UA127309C2 - Спосіб одержання енантіомерно збагачених ізоксазолінових сполук - Google Patents

Спосіб одержання енантіомерно збагачених ізоксазолінових сполук Download PDF

Info

Publication number
UA127309C2
UA127309C2 UAA201810929A UAA201810929A UA127309C2 UA 127309 C2 UA127309 C2 UA 127309C2 UA A201810929 A UAA201810929 A UA A201810929A UA A201810929 A UAA201810929 A UA A201810929A UA 127309 C2 UA127309 C2 UA 127309C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
formula
another embodiment
groups
compound
Prior art date
Application number
UAA201810929A
Other languages
English (en)
Inventor
Чуньхуа ЯН
Ір де Фалуа Лоік Патрік Льо
Ир Де Фалуа Лоик Патрик Лё
Чарльз К. Менґ
Чарльз К. Менг
Алан Лонґ
Алан Лонг
де Врі Ролоф Йоан Ґорте
де Bpi Ролоф Йоан Горте
Брюно БАЙОН
Сільвен Лафон
Сильвен Лафон
де Сен Мішель Міріам Ґе
де Сен Мишель Мириам Ге
Стефан Козловіч
Стефан Козлович
Original Assignee
Берінгер Інгелхайм Енімал Хелс Юесей Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Берінгер Інгелхайм Енімал Хелс Юесей Інк. filed Critical Берінгер Інгелхайм Енімал Хелс Юесей Інк.
Publication of UA127309C2 publication Critical patent/UA127309C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A01N43/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N55/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing organic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen and sulfur
    • A01N55/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing organic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen and sulfur containing boron
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C07D453/04—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems having a quinolyl-4, a substituted quinolyl-4 or a alkylenedioxy-quinolyl-4 radical linked through only one carbon atom, attached in position 2, e.g. quinine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Винахід стосується способів одержання протипаразитарних ізоксазолінових сполук, збагачених енантіомером, із застосуванням хінінового хірального каталізатора міжфазного переносу.

Description

(54) СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ ЕНАНТІОМЕРНО ЗБАГАЧЕНИХ ІЗОКСАЗОЛІНОВИХ СПОЛУК (57) Реферат:
Винахід стосується способів одержання протипаразитарних ізоксазолінових сполук, збагачених енантіомером, із застосуванням хінінового хірального каталізатора міжфазного переносу.
Область техніки, до якої відноситься винахід
У даному винаході описані стереоселективні способи одержання ізоксазолінових сполук, збагачених одним енантіомером. Також описаний новий кристалічний толуольний сольват (5)- афоксоланера, отриманий способами за даним винаходом. У даному винаході описані також нові хінінові хіральні каталізатори міжфазного переносу й способи одержання нових каталізаторів.
Попередній рівень техніки
Тварини, такі як ссавці й птахи, часто сприйнятливі до паразитарних інфестацій/інфекцій.
Такі паразити можуть бути ектопаразитами, такими як комахи, і ендопаразитами, такими як нематоди й інші хробаки. Одомашнені тварини, такі як кішки й собаки, часто інфікуються одним або декількома з наступних ектопаразитів: - блохи (наприклад, Сіепосерпаїідез 5рр., такі як Степосерпаїїаез теїїв і т.п.); - паразитиформні кліщі (наприклад, КПірісерпаіш5 5рр., Їходе5 5рр., Оеппасепіог 5рр.,
Атрбіуота 5рр. і т.п.); - акариформні кліщі (наприклад, Оетодех 5рр., Загсоріез 5рр., Огодесієез з5рр., і т.п.); - воші (наприклад, Тгісподесіез зрр., СпеуїеїіеПа 5рр., І іподпаїнизв 5рр. і т.п.); - москіти (Аедез 5рр., Сшех 5рр., АпорНеїез 5рр. і т.п.); і - мухи (Нептаїйобіа 5рр., Мизса 5рр., Біотоксиз 5рр., Оептаїйобіа зрр., Соспійоптуїа 5рр. і т.п.).
Блохи є особливою проблемою, тому що вони не тільки негативно впливають на здоров'я тварини або людинро, але також викликають великий психологічний стрес. Більше того, блохи також передають тваринам і людям патогенні агенти, такі як стрічковий хробак (БРіруїіаіт сапіпит).
Подібним чином для фізичного й/або психологічного здоров'я тварини або людини також шкідливі кліщі. Однак, найбільш серйозна проблема, пов'язана із кліщами, полягає в тому, що вони є переносниками патогенних агентів, що діють як на людей, так і на тварин. Основні хвороби, які можуть передаватися кліщами, включають бореліоз (хвороба Лайма, викликана
Вогтеїїа ригддогтегі), бабезіоз (або піроплазмоз, викликаний Вабевіа 5рр.) і рікетсіози (наприклад, плямиста лихоманка Скелястих гір). Кліщі також виділяють токсини, які викликають запалення або параліч у хазяїна. Іноді ці токсини можуть бути фатальними для хазяїна.
Зо Аналогічно, сільськогосподарські тварини також сприйнятливі до паразитарних інфестацій.
Наприклад, велика рогата худоба може стати жертвою великої кількості паразитів. Домінуючим паразитом великої рогатої худоби є кліщі роду КпПірісерпав5 (Воорпійш5), що особливо відносяться до виду тісгоріи5 (кліщ кільчастий), десоогайи5 і аппшаск5. Кліщі, такі як
КПірісерпаіиз5 (Воорпйив5) тісгоріи5, із труднощами піддаються контролю, тому що вони живуть на пасовищах для сільськогосподарських тварин.
Тварини й люди також страждають від ендопаразитичних інфекцій, включаючи, наприклад, гельмінтоз, викликаних групою паразитичних хробаків, класифікованих як цестоди (стрічкові хробаки), нематоди (круглі хробаки) і трематоди (плоскі хробаки або сисуни). Ці паразити негативно впливають на харчування тварини й наносять велику економічну втрату при вирощуванні свиней, овець, коней і великої рогатої худоби, а також негативно впливають на свійських тварин й домашніх птахів. Інші паразити, які зустрічаються в шлунково-кишковому тракті тварин і людей, включають представників роду Апсуозіота, Месаїйог, Авзсагів, зігопауЇоїдев5, ТгіспіпеПа, СарійПапа, Тохосага, Тохазсагів, Тгіспігів, Епіегоріи5, і паразитів, які виявляються в крові або інших тканинах і органах, таких як філярійні хробаки й додаткові кишкові стадії Бігодуїоідев5, Тохосага і ТгіспіпеПа.
Недавно було показано, що ізоксазол- і ізоксазолін-вмісні сполуки ефективні проти паразитів, які вражають тварин. Наприклад, у патентах США 7,964,204 і 8,410,153 (биропі, обидва включені в даний текст за допомогою посилання) описані ізоксазолінові сполуки, які мають наведену нижче Формулу (І), які проявляють активність відносно ектопаразитів.
ді -
В Х Ї ;
ФВ Х
4
М А! 1
ЕЕ
М, у - Тед
М
(І)
Особливо активна ізоксазолінова сполука, 4-(5-ІЗ-хлор-5-(трифторметил)феніл|-4,5-дигідро- 5Б-(трифторметил)-3-ізоксазоліл|-М-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)аміно|етил|-1- нафталінкарбоксамід, відома під непатентованою назвою афоксоланер. Афоксоланер має наступну хімічну структуру: о учтев сі Х (і НМ с і
ЕзС
Афоксоланер
Інші ізоксазолінові сполуки, які показали високу активність проти паразитичних комах і паукоподібних, відомі під запатентованими назвами флураланер (див. патент США 7,662,972, який включений у даний текст за допомогою посилання), сароланер (див. патент США 8,466,15, який включений у даний текст за допомогою посилання) і лотиланер (дивися, наприклад, патент
США 8,383,659, який включений у даний текст за допомогою посилання). Структури цих сполук показані нижче: о сі Х с НМ о
СН»
СІ
Флураланер о-м о зо ї І
СІ А З,
СНз
М
Е о
СІ о
Сароланер о-
Езс,, М ., | о с | / тр зи
Н о
СНз
С СІ
Лотиланер
Крім того, в опублікованих заявках на патент О5 2010/0254960 А1, УМО 2007/070606 А2, УМО 2007/123855 А2, МО 2010/003923 АТ, 57951828 а 057662972, 005 2010/0137372 АТ, 05 2010/0179194 А2, 05 2011/0086886 А2, 05 2011/0059988 А1, 005 2010/0179195 А1 і МО 2007/075459 А2, і в патенті США 7,951,828 (усі включені в даний текст за допомогою посилання) описані різні інші паразитицидні ізоксазолінові сполуки.
У даній області відомо, що ізоксазолінові сполуки, які містять хіральний четвертинний атом вуглецю, такий як атом вуглецю, сусідній з киснем в ізоксазоліновому циклі описаних вище сполук, мають щонайменше два оптичні ізомери (енантіомери), які представляють собою дзеркальні відображення один одного. Крім того, у випадку біологічно активних сполук іноді один з енантіомерів більш активний, ніж інший енантіомер. Крім того, у випадку біологічно активних сполук іноді один з енантіомерів менш токсичний, ніж інший енантіомер. Тому у випадку оптично активних сполук бажано застосовувати енантіомер, що є більш активним і менш токсичним (еутомер). Однак, виділення найбільш активного енантіомера із суміші може бути дорогим і приводить до утилізації до половини отриманого рацемічного продукту.
Описані способи одержання певних ізоксазолінових сполук, збагачених енантіомером, із застосуванням деяких міжфазних каталізаторів на основі цинхонових алкалоїдів. Наприклад, в 05 2014/0206633 А1, 05 2014/0350261 АТ, УМО 2013/116236 А1 і УМО 2014/081800 А1 (включені в даний текст за допомогою посилання) описаний синтез деяких ізоксазолінових діючих речовин, збагачених енантіомером, із застосуванням міжфазних каталізаторів на основі цинхонових алкалоїдів. Крім того, у роботі Маїоба еї аї., Апдем/у. Спет. 2010, 122, 5898-5902 описаний хіральний синтез деяких пестицидних ізоксазолінових діючих речовин. Однак, у зазначених документах не описані способи й каталізатори, описані в даному тексті.
Включення за допомогою посилання
Будь-які вищезгадані заявки й усі документи, процитовані в них або в ході їх розгляду ("документи, процитовані в заявці"), і всі документи або посилання в документах, процитованих у заявці, і всі документи, процитовані або, що згадуються в даному документі ("документи, процитовані в даному документі"), і всі документи, процитовані або згадані в документах,
Зо процитованих у даному документі, разом з усіма інструкціями виробника, описами, технічними описами виробу й технологічними картами для будь-яких продуктів, згаданих у даному документі, або в будь-якому документі, включеному за допомогою посилання в даний документ, включені в даний документ за допомогою посилання й можуть бути використані при практичному здійсненні винаходу.
Цитування або згадування якого-небудь документа в даній заявці не є визнанням того, що такий документ розглядається як попередній рівень техніки для даного винаходу.
Короткий опис винаходу
Даний винахід стосується способів одержання енантіомерно збагачених протипаразитарних ізоксазолінових сполук і нових міжфазних каталізаторів, які можуть застосовуватися в даних способах. В одному варіанті здійснення, у даному винаході описаний спосіб одержання ізоксазолінової сполуки, яка має наведену нижче формулу (І), яка збагачена одним енантіомером: о- М в! ж Х /Ї у- в в! о дз (І)
де В', В-, ВУ, В', У ї О мають зазначені в даному тексті значення й де зірочка означає, що даний атом вуглецю є хіральний четвертинний атом вуглецю; який включає реакцію сполуки, яка має формулу (І): 1 й о
Її З хх
Я -а в (1) де В', В, ВУ, В', М ї ОО мають значення, зазначені для формули (І), з гідроксиламіном у присутності води, основи й хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша) або (ШВБ):
М. Н в е
МУ. Н
Н
Ме Н он
Їх ;
ЇХ Хх. "ОН Кк МІ щ
М о М Ж. Н Кк (Ша) (ПІБ) де К є арил або гетероарил, заміщений однією або більше аралкокси-групами, аміно- групами, алкіламіно-групами або диалкіламіно-групами, К' є атом водню або С1-СЗ алкокси- група, МУ є етил або вініл, і Х є протиїон, включаючи галогеновий, мезилатний, тозилатний, трифлат, брозилатний, нонілатний, трезилатний протиїіон і т.п.
Було показано, що (5)-енантіомер протипаразитарних сполук, які мають формулу (І), більш активний проти ектопаразитів (наприклад, бліх і кліщів), ніж (К)-енантіомер. (5)-енантіомер описаних у даному тексті сполук утворюється як головний продукт при застосуванні міжфазного каталізатора, що має формулу (Ша), і (К)-енантіомер утворюється як головний продукт при застосуванні (ПІБ).
В іншому варіанті здійснення даного винаходу, у даному винаході описаний спосіб одержання ізоксазолінової сполуки, яка має формулу ІА, де Х", Х2 і ХУ кожний незалежно є нН, галоген, С:і-Сз алкіл або С.і.-Сз галогеналкіл, яка збагачена (5)-енантіомером: о
У св вс, М М М
З -, Х М Н х! й о й хЗ (5)-ІА який включає реакцію сполуки, яка має формулу (ПА):
,;
СЕ
ЕзС о Н ли З ( , х! хо й ух (ПА) де ХХ, Х?2 й ХЗ мають значення, зазначені вище для формули ІА, з гідроксиламіном у присутності води, органічного розчинника, який не змішується з водою, основи і хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша)
МУ. Н
Е:
Нн чу їх
Шон ви
Н
М хо (Ша) де К є арил або гетероарил, необов'язково заміщений однією або більше С:і-Сз алкокси- групами, аміно-групами, алкіламіно-групами, диалкіламіно-групами або аралкокси-групами, К' є атом водню або С.:-Сз алкокси-група, УМ є етил або вініл,і Х є аніон.
В інших варіантах здійснення, у даному винаході описані способи одержання зазначених нижче сполук, збагачених (5)-енантіомером, із застосуванням хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша): о о ХХ усе
СІ | ; ,
СЕз (5)-афоксоланер о о---м Н Усе сі 7 о СНуз
СІ
(5)-флураланер о-.- о
ЕС, М о
СІ А В,
СНз
М
Е о
Сі о
Сароланер о- м
Езс,, т , | о
СЕз
М ЗИ
СІ Н о
СНз
СІ СІ
Лотиланер
М от Х урн в
ЕзСть о
Но
СНз
СІ СІ
СІ
(5)-І0-1
В іншому варіанті здійснення даного винаходу, ізоксазолінові сполуки, які мають формулу (І), збагачені (5)-енантіомером, отримані із застосуванням хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша), очищають і далі збагачують (5)-енантіомером шляхом кристалізації із застосуванням ароматичного розчинника, включаючи (але не обмежуючись тільки ними), толуол, етилбензол, ксилол, хлорбензол, о-дихлорбензол, фторбензол, анізол і мезитилен.
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описана кристалічна толуольна сольватна форма (5)-афоксоланера, отримана кристалізацією сполуки з толуолу або суміші розчинників, яка містить толуол. Охоплюються даним винаходом також інші сольвати (5)-енантіомерів ізоксазолінових сполук, які мають формулу (І) за даним винаходом, з ароматичними розчинниками, такими як етилбензол, ксилол, хлорбензол, о-дихлорбензол, фторбензол, анізол і мезитилен.
В інших варіантах здійснення, у даному винаході описані паразитицидні ветеринарні композиції, які містять сполуки, що мають формулу (І), збагачені (5)-енантіомером, і способи й застосування зазначених сполук і композицій для лікування й профілактики паразитичних інфестацій і інфекцій у тварин. Також входять в обсяг даного винаходу сільськогосподарські композиції, способи й застосування, що включають сполуки, які мають формулу (І), збагачені (5)-енантіомером, для боротьби зі шкідниками тварин і захисту врожаю й рослин від цих шкідників. б
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описаний новий і інноваційний міжфазний каталізатор, який має формулу (Ша-13-1), формулу (Ша-13-2), формулу (Ша-13-3) або формулу (Ша-13-4), або суміш будь-яких із цих каталізаторів: -- н
ОМе ра нН
МІ ОСНоРИ х
ОН й ОСНОРИ
М Ж.
ОСНоРи
З (Ша-13-1)
Н
ОМе М н я
М ОСНОРА х
Ле т ОСНоРА
М Ж.
ОоСНОРИ (Ша-13-2) -8ЖВУВ- Н
Н я ре ОСНОРИ х
ПОН в ОСНоРА
М х
ОСНоРи (Ша-13-3)
Н ж й А ОСНоРА х
ОН т ОСНоРИ
М
ОСНоРи (Ша-13-4) де Х є протиіон. В одному варіанті каталізаторів, що мають формулу (Ша-13-1), (Ша-13-2), (Ша-13-3) або (Ша-13-4), Х є галогеновий протиіон, такий як хлорид.
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описані нові й інноваційні способи одержання описаних у даному тексті хіральних каталізаторів міжфазного переносу.
Метою даного винаходу є не включати в даний винахід ніякий раніше відомий продукт, спосіб одержання або спосіб застосування продукту, так що Заявники зберігають права й відмовляються від прав на який-небудь раніше відомий продукт, спосіб або метод. Також слід зазначити, що цей винахід не включає у свій обсяг ніякий продукт, спосіб одержання продукту або спосіб застосування продукту, який не відповідає письмовому опису й вимогам О5РТО (35 0.5.6. 5112, перший абзац) або ЕРО (Стаття 83 в ЕРС), так що Заявники зберігають права й відмовляються від прав на який-небудь раніше відомий продукт, спосіб одержання продукту або спосіб застосування продукту.
Ці й інші варіанти здійснення описані в наступному докладному описі або є очевидно похідними з нього.
Короткий опис креслень
Наступний докладний опис, наведений як приклад, а не обмежуючий даний винахід тільки описаними приватними варіантами здійснення, буде більш зрозумілим у зв'язку із кресленнями, що додаються, у яких:
Фіг. 1 є "Н ЯМР спектр хірального каталізатора міжфазного переносу (Ша-13-1), отриманого в Прикладі 1.
Фіг. 2 є ГСМ5 (ВЕРХ-Мас) спектр хірального каталізатора міжфазного переносу (Ша-13-1), отриманого в Прикладі 1.
Фіг. З є "Н ЯМР спектр сольвату (5)-афоксоланер-толуол, отриманого в Прикладі 7, у ДМСО- дв.
Фіг. 4 є "Н ЯМР спектр афоксоланера (рацемічного) у ДМСО-ав.
Фіг. 5 є хіральна ВЕРХ-хроматограма афоксоланера із застосуванням ВЕРХ методу, описаного в Прикладі 3.
Зо Фіг. 6 є хіральна ВЕРХ-хроматограма (5)-афоксоланера, отриманого в Прикладі 7, записана із застосуванням ВЕРХ методу, описаного в Прикладі 3.
На Фіг. 7 показані об'єднані ТГА й ДСК профілі кристалічного сольвату (5)-афоксоланер- толуол, описаного в Прикладі 12.
На Фіг. 8 показана діаграма рентгенівської дифракції на порошку для кристалічного толуольного сольвату (5)-афоксоланера, описаного в Прикладі 12.
На Фі, 9 показана визначена методом рентгеноструктурного аналізу структура кристалічного сольвату (5)-афоксоланер-толуол.
На Фіг. 10 показана молекулярна структура (5)-афоксоланера, отримана за допомогою програми Сегі!из 2.
Докладний опис
У першому аспекті, у даному винаході описаний спосіб одержання ізоксазолінової сполуки, яка має наведену нижче формулу (І), яка збагачена одним енантіомером:
о-ю у. /Ї у-о в в! дз (І) де:
В', Ве, ВЗ кожний незалежно є С-Е. або М; кожний Е незалежно представляє Н, галоген, ціано-групу, -МО», алкіл, галогеналкіл, алкокси- групу, галогеналкокси-групу, алкілтіо-групу, галогеналкілтіо-групу, алкілсульфініл, галогеналкілсульфініл, алкілсульфоніл, галогеналкілсульфоніл, алкіламіно-групу, диалкіламіно- групу або алкоксикарбоніл;
В! є Сі.Сзалкіл або С:і-Сзгалогеналкіл;
У є необов'язково заміщений фенілен, нафтилен, інданілен, 5- або б-ч-ленний гетероарилен або 8-10-ч-ленний сконденсований гетеробіциклілен, де необов'язкові замісники обрані із групи, яка складається з галогену, алкілу, галогеналкіла, циклоалкіла, галогенциклоалкіла, алкокси- групи, галогеналкокси-групи, алкілтіо-групи, галогеналкілтіо-групи, алкілсульфініла, галогеналкілсульфініла, алкілсульфоніла, галогеналкілсульфоніла, алкіламіно-групи, диалкіламіно-групи, -СМ або -МО» і МН2-С(-5)-;
О представляє Т-МА2АЗ, групу (-СН»-Х-СНг-)М-8З, ОН, МН», алкокси-групу, галогеналкокси- групу, алкіламіно-групу, галогеналкіламіно-групу, диалкіламіно-групу, галогендиалкіламіно- групу, тіол, алкілтіо-групу, галогеналкілтіо-групу, алкілсульфініл, галогеналкілсульфініл, алкілсульфоніл, галогеналкілсульфоніл, або необов'язково заміщене 5- або б-членне карбоциклільне, гетероциклільне або гетероарильне кільце;
Т є (СН), СН(СНз), СН(СМ), С(-О) або С(-5);
В? є Н, алкіл, алкеніл, алкиніл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, циклоалкілалкіл, алкілкарбоніл або алкоксикарбоніл;
ВЗ є Н, ОВ", МАВ? або СО); або алкіл, галогеналкіл, алкеніл, галогеналкеніл, алкиніл, галогеналкиніл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, циклоалкілалкіл, алкілкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл або диалкіламінокарбоніл, кожний з яких необов'язково заміщено одним або більше замісниками, незалежно обраними з К"; або
В2 ї ЕЗ об'єднані з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням кільця, яке містить 2-6 атомів вуглецю й необов'язково один додатковий атом, обраний із групи, яка складається з
М, 5 і О, де зазначене кільце необов'язково заміщене 1-4 замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з алкілу, галогену, -СМ, -МО» і алкокси-групи; кожний КЕ" незалежно представляє галоген; алкіл, циклоалкіл, алкокси-групу, алкілтіо-групу, галогеналкілтіо-групу, алкілсульфініл, галогеналкілсульфініл, алкілсульфоніл, галогеналкілсульфоніл, алкіламіно-групу, галогеналкіламіно-групу, диалкіламіно-групу, дигалогеналкіламіно-групу, циклоалкіламіно-групу, алкілкарбоніл, алкоксикарбоніл, алкіламінокарбоніл, диалкіламінокарбоніл, галогеналкілкарбоніл, галогеналкоксикарбоніл, галогеналкіламінокарбоніл, дигалогеналкіламінокарбоніл, гідрокси-групу, -МНе, -«СМ або -МО»; або 02; кожний Ко незалежно представляє галоген, алкокси-групу, галогеналкокси-групу, алкілтіо- групу, галогеналкілтіо-групу, алкілсульфініл, галогеналкілсульфініл, алкілсульфоніл, галогеналкілсульфоніл, алкіламіно-групу, диалкіламіно-групу, алкоксикарбоніл, -СМ або -МО»; кожний КЗ незалежно представляє галоген, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, галогенциклоалкіл, алкокси-групу, галогеналкокси-групу, алкілтіо-групу, галогеналкілтіо-групу, алкілсульфініл, галогеналкілсульфініл, алкілсульфоніл, галогеналкілсульфоніл, алкіламіно- групу, диалкіламіно-групу, -СМ, -МО», феніл або піридиніл;
В" є Н; або алкіл, алкеніл, алкиніл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл або циклоалкілалкіл, кожний з яких необов'язково заміщено одним або більше атомами галогену;
ВУ є Н, алкіл, алкеніл, алкиніл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, циклоалкілалкіл, алкілкарбоніл або алкоксикарбоніл;
БО ВУ є Н; 03; або алкіл, алкеніл, алкиніл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл або циклоалкілалкіл, кожний з яких необов'язково заміщено одним або більше замісниками, незалежно обраними з
ВУ; або
ВВ ї ЕР об'єднані з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням кільця, яке містить 2-6 атомів вуглецю й необов'язково один додатковий атом, обраний із групи, яка складається з
М, 5 і О, де зазначене кільце необов'язково заміщено 1-4 замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з алкілу, галогену, -СМ, -МО» і алкокси-групи;
ОС є фенільне кільце, 5- або б-членне гетероциклічне кільце, або 8-, 9- або 10-членна конденсована біциклична система, яка необов'язково містить 1-3 гетероатоми, обрані з до 1 атома О, до 1 атома 5 і до З атомів М, кожне кільце або циклічна система необов'язково заміщено одним або більше замісниками, незалежно обраними з ЕК»; 02 незалежно є фенільне кільце або 5- або б-членне гетероциклічне кільце, кожне кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно обраними з Бе;
ОЗ є фенільне кільце або 5- або б-членне гетероциклічне кільце, кожне кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно обраними з Ке; і п дорівнює 1, 2 або 3; де зірочка означає, що даний атом вуглецю є четвертинний атом вуглецю; який включає реакцію сполуки, яка має формулу (І): 1 «о ат Ж ці -90 дз (1) де В', В, ВУ, В', М ї ОО мають значення, зазначені для формули (І), з гідроксиламіном у присутності води, основи й хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша) або (ШВБ):
МУ. Н еЕ: в
Н МУ. Н
МІ
9 Їх н. он (К) и Кк Ж
ОН (5) мо ун | 7 їх
М М н в (Ша) (ПІБ) де К є арил або гетероарил, заміщений однією або більше аралкокси-групами, аміно- групами, алкіламіно-групами або диалкіламіно-групами, К' є атом водню або С:і-Сз алкокси- група, МУ є етил або вініл, і Х є аніон. У наведених вище структурах (Ша) і (ШБ) для ясності показана стереохімія. В одному варіанті здійснення, Х є галогеновий протиіон. В іншому варіанті здійснення, Х є хлорид або бромід. В іншому варіанті здійснення, Х є тозилатний, мезилатний, трифлатний, брозилатний, нозилатний або трезилатний протиїон, і т.п.
В одному варіанті здійснення, у даному винаході описаний спосіб одержання ізоксазолінової сполуки, яка має наведену вище формулу (І), яка збагачена одним енантіомером, який включає реакцію сполуки, яка має наведену вище формулу (ІІ), з гідроксиламіном у присутності води, основи й хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша) або (ПІБ); і виділення продукту кристалізацією.
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описаний спосіб одержання ізоксазолінової сполуки, яка має наведену вище формулу (І), яка збагачена одним енантіомером, який включає реакцію сполуки, яка має наведену вище формулу (ІІ), з гідроксиламіном у присутності води, основи й хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша) або (ПІБ); і виділення продукту кристалізацією з ароматичного розчинника або суміші розчинників, яка містить ароматичний розчинник.
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описаний спосіб одержання ізоксазолінової сполуки, яка має наведену вище формулу (І), яка збагачена одним енантіомером, який включає реакцію сполуки, яка має наведену вище формулу (ІІ), з гідроксиламіном у присутності води, основи й хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша) або (ПІБ); і виділення продукту кристалізацією з толуолу, етилбензолу, ксилолу, хлорбензолу, 0о- дихлорбензолу, фторбензолу, анізолу або мезитилену, або їх комбінацій, або із суміші розчинників, яка містить один або більше із зазначених розчинників.
Хіральний каталізатор міжфазного переносу, який має формулу (Ша) або (ШБ), що застосовується за даним винаходом, є дуже важливим фактором для досягнення найбільшого можливого збагачення цільовим енантіомером. Було зненацька виявлено, що коли К у формулі (Ша) або (ШБ) є арильним замісником, включаючи фенільну групу, тип замісника й ступінь заміщення виявляють істотний ефект на стереоселективність реакції. Хоча хінінові каталізатори міжфазного переносу відомі й застосовувалися для одержання хіральних ізоксазолінових сполук (див, наприклад, МО 2011/104089 Ат, який включений у даний текст за допомогою посилання), було зненацька виявлено, що певні замісники зненацька поліпшують селективність реакції. Було виявлено, що електронодонорні замісники, такі як алкокси-групи, в арильній або гетероарильній групі К підвищують селективність на користь (5)-енантіомера, якщо застосовується (Ша). Крім того, множинне заміщення арильної або гетероарильної групи К електронодонорними групами додатково підвищує селективність реакції на користь (5)- енантіомера. Зрозуміло, якщо стереохімія хірального каталізатора обернена, і застосовується (ПІБ), селективність спостерігається на користь (К)-енантіомера.
Кваліфікованим фахівцям у даній області буде зрозуміло, що в деяких обставинах можуть застосовуватися суміші міжфазних каталізаторів, описаних у даному тексті, для одержання енантіомерно збагачених ізоксазолінових сполук. Крім того, слід розуміти, що певний каталізатор (наприклад, відповідний до формули (Ша-13-1)), може містити невеликі кількості інших каталізаторів, які мають іншу групу У (етил або вініл) або К" (наприклад, метокси-групу або атом водню). Проте, присутність невеликих кількостей каталізаторів, заміщених іншими групами М/ ії К, однаково прийнятна для одержання енантіомерно збагачених ізоксазолінових сполук, описаних у даному тексті.
Було виявлено, що при застосуванні хінінового каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша) або (ПІБ), де К є фенільна група, тричі заміщена аралкокси-групами, досягається зненацька висока селективність утворення хіральних ізоксазолінових сполук, у порівнянні з відомими хініновими каталізаторами міжфазного переносу, що навіть перевершує хінінові
Зо каталізатори, у яких група, що відповідає КЕ, є арильна група, заміщена однією або більше алкокси-групами. Так, було виявлено, що каталізатори міжфазного переносу, які мають формулу (Ша) або (ПІБ), де К є фенільна група, заміщена 1, 2, 3, 4 або 5 аралкокси-групами, забезпечує несподівану селективність в утворенні хіральних ізоксазолінових сполук, які мають формулу (І), у порівнянні з відомими хініновими каталізаторами міжфазного переносу. В одному кращому варіанті здійснення, хіральні хінінові каталізатори міжфазного переносу заміщено 1, 2, 3, 4 або 5 бензилокси-групами (- ОСНеРІ). В особливо кращому варіанті здійснення, у даному винаході описані хіральні хінінові каталізатори міжфазного переносу, які мають формулу (Ша), де УМ є етил або вініл, КЕ є метокси-група або атом водню, і К є 3,4,5-трис(бензилокси)феніл.
Було показано, що ці каталізатори забезпечують зненацька поліпшену селективність у реакції одержання ізоксазолінових сполук, які мають формулу (І), збагачених (5)-енантіомерами.
Відповідно, в одному варіанті здійснення, у даному винаході описаний спосіб енантіоселективного синтезу протипаразитарної ізоксазолінової сполуки, яка має формулу (1), збагаченої енантіомером: о-м у. / у-а в в! дз (І) де В', В, ВУ, В", МУ і О мають вказані вище значення, який включає реакцію сполуки, яка має формулу (ІІ): 1 ей о в' хх /Ї й в 7-90 дз (1)
де В', В-, ВУ, В', МУ й ОО мають значення, зазначені для формули (І), з гідроксиламіном у присутності води, органічного розчинника, який не змішується з водою, основи і хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша) або (ПІБ)
М. Н еЕ ЕЕ
МУ. Н
Н м іх Н он
Ї Хх.
ОН в М
І С
М М Н в (Ша) (ПІБ) де ЕК є арил або гетероарил, який заміщено однією або більше аралкокси-групами, аміно- групами, алкіламіно-групами або диалкіламіно-групами, КЕ" є атом водню або Сі-Сз алкокси- група, МУ є етил або вініл, ЇХ є аніон; і виділення зазначеної сполуки. В одному варіанті здійснення, Х є галогенідний аніон. В іншому варіанті здійснення, Х є хлорид або бромід. В іншому варіанті здійснення, Х є тозилатний, мезилатний, трифлатний, брозилатний, нозилатний або трезилатний протиїіон, або т.п. У кращому варіанті здійснення, сполуку, яка має формулу (І), виділяють кристалізацією з ароматичного розчинника або суміші розчинників, що містить ароматичний розчинник. В одному варіанті здійснення, сполуку, яка має формулу (Ії), кристалізують із толуолу, етилбензолу, ксилолу, хлорбензолу, о-дихлорбензолу, фторбензолу, анізолу або мезитилену, або з їх суміші, або із суміші розчинників, що містить один із зазначених розчинників. У кращому варіанті здійснення, сполуку, що має формулу (1), кристалізують із толуолу або із суміші розчинників, що містить толуол.
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описаний спосіб одержання суміші ізоксазолінових сполук, що мають наведені нижче формули (5)-І ї (К)-І: о- -М
Її й:
Ї Е У- а в р1
Кк
М з ві (5)-! о--5
В ж // уми" 7-8 в 1
Кк
Мод ві (В)-І де суміш збагачена (5)-ї; і
В', В", ВУ, В", У їі О мають значення, зазначені вище для формули (І); який включає реакцію сполуки, що має формулу (І): в' о в' х
Є -а дз (1)
де В', В-, ВУ, В', М й О мають значення, зазначені для формули (І), з гідроксиламіном у присутності води, органічного розчинника, який не змішується з водою, основи і хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша)
МУ. Н
Е"
Н М їх
ОН и чн
Маю (Ша) де К є арил або гетероарил, заміщений однією або більше аралкокси-групами, аміно- групами, алкіламіно-групами або диалкіламіно-групами, К' є атом водню або Сі-Сз алкокси- група, М/ є етил або вініл, і Х є аніон; і виділення зазначеної сполуки. У кращому варіанті здійснення, сполуку, яка має формулу (І), збагачену (5)-енантіомером, виділяють кристалізацією з ароматичного розчинника або суміші розчинників, що містить ароматичний розчинник. В одному варіанті здійснення, сполуку, яка має формулу (І), збагачену (5)- енантіомером, кристалізують із толуолу, етилбензолу, ксилолу, хлорбензолу, о-дихлорбензолу, фторбензолу, анізолу або мезитилену, або з їх суміші, або із суміші розчинників, що містить один із зазначених розчинників. У кращому варіанті здійснення, сполуку, яка має формулу (1), збагачену (5)-енантіомером, кристалізують із толуолу або із суміші розчинників, що містить толуол.
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описаний спосіб одержання суміші ізоксазолінових сполук, що мають наведені нижче формули (5)-І ї (К)-І: о- - к в / Е У--о є у.
Кк дз (5)-! о- - М в' Х /Ї х ми" 7-9 в В!
Моз ві (В)-І де суміш збагачена (К)-Ї; і
В', в2, ВУ, В", У ї О мають значення, зазначені вище для формули (І); який включає реакцію сполуки, що має формулу (І): в о в' хх я 7-59 в (1) де В', В-, ВУ, В', М й О мають значення, зазначені для формули (І), з гідроксиламіном у присутності води, органічного розчинника, який не змішується з водою, основи і хірального
Зо каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (ПІБ)
Е:
УМ. Н
Н ен
Ї х їх щі
М
Н С
М в (ПІБ) де А є арил або гетероарил, заміщений однією або більше аралкокси-групами, аміно- групами, алкіламіно-групами або диалкіламіно-групами, К' є атом водню або Сі-Сз алкокси- група, МУ є етил або вініл, і Х є аніон; і виділення зазначеного продукту. У кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією. В іншому кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією з ароматичного розчинника або суміші розчинників, що містить ароматичний розчинник. В одному варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу, етилбензолу, ксилолу, хлорбензолу, о-дихлорбензолу, фторбензолу, анізолу або мезитилену, або з їх суміші, або із суміші розчинників, що містить один із зазначених розчинників. У кращому варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу або із суміші розчинників, що містить толуол.
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описаний спосіб одержання суміші ізоксазолінових сполук, що мають наведені нижче формули (5)-1І і (К)-І: о- -М
І х
Ї Е У--
В т! о
Кк
М дет
В
(5)-І о--5
Ве /Ї Ми" ч- в 1 о
Кк
Мод вз (В)-І де суміш збагачена (5)-ї; і
В', ве, ВУ, В", У ї О мають значення, зазначені вище для формули (1); який включає реакцію сполуки, що має формулу (І): в! о, в' хх
Я "- 9 в (1) де В', В-, ВУ, В', М й О мають значення, зазначені для формули (І), з гідроксиламіном у присутності води, органічного розчинника, який не змішується з водою, основи і хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша)
МУ. Нн ей н в
М їх
ОН Е
Н
М хо. (Ша) де К є арил або гетероарил, заміщений однією або більше бензилокси-групами (-ОСНеРН), аміно-групами, Сі-Сз алкіламіно-групами або ди-С1-Сз алкіламіно-групами; К' є атом водню або
С1-Сз алкокси-група, МУ є етил або вініл, і Х є аніон; і виділення зазначеної сполуки. У кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією. В іншому кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією з ароматичного розчинника або суміші розчинників, що містить ароматичний розчинник. В одному варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу, етилбензолу, ксилолу, хлорбензолу, о-дихлорбензолу, фторбензолу, анізолу або мезитилену, або з їх суміші, або із суміші розчинників, що містить один із зазначених розчинників. У кращому варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу або із суміші розчинників, що містить толуол.
В одному варіанті здійснення, у даному винаході описаний спосіб синтезу суміші енантіомерів, що мають формули (5)-І їі (К)-І, де суміш збагачена енантіомером у ваговому співвідношенні від приблизно 55:45 до приблизно 99.9:0.1, (5)-І до (К)-І. В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описаний спосіб синтезу суміші енантіомерів (5)-І і (К)-І, яка збагачена (5)-І у ваговому співвідношенні від приблизно 65:35 до приблизно 99:1, (5)-І до (К)-І.
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описаний спосіб синтезу суміші енантіомерів (5)-І ї (К)-Ї, де суміш збагачена (5)-І у ваговому співвідношенні від приблизно 70:30 до приблизно 99:1, від приблизно 80:20 до приблизно 99:1, або від приблизно 90:10 до приблизно 9921, (5)-І до (К)-І.
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описаний спосіб синтезу суміші енантіомерів (5)-І і (К)-І, де суміш збагачена (5)-І у ваговому співвідношенні від приблизно 85:15 до приблизно 95:5, (5)-І до (К)-І. В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описаний спосіб синтезу суміші енантіомерів (5)-І ії (К)-І, де суміш збагачена (5)-І у ваговому співвідношенні від приблизно 87:13 до приблизно 93:7, (5)-І до (К)-І. В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описаний спосіб синтезу суміші енантіомерів (5)-І і (К)-І, де суміш збагачена (5)-І у ваговому співвідношенні від 95:5 до 99:1, (5)-І до (КО-І.
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описаний спосіб одержання ізоксазолінової
Зо сполуки, що має формулу (5)-І, у практично чистій енатіомерній формі (2 99:1, (5)-! до (К)-І): о- -М в / Е Уу-- о
Щі 51 пуб. (5)-І де В', В, ВУ, В", У ї О мають значення, зазначені вище для формули (1); який включає реакцію сполуки, що має формулу (І):
й о в' х ці ч--9 зт (1) де В', В-, ВУ, В', М й О мають значення, зазначені для формули (І), з гідроксиламіном у присутності води, органічного розчинника, який не змішується з водою, основи і хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша)
МУ. Н
Е:
Н Мч їх пон Кк
Н
М х. (Ша) де ЕК. є арил або гетероарил, заміщений однією або більше бензилокси (-ОСНеРІ) групами,
МУ є етил або вініл, В" є атом водню або С1-С3 алкокси-група, і Х є аніон; і виділення продукту кристалізацією з ароматичного розчинника або суміші розчинників, що містить ароматичний розчинник. В одному варіанті здійснення, сполуку, що має формулу (5)-І, кристалізують із толуолу, етилбензолу, ксилолу, хлорбензолу, о-дихлорбензолу, фторбензолу, анізолу або мезитилену, або з їх суміші, або із суміші розчинників, що містить один із зазначених розчинників. У кращому варіанті здійснення, сполуку, що має формулу (5)-ІЇІ, кристалізують із толуолу або із суміші розчинників, що містить толуол.
В одному варіанті здійснення, виділення продукту кристалізацією з ароматичного розчинника приводить до виділення кристалічної сольватної твердої форми цільового енанатіомера з ароматичним розчинником, що забезпечує несподіване виділення цільового енантіомера в чистому виді з реакційної суміші, оскільки рацемічна сполука не утворює сольватної форми.
В одному варіанті зазначеного способу, К у формулі (Ша) або (ПІБ) є арил або гетероарил, заміщений однією аралкокси-групою. В іншому варіанті здійснення, К є арил або гетероарил, заміщений двома аралкокси-групами. В іншому варіанті здійснення, Е є арил або гетероарил, заміщений трьома аралкокси-групами. В іншому варіанті здійснення, Е. є арил або гетероарил, заміщений чотирма аралкокси-групами. В іншому варіанті здійснення, Е є арил або гетероарил, заміщений п'ятьма аралкокси-групами.
