RS63249B1 - 5-brom-2-(alfa-hidroksipentil)benzoova kiselina natrijum soli u različitim oblicima kristala i način njihove pripreme - Google Patents

5-brom-2-(alfa-hidroksipentil)benzoova kiselina natrijum soli u različitim oblicima kristala i način njihove pripreme

Info

Publication number
RS63249B1
RS63249B1 RS20220486A RSP20220486A RS63249B1 RS 63249 B1 RS63249 B1 RS 63249B1 RS 20220486 A RS20220486 A RS 20220486A RS P20220486 A RSP20220486 A RS P20220486A RS 63249 B1 RS63249 B1 RS 63249B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
bromo
benzoic acid
hydroxypentyl
sodium salt
added
Prior art date
Application number
RS20220486A
Other languages
English (en)
Inventor
Junbiao Chang
Chuanjun Song
Original Assignee
Zhejiang Ausun Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Ausun Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Zhejiang Ausun Pharmaceutical Co Ltd
Publication of RS63249B1 publication Critical patent/RS63249B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
    • C07C63/70—Monocarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
    • C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/03—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
Tehnička oblast
[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na natrijumovu so 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline (BZP) u različitim oblicima kristala i metode njihove pripreme, i pripada oblasti farmaceutske hemije.
Tehnička pozadina
[0002] Do sada je oko polovine molekula leka bilo prisutno u obliku soli i davano je u obliku soli. Formiranjem soli mogu se poboljšati fizičke i hemijske osobine lekova, kao što su rastvorljivost, brzina razgrađivanja, bioraspoloživost, higroskopnost, tečljivost, zapreminska gustina, stabilnost, tačka topljenja, svojstva mlevenja, pogodnost za pripremu i prečišćavanje, ili slično. Ako isti lek ima različite oblike kristala, biodostupnost različitih oblika kristala biće različita. Štaviše, stabilnost, tečljivost i kompresibilnost različitih oblika kristala biće različiti. Dakle, takva različita fizička i hemijska svojstva će donekle uticati na upotrebu leka.
[0003] Jedinjenje 6-halo-3-butil-1(3H)-izobenzofuranona ima određeni terapeutski efekat na ishemijsku cerebrovaskularnu bolest i može da podstakne oporavak oštećene neuronske funkcije kod pacijenata. 6-halo-3-butil-1(3H)-izobenzofuranon je suštinski nerastvorljiv u vodi, pa se generalno priprema kao halo-2-(α-hidroksipentil)benzojeva kiselina, kako bi se poboljšala rastvorljivost. Međutim, halo-2-(α-hidroksipentil)benzojeva kiselina je veoma nestabilna na sobnoj temperaturi i lako se pretvara u 6-halo-3-butil-1(3H)-izobenzofuranon, stoga je nepovoljna za primenu. Može se čuvati na niskoj temperaturi (4 °C) tokom ograničenog perioda skladištenja.
[0004] Kineski patent br. 01109795.7 otkriva soli 2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline i postupak pripreme i upotrebu istih po prvi put, koji se odnosi na soli jednovalentnih metalnih jona, dvovalentnih metalnih jona i organskih baza. Posebno otkriva soli kalijuma, natrijuma, kalcijuma, magnezijuma, cinka, anilina, benzilamina, morfolina i dietilamina. Njegova specifikacija takođe otkriva efekat kalijumove soli na područje infarkcije mozga kod pacova sa lokalnom ishemijom mozga, efekat kalijumove soli na agregaciju trombocita kod pacova i zaštitni efekat kalijumove soli na ishemiju izolovanog srca i aritmije nakon reperfuzije kod pacova, čime se ukazuje da kalijumova so proizvodi povoljan efekat u navedenim eksperimentima. Kineski patent br. 200410048268.9 i kineski patent br.
