0,1 M HCI-rastvorom, 5% NaHC03, vodom i rasolom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Proizvod je prečišćen koristeći hromatografiju silika gela (heptan/etil acetat = 1/4 zap./zap.%) kako bi se dobilo 5 g (S)-benzil 2-((3-hloropirazin-2-il)metilkarbamoil)pirolidin-1-karboksilata (62,7%).
[0213] (c). (S)-Benzil 2-(8-hloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirolidin-1-karboksilat je pripremljen kako sledi. (S)-Benzil 2-((3-hloropirazin-2-il)metilkarbamoil)pirolidin-1-karboksilat (20,94 mmol, 7,85 g) je rastvoren u acetonitrilu (75 ml), 1,3-dimetil-2-imidazolidinon (62,8 mmol, 6,9 ml, 7,17 g) dodat je i reakciona smeša je ohlađena do 0°C pre nego što je POCI3 (84 mmol, 7,81 ml, 12,84 g) dodat kapanjem dok je temperatura ostala oko 5°C. Reakciona smeša je refluksovana na 60-65°C preko noći. Reakciona smeša je sipana pažljivo u amonijum hidroksid 25% u vodi (250 ml)/zdrobljenom ledu (500 ml) kako bi se dobila žuta suspenzija (pH -8-9) koja je mešana tokom 15 minuta dok nije nestao led iz suspenzije. Etil acetat je dodat, slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3x). Organski slojevi su kombinovani i oprani sa rasolom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i ispareni kako bi se dobilo 7,5 g sirovog proizvoda. Sirov proizvod je prečišćen koristeći hromatografiju silika gela (heptan/etil acetat = 1/4 zap./zap.%) kako bi se dobilo 6,6 g (S)-benzil 2-(8- hloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirolidin-1-karboksilata (88%).
[0214] (d). (S)-Benzil 2-(1-bromo-8-hloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirolidin-1-karboksilat je pripremljen kako sledi. N-Bromosukcinimid (24,69 mmol, 4,4 g) dodat je mešanom rastvoru (S)-benzil 2-(8- hloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirolidin-1-karboksilata (24,94 mmol, 8,9 g) u DMF (145 mL). Reakcija je mešana 3 sata .
[0215] (e). (S)-Benzil 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirolidin-1-karboksilat je pripremljen kako sledi. (S)-Benzil 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirolidin-1-karboksilat (20,54 mmol, 8,95 g) je suspendovan u 2-propanolu (113 ml) u posudi pod pritiskom. 2-propanol (50 ml) je ohlađen do -78°C u unapred izmerenoj boci (sa zaustavljačem i šipkom za mešanje) i gasoviti amonijak (646 mmol, 11 g) je sproveden kroz
2
to tokom 15 minuta. Rezultujući rastvor je dodat suspenziji u posudi pod pritiskom. Posuda je zatvorena i mešana na sobnoj temperaturi i primećeno je blago povećanje pritiska. Zatim je suspenzija zagrejana do 110 °C što je rezultovalo povećanjem pritiska do 4,5 bar. Bistar rastvor je mešan na 110 °C, 4,5 bara preko noći. Nakon 18 sati pritisak je ostao 4 bara.
Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, ostatak je suspendovan u etil acetatu i potom opran sa vodom. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom.
Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom, zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni preko natrijum sulfat i koncentrovani kako bi se dobilo 7,35 g (S)-benzil 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirolidin-1-karboksilata (86%).
[0216] (S)-4-(8-Amino-3-(pirolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamid je pripremljen kako sledi.
[0217] (a). (S)-benzil 2-(8-amino-1-(4-(piridin-2-ilkarbamoil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirolidin-1-karboksilat je pripremljen kako sledi. (S)-benzil 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirolidin-1-karboksilat (0,237 mmol, 98,5 mg) i 4-(piridin-2-il-aminokarbonil)benzenboronska kiselina (0,260 mmol, 63,0 mg) su suspendovani u smeši 2N vodenog rastvora kalijum karbonata (2,37 mmol, 1,18 mL) i dioksana (2,96 mL). Azot je penušan kroz smešu, praćeno dodavanjem 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum (ii) hlorida (0,059 mmol, 47,8 mg). Reakciona smeša je zagrejana tokom 20 minuta na 140°C u mikrotalasnoj peći. Voda je dodata reakcionoj smeši, praćeno ekstrahovanjem sa etil acetatom (2x). Kombinovani organski sloj je opran sa rasolom, osušen preko magnezijum sulfata i isparen. Proizvod je prečišćen koristeći silikagel i dihlorometan/metanol = 9/1 zap./zap.% kao eluent kako bi se dobilo 97,1 mg (S)-benzil 2-(8-amino-1-(4-(piridin-2-ilkarbamoil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirolidin-1-karboksilata (77%).
[0218] (b). (S)-4-(8-Amino-3-(pirolidin-2-il)imidazo[1,5-alpirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamid je pripremljen kako sledi. (S)-benzil 2-(8-amino-1-(4-(piridin-2-ilkarbamoil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirolidin-1-karboksilatu (0,146 mmol, 78 mg) je dodat 33% rastvor bromovodonične kiseline/sirćetne kiseline (11,26 mmol, 2 ml) i smeša je ostavljena na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Smeša je razređena sa vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Vodena faza je neutralizovana koristeći 2N rastvor natrijum hidroksida, i zatim ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i isparen kako bi se dobilo 34 mg (S)-4-(8-Amino-3-(pirolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (58%).
[0219] U poželjnom otelotvorenju, BTK inhibitor je (S)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-inoil)pirolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
JAK-2 inhibitori
[0220] U nekim otelotvorenjima, kombinacije, sastavi i kompleti za upotrebu u pronalasku uključuju JAK inhibitor, na primer JAK-2 inhibitor. U nekim otelotvorenjima, ovde data jedinjenja su selektivna za JAK-2, po tome što se jedinjenja vezuju ili stupaju u interakciju sa JAK-2 u znatno nižim koncentracijama nego što se vezuju ili stupaju u interakciju sa drugim JAK receptorima, uključujući JAK-3 receptor. U nekim otelotvorenjima, jedinjenja se vezuju za JAK-3 receptor pri konstanti vezivanja najmanje oko 2 puta veće koncentracije, oko 3 puta veće koncentracije, oko 5 puta veće koncentracije, oko 10 puta veće koncentracije, oko 20 puta veće koncentracije, oko 30 puta veće koncentracije, oko 50 puta veće koncentracije, oko 100 puta veće koncentracije, oko 200 puta veće koncentracije, oko 300 puta veće koncentracije, ili oko 500 puta veće koncentracije.
[0221] U poželjnom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je jedinjenje formule (XXIX):
uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde:
A<1>i A<2>
su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C i N;
T, U, i V
su nezavisno izabrani iz grupe koju čine O, S, N, CR<5>, i NR<6>;
gde je 5-očlani prsten koji formiraju A<1>, A<2>, U, T, i V aromatičan;
X
je N ili CR<4>;
4
je C1-8alkilen, C2-8alkenilen, C2-8alkinilen, (CR<11>R<12>)p-(C3-10cikloalkilen)-(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)p-(arilen)-(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)p-(C1-10heterocikloalkilen)-(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)p-(heteroarilen)-(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)pO(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)pS(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)pC(O)(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)pC(O)NR<c>(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)pC(O)O(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)pOC(O)(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)pOC(O)NR<c>(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)pNR<c>(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)pNR<c>C(O)NR<d>(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)pS(O)(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)pS(O)NR<c>(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)pS(O)2(CR<11>R<12>)q, ili (CR<11>R<12>)pS(O)2NR<c>(CR<11>R<12>)q, gde su navedeni C1-8alkilen, C2-8alkenilen, C2-8alkinilen, cikloalkilen, arilen, heterocikloalkilen, ili heteroarilen, opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine -D<1>-D<2>-D<3>-D<4>;
Z
je H, halo, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, halosulfanil, C1-4hidroksialkil, Ci-4 cijanoalkil, =C-R<i>, =N-R<i>, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, C(=NR<i>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<i>)NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, C(=NOH)R<b>, C(=NO(C1-6alkil)R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>, gde su navedeni C1-8alkil, C2-8alkenil, ili C2-8alkinil, opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, halosulfanil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, C(=NR<i>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<i>)NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, C(=NOH)R<b>, C(=NO(C1-6alkil)R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>;
gde kada Z predstavlja H, n iznosi 1;
ili -(Y)n-Z deo je uzet zajedno sa i) A<2>za koji je deo vezan, ii) R<5>ili R<6>od bilo T ili V, i iii) C ili N atom za koji su R<5>ili R<6>od bilo T ili V vezani kako bi formirali 4- do 20-očlani aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil prsten fuzionisan za 5-očlani prsten formiran od strane A<1>, A<2>, U, T, i V, gde je navedeni 4- do 20-očlani aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil prsten opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine -(W)m-Q;
W je C1-8alkilenil, C2-8alkenilenil, C2-8alkinilenil, O, S, C(O), C(O)NR<c'>, C(O)O, OC(O), OC(O)NR<c'>, NR<c'>, NR<c'>C(O)NR<d'>, S(O), S(O)NR<c'>, S(O)2, ili S(O)2NR<c'>; q je H, halo, CN, NO2, C1-8alkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, C1-8haloalkil, halosulfanil, aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil, gde su navedeni C1-8alkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, C1-8haloalkil, aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, halosulfanil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, Cy<2>, CN, NO2, OR<a'>, SR<a'>, C(O)R<b'>, C(O)NR<c'>R<d'>, C(O)OR<a'>, OC(O)R<b'>, OC(O)NR<c'>R<d'>, NR<c'>R<d'>, NR<c'>C(O)R<b'>, NR<c'>C(O)NR<c'>R<d'>, NR<c'>C(O)OR<a'>, S(O)R<b'>, S(O)NR<c'>R<d'>, S(O)2R<b'>, NR<c'>S(O)2R<b'>, i S(O)2NR<c'>R<d'>;
Cy<1>i Cy<2>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine aril, heteroaril, cikloalkil, i heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, halosulfanil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a">, SR<a">, C(O)R<b">, C(O)NR<c">R<d">, C(O)OR<a">, OC(O)R<b">OC(O)NR<c">R<d">, NR<c">R<d">, NR<c">C(O)R<b">, NR<c">C(O)OR<a">, NR<c">S(O)R<b">, NR<c">S(O)2R<b">, S(O)R<b">, S(O)NR<c">R<d">, S(O)2R<b">, i S(O)2NR<c">R<d">;
R<1>, R<2>, R<3>, i R<4>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, halo, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, halosulfanil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, CN, NO2, OR<7>, SR<7>, C(O)R<8>, C(O)NR<9>R<10>, C(O)OR<7>OC(O)R<8>, OC(O)NR<9>R<10>, NR<9>R<10>, NR<9>C(O)R<8>, NR<c>C(O)OR<7>, S(O)R<8>, S(O)NR<9>R<10>, S(O)2R<8>, NR<9>S(O)2R<8>, i S(O)2NR<9>R<10>;
R<5>je izabran iz grupe koju čine H, halo, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, halosulfanil, CN, NO2, OR<7>, SR<7>, C(O)R<8>, C(O)NR<9>R<10>, C(O)OR<7>, OC(O)R<8>, OC(O)NR<9>R<10>, NR<9>R<10>, NR<9>C(O)R<8>, NR<9>C(O)OR<7>, S(O)R<8>, S(O)NR<9>R<10>, S(O)2R<8>, NR<9>S(O)2R<8>i S(O)2NR<9>R<10>;
R<6>je izabran iz grupe koju čine H, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, OR<7>, C(O)R<8>, C(O)NR<9>R<10>, C(O)OR<7>, S(O)R<8>, S(O)NR<9>R<10>, S(O)2R<8>i S(O)2NR<9>R<10>; R<7>je izabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil i heterocikloalkilalkil;
R<8>je izabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil i heterocikloalkilalkil;
R<9>i R<10>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, C1-10alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkilkarbonil, arilkarbonil, C1-6alkilsulfonil, arilsulfonil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil i heterocikloalkilalkil;
ili R<9>i R<10>zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-očlanu heterocikloalkil grupu;
R<11>i R<12>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H i -E<1>-E<2>-E<3>-E<4>;
D<1>i E<1>su nezavisno odsutni ili nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-6alkilen, C2-6alkenilen, C2-6alkinilen, arilen, cikloalkilen, heteroarilen, i heterocikloalkilen, gde je svaki iz grupe koju čine C1-6alkilen, C2-6alkenilen, C2-6alkinilen, arilen, cikloalkilen, heteroarilen, i heterocikloalkilen opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, NO2, N3, SCN, OH, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-8alkoksialkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino, i C2-
8dialkilamino;
D<2>i E<2>su nezavisno odsutni ili nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-6alkilen, C2-6alkenilen, C2-6alkinilen, (C1-6alkilen)r-O-(C1-6alkilen)s, (C1-6alkilen)r-S-(C1-6alkilen)s, (C1-6alkilen)s, -NR<e>-(C1-6alkilen)s, (C1-6alkilen)r-CO-(C1-6alkilen)s, (C1-6alkilen)r-COO-(C1-6alkilen)s, (C1-6alkilen)r-CONR<e>-(C1-6alkilen)s, (C1-6alkilen)r-SO-(C1-6alkilen)s, (C1-6alkilen)r-SO2-(C1-6alkilen)s, (C1-6alkilen)r-SONR<e>-(C1-6alkilen)s, i (C1-6alkilen)r-NR<e>CONR<f>-(C1-6alkilen)s, gde je svaki iz grupe koju čine C1-6alkilen, C2-6alkenilen, i C2-6alkinilen opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, NO2, N3, SCN, OH, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-
8alkoksialkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino, i C2-8dialkilamino;
D<3>i E<3>su nezavisno odsutni ili nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-6alkilen, C2-6alkenilen, C2-6alkinilen, arilen, cikloalkilen, heteroarilen, i heterocikloalkilen, gde je svaki iz grupe koju čine C1-6alkilen, C2-6alkenilen, C2-6alkinilen, arilen, cikloalkilen, heteroarilen, i heterocikloalkilen opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, NO2, N3, SCN, OH, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-8alkoksialkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino, i C2-
8dialkilamino;
D<4>i E<4>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, halo, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, halosulfanil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, C(=NR<i>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<i>)NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, C(=NOH)R<b>, C(=NO(C1-6alkil)R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>, gde su navedeni C1-8alkil, C2-8alkenil, ili C2-8alkinil, opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, halosulfanil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, C(=NR<i>)NR<c>R<d>, NR<c>C(NR<i>)NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, C(=NOH)R<b>, C(=NO(C1-6alkil))R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>;
R<a>je izabran iz grupe koju čine H, Cy<1>, -(C1-6alkil)-Cy<1>, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil, gde su navedeni C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, ili C2-6alkinil opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine OH, CN, amino, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, halosulfanil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil;
R<b>je izabran iz grupe koju čine H, Cy<1>, -(C1-6alkil)-Cy<1>, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil, gde su navedeni C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, ili C2-6alkinil opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine OH, CN, amino, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkil, halosulfanil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil;
R<a'>i R<a“>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil i heterocikloalkilalkil, gde su navedeni C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine OH, CN, amino, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, halosulfanil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil;
R<b'>i R<b“>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil i heterocikloalkilalkil, gde su navedeni C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine OH, CN, amino, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkil, halosulfanil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil;
R<c>i R<d>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, Cy<1>, -(C1-6alkil)-Cy<1>, C1-10alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, gde su navedeni C1-10alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, ili C2-6alkinil, opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine Cy<1>, -(C1-6alkil)-Cy<1>, OH, CN, amino, halo, C1-6alkil, C1-
6haloalkil, C1-6haloalkil, i halosulfanil;
ili R<c>i R<d>zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-očlanu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine Cy<1>, -(C1-6alkil)-Cy<1>, OH, CN, amino, halo, C1-6alkil, C1-
6haloalkil, C1-6haloalkil, i halosulfanil;
R<c'>i R<d'>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, C1-10alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil i heterocikloalkilalkil, gde su navedeni C1-10alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine OH, CN, amino, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkil, halosulfanil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil;
ili R<c'>i R<d'>zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-očlanu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine OH, CN, amino, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkil, halosulfanil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil;
R<c“>i R<d“>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, C1-10alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil i heterocikloalkilalkil, gde su navedeni C1-10alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine OH, CN, amino, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, halosulfanil, C1-6haloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil;
ili R<c“>i R<d“>zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-očlanu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine OH, CN, amino, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkil, halosulfanil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i
heterocikloalkil;
R<i>je H, CN, NO2, ili C1-6alkil;
R<e>i R<f>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H i C1-6alkil;
R<i>je H, CN, ili NO2;
m iznosi 0 ili 1;
n iznosi 0 ili 1;
p iznosi 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6;
q iznosi 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
r iznosi 0 ili 1; i
s iznosi 0 ili 1.
[0222] U nekim otelotvorenjima, kada X predstavlja N, n iznosi 1, i deo formiran od strane A<1>, A<2>, U, T, V, i -(Y)n-Z ima formulu:
tada je Y drugačiji od (CR<11>R<12>)pC(O)NR<c>(CR<11>R<12>)q.
[0223] U nekim otelotvorenjima, kada X predstavlja N, 5-očlani prsten formiran od strane A<1>, A<2>, U, T, i V je drugačiji od pirolila.
[0224] U nekim otelotvorenjima, kada X predstavlja CH, n iznosi 1, i deo formiran od strane A<1>, A<2>, U, T, V, i -(Y)n-Z ima formulu:
tada je -(Y)n-Z drugačiji od COOH.
[0225] U nekim otelotvorenjima, kada X predstavlja CH ili C-halo, R<1>, R<2>, i R<3>su svaki H, n iznosi 1, i deo formiran od strane A<1>, A<2>, U, T, V, i -(Y)n-Z ima formulu:
tada je Y drugačiji od (CR<11>R<12>)pC(O)NR<c>(CR<11>R<12>)qili (CR<11>R<12>)pC(O)(CR<11>R<12>)q.
[0226] U nekim otelotvorenjima, kada X predstavlja CH ili C-halo, R<1>, R<2>, i R<3>su svaki H, n iznosi 0, i deo formiran od strane A<1>, A<2>, U, T, V, i -(Y)n-Z ima formulu:
tada je Z drugačiji od CN, halo, ili C1-4alkil.
[0227] U nekim otelotvorenjima, kada X predstavlja CH ili C-halo, R<1>, R<2>, i R<3>su svaki H, n iznosi 1, i deo formiran od strane A<1>, A<2>, U, T, V, i -(Y)n-Z ima formulu:
tada je Y drugačiji od (CR<11>R<12>)pC(O)NR<c>(CR<11>R<12>)qili (CR<11>R<12>)pC(O)(CR<11>R<12>)q.
[0228] U nekim otelotvorenjima, kada X predstavlja CH ili C-halo, R<1>, R<2>, i R<3>su svaki H, n iznosi 1, i deo formiran od strane ima formulu:
tada je Y drugačiji od (CR<11>R<12>)pNR<c>(CR<11>R<12>)q.
1
[0229] U nekim otelotvorenjima, kada X predstavlja CH ili C-halo i R<1>, R<2>, i R<3>su svaki H, tada deo formiran od strane A<1>, A<2>, U, T, V, i -(Y)n-Z ima formulu drugačiju od:
[0230] U nekim otelotvorenjima:
Z je H, halo, CN, NO2, C1-8alkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, C1-8haloalkil, aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil, gde su navedeni C1-8alkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, C1-8haloalkil, aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, C1-4hidroksialkil, C1-
4cijanoalkil, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, C(=NR<i>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<i>)NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>; q je H, halo, CN, NO2, C1-8alkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, C1-8haloalkil, aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil, gde su navedeni C1-8alkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, C1-8haloalkil, aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, Cy<2>, CN, NO2, OR<a'>, SR<a'>, C(O)R<b'>, C(O)NR<c'>R<d'>, C(O)OR<a'>, OC(O)R<b'>, OC(O)NR<c'>R<d'>, NR<c'>R<d'>, NR<c'>C(O)R<b'>, NR<c'>C(O)NR<c'>R<d'>, NR<c'>C(O)OR<a'>, S(O)R<b'>, S(O)NR<c'>R<d'>, S(O)2R<b'>, NR<c'>S(O)2R<b'>, i S(O)2NR<c'>R<d'>;
Cy<1>i Cy<1>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine aril, heteroaril, cikloalkil, i heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, CN, NO2, OR<a">, SR<a">, C(O)R<b">, C(O)NR<c">R<d">, C(O)OR<a">, OC(O)R<b">, OC(O)NR<c">R<d">, NR<c">R<d">, NR<c">C(O)R<b">, NR<c">C(O)OR<a">, NR<c">S(O)R<b">, NR<c">S(O)2R<b">, S(O)R<b">, S(O)NR<c">R<d">, S(O)2R<b">, i S(O)2NR<c">R<d">;
R<1>, R<2>, R<3>, i R<4>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, halo, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, CN,
2
NO2, OR<7>, SR<7>, C(O)R<8>, C(O)NR<9>R<10>, C(O)OR<7>OC(O)R<8>, OC(O)NR<9>R<10>, NR<9>R<10>, NR<9>C(O)R<8>, NR<c>C(O)OR<7>, S(O)R<8>, S(O)NR<9>R<10>, S(O)2R<8>, NR<9>S(O)2R<8>, i S(O)2NR<9>R<10>;
R<5>je H, halo, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, CN, NO2, OR<7>, SR<7>, C(O)R<8>, C(O)NR<9>R<10>, C(O)OR<7>, OC(O)R<8>, OC(O)NR<9>R<10>, NR<9>R<10>, NR<9>C(O)R<8>, NR<9>C(O)OR<7>, S(O)R<8>, S(O)NR<9>R<10>, S(O)2R<8>, NR<9>S(O)2R<8>, ili S(O)2NR<9>R<10>;
R<6>je H, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, OR<7>, C(O)R<8>, C(O)NR<9>R<10>, C(O)OR<7>, S(O)R<8>, S(O)NR<9>R<10>, S(O)2R<8>, ili S(O)2NR<9>R<10>;
R<7>je H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil;
R<8>je H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil;
R<9>i R<10>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, C1-10alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkilkarbonil, arilkarbonil, C1-6alkilsulfonil, arilsulfonil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil i heterocikloalkilalkil;
ili R<9>i R<10>zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-očlanu heterocikloalkil grupu;
R<11>i R<12>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, halo, OH, CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, aril, heteroaril, cikloalkil, i heterocikloalkil;
R<a>, R<a'>, i R<a“>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil i heterocikloalkilalkil, gde su navedeni C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine OH, CN, amino, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil; R<b>, R<b'>i R<b“>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil i heterocikloalkilalkil, gde su navedeni C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine OH, CN, amino, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil;
R<c>i R<d>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, C1-10alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil i heterocikloalkilalkil, gde su navedeni C1-10alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine OH, CN, amino, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil ili heterocikloalkil;
ili R<c>i R<d>zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-očlanu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine OH, CN, amino, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil;
R<c'>i R<d'>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, C1-10alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil i heterocikloalkilalkil, gde su navedeni C1-10alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine OH, CN, amino, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil;
ili R<c'>i R<d'>zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-očlanu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine OH, CN, amino, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil;
R<c“>i R<d“>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, C1-10alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil i heterocikloalkilalkil, gde su navedeni C1-10alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine OH, CN, amino, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil; i
4
ili R<c“>i R<d“>zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-očlanu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine OH, CN, amino, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil i heterocikloalkil.
[0231] U nekim otelotvorenjima, X je N.
[0232] U nekim otelotvorenjima, X je CR<4>.
[0233] U nekim otelotvorenjima, A<1>je C.
[0234] U nekim otelotvorenjima, A<1>je N.
[0235] U nekim otelotvorenjima, A<2>je C.
[0236] U nekim otelotvorenjima, A<2>je N.
[0237] U nekim otelotvorenjima, barem jedan od A<1>, A<2>, U, T, i V je N.
[0238] U nekim otelotvorenjima, 5-očlani prsten formiran od strane A<1>, A<2>, U, T, i V je pirolil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, ili oksadiazolil.
[0239] U nekim otelotvorenjima, 5-očlani prsten formiran od strane A<1>, A<2>, U, T, i V je izabran iz grupe koju čine:
gde:
a označava mesto vezivanja od dela -(Y)n-Z; b označava mesto vezivanja jezgarnog dela:
c i c' označavaju dva mesta vezivanja fuzionisanog 4- do 20-očlanog aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil prstena.
[0240] U nekim otelotvorenjima, 5-očlani prsten formiran od strane A<1>, A<2>, U, T, i V je izabran iz grupe koju čine:
gde:
a označava mesto vezivanja od dela -(Y)n-Z;
b označava mesto vezivanja jezgarnog dela.
i
c i c' označavaju dva mesta vezivanja fuzionisanog 4- do 20-očlanog aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil prstena.
[0241] U nekim otelotvorenjima, 5-očlani prsten formiran od strane A<1>, A<2>, U, T, i V je izabran iz grupe koju čine:
gde:
a označava mesto vezivanja od dela -(Y)n-Z;
b označava mesto vezivanja jezgarnog dela:
i
c i c' označavaju dva mesta vezivanja fuzionisanog 4- do 20-očlanog aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil prstena.
[0242] U nekim otelotvorenjima, 5-očlani prsten formiran od strane A<1>, A<2>, U, T, i V je izabran iz grupe koju čine:
gde:
a označava mesto vezivanja od dela -(Y)n-Z;
b označava mesto vezivanja jezgarnog dela:
[0243] U nekim otelotvorenjima, 5-očlani prsten formiran od strane A<1>, A<2>, U, T, i V je izabran iz grupe koju čine:
gde:
a označava mesto vezivanja od dela -(Y)n-Z;
b označava mesto vezivanja jezgarnog dela:
[0244] U nekim otelotvorenjima, 5-očlani prsten formiran od strane A<1>, A<2>, U, T, i V je izabran iz grupe koju čine:
gde:
a označava mesto vezivanja od dela -(Y)n-Z;
b označava mesto vezivanja jezgarnog dela:
[0245] U nekim otelotvorenjima, n iznosi 0.
[0246] U nekim otelotvorenjima, n iznosi 1.
[0247] U nekim otelotvorenjima, n iznosi 1, a Y je C1-8alkilen, C2-8alkenilen, (CR<11>R<12>)pC(O)(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)pC(O)NR<c>(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)pC(O)O(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)pOC(O)(CR<11>R<12>)q, gde su navedeni C1-8alkilen ili C2-8alkenilen, opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 halo, OH, CN, amino, C1-4alkilamino, ili C2-8dialkilamino.
[0248] U nekim otelotvorenjima, n iznosi 1, a Y je C1-8alkilen, (CR<11>R<12>)pC(O)(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)pC(O)NR<c>(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)pC(O)O(CR<11>R<12>)q, gde su navedeni C1-8alkilen je opciono supstituisana sa 1, 2, ili 3 halo, OH, CN, amino, C1-4alkilamino, ili C2-8dialkilamino.
[0249] U nekim otelotvorenjima, n iznosi 1, a Y je C1-8alkilen opciono supstituisana sa 1, 2, ili 3 halo, OH, CN, amino, C1-4alkilamino, ili C2-8dialkilamino.
[0250] U nekim otelotvorenjima, n iznosi 1, a Y je etilen opciono supstituisana sa 1, 2, ili 3 halo, OH, CN, amino, C1-4alkilamino, ili C2-8dialkilamino.
[0251] U nekim otelotvorenjima, n iznosi 1, a Y je (CR<11>R<12>)pC(O)(CR<11>R<12>)q(CR<11>R<12>)pC(O)NR<c>(CR<11>R<12>)q, ili (CR<11>R<12>)pC(O)O(CR<11>R<12>)q.
[0252] U nekim otelotvorenjima, Y je C1-8alkilen, C2-8alkenilen, C2-8alkinilen, (CR<11>R<12>)p-(C3-10cikloalkilen)-(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)p-(arilen)-(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)p-(C1-
10heterocikloalkilen)-(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)p-(heteroarilen)-(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)pO(CR<11>R<12>)q, ili (CR<11>R<12>)pS(CR<11>R<12>)q, gde su navedeni C1-8alkilen, C2-8
1
alkenilen, C2-8alkinilen, cikloalkilen, arilen, heterocikloalkilen, ili heteroarilen, opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine -D<1>-D<2>-D<3>-D<4>.
[0253] U nekim otelotvorenjima, Y je C1-8alkilen, C2-8alkenilen, C2-8alkinilen, (CR<11>R<12>)p-(C3-10cikloalkilen)-(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)p-(arilen)-(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)p-(C1-
10heterocikloalkilen)-(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)p-(heteroarilen)-(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)pO(CR<11>R<12>)q, ili (CR<11>R<12>)pS(CR<11>R<12>)q, gde su navedeni C1-8alkilen, C2-8alkenilen, C2-8alkinilen, cikloalkilen, arilen, heterocikloalkilen, ili heteroarilen, opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine D<4>.
[0254] U nekim otelotvorenjima, Y je C1-8alkilen, C2-8alkenilen, C2-8alkinilen, ili (CR<11>R<12>)p-(C3-10cikloalkilen)-(CR<11>R<12>)q, gde su navedeni C1-8alkilen, C2-8alkenilen, C2-8alkinilen, ili cikloalkilen, opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine -D<1>-D<2>-D<3>-D<4>.
[0255] U nekim otelotvorenjima, Y je C1-8alkilen, C2-8alkenilen, C2-8alkinilen, ili (CR<11>R<12>)p-(C3-10cikloalkilen)-(CR<11>R<12>)q, gde su navedeni C1-8alkilen, C2-8alkenilen, C2-8alkinilen, ili cikloalkilen, opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine D<4>.
[0256] U nekim otelotvorenjima, Y je C1-8alkilen, C2-8alkenilen, ili C2-8alkinilen, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine -D<1>-D<2>-D<3>-D<4>
[0257] U nekim otelotvorenjima, Y je C1-8alkilen opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine -D<1>-D<2>-D<3>-D<4>.
[0258] U nekim otelotvorenjima, Y je C1-8alkilen opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine D<4>.
[0259] U nekim otelotvorenjima, Y je C1-8alkilen, C2-8alkenilen, C2-8alkinilen, (CR<11>R<12>)pO-(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)pS(CR<1>R<12>)q, (CR<11>R<12>)C(O)(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)pC(O)NR<c>(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)pC(O)O(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)pOC(O)(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)pOC(O)NR<c>(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)pNR<c>(CR<11>R<12>)q,
2
(CR<11>R<12>)pNR<c>C(O)NR<d>(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)pS(O)(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)pS(O)NR<c>(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)pS(O)2(CR<11>R<12>)q, ili (CR<11>R<12>)pS(O)2NR<c>(CR<11>R<12>)q, gde su navedeni C1-8alkilen, C2-8alkenilen, C2-8alkinilen opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, OH, CN, amino, C1-4alkilamino, i C2-8dialkilamino.
[0260] U nekim otelotvorenjima, Y je C1-8alkilen, C2-8alkenilen, C2-8alkinilen, (CR<11>R<12>)p-(C3-10cikloalkilen)-(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)p-(arilen)-(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)p-(C1-
10heterocikloalkilen)-(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)p-(heteroarilen)-(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)pO(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)pS(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)pC(O)(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)pC(O)NR<c>(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)pC(O)O(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)pOC(O)(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)pOC(O)NR<c>(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)pNR<c>(CR<11>R<12>)q(CR<11>R<12>)pNR<c>C(O)NR<d>(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)S(O)(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)pS(O)NR<c>(CR<11>R<12>)q, (CR<11>R<12>)pS(O)2(CR<11>R<12>)q, ili (CR<11>R<12>)pS(O)2NR<c>(CR<11>R<12>)q, gde su navedeni C1-8alkilen, C2-8alkenilen, C2-8alkinilen, cikloalkilen, arilen, heterocikloalkilen, ili heteroarilen, opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, OH, CN, amino, C1-4alkilamino, i C2-8dialkilamino.
[0261] U nekim otelotvorenjima, p iznosi 0.
[0262] U nekim otelotvorenjima, p iznosi 1.
[0263] U nekim otelotvorenjima, p iznosi 2.
[0264] U nekim otelotvorenjima, q iznosi 0.
[0265] U nekim otelotvorenjima, q iznosi 1.
[0266] U nekim otelotvorenjima, q iznosi 2.
[0267] U nekim otelotvorenjima, jedan od p i q iznosi 0, a drugi od p i q iznosi 1, 2, ili 3.
[0268] U nekim otelotvorenjima, Z je H, halo, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, halosulfanil, Ci-4 hidroksialkil, Ci-4 cijanoalkil, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, C(=NR<i>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<i>)NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, C(=NOH)R<b>, C(=NO(C1-6alkil)R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>, gde su navedeni C1-8alkil, C2-8alkenil, ili C2-8alkinil, opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, halosulfanil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, C(=NR<i>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<i>)NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, C(=NOH)R<b>, C(=NO(C1-6alkil))R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>.
[0269] U nekim otelotvorenjima, Z je aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, halosulfanil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, C(=NR<i>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<i>)NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>.
[0270] U nekim otelotvorenjima, Z je aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, C(=NR<i>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<i>)NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>.
[0271] U nekim otelotvorenjima, Z je aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, halosulfanil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, C(=NR<i>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<i>)NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>.
[0272] U nekim otelotvorenjima, Z je aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil,
4
C1-4haloalkil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, C(=NR<i>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<i>)NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>.
[0273] U nekim otelotvorenjima, Z je fenil ili 5- ili 6-očlani heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C2-
4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, halosulfanil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, C(=NR<i>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<i>)NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>.
[0274] U nekim otelotvorenjima, Z je fenil ili 5- ili 6-očlani heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C2-
4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, C(=NR<i>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<i>)NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>.
[0275] U nekim otelotvorenjima, Z je fenil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, halosulfanil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, C(=NR<i>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<i>)NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>.
[0276] U nekim otelotvorenjima, Z je fenil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<c>, C(=NR<i>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<i>)NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>.
[0277] U nekim otelotvorenjima, Z je cikloalkil ili heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C2-
4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, halosulfanil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, C(=NR<i>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<i>)NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>.
[0278] U nekim otelotvorenjima, Z je cikloalkil ili heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C2-
4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, C(=NR<i>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<1>)NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>.
[0279] U nekim otelotvorenjima, Z je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ili cikloheptil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, halosulfanil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, C(=NR<i>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<i>)NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>.
[0280] U nekim otelotvorenjima, Z je C1-8alkil, C2-8alkenil, ili C2-8alkinil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C2-
4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, halosulfanil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, C(=NR<i>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<i>)NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>.
[0281] U nekim otelotvorenjima, Z je C1-8alkil, C2-8alkenil, ili C2-8alkinil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C2-
4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, C(=NR<i>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<i>)NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>.
[0282] U nekim otelotvorenjima, Z je aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, halosulfanil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>.
[0283] U nekim otelotvorenjima, Z je aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>.
[0284] U nekim otelotvorenjima, Z je aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-
4alkinil, C1-4haloalkil, halosulfanil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>.
[0285] U nekim otelotvorenjima, Z je aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-
4alkinil, C1-4haloalkil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>.
[0286] U nekim otelotvorenjima, Z je fenil ili 5- ili 6-očlani heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-
4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, halosulfanil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>.
[0287] U nekim otelotvorenjima, Z je fenil ili 5- ili 6-očlani heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-
4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>.
[0288] U nekim otelotvorenjima, Z je fenil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, halosulfanil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>.
[0289] U nekim otelotvorenjima, Z je fenil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>.
[0290] U nekim otelotvorenjima, Z je cikloalkil ili heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-
4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, halosulfanil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>.
[0291] U nekim otelotvorenjima, Z je cikloalkil ili heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-
4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>.
[0292] U nekim otelotvorenjima, Z je C1-8alkil, C2-8alkenil, ili C2-8alkinil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-
4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, halosulfanil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>.
[0293] U nekim otelotvorenjima, Z je C1-8alkil, C2-8alkenil, ili C2-8alkinil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-
4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, C1-4, hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>.
[0294] U nekim otelotvorenjima, Z je C1-8alkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, halosulfanil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, i S(O)2R<b>.
[0295] U nekim otelotvorenjima, Z je C1-8alkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, i S(O)2R<b>.
[0296] U nekim otelotvorenjima, Z je C1-8alkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, halosulfanil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, i S(O)2R<b>.
[0297] U nekim otelotvorenjima, Z je C1-8alkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, i S(O)2R<b>.
[0298] U nekim otelotvorenjima, Z je supstituisan sa barem jednim supstituentom koji obuhvata barem jednu CN grupu.
[0299] U nekim otelotvorenjima, Z je C1-8alkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil, svaki supstituisan sa barem jednim CN ili C1-4cijanoalkilom i opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 daljih supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C2-8alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, halosulfanil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>.
[0300] U nekim otelotvorenjima, Z je C1-8alkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil, svaki supstituisan sa barem jednim CN ili C1-4cijanoalkilom i opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, ili 5 daljih supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4 alkinil, C1-4haloalkil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>.
[0301] U nekim otelotvorenjima, gde -(Y)n-Z deo je uzet zajedno sa i) A<2>za koji je navedeni deo vezan, ii) R<5>ili R<6>od bilo T ili V, i iii) C ili N atom za koji je navedeni R<5>ili R<6>od bilo T ili V vezan kako bi formirali 4- do 20-očlani aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil prsten fuzionisan za 5-očlani prsten formiran od strane A<1>, A<2>, U, T, i V, gde je navedeni 4-do 20-očlani aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil prsten opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine -(W)m-Q.
[0302] U nekim otelotvorenjima, gde -(Y)n-Z deo je uzet zajedno sa i) A<2>za koji je navedeni deo vezan, ii) R<5>ili R<6>od bilo T ili V, i iii) C ili N atom za koji je navedeni R<5>ili R<6>od bilo T ili V vezan kako bi formirali 4- do 8-očlani aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil prsten fuzionisan za 5-očlani prsten formiran od strane A<1>, A<2>, U, T, i V, gde je navedeni 4-do 8-očlani aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil prsten opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine -(W)m-Q.
[0303] U nekim otelotvorenjima, -(Y)n-Z deo je uzet zajedno sa i) A<2>za koji je navedeni deo
1
vezan, ii) R<5>ili R<6>od bilo T ili V, i iii) C ili N atom za koji je navedeni R<5>ili R<6>od bilo T ili V vezan kako bi formirali 6-očlani aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil prsten fuzionisan za 5-očlani prsten formiran od strane A<1>, A<2>, U, T, i V, gde jr navedeni 6-očlani aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil prsten opciono supstituisana sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, NO2, C1-8alkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, C1-8haloalkil, aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil gde su navedeni C1-8alkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, C1-8haloalkil, aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 CN.
[0304] U nekim otelotvorenjima, Cy<1>i Cy<2>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine aril, heteroaril, cikloalkil, i heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, C1-4hidroksialkil, Ci-4 cijanoalkil, CN, NO2, OR<a">, SR<a">, C(O)R<b">, C(O)NR<c">R<d">, C(O)OR<a">, OC(O)R<b">, OC(O)NR<c">R<d">, NR<c">R<d">, NR<c">C(O)R<b">, NR<c">C(O)OR<a">, S(O)R<b">, S(O)NR<c">R<d">, S(O)2R<b">, i S(O)2NR<c">R<d">.
[0305] U nekim otelotvorenjima, Cy<1>i Cy<2>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine aril, heteroaril, cikloalkil, i heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, CN, NO2, OR<a">, SR<a">, C(O)R<b">, C(O)NR<c">R<d">, C(O)OR<a">, OC(O)R<b">, OC(O)NR<c">R<d">, NR<c">R<d">, NR<c">C(O)R<b">, NR<c">C(O)OR<a">S(O)R<b">, S(O)NR<c">R<d">, S(O)2R<b">, i S(O)2NR<c">R<d">.
[0306] U nekim otelotvorenjima, Cy<1>i Cy<2>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine cikloalkil i heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, CN, NO2, OR<a">, SR<a">, C(O)R<b">, C(O)NR<c">R<d">, C(O)OR<a">, OC(O)R<b">OC(O)NR<c">R<d">, NR<C">R<d">, NR<c">C(O)R<b", NR c">C(O)OR<a">, S(O)R<b>, S(O)NR<c">R<d">, S(O)2R<b">, i S(O)2NR<c">R<d">.
[0307] U nekim otelotvorenjima, Cy<1>i Cy<2>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine cikloalkil opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C2-4 alkenil, C2-4alkinil, Ci-4 haloalkil, CN, NO2, OR<a">, SR<a">, C(O)R<b">, C(O)NR<c">R<d">, C(O)OR<a">, OC(O)R<b">, OC(O)NR<c">R<d">, NR<c">R<d">, NR<c">C(O)R<b">, NR<c">C(O)OR<a">S(O)R<b">, S(O)NR<c">R<d">, S(O)2R<b">, i S(O)2NR<c">R<d">.
1 1
[0308] U nekim otelotvorenjima, R<1>, R<2>, R<3>, i R<4>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, halo, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, CN, NO2, OR<7>, SR<7>, C(O)R<8>, C(O)NR<9>R<10>, C(O)OR<7>OC(O)R<8>, OC(O)NR<9>R<10>, NR<9>R<10>, NR<9>C(O)R<8>, NR<c>C(O)OR<7>, S(O)R<8>, S(O)NR<9>R<10>, S(O)2R<8>, NR<9>S(O)2R<8>, i S(O)2NR<9>R<10>.
[0309] U nekim otelotvorenjima, R<1>, R<2>, R<3>, i R<4>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, halo, i C1-4alkil.
[0310] U nekim otelotvorenjima, R<1>, R<2>, R<3>, i R<4>su svaki H.
[0311] U nekim otelotvorenjima, R<1>je H, halo, ili C1-4alkil.
[0312] U nekim otelotvorenjima, R<5>je H, halo, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, CN, NO2, OR<7>, SR<7>, C(O)R<8>, C(O)NR<9>R<10>, C(O)OR<7>, OC(O)R<8>, OC(O)NR<9>R<10>, NR<9>R<10>, NR<9>C(O)R<8>, NR<9>C(O)OR<7>, S(O)R<8>, S(O)NR<9>R<10>, S(O)2R<8>, NR<9>S(O)2R<8>, ili S(O)2NR<9>R<10>.
