RS63323B1

RS63323B1 - Kontinualni postupak za dobijanje trazodona

Info

Publication number: RS63323B1
Application number: RS20220563A
Authority: RS
Inventors: Tommaso Iacoangeli; Leonardo Mario Moro; Torchiarolo Giuliano Caracciolo; Claudia Cavarischia; Guido Furlotti
Original assignee: Acraf
Priority date: 2018-02-07
Filing date: 2019-02-05
Publication date: 2022-07-29
Also published as: PT3749668T; IL276483A; US12221438B2; DK3749668T3; MX2020008241A; SMT202200277T1; KR20200130249A; HUE058990T2; CA3089552A1; CN111886235A; JP7301858B2; BR112020015885A2; EA202091834A1; LT3749668T; EP3749668A1; AU2019217490A1; EP3749668B1; HRP20220733T1; CY1125298T1; SG11202006948XA

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na poboljšani postupak dobijanja trazodona izveden na kontinualni način u protočnom reaktoru.

STANJE TEHNIKE

[0002] Trazodon, ili 2-[3-[4-(3-hlorofenil)-1-piperazinilpropil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-on, je multifunkcionalni i multimodalni antidepresivni lek koji deluje preko 5-HT receptora i inhibira 5-HT transporter.

[0003] Trazodon je klasifikovan kao ’multimodalni’ antidepresiv (Sulcova A., Psychiatrie, 2015, 19 (1), 49-52), sa ispoljenim farmakološkim profilom koji je različit od inhibitora selektivnog preuzimanja serotonina (SSRIs) i inhibitora preuzimanja serotonina i norepinefrina (SNRIs).

[0004] Od svog uvođenja 1970, trazodon je pokazao svoju antidepresivnu ekvivalentnost sa drugim dobro poznatim antidepresivima koji spadaju u različite klase, kao što su triciklici (Bryant S. G. et al., Journal of Clinical Psychiatry, 1990, 51, 27-29), SSRIs uključujući fluoksetin (Beasley C. M. et al., Journal of Clinical Psychiatry, 1991, 52, 294-299), paroksetin (Kasper S. et al., Current Medical Research and Opinion, 2005, 21 (8), 1139-1146), sertralin (Munizza C. et al., Current Medical Research and Opinion, 2006, 22 (6), 1703-1713) i SNRIs kao što su venlafaksin (Cunningham L. A. et al., Journal of Clinical Psychopharmacology, 1994, 14 (2), 99-106).

[0005] Sveukupno, trazodon se smatra efikasnim i dobro tolerisanim, sa najčešćim neželjenim dejstvima (AEs) koja su pospanost/sedacija, glavobolja, vrtoglasvica i suva usta (Fagiolini A. et al., 2012, 26, 1033-1049).

BAZA TRAZODONATRAZODON HIDROHLORID

[0006] Trazodon se trenutno dobija u obliku slobodne baze i kao farmaceutski prihvatljiva adiciona kiselina, obe gore prikazane. Poželjni oblik je hidrohloridna so dobijena tretmanom slobodne baze sa hlorovodoničnom kiselinom .

[0007] Nekoliko postupaka za sintezu trazodona je poznato u stanju tehnike.

[0008] US3381009, sadašnjeg prijavioca, opisuje različite sintetske puteve za sintezu baze trazodona (IV), među kojima reakciju između N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazina (II) i s-triazolo-[4,3-a]-piridin-3-ona (III), kako je prikazano u prvom koraku donje šeme .

[0009] Baza trazodona (IV) može biti lako pretvorena u trazodon hidrohlorid (V) tretiranjem sa hlorovodničnom kiselinom, kako je opisano na primer u EP1108722 od strane istog podnosioca.

[0010] CN105777745 opisuje dobijanje visoko čistog trazodona i trazodon hidrohlorida iz N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazina i piridin triazolona, u organskim rastvaračima i sa dodavanjem baze . Rečeno je da je reakcija izvedena na temperaturi refluksa .

[0011] Patent HU201324B opisuje gore prikazanu sintezu trazodona iz N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazina (II) i s-triazolo-[4,3-a]-piridin-3-ona (III), izvedenu u dipolarnom aprotičnom rastvaraču kao što je dimetilacetamid ili dimetilformamid dodavanjem karbonata alkalnog metala kao alternativa u natrijum hidroksid i jodid alkalnog metala u katalitičkoj količini. Rečeno je da je ova sinteza izvedena u nekoliko sati i da obezbeđuje trazodon dobrog kvaliteta na osnovu visokih prinosa .

[0012] Sa svoje strane, N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazin (II) može biti lako sintetizovan reagovanjem m-hlorofenil-piperazina (I) sa 1-bromo-3-hloropropanom (videti donju šemu), kao što je opisano u npr. EP0027002 ili US5900485.

[0013] Sintetički postupci opisani u stanju tehnike generalno uključuju duga reakciona vremena (sate) i rukovanje sa velikim količinama toksičnih reagenasa.

SUŠTINA PRONALASKA

[0014] Prikazani pronalazak se odnosi na sintezu trazodona na kontinulani način reakcijom N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazina (II) i s-triazolo-[4,3-a]-piridin-3-ona (III), da bi se dobila baza trazodona (IV).

[0015] Baza trazodona (IV) je zatim pretvorena bez daljeg prečišćavanja u trazodon hidrohlorid (V) (donja Šema 1 ), dobijen sa veoma niskim sadržajem alkilacionih supstanci, pomenuti nizak nivo nije veći od 15 ppm, poželjno 10 ppm, čak poželjnije 5 ppm, i poželjnije ispod 2.5 ppm, i bar uporediv sa onim dobijenim u postupku prečišćavanja opisanom u EP2178850 istog prijavioca.

Šema 1

[0016] Alkilacione supstance uključene u gore opisane reakcije su, na primer, 1-bromo-3-hloropropan, korišćen za dobijanje jedinjenja (II), i samog jedinjenja (II) .

[0017] Uobičajene reakcione tehnike korišćene u takozvanim "šaržnim" postupcima prisiljavaju operatora da dođe u kontakt sa velikim količinama pomenutih susptanci.

[0018] Pored toga, druga reakciona vremena na visokim temperaturama imaju kao nedostatak imaju raspadanje reagenasa, što ima neželjeni efekat i na prinos i na kvalitet krajnjeg proizvoda .

[0019] Prijavilac je osetio da postoji potreba za sigurnijim i efikasnijim postupkom za dobijanje trazodona.

[0020] Takva potreba je ispunjena prikazanim pronalaskom sa kontinualnim postupkom izvedenim u protočnom reaktoru da bi se dobila baza trazodona (IV), koja se dalje pretvara u trazodon hidrohlorid (V), efikasnije, sa ekstrmno smanjenim reakcionim vremenima i sličnim ili višim prinosima i kvalitetom od onih koji su trenutno dobijeni u poznatim "šaržnim" postupcima, što dovodi do efikasnijeg, jeftinijeg i ekološki prihvatljivijeg postupka.

[0021] Prema tome, Prijavilac je razvio novi postupak za dobijanje trazodona, prema gornjoj Šemi 1 , pomenuti postupak sadrži bar jedan korak koji se sastoji od kontinualnog postupka izvedenog u protočnom reaktoru.

[0022] Posebno, prijavilac je razvio kontinualni postupak za dobijanje trazodona, pomenuti kontinualni postupak obuhvata korak dobijanja baze trazodona (IV) u protočnom reaktoru polazeći od ključnog intermedijera N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazina (II) i s-triazolo-[4,3-a]-piridin-3-ona (III) (korak 2, gornje Šeme 1 ).

