RS62755B1

RS62755B1 - Postupak za pripremu enantiomerno-obogaćenih jedinjenja izoksazolina - kristalnog toluenskog solvata (s)-afoksolanera

Info

Publication number: RS62755B1
Application number: RS20211583A
Authority: RS
Inventors: Chunhua Yang; Hir De Fallois Loic Patrick Le; Charles Q Meng; Alan Long; De Vries Roelof Johannes Gorter; Bruno Baillon; Sylvaine Lafont; De Saint Michel Myriam Gay; Stephane Kozlovic
Original assignee: Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc
Priority date: 2016-04-06
Filing date: 2017-04-05
Publication date: 2022-01-31
Also published as: UY40619A; MX2018012184A; RS66306B1; US11324220B2; US10750744B2; PT3978483T; WO2017176948A1; MD4957B1; NZ747676A; US20190133129A1; ES3010321T3; PT3440062T; KR20220003635A; AU2021203129A1; SI3440062T1; CO2019013841A2; LT3978483T; KR102403531B1; EA201892245A1; KR20180132834A

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak obezbeđuje stereoselektivne postupke za dobijanje jedinjenja izoksazolina obogaćenih enantiomerom. Takođe je opisan novi kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera pripremljen postupkom prema pronalasku. Pronalazak takođe obezbeđuje nove hininske katalizatore hiralnog faznog prelaza i postupke za pripremu novih katalizatora.

UNAKRSNA POVEZANOST SA SRODNIM PRIJAVAMA

[0002] Ova prijava zahteva pravo prvenstva od SAD privremene prijave br.62/319,207, podnete 6. aprila 2016.

OSNOV PRONALASKA

[0003] Životinje kao što su sisari i ptice su često podložne infestacijama/infekcijama parazitima. Ovi paraziti mogu biti ektoparaziti, kao što su insekti, i endoparaziti kao što su filarije i drugi crvi. Pripitomljene životinje, kao što su mačke i psi, često su infestirani jednim ili većim brojem sledećih ektoparazita:

- buve (npr. Ctenocephalides spp., kao što su Ctenocephalides felis i slično);

- krpelji (npr. Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyomma spp., i slično); - grinje (npr. Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp., i slično);

- vaši (npr. Trichodectes spp., Cheyletiella spp., Linognathus spp. i slično);

- komarci (Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp. i slično); i

- muve (Haematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dermatobia spp., Cochliomyia spp. i slično).

[0004] Buve su poseban problem jer, ne samo da negativno utiču na zdravlje životinje ili čoveka, već izazivaju i veliki psihološki stres. Osim toga, buve su i prenosioci patogenih agenasa kod životinja i ljudi, kao što je pseća pantljičara (Dipylidium caninum).

[0005] Slično tome, krpelji su takođe štetni za fizičko i psihološko zdravlje životinje ili čoveka. Međutim, najozbiljniji problem povezan sa krpeljima je taj što su oni prenosioci patogenih agenasa i kod ljudi i kod životinja. Glavne bolesti koje izazivaju krpelji uključuju boreliozu (Lajmska bolest koju izaziva Borrelia burgdorferi), babeziozu (ili piroplazmozu koju izaziva Babesia spp.) i rikecioze (poznate i kao pegavi tifus Stenovitih planina). Krpelji takođe oslobađaju toksine koji izazivaju inflamaciju ili paralizu domaćina. Ponekad su ovi toksini kobni za domaćina.

[0006] Isto tako, domaće životinje su takođe podložne infestacijama parazitima. Na primer, goveda su pogođena velikim brojem parazita. Parazit koji je veoma rasprostranjen među domaćim životinjama je rod krpelja Rhipicephalus (Boophilus), naročito oni vrste microplus (goveđi krpelj), decoloratus i annulatus. Krpelje kao što je Rhipicephalus (Boophilus) microplus posebno je teško kontrolisati pošto žive na pašnjacima na kojima pasu domaće životinje.

[0007] Životinje i ljudi takođe pate od endoparazitskih infekcija, uključujući, na primer, helmintiazu najčešće izazvanu grupom parazitskih crva kategorisanih kao cestode (pantljičara), nematode (valjkasti crv) i trematode (pljosnati crv ili metilji). Ovi paraziti negativno utiču na ishranu životinje i izazivaju ozbiljne ekonomske gubitke u svinjama, ovcama, konjima i govedima i takođe utiču na domaće životinje i živinu. Drugi paraziti koji se javljaju u gastrointestinalnom traktu životinja i ljudi uključuju Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichuris, Enterobius i parazite koji se nalaze u krvi ili drugim tkivima i organima kao što su crvi filarije i vanintestinalni stadijumi Strongyloides, Toxocara i Trichinella.

[0008] Nedavno je demonstrirano da su jedinjenja koja sadrže izoksazol i izoksazolin efikasna protiv parazita koji štete životinjama. Na primer, US 7,964,204 i US 8,410,153 (za DuPont) objavljuje jedinjenja izoksazolina prema formuli (I) ispod, koja su aktivna protiv ektoparazita.

[0009] Posebno aktivno jedinjenje izoksazolina, 4-[5-[3-hloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoksazolil]-N-[2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenkarboksamid, poznato je pod nezaštićenim nazivom afoksolaner. Afoksolaner ima sledeću hemijsku strukturu:

[0010] Ostala jedinjenja izoksazolina za koja je nađeno da su veoma aktivna protiv parazitskih insekata i arahnida su poznata pod nezaštićenim nazivima fluralaner (videti US 7,662,972), sarolaner (videti US 8,466,115) i lotilaner (videti, na primer US 8,383,659). Strukture ovih jedinjenja date su ispod:

[0011] Dodatno, objavljene patentne prijave br. US 2010/0254960 A1, WO 2007/070606 A2, WO 2007/123855 A2, WO 2010/003923 A1, US 2010/0137372 A1, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 A1, US 2010/0179195 A1 i WO 2007/075459 A2 i SAD patent br.7,951,828 opisuju razna druga paraziticidna jedinjenja izoksazolina.

[0012] U struci je poznato da jedinjenja izoksazolina koja imaju hiralni kvaternarni atom ugljenika, kao što je atom ugljenika pored kiseonika na izoksazolinskom prstenu gore opisanih jedinjenja, imaju najmanje dva optička izomera (enantiomera) koji se odnose kao predmet i lik u ogledalu. Dalje, ponekad je slučaj sa biološki aktivnim jedinjenjima da je jedan od enantiomera aktivniji od drugog enantiomera. Pored toga, ponekad je slučaj da je jedan enantiomer biološki aktivnog jedinjenja manje toksičan od drugog enantiomera. Zbog toga je kod optički aktivnih jedinjenja poželjno koristiti enantiomer koji je najaktivniji i manje toksičan (eutomer). Međutim, izolovanje najaktivnijeg enantiomera iz smeše može da bude skupo i da rezultuje gubitkom do polovine pripremljene racemske smeše.

[0013] Opisani su postupci za pripremu određenih jedinjenja izoksazolina obogaćenih enantiomerom, upotrebom izvesnih katalizatora faznog prelaza poreklom iz cinhona alkaloida. Na primer, US 2014/0206633 A1, US 2014/0350261 A1, WO 2013/116236 A1 i WO 2014/081800 A1 opisuju sintezu određenih izoksazolinskih aktivnih agenasa obogaćenih enantiomerom upotrebom katalizatora hiralnog faznog prelaza na bazi cinhona alkaloida. Dalje, Matoba et al., Angew. Chem. 2010, 122, 5898-5902 opisuje hiralnu sintezu određenih pesticidnih izoksazolinskih aktivnih agenasa. Međutim, ovi dokumenti ne opisuju postupke i određene katalizatore koji su ovde opisani.

IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA

[0014] Predmetni pronalazak se odnosi na postupke za pripremu enantiomerno-obogaćenih antiparazitskih jedinjenja izoksazolina i na nove katalizatore faznog prelaza koji su korisni u ovim postupcima. U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja izoksazolina formule (I) ispod, koje je obogaćeno jednim enantiomerom:

pri čemu su B<1>, B<2>, B<3>, R<1>, Y i Q definisani u ovom dokumentu i gde zvezdica označava da je atom ugljenika hiralni kvaternarni atom ugljenika;

koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (II):

gde su B<1>, B<2>, B<3>, R<1>, Y i Q kao što je definisano za formulu (I), sa hidroksilaminom u prisustvu vode, baze i katalizatora hiralnog faznog prelaza formule (IIIa) ili (IIIb):

gde R predstavlja 3,4,5-tris(benziloksi)fenil, R’ je vodonik ili C1-C3alkoksi, W je etil ili vinil i X-je protivjon uključujući halogen, mezilat, tozilat, triflat, brozilat, nonilat, trezilat, i slično.

[0015] Pokazalo se da je (S)-enantiomer antiparazitskih jedinjenja formule (I) aktivniji protiv ektoparazita (npr. buva i krpelja) od (R)-enantiomera. (S)-enantiomer jedinjenja se proizvodi kao glavni proizvod kada se koristi katalizator faznog prelaza formule (IIIa), a (R)-enantiomer se proizvodi kao glavni proizvod kada se koristi (IIIb).

[0016] U drugom primeru izvođenja pronalaska, pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja izoksazolina formule IA, gde su X<1>, X<2>i X<3>svaki nezavisno H, hloro, fluoro ili CF3, koje je obogaćeno (S)-enantiomerom:

(S)-IA

koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (IIA):

gde X<1>, X<2>i X<3>imaju značenja opisana iznad za formulu IA, sa hidroksilaminom u prisustvu vode, organskog rastvarača koji se ne meša sa vodom, baze i katalizatora hiralnog faznog prelaza formule (IIIa):

gde R predstavlja 3,4,5-tris(benziloksi)fenil, R’ je vodonik ili C1-C3alkoksi, W je etil ili vinil i X-je anjon.

[0017] U drugim primerima izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupke za pripremu sledećih jedinjenja obogaćenih (S)-enantiomerom upotrebom katalizatora hiralnog faznog prelaza formule (IIIa):

[0018] U još jednom primeru izvođenja pronalaska, jedinjenja izoksazolina formule (I) obogaćena (S)-enantiomerom, koja su pripremljena upotrebom katalizatora hiralnog faznog prelaza formule (IIIa), prečišćavaju se, i dodatno obogaćuju (S)-enantiomerom, kristalizacijom upotrebom aromatičnog rastvarača uključujući, ali bez ograničenja, toluen, etilbenzen, ksilene, hlorobenzen, o-dihlorobenzen, fluorobenzen, anizol i mezitilen.

[0019] Ovde je opisan i (S)-afoksolaner u obliku kristalnog toluenskog solvata pripremljen kristalizacijom jedinjenja iz toluena ili smeše rastvarača koja sadrži toluen. Predviđeni su i drugi solvati (S)-enantiomera jedinjenja izoksazolina formule (I) prema pronalasku sa aromatičnim rastvaračima kao što su etilbenzen, ksileni, hlorobenzen, o-dihlorobenzen, fluorobenzen, anizol i mezitilen.

[0020] Ovde su opisane i paraziticidne veterinarske kompozicije koje sadrže jedinjenja formule (I) obogaćena (S)-enantiomerom i postupci i upotrebe jedinjenja i kompozicija za lečenje i prevenciju parazitskih infestacija ili infekcija kod životinja. Ovde su opisane i poljoprivredne kompozicije, postupci i upotrebe, koji obuhvataju jedinjenja formule (I) obogaćena (S)-enantiomerom za borbu protiv animalnih štetočina i zaštitu useva i biljaka od ovih štetočina.

[0021] U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje novi i inventivni katalizator faznog prelaza formule (IIIa-13-1), formule (IIIa-13-2), formule (IIIa-13-3) ili formule (IIIa-13-4), ili smešu bilo kojih od ovih katalizatora:

gde je X<->protivjon. U jednom primeru izvođenja formule (IIIa-13-1), (IIIa-13-2), (IIIa-13-3) ili (IIIa-13-4), X<->je halogeni protivjon kao hlorid.

[0022] Ovde su opisani i postupci za pripremu katalizatora hiralnog faznog prelaza opisanih u ovom dokumentu.

[0023] Ovi i drugi primeri izvođenja su opisani ili su očigledni iz, i obuhvaćeni su sledećim Detaljnim opisom.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0024] Sledeći detaljan opis, dat kao primer, ali bez namere da ograniči pronalazak samo na specifične opisane primere izvođenja, može najbolje da se razume u vezi sa pratećim crtežima, na kojima:

Slika 1 je<1>H NMR spektar katalizatora hiralnog faznog prelaza (IIIa-13-1) pripremljenog u primeru 1.

Slika 2 je LCMS (HPLC-maseni spektar) spektar katalizatora hiralnog faznog prelaza (IIIa-13-1) pripremljenog u primeru 1.

Slika 3 je<1>H NMR spektar (S)-afoksolaner-toluenskog solvata pripremljenog u primeru 7 u DMSO-d6.

Slika 4 je<1>H NMR spektar afoksolanera (racemskog) u DMSO-d6.

1

Slika 5 je hiralni HPLC hromatogram afoksolanera upotrebom HPLC metode opisane u primeru 3.

Slika 6 je hiralni HPLC hromatogram (S)-afoksolanera pripremljenog u primeru 7 upotrebom HPLC metode opisane u primeru 3.

Slika 7 prikazuje kombinovane TGA i DSC profile kristalnog toluenskog solvata (S)-afoksolanera kao što je opisano u primeru 12.

Slika 8 prikazuje dijagram rendgenske difrakcije praha kristalnog toluenskog solvata (S)-afoksolanera kao što je opisano u primeru 12.

Slika 9 prikazuje rendgensku strukturu monokristala kristalnog toluenskog solvata (S)-afoksolanera.

Slika 10 prikazuje molekulsku strukturu (S)-afoksolanera određenu upotrebom softvera Cerius 2.

DETALJAN OPIS

[0025] U prvom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja izoksazolina formule (I), ispod, koje je obogaćeno jednim enantiomerom:

gde:

B<1>, B<2>, B<3>, su svaki nezavisno C-R ili N;

svaki R je nezavisno H, halogen, cijano, -NO2, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, alkilamino, dialkilamino ili alkoksikarbonil;

R<1>je C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

Y je opciono supstituisani fenilen, naftilen, indanilen, 5- ili 6-člani heteroarilen ili 8-10-člani kondenzovani heterobiciklilen, pri čemu su opcioni supstituenti odabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, alkil, haloalkil, cikloalkil, halocikloalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, alkilamino, dialkilamino, -CN, -NO2i NH2-C(=S)-;

Q je T-NR<2>R<3>, OH, alkoksi, haloalkoksi, haloalkilamino, halodialkilamino, tiol, alkiltio, haloalkiltio, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, ili opciono supstituisani 5- ili 6-člani karbociklil, heterociklil ili heteroarilni prsten;

T je (CH2)n, CH(CH3), CH(CN), C(=O) ili C(=S);

R<2>je H, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, alkilcikloalkil, cikloalkilalkil, alkilkarbonil ili alkoksikarbonil;

R<3>je H, OR<7>, NR<8>R<9>ili Q<1>; ili alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, alkilkarbonil, alkoksikarbonil ili aminokarbonil, svaki opciono supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata nezavisno odabranih od R<4>; ili

R<2>i R<3>uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju prsten koji sadrži 2 do 6 atoma ugljenika i opciono jedan dodatni atom izabran iz grupe koja se sastoji od N, S i O, pri čemu je navedeni prsten opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od alkila, halogena, -CN, -NO2i alkoksi;

svaki R<4>je nezavisno halogen, alkil, cikloalkil, alkoksi, alkiltio, haloalkiltio, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, alkilamino, haloalkilamino, dialkilamino, dihaloalkilamino, cikloalkilamino, alkilkarbonil, alkoksikarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, haloalkilkarbonil, haloalkoksikarbonil, haloalkilaminokarbonil, dihaloalkilaminokarbonil, hidroksi, -NH2, -CN ili -NO2; ili Q<2>;

svaki R<5>je nezavisno halogen, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, alkilamino, dialkilamino, alkoksikarbonil, -CN ili -NO2;

svaki R<6>je nezavisno halogen, alkil, haloalkil, cikloalkil, halocikloalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, alkilamino, dialkilamino, -CN, -NO2, fenil ili piridinil;

R<7>je H; ili alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, alkilcikloalkil ili cikloalkilalkil, svaki opciono supstituisan jednim ili većim brojem halogena;

R<8>je H, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, alkilcikloalkil, cikloalkilalkil, alkilkarbonil ili alkoksikarbonil;

R<9>je H; Q<3>; ili alkil, alkenil, alkinil ili cikloalkil, svaki opciono supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata nezavisno odabranih od R<4>; ili

R<8>i R<9>uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju prsten koji sadrži 2 do 6 atoma ugljenika i opciono jedan dodatni atom izabran iz grupe koja se sastoji od N, S i O, gde je navedeni prsten opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od alkila, halogena, -CN, -NO2i alkoksi;

Q<1>je fenilni prsten, 5- ili 6-člani heterociklični prsten, ili 8-, 9- ili 10-člani kondenzovani biciklični prstenasti sistem koji opciono sadrži jedan do tri heteroatoma odabrana između do 1 O, do 1 S i do 3 N, gde je svaki prsten ili prstenasti sistem opciono supstituisan jednim ili većim brojem supstituenta nezavisno odabranih od R<5>;

Q<2>je nezavisno fenilni prsten ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten, gde je svaki prsten opciono supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata nezavisno odabranih od R<6>; Q<3>je fenilni prsten ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten, gde je svaki prsten opciono supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata nezavisno odabranih od R<6>; i n je 1, 2 ili 3;

gde zvezdica označava da je atom ugljenika kvaternarni atom ugljenika; koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (II):

gde R predstavlja 3,4,5-tris(benziloksi)fenil, R’ je vodonik ili C1-C3alkoksi, W je etil ili vinil i X-je anjon. U strukturama (IIIa) i (IIIb) koje su prikazane iznad, stereohemija je prikazana zbog jasnoće. U jednom primeru izvođenja, X<->je halogeni protivjon. U još jednom primeru izvođenja, X<->je hlorid ili bromid. U još jednom primeru izvođenja, X<->je tozilatni, mezilatni, triflatni, brozilatni, nozilatni ili trezilatni protivjon, i slično.

[0026] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja izoksazolina formule (I) prikazane iznad, koje je obogaćeno jednim enantiomerom, koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (II) kako je gore definisano sa hidroksilaminom u prisustvu vode, baze i katalizatora hiralnog faznog prelaza formule (IIIa) ili (IIIb); i izolovanje proizvoda kristalizacijom.

1

[0027] U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja izoksazolina formule (I) prikazane iznad, koje je obogaćeno jednim enantiomerom, koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (II), kako je gore definisano, sa hidroksilaminom u prisustvu vode, baze i katalizatora hiralnog faznog prelaza formule (IIIa) ili (IIIb); i izolovanje proizvoda kristalizacijom iz aromatičnog rastvarača ili smeše rastvarača koja sadrži aromatični rastvarač.

[0028] U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja izoksazolina formule (I) prikazane iznad, koje je obogaćeno jednim enantiomerom, koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (II), kako je gore definisano, sa hidroksilaminom u prisustvu vode, baze i katalizatora hiralnog faznog prelaza formule (IIIa) ili (IIIb); i izolovanje proizvoda kristalizacijom iz toluena, etilbenzena, ksilena, hlorobenzena, o-dihlorobenzena, fluorobenzena, anizola ili mezitilena, ili njihove kombinacije, ili smeše rastvarača koja sadrži jedan ili više od ovih rastvarača.

[0029] Hiralni katalizator faznog prelaza formule (IIIa) ili (IIIb) koji se upotrebljava u postupku je veoma značajan faktor za postizanje najboljeg mogućeg obogaćivanja željenim enantiomerom. Iznenađujuće je nađeno da, kada je R u formuli (IIIa) ili (IIIb) supstituisana aril grupa, uključujući fenil grupu, vrsta supstituenta i stepen supstitucije imaju izražen efekat na stereoselektivnost reakcije. Iako su hininski katalizatori faznog prelaza poznati i korišćeni za pripremu hiralnih jedinjenja izoksazolina (videti, na primer, WO 2011/104089 A1), iznenađujuće je otkriveno da određeni supstituenti neočekivano poboljšavaju selektivnost reakcije. Nađeno je da supstituenti koji su donori elektrona, kao alkoksi grupe, na aril ili heteroaril grupi R poboljšavaju selektivnost za (S)-enantiomer ako se koristi (IIIa). Dodatno, višestruka supstitucija na aril ili heteroaril grupi R, grupama koje su donori elektrona dodatno poboljšava selektivnost reakcije za (S)-enantiomer. Naravno, ako je stereohemija hiralnog katalizatora obrnuta, i koristi se (IIIb), reakcija je selektivna za (R)-enantiomer.

[0030] Stručnjaci u ovoj oblasti će razumeti da u nekim slučajevima, za dobijanje enantiomernoobogaćenih jedinjenja izoksazolina mogu da se koriste smeše ovde opisanih katalizatora faznog prelaza. Dalje, podrazumeva se da dati katalizator (na primer, formule (IIIa-13-1) može da sadrži male količine drugog katalizatora koji ima drugačiju grupu W (etil ili vinil) ili R’ (npr. metoksi ili vodonik). Ipak, prisustvo malih količina katalizatora supstituisanih drugim grupama W i R’ biće i dalje korisno za pripremu ovde opisanih enantiomerno-obogaćenih jedinjenja izoksazolina.

[0031] Nađeno je da se upotrebom hininskog katalizatora faznog prelaza formule (IIIa) ili (IIIb), gde je R fenil grupa tri-supstituisana aralkoksi grupama, postiže iznenađujuće visoka selektivnost za formiranje hiralnih jedinjenja izoksazolina u poređenju sa poznatim hininskim katalizatorima faznog prelaza, čak bolja od hininskih katalizatora u kojima je grupa koja odgovara R aril grupa supstituisana jednom ili većim brojem alkoksi grupa. Prema tome, nađeno je da katalizatori faznog prelaza formule (IIIa) ili (IIIb) u kojima je R fenil grupa supstituisana sa 3 aralkoksi grupe obezbeđuju iznenađujuću selektivnost pri formiranju hiralnih jedinjenja izoksazolina formule (I) u poređenju sa poznatim hininskim katalizatorima faznog prelaza. U jednom poželjnom primeru izvođenja, hiralni hininski katalizatori faznog prelaza su supstituisani sa 3 benziloksi grupe (-OCH2Ph). U posebno poželjnom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje hiralne hininske katalizatore faznog prelaza formule (IIIa) u kojoj je W etil ili vinil, R’ je metoksi ili vodonik i R je 3,4,5-tris(benziloksi)fenil. Pokazano je da ovi katalizatori obezbeđuju iznenađujuće poboljšanu selektivnost u reakciji za pripremu jedinjenja izoksazolina formule (I) obogaćenih (S)-enantiomerima.

[0032] Prema tome, u jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak za enantioselektivnu sintezu antiparazitskog jedinjenja izoksazolina formule (I) obogaćenog enantiomerom:

gde su B<1>, B<2>, B<3>, R<1>, Y i Q kako je gore definisano, koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (II):

gde su B<1>, B<2>, B<3>, R<1>, Y i Q kao što je definisano za formulu (I), sa hidroksilaminom u prisustvu vode, organskog rastvarača koji se ne meša sa vodom, baze i katalizatora hiralnog faznog prelaza formule (IIIa) ili (

1

gde R predstavlja 3,4,5-tris(benziloksi)fenil, R’ je vodonik ili C1-C3alkoksi, W je etil ili vinil i X-je anjon; i izolovanje jedinjenja. U jednom primeru izvođenja, X<->je halidni anjon. U još jednom primeru izvođenja, X<->je hlorid ili bromid. U još jednom primeru izvođenja, X<->je tozilatni, mezilatni, triflatni, brozilatni, nozilatni ili trezilatni protivjon, ili slično. U poželjnom primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) se izdvaja kristalizacijom iz aromatičnog rastvarača ili smeše rastvarača koja sadrži aromatični rastvarač. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) kristalizuje iz toluena, etilbenzena, ksilena, hlorobenzena, o-dihlorobenzena, fluorobenzena, anizola ili mezitilena, ili njihove smeše, ili smeše rastvarača koja sadrži jedan od ovih rastvarača. U poželjnom primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) kristalizuje iz toluena ili smeše rastvarača koja sadrži toluen.

[0033] U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu smeše jedinjenja izoksazolina formula (S)-I i (R)-I ispod:

pri čemu je smeša obogaćena sa (S)-I; i

B<1>, B<2>, B<3>, R<1>, Y i Q imaju ista značenja kao kod formule (I) iznad; koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (II):

1

gde su B<1>, B<2>, B<3>, R<1>, Y i Q kao što je definisano za formulu (I), sa hidroksilaminom u prisustvu vode, organskog rastvarača koji se ne meša sa vodom, baze i katalizatora hiralnog faznog prelaza formule (IIIa):

u kojoj R predstavlja 3,4,5-tris(benziloksi)fenil, R’ je vodonik ili C1-C3alkoksi, W je etil ili vinil i X<->je anjon; i izolovanja jedinjenja. U poželjnom primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) obogaćeno (S)-enantiomerom se izoluje kristalizacijom iz aromatičnog rastvarača ili smeše rastvarača koja sadrži aromatični rastvarač. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) obogaćeno (S)-enantiomerom kristalizuje iz toluena, etilbenzena, ksilena, hlorobenzena, odihlorobenzena, fluorobenzena, anizola ili mezitilena, ili njihove smeše, ili smeše rastvarača koja sadrži jedan od ovih rastvarača. U poželjnom primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) obogaćeno (S)-enantiomerom kristalizuje iz toluena ili smeše rastvarača koja sadrži toluen.