В іншому варіанті зазначеного способу, К у формулі (Ша) або (ПШБ) є арил або гетероарил, заміщений однією бензилокси-групою (-ОСНеРІ), і ЕС є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, ЕР. є арил або гетероарил, заміщений двома бензилокси-групами, і КЕ є атом
Зо водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, ЕК є арил або гетероарил, заміщений трьома бензилокси-групами, і К" є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення,
К є арил або гетероарил, заміщений чотирма бензилокси-групами, і КЕ є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, КЕ є арил або гетероарил, заміщений п'ятьма бензилокси-групами, і ЕК" є атом водню або метокси-група.
В іншому варіанті зазначеного способу, ЕК у формулі (Ша) або (ПІБ) є феніл, заміщений однією аралкокси-групою. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений двома аралкокси- групами. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений трьома аралкокси-групами. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений чотирма аралкокси-групами. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений п'ятьма аралкокси-групами.
В іншому варіанті зазначеного способу, Е у формулі (Ша) або (ПІБ) є:
ХР о -К -
Ри о
М рр (3,4,5-трис(бензилокси)феніл).
В іншому варіанті зазначеного способу, КЕ у формулі (Ша) або (ПІБ) є феніл, заміщений однією бензилокси-групою (-ОСНеРІ), і К' є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, КЕ є феніл, заміщений двома бензилокси-групами, і КЕ є атом водню або метокси- група. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений трьома бензилокси-групами, і КК є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений чотирма бензилокси-групами, і КЕ є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений п'ятьма бензилокси-групами, і КЕ є атом водню або метокси-група.
В іншому варіанті зазначеного способу, ЕК у формулі (Ша) або (ПІБ) є нафтил, заміщений однією аралкокси-групою. В іншому варіанті здійснення, К є нафтил, заміщений двома аралкокси-групами. В іншому варіанті здійснення, К є нафтил, заміщений трьома аралкокси- групами. В іншому варіанті здійснення, К є нафтил, заміщений чотирма аралкокси-групами. В іншому варіанті здійснення, К є нафтил, заміщений п'ятьма аралкокси-групами.
В іншому варіанті зазначеного способу, ЕК у формулі (Ша) або (ПІБ) є нафтил, заміщений однією бензилокси-групою (-ОСНеРІ), і К' є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, К є нафтил, заміщений двома бензилокси-групами, і К є атом водню або метокси- група. В іншому варіанті здійснення, КЕ є нафтил, заміщений трьома бензилокси-групами, і К є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, К є нафтил, заміщений чотирма бензилокси-групами, і КЕ є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, К є нафтил, заміщений п'ятьма бензилокси-групами, і ЕК є атом водню або метокси-група.
В іншому варіанті зазначеного способу, КЕ у формулі (Ша) або (ПІБ) є антраценіл, заміщений однією аралкокси-групою. В іншому варіанті здійснення, К є антраценіл, заміщений двома аралкокси-групами. В іншому варіанті здійснення, К є антраценіл, заміщений трьома аралкокси- групами. В іншому варіанті здійснення, К є антраценіл, заміщений чотирма аралкокси-групами.
В іншому варіанті здійснення, К є антраценіл, заміщений п'ятьма аралкокси-групами.
В іншому варіанті зазначеного способу, КЕ у формулі (Ша) або (ПІБ) є антраценіл, заміщений однією бензилокси-групою (-ОСНеРІ), і К' є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, К є антраценіл, заміщений двома бензилокси-групами, і КЕ є атом водню або
Зо метокси-група. В іншому варіанті здійснення, К є антраценіл, заміщений трьома бензилокси- групами, і К' є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, Е є антраценіл, заміщений чотирма бензилокси-групами, і К є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, К є антраценіл, заміщений п'ятьма бензилокси-групами, і КЕ є атом водню або метокси-група.
В іншому варіанті зазначеного способу, К у формулі (Ша) або (ПІБ) є піридил, заміщений однією аралкокси-групою. В іншому варіанті здійснення, К є піридил, заміщений двома аралкокси-групами. В іншому варіанті здійснення, К є піридил, заміщений трьома аралкокси- групами. В іншому варіанті здійснення, К є піридил, заміщений чотирма аралкокси-групами. В іншому варіанті здійснення, К є піридил, заміщений п'ятьма аралкокси-групами.
В іншому варіанті зазначеного способу, К у формулі (Ша) або (ПІБ) є піридил, заміщений однією бензилокси-групою (-ОСНеРІ), і К' є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, Е. є піридил, заміщений двома бензилокси-групами, і К є атом водню або метокси- група. В іншому варіанті здійснення, К є піридил, заміщений трьома бензилокси-групами, і К є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, К є піридил, заміщений чотирма бензилокси-групами, і КЕ є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, К є піридил, заміщений п'ятьма бензилокси-групами, і КЕ є атом водню або метокси-група.
В іншому варіанті зазначеного способу, К у формулі (Ша) або (ПІБ) є піримідиніл, заміщений однією аралкокси-групою. В іншому варіанті здійснення, К є піримідиніл, заміщений двома аралкокси-групами. В іншому варіанті здійснення, К є піримідиніл, заміщений трьома аралкокси-
групами. В іншому варіанті здійснення, К є піримідиніл, заміщений чотирма аралкокси-групами.
В іншому варіанті здійснення, К є піримідиніл, заміщений п'ятьма аралкокси-групами.
В іншому варіанті зазначеного способу, ЕК у формулі (Ша) або (ПІБ) є піримідиніл, заміщений однією бензилокси-групою (-ОСНеРІ), і К' є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, К є піримідиніл, заміщений двома бензилокси-групами, і КЕ є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, К є піримідиніл, заміщений трьома бензилокси- групами, і КЕ є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, ЕК є піримідиніл, заміщений чотирма бензилокси-групами, і К є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, К є піримідиніл, заміщений п'ятьма бензилокси-групами, і КЕ є атом водню або метокси-група.
В іншому варіанті зазначеного способу, К у формулі (Ша) або (ПІБ) є хінолініл, заміщений однією аралкокси-групою. В іншому варіанті здійснення, К є хінолініл, заміщений двома аралкокси-групами. В іншому варіанті здійснення, К є хінолініл, заміщений трьома аралкокси- групами. В іншому варіанті здійснення, К є хінолініл, заміщений чотирма аралкокси-групами. В іншому варіанті здійснення, К є хінолініл, заміщений п'ятьма аралкокси-групами.
В іншому варіанті зазначеного способу, К у формулі (Ша) або (ПІБ) є хінолініл, заміщений однією бензилокси-групою (-ОСНеРІ), і К' є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, К є хінолініл, заміщений двома бензилокси-групами, і К є атом водню або метокси- група. В іншому варіанті здійснення, К є хінолініл, заміщений трьома бензилокси-групами, і Б є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, Е. є хінолініл, заміщений чотирма бензилокси-групами, і КЕ є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, К є хінолініл, заміщений п'ятьма бензилокси-групами, і ЕК є атом водню або метокси-група.
В іншому варіанті зазначеного способу, К у формулі (Ша) або (ПІБ) є хінолін-4-іл, заміщений однією аралкокси-групою. В іншому варіанті здійснення, К є хінолін-4-іл, заміщений двома аралкокси-групами. В іншому варіанті здійснення, К є хінолін-4-іл, заміщений трьома аралкокси- групами. В іншому варіанті здійснення, К є хінолін-4-іл, заміщений чотирма аралкокси-групами.
В іншому варіанті здійснення, К є хінолін-4-іл, заміщений п'ятьма аралкокси-групами.
В іншому варіанті зазначеного способу, К у формулі (Ша) або (ПІБ) є хінолін-4-іл, заміщений однією бензилокси-групою (-ОСНеРІ), і К' є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, К є хінолін-4-іл, заміщений двома бензилокси-групами, і КЕ є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, М є хінолін-4-іл, заміщений трьома бензилокси- групами, і КЕ є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, К є хінолін-4-іл, заміщений чотирма бензилокси-групами, і К є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, К є хінолін-4-іл, заміщений п'ятьма бензилокси-групами, і КЕ є атом водню або метокси-група.
В іншому варіанті зазначеного способу, ЕЕ у формулі (Ша) або (ПІБ) є ізохінолініл, заміщений однією аралкокси-групою. В іншому варіанті здійснення, К є ізохінолініл, заміщений двома аралкокси-групами. В іншому варіанті здійснення, К є ізохінолініл, заміщений трьома аралкокси- групами. В іншому варіанті здійснення, К є ізохінолініл, заміщений чотирма аралкокси-групами.
В іншому варіанті здійснення, К є ізохінолініл, заміщений п'ятьма аралкокси-групами.
В іншому варіанті зазначеного способу, ЕК у формулі (Ша) або (ПІБ) є ізохінолініл, заміщений однією бензилокси-групою (-ОСНеРІ), і К' є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, К є ізохінолініл, заміщений двома бензилокси-групами, і КЕ є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, ЕК. є ізохінолініл, заміщений трьома бензилокси- групами, і К' є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, ЕК є ізохінолініл, заміщений чотирма бензилокси-групами, і К є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, К є ізохінолініл, заміщений п'ятьма бензилокси-групами, і КЕ є атом водню або метокси-група.
В іншому варіанті зазначеного способу, К у формулі (Ша) або (ПІБ) є акрідиніл, заміщений однією аралкокси-групою. В іншому варіанті здійснення, К є акрідиніл, заміщений двома аралкокси-групами. В іншому варіанті здійснення, К є акрідиніл, заміщений трьома аралкокси- групами. В іншому варіанті здійснення, К є акрідиніл, заміщений чотирма аралкокси-групами. В іншому варіанті здійснення, К є акрідиніл, заміщений п'ятьма аралкокси-групами.
В іншому варіанті зазначеного способу, ЕЕ у формулі (Ша) або (ПІБ) є акрідиніл, заміщений однією бензилокси-групою (-ОСНеРІ), і К' є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, КЕ є акрідиніл, заміщений двома бензилокси-групами, і ЕК є атом водню або метокси- група. В іншому варіанті здійснення, ЕК є акрідиніл, заміщений трьома бензилокси-групами, і ЕК є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, Е. є акрідиніл, заміщений чотирма бензилокси-групами, і КЕ є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, К є бо акрідиніл, заміщений п'ятьма бензилокси-групами, і ЕК є атом водню або метокси-група.
В іншому варіанті зазначеного способу, Е у формулі (Ша) або (ПІБ) є акрідин-9-іл, заміщений однією аралкокси-групою. В іншому варіанті здійснення, К є акрідин-9-іл, заміщений двома аралкокси-групами. В іншому варіанті здійснення, К є акрідин-О-іл, заміщений трьома аралкокси-групами. В іншому варіанті здійснення, К є акрідин-9-іл, заміщений чотирма аралкокси-групами. В іншому варіанті здійснення, К є акрідин-9-іл, заміщений п'ятьма аралкокси-групами.
В іншому варіанті зазначеного способу, Е у формулі (Ша) або (ПІБ) є акрідин-9-іл, заміщений однією бензилокси-групою (-ОСНеРІ), і К' є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, КЕ є акрідин-9-іл, заміщений двома бензилокси-групами, і КЕ є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, ЕК є акрідин-9-іл, заміщений трьома бензилокси- групами, і КЕ є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, ЕК є акрідин-9-іл, заміщений чотирма бензилокси-групами, і К є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, К є акрідин-9-іл, заміщений п'ятьма бензилокси-групами, і К' є атом водню або метокси-група.
В іншому варіанті зазначеного способу, Е у формулі (Ша) або (ПІБ) є феніл, нафтил, антраценіл, піридил, піримідиніл, хінолініл, хінолін-4-іл, ізохінолініл, акрідиніл або акрідин-9-іл, заміщений однією аміно-групою, С:-Сз алкіламіно-групою або ди-С:-С алкіламіно-групою, і КК є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, нафтил, антраценіл, піридил, піримідиніл, хінолініл, хінолін-4-іл, ізохінолініл, акрідиніл або акрідин-9-іл, заміщений двома аміно-групами, С:1-Сз алкіламіно-групами або ди-С:і-С алкіламіно-групами, і К' є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, нафтил, антраценіл, піридил, піримідиніл, хінолініл, хінолін-4-іл, ізохінолініл, акрідиніл або акрідин-9-іл, заміщений трьома аміно-групами, С:і-Сз алкіламіно-групами або ди-С:-С алкіламіно-групами, і К' є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, нафтил, антраценіл, піридил, піримідиніл, хінолініл, хінолін-4-іл, ізохінолініл, акрідиніл або акрідин-9-іл, заміщений чотирма аміно-групами, С:-Сз алкіламіно-групами або ди-С:1-Сз алкіламіно-групами, і К' є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, нафтил, антраценіл, піридил, піримідиніл, хінолініл, хінолін-4-іл, ізохінолініл, акрідиніл або акрідин-9-іл, заміщений п'ятьма аміно-групами, С:1-Сз алкіламіно-групами або ди-С:-С алкіламіно-групами, і К' є атом
Зо водню або метокси-група.
В іншому варіанті зазначеного способу, К у формулі (Ша) або (ПІБ) є феніл, заміщений однією аміно-групою, С1-Сз алкіламіно-групою або ди-С:1-Сз алкіламіно-групою, і К' є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, Е є феніл, заміщений двома аміно-групами,
Сі-Сз алкіламіно-групами або ди-С:-Сз алкіламіно-групами, і КЕ є атом водню або метокси-група.
В іншому варіанті здійснення, КЕ є феніл, заміщений трьома аміно-групами, С:-Сз алкіламіно- групами або ди-Сі-Сз алкіламіно-групами, і К' є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений чотирма аміно-групами, С:-Сз алкіламіно-групами або ди-Сі1-Сз алкіламіно-групами, і Е" є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення,
Е є феніл, заміщений п'ятьма аміно-групами, Сі-Сз алкіламіно-групами або ди-С:1-Сз алкіламіно- групами, і К' є атом водню або метокси-група.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, В', В-, ВЗ у сполуках, які мають формулу (І) або формулу (Ії), є С-Е, і кожний К незалежно є Н, галоген, С:і-Свалкіл або С:-Сє галогеналкіл. В іншому варіанті здійснення, В', В-, ВЗ у формулі (І) або формулі (ІІ) є С-К, і кожний ЕК незалежно
Є Н, галоген, С:-Сз алкіл або Сі-Сз галогеналкіл. В одному варіанті здійснення, В', В2, ВЗ у формулі (І) або формулі (І) є С-К, і кожний К незалежно є Н, СІ, ЕР, Сі-Сз алкіл або С:-Сз фторалкіл. В іншому варіанті здійснення, В', В-, ВЗ у формулі (І) або формулі (ІІ) є С-Е, і кожний
Е незалежно є Н, СІ, Е або СЕз.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, ХУ у формулі (І) і формулі (Ії) є необов'язково заміщений фенілен. В іншому варіанті здійснення, У є необов'язково заміщений нафтилен. В іншому варіанті здійснення, У є необов'язково заміщений 5- або б--ленний гетероарилен який містить 1, 2 або З атома, обраних з 5, М і 0. В іншому варіанті здійснення, ХУ є необов'язково заміщений біцикличний гетероарилен, що містить 1, 2 або З атома, обраних з 5, М і 0.
В іншому варіанті зазначеного способу за даним винаходом, У обраний з У-1, У-2, У-3, МУ-4, де 7 є атом азоту або СН, Уу-5 або У-6:
СНз м о ч-1 У-2 У-3 ул Г ; : в А шк - | й
Ки те
СНз. Нас о ЄНз
У-4 У-5 У-6
В одному варіанті здійснення даного винаходу, група ОО у формулі (І) або формулі (ІІ) є Т-
МА2НАЗ. В іншому варіанті здійснення, С є Т-МА2НУ, де ВЗ є Н або С..Сз алкіл, і КЗ є Сі-Сз алкіл, що необов'язково має замісник Р". В іншому варіанті здійснення, ОО є Т-МА2НУ, де Б Є Н, і ЕЗ є
Сі-Сз алкіл, необов'язково заміщений алкілтіо-групою, галогеналкілтіо-групою, алкілсульфінілом, галогеналкілсульфінілом, алкілсульфонілом, галогеналкілсульфонілом, алкілкарбонілом, алкоксикарбонілом, алкіламінокарбонілом, диалкіламінокарбонілом, галогеналкілкарбонілом, галогеналкоксикарбонілом, галогеналкіламінокарбонілом або дигалогеналкіламінокарбонілом. В іншому варіанті здійснення, С є Т-МВ2ВУ, де КЗ є Н, і З є С:-Сз алкіл, необов'язково заміщений алкілтіо--рупою, галогеналкілтіо--рупою, алкіламінокарбонілом, диалкіламінокарбонілом, галогеналкіламінокарбонілом або дигалогеналкіламінокарбонілом. В іншому варіанті здійснення, 0) є -С(О)МНОН»С(О)МНОНОСЕ:». В іншому варіанті здійснення, 00 є -
С(О)СНгВ(О)2СН». В іншому варіанті здійснення, ОО є -«С(О)МНОНСН»оЗСН». В іншому варіанті здійснення, О є група (-бНа-Х-СНаА- м СО)СНг(О)2СН».
В іншому варіанті здійснення даного винаходу, описаний спосіб синтезу сполуки, яка має формулу (І), збагаченої (5)-енантіомером, де:
В'ї ВЗ незалежно є С-СІ або С-СЕз;
В2 є С-Н, О-СіІ або С-Е;
А" є Сез;
М є х-1, Х-2, У-4 або У-5; і
О є -С(0)-МА2АУ, де КЗ? є Н, і КЗ є Сі.Сз алкіл, необов'язково заміщений алкілтіо-групою, галогеналкілтіо-групою, алкілсульфінілом, галогеналкілсульфінілом, алкілсульфонілом, галогеналкілсульфонілом, алкіламінокарбонілом, диалкіламінокарбонілом, галогеналкіламінокарбонілом або дигалогеналкіламінокарбонілом; який включає реакцію сполуки, що має формулу (ІІ): в! о х ж й УМ, дз (1) де В', В2, ВУ, В", М й О мають значення, зазначені для формули (І), з гідроксиламіном у присутності води, органічного розчинника, який не змішується з водою, основи і хірального
Зо каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша)
МУ. Н
Е:
Нн в
М їх
ОН Е я
М о (Ша) де К є арил або гетероарил, заміщений однією або більше бензилокси (-ОСНОРІ) групами,
ММ є етил або вініл, КЕ є атом водню або Сі-Сз алкокси-група, і Х є аніон; і виділення зазначеного продукту. У кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією. В іншому кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією з ароматичного розчинника або суміші розчинників, що містить ароматичний розчинник. В одному варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу, етилбензолу, ксилолу, хлорбензолу, о0о- дихлорбензолу, фторбензолу, анізолу або мезитилену, або з їх суміші, або із суміші розчинників, що містить один із зазначених розчинників. У кращому варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу або із суміші розчинників, що містить толуол.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу, описаний спосіб синтезу сполуки, що має формулу (І), збагаченої (5)-енантіомером, де:
В'ї ВЗ незалежно є С-СІ або С-СЕз;
В2 є С-Н, О-СіІ або С-Е;
А" є Сез;
М є х-1, У-2, У-4 або У-5; і
ОО є -С(0)-МАВ2АУ, де БК? є Н, ії КЗ є С:.Сз алкіл, необов'язково заміщений С-:-Сз алкілтіо- групою, С1-Сз галогеналкілтіо-групою, Сі-Сзалкілсульфінілом, Сі-Сзгалогеналкілсульфінілом, Сч1-
Сзалкілсульфонілом, Сі-Сзгалогеналкілсульфонілом, Сі-Сзалкіламінокарбонілом, С-
Сздиалкіламінокарбонілом, Сі-Сзгалогеналкіламінокарбонілом або С-
Сздигалогеналкіламінокарбонілом; який включає реакцію сполуки, що має формулу (І): в! о в' х
Я "-- 9 в (1) де В', В2, ВУ, В", М й О мають значення, зазначені для формули (І), з гідроксиламіном у присутності води, органічного розчинника, який не змішується з водою, основи і хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша)
МУ. Нн ей н Мч їх
ОН Кк
Н
М хо. (Ша) де К є 3,4,5-трис(бензилокси)феніл; Щ
МУ є етил або вініл, КЕ" є атом водню або С.1-Сз алкокси-група, і Х є аніон; і виділення зазначеного продукту. У кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією. В іншому кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією з ароматичного розчинника або суміші розчинників, що містить ароматичний розчинник. В одному варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу, етилбензолу, ксилолу, хлорбензолу, о0о- дихлорбензолу, фторбензолу, анізолу або мезитилену, або з їх суміші, або із суміші розчинників, що містить один із зазначених розчинників. У кращому варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу або із суміші розчинників, що містить толуол.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу, описаний спосіб синтезу сполуки, що має формулу (І), збагаченої (5)-енантіомером, де:
В'ї ВЗ незалежно є С-СІ або С-СЕз;
В є С-Н, С-СіІ або С-Е;
В' є СЕ»;
М є х-1, У-2, У-4 або У-5; і
О є -ЧО)СН»гВ(О)2ОНз, -Ф(О)МНОНСН»оЗСоНз або -С(О)МНОСНС(О)МНОНеСЕ:»; який включає реакцію сполуки, що має формулу (І): 1 "А о в' хх ці ч"--9
М зт
В
(1) де В', В, ВЗ, В", М й 0 мають значення, зазначені для формули (І), з гідроксиламіном у присутності води, органічного розчинника, який не змішується з водою, основи і хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша)
УМ. Н
Е"
Н Мч їх
ОН Е
Н
М хх (Ша)
де К є арил або гетероарил, заміщений однією або більше бензилокси (-ОСНеРІ) групами,
ММ є етил або вініл, КЕ є атом водню або Сі-Сз алкокси-група, і Х є аніон; і виділення зазначеного продукту. У кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією. В іншому кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією з ароматичного розчинника або суміші розчинників, що містить ароматичний розчинник. В одному варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу, етилбензолу, ксилолу, хлорбензолу, о0о- дихлорбензолу, фторбензолу, анізолу або мезитилену, або з їх суміші, або із суміші розчинників, що містить один із зазначених розчинників. У кращому варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу або із суміші розчинників, що містить толуол.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу, описаний спосіб синтезу сполуки, що має формулу (І), збагаченої (5)-енантіомером, де:
В'ї ВЗ незалежно є С-СІ або С-СЕз;
В2 є С-Н, О-СіІ або С-Е;
А" є Сез;
М є х-1, У-2, У-4 або У-5; і
О є -ЧО)СН»гВ(О)2ОНз, -Ф(О)МНОНСН»оЗСоНз або -С(О)МНОСНС(О)МНОНеСЕ:»; який включає реакцію сполуки, що має формулу (ІІ): 1 й о в' й
Я 7-9 в (1) де В', В-, ВУ, В', М й О мають значення, зазначені для формули (І), з гідроксиламіном у присутності води, органічного розчинника, який не змішується з водою, основи і хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша)
МУ. Н
Е:!
Н я
М їх
ОН ие
Н
М ж. (Ша) де К є 3,4,5-трис(бензилокси)феніл; Щ
МУ є етил або вініл, КЕ" є атом водню або С.1-Сз алкокси-група, і Х є аніон; і виділення зазначеного продукту. У кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією. В іншому кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією з ароматичного розчинника або суміші розчинників, що містить ароматичний розчинник. В одному варіанті
Зо здійснення, продукт кристалізують із толуолу, етилбензолу, ксилолу, хлорбензолу, 0о- дихлорбензолу, фторбензолу, анізолу або мезитилену, або з їх суміші, або із суміші розчинників, що містить один із зазначених розчинників. У кращому варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу або із суміші розчинників, що містить толуол.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу, описаний спосіб синтезу сполуки, що має формулу (І), збагаченої (5)-енантіомером, де:
В'ї ВЗ незалежно є С-СІ або С-СЕз; В? є С-Н або С-Е;
В' є СЕ»;
М є х-2; і
ОО є -С(0)-МВ2ВАЗ, де Кг є Н, і КЗ є Сі.Сзалкіл, необов'язково заміщений алкілтіо-групою, галогеналкілтіо-групою, алкілсульфінілом, галогеналкілсульфінілом, алкілсульфонілом,
галогеналкілсульфонілом, алкіламінокарбонілом, диалкіламінокарбонілом, галогеналкіламінокарбонілом або дигалогеналкіламінокарбонілом; який включає реакцію сполуки, що має формулу (ІІ): в! о в' З
Я У--9 ал в (1) де В', В-, ВУ, В', М й О мають значення, зазначені для формули (І), з гідроксиламіном у присутності води, органічного розчинника, який не змішується з водою, основи і хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша)
УМ. Н
Е:
Н я
М їх "ШОН 54
Н
М о (Ша) де ЕК. є арил або гетероарил, заміщений однією або більше бензилокси (-ОСНеРІ) групами,
ММ є етил або вініл, КЕ є атом водню або Сі-Сз алкокси-група, і Х є аніон; і виділення зазначеного продукту. У кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією. В іншому кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією з ароматичного розчинника або суміші розчинників, що містить ароматичний розчинник. В одному варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу, етилбензолу, ксилолу, хлорбензолу, о0о- дихлорбензолу, фторбензолу, анізолу або мезитилену, або з їх суміші, або із суміші розчинників, що містить один із зазначених розчинників. У кращому варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу або із суміші розчинників, що містить толуол.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу, описаний спосіб синтезу сполуки, що має формулу (І), збагаченої (5)-енантіомером, де:
В'ї ВЗ незалежно є С-СІ або С-СЕз; В? є С-Н або С-Е;
В' є СЕ»;
М є х-2; і о є -С(0)-МВ2ВЗ, де Б? є Н, ії КЗ є Сі-Сзалкіл, необов'язково заміщений алкілтіо-групою, галогеналкілтіо--рупою, алкілсульфінілом, галогеналкілсульфінілом, алкілсульфонілом, галогеналкілсульфонілом, алкіламінокарбонілом, диалкіламінокарбонілом, галогеналкіламінокарбонілом або дигалогеналкіламінокарбонілом; який включає реакцію сполуки, що має формулу (І):
Е! о в' хх я 7-59 шли
З в (1) де В', В2, ВУ, В", М й О мають значення, зазначені для формули (І), з гідроксиламіном у присутності води, органічного розчинника, який не змішується з водою, основи і хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша)
МУ. Н
Е:
Н я
М їх
ОН ве
Н
М Х. (Ша) де К є арил або гетероарил, заміщений однією або більше С1-Сз алкокси-групами, У є етил або вініл, КЕ" є атом водню або Сі-Сз алкокси-група, і Х є аніон; і виділення зазначеного продукту. У кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією. В іншому кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією з ароматичного розчинника або суміші розчинників, що містить ароматичний розчинник. В одному варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу, етилбензолу, ксилолу, хлорбензолу, о-дихлорбензолу, фторбензолу, анізолу або мезитилену, або з їх суміші, або із суміші розчинників, що містить один із зазначених розчинників. У кращому варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу або із суміші розчинників, що містить толуол.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу, описаний спосіб синтезу сполуки, що має формулу (І), збагаченої (5)-енантіомером, де:
В'ї ВЗ незалежно є С-СІ або С-СЕз; Ве є С-Н або С-Е;
А є СЕ»;
М є х-2;і
О є -С(0)-МА2НУ, де КЗ є Н, і ЕЗ є Сі.Сзалкіл, необов'язково заміщений Сі-Сз алкілтіо-групою, бі-Сз галогеналкілтіо-групою, Сі-Сзалкілсульфінілом, С:1-Сзгалогеналкілсульфінілом, /Сі-
Сзалкілсульфонілом, Сі-Сзгалогеналкілсульфонілом, Сі-Сзалкіламінокарбонілом, С-Сз диалкіламінокарбонілом, Сі-Сзгалогеналкіламінокарбонілом або С-
Сздигалогеналкіламінокарбонілом; який включає реакцію сполуки, що має формулу (І): в! 6, в' хх
Я "-- 9 в (1) де В', В, ВЗ, В", М й 0 мають значення, зазначені для формули (І), з гідроксиламіном у присутності води, органічного розчинника, який не змішується з водою, основи і хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша)
МУ. Н
Е:
Н я
М їх
ОН Кк
Н
М Х. (Ша) де К є 3,4,5-трис(бензилокси)феніл; Щ
МУ є етил або вініл, КЕ" є атом водню або С.1-Сз алкокси-група, і Х є аніон; і виділення зазначеного продукту. У кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією. В іншому кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією з ароматичного розчинника або суміші розчинників, що містить ароматичний розчинник. В одному варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу, етилбензолу, ксилолу, хлорбензолу, о0о- дихлорбензолу, фторбензолу, анізолу або мезитилену, або з їх суміші, або із суміші розчинників, що містить один із зазначених розчинників. У кращому варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу або із суміші розчинників, що містить толуол.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу, описаний спосіб синтезу сполуки, що має формулу (І), збагаченої (5)-енантіомером, де:
В'ї ВЗ незалежно є С-СІ або С-СЕз; Ве є С-Н або С-Е;
А є СЕ»;
М є х-2; і
О є -С(0)-МА2НУ, де КЗ є Н, і ЕЗ є Сі.Сзалкіл, необов'язково заміщений Сі-Сз алкілтіо-групою, бі-Сз галогеналкілтіо-групою, Сі-Сзалкілсульфінілом, С:1-Сзгалогеналкілсульфінілом, /Сі-
Сзалкілсульфонілом, Сі-Сзгалогеналкілсульфонілом, Сі-Сзалкіламінокарбонілом, С-
Сздиалкіламінокарбонілом, Сі-Сзгалогеналкіламінокарбонілом або С-
Сздигалогеналкіламінокарбонілом; який включає реакцію сполуки, що має формулу (І): т по в' х
Я 7"--9 в (1) де В', В-, ВУ, В', М й О мають значення, зазначені для формули (І), з гідроксиламіном у присутності води, органічного розчинника, який не змішується з водою, основи і хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша)
МУ. Н
Е:
Нн м їх
ОН Е
Н
М хо (Ша) де К є фенільне кільце, незалежно заміщене в положеннях 3, 4 і 5 метокси-, етокси- або ізопропокси-групами; Ш
МУ є етил або вініл, КЕ" є атом водню або С.1-Сз алкокси-група, і Х є аніон; і виділення зазначеного продукту. У кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією. В іншому кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією з ароматичного розчинника або суміші розчинників, що містить ароматичний розчинник. В одному варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу, етилбензолу, ксилолу, хлорбензолу, о0о- дихлорбензолу, фторбензолу, анізолу або мезитилену, або з їх суміші, або із суміші розчинників, що містить один із зазначених розчинників. У кращому варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу або із суміші розчинників, що містить толуол.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу, описаний спосіб синтезу сполуки, що має формулу (І), збагаченої (5)-енантіомером, де:
В'ї ВЗ незалежно є С-СІ або С-СЕз; В2 є С-Н або С-Е;
А" є Сез;
М є х-2; і
О є -Ч(О)МНОНС(О)МНОНоСЕ:»: або -«С(О)МНОНгСНоЗС НН; який включає реакцію сполуки, що має формулу (ІІ): в! о в' хх
Я 7-90 т
З го В (1) де В', В-, ВУ, В', М й О мають значення, зазначені для формули (І), з гідроксиламіном у присутності води, органічного розчинника, який не змішується з водою, основи і хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша)
М. Нн
Е!
Нн ЧІ їх
ОН Е чн
М й: (Ша) де К є арил або гетероарил, заміщений однією, двома або трьома С1-Сз алкокси-групами, У є етил або вініл, К' є атом водню або С.1-Сз алкокси-група, і Х є аніон; і виділення зазначеного продукту. У кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією. В іншому кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією з ароматичного розчинника або суміші розчинників, що містить ароматичний розчинник. В одному варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу, етилбензолу, ксилолу, хлорбензолу, о-дихлорбензолу, фторбензолу, анізолу або мезитилену, або з їх суміші, або із суміші розчинників, що містить один із зазначених розчинників. У кращому варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу або із суміші розчинників, що містить толуол.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу, описаний спосіб синтезу сполуки, що має формулу (І), збагаченої (5)-енантіомером, де:
В'ї ВЗ незалежно є С-СІ або С-СЕз; Ве є С-Н або С-Е;
А є СЕ»;
М є х-2; і
О є -«ДО)МНОНгС(О)МНОНеСЕ:»: або -С(О)МНОН»СН»оЗСН з; який включає реакцію сполуки, що має формулу (І): в! о в' хх
Я "-- 9 в (1) де В', В-, ВУ, В', М й О мають значення, зазначені для формули (І), з гідроксиламіном у присутності води, органічного розчинника, який не змішується з водою, основи і хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша)
МУ. Н
Е:
Нн Мч їх
ОН КЕ
Н
М хо (Ша) де К є феніл, незалежно заміщений у положеннях 3, 4 і 5 метокси-, етокси- або ізопропокси- групами; Щ
МУ є етил або вініл, КЕ" є атом водню або С.1-Сз алкокси-група, і Х є аніон; і виділення зазначеного продукту. У кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією. В іншому кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією з ароматичного розчинника або суміші розчинників, що містить ароматичний розчинник. В одному варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу, етилбензолу, ксилолу, хлорбензолу, о0о- дихлорбензолу, фторбензолу, анізолу або мезитилену, або з їх суміші, або із суміші розчинників, що містить один із зазначених розчинників. У кращому варіанті здійснення, продукт
Зо кристалізують із толуолу або із суміші розчинників, що містить толуол.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу, описаний спосіб синтезу сполуки, що має формулу (І), збагаченої (5)-енантіомером, де:
В'ї ВЗ незалежно є С-СІ або С-СЕз; В? є С-Н або С-Е;
В' є СЕ»;
М є х-2; і
О є -«ДО)МНОНгС(О)МНОНеСЕ:»: або -С(О)МНОН»СН»оЗСН з; який включає реакцію сполуки, що має формулу (І):
«А о в'
Я "7-90 в (1) де В', В2, ВУ, В", М й О мають значення, зазначені для формули (І), з гідроксиламіном у присутності води, органічного розчинника, який не змішується з водою, основи і хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша)
УМ. Н
Е: і
Н М їх
ОН ие я
М хо (Ша) де К є арил або гетероарил, заміщений однією, двома або трьома бензилокси (-ОСНеРИ) групами, МУ є етил або вініл, КК є атом водню або С.1-Сз алкокси-група, і Х є аніон; і виділення зазначеного продукту. У кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією. В іншому кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією з ароматичного розчинника або суміші розчинників, що містить ароматичний розчинник. В одному варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу, етилбензолу, ксилолу, хлорбензолу, о0о- дихлорбензолу, фторбензолу, анізолу або мезитилену, або з їх суміші, або із суміші розчинників, що містить один із зазначених розчинників. У кращому варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу або із суміші розчинників, що містить толуол.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу, описаний спосіб синтезу сполуки, що має формулу (І), збагаченої (5)-енантіомером, де:
В'ї ВЗ незалежно є С-СІ або С-СЕз; В? є С-Н або С-Е;
ВА є СЕ;
М є х-2; і
О є -«ДО)МНОНгС(О)МНОНеСЕ:»: або -С(О)МНОН»СН»оЗСН з; який включає реакцію сполуки, що має формулу (І): в! о в' хх
Я 7-9 в (1) де В', В2, ВУ, В", М й О мають значення, зазначені для формули (І), з гідроксиламіном у присутності води, органічного розчинника, який не змішується з водою, основи і хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша)
МУ. Н
Е!
Нн в
М їх
ОН ие в
Мао (Ша) де К є 3,4,5-трис(бензилокси)феніл;
МУ є етил або вініл, КЕ" є атом водню або С.1-Сз алкокси-група, і Х є аніон; і виділення зазначеного продукту. У кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією. В іншому кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією з ароматичного розчинника або суміші розчинників, що містить ароматичний розчинник. В одному варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу, етилбензолу, ксилолу, хлорбензолу, о0о- дихлорбензолу, фторбензолу, анізолу або мезитилену, або з їх суміші, або із суміші розчинників, що містить один із зазначених розчинників. У кращому варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу або із суміші розчинників, що містить толуол.
Як описано вище, антипаразитарні сполуки афоксоланер, флураланер, сароланер і лотиланер усі мають асиметричний четвертинний атом вуглецю в ізоксазоліновому циклі. Один з енантіомерів кожної із зазначених сполук значно більше активний проти ектопаразитів, таких як блохи й кліщі, ніж інший енантіомер. У випадку афоксоланера, (5)-енантіомер є більш активним енантіомером. Сароланер є чистий (5)-енантіомер, лотиланер є чистий (5)- енантіомер, і вважається, що (5)-енантіомер флураланера є більш активний енантіомер.
Таким чином, у другому аспекті, у даному винаході описаний спосіб одержання ізоксазолінової сполуки, що має формулу ІА, де Х", Х2 і Х? кожний незалежно є Н, галоген, С1-Сз алкіл або Сі.Сз галогеналкіл, яка збагачена (5)-енантіомером: о о Н А
ЕзС, М М М су Н х! ;
В й х2 хі (5)-ІА який включає реакцію сполуки, що має формулу (ПА): о
Й СЕз
ЕзС о Н М
М Н х! с о й х2 хі (ПА)
де ХХ, Х?2 й ХЗ мають значення, зазначені вище для формули ІА, з гідроксиламіном у присутності води, органічного розчинника, який не змішується з водою, основи і хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша)
УМ. Н
Е:
Н я
М їх
ОН Е
Н
М ж. (Ша) де К є арил або гетероарил, необов'язково заміщений однією або більше С.1-Сз алкокси- або аралкокси-групами, К є атом водню або С.і-Сз алкокси-група, УМ є етил або вініл,і Х є аніон; і виділення зазначеного продукту. У кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією. В іншому кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією з ароматичного розчинника або суміші розчинників, що містить ароматичний розчинник. В одному варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу, етилбензолу, ксилолу, хлорбензолу, о- дихлорбензолу, фторбензолу, анізолу або мезитилену, або з їх суміші, або із суміші розчинників, що містить один із зазначених розчинників. У кращому варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу або із суміші розчинників, що містить толуол.
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описаний спосіб одержання ізоксазолінової сполуки, що має формулу ІА, де Х'", Х2 ії ХЗ кожний незалежно є Н, хлор, фтор або СЕ», яка збагачена (5)-енантіомером: о о ри утчсез -к М х! й
В й х2 хі (5)-ІА який включає реакцію сполуки, що має формулу (ПА): о
СЕ
( г х! с й х2 хі (ПА)
де Х", Х2 й ХЗ представляють собою Н, хлор, фтор або СЕ», з гідроксиламіном у присутності води, органічного розчинника, який не змішується з водою, основи і хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша)
МУ. Н
Е!
Н чо їх
ОН е
Н
М о (Ша) де ЕР. є арил або гетероарил, необов'язково заміщений однією або більше С:-Сз алкокси- або аралкокси-групами, Е" є атом водню або Сі-Сз алкокси-група, М є етил або вініл,іХ є аніон; і виділення зазначеного продукту. У кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією. В іншому кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією з ароматичного розчинника або суміші розчинників, що містить ароматичний розчинник. В одному варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу, етилбензолу, ксилолу, хлорбензолу, о- дихлорбензолу, фторбензолу, анізолу або мезитилену, або з їх суміші, або із суміші розчинників, що містить один із зазначених розчинників. У кращому варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу або із суміші розчинників, що містить толуол.
В одному варіанті способу одержання (5)-ІА, ЕК у каталізаторі, що має формулу (Ша), є арил або гетероарил, заміщений однією або більше Сі-Сє алкокси-групами. В іншому варіанті здійснення, К є арил або гетероарил, заміщений однією або більше метокси-, етокси-, н- пропокси-, ізопропокси-, н-бутокси-, ізобутокси-, втор-бутокси- або трет-бутокси-групами. В іншому варіанті здійснення, К є арил або гетероарил, заміщений однією або більше бензилокси- групами.
В іншому варіанті способу одержання сполуки, що має формулу ІА, збагаченої (5)- енантіомером, Е у каталізаторі, що має формулу (Ша), є феніл, заміщений 1, 2 або З Сі-Св алкокси-групами, і К' є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси-групами, і КЕ є атом водню або метокси- група. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або 3 метокси-, етокси- або ізопропокси-групами, К' є метокси-група, і М/ є вініл. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси-групами, К:" є атом водню, і М/ є вініл. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси- групами, ЕК" є метокси-група, і МУ є етил. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2
Зо або З метокси- або етокси-групами, К:" є атом водню, і М/ є етил.
В іншому варіанті способу одержання сполуки, що має формулу ІА, збагаченої (5)- енантіомером, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є феніл, незалежно заміщений у положеннях 3, 4 і 5 метокси-, етокси- або ізопропокси-групами; К" є метокси-група, і МУ є вініл. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, незалежно заміщений у положеннях 3, 4 і 5 метокси-, етокси- або ізопропокси-групами; ЕК: є атом водню, і МУ є вініл. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, незалежно заміщений у положеннях 3, 4 і 5 метокси-, етокси- або ізопропокси-групами; ГЕ: є метокси-група, і МУ є етил. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, незалежно заміщений у положеннях 3, 4 і 5 метокси-, етокси- або ізопропокси-групами; КЕ: є атом водню, і МУ є етил.
