RS63471B1 - Halo-supstituisani piperidini kao modulatori receptora oreksina - Google Patents

Halo-supstituisani piperidini kao modulatori receptora oreksina

Info

Publication number
RS63471B1
RS63471B1 RS20220714A RSP20220714A RS63471B1 RS 63471 B1 RS63471 B1 RS 63471B1 RS 20220714 A RS20220714 A RS 20220714A RS P20220714 A RSP20220714 A RS P20220714A RS 63471 B1 RS63471 B1 RS 63471B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
methyl
pharmaceutically acceptable
disorder
group
Prior art date
Application number
RS20220714A
Other languages
English (en)
Inventor
Theodore M Kamenecka
Jörg Holenz
Steven Wesolowski
Yuanjun He
Roland Bürli
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Eolas Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab, Eolas Therapeutics Inc filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of RS63471B1 publication Critical patent/RS63471B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
Povezane prijave
[0001] Ova prijava zahteva benefit prioriteta u odnosu na U.S. Provisional Patent Application No. 62/294,940, koja je priložena 12. februara 2016. i U.S. Provisional Patent Application No.
62/336,102, koja je priložena 13. maja 2016.
Izjava o podršci vlade
[0002] Ovaj pronalazak napravljen je uz podršku vlade pod brojevima bespovratnih sredstava 1 P01DA033622 i 1 U01 NS083614 koje je dodelio Nacionalni institut za zdravlje (eng. National Institutes of Health).
[0003] Vlada ima određena prava na ovaj pronalazak.
Pozadina pronalaska
[0004] Oreksini su porodica homolognih peptida uključujući vrste oreksina A ili OR-A i oreksina B ili OR-B. Oreksin A je 33 amino kiseline dug peptid, a oreksin B je 28 amino kiselina dug peptid (Sakurai T. et al., Cell (1998), 92, 573-585). Oreksini se proizvode u neuronima bočnom hipotalamusu i vezuju se za barem dva različita G protein spregnuta receptora, koji su označeni terminima OXi i OX2receptori. Receptor OXi je selektivan za OR-A, dok receptor OX2može da veže i OR-A i OR-B. Za oreksine je otkriveno da stimulišu unos hrane, regulišu stanja spavanja i budnosti i mogu da imaju veze sa nervnim mehanizmima zloupotrebe droga i zavisnosti.
[0005] Receptori oreksina pogodne su mete za razvoj lekova kandidata za lečenje mnoštva patologija ili simptoma povezanih sa oreksinom, kao što su, ali ne ograničavajući se na, poremećaji spavanja/budnosti, anksioznost i gojaznost. Brojni modulatori receptora OXi, OX2ili oba razvijeni su do danas [J. Med. Chem. 2016, 59(2), 504-530; WO2013/119639 A1; WO2015/123355 A1). Međutim, mnogi od prijavljenih modulatora receptora oreksina, kao što su antagonisti ligandi, imaju nedovoljnu metaboličku stabilnost. To dovodi do kratkih poluvremena eliminacije i visokog uočenog klirensa u in vivo farmakokinetičkim eksperimentima (ChemMedChem, 2012, 7, 415-424; Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2012, 22, 3890-3894; Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters, 2015, 25, 1884-1891; J. Med. Chem. 2015, 58, 5620-5636.). Ostaje potreba za malim molekulima modulatora receptora oreksina sa željenim farmaceutskim svojstvima.
Sažetak prijave
[0006] Ova prijava obezbeđuje jedinjenje formule (Ia),
ili njene farmaceutski prihvatljive soli, naznačeno time što:
X jeste F;
X' jeste F;
Z jeste NR<2>ili O;
A jeste piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil ili benzoksazolil naznačeno time što A jeste opciono supstituisano jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil (npr. metil, etil); -CHF2; -CF3; halo, poput -F, -Cl ili -Br (npr. - Cl); alkoksi, kao što je metoksi; naznačeno time što alkoksi jeste alkil grupa sa vezanim kiseonikom naznačeno time što alkil grupa ima od 1 do 4 atoma ugljenika;
B jeste fenil, piridinil, primidinil, pirazinil, piridazinil, oksazolil, isoksazolil, imidazolil, triazolil, tiazolil, tiofenil, pirazolil ili benzoimidazolil, naznačeno time što B jeste opciono supstituisano jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil (npr. metil, etil, izopropil); halo, poput -F, -Cl ili -Br (npr. -F ili - Cl); alkoksi, poput metoksi ili izopropoksi (npr. metoksi); -CN; -CH2CF3; -CRF2i -CF3, naznačeno time što alkoksi jeste alkil grupa sa vezanim kiseonikom naznačeno time što alkil grupa ima od 1 do 4 atoma ugljenika;
E jeste fenil, triazolil, tetrazolil, piridinil, oksadiazolil, pirazinil ili pirimidinil, naznačeno time što E jeste opciono supstituisano jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil (npr. metil, etil); halo, poput -F, -Cl ili -Br (npr. -F ili -Cl); alkoksi, kao što je metoksi; -CHF2; -CF3, naznačeno time što alkoksi jeste alkil grupa sa vezanim kiseonikom naznačeno time što alkil grupa ima od 1 do 4 atoma ugljenika;
n jeste 1;
R<1>jeste metil; i
R<2>jeste H ili C1-4alkil (npr. metil).
[0007] U određenim otelotvorenjima, jedinjenje formule (Ia) može da bude predstavljeno formulom (IIa):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što:
m=1, 2 ili 3; i
R<5>jeste nezavisno izabran iz grupe koju čine alkil, alkoksi, halo, -CHF2i -CF3, naznačeno time što alkil ima od 1 do 4 atoma ugljenika i naznačeno time što alkoksi jeste alkil grupa sa vezanim kiseonikom naznačeno time što alkil grupa ima od 1 do 4 atoma ugljenika; i
X, X', Z, B, E, n, R<1>i R<2>jesu kao što je ovde definisano.
[0008] U određenim otelotvorenjima, jedinjenje formule (Ia) može da bude predstavljeno formulom (IIIa):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; naznačeno time što:
m=1, 2, 3 ili 4; i
R<5>jeste nezavisno izabran iz grupe koju čine alkil, alkoksi, halo, -CHF2i -CF3, naznačeno time što alkil ima od 1 do 4 atoma ugljenika i naznačeno time što alkoksi jeste alkil grupa sa vezanim kiseonikom naznačeno time što alkil grupa ima od 1 do 4 atoma ugljenika; i X, X', Z, B, E, n, R<1>i R<2>jesu kao što je ovde definisano.
