RS63360B1 - Upotreba pilokarpin hidrohlorida u lečenju prezbiopije - Google Patents

Description

Opis pronalaska

POZADINA PRONALASKA

[0001] Prezbiopija i drugi poremećaji vida dugo su se lečili prvenstveno optičkim sočivima i drugim takvim mehaničkim uređajima. Kao što je nadalje detaljnije razmotreno, bilo bi korisno obezbediti alternativni tretman koji bi izbegao upotrebu takvih uređaja i razne nedostatke koje oni sa sobom nose.

[0002] Holinergički agonisti, kao što je pilokarpin, korišćeni su za snižavanje intraokularnog pritiska ("IOP") kako bi se lečio primarni glaukom otvorenog ugla. Takvi holinergički agonisti bili su oslonac za tretmane koji su težili snižavanju IOP-a do uvođenja timolola 1978. godine. U narednim decenijama, i sa uvođenjem lokalnih inhibitora karboanhidraze, alfa agonista i agonista prostaglandina, pilokarpin se ređe propisivao budući da su noviji lekovi imali mnogo manju incidencu neželjenih dejstava kao što su smanjena oštrina vida i očna nelagodnost (Allingham et al., Shields’ Textbook of Glaucoma, 5th edition, Lippincott Williams & Wilkins (Philadelphia), 2005, pp. 501-503).

[0003] EP 1,938,839 A1 otkriva oftalmološke kompozicije koje sadrže parasimpatičke stimulanse i nesteroidne antiinflamatorne lekove za tretmane prezbiopije. EP 2,886,113 A1 otkriva oftalmološke kompozicije koje sadrže pilokarpin i nesteroidni antiinflamatorni lek za tretmane prezbiopije. Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.: "ISOPTO CARPINE", 25 January 2016 (2016-01-25), XP055613726, URL:http://www.ask.novatispharma.ca/download.htm?res=isopto%20carpine_scrip_e.pdf&resTi tleld=1325 [retrieved on 2019-08-19] je lista proizvoda za izoptokarpin, koja sadrži 1% ili 2% pilokarpina i dalje sadrži benzalkonijum hlorid i druge ekscipijente za smanjenje intraokularnog pritiska.

<KRATAK REZIME>

[0004] Ovde su opisane kompozicije za upotrebu u postupcima lečenja prezbiopije ili vizuelnih parametara kod pacijenata sa prezbiopijom koji koriste pilokarpin, kako je definisano u patentnim zahtevima.

[0005] U jednom izvođenju, obezbeđena je kompozicija za upotrebu u postupku lečenja prezbiopije, kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.

[0006] U drugom poželjnom izvođenju, obezbeđena je kompozicija za upotrebu u postupku poboljšanja najmanje jednog parametra vida kod pacijenata sa prezbiopijom, kao što je definisano u patentnom zahtevu 6.

[0007] U daljem poželjnom izvođenju, obezbeđena je kompozicija za upotrebu u postupku za poboljšanje vida na blizinu kod pacijenata sa prezbiopijom, kao što je definisano u patentnom zahtevu 9.

[0008] Poželjne opcione karakteristike gorepomenutih izvođenja su definisane u zavisnim patentnim zahtevima.

KRATAK OPIS SLIKA

[0009]

Slika 1 prikazuje prosečnu promenu u odnosu na početnu liniju broja slova u mezopičnom UNVA (mITT, nedominantno oko, klinička studija B korišćenjem ANCOVA).

Slika 2 prikazuje prosečnu promenu u odnosu na početnu vrednost UNVA u svakoj vremenskoj tački tokom dvodnevnog perioda doziranja u grupi pilokarpina 1% gde je jedna kap pilokarpin hidrohlorida primenjena u satu 0 na dan 1 i dan 2 (mITT, nedominantno oko, klinička studija B).

Slika 3 ilustruje model najefikasnijeg opsega koncentracije pilokarpina za poboljšanje vida na blizinu.

Slika 4 prikazuje prosečnu promenu slova u odnosu na početnu vrednost UDVA tokom perioda doziranja od 2 dana u kliničkoj studiji B.

Slika 5 ilustruje računarski model najefikasnijeg opsega koncentracije pilokarpina za poboljšanje vida na daljinu.

Slika 6 prikazuje šemu dizajna studije u kliničkoj studiji A.

Slika 7 ilustruje poređenje promene broja slova UNVA očitanih prema vremenskoj tački nakon primene 1% pilokarpina sa različitim koncentracijama oksimetazolina.

Slika 8 prikazuje grafik trolinijskog poboljšanja u mezopičnom UNVA (mITT populaciji).

Slika 9 prikazuje grafikon dvolinijskog poboljšanja u mezopičnom UNVA (mITT populaciji).

Slika 10 prikazuje šemu dizajna studije u kliničkoj studiji C.

Slike 11A i B ilustruju srednje zamućenje oka i očnu nelagodnost, redom, po vremenskoj tački za dve testirane formulacije u proceni 1 u kliničkoj studiji C.

Slike 12A i B ilustruju srednje zamućenje oka i očnu nelagodnost, redom, kroz vremenske tačke za dve testirane formulacije u proceni 1 u kliničkoj studiji C.

Slike 13A i B ilustruju srednje zamućenje oka i očnu nelagodnost, redom, po vremenskoj tački za dve testirane formulacije u proceni 2 u kliničkoj studiji C.

Slike 14A i B ilustruju srednje zamućenje oka i očnu nelagodnost, redom, kroz vremenske tačke za dve testirane formulacije u proceni 2 u kliničkoj studiji C.

DETALJNI OPIS

DEFINICIJE

[0010] Osim ako nije drugačije definisano, svi ovde korišćeni tehnički i naučni termini imaju isto značenje koje obično razume stručnjak u oblasti na koju se predmet odnosi.

[0011] U opisivanju i traženju ovog predmeta, sledeća terminologija će se koristiti u skladu sa definicijama datim u<nastavku.>

[0012] Kao što se koristi u ovoj specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, oblici jednine "a", "an" i "the" uključuju množine referenata, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije.

[0013] Termin "terapeutski efikasna količina" odnosi se na količinu koja je efikasna kada se daje pojedincu za lečenje jednog ili više očnih stanja i/ili poboljšanje najmanje jednog parametra vida. Obim poboljšanja vida i/ili uspeha u lečenju očnog stanja kada se terapeutski efikasna količina jedinjenja i/ili kompozicije daje pojedincu bi lako mogao da se identifikuje od strane stručnjaka kao što je ovde opisano.

[0014] Termin "nekorigovana oštrina vida na blizinu" ("UNVA") se odnosi na sposobnost osobe, bez ikakvog pomagala za vid (kao što su naočare ili kontaktna sočiva), da vidi detalje objekata na udaljenosti od ruke od tela (npr. na udaljenosti od 33-41 cm od oka). Slično tome, izraz „oštrina vida na blizinu korigovana na daljinu“ („DCNVA“) može se koristiti da se odnosi na sposobnost osobe da vidi detalje objekata na udaljenosti od ruke od tela (npr. na udaljenosti od 33-41 cm od oka) , uz upotrebu pomagala za vid kao što su naočare ili kontaktna sočiva koja koriguju probleme sa vidom na daljinu. Izrazi „vidna oštrina na blizinu“, „oštrina vida na blizinu“ i „vid na blizinu“ mogu se koristiti naizmenično.

[0015] Termin "nekorigovana oštrina vida na daljinu" ("UDVA") odnosi se na sposobnost osobe, bez ikakvih pomagala za vid (kao što su naočare ili kontaktna sočiva), da vidi detalje objekata izvan udaljenosti ruke od tela (npr. više od 4 metra od oka). Izrazi „oštrina vida na daljinu“ i „vid na daljinu“ mogu se koristiti naizmenično.

[0016] Izrazi „srednji vid“, „srednja oštrina vida“ i „srednja vidna oštrina“ mogu se koristiti za označavanje sposobnosti osobe da vidi detalje objekata na udaljenostima između bližeg i udaljenog vidnog opsega. Drugim rečima, takav raspon udaljenosti bio bi između udaljenosti približno veće od udaljenosti ruke (oko 33-41 cm od oka) i manje od približno 4 metra od oka. U nekim izvođenjima, na primer, ovo se može odnositi na udaljenost od oka osobe do predmeta u blizini stopala osobe. Izraz srednja oštrina vida korigovana na daljinu („DCIVA“) može se koristiti da se odnosi na sposobnost osobe da vidi detalje objekata na srednjim rastojanjima uz korišćenje vidnih pomagala kao što su naočare ili kontaktna sočiva koja ispravljaju probleme sa vidom na daljinu.

[0017] Izraz "poboljšanje u dve linije u odnosu na početnu liniju" ili "poboljšanje u tri linije u odnosu na početnu liniju" ili slično poboljšanje u odnosu na osnovnu liniju odnosi se na sposobnost osobe da pročita još dva ili tri reda slova na standardnom grafikonu (npr. Snellen, ETDRS, logaritamska tabela oštrine vida, itd.) nakon tretmana<pilokarpinom u poređenju sa brojem redova koji se čitaju pre tretmana.>

[0018] Termin "broj slova ispravno pročitanih" odnosi se na broj slova na standardnom grafikonu (npr. Snellen, ETDRS, logaritamski grafikon vidne oštrine, itd.) koje osoba može ispravno pročitati. Izraz "ispravno povećanje broja slova u odnosu na početnu liniju" odnosi se na povećanje broja ispravno pročitanih slova u određenoj vremenskoj tački posle tretmana.

[0019] Termin "mITT" se odnosi na modifikovanu populaciju sa namerom da se leči, koja je definisana kao svi nasumično odabrani pacijenti sa baznom linijom i najmanje jednom procenom mezopika, visokog kontrasta, UNVA, i sa osnovnim UNVA od ne više od tri reda u pet perioda doziranja.

[0020] Termin "parametar vida" može se odnositi na bilo koju karakteristiku u pacijentovom vidu koja se može meriti i koja je podložna poboljšanju kompozicijama i metodama opisanim ovde. Parametri vida koji se mogu poboljšati u različitim ovde opisanim izvođenjimaa uključuju, ali nisu ograničeni, na oštrinu vida na blizinu, srednju oštrinu vida, oštrinu vida na daljinu, noćni vid, dnevni vid, optičke aberacije (npr. odsjaj, rasejanje svetlosti) i nekorigovanu refrakciju greške. Dodatni primeri parametara vida koji se mogu poboljšati u različitim rešenjima koja su ovde opisana takođe uključuju, bez ograničenja, noćni odsjaj, odsjaj „zvezdanog praska“ nakon LASIK-a, vizuelne „orele“ koji se vide oko izvora svetlosti i akomodativnu insuficijenciju.