В іншому варіанті способу одержання сполуки, що має формулу ІА, збагаченої (5)- енантіомером, К у каталізаторі що має формулу (Ша), є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, і КЕ є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, ЕК є метокси-група, і М/ є вініл. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, К" є атом водню, і М/ є вініл. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, ЕК є метокси-група, і МУ є етил. В іншому варіанті здійснення, КЕ є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, К: є атом водню, і УМ є етил.
В іншому варіанті способу одержання сполуки, що має формулу ІА, збагаченої (5)- енантіомером, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є 3,4,5-трис(бензилокси)феніл; БК є метокси-група, і М/ є вініл. В іншому варіанті здійснення, Е є 3,4,5-трис(бензилокси)феніл; КК є атом водню, і М/ є вініл. В іншому варіанті здійснення, К є 3,4,5-трис(бензилокси)феніл; БК є метокси-група, і МУ є етил. В іншому варіанті здійснення, ЕК є 3,4,5-трис(бензилокси)феніл; ЕК є атом водню, і М/ є етил.
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описаний спосіб одержання афоксоланера, збагаченої (5)-енантіомером: о
У св вас, РМ М М
З - Х Н
СІ | ; г
СЕз (5)-афоксоланер який включає реакцію сполуки, що має формулу (ПА-1): о
СЕ вс о ц и з
М Н
СІ ! с ,
СЕЗ
(ПА-1) з гідроксиламіном у присутності води, органічного розчинника, який не змішується з водою, основи і хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша)
М Н
Е:
Н в
М їх
ОН Кк в
М х. (Ша) де К є арил або гетероарил, необов'язково заміщений однією або більше С1-Сз алкокси- або аралкокси-групами, КК є атом водню або Сі-Сз алкокси-група, УМ є етил або вініл,і Х є аніон; і виділення зазначеного продукту. У кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією. В іншому кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією з ароматичного розчинника або суміші розчинників, що містить ароматичний розчинник. В одному варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу, етилбензолу, ксилолу, хлорбензолу, о- дихлорбензолу, фторбензолу, анізолу або мезитилену, або з їх суміші, або із суміші розчинників, що містить один із зазначених розчинників. У кращому варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу або із суміші розчинників, що містить толуол.
В одному варіанті здійснення синтезу афоксоланера, збагаченого (5)-енантіомером, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є арил або гетероарил, заміщений однією або більше С-
Свалкокси-групами. В іншому варіанті здійснення, Е є арил або гетероарил, заміщений однією або більше метокси-, етокси-, н-пропокси-, ізопропокси-, н-бутокси-, ізобутокси-, втор-бутокси- або трет-бутокси-групами. В іншому варіанті здійснення, Е є арил або гетероарил, заміщений однією або більше бензилокси-групами.
В іншому варіанті здійснення синтезу афоксоланера, збагаченого (5)-енантіомером, КЕ у каталізаторі, що має формулу (Ша), є феніл, заміщений 1, 2 або З Сі-Свє алкокси-групами, і ЕЕ: є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, М є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси- або етокси-групами, і ЖК є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або 3 метокси-, етокси- або ізопропокси-групами, ЕК є метокси-група, і М/ є вініл. В іншому варіанті здійснення, КЕ є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси-групами, К' є атом водню, і УУ є вініл. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або 3 метокси-, етокси- або ізопропокси-групами, ЕК є метокси-група, і МУ є етил. В іншому варіанті здійснення, КЕ є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси-групами, ЕК: є атом водню, і МУ є етил.
В іншому варіанті здійснення синтезу афоксоланера, збагаченого (5)-енантіомером, КЕ у каталізаторі, що має формулу (Ша), є феніл, незалежно заміщений у положеннях 3, 4 Її 5 метокси-, етокси- або ізопропокси-групами; ЕК є метокси-група, і М/ є вініл. В іншому варіанті здійснення синтезу афоксоланера, збагаченого (5)-енантіомером, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є феніл, незалежно заміщений у положеннях 3, 4 і 5 метокси-, етокси- або ізопропокси-групами; К' є атом водню, і МУ є вініл. В іншому варіанті здійснення синтезу афоксоланера, збагаченого (5)-енантіомером, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є феніл, незалежно заміщений у положеннях 3, 4 і 5 метокси-, етокси- або ізопропокси-групами; ЕК є метокси-група, і МУ є етил. В іншому варіанті здійснення синтезу афоксоланера, збагаченого (5)- енантіомером, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є феніл, незалежно заміщений у положеннях 3, 4 і 5 метокси-, етокси- або ізопропокси-групами; КЕ: є атом водню, і МУ є етил.
Зо В іншому варіанті здійснення синтезу афоксоланера, збагаченого (5)-енантіомером, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, і КЕ є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, М є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, К' є метокси-група, і МУ є вініл. В іншому варіанті здійснення, КЕ є феніл, заміщений 1, 2 або 3 бензилокси-групами, ЕК є атом водню, і М/ є вініл. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, КЕ" є метокси-група, і МУ є етил.
В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, К' є атом водню, і М/ є етил.
В іншому варіанті здійснення синтезу афоксоланера, збагаченого (5)-енантіомером, КЕ у каталізаторі, що має формулу (Ша), є 3,4,5-трис(бензилокси)феніл; К' є метокси-група, і М є вініл. В іншому варіанті здійснення синтезу афоксоланера, збагаченого (5)-енантіомером, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є 3,4,5-трис(бензилокси)феніл; ЕК" є атом водню, і М/ є вініл.
В іншому варіанті здійснення синтезу афоксоланера, збагаченого (5)-енантіомером, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є 3,4,5-трис(бензилокси)феніл; К' є метокси-група, і М є етил. В іншому варіанті здійснення синтезу афоксоланера, збагаченого (5)-енантіомером, ЕК. у каталізаторі, що має формулу (Ша), є 3,4,5-трис(бензилокси)феніл; КЕ є атом водню, і МУ є етил.
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описаний спосіб одержання ізоксазолінової сполуки, що має формулу ІВ, збагаченої (5)-енантіомером: о
Усе мода х! ;
С Ь а СНз хі (5)-ІВ
БО де Х", Х? і Х? кожний незалежно є Н, хлор, фтор або СЕз; який включає реакцію сполуки, що має формулу (ІІВ):
о
И-сЕз
М Н х! о
В й х2 СНз хі (ПВ) де Х", Х? й Х представляють собою Н, хлор, фтор або СЕз, з гідроксиламіном у присутності води, органічного розчинника, який не змішується з водою, основи і хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша)
МУ. Н
Ге
Нн в
М їх
ОН Е я
М х. (Ша) де К є арил або гетероарил, необов'язково заміщений однією або більше С:і-Сз алкокси- групами аміно-групами, С:-Сз алкіламіно-групами, С:і-Сз диалкіламіно-групами або аралкокси- групами, К' є атом водню або С1-Сз алкокси-група, УМ є етил або вініл,і Х є аніон; і виділення зазначеного продукту. У кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією. В іншому кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією з ароматичного розчинника або суміші розчинників, що містить ароматичний розчинник. В одному варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу, етилбензолу, ксилолу, хлорбензолу, о0о- дихлорбензолу, фторбензолу, анізолу або мезитилену, або з їх суміші, або із суміші розчинників, що містить один із зазначених розчинників. У кращому варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу або із суміші розчинників, що містить толуол.
В одному варіанті способу одержання (5)-ІВ, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є арил або гетероарил, заміщений однією або більше Сі-Сє алкокси-групами. В іншому варіанті здійснення, К є арил або гетероарил, заміщений однією або більше метокси-, етокси-, н- пропокси-, ізопропокси-, н-бутокси-, ізобутокси-, втор-бутокси- або трет-бутокси-групами. В іншому варіанті здійснення, К є арил або гетероарил, заміщений однією або більше бензилокси- групами.
В іншому варіанті способу одержання (5)-ІВ, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є феніл, заміщений 1, 2 або 3 Сі-С6є алкокси-групами, і К' є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси- групами, і КЕ є атом водню або метокси-група, і К' є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, ЕР. є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси-групами,
Е" є метокси-група, і МУ є вініл. В іншому варіанті здійснення, ЕЕ є феніл, заміщений 1, 2 або З
Зо метокси-, етокси- або ізопропокси-групами, КЕ є атом водню, і М/ є вініл. В іншому варіанті здійснення, КЕ є феніл, заміщений 1, 2 або 3 метокси-, етокси- або ізопропокси-групами, К є метокси-група, і М/ є етил. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси-групами, К' є атом водню, і М/ є етил. В іншому варіанті одержання (5)-ІВ, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є феніл, незалежно заміщений у положеннях 3, 4 і 5 метокси-, етокси- або ізопропокси-групами; К' є метокси-група або атом водню; і МУ є вініл або етил.
В іншому варіанті способу одержання (5)-ІВ, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, і КЕ є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, К' є метокси-група, і
МУ є вініл. В іншому варіанті здійснення, ЕК є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, ЕК" є атом водню, і УМ є вініл. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, К' є метокси-група, і МУ є етил. В іншому варіанті здійснення, М є феніл, заміщений 1, 2 або 3 бензилокси-групами, К' є атом водню, і УМ є етил. В іншому варіанті одержання (5)-ІВ, КЕ у каталізаторі, що має формулу (Ша), є 3,4,5-трис(бензилокси)феніл; ЕК є метокси-група або атом водню; і МУ/ є вініл або етил.
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описаний спосіб одержання флураланера, збагаченого (5)-енантіомером: о
КИ СЕЗ вас, М М М
З 2 Х М Н
СІ 2
В й
СНз
СІ
(5)-флураланер який включає реакцію сполуки, що має формулу (ІІВ): о
СЕ
ЕзС о Н сл " ( ,
СІ Ж й
СНнз
СІ
(1ІВ-1) з гідроксиламіном у присутності води, органічного розчинника, який не змішується з водою, основи і хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша)
МУ. Н
Е:
Н чу їх
ОН Кк я
М хо (Ша) де К є арил або гетероарил, необов'язково заміщений однією або більше С.1-Сз алкокси- або аралкокси-групами, КК є атом водню або Сі-Сз алкокси-група, УМ є етил або вініл,і Х є аніон; і
Зб виділення зазначеного продукту. У кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією. В іншому кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією з ароматичного розчинника або суміші розчинників, що містить ароматичний розчинник. В одному варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу, етилбензолу, ксилолу, хлорбензолу, о- дихлорбензолу, фторбензолу, анізолу або мезитилену, або з їх суміші, або із суміші розчинників, що містить один із зазначених розчинників. У кращому варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу або із суміші розчинників, що містить толуол.
В одному варіанті здійснення синтезу флураланера, збагаченого (5)-енантіомером, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є арил або гетероарил, заміщений однією або більше С1-Св алкокси-групами. В іншому варіанті здійснення, Е. є арил або гетероарил, заміщений однією або більше метокси-, етокси-, н-пропокси-, ізопропокси-, н-бутокси-, ізобутокси-, втор-бутокси- або трет-бутокси-групами. В іншому варіанті здійснення, К є арил або гетероарил, заміщений однією або більше бензилокси-групами.
В іншому варіанті способу одержання флураланера, збагаченого (5)-енантіомером, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є феніл, заміщений 1, 2 або З Сі-Свалкокси-групами. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси- групами, і КЕ є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси-групами, К є метокси-група, і МУ є вініл.
В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси-групами, К є атом водню, і М/ є вініл. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси-групами, К" є метокси-група, і М/ є етил.
В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси-групами, К" є атом водню, і МУ є етил.
В іншому варіанті здійснення синтезу флураланера, збагаченого (5)-енантіомером, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є феніл, незалежно заміщений у положеннях 3, 4 Її 5 метокси-, етокси- або ізопропокси-групами; ЕК є метокси-група, і М/ є вініл. В іншому варіанті здійснення синтезу флураланера, збагаченого (5)-енантіомером, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є феніл, незалежно заміщений у положеннях 3, 4 і 5 метокси-, етокси- або ізопропокси-групами; К' є атом водню, і МУ є вініл. В іншому варіанті здійснення синтезу
Зо флураланера, збагаченого (5)-енантіомером, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є феніл, незалежно заміщений у положеннях 3, 4 і 5 метокси-, етокси- або ізопропокси-групами; ЕК є метокси-група, і МУ є етил. В іншому варіанті здійснення синтезу флураланера, збагаченого (5)- енантіомером, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є феніл, незалежно заміщений у положеннях 3, 4 і 5 метокси-, етокси- або ізопропокси-групами; КЕ: є атом водню, і МУ є етил.
В іншому варіанті здійснення синтезу флураланера, збагаченого (5)-енантіомером, К є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, і КЕ є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, Р. є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, ЕК" є метокси-група, і МУ є вініл. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, ЕК є атом водню, і ММ є вініл. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, К' є метокси-група, і МУ є етил. В іншому варіанті здійснення, КЕ є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, К:" є атом водню, і МУ є етил.
В іншому варіанті здійснення синтезу флураланера, збагаченого (5)-енантіомером, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є 3,4,5-трис(бензилокси)феніл; К' є метокси-група, і М є вініл. В іншому варіанті здійснення синтезу флураланера, збагаченого (5)-енантіомером, ЕК у каталізаторі, що має формулу (Ша), є 3,4,5-трис(бензилокси)феніл; ЕК" є атом водню, і МУ є вініл.
В іншому варіанті здійснення синтезу флураланера, збагаченого (5)-енантіомером, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є 3,4,5-трис(бензилокси)феніл; К' є метокси-група, і М є етил. В іншому варіанті здійснення синтезу флураланера, збагаченого (5)-енантіомером, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є 3,4,5-трис(бензилокси)феніл; ЕК" є атом водню, і М/ є етил.
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описаний спосіб одержання ізоксазолінової сполуки, що має формулу ІС, де Х", Х? ії ХЗ кожний незалежно є Н, хлор, фтор або СЕз, яка збагачена (5)-енантіомером:
-. і, вс) 7 о
З - Х й у! 7. З
СНз
М х? о хЗ о (5)-ІС який включає реакцію сполуки, що має формулу (ПІС):
СЕ о х! с В
СНз
М х2 о хЗ о (ПС) де Х", Х? й Х представляють собою Н, хлор, фтор або СЕз, з гідроксиламіном у присутності води, органічного розчинника, який не змішується з водою, основи і хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша)
УМ. Н
Е!
Н чі їх
ОН Е я
М що. (Ша) де К є арил або гетероарил, необов'язково заміщений однією або більше С.1-Сз алкокси- або аралкокси-групами, КК є атом водню або Сі-Сз алкокси-група, УМ є етил або вініл,і Х є аніон; і виділення зазначеного продукту. У кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією. В іншому кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією з ароматичного розчинника або суміші розчинників, що містить ароматичний розчинник. В одному варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу, етилбензолу, ксилолу, хлорбензолу, 0- дихлорбензолу, фторбензолу, анізолу або мезитилену, або з їх суміші, або із суміші розчинників, що містить один із зазначених розчинників. У кращому варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу або із суміші розчинників, що містить толуол.
В одному варіанті способу одержання (5)-ІС, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є арил або гетероарил, заміщений однією або більше Сі-Сє алкокси-групами. В іншому варіанті здійснення, К є арил або гетероарил, заміщений однією або більше метокси-, етокси-, н- пропокси-, ізопропокси-, н-бутокси-, ізобутокси-, втор-бутокси- або трет-бутокси-групами. В іншому варіанті здійснення, К є арил або гетероарил, заміщений однією або більше бензилокси- групами.
В іншому варіанті способу одержання сполуки, що має формулу (5)-ІС, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є феніл, заміщений 1, 2 або 3 Сі-Сє алкокси-групами. В іншому варіанті здійснення, ЕК є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси-групами, і ЕК є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, КЕ є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси-групами, К' є метокси-група, і М/ є вініл. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси-групами, К' є атом водню, і М/ є вініл. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси-групами, К' є метокси-група, і МУ є етил. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси-групами, ЕК є атом водню, і М/ є етил. В іншому варіанті одержання (5)-ІС, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є феніл, незалежно заміщений у положеннях 3, 4 і 5 метокси-, етокси- або ізопропокси-групами; К' є метокси-група або атом водню; і МУ/ є вініл або етил.
В іншому варіанті здійснення, КЕ є феніл, заміщений 1, 2 або 3 бензилокси-групами, і ЕК є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, М є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, К' є метокси-група, і МУ є вініл. В іншому варіанті здійснення, МК є феніл, заміщений 1, 2 або 3 бензилокси-групами, К є атом водню, і М/ є вініл. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, К' є метокси-група, і М/ є етил.
В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, ЕК є атом водню, і МУ є етил. В іншому варіанті одержання (5)-ІС, К у каталізаторі, що має формулу (ПШа), є 3,4,5-трис(бензилокси)феніл; К є метокси-група або атом водню; і МУ є вініл або етил.
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описаний спосіб одержання сароланера: о- м о
ЕЗС о шк 2
СІ ; В,
СН
М
Е о
СІ о який включає реакцію сполуки, що має формулу (ПІС-1):
СЕ о с щі С
СНз
М
Е о
СІ о (ПО-1) з гідроксиламіном у присутності води, основи й хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша):
МУ. Н
Е:
Нн в
М їх
ОН Е он
М
Зк (Ша) де К є арил або гетероарил, необов'язково заміщений однією або більше С.1-Сз алкокси- або аралкокси-групами, КК є атом водню або Сі-Сз алкокси-група, УМ є етил або вініл,і Х є аніон; і виділення зазначеного продукту. У кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією. В іншому кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією з ароматичного розчинника або суміші розчинників, що містить ароматичний розчинник. В одному варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу, етилбензолу, ксилолу, хлорбензолу, 0- дихлорбензолу, фторбензолу, анізолу або мезитилену, або з їх суміші, або із суміші розчинників, що містить один із зазначених розчинників. У кращому варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу або із суміші розчинників, що містить толуол.
В одному варіанті здійснення синтезу сароланера, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є арил або гетероарил, заміщений однією або більше Сі-Свалкокси-групами. В іншому варіанті здійснення, К є арил або гетероарил, заміщений однією або більше метокси-, етокси-, н- пропокси-, ізопропокси-, н-бутокси-, ізобутокси-, втор-бутокси- або трет-бутокси-групами. В іншому варіанті здійснення, К є арил або гетероарил, заміщений однією або більше бензилокси- групами.
В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З С:і-Св алкокси-групами, і КК є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, М є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси-групами, і КЕ є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, ЕР. є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси-групами,
Е є метокси-група, і МУ є вініл. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси-групами, К' є атом водню, і М/ є вініл. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або 3 метокси-, етокси- або ізопропокси-групами, ЕК є метокси-група, і МУ є етил. В іншому варіанті здійснення, КЕ є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси-групами, ЕК: є атом водню, і МУ є етил.
В іншому варіанті здійснення синтезу сароланера, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є феніл, незалежно заміщений у положеннях 3, 4 і 5 метокси-, етокси- або ізопропокси-групами; ГЕ: є метокси-група, і МУ є вініл. В іншому варіанті здійснення синтезу сароланера, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є феніл, незалежно заміщений у положеннях 3, 4 і 5 метокси-, етокси- або ізопропокси-групами; К' є атом водню, і М/ є вініл. В іншому варіанті здійснення синтезу сароланера, К у каталізаторі що має формулу (Ша), є феніл, незалежно заміщений у положеннях 3, 4 і 5 метокси-, етокси- або ізопропокси-групами; КК є метокси-група, і МУ є етил. В іншому варіанті здійснення синтезу сароланера, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є
Зо феніл, незалежно заміщений у положеннях 3, 4 і 5 метокси-, етокси- або ізопропокси-групами; Е" є атом водню, і МУ є етил.
В іншому варіанті здійснення синтезу сароланера, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, і КЕ є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, Р. є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, ЕК" є метокси-група, і МУ є вініл. В іншому варіанті здійснення, Е є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, ЕК є атом водню, і ММ є вініл. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, К' є метокси-група, і М/ є етил. В іншому варіанті здійснення, КЕ є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, К:" є атом водню, і МУ є етил.
В іншому варіанті здійснення синтезу сароланера, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є 3,4,5-трис(бензилокси)феніл; К' є метокси-група, і МУ є вініл. В іншому варіанті здійснення синтезу сароланера, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є 3,4,5-трис(бензилокси)феніл; ЕК є атом водню, і МУ є вініл. В іншому варіанті здійснення синтезу сароланера, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є 3,4,5-трис(бензилокси)феніл; К' є метокси-група, і УМ є етил. В іншому варіанті здійснення синтезу сароланера, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є 3,4,5- трис(бензилокси)феніл; КЕ є атом водню, і МУ є етил.
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описаний спосіб одержання ізоксазолінової сполуки, що має формулу ІО, де Х", Х2 і ХЗ кожний незалежно є Н, хлор, фтор або СЕ», яка збагачена (5)-енантіомером: 0о-
ЕзС М ., | о
З Н
Мол Оз 1 М х у сетр о х я СНз (5)-І0 який включає реакцію сполуки, що має формулу (ІІ):
СЕ
З о о х: хх 5
М
СЕЗ
Й М зт
Н х2 о хі СнНз (ПВ) де Х", Х2 й ХЗ представляють собою Н, хлор, фтор або СЕ», з гідроксиламіном у присутності води, органічного розчинника, який не змішується з водою, основи і хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша)
МУ. Н
Е"
Н я
М їх
ОН Кк
Н
М З
(Ша) де ЕР. є арил або гетероарил, необов'язково заміщений однією або більше С:-Сз алкокси- або аралкокси-групами, КК є атом водню або Сі-Сз алкокси-група, УМ є етил або вініл,і Х є аніон; і виділення зазначеного продукту. У кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією. В іншому кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією з ароматичного розчинника або суміші розчинників, що містить ароматичний розчинник. В одному варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу, етилбензолу, ксилолу, хлорбензолу, о- дихлорбензолу, фторбензолу, анізолу або мезитилену, або з їх суміші, або із суміші розчинників, що містить один із зазначених розчинників. У кращому варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу або із суміші розчинників, що містить толуол.
В одному варіанті способу одержання (5)-ІО, Е. у каталізаторі, що має формулу (Ша), є арил або гетероарил, заміщений однією або більше Сі-Сє алкокси-групами. В іншому варіанті здійснення, К є арил або гетероарил, заміщений однією або більше метокси-, етокси-, н- пропокси-, ізопропокси-, н-бутокси-, ізобутокси-, втор-бутокси- або трет-бутокси-групами. В іншому варіанті здійснення, К є арил або гетероарил, заміщений однією або більше бензилокси- групами.
В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З С:і-Св алкокси-групами, і КК є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, КЕ є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси-групами, і К' є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, ЕР. є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси-групами,
Е" є метокси-група, і МУ є вініл. В іншому варіанті здійснення, КЕ є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси-групами, К' є атом водню, і М/ є вініл. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси-групами, К' є метокси-група, і М/ є етил. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси-групами, К' є атом водню, і М/ є етил. В іншому варіанті одержання (5)-ІЮО, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є феніл, незалежно заміщений у положеннях 3, 4 і 5 метокси-, етокси- або ізопропокси-групами; К' є метокси-група або атом водню; і М/ є вініл або етил.
В іншому варіанті способу одержання сполуки, що має формулу ІО, збагаченої (5)- енантіомером, К у каталізаторі що має формулу (Ша), є феніл, заміщений 1, 2 або 3 бензилокси-групами, і К' є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, КК є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, К' є метокси-група, і УМ є вініл. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, ЕК" є атом водню, і УМ є вініл. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або 3 бензилокси-групами, ЕК є метокси-група, і М/ є етил. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, К' є атом водню, і МУ є етил. В іншому варіанті одержання (5)-ІОЮО, КЕ у каталізаторі, що має формулу (Ша), є 3,4,5-трис(бензилокси)феніл; К' є метокси-група або атом водню; і МУ є вініл або етил.
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описаний спосіб одержання лотиланера: о-м
Езс, , | о
З с | Й ший ьо о сн
СІ СІ З
Лотиланер який включає реакцію сполуки, що має формулу (ІО-1):
СЕЗ о о
СІ й 8 Н
М СЕЗ
Й М З
Н
СІ о
СІ СНз (ПО-1) з гідроксиламіном у присутності води, органічного розчинника, який не змішується з водою, основи і хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша)
МУ. Н еЕ:
Н М іх
ОН и в
М хо (Ша) де К є арил або гетероарил, необов'язково заміщений однією або більше С1-Сз алкокси- або аралкокси-групами, КК є атом водню або Сі-Сз алкокси-група, УМ є етил або вініл,і Х є аніон; і виділення зазначеного продукту. У кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією. В іншому кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією з ароматичного розчинника або суміші розчинників, що містить ароматичний розчинник. В одному варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу, етилбензолу, ксилолу, хлорбензолу, о- дихлорбензолу, фторбензолу, анізолу або мезитилену, або з їх суміші, або із суміші розчинників, що містить один із зазначених розчинників. У кращому варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу або із суміші розчинників, що містить толуол.
В одному варіанті способу одержання лотиланера, ЕК у каталізаторі, що має формулу (Ша), є арил або гетероарил, заміщений однією або більше С1-Свє алкокси-групами. В іншому варіанті здійснення, К є арил або гетероарил, заміщений однією або більше метокси-, етокси-, н-
Зо пропокси-, ізопропокси-, н-бутокси-, ізобутокси-, втор-бутокси- або трет-бутокси-групами. В іншому варіанті здійснення, К є арил або гетероарил, заміщений однією або більше бензилокси- групами.
В іншому варіанті способу одержання лотиланера, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є феніл, заміщений 1, 2 або 3 Сі-С6є алкокси-групами, і К' є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси- групами, і КЕ є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси-групами, К є метокси-група, і МУ є вініл.
В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси-групами, К є атом водню, і МУ є вініл. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси-групами, К" є метокси-група, і МУ є етил.
В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси-групами, К" є атом водню, і МУ є етил.
В іншому варіанті здійснення синтезу лотиланера, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є феніл, незалежно заміщений у положеннях 3, 4 і 5 метокси-, етокси- або ізопропокси-групами; ГЕ: є метокси-група, і УМ є вініл. В іншому варіанті здійснення синтезу лотиланера, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є феніл, незалежно заміщений у положеннях 3, 4 і 5 метокси-, етокси- або ізопропокси-групами; К' є атом водню, і М/ є вініл. В іншому варіанті здійснення синтезу лотиланера, К у каталізаторі що має формулу (Ша), є феніл, незалежно заміщений у положеннях 3, 4 і 5 метокси-, етокси- або ізопропокси-групами; КК є метокси-група, і МУ є етил. В іншому варіанті здійснення синтезу лотиланера, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є феніл, незалежно заміщений у положеннях 3, 4 і 5 метокси-, етокси- або ізопропокси-групами; ГЕ: є атом водню, і МУ є етил.
В іншому варіанті способу одержання лотиланера, К у каталізаторі, що має формулу (Па), є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, і КЕ є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, Е є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, ЕК" є метокси-група, і М/ є вініл. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, ЕК є атом водню, і ММ є вініл. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, К' є метокси-група, і М/ є етил. В іншому варіанті здійснення, КЕ є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, К:" є атом водню, і МУ є етил.
Зо В іншому варіанті здійснення синтезу лотиланера, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є 3,4,5-трис(бензилокси)феніл; К' є метокси-група, і МУ є вініл. В іншому варіанті здійснення синтезу лотиланера, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є 3,4,5-трис(бензилокси)феніл; КК є атом водню, і МУ є вініл. В іншому варіанті здійснення синтезу лотиланера, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є 3,4,5-трис(бензилокси)феніл; К' є метокси-група, і ММ є етил. В іншому варіанті здійснення синтезу лотиланера, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є 3,4,5- трис(бензилокси)феніл; ЕК є атом водню, і УМ є етил. В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описаний спосіб одержання ізоксазолінової сполуки, що має формулу ІЕ, де Х", Х2 і хз кожний незалежно є Н, хлор, фтор або СЕз, яка збагачена (5)-енантіомером: о х /вн
ЕзСінть 1 о
СНз х х х2 (5)-ІЕ який включає реакцію сполуки, що має формулу (ПА):
о 3. УО Ї в п о х!
Нзе
СНЗ х: хі (ПЕ) де Х", Х2 й ХЗ представляють собою Н, хлор, фтор або СЕ», з гідроксиламіном у присутності води, органічного розчинника, який не змішується з водою, основи і хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша)
МУ. Нн в
Н Ме їх
ТОН Кк н
М
(Ша) де ЕР. є арил або гетероарил, необов'язково заміщений однією або більше С:-Сз алкокси- або аралкокси-групами, Е" є атом водню або Сі-Сз алкокси-група, М є етил або вініл,іХ є аніон; і виділення зазначеного продукту. У кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією. В іншому кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією з ароматичного розчинника або суміші розчинників, що містить ароматичний розчинник. В одному варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу, етилбензолу, ксилолу, хлорбензолу, о- дихлорбензолу, фторбензолу, анізолу або мезитилену, або з їх суміші, або із суміші розчинників, що містить один із зазначених розчинників. У кращому варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу або із суміші розчинників, що містить толуол.
В одному варіанті способу одержання (5)-ІЕ, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є арил або гетероарил, заміщений однією або більше Сі-Сє алкокси-групами. В іншому варіанті здійснення, К є арил або гетероарил, заміщений однією або більше метокси-, етокси-, н- пропокси-, ізопропокси-, н-бутокси-, ізобутокси-, втор-бутокси- або трет-бутокси-групами. В іншому варіанті здійснення, К є арил або гетероарил, заміщений однією або більше бензилокси- групами.
В іншому варіанті способу одержання сполуки, що має формулу ІЕ, збагаченої (5)- енантіомером, Е у каталізаторі, що має формулу (Ша), є феніл, заміщений 1, 2 або З Сі-Св алкокси-групами, і КЕ" є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, ЕК є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси-групами, і КЕ є атом водню або метокси- група. В іншому варіанті здійснення, КЕ є феніл, заміщений 1, 2 або 3 метокси-, етокси- або ізопропокси-групами, К' є метокси-група, і М/ є вініл. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси-групами, К' є атом водню, і МУ є вініл. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси- групами, К" є метокси-група, і М/ є етил. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси-групами, К: є атом водню, і УМ є етил. В іншому варіанті одержання (5)-ІЕ, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є феніл, незалежно заміщений у положеннях 3, 4 і 5 метокси-, етокси- або ізопропокси-групами; К' є метокси-група або атом водню; і М/ є вініл або етил.
В іншому варіанті способу одержання сполуки, що має формулу ІЕ, збагаченої (5)- енантіомером, К у каталізаторі що має формулу (Ша), є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, і К' є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, КК є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, К' є метокси-група, і УМ є вініл. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, ЕК: є атом водню, і УМ є вініл. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або 3 бензилокси-групами, ЕК є метокси-група, і М/ є етил. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, К' є атом водню, і М/ є етил. В іншому варіанті одержання (5)-ІЕ, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є 3,4,5-трис(бензилокси)феніл; К' є метокси-група або атом водню; і М/ є вініл або етил.
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описаний спосіб одержання ізоксазолінової сполуки, що має формулу ІЕ-1, яка збагачена (5)-енантіомером:
М от он
У / в
ЕзСінть Ї о не сі СІ
СІ
(5)-ІЕ-1 який включає реакцію сполуки, що має формулу (ПА): о
ЕЗС УРН в на о
СІ
Не з СН
СІ
СІ
(ПЕ-1) з гідроксиламіном у присутності води, органічного розчинника, який не змішується з водою, основи і хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша)
М. Н
Е:
Н м їх
Шон ви я
М
З
(Ша) де К є арил або гетероарил, необов'язково заміщений однією або більше Сі-Сзалкокси- або аралкокси-групами, М/ є етил або вініл, і Х є аніон; і виділення зазначеного продукту. У кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією. В іншому кращому варіанті здійснення, продукт виділяють кристалізацією з ароматичного розчинника або суміші розчинників, що містить ароматичний розчинник. В одному варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу, етилбензолу, ксилолу, хлорбензолу, о-дихлорбензолу, фторбензолу, анізолу або мезитилену, або з їх суміші, або із суміші розчинників, що містить один із зазначених розчинників. У кращому варіанті здійснення, продукт кристалізують із толуолу або із суміші розчинників, що містить толуол.
В одному варіанті способу одержання (5)-ІЕ-1, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є арил або гетероарил, заміщений однією або більше С:і-Свалкокси-групами. В іншому варіанті здійснення, К є арил або гетероарил, заміщений однією або більше метокси-, етокси-, н-
пропокси-, ізопропокси-, н-бутокси-, ізобутокси-, втор-бутокси- або трет-бутокси-групами. В іншому варіанті здійснення, К є арил або гетероарил, заміщений однією або більше бензилокси- групами.
В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З С:і-Св алкокси-групами, і КК є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, КЕ є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси-групами, і КЕ" є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, ЕР. є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси-групами,
Е є метокси-група, і МУ є вініл. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси-групами, К' є атом водню, і М/ є вініл. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або 3 метокси-, етокси- або ізопропокси-групами, ЕК є метокси-група, і М/ є етил. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси-, етокси- або ізопропокси-групами, ЕК: є атом водню, і МУ є етил.
В іншому варіанті здійснення синтезу сполуки, що має формулу ІЕ-1, збагаченої (5)- енантіомером, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є феніл, незалежно заміщений у положеннях 3, 4 і 5 метокси-, етокси- або ізопропокси-групами; ЕК" є метокси-група, і УМ є вініл. В іншому варіанті здійснення синтезу сполуки, що має формулу ІЕ-1, збагаченої (5)- енантіомером, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є феніл, незалежно заміщений у положеннях 3, 4 і 5 метокси-, етокси- або ізопропокси-групами; К є атом водню, і МУ є вініл. В іншому варіанті здійснення синтезу сполуки, що має формулу ІЕ-1, збагаченої (5)- енантіомером, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є феніл, незалежно заміщений у положеннях 3, 4 і 5 метокси-, етокси- або ізопропокси-групами; КК є метокси-група, і МУ є етил. В іншому варіанті здійснення синтезу сполуки, що має формулу ІЕ-1, збагаченої (5)- енантіомером, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є феніл, незалежно заміщений у положеннях 3, 4 і 5 метокси-, етокси- або ізопропокси-групами; КЕ: є атом водню, і МУ є етил.
В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, і Б є атом водню або метокси-група. В іншому варіанті здійснення, М є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, К' є метокси-група, і МУ є вініл. В іншому варіанті здійснення, КЕ є феніл, заміщений 1, 2 або 3 бензилокси-групами, ЕК є атом водню, і М/ є вініл. В іншому варіанті здійснення, К є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, КЕ" є метокси-група, і МУ є етил.
Зо В іншому варіанті здійснення, КЕ є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, К' є атом водню, і М/ є етил.
В іншому варіанті здійснення синтезу сполуки, що має формулу ІЕ-1, збагаченої (5)- енантіомером, К у каталізаторі, що має формулу (Ша), є 3,4,5-трис(бензилокси)феніл; БК є метокси-група, і МУ є вініл. В іншому варіанті здійснення синтезу сполуки, що має формулу ІЕ-1, збагаченої (5)-енантіомером, ЖК у каталізатор, що має формулу (Ша), є 3,4,5- трис(бензилокси)феніл;
ЕК. є атом водню, і МУ є вініл. В іншому варіанті здійснення синтезу сполуки, що має формулу
ІЕ-1, збагаченої (5)-енантіомером, К у каталізатор, що має формулу (Ша), є 3,4,5- трис(бензилокси)феніл; К' є метокси-група, і УМ є етил. В іншому варіанті здійснення синтезу сполуки, що має формулу ІЕ-1, збагаченої (5)-енантіомером, ЕК у каталізаторі, що має формулу (Ша), є 3,4,5-трис(бензилокси)феніл; ЕК: є атом водню, і М/ є етил.
У кожному з описаних вище варіантів здійснення даного винаходу, хіральний каталізатор міжфазного переносу, що має формулу (Ша), може мати структури, які відповідають формулам (Ша-1) - (Ша-38) у наведеній нижче Таблиці 1, де УМ є етил або вініл, Х є галогеновий, мезилатний, тозилатний, трифлатний, брозилатний, нозилатний або трезилатний протиїіон; кожний К незалежно є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізо-бутил, трет- бутил або СНР; Е" є атом водню або С.і-Сз алкокси-група; 7 є галоген, Сі-Сз алкіл або С:і-Сз галогеналкіл; п дорівнює 0, 1, 2, З або 4; т дорівнює 1 або 2; р дорівнює 1 або 2; і КК", 82, Зі незалежно є Н або С.-Сз алкіл.
Таблиця 1:
Хіральні каталізатори міжфазного переносу які мають формули (Ша-1)-(«Ша-38)
М н
М, н
М. н в в в н я н мі ов Н 7 М - х М х х ся в . у; -, в
Ген | -е Ге а Ї нен -к
Мо -йЙ7 Мао й Мо 5 сов
Ша-1 Ша-2 Ша-З
М. н
Му н
УМ. н еЕ
Ї Її Й.
Н
Н МІ ов н я че ов т М ов х х ов х . Зк о ех я бу он - (в
А он | --(д | йон | --ех | Н й "
М 4 Мо сов М во
Ша-4 Ша-5 Ша-б
МУ. н м н
МУ. н в й Ї їв Ї н -
М ок х Н но. н му х с «й й ов х - т. ся б, ок нон | Сх Її но | -Ф ча й
Мо дб Ка - | нен | же
М ов ов Ж ок
Ша-7 ІШа-8в Ша-9
М н
М. н М. н в ее в й р Її, в А ме ок
Нн Гм н м «Ці х х х Ь , Б ок ч в я б» "он -а
Ж, ше Є СА з б м Мску б М ов
Ша-10 Ша-11 Ша-12
М. н М. Н
МУ. н в в
Н ж
М х Н М. ов Н Мч ов ов х с . х - се 2 а Щі ов но | Сх ЇЇ ян | -ї-2 зд ку
Ма й ов) ок й | нен | я
М ов ов Же ко
Ша-1З Ша-14 Ша-15
Таблиця 1:
Хіральні каталізатори міжфазного переносу які мають формули (Ша-1)-(«Ша-38)
М. н М. Нн
М. н в е в н му ов Н Ме н мі ов х х х 7, ех 5 о, « я й о в! "он | -е фо Її. т Ж. В Ї чн "он | Ж о є
М | н - Мох, ах Й А што пр в во ов ов Ж (дп
Ша-16 Ша-17 Ша-18
МУ. Нн в й
МУ, н М, н в 2 н мі в еЕ в о т е х н м н я вк: о с М-/ о т че у х й, і, Зно в' - ке о | Н он | я он | Ж он | Мао ; хх - о шод2 | н - (дп
М по М 5 ов (да (2 ок
Ша-19 Ша-20 Ша-21
МУ. Н
М. н М Н ЕЕ еЕ . в! еЕ й н м ов 2 -
Н е н - х м - о М я» ок Ов х Ь . ов ен се "он | н нон | |) М во ов и | - М 7 ов
З во (дп ов 7
Ша-22 Ша-23 Ша-24
М. Нн
М н
М. н Е 1 в в 2 в Нн я Кк н Мі ов Ї. в! ве М «Ще н к я х т «Це х о ов х
Я і о он р Ген |в
М Во 7 Мао ; ов Мо ко ов ов ов 7
Ша-25 Ша-26 Ша-27
М. Н м Н 2
Н - в ; -/ о це в Га Н МІ 7 х о н Му ов х
Ся х ся о в! "он ча ох в он » пе Ї
Мао Во 7 Мак ; о нг Мао во ок ок ов ов
Ша-28 Ша-29 Ша-30
Таблиця 1:
Хіральні каталізатори міжфазного переносу які мають формули (Ша-1)-(«Ша-38)
Ум. н
М н в в! ' в: т - т ' н я т М «Це х о х , н ме. ок -, о | он х "он Н а ов М | " М 2 о и он що ж б 7 5-й
М б" о зх во «Я рови 7 ве 3
Ша-31 Ша-32 Ша-3З3
МУ. н М. н
М. н е в їхч в!
Нн М ов Н і че н м ов х -о т х ок х о 7, о, в 2 Я 7 вен Ге» Ї А он І; ор2
М во ов Мао о ов Мао во ов ок ов ок
Ша-34 Ша-35 Ша-36
М. н в!
Нн я п е 1
Ї 4 чо Н . Ї й ни х о Мн «Це я х "он ча о
М Н | є "он
С о ов Й хх во о о 5-й «у де в ві
Ша-37 Ша-38
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описані хіральні каталізатори міжфазного переносу, які мають формули (ШБ-1) - (ПШБ-38), де сполуки мають структури, показані вище в
Таблиці 1, за винятком того, що дані сполуки мають зворотну стереохімію щодо зображеної для 5 вуглецевого атома, що несе гідрокси-групу, і для вуглецевого атома, сусіднього з атомом азоту в хінуклідиновому ядрі.
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описані хіральні каталізатори міжфазного переносу, які мають формули (Ша-39) - (Ша-76), де хіральні каталізатори міжфазного переносу мають формули сполук, які мають формулу (Ша-1) - (Ша-38), за винятком того, що групи ОК замінені на групи -МНЕ, де К має те ж значення.