[0009] U određenim otelotvorenjima, jedinjenje formule (Ia) može da bude predstavljeno formulom (IVa):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; naznačeno time što:
R<6>jeste nezavisno izabran iz grupe koju čine alkil, halo, alkoksi, -CN, - CH2CF3, -CHF2i -CF3, naznačeno time što alkil ima od 1 do 4 atoma ugljenika i naznačeno time što alkoksi jeste alkil grupa sa vezanim kiseonikom naznačeno time što alkil grupa ima od 1 do 4 atoma ugljenika; i
X, X', Z, A, E, n, R<1>i R<2>jesu kao što je ovde definisano.
[0010] U određenim otelotvorenjima, jedinjenje formule (Ia) može da bude predstavljeno formulom (Va):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; naznačeno time što:
R<6>jeste nezavisno izabran iz grupe koju čine alkil, halo, alkoksi, i -CN, naznačeno time što alkil ima od 1 do 4 atoma ugljenika i naznačeno time što alkoksi jeste alkil grupa sa vezanim kiseonikom naznačeno time što alkil grupa ima od 1 do 4 atoma ugljenika; i
X, X', Z, A, E, n, R<1>i R<2>jesu kao što je ovde definisano.
[0011] U određenim otelotvorenjima, jedinjenje formule (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) ili (Va) jeste jedinjenje izabrano od onih vrsta opisanih ili predstavljenih primerom u detaljnom opisu u nastavku.
[0012] U određenim otelotvorenjima, ova prijava obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži barem jedno jedinjenje formule (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) ili (Va) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Farmaceutske kompozicije kao što je ovde opisano mogu dalje da sadrže farmaceutski prihvatljive ekscipijense. U određenim otelotvorenjima, ova prijava takođe opisuje jedinjenje formule (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) ili (Va) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili kompoziciju koja sadrži bilo šta od navedenog za korišćenje kao medikament.
[0013] U drugom aspektu, ova prijava obezbeđuje barem jedno jedinjenje opisano ovde za korišćenje u postupku lečenja bolesti, poremećaja ili medicinskog stanja posredovanog aktivnošću receptora oreksina kod ispitanika kojem je potrebno takvo lečenje, poput onih opisanih ovde, naznačeno time što se na ispitanika, kao što je pacijent, primenjuje efektivna količina barem jednog jedinjenja opisanog ovde ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u dozi, učestalosti i trajanju da bi se obezbedilo korisno dejstvo na ispitanika. Receptor oreksina može da bude OXi, OX2ili oba.
[0014] U nekim otelotvorenjima, ova prijava obezbeđuje barem jedno jedinjenje opisano ovde za korišćenje u postupku lečenja bolesti, poremećaja ili medicinskog stanja kod ispitanika kojem je to potrebno, kao što je pacijent, naznačeno time što se na ispitanika, kao što je pacijent, primenjuje efektivna količina baren jednog jedinjenja opisanog ovde ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u dozi, učestalosti i trajanju da bi se obezbedilo korisno dejstvo na ispitanika.
[0015] U određenim otelotvorenjima, ova prijava obezbeđuje jedinjenje opisano ovde ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili kompoziciju koja sadrži bilo šta od navedenog za korišćenje u lečenju bolesti, poremećaja i medicinskih stanja regulisanih aktivnošću receptora oreksina.
[0016] U određenim otelotvorenjima, ova prijava obezbeđuje jedinjenje opisano ovde ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili kompoziciju koja sadrži bilo šta od navedenog za korišćenje u lečenju bolesti, poremećaja i medicinskih stanja.
[0017] U određenim otelotvorenjima, ova prijava obezbeđuje barem jedno jedinjenje formule (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) ili (Va) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili kompoziciju koja sadrži bilo šta od navedenog za korišćenje u postupku lečenja bolesti poremećaja ili medicinskog stanja kod ispitanika, kao što je pacijent, što sadrži modulaciju receptora oreksina, naznačeno time što modulacija receptora oreksina sadrži primenu na ispitanika barem jednog jedinjenja formule (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) ili (Va) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kompozicije koja sadrži bilo šta od navedenog, u dozi, učestalosti i trajanju da bi se obezbedilo korisno dejstvo na ispitanika, kao što je pacijent.
[0018] U određenim otelotvorenjima, bolest, poremećaj ili medicinsko stanje jeste poremećaj u ishrani, gojaznost, alkoholizam ili poremećaji povezani sa alkoholom, zloupotreba droga ili zavisnost, poremećaj spavanja, kognitivna disfunkcija usled psihijatrijskog ili neurološkog poremećaja, depresija, anksioznost, panični poremećaj, šizofrenija, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova horea, glavobolja, migrena, bol, gastrointestinalne bolesti, epilepsija, inflamacije, bolesti povezane sa imunitetom, ulkusi, sindrom iritabilnog kolona, dijareja, gastroezofagealni refluks, bolesti povezane sa endokrinim sistemom, kancer, hipertenzija bihejvioralni poremećaji, poremećaji raspoloženja, bipolarni poremećaj, demencija, seksualni poremećaji i psihoseksualni poremećaji i oboljenje bubrega. U određenim otelotvorenjima, bolest, poremećaj ili medicinsko stanje izabrani su iz grupe koju čine zloupotreba droga ili zavisnost, poremećaj spavanja, kognitivna disfunkcija usled psihijatrijskog ili neurološkog poremećaja, depresija, anksioznost, panični poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, sezonski afektivni poremećaj, šizofrenija, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova horea, bol, epilepsija, bihejvioralni poremećaji, poremećaji raspoloženja, bipolarni poremećaj, demencija, seksualni poremećaji i psihoseksualni poremećaji. U određenim otelotvorenjima, bolest, poremećaj ili medicinsko stanje izabrani su iz grupe koju čine poremećaji u ishrani, gojaznost, alkoholizam ili poremećaji povezani sa alkoholom; glavobolja, migrena, gastrointestinalne bolesti, inflamacije, bolesti povezane sa imunitetom, ulkusi, sindrom iritabilnog kolona, dijareja, gastroezofagealni refluks, bolesti povezane sa endokrinim sistemom, kancer, hipertenzija i oboljenje bubrega.
[0019] U određenim otelotvorenjima, zloupotreba droga i zavisnost mogu da obuhvate zavisnost od kokaina, opijata, amfetamina, etanola, kanabisa/marihuane ili nikotina.
[0020] Dodatna otelotvorenja, karakteristike i prednosti pronalaska biće očigledna iz detaljnog opisa koji sledi i kroz praksu otelotvorenja opisanih u ovoj prijavi.