[0313] U nekim otelotvorenjima, R<5>je H, halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, halosulfanil, CN, ili NR<9>R<10>.
[0314] U nekim otelotvorenjima, R<5>je H, halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, CN, ili NR<9>R<10>.
[0315] U nekim otelotvorenjima, R<5>je H.
[0316] U nekim otelotvorenjima, R<6>je H ili C1-4alkil.
[0317] U nekim otelotvorenjima, R<6>je H.
[0318] U nekim otelotvorenjima, R<11>i R<12>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, halo, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, halosulfanil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, C(=NR<i>)NR<c>R<d>,
1 2
NR<c>C(=NR<i>)NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, C(=NOH)R<b>, C(=NO(C1-
6alkil)R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>, gde su navedeni Ci-g alkil, C2-8alkenil, ili C2-8alkinil, opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, halosulfanil, C1-4hidroksialkil, C1-4cijanoalkil, Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, C(=NR<i>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<i>)NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, C(=NOH)R<b>, C(=NO(C1-
6alkil))R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>.
[0319] U nekim otelotvorenjima, R<11>i R<12>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, halo, OH, CN, (C1-4)alkil, (C1-4)haloalkil, halosulfanil, SCN, (C2-4)alkenil, (C2-4)alkinil, (C1-
4)hidroksialkil, (C1-4)cijanoalkil, aril, heteroaril, cikloalkil, i heterocikloalkil.
[0320] U nekim otelotvorenjima, R<11>i R<12>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, halo, OH, CN, (C1-4)alkil, (C1-4)haloalkil, (C2-4)alkenil, (C2-4)alkinil, (C1-4)hidroksialkil, (C1-
4)cijanoalkil, aril, heteroaril, cikloalkil, i heterocikloalkil.
[0321] U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je ruksolitinib (dostupan od Incyte Corp. i Novartis AG). U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je ruksolitinib fosfat (dostupan od Incyte Corp. i Novartis AG). U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropanenitril. U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je fosfatna so (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropanenitrila. U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je (3R)-3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanenitril. U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor ima hemijsku strukturu prikazanu Formulom (XXX):
ili je njena farmaceutski prihvatljiva so. Priprema ovog jedinjenja je opisana u SAD patentima br.8,604,043, 7,834,022, 8,486,902, 8,530,485, 7,598,257, 8,541,425, i 8,410,265 i SAD patentnim prijavama br.2010/0298355 A1, 2008/0312258 A1, 2011/0082159 A1,
1
2011/0086810 A1, 2013/0345157 A1, 2014/0018374 A1, 2014/0005210 A1, 2011/0223210 A1, 2011/0224157 A1, 2007/0135461 A1, 2010/0022522 A1, 2013/0253193 A1, 2013/0253191 A1, 2013/0253190 A1, 2010/0190981 A1, 2013/0338134 A1, 2008/0312259 A1, 2014/0094477 A1, i 2014/0094476 A1. U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je jedinjenje izabrano od struktura obelodanjenih u SAD patentima br.8,604,043, 7,834,022, 8,486,902, 8,530,485, 7,598,257, 8,541,425, i 8,410,265 i SAD patentnim prijavama br. 2010/0298355 A1, 2008/0312258 A1, 2011/0082159 A1, 2011/0086810 A1, 2013/0345157 A1, 2014/0018374 A1, 2014/0005210 A1, 2011/0223210 A1, 2011/0224157 A1, 2007/0135461 A1, 2010/0022522 A1, 2013/0253193 A1, 2013/0253191 A1, 2013/0253190 A1, 2010/0190981 A1, 2013/0338134 A1, 2008/0312259 A1, 2014/0094477 A1, i 2014/0094476 A1.
[0322] Ruksolitinib se može pripremiti prema postupcima datim u gore navedenim referencama, ili prema postupku iz Primera 67 iz SAD patenta br..7598257. Ukratko, priprema je kako sledi:
[0323] Korak 1. (2E)- i (2Z)-3-ciklopentilakrilonitril. Rastvoru 1,0 M kalijum terc-butoksida u THF (235 mL) na 0° C kapanjem je dodat rastvor dietil cijanometilfosfonata (39,9 mL, 0,246 mol) u TBF (300 mL). Hladna kada je uklonjena i reakcija je zagrejana do sobne temperature, što je praćeno hlađenjem do 0°C, kad je rastvor ciklopentanekarbaldehida (22,0 g, 0,224 mol) u THF (60 mL) dodat kapanjem. Kada je uklonjena i reakcija zagrejana do temperature okruženja i mešana tokom 64 sata. Smeša je podeljena između dietil etra i vode, voda je ekstrahovana sa tri dela etra, praćeno sa dva dela etil acetata. Kombinovani ekstrakti su oprani sa rasolom, zatim osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu kako bi se dobila smeša koja sadrži 24,4 g izomera olefina koji su korišćeni bez daljeg prečišćavanja (89%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.69 (dd, 1H, trans olefin), 6.37 (t, 1H, cis olefin), 5.29 (dd, 1H, trans olefin), 5.20 (d, 1H, cis olefin), 3.07-2.95 (m, 1H, cis produkt), 2.64-2.52 (m, 1H, trans produkt), 1.98-1.26 (m, 16H).
[0324] Korak 2. (3R)- i (3S)-3-ciklopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanenitril. Rastvoru 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidina (15,0 g, 0,0476 mol) u ACN (300 mL) dodat je 3-ciklopentilakrilonitril (15 g, 0,12 mol) (kao smeša cis i trans izomera), praćeno sa DBU (15 mL, 0,10 mol). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći.
1 4
ACN je isparen. Smeša je razređena sa etil acetatom, i rastvor je opran sa 1,0 N HCl. Vodeni sloj je ekstrahovan nazad sa tri dela etil acetata. Kombinovani organski ekstrakti su oprani sa rasolom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom silika gela (gradijent etil acetata/heksana) kako bi se dobio viskozni bistar sirup, koji je rastvorena u etanolu i isparen nekoliko puta kako bi se uklonio etil acetat, kako bi se dobilo 19,4 g racemskog adukta (93%). Enantiomeri su razdvojeni preparativnom HPLC, (OD-H kolona, 15% etanol/heksani) i korišćeni odvojeno u narednom koraku kako bi stvorili svoj odgovarajući finalni proizvod. Pokazalo se da su finalni proizvodi (pogledati Korak 3) proistekli iz svakog odvojenog enantiomera aktivni JAK inhibitori; međutim, finalni proizvod proistekao iz drugog vrha do eluiranja iz preparativne HPLC je aktivniji nego njegov enantiomer. Proizvodi se mogu izolovati preparativnom HPLC ili drugim sredstvima poznatim stručnjaku za primenu u Koraku 3 u nastavku.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.39 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.26 (dt, 1H), 3.54 (t, 2H), 3.14 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.67-2.50 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 1H), 1.80-1.15 (m, 7H), 0.92 (t, 2H), -0.06 (s, 9H); MS(ES): 437 (M+1).
[0325] Korak 3. Rastvoru 3-ciklopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanenitrila (6,5 g, 0,015 mol, R ili S enantiomer kako je izolovan iznad) u DCM (40 mL) dodat je TFA (16 mL) i ovo je mešano tokom 6 sati.
Rastvarač i TFA su uklonjeni u vakuumu. Ostatak je rastvoren u DCM i koncentrovan koristeći rotacioni isparavač još dva puta kako bi se uklonilo što je više moguće TFA. Nakon toga, ostatak je mešan sa etilendiaminom (4 mL, 0,06 mol) u metanolu (30 mL) preko noći. Rastvarač je uklonjen u vakuumu, voda je dodata i proizvod je ekstrahovan na tri dela etil acetata. Kombinovani ekstrakti su oprani sa rasolom, osušeni preko natrijum sulfata, proceđeni i koncentrovani kako bi se dobilo sirov proizvod koja je prečišćen fleš kolonom hromatografije (eluiranje sa metanol/DCM gradijentom). Rezultujuća smeša je dalje prečišćena preparativnom HPLC/MS (C18 eluiranje sa ACN/H2O gradijentom koji sadrži 0,15% NH4OH) kako bi se dobio proizvod (2,68 g, 58%).<1>H NMR (400 MHz, D6-dmso): δ 12.11 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.53 (dt, 1H), 3.27 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 2.48-2.36 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.68-1.13 (m, 7H); MS(ES): 307 (M+1).
[0326] Ruksolitinib pripremljen prema koracima iznad, ili bilo kojom drugom procedurom, može se koristiti kao svoja slobodna baza za ovde opisane sastave i postupke. Ruksolitinib
1
takože može da se koristi u slanom obliku. Na primer, kristalna so fosforne kiseline od (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropanenitrila može se pripremiti od slobodne baze kako sledi prema proceduri datoj u Primeru 2 SAD patenta br.
8,722,693. U test cev dodati su (R)-3 -(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il)-3-ciklopentilpropanenitril (153,5 mg) i fosforna kiselina (56,6 mg) praćeno sa izopropil alkoholom (IPA) (5,75 mL). Rezultujuća smeša je grejana dok se nije razbistrila, ohlađena do sobne temperature, i zatim mešana tokom dodatna 2 sata. Talog je prikupljen filtriranjem i kolač je opran sa 0,6 mL hladnog IPA. Kolač je osušen pod vakuumom do konstantne težine kako bi se dobio finalni slani proizvod (171,7 mg). So fosforne kiseline je 1:1 so po<1>H NMR a kristalnost se potvrđuje difrakcijom rendgenskih zraka na prahu (XRPD). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) proizvoda daje oštar vrh topljenja na oko 198.7° C.
[0327] U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je jedinjenje Formule (XXXI):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
L je SO2ili CO;
R<1>je C1-6alkil, C3-7cikloalkil, fenil, 5- ili 6-očlani heteroaril, indolil, NR<2>R<3>, ili OR<4>, gde su navedeni alkil, cikloalkil, fenil, ili heteroaril opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine F, CN, i C1-4alkil;
R<2>i R<3>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, C1-4alkil, i fenil; i
R<4>je C1-6alkil, fenil, ili benzil.
[0328] U nekim otelotvorenjima, kada L predstavlja SO2, tada je R<1>drugačiji od OR<4>.
[0329] U nekim otelotvorenjima, kada L predstavlja SO2, tada R<1>predstavlja C1-6alkil, C3-7cikloalkil, fenil, 5- ili 6-očlani heteroaril, ili NR<2>R<3>, gde su navedeni alkil, cikloalkil, fenil, ili heteroaril opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine F i C1-4alkil. U nekim otelotvorenjima, kada L predstavlja CO, tada R<1>predstavlja C3-7cikloalkil, fenil, 5- ili 6-očlani heteroaril, indolil, NR<2>R<3>, ili OR<4>, gde su navedeni cikloalkil, fenil, ili heteroaril opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe
1
koju čine CN i C1-4alkil.
[0330] U nekim otelotvorenjima, L je SO2.
[0331] U nekim otelotvorenjima, L je CO.
[0332] U nekim otelotvorenjima, R<1>je metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, t-butil, 2-metilprop-1-il, 1-metilprop-1-il, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 F.
[0333] U nekim otelotvorenjima, R<1>je C1-4alkil.
[0334] U nekim otelotvorenjima, R<1>je etil.
[0335] U nekim otelotvorenjima, R<1>je C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa C1-4alkil.
[0336] U nekim otelotvorenjima, R<1>je fenil opciono supstituisan sa F, metil, ili CN.
[0337] U nekim otelotvorenjima, R<1>je 5-očlani heteroaril izabran iz grupe koju čine tienil, pirazolil, pirolil, 1,2,4-oksadiazolil, i izoksazolil, svaki opciono supstituisan sa C1-4alkil.
[0338] U nekim otelotvorenjima, R<1>je piridinil.
[0339] U nekim otelotvorenjima, R<1>je NR<2>R<3>ili OR<4>.
[0340] U nekim otelotvorenjima, L je SO2i R<1>je C1-6alkil.
[0341] U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je baricitinib (dostupan od Incyte Corp. i Eli Lilly & Co.). U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je 2-(3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitril. U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor ima hemijsku strukturu prikazanu Formulom (XXXII):
1
ili je njena farmaceutski prihvatljiva so. Priprema ovog jedinjenja je opisana u SAD patentima br.8,158,616 i 8,420,629, SAD patentnim prijavama br.2009/0233903 A1;
2013/0225556 A1; i, 2012/0077798 A1, i publikaciji Međunarodne patentne prijave br. WO 2014/0028756. U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je jedinjenje opisano u SAD patentima br.8,158,616 i 8,420,629, SAD patentnim prijavama br.2009/0233903 A1;
2013/0225556 A1; i, 2012/0077798 A1, i publikaciji Međunarodne
[0342] patentne prijave br. WO 2014/0028756.
[0343] U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je jedinjenje Formule (XXXIII):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
Q i Z
su nezavisno izabrani iz grupe koju čine N i CR<1>; n iznosi 1, 2 ili 3;
R<1>
je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, R<2>, OR<2>, OH, R<4>, OR<4>, CN, CF3, (CH2)nN(R<2>)2, NO2, R<2>R<4>, SO2R<4>, NR<2>SO2R<3>, COR<4>, NR<2>COR<3>, CO2H, CO2R<2>, NR<2>COR<4>, R<2>CN, R<2>CN, R<2>OH, R<2>OR<3>i OR<5>R<4>; ili dva R<1>supstituenta zajedno sa ugljenicima za koji su vezani formiraju nezasićen 5 ili 6-očlani heterociklil;
R<2>
je supstituisan ili nesupstituisan C1-4alkil ili supstituisan ili nesupstituisan C1-4alkilen gde do 2 atoma ugljenika mogu opciono da se zamene sa CO, NR<Y>, C0NR<Y>, S, SO2ili O;
R<3>
1
je R<2>, C2-4alkenil ili supstituisan ili nesupstituisan aril;
R<4>
je NH2, NHR<2>, N(R')2, supstituisan ili nesupstituisan morfolino, supstituisan ili nesupstituisan tiomorfolino, supstituisan ili nesupstituisan tiomorfolino-1-oksid, supstituisan ili nesupstituisan tiomorfolino-1, 1-dioksid, supstituisan ili nesupstituisan piperazinil, supstituisan ili nesupstituisan piperidinil, supstituisan ili nesupstituisan piridinil, supstituisan ili nesupstituisan pirolidinil, supstituisan ili nesupstituisan pirolil, supstituisan ili nesupstituisan oksazolil, supstituisan ili nesupstituisan imidazolil, supstituisan ili nesupstituisan tetrahidrofuranil i supstituisan ili nesupstituisan tetrahidropiranil;
R<5>
je supstituisan ili nesupstituisan C1-4alkilen;
R<6>-R<10>
su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, R<X>CN, halogen, supstituisan ili nesupstituisan CMalkil, OR<1>, CO2R<1>, N(R')2, NO2, CON(R')2JSO2N(R<Y>)2, N(SO2R^2, supstituisan ili nesupstituisan piperazinil, N(R<Y>)SO2R<2>i CF3;R<x>je odsutan ili je supstituisan ili nesupstituisan C1-6alkilen gde do 2 atoma ugljenika mogu opciono da se zamene sa CO, NSO2R<1>, NR<Y>, C0NR<Y>, S, SO2ili O; R<γ>je H ili je supstituisan ili nesupstituisan C1-4alkil; i
R<11>
je izabran iz grupe koju čine H, halogen, supstituisan ili nesupstituisan C1-4alkil, OR<2>, CO2R<2>, CN, CON(R')2i CF3, ili njihov enantiomer.
[0344] U poželjnom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je momelotinib (Gilead Sciences).
Momelotinib je takođe poznat kao CYT-387. U poželjnom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je N-(cijanometil)-4-(2-((4-morfolinofenil)amino)pirimidin-4-il)benzamid. U poželjnom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je jedinjenje Formule (XXXIV):
1
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Priprema ovog jedinjenja je opisana u SAD patentu br. 8,486,941 i SAD patentnim prijavama br.2010/0197671 A1; 2014/0005180 A1;
2014/0011803 A1; i, 2014/0073643 A1. U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je jedinjenje opisano u SAD patentu br.8,486,941 i SAD patentnim prijavama br.
2010/0197671 A1; 2014/0005180 A1; 2014/0011803 A1; i, 2014/0073643 A1.
[0345] U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je jedinjenje Formule (XXXV):
ili njegov tautomer, ili njegov klatrat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
X41
je O, S, ili NR42;
X42
je CR44ili N;
Y40
je N ili CR43;
Y41
je N ili CR45;
Y42,
za svako javljanje, nezavisno je N, C ili CR46;
Z
je OH SH, ili NHR7;
R41
je -H, -OH, -SH, opciono supstituisan alkil, opciono supstituisan alkenil, opciono supstituisan alkinil, opciono supstituisan cikloalkil, opciono supstituisan cikloalkenil, opciono supstituisan heterociklil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan heteroaril, opciono supstituisan aralkil, opciono supstituisan heteraralkil, halo, cijano, nitro, guanadino, haloalkil, heteroalkil, alkoksi ili cikloalkoksi, haloalkoksi, -NR10R11,
-OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(S)R7,-C(O)SR7, -C(S)SR7, -C(S)OR7, -C(S)NR10R11, -
C(NR8)OR7, -C(NR8)R7,-C(NR8)NR10R11, -C(NR8)SR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -
11
OC(S)OR7, -OC(8)OR7,-SC(O)R7, -SC(O)OR7, -SC(NR8)OR7, -OC(S)R7, -SC(S)R7, -
SC(S)OR7,-OC(O)NR10R11, -OC(S)NR10R11, -OC(NR8)NR10R11, -SC(O)NR10R11,-
SC(NR8)NR10R11, -SC(S)NR10R11, -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -C(O)NR10R11,-
NR8C(O)R7, -NR7C(S)R7, -NR7C(S)OR7, -NR7C(NR8)R7, -NR7C(O)OR7,-
NR7C(NR8)OR7, -NR7C(O)NR10R11, -NR7C(S)NR10R11, -NR7C(NR8)NR10R11, -SR7, -S(O)pR7, -OS(O)pR7, -OS(O)pOR7, -OS(O)pNR10R11, -S(O)pOR7, -NR8S(O)pR7,-NR7S(O)pNR10R11, -NR7S(O)pOR7, -S(O)pNR10R11, -SS(O)pR7, -SS(O)pOR7,-SS(O)pNR10R11, -OP(O)(OR7)2, ili -SP(O)(OR7)2;
R42
je -H, opciono supstituisan alkil, opciono supstituisan alkenil, opciono supstituisan alkinil, opciono supstituisan cikloalkil, opciono supstituisan cikloalkenil, opciono supstituisan heterociklil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan heteroaril, opciono supstituisan aralkil, opciono supstituisan heteraralkil, hidroksialkil, alkoksialkil, haloalkil, heteroalkil, -C(O)R7,-(CH2)mC(O)OR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)NR10R11, -S(O)pR7, -S(O)pOR7, ili-S(O)pNR10R11;
R43i R44
su, nezavisno, -H, -OH, opciono supstituisan alkil, opciono supstituisan alkenil, opciono supstituisan alkinil, opciono supstituisan cikloalkil, opciono supstituisan cikloalkenil, opciono supstituisan heterociklil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan heteroaril, opciono supstituisan aralkil, opciono supstituisan heteraralkil, hidroksialkil, alkoksialkil, halo, cijano, nitro, guanadino, haloalkil, heteroalkil, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)NR10R11,-NR8C(O)R7, -SR7, -S(O)pR7, -OS(O)pR7, -S(O)pOR7, -NR8S(O)pR7,-S(O)pNR10R11, ili R43i R44uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju opciono susptituisan cikloalkenil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan heterociklil, ili opciono supstituisan heteroaril;
R45
je -H, -OH, -SH, -NR7H, -OR26, -SR26, -NHR26, -O(CH2)mOH, -O(CH2)mSH, -O(CH2)mNR7H, -S(CH2)mOH, -S(CH2)mSH, -S(CH2)mNR7H, -OC(O)NR10R11,-SC(O)NR10R11, -NR7C(O)NR10R11, -OC(O)R7, -SC(O)R7, -NR7C(O)R7,-OC(O)OR7, -
SC(O)OR7, -NR7C(O)OR7, -OCH2C(O)R7, -SCH2C(O)R7,-NR7CH2C(O)R7, -
OCH2C(O)OR7, -SCR2C(O)OR7, -NR7CH2C(O)OR7,-OCH2C(O)NR10R11, -
SCH2C(O)NR10R11, -NR7CH2C(O)NR10R11, -OS(O)pR7,-SS(O)pR7, -NR7S(O)pR7, -OS(O)pNR10R11, -SS(O)pNR10R11, -NR7S(O)pNR10R11,-OS(O)pOR7, -SS(O)pOR7, NR7S(O)pOR7, -OC(S)R7, -SC(S)R7, -NR7C(S)R7,-OC(S)OR7, -SC(S)OR7, -
NR7C(S)OR7, -OC(S)NR10R11, -SC(S)NR10R11,-NR7C(S)NR10R11, -OC(NR8)R7, -
SC(NR8)R7, -NR7C(N8)R7, -OC(NR8)OR7,-SC(NR8)OR7, -NR7C(NR8)OR7, -
OC(NR8)NR10R11, -SC(NR8)NR10R11, ili -NR7C(N8)NR10R11;
R46,
za svako javljanje, nezavisno je, izabran iz grupe koju čine H, opciono supstituisan alkil, opciono supstituisan alkenil, opciono supstituisan alkinil, opciono supstituisan cikloalkil, opciono supstituisan cikloalkenil, opciono supstituisan heterociklil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan heteroaril, opciono supstituisan aralkil, opciono supstituisan heteraralkil, halo, cijano, nitro, guanadino, haloalkil, heteroalkil, -NR10R11, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7,-OC(O)R7, -C(O)NR10R11, -NR8C(O)R7, -SR7, -S(O)pR7, -OS(O)pR7, -S(O)pOR7,-NR8S(O)pR7, ili -S(O)pNR10R11;
R7i R8,
za svako javljanje, su, nezavisno, -H, opciono supstituisan alkil, opciono supstituisan alkenil, opciono supstituisan alkinil, opciono supstituisan cikloalkil, opciono supstituisan cikloalkenil, opciono supstituisan heterociklil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan heteroaril, opciono supstituisan aralkil, ili opciono supstituisan heteraralkil;
R10i R11,
za svako javljanje, su nezavisno -H, opciono supstituisan alkil, opciono supstituisan alkenil, opciono supstituisan alkinil, opciono supstituisan cikloalkil, opciono supstituisan cikloalkenil, opciono supstituisan heterociklil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan heteroaril, opciono supstituisan aralkil, ili opciono supstituisan heteraralkil; ili R10i R11, uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju opciono susptituisan heterociklil ili opciono supstituisan heteroaril;
R26,
za svako javljanje je, nezavisno, niži alkil;
p,
za svako javljanje je, nezavisno, 1 ili 2; i
m,
za svako javljanje je, nezavisno, 1, 2, 3, ili 4.
[0346] U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je jedinjenje Formule (XXXVI):
ili njegov tautomer, ili njegov klatrat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
X45
je CR54ili N;
Z1
je -OH ili -SH;
R56
je izabran iz grupe koju čine -H, metil, etil, izopropil, i ciklopropil;
R52
je izabran iz grupe koju čine -H, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, n-pentil, nheksil, -(CH2)2OCH3, -CH2C(O)OH, i -C(O)N(CH3)2;
R53i R54
su svaki, nezavisno, -H, metil, etil, ili izopropil; ili R53i R54uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju fenil, cikloheksenil, ili ciklooktenil prsten; i R55
je izabran iz grupe koju čine -H, -OH, -OCH3, i -OCH2CH3.
[0347] U poželjnom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je ganetespib. U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je 5-(2,4-dihidroksi-5-izopropilfenil)-4-(1-metil-1H indol-5-il)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on. U poželjnom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor ima hemijsku strukturu prikazanu Formulom (XXXVII):
11
ili je njena farmaceutski prihvatljiva so. Priprema ovog jedinjenja je opisana u SAD patentima br.7,825,148 i 8,628,752, SAD patentnim prijavama br.2006/0167070 A1; 2014/0024030 A1; 2014/0051665 A1; 2014/0045908 A1; 2012/0128665 A1; 2013/0109045 A1, i 2014/0079636 A1, i, publikacijama Međunarodne patentne prijave br. WO 2013/170182; WO 2013/028505; WO 2013/067162; WO 2013/173436; WO 2013/006864; WO 2012/162584; WO 2013/170159; WO 2013/067165; WO 2013/074594; WO 2012/162372; WO 2012/162293; i WO 2012/155063. U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je jedinjenje opisano u SAD patentima br.7,825,148 i 8,628,752, SAD patentnim prijavama br.2006/0167070 A1; 2014/0024030 A1; 2014/0051665 A1; 2014/0045908 A1; 2012/0128665 A1; 2013/0109045 A1, i 2014/0079636 A1, i, publikaciji Međunarodne patentne prijave br. WO 2013/170182; WO 2013/028505; WO 2013/067162; WO 2013/173436; WO 2013/006864; WO 2012/162584; WO 2013/170159; WO 2013/067165; WO 2013/074594; WO 2012/162372; WO 2012/162293; i WO 2012/155063.
[0348] U poželjnom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je jedinjenje Formule (XXXVIII):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je jedinjenje definisano narednim (I) ili (II).
(I): X predstavlja CH ili N; R<1>predstavlja halogen;
R<2>predstavlja: (1) H, (2) halogen, (3) cijano, (4) grupu predstavljenu narednom opštom formulom [2]:
(gde * ukazuje na položaj vezivanja; i R<C>, R<D>i R<E>su isti ili različiti i svaki predstavlja (a) H, ili (b) alkil opciono supstituisan sa hidroksi ili alkoksi, ili alternativno dva od R<C>, R<D>i R<E>su uzeta zajedno sa susednim C kako bi predstavljali zasićenu heterocikličnu grupu koja sadrži N, a drugi je H, zasićena heterociklična grupa opciono supstituisana sa alkilsulfonilom), (5) grupu predstavljenu narednom opštom formulom [3]:
(gde * ima isto značenje kako je opisano iznad; i R<F>i R<G>su isti ili različiti i svaki predstavlja (a) H, (b) alkil opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane iz grupe koju čine hidroksi, amino, dialkilamino, zasićena ciklična amino grupa, alkilkarbonilamino, alkilsulfonilamino, aril, heteroaril opciono supstituisan sa alkilom, tetrahidrofuranilom, i karbamoilom, (c) alkilkarbonil, (d) alkilsulfonil, (e) karbamoil, ili (f) heteroaril opciono supstituisan sa alkilom, ili alternativno R<F>i R<G>su uzeti zajedno sa susednim N kako bi predstavljali zasićenu cikličnu amino grupu, koja opciono može biti supstituisana sa jednom ili dve grupe izabrane iz grupe koju čine (a) halogen, (b) cijano, (c) hidroksi, (d) alkil opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane iz grupe koju čine hidroksi, alkoksi, amino, alkoksikarbonilamino, alkilsulfonilamino, i alkilkarbonilamino, (e) cikloalkil, (f) haloalkil, (g) alkoksi, (h) okso, (i) grupa predstavljena narednom opštom formulom [4]:
(gde * ima isto značenje kako je opisano iznad; i R<H>predstavlja alkil ili aril), (j) grupa predstavljena narednom opštom formulom [5]:
(gde * ima isto značenje kako je opisano iznad; i R<I>i R<J>su isti ili različiti i svaki predstavlja H, alkil, karbamoil, alkilkarbonil, ili alkilsulfonil), (k) grupa predstavljena narednom opštom formulom [6]:
(gde * ima isto značenje kako je opisano iznad; i R<K>predstavlja alkil, hidroksi, amino, alkilamino, dialkilamino, cikloalkilamino, (cikloalkil)alkilamino, (hidroksialkil)amino, (alkoksialkil)amino, alkoksi, alkilsulfonilamino, ili zasićena ciklična amino grupa), i (1) zasićena ciklična amino grupa opciono
11
supstituisana sa hidroksi; i zasićena ciklična amino grupa, koja je formirana kombinovanjem R<F>, R<G>i susednog N, može formirati spiro vezu sa grupom predstavljenom narednom opštom formulom [7A] ili [7B]:
(gde ima isto značenje kako je opisano iznad)),
(6) grupa predstavljena narednom opštom formulom [8]:
(gde * ima isto značenje kako je opisano iznad; i R<L>predstavlja (a) alkil, (b) hidroksi, (c) alkoksi, (d) zasićena ciklična amino grupa opciono supstituisana sa alkilom ili alkilsulfonilom, ili (e) amino opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane iz grupe koju čine alkil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, aralkil; haloalkil, dialkilaminoalkil, alkoksialkil, i hidroksialkil),
(7) grupa predstavljena narednom opštom formulom [9]:
(gde * ima isto značenje kako je opisano iznad; i R<M>, R<N>i R<O>su isti ili različiti i svaki predstavlja H, halogen, cijano, alkoksi, karbamoil, sulfamoil, monoalkilaminosulfonil, ili alkilsulfonil, ili alternativno dva od R<M>, R<N>i R<O>su uzeta zajedno kako bi predstavljali metilendioksi),
(8) -OR<P>(R<P>predstavlja alkil opciono supstituisan sa grupom izabran iz grupe koju čine hidroksi, dialkilamino, alkoksi, tetrahidrofuranil, i cikloalkil, ili opciono zasićena ciklična grupa koja sadrži O opciono supstituisana sa hidroksi), ili
(9) heteroaril opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane iz grupe koju čine cijano, halogen, hidroksi, alkoksi, alkilkarbonil, karbamoil, alkil,
11
cikloalkil, (cikloalkil)alkil, aralkil, hidroksikarbonil i alkoksialkil;
R<3>predstavlja H ili hidroksi;
R<2>predstavlja H ili alkil; i
R<5>predstavlja H ili alkil;
(II): X predstavlja -CR<A>;
R<A>predstavlja grupu predstavljenu narednom opštom formulom [10]:
(gde * ima isto značenje kako je opisano iznad; i R<B>predstavlja (a) amino opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane iz grupe koju čine alkil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, i alkoksialkil, (b) alkoksi, (c) hidroksi, ili (d) zasićena ciklična amino grupa);
R<1>predstavlja halogen;
R<2>predstavlja H;
R<3>predstavlja E ili hidroksi;
R<4>predstavlja H ili alkil; i
R<5>predstavlja H ili alkil.
[0349] U poželjnom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je NS-018. U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je (S)-N<2>-(1-(4-fluorofenil)etil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-(pirazin-2-il)pirimidin-2,4-diamin. U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor ima hemijsku strukturu prikazanu Formulom (XXXIX):
ili je njena farmaceutski prihvatljiva so. Priprema ovog jedinjenja je opisana u SAD patentima br.8,673,891 i 8,586,591, SAD patentnim prijavama br.2011/0288065 A1 i 2013/0131082 A1, i publikaciji Međunarodne patentne prijave br. WO 2012/020787 i WO 2012/020786. U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je jedinjenje opisano u SAD
11
patentima br.8,673,891 i 8,586,591, SAD patentnim prijavama br.2011/0288065 A1 i 2013/0131082 A1, i publikaciji Međunarodne patentne prijave br. WO 2012/020787 i WO 2012/020786.
[0350] U poželjnom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je jedinjenje Formule (XL):
ili njegov stereoizomer, tautomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
Y je C1-4alkil;
X je C1-4alkil;
R je
11
od kojih je bilo koji opciono fuzionisan sa 5 ili 6-očlanim karbociklom ili heterociklom koji ima jedan heteroatom izabran iz grupe koju čine NR<3>ili S, navedeni fuzionisani karbocikl ili heterocikl su opciono supstituisani sa 0-3 R<1>.
R<1>
je H, halo, CN, C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<c>, CF3, CONR<a>R<a>, NR<a>R<a>, COOR<b>, SO2-(C1-4)alkil, C(O)R<d>, cikloalkil supstituisan sa 0-3 R<e>, furanil, tetrahidropiranil, ili piridinil;
R<2>
je odsutan, H, C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<c>, C(O)O-(C1-4)alkil, SO2-(C1-4)alkil, cikloalkil supstituisan sa 0-3 R<e>, ili tetrahidropiranil;
R<3>
je odsutan, H, ili C(O)O-(C1-4)alkil;
R<a>
je H, C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<e>, C3-6cikloalkil supstituisan sa 0-3 R<e>, tetrahidropiranil, ili dioksotetrahidrotiofenil;
R<b>
je H ili C1-6alkil;
R<c>
je H, halo, CN, OH, O-(C1-4)alkil, O-(C1-4)alkil-O-(C1-4)alkil, NH2, N(C1-4alkil)2, C(O)N(C1-4alkil)2, SO2-(C1-4)alkil, ili morfolinil ili piperazinil, od kojih je bilo koji opciono supstituisan sa 0-1 C1-4alkil;
R<d>
je C1-6alkil, ili azeridinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, dioksidotiomorfolinil ili tetrahidropiranil, od kojih je bilo koji supstituisan sa 0-2 R<e>; i R<e>
je H, halo, CN, C1-4alkil, OH, O--(C1-4)alkil, SO2-(C1-4)alkil, NHC(O)-(C1-4)alkil, morfolinil, OC(O)-(C1-4)alkil, C(O)N(C1-4alkil)2, ili O-(C1-4)alkil-O-(C1-4)alkil.
[0351] U drugom otelotvorenju su jedinjenja Formule (XL), gde:
R je:
11
od kojih je bilo koji supstituisan sa 0-3 R<1>.
12
[0352] U drugom otelotvorenju su jedinjenja Formule (XL), gde: Y je metil; i
X je etil.
U drugom otelotvorenju su jedinjenja Formule (XL), gde: R je:
[0353] U drugom otelotvorenju su jedinjenja Formule (XL), gde: R je:
od kojih je bilo koji supstituisan sa 0-2 R<1>
[0354] U drugom otelotvorenju su jedinjenja Formule (XL), gde R je:
R<1>
je H, halo, CN, C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<c>, CF3, CONR<a>R<a>, COOR<b>, SO2-(C1-
4)alkil, C(O)R<d>, cikloalkil supstituisan sa 0-3 R<e>, ili piridinil;
R<a>
je H, Ci-6 alkil supstituisan sa 0-3 R<e>, C3-6cikloalkil supstituisan sa 0-3 R<e>, tetrahidropiranil ili dioksotetrahidrotiofenil;
R<b>
je H ili C1-6alkil;
R<c>
je H, halo, OH, O-(C1-4)alkil, SO2-(C1-4)alkil ili morfolinil;
R<d>
je C1-6alkil, ili azetidinil, pirolidinil, morfolinil, piperazinil ili dioksidotiomorfolinil, od kojih je bilo koji supstituisan sa 0-2 R<e>;
R<e>
je H, halo, CN, OH, O-(C1-4)alkil, SO2-(C1-4)alkil, NHC(O)-(C1-4)alkil ili morfolinil. U drugom otelotvorenju su jedinjenja Formule (XL), gde:
R je:
R<1>
je H, halo, C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<c>, CF3, CONR<a>R<a>, COOR<b>, C(O)R<d>, cikloalkil supstituisan sa 0-3 R<e>ili furanil;
R<2>
je H, C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<c>, SO2-(C1-4)alkil, cikloalkil supstituisan sa 0-3 R<e>, ili tetrahidropiranil;
R<a>
je H, ili C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<e>;
R<b>
je H ili C1-6alkil;
R<c>
je H, halo, CN, OH, O-(C1-4)alkil, O-(C1-4)alkil-O-(C1-4)alkil, NH2, N(C1-4alkil)2, C(O)N(C1-4alkil)2, SO2-(C1-4)alkil, ili morfolinil ili piperazinil, od kojih je bilo koji opciono supstituisan sa 0-1 C1-4alkilom;
R<d>
je C1-6alkil, ili morfolinil, piperazinil ili dioksidotiomorfolinil, od kojih je bilo koji supstituisan sa 0-2 R<e>; i
R<e>
je H, C1-4alkil, CN, OH, NHC(O)-(C1-4)alkil ili morfolinil.
[0355] U drugom otelotvorenju su jedinjenja Formule (XL), gde: R je:
12
je C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<c>; i
R<2>
je C1-6alkil.
[0356] U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je BMS-911543. U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je N,N-diciklopropil-4-((1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)amino)-6-etil-1-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-7-karboksamid. U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor ima hemijsku strukturu prikazanu Formulom (XLI):
ili je njena farmaceutski prihvatljiva so. Priprema ovog jedinjenja je opisana u SAD patentima br.8,673,933 i 8,202,881 i SAD patentnim prijavama br.2013/0225551 A1 i 2011/0059943 A1. U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je jedinjenje opisano u SAD patentima br.8,673,933 i 8,202,881 i SAD patentnim prijavama br.2013/0225551 A1 i 2011/0059943 A1.
[0357] U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je gandotinib. U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je 3-(4-hloro-2-fluorobenzil)-2-metil-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-8-(morfolinometil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amin. U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor ima hemijsku strukturu prikazanu Formulom (XLII):
ili je njena farmaceutski prihvatljiva so. Priprema ovog jedinjenja je opisana u SAD patentu br. 7,897,600 i SAD patentnim prijavama br.2010/0152181 A1 i 2010/0286139 A1. U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je jedinjenje opisano u SAD patentu br.7,897,600 i SAD patentnim prijavama br.2010/0152181 A1 i 2010/0286139 A1.
[0358] U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je jedinjenje Formule (XLIII):
, gde:
R<x>i R<y>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine -T-R<3>i -L-Z-R<3>;
Q' je izabran iz grupe koju čine -CR<6>"=CR<6>"- i gde navedeni -CR<6>"=CR<6>"- može da bude cis ili trans dvostruka veza ili njihova smeša,
R<1>je -T-(Prsten D);
Prsten D je 5-7-očlani monociklični prsten ili 8-10-očlani biciklični prsten izabran iz grupe koju čine aril, heteroaril, heterociklil, i karbociklil, navedeni heteroaril ili heterociklil prsten koji ima 1-4 heteroatoma prstena izabrana iz grupe koju čine azot, kiseonik, i sumpor, gde je svaki ugljenik Prstena D koji se može supstituisati nezavisno supstituisan sa okso, -T-R<5>ili -V-Z-R<5>, i svaki svaki azot Prstena D koji se može supstituisati je nezavisno supstituisan sa -R<4>;
12
T je valentna veza ili -(C(R<6>')2)-A-;
A je valentna veza ili C1-C3alkiliden lanac gde je metilen jedinica navedenog C1-3alkiliden lanca opciono zamenjena sa -O-, -S-, -N(R<4>)-, -CO-, -CONH-, - NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, --NHSO2--, --CO2--, --OC(O)--, --OC(O)NH--, ili -NHCO2-;
Z je C1-4alkiliden lanac;
L je izabran iz grupe koju čine -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R<6>)SO2-SO2N(R<6>)-, -N(R<6>)-, -CO-, -CO2-, -N(R<6>)CO-, -N(R<6>)C(O)O-, - N(R<6>)CON(R<6>)-, -N(R<6>)SO2N(R<6>)-, -N(R<6>)N(R<6>)-, -C(O)N(R<6>)-, - OC(O)N(R<6>)-, -C(R<6>)2-O-, -C(R<6>)2-, -C(R<6>)2SO-, -C(R<6>)2SO2-, - C(R<6>)2SO2N(R<6>)-, -C(R<6>)2N(R<6>)-, -C(R<6>)2N(R<6>)C(O)-, -C(R<6>)2N(R<6>)C(O)O-, - C(R<6>)=NN(R<6>)-, -C(R<6>)=N-O-, -C(R<6>)2N(R<6>)N(R<6>)-, -C(R<6>)2N(R<6>)SO2N(R<6>)-, i -C(R<6>)2N(R<6>)CON(R<6>)-;
R<2>i R<2'>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine -R i -T-W-R<6>, ili R<2>i R<2'>uzeti zajedno sa svojim intervenišućim atomom formiraju fuzionisani, 5-8-očlani, nezasićen ili delimično nezasićen prsten koji ima 0-3 heteroatoma prstena izabrana iz grupe koju čine azot, kiseonik, i sumpor, gde je svaki ugljenik prstena koji se može supstituisati navedenog fuzionisanog prstena formiran od strane R<2>i R<2'>nezavisno supstituisan sa halo, okso, -CN, --NO2, R<7>, ili -V-R<6>, i svaki azot navedenog prstena koji se može supstituisati formiran od strane R<2>i R<2'>nezavisno je supstituisan sa -R<4>;
R<3>je izabran iz grupe koju čine -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, --NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R<4>)2, -CON(R<7>)2, - SO2N(R<7>)2, -OC(=O)R, -N(R<7>)COR, -N(R<7>)CO2(C1-6alifatik), -N(R<4>)N(R<4>)2, - C=NN(R<4>)2, -C=N-OR, -N(R<7>)CON(R<7>)2, -N(R<7>)SO2N(R<7>)2, -N(R<4>)SO2R, i - OC(=O)N(R)2;
svaki R je nezavisno vodonik ili opciono supstituisana grupa izabrana iz grupe koju čine C1-6alifatik, C6-10aril, heteroaril prsten koji ima 5-10 atoma prstena, i heterociklil prsten koji ima 5-10 atoma prstena;
svaki R<4>je nezavisno izabran iz grupe koju čine -R<7>, -COR<7>, -CO2(opciono supstituisan C1-6alifatik), -CON(R<7>)2, i -SO2R<7>;
svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koju čine -R, halo, -OR, -C(=O)R, - CO2R, -COCOR, --NO2, -CN, -S(O)F, -SO2R, -SR, -N(R<4>)2, -CON(R<4>)2, - SO2N(R<4>)2, -OC(=O)R, -N(R<4>)COR, -N(R<4>)CO2(opciono supstituisan C1-6alifatik), -N(R<4>)N(R<4>)2, -C=NN(R<4>)2, -C=N-OR, -N(R<4>)CON(R<4>)2, -N(R<4>)SO2N(R<4>)2, - N(R<4>)SO2R, i -OC(=O)N(R<4>)2;
V je izabran iz grupe koju čine -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R<6>)SO2-, - SO2N(R<6>)-, -N(R<6>)-, -CO-, -CO2-, -N(R<6>)CO-, -N(R<6>)C(O)O-, - N(R<6>)CON(R<6>)-, -
12
N(R<6>)SO2N(R<6>)-, -N(R<6>)N(R<6>)-, -C(O)N(R<6>)-, - OC(O)N(R<6>)-, -C(R<6>)2O-, -C(R<6>)2S-,
-C(R<6>)2SO-, -C(R<6>)2SO2-, - C(R<6>)2SO2N(R<6>)-, -C(R<6>)2N(R<6>)-, -C(R<6>)2N(R<6>)C(O)-, -
C(R<6>)2N(R<6>)C(O)O-, - C(R<6>)=NN(R<6>)-, -C(R<6>)=N-O-, -C(R<6>)2N(R<6>)N(R<6>)-, -
C(R<6>)2N(R<6>)SO2N(R<6>)-, i -C(R<6>)2N(R<6>)CON(R<6>)-;
W je izabran iz grupe koju čine -C(R<6>)2O-, -C(R<6>)2S-, -C(R<6>)2SO-, - C(R<6>)2SO2-, -
C(R<6>)2SO2N(R<6>)-, -C(R<6>)2N(R<6>)-, -CO-, -CO2-, - C(R<6>)OC(O)-, -C(R<6>)OC(O)N(R<6>)-,
-C(R<6>)2N(R<6>)CO-, -C(R<6>)2N(R<6>)C(O)O-, - C(R<6>)=NN(R<6>)-, -C(R<6>)=N-O-, -
C(R<6>)2N(R<6>)N(R<6>)-, -C(R<6>)2N(R<6>)SO2N(R<6>)-, -C(R<6>)2N(R<6>)CON(R<6>)-, i -CON(R<6>)-; svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik i opciono supstituisana C1-4alifatična grupa, ili dve R<6>grupe na istom atomu azota mogu se uzeti zajedno sa atomom azot kako bi formirali 3-6-očlani heterociklil ili heteroaril prsten;
svaki R<6'>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik i C1-4alifatična grupa, ili su dva R<6'>na istom atomu ugljenika uzeta zajedno kako bi formirali 3-8-očlani karbociklični prsten;
svaki R<6“>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-4alifatična grupa, halogen, opciono supstituisan aril, i opciono supstituisan heteroaril, ili su dva R<6>na susednim atomima ugljenika uzeti zajedno kako bi formirali 5-7-očlani karbociklični prsten; i
svaki R<7>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik i opciono supstituisana C1-6alifatična grupa, ili su dva R<7>na istom azotu uzeti zajedno sa azotom kako bi formirali 5-8-očlani heterociklil ili heteroaril prsten.