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описані хіральні каталізатори міжфазного переносу, які мають формули (Ша-77) - (Ша-114), де хіральні каталізатори міжфазного переносу мають формули сполук, які мають формулу (Ша-1) - (Ша-38), за винятком того, що групи ОК замінені на групи -МВ2РЕ, де Ва і Е? мають таке ж значення, як Е у Таблиці 1.
В одному варіанті здійснення, у даному винаході описаний хіральний каталізатор міжфазного переносу, що має формулу (Ша-13-1), (Ша-13-2), (Ша-13-3) або (Ша-13-4), або їх суміш, де Х є протиіон, або суміш двох або більше з каталізаторів:
-- н
ОМе ра
Нн я
М ОСНоРП х ет 7 ОСНоРИ
М х
ОСНоРИ (Ша-13-1) н
ОМе Ж
Нн я
М ОСНОРИ х
ОН ї ОСНоРА
М х
ОСНоРи (Ша-13-2) -- Нн н дО ОСНОРИ х
ОН ь, ОСНоРИ
М хх.
ОСНоРИ (Ша-13-3)
Нн н ре ОСНОРИ х
ПОН у, ОСНоРА
М жк
ОСНОРИ
(Ша-13-4)
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описаний хіральний каталізатор міжфазного переносу, що має формулу (Ша-13-1), (Ша-13-2), (Ша-13-3) або (Ша-13-4), дех є галогеновий протпиіон. В іншому варіанті здійснення, Х є хлоридний протиіон. В іншому варіанті здійснення, Х є мезилатний, тозилатний, трифлатний, брозилатний, нозилатний або трезилатний протиїон. Новий міжфазний каталізатор можна застосовувати для одержання енантіомерно-збагачених протипаразитарних ізоксазолінів, як описано в даному тексті; однак, кваліфікованому фахівцеві буде також зрозуміло, що даний каталізатор можна застосовувати для каталізу інших міжфазних реакцій для одержання енантіомерно-збагачених сполук.
Синтез хіральних каталізаторів міжфазного переносу
Хіральні каталізатори міжфазного переносу за даним винаходом можна одержати реакцією придатним чином заміщених арилметильних або гетероарилметильних інтермедіатів, які мають придатну відхідну групу на метильному фрагменті, з хініном або дигідрохініном у розчиннику.
Репрезентативні приклади даної реакції одержання інших хінінових хіральних каталізаторів міжфазного переносу можна знайти, наприклад, в 5 2014/0206633 А1, 05 2014/0350261 АТ, які обидва включені в даний текст за допомогою посилання. Додаткові приклади одержання й застосування хінінових хіральних каталізаторів міжфазного переносу можна знайти в Апдему.
Спет. Іпі. Ед. 2007, 46, 4222-4266; Тепапедгоп І енегз 1998, 8775; і Спет. Соттип. 2009, 7090.
Наприклад, хлорметил-заміщені арильні або гетероарильні інтермедіати можуть реагувати з хініном, даючи цільові каталізатори. На Схемі 1 нижче наведений приклад одержання хіральних каталізаторів міжфазного переносу на основі хініну, які можна застосовувати в способі за даним винаходом, де К є С:-Сз алкіл або аралкіл, і Її є придатна відхідна група, така як галоген (наприклад, хлорид, йодид і т.д.), мезилат, тозилат, трифлат і т.п.
Схема 1
З 7 но, 5 дат ме Ма ку г відновлення 1 утворення ! ї с : - бо відхідної групи -7 бе ! ! : патч фік» і ! : плато ! х ! ща шу а а шт шен АХ ше ко | ок ват т ов вало чо тод са бе І
Ма 13 не їз й я Но галоген, ОК шт т
В - водень, алкіл 7оош- в т в й | ит
ХИТ и ях Но жов ме Я ! б т кон 4 Б г Я Ме. и в ї тоодя ше св хінін т тую а Х ; ч . р Стчож о - відхіднагрупа, така як галоген, ж й та мезилат, тозипат, трифлат іт. уд у й Сісзалкіл або араякіл й іа бе ск
Кваліфікованим фахівцям у даній області буде зрозуміло, що інші міжфазні каталізатори можна одержати, наприклад, реакцією цинхонових алкалоїдів з інтермедіатом 1-3. Інші придатні для застосування цинхонові алкалоїди включають цинхонідин, цинхонін і хінідин. Аналогічно, дигідрохінін, дигідроцинхонідин, дигідроцинхонін і дигідрохінідин можуть реагувати з інтермедіатом 1-3 з одержанням відповідного хірального каталізатора міжфазного переносу 1-5.
Крім того, кваліфікованим фахівцям у даній області буде зрозуміло, що відновлення інтермедіата 1-1 до спирту 1-2 можна провести із широким рядом придатних відновлювачів і в
Зо умовах, відомих у даній області, оскільки це дуже загальна реакція в органічній хімії. Наприклад, відновлення 1-14 можна здійснити низкою відновлювачів, таких як боргідрид натрію (МавВна), триацетоксиборгідрид натрію, натрію біс(2-метоксиетокси)халюміній гідрид (Кей-АЇ), літійалюмінійгідрид (ГіІАІНа) і т.п. Крім того, відновлення можна здійснити, застосовуючи комбінацію відновлювача з кислотою Льюїса, такою як Мавна/АЇСіз і інші (дивися, наприклад,
Адмапсей Огдапіс Спетівігу, Неасіїпе, Меспапізтв апа бігисішге, 3 еайіоп, Бу Уепту Магси,
Уопп УмМіеу 5 5оп5, Мем Хогк, 1985 (Магсп").
Крім того, слід розуміти, що галогенування спиртів теж є добре відоме перетворення в органічній хімії (наприклад, за допомогою тіонілхлорида (5ОСІг), див. Магсй), і кваліфікованим фахівцям у даній області відомі різні реагенти й умови його проведення. Реакція хініну з галогенметил-заміщеною ароматичною групою проходить при нагріванні реагентів в інертному органічному розчиннику, такому як толуол, за підвищених температур (див., наприклад, 05 2014/0206633 АТ, 05 2014/0350261 АТ).
Кваліфікованим фахівцям у даній області буде також зрозуміло, що хінін може реагувати з придатним чином заміщеними арильними або гетероарильними групами, які містять інші відхідні групи в арилметильній або гетероарилметильній групі. Вони включають, наприклад, тозилати, мезилати, трифлати й т.п.
Одержання сполук, які мають формулу (ІІ), відоме в даній області техніки. Наприклад, у патентах США 8,217,180; 8,952,175 і публікаціях ОБ 2014/0206633 ії МО 2014/081800 (усі включені в даний текст за допомогою посилання), серед інших, описані способи синтезу цих сполук. Крім того, кваліфіковані фахівці, грунтуючись на описаних в цій та інших публікаціях способах, у комбінації з попереднім рівнем техніки, зможуть легко одержати інші сполуки, які мають формулу (Ії), з різним розташуванням замісників.
Одержання хіральних ізоксазолінових сполук
Отримання ізоксазолінових діючих речовин, які мають формулу (І), реакцією сполук, що мають формулу (І), з гідроксиламіном і основою в присутності хірального каталізатора міжфазного переносу, що має формулу (Ша) або (ППБ), можна проводити в двофазній суміші води і відповідного інертного органічного розчинника, що не змішується з водою. У деяких варіантах здійснення, коли сполука, яка має формулу (Ії), утворює рідку фазу не змішуючись з водою, органічний розчинник може не знадобитися. У деяких інших варіантах здійснення, де реакція може працювати в єдиній фазі, реакцію можна проводити без води або з невеликою кількістю води. Переважно, процес проводять в двофазній суміші води і органічного розчинника, що не змішується з водою.
Придатні органічні розчинники включають (але не обмежуються тільки ними) ароматичні
Зо розчинники, аліфатичні розчинники й галогеновані аліфатичні розчинники, простоефірні розчинники й т.п. Кращі розчинники не змішуються з водою й мають низьку розчинність у воді. В одному варіанті здійснення, у способі за даним винаходом застосовують ароматичний розчинник, включаючи (але не обмежуючись тільки ними) толуол, ксилол, фторбензол, хлорбензол, о-дихлорбензол, анізол і мезитилен. В одному кращому варіанті здійснення, аліфатичні розчинники, необов'язково заміщені галогеном, можна застосовувати для реакції сполуки, що має формулу (І), з гідроксиламіном у присутності хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша) або (ПІБ). Аліфатичні розчинники, необов'язково заміщені галогеном, включають (але не обмежуються тільки ними), н-пентан, н-гексан, н-гептан, н-октан, циклопентан, циклогексан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлоретан і метилциклогексан. У кращому варіанті здійснення, реакцію сполуки, що має формулу (ІІ), з гідроксиламіном у присутності хірального каталізатора міжфазного переносу проводять у галогенованому аліфатичному розчиннику, такому як дихлорметан, або ароматичному розчиннику, такому як толуол.
У деяких варіантах здійснення, простоефірні розчинники можна застосовувати в способі за даним винаходом для одержання енантіомерно-збагачених ізоксазолінових сполук, включаючи (але не обмежуючись тільки ними), діетиловий ефір, диіїзопропіловий ефір, ди-н-бутиловий ефір, циклопентилметиловий ефір, трет-бутил-метиловий ефір і трет-бутил-етиловий ефір. У деяких варіантах здійснення, можна застосовувати тетрагідрофуран, диметоксиетан, диоксан, тетрагідропіран, метилтетрагідрофуран, включаючи 2-метилтетрагідрофуран, диетоксиметан, ацетонітрил або їх комбінацію. У різних варіантах здійснення, можна застосовувати комбінацію описаних вище розчинників.
Кількість органічного розчинника, застосовуваного в реакції, не є критичною і залежить від наявного устаткування, що застосовується для процесу, за умови, що кількість розчинника досить для проведення цільової реакції з розумною швидкістю. Однак зрозуміло, що використання менших обсягів органічного розчинника переважне з економічної й екологічної точки зору. У деяких варіантах здійснення даного винаходу, у реакції сполуки, що має формулу (ІІ), з хіральним каталізатором міжфазного переносу, що має формулу (Ша) або (ПІБ), можна застосовувати обсяг органічного розчинника від приблизно 1 до приблизно 100 обсягів щодо кількості вихідної кількості сполуки, що має формулу (Ії), беручи щільність рівну 1 г/мл (крім бо води в реакційній суміші). Наприклад, якщо в реакції використовують 100 г сполуки, що має формулу (ІІ), 10 обсягів розчинника становлять 1000 мл. В інших варіантах здійснення, реакцію можна проводити з кількістю розчинника від приблизно 1 до приблизно 80 обсягів. В іншому варіанті здійснення, реакцію можна проводити з кількістю розчинника від приблизно 1 до приблизно 50 обсягів. В іншому варіанті здійснення, реакцію можна проводити з кількістю розчинника від приблизно 1 до приблизно 30 обсягів, або від приблизно 1 до приблизно 20 обсягів. В іншому варіанті здійснення, реакцію можна проводити з кількістю розчинника від приблизно 1 до приблизно 15, або від приблизно 5 до приблизно 15 обсягів. В іншому варіанті здійснення, реакцію сполуки, що має формулу (ІІ), з гідроксиламіном у присутності основи й хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша) або (ПІБ), з утворенням сполуки, що має формулу (І), проводять приблизно з 10 обсягами розчинника.
Реакцію можна проводити за температур від приблизно -78 "С до приблизно 60 "С залежно від застосовуваних розчинників і інших факторів. У більш типовому випадку, реакцію з утворенням ізоксазолінових сполук, що мають формулу (І), проводять за температури від приблизно -30 "С до приблизно 40 "С. В одному варіанті здійснення, реакцію проводять за температури від приблизно -20 "С до приблизно 25 "С. В іншому варіанті здійснення, реакцію проводять за температури від приблизно -157С до приблизно 20 "С. В іншому варіанті здійснення, реакцію проводять за температури від приблизно -15 "С до приблизно 10 "С, або від приблизно -15 "С до приблизно 5 "С. В іншому варіанті здійснення, реакцію можна проводити за температури від приблизно -15 "С до приблизно -5 "С. В іншому варіанті здійснення, реакцію проводять за температури від приблизно -15 "С до приблизно 0 "С, або від приблизно -10" до приблизно 0 "С. В іншому варіанті здійснення, реакцію проводять за температури від приблизно - 13 "С до приблизно З "С.
Зрозуміло, на реакцію може знадобитися менше або більше часу, залежно від температури й концентрації реакційної суміші. Протікання реакції можна відслідковувати, визначаючи кількість вихідної сполуки, що залишилася (наприклад, сполуки, що має формулу (1Ї)) хроматографічними методами, такими як тонкошарова хроматографія (ТШХ) або ВЕРХ, і реакцію можна зупинити після досягнення прийнятного ступеня конверсії. У деяких варіантах здійснення, реакцію проводять протягом періоду часу від приблизно 30 хвилин до приблизно 48 годин. В одному варіанті здійснення, реакцію проводять протягом періоду часу від приблизно 1
Зо години до приблизно 48 годин, або від приблизно 1 години до приблизно 24 годин. В інших варіантах здійснення, реакцію проводять протягом періоду часу від приблизно 1 години до приблизно 10 годин. У деяких варіантах здійснення, реакцію проводять протягом періоду часу від приблизно 1 години до приблизно 5 годин. В іншому варіанті здійснення, реакцію проводять протягом періоду часу від приблизно 10 до приблизно 30 годин. В іншому варіанті здійснення, реакцію проводять протягом періоду часу від приблизно 15 годин до приблизно 25 годин, для досягнення цільового ступеня конверсії.
У деяких варіантах здійснення даного винаходу, гідроксиламін можна застосовувати в надлишку щодо сполуки, що має формулу (Ії), включаючи діапазон від приблизно 1 і приблизно 50 мольних еквівалентів (у перерахуванні на вільну основу). В одному варіанті здійснення, кількість гідроксиламіну може становити від приблизно 1 до приблизно 20 еквівалентів. В іншому варіанті здійснення, можна застосовувати гідроксиламін у кількості від приблизно 1 до приблизно 15 еквівалентів. В іншому варіанті здійснення, можна застосовувати гідроксиламін у кількості від приблизно 1 до приблизно 10 еквівалентів. В іншому варіанті здійснення, можна застосовувати гідроксиламін у кількості від приблизно 1 до приблизно 5 еквівалентів, або від приблизно 1 до приблизно 6 еквівалентів. В інших варіантах здійснення, можна застосовувати гідроксиламін у кількості від приблизно 4 до приблизно 8 еквівалентів. В іншому варіанті здійснення, можна застосовувати гідроксиламін у кількості від приблизно 5 до приблизно 7 еквівалентів. В іншому варіанті здійснення, можна застосовувати гідроксиламін у кількості приблизно 5 або приблизно 6 еквівалентів. В іншому варіанті здійснення, можна застосовувати гідроксиламін у кількості від приблизно 1 до приблизно 3 мольних еквівалентів. В іншому варіанті здійснення, можна застосовувати гідроксиламін у кількості від приблизно 1.5 до приблизно 3, або від приблизно 1.5 до приблизно 2.5 мольних еквівалентів на моль сполуки, що має формулу (І). У приватному варіанті здійснення, застосовують приблизно 2.2 мольних еквівалента гідроксиламіна ("у перерахуванні на вільну основу) на моль сполуки, що має формулу (ІЇ).
Гідроксиламін можна застосовувати у формі вільної основи або можна застосовувати у вигляді солі з кислотою, такої як гідроксиламіну сульфат, гідрохлоридна сіль, фосфатна сіль, оксалат, нітрат або ацетат. Однак, оскільки гідроксиламін небезпечний у вигляді вільної основи, може виявитися кращим зберігати й використовувати його у вигляді солі й генерувати вільну основа іп 5йи шляхом додавання основи. Проте, кількість мольних еквівалентів гідроксиламіну щодо сполуки, що має формулу (ІЇ), обчислюють із розрахунку на вільну основу.
У деяких варіантах здійснення, гідроксиламін застосовують у вигляді розчину у воді.
Концентрація водяного розчину гідроксиламіну (у вигляді вільної основи або у вигляді солі) не обмежується. Однак, для безпеки кращі більш низькі концентрації, включаючи концентрації приблизно 5095 (ваг/ваг) або нижче. У деяких варіантах здійснення, у способі за даним винаходом застосовують водяний розчин гідроксиламіна з концентрацією від 5 до приблизно 5095 (ваг/ваг. В іншому варіанті здійснення, концентрація гідроксиламіну становить від приблизно 10 до приблизно 30595 (ваг/ваг), або від приблизно 15 до приблизно 2595 (ваг/ваг). В іншому варіанті здійснення, концентрація гідроксиламіну становить від приблизно 15 до приблизно 2095 (ваг/ваг). В одному варіанті здійснення, концентрація гідроксиламіну (вільна основа або сіль) становить приблизно 18595 (ваг/ваг) або приблизно 2095 (ваг/ваг).
Будь-яку придатну основу можна застосовувати в розглянутій реакції, включаючи (але не обмежуючись тільки ними) гідроксиди або алкоксиди лужних металів, або гідроксиди або алкоксиди луго-земельних металів. У деяких варіантах здійснення, можна застосовувати карбонати або бікарбонати лужних металів. В одному варіанті здійснення, реакцію проводять із гідроксидом лужного металу, включаючи (але не обмежуючись тільки ними) гідроксид літію, гідроксид натрію, гідроксид калію або гідроксид цезію. В одному варіанті здійснення, основа має вигляд водяного розчину.
В інших варіантах здійснення, у реакції можна застосовувати органічну основу. Органічні основи включають (але не обмежуються тільки ними) амінні основи, такі як триєетиламін, трибутиламін, диізопропілетиламін, 1,5,7-триазабіцикло(4.4.0)дец-5-ен (ТВО), 7-метил-1,5,7- триазабіцикло(4.4.0)дец-5-ен (МТВ), 1,8-диазабіцикло|5.4.0 ундец-7-ен (08), 1,5- диазабіциклоЇ4.3.О|Інон-5-ен (0ОВМ), 1,1,3,3-тетраметилгуанідин (ТМ), хінуклідин, 2,2,6,6- тетраметилпіперидин (ТМР), пемпідин (РМР), 1,4-диазабіцикло|2.2.2|октан (ТЕО), колідин, 2,6- лутидин (2,6-диметилпіридин), М,М,М',М'-тетраметил-1,8-нафталіндиамін (Ргоїоп ЗропдеФф) і т.п.
В іншому варіанті здійснення, можна застосовувати фосфазенові основи в способі за даним винаходом.
Основу можна застосовувати в кількості від приблизно 1 до 100 мольних еквівалентів щодо
Зо сполуки, що має формулу (І). У типовому випадку, застосовують надлишок основи відносно гідроксиламінового реагенту, особливо якщо застосовується сіль гідроксиламіну з кислотою. В інших варіантах здійснення, застосовують від приблизно 1 до приблизно 50 еквівалентів основи щодо сполуки, що має формулу (ІІ). В інших варіантах здійснення, застосовують від приблизно 1 до приблизно 30, або від 1 до приблизно 20 еквівалентів основи. У більш типовому випадку, застосовують від приблизно 1 до приблизно 10 еквівалентів основи. В іншому варіанті здійснення, у реакції застосовують від приблизно 2 до приблизно 8 еквівалентів основи. В іншому варіанті здійснення, застосовують від приблизно З до приблизно 6 еквівалентів основи.
В іншому варіанті здійснення, застосовують приблизно 5 еквівалентів або 6 еквівалентів основи.
В іншому варіанті здійснення, застосовують від приблизно З до приблизно 5 еквівалентів основи. В іншому варіанті здійснення, застосовують від приблизно 4 до приблизно 5 еквівалентів основи. В іншому варіанті здійснення, застосовують приблизно 4.4 еквівалентів основи.
В одному варіанті здійснення, хіральний каталізатор міжфазного переносу, що має формулу (ПП), можна застосовувати в кількості від приблизно 0.1 мол.9о до приблизно 20 мол.У5 на моль сполуки, що має формулу (І) (наприклад, від 0.001 моль до приблизно 0.2 моль на моль). В іншому варіанті здійснення, хіральний каталізатор міжфазного переносу застосовують у кількості від приблизно 0.5 мол.9о до приблизно 10 мол.95 на моль сполуки, що має формулу (І).
В іншому варіанті здійснення, кількість застосовуваного каталізатора становить від приблизно 0.5 до приблизно 10 мол.9о або від приблизно 0.5 мол.Уо до приблизно 5 мол.У5 на моль сполуки, що має формулу (ІІ). В іншому варіанті здійснення, кількість хірального каталізатора міжфазного переносу становить від приблизно 1 мол. до приблизно 5 мол.9У5 на моль сполуки, що має формулу (ІІ). В іншому варіанті здійснення, кількість хірального каталізатора міжфазного переносу становить від приблизно З мол.Ує до приблизно 7 мол.Уою. В іншому варіанті здійснення, кількість застосовуваного хірального каталізатора міжфазного переносу становить від приблизно 1 мол.9о до приблизно З мол.9о або від приблизно 2 мол.9о до приблизно 4 мол. на моль сполуки, що має формулу (ІІ). В іншому варіанті здійснення, кількість застосовуваного хірального каталізатора міжфазного переносу становить від приблизно 1 мол.9о, до приблизно 1.5 мол.95, приблизно З мол.9о, приблизно 5 мол.9о або приблизно 10 мол.Уо на моль сполуки, що має формулу (ІЇ).
Після того, як реакція пройшла в достатньому ступені, реакційну суміш обробляють за методиками, відомими кваліфікованим фахівцям у даній області. Наприклад, додають у реакційну суміш воду й водяний розчин кислоти, і отриману суміш несильно нагрівають при перемішуванні. Додавання розведеної кислоти нейтралізує основу, даючи приблизно нейтральну суміш (цільове значення рН 7-8). Можна застосовувати будь-яку придатну кислоту для нейтралізації основної реакційної суміші, включаючи розведені галогеноводні (наприклад,
НС), карбонові кислоти/карбоксилати (наприклад, оцтову кислоту, лимонну кислоту, мурашину кислоту і т.д.), солі амонію (наприклад, хлорид амонію), одноосновні фосфати (наприклад,
КНегРО»х), гідросульфатні солі (наприклад, КНБЗО») і т.п. Двофазним сумішам дають відстоятися, органічну фазу відокремлюють і промивають розведеним кислим розчином (наприклад, КНгРОА4 або схожим) для додаткової нейтралізації суміші. Далі реакційну суміш можна промити насиченим розчином хлориду натрію, дати відстоятися й розділити два шари. Можна наприкінці промити водою. Органічний шар збирають як сиру суміш продуктів, яку можна додатково очистити перед виділенням.
Продукт можна виділити із суміші в чистому виді методами, відомими в даній області техніки. В одному варіанті здійснення, розчин реакційної суміші можна кристалізувати з придатного розчинника, одержуючи очищений продукт. Чистий продукт можна кристалізувати або перекристалізовувати відомими способами, включаючи (але не обмежуючись тільки ними) охолодження розчину сирого продукту в придатному розчиннику (або в суміші розчинників) до початку кристалізації продукту, додавання антирозчинника (або суміші розчинників), у якому продукт має низьку розчинність, і т.п. В одному варіанті здійснення, продукт можна кристалізувати додаванням бажаного кристалізаційного розчинника до сирої суміші продуктів, одночасно відганяючи суміш, необов'язково у вакуумі, для заміни реакційного розчинника на кристалізаційний розчинник, до моменту, коли достатня кількість реакційного розчинника/суміші розчинників буде вилучена й замінена на бажаний кристалізаційний розчинник (або суміш розчинників). Отриману суміш можна потім ще сконцентрувати до досягнення придатної концентрації. Як відомо в даній області, бажано створити таку концентрацію продукту в кристалізаційному розчиннику/суміші розчинників, щоб концентрація була вища насиченої концентрації за температури, при якій продукт буде кристалізуватися (наприклад, після
Зо охолодження), але нижча насиченої концентрації за підвищеної температури (наприклад, у розчині). Коли є присутня достатня кількість кристалізаційного розчинника, і концентрація продукту є придатною, можна додати затравочний кристал у суміш при придатній температурі, для індукування кристалізації в міру охолодження суміші. Ці методи добре відомі кваліфікованим фахівцям у даній області.
В одному варіанті здійснення, продукт можна кристалізувати або перекристалізовувати із ароматичного розчинника. Для кристалізації або перекристалізації продукту можна застосовувати різні ароматичні розчинники. Ці розчинники включають ароматичні розчинники, відомі в даній області як прийнятні для застосування у виробництві фармацевтичних діючих речовин, включаючи (але не обмежуючись тільки ними) толуол, етилбензол, хлорбензол, ксилол (суміш ізомерів або чисті ізомери), анізол і т.пл. В одному кращому варіанті здійснення, продукт можна кристалізувати або перекристалізовувати із толуолу. В одному варіанті здійснення, продукт можна кристалізувати або перекристалізовувати із етилбензолу. В іншому варіанті здійснення, продукт можна кристалізувати або перекристалізовувати із хлорбензолу. В іншому варіанті здійснення, продукт можна кристалізувати або перекристалізовувати із анізолу.
В іншому варіанті здійснення, продукт можна кристалізувати або перекристалізовувати із ксилолу. Можна також кристалізувати продукт із бензолу, хоча це не є кращим варіантом через проблеми з токсичністю, пов'язані із цим розчинником.
В одному варіанті здійснення, продукт можна кристалізувати або перекристалізовувати із суміші розчинників, що містить полярний розчинник, у якому продукт розчиняється, і неполярний розчинник, у якому продукт розчиняється не дуже добре. В іншому варіанті здійснення, продукт можна кристалізувати або перекристалізовувати із гексану, гептану, циклогексану й т.п. В одному варіанті здійснення, можна перекристалізовувати продукт, виділений у вигляді сольвату з ароматичним розчинником (наприклад, сольват з толуолом), з комбінації полярного й неполярного розчинників для подальшого очищення продукту й/або для видалення ароматичного розчинника, що є компонентом сольвату. В іншому варіанті здійснення, продукт можна кристалізувати або перекристалізовувати із суміші розчинників, включаючи суміш, що містить ароматичний розчинник, аліфатичний розчинник, спиртовий розчинник, простоефірний розчинник, складноефірний розчинник і т.п. або їх суміш. Придатні спирти включають (але не обмежуються тільки ними), Сі-Сє аліфатичні спирти, такі як етанол, 60 ізопропанол, 1-пропанол, 1-бутанол, втор-бутанол і т.п.
В одному варіанті здійснення, продукт можна кристалізувати або перекристалізовувати із суміші ароматичного розчинника й аліфатичного розчинника. В іншому варіанті здійснення, продукт можна кристалізувати або перекристалізовувати із суміші аліфатичного розчинника й спиртового розчинника. В іншому варіанті здійснення, продукт можна кристалізувати або перекристалізовувати із суміші ароматичного розчинника й спиртового розчинника. В одному варіанті здійснення, продукт можна кристалізувати або перекристалізовувати із суміші циклоалкільного розчинника й спиртового розчинника. В іншому варіанті здійснення, продукт можна кристалізувати або перекристалізовувати із суміші циклоалкільного розчинника й С1-Св спиртового розчинника. В одному варіанті здійснення, продукт можна кристалізувати або перекристалізовувати із суміші гексан/етанол, толуол/циклогексан, толуол/гексан, толуол/гептан, циклогексан/етанол або толуол/етанол, і т.п. Кваліфікованим фахівцям у даній області буде зрозуміло, що частка кожного розчинника в комбінації розчинників повинна бути підібрана таким чином, щоб вийшла комбінація розчинників, у якій продукт помітно розчинний при підвищених температурах, але не дуже добре розчинний при охолодженні суміші.
Співвідношення розчинників можна підбирати для зменшення розчинності продукту в потрібний час. Наприклад, можна додати додаткову кількість поганого розчинника в суміш, коли тверда фаза розчинилася, щоб підвести розчин ближче до точки насичення. Очевидно, кваліфікованому фахівцеві буде зрозуміло, що продукт можна перекристалізовувати один або більше разів із придатного розчинника/суміші розчинників для підвищення чистоти продукту, якщо це необхідно.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, (5)-енантіомер афоксоланера, отриманий способом за даним винаходом, кристалізують із толуолу для одержання кристалів дуже високої чистоти. Було зненацька виявлено, що (5)-енантіомер афоксоланера формує кристалічний сольват з толуолом (див. Приклад 12) у той час як рацемічний афоксоланер його не формує.
Завдяки цим властивостям, кристалізація цільового (5)-енантіомера з толуолу приводить до значного підвищення енантіомерної чистоти продукту, у порівнянні зі співвідношенням енантіомерів у реакційній суміші після завершення реакції. Була також досягнута селективна кристалізація (5)-афоксоланера з іншими ароматичними розчинниками (наприклад, анізол, хлорбензол, і т.д.). Це неочікувано, оскільки в типовому випадку не відбувається збагачення одним енантіомером відносного іншого енантіомера, за винятком випадку, коли кристалізацію проводять із використанням хіральної системи, у якій існує перевага до одного з енантімерів щодо іншого. Кристалізація такого типу відома, наприклад, у випадку хіральних основ, коли хіральний продукт є кислота. Однак, дуже неочікувано, що кристалізація одного енантіомера з нехірального розчинника, такого як толуол, приводить не тільки до очищення продукту (наприклад, видалення нехіральних реакційних домішок і вихідної сполуки), але також до збагачення цільовим енантіомером.
Кристалізацію цільових енантіомерно чистих ізоксазолінових сполук за даним винаходом з придатного розчинника, включаючи (але не обмежуючись тільки ними) описані вище, можна здійснити заміною розчинника з реакційного розчинника на розчинник, використовуваний для кристалізації, у належному обсязі за допомогою відгону, необов'язково у вакуумі, як відомо кваліфікованим фахівцям у даній області. В одному варіанті здійснення, оброблювану реакційну суміш можна упарити до обсягу, наприклад, від приблизно 0.5 до 30 обсягів щодо сполуки, що має формулу (ІІ). У більш типовому випадку, оброблювану реакційну суміш можна упарити до обсягу від приблизно 1 до приблизно 20, або від приблизно 2 до 10 обсягів. В інших варіантах здійснення, реакційну суміш упарюють до обсягу від приблизно 1 до приблизно 5 обсягів, від приблизно 1 до приблизно З обсягів, або від приблизно 1 до приблизно 2 обсягів.
Після видалення належної кількості реакційного розчинника, додають необхідну кількість кристалізаційного розчинника, і обсяг суміші регулюють відгоном (необов'язково у вакуумі) до потрібного обсягу (необов'язково з додатковим додаванням кристалізаційного розчинника), так що продукт кристалізується з розчину при охолодженні. У принципі, обсяг, з якого кристалізують продукт, не критичний; однак, присутність занадто великої кількості розчинника при кристалізації може привести до підвищених втрат продукту в матковому розчині. З іншого боку, кристалізація продукту із суміші із занадто високою концентрацією може привести до більш низької якості продукту. Обсяг суміші перед кристалізацією залежить від розчинності продукту в кристалізаційному розчиннику. В одному варіанті здійснення, обсяг суміші перед кристалізацією може становити від приблизно 1 обсягу до приблизно 30 обсягів. У деяких варіантах здійснення, обсяг суміші перед кристалізацією може становити від приблизно 1 обсягу до приблизно 20 обсягів, або від приблизно 1 обсягу до приблизно 10 обсягів. У більш типовому випадку, обсяг суміші перед кристалізацією може становити від приблизно 2 обсягів до приблизно 10 обсягів, 60 від приблизно З обсягів до приблизно 8 обсягів, або від приблизно 4 обсягів до приблизно 7 обсягів. В одному варіанті здійснення, обсяг суміші перед кристалізацією (перед охолодженням суміші) може становити приблизно 5-6 обсягів.
Коли суміш, що підлягає перекристалізації, повільно охолоджують, цільовий продукт кристалізується з розчину, і його можна відокремити фільтруванням. Оскільки завжди є присутня деяка кількість небажаного енантіомера, у випадку деяких ізоксазолінових сполук можливо, що небажаний енантіомер або рацемічна сполука кристалізується з розчину швидше, чим цільовий енантіомер. Наприклад, було виявлено, що в одному варіанті синтезу (5)- афоксоланера за даним винаходом рацемічний афоксоланер кристалізується (несольватований) з розчину в толуолі швидше, ніж чистий (5)-енантіомер. Кристали рацемічного афоксоланера мають більш високу температуру плавлення, ніж кристали сольвату (5)-енантіомера. Таким чином, кристали рацемічної сполуки можна вилучити доведенням температури суміші до температури, при якій рацемічна сполука кристалізується з розчину, і потім відфільтрувати твердий осад, одержуючи цільовий енантіомер у розчині. Можна додати затравочні кристали небажаного енантіомера або рацемічної сполуки для стимулювання кристалізації цих сполук. Після того, як більша частина рацемічної сполуки вилучена, обсяг фільтрату можна далі змінити (наприклад, шляхом відгону або додавання додаткової кількості кристалізаційного розчинника) і остудити розчин для стимулювання кристалізації цільової сполуки.
В одному варіанті здійснення, кристалізацію рацемічної сполуки можна проводити шляхом додавання затравочних кристалів рацемічної сполуки за низької температури для індукування кристалізації цієї сполуки, витримування суміші потрібну кількість часу, нагрівання для розчинення більшої частини цільового енантіомера, витримування за підвищеної температури і фільтрування суміші для видалення осаду, який не розчинився. В одному варіанті здійснення, додавання затравочних кристалів і кристалізацію рацемічної сполуки проводять за температури від приблизно -10 "С до приблизно 30 "С. В інших варіантах здійснення, додавання затравочних кристалів проводять за температури від приблизно 0 "С до приблизно 20 "С, від приблизно 0 "С до приблизно 15 "С, або від приблизно 5 "С до приблизно 15 "С. В іншому варіанті здійснення, додавання затравочних кристалів і кристалізацію проводять за допомогою додавання затравочних кристалів рацемічної сполуки за температури від приблизно 7 "С до приблизно
Зо 137С ії витримування протягом часу, достатнього для кристалізації більшості рацемічної сполуки.
Потім суміш нагрівають до підвищеної температури для розчинення цільового енантіомера, у той же час зберігаючи кристали рацемічної сполуки нерозчиненими. В одному варіанті здійснення, суміш нагрівають до температури від приблизно 30 "С до приблизно 100 "С. У більш типовому випадку, суміш нагрівають до температури від приблизно 30 "С до приблизно 80 С і витримують протягом часу, достатнього для розчинення цільового енантіомера, у той же час зберігаючи рацемічну сполуку у твердому стані. У ще більш типовому випадку, суміш нагрівають до температури від приблизно 40 "С до приблизно 70 "С, від приблизно 50 "С до приблизно 70С, або від приблизно 55"С до приблизно 65 "С. В іншому варіанті здійснення, суміш нагрівають до температури від приблизно 57 "С до приблизно 63 "С і витримують потрібну кількість часу. Отриману суміш потім фільтрують для видалення твердої фази, що містить небажану рацемічну сполуку.
Отриманий фільтрат кристалізують, знову доводячи обсяг розчину до бажаного з використанням відгону й/або додавання додаткової кількості кристалізаційного розчинника, наступного повільного охолодження до потрібної температури для індукування кристалізації цільового енантіомера. В одному варіанті здійснення, суміш охолоджують до температури від приблизно -10"С до приблизно 30 "С. В інших варіантах здійснення, стадію додавання затравочних кристалів проводять за температури від приблизно 0 "С до приблизно 20 "С, від приблизно 0 С до приблизно 15 "С, або від приблизно 5 "С до приблизно 150. В іншому варіанті здійснення, суміш охолоджують до температури від приблизно 7 "С до приблизно 13 "С. Коли суміш досягає цільової температури, у неї можна додати затравочні кристали цільового енантіомера й витримати потрібну кількість часу. Продукт виділяють фільтруванням або центрифугуванням, і осад промивають кристалізаційним розчинником. Отриманий твердий продукт потім сушать, за необхідності у вакуумі.
У деяких варіантах здійснення, продукт можна перекристалізувати, використовуючи той же кристалізаційний розчинник або альтернативний розчинник, для подальшого очищення продукту. Можна застосовувати спосіб, аналогічний описаному вище, за винятком того, що не потрібна попередня кристалізація небажаного енантіомера або рацемічної сполуки. В одному варіанті здійснення, цільовий енантіомер ізоксазолінової сполуки можна перекристалізувати із бо суміші аліфатичного розчинника й спиртового розчинника. В іншому варіанті здійснення,
ізоксазолінову сполуку можна перекристалізувати із суміші алірфатичного розчинника й С1-Св спиртового розчинника. В іншому варіанті здійснення, ізоксазолінову сполуку можна перекристалізувати із суміші циклоалкільного розчинника й С:і-Сє спиртового розчинника. В іншому варіанті здійснення, ізоксазолінову сполуку можна перекристалізувати із суміші циклогексан/етанол.
В одному варіанті здійснення із застосуванням комбінації аліфатичного й спиртового розчинника, суміш, яка містить твердий продукт і кристалізаційний розчинник, нагрівають для розчинення твердого продукту, і потім охолоджують до придатної температури для внесення в розчин затравочних кристалів продукту, за необхідності. Внесення затравочних кристалів є необов'язковим, але може виявитися бажаним для формування кристалів цільової форми більшого розміру. В іншому варіанті здійснення, продукт спочатку розчиняють у розчиннику, у якому сполука краще розчинна (наприклад, у спиртовому розчиннику), і інший розчинник додають за підвищеної температури.
В одному варіанті здійснення, у якому для кристалізації продукту застосовують суміш розчинників, яка складається зі спиртового розчинника й аліфатичного розчинника, можна застосовувати співвідношення обсягів приблизно від 1:10 до 1:99, обсягів спирту щодо обсягів аліфатичного розчинника. У більш типовому випадку, можна застосовувати співвідношення обсягів від приблизно 1:5 до приблизно 1:40, або від приблизно 1:5 до приблизно 1:30, обсягів спирту щодо обсягів аліфатичного розчинника. В іншому варіанті здійснення, співвідношення обсягів спиртового розчинника й аліфатичного розчинника в суміші може становити від приблизно 1:5 до приблизно 1:15, від приблизно 1:8 до приблизно 1:13, або від приблизно 1:10 до приблизно 1:13, обсягів спирту щодо обсягів аліфатичного розчинника. В іншому варіанті здійснення, співвідношення обсягів спиртового розчинника й аліфатичного розчинника в суміші розчинників може становити від приблизно 1:10 до приблизно 1:30, або від приблизно 1:15 до приблизно 1:25. В іншому варіанті здійснення, співвідношення обсягів спиртового розчинника й аліфатичного розчинника в суміші розчинників може становити приблизно 1:20.
Кількість аліфатичного розчинника, застосовуваного при кристалізації ізоксазолінових сполук за даним винаходом як частина системи розчинників зі спиртовим розчинником, залежить також від того, який конкретно аліфатичний розчинник використовується, і від природи
Зо ізоксазолінової сполуки. В одному варіанті здійснення, кількість аліфатичного розчинника може становити від приблизно 5 до оприблизно 30 обсягів щодо обсягу продукту, який перекристалізовують, або обсягу вихідної сполуки, якщо кристалізують сирий продукт синтезу. В інших варіантах здійснення, можна застосовувати від приблизно 5 до приблизно 20 обсягів аліфатичного розчинника. У більш типовому випадку, можна застосовувати від приблизно 10 до приблизно 20 обсягів аліфатичного розчинника. В одному варіанті здійснення, можна застосовувати від приблизно 13 до приблизно 16 обсягів аліфатичного розчинника.
В одному варіанті здійснення, суміш нагрівають до температури від приблизно 40 "С до приблизно 70 С для розчинення твердої речовини. У більш типовому випадку, суміш нагрівають до температури від приблизно 50 "С до приблизно 70 "С, або від приблизно 55 "С до приблизно 65 "С. В одному варіанті здійснення, суміш нагрівають до температури від приблизно 57 "С до приблизно 63 "С для розчинення твердої речовини.
Після розчинення твердої речовини можна додати додаткову кількість розчинника для доведення суміші до точки насичення або трохи вище неї. Звичайно додають розчинник, у якому продукт гірше розчинний. Отриману суміш можна трохи остудити для доведення суміші до точки насичення, і потім за необхідності додають затравочні кристали цільового енантіомера.
Отриману суміш після цього повільно охолоджують до необхідної температури й витримують потрібний час. Продукт виділяють фільтруванням або центрифугуванням, і потім отриманий продукт за необхідності сушать у вакуумі.
Температура, при якій у суміш вносять затравочні кристали (якщо це застосовується), залежить від ізоксазолінової сполуки й розчинників, застосовуваних для кристалізації. В одному варіанті здійснення, внесення затравочних кристалів у суміш при кристалізації проводять за температури від приблизно 10 "С до приблизно 80 "С, або від приблизно 20 "С до приблизно 70 76. В одному варіанті здійснення, внесення затравочних кристалів у суміш при кристалізації проводять за температури від приблизно 40 "С до приблизно 65"С. В інших варіантах здійснення, внесення затравочних кристалів у суміш при кристалізації проводять за температури від приблизно 45 "С до приблизно 65 "С, або від приблизно 50 "С до приблизно 60 "С. В одному варіанті здійснення, у суміш вносять затравочні кристали цільового продукту за температури від приблизно 52 "С до приблизно 58 "С і перемішують необхідну кількість часу. В одному варіанті здійснення, суміш із внесеними затравочними кристалами нагрівають бо щонайменше 30 хвилин або щонайменше одну годину.
