RS66306B1 - Kristalni toluenski solvat (s)-afoksolanera - Google Patents

Kristalni toluenski solvat (s)-afoksolanera

Info

Publication number
RS66306B1
RS66306B1 RS20241419A RSP20241419A RS66306B1 RS 66306 B1 RS66306 B1 RS 66306B1 RS 20241419 A RS20241419 A RS 20241419A RS P20241419 A RSP20241419 A RS P20241419A RS 66306 B1 RS66306 B1 RS 66306B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
afoxolaner
mixture
crystalline
toluene solvate
toluene
Prior art date
Application number
RS20241419A
Other languages
English (en)
Inventor
Chunhua Yang
Hir De Fallois Loic Patrick Le
Charles Q Meng
Alan Long
De Vries Roelof Johannes Gorter
Bruno Baillon
Sylvaine Lafont
De Saint Michel Myriam Gay
Stephane Kozlovic
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh filed Critical Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh
Publication of RS66306B1 publication Critical patent/RS66306B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A01N43/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N55/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing organic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen and sulfur
    • A01N55/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing organic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen and sulfur containing boron
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C07D453/04—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems having a quinolyl-4, a substituted quinolyl-4 or a alkylenedioxy-quinolyl-4 radical linked through only one carbon atom, attached in position 2, e.g. quinine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak obezbeđuje stereoselektivne postupke za dobijanje jedinjenja izoksazolina obogaćenih enantiomerom. Takođe je opisan novi kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera pripremljen postupkom prema pronalasku. Pronalazak takođe obezbeđuje nove hininske katalizatore hiralnog faznog prelaza i postupke za pripremu novih katalizatora.
UNAKRSNA POVEZANOST SA SRODNIM PRIJAVAMA
[0002] Ova prijava zahteva pravo prvenstva od SAD privremene prijave br. 62/319,207, podnete 6. aprila 2016.
OSNOV PRONALASKA
[0003] Životinje kao što su sisari i ptice su često podložne infestacijama/infekcijama parazitima. Ovi paraziti mogu biti ektoparaziti, kao što su insekti, i endoparaziti kao što su filarije i drugi crvi. Pripitomljene životinje, kao što su mačke i psi, često su infestirani jednim ili većim brojem sledećih ektoparazita:
- buve (npr. Ctenocephalides spp., kao što su Ctenocephalides felis i slično);
- krpelji (npr. Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyomma spp., i slično);
- grinje (npr. Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp., i slično);
- vaši (npr. Trichodectes spp., Cheyletiella spp., Linognathus spp. i slično);
- komarci (Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp. i slično); i
- muve (Haematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dermatobia spp., Cochliomyia spp. i slično).
[0004] Buve su poseban problem jer, ne samo da negativno utiču na zdravlje životinje ili čoveka, već izazivaju i veliki psihološki stres. Osim toga, buve su i prenosioci patogenih agenasa kod životinja i ljudi, kao što je pseća pantljičara (Dipylidium caninum).
[0005] Slično tome, krpelji su takođe štetni za fizičko i psihološko zdravlje životinje ili čoveka. Međutim, najozbiljniji problem povezan sa krpeljima je taj što su oni prenosioci patogenih agenasa i kod ljudi i kod životinja. Glavne bolesti koje izazivaju krpelji uključuju boreliozu (Lajmska bolest koju izaziva Borrelia burgdorferi), babeziozu (ili piroplazmozu koju izaziva Babesia spp.) i rikecioze (poznate i kao pegavi tifus Stenovitih planina). Krpelji takođe oslobađaju toksine koji izazivaju inflamaciju ili paralizu domaćina. Ponekad su ovi toksini kobni za domaćina.
[0006] Isto tako, domaće životinje su takođe podložne infestacijama parazitima. Na primer, goveda su pogođena velikim brojem parazita. Parazit koji je veoma rasprostranjen među domaćim životinjama je rod krpelja Rhipicephalus (Boophilus), naročito oni vrste microplus (goveđi krpelj), decoloratus i annulatus. Krpelje kao što je Rhipicephalus (Boophilus) microplus posebno je teško kontrolisati pošto žive na pašnjacima na kojima pasu domaće životinje.
[0007] Životinje i ljudi takođe pate od endoparazitskih infekcija, uključujući, na primer, helmintiazu najčešće izazvanu grupom parazitskih crva kategorisanih kao cestode (pantljičara), nematode (valjkasti crv) i trematode (pljosnati crv ili metilji). Ovi paraziti negativno utiču na ishranu životinje i izazivaju ozbiljne ekonomske gubitke u svinjama, ovcama, konjima i govedima i takođe utiču na domaće životinje i živinu. Drugi paraziti koji se javljaju u gastrointestinalnom traktu životinja i ljudi uključuju Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichuris, Enterobius i parazite koji se nalaze u krvi ili drugim tkivima i organima kao što su crvi filarije i vanintestinalni stadijumi Strongyloides, Toxocara i Trichinella.
[0008] Nedavno je demonstrirano da su jedinjenja koja sadrže izoksazol i izoksazolin efikasna protiv parazita koji štete životinjama. Na primer, US 7,964,204 i US 8,410,153 (za DuPont) objavljuje jedinjenja izoksazolina prema formuli (I) ispod, koja su aktivna protiv ektoparazita.
[0009] Posebno aktivno jedinjenje izoksazolina, 4-[5-[3-hloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoksazolil]-N-[2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1naftalenkarboksamid, poznato je pod nezaštićenim nazivom afoksolaner. Afoksolaner ima sledeću hemijsku strukturu:
[0010] Ostala jedinjenja izoksazolina za koja je nađeno da su veoma aktivna protiv parazitskih insekata i arahnida su poznata pod nezaštićenim nazivima fluralaner (videti US 7,662,972), sarolaner (videti US 8,466,115) i lotilaner (videti, na primer US 8,383,659). Strukture ovih jedinjen ja date su ispod:
[0011] Dodatno, objavljene patentne prijave br. US 2010/0254960 A1, WO 2007/070606 A2, WO 2007/123855 A2, WO 2010/003923 A1, US 2010/0137372 A1, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 A1, US 2010/0179195 A1 i WO 2007/075459 A2 i SAD patent br.7,951,828 opisuju razna druga paraziticidna jedinjenja izoksazolina.
[0012] U struci je poznato da jedinjenja izoksazolina koja imaju hiralni kvaternarni atom ugljenika, kao što je atom ugljenika pored kiseonika na izoksazolinskom prstenu gore opisanih jedinjenja, imaju najmanje dva optička izomera (enantiomera) koji se odnose kao predmet i lik u ogledalu. Dalje, ponekad je slučaj sa biološki aktivnim jedinjenjima da je jedan od enantiomera aktivniji od drugog enantiomera. Pored toga, ponekad je slučaj da je jedan enantiomer biološki aktivnog jedinjenja manje toksičan od drugog enantiomera. Zbog toga je kod optički aktivnih jedinjenja poželjno koristiti enantiomer koji je najaktivniji i manje toksičan (eutomer). Međutim, izolovanje najaktivnijeg enantiomera iz smeše može da bude skupo i da rezultuje gubitkom do polovine pripremljene racemske smeše.
[0013] Opisani su postupci za pripremu određenih jedinjenja izoksazolina obogaćenih enantiomerom, upotrebom izvesnih katalizatora faznog prelaza poreklom iz cinhona alkaloida. Na primer, US 2014/0206633 A1, US 2014/0350261 A1, WO 2013/116236 A1 i WO 2014/081800 A1 opisuju sintezu određenih izoksazolinskih aktivnih agenasa obogaćenih enantiomerom upotrebom katalizatora hiralnog faznog prelaza na bazi cinhona alkaloida. Dalje, Matoba et al., Angew. Chem. 2010, 122, 5898-5902 opisuje hiralnu sintezu određenih pesticidnih izoksazolinskih aktivnih agenasa. Međutim, ovi dokumenti ne opisuju postupke i određene katalizatore koji su ovde opisani.
IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
[0014] Predmetni pronalazak se odnosi na kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera koji ima formulu:
(S)-afoksolaner
[0015] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje kristalni oblik toluenskog solvata (S)-afoksolanera dobijen kristalizacijom jedinjenja iz toluena ili smeše rastvarača koja sadrži toluen. U drugim primerima izvođenja, pronalazak obezbeđuje paraziticidne veterinarske kompozicije koje sadrže kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera i kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera za upotrebu u lečenju i prevenciji parazitskih infestacija ili infekcija kod životinja. Takođe su uključene poljoprivredne kompozicije, postupci i upotrebe koje sadrže kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera za suzbijanje životinjskih štetočina i zaštitu useva i biljaka od ovih štetočina.
[0016] Cilj pronalaska je da u okviru pronalaska ne obuhvata nijedan prethodno poznati proizvod, postupak pripreme proizvoda ili postupak upotrebe proizvoda tako da podnosioci prijave zadržavaju pravo i ovim otkrivaju odricanje od odgovornosti za bilo koji prethodno poznati proizvod, postupak, ili metod. Dalje se napominje da nije bila namera da pronalazak obuhvati u okviru pronalaska bilo koji proizvod, postupak ili pripremu proizvoda ili postupak upotrebe proizvoda, koji ne ispunjava pisani opis i zahteve za omogućavanje USPTO (35 U.S.C §112, prvi stav) ili EPO (član 83 EPC), tako da podnosioci prijave zadržavaju pravo i ovime obelodanjuju odricanje od odgovornosti za bilo koji prethodno opisani proizvod, postupak pripreme proizvoda ili postupak upotrebe proizvoda.
[0017] Ovi i drugi primeri izvođenja su otkriveni ili su očigledni i obuhvaćeni sledećim Detaljnim opisom.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0018] Sledeći detaljan opis, dat kao primer, ali bez namere da ograniči pronalazak samo na specifične opisane primere izvođenja, može najbolje da se razume u vezi sa pratećim crtežima, na kojima:
Slika 1 (obuhvaćena ovde za svrhe reference) je<1>H NMR spektar katalizatora hiralnog faznog prelaza (IIIa-13-1) pripremljenog u referentnom primeru 1.
Slika 2 (obuhvaćena ovde za svrhe reference) je LCMS (HPLC-maseni spektar) spektar katalizatora hiralnog faznog prelaza (IIIa-13-1) pripremljenog u referentnom primeru 1. Slika 3 je<1>H NMR spektar (S)-afoksolaner-toluenskog solvata pripremljenog u primeru 7 u DMSO-d6.
Slika 4 je<1>H NMR spektar afoksolanera (racemskog) u DMSO-d6.
Slika 5 je hiralni HPLC hromatogram afoksolanera upotrebom HPLC metode opisane u primeru 3.
Slika 6 je hiralni HPLC hromatogram (S)-afoksolanera pripremljenog u primeru 7 upotrebom HPLC metode opisane u primeru 3.
Slika 7 prikazuje kombinovane TGA i DSC profile kristalnog toluenskog solvata (S)-afoksolanera kao što je opisano u primeru 12.
Slika 8 prikazuje dijagram rendgenske difrakcije praha kristalnog toluenskog solvata (S)-afoksolanera kao što je opisano u primeru 12.
Slika 9 prikazuje rendgensku strukturu monokristala kristalnog toluenskog solvata (S)-afoksolanera.
Slika 10 prikazuje molekulsku strukturu (S)-afoksolanera određenu upotrebom softvera Cerius 2.
DETALJAN OPIS
[0019] Kao što je gore opisano, antiparazitno jedinjenje afoksolaner ima asimetrični kvaternarni atom ugljenika na izoksazolinskom prstenu. Jedan od enantiomera afoksolanera je znatno aktivniji protiv ektoparazita kao što su buve i krpelji od drugog enantiomera. Što se tiče afoksolanera, (S)-enantiomer je aktivniji enantiomer.
[0020] Dakle, u prvom aspektu, pronalazak obezbeđuje kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera koji ima formulu:
(S)-afoksolaner
[0021] Ovde je opisan postupak za pripremu afoksolanera obogaćenog (S)-enantiomerom:
(S)-afoksolaner
koji sadrži reakciju jedinjenja formule (IIA-1):
sa hidroksilaminom u prisustvu vode, organskog rastvarača koji se ne meša sa vodom, bazom i katalizatorom za prenos hiralne faze formule (IIIa):
gde R je aril ili heteroaril izborno supstituisan sa jednom ili više Ci-Cvalkoksi ili aralkoksi grupa, R' je vodonik ili C-Csalkoksi, V je etil ili vinil i X<->je anjon; i izolovanje proizvoda. Opisani proizvod se može izolovati kristalizacijom. Na primer, proizvod se može izolovati kristalizacijom iz aromatičnog rastvarača ili smeše rastvarača koja sadrži aromatični rastvarač. Na primer, proizvod može biti kristalizovan iz toluena, etilbenzola, ksilena, hlorobenzena, odihlorobenzena, fluorobenzena, anizola ili mezitilena, ili njihove smeše, ili smeše rastvarača koja sadrži jedan od ovih rastvarača. U poželjnom primeru izvođenja pronalaska, proizvod se kristališe iz toluena ili smeše rastvarača koja sadrži toluen.
[0022] Kao što je ovde opisano, sinteza afoksolanera obogaćenog (S)-enantiomerom, R u katalizatoru formule (IIIa) je aril ili heteroaril supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksi. Kao što je ovde opisano, R je aril ili heteroaril supstituisan sa jednim ili više metoksi, etoksi, npropoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, sek-butoksi ili terc-butoksi. Kao što je ovde opisano, R je aril ili heteroaril supstituisan sa jednim ili više benziloksi.
[0023] U drugom opisu sinteze afoksolanera obogaćenog (S)-enantiomerom, R u katalizatoru formule (IIIa) je fenil supstituisan sa 1, 2 ili 3 C1-C6alkoksi grupe i R' je vodonik ili metoksi. Kao što je ovde opisano, R je fenil supstituisan sa 1, 2 ili 3 metoksi ili etoksi i R' je vodonik ili metoksi. U sledećem primeru izvođenja, R je fenil supstituisan sa 1, 2 ili 3 metoksi, etoksi ili izopropoksi grupe, R' je metoksi i V je vinil. Kao što je ovde opisano, R je fenil supstituisan sa 1, 2 ili 3 metoksi, etoksi ili izopropoksi grupe, R' je vodonik, i V je vinil. Kao što je ovde opisan, R je fenil supstituisan sa 1, 2 ili 3 metoksi, etoksi ili izopropoksi grupe, R' je metoksi i V je etil. Kao što je ovde opisan, R je fenil supstituisan sa 1, 2 ili 3 metoksi, etoksi ili izopropoksi grupe, R' je vodonik i V je etil.
[0024] U drugom opisu sinteze afoksolanera obogaćenog (S)-enantiomerom, R u katalizatoru formule (IIIa) je fenil nezavisno supstituisan na 3-, 4- i 5-poziciji sa metoksi, etoksi ili izopropoksi; R' je metoksi i V je vinil. U drugom opisu sinteze afoksolanera obogaćenog (S)enantiomerom, R u katalizatoru formule (IIIa) je fenil nezavisno supstituisan na 3-, 4- i 5-poziciji sa metoksi, etoksi ili izopropoksi; R' je vodonik i V je vinil. U drugom opisu sinteze afoksolanera obogaćenog (S)-enantiomerom, R u katalizatoru formule (IIIa) je fenil nezavisno supstituisan na 3-, 4- i 5-poziciji sa metoksi, etoksi ili izopropoksi; R' je metoksi i V je etil. U drugom opisu sinteze afoksolanera obogaćenog (S)-enantiomerom, R u katalizatoru formule (IIIa) je fenil nezavisno supstituisan na 3-, 4- i 5-poziciji sa metoksi, etoksi ili izopropoksi; R' je vodonik i V je etil.
[0025] U još jednom opisu sinteze afoksolanera obogaćenog (S)-enantiomer, R u katalizatoru formule (IIIa) je fenil supstituisan sa 1, 2 ili 3 benziloksi i R' je vodonik ili metoksi. Kao što je ovde opisano, R je fenil supstituisan sa 1, 2 ili 3 benziloksi grupe, R' je metoksi i V je vinil. Kao što je ovde opisan, R je fenil supstituisan sa 1, 2 ili 3 benziloksi, R' je vodonik, i V je vinil. Kao što je ovde opisan, R je fenil supstituisan sa 1, 2 ili 3 benziloksi grupe, R' je metoksi i V je etil. Kao što je ovde opisano, R je fenil supstituisan sa 1, 2 ili 3 benziloksi grupe, R' je vodonik i V je etil.
[0026] U drugom opisu sinteze afoksolanera obogaćenog u (S)-enantiomer, R u katalizatoru formule (IIIa) je 3,4,5-tris(benziloksi)fenil; R' je metoksi i V je vinil. U drugom opisu sinteze afoksolanera obogaćenog u (S)-enantiomer, R u katalizatoru formule (IIIa) je 3,4,5-tris(benziloksi)fenil; R' je vodonik, a V je vinil. U drugom opisu sinteze afoksolanera obogaćenog (S)-enantiomerom, R u katalizatoru formule (IIIa) je 3,4,5-tris(benziloksi)fenil; R' je metoksi i V je etil. U drugom opisu sinteze afoksolanera obogaćenog (S)-enantiomerom, R u katalizatoru formule (IIIa) je 3,4,5-tris(benziloksi)fenil; R' je vodonik i V je etil.
[0027] Kao što je ovde opisan (ali nije deo ovog pronalaska), katalizator prenosa hiralne faze formule (IIIa) može imati strukture formula (IIIa-1) do (IIIa-38) u tabeli 1 ispod, gde je V etil ili vinil, X<->je halogen, mezilat, tozilat, triflat, brozilat, nozilat ili trezilat protivjon; svaki R je nezavisno metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, izo-butil, terc-butil ili CH2Ph; R' je vodonik ili C1-C3-alkoksi; Z je halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; n je 0, 1, 2, 3 ili 4; m je 1 ili 2; p je 1 ili 2; i R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su nezavisno H ili Ci-Calkil.
1
Tabela 1: Katalizatori hiralnog faznog transfera formule (IIIa-1) do (IIIa-38)
Ċ
�
[0028] Kao što su ovde opisani (ali nisu deo predmetnog pronalaska), katalizatori hiralnog faznog prelaza formula (IIIb-1) do (IIIb-38), gde jedinjenja imaju strukture prikazane u tabeli 1 iznad, osim što data jedinjenja imaju suprotnu stereohemiju u odnosu na prikazanu, na atomu ugljenika koji nosi hidroksilnu grupu i na atomu ugljenika susednom sa atomom azota u hinuklidinskom jezgru.
[0029] Ovde su opisani (ali nisu deo predmetnog pronalaska) katalizatori hiralnog faznog prelaza formula (IIIa-39) do (IIIa-76), gde katalizatori hiralnog faznog prelaza imaju formule jedinjenja sa formulama (IIIa-1) do (IIIa-38), osim što su grupe OR zamenjene grupama -NHR pri čemu R ima isto značenje.
[0030] Ovde su opisani (ali nisu deo predmetnog pronalaska) katalizatori hiralnog faznog prelaza formula (IIIa-77) do (IIIa-114), gde katalizatori hiralnog faznog prelaza imaju formule jedinjenja sa formulama (IIIa-1) do (IIIa-38), osim što su grupe OR zamenjene grupama -NR<a>R<b>pri čemu R<a>i R<b>imaju isto značenje kao R u tabeli 1.
[0031] Ovde je opisani (ali nisu deo predmetnog pronalaska) katalizator hiralnog faznog prelaza formule (IIIa-13-1), (IIIa-13-2), (IIIa-13-3) ili (IIIa-13-4), ili njihova smeša, pri čemu je X-protivjon, ili smeša dva ili više katalizatora:
�
[0032] Ovde je opisan (ali nije deo predmetnog pronalaska), je katalizator hiralnog faznog prelaza formula (IIIa-13-1), (IIIa-13-2), (IIIa-13-3) ili (IIIa-13-4) u kojima je X<->halogeni protivjon. U još jednom primeru izvođenja, X<->je hloridni protivjon. Kao što je ovde opisan, X-je mezilatni, tozilatni, triflatni, brozilatni, nozilatni ili trezilatni protivjon. Katalizator faznog prelaza može da se koristi za pripremu (S)-afoksolanera kao što je ovde opisano.
Sinteza katalizatora hiralnog faznog prelaza
[0033] Katalizatori hiralnog faznog prelaza mogu da se pripreme reakcijom pogodno supstituisanih arilmetilnih ili heteroarilmetilnih intermedijera, koji imaju pogodnu odlazeću grupu na fragmentu metila, sa hininom ili dihidrohininom u rastvaraču. Reprezentativni primeri reakcije za pripremu drugih katalizatora hiralnog faznog prelaza na bazi hinina mogu da se nađu, na primer, u US 2014/0206633 A1, US 2014/0350261 A1. Dodatni primeri pripreme i upotrebe katalizatora hiralnog faznog prelaza na bazi hinina mogu da se nađu u Angew. Chem. Int. Ed.2007, 46, 4222-4266; Tetrahedron Letters 1998, 8775; i Chem. Commun. 2009, 7090. Na primer, hlorometil-supstituisani arilni ili heteroarilni intermedijeri mogu da reaguju sa hininom da bi se dobili željeni katalizatori. Šema 1 ispod daje primer pripreme katalizatora hiralnog faznog prelaza na bazi hinina koji može da se koristi u postupku koji je ovde opisan, gde R predstavlja C1-C3alkil ili aralkil i LG je pogodna odlazeća grupa kao halogen (npr. hlorid, jodid, itd.), mezilat, tozilat, triflat i slično.
1
[0034] Stručnjaci u ovoj oblasti će znati da drugi katalizatori faznog prelaza mogu da se pripreme, na primer, reakcijom drugih cinhona alkaloida sa intermedijerom 1-3. Drugi cinhona alkaloidi koji mogu da se upotrebe uključuju cinhonidin, cinhonin i hinidin. Slično tome, dihidrohinin, dihidrocinhonidin, dihidrocinhonin i dihidrohinidin mogu da reaguju sa intermedijerom 1-3 kako bi se proizveo odgovarajući katalizator 1-5 hiralnog faznog prelaza.
[0035] Dalje, stručnjaci u ovoj oblasti će razumeti da redukcija intermedijera 1-1 u alkohol 1-2 može da se ostvari različitim pogodnim redukcionim agensima i pod redukcionim uslovima poznatim u stanju tehnike, budući da je ovo opšta reakcija u organskoj hemiji. Na primer, redukcija 1-1 može da se sprovede raznim redukcionim agensima kao što su natrijum borohidrid (NaBH4), natrijum triacetoksi borohidrid, natrijum bis(2-metoksietoksi)aluminijum hidrid (Red-Al), litijum aluminijum hidrid (LiAlH4), i slično. Dalje, redukcija može pogodno da se sprovede upotrebom kombinacije redukcionog agensa sa Luisovom kiselinom kao
1
NaBH4/AlCl3, i druge (videti, na primer, Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure, 3rd edition, by Jerry March, John Wiley & Sons, New York, 1985 ("March").