200610073077.7, respektivno, otkrivaju preparate i testove aktivnosti odgovarajućih hiralnih soli 2-(αhidroksipentil)benzojeve kiseline. Kineski patent br. 200710054215.1 otkriva sintezu i test aktivnosti halogenovanog jedinjenja 6-halo-3-butil-1(3H)-izobenzofuranona prvi put, pri čemu je halogenovano jedinjenje 6-halo-3-butil-1(3H)-izobenzofuranon ima očigledno bolju aktivnost od butilftalida. Kineski patent br. 200810230890. X otkriva metod dobijanja jedinjenja soli halogenovane 2-(αhidroksipentil)benzojeve kiseline i njihovu farmaceutsku upotrebu po prvi put, koji se odnosi na soli jednovalentnih metalnih jona, dvovalentnih metalnih jona i organskih baza. Posebno otkriva soli natrijuma, kalijuma, kalcijuma i benzilamina. Njegova specifikacija takođe otkriva aktivnost halogenovane kalijumove soli 2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline za prevenciju i lečenje ishemijskih bolesti srca i mozga, za poboljšanje srčanih i moždanih poremećaja cikulacije i antitrombotičkog dejstva i slično, pri čemu je aktivnost halogenovane kalijumove soli 2-(αhidroksipentil)benzojeve kiseline bolja od butilftalida, 6-halo-3-butil-1(3H)-izobenzofuranon i soli 2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline. Međutim, gorenavedeni patenti se ne odnose na istraživanje kristalnih oblika soli 5-halo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline. Zbog toga je od praktične važnosti da se proučavaju različiti oblici kristala natrijumove soli 5-bromo-2-(a-hidroksipentil)benzojeve kiseline i da se poboljša farmaceutska stabilnost i rastvorljivost u vodi pomenutog jedinjenja, čime se ispunjavaju zahtevi za primenu. U međuvremenu, različiti kristalni oblici natrijumove soli 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline proizvode očigledno bolji terapeutski efekat od kalijumove soli 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline (CN ZL200810230890.X). Navedeni bolji terapeutski efekat do sada nije zabeležen ni u jednoj literaturi u struci.
Otkriće pronalaska
[0005] U cilju poboljšanja stabilnosti i rastvorljivosti u vodi natrijumove soli 5-bromo-2-(αhidroksipentil)benzojeve kiseline, ovaj pronalazak proučava različite kristalne oblike natrijumove soli 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline, i obezbeđuje različite kristalne oblike natrijumove soli 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline. Drugi cilj ovog pronalaska je da obezbedi metode za pripremu kristalnih oblika.
[0006] Natrijumova so 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline prema ovom pronalasku ima sledeću strukturnu formulu, koja ima enantiomere:
[0007] Navedeni različiti kristalni oblici natrijumove soli 5-bromo-2-(α-hidroksipentil) benzojeve kiseline uključuju: amorfnunatrijumovu so 5-bromo-2-(α-hidroksipentil) benzojeve kiseline, kristalni oblik A natrijumove soli 5-bromo-2-(α-hidroksipentil) benzojeve kiseline i kristalni oblik B natrijumove soli 5-bromo-2-(α-hidroksipentil) benzojeve kiseline.
[0008] XRPD struktura natrijumove soli amorfne 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline generalno nema očigledan difrakcioni pik.
[0009] Predmetni pronalazak opisuje kristalni oblik A natrijumove soli 5-bromo-2-(α-hidroksipentil) benzojeve kiseline, koji se odlikuje XRPD strukturom sa difrakcionim pikovima na 2θ vrednostima od 5,60, 16,46, 16,78, 18,77, 21,45, 32,28, 33,30, 33,49, 34,12, 36,14, 36,61, 37,87, 40,24, 41,32, 43,76, 44,92, 45,18, 47,23, 55,12, 56,73, 57,12, 62,78, gde je opseg greške vrednosti 2θ jednak ±0,2.
[0010] Ovaj pronalazak opisuje kristalni oblik B natrijumove soli 5-bromo-2-(α-hidroksipentil) benzojeve kiseline, koji karakteriše to što ima XRPD strukturu sa difrakcionim pikovima na vrednostima 2θ od 5,72, 6,69, 9,93, 11,09, 11,84, 14,55, 16,42, 17,27, 17,80, 18,28, 19,86, 20,98, 22,21, 23,43, 23,88, pri čemu je opseg greške vrednosti 2θ jednak ±0,2.
[0011] Metoda za pripremu natrijumove soli amorfne 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline: 6-bromo-3-butil-1(3H)-izobenzofuranon i natrijum hidroksid se izvagaju i stave u kristalizator, u koji se dodaju tetrahidrofuran i voda, zatim se smeša rastvori i reaguje u vodenom kupatilu na 60 °C; nakon završetka reakcije, reakciona smeša se destiluje pod sniženim pritiskom da bi se uklonili svi rastvarači da bi se dobila amorfna natrijumova so 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline.