[0034] U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu smeše jedinjenja izoksazolina formula (S)-I i (R)-I ispod:

1

pri čemu je smeša obogaćena sa (R)-I; i

u kojoj su B<1>, B<2>, B<3>, R<1>, Y i Q kao što je definisano za formulu (I), sa hidroksilaminom u prisustvu vode, organskog rastvarača koji se ne meša sa vodom, baze i katalizatora hiralnog faznog prelaza formule (IIIb):

u kojoj R predstavlja 3,4,5-tris(benziloksi)fenil, R’ je vodonik ili C1-C3alkoksi, W je etil ili vinil i X<->je anjon; i izolovanje proizvoda. U poželjnom primeru izvođenja, proizvod se izoluje kristalizacijom. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, proizvod se izoluje kristalizacijom iz aromatičnog rastvarača ili smeše rastvarača koja sadrži aromatični rastvarač. U jednom primeru izvođenja, proizvod kristalizuje iz toluena, etilbenzena, ksilena, hlorobenzena, o-dihlorobenzena, fluorobenzena, anizola ili mezitilena, ili njihove smeše, ili smeše rastvarača koja sadrži jedan od ovih rastvarača. U poželjnom primeru izvođenja, proizvod kristalizuje iz toluena ili smeše rastvarača koja sadrži toluen.

[0035] U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu smeše jedinjenja izoksazolina formula (S)-I i (R)-I ispod:

1

pri čemu je smeša obogaćena sa (S)-I; i

u kojoj su B<1>, B<2>, B<3>, R<1>, Y i Q kao što je definisano za formulu (I), sa hidroksilaminom u prisustvu vode, organskog rastvarača koji se ne meša sa vodom, baze i katalizatora hiralnog faznog prelaza formule (IIIa):

1

u kojoj R predstavlja 3,4,5-tris(benziloksi)fenil; R’ je vodonik ili C1-C3alkoksi, W je etil ili vinil i X<->je anjon; i izolovanja jedinjenja. U poželjnom primeru izvođenja, proizvod se izoluje kristalizacijom. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, proizvod se izoluje kristalizacijom iz aromatičnog rastvarača ili smeše rastvarača koja sadrži aromatični rastvarač. U jednom primeru izvođenja, proizvod kristalizuje iz toluena, etilbenzena, ksilena, hlorobenzena, o-dihlorobenzena, fluorobenzena, anizola ili mezitilena, ili njihove smeše, ili smeše rastvarača koja sadrži jedan od ovih rastvarača. U poželjnom primeru izvođenja, proizvod kristalizuje iz toluena ili smeše rastvarača koja sadrži toluen.

[0036] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak za sintezu smeše enantiomera formula (S)-I i (R)-I, pri čemu je smeša obogaćena enantiomerom u težinskom odnosu od oko 55:45 do oko 99.9:0.1, (S)-I prema (R)-I. U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak za sintezu smeše enantiomera (S)-I i (R)-I koja je obogaćena sa (S)-I u težinskom odnosu od oko 65:35 do oko 99:1, (S)-I prema (R)-I. U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak za sintezu smeše enantiomera (S)-I i (R)-I, pri čemu je smeša obogaćena sa (S)-I u težinskom odnosu od oko 70:30 do oko 99:1, oko 80:20 do oko 99:1 ili oko 90:10 do oko 99:1, (S)-I prema (R)-I.

[0037] U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak za sintezu smeše enantiomera (S)-I i (R)-I, pri čemu je smeša obogaćena sa (S)-I u težinskom odnosu od oko 85:15 do oko 95:5, (S)-I prema (R)-I. U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak za sintezu smeše enantiomera (S)-I i (R)-I, pri čemu je smeša obogaćena sa (S)-I u težinskom odnosu od oko 87:13 do oko 93:7, (S)-I prema (R)-I. U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak za sintezu smeše enantiomera (S)-I i (R)-I, pri čemu je smeša obogaćena sa (S)-I u težinskom odnosu od 95:5 do 99:1, (S)-I prema (R)-I.

[0038] U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja izoksazolina formule (S)-I u suštinski čistom enantiomernom obliku (≥ 99:1, (S)-I prema (R)-I):

gde B<1>, B<2>, B<3>, R<1>, Y i Q imaju ista značenja kao kod formule (I) iznad; koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (II):

2

u kojoj R predstavlja 3,4,5-tris(benziloksi)fenil, R’ je vodonik ili C1-C3alkoksi, i X<->je anjon; i izolovanje proizvoda kristalizacijom iz aromatičnog rastvarača ili smeše rastvarača koja sadrži aromatični rastvarač. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule (S)-I kristalizuje iz toluena, etilbenzena, ksilena, hlorobenzena, o-dihlorobenzena, fluorobenzena, anizola ili mezitilena, ili njihove smeše, ili smeše rastvarača koja sadrži jedan od ovih rastvarača. U poželjnom primeru izvođenja, jedinjenje formule (S)-I kristalizuje iz toluena ili smeše rastvarača koja sadrži toluen.

[0039] U jednom primeru izvođenja, izolovanje proizvoda kristalizacijom iz aromatičnog rastvarača rezultuje izolovanjem kristalnog solvatnog čvrstog oblika željenog enantiomera pomoću aromatičnog rastvarača što rezultuje iznenađujućim prečišćavanjem željenog enantiomera iz reakcione smeše jer racemsko jedinjenje ne formira solvatni oblik.

[0040] U jednom primeru izvođenja prema pronalasku, B<1>, B<2>, B<3>u jedinjenjima formule (I) ili formule (II) su C-R i svaki R je nezavisno H, halogen, C1-C6alkil ili C1-C6haloalkil. U još jednom primeru izvođenja, B<1>, B<2>, B<3>u formuli (I) ili formuli (II) su C-R i svaki R je nezavisno H, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil. U jednom primeru izvođenja, B<1>, B<2>, B<3>u formuli (I) ili formuli (II) su C-R i svaki R je nezavisno H, Cl, F, C1-C3alkil ili C1-C3fluoroalkil. U još jednom primeru izvođenja, B<1>, B<2>, B<3>u formuli (I) ili formuli (II) su C-R i svaki R je nezavisno H, Cl, F ili CF3.

[0041] U jednom primeru izvođenja prema pronalasku, Y u formuli (I) i formuli (II) je opciono supstituisani fenilen. U još jednom primeru izvođenja, Y je opciono supstituisani naftilen. U još jednom primeru izvođenja, Y je opciono supstituisani 5- ili 6-člani heteroarilen koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma odabrana od S, N i O. U još jednom primeru izvođenja, Y je opciono supstituisani biciklični heteroarilen koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma odabrana od S, N i O.

[0042] U još jednom primeru izvođenja postupka prema pronalasku, Y je odabran od Y-1, Y-2, Y-4 gde je Z azot ili CH, Y-5 ili Y-6:

[0043] U jednom primeru izvođenja pronalaska, grupa Q u formuli (I) ili formuli (II) je T-NR<2>R<3>. U još jednom primeru izvođenja, Q je T-NR<2>R<3>gde R<2>predstavlja H ili C1-C3alkil i R<3>je C1-C3alkil opciono supstituisan sa R<4>. U još jednom primeru izvođenja, Q je T-NR<2>R<3>gde R<2>predstavlja H i R<3>je C1-C3alkil opciono supstituisan grupom alkiltio, haloalkiltio, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, alkilkarbonil, alkoksikarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, haloalkilkarbonil, haloalkoksikarbonil, haloalkilaminokarbonil ili dihaloalkilaminokarbonil. U još jednom primeru izvođenja, Q je T-NR<2>R<3>gde R<2>predstavlja H i R<3>je C1-C3alkil opciono supstituisan grupom alkiltio, haloalkiltio, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, haloalkilaminokarbonil ili dihaloalkilaminokarbonil. U još jednom primeru izvođenja, Q je -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3. U još jednom primeru izvođenja, Q je -C(O)CH2S(O)2CH3. U još jednom primeru izvođenja, Q je -C(O)NHCH2CH2SCH3. U još jednom primeru izvođenja, Q je grupa (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3.

[0044] U još jednom primeru izvođenja pronalaska, obezbeđen je postupak za sintezu jedinjenja formule (I) obogaćenog (S)-enantiomerom gde:

B<1>i B<3>su nezavisno C-Cl ili C-CF3;

B<2>je C-H, C-Cl ili C-F;

R<1>je CF3;

Y je Y-1, Y-2, Y-4 ili Y-5; i

Q je -C(O)-NR<2>R<3>gde R<2>predstavlja H i R<3>je C1-C3alkil opciono supstituisan grupom alkiltio, haloalkiltio, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, haloalkilaminokarbonil ili dihaloalkilaminokarbonil;

koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (II):

u kojoj R predstavlja 3,4,5-tris(benziloksi)fenil, W je etil ili vinil, R’ je vodonik ili C1-C3alkoksi, i X<->je anjon; i izolovanje proizvoda. U poželjnom primeru izvođenja, proizvod se izoluje kristalizacijom. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, proizvod se izoluje kristalizacijom iz aromatičnog rastvarača ili smeše rastvarača koja sadrži aromatični rastvarač. U jednom primeru izvođenja, proizvod kristalizuje iz toluena, etilbenzena, ksilena, hlorobenzena, o-dihlorobenzena, fluorobenzena, anizola ili mezitilena, ili njihove smeše, ili smeše rastvarača koja sadrži jedan od

2

ovih rastvarača. U poželjnom primeru izvođenja, proizvod kristalizuje iz toluena ili smeše rastvarača koja sadrži toluen.

[0045] U još jednom primeru izvođenja pronalaska, obezbeđen je postupak za sintezu jedinjenja formule (I) obogaćenog (S)-enantiomerom gde:

B<1>i B<3>su nezavisno C-Cl ili C-CF3;

B<2>je C-H, C-Cl ili C-F;

R<1>je CF3;

Y je Y-1, Y-2, Y-4 ili Y-5; i

Q je -C(O)-NR<2>R<3>gde R<2>predstavlja H i R<3>je C1-C3alkil opciono supstituisan grupom C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, C1-C3alkilsulfinil, C1-C3haloalkilsulfinil, C1-C3alkilsulfonil, C1-C3haloalkilsulfonil, C1-C3alkilaminokarbonil, C1-C3dialkilaminokarbonil, C1-C3haloalkilaminokarbonil ili C1-C3dihaloalkilaminokarbonil;

koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (II):

u kojoj R predstavlja 3,4,5-tris(benziloksi)fenil;

W je etil ili vinil, R’ je vodonik ili C1-C3alkoksi, i X<->je anjon; i izolovanje proizvoda. U poželjnom primeru izvođenja, proizvod se izoluje kristalizacijom. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, proizvod se izoluje kristalizacijom iz aromatičnog rastvarača ili smeše rastvarača koja sadrži aromatični rastvarač. U jednom primeru izvođenja, proizvod kristalizuje iz toluena, etilbenzena, ksilena, hlorobenzena, o-dihlorobenzena, fluorobenzena, anizola ili mezitilena, ili njihove smeše, ili smeše rastvarača koja sadrži jedan od ovih rastvarača. U poželjnom primeru izvođenja, proizvod kristalizuje iz toluena ili smeše rastvarača koja sadrži toluen.

[0046] U još jednom primeru izvođenja pronalaska, obezbeđen je postupak za sintezu jedinjenja formule (I) obogaćenog (S)-enantiomerom gde:

B<1>i B<3>su nezavisno C-Cl ili C-CF3;

B<2>je C-H, C-Cl ili C-F;

R<1>je CF3;

Y je Y-1, Y-2, Y-4 ili Y-5; i

Q je -C(O)CH2S(O)2CH3, -C(O)NHCH2CH2SCH3ili -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3; koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (II):

2

u kojoj R predstavlja 3,4,5-tris(benziloksi)fenil, W je etil ili vinil, R’ je vodonik ili C1-C3alkoksi, i X<->je anjon; i izolovanje proizvoda. U poželjnom primeru izvođenja, proizvod se izoluje kristalizacijom. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, proizvod se izoluje kristalizacijom iz aromatičnog rastvarača ili smeše rastvarača koja sadrži aromatični rastvarač. U jednom primeru izvođenja, proizvod kristalizuje iz toluena, etilbenzena, ksilena, hlorobenzena, o-dihlorobenzena, fluorobenzena, anizola ili mezitilena, ili njihove smeše, ili smeše rastvarača koja sadrži jedan od ovih rastvarača. U poželjnom primeru izvođenja, proizvod kristalizuje iz toluena ili smeše rastvarača koja sadrži toluen.

[0047] U još jednom primeru izvođenja pronalaska, obezbeđen je postupak za sintezu jedinjenja formule (I) obogaćenog (S)-enantiomerom gde:

B<1>i B<3>su nezavisno C-Cl ili C-CF3;

B<2>je C-H, C-Cl ili C-F;

R<1>je CF3;

Y je Y-1, Y-2, Y-4 ili Y-5; i

2

u kojoj R predstavlja 3,4,5-tris(benziloksi)fenil;

[0048] U još jednom primeru izvođenja pronalaska, obezbeđen je postupak za sintezu jedinjenja formule (I) obogaćenog (S)-enantiomerom gde:

B<1>i B<3>su nezavisno C-Cl ili C-CF3; B<2>je C-H ili C-F;

R<1>je CF3;

Y je Y-2; i

koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (II):

2

[0049] U još jednom primeru izvođenja pronalaska, obezbeđen je postupak za sintezu jedinjenja formule (I) obogaćenog (S)-enantiomerom gde:

B<1>i B<3>su nezavisno C-Cl ili C-CF3; B<2>je C-H ili C-F;

R<1>je CF3;

Y je Y-2; i

koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (II):

2

[0050] U još jednom primeru izvođenja pronalaska, obezbeđen je postupak za sintezu jedinjenja formule (I) obogaćenog (S)-enantiomerom gde:

B<1>i B<3>su nezavisno C-Cl ili C-CF3; B<2>je C-H ili C-F;

R<1>je CF3;

Y je Y-2; i

Q je -C(O)-NR<2>R<3>gde R<2>predstavlja H i R<3>je C1-C3alkil opciono supstituisan grupom C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, C1-C3alkilsulfinil, C1-C3haloalkilsulfinil, C1-C3alkilsulfonil,

2

C1-C3haloalkilsulfonil, C1-C3alkilaminokarbonil, C1-C3dialkilaminokarbonil, C1-C3haloalkilaminokarbonil ili C1-C3dihaloalkilaminokarbonil;

koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (II):

u kojoj R predstavlja 3,4,5-tris(benziloksi)fenil;

[0051] U još jednom primeru izvođenja pronalaska, obezbeđen je postupak za sintezu jedinjenja formule (I) obogaćenog (S)-enantiomerom gde:

B<1>i B<3>su nezavisno C-Cl ili C-CF3; B<2>je C-H ili C-F;

R<1>je CF3;

Y je Y-2; i

koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (II):

u kojoj R predstavlja 3,4,5-tris(benziloksi)fenil; W je etil ili vinil, R’ je vodonik ili C1-C3alkoksi, i X<->je anjon; i izolovanje proizvoda. U poželjnom primeru izvođenja, proizvod se izoluje kristalizacijom. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, proizvod se izoluje kristalizacijom iz aromatičnog rastvarača ili smeše rastvarača koja sadrži aromatični rastvarač. U jednom primeru izvođenja, proizvod kristalizuje iz toluena, etilbenzena, ksilena, hlorobenzena, o-dihlorobenzena, fluorobenzena, anizola ili mezitilena, ili njihove smeše, ili smeše rastvarača koja sadrži jedan od ovih rastvarača. U poželjnom primeru izvođenja, proizvod kristalizuje iz toluena ili smeše rastvarača koja sadrži toluen.

1

[0052] U još jednom primeru izvođenja pronalaska, obezbeđen je postupak za sintezu jedinjenja formule (I) obogaćenog (S)-enantiomerom gde:

B<1>i B<3>su nezavisno C-Cl ili C-CF3; B<2>je C-H ili C-F;

R<1>je CF3;

Y je Y-2; i

Q je -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3ili -C(O)NHCH2CH2SCH3;

koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (II):

u kojoj R predstavlja 3,4,5-tris(benziloksi)fenil, R’ je vodonik ili C1-C3alkoksi, i X<->je anjon; i izolovanje proizvoda. U poželjnom primeru izvođenja, proizvod se izoluje kristalizacijom. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, proizvod se izoluje kristalizacijom iz aromatičnog rastvarača ili smeše rastvarača koja sadrži aromatični rastvarač. U jednom primeru izvođenja, proizvod kristalizuje iz toluena, etilbenzena, ksilena, hlorobenzena, o-dihlorobenzena, fluorobenzena, anizola ili mezitilena, ili njihove smeše, ili smeše rastvarača koja sadrži jedan od ovih rastvarača. U poželjnom primeru izvođenja, proizvod kristalizuje iz toluena ili smeše rastvarača koja sadrži toluen.

2

[0053] U još jednom primeru izvođenja pronalaska, obezbeđen je postupak za sintezu jedinjenja formule (I) obogaćenog (S)-enantiomerom gde:

B<1>i B<3>su nezavisno C-Cl ili C-CF3; B<2>je C-H ili C-F;

R<1>je CF3;

Y je Y-2; i

Q je -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3ili -C(O)NHCH2CH2SCH3;

koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (II):

u kojoj R predstavlja 3,4,5-tris(benziloksi)fenil;

[0054] U još jednom primeru izvođenja pronalaska, obezbeđen je postupak za sintezu jedinjenja formule (I) obogaćenog (S)-enantiomerom gde:

B<1>i B<3>su nezavisno C-Cl ili C-CF3; B<2>je C-H ili C-F;

R<1>je CF3;

Y je Y-2; i

Q je -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3ili -C(O)NHCH2CH2SCH3;

koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (II):

4

[0055] U još jednom primeru izvođenja pronalaska, obezbeđen je postupak za sintezu jedinjenja formule (I) obogaćenog (S)-enantiomerom gde:

B<1>i B<3>su nezavisno C-Cl ili C-CF3; B<2>je C-H ili C-F;

R<1>je CF3;

Y je Y-2; i

Q je -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3ili -C(O)NHCH2CH2SCH3;

koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (II):

u kojoj R predstavlja 3,4,5-tris(benziloksi)fenil;

[0056] Kako je opisano iznad, antiparazitska jedinjenja afoksolaner, fluralaner, sarolaner i lotilaner sva imaju asimetrični kvaternarni atom ugljenika na izoksazolinskom prstenu. Jedan od enantiomera svakog od ovih jedinjenja je suštinski aktivniji protiv ektoparazita, kao što su buve i krpelji, od drugog enantiomera. Kada je u pitanju afoksolaner, (S)-enantiomer je aktivniji enantiomer. Saronaler je čist (S)-enantiomer, lotilaner je čist (S)-enantiomer, i smatra se da je (S)-enantiomer fluralanera takođe aktivniji enantiomer.

[0057] Prema tome, u drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja izoksazolina formule IA, u kojoj su X<1>, X<2>i X<3>svaki nezavisno H, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil, koje je obogaćeno (S)-enantiomerom:

koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (IIA):

u kojoj X<1>, X<2>i X<3>imaju značenja opisana iznad za formulu IA, sa hidroksilaminom u prisustvu vode, organskog rastvarača koji se ne meša sa vodom, baze i katalizatora hiralnog faznog prelaza formule (IIIa):

[0058] U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja izoksazolina formule IA, u kojoj su X<1>, X<2>i X<3>svaki nezavisno H, hloro, fluoro ili CF3, koje je obogaćeno (S)-enantiomerom:

koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (IIA):

u kojoj su X<1>, X<2>i X<3>H, hloro, fluoro ili CF3, sa hidroksilaminom u prisustvu vode, organskog rastvarača koji se ne meša sa vodom, baze i katalizatora hiralnog faznog prelaza formule (IIIa):

[0059] U još jednom primeru izvođenja postupka za pripremu jedinjenja formule IA obogaćenog (S)-enantiomerom, R u katalizatoru formule (IIIa) je 3,4,5-tris(benziloksi)fenil; R’ je metoksi i W je vinil. U još jednom primeru izvođenja, R je 3,4,5-tris(benziloksi)fenil; R’ je vodonik, i W je vinil. U još jednom primeru izvođenja, R je 3,4,5-tris(benziloksi)fenil; R’ je metoksi i W je etil. U još jednom primeru izvođenja, R je 3,4,5-tris(benziloksi)fenil; R’ je vodonik i W je etil.

[0060] U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu afoksolanera obogaćenog (S)-enantiomerom:

koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (IIA-1):

sa hidroksilaminom u prisustvu vode, organskog rastvarača koji se ne meša sa vodom, baze i katalizatora hiralnog faznog prelaza formule (IIIa):

[0061] U još jednom primeru izvođenja sinteze afoksolanera obogaćenog (S)-enantiomerom, R u katalizatoru formule (IIIa) je 3,4,5-tris(benziloksi)fenil; R’ je metoksi i W je vinil. U još jednom primeru izvođenja sinteze afoksolanera obogaćenog (S)-enantiomerom, R u katalizatoru formule (IIIa) je 3,4,5-tris(benziloksi)fenil; R’ je vodonik, i W je vinil. U još jednom primeru izvođenja sinteze afoksolanera obogaćenog (S)-enantiomerom, R u katalizatoru formule (IIIa) je 3,4,5-tris(benziloksi)fenil; R’ je metoksi i W je etil. U još jednom primeru izvođenja sinteze afoksolanera obogaćenog (S)-enantiomerom, R u katalizatoru formule (IIIa) je 3,4,5-tris(benziloksi)fenil; R’ je vodonik i W je etil.

[0062] U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja izoksazolina formule IB obogaćenog (S)-enantiomerom:

u kojoj su X<1>, X<2>i X<3>svaki nezavisno H, hloro, fluoro ili CF3;

koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (IIB):

u kojoj R predstavlja 3,4,5-tris(benziloksi)fenil, C1-C3dialkilamino ili aralkoksi grupe, R’ je vodonik ili C1-C3alkoksi, W je etil ili vinil i X<->je anjon; i izolovanje proizvoda. U poželjnom primeru izvođenja, proizvod se izoluje kristalizacijom. U još jednom poželjnom primeru

4

izvođenja, proizvod se izoluje kristalizacijom iz aromatičnog rastvarača ili smeše rastvarača koja sadrži aromatični rastvarač. U jednom primeru izvođenja, proizvod kristalizuje iz toluena, etilbenzena, ksilena, hlorobenzena, o-dihlorobenzena, fluorobenzena, anizola ili mezitilena, ili njihove smeše, ili smeše rastvarača koja sadrži jedan od ovih rastvarača. U poželjnom primeru izvođenja, proizvod kristalizuje iz toluena ili smeše rastvarača koja sadrži toluen.

[0063] U još jednom primeru izvođenja za pripremu (S)-IB, R u katalizatoru formule (IIIa) je 3,4,5-tris(benziloksi)fenil; R’ je metoksi ili vodonik; i W je vinil ili etil.

[0064] U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu fluralanera obogaćenog (S)-enantiomerom:

koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (IIB):

[0065] U još jednom primeru izvođenja sinteze fluralanera obogaćenog (S)-enantiomerom, R u katalizatoru formule (IIIa) je 3,4,5-tris(benziloksi)fenil; R’ je metoksi i W je vinil. U još jednom primeru izvođenja sinteze fluralanera obogaćenog (S)-enantiomerom, R u katalizatoru formule (IIIa) je 3,4,5-tris(benziloksi)fenil; R’ je vodonik, i W je vinil. U još jednom primeru izvođenja sinteze fluralanera obogaćenog (S)-enantiomerom, R u katalizatoru formule (IIIa) je 3,4,5-tris(benziloksi)fenil; R’ je metoksi i W je etil. U još jednom primeru izvođenja sinteze fluralanera obogaćenog (S)-enantiomerom, R u katalizatoru formule (IIIa) je 3,4,5-tris(benziloksi)fenil; R’ je vodonik i W je etil.

[0066] U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja izoksazolina formule IC, u kojoj su X<1>, X<2>i X<3>svaki nezavisno H, hloro, fluoro ili CF3, koje je obogaćeno (S)-enantiomerom:

koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (IIC):

[0067] U još jednom primeru izvođenja za pripremu (S)-IC, R u katalizatoru formule (IIIa) je 3,4,5-tris(benziloksi)fenil; R’ je metoksi ili vodonik; i W je vinil ili etil.

[0068] U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu sarolanera:

koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (IIC-1):

(IIC-1)

sa hidroksilaminom u prisustvu vode, baze i katalizatora hiralnog faznog prelaza formule (IIIa):

4

[0069] U još jednom primeru izvođenja sinteze sarolanera, R u katalizatoru formule (IIIa) je 3,4,5-tris(benziloksi) fenil; R’ je metoksi i W je vinil. U još jednom primeru izvođenja sinteze sarolanera, R u katalizatoru formule (IIIa) je 3,4,5-tris(benziloksi)fenil; R’ je vodonik, i W je vinil. U još jednom primeru izvođenja sinteze sarolanera, R u katalizatoru formule (IIIa) je 3,4,5-tris(benziloksi)fenil; R’ je metoksi i W je etil. U još jednom primeru izvođenja sinteze sarolanera, R u katalizatoru formule (IIIa) je 3,4,5-tris(benziloksi)fenil; R’ je vodonik i W je etil.

[0070] U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja izoksazolina formule ID, u kojoj su X<1>, X<2>i X<3>svaki nezavisno H, hloro, fluoro ili CF3, koje je obogaćeno (S)-enantiomerom:

koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (IID):

[0071] U još jednom primeru izvođenja za pripremu (S)-ID, R u katalizatoru formule (IIIa) je 3,4,5-tris(benziloksi)fenil; R’ je metoksi ili vodonik; i W je vinil ili etil.