[0021] Vid ili vizuelno poboljšanje, uključujući, ali ne ograničavajući se, na oštrinu vida na blizinu, srednju i/ili oštrinu vida na daljinu, može se, na primer, odraziti na povećanje broja pravilno pročitanih slova u bilo kom trenutku nakon doziranja, povećanje prosečne promena slova, ili poboljšanje u dva ili tri reda, sve od osnovne vrednosti (tj. od prethodnog tretmana). Poboljšanje noćnog vida može se odraziti na poboljšanje vida za pacijente pri slabom ili tamnom osvetljenju (npr. u mezopičnim ili skotopskim uslovima). Poboljšanje dnevnog vida može se odraziti na poboljšanje vida za pacijente pri jakom osvetljenju kao što se nalazi tokom dana ili na suncu (npr. pod fotopskim uslovima). Poboljšanje vida korišćenjem ovde opisanih izvođenja takođe se može postići u kombinaciji sa ili kada se koriste druga vizuelna pomagala i uređaji (posebno oni koji se koriste za lečenje prezbiopije), uključujući, ali ne ograničavajući se na naočare za čitanje, lekove za modifikaciju sočiva i hirurške prezbiopske opcije uključujući intraokularna sočiva (IOLs). Termin "očno stanje" može da se odnosi na bilo koje stanje, bolest ili oštećenje koje utiče ili uključuje oko ili jedan od delova ili regiona oka, i uključuje optičke probleme koji izazivaju refrakcione greške u oku. Očna stanja uključuju, ali nisu ograničena, na prezbiopiju, hiperopiju, midrijazu, anizokoriju i akomodativnu ezotropiju, miopiju, astigmatizam, Adie-evu toničnu zenicu ili druge uzroke parasimpatičke denervacije, akomodativnu insuficijenciju i komplikacije koje nastaju nakon refraktivne operacije, kao što su decentrirane ablacije nakon LASIK-a ili PRK-a, ožiljci rožnjače, zamagljivanje, refrakcione greške i tako dalje.

[0022] Pilokarpin je holinergički muskarinski agonist predstavljen sledećom hemijskom strukturom:

Pilokarpin

[0023] Pilokarpin može biti prisutan u različitim oblicima soli, ali se tipično koristi sa svojom hidrohloridnom soli. Druge moguće soli uključuju, ali nisu ograničene na, nitrate, hidrate i slobodne kiseline. Osim ako nije drugačije navedeno, reference na "pilokarpin" ovde će značiti "pilokarpin hidrohlorid". Pored toga, reference ovde na kompozicije sa pilokarpinom, osim ako nije drugačije naznačeno, treba tumačiti kao takvu količinu kompozicije sa pilokarpin hidrohloridom u jedinicama težine po zapremini. Na primer, 1,25% pilokarpina bi značilo kompoziciju od 1,25% w/v pilokarpin hidrohlorida.

[0024] U ovde opisanim izvođenjima, pilokarpin hidrohlorid se koristi u kompoziciji u koncentraciji od 1,25% w/v.

[0025] U ovde opisanim izvođenjima, kompozicije se mogu davati jednom dnevno, dva puta dnevno ili više. Poželjno, kompozicije se daju jednom dnevno. Kada se daju, poželjno je da kompozicije imaju trajanje dejstva dovoljno za ceo dan. U nekim izvođenjima, kompozicije mogu imati trajanje dejstva od najmanje 2 sata, najmanje 3 sata, poželjno najmanje 4 sata, poželjnije najmanje 6 sati, poželjnije najmanje 8 sati, još poželjnije najmanje 10 sati, kao i sve vremenske tačke koje su bile u međuvremenu. Neka izvođenja mogu da obezbede kompoziciju koja ima trajanje dejstva duže od 10 sati, na primer 12 sati, ili čak 24 sata. Trajanje dejstva se odnosi na vremensko trajanje u kome primenjena kompozicija deluje na najmanje jedan parametar vida kod pacijenata sa prezbiopijom, ili prezbiopije.

[0026] Pilokarpin kao deo kompozicije je jedini aktivni sastojak koji ima terapeutsku aktivnost za lečenje prezbiopije ili za poboljšanje parametra vida kod pacijenata sa prezbiopijom. Termin "aktivni sastojak", kako se ovde koristi, odnosi se na komponentu kompozicije koja je odgovorna za terapeutski efekat kompozicije, dok druge komponente kompozicije (npr. ekscipijensi, nosači i razblaživači) nisu odgovorni za terapeutski efekat kompozicije, čak i ako imaju druge funkcije u kompoziciji koje su neophodne ili poželjne kao deo formulacije (kao što su podmazivanje, kontrola pH, emulgovanje, stabilizacija, konzervacija i druge funkcije osim efekta kompozicije, kako je ovde opisano). Kompozicije koje su ovde opisane su kompozicije u kojima ne postoje druge komponente za koje bi se smatralo da imaju terapeutsku aktivnost za lečenje očnih stanja ili poboljšanje parametara vida.

[0027] Kompozicije opisane ovde mogu da sadrže odgovarajući konzervans. Primeri odgovarajućih konzervanasa uključuju benzalkonijum hlorid ("BAK"), polikvaternijum-1 (Polikuad<®>), hlorobutanol, stabilizovani hlor dioksid i druge. Stabilizovani hlor dioksid, takođe poznat kao Purite<®>, može se opisati kao vodeni rastvor natrijum hlorita (NaClO2). US Patent 5,424,078 dalje govori o upotrebi stabilizovanog hlor dioksida kao konzervansa za oftalmološke formulacije.

[0028] Lokalni holinergični agonisti deluju na cilijarni mišić, koji se nalazi u cilijarnom telu oka, i koji je jedno od najbogatijih oblasti holinergičkih receptora u centralnom nervnom sistemu. Pilokarpin takođe deluje na muskarinske holinergičke receptore koji se nalaze na mišiću sfinktera šarenice, izazivajući kontrakciju mišića, što dovodi do suženja zenice (tj. mioze) (Levin et al., Adler’s Physiology of the Eye, 11th edition by Saunders Elsevier (Edinburgh), pp. 56, 57, and 509-510).

[0029] Kada se pilokarpin lokalno primeni na oko, holinergički receptori se aktiviraju u cilijarnom mišiću, što dovodi do njegove kontrakcije, što zauzvrat otvara trabekularnu mrežu (Id, pp. 44, 45 i 289-291). Ovo može olakšati brzinu kojom očna vodica napušta oko, a konačni rezultat je smanjenje intraokularnog pritiska ("IOP") kod pacijenata sa primarnim glaukomom otvorenog ugla. Pilokarpin, uz stimulaciju cilijarnog mišića, može da izazove pomeranje cilijarnog tela napred sa kontrakcijom cilijarnog mišića, opuštanje zonula što uzrokuje strminu centralne površine kristalnog sočiva i povećanje centralne debljine sočiva (prečnik prednje - zadnje) (Id, pp. 44-55). Konačan rezultat je povećanje dioptrijske snage sočiva što može dovesti do brojnih primedbi pacijenata, uključujući smanjenu oštrinu vida na bliskim i daljim udaljenostima i očnu nelagodnost sa većim koncentracijama pilokarpina usađenim u oko. Ova neželjena dejstva na vid su demonstrirani u brojnim kliničkim ispitivanjima (Brown et al., Arch Ophthalmol. 94, pp.

1716-1719, 1976, and Diestelhorst M, "The additive intraocular pressure-lowering effect of latanoprost 0.005% daily once and pilocarpine 2% t.i.d. in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension. a 6-month, randomized, multicenter study. German Latanoprost Study Group," Graefes Arch Clin. Exp. Ophthalmol., 238(5), pp. 433-439). Ova neželjena dejstva su takođe navedeni na etiketi proizvoda Isoptocarpine (Pogledajte nalepnicu IsoptoCarpine® odobrenu 22. juna 2010, strana 6).

[0030] Na vrhuncu upotrebe lokalnih holinergičkih agonista u kliničkoj praksi 1970-ih, proizvodili su se različiti lokalni oftalmološki lekovi u širokom opsegu koncentracija da bi mogli da zadovolje individualne potrebe pacijenata za snižavanjem IOP-a za lečenje glaukoma. Pilokarpin (IsoptoCarpine, Alcon) je imao 0,25%, 0,5%, 1,0%, 2,0%, 3,0%, 4,0%, 5,0%, 6,0%, 8,0% i 10,0% (w/v) koncentracije dostupne pri čestim QID (četiri puta dnevno) dozirane da bi imao trajni efekat pošto lek ima kratak poluživot u očnoj vodici (Id). Klinička ispitivanja su takođe pokazala da je doziranje pilokarpina QID efikasnije od BID (dva puta dnevno) u snižavanju IOP-a (Quigley et al., Ann. Ophthalmol.

9, pp. 427-430, 1977 and Harbin et al., Ann. Opthalomol., 10, pp. 59-61, 1978). Klinička ispitivanja su takođe pokazala da su veće koncentracije, kao što je pilokarpin 4%, efikasnije u snižavanju IOP-a od nižih koncentracija (npr. <4%) (Boger et al., Am. J. Ophthalmol. 86, pp. 8-18, 1978). Jedna studija je uporedila tri koncentracije pilokarpina korišćene za jednonedeljno lečenje pacijenata sa glaukomom, a rezultati su pokazali srednji procenat pada IOP-a u odnosu na početnu vrednost od 17,5%, 26,8% i 29,1% sa 1%, 4% i 8% jačine doze, redom (Harris et al., Am. J. Ophthalmol., 72, pp. 923-925, 1971).

[0031] Shodno tome, lečenje glaukoma pilokarpinom obično počinje sa nižim koncentracijama, pri čemu se jačina doze individualno titrira naviše kako bi se omogućilo pacijentima da postignu ciljni IOP dovoljan da spreči dalje pogoršanje vidnog polja (Ritch et al., The Glaucomas, Mosby (St. Louis), p. 516, 1989 and Kini et al., Arch Ophthalmol., 89, pp. 190-192, 1973). Ovo važi i za holinergičke lekove protiv glaukoma osim pilokarpina, gde lekar za negu očiju započinje lokalnu terapiju lekovima sa niskom koncentracijom i povećava jačinu doze koliko je potrebno da bi se postigao ciljni IOP pacijenta (Phillips et al., Trans Ophthalmol. Soc. U.K., 86, pp. 233-245, 1966). Dakle, uobičajeno je da se razume da pilokarpin ima krivu odgovora na dozu koja naginje naviše.

[0032] Međutim, povećanje doze pilokarpina da bi se zadržala adekvatna kontrola IOP-a često povećava neželjena dejstva zavisne od doze. Na primer, zamagljen vid na bliskim i daljim udaljenostima je uobičajena nuspojava komercijalnih formulacija pilokarpina. Informacije o propisivanju za Isoptocarpine navode da je uobičajena neželjena reakcija zamagljen vid; dodatni potencijalni poremećaji vida navedeni na etiketi uključuju akomodativnu promenu i „oštećenje vida (zatamnjen, mračan ili ’poskakivi” vid)“. Informacije o propisivanju upozoravaju pacijente da budu oprezni u noćnoj vožnji ili drugim situacijama sa lošim osvetljenjem, i, prepoznajući rizik od zamagljenog vida, upozoravaju na vožnju ili korišćenje mašina ako pacijentov vid nije jasan.

[0033] Kod pacijenata starih oko 40 godina ili više, postoji postepeni gubitak sposobnosti fokusiranja (posebno na bliskoj udaljenosti) prvenstveno zbog ukrućenja sočiva u oku, refraktivnog stanja poznatog kao prezbiopija (Levin et al., Adler’s Physiology of the Eye E-Book, 11th edition by Saunders Elsevier (Edinburgh), pp. 59-61). Predloženo je da, nakon lokalne primene pilokarpina, povećanje akomodacije usled kontrakcije cilijarnog mišića i/ili mioze može da stvori „efekat rupice“ koji potencijalno može poboljšati vid na blizinu i srednji vid kod nekih pacijenata povećanjem dubine polja, iako najefikasnija učestalost doziranja i koncentracije doze nisu definisane. Neka učenja su takođe zagovarala kombinovanje pilokarpina sa drugim aktivnim sastojcima, kao š to su agonisti alfa-2 adrenergičkih receptora. Međutim, takve kombinacije mogu implicirati dodatne nuspojave pored onih koje se odnose na pilokarpin. Na primer, uobičajena dejstva efekata oksimetazolina uključuju peckanje i bockanje oka, zamagljen vid, suzenje očiju, glavobolju, vrtoglavicu i nervozu.