[0012] Metoda za dobijanje kristalnog oblika A natrijumove soli 5-bromo-2-(αhidroksipentil)benzojeve kiseline: odmeri se amorfna 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeva kiselina, kojoj se dodaje rastvor NaOH u metanolu, rastvori pod ultrazvukom, a zatim se rastvarač polako ispari; nakon što su čvrste materije istaložene, čvrste materije se suše pod vakuumom.
[0013] Metoda I za dobijanje kristalnog oblika B natrijumove soli 5-bromo-2-(αhidroksipentil)benzojeve kiseline: odmeri se amorfna 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeva kiselina kojoj se dodaje tetrahidrofuran, a zatim se rastvor meša na sobnoj temperaturi; vodeni rastvor natrijum hidroksida se polako dodaje u kapima gore pomenutom rastvoru; nakon uparavanja rastvarača, dobijaju se čvrste materije i suše pod vakuumom.
[0014] Metoda II za pripremu kristalnog oblika B natrijumove soli 5-bromo-2-(αhidroksipentil)benzojeve kiseline: 6-bromo-3-butil-1(3H)-izobenzofuranon i natrijum hidroksid se izvagaju i stave u balon; metanol se dodaje u balon, dobijena smeša se zagreva pod refluksom da bi reagovala, a zatim je metanol uparen; dodat je etil acetat, dobijena smeša je protresena i nerastvorene čvrste materije su filtrirane; etil acetat je uparen da bi se dobilo čvrsto jedinjenje, kome je dodat anhidrovani dietil etar da bi se rastvorio, a dobijeni rastvor je ostavljen da stoji preko noći i filtriran.
[0015] Inventivnost ovog pronalaska se zasniva na tome da se natrijumova so 5-bromo-2-(αhidroksipentil)benzojeve kiseline priprema kao kristali. Pošto se različiti kristalni oblici istog jedinjenja značajno razlikuju po izgledu, rastvorljivost, tačka topljenja, brzini rastvaranja, biodostupnosti i slično, to će uticati na farmaceutsku stabilnost, bioraspoloživost i terapeutski efekat. Kristalni oblici soli 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline dobijeni prema ovom pronalasku imaju bolju stabilnost i rastvorljivost u vodi od amorfne 5-halo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline, pa su stoga korisni za farmaceutsku upotrebu.
Opis slika
[0016]
Slika 1 je DSC struktura natrijumove soli amorfne 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline;
Slika 2 je XRPD struktura natrijumove soli amorfne 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline;
Slika 1 je DSC/TGA struktura kristalnog oblika A natrijumove soli 5-bromo-2-(αhidroksipentil)benzojeve kiseline;
Slika 4 je XRPD struktura kristalnog oblika A natrijumove soli 5-bromo-2-(αhidroksipentil)benzojeve kiseline;
Slika 5 je DSC/TGA struktura kristalnog oblika B natrijumove soli 5-bromo-2-(αhidroksipentil)benzojeve kiseline;
Slika 6 je XRPD struktura kristalnog oblika B natrijumove soli 5-bromo-2-(αhidroksipentil)benzojeve kiseline.
Primeri
[0017] Sledeći primeri su korišćeni da pomognu stručnjaku u ovoj oblasti da dublje razume ovaj pronalazak, ali nisu namenjeni da ograniče ovaj pronalazak na bilo koji način.
Primer 1: Priprema natrijumove soli amorfne 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline [0018] 3,5 g 6-bromo-3-butil-1(3H)-izobenzofuranona i 520 mg natrijum hidroksida su izvagani i stavljeni u kristalizator, u koji su dodati 40 ml tetrahidrofurana i 8 ml vode, zatim je smeša rastvorena i reagovana u vodenom kupatilu na 60 °C. Nakon 3 sata reakciona smeša je destilovana pod sniženim pritiskom na 60 °C da bi se uklonili svi rastvarači da bi se dobila amorfna natrijumova so 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline.
Primer 2: Priprema kristalnog oblika A natrijumove soli 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline
[0019] Izvagano je 350 mg amorfne 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline, kojoj je dodato 2 ml rastvora NaOH u metanolu, rastvoreno pod ultrazvukom, a zatim je rastvarač polako isparavan tokom 14 dana. Čvrste materije su taložene. Čvrste materije su isušene pod vakuumom da bi se dobio kristalni oblik A natrijumove soli 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline.