[0023] Zatim, tako dobijena baza trazodona (IV) je pretvorena u odgovarajući hidrohlorid (V) postupcima poznatim u stanju tehnike (korak 3, gornje šeme 1 ).

[0024] Na kraju, Prijavilac je takođe razvio kontinualni postupak, za dobijanje trazodona polazeći od m-hlorofenil-piperazina (I) i 1-bromo-3-hloropropana, koji obuhvata gore opisani kontinualni postupak (korak 1 i 2, gorenje šeme 1 ).

[0025] Prema požejnom izvođenju, N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazin (II), ključni intermedijer u sitezi trazodona, je dobijen sa visokim prinosima i čistoćom, i sa reakcionim vremenom od samo nekoliko minuta, izvođenjem takođe ove reakcije pomoću kontinualnog postupka, u vodenom alkalnom medijumu i na temperaturama višim od 70°C, u protočnom reaktoru.

[0026] Ključni intermedijer (II) je pretvoren u bazu trazodona (IV), sa visokim prinosom i čistoćom , i sa reakcionim vremenom od samo nekoliko minuta, izvođenjem reakcije pomoću kontinualnog postupka, u alkalnom vodenom medijumu i na temperaturama višim od 90°C, u protočnom reaktoru kako je gore opisano.

[0027] Ovaj rezultat je još više iznenađujući usled činjenice da je dobro poznato u stanju tehnike da alkil halogenidi, kao što je N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazin (II), su nestabilni u alkalnim vodenim rastvorima na povišenim temperaturama, kako je opisano na primer u US 4,254,124, HU 201324, i u J. March, Advanced Organic Chemistry, IV ed., 1992, pag.370.

[0028] Prikazani pronalazak prema tome dozvoljava dobijanje N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazina (II) baze trazodona (IV) u visokom prinosu i čistoći, sa kratkim reakcionim vremenima, koja drastično smanjuju potrebnu količinu i rukovanje reagensima, sa dramatičnim poboljšanjem sigurnosti i efikasnosti proizvodnog postupka u poređenju sa klasičnim "šaržnim" metodologijama.

[0029] Tako dobijena baza trazodona (IV) je direktno konvertovana, jednostavnim tretmanom sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom, u trazodon hidrohlorid (V) količinom koja je uporediva sa onom opisanom u EP2178850B1, bez daljeg prečišćavanja.

[0030] Prema tome, prema glavnom aspektu, prikazani pronalazak obezbeđuje kontinualan postupak za dobijanje baze trazodona (IV) i trazodon hidrohlorida (V) polazeći od N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazina (II) i s-triazolo-[4,3-a]-piridin-3-ona (III), prema koraku 2 gornje šeme 1 , koji se sastoji od kontinualnog mešanja u protočnom reaktoru alkalnog vodenog rastvora s-triazolo-[4,3-a]-piridin-3-ona (III) i organskog rastvora N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazina (II), i kontinualne regeneracije baze trazodona (IV), poželjno sa prinosom konverzije od bar 70%, poželjnije bar 80%, čak poželjnije 90%. Čak poželjnije prinosi konverzije su jednaki ili iznad 95%, 97%, 98% ili su kvantitativni .

[0031] Pronalazak dalje obezbeđuje kontinualni postupak za dobijanje baze trazodona (IV) polazeći od m-hlorofenil-piperazina (I) i 1-bromo-3-hloropropana, gde postupak gornjeg koraka 2 prethodi dobijanju N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazina (II), prema koraku 1 gornje šeme 1 , izvedenom na kontinualni način u reaktoru .

[0032] Prema drugim aspektima, pronalazak se odnosi na dobijanje N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazina (II) polazeći od m-hlorofenil-piperazina (I) i 1-bromo-3-hloropropana, prema koraku 1 gornje šeme 1 , na kontinualan način u protočnom reaktoru .

KRATAK OPIS SLIKA NACRTA

[0033] Prikazani pronalazak će se bolje razumeti kada se pročitaju sledeći primeri, koji su dati radi ilustracije, a ne kao ograničenja, koji će se čitati zajedno sa pratećim slikama nacrta:

Slika 1 je šematski prikaz poželjnog izvođenja kontinualnog postupka za dobijanje N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazina (II) (videti korak 1, šeme 1) izvedenog u protočnom reaktoru.

Slika 2 je šematski prikaz poželjnog izvođenja kontinualnog postupka za dobijanje baze trazodona (IV) (videti korak 2, šeme 1) izvedenog u protočnom reaktoru.

Slika 3 prikazuje poželjno izvođenje kontinualno postupka za dobijanje trazodona HCI (V) gde su korak 1 i korak 2 izvođeni na kontinualni način u različitim protočnim reaktorima (Šema 1), a korak 3 je izveden na šaržni način .

Slika 4 predstavlja alternativno izvođenje kontinualnog postupka za dobijanje trazodona HCI (V), gde korak 1 i korak 3 (Šema 1) su izvođeni na šaržni način. Korak 2 je izveden na kontinualni način u protočnom reaktoru, prema glavnom aspektu prikazanog pronalaska.

DETALJNI OPIS PRONALASKA

Definicije

[0034] Kako je ovde korišćeno, izraz "protočni reaktor" označava sistem u kome se hemijska reakcija odvija u struji koja neprekidno teče i dobijena reakciona smeša se kontinuirano skuplja, nasuprot šaržnog reaktora.

[0035] Kako je ovde korišćeno, izraz "kontinuirani postupak" označava postupak u kome je bar jedna sintetska reakcija izvedena u protočnom reaktoru na kontinualan način.

[0036] Kako je ovde korišćeno, izrazi "neprekidno" označava operacije koje se odvijaju na osnovu kontinualnog toka (materijala ili vremena), nasuprot šaržnih, prekidnih ili sekvencionih operacija. U izvođenjima prikazanog pronalaska, izrazi "kontinuirano", "neprekidno", i slično, mogu da označavaju način dodavanja rastvora koji sadrži jedan ili više reaktanta na takav način da se održi efikasna koncentracija pomenutog jednog ili više reaktanata u reakcionoj smeši koja je u suštini neprekidna . Postepeno dodavanje rastvora koji suštiniski ne utiče na prirodu proizvoda je i dalje "kontinuirano" jer se taj termin ovde koristi.

[0037] Kako je ovde korišćeno, izraz "vreme zadržavanja" označa srednju vrednost vremena koju čestice reaktanta provedu u okviru suda (kao što je definisano na str.458 McGraw-Hill Dictionary of Engineering, 2E, Copyright (C) 2003 by The McGraw-Hill Companies, Inc.).

[0038] Kako je ovde korišćeno, izraz "fluidni uređaj" ili "fluidni modul" i slično, označava uređaj koji radi interakcijom struje fluida (kako je definisano na str. 228 McGraw-Hill Dictionary of Engineering, 2E, Copyright (C) 2003 by The McGraw-Hill Companies, Inc.).

[0039] Kako je ovde korišćeno, izraz "oko" je namera da se odnosi na opseg kada je data ciljna vrednost, gde opeg čini bar 2% /-date vrednosti.

[0040] Kako je ovde korišćeno, izraz "kanal" je namera da se odnosi na bilo koju ulaznu tačku u reaktor, kao što je cev, ulaz, itd..

[0041] Kako je ovde korišćeno, izrazi "prinosi konverzije", "brzine konverzije", i "konverzija", označavaju količinu proizvoda obrazovanu u reakcionoj smeši, izračunatu pomoću HPLC-a naspram standardnog rastvora.