Після внесення затравочних кристалів цільового продукту, у деяких варіантах здійснення суміш охолоджують до проміжної температури (наприклад, між фінальною температурою кристалізації й температурою внесення затравочних кристалів) і залишають витримуватися.
Отриману суміш можна також знову нагріти до температури, близької або трохи більш високої, ніж температура, при якій у суміш вносять затравку, і потім повільно охолоджують. Цей процес проводять для того, щоб кристали, які утворилися, виросли перед фінальним охолодженням і кристалізацією.
Суміш із внесеними затравочними кристалами потім фінально охолоджують до більш низької температури для завершення процесу кристалізації. В одному варіанті здійснення, суміш із внесеними затравочними кристалами охолоджують до температури нижче приблизно 30 "С для кристалізації цільового продукту. В одному варіанті здійснення, суміш охолоджують до температури від приблизно -10 "С до приблизно 30 "С. В інших варіантах здійснення, стадію внесення затравочних кристалів проводять за температури від приблизно 0 "С до приблизно 20 "С, від приблизно 0 "С до приблизно 15 "С, або від приблизно 5 "С до приблизно 15 "С. В іншому варіанті здійснення, суміш охолоджують до температури від приблизно 7 "С до приблизно 13 "С. В іншому варіанті здійснення, суміш із внесеними затравочними кристалами охолоджують до температури нижче приблизно 20 "С або нижче приблизно 15 "С і витримують для завершення кристалізації продукту. Отриману суміш витримують, і потім твердий осад відокремлюють фільтруванням або центрифугуванням. Продукт сушать, необов'язково у вакуумі, одержуючи цільовий продукт.
Кваліфікованим фахівцям у даній області буде зрозуміло, що швидкість охолодження дуже важлива в процесі кристалізації. Якщо швидкість охолодження занадто велика, розчинність сполуки в розчиннику буде падати занадто швидко, і кристали не зможуть рости й дати продукт у цільовій кристалічній формі й з потрібною якістю. У деяких варіантах здійснення суміш, яку кристалізують, охолоджують зі швидкістю приблизно від 20 "С/година до 1 "С/година, щоб кристали цільового продукту могли рости з придатною швидкістю, гарантуючи чистоту продукту.
У більш типовому випадку суміш, яку кристалізують, охолоджують зі швидкістю приблизно від 15 "С/година до 1 "С/година, або приблизно від 10 "С/година до 5 "С/година. В одному варіанті здійснення суміш, яку кристалізують, охолоджують до цільової температури зі швидкістю приблизно від 8 "С/година до З "С/година.
Продукт сушать за температури приблизно від кімнатної температури до 80с, необов'язково у вакуумі. В інших варіантах здійснення, продукт сушать за температури від приблизно 30 "С до приблизно 70 "С, необов'язково у вакуумі. В інших варіантах здійснення, продукт сушать за температури від приблизно 40 С до приблизно 60 С, необов'язково у вакуумі. В одному варіанті здійснення, продукт сушать за температури від приблизно 45 "С до приблизно 55 "С, необов'язково у вакуумі.
В іншому варіанті здійснення, сирий продукт можна очищати методом хроматографії для одержання чистого продукту. Методи очищення із застосуванням хіральних нерухливих фаз добре відомі в даній області. Наприклад, цільовий енантіомер сполуки, що має формулу (ї), можна виділити із застосуванням препаративної ВЕРХ із хіральною нерухливою фазою, такою як стовпчик СпігаІракфФ АЮ. Інші хіральні стовпчики й хроматографічний методи добре відомі в даній області.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, хіральний каталізатор міжфазного переносу, що має формулу (Ша) або (ПІБ), можна приєднувати до полімерної основи, так що каталізатор можна легко виділити з реакційної суміші й використовувати повторно. Каталізатор, що має формулу (Ша) або (ІБ), можна приєднувати до придатного полімеру по декільком точкам, включаючи точки в арильній або гетероарильній групі РЕ, у групі М/ або в хіноліновій групі, як показано нижче для формули (Ша-13):
МУ. Н і. ні
Н М (дп ОВ
КОН Х р нох Друтов
М ок (Ша-13)
Каталізатор можна приєднувати до придатної полімерної основи по заміщеній фенільній групі, наприклад, реакцією гідроксильної групи у вихідному каталізаторі з електрофілом. Інші способи приєднання каталізатора включають, наприклад, реакцію хінінового каталізатора, у якому МУ є вінільною групою, по механізму олефінового метатезіса або іншими методами, у яких задіяна реакційна здатність вінільної групи.
В іншому варіанті здійснення, каталізатор можна приєднувати до придатного полімеру по хіноліновій групі за допомогою захисту вільної гідроксильної групи, деметилювання й алкілювання із приєднанням до полімеру.
У даному описі й у формулі винаходу такі терміни, як "містить", "вмісний", "має" і тому подібні, мають значення, запропоновані їм у Патентному законодавстві США, тобто можуть означати "включає" "включаючи" і тому подібні; терміни "складається головним чином з" і", яка складається головним чином 3" також мають значення, запропоноване в патентному законодавстві, і дані терміни є не виключаючими, допускаючи присутність більшого, ніж перераховане, за умови, що основні або нові характеристики того, що перераховане, не міняються внаслідок присутності більшого, ніж перераховане, але крім варіантів, відомих у попередньому рівні техніки.
Слід також зазначити, що в даному описі й у формулі винаходу сполуки за даним винаходом включають усі стереоїзомери й кристалічні форми (які включають гідратовані форми, поліморфні форми й аморфні форми).
Визначення
Застосовані в даному тексті терміни мають загальноприйняте в даній області значення, якщо не зазначене інше. Органічні фрагменти, зазначені у визначеннях змінних, присутніх у
Формулі (І), є - як термін "галоген" - збірними термінами для списків окремих членів груп.
Приставка Си-Ст у кожному випадку вказує можливе число атомів вуглецю в групі.
Термін "тварина" застосовується в даному тексті для включення всіх ссавців, птахів і риб, а також включає всіх хребетних тварин. Тварини включають (але не обмежуються тільки ними) кішок, собак, велику рогату худобу, курей, корів, оленів, кіз, коней, лам, свиней, овець і яків.
Зо Вони також включають окрему тварину на всіх стадіях розвитку, включаючи ембріональну й внутрішньоутробну стадії. У деяких варіантах здійснення, "тварина" означає тварин, що не є людьми.
Термін "аліфатичний розчинник", при використанні в даному тексті, означає розчинники, які складаються із лінійних, розгалужених, циклічних, первинних, вторинних або третинних вуглеводнів. Розповсюджені аліфатичні розчинники включають (але не обмежуються тільки ними) пентан, гексан, гептан, октан, циклопентан, циклогексан, і т.п., і їхню суміш. При використанні в даному тексті, термін "аліфатичний розчинник" не включає ароматичні розчинники, такі як толуол.
Термін "ароматичний розчинник", при використанні в даному тексті, означає розчинники, які складаються із вуглеводневих молекул, які мають ароматичний характер, необов'язково заміщені галогенами. Розповсюджені ароматичні розчинники включають (але не обмежуються тільки ними), бензол, толуол, о-ксилол, п-ксилол або їх суміш (ксилол), фторбензол, хлорбензол, о-дихлорбензол, анізол і мезитилен, і їхню суміш.
Термін "алкіл" відноситься до насичених лінійних, розгалужених, первинних, вторинних або третинних вуглеводнів, включаючи вуглеводні, які містять від 1 до 20 атомів. У деяких варіантах здійснення, алкільні групи включають С1-С1і2, С1-Стіо, С1і-Св, Сі-Св або С:і-С4 алкільні групи.
Приклади С.:-С:іо алкілів включають (але не обмежуються тільки ними) метил, етил, пропіл, 1- метилетил, бутил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл, 1,1-диметилетил, пентил, 1-метилбутил, 2- метилбутил, З-метилбутил, 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, гексил, 1,1-диметилпропіл, 1,2- диметилпропіл, 1-метилпентил, 2-метилпентил, З-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1- диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3- диметилбутил, 1-етилбутил, 2-етилбутил, 1,1,2-триметилпропіл, 1,2,2-триметилпропіл, 1-етил-1- метилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл, гептил, октил, 2-етилгексил, ноніл і децил, і їхні ізомери. С1-
Са.-алкіл означає, наприклад, метил, етил, пропіл, 1-метилетил, бутил, 1-метилпропіл, 2- метилпропіл або 1,1-диметилетил.
Циклічні алкільні групи або "циклоалкіл", які входять у термін "алкіл", включають групи з 3-10 атомами вуглецю, які містять один або декілька конденсованих циклів. У деяких варіантах здійснення, циклоалкільні групи включають С4-б7 або Сз-Сб- циклічні алкільні групи.
Необмежуючі приклади циклоалкільних груп включають адамантил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил і т.п.
Терміни, які включають термін "алкіл", такі як "алкілциклоалкіл", "циклоалкілалкіл", "алкіламіно-група" або "диалкіламіно-група" слід розуміти як такі, що містять алкільну групу, визначення якої дане вище, пов'язану з іншою функціональною групою, де зазначена група пов'язана з іншою частиною сполуки через останню з перерахованих груп, як буде зрозуміло кваліфікованому фахівцеві в даній області.
Термін "алкеніл" відноситься до лінійних і розгалужених вуглецевих ланцюгів, які містять щонайменше один вуглець-вугллецевий подвійний зв'язок. У деяких варіантах здійснення, алкенільні групи можуть включати С2-Сго алкенільні групи. В інших варіантах здійснення, "алкеніл" включає С2-С12, С2-Ст1о, Со-Св, Со-Св або С2-С4 алкенільні групи. В одному варіанті алкенілу, число подвійних зв'язків становить 1-3, в іншому варіанті алкенілу число подвійних зв'язків дорівнює одному або двом. Інші кількості подвійних зв'язків вуглець-вуглець і атомів вуглецю також входять у визначення даного терміна, залежно від розташування алкенільного фрагмента в молекулі. "С2-С1о-алкенільні" групи можуть містити більше одного подвійного зв'язку в ланцюзі. Приклади включають (але не обмежуються тільки ними) етеніл, 1-пропеніл, 2- пропеніл, 1-метил-етеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, З-бутеніл, 1-метил-1-пропеніл, 2-метил-1- пропеніл, 1-метил-2-пропеніл, 2-метил-2-пропеніл;1-пентеніл, 2-пентеніл, З-пентеніл, 4- пентеніл, 1-метил-1-бутеніл, 2-метил-1-бутеніл, З-метил-1-бутеніл, 1-метил-2-бутеніл, 2-метил- 2-бутеніл, З-метил-2-бутеніл, 1-метил-З-бутеніл, 2-метил-З-бутеніл, З-метил-З-бутеніл, 1,1- диметил-2-пропеніл, 1,2-диметил-1-пропеніл, 1,2-диметил-2-пропеніл, 1-етил-1-пропеніл, 1- етил-2-пропеніл, 1-гексеніл, 2-гексеніл, З-гексеніл, 4-гексеніл, 5-гексеніл, 1-метил-1-пентеніл, 2- метил-1-пентеніл, З-метил-1-пентеніл, 4-метил-1-пентеніл, 1-метил-2-пентеніл, 2-метил-2- пентеніл, З-метил-2-пентеніл, 4-метил-2-пентеніл, 1-метил-3-пентеніл, 2-метил-З-пентеніл, 3- метил-З-пентеніл, 4-метил-З-пентеніл, 1-метил-4-пентеніл, 2-метил-4-пентеніл, З-метил-4- пентеніл, 4-метил-4-пентеніл, 1,1-диметил-2-бутеніл, 1,1-диметил-З-бутеніл, 1,2-диметил-1- бутеніл, 1,2-диметил-2-бутеніл, 1,2-диметил-З-бутеніл, 1,3-диметил-1-бутеніл, 1,3-диметил-2- бутеніл, 1,3-диметил-З3-бутеніл, 2,2-диметил-З-бутеніл, 2,3-диметил-1-бутеніл, 2,3-диметил-2- бутеніл, 2,3-диметил-З-бутеніл, 3,3-диметил-1-бутеніл, 3,3-диметил-2-бутеніл, 1-етил-1-бутеніл, 1-етил-2-бутеніл, 1-етил-З-бутеніл, 2-етил-1-бутеніл, 2-етил-2-бутеніл, 2-етил-З-бутеніл, 1,1,2- триметил-2-пропеніл, 1-етил-1-метил-2-пропеніл, 1-етил-2-метил-1-пропеніл і 1-етил-2-метил-2- пропеніл.
Термін "алкиніл" відноситься до лінійних і розгалужених вуглецевих ланцюгів, які містять щонайменше один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. В одному варіанті алкинілу, число потрійних зв'язків становить 1-3; в іншому варіанті алкинілу число потрійних зв'язків дорівнює одному або двом. У деяких варіантах здійснення, алкинільні групи включають С2-Сго алкинільні групи. В інших варіантах здійснення, алкинільні групи можуть включати С2-Сі2, Сго-Сто, Сг-Св, Со-
Св або Со-С.4 алкинільні групи. Інші кількості потрійних зв'язків вуглець-вуглець і атомів вуглецю також входять у визначення даного терміна, залежно від розташування алкинільного фрагмента в молекулі. "Сг-Сто-алкиніл" при використанні у цьому тексті відноситься до лінійних або розгалужених ненасичених вуглеводневих груп, які містять від 2 до 10 атомів вуглецю і містять щонайменше один потрійний зв'язок, такий як етиніл, проп-1-ін-1-іл, проп-2-ін-1-іл, н-бут-1-ін- 1- іл, н-бут-1-ін-3-іл, н-бут-1-ін-4-іл, н-бут-2-ін-1-іл, н-пент-1-ін-1-іл, н-пент-1-ін-3-іл, н-пент-1-ін-4-іл, н-пент-1-ін-5-іл, н-пент-2-ін-1-іл, н-пент-2-ін-4-іл, н-пент-2-ін-5-іл, З-метилбутил-1-ін-З3-іл, 3- метилбутил-1-ін-4-іл, н-гекс-1-ін-1-іл, н-гексо-1-ін-З-іл, н-гекс-1-ін-4-іл, н-гекс-1-ін-5-іл, н-гекс-1-ін- б-іл, н-гекс-2-ін-1-іл, н-гекс-2-ін-4-іл, н-геко-2-ін-5-іл, н-геко-2-ін-б6-іл, н-гексо-З3-ін-1-іл, н-геко-3-ін-2- іл, З-метилпент-1-ін-1-іл, З-метилпент-1-ін- З-іл, З-метилпент-1-ін-4-іл, З-метилпент-1-ін-5-іл, 4- 60 метилпент-1-ін-1-іл, 4-метилпент-2-ін-4-іл або 4-метилпент-2-ін-5-іл і т.п.
Термін "галогеналкіл" відноситься до алкільної групи, визначення якої дане в наведеному тексті, яка заміщена одним або більше атомами галогену. Наприклад, Сі-С--галогеналкіл включає (але не обмежується тільки ними) хлорметил, бромметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорфторметил, дихлорфторметил, хлордифторметил, 1-хлоретил, 1-брометил, 1-фторетил, 2-фторетил, 2,2-дифторетил, 2,2,2- трифторетил, 2-хлор-2-фторетил, 2-хлор-2,2-дифторетил, 2,2-дихлор-2-фторетил, 2,2,2- трихлоретил, пентафторетил і т.п.
Термін "галогеналкеніл" відноситься до алкенільної групи, визначення якої дане у наведеному тексті, яка заміщена одним або більше атомами галогену.
Термін "галогеналкиніл" відноситься до алкинільної групи, визначення якої дане в цьому тексті, яка заміщена одним або більше атомами галогену.
Термін "алкокси" відноситься до групи алкіл-О-, де алкіл має вказане вище значення.
Аналогічно, терміни "алкенілокси", "алкинілокси", "галогеналкокси", "галогеналкенілокси", "галогеналкинілокси", "циклоалкокси", "циклоалкенілокси", "галогенциклоалкокси" і "галогенциклоалкенілокси" відносяться до груп алкеніл-О-, алкиніл-О-, галогеналкіл-О-, галогеналкеніл-О-, галогеналкиніл-О-, циклоалкіл-О-, циклоалкеніл-О-, галогенциклоалкіл-О- і галогенциклоалкеніл-О-, відповідно, де алкеніл, алкиніл, галогеналкіл, галогеналкеніл, галогеналкиніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, галогенциклоалкіл і галогенциклоалкеніл мають вказані вище значення. Приклади Сі-Св-алюокси включають (але не обмежуються тільки ними) метокси, етокси, СгНь-СНгО-, (СНз)2СНО-, н-бутокси, СгНо-СН(СНз)О-, (СНз)254СН-СНеО-, (СНз)зСОо-, н-пентокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, З-метилбутокси, 1,1-диметилпропокси, 1,2- диметилпропокси, 2,2-диметил-пропокси, 1-етилпропокси, н-гексокси, 1-метилпентокси, 2- метилпентокси, З-метилпентокси, 4-метилпентокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси, 3,З-диметилбутокси, /-(1- етилбутокси, 2-етилбутокси, 1,1,2-триметилпропокси, 1,2,2-триметилпропокси, 1-етил-1- метилпропокси, 1-етил-2-метилпропокси й т.п.
Термін "алкілтіо" відноситься до групи алкіл-5-, де алкіл має наведене вище значення.
Аналогічно, терміни "галогеналкілтіо", "циклоалкілтіо" і т.п. відносяться до груп галогеналкіл-95- і циклоалкіл-5-, де галогеналкіл і циклоалкіл мають вказані вище значення.
Зо Термін "алкілсульфініл" відноситься до групи алкіл-5(О0)- де алкіл має наведене вище значення. Аналогічно, термін "галогеналкілсульфініл" відноситься до групи галогеналкіл-5(0О)-, де галогеналкіл має наведене вище значення.
Термін "алкілсульфоніл" відноситься до групи алкіл-5(О)2-, де алкіл має наведене вище значення. Аналогічно, термін "галогеналкілсульфоніл" відноситься до групи галогеналкіл-5(О)»2-, де галогеналкіл має наведене вище значення.
Терміни "алкіламіно" і "диалкіламіно" відносяться до груп алкіл-МН- ї (алкіл)2М-, де алкіл має наведене вище значення. Аналогічно, термін "галогеналкіламіно" відноситься до групи галогеналкіл-МН-, де галогеналкіл має наведене вище значення.
Терміни "алкілкарбоніл", "алкоксикарбоніл", "алкіламінокарбоніл" і "диалкіламінокарбоніл" відносяться до груп алкіл-С(О)-, алкокси-С(О)-, алкіламіно-С(0О)- і диалкіламіно-С(О)-, де алкіл, алкокси, алкіламіно й диалкіламіно мають вказані вище значення. Аналогічно, терміни "галогеналкілкарбоніл", "галогеналкоксикарбоніл", "галогеналкіламінокарбоніл" і "дигалогеналкіламінокарбоніл" відносяться до груп галогеналкіл-С(0)-, галогеналкокси-С(0О)-, галогеналкіламіно-С(О)- і дигалогеналкіламіно-С(О)-, де галогеналкіл, галогеналкокси, галогеналкіламіно й дигалогеналкіламіно мають вказані вище значення.
Термін "арил" відноситься до одновалентної карбоциклічної групи, яка містить від б до 14 атомів вуглецю, що має один цикл або кілька конденсованих циклів. У деяких варіантах здійснення, арильні групи включають Св-Сіо арильні групи. Арильні групи включають (але не обмежуються тільки ними) феніл, біфеніл, нафтил, тетрагідронафтил, фенілциклопропіл і інданіл. Арильні групи можуть бути незаміщеними або бути заміщені одним або більше замісниками, обраними з наступних: атом галогену, ціано-група, нітро-група, гідрокси-група, меркапто-група, аміно-група, алкіл, алкеніл, алкиніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, галогеналкіл, галогеналкеніл, галогеналкиніл, галогенциклоалкіл, галогенциклоалкеніл, алкокси-група, алкенілокси-група, алкинілокси-група, галогеналкокси-група, галогеналкенілокси-група, галогеналкинілокси-група, циклоалкокси-група, циклоалкенілокси-група, галогенциклоалкокси- група, галогенциклоалкенілокси-група, алкілтіо-група, галогеналкілтіо-група, циклоалкілтіо- група, галогенциклоалкілтіо-група, алкілсульфініл, алкенілсульфініл, алкиніл-сульфініл, галогеналкілсульфініл, галогеналкенілсульфініл, галогеналкинілсульфініл, алкілсульфоніл, алкенілсульфоніл, алкинілсульфоніл, галогеналкіл-сульфоніл, галогеналкенілсульфоніл,
галогеналкинілсульфоніл, алкіламіно-група, алкеніламіно-група, алкиніламіно-група, ди(алкіл)аміно-група, ди(алкеніл)-аміно-група, ди(алкиніл)аміно-група або триалкілсиліл.
Термін "аралкіл" відноситься до арильної групи, яка пов'язана з іншою частиною сполуки через дирадикальний алкіленовий місток, (-СНег-)п, де п дорівнює 1-12 і де "арил" має наведене вище значення.
Термін "гетероарил" відноситься до одновалентної ароматичної групи, яка містить 1-15 атомів вуглецю, переважно від 1 до 10 атомів вуглецю, що містить один або більше гетероатомів кисню, азоту й сірки в циклі, переважно 1-4 гетероатоми або 1-3 гетероатоми.
Гетероатоми азоту й сірки необов'язково можуть бути окиснені. Такі гетероарильні групи можуть мати один цикл (наприклад, піридил або фурил) або кілька конденсованих циклів, за умови, що точка приєднання перебуває на атомі гетероарильного циклу. Кращі гетероарили включають піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, піроліл, індоліл, хінолініл, ізохінолініл, цинолініл, хіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, 1,2,3-бензотриазиніл, 1,2,4-бензотриазиніл, фураніл, тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, піразоліл, бензофураніл і бензотієніл. Гетероарильні цикли можуть бути незаміщеними або заміщені одним або більше фрагментами, визначеними вище для терміна "арил".
Терміни "гетероцикліл", "гетероциклічний" або "гетероцикло" відноситься до повністю насичених або ненасичених циклічних груп, наприклад, 3-7--ленних моноциклічних або 4-7- членних моноциклічних, 7-11-членних біциклічних або 10-15-членних трициклічних систем, які можуть містити щонайменше один гетероатом у циклі, що містить щонайменше один атом вуглецю. Кожний цикл гетероциклічної групи, що містить гетероатом, може містити 1, 2, З або 4 гетероатома, обраних з атомів азоту, атомів кисню й/або атомів сірки, де гетероатоми азоту й сірки необов'язково можуть бути окиснені, і гетероатоми азоту необов'язково можуть бути кватернізовані. Гетероциклічна група може бути приєднана по будь-якого гетероатома або атома вуглецю в циклі або в циклічній системі, і може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше замісниками, як описано вище для арильних груп.
Приклади моноциклічних гетероциклічних груп включають (але не обмежуються тільки ними) піролідиніл, піроліл, піразоліл, оксетаніл, піразолініл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, ізоксазолініл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, ізотіазолідиніл, фурил, тетрагідрофурил, тієніл, оксадиазоліл, піперидиніл, піперазиніл, 2- оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2-оксопіролідиніл, 2-оксоазепиніл, азепиніл, 4-піперидоніл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, тіаморфолініл, тіаморфолініл сульфоксид, тіаморфолініл сульфон, 1,3-диоксолан і тетрагідро-1,1-диоксотієніл, триазоліл, триазиніл і т.п.
Приклади біцикличних гетероциклічних груп включають (але не обмежуються тільки ними) індоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензодиоксоліл, бензотієніл, хінуклідиніл, хінолініл, тетра- гідроізохінолініл, ізохінолініл, бензимідазоліл, бензопіраніл, індолізиніл, бензофурил, хромоніл, кумариніл, бензопіраніл, цинолініл, хіноксалініл, індазоліл, піролопіридил, фуропіридиніл (такий як фурої|2,3-с|Іпіридиніл, фурої3,2-Б|Іпіридиніл| або фурої|2,3-В|Іпіридиніл), дигідроізоіндоліл, дигідрохіназолініл (такий як 3,4-дигідро-4-оксо-хіназолініл), тетрагідрохінолініл і т.п.
Приклади трициклічних гетероциклічних груп включають карбазоліл, бензидоліл, фенантролініл, акрідиніл, фенантридиніл, ксантеніл і т.п.
Термін "галоген" означає атоми фтору, хлору, брому й йоду. Позначення "галоген" (наприклад, як у терміні "галогеналкіл") відноситься до всіх ступенів заміщення від однократного заміщення до пергалоген-заміщення (наприклад, можна проілюструвати для метилу: хлорметил (-СНоСІ), дихлорметил (-СНСЇ2), трихлорметил (-СОз)).
Термін "аморфний" стосовно до афоксоланеру в даному тексті відноситься до твердого стану, у якому молекули афоксоланера перебувають у безладному оточенні й не формують виражених кристалічних грат або елементарного гнізда. При аналізі методом рентгеноструктурного аналізу, аморфний афоксоланер не дає яких-небудь характеристичних кристалічних піків.
Термін "хімічна чистота" означає загальний вміст цільового продукту. Якщо сполука присутня в енантіомерних формах, "хімічна чистота", у контексті даного винаходу, включає обидві енантіомерні форми при розрахунках загального вмісту цільового продукту. Якщо сполука присутня в сольватній формі, "хімічна чистота", у контексті даного винаходу, включає сольват у підрахунок загального вмісту цільового продукту. Домішки можуть бути у формі, наприклад, небажаних реагентів, які застосовуються в процесі, проміжних продуктів, продуктів розкладання або продуктів окиснення. У приватних варіантах здійснення, хімічна чистота висока, тобто хімічна чистота вище 9095, особливо вище 92.595, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 і 60 включає 10095. Чистоту можна визначити різними методами, включаючи аналіз методом ВЕРХ.
Терміни "енантіомер" і "енантіомерний" означають молекулу, яка не сполучається зі своїм дзеркальним відбиттям і тому має оптичну активність, де енантіомер обертає площину поляризованого світла в одному напрямку, а сполука, яка є його дзеркальним відбиттям, обертає площину поляризованого світла в протилежному напрямку.
Термін "енантіомерний надлишок" або "е.е. ", при використанні в даному тексті, означає різницю між кількістю одного енантіомера й кількістю іншого енантіомера, присутніх у суміші продуктів. Значення енантіомерного надлишку, наведене нижче в кожному прикладі, указує відносний вміст кожного енантіомера. Це значення визначається як різниця між відносним процентним вмістом двох енантіомерів. Так, наприклад, коли процентний вміст (5)-енантіомера сполуки за даним винаходом становить 97.595, а процентний вміст (К)-енантіомера становить 2.595, енантіомерний надлишок (5)-енантіомера дорівнює 95905.
При використанні в даному тексті, термін "хіральна чистота" або "енантіомерна чистота" означає відсоток площі під піком ВЕРХ для розглянутого енантіомера сполуки щодо площі під піком ВЕРХ для комбінації обох енантіомерів у суміші, при аналізі методом хіральної ВЕРХ, крім інших сполук і домішок. Наприклад, хіральна чистота (5)-енантіомера афоксоланера обчислюється за рівнянням 5/(5-К)х10095, де З і К - це площі піків, що відповідають (5)- афоксоланеру й (К)-афоксоланеру, відповідно, при аналізі методом хіральної ВЕРХ.
Термін "виділений", при використанні в даному тексті відносно твердих форм афоксоланера за даним винаходом, відноситься до твердих форм афоксаланера, фізично відділених від реакційної суміші, у якій вони сформувалися.
Термін "несольватний поліморф" або "несольватна кристалічна форма" означають кристалічну форму, яка не містить молекул розчинника, зв'язаних у кристалічних гратах. Однак кристали можуть містити слідову кількість розчинника, незв'язаного в кристалічних гратах.
Термін "поліморф", при використанні в даному тексті, відноситься до різних кристалічних структур (сольватованих або несольватованих форм), у яких сполука може кристалізуватися.
Термін "рацемічний" або "рацемат" і інші подібні терміни відносяться до еквімолярних співвідношень двох енантіомерів сполуки. Наприклад, афоксоланер є рацемат, який містить еквімолярні кількості (5)- і (К)-енантіомерів цієї сполуки.
Термін "затравка" при використанні в даному тексті може застосовуватися як іменник для
Зо опису одного або більше кристалів кристалічної сполуки (наприклад, рацемічного афоксоланера), застосовуваним для індукування кристалізації даної сполуки. Наприклад, якщо потрібно одержати кристалічний афоксоланер (рацемічний), затравочними кристалами для посилення процесу кристалізації можуть служити кристали рацемічного афоксоланера. Термін "внесення затравочних кристалів" може також застосовуватися для позначення дії, що полягає у внесенні зазначених одного або більше кристалів сполуки в середовище (включаючи (але не обмежуючись тільки ними), наприклад, розчин, суміш, суспензію або дисперсію), що приводить до утворення більшої кількості таких же кристалів сполуки (наприклад, утворення рацемічного афоксоланера).
Термін "гідрат", "гідратний поліморф" або "гідратна кристалічна форма" відноситься до кристалічної форми сполуки, яка містить одну або більше молекул води, зв'язаних у кристалічних гратах.
Термін "сольват", "сольватний поліморф" або "сольватна кристалічна форма" відноситься до кристалічної форми сполуки, яка містить одну або більше молекул розчинника, зв'язаних у кристалічних гратах.
Стереоізомери й поліморфні форми
Фахівцям у даній області зрозуміло, що деякі сполуки можуть існувати й бути виділеними у вигляді оптично активних і рацемічних форм. Сполуки, які мають один або більше хіральних центрів, такі як ізоксазолінові діючі речовини за даним винаходом, можуть бути присутніми у вигляді єдиних енантіомерів або діастереомерів або у вигляді сумішей енантіомерів і/або діастереомерів. Хіральні центри в молекулі можуть включати атом сірки. Наприклад, добре відомо, що сульфоксидні сполуки можуть бути оптично активними й можуть існувати у вигляді окремих енантіомерів або рацемічних сумішей. Крім того, сполуки за даним винаходом можуть включати інші хіральні центри, крім хірального атома вуглецю в ізоксазоліновому циклі, які приводять до існування теоретичного числа оптично активних ізомерів. Там, де сполуки в складі композицій за даним винаходом включають п хіральних центрів, сполуки можуть мати до 2" оптичних ізомерів. Даний винахід охоплює часні енантіомери або діастереомери кожної сполуки, а також суміші різних енантіомерів і/або діастереомерів сполук за даним винаходом, які мають корисні властивості, описані в даному документі.
Сполуки в складі композицій за даним винаходом можуть також бути присутніми у різних бо твердих формах, таких як різні кристалічні форми або формі аморфної твердої речовини. Даний винахід охоплює різні кристалічні форми, а також аморфні форми сполук за даним винаходом.
Крім того, сполуки в складі композицій за даним винаходом можуть існувати у вигляді гідратів або сольватів, у яких певні стехіометричні кількості води або розчинника асоційовані з молекулою в кристалічній формі. Композиції за даним винаходом можуть включати гідрати й сольвати діючих речовин.
В одному варіанті здійснення, цей винахід охоплює кристалічну сольватовану тверду форму ізоксазолінових сполук, які мають формулу (І), з ароматичним розчинником. В особливо кращому варіанті здійснення, цей винахід охоплює кристалічну сольватовану тверду форму (5)- афоксоланера з ароматичним розчинником. В особливо кращому варіанті здійснення, у даному винаході описаний кристалічний толуольний сольват (5)-афоксоланера. Як описано вище, кристалізація (5)-енантіомера афоксоланера із суміші (5)- і (К)-енантіомерів афоксоланера, збагаченої (5)-енантіомером, отриманої при реакції сполуки (ПА-1) з гідроксиламіном у присутності основи й хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша-13- 1), приводить до несподіваного очищення продукту й збагачення цільового (5)-енантіомера.
Залежно від передбачуваного застосування твердої форми афоксоланера, процес може припускати краще виділення конкретної твердої форми або конкретної комбінації таких твердих форм. Застосування сольватованої кристалічної форми, такої як кристалічна толуольна сольватна форма, замість несольватованих форм у композиції може виключити стадію обробки, а саме десольватування, для процесів, які в іншому випадку проходили б з десольватуванням сольватованої кристалічної форми. Е. Зпейег і Т. Нідиспі виміряли відносні швидкості розчинення декількох кристалічних сольватованих і несольватованих форм важливих фармацевтичних сполук, див. у). Рпагт. зсі., 52 (8), (1963), 781-91.
Було виявлено, що кристалічний толуольний сольват (5)-афоксоланера містить дві молекули сполуки й дві молекули толуолу, як показана на Фіг. 9 і описано в Прикладі 12.
Толуольний сольват (5)-афоксоланера можна одержати кристалізацією (5)-афоксоланера із чистого толуолу або із суміші розчинників, яка містить толуол (наприклад, циклогексан/гтолуол), методами, відомими в даній області, включаючи способи, описані в Прикладах 7, 8 і 12.
Кристалізацію можна також проводити шляхом розчинення (5)-афоксоланера або зразка афоксоланера, збагаченого (5)-енантіомером, у толуолі або в суміші розчинників, яка містить
Зо толуол, у концентрації, яка забезпечує утворення суспензії за температури, при якій сполука кристалізується (наприклад, кімнатна температура або нижче), і розчину за підвищеної температури, і наступного повільного охолодження до цільової температури для стимулювання кристалізації цільового толуольного сольвату (5)-афоксоланера.
В одному варіанті здійснення, (5)-афоксоланер розчиняють у толуолі (необов'язково в присутності другого розчинника) за підвищеної температури й потім охолоджують для індукування кристалізації. В іншому варіанті здійснення, (5)-афоксоланер розчиняють у толуолі або в суміші розчинників, яка містить толуол, шляхом нагрівання отриманої комбінації до температури від приблизно 30 С до температури кипіння розчинника. В іншому варіанті здійснення, (5)-афоксоланер розчиняють у толуолі або в суміші розчинників, що містить толуол, шляхом нагрівання отриманої комбінації до температури від приблизно 30 "С до приблизно 100 С. У більш типовому випадку, (5)-афоксоланер розчиняють у толуолі або в суміші розчинників, що містить толуол, шляхом нагрівання отриманої комбінації до температури від приблизно 30 "С до приблизно 80 "С, від приблизно 50 "С до приблизно 80 "С, від приблизно 40 С до приблизно 70 "С, або від приблизно 50 "С до приблизно 70 "С. В іншому варіанті здійснення, суміш нагрівають до температури від приблизно 55 "С до приблизно 65 "С, або від приблизно 50 С до приблизно 60 "С. В іншому варіанті здійснення, суміш нагрівають до температури від приблизно 30 "С до приблизно 50 "С.
Після переведення в розчин суміші (5)-афоксоланера в толуолі або в суміші розчинників, що містить толуол, кристалічний толуольний сольват (5)-афоксоланера одержують повільним охолодженням суміші. В одному варіанті здійснення, суміш охолоджують до температури нижче приблизно 30 "С або нижче приблизно 20 "С. В інших варіантах здійснення, суміш повільно охолоджують до температури нижче приблизно 15 "С або нижче приблизно 10 "с. В іншому варіанті здійснення, суміш охолоджують до температури нижче приблизно 5 "С.
Коли кристалізацію проводять у присутності другого розчинника, співвідношення толуолу й другого розчинника може становити від приблизно 20:80 до приблизно 99:11, толуол/другий розчинник за обсягом. В інших варіантах здійснення, співвідношення обсягів толуолу й другого розчинника може становити від приблизно 30:70 до приблизно 99:1, від приблизно 40:60 до приблизно 99:1, або від приблизно 50:50 до приблизно 99:1. В інших варіантах здійснення, співвідношення толуолу й другого розчинника може становити від приблизно 40:60 до 60 приблизно 90:10, від приблизно 50:50 до приблизно 90:10, або від приблизно 50:50 до приблизно 80:20. В інших варіантах здійснення, співвідношення може становити від приблизно від приблизно 40:60 до приблизно 80:20, приблизно від 50:50 до приблизно 75:25, толуол/другий розчинник за обсягом. В одному варіанті здійснення, другий розчинник є аліфатичний розчинник, включаючи (але не обмежуючись тільки ними), пентан, гексан, гептан, октан, циклопентан, циклогексан і т.п.
У деяких варіантах здійснення, кристалічний толуольний сольват (5)-афоксоланера можна одержати шляхом розчинення сполуки в толуолі або в суміші розчинників, що містить толуол, і додавання в суміш розчинника, у якому (5)-афоксоланер має низьку розчинність (наприклад, антирозчинник). В одному варіанті здійснення, кристалізацію кристалічного толуольного сольвату (5)-афоксоланера можна індукувати додаванням аліфатичного розчинника, такого як описані вище.
Коли кристалічний толуольний сольват (5)-афоксоланера сформований, його можна виділити фільтруванням або іншими відомими в даній області методами (наприклад, центрифугуванням) і висушити, необов'язково у вакуумі, для видалення надлишку розчинника.
Джерелом (5)-афоксоланера для кристалізації може бути інша тверда форма (5)- афоксоланера (наприклад, аморфна або інша кристалічна форма) або розчин, який містить (5)- афоксоланер в іншому розчиннику, як у Прикладах 7 і 8. Можна застосувати інші методи кристалізації, відомі в даній області.
В одному варіанті здійснення, у даному винаході описаний кристалічний толуольний сольват (5)-афоксоланера (структура показана нижче), о о Н / това
Езс, Що М М 7 (Я - й У ,
СЕЗ охарактеризований методом рентгеноструктурного аналізу в порошку (ХКРО) (і/або диференціальної скануючої калориметрії (ДСК), як описано в Прикладі 12.
В одному варіанті здійснення, у даному винаході описаний кристалічний толуольний сольват (5)-афоксоланера, що має один або більше характеристичних піків, виражених у градусах 2- тета(26)-40.2, наведених нижче в Таблиці 2 і на Фіг. 8, і отриманий методом, описаним у
Прикладі 12.
Таблиця 2 км, 11111111 слтет 6111111111111111111111111111111111111вя 811111111111111111111л1атав 911111Глав1
Таблиця 2 км, 11111111 сле
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описаний кристалічний толуольний сольват (5)-афоксоланера, що має один або більше характеристичних піків, виражених у градусах 2- тета(205)0.2, наведених нижче в Таблиці З і на Фіг. 8, і отриманий методом, описаним у
Прикладі 12.
Таблиця З кут алеї 61111111 вв 8111111111111198941111111111111
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описаний кристалічний толуольний сольват (5)-афоксоланера, що має один або більше характеристичних піків, виражених у градусах 2-
тета (29)240.2, наведених нижче в Таблиці 4 і на Фіг. 8, і отриманий методом, описаним у
Прикладі 12.
Таблиця 4 км 11111111 етета ниинн"н"ННЬ ІНННІ?НЦОИВВООТДОВЛЖО.ИВВВОЛВОВТВВЖЬССС ІННИ 81111Г1лва 81111111 19,8947777111111
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описаний кристалічний толуольний сольват (5)-афоксоланера, що має щонайменше сім з характеристичних піків, виражених у градусах 2- тета (28)-50.2, в одному або більше положеннях, наведених вище в Таблиці 2, Таблиці З або
Таблиці 4 і на Фіг. 8, і отриманий методом, описаним у Прикладі 12.
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описаний кристалічний толуольний сольват (5)-афоксоланера, що має щонайменше п'ять із характеристичних піків, виражених у градусах 2-тета (286)20.2, в одному або більше положеннях, наведених вище в Таблиці 2, Таблиці З або
Таблиці 4 і на Фіг. 8, і отриманий методом, описаним у Прикладі 12.
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описаний кристалічний толуольний сольват (5)-афоксоланера, що має щонайменше три з характеристичних піків, виражених у градусах 2- тета (26):0.2, в одному або більше положеннях, наведених вище в Таблиці 2, Таблиці З або
Таблиці 4 і на Фіг. 8, і отриманий методом, описаним у Прикладі 12.
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описаний кристалічний толуольний сольват (5)-афоксоланера, що має ендотерму в інтервалі від приблизно 70 "С до приблизно 90 "С, як описано в Прикладі 12 і показано на Фіг. 7.
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описаний кристалічний толуольний сольват (5)-афоксоланера, що має ендотерму в інтервалі від приблизно 75 "С до приблизно 90 "С, як описано в Прикладі 12 і показано на Фіг. 7.
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описаний кристалічний толуольний сольват (5)-афоксоланера, що має ендотерму в інтервалі від приблизно 80 "С до приблизно 90 "С, як описано в Прикладі 12 і показано на Фіг. 7.
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описаний кристалічний толуольний сольват (5)-афоксоланера, що має ендотерму в інтервалі від приблизно 83 "С до приблизно 87 "С, як описано в Прикладі 12 і показано на Фіг. 7.
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описаний кристалічний толуольний сольват
Зо (5)-афоксоланера, що має ендотерму приблизно при 85 "С, як описано в Прикладі 12 і показано на Фіг. 7.