[0034] Komercijalni preparati pilokarpina za glaukom se tipično formulišu sa pojačivačima viskoziteta koji uključuju hidroksipropil metilcelulozu, povidon i karbopol 940 (Ritch et al., The Glaucomas, Mosby (St. Louis), p. 517, 1989). Polimeri koji povećavaju viskozitet se obično koriste u lokalnim oftalmološkim preparatima kako bi se smanjio zazor pilokarpina kroz lakrimalnu drenažu kako bi se povećalo vreme zadržavanja leka na rožnjači, čime se povećava bioraspoloživost i IOP efekat (Reddy, Ocular Therapeutics and Drug Delivery: A Multi-Disciplinary Approach, Technomic Publishing AG (Lancaster), pp. 387-389, 1996). Polimeri se takođe mogu koristiti kao demulcenti za povećanje udobnosti oftalmoloških preparata kada se jednom stave na oko, i obično se opisuju kao da imaju lubrikant i/ili umirujući efekat (Abelson et. al., DemistifiingDemulcents, Reviev of Ophthalmologi, 2006).

[0035] Nažalost, viskoznost zbog dodatih polimera u takve oftalmološke formulacije može dovesti do štetnih efekata kao što je zamućenje vida koje ograničava njihovu upotrebu (Hall et al., Optom. Vis. Sci., 88, pp.872-880, 2011). Shodno tome, dodavanje (ili povećanje) sadržaja polimera i viskoziteta oftalmoloških formulacija može dovesti do<zamućenja vida (>Id).

[0036] Trenutna upotreba oftalmološkog rastvora pilokarpina u oftalmološkom kontekstu ograničena je sa nekoliko uobičajenih neželjenih dejstava, uključujući temporalnu i periorbitalnu glavobolju (tj. bol u obrvi), koja može biti posledica bar delimično brze kontrakcije cilijarnog mišića. Stoga su poželjne frekvencije i koncentracije pilokarpina, poželjno kao monoterapija, koja može efikasno da leči prezbiopiju bez izazivanja nepodnošljivih neželjenih dejstava kao što su jaka glavobolja i poremećaji vida. Takva izvođenja su otkrivena i opisana detaljnije u nastavku.

REZIME KLINIČKIH STUDIJA

Klinička studija A

[0037] Bezbednost i efikasnost pilokarpin hidrohlorida 1% w/v samog oftalmološkog rastvora procenjivana je u jednom kraku multicentrične, dvostruko maskirane, nasumične, nosačem kontrolisane studije kod pacijenata sa prezbiopijom u kliničkoj studiji. Klinička studija se ovde naziva Klinička studija A i sažeta je u Primeru 1, i uključuje davanje pilokarpina jednom ili dva puta dnevno, tokom trodnevnog perioda.

[0038] Neočekivano, pilokarpin je obezbedio veće poboljšanje sposobnosti čitanja sa QD (jednom dnevno) doziranjem u poređenju sa BID (dva puta dnevno) dozom. Procenat pacijenata koji su postigli klinički relevantno poboljšanje od dva reda (deset slova) u odnosu na početnu liniju u nekorigovanoj oštrini vida na blizinu (UNVA) u većini vremenskih tačaka merenih u periodu od 8 sati svakog dana tokom perioda studije bio je 70,6% u grupi koja je dozirala QD u poređenju sa 56,3% u grupi koja je dozirala BID.

Klinička studija B

[0039] Nakon rezultata kliničke studije A, sprovedena je dodatna klinička studija, koja se naziva Klinička studija B, opisana u Primeru 2, da bi se ispitali efekti koncentracija višestrukih doza pilokarpina kod pacijenata sa prezbiopijom koristeći QD frekvenciju doziranja koja je izgledala bolje od BID iz gore pomenute kliničke studije A.

[0040] Kao što je detaljno opisano u Primeru 2, izvedena je multicentrična, dvostruko maskirana, nasumična klinička studija kontrolisana nosačem na 160 pacijenata sa prezbiopijom. Ova klinička studija je uključivala krake koji su primali pilokarpin hidrohlorid 0,5%, 1% i 1,5% w/v sa QD dozom tokom perioda od dva dana. Dodatni kraci su takođe testirali efekat kombinovanja pilokarpina sa različitim koncentracijama oksimetazolina. Nekorigovani vid na blizinu meren je svakog dana 1, 3, 6, 8 i 10 sati nakon primene pilokarpina.

[0041] Neočekivano, prosečna promena slova u odnosu na početnu liniju tokom dvodnevnog perioda istraživanja bila je brojčano veća u grupi sa pilokarpinom od 1% u odnosu na grupu sa 1,5% (Slika 1). Procenat pacijenata koji su postigli klinički relevantno poboljšanje u dva reda (deset slova) nekorigovane oštrine vida na blizinu u većini vremenskih tačaka merenih u periodu od 10 sati svakog dana tokom perioda studije bio je 23,8% u grupi koja je uzimala 1% doze u odnosu na 22,2% u grupi koja je dozirala 1,5% QD.

[0042] Pored toga, postojao je neočekivani trajni “plateau” efekat između 6 i 10 sati sa pilokarpinom 1% na poboljšanu sposobnost čitanja u smislu prosečne promene slova u odnosu na početnu liniju (Slika 2). Ovaj "plateau” efekat (pogledati strelice na slici) nije predviđen iz prethodnih nekliničkih studija očne farmakokinetike, gde se nivoi pilokarpina u tkivima cilijarnog mišića brzo smanjuju tokom vremena i stoga se ne bi očekivalo trajno poboljšanje u kasnijim vremenskim tačkama. Prethodna studija (Klinička studija A) je takođe potvrdila trajno poboljšanje vida u<kasnijim satima merenja nakon prvog dana.>

[0043] U trenutnim kliničkim studijama, kao što je Klinička studija B (i kao što je detaljnije opisano u nastavku), vid na daljinu je izmeren 1, 3, 6, 8 i 10 sati nakon primene pilokarpina sa jačinom QD doze od 0,0 % (kontrola), 0,5%, 1% i 1,5% tokom dva dana. Svrha merenja vida na daljinu je da pilokarpin često dovodi do smanjenja oštrine vida na velikim udaljenostima, pri čemu se pacijenti žale na zamagljen vid (Brown et al., Arch Ophthalmol., 94, pp. 1716-1719). Neočekivano, primećeno je poboljšanje oštrine vida na daljinu u odnosu na početnu liniju u odnosu na kontrolni krak, što je najviše u skladu sa koncentracijom pilokarpina od 1% (slika 4). U 11 vremenskih tačaka merenih nakon QD doziranja tokom dvodnevne studije, doza pilokarpina od 1% imala je brojčano veće poboljšanje vida na daljinu u 9 vremenskih tačaka u odnosu na kontrolnu, što se, na primer, odražava u prosečnoj promeni slova u odnosu na početnu liniju. Pored toga, poboljšanje vida na daljinu sa pilokarpinom 1% bilo je brojčano veće od 1,5% u svih 11 vremenskih tačaka, što se, na primer, odražava u prosečnoj promeni slova u odnosu na početnu liniju. Pacijenti koji su primali pilokarpin 1,5% doživeli su smanjenje oštrine vida srednje udaljenosti od početne vrednosti u dve od ovih vremenskih tačaka. Pored poboljšane efikasnosti, očna neželjena dejstva su bila niža sa pilokarpinom od 1% doze u odnosu na jačinu doze od 1,5%.

[0044] Iznenađujuće, kliničke studije su takođe pokazale da testirane kompozicije pilokarpina, kada se primenjuju u kombinaciji sa oksimetazolin hidrohloridom u količini od 0%, 0,0125%, 0,05% i 0,125% w/v, nisu pokazale nikakav značajan dodatni efekat ili smanjenje neželjenih dejstava Očekivalo se da će dodavanje oksimetazolina pilokarpinu produžiti trajanje efekta ili povećati veličinu efekta na vid. Kao što je prikazano na Slici 7, nije bilo značajne razlike između grupa u kojima je pilokarpin testiran sam i onih u kojima je pilokarpin davan zajedno sa oksimetazolinom. Slično, oksimetazolin nije smanjio incidencu neželjenih dejstava. Kao rezultat toga, nalazi iz kliničke studije iznenađujuće su pokazali da bi pilokarpin bio dobar kao jedini aktivni sastojak, suprotstavljajući se očekivanjima da će biti bolji u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima kao što je oksimetazolin.

[0046] Da bi se identifikovala optimalna jačina doze pilokarpina za lečenje očnih stanja i/ili poboljšanje parametara vida uz minimiziranje neželjenih dejstava, izvršeno je kompjutersko modeliranje. Računarsko modeliranje je validiran pristup koji koristi postojeće kliničke podatke za koje se zalaže američka Uprava za hranu i lekove da identifikuje najbolje doze i scenarije kliničkih ispitivanja kako bi se ubrzao razvoj lekova i uspešno se koristi u stvarnoj praksi (see, e.g., Challenge and Opportunity on the Critical Path to New Medical Products, FDA, 2004, Page 24).

[0047] Model polinomske regresije zasnovan na podacima iz kliničkih studija je razvijen sa kovarijatima koji su uključivali linearne, kvadratne i kubične doze pilokarpina, osnovnu mezopičnu težinu UNVA i boju šarenice. Rezultati (Slika 3) su pokazali da je najefikasnija jačina doze pilokarpina koja može da postigne donju granicu od 5,5<mezopičnog poboljšanja slova u blizini vida između 1,16% i 1,32% (srednja tačka = 1,25%).>

[0048] Pošto je odnos poboljšanja vida na daljinu i jačine doze pilokarpina bio nelinearan, izvršeno je računarsko modeliranje da bi se identifikovala najefikasnija jačina doze za poboljšanje vida na daljinu korišćenjem sličnog polinomskog modela regresije koji je prethodno opisan. Rezultati (Slika 5) su pokazali da je najefikasnija jačina doze pilokarpina koja može da postigne nisku granicu poboljšanja vida na mezopičnu daljinu od 2,0 između 0,95% i 1,2% (srednja tačka = 1,08%).

[0049] Zasnovano barem delimično na ovim nalazima, dalja ispitivanja su sprovedena korišćenjem formulacije pilokarpin hidrohlorida od 1,25% w/v. Kao što je opisano, na primer, u kliničkim studijama C i D (Primeri 6 i 7 u nastavku), veruje se da takva formulacija obezbeđuje maksimalna poboljšanja vida na blizinu, uz održavanje oštrine vida na daljinu, i dalje uz minimiziranje očnih neželjenih dejstava. Naravno, mogu se koristiti i drugi rasponi i količine pilokarpina, kao što je prethodno navedeno.

[0050] Za razliku od preovlađujuće upotrebe pilokarpin hidrohlorida, formulacije pilokarpina korišćene u ovde opisanim kliničkim studijama nisu sadržale polimere, čime je ograničena mogućnost zamućenja vida. Pošto je viskozitet surogat za potencijal zamućenja oftalmološke formulacije, viskozitet oličenja formulacije pilokarpina bez polimera upoređen je sa viskozitetom komercijalno dostupne formulacije pilokarpina koja sadrži polimer (izoptokarpin, koji sadrži hidroksi propil metil ćeliju), kao što je opisano u Primeru 4. Rezultati su pokazali da su sa jednakim koncentracijama leka od 1% pilokarpina, komercijalne formulacije koje sadrže polimer bile približno 20 puta viskoznije od formulacija bez polimera opisanih ovde. Ove formulacije bez polimera bile su bliske viskoznosti vode (tj.