Detaljan opis
[0021] Predmetna prijava obezbeđuje jedinjenje formule (Ia),
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time što:
X jeste F;
X' jeste F;
Z jeste NR<2>ili O;
A jeste piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil ili benzoksazolil naznačeno time što A jeste opciono supstituisano jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, alkoksi, halo, -CHF2i -CF3, naznačeno time što alkil ima od 1 do 4 atoma ugljenika i naznačeno time što alkoksi jeste alkil grupa sa vezanim kiseonikom naznačeno time što alkil grupa ima od 1 do 4 atoma ugljenika;
B jeste fenil, piridinil, primidinil, pirazinil, piridazinil, oksazolil, isoksazolil, imidazolil, triazolil, tiazolil, tiofenil, pirazolil ili benzoimidazolil, naznačeno time što B jeste opciono supstituisano jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, alkoksi, halo, -CN, -CH2CF3, -CRF2i -CF3, naznačeno time što alkil ima od 1 do 4 atoma ugljenika i naznačeno time što alkoksi jeste alkil grupa sa vezanim kiseonikom naznačeno time što alkil grupa ima od 1 do 4 atoma ugljenika;
E jeste fenil, triazolil, tetrazolil, piridinil, oksadiazolil, pirazinil ili pirimidinil, naznačeno time što E jeste opciono supstituisano jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, halo, alkoksi, -CHF2i -CF3, naznačeno time što alkil ima od 1 do 4 atoma ugljenika, naznačeno time što alkoksi jeste alkil grupa sa vezanim kiseonikom naznačeno time što alkil grupa ima od 1 do 4 atoma ugljenika;
n jeste 1;
R<1>jeste metil; i
R<2>jeste H ili C1-4alkil (npr. metil).
[0022] U određenim otelotvorenjima jedinjenja formule (Ia) A jeste opciono supstituisano jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil (npr. metil, etil); -CHF2; -CF3; halo, poput -F, -Cl ili -Br (npr. - Cl); i alkoksi (naznačeno time što alkoksi jeste alkil grupa sa vezanim kiseonikom naznačeno time što alkil grupa ima od 1 do 4 atoma ugljenika), kao što je metoksi.
[0023] U određenim otelotvorenjima jedinjenja formule (Ia) B jeste opciono supstituisano jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil (npr. metil, etil, izopropil); -CH2CF3; -CHF2; -CF3; halo, poput -F, -Cl ili -Br (npr. -F ili -Cl); alkoksi (naznačeno time što alkoksi jeste alkil grupa sa vezanim kiseonikom naznačeno time što alkil grupa ima od 1 do 4 atoma ugljenika), poput metoksi ili izopropoksi (npr. metoksi); i -CN.
[0024] U određenim otelotvorenjima jedinjenja formule (Ia) E jeste opciono supstituisano jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil (npr. metil, etil); -CHF2; -CF3; halo, kao što su -F, -Cl ili -Br (npr. -F ili -Cl); i alkoksi (naznačeno time što alkoksi jeste alkil grupa sa vezanim kiseonikom naznačeno time što alkil grupa ima od 1 do 4 atoma ugljenika), kao što je metoksi.
[0025] U određenim otelotvorenjima, jedinjenje formule (Ia) može da bude predstavljeno formulom (IIa):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; naznačeno time što:
X jeste F;
1
X' jeste F;
Z jeste NR<2>ili O;
M jeste 1, 2 ili 3;
B jeste fenil, piridinil, primidinil, pirazinil, piridazinil, oksazolil, isoksazolil, imidazolil, triazolil, tiazolil, tiofenil, pirazolil ili benzoimidazolil, naznačeno time što B jeste opciono supstituisano jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil (npr. metil, etil, izopropil); -CH2CF3; -CHF2; -CF3; halo, poput -F, -Cl ili -Br (npr. -F ili -Cl); alkoksi (naznačeno time što alkoksi jeste alkil grupa sa vezanim kiseonikom naznačeno time što alkil grupa ima od 1 do 4 atoma ugljenika), poput metoksi ili izopropoksi (npr. metoksi); i -CN.
E jeste fenil, triazolil, tetrazolil, piridinil, oksadiazolil, pirazinil ili pirimidinil, naznačeno time što E jeste opciono supstituisano jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil (npr. metil, etil); -CHF2; -CF3; halo, poput -F, -Cl ili -Br (npr. -F ili -Cl); i alkoksi (naznačeno time što alkoksi jeste alkil grupa sa vezanim kiseonikom naznačeno time što alkil grupa ima od 1 do 4 atoma ugljenika), kao što je metoksi;
n jeste 1;
R<1>jeste metil;
R<2>jeste H ili C1-4alkil (npr. metil); i
R<5>jeste nezavisno izabran iz grupe koju čine alkil, alkoksi, halo, -CRF2i -CF3, naznačeno time što alkil ima od 1 do 4 atoma ugljenika i naznačeno time što alkoksi jeste alkil grupa sa vezanim kiseonikom naznačeno time što alkil grupa ima od 1 do 4 atoma ugljenika.
[0026] U određenim otelotvorenjima, jedinjenje formule (Ia) može da bude predstavljeno formulom (IIIa):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; naznačeno time što:
X jeste F;
X' jeste F;
Z jeste NR<2>ili O;
m jeste 1, 2, 3 ili 4;
B jeste fenil, piridinil, primidinil, pirazinil, piridazinil, oksazolil, isoksazolil, imidazolil, triazolil, tiazolil, tiofenil, pirazolil ili benzoimidazolil, naznačeno time što B jeste opciono supstituisano jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil (npr. metil, etil, izopropil); -CH2CF3; -CHF2; -CF3; halo, poput -F, -Cl, ili -Br (npr. -F ili -Cl); alkoksi (naznačeno time što alkoksi jeste alkil grupa sa vezanim kiseonikom naznačeno time što alkil grupa ima od 1 do 4 atoma ugljenika), poput metoksi ili izopropoksi (npr. metoksi); i -CN;
E jeste aril ili heteroaril, naznačeno time što E jeste opciono supstituisano jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil (npr. metil, etil); -CHF2; -CF3; halo, poput -F, -Cl ili -Br (npr. -F ili -Cl); i alkoksi (naznačeno time što alkoksi jeste alkil grupa sa vezanim kiseonikom naznačeno time što alkil grupa ima od 1 do 4 atoma ugljenika), kao što je metoksi;
n jeste 1;
R<1>jeste metil;
R<2>jeste H ili C1-4alkil (npr. metil); i
R<5>jeste nezavisno izabran iz grupe koju čine alkil, alkoksi, halo, -CRF2i -CF3, naznačeno time što alkil ima od 1 do 4 atoma ugljenika i naznačeno time što alkoksi jeste alkil grupa sa vezanim kiseonikom naznačeno time što alkil grupa ima od 1 do 4 atoma ugljenika.