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описаний кристалічний толуольний сольват (5)3-афоксоланера, що має ендотерму приблизно при 84.7 "С, як описано в Прикладі 12 і показано на Фіг. 7.
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описаний кристалічний толуольний сольват (5)-афоксоланера, де щонайменше 9095 твердої форми є кристалічна толуольна сольватована форма.
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описаний кристалічний толуольний сольват (5)-афоксоланера, де щонайменше 8095 твердої форми є кристалічна толуольна сольватована форма.
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описаний кристалічний толуольний сольват (5)-афоксоланера, де щонайменше 7095 твердої форми є кристалічна толуольна сольватована форма.
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описаний кристалічний толуольний сольват (5)-афоксоланера, де щонайменше 6095 твердої форми є кристалічна толуольна сольватована форма.
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описані пестицидні або паразитицидні композиції, які містять кристалічну толуольну сольватовану форму (5)-афоксоланера окремо або в комбінації з іншими діючими речовинами, разом із сільськогосподарськими або фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами.
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описані пестицидні або паразитицидні композиції, які містять кристалічний толуольний сольват (5)-афоксоланера окремо або в комбінації з одним або більше додатковими діючими речовинами, і сільськогосподарські або фармацевтично прийнятні носії або розріджувачі, де щонайменше 8095 твердої форми (5)- афоксоланера є кристалічна толуольна сольватована форма (5)-афоксоланера.
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описані пестицидні або паразитицидні композиції, які містять кристалічний толуольний сольват (5)-афоксоланера окремо або в комбінації з одним або більше додатковими діючими речовинами, і сільськогосподарські або фармацевтично прийнятні носії або розріджувачі, де щонайменше 7095 твердої форми (5)- афоксоланера є кристалічна толуольна сольватована форма (5)-афоксоланера.
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описані пестицидні або паразитицидні композиції, які містять кристалічний толуольний сольват (5)-афоксоланера окремо або в комбінації з одним або більше додатковими діючими речовинами, і сільськогосподарські або фармацевтично прийнятні носії або розріджувачі, де щонайменше 6095 твердої форми (5)- афоксоланера є кристалічна толуольна сольватована форма (5)-афоксоланера.
Солі
Також в обсяг даного винаходу входять солі описаних у даному тексті сполук із кислотами й основами, у тих випадках, де це можливо.
Термін "кислота" охоплює всі фармацевтично прийнятні неорганічні або органічні кислоти.
Неорганічні кислоти включають мінеральні кислоти, такі як галогеноводневі кислоти, такі як бромистоводнева кислота й хлористоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота й азотна кислота. Органічні кислоти включають усі фармацевтично прийнятні аліфатичні, аліцикличні й ароматичні карбонові кислоти, дикарбонові кислоти, трикарбонові кислоти й жирні кислоти. В одному варіанті, кислоти є лінійні або розгалужені, насичені або ненасичені С1-Сго аліфатичні карбонові кислоти, які необов'язково заміщені галогенами або гідроксильними
Зо групами, або Се-Сі2 ароматичні карбонові кислоти. Прикладами таких кислот є вугільна кислота, мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, ізопропіонова кислота, валеріанова кислота, (-гідроксикислоти, такі як гліколева кислота й молочна кислота, хлороцтова кислота, бензойна кислота, метансульфонова кислота й саліцилова кислота. Приклади дикарбонових кислот включають щавлеву кислоту, яблучну кислоту, бурштинову кислоту, винну кислоту, фумарову кислоту й малеїнову кислоту. Прикладом трикарбонової кислоти є лимонна кислота.
Жирні кислоти включають усі фармацевтично прийнятні насичені або ненасичені аліфатичні або ароматичні карбонові кислоти, які містять від 4 до 24 атомів вуглецю. Приклади включають масляну кислоту, ізомасляну кислоту, втор-бутанову кислоту, лауринову кислоту, пальмітинову кислоту, стеаринову кислоту, олеїнову кислоту, лінолеву кислоту, ліноленову кислоту й фенілстеаринову кислоту. Інші кислоти включають глюконову кислоту, глюкогептонову кислоту й лактобіонову кислоту.
Термін "основа" охоплює всі фармацевтично прийнятні неорганічні або органічні основи, включаючи гідроксиди, карбонати або бікарбонати лужних металів або луго-земельних металів.
Солі, сформовані з такими основами, включають, наприклад, солі лужних або луго-земельних металів, включаючи (але не обмежуючись тільки ними) солі літію, натрію, калію, магнію або кальцію. Солі, сформовані з органічними основами, включають солі із загальновідомими вуглеводневими й гетероциклічними амінами, які включають, наприклад, солі амонію (МН), солі алкіл- і диалкіламонію, і солі із циклічними амінами, такі як солі морфоліна й піперидина.
Ветеринарні композиції
Сполуки, які мають формулу (І), збагачені (5)-енантіомером, і композиції, які містять ці сполуки, можна застосовувати для профілактики й лікування паразитичних інфестацій/інфекцій у тварин. Композиції за даним винаходом містять ефективну кількість щонайменше однієї ізоксазолінової сполуки, що має формулу (І), збагаченої (5)-енантіомером, або її фармацевтично прийнятної солі, у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем і, необов'язково, з іншими неактивними допоміжними речовинами й, необов'язково, у комбінації з однією або більше додатковими діючими речовинами. У кращому варіанті здійснення, ветеринарні паразитицидні композиції за даним винаходом містять ефективну кількість ізоксазоліну, який має наведену вище формулу ІА, збагаченого (5)- енантіомером, або його фармацевтично прийнятної солі, де Х", Х2 і ХЗ є Н, хлор, фтор або СЕз.
В іншому кращому варіанті здійснення, у даному винаході описані ветеринарні паразитицидні композиції, які містять афоксоланер, збагачений (5)-енантіомером, як описано вище.
Композиції можуть бути в різних твердих і рідких формах, що підходять для різних способів уведення тварині. Наприклад, ветеринарні композиції, які містять сполуки за даним винаходом, можуть перебувати в складі композицій, що підходять для перорального введення, ін'єкційного введення, включаючи підшкірне й парентеральне введення, і місцевого застосування (наприклад, точкове нанесення або обливання). Композиції призначені для введення тварині, включаючи (але не обмежуючись тільки ними) ссавців, птахів і риб. Приклади ссавців включають (але не обмежуються тільки ними) людей, велику рогату худобу, овець, кіз, лам, альпак, свиней, коней, ослів, собак, кішок і інших сільськогосподарських або свійських тварин.
Приклади птахів включають індичок, курчат, страусів і інших сільськогосподарських або домашніх птахів. Особливо корисне застосування сполук, що мають формулу (І), збагачених (5)-енантіомером, для захисту тварин-компаньйонів, таких як собаки й кішки, і сільськогосподарських тварин, таких як велика рогата худоба й вівці, від ектопаразитів.
Сільськогосподарські композиції
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описані сільськогосподарські композиції, які містять сполуки, що мають формулу (І), формулу ІА, збагачені (5)-енантіомером, включаючи (5)-афоксоланер. Композиції можна застосовувати для боротьби зі шкідниками, що ушкоджують рослини, матеріал для розмноження рослин і врожай, або матеріали на основі дерева.
Відповідно до даного винаходу, сполуки, які мають формулу (І), збагачені (5)-енантіомером, можна вводити в розповсюджені види композицій, такі як, наприклад, розчини, емульсії, суспензії, пудри, порошки, пасти, гранули й розчини для розпилення безпосередньо на оброблювану область. Форма застосування залежить від конкретної мети й способу введення.
Вид препарату й спосіб уведення в кожному конкретному випадку підбирають таким чином, щоб досягти тонкого й однорідного розподілу сполуки, що має формулу (І) за даним винаходом.
У даному винаході описана також сільськогосподарська композиція для боротьби із тваринами-шкідниками, яка містить таку кількість щонайменше однієї сполуки, що має формулу (), формулу ІА, де Х", Х? і ХЗ є Н, хлор, фтор або СЕз збагаченої (5)-енантіомером, включаючи (5)-афоксоланер, або її сільськогосподарсько прийнятної солі, і щонайменше один інертний рідкий і/або твердий сільськогосподарсько прийнятний носій, яка виявляє пестицидну дію, і, при бажанні, щонайменше одну поверхнево-активну речовину. Така композиція може містити єдину діючу речовину, що має формулу (І), збагачену (5)-енантіомером, або її сіль, або суміш декількох діючих речовин, що мають формулу (І), збагачених (5)-енантіомером, або їх солей, за даним винаходом.
Композиції готують відомим чином (див., наприклад, 05 3,060,084, ЕР-А 707 445 (для рідких концентратів), Вгожм/піпд, "Аддіотегайоп", Спетіса! Епдіпеегіпу, Оес. 4, 1967, 147-48, Репуз
Спетіса! Епдіпеег5 Напароок, 4 Ед., Мсагам/-піЇїЇ, Мем Моїк, 1963, радез 8-57, і УМО 91/13546, 5 4172,714, 05 4,144,050, 05 3,920,442, 005 5180587, 005 5,232,701, 005 5,208,030, СВ 2,095,558, 005 3,299,566, Кіпдтап, Меєй СопігоЇ а5 а бсіепсе, донп Уміеу апа 5опв, Іпс., Мем/
МоїКк, 1961, Напсе вї аіІ., М/єєд Сопію! Напароок, 81п Еа., ВіасКугеї! Зсієпійіс Рибіїсайоп5, Охгога, 1989, ії МопПеї, Н., Сгибетапп, А., Роптиїайнйоп їесппоіоду, УМеу МСН Мепад Стр, У/віпнєїт (Септапу), 2001, 2. 0. А. Кпом/ез, Спетівігу апа ТесппоЇоду ої Адгоспетіса! Гоптиїайопв, Кіимег
Асадетіс Рибіївпег5, Юогагесні, 1998 (І5ВМ 0-7514-0443-8, які всі включені в даний текст за допомогою посилання), наприклад, за допомогою розведення діючої речовини допоміжними компонентами, прийнятними для агрохімічних композицій, такими як розчинники й/або носії, за необхідності - емульгаторами, поверхнево-активними речовинами й диспергаторами, консервантами, піногасниками, добавками для зниження температури замерзання, а у випадку композиції для обробки насіння - необов'язково, барвниками й/або зв'язувальними речовинами й/або гелеутворювачами.
Застосування й способи лікування у ветеринарії
Як описано вище, сполуки, які мають формулу (І), збагачені (5)-енантіомером, ефективні проти ектопаразитів і можуть застосовуватися для лікування й профілактики зараження паразитами у тварин або на покривах тварин. В одному варіанті здійснення, у даному винаході описаний спосіб лікування або профілактики зараження ектопаразитами у тварин або на покривах тварин (наприклад, ссавців або птахів), що включає введення тварині ектопаразитицидно ефективної кількості сполуки, що має формулу (І), збагаченої (5)- енантіомером, або її фармацевтично прийнятних солей, або композиції, яка містить зазначену сполуку. В іншому варіанті здійснення, способи за даним винаходом включають уведення тварині ефективної кількості сполуки, що має формулу ІА, де Х", Х2 і ХЗ є Н, хлор, фтор або СЕ», бо збагаченої (5)-енантіомером, або її фармацевтично прийнятної солі. У кращому варіанті здійснення, способи за даним винаходом включають уведення тварині ефективної кількості афоксоланера, збагаченого (5)-енантіомером, або його фармацевтично прийнятної солі.
В іншому варіанті здійснення, коли сполуки, які мають формулу (І) або ІА, збагачені (5)- енантіомерами, включаючи (5)-афоксоланер, уводять у комбінації з іншими сполуками, активними проти ендопаразитів, у даному винаході описаний спосіб лікування або профілактики ендопаразитичної інфекції й зараження ектопаразитами у тварини або на покривах тварини.
Цей спосіб включає введення тварині композиції, яка містить ефективну кількість сполуки, що має формулу (І), ІА або афоксоланера, збагаченого (5)-енантіомером, у комбінації з ефективною кількістю щонайменше однієї другої діючої речовини, або їх фармацевтично прийнятних солей.
Ссавці, які можуть зазнати обробки, включають (але не обмежуються тільки ними) людей, кішок, собак, велику рогату худобу, курей, корів, бізонів, оленів, кіз, коней, лам, верблюдів, свиней, овець і яків. В одному варіанті здійснення даного винаходу, оброблюваними тваринами є люди, кішки або собаки.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, композиції за даним винаходом, які містять сполуку, що має формулу (І) або ІА, збагачену (5)-енантіомером, у комбінації з додатковою сполукою, активною проти ендопаразитів, мають ефективність проти ендопаразитів, резистентних до діючих речовин із класу макроциклічних лактонів. В одному варіанті здійснення, сполуки й композиції за даним винаходом ефективні для боротьби з Наетопспив5 сопіогіи5, О5іегіадіа сігситсіпсіа і Тгісповігопдуїю5 соЇшбгіогтів у ссавців або птахів.
В іншому варіанті здійснення, у даному винаході описаний спосіб лікування паразитної інфекції й/або зараження паразитами у тварини, який включає введення ефективної кількості сполуки, що має формулу (І) або ІА, збагаченої (5)-енантіомером, включаючи (5)-афоксоланер, у комбінації з ефективною кількістю активаторів ГАМК-рецепторів безхребетних, включаючи авермектин або мілбеміцин, ссавцеві, який цього потребує. Авермектини, які можна застосовувати в комбінації зі сполуками за даним винаходом, включають (але не обмежуються тільки ними) абамектин, димадектин, дорамектин, емамектин, еприномектин, івермектин, латидектин, лепімектин і селамектин. Мілбеміцини, які можна застосовувати в комбінації зі сполуками за даним винаходом, включають (але не обмежуються тільки ними) мілбеміктин, мілбеміцин 0, мілбеміцин оксим, моксидектин і немадектин. Також включені 5-оксо й 5-оксимні похідні зазначених авермектинів і мілбеміцинів.
В одному варіанті лікування проти ектопаразитів, ектопаразити належать до роду
Степосерпаїїде5, АПірісерпа!шв5, ЮОептасепіог, Їходе5, Атріуотта, Наетарпузаїв, Нуатта, зЗагсорієв, Рзогорієз, Оіодесієвз, Спогіорієз, Нуродепта, Оатаїніа, І іподпаїпив, Наєтаїйоріпив,
ЗоІепоріє5, Тгісподесіез і Ееїїсоїа. Підлягаючі лікуванню ектопаразити включають (але не обмежуються тільки ними) бліх, кліщів, сліпней, комарів, мух, вошей, м'ясних мух і їх комбінації.
Приватні приклади включають (але не обмежуються тільки ними) бліх котів і собак (Степосерпаїідез їеїї5, рід СієпосерНаїїдев5 і т.п-), паразитиформних кліщів (рід АВНірісерна| св,
Їходез5, ЮОептасепіої, Атріуотта і т.п-), і акариформних кліщів (рід Юетодех, Загсорієв,
Оїіодесієз і т.п.), вошей (рід Тгісподесіє5, СПеуїеїйеїа, І іподпаїнив і т.п.), комарів (рід Аедев,
Сех, Апорнеїез і т.п.) і мух (рід Наєетайюрбіа, Мизса, Біотохуз, Оептаїйобіа, Соспііоптуїа і т.п.). В іншому варіанті лікування ектопаразитів, ектопаразит є блоха й/або кліщ.
Додаткові приклади ектопаразитів, з якими можна боротися за допомогою сполук, які мають формулу (І) і ІА, збагачених (5)-енантіомерами, включають (але не обмежуються тільки ними) кліща КпПірісерпав5 тісторіи5 (кліщ кільчастий), НПірісерпав аесоогайш5 і КПірісерпаш5 аппиайш5; міази, такі як Оегтайбіа потіпів і Соспіоптуїіа потіпімогах (падальниця зелена); міази овець, такі як І исіїа 5егісаїа, І исіїа сиргіпа (відома як падальна муха в Австралії, Новій Зеландії й Південній Африці), власне мухи, а саме ті, чиї дорослі форми є паразитами, такі як
Наетайобіа ітїапзв (жигалка коров'яча мала); воші, такі як І іподпаїнив мійції і т.п.; і акариформні кліщі, такі як Загсоріє5 зсабівї і Реогорієз оміз. Вищевказаний перелік не є вичерпним, і інші ектопаразити добре відомі в даній області як небезпечні для тварин і людей. Вони включають, наприклад личинки, що мігрують, двокрилих.
В одному варіанті здійснення, при введенні з іншою сполукою, активною проти ендопаразитів, сполуки й композиції за даним винаходом можна застосовувати для лікування або запобігання ендопаразитній інфекції наступних паразитів: Апаріосернаїа (Апоріосерпнаїа),
Апсуовіота, Месайюг, Абвсагіх, Вгидіа, Випозіотит, Саріїйана, СНабепіа, Соорегіа,
Суаїтйовіотит, СуїЇїсосусіи5, Суїйсодопіорногив, СуїЇісовіернапив, Стаіеговіотит, ОБісіуосацісив5,
Оіреїаіопета, Оіруїїдіит, Оікойага, ЮОгасипсшци5, ЕсПпіпососсив5, Епіеговіи5, Равзсіоїа, НБііагоіїдев5,
Набгопета, Наєтопспи5, Меїазігопдуй5, Мопієгіа, Месайо!, Метайїйодігив, Міррозігопдуив5, 60 Оеєзорпадовіотит, Опспосегса, Овіепадіа, Охупгіз, Рагазсагі5, 5співіозота, ЗігопауЇшв, Таепіа,
Тохосага, Бігопдуоіде5, Тохазсагів, ТгіспіпеНйа, Тгіспигів, Тгіспозігопдув, Тгиоапіорногив,
Опсіпагіа, Ууиспегегіа, і їхніх комбінацій. В іншому варіанті здійснення даного винаходу, паразит
Є Наетопспив сопіойи5, Озвіепадіа сігтситсіпсіа, Тиісповігопдуїе ахеї, ТіспозігопауїШ5 соЇшбгіїоптів, Соорегіа сигіісеі, Метаїйоаіги5 Байив, Оігойеагіа ітптійів і їх комбінації.
Неветеринарне застосування й способи
Завдяки їхній прекрасній активності, сполуки, які мають формулу (І), збагачені (5)- енантіомером, і, особливо, сполуки, які мають формулу ІА, де Х", Х? і ХЗ є Н, хлор, фтор або
СЕз, включаючи (5)-афоксоланер, можна застосовувати для боротьби зі шкідниками, що ушкоджують урожай, рослини й матеріали на основі деревини. Відповідно, у даному винаході описаний також спосіб боротьби із тваринами-шкідниками, що включає обробку шкідників, їх їжі, місця їхнього проживання або місць розмноження, або культурних рослин, матеріалу для розмноження рослин (такого як насіння), грунту, площі, матеріалу або середовища, у якому шкідники ростуть або можуть рости, або матеріалів, культурних рослин, матеріалу для розмноження рослин (такого як насіння), грунту, поверхонь або просторів, які необхідно захистити від атаки шкідників або зараження шкідниками, пестицидно ефективною кількістю сполуки, що має формулу (І), формулу ІА, де Х", Х?2 і ХЗ є Н, хлор, фтор або СЕз, включаючи (5)- афоксоланер, або її солі, або композиції, що містить зазначену сполуку.
В одному варіанті здійснення, спосіб за даним винаходом служить для захисту матеріалу для розмноження рослин (такого як насіння) і рослини, яка з нього виростає, від атаки або зараження тваринами-шкідниками й включає обробку матеріалу для розмноження рослин (такого як насіння) пестицидно ефективною кількістю сполуки, що має формулу (І), формулу ІА, де Х", Х2 і ХЗ є Н, хлор, фтор або СЕз, включаючи (5)-афоксоланер, або її сільськогосподарсько прийнятної солі, описаної вище, або пестицидно ефективною кількістю описаної вище й нижче сільськогосподарської композиції. Спосіб за даним винаходом не обмежується захистом "субстрату" (рослина, матеріал для розмноження рослин, грунт і т.д.), який зазнає обробки за даним винаходом, але виявляє також превентивний ефект, так, наприклад, захищає рослину, яка виростає з обробленого матеріалу для розмноження рослин (такого як насіння), при цьому сама рослина не зазнала обробки.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, що стосується застосування в сільському господарстві, "-варини-шкідники" означають членистоногих і нематод, більш переважно - шкідливих комах, паукоподібних і нематод, і ще більш переважно - шкідливих комах, кліщів і нематод.
Приклади
Даний винахід додатково описаний за допомогою наведених далі необмежуючих прикладів, які додатково ілюструють винахід, але не обмежують, і не повинні інтерпретуватися як обмежуючі, обсяг даного винаходу.
Усі температури наведені в градусах Цельсію; кімнатна температура відповідає температурі від 20 до 25"С. Реагенти купували в комерційних постачальників або одержували за літературними методиками. Хіральну чистоту визначали методом ВЕРХ аналізу із застосуванням хірального стовпчика. Зазначення обсягу розчинника або реагенту засноване на обсязі вихідної сполуки, приймаючи щільність за 1 г/мл.
Вп - бензил
ДХМ - дихлорметан
ДМФА - диметилформамід
АСМ - ацетонітрил екв. - мольні еквіваленти
ВЕРХ - високоефективна рідинна хроматографія
ПЕ - петролейний ефір
Веа - А - натрію біс(2-метоксиетокси)алюміній гідрид п - кімнатна температура
ТЕА - триетиламін
ТГФ - тетрагідрофуран хв. - хвилини год - години об. - обсяг розчинника щодо обсягу вихідної сполуки, обчисленого з допущенням, що щільність дорівнює 1 грам на мілілітр.
Приклад 1: Одержання каталізатора
Хіральний каталізатор міжфазного переносу, який має формулу (Ша-13-1а), одержували згідно з варіантом, показаним нижче на Схемі 2:
Схема 2
Є ше о ше о ( он
Ї Щі ма мавнивісї, мли р і З . х ще А ек, и псотееєсстктсеоєсстссессессесссеткссссссссідне 7 виру я я ше - нат нт он ДМФА Волю ТОВе теФфнли Ви рій ОВ ен ОВ толевл ОВ шо тя. 13 3.7
Мел. вес 184 15 Ша-с13-1-1 Ша-ї13-13 ше
Мб. Де -
ЇЇ 4 шщ се пі я. ! | з Ме Ж ож, -|- їЕ г ск й й Е м в в М г ще й о ХхнНин Її й ОО 0-00 оба сь си о их т зує се ща жеєєісєісєіссіскіссссссюсосссссссфЙт Е | і и в в х : !
ЯЖХМили двоє е зова толуви т ТЕ ТОВ пмум ОВ Ов
Та-13.1 вне Ж -
Ша-13-1-3 Ша-13-і, где Х - С
Стадія 1: синтез Ша-13-1-1 0. З о. о налсетон ДМФА Впо7зетовВАа он ОВ
Мол. вес Я о Нвд-13 1-1 1. Завантажують диметилформамід (ДМФА, 7.0 л, 10 обсягів) в 20-літрову 4-горлу колбу. 2. Завантажують в колбу вихідну сполуку (700.0 г, 1.0 екв.). 3. Завантажують в колбу К2СОз (2622.9 г, 5.0 екв.). 4. ВпВг(2250.3 г, 3.5 екв.) додають у суміш краплями при 0-20 70. 5. Реакційну суміш нагрівають до 60ж5 70. б. Перемішують реакційну суміш 12 годин при 60ж5 "С. 7. Моніторять протікання реакції до досягнення вмісту вихідної сполуки х0.5905. 8. Виливають реакційну суміш в 25.0 л крижаної води. 9. Перемішують протягом 2 годин при 2025 "С. 10. Відфільтровують продукт (твердий) і промивають осад на фільтрі 5.0 л води. 11. Сушать продукт у вакуумі при 60 "С. 12. Після висушування одержують 1500 г продукту. Чистота продукту за ВЕРХ становить 99.090, і вихід дорівнює 88.090.
СТАДІЯ 2: СИНТЕЗ ША-13-1-2 0.0 он
ВО чу ще» сви я ВпО я но ОБи
Мол. вага І ОВ
На-14-3 ША 1) Завантажують толуол (21.0 л, 10 обсягів) в 50-літровий реактор. 2) Завантажують Ша-13-1-1 (2045 г, 1.0 екв.) у реактор.
З) Остужають суміш до 0-10 "С. 4) Натрію біс(2-метоксиетокси)алюміній гідрид (Кейд-АЇ, 3000 г, 2.3 екв.) додають у суміш краплями при 0-10 "С при перемішуванні. 5) Реакційну суміш перемішують протягом 5 годин при 15-20 76. б) Моніторять протікання реакції методом ВЕРХ до досягнення вмісту вихідної сполуки х 0.59. 7) Після досягнення повної конверсії (х 0.595 вихідної сполуки), реакційну суміш виливають в 20.0 л 1095-ного розчину Маон при 10-20 "С. 8) Отриману суміш перемішують протягом 2 годин при 10-15 "С і потім фільтрують через шар діатомової землі (наприклад, Сеїйе). 9) Осад на фільтрі промивають 10.0 л етилацетату, і промивні порції розчинника поєднують із фільтратом. 10) Об'єднані органічні фази промивають водою (10 л) і насиченим розчином хлориду натрію (5.0 л) по одному разу. 11) Органічну фазу упарюють до приблизно 2 обсягів. 12) Концентровану органічну фазу потім розбавляють петролейним ефіром (ПЕ, 20 л). 13) Розведену органічну фазу знову упарюють до приблизно 2 обсягів і потім фільтрують. 14) Осад на фільтрі промивають 5.0 л ПЕ й потім сушать у вакуумі при 30-40" з одержанням 1660 г Ша-13-1-2 (86.095 вихід) із чистотою 98.790.
Стадія 3: синтез Ша-13-1-3
ОН с
Ввобз Обе ДМ дае ова шо ов
Моловага ЧЕК Мол.вага Я 5 1) Завантажують дихлорметан (ДХМ, 29.0 л, 10 обсягів) в 50-літровий реактор. 2) Завантажують Ша-13-1-2 (2.9 кг, 1.0 екв.) в 50-літровий реактор і остужають до температури приблизно від -5 до 0 "С. 3) Завантажують 5ОС12 (900 г, 1.1 екв.) у реактор при -550 "С. 4) Перемішують реакційну суміш 5 годин при -555 "С. 5) Моніторять протікання реакції методом ТСХ до повного завершення. б) Упарюють суміш до 2 обсягів. 7) Розбавляють залишок петролейним ефіром (20 л). 8) Знову упарюють суміш до 2 обсягів. 9) Розбавляють концентрований залишок петролейним ефіром (20 л). 10) Знову упарюють суміш до 2 обсягів. 11) Фільтрують суміш і промивають осад на фільтрі петролейним ефіром (5.0 л). 12) Сушать осад на фільтрі у вакуумі при 30-40 "С, одержуючи 2.9 кг продукту (93.095 вихід).
Стадія 4: синтез Ша-13-1 що дя шк "Ода веж, Ше де, ко, ть, СО Й НІ Б. : вче я ! ее ! пір же жо кт о «У ши м я хі . , З і ї х КАВА КА КАТА бо я В Зони МУ о " Мол. вага: В й же т Мол. вага: чі ГА
Мол ваги ЛУ Меоловатю ЗВТ 1) Завантажують толуол (15 л, 10 обсягів) в 50-літрову 4-горлу колбу. 2) Завантажують хінін (1500 г, 1.0 екв.) у реактор.
З) Завантажують Ша-13-1-3 (2472 г, 1.2 екв.) у реактор. 4) Перемішують реакційну суміш 12 годин при 60-65 "С. 5) Моніторять протікання реакції методом ВЕРХ до досягнення вмісту вихідної сполуки х 2.090. б) Після закінчення реакції згідно даним ВЕРХ, охолоджують суміш до 25-35 76. 7) Фільтрують реакційну суміш і промивають осад на фільтрі 10.0 літрами толуолу. 8) Сушать продукт у вакуумі при 40-45 "С, одержуючи цільовий продукт (2.4 кг, чистота 94.99, 67.5905 вихід).
Протонні ЯМР спектри й І! СМ5 аналіз продукту підтверджують структуру Ша-13-1. На Фіг. 1 показано "Н ЯМР спектр продукту в ДМСО-дв, і на Фіг. 2 показаний спектр Ї/СМ5 продукту.
Чистота продукту згідно даним ВЕРХ аналізу дорівнює 94.995 за площею піка, і хіральна чистота згідно даним хіральної ВЕРХ дорівнює 10095 за площею піка.
Приклад 2: Альтернативний спосіб одержання хірального каталізатора міжфазного переносу
ІШа-1 3-1
Альтернативний спосіб згідно зі Схемою 2 використовували для одержання каталізатора, що має формулу Ша-13-1.
Стадія 1: синтез Ша-13-1-1 1. 3,4,5-тригідроксибензоат (9.6 кг, 1.0 екв.) і ДМФА (76.8 л) завантажують у реактор при 10-25 76. 2. У реактор завантажують К»СОз (25.1 кг, 3.5 екв.) при тій же температурі.
З. Потім повільно додають у суміш бензилбромід (28.4 кг, 3.2 екв.) за температури 20- 45 "С, і суміш витримують при приблизно 60 "С приблизно 4 години. 4. Аналіз реакційної суміші показав, що залишилося х 1.095 вихідної сполуки. 5. Твердий осад відфільтровують і двічі промивають ДМФА (1 об.). б. Відфільтрований розчин і промивний розчин додають у воду (115 л) при 5 "С, і суміш перемішують протягом 2 годин при 5-15 76. 7. Отриману суміш фільтрують і промивають осад на фільтрі водою. 8. Виділену тверду речовину сушать 12 годин у вакуумі при 45 "С, одержуючи продукт (22.6 кг не зовсім білої твердої речовини). 9. У цьому альтернативному способі Ша-13-1-1 одержують у вигляді не зовсім білої твердої речовини із чистотою 99.4595 і виходом 95.490.
Стадія 2: синтез Ша-13-1-2 1. Тетрагідрофуран (177.6 л) завантажують у реактор і додають АЇСІі» (6.5 кг, 1.0 екв.) при 10-15 76. 2. В отриману суміш завантажують сполуку Ша-13-1 (22.2 кг, 1.0 екв.) і потім МавВн;»; (1.78 кг, 1.0 екв.) при 10-25 76. 3. Отриману реакційну суміш витримують 10 годин при 20-30 "С, потім додають ще Мавнаі (1.78 кг, 1.0 екв.), і суміш перемішують ще 12 годин. 4. Додають ще 2 еквівалента МавВна», витримують реакційну суміш (12-14 годин), після чого
ВЕРХ аналіз показав, що залишилося х 2.595 вихідної сполуки.
5. Реакційну суміш охолоджують до приблизно 15 "С і повільно додають воду (55.5 л). б. Після додавання води, додають у суміш 2М НСЇїЇ, і отриману суміш перемішують потрібний час при 20 "С. 7. Розділяють шари, органічний шар відокремлюють, і водний шар знову екстрагують етилацетатом. 8. Об'єднані органічні шари промивають бУс-ним розчином МаНсСОз і потім 2095-ним насиченим розчином хлориду натрію. 9. Об'єднані органічні шари потім упарюють до приблизно 2.5 обсягів у вакуумі при 40- 50 "С і завантажують гептан (приблизно 67 л). 10. Суміш упарюють до приблизно З обсягів у вакуумі. 11. Суміш фільтрують, і осад на фільтрі промивають гептаном. 12. Осад сушать у вакуумі при 35-45 "С, одержуючи 20.1 кг Ша-13-1-2 у вигляді не зовсім білої твердої речовини з виходом 97.595 і чистотою 96.5905.
Стадія 3: синтез Ша-13-1 без виділення Ша-1 3-1-3 1. Толуол (148 л, 10 06.) і Ша-13-1-2 (18.5 кг, 1.0 екв.) завантажують у реактор і охолоджують до приблизно 15 "С. 2. Завантажують 5ОСІ» (5.27 кг, 1.03 екв.), і отриману суміш перемішують протягом З годин.
З. Після підтвердження закінчення реакції, повільно додають воду (111 л, 6 об.) у реакційну суміш. 4. Шари залишають розділятися й відокремлюють органічний шар. 5. Органічний шар потім промивають розчином Мансо»з (895) і потім КаНРО» (595). б. Промиті органічні шари потім промивають двічі водою й потім двічі 2095-ним насиченим розчином хлориду натрію. 7. У промитий органічний шар додають хінін (11.3 кг, 0.8 екв.) при 15-25 С, і суміш перемішують протягом 24 годин при 60 "С, після чого ВЕРХ аналіз показав, що залишилося х 59 хініну. 8. Суміш повільно охолоджують до 10"С і потім перемішують за цієї температури приблизно 2 години.
Зо 9. Суміш фільтрують, осад промивають двічі толуолом і потім сушать у вакуумі при 40 С протягом 12 годин, одержуючи 20.1 кг Ша-13-1 у вигляді не зовсім білої твердої речовини з виходом 79.495 і чистотою 96.695 за даними ВЕРХ. "Н ЯМР і СМ5 спектри продукту відповідають структурі цільового продукту.
Енантіомерно збагачені ізоксазолінові сполуки, які мають формулу (КО-ІА і (5)-ІА, одержують згідно із Прикладами З і 4, відповідно, як показано нижче на Схемі 3. Стереохімія, зазначена в назві сполуки, відповідає орієнтації при четвертинному атомі вуглецю в ізоксазоліновому циклі, незалежно від того, зображено це клиноподібними зв'язками чи ні.
Схема З -шЕш
М» СЕЗ
І 7 г 7 МС о МН ой ОВп Ї ни 79 ОВп (ШЬ-13-13.. ОВп о с
СЕ -« - - Є -Я й -- СЕЗ й ї і сі у М-о (У
НМ СІ (К)-ІА-2 СІ дк -кх дя» сі м о З ие о се Яни о. Мн
ОН (СІ ОВп Ї
ЦА-2 о НМ 7 ОВп (Ша-13-1). ОВп о її - Х 3-х « СЕз я Мо фі о (5)-ІА-2 СІ
Приклад 3: Синтез (К)-ІА-2, де хіральний атом вуглецю в ізоксазоліновому кільці має (К)- конфігурацію.
СЕз СЕЗ с ща г он М С о..МН
Т чи Ит Ї
І а їх! С о Н ОВп їх! 7 г Ф 79 ОВп й її СЕ
КО сі ОВп 1 я
О се - - -- - - 5 х|« 5-5. М-о- З СІ
ПА-2 с хх - СІ, Х-Н (К)-ТА-2 1) Сполуку (ПА-2) (45.0 г, 1.0 екв.) і дихлорметан (ДХМ, 1.35 л, 30 обсягів) поміщали в 2- літровий реактор і перемішували до тих пір, поки тверда речовина не розчинилася повністю. 2) Суміш охолоджували до 0 "С.
З) Додавали в суміш каталізатор (ПІБ-13-1) (1.8 г, З мол.Оо). 4) Суміш охолоджували до -10 "С. 5) Гідроксиламін (25.7 г, 5.0 екв, 5096-ний розчин у воді) додавали в розчин Масон (18.7 г, 6.0 екв., в 5 обсягах води) в іншому реакторі. б) Розчин перемішували протягом 30 хвилин. 7) Розчин гідроксиламіну й МаонН додавали краплями в 2-літровий реактор протягом приблизно 4 годин. 8) Отриману суміш перемішували протягом 16 годин при -10 "С. 9) Процес протікання реакції моніторили методом ВЕРХ доти, поки вміст вихідної речовини не склав х 1.090. 10) Коли реакція була завершена, суміш нагрівали до 10 "С. 11) У суміш додавали 200 мл води, і суміш перемішували 10 хвилин. 12) Залишали для поділу водної й органічної фази й відокремлювали органічний шар. 13) Органічний шар промивали 200 мл 1595-ного розчину КНеРО».
14) Залишали для поділу водної й органічної фази й відокремлювали органічний шар. 15) Органічний шар знову промивали 200 мл насиченого розчину хлориду натрію, збирали органічний шар. 16) Отриманий органічний шар упарювали у вакуумі при 25-30 "С до приблизно 2 обсягів. 17) Додавали толуол (450 мл, 10 обсягів), і суміш упарювали у вакуумі при 45-50 С до приблизно З обсягів. Таку процедуру заміни розчинника на толуол повторювали двічі. 18) Після заміни розчинника на толуол, розчин нагрівали до 55-60 "С. 19) Суміш охолоджували до 40 "С протягом 1.5 годин і перемішували при 40 "С протягом З годин. 20) Суміш охолоджували до 25 "С протягом 2 годин і перемішували при 25 "С З години. 21) Суміш охолоджували до 5-10 "С протягом 1 години й перемішували при 8 "С 12 годин. 22) Після витримування 12 годин при 8 "С, відфільтровують осад і промивають його на фільтрі холодним толуолом (90 мл, 2 обсягу). 23) Отримана тверду речовину сушать у вакуумі при 85-90 С 24 години з одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини (24.0 г, хіральна чистота 98.495, хімічна чистота 99.390, вихід 52.190).
ІН ЯМР і ГСМ5 продукту відповідали структурі (АВ)-ІА-2. Крім того, хіральну чистоту продукту перевіряли методом хіральної ВЕРХ із застосуванням стовпчика СпігаїІрак ІА 4.6 х 150 мм, 5 мм, рухлива фаза: н-гексан і ізопропанол (90:10), за температури 30 "С детектор з довжиною хвилі 240 нм. Швидкість потоку 1.0 мл/хв., зразок готували в концентрації 2.0 мг/мл в етанолі.
Приклад 4: Синтез (5)-ІА, де хіральний атом вуглецю в ізоксазоліновому кільці має (5)- конфігурацію.
СЕ СЕ
7 7 о. МН Ме 7 о. МН
Ї сі я М 1 ни о Н ОВп Ні речовин: "ді ть» сі 7 ОВ ОВп ї СЕЗ ія О СЕ нш ОВп , ГА М. сі
ПА-2
ХХ - СІ, ХА-Н (5)-ІА-2 ЗІ 1) Сполуку (ПА-2) (23.0 г, 1.0 екв.) і ДХМ (690 мл, 30 обсягів) поміщали в 1-літровий реактор. Тверда речовина повністю розчинялася. 2) Суміш охолоджували до 0 "С, при цьому деяка кількість вихідної речовини випадала в осад.
Зо З) Додавали в реактор каталізатор, що має формулу (Ша-13-1) (0.92 г, З мол.бо ), і суміш охолоджували до -10 "С. 4) Гідроксиламін (13.15 г, 5.0 екв, 5095-ний розчин у воді) додавали в розчин Маон (9.56 г, 6.0 екв., в 5 обсягах води) в іншому реакторі. 5) Отриманий розчин перемішували 30 хвилин. б) Розчин гідроксиламіна й МаонН додавали краплями в 1-літровий реактор, що містить сполуку (ПА-2), протягом приблизно З годин. 7) Отриману суміш перемішували 16 годин при -10 "С. 8) Моніторять протікання реакції методом ВЕРХ до досягнення вмісту вихідної сполуки х 1.095. 9) Після закінчення реакції суміш нагрівали до 10"С, додавали 100 мл води й перемішували отриману суміш 10 хвилин. 10) Залишали розділятися водний і органічний шар, і відокремлювали органічний шар. 11) Органічний шар промивали 100 мл Б95-ного розчину КНоРОї, шари залишали розділятися й відокремлювали органічний шар. 12) Органічний шар промивали 100 мл насиченого розчину хлориду натрію, шари залишали розділятися й відокремлювали органічний шар. 13) Органічний шар упарювали у вакуумі при 25-30 "С до приблизно 2 обсягів.
14) Додавали толуол (230 мл, 10 обсягів) і упарювали у вакуумі при 45-50 "С до приблизно
З обсягів. Процес заміни розчинника проводили ще два рази. 15) Після закінчення процесу заміни розчинника, розчин нагрівали до 55-60 "С. 16) Потім суміш охолоджували до 40 "С протягом 1.5 годин і перемішували при 40" протягом З годин. 17) Потім суміш охолоджували до 25"С протягом 2 годин і перемішували при 25"7С протягом З годин. 18) Суміш охолоджували далі до 5-10 "С протягом 1 години й перемішували при 8"7С протягом 12 годин, після чого відфільтровували тверду фазу. 19) Осад на фільтрі промивали холодним толуолом (460 мл, 2 обсягів) і потім сушили у вакуумі при 85-90 "С 24 години, одержуючи продукт у вигляді білої твердої речовини (13.0 г, хіральна чистота: 99.095 за даними хіральної ВЕРХ відповідно описаному в Прикладі З методу, хімічна чистота: 98.795 за площею піка (ВЕРХ), вихід: 52.195). "ОН ЯМР і ГСМ5 спектри відповідали структурі продукту.
У Прикладах 5 і 6 описане одержання (К)-ІА-3 і (5)-ІА-3, відповідно, як показано нижче на
Схемі 4.