[0359] U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je ENMD-2076. U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je (E)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-stirilpirimidin-4-amin. U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor ima hemijsku strukturu prikazanu Formulom (XLIV):
12
ili je njena farmaceutski prihvatljiva so. Priprema ovog jedinjenja je opisana u SAD patentima br.8,153,630; 7,563,787; i, 8,114,870 i SAD patentnim prijavama br.
2008/0200485 A1; 2007/0142368 A1; 2009/0264422 A1; 2011/0318393 A1; i, 2009/0029992 A1. U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je jedinjenje opisano u SAD patentima br.8,153,630; 7,563,787; i, 8,114,870 i SAD patentnim prijavama br.
2008/0200485 A1; 2007/0142368 A1; 2009/0264422 A1; 2011/0318393 A1; i, 2009/0029992 A1.
[0360] U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je jedinjenje Formule (XLV):
ili njegova so,
gde je M izabran iz grupe koju čine grupa D1 i grupa D2:
i gde:
(A) kada je M grupa D1:
X je izabran iz grupe koju čine O, NH i NCH3;
A je izabran iz grupe koju čine veza i grupa NR2gde R2je vodonik ili metil; E je izabran iz grupe koju čine veza, CH2, CH(CN) i C(CH3)2;
Ri je izabran iz grupe koju čine:
(i) cikloalkil grupa sa 3 do 5 članova prstena opciono supstituisana sa hidroksi, fluorom, amino, metilamino, metilom ili etilom;
(ii) zasićena heterociklična grupa sa 4 do 6 članova prstena koji sadrže 1 ili 2 heteroatoma člana prstena izabrana iz grupe koju čine O, N, S i SO2, heterociklična grupa koja je opciono supstituisana sa (C1-4)alkil, amino ili
12
hidroksi; ali isključuje nesupstituisan 4-morfolinil, nesupstituisan tetrahidropiran-4-il, nesupstituisan 2-pirolidinil, i nesupstituisan i 1-supstituisan piperidin-4-il;
(iii) 2,5-supstituisan fenil grupa formule:
gde (a) kada X predstavlja NH ili N-CH3, R<3>je izabran iz grupe koju čine hlor i cijano;
i (b) kada X predstavlja O, R<3>je CN;
(iv) grupa CR6R7R8gde su i R6i R7izabrani iz grupe koju čine vodonik i metil, i R8je izabran iz grupe koju čine vodonik, metil, (C1-
4)alkilsulfonilmetil, hidroksimetil i cijano;
(v) piridazin-4-il grupa opciono supstituisana sa jednim ili dva supstituenta izabrana iz grupe koju čine metil, etil, metoksi i etoksi;
(vi) supstituisana imidazotiazol grupa gde su supstituenti izabrani iz grupe koju čine metil, etil, amino, fluor, hlor, amino i metilamino; i
(vii) opciono supstituisana 1,3-dihidro-izoindol-2-il ili opciono supstituisana 2,3-dihidro-indol-1-il grupa gde su opcioni supstituenti u svakom slučaju izabrani iz grupe koju čine halogen, cijano, amino, C1-4mono- i dialkilamino, CONH2ili CONH-(C1-4)alkil, C1-4alkil i C1-4alkoksi gde C1-4alkil i C1-4alkoksi grupe su opciono supstituisane sa hidroksi, metoksi, ili amino;
(viii) 3-piridil opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabrana iz grupe koju čine hidroksi, halogen, cijano, amino, C1-4mono- i dialkilamino, CONH2ili CONH-C1-4alkil, C1-4alkil i C1-4alkoksi gde C1-4alkil i C1-4alkoksi grupe su opciono supstituisane sa hidroksi, metoksi, ili amino, ali isključuju jedinjenja 2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilna kiselina [3-(5-morfolin-4-ilmetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-il]-amid i 2,6-dimetoksi-N-[3-(5-morfolin-4-ilmetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-il]-nikotinamid;
(ix) tiomorfolin ili njegov S-oksid ili S,S-dioksid opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, cijano, amino, C1-4mono- i dialkilamino, CONH2ili CONH-C1-4alkil, C1-4alkil i C1-4alkoksi gde su C1-4alkil i C1-4alkoksi grupe opciono supstituisane sa hidroksi,
12
metoksi, ili amino; i kada E-A predstavlja NR2, Ri je dodatno izabran iz grupe koju čine:
(x) 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 2,5-difluorofenil, 3,5-difluorofenil, 2,4,6-trifluorofenil, 2-metoksifenil, 5-hloro-2-metoksifenil, cikloheksil, nesupstituisan 4-tetrahidropiranil i terc-butil;
(xi) grupa NR10R11gde i R10i R11predstavljaju C1-4alkil ili su R10i R11vezani tako da NR10R11formira zasićenu heterocikličnu grupu sa 4 do 6 članova prstena koja opciono sadrži drugi heteroatom član prstena izabran iz grupe koju čine O, N, S i SO2, heterociklična grupa je opciono supstituisana sa C1-4alkilom, amino ili hidroksi;
(xii) piridon opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabrana iz grupe koju čine hidroksi, halogen, cijano, amino, C1-4mono- i dialkilamino, CONH2, CONH-C1-4alkil, C1-4alkil i C1-4alkoksi gde C1-4alkil i C1-4alkoksi grupe su opciono supstituisane sa hidroksi, metoksi, ili amino;
kada E-A predstavlja C(CH3)2NR2ili CH2-NR2, Ri je dodatno izabran iz grupe koju čine:
(xiii) nesupstituisan 2-furil i 2,6-difluorofenil; i
kada E-A predstavlja C(CH3)2NR2, Ri je dodatno izabran iz grupe koju čine: (xiv) nesupstituisan fenil; i
kada E predstavlja CH2, Ri je dodatno izabran iz grupe koju čine:
(xv) nesupstituisan tetrahidropiran-4-il; i
(B) kada je M grupa D2:
A je izabran iz grupe koju čine veza i grupa NR2gde R2je vodonik ili metil; E je izabran iz grupe koju čine veza, CH2, CH(CN) i C(CH3)2;
Ri je izabran iz grupe koju čine:
(xvi) 2-supstituisana 3-furil grupa formule:
gde su R4i R5isti ili različiti i izabrani su iz grupe koju čine vodonik i C1-4alkil, ili R4i R5vezani tako da NR4R5formira 5- ili 6-očlanu zasićenu
1
heterocikličnu grupu koja opciono sadrži drugi heteroatom ili grupu izabranu iz grupe koju čine O, NH, NMe, S ili SO2, 5- ili 6-očlani zasićen prsten koji je opciono supstituisan sa hidroksi, fluorom, amino, metilamino, metilom ili etilom; (xvii) 5-supstituisana 2-furil grupa formule:
gde R4i R5su isti ili različiti i izabrani su iz grupe koju čine vodonik i C1-4alkil, ili R4i R5vezani tako da NR4R5formira 5- ili 6-očlanu zasićenu heterocikličnu grupu koja opciono sadrži drugi heteroatom ili grupu izabranu iz grupe koju čine O, NH, NMe, S ili SO2, 5- ili 6-očlani zasićena heterociklična grupa koja je opciono supstituisana sa hidroksi, fluorom, amino, metilamino, metilom ili etilom;
uz uslov da jedinjenje nije 5-piperidin-1-ilmetil-furan-2-karboksilna kiselina [3-(5,6-dimetoksi-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-il]-amid;
(xviii) grupa formule:
gde R9predstavja vodonik, metil, etil ili izopropil; G je CH, O, S, SO, SO2ili NH i grupa je opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta izabrana iz grupe koju čine C1-4hidrokarbil, hidroksi, C1-4hidrokarbiloksi, fluor, amino, mono- i di-C1-4alkilamino i gde C1-4hidrokarbil i C1-4hidrokarbiloksi grupe su sve opciono supstituisane sa hidroksi, fluorom, amino, mono- ili di-C1-4alkilamino; i
(xix) 3,5-disupstituisana fenil grupa formule:
gde je X izabran iz grupe koju čine O, NH i NCH3; i
(C) kada je M grupa D1:
1 1
i X predstavlja O; A je grupa NR2gde R2predstavlja vodonik; E je veza; i Ri je 2,6-difluorofenil; tada je jedinjenje Formule (XLV) kisela adiciona so izabrana iz grupe koju čine soli formirane sa kiselinom izabranom iz grupe koju čine sirćetna, adipinska, alginska, askorbinska (npr. L-askorbinska), asparaginska (npr. L-asparaginska), benzolsulfonska, benzoeva, kamforna (npr. (+) kamforna), kaprinska, kaprilna, ugljena, limunska, ciklamična, dodekanoat, dodecilsumporna, etan-1,2-disulfonska, etansulfonska, fumarna, galaktarna, gentizinska, glukoheptonska, D-glukonska, glukuronska (npr. D-glukuronska), glutaminska (npr. L-glutaminska), αoksoglutarinska, glikolna, hipurinska, hlorovodonična, izetionska, izobuterna, mlečna (npr. (+)-L-mlečna i (±)-DL-mlečna), laktobionska, laurilsulfonska, maleinska, jabučna, (-)-L-jabučna, malonska, metansulfonska, glaktarinska, naftalensulfonska (npr. naftalen-2- sulfonska), naftalen-1,5-disulfonska, nikotinska, oleinska, orotinska, oksalna, palmitinska, pamoinska, fosforna, propionska, sebacinska, stearinska, sukcinska, sumporna, vinska (npr. (+)-L-vinska), tiocijanska, toluensulfonska (npr. ptoluensulfonska), valerinska i ksinafoinska kiselina.
[0361] U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je AT-9283. U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je 1-ciklopropil-3-(3-(5-(morfolinometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)urea. U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor ima hemijsku strukturu prikazanu Formulom (XLVI):
ili je njena farmaceutski prihvatljiva so. Priprema ovog jedinjenja je opisana u SAD patentima br.8,399,442 i 7,977,477 i SAD patentnim prijavama br.2010/0004232 A1;
2014/0010892 A1; 2011/0224203 A1; i, 2007/0135477. U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je jedinjenje opisano u SAD patentima br.8,399,442 i 7,977,477 i SAD patentnim prijavama br.2010/0004232 A1; 2014/0010892 A1; 2011/0224203 A1; i, 2007/0135477.
[0362] U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je jedinjenje Formule (XLVII):
1 2
gde:
R<1>i R<2>su oba nezavisno izabrana iz grupe koju čine: H, halogen, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, haloalkenil, heteroalkil, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, heterocikloalkenil, aril, heteroaril, cikloalkilalkil, heterocikloalkilalkil, arilalkil, heteroarilalkil, arilalkenil, cikloalkilheteroalkil, heterocikloalkilheteroalkil, heteroarilheteroalkil, arilheteroalkil, hidroksi, hidroksialkil, alkoksi, alkoksialkil, alkoksiaril, alkeniloksi, alkiniloksi, cikloalkilkoksi, heterocikloalkiloksi, ariloksi, arilalkiloksi, fenoksi, benziloksi, heteroariloksi, amino, alkilamino, aminoalkil, acilamino, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, -COOH, -COR<3>, -COOR<3>, -CONHR<3>, -NHCOR<3>, -NHCOOR<3>, -NHCONHR<3>, alkoksikarbonil, alkilaminokarbonil, sulfonil, alkilsulfonil, alkilsulfinil, arilsulfonil, arilsulfinil, aminosulfonil, -SR<3>, R<4>S(O)R<6>-, R<4>S(O)2R<6>-, R<4>C(O)N(R<5>)R<6>-, R<4>SO2N(R<5>)R<6>-, R<4>N(R<5>)C(O)R<6>-, R<4>N(R<5>)SO2R<6>-, R<4>N(R<5>)C(O)N(R<5>)R<6>- i acil, od kojih svaki može da bude opciono supstituisan;
svaki R<3>, R<4>, i R<5>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, heteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, cikloalkilalkil, heterocikloalkilalkil, arilalkil, heteroarilalkil i acil, od kojih svaki može da bude opciono supstituisan;
svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koju čine veza, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, heteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, cikloalkilalkil, heterocikloalkilalkil, arilalkil, heteroarilalkil i acil, od kojih svaki može da bude opciono supstituisan;
Z<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine veza, O, S, -N(R<7>)-, -N(R<7>)C1-2alkil-, i -C1-
2alkilN(R<7>)-;
svaki R<7>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, heteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, cikloalkilalkil, heterocikloalkilalkil, arilalkil, heteroarilalkil i acil, od kojih svaki može da bude opciono supstituisan;
Ar<1>i Ar<2>su svi nezavisno izabrani iz grupe koju čine aril i heteroaril, od kojih svaki
1
može da bude opciono supstituisan;
L je grupa formule:
-X<1>-Y-X<2>-gde X<1>je vezan za Ar<1>i X<2>je vezan za Ar<2>, i gde su X<1>, X<2>i Y izabrani tako da grupa L ima između 5 i 15 atoma u normalnom lancu,
X<1>i X<2>su oba nezavisno heteroalkil grupa koja sadrže barem jedan atom kiseonika u normalnom lancu,
Y je grupa formule -CR<a>=CR<b>- ili opciono supstituisana cikloalkil grupa,
gde su i R<a>i R<b>nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, heteroalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, cikloalkilalkil, heterocikloalkilalkil, arilalkil, heteroarilalkil i acil, od kojih svaki može da bude opciono supstituisan, ili
R<a>i R<b>mogu da budu spojeni tako da kada se uzmu zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju cikloalkenil ili cikloheteroalkenil grupa;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov oksid.
U nekim otelotvorenjima Z<2>je izabran iz grupe koju čine veza, -N(R<7>)-, i -S-. U jednom specifičnom otelotvorenju Z<2>je -N(R<7>)-. U još specifičnijem otelotvorenju Z<2>je - N(H)-.
Ar<1>i Ar<2>su oba nezavisno izabrana iz grupe koju čine aril i heteroaril i mogu da budu monociklični, biciklični ili policiklični delovi. U nekim otelotvorenjima i Ar<1>i Ar<2>su monociklični ili biciklični deo. U nekim otelotvorenjima i Ar<1>i Ar<2>su monociklični deo.
[0363] U nekim otelotvorenjima Ar<1>je izabran iz grupe koju čine:
1 4
gde su V<1>, V<2>, V<3>i V<4>svi nezavisno izabrani iz grupe koju čine N, i C(R<10>);
W je izabran iz grupe koju čine O, S i NR<10>;
W<1>i W<2>su oba nezavisno izabrana iz grupe koju čine N i CR<10>;
gde je svaki R<10>nezavisno izabran iz grupe koju čine: H, halogen, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, haloalkenil, heteroalkil, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, heterocikloalkenil, aril, heteroaril, cikloalkilalkil, heterocikloalkilalkil, arilalkil, heteroarilalkil, arilalkenil, cikloalkilheteroalkil, heterocikloalkilheteroalkil, heteroarilheteroalkil, arilheteroalkil, hidroksi, hidroksialkil, alkoksi, alkoksialkil, alkoksiaril, alkeniloksi, alkiniloksi, cikloalkilkoksi, heterocikloalkiloksi, ariloksi, arilalkiloksi, fenoksi, benziloksi, heteroariloksi, amino, alkilamino, aminoalkil, acilamino, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, -COOH, -COR<3>, -COOR<3>, -CONHR<3>, -NHCOR<3>, -NHCOOR<3>, -NHCONHR<3>, alkoksikarbonil, alkilaminokarbonil, sulfonil, alkilsulfonil, alkilsulfinil, arilsulfonil, arilsulfinil, aminosulfonil, -SR<3>, R<4>S(O)R<6>-, R<4>S(O)2R<6>-, R<4>C(O)N(R<5>)R<6>-, R<4>SO2N(R<5>)R<6>-, R<4>N(R<5>)C(O)R<6>-, R<4>N(R<5>)SO2R<6>-, R<4>N(R<5>)C(O)N(R<5>)R<6>- i acil, od kojih svaki može da bude opciono supstituisan,
gde su R<3>, R<4>, R<5>i R<6>kako je definisano iznad.
[0364] U nekim otelotvorenjima Ar<1>je izabran iz grupe koju čine:
1
gde su V<1>, V<2>, V<3>, V<4>, W, W<1>, W<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>kako je definisano iznad.
[0365] U nekim otelotvorenjima Ar<1>je izabran iz grupe koju čine:
gde je svaki R<10>nezavisno kako je definisano iznad,
k je ceo broj izabran iz grupe koju čine 0, 1, 2, 3, i 4; i
n je ceo broj izabran iz grupe koju čine 0, 1, i 2.
[0366] U daljem otelotvorenju Ar<1>je izabran iz grupe koju čine:
gde je R<10>kako je definisano iznad.
[0367] U nekim otelotvorenjima Ar<1>je izabran iz grupe koju čine:
1
gde je svaki R<10>nezavisno kako je definisano iznad, i
q je ceo broj izabran iz grupe koju čine 0, 1 i 2.
[0368] U nekim otelotvorenjima Ar<1>je izabran iz grupe koju čine:
[0369] U nekim otelotvorenjima Ar<1>je izabran iz grupe koju čine:
1
[0370] U nekim otelotvorenjima Ar<2>je izabran iz grupe koju čine:
gde su V<5>, V<6>, V<7>i V<8>nezavisno izabrani iz grupe koju čine N, i C(R<11>),
gde je svaki R<11>nezavisno izabran iz grupe koju čine: H, halogen, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, haloalkenil, heteroalkil, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, heterocikloalkenil, aril, heteroaril, cikloalkilalkil, heterocikloalkilalkil, arilalkil, heteroarilalkil, arilalkenil, cikloalkilheteroalkil, heterocikloalkilheteroalkil, heteroarilheteroalkil, arilheteroalkil, hidroksi, hidroksialkil, alkoksi, alkoksialkil, alkoksiaril, alkeniloksi, alkiniloksi, cikloalkilkoksi, heterocikloalkiloksi, ariloksi, arilalkiloksi, fenoksi, benziloksi, heteroariloksi, amino, alkilamino, aminoalkil, acilamino, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, -COOH, -COR<3>, -COOR<3>, -CONHR<3>, -NHCOR<3>, -NHCOOR<3>, - NHCONHR<3>, alkoksikarbonil, alkilaminokarbonil, sulfonil, alkilsulfonil, alkilsulfinil, arilsulfonil, arilsulfinil, aminosulfonil, -SR<3>, R<4>S(O)R<6>-, R<4>S(O)2R<6>-, R<4>C(O)N(R<5>)R<6>-, R<4>SO2N(R<5>)R<6>-, R<4>N(R<5>)C(O)R<6>-, R<4>N(R<5>)SO2R<6>-, R<4>N(R<5>)C(O)N(R<5>)R<6>- i acil, od kojih svaki može da bude opciono supstituisan.
1
[0371] U nekim otelotvorenjima Ar<2>je izabran iz grupe koju čine:
gde je svaki R<11>nezavisno kako je definisano iznad
o je ceo broj izabran iz grupe koju čine 0, 1, 2, 3, i 4; i p je ceo broj izabran iz grupe koju čine 0, 1, 2, i 3.
[0372] U nekim otelotvorenjima Ar<2>je izabran iz grupe koju čine:
gde je svaki R<11>kako je definisano iznad.
[0373] U daljem otelotvorenju Ar<2>je izabran iz grupe koju čine:
1
[0374] U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je jedinjenje Formule (XLVIII):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
gde su R<1>, R<2>, R<10>, R<11>, X<1>, X<2>, Y, k i o kako je definisano iznad.
[0375] U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je jedinjenje Formule (XLIX):
14
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
gde su R<1>, R<2>, R<10>, R<11>, X<1>, X<2>, Y, q i o kako je definisano iznad.
[0376] U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je jedinjenje Formule (L):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
gde su R<1>, R<2>, R<10>, R<11>, X<1>, X<2>, Y, q i o kako je definisano iznad.
[0377] U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je jedinjenje Formule (LI):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
gde su R<1>, R<2>, R<10>, R<11>, X<1>, X<2>, Y, q i o kako je definisano iznad.
[0378] U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je jedinjenje Formule (LII):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
gde su R<1>, R<2>, R<10>, R<11>, X<1>, X<2>, Y, q i o kako je definisano iznad.
[0379] U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je jedinjenje Formule (LIII):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
gde su R<1>, R<2>, R<10>, R<11>, X<1>, X<2>, Y, q i o kako je definisano iznad.
[0380] U otelotvorenjima gde JAK-2 inhibitor ima jedinjenje Formula (XLVII)-(LIII), X<1>, X<2>i Y su izabrani tako da imaju između 5 i 15 atoma u normalnom lancu. U jednom otelotvorenju, X<1>, X<2>i Y su izabrani tako da imaju između 6 i 15 atoma u normalnom lancu. U jednom specifičnom otelotvorenju, X<1>, X<2>i Y su izabrani tako da imaju 7 atoma u normalnom lancu. U drugom specifičnom otelotvorenju, X<1>, X<2>i Y su izabrani tako da imaju 8 atoma u normalnom lancu.
[0381] U otelotvorenjima gde JAK-2 inhibitor ima jedinjenje Formula (XLVII)-(LIII), X<1>i X<2>su oba nezavisno heteroalkil grupa koja sadrži barem jedan atom kiseonika u normalnom lancu. U nekim otelotvorenjima X<1>je izabran iz grupe koju čine: (a) - O(C1-5)alkil-, (b) -(C1-
5)alkilO-, i (c) -(C1-5)alkilO(C1-5)alkil. U nekim otelotvorenjima X<1>je izabran iz grupe koju čine: (a) -OCH2- (b) -CH2O-, (c) -OCH2CH2-, (d) - CH2CH2O-, (e) -CH2OCH2-, i (f) CH2CH2OCH2-. U jednom specifičnom otelotvorenju X<1>je -OCH2-. U drugom specifičnom otelotvorenju X<1>je -CH2O-. U drugom specifičnom otelotvorenju X<1>je -OCH2CH2-. U drugom specifičnom otelotvorenju X<1>je -CH2CH2O-. U drugom specifičnom otelotvorenju X<1>je -CH2OCH2-. U drugom specifičnom otelotvorenju X<1>je -CH2CH2OCH2-. U nekim otelotvorenjima X<2>je izabran iz grupe koju čine: (a) -O(C1-5)alkil-, (b) -(C1-5)alkilO-, i (c) -(C1-5)alkilO(C1-5)alkil. U nekim otelotvorenjima X<2>je izabran iz grupe koju čine: (a) -OCH2-(b) -CH2O-, (c) -OCH2CH2-, (d) -CH2CH2O-, (e) - CH2OCH2-, i (f) -CH2CH2OCH2-. U jednom specifičnom otelotvorenju X<2>je -OCH2-. U drugom specifičnom otelotvorenju X<1>je -CH2O-. U drugom specifičnom otelotvorenju X<2>je - OCH2CH2-. U drugom specifičnom otelotvorenju X<2>je -CH2CH2O-. U drugom specifičnom otelotvorenju X<2>je -CH2OCH2-. U drugom specifičnom otelotvorenju X<2>je -CH2CH2OCH2-.
[0382] U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je pacritinib. U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je (E)-4<4>-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)-6,11-dioksa-3-aza-2(4,2)-pirimidina-1,4(1,3)-dibenzenaciklododekafan-8-en. U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je hemijska struktura prikazana Formulom (LIV):
ili njena farmaceutski prihvatljiva so. Priprema ovog jedinjenja je opisana u SAD patentima br. 8,143,255; 8,153,632; i, 8,415,338 i SAD patentnim prijavama br.2009/0258886 A1; 2012/0142680 A1; 2012/0196855 A1; i 2013/0172338 A1. Priprema i svojstva ovog JAK-2 inhibitora poznata su stručnjaku i opisana su, na primer, kod: Hart et al., SB1518, a novel macrocyclic pyrimidine-based JAK2 inhibitor for the treatment of myeloid and lymphoid malignancies, Leukemia 2011, 25, 1751-1759; Hart et al., Pacritinib (SB1518), a JAK2/FLT3 inhibitor for the treatment of acute myeloid leukemia, Blood Cancer J., 2011, 1(11), e44; William et al. Discovery of the macrocycle 11-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetracyclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaene (SB1518), a potent Janus kinase 2/fms-like
14
tyrosine kinase-3 (JAK2/FLT3) inhibitor for the treatment of myelofibrosis and lymphoma. J. Med. Chem. 2011, 54, 4638-4658; Poulsen et al. Structure-based design of oxygen-linked macrocyclic kinase inhibitors: discovery of SB1518 and SB1578, potent inhibitors of Janus kinase 2 (JAK2) and Fms-like tyrosine kinase-3 (FLT3). J. Comput. Aided Mol. Des.2012, 26, 437-450.
[0383] U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je izabran od struktura obelodanjenih u SAD patentima br.8,143,255; 8,153,632; i 8,415,338 i SAD patentnim prijavama br.
2009/0258886 A1; 2012/0142680 A1; 2012/0196855 A1; i 2013/0172338 A1.
[0384] U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je (E)-4<4>-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)-6,11-dioksa-3-aza-2(4,2)-pirimidina-1(2,5)-furana-4(1,3)-benzenaciklododekafan-8-en. U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je (9E)-15-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)-7,12,25-trioksa-19,21,24-triaza-tetraciklo[18,3,1,1(2,5),1(14,18)]heksakoza-1(24),2,4,9,14(26),15,17,20,22-nonaen. U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je hemijska struktura prikazana Formulom (LIV-A):
ili njena farmaceutski prihvatljiva so. Priprema i svojstva ovog JAK-2 inhibitora poznata su stručnjaku i opisana su, na primer, kod: Madan et al., SB1578, a novel inhibitor of JAK2, FLT3, and c-Fms for the treatment of rheumatoid arthritis, J. Immunol. 2012, 189, 4123-4134 and William et al., Discovery of the macrocycle (9E)-15-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-7,12,25-trioxa-19,21,24-triaza-tetracyclo[18.3.1.1(2,5).1(14,18)]hexacosa-1(24),2,4,9,14(26),15,17,20,22-nonaene (SB1578), a potent inhibitor of janus kinase 2/fmslike tyrosine kinase-3 (JAK2/FLT3) for the treatment of rheumatoid arthritis. J. Med. Chem.
2012, 55, 2623-2640.
[0385] U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je jedinjenje izabrano od struktura obelodanjenih u SAD patentu br.8,349,851 i SAD patentnim prijavama br.2010/0317659 A1, 2013/0245014, 2013/0296363 A1. U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je jedinjenje Formule (LV):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde
R<1>i R<2>su izabrani iz grupe koju čine (i), (ii), (iii), (iv), i (v) kako sledi:
(i) R<1>i R<2>zajedno formiraju =O, =S, =NR<9>ili =CR<10>R<11>;
(ii) R<1>i R<2>su oba -OR<8>, ili R<1>i R<2>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju dioksacikloalkil;
(iii) R<1>je vodonik ili halo; i R<2>je halo; i
(iv) R<1>je alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil ili aril, gde su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil i aril opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, cijano, alkil, -R<x>OR<w>, -R<x>S(O)qR<v>, -R<x>NR<y>R<z>i -C(O)OR<w>; i R<2>je halo ili -OR<8>; i
(v) R<1>je halo, deutero, -OR<12>, -NR<13>R<14>, ili -S(O)qR<15>; i R<2>je vodonik, deutero, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil ili aril, gde su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil i aril opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, cijano, alkil, -R<x>OR<w>, -R<x>S(O)qR<v>i -R<x>NR<y>R<z>;
R<3>je vodonik, halo, alkil, cijano, haloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, hidroksi ili alkoksi;
R<4>i R<5>su oba nezavisno vodonik ili alkil;
svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, cikloalkil, - R<x>OR<18>, -R<x>NR<19>R<20>, i -R<x>S(O)qR<v>;
svaki R<7>je nezavisno halo, alkil, haloalkil ili -R<x>OR<w>;
R<8>je alkil, alkenil ili alkinil;
R<9>je vodonik, alkil, haloalkil, hidroksi, alkoksi ili amino;
R<10>je vodonik ili alkil;
R<11>je vodonik, alkil, haloalkil ili -C(O)OR<8>;
14
R<12>je izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, -C(O)R<v>, -C(O)OR<w>i - C(O)NR<y>R<z>, gde su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril i heteroaralkil svi opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, okso, alkil, hidroksi, alkoksi, amino i alkiltio;
R<13>i R<14>su izabrani kako sledi:
(i) R<13>je vodonik ili alkil; i R<14>je izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, alkoksi, -C(O)R<v>, -C(O)OR<w>, -C(O)NR<y>R<z>i -S(O)qR<v>, gde su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril i heteroaralkil svi opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, okso, alkil, hidroksi, alkoksi, amino i alkiltio; ili
(ii) R<13>i R<14>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju heterociklil ili heteroaril gde su heterociklil ili heteroaril opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, alkil, hidroksi, alkoksi, amino i alkiltio i gde je heterociklil takođe opciono supstituisan sa okso;
R<15>je alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, -C(O)NR<y>R<z>ili -NR<y>R<z>, gde su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril i heteroaralkil svi opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, okso, alkil, hidroksi, alkoksi, amino i alkiltio;
R<18>je vodonik, alkil, haloalkil, hidroksi(C2-6)alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroarilalkil; gde je R<18>opciono supstituisan sa 1 do 3 grupe Q<1>, gde je svaki Q<1>nezavisno izabran iz grupe koju čine alkil, hidroksil, halo, haloalkil, alkoksi, ariloksi, alkoksialkil, alkoksikarbonil, alkoksisulfonil, hidroksikarbonil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, haloaril i amino;
R<19>i R<20>su izabrani kako sledi:
(i) R<19>i R<20>su oba nezavisno vodonik ili alkil; ili
(ii) R<19>i R<20>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju heterociklil ili heteroaril koji je opciono supstituisan sa 1 do 2 grupe od kojih su obe nezavisno izabrane iz grupe koju čine halo, alkil, haloalkil, hidroksil i alkoksi;
14
svaki R<x>je nezavisno alkilen ili direktna veza;
R<v>je vodonik, alkil, alkenil ili alkinil;
R<w>je nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil ili haloalkil;
R<y>i R<z>su izabrani kako sledi:
(i) R<y>i R<z>su svaki nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil ili haloalkil; (ii) R<y>i R<z>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju heterociklil ili heteroaril koji je opciono supstituisan sa 1 do 2 grupe od kojih su obe nezavisno izabrane iz grupe koju čine halo, alkil, haloalkil, hidroksil i alkoksi;
n iznosi 0-4;
p iznosi 0-5; i
svaki q iznosi nezavisno 0, 1 ili 2.
[0386] U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je AC-410 (dostupan od Ambit Biosciences). U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je (S)-(4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)hinazolin-2-il)metanol. U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor ima hemijsku strukturu Formule (LVI):
ili njene farmaceutski prihvatljive soli. Priprema racemskog (4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)hinazolin-2-il)metanol hlorovodonik je opisana u Primerima 3 i 12 u SAD patentu br.8,349,851. Drugi postupci pripreme poznati stručnjaku takođe se mogu koristiti. Priprema Formule (LVI) je takođe opisana u narednim paragrafima.
[0387] Priprema (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)hinazolin-2-il)metanona je postignuta prateći dva koraka (A i B). Korak A: Rastvoru etil 4-hlorohinazolin-2-karboksilata (0,6 g, 2,53 mmol) u THF (6 mL) na -40°C, kapanjem je dodat 1 M rastvor 4-fluorofenilmagnezijum bromida u THF (3 mL, 3,0 mmol, 1,2 eq). Smeša je mešana na -40 C tokom 4 sata. Reakcija je ugašena dodavanjem 0,5 N HCl rastvora (5 mL) i smeša je
14
ekstrahovana sa EtOAc (2×10 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom i osušeni preko MgSO4. Sirov proizvod je prečišćen na silika gel koloni koristeći smešu EtOAc-heksana kao eluent. (4-hlorohinazolin-2-il)(4-fluorofenil)metanon je dobijen kao svetlo žuta čvrsta supstanca (440 mg, 60%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.45-740 (m, 2H), 8.07-8.03 (m, 1H), 8.17-8.13 (m, 2H), 8.23 (m, 2H), 8.42 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z 287 (M+H)<+>. Korak B: Rastvoru (4-hlorohinazolin-2-il)(4-fluorofenil)metanona (84 mg, 0,30 mmol) u DMF (3mL) su dodati DIEA (0,103 mL, 0,6 mmol) i 5-metil-1H-pirazol-3-amin (88 mg, 0,9 mmol na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrejana na 40°C preko noći. Reakcija je ugašena dodavanjem vode i žuti talog je prikupljen filtriranjem i opran sa vodom. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom silika gela uz eluiranje sa DCM/MeOH kako bi se dobio (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)hinazolin-2-il)metanon (30 mg, 29%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.19 (s, 3H), 6.54 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.68 (t, 1H), 7.9-7.7 (m, 2H), 8.08 (m, 2H), 8.74 (d, 1H), 10.66 (s, 1H), 12.20 (s, 1H);LC-MS (ESI) m/z 348 (M+H)<+>.
[0388] Rastvoru 4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)hinazolin-2-il)metanona (60 mg, 0,172 mmol) u 1:1 MeOH/THF (10 mL) na 0°C, dodat je NaBH4(64 mg, 1,69 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1,5 sata. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem nekoliko kapi acetona i koncentrovana do suvoće. sirova čvrsta supstanca je prečišćena na HPLC kako bi se dobilo (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)hinazolin-2-il)metanol (18 mg, 30%);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.25 (s, 3H), 5.67 (s, 1H), 5.83 (bs, 1H), 6.40 (bs, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 3H), 7.79 (s, 2H), 8.57 (bs, 1H), 10.43 (s, 1H), 12.12 (bs, 1H); LC-MS (ESI) m/z 350 (M+H)-.
[0389] Suspenziji (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)hinazolin-2-il)metanola (2,3 g) u 30% MeOH/DCM (60 mL) na 0°C kapanjem je dodat 4M HCl/1,4-dioksan (10 mL). Nakon što je sav čvrst materijal rastvoren, smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom, i ostatku je dodat 30% CH3CN/H2O (80 mL) i smeša je sonifikovana dok sav čvrst materijal nije rastvoren. Smeša je zaleđena i liofilizovana preko noći kako bi se dobio (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)hinazolin-2-il)metanol hlorovodonik (100%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.25 (s, 3H), 6.02 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 7.27 (t, 2H), 7.60 (qt, 2H), 7.80 (t, 1H), 8.08 (t, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 12.16 (s, 1H), 14.51 (b, 1H); LC-MS (ESI) m/z 350 (M+H)<+>. Formula LVI, (S)-(4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)hinazolin-2-il)metanol, može da bude dobijena iz ove pripreme razdvajanjem
14
enantiomera hiralnom tečnom hromatografijom, ili drugim dobro poznatim tehnikama rastvaranja enantiomera, kao što su one opisane kod:Eliel et al., Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley-Interscience, New York, 1994.
[0390] U drugom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je (R)-(4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)hinazolin-2-il)metanol, za koji je takođe poznato u struci da je aktivan kao JAK-2 inhibitor. U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je racemski (4-fluorofenil)(4-((5-etil-1H-pirazol-3-il)amino)hinazolin-2-il)metanol, za koji je takođe poznato u struci da je aktivan kao JAK-2 inhibitor.
[0391] U nekim poželjnim otelotvorenjima, JAK-2 inhibitori koji imaju Formulu (LV) ili (LVI) mogu se pripremiti, izolovati ili dobiti bilo kojim postupkom poznatim stručnjaku, uključujući sintezu iz pogodnog optički čistog prekursora, asimetričnu sintezu iz ahiralnog polaznog materijala ili rastvaranje racemske ili enantiomerne smeše, na primer, hiralnom hromatografijom, rekristalizacijom, rastvaranjem, formiranjem dijastereomerne soli ili derivatizacijom u dijastereomerne adukte, nakon čega sledi odvajanje.
[0392] U jednom otelotvorenju, ovde je obelodanjen postupak za dobijanje jedinjenja Formule (LVI), koji obuhvata razdvajanje racemskog (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)hinazolin-2-il)metanola sa hiralnom hromatografijom. U nekim otelotvorenjima, dva pojedinačna enantiomera su odvojena pomoću hiralne kolone, gde je stacionarna faza silika gel obložen hiralnim selektorom kao što je tris-(3,5-dimetilfenil)karbamoil celuloza.
[0393] U drugom otelotvorenju, ovde je obelodanjen postupak za dobijanje jedinjenja formule (LVI), koji obuhvata korak redukcije ahiralnog keton (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)hinazolin-2-il)metanona, pripremljen kao što je gore opisano ili drugim postupcima poznatim stručnjaku, sa vodonikom u prisustvu hiralnog katalizatora. Ahiralni keton (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)hinazolin-2-il)metanon može biti redukovan na pretežno jedan enantiomerni proizvod sa hiralnim redukcionim sistemom „tipa A“ ili „tipa B“, gde se tip A i tip B međusobno razlikuju samo po tome što imaju hiralne pomoćnike suprotnih hiraliteta. U nekim otelotvorenjima, hiralni katalizator je [(S)-P-Phos RuCl2(S)-DAIPEN].
[0394] U nekim otelotvorenjima, redukcija ahiralnog keton (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-
14
pirazol-3-ilamino)hinazolin-2-il)metanona u prisustvu hiralnog katalizatora se izvodi u izopropil alkoholu kao rastvaraču. U nekim otelotvorenjima, redukcija ahiralnog keton (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)hinazolin-2-il)metanona u prisustvu hiralnog katalizatora se izvodi u smeši izopropil alkohola i vode kao rastvaraču. U nekim otelotvorenjima, izopropil alkohol i voda se koriste u odnosu 1:1, 8:1 ili 9:1. U jednom aspektu, DMSO se koristi kao ko-rastvarač u reakciji. U jednom aspektu, DMSO se koristi u 10, 20 ili 30% na osnovu ukupne količine smeše izopropil alkohola i vode. U nekim otelotvorenjima, izopropil alkohol, DMSO i voda se koriste u odnosu 1:1:1, 4:4:0,5, 8:1:1, 47:47:6, 41:58:1, 44:50:6 ili 18:79:3. U nekim otelotvorenjima, izopropil alkohol, DMSO i voda se koriste u odnosu 41:58:1. U nekim otelotvorenjima, izopropil alkohol i DMSO se koriste u odnosu 1:1. U nekim otelotvorenjima, redukcija se vrši u prisustvu baze, kao što je kalijum hidroksid, kalijum terc-butoksid i drugi. U nekim otelotvorenjima, baza se koristi u 2-15 mol %, u jednom otelotvorenju, 2 mol %, 5 mol %, 10 mol %, 12,5 mol % ili 15 mol %. U nekim otelotvorenjima, redukcija se vrši na temperaturi od 40-80°C, u jednom otelotvorenju, 40°C, 50°C, 60°C, 70°C ili 80°C. U nekim otelotvorenjima, redukcija je izvedena na temperaturi od 70°C. U nekim otelotvorenjima, redukcija se vrši pod pritiskom od 4 bara do 30 bara, u jednom otelotvorenju 4, 5, 10, 15, 20, 25 ili 30 bara. U nekim otelotvorenjima, redukcija se vrši pod pritiskom od 4 bara. U nekim otelotvorenjima, opterećenje katalizatora u reakciji je 100/1, 250/1, 500/1, 1000/1, 2000/1, 3000/1, 4000/1, 5000/1, 7000/1, 10.0000 /1 ili 20.000/1. U nekim otelotvorenjima, opterećenje katalizatora u reakciji je 2000/1 ili 4000/1.
[0395] U drugom otelotvorenju, ovde je obelodanjen postupak za dobijanje jedinjenja formule (LVI), koji obuhvata korak redukcije ahiralnog keton (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)hinazolin-2-il)metanona sa ketoreduktazom (npr. alkohol dehidrogenazom). Pogledati Moore et al., Acc. Chem. Res. 2007, 40, 1412-1419; Daussmann et al., Engineering in Life Sciences 2006, 6, 125-129; Schlummer et al., Specialty Chemicals Magazine 2008, 28, 48-49; Osswald et al., Chimica Oggi 2007, 25(Suppl.), 16-18; i Kambourakis et al., PharmaChem 2006, 5(9), 2-5.