[0036] Osim toga, treba napomenuti da je halogenacija alkohola takođe dobro poznata transformacija u organskoj hemiji (npr. tionil hlorid (SOCl2), videti "March") i različiti reagensi i uslovi su dobro poznati stručnjaku u ovoj oblasti. Reakcija hinina sa halometil-supstituisanom aromatičnom grupom postiže se zagrevanjem reaktanata u inertnom organskom rastvaraču kao što je toluen na povišenim temperaturama (videti, na primer US 2014/0206633 A1, US 2014/0350261 A1).
[0037] Stručnjaci u ovoj oblasti će takođe znati da hinin može da reaguje sa pogodno supstituisanim aril ili heteroaril grupama koje sadrže druge odlazeće grupe na arilmetil ili heteroarilmetil grupi. Ovo uključuje, na primer, tozilate, mezilate, triflate, i slično.
Priprema hiralnih jedinjenja izoksazolina
[0038] Kao što je ovde razmatrano i samo za svrhe refrence, priprema (S)-afoksolanera reakcijom jedinjenja formule (IIA-1) sa hidroksilaminom i bazom u prisustvu katalizatora hiralnog faznog prelaza formule (IIIa) može da se izvede u bifaznoj smeši vode i pogodnog inertnog organskog rastvarača koji se ne meša sa vodom. Gde jedinjenje formule (IIA-1) obrazuje tečnu fazu koja se ne meša sa vodom, organski rastvarač ne mora da bude neophodan. Gde reakcija može da se odvija u jednoj fazi, reakcija može da se izvede bez vode ili sa minimalnom količinom vode. Poželjno, postupak se izvodi u bifaznoj smeši vode i organskog rastvarača koji se ne meša sa vodom.
[0039] Pogodni organski rastvarači uključuju, ali nisu ograničeni na aromatične rastvarače, alifatične rastvarače i halogenovane alifatične rastvarače, etarske rastvarače, i slično. Poželjni rastvarači se neće mešati sa vodom i imaće nisku rastvorljivost u vodi. U postupku prema pronalasku će biti upotrebljen aromatični rastvarač, uključujući, ali bez ograničenja, toluen, ksilene, fluorobenzen, hlorobenzen, o-dihlorobenzen, anizol i mezitilen. Poželjno, alifatični rastvarači izborno supstituisani halogenom mogu da se koriste za reakciju jedinjenja formule (IIA-1) sa hidroksilaminom u prisustvu katalizatora hiralnog faznog prelaza formule (IIIa). Alifatični rastvarači, izborno supstituisani halogenom, uključuju, ali nisu ograničeni na npentan, n-heksan, n-heptan, n-oktan, ciklopentan, cikloheksan, dihlorometan, hloroform, i 1,2-dihloroetan i metilcikloheksan. Poželjno, reakcija jedinjenja formule (IIA-1) sa hidroksilaminom u prisustvu katalizatora hiralnog faznog prelaza se izvodi u halogenovanom alifatičnom rastvaraču, kao što je dihlorometan ili aromatičnom rastvaraču kao što je toluen.
1
[0040] Etarski rastvarači mogu da se koriste u postupku za pripremu enantiomerno obogaćenih jedinjenja izoksazolina uključujući, ali bez ograničenja, dietil etar, diizopropil etar, di-n-butil etar, ciklopentil metil etar, t-butil metil etar i t-butil etil etar. Mogu da se upotrebe tetrahidrofuran, dimetoksietan, dioksan, tetrahidropiran, metiltetrahidrofuran uključujući 2-metiltetrahidrofuran, dietoksimetan, acetonitril, ili njihova kombinacija. Može da se upotrebi kombinacija gore opisanih rastvarača.
[0041] Količina organskog rastvarača koja se koristi u reakciji nije od ključnog značaja i zavisi od raspoložive opreme upotrebljene za postupak, sve dok je količina rastvarača dovoljna da obezbedi željenu reakciju pri razumnoj brzini. Međutim, jasno je da će upotreba manjih zapremina organskog rastvarača biti korisna sa ekonomskog i ekološkog aspekta. U reakciji jedinjenja formule (IIA-1) sa katalizatorom hiralnog faznog prelaza formule (IIIa) može da se upotrebi zapremina organskog rastvarača između oko 1 do oko 100 zapremina u odnosu na količinu polazne količine jedinjenja formule (IIA-1) podrazumevajući gustinu od 1g/mL (isključujući vodu u reakcionom medijumu). Na primer, ako se u reakciji koristi 100 g jedinjenja formule (II), 10 zapremina rastvarača bi iznosilo 1000 mL. Reakcija može da se izvede sa između oko 1 do oko 80 zapremina rastvarača. Reakcija može da se izvede sa između oko 1 do oko 50 zapremina rastvarača. Reakcija može da se izvede sa između oko 1 do oko 30 zapremina rastvarača ili između oko 1 do oko 20 zapremina rastvarača. reakcija može da se izvede sa oko 1 do oko 15 ili oko 5 do oko 15 zapremina rastvarača. U reakciji jedinjenja formule (IIA-1) sa hidroksilaminom u prisustvu baze i katalizatora hiralnog faznog prelaza formule (IIIa) biće upotrebljeno oko 10 zapremina rastvarača da bi se obrazovao (S)-afoksolaner.
[0042] Reakcija može da se izvede na temperaturama od između oko -78° C do oko 60° C u zavisnosti od upotrebljenih rastvarača i drugih faktora. Tipičnije, reakcija za obrazovanje (S)-afoksolanera izvodi se na temperaturi između oko -30° C do oko 40° C. Reakcija može da se izvodi na između oko -20° C do oko 25° C. Reakcija može da se izvodi na temperaturi od oko -15° C do oko 20° C. Reakcija može da se izvodi na temperaturi od oko -15° C do oko 10° C ili oko -15° C do oko 5° C. Reakcija može da se izvodi na temperaturi u opsegu od oko -15° C do oko -5° C. Reakcija može da se izvodi na temperaturi od oko -15° C do oko 0° C ili oko -10° do oko 0° C. Reakcija može da se izvodi na temperaturi od oko -13° C do oko 3° C.
[0043] Naravno, reakcija može da traje kraće ili duže u zavisnosti od temperature i koncentracije reakcione smeše. Stepen reakcije može da se prati merenjem količine preostalog polaznog materijala (npr. jedinjenja formule (IIA-1)) upotrebom hromatografskih metoda kao što je tankoslojna hromatografija (tlc) ili HPLC, i reakcija može da se zaustavi kada se dostigne
1
pogodna konverzija. Reakcija može da se izvodi od oko 30 minuta do oko 48 časova. Reakcija može da stari oko 1 čas do oko 48 časova ili oko 1 čas do oko 24 časa ili oko 1 čas do oko 10 časova, oko 1 čas do oko 5 časova. Alternativno, reakcija može da stari oko 10 do oko 30 časova, ili oko 15 časova do oko 25 časova da bi se dostigao željeni stepen konverzije.
[0044] Hidroksilamin može da se koristi u višku u odnosu na jedinjenje formule (IIA-1) uključujući između oko 1 i oko 50 molarnih ekvivalenata (u vidu slobodne baze). Količina hidroksilamina može da bude između oko 1 do oko 20 ekvivalenata. Može da se upotrebi količina od oko 1 do oko 15 ekvivalenata hidroksilamina. Može da se upotrebi između oko 1 do oko 10 ekvivalenata hidroksilamina. Može da se upotrebi između oko 1 do oko 5 ekvivalenata ili između oko 1 do oko 6 ekvivalenata hidroksilamina. Može da se upotrebi između oko 4 do oko 8 ekvivalenata hidroksilamina. Može da se upotrebi između oko 5 do oko 7 ekvivalenata hidroksilamina. Može da se upotrebi oko 5 ili oko 6 ekvivalenata hidroksilamina. Može da se upotrebi između oko 1 do oko 3 molarnih ekvivalenata hidroksilamina. Može da se upotrebi između oko 1.5 do oko 3 ili oko između oko 1.5 do oko 2.5 molarnih ekvivalenata hidroksilamina po molu jedinjenja formule (IIA-1). Poželjno biće upotrebljeno oko 2.2 molarnih ekvivalenata hidroksilamina (u vidu slobodne baze) po molu jedinjenja formule (IIA-1).
[0045] Hidroksilamin može da se upotrebi kao slobodna baza ili može da se upotrebi kao kisela so kao što je sulfatna so hidroksilamina, hidrohloridna so, fosfat, oksalat, nitrat ili acetat. Međutim, budući da je hidroksilamin opasan u vidu slobodne baze, može da bude korisno da se skladišti i koristi kao so i da se slobodna baza proizvede in situ dodavanjem baze. Ipak, molarni ekvivalenti hidroksilamina u odnosu na jedinjenje formule (IIA-1) računaće se na osnovu slobodne baze.
[0046] Hidroksilaminski reaktant može biti upotrebljen kao vodeni rastvor. Koncentracija vodenog rastvora hidroksilamina (bilo u vidu slobodne baze ili soli) nije ograničena. Međutim, niže koncentracije mogu da budu poželjne iz bezbednosnih razloga uključujući oko 50% (tež./tež.) ili niže. U postupku može da se koristi vodeni rastvor hidroksilamina između 5 i oko 50% (tež./tež.). Upotrebljena koncentracija hidroksilamina može biti između oko 10 i oko 30% (tež./tež.) ili oko 15 do oko 25% (tež./tež.). Koncentracija hidroksilamina može biti između oko 15 i oko 20% (tež./tež.). Upotrebljena koncentracija hidroksilamina (slobodne baze ili kao soli) može biti oko 18% (tež./tež.) ili oko 20% (tež./tež.).
[0047] U reakciji može da se upotrebi bilo koja pogodna baza, uključujući, ali bez ograničenja, hidrokside ili alkokside alkalnih metala, ili hidrokside ili alkokside zemnoalkalnih metala. Mogu da se upotrebe karbonati ili bikarbonati alkalnih metala. Reakcija može da se izvodi sa
2
hidroksidom alkalnog metala uključujući, ali bez ograničenja, litijum hidroksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid ili cezijum hidroksid. Baza može biti u obliku vodenog rastvora.
[0048] U reakciji može da se upotrebi organska baza. Organske baze uključuju, ali nisu ograničene na, aminske baze kao trietilamin, tributilamin, diizopropiletilamin, 1,5,7-triazabiciklo(4.4.0)dec-5-en (TBD), 7-metil-1,5,7-triazabiciklo(4.4.0)dec-5-en (MTBD), 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,1,3,3-tetrametilguanidin (TMG), hinuklidin, 2,2,6,6-tetrametilpiperidin (TMP), pempidin (PMP), 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan (TED), kolidin, 2,6-lutidin (2,6-dimetilpiridin), N, N, N’, N’-tetrametil-1,8-naftalendiamin (Proton Sponge<®>), i slično. U postupku prema pronalasku mogu da se upotrebe fosfazenske baze.
[0049] Baza može da se upotrebi u količini od oko 1 do 100 molarnih ekvivalenata u odnosu na jedinjenje formule (IIA-1). Tipično, koristi se višak baze u odnosu na hidroksilaminski reagens, posebno ako se koristi kisela so hidroksilamina. Može da se koristi između oko 1 i oko 50 ekvivalenata baze u odnosu na jedinjenje formule (II). Može da se koristi između oko 1 i oko 30 ili između 1 i oko 20 ekvivalenata baze. Tipičnije, može da se koristi količina od oko 1 do oko 10 ekvivalenata baze. U reakciji može da se koristi oko 2 do oko 8 ekvivalenata baze. Koristi se oko 3 do oko 6 ekvivalenata baze. Može da se koristi oko 5 ekvivalenata ili 6 ekvivalenata baze. Može da se koristi između oko 3 i oko 5 ekvivalenata baze. U postupku može da se koristi oko 4 do oko 5 ekvivalenata baze. Može da se koristi oko 4.4 ekvivalenta baze.
[0050] Katalizator hiralnog faznog prelaza formule (IIIa) može da se upotrebi u količini od oko 0.1 mol.% do oko 20 mol.% po molu jedinjenja formule (IIA-1) (npr. 0.001 mol do oko 0.2 mola po molu). Katalizator hiralnog faznog prelaza može da se koristi u količini od oko 0.5 mol.% do oko 10 mol.% po molu formule (IIA-1). Upotrebljena količina katalizatora može biti oko između 0.5 i oko 10 mol.% ili između oko 0.5 mol.% i oko 5 mol.% po molu jedinjenja formule (II). Količina katalizatora hiralnog faznog prelaza može biti između oko 1 mol.% i oko 5 mol.% po molu jedinjenja formule (II). Količina katalizatora hiralnog faznog prelaza može biti između oko 3 mol.% i oko 7 mol.%. Upotrebljena količina katalizatora hiralnog faznog prelaza može biti između oko 1 mol.% i oko 3 mol.% ili između oko 2 mol.% i oko 4 mol.% po molu jedinjenja formule (II). Upotrebljena količina katalizatora hiralnog faznog prelaza može biti oko 1 mol.%, oko 1.5 mol.%, oko 3 mol.%, oko 5 mol.% ili oko 10 mol.% po molu jedinjenja formule (II).
[0051] Nakon što se reakcija odvijala do pogodnog stepena, reakciona smeša može da se obradi postupcima poznatim stručnjacima u ovoj oblasti. Na primer, u reakcionu smešu mogu da se dodaju voda i vodeni rastvor kiseline i rezultujuća smeša može polako da se zagreva uz mešanje. Dodavanje razblaženog rastvora kiseline neutralizuje bazu da bi se dobila donekle neutralna smeša (ciljna pH je 7-8). Bilo koja pogodna kiselina može da se upotrebi za neutralizaciju bazne reakcije smeše uključujući razblažene halogenovodonike (npr. HCl), karboksilne kiseline/karboksilate (npr. sirćetna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina itd.), amonijumove soli (npr. amonijum hlorid), monobazne fosfate (npr. KH2PO4), hidrogen bisulfatne soli (npr. KHSO4), i slično. Bifazna smeša može da se ostavi da se slegne i organska faza odvoji i ispere razblaženim rastvorom kiseline (npr. KH2PO4ili slično) da bi se dalje neutralisala smeša. Reakciona smeša može dodatno da se ispere slanim rastvorom i da se ostavi da se slegne i da se dva sloja odvoje. Može da se izvede finalno ispiranje vodom. Organski sloj može da se sakupi kao sirova smeša proizvoda, koji može dodatno da se prečisti pre izolovanja.
[0052] Proizvod može da se prečisti iz sirove smeše postupcima poznatim u stanju tehnike. Rastvor reakcione smeše može da bude kristalizovan iz pogodnog rastvarača da bi se dobio prečišćeni proizvod. Čist proizvod može da bude kristalizovan ili rekristalizovan poznatim postupcima u struci, uključujući, ali ne ograničavajući se na, hlađenje rastvora sirovog proizvoda u odgovarajućem rastvaraču (ili mešavini rastvarača) dok proizvod ne počne da kristališe, dodavanje antirastvarača (ili mešavina rastvarača) u kome proizvod ima nisku rastvorljivost, i slično. Proizvod može da se kristalizuje dodavanjem željenog rastvarača za kristalizaciju u smešu sirovog proizvoda uz destilaciju smeše, izborno pod vakuumom, da bi se reakcioni rastvarač zamenio rastvaračem za kristalizaciju dok se dovoljna količina reakcionog rastvarača/smeše rastvarača ne ukloni i zameni željenim rastvaračem za kristalizaciju (ili smešom rastvarača). Smeša zatim može dalje da se koncentruje dok se ne postigne odgovarajuća koncentracija. Kao što je poznato u struci, poželjno je podesiti koncentraciju proizvoda u rastvaraču/smeši rastvarača za kristalizaciju tako da koncentracija bude iznad koncentracije zasićenja na temperaturi na kojoj će proizvod da bude kristalizovan (npr. nakon hlađenja), ali ispod koncentracije zasićenja na povišenoj temperaturi (npr. u rastvoru). Kada je prisutna dovoljna količina rastvarača za kristalizaciju i kada je koncentracija proizvoda odgovarajuća, klica kristala proizvoda može da se doda u smešu na odgovarajućoj temperaturi, kako bi se izazvala kristalizacija kada se smeša ohladi. Ovi postupci su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti.
[0053] Proizvod može da bude kristalizovan ili rekristalizovan iz aromatičnog rastvarača. Za kristalizaciju ili rekristalizaciju proizvoda mogu da se koriste različiti aromatični rastvarači. Ovi rastvarači uključuju one aromatične rastvarače za koje je poznato da su prihvatljivi za upotrebu u proizvodnji farmaceutski aktivnih agenasa uključujući, ali bez ograničenja toluen, etil benzen, hlorobenzen, ksilene (mešavina izomera ili čisti izomeri), anizol, i slično. Prema pronalasku, proizvod, tj. (S)-afoksolaner je kristalizovan ili rekristalizovan iz toluena. Kao što je ovde opisan, proizvod može da bude kristalizovan ili rekristalizovan iz mešavine rastvarača koja sadrži polarni rastvarač u kome je proizvod rastvorljiv i nepolarni rastvarač u kome proizvod nije naročito rastvorljiv. Rekristalizacija proizvoda izolovanog kao solvat sa aromatičnim rastvaračem (npr. toluenski solvat) može da bude izvedena kombinacijom polarnog/nepolarnog rastvarača da bi se dodatno prečistio proizvod i/ili da bi se uklonio aromatični rastvarač koji predstavlja komponentu solvata.
[0054] Proizvod može da bude kristalizovan ili rekristalizovan iz smeše aromatičnog rastvarača i alifatičnog rastvarača. Proizvod može da bude kristalizovan ili rekristalizovan iz mešavine aromatičnog rastvarača i alkoholnog rastvarača. U jednom primeru izvođenja pronalaska, proizvod može da bude kristalizovan ili rekristalizovan iz smeše toluena/cikloheksana, toluena/heksana, toluena/heptana, ili toluena/etanola i slično. Stručnjacima u ovoj oblasti će biti očigledno da će odnos svakog rastvarača u kombinacijama rastvarača biti podešen da bi se dobila kombinacija rastvarača u kojoj je proizvod razumno rastvorljiv na višim temperaturama, ali nije izrazito rastvorljiv kada se smeša ohladi. Odnos rastvarača može da se podesi da bi se smanjila rastvorljivost proizvoda u odgovarajućem trenutku. Na primer, kada se čvrsta supstanca rastvori, u smešu može da se doda dodatna količina slabijeg rastvarača kako bi se rastvor približio tački zasićenja. Naravno, stručnjaku će biti očigledno da proizvod može da bude rekristalizovan jednom ili više puta iz odgovarajućeg rastvarača/smeše rastvarača da bi se poboljšala čistoća proizvoda, ako je neophodno.
[0055] U jednom primeru izvođenja pronalaska, (S)-enantiomer afoksolanera dobijen postupkom pronalaska kristalizuje iz toluena da bi se dobili kristali veoma visoke čistoće. Iznenađujuće je otkriveno da (S)-enantiomer afoksolanera formira kristalni solvat sa toluenom (videti primer 12), dok ga racemski afoksolaner ne formira. Zbog ove karakteristike, kristalizacija željenog (S)-enantiomera iz toluena je rezultovala značajnim poboljšanjem enantiomerne čistoće proizvoda u poređenju sa odnosom enantiomera u kompletnoj reakcionoj smeši. Kao što je ovde opisano, takođe je postignuta selektivna kristalizacija (S)-afoksolanera sa drugim aromatičnim rastvaračima (npr. anizol, hlorobenzen, itd.). Ovo je iznenađujuće jer obično jedan enantiomer neće biti zastupljeniji u odnosu na drugi enantiomer, osim ako se kristalizacija ne sprovede korišćenjem hiralnog sistema u kome postoji prednost za jedan enantiomer u odnosu na drugi. Poznate su kristalizacije ovog tipa uz korišćenje, na primer, hiralnih baza kada je hiralni proizvod kiselina. Međutim, veoma je iznenađujuće da kristalizacija jednog enantiomera iz nehiralnog rastvarača kao što je toluen rezultuje ne samo
2
prečišćavanjem proizvoda (npr. uklanjanje nehiralnih reakcionih nečistoća i polaznog materijala), već takođe rezultuje obogaćivanjem željenim enantiomerom.
[0056] Kristalizacija enantiomerno čistih izoksazolinskih jedinjenja iz pogodnog rastvarača uključujući, ali bez ograničenja, one koji su gore opisani, može se postići promenom rastvarača sa reakcionog rastvarača na rastvarač koji se koristi za kristalizaciju u odgovarajućoj zapremini destilacijom, izborno pod vakuumom, kao što je poznato stručnjacima u ovoj oblasti. Obrađena reakciona smeša može da bude koncentrovana do zapremine na primer između oko 0.5 i 30 zapremina u odnosu na jedinjenje formule (IIA-1). Tipičnije, obrađena reakciona smeša može da bude koncentrovana do zapremine između oko 1 i oko 20 ili između oko 2 i 10 zapremina. Reakciona smeša može biti koncentrovana na između oko 1 i oko 5 zapremina, oko 1 do oko 3 zapremine ili između oko 1 i oko 2 zapremine.
[0057] Kada se ukloni odgovarajuća količina reakcionog rastvarača, dodaje se odgovarajuća količina rastvarača za kristalizaciju i zapremina smeše se podešava destilacijom (izborno pod vakuumom) do odgovarajuće zapremine (izborno uz dalje dodavanje rastvarača za kristalizaciju) tako da proizvod nakon hlađenja kristalizuje iz rastvora. U principu, zapremina iz koje proizvod kristalizuje nije kritična; međutim, previše rastvarača u kristalizaciji može da dovede do većih gubitaka proizvoda u matičnim tečnostima. S druge strane, kristalizacija proizvoda iz smeše koja je previše koncentrovana može da rezultuje proizvodom lošijeg kvaliteta. Zapremina pred-kristalizacione smeše zavisi od rastvorljivosti proizvoda u rastvaraču za kristalizaciju. U jednom primeru izvođenja, zapremina pre kristalizacije može da bude između oko 1 zapremine i oko 30 zapremina. U nekim primerima izvođenja, zapremina predkristalizacione smeše može da bude između oko 1 zapremine i oko 20 zapremina ili između oko 1 zapremine i oko 10 zapremina. Tipičnije, zapremina pred-kristalizacione smeše može da bude od oko 2 zapremine do oko 10 zapremina, oko 3 zapremine do oko 8 zapremina ili oko 4 zapremine do oko 7 zapremina. U jednom primeru izvođenja, zapremina pre kristalizacije može da bude oko 5-6 zapremina pre hlađenja smeše.
[0058] Kada se pred-kristalizaciona smeša polako ohladi, željeni proizvod će kristalizovati iz rastvora i može da se izoluje filtracijom. Budući da uvek postoji određena količina neželjenog enantiomera, kod određenih izoksazolinskih jedinjenja je moguće da neželjeni enantiomer ili racemsko jedinjenje kristalizuju iz rastvora brže od željenog enantiomera. Na primer, nađeno je da je u jednom primeru izvođenja sinteze (S)-afoksolanera prema pronalasku racemski afoksolaner kristalizovao (nesolvatiran) iz rastvora u toluenu brže od čistog (S)-enantiomera. Kristali racemskog afoksolanera imaju višu tačku topljenja od kristala solvata (S)-enantiomera. Dakle, kristali racemskog jedinjenja mogu da budu uklonjeni tako što se temperatura smeše podesi na temperaturu na kojoj racemsko jedinjenje kristalizuje iz rastvora, a zatim se čvrsta supstanca otfiltrira, kako bi se dobio željeni enantiomer u rastvoru. Može da se doda klica neželjenog enantiomera ili racemskog jedinjenja da bi se izazvala kristalizacija ovih jedinjenja. Kada se većina racemskog jedinjenja ukloni, moguće je dodatno podesiti zapreminu filtrata (npr. destilacijom ili dodavanjem više rastvarača za kristalizaciju) i ohladiti rastvor, kako bi se indukovala kristalizacija željenog jedinjenja.