1 centipoaz) i stoga nije verovatno da ć e dovesti do zamućenja vida. Nasuprot tome, viskoznije komercijalne formulacije će verovatno izazvati značajno zamućenje vida kada se doziraju na pacijentovo oko, s obzirom na visoku viskoznost.

[0051] Tradicionalna upotreba pilokarpina kod glaukoma zahteva povećanje jačine doze (sa formulacijama do 10% pilokarpina) i povećanje učestalosti doziranja (do četiri puta dnevno) kako bi se obezbedilo adekvatno smanjenje IOP-a i kontrola. Štaviše, utvrđeno je da pilokarpin negativno utiče na vid (i na bliskim i na daljim rastojanjima), a takođe je vezan za ozbiljnija neželjena dejstva (kao što je glavobolja) kada se koristi u višim koncentracijama leka i učestalosti doziranja koje se obično koriste za lečenje glaukoma.

[0052] Iznenađujuće, međutim, pronalazači su otkrili da koncentracija pilokarpina ≥1% i ≤1,5% (poželjno oko 1,25%) poboljšava vid i na bliskim i na daljim rastojanjima, istovremeno izazivajući minimalna neželjena dejstva (npr., bol u obrvi, glavobolju). Dok se očekivalo da će uklanjanje polimera smanjiti vreme zadržavanja pilokarpina na površini oka i njegov naknadni efekat, ovde opisane kompozicije bez polimera neočekivano nisu smanjile trajanje dejstva pilokarpina – naprotiv, otkriveno je da je doziranje jednom dnevno bolje za održavanje poboljšanja vida tokom perioda od 10 sati od češćeg doziranja (npr. dva puta dnevno). Uklanjanje polimera je takođe smanjilo mogućnost zamućenja vida i drugih sličnih problema. Takođe neočekivano, i suprotno preovlađujućoj upotrebi pilokarpin hidrohlorida, otkriveno je da lečenje prezbiopije pilokarpinom ne zahteva povećanje doze da bi se održao konstantan efekat na poboljšanje vida, a doza pilokarpina u stabilnom stanju održava konzistentan efekat na vid. U isto vreme, neželjena dejstva su bila iznenađujuće minimalna kada je pilokarpin primenjen kao jedini aktivni agens, a dodavanje drugih aktivnih sastojaka kao što je oksimetazolin nije pokazalo nikakvo značajno poboljšanje u trajanju/veličini efekta ili učestalosti neželjenih dejstava.

[0053] Nije poznato zašto, u poređenju sa mehanizmom delovanja za lečenje glaukoma, ove posebne snage niže doze i smanjene frekvencije doziranja obezbeđuju veće vizuelno poboljšanje. Ovo otkriće je u suprotnosti sa konvencionalnom upotrebom pilokarpina za snižavanje IOP-a, koja nalaže da su češće dnevno doziranje (do 4 puta dnevno) i veće jačine doze (do 10%) najefikasnije. Uprkos tome što nema polimera koji bi povećao zadržavanje leka u suznom filmu i poboljšao biodostupnost, primena instant pilokarpinskih kompozicija opisanih ovde jednom dnevno obezbeđuje poboljšanje vida do 10 sati ili više.

<[0054] Sledeći primeri su ilustrativne prirode i ni na koji način ne treba da budu ograničavajući.>

REFERENTNI PRIMER 1

KLINIČKA STUDIJA A I ANALIZA

[0055] Klinička studija A je multicentrična, dvostruko maskirana, nasumična studija kontrolisana nosačem koja je utvrdila efekat doziranja pilokarpina jednom ili dva puta dnevno. Sedamnaest pacijenata je lečeno pilokarpin hidrohloridom 1,0% w/v, praćeno nosačem u nedominantnom oku i samo nosačem u dominantnom oku. Odgovarajuće korišćene formulacije su navedene u tabeli 4 ispod. Jedan pacijent je prekinuo studiju zbog nenokularnog neželjenog dejstva.

[0056] Ispitni lek je davan jednom dnevno (QD) u svako oko tokom kancelarijskih poseta 1 do 3 u satu 0 (8 ujutru<±>1 sat). Nakon perioda ispiranja od 5<±>2 dana, ispitivani lek je davan dva puta dnevno (BID) u svako oko tokom kancelarijskih poseta 5 do 7 u satu 0 (8 ujutru<±>1 sat) i satu 5 (5 sati<±>15 minuta nakon davanja doze u 0 satu). Pacijenti su se vratili u posetu 8 radi testiranja bezbednosti i izlaska iz studije. Dizajn studije je ilustrovan na Slici 6.

[0057] Primarna varijabla efikasnosti bila je UNVA odgovor na posetu 3. UNVA odgovor je definisan kao pacijent sa najmanje dvolinijskim poboljšanjem mezopičnog, visokokontrastnog UNVA u nedominantnom oku u odnosu na početnu liniju (sat 0 posete 1 ) u većini (najmanje 3) vremenskih tačaka nakon doze.

[0058] Tokom perioda QD doziranja, procenat pacijenata koji su postigli primarni krajnji cilj, najmanje dvolinijsko poboljšanje u odnosu na početnu liniju u mezopičnom, visokokontrastnom UNVA (sat 0 posete 1) u nedominantnom oku kod većine (najmanje 3) vremenskih tačaka nakon doze bilo je 70,6%. Ovi pacijenti su takođe pokazali statistički značajnu superiornost (p = 0,020 do 0,058) za nedominantno oko (aktivno) nad dominantnim okom (nosač) u procentu pacijenata koji su postigli dvolinijsko poboljšanje mezopičnog, visokokontrastnog UNVA u odnosu na početnu liniju u većini vremenskih tačaka nakon doze od poseta 2 do 7.

[0059] Tokom perioda doziranja BID, procenat pacijenata koji su postigli primarnu krajnju tačku, najmanje dvolinijsko poboljšanje u odnosu na početnu liniju u mezopičnom, visokokontrastnom UNVA (sat 0 posete 5) u nedominantnom oku kod većine ( najmanje 3) vremenskih tačaka nakon doze bilo je 56,3% (p=0,035 do 0,058).

[0060] Bilo je neočekivano da je pilokarpin obezbedio više poboljšanja sposobnosti čitanja sa QD (jednom dnevno) doziranjem u poređenju sa BID (dva puta dnevno) dozom.

REFERENTNI PRIMER 2

KLINIČKA STUDIJA B I ANALIZA

[0061] Sprovedena je multicentrična, dvostruko maskirana, nasumična, kontrolisana nosačem, studija paralelnih grupa, sa odgovorom na dozu, među pacijenatima sa prezbiopijom. Četiri grupe za lečenje su definisane na osnovu koncentracije oftalmološkog rastvora pilokarpin hidrohlorida kojima su pacijenti nasumično dodeljeni (0%, 0,5%, 1% ili 1,5% w/v). Svaki period doziranja trajao je dva dana. Iako nije primarni fokus ove diskusije, svaka od testiranih koncentracija pilokarpina je uparena sa četiri različite koncentracije oftalmološkog rastvora oksimetazolin hidrohlorida (0%, 0,0125%, 0,05% ili 0,125% w/v) primenjenih kao nefiksirana kombinacija, a oformljena je i grupa koja je primila fiksnu kombinaciju pilokarpin hidrohlorida 1% w/v u kombinaciji sa oksimetazolin hidrohloridom 0,125% w/v.

[0062] Pilokarpin hidrohlorid 0,5, 1 i 1,5% w/v oftalmološki rastvori su takođe sadržali benzalkonijum hlorid, bornu kiselinu, natrijum citrat dihidrat, natrijum hlorid, hlorovodoničnu kiselinu/natrijum hidroksid i prečišćenu vodu, dok pilokarpin hidrohlorid 0% nije sadržao pilokarpin ili bilo koju njegovu so, već samo ekscipijente/nosače (tj. benzalkonijum hlorid, bornu kiselinu, natrijum citrat dihidrat, natrijum hlorid, hlorovodoničnu kiselinu/natrijum hidroksid i prečišćenu vodu).

[0063] Oftalmološki rastvor oksimetazolin hidrohlorida 0,0125, 0,05 ili 0,125% w/v je sadržao oksimetazolin hidrohlorid, benzalkonijum hlorid, bornu kiselinu, natrijum citrat dihidrat, natrijum hlorid, hlorovodoničnu kiselinu/natrijum hidroksid i prečišćenu vodu, dok oksimetazolin hidrohlorid 0% nije sadržao oksimetazolin ili bilo koju njegovu so, već samo pomoćne supstance/nosače (tj. benzalkonijum hlorid, bornu kiselinu, natrijum citrat dihidrat, natrijum hlorid, hlorovodoničnu kiselinu/natrijum hidroksid i prečišćenu vodu).

Podobnost pacijenata

[0064] Planirano je uključivanje približno 160 pacijenata sa prezbiopijom (40 po grupi pilokarpina). Ukupno 157 pacijenata je bilo uključeno, lečeno i uključeno u mITT populaciju (40, 37, 42 i 38 u grupama pilokarpin hidrohlorida od 0%, 0,5%, 1% i 1,5%, redom). 161 pacijent je bio uključen u bezbednosnu populaciju (41, 39, 42 i 39 u grupama pilokarpin hidrohlorida od 0%, 0,5%, 1% i 1,5%, redom). Svi pacijenti u populaciji mITT i bezbednosnoj populaciji završili su studiju osim 2, 2, 1 i 3 pacijenta u grupama sa pilokarpinom od 0%, 0,5%, 1% i 1,5% redom, koji su rano prekinuli zbog povlačenja saglasnosti i opadanja praćenja.

[0065] Nakon skrining posete (dani od -18 do -1) pacijenti su nasumično raspoređeni u početnoj poseti (poseta 1) u odnosu 1:1:1:1 (stratifikovani od strane UNVA na početku od ≤ 20/80 i > 20/80) u 1 od 4 grupe za lečenje pilokarpinom. Za svaki period doziranja od 2 dana, aktivni studijski tretmani su davani jednom dnevno u<nedominantno oko, a kontrolni tretmani nosača su davani jednom dnevno u dominantno oko.>

Merenja efikasnosti i bezbednosti

[0066] Efikasnost: Primarna mera efikasnosti je bila mezopična (definisana osvetljenjem od 3,2 do 3,5 kandela [cd]/m2 [10 do 11 luksa] mereno na meti), visokokontrastnog UNVA u nedominantnom oku. Primarna varijabla efikasnosti bila je prosečna promena slova u odnosu na početnu liniju pod uslovima mezopičnog, visokokontrastnog UNVA u nedominantnom oku. Osnovna linija je bila mera 0 dana prvog sata za svaki period doziranja. Primarna krajnja tačka efikasnosti bila je prosečna promena slova u odnosu na početnu liniju pod uslovima mezopičnog, visokokontrastnog UNVA u nedominantnom oku tokom perioda od 2 dana između 1. i 10. sata.

[0067] Ostale mere efikasnosti bile su mezopična udaljenost (4 metra) i bliski prečnik zenice (40 mm), mezopična udaljenost i prelamanje blizu cilja (dioptrije [D], merene Grand Seiko autorefraktorom), i mezopična, visokokontrastna UDVA.

[0068] Bezbednost: Mere bezbednosti bile su neželjena dejstva (AE), fotopična visokokontrastna UDVA, vitalni znaci (krvni pritisak i rad srca), makroskopska procena hiperemije, procena podnošljivosti ispitivanog leka i pada udobnosti, procena temporalne i supraorbitalne glavobolje, intraokularni pritisak ( IOP), biomikroskopija sa prorezanom lampom, dilatirani pregledi očnog dna i testovi trudnoće za žene u reproduktivnom periodu. Pored toga, sledeće mere bezbednosti su prikupljene samo tokom skrininga za određivanje podobnosti pacijenata: Širmerov test suza (sa anestezijom), procena odgovora zenice, merenje fotopične zenice (oba oka; rastojanje; mereno sa Grand Seiko), bojenje rožnjače natrijum fluoresceinom ( Oksfordska skala), cikloplegično prelamanje (fotopska udaljenost) i procena ugla gonioskopije.