[0396] U još jednom otelotvorenju, ovde je obelodanjen postupak za dobijanje jedinjenja Formule (LVI), koji obuhvata korak redukcije ahiralnog keton (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)hinazolin-2-il)metanona sa redukcionim reagensom (npr. reagensi borana ili borhidrida) u prisustvu hiralnog katalizatora. U nekim otelotvorenjima, redukcioni agens
1
su boran ili reagens borohidrida. U nekim otelotvorenjima, hiralni katalizator je hiralni oksazaborolidin. Pogledat, Cory et al., Tetrahedron Letters 1996, 37, 5675; and Cho, Chem. Soc. Rev.2009, 38, 443.
[0397] U drugom otelotvorenju, ovde je obelodanjen postupak za dobijanje jedinjenja formule (LVI) koji obuhvata korak redukcije ahiralnog keton (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)hinazolin-2-il)metanona putem asimetrične hidrosililacije, kao što je opisano u SAD patentnoj publikaciji br.2008/0269490.
[0398] U još jednom otelotvorenju, ovde je obelodanjen postupak za dobijanje jedinjenja formule (LVI), koji obuhvata korak redukcije ahiralnog keton (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)hinazolin-2-il)metanona putem transfer hidrogenacije katalizovane kompleksom iridijuma, kao što je opisano kod Malacea et al., Coordination Chemistry Reviews 2010, 254, 729-752.
[0399] Polazni materijali koji se koriste u sintezi jedinjenja Formule LVI koji su ovde dati su ili komercijalno dostupni ili se mogu pripremiti postupkom koji je poznat stručnjaku. Na primer, ahiralni keton (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)hinazolin-2-il)metanon može se dobiti prema postupcima opisanim u SAD patentima br.8,349,851, objavljen 8. januara 2013, i 8,703,943, objavljen 22. aprila 2014.
[0400] U nekim otelotvorenjima, opisani sastavi i postupci uključuju jedan ili više JAK-2 inhibitora opisanih u PCT publikaciji prijava br.2012/030914, objavljenoj 8. marta 2012. U nekim otelotvorenjima, JAK-2 inhibitori imaju strukturu Formule (LV-A):
ili njene farmaceutski prihvatljive soli, gde
A je azolil drugačiji od pirazolila;
1 1
R<1>i R<2>su izabrani iz grupe koju čine (i), (ii), (iii), (iv) i (v) kako sledi:
(i) R<1>i R<2>zajedno formiraju =0, =S, =NR<9>ili =CR<10>R<n>;
(ii) R<1>i R<2>su oba -OR<8>, ili R<1>i R<2>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju cikloalkil ili heterociklil gde cikloalkil je supstituisan sa jednim do četiri supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, deutero, alkil, haloalkil, -OR, -N(R)2, i -S(O)qR i gde heterociklil sadrži jedan do dva heteroatoma gde je svaki heteroatom nezavisno izabran iz grupe koju čine O, NR<24>, S, S(O) i S(O)2;
(iii) R<1>je vodonik ili halo; i R<2>je halo;
(iv) R<1>je alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil ili aril, gde su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil i aril svi opciono supstituisani sa jednim do četiri supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, deutero, alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, cijano, =0, =N-OR<21>, -R<x>OR<21>, -R<x>N(R<22>)2, -R<x>S(O)qR<23>, -C(O)R<21>, - C(O)OR<21>i -C(O)N(R<22>)2; i
(v) R<1>je halo, deutero, -OR<12>, -NR<13>R<14>, ili -S(O)qR<15>; i R<2>je vodonik, deutero, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil ili aril, gde su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil i aril svi opciono supstituisani sa jednim do četiri supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, cijano, alkil, -R<x>OR<w>, -R<x>S(O)qR<v>i -R<x>NR<y>R<z>;
R<3>je vodonik, deutero,halo, alkil, cijano, haloalkil, deuteroalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, hidroksi ili alkoksi;
R<5>je vodonik ili alkil; svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, cikloalkil, -R<x>OR<18>, -R<x>NR<19>R<20>, i -R<x>S(O)qR<v>;
svaki R<7>je nezavisno halo, alkil, haloalkil ili -R<x>OR<w>;
R je alkil, alkenil ili alkinil;
R<9>je vodonik, alkil, haloalkil, hidroksi, alkoksi ili amino;
R<10>je vodonik ili alkil;
R<11>je vodonik, alkil, haloalkil ili -C(O)OR<8>;
R<12>je izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, -C(O)R<v>, -C(O)OR<w>i - C(O)NR<y>R<z>, gde su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril i heteroaralkil svi opciono supstituisani sa jednim ili više, u jednom otelotvorenju, jednim do četiri, u jednom otelotvorenju, jednim do tri, u jednom otelotvorenju, jedan dva ili tri, supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, okso, alkil, hidroksi, alkoksi, amino i alkiltio;
R<13>i R<14>su izabrani kako sledi:
1 2
(i) R<13>je vodonik ili alkil; i R<14>je izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, alkoksi, -C(O)R<v>, -C(O)OR<w>, -C(O)NR<y>R<z>i -S(O)qR<v>, gde su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril i heteroaralkil svi opciono supstituisani sa jednim ili više, u jednom otelotvorenju, jednim do četiri, u jednom otelotvorenju, jednim do tri, u jednom otelotvorenju, jedan dva ili tri, supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, okso, alkil, hidroksi, alkoksi, amino i alkiltio; ili
(ii) R<13>i R<14>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju heterociklil ili heteroaril gde su heterociklil ili heteroaril supstituisani sa jednim ili više, u jednom otelotvorenju, jednim do četiri, u jednom otelotvorenju, jednim do tri, u jednom otelotvorenju, jedan dva ili tri, supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, alkil, hidroksi, alkoksi, amino i alkiltio i gde je heterociklil opciono supstituisan sa okso; R<15>je alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, -C(O)NR<y>R<z>ili -NR<y>R<z>, gde su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril i heteroaralkil svi opciono supstituisani sa jednim ili više, u jednom otelotvorenju, jednim do četiri, u jednom otelotvorenju, jednim do tri, u jednom otelotvorenju, jedan dva ili tri, supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, okso, alkil, hidroksi, alkoksi, amino i alkiltio;
R<18>je vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroarilalkil; gde je R<18>opciono supstituisan sa 1 do 3 grupe Q<1>, svaki Q<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine alkil, hidroksil, halo, okso, haloalkil, alkoksi, ariloksi, alkoksialkil, alkoksikarbonil, alkoksisulfonil, karboksil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, haloaril i amino;
R<19>i R<20>su izabrani kako sledi:
(i) R<19>i R<20>su svaki nezavisno vodonik ili alkil; ili
(ii) R<19>i R<20>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju heterociklil ili heteroaril koja su oba opciono supstituisani sa 1 do 2 grupe od kojih su obe nezavisno izabrane iz grupe koju čine halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksil i alkoksi;
R<21>je vodonik, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil ili cikloalkil;
svaki R<22>je nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil ili cikloalkil; ili oba R<22>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju heterociklil opciono
1
supstituisan sa okso;
R<23>je alkil, alkenil, alkinil ili haloalkil;
R<24>je vodonik ili alkil;
svaki R<x>je nezavisno alkilen ili direktna veza;
R<v>je vodonik, alkil, alkenil ili alkinil;
R<w>je nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil ili haloalkil;
R<y>i R<z>su izabrani kako sledi:
(i) R<y>i R<z>su svaki nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil ili haloalkil; ili (ii) R<y>i R<z>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju heterociklil ili heteroaril koji su opciono supstituisani sa 1 do 2 grupe od kojih su obe nezavisno izabrane iz grupe koju čine halo, alkil, haloalkil, hidroksil i alkoksi;
n iznosi 0-4;
p iznosi 0-5;
svaki q iznosi nezavisno 0, 1 ili 2; i
r iznosi 1-3.
[0401] U nekim otelotvorenjima, JAK-2 inhibitor Formule (LV-A) ima strukturu Formule (LV-B):
ili njene farmaceutski prihvatljive soli, gde
A je imidazolil, oksazolil, tiazolil, tiadiazolil, ili triazolil;
R<3>je vodonik, alkil, haloalkil ili cikloalkil;
svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, cikloalkil, - R<x>OR<18>, -R<x>NR<19>R<20>, i -R<x>S(O)qR<v>;
R<7>je halo;
R<18>je vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroarilalkil; gde je R<18>
1 4
opciono supstituisan sa 1 do 3 grupe Q<1>, svaki Q<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine alkil, hidroksil, halo, okso, haloalkil, alkoksi, ariloksi, alkoksialkil, alkoksikarbonil, alkoksisulfonil, karboksil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, haloaril i amino;
R<19>i R<20>su izabrani kako sledi:
(i) R<19>i R<20>su svaki nezavisno vodonik ili alkil; ili
(ii) R<19>i R<20>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju heterociklil ili heteroaril koja su oba opciono supstituisani sa 1 do 2 grupe od kojih su obe nezavisno izabrane iz grupe koju čine halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksil i alkoksi;
svaki R<x>je nezavisno alkilen ili direktna veza;
R<v>je vodonik, alkil, alkenil ili alkinil;
R<y>i R<z>su izabrani kako sledi:
(i) R<y>i R<z>su svaki nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil ili haloalkil; ili (ii) R<y>i R<z>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju heterociklil ili heteroaril koji su opciono supstituisani sa 1 do 2 grupe od kojih su obe nezavisno izabrane iz grupe koju čine halo, alkil, haloalkil, hidroksil i alkoksi;
n iznosi 0-3;
svaki q iznosi nezavisno 0, 1 ili 2; i
r iznosi 1-3.
[0402] U nekim poželjnim otelotvorenjima JAK-2 inhibitora Formule (LV-A) ili (LV-B), R<3>je vodonik ili alkil.
[0403] U nekim poželjnim otelotvorenjima JAK-2 inhibitora Formule (LV-A) ili (LV-B), A je imidazolil, oksazolil, tiazolil, tiadiazolil, ili triazolil.
[0404] U nekim poželjnim otelotvorenjima JAK-2 inhibitora Formule (LV-A) ili (LV-B), R<7>je fluro.
[0405] U nekim poželjnim otelotvorenjima, JAK-2 inhibitor Formule (LV-A) ima strukturu Formule (LV-C):
1
ili njene farmaceutski prihvatljive soli, gde
R<1>i R<2>
su izabrani kako sledi:
(i) R<1>i R<2>zajedno formiraju =0;
(ii) R<1>i R<2>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju dioksacikloalkil ili cikloalkil gde cikloalkil je supstituisan sa jednim do četiri supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, deutero, alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, cijano, =0, i hidroksi;
(iii) R<1>je vodonik ili halo; i R<2>je halo;
(iv) R<1>je alkil, i R<2>je vodonik, alkil, halo, hidroksi ili alkoksi; ili
(v) R<1>je halo, hidroksi ili alkoksi; i R<2>je vodonik ili alkil;
R<3>
je vodonik, alkil ili cikloalkil,
R<4>
je vodonik ili alkil;
R<5>
je vodonik ili alkil;
R<7>
je halo; i
n
iznosi 0-3.
[0406] U nekim poželjnim otelotvorenjima JAK-2 inhibitora Formule (LV-C), n iznosi 0.
[0407] U nekim poželjnim otelotvorenjima, JAK-2 inhibitor Formule (LV-A) ima strukturu Formule (LV-D):
1
ili njene farmaceutski prihvatljive soli, gde
R<1>i R<2>su izabrani kako sledi:
(i) R<1>i R<2>zajedno formiraju =0;
(ii) R<1>i R<2>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju dioksacikloalkil ili cikloalkil gde je cikloalkil supstituisan sa jednim do četiri supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, deutero, alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, cijano, =0, i hidroksi;
(iii) R<1>je vodonik ili halo; i R<2>je halo;
(iv) R<1>je alkil, i R<2>je vodonik, alkil, halo, hidroksi ili alkoksi; ili
(v) R<1>je halo, hidroksi ili alkoksi; i R<2>je vodonik ili alkil; R<3>je vodonik, alkil ili cikloalkil,
R<5>je vodonik ili alkil;
R<7>je halo; i
n iznosi 0-3.
[0408] U nekim poželjnim otelotvorenjima JAK-2 inhibitora Formule (LV-D), n iznosi 0.
[0409] U nekim poželjnim otelotvorenjima, JAK-2 inhibitor Formule (LV-D) je izabran iz grupe koju čine:
(4-fluorofenil)(4-((1-metil-1H-imidazol-4-il)amino)hinazolin-2-il)metanol; (4-((1H-imidazol-4-il)amino)hinazolin-2-il)(4-fluorofenil)metanol;
(4-fluorofenil)(4-(tiazol-4-ilamino)hinazolin-2-il)metanol;
(4-fluorofenil)(4-((5-metiltiazol-2-il)amino)hinazolin-2-il)metanol; i 2-(difluoro(4-fluorofenil)metil)-N-(1-metil-1H-imidazol-4-il)hinazolin-4-amin,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
1
[0410] U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je jedinjenje Formule (LVII):
uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde:
R<1>
je izabran iz grupe koju čine vodonik, hidroksi, amino, merkapto, C1-6alkil, C2-
6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-(C1-
6alkil)2amino, C1-6alkanoilamino, C1-6alkilsulfonilamino, 3-5-očlani karbociklil ili 3-5-očlani heterociklil; gde R<1>može da bude opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R<6>; i gde ako navedeni heterociklil sadrži -NH- deo, onda azot može da bude opciono supstituisan sa grupom izabranom od R<7>;
R<2>i R<3>
su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halo, nitro, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-
6alkoksi, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-(C1-6alkil)2-amino, C1-6alkanoilamino, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)2karbamoil, C1-6alkilS(O)agde a iznosi od 0 do 2, C1-6alkoksikarbonil, N-(C1-6alkil)sulfamoil, N,N-(C1-
6alkil)2sulfamoil, (C1-6alkil)2N-S(O)2-NH-, (C1-6alkil)NH-S(O)2-NH-, NH2-S(O)2-NH-, (C1-6alkil)2N-S(O)2-N(C1-6alkil)-, (C1-6alkil)NH-S(O)2-N(C1-6alkil)-, NH2-S(O)2-N(C1-6alkil)-, N-(C1-6alkil)-N-(C1-6alkilsulfonil)amino, C1-6alkilsulfonilamino, karbociklil-R<19>- ili heterociklil-R<21>; gde R<2>i R<3>nezavisno jedan od drugog mogu opciono da budu supstituisani na ugljeniku sa jednim ili više R<8>; i gde ako navedeni heterociklil sadrži -NH- deo, onda azot može da bude opciono supstituisan sa grupom izabranom od R<9>;
R<4>
je izabran iz grupe koju čine cijano, karboksi, karbamoil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-
1
6alkinil, C1-6alkanoil, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)2karbamoil, C1-
6alkoksikarbonil, karbociklil ili heterociklil; gde R<4>može da bude opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R<10>; i gde ako navedeni heterociklil sadrži -NH- deo, onda azot može da bude opciono supstituisan sa grupom izabranom od R<11>; R<5>
je izabran iz grupe koju čine halo, nitro, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-6alkanoil, C1-
6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-(C1-6alkil)2amino, C1-6alkanoilamino, N-(C1-
6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)2karbamoil, C1-6alkilS(O)agde a iznosi od 0 do 2, C1-
6alkoksikarbonil, N-(C1-6alkil)sulfamoil, N,N-(C1-6alkil)2sulfamoil, C1-
6alkilsulfonilamino, karbociklil ili heterociklil; gde R<5>može da bude opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R<12>; i gde ako navedeni heterociklil sadrži -NH- deo, onda azot može da bude opciono supstituisan sa grupom izabranom od R<13>; n=0, 1, 2 ili 3;
gde vrednosti R<5>mogu da budu iste ili različite;
R<6>, R<8>, R<10>i R<12>
su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halo, nitro, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-
6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-(C1-6alkil)2amino, C1-
6alkanoilamino, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)2karbamoil, C1-6alkilS(O)agde a iznosi od 0 do 2, C1-6alkoksikarbonil, N-(C1-6alkil)sulfamoil, N,N-(C1-
6alkil)2sulfamoil, C1-6alkilsulfonilamino, karbociklil ili heterociklil; gde R<6>, R<8>, R<10>i R<12>nezavisno jedan od drugog mogu opciono da budu supstituisani na ugljeniku sa jednim ili više R<14>; i gde ako navedeni heterociklil sadrži -NH- deo, onda azot može da bude opciono supstituisan sa grupom izabranom od R<15>;
R<7>, R<9>, R<11>, R<13>i R<15>
su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-6alkil, C1-6alkanoil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkoksikarbonil, karbamoil, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)karbamoil, benzil, benziloksikarbonil, benzoil i fenilsulfonil; gde R<7>, R<9>, R<11>, R<13>i R<15>nezavisno jedan od drugog mogu opciono da budu supstituisani na ugljeniku sa jednim ili više R<16>; R<14>i R<16>
su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halo, nitro, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-
6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-(C1-6alkil)2amino, C1-
1
6alkanoilamino, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)2karbamoil, C1-6alkilS(O)agde a iznosi od 0 do 2, C1-6alkoksikarbonil, N-(C1-6alkil)sulfamoil, N,N-(C1-
6alkil)2sulfamoil, C1-6alkilsulfonilamino, karbociklil ili heterociklil; gde R<14>i R<16>nezavisno jedan od drugog mogu opciono da budu supstituisani na ugljeniku sa jednim ili više R<17>; i gde ako navedeni heterociklil sadrži -NH- deo, onda azot može da bude opciono supstituisan sa grupom izabranom od R<18>;
R<17>
je izabran iz grupe koju čine halo, nitro, cijano, hidroksi, trifluorometoksi, trifluorometil, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, metil, etil, metoksi, etoksi, acetil, acetoksi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilkarbamoil, N-etilkarbamoil, N,N-dimetilkarbamoil, N,N-dietilkarbamoil, N-metil-N-etilkarbamoil, metiltio, etiltio, metilsulfinil, etilsulfinil, mesil, etilsulfonil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, N-metilsulfamoil, N-etilsulfamoil, N,N-dimetilsulfamoil, N,N-dietilsulfamoil ili N-metil-N-etilsulfamoil; i R<19>i R<21>
su nezavisno izabrani iz grupe koju čine direktna veza, -O-, -N(R<22>)-, -C(O)-,-N(R<23>)C(O)-, -C(O)N(R<24>)-, -S(O)s-, -SO2N(R<25>)- ili -N(R<26>)SO2-; gde su R<22>, R<23>, R<24>, R<25>i R<26>nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik ili C1-6alkil, i s iznosi 0-2; R<18>
je izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, C1-6alkanoil, C1-6alkilsulfonil, C1-
6alkoksikarbonil, karbamoil, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)karbamoil, benzil, benziloksikarbonil, benzoil i fenilsulfonil;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0411] U drugom aspektu, pružena su jedinjenja Formule (LVII), gde: R<1>je izabran iz grupe koju čine vodonik, hidroksi, amino, merkapto, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-(C1-6alkil)2amino, C1-6alkanoilamino, C1-
6alkilsulfonilamino, 3-5-očlani karbociklil ili 3-5-očlani heterociklil; gde R<1>može da bude opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R<6>; i gde ako navedeni heterociklil sadrži -NH- deo, onda azot može da bude opciono supstituisan sa grupom izabranom od R<7>;
R<2>i R<3>
su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halo, nitro, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-
6alkoksi, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-(C1-6alkil)2amino, C1-
1
6alkanoilamino, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)2karbamoil, C1-6alkilS(O)agde a iznosi od 0 do 2, C1-6alkoksikarbonil, N-(C1-6alkil)sulfamoil, N,N-(C1-
6alkil)2sulfamoil, C1-6alkilsulfonilamino, karbociklil-R<19>- ili heterociklil-R<21>-; gde R<2>i R<3>nezavisno jedan od drugog mogu opciono da budu supstituisani na ugljeniku sa jednim ili više R<8>; i gde ako navedeni heterociklil sadrži -NH- deo, onda azot može da bude opciono supstituisan sa grupom izabranom od R<9>;
R<4>
je izabran iz grupe koju čine cijano, karboksi, karbamoil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-
6alkinil, C1-6alkanoil, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)2karbamoil, C1-
6alkoksikarbonil, karbociklil ili heterociklil; gde R<4>može da bude opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R<10>; i gde ako navedeni heterociklil sadrži -NH- deo, onda azot može da bude opciono supstituisan sa grupom izabranom od R<11>; R<5>
je izabran iz grupe koju čine halo, nitro, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-6alkanoil, C1-
6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-(C1-6alkil)2amino, C1-6alkanoilamino, N-(C1-
6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)2karbamoil, C1-6alkilS(O)agde a iznosi od 0 do 2, C1-
6alkoksikarbonil, N-(C1-6alkil)sulfamoil, N,N-(C1-6alkil)2sulfamoil, C1-
6alkilsulfonilamino, karbociklil ili heterociklil; gde R<5>može da bude opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R<2>; i gde ako navedeni heterociklil sadrži -NH- deo, onda azot može da bude opciono supstituisan sa grupom izabranom od R<13>; n=0, 1, 2 ili 3;
gde vrednosti R<5>mogu da budu iste ili različite;
R<6>, R<8>, R<10>i R<12>
su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halo, nitro, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-
6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-(C1-6alkil)2amino, C1-
6alkanoilamino, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)2karbamoil, C1-6alkilS(O)agde a iznosi od 0 do 2, C1-6alkoksikarbonil, N-(C1-6alkil)sulfamoil, N,N-(C1-
6alkil)2sulfamoil, C1-6alkilsulfonilamino, karbociklil ili heterociklil; gde R<6>, R<8>, R<10>i R<12>nezavisno jedan od drugog mogu opciono da budu supstituisani na ugljeniku sa jednim ili više R<14>; i gde ako navedeni heterociklil sadrži -NH- deo, onda azot može da bude opciono supstituisan sa grupom izabranom od R<15>;
R<7>, R<9>, R<11>, R<13>i R<15>
1 1
su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-6alkil, C1-6alkanoil, C1-6alkilsulfonil, C1-
6alkoksikarbonil, karbamoil, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)karbamoil, benzil, benziloksikarbonil, benzoil i fenilsulfonil; gde R<7>, R<9>, R<11>, R<13>i R<15>nezavisno jedan od drugog mogu opciono da budu supstituisani na ugljeniku sa jednim ili više R<16>; R<14>i R<16>
su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halo, nitro, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-
6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-(C1-6alkil)2amino, C1-
6alkanoilamino, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)2karbamoil, C1-6alkilS(O)agde a iznosi od 0 do 2, C1-6alkoksikarbonil, N-(C1-6alkil)sulfamoil, N,N-(C1-
6alkil)2sulfamoil, C1-6alkilsulfonilamino, karbociklil ili heterociklil; gde R<14>i R<16>nezavisno jedan od drugog mogu opciono da budu supstituisani na ugljeniku sa jednim ili više R<17>; i gde ako navedeni heterociklil sadrži -NH- deo, onda azot može da bude opciono supstituisan sa grupom izabranom od R<18>;
R<17>
je izabran iz grupe koju čine halo, nitro, cijano, hidroksi, trifluorometoksi, trifluorometil, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, metil, etil, metoksi, etoksi, acetil, acetoksi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilkarbamoil, N-etilkarbamoil, N,N-dimetilkarbamoil, N,N-dietilkarbamoil, N-metil-N-etilkarbamoil, metiltio, etiltio, metilsulfinil, etilsulfinil, mesil, etilsulfonil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, N-metilsulfamoil, N-etilsulfamoil, N,N-dimetilsulfamoil, N,N-dietilsulfamoil ili N-metil-N-etilsulfamoil; i R<19>i R<21>
su nezavisno izabrani iz grupe koju čine -O-, -N(R<22>)-, -C(O)-, -N(R<23>)C(O)-, -C(O)N(R<24>)-, -S(O)s-, -SO2N(R<25>)- ili -N(R<26>)SO2-; gde su R<22>, R<23>, R<24>, R<25>i R<26>nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik ili C1-6alkil, i s iznosi 0-2;
R<18>
je izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, C1-6alkanoil, C1-6alkilsulfonil, C1-
6alkoksikarbonil, karbamoil, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)karbamoil, benzil, benziloksikarbonil, benzoil i fenilsulfonil;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0412] U drugom aspektu, pružena su jedinjenja Formule (LVII), gde: R<1>je izabran iz grupe koju čine vodonik, hidroksi, amino, merkapto, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi,
1 2
C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-(C1-6alkil)2amino, C1-6alkanoilamino, C1-
6alkilsulfonilamino, 3-5-očlani karbociklil ili 3-5-očlani heterociklil; gde R<1>može da bude opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R<6>; i gde ako navedeni heterociklil sadrži -NH- deo, onda azot može da bude opciono supstituisan sa grupom izabranom od R<7>, R<2>i R<3>
su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halo, nitro, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-
6alkoksi, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-(C1-6alkil)2amino, C1-
6alkanoilamino, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)2karbamoil, C1-6alkilS(O)agde a iznosi od 0 do 2, C1-6alkoksikarbonil, N-(C1-6alkil)sulfamoil, N,N-(C1-
6alkil)2sulfamoil, N-(C1-6alkil)-N-(C1-6alkilsulfonil)amino, C1-6alkilsulfonilamino, karbociklil-R<19>- ili heterociklil-R<21>-; gde R<2>i R<3>nezavisno jedan od drugog mogu opciono da budu supstituisani na ugljeniku sa jednim ili više R<8>; i gde ako navedeni heterociklil sadrži -NH- deo, onda azot može da bude opciono supstituisan sa grupom izabranom od R<9>;
R<4>
je izabran iz grupe koju čine cijano, karboksi, karbamoil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-
6alkinil, C1-6alkanoil, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)2karbamoil, C1-
6alkoksikarbonil, karbociklil ili heterociklil; gde R<4>može da bude opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R<10>; i gde ako navedeni heterociklil sadrži -NH- deo, onda azot može da bude opciono supstituisan sa grupom izabranom od R<11>; R<5>
je izabran iz grupe koju čine halo, nitro, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-6alkanoil, C1-
6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-(C1-6alkil)2amino, C1-6alkanoilamino, N-(C1-
6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)2karbamoil, C1-6alkilS(O)agde a iznosi od 0 do 2, C1-
6alkoksikarbonil, N-(C1-6alkil)sulfamoil, N,N-(C1-6alkil)2sulfamoil, C1-6alkilsulfonilamino, karbociklil ili heterociklil; gde R<5>može da bude opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R<12>; i gde ako navedeni heterociklil sadrži -NH- deo, onda azot može da bude opciono supstituisan sa grupom izabranom od R<13>; n=0, 1, 2 ili 3; gde vrednosti R<5>mogu da budu iste ili različite;
R<6>, R<8>, R<10>i R<12>
su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halo, nitro, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-
1
6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-(C1-6alkil)2amino, C1-
6alkanoilamino, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)2karbamoil, C1-6alkilS(O)agde a iznosi od 0 do 2, C1-6alkoksikarbonil, N-(C1-6alkil)sulfamoil, N,N-(C1-
6alkil)2sulfamoil, C1-6alkilsulfonilamino, karbociklil ili heterociklil; gde R<6>, R<8>, R<10>i R<12>nezavisno jedan od drugog mogu opciono da budu supstituisani na ugljeniku sa jednim ili više R<14>; i gde ako navedeni heterociklil sadrži -NH- deo, onda azot može da bude opciono supstituisan sa grupom izabranom od R<15>;
R<7>, R<9>, R<11>, R<13>i R<15>
su nezavisno izabrani iz grupe koju čine (C1-6)alkil, (C1-6)alkanoil, (C1-6)alkilsulfonil, (C1-6)alkoksikarbonil, karbamoil, N-((C1-6)alkil)karbamoil, N,N-((C1-
6)alkil)karbamoil, benzil, benziloksikarbonil, benzoil i fenilsulfonil; gde R<7>, R<9>, R<11>, R<13>i R<15>nezavisno jedan od drugog mogu opciono da budu supstituisani na ugljeniku sa jednim ili više R<16>;
R<14>i R<16>
su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halo, nitro, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, (C1-6)alkil, (C2-6)alkenil, (C2-6)alkinil, (C1-6)alkoksi, (C1-6)alkanoil, (C1-6)alkanoiloksi, N-((C1-6)alkil)amino, N,N-((C1-6)alkil)2amino, (C1-
6)alkanoilamino, N-((C1-6)alkil)karbamoil, N,N-((C1-6)alkil)2karbamoil, (C1-
6)alkilS(O)agde a iznosi od 0 do 2, (C1-6)alkoksikarbonil, N-((C1-6)alkil)sulfamoil, N,N-((C1-6)alkil)2sulfamoil, (C1-6)alkilsulfonilamino, karbociklil ili heterociklil; gde R<14>i R<16>nezavisno jedan od drugog mogu opciono da budu supstituisani na ugljeniku sa jednim ili više R<17>; i gde ako navedeni heterociklil sadrži -NH- deo, onda azot može da bude opciono supstituisan sa grupom izabranom od R<18>;
R<17>
je izabran iz grupe koju čine halo, nitro, cijano, hidroksi, trifluorometoksi, trifluorometil, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, metil, etil, metoksi, etoksi, acetil, acetoksi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilkarbamoil, N-etilkarbamoil, N,N-dimetilkarbamoil, N,N-dietilkarbamoil, N-metil-N-etilkarbamoil, metiltio, etiltio, metilsulfinil, etilsulfinil, mesil, etilsulfonil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, N-metilsulfamoil, N-etilsulfamoil, N,N-dimetilsulfamoil, N,N-dietilsulfamoil ili N-metil-N-etilsulfamoil; i R<19>i R<21>
su nezavisno izabrani iz grupe koju čine direktna veza, -O-, -N(R<22>)-, -C(O)-,-N(R<23>)C(O)-, -C(O)N(R<24>)-, -S(O)s-, -SO2N(R<25>)- ili -N(R<26>)SO2-; gde su R<22>, R<23>,
1 4
R<24>, R<25>i R<26>nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik ili (C1-6)alkil, i s iznosi 0-2;
R<18>
je izabran iz grupe koju čine (C1-6)alkil, (C1-6)alkanoil, (C1-6)alkilsulfonil, (C1-
6)alkoksikarbonil, karbamoil, N-((C1-6)alkil)karbamoil, N,N-((C1-6)alkil)karbamoil, benzil, benziloksikarbonil, benzoil i fenilsulfonil;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Određene vrednosti promenljivih grupa sadržanih u Formuli (LVII) su kako sledi. Takve vrednosti mogu da se koriste, gde je prikladno, sa bilo kojom od definicija, patentnih zahteva i otelotvorenja koji su definisani ispod ili iznad.
R<1>
je izabran iz grupe koju čine (C1-6)alkil, (C1-6)alkoksi, 3-5-očlani karbociklil, i N,N-((C1-6)alkil)2amino, gde R<1>može da bude opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R<6>; i gde R<6>je halo,
R<1>
je (C1-6)alkoksi ili 3-5-očlani karbociklil.
R<1>
je izabran iz grupe koju čine (C1-6)alkil, (C1-6)alkoksi ili 3-5-očlani karbociklil.
R<1>
je (C1-6)alkil ili (C1-6)alkoksi.
R<1>
je 3-5-očlani karbociklil.
R<1>
je N,N((C1-6)alkil)2amino.
R<1>
je (C1-6)alkil.
R<1>
je (C1-4)alkil.
R<1>
je (C1-6)alkoksi.
R<1>
je izabran iz grupe koju čine metil, metoksi, trifluoroetoksi, izopropoksi, ciklopropil, i N,N-dimetilamino;
R<1>
je izopropoksi ili ciklopropil.
1
je metil, metoksi, izopropoksi ili ciklopropil.
R<1>
je izabran iz grupe koju čine metil, metoksi, izopropoksi, N,N-dimetilamino, i ciklopropil.
R<1>
je izopropoksi.
R<1>
je metil.
R<1>
je etil.
R<1>
je izabran iz grupe koju čine metil, etil, propil, i butil.
R<1>
je izabran iz grupe koju čine (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, i ciklopropil.
R<1>
je metoksi.
R<1>
je ciklopropil. R<1>je N,N-dimetilamino.
R<2>
je izabran iz grupe koju čine vodonik, halo, nitro, i (C1-6)alkil, gde R<2>može da bude opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R<8>; i gde R<8>je halo.
R<2>
je izabran iz grupe koju čine vodonik, hloro, fluoro, bromo, nitro, i trifluorometil. R<2>
je halo.
R<2>
je (C1-6)alkil, gde R<2>može da bude opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R<8>; i gde R<8>predstavlja halo.
R<2>i R<3>
su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halo, nitro, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, (C1-6)alkil, (C2-6)alkenil, (C2-6)alkinil, (C1-
6)alkoksi, (C1-6)alkanoil, (C1-6)alkanoiloksi, N-((C1-6)alkil)amino, N,N-((C1-
6)alkil)2amino, (C1-6)alkanoilamino, N-((C1-6)alkil)karbamoil, N,N-((C1-
1
6)alkil)2karbamoil, (C1-6)alkilS(O)agde a iznosi od 0 do 2, (C1-6)alkoksikarbonil, N-((C1-6)alkil)sulfamoil, N,N-((C1-6)alkil)2sulfamoil, (C1-6)alkilsulfonilamino, karbociklil-R<19>- ili heterociklil-R<21>-; gde R<2>i R<3>nezavisno jedan od drugog mogu opciono da budu supstituisani na ugljeniku sa jednim ili više R<8>; i gde ako navedeni heterociklil sadrži -NH- deo, onda azot može da bude opciono supstituisan sa grupom izabranom od R<9>.
R<2>i R<3>
su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halo, nitro, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, (C1-6)alkil, (C2-6)alkenil, (C2-6)alkinil, (C1-
6)alkoksi, (C1-6)alkanoil, (C1-6)alkanoiloksi, N-((C1-6)alkil)amino, N,N-((C1-
6)alkil)2amino, (C1-6)alkanoilamino, N-((C1-6)alkil)karbamoil, N,N-((C1-
6)alkil)2karbamoil, (C1-6)alkilS(O)agde a iznosi od 0 do 2, (C1-6)alkoksikarbonil, N-()C1-6)alkil)sulfamoil, N,N-((C1-6)alkil)2sulfamoil, N-((C1-6)alkil)-N-((C1-
6)alkilsulfonil)amino, (C1-6)alkilsulfonilamino, karbociklil-R<19>- ili heterociklil-R<21>-; gde R<2>i R<3>nezavisno jedan od drugog mogu opciono da budu supstituisani na ugljeniku sa jednim ili više R<8>; i gde ako navedeni heterociklil sadrži -NH- deo, onda azot može da bude opciono supstituisan sa grupom izabranom od R<9>.
R<2>i R<3>
su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halo, N-((C1-6)alkil)-N-((C1-
6)alkilsulfonil)amino, ili heterociklil-R<21>-; gde je R<21>direktna veza.
R<2>i R<3>
su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i halo.
R<2>i R<3>
su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i hloro.
R<2>i R<3>
su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, fluoro, hloro, bromo, N-metil-N-mesilamino i morfolino.
R<2>
je halo i R<3>je vodonik.
R<2>
je hloro i R<3>je vodonik.
R<2>
je hloro ili fluoro i R<3>je vodonik. R<3>je izabran iz grupe koju čine vodonik, halo, cijano, N-((C1-6)alkil)-N-((C1-6)alkilsulfonil)amino, (C1-6)alkil, ((C1-6)alkil)2N-S(O)2-
1
N((C1-6)alkil)-, i heterociklil-R<21>-, gde R<3>može da bude opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R<8>; gde R<8>je halo; i gde R<21>je veza.
R<3>
je vodonik.
R<3>
je halo.
R<3>
je izabran iz grupe koju čine N-((C1-6)alkil)-N-((C1-6)alkilsulfonil)amino i ((C1-
6)alkil)2N-S(O)2-N((C1-6)alkil)-.
R<3>
je izabran iz grupe koju čine heterociklil-R<21>-, gde R<3>može da bude opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R<5>; gde R<5>je halo; i gde R<21>je veza. R<3>
je izabran iz grupe koju čine vodonik, hloro, cijano, trifluorometil, (CH3)2N-S(O)2-N(CH3)-, N-metil-N-mesilamino, i morfolino.
R<3>
je (CH3)2N-S(O)2-N(CH3)-.
R<3>
je N-metil-N-mesilamino,
R<3>
je morfolino.
R<4>
je (C1-6)alkil.
R<4>
je metil.
R<5>
je halo.
R<5>
je fluoro.
n
=1.
R<19>i R<21>
su nezavisno izabrani iz grupe koju čine -O-, -N(R<22>)-, -C(O)-, -N(1<23>)C(O)-,-C(O)N(R<24>)-, -S(O)s-, -SO2N(R<25>)- ili -N(R<26>)SO2-; gde su R<22>, R<23>, R<24>, R<25>i R<26>
1
nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik ili (C1-6)alkil, i s iznosi 0-2.
[0413] U daljem aspektu je stoga pruženo jedinjenje Formule (LVII) (kako je prikazano iznad) gde:
R<1>
je izabran iz grupe koju čine (C1-6)alkil, (C1-6)alkoksi ili 3-5-očlani karbociklil; R<1>i R<3>
su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halo, N-((C1-6)alkil)-N-((C1-
6)alkilsulfonil)amino, ili heterociklil-R<21>-;
R<4>
je (C1-6)alkil;
R<5>
je halo;
n
=1;
R<21>
je direktna veza;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0414] U daljem aspektu je stoga pruženo jedinjenje Formule (LVII) (kako je prikazano iznad) gde:
R<1>
je (C1-6)alkoksi;
R<2>i R<3>
su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i halo;
R<4>
je (C1-6)alkil;
R<5>
je halo;
n
=1;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0415] U daljem aspektu je stoga pruženo jedinjenje Formule (LVII) (kako je prikazano
1
iznad) gde:
R<1>
je metil, metoksi, izopropoksi ili ciklopropil;
R<2>i R<3>
su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, fluoro, hloro, bromo, N-metil-N-mesilamino i morfolino;
R<4>
je metil;
R<5>
je fluoro; i
n
=1;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0416] U daljem aspektu je stoga pruženo jedinjenje Formule (LVII) (kako je prikazano iznad) gde:
R<1>
je izabran iz grupe koju čine (C1-6)alkil, (C1-6)alkoksi, 3-5-očlani karbociklil, i N,N-((C1-6)alkil)2amino, gde R<1>može da bude opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R<6>;
R<2>
je izabran iz grupe koju čine vodonik, halo, nitro, i (C1-6)alkil, gde R<2>može da bude opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R<8>;
R<3>
je izabran iz grupe koju čine vodonik, halo, cijano, N-((C1-6)alkil)-N-((C1-
6)alkilsulfonil)amino, (C1-6)alkil, ((C1-6)alkil)2N-S(O)2-N((C1-6)alkil)-, i heterociklil-R<21>-, gde R<3>može da bude opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R<8>; R<4>
je (C1-6)alkil;
R<5>
je halo;
R<6>
je halo;
R<8>
1
je halo;
R<21>
je veza; i
n
=1;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0417] U daljem aspektu je stoga pruženo jedinjenje Formule (LVII) (kako je prikazano iznad) gde:
R<1>
je izabran iz grupe koju čine metil, metoksi, trifluoroetoksi, izopropoksi, ciklopropil, i N,N-dimetilamino;
R<2>
je izabran iz grupe koju čine vodonik, hloro, fluoro, bromo, nitro, i trifluorometil; R<3>
je izabran iz grupe koju čine vodonik, hloro, cijano, trifluorometil, (CH3)2N-S(O)2-N(CH3)-, N-metil-N-mesilamino, i morfolino;
R<4>
je metil;
R<5>
je fluoro; i
n
je 1;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0418] U daljem aspektu je stoga pruženo jedinjenje Formule (LVII) (kako je prikazano iznad) gde:
R<1>
je izabran iz grupe koju čine (C1-6)alkoksi, gde R<1>može da bude opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R<6>;
R<2>
je izabran iz grupe koju čine vodonik i halo;
R<3>
je izabran iz grupe koju čine vodonik, halo, i heterociklil-R<21>-;
1 1
je (C1-6)alkil;
R<5>
je halo;
R<6>
je halo;
R<21>
je veza;
n
je 1;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0419] U daljem aspektu je stoga pruženo jedinjenje Formule (LVII) (kako je prikazano iznad) gde:
R<1>
je izabran iz grupe koju čine (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, i ciklopropil;
R<2>
je izabran iz grupe koju čine vodonik, halo, nitro, i (C1-6)alkil, gde R<2>može da bude opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R<8>;
R<3>
je izabran iz grupe koju čine vodonik, halo, cijano, N-((C1-6)alkil)-N-((C1-
6)alkilsulfonil)amino, (C1-6)alkil, ((C1-6)alkil)2N-S(O)2-N((C1-6)alkil)-, i heterociklil-R<21>-, gde R<3>može da bude opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R<8>; R<4>
je (C1-6)alkil;
R<5>
je halo;
R<6>
je halo;
R<8>
je halo;
R<21>
je veza; i
n
1 2
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0420] U poželjnom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je AZD-1480. U poželjnom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je (S)-5-hloro-N<2>-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil)-N<4>-(5-metil-1H-pirazol-3-il)pirimidin-2,4-diamin. U poželjnom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor ima hemijsku strukturu prikazanu Formulom (LVIII):
ili je njena farmaceutski prihvatljiva so. Priprema ovog jedinjenja je opisana u SAD patentu br. 8,088,784 i SAD patentnim prijavama br.2008/0287475 A1; 2010/0160325 A1; i, 2012/0071480 A1. U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je izabran iz grupe koju čine jedinjenja opisano u SAD patentu br.8,088,784 i SAD patentnim prijavama br.
2008/0287475 A1; 2010/0160325 A1; i, 2012/0071480 A1.