[0027] U određenim otelotvorenjima, jedinjenje formule (Ia) može da bude predstavljeno formulom (IVa):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što:
X jeste F;
X' jeste F;
Z jeste NR<2>ili O;
A jeste piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil ili benzoksazolil naznačeno time što A jeste opciono supstituisano jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil (npr. metil, etil); -CHF2; -CF3; halo, poput -F, -Cl ili -Br (npr. - Cl); alkoksi (naznačeno time što alkoksi jeste alkil grupa sa vezanim kiseonikom naznačeno time što alkil grupa ima od 1 do 4 atoma ugljenika), kao što je metoksi;
E jeste aril ili heteroaril, naznačeno time što E jeste opciono supstituisano jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil (npr. metil, etil); -CHF2; -CF3; halo, poput -F, -Cl ili -Br (npr. -F ili -Cl); alkoksi (naznačeno time što
1
alkoksi jeste alkil grupa sa vezanim kiseonikom naznačeno time što alkil grupa ima od 1 do 4 atoma ugljenika), kao što je metoksi;
n jeste 1;
R<1>jeste metil;
R<2>jeste H ili C1-4alkil (npr. metil);
R<6>jeste nezavisno izabran iz grupe koju čine alkil, halo, alkoksi, -CN, - CH2CF3, -CRF2i -CF3, naznačeno time što alkil ima od 1 do 4 atoma ugljenika i naznačeno time što alkoksi jeste alkil grupa sa vezanim kiseonikom naznačeno time što alkil grupa ima od 1 do 4 atoma ugljenika.
[0028] U određenim otelotvorenjima, jedinjenje formule (Ia) može da bude predstavljeno formulom (Va):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; naznačeno time što:
X jeste F;
X' jeste F;
Z jeste NR<2>ili O;
A jeste piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil ili benzoksazolil naznačeno time što A jeste opciono supstituisano jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil (npr. metil, etil); -CHF2; -CF3; halo, poput -F, -Cl ili -Br (npr. - Cl); i alkoksi (naznačeno time što alkoksi jeste alkil grupa sa vezanim kiseonikom naznačeno time što alkil grupa ima od 1 do 4 atoma ugljenika), kao što je metoksi;
E jeste fenil, triazolil, tetrazolil, piridinil, oksadiazolil, pirazinil ili pirimidinil, naznačeno time što E jeste opciono supstituisano jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil (npr. metil, etil); -CHF2; -CF3; halo, poput -F, -Cl ili -Br (npr. -F ili -Cl); i alkoksi (naznačeno time što alkoksi jeste alkil grupa sa vezanim kiseonikom naznačeno time što alkil grupa ima od 1 do 4 atoma ugljenika), kao što je metoksi;
n jeste 1;
R<1>jeste metil;
R<2>jeste H ili C1-4alkil (npr. metil); i
R<6>jeste nezavisno izabran iz grupe koju čine alkil, halo, alkoksi, -CN, - CH2CF3, -CRF2i -CF3, naznačeno time što alkil ima od 1 do 4 atoma ugljenika i naznačeno time što alkoksi jeste alkil grupa sa vezanim kiseonikom naznačeno time što alkil grupa ima od 1 do 4 atoma ugljenika.
[0029] U određenim otelotvorenjima, jedinjenje formule (Ia), (IIIa), (IVa) ili (Va) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, dalje su okarakterisani kao što sledi.
[0030] U određenim otelotvorenjima, Z jeste NR<2>.
[0031] U određenim otelotvorenjima, R<2>jeste vodonik.
[0032] U određenim otelotvorenjima, R<2>jeste metil.
[0033] U određenim takvim otelotvorenjima, A jeste izabrano iz grupe koju čine piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil ili benzoksazolil. U određenim otelotvorenjima, A jeste piridinil. U određenim otelotvorenjima, A jeste pirimidinil. U određenim otelotvorenjima, A jeste pirazinil. U određenim otelotvorenjima, A jeste piridazinil.
1
[0034] U određenim otelotvorenjima, A jeste nesupstituisano. U ostalim otelotvorenjima, A jeste opciono supstituisano jednim ili više C1-4alkila, kao što je etil; -CHF2; -CF3; alkoksi (naznačeno time što alkoksi jeste alkil grupa sa vezanim kiseonikom naznačeno time što alkil grupa ima od 1 do 4 atoma ugljenika), kao što je metoksi; ili halo, kao što je -Cl. U određenim takvim otelotvorenjima, A jeste opciono supstituisano jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine -F, - Br, -Cl, -CHF2, -CF3, metil, etil i metoksi. U ostalim otelotvorenjima A jeste opciono supstituisano jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine -F, - Br, -Cl, -CF3, metil, etil i metoksi.
[0035] U određenim otelotvorenjima, A jeste monosupstituisano. U određenim takvim otelotvorenjima, A jeste supstituisano -CHF2ili -CF3poput -CF3.
[0036] U određenim takvim otelotvorenjima, B je izabrano iz grupe koju čine piridinil, primidinil, pirazinil, piridazinil, oksazolil, isoksazolil, imidazolil, triazolil, tiazolil, tiofenil, pirazolil i benzoimidazolil, kao što su piridinli, tiofenil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, triazolil ili benzoimidazolil. U određenim otelotvorenjima, B jeste piridinil. U određenim otelotvorenjima, B jeste tiofenil. U određenim otelotvorenjima, B jeste oksazolil. U određenim otelotvorenjima, B jeste tiazolil. U određenim otelotvorenjima, B jeste pirazolil. U određenim otelotvorenjima, B jeste triazolil. U određenim otelotvorenjima, B jeste benzoimidazolil.
[0037] U određenim otelotvorenjima B jeste opciono supstituisano jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, kao što su metil, etil ili izopropil; -CHF2CF3; -CH2; -CF3; halo, poput -F ili -Cl; alkoksi (naznačeno time što alkoksi jeste alkil grupa sa vezanim kiseonikom naznačeno time što alkil grupa ima od 1 do 4 atoma ugljenika), poput metoksi ili izopropoksi (npr. metoksi); i -CN. U određenim otelotvorenjima, B jeste opciono supstituisano jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine -F, -Cl, -Br, -CN, metil, etil, izopropil, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, izopropoksi i metoksi. U ostalim otelotvorenjima B jeste opciono supstituisano jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine F, -Cl, -Br, -CN, metil, etil, izopropil, -CF3, -CH2CF3, izopropoksi i metoksi. U određenim takvim otelotvorenjima, B jeste opciono supstituisano jednim ili više C1-4alkila, kao što je metil.