[0059] U jednom primeru izvođenja, kristalizacija racemskog jedinjenja može da se izvede dodavanjem klica kristala racemskog jedinjenja na niskoj temperaturi kako bi se indukovala kristalizacija jedinjenja, starenjem smeše tokom pogodnog vremenskog perioda, zagrevanjem da bi se rastvorio veći deo željenog enantiomera, starenjem smeše na višoj temperaturi i filtracijom smeše da bi se uklonila čvrsta supstanca. U jednom primeru izvođenja, dodavanje klica i kristalizacija racemskog jedinjenja se izvodi na temperaturi od između oko -10° C i oko 30° C. U drugim primerima izvođenja, korak dodavanja klica se izvodi na između oko 0° C i oko 20° C, oko 0° C do oko 15° C ili oko 5° C do oko 15° C. U još jednom primeru izvođenja, dodavanje klica i kristalizacija se izvode dodavanjem klica racemskog jedinjenja na temperaturi od oko 7° C do oko 13° C i starenjem tokom pogodnog vremenskog perioda kako bi se osiguralo da je veći deo racemskog jedinjenja kristalizovao.
[0060] Smeša se zatim zagreva do više temperature da bi se rastvorio željeni enantiomer, uz istovremeno održavanje kristala racemskog jedinjenja. U jednom primeru izvođenja, smeša se zagreva do temperature od oko 30° C do oko 100° C. Tipičnije, smeša se zagreva do temperature od oko 30° C do oko 80° C i ostavlja da stari tokom pogodnog vremenskog perioda da bi se rastvorio željeni enantiomer uz istovremeno održavanje racemskog jedinjenja u čvrstom obliku. Čak tipičnije, smeša se zagreva do temperature od između oko 40° C i oko 70° C, oko 50° C do oko 70° C ili oko 55° C do oko 65° C. U još jednom primeru izvođenja, smeša se zagreva do temperature od oko 57° C do oko 63° C i ostavlja da stari tokom pogodnog vremenskog perioda. Smeša se zatim filtrira da bi se uklonila čvrsta supstanca koja sadrži nepoželjno racemsko jedinjenje.
[0061] Rezultujući filtrate kristalizuje ponovnim podešavanjem zapremine na željenu zapreminu destilacijom i/ili dodavanjem dodatnog rastvarača za kristalizaciju i zatim sporim hlađenjem do pogodne temperature za indukovanje kristalizacije željenog enantiomera. U jednom primeru izvođenja, smeša se hladi do temperature od oko -10° C do oko 30° C. U drugim primerima izvođenja, korak dodavanja klica se izvodi na između oko 0° C i oko 20° C, oko 0° C do oko 15° C ili oko 5° C do oko 15° C. U još jednom primeru izvođenja, smeša se hladi do temperature od oko 7° C do oko 13° C. Kada se dostigne željena temperatura, u smešu
2
mogu da se dodaju klice kristala željenog enantiomera i da se smeša ostavi da stari tokom pogodnog vremenskog perioda. Proizvod se izoluje filtracijom ili centrifugiranjem i filter-kolač se ispira rastvaračem za kristalizaciju. Dobijena čvrsta supstanca se zatim suši, izborno pod vakuumom.
[0062] U nekim primerima izvođenja, proizvod, (S)-afoksolaner može da bude rekristalizovan upotrebom istog rastvarača za kristalizaciju ili alternativnog rastvarača, za dalje prečišćavanje materijala. Može da se primeni sličan postupak onom koji je opisan iznad, osim što predkristalizacija nepoželjnog enantiomera ili racemskog jedinjenja verovatno neće biti neophodna.
[0063] U jednom primeru izvođenja, smeša se zagreva do temperature od između oko 40° C do oko 70° C da bi se rastvorila čvrsta supstanca. Tipičnije, smeša se zagreva do temperature od između oko 50° C i oko 70° C ili između oko 55° C i oko 65° C. U jednom primeru izvođenja, smeša se zagreva do temperature od između oko 57° C i oko 63° C da bi se rastvorila čvrsta supstanca.
[0064] Nakon rastvaranja čvrste supstance, može da se doda još rastvarača kako bi se smeša dovela do tačke saturacije ili neposredno iznad nje. Tipično, rastvarač koji se dodaje je onaj u kome je proizvod manje rastvorljiv. Rezultujuća smeša može polako da se ohladi da bi se smeša dovela do tačke saturacije i da bi se zatim izborno u nju dodale klice kristala željenog enantiomera. Smeša se zatim polako hladi dalje do pogodne temperature i zatim ostavlja da stari. Proizvod se izoluje filtracijom ili centrifugiranjem i suši, izborno pod vakuumom.
[0065] Temperatura na kojoj se u kristalizacionu smešu dodaju klice (ako se primenjuje dodavanje klica) zavisi od jedinjenja izoksazolina i rastvarača upotrebljenih za kristalizaciju. U jednom primeru izvođenja, dodavanje klica u pred-kristalizacionu smešu se izvodi na temperaturi između oko 10° C i oko 80°C ili između oko 20° C i oko 70° C. U jednom primeru izvođenja, dodavanje klica u pred-kristalizacionu smešu se izvodi na temperaturi između oko 40° C i oko 65° C. U drugim primerima izvođenja, u pred-kristalizacionu smešu se dodaju klice na temperaturi i između oko 45° C i oko 65° C ili između oko 50° C i oko 60° C. U jednom primeru izvođenja, u smešu se dodaju klice kristala željenog proizvoda na temperaturi od oko 52° C do oko 58° C i meša tokom pogodnog vremenskog perioda. U jednom primeru izvođenja, smeša sa dodatim klicama se zagreva najmanje 30 minuta ili najmanje jedan čas.
[0066] Posle dodavanja klica kristala željenog proizvoda, u nekim primerima izvođenja smeša može da se ohladi do intermedijarne temperature (npr. između temperature finalne kristalizacije i temperature na kojoj se dodaju klice) i da se ostavi da stari. Smeša takođe može ponovo da se zagreje do temperature blizu ili neznatno iznad temperature na kojoj su u smešu dodate klice i
2
zatim polako ponovo ohladi. Ovaj postupak se izvodi da bi se omogućio rast obrazovanih kristala pre finalnog hlađenja i kristalizacije.
[0067] Smeša sa dodatim klicama se zatim konačno polako hladi do niže temperature da bi se proces kristalizacije završio. U jednom primeru izvođenja, smeša sa dodatim klicama se hladi do temperature ispod oko 30° C za kristalizaciju željenog proizvoda. U jednom primeru izvođenja, smeša se hladi do temperature između oko -10° C i oko 30° C. U drugim primerima izvođenja, korak dodavanja klica se izvodi između oko 0° C i oko 20° C, oko 0° C do oko 15° C, ili oko 5° C do oko 15° C. U još jednom primeru izvođenja, smeša se hladi do temperature od oko 7° C do oko 13° C. U još jednom primeru izvođenja, smeša sa dodatim klicama se hladi ispod oko 20° C ili ispod oko 15° C i ostavlja da stari da bi se završila kristalizacija proizvoda. Smeša se ostavlja da stari, a zatim se čvrsta supstanca izoluje filtracijom ili centrifugiranjem. Proizvod se suši, izborno pod vakuumom, da bi se dobio željeni proizvod.
[0068] Stručnjaci u ovoj oblasti će znati da je brzina hlađenja veoma važna u postupku kristalizacije. Ako je brzina hlađenja prevelika, rastvorljivost jedinjenja u rastvaraču će opadati prebrzo i kristali neće moći da rastu da bi formirali proizvod u željenom kristalnom obliku i kvalitetu. U nekim primerima izvođenja, kristalizaciona smeša se hladi brzinom od između oko 20° C/čas i 1° C/čas da bi se osiguralo da kristali željenog proizvoda mogu da rastu pogodnom brzinom da bi se osigurala čistoća proizvoda. Tipičnije, kristalizaciona smeša se hladi brzinom od između oko 15° C/čas i 1° C/čas ili oko 10° C/čas i 5° C/čas. U jednom primeru izvođenja, kristalizaciona smeša se hladi brzinom od oko 8° C/čas i 3° C/čas do ciljne temperature.
[0069] Proizvod se suši na temperaturi od između oko sobne temperature i 80° C, izborno pod vakuumom. U drugim primerima izvođenja, proizvod se suši na temperaturi od između oko 30° C do oko 70° C, izborno pod vakuumom. U sledećim primerima izvođenja, proizvod se suši na temperaturi od između oko 40° C do oko 60° C, izborno pod vakuumom. U jednom primeru izvođenja, proizvod se suši na temperaturi od oko između oko 45° C do oko 55° C, izborno pod vakuumom.
[0070] Kao što je ovde opisano, smeša sirovog proizvoda može da se prečisti hromatografijom da bi se dobio proizvod. Postupci prečišćavanja upotrebom hiralne stacionarnih faza su dobro poznati u tehnici. Na primer, željeni enantiomer jedinjenja formule (I) može da se izoluje upotrebom preparativne HPLC sa hiralnom stacionarnom fazom kao što je kolona Chiralpak<®>AD. Druge hiralne kolone i hromatografske metode su dobro poznate u tehnici.
[0071] Kao što je ovde opisano, katalizator hiralnog faznog prelaza formule (IIIa) može da bude vezan za polimernu podlogu, tako da katalizator može lako da se izdvoji iz reakcione smeše i upotrebi ponovo. Katalizator formule (IIIa) može da bude vezan za pogodni polimer na
2
nekoliko mesta, uključujući vezivanje za arilnu ili heteroarilnu R grupu, W grupu ili hinolinsku grupu, kao što je prikazano ispod za formulu (IIIa-13):
[0072] Katalizator može da bude vezan za pogodnu polimernu podlogu na supstituisanoj fenil grupi, na primer, reakcijom hidroksilne grupe u polaznom materijalu katalizatora sa elektrofilom na katalizatoru. Drugi postupci za vezivanje katalizatora uključuju, na primer, reakciju hininskog katalizatora, u kome W predstavlja vinil grupu, mehanizmom olefinske metateze ili putem drugih postupaka u koje je uključena reaktivnost vinil grupe.
[0073] Katalizator može da bude pričvršćen za pogodni polimer na hinolinskoj grupi putem zaštite slobodne hidroksilne grupe, demetilacije i alkilacije sa vezivanjem za polimer.
[0074] U ovoj objavi i patentnim zahtevima, termini kao što su "sadrži", "koji sadrži", "koji obuhvata" i "koji ima" i slično mogu imati značenje koje im je pripisano u Patentnom zakonu SAD i mogu da znače "uključuje", "uključujući" i slično; "sastoji se u suštini od" ili "suštinski se sastoji od" takođe ima značenje pripisano u Patentnom zakonu SAD, i termin je otvorenog tipa, dozvoljavajući prisustvo dodatnih elemenata, pored onoga što je nabrojano, sve dok se osnovne ili nove karakteristike toga što je nabrojano ne menjaju prisustvom dodatnih elemenata pored onog što je nabrojano, ali isključuje primere izvođenja iz prethodnog stanja tehnike.
[0075] Treba napomenuti i da je u ovom otkriću i patentnim zahtevima i/ili paragrafima, predviđeno da jedinjenja prema pronalasku uključuju sve stereoizomere i kristalne oblike (što uključuje oblike hidrata, polimorfne oblike i amorfne oblike).
Definicije
[0076] Termini koji se ovde upotrebljavaju imaće uobičajeno značenje u struci, osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Organski ostaci pomenuti u definicijama promenljivih su - kao što je
2
termin halogen - zbirni termini za pojedinačna navođenja pojedinačnih članova grupe. Prefiks Cn-Cmu svakom slučaju ukazuje na mogući broj atoma ugljenika u grupi.
[0077] Termin "životinja" ovde se upotrebljava kako bi uključio sve sisare, ptice i ribe i takođe uključuje i sve vertebrate. Životinje uključuju, ali nisu ograničene na, mačke, pse, goveda, piliće, krave, jelene, koze, konje, lame, svinje, ovce i jakove. Takođe uključuje pojedinačnu životinju u svim stadijumima razvića, uključujući embrionalne i fetalne stadijume. U nekim primerima izvođenja, životinja će biti životinja koja nije čovek.
[0078] Termin "alifatični rastvarač", kako se ovde upotrebljava, označava rastvarače sačinjene od ravnih, granatih, cikličnih, primarnih, sekundarnih ili tercijarnih ugljovodonika. Uobičajeni alifatični rastvarači uključuju, ali nisu ograničeni na pentan, heksane, heptan, oktan, ciklopentan, cikloheksan, i slično, i njihovu smešu. Kako se ovde upotrebljava, "alifatični rastvarač" ne uključuje aromatične rastvarače kao toluen.
[0079] Termin "aromatični rastvarač", kako se ovde upotrebljava, označava rastvarače sačinjene od molekula ugljovodonika koji imaju aromatični karakter, izborno supstituisane halogenom. Uobičajeni aromatični rastvarači uključuju, ali nisu ograničeni na benzen, toluen, o-ksilen, p-ksilen ili njihovu smešu (ksileni), fluorobenzen, hlorobenzen, o-dihlorobenzen, anizol i mezitilen, i njihovu smešu.
[0080] Termin "alkil" označava zasićene ravne, granate, ciklične, primarne, sekundarne ili tercijarne ugljovodonike, uključujući one koji imaju 1 do 20 atoma. U nekim primerima izvođenja, alkil grupe će uključivati C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6ili C1-C4alkil grupe. Primeri C1-C10alkila uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-dimetiletil, pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, heksil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1,1,2-trimetilpropil, 1,2,2-trimetilpropil, 1-etil-1-metilpropil, 1-etil-2-metilpropil, heptil, oktil, 2-etilheksil, nonil i decil i njihove izomere. C1-C4-alkil znači na primer metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil ili 1,1-dimetiletil.
[0081] Ciklične alkil grupe ili "cikloalkil", koje su obhvaćene sa alkil uključuju one sa 3 do 10 atoma ugljenika koje imaju jedan ili više kondenzovanih prstenova. U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupe uključuju C4-C7ili C3-C4ciklične alkil grupe. Neograničavajući primeri cikloalkil grupa uključuju adamantil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil i slično.
2
[0082] Ovde opisane alkil grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više ostataka izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: alkil, halo, haloalkil, hidroksil, karboksil, acil, aciloksi, amino, alkil- ili dialkilamino, amido, arilamino, alkoksi, ariloksi, nitro, cijano, azido, tiol, imino, sulfonska kiselina, sulfat, sulfonil, sulfanil, sulfinil, sulfamoil, estar, fosfonil, fosfinil, fosforil, fosfin, tioestar, tioetar, kiseli halogenid, anhidrid, oksim hidrozin, karbamat, fosfonska kiselina, fosfat, fosfonat ili bilo koja druga vijabilna funkcionalna grupa koja ne inhibira biološku aktivnost jedinjenja pronalaska, bilo nezaštićena, ili zaštićena po potrebi, kao što je poznato stručnjacima u ovoj oblasti, na primer, kako je navedeno u Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999.
[0083] Termini koji uključuju termin "alkil" kao što su "alkilcikloalkil", "cikloalkilalkil", "alkilamino", ili "dialkilamino" podrazumevaće se da sadrže alkil grupu kao što je definisano iznad povezanu sa drugom funkcionalnom grupom, gde je grupa povezana sa jedinjenjem preko poslednje nabrojane grupe, kao što to razumeju iskusni u struci.
[0084] Termin "alkenil" označava i ravne i granate lance ugljenika koji imaju najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik. U nekim primerima izvođenja, alkenil grupe mogu da uključuju C2-C20alkenil grupe. U drugim primerima izvođenja, alkenil uključuje C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6ili C2-C4alkenil grupe. U jednom primeru izvođenja alkenila, broj dvostrukih veza je 1-3, u drugom primeru izvođenja alkenila, broj dvostrukih veza je jedna ili dve. Takođe se razmatraju i drugi opsezi dvostrukih veza ugljenik-ugljenik i brojevi ugljenika u zavisnosti od lokacije alkenil ostatka na molekulu. Grupe "C2-C10-alkenil" mogu da uključuju više od jedne dvostruke veze u lancu. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-metil-etenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 1-metil-1-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-metil-2-propenil, 2-metil-2-propenil; 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 1-metil-1-butenil, 2-metil-1-butenil, 3-metil-1-butenil, 1-metil-2-butenil, 2-metil-2-butenil, 3-metil-2-butenil, 1-metil-3-butenil, 2-metil-3-butenil, 3-metil-3-butenil, 1,1-dimetil-2-propenil, 1,2-dimetil-1-propenil, 1,2-dimetil-2-propenil, 1-etil-1-propenil, 1-etil-2-propenil, 1-heksenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil, 1-metil-1-pentenil, 2-metil-1-pentenil, 3-metil-1-pentenil, 4-metil-1-pentenil, 1-metil-2-pentenil, 2-metil-2-pentenil, 3-metil-2-pentenil, 4-metil-2-pentenil, 1-metil-3-pentenil, 2-metil-3-pentenil, 3-metil-3-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-metil-4-pentenil, 2-metil-4-pentenil, 3-metil-4-pentenil, 4-metil-4-pentenil, 1,1-dimetil-2-butenil, 1,1-dimetil-3-butenil, 1,2-dimetil-1-butenil, 1,2-dimetil-2-butenil, 1,2-dimetil-3-butenil, 1,3-dimetil-1-butenil, 1,3-dimetil-2-butenil, 1,3-dimetil-3-butenil, 2,2-dimetil-3-butenil, 2,3-dimetil-1-butenil, 2,3-dimetil-2-butenil, 2,3-dimetil-3-butenil, 3,3-dimetil-1-butenil, 3,3-dimetil-2-butenil, 1-etil-1-butenil, 1-etil-2-butenil, 1-etil-3-butenil, 2-etil-1-butenil, 2-etil-2-butenil, 2-etil-3-butenil, 1,1,2-trimetil-2-propenil, 1-etil-1-metil-2-propenil, 1-etil-2-metil-1-propenil i 1-etil-2-metil-2-propenil.
[0085] "Alkinil" označava i ravne i granate lance ugljenika koji imaju najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik. U jednom primeru izvođenja alkinila, broj trostrukih veza je 1-3; u drugom primeru izvođenja alkinila, broj trostrukih veza je jedna ili dve. U nekim primerima izvođenja, alkinil grupe uključuju od C2-C20alkinil grupe. U drugim primerima izvođenja, alkinil grupe mogu da uključuju C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6ili C2-C4alkinil grupe. Takođe se razmatraju i drugi opsezi trostrukih veza ugljenik-ugljenik i brojevi ugljenika u zavisnosti od lokacije alkenil ostatka na molekulu. Na primer, termin "C2-C10-alkinil", kao što se ovde upotrebljava, označava nezasićenu ugljovodoničnu grupu ravnog lanca ili granatu koja ima 2 do 10 atoma ugljenika i koja sadrži najmanje jednu trostruku vezu, kao što su etinil, prop-1-in-1-il, prop-2-in-1-il, n-but-1-in-1-il, n-but-1-in-3-il, n-but-1-in-4-il, n-but-2-in-1-il, n-pent-1-in-1-il, n-pent-1-in-3-il, n-pent-1-in-4-il, n-pent-1-in-5-il, n-pent-2-in-1-il, n-pent-2-in- 4-il, npent-2-in-5-il, 3-metilbut-1-in-3-il, 3-metilbut-1-in-4-il, n-heks-1-in-1-il, n-heks-1-in-3-il, nheks-1-in-4-il, n-heks-1-in-5-il, n-heks-1-in-6-il, n-heks-2-in-1-il, n-heks-2-in-4-il, n-heks-2-in-5-il, n-heks-2-in-6-il, n-heks-3-in-1-il, n-heks-3-in-2-il, 3-metilpent-1-in-1-il, 3-metilpent-1-in-3-il, 3-metilpent-1-in-4-il, 3-metilpent-1-in-5-il, 4-metilpent-1-in-1-il, 4-metilpent-2-in-4-il ili 4-metilpent-2-in-5-il i slično.
[0086] Termin "haloalkil" označava alkil grupu, kao što je ovde definisano, koja je supstituisana sa jednim ili više atoma halogena. Na primer C1-C4-haloalkil uključuje, ali nije ograničen na, hlorometil, bromometil, dihlorometil, trihlorometil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorofluorometil, dihlorofluorometil, hlorodifluorometil, 1-hloroetil, 1-bromoetil, 1-fluoroetil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 2-hloro-2-fluoroetil, 2- hloro-2,2-difluoroetil, 2,2-dihloro-2-fluoroetil, 2,2,2-trihloroetil, pentafluoroetil i slično.
[0087] Termin "haloalkenil" označava alkenil grupu, kao što je ovde definisano, koja je supstituisana sa jednim ili više atoma halogena.
[0088] Termin "haloalkinil" označava alkinil grupu, kao što je ovde definisano, koja je supstituisana sa jednim ili više atoma halogena.
[0089] "Alkoksi" označava alkil-O-, pri čemu je alkil kao što je definisano iznad. Slično tome, termini "alkeniloksi", "alkiniloksi" "haloalkoksi", "haloalkeniloksi", "haloalkiniloksi", "cikloalkoksi", "cikloalkeniloksi", "halocikloalkoksi", i "halocikloalkeniloksi" označavaju grupe alkenil-O-, alkinil-O-, haloalkil-O-, haloalkenil-O-, haloalkinil-O-, cikloalkil-O-, cikloalkenil-O-, halocikloalkil-O-, i halocikloalkenil-O-, respektivno, pri čemu su alkenil, alkinil, haloalkil, haloalkenil, haloalkinil, cikloalkil, cikloalkenil, halocikloalkil, i
1
halocikloalkenil kao što je definisano iznad. Primeri C1-C6-alkoksi uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, C2H5-CH2O-, (CH3)2CHO-, n-butoksi, C2H5-CH(CH3)O-, (CH3)2CH-CH2O-, (CH3)3CO-, n-pentoksi, 1-metilbutoksi, 2-metilbutoksi, 3-metilbutoksi, 1,1-dimetilpropoksi, 1,2-dimetilpropoksi, 2,2-dimetil-propoksi, 1-etilpropoksi, n-heksoksi, 1-metilpentoksi, 2-metilpentoksi, 3-metilpentoksi, 4-metilpentoksi, 1,1-dimetilbutoksi, 1,2-dimetilbutoksi, 1,3-dimetilbutoksi, 2,2-dimetilbutoksi, 2,3-dimetilbutoksi, 3,3-dimetilbutoksi, 1-etilbutoksi, 2-etilbutoksi, 1,1,2-trimetilpropoksi, 1,2,2-trimetilpropoksi, 1-etil-1-metilpropoksi, 1-etil-2-metilpropoksi i slično.
[0090] Termin "alkiltio" označava alkil-S-, pri čemu je alkil kao što je definisano iznad. Slično tome, termini "haloalkiltio", "cikloalkiltio", i slično označavaju haloalkil-S- i cikloalkil-S- gde su haloalkil i cikloalkil kao što je definisano iznad.
[0091] Termin "alkilsulfinil" označava alkil-S(O)-, pri čemu je alkil kao što je definisano iznad. Slično tome, termin "haloalkilsulfinil" označava haloalkil-S(O)- gde je haloalkil kao što je definisano iznad.
[0092] Termin "alkilsulfonil" označava alkil-S(O)2-, pri čemu je alkil kao što je definisano iznad. Slično tome, termin "haloalkilsulfonil" označava haloalkil-S(O)2-, gde je haloalkil kao što je definisano iznad.
[0093] Termin alkilamino i dialkilamino označava alkil-NH- i (alkil)2N-, gde je alkil kao što je definisano iznad. Slično tome, termin "haloalkilamino" označava haloalkil-NH- gde je haloalkil kao što je definisano iznad.