[0072] U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu lotilanera:

koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (IID-1):

4

[0073] U još jednom primeru izvođenja sinteze lotilanera, R u katalizatoru formule (IIIa) je 3,4,5-tris(benziloksi)fenil; R’ je metoksi i W je vinil. U još jednom primeru izvođenja sinteze lotilanera, R u katalizatoru formule (IIIa) je 3,4,5-tris(benziloksi)fenil; R’ je vodonik, i W je vinil. U još jednom primeru izvođenja sinteze lotilanera, R u katalizatoru formule (IIIa) je 3,4,5-tris(benziloksi)fenil; R’ je metoksi i W je etil. U još jednom primeru izvođenja sinteze lotilanera, R u katalizatoru formule (IIIa) je 3,4,5-tris(benziloksi)fenil; R’ je vodonik i W je etil.

[0074] U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja izoksazolina formule IE, u kojoj su X<1>, X<2>i X<3>svaki nezavisno H, hloro, fluoro ili CF3, koje je obogaćeno (S)-enantiomerom:

4

koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (IIA):

4

[0075] U još jednom primeru izvođenja za pripremu (S)-IE, R u katalizatoru formule (IIIa) je 3,4,5-tris(benziloksi)fenil; R’ je metoksi ili vodonik; i W je vinil ili etil.

[0076] U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja izoksazolina formule IE-1, koje je obogaćeno (S)-enantiomerom:

koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (IIA):

u kojoj R predstavlja 3,4,5-tris(benziloksi)fenil, W je etil ili vinil i X<->je anjon; i izolovanje proizvoda. U poželjnom primeru izvođenja, proizvod se izoluje kristalizacijom. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, proizvod se izoluje kristalizacijom iz aromatičnog rastvarača ili smeše rastvarača koja sadrži aromatični rastvarač. U jednom primeru izvođenja, proizvod kristalizuje iz toluena, etilbenzena, ksilena, hlorobenzena, o-dihlorobenzena, fluorobenzena, anizola ili mezitilena, ili njihove smeše, ili smeše rastvarača koja sadrži jedan od ovih rastvarača.

4

U poželjnom primeru izvođenja, proizvod kristalizuje iz toluena ili smeše rastvarača koja sadrži toluen.

[0077] U još jednom primeru izvođenja sinteze jedinjenja formule IE-1 obogaćenog (S)-enantiomerom, R u katalizatoru formule (IIIa) je 3,4,5-tris(benziloksi)fenil; R’ je metoksi i W je vinil. U još jednom primeru izvođenja sinteze jedinjenja formule IE-1 obogaćenog (S)-enantiomera, R u katalizatoru formule (IIIa) je 3,4,5-tris(benziloksi)fenil;

[0078] R’ je vodonik, i W je vinil. U još jednom primeru izvođenja sinteze jedinjenja formule IE-1 obogaćenog (S)-enantiomerom, R u katalizatoru formule (IIIa) je 3,4,5-tris(benziloksi)fenil; R’ je metoksi i W je etil. U još jednom primeru izvođenja sinteze jedinjenja formule IE-1 obogaćenog (S)-enantiomerom, R u katalizatoru formule (IIIa) je 3,4,5-tris(benziloksi) fenil; R’ je vodonik i W je etil.

[0079] Ovde su opisani i katalizatori hiralnog faznog prelaza koji imaju strukture formula (IIIa-1) do (IIIa-38) u tabeli 1 ispod, gde je W etil ili vinil, X<->je halogeni, mezilatni, tozilatni, triflatni, brozilatni, nozilatni ili trezilatni protivjon; svaki R je nezavisno metil, etil, n-propil, izopropil, nbutil, sek-butil, izo-butil, terc-butil ili CH2Ph; R’ je vodonik ili C1-C3-alkoksi; Z je halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; n je 0, 1, 2, 3 ili 4; m je 1 ili 2; p je 1 ili 2; i R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su nezavisno H ili C1-C3alkil.

Tabela 1: Katalizatori hiralnog faznog prelaza formula (IIIa-1) do (IIIa-38)

4

�

[0080] Ovde su opisani i katalizatori hiralnog faznog prelaza formula (IIIb-1) do (IIIb-38), gde jedinjenja imaju strukture prikazane u tabeli 1 iznad, osim što data jedinjenja imaju suprotnu stereohemiju u odnosu na prikazanu, na atomu ugljenika koji nosi hidroksilnu grupu i na atomu ugljenika susednom sa atomom azota u hinuklidinskom jezgru.

[0081] Ovde su opisani i katalizatori hiralnog faznog prelaza formula (IIIa-39) do (IIIa-76), gde katalizatori hiralnog faznog prelaza imaju formule jedinjenja sa formulama (IIIa-1) do (IIIa-38), osim što su grupe OR zamenjene grupama -NHR pri čemu R ima isto značenje.

[0082] Ovde su opisani i katalizatori hiralnog faznog prelaza formula (IIIa-77) do (IIIa-114), gde katalizatori hiralnog faznog prelaza imaju formule jedinjenja sa formulama (IIIa-1) do (IIIa-38), osim što su grupe OR zamenjene grupama -NR<a>R<b>pri čemu R<a>i R<b>imaju isto značenje kao R u tabeli 1.

[0083] U jednom primeru izvođenja, postupak prema pronalasku koristi katalizator hiralnog faznog prelaza formule (IIIa-13-1), (IIIa-13-2), (IIIa-13-3) ili (IIIa-13-4), ili njihovu smešu, pri čemu je X<->protivjon, ili smešu dva ili više katalizatora:

[0084] U još jednom primeru izvođenja, postupak prema pronalasku koristi katalizator hiralnog faznog prelaza formula (IIIa-13-1), (IIIa-13-2), (IIIa-13-3) ili (IIIa-13-4) u kojima je X<->halogeni protivjon. U još jednom primeru izvođenja, X<->je hloridni protivjon. U još jednom primeru izvođenja, X<->je mezilatni, tozilatni, triflatni, brozilatni, nozilatni ili trezilatni protivjon. Katalizator faznog prelaza može da se koristi za pripremu enantiomerno-obogaćenih antiparazitskih izoksazolina kako je ovde opisano; međutim, stručnjak u ovoj oblasti će razumeti i da ovaj katalizator može da se upotrebi da katalizuje druge reakcije faznog prelaza za pripremu enantiomerno obogaćenih jedinjenja.

Sinteza katalizatora hiralnog faznog prelaza

4

[0085] Katalizatori hiralnog faznog prelaza prema pronalasku mogu da se pripreme reakcijom pogodno supstituisanih arilmetilnih ili heteroarilmetilnih intermedijera, koji imaju pogodnu odlazeću grupu na fragmentu metila, sa hininom ili dihidrohininom u rastvaraču. Reprezentativni primeri reakcije za pripremu drugih katalizatora hiralnog faznog prelaza na bazi hinina mogu da se nađu, na primer, u US 2014/0206633 A1, US 2014/0350261 A1.

[0086] Dodatni primeri pripreme i upotrebe katalizatora hiralnog faznog prelaza na bazi hinina mogu da se nađu u Angew. Chem. Int. Ed.2007, 46, 4222-4266; Tetrahedron Letters 1998, 8775; i Chem. Commun. 2009, 7090. Na primer, hlorometil-supstituisani arilni ili heteroarilni intermedijeri mogu da reaguju sa hininom da bi se dobili željeni katalizatori. Šema 1 ispod daje primer pripreme katalizatora hiralnog faznog prelaza na bazi hinina koji može da se koristi u postupku prema pronalasku, gde R predstavlja C1-C3alkil ili aralkil i LG je pogodna odlazeća grupa kao halogen (npr. hlorid, jodid, itd.), mezilat, tozilat, triflat i slično.

[0087] Stručnjaci u ovoj oblasti će znati da drugi katalizatori faznog prelaza mogu da se pripreme, na primer, reakcijom drugih cinhona alkaloida sa intermedijerom 1-3. Drugi cinhona alkaloidi koji mogu da se upotrebe uključuju cinhonidin, cinhonin i hinidin. Slično tome, dihidrohinin, dihidrocinhonidin, dihidrocinhonin i dihidrohinidin mogu da reaguju sa intermedijerom 1-3 kako bi se proizveo odgovarajući katalizator 1-5 hiralnog faznog prelaza.

[0088] Dalje, stručnjaci u ovoj oblasti će razumeti da redukcija intermedijera 1-1 u alkohol 1-2 može da se ostvari različitim pogodnim redukcionim agensima i pod redukcionim uslovima poznatim u stanju tehnike, budući da je ovo opšta reakcija u organskoj hemiji. Na primer, redukcija 1-1 može da se sprovede raznim redukcionim agensima kao što su natrijum borohidrid (NaBH4), natrijum triacetoksi borohidrid, natrijum bis(2-metoksietoksi)aluminijum hidrid (Red-Al), litijum aluminijum hidrid (LiAlH4), i slično. Dalje, redukcija može pogodno da se sprovede upotrebom kombinacije redukcionog agensa sa Luisovom kiselinom kao NaBH4/AlCl3, i druge (videti, na primer, Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure, 3rd edition, by Jerry March, John Wiley & Sons, New York, 1985 ("March").

[0089] Osim toga, treba napomenuti da je halogenacija alkohola takođe dobro poznata transformacija u organskoj hemiji (npr. tionil hlorid (SOCl2), videti "March") i različiti reagensi i uslovi su dobro poznati stručnjaku u ovoj oblasti. Reakcija hinina sa halometil-supstituisanom aromatičnom grupom postiže se zagrevanjem reaktanata u inertnom organskom rastvaraču kao što je toluen na povišenim temperaturama (videti, na primer US 2014/0206633 A1, US 2014/0350261 A1).

[0090] Stručnjaci u ovoj oblasti će takođe znati da hinin može da reaguje sa pogodno supstituisanim aril ili heteroaril grupama koje sadrže druge odlazeće grupe na arilmetil ili heteroarilmetil grupi. Ovo uključuje, na primer, tozilate, mezilate, triflate, i slično.

[0091] Priprema jedinjenja formule (II) je poznata u stanju tehnike. Na primer, u SAD patentima br. 8,217,180; 8,952,175 i publikacijama br. US 2014/0206633 i WO 2014/081800 između ostalih, dati su postupci za sintezu ovih jedinjenja. Osim toga, stručnjaci će, na osnovu postupaka prikazanih u ovim i drugim publikacijama, u kombinaciji sa poznatim stanjem tehnike, lako moći da naprave druga jedinjenja formule (II) sa drugačijim obrascima supstitucije.

Priprema hiralnih jedinjenja izoksazolina

[0092] Priprema izoksazolinskih aktivnih agenasa formule (I) reakcijom jedinjenja formule (II) sa hidroksilaminom i bazom u prisustvu katalizatora hiralnog faznog prelaza formule (IIIa) ili (IIIb) može da se izvede u bifaznoj smeši vode i pogodnog inertnog organskog rastvarača koji se ne meša sa vodom. U nekim primerima izvođenja gde jedinjenje formule (II) obrazuje tečnu fazu koja se ne meša sa vodom, organski rastvarač ne mora da bude neophodan. U određenim drugim primerima izvođenja gde reakcija može da se odvija u jednoj fazi, reakcija može da se izvede bez vode ili sa minimalnom količinom vode. Poželjno, postupak se izvodi u bifaznoj smeši vode i organskog rastvarača koji se ne meša sa vodom.

[0093] Pogodni organski rastvarači uključuju, ali nisu ograničeni na aromatične rastvarače, alifatične rastvarače i halogenovane alifatične rastvarače, etarske rastvarače, i slično. Poželjni rastvarači se neće mešati sa vodom i imaće nisku rastvorljivost u vodi. U jednom primeru izvođenja, u postupku prema pronalasku će biti upotrebljen aromatični rastvarač, uključujući, ali bez ograničenja, toluen, ksilene, fluorobenzen, hlorobenzen, o-dihlorobenzen, anizol i mezitilen. U jednom poželjnom primeru izvođenja, alifatični rastvarači opciono supstituisani halogenom mogu da se koriste za reakciju jedinjenja formule (II) sa hidroksilaminom u prisustvu katalizatora hiralnog faznog prelaza formule (IIIa) ili (IIIb). Alifatični rastvarači, opciono supstituisani halogenom, uključuju, ali nisu ograničeni na n-pentan, n-heksan, n-heptan, n-oktan, ciklopentan, cikloheksan, dihlorometan, hloroform, i 1,2-dihloroetan i metilcikloheksan. U poželjnom primeru izvođenja, reakcija jedinjenja formule (II) sa hidroksilaminom u prisustvu katalizatora hiralnog faznog prelaza se izvodi u halogenovanom alifatičnom rastvaraču, kao što je dihlorometan ili aromatičnom rastvaraču kao što je toluen.

[0094] U nekim primerima izvođenja, etarski rastvarači mogu da se koriste u postupku za pripremu enantiomerno obogaćenih jedinjenja izoksazolina uključujući, ali bez ograničenja, dietil etar, diizopropil etar, di-n-butil etar, ciklopentil metil etar, t-butil metil etar i t-butil etil etar. U nekim primerima izvođenja, mogu da se upotrebe tetrahidrofuran, dimetoksietan, dioksan, tetrahidropiran, metiltetrahidrofuran uključujući 2-metiltetrahidrofuran, dietoksimetan, acetonitril, ili njihova kombinacija. U različitim primerima izvođenja, može da se upotrebi kombinacija gore opisanih rastvarača.

[0095] Količina organskog rastvarača koja se koristi u reakciji nije od ključnog značaja i zavisi od raspoložive opreme upotrebljene za postupak, sve dok je količina rastvarača dovoljna da obezbedi željenu reakciju pri razumnoj brzini. Međutim, jasno je da će upotreba manjih zapremina organskog rastvarača biti korisna sa ekonomskog i ekološkog aspekta. U nekim primerima izvođenja pronalaska, u reakciji jedinjenja formule (II) sa katalizatorom hiralnog faznog prelaza formule (IIIa) ili (IIIb) može da se upotrebi zapremina organskog rastvarača između oko 1 do oko 100 zapremina u odnosu na količinu polazne količine jedinjenja formule (II) podrazumevajući gustinu od 1g/mL (isključujući vodu u reakcionom medijumu). Na primer, ako se u reakciji koristi 100 g jedinjenja formule (II), 10 zapremina rastvarača bi iznosilo 1000 mL. U drugim primerima izvođenja, reakcija može da se izvede sa između oko 1 do oko 80 zapremina rastvarača. U još jednom primeru izvođenja, reakcija može da se izvede sa između oko 1 do oko 50 zapremina rastvarača. U još jednom primeru izvođenja, reakcija može da se izvede sa između oko 1 do oko 30 zapremina rastvarača ili između oko 1 do oko 20 zapremina rastvarača. U još jednom primeru izvođenja, reakcija može da se izvede sa oko 1 do oko 15 ili oko 5 do oko 15 zapremina rastvarača. U još jednom primeru izvođenja, u reakciji jedinjenja formule (II) sa hidroksilaminom u prisustvu baze i katalizatora hiralnog faznog prelaza formule (IIIa) ili (IIIb) biće upotrebljeno oko 10 zapremina rastvarača da bi se obrazovalo jedinjenje formule (I).

[0096] Reakcija može da se izvede na temperaturama od između oko -78° C do oko 60° C u zavisnosti od upotrebljenih rastvarača i drugih faktora. Tipičnije, reakcija za obrazovanje jedinjenja izoksazolina formule (I) izvodi se na temperaturi između oko -30° C do oko 40° C. U jednom primeru izvođenja, reakcija se izvodi na između oko -20° C do oko 25° C. U još jednom primeru izvođenja, reakcija se izvodi na temperaturi od oko -15° C do oko 20° C. U još jednom primeru izvođenja, reakcija se izvodi na temperaturi od oko -15° C do oko 10° C ili oko -15° C do oko 5° C. U još jednom primeru izvođenja, reakcija može da se izvede na temperaturi u opsegu od oko -15° C do oko -5° C. U još jednom primeru izvođenja, reakcija se izvodi na temperaturi od oko -15° C do oko 0° C ili oko -10° do oko 0° C. U još jednom primeru izvođenja, reakcija se izvodi na temperaturi od oko -13° C do oko 3° C.

[0097] Naravno, reakcija može da traje kraće ili duže u zavisnosti od temperature i koncentracije reakcione smeše. Stepen reakcije može da se prati merenjem količine preostalog polaznog materijala (npr. jedinjenja formule (II)) upotrebom hromatografskih metoda kao što je tankoslojna hromatografija (tlc) ili HPLC, i reakcija može da se zaustavi kada se dostigne pogodna konverzija. U nekim primerima izvođenja, reakcija će se izvoditi od oko 30 minuta do oko 48 časova. U jednom primeru izvođenja, reakcija će trajati oko 1 čas do oko 48 časova ili oko 1 čas do oko 24 časa. U drugim primerima izvođenja, reakcija će trajati oko 1 čas do oko 10 časova. U nekim primerima izvođenja, reakcija traje oko 1 čas do oko 5 časova. U još jednom primeru izvođenja, reakcija traje oko 10 do oko 30 časova. U još jednom primeru izvođenja, reakcija traje oko 15 časova do oko 25 časova da bi se dostigao željeni stepen konverzije.

[0098] U nekim primerima izvođenja prema pronalasku, hidroksilamin može da se koristi u višku u odnosu na jedinjenje formule (II) uključujući između oko 1 i oko 50 molarnih ekvivalenata (u vidu slobodne baze). U jednom primeru izvođenja, količina hidroksilamina može da bude između oko 1 do oko 20 ekvivalenata. U još jednom primeru izvođenja, može da se upotrebi količina od oko 1 do oko 15 ekvivalenata hidroksilamina. U još jednom primeru izvođenja, može da se upotrebi između oko 1 do oko 10 ekvivalenata hidroksilamina. U još jednom primeru izvođenja, može da se upotrebi između oko 1 do oko 5 ekvivalenata ili između oko 1 do oko 6 ekvivalenata hidroksilamina. U drugim primerima izvođenja, može da se upotrebi između oko 4 do oko 8 ekvivalenata hidroksilamina. U još jednom primeru izvođenja, može da se upotrebi između oko 5 do oko 7 ekvivalenata hidroksilamina. U još jednom primeru izvođenja, može da se upotrebi oko 5 ili oko 6 ekvivalenata hidroksilamina. U još jednom primeru izvođenja, može da se upotrebi između oko 1 do oko 3 molarnih ekvivalenata hidroksilamina. U još jednom primeru izvođenja, može da se upotrebi između oko 1.5 do oko 3 ili oko između oko 1.5 do oko 2.5 molarnih ekvivalenata hidroksilamina po molu jedinjenja formule (II). U konkretnom primeru izvođenja, biće upotrebljeno oko 2.2 molarnih ekvivalenata hidroksilamina (u vidu slobodne baze) po molu jedinjenja formule (II).

[0099] Hidroksilamin može da se upotrebi kao slobodna baza ili može da se upotrebi kao kisela so kao što je sulfatna so hidroksilamina, hidrohloridna so, fosfat, oksalat, nitrat ili acetat. Međutim, budući da je hidroksilamin opasan u vidu slobodne baze, može da bude korisno da se skladišti i koristi kao so i da se slobodna baza proizvede in situ dodavanjem baze. Ipak, molarni ekvivalenti hidroksilamina u odnosu na jedinjenje formule (II) računaće se na osnovu slobodne baze.

[0100] U nekim primerima izvođenja, hidroksilaminski reaktant biće upotrebljen kao vodeni rastvor. Koncentracija vodenog rastvora hidroksilamina (bilo u vidu slobodne baze ili soli) nije ograničena. Međutim, niže koncentracije mogu da budu poželjne iz bezbednosnih razloga uključujući oko 50% (tež./tež.) ili niže. U nekim primerima izvođenja, u postupku prema pronalasku koristiće se vodeni rastvor hidroksilamina između 5 i oko 50% (tež./tež.). U još jednom primeru izvođenja, upotrebljena koncentracija hidroksilamina biće između oko 10 i oko 30% (tež./tež.) ili oko 15 do oko 25% (tež./tež.). U još jednom primeru izvođenja, koncentracija hidroksilamina biće između oko 15 i oko 20% (tež./tež.). U jednom primeru izvođenja, upotrebljena koncentracija hidroksilamina (slobodne baze ili kao soli) biće oko 18% (tež./tež.) ili oko 20% (tež./tež.).

[0101] U reakciji može da se upotrebi bilo koja pogodna baza, uključujući, ali bez ograničenja, hidrokside ili alkokside alkalnih metala, ili hidrokside ili alkokside zemnoalkalnih metala. U nekim primerima izvođenja, mogu da se upotrebe karbonati ili bikarbonati alkalnih metala. U jednom primeru izvođenja, reakcija se izvodi sa hidroksidom alkalnog metala uključujući, ali bez ograničenja, litijum hidroksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid ili cezijum hidroksid. U jednom primeru izvođenja, baza je u obliku vodenog rastvora.

[0102] U drugim primerima izvođenja, u reakciji može da se upotrebi organska baza. Organske baze uključuju, ali nisu ograničene na, aminske baze kao trietilamin, tributilamin, diizopropiletilamin, 1,5,7-triazabiciklo(4.4.0)dec-5-en (TBD), 7-metil-1,5,7-triazabiciklo(4.4.0)dec-5-en (MTBD), 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,5diazabiciklo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,1,3,3-tetrametilguanidin (TMG), hinuklidin, 2,2,6,6-tetrametilpiperidin (TMP), pempidin (PMP), 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan (TED), kolidin, 2,6-lutidin (2,6-dimetilpiridin), N, N, N’, N’-tetrametil-1,8-naftalendiamin (Proton Sponge<®>), i slično. U drugom primeru izvođenja, u postupku prema pronalasku mogu da se upotrebe fosfazenske baze.

[0103] Baza može da se upotrebi u količini od oko 1 do 100 molarnih ekvivalenata u odnosu na jedinjenje formule (II). Tipično, koristi se višak baze u odnosu na hidroksilaminski reagens, posebno ako se koristi kisela so hidroksilamina. U drugim primerima izvođenja, koristi se između oko 1 i oko 50 ekvivalenata baze u odnosu na jedinjenje formule (II). U drugim primerima izvođenja, koristi se između oko 1 i oko 30 ili između 1 i oko 20 ekvivalenata baze. Tipičnije, koristi se količina od oko 1 do oko 10 ekvivalenata baze. U još jednom primeru izvođenja, u reakciji se koristi oko 2 do oko 8 ekvivalenata baze. U još jednom primeru izvođenja, koristi se oko 3 do oko 6 ekvivalenata baze. U još jednom primeru izvođenja, koristi se oko 5 ekvivalenata ili 6 ekvivalenata baze. U još jednom primeru izvođenja, koristi se između oko 3 i oko 5 ekvivalenata baze. U još jednom primeru izvođenja, u postupku se koristi oko 4 do oko 5 ekvivalenata baze. U još jednom primeru izvođenja, koristi se oko 4.4 ekvivalenta baze.

[0104] U jednom primeru izvođenja, katalizator hiralnog faznog prelaza formule (III) može da se upotrebi u količini od oko 0.1 mol.% do oko 20 mol.% po molu jedinjenja formule (II) (npr.0.001 mol do oko 0.2 mola po molu). U još jednom primeru izvođenja, katalizator hiralnog faznog prelaza se koristi u količini od oko 0.5 mol.% do oko 10 mol.% po molu formule (II). U još jednom primeru izvođenja, upotrebljena količina katalizatora je oko između 0.5 i oko 10 mol.% ili između oko 0.5 mol.% i oko 5 mol.% po molu jedinjenja formule (II). U još jednom primeru izvođenja, količina katalizatora hiralnog faznog prelaza je između oko 1 mol.% i oko 5 mol.% po molu jedinjenja formule (II). U još jednom primeru izvođenja, količina katalizatora hiralnog faznog prelaza je između oko 3 mol.% i oko 7 mol.%. U još jednom primeru izvođenja, upotrebljena količina katalizatora hiralnog faznog prelaza je između oko 1 mol.% i oko 3 mol.% ili između oko 2 mol.% i oko 4 mol.% po molu jedinjenja formule (II). U još jednom primeru izvođenja, upotrebljena količina katalizatora hiralnog faznog prelaza je oko 1 mol.%, oko 1.5 mol.%, oko 3 mol.%, oko 5 mol.% ili oko 10 mol.% po molu jedinjenja formule (II).

[0105] Nakon što se reakcija odvijala do pogodnog stepena, reakciona smeša može da se obradi postupcima poznatim stručnjacima u ovoj oblasti. Na primer, u reakcionu smešu mogu da se dodaju voda i vodeni rastvor kiseline i rezultujuća smeša može polako da se zagreva uz mešanje. Dodavanje razblaženog rastvora kiseline neutralizuje bazu da bi se dobila donekle neutralna smeša (ciljna pH je 7-8). Bilo koja pogodna kiselina može da se upotrebi za neutralizaciju bazne reakcije smeše uključujući razblažene halogenovodonike (npr. HCl), karboksilne kiseline/karboksilate (npr. sirćetna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina itd.), amonijumove soli (npr. amonijum hlorid), monobazne fosfate (npr. KH2PO4), hidrogen bisulfatne soli (npr. KHSO4), i slično. Bifazna smeša može da se ostavi da se slegne i organska faza odvoji i ispere razblaženim rastvorom kiseline (npr. KH2PO4ili slično) da bi se dalje neutralisala smeša. Reakciona smeša može dodatno da se ispere slanim rastvorom i da se ostavi da se slegne i da se dva sloja odvoje. Može da se izvede finalno ispiranje vodom. Organski sloj može da se sakupi kao sirova smeša proizvoda, koji može dodatno da se prečisti pre izolovanja.