Primer 3: Priprema kristalnog oblika B natrijumove soli 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline (metoda I)
[0020] 1,15 g amorfne 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline je izmereno i stavljeno u bocu za uzorke od 20 ml uz magnetno mešanje na sobnoj temperaturi, u koju je dodat 1 ml tetrahidrofurana.
120 mg natrijum hidroksida izmereno je i rastvoreno u 8 ml vode, a zatim je polako dodavan rastvor NaOH u gorepomenuti rastvor kap po kap. Dobijeni rastvor je podvrgnut rotacionom isparavanju na 50°C. Čvrste materije su dobijene i osušene pod vakuumom na sobnoj temperaturi da bi se dobio kristalni oblik B natrijumove soli 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline.
Primer 4: Priprema kristalnog oblika B natrijumove soli 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline (metoda II)
[0021] 20 g 6-bromo-3-butil-1(3H)-izobenzofuranona i 4,46 g natrijum hidroksida je izmereno i stavljeno u balon od 500 ml. U balon je dodato 300 ml metanola, i dobijena smeša je zagrevana pod refluksom da bi reagovala. Zatim je metanol uparen. Dodato je 200 ml etil acetata. Nakon što je dobijena smeša protresena na odgovarajući način, nerastvorene čvrste materije su filtrirane Etil acetat je uparen da bi se dobilo viskozno belo čvrsto jedinjenje i dodato je 300 ml anhidrovanog dietil etra da bi se rastvorilo. Dobijeni rastvor je ostavljen preko noći i istaložena je velika količina bele čvrste materije.
Mešavina je filtrirana da bi se dobio kristalni oblik B natrijumove soli 5-bromo-2-(αhidroksipentil)benzojeve kiseline.
Primer 5: Efekat natrijumove soli 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline na obim infarkcije mozga i obim edema mozga kod pacova sa lokalnom ishemijom mozga
(1) Eksperimentalni materijali i metode
[0022] Pacovi soja Vistar (50% pacova su ženke, a preostalih 50% pacova su mužjaci); natrijumova so 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline (BZP, u obliku amorfnog oblika, kristalnog oblika A i kristalnog oblika B, pripremljene u skladu sa ovim pronalaskom), pripremljena u dvostruko destilovanoj vodi; TTC je u obliku belog praha, proizvođača Beijing Chemical Works.
[0023] Način primene: Natrijumova so 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline (BZP) je intravenozno ubrizgana jedan sat pre MCAO, sa dozom od 12 mg/kg; natrijumova so 5-bromo-2-(αhidroksipentil)benzojeve kiseline (BZP) je korišćena za intragastričnu primenu jedan sat pre MCAO, u dozi od 20 mg/kg. Kao pozitivna kontrola korišćena je kalijumova so 2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline (NBP-K), a njena doza (izračunata u molovima) je ista kao i natrijumove soli 5-bromo-2-(αhidroksipentil)benzojeve kiseline, odnosno doza intravenske injekcije je 9,6 mg/kg, a doza intragastrične primene je 15,9 mg/kg.
[0024] Priprema MCAO modela: Uspostaviti model fokalne ishemije i reperfuzije mozga opstrukcijom cerebralne arterije kod pacova metodom okluzije šavom. Pacovima je intraperitonealno ubrizgano 10% hloral hidrata za anesteziju. Pacovi su fiksirani na leđima i izvršena je incizija kože sredine vrata. Leva zajednička kariotidna arterija, spoljašnja kariotidna arterija i unutrašnja kariotidna arterija su podvrgnute tupoj disekciji. Pterigopalatinska arterija je podvezana, samo je preostalo kranijalno stablo unutrašnje karotidne arterije; pripremljeni najlonski konopac (prečnik gorenja 0,3 mm) je ubačen preko reza spoljašnje karotidne arterije u bifurkaciju jugularne vene i gurnut je duž kranijalnog pravca unutrašnje karotidne arterije. Koristeći mesto bifurkacije kao početnu tačku, nakon što je konopac gurnut napred oko 17 mm, ruka može da oseti snagu otpora, što ukazuje da je deo glave najlonskog užeta prošao kroz početak srednje moždane arterije. Ovo ukazuje da je jedna strana okluzije srednje cerebralne arterije završena. Rez je zašiven, kraj najlonskog konca ostao je van kože. Za reperfuziju je polako izvučen najlonski konac. Ako osetite snagu otpora, to ukazuje da se kraj najlonskog konca vratio u trup spoljašnje karotidne arterije, čime je ostvarena reperfuzija.