[0094] Termini "alkilkarbonil", "alkoksikarbonil", "alkilaminokarbonil", i "dialkilaminokarbonil" označavaju alkil-C(O)-, alkoksi-C(O)-, alkilamino-C(O)- i dialkilamino-C(O)- gde su alkil, alkoksi, alkilamino i dialkilamino kao što je definisano iznad. Slično tome, termini "haloalkilkarbonil", "haloalkoksikarbonil", "haloalkilaminokarbonil", i "dihaloalkilaminokarbonil" označavaju grupe haloalkil-C(O)-, haloalkoksi-C(O)-, haloalkilamino-C(O)- i dihaloalkilamino-C(O)- gde su haloalkil, haloalkoksi, haloalkilamino i dihaloalkilamino kao što je definisano iznad.
[0095] "Aril" označava monovalentnu aromatičnu karbocikličnu grupu sa od 6 do 14 atoma ugljenika koja ima jedan prsten ili više kondenzovanih prstenova. U nekim primerima izvođenja, aril grupe uključuju C6-C10aril grupe. Aril grupe uključuju, ali nisu ograničene na, fenil, bifenil, naftil, tetrahidronaftil, fenilciklopropil i indanil. Aril grupe mogu da bude nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više ostataka odabranih od halogena, cijano, nitro, hidroksi, merkapto, amino, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, haloalkila, haloalkenila, haloalkinila, halocikloalkila, halocikloalkenila, alkoksi, alkeniloksi, alkiniloksi,
2
haloalkoksi, haloalkeniloksi, haloalkiniloksi, cikloalkoksi, cikloalkeniloksi, halocikloalkoksi, halocikloalkeniloksi, alkiltio, haloalkiltio, cikloalkiltio, halocikloalkiltio, alkilsulfinila, alkenilsulfinila, alkinilsulfinila, haloalkilsulfinila, haloalkenilsulfinila, haloalkinilsulfinila, alkilsulfonila, alkenilsulfonila, alkinilsulfonila, haloalkilsulfonila, haloalkenilsulfonila, haloalkinilsulfonila, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, di(alkil)amino, di(alkenil)amino, di(alkinil)amino, ili trialkilsilila.
[0096] Termin "aralkil" označava aril grupu koja je vezana za matično jedinjenje preko diradikalnog alkilenskog mosta, (-CH2-)n, gde je n 1-12 i gde je "aril" kao što je definisano iznad.
[0097] "Heteroaril" označava monovalentnu aromatičnu grupu sa od 1 do 15 atoma ugljenika, poželjno od 1 do 10 atoma ugljenika, koja ima jedan ili više heteroatoma kiseonika, azota, i sumpora u prstenu, poželjno 1 do 4 heteroatoma, ili 1 do 3 heteroatoma. Heteroatomi azota i sumpora mogu izborno da bude oksidovani. Takve heteroarilne grupe mogu imati jedan prsten (npr. piridil ili furil) ili više kondenzovanih prstenova pod uslovom da je tačka vezivanja preko atoma heteroarilnog prstena. Poželjni heteroarili uključuju piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, pirolil, indolil, hinolinil, izohinolinil, cinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, ftalazinil, 1,2,3-benzotriazinil, 1,2,4-benzotriazinil, furanil, tienil, furil, pirolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiazolil, 1,3,4-tiadazolil, pirazolil benzofuranil, i benzotienil. Heteroarilni prstenovi mogu da bude nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više ostataka kao što je opisano iznad za aril.
[0098] "Heterociklil", "heterociklični" ili "heterociklo" označavaju potpuno zasićene ili nezasićene ciklične grupe, na primer, 3 do 7-člane monociklične ili 4 do 7-člane monociklične; 7 do 11-člane biciklične, ili 10 do 15-člane triciklične prstenaste sisteme, koji imaju jedan ili više heteroatoma kiseonika, sumpora ili azota u prstenu, poželjno 1 do 4 ili 1 do 3 heteroatoma. Heteroatomi azota i sumpora mogu izborno da budu oksidovani i heteroatomi azota mogu izborno da budu kvaternizovani. Heterociklična grupa može da bude prikačena za bilo koji heteroatom ili atom ugljenika u prstenu ili sistemu prstena i može da bude nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više ostataka kao što je opisano iznad za aril grupe.
[0099] Monociklične heterociklične grupe koje služe kao primer uključuju, ali nisu ograničene na pirolidinil, pirolil, pirazolil, oksetanil, pirazolinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, oksazolil, oksazolidinil, izoksazolinil, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, izotiazolidinil, furil, tetrahidrofuril, tienil, oksadiazolil, piperidinil, piperazinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolodinil, 2-oksoazepinil, azepinil, 4-piperidonil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid, tiamorfolinil sulfon, 1,3-dioksolan i tetrahidro-1,1-dioksotienil, triazolil, triazinil, i slično.
[0100] Biciklične heterociklične grupe koje služe kao primer uključuju, ali nisu ograničene na, indolil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzodioksolil, benzotienil, hinuklidinil, hinolinil, tetrahidroizohinolinil, izohinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuril, hromonil, kumarinil, benzopiranil, cinolinil, hinoksalinil, indazolil, pirolopiridil, furopiridinil (kao što su furo[2,3-c]piridinil, furo[3,2-b]piridinil] ili furo[2,3-b]piridinil), dihidroizoindolil, dihidrohinazolinil (kao što je 3,4-dihidro-4-okso-hinazolinil), tetrahidrohinolinil i slično.
[0101] Triciklične heterociklične grupe koje služe kao primer uključuju karbazolil, benzidolil, fenantrolinil, akridinil, fenantridinil, ksantenil, i slično.
[0102] Halogen znači atomi fluora, hlora, broma i joda. Oznaka "halo" (npr. kao što je ilustrovano u terminu haloalkil) označava sve stepene supstitucije od jedne supstitucije do perhalo supstitucije (npr. kao što je ilustrovano sa metilom kao hlorometil(-CH2Cl), dihlorometil(-CHCl2), trihlorometil (-CCl3)).
[0103] Termin "amorfni", kako se ovde primenjuje na afoksolaner, označava čvrsto stanje u kome su molekuli afoksolanera prisutni u neuređenom rasporedu i ne formiraju prepoznatljivu kristalnu rešetku ili jediničnu ćeliju. Kada je podvrgnut rendgenskoj difrakciji praha, amorfni afoksolaner ne proizvodi nikakve pikove karakteristične za kristale.
[0104] Termin "hemijska čistoća" odnosi se na ukupan nivo željenog proizvoda. Ako je jedinjenje prisutno u enantiomernim oblicima, "hemijska čistoća" kako se ovde koristi bi uključivala oba enantiomerna oblika u izračunavanju ukupnog nivoa željenog proizvoda. Ako je jedinjenje prisutno u solvatnim oblicima, "hemijska čistoća" kako se ovde koristi bi uključivala solvat u proračunu ukupnog nivoa željenog proizvoda. Nečistoće mogu da budu u obliku, na primer, prisustva neželjenih procesnih reagenasa, međuproizvoda procesa, proizvoda razgradnje ili proizvoda oksidacije. U konkretnim primerima izvođenja hemijska čistoća je visoka, to jest veća od 90% hemijske čistoće, posebno iznad 92.5%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% i uključuje 100%. Čistoća može da se meri raznim tehnikama, uključujući HPLC analizu.
[0105] Termini "enantiomer" i "enantiomerni" odnose se na molekul koji ne može da se preklopi sa svojim likom u ogledalu i stoga je optički aktivan, pri čemu enantiomer rotira ravan polarizovane svetlosti u jednom smeru, a jedinjenje koje je njegov lik u ogledalu rotira ravan polarizovane svetlosti u suprotnom smeru.
[0106] Termin "enantiomerni višak" ili "e.v." kako se ovde koristi, odnosi se na razliku između količine jednog enantiomera i količine drugog enantiomera koji je prisutan u smeši proizvoda. Vrednost enantiomernog viška u svakom primeru datom u nastavku daje indikaciju relativne
4
količine svakog enantiomera. Vrednost je definisana kao razlika između relativnih procenata za dva enantiomera. Tako, na primer, kada je procenat (S)-enantiomera jedinjenja pronalaska 97.5% i procenat (R)-enantiomera 2.5%, enantiomerni višak za (S)-enantiomer je 95 %.
[0107] Kako se ovde koristi, termin "hiralna čistoća" ili "enantiomerna čistoća" se odnosi na procenat HPLC površine predmetnog enantiomera jedinjenja u odnosu na HPLC površinu kombinacije oba enantiomera u smeši merenu hiralnom HPLC, isključujući druga jedinjenja ili nečistoće. Na primer, hiralna čistoća (S)-enantiomera afoksolanera se izračunava jednačinom S / (S R) x 100%, pri čemu S i R predstavljaju površine pikova (S)-afoksolanera, odnosno (R)-afoksolanera, mereno hiralnom HPLC.
[0108] Termin "izolovan" kako se ovde upotrebljava, u vezi sa oblicima čvrstog stanja afoksolanera predmetnog otkrića odgovara obliku čvrstog stanja afoksolanera koji je fizički izdvojen iz reakcione smeše u kojoj je obrazovan.
[0109] Termin "nesolvatni polimorf" ili "nesolvatni kristalni oblik" odnosi se na kristalni oblik koji nema molekul rastvarača vezan u kristalnoj rešetki. Međutim, kristali mogu da sadrže količinu solvata u tragovima koja nije vezana u kristalnoj rešetki.
[0110] Termin "polimorf", kako se ovde upotrebljava, odnosi se na različite kristalne strukture (solvatizovanih ili nesolvatizovanih oblika) u koje jedinjenje može da kristalizuje.
[0111] Termin "racemski" ili "racemat", i drugi slični termini odnose se na uopšteno ekvimolarne proporcije dva enantiomera jedinjenja. Na primer, afoksolaner je racemat koji sadrži ekvimolarne količine (S)- i (R)-enantiomera jedinjenja.
[0112] Termin "klica", kako se ovde koristi, može da se upotrebi da opiše jedan ili više kristala kristalnog jedinjenja (npr. racemski afoksolaner) koji se koriste da izazovu kristalizaciju jedinjenja. Na primer, ako je poželjno da se proizvede kristalni afoksolaner (racemski), klice kristala koje će se koristiti za poboljšanje procesa kristalizacije mogu da budu kristali racemskog afoksolanera. Termin "dodavanje klica" se koristi da opiše čin uvođenja pomenutog jednog ili više kristala jedinjenja u okruženje (uključujući, ali ne ograničavajući se na npr. rastvor, smešu, suspenziju ili disperziju) što dovodi do formiranja više istih kristala jedinjenja (npr. formiranje racemskog jedinjenja afoksolanera).
[0113] Termin "hidrat", "hidratni polimorf" ili "hidratni kristalni oblik" odnosi se na kristalni oblik jedinjenja koje ima jedan ili više molekula vode vezanih u kristalnoj rešetki.
[0114] Termin "solvat", "solvat polimorf" ili "solvatni kristalni oblik" odnosi se na kristalni oblik jedinjenja koji ima jedan ili više molekula rastvarača vezanih u kristalnoj rešetki.
Stereoizomeri i polimorfni oblici
[0115] Jedinjenja u okviru kompozicija ovog pronalaska mogu takođe da budu prisutna u različitim čvrstim oblicima kao što su različiti kristalni oblici. Ovaj pronalazak obuhvata različite kristalne oblike jedinjenja prema pronalasku. U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak pokriva kristalni solvatizovani čvrsti oblik (S)-afoksolanera sa aromatičnim rastvaračem. Ovde je opisan kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera. Kao što je gore diskutovano, kristalizacija (S)-enantiomera afoksolanera iz smeše (S)- i (R)-enantiomera afoksolanera obogaćene (S)-enantiomerom dobijene reakcijom jedinjenja (IIA-1) sa hidroksilaminom u prisustvu baze i katalizatora hiralnog faznog prelaza formule (IIIa-13-1) rezultuje iznenađujućim prečišćavanjem proizvoda i obogaćivanjem željenim (S)-enantiomerom. Upotreba kristalnog toluenskog solvata umesto nesolvatizovanih oblika u kompoziciji može da eliminiše korak obrade, odnosno desolvataciju, za one postupke koji bi se inače odvijali desolvatacijom solvatizovanog kristalnog oblika. E. Shefter i T. Higuchi su izmerili relativne brzine rastvaranja nekoliko kristalnih solvatizovanih i nesolvatizovanih oblika važnih farmaceutskih proizvoda, J. Pharm. Sci., 52 (8), (1963), 781-91.
[0116] Jedan aspekt pronalaska se odnosi na postupak za pripremu kristalnog toluenskog solvata koji je ovde opisan, pri čemu navedeni postupak sadrži kristalizaciju (S)-afoksolanera iz toluena, izborno u prisustvu drugog rastvarača.
[0117] U jednom poželjnom primeru izvođenja, postupak sadrži kristalizaciju (S)-afoksolanera iz smeše toluena i cikloheksana.
[0118] U jednom poželjnom primeru izvođenja, smeša toluena i cikloheksana sadrži odnos od 50 : 50 do 99 : 1 (v/v) toluena prema cikloheksanu.
[0119] U jednom poželjnom primeru izvođenja, postupak sadrži:
a) obezbeđivanje rastvora (S)-afoksolanera u toluenu, izborno u prisustvu drugog rastvarača;
b) dobijanje kristalnog solvata (S)-afoksolanera iz rastvora iz koraka a); i
c) izolovanje kristalnog toluenskog solvata (S)-afoksolanera.
[0120] U jednom poželjnom primeru izvođenja, rastvor (S)-afoksolanera u toluenu, izborno u prisustvu drugog rastvarača, dobija se kombinovanjem čvrstog (S)-afoksolanera i toluena, izborno u prisustvu drugog rastvarača, i zagrevanjem kombinacije.
[0121] U jednom poželjnom primeru izvođenja, kombinacija se zagreva do temperature između 50 °C do 80 °C.
[0122] U jednom poželjnom primeru izvođenja, kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera se dobija hlađenjem rastvora iz koraka a).
[0123] U jednom poželjnom primeru izvođenja, rastvor iz koraka a) se ohladi na temperaturu manju od 20 °C.
[0124] U jednom poželjnom primeru izvođenja, rastvor iz koraka a) se ohladi na temperaturu manju od 15 °C.
[0125] U jednom poželjnom primeru izvođenja, rastvor iz koraka a) se ohladi na temperaturu od 10 °C.
[0126] Utvrđeno je da kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera sadrži dva molekula jedinjenja i dva molekula toluena kao što je prikazano na slici 9 i opisano u primeru 12. Toluenski solvat (S)-afoksolanera može da se pripremi kristalizacijom (S)-afoksolanera iz čistog toluena ili iz smeše rastvarača koja sadrži toluen (npr. cikloheksan/toluen) postupcima poznatim u tehnici, uključujući postupke opisane u primerima 7, 8 i 12. Kristalizacija takođe može da se izvede rastvaranjem (S)-afoksolanera ili uzorka afoksolanera obogaćenog (S)-enantiomerom u toluenu ili smeši rastvarača koja sadrži toluen u koncentraciji takvoj da predstavlja suspenziju na temperaturi na kojoj će jedinjenje da bude kristalizovano (npr. temperatura okoline ili niža), a rastvor na povišenoj temperaturi, a zatim se polako hladi do ciljne temperature da bi se izazvala kristalizacija željenog toluenskog solvata (S)-afoksolanera.
[0127] U jednom primeru izvođenja, (S)-afoksolaner se rastvara u toluenu (izborno u prisustvu drugog rastvarača) na povišenoj temperaturi, a zatim hladi da bi se indukovala kristalizacija. U sledećem primeru izvođenja, (S)-afoksolaner se rastvara u toluenu ili smeši rastvarača koja sadrži toluen, zagrevanjem kombinacije do temperature od oko 30° C do tačke ključanja rastvarača. U sledećem primeru izvođenja, (S)-afoksolaner se rastvara u toluenu ili smeši rastvarača koja sadrži toluen, zagrevanjem kombinacije do temperature između oko 30° C i oko 100° C. Tipičnije, (S)-afoksolaner se rastvara u toluenu ili smeši rastvarača koja sadrži toluen, zagrevanjem kombinacije do temperature od između oko 30° C i oko 80° C, između oko 50° C i oko 80° C, između oko 40° C i oko 70° C ili između oko 50° C i oko 70° C. U sledećem primeru izvođenja, smeša se zagreva do temperature od između oko 55°C i oko 65° C ili između oko 50°C i oko 60° C. U sledećem primeru izvođenja, smeša se zagreva do temperature od između oko 30° C i oko 50° C.
[0128] Kada je smeša (S)-afoksolanera u toluenu ili smeši rastvarača koja sadrži toluen u rastvoru, kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera se dobija sporim hlađenjem smeše. U jednom primeru izvođenja, smeša se hladi do temperature od manje od oko 30° C ili manje od oko 20° C. U sledećim primerima izvođenja, smeša se polako hladi do manje od oko 15° C ili manje od oko 10° C. U sledećim primerima izvođenja, smeša se hladi do manje od oko 5° C.
[0129] Kada se kristalizacija izvodi u prisustvu drugog rastvarača, odnos toluena i drugog rastvarača može da bude od oko 20:80 do oko 99:1 toluena prema drugom rastvaraču, po zapremini. U sledećim primerima izvođenja, odnos zapremine toluena i drugog rastvarača može da bude između oko 30:70 i oko 99:1, između oko 40:60 i oko 99:1 ili između oko 50:50 i oko 99:1. U sledećim primerima izvođenja, odnos toluena i drugog rastvarača može da bude između oko 40:60 i oko 90:10, između oko 50:50 i oko 90:10 ili između oko 50:50 i oko 80:20. U sledećim primerima izvođenja, odnos može da bude između oko 40:60 i oko 80:20, oko 50:50 do oko 75:25, toluena prema drugom rastvaraču, po zapremini. U jednom primeru izvođenja, drugi rastvarač će biti alifatični rastvarač uključujući, ali bez ograničenja, pentan, heksane, heptan, oktan, ciklopentan, cikloheksan, i slično.
[0130] U nekim primerima izvođenja kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera može da se pripremi rastvaranjem jedinjenja u toluenu ili smeši rastvarača koja sadrži toluen, i dodavanjem rastvarača u smešu u kome (S)-afoksolaner ima nisku rastvorljivost (npr. antirastvarač). U jednom primeru izvođenja, kristalizacija kristalnog toluenskog solvata (S)-afoksolanera može da bude indukovana dodavanjem alifatičnog rastvarača kao što su oni opisani iznad.
[0131] Nakon što se formira, kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera može da se izoluje filtracijom ili drugim postupcima poznatim u tehnici (npr. centrifugiranjem) i osuši, izborno pod vakuumom, da bi se uklonio višak rastvarača.
[0132] Izvor (S)-afoksolanera za kristalizaciju može da bude drugi čvrsti oblik (S)-afoksolanera (npr. amorfni ili drugi kristalni oblik) ili rastvor koji sadrži (S)-afoksolaner u drugom rastvaraču kao u primerima 7 i 8. Mogu se koristiti i drugi postupci za kristalizaciju poznati u tehnici.
[0133] U jednom poželjnom primeru izvođenja, kristalni toluenski solvat pronalaska karakteriše obrazac rendgenske dijafrakcije praha koji sadrži dva ili više 2-teta pikova izabranih iz grupe koja se sastoji od sldećih:
[0134] U jednom poželjnom primeru izvođenja, kristalni toluenski solvat je okarakterisan obrascem rendgenske difrakcije praha koji sadrži tri ili više pikova izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih:
[0135] U jednom poželjnom primeru izvođenja, kristalni toluenski solvat je okarakterisan obrascem rendgenske difrakcije praha kao što je prikazan na Slici 8.
[0136] U jednom poželjnom primeru izvođenja, kristalni toluenski solvat je okarakterisan termogramom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) koji ima endotermu na temperaturi od 83 °C do 87 °C, što odgovara toluenskom solvatu.
[0137] U jednom poželjnom primeru izvođenja, kristalni toluenski solvat je okarakterisan termogramom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) koji ima endotermu na temperaturi od 84.7 °C, što odgovara toluenskom solvatu.
[0138] U jednom poželjnom primeru izvođenja, kristalni toluenski solvat je okarakterisan termogramom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije kao što je prikazan na Slici 7.
[0139] U jednom poželjnom primeru izvođenja, kristalni toluenski solvat je okarakterisan termogramom termogravimetrijske analize (TGA) koji karakteriše gubitak težine od 10.5% od 26 °C do 160 °C.
[0140] U jednom poželjnom primeru izvođenja, kristalni toluenski solvat je okarakterisan termogramom termogravimetrijske analize kao što je prikazan na Slici 7.
[0141] U jednom poželjnom primeru izvođenja, kristalni toluenski solvat je okarakterisan parametrima jedinične ćelije koji su jednaki sledećim:
[0142] U jednom poželjnom primeru izvođenja, kristalni toluenski solvat je okarakterisan parametrima jedinične ćelije koji su jednaki sledećim:
4
[0143] U jednom poželjnom primeru izvođenja, kristalni toluenski solvat je okarakterisan time što ima dve ili više od sledećih karakteristika:
i) obrazac rendgenske difrakcije praha koji sadrži najmanje tri 2-teta vrednosti izabrane iz grupe koja se sastoji od sledećih
ii) obrazac rendgenske difrakcije praha u skladu sa spektrom rendgenske difrakcije praha prikazanim na Slici 8;
iii) termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) koji ima endoptermu na temperaturi od između 83 °C do 87 °C;
iv) termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije kao što je prikazan na Slici 7; i
v) dijagram termogravimetrijske analize (TGA) koji je isti kao onaj prikazan na Slici 7.
[0144] U jednom poželjnom primeru izvođenja, molarni odnos (S)-afoksolanera prema toluenu je 1 : 1.
[0145] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera (struktura prikazana ispod),
kao što je okarakterisan rendgenskom difrakcijom praha (KSRPD) i/ili diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (DSC) opisanim u Primeru 12.
[0146] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera koji pokazuje jedan ili više karakterističnih pikova izraženih u stepenima 2-teta (2Θ) ± 0.2 prikazanih u tabeli 2 ispod i na slici 8 kao što je određeno postupkom opisanim u primeru 12.
Tabela 2
[0147] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera koji ispoljava jedan ili više od karakterističnih pikova izraženih u stepenima 2-teta (2Θ) ± 0.2 prikanaznim u Tabeli 3 u daljem tekstu i na Slici 8 kao što su određeni pomoću postupka opisanog u Primeru 12.
4
Tabela 3
[0148] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera koji ispoljava jedan ili više karakaterističnih pikova izraženih u stepenima 2-teta (2Θ) ± 0.2 prikazanim u Tabeli 4 u daljem tekstu i na Slici 8 kao što su određeni pomoću postupka opisanoh u Primeru 12.
Tabela 4