[0421] U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je jedinjenje Formule (LIX):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
R<1>i R<2>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halo, nitro, cijano, hidroksi, trifluorometoksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-(C1-6alkil)2-amino, C1-6alkanoilamino, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)2-karbamoil, C1-6alkilS(O)agde a iznosi od 0 do 2, C1-6alkoksikarbonil, N-(C1-6alkil)sulfamoil, N,N-(C1-6alkil)2sulfamoil, C1-6alkilsulfonilamino, karbociklil ili heterociklil; gde R<1>i R<2>nezavisno jedan od drugog mogu opciono da budu
1
supstituisani na ugljeniku sa jednim ili više R<6>; i gde ako navedeni heterociklil sadrži -NH- deo, onda azot može da bude opciono supstituisan sa grupom izabranom od R<7>; jedan od X<1>, X<2>, X<3>i X<4>je =N-, preostala tri su nezavisno izabrana iz grupe koju čine =CR<8>-, =CR<9>- i =CR<10>-;
R<3>je vodonik ili opciono supstituisan C1-6alkil; gde su navedeni opcioni supstituenti izabrani iz grupe koju čine jedan ili više R<11>;
R<4>i R<34>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halo, nitro, cijano, hidroksi, trifluorometoksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-(C1-6alkil)2amino, C1-6alkanoilamino, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)2karbamoil, C1-6alkilS(O)agde a iznosi od 0 do 2, C1-6alkoksikarbonil, N-(C1-6alkil)sulfamoil, N,N-(C1-6alkil)2sulfamoil, C1-6alkilsulfonilamino, karbociklil ili heterociklil; gde R<4>i R<34>mogu da bude nezavisno opciono supstituisani na ugljeniku sa jednim ili više R<12>; i gde ako navedeni heterociklil sadrži -NH- deo, onda azot može da bude opciono supstituisan sa grupom izabranom od R<13>;
A je direktna veza ili C1-2alkilen; gde navedeni C1-2alkilen može da bude opciono supstituisan sa jednim ili više R<14>;
Prsten C je karbociklil ili heterociklil; gde ako navedeni heterociklil sadrži -NH- deo, onda azot može da bude opciono supstituisan sa grupom izabranom od R<15>;
R<5>je izabran iz grupe koju čine halo, nitro, cijano, hidroksi, trifluorometoksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-(C1-6alkil)2amino, C1-6alkanoilamino, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)2karbamoil, C1-6alkilS(O)agde a iznosi od 0 do 2, C1-6alkoksikarbonil, N-(C1-6alkil)sulfamoil, N,N-(C1-6alkil)2sulfamoil, C1-6alkilsulfonilamino, karbociklil-R<37>- ili heterociklil-R<38>-; gde R<5>može da bude opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R<16>; i gde ako navedeni heterociklil sadrži -NH- deo, onda azot može da bude opciono supstituisan sa grupom izabranom od R<17>;
n iznosi 0, 1, 2 ili 3; gde vrednosti R<5>mogu da budu iste ili različite;
R<8>, R<9>i R<10>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halo, nitro, cijano, hidroksi, trifluorometoksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-(C1-6alkil)2amino, C1-6alkanoilamino, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)2karbamoil, C1-6alkilS(O)agde a iznosi od 0 do 2, C1-6
1 4
alkoksikarbonil, N-(C1-6alkil)sulfamoil, N,N-(C1-6alkil)2sulfamoil, C1-6alkilsulfonilamino, karbociklil-R<25>- ili heterociklil-R<26>-; gde R<8>, R<9>i R<10>nezavisno jedan od drugog mogu opciono da budu supstituisani na ugljeniku sa jednim ili više R<18>; i gde ako navedeni heterociklil sadrži -NH- deo, onda azot može da bude opciono supstituisan sa grupom izabranom od R<19>;
R<6>, R<11>, R<12>, R<14>, R<16>i R<18>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halo, nitro, cijano, hidroksi, trifluorometoksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-(C1-6alkil)2amino, C1-6alkanoilamino, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)2karbamoil, C1-6alkilS(O)agde a iznosi od 0 do 2, C1-6alkoksikarbonil, N-(C1-6alkil)sulfamoil, N,N-(C1-6alkil)2sulfamoil, C1-6alkilsulfonilamino, karbociklil-R<27>- ili heterociklil-R<28>-; gde R<6>, R<11>, R<12>, R<14>, R<16>i R<18>nezavisno jedan od drugog mogu opciono da budu supstituisani na ugljeniku sa jednim ili više R<20>; i gde ako navedeni heterociklil sadrži -NH- deo, onda azot može da bude opciono supstituisan sa grupom izabranom od R<21>;
R<7>, R<13>, R<15>, R<17>, R<19>i R<21>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-6alkil, C1-6alkanoil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkoksikarbonil, karbamoil, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)karbamoil, benzil, benziloksikarbonil, benzoil i fenilsulfonil; gde R<7>, R<13>, R<15>, R<17>, R<19>i R<21>nezavisno jedan od drugog mogu opciono da budu supstituisani na ugljeniku sa jednim ili više R<22>;
R<20>i R<22>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halo, nitro, cijano, hidroksi, trifluorometoksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, N-(C1-6alkil)amino, N,N-(C1-6alkil)2amino, C1-6alkanoilamino, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)2karbamoil, C1-6alkilS(O)agde a iznosi od 0 do 2, C1-6alkoksikarbonil, N-(C1-6alkil)sulfamoil, N,N-(C1-6alkil)2sulfamoil, C1-6alkilsulfonilamino, C1-6alkilsulfonil-N-(C1-6alkil)amino, karbociklil-R<35>- ili heterociklil-R<36>-; gde R<20>i R<22>nezavisno jedan od drugog mogu opciono da budu supstituisani na ugljeniku sa jednim ili više R<23>; i gde ako navedeni heterociklil sadrži -NH- deo, onda azot može da bude opciono supstituisan sa grupom izabranom od R<24>;
R<25>, R<26>, R<27>, R<28>, R<35>, R<36>, R<37>i R<38>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine direktna veza, -O-, - N(R<29>)-, -C(O)-, -N(R<30>)C(O)-, -C(O)N(R<31>)-, -S(O)s-, -NH=CH-, -SO2N(R<32>)- ili -N(R<33>)SO2-; gde su R<29>, R<30>, R<31>, R<32>i R<33>nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik ili C1-6alkil, i s iznosi 0-2;
1
R<23>je izabran iz grupe koju čine halo, nitro, cijano, hidroksi, trifluorometoksi, trifluorometil, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sulfamoil, metil, etil, metoksi, etoksi, acetil, acetoksi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilkarbamoil, N-etilkarbamoil, N,N-dimetilkarbamoil, N,N-dietilkarbamoil, N-metil-N-etilkarbamoil, metiltio, etiltio, metilsulfinil, etilsulfinil, mesil, etilsulfonil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, N-metilsulfamoil, N-etilsulfamoil, N,N-dimetilsulfamoil, N,N-dietilsulfamoil, N-metil-N-etilsulfamoil ili fenil; i
R<24>je izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, C1-6alkanoil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkoksikarbonil, karbamoil, N-(C1-6alkil)karbamoil, N,N-(C1-6alkil)karbamoil, benzil, benziloksikarbonil, benzoil i fenilsulfonil;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0422] U poželjnom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je (S)-5-fluoro-2-((1-(4-fluorofenil)etil)amino)-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)nikotinonitril. U poželjnom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor ima hemijsku strukturu prikazanu Formulom (LX):
ili je njena farmaceutski prihvatljiva so. Priprema ovog jedinjenja je opisana u SAD patentu br. 8,324,252 i SAD patentnim prijavama br.2008/0139561 A1 i 2013/0090358 A1. U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je izabran iz grupe koju čine jedinjenja opisano u SAD patentu br.8,324,252 i SAD patentnim prijavama br.2008/0139561 A1 i 2013/0090358 A1.
[0423] U jednom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je jedinjenje Formule (LXII):
1
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
D je CH ili N;
E je CH ili N;
X je CH2, NR4, O ili S;
U je CH ili N;
V je CH ili N;
Y je CH ili N;
Z je CH ili N;
R1 je NR5R6, CR5R6R7, SR5ili OR5;
R<2>je (C=O)OH, (C=O)NH2, (C=O)NHR4ili heterociklil;
R<3>je
(a) vodonik;
(b) C1-6alkil, koji je opciono supstituisan sa halo, hidroksilom, amino, fenilom, heterociklilom, C1-6alkil ili R10;
(c) C2-6alkenil, koji je opciono supstituisan sa halo, hidroksilom, amino, fenilom, heterociklilom, C1-6alkil ili R4;
(d) C3-10cikloalkil, koji je opciono supstituisan sa C1-6alkilom, OR4, NR8R4, fenilom (koji je opciono supstituisan sa C1-6alkilom, OR4ili NR8R4), halo, R10ili heterociklilom;
(e) -(CO)R8;
(f) -(CO)-NR8R9;
(g) C4-10 heterociklil, koji je opciono supstituisan bilo na ugljeniku ili heteroatomu sa C1-6alkilom, halo, R10, OR4, NR8R4, fenilom (koji je opciono supstituisan sa C1-6alkilom, OR4ili NR8R4), -(CO)R8ili -(CO)-NR8R9;
(h) OR4;
(i) NR8R4;
(j) halo;
(k) Aril, koji je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koju
1
čine C1-6alkil (koji je opciono supstituisan sa jednim do tri halo), halo ili R10;
(l) Heteroaril, koji je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koju čine C1-6alkil (koji je opciono supstituisan sa jednim do tri halo), halo ili R10; (m) O-aril, koji je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koju čine C1-6alkil, halo ili R10;
(n) O-C1-6 alkil, koji je opciono supstituisan sa C1-6alkilom, halo ili R10; ili
(o) L-A-R10;
R4je
(a) vodonik;
(b) C1-6alkil, koji je opciono supstituisan sa halo, hidroksilom, amino, arilom ili heterociklilom;
(c) C3-10cikloalkil, koji je opciono supstituisan sa C1-6alkilom, OR11, NR8R11, fenilom (koji je opciono supstituisan sa C1-6alkilom, OR11ili NR8R11), heterociklilom, arilom ili heteroarilom;
(d) -(CO)R8;
(e) -(CO)-NR8R9;
(f) C4-10heterociklil, koji je opciono supstituisan bilo na ugljeniku ili heteroatomu sa C1-6alkilom, OR11, NR8R11, fenilom (koji je opciono supstituisan sa C1-6alkilom, OR11ili NR8R11), heterociklilom, -(CO)R8ili -(CO)-NR8R9;
(g) OR11;
(h) NR8R11;
(i) Aril, koji je opciono supstituisan sa jednim do pet halo ili R10;
(j) Heteroaril (gde heteroaril ima 5 ili 6 članova kod kojih 1, 2, 3, ili 4 atoma jesu heteroatom izabran iz grupe koju čine N, S i O), koji je opciono supstituisan sa jednim do pet halo ili R10;
R5je
(a) vodonik;
(b) Ci-s alkil, koji je opciono supstituisan sa halo, hidroksilom, amino, arilom, cikloalkilom ili heterociklilom;
(c) C3-10cikloalkil, koji je opciono supstituisan sa C1-6alkilom, (C1-6alkil)aril, (C1-6alkil)OR9, OR4, NR8R4, fenilom (koji je opciono supstituisan sa C1-6alkilom, OR4, NR8R4, heterociklil, -(CO)R8 ili -(CO)-NR8R9);
(d) -(CO)R8;
(e) -(CO)-NR8R9;
1
(f) C1-6alkil(C=O)NR8CR9(C=O)NR8R9;
(g) C4-10heterociklil koji je opciono supstituisan bilo na ugljeniku ili heteroatomu sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koju čine C1-6alkil, halo, OR4, NR8R4, -(CO)R8, (CO)-NR8R9ili fenilom (koji je opciono supstituisan sa C1-6alkilom, OR4, NR8R4, heterociklilom, -(CO)R8ili -(CO)-NR8R9);
R6je
(a) vodonik;
(b) C1-8alkil, koji je opciono supstituisan sa halo, hidroksilom, amino, arilom, cikloalkilom ili heterociklilom;
(c) C3-10cikloalkil, koji je opciono supstituisan sa C1-6alkilom, (C1-6alkil)arilom, (C1-6alkil)OR9, OR4, NR8R4, fenilom (koji je opciono supstituisan sa C1-6alkilom, OR4, NR8R4, heterociklil, -(CO)R8ili -(CO)-NR8R9;
(d) -(CO)R8;
(e) -(CO)-NR8R9;
(f) C1-6alkil(C=O)NR8CR9(C=O)NR8R9;
(g) C4-10heterociklil koji je opciono supstituisan bilo na ugljeniku ili heteroatomu sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koju čine C1-6alkil, halo, OR4, NR8R4, -(CO)R8, (CO)-NR8R9ili fenilom (koji je opciono supstituisan sa C1-6alkilom, OR4, NR8R4, heterociklilom, -(CO)R8ili -(CO)-NR8R9);
R7je
(a) vodonik;
(b) C1-6alkil, koji je opciono supstituisan sa halo, hidroksilom, amino, fenilom ili heterociklilom;
(c) C3-10cikloalkil, koji je opciono supstituisan sa C1-6alkilom, OR4, NR8R4, fenilom (koji je opciono supstituisan sa C1-6alkilom, OR4, NR8R4, heterociklilom, -(CO)R8ili -(CO)-NR8R9);
(d) C4-10heterociklil koji je opciono supstituisan bilo na ugljeniku ili heteroatomu sa C1-6alkilom, OR4, NR8R4, fenilom (koji je opciono supstituisan sa C1-6alkilom, OR4, NR8R4, heterociklil, -(CO)R8ili -(CO)-NR8R9);
Ili R5i R6, zajedno sa atomima između njih, mogu da formiraju tri do deset-očlani heterociklčni ili heteroarilni prsten koji je opciono supstituisan sa C1-6alkilom, (C1-6alkil)arilom, (C1-6alkenil)arilom, (C1-6alkil)OR9, OR4, NR8R4, fenilom (koji je opciono supstituisan sa C1-6alkilom, OR4, NR8R4, heterociklilom, -(CO)R8ili -(CO)-NR8R9), -(CO)R8; -(CO)-NR8R9, ili heterociklilom;
1
R8je vodonik ili C1-6alkil, -(CO)R11, -(CO)N(R11)2;
R9je vodonik ili C1-6alkil;
Rio je:
(a) vodonik;
(b) CO2R11;
(c) C(O)R11;
(d) NHR11;
(e) NR11R12;
(f) NHS(O)2R11;
(g) NHC(O)R11;
(h) NHC(O)OR11;
(i) NH-C=(NH)NH2;
(j) NHC(O)NH2;
(k) NHC(O)NHR11;
(l) NHC(O)NR11R12;
(m) NC3-6cikloalkil;
(n) C(O)NHR11;
(o) C(O)NR11R12;
(p) SO2NHR11;
(q) SO2NHC(O)R12; ili
(r) SO2R11;
R11je izabran iz grupe koju čine:
(a) vodonik,
(b) C3-6cikloalkil, koji je opciono supstituisan sa arilom, heteroarilom ili jednim do pet halo;
(c) C1-6alkil, koji je opciono supstituisan sa arilom, heteroarilom, ili jednim do pet halo;
(d) Aril, koji je opciono supstituisan sa jednim do pet halo;
(e) Heteroaril (gde heteroaril ima 5 ili 6 članova u kojima 1, 2, 3, ili 4 atoma jesu heteroatom izabran iz grupe koju čine N, S i O), koji je opciono supstituisan sa jednim do pet halo;
R12je izabran iz grupe koju čine:
(a) vodonik,
(b) C1-6alkil, koji je opciono supstituisan sa arilom, heteroarilom ili jednim do pet
1
halo;
(c) C3-6cikloalkil, koji je opciono supstituisan sa arilom, heteroarilom ili jednim do pet halo;
(d) Aril, koji je opciono supstituisan sa jednim do pet halo;
(e) Heteroaril (gde heteroaril ima 5 ili 6 članova u kojima 1, 2, 3, ili 4 atoma jesu heteroatom izabran iz grupe koju čine N, S i O), koji je opciono supstituisan sa jednim do pet halo;
A je odsutan ili je izabran iz grupe koju čine: aril ili heteroaril (gde je heteroaril monociklični prsten od 5 ili 6 atoma ili biciklični prsten od 9 ili 10 atoma u kom 1, 2, 3, ili 4 atoma jesu heteroatom izabran iz grupe koju čine N, S i O), gde je navedeni aril ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, (C1-3)alkil, -C(O)OH, CF3, - SO2(C1-3)alkil, SO2N(C1-3)alkil, SO2NHC(O)-(C1-3)alkil ili N(CH3)2;
L je odsutan ili je izabran iz grupe koju čine: -(CH2)k-W-, -Z-(CH2)k-, - -C1-
6alkil-, -C3-6cikloalkil- i -C2-5alkene-, gde je alken opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koju čine C1-6alkil ili C1-6cikloalkil;
W je izabran iz grupe koju čine: O, NH, NC1-6alkil i S(O)m, uz uslov da kada W predstavlja O, S(O)m, NH ili NC1-6alkil i istovremeno je A odsutan, tada Rio predstavlja CO2R11, COR11, CONHR11ili CONR11R12;
k=0, 1, 2, 3, 4, ili 5;
m=0, 1, ili 2;
n=0, 1, 2, ili 3;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov stereoizomer.
[0424] U poželjnom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor je ((R)-7-(2-aminopirimidin-5-il)-1-((1-ciklopropil-2,2,2-trifluoroetil)amino)-5H-pirido[4,3-b]indol-4-karboksamid, koji se takođe naziva 7-(2-aminopirimidin-5-il)-1-{[(1R)-1-ciklopropil-2,2,2-trifluoroetil]amino}-5H-pirido[4,3-b]indol-4-karboksamid. U poželjnom otelotvorenju, JAK-2 inhibitor ima hemijsku strukturu prikazanu Formulom (LXII):
1 1
ili je njena farmaceutski prihvatljiva so. Priprema ovog jedinjenja je poznata stručnjacima, i opisana je kod J. Lim, et al., Discovery of 1-amino-5H-pyrido[4,3-b]indol-4-carboxamide inhibitors of Janus kinase-2 (JAK2) for the treatment of myeloproliferative disorders, J. Med. Chem. 2011, 54, 7334-7349.
[0425] In izabranim otelotvorenjima, JAK-2 inhibitor je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine JAK-2 inhibitori obelodanjeni u SAD patentu br. U.S. 8,518,964 ili SAD patentnim prijavama br.2010/0048551 A1.
BCL-2 inhibitori
[0426] Kombinacije, sastavi i/ili kompleti za upotrebu u pronalasku sadrže BCL-2 inhibitor. BCL-2 inhibitor je jedinjenje formule (LXVI) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0427] BCL-2 inhibitor je venetoklaks (dostupan od AbbVie, Inc., takođe poznat kao ABT-199). Ovaj BCL-2 inhibitor ima hemijski naziv 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((4'-hloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)-sulfonil)benzamid. BCL-2 inhibitor ima hemijsku strukturu prikazanu Formulom (LXVI):
1 2
ili je njena farmaceutski prihvatljiva so. Alternativni hemijski naziv za Formulu (LXVI) je 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid. Efikasnost venetoklaksa kod raka je poznata stručnjacima i opisana je, na primer, kod: Souers, et al., Nat Med. 2013, 19, 202-208.
[0428] Priprema venetoklaksa je opisana u SAD patentima br.8,722,657, 8,580,794, 8,546,399, 8,557,983, i 8,338,466, i SAD patentnim prijavama br.2012/0129853, 2012/0157470, 2012/0277210, 2012/0108590, 2011/0124628, 2013/0267514, 2010/0305122, 2012/0190688, 2013/0267534, 2014/0094471, 2014/0113910, 2010/0298323, 2014/0088106, 2010/0184766, i 2013/0184278. Na primer, venetoklaks (Formula (LXVI)) pogodan za primenu sa predmetnim pronalaskom može se pripremiti narednom procedurom.
[0429] Jedinjenje A, 3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino) benzensulfonamid, može se pripremiti kako sledi. Smeša 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida (2,18 g), 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina (1,14 g), i trietilamina (1 g) u tetrahidrofuranu (30 mL) je
1
mešana preko noći, neutralizovana sa koncentrovanim HCl i koncentrovana. Ostatak je suspendovan u etil acetatu i talozi su prikupljeni, oprani sa vodom i osušeni kako bi se dobilo Jedinjenje A.
[0430] Jedinjenje B, metil 4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloksi)cikloheks-1-enekarboksilat, može se pripremiti kako sledi. Suspenziji heksanom opranog NaH (17 g) u dihlorometanu (700 mL) dodat je 5,5-dimetil-2-metoksikarbonilcikloheksanon (38,5 g) kapanjem na 0 °C. Nakon mešanja tokom 30 minuta, smeša je ohlađena do -78°C i trifluorosirćetni anhidrid (40 mL) je dodat. Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 24 sata. Organski sloj je opran sa rasolom, osušen (Na2SO4), filtriran, i koncentrovan kako bi se dobio proizvod (Jedinjenje B).
[0431] Jedinjenje C, metil 2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enekarboksilat, može se pripremiti kako sledi. Jedinjenje B (62,15 g), 4-hlorofenilboronska kiselina (32,24 g), CsF (64 g) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (2 g) u 2:1 dimetoksietan/metanolu (600 mL) su zagrejani do 70° C tokom 24 sata. Smeša je koncentrovana. Etar (4×200 mL) je dodat i smeša je filtrirana. Kombinovani etarski rastvor je koncentrovan kako bi se dobio proizvod (Jedinjenje C).
[0432] Jedinjenje D, (2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metanol, može se pripremiti kako sledi. Smeši LiBH4(13 g), Jedinjenja C (53,8 g) i etra (400 mL), dodat je metanol (25 mL) polako špricem. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Reakcija je ugašena sa 1N HCI uz ledeno hlađenje. Smeša je razređena sa vodom i ekstrahovan sa etrom (3x100 mL). Ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani, i koncentrovani. Sirov proizvod je hromatografiran na silika gelu sa 0-30% etil acetatlheksana kako bi se dobio proizvod (Jedinjenje D).
[0433] Jedinjenje E, t-butil 4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-karboksilat, može se pripremiti kako sledi. Mesil hlorid (7,5 mL) dodat je špricem Jedinjenju D (29,3 g) i trietilaminu (30 mL) u CH2Cl2 (500 mL) na 0 °C, i smeša je mešana tokom 1 minuta. N-t-butoksikarbonilpiperazin (25 g) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Suspenzija je oprana sa rasolom, osušena, (Na2SO4), filtrirana, i koncentrovana. Sirov proizvod je hromatografiran na silika gelu sa 10-20% etil acetatlheksana kako bi se dobio proizvod (Jedinjenje E).
1 4
[0434] Jedinjenje F, 1-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin, može se pripremiti kako sledi. Jedinjenje E (200 mg) i trietilsilan (1 mL) su mešani u dihlorometanu (15 mL) i trifluorosirćetnoj kiselini (15 mL) tokom 1 sata. Smeša je koncentrovana, uzeta u etil acetat, oprana dvaput sa NaH2PO4, i rasolom, i osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana kako bi se dobio proizvod (Jedinjenje F).
[0435] Jedinjenje G, 5-bromo-1-(triizopropilsilil-1H-pirolo[2,3-b]piridin, može se pripremiti kako sledi. Smeši 5-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridina (15,4 g) u tetrahidrofuranu (250 mL) dodat je 1 M litijum heksametildisilazid u tetrahidrofuranu (86 mL), i nakon 10 minuta, TIPS-Cl (triizopropilhlorosilan) (18,2 mL) je dodat. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Reakcija je razređena sa etrom, i rezultujući rastvor je opran dvaput sa vodom. Ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani, i koncentrovani. Sirov proizvod je hromatografiran na silika gelu sa 10% etil acetata/heksana kako bi se dobio proizvod (Jedinjenje G).
[0436] Jedinjenje H, 1-(triizopropilsilil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-ol, može se pripremiti kako sledi. Smeši Jedinjenja G (24,3 g) u tetrahidrofuranu (500 mL) na -78°C je dodat 2,5M BuLi (30,3 mL). Nakon 2 minuta, trimetilborat (11,5 mL) je dodat, i smeši je omogućeno da se zagreje do sobne temperature tokom 1 sata. Reakcija je sipana u vodu, ekstrahovana tri puta sa etil acetatom, i kombinovani ekstrakti su oprani sa rasolom i koncentrovani. Sirov proizvod je uzet u tetrahidrofuranu (200 mL) na 0°C, i 1M NaOH (69 mL) je dodat, praćeno sa 30% H2O2(8,43 mL), i rastvor je mešan tokom 1 sata. Na2S2O3(10 g) je dodat, i pH je prilagođen do 4-5 sa koncentrovanim HCl i čvrstim NaH2PO4. Rastvor je ekstrahovan dvaput sa etil acetatom, i kombinovani ekstrakti su oprani sa rasolom, osušeni (Na2SO4), filtrirani, i koncentrovani. Sirov proizvod je hromatografiran na silika gelu sa 5-25% etil acetata/heksana.
[0437] Jedinjenje I, metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-fluorobenzoat, može se pripremiti kako sledi. Smeša Jedinjenja H (8,5 g), metil 2,4-difluorobenzoata (7,05 g), i K3PO4(9,32 g) u diglimu (40 mL) na 115° C je mešana tokom 24 sata. Reakcija je ohlađena, razređena sa etrom (600 mL), i oprana dvaput sa vodom, i rasolom, i koncentrovana. Sirov proizvod je hromatografiran na silika gelu sa 2-50% etil acetata/heksana kako bi se dobio proizvod (Jedinjenje I).
1
[0438] Jedinjenje J, metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoat, može se pripremiti kako sledi. Smeša Jedinjenja I (1,55 g), Jedinjenja F (2,42 g), i HK2PO4(1,42 g) u dimetilsulfoksidu (20 mL) na 135°C je mešana tokom 24 sata. Reakcija je ohlađena, razređena sa etrom (400 mL), i oprana sa 3 × 1M NaOH, i rasolom, i koncentrovana. Sirov proizvod je hromatografiran na silika gelu sa 10-50% etil acetata/heksana kako bi se dobio proizvod (Jedinjenje J).
[0439] Jedinjenje K, 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina, može se pripremiti kako sledi. Jedinjenje J (200 mg) u dioksanu (10 mL) i 1M NaOH (6 mL) na 50°C je mešano tokom 24 sata. Reakcija je ohlađena, dodata NaH2PO4rastvoru, i ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su oprani sa rasolom, i koncentrovani kako bi se dobio čist proizvod.
[0440] Jedinjenje L, slobodna venetoklaksa (4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid), može se pripremiti kako sledi. Jedinjenje K (3,39 g), Jedinjenje A (1,87 g), 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-karbodiimid hlorovodonik (2,39 g), i 4-dimetilaminopiridin (1,09 g) su mešani u CH2Cl2(40 mL) tokom 24 sata. Reakcija je ohlađena i hromatografirana na silika gelu sa 25-100% etil acetata/heksana, zatim 10% metanol/etil acetata sa 1% sirćetnom kiselinom, kako bi se dobio proizvod (1,62 g, 32%) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 11,65 (br s, 1H), 8,55 (br s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,30 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,61 (dd, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,24 (m, 4H), 0,92 (s, 6H).
[0441] Što se tiče venetoklaksa, izraz „slobodna baza“ ovde se koristi radi pogodnosti da se odnosi na roditeljsko jedinjenje venetoklaksa različito od bilo koje njegove soli, uz priznavanje da je matično jedinjenje, strogo govoreći, cviterjonsko u neutralnim uslovima i da se stoga ne ponaša uvek kao istinska baza. Kristalni oblici i soli venetoklaksa opisani su u SAD patentu br..8,722,657. U poželjnom otelotvorenju, BCL-2 inhibitor uključuje venetoklaks u anhidratnom kristalnom obliku „Compound 1 Free Base Anhydrate PXRD Pattern A,“, kako je opisano u SAD patentu br..8,722,657. Put koji sledi se može koristiti za pripremu ovog anhidratnog kristalnog oblika. Venetoklaks čvrsta slobodna baza Jedinjenje 1
1
suspendovana je u etil acetatu na sobnoj temperaturi kako bi se postigla njegova rastvorljivost. Nakon uravnoteženja, čvrste materije su izolovane na temperaturi okoline kako bi se dobio etil acetat solvat koji ima obrazac rendgenske difrakcije praha (PXRD) koji karakteriše refleksije na 5,8, 7,1, 9,5, 9,9, 10,6, 11,6, 13,1, 13,8, 14,8, 16,0, 17,9, 20,2, 21,2, 23,2, 24,4, i 26,4 °2θ. Solvat etil acetata slobodne baze može da se osuši pri ambijentalnim uslovima kako bi se dobio anhidratni kristalni oblik venetoklaksa, gde sušenje u ambijentalnim uslovima uključuje ostavljanje čvrstog materijala na sobnoj temperaturi i izlaganje vazduhu preko noći. Anhidratni kristalni oblik venetoklaksa karakteriše PXRD obrazac sa refleksijama na 6,3, 7,1, 9,0, 9,5, 12,5, 14,5, 14,7, 15,9, 16,9, i 18,9 °2θ.
Farmaceutski sastavi
[0442] U poželjnom otelotvorenju, pronalazak pruža sastav za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so, koji imaju strukturu:
i (2) BTK inhibitor koji ima strukturu:
1
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Ovaj sastav je tipično farmaceutski sastav. Takođe je pružen komplet za primenu u tretmanu raka koji obuhvata ovaj isti BCL-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i ovaj isti BTK inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0443] U poželjnom otelotvorenju, pronalazak pruža sastav za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koji imaju strukturu:
1
(2) BTK inhibitor koji ima strukturu:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (3) PI3K inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Ovaj sastav je tipično farmaceutski sastav. Takođe je pružen komplet za primenu u tretmanu raka koji obuhvata ovaj isti BCL-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ovaj isti BTK inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i ovaj isti
1
PI3K inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0444] U poželjnom otelotvorenju, pronalazak pruža sastav za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so, koji imaju strukturu:
(2) BTK inhibitor koji ima strukturu:
1
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (3) PI3K-δ inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Ovaj sastav je tipično farmaceutski sastav. Takođe je pružen komplet za primenu u tretmanu raka koji obuhvata ovaj isti BCL-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ovaj isti BTK inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i ovaj isti PI3K-δ inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0445] U poželjnom otelotvorenju, pronalazak pruža sastav za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koji imaju strukturu:
(2) BTK inhibitor koji ima strukturu:
1 1
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (3) antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak. Ovaj sastav je tipično farmaceutski sastav. Takođe je pružen komplet za primenu u tretmanu raka koji obuhvata ovaj isti BCL-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ovaj isti BTK inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i ovaj isti antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak.
[0446] Pronalazak pruža komplet za upotrebu u tretmanu raka koji sadrži dva ili više sastava i opciono umetak ili oznaku pakovanja koji pruža uputstva za istovremenu primenu sastava, odvojeno ili sekvencijalno, gde svaki sastav sadrži najmanje BTK inhibitor, kako je ovde opisano, i BCL-2 inhibitor kako je ovde opisano, i opciono PI3K inhibitor ili JAK-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0447] Poželjna jedinjenja koja su BTK inhibitori, BCL-2 inhibitori, PI3K inhibitori i JAK-2 inhibitori za upotrebu u otelotvorenjima pronalaska su ovde detaljno opisana.
[0448] U jednom otelotvorenju, pruženi su kombinacija, sastav i/ili komplet kako je opisano ovde za primenu u tretmanu raka, koji obuhvataju BTK inhibitor i BCL-2 inhibitor gde je BTK inhibitor jedinjenje formule (XVIII) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, a BCL-2 inhibitor je jedinjenje formule (LXVI) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
[0449] U jednom otelotvorenju, pruženi su kombinacija, sastav i/ili komplet kako je opisano ovde za primenu u tretmanu raka, koji obuhvataju BTK inhibitor, BCL-2 inhibitor i PI3K inhibitor gde je BTK inhibitor jedinjenje formule (XVIII) ili njegova farmaceutski
1 2
prihvatljiva so, BCL-2 inhibitor je jedinjenje formule (LXVI) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, a PI3K inhibitor je jedinjenje formule (IX) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0450] U jednom otelotvorenju, pruženi su kombinacija, sastav i/ili komplet kako je opisano ovde za primenu u tretmanu raka, koji obuhvataju BTK inhibitor, BCL-2 inhibitor i JAK-2 inhibitor gde je BTK inhibitor jedinjenje formule (XVIII) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, BCL-2 inhibitor je jedinjenje formule (LXVI) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, a JAK-2 inhibitor je jedinjenje formule (XXX) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0451] U jednom otelotvorenju, pruženi su kombinacija, sastav i/ili komplet kako je opisano ovde za primenu u tretmanu raka, koji obuhvataju BTK inhibitor, BCL-2 inhibitor i JAK-2 inhibitor gde je BTK inhibitor jedinjenje formule (XVIII) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, BCL-2 inhibitor je jedinjenje formule (LXVI) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, a JAK-2 inhibitor je jedinjenje formule (LIV) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so Kombinacije, sastavi i/ili kompleti koji su ovde obelodanjeni koriste se u tretmanu raka, na primer za tretman leukemije, limfoma i/ili raka čvrstog tumora.
Kombinacije, sastavi i/ili kompleti koji su ovde obelodanjeni mogu se koristiti, na primer kao sredstvo za istraživanje, u otkrivanju i/ili razvoju farmaceutskih proizvoda za tretman bilo koje od nekoliko vrsta rakova, kao što su leukemija, limfom i rakovi čvrstog tumora. U poželjnom otelotvorenju, rak čvrstog tumora je izabran iz grupe koju čine rak dojke, pluća, raka debelog creva, štitne žlezde, sarkoma kostiju i želuca. U jednom otelotvorenju, leukemija je izabrana iz grupe koju čine akutna mijelogena leukemija (AML), hronična mijelogena leukemija (CML) i akutna limfoblastna leukemija (ALL). U poželjnom otelotvorenju, limfom je folikularni limfom, limfom ćelija omotača folikula, difuzni B-krupnoćelijski limfom (DLBCL), hronična B-ćelijska limfocitna leukemija ili Burkitov limfom.
[0452] U poželjnom otelotvorenju, pronalazak pruža sastav za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor ili farmaceutski prihvatljivu so, koji imaju strukturu
1
(2) BTK inhibitor koji ima strukturu:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (3) PI3K-δ inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (4) antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak. Ovaj sastav je tipično farmaceutski sastav. Takođe je pružen komplet za primenu u tretmanu raka koji obuhvata ovaj isti BCL-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ovaj isti BTK
1 4
inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ovaj isti PI3K-δ inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i ovaj isti antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak.
[0453] U poželjnom otelotvorenju, pronalazak pruža sastav za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor koji ima strukturu:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (2) BTK inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koji imaju strukturu:
1
i (3) PI3K-δ inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Ovaj sastav je tipično farmaceutski sastav. Takođe je pružen komplet za primenu u tretmanu raka koji obuhvata ovaj isti BCL-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ovaj isti BTK inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i ovaj isti PI3K-δ inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0454] U poželjnom otelotvorenju, pronalazak pruža sastav za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor koji ima strukturu:
1
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (2) BTK inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koji imaju strukturu:
i (3) antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak. Ovaj sastav je tipično farmaceutski sastav. Takođe je pružen komplet za primenu u tretmanu raka koji obuhvata ovaj isti BCL-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ovaj isti BTK inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i ovaj isti antikoagulans ili antiagregacioni aktivni
1
farmaceutski sastojak.
[0455] U poželjnom otelotvorenju, pronalazak pruža sastav za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor koji ima strukturu:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (2) BTK inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koji imaju strukturu
1
i (3) PI3K inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (4) antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak. Ovaj sastav je tipično farmaceutski sastav. Takođe je pružen komplet za primenu u tretmanu raka koji obuhvata ovaj isti BCL-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ovaj isti BTK inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ovaj isti PI3K inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i ovaj isti antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak.
[0456] U poželjnom otelotvorenju, pronalazak pruža sastav za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor koji ima strukturu:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (2) BTK inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koji imaju strukturu:
1
i (3) PI3K-δ inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (4) antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak. Ovaj sastav je tipično farmaceutski sastav. Takođe je pružen komplet za primenu u tretmanu raka koji obuhvata ovaj isti BCL-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ovaj isti BTK inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ovaj isti PI3K-δ inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i ovaj isti antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak.
[0457] U poželjnom otelotvorenju, pronalazak pruža sastav za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor, koji je venetoklaks, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (2) BTK inhibitor formule (XVIII) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (3) PI3K-δ inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Ovaj sastav je tipično farmaceutski sastav. Takođe je pružen komplet za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor, koji je venetoklaks, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (2) BTK inhibitor formule (XVIII) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (3) PI3K-δ inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0458] U poželjnom otelotvorenju, pronalazak pruža sastav za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor, koji je venetoklaks, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (2) BTK inhibitor formule (XVIII) ili farmaceutski prihvatljivu so; i (3) antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak. Ovaj sastav je tipično farmaceutski sastav. Takođe je pružen komplet za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor, koji je venetoklaks, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (2) BTK inhibitor formule (XVIII) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (3) antikoagulans ili antiagregacioni
2
aktivni farmaceutski sastojak.
[0459] U poželjnom otelotvorenju, pronalazak pruža sastav za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor, koji je venetoklaks, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (2) BTK inhibitor koji ima strukturu Formule (XVIII) ili ili njene farmaceutski prihvatljive soli; i (3) PI3K inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (4) antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak. Ovaj sastav je tipično farmaceutski sastav. Takođe je pružen komplet za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor, koji je venetoklaks, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (2) BTK inhibitor koji ima strukturu Formule (XVIII) ili njene farmaceutski prihvatljive soli; i (3) PI3K inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (4) antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak.
[0460] U poželjnom otelotvorenju, pronalazak pruža sastav za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor, koji je venetoklaks, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (2) BTK inhibitor Formule (XVIII) ili farmaceutski prihvatljivu so; i (3) PI3K-δ inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (4) antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak. Ovaj sastav je tipično farmaceutski sastav. Takođe je pružen komplet za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor, koji je venetoklaks, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (2) BTK inhibitor Formule (XVIII) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (3) PI3K-δ inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (4) antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak.
[0461] U poželjnom otelotvorenju, pronalazak pruža sastav za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor, koji je venetoklaks ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (2) BTK inhibitor Formule (XVIII) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (3) PI3K-δ inhibitor izabran iz grupe koju čine:
2 1
i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Ovaj sastav je tipično farmaceutski sastav. Takođe je pružen komplet za primenu u tretmanu raka koji obuhvata ovaj isti BCL-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ovaj isti BTK inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i ovaj isti PI3K-δ inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0462] U poželjnom otelotvorenju, pronalazak pruža sastav za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor, koji je venetoklaks, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (2) BTK inhibitor Formule (XVIII) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (3) PI3K inhibitor izabran iz grupe koju čine:
idelalisib:
acalisib:
2 2
i njihove farmaceutski prihvatljive soli; i (4) antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak. Ovaj sastav je tipično farmaceutski sastav. Takođe je pružen komplet za primenu u tretmanu raka koji obuhvata ovaj isti BCL-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ovaj isti BTK inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ovaj isti PI3K-δ inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i ovaj isti antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak.
[0463] U poželjnom otelotvorenju, pronalazak pruža sastav za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor, koji je venetoklaks, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (2) BTK inhibitor Formule (XVIII) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (3) PI3K-δ inhibitor izabran iz grupe koju čine:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli; i (4) antikoagulans ili antiagregacioni aktivni
2
farmaceutski sastojak. Ovaj sastav je tipično farmaceutski sastav. Takođe je pružen komplet za primenu u tretmanu raka koji obuhvata ovaj isti BCL-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ovaj isti BTK inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ovaj isti PI3K-δ inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i ovaj isti antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak.
[0464] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža sastav za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor, koji je venetoklaks, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (2) BTK inhibitor Formule (XVIII) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (3) PI3K-δ inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (4) antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak, gde je antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak jedinjenje izabrano iz grupe koju čine acenokumarol, anagrelid, anagrelid hidrohlorid, abciksimab, aloksiprin, antitrombin, apiksaban, argatroban, aspirin, aspirin sa dipiridamolom sa produženim oslobađanjem, beraprost, betriksaban, bivalirudin, karbasalatni kalcijum, cilostazol, klopidogrel, klopidogrel bisulfat, klorikromen, dabigatran eteksilat, dareksaban, dalteparin, dalteparin natrijum, defibrotid, dikumarol, difenadioin, dipiridamol, ditazol, desirudin, edoksaban, enoksaparin, enoksaparin natrijum, eptifibatid, fondaparinuks, fondaparinuks natrijum, heparin, heparin natrijum, heparin kalcijum, idraparinuks, idraparinuks natrijum, iloprost, indobufen, lepirudin, heparin niske molekulske mase, melagatran, nadroparin, otamiksaban, parnaparin, fenindion, fenprokumon, prasugrel, pikotamid, prostaciklin, ramatroban, reviparin, rivaroksaban, sulodeksid, terutroban, terutroban natrijum, tikagrelor, tiklopidin, tiklopidin hidrohlorid, tinzaparin, tinzaparin natrijum, tirofiban, tirofiban hidrohlorid, treprostinil, treprostinil natrijum, triflusal, vorapaksar, varfarin, varfarin natrijum, ksimelagatran, njihove soli i njihove kombinacije. Ovaj sastav je tipično farmaceutski sastav. Takođe je pružen komplet za primenu u tretmanu raka koji obuhvata ovaj isti BCL-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ovaj isti BTK inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ovaj isti PI3K-δ inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i ovaj isti antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak.
[0465] U poželjnom otelotvorenju, pronalazak pruža sastav za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor, koji je venetoklaks, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (2) BTK inhibitor Formule (XVIII) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (4) JAK-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Ovaj sastav je tipično farmaceutski sastav.