[0025] Utvrđivanje obima infarkcije: Nakon što su bili podvrgnuti ishemiji tokom 2 sata i reperfuziji tokom 24 sata, glave pacova su odsečene. Uklonjen je prednji mozak i isečen na šest delova, od kojih je svaki deo imao 2 mm. Delovi su obojeni pomoću TTC i inkubirani na 37°C u trajanju od 30 minuta. Normalni problemi su obojeni crveno, ali infarkcioni problemi su obojeni belo. Snimljene su fotografije digitalnim fotoaparatom i izračunat procenat oblasti infarkcije u odnosu na sferičnu oblast mozga pomoću programa Photoshop.
(2) Rezultati
[0026] Eksperimentalni rezultati ogledne grupe: obim infarkcije mozga bio je 53,42 ± 4,65%, obim edema mozga bio je 13,66 ± 3,46%.
[0027] Efekat intravenske injekcije i intragastrične primene natrijumove soli 5-bromo-2-(αhidroksipentil)benzojeve kiseline (BZP) na obim infarkcije mozga u MCAO modelu pacova i efekat intravenske injekcije i intragastrične primene natrijumove soli 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline (BZP) na obim edema mozga u MCAO modelu pacova bili su sledeći:
Efekat intravenske injekcije natrijumove soli 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline (BZP) na obim infarkcije mozga kod MCAO modela pacova
[0028] Efekat intravenske injekcije natrijumove soli 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline (BZP) na edem mozga kod MCAO modela pacova
[0029] Efekat intragastrične primene natrijumove soli 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline (BZP) na obim infarkcije mozga kod MCAO modela pacova
[0030] Efekat intragastrične primene natrijumove soli 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline (BZP) na edem mozga kod MCAO modela pacova
[0031] (3) Zaključak: Natrijumova so 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline očigledno može smanjiti povredu moždanog tkiva izazvanu opstrukcijom cerebralnih arterija, smanjiti zapreminu infarkcije mozga i smanjiti zapreminu edema mozga kod pacova. Pri istoj dozi, aktivnost natrijumove soli 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline je očigledno bolja od kalijumove soli 2-(αhidroksipentil)benzojeve kiseline, a aktivnost natrijumove soli 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline je takođe bolja od butilftalida i halogenovanog 2-benzo[c]furanona poznatog u predmetnoj oblasti.
Primer 6: Rezultati studije primarne toksičnosti natrijumove soli 5-bromo-2-(αhidroksipentil)benzojeve kiseline
[0032] Podaci o akutnoj toksičnosti i subakutnoj toksičnosti natrijumove soli 5-bromo-2-(αhidroksipentil)benzojeve kiseline BZP (u amorfnom obliku)
Primer 7: Subakutni toksični efekat natrijumove soli 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline (u amorfnom obliku) na funkcije jetre i bubrega kod pacova
[0033]
Napomena: * P<0,05, * P<0,01, u poređenju sa istim polom kontrolne grupe Primer 8: Subakutni toksični efekat natrijumove soli 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline (u amorfnom obliku) rutinske testove krvi
[0034]
Primer 9: Subakutni toksični efekat natrijumove soli 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline (u amorfnom obliku) na funkcije koagulacije krvi kod pacova
[0035]
1
Primer 10: Uticaj natrijumove soli 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline (u amorfnom obliku) na telesnu težinu pacova
Primer 11
[0037] Poređenje stabilnosti i rastvorljivosti natrijumove soli amorfne 5-bromo-2-(αhidroksipentil)benzojeve kiseline (BZP, u obliku amorfnog oblika), kristalnog oblika A natrijumove soli 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline (BZP kristalni oblik A) i kristalnog oblika B natrijumove soli 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline (BZP kristalni oblik B) sa natrijumovom soli 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline (mešavina, CN ZL200810230890.X) u vodi i rastvoru metanola

Claims (12)

Patentni zahtevi
1. Jedinjenje natrijumove soli 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, karakterisano time što je u amorfnom obliku.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, karakterisano time što je pripremljeno sledećom metodom: 6-bromo-3-butil-1(3H)-izobenzofuranon i natrijum hidroksid se izvagaju i stave u kristalizator, u koji se dodaju tetrahidrofuran i voda, zatim se smeša rastvori i reaguje u vodenom kupatilu na 60 °C; nakon završetka reakcije, reakciona smeša se destiluje pod sniženim pritiskom da bi se uklonili svi rastvarači da bi se dobila amorfna natrijumova so 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline, čija XRPD struktura nema očigledan difrakcioni pik.