[0149] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera koji ispoljava najmanje sedam karakterističnih pikova izraženih u stepenima 2-teta (2θ) ± 0.2 na jednom ili više položaja prikazanih u Tabeli 2, Tabeli 3 ili Tabeli 4 u gornjem tekstu i na Slici 8 kao što su određeni pomoću postupka opisanog u Primeru 12.
[0150] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera koji ispoljava najmanje pet karakterističnih pikova izraženih u stepenima 2-teta (2θ) ± 0.2 na jednom ili više položaja prikazanih u Tabeli 2, Tabeli 3 ili Tabeli 4 u gornjem tekstu i na Slici 8 kao što su određeni pomoću postupka opisanog u Primeru 12.
[0151] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera koji ispoljava najmanje tri karakteristična pika izražena u stepenima 2-teta (2Θ) ± 0.2 na jednom ili više položaja prikazanih u Tabeli 2, Tabeli 3 ili Tabeli 4 u gornjem tekstu i na Slici 8 kao što su određeni pomoću postupka opisanog u Primeru 12.
[0152] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera koji ispoljava endotermu između oko 70 °C i oko 90 °C kao što je opisano u Primeru 12 i kao što je prikazano na Slici 7.
[0153] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera koji ispoljava endotermu između oko 75 °C i oko 90 °C kao što je opisano u Primeru 12 i kao što je prikazano na Slici 7.
4
[0154] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera koji ispoljava endotermu između oko 80 °C i oko 90 °C kao što je opisano u Primeru 12 i kao što je prikazano na Slici 7.
[0155] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera koji ispoljava endotermu između oko 83° C i oko 87° C kao što je opisano u Primeru 12 i kao što je prikazano na Slici 7.
[0156] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera koji ispoljava endotermu oko 85 °C kao što je opisano u Primeru 12 i kao što je prikazano na Slici 7.
[0157] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera koji ispoljava endotermu oko 84.7 °C kao što je opisano u Primeru 12 i kao što je prikazano na Slici 7.
[0158] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera, pri čemu najmanje 90% čvrstog oblika je oblik kristalnog toluenskog solvata.
[0159] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera, pri čemu najmanje 80% čvrstog oblika je oblik kristalnog toluenskog solvata.
[0160] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera, pri čemu najmanje 70% čvrstog oblika je oblik kristalnog toluenskog solvata.
[0161] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera, pri čemu najmanje 60% čvrstog oblika je oblik kristalnog toluenskog solvata.
[0162] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje pesticidne ili paraziticidne kompozicije koje sadrže kristalni toluenski solvatni oblik (S)-afoksolanera pojedinačno, ili u kombinaciji sa drugim aktivnim agensima, zajedno sa poljoprivredno ili farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima.
[0163] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje pesticidne ili paraziticidne kompozicije koje sadrže kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera pojedinačno, ili u kombinaciji sa jednim ili većim brojem dodatnih aktivnih agenasa, i poljoprivredno ili farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima, u kojima najmanje 80% oblika čvrste supstance (S)-afoksolanera predstavlja kristalni toluenski solvatni oblik (S)-afoksolanera.
[0164] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje pesticidne ili paraziticidne kompozicije koje sadrže kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera pojedinačno, ili u kombinaciji sa jednim ili većim brojem dodatnih aktivnih agenasa, i poljoprivredno ili farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima, u kojima najmanje 70% oblika čvrste supstance (S)-afoksolanera predstavlja kristalni toluenski solvatni oblik (S)-afoksolanera.
4
[0165] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje pesticidne ili paraziticidne kompozicije koje sadrže kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera pojedinačno, ili u kombinaciji sa jednim ili većim brojem dodatnih aktivnih agenasa, i poljoprivredno ili farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima, u kojima najmanje 60% oblika čvrste supstance (S)-afoksolanera predstavlja kristalni toluenski solvatni oblik (S)-afoksolanera.
Veterinarske kompozicije
[0166] Jedan aspekt pronalaska se odnosi na pesticidnu ili paraziticidnu kompoziciju koja sadrži kristalni toluenski solvat kao što je ovde opisan, i najmanje jedan poljoprivredni ili farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens.
[0167] U jednom poželjnom primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na pesticidnu ili paraziticidnu kompoziciju u kojoj je kristalni toluenski solvat u smeši sa jednim ili više različitih polimorfnih oblika i/ili amorfnim jedinjenjem (S)-afoksolanera.
[0168] U jednom poželjnom primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na pesticidnu ili parazitcidnu kompoziciju u kojoj najmanje 80% (S)-afoksolanera je kristalni oblik toluenskog solvata.
[0169] U jednom poželjnom primeru izvođenja, kompozicija sadrži najmanje 95 težinskih % kristalnog toluenskog solvata opisanog ovde na osnovu ukupne težine jedinjenja (S)-afoksolanera u kompoziciji.
[0170] U jednom poželjnom primeru izvođenju, kompozicija sadrži najmanje 98 težinskih % kristalnog toluenskog solvata opisanog ovde na osnovu ukupne težine jedinjenja (S)-afoksolanera u kompoziciji.
[0171] Kao što je ovde opisano, (S)-afoksolaner i kompozicije koje sadrže jedinjenje su korisni za prevenciju i lečenje parazitskih infestacija/infekcija kod životinja. Kompozicije pronalaska sadrže efikasnu količinu kristalnog toluenskog solvata (S)-afoksolanera u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem i izborno drugim neaktivnim ekscipijensima i izborno u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih aktivnih sredstava. U poželjnom primeru izvođenja, veterinarske parazitcidne kompozicije pronalaska sadrže efikasnu količinu kristalnog toluenskog solvata (S)-afoksolanera. U drugom poželjnom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje veterinarske parazitcidne kompozicije koje sadrže kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera.
[0172] Kompozicije mogu biti u različitim čvrstim i tečnim oblicima koji su pogodni za različite oblike primene ili primene na životinji. Na primer, veterinarske kompozicije koje sadrže
4
kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera mogu biti u kompozicijama pogodnim za oralnu primenu, injekcionu primenu, uključujući subkutanu i parenteralnu primenu, i lokalnu primenu (npr. „spot-on“ ili „pour-on“). Kompozicije su namenjene za primenu na životinje uključujući, ali ne ograničavajući se na, sisare, ptice i ribe. Primeri sisara uključuju, ali nisu ograničeni na ljude, goveda, ovce, koze, lame, alpake, svinje, konje, magarce, pse, mačke i drugu stoku ili domaće sisare. Primeri ptica uključuju ćurke, piliće, nojeve i drugu stoku ili domaće ptice. Upotreba kristalnog toluenskog solvata (S)-afoksolanera za zaštitu kućnih ljubimaca, kao što su psi i mačke, i stoke, kao što su goveda i ovce, od ektoparazita je posebno korisna.
Poljoprivredne kompozicije
[0173] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje poljoprivredne kompozicije koje sadrže kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera. Kompozicije se mogu koristiti za suzbijanje štetočina koje oštećuju biljke, materijal za razmnožavanje biljaka i useve ili materijal dobijen od drveta. Prema ovom pronalasku, kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera se može pretvoriti u uobičajene kompozicije, npr. rastvore, emulzije, suspenzije, prahovi, praškove, paste, granule i rastvore za direktno prskanje. Oblik za upotrebu zavisi od posebne namene i načina primene. Formulacije i postupci primene se biraju da obezbede u svakom slučaju finu i ujednačenu raspodelu kristalnog toluenskog solvata (S)-afoksolanera.
[0174] Pronalazak dalje obezbeđuje kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera, i najmanje jedan inertni tečni i/ili čvrsti poljoprivredno prihvatljiv nosač koji ima pesticidno dejstvo i, ako se želi, najmanje jedan surfaktant.
[0175] Kompozicije se pripremaju na poznati način (videti npr., za pregled US 3,060,084, EP-A 707445 (za tečne koncentrate), Browning, "Agglomeration", Chemical Engineering, Dec.4, 1967, 147-48, Perry’s Chemical Engineer’s Handbook, 4th Ed., McGraw-Hill, New York, 1963, str. 8-57 i u nastavku WO 91/13546, US 4,172,714, US 4,144,050, US 3,920,442, US 5,180,587, US 5,232,701, US 5,208,030, GB 2,095,558, US 3,299,566, Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1961, Hance et al., Weed Control Handbook, 8th Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989 i Mollet, H., Grubemann, A., Formulation technology, Wiley VCH Verlag GmbH, Weinheim (Germany), 2001, 2. D. A. Knowles, Chemistry and Technology of Agrochemical Formulations, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 1998 (ISBN 0-7514-0443-8), na primer povećanjem obima aktivnog jedinjenja pomoćnim komponentama pogodnim za agrohemijske kompozicije, kao što su rastvarači i/ili nosači, po želji emulgatori, surfaktanti i sredstva za dispergovanje, konzervansi,
4
sredstva protiv stvaranja pene, sredstva protiv zamrzavanja, a za kompoziciju za tretman semena izborno i sredstva za bojenje i/ili veziva i/ili gelirajuća sredstva.
Veterinarska medicinska upotreba
[0176] Kao što je gore razmatrano, (S)-afoksolaner je efikasan protiv ektoparazita i može se koristiti za lečenje i prevenciju parazitskih infestacija kod ili na životinjama. U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera za upotrebu u lečenju ili prevenciji infestacije ektoparazitima u ili na životinji (npr. sisaru ili ptici), ili kompoziciju koja sadrži jedinjenje, na životinju.
[0177] U sledećem primeru izvođenja kada se kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera primenjuje u kombinaciji sa drugim jedinjenjima koja su aktivna protiv endoparazita, pronalazak obezbeđuje kompozicije za upotrebu u lečenju ili prevenciji endoparazitske infekcije i ektoparazitske infestacije u i na životinji. Upotreba sadrži primenu kompozicije koja sadrži efikasnu količinu kristalnog toluenskog solvata (S)-afoksolanera u kombinaciji sa efikasnom količinom najmanje drugog aktivnog sredstva, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, na životinju.
[0178] Sisari koji mogu da se leče uključuju, ali nisu ograničeni na ljude, mačke, pse, goveda, kokoške, krave, bizone, jelene, koze, konje, lame, kamile, svinje, ovce i jakove. U jednom primeru izvođenja prema pronalasku, lečeni sisari su ljudi, mačke ili psi.
[0179] U jednom primeru izvođenja prema pronalasku, kompozicije prema pronalasku koje sadrže kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera u kombinaciji sa dodatnim jedinjenjem koje je aktivno protiv endoparazita su efikasne protiv endoparazita koji su otporni na aktivne agense klase makrocikličnih laktona. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje i kompozicije prema pronalasku su efikasne u suzbijanju Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta i Trichostrongylus colubriformis kod sisara ili ptica.
[0180] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera, u kombinaciji sa efikasnom količinom aktivatora GABA receptora beskičmenjaka, uključujući avermektin ili milbemicin, za upotrebu u lečenju parazitske infestacije i/ili infekcije životinje. Avermektini koji mogu da se upotrebe u kombinaciji sa jedinjenjima prema pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin i selamektin. Milbemicinska jedinjenja koja mogu da se upotrebe u kombinaciji sa jedinjenjima prema pronalasku uključuju, ali nisu ograničena na milbemektin, milbemicin D, milbemicin oksim,
4
moksidektin i nemadektin. Uključeni su i 5-okso i 5-oksimski derivati navedenih avermektina i milbemicina.
[0181] U jednom primeru izvođenja za tretman protiv ektoparazita, ektoparazit je iz roda Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Amblyomma, Haemaphysalis, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hypoderma, Damalinia, Linognathus, Haematopinus, Solenoptes, Trichodectes i Felicola. Ektoparaziti koji se tretiraju uključuju, ali nisu ograničeni na buve, krpelje, grinje, komarce, muve, vaši, zunzare i njihove kombinacije. Specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni na buve mačaka i pasa (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides spp. i slično), krpelje (Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyomma spp. i slično), i grinje (Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp. i slično), vaši (Trichodectes spp., Cheyletiella spp., Linognathus spp., i slično), komarce (Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp., i slično) i muve (Haematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dermatobia spp., Cochliomyia spp., i slično). U još jednom primeru izvođenja za upotrebu u tretmanu protiv ektoparazita, ektoparazit je buva i/ili krpelj.
[0182] Dodatni primeri ektoparazita koji mogu da budu kontrolisani jedinjenjem prema predmetnom pronalasku, uključuju, ali nisu ograničeni na krpelja Rhipicephalus microplus (goveđi krpelj), Rhipicephalus decoloratus i Rhipicephalus annulatus; uzročnike mijaze kao što su Dermatobia hominis i Cochliomyia hominivorax (muva-šraf); uzročnike ovčje mijaze kao što su Lucilia sericata, Lucilia cuprina (poznata kao ovčija zunzara u Australiji, Novom Zelandu i Južnoj Africi), prave muve, odnosno one čija je odrasla forma parazitska, kao što su Haematobia irritans (muva pecavka); vaši kao što je Linognathus vitulorum, itd.; i grinje kao što su Sarcoptes scabiei i Psoroptes ovis. Lista iznad nije iscrpna i u struci su dobro poznati drugi ektoparaziti koji su štetni za životinje i ljude. Oni uključuju, na primer, migrirajuće larve dvokrilaca.
[0183] U jednom primeru izvođenja, kada se primene sa drugim jedinjenjem koje je aktivno protiv endoparazita, jedinjenja i kompozicije prema pronalasku mogu da se upotrebe za lečenje ili prevenciju endoparazitske infekcije sledećim parazitima: Anaplocephala (Anoplocephala), Ancylostoma, Necator, Ascaris, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Cyathostomum, Cylicocyclus, Cylicodontophorus, Cylicostephanus, Craterostomum, Dictyocaulus, Dipetalonema, Dipylidium, Dirofilaria, Dracunculus, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Filaroides, Habronema, Haemonchus, Metastrongylus, Moniezia, Necator, Nematodirus, Nippostrongylus, Oesophagostomum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Parascaris, Schistosoma, Strongylus, Taenia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris, Trichostrongylus, Triodontophorus, Uncinaria, Wuchereria, i njihovim kombinacijama. U još jednom primeru izvođenja pronalaska, parazit je Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus axei, Trichostrongylus colubriformis, Cooperia curticei, Nematodirus battus, Dirofilaria immitis, i njihove kombinacije.
Neveterinarske upotrebe i postupci
[0184] Zbog svoje izuzetne aktivnosti, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se upotrebe za suzbijanje štetočina koje oštećuju useve, biljke i materijal napravljen od drveta. Prema tome, predmetni pronalazak takođe daje jedinjenje za upotrebu u suzbijanju animalnih štetočina, pri čemu upotreba sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku ili kompoziciju koja sadrži jedinjenje i njihovu upotrebu za tretiranje štetočina, njihovih izvora hrane, njihovog staništa ili mesta za razmnožavanje ili kultivisanih biljaka, materijala za razmnožavanje biljaka (kao što je seme), zemljišta, površine, materijala ili okruženja u kojem rastu ili mogu rasti štetočine, ili materijala, kultivisanih biljaka, materijala za razmnožavanje biljaka (kao što je seme), zemljišta, površina ili prostora koje treba zaštititi od napada štetočina ili infestacije.
[0185] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje poljoprivredne kompozicije prema pronalasku služi za upotrebu u zaštiti materijala za razmnožavanje biljaka (kao što je seme) i biljke koja iz njega raste od napada ili infestacije animalnim štetočinama i obuhvata tretiranje materijala za razmnožavanje biljaka (kao što je seme). Jedinjenje prema pronalasku za upotrebu nije ograničeno na zaštitu "supstrata" (biljke, materijala za razmnožavanje biljaka, tla, itd.) koji je tretiran prema pronalasku, već ima i preventivno dejstvo, štiteći tako, na primer, biljku koja raste iz tretiranog materijala za razmnožavanje biljaka (kao što je seme), pri čemu sama biljka nije tretirana.
[0186] U jednom primeru izvođenja predmetnog pronalaska koji se odnosi na na primenu u poljoprivredi, "animalne štetočine" odnosi se na zglavkare i nematode, poželjnije štetne insekte, arahnide i nematode, i čak poželjnije insekte, akaride i nematode.
PRIMERI
[0187] Pronalazak je dalje opisan sledećim neograničavajućim primerima koji dodatno ilustruju pronalazak, i nisu namenjeni, niti ih treba interpretirati kao ograničavajuće za obim pronalaska.
[0188] Sve temperature su date u stepenima Celzijusa; sobna temperatura označava 20 do 25°C.
[0189] Reagensi su nabavljeni iz komercijalnih izvora ili pripremljeni prema procedurama datim u literaturi. Hiralna čistoća je određena HPLC analizom upotrebom hiralne kolone. Navođenje zapremine rastvarača ili reagensa se zasniva na zapremini polaznog materijala primenom gustine od 1 g/mL.
1
Bn = benzil
DCM = dihlorometan
DMF = dimetilformamid
ACN = acetonitril
ekv. = molarni ekvivalenti
HPLC = tečna hromatografija visokog pritiska
PE = petrol-etar
Red-Al = natrijum bis(2-metoksietoksi)aluminijum hidrid
rt = sobna temperatura
TEA = trietilamin
THF = tetrahidrofuran
min. = minuti
h = časovi
zapr. = zapremina rastvarača u odnosu na zapreminu polaznog materijala, izračunata podrazumevajući gustinu od 1 grama/mililitru.
Referentni primer 1: Priprema katalizatora
[0190] Katalizator hiralnog faznog prelaza formule (IIIa-13-1a) pripremljen je prema jednom primeru izvođenja prikazanom na šemi 2 ispod:
2
Korak 1 sinteza IIIa-13-1-1
1. Sipati dimetilformamid (DMF, 7.0 L, 10 zapremina) balon sa 4 grla od 20 litara.
2. Sipati polazni materijal (700.0g, 1.0 ekv.) u balon.
3. Sipati K2CO3(2622.9 g, 5.0 ekv.) u balon.
4. BnBr (2250.3 g, 3.5 ekv.) se ukapava u smešu na 0~20°C.
5. Reakciona smeša se zagreva do 60±5°C.
6. Mešati reakcionu smešu 12 časova na 60±5°C.
7. Reakcija se prati dok sadržaj polaznog materijala ne bude ≤ 0.5%.
8. Izliti reakcionu smešu u 25.0 L ledene vode.
9. Mešati 2 časa na 20±5°C.
10. Filtrirati proizvod (čvrsta supstanca) i isprati filter kolač sa 5.0 L vode.
11. Osušiti proizvod pod vakuumom na 60 °C.
12. Nakon sušenja, dobija se 1500 g proizvoda. Čistoća proizvoda određena HPLC analizom je 99.0% i prinos je 88.0%.
Korak 2: sinteza IIIa-13-1-2
[0191]
1) Sipati toluen (21.0 L, 10 zapremina) u reaktor od 50 L.
2) Sipati IIIa-13-1-1 (2045 g, 1.0 ekv.) u reaktor.
3) Ohladiti smešu do 0~10°C.
4) Natrijum bis(2-metoksietoksi)aluminijum hidrid (Red-Al, 3000g, 2.3 ekv.) se ukapava u smešu na 0~10°C uz mešanje.
5) Reakciona smeša se meša 5 h na 15-20°C.
6) Reakcija se prati HPLC analizom dok sadržaj polaznog materijala ne bude ≤ 0.5%.
7) Kada je konverzija potpuna (≤ 0.5% polaznog materijala) reakciona smeša se izliva u 20.0 L 10% NaOH na 10~20°C.
8) Rezultujuća smeša se meša 2 h na 10~15°C, a zatim filtrira kroz sloj dijatomejske zemlje (npr. celit).
9) Filter kolač se ispira sa 10.0 L etil acetata i ispirci se kombinuju sa filtratom.
10) Kombinovani filtrat organske faze se ispira po jednom vodom (10 L) i slanim rastvorom (5.0 L).
11) Organska faza se koncentruje do oko 2 zapremine.
12) Koncentrovana organska faza se zatim razblažuje petrol-etrom (PE, 20 L).
13) Razblažena organska faza se ponovo koncentruje do oko 2 zapremine, a zatim filtrira.
14) Filter kolač se ispira sa 5.0 L PE i zatim suši pod vakuumom na 30-40° C da bi se dobilo 1660 g IIIa-13-1-2 (86.0% prinosa) čistoće 98.7%.
Korak 3 sinteza IIIa-13-1-3
[0192]
4
1) Sipati dihlorometan (DCM, 29.0 L, 10 zapremina) u reaktor od 50 L.
2) Sipati IIIa-13-1-2 (2.9 kg, 1.0 ekv.) u reaktor od 50 L i ohladiti do oko -5 do 0° C.
3) Sipati SOCl2(900 g, 1.1 ekv.) u reaktor na -5~0°C.
4) Mešati reakcionu smešu 5 h na -5~5°C.
5) Pratiti tok reakcije do završetka TLC metodom.
6) Koncentrovati smešu do 2 zapremine.
7) Razblažiti ostatak pomoću PE (20 L).
8) Ponovo koncentrovati smešu do 2 zapremine.
9) Razblažiti koncentrovani ostatak pomoću PE (20 L).
10) Ponovo koncentrovati smešu do 2 zapremine.
11) Filtrirati smešu i isprati filter kolač pomoću PE (5.0 L).
12) Osušiti filter kolač pod vakuumom na 30-40°C da bi se dobilo 2.9 kg proizvoda (93.0% prinosa).
Korak 4 sinteza IIIa-13-1
[0193]
1) Sipati toluen (15 L, 10 zapremina) u balon sa četiri grla od 50 L.
2) Sipati hinin (1500 g, 1.0 ekv.) u reaktor.