[0106] Proizvod može da se prečisti iz sirove smeše postupcima poznatim u stanju tehnike. U jednom primeru izvođenja, rastvor reakcione smeše može da bude kristalizovan iz pogodnog rastvarača da bi se dobio prečišćeni proizvod. Čist proizvod može da bude kristalizovan ili rekristalizovan poznatim postupcima u struci, uključujući, ali ne ograničavajući se na, hlađenje rastvora sirovog proizvoda u odgovarajućem rastvaraču (ili mešavini rastvarača) dok proizvod ne počne da kristališe, dodavanje antirastvarača (ili mešavina rastvarača) u kome proizvod ima nisku rastvorljivost, i slično. U jednom primeru izvođenja, proizvod može da se kristalizuje dodavanjem željenog rastvarača za kristalizaciju u smešu sirovog proizvoda uz destilaciju smeše, opciono pod vakuumom, da bi se reakcioni rastvarač zamenio rastvaračem za kristalizaciju dok se dovoljna količina reakcionog rastvarača/smeše rastvarača ne ukloni i zameni željenim rastvaračem za kristalizaciju (ili smešom rastvarača). Smeša zatim može dalje da se koncentruje dok se ne postigne odgovarajuća koncentracija. Kao što je poznato u struci, poželjno je podesiti koncentraciju proizvoda u rastvaraču/smeši rastvarača za kristalizaciju tako da koncentracija bude iznad koncentracije zasićenja na temperaturi na kojoj će proizvod da bude kristalizovan (npr. nakon hlađenja), ali ispod koncentracije zasićenja na povišenoj temperaturi (npr. u rastvoru). Kada je prisutna dovoljna količina rastvarača za kristalizaciju i kada je koncentracija proizvoda odgovarajuća, klica kristala proizvoda može da se doda u smešu na odgovarajućoj temperaturi, kako bi se izazvala kristalizacija kada se smeša ohladi. Ovi postupci su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti.

[0107] U jednom primeru izvođenja, proizvod može da bude kristalizovan ili rekristalizovan iz aromatičnog rastvarača. Za kristalizaciju ili rekristalizaciju proizvoda mogu da se koriste različiti aromatični rastvarači. Ovi rastvarači uključuju one aromatične rastvarače za koje je poznato da su prihvatljivi za upotrebu u proizvodnji farmaceutski aktivnih agenasa uključujući, ali bez ograničenja toluen, etil benzen, hlorobenzen, ksilene (mešavina izomera ili čisti izomeri), anizol, i slično. U jednom poželjnom primeru izvođenja, proizvod može da bude kristalizovan ili rekristalizovan iz toluena. U jednom primeru izvođenja, proizvod može da bude kristalizovan ili

1

rekristalizovan iz etil benzena. U još jednom primeru izvođenja, proizvod može da bude kristalizovan ili rekristalizovan iz hlorobenzena. U drugom primeru izvođenja, proizvod se kristalizuje ili rekristalizuje iz anizola. U drugom primeru izvođenja, proizvod kristalizuje ili rekristalizuje iz ksilena. Takođe može da bude moguće kristalizovati proizvod iz benzena, iako to nije poželjno zbog problema sa toksičnošću povezanih sa ovim rastvaračem.

[0108] U jednom primeru izvođenja, proizvod može da bude kristalizovan ili rekristalizovan iz mešavine rastvarača koja sadrži polarni rastvarač u kome je proizvod rastvorljiv i nepolarni rastvarač u kome proizvod nije naročito rastvorljiv. U drugom primeru izvođenja, proizvod može da bude kristalizovan ili rekristalizovan iz heksana, heptana, cikloheksana, i slično. U jednom primeru izvođenja, rekristalizacija proizvoda izolovanog kao solvat sa aromatičnim rastvaračem (npr. toluenski solvat) može da bude izvedena kombinacijom polarnog/nepolarnog rastvarača da bi se dodatno prečistio proizvod i/ili da bi se uklonio aromatični rastvarač koji predstavlja komponentu solvata. U još jednom primeru izvođenja, proizvod može da bude kristalizovan ili rekristalizovan iz mešavine rastvarača uključujući smešu koja sadrži aromatični rastvarač, alifatični rastvarač, alkoholni rastvarač, etarski rastvarač, estarski rastvarač i slično, ili njihovu smešu. Pogodni alkoholi uključuju, ali nisu ograničeni na, C1-C6alifatične alkohole kao što su etanol, izopropanol, 1-propanol, 1-butanol, sek-butanol i slično.

[0109] U jednom primeru izvođenja, proizvod može da bude kristalizovan ili rekristalizovan iz smeše aromatičnog rastvarača i alifatičnog rastvarača. U drugom primeru izvođenja, proizvod može da bude kristalizovan ili rekristalizovan iz mešavine alifatičnog rastvarača i alkoholnog rastvarača. U još jednom primeru izvođenja, proizvod može da bude kristalizovan ili rekristalizovan iz mešavine aromatičnog rastvarača i alkoholnog rastvarača. U jednom primeru izvođenja, proizvod može da bude kristalizovan ili rekristalizovan iz smeše cikloalkil rastvarača i alkoholnog rastvarača. U drugom primeru izvođenja, proizvod može da bude kristalizovan ili rekristalizovan iz smeše cikloalkil rastvarača i C1-C6alkoholnog rastvarača. U jednom primeru izvođenja, proizvod može da bude kristalizovan ili rekristalizovan iz smeše heksana/etanola, toluena/cikloheksana, toluena/heksana, toluena/heptana, cikloheksana/etanola ili toluena/etanola i slično. Stručnjacima u ovoj oblasti će biti očigledno da će odnos svakog rastvarača u kombinacijama rastvarača biti podešen da bi se dobila kombinacija rastvarača u kojoj je proizvod razumno rastvorljiv na višim temperaturama, ali nije izrazito rastvorljiv kada se smeša ohladi. Odnos rastvarača može da se podesi da bi se smanjila rastvorljivost proizvoda u odgovarajućem trenutku. Na primer, kada se čvrsta supstanca rastvori, u smešu može da se doda dodatna količina slabijeg rastvarača kako bi se rastvor približio tački zasićenja. Naravno, stručnjaku će biti

2

očigledno da proizvod može da bude rekristalizovan jednom ili više puta iz odgovarajućeg rastvarača/smeše rastvarača da bi se poboljšala čistoća proizvoda, ako je potrebno.

[0110] U jednom primeru izvođenja pronalaska, (S)-enantiomer afoksolanera dobijen postupkom pronalaska kristalizuje iz toluena da bi se dobili kristali veoma visoke čistoće. Iznenađujuće je otkriveno da (S)-enantiomer afoksolanera formira kristalni solvat sa toluenom (videti primer 12), dok ga racemski afoksolaner ne formira. Zbog ove karakteristike, kristalizacija željenog (S)-enantiomera iz toluena je rezultovala značajnim poboljšanjem enantiomerne čistoće proizvoda u poređenju sa odnosom enantiomera u kompletnoj reakcionoj smeši. Takođe je postignuta selektivna kristalizacija (S)-afoksolanera sa drugim aromatičnim rastvaračima (npr. anizol, hlorobenzen, itd.). Ovo je iznenađujuće jer obično jedan enantiomer neće biti zastupljeniji u odnosu na drugi enantiomer, osim ako se kristalizacija ne sprovede korišćenjem hiralnog sistema u kome postoji prednost za jedan enantiomer u odnosu na drugi. Poznate su kristalizacije ovog tipa uz korišćenje, na primer, hiralnih baza kada je hiralni proizvod kiselina. Međutim, veoma je iznenađujuće da kristalizacija jednog enantiomera iz nehiralnog rastvarača kao što je toluen rezultuje ne samo prečišćavanjem proizvoda (npr. uklanjanje nehiralnih reakcionih nečistoća i polaznog materijala), već takođe rezultuje obogaćivanjem željenim enantiomerom.

[0111] Kristalizacija željenih enantiomerno čistih izoksazolinskih jedinjenja pronalaska iz pogodnog rastvarača uključujući, ali bez ograničenja, one koji su gore opisani, može se postići promenom rastvarača sa reakcionog rastvarača na rastvarač koji se koristi za kristalizaciju u odgovarajućoj zapremini destilacijom, opciono pod vakuumom, kao što je poznato stručnjacima u ovoj oblasti. U jednom primeru izvođenja, obrađena reakciona smeša može da bude koncentrovana do zapremine na primer između oko 0.5 i 30 zapremina u odnosu na jedinjenje formule (II). Tipičnije, obrađena reakciona smeša može da bude koncentrovana do zapremine između oko 1 i oko 20 ili između oko 2 i 10 zapremina. U drugim primerima izvođenja, reakciona smeša se koncentruje na između oko 1 i oko 5 zapremina, oko 1 do oko 3 zapremine ili između oko 1 i oko 2 zapremine.

[0112] Kada se ukloni odgovarajuća količina reakcionog rastvarača, dodaje se odgovarajuća količina rastvarača za kristalizaciju i zapremina smeše se podešava destilacijom (opciono pod vakuumom) do odgovarajuće zapremine (opciono uz dalje dodavanje rastvarača za kristalizaciju) tako da proizvod nakon hlađenja kristalizuje iz rastvora. U principu, zapremina iz koje proizvod kristalizuje nije kritična; međutim, previše rastvarača u kristalizaciji može da dovede do većih gubitaka proizvoda u matičnim tečnostima. S druge strane, kristalizacija proizvoda iz smeše koja je previše koncentrovana može da rezultuje proizvodom lošijeg kvaliteta. Zapremina predkristalizacione smeše zavisi od rastvorljivosti proizvoda u rastvaraču za kristalizaciju. U jednom primeru izvođenja, zapremina pre kristalizacije može da bude između oko 1 zapremine i oko 30 zapremina. U nekim primerima izvođenja, zapremina pred-kristalizacione smeše može da bude između oko 1 zapremine i oko 20 zapremina ili između oko 1 zapremine i oko 10 zapremina. Tipičnije, zapremina pred-kristalizacione smeše može da bude od oko 2 zapremine do oko 10 zapremina, oko 3 zapremine do oko 8 zapremina ili oko 4 zapremine do oko 7 zapremina. U jednom primeru izvođenja, zapremina pre kristalizacije može da bude oko 5-6 zapremina pre hlađenja smeše.

[0113] Kada se pred-kristalizaciona smeša polako ohladi, željeni proizvod će kristalizovati iz rastvora i može da se izoluje filtracijom. Budući da uvek postoji određena količina neželjenog enantiomera, kod određenih izoksazolinskih jedinjenja je moguće da neželjeni enantiomer ili racemsko jedinjenje kristalizuju iz rastvora brže od željenog enantiomera. Na primer, nađeno je da je u jednom primeru izvođenja sinteze (S)-afoksolanera prema pronalasku racemski afoksolaner kristalizovao (nesolvatiran) iz rastvora u toluenu brže od čistog (S)-enantiomera. Kristali racemskog afoksolanera imaju višu tačku topljenja od kristala solvata (S)-enantiomera. Dakle, kristali racemskog jedinjenja mogu da budu uklonjeni tako što se temperatura smeše podesi na temperaturu na kojoj racemsko jedinjenje kristalizuje iz rastvora, a zatim se čvrsta supstanca otfiltrira, kako bi se dobio željeni enantiomer u rastvoru. Može da se doda klica neželjenog enantiomera ili racemskog jedinjenja da bi se izazvala kristalizacija ovih jedinjenja. Kada se većina racemskog jedinjenja ukloni, moguće je dodatno podesiti zapreminu filtrata (npr. destilacijom ili dodavanjem više rastvarača za kristalizaciju) i ohladiti rastvor, kako bi se indukovala kristalizacija željenog jedinjenja.

[0114] U jednom primeru izvođenja, kristalizacija racemskog jedinjenja može da se izvede dodavanjem klica kristala racemskog jedinjenja na niskoj temperaturi kako bi se indukovala kristalizacija jedinjenja, starenjem smeše tokom pogodnog vremenskog perioda, zagrevanjem da bi se rastvorio veći deo željenog enantiomera, starenjem smeše na višoj temperaturi i filtracijom smeše da bi se uklonila čvrsta supstanca. U jednom primeru izvođenja, dodavanje klica i kristalizacija racemskog jedinjenja se izvodi na temperaturi od između oko -10° C i oko 30° C. U drugim primerima izvođenja, korak dodavanja klica se izvodi na između oko 0° C i oko 20° C, oko 0° C do oko 15° C ili oko 5° C do oko 15° C. U još jednom primeru izvođenja, dodavanje klica i kristalizacija se izvode dodavanjem klica racemskog jedinjenja na temperaturi od oko 7° C do oko 13° C i starenjem tokom pogodnog vremenskog perioda kako bi se osiguralo da je veći deo racemskog jedinjenja kristalizovao.

[0115] Smeša se zatim zagreva do više temperature da bi se rastvorio željeni enantiomer, uz istovremeno održavanje kristala racemskog jedinjenja. U jednom primeru izvođenja, smeša se

4

zagreva do temperature od oko 30° C do oko 100° C. Tipičnije, smeša se zagreva do temperature od oko 30° C do oko 80° C i ostavlja da stari tokom pogodnog vremenskog perioda da bi se rastvorio željeni enantiomer uz istovremeno održavanje racemskog jedinjenja u čvrstom obliku. Čak tipičnije, smeša se zagreva do temperature od između oko 40° C i oko 70° C, oko 50° C do oko 70° C ili oko 55° C do oko 65° C. U još jednom primeru izvođenja, smeša se zagreva do temperature od oko 57° C do oko 63° C i ostavlja da stari tokom pogodnog vremenskog perioda. Smeša se zatim filtrira da bi se uklonila čvrsta supstanca koja sadrži nepoželjno racemsko jedinjenje.

[0116] Rezultujući filtrate kristalizuje ponovnim podešavanjem zapremine na željenu zapreminu destilacijom i/ili dodavanjem dodatnog rastvarača za kristalizaciju i zatim sporim hlađenjem do pogodne temperature za indukovanje kristalizacije željenog enantiomera. U jednom primeru izvođenja, smeša se hladi do temperature od oko -10° C do oko 30° C. U drugim primerima izvođenja, korak dodavanja klica se izvodi na između oko 0° C i oko 20° C, oko 0° C do oko 15° C ili oko 5° C do oko 15° C. U još jednom primeru izvođenja, smeša se hladi do temperature od oko 7° C do oko 13° C. Kada se dostigne željena temperatura, u smešu mogu da se dodaju klice kristala željenog enantiomera i da se smeša ostavi da stari tokom pogodnog vremenskog perioda. Proizvod se izoluje filtracijom ili centrifugiranjem i filter-kolač se ispira rastvaračem za kristalizaciju. Dobijena čvrsta supstanca se zatim suši, opciono pod vakuumom.

[0117] U nekim primerima izvođenja, proizvod može da bude rekristalizovan upotrebom istog rastvarača za kristalizaciju ili alternativnog rastvarača, za dalje prečišćavanje materijala. Može da se primeni sličan postupak onom koji je opisan iznad, osim što pred-kristalizacija nepoželjnog enantiomera ili racemskog jedinjenja verovatno neće biti neophodna. U jednom primeru izvođenja, željeni enantiomer jedinjenja izoksazolina može da bude rekristalizovan iz smeše alifatičnog rastvarača i alkoholnog rastvarača. U još jednom primeru izvođenja, jedinjenje izoksazolina može da bude rekristalizovano iz smeše alifatičnog rastvarača i C1-C6alkoholnog rastvarača. U još jednom primeru izvođenja, jedinjenje izoksazolina može da bude rekristalizovano iz smeše cikloalkil rastvarača i C1-C6alkoholnog rastvarača. U još jednom primeru izvođenja, jedinjenje izoksazolina može da bude rekristalizovano iz smeše cikloheksana/etanola.

[0118] U jednom primeru izvođenja u kome se koristi kombinacija rastvarača alifatičnog i alkoholnog rastvarača, smeša koja sadrži čvrsti proizvod i rastvarač za kristalizaciju se zagreva kako bi se čvrsta supstanca rastvorila i zatim hladi do pogodne temperature za dodavanje klica kristala proizvoda u rastvor, po želji. Dodavanje klica u kristalizacionu smešu je opciono, ali može da bude poželjno za obrazovanje kristala željenog oblika čija je veličina veća. U još jednom primeru izvođenja, proizvod se prvo rastvara u rastvaraču u kome je jedinjenje rastvorljivije (npr. alkoholni rastvarač), a drugi rastvarač se dodaje na povišenoj temperaturi.

[0119] U jednom primeru izvođenja, u kome za kristalizaciju proizvoda koristi smeša rastvarača sačinjena od alkoholnog rastvarača i alifatičnog rastvarača, može da se primeni odnos zapremina od oko 1:10 do 1:99, zapremine alkohola prema zapremini alifatičnog rastvarača. Tipičnije, može da se primeni odnos zapremina od oko 1:5 do oko 1:40 ili od oko 1:5 do oko 1:30, zapremine alkohola prema zapremini alifatičnog rastvarača. U još jednom primeru izvođenja, odnos zapremina alkoholnog rastvarača i alifatičnog rastvarača u smeši može da bude od oko 1:5 do oko 1:15, od oko 1:8 do oko 1:13 ili od oko 1:10 do oko 1:13, zapremine alkohola prema zapremini alifatičnog rastvarača. U još jednom primeru izvođenja, odnos zapremina alkoholnog rastvarača i alifatičnog rastvarača u smeši rastvarača može da bude od oko 1:10 do oko 1:30 ili oko 1:15 do oko 1:25. U još jednom primeru izvođenja, odnos zapremina alkoholnog rastvarača i alifatičnog rastvarača u smeši rastvarača može da bude od oko 1:20.

[0120] Količina alifatičnog rastvarača koja se koristi pri kristalizaciji jedinjenja izoksazolina prema pronalasku kada je deo sistema rastvarača sa alkoholnim rastvaračem će takođe zavisiti od specifičnog alifatičnog rastvarača i specifičnog jedinjenja izoksazolina koji se upotrebljavaju. U jednom primeru izvođenja, upotrebljena količina alifatičnog rastvarača može da bude od oko 5 do oko 30 zapremina u odnosu na zapreminu rekristalizovanog proizvoda ili zapreminu polaznog materijala, ako kristalizuje sirovi proizvod sinteze. U drugim primerima izvođenja, može da se upotrebi od oko 5 do oko 20 zapremina alifatičnog rastvarača. Tipičnije, može da bude pogodno od oko 10 do oko 20 zapremina alifatičnog rastvarača. U jednom primeru izvođenja, može da se upotrebi od oko 13 do oko 16 zapremina alifatičnog rastvarača.

[0121] U jednom primeru izvođenja, smeša se zagreva do temperature od između oko 40° C do oko 70° C da bi se rastvorila čvrsta supstanca. Tipičnije, smeša se zagreva do temperature od između oko 50° C i oko 70° C ili između oko 55° C i oko 65° C. U jednom primeru izvođenja, smeša se zagreva do temperature od između oko 57° C i oko 63° C da bi se rastvorila čvrsta supstanca.

[0122] Nakon rastvaranja čvrste supstance, može da se doda još rastvarača kako bi se smeša dovela do tačke saturacije ili neposredno iznad nje. Tipično, rastvarač koji se dodaje je onaj u kome je proizvod manje rastvorljiv. Rezultujuća smeša može polako da se ohladi da bi se smeša dovela do tačke saturacije i da bi se zatim opciono u nju dodale klice kristala željenog enantiomera. Smeša se zatim polako hladi dalje do pogodne temperature i zatim ostavlja da stari. Proizvod se izoluje filtracijom ili centrifugiranjem i suši, opciono pod vakuumom.

[0123] Temperatura na kojoj se u kristalizacionu smešu dodaju klice (ako se primenjuje dodavanje klica) zavisi od jedinjenja izoksazolina i rastvarača upotrebljenih za kristalizaciju. U jednom primeru izvođenja, dodavanje klica u pred-kristalizacionu smešu se izvodi na temperaturi između oko 10° C i oko 80°C ili između oko 20° C i oko 70° C. U jednom primeru izvođenja, dodavanje klica u pred-kristalizacionu smešu se izvodi na temperaturi između oko 40° C i oko 65° C. U drugim primerima izvođenja, u pred-kristalizacionu smešu se dodaju klice na temperaturi i između oko 45° C i oko 65° C ili između oko 50° C i oko 60° C. U jednom primeru izvođenja, u smešu se dodaju klice kristala željenog proizvoda na temperaturi od oko 52° C do oko 58° C i meša tokom pogodnog vremenskog perioda. U jednom primeru izvođenja, smeša sa dodatim klicama se zagreva najmanje 30 minuta ili najmanje jedan čas.

[0124] Posle dodavanja klica kristala željenog proizvoda, u nekim primerima izvođenja smeša može da se ohladi do intermedijarne temperature (npr. između temperature finalne kristalizacije i temperature na kojoj se dodaju klice) i da se ostavi da stari. Smeša takođe može ponovo da se zagreje do temperature blizu ili neznatno iznad temperature na kojoj su u smešu dodate klice i zatim polako ponovo ohladi. Ovaj postupak se izvodi da bi se omogućio rast obrazovanih kristala pre finalnog hlađenja i kristalizacije.

[0125] Smeša sa dodatim klicama se zatim konačno polako hladi do niže temperature da bi se proces kristalizacije završio. U jednom primeru izvođenja, smeša sa dodatim klicama se hladi do temperature ispod oko 30° C za kristalizaciju željenog proizvoda. U jednom primeru izvođenja, smeša se hladi do temperature između oko -10° C i oko 30° C. U drugim primerima izvođenja, korak dodavanja klica se izvodi između oko 0° C i oko 20° C, oko 0° C do oko 15° C, ili oko 5° C do oko 15° C. U još jednom primeru izvođenja, smeša se hladi do temperature od oko 7° C do oko 13° C. U još jednom primeru izvođenja, smeša sa dodatim klicama se hladi ispod oko 20° C ili ispod oko 15° C i ostavlja da stari da bi se završila kristalizacija proizvoda. Smeša se ostavlja da stari, a zatim se čvrsta supstanca izoluje filtracijom ili centrifugiranjem. Proizvod se suši, opciono pod vakuumom, da bi se dobio željeni proizvod.

[0126] Stručnjaci u ovoj oblasti će znati da je brzina hlađenja veoma važna u postupku kristalizacije. Ako je brzina hlađenja prevelika, rastvorljivost jedinjenja u rastvaraču će opadati prebrzo i kristali neće moći da rastu da bi formirali proizvod u željenom kristalnom obliku i kvalitetu. U nekim primerima izvođenja, kristalizaciona smeša se hladi brzinom od između oko 20° C/čas i 1° C/čas da bi se osiguralo da kristali željenog proizvoda mogu da rastu pogodnom brzinom da bi se osigurala čistoća proizvoda. Tipičnije, kristalizaciona smeša se hladi brzinom od između oko 15° C/čas i 1° C/čas ili oko 10° C/čas i 5° C/čas. U jednom primeru izvođenja, kristalizaciona smeša se hladi brzinom od oko 8° C/čas i 3° C/čas do ciljne temperature.

[0127] Proizvod se suši na temperaturi od između oko sobne temperature i 80° C, opciono pod vakuumom. U drugim primerima izvođenja, proizvod se suši na temperaturi od između oko 30° C do oko 70° C, opciono pod vakuumom. U sledećim primerima izvođenja, proizvod se suši na temperaturi od između oko 40° C do oko 60° C, opciono pod vakuumom. U jednom primeru izvođenja, proizvod se suši na temperaturi od oko između oko 45° C do oko 55° C, opciono pod vakuumom.

[0128] U još jednom primeru izvođenja, smeša sirovog proizvoda može da se prečisti hromatografijom da bi se dobio proizvod. Postupci prečišćavanja upotrebom hiralne stacionarnih faza su dobro poznati u tehnici. Na primer, željeni enantiomer jedinjenja formule (I) može da se izoluje upotrebom preparativne HPLC sa hiralnom stacionarnom fazom kao što je kolona Chiralpak<®>AD. Druge hiralne kolone i hromatografske metode su dobro poznate u tehnici.

[0129] U jednom primeru izvođenja pronalaska, katalizator hiralnog faznog prelaza formule (IIIa) ili (IIIb) može da bude vezan za polimernu podlogu, tako da katalizator može lako da se izdvoji iz reakcione smeše i upotrebi ponovo. Katalizator formule (IIIa) ili (IIIb) može da bude vezan za pogodni polimer na nekoliko mesta, uključujući vezivanje za arilnu ili heteroarilnu R grupu, W grupu ili hinolinsku grupu, kao što je prikazano ispod za formulu (IIIa-13):

[0130] Katalizator može da bude vezan za pogodnu polimernu podlogu na supstituisanoj fenil grupi, na primer, reakcijom hidroksilne grupe u polaznom materijalu katalizatora sa elektrofilom na katalizatoru. Drugi postupci za vezivanje katalizatora uključuju, na primer, reakciju hininskog katalizatora, u kome W predstavlja vinil grupu, mehanizmom olefinske metateze ili putem drugih postupaka u koje je uključena reaktivnost vinil grupe.

[0131] U još jednom primeru izvođenja, katalizator može da bude pričvršćen za pogodni polimer na hinolinskoj grupi putem zaštite slobodne hidroksilne grupe, demetilacije i alkilacije sa vezivanjem za polimer.

[0132] U ovoj objavi i patentnim zahtevima, termini kao što su "sadrži", "koji sadrži", "koji obuhvata" i "koji ima" i slično mogu imati značenje koje im je pripisano u Patentnom zakonu SAD i mogu da znače "uključuje", "uključujući" i slično; "sastoji se u suštini od" ili "suštinski se sastoji od" takođe ima značenje pripisano u Patentnom zakonu SAD, i termin je otvorenog tipa, dozvoljavajući prisustvo dodatnih elemenata, pored onoga što je nabrojano, sve dok se osnovne ili nove karakteristike toga što je nabrojano ne menjaju prisustvom dodatnih elemenata pored onog što je nabrojano, ali isključuje primere izvođenja iz prethodnog stanja tehnike.

[0133] Treba napomenuti i da je u ovom otkriću i patentnim zahtevima i/ili paragrafima, predviđeno da jedinjenja prema pronalasku uključuju sve stereoizomere i kristalne oblike (što uključuje oblike hidrata, polimorfne oblike i amorfne oblike).