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 sa kristalnim oblikom A, karakterisano time što ima XRPD strukturu sa difrakcionim pikovima na 2θ vrednostima od 5,60, 16,46, 16,78, 18,77, 21,45, 32,28, 33,30, 33,49, 34,12, 36,14, 36,61, 37,87, 40,24, 41,32, 43,76, 44,92, 45,18, 47,23, 55,12, 56,73, 57,12, 62,78, gde je opseg greške vrednosti 2θ jednak ±0,2.
5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 sa kristalnim oblikom B, karakterisano time što ima XRPD strukturu sa difrakcionim pikovima na vrednostima 2θ od 5,72, 6,69, 9,93, 11,09, 11,84, 14,55, 16,42, 17,27, 17,80, 18,28, 19,86, 20,98, 22,21, 23,43, 23,88, pri čemu je opseg greške vrednosti 2θ jednak ±0,2.
6. Metoda pripreme natrijumove soli amorfne 5-bromo-2-(α-hidroksipentil) benzojeve kiseline prema patentnom zahtevu 3, karakterisana time što se 6-bromo-3-butil-1(3H)-izobenzofuranon i natrijum hidroksid izvagaju i stave u kristalizator, u koji se dodaju tetrahidrofuran i voda, zatim se smeša rastvori i reaguje u vodenom kupatilu na 60 °C; nakon završetka reakcije, reakciona smeša se destiluje pod sniženim pritiskom da bi se uklonili svi rastvarači da bi se dobila amorfna natrijumova so 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline.
7. Metoda za dobijanje kristalnog oblika A natrijumove soli 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline prema patentnom zahtevu 4, karakterisana time što se odmeri amorfna 5-bromo-2-(αhidroksipentil)benzojeva kiselina, kojoj se dodaje rastvor NaOH u metanolu, rastvori pod ultrazvukom, a zatim se rastvarač polako ispari; nakon što su čvrste materije istaložene, čvrste materije se suše pod vakuumom.
8. Metoda za dobijanje kristalnog oblika B natrijumove soli 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline prema patentnom zahtevu 5, karakterisana time što se odmeri amorfna 5-bromo-2-(αhidroksipentil)benzojeva kiselina kojoj se dodaje tetrahidrofuran da bi se rastvorila, a zatim se rastvor meša na sobnoj temperaturi; vodeni rastvor natrijum hidroksida se polako dodaje u kapima gore pomenutom rastvoru; nakon uparavanja rastvarača, dobijaju se čvrste materije i suše pod vakuumom.
9. Metoda za dobijanje kristalnog oblika B natrijumove soli 5-bromo-2-(α-hidroksipentil)benzojeve kiseline prema patentnom zahtevu 5, karakterisana time što se 6-bromo-3-butil-1(3H)-izobenzofuranon i natrijum hidroksid izvagaju i stave u balon; metanol se dodaje u balon, dobijena smeša se zagreva pod refluksom da bi reagovala, a zatim je metanol uparen; dodat je etil acetat, dobijena smeša je protresena i nerastvorene čvrste materije su filtrirane; etil acetat je uparen da bi se dobilo čvrsto jedinjenje, kome je dodat anhidrovani dietil etar da bi se rastvorio, a dobijeni rastvor je ostavljen da stoji preko noći i filtriran.
10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, za upotrebu u postupku smanjenja povrede moždanog tkiva izazvane opstrukcijom cerebralnih arterija.
11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, za upotrebu u metodi smanjivanja obima infarkcije mozga.
12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, za upotrebu u metodi smanjivanja obima edema mozga.