3) Sipati IIIa-13-1-3 (2472 g, 1.2 ekv.) u reaktor.
4) Mešati reakcionu smešu 12 h na 60-65°C.
5) Reakcija se prati HPLC analizom dok sadržaj polaznog materijala ne bude ≤ 2.0%.
6) Kada je reakcija završena prema HPLC, ohladiti smešu do 25~35°C.
7) Filtrirati reakcionu smešu i isprati filter kolač sa 10.0 L toluena.
8) Osušiti proizvod pod vakuumom na 40~45°C da bi se dobio željeni proizvod (2.4 kg, čistoće 94.9%, 67.5% prinosa).
[0194] Protonski NMR spektar i LCMS proizvoda su konzistentni sa strukturom IIIa-13-1. Slika 1 prikazuje<1>H NMR spektar proizvoda u DMSO-d6, a slika 2 prikazuje LCMS proizvoda. Čistoća proizvoda određena HPLC analizom bila je 94.9% po površini pika, a hiralna čistoća prema hiralnoj HPLC bila je 100% po površini pika.
Referentni primer 2: Alternativni postupak za pripremu katalizatora hiralnog faznog prelaza IIIa-13-1
[0195] Alternativni postupak prema šemi 2 upotrebljen je za pripremu katalizatora formule IIIa-13-1.
Korak 1 sinteza IIIa-13-1-1
1. 3,4,5-trihidroksibenzoat (9.6 kg, 1.0 ekv.) i DMF (76.8 litara) se sipaju u reaktor na 10-25° C.
2. U reaktor se sipa K2CO3(25.1 kg, 3.5 ekv.) na istoj temperaturi.
3. Benzil bromid (28.4 kg, 3.2 ekv.) se zatim polako dodaje u smešu na temperaturi od 20-45° C i smeša se ostavlja da stari na oko 60° C tokom oko 4 časa.
4. Analiza reakcione smeše pokazuje da je ≤ 1.0% polaznog materijala ostalo.
5. Čvrste supstance se otfiltriraju i kolač se ispira sa DMF dva puta (1 zapr.).
6. Filtrirani rastvor i ispirak se dodaje u vodu (115 litara) na 5° C i smeša se meša 2 časa na 5-15° C.
7. Rezultujuća smeša je filtrirana i kolač je ispran vodom.
8. Izolovana čvrsta supstanca je osušena tokom 12 časova pod vakuumom na 45° C da bi se dobio proizvod (22.6 kg kao prljavo bela čvrsta supstanca).
9. U ovom alternativnom postupku IIIa-13-1-1 je dobijen kao prljavo bela čvrsta supstanca sa 99.4% čistoće i 95.4% prinosa.
Korak 2: sinteza IIIa-13-1-2
[0196]
1. Tetrahidrofuran (177.6 litara) se sipa u reaktor i AlCl3(6.5 kg, 1.0 ekv.) se sipa na 10-15° C.
2. U rezultujuću smešu se sipa jedinjenje IIIa-13-1 (22.2 kg, 1.0 ekv.), a zatim NaBH4(1.78 kg, 1.0 ekv.) na 10-25° C.
3. Rezultujuća reakciona smeša se ostavlja da stari 10 časova na 20-30° C, a zatim se sipa dodatni NaBH4(1.78 kg, 1.0 ekv.) i smeša se meša dodatnih 12 časova.
4. Dodatna 2 ekvivalenata NaBH4se sipaju i reakciona smeša se zatim ostavlja da stari (12-14 časova) nakon kog vremena HPLC analiza pokazuje da je preostalo ≤ 2.5% polaznog materijala.
5. Reakciona smeša se hladi do oko 15° C i polako se dodaje voda (55.5 litara).
6. Nakon dodavanja vode, u smešu se dodaje 2 M HCl i rezultujuća smeša se meša tokom pogodnog vremenskog perioda na 20° C.
7. Slojevi se ostavljaju da se slegnu, organski sloj se odvaja i vodeni sloj podvrgava povratnoj ekstrakciji etil acetatom.
8. Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa 6% NaHCO3, a zatim 20% slanim rastvorom.
9. Kombinovani organski sloj i ispirak se zatim koncentruju do oko 2.5 zapremine pod vakuumom na 40-50° C i sipa se heptan (oko 67 litara).
10. Smeša se dalje koncentruje do oko 3 zapremine pod vakuumom.
11. Smeša se filtrira i kolač ispira heptanom.
12. Kolač se suši pod vakuumom na 35-45° C da bi se dobilo 20.1 kg jedinjenja IIIa-13-1-2 kao prljavo bela čvrsta supstanca sa 97.5% prinosa i 96.5% čistoće.
Korak 3 sinteza IIIa-13-1 bez izolovanja IIIa-13-1-3
[0197]
1. Toluen (148 litara, 10 zapr.) i IIIa-13-1-2 (18.5 kg, 1.0 ekv.) se sipaju u reaktor i hlade do oko 15° C.
2. SOCl2(5.27 kg, 1.03 ekv.) se sipa i rezultujuća smeša se meša 3 časa.
3. Nakon potvrđivanja da je reakcija završena, polako se dodaje voda (111 litara, 6 zapr.) u reakcionu smešu.
4. Slojevi se ostavljaju da se slegnu i organski sloj se odvaja.
5. Organski sloj se zatim ispira sa NaHCO3(8%), a zatim sa K2HPO4(5%).
6. Isprani organski sloj se zatim dva puta ispira vodom, a zatim dva puta 20% slanim rastvorom.
7. U isprani organski sloj dodaje se hinin (11.3 kg, 0.8 ekv.) na 15-25° C i smeša se meša 24 časa na 60° C, nakon čega HPLC analiza pokazuje da je preostalo ≤ 5% hinina. 8. Smeša se polako hladi do 10° C i zatim dalje meša na ovoj temperaturi oko 2 časa.
9. Smeša se filtrira i čvrsta supstanca dva puta ispira toluenom i zatim suši pod vakuumom na 40° C tokom 12 časova da bi se dobilo 20.1 kg jedinjenja IIIa-13-1 kao prljavo bela čvrsta supstanca sa 79.4% prinosa i 96.6 % čistoće prema HPLC analizi.
[0198] Nađeno je da su<1>H NMR i LCMS spektri proizvoda konzistentni sa strukturom željenog proizvoda.
[0199] Enantiomerno obogaćena jedinjenja izoksazolina formule (R)-IA i (S)-IA su pripremljena prema primerima 3, odnosno 4, kako je prikazano na šemi 3 ispod. Stereohemija zabeležena u naslovu jedinjenja odnosi se na orijentaciju kvaternarnog ugljenika u izoksazolinskom prstenu, bilo da je u hemijskoj strukturi prikazana pomoću klinova ili nije.
[0200] Referentni primer 3: Sinteza jedinjenja (R)-IA-2 u kome je hiralni ugljenik u izoksazolinskom prstenu u (R)-konfiguraciji.
[0201] Formula (IIA-2) (45.0 g, 1.0 ekv.) i dihlorometan (DCM, 1.35 L, 30 zapremina) su smešteni u reaktor od 2 L i mešani dok čvrsta supstanca nije potpuno rastvorena.
[0202] Smeša je ohlađena do 0°C.
[0203] Katalizator (IIIb-13-1) je dodat (1.8 g, 3 mol.%) u smešu.
[0204] Smeša je ohlađena do -10°C.
[0205] Hidroksilamin (25.7 g, 5.0 ekv., 50% u vodi) je dodat rastvoru NaOH (18.7 g, 6.0 ekv., u 5 zapremina vode) u drugom reaktoru.
[0206] Rastvor je mešan 30 min.
[0207] Rastvor hidroksilamina i NaOH je ukapavan u reaktor od 2 L tokom oko 4 časa. Rezultujuća smeša je mešana 16 h na -10°C.
[0208] Tok reakcije je praćen HPLC analizom dok sadržaj polaznog materijala nije bio ≤ 1.0%.
[0209] Kada je reakcija završena, smeša je zagrejana do 10°C.
[0210] 200 ml vode je dodato u smešu i smeša je mešana 10 minuta.
[0211] Organska i vodena faza su ostavljene da se razdvoje i sakupljen je organski sloj.
[0212] Organski sloj je ispran sa 200 ml 15% KH2PO4.
[0213] Vodena i organska faza su ostavljene da se razdvoje i sakupljen je organski sloj.
[0214] Organski sloj je dodatno ispran sa 200 ml slanog rastvora i organski sloj je sakupljen.
[0215] Rezultujući organski sloj je koncentrovan pod vakuumom na 25~30°C do oko 2 zapremine.
[0216] Toluen (450 ml, 10 zapremina) je sipan u posudu i smeša je dalje koncentrovana pod vakuumom na 45~50° C do oko 3 zapremine. Izmena rastvarača u toluen je dva puta ponovljena upotrebom ove procedure.
[0217] Nakon izmene rastvarača u toluen, rastvor je zagrejan do 55-60°C.
[0218] Smeša je ohlađena do 40°C tokom 1.5 časa i mešana na 40°C tokom 3 časa.
[0219] Smeša je dodatno ohlađena do 25°C tokom 2 časa i mešana na 25°C tokom 3 časa.
[0220] Smeša je ohlađena do 5~10°C tokom 1 časa i mešana na 8° C 12 časova.
[0221] Nakon starenja tokom 12 časova na 8° C, čvrsta supstanca je otfiltrirana i kolač je ispran hladnim toluenom (90 ml, 2 zapremine).
[0222] Rezultujuća čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom na 85~90°C tokom 24 h da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (24.0 g, hiralna čistoća 98.4%, hemijska čistoća 99.3%, prinos 52.1%).
[0223]<1>H NMR i LCMS proizvoda su konzistentni sa strukturom (R)-IA-2. Osim toga, hiralna čistoća proizvoda je potvrđena primenom hiralne HPLC metode upotrebom kolone Chiralpak IA 4.6 x 150 mm, 5 mm sa mobilnom fazom n-heksana i izopropanola (90:10) na temperaturi od 30° C sa detekcijom na 240 nm. Protok je 1.0 mL/min i uzorak je pripremljen u koncentraciji od 2.0 mg/mL u etanolu.
Primer 7: Priprema (S)-afoksolanera upotrebom katalizatora hiralnog faznog prelaza (IIIa-13-1):
[0224]
1) Polazni materijal (IIA-1) (200 g, 1.0 ekv., 94.0%) i DCM (6 L, 30 zapremina) su smešteni u reaktor od 10 L, čvrsta supstanca je potpuno rastvorena.
2) Smeša je ohlađena do 0°C, i izvesna količina polaznog materijala je precipitirala.
3) Katalizator (IIIa-13-1) (7.56 g, 3 mol.%, 95.0%) je dodat u smešu i rezultujuća smeša je dalje ohlađena do -10° C.
4) Hidroksilamin (64.9 g, 3.0 ekv., 50% rastvor u vodi) je dodat rastvoru NaOH (52.5 g, 4.0 ekv., u 5 zapr. vode) u posebnom reaktoru i mešan 30 minuta.
5) Rezultujući rastvor hidroksilamina/NaOH je zatim ukapavan u reaktor od 10 L koji sadrži jedinjenje (IIA-1) tokom oko 4 časa.
6) Rezultujuća smeša je mešana 12 časova na -10°C i tok reakcije je praćen dok količina polaznog materijala nije bila ≤ 1.0% prema HPLC analizi.
7) Smeša je zatim zagrevana do 10°C, dodat je 1 litar vode i smeša je mešana 10 minuta. 8) Smeša je ostavljena da se slegne da bi se dve faze odvojile, i organski sloj je sakupljen. 9) Organski sloj je zatim ispran sa 2 litara vode, slojevi su ponovo ostavljeni da se razdvoje i organski sloj je sakupljen.
10) Organski sloj je ispran 1 litrom slanog rastvora, slojevi su ostavljeni da se razdvoje i organski sloj je sakupljen i osušen nad Na2SO4(200 g).
11) Osušeni organski sloj je koncentrovan pod vakuumom do oko 2 zapremine.
12) Toluen (2 L, 10 zapremina) je sipan u koncentrovanu smešu i koncentrovanje pod vakuumom je nastavljeno do oko 5 zapremina. Izmena rastvarača je ponovljena još dva puta.
13) Rezultujući rastvor je smešten u reaktor od 2.0 L i zagrevan do 55-60°C.
14) Cikloheksan (300 ml, 1.5 zapremina) je dodat na 55-60°C.
15) Smeša je zatim ohlađena do 40 °C tokom 1.5 časa, a zatim mešana na 40°C 3 časa.
16) Smeša je zatim ohlađena do 25 °C tokom 2 časa i mešana na 25°C dodatna 3 časa.
17) Rezultujuća smeša je ohlađena do 0~5 °C tokom 1 časa i mešana na 5 °C 12 časova, kada je smeša filtrirana da bi se izolovao proizvod.
18) Filter kolač je ispran hladnom smešom toluen/cikloheksan (3:1, 1000 ml, 5 zapremina). 19) Proizvod je dobijen kao bela čvrsta supstanca. (171.5g, hiralna čistoća > 99.0% po površini pika prema hiralnoj HPLC metodi opisanoj u primeru 3, hemijska čistoća > 99.0% po površini pika (HPLC), prinos: 83.6%, čistoća u testu: 92%).<1>H NMR i LCMS spektri su konzistentni sa strukturom (S)-afoksolanera kao toluenskog solvata. Slika 3 prikazuje<1>H NMR spektar (S)-afoksolanera u DMSO-d6, a slika 4 prikazuje<1>H NMR spektar afoksolanera (racemskog) zbog poređenja. Hiralna čistoća proizvoda je određena primenom hiralne HPLC metode opisane u primeru 3. Slika 5 prikazuje hromatogram hiralne HPLC afoksolanera (racemskog), a slika 6 prikazuje hromatogram hiralne HPLC proizvoda (S)-afoksolanera koji pokazuje jedan enantiomer.
Primer 8: Alternativni postupak za pripremu (S)-afoksolanera
[0225] Sproveden je alternativni postupak za pripremu (S)-afoksolanera. Neke od ključnih varijacija u alternativnom postupku su navedene ispod.
1. 1 kilogram jedinjenja (IIA-1) (1 ekv.) i 9 litara DCM su sipani u reaktor i mešani da bi se jedinjenje rastvorilo.
1
2. Smeša se hladi do oko 0° C i dodaje se 50 grama (5 mol.%) katalizatora hiralnog faznog prelaza (IIIa-13-1) i 1 litar DCM i rezultujuća smeša se hladi do oko -13° C. 3. Rastvor 19% (tež./tež.) hidroksilamin sulfata (294 g, 1.1 ekv.) (napravljen od 294 grama (NH2OH)H2SO4i 141 grama NaCl u 1112 mL vode) i 4.4 ekvivalenta NaOH kao 17.6% (tež./tež.) rastvor (286 grama NaOH i 158 grama NaCl u 1180 mL vode) se istovremeno sipaju u reakcionu smešu.
4. Rezultujuća reakciona smeša se ostavlja da stari oko 20 časova na oko -13° C, zatim se proverava stepen konverzije u reakciji pomoću HPLC (ciljna vrednost ≤ 0.5% po površini pika);
5. Po završetku reakcije, dodaje se voda (3 zapr.) na oko 0° C. Zatim se u smešu dodaje rastvor 709 g KH2PO4u 4.2 litara vode da bi se podesio pH (ciljna vrednost 7-8) i rezultujuća smeša se meša na oko 20° C 30 minuta.
6. Slojevi se ostavljaju da se slegnu, vodeni sloj se uklanja i organski sloj dva puta ispira sa 3 litara vode.
Kristalizacija toluenskog solvata
[0226]
1. Nakon koraka ekstrakcije/ispiranja, dihlorometan se uklanja destilacijom pod vakuumom do oko 1-2 zapremine i dodaje se toluen (oko 5-10 zapremina).
2. Zapremina se podešava daljom destilacijom pod vakuumom i/ili dodavanjem još toluena do oko 5-6 zapremina. Smeša se dalje destiluje uz održavanje zapremine do potpunog uklanjanja reakcionog rastvarača dihlorometana.
3. Smeša se zatim hladi do oko 10° C i dodaju se klice afoksolanera (racemsko jedinjenje) i meša na istoj temperaturi najmanje 2 časa;
4. Smeša se zagreva do oko 55-65° C, stari najmanje 17 časova, a zatim se čvrsta supstanca otfiltrira. Filtrirana čvrsta supstanca se ispira toluenom;
5. Kombinovani filtrat i ispirak se podešava do zapremine od oko 5-6 zapremina destilacijom pod vakuumom i/ili dodavanjem toluena;
6. Rezultujuća smeša se hladi do oko 10° C i stari najmanje 5 časova, zatim filtrira. Kolač se ispira toluenom.
7. Kolač se suši na 50° C pod vakuumom da bi se dobio toluenski solvat (S)-afoksolanera koji sadrži između oko 6% i 8% toluena.
2
Rekristalizacija iz cikloheksana/etanola
[0227] Toluenski solvat (S)-afoksolanera je zatim rekristalizovan iz smeše cikloheksana i etanola da bi se uklonio vezani toluen i da bi se dodatno prečistio proizvod.
1. 591 gram toluenskog solvata (S)-afoksolanera sipano je u posudu zajedno sa 709 mL etanola (1.2 zapr.) i 1773 mL cikloheksana (3 zapr.) i smeša zagrevana do oko 60° C.
2. U rezultujuću smešu je dodato još 6383 mL cikloheksana uz mešanje.
3. Rezultujuća smeša je ohlađena do oko 30° C i zatim ponovo zagrevana do 60° C. Ovaj postupak je ponovljen još jednom.
4. Smeša je polako ohlađena do 10° C i mešana najmanje 5 časova.
5. Rezultujuća gusta suspenzija je filtrirana i kolač je ispran cikloheksanom.
6. Kolač je osušen na 50° C pod vakuumom da bi se dobilo 453.7 grama (S)-afoksolanera.
[0228] Primer 9: Komparativna selektivnost benziloksi-supstituisanog katalizatora hiralnog faznog prelaza (IIIa-13) u odnosu na druge katalizatore hiralnog faznog prelaza na bazi cinhona alkaloida.
[0229] Selektivnost obrazovanja (S)-afoksolanera iz jedinjenja IIA-1 kao što je prikazano iznad ispitivana je upotrebom šesnaest katalizatora hiralnog faznog prelaza (PTC) različitih struktura. Reakcija je izvedena upotrebom uslova sličnih onima u primeru 7. Odnos (S)-afoksolanera i (R)-afoksolanera u reakcionoj smeši određen je hiralnom HPLC metodom upotrebom postupka opisanog u primeru 3. Rezultati ispitivanja dati su u tabeli 2 ispod.
Tabela 2
4
[0230] Kako je prikazano u tabeli, katalizator u kome je grupa R u strukturi formule (IIIa) 3,4,5-tribenziloksifenil rezultuje iznenađujuće poboljšanom selektivnošću za (S)-enantiomer u poređenju sa drugim katalizatorima faznog prelaza na bazi hinina u kojima je grupa koja odgovara R u formuli (IIIa) drugačija grupa.
Primer 10: Poboljšanje hiralne čistoće (S)-afoksolanera kristalizacijom iz toluena
[0231] Uzorak reakcione smeše koja sadrži odnos (HPLC površina pika) od 92.1:7.9, (S)-afoksolanera prema (R)-afoksolaneru, koncentrovan je do suva i ostatak je kristalizovan iz toluena i iz smeše etanol/cikloheksan upotrebom postupka sličnog onom u primeru 8. Izolovana kristalna čvrsta supstanca ispitivana je hiralnom HPLC da bi se odredile relativne količine (S)-afoksolanera i (R)-afoksolanera (HPLC metod: kolona - Chiralpak AD-3 150 mm x 4.6 mm x 3.0 µm, injekciona zapremina - 10 µL, temperatura - 35° C, protok - 0.8 mL/minutu, mobilna faza - 89% heksana/10% izopropanola/1% metanola, detekcija - 312 nm). Nađeno je da je odnos (S)-afoksolanera i (R)-afoksolanera u čvrstoj supstanci izolovanoj kristalizacijom iz toluena 99.0 : 1.0, dok je odnos (S)-afoksolanera i (R)-afoksolanera u čvrstoj supstanci koja je kristalizovala iz smeše etanol/cikloheksan bio 95.0 : 5.0.
[0232] Primer pokazuje da kristalizacija (S)-afoksolanera iz aromatičnog rastvarača kao što je toluen rezultuje značajnim poboljšanjem hiralne čistoće proizvoda. Ovo je veoma neočekivano i iznenađujuće.
Primer 11: Komparativna selektivnost benziloksi- nasuprot alkoksi-supstituisanom katalizatoru hiralnog faznog prelaza formule (IIIa-13)
[0233] Ocenjivana su tri katalizatora hiralnog faznog prelaza formule (IIIa-13), u kojima je fenilni prsten supstituisan sa tri alkoksi grupe i tri benziloksi grupe (R = metil, etil i benzil); R’=OMe, W=vinil i X=hloro u postupku za pripremu (S)-IA iz jedinjenja IIA-1, kao što je prikazano ispod.
[0234] Količina rastvarača i reagenasa i uslovi reakcije i izolacije su kao što je opisano u primeru 7 iznad. Ista procedura je upotrebljena za svaki ispitivani katalizator. Nađeno je da je selektivnost tri-benziloksi katalizatora iznenađujuće značajno bolja nego kod dva alkoksisupstituisana katalizatora, kao što pokazuje hiralna čistoća proizvoda. Osim toga, nađeno je da je pri upotrebi tri-benziloksi supstituisanog katalizatora faznog prelaza rezultujuća hemijska čistoća bila takođe mnogo bolja. Superiorna selektivnost benziloksi-supstituisanog katalizatora je značajna i iznenađujuća i ne može se predvideti. Nađeno je da su katalizatori hiralnog faznog prelaza koji sadrže fenil supstituisan benziloksi i alkoksi grupama superiorni u odnosu na katalizatore supstituisane drugačijim grupama kao što su elektron-akceptorske grupe i alkil grupe. Hiralna čistoća i hemijska čistoća proizvoda proizvedenih pomoću odgovarajućih katalizatora faznog prelaza prikazane su u tabeli 3 ispod:
Tabela 3
Primer 12: Kristalizacija (S)- afoksolanera za pravljenje kristalnog toluenskog solvata:
[0235] Količina (S)-afoksolanera data u tabeli 4 u obliku praha stavljena je u staklenu epruvetu i odgovarajuće numerisana. Zatim je u epruvetu dodat rastvarač za kristalizaciju (tabela 4). Zapremina rastvarača za kristalizaciju (videti tabelu 4) podešena je tako da se dobije preferencijalno suspenzija na sobnoj temperaturi i bistar rastvor na visokoj temperaturi.
Epruveta je zatim hermetički zatvorena da bi se sprečilo isparavanje rastvarača za kristalizaciju i zagrevana 1h na visokoj temperaturi (videti tabelu 4) uz istovremeno vorteksovanje rastvora na 400 obr./min ili mešanje magnetnim štapićem da bi se (S)-afoksolaner rastvorio. Za indukciju kristalizacije proizvoda, epruveta je zatim ohlađena pri brzini i do temperature date u tabeli 4. Kada su u epruveti zapaženi kristali, rastvor je filtriran pod vakuumom i dobijena čvrsta supstanca je analizirana rendgenskom difrakcijom praha. Kada u epruveti nije bilo kristala, na rastvor je primenjena dodatna obrada navedena u tabeli 4 pre rendgenske difrakcije praha. Za sve uzorke 1-5 potvrđeno je da su kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera.
Tabela 4
[0236] Čvrsta supstanca dobijena iz uzorka 2 u tabeli 4 analizirana je termogravimetrijskom analizom (TGA) pomoću instrumenta TA Instruments TGA Q500 sa sledećim parametrima: atmosfera: azot sa protokom od 60 mL/nm, standardna čaša: TA 901670-901 nehermetička, standardni poklopac: TA 901671-901, brzina: 10° C/minutu. TGA analiza je pokazala gubitak mase od oko 10.5% od sobne temperature do 160° C, koji je posebno značajan u temperaturnom opsegu od 70° C do 90° C. Veliki gubitak mase iznad 280° C povezan je sa raspadanjem jedinjenja. Kriva TGA je prikazana na slici 7.
[0237] Analiza čvrste supstance iz uzorka 2 diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (DSC) izvedena je pomoću aparata TA Instruments Q200 upotrebom sledećih parametara: atmosfera: azot sa protokom 60 mL/nm, standardna čaša: TA 901670-901 nehermetička, standardni poklopac: TA 901671-901, brzina: 10° C/minutu. Termalni profil pokazuje veliki i uski endotermni pik između 70° C i 90° C. DSC profil je prikazan na slici 7.
[0238] Čvrsta supstanca izolovana iz uzorka 2 analizirana je rendgenskom difrakcijom praha upotrebom sledeće opreme i uslova: aparatura: difraktometar Bruker D8-Advance, tip: Bragg-Brentano; izvor CuKα1, λ = 1.5406Å i CuKα1, λ2= 1.54439Å; generator: 35 kV - 40 mA; detektor: Lynx Eye; komora Anton Paar TTK450; Si držač uzorka; opseg uglova: 2° do 40° u 2-teta Bragg; promenljivi divergencijski prorez: 4 mm (V4); veličina koraka: 0.041°; vreme koraka: 1 s. Slika 8 prikazuje dijagram rendgenske difrakcije praha čvrstog oblika. Tabela 6 ispod prikazuje 2-teta stepene pikova koji su identifikovani analizom.
Tabela 6
1
Primer 13: Rendgenska analiza monokristala
[0239] Rendgenska analiza monokristala je sprovedena na kristalu toluenskog solvata dobijenom kristalizacijom (S)-afoksolanera napravljenog postupkom pronalaska prema primerima 7 i 8. Kristalna struktura (S)-afoksolanera je definisana i razjašnjena do finalnog R faktora od 5.5%. Utvrđeno je da je struktura triklinična i sadrži dva nezavisna molekula (S)-afoksolanera i dva molekula toluena. Nađeno je da je kristalna struktura veoma neuređena kao što je prikazano na slici 9. Tabela 7 ispod daje neke informacije koje opisuju kristalnu i molekulsku strukturu. Prema programu za molekularno modelovanje Cerius2, apsolutna konfiguracija toluenskog solvata pripremljenog postupkom prema pronalasku je (S). Molekulska struktura, dobijena pomoću softvera Cerius2, prikazana je na slici 10.
Tabela 7
2