Detaljni opis

[0042] Prema glavnom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na kontinuirani postupak za dobijanje baze trazodona (IV) polazeći od N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazina (II) i s-triazolo-[4,3-a]-piridin-3-ona (III) prema donjoj reakcionoj šemi (Šema 2), koji se sastoji od kontinuiranog mešanja u protočnom reaktoru alkalnog vodenog rastvora s-triazolo-[4,3-a]-piridin-3-ona (III) i organskog rastvora N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazina (II), i kontinuirano se regeneriše baza (IV), poželjno sa prinosom konverzije od bar 70%, poželjnije bar 80%, i čak poželjnije 90%. Čak poželjnije prinosi konverzije su jednaki ili iznad 95%, 97%, 98%, 99% ili kvantitativni.

[0043] Poželjno, odnos pomenutog organskog i ponenutog alkalnog rastvora u reaktoru je od oko 2:1 do oko 1:2.

Šema 2

[0044] Posebno, pronalazak se odnosi na kontinuirani postupak za dobijanje trazodona prema gornjoj reakcionoj šemi (Šemi 2), koji čini:

(i) neprekidno napajanje prvog kanala protočnog reaktora sa vodenim rastvorom s-triazolo-[4,3-a]-piridin-3-ona (III) i bar jednim baznim jedinjenjem;

(ii) neprekidno napajanje drugog kanala pomenutog protočnog reaktora sa organskim rastvorom N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazina (II) u bar jednom organskom rastvaraču;

(iii) neprekidno reagovanje s-triazolo-[4,3-a]-piridin-3-ona (III) sa pomenutim N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazinom (II) neprekidnim mepanjem pomenutog alkalnog vodenog rastvora i pomenutog organskog rastvora u pomenuti protočni reaktor, na temperaturi od bar 90°C, poželjno sa vremenom zadržavanja ne višim od 180 sekundi i bar 70 sekundi; i (iv) neprekidno sakupljanje pomenute reakcione smeša iz pomenutog protočnog reaktora i izolovanje baze trazodona (IV).

[0045] Poželjno odnos pomenutog organskog i pomenutog alkalnog vodenog rastvora u koraku iii) je od oko 2:1 do oko 1:2.

[0046] Sakupljena reakciona smeša može biti analizirana, npr. HPLC-om, u cilju određivanja brzine konverzije i baza trazodona (IV) je zatim izolovana iz smeše standardnim tehnikama, npr. odvajanjem organskih i vodenih faza i koncentrovanje, npr. uparavanjem ili destilacijom, organske faze da bi se dobio narandžasti uljani ostatak, koji tretiran, npr. sa izobutanolom, daje bazu trazodona (IV) taloženjem posle hlađenja.

Šema 3

[0047] Prema poželjnom izvođenju prikazanog pronalaska, baza trazodona (IV) je zatim pretvorena u njegovu odgovarajuću so, trazodon hidrohlorid (V) (korak 3, Šema 3), prema koraku v), koji je izveden rastvaranjem baze trazodona (IV) u bar jednom organskom rastvaraču i tretiranjem sa hlorovodoničnom kiselinom da bi se dobio talog kristala trazodon hidrohlorida (V).

[0048] Talog trazodon hidrohlorida (V) je zatim proceđen, ispran, i osušen pomoću tehnika poznatih stručnjaku iz ove oblasti.

[0049] Prema tome baza trazodona (IV), dobijena kontinuiranim postupkom prema prikazanom pronalasku, je karakterisana kvalitetom koji omogućava direktnu konverziju u trazodon hidrohlorid (V), bez potrebe za daljim koracima prečišćavanja potrebnim kada je baza trazodona dobijena običnim šaržnim postupcima.

[0050] Dobijen je trazodon HCI (V) visoke čistoće, i sa ekstremno niskim sadržajem alkilacionih supstanci, pomenuti nizak nivo nije viši od 15 ppm, poželjno 10 ppm čak poželjnije 5 ppm, i poželjnije ispod 2.5 ppm, i bar uporediv sa onim opisnim u EP2178850B1, bez potrebe za daljim prečišćavanjem.

[0051] Prema tome, prema koraku i) postupka, s-triazolo-[4,3-a]-piridin-3-on (III) je rastvoren u alkalnom vodenom rastvoru, pri koncentraciji od 0.3 M do 1.5 M, poželjno od 0.5 M do 1.0 M, i čak još poželjnije od 0.6 M do 0.8 M.

[0052] U poželjnom izvođenju, pomenuti s-triazolo-[4,3-a]-piridin-3-on (III) je rastvoren u pomenutom alkalnom vodenom rastvoru u koncentraciji od oko 0.6 -0.8 M.

[0053] Poželjno, rastvor pomenutog s-triazolo-[4,3-a]-piridin-3-ona (III) je dobijen u cilju postizanja iii) molarnog odnosa od 0.8 do 2.0 mol po molu N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazina (II), poželjnije od 1.0 do 1.6 mol po molu N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazina (II), i čak poželjnije od 1.2 do 1.4 mol po molu N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazina (II).

[0054] U poželjnom izvođenju, pomenuti s-triazolo-[4,3-a]-piridin-3-on (III) je dodat u molarnom odnosu od oko 1 mol po molu N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazina (II).

[0055] Povoljno, vodeni rastvor s-triazolo-[4,3-a]-piridin-3-ona (III) sadrži bar jedno bazno jedinjenje izabrano iz grupe koju čini bar jedna neorganska baza, bar jedna organska baza i njihova smeša.

[0056] Poželjno, neorganska baza je izabrana iz grupe kojučine natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum hidrid, natrijum amid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum bikarbonat, natrijum fosfat, kalijum fosfat, amonijum hidroksid, magnezijum oksid, i njihove smeše.

[0057] Poželjno, organska baza je izabrana iz grupe koju čine alifatični i aromatični amini, poželjno, trimetilamin, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, trietanolamin, N,N-dimetiletanolamin, N-metiletanolamin, i njihove smeše.

[0058] Poželjno, pomenuto bazno jedinjenje je neorganska baza i izabrana je iz grupe koju čine: natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum karbonat, i njihove smeše.

[0059] U poželjnijem izvođenju, bazna jedinjenja su natrijum hidroksid i kalijum hidroksid.

[0060] Poželjno, bazno jedinjenje je dodato u molarnom odnosu od 1.0 do 1.5 mol po molu s-triazolo-[4,3-a]-piridin-3-ona (III), poželjnije od 1.0 do 1.3 mol po molu s-triazolo-[4,3-a]-piridin-3-ona (III).

[0061] U poželjnom izvođenju, pomenuto bazno jedinjenje je dodato u molarnom odnosu od oko 1 mol po molu s-triazolo-[4,3a]-piridin-3-ona (III).

[0062] Poželjno, pomenuto bazno jedinjenje je rastvoreno u pomenutom vodenom rastvoru u koncentraciji od 0.3 M do 3.0 M, poželjno od 0.5 M do 1.5 M, čak poželjnije od 0.6 M do 1.0 M.

[0063] U poželjnom izvođenju, pomenuto bazno jedinjenje je rastvoreno u pomenutnom vodenom rastvoru u koncentraciji od oko 0.6 do 0.8 M.

[0064] Prema koraku ii) postupka, N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazin (II) je rastvoren u bar jednom organskom rastvaraču u koncentraciji od oko 0.3 M do 1.5 M, poželjno od 0.5 M do 1.0 M.

[0065] U poželjnom izvođenju, pomenuti N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazin (II) je rastvoren u pomenutim bar jednom organskom rastvaraču u koncentraciji od oko 0.6 -0.8 M.