Definicije

[0134] Termini koji se ovde upotrebljavaju imaće uobičajeno značenje u struci, osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Organski ostaci pomenuti u definicijama promenljivih formule (I) su - kao što je termin halogen - zbirni termini za pojedinačna navođenja pojedinačnih članova grupe. Prefiks Cn-Cmu svakom slučaju ukazuje na mogući broj atoma ugljenika u grupi.

[0135] Termin "životinja" ovde se upotrebljava kako bi uključio sve sisare, ptice i ribe i takođe uključuje i sve vertebrate. Životinje uključuju, ali nisu ograničene na, mačke, pse, goveda, piliće, krave, jelene, koze, konje, lame, svinje, ovce i jakove. Takođe uključuje pojedinačnu životinju u svim stadijumima razvića, uključujući embrionalne i fetalne stadijume. U nekim primerima izvođenja, životinja će biti životinja koja nije čovek.

[0136] Termin "alifatični rastvarač", kako se ovde upotrebljava, označava rastvarače sačinjene od ravnih, granatih, cikličnih, primarnih, sekundarnih ili tercijarnih ugljovodonika. Uobičajeni alifatični rastvarači uključuju, ali nisu ograničeni na pentan, heksane, heptan, oktan, ciklopentan, cikloheksan, i slično, i njihovu smešu. Kako se ovde upotrebljava, "alifatični rastvarač" ne uključuje aromatične rastvarače kao toluen.

[0137] Termin "aromatični rastvarač", kako se ovde upotrebljava, označava rastvarače sačinjene od molekula ugljovodonika koji imaju aromatični karakter, opciono supstituisane halogenom. Uobičajeni aromatični rastvarači uključuju, ali nisu ograničeni na benzen, toluen, o-ksilen, pksilen ili njihovu smešu (ksileni), fluorobenzen, hlorobenzen, o-dihlorobenzen, anizol i mezitilen, i njihovu smešu.

[0138] Termin "alkil" označava zasićene ravne, granate, primarne, sekundarne ili tercijarne ugljovodonike, uključujući one koji imaju 1 do 20 atoma. U nekim primerima izvođenja, alkil grupe će uključivati C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6ili C1-C4alkil grupe. Primeri C1-C10alkila uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-dimetiletil, pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, heksil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 3, 3-dimetilbutil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1,1,2-trimetilpropil, 1,2,2-trimetilpropil, 1-etil-1-metilpropil, 1-etil-2-metilpropil, heptil, oktil, 2-etilheksil, nonil i decil i njihove izomere. C1-C4-alkil znači na primer metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil ili 1,1-dimetiletil.

[0139] Ciklične alkil grupe ili "cikloalkil", uključuju one sa 3 do 10 atoma ugljenika koje imaju jedan ili više kondenzovanih prstenova. U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupe uključuju C4-C7ili C3-C4ciklične alkil grupe. Neograničavajući primeri cikloalkil grupa uključuju adamantil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil i slično.

[0140] Termini koji uključuju termin "alkil" kao što su "alkilcikloalkil", "cikloalkilalkil", "alkilamino", ili "dialkilamino" podrazumevaće se da sadrže alkil grupu kao što je definisano iznad povezanu sa drugom funkcionalnom grupom, gde je grupa povezana sa jedinjenjem preko poslednje nabrojane grupe, kao što to razumeju iskusni u struci.

[0141] Termin "alkenil" označava i ravne i granate lance ugljenika koji imaju najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik. U nekim primerima izvođenja, alkenil grupe mogu da uključuju C2-C20alkenil grupe. U drugim primerima izvođenja, alkenil uključuje C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6ili C2-C4alkenil grupe. U jednom primeru izvođenja alkenila, broj dvostrukih veza je 1-3, u drugom primeru izvođenja alkenila, broj dvostrukih veza je jedna ili dve. Takođe se razmatraju i drugi opsezi dvostrukih veza ugljenik-ugljenik i brojevi ugljenika u zavisnosti od lokacije alkenil ostatka na molekulu. Grupe "C2-C10-alkenil" mogu da uključuju više od jedne dvostruke veze u lancu. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-metil-etenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 1-metil-1-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-metil-2-propenil, 2-metil-2-propenil; 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 1-metil-1-butenil, 2-metil-1-butenil, 3-metil-1-butenil, 1-metil-2-butenil, 2-metil-2-butenil, 3-metil-2-butenil, 1-metil-3-butenil, 2-metil-3-butenil, 3-metil-3-butenil, 1,1-dimetil-2-propenil, 1,2-dimetil-1-propenil, 1,2-dimetil-2-propenil, 1-etil-1-propenil, 1-etil-2-propenil, 1-heksenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil, 1-metil-1-pentenil, 2-metil-1-pentenil, 3-metil-1-pentenil, 4-metil-1-pentenil, 1-metil-2-pentenil, 2-metil-2-pentenil, 3-metil-2-pentenil, 4-metil-2-pentenil, 1-metil-3-pentenil, 2-metil-3-pentenil, 3-metil-3-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-metil-4-pentenil, 2-metil-4-pentenil, 3-metil-4-pentenil, 4-metil-4-pentenil, 1,1-dimetil-2-butenil, 1,1-dimetil-3-butenil, 1,2-dimetil-1-butenil, 1,2-dimetil-2-butenil, 1,2-dimetil-3-butenil, 1,3-dimetil-1-butenil, 1,3-dimetil-2-butenil, 1,3-dimetil-3-butenil, 2,2-dimetil-3-butenil, 2,3-dimetil-1-butenil, 2,3-dimetil-2-butenil, 2,3-dimetil3-butenil, 3,3-dimetil-1-butenil, 3,3-dimetil-2-butenil, 1-etil-1-butenil, 1-etil-2-butenil, 1-etil-3-butenil, 2-etil-1-butenil, 2-etil-2-butenil, 2-etil-3-butenil, 1,1,2-trimetil-2-propenil, 1-etil-1-metil-2-propenil, 1-etil-2-metil-1-propenil i 1-etil-2-metil-2-propenil.

[0142] "Alkinil" označava i ravne i granate lance ugljenika koji imaju najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik. U jednom primeru izvođenja alkinila, broj trostrukih veza je 1-3; u drugom primeru izvođenja alkinila, broj trostrukih veza je jedna ili dve. U nekim primerima izvođenja, alkinil grupe uključuju od C2-C20alkinil grupe. U drugim primerima izvođenja, alkinil grupe mogu da uključuju C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6ili C2-C4alkinil grupe. Takođe se razmatraju i drugi opsezi trostrukih veza ugljenik-ugljenik i brojevi ugljenika u zavisnosti od lokacije alkenil ostatka na molekulu. Na primer, termin "C2-C10-alkinil", kao što se ovde upotrebljava, označava nezasićenu ugljovodoničnu grupu ravnog lanca ili granatu koja ima 2 do 10 atoma ugljenika i koja sadrži najmanje jednu trostruku vezu, kao što su etinil, prop-1-in-1-il, prop-2-in-1-il, n-but-1-in-1-il, n-but-1-in-3-il, n-but-1-in-4-il, n-but-2-in-1-il, n-pent-1-in-1-il, n-pent-1-in-3-il, n-pent-1-in-4-il, n-pent-1-in-5-il, n-pent-2-in-1-il, n-pent-2-in- 4-il, n-pent-2-in-5-il, 3-metilbut-1-in-3-il, 3-metilbut-1-in-4-il, n-heks-1-in-1-il, n-heks-1-in-3-il, n-heks-1-in-4-il, n-heks-1-in-5-il, n-heks-1-in-6-il, n-heks-2-in-1-il, n-heks-2-in-4-il, n-heks-2-in-5-il, n-heks-2-in-6-il, n-heks-3-in-1-il, nheks-3-in-2-il, 3-metilpent-1-in-1-il, 3-metilpent-1-in-3-il, 3-metilpent-1-in-4-il, 3-metilpent-1-in-5-il, 4-metilpent-1-in-1-il, 4-metilpent-2-in-4-il ili 4-metilpent-2-in-5-il i slično.

[0143] Termin "haloalkil" označava alkil grupu, kao što je ovde definisano, koja je supstituisana sa jednim ili više atoma halogena. Na primer C1-C4-haloalkil uključuje, ali nije ograničen na, hlorometil, bromometil, dihlorometil, trihlorometil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorofluorometil, dihlorofluorometil, hlorodifluorometil, 1-hloroetil, 1-bromoetil, 1-fluoroetil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 2-hloro-2-fluoroetil, 2- hloro-2,2-difluoroetil, 2,2-dihloro-2-fluoroetil, 2,2,2-trihloroetil, pentafluoroetil i slično.

[0144] Termin "haloalkenil" označava alkenil grupu, kao što je ovde definisano, koja je supstituisana sa jednim ili više atoma halogena.

[0145] Termin "haloalkinil" označava alkinil grupu, kao što je ovde definisano, koja je supstituisana sa jednim ili više atoma halogena.

[0146] "Alkoksi" označava alkil-O-, pri čemu je alkil kao što je definisano iznad. Slično tome, termini "alkeniloksi", "alkiniloksi" "haloalkoksi", "haloalkeniloksi", "haloalkiniloksi", "cikloalkoksi", "cikloalkeniloksi", "halocikloalkoksi", i "halocikloalkeniloksi" označavaju grupe alkenil-O-, alkinil-O-, haloalkil-O-, haloalkenil-O-, haloalkinil-O-, cikloalkil-O-, cikloalkenil-O-, halocikloalkil-O-, i halocikloalkenil-O-, respektivno, pri čemu su alkenil, alkinil, haloalkil, haloalkenil, haloalkinil, cikloalkil, cikloalkenil, halocikloalkil, i halocikloalkenil kao što je

1

definisano iznad. Primeri C1-C6-alkoksi uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, C2H5-CH2O-, (CH3)2CHO-, n-butoksi, C2H5-CH(CH3)O-, (CH3)2CH-CH2O-, (CH3)3CO-, n-pentoksi, 1-metilbutoksi, 2-metilbutoksi, 3-metilbutoksi, 1,1-dimetilpropoksi, 1,2-dimetilpropoksi, 2,2-dimetil-propoksi, 1-etilpropoksi, n-heksoksi, 1-metilpentoksi, 2-metilpentoksi, 3-metilpentoksi, 4-metilpentoksi, 1,1-dimetilbutoksi, 1,2-dimetilbutoksi, 1,3-dimetilbutoksi, 2,2-dimetilbutoksi, 2,3-dimetilbutoksi, 3,3-dimetilbutoksi, 1-etilbutoksi, 2-etilbutoksi, 1,1,2-trimetilpropoksi, 1,2,2-trimetilpropoksi, 1-etil-1-metilpropoksi, 1-etil-2-metilpropoksi i slično.

[0147] Termin "alkiltio" označava alkil-S-, pri čemu je alkil kao što je definisano iznad. Slično tome, termini "haloalkiltio", "cikloalkiltio", i slično označavaju haloalkil-S- i cikloalkil-S- gde su haloalkil i cikloalkil kao što je definisano iznad.

[0148] Termin "alkilsulfinil" označava alkil-S(O)-, pri čemu je alkil kao što je definisano iznad. Slično tome, termin "haloalkilsulfinil" označava haloalkil-S(O)- gde je haloalkil kao što je definisano iznad.

[0149] Termin "alkilsulfonil" označava alkil-S(O)2-, pri čemu je alkil kao što je definisano iznad. Slično tome, termin "haloalkilsulfonil" označava haloalkil-S(O)2-, gde je haloalkil kao što je definisano iznad.

[0150] Termin alkilamino i dialkilamino označava alkil-NH- i (alkil)2N-, gde je alkil kao što je definisano iznad. Slično tome, termin "haloalkilamino" označava haloalkil-NH- gde je haloalkil kao što je definisano iznad.

[0151] Termini "alkilkarbonil", "alkoksikarbonil", "alkilaminokarbonil", i "dialkilaminokarbonil" označavaju alkil-C(O)-, alkoksi-C(O)-, alkilamino-C(O)- i dialkilamino-C(O)- gde su alkil, alkoksi, alkilamino i dialkilamino kao što je definisano iznad. Slično tome, termini "haloalkilkarbonil", "haloalkoksikarbonil", "haloalkilaminokarbonil", i "dihaloalkilaminokarbonil" označavaju grupe haloalkil-C(O)-, haloalkoksi-C(O)-, haloalkilamino-C(O)- i dihaloalkilamino-C(O)- gde su haloalkil, haloalkoksi, haloalkilamino i dihaloalkilamino kao što je definisano iznad.

[0152] "Aril" označava monovalentnu aromatičnu karbocikličnu grupu sa od 6 do 14 atoma ugljenika koja ima jedan prsten ili više kondenzovanih prstenova. U nekim primerima izvođenja, aril grupe uključuju C6-C10aril grupe. Aril grupe uključuju, ali nisu ograničene na, fenil, bifenil, naftil, tetrahidronaftil, fenilciklopropil i indanil. Aril grupe mogu da bude nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više ostataka odabranih od halogena, cijano, nitro, hidroksi, merkapto, amino, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, haloalkila, haloalkenila, haloalkinila, halocikloalkila, halocikloalkenila, alkoksi, alkeniloksi, alkiniloksi, haloalkoksi, haloalkeniloksi, haloalkiniloksi, cikloalkoksi, cikloalkeniloksi, halocikloalkoksi, halocikloalkeniloksi, alkiltio,

2

haloalkiltio, cikloalkiltio, halocikloalkiltio, alkilsulfinila, alkenilsulfinila, alkinilsulfinila, haloalkilsulfinila, haloalkenilsulfinila, haloalkinilsulfinila, alkilsulfonila, alkenilsulfonila, alkinilsulfonila, haloalkilsulfonila, haloalkenilsulfonila, haloalkinilsulfonila, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, di(alkil)amino, di(alkenil)amino, di(alkinil)amino, ili trialkilsilila.

[0153] Termin "aralkil" označava aril grupu koja je vezana za matično jedinjenje preko diradikalnog alkilenskog mosta, (-CH2-)n, gde je n 1-12 i gde je "aril" kao što je definisano iznad.

[0154] "Heteroaril" označava monovalentnu aromatičnu grupu sa od 1 do 15 atoma ugljenika, poželjno od 1 do 10 atoma ugljenika, koja ima jedan ili više heteroatoma kiseonika, azota, i sumpora u prstenu, poželjno 1 do 4 heteroatoma, ili 1 do 3 heteroatoma. Heteroatomi azota i sumpora mogu opciono da bude oksidovani. Takve heteroarilne grupe mogu imati jedan prsten (npr. piridil ili furil) ili više kondenzovanih prstenova pod uslovom da je tačka vezivanja preko atoma heteroarilnog prstena. Poželjni heteroarili uključuju piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, pirolil, indolil, hinolinil, izohinolinil, cinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, ftalazinil, 1,2,3-benzotriazinil, 1,2,4-benzotriazinil, furanil, tienil, furil, pirolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiazolil, 1,3,4-tiadazolil, pirazolil benzofuranil, i benzotienil. Heteroarilni prstenovi mogu da bude nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više ostataka kao što je opisano iznad za aril.

[0155] "Heterociklil", "heterociklični" ili "heterociklo" označavaju potpuno zasićene ili nezasićene ciklične grupe, na primer, 3 do 7-člane monociklične ili 4 do 7-člane monociklične; 7 do 11-člane biciklične, ili 10 do 15-člane triciklične prstenaste sisteme, koji imaju jedan ili više heteroatoma kiseonika, sumpora ili azota u prstenu, poželjno 1 do 4 ili 1 do 3 heteroatoma. Heteroatomi azota i sumpora mogu opciono da bude oksidovani i heteroatomi azota mogu opciono da bude kvaternizovani. Heterociklična grupa može da bude prikačena za bilo koji heteroatom ili atom ugljenika u prstenu ili sistemu prstena i može da bude nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više ostataka kao što je opisano iznad za aril grupe.

[0156] Monociklične heterociklične grupe koje služe kao primer uključuju, ali nisu ograničene na pirolidinil, pirolil, pirazolil, oksetanil, pirazolinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, oksazolil, oksazolidinil, izoksazolinil, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, izotiazolidinil, furil, tetrahidrofuril, tienil, oksadiazolil, piperidinil, piperazinil, 2- oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolodinil, 2-oksoazepinil, azepinil, 4-piperidonil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid, tiamorfolinil sulfon, 1,3-dioksolan i tetrahidro-1,1-dioksotienil, triazolil, triazinil, i slično.

[0157] Biciklične heterociklične grupe koje služe kao primer uključuju, ali nisu ograničene na, indolil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzodioksolil, benzotienil, hinuklidinil, hinolinil, tetrahidroizohinolinil, izohinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuril, hromonil, kumarinil, benzopiranil, cinolinil, hinoksalinil, indazolil, pirolopiridil, furopiridinil (kao što su furo[2,3-c]piridinil, furo[3,2-b]piridinil] ili furo[2,3-b]piridinil), dihidroizoindolil, dihidrohinazolinil (kao što je 3,4-dihidro-4-okso-hinazolinil), tetrahidrohinolinil i slično.

[0158] Triciklične heterociklične grupe koje služe kao primer uključuju karbazolil, benzidolil, fenantrolinil, akridinil, fenantridinil, ksantenil, i slično.

[0159] Halogen znači atomi fluora, hlora, broma i joda. Oznaka "halo" (npr. kao što je ilustrovano u terminu haloalkil) označava sve stepene supstitucije od jedne supstitucije do perhalo supstitucije (npr. kao što je ilustrovano sa metilom kao hlorometil(-CH2Cl), dihlorometil(-CHCl2), trihlorometil (-CCl3)).

[0160] Termin "amorfni", kako se ovde primenjuje na afoksolaner, označava čvrsto stanje u kome su molekuli afoksolanera prisutni u neuređenom rasporedu i ne formiraju prepoznatljivu kristalnu rešetku ili jediničnu ćeliju. Kada je podvrgnut rendgenskoj difrakciji praha, amorfni afoksolaner ne proizvodi nikakve pikove karakteristične za kristale.

[0161] Termin "hemijska čistoća" odnosi se na ukupan nivo željenog proizvoda. Ako je jedinjenje prisutno u enantiomernim oblicima, "hemijska čistoća" kako se ovde koristi bi uključivala oba enantiomerna oblika u izračunavanju ukupnog nivoa željenog proizvoda. Ako je jedinjenje prisutno u solvatnim oblicima, "hemijska čistoća" kako se ovde koristi bi uključivala solvat u proračunu ukupnog nivoa željenog proizvoda. Nečistoće mogu da budu u obliku, na primer, prisustva neželjenih procesnih reagenasa, međuproizvoda procesa, proizvoda razgradnje ili proizvoda oksidacije. U konkretnim primerima izvođenja hemijska čistoća je visoka, to jest veća od 90% hemijske čistoće, posebno iznad 92.,5%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% i uključuje 100%.

[0162] Čistoća može da se meri raznim tehnikama, uključujući HPLC analizu.

[0163] Termini "enantiomer" i "enantiomerni" odnose se na molekul koji ne može da se preklopi sa svojim likom u ogledalu i stoga je optički aktivan, pri čemu enantiomer rotira ravan polarizovane svetlosti u jednom smeru, a jedinjenje koje je njegov lik u ogledalu rotira ravan polarizovane svetlosti u suprotnom smeru.

[0164] Termin "enantiomerni višak" ili "e.v." kako se ovde koristi, odnosi se na razliku između količine jednog enantiomera i količine drugog enantiomera koji je prisutan u smeši proizvoda. Vrednost enantiomernog viška u svakom primeru datom u nastavku daje indikaciju relativne količine svakog enantiomera. Vrednost je definisana kao razlika između relativnih procenata za dva enantiomera. Tako, na primer, kada je procenat (S)-enantiomera jedinjenja pronalaska 97.5% i procenat (R)-enantiomera 2.5%, enantiomerni višak za (S)-enantiomer je 95 %.

[0165] Kako se ovde koristi, termin "hiralna čistoća" ili "enantiomerna čistoća" se odnosi na procenat HPLC površine predmetnog enantiomera jedinjenja u odnosu na HPLC površinu

4

kombinacije oba enantiomera u smeši merenu hiralnom HPLC, isključujući druga jedinjenja ili nečistoće. Na primer, hiralna čistoća (S)-enantiomera afoksolanera se izračunava jednačinom S / (S R) x 100%, pri čemu S i R predstavljaju površine pikova (S)-afoksolanera, odnosno (R)-afoksolanera, mereno hiralnom HPLC.

[0166] Termin "izolovan" kako se ovde upotrebljava, u vezi sa oblicima čvrstog stanja afoksolanera predmetnog otkrića odgovara obliku čvrstog stanja afoksolanera koji je fizički izdvojen iz reakcione smeše u kojoj je obrazovan.

[0167] Termin "nesolvatni polimorf" ili "nesolvatni kristalni oblik" odnosi se na kristalni oblik koji nema molekul rastvarača vezan u kristalnoj rešetki. Međutim, kristali mogu da sadrže količinu solvata u tragovima koja nije vezana u kristalnoj rešetki.

[0168] Termin "polimorf", kako se ovde upotrebljava, odnosi se na različite kristalne strukture (solvatizovanih ili nesolvatizovanih oblika) u koje jedinjenje može da kristalizuje.

[0169] Termin "racemski" ili "racemat", i drugi slični termini odnose se na uopšteno ekvimolarne proporcije dva enantiomera jedinjenja. Na primer, afoksolaner je racemat koji sadrži ekvimolarne količine (S)- i (R)-enantiomera jedinjenja.

[0170] Termin "klica", kako se ovde koristi, može da se upotrebi da opiše jedan ili više kristala kristalnog jedinjenja (npr. racemski afoksolaner) koji se koriste da izazovu kristalizaciju jedinjenja. Na primer, ako je poželjno da se proizvede kristalni afoksolaner (racemski), klice kristala koje će se koristiti za poboljšanje procesa kristalizacije mogu da budu kristali racemskog afoksolanera. Termin "dodavanje klica" se koristi da opiše čin uvođenja pomenutog jednog ili više kristala jedinjenja u okruženje (uključujući, ali ne ograničavajući se na npr. rastvor, smešu, suspenziju ili disperziju) što dovodi do formiranja više istih kristala jedinjenja (npr. formiranje racemskog jedinjenja afoksolanera).

[0171] Termin "hidrat", "hidratni polimorf" ili "hidratni kristalni oblik" odnosi se na kristalni oblik jedinjenja koje ima jedan ili više molekula vode vezanih u kristalnoj rešetki.

[0172] Termin "solvat", "solvat polimorf" ili "solvatni kristalni oblik" odnosi se na kristalni oblik jedinjenja koji ima jedan ili više molekula rastvarača vezanih u kristalnoj rešetki.

Stereoizomeri i polimorfni oblici

[0173] Kao što je gore diskutovano, stručnjaci u ovoj oblasti će znati da određena jedinjenja mogu da postoje i budu izolovana kao optički aktivni i racemski oblici. Jedinjenja koja imaju jedan ili više hiralnih centara, kao što su izoksazolinski aktivni agensi pronalaska, mogu da budu prisutna kao pojedinačni enantiomeri ili dijastereomeri ili kao smeše enantiomera i/ili dijastereomera. Hiralni centri u molekulima mogu da uključuju atom sumpora. Na primer, u struci je dobro poznato da sulfoksidna jedinjenja mogu da budu optički aktivna i mogu da postoje kao pojedinačni enantiomeri ili racemske smeše. Pored toga, jedinjenja pronalaska mogu uključiti i druge hiralne centre pored hiralnog atoma ugljenika u izoksazolinskom prstenu, što rezultuje teorijskim brojem optički aktivnih izomera. Kada jedinjenja u okviru kompozicija pronalaska uključuju n hiralnih centara, jedinjenja mogu da sadrže do 2<n>optičkih izomera. Ovaj pronalazak obuhvata specifične enantiomere ili dijastereomere svakog jedinjenja, kao i smeše različitih enantiomera i/ili dijastereomera jedinjenja pronalaska koji poseduju korisna svojstva koja su ovde opisana.

[0174] Jedinjenja u okviru kompozicija ovog pronalaska mogu takođe da budu prisutna u različitim čvrstim oblicima kao što su različiti kristalni oblici ili u obliku amorfne čvrste supstance. Ovaj pronalazak obuhvata različite kristalne oblike, kao i amorfne oblike jedinjenja prema pronalasku. Pored toga, jedinjenja unutar kompozicija pronalaska mogu da postoje kao hidrati ili solvati, u kojima je određena stehiometrijska količina vode ili rastvarača povezana sa molekulom u kristalnom obliku. Kompozicije pronalaska mogu da uključuju hidrate i solvate aktivnih agenasa.

[0175] Ovde je opisan kristalni solvatizovani čvrsti oblik jedinjenja izoksazolina formule (I) sa aromatičnim rastvaračem. Ovde je takođe opisan kristalni solvatizovani čvrsti oblik (S)-afoksolanera sa aromatičnim rastvaračem. Ovde je opisan kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera. Kao što je gore diskutovano, kristalizacija (S)-enantiomera afoksolanera iz smeše (S)- i (R)-enantiomera afoksolanera obogaćene (S)-enantiomerom dobijene reakcijom jedinjenja (IIA-1) sa hidroksilaminom u prisustvu baze i katalizatora hiralnog faznog prelaza formule (IIIa-13-1) rezultuje iznenađujućim prečišćavanjem proizvoda i obogaćivanjem željenim (S)-enantiomerom. U zavisnosti od nameravane upotrebe oblika afoksolanera u čvrstom stanju, razmatranja obrade mogu favorizovati izbor specifičnog oblika čvrstog stanja ili specifične kombinacije takvih oblika čvrstog stanja. Upotreba solvatizovanog kristalnog oblika, kao što je toluenski solvatizovani kristalni oblik, umesto nesolvatizovanih oblika u kompoziciji može da eliminiše korak obrade, odnosno desolvataciju, za one postupke koji bi se inače odvijali desolvatacijom solvatizovanog kristalnog oblika. E. Shefter i T. Higuchi su izmerili relativne brzine rastvaranja nekoliko kristalnih solvatizovanih i nesolvatizovanih oblika važnih farmaceutskih proizvoda, J. Pharm. Sci., 52 (8), (1963), 781-91.