2 4
Takođe je pružen komplet za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor, koji je venetoklaks, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (2) BTK inhibitor Formule (XVIII) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (4) JAK-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0466] U poželjnom otelotvorenju, pronalazak pruža sastav za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor, koji je venetoklaks, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (2) BTK inhibitor Formule (XVIII) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (3) PI3K inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (4) JAK-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Ovaj sastav je tipično farmaceutski sastav. Takođe je pružen komplet za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor, koji je venetoklaks, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (2) BTK inhibitor Formule (XVIII) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (3) PI3K inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (4) JAK-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0467] U poželjnom otelotvorenju, pronalazak pruža sastav za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor, koji je venetoklaks, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (2) BTK inhibitor Formule (XVIII) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (3) PI3K-δ inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (4) JAK-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Ovaj sastav je tipično farmaceutski sastav. Takođe je pružen komplet za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor, koji je venetoklaks, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (2) BTK inhibitor Formule (XVIII) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (3) PI3K-δ inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (4) JAK-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0468] U poželjnom otelotvorenju, pronalazak pruža sastav za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor, koji je venetoklaks, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (2) BTK inhibitor Formule (XVIII) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (3) antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak; i (4) JAK-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Ovaj sastav je tipično farmaceutski sastav. Takođe je pružen komplet za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor, koji je venetoklaks, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (2) BTK inhibitor Formule (XVIII) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (3) antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak; i (4) JAK-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
2
[0469] U poželjnom otelotvorenju, pronalazak pruža sastav za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor, koji je venetoklaks, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (2) BTK inhibitor Formule (XVIII) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (3) PI3K inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (4) antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak; i (5) JAK-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Ovaj sastav je tipično farmaceutski sastav. Takođe je pružen komplet za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor, koji je venetoklaks, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (2) BTK inhibitor Formule (XVIII) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (3) PI3K inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (4) antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak; i (5) JAK-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so
[0470] U poželjnom otelotvorenju, pronalazak pruža sastav za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor, koji je venetoklaks, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (2) BTK inhibitor Formule (XVIII) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (3) PI3K-δ inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (4) antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak; i (5) JAK-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Ovaj sastav je tipično farmaceutski sastav. Takođe je pružen komplet za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor, koji je venetoklaks, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (2) BTK inhibitor Formule (XVIII) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (3) PI3K-δ inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (4) antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak; i (5) JAK-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0471] U poželjnom otelotvorenju, pronalazak pruža sastav za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor, koji je venetoklaks, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (2) BTK inhibitor Formule (XVIII) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (3) JAK-2 inhibitor, koji je izabran iz grupe koju čine ruksolitinib:
pakritinib:
2
i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Ovaj sastav je tipično farmaceutski sastav. Takođe je pružen komplet za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) ovaj isti BCL-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (2) ovaj isti BTK inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (3) ovaj isti JAK-2 inhibitor i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0472] U poželjnom otelotvorenju, pronalazak pruža sastav za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor, koji je venetoklaks, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (2) BTK inhibitor Formule (XVIII) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (3) PI3K inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (4) JAK-2 inhibitor, koji je izabran iz grupe koju čine ruksolitinib:
pakritinib:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Ovaj sastav je tipično farmaceutski sastav. Takođe je pružen komplet za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) ovaj isti BCL-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (2) ovaj isti BTK inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (3) ovaj isti PI3K inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (4) ovaj isti JAK-2 inhibitor i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
2
[0473] U poželjnom otelotvorenju, pronalazak pruža sastav za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor, koji je venetoklaks, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (2) BTK inhibitor Formule (XVIII) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (3) PI3K-δ inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (4) JAK-2 inhibitor, koji je izabran iz grupe koju čine ruksolitinib:
pakritinib:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Ovaj sastav je tipično farmaceutski sastav. Takođe je pružen komplet koja obuhvata (1) ovaj isti BCL-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (2) ovaj isti BTK inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (3) ovaj isti PI3K-δ inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (4) ovaj isti JAK-2 inhibitor i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0474] U poželjnom otelotvorenju, pronalazak pruža sastav za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor, koji je venetoklaks, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (2) BTK inhibitor Formule (XVIII) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (3) antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak; i (4) JAK-2 inhibitor, koji je izabran iz grupe koju čine ruksolitinib:
2
pakritinib:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Ovaj sastav je tipično farmaceutski sastav. Takođe je pružen komplet za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) ovaj isti BCL-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (2) ovaj isti BTK inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (3) ovaj isti antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak; i (4) ovaj isti JAK-2 inhibitor i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0475] U poželjnom otelotvorenju, pronalazak pruža sastav za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor, koji je venetoklaks, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (2) BTK inhibitor Formule (XVIII) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (3) PI3K inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (4) antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak; i (5) JAK-2 inhibitor, koji je izabran iz grupe koju čine ruksolitinib:
pakritinib:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Ovaj sastav je tipično farmaceutski sastav. Takođe je pružen komplet za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) ovaj isti BCL-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (2) ovaj isti BTK inhibitor ili njegovu farmaceutski
2
prihvatljivu so; (3) ovaj isti PI3K inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (4) ovaj isti antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak; i (5) ovaj isti JAK-2 inhibitor i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0476] U poželjnom otelotvorenju, pronalazak pruža sastav za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) BCL-2 inhibitor, koji je venetoklaks, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (2) BTK inhibitor Formule (XVIII) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (3) PI3K-δ inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (4) antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak; i (5) JAK-2 inhibitor, koji je izabran iz grupe koju čine ruksolitinib:
pakritinib:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Ovaj sastav je tipično farmaceutski sastav. Takođe je pružen komplet za primenu u tretmanu raka koji obuhvata (1) ovaj isti BCL-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (2) ovaj isti BTK inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (3) ovaj isti PI3K-δ inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (4) ovaj isti antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak; i (5) ovaj isti JAK-2 inhibitor i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0477] U odabranim otelotvorenjima, pronalazak pruža farmaceutske smeše za tretman rakova čvrstog tumora, limfoma i leukemija.
[0478] Pronalazak takođe pruža otelotvorenja u kojima su kombinacije, sastavi i kompleti
21
korisni u otkrivanju i/ili razvoju farmaceutskih proizvoda za tretman rakova čvrstog tumora, limfoma i leukemija.
[0479] Farmaceutski sastavi su tipično formulisane da pruže terapeutski efikasnu količinu kombinacije BTK inhibitora Formule (XVIII) i BCL-2 inhibitora koji je venetoklaks plus opciono PI3K inhibitora, uključujući PI3K-γ inhibitor ili PI3K-δ i JAK-2 inhibitor kao aktivni sastojak, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Po želji, farmaceutski sastavi sadrže njihovu farmaceutski prihvatljivu so i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, nosača, uključujući inertne čvrste razblaživače i punila, razblaživače, uključujući sterilni vodeni rastvor i različite organske rastvarače, pojačivače prodiranja, rastvarače i adjuvanse.
[0480] Farmaceutski sastavi se primenjuju kao kombinacija BTK inhibitora Formule (XVIII) i BCL-2 inhibitora koji je venetoklaks plus opciono PI3K inhibitora, uključujući PI3K-γ inhibitor ili PI3K-δ, i JAK-2 inhibitor. Po želji, drugi agensi se mogu mešati u preparat ili se obe komponente mogu formulisati u odvojene preparate za upotrebu u kombinaciji odvojeno ili istovremeno.
[0481] U odabranim otelotvorenjima, koncentracija svakog od PI3K, JAK-2, BTK i BCL-2 inhibitora pruženih u farmaceutskim sastavima za upotrebu u pronalasku je nezavisno manja od, na primer, 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001%, 0,0009%, 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002% ili 0,0001% tež./tež., tež./zap. ili zap./zap.
[0482] U odabranim otelotvorenjima, koncentracija svakog od PI3K, JAK-2, BTK i BCL-2 inhibitora pruženih u farmaceutskim sastavima za upotrebu u pronalasku je nezavisno veća od 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19,75%, 19,50%, 19,25% 19%, 18,75%, 18,50%, 18,25% 18%, 17,75%, 17,50%, 17,25% 17%, 16,75%, 16,50%, 16,25% 16%, 15,75%, 15,50%, 15,25% 15%, 14,75%, 14,50%, 14,25% 14%, 13,75%, 13,50%, 13,25% 13%, 12,75%, 12,50%, 12,25% 12%, 11,75%, 11,50%, 11,25% 11%, 10,75%, 10,50%, 10,25% 10%, 9,75%, 9,50%, 9,25% 9%, 8,75%, 8,50%, 8,25% 8%, 7,75%, 7,50%, 7,25% 7%, 6,75%, 6,50%, 6,25% 6%, 5,75%, 5,50%, 5,25% 5%, 4,75%, 4,50%, 4,25%, 4%, 3,75%, 3,50%, 3,25%, 3%, 2,75%, 2,50%, 2,25%, 2%, 1,75%, 1,50%, 125%, 1%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001%, 0,0009%, 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002% ili 0,0001% tež./tež., tež./zap., ili zap./zap.
[0483] U odabranim otelotvorenjima, koncentracija svakog od PI3K, JAK-2 BTK i BCL-2 inhibitora za upotrebu u pronalasku je nezavisno u rasponu od oko 0,0001% do oko 50%, oko 0,001% do oko 40%, oko 0,01% do oko 30%, oko 0,02% do oko 29%, oko 0,03% do oko 28%, oko 0,04% do oko 27%, oko 0,05% do oko 26%, oko 0,06% do oko 25%, oko 0,07% do oko 24%, oko 0,08% do oko 23%, oko 0,09% do oko 22%, oko 0,1% do oko 21%, oko 0,2% do oko 20%, oko 0,3% do oko 19%, oko 0,4% do oko 18%, oko 0,5% do oko 17%, oko 0,6% do oko 16%, oko 0,7% do oko 15%, oko 0,8% do oko 14%, oko 0,9% do oko 12% ili oko 1% do oko 10% tež./tež., tež./zap. ili zap./zap.
[0484] U odabranim otelotvorenjima, koncentracija svakog od PI3K, JAK-2, BTK i BCL-2 inhibitora za upotrebu u pronalasku je nezavisno u rasponu od oko 0,001% do oko 10%, oko 0,01% do oko 5%, oko 0,02% do oko 4,5%, oko 0,03% do oko 4%, oko 0,04% do oko 3,5%, oko 0,05% do oko 3%, oko 0,06% do oko 2,5%, oko 0,07% do oko 2%, oko 0,08% do oko 1,5%, oko 0,09% do oko 1%, oko 0,1% do oko 0,9% tež./tež., tež./zap. ili zap./zap.
[0485] U odabranim otelotvorenjima, količina svakog od PI3K, JAK-2, BTK i BCL-2 inhibitora za upotrebu u pronalasku je nezavisno jednaka ili manja od 10 g, 9,5 g, 9,0 g, 8,5 g, 8,0 g, 7,5 g, 7,0 g, 6,5 g, 6,0 g, 5,5 g, 5,0 g, 4,5 g, 4,0 g, 3,5 g, 3,0 g, 2,5 g, 2,0 g, 1,5 g, 1,0 g, 0,95 g, 0,9 g, 0,85 g, 0,8 g, 0,75 g, 0,7 g, 0,65 g, 0,6 g, 0,55 g, 0,5 g, 0,45 g, 0,4 g, 0,35 g, 0,3 g, 0,25 g, 0,2 g, 0,15 g, 0,1 g, 0,09 g, 0,08 g, 0,07 g, 0,06 g, 0,05 g, 0,04 g, 0,03 g, 0,02 g, 0,01 g, 0,009 g, 0,008 g, 0,007 g, 0,006 g, 0,005 g, 0,004 g, 0,003 g, 0,002 g, 0,001 g, 0,0009 g, 0,0008 g, 0,0007 g, 0,0006 g, 0,0005 g, 0,0004 g, 0,0003 g, 0,0002 g ili 0,0001 g.
[0486] U odabranim otelotvorenjima, količina svakog od PI3K, JAK-2, BTK i BCL-2 inhibitora za upotrebu u pronalasku je nezavisno veća od 0,0001 g, 0,0002 g, 0,0003 g, 0,0004 g, 0,0005 g, 0,0006 g, 0,0007 g, 0,0008 g, 0,0009 g, 0,001 g, 0,0015 g, 0,002 g, 0,0025 g, 0,003 g, 0,0035 g, 0,004 g, 0,0045 g, 0,005 g, 0,0055 g, 0,006 g, 0,0065 g, 0,007 g, 0,0075 g, 0,008 g, 0,0085 g, 0,009 g, 0,0095 g, 0,01 g, 0,015 g, 0,02 g, 0,025 g, 0,03 g, 0,035 g, 0,04 g, 0,045 g, 0,05 g, 0,055 g, 0,06 g, 0,065 g, 0,07 g, 0,075 g, 0,08 g, 0,085 g, 0,09 g, 0,095 g, 0,1 g, 0,15 g, 0,2 g, 0,25 g, 0,3 g, 0,35 g, 0,4 g, 0,45 g, 0,5 g, 0,55 g, 0,6 g, 0,65 g, 0,7 g, 0,75 g, 0,8 g, 0,85 g, 0,9 g, 0,95 g, 1 g, 1,5 g, 2 g, 2,5, 3 g, 3,5, 4 g, 4,5 g, 5 g, 5,5 g, 6 g, 6,5 g, 7 g, 7,5 g, 8 g, 8,5 g, 9 g, 9,5 g ili 10 g.
[0487] Svaki od PI3K, JAK-2, BTK i BCL-2 inhibitora efikasan je u širokom rasponu doza. Na primer, u tretmanu odraslih ljudi, doze se nezavisno kreću od 0,01 do 1000 mg, od 0,5 do 100 mg, od 1 do 50 mg dnevno, i od 5 do 40 mg dnevno su primeri doza koje se mogu koristiti. Tačna doza zavisiće od načina primene, oblika u kom se jedinjenje primenjuje, pola i uzrasta pacijenta koji se tretira, telesne težine pacijenta koji se tretira i sklonosti i iskustva lekara.
[0488] U nastavku su opisani neograničavajući primeri farmaceutskih sastava i postupci za njihovu pripremu.
Farmaceutski sastavi za oralnu primenu
[0489] U odabranim otelotvorenjima, pronalazak pruža farmaceutski sastav za upotrebu u tretmanu raka za oralnu primenu koji sadrži kombinaciju BTK inhibitora Formule (XVIII) i BCL-2 inhibitora koji je venetoklaks plus opciono PI3K, i JAK-2 inhibitora i farmaceutski ekscipijens pogodan za oralnu primenu.
[0490] U odabranim otelotvorenjima, pronalazak pruža čvrst farmaceutski sastav za upotrebu u tretmanu raka za oralnu primenu koji sadrži: (i) efikasnu količinu BTK inhibitora Formule (XVIII) i BCL-2 inhibitora koji je venetoklaks plus opciono i PI3K i JAK-2 inhibitora u kombinaciji i (ii) farmaceutski ekscipijens pogodan za oralnu primenu. U odabranim otelotvorenjima, sastav dalje sadrži (iii) efikasnu količinu četvrtog jedinjenja.
[0491] U odabranim otelotvorenjima, farmaceutski sastav može biti tečan farmaceutski sastav pogodan za oralnu primenu. Farmaceutski sastavi za upotrebu u pronalasku pogodni za oralnu primenu mogu biti predstavljene u obliku diskretnih doznih oblika, kao što su kapsule, kesice ili tablete, ili tečnosti ili aerosolni sprejevi, od kojih svaki sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka u prahu ili u granulama, rastvor ili suspenzija u vodenoj ili nevodenoj tečnosti, emulzija ulje u vodi, tečna emulzija voda u ulju, praškovi za
21
rekonstituciju, praškovi za oralnu primenu, bočice (uključujući praškove ili tečnosti u bočici), oralno rastvarajući filmovi, pastile, paste, epruvete, gume i pakovanja. Takvi dozni oblici mogu se pripremiti bilo kojim od farmaceutskih postupaka, ali svi postupci uključuju korak dovođenja aktivnih sastojaka u vezu sa nosačem, kog čini jedan ili više neophodnih sastojaka. Uopšteno, sastavi se pripremaju uniformnim i bliskim mešanjem aktivnih sastojaka sa tečnim nosačima ili fino usitnjenim čvrstim nosačima ili oboje, i zatim, ako je potrebno, oblikovanjem proizvoda u željen oblik. Na primer, tableta se može pripremiti kompresovanjem ili oblikovanjem, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka.
Kompresovane tablete se mogu pripremiti kompresovanjem aktivnog sastojka u odgovarajućoj mašini u čvrstom obliku, poput praha ili granula, opciono pomešanog sa ekscipijensom, kao što su veznik, lubrikant, inertni razblaživač i/ili površinski aktivan agens ili raspršivač. Oblikovane tablete mogu se napraviti oblikovanjem mešavine praškastog jedinjenja navlaženog inertnim tečnim razblaživačem u odgovarajućoj mašini.
[0492] Pronalazak dalje obuhvata bezvodne farmaceutske sastave i dozne oblike za upotrebu u tretmanu raka, jer voda može olakšati razgradnju nekih jedinjenja. Na primer, može se dodati voda (npr., 5%) u farmaceutskoj struci kao sredstvo za simulaciju dugotrajnog skladištenja kako bi se odredile karakteristike kao što su rok trajanja ili stabilnost formulacija tokom vremena. Bezvodni farmaceutski sastavi i dozni oblici za upotrebu u pronalasku mogu se pripremiti korišćenjem bezvodnih sastojaka ili sastojaka sa niskom vlagom i uslovima niske vlage ili niske vlažnosti. Farmaceutski sastavi i dozni oblici za upotrebu u pronalasku koji sadrže laktozu mogu se učiniti bezvodnim ako se očekuje značajan dodir sa vlagom i/ili vodom tokom proizvodnje, pakovanja i/ili skladištenja. Bezvodni farmaceutski sastav može se pripremiti i skladištiti tako da se zadrži njegova bezvodna priroda. Shodno tome, bezvodne smeše mogu se pakovati koristeći materijale za koje je poznato da sprečavaju izlaganje vodi tako da se mogu uključiti u odgovarajuće formulacione komplete. Primeri pogodnog pakovanja uključuju, hermetički zatvorene folije, plastiku ili slično, kontejnere za pojedinačne doze, blister pakovanja i pakovanja sa trakama.
[0493] Svaki od PI3K, JAK-2, BTK i BCL-2 inhibitora kao aktivnih sastojaka može se kombinovati sa jednim ili više PI3K, JAK-2, BTK i BCL-2 inhibitora u bliskoj mešavini sa farmaceutskim nosačem prema konvencionalnim tehnikama farmaceutskom mešanja. Nosač može imati različite oblike u zavisnosti od oblika preparata koji se želi primeniti. U pripremi sastava za oralni dozni oblik, bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medijuma može se koristiti kao nosač, kao što su, na primer, voda, glikoli, ulja, alkoholi, arome, konzervansi i agensa za bojenje, u slučaju oralnih tečni preparata (poput suspenzija, rastvora i eliksira) ili aerosoli; ili nosači kao što su skrob, šećeri, mikrokristalna celuloza, razblaživači, agensi za granuliranje, lubrikanti, veznici i agensi za dezintegraciju mogu se koristiti u slučaju oralnih čvrstih preparata, u nekim otelotvorenjima bez upotrebe laktoze. Na primer, pogodni nosači uključuju praškove, kapsule i tablete sa čvrstim oralnim preparatima. Po želji, tablete se mogu premazati standardnim vodenim ili nevodenim tehnikama.
[0494] Veznici pogodni za upotrebu u farmaceutskim sastavima i doznim oblicima uključuju, kukuruzni skrob, krompirov skrob ili druge skrobove, želatin, prirodne i sintetičke gume kao što su bagrem, natrijum alginat, alginska kiselina, drugi alginati, tragakant u prahu, guar guma, celuloza i njena derivati (npr. etil celuloza, celulozni acetat, kalcijum karboksimetil celuloza, natrijum karboksimetil celuloza), polivinil pirolidon, metil celuloza, predželatinirani skrob, hidroksipropil metil celuloza, mikrokristalna celuloza i njihove smeše.
[0495] Primeri pogodnih punila za upotrebu u farmaceutskim sastavima i doznim oblicima koji su ovde obelodanjeni uključuju, talk, kalcijum karbonat (npr. granule ili prah), mikrokristalnu celulozu, celulozu u prahu, dekstrate, kaolin, manitol, silicijumsku kiselinu, sorbitol, skrob, predželatinirani skrob i njihove smeše.
[0496] U sastavima za upotrebu u pronalasku mogu se koristiti dezintegranti za dobijanje tableta koje se raspadaju kada su izložene vodenoj sredini. Previše dezintegranta može uzrokovati da se tablete raspadaju u boci. Premalo može biti nedovoljno za raspadanje, menjajući tako brzinu i obim oslobađanja aktivnih sastojaka iz doznog oblika. Prema tome, dovoljna količina dezintegranta koja nije ni premala ni prevelika da štetno promeni oslobađanje aktivnih sastojaka može se koristiti za formiranje doznih oblika jedinjenja koja su ovde opisana. Količina upotrebljenog dezintegranta može varirati u zavisnosti od vrste formulacije i načina primene, i stručnjak je može lako uočiti. Oko 0,5 do oko 15 težinskih procenata dezintegranta, ili oko 1 do oko 5 težinskih procenata dezintegranta, može se koristiti u farmaceutskom sastavu. Dezintegranti koji se mogu koristiti za formiranje farmaceutskih sastava i doznih oblika prema pronalasku uključuju, agar-agar, alginsku kiselinu, kalcijum karbonat, mikrokristalnu celulozu, natrijum kroskarmelozu, krospovidon, polakrilin kalijum, natrijum skrob glikolat, krompir ili škrob iz tapioke, drugi skrob,
21
predželatinirani skrob, drugi skrobovi, gline, drugi algini, druge celuloze, gume ili njihove smeše.
[0497] Lubrikanti koji se mogu koristiti za formiranje farmaceutskih sastava i doznih oblika za upotrebu u pronalasku uključuju, kalcijum stearat, magnezijum stearat, natrijum stearil fumarat, mineralno ulje, svetlo mineralno ulje, glicerin, sorbitol, manitol, polietilen glikol, druge glikole, stearinsku kiselinu, natrijum lauril sulfat, talk, hidrogenizovano biljno ulje (npr. ulje kikirikija, ulje semenki pamuka, suncokretovo ulje, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje), cinkov stearat, etil oleat, etilaureat, agar ili njihove smeše. Dodatni lubrikanti uključuju, na primer, siloidni silika gel, koagulirani aerosol od sintetičkog silicijum dioksida, silicifikovanu mikrokristalnu celulozu ili njihove smeše. Lubrikant se može opciono dodati u količini manjoj od oko 0,5% ili manjoj od oko 1% (po težini) farmaceutskog sastava.
[0498] Kada su vodene suspenzije i/ili eliksiri poželjni za oralnu primenu, njihov esencijalni aktivni sastojak može se kombinovati sa različitim zaslađivačima ili aromama, supstancama za bojenje ili bojama i, po želji, emulgovanjem i/ili suspendovanjem, zajedno sa takvim razblaživačima kao što su voda, etanol, propilen glikol, glicerin i njihove različite kombinacije.
[0499] Tablete se mogu premazati ili obložiti poznatim tehnikama kako bi se odložilo raspadanje i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i time pružilo dugotrajno delovanje tokom dužeg perioda. Na primer, može se koristiti materijal sa vremenskim odlaganjem, kao što su gliceril monostearat ili gliceril distearat. Formulacije za oralnu primenu mogu se takođe predstaviti kao tvrde želatinske kapsule u kojima je aktivni sastojak pomešan sa inertnim čvrstim razblaživačem, na primer, kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom, ili kao meke želatinske kapsule u kojima je aktivni sastojak pomešan sa vodom ili uljni medijum, na primer, ulje od kikirikija, tečni parafin ili maslinovo ulje.
[0500] Surfaktanti koji se mogu koristiti za formiranje farmaceutskih sastava i doznih oblika za upotrebu u pronalasku uključuju hidrofilne tenzide, lipofilne tenzide i njihove smeše. To jest, može se koristiti mešavina hidrofilnih surfaktanata, smeša lipofilnih surfaktanata, ili smeša najmanje jednog hidrofilnog surfaktanta i najmanje jednog lipofilnog surfaktanta.
21
[0501] Pogodni hidrofilni surfaktant može generalno imati vrednost hidrofilno-lipofilne ravnoteže (HLB) od najmanje 10, dok pogodni lipofilni surfaktanti generalno mogu imati HLB vrednost od ili manju od 10. HLB vrednost je empirijski parametar koji se koristi za karakterizaciju relativne hidrofilnost i hidrofobnost nejonskih amfifilnih jedinjenja.
Surfaktanti sa nižim HLB vrednostima su više lipofilni ili hidrofobni i imaju veću rastvorljivost u uljima, dok su surfaktanti sa većim HLB vrednostima hidrofilniji i imaju veću rastvorljivost u vodenim rastvorima. Generalno se smatra da su hidrofilni surfaktanti ona jedinjenja koja imaju HLB vrednost veću od oko 10, kao i anjonska, katjonska ili cviterjonska jedinjenja za koja HLB skala nije opšte primenjiva. Slično, lipofilni (tj. hidrofobni) surfaktanti su jedinjenja čija je HLB vrednost jednaka ili manja od oko 10. Međutim, HLB vrednost surfaktanta je samo grubi vodič koji se obično koristi za omogućavanje formulacije industrijskih, farmaceutskih i kozmetičkih emulzija.
[0502] Hidrofilni surfaktanti mogu biti jonski ili nejonski. Pogodni jonski surfaktanti uključuju naredno: alkilamonijumove soli; soli fusidinske kiseline; derivati masnih kiselina aminokiselina, oligopeptida i polipeptida; gliceridni derivati aminokiselina, oligopeptida i polipeptida; lecitini i hidrogenizovani lecitini; lizolecitini i hidrogenizovani lizolecitini; fosfolipidi i njihovi derivati; lizofosfolipidi i njihovi derivati; estarske soli karnitin masnih kiselina; soli alkilsulfata; soli masnih kiselina; natrijum dokusat; acilaktilati; estri mono- i diglicerida mono- i di-acetilovane vinske kiseline; sukcinilovani mono- i di-gliceridi; estri mono- i di-glicerida limunske kiseline; i njihove smeše.
[0503] Unutar gore pomenute grupe, jonski surfaktanti uključuju, na primer: lecitine, lizolecitin, fosfolipide, lizofosfolipide i njihove derivate; estarske soli karnitin masnih kiselina; soli alkilsulfata; soli masnih kiselina; natrijum dokusat; acilaktilate; estre mono- i diglicerida mono- i di-acetilovane vinske kiseline; sukcinilovane mono- i di-gliceride; estre mono- i di-glicerida limunske kiseline; i njihove smeše.
[0504] Jonski surfaktanti mogu biti jonizovani oblici narednog: lecitin, lizolecitin, fosfatidilholin, fosfatidiletanolamin, fosfatidilglicerol, fosfatidna kiselina, fosfatidilserin, lizofosfatidilholin, lisophosphatidilethanolamin, lisophosphatidilglicerol, lizofosfatidna kiselina, lizofosfatidilserin, PEG-fosfatidiletanolamin, PVP-fosfatidiletanolamin, laktilni estri masnih kiselina, stearoil-2-laktilat, stearoil laktilat, sukcinilovani monogliceridi,
21
mono/diacetilirani estari vinske kiseline mono/diglicerida, estri mono/diglicerida limunske kiseline, holilsarkozin, kaproat, kaprilat, kaprat, laurat, miristat, palmitat, oleatinolenat, ricinolet, stearat, lauril sulfat, teracecil sulfat, dokusat, lauroil karnitini, palmitoil karnitini, miristoil karnitini i njihove soli i smeše.
[0505] Hidrofilni nejonski jonski surfaktanti mogu uključivati naredno: alkilglukozidi; alkilmaltozidi; alkiltioglukozidi; lauril makrogolgliceridi; polioksialkilen alkil etri kao što su polietilen glikol alkil etri; polioksialkilen alkilfenoli kao što su polietilen glikol alkil fenoli; estri polioksialkilen alkil fenola masnih kiselina, kao što su monoestri polietilen glikola i estri masnih kiselina polietilen glikola; estri masnih kiselina polietilen glikol glicerola; estri masnih kiselina poliglicerola; estri masnih kiselina polioksialkilen sorbitana, kao što su estri masnih kiselina polietilen glikol sorbitana; proizvodi hidrofilne transestarifikacije poliola sa najmanje jednim članom grupe koju čine gliceridi, biljna ulja, hidrogenizovana biljna ulja, masne kiseline i steroli; polioksietilen steroli, njihovi derivati i analozi; polioksietilirani vitamini i njihovi derivati; polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimeri; i njihove smeše; estri masnih kiselina polietilen glikol sorbitana i proizvodi hidrofilne transestarifikacije poliola sa najmanje jednim članom grupe koju čine trigliceridi, biljna ulja i hidrogenizovana biljna ulja. Poliol može biti glicerol, etilen glikol, polietilen glikol, sorbitol, propilen glikol, pentaeritritol ili saharid.
[0506] Ostali hidrofilni nejonski jonski surfaktanti uključuju, bez ograničenja, PEG-10 laurat, PEG-12 laurat, PEG-20 laurat, PEG-32 laurat, PEG-32 dilaurat, PEG-12 oleat, PEG-15 oleat, PEG-20 oleat, PEG-20 dioleat, PEG-32 oleat, PEG-200 oleat, PEG-400 oleat, PEG-15 stearat, PEG-32 distearat, PEG-40 stearat, PEG-100 stearat, PEG-20 dilaurat, PEG-25 gliceril trioleat, PEG-32 dioleat, PEG-20 gliceril laurat, PEG-30 gliceril laurat, PEG-20 gliceril stearat, PEG-20 gliceril oleat, PEG-30 gliceril oleat, PEG-30 gliceril laurat, PEG-40 gliceril laurat, PEG-40 palmino ulje, PEG-50 hidrogenizovano ricinusovo ulje, PEG-40 ricinusovo ulje, PEG-35 ricinusovo ulje, PEG-60 ricinusovo ulje, PEG-40 hidrogenizovano ricinusovo ulje, PEG-60 hidrogenizovano ricinusovo ulje, PEG-60 kukuruzno ulje, PEG-6 kaprat/kaprilat gliceridi, PEG-8 kaprat/kaprilat gliceridi, poligliceril-10 laurat, PEG-30 holesterol, PEG-25 fito sterol, PEG-30 soja sterol, PEG-20 trioleat, PEG-40 sorbitan oleat, PEG-80 sorbitan laurat, polisorbat 20, polisorbat 80, POE-9 lauril etar, POE-23 lauril etar, POE-10 oleil etar, POE-20 oleil etar, POE-20 stearil etar, tokoferil PEG-100 sukcinat, PEG-24 holesterol, poligliceril-lOoleat, Tween 40, Tween 60, saharoza monostearat, saharoza
21
monolaurat, saharoza monopalmitat, PEG 10-100 nonil fenol serija, PEG 15-100 oktil fenol serija, i poloksameri.
[0507] Pogodni lipofilni surfaktanti uključuju, na primer, naredno: masni alkoholi; estri masnih kiselina glicerola; estri acetilovanih masnih kiselina glicerola; estri masnih kiselina sa nižim sadržajem alkohola; estri masnih kiselina propilen glikola; estri masnih kiselina sorbitana; estri masnih kiselina polietilen glikol sorbitana; steroli i derivati sterola; polioksietilirani steroli i derivati sterola; alkil etri polietilen glikola; estri šećera; etri šećera; derivati mono- i di-glicerida mlečne kiseline; proizvodi hidrofobne transestarifikacije poliola sa najmanje jednim članom grupe koju čine gliceridi, biljna ulja, hidrogenizovana biljna ulja, masne kiseline i steroli; vitamini rastvorljivi u ulju/vitaminski derivati; i njihove smeše. Unutar ove grupe, poželjni lipofilni surfaktanti uključuju estre masnih kiselina glicerola, estre masnih kiselina propilen glikola i njihove smeše, ili su proizvodi hidrofobne transestarifikacije poliola sa najmanje jednim članom grupe koju čine biljna ulja, hidrogenizovana biljna ulja i trigliceridi.
[0508] U jednom otelotvorenju, sastav može uključivati rastvarač za pružanje dobre solubilizacije i/ili rastvaranja jedinjenja za upotrebu u predmetnom pronalasku i za smanjenje taloženja jedinjenja za upotrebu u predmetnom pronalasku. Ovo može biti posebno važno za sastave za oralnu primenu - npr., sastave za injekcije. Rastvarač se takođe može dodati kako bi se povećala rastvorljivost hidrofilnog leka i/ili drugih komponenti, poput surfaktanata, ili kako bi se sastav održao kao stabilan ili homogen rastvor ili disperzija.
[0509] Primeri pogodnih rastvarača uključuju naredno: alkoholi i polioli, kao što su etanol, izopropanol, butanol, benzil alkohol, etilen glikol, propilen glikol, butandioli i njihovi izomeri, glicerol, pentaeritritol, sorbitol, manitol, transkutol, dimetil izosorbid, polietil, polipropilen glikol, polivinilalkohol, hidroksipropil metilceluloza i drugi derivati celuloze, ciklodekstrini i derivati ciklodekstrina; eteri polietilen glikola prosečne molekulske mase od oko 200 do oko 6000, kao što je tetrahidrofurfuril alkohol PEG eter (glikofurol) ili metoksi PEG; amidi i druga jedinjenja koja sadrže azot, kao što su 2-pirolidon, 2-piperidon, εkaprolaktam, N-alkilpirolidon, N-hidroksialkilpirolidon, N-alkilpiperidon, N-alkilkaprolaktam, dimetilacetamid i polivinilpirolid estri kao što su etil propionat, tributilcitrat, acetil trietilcitrat, acetil tributil citrat, trietilcitrat, etil oleat, etil kaprilat, etil butirat, triacetin, propilen glikol monoacetat, propilen glikol diacetat,. epsilon.-kaprolakton i
21
njegovi izomeri, δ-butirolakton i njegovi izomeri; i drugi solubilizatori poznati u struci, kao što su dimetil acetamid, dimetil izosorbid, N-metil pirolidoni, monooktanoin, dietilen glikol monoetil etar i voda.
[0510] Takođe se mogu koristiti mešavine rastvarača. Primeri uključuju, triacetin, trietilcitrat, etil oleat, etil kaprilat, dimetilacetamid, N-metilpirolidon, N-hidroksietilpirolidon, polivinilpirolidon, hidroksipropil metilcelulozu, hidroksipropil ciklodekstrin, glikotokol, glikokol, glikokol, Posebno poželjni solubilizatori uključuju sorbitol, glicerol, triacetin, etil alkohol, PEG-400, glikofurol i propilen glikol.
[0511] Količina rastvarača koja se može uključiti nije posebno ograničena. Količina datog rastvarača može biti ograničena na biološki prihvatljivu količinu, koju stručnjak može lako odrediti. U nekim okolnostima, može biti povoljno uključiti količine rastvorljivih supstanci daleko veće od biološki prihvatljivih količina, na primer za maksimalnu koncentraciju leka, sa uklanjanjem viška rastvarača pre nego što se preparat da pacijentu primenom konvencionalnih tehnika, kao što su destilacija ili isparavanje. Prema tome, ako je prisutan, rastvarač može biti u težinskom odnosu od 10%, 25%, 50%, 100% ili do oko 200% težine, na osnovu kombinovane težine leka, i drugih pomoćnih supstanci. Po želji, takođe se mogu koristiti veoma male količine rastvarača, poput 5%, 2%, 1%, ili čak manje. Obično rastvarač može biti prisutan u količini od oko 1% do oko 100%, tipičnije oko 5% do oko 25% težine.
[0512] Sastav može dalje uključivati jedan ili više farmaceutski prihvatljivih aditiva i ekscipijenasa. Takvi aditivi i ekscipijensi, bez ograničenja, agense za skidanje taloga, agense za stvaranje pene, pufere, polimere, antioksidanse, konzervanse, agense za keluiranje, viskomodulatore, tonifikatore, arome, boje, mirise, agense za zamućivanje, agense za suspendovanje, veznike, punila, omekšivače, lubrikante i njihove smeše.
[0513] Osim toga, kiselina ili baza mogu biti uključene u sastav radi olakšavanja prerade, povećanja stabilnosti ili iz drugih razloga. Primeri farmaceutski prihvatljivih baza uključuju aminokiseline, estre aminokiselina, amonijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum hidroksid, natrijum hidrogen karbonat, aluminijum hidroksid, kalcijum karbonat, magnezijum hidroksid, magnezijum aluminijum silikat, sintetički aluminijum silikat, sintetički hidrokalcit, magnezijum aluminijum hidroksid, diizopropiletilamin, etanolamin, etilendiamin, trietanolamin, trietilamin, triizopropanolamin, trimetilamin i tris (hidroksimetil)aminometan
22
(TRIS). Takođe su pogodne baze koje su soli farmaceutski prihvatljive kiseline, poput sirćetne kiseline, akrilne kiseline, adipinske kiseline, alginske kiseline, alkansulfonske kiseline, aminokiselina, askorbinske kiseline, benzoeve kiseline, borne kiseline, buterne kiseline, ugljene kiseline, limunske kiseline, masnih kiselina, mravlje kiseline, fumarne kiseline, glukonske kiseline, hidrohinosulfonske kiseline, izoaskorbinske kiseline, mlečne kiseline, maleinske kiseline, oksalne kiseline, para-bromofenilsulfonske kiseline, propionske kiseline, p-toluensulfonske kiseline, salicilne kiseline, stearinske kiseline, sukcinske kiseline, taninske kiseline, vinske kiseline, tioglikolne kiseline, toluensulfonske kiseline i urinske kiseline. Takođe se mogu koristiti soli poliprotičnih kiselina, poput natrijum fosfata, dinatrijum hidrogenfosfata i natrijum dihidrogen fosfata. Kada je baza so, katjon može biti bilo koji pogodan i farmaceutski prihvatljiv katjon, kao što su amonijum, alkalni metali i zemnoalkalni metali. Primer može uključivati natrijum, kalijum, litijum, magnezijum, kalcijum i amonijum.
[0514] Pogodne kiseline su farmaceutski prihvatljive organske ili neorganske kiseline.
Primeri pogodnih neorganskih kiselina uključuju hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, hidriovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, bornu kiselinu i fosfornu kiselinu. Primeri pogodnih organskih kiselina uključuju sirćetnu kiselinu, akrilnu kiselinu, adipinsku kiselinu, alginsku kiselinu, alkansulfonske kiseline, aminokiseline, askorbinsku kiselinu, benzoevu kiselinu, bornu kiselinu, buternu kiselinu, ugljenu kiselinu, limunsku kiselinu, masne kiseline, mravlju kiselinu, fumarnu kiselinu, glukonsku kiselinu, hidrohinosulfonsku kiselinu, izoaskorbinsku kiselinu, mlečnu kiselinu, maleinsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu, oksalnu kiselinu, para-bromofenilsulfonsku kiselinu, propionsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, salicilnu kiselinu, stearinsku kiselinu, sukcinsku kiselinu, taninsku kiselinu, vinsku kiselinu, tioglikolnu kiselinu, toluensulfonsku kiselinu i urinsku kiselinu.
Farmaceutski sastavi za injekcije
[0515] U odabranim otelotvorenjima, pronalazak pruža farmaceutski sastav za upotrebu u tretmanu raka za injekciju koja sadrži kombinaciju BCL-2 inhibitora koji je venetoklaks i BTK inhibitora Formule (XVIII) plus opciono PI3K i, JAK-2 inhibitore i farmaceutski ekscipijens pogodan za injekcije. Komponente i količine agenasa u sastavima su kao što je ovde opisano.
[0516] Oblici u kojima se smeše za upotrebu u predmetnom pronalasku mogu ugraditi za primenu injekcijom uključuju vodene ili uljne suspenzije ili emulzije sa susamovim uljem, kukuruznim uljem, uljem semenki pamuka ili uljem kikirikija, kao i eliksirima, manitolom, dekstrozom, ili sterilni vodeni rastvor i slični farmaceutski nosači.
[0517] Vodeni rastvori u fiziološkom rastvoru se takođe konvencionalno koriste za injekcije. Takođe se mogu koristiti etanol, glicerol, propilen glikol i tečni polietilen glikol (i njihove odgovarajuće smeše), derivati ciklodekstrina i biljna ulja. Odgovarajuća fluidnost može se održati, na primer, upotrebom prevlake, kao što je lecitin, za održavanje potrebne veličine čestica u slučaju disperzije i upotrebom surfaktanata. Sprečavanje delovanja mikroorganizama mogu izazvati različiti antibakterijski i antifungalni agensi, na primer, parabeni, hlorobutanol, fenol, sorbinska kiselina i timerosal.
[0518] Sterilni rastvori za injekcije se pripremaju uključivanjem kombinacije BCL-2 inhibitora koji je venetoklaks i BTK inhibitora Formule (XVIII) plus opciono PI3K i, JAK-2 inhibitore u potrebnim količinama u odgovarajućem rastvaraču sa različitim drugim sastojcima kao što je nabrojano gore, prema potrebi, nakon čega sledi filtrirana sterilizacija. Generalno, disperzije se pripremaju uključivanjem različitih sterilisanih aktivnih sastojaka u sterilni nosač koji sadrži osnovni disperzioni medijum i potrebne ostale sastojke od gore navedenih. U slučaju sterilnih praškova za pripremu sterilnih rastvora za injekcije, određeni poželjni postupci pripreme su tehnike sušenja u vakuumu i sušenja zamrzavanjem koje daju prah aktivnog sastojka plus bilo koji dodatni željeni sastojak iz njegovog prethodno sterilno filtriranog rastvora.
Farmaceutski sastavi za lokalnu primenu
[0519] U nekim otelotvorenjima, pronalazak pruža farmaceutski sastav upotrebu u tretmanu raka za transdermalnu primenu koji sadrži kombinaciju BCL-2 inhibitora koji je venetoklaks i BTK inhibitora Formule (XVIII) plus opciono PI3K i JAK-2 inhibitore i farmaceutski ekscipijens pogodan za transdermalnu isporuku.
[0520] Sastavi za upotrebu u predmetnom pronalasku mogu se formulisati u preparate u čvrstim, polučvrstim ili tečnim oblicima pogodnim za lokalnu ili topikalnu primenu, kao što su gelovi, želei rastvorljivi u vodi, kreme, losioni, suspenzije, pene, praškovi, kaše, masti, rastvori, ulja, paste, supozitorijumi, sprejevi, emulzije, fiziološki rastvori, rastvori na bazi dimetilsulfoksida (DMSO). Generalno, nosači sa većom gustinom mogu na području da pruže produženu izloženost aktivnim sastojcima. Nasuprot tome, formulacija rastvora može pružiti neposrednije izlaganje aktivnog sastojka izabranom području.