[0066] Povoljno, pomenuti organski rastvarač u koraku ii) je izabran iz grupe koju čine polarni aprotični rastvarači, poželjno dimetilformamid, dimetil sulfoksid, aceton, tetrahidrofuran, acetonitril, dioksan; apolarni rastvarači, poželjno toluen, dietil etar; polarni protični rastvarači, poželjno metanol, etanol, propanol, izopropanol, butil alkohol, izobutil alkohol, benzil alkohol; i njihove smeše.

[0067] Poželjno, pomenuti organski rastvarač je izabran iz grupe koju čine izobutil alkohol, izopropanol, dioksan, acetonitril, i njihove smeše.

[0068] U poželjnom izvođenju, pomenuti organski rastvarač je izabran između izobutil alkohola i acetonitrila.

[0069] Odnos pomenutog organskog i pomenutog alkalnog vodenog rastvora u reaktoru je promenjiv i može biti u opsegu od oko 2:1 do oko 1:2.

[0070] Pogodno, pomenuti alkalni vodeni rastvor i pomenuti organski rastvor je neprekidno napajan i mešan u pomenutom protočnom reaktoru sa vremenom zadržavanja od bar 70 sekundi, poženo od 70 do 300 sekundi, poželjnije od 100 do 150 sekundi.

[0071] U poželjnom izvođenju, pomenuti vodeni rastvor i pomenuti organski rastvor su neprekidno napajani i mešani u pomenutom protočnom reaktoru sa vremenom zadržavanja od oko 110 do 130 sekundi.

[0072] Pogodno, pomenuti alkalni vodeni rastvor i pomenuti organski rastvor su neprekidno napajani i mešani u pomenutom protočnom reaktoru pri temperaturi od bar 90°C, poželjno od 90°C do 170 °C, poželjnije od 130°C do 160 °C, čak poželjnije 135°C -155 °C.

[0073] U poželjnom izvođenju, spomenuti alkalni vodeni rastvor i pomenuti organski rastvor su neprekidno napajani i mešani u pomenutom protočnom reaktoru na temperaturi od 130 °C.

[0074] U još jednom poželjnom izvođenju, pomenuti alkalni vodeni rastvor i pomenuti organski rastvor su neprekisni napajani i mešani u pomenutom protočnom reaktoru na temperaturi ne višoj od 160 °C.

[0075] Na primer, sa odnosom 1:1 između jedinjenja (II) i jedinjenja (III), kada je reakcija izvedena na 125 °C vreme zadržavanja od oko 290 sekundi je potrebo za dobijanje optimalnog prinosa konverzije, a sa druge strane kada je reakcija izvođena na 150 °C optimalni prinos konverzije je dobijen sa vremenom zadržavanja od oko 115 sekundi.

[0076] Čitanjem priloženog opisa, zajedno sa priloženim primerima izvođenja, stručnjaci iz ove oblasti će biti u stanju da razumeju kako da se prilagode reakcioni uslovi kao što su temperatura i reakciono vreme, itd., u cilju da se dalje poboljšaju prinosi konverzije.

[0077] Pogodno, kontinuirani postupak za dobijanje baze trazodona (IV) prikazanog pronalaska vodi do prinosa konverzije, kako je mereno HPLC-om, od bar 70%, poželjnije bar 80% čak poželjnije 90%. Čak poželjnije prinosi konverzije su jednaki ili iznad 95%, 97%, 98% ili su kvantitativni.

[0078] Pogodno, kontinuirani postupak prikazanog pronalaska vodi do baze trazodona (IV) sa prinosom od bar 65%, poželjno bar 75%, čak poželjnije bar 85%.

[0079] Pogodno, kontinuirani postupak prikazanog pronalaska vodi do baze trazodona (IV) čistoće merene sa HPLC-om, od bar 90%, poželjno bar 95%, poželjnije sa čistoćom jednakom ili iznad 96%, 97%, 98% i pogodnog za njegovu direktnu konverziju u farmaceutski aktivan sastojak.

[0080] Prema pogodom izvođenju, kontinuirani postupak prikazanog pronalaska vodi do baze trazodona (IV) čistoće bar 99% sa HPLC-om.

[0081] Trazodon hidrohlorid (V) dobijen sa postupkom prema prikazanom pronalasku je karakterisan sa niskim sadržajem alkilacionih supstanci kako je gore definisano i poželjno, ispod 2.5 ppm, što je u skladu sa zahtevima Pharmacopoeia koji su predviđeni u USP 40 NF 35 (December 1, 2017).

[0082] Pogodno, korak v) postupka prema prikazanom pronalasku je visoko efikasan i vodi do trazodon hidrohlorida (V) sa prinosom od bar 70%, poželjno bar 80%, čak poželjnije bar 85%.

[0083] U poželjnom izvođenju, korak v) postupka prikazanog pronalaskom vodi do trazodon hidrohlorida (V) sa prinosom od oko 90%.

1

[0084] Pogodno, korak v) postupka prema prikazanom pronalasku vodi do trazodon hidrohlorida (V) sa čistoćom od bar 90%, mereno HPLC-om, čak poželjnije bar 95%. Čak poželjnije čistoča je jedna ili iznad 96%, 97%, 98%, 99%.

[0085] Prema poželjnom izvođenju, kontinuirani postupak prikazanog pronalaska vodi do trazodon hidrohlorida (V) sa čistoćom od bar 99.5% sa HPLC-om.

ema 4

[0086] Prema poželjnom izvođenju, postupak prema prikazanom pronalasku dalje obuhvata, i prethodi mu kontinuirani postupak za dobijanje N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazina (II), ključni intermedijer u sintezi trazodona, prema gornjoj reakcionoj šemi (korak 1, Šema 4), koji obuhvata ili se sastoji od sledećih koraka:

(a) neprekidno napajanje prvog kanala protočnog reaktora sa m-hlorofenil-piperazinom (I) i vodenim rastvorom bar jednog baznog jedinjenja, da bi se dobila alkalna vodena faza;

(b) neprekidno napajanje drugog kanala pomenutog protočnog reaktora sa organskom fazom 1-bromo-3-hloropropana opciono u kombinaciji sa bar jednim organskim rastvaračem;

(c) neprekidno reagovanje pomenutog m-hlorofenil-piperazina (I) sa pomenutim 1-bromo-3-hloropropanom neprekidnim mešanjem pomenute alkalne vodene faze i pomenute organske faze u pomenutom protočnom reaktoru, na temperaturi od bar 70 °C, poželjno sa vremenom zadržavanja ne većim od 180 sekundi i bar 40 sekundi; i

(d) neprekidno uklanjanje pomenute reakcione smeše iz pomenutog protočnog reaktora i izolovanje dobijenog proizvoda baze N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazina (II).

[0087] Proizvod može biti izolovan pomoću sledećeg postupka: organske i vodene faze su odvojene i voda je dodata u organsku fazu. pH smeše je neutralizovan sa kiselinom. Vodena faza je ispražnjena i uparavanje organskog rastvarča pod vakumom je dalo jedinjenje (II) kao uljani ostatak.

[0088] Dobijena baza N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazina (II) je zatim korišćena kao takva, bez potrebe za pretvaranje u oblik hidrohlorida, za naknadno dobijanje baze trazodona (IV) (Šema 1, korak 2).