[0176] Utvrđeno je da kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera sadrži dva molekula jedinjenja i dva molekula toluena kao što je prikazano na slici 9 i opisano u primeru 12. Toluenski solvat (S)-afoksolanera može da se pripremi kristalizacijom (S)-afoksolanera iz čistog toluena ili iz smeše rastvarača koja sadrži toluen (npr. cikloheksan/toluen) postupcima poznatim u tehnici, uključujući postupke opisane u primerima 7, 8 i 12. Kristalizacija takođe može da se izvede rastvaranjem (S)-afoksolanera ili uzorka afoksolanera obogaćenog (S)-enantiomerom u toluenu ili smeši rastvarača koja sadrži toluen u koncentraciji takvoj da predstavlja suspenziju na temperaturi na kojoj će jedinjenje da bude kristalizovano (npr. temperatura okoline ili niža), a rastvor na povišenoj temperaturi, a zatim se polako hladi do ciljne temperature da bi se izazvala kristalizacija željenog toluenskog solvata (S)-afoksolanera.

[0177] Kao što je ovde opisano, (S)-afoksolaner se rastvara u toluenu (opciono u prisustvu drugog rastvarača) na povišenoj temperaturi, a zatim hladi da bi se indukovala kristalizacija. Kao što je ovde opisano, (S)-afoksolaner se rastvara u toluenu ili smeši rastvarača koja sadrži toluen, zagrevanjem kombinacije do temperature od oko 30° C do tačke ključanja rastvarača. Kao što je ovde opisano, (S)-afoksolaner se rastvara u toluenu ili smeši rastvarača koja sadrži toluen, zagrevanjem kombinacije do temperature između oko 30° C i oko 100° C. Tipičnije, (S)-afoksolaner se rastvara u toluenu ili smeši rastvarača koja sadrži toluen, zagrevanjem kombinacije do temperature od između oko 30° C i oko 80° C, između oko 50° C i oko 80° C, između oko 40° C i oko 70° C ili između oko 50° C i oko 70° C. Kako je ovde opisano, smeša se zagreva do temperature od između oko 55°C i oko 65° C ili između oko 50°C i oko 60° C. Kako je ovde opisano, smeša se zagreva do temperature od između oko 30° C i oko 50° C.

[0178] Kada je smeša (S)-afoksolanera u toluenu ili smeši rastvarača koja sadrži toluen u rastvoru, kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera se dobija sporim hlađenjem smeše. Kako je ovde opisano, smeša se hladi do temperature od manje od oko 30° C ili manje od oko 20° C. Kako je ovde opisano, smeša se polako hladi do manje od oko 15° C ili manje od oko 10° C. Kako je ovde opisano, smeša se hladi do manje od oko 5° C.

[0179] Kada se kristalizacija izvodi u prisustvu drugog rastvarača, odnos toluena i drugog rastvarača može da bude od oko 20:80 do oko 99:1 toluena prema drugom rastvaraču, po zapremini. Alternativno, odnos zapremine toluena i drugog rastvarača može da bude između oko 30:70 i oko 99:1, između oko 40:60 i oko 99:1 ili između oko 50:50 i oko 99:1. Alternativno, odnos toluena i drugog rastvarača može da bude između oko 40:60 i oko 90:10, između oko 50:50 i oko 90:10 ili između oko 50:50 i oko 80:20. Alternativno, odnos može da bude između oko 40:60 i oko 80:20, oko 50:50 do oko 75:25, toluena prema drugom rastvaraču, po zapremini. Kako je ovde opisano, drugi rastvarač će biti alifatični rastvarač uključujući, ali bez ograničenja, pentan, heksane, heptan, oktan, ciklopentan, cikloheksan, i slično.

[0180] Kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera može da se pripremi rastvaranjem jedinjenja u toluenu ili smeši rastvarača koja sadrži toluen, i dodavanjem rastvarača u smešu u kome (S)-afoksolaner ima nisku rastvorljivost (npr. antirastvarač). Kao što je ovde opisano, kristalizacija kristalnog toluenskog solvata (S)-afoksolanera može da bude indukovana dodavanjem alifatičnog rastvarača kao što su oni opisani iznad.

[0181] Nakon što se formira, kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera može da se izoluje filtracijom ili drugim postupcima poznatim u tehnici (npr. centrifugiranjem) i osuši, opciono pod vakuumom, da bi se uklonio višak rastvarača.

[0182] Izvor (S)-afoksolanera za kristalizaciju može da bude drugi čvrsti oblik (S)-afoksolanera (npr. amorfni ili drugi kristalni oblik) ili rastvor koji sadrži (S)-afoksolaner u drugom rastvaraču kao u primerima 7 i 8. Mogu se koristiti i drugi postupci za kristalizaciju poznati u tehnici.

[0183] Ovde je opisan i kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera (struktura prikazana ispod),

kao što je okarakterisano rendgenskom difrakcijom praha (XRPD) i/ili diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (DSC) opisanim u primeru 12.

[0184] Ovde je takođe opisan kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera koji ispoljava jedan ili više karakterističnih pikova izraženih u stepenima 2-teta (2θ) ± 0.2 prikazanih u tabeli 2 ispod i na slici 8, kako je određeno postupkom opisanim u primeru 12.

Tabela 2

[0185] Ovde je opisan i kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera koji ispoljava jedan ili više karakterističnih pikova izraženih u stepenima 2-teta (2θ) ± 0.2 prikazanih u tabeli 3 ispod i na slici 8, kako je određeno postupkom opisanim u primeru 12.

Tabela 3

[0186] Ovde je opisan i kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera koji ispoljava jedan ili više karakterističnih pikova izraženih u stepenima 2-teta (2θ) ± 0.2 prikazanih u tabeli 4 ispod i na slici 8, kako je određeno postupkom opisanim u primeru 12.

Tabela 4

[0187] Ovde je opisan i kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera koji ispoljava najmanje sedam karakterističnih pikova izraženih u stepenima 2-teta (2θ) ± 0.2 na jednoj ili više pozicija prikazanih u tabeli 2, tabeli 3 ili tabeli 4 iznad i na slici 8, kako je određeno postupkom opisanim u primeru 12.

[0188] Ovde je opisan i kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera koji ispoljava najmanje pet karakterističnih pikova izraženih u stepenima 2-teta (2θ) ± 0.2 na jednoj ili više pozicija prikazanih u tabeli 2, tabeli 3 ili tabeli 4 iznad i na slici 8, kako je određeno postupkom opisanim u primeru 12.

[0189] Ovde je opisan i kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera koji ispoljava najmanje tri karakteristična pika izražena u stepenima 2-teta (2θ) ± 0.2 na jednoj ili više pozicija prikazanih u tabeli 2, tabeli 3 ili tabeli 4 iznad i na slici 8, kako je određeno postupkom opisanim u primeru 12.

[0190] Ovde je opisan i kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera koji ispoljava endotermu između oko 70° C i oko 90° C, kako je opisano u primeru 12 i prikazano na slici 7.

[0191] Ovde je opisan i kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera koji ispoljava endotermu između oko 75° C i oko 90° C, kako je opisano u primeru 12 i prikazano na slici 7.

[0192] Ovde je opisan i kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera koji ispoljava endotermu između oko 80° C i oko 90° C, kako je opisano u primeru 12 i prikazano na slici 7.

[0193] Ovde je opisan i kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera koji ispoljava endotermu između oko 83° C i oko 87° C, kako je opisano u primeru 12 i prikazano na slici 7.

[0194] Ovde je opisan i kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera koji ispoljava endotermu na oko 85° C, kako je opisano u primeru 12 i prikazano na slici 7.

[0195] Ovde je opisan i kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera koji ispoljava endotermu oko 84.7° C, kako je opisano u primeru 12 i prikazano na slici 7.

[0196] Ovde je opisan i kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera, kod koga najmanje 90% čvrstog oblika predstavlja oblik kristalnog toluenskog solvata.

1

[0197] Ovde je opisan i kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera, kod koga najmanje 80% čvrstog oblika predstavlja oblik kristalnog toluenskog solvata.

[0198] Ovde je opisan i kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera, kod koga najmanje 70% čvrstog oblika predstavlja oblik kristalnog toluenskog solvata.

[0199] Ovde je opisan i kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera, kod koga najmanje 60% čvrstog oblika predstavlja oblik kristalnog toluenskog solvata.

[0200] Ovde su opisane i pesticidne ili paraziticidne kompozicije koje sadrže kristalni toluenski solvatni oblik (S)-afoksolanera pojedinačno, ili u kombinaciji sa drugim aktivnim agensima, zajedno sa poljoprivredno ili farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima.

[0201] Ovde su opisane i pesticidne ili paraziticidne kompozicije koje sadrže kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera pojedinačno, ili u kombinaciji sa jednim ili većim brojem dodatnih aktivnih agenasa, i poljoprivredno ili farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima, u kojima najmanje 80% oblika čvrste supstance (S)-afoksolanera predstavlja kristalni toluenski solvatni oblik (S)-afoksolanera.

[0202] Ovde su opisane i pesticidne ili paraziticidne kompozicije koje sadrže kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera pojedinačno, ili u kombinaciji sa jednim ili većim brojem dodatnih aktivnih agenasa, i poljoprivredno ili farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima, u kojima najmanje 70% oblika čvrste supstance (S)-afoksolanera predstavlja kristalni toluenski solvatni oblik (S)-afoksolanera.

[0203] Ovde su opisane i pesticidne ili paraziticidne kompozicije koje sadrže kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera pojedinačno, ili u kombinaciji sa jednim ili većim brojem dodatnih aktivnih agenasa, i poljoprivredno ili farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima, u kojima najmanje 60% oblika čvrste supstance (S)-afoksolanera predstavlja kristalni toluenski solvatni oblik (S)-afoksolanera.

Soli

[0204] Obimom pronalaska obuhvaćene su i kisele ili bazne soli, gde je primenljivo, jedinjenja pronalaska koja su ovde obezbeđena.

[0205] Termin "kiselina" podrazumeva sve farmaceutski prihvatljive neorganske ili organske kiseline. Neorganske kiseline uključuju mineralne kiseline kao što su halogenovodične kiseline kao što su bromovodonična kiselina i hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforne kiseline i azotna kiselina. Organske kiseline uključuju sve farmaceutski prihvatljive alifatične, aliciklične i aromatične karboksilne kiseline, dikarboksilne kiseline, trikarboksilne kiseline i masne kiseline. U jednom primeru izvođenja kiselina, kiseline su ravnog lanca ili granate, zasićene

2

ili nezasićene C1-C20alifatične karboksilne kiseline, koje su opciono supstituisane halogenom ili hidroksilnim grupama, ili C6-C12aromatične karboksilne kiseline. Primeri takvih kiselina su ugljena kiselina, mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, izopropionska kiselina, valerinska kiselina, α-hidroksi kiseline kao što su glikolna kiselina i mlečna kiselina, hlorosirćetna kiselina, benzoeva kiselina, metan sulfonska kiselina, i salicilna kiselina. Primeri dikarboksilnih kiselina uključuju oksalnu kiselinu, jabučnu kiselinu, jantarnu kiselinu, vinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, i maleinsku kiselinu. Primer trikarboksilne kiseline je limunska kiselina. Masne kiseline uključuju sve farmaceutski prihvatljive zasićene ili nezasićene alifatične ili aromatične karboksilne kiseline koje imaju 4 do 24 atoma ugljenika. Primeri uključuju buternu kiselinu, izobuternu kiselinu, sek-buternu kiselinu, laurinsku kiselinu, palmitinsku kiselinu, stearinsku kiselinu, oleinsku kiselinu, linolnu kiselinu, linoleinsku kiselinu, i fenilsternu kiselinu. Druge kiseline uključuju glukonsku kiselinu, glikoheptonsku kiselinu i laktobionsku kiselinu.

[0206] Termin "baza" podrazumeva sve farmaceutski prihvatljive neorganske ili organske baze, uključujući hidrokside, karbonate ili bikarbonate alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala. Soli formirane sa takvim bazama uključuju, na primer, soli alkalnih metala i zemnoalkalnih metala, uključujući, ali bez ograničenja, na primer, soli litijuma, natrijuma, kalijuma, magnezijuma ili kalcijuma. Soli formirane sa organskim bazama uključuju uobičajene soli ugljovodonika i heterocikličnih amina, koje uključuju, na primer, amonijumove soli (NH4<+>), alkil- i dialkilamonijum soli, i soli cikličnih amina kao što su morfolinske i piperidinske soli.

Veterinarske kompozicije

[0207] Jedinjenja formule (I) obogaćena (S)-enantiomerom i kompozicije koje sadrže ta jedinjenja su korisne za prevenciju i lečenje parazitskih infestacija/infekcija kod životinja. Ovde opisane kompozicije sadrže efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja izoksazolina formule (I) obogaćenog (S)-enantiomerom, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem i opciono drugim neaktivnim ekscipijensima i opciono u kombinaciji sa jednim ili većim brojem dodatnih aktivnih agenasa. Kako je ovde opisano, veterinarske paraziticidne kompozicije sadrže efikasnu količinu izoksazolina formule IA, kako je opisano iznad, obogaćenog (S)-enantiomerom, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu X<1>, X<2>i X<3>predstavljaju H, hloro, fluoro ili CF3. Ovde su opisane i veterinarske paraziticidne kompozicije koje sadrže afoksolaner obogaćen (S)-enantiomerom kako je opisano iznad.

[0208] Kompozicije mogu imati razne čvrste i tečne oblike koji su pogodni za različite oblike aplikacije ili davanja životinjama. Na primer, veterinarske kompozicije mogu da budu u kompozicijama pogodnim za oralnu primenu, injektabilnu primenu, uključujući subkutanu i parenteralnu primenu, i topikalnu primenu (npr. tačkasto nanošenje ili nanošenje polivanjem). Kompozicije su namenjene primeni kod životinja uključujući, ali bez ograničenja, sisare, ptice i ribe. Primeri sisara uključuju, ali nisu ograničeni na ljude, goveda, ovce, koze, lame, alpake, svinje, konje, magarce, pse, mačke i druge gajene ili domaće sisare. Primeri ptica uključuju ćurke, piliće, nojeve i druge gajene ili domaće ptice. Posebno je korisna upotreba jedinjenja formule (I) obogaćenog (S)-enantiomerom za zaštitu kućnih ljubimaca, kao što su psi i mačke, i gajenih životinja, kao što su goveda i ovce, od ektoparazita.

Poljoprivredne kompozicije

[0209] Ovde su opisane i su poljoprivredne kompozicije koje sadrže jedinjenja formule (I), formule IA, koja su obogaćena (S)-enantiomerom, uključujući (S)-afoksolaner. Kompozicije mogu da se upotrebe za suzbijanje štetočina koje oštećuju biljke, materijal za razmnožavanje biljaka i useve, ili materijal dobijen od drveta. Jedinjenja formule (I) obogaćena (S)-enantiomerom mogu da budu prevedena u uobičajene kompozicije, npr. rastvore, emulzije, suspenzije, prašine, praškove, paste, granule i rastvore za direktno prskanje. Oblik primene zavisi od konkretne namene i postupka aplikacije. Formulacije i postupci aplikacije se biraju tako da u svakom slučaju osiguraju finu i ujednačenu raspodelu jedinjenja formule (I) prema predmetnom pronalasku.

[0210] Ovde je opisana i poljoprivredna kompozicija za borbu protiv animalnih štetočina, koja sadrži takvu količinu najmanje jednog jedinjenja formule (I), formula IA, u kojoj X<1>, X<2>i X<3>predstavljaju H, hloro, fluoro ili CF3, obogaćenog (S)-enantiomerom, uključujući (S)-afoksolaner, ili njegovih poljoprivredno korisnih soli, i najmanje jedan inertni tečni i/ili čvrsti poljoprivredno prihvatljiv nosač, koja ima pesticidno delovanje i, po želji, najmanje jedan surfaktant. Takva kompozicija može da sadrži jedno aktivno jedinjenje formule (I) obogaćeno (S)-enantiomerom, ili njegovu so, ili smešu nekoliko aktivnih jedinjenja formule (I) obogaćenih (S)-enantiomerom, ili njihovih soli, prema predmetnom pronalasku.

[0211] Kompozicije se pripremaju na poznati način (videti npr., za pregled US 3,060,084, EP-A 707 445 (za tečne koncentrate), Browning, "Agglomeration", Chemical Engineering, Dec.4, 1967, 147-48, Perry’s Chemical Engineer’s Handbook, 4th Ed., McGraw-Hill, New York, 1963, str.8-57 i u nastavku WO 91/13546, US 4,172,714, US 4,144,050, US 3,920,442, US 5,180,587, US 5,232,701, US 5,208,030, GB 2,095,558, US 3,299,566, Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1961, Hance et al., Weed Control Handbook, 8th Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989 i Mollet, H., Grubemann, A., Formulation technology, Wiley VCH Verlag GmbH, Weinheim (Germany), 2001, 2. D. A. Knowles, Chemistry

4

and Technology of Agrochemical Formulations, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 1998 (ISBN 0-7514-0443-8), na primer povećanjem obima aktivnog jedinjenja pomoćnim komponentama pogodnim za agrohemijske kompozicije, kao što su rastvarači i/ili nosači, po želji emulgatori, surfaktanti i sredstva za dispergovanje, konzervansi, sredstva protiv stvaranja pene, sredstva protiv zamrzavanja, a za kompoziciju za tretman semena opciono i sredstva za bojenje i/ili veziva i/ili gelirajuća sredstva.

Veterinarske upotrebe i postupci

[0212] Jedinjenja formule (I) obogaćena (S)-enantiomerom su efikasna protiv ektoparazita i mogu da se upotrebe za lečenje ili prevenciju parazitskih infestacija u ili na životinjama. Ovde je opisan i postupak lečenja ili prevencije ektoparazitske infestacije u ili na životinji (npr. sisaru ili ptici) koji obuhvata primenu ektoparaziticidno efikasne količine jedinjenja formule (I) obogaćenog (S)-enantiomerom, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, ili kompozicije koja sadrži jedinjenje, na životinju. Kako je ovde opisano, postupci obuhvataju primenu efikasne količine jedinjenja formule IA gde X<1>, X<2>i X<3>predstavljaju H, hloro, fluoro ili CF3obogaćenog (S)-enantiomerom, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na životinju. Kako je ovde opisano, postupci obuhvataju primenu efikasne količine afoksolanera obogaćenog (S)-enantiomerom, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na životinju.

[0213] Kada se jedinjenja formule (I) ili IA obogaćena (S)-enantiomerima, uključujući (S)-afoksolaner, primenjuju u kombinaciji sa drugim jedinjenjima koja su aktivna protiv endoparazita, ovde je opisan i postupak za lečenje ili prevenciju endoparazitske infekcije i ektoparazitske infestacije u i na životinji. Postupak obuhvata primenu kompozicije koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja formule (I), IA, ili afoksolanera obogaćenog (S)-enantiomerom u kombinaciji sa efikasnom količinom najmanje drugog aktivnog agensa, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, na životinju.

[0214] Sisari koji mogu da se leče uključuju, ali nisu ograničeni na ljude, mačke, pse, goveda, kokoške, krave, bizone, jelene, koze, konje, lame, kamile, svinje, ovce i jakove, poželjno ljude, mačke ili pse.

[0215] Kako je ovde opisano, kompozicije prema pronalasku koje sadrže jedinjenje formule (I) ili IA obogaćeno (S)-enantiomerom u kombinaciji sa dodatnim jedinjenjem koje je aktivno protiv endoparazita su efikasne protiv endoparazita koji su otporni na aktivne agense klase makrocikličnih laktona. Kako je ovde opisano, jedinjenja i kompozicije prema pronalasku su efikasne u suzbijanju Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta i Trichostrongylus colubriformis kod sisara ili ptica.

[0216] Ovde je opisani i postupak za lečenje parazitske infestacije i/ili infekcije kod životinje, koji obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja formule (I) ili IA obogaćenog (S)-enantiomerom, uključujući (S)-afoksolaner, u kombinaciji sa efikasnom količinom aktivatora GABA receptora beskičmenjaka, uključujući avermektin ili milbemicin, na životinju kojoj je to potrebno. Avermektini koji mogu da se upotrebe u kombinaciji sa jedinjenjima prema pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin i selamektin. Milbemicinska jedinjenja koja mogu da se upotrebe u kombinaciji sa jedinjenjima prema pronalasku uključuju, ali nisu ograničena na milbemektin, milbemicin D, milbemicin oksim, moksidektin i nemadektin. Uključeni su i 5-okso i 5-oksimski derivati navedenih avermektina i milbemicina.

[0217] Kako je ovde opisano, za tretman protiv ektoparazita, ektoparazit je iz roda Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Amblyomma, Haemaphysalis, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hypoderma, Damalinia, Linognathus, Haematopinus, Solenoptes, Trichodectes i Felicola. Ektoparaziti koji se tretiraju uključuju, ali nisu ograničeni na buve, krpelje, grinje, komarce, muve, vaši, zunzare i njihove kombinacije. Specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni na buve mačaka i pasa (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides spp. i slično), krpelje (Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyomma spp. i slično), i grinje (Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp. i slično), vaši (Trichodectes spp., Cheyletiella spp., Linognathus spp., i slično), komarce (Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp., i slično) i muve (Haematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dermatobia spp., Cochliomyia spp., i slično). U još jednom primeru izvođenja, za tretman protiv ektoparazita, ektoparazit je buva i/ili krpelj.

[0218] Dodatni primeri ektoparazita koji mogu da budu kontrolisani jedinjenjima formule (I) i IA obogaćenim (S)-enantiomerima, uključuju, ali nisu ograničeni na krpelja Rhipicephalus microplus (goveđi krpelj), Rhipicephalus decoloratus i Rhipicephalus annulatus; uzročnike mijaze kao što su Dermatobia hominis i Cochliomyia hominivorax (muva-šraf); uzročnike ovčje mijaze kao što su Lucilia sericata, Lucilia cuprina (poznata kao ovčija zunzara u Australiji, Novom Zelandu i Južnoj Africi), prave muve, odnosno one čija je odrasla forma parazitska, kao što su Haematobia irritans (muva pecavka); vaši kao što je Linognathus vitulorum, itd.; i grinje kao što su Sarcoptes scabiei i Psoroptes ovis. Lista iznad nije iscrpna i u struci su dobro poznati drugi ektoparaziti koji su štetni za životinje i ljude. Oni uključuju, na primer, migrirajuće larve dvokrilaca.

[0219] Kako je ovde opisano, kada se primene sa drugim jedinjenjem koje je aktivno protiv endoparazita, jedinjenja i kompozicije mogu da se upotrebe za lečenje ili prevenciju endoparazitske infekcije sledećim parazitima: Anaplocephala (Anoplocephala), Ancylostoma, Necator, Ascaris, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Cyathostomum, Cylicocyclus, Cylicodontophorus, Cylicostephanus, Craterostomum, Dictyocaulus, Dipetalonema, Dipylidium, Dirofilaria, Dracunculus, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Filaroides, Habronema, Haemonchus, Metastrongylus, Moniezia, Necator, Nematodirus, Nippostrongylus, Oesophagostomum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Parascaris, Schistosoma, Strongylus, Taenia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris, Trichostrongylus, Triodontophorus, Uncinaria, Wuchereria, i njihovim kombinacijama. U još jednom primeru izvođenja pronalaska, parazit je Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus axei, Trichostrongylus colubriformis, Cooperia curticei, Nematodirus battus, Dirofilaria immitis, i njihove kombinacije.

Neveterinarske upotrebe i postupci

[0220] Zbog svoje izuzetne aktivnosti, jedinjenja formule (I) obogaćena (S)-enantiomerom, i posebno jedinjenja formule IA, gde X<1>, X<2>i X<3>predstavljaju H, hloro, fluoro ili CF3, uključujući (S)-afoksolaner, mogu da se upotrebe za suzbijanje štetočina koje oštećuju useve, biljke i materijal napravljen od drveta. Prema tome, ovde je opisan i postupak za suzbijanje animalnih štetočina, koji obuhvata tretiranje štetočina, njihovih izvora hrane, njihovog staništa ili mesta za razmnožavanje ili kultivisanih biljaka, materijala za razmnožavanje biljaka (kao što je seme), zemljišta, površine, materijala ili okruženja u kojem rastu ili mogu rasti štetočine, ili materijala, kultivisanih biljaka, materijala za razmnožavanje biljaka (kao što je seme), zemljišta, površina ili prostora koje treba zaštititi od napada štetočina ili infestacije pesticidno efikasnom količinom jedinjenja formule (I), formule IA, gde X<1>, X<2>i X<3>predstavljaju H, hloro, fluoro ili CF3, uključujući (S)-afoksolaner, ili njegovih soli, ili kompozicije koja sadrži jedinjenja.

[0221] Kako je ovde opisano, postupak služi za zaštitu materijala za razmnožavanje biljaka (kao što je seme) i biljke koja iz njega raste od napada ili infestacije animalnim štetočinama i obuhvata tretiranje materijala za razmnožavanje biljaka (kao što je seme) pesticidno efikasnom količinom jedinjenja formule (I), formule IA, gde X<1>, X<2>i X<3>predstavljaju H, hloro, fluoro ili CF3, uključujući (S)-afoksolaner, ili njihovih poljoprivredno prihvatljivih soli, kako je gore definisano, ili pesticidno efikasnom količinom poljoprivredne kompozicije kako je definisano iznad i ispod u tekstu. Postupak nije ograničen na zaštitu "supstrata" (biljke, materijala za razmnožavanje biljaka, tla, itd.) koji je tretiran prema pronalasku, već ima i preventivno dejstvo, štiteći tako, na primer, biljku koja raste iz tretiranog materijala za razmnožavanje biljaka (kao što je seme), pri čemu sama biljka nije tretirana.