[0521] Farmaceutski sastavi takođe mogu sadržati pogodne nosače ili ekscipijense u čvrstoj ili gel fazi, koji su jedinjenja koja omogućavaju povećanu penetraciju ili pomažu u isporuci terapijskih molekula preko barijere propustljivosti stratuma kože. Mnogi su od ovih molekula koji povećavaju penetraciju poznati su stručnjacima u oblasti lokalnog formulisanja. Primeri takvih nosača i pomoćnih supstanci uključuju, naredno: ovlaživači (na primer, urea), glikoli (npr., propilen glikol), alkoholi (npr., etanol), masne kiseline (npr., oleinska kiselina), surfaktanti (npr., izopropil miristat i natrijum lauril sulfat), pirolidoni, glicerol monolaurat, sulfoksidi, terpeni (npr., mentol), amini, amidi, alkani, alkanoli, voda, kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, različiti šećeri, skrob, derivati celuloze, želatin i polimeri kao što su polietilen glikoli.
[0522] Još jedna primerna formulacija za upotrebu u predmetnom pronalasku koristi uređaje za transdermalnu isporuku („zakrpe“). Takvi transdermalni flasteri mogu se koristiti za pružanje kontinuirane ili prekidne infuzije kombinacije BCL-2 inhibitora koji je venetoklaks i BTK inhibitora Formule (XVIII) plus opciono PI3K i, JAK-2 inhibitore, sa ili bez drugih agenasa.
[0523] Konstrukcija i upotreba transdermalnih flastera za isporuku farmaceutskih agenasa dobro je poznata u struci. Pogledati, npr., SAD patente br.5,023,252; 4,992,445 i 5,001,139. Takve zakrpe mogu biti konstruisane za kontinuiranu isporuku, pulsirajuću isporuku ili isporuku na zahtev farmaceutskih agenasa.
Ostali farmaceutski sastavi
[0524] Farmaceutski sastavi se takođe mogu pripremiti od ovde opisanih sastav i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa pogodnih za sublingvalnu, bukalnu, rektalnu, intraosalnu, intraokularnu, intranazalnu, epiduralnu ili intraspinalnu primenu. Sastavi za takve farmaceutske smeše su dobro poznati u struci. Pogledati, npr., Anderson, et al. eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; i Pratt i Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, N.Y., 1990.
22
[0525] Primena kombinacije BCL-2 inhibitora koji je venetoklaks i BTK inhibitora Formule (XVIII) plus opciono PI3K i JAK-2 inhibitora ili farmaceutskog sastava ovih jedinjenja može se izvršiti bilo kojim postupkom koja omogućava isporuku jedinjenja na mesto delovanja. Ovi postupci uključuju oralne puteve, intraduodenalne puteve, parenteralnu injekciju (uključujući intravenoznu, intraarterijsku, potkožnu, intramuskularnu, intravaskularnu, intraperitonealnu ili infuzijsku), topikalnu (npr., transdermalna primena), rektalnu primenu, lokalnu primenu kateterom ili stentom ili inhalacijom. Kombinacija jedinjenja se takođe može primeniti intraadipozalno ili intratekalno.
[0526] Sastavi za upotrebu u pronalasku se takođe mogu isporučiti putem impregniranog ili obloženog uređaja, kao što je stent, na primer, ili arterijski cilindrični polimer. Takav način primene može, na primer, pomoći u sprečavanju ili ublažavanju restenoze nakon postupaka kao što je balonska angioplastika. Bez vezivanja za teoriju, jedinjenja za upotrebu u pronalasku mogu usporiti ili inhibirati migraciju i proliferaciju ćelija glatkih mišića u arterijskom zidu što doprinosi restenozi. Jedinjenje za upotrebu u pronalasku može se primeniti, na primer, lokalnom isporukom iz nosača stenta, iz transplantata stenta, iz transplantata ili sa poklopca ili omotača stenta. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje za upotrebu u pronalasku je pomešano sa matricom. Takva matrica može biti polimer i može poslužiti za vezivanje jedinjenja sa stentom. Polimerne matrice pogodne za takvu upotrebu uključuju, na primer, poliestre na bazi laktona ili kopoliestre kao što su polilaktid, polikaprolaktonglikolid, poliortoestri, polanhidridi, poliaminokiseline, polisaharidi, polifosfazeni, poli(eter-estar) kopolimeri (npr. PEO-PL); polidimetilsiloksan, poli (etilenvinilacetat), polimeri na bazi akrilata ili kopolimeri (npr., polihidroksietil metilmetakrilat, polivinil pirolidinon), fluorisani polimeri kao što su politetrafluoroetilen i estri celuloze. Pogodne matrice mogu biti nerazgradive ili sa vremenom degradirati, oslobađajući jedinjenje ili jedinjenja. Kombinacija BCL-2 inhibitora koji je venetoklaks i BTK inhibitora Formule (XVIII) plus opciono PI3K i JAK-2 inhibitora može se naneti na površinu stenta različitim postupcima, kao što su prevlačenje potapanjem/centrifugiranjem, premazivanje sprejem, prevlačenje potapanjem i/ili premazivanje četkom. Jedinjenja se mogu primeniti u rastvaraču i dozvoliti rastvaraču da ispari, formirajući tako sloj jedinjenja na stentu. Alternativno, jedinjenje se može nalaziti u telu stenta ili transplantata, na primer u mikrokanalima ili mikroporama. Kada se implantira, jedinjenje difunduje iz tela stenta da dođe u dodir sa arterijskim zidom. Takvi stentovi se mogu pripremiti potapanjem stenta proizvedenog da sadrži takve mikropore ili mikrokanale u rastvor jedinjenja za upotrebu prema pronalasku u odgovarajućem rastvaraču, nakon čega sledi isparavanje rastvarača. Višak leka na površini stenta može se ukloniti dodatnim kratkim ispiranjem rastvarača. U još nekim otelotvorenjima, jedinjenja za upotrebu u pronalasku mogu biti kovalentno povezana sa stentom ili transplantatom. Može se koristiti kovalentni povezivač koji se razgrađuje in vivo, što dovodi do oslobađanja jedinjenja za upotrebu u pronalasku. Bilo koja biolabilna veza može se koristiti u tu svrhu, kao što su estarske, amidne ili anhidridne veze.
Kombinacija BCL-2 inhibitora koji je venetoklaks i BTK inhibitora Formule (XVIII) plus opciono PI3K i JAK-2 inhibitora može se dodatno primeniti intravaskularno iz balona koji se koristi tokom angioplastike. Ekstravaskularna primena kombinacije BCL-2 inhibitora koji je venetoklaks i BTK inhibitora Formule (XVIII) plus opciono PI3K i JAK-2 inhibitora preko perikardne kartice ili putem advencionalne primene formulacija za upotrebu u pronalasku takođe se može izvršiti za smanjenje restenoze.
[0527] Primeri parenteralnih oblika primene uključuju rastvore ili suspenzije aktivnog jedinjenja u sterilnim vodenim rastvorima, na primer, vodene rastvore propilen glikola ili dekstroze. Takvi dozni oblici mogu biti prikladno puferisani, po želji.
[0528] Pronalazak takođe pruža komplete za upotrebu u tretmanu raka. Kompleti uključuju BCL-2 inhibitor koji je venetoklaks i BTK inhibitor formule (XVIII) plus opciono PI3K i JAK-2 inhibitore, same ili u kombinaciji u odgovarajućoj ambalaži, i pisani materijal (na primer u obliku umetka pakovanja ili nalepnice) koji može uključivati uputstva za upotrebu, diskusiju o kliničkim studijama i spisak nuspojava. Takvi kompleti mogu takođe uključivati informacije, poput pozivanja na naučnu literaturu, materijale umetaka pakovanje, rezultate kliničkih ispitivanja i/ili njihove sažetke, koje ukazuju ili utvrđuju aktivnosti i/ili prednosti sastava, i/ili koje opisuju doziranje, primenu, neželjene efekte, interakcije sa lekovima ili druge informacije korisne za lekara. Takve informacije mogu biti zasnovane na rezultatima različitih studija, na primer, studija na eksperimentalnim životinjama koje uključuju in vivo modele i studija zasnovanih na kliničkim ispitivanjima na ljudima. Komplet može dalje da sadrži drugi agens. U odabranim otelotvorenjima, BCL-2 inhibitor koji je venetoklaks i BTK inhibitor Formule (XVIII) plus opciono PI3K i JAK-2 inhibitori i agens su pruženi kao zasebni sastavi u odvojenim kontejnerima u kompletu. U odabranim otelotvorenjima, BCL-2 inhibitor koji je venetoklaks i BTK inhibitor Formule (XVIII) plus opciono PI3K i JAK-2 inhibitori i sredstvo su pruženi kao jedan sastav unutar kontejnera u kompletu. Pogodno
22
pakovanje i dodatni proizvodi za upotrebu (npr., merna posuda za tečne preparate, folije omotač radi smanjenja izloženosti vazduhu) su poznati u struci i mogu biti uključeni u komplet. Ovde opisani kompleti mogu se pružiti, plasirati na tržište i/ili promovisati pružaocima zdravstvenih usluga, uključujući lekare, medicinske sestre, farmaceute i službenike. Kompleti se takođe, u odabranim otelotvorenjima, mogu plasirati direktno potrošaču.
Doziranje i režimi doziranja
[0529] Primenjene količine kombinacije BCL-2 inhibitora koji je venetoklaks i BTK inhibitora Formule (XVIII) plus opciono PI3K i JAK-2 inhibitora zavisiće od sisara koji se tretira, težine poremećaja ili stanja, brzine primene, dispozicije jedinjenja i diskreciju lekara koji je prepisao tretman. Međutim, efikasna doza je u rasponu od oko 0,001 do oko 100 mg po kg telesne težine dnevno, kao što je oko 1 do oko 35 mg/kg/dan, u pojedinačnim ili podeljenim dozama. Za čoveka od 70 kg to bi iznosilo oko 0,05 do 7 g/dan, kao što je otprilike 0,05 do oko 2,5 g/dan. U nekim slučajevima, nivoi doze ispod donje granice navedenog raspona mogu biti više nego adekvatni, dok se u drugim slučajevima mogu koristiti i veće doze bez izazivanja štetnih nuspojava - npr., podelom tako velikih doza na nekoliko malih doza za primenu tokom dana.
[0530] U odabranim otelotvorenjima, kombinacija BCL-2 inhibitora koji je venetoklaks i BTK inhibitora Formule (XVIII) plus opciono PI3K i JAK-2 inhibitora se primenjuje u jednoj dozi. Obično se takva primena vrši injekcijom - npr., intravenozna injekcija, radi brzog uvođenja agenasa. Međutim, drugi putevi se mogu koristiti prema potrebi. Jedna doza kombinacije PI3K i BTK inhibitora može se takođe koristiti za tretman akutnog stanja.
[0531] U odabranim otelotvorenjima, kombinacija BCL-2 inhibitora koji je venetoklaks i BTK inhibitora Formule (XVIII) plus opciono PI3K i JAK-2 inhibitora se primenjuje u više doza. Doziranje može biti otprilike jednom, dva, tri puta, četiri puta, pet puta, šest puta ili više od šest puta dnevno. Doziranje može biti otprilike jednom mesečno, jednom u dve nedelje, jednom nedeljno ili jednom svakog drugog dana. U drugim otelotvorenjima, kombinacija BCL-2 inhibitora koji je venetoklaks i BTK inhibitora formule (XVIII) plus opciono PI3K i JAK-2 inhibitora se primenjuje otprilike jednom dnevno do oko 6 puta dnevno. U drugom otelotvorenju, primena kombinacije BCL-2 inhibitora koji je venetoklaks i BTK inhibitora Formule (XVIII) plus opciono PI3K i JAK-2 inhibitora nastavlja se manje od
22
oko 7 dana. U još jednom otelotvorenju, primena se nastavlja više od oko 6, 10, 14, 28 dana, dva meseca, šest meseci ili godinu dana. U nekim slučajevima postiže se kontinuirano doziranje i održava onoliko dugo koliko je potrebno.
[0532] Primena agenasa za upotrebu u pronalasku može se nastaviti koliko god je potrebno. U odabranim otelotvorenjima, kombinacija BCL-2 inhibitora koji je venetoklaks i BTK inhibitora formule (XVIII) plus opciono PI3K i JAK-2 inhibitora primenjuje se tokom više od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 ili 28 dana. U nekim otelotvorenjima, kombinacija BCL-2 inhibitora koji je venetoklaks i BTK inhibitora formule (XVIII) plus opciono PI3K i JAK-2 inhibitora se primenjuje tokom manje od 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ili 1 dana. U odabranim otelotvorenjima, primenjuje se kombinacija BCL-2 inhibitora koji je venetoklaks i BTK inhibitora Formule (XVIII) plus opciono PI3K i JAK-2 inhibitora, PI3K, BCL-2, JAK-2 i/ili BTK inhibitori stalno hronično - npr., za tretman hroničnih efekata.
[0533] Efikasna količina kombinacije BCL-2 inhibitora koji je venetoklaks i BTK inhibitora Formule (XVIII) plus opciono PI3K i JAK-2 inhibitora može se primeniti u jednoj ili više doza bilo kojim od prihvaćenih načina primene agenasa koji imaju slične korisne efekte, uključujući rektalne, bukalne, intranazalne i transdermalne puteve, intraarterijskom injekcijom, intravenozno, intraperitonealno, parenteralno, intramuskularno, potkožno, oralno, lokalno ili kao inhalator.
Upotreba u tretmanu raka, uključujući rak čvrstog tumora i druge bolesti
[0534] U odabranim otelotvorenjima, pronalazak pruža kombinacije, sastave i komplete koji su ovde opisani za upotrebu u tretmanu hiperproliferativnog poremećaja kod sisara
[0535] U odabranim otelotvorenjima, pronalazak pruža kombinacije, sastave i komplete koji su ovde opisani za upotrebu u tretmanu hiperproliferativnog poremećaja kod sisara izabranih iz grupe koju čine rak bešike, rak pločastih ćelija uključujući rak glave i vrata, duktalni adenokarcinom pankreasa (PDA), rak pankreasa, rak debelog creva, rak mlečnih žlezda, rak dojke, fibrosarkom, mezoteliom, rak bubrežnih ćelija, rak pluća, timom, rak prostate, rak debelog creva, rak jajnika, akutna mijelogena leukemija, rak timusa, rak mozga, rak pločastih ćelija, rak kože, rak očiju, retinoblastom, melanom, intraokularni melanom, rak usne šupljine i orofaringeusa, rak želuca, rak stomaka, rak grlića materice, glave, vrata, rak bubrega, renalni rak, rak jetre, rak jajnika, rak prostate, rak debelog creva, rak jednjaka, rak testisa,
22
ginekološki rak, rak štitne žlezde, sindrom stečene imunodeficijencije (SIDA) (npr. limfom i Kaposijev sarkom), virusno indukovani rak kao što je rak grlića materice (ljudski papiloma virus), B-ćelijska limfoproliferativna bolest i rak nazofarinksa (Epstein-Barr virus), Kaposijev sarkom i primarni efuzioni limfomi (herpesvirus Kaposijevog sarkoma), hepatocelularni rak (virusi hepatitisa B i C), i T-ćelijske leukemije (virus-1 ljudske T-ćelijske leukemije), glioblastom, tumori jednjaka, hematološke neoplazme, nesitnoćelijski rak pluća, hronična mijelocitna leukemija, difuzni B-krupnoćelijski limfom (uključujući podtipove aktiviranih B-ćelija (ABC) i B-ćelije germinalnog centra (GCB)), tumor jednjaka, limfom centra folikula, tumor glave i vrata, infekcija virusom hepatitisa C, hepatocelularni rak, Hodžkinova bolest, metastatski rak debelog creva, multipli mijelom, ne-Hodžkinov limfom, indolentni ne-Hodžkinov limfom, tumor jajnika, tumor pankreasa, rak bubrežnih ćelija, sitnoćelijski rak pluća, stadijum IV melanoma, hronična limfocitna leukemija, B-ćelijska akutna limfoblastna leukemija (ALL), zrela B-ćelijska ALL, folikularni limfom, limfom ćelija omotača folikula i Burkitov limfom.
[0536] U odabranim otelotvorenjima, pronalazak pruža kombinacije, sastave i komplete za upotrebu u tretmanu raka čvrstog tumora, gde je doza efikasna za inhibiranje signalizacije između ćelija čvrstog tumora i najmanje jednog mikrookruženja izabranog iz grupe koju čine makrofagi, monociti, mast ćelije, pomoćne T ćelije, citotoksične T ćelije, regulatorne T ćelije, ćelije prirodne ubice, ćelije supresori izvedene iz mijeloida, regulatorne B ćelije, neutrofili, dendritske ćelije i fibroblasti. U odabranim otelotvorenjima, pronalazak pruža kombinacije, sastave i komplete koji su ovde opisani za upotrebu u tretmanu raka pankreasa, raka dojke, raka jajnika, melanoma, raka pluća, raka glave i vrata, i raka debelog creva, gde je doza efikasna za inhibiranje signalizacije između čvrstih ćelija tumora i najmanje jednog mikrookruženja izabranog iz grupe koju čine makrofagi, monociti, mastociti, pomoćne T ćelije, citotoksične T ćelije, regulatorne T ćelije, ćelije prirodne ubice, ćelije supresori izvedene iz mijeloida, regulatorne B ćelije, neutrofili, dendritičke ćelije i fibroblasti.
Efikasnost ovde opisanih kombinacija jedinjenja u tretmanu, sprečavanju i/ili upravljanju navedenim bolestima ili poremećajima može se ispitati korišćenjem različitih modela poznatih u struci. Na primer, modeli za određivanje efikasnosti tretmana raka pankreasa su opisani kod Herreros-Villanueva, et al. World J. Gastroenterol.2012,18, 1286-1294. Modeli za određivanje efikasnosti tretmana raka dojke opisani su, npr., kod Fantozzi, Breast Cancer Res. 2006, 8, 212. Modeli za određivanje efikasnosti tretmana raka jajnika opisani su, npr., kod Mullany, et al., Endocrinology 2012, 153, 1585-92; i Fong, et al., J. Ovarian Res. 2009,
22
2, 12. Modeli za određivanje efikasnosti tretmana melanoma opisani su, npr., kod Damsky, et al., Pigment Cell & Melanoma Res.2010, 23, 853-859. Modeli za određivanje efikasnosti tretmana raka pluća opisani, npr. kod Meuwissen, et al., Genes & Development, 2005, 19, 643-664. Modeli za određivanje efikasnosti tretmana raka pluća opisani su, npr., kod Kim, Clin. Exp. Otorhinolaryngol. 2009, 2, 55-60; and Sano, Head Neck Oncol.2009, 1, 32.
Modeli za određivanje efikasnosti tretmana raka debelog creva, uključujući CT26 model, opisani u primerima u nastavku.
Upotreba u tretmanu pacijenata osetljivih na događaje krvarenja
[0537] U odabranim otelotvorenjima, pronalazak pruža kombinacije, sastave i komplete kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu raka kod ljudi osetljivih na događaje krvarenja. U nekim otelotvorenjima, pronalazak pruža kombinacije, sastave i komplete kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu raka kod osoba netolerantna na ibrutinib.
[0538] U odabranim otelotvorenjima, pronalazak pruža kombinacije, sastave i komplete kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu raka kod ljudi osetljivih na događaje krvarenja, gde je rak izabran iz grupe koju čine rak bešike, rak pločastih ćelija uključujući rak glave i vrata, duktalni adenokarcinom pankreasa (PDA), rak pankreasa, rak debelog creva, rak mlečnih žlezda, rak dojke, fibrosarkom, mezoteliom, rak bubrežnih ćelija, rak pluća, timom, rak prostate, rak debelog creva, rak jajnika, akutna mijelogena leukemija, rak timusa, rak mozga, rak pločastih ćelija, rak kože, rak očiju, retinoblastom, melanom, intraokularni melanom, rak usne šupljine i orofaringeusa, rak želuca, rak stomaka, rak grlića materice, glave, vrata, rak bubrega, renalni rak, rak jetre, rak jajnika, rak prostate, rak debelog creva, rak jednjaka, rak testisa, ginekološki rak, rak štitne žlezde, sindrom stečene imunodeficijencije (SIDA) (npr. limfom i Kaposijev sarkom), virusno indukovani rak, glioblastom, tumori jednjaka, hematološke neoplazme, nesitnoćelijski rak pluća, hronična mijelocitna leukemija, difuzni B-krupnoćelijski limfom, tumor jednjaka, limfom centra folikula, tumor glave i vrata, infekcija virusom hepatitisa C, hepatocelularni rak, Hodžkinova bolest, metastatski rak debelog creva, multipli mijelom, ne-Hodžkinov limfom, indolentni ne-Hodžkinov limfom, tumor jajnika, tumor pankreasa, rak bubrežnih ćelija, sitnoćelijski rak pluća, stadijum IV melanoma, hronična limfocitna leukemija, B-ćelijska akutna limfoblastna leukemija (ALL), zrela B-ćelijska ALL, folikularni limfom, limfom ćelija omotača folikula, i Burkitov limfom.
22
[0539] U odabranim otelotvorenjima, pronalazak pruža kombinacije, sastave i komplete kao što je ovde opisano za upotrebu u tretmanu raka kod ljudi osetljivih na trombozu posredovanu trombocitima.
[0540] U odabranim otelotvorenjima, BTK inhibitor formule (XVIII) i antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak se primenjuju sekvencijalno. U odabranim otelotvorenjima, BTK inhibitor formule (XVIII) i antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak se primenjuju istovremeno. U odabranim otelotvorenjima, BTK inhibitor Formule (XVIII) se primenjuje pre antikoagulansa ili antiagregacionog aktivnog farmaceutskog sastojka. U odabranim otelotvorenjima, BTK inhibitor Formule (XVIII) se primenjuje nakon antikoagulansa ili aktivnog farmaceutskog sastojka protiv trombocita. U odabranim otelotvorenjima, BCL-2 inhibitor, koji je venetoklaks, primenjuje se zajedno sa inhibitorom BTK Formule (XVIII) i antikoagulansom ili antiagregacionim aktivnim farmaceutskim sastojkom u isto vreme ili u različito vreme.
[0541] Odabrani aktivni farmaceutski sastojci protiv trombocita i antikoagulansi za upotrebu u predmetnom pronalasku uključuju inhibitore ciklooksigenaze (npr. aspirin), inhibitore receptora adenozin difosfata (ADP) (npr. klopidogrel i tiklopidin), inhibitore fosfodiestaraze (npr. cilostazol), inhibitore glikoproteina IIb/IIIa (npr. abciksimab, eptifibatid i tirofiban), inhibitore ponovnog preuzimanja adenozina (npr. dipiridamol) i acetilsalicilnu kiselinu (aspirin). U drugim otelotvorenjima, primeri farmaceutskih sastojaka protiv trombocita koji se koriste u predmetnom pronalasku uključuju anagrelid, aspirin/dipiridamol sa produženim oslobađanjem, cilostazol, klopidogrel, dipiridamol, prasugrel, tikagrelor, tiklopidin, vorapaksar, tirofiban HCl, eptifibatid, arciksatib, abciksatik, abciks, bivalirudin, dalteparin, desirudin, enoksaparin, fondaparinuks, heparin, lepirudin, apiksaban, dabigatran eteksilat mezilat, rivaroksaban i varfarin.
[0542] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža kombinacije, sastave i komplete kao što je ovde opisano za upotrebu u tretmanu raka koji sadrže terapeutski efikasnu dozu antikoagulansa ili antiagregacionog aktivnog farmaceutskog sastojka, gde je antikoagulans ili antiagregacioni aktivni farmaceutski sastojak izabran iz grupe koju čine acenokumarol, anagrelid, anagrelid hidrohlorid, abciksimab, aloksiprin, antitrombin, apiksaban, argatroban, aspirin, aspirin sa dipiridamolom sa produženim oslobađanjem, beraprost, betriksaban, bivalirudin, kalcijum karbasalat, cilostazol, klopidogrel, klopidogrel bisulfat, klorikromen,
2
dabigatran eteksilat, dareksaban, dalteparin, dalteparin natrijum, defibrotid, dikumarol, difenadioin, dipiridamol, ditazol, desirudin, edoksaban, enoksaparin, enoksaparin natrijum, eptifibatid, fondaparinuks, fondaparinuks natrijum, heparin, heparin natrijum, heparin kalcijum, idraparinuks, idraparinuks natrijum, iloprost, indobufen, lepirudin, heparin niske molekulske mase, melagatran, nadroparin, otamiksaban, parnaparin, fenindion, fenprokumon, prasugrel, pikotamid, prostaciklin, ramatroban, reviparin, rivaroksaban, sulodeksid, terutroban, terutroban natrijum, tikagrelor, tiklopidin, tiklopidin hidrohlorid, tinzaparin, tinzaparin natrijum, tirofiban, tirofiban hidrohlorid, treprostinil, treprostinil natrijum, triflusal, vorapaksar, varfarin, varfarin natrijum, ksimelagatran, njihove soli i njihove kombinacije
[0543] U odabranim otelotvorenjima, pronalazak pruža kombinacije, sastave i komplete kao što je ovde opisano za upotrebu u tretmanu raka kod ljudi osetljivih na trombozu posredovanu trombocitima.
[0544] U odabranim otelotvorenjima, pronalazak pruža kombinacije, sastave i komplete kao što je ovde opisano za upotrebu u tretmanu raka kod ljudi sa istorijom tromboze koji sadrži antikoagulans ili antiagregacioni agens, gde su antikoagulans ili antiagregacioni agens odabrani iz grupe koju sadrži klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, tiklopidin, varfarin, acenokumarol, dikumarol, fenprokumon, heparain, heparin niske molekulske mase, fondaparinuks i idraparinuks.
[0545] U odabranim otelotvorenjima, pronalazak pruža kombinacije, sastave i komplete kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu raka kod čoveka osetljivog na trombozu posredovanu trombocitima, gde je rak izabran iz grupe koju čine rak bešike, rak pločastih ćelija uključujući rak glave i vrata, duktalni adenokarcinom pankreasa (PDA), rak pankreasa, rak debelog creva, rak mlečnih žlezda, rak dojke, fibrosarkom, mezoteliom, rak bubrežnih ćelija, rak pluća, timom, rak prostate, rak debelog creva, rak jajnika, akutna mijelogena leukemija, rak timusa, rak mozga, rak pločastih ćelija, rak kože, rak očiju, retinoblastom, melanom, intraokularni melanom, rak usne šupljine i orofaringeusa, rak želuca, rak stomaka, rak grlića materice, glave, vrata, rak bubrega, renalni rak, rak jetre, rak jajnika, rak prostate, rak debelog creva, rak jednjaka, rak testisa, ginekološki rak, rak štitne žlezde, sindrom stečene imunodeficijencije (SIDA) (npr. limfom i Kaposijev sarkom), virusno indukovani rak, glioblastom, tumori jednjaka, hematološke neoplazme, nesitnoćelijski rak pluća, hronična mijelocitna leukemija, difuzni B-krupnoćelijski limfom, tumor jednjaka, limfom centra
2 1
folikula, tumor glave i vrata, infekcija virusom hepatitisa C, hepatocelularni rak, Hodžkinova bolest, metastatski rak debelog creva, multipli mijelom, ne-Hodžkinov limfom, indolentni ne-Hodžkinov limfom, tumor jajnika, tumor pankreasa, rak bubrežnih ćelija, sitnoćelijski rak pluća, stadijum IV melanoma, hronična limfocitna leukemija, B-ćelijska akutna limfoblastna leukemija (ALL), zrela B-ćelijska ALL, folikularni limfom, limfom ćelija omotača folikula, i Burkitov limfom.
[0546] Poželjni agensi protiv trombocita i antikoagulansi za upotrebu u predmetnom pronalasku uključuju inhibitore ciklooksigenaze (npr. aspirin), inhibitore receptora adenozin difosfata (ADP) (npr. klopidogrel i tiklopidin), inhibitore fosfodiestaraze (npr. cilostazol), inhibitore glikoproteina IIb/IIIa (npr. abciksimab, eptifibatid i tirofiban), inhibitore ponovnog preuzimanja adenozina (npr. dipiridamol) i acetilsalicilnu kiselinu (aspirin). U drugim otelotvorenjima, primeri agenasa protiv trombocita za upotrebu u predmetnom pronalasku uključuju anagrelid, aspirin/dipiridamol sa produženim oslobađanjem, cilostazol, klopidogrel, dipiridamol, prasugrel, tikagrelor, tiklopidin, vorapaksar, tirofiban HCl, eptifibatid, abciksimab,, dalteparin, desirudin, enoksaparin, fondaparinuks, heparin, lepirudin, apiksaban, dabigatran eteksilat mezilat, rivaroksaban i varfarin.
Kombinacije BTK inhibitora, PI3K inhibitora, JAK-2 inhibitora i/ili BCL-2 inhibitora sa anti-CD20 antitelima
[0547] Kombinacije, sastavi i kompleti koji su ovde opisani za upotrebu u tretmanu raka mogu se takođe bezbedno primeniti zajedno sa imunoterapeutskim antitelima kao što su anti-CD20 antitela rituksimab, obinutuzumab, ofatumumab, veltuzumab, tositumomab i ibritumomab i ili njihov i antigen-vezujući fragmenti, derivati, konjugati, varijante i kompleksi označeni radioizotopom, koji se mogu primeniti sami ili sa konvencionalnim hemoterapeutskim aktivnim farmaceutskim sastojcima, poput onih koji su ovde opisani. CD20 antigen (koji se naziva i ljudski antigen za ograničavanje B-limfocita, Bp35 ili B1) nalazi se na površini normalnih „pre-B“ i zrelih B limfocita, uključujući maligne B limfocite. Nadler, et al., J. Clin. Invest. 1981, 67, 134-40; Stashenko, et al., J. Immunol. 1980,139, 3260-85. CD20 antigen je glikozovani integralni membranski protein molekulske mase približno 35 kD. Tedder, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85, 208-12. CD20 se takođe eksprimira na većini ćelija B-ćelijskog ne-Hodžkinovog limfoma, ali se ne nalazi na hematopoetskim matičnim ćelijama, pro-B ćelijama, normalnim plazma ćelijama ili drugim normalnim tkivima. anti-CD20 antitela se trenutno koriste kao terapije za mnoge hematološke
2 2
maligne bolesti, uključujući indolentni NHL, agresivni NHL i HLL/SLL. Lim, et. al., Haematologica 2010, 95, 135-43; Beers, et. al., Sem. Hematol.2010, 47, 107-14; i Klein, et al., mAbs 2013, 5, 22-33.
[0548] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža kombinacije, sastave i komplete kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu hematološkog maligniteta koji dalje sadrži anti-CD20 antitelo, gde je anti-CD20 antitelo monoklonsko antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment, derivat, konjugat, varijanta ili kompleks označen radioizotopom. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 antitelo je izabrano od himernog antitela, humanizovanog antitela i ljudskog antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta, derivata, konjugata, varijante ili radio-označenog kompleksa. U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža kombinacije, sastave i komplete koji su ovde opisani za upotrebu u tretmanu hematološkog maligniteta ili raka čvrstog tumora kod čoveka koji dalje sadrži anti-CD20 antitelo, gde je anti-CD20 antitelo anti-CD20 monoklonsko antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment, derivat, konjugat, varijanta ili kompleks označen radioizotopom, i gde se anti-CD20 antitelo specifično vezuje za ljudski CD20 sa KDodabranim iz grupe koju čine 1×10<-7>M ili manje, 5×10<-8>M ili manje, 1×10<-8>M ili manje, i 5×10<-9>M ili manje. Anti-CD20 monoklonska antitela klasifikovana su kao Tip I ili Tip II, kako je opisano kod Klein, et al., mAbs 2013, 5, 22-33. Anti-CD20 monoklonska antitela Tipa I karakteriše vezivanje za epitop klase I, lokalizacija CD20 na lipidne splavove, visoka citotoksičnost zavisna od komplementa, pun kapacitet vezivanja, slaba homotipska agregacija i umerena indukcija ćelijske smrti. Anti-CD20 monoklonska antitela Tipa II karakteriše vezivanje za epitop klase I, nedostatak lokalizacije CD20 na lipidne splavove, niska citotoksičnost zavisna od komplementa, polovični kapacitet vezivanja, homotipska agregacija i jaka indukcija ćelijske smrti. Anti-CD20 monoklonska antitela i Tipa I i Tipa II pokazuju citotoksičnost zavisnu od antitela (ADCC) i stoga su korisna sa ovde opisanim BTK inhibitorima. Anti-CD20 monoklonska antitela Tipa I uključuju rituksimab, okrelizumab i ofatumumab. Anti-CD20 monoklonska antitela Tipa II uključuju obinutuzumab i tositumomab.
[0549] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža kombinacije, sastave i komplete kao što je ovde opisano za upotrebu u tretmanu hematološkog maligniteta ili raka čvrstog tumora koji dalje sadrži anti-CD20 antitelo, gde je anti-CD20 antitelo monoklonsko antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment, derivat, konjugat, varijanta ili kompleks označen radioizotopom. U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža kombinacije, sastave i komplete koji su ovde
2
opisani za upotrebu u tretmanu hematološkog maligniteta ili raka čvrstog tumora kod čoveka koji dalje sadrži anti-CD20 antitelo, gde je anti-CD20 antitelo anti-CD20 monoklonsko antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment, derivat, konjugat, varijanta ili kompleks označen radioizotopom, i gde se anti-CD20 antitelo specifično vezuje za ljudski CD20 sa KDodabranin iz grupe koju čine 1×10<-7>M ili manje, 5×10<-8>M ili manje, 1×10<-8>M ili manje, i 5×10<-9>M ili manje.
[0550] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža kombinacije, sastave i komplete kao što je ovde opisano za upotrebu u tretmanu hematološkog maligniteta ili raka čvrstog tumora kod čoveka koji dalje sadrži anti-CD20 antitelo Tipa I ili njegov antigen-vezujući fragment, derivat, konjugat, varijantu ili kompleks označen radioizotopom. U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža kombinacije, sastave i komplete kao što je ovde opisano za upotrebu u tretmanu hematološkog maligniteta ili raka čvrstog tumora kod čoveka koji dalje sadrži anti-CD20 antitelo Tipa II ili njegov antigen-vezujući fragment, derivat, konjugat, varijantu ili kompleks označen radioizotopom. U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža kombinaciju BTK inhibitora Formule (XVIII), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, BCL-2 inhibitora koji je venetoklaks ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i anti-CD20 antitela Tipa I, ili njegovog antigen-vezujući fragmenta, derivata, konjugata, varijante ili kompleksa označenog radioizotopom, za upotrebu u tretmanu hematološkog maligniteta ili raka čvrstog tumora kod čoveka. U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža kombinaciju BTK inhibitora Formule (XVIII), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, BCL-2 inhibitora koji je venetoklaks ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i anti-CD20 antitela Tipa II, ili njegovog antigenvezujući fragmenta, derivata, konjugata, varijante ili kompleksa označenog radioizotopom, za upotrebu u tretmanu hematološkog maligniteta ili raka čvrstog tumora kod čoveka.
[0551] U odabranim otelotvorenjima kombinacija, sastava i kompleta kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu raka, upotreba dalje obuhvata primenu kombinacija BTK inhibitora formule (XVIII) sa BCL-2 inhibitorom koji je venetoklaks i anti-CD20 monoklonskog antitela jednog za drugim. U odabranim otelotvorenjima kombinacija, sastava i kompleta kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu raka, upotreba dalje obuhvata primenu kombinacija BTK inhibitora formule (XVIII) sa BCL-2 inhibitorom koji je venetoklaks i anti-CD20 monoklonskog antitela istovremeno. U odabranim otelotvorenjima kombinacija, sastava i kompleta koji su ovde opisani za upotrebu u tretmanu raka, upotreba dalje obuhvata primenu kombinacija BTK inhibitora formule (XVIII) sa BCL-2 inhibitorom koji je
2 4
venetoklaks pre anti-CD20 monoklonskog antitela. U odabranim otelotvorenjima kombinacija, sastava i kompleta koji su ovde opisani za upotrebu u tretmanu raka, upotreba dalje obuhvata primenu kombinacija BTK inhibitora formule (XVIII) sa BCL-2 inhibitorom koji je venetoklaks posle antikoagulansa ili antiagregacionog aktivnog farmaceutskog sastojka. U odabranim otelotvorenjima kombinacija, sastava i kompleta koji su ovde opisani za upotrebu u tretmanu raka, upotreba dalje obuhvata primenu kombinacija BTK inhibitora formule (XVIII) sa inhibitorom BCL-2 koji je venetoklaks i anti-CD20 monoklonskog antitela tokom istog vremenskog perioda, i primena BTK inhibitora se nastavlja i nakon što je primena anti-CD20 monoklonskog antitela završena.
[0552] U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo je rituksimab, ili njegov antigen-vezujući fragment, derivat, konjugat, varijanta ili kompleks označen radioizotopom. Rituksimab je himerno mišje ljudsko monoklonsko antitelo usmereno protiv CD20, i njegova struktura sadrži IgG1 kapa imunoglobulin koji sadrži sekvence varijabilnih regiona mišjih lakih i teških lanaca i sekvence ljudskih konstantnih regiona. Rituksimab se sastoji od dva teška lanca od 451 aminokiseline i dva laka lanca od 213 aminokiselina. Aminokiselinska sekvenca za teške lance rituksimaba data je u SEQ ID NO: 1. Aminokiselinska sekvenca za lake lance rituksimaba data je u SEQ ID NO: 2. Rituksimab je komercijalno dostupan, i njegova svojstva i upotreba kod raka i drugih bolesti detaljnije su opisani kod Rastetter, et al., Ann. Rev. Med.2004, 55, 477-503, and in Plosker and Figgett, Drugs, 2003, 63, 803-43. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo je anti-CD20 bio-slično monoklonsko antitelo koje je odobrilo jedno ili više regulatornih tela za lekove sa referencom na rituksimab. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence teškog lanca veću od 90% u odnosu na SEQ ID NO:1. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence lakog lanca veću od 90% u odnosu na SEQ ID NO:2. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence teškog lanca veću od 95% u odnosu na SEQ ID NO:1. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence lakog lanca veću od 95% u odnosu na SEQ ID NO:2. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence teškog lanca veću od 98% u odnosu na SEQ ID NO:1. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence lakog lanca veću od 98% u odnosu na SEQ ID NO:2. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence teškog lanca veću od 99% u odnosu na SEQ ID NO:1. U jednom
2
otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence lakog lanca veću od 99% u odnosu na SEQ ID NO:2.
[0553] U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo je obinutuzumab ili njegov antigen-vezujući fragment, derivat, konjugat, varijanta ili kompleks označen radioizotopom. Obinutuzumab je takođe poznat kao afutuzumab ili GA-101. Obinutuzumab je humanizovano monoklonsko antitelo usmereno protiv CD20. Aminokiselinska sekvenca za teške lance obinutuzumaba data je u SEQ ID NO: 3. Aminokiselinska sekvenca za lake lance obinutuzumaba data je u SEQ ID NO: 4. Obinutuzumab je komercijalno dostupan, i njegova svojstva i upotreba kod raka i drugih bolesti detaljnije su opisani kod Robak, Curr. Opin. Investig. Drugs 2009, 10, 588-96. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo je anti-CD20 bio-slično monoklonsko antitelo koje je odobrilo jedno ili više regulatornih tela za lekove sa referencom na obinutuzumab. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence teškog lanca veću od 90% u odnosu na SEQ ID NO:3. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence lakog lanca veću od 90% u odnosu na SEQ ID NO:4. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence teškog lanca veću od 95% u odnosu na SEQ ID NO:3. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence lakog lanca veću od 95% u odnosu na SEQ ID NO:4. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence teškog lanca veću od 98% u odnosu na SEQ ID NO:3. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence lakog lanca veću od 98% u odnosu na SEQ ID NO:4. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence teškog lanca veću od 99% u odnosu na SEQ ID NO:3. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence lakog lanca veću od 99% u odnosu na SEQ ID NO:4. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo obinutuzumab je imunoglobulin G1, anti-(ljudski B-limfocitni antigen CD20 (membranski raspon 4 domena potporodice A član 1, površinski B-limfocitni antigen B1, Leu-16 ili Bp35)), humanizovani mišji monoklonski obinutuzumab des-CH3107-K-γ1 teški lanac (222-219')-disulfid sa humanizovanim mišjim monoklonskim obinutuzumab κ dimerom lakog lanca (228-228":231-231")-bisdisulfid antitelo.
[0554] U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo je ofatumumab, ili njegov antigen-vezujući fragment, derivat, konjugat, varijanta ili kompleks označen radioizotopom. Ofatumumab je opisan kod Cheson, J. Clin. Oncol.2010, 28, 3525-30. Kristalna struktura
2
Fab fragmenta ofatumumaba prijavljena je u Protein Bank Data referenci 3GIZ i kod Du, et al., Mol. Immunol. 2009, 46, 2419-2423. Ofatumumab je komercijalno dostupan, i njegova priprema, svojstva i upotreba kod raka i drugih bolesti detaljnije su opisani u SAD patentu br.