Šema 1

[0089] Prema poželjnom izvođenju kontinuirani postupak obuhvata korake i) -iv) i opciono korak v) kako je gore definisano, tako da potpun postupak dobijanja baze trazodona (IV) i/ ili trazodon hidrohlorida (V), polazeći od m-hlorofenil-piperazina (I) i 1-bromo-3-hloropropana, izveden prema gornjoj šemi 1, obuhvata sledeće faze:

(a) neprekidno napajanje prvog kanala protočnog reaktora sa m-hlorofenil-piperazinom (I) i vodenim rastvorom bar jednog baznog jedinjenja, da bi se obezbedila alkalna vodena faza;

(d) neprekidno uklanjanje pomenute reakcione smeše iz pomenutog protočnog reaktora i izolovanje dobijenog proizvoda N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazina (II) koji je dalje mešan sa bar jednim organskim rastvaračem;

(i) neprekidno napajanje prvog kanala protočnog reaktora sa vodenim rastvorom striazolo-[4,3-a]-piridin-3-ona (III) i bar jednim baznim jedinjenjem;

(ii) neprekidno napajanje drugog kanala pomenutog protočnog reaktora sa organskim rastvorom N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazina (II) i bar jednim organskim rastvaračem;

(iii) neprekidno reagovanje pomenutog s-triazolo-[4,3-a]-piridin-3-ona (III) sa pomenutim N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazinom (II) neprekidnim mešanjem pomenutog alkalnog rastvora i pomenutog organskog rastvora u pomenutom protočnom reaktoru, na temperaturi od bar 90 °C, poželjno sa vremenom zadržavanja ne većim od 180 sekundi i bar 70 sekundi; i

(iv) neprekidno uklanjanje pomenute reakcione smeše iz pomenutog protočnog reaktora i izolovanje dobijenog proizvoda baze trazodona (IV), koja je poželjno konvertovana u njegovu odgovarajuću so, trazodon hidrohlorid (V) (korak 3, Šema 1), prema koraku v), gde reagensi, reaktanti i organski rastvarači su kako je gore definisano za korake i) -iv) i v).

[0090] Pogodno, prema koraku a) postupka, vodeni rastvor obuhvata bar jedno bazno jedinjenje izabrano iz grupe koju čine jedna neorganska baza, bar jedna organska baza i njihove smeše.

[0091] Poželjno, neorganska baza je izabrana iz grupe koju čine natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum bikarbonat, natrijum fosfat, kalijum fosfat, amonijum hidroksid, magnezijum oksid, hidrazin, hidroksilamin, i njihove smeše.

[0092] Poželjno, organska baza je izabrana iz grupe koju čine, poželjno trimetilamin, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, trietanolamin, N,N-dimetiletanolamin, hinolin, piridin, morfolin, N-metilmorfolin, i njihove smeše.

[0093] Poželjno, pomenuto bazno jedinjenje je izabrano iz grupe koju čine natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, i njihove smeše.

[0094] U poželjnom izvođenju, pomenuto bazno jedinjenje je natrijum hidroksid.

[0095] Poželjno, pomenuto bazno jedinjenje je dodato u molarnom odnosu od 0.8 do 3.0 mol po molu m-hlorofenilpiperazina (I), poželjnije od 0.9 do 2.0 mol po molu m-hlorofenil-piperazina (I), i čak poželjnije od 1.0 do 1.5 mol po molu m-hlorofenil-piperazina (I).

[0096] U poželjnom izvođenju, pomenuto bazno jedinjenje je dodato u molarnom odnosu od oko 1.1 mol po molu m-hlorofenil-piperazina (I).

[0097] Poželjno, pomenuto bazno jedinjenje je rastvorno u pomenutom vodenom rastvoru u koncentraciji od 1.0 M do 11.0 M, poželjno od 1.3 M do 10.5 M, čak poželjnije od 8.0 M do 10.0 M.

[0098] U poželjnom izvođenju, pomenuto bazno jedinjenje je rastvorno u pomenutom vodenom rastvoru u koncentraciji od oko 9.5 M.

[0099] Prema koraku b) kako je gore definisano, pogodno, 1-bromo-3-hloropropan je dodat u moralnom odnosu od 1.0 do 5.0 mol po molu m-hlorofenil-piperazina (I), poželjnije od 1.5 do 4.0 mola po molu m-hlorofenil-piperazina (I), i čak poželjnije od 2.5 do 3.5 mol po molu m-hlorofenil-piperazina (I).

[0100] U poželjnom izvođenju, pomenuti 1-bromo-3-hloropropan je dodat u molarnom odnosu koji obuhvata od oko 3.0 do oko 4.0 mol po mol m-hlorofenil-piperazina (I).

[0101] U ovom pogledu, Prijavilac je definisao optimalni molarni odnos alkilacionog sredstva po molu m-hlorofenil-piperazina (I) koji je u opsegu od oko 1.5 do 4.0 mol, i čak poželjnije od oko 2.5 do 3.5 mol.

[0102] Pogodno, organski rastvarač je opciono kombinovan sa 1-bromo-3-hloropropanom u organskoj fazi kako je definisano u koraku b) postupka, je korišćen u količini od 10% do 20% masenih, u odnosu na ukupnu masu pomenute organske faze.

1

[0103] U poželjnom izvođenju, pomenuti organski rastvarač je korišćen u količini od 15 % do 20% masenih, u odnosu na ukupnu masu pomenute organske faze.

[0104] Pogodno, pomenuti organski rastvarač je izabran iz grupe koju čine polarni aprotični rastvarači, poželjno N-metilpirolidon, dimetilformamid, dimetil sulfoksid, aceton, etil acetat, tetrahidrofuran, acetonitril; i apolarni rastvarači, poželjno toluen, benzen, dietil etar; i njihove smeše.

[0105] U poželjnom izvođenju, pomenuti organski rastvarač je N-metilpirolidon.

[0106] Pogodno, pomenuta alkalna vodena faza i pomenuta organska faza su neprekisno napajani i mešani u pomenutom protočnom reaktoru sa vremenom zadržavanja od bar 40 sekundi, poželjno od 50 do 120 sekundi, poželjnije od 55 do 90 sekundi.

[0107] U poželjnom izvođenju, pomenuta alkalna vodena faza i pomenuta organska faza su neprekidno napajani i mešani u pomenutom protočnom reaktoru sa vremenom zadržavanja od oko 60 sekundi.

[0108] Pogodno, pomenuta alkalna faza i pomenuta organska faza su kontinualno napajani i mešani u pomenutom protočnom reaktoru na temperaturi od bar 70°C, poželjno od 80°C do 100 °C, poželjnije od 85°C do 95 °C.

[0109] U poželjnom izvođenju, pomenuta alkalna vodena vaza i pomenuta organska faza su kontinualno napajani i mešani u pomenutom fluidnom modulu pomenutog protočnog reaktora na temperaturi od oko 88°C.

[0110] Prema koraku d) kakoje gore definisano, poželjno, N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazin (II) dobijen kontinuiranim postupkom prema prikazanom pronalasku izolovan kako je gore opisano, može biti korišćen kao takav, bez prethodne konverzije u njegovu HCI so, u sledećem kontinuiranom postupku za dobijanje trazodona.

[0111] Ovo predstavlja sledeću prednost, jer reakcioni proizvod, N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazina (II), je sam alkilaciono sredstvo i ograničeno rukovanje je sigurnije i omogućava bolju usklađenost sa uvek restriktivnim industrijskim standardima za rukovanje toksičnim supstancama.

[0112] Pogodno, kontinuirani postupak prikazanog pronalaska vodi do N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazina (II) sa prinosom od bar 60%, poželjno bar 70%, čak poželjnije bar 80%.

[0113] U poželjnom izvođenju, kontinuirani postupak prema prikazanom pronalasku vodi do N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazina (II) sa prinosom od oko 85%.

[0114] Pogodno, kontinuirani postupak prema prikazanom pronalasku vodi do N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazina (II) sa čistoćom od bar 80% kako je odeđeno HPLC postupkom, poželjno bar 85%, čak poželjnije bar 90%.

[0115] U poželjnom izvođenju, kontinuirani postupak prema prikazanom pronalasku vodi do N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazina (II) sa čistoćom od 95% kako je određeno HPLC postupkom.