RS20220486A 2013-07-17 2014-07-10 5-brom-2-(alfa-hidroksipentil)benzoova kiselina natrijum soli u različitim oblicima kristala i način njihove pripreme RS63249B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310299084 2013-07-17
CN201410313214.4A CN104086399B (zh) 2013-07-17 2014-07-03 5-溴-2-（α-羟基戊基）苯甲酸钠盐的不同晶型及其制备方法
EP14826150.6A EP3023410B1 (en) 2013-07-17 2014-07-10 5-BROMINE-2-(alpha-HYDROXYPENTYL)BENZOIC ACID SODIUM SALTS IN DIFFERENT CRYSTAL FORMS, AND PREPARATION METHOD THEREOF
PCT/CN2014/081954 WO2015007181A1 (zh) 2013-07-17 2014-07-10 5-溴-2-（α-羟基戊基）苯甲酸钠盐的不同晶型及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63249B1 true RS63249B1 (sr) 2022-06-30

Family

ID=51634190

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220486A RS63249B1 (sr) 2013-07-17 2014-07-10 5-brom-2-(alfa-hidroksipentil)benzoova kiselina natrijum soli u različitim oblicima kristala i način njihove pripreme

Country Status (18)

Country Link
US (4) US9902682B2 (sr)
EP (1) EP3023410B1 (sr)
JP (1) JP6483674B2 (sr)
KR (2) KR102279371B1 (sr)
CN (2) CN104086399B (sr)
CY (1) CY1125677T1 (sr)
DK (1) DK3023410T3 (sr)
ES (1) ES2913338T3 (sr)
HR (1) HRP20220665T1 (sr)
HU (1) HUE058690T2 (sr)
LT (1) LT3023410T (sr)
PL (1) PL3023410T3 (sr)
PT (1) PT3023410T (sr)
RS (1) RS63249B1 (sr)
RU (2) RU2643802C2 (sr)
SI (1) SI3023410T1 (sr)
SM (1) SMT202200222T1 (sr)
WO (1) WO2015007181A1 (sr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104086399B (zh) * 2013-07-17 2016-08-24 浙江奥翔药业股份有限公司 5-溴-2-（α-羟基戊基）苯甲酸钠盐的不同晶型及其制备方法
WO2018126897A1 (zh) * 2017-01-06 2018-07-12 郑州大学 5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠在治疗心血管疾病药物中的应用
EP3845524B1 (en) * 2018-03-19 2022-08-31 Henan Genuine Biotech Co., Ltd. Benzoic acid compounds and preparation method therefore and applications thereof
CN108715579B (zh) 2018-05-17 2020-03-24 四川大学 一种2-（α羟基戊基）苯甲酸的有机胺酯衍生物药物
CN109223749A (zh) * 2018-11-14 2019-01-18 郑州大学 5- 溴-2-（α- 羟基戊基）苯甲酸钠盐在治疗心肌肥厚和心力衰竭中的药物用途
CN111943898A (zh) * 2019-05-17 2020-11-17 浙江大学 苯联四氮唑类衍生物、制备、含其的药物组合物及其应用
CN118217279A (zh) 2020-03-20 2024-06-21 石药集团恩必普药业有限公司 丁基苯酞及其衍生物的用途
US20230398087A1 (en) * 2020-10-30 2023-12-14 Zhejiang Ausun Pharmaceutical Co., Ltd. Application of bzp in treatment of ischemic cardiovascular and cerebral vascular diseases
CN112457265A (zh) * 2020-11-06 2021-03-09 浙江大学 四氮唑类衍生物、制备、含其的药物组合物及其应用
CN116262698A (zh) * 2023-03-22 2023-06-16 成都施贝康生物医药科技有限公司 一种新的2-(1-羟基戊基)苯甲酸环烷胺盐
CN117159531B (zh) * 2023-07-28 2026-02-03 平原实验室 布罗佐喷钠在制备防治老年性痴呆药物中的应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2305092C2 (ru) * 2002-05-09 2007-08-27 Инститьют Оф Материя Медика, Чайниз Экедеми Оф Медикал Сайенсез НОВЫЕ 2-(α-ГИДРОКСИПЕНТИЛ)БЕНЗОАТЫ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ
CN1243541C (zh) 2002-05-09 2006-03-01 中国医学科学院药物研究所 2－(α－羟基戊基)苯甲酸盐及其制法和用途
CN100422133C (zh) * 2003-09-01 2008-10-01 北京天衡药物研究院 2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐及其制法和用途
CN100540523C (zh) * 2004-06-17 2009-09-16 北京天衡药物研究院 L-2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐及其制法和用途