1
[0038] U određenim otelotvorenjima, B jeste monosupstituisano. U određenim takvim otelotvorenjima, B jeste supstituisano C1-4alkilom, kao što je metil.
[0039] U određenim otelotvorenjima, E jeste opciono supstituisan fenil.
[0040] U određenim otelotvorenjima, E jeste triazoil, tetrazolil, pirazolil, piridinil, oksadiazolil, pirazinil ili pirimidinil. U određenim otelotvorenjima, E jeste triazoil. U određenim otelotvorenjima, E jeste tetrazolil. U određenim otelotvorenjima, E jeste pirazolil. U određenim otelotvorenjima, E jeste piridinil. U određenim otelotvorenjima, E jeste oksadiazolil. U određenim otelotvorenjima, E jeste pirimidinil. U određenim otelotvorenjima, E jeste pirazinil.
[0041] U određenim otelotvorenjima, E jeste opciono supstituisano jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, kao što su. metil ili etil (npr. metil); -CHF2; -CF3; halo, kao što su -F, -Br ili -Cl, npr. -F ili -Cl; i alkoksi (naznačeno time što alkoksi jeste alkil grupa sa vezanim kiseonikom naznačeno time što alkil grupa ima od 1 do 4 atoma ugljenika), kao što je metoksi. U ostalim otelotvorenjima, E jeste opciono supstituisano jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, kao što su metil ili etil (npr. metil), -CF3, halo, poput -F, -Br ili -Cl, npr. -F ili -Cl, i alkoksi (naznačeno time što alkoksi jeste alkil grupa sa vezanim kiseonikom naznačeno time što alkil grupa ima od 1 do 4 atoma ugljenika), kao što je metoksi. U daljim takvim otelotvorenjima, E jeste opciono supstituisano jednim ili više supstituenata nezavisno izabranim od metila ili -F.
[0042] U određenim otelotvorenjima, E jeste monosupstituisano. U ostalim otelotvorenjima, E jeste nesupstituisano.
[0043] U određenim otelotvorenjima, fragment -B-E u jedinjenju formule (Ia), (IIa) ili (IIIa) može da bude izabran od sledećeg:
1
naznačeno time što R<3>predstavlja alkil, halo, alkoksi, -CN, -CH2CF3, -CHF2i -CF3, naznačeno time što alkil ima od 1 do 4 atoma ugljenika i naznačeno time što alkoksi jeste alkil grupa sa vezanim kiseonikom naznačeno time što alkil grupa ima od 1 do 4 atoma ugljenika.
[0044] Na primer, u određenim otelotvorenjima, fragment -B-E jeste
U određenim takvim otelotvorenjima, R<3>jeste C1-4alkil, kao što je -CH3; -CF3; ili aloksi (naznačeno time što alkoksi jeste alkil grupa sa vezanim kiseonikom naznačeno time što alkil grupa ima od 1 do 4 atoma ugljenika), kao što je metoksi.
[0045] U ostalim otelotvorenjima, fragment -B-E jeste
U određenim takvim otelotvorenjima, R<3>jeste halo, poput -F ili -Cl; ili C1-4alkil, kao što je metil; ili -CN.
[0046] U određenim otelotvorenjima, fragment -B-E u jedinjenju formule (Ia), (IIa) ili (IIIa) jeste izabran od sledećeg:
1
naznačeno time što R<4>predstavlja alkil, halo, alkoksi, -CN, -CH2CF3, -CHF2i -CF3, naznačeno time što alkil ima od 1 do 4 atoma ugljenika i naznačeno time što alkoksi jeste alkil grupa sa vezanim kiseonikom naznačeno time što alkil grupa ima od 1 do 4 atoma ugljenika.
[0047] U određenim otelotvorenjima, fragment -B-E jeste
U određenim takvim otelotvorenjima, R<4>jeste C1-4alkil, kao što je metil. U određenim ostalim otelotvorenjima, fragment -B-E jeste
U određenim takvim otelotvorenjima, R<4>jeste C1-4alkil, kao što je metil.
[0048] U određenim otelotvorenjima, Z jeste O. U ostalim otelotvorenjima, Z jeste NR<2>.
[0049] U određenim otelotvorenjima, jedinjenje formule (Ia) je izabrano od jedinjenja datih u Tabeli 1 i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Tabela 1. Derivati halo-supstituisanog piperidina kao antagonisti oreksina
1
2
Br. Jedinjenje Br. Jedinjenje
2
2 Br. Jedinjenje Br. Jedinjenje
2
2 Br. Jedinjenje Br. Jedinjenje
2
Br. Jedinjenje Br. Jedinjenje
2
Br. Jedinjenje Br. Jedinjenje
1
2
Br. Jedinjenje Br. Jedinjenje
4
Br. Jedinjenje Br. Jedinjenje
Br. Jedinjenje Br. Jedinjenje
4
Br. Jedinjenje Br. Jedinjenje
4
4 Br. Jedinjenje Br. Jedinjenje
4
Br. Jedinjenje Br. Jedinjenje
4
4
4
Br. Jedinjenje Br. Jedinjenje
1
Br. Jedinjenje Br. Jedinjenje
[0050] U određenim otelotvorenjima, ova prijava odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži (a) jedinjenje formule (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) ili (Va) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (b) farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0051] U određenim otelotvorenjima, ova prijava odnosi se na jedinjenje formule (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) ili (Va) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži bilo šta od navedenog za korišćenje kao medikament.
2
[0052] U određenim otelotvorenjima, ova prijava odnosi se na postupak lečenja bolesti, poremećaja ili medicinskog stanja posredovanog aktivnošću receptora oreksina kod ispitanika kojem je potrebno takvo lečenje, koji se sastoji od primene na ispitanika efektivne količine barem jednog jedinjenja prema formuli (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) ili (Va) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutske kompozicije koja sadrži bilo šta od navedenog.