Схема 4 но
Б Як В хо цех М хр г г Ка
Ем ний, нн Шк ск КД
ОО по щи ех ге 3 о 5 до ке ї СУ щи з Я - Я м тя Щі
А. ї 7 ау кое Ак Кз га ще Є г й (Й ї
Е г бе ОЗ с х х ди
Вихідна ще МАЯ Же Хе К, ХК, сполука
Ге дер г ше син собу у не й
Є ов ; а Їде й й ЗВ і З й те. й х свита я СВК
ЖІ оо дк СЕ мем, Ку ще Є ше 5 Ки
Ж Б ОЗ. КН . ові є ва и й ОСА соєву СИ ще й ебова об, буда І З тр полк Й ОК т тА КЕ ія
Приклад 5: Синтез (К)-ІА-3 із застосуванням хірального каталізатора міжфазного переносу (ШЬ-13-1)
Стадія 1: Синтез інтермедіата 4-2. ! СМ о, : не РІС я і с - о 5 ше Са пи С Ж свчере, кни кк ник кккккк ккд з
Е ПФ ! З сі Хм в 42 1) Вихідну сполуку, яка представляє собою заміщений йодбензол (200.0 г, 1.0 екв.), і ТГФ (400 мл, 10 обсягів) поміщали в 1-літровий реактор, і суміш охолоджували до температури між - 101-576. 2) І-РІМоОСІ (340 мл, 1.1 екв.) додавали в суміш краплями протягом 1.5 годин за температури між -10 і -5 760.
З) Після закінчення додавання суміш перемішували протягом 1 години за температури між -101-576. 4) ТСХ аналіз показав повне зникнення вихідної сполуки (зразок гасили 1М розчином НОЇ). 5) СеЕСООМе (94.7 г, 1.2 екв.) додавали в реакційну суміш протягом години за температури -10-5-5 76. б) Суміш перемішували ще 12 годин за температури -10--5 76. 7) ТОСХ аналіз показав майже повне зникнення інтермедіата 4-1 (зразок гасили 1М розчином НС). 8) 1000 мл 1М розчину НСІ повільно додавали краплями у реакційну суміш при 0-57 протягом 2 годин. 9) Реакційну суміш двічі екстрагували гексаном (1000 мл, 500 мл). 10) Додавали 1.0 г п-толуолсульфокислоти в органічний шар і потім суміш кип'ятили 30 хвилин. 11) Отриману суміш упарювали у вакуумі при 20525 "С для видалення гексана. 12) Додавали бікарбонат натрію (Мансо», 300 мг), і суміш упарювали у вакуумі, одержуючи сполуку 4-2 при 80-82 "С, у вигляді червоної рідини (85.0 г, чистота 92.595 згідно даним ВЕРУ, і вихід склав 47.090).
Стадія 2: Одержання сполуки, що має формулу (ПА-3): о. МД
М
МИУССЕ СЕз
НО г с ери
О.СЕз 4-2 нм СЕЗ о Е
ХАЙ
-- Я « - У 'Я-« 'яЯ 'тЯ« (14 -ьь сі СЕЗ і з сі
Е о СЕЗ 4-1 ПА-3 1) Сполуку 4-2 (70.0 г, 1.0 екв.) і ацетонітрил (АСМ, 350 мл, 5 обсягів) поміщали в 1-
Зо літровий реактор. Тверда речовина повністю розчинялася. 2) Потім у суміш додавали сполуку 4-1 (70.2 г, 1.2 екв.), і суміш нагрівали до 90-95 "С.
З) Азеотроп АСМ/вода видаляли відгоном (т.кип. 79 "С.). 4) Додавали в суміш К2СОз (2.0 г, 0.1 екв.). 5) Продовжували відгін для видалення суміші АСМ/вода при 90-95 "С приблизно 6 годин. б) Після цього залишалося приблизно 2895 сполуки 4-2, згідно даним ВЕРХ. 7) Суміш охолоджували до 15--20 "С протягом 1.5 годин, випадав осад. 8) Додавали воду (50 мл), і суміш охолоджували до 0 "С протягом 40 хвилин. 9) Суміш витримували при 0 "С 40 хвилин. 10) Суміш фільтрують, і осад на фільтрі промивають 100 мл холодної суміші АСМ/вода (АСМ/вода, 25:6 об/0б) з одержанням 75.0 г жовтої твердої речовини після висушування (чистота: 95.195, вихід: 50.090).
Стадія 3: Одержання (К)-ІА-3 із застосуванням хірального каталізатора міжфазного переносу ШБ-13-1
Ех
Фа се | се я Ся ог г о. МН он ОВп о. ІН я с -9 ОВп ЩІ
Е (ШЬ-13-1) ОВ
АЮ
"ще СЕЗ 25 СЕЗ о се Мо С СЕЗ
ПА-3 (К)-ТА-3 Е
СІ
1) Сполуку, що має формулу ПА-3 (40.0 г, 1.0 екв.), і ДХМ (1.2 л, 30 обсягів) поміщали в 2- літровий реактор; тверда речовина повністю розчинялася. 2) Суміш охолоджували до 0 "С, і деяка кількість вихідної речовини випадала в осад.
З) Додавали в суміш каталізатор, що має формулу Пр-13-1 (1.47 г, З мол.бФо ), і суміш охолоджували до -10 "С. 4) Гідроксиламін (21.0 г, 5.0 екв., 509о-ний розчин у воді) додавали в розчин Маон (15.3 г, 6.0 екв., в 5 обсягах води) в іншому реакторі й перемішували протягом 30 хвилин. 5) Розчин гідроксиламін/МаОН потім прикапували в 2-літровий реактор протягом приблизно 4 годин. б) Отриману реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при -10 "С. 7). У ході процесу відбирали зразки й аналізували методом ВЕРХ доти, поки вміст вихідної речовини не склав х 1.095. 8) Коли реакція була завершена, суміш нагрівали до 10 "С і додавали 200 мл води.
Отриману суміш перемішували протягом 10 хвилин. 9) Після перемішування, суміш залишали для поділу водного й органічного шарів, і органічний шар відокремлювали. 10) Органічний шар промивали 200 мл 595-ного розчину КНгРоОх. 11) Залишали для поділу шарів і відокремлювали органічний шар. 12) Органічний шар потім промивали 200 мл насиченого розчину хлориду натрію, залишали для поділу двох шарів, і органічний шар знову відокремлювали. 13) Отриманий органічний шар упарювали у вакуумі при 25-30 "С до приблизно 2 обсягів. 14) Додавали в реактор толуол (400 мл, 10 обсягів) і продовжували розпарювання у вакуумі при 40-45 "С до приблизно З обсягів. Заміну розчинника повторювали ще два рази за тією ж методикою. 15) По закінченню заміни розчинника, розчин нагрівали до 55-60 "С. 16) Потім суміш охолоджували до 40 "С протягом 1.5 годин і перемішували при 40" протягом З годин. 17) Потім суміш охолоджували до 25"С протягом 2 годин і перемішували при 25"7С протягом З годин. 18) Суміш охолоджували до 5-10 "С протягом 1 години й перемішували при 8 "С 12 годин. 19) Після цього суміш фільтрують, і осад на фільтрі промивають холодним толуолом (80 мл, 2 обсягів). 20) Продукт сушили у вакуумі при 70-75 "С 12 годин з одержанням білої твердої речовини (22.0 г, хіральна чистота: 98.095 за площею піка згідно даним хіральної ВЕРХ за методикою, описаною в Прикладі 3, хімічна чистота: 97.195 за площею піка (ВЕРХ), вихід: 48.895). "Н ЯМР і
І СМ5 спектри відповідали структурі продукту.
Приклад 6: Одержання (5)-ІА-3 із застосуванням хірального каталізатора міжфазного переносу Ша-13-1
--
Го
СЕЗ - г М сг з о їв он о о МН
Т и, І нм сі ша-13-1) Фвп ОВ нм й 2И83-- .Д в99Фа сов
З 1 іа о сев Ще Мо С Сі
ПА-3 (5)-ТА-3 Е
СІ
1) Сполуку, що має формулу ПА-3 (11.6 г, 1.0 екв.), і ДХМ (360 мл, 30 обсягів) поміщали в 1- літровий реактор; тверда речовина повністю розчинялася. 2) Суміш охолоджували до 0 "С, і деяка кількість вихідної речовини випадала в осад.
З) Додавали в отриману суміш каталізатор (0.43 г, З мол.9о), і суміш охолоджували до - 106. 4) Гідроксиламін (6.1 г, 5.0 екв, 509о-ний розчин у воді) додавали в розчин Маон (4.4 г, 6.0 екв., в 5 обсягах води) в іншому реакторі, і суміш перемішували протягом 30 хвилин. 5) Розчин гідроксиламіну й МаоОнН додавали краплями в 1-літровий реактор протягом приблизно 2 годин, після чого суміш перемішували протягом 16 годин при -10 "С. б) Відбирали зразки й аналізували їх методом ВЕРХ для відстеження ступеня проходження реакції доти, поки вміст вихідної речовини не склав «1.0905. 7) Коли реакція була завершена, суміш нагрівали до 10 С і додавали 50 мл води.
Отриману суміш перемішували протягом 10 хвилин. 8) Суміш залишали для поділу водного й органічного шару, і органічний шар відокремлювали. 9) Органічний шар промивали 50 мл 595-ного розчину КНгРОх. 10) Суміш залишали для поділу шарів, і органічний шар відокремлювали. 11) Органічний шар промивали 50 мл насиченого розчину хлориду натрію й органічний шар знову відокремлювали. 12) Органічний шар упарювали у вакуумі при 25-30 "С до приблизно 2 обсягів. 13) Додавали толуол (230 мл, 10 обсягів) і продовжували розпарювання у вакуумі при 40-45 "С до приблизно З обсягів. Заміну розчинника повторювали ще два рази, використовуючи ту жметодику. 14) Після закінчення заміни розчинника, розчин нагрівали до 55-60 "С. 15) Потім суміш охолоджували до 40 "С протягом 1.5 годин і перемішували при 40" протягом З годин. 16) Суміш охолоджували до 25 "С протягом 2 годин і перемішували при 25 "С протягом З
Зо годин. 17) Нарешті, суміш охолоджували до 5-10 "С протягом 1 години й перемішували при 8"7С протягом 12 годин, потім суміш фільтрували. 18) Осад на фільтрі промивали холодним толуолом (25 мл, 2 обсягів). 19) Продукт сушили у вакуумі при 85590 "С 24 години, одержуючи продукт у вигляді білої твердої речовини (6.8 г, хіральна чистота: 98.795 за площею піка згідно даним хіральної ВЕРХ за методикою, описаною в Прикладі З, хімічна чистота: 99.3956о за площею піка (ВЕРХ), вихід: 52.19).
Приклад 7: Одержання (5)-афоксоланера із застосуванням хірального каталізатора міжфазного переносу (Ша-13-1):
МЕ та
ТЕ І : А Н : Кв ре ие з но Ой се Ви 5 й 2 о з кі М пд чи в т м - що А ОоВа ї . Снів ЧУ ни пу (Ша-13-) п - Х и ск с га ре, ЯРз се ог с.
ПА -1 (5) афоксоланер 1) Вихідну речовину (ПА-1) (200 г, 1.0 екв., 94.095) і ДХМ (6 л, 30 обсягів) поміщали в 10- літровий реактор, тверда речовина повністю розчинялася. 2) Суміш охолоджували до 0 "С, і деяка кількість вихідної речовини випадала в осад.
З) Каталізатор (Ша-13-1) (7.56 г, З мол.Уо, 95.095) додавали в суміш, і отриману суміш охолоджували до -10 "С. 4) Пдроксиламін (64.9 г, 3.0 екв., 50956-ний розчин у воді) додавали в розчин Маон (52.5 г, 4.0 екв., в 5 обсягах води) в окремому реакторі й перемішували 30 хвилин. 5) Отриманий розчин гідроксиламін/Ммаон потім прикапували в 10-літровий реактор, що містить (ПА-1), протягом приблизно 4 годин. б) Отриману суміш перемішували протягом 12 годин при -10 "С і відслідковували ступінь проходження реакції доти, коли кількість вихідної речовини склала х 1.095 згідно даним ВЕРХ. 7) Суміш потім нагрівали до 10 "С, додавали 1 л води, і суміш перемішували 10 хвилин. 8) Суміш залишали для поділу двох фаз, і органічний шар відокремлювали. 9) Органічний шар потім промивали 2 л води, шари залишали розділятися, і органічний шар відокремлювали. 10) Органічний шар промивали 1 літром насиченого розчину хлориду натрію, шари залишали розділятися, і органічний шар відокремлювали й сушили над Маг5Ох (200 г). 11) Висушений органічний шар упарювали у вакуумі до приблизно 2 обсягів. 12) Додавали толуол (2 л, 10 обсягів) у концентровану суміш і продовжували розпарювання у вакуумі до приблизно 5 обсягів. Заміну розчинника повторювали ще два рази. 13) Отриманий розчин поміщали в 2.0-літровий реактор і нагрівали до 55-60 "С. 14) Додавали циклогексан (300 мл, 1.5 обсягів) при 55-60 "С. 15) Потім суміш охолоджували до 40 "С протягом 1.5 годин і перемішували при 40" протягом З годин. 16) Потім суміш охолоджували до 25 "С протягом 2 годин і перемішували при 25 "С ще З години. 17) Отриману суміш охолоджували до 0-5 "С протягом 1 години й перемішували при 5 "С 12
Зо годин, після чого суміш фільтрували, виділяючи продукт. 18) Осад на фільтрі промивали холодною сумішшю толуол/ циклогексан (3:1, 1000 мл, 5 обсягів). 19) Продукт одержували у вигляді білої твердої речовини. (171.5 г, хіральна чистота »99.0965 за площею піка згідно даним хіральної ВЕРХ за методикою, описаною в Прикладі 3, хімічна чистота » 99.095 за площею піка (ВЕРХ), вихід: 83.695, чистота: 9295). "Н ЯМР і | СМ5 спектри відповідали структурі (5)-афоксоланера у вигляді толуольного сольвату. На Фіг. З показано "Н
ЯМР спектр (5)-афоксоланера в ДМСО-дв, на Фіг. 4 показано "Н ЯМР спектр афоксоланера (рацемічного) для порівняння. Хіральну чистоту продукту визначали за даними хіральної ВЕРХ за методикою, описаною в Прикладі 3. На Фіг. 5 показана хіральна ВЕРХ хроматограма афоксоланера (рацемічного), а на Фіг. 6 показана хіральна ВЕРХ хроматограма продукту (5)- афоксоланера, що показує наявність одного енантіомера.
Приклад 8: Альтернативний спосіб одержання (5)-афоксоланера.
Реалізовували альтернативний спосіб одержання (5)-афоксоланера. Деякі ключові варіації альтернативного способу описані нижче.
1. 1 кілограм сполуки (ПА-1) (1 екв.) і 9 л ДХМ завантажують у реактор і перемішують для розчинення сполуки. 2. Суміш охолоджують до приблизно 0 "С, додають 50 г (5 мол.9»5 ) хірального каталізатора міжфазного переносу (Ша-13-1) і 1 літр ДХМ, і отриману суміш охолоджують до приблизно - 1376.
З. Розчин 1995 (вага/вага) гідроксиламіну сульфату (294 г, 1.1 екв.) (приготовлений з 294 г (МНгОН)НоБЗОо» і 141 г Масі в 1112 мл води) і 4.4 еквівалентів Маон у вигляді 17.695-ного (вага/вага) розчину (286 г Маон їі 158 г Масі в 1180 мл води) одночасно завантажують у реакційну суміш. 4. Отриману реакційну суміш витримують приблизно 20 годин при приблизно -13 "С і потім перевіряють ступінь конверсії в реакції методом ВЕРХ (цільове значення х 0.596 за площею піка); 5. Після закінчення реакції додавали воду (3 об.) при приблизно 0 "С. Потім додають розчин 709 г КН2РО» в 4.2 л води, коректуючи значення рН (цільове значення 7-8), і отриману суміш перемішують при приблизно 20 "С 30 хвилин. б. Шари залишають розділятися, водний шар відкидають, а органічний шар двічі промивають З літрами води.
Кристалізація толуольного сольвату 1. Після стадії екстракції/промивання, дихлорметан видаляють відгоном у вакуумі до приблизно 1-2 обсягів, і додають толуол (приблизно 5-10 обсягів). 2. Обсяг доводять подальшим відгоном у вакуумі й/або додаванням додаткової кількості толуолу до приблизно 5-6 обсягів. Отриману суміш відганяють далі, підтримуючи обсяг, для повного видалення реакційного розчинника - дихлорметана.
З. Суміш охолоджують до приблизно 10 "С, вносять затравку афоксоланера (рацемічна сполука) і перемішують при тій же температурі щонайменше 2 години; 4. Суміш нагрівають до приблизно 55-65 "С, витримують щонайменше 17 годин і потім тверду фазу відфільтровують. Відфільтровану тверду речовину промивають толуолом. 5. Об'єднані фільтрати й промивні розчини доводять до обсягу приблизно 5-6 обсягів шляхом відгону у вакуумі й/або додавання толуолу;
Зо б. Отриману суміш охолоджують до приблизно 10 "С і витримують щонайменше 5 годин, потім фільтрують. Осад на фільтрі промивають толуолом. 7. Твердий продукт сушать при 50С у вакуумі, одержуючи толуольний сольват (5)- афоксоланера, що містить приблизно від 695 до 895 толуолу.
Перекристалізація із суміші циклогексан/етанол
Толуольний сольват (5)-афоксоланера далі перекристалізовували із суміші циклогексану й етанолу для видалення зв'язаного толуолу й для подальшого очищення продукту. 1. 591 г толуольного сольвату (5)-афоксоланера поміщали в реактор разом з 709 мл етанолу (1.2 об.) і 1773 мл циклогексану (З об.), і суміш нагрівали до приблизно 60 "С. 2. В отриману суміш додавали ще 6383 мл циклогексану при перемішуванні. 3. Отриману суміш охолоджували до приблизно 30 "С і потім знову нагрівали до 60 "С. Цей процес повторювали ще раз. 4. Суміш повільно охолоджували до 10 "С і перемішували протягом щонайменше 5 годин. 5. Отриману суспензію фільтрують, і осад на фільтрі промивають циклогексаном. б. Твердий продукт сушать при 50 "С у вакуумі, одержуючи 453.7 грама (5)-афоксоланера.
Приклад 9: Порівняння селективності бензилокси-заміщеного хірального каталізатора міжфазного переносу (Ша-13) з іншими хіральними каталізаторами міжфазного переносу на основі цинхонових алкалоїдів.
хе еко а
У хх
НК я й . Одищи щи 7 Хюальний ТК х іхкойЇхсвтуттттіх КУ
М мокфазний й ї каталізатор не
Ото т, . А ак
ШЕ, ре рр ї г ш КИ ї «Оу ве теня ддння і г я дике й ї ЩЕ й х че з ой ЕК, й і й р 0 | Ушшет, М бод Мч
Я х тй х
К ення я х .
Х сля т ем, К У я м ї в в
Селективність показаного вище утворення (5)-афоксоланера із сполуки ПА-1 вивчали з 16 хіральними каталізаторами міжфазного переносу (КМП), що мають різну будову. Реакцію проводили в умовах, описаних у Прикладі 7. Співвідношення (5)-афоксоланера й (К)- афоксоланера в реакційній суміші визначали за допомогою хіральної ВЕРХ за методикою, описаною в Прикладі 3. Результати дослідження наведені нижче в Таблиці 2.
Таблиця 2 . - Співвідношення (5)- І (В)-
Хіральний КМП д (5)- (В) афоксоланера
М» 7
І
УМ сі і ОН ОВ 91.595 : 8.596 о 7 ОВп
ОВп -у
М
-
Асі - 2 он Га б2оо : 3890
Т (А ех
Ме
Ї
Х с
І с 0/ . о
З А я 5496: Або о
Що
Таблиця 2
ШИ Хіральний КМП Співвідношення (5)- і (В)- афоксоланера ---
Со -д-
Й МС
4 о ОРМВ 9095: 1096 579 ОРМВ
ОРМВ
РМВ - пари-метоксибензил -лЯЄЩ
М" ТО й - ї КІ
А СІ он о - 9096: 1096 їуо ол й т
М» ЧО д
Ас он о Зоо: 1090 /уОо от о. -ї ю
Ї
- : «с о7 он" о. 7 87905: 1395 о от
ШУ
М
І д ня
Х 8090: 2095 йо о тр
Таблиця 2
ШИ Хіральний КМП о офексопанера В
М» ТО й . МК сСІ о би г БО: 5090 йїуО ол» й -тк
Со
Ї й р МІ Вг он ду 7090: З09о
ЦО о7 о. т--х
Се
Ї й ІН М СІ СІ 11 он ду 699: 3190 о о о. -
М
- с 12 ОН 6496: 3590 о о 0-7 о он / В 13 Су т кечісновсн, Бо: 4896 -
СО
Ї - к 14 ра БЗоо : 4696 о -дйО
Таблиця 2
ШИ Хіральний КМП Співвідношення (5)- і (В)- афоксоланера я
Зо ! - 15 гра ББор : 449 о" о. о о й МО» -фт
МО
Ї
-
ГАС
16 о ду БОС : 5090 6) о.
Як показано в таблиці, каталізатор, у якому група К у структурі, що має формулу (Ша), є 3,4,5-трибензилоксифеніл, приводить до зненацька поліпшеної селективності на користь (5)- енантіомера в порівнянні з іншими хініновими міжфазними каталізаторам, у яких група, що відповідає К у формулі (Ша), є інша група.
Приклад 10: Поліпшення хіральної чистоти (5)-афоксоланера кристалізацією з толуолу
Зразок реакційної суміші, що має співвідношення (площі у ВЕРХ) 92.1:7.9, (5)у-афоксоланер до (К)-афоксоланеру, упарювали досуха, і залишок перекристалізовували з толуолу й із суміші етанол/циклогексан за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 8. Виділену кристалічну тверду речовину аналізували методом хіральної ВЕРХ для визначення відносних кількостей (5)- афоксоланера й (К)-афоксоланера (метод ВЕРХ: стовпчик - СПігаІрак АО-3 150 мм х 4.6 мм х 3.0 мкм, обсяг уведення - 10 мкл, температура - 35 "С, швидкість потоку - 0.8 мл/хв., рухлива фаза - 8995 гексан/1095 ізопропанол/195 метанол, детектування при 312 нм). Співвідношення (5)-афоксоланера до (К)-афоксоланера у твердому продукті, виділеному після кристалізації з толуолу, становило 99.0 : 1.0, у той час як співвідношення (5)-афоксоланера до (К)- афоксоланера у твердому продукті, виділеному після кристалізації із суміші етанол/циклогексан, становило 95.0: 5.0.
Даний приклад показує, що кристалізація (5)-афоксоланера з ароматичного розчинника, такого як толуол, приводить до значного підвищення хіральної чистоти продукту. Це дуже несподіваний факт.
Приклад 11: Порівняння селективності бензилокси й алкокси-заміщеного хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша-13).
Три хіральних каталізатора міжфазного переносу, які мають формулу (Ша-13), де фенільне кільце заміщене трьома алкокси-групами й трьома бензилокси-групами (К - метил, етил і бензил); ЕЙ - ОМе, МУ - вініл, і Х - хлор, досліджували в показаному нижче процесі одержання (5)-ІА із сполуки ПА-1.
Ка дме 33 жк й. ВН і ян ха ну и суттю і ре Щ й ; мн. Я і шик і не ві Ем Є ЕК в ї с
СО в З У В отче с ж що аа ' і Же мме, бен, Же ОО В в бу я ев. ней ни яння ; ї З й . | Бк, в З ню Ах ее я ше дик, М Я ше х р, х г М
Кількість розчинника й реагентів, а також умови реакції й виділення продукту відповідали описаним вище в Прикладі 7. Для кожного протестованого каталізатора застосовувалася однакова методика. Було виявлено, що селективність три-бензилокси каталізатора зненацька значно перевищує селективність двох алкокси-заміщених каталізаторів, судячи з хіральної чистоти продуктів. Крім того, було виявлено, що при застосуванні три-бензилокси заміщеного міжфазного каталізатора хімічна чистота також була набагато вище. Більш висока селективність бензилокси-заміщеного каталізатора є значною й несподіваною, і вона не могла бути передбачена. Хіральні каталізатори міжфазного переносу, що містять феніл, заміщений бензилокси- і алкокси-групами, перевершують каталізатори, заміщені іншими групами, такими як електрон-акцепторні групи й алкільні групи. Хіральна чистота й хімічна чистота продукту, забезпечувані відповідними міжфазними каталізаторами, наведені нижче в Таблиці 3:
Таблиця З
Каталізатор о . 5)-афоксоланера у площі
Приклад 12: Кристалізація (5)-афоксоланера з одержанням кристалічного толуольного сольвату:
Кількість (5)-афоксоланера, зазначену в Таблиці 4, у формі порошку поміщали в скляну пробірку й відповідним чином нумерували. Потім у пробірку додавали кристалізаційний розчинник (Таблиця 4). Обсяг кристалізаційного розчинника (див. Таблицю 4) підбирали так, щоб одержати переважно суспензію за кімнатної температури й прозорий розчин при високій температурі. Потім пробірку герметично закривали, щоб виключити випаровування кристалізаційного розчинника, і нагрівали 1 годину при високій температурі (див. Таблицю 4), перемішуючи розчин на вихровій мішалці при 400 об/хв. або на магнітній мішалці для розчинення (5)-афоксоланера. Для кристалізації продукту пробірку потім охолоджували зі швидкістю й до температури, зазначеною в Таблиці 4. Коли в пробірці утворювалися кристали, розчин фільтрували у вакуумі, і отриманий осад аналізували методом рентгенівської дифракції на порошку. Коли в пробірці не було кристалів, застосовували додаткову обробку, зазначену в
Таблиці 4, перед проведенням рентгенівської дифракції на порошку. Усі зразки 1-5 були
Зо кристалічним толуольним сольватом (5)-афоксоланера.
Таблиця 4
Чафоксоланер розчинник темп. |охолодження | охолодження обробка
Фільтр 0.2 мкм, 1 8.0 мг 20 мкл толуолу во З"/год "с потім сушіння 1 год при 507
Фільтр 0.2 мкм, 2 10 мг 200 мкл толуолу 50 З"/год "с потім сушіння 1 год при 50 "С 200 мкл суміші Фільтр 0.2 мкм,
З 10 мг Толуол/Циклогексан | 50" З"/год "с потім сушіння (50/50 об/об) 1 год при 50 "С 200 мкл суміші Фільтр 0.2 мкм, 4 10 мг Толуол/Циклогексан | 50" З"/год "с потім сушіння (75/25 об/об) 1 год при 50 "С 600 мкл суміші 30 мг Толуол/Циклогексан | 50" З"/год "с (75/25 об/об)
Твердий продукт, отриманий зі зразка 2 у Таблиці 4, аналізували методом термогравіметричного аналізу (ТА) на приладі ТА Іпбзігитепіє ТА 0500 з наступними 5 параметрами: атмосфера: азот з потоком 60 мл/хв., стандартна чашка: ТА 901670-901 негерметична, стандартна кришка: ТА 901671-901, швидкість: 10 "С/хв. ТГА аналіз показав втрату маси приблизно 10.595 від кімнатної температури до 160 "С, особливо важливо в інтервалі температур від 70 "С до 90"С. Більша втрата маси вище 280"С пов'язана з розкладанням сполуки. Крива ТГА показана на Фіг. 7.
Аналіз твердого зразка 2 методом диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) проводили на приладі ТА Іпзігитепі5 0200 з наступними параметрами: атмосфера: азот з потоком 60 мл/хв., стандартна чашка: ТА 901670-901 негерметична, стандартна кришка: ТА 901671-901, швидкість: 10 "С/хв. Термічний профіль показав великий і вузький ендотермічний пік за температури між 70 "С і 90 "С. ДСК профіль показаний на Фіг. 7.
Твердий продукт, отриманий зі зразка 2, аналізували методом рентгенівської дифракції на порошку, використовуючи наступне встаткування й умови: прилад: дифрактометр ВгиКег О8- адмапсе, тип: Брегг-Брентано; джерело СикКан, А - 1.5406А, і СиКан, Ло - 1.54439А; генератор: 35
КВ - 40 мА; детектор: Гупх Еує; гніздо Апіоп Рааг ТТК450; 5і власник зразка; діапазон кутів: від 27 до 40" в 2-тета Брегг; варіативна щілина: 4 мм (М4); розмір кроку: 0.0417; час кроку: 1 с. На
Фіг. 8 показана діаграма рентгенівської дифракції на порошку для твердої форми. Нижче в
Таблиці 6 наведені 2-тета піки за результатами аналізу.
Таблиця 6
Таблиця 6
Приклад 13: Рентгеноструктурний аналіз монокристала
Рентгеноструктурний аналіз монокристала проводили на кристалі толуольного сольвату, отриманого кристалізацією (5)-афоксоланера, отриманого способом за даним винаходом згідно із Прикладами 7 і 8. Кристалічну структуру (5)-афоксоланера визначали й уточнювали до фінального К фактора 5.595. Структура триклинна, яка містить дві незалежні молекули (5)- афоксоланера й дві молекули толуолу. Було виявлено, що кристалічна структура сильно розупорядкована, як показано на Фіг. 9. Нижче в Таблиці 7 наведена деяка інформація, що описує кристал і молекулярну структуру. Відповідно до програми молекулярного моделювання
Сепив2, абсолютна конфігурація толуольного сольвату, отриманого способом за даним винаходом, відповідає (5). Молекулярна структура, отримана за допомогою програми Сегіи52, показана на Фіг. 10.
Таблиця 7 а1111111111111111111171111111111111вгАСССС в11111111111111111111лооАСССЖС а111111111111111111111111175.6862...7/:/Н/З/У/Д
Вам
Таблиця 7 жк
Даний винахід додатково описаний наведеними нижче пронумерованими пунктами: 1. Спосіб одержання ізоксазолінової сполуки, яка має зображену нижче формулу (І), яка збагачена одним енантіомером: о-- м в! й ж / у--а
В 1
М з в ві (І) де:
В', В-, ВЗ кожний незалежно є С-Е або М; кожний Е незалежно представляє Н, галоген, ціано-групу, -МО», алкіл, галогеналкіл, алкокси- групу, галогеналкокси-групу, алкілтіо-групу, галогеналкілтіо-групу, алкілсульфініл, галогеналкілсульфініл, алкілсульфоніл, галогеналкілсульфоніл, алкіламіно-групу, диалкіламіно- групу або алкоксикарбоніл;
В! є Сі-Сз алкіл або Сі-Сз галогеналкіл;
У є необов'язково заміщений фенілен, нафтилен, інданілен, 5- або б--ленний гетероарилен або 8-10-ч-ленний конденсований гетеробіциклілен, де необов'язкові замісники обрані із групи, яка складається з галогену, алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу, галогенциклоалкілу, алкокси- групи, галогеналкокси-групи, алкілтіо-групи, галогеналкілтіо-групи, алкілсульфінілу, галогеналкілсульфінілу, алкілсульфонілу, галогеналкілсульфонілу, алкіламіно-групи, диалкіламіно-групи, -СМ або -МО» і МН»-С(-5)-;
О представляє Т-МА2АЗ, групу (-СН»-Х-СНг-)М-8З, ОН, МН», алкокси-групу, галогеналкокси- групу, алкіламіно-групу, галогеналкіламіно-групу, диалкіламіно-групу, галогендиалкіламіно- групу, тіол, алкілтіо-групу, галогеналкілтіо-групу, алкілсульфініл, галогеналкілсульфініл, алкілсульфоніл, галогеналкілсульфоніл або необов'язково заміщене 5- або б-членне карбоциклільне, гетероциклільне або гетероарильне кільце;
Т є (СН), СН(СНз), СН(СМ), С(-О) або С(-5);
В? є Н, алкіл, алкеніл, алкиніл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, циклоалкілалкіл, алкілкарбоніл або алкоксикарбоніл;
Зо ВЗ є Н, ОВ", МАВ? або СО); або алкіл, галогеналкіл, алкеніл, галогеналкеніл, алкиніл, галогеналкиніл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, циклоалкілалкіл, алкілкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл або диалкіламінокарбоніл, кожний з яких необов'язково заміщено одним або більше замісниками, незалежно обраними з К"; або
В2 ї ЕЗ об'єднані з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням кільця, яке містить 2-6 атомів вуглецю й необов'язково один додатковий атом, обраний із групи, яка складається з
М, 5 і О, де зазначене кільце необов'язково заміщене 1-4 замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з алкілу, галогену, -СМ, -МО» і алкокси-групи; кожний КЕ" незалежно представляє галоген; алкіл, циклоалкіл, алкокси-групу, алкілтіо-групу, галогеналкілтіо-групу, алкілсульфініл, галогеналкілсульфініл, алкілсульфоніл, галогеналкілсульфоніл, алкіламіно-групу, галогеналкіламіно-групу, диалкіламіно-групу, дигалогеналкіламіно-групу, циклоалкіламіно-групу, алкілкарбоніл, алкоксикарбоніл, алкіламінокарбоніл, диалкіламінокарбоніл, галогеналкілкарбоніл, галогеналкоксикарбоніл, галогеналкіламінокарбоніл, дигалогеналкіламінокарбоніл, гідрокси-групу, -МНе, -«СМ або -МО»; або 02; кожний К? незалежно представляє галоген, алкокси-групу, галогеналкокси-групу, алкілтіо- групу, галогеналкілтіо-групу, алкілсульфініл, галогеналкілсульфініл, алкілсульфоніл, галогеналкілсульфоніл, алкіламіно-групу, диалкіламіно-групу, алкоксикарбоніл, -СМ або -МО»;
кожний Кб незалежно представляє галоген, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, галогенциклоалкіл, алкокси-групу, галогеналкокси-групу, алкілтіо-групу, галогеналкілтіо-групу, алкілсульфініл, галогеналкілсульфініл, алкілсульфоніл, галогеналкілсульфоніл, алкіламіно- групу, диалкіламіно-групу, -СМ, -МО», феніл або піридиніл;
В" є Н; або алкіл, алкеніл, алкиніл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл або циклоалкілалкіл, кожний з яких необов'язково заміщено одним або більше атомами галогену;
ВУ є Н, алкіл, алкеніл, алкиніл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, циклоалкілалкіл, алкілкарбоніл або алкоксикарбоніл;
ВУ є Н; 03; або алкіл, алкеніл, алкиніл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл або циклоалкілалкіл, кожний з яких необов'язково заміщено одним або більше замісниками, незалежно обраними з
ВУ; або
ВВ ї ЕР об'єднані з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням кільця, яке містить 2-6 атомів вуглецю й необов'язково один додатковий атом, обраний із групи, яка складається з
М, 5 і О, де зазначене кільце необов'язково заміщене 1-4 замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з алкілу, галогену, -СМ, -МО» і алкокси-групи;
ОС є фенільне кільце, 5- або б-членне гетероциклічне кільце, або 8-, 9- або 10-членна конденсована біциклічна система, яка необов'язково містить 1-3 гетероатоми, обрані з до 1 атома О, до 1 атома 5 і до З атомів М, кожне кільце або циклічна система необов'язково заміщено одним або більше замісниками, незалежно обраними з ЕК»; 02 незалежно є фенільне кільце або 5- або б-членне гетероциклічне кільце, кожне кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно обраними з Ке;
ОЗ є фенільне кільце або 5- або б-членне гетероциклічне кільце, кожне кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно обраними з Ке; і п дорівнює 0, 1 або 2; де зірочка означає, що даний атом вуглецю є хіральний четвертинний атом вуглецю; який включає реакцію сполуки, що має формулу (І): в! о в! хх й У--9 я ві (1) де В', В, ВУ, В', М ї 0 мають значення, зазначені для формули (І), з гідроксиламіном у
Зо присутності води, основи й хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша) або (ПІБ):
М. Н ЕЕ
У. Н
Е: ц ; Н Н м ї ях - М іх
ОН Е | н
М сх в
Н
М х. (Ша) (ШІ) де К є арил або гетероарил, заміщений однією або більше аралкокси-групами, аміно- групами, алкіламіно-групами або диалкіламіно-групами; КЕ є атом водню або С.і-Сз алкокси- група, МУ є етил або вініл,іХ є аніон; і виділення зазначеної сполуки. 2. Спосіб за п. 1, де сполуку, яка має формулу (І), збагачену одним енантіомером, виділяють кристалізацією сполуки з ароматичного розчинника або суміші розчинників, що містить ароматичний розчинник.
З. Спосіб за п. 2, де ароматичний розчинник обраний із групи, яка складається з толуолу, етилбензолу, ксилолу, хлорбензолу, о-дихлорбензолу, фторбензолу, анізолу й мезитилену або їх суміші. 4. Спосіб за п. 3, де ароматичний розчинник є толуол. 5. Спосіб за будь-яким із пп. 1-4, де перед виділенням сполуки, що має формулу (Її), збагаченої енантіомером, спосіб додатково включає кристалізацію рацемічної сполуки, що має формулу (І), і відділення твердої фази. 6. Спосіб за будь-яким із пп. 1-5, де У є
СНз мя хі у йоге у-3 у г : : в ц щк -а 1 7 и ч сн ,У-4 СНз у.5 або ніс зу. 6; де 7 є М або СН. 7. Спосіб за п. 1 або б, де 0 є -С(О)МНОН»С(О)МНОНоСЕ», -С(О0)СН2гВ(О)2СН», -
С(О)МНОСНеСНегЗеН: або (-СНе-Х-СНе-) ЩСО)СНгВ(О)2СНз. 8. Спосіб за будь-яким із пп. 1-7, де Х у хіральному каталізаторі міжфазного переносу, що має формулу (Іа) або (ПІБ), є галогеновий протиіон. 9. Спосіб зап.8,деХ є хлоридний протиіон. 10. Спосіб за будь-яким із пп. 1-9, де ЕК у хіральному каталізаторі міжфазного переносу, що має формулу (Ша) або (ПІБ), є фенільна група, яка заміщена 1, 2, 3, 4 або 5 аралкокси-групами. 11. Спосіб за п. 10, де аралкокси-група є бензилокси-група. 12. Спосіб за п. 10, де Е заміщено З аралкокси-групами. 13. Спосіб за п. 12, де К є 3,4,5-трис(бензилокси)феніл. 14. Спосіб одержання ізоксазолінової сполуки, яка має формулу ІА, де Х", Х? і Х? кожний незалежно є Н, хлор, фтор або СЕз, яка збагачена (5)-енантіомером: о о Н това х й ї (Я о хі (5)-ІА
Зо який включає реакцію сполуки, яка має формулу (ПА):
о со су з
М Н
(Я о хЗ (ПА) де Х", Х2 й ХЗ є Н, хлор, фтор або СЕ», з гідроксиламіном у присутності води, органічного розчинника, який не змішується з водою, основи і хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша)
МУ. н
Е н М їх "пон Е
Н
М хо (Ша) де К є арил або гетероарил, необов'язково заміщений однією або більше С1і-Сз алкокси- групами, аміно-групами, С1-Сз алкіламіно-групами, Сі-Сз диалкіламіно-групами або аралкокси- групами, К' є атом водню або С1-Сз алкокси-група, УМ є етил або вініл,і Х є аніон; і виділення сполуки, що має формулу (5)-ІА. 15. Спосіб за п. 14, де сполуку, що має формулу (5)-ІА, виділяють кристалізацією сполуки з ароматичного розчинника або суміші розчинників, яка містить ароматичний розчинник. 16. Спосіб за п. 15, де ароматичний розчинник обраний із групи, яка складається з толуолу, етилбензолу, ксилолу, хлорбензолу, о-дихлорбензолу, фторбензолу, анізолу й мезитилену, або їх комбінації. 17. Спосіб за п. 16, де ароматичний розчинник є толуол. 18. Спосіб за будь-яким із пп. 14-17, де перед виділенням сполуки, що має формулу (5)-ІА, спосіб додатково включає кристалізацію рацемічної сполуки, що має формулу ІА, і відділення твердої фази. 19. Спосіб за п. 14, де ЕК у хіральному каталізаторі міжфазного переносу, що має формулу (Ша), є феніл, заміщений 1, 2 або З метокси- або етокси-групами, і КЕ є атом водню або метокси- група. 20. Спосіб за п. 14, де К у хіральному каталізаторі міжфазного переносу, що має формулу (Ша), є феніл, заміщений 1, 2 або З бензилокси-групами, і КЕ" є атом водню або метокси-група. 21. Спосіб за п. 14, де К у хіральному каталізаторі міжфазного переносу, що має формулу (Ша), є 3,4,5-трис(бензилокси)феніл. 22. Спосіб за п. 14, де Х' і ХЗ незалежно є хлор або СЕ», і Х? є Н або фтор. 23. Спосіб за п. 14, де Х' є хлор; ХЗ є СЕз, і Х2 є Н.
Зо 24. Спосібзап. 14, дех'і ХЗ є хлор; і Хг є Н. 25. Спосібзап.14,дех і ХЗ є хлор, і Х2 є фтор. 26. Спосіб за п. 14, де Х! є хлор; ХЗ є СЕз, і Х2 є фтор. 27. Хіральний каталізатор міжфазного переносу, який має формулу (Ша):
УМ. Н
Е:
Н
М ші їх нон Е
Н
М З. (Ша) де К є арил або гетероарил, заміщений однією або більше аралкокси-групами, К' є атом водню або Сі-Сз алкокси-група, МУ є етил або вініл,і Х є аніон. 28. Хіральний каталізатор міжфазного переносу за п. 27, де К є феніл. Щ 29. Хіральний каталізатор міжфазного переносу за п. 27 або 28, де Х є галогеновий протиїіон. 30. Хіральний каталізатор міжфазного переносу за п. 27, де К є феніл, заміщений однією або більше бензилокси-групами.