Claims (1)

  1. Patentni zahtevi 1. Kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera koji ima formulu:
    (S)-afoksolaner 2. Kristalni toluenski solvat prema patentnom zahtevu 1, koji je naznačen obrascem rendgenske difrakcije praha koji sadrži dva ili više 2-teta pika izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih:
    ± 0.22-teta, kao što je određeno na difraktometru upotrebom Cu-Kα zračenja. 3. Kristalni toluenski solvat prema patentnom zahtevu 1, koji je naznačen obrascem rendgenske difrakcije praha koji sadrži tri ili više pikova izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih:
    ± 0.22-teta. 4. Kristalni toluenski solvat prema patentnom zahtevu 1 naznačen obrascem rendgenske difrakcije praha kao što je prikazan na Slici 8. 5. Kristalni toluenski solvat prema patentnom zahtevu 1 koji je naznačen termogramom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) koji ima endotermu na temperaturi od 83 °C do 87 °C, koja odgovara toluenskom solvatu. 6. Kristalni toluenski solvat prema patentnom zahtevu 1 koji je naznačen termogramom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) koji ima endotermu na temperaturi od 84.7 °C, koja odgovara toluenskom solvatu. 7. Kristalni toluenski solvat prema patentnom zahtevu 1, koji je naznačen termogramom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije kao što je prikazan na Slici 7. 4 8. Kristalni toluenski solvat prema patentnom zahtevu 1 naznačen termogramom termogravimetrijske analize (TGA) naznačenim gubitkom težine od 10.5% od 26 °C do 160 °C. 9. Kristalni toluenski solvat prema patentnom zahtevu 1 naznačen termogramom termogravimetrijske analize kao što je prikazan na Slici 7. 10. Kristalni toluenski solvat prema patentnom zahtevu 1 naznačen parametrima jedinične ćelije koji su jednaki sledećim:
    11. Kristalni toluenski solvat prema patentnom zahtevu 1 naznačen parametrima jedinične ćelije koji su jednaki sledećoj ćeliji:
    12. Kristalni toluenski solvat prema patentnom zahtevu 1 naznačen time što ima dve ili više od sledećih karakteristika: i) obrazac rendgenske difrakcije praha koji sadrži najmanje tri 2-teta vrednosti izabrane iz grupe koja se sastoji od sledećih
    ± 0.22-teta; ii) obrazac rendgenske difrakcije praha u skladu sa spektrom rendgenske difrakcije praha koji je prikazan na Slici 8; iii) termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) koji ima endotermu na temperaturi od između 83 °C do 87 °C; iv) termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije kao što je prikazan na Slici 7; i v) dijagram termogravimetrijske analize (TGA) isti kao što onaj koji je prikazan na Slici 7. 13. Kristalni toluenski solvat prema patentnom zahtevu 1, pri čemu molarni odnos (S)-afoksolanera prema toluenu je 1 : 1. 14. Pesticidna ili paraziticidna kompozicija koja sadrži kristalni toluenski solvat prema patentnom zahtevu 1, i najmanje jedan poljoprivredno ili farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens. 15. Pesticidna ili paraziticidna kompozicija prema patentnom zahtevu 14 koja sadrži kristalni toluenski solvat prema patentnom zahtevu 1, pri čemu navedeni kristalni toluenski solvat je u smeši sa jednim ili više različitih polimorfnih oblika i/ili amorfnim jedinjenjem (S)-afoksolanera. 16. Pesticidna ili paraziticidna kompozicija prema patentnom zahtevu 15, pri čemu najmanje 80% (S)-afoksolanera je oblik kristalnog toluenskog solvata. 17. Pesticidna ili paraziticidna kompozicija prema patentnom zahtevu 15, pri čemu kompozicija sadrži najmanje 95 težinskih % kristalnog toluenskog solvata prema patentnom zahtevu 1 na osnovu ukupne težine jedinjenja (S)-afoksolanera u kompoziciji. 18. Pesticidna ili paraziticidna kompozicija prema patentnom zahtevu 15, pri čemu kompozicija sadrži najmanje 98 težinskih % kristalnog toluenskog solvata prema patentnom zahtevu 1 na osnovu ukupne težine jedinjenja (S)-afoksolanera u kompoziciji. 19. Postupak za pripremu kristalnog toluenskog solvata prema patentnom zahtevu 1, pri čemu navedeni postupak sadrži kristalizaciju (S)-afoksolanera iz toluena, izborno u prisustvu drugog rastvarača. 20. Postupak prema patentnom zahtevu 19 koji sadrži kristalizujući (S)-afoksolaner iz smeše toluena i cikloheksana. 21. Postupak prema patentnom zahtevu 20 pri čemu smeša toluena i cikloheksana sadrži odnos od 50 : 50 do 99 : 1 (v/v) toluena prema cikloheksanu. 22. Postupak prema patentnom zahtevu 19 koji sadrži: a) obezbeđivanje rastvora (S)-afoksolanera u toluenu, izborno u prisustvu drugog rastvarača; b) dobijanje kristalnog solvata (S)-afoksolanera od rastvora iz koraka a); i c) izolaciju kristalnog toluenskog solvata (S)-afoksolanera. 23. Postupak prema patentnom zahtevu 22, pri čemu rastvor (S)-afoksolanera u toluenu, izborno u prisustvu drugog rastvarača, je dobijen kombinovanjem čvrstog (S)-afoksolanera i toluena, izborno u prisustvu drugog rastvarača, i zagrevanjem kombinacije. 24. Postupak prema patentnom zahtevu 23, pri čemu kombinacija je zagrevana do temperature od između 50 °C do 80 °C. 25. Postupak prema patentnom zahtevu 22, pri čemu kristalni toluenski solvat (S)-afoksolanera je dobijen hlađenjem rastvora iz koraka a). 26. Postupak prema patentnom zahtevu 25, pri čemu rastvor iz koraka a) je hlađen do temperature od manje od 20 °C. 27. Postupak prema patentnom zahtevu 25, pri čemu rastvor iz koraka a) je hlađen do temperature od manje od 15 °C. 28. Postupak prema patentnom zahtevu 25, pri čemu rastvor iz koraka a) je hlađen do temperature od 10 °C.
RS20241419A 2016-04-06 2017-04-05 Kristalni toluenski solvat (s)-afoksolanera RS66306B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662319207P 2016-04-06 2016-04-06
EP21190677.1A EP3978483B1 (en) 2016-04-06 2017-04-05 Crystalline toluene solvate of (s)-afoxolaner