[0053] U određenim otelotvorenjima, ova prijava odnosi se na postupak lečenja bolesti, poremećaja ili medicinskog stanja kod ispitanika kojem je potrebno takvo lečenje, koji se sastoji od primene na ispitanika efektivne količine barem jednog jedinjenja prema formuli (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) ili (Va) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutske kompozicije koja sadrži bilo šta od navedenog. U određenim takvim otelotvorenjima, bolest, poremećaj ili medicinsko stanje posredovano aktivnošću receptora oreksina jeste poremećaj u ishrani, gojaznost, alkoholizam ili poremećaji povezani sa alkoholom, zloupotreba droga ili zavisnost, poremećaj spavanja, kognitivna disfunkcija usled psihijatrijskog ili neurološkog poremećaja, depresija, anksioznost, panični poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, sezonski afektivni poremećaj, šizofrenija, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova horea, glavobolja, migrena, bol, gastrointestinalne bolesti, epilepsija, inflamacije, bolesti povezane sa imunitetom, ulkusi, sindrom iritabilnog kolona, dijareja, gastroezofagealni refluks, bolesti povezane sa endokrinim sistemom, kancer, hipertenzija bihejvioralni poremećaji, poremećaji raspoloženja, bipolarni poremećaj, demencija, seksualni poremećaji i psihoseksualni poremećaji i oboljenje bubrega. U određenim takvim otelotvorenjima, zloupotreba droga ili zavisnost izabrani su od zavisnosti od kokaina, opijata, amfetamina, etanola, kanabisa/marihuane ili nikotina.
[0054] U određenim otelotvorenjima, ova prijava odnosi se na korišćenje jedinjenja formule (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) ili (Va) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutske kompozicije bilo čega od navedenog, u pripremi medikamenta za lečenje bolesti, poremećaja i medicinskih stanja koje reguliše aktivnost receptora oreksina i za korišćenje takvih jedinjenja za lečenje takvih bolesti i medicinskih stanja.
[0055] U određenim otelotvorenjima, ova prijava odnosi se na korišćenje jedinjenja formule (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) ili (Va) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutske kompozicije bilo čega od navedenog, u pripremi medikamenta za lečenje bolesti, poremećaja i medicinskih stanja i za korišćenje takvih jedinjenja za lečenje takvih bolesti, poremećaja i medicinskih stanja. U određenim takvim otelotvorenjima, bolest, poremećaj ili medicinsko stanje jeste poremećaj u ishrani, gojaznost, alkoholizam ili poremećaji povezani sa alkoholom, zloupotreba droga ili zavisnost, poremećaj spavanja, kognitivna disfunkcija usled psihijatrijskog ili neurološkog poremećaja, depresija, anksioznost, panični poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, sezonski afektivni poremećaj, šizofrenija, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova horea, glavobolja, migrena, bol, gastrointestinalne bolesti, epilepsija, inflamacije, bolesti povezane sa imunitetom, ulkusi, sindrom iritabilnog kolona, dijareja, gastroezofagealni refluks, bolesti povezane sa endokrinim sistemom, kancer, hipertenzija bihejvioralni poremećaji, poremećaji raspoloženja, bipolarni poremećaj, demencija, seksualni poremećaji i psihoseksualni poremećaji i oboljenje bubrega. U određenim takvim otelotvorenjima, zloupotreba droga ili zavisnost izabrani su od zavisnosti od kokaina, opijata, amfetamina, etanola, kanabisa/marihuane ili nikotina. U određenim takvim otelotvorenjima, bolest, poremećaj ili medicinsko stanje izabrani su iz grupe koju čine zloupotreba droga ili zavisnost, poremećaj spavanja, kognitivna disfunkcija usled psihijatrijskog ili neurološkog poremećaja, depresija, anksioznost, panični poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, sezonski afektivni poremećaj, šizofrenija, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova horea, bol, epilepsija, bihejvioralni poremećaji, poremećaji raspoloženja, bipolarni poremećaj, demencija, seksualni poremećaji i psihoseksualni poremećaji. U određenim otelotvorenjima, bolest, poremećaj ili medicinsko stanje izabrani su iz grupe koju čine poremećaji u ishrani, gojaznost, alkoholizam ili poremećaji povezani sa alkoholom; glavobolja, migrena, gastrointestinalne bolesti, inflamacije, bolesti povezane sa imunitetom, ulkusi, sindrom iritabilnog kolona, dijareja, gastroezofagealni refluks, bolesti povezane sa endokrinim sistemom, kancer, hipertenzija i oboljenje bubrega.
[0056] Kao što je gore razmatrano, u oblasti postoji potreba za povoljnijom metaboličkom stabilnošću i poluvremenima eliminacije. Određena otelotvorenja ove prijave obezbeđuju jedinjenja za koje je otkriveno da imaju takve prednosti.
[0057] U određenim otelotvorenjima, ova prijava se odnosi na jedinjenje formule (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) ili (Va) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili farmaceutsku kompoziciju bilo čega navedenog za korišćenje u postupku lečenja bolesti ili poremećaja kod ispitanika (npr. pacijenta) kojem je to potrebno, koji sadrži primenu jedinjenja formule (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) ili (Va) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutske kompozicije bilo čega navedenog, naznačeno time što su bolest ili poremećaj izabrani iz grupe koju čine poremećaji
4
u ishrani, gojaznost, alkoholizam ili poremećaji povezani sa alkoholom, zloupotreba droga ili zavisnost, poremećaj spavanja, kognitivna disfunkcija usled psihijatrijskog ili neurološkog poremećaja, depresija, anksioznost, panični poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, sezonski afektivni poremećaj, šizofrenija, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova horea, glavobolja, migrena, bol, gastrointestinalne bolesti, epilepsija, inflamacije, bolesti povezane sa imunitetom, ulkusi, sindrom iritabilnog kolona, dijareja, gastroezofagealni refluks, bolesti povezane sa endokrinim sistemom, kancer, hipertenzija, poremećaji raspoloženja, bipolarni poremećaj, demencija, seksualni poremećaji i psihoseksualni poremećaji i oboljenje bubrega. U određenim takvim otelotvorenjima, bolest, poremećaj ili medicinsko stanje izabrani su iz grupe koju čine zloupotreba droga ili zavisnost, poremećaj spavanja, kognitivna disfunkcija usled psihijatrijskog ili neurološkog poremećaja, depresija, anksioznost, panični poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, sezonski afektivni poremećaj, šizofrenija, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova horea, bol, epilepsija, bihejvioralni poremećaji, poremećaji raspoloženja, bipolarni poremećaj, demencija, seksualni poremećaji i psihoseksualni poremećaji. U određenim takvim otelotvorenjima, bolest, poremećaj ili medicinsko stanje izabrani su iz grupe koju čine poremećaji u ishrani, gojaznost, alkoholizam ili poremećaji povezani sa alkoholom; glavobolja, migrena, gastrointestinalne bolesti, inflamacije, bolesti povezane sa imunitetom, ulkusi, sindrom iritabilnog kolona, dijareja, gastroezofagealni refluks, bolesti povezane sa endokrinim sistemom, kancer, hipertenzija i oboljenje bubrega.