[0222] Kako je ovde opisano, u vezi sa primenom u poljoprivredi, "animalne štetočine" odnosi se na zglavkare i nematode, poželjnije štetne insekte, arahnide i nematode, i čak poželjnije insekte, akaride i nematode.

PRIMERI

[0223] Pronalazak je dalje opisan sledećim neograničavajućim primerima koji dodatno ilustruju pronalazak, i nisu namenjeni, niti ih treba interpretirati kao ograničavajuće za obim pronalaska. * Označava primere koji nisu obuhvaćeni patentnim zahtevima.

[0224] Sve temperature su date u stepenima Celzijusa; sobna temperatura označava 20 do 25°C. Reagensi su nabavljeni iz komercijalnih izvora ili pripremljeni prema procedurama datim u literaturi. Hiralna čistoća je određena HPLC analizom upotrebom hiralne kolone. Navođenje zapremine rastvarača ili reagensa se zasniva na zapremini polaznog materijala primenom gustine od 1 g/mL.

Bn = benzil

DCM = dihlorometan

DMF = dimetilformamid

ACN = acetonitril

ekv. = molarni ekvivalenti

HPLC = tečna hromatografija visokog pritiska

PE = petrol-etar

Red-Al = natrijum bis(2-metoksietoksi)aluminijum hidrid

rt = sobna temperatura

TEA = trietilamin

THF = tetrahidrofuran

min. = minuti

h = časovi

zapr. = zapremina rastvarača u odnosu na zapreminu polaznog materijala, izračunata podrazumevajući gustinu od 1 grama/mililitru.

Primer 1: Priprema katalizatora

[0225] Katalizator hiralnog faznog prelaza formule (IIIa-13-1a) pripremljen je prema jednom primeru izvođenja prikazanom na šemi 2 ispod:

Korak 1 sinteza IIIa-13-1-1

[0226]

1. Sipati dimetilformamid (DMF, 7.0 L, 10 zapremina) balon sa 4 grla od 20 litara.

2. Sipati polazni materijal (700.0g, 1.0 ekv.) u balon.

3. Sipati K2CO3(2622.9 g, 5.0 ekv.) u balon.

4. BnBr (2250.3 g, 3.5 ekv.) se ukapava u smešu na 0~20°C.

5. Reakciona smeša se zagreva do 60±5°C.

6. Mešati reakcionu smešu 12 časova na 60±5°C.

7. Reakcija se prati dok sadržaj polaznog materijala ne bude ≤ 0.5%.

8. Izliti reakcionu smešu u 25.0 L ledene vode.

9. Mešati 2 časa na 20±5°C.

10. Filtrirati proizvod (čvrsta supstanca) i isprati filter kolač sa 5.0 L vode.

11. Osušiti proizvod pod vakuumom na 60 °C.

12. Nakon sušenja, dobija se 1500 g proizvoda. Čistoća proizvoda određena HPLC analizom je 99.0% i prinos je 88.0%.

Korak 2: sinteza IIIa-13-1-2

[0227]

1) Sipati toluen (21.0 L, 10 zapremina) u reaktor od 50 L.

2) Sipati IIIa-13-1-1 (2045 g, 1.0 ekv.) u reaktor.

3) Ohladiti smešu do 0~10°C.

4) Natrijum bis(2-metoksietoksi)aluminijum hidrid (Red-Al, 3000g, 2.3 ekv.) se ukapava u smešu na 0~10°C uz mešanje.

5) Reakciona smeša se meša 5 h na 15-20°C.

6) Reakcija se prati HPLC analizom dok sadržaj polaznog materijala ne bude ≤ 0.5%.

7) Kada je konverzija potpuna (≤ 0.5% polaznog materijala) reakciona smeša se izliva u 20.0 L 10% NaOH na 10~20°C.

8) Rezultujuća smeša se meša 2 h na 10~15°C, a zatim filtrira kroz sloj dijatomejske zemlje (npr. celit).

9) Filter kolač se ispira sa 10.0 L etil acetata i ispirci se kombinuju sa filtratom.

10) Kombinovani filtrat organske faze se ispira po jednom vodom (10 L) i slanim rastvorom (5.0 L).

11) Organska faza se koncentruje do oko 2 zapremine.

12) Koncentrovana organska faza se zatim razblažuje petrol-etrom (PE, 20 L).

13) Razblažena organska faza se ponovo koncentruje do oko 2 zapremine, a zatim filtrira.

14) Filter kolač se ispira sa 5.0 L PE i zatim suši pod vakuumom na 30-40° C da bi se dobilo 1660 g IIIa-13-1-2 (86.0% prinosa) čistoće 98.7%.

Korak 3 sinteza IIIa-13-1-3

[0228]

1) Sipati dihlorometan (DCM, 29.0 L, 10 zapremina) u reaktor od 50 L.

2) Sipati IIIa-13-1-2 (2.9 kg, 1.0 ekv.) u reaktor od 50 L i ohladiti do oko -5 do 0° C. 3) Sipati SOCl2(900 g, 1.1 ekv.) u reaktor na -5~0°C.

4) Mešati reakcionu smešu 5 h na -5~5°C.

5) Pratiti tok reakcije do završetka TLC metodom.

6) Koncentrovati smešu do 2 zapremine.

7) Razblažiti ostatak pomoću PE (20 L).

8) Ponovo koncentrovati smešu do 2 zapremine.

9) Razblažiti koncentrovani ostatak pomoću PE (20 L).

10) Ponovo koncentrovati smešu do 2 zapremine.

11) Filtrirati smešu i isprati filter kolač pomoću PE (5.0 L).

12) Osušiti filter kolač pod vakuumom na 30-40°C da bi se dobilo 2.9 kg proizvoda (93.0% prinosa).

Korak 4 sinteza IIIa-13-1

[0229]

1) Sipati toluen (15 L, 10 zapremina) u balon sa četiri grla od 50 L.

2) Sipati hinin (1500 g, 1.0 ekv.) u reaktor.

3) Sipati IIIa-13-1-3 (2472 g, 1.2 ekv.) u reaktor.

4) Mešati reakcionu smešu 12 h na 60-65°C.

1

5) Reakcija se prati HPLC analizom dok sadržaj polaznog materijala ne bude ≤ 2.0%. 6) Kada je reakcija završena prema HPLC, ohladiti smešu do 25~35°C.

7) Filtrirati reakcionu smešu i isprati filter kolač sa 10.0 L toluena.

8) Osušiti proizvod pod vakuumom na 40~45°C da bi se dobio željeni proizvod (2.4 kg, čistoće 94.9%, 67.5% prinosa).

[0230] Protonski NMR spektar i LCMS proizvoda su konzistentni sa strukturom IIIa-13-1. Slika 1 prikazuje<1>H NMR spektar proizvoda u DMSO-d6, a slika 2 prikazuje LCMS proizvoda. Čistoća proizvoda određena HPLC analizom bila je 94.9% po površini pika, a hiralna čistoća prema hiralnoj HPLC bila je 100% po površini pika.

Primer 2: Alternativni postupak za pripremu katalizatora hiralnog faznog prelaza IIIa-13-1

[0231] Alternativni postupak prema šemi 2 upotrebljen je za pripremu katalizatora formule IIIa-13-1.

Korak 1 sinteza IIIa-13-1-1

[0232]

1. 3,4,5-trihidroksibenzoat (9.6 kg, 1.0 ekv.) i DMF (76.8 litara) se sipaju u reaktor na 10-25° C.

2. U reaktor se sipa K2CO3(25.1 kg, 3.5 ekv.) na istoj temperaturi.

3. Benzil bromid (28.4 kg, 3.2 ekv.) se zatim polako dodaje u smešu na temperaturi od 20-45° C i smeša se ostavlja da stari na oko 60° C tokom oko 4 časa.

4. Analiza reakcione smeše pokazuje da je ≤ 1.0% polaznog materijala ostalo.

5. Čvrste supstance se otfiltriraju i kolač se ispira sa DMF dva puta (1 zapr.).

6. Filtrirani rastvor i ispirak se dodaje u vodu (115 litara) na 5° C i smeša se meša 2 časa na 5-15° C.

7. Rezultujuća smeša je filtrirana i kolač je ispran vodom.

8. Izolovana čvrsta supstanca je osušena tokom 12 časova pod vakuumom na 45° C da bi se dobio proizvod (22.6 kg kao prljavo bela čvrsta supstanca).

9. U ovom alternativnom postupku IIIa-13-1-1 je dobijen kao prljavo bela čvrsta supstanca sa 99.4% čistoće i 95.4% prinosa.

Korak 2: sinteza IIIa-13-1-2

[0233]

2

1. Tetrahidrofuran (177.6 litara) se sipa u reaktor i AlCl3(6.5 kg, 1.0 ekv.) se sipa na 10-15° C.

2. U rezultujuću smešu se sipa jedinjenje IIIa-13-1 (22.2 kg, 1.0 ekv.), a zatim NaBH4(1.78 kg, 1.0 ekv.) na 10-25° C.

3. Rezultujuća reakciona smeša se ostavlja da stari 10 časova na 20-30° C, a zatim se sipa dodatni NaBH4(1.78 kg, 1.0 ekv.) i smeša se meša dodatnih 12 časova.

4. Dodatna 2 ekvivalenata NaBH4se sipaju i reakciona smeša se zatim ostavlja da stari (12-14 časova) nakon kog vremena HPLC analiza pokazuje da je preostalo ≤ 2.5% polaznog materijala.

5. Reakciona smeša se hladi do oko 15° C i polako se dodaje voda (55.5 litara).

6. Nakon dodavanja vode, u smešu se dodaje 2 M HCl i rezultujuća smeša se meša tokom pogodnog vremenskog perioda na 20° C.

7. Slojevi se ostavljaju da se slegnu, organski sloj se odvaja i vodeni sloj podvrgava povratnoj ekstrakciji etil acetatom.

8. Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa 6% NaHCO3, a zatim 20% slanim rastvorom.

9. Kombinovani organski sloj i ispirak se zatim koncentruju do oko 2.5 zapremine pod vakuumom na 40-50° C i sipa se heptan (oko 67 litara).

10. Smeša se dalje koncentruje do oko 3 zapremine pod vakuumom.

11. Smeša se filtrira i kolač ispira heptanom.

12. Kolač se suši pod vakuumom na 35-45° C da bi se dobilo 20.1 kg jedinjenja IIIa-13-1-2 kao prljavo bela čvrsta supstanca sa 97.5% prinosa i 96.5% čistoće.

Korak 3 sinteza IIIa-13-1 bez izolovanja IIIa-13-1-3

[0234]

1. Toluen (148 litara, 10 zapr.) i IIIa-13-1-2 (18.5 kg, 1.0 ekv.) se sipaju u reaktor i hlade do oko 15° C.

2. SOCl2(5.27 kg, 1.03 ekv.) se sipa i rezultujuća smeša se meša 3 časa.

3. Nakon potvrđivanja da je reakcija završena, polako se dodaje voda (111 litara, 6 zapr.) u reakcionu smešu.

4. Slojevi se ostavljaju da se slegnu i organski sloj se odvaja.

5. Organski sloj se zatim ispira sa NaHCO3(8%), a zatim sa K2HPO4(5%).

6. Isprani organski sloj se zatim dva puta ispira vodom, a zatim dva puta 20% slanim rastvorom.

7. U isprani organski sloj dodaje se hinin (11.3 kg, 0.8 ekv.) na 15-25° C i smeša se meša 24 časa na 60° C, nakon čega HPLC analiza pokazuje da je preostalo ≤ 5% hinina.

8. Smeša se polako hladi do 10° C i zatim dalje meša na ovoj temperaturi oko 2 časa. 9. Smeša se filtrira i čvrsta supstanca dva puta ispira toluenom i zatim suši pod vakuumom na 40° C tokom 12 časova da bi se dobilo 20.1 kg jedinjenja IIIa-13-1 kao prljavo bela čvrsta supstanca sa 79.4% prinosa i 96.6 % čistoće prema HPLC analizi.

[0235] Nađeno je da su<1>H NMR i LCMS spektri proizvoda konzistentni sa strukturom željenog proizvoda.

[0236] Enantiomerno obogaćena jedinjenja izoksazolina formule (R)-IA i (S)-IA su pripremljena prema primerima 3, odnosno 4, kako je prikazano na šemi 3 ispod. Stereohemija zabeležena u naslovu jedinjenja odnosi se na orijentaciju kvaternarnog ugljenika u izoksazolinskom prstenu, bilo da je u hemijskoj strukturi prikazana pomoću klinova ili nije.

[0237] Primer 3: Sinteza jedinjenja (R)-IA-2 u kome je hiralni ugljenik u izoksazolinskom prstenu u (R)-konfiguraciji.

4

1) Formula (IIA-2) (45.0 g, 1.0 ekv.) i dihlorometan (DCM, 1.35 L, 30 zapremina) su smešteni u reaktor od 2 L i mešani dok čvrsta supstanca nije potpuno rastvorena.

2) Smeša je ohlađena do 0°C.

3) Katalizator (IIIb-13-1) je dodat (1.8 g, 3 mol.%) u smešu.

4) Smeša je ohlađena do -10°C.

5) Hidroksilamin (25.7 g, 5.0 ekv., 50% u vodi) je dodat rastvoru NaOH (18.7 g, 6.0 ekv., u 5 zapremina vode) u drugom reaktoru.

6) Rastvor je mešan 30 min.

7) Rastvor hidroksilamina i NaOH je ukapavan u reaktor od 2 L tokom oko 4 časa.

8) Rezultujuća smeša je mešana 16 h na -10°C.

9) Tok reakcije je praćen HPLC analizom dok sadržaj polaznog materijala nije bio ≤ 1.0%.

10) Kada je reakcija završena, smeša je zagrejana do 10°C.

11) 200 ml vode je dodato u smešu i smeša je mešana 10 minuta.

12) Organska i vodena faza su ostavljene da se razdvoje i sakupljen je organski sloj. 13) Organski sloj je ispran sa 200 ml 15% KH2PO4.

14) Vodena i organska faza su ostavljene da se razdvoje i sakupljen je organski sloj. 15) Organski sloj je dodatno ispran sa 200 ml slanog rastvora i organski sloj je sakupljen.

16) Rezultujući organski sloj je koncentrovan pod vakuumom na 25~30°C do oko 2 zapremine.

17) Toluen (450 ml, 10 zapremina) je sipan u posudu i smeša je dalje koncentrovana pod vakuumom na 45~50° C do oko 3 zapremine. Izmena rastvarača u toluen je dva puta ponovljena upotrebom ove procedure.

18) Nakon izmene rastvarača u toluen, rastvor je zagrejan do 55-60°C.

19) Smeša je ohlađena do 40°C tokom 1.5 časa i mešana na 40°C tokom 3 časa.

20) Smeša je dodatno ohlađena do 25°C tokom 2 časa i mešana na 25°C tokom 3 časa. 21) Smeša je ohlađena do 5~10°C tokom 1 časa i mešana na 8° C 12 časova.

22) Nakon starenja tokom 12 časova na 8° C, čvrsta supstanca je otfiltrirana i kolač je ispran hladnim toluenom (90 ml, 2 zapremine).

23) Rezultujuća čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom na 85~90°C tokom 24 h da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (24.0 g, hiralna čistoća 98.4%, hemijska čistoća 99.3%, prinos 52.1%).

[0238]<1>H NMR i LCMS proizvoda su konzistentni sa strukturom (R)-IA-2. Osim toga, hiralna čistoća proizvoda je potvrđena primenom hiralne HPLC metode upotrebom kolone Chiralpak IA 4.6 x 150 mm, 5 mm sa mobilnom fazom n-heksana i izopropanola (90:10) na temperaturi od 30° C sa detekcijom na 240 nm. Protok je 1.0 mL/min i uzorak je pripremljen u koncentraciji od 2.0 mg/mL u etanolu.

[0239] Primer 4: Sinteza jedinjenja (S)-IA u kome je hiralni ugljenik u izoksazolinskom prstenu u (S)-konfiguraciji.

1) Formula (IIA-2) (23.0 g, 1.0 ekv.) i DCM (690 ml, 30 zapremina) su smešteni u reaktor od 1L. Čvrsta supstanca je potpuno rastvorena.

2) Smeša je ohlađena do 0° C, pri čemu je izvesna količina polaznog materijala precipitirala. 3) Katalizator formule (IIIa-13-1) (0.92 g, 3 mol.%) je dodat u reaktor i smeša je ohlađena do -10° C.

4) Hidroksilamin (13.15 g, 5.0 ekv., 50% u vodi) je dodat rastvoru NaOH (9.56 g, 6.0 ekv., u 5 zapremina vode) u drugom reaktoru.

5) Rezultujući rastvor je mešan 30 min.

6) Rastvor hidroksilamina i NaOH je ukapavan u reaktor od 1L koji sadrži jedinjenje formule (IIA-2) tokom oko 3 časa.

7) Rezultujuća smeša je mešana 16 h na -10°C.

8) Tok reakcije je praćen HPLC analizom dok sadržaj polaznog materijala nije bio ≤ 1.0%.

9) Kada je reakcija završena, smeša je zagrejana do 10°C i 100 ml vode je dodato i rezultujuća smeša je mešana 10 minuta.

10) Vodeni i organski sloj su ostavljeni da se razdvoje i organski sloj je sakupljen.

11) Organski sloj je ispran sa 100 ml 5% KH2PO4, slojevi su ostavljeni da se razdvoje i organski sloj je sakupljen.

12) Organski sloj je ispran sa 100 ml slanog rastvora, slojevi su ostavljeni da se razdvoje i organski sloj je sakupljen.

13) Organski sloj je koncentrovan pod vakuumom na 25~30°C do oko 2 zapremine.

14) Toluen (230 ml, 10 zapremina) je sipan u posudu i koncentrovanje pod vakuumom na 45~50°C je nastavljeno do oko 3 zapremine. Postupak izmene rastvarača je ponovljen još dva puta.

15) Kada je postupak izmene rastvarača završen, rastvor je zagrejan do 55-60°C.

16) Smeša je zatim ohlađena do 40° C tokom 1.5 časa i mešana na 40°C 3 časa.

17) Smeša je zatim ohlađena do 25° C tokom 2 časa i mešana na 25°C 3 časa.

18) Smeša je zatim dodatno ohlađena do 5~10°C tokom 1 časa i mešana na 8° C 12 časova, kada je čvrsta supstanca filtrirana.

19) Filter kolač je ispran hladnim toluenom (460 ml, 2 zapremine) i zatim osušen pod vakuumom na 85-90° C tokom 24 časa da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (13.0 g, hiralna čistoća: 99.0% upotrebom hiralne HPLC metode opisane u primeru 3, hemijska čistoća: 98.7% po površini pika (HPLC), prinos: 52.1%).<1>H NMR i LCMS spektri su konzistentni sa strukturom proizvoda.

[0240] Primeri 5 i 6 opisuju pripremu jedinjenja (R)-IA-3, odnosno (S)-IA-3, kako je prikazano na šemi 4 ispod.

Primer 5: Sinteza (R)-IA-3 upotrebom katalizatora hiralnog faznog prelaza (IIIb-13-1)

Korak 1: Sinteza intermedijera 4-2.

[0241]

1) Polazni materijal, supstituisani jodobenzen (SM) (200.0 g, 1.0 ekv.) i THF (400 ml, 10 zapremina) su smešteni u reaktor od 1 L i smeša je ohlađena do temperature od -10 do -5° C.

2) i-PrMgCl (340 ml, 1.1 ekv.) je ukapavan tokom 1.5 časa na -10 do -5°C u smešu. 3) Nakon što je dodavanje završeno, smeša je mešana 1 h na -10 do -5°C.

4) TLC analiza je pokazala potpuni utrošak SM (gašenjem uzorka pomoću 1 M HCl). 5) CF3COOMe (94.7 g, 1.2 ekv.) je dodavan tokom jednog časa na -10~-5°C u reakcionu smešu.

6) Smeša je mešana dodatnih 12 časova -10~-5°C.

7) TLC analiza je pokazala gotovo potpuni utrošak intermedijera 4-1 (gašenje pomoću 1M HCl).

8) U reakcionu smešu je polako ukapavano 1000 ml 1 M HCl na 0~5°C tokom 2 časa. 9) Reakciona smeša je dva puta ekstrahovana heksanom (1000 ml, 500 ml).

10) Dodat je 1.0 g p-toluensulfonske kiseline u organski sloj i smeša je zatim refluksovana 30 min.

11) Rezultujuća smeša je zatim koncentrovana pod vakuumom na 20~25°C da bi se uklonio heksan.

12) Natrijum bikarbonat (NaHCO3, 300 mg) je dodat i smeša je destilovana u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje 4-2 na 80~82°C, kao crvena tečnost (85.0 grama, čistoća je bila 92.5% prema HPLC, i prinos je bio 47.0%).

Korak 2: Priprema jedinjenja formule (IIA-3):

[0242]

1) Jedinjenje 4-2 (70.0 g, 1.0 ekv.) i acetonitril (ACN, 350 ml, 5 zapremina) su smešteni u reaktor od 1 L. Čvrsta supstanca je potpuno rastvorena.

2) Jedinjenje 4-1 (70.2 g, 1.2 ekv.) je zatim dodato u smešu, i smeša je zagrevana do 90-95° C.

3) Azeotrop ACN/voda je uklonjen destilacijom (tač. klj.79°C.).

4) Zatim je u smešu dodat K2CO3(2.0 g, 0.1 ekv.).

5) Destilacija je nastavljena da bi se uklonila smeša ACN/voda na 90~95°C tokom oko 6 časova.

6) Nakon tog vremena, preostalo je oko 28% jedinjenja 4-2 prema HPLC.

7) Smeša je ohlađena do 15~20°C tokom 1.5 časa i čvrsta supstanca je precipitirala.

8) Dodata je voda (50 ml) i smeša je zatim dalje ohlađena do 0° C tokom 40 min.

9) Smeša je zatim ostavljena na 0° C tokom 40 minuta.

10) Smeša je filtrirana i kolač je ispran sa 100 ml hladne smeše ACN/voda (ACN/voda, 25:6 zapr./zapr.) da bi se dobilo 75.0 g žute čvrste supstance posle sušenja (čistoća: 95.1%, prinos: 50.0%).

Korak 3: Priprema (R)-IA-3 upotrebom katalizatora hiralnog faznog prelaza IIIb-13-1

[0243]

1) Jedinjenje formule IIA-3 (40.0 g, 1.0 ekv.) i DCM (1.2 L, 30 zapremina) su smešteni u reaktor od 2 L; čvrsta supstanca je potpuno rastvorena.

2) Smeša je ohlađena do 0° C i izvesna količina polaznog materijala je precipitirala.

3) Katalizator formule IIIb-13-1 (1.47 g, 3 mol.%) je dodat u smešu i smeša je ohlađena do -10° C.

4) Hidroksilamin (21.0 g, 5.0 ekv., 50% u vodi) je dodat rastvoru NaOH (15.3 g, 6.0 ekv., u 5 zapremina vode) u drugom reaktoru i mešan 30 minuta.

5) Rastvor hidroksilamin/NaOH je zatim ukapavan u reaktor od 2 L tokom oko 4 časa. 6) Rezultujuća reakciona smeša je mešana 16 h na -10°C.

7) Uzeti su uzorci za procesnu kontrolu i analizirani HPLC metodom dok sadržaj polaznog materijala nije bio ≤ 1.0%.

8) Kada je reakcija završena, smeša je zagrejana do 10°C i dodato je 200 ml vode. Smeša je mešana 10 minuta.

9) Posle mešanja, smeša je ostavljena da se vodeni i organski sloj razdvoje i organski sloj je sakupljen.

10) Organski sloj je ispran sa 200 ml 5% KH2PO4.

11) Dva sloja su ostavljena da se razdvoje i organski sloj je sakupljen.

1

12) Organski sloj je zatim ispran sa 200 ml slanog rastvora, dva sloja su ostavljena da se razdvoje i organski sloj je ponovo sakupljen.

13) Rezultujući organski sloj je koncentrovan pod vakuumom na 25~30°C do oko 2 zapremine.

14) Toluen (400 ml, 10 zapremina) je sipan u posudu i koncentrovanje pod vakuumom je nastavljeno na 40~45°C do oko 3 zapremine. Izmena rastvarača je ponovljena još dva puta upotrebom iste procedure.

15) Kada je izmena rastvarača završena, rastvor je zagrejan do 55-60°C.

17) Smeša je zatim ohlađena do 25°C tokom 2 časa i mešana na 25°C 3 časa.

18) Smeša je najzad ohlađena do 5~10°C tokom 1 časa i mešana na 8° C 12 časova.

19) Nakon ovog vremena, smeša je filtrirana i filter kolač je ispran hladnim toluenom (80 ml, 2 zapremine).

20) Proizvod je osušen pod vakuumom na 70~75°C tokom 12 časova da bi se dobila bela čvrsta supstanca (22.0 g, hiralna čistoća: 98.0% po površini pika prema hiralnoj HPLC metodi opisanoj u primeru 3, hemijska čistoća: 97.1% po površini pika (HPLC), prinos: 48.8%).

<1>H NMR i LCMS spektri su konzistentni sa strukturom proizvoda.

Primer 6: Priprema (S)-IA-3 upotrebom katalizatora hiralnog faznog prelaza IIIa-13-1

[0244]

1) Jedinjenje formule IIA-3 (11.6 g, 1.0 ekv.) i DCM (360 ml, 30 zapremina) su smešteni u reaktor od 1 L; čvrsta supstanca je potpuno rastvorena.

2) Smeša je ohlađena do 0°C i izvesna količina polaznog materijala je precipitirala.

3) Katalizator (0.43 g, 3 mol.%) je dodat u rezultujuću smešu, i smeša je ohlađena do -10° C.

1 1

4) Hidroksilamin (6.1 g, 5.0 ekv., 50% u vodi) je dodat rastvoru NaOH (4.4 g, 6.0 ekv., u 5 zapremina vode) u drugom reaktoru, i smeša je mešana 30 minuta.