[0116] Ipak, N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazin (II) može biti dobijen uobičajenim "šaržnim" postupcima, kao što je opisano na primer u US 5,900,485 ili može biti komercijalno dobijen.

[0117] Prema tome, prema drugom izvođenju, postupak prema prikazanom pronalasku obuhvata šaržni postupak u kome m-hlorofenil-piperazin (I) i 1-bromo-3-hloropropan reaguju u šarži da bi se dobio N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazin (II), koji je izolovan, poželjno pretvoren u njegovu adicionu so dodavanjem HCI, i zatim korišćen za napajanje u kontinualnom postupku prema koracima i) -iv), i poželjno i) -v).

[0118] Pogodno, prikazani pronalazak može biti izveden pomoću bilo kog pogodnog postrojenja za kontinuirane postupake.

[0119] Sistem protočnog reaktora u kome su izvedene kontinualne reakcije prikazane na šemi 1, koraci 1 i 2, su odvojeno izvedeni i kako je opisano u specifičnom izvođenju opisanom na slici 3, je protočni reaktor na mikro skali, poželjno protočni mikročip reaktor, mikrofluidni protočni reaktor, protočni reaktor tipa sa navojima, cevasti protočni reaktor, pločasti reaktor, reaktor sa spakovanim slojem, reaktor sa fluidizovanim slojem, reaktor sa fiksnim slojem ili protočni reaktor mezoskale ili protočni reaktor velike skale.

[0120] Sistemi protočnog reaktora mogu biti proizvedeni od niza materijala (stakla, silikona, polimera, metala, keramike) koji dozvoljavaju da se izabre pogodan za izvođenje organskih transormacija uzimajući u obzir kompatibilnost reaktanata, uslove i proizvodnu skalu.

[0121] Poželjno, protočni reaktor je mikroskale, mezoskale ili velike skale protočni reaktor izabran iz grupe koju čine: protočni mikročip reaktori , mikrofluidni protočni reaktori, protočni reaktori tipa sa navojima, cevasti protočni reaktori, pločasti reaktori, reaktori sa spakovanim slojevim, reaktori sa fluidnim slojem i reaktori sa fiksnim slojem.

[0122] Čak poželjnije, reaktor je izabran iz grupe koju čine: mikrofluidni protočni reaktori, protočni čip reaktori mezoskale, protočni reaktor tipa sa navojima mezoskale, protočni reaktori velike skale i njihove kombinacije.

[0123] Prema poželjnom izvođenju, korak 1 je izveden u keramičkom kontinualnom pločastom protočnom reaktoru, i korak 2 je izveden u kontinualnom protočni reaktoru mikro ili mezo skale tipa čipa ili kombinovanog tipa čipa i navoja.

PRIMERI

Opšti opis koraka 1:

[0124] m-hlorofenilpiperazin (I) i 1-bromo-3-hloropropan su neprekidno reagovali u protočnom reaktoru kako je šematski prikazano na slici 1, da bi se dobio N-hlorofenil-N’-propil-piperazin (II), ključni intermedijer u sintezi trazodona.

[0125] Jedinjenje (I) (kanal 2) i alkalni vodeni rastvor (kanal 3) su korišćeni za napajanje fluidnog modula 1 (prikazanog na slici 1 kao FM1). 1-Bromo-3-hloropropan (3.34 ekvivalenta u odnosu na jedinjenje (I)), ili rastvor 1-bromo-3-hloropropana (3.34 ekvivalenta u odnosu na jedinjenje (I)) i N-metilpirolidon (NMP) (kanal 1) je korišćeno za napajanje fluidnog modula 2 (prikazanog na slici 1 kao FM2).

[0126] Oba rastvora su zagrejana i zatim je omogućeno da jedinjenja reaguju neprekidnim mešanjem dve faze u sledećim modulima (prikazanim na slici 1 kao FM3) na istoj temperaturi.

1

[0127] Posle sakupljanja, jedinjenje (II) je izolovano iz organske baze nakanadnom obradom: organska i vodena faza su odvojene i voda je dodata u organsku fazu. pH smeše je neutralisan sa kiselinom. Vodena faza je odbačena i uparavanje organske faze pod vakuumom je dalo jedinjenje (II) kao uljani ostatak.

Primer 1-3:

[0128] Postupak prikazan u opštem opisu koraka 1 je korišćen da se izvedu reakcije pomoću različitih alkalnih vodenih rastvora. Korišćen je reaktor Corning’s Advanced-Flow<™>Reaktor (AFR) G1, snabdeven sa šest fluidnih modula (svaki unutrašnje zapremine 9 ml), dva modula za prethodno zagrevanje i modulom za gašenje fluida.

[0129] Donja tabela 1 pokazuje korišćene reakcione uslove i dobijene rezultate.

TABELA 1

[0130] Tabela 1 pokazuje da svi testirani uslovi dozvoljavaju dobijanje prinosa većeg ili jednakog 65% čistoće preko 94%.

Primeri 4-6:

[0131] Postupak prikazan u opštem opisu koraka 1 je korišćen da se izvedu reakcije na različitim prosečnim temperaturama (Tabela 2). Sve reakcije su obavljene pomoću 1.7 M rastvora NaOH (1.1 ekvivalenta u odnosu na m-hlorofenilpiperazin (I)). Korišćeni reaktor je bio Corning’s Advanced-Flow<™>Reaktor (AFR) G1, snabdeven sa šest fluidnih modula (svaki unutrašnje zapremine 9 ml), dva modula za prethodno zagrevanje i modulom za gašenje fluida.

TABELA 2

1

[0132] Jasno se vidi iz sažetih rezultata gore u tabeli 2 da povećanje temperature dodi do povećanja prinosa, ali do većih količina glavnog sporednog proizvoda i do pada čistoće.

Primeri 7-9:

[0133] Postupak prikazan u opštem opisu koraka 1 je korišćen da se izvedu reakcije u kojima koncentracija baza u vodenom rastvoru je povećana na 9.5 M i % NMP varira (Tabela 3). Korišćen je reaktor Corning’s Advanced-Flow<™>Reaktor (AFR) G1, snabdeven sa šest fluidnih modula (svaki unutrašnje zapremine 9 ml), dva modula za prethodno zagrevanje i modulom za gašenje fluida.

[0134] Reakcije su izvedena pomoću 9.5 M rastvora NaOH (1.1 ekvivalenta u odnosu na mhlorofenilpiperazin (I)).

TABELA 3

[0135] Rezultati sažeti u tabeli 3 pokazuju da u svim slučajevima je bilo moguće dobiti jedinjenje (II) sa prinosom jednakim ili višim od 84% i čistočom od oko 95%.

Opšti opis koraka 2:

[0136] Jedinjenje (II) i s-triazolo-[4,3-a]-piridin-3-on (III) su kontinualno reagovali u protočnom reaktoru kako je šematski prikazano na slici 2, da bi se dobila baza trazodona (IV).

[0137] Alkalni vodeni rastvor s-triazolo-[4,3-a]-piridin-3-ona (III) je korišćen da se napaja kanal 1 prvog fluidnog modula protočnog reaktora (prikazanog kao FM1 na slici 2). Organski rastvor jedinjenja (II) je korišćen za napajanje kanala 2 drugog fluidnog modula protočnog reaktora (prikazanog kao FM2 u Slici 2).

[0138] Oba rastvora su zagrevana i jedinjenjima je zatim omogućeno da reaguju neprekidnim mešanjem dva rastvora u tećem fluidnom modulu protočnog reaktora (prikazanog kao FM3 na slici 2), na istoj temperaturi.