Statističke metode

[0069] Analize stanovništva: Modifikovana populacija sa namerom lečenja (mITT) je definisana kao svi nasumični pacijenti sa osnovnom linijom i najmanje jednom procenom mezopične, visokokontrastne UNVA, i sa osnovnom linijom UNVA koja se nije promenila za više od tri reda tokom pet perioda doziranja. Varijable efikasnosti su analizirane korišćenjem mITT populacije na nasumičnoj osnovi.

[0070] Bezbednosna populacija je definisana kao svi pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog tretmana. Sve bezbednosne mere su analizirane korišćenjem bezbednosne populacije na bazi tretirane.

[0071] Dispozicija i demografija: Dispozicija pacijenata je rezimirana za sve pregledane pacijente i ukupno i po grupi tretmana za mITT populaciju. Važna odstupanja u protokolu su sumirana za populaciju mITT-a. Demografske varijable su sumirane za sve pregledane pacijente i sveukupno i po grupi tretmana za mITT, PP i sigurnosne populacije. Anamneza i prethodni i prateći lekovi su sumirani u celini i po grupama lečenja za bezbednu populaciju. Upitnik o vizuelnim funkcijama Nacionalnog očnog instituta 25 (NEI VFK-25), primenjen tokom skrininga, sažet je za populaciju bezbednosti.

[0072] Ukupno 163 pacijenta je bilo uključeno na 15 istraživačkih lokacija i 157 pacijenata je bilo uključeno u mITT populaciju (40, 37, 42 i 38 u grupama pilokarpin hidrohlorida od 0%, 0,5%, 1% i 1,5%, redom). Ukupna srednja (raspon) starost za mITT populaciju je bila 46,8 (40 do 50) godina, a većina su bile žene (69,4%, 109/157), bele (79,0%, 124/157) i nehispanice (81,5 %, 128/157). Rasa i rasna grupa značajno su varirale u različitim grupama na tretmanu (p = 0,0312 i p = 0,0475, redom); sve ostale demografske karakteristike bile su slične u grupama koje su tretirane. Ukupno 161 pacijent je bio uključen u sigurnosnu populaciju (41, 39, 42 i 39 u grupama pilokarpin hidrohlorida od 0%, 0,5%, 1% i 1,5% grupa, redom). Dispozicija pacijenata je sažeta u nastavku:

[0074] Efikasnost: Da bi se ispitala primarna varijabla efikasnosti, prosečna promena u odnosu na početnu liniju u mezopičnim, visokokontrastnim UNVA slovima u nedominantnom oku između sata 1 i sata 10 tokom svakog dvodnevnog perioda doziranja ispitana je korišćenjem modela mešovitih efekata za ponovljene mere (MMRM) sa površinom odgovora i tehnikama modeliranja analize kovarijanse (ANCOVA).

[0075] Sledeće dodatne analize efikasnosti korišćenjem primarne mere efikasnosti su takođe sprovedene:

• proporcije pacijenata sa poboljšanjem od najmanje 3 linije i 2 linije u odnosu na početnu liniju u mezopičnom, visokokontrastnom UNVA u većini vremenskih tačaka nakon doze (6 ili više) u nedominantnom oku,

• proporcije pacijenata sa najmanje 1 linijom, 2 linije i 3 linije poboljšanja u odnosu na početnu liniju, i proporcije pacijenata klasifikovanih kao 20/40 ili bolje, 20/32 ili bolje, 20/25 ili bolje i 20/20 ili bolje tokom mezopične, visokokontrastne UNVA evaluacije u nedominantnom oku i binokularno u svakoj vremenskoj tački svakog perioda doziranja,i

• promene u odnosu na početnu liniju u broju linija i broju pravilno pročitanih slova tokom mezopične, visokokontrastne UNVA evaluacije u nedominantnom oku i binokularno u svakoj vremenskoj tački svakog perioda doziranja.

[0076] Sve analize "druge efikasnosti" su izvedene u svakoj vremenskoj tački svakog perioda doziranja. Promene u odnosu na početnu liniju sumirane su za mezopični, bliski i daljinski prečnik zenice, i za mezopik, blisku i daljinsku akomodaciju u sferi i cilindru. Proporcije pacijenata sa najmanje 1 linijom, 2 linije i 3 linije poboljšanja u odnosu na početnu liniju, i proporcije pacijenata klasifikovanih kao 20/40 ili bolje, 20/32 ili bolje, 20/25 ili bolje i 20/20 ili bolje tokom mezopične, visokokontrastne UDVA evaluacije izračunate su za nedominantno oko i binokularno.

Rezultati efikasnosti

A. Primarni rezultati efikasnosti:

[0077] Da bi se ispitala primarna varijabla efikasnosti, izvršena je prosečna promena slova u odnosu na početnu liniju u mezopičnom, visokokontrastnom UNVA u nedominantnom oku između sata 1 i sata 10 tokom svakog dvodnevnog perioda doziranja, izvršene su analize površine odgovora i metode ANCOVA.

[0078] mITT populacija: Primarna krajnja tačka efikasnosti bila je prosečna promena u odnosu na početnu vrednost mezopičnih, visokokontrastnih UNVA slova u nedominantnom oku između 1. i 10. sata tokom svakog dvodnevnog perioda doziranja u populaciji mITT.

[0079] U celini, analiza metode površine odgovora je otkrila značajan odgovor na dozu izazvanu dozom pilokarpina (p < 0,0001 i 0,0029), što je bilo posebno očigledno do nivoa doze od 1%. Prosečna promena slova u odnosu na početnu vrednost tokom višestrukih vremenskih tačaka nakon doze se povećavala kako su se nivoi doze pilokarpina povećavali, a primećeno je prosečno poboljšanje od približno 5 slova za nivoe doze pilokarpin hidrohlorida od 1% i 1,5%.

[0080] Grafikon prosečne promene slova u odnosu na početnu liniju je takođe generisan iz rezultata izračunatih korišćenjem ANCOVA. Slika 1 ilustruje značajan efekat doze pilokarpin hidrohlorida na mezopična, visokokontrastna UNVA slova koja se pravilno čitaju nedominantnim okom do nivoa doze od 1%, nakon čega se efekat stabilizuje. Pojavio se značajan odgovor na dozu koji je bio vođen dozom pilokarpina (p < 0,0001). Kao što se vidi na slici, nosač i koncentracija od 0,5% pilokarpina su pokazali relativno slabiji efekat na vid, sa srednjim poboljšanjima u odnosu na početnu liniju od 1.12 i 3.40 slova, redom. Iznenađujuće, 1% pilokarpina je pokazalo brojčano veće srednje poboljšanje u odnosu na početnu liniju od 5.25 slova u odnosu na veću koncentraciju od 1,5% pilokarpina, koja je imala poboljšanje od 5.11 slova.

B. Dodatne analize uz pomoć primarne mere efikasnosti

[0081] Analize odgovora: Proporcije pacijenata u populaciji mITT sa najmanje 3 linije i najmanje 2 linije poboljšanja u odnosu na početnu liniju u mezopičnom, visokokontrastnom UNVA u većini vremenskih tačaka nakon doze (6 ili više) u nedominantnom oku su takođe izračunate da dalje ispitaju primarnu meru efikasnosti.

[0082] Pored toga, proporcije pacijenata sa poboljšanjem od 1 linije, 2 linije i 3 linije u odnosu na početnu liniju i proporcije pacijenata klasifikovanih kao 20/40 ili bolje, 20/32 ili bolje, 20/25 ili bolje, i 20 /20 ili bolje, tokom mezopičke, visokokontrastne UNVA evaluacije, su izračunate prema vremenskoj tački.

[0083] Tabela 3 pokazuje udeo pacijenata sa najmanje 2 linije poboljšanja u odnosu na početnu vrednost u mezopičnom, visokokontrastnom UNVA u većini vremenskih tačaka posle doze u nedominantnom oku prema grupi tretmana. Udeo onih koji su reagovali povećavao se sa povećanjem doze pilokarpin hidrohlorida do nivoa doze od 1%.

Tabela 3: Udeo ispitanika sa poboljšanjem u 2 linije u mezopičnoj, visokokontrastnoj nekorigovanoj oštrini vida na blizinu nedominantnog oka prema grupi tretmana (populacija mITT)

[0084] U celini, ove analize odgovora pružile su dalju podršku za značajni odgovor na dozu za mezopični, visokokontrastni UNVA koji pokreće doza pilokarpin hidrohlorida do nivoa doze od 1%. U celini, u većini vremenskih tačaka posle doze, proporcije pacijenata sa 1, 2 i 3 linije poboljšanja u odnosu na početnu vrednost u nedominantnom oku su se povećale kako su se nivoi doze pilokarpin hidrohlorida povećali do 1%.

[0085] Slika 8 i Slika 9 pokazuje udeo onih koji su odgovorili sa poboljšanjem od 3 ili 2 linije u mezopičnom UNVA (mITT populaciji) u svakoj vremenskoj tački za svaku testiranu grupu, redom. Dana prvog, sata prvog na Slici 8, procenat pacijenata sa poboljšanjem u 3 linije u mezopičnom UNVA bio je 24% i 19% za pilokarpin hidrohlorid 1% i 1,5%, redom. Na dan 2, sat 1, procenat pacijenata sa poboljšanjem u 3 linije mezopičnog UNVA bio je 27% i 30% za pilokarpin hidrohlorid 1% i 1,5%, redom. Pozivajući se na Sliku 9, procenat pacijenata sa dvolinijskim poboljšanjem mezopičnog UNVA na dan 1, sat 1 bio je 43% i 64% za pilokarpin hidrohlorid 1% i 1,5%, redom. Na dan 2, sat 1, procenat pacijenata sa poboljšanjem u dve linije mezopičnog UNVA bio je 60% i 50% za pilokarpin 1% i 1,5%, redom.

[0086] Štaviše, postojao je statistički značajan efekat u 3 linije poboljšanja mezopičnog, visokokontrastnog UNVA za pilokarpin hidrohlorid 1% i 1,5%, u prvom i trećem satu nakon doziranja prvog i drugog dana u poređenju sa nosačem. Takođe je postojao statistički značajan efekat u 2 linije poboljšanja mezopičnog, visokokontrastnog UNVA za pilokarpin 1% i 1,5% u svim vremenskim tačkama nakon doziranja prvog i drugog dana.

C. Drugi rezultati efikasnosti

Mezopična vizuelna oštrina visokog kontrasta na nekorigovanoj udaljenosti

[0087] Slična analiza je izvedena tokom mezopične, visokokontrastne UDVA evaluacije. Slika 4 prikazuje prosečnu promenu slova u odnosu na početnu liniju pod uslovima UDVA tokom perioda doziranja od 2 dana. Iako nije bilo značajnih efekata na promenu UDVA od početne vrednosti za svaku tretiranu grupu, prosečno poboljšanje vida na daljinu bilo je brojčano najveće u grupi sa pilokarpin hidrohloridom od 1% (mITT, nedominantno oko).

Procena bezbednosti

[0088] Incidencija AE sa nosačem (tj. Pilo 0%) bila je slična AE kod drugih grupa pilokarpina. Najmanja incidencija AE je primećena u grupi koja je uzimala pilokarpin 1%. Nije bilo izveštaja o peckanju ili bockanju, kao ni neočekivanih bezbednosnih saznanja. Nijedan pacijent nije uklonjen iz studije zbog AE i nije došlo do smrti.