5) Rastvor hidroksilamina i NaOH je ukapavan u reaktor od 1 L tokom oko 2 časa, nakon čega je smeša mešana 16 h na -10° C.

6) Uzeti su uzorci i analizirani HPLC metodom za praćenje toka reakcije dok sadržaj polaznog materijala nije bio ≤ 1.0%.

7) Kada je reakcija završena, smeša je zagrejana do 10°C i 50 ml vode je dodato. Smeša je mešana 10 minuta.

8) Smeša je ostavljena da se slegne da bi se vodeni i organski sloj razdvojili i organski sloj je sakupljen.

9) Organski sloj je ispran sa 50 ml 5% KH2PO4.

10) Smeša je ostavljena da se staloži i organski sloj je sakupljen.

11) Organski sloj je ispran sa 50 ml slanog rastvora i organski sloj je ponovo sakupljen.

12) Organski sloj je koncentrovan pod vakuumom na 25~30°C do oko 2 zapremine.

13) Toluen (230 ml, 10 zapremina) je sipan i koncentrovanje pod vakuumom je nastavljeno na 40~45°C do oko 3 zapremine. Izmena rastvarača je ponovljena još dva puta upotrebom iste procedure.

14) Nakon što je izmena rastvarača završena, rastvor je zagrejan do 55-60°C.

15) Smeša je zatim ohlađena do 40° C tokom 1.5 časa i mešana na 40° C 3 časa.

16) Smeša je ohlađena do 25° C tokom 2 časa i mešana na 25° C 3 časa.

17) Najzad, smeša je ohlađena do 5~10° C tokom 1 časa i mešana na 8° C 12 časova, nakon čega je smeša filtrirana.

18) Filter kolač je ispran hladnim toluenom (25 ml, 2 zapremine).

19) Proizvod je osušen pod vakuumom na 85~90°C tokom 24h, što je rezultovalo proizvodom u vidu bele čvrste supstance (6.8 g, hiralna čistoća: 98.7% po površini pika prema hiralnoj HPLC metodi opisanoj u primeru 3, hemijska čistoća: 99.3% po površini pika (HPLC), prinos: 52.1%).

Primer 7: Priprema (S)-afoksolanera upotrebom katalizatora hiralnog faznog prelaza (IIIa-13-1):

[0245]

1 2

1) Polazni materijal (IIA-1) (200 g, 1.0 ekv., 94.0%) i DCM (6 L, 30 zapremina) su smešteni u reaktor od 10 L, čvrsta supstanca je potpuno rastvorena.

2) Smeša je ohlađena do 0°C, i izvesna količina polaznog materijala je precipitirala.

3) Katalizator (IIIa-13-1) (7.56 g, 3 mol.%, 95.0%) je dodat u smešu i rezultujuća smeša je dalje ohlađena do -10° C.

4) Hidroksilamin (64.9 g, 3.0 ekv., 50% rastvor u vodi) je dodat rastvoru NaOH (52.5 g, 4.0 ekv., u 5 zapr. vode) u posebnom reaktoru i mešan 30 minuta.

5) Rezultujući rastvor hidroksilamina/NaOH je zatim ukapavan u reaktor od 10 L koji sadrži jedinjenje (IIA-1) tokom oko 4 časa.

6) Rezultujuća smeša je mešana 12 časova na -10°C i tok reakcije je praćen dok količina polaznog materijala nije bila ≤ 1.0% prema HPLC analizi.

7) Smeša je zatim zagrevana do 10°C, dodat je 1 litar vode i smeša je mešana 10 minuta.

8) Smeša je ostavljena da se slegne da bi se dve faze odvojile, i organski sloj je sakupljen.

9) Organski sloj je zatim ispran sa 2 litara vode, slojevi su ponovo ostavljeni da se razdvoje i organski sloj je sakupljen.

10) Organski sloj je ispran 1 litrom slanog rastvora, slojevi su ostavljeni da se razdvoje i organski sloj je sakupljen i osušen nad Na2SO4(200 g).

11) Osušeni organski sloj je koncentrovan pod vakuumom do oko 2 zapremine.

12) Toluen (2 L, 10 zapremina) je sipan u koncentrovanu smešu i koncentrovanje pod vakuumom je nastavljeno do oko 5 zapremina. Izmena rastvarača je ponovljena još dva puta.

13) Rezultujući rastvor je smešten u reaktor od 2.0 L i zagrevan do 55-60°C.

14) Cikloheksan (300 ml, 1.5 zapremina) je dodat na 55-60°C.

15) Smeša je zatim ohlađena do 40 °C tokom 1.5 časa, a zatim mešana na 40°C 3 časa.

16) Smeša je zatim ohlađena do 25 °C tokom 2 časa i mešana na 25°C dodatna 3 časa.

1

17) Rezultujuća smeša je ohlađena do 0~5 °C tokom 1 časa i mešana na 5 °C 12 časova, kada je smeša filtrirana da bi se izolovao proizvod.

18) Filter kolač je ispran hladnom smešom toluen/cikloheksan (3:1, 1000 ml, 5 zapremina). 19) Proizvod je dobijen kao bela čvrsta supstanca. (171.5g, hiralna čistoća > 99.0% po površini pika prema hiralnoj HPLC metodi opisanoj u primeru 3, hemijska čistoća > 99.0% po površini pika (HPLC), prinos: 83.6%, čistoća u testu: 92%).<1>H NMR i LCMS spektri su konzistentni sa strukturom (S)-afoksolanera kao toluenskog solvata. Slika 3 prikazuje<1>H NMR spektar (S)-afoksolanera u DMSO-d6, a slika 4 prikazuje<1>H NMR spektar afoksolanera (racemskog) zbog poređenja. Hiralna čistoća proizvoda je određena primenom hiralne HPLC metode opisane u primeru 3. Slika 5 prikazuje hromatogram hiralne HPLC afoksolanera (racemskog), a slika 6 prikazuje hromatogram hiralne HPLC proizvoda (S)-afoksolanera koji pokazuje jedan enantiomer.

Primer 8: Alternativni postupak za pripremu (S)-afoksolanera

[0246] Sproveden je alternativni postupak za pripremu (S)-afoksolanera. Neke od ključnih varijacija u alternativnom postupku su navedene ispod.

1. 1 kilogram jedinjenja (IIA-1) (1 ekv.) i 9 litara DCM su sipani u reaktor i mešani da bi se jedinjenje rastvorilo.

2. Smeša se hladi do oko 0° C i dodaje se 50 grama (5 mol.%) katalizatora hiralnog faznog prelaza (IIIa-13-1) i 1 litar DCM i rezultujuća smeša se hladi do oko -13° C.

3. Rastvor 19% (tež./tež.) hidroksilamin sulfata (294 g, 1.1 ekv.) (napravljen od 294 grama (NH2OH)H2SO4i 141 grama NaCl u 1112 mL vode) i 4.4 ekvivalenta NaOH kao 17.6% (tež./tež.) rastvor (286 grama NaOH i 158 grama NaCl u 1180 mL vode) se istovremeno sipaju u reakcionu smešu.

4. Rezultujuća reakciona smeša se ostavlja da stari oko 20 časova na oko -13° C, zatim se proverava stepen konverzije u reakciji pomoću HPLC (ciljna vrednost ≤ 0.5% po površini pika);

5. Po završetku reakcije, dodaje se voda (3 zapr.) na oko 0° C. Zatim se u smešu dodaje rastvor 709 g KH2PO4u 4.2 litara vode da bi se podesio pH (ciljna vrednost 7-8) i rezultujuća smeša se meša na oko 20° C 30 minuta.

6. Slojevi se ostavljaju da se slegnu, vodeni sloj se uklanja i organski sloj dva puta ispira sa 3 litara vode.

Kristalizacija toluenskog solvata

[0247]

1 4

1. Nakon koraka ekstrakcije/ispiranja, dihlorometan se uklanja destilacijom pod vakuumom do oko 1-2 zapremine i dodaje se toluen (oko 5-10 zapremina).

2. Zapremina se podešava daljom destilacijom pod vakuumom i/ili dodavanjem još toluena do oko 5-6 zapremina. Smeša se dalje destiluje uz održavanje zapremine do potpunog uklanjanja reakcionog rastvarača dihlorometana.

3. Smeša se zatim hladi do oko 10° C i dodaju se klice afoksolanera (racemsko jedinjenje) i meša na istoj temperaturi najmanje 2 časa;

4. Smeša se zagreva do oko 55-65° C, stari najmanje 17 časova, a zatim se čvrsta supstanca otfiltrira. Filtrirana čvrsta supstanca se ispira toluenom;

5. Kombinovani filtrat i ispirak se podešava do zapremine od oko 5-6 zapremina destilacijom pod vakuumom i/ili dodavanjem toluena;

6. Rezultujuća smeša se hladi do oko 10° C i stari najmanje 5 časova, zatim filtrira. Kolač se ispira toluenom.

7. Kolač se suši na 50° C pod vakuumom da bi se dobio toluenski solvat (S)-afoksolanera koji sadrži između oko 6% i 8% toluena.

Rekristalizacija iz cikloheksana/etanola

[0248] Toluenski solvat (S)-afoksolanera je zatim rekristalizovan iz smeše cikloheksana i etanola da bi se uklonio vezani toluen i da bi se dodatno prečistio proizvod.

1. 591 gram toluenskog solvata (S)-afoksolanera sipano je u posudu zajedno sa 709 mL etanola (1.2 zapr.) i 1773 mL cikloheksana (3 zapr.) i smeša zagrevana do oko 60° C.

2. U rezultujuću smešu je dodato još 6383 mL cikloheksana uz mešanje.

3. Rezultujuća smeša je ohlađena do oko 30° C i zatim ponovo zagrevana do 60° C. Ovaj postupak je ponovljen još jednom.

4. Smeša je polako ohlađena do 10° C i mešana najmanje 5 časova.

5. Rezultujuća gusta suspenzija je filtrirana i kolač je ispran cikloheksanom.

6. Kolač je osušen na 50° C pod vakuumom da bi se dobilo 453.7 grama (S)-afoksolanera.

Primer 9: Komparativna selektivnost benziloksi-supstituisanog katalizatora hiralnog faznog prelaza (IIIa-13) u odnosu na druge katalizatore hiralnog faznog prelaza na bazi cinhona alkaloida.

[0249]

1

[0250] Selektivnost obrazovanja (S)-afoksolanera iz jedinjenja IIA-1 kao što je prikazano iznad ispitivana je upotrebom šesnaest katalizatora hiralnog faznog prelaza (PTC) različitih struktura. Reakcija je izvedena upotrebom uslova sličnih onima u primeru 7. Odnos (S)-afoksolanera i (R)-afoksolanera u reakcionoj smeši određen je hiralnom HPLC metodom upotrebom postupka opisanog u primeru 3. Rezultati ispitivanja dati su u tabeli 2 ispod.

Tabela 2

1

[0251] Kako je prikazano u tabeli, katalizator u kome je grupa R u strukturi formule (IIIa) 3,4,5-tribenziloksifenil rezultuje iznenađujuće poboljšanom selektivnošću za (S)-enantiomer u poređenju sa drugim katalizatorima faznog prelaza na bazi hinina u kojima je grupa koja odgovara R u formuli (IIIa) drugačija grupa.

Primer 10*: Poboljšanje hiralne čistoće (S)-afoksolanera kristalizacijom iz toluena

[0252] Uzorak reakcione smeše koja sadrži odnos (HPLC površina pika) od 92.1:7.9, (S)-afoksolanera prema (R)-afoksolaneru, koncentrovan je do suva i ostatak je kristalizovan iz toluena i iz smeše etanol/cikloheksan upotrebom postupka sličnog onom u primeru 8. Izolovana kristalna čvrsta supstanca ispitivana je hiralnom HPLC da bi se odredile relativne količine (S)-afoksolanera i (R)-afoksolanera (HPLC metod: kolona - Chiralpak AD-3150 mm x 4.6 mm x 3.0 µm, injekciona zapremina - 10 µL, temperatura - 35° C, protok - 0.8 mL/minutu, mobilna faza - 89% heksana/10% izopropanola/1% metanola, detekcija - 312 nm). Nađeno je da je odnos (S)-afoksolanera i (R)-afoksolanera u čvrstoj supstanci izolovanoj kristalizacijom iz toluena 99.0 : 1.0, dok je odnos (S)-afoksolanera i (R)-afoksolanera u čvrstoj supstanci koja je kristalizovala iz smeše etanol/cikloheksan bio 95.0 : 5.0.

[0253] Primer pokazuje da kristalizacija (S)-afoksolanera iz aromatičnog rastvarača kao što je toluen rezultuje značajnim poboljšanjem hiralne čistoće proizvoda. Ovo je veoma neočekivano i iznenađujuće.

Primer 11: Komparativna selektivnost benziloksi- nasuprot alkoksi-supstituisanom katalizatoru hiralnog faznog prelaza formule (IIIa-13)

1

[0254] Ocenjivana su tri katalizatora hiralnog faznog prelaza formule (IIIa-13), u kojima je fenilni prsten supstituisan sa tri alkoksi grupe i tri benziloksi grupe (R = metil, etil i benzil); R’=OMe, W=vinil i X=hloro u postupku za pripremu (S)-IA iz jedinjenja IIA-1, kao što je prikazano ispod.

[0255] Količina rastvarača i reagenasa i uslovi reakcije i izolacije su kao što je opisano u primeru 7 iznad. Ista procedura je upotrebljena za svaki ispitivani katalizator. Nađeno je da je selektivnost tri-benziloksi katalizatora iznenađujuće značajno bolja nego kod dva alkoksi-supstituisana katalizatora, kao što pokazuje hiralna čistoća proizvoda. Osim toga, nađeno je da je pri upotrebi tri-benziloksi supstituisanog katalizatora faznog prelaza rezultujuća hemijska čistoća bila takođe mnogo bolja. Superiorna selektivnost benziloksi-supstituisanog katalizatora je značajna i iznenađujuća i ne može se predvideti. Nađeno je da su katalizatori hiralnog faznog prelaza koji sadrže fenil supstituisan benziloksi i alkoksi grupama superiorni u odnosu na katalizatore supstituisane drugačijim grupama kao što su elektron-akceptorske grupe i alkil grupe. Hiralna čistoća i hemijska čistoća proizvoda proizvedenih pomoću odgovarajućih katalizatora faznog prelaza prikazane su u tabeli 3 ispod:

Tabela 3

Primer 12*: Kristalizacija (S)- afoksolanera za pravljenje kristalnog toluenskog solvata:

[0256] Količina (S)-afoksolanera data u tabeli 4 u obliku praha stavljena je u staklenu epruvetu i odgovarajuće numerisana. Zatim je u epruvetu dodat rastvarač za kristalizaciju (tabela 4). Zapremina rastvarača za kristalizaciju (videti tabelu 4) podešena je tako da se dobije

11

preferencijalno suspenzija na sobnoj temperaturi i bistar rastvor na visokoj temperaturi. Epruveta je zatim hermetički zatvorena da bi se sprečilo isparavanje rastvarača za kristalizaciju i zagrevana 1h na visokoj temperaturi (videti tabelu 4) uz istovremeno vorteksovanje rastvora na 400 obr./min ili mešanje magnetnim štapićem da bi se (S)-afoksolaner rastvorio. Za indukciju kristalizacije proizvoda, epruveta je zatim ohlađena pri brzini i do temperature date u tabeli 4. Kada su u epruveti zapaženi kristali, rastvor je filtriran pod vakuumom i dobijena čvrsta supstanca je analizirana rendgenskom difrakcijom praha. Kada u epruveti nije bilo kristala, na rastvor je primenjena dodatna obrada navedena u tabeli 4 pre rendgenske difrakcije praha. Za sve uzorke 1-5 potvrđeno je da su kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera.

Tabela 4

[0257] Čvrsta supstanca dobijena iz uzorka 2 u tabeli 4 analizirana je termogravimetrijskom analizom (TGA) pomoću instrumenta TA Instruments TGA Q500 sa sledećim parametrima: atmosfera: azot sa protokom od 60 mL/nm, standardna čaša: TA 901670-901 nehermetička, standardni poklopac: TA 901671-901, brzina: 10° C/minutu. TGA analiza je pokazala gubitak mase od oko 10.5% od sobne temperature do 160° C, koji je posebno značajan u temperaturnom opsegu od 70° C do 90° C. Veliki gubitak mase iznad 280° C povezan je sa raspadanjem jedinjenja. Kriva TGA je prikazana na slici 7.

[0258] Analiza čvrste supstance iz uzorka 2 diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (DSC) izvedena je pomoću aparata TA Instruments Q200 upotrebom sledećih parametara: atmosfera: azot sa protokom 60 mL/nm, standardna čaša: TA 901670-901 nehermetička, standardni poklopac: TA 901671-901, brzina: 10° C/minutu. Termalni profil pokazuje veliki i uski endotermni pik između 70° C i 90° C. DSC profil je prikazan na slici 7.

[0259] Čvrsta supstanca izolovana iz uzorka 2 analizirana je rendgenskom difrakcijom praha upotrebom sledeće opreme i uslova: aparatura: difraktometar Bruker D8-Advance, tip: Bragg-Brentano; izvor CuKα1, λ = 1.5406Å i CuKα1, λ2= 1.54439Å; generator: 35 kV - 40 mA; detektor: Lynx Eye; komora Anton Paar TTK450; Si držač uzorka; opseg uglova: 2° do 40° u 2-teta Bragg; promenljivi divergencijski prorez: 4 mm (V4); veličina koraka: 0.041°; vreme koraka: 1 s. Slika 8 prikazuje dijagram rendgenske difrakcije praha čvrstog oblika. Tabela 6 ispod prikazuje 2-teta stepene pikova koji su identifikovani analizom.

Tabela 6

Primer 13*: Rendgenska analiza monokristala

[0260] Rendgenska analiza monokristala je sprovedena na kristalu toluenskog solvata dobijenom kristalizacijom (S)-afoksolanera napravljenog postupkom pronalaska prema primerima 7 i 8. Kristalna struktura (S)-afoksolanera je definisana i razjašnjena do finalnog R faktora od 5.5%. Utvrđeno je da je struktura triklinična i sadrži dva nezavisna molekula (S)-afoksolanera i dva molekula toluena. Nađeno je da je kristalna struktura veoma neuređena kao što je prikazano na

11

slici 9. Tabela 7 ispod daje neke informacije koje opisuju kristalnu i molekulsku strukturu. Prema programu za molekularno modelovanje Cerius2, apsolutna konfiguracija toluenskog solvata pripremljenog postupkom prema pronalasku je (S). Molekulska struktura, dobijena pomoću softvera Cerius2, prikazana je na slici 10.

Tabela 7

Claims

Patentni zahtevi 1. Postupak za pripremu jedinjenja izoksazolina formule (I) ispod, koje je obogaćeno jednim enantiomerom:

gde: B<1>, B<2>, B<3>, su svaki nezavisno C-R ili N; svaki R je nezavisno H, halogen, cijano, -NO2, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, alkilamino, dialkilamino ili alkoksikarbonil; R<1>je C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; Y je opciono supstituisani fenilen, naftilen, indanilen, 5- ili 6-člani heteroarilen ili 8-10-člani kondenzovani heterobiciklilen, pri čemu su opcioni supstituenti izabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, alkil, haloalkil, cikloalkil, halocikloalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, alkilamino, dialkilamino, -CN, -NO2i NH2-C(=S)-; Q je T-NR<2>R<3>, OH, alkoksi, haloalkoksi, haloalkilamino, halodialkilamino, tiol, alkiltio, haloalkiltio, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, ili opciono supstituisani 5- ili 6-člani karbociklil, heterociklil ili heteroarilni prsten; T je (CH2)n, CH(CH3), CH(CN), C(=O) ili C(=S); R<2>je H, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, alkilcikloalkil, cikloalkilalkil, alkilkarbonil ili alkoksikarbonil; R<3>je H, OR<7>, NR<8>R<9>ili Q<1>; ili alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, alkilkarbonil, alkoksikarbonil ili aminokarbonil, svaki opciono supstituisani jednim ili većim brojem supstituenta nezavisno odabranih od R<4>; ili R<2>i R<3>uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju prsten koji sadrži 2 do 6 atoma ugljenika i opciono jedan dodatni atom izabran iz grupe koja se sastoji od N, S i O, gde je navedeni prsten opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od alkila, halogena, -CN, -NO2i alkoksi; svaki R<4>je nezavisno halogen, alkil, cikloalkil, alkoksi, alkiltio, haloalkiltio, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, alkilamino, haloalkilamino, dialkilamino, dihaloalkilamino, cikloalkilamino, alkilkarbonil, alkoksikarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, haloalkilkarbonil, haloalkoksikarbonil, haloalkilaminokarbonil, dihaloalkilaminokarbonil, hidroksi, -NH2, -CN ili -NO2; ili Q<2>; svaki R<5>je nezavisno halogen, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, alkilamino, dialkilamino, alkoksikarbonil, - CN ili -NO2; svaki R<6>je nezavisno halogen, alkil, haloalkil, cikloalkil, halocikloalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, alkilamino, dialkilamino, -CN, -NO2, fenil ili piridinil; R<7>je H; ili alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, alkilcikloalkil ili cikloalkilalkil, svaki opciono supstituisan jednim ili većim brojem halogena; R<8>je H, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, alkilcikloalkil, cikloalkilalkil, alkilkarbonil ili alkoksikarbonil; R<9>je H; Q<3>; ili alkil, alkenil, alkinil ili cikloalkil, svaki opciono supstituisan jednim ili većim brojem supstituenta nezavisno odabranih od R<4>; ili R<8>i R<9>uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju prsten koji sadrži 2 do 6 atoma ugljenika i opciono jedan dodatni atom izabran iz grupe koja se sastoji od N, S i O, gde je navedeni prsten opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od alkila, halogena, -CN, -NO2i alkoksi; Q<1>je fenilni prsten, 5- ili 6-člani heterociklični prsten, ili 8-, 9- ili 10-člani kondenzovani biciklični prstenasti sistem koji opciono sadrži jedan do tri heteroatoma odabrana između do 1 O, do 1 S i do 3 N, gde je svaki prsten ili prstenasti sistem opciono supstituisan jednim ili većim brojem supstituenta nezavisno odabranih od R<5>; Q<2>je nezavisno fenilni prsten ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten, gde je svaki prsten opciono supstituisan jednim ili većim brojem supstituenta nezavisno odabranih od R<6>; Q<3>je fenilni prsten ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten, gde je svaki prsten opciono supstituisan jednim ili većim brojem supstituenta nezavisno odabranih od R<6>; i n je 0, 1 ili 2; gde zvezdica označava da je atom ugljenika hiralni kvaternarni atom ugljenika; koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (II): 11

gde su B<1>, B<2>, B<3>, R<1>, Y i Q kao što je definisano za formulu (I), sa hidroksilaminom u prisustvu vode, baze i katalizatora hiralnog faznog prelaza formule (IIIa) ili (IIIb):

u kojoj R predstavlja 3,4,5-tris(benziloksi)fenil; R’ je vodonik ili C1-C3alkoksi, W je etil ili vinil i X<->je anjon; i izolovanja jedinjenja.
2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, gde se jedinjenje formule (I) obogaćeno jednim enantiomerom izoluje kristalizacijom jedinjenja iz aromatičnog rastvarača ili smeše rastvarača koja sadrži aromatični rastvarač, poželjno izabranog iz grupe koja se sastoji od toluena, etilbenzena, ksilena, hlorobenzena, o-dihlorobenzena, fluorobenzena, anizola i mezitilena, ili njihove kombinacije.
3. Postupak prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, gde pre izolovanja jedinjenja formule (I) obogaćenog enantiomerom, postupak dodatno sadrži kristalizaciju racemskog jedinjenja formule (I) i uklanjane čvrste supstance.
4. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde je Y

11

gde Z predstavlja N ili CH.
5. Postupak prema patentnom zahtevu 1 ili 4, gde je Q -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3, -C(O)NHCH2CH2SCH3ili (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3.
6. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, gde je X<->u katalizatoru hiralnog faznog prelaza formule (IIIa) ili (IIIb) halogeni protivjon, poželjno hloridni protivjon.
7. Postupak prema patentnom zahtevu 1 za pripremu jedinjenja izoksazolina formule IA, gde su X<1>, X<2>i X<3>svaki nezavisno H, hloro, fluoro ili CF3, koje je obogaćeno (S)-enantiomerom:

koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (IIA):

u kojoj su X<1>, X<2>i X<3>H, hloro, fluoro ili CF3, sa hidroksilaminom u prisustvu vode, organskog rastvarača koji se ne meša sa vodom, baze i katalizatora hiralnog faznog prelaza formule (IIIa): 11

u kojoj R predstavlja 3,4,5-tris(benziloksi)fenil, R’ je vodonik ili C1-C3alkoksi, W je etil ili vinil i X<->je anjon; i izolovanja jedinjenja formule (S)-IA.
8. Postupak prema patentnom zahtevu 7, gde se jedinjenje formule (S)-IA izoluje kristalizacijom jedinjenja iz aromatičnog rastvarača ili smeše rastvarača koja sadrži aromatični rastvarač, poželjno izabranog iz grupe koja se sastoji od toluena, etilbenzena, ksilena, hlorobenzena, odihlorobenzena, fluorobenzena, anizola i mezitilena.
9. Postupak prema patentnom zahtevu 7 ili patentnom zahtevu 8, pri čemu, pre izolovanja jedinjenja formule (S)-IA, postupak dodatno sadrži kristalizaciju racemskog jedinjenja formule IA i uklanjanje čvrste supstance.
10. Postupak prema patentnom zahtevu 7, gde su X<1>i X<3>nezavisno hloro ili CF3i X<2>je H ili fluoro.
11. Postupak prema patentnom zahtevu 7, gde: X<1>je hloro; X<3>je CF3i X<2>je H; ili X<1>i X<3>su hloro; i X<2>je H; ili X<1>i X<3>su hloro i X<2>je fluoro; ili X<1>je hloro; X<3>je CF3i X<2>je fluoro. 11