[0139] Posle sakupljanja, da bi se odredila konverzija u bazu trazodona (IV), smeša je analizirana pomoću HPLC postupka opisanog u Pharmacopoeia USP 40 NF 35 (December 1, 2017), i signal u vezi sa bazom trazodona (IV) je procenjivan naspram signala titracione krive standardnog rastvora čiste baze trazodona (IV).

1

Primeri 10-15:

[0140] Postupak prikazan u opštem opisu koraka 2 je korišćen da se izvedu reakcije mešanja 0.6 M vodenog rastvora jedinjenja (III) i NaOH (1 ekv.) sa 0.6 M rastvora jedinjenja (II) u izobutanolu, variranjem vremena zadržavanja i srednje vrednosti temperature (Tabela 4). Korišćeni reaktor je bio UltraFlex Labtrix<®>Start sistem, uređaj tipa 3227 sa PTFE držačem reaktora, ETFE nepovratnim ventilima i FEP cevima.

[0141] Svi eksperimenti su izvedeni sa molarnim odnosom 1:1 jedinjenja (III) / jedinjenja (II).

TABELA 4

[0142] Tabela 4 pokazuje da svi testirani uslovi dozvoljavaju dobijanje konverzije veće od ili jednake 80%.

Primer 16-21:

[0143] Postupak prikazan u opštem opisu koraka 2 je korišćen da se izvedu reakcija mešanja 0.6 M vodenog rastvora jedinjenja (III) i NaOH (1.25 eq.) sa 0.6 M rastvorom jedinjenja (II) u izobutanolu, variranjem vremena zadržavanja, srednje vrednosti temperatura, kao i brzine protoka oba rastvora u cilju dobijanja razlilitih molarnih odnosa jedinjenja (III)/ jedinjenja (II) (Tabela 5). Reaktor koji je korišćen je bio UltraFlex Labtrix<®>Start sistem, uređaj tipa 3227 sa PTFE držačem reaktora, ETFE nepovratnim ventilima i FEP cevima.

TABELA 5

1

[0144] Brojni testovi su takođe izvedeni održavajući molarni odnos 1:1 i variranjem brzine protoka oba rastvora u cilju dobijanja odnosa vodene faze/organske faze od 2:1 do 1:2. U svim slučajevima dobijeni rezultati su uporedivi u smislu brzine konverzije (pomoću HPLC).

Primeri 22-25:

[0145] Postupak prikazan u opštem opisu koraka 2 je korišćen da se izvedu reakcije pomoću acetonitrila kao organskog rastvarača .

[0146] Tabela 6 dole pokazuje rezultate dobijene izvođenjem reakcija mešanja 0.6M alkalnog vodenog rastvora jedinjenja (III) sa 0.6 M rastvora jedinjenja (II) (molarni odnos jedinjenja (III) / jedinjenja (II) je 1:1) u acetonitrilu sa vremenom zadržavanja od 117 sekundi, variranjem srednje vrednosti temeprature i korišćene baze (Tabela 6). Korišćeni rekatar je bio UltraFlex Labtrix<®>Start sistem, uređaj tipa 3227 sa PTFE držačem reaktora, ETFE nepovratnim ventilima i FEP cevima.

TABELA 6

Primeri 26-29

[0147] Takođe u slučaju reakcije izvedene u acetonitrilu, izvedeni su brojni testovi koji su održavali molarni odnos 1:1 i varirali koncentraciju i brzinu protoka oba rastvora u cilju dobijana odnosa vodena faza/organska faza od 2:1 do 1:2. U svim slučajevima dobiveni rezultati su bili uporedivi u smislu brzine konverzije (mereno pomoću HPLC-a).

[0148] Pored toga, reakcije su izvedene mešanjem vodene faze jedinjenja (III) u različitim koncentracijama i NaOH ili KOH sa 0.6 M rastvorom jedinjenja (II) u acetonitrilu sa vremenom zadržavanja od 117 sekundi, i variranjem srednjih temperatura kao i protočnih brzina u cilju dobijanja različitog molarnog odnosa jedinjenja (III) / jedinjenju (II) (Tabela 7). Korišćeni reaktor je bio UltraFlex

1

Labtrix<®>Start sistem, uređaj tipa 3227 sa PTFE držačem reaktora, ETFE nepovratnim ventilima i FEP cevima.

TABELA 7

Primer 30

[0149] Postupak prikazan u opštem opisu koraka 2 je korišćen da se izvede reakcija mešanja 0.6 M vodenog rastvora jedinjenja (III) i NaOH (1 ekv.) sa 0.6 M rastvorom jedinjenja (II), u izobutanolu na temperaturi od 145°C i vremenu zadržavanja od 120 sekundi, održavajući molarni odnos jedinjenja (III)/ jedinjenja (II) 1:1. Reakcija je izvedena u Flow Syn UNIQSIS sistemu, snabdevenom sa dve pumpe pod visokim pritiskom koji dostavljaju reagense u 2-kanalnom čip reaktoru od boro silikatnog stakla sa statičkom mešalicom za reagense prethodno zagrejane i prethodno mešane, kombinovane sa (PTFE -Politetrafluoroetilen) električno napajanim reaktorom sa navojima.

[0150] Sakupljena zapremina od 300 ml dala je bazu trazodona (IV) posle prečišćavanja. Ukratko, faze su odvojene, i organska je koncentrovana da bi se dobilo narandžasti uljani ostatak, koji je razblažen u izobutanolu.

[0151] Baza trazodona (IV) je izolovana taloženjem posle hlađenja (žućkasta čvrsta supstanca, prinos 66%) i analizirana je sa HPLC-om (ćistoće: 99.4%).

Opšti opis koraka 3:

[0152] Baza trazodona (IV) dobijena kako je opisano u koraku 2 je rastvorena u acetonu. Dodata je voda i smeša je zagrejana do oko 50°C uz mešanje. Zatim hje dodata hlorovodonična kiselina (12 N) održavajući temperaturu ispod 50 °C, do pH = 3-4.

[0153] Dobijeni rastvor je polako ohlađen. Kada je dostignuta temperatura od 5 °C, ohlađena suspenzija je proceđena na Bihnerovom levku, isprana dva puta sa acetonom i rastvarač je uklonjen pod vakuumom na 60 °C.

[0154] Dobijeni trazodon hidrohlorid (V) je analiziran pomoću HPLC-a.

2

Primer 31

[0155] Postupak prikazan u opštem opisu koraka 3 je korišćen da se dobije hidohloridna so baze trazodona (IV) dobijena u primeru 30 (20 g). Trazodon hidrohlorid (V) je izolovan kao beličasta čvrsta supstanca, sa prinosom od 90%, i analiziran je pomoću HPLC-a (čistoće 99.8%).