[0058] U određenim takvim otelotvorenjima, bolest, poremećaj ili medicinsko stanje izabrani su iz grupe koju čine zloupotreba droga ili zavisnost, panični poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, bol, depresija, sezonski afektivni poremećaj, poremećaji u ishrani i hipertenzija. U određenim takvim otelotvorenjima, zloupotreba droga ili zavisnost izabrani su od zavisnosti od kokaina, opijata, amfetamina, etanola, kanabisa/marihuane ili nikotina.
[0059] Stručnjaci u predmetnoj oblasti uvideće da vrste navedene ili ilustrovane ovde nisu potpune i da dodatne vrste u okviru tih definisanih termina takođe mogu da se izaberu.
[0060] Prijava takođe obuhvata predlekove, soli, solvate, kao što su hidrati, jedinjenja predstavljenih formulom (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) ili (Va), poželjno onih opisanih iznad i specifičnih jedinjenja ovde prikazanih primerom i farmaceutskih kompozicija koje sadrže takve predlekove, soli ili solvate, kao što su hidrati i postupke korišćenja takvih soli ili hidrata.
[0061] Predmetna prijava takođe se odnosi na farmaceutski aktivne metabolite ovde opisanih jedinjenja i korišćenje takvih metabolita u postupcima prijave.
Definicije
[0062] Definicije postavljene u ovoj prijavi treba da pojašnjavaju termine koji se koriste u ovoj prijavi.
[0063] Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini korišćeni ovde imaju isto značenje kako bi uopšteno razumela osoba sa uobičajenim znanjem u predmetnoj oblasti kojoj pripada pronalazak. Premda bilo koji postupci ili materijali koji su slični ili jednaki onima ovde opisanom mogu takođe da se koriste u praksi ili testiranju otelotvorenja predmetne prijave, poželjni su postupci materijali koji su ovde opisani.
[0064] Da bi se obezbedio koncizniji opis, neki izrazi kvantiteta dati ovde nisu kvalifikovani terminom „oko“. Podrazumeva se da, koristio se termin „oko“ eksplicitno ili ne, svaka količina data ovde treba da se odnosi na stvarnu datu vrednost i takođe treba da se odnosi na aproksimaciju takve date vrednosti koja bi se razumno mogla zaključiti na osnovu uobičajenog znanja u predmetnoj oblasti, uključujući ekvivalente i aproksimacije usled eksperimentalnih i/ili uslova merenja za takvu datu vrednost. Kad god je prinos dat kao procenat, takav prinos se odnosi na masu entiteta za koji je prinos dat u odnosu na maksimalnu količinu istog entiteta koja bi mogla da se postigne pod određenim stehiometrijskim uslovima. Koncentracije date u procentima odnose se na odnose mase, osim ako nije naznačeno drugačije.
[0065] Osim ako nije drugačije navedeno, postupci i tehnike predmetnih otelotvorenja uopšteno su obavljeni prema konvencionalnim postupcima dobro poznatim u predmetnoj oblasti i kao što su opisani u različitim opštim i određenijim referencama koje su citirane i razmatrane kroz predmetnu specifikaciju. Videti, npr. Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp.360-361, 1084-1085; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001.
[0066] Nomenklatura korišćena ovde za nazivanje predmetnih jedinjenja ilustrovana je ovde u primerima. Ova nomenklatura uopšteno je izvedena pomoću komercijalno dostupnog softvera ChemBioDraw Ultra (Cambridgesoft/Perkin Elmer), verzije 12.0.
[0067] Podrazumeva se da predmetni opis nije ograničen na određena opisana otelotvorenja, jer takva, naravno, mogu da variraju. Takođe se podrazumeva da ovde korišćena terminologija služi samo svrsi opisivanja određenih otelotvorenja i ne treba da bude ograničavajuća, zato što opseg predmetne prijave ograničen samo dodatim patentnim zahtevima.
[0068] Podrazumeva se da određene karakteristike prijave, koje su, radi pojašnjenja, opisane u kontekstu zasebnih otelotvorenja, mogu takođe da se obezbede u kombinaciji u jednom otelotvorenju. I nasuprot tome, različite karakteristike prijave, koje su, radi kratkoće, opisane u kontekstu jednog otelotvorenja, mogu takođe da se obezbede zasebno ili u bilo kojoj pogodnoj podkombinaciji. Sve kombinacije otelotvorenja koje se odnose na hemijske grupe predstavljene promenljivim posebno su obuhvaćene predmetnom prijavom i obelodanjene su ovde kao da je svaka kombinacija pojedinačno i eksplicitno obelodanjena, u meri u kojoj takve kombinacije obuhvataju jedinjenja koja su stabilna jedinjenja (tj. jedinjenja koja mogu da budu izolovana, okarakterisana i testirana na biološku aktivnost). Pored toga, sve podkombinacije hemijskih grupa navedene u otelotvorenjima koje opisuju takve promenljive takođe su posebno obuhvaćene predmetnom prijavom i obelodanjene su kao da je svaka takva podkombinacija hemijskih grupa pojedinačno i eksplicitno ovde obelodanjena.
[0069] Bilo koja ovde prikazana formula treba da predstavlja jedinjenje takve strukturalne formule kao i određene varijacije ili oblika. Na primer, ovde data formula treba da obuhvati racemski oblik ili jedan ili više enantiomernih, diasereomernih ili geometrijskih izomera ili tautomerni oblik ili njihovu smešu. Pored toga, bilo koja ovde data formula treba da se takođe odnosi na solvate, poput hidrata, solvata ili polimorfa takvog jedinjenja ili njihovu smešu. Bilo koja ovde data formula treba da se odnosi na amorfne i/ili kristalne fizičke oblike jedinjenja. Ovde opisana jedinjenja mogu da budu analitički čista ili smeše u kojima jedinjenje čini barem 50%, barem 70%, barem 80%, barem 90%, barem 95% ili barem 98% težine smeše.
[0070] Pored toga, tamo gde su karakteristike ili aspekti otelotvorenja ove prijave opisani u terminima Markuš grupa, stručnjaci u predmetnoj oblasti uvideće da ovde opisana otelotvorenja takođe time opisane u terminima bilo kojeg pojedinačnog člana ili podgrupe članova Markuš grupe. Na primer, ako je X opisano kao izabrano iz grupe koju čine brom, hlor i jod, patentni zahtevi za X koji je brom i patentni zahtevi za X koji je brom i hlor u potpunosti su opisani.