Oksimetazolin

[0089] Slika 7 ilustruje promenu u odnosu na početne nivoe u slovima čitanim pod UNVA mezopičnim uslovima prema vremenskoj tački, za 1% pilokarpina u kombinaciji sa različitim koncentracijama oksimetazolina (0%, 0,0125%, 0,05%, 0,125% w/v i u fiksnoj kombinaciji 1% w/v pilokarpin hidrohlorida i 0,125% w/v oksimetazolin hidrohlorida). Slični rezultati su primećeni za 1,5% pilokarpina u kombinaciji sa oksimetazolinom. Sa izuzetkom nekih manjih vremenskih tačaka, nije bilo značajne razlike u trajanju efekta i promeni slova koja se čitaju pri konstantnoj koncentraciji pilokarpina jer je koncentracija oksimetazolina varirala. Štaviše, nije bilo značajnog smanjenja neželjenih dejstava (npr. glavobolje) uz dodatak oksimetazolina.

[0090] Ovi rezultati su bili iznenađujući i neočekivani, pošto se smatralo da bi istovremena primena oksimetazolina i pilokarpina (u fiksnoj ili nefiksnoj kombinaciji) ili produžila trajanje i/ili veličinu efekta, ili bi u suprotnom smanjila incidencu neželjenih dejstava. Umesto toga, takvi rezultati nisu primećeni, a utvrđeno je da je monoterapija pilokarpinom (tj. gde je pilokarpin jedini aktivni sastojak) podjednako efikasna kao pilokarpin primenjen istovremeno sa oksimetazolinom.

PRIMER 3

[0091] Nekoliko kompozicija je pripremljeno sa sastojcima koji su navedeni u nastavku:

Tabela 4:

[0092] U gornjoj tabeli, pH opseg može biti od 3,0 do 5,5. U poželjnom izvođenju, ciljni pH je 5,0.

PRIMER 4

IN VITRO ISPITIVANJE VISKOZNOSTI

[0093] Sprovedena je studija da se uporedi prisustvo ili odsustvo polimera na viskozitet formulacija pilokarpina. Trenutno dostupne komercijalne formulacije pilokarpina često sadrže polimere koji povećavaju viskozitet koji služi za povećanje vremena zadržavanja formulacije na površini oka. Na primer, formulacije pilokarpina koje je razvio Alcon pod oznakom "izoptokarpin" sadrže hipromelozu 2910 (takođe se naziva hidroksi propil metil celuloza). Ovaj isti polimer se takođe nalazi u drugim generičkim formulacijama pilokarpina (na primer, kako ih trenutno prodaju Akorn, Bausch & Lomb i Sandoz).

[0094] Dve formulacije iz Primera 3 iznad (Formulacije 3 i 4, koje sadrže 1% i 1,25% pilokarpin hidrohlorida, redom) su testirane, zajedno sa tri formulacije izoptokarpina sa 1%, 2% i 4% pilokarpin hidrohlorida, kao i tri generičke formulacije pilokarpina koje proizvodi Sandoz (takođe sa 1%, 2% i 4%). Ispitivanje viskoziteta je izvršeno u skladu sa USP <912> korišćenjem rotacionog viskozimetra. Tri izoptokarpin formulacije su merene korišćenjem S18 vretena sa brzinom rotacije od 60 o/min. Formulacije bez polimera 3 i 4 u skladu sa trenutnom aplikacijom merene su korišćenjem vretena ultra niskog viskoziteta (00) sa brzinom rotacije od 100 o/min. Provera kalibracije je izvršena na viskozimetru pre analize, i zadovoljio je sve zahteve navedene u poglavlju kompenzacije.

Tabela 5: Viskozitet formulaci a ilokar ina bez olimera u oređen u sa komerci alnim formulaci ama ilokar ina

[0095] Kao što je opisano u Tabeli 5 iznad, formulacije 3 i 4 bez polimera su imale identičan viskozitet od 1 centipoaz (cps). Nasuprot tome, formulacije izoptokarpina su pokazale mnogo veći viskozitet u rasponu od 21-23 cps. Slično, Sandozove generičke formulacije pilokarpina su takođe pokazale veće viskoznosti u rasponu od 19-23 cps. Pri jednakim koncentracijama leka od 1% pilokarpina, komercijalne formulacije su bile približno 20 puta viskoznije od Formulacije 4 bez polimera. Veruje se da ovaj veći viskozitet, zbog prisustva polimera u formulaciji, izaziva veće zamućenje vida kada se primenjuje na oko. Nasuprot tome, Formulacija 4, koja ima viskozitet blizak onom čiste vode (1 cps), verovatno neće dovesti do značajnog zamućenja vida. Shodno tome, formulacije pilokarpina bez polimera treba da izazovu znatno manje zamućenje vida ili druga oštećenja vida, posebno kada se daju u početku.

PRIMER 5

<IN VIVO TESTIRANJE>

[0096] Očna bezbednost i podnošljivost kompozicija pilokarpina je procenjena na modelu zeca. Konkretno, formulacije 1 i 4 iz Primera 3 iznad su davane dvema grupama od pet ženki albino novozelandskih belih zečeva. U Grupi 1, jedna kap (~35 mL) Formulacije 1 (nosač) kao što je navedeno u Tabeli 4 je davana u levo oko ("OS") jednom dnevno, bez davanja u desno oko ("OD"). U Grupi 2, Formulacija 4 (1,25% pilokarpin) kao što je navedeno u Tabeli 4 je primenjena na sličan način. Sve životinje su tretirane u skladu sa svim zahtevima Vodiča za negu i upotrebu laboratorijskih životinja i Ministarstva poljoprivrede Sjedinjenih Država (USDA), i svih propisa koje je izdalo USDA za sprovođenje Zakona o dobrobiti životinja, 9 CFR, Delovi 1, 2 i 3. Sakupljeni su prečnik zenice zeca i ukupna okularna zapažanja.

<[0097] Merenja prečnika zenice i skale očnog posmatranja su navedene u nastavku:>

Opis očne nelagodnosti

Rezultat Opis

0 Ne postoji: nema stalnog treptanja ili žmirenja. Neko treptanje se može posmatrati kao prilagođavanje za ispuštanje položaja

1 Minimalna: isprekidano treptanje

2 Blaga: ponovljeno treptanje i/ili žmirkanje; može se primetiti delimično zatvaranje oka

3 Umerena: ponavljano treptanje i/ili žmirkanje sa potpunim zatvaranjem oka

4 Teška: primećuje se čvrsto zatvaranje oka tokom produženog intervala sa šapom ili trljanjem Trajanje očne nelagodnosti

Rezultat Opis

1 Jedan do 30 sekundi.

2 Trideset i jedna sekunda do 60 sekundi (jedan minut).

3 Šezdeset jedna sekunda do 120 sekundi (dva minuta) 4 Sto dvadeset i jedna sekunda i više.

Hiperemija

Rezultat Opis

0 Normalna: može izgledati blanširano do crvenkasto ružičasto bez perilimbalne injekcije (osim na pozicijama od 12 i 6 sati) sa lako uočljivim sudovima palpebralne i bulbarne konjuktive

+1 Blaga: crvenkasta boja koja je pretežno ograničena na palpebralnu konjunktivu sa izvesnom perilimbalnom injekcijom, ali prvenstveno ograničena na donji i gornji deo oka sa položaja 4 i 7 sati i 11 i 1 sat.

+2 Umerena: svetlo grimizno crvena boja palpebralne konjunktive sa pratećom perilimbalnom injekcijom koja pokriva najmanje 75% obima perilimbalne regije. Pojedinačne posude nisu lako uočljive

+3 Ozbiljna: tamna, crvena boja sa zagušenošću bulbara i palpebralne konjunktive, uz izraženu perilimbalnu injekciju. Petehije mogu biti prisutne na membrani i/ili gornjoj palpebralnoj konjunktivi

Oticanje

Rezultat Opis

0 Normalno: nema otoka konjunktivnog tkiva

+1 Minimalno: otok iznad normalnog bez izvijanja kapaka (može se lako utvrditi ako se primeti da su gornji i donji kapci pozicionirani kao kod normalnog oka); otok uglavnom počinje u donjem ćorsokaku blizu unutrašnjeg kantusa

+2 Blago: otok sa neusklađenom normalnom aproksimacijom donjeg i gornjeg kapka; prvenstveno ograničen na gornji kapak tako da u početnim fazama pogrešna aproksimacija očnih kapaka počinje delimičnom verzijom gornjeg kapka. U ovoj fazi, otok je uglavnom ograničen na gornji kapak, iako postoji u donjem ćorsokaku

+3 Umereno: otok definitivan sa delimičnom verzijom gornjih i donjih kapaka u suštini ekvivalentan. Ovo se može lako utvrditi gledanjem u životinju direktno i uočavanjem položaja očnih kapaka; ako se ivice oka ne sastaju, došlo je do everzije (očni kapci izgledaju poluzatvoreni)

+4 Teško: ako je izražena everzija gornjeg kapka sa manje izraženom verzijom donjeg kapka, a teško je povući kapke i posmatrati perilimbalnu regiju (očni kapci izgledaju više nego poluzatvoreni), dodajte komentar „Ekstremno“ na brojčani rezultat

Sekrecija iz oka

Rezultat Opis

0 Normalan: nema sekrecije iz oka

+1 Blag: sekrecija iz oka iznad normalne i prisutnost na unutrašnjem delu oka, ali ne i na kapcima ili dlačicama očnih kapaka. Može se zanemariti mala količina koja se nalazi u unutrašnjem i spoljašnjem kantusu ako nije uklonjena pre početka studije

2 Umeren:sekrecija iz oka je obilna, lako uočljiva i nakuplja se na kapcima i oko dlačica očnih kapaka

3 Ozbiljan: sekrecija iz oka teče preko očnih kapaka da bi se dlačice očnih kapaka u velikoj meri navlažile na koži oko oka. NAPOMENA: Vodena tečnost iz oka koja se vidi odmah nakon ukapavanja, koja se ne akumulira ili značajno vlaži dlačice očnih kapaka nije ocenjena. Suzenje (bistra vodenasta tečnost koja se vidi u ćorsokaku donjeg kapka i/ili vlaži dlalice olnih kapaka neposredno ispod oka) je primećena, ali nije ocenjena.

[0098] Tabele u nastavku sumiraju incidence bruto očnih posmatranja u dve grupe zečeva. „Pre“se odnosi na učestalost grubih očnih posmatranja pre početka studije.

Tabela 6:

Tabela 7:

[0099] Napomena: U tabelama 6 i 7, brojevi u kolonama "OS" i "OD" odnose se na brojeve zečeva sa odgovarajućim bruto očnim zapažanjima u tom konkretnom oku.

[0100] Kao što je prethodno prikazano, testirana formulacija pilokarpina se dobro podnosila, pri čemu su neki od tretiranih zečeva pokazivali samo minimalnu nelagodnost oka (+1, opisano kao povremeno treptanje), i sa manjim trajanjem od jedne do trideset sekundi (+1) . Slično tome, samo vrlo blaga i prolazna hiperemija opisana kao „crvenkasta boja koja je pretežno ograničena na palpebralnu konjunktivu sa izvesnom perilimbalnom injekcijom, ali prvenstveno ograničena na donje i gornje delove oka na pozicijama 4 i 7 sati i 11 i 1 sat “ (+1 na skali). Nije primećeno da su zečevi doživeli bilo kakvo oticanje ili sekreciju iz oka ili u tom slučaju povišenu očnu nelagodnost ili hiperemiju iznad 1 na odgovarajućoj skali.