8,529,202 B2. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo je anti-CD20 bioslično monoklonsko antitelo koje je odobrilo jedno ili više regulatornih tela za lekove sa referencom na ofatumumab. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence varijabilnog teškog lanca veću od 90% u odnosu na SEQ ID NO:5. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence varijabilnog lakog lanca veću od 90% u odnosu na SEQ ID NO:6. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence varijabilnog teškog lanca veću od 95% u odnosu na SEQ ID NO:5. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence varijabilnog lakog lanca veću od 95% u odnosu na SEQ ID NO:6. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence varijabilnog teškog lanca veću od 98% u odnosu na SEQ ID NO:5. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence varijabilnog lakog lanca veću od 98% u odnosu na SEQ ID NO:6. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence varijabilnog teškog lanca veću od 99% u odnosu na SEQ ID NO:5. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence varijabilnog lakog lanca veću od 99% u odnosu na SEQ ID NO:6. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence teškog lanca Fab fragmenta veću od 90% u odnosu na SEQ ID NO:7. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence lakog lanca Fab fragmenta veću od 90% u odnosu na SEQ ID NO:8. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence teškog lanca Fab fragmenta veću od 95% u odnosu na SEQ ID NO:7. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence lakog lanca Fab fragmenta veću od 95% u odnosu na SEQ ID NO:8. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence teškog lanca Fab fragmenta veću od 98% u odnosu na SEQ ID NO:7. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence lakog lanca Fab fragmenta veću od 98% u odnosu na SEQ ID NO:8. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence teškog lanca Fab fragmenta veću od 99% u odnosu na SEQ ID NO:7. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence lakog lanca Fab fragmenta veću od 99% u odnosu na SEQ ID NO:8. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ofatumumaba je imunoglobulin G1, anti-(ljudski B-limfocitni antigen CD20 (membrana
2
obuhvata 4 domena potporodice A član 1, površinski B-limfocitni antigen B1, Leu-16 ili Bp35)); ljudski monoklonski ofatumumab-CD20 γ1 teški lanac (225-214')-disulfid sa ljudskim monoklonskim ofatumumab-CD20 κ lakim lancem, dimer (231-231":234-234")-bisdisulfid antitelo.
[0555] U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo je veltuzumab, ili njegov antigen-vezujući fragment, derivat, konjugat, varijanta ili kompleks označen radioizotopom. Veltuzumab je takođe poznat i kao hA20. Veltuzumab je opisan kod Goldenberg, et al., Leuk. Lymphoma 2010, 51, 747-55.U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo je anti-CD20 bio-slično monoklonsko antitelo koje je odobrilo jedno ili više regulatornih tela za lekove sa referencom na veltuzumab. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence teškog lanca veću od 90% u odnosu na SEQ ID NO:9. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence lakog lanca veću od 90% u odnosu na SEQ ID NO:10. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence teškog lanca veću od 95% u odnosu na SEQ ID NO:9. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence lakog lanca veću od 95% u odnosu na SEQ ID NO: 10. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence teškog lanca veću od 98% u odnosu na SEQ ID NO:9. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence lakog lanca veću od 98% u odnosu na SEQ ID NO: 10. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence teškog lanca veću od 99% u odnosu na SEQ ID NO:9. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence lakog lanca veću od 99% u odnosu na SEQ ID NO: 10. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ofatumumab je imunoglobulin G1, anti-(ljudski B-limfocitni antigen CD20 (membrana obuhvata 4 domena potporodice A, član 1, Leu-16, Bp35)); [218- arginin, 360-glutaminska kiselina, 362-metionin] humanizovani mišji monoklonski hA20 γ1 teški lanac (224-213')-disulfid sa humanizovanim mišjim monoklonskim hA20 κ lakim lancem (230-230":233-233")-bisdisulfid dimer
[0556] U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo je tositumomab, ili njegov antigen-vezujući fragment, derivat, konjugat, varijanta ili radioizotop označen kompleks. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo je<131>I-označen ositumomab. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo je anti-CD20 bio-slično monoklonsko antitelo koje je odobrilo jedno ili više regulatornih tela za lekove sa referencom
2
na tositumomab. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence teškog lanca veću od 90% u odnosu na SEQ ID NO:11. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence lakog lanca veću od 90% u odnosu na SEQ ID NO:12. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence teškog lanca veću od 95% u odnosu na SEQ ID NO:11. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence lakog lanca veću od 95% u odnosu na SEQ ID NO:12. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence teškog lanca veću od 98% u odnosu na SEQ ID NO:11. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence lakog lanca veću od 98% u odnosu na SEQ ID NO:12. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence teškog lanca veću od 99% u odnosu na SEQ ID NO:11. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence lakog lanca veću od 99% u odnosu na SEQ ID NO:12.
[0557] U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo je ibritumomab, ili njegov antigen-vezujući fragment, derivat, konjugat, varijanta ili kompleks označen radioizotopom. Aktivni oblik ibritumomaba koji se koristi u terapiji je ibritumomab tiuksetan. Kada se koristi sa ibritumomabom, kelator tiuksetan (dietilen triamin pentasirćetna kiselina) je kompleksiran sa radioaktivnim izotopom, kao što su<90>Y ili<111>In. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo je ibritumomab tiuksetan, ili njegov kompleks označen radioizotopom. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo je anti-CD20 bio-slično monoklonsko antitelo koje je odobrilo jedno ili više regulatornih tela za lekove sa referencom na ibritumomab i/ili ibritumomab tiuksetan. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence teškog lanca veću od 90% u odnosu na SEQ ID NO:13. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence lakog lanca veću od 90% u odnosu na SEQ ID NO:14. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence teškog lanca veću od 95% u odnosu na SEQ ID NO:13. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence lakog lanca veću od 95% u odnosu na SEQ ID NO:14. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence teškog lanca veću od 98% u odnosu na SEQ ID NO: 13. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence lakog lanca veću od 98% u odnosu na SEQ ID NO: 14. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence teškog lanca veću od 99% u odnosu na SEQ ID NO: 13. U jednom otelotvorenju, anti-CD20
2
monoklonsko antitelo ima identičnost sekvence lakog lanca veću od 99% u odnosu na SEQ ID NO:14.
[0558] U jednom otelotvorenju, anti-CD20 antitelo izabrano iz grupe koju čine obinutuzumab, ofatumumab, veltuzumab, tositumomab i ibritumomab, i/ili njihovi antigenvezujući fragmenti, derivati, konjugati, varijante i kompleksi označeni radioizotopom, primenjuju se pacijentu infuzijom u dozi izabranoj iz grupe koju čine oko 10 mg, oko 20 mg, oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, 100 mg, oko 200 mg, oko 300 mg, oko 400 mg, oko 500 mg, oko 600 mg, oko 700 mg, oko 800 mg, oko 900 mg, oko 1000 mg, oko 1100 mg, oko 1200 mg, oko 1300 mg, oko 1400 mg, oko 1500 mg, oko 1600 mg, oko 1700 mg, oko 1800 mg, oko 1900 mg, i oko 2000 mg. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 antitelo se primenjuje nedeljno. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 antitelo se primenjuje svake dve nedelje. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 antitelo se primenjuje svake tri nedelje. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 antitelo se primenjuje mesečno. U jednom otelotvorenju, anti-CD20 antitelo se primenjuje u nižoj početnoj dozi, koja se povećava kada se primenjuje u narednim intervalima koji se primenjuju mesečno. Na primer, prva infuzija može isporučiti 300 mg anti-CD20 antitela, i naredne nedeljne doze mogu isporučiti 2.000 mg anti-CD20 antitela tokom osam nedelja, nakon čega slede mesečne doze od 2.000 mg anti-CD20 antitela. Tokom bilo kog od prethodnih otelotvorenja, BTK inhibitori prema otelotvorenjima predmetnog pronalaska i kombinacije BTK inhibitora sa inhibitorima PI3K, inhibitorima JAK-2 i/ili BCL-2 mogu se primeniti dnevno, dva puta dnevno ili u različitim intervalima kako je gore opisano, u gore opisanim dozama.
[0559] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža komplet koji sadrži sastav koji sadrži kombinaciju BTK inhibitora formule (XVIII) i BCL-2 inhibitora koji je venetoklaks sa PI3K inhibitorima, JAK-2 inhibitorima i sastavom koja sadrži anti-CD20 antitelo izabrano iz grupe koju čine rituksimab, obinutuzumab, ofatumumab, veltuzumab, tositumomab i ibritumomab, ili njegov antigen-vezujući fragment, derivat, konjugat, varijanta ili kompleks označen radioizotopom, za upotrebu u tretmanu HLL ili SLL, hematoloških maligniteta, maligniteta B ćelija ili bilo koje druge bolesti opisane ovde. Oba sastava su tipično farmaceutski sastavi. Komplet se koristi za istovremenu primenu anti-CD20 antitela i BTK inhibitora i BCL-2 inhibitora koji su ovde opisani, istovremeno ili odvojeno, u tretmanu HLL ili SLL, hematoloških maligniteta, maligniteta B ćelija ili bilo koje druge bolesti koja je ovde opisana.
24
[0560] Sekvence anti-CD20 antitela navedene u prethodnom tekstu su sažete u Tabeli 1.
TABELA 1. Sekvence anti-CD20 antitela.
Kombinacije BTK inhibitora, PI3K inhibitora, JAK-2 inhibitora i/ili BCL-2 inhibitora sa hemoterapeutskim aktivnim farmaceutskim sastojcima
[0561] Ovde opisane kombinacije, sastavi i kompleti za upotrebu u tretmanu raka mogu se takođe bezbedno primenjivati zajedno sa hemoterapeutskim aktivnim farmaceutskim sastojcima kao što su gemcitabin i paklitaksel vezan za albumine (nab-paklitaksel). U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža kombinacije, sastave i komplete koji su ovde opisani za upotrebu u tretmanu hematološkog maligniteta ili raka čvrstog tumora kod ljudi, koji dalje sadrže terapeutski efikasnu količinu gemcitabina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom otelotvorenju, rak čvrstog tumora u bilo kom od prethodnih otelotvorenja je rak pankreasa.
[0562] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža kombinacije, sastave i komplete koji su ovde opisani za upotrebu u tretmanu hematološkog maligniteta ili raka čvrstog tumora kod čoveka koji dalje sadrži terapeutski efikasnu količinu kombinacije fludarabina, ciklofosfamida i rituksimaba (koji zajedno mogu nazivaju se „FCR“ ili „FCR hemoterapija“). U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža kombinacije, sastave i komplete koji su ovde opisani za upotrebu u tretmanu hematološkog maligniteta ili raka čvrstog tumora kod čoveka, koji dalje sadrži terapeutski efikasnu količinu FCR hemoterapije. U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža kombinacije, sastave i komplete koji su ovde opisani za upotrebu u tretmanu hematološkog maligniteta ili rakova čvrstog tumora koji sadrži BTK inhibitor formule (XVIII) i BCL-2 inhibitor koji je venetoklaks, i koji dalje sadrži terapeutski efikasnu količinu FCR hemoterapije. Pokazalo se da FCR hemoterapija poboljšava preživljavanje kod pacijenata sa rakom, kako je opisano kod Hallek, et al., Lancet.2010, 376, 1164-1174.
[0563] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža kombinacije, sastave i komplete koji su ovde opisani za upotrebu u tretmanu hematološkog maligniteta ili raka čvrstog tumora kod ljudi, koji dalje sadrži terapeutski efikasnu količinu kombinacije rituksimaba, ciklofosfamida, doksorubicin hidrohlorida (takođe koji se naziva hidroksidaunomicin), vinkristin sulfata (takođe se naziva i oncovin) i prednizona (koji se zajedno mogu nazvati „R-CHOP“ ili „R-CHOP hemoterapija“). U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža kombinacije, sastave i komplete koji su ovde opisani za upotrebu u tretmanu hematološkog maligniteta ili raka čvrstog tumora kod čoveka koji dalje sadrži terapeutski efikasnu količinu R-CHOP hemoterapije. U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža kombinacije, sastave i komplete koji su ovde opisani za upotrebu u tretmanu hematološkog maligniteta ili raka čvrstog tumora koji dalje sadrži terapeutski efikasnu količinu R-CHOP terapije. Pokazalo se da R-CHOP hemoterapija poboljšava 10-godišnju stopu preživljavanja bez progresije i ukupno preživljavanje pacijenata, kao što je opisano kod Sehn, Blood, 2010, 116, 2000-2001.
[0564] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža kombinacije, sastave i komplete koji su ovde opisani za upotrebu u tretmanu hematološkog maligniteta ili raka čvrstog tumora kod ljudi i dalje sadrže terapeutski efikasnu količinu nab-paklitaksela. U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža kombinacije, sastave i komplete koji su ovde opisani za upotrebu u tretmanu hematološkog maligniteta ili raka čvrstog tumora kod čoveka koji dalje sadrži terapeutski efikasnu količinu nab-paklitaksela. U jednom otelotvorenju, rak čvrstog tumora u bilo kom od prethodnih otelotvorenja je rak pankreasa.
PRIMERI
[0565] Otelotvorenja koja su ovde obuhvaćena sada su opisana pozivanjem na naredne primere. Ovi primeri su dati samo u svrhu ilustracije.
Primer 5 - Sinergijska kombinacija BCL -2 inhibitora i BTK inhibitora Formule (XVIII)
[0566] Kombinovani eksperimenti su izvedeni kako bi se utvrdilo sinergijsko, aditivno ili antagonističko ponašanje kombinacija lekova postupcima opisanim iznad u Primeru 2.
24
Studija je izvedena primenom BTK inhibitora Formule (XVIII) i BCL-2 inhibitora Formule (LXVI) (venetoklaks).
[0567] Detaljni rezultati ispitivanja ćelijske linije za BTK inhibitor Formule (XVIII) i BCL-2 inhibitor Formule (LXVI) (venetoklaks) dati su OD SLIKE 95 do SLIKE 115. Rezultati studija ćelijskih linija sažeti su u Tabeli 6.
TABELA 6. Sažetak rezultata kombinacije BTK inhibitora sa BCL-2 inhibitorom (S = sinergijsk, A = aditivan, X = bez efekta).
24
��
24
24
��
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
2
21
22
2

Claims (1)

  1. Patentni zahtevi 1. Farmaceutska kombinacija koja sadrži (1) inhibitor B-ćelijskog limfoma 2 (BCL-2) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (2) inhibitor Brutonove tirozin kinaze (BTK) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu raka kod čoveka, gde je BCL-2 inhibitor jedinjenje formule:
    a BTK inhibitor je jedinjenje formule:
    2 4 2. Farmaceutska kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde se BCL-2 inhibitor primenjuje pre primene BTK inhibitora. 3. Farmaceutska kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde se BCL-2 inhibitor primenjuje istovremeno sa primenom BTK inhibitora. 4. Farmaceutska kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde se BCL-2 inhibitor primenjuje pacijentu nakon primene BTK inhibitora. 5. Farmaceutska kombinacija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde kombinacija dalje sadrži anti-CD20 antitelo izabrano iz grupe koju čine rituksimab, obinutuzumab, ofatumumab, veltuzumab, tositumomab i ibritumomab. 6. Farmaceutska kombinacija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je rak hematološki malignitet izabran iz grupe koju čine hronična limfocitna leukemija (HLL), sitnoćelijski limfocitni limfom (SLL), ne-Hodžkinov limfom (NHL), difuzni B-krupnoćelijski limfom (DLBCL), folikularni limfom (FL), limfom ćelija omotača folikula (MCL), Hodžkinov limfom, B-ćelijska akutna limfoblastna leukemija (B-ALL), Burkitov limfom, Valdenstromova makroglobulinemija (VM), multipli mijelom i mijelofibroza. 7. Farmaceutski sastav koji sadrži (1) BCL-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (2) BTK inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu raka kod ljudskog pacijenta, gde je BCL-2 inhibitor jedinjenje formule:
    a BTK inhibitor je jedinjenje formule:
    8. Farmaceutski sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, koji sadrži količinu BTK inhibitora izabranu iz grupe koju čine 5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 2 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, i 550 mg. 9. Farmaceutski sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, koji sadrži količinu BCL-2 inhibitora izabranu iz grupe koju čine 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, i 500 mg. 10. Komplet koji sadrži (1) sastav koji sadrži BCL-2 inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (2) sastav koji sadrži BTK inhibitor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je komplet za zajedničku primenu BCL-2 inhibitora i BTK inhibitora, bilo istovremeno ili odvojeno, za upotrebu u tretmanu raka kod ljudskog pacijenta, gde je BCL-2 inhibitor jedinjenje formule:
    2 a BTK inhibitor je jedinjenje formule:
    2
RS20211442A 2014-08-11 2015-08-11 Terapeutske kombinacije btk inhibitora i bcl-2 inhibitora RS62713B1 (sr)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462035795P 2014-08-11 2014-08-11
US201462088240P 2014-12-05 2014-12-05
US201562115497P 2015-02-12 2015-02-12
US201562181160P 2015-06-17 2015-06-17
PCT/IB2015/056126 WO2016024230A1 (en) 2014-08-11 2015-08-11 Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor, and/or a bcl-2 inhibitor
EP15757002.9A EP3179991B1 (en) 2014-08-11 2015-08-11 Therapeutic combinations of a btk inhibitor and a bcl-2 inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62713B1 true RS62713B1 (sr) 2022-01-31

Family

ID=54015145

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211442A RS62713B1 (sr) 2014-08-11 2015-08-11 Terapeutske kombinacije btk inhibitora i bcl-2 inhibitora

Country Status (20)

Country Link
US (3) US20170231986A1 (sr)
EP (1) EP3179991B1 (sr)
AR (1) AR101505A1 (sr)
CY (1) CY1125588T1 (sr)
DK (1) DK3179991T3 (sr)
ES (1) ES2900184T3 (sr)
FI (1) FIC20253010I1 (sr)
FR (1) FR25C1046I1 (sr)
HR (1) HRP20211813T1 (sr)
HU (2) HUE056329T2 (sr)
LT (2) LT3179991T (sr)
MA (1) MA40596B1 (sr)
NO (1) NO2025050I1 (sr)
PL (1) PL3179991T3 (sr)
PT (1) PT3179991T (sr)
RS (1) RS62713B1 (sr)
SI (1) SI3179991T1 (sr)
SM (1) SMT202100674T1 (sr)
TW (1) TW201618772A (sr)
WO (1) WO2016024230A1 (sr)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2012013622A (es) 2010-05-31 2013-02-01 Ono Pharmaceutical Co Derivado de purinona.
DK2786996T3 (en) 2011-11-29 2016-12-19 Ono Pharmaceutical Co Hydrochloride PURINONDERIVAT
JP6528779B2 (ja) 2014-03-25 2019-06-12 小野薬品工業株式会社 びまん性大細胞型ｂ細胞リンパ腫の予防および／または治療剤
RS62713B1 (sr) * 2014-08-11 2022-01-31 Acerta Pharma Bv Terapeutske kombinacije btk inhibitora i bcl-2 inhibitora
JP6750613B2 (ja) 2015-04-09 2020-09-02 小野薬品工業株式会社 プリノン誘導体の製造方法
JP6785804B2 (ja) * 2015-06-23 2020-11-18 ギリアド サイエンシズ， インコーポレイテッド Ｂ細胞悪性腫瘍を治療するための組合せ療法
HK1255939A1 (zh) * 2015-08-03 2019-09-06 Gilead Sciences, Inc. 用於治疗癌症之组合疗法
CA3103604C (en) * 2016-03-28 2023-09-26 Presage Biosciences, Inc. Pharmaceutical combinations for the treatment of cancer
EP3481397A1 (en) * 2016-07-06 2019-05-15 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated venetoclax
CA3037626A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of pi3k-inhibitors
MA46995A (fr) 2016-12-03 2019-10-09 Acerta Pharma Bv Méthodes et compositions pour l'utilisation de lymphocytes t thérapeutiques en association avec des inhibiteurs de kinase
EP3551630A4 (en) 2016-12-07 2020-07-15 Beigene, Ltd. IMIDAZO [1,5-A] PYRAZINE DERIVATIVES AS PI3KDELTA INHIBITORS
EP3658172A4 (en) 2017-07-25 2021-05-05 TrueBinding, Inc. TREATING CANCER BY BLOCKING THE INTERACTION OF TIM-3 AND HIS LIGAND
WO2019036489A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Mei Pharma, Inc. COMBINATION THERAPY
IL272988B (en) 2017-09-08 2022-08-01 Beigene Ltd Imidazo-[1,5-a]pyrazine derivatives as pi3k-delta inhibitors
US10588916B2 (en) 2017-10-31 2020-03-17 Unity Biotechnology, Inc. Technology to inhibit vascular changes that lead to vision loss in the eye
KR102436875B1 (ko) * 2017-12-08 2022-08-26 주식회사 보령 Pi3 키나아제 억제제 및 bcl-2 억제제를 포함하는 조성물
US20190240198A1 (en) * 2018-02-05 2019-08-08 Dean G. Tang Formulations and methods for the treatment of cancers
US20190328729A1 (en) 2018-04-26 2019-10-31 Emory University Uses of Bcl-2 Antagonists for Treating Cancer and Diagnostics Related Thereto
CN114522167A (zh) 2018-07-31 2022-05-24 苏州亚盛药业有限公司 Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂与BTK抑制剂的组合产品及其用途
EA202091963A1 (ru) 2018-07-31 2021-05-13 Эсентейдж Фарма (Сучжоу) Ко., Лтд. СИНЕРГИЧЕСКИЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ ЭФФЕКТ ИНГИБИТОРА Bcl-2 В СОЧЕТАНИИ С РИТУКСИМАБОМ И/ИЛИ БЕНДАМУСТИНОМ ИЛИ ИНГИБИТОРА Bcl-2 В СОЧЕТАНИИ С CHOP
TWI725488B (zh) 2018-07-31 2021-04-21 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 Bcl-2抑制劑與化療藥的組合產品及其在預防及/或治療疾病中的用途
TWI752335B (zh) 2018-07-31 2022-01-11 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 Bcl-2抑制劑與MDM2抑制劑的組合產品及其在預防及/或治療疾病中的用途
ES2987854T3 (es) * 2018-10-12 2024-11-18 Board Of Regents Of Theuniversity Of Nebraska Inhibidores de fosfodiesterasa
TW202038945A (zh) * 2018-12-21 2020-11-01 美商梅製藥公司 組合療法
CN111377929A (zh) * 2018-12-28 2020-07-07 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 一种可用于治疗白血病阿卡替尼(Acalabrutinib)制备的方法
CN113711036B (zh) 2019-01-30 2025-03-18 真和制药有限公司 抗gal3抗体及其用途
WO2020223609A1 (en) * 2019-05-01 2020-11-05 New York University Methods and compositions for sensitizing cancer cells to drug-induced apoptosis
TW202114664A (zh) 2019-07-31 2021-04-16 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 Ｂｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ抑制劑與化療藥的組合產品及其在預防和／或治療疾病中的用途
CN114929689B (zh) 2019-10-28 2024-08-27 百济神州有限公司 Bcl-2抑制剂
CN119097631A (zh) * 2019-12-03 2024-12-10 苏州亚盛药业有限公司 作为bcl-2抑制剂的n-(苯基磺酰基)苯甲酰胺及相关化合物
MX2022008490A (es) * 2020-01-08 2022-10-13 Telios Pharma Inc Metodos de tratamiento de la esplenomegalia.
US20240024314A1 (en) 2020-01-08 2024-01-25 Telios Pharma, Inc. Methods of Treating Splenomegaly
KR20210095495A (ko) * 2020-01-23 2021-08-02 주식회사 바이오웨이 신규한 퀴나졸리논 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
US20230059785A1 (en) * 2020-02-07 2023-02-23 University Health Network Methods for enhancing t cells using venetoclax
US12286430B2 (en) 2020-04-15 2025-04-29 Beigene, Ltd. Bcl-2 inhibitor
CN116157151A (zh) 2020-05-26 2023-05-23 真和制药有限公司 通过阻断半乳凝素-3治疗炎性疾病的方法
WO2022056092A1 (en) * 2020-09-11 2022-03-17 Cti Biopharma Corp. Methods of treating viral infection
TW202313016A (zh) * 2021-06-02 2023-04-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 使用ｂｃｌ－２抑制劑治療ｂ細胞惡性腫瘤之方法
BR112023025459A2 (pt) * 2021-06-04 2024-02-27 Janssen Pharmaceutica Nv Inibidores da tirosina quinase de bruton e métodos de uso dos mesmos
WO2025124429A1 (zh) * 2023-12-11 2025-06-19 北京康辰药业股份有限公司 芳香胺化合物及其药物组合物、应用
WO2026017844A1 (en) * 2024-07-19 2026-01-22 Epics Therapeutics Combination therapies comprising a mettl3 inhibitor and a bcl2 inhibitor

Family Cites Families (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HK1039326A1 (zh) 1998-09-18 2002-04-19 Abbott Gmbh & Co. Kg 4氨基吡咯并嘧啶作为激酶抑制剂
WO2001019828A2 (en) 1999-09-17 2001-03-22 Basf Aktiengesellschaft Kinase inhibitors as therapeutic agents
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
US6998391B2 (en) 2002-02-07 2006-02-14 Supergen.Inc. Method for treating diseases associated with abnormal kinase activity
WO2005014599A1 (en) 2003-06-04 2005-02-17 Cellular Genomics, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
WO2005005429A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Cellular Genomics, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
ES2372694T3 (es) 2003-10-15 2012-01-25 OSI Pharmaceuticals, LLC Inhibidores de tirosina cinasa de imidazo[1,5-a]pirazina.
HRP20090495T1 (hr) 2004-04-02 2009-10-31 Osi Pharmaceuticals Heterobiciklički inhibitori protein kinaze supstituirani 6,6-bicikličkim prstenom
EP1761540B1 (en) 2004-05-13 2016-09-28 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
US8153630B2 (en) 2004-11-17 2012-04-10 Miikana Therapeutics, Inc. Kinase inhibitors
EP2298748B1 (en) 2004-11-18 2016-07-20 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate HSP90 activity
PL2383268T3 (pl) 2005-02-04 2016-02-29 Astrazeneca Ab Pochodne pirazoliloaminopirydyny użyteczne jako inhibitory kinazy
AU2006214213B2 (en) 2005-02-18 2009-11-12 The Hong Kong Polytechnic University Method for asymmetric hydrosilylation of ketones
WO2007041358A2 (en) 2005-09-30 2007-04-12 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
WO2007049041A1 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
ES2506040T3 (es) 2005-11-16 2014-10-13 Cti Biopharma Corp. Derivados de pirimidina ligados a oxígeno
ES2436877T3 (es) 2005-11-17 2014-01-07 OSI Pharmaceuticals, LLC Intermedios para la preparación de inhibidores de mTOR bicíclicos condensados
ES2390135T3 (es) 2005-11-22 2012-11-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Compuestos tricíclicos útiles como inhibidores de quinasas
PE20070855A1 (es) 2005-12-02 2007-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas
AR057960A1 (es) 2005-12-02 2007-12-26 Osi Pharm Inc Inhibidores de proteina quinasa biciclicos
CN103214484B (zh) 2005-12-13 2016-07-06 因塞特控股公司 作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2,3-b]吡啶和吡咯并[2,3-b]嘧啶
WO2007077435A1 (en) 2005-12-30 2007-07-12 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
WO2007106503A2 (en) 2006-03-13 2007-09-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combined treatment with an egfr kinase inhibitor and an agent that sensitizes tumor cells to the effects of egfr kinase inhibitors
PL2526933T3 (pl) 2006-09-22 2015-08-31 Pharmacyclics Llc Inhibitory kinazy tyrozynowej Brutona
US8486941B2 (en) 2007-03-12 2013-07-16 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Phenyl amino pyrimidine compounds and uses thereof
RS54706B1 (sr) 2007-03-23 2016-08-31 Amgen Inc. Heterociklična jedinjenja i njihove upotrebe
SG10201508035TA (en) 2007-03-28 2015-10-29 Pharmacyclics Inc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US20120101113A1 (en) 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
AU2008262291A1 (en) 2007-06-11 2008-12-18 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
HUE029236T2 (en) 2007-06-13 2017-02-28 Incyte Holdings Corp (R) -3- (4- (7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile Crystalline salts of Janus kinase inhibitor
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
CN101896177A (zh) 2007-12-13 2010-11-24 诺瓦提斯公司 用于治疗癌症的治疗剂的组合
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
TWI444382B (zh) 2008-03-11 2014-07-11 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之氮雜環丁烷及環丁烷衍生物
NZ603525A (en) 2008-06-27 2015-02-27 Celgene Avilomics Res Inc Pyrimidine based compound and uses thereof
US9095592B2 (en) 2008-11-07 2015-08-04 The Research Foundation For The State University Of New York Bruton's tyrosine kinase as anti-cancer drug target
AU2009319894A1 (en) 2008-11-26 2010-06-03 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
PA8851101A1 (es) 2008-12-16 2010-07-27 Lilly Co Eli Compuesto amino pirazol
PE20211639A1 (es) 2009-01-15 2021-08-24 Incyte Holdings Corp Procesos para preparar inhibidores de jak y compuestos intermediarios relacionado
NZ593594A (en) 2009-01-19 2013-08-30 Abbvie Inc Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
HRP20140265T1 (hr) 2009-02-06 2014-04-25 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derivat aminopirazina i odgovarajuä†i lijek
PL2401267T3 (pl) 2009-02-27 2014-06-30 Ambit Biosciences Corp Pochodne chinazoliny modulujące kinazę JAK i ich zastosowanie w metodach
WO2010126960A1 (en) 2009-04-29 2010-11-04 Locus Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolotriazine compounds
EP2432472B1 (en) 2009-05-22 2019-10-02 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
CA2929347A1 (en) 2009-05-26 2010-12-02 Milan Bruncko (hetero)aryl substituted sulfonyl-2-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-oxy)benzamide compounds and their use as apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20120157500A1 (en) 2009-08-24 2012-06-21 Weikang Tao Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities
BR112012004970B1 (pt) 2009-09-03 2020-09-01 Bristol-Myers Squibb Company Inibidores de jak2, seu uso no tratamento de doenças mieloproliferativas e câncer composição farmacêutica que os compreende
MX2012004180A (es) 2009-10-09 2012-07-17 Incyte Corp Derivados de hidroxil, ceto y glucuronido de 3-(4-7h-pirrolo[2,3-d ]pirimidin-a-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo.
KR101661383B1 (ko) 2010-02-08 2016-09-29 머크 샤프 앤 도메 비.브이. 8-메틸-1-페닐-이미다졸［1,5-ａ］피라진 화합물
UY33288A (es) 2010-03-25 2011-10-31 Glaxosmithkline Llc Derivados de indolina inhibidores de la proteina quinasa r del reticulo endoplasmatico
AU2011255218B2 (en) 2010-05-21 2015-03-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
MX2012013622A (es) 2010-05-31 2013-02-01 Ono Pharmaceutical Co Derivado de purinona.
NZ772688A (en) 2010-06-03 2022-09-30 Pharmacyclics Llc The use of inhibitors of bruton’s tyrosine kinase (btk)
US20120053189A1 (en) 2010-06-28 2012-03-01 Pharmacyclics, Inc. Btk inhibitors for the treatment of immune mediated conditions
CN105566229A (zh) 2010-08-10 2016-05-11 西建阿维拉米斯研究公司 Btk抑制剂的苯磺酸盐及其用途和制备方法
JPWO2012020786A1 (ja) 2010-08-11 2013-10-28 日本新薬株式会社 医薬組成物
JP5668756B2 (ja) 2010-08-11 2015-02-12 日本新薬株式会社 悪性リンパ腫治療剤
US20130296363A1 (en) 2010-09-01 2013-11-07 Ambit Biosciences Corporation Quinoline and isoquinoline derivatives for use as jak modulators
US8912324B2 (en) 2010-09-01 2014-12-16 Ambit Biosciences Corporation Optically active pyrazolylaminoquinazoline, and pharmaceutical compositions and methods of use thereof
WO2012030914A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Ambit Boisciences Corporation 4-azolylaminoquinazoline derivatives and methods of use thereof
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
SG10201801794WA (en) 2010-10-29 2018-04-27 Abbvie Inc Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
EP2640384A1 (en) 2010-11-18 2013-09-25 Synta Pharmaceuticals Corp. Preselection of subjects for therapeutic treatment with oxygen sensitive agents based on hypoxic status
CA2817564A1 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Ronald K. Blackman Preselection of subjects for therapeutic treatment based on hypoxic status
KR101923364B1 (ko) 2010-11-23 2018-11-30 애브비 인코포레이티드 아폽토시스­유도제의 염 및 결정형
MY165884A (en) 2010-11-23 2018-05-18 Abbvie Ireland Unlimited Co Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
WO2012071612A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Treatment of jak2-mediated conditions
AU2012205669B2 (en) 2011-01-10 2015-08-20 Infinity Pharmaceuticals Inc. Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
EP2678014A2 (en) 2011-02-24 2014-01-01 Synta Pharmaceuticals Corp. Prostate cancer therapy with hsp90 inhibitory compounds
WO2012116247A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Hsp90 inhibitory compounds in treating jak/stat signaling-mediated cancers
CA2831843A1 (en) 2011-04-04 2012-10-11 Pharmascience Inc. Protein kinase inhibitors
CA2760174A1 (en) 2011-12-01 2013-06-01 Pharmascience Inc. Protein kinase inhibitors and uses thereof
WO2012155063A1 (en) 2011-05-11 2012-11-15 Synta Pharmaceuticals Corp. Treating cancer with an hsp90 inhibitory compound
HUE048834T2 (hu) 2011-05-17 2020-08-28 Univ California Kináz inhibitorok
US20140228418A1 (en) 2011-05-23 2014-08-14 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with mek inhibitors
US20140315943A1 (en) 2011-05-24 2014-10-23 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with mtor/p13k inhibitors
US20140194388A1 (en) 2011-05-26 2014-07-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with chk inhibitors
BR112013033534A2 (pt) 2011-06-28 2017-02-07 Pharmacyclics Inc métodos e composições para inibição de reabsorção de osso
JP2014520808A (ja) 2011-07-07 2014-08-25 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｈｓｐ９０阻害化合物を用いた癌の治療
EA201490265A1 (ru) 2011-07-13 2014-12-30 Фармасайкликс, Инк. Ингибиторы тирозинкиназы брутона
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
JP6027610B2 (ja) 2011-07-19 2016-11-16 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
US9056877B2 (en) 2011-07-19 2015-06-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP2014522860A (ja) 2011-07-19 2014-09-08 メルク・シャープ・アンド・ドーム・ベー・フェー Ｂｔｋ阻害剤としての４−イミダゾピリダジン−１−イル−ベンズアミドおよび４−イミダゾトリアジン−１−イル−ベンズアミド
AU2012285987C1 (en) 2011-07-19 2016-09-08 Merck Sharp & Dohme B.V. 4 - imidazopyridazin- 1 -yl-benzamides and 4 - imidazotriazin- 1 - yl - benzamides as Btk- inhibitors
JP2014524469A (ja) 2011-08-19 2014-09-22 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 代謝拮抗剤とｈｓｐ９０阻害剤の組み合わせ癌療法
EP2751093A1 (en) 2011-08-29 2014-07-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN110801454A (zh) 2011-10-19 2020-02-18 药品循环有限责任公司 布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的用途
US8628752B2 (en) 2011-10-28 2014-01-14 Synta Pharmaceuticals Corp. Methods of identifying HSP90 inhibitors with less ocular toxicity
WO2013067162A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of hsp90 inhibitors with topoisomerase i inhibitors
JP2014534228A (ja) 2011-11-02 2014-12-18 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 白金含有剤とｈｓｐ９０阻害剤の組合せ療法
EP2780010A1 (en) 2011-11-14 2014-09-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with braf inhibitors
DK2786996T3 (en) 2011-11-29 2016-12-19 Ono Pharmaceutical Co Hydrochloride PURINONDERIVAT
US20140212425A1 (en) 2011-12-05 2014-07-31 Immunomedics, Inc. Therapeutic use of anti-cd22 antibodies for inducing trogocytosis
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US20140079636A1 (en) 2012-04-16 2014-03-20 Dinesh U. Chimmanamada Targeted therapeutics
AU2013259267A1 (en) 2012-05-10 2014-11-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Treating cancer with Hsp90 inhibitory compounds
WO2013170182A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Synta Pharmaceuticals Corp. Treating cancer with an hsp90 inhibitory compound
JP2015525063A (ja) 2012-05-16 2015-09-03 シンタ ファーマスーティカルズ コーポレーション 低酸素状態に基づくｈｓｐ９０インヒビターでの治療のための被験者の予備選択
LT3495367T (lt) 2012-06-13 2021-02-25 Incyte Holdings Corporation Pakeistieji tricikliniai junginiai, kaip fgfr inhibitoriai
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
EP3492472A1 (en) 2012-08-17 2019-06-05 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated baricitinib with improved metabolic stability as jak1 and jak2 kinase inhibitor for treating e.g. rheumatoid arthritis
MX2015002947A (es) * 2012-09-07 2015-09-23 Genentech Inc Terapia de combinacion de un anticuerpo ant-cd20 tipo ii con un inhibidor blc-2 selectivo.
WO2014114185A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
EP2968341A4 (en) 2013-03-14 2016-11-23 Pharmacyclics Llc COMBINATIONS OF BURTON TYROSINE KINASE INHIBITORS AND CYP3A4 INHIBITORS
WO2014143807A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Stromatt Scott Anti-cd37 antibody and bcr pathway antagonist combination therapy for treatment of b-cell malignancies and disorders
AU2014251028A1 (en) * 2013-04-08 2015-11-05 Janssen Pharmaceutica Nv Ibrutinib combination therapy
SI2989106T1 (sl) 2013-04-25 2017-07-31 Beigene, Ltd. Zlite heterociklične spojine kot inhibitorji beljakovinske kinaze
ES2834638T3 (es) * 2013-05-30 2021-06-18 Infinity Pharmaceuticals Inc Tratamiento de cánceres usando moduladores de isoforma de PI3 cinasa
US20150005277A1 (en) 2013-06-28 2015-01-01 Beigene, Ltd. Protein Kinase Inhibitors and Uses Thereof
WO2015018522A1 (en) 2013-08-06 2015-02-12 Oncoethix Sa Bet-bromodomain inhibitor shows synergism with several anti-cancer agents in pre-clinical models of diffuse large b-cell lymphoma (dlbcl)
TWI617309B (zh) * 2013-10-25 2018-03-11 製藥公司 使用布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑之治療及免疫療法
EA201691169A1 (ru) 2013-12-05 2016-09-30 Асерта Фарма Б.В. Терапевтическая комбинация ингибитора pi3k и ингибитора btk
TW201613644A (en) 2014-06-17 2016-04-16 Acerta Pharma Bv Therapeutic combinations of a BTK inhibitor, a PI3K inhibitor, and/or a JAK-2 inhibitor
AU2015300966A1 (en) 2014-08-08 2017-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv Bruton's tyrosine kinase inhibitor combinations and uses thereof
RS62713B1 (sr) * 2014-08-11 2022-01-31 Acerta Pharma Bv Terapeutske kombinacije btk inhibitora i bcl-2 inhibitora
TW201618774A (zh) * 2014-08-11 2016-06-01 艾森塔製藥公司 使用ｂｔｋ抑制劑透過調變腫瘤微環境來治療實體腫瘤及其他疾病之方法
US20170224819A1 (en) 2014-08-11 2017-08-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor, a PI3K Inhibitor, a JAK-2 Inhibitor, and/or a CDK 4/6 Inhibitor
HRP20220738T1 (hr) * 2014-08-11 2022-08-19 Acerta Pharma B.V. Terapijske kombinacije inhibitora btk, inhibitora pd-1 i/ili inhibitora pd-l1
US9717745B2 (en) * 2015-03-19 2017-08-01 Zhejiang DTRM Biopharma Co. Ltd. Pharmaceutical compositions and their use for treatment of cancer and autoimmune diseases
RU2018103913A (ru) * 2015-07-02 2019-08-02 Асерта Фарма Б.В. Твердые формы и композиции (s)-4-(8-амино-3-(1-(бут-2- иноил)пирролидин-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-n-(пиридин-2-ил)бензамида
US20170071962A1 (en) * 2015-09-11 2017-03-16 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a Proteasome Inhibitor and a BTK Inhibitor
MX390121B (es) * 2016-09-19 2025-03-20 Mei Pharma Inc Combinaciones de un inhibidor de btk y un inhibidor de pi3k para tratar neoplasias malignas hematológicas.
US20190376971A1 (en) * 2017-01-19 2019-12-12 Acerta Pharma B.V. Compositions and Methods for the Assessment of Drug Target Occupancy for Bruton's Tyrosine Kinase

Also Published As

Publication number Publication date
US20180250298A1 (en) 2018-09-06
DK3179991T3 (da) 2021-12-06
ES2900184T3 (es) 2022-03-16
US11654143B2 (en) 2023-05-23
US20170231986A1 (en) 2017-08-17
HUE056329T2 (hu) 2022-02-28
FIC20253010I1 (fi) 2025-11-26
TW201618772A (zh) 2016-06-01
WO2016024230A1 (en) 2016-02-18
FR25C1046I1 (fr) 2026-01-02
HUS2500046I1 (hu) 2025-12-28
MA40596A (fr) 2021-05-05
EP3179991A1 (en) 2017-06-21
SI3179991T1 (sl) 2022-04-29
US11166951B2 (en) 2021-11-09
AR101505A1 (es) 2016-12-21
EP3179991B1 (en) 2021-10-06
US20220088013A1 (en) 2022-03-24
SMT202100674T1 (it) 2022-01-10
PT3179991T (pt) 2021-11-26
PL3179991T3 (pl) 2022-02-14
HRP20211813T1 (hr) 2022-03-04
LT3179991T (lt) 2021-11-10
MA40596B1 (fr) 2021-12-31
CY1125588T1 (el) 2024-02-16
NO2025050I1 (no) 2025-11-28
LTPA2025539I1 (sr) 2025-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3179991B1 (en) Therapeutic combinations of a btk inhibitor and a bcl-2 inhibitor
AU2021411587B2 (en) Indazole compounds as kinase inhibitors
ES2664794T3 (es) Inhibidores de ERK y métodos de uso
US9949971B2 (en) Therapeutic combinations of a BTK inhibitor, a PI3K inhibitor and/or a JAK-2 inhibitor
CN102124009B (zh) 激酶抑制剂及其使用方法
JP5868596B2 (ja) 特定の化学的実体、組成物および方法
CN102271513B (zh) 苯并噁唑激酶抑制剂和使用方法
US20180250400A1 (en) Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor, a PI3K Inhibitor, a JAK-2 Inhibitor, and/or a CDK4/6 Inhibitor
WO2023279041A1 (en) Indazole compounds
RS63364B1 (sr) Terapeutske kombinacije btk inhibitora, pd-1 inhibitora i/ili pd-l1 inhibitora
AU2018206111B2 (en) Substituted fused heteroaryl compound serving as a kinase inhibitor, and applications thereof
HK1160119B (en) Kinase inhibitors and methods of use
HK1227283A1 (en) Inhibitors of erk and methods of use
HK1227283B (en) Inhibitors of erk and methods of use