CN101054346A (zh) * 2006-04-13 2007-10-17 温建波 一组新化合物及其组合物的制备方法和用途
CN100554259C (zh) 2007-04-12 2009-10-28 郑州大学 2-苯并[c]呋喃酮化合物及其应用
CN101402565B (zh) * 2008-11-14 2012-07-04 郑州大学 卤代2－（a－羟基戊基）苯甲酸盐及其制法和用途
CN103113210A (zh) * 2013-02-19 2013-05-22 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 羟戊基苯甲酸钾晶体及其制备方法
CN104086399B (zh) * 2013-07-17 2016-08-24 浙江奥翔药业股份有限公司 5-溴-2-（α-羟基戊基）苯甲酸钠盐的不同晶型及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20220665T1 (hr) 2022-06-24
US20180127349A1 (en) 2018-05-10
SI3023410T1 (sl) 2022-06-30
US9902682B2 (en) 2018-02-27
ES2913338T3 (es) 2022-06-01
US10604471B2 (en) 2020-03-31
HUE058690T2 (hu) 2022-09-28
CY1125677T1 (el) 2024-12-13
US20190194116A1 (en) 2019-06-27
KR20210035336A (ko) 2021-03-31
US20190315673A1 (en) 2019-10-17
US11148991B2 (en) 2021-10-19
EP3023410A4 (en) 2017-02-08
WO2015007181A1 (zh) 2015-01-22
SMT202200222T1 (it) 2022-07-21
RU2643802C2 (ru) 2018-02-06
RU2016101132A (ru) 2017-08-22
EP3023410B1 (en) 2022-02-23
CN105517988B (zh) 2017-04-12
US20160168069A1 (en) 2016-06-16
CN105517988A (zh) 2016-04-20
PL3023410T3 (pl) 2022-06-06
DK3023410T3 (da) 2022-05-23
EP3023410A1 (en) 2016-05-25
JP6483674B2 (ja) 2019-03-13
RU2738374C1 (ru) 2020-12-11
KR20160031004A (ko) 2016-03-21
KR102279367B1 (ko) 2021-07-20
PT3023410T (pt) 2022-06-28
JP2016528210A (ja) 2016-09-15
KR102279371B1 (ko) 2021-07-20
LT3023410T (lt) 2022-09-12
CN104086399B (zh) 2016-08-24
US10377693B2 (en) 2019-08-13
CN104086399A (zh) 2014-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS63249B1 (sr) 5-brom-2-(alfa-hidroksipentil)benzoova kiselina natrijum soli u različitim oblicima kristala i način njihove pripreme
CA2898631C (en) Toxic aldehyde related diseases and treatment
TWI607009B (zh) 苯並二氮雜呯衍生物的托西酸鹽及其多晶型、它們的製備方法和醫藥用途
CN101402565B (zh) 卤代2－（a－羟基戊基）苯甲酸盐及其制法和用途
WO2019179346A1 (zh) 苯甲酸类化合物及其制备方法和应用
CN103819354A (zh) 一类n-苄基取代的氨基水杨酸2-氨基乙醇酯衍生物及其药物用途
CN115991698B (zh) 一种杂环化合物及其制备方法与应用
KR20200024145A (ko) L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법
Proskouriakoff Some Salts of Levulinic Acid1
CN108938625B (zh) 2-芳甲酰胺基噻吩-3-羧酸类衍生物作为ano1蛋白抑制剂的用途及制备方法
DE3248431A1 (de) Ester von 4-hydroxymethyl-1-phtalazon-derivaten und deren salze sowie ein verfahren zu ihrer herstellung
DE357752C (de) Verfahren zur Darstellung von N-Aminoacetylverbindungen der 4-Amino-1-phenyl-2íñ3-dialkyl-5-pyrazolone
RU2593592C1 (ru) Применение гексазамещенных пара-аминофенолов с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу в качестве антиаритмических и антигипертензивных средств
CN121991041A (zh) 一种苯并呋喃酮类化合物及其药物组合物和应用
CN120829412A (zh) 一种新型含氘的吡唑啉酮化合物及其药物组合物和用途
DE343323C (sr)
TW200538439A (en) Quaternary ammonium compound, producing method thereof, cerebrovascular disease remedy, and cardiopathy remedy
CN108774254A (zh) 一类2，6-二异丙基苯硼酸衍生物及其药物用途
JP2019099505A (ja) 脳血管障害治療剤
DE2216576A1 (de) Arzneimittel mit hypoglykämischer Aktivität
CH248965A (de) Verfahren zur Herstellung von 5-Sulfanilamido-3,4-dimethyl-isoxazol.