PRIMER 6

KLINIČKA STUDIJA C I ANALIZA

[0101] Klinička studija je sprovedena da bi se uporedilo i procenilo zamućenje oka i nelagodnost za dve koncentracije pilokarpin hidrohlorida (formulacije 3 i 4 u tabeli 4) sa komercijalno plasiranom formulacijom pilokarpin hidrohlorida od 1%, koju proizvodi Sandoz. Ova 1% Sandoz pilokarpin formulacija u daljem tekstu "komercijalni pilokarpin" ili "1% komercijalni pilokarpin" je takođe testirana u Primeru 4 i sadrži iste sastojke pomenute ranije (uključujući Hipromelozu 2910, polimer koji povećava viskozitet). Pet pacijenata je prošlo prvu posetu skriningu i nastavilo sa kliničkom studijom.

[0102] Procedure studije: Pozivajući se na dizajn studije ilustrovan na Slici 10, studija se sastojala od skrining posete praćene dvema posetama za procenu. Tretmane je sprovodio različiti istraživač u odnosu na one koji su davali upitnike, kako bi se istraživači maskirali na rezultate studije do njenog završetka. Učesnici su takođe bili maskirani za tretmane studije.

[0103] Tokom posete za skrining, učesnici su dali informisani pristanak, uradili test na trudnoću iz urina (samo za žene sa potencijalom za rađanje), pružili relevantnu medicinsku/oftalmološku istoriju, izmerili vid i intraokularni pritisak i bili podvrgnuti biomikroskopskim pregledima i pregledima proširene mrežnjače. Neželjena dejstva su ispitivana, a kvalifikovani učesnici su zatim uključeni u studiju.

[0104] Poseta za procenu 1 desila se nakon najmanje 48 sati i do 18 dana nakon posete skriningu. Učesnici su nasumično odabrani da primaju Formulaciju 3 (1% pilokarpin) u desno ili levo oko i 1% komercijalni pilokarpin u kontralateralno oko. Ovaj zadatak je nastavljen na osnovu svakog pacijenta tokom č itave studije (osim što je navedeno u nastavku, Formulacija 4 zamenila je Formulaciju 3 u proceni 2). Poseta za procenu 1 je uključivala osnovni biomikroskopski pregled i osnovnu procenu Upitnika za nelagodnost u oku i Procena Upitnika za zamućeni vid (oboje detaljno opisani u nastavku). Jedna kap Formulacije 3 je nasumično ukapljena u jedno oko, a potom je kap komercijalnog pilokarpina 1% ukapljena u kontralateralno oko. Upitnik za nelagodnost u oku i zamućenom vidu je sproveden pre ukapavanja kapi i nakon 30 sekundi, 1 minuta, 90 sekundi, 2 minuta, 3 minuta, 4 minuta i 5 minuta nakon ukapavanja kapi, i odgovarao je istovremeno za oba oka nezavisno. Biomikroskopski pregled je obavljen na 5 minuta i 60 minuta na oba oka. Neželjena dejstva (AE) su takođe procenjena.

[0105] Poseta Procene 2 se desila nakon najmanje 48 sati i do 6 meseci nakon posete Procene 1. Ova procena je uporedila iste karakteristike u oku kao one procenjene u proceni 1 korišćenjem nešto veće doze pilokarpin hidrohlorida (tj. 1,25%, formulacija 4) u odnosu na 1% komercijalnog pilokarpina. Isto oko koje je nasumično dodeljeno Formulaciji 3 tokom posete Procene 1 primilo je Formulaciju 4 prilikom posete Procene 2. Procedure Procene 2 su inače bile iste kao i Procene 1. Učesnici su napustili studiju na kraju posete Procene 2.

[0106] Detaljne dijagnostičke procedure oka: Biomikroskopija (prorezna lampa) je obavljena da bi se procenila površina oka uključujući rožnjaču, konjuktivu i očne kapke na oba oka, a patologija je ocenjena na skali od 0 (nema) do 4 (teška).

[0107] Merenje intraokularnog pritiska (IOP) je izvedeno na proreznoj lampi sa Goldmanovim tonometrom na oba oka. Jedna kap anestetika (proparakain 0,5% ili tetrakain 0,5%) je ukapljena u oba oka, a fluoresceinska traka je naneta na suzni film u inferiornom forniksu. Izvršena je nežna aplanacija na rožnjaču tonometrom da bi se izmerio IOP i rezultati su zabeleženi u mmHg.

[0108] Zenice na oba oka su proširene sa jednom kapi tropikamidnih kapi za oči i jednom kapi 2,5% fenilefrina, i ponovljene po potrebi 5 do 15 minuta kasnije sve dok zenice nisu bile adekvatno proširene. Urađen je dilatirani pregled retine korišćenjem indirektnog oftalmoskopa sa Volk 28D ili Volk 20D sočivom za pregled periferije mrežnjače i proreznom lampom sa Volk Super Field NC sočivom ili 90D sočivom za pregled zadnjeg pola. Svaka patologija mrežnjače je ocenjena na skali od 0 (nema) do 4 (teška).

[0109] Detaljna procedura upitnika za nelagodnost u oku i zamućen vid: Upitnici za nelagodnost u oku i zamućen vid sprovedeni su u proceni 1 i 2 na početku, zatim na 30 sekundi, 1 minutu, 90 sekundi, 2 minuta, 3 minuta, 4 minuta i 5 minuta nakon instilacije ispitivanog leka. Upitnici se sastoje od dve vizuelne analogne skale („VAS“) za procenu stepena nelagodnosti u oku i zamućenog vida učesnika. Učesnicima je naloženo da na sidrenom delu VAS-a obeleže vertikalnu liniju koja najbolje prikazuje kako se njihove oči osećaju u trenutnom trenutku. Obučeni član osoblja studije je zatim koristio obezbeđeni lenjir da konvertuje odgovor učesnika u numeričku vrednost (0 do 100). Ova evaluacija je sprovedena istovremeno za svako oko nezavisno. Upitnik je glasio na sledeći način (Napomena: VAS skale su bile stvarna skala, a ne samo tekst kao što je navedeno u nastavku):

Razmislite o tome kako se svako oko trenutno oseća. Zatim, koristeći dole navedene skale, označite vertikalnu liniju koja najbolje opisuje vaše iskustvo sa ovim simptomima:

Zamagljen vid (VAS sidreni deo: 0 = nema zamućenog/vida, 100 = maksimalno zamućen vid)

Očna nelagodnost (VAS sidreni deo: 0 = nema nelagodnosti u oku, 100 = maksimalna nelagodnost u oku)

[0110] Očna hiperemija je takođe procenjena na početku, pet minuta nakon procene i 60 minuta posle procene tokom obe procene 1 i 2. Hiperemija je takođe procenjena jednom tokom procesa inicijalnog skrininga. Takva hiperemija je procenjena na skali od pet tačaka kao komponenta procene biomikroskopije, sa bodovanjem na sledeći način: 0 = Ne postoji; 0,5 = Trag; 1 = Blaga; 2 = Umerena; 3 = Teška. Procene očne hiperemije su posebno procenjene za sledeće tri oblasti: kapak/ivice kapaka/trepavice, konjuktiva (bulbarna ili palpebralna) i rožnjača.

[0111] Rezultati: Rezultati kliničke studije C pokazali su nekoliko neočekivanih rezultata u korist formulacija 3 i 4 bez polimera, za razliku od komercijalne formulacije pilokarpina od 1%.

[0112] Poseta za procenu 1: sa referencom na Slikama 11A i 11B, pokazalo se da formulacija 3 pokazuje manje zamućenja oka i nelagodnosti u oku na VAS skali u svakoj vremenskoj tački tokom pet minuta, u poređenju sa komercijalnom formulacijom pilokarpina. Štaviše, i pozivajući se na Sliku 12A, Formulacija 3 je pokazala značajno manje srednje zamućenje oka tokom perioda od pet minuta nakon instilacije u poređenju sa komercijalnom formulacijom pilokarpina (p=0,0156). Pozivajući se na Sliku 12B, Formulacija 3 je pokazala numerički nižu srednju nelagodnost u oku tokom perioda od pet minuta nakon instilacije u poređenju sa komercijalnom formulacijom pilokarpina (p=0,0966).

[0113] Poseta za procenu 2: pozivajući se sada na Slike 13A i B, pokazalo se da formulacija 4 pokazuje manje zamućenja oka na VAS skali u svakoj vremenskoj tački tokom pet minuta, i manje početne nelagodnosti u oku za prve četiri vremenske tačke, u poređenju sa komercijalnom formulacijom pilokarpina. Prosečno zamućenje oka tokom petominutnog vremenskog perioda nakon instilacije bilo je značajno niže za Formulaciju 4 u poređenju sa komercijalnom formulacijom pilokarpina (p=0,0492), kao što je prikazano na Slici 14A. Slika 14B takođe pokazuje da je formulacija 4 imala numerički niži srednji rezultat nelagodnosti u oku tokom istog vremenskog perioda (p=0,1978).

[0114] Bezbednosni rezultati: Neželjena dejstva koje je prijavio pacijent su prikazani i navedeni u tabeli 8.

Tabela 8:

[0115] Pozivajući se na Tabelu 8, iznenađujuće je bio mnogo veći broj prijavljenih neželjenih dejstava - ukupno 13 u očima pacijenata koji su primali komercijalnu formulaciju pilokarpina od 1%. Poređenja radi, prijavljeno je samo jedno neželjeno dejstvo za svako oko pacijenata koji su primali ili Formulaciju 3 (1% pilokarpin) ili Formulaciju 4 (1,25% pilokarpin). Neželjena dejstva kao što su zamagljen vid, osetljivost na svetlost, peckanje i svrab primećeni su samo u komercijalnoj formulaciji pilokarpina, a takva neželjena dejstva nisu prijavljena za druge dve testirane formulacije. Štaviše, oči koje su dozirane komercijalnim pilokarpinom pokazale su veću incidencu hiperemije, na primer pet minuta nakon instilacije. U tom vremenskom periodu, srednja vrednost rezultata hiperemije različita od nule za komercijalni pilokarpin (u obe procene 1 i 2) bila je 0,9375. Poređenja radi, srednja vrednost rezultata hiperemije različita od nule za Formulaciju 3 tokom procene 1 bila je samo 0,75, dok je formulacija 4 pokazala srednju vrednost nenulte hiperemije od 0,5 za procenu 2.

[0116] Rezultati kliničke studije C su pokazali da su formulacije pilokarpina bez polimera (formulacije 3 i 4) neočekivano pokazale daleko niže incidence zamućenja i nelagodnosti u oku u poređenju sa testiranom komercijalnom formulacijom pilokarpina od 1% koja je sadržala polimere. Ovi rezultati su bili posebno neočekivani za Formulaciju 4, koja je sadržala veću količinu pilokarpina od komercijalne formulacije pilokarpina. Š taviše, incidenca neželjenih dejstava i hiperemije bila je veća u komercijalnoj formulaciji pilokarpina u odnosu na bilo formulaciju 3 ili formulaciju 4. U isto vreme, iako su zamućenje oka i nelagodnost u oku bili nešto veći za formulaciju 4 u odnosu na formulaciju 3, ovo su bila neznatna povećanja u poređenju sa mnogo većim zamućenjem i nelagodnosti koji se vide kod komercijalne formulacije pilokarpina.