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS66306B1 true RS66306B1 (sr) 2025-01-31

Family

ID=58549312

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211583A RS62755B1 (sr) 2016-04-06 2017-04-05 Postupak za pripremu enantiomerno-obogaćenih jedinjenja izoksazolina - kristalnog toluenskog solvata (s)-afoksolanera
RS20241419A RS66306B1 (sr) 2016-04-06 2017-04-05 Kristalni toluenski solvat (s)-afoksolanera

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211583A RS62755B1 (sr) 2016-04-06 2017-04-05 Postupak za pripremu enantiomerno-obogaćenih jedinjenja izoksazolina - kristalnog toluenskog solvata (s)-afoksolanera

Country Status (32)

Country Link
US (3) US10433552B2 (sr)
EP (2) EP3978483B1 (sr)
KR (2) KR102403531B1 (sr)
CN (2) CN109195955B (sr)
AR (1) AR108184A1 (sr)
AU (2) AU2017246305B2 (sr)
CA (2) CA3214922A1 (sr)
CL (2) CL2018002838A1 (sr)
CO (3) CO2019013500A2 (sr)
CY (1) CY1124797T1 (sr)
DK (2) DK3978483T3 (sr)
EA (1) EA201892245A1 (sr)
ES (2) ES2903286T3 (sr)
FI (1) FI3978483T3 (sr)
HR (2) HRP20211979T1 (sr)
HU (2) HUE056909T2 (sr)
IL (2) IL262093B (sr)
LT (2) LT3978483T (sr)
MD (2) MD4846C1 (sr)
MX (2) MX394199B (sr)
MY (1) MY189534A (sr)
NZ (1) NZ747676A (sr)
PL (2) PL3440062T3 (sr)
PT (2) PT3978483T (sr)
RS (2) RS62755B1 (sr)
SG (1) SG11201808756XA (sr)
SI (2) SI3978483T1 (sr)
TW (1) TWI753897B (sr)
UA (1) UA127309C2 (sr)
UY (2) UY40619A (sr)
WO (1) WO2017176948A1 (sr)
ZA (1) ZA201806675B (sr)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170232024A1 (en) 2014-08-04 2017-08-17 Jerry Tan Eye Surgery Pte Ltd Pharmaceutical compositions for demodex related blepharitis and eyelid crusting
UY37137A (es) 2016-02-24 2017-09-29 Merial Inc Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos
US10662163B2 (en) 2017-04-05 2020-05-26 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Crystalline forms of (S)-afoxolaner
WO2019099669A1 (en) 2017-11-16 2019-05-23 Avista Pharma Solutions, Inc. Single enantiomer antiparasitic compounds
CN119157876A (zh) 2017-12-15 2024-12-20 塔苏斯制药有限公司 用于治疗睑炎的异恶唑啉驱虫剂制剂和方法
TWI812673B (zh) * 2018-02-12 2023-08-21 美商富曼西公司 用於防治無脊椎害蟲之萘異噁唑啉化合物
US20210340113A1 (en) 2018-10-29 2021-11-04 Basf Se Process for preparation of optically enriched aldol compounds
US12502377B2 (en) 2019-04-04 2025-12-23 Tarsus Pharmaceuticals, Inc. Method of eradicating ticks that attach to humans using lotilaner formulations
MX2022007455A (es) 2019-12-18 2022-08-15 Elanco Tiergesundheit Ag Derivados de isoxazolina como plaguicidas.
WO2021254445A1 (zh) * 2020-06-19 2021-12-23 东莞市东阳光仿制药研发有限公司 一种gaba抑制剂的晶型及其制备方法
JP7724845B2 (ja) 2020-07-24 2025-08-18 エランコ・ユーエス・インコーポレイテッド イソオキサゾリン化合物及びその中間体を作製するための方法
KR20230061465A (ko) 2020-09-04 2023-05-08 엘랑코 유에스 인코포레이티드 기호성 제형
CN112724095A (zh) * 2020-09-25 2021-04-30 安徽省公众检验研究院有限公司 氟雷拉钠晶型及其制备方法
CA3224225A1 (en) * 2021-06-25 2022-12-29 In The Bowl Animal Health, Inc. Oral feline feed and methods for controlling flea infestations in a feline
MX2023014962A (es) 2021-08-11 2024-02-13 Elanco Us Inc Proceso para elaborar derivado de diaril isoxazolina.
CN115710185B (zh) * 2021-08-23 2024-05-03 中国石油化工股份有限公司 利用金属碳化物催化剂生产甲胺的方法
CN114113388B (zh) * 2021-11-24 2023-05-23 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种4-肟甲基-1-萘甲酸中有关物质的检测方法
CN116253658B (zh) * 2022-11-25 2023-08-11 济南久隆医药科技有限公司 一种阿福拉纳中间体合成方法
CN115959979A (zh) * 2022-12-29 2023-04-14 南京正荣医药化学有限公司 一种3-氯-4-氟-5-三氟甲基三氟苯乙酮的制备方法
CN116143652B (zh) * 2023-01-13 2024-06-28 四川青木制药有限公司 一种阿福拉纳中间体及其制备方法和应用
CN117486869A (zh) * 2023-11-06 2024-02-02 北京康立生医药技术开发有限公司 一种眼科治疗药物新的制备方法
WO2025257633A1 (en) 2024-06-12 2025-12-18 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Long-acting castor oil-containing injectable formulations and methods of use thereof
WO2026043852A1 (en) 2024-08-20 2026-02-26 Zoetis Services Llc Process for preparing optically enriched isoxazolines
WO2026087677A1 (en) 2024-10-25 2026-04-30 Krka, D.D., Novo Mesto Enantioselective synthesis of (s)-afoxolaner and solid forms of (s)-afoxolaner

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3060084A (en) 1961-06-09 1962-10-23 Du Pont Improved homogeneous, readily dispersed, pesticidal concentrate
US3299566A (en) 1964-06-01 1967-01-24 Olin Mathieson Water soluble film containing agricultural chemicals
US4144050A (en) 1969-02-05 1979-03-13 Hoechst Aktiengesellschaft Micro granules for pesticides and process for their manufacture
US3920442A (en) 1972-09-18 1975-11-18 Du Pont Water-dispersible pesticide aggregates
US4172714A (en) 1976-12-20 1979-10-30 E. I. Du Pont De Nemours And Company Dry compactible, swellable herbicidal compositions and pellets produced therefrom
GB2095558B (en) 1981-03-30 1984-10-24 Avon Packers Ltd Formulation of agricultural chemicals
US5180587A (en) 1988-06-28 1993-01-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tablet formulations of pesticides
DK0415688T3 (da) 1989-08-30 1999-08-23 Aeci Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af et doseringssystem samt fremgangsmåde til behandling af en genstand eller et locus
CA2083185A1 (en) 1990-03-12 1991-09-13 William Lawrence Geigle Water-dispersible or water-soluble pesticide granules from heat-activated binders
DE69122201T2 (de) 1990-10-11 1997-02-06 Sumitomo Chemical Co Pestizide Zusammensetzung
DE4322211A1 (de) 1993-07-03 1995-01-12 Basf Ag Wäßrige, mehrphasige, stabile Fertigformulierung für Pflanzenschutz-Wirkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN101768129B (zh) 2004-03-05 2012-05-23 日产化学工业株式会社 异*唑啉取代苯甲酰胺化合物的制备中间体
AU2006285613B2 (en) 2005-09-02 2011-11-17 Nissan Chemical Corporation Isoxazoline-substituted benzamide compound and harmful organism-controlling agent
BRPI0620668A2 (pt) 2005-12-14 2011-11-22 Du Pont composto da fórmula 1, composição que compreende composto, composição de controle de pragas invertebradas, composição de pulverização, composição de isca, dispositivo de armadilha, métodos de controle de pragas invertebradas, método de controle de baratas, formigas ou cupins e método de proteção de sementes contra pragas invertebradas
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
TWI412322B (zh) 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
MX2008013307A (es) 2006-04-20 2008-10-27 Du Pont Pirazolinas para controlar plagas de invertebrados.
JP2008044880A (ja) 2006-08-15 2008-02-28 Bayer Cropscience Ag 殺虫性イソオキサゾリン類
US8466150B2 (en) 2006-12-28 2013-06-18 Abbott Laboratories Inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase
JP5256753B2 (ja) 2007-03-29 2013-08-07 住友化学株式会社 イソオキサゾリン化合物とその有害生物防除用途
RU2009141185A (ru) 2007-04-10 2011-05-20 Байер КропСайенс АГ (DE) Инсектицидные производные арилизоксазолина
WO2008154528A2 (en) 2007-06-13 2008-12-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazoline insecticides
TWI430995B (zh) * 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
EP2172462A4 (en) 2007-06-27 2010-12-15 Nissan Chemical Ind Ltd METHOD FOR PRODUCING A 3-HYDROXYPROPAN-1-ON COMPOUND, METHOD FOR PRODUCING A 2-PROPENE-1-ON COMPOUND, AND METHOD FOR PRODUCING AN ISOXAZOLINE COMPOUND
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
TWI600639B (zh) 2007-08-17 2017-10-01 杜邦股份有限公司 製備５-鹵烷基-４，５-二氫異唑衍生物之化合物
MX2010003557A (es) 2007-10-03 2010-04-12 Du Pont Compuestos de isoxazolina de naftaleno para el control de plagas de invertebrados.
JP5365807B2 (ja) 2007-11-12 2013-12-11 日産化学工業株式会社 光学活性イソキサゾリン化合物の触媒的不斉合成方法
WO2010003923A1 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Basf Se Pestcidal active mixtures comprising isoxazoline compounds i
PL2379537T3 (pl) 2008-12-19 2013-03-29 Elanco Tiergesundheit Ag Pochodne izooksazoliny i ich zastosowanie jako pestycydów
TWI487486B (zh) 2009-12-01 2015-06-11 Syngenta Participations Ag 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物
KR20120133401A (ko) * 2010-02-25 2012-12-10 신젠타 리미티드 이속사졸린 유도체의 제조 방법
AR081843A1 (es) 2010-06-09 2012-10-24 Syngenta Participations Ag Mezclas pesticidas incluyendo derivados isoxazolina
SI2683723T1 (sl) 2011-03-10 2016-07-29 Zoetis Services Llc Spirociklični izoksazolinski derivati kot antiparazitiki
WO2013069731A1 (ja) 2011-11-08 2013-05-16 日産化学工業株式会社 光学活性イソキサゾリン化合物の触媒的不斉合成方法及び光学活性イソキサゾリン化合物
BR112014019212A8 (pt) 2012-02-03 2017-07-11 Zoetis Llc Processo para a preparação de derivados quirais azetidina isoxazolina como agentes antiparasitários
JP6234471B2 (ja) 2012-11-21 2017-11-22 ゾエティス・サービシーズ・エルエルシー スピロ環状イソキサゾリン誘導体の合成
WO2014090918A1 (en) * 2012-12-13 2014-06-19 Novartis Ag Process for the enantiomeric enrichment of diaryloxazoline derivatives
LT2950795T (lt) * 2013-01-31 2018-06-25 Merial, Inc. Leišmaniozės gydymo ir naikinimo būdas naudojant feksinidazolą
AR096022A1 (es) * 2013-04-11 2015-12-02 Basf Se Compuestos de pirimidinio sustituido, útiles para combatir plagas de animales

Also Published As

Publication number Publication date
EP3440062A1 (en) 2019-02-13
CN109195955A (zh) 2019-01-11
DK3440062T3 (da) 2022-01-03
US10750744B2 (en) 2020-08-25
KR102403531B1 (ko) 2022-05-27
ES3010321T3 (en) 2025-04-02
TWI753897B (zh) 2022-02-01
PL3440062T3 (pl) 2022-02-07
CA3214922A1 (en) 2017-10-12
AU2021203129A1 (en) 2021-06-10
PL3978483T3 (pl) 2025-03-24
MD4846C1 (ro) 2023-10-31
LT3978483T (lt) 2025-02-10
LT3440062T (lt) 2021-12-10
DK3978483T3 (da) 2024-12-16
UY40619A (es) 2024-02-15
PT3440062T (pt) 2021-12-24
PT3978483T (pt) 2024-11-04
US20190133129A1 (en) 2019-05-09
HRP20241723T1 (hr) 2025-02-28
EP3440062B1 (en) 2021-10-06
KR20180132834A (ko) 2018-12-12
MX2018012184A (es) 2019-02-07
EP3978483B1 (en) 2024-09-25
MY189534A (en) 2022-02-16
MX378893B (es) 2025-03-11
KR102438541B1 (ko) 2022-08-30
IL262093B (en) 2021-02-28
FI3978483T3 (fi) 2024-12-13
AU2021203129B2 (en) 2023-03-16
IL280679B (en) 2021-12-01
MD20180090A2 (ro) 2019-02-28
CL2019003235A1 (es) 2020-02-14
CY1124797T1 (el) 2022-11-25
US20210022344A1 (en) 2021-01-28
ES2903286T3 (es) 2022-03-31
AU2017246305B2 (en) 2021-04-29
US11324220B2 (en) 2022-05-10
CN114805234A (zh) 2022-07-29
CN109195955B (zh) 2022-10-18
EP3978483A1 (en) 2022-04-06
MD4957B1 (ro) 2026-04-30
CO2018010719A2 (es) 2018-12-28
IL262093A (en) 2018-11-29
UA127309C2 (uk) 2023-07-19
NZ786434A (en) 2024-08-30
SI3440062T1 (sl) 2021-12-31
AR108184A1 (es) 2018-07-25
MD20220052A2 (ro) 2023-05-31
SI3978483T1 (sl) 2024-12-31
IL280679A (en) 2021-03-25
AU2017246305A1 (en) 2018-11-15
CL2018002838A1 (es) 2018-11-30
BR112018070663A2 (pt) 2019-02-05
CO2019013500A2 (es) 2020-02-28
CA3019947A1 (en) 2017-10-12
EA201892245A1 (ru) 2019-07-31
KR20220003635A (ko) 2022-01-10
US10433552B2 (en) 2019-10-08
NZ747676A (en) 2023-05-26
WO2017176948A1 (en) 2017-10-12
MD4846B1 (ro) 2023-02-28
TW201739740A (zh) 2017-11-16
CO2019013841A2 (es) 2020-04-01
UY37196A (es) 2017-10-31
HUE056909T2 (hu) 2022-04-28
ZA201806675B (en) 2024-08-28
RS62755B1 (sr) 2022-01-31
US20170311601A1 (en) 2017-11-02
HUE069507T2 (hu) 2025-03-28
MX2020013754A (es) 2022-07-25
HRP20211979T1 (hr) 2022-04-01
MX394199B (es) 2025-03-24
SG11201808756XA (en) 2018-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11324220B2 (en) Process for the preparation of isoxazoline compounds
US20200022959A1 (en) Long-acting injectable formulations comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
TWI285206B (en) 13-substituted milbemycin derivatives, their preparation and their use against insects and other pests
HK40063362B (en) Crystalline toluene solvate of (s)-afoxolaner
HK40063362A (en) Crystalline toluene solvate of (s)-afoxolaner
CA2165806C (en) Antiparasitic agents
HK1260694B (en) Process for the preparation of enantiomerically enriched isoxazoline compounds - crystalline toluene solvate of (s)-afoxolaner
HK1260694A1 (en) Process for the preparation of enantiomerically enriched isoxazoline compounds - crystalline toluene solvate of (s)-afoxolaner
EA041013B1 (ru) Способ получения энантиомерно-обогащенных изоксазолиновых соединений
BR112018070663B1 (pt) Processo para a preparação de compostos de isoxazolina enantiomericamente enriquecidos - solvato de tolueno cristalino de (s)-afoxolaner
EA047987B1 (ru) Кристаллический толуольный сольват(s)-афоксоланера и способ его получения
UA128950C2 (uk) Кристалічний толуольний сольват (s)-афоксоланеру
WO2023073641A9 (en) Anthelmintic pyrrolopyridazine compounds
OA19463A (en) Process for the preparation of enantiomerically enriched isoxazoline compounds - crystalline toluene solvate of (s)afoxolaner.