Claims

Patentni zahtevi 1. Kontinuirani postupak za dobijanje baze trazodona (IV), polazeći od N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazina (II) i s-triazolo-[4,3-a]-piridin-3-ona (III), prema reakcionoj šemi 2:

Šema 2 koji obuhvata neprekidno mešanje u protočnom reaktoru alkalnog vodenog rastvora s-triazolo-[4,3-a]-piridin-3-ona (III) i organskog rastvora N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazina (II), i neprekidnu regeneraciju baze trazodona (IV).
2. Kontinuirani postupak prema zahtevu 1, koji obuhvata sledeće korake: (i) neprekidno napajanje prvog kanala protočnog reaktora vodenim rastvorom s-triazolo-[4,3-a]-piridin-3-ona (III) i bar jednim baznim jedinjenjem; (ii) neprekidno napajanje drugog kanala pomenutog protočnog reaktora sa organskim rastvorom N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazina (II) u bar jednom organskom rastvaraču; (iii) neprekidno reagovanje pomenutog s-triazolo-[4,3-a]-piridin-3-ona (III) sa pomenutim N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazinom (II) neprekidnim mešanjem pomenutog alkalnog vodenog rastvora i pomenutog organskog rastvora u pomenutom protočnom reaktoru, na temperaturi od bar 90 °C; i (iv) kontinuirano sakupljanje pomenute reakcione smeše iz pomenutog protočnog reaktora, i izolovanje dobijenog proizvoda baze trazodona (IV).
3. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-2, u kome je baza trazodona (IV) dobijena u prinosu konverzije od bar 70% pomoću HPLC-a.
4. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-3, u kome baza trazodona (IV) ima čistoću od bar 90% pomoću HPLC-a.
5. Postupak prema bilo kom od zahteva 2-4, u kome vreme zadržavanja kontinualne reakcije prema koraku iii) je od 70 do 300 sekundi.
6. Postupak prema bilo kom od zahteva 2-5, u kome temperatura kontinualne reakcije prema koraku iii) je od 130 °C do 160 °C.
7. Postupak prema bilo kom od zahteva 2-6, u kome je bazno jedinjenje prema koraku i) neorganska baza izabrana iz grupe koju čine natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum hidrid, natrijum amid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum bikarbonat, natrijum fosfat, kalijum fosfat, amonijum hidroksid, magnezijum oksid, i njihove smeše.
8. Postupak prema zahtevu 7, gde je neorganska baza izabrana iz grupe koju čine natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum karbonat, i njihove smeše.
9. Postupak prema bilo kom od zahteva 2-8, u kome bazno jedinjenje prema koraku i) je organska baza izabrana iz grupe koju čine alifatični i aromatični amini i njihove smeše.
10. Postupak prema zahtevu 9, u kome su pomenuti amini izabrani iz grupe koju čine: trimetilamin, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, trietanolamin, N,N-dimetiletanolamin, N-metiletanolamin, i njihove smeše.
11. Postupak prema bilo kom od zahteva 2-10 u kome organski rastvarač prema koraku ii) je polarni aprotični rastvarač izabran iz grupe koju čine: dimetilformamid, dimetil sulfoksid, aceton, tetrahidrofuran, acetonitril, dioksan; ili apolarni rastvarač izabran iz grupe koju čine: toluen, dietil etar; ili je polaran protičan rastvarač izabran iz grupe koju čine: metanol, etanol, propanol, izopropanol, butil alkohol, izobutil alkohol, benzil alkohol.
12. Postupak prema zahtevu 11, u kome je organski rastvarač izabran iz grupe koju čine: izobutil alkohol, izopropanol, dioksan, i acetonitril.
13. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-12, koji dalje obuhvata korak v) u kome je baza trazodona (IV) pretvorena u trazodon hidrohlorid (V) i izolovana, prema reakcionoj šemi 3:

Šema 3
14. Kontinuirani postupak prema bilo kom od zahteva 1-13, koji dalje obuhvata prethodnu reakciju mhlorofenilpiperazina (I) i 1-bromo-3-hloropropana, do N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazina (II) prema reakcionoj šemi 4:

ema 4
15. Postupak prema zahtevu 14 u kome m-hlorofenil-piperazin (I) i 1-bromo-3-hloropropan su reagovali na kontinualan način.
16. Postupak prema zahtevu 14 u kome m-hlorofenil-piperazin (I) i 1-bromo-3-hloropropan su regovali na šaržni način.
17. Postupak prema zahtevu 15, koji obuhvata sledeće korake: (a) neprekidno napajanje prvog kanala protočnog reaktora sa m-hlorofenil-piperazinom (I) i vodenim rastvorom bar jednog baznog jedinjenja, da bi se dobila alkalna vodena faza; (b) neprekidno napajanje drugog kanala pomenutog protočnog reaktora sa organskom fazom 1-bromo-3-hloropropana opciono u kombinaciji sa bar jednim organskim rastvaračem; (c) neprekidno reagovanje pomenutog m-hlorofenil-piperazina (I) sa pomenutim 1-bromo-3-hloropropanom neprekidnim mešanjem pomenute alkalne vodene faze i pomenute organske faze u pomenutom protočnom reaktoru, na temperaturi od bar 70 °C; i (d) neprekidno uklanjanje pomenute reakcione smeše iz pomenutog protočnog reaktora i izolovanje dobijenog proizvoda N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazina (II) koji je dalje mešan sa bar jednim organskim rastvaračem; (i) neprekidno napajanje prvog kanala protočnog reaktora sa vodenim rastvorom striazolo-[4,3-a]-piridin-3-ona (III) i bar jednim baznim jedinjenjem; (ii) neprekidno napajanje drugog kanala pomenutog protočnog reaktora sa organskim rastvorom N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazinq (II) i bar jednim organskim rastvaračem; (iii) neprekidno reagovanje pomenutog s-triazolo-[4,3-a]-piridin-3-ona (III) sa pomenutim N-(3-hlorofenil)-N’-(3-hloropropil)-piperazinom (II) neprekidnim mešanjem pomenutog alkalnog vodenog rastvora i pomenutog organskog rastvora u pomenutom protočnom reaktoru, na temperaturi od bar 90 °C; i (iv) neprekidno uklanjanje pomenute reakcione smeše iz pomenutog protočnog reaktora i izolovanje dobijenog proizvoda baze trazodona (IV), prema reakcionoj šemi 5:

Šema 5
18. Postupak prema bilo kom od zahteva 14-17, koji dalje obuhvata korak v) u kome baza trazodona (IV) je konvertovana u trazodon hidrohlorid (V) i izolovana, prema reakcionoj šemi 3:

Šema 3
19. Postupak prema bilo kom od zahteva 17-18, pri čemu je temperatura kontinuirane reakcije prema koraku c) od 80 °C do 100 °C.
20. Postupak prema bilo kom od zahteva 17-19, pri čemu je bazno jedinjenje u koraku a) neorganska baza izabrana iz grupe koju čine natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum bikarbonat, natrijum fosfat, kalijum fosfat, amonijum hidroksid, magnezijum oksid, hidrazin, hidroksilamin, i njihove smeše.
21. Postupak prema bilo kom od zahteva 17-20 u kome bazno jedinjenje u koraku a) je organska baza izabrana iz grupe koju čine: trimetilamin, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, trietanolamin, N,N-dimetiletanolamin, hinolin, piridin, morfolin, N-metilmorfolin, i njihove smeše.
22. Postupak prema bilo kom od zahteva 17-21, u kome organski rastvarač prema koraku b) je polarni aprotični rastvarač izabran iz grupe koju čine: N-metilpirolidon, dimetilformamid, dimetil sulfoksid, aceton, etil acetat, tetrahidrofuran i acetonitril; ili apolarni rastvarač izabran iz grupe koju čine: toluen, benzen, i dietil etar.
23. Postupak prema zahtevu 22 u kome je rastvarač N-metilpirolidon.
24. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-23 u kome je protočni reaktor protočni reaktor mikro skale, mezoskale ili velike skale izabran iz grupe koju čine: mikročip protočni reaktori, mikrofluidni protočni 2 reaktori, protočni reaktori tipa sa navojima, cevasti protočni reaktori, pločasti reaktori, reaktori sa spakovanim slojem, reaktori sa fluidizovanim slojem, reaktori sa fiksnim slojem i njihove kombinacije.
25. Postupak prema zahtevu 24 gde je reaktor izabran iz grupe koju čine: mikrofluidni protočni reaktori, čip protočni reaktori mezoskale , protočni reaktori tipa sa navojima mezoskale, i protočni reaktori velike skale. 2