З1. Хіральний каталізатор міжфазного переносу за п. 30, де К є 3,4,5- трис(бензилокси)феніл. Щ 32. Хіральний каталізатор міжфазного переносу за п. 27, де М/ є вініл,! Х є хлорид. 33. Хіральний каталізатор міжфазного переносу за п. 27, де:
Е є феніл, заміщений однією або більше бензилокси-групами;
Е є атом водню або метокси-група;
МУ є вініл; і
Х є галоген. 34. Хіральний каталізатор міжфазного переносу за п. 33, де К' є метокси-група. 35. Хіральний каталізатор міжфазного переносу за п. 27, де:
Е є феніл, заміщений однією або більше бензилокси-групами;
Е є атом водню або метокси-група;
МУ є етил; і
Х є галоген. 36. Хіральний каталізатор міжфазного переносу за п. 35, де К' є метокси-група. 37. Хіральний каталізатор міжфазного переносу за п. 27, де хіральний каталізатор міжфазного переносу має формулу (Ша-13-1), (Ша-13-2), (Ша-13-3) або (Ша-13-4): ---- н
ОМе М н я
М ОСНОРИ х
ОН в ОСНоРи
М Ж
ОСНоРА (Ша-13-1)
н
ОМе А
Нн я
М ОСНОРИ х пон в ОСНОРА
М хо
ОСНоРИ (Ша-13-2) -- Нн
Нн я ра ОСНоРи х
ОН я. ОСНОРИ
М хо
ОСНоРИ (Ша-13-3)
Н
Нн я
Ж ОСНОРИ х
ОН
7 ОСНоРІ
М ж
ОСНоРИ
Щ (Ша-13-4) де Х є галогеновий протиїіон. Щ 38. Хіральний каталізатор міжфазного переносу зап. 37,деХ є хлорид. 39. Кристалічний толуольний сольват (5)-афоксоланера, який має формулу:
о /- СЕЗ -я 5-х НМ
Раби, поши
СЕЗ
(5)-афоксоланер 40. Кристалічний толуольний сольват за п. 39, який відрізняється діаграмою рентгенівської дифракції на порошку, яка містить два або більше 2-тета піки, обрані із групи, яка складається з: - 0.2 2-тета, при реєстрації на дифрактометрі з Си-Ка випромінюванням. 41. Кристалічний толуольний сольват за п. 39, який відрізняється діаграмою рентгенівської дифракції на порошку, яка містить три або більше піки, обрані із групи, яка складається з: я 0.2 2-тета. 42. Кристалічний толуольний сольват за п. 39, що характеризується діаграмою рентгенівської дифракції на порошку, яка по суті відповідає наведеній на Фіг. 8. 43. Кристалічний толуольний сольват за п. 39, який відрізняється термограмою, отриманою методом диференціальної скануючої калориметрії (ДСК), що має ендотерму за температури від приблизно 83 "С до приблизно 87 "С, яка відповідає сольвату з толуолом. 44. Кристалічний толуольний сольват за п. 39, який відрізняється термограмою, отриманою методом диференціальної скануючої калориметрії (ДСК), що має ендотерму за температури приблизно 84.7 "С, яка відповідає сольвату з толуолом. 45. Кристалічний толуольний сольват за п. 39, який відрізняється термограмою, отриманою методом диференціальної скануючої калориметрії, яка по суті відповідає наведеній на Фіг. 7.
46. Кристалічний толуольний сольват за п. 39, який відрізняється термограмою, отриманою методом термогравіметричного аналізу (ТГА), яка характеризується втратою ваги близько 10.595 за температури від приблизно 26 "С до приблизно 160 "С. 47. Кристалічний толуольний сольват за п. 39, який відрізняється термограмою, отриманою методом термогравіметричного аналізу, яка по суті відповідає наведеній на Фіг. 7. 48. Кристалічний толуольний сольват за п. 39, який характеризується параметрами елементарної комірки, які по суті відповідають наведеним нижче: 49. Кристалічний толуольний сольват за п. 39, який характеризується параметрами елементарної комірки, які по суті відповідають наведеним нижче: 50. Кристалічний толуольний сольват за п. 39, який відрізняється наявністю двох або більше наступних характеристик: ї) діаграма рентгенівської дифракції на порошку, яка містить щонайменше три 2-тета значення, обраних із групи, яка складається з: т 0.2 2-тета; і) діаграма рентгенівської дифракції на порошку, яка по суті відповідає діаграмі рентгенівської дифракції на порошку, зображеній на фіг. 8; ії) термограмма, отримана методом диференціальної скануючої калориметрії (ДСК), що має ендотерму за температури від приблизно 83 "С до приблизно 87 "С;
ім) термограма, отримана методом диференціальної скануючої калориметрії, яка по суті відповідає зображеній на Фіг. 7; і м) діаграма термогравіметричного аналізу (ТГА), яка по суті аналогічна зображеній на фіг. 7. 51. Кристалічний толуольний сольват за п. 39, де мольне співвідношення (5)-афоксоланера й толуолу становить близько 1:1. 52. Кристалічний толуольний сольват за п. 39, де виділяють кристалічний толуольний сольват (5)-афоксоланера. 53. Кристалічний толуольний сольват за п. 39, де щонайменше 90 ваг.9о (5)-афоксоланера є кристалічна толуольна сольватована форма. 54. Кристалічний толуольний сольват за п. 39, де щонайменше 80 ваг.9о (5)-афоксоланера є кристалічна толуольна сольватована форма. 55. Кристалічний толуольний сольват за п. 39, де щонайменше 70 ваг.9о (5)-афоксоланера є кристалічна толуольна сольватована форма. 56. Кристалічний толуольний сольват за п. 39, де щонайменше 60 ваг.9о (5)-афоксоланера є кристалічна толуольна сольватована форма. 57. Пестицидна або паразитицидна композиція, яка містить кристалічний толуольний сольват за п. 39 і щонайменше один сільськогосподарсько або фармацевтично прийнятний носій або допоміжну речовину. 58. Пестицидна або паразитицидна композиція за п. 57, яка містить кристалічний толуольний сольват за п. 39, де зазначений кристалічний толуольний сольват перебуває в суміші з однією або більше різними поліморфними формами й/або з аморфною формою (5)- афоксоланера. 59. Пестицидна або паразитицидна композиція за п. 57, де щонайменше 8095 (5)- афоксоланера є кристалічна толуольна сольватована форма. 60. Пестицидна або паразитицидна композиція за п. 57, де композиція містить щонайменше 95 ваг.9о кристалічного толуольного сольвату за п. 36, з розрахунку на загальну вагу (5)- афоксоланера в композиції. 61. Пестицидна або паразитицидна композиція за п. 60, де композиція містить щонайменше 98 ваг.бо кристалічного толуольного сольвату за п. 39, з розрахунку на загальну вагу (5)-
Зо афоксоланера в композиції. 62. Спосіб одержання кристалічного толуольного сольвату за п. 39, який включає кристалізацію (5)-афоксоланера з толуолу, необов'язково в присутності другого розчинника. 63. Спосіб за п. 62, який включає кристалізацію (5)-афоксоланера із суміші толуолу й циклогексану. 6б4. Спосіб за п. 63, де суміш толуолу й циклогексану має співвідношення толуолу до циклогексану від приблизно 50:50 до приблизно 99:1 (об/об). 65. Спосіб за п. 62, який включає: а) одержання розчину (5)-афоксоланера в толуолі, необов'язково в присутності другого розчинника; р) одержання кристалічного сольвату (5)-афоксоланера з розчину зі стадії а); і с) виділення кристалічного толуольного сольвату (5)-афоксоланера. 66. Спосіб за п. 65, де розчин (5)-афоксоланера в толуолі, необов'язково в присутності другого розчинника, одержують шляхом об'єднання твердого (5)-афоксоланера й толуолу, необов'язково в присутності другого розчинника, і нагрівання отриманої комбінації. 67. Спосіб за п. 66, де комбінацію нагрівають до температури від приблизно 50 С до приблизно 80 "С. 68. Спосіб за п. 65, де кристалічний толуольний сольват (5)-афоксоланера одержують за допомогою охолодження розчину зі стадії а). 69. Спосіб за п. 68, де розчин зі стадії а) охолоджують до температури нижче приблизно 2076. 70. Спосіб за п. 68, де розчин зі стадії а) охолоджують до температури нижче приблизно 1576. 71. Спосіб за п. 68, де розчин зі стадії а) охолоджують до температури приблизно 10 "С. жожож
Незважаючи на докладний опис різних варіантів здійснення даного винаходу, слід розуміти, що описаний вище винахід не обмежується приватними деталями, наведеними вище в описі, оскільки можливі його численні варіації без виходу за рамки суті й обсягу даного винаходу.

Claims (20)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб одержання ізоксазолінової сполуки, яка має формулу (І), яка збагачена одним енантіомером: о- -кх в! хх ж /Ї у-о в в! М зе В 0) де: В', В-, ВУ, кожний, незалежно є С-Е або М; кожний ЖК незалежно представляє НН, галоген, ціаногрупу, -МО», алкіл, галогеналкіл, алкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, алкілтіогрупу, галогеналкілтіогрупу, алкілсульфініл, галогеналкілсульфініл, алкілсульфоніл, галогеналкілсульфоніл, алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу або алкоксикарбоніл; В! - Сі-Сзалкіл або Сі-Сзгалогеналкіл; У - необов'язково заміщений фенілен, нафтилен, інданілен, 5- або б-ч-ленний гетероарилен або 8-10-ч-ленний конденсований гетеробіциклілен, де необов'язкові замісники вибрані із групи, яка складається з галогену, алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу, галогенциклоалкілу, алкоксигрупи, галогеналкоксигрупи, алкілтіогрупи, галогеналкілтіогрупи, алкілсульфінілу, галогеналкілсульфінілу, алкілсульфонілу, галогеналкілсульфонілу, алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, -СМ або -МО» і МН2-С(-5)-; О представляє Т-МА2НУ, групу (-СНег-)-СНег-)М-ВУ, ОН, МН», алкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, алкіламіногрупу, галогеналкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, галогендіалкіламіногрупу, тіол, алкілтіогрупу, галогеналкілтіогрупу, алкілсульфініл, галогеналкілсульфініл, алкілсульфоніл, галогеналкілсульфоніл або необов'язково заміщене 5- або б-членне карбоциклільне, гетероциклільне або гетероарильне кільце; Т є (СН), СН(СНз), СН(СМ), С(-О) або С(-5); В? - Н, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, циклоалкілалкіл, алкілкарбоніл або алкоксикарбоніл; ВЗ - Н, ОВ" МАЗА? або С", або алкіл, галогеналкіл, алкеніл, галогеналкеніл, алкініл, галогеналкініл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, циклоалкілалкіл, алкілкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл або діалкіламінокарбоніл, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з К"; або В2 ї ЕЗ об'єднані з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням кільця, яке містить 2-6 атомів вуглецю й необов'язково один додатковий атом, вибраний із групи, яка складається з М, 5 і О, де зазначене кільце необов'язково заміщене 1-4 замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з алкілу, галогену, -СМ, -МО5 і алкоксигрупи; кожний КК" незалежно представляє галоген, алкіл, циклоалкіл, алкоксигрупу, алкілтіогрупу, галогеналкілтіогрупу, алкілсульфініл, галогеналкілсульфініл, алкілсульфоніл, галогеналкілсульфоніл, алкіламіногрупу, галогеналкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, дигалогеналкіламіногрупу, циклоалкіламіногрупу, алкілкарбоніл, алкоксикарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, галогеналкілкарбоніл, галогеналкоксикарбоніл, галогеналкіламінокарбоніл, дигалогеналкіламінокарбоніл, гідроксигрупу, -МНе, -СМ або -МО», або 02; кожний К? незалежно представляє галоген, алкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, алкілтіогрупу, галогеналкілтіогрупу, алкілсульфініл, галогеналкілсульфініл, алкілсульфоніл, галогеналкілсульфоніл, алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, алкоксикарбоніл, -СМ або -МО»; кожний КУ незалежно представляє галоген, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, галогенциклоалкіл, алкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, алкілтіогрупу, галогеналкілтіогрупу, алкілсульфініл, галогеналкілсульфініл, алкілсульфоніл, галогеналкілсульфоніл, алкіламіногрупу, БО діалкіламіногрупу, -СМ, -МО», феніл або піридиніл; В' - Н або алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл або циклоалкілалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену;
ВУ - Н, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, циклоалкілалкіл, алкілкарбоніл або алкоксикарбоніл; ВУ - Н, ОЗ або алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл або циклоалкілалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з В"; або ВВ ї Е? об'єднані з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням кільця, яке містить 2-6 атомів вуглецю й необов'язково один додатковий атом, вибраний із групи, яка складається з М, 5 і О, де зазначене кільце необов'язково заміщене 1-4 замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з алкілу, галогену, -СМ, -МО5 і алкоксигрупи; ОС" - фенільне кільце, 5- або б-членне гетероциклічне кільце або 8-, 9- або 10-членна конденсована біциклічна система, яка необов'язково містить 1-3 гетероатоми, вибрані з: до 1 атома О, до 1 атома 5 і до З атомів М, кожне кільце або циклічна система необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з К?; 0: незалежно є фенільним кільцем або 5- або б--ленним гетероциклічним кільцем, кожне кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з Ке; ОЗ - фенільне кільце або 5- або б-членне гетероциклічне кільце, кожне кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з Кі п дорівнює 0, 1 або 2; де зірочка означає, що даний атом вуглецю є хіральним четвертинним атомом вуглецю; який включає реакцію сполуки, що має формулу (ІІ): Е! о Її х хх я У-9 ал 3 в ;() де В', В2, ВЗ, В', М ії 0 мають значення, зазначені для формули (І), з гідроксиламіном у присутності води, основи й хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша) або (ПІБ):
М. Н в в У Н Нн я т Н он Ї Хх пон к М М М Н Кк З (Ша) Сх ; (в) де ЕР. є 3,4,5-трис(бензокси)фенілом; К" є атомом водню або Сі-Сзалкоксигрупою, М/ - етил або вініл,і Х - аніон; і виділення зазначеної сполуки.
2. Спосіб за п. 1, де сполуку, яка має формулу (І), збагачену одним енантіомером, виділяють кристалізацією сполуки з ароматичного розчинника або суміші розчинників, що містить ароматичний розчинник.
3. Спосіб за п. 2, де ароматичний розчинник вибраний із групи, яка складається з толуолу, етилбензолу, ксилолу, хлорбензолу, о-дихлорбензолу, фторбензолу, анізолу й мезитилену або їх комбінації.
4. Спосіб за п. 3, де ароматичний розчинник є толуолом.
5. Спосіб за будь-яким із пп. 1-4, де перед виділенням сполуки, що має формулу (І), збагаченої енантіомером, спосіб додатково включає кристалізацію рацемічної сполуки, що має формулу (І), і відділення твердої фази.
6. Спосіб за будь-яким із пп. 1-5, де М є а гу го З 5 о у г і ; ва ц М ) : Х | о 2 СНз КУ С, Нас о ОНз жа 11111111101ЖМ51111111111111бо М6111ССсСсСсС2СС де 7 є М або СН.
7. Спосіб за п. 1 або б, де 0 є -С(0)МНСНС(О)МНОНоСЕ», -С(О0)СН»(О)р2СН», - С(О)МНОНеСН»ЗСН;» або (-СНо-Д-Снг- м (СО)СнНаВ(О)2СН».
8. Спосіб за будь-яким із пп. 1-7, де Х у хіральному каталізаторі міжфазного переносу, що має формулу (ІПШа) або (ПІБ), є галогеновим протиіоном.
9. Спосіб за п. 7, де Х є хлоридним протиіоном.
10. Спосіб одержання ізоксазолінової сполуки, яка має формулу (ІА), де Х", Х2 ії ХЗ3, кожний, незалежно є Н, хлором, фтором або СЕз, яка збагачена (5)-енантіомером: о о Н Аа Езс, М М М х ве (Я ? хз ;(5)-ІА який включає реакцію сполуки, яка має формулу (ПА): о ЕзС о ой уя М Н (Я о х ; (ПА) де Х", Х2 й ХЗ є Н, хлором, фтором або СЕз, з гідроксиламіном у присутності води, органічного розчинника, який не змішується з водою, основи і хірального каталізатора міжфазного переносу, який має формулу (Ша)
МУ. н Е Нн Мч іх тон І: М Ск ; (Ша) де ЕР. є 3,4,5-трис(бензокси)фенілом, К: - атом водню або С:і-Сзалкоксигрупа, МУ - етил або вініл, і Х - аніон; і виділення сполуки, що має формулу (5)-ІА.
11. Спосіб за п. 10, де сполуку, що має формулу (5)-ІА, виділяють кристалізацією сполуки з ароматичного розчинника.
12. Спосіб за п. 10, де сполуку, що має формулу (5)-ІА, виділяють кристалізацією сполуки з суміші розчинників, яка містить ароматичний розчинник.
13. Спосіб за п. 11 або 12, де ароматичний розчинник вибраний із групи, яка складається з толуолу, етилбензолу, ксилолу, хлорбензолу, о-дихлорбензолу, фторбензолу, анізолу й мезитилену.
14. Спосіб за п. 13, де ароматичний розчинник є толуолом.
15. Спосіб за будь-яким із пп. 10-14, де перед виділенням сполуки, що має формулу (5)-ІА, спосіб додатково включає кристалізацію рацемічної сполуки, що має формулу (ІА), і відділення твердої фази.
16. Спосіб за п. 11, де Х' і Х" незалежно є хлором або СЕ», і Х2 є Н або фтором.
17. Спосіб за п. 10, де Х' є хлором; ХЗ є СЕ», і Х2 є Н.
18. Спосіб зап. 10, де Х! і ХЗ є хлором; і Х2 є Н.
19. Спосіб за п. 10, де Х' і ХЗ є хлором, і Х? є фтором.
20. Спосіб за п. 10, де Х! є хлором; ХЗ є СЕз і Х? є фтором. КОВИТ ВЕЕ М МВВ те сео пУЕНЕ ТОНЕ ТК у ВЕоН ОВ НИ ТЯ БОБОВІ О ВЕ ВЕ ПО Ко ЕЕ ВЕ ВЕ ВЕ СІ СУ ВЕ ВЕ Зо Оу КІ: ВЕЖ ПОБУ о Б; ВОЗ ВННН соднздн однині и вв ее В сл о однин я КИ нти с відн ин нові се інно нн вс кін вн кан Аді БНО ЕоН 5 рен ко Ж З жк С Що ВО І че в Мам петелуе НК М зтовктх і і БО КООКСННе І В овореньів» ЩІ що БОШ ш
В.О Ж ІВ і г л, м я. й - мех у що А і я А ЗУ р І С ї У ке І В ВИ не т ! пев о ки КР Бе коре ее ВИПечеья 2 фіг. 1
ЯН С тя р ЩЕ ї Ї х ТВ ЗД. Ї Кір : їз вом ннх щи Зк нах А сжзуснкох ОНЕМІВ Ех ві і ВЕЖІ У і У : ! ща в З щ І ж і : х І ! ! ї, ; ше и я В І що і Ж й в ШІ що Я ве Я Я я С Жімене ферзула селах Точна масі 533 Мювекуляраа ваг Я?
Фіг. 2 ВАЛ НВ ВВА В КЛИМ НОВ ВМО ІВ1-афонсопанер с. кесшиМинеБиекВ Вони е ее адессв вия ве еенеия БВ рот інн сини У а шини М я спря Толусл Я Мещо як ТОДІ зее ОВ і с щі пек і. Ще ОК ЕВ М в вх а, х де , Ї По жще Твен що пк ша де т щ я се Де товуо Око ранні ра . відн АВ Циклогексан о ГУ . |. й Я ! НВ) А | й Я | й В | | І
Фіг. З
НОВА ЗК ВЗ ЛТОа ОЮ "НЯМ спектр афоксоланера (рацемічного) сама ЕІЕНИКекНев: со нет н зи НН НЕ: нина: Не ОО ща Кер є КУ Ера ВСЯ ЖК Ж т ет пає В Юлю АНІ ас с ї кі Манн МИ МИ У НКЮ олія ж ВИН є З і вів Щ (й МО ВУ Гек пет У ЧЕК Я есе і ВО Не ще шо ВеООне ї Ма т НВНОЕщЕ ! ІЙ, їй | г г ввів пані с Кі й ї т У - Кі 7 Б В Д 3 7 І й я
Фіг. 4 і 0000 Ароматогваме МВ В КВ ав а Я За зе зе
ХВ. Твблиця пікія Детектор А Канал 1 240 нм За оріь во. , МЕ ТКУ сів ВІД нн Осінні сш поща Р Площає СТ вн КН
Фіг. 5
Кн: ; Я їх ї зі Ол М певен НК нЮ ОН ї кі Ж ; сх - х І : й дух не гам девекм т Копужбова формація приладу Соути Тетренк шо і ШИ ; х х ї Зате Ух АХ яр жуч ук Хроматоговма я ТЕ ОО ЗБ ДИР ММ їв що РОКЛАЮБОМЮ В Ют кер (т ; зе ЯКЕ в і х Ї чо 152 яКИ ве , -к у " «5 : І т ; і с мк їе КЕ 5 Її й М 5 Іху І що У я й ву я " Б З як ТМ таблиця пдв БаОММЦЯ ПІК й З ес г. сх Й стру ! Пас зв БК ; - ві о но п : Іа Ме піку | Часвід | Бисота |Бисотал5| Площа площа с спчеіечт сестер френч тдртднес ер порт рення стосу ЗК 2 « З - Я СК: хї Я сні КУХ шк (Ха кед тур ри о БО НО ЩО і СУ хе я Є
Фіг. 6
ІГ. о ва а а а а а а и у ї е х«ї Її ут о у УТ З . ЩЕ пп. денно 30103 ЕД ГБ: ГІ БІ ММК етовловаюн Р . Кох ке зі ї ВЕ в ЩА ТОЛУЗИЙ ПОВІК Бере реф» Її Кр яї3 1111111. т БЕР: Я 11113111: Ії ЮК ЕЕТЕЕют т БЕРЕ ї 1113111: й не зни на но нин нин мн зн пон не о ек м нн о нн п п нн ни кн м ни ми в що ї ЕЕ 111. ТІ 1 Ї БР 131111 ТУ ЕЕ ї ї ОА зва кн нн нні днк ніки нка на нн кккд нка Дії сяк нн скннілякілккЯнкнйнкнн нні нн кання нкнА кю нніннкя і зу ко: в деаеведевотвсвтнося КЛІ Тит ут МТ ї з 13 Р: БІ. Іі Ті Б: : і ГРІ 1861: Ї пен 51 11111111 1111: 111111 1Ї.ї і Ж ТЕТ вфиттттА ТЕКТИ т в РР орнм 11: Її ГБ РЕ 1 КО І 11 г 1: ї хіх аг її: 1. 1 г ЕК) й сфер фік кі М Мр дв в я БЕ. РР рр: їх Її : БЕН рт ЕН ! 111, ле 11 БІ: ЕЕ її. їі ї -ВЕ лофт дл фі неифтия федри фр р оф леї -- Кт хр т КІВ 1 НЕ р: Ко хх ь БР роль , пенні 1 шої у 111 ЖІ т КЕ ї- « и б шило емол ДЗ ооо ооо ооо осо вого ооо обои к3 --и шити Її І НЕ о: НЕ ЕД 1: ї і ЕІ: Її де РОК 11311111. т - 11 ЕЕ: ї х поли п А ля А Еф и яд пла фл фа пд лили и алла пл я ла ли ли пла лад ли пали полдрлия її ї щ ВБР АТІ її Ко ВБР АТІИІ 1111: 311111. 1: її. хі ї Кк межи опи нн нн ї що БРВ 61666 Ї ох БРВ ЕР: їх сен еф ня З пед іетуеетт ітя ї кої 1 : І її МН їз 1 ї 1 х ІВ: ; РІ 3111. ц : т БРІВ 13111 ї і 11111111 11111111 111 Її а : дя і ; х дент ; Ї У ТЕКТИ Етт ее ЕЕи т РОБ Е 111266: ї РЕ, у 11186 ТО ї кої : ї хау З паї лайн ПН : : і ї 1 ; Ї одсоодесводеюсінсня Кеннеді оеей нжітндеті ект, з его сів ї У 111 вки І р Гл Аня її ї БРБББРрІяВЬ 1:11 БР ї ОК 1: з Ауді 11111111 Я поженуте урн Ходи рені ет ри и ї РР ІБР р 1:11 116 т ФРІ 1111111: ї ФБР її ЕЕ 11113131: каф фени над натр кфаі ня флак колють Її ТЕТ НИ рр ТТТу Ту ТЕтттт КЕ ЕЕ КО Ї БФ 1261: Її ЕР т РР га ї ї З її 1 ХЕ а се З ї У мі М Ж ДУ у А ї . ля ру Я Температура, СС "
Фіг. 7
UAA201810929A 2016-04-06 2017-04-05 Спосіб одержання енантіомерно збагачених ізоксазолінових сполук UA127309C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662319207P 2016-04-06 2016-04-06
PCT/US2017/026245 WO2017176948A1 (en) 2016-04-06 2017-04-05 Process for the preparation of enantiomerically enriched isoxazoline compounds - crystalline toluene solvate of (s)-afoxolaner

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA127309C2 true UA127309C2 (uk) 2023-07-19

Family

ID=58549312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201810929A UA127309C2 (uk) 2016-04-06 2017-04-05 Спосіб одержання енантіомерно збагачених ізоксазолінових сполук

Country Status (32)

Country Link
US (3) US10433552B2 (uk)
EP (2) EP3978483B1 (uk)
KR (2) KR102403531B1 (uk)
CN (2) CN114805234A (uk)
AR (1) AR108184A1 (uk)
AU (2) AU2017246305B2 (uk)
CA (2) CA3214922A1 (uk)
CL (2) CL2018002838A1 (uk)
CO (3) CO2018010719A2 (uk)
CY (1) CY1124797T1 (uk)
DK (2) DK3440062T3 (uk)
EA (1) EA201892245A1 (uk)
ES (2) ES2903286T3 (uk)
FI (1) FI3978483T3 (uk)
HR (2) HRP20241723T1 (uk)
HU (2) HUE056909T2 (uk)
IL (2) IL262093B (uk)
LT (2) LT3978483T (uk)
MD (2) MD4846C1 (uk)
MX (2) MX378893B (uk)
MY (1) MY189534A (uk)
NZ (1) NZ747676A (uk)
PL (2) PL3440062T3 (uk)
PT (2) PT3978483T (uk)
RS (2) RS62755B1 (uk)
SG (1) SG11201808756XA (uk)
SI (2) SI3978483T1 (uk)
TW (1) TWI753897B (uk)
UA (1) UA127309C2 (uk)
UY (2) UY40619A (uk)
WO (1) WO2017176948A1 (uk)
ZA (1) ZA201806675B (uk)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170232024A1 (en) 2014-08-04 2017-08-17 Jerry Tan Eye Surgery Pte Ltd Pharmaceutical compositions for demodex related blepharitis and eyelid crusting
UY40429A (es) 2016-02-24 2023-10-13 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos
KR102612648B1 (ko) * 2017-04-05 2023-12-11 뵈링거 잉겔하임 애니멀 헬스 유에스에이 인코포레이티드 (s)-아폭솔라너의 결정질 형태
WO2019099669A1 (en) 2017-11-16 2019-05-23 Avista Pharma Solutions, Inc. Single enantiomer antiparasitic compounds
ES2981130T3 (es) 2017-12-15 2024-10-07 Tarsus Pharmaceuticals Inc Formulaciones de parasiticida de isoxazolina y su uso para tratar blefaritis
TWI812673B (zh) 2018-02-12 2023-08-21 美商富曼西公司 用於防治無脊椎害蟲之萘異噁唑啉化合物
US20210340113A1 (en) 2018-10-29 2021-11-04 Basf Se Process for preparation of optically enriched aldol compounds
US12502377B2 (en) 2019-04-04 2025-12-23 Tarsus Pharmaceuticals, Inc. Method of eradicating ticks that attach to humans using lotilaner formulations
CN115210221B (zh) 2019-12-18 2025-03-18 礼蓝动物保健有限公司 作为农药的异噁唑啉衍生物
CN115768753B (zh) * 2020-06-19 2024-04-26 东莞市东阳光动物保健药品有限公司 一种gaba抑制剂的晶型及其制备方法
JP7724845B2 (ja) * 2020-07-24 2025-08-18 エランコ・ユーエス・インコーポレイテッド イソオキサゾリン化合物及びその中間体を作製するための方法
AU2021335500A1 (en) 2020-09-04 2023-05-04 Elanco Us Inc. Palatable formulations
CN112724095A (zh) * 2020-09-25 2021-04-30 安徽省公众检验研究院有限公司 氟雷拉钠晶型及其制备方法
JP2024524995A (ja) * 2021-06-25 2024-07-09 イン ザ ボウル アニマル ヘルス，インコーポレーテッド 経口のネコ科動物の飼料およびネコ科動物におけるノミの侵入を制御する方法
JP2024531064A (ja) 2021-08-11 2024-08-29 エランコ・ユーエス・インコーポレイテッド ジアリールイソオキサゾリン誘導体を作製するための方法
CN115710185B (zh) * 2021-08-23 2024-05-03 中国石油化工股份有限公司 利用金属碳化物催化剂生产甲胺的方法
CN114113388B (zh) * 2021-11-24 2023-05-23 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种4-肟甲基-1-萘甲酸中有关物质的检测方法
CN116253658B (zh) * 2022-11-25 2023-08-11 济南久隆医药科技有限公司 一种阿福拉纳中间体合成方法
CN115959979A (zh) * 2022-12-29 2023-04-14 南京正荣医药化学有限公司 一种3-氯-4-氟-5-三氟甲基三氟苯乙酮的制备方法
CN116143652B (zh) * 2023-01-13 2024-06-28 四川青木制药有限公司 一种阿福拉纳中间体及其制备方法和应用
CN117486869A (zh) * 2023-11-06 2024-02-02 北京康立生医药技术开发有限公司 一种眼科治疗药物新的制备方法
WO2025257633A1 (en) 2024-06-12 2025-12-18 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Long-acting castor oil-containing injectable formulations and methods of use thereof
WO2026043852A1 (en) 2024-08-20 2026-02-26 Zoetis Services Llc Process for preparing optically enriched isoxazolines

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3060084A (en) 1961-06-09 1962-10-23 Du Pont Improved homogeneous, readily dispersed, pesticidal concentrate
US3299566A (en) 1964-06-01 1967-01-24 Olin Mathieson Water soluble film containing agricultural chemicals
US4144050A (en) 1969-02-05 1979-03-13 Hoechst Aktiengesellschaft Micro granules for pesticides and process for their manufacture
US3920442A (en) 1972-09-18 1975-11-18 Du Pont Water-dispersible pesticide aggregates
US4172714A (en) 1976-12-20 1979-10-30 E. I. Du Pont De Nemours And Company Dry compactible, swellable herbicidal compositions and pellets produced therefrom
GB2095558B (en) 1981-03-30 1984-10-24 Avon Packers Ltd Formulation of agricultural chemicals
US5180587A (en) 1988-06-28 1993-01-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tablet formulations of pesticides
EP0415688B1 (en) 1989-08-30 1998-12-23 Aeci Ltd Dosage device and use thereof
EP0519937B1 (en) 1990-03-12 1994-12-28 E.I. Du Pont De Nemours And Company Water-dispersible or water-soluble pesticide granules from heat-activated binders
DE69122201T2 (de) 1990-10-11 1997-02-06 Sumitomo Chemical Co Pestizide Zusammensetzung
DE4322211A1 (de) 1993-07-03 1995-01-12 Basf Ag Wäßrige, mehrphasige, stabile Fertigformulierung für Pflanzenschutz-Wirkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN101768129B (zh) 2004-03-05 2012-05-23 日产化学工业株式会社 异*唑啉取代苯甲酰胺化合物的制备中间体
BRPI0617076B1 (pt) 2005-09-02 2021-07-06 Nissan Chemical Corporation Composto benzamida substituída por isoxazolina da fórmula (1) ou sal do mesmo; composto benzamida substituido por 4-hidroxiiminametila da fórmula (2) ou sal do mesmo; pesticida; agente agroquímico; parasiticida interno ou externo para mamíferos ou aves; inseticida ou acaricida
US20090143410A1 (en) 2005-12-14 2009-06-04 Kanu Maganbhai Patel Isoxazolines for Controlling Invertebrate Pests
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
TWI412322B (zh) 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
BRPI0710403A2 (pt) 2006-04-20 2011-08-09 Du Pont composto composição, composição de controle, de pulverização, de isca, dispositivo de armadilha, métodos de controle, métodos de proteção, semente tratada, composição de proteção
JP2008044880A (ja) 2006-08-15 2008-02-28 Bayer Cropscience Ag 殺虫性イソオキサゾリン類
US8466150B2 (en) 2006-12-28 2013-06-18 Abbott Laboratories Inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase
JP5256753B2 (ja) 2007-03-29 2013-08-07 住友化学株式会社 イソオキサゾリン化合物とその有害生物防除用途
EP2181100A2 (en) 2007-04-10 2010-05-05 Bayer CropScience AG Insecticidal aryl isoxazoline derivatives
JP5473906B2 (ja) * 2007-06-13 2014-04-16 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー イソキサゾリン殺虫剤
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
EP2172462A4 (en) 2007-06-27 2010-12-15 Nissan Chemical Ind Ltd METHOD FOR PRODUCING A 3-HYDROXYPROPAN-1-ON COMPOUND, METHOD FOR PRODUCING A 2-PROPENE-1-ON COMPOUND, AND METHOD FOR PRODUCING AN ISOXAZOLINE COMPOUND
TWI649303B (zh) 2007-08-17 2019-02-01 杜邦股份有限公司 製備４-乙醯基-ｎ-〔２-側氧基-２-〔（２，２，２-三氟乙基）胺基〕乙基〕-１-萘甲醯胺之化合物及方法
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
US8367584B2 (en) 2007-10-03 2013-02-05 E.I. Du Pont De Nemours And Company Naphthalene isoxazoline compounds for control of invertebrate pests
WO2009063910A1 (ja) 2007-11-12 2009-05-22 Nissan Chemical Industries, Ltd. 光学活性イソキサゾリン化合物の触媒的不斉合成方法
KR101680912B1 (ko) 2008-07-09 2016-11-29 바스프 에스이 이속사졸린 화합물 ⅰ을 포함하는 살충 활성 혼합물
AU2009327079B2 (en) 2008-12-19 2013-02-14 Elanco Tiergesundheit Ag Isoxazoline derivatives and their use as pesticide
TWI487486B (zh) 2009-12-01 2015-06-11 Syngenta Participations Ag 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物
CA2790963A1 (en) * 2010-02-25 2011-09-01 Syngenta Participations Ag Process for the preparation of isoxazoline derivatives
WO2011154434A2 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Syngenta Participations Ag Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives
BR112013023068B8 (pt) 2011-03-10 2022-11-22 Zoetis Llc Derivados de isoxazolina espirocíclica, seu uso e seu processo de preparação, e composições veterinárias
US9126995B2 (en) 2011-11-08 2015-09-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. Method for catalytic asymmetric synthesis of optically active isoxazoline compound and optically active isoxazoline compound
CN104169276A (zh) 2012-02-03 2014-11-26 佐蒂斯有限责任公司 作为抗寄生物剂的手性异噁唑啉氮杂环丁烷衍生物的制备方法
CA2892344C (en) 2012-11-21 2017-06-06 Zoetis Services Llc Synthesis of spirocyclic isoxazoline derivatives
WO2014090918A1 (en) 2012-12-13 2014-06-19 Novartis Ag Process for the enantiomeric enrichment of diaryloxazoline derivatives
SMT201800309T1 (it) * 2013-01-31 2018-07-17 Merial Inc Metodo per trattare e curare leishmaniosi utilizzando fexinidazolo
AR096022A1 (es) * 2013-04-11 2015-12-02 Basf Se Compuestos de pirimidinio sustituido, útiles para combatir plagas de animales

Also Published As

Publication number Publication date
UY40619A (es) 2024-02-15
US10433552B2 (en) 2019-10-08
EP3440062A1 (en) 2019-02-13
CA3019947A1 (en) 2017-10-12
UY37196A (es) 2017-10-31
BR112018070663A2 (pt) 2019-02-05
AU2021203129A1 (en) 2021-06-10
MY189534A (en) 2022-02-16
WO2017176948A1 (en) 2017-10-12
PL3440062T3 (pl) 2022-02-07
MD4846C1 (ro) 2023-10-31
US11324220B2 (en) 2022-05-10
RS66306B1 (sr) 2025-01-31
EP3978483A1 (en) 2022-04-06
LT3440062T (lt) 2021-12-10
MD4846B1 (ro) 2023-02-28
CA3214922A1 (en) 2017-10-12
AU2017246305A1 (en) 2018-11-15
CL2018002838A1 (es) 2018-11-30
PL3978483T3 (pl) 2025-03-24
US20170311601A1 (en) 2017-11-02
PT3440062T (pt) 2021-12-24
DK3440062T3 (da) 2022-01-03
RS62755B1 (sr) 2022-01-31
CY1124797T1 (el) 2022-11-25
MX2018012184A (es) 2019-02-07
CN109195955A (zh) 2019-01-11
US20210022344A1 (en) 2021-01-28
TWI753897B (zh) 2022-02-01
KR102438541B1 (ko) 2022-08-30
MX378893B (es) 2025-03-11
MD20180090A2 (ro) 2019-02-28
IL280679A (en) 2021-03-25
MD20220052A2 (ro) 2023-05-31
AU2021203129B2 (en) 2023-03-16
CO2019013500A2 (es) 2020-02-28
US10750744B2 (en) 2020-08-25
CN114805234A (zh) 2022-07-29
LT3978483T (lt) 2025-02-10
EP3440062B1 (en) 2021-10-06
SI3440062T1 (sl) 2021-12-31
MX2020013754A (es) 2022-07-25
HRP20211979T1 (hr) 2022-04-01
CO2019013841A2 (es) 2020-04-01
ES3010321T3 (en) 2025-04-02
IL280679B (en) 2021-12-01
EP3978483B1 (en) 2024-09-25
HUE069507T2 (hu) 2025-03-28
AR108184A1 (es) 2018-07-25
CN109195955B (zh) 2022-10-18
KR20180132834A (ko) 2018-12-12
ES2903286T3 (es) 2022-03-31
FI3978483T3 (fi) 2024-12-13
AU2017246305B2 (en) 2021-04-29
KR20220003635A (ko) 2022-01-10
EA201892245A1 (ru) 2019-07-31
SI3978483T1 (sl) 2024-12-31
KR102403531B1 (ko) 2022-05-27
HRP20241723T1 (hr) 2025-02-28
US20190133129A1 (en) 2019-05-09
MX394199B (es) 2025-03-24
IL262093B (en) 2021-02-28
PT3978483T (pt) 2024-11-04
CO2018010719A2 (es) 2018-12-28
IL262093A (en) 2018-11-29
NZ786434A (en) 2024-08-30
NZ747676A (en) 2023-05-26
TW201739740A (zh) 2017-11-16
CL2019003235A1 (es) 2020-02-14
HUE056909T2 (hu) 2022-04-28
ZA201806675B (en) 2024-08-28
DK3978483T3 (da) 2024-12-16
SG11201808756XA (en) 2018-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA127309C2 (uk) Спосіб одержання енантіомерно збагачених ізоксазолінових сполук
US8314218B2 (en) Method of synthesizing macrolide compounds
EA035993B1 (ru) Инъецируемые препараты длительного действия, содержащие изоксазолиновое действующее вещество, способы и применение
JP2022529212A (ja) 経口送達されるベータ－ラクタマーゼ阻害剤の固体形態およびその使用
FI72322B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara marolider
WO2012170209A2 (en) Benzofuran-2 carboxamide compounds
EA025905B1 (ru) Усовершенствованные способы получения 1-арил-5-алкилпиразоловых соединений
UA128950C2 (uk) Кристалічний толуольний сольват (s)-афоксоланеру
HK40063362B (en) Crystalline toluene solvate of (s)-afoxolaner
HK40063362A (en) Crystalline toluene solvate of (s)-afoxolaner
EA041013B1 (ru) Способ получения энантиомерно-обогащенных изоксазолиновых соединений
EA047987B1 (ru) Кристаллический толуольный сольват(s)-афоксоланера и способ его получения
HK1260694B (en) Process for the preparation of enantiomerically enriched isoxazoline compounds - crystalline toluene solvate of (s)-afoxolaner
HK1260694A1 (en) Process for the preparation of enantiomerically enriched isoxazoline compounds - crystalline toluene solvate of (s)-afoxolaner
BR112018070663B1 (pt) Processo para a preparação de compostos de isoxazolina enantiomericamente enriquecidos - solvato de tolueno cristalino de (s)-afoxolaner
OA19463A (en) Process for the preparation of enantiomerically enriched isoxazoline compounds - crystalline toluene solvate of (s)afoxolaner.