[0117] Bez želje da se vezujemo za teoriju, moguće je da su razlike između komercijalnog pilokarpina i dve druge testirane formulacije barem delimično posledica polimera koji povećavaju viskozitet koji se nalazi u komercijalnoj formulaciji pilokarpina. Čini se da takvi sastojci, koji se obično koriste da produže vreme zadržavanja na površini oka kako bi se smanjila potreba za primenom pilokarpina više puta dnevno za efikasan tretman glaukoma, imaju do sada neprepoznat efekat na smanjenje podnošljivosti pilokarpina. Ovi nalazi su takođe iznenađujući u suprotnosti sa konvencionalnom mudrošću, gde se ti isti polimeri (npr. hipromeloza) često dodaju u očne formulacije kako bi se povećala udobnost oka. Čini se da je suprotan slučaj, kao što se vidi u prethodno opisanim rezultatima gde su kompozicije bez polimera postigle veći komfor za oči.

[0118] Ovde, količine pilokarpina za koje je utvrđeno da su efikasne za poboljšanje parametara vida kod pacijenata sa prezbiopijom ili lečenje prezbiopije znače da je efikasno poboljšanje ili lečenje moguće bez potrebe za polimerima koji se tipično nalaze u preparatima pilokarpina za glaukom. Pored toga, č ak i sa 25% višom koncentracijom pilokarpina korišćene Formulacije 4 (1,25%), ova formulacija je ipak pokazala nižu incidencu zamućenja oka, nelagodnosti u oku, neželjenih dejstava i hiperemije u poređenju sa komercijalnom formulacijom pilokarpina od 1%, dok je na istovremeno poboljšanje parametara vida kod pacijenata sa prezbiopijom i/ili bolje lečenje prezbiopije od formulacija koje sadrže različite količine pilokarpina.

PRIMER 7

<KLINIČKA STUDIJA D>

[0119] Faza 3, multicentrična, dvostruko maskirana, nasumična, kontrolisana nosačem, studija paralelnih grupa je sprovedena da bi se procenila efikasnost, bezbednost i farmakokinetika Formulacije 4 (1,25% pilokarpin) doziranog jednom dnevno i bilateralno, tokom perioda od 30 dana kod učesnika sa prezbiopijom.

[0120] Populaciju studije čine odrasli muški i ženski učesnici sa objektivnim i subjektivnim dokazima prezbiopije, i približno 266 učesnika je evidentirano. Učesnici su nasumično odabrani i u odnosu 1:1 da primaju ili Formulaciju 4 ili nosač koji se dozira jednom dnevno, u svako oko, tokom 30 dana. Nasumični odabir je stratifikovan prema starosti (dve grupe: ≤ 50 godina i > 50 godina), osnovnoj liniji binokularne DCNVA (dve grupe: 20/40 do 20/60 uključujući i lošije od 20/60), boji šarenice (smeđa i ne-braon) i ementropima/ne-ementropima (osobe kojima je potrebna korekcija vida). Ova studija se sastoji od sledećih poseta: skrining (Dani -30 do -1), 1. dan (osnovni) i 3., 7., 14. i 30. Dan.

[0121] Efikasnost se procenjuje korišćenjem mera mezopične i fotopične, visokokontrastne, oštrine vida na blizinu korigovane na daljinu ("DCNVA") i visokokontrastne srednje oštrine vida korigovane na daljinu ("DCIVA") za svako oko i binokularno. Pored toga, procenjuju se mezopični i fotopični prečnik zenice (bliski i daljinski), kao i dubina fokusa i upitnici o ishodu koje je prijavio pacijent. Ovi upitnici obuhvataju sledeće: Upitnik zasnovan na zadacima za mezopičnu i fotopičnu prezbiopiju, Upitnik o uticaju i suočavanju sa prezbiopijom, Upitnik o zadovoljstvu pacijenata sa prezbiopijom, Globalni utisak pacijenta o promeni u jednoj jedinici, Globalni utisak o statusu pacijenta sa jednom jedinicom I Očekivanja pacijenata za efikasnost lečenja u jednoj jedinici.

[0122] Bezbednost i podnošljivost se procenjuju izazivanjem neželjenih dejstava, kao i mezopične i fotopične, visokokontrastne, korigovane oštrine vida na na daljinu za svako oko i binokularno, bliske kontrastne osetljivosti, vitalnih znakova (krvni pritisak i puls), podnošljivosti ispitivanog leka i pada procene udobnosti, temporalne/supraorbitalne glavobolje (vizuelna analogna skala), intraokularnog pritiska, biomikroskopije sa prorezom, manifestnog prelamanja, proširenog pregleda fundusa i testa trudnoće za žene u reproduktivnom periodu (tokom skrininga). Farmakokinetika se takođe procenjuje ispitivanjem koncentracija pilokarpina u plazmi na odabranim mestima.

[0123] Rezultati ove studije pokazuju da je 1,25% pilokarpin hidrohlorida koji se daje jednom dnevno bezbedno i efikasno za poboljšanje najmanje jednog parametra vida kod pacijenata sa prezbiopijom (npr. oštrina vida na blizinu, oštrina vida na daljinu, itd.) i prezbiopije.

[0124] Neograničavajući primeri u skladu sa ovim pronalaskom su sledeći.

PRIMER 8

[0125] Žena stara 42 godine žali se na sve veću nemogućnost da se fokusira na tekst prilikom čitanja dokumenata na poslu. Ž enu pregleda oftalmolog koji vrši test oštrine vida u kome se od nje traži da pročita redove slova na očnom grafikonu bez pomoći naočara ili kontaktnih sočiva (koje ona ne nosi). Otkrila je da je u stanju da pročita samo prva četiri reda na grafikonu, kada osoba sa normalnim vidom treba da č ita šest. Na osnovu starosti žene i rezultata testa, dijagnostikuje joj se prezbiopija. Žena nerado mora da nabavi naočare za čitanje ili da nosi kontaktna sočiva i pita da li postoje neki drugi medicinski tretmani. Ona je upućena da ukapa u oči kompoziciju Formulacije 4, kao što je navedeno u tabeli 4, jednom dnevno. Nakon primene doze, ona otkriva da se njen vid poboljšava. Prilikom naknadne posete oftalmologu i nakon što je ponovo ukapala Formulaciju 4 u oči, od nje se ponovo traži da pročita redove slova na očnom grafikonu. Ovog puta, ona je u stanju da pročita prvih šest linija na grafikonu, što je poboljšanje za dva reda u odnosu na njene prethodne rezultate. Nije osetila nelagodnost u oku ili hiperemiju od kapi za oči.

PRIMER 9

[0126] Muškarac star 66 godina prijavio je nezadovoljstvo svojim bifokalnim naočarima, koje su, zbog dva različita indeksa prelamanja u sastavnim delovima sočiva, dovele do toga da umalo padne nekoliko puta kada silazi niz stepenice. Njegov oftalmolog, koji mu je prethodno dijagnostikovao prezbiopiju, daje mu uputstva da jednom dnevno ukapa u oči formulaciju pilokarpin hidrohlorida kao što je dato u tabeli 4. Nakon primene, pacijent otkriva da su mu vid na blizinu i na daljinu poboljšani i da više ne zahteva korekciju vida na blizinu i na daljinu pomoću naočara.

REFERENTNI PRIMER 10

[0127] Muškarcu starom 31 godinu dijagnostikovana je hiperopija, i zbog toga ima poteškoća da čita dokumente i drugi tekst na bliskoj udaljenosti (npr. na udaljenosti od ruke od tela), posebno pri slabom osvetljenju. Nakon posete svom oftalmologu, koji mu je prepisao oftalmološku formulaciju pilokarpin hidrohlorid bez polimera 1,25% w/v za upotrebu jednom dnevno, otkrio je da mu je vid na blizinu poboljšan. Štaviše, otkriva da lakše vidi pri slabom osvetljenju i tokom vožnje noću.

REFERENTNI PRIMER 11

[0128] Kao rezultat saobraćajne nesreće, 40-godišnja žena je doživela traumu glave koja je rezultirala povredom nerva koja se delimično manifestovala kao anizokorija, pri čemu je zenica njenog levog oka bila veća od desnog. Nastala fotosenzitivnost zbog njene povećane veličine zenice izaziva nelagodnost. Njen lekar joj je naložio da ukapa formulaciju pilokarpin hidrohlorida u zahvaćeno oko. Miotički efekat smanjuje njenu očnu nelagodnost i leči anizokoriju.

REFERENTNI PRIMER 12

[0129] Žena stara 36 godina žali se na poteškoće u čitanju teksta na bliskim i daljim rastojanjima. Nakon testa vidne oštrine, njen oftalmolog joj dijagnostikuje smanjenu oštrinu vida zbog kombinacije miopije i astigmatizma. Pošto ne želi da nosi naočare, prepisuje joj se formulacija 3 (navedena u tabeli 4). Nakon ukapanja jedne kapi formulacije jednom dnevno, ona se vraća kod oftalmologa na kontrolni pregled nakon nedelju dana. Ovde je utvrđeno da se njena oštrina vida na blizinu i na daljinu povećala za najmanje dve linije u odnosu na njenu početnu posetu pre tretmana.

Claims (10)

Patentni zahtevi

1. Kompozicija za upotrebu u postupku lečenja prezbiopije, pri čemu je kompozicija farmaceutski prihvatljiva i sadrži pilokarpin hidrohlorid u koncentraciji od 1,25 % w/v, pri čemu je pilokarpin hidrohlorid jedini aktivni sastojak, i pri čemu kompozicija dalje sadrži bornu kiselinu, natrijum citrat dihidrat, natrijum hlorid, hlorovodoničnu kiselinu i/ili natrijum hidroksid i vodu.

2. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu se kompozicija primenjuje jednom ili dva puta dnevno.

3. Kompozicija za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu kompozicija sadrži 1,25 % w/v pilokarpin hidrohlorida, 1,0 % w/v borne kiseline, 0,015 % w/v natrijum citrat dihidrata, 0,08 % w/v natrijum hlorida i 0,0075 % w/v benzalkonijum hlorida.

4. Kompozicija za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu kompozicija ne sadrži polimer.

5. Kompozicija za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu se kompozicija suštinski sastoji od 1,25 % w/v pilokarpin hidrohlorida, 1,0 % w/v borne kiseline, 0,015 % w/v natrijum citrata dihidrata, 0,08 % w/v natrijum hlorida, i 0,0075 % w/v benzalkonijum hlorida, sa pH od 5,0.

6. Kompozicija za upotrebu u metodu za poboljšanje najmanje jednog parametra vida kod pacijenta sa prezbiopijom, pri čemu je kompozicija farmaceutski prihvatljiva i sadrži 1,25 % w/v pilokarpin hidrohlorida, borne kiseline, natrijum citrat dihidrata, natrijum hlorida, hlorovodonične kiseline i/ili natrijum hidroksida i vode, i pri čemu je najmanje jedan parametar vida izabran iz grupe koju čine oštrina vida na blizinu, oštrina vida na daljinu, noćni vid, dnevni vid, odsjaj i rasejanje svetlosti, pri čemu je pilokarpin hidrohlorid jedini aktivni sastojak.

7. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, pri čemu je parametar vida oštrina vida na blizinu ili oštrina vida na daljinu.

8. Kompozicija za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 6 do 7, pri čemu kompozicija ne sadrži polimer.

9. Kompozicija za upotrebu u metodu za poboljšanje vida na blizinu kod pacijenata sa prezbiopijom, kompozicija koja sadrži 1,25 % w/v pilokarpin hidrohlorida, 1,0 % w/v borne kiseline, 0,015 % w/v natrijum citrata dihidrata, 0,08 % w/v natrijum hlorida, 0,0075 % w/v benzalkonijum hlorida i vode, sa pH od 3,0-5,5, pri čemu je pilokarpin hidrohlorid jedini aktivni sastojak.

10. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, pri čemu kompozicija ne sadrži polimer.