[0071] Termin „ovde“ odnosi se na celu prijavu.
[0072] Kako ovde koriste, oblici jednine obuhvataju predstavnike množine osim ako kontekst jasno ne nalaže suprotno. Dalje je navedeno da patentni zahtevi mogu da budu sastavljeni tako da isključuju bilo koji opcioni element. Kao takva, ova izjava treba da služi kao prethodna osnova za korišćenje takve isključive terminologije poput „isključivo“, „samo“ i slično u vezi sa navođenjem elemenata patentnih zahteva ili korišćenja „negativnog“ ograničenja.
[0073] Kako se ovde koriste, termini „uključujući“ i „koji sadrži“ koriste se u svom otvorenom, neograničavajućem smislu.
[0074] Kako se ovde koristi, „ispitanik“ (kao ispitanik koji se leči) odnosi se na sisare i nesisare. Sisari obuhvataju, na primer, ljude; ne-ljudske primate, npr. čovekolike majmune i majmune; i ne-primate, npr. miševe, pacove, zečeve, pse, mačke, goveda, konje, ovce i koze. Ne-sisari obuhvataju, na primer, crve, ribu i ptice. U nekim otelotvorenjima, ispitanici su ljudi.
[0075] „Suštinski“ kao termin koji se ovde koristi odnosi se na potpuno ili skoro potpuno; na primer, kompozicija koja je „suštinski ne sadrži“ komponente ili ne sadrži komponentu ili sadrži njenu količinu u tragovima koja svojim prisustvom u tragovima ne utiče ni na jednu relevantnu funkcionalnu karakteristiku kompozicije, ili jedinjenje koje je „suštinski čisto“ ima prisutne samo zanemarljive tragove nečistoća.
[0076] Termin „akil“ je prihvaćen u predmetnoj oblasti i odnosi se na grupu koju predstavlja opšte formula hidrokarbilC(O)-, poželjno alkilC(O)-.
[0077] Termin „akilamino“ je prihvaćen u predmetnoj oblasti i odnosi se na amino grupu supstituisanu akil grupom i može da bude predstavljen, na primer, formula hidrokarbilC(O)NH-.
[0078] Termin „akiloksi“ je prihvaćen u predmetnoj oblasti i odnosi se na grupu koju predstavlja opšte formula hidrokarbilC(O)O-, poželjno alkilC(O)O-.
[0079] Termin „alkoksi“ odnosi se na alkil grupu, poželjno nižu alkil grupu, sa vezanim kiseonikom. Reprezentativne alkoksi grupe obuhvataju metoksi, etoksi, propoksi, tercbutoksi i slično.
[0080] Termin „alkoksialkil“ odnosi se na alkil grupu supstituisanu alkoksi grupom i može da bude predstavljen opštom formulom alkil-O-alkil.
[0081] Termin „alkenil“, kako se koristi ovde, odnosi se na alifatičnu grupu koja sadrži barem jednu dvostruku vezu i treba da obuhvati i „nesupstituisane alkenile“ i „supstituisane alkenile“, od kojih se drugi odnose na ostatke alkenila koji imaju supstituente koji zamenjuju vodonik na jednom ili više ugljenika alkenil grupe. Takvi supstituenti mogu da se jave na jednom ili više ugljenika koji su obuhvaćeni ili nisu obuhvaćeni jednom ili više dvostrukih veza. Štaviše, takvi supstituenti obuhvataju sve one koji su predviđeni za alkil grupe, kao što je razmatrano ispod, osim kada je stabilnost previsoka. Na primer, razmatra se supstitucija alkenil grupa jednim ili više alkil, karboalkil, aril, heterociklil ili heteroaril grupe.
[0082] Termin „alkinil“, kako se koristi ovde, odnosi se na alifatičnu grupu koja sadrži barem jednu trostruku vezu i treba da obuhvati i „nesupstituisane alkinile“ i „supstituisane alkinile“, od kojih se drugi odnose na ostatke alkinila koji imaju supstituente koji zamenjuju vodonik na jednom ili više ugljenika alkinil grupe. Takvi supstituenti mogu da se jave na jednom ili više ugljenika koji su obuhvaćeni ili nisu obuhvaćeni jednom ili više trostrukih veza. Štaviše, takvi supstituenti obuhvataju sve one koji su predviđeni ua alkil grupe, kao što je razmatrano iznad, osim kada je stabilnost previsoka. Na primer, predviđena je supstitucija alkinil grupa jednim ili više alkil, karbociklil, aril, heterociklil ili heteroaril grupa.
[0083] „Alkil“ grupa ili „alkan“ imaju prav lanac ili su razgranati nearomatičnim ugljovodonikom koji je potpuno zasićen. Tipično, alkil grupa pravog lanca ili razgranata alkil grupa ima od 1 do oko 20 atoma ugljenika, poput od 1 do 12 atoma ugljenika, poželjno od 1 do oko 10, poželjnije od 1 do 4 osim ako nije drugačije definisano. Primeri alkil grupa pravog lanca ili razgranatih alkil grupa obuhvataju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil. izobutil, sekbutil, terc-butil, pentil, izopentil, terc-pentil, heksil, izoheksil, pentil i oktil. C1-C6alkil grupa pravog lanca ili razgranata alkil grupa takođe se navode i kao „niža alkil“ grupa.
[0084] Termin „(ATOM)i-j“ sa j > i, kada se koristi u vezi sa hemijskim ostatkom, poput, akil, akiloksi, alkil, alkenil, alkinil ili alkoksi treba da obuhvati grupe koje sadrže atome oblika od „i“ do „j“ (obuhvatajući „i“ i „j“). Na primer, termin „Cx-yalkil“ odnosi se na supstituisane ili nesupstituisane grupe zasićenog ugljovodonika, obuhvatajući alkil grupe pravog i razgranatog lanca koje u lancu sadrže ugljenike oblika od „x“ do „y“, obuhvatajući haloalkil grupe poput -CF3, -CHF2, -CH2F ili 2,2,2-trifluoroetila itd. Co alkil odnosi se na atom vodonika gde je grupa u krajnjem položaju, veza ako je unutrašnja. Slično, na primer, C3-6cikloalkil odnosi se na cikloalkil kao što je ovde definisan koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika vezanih u prsten. Termini „C2-yalkenil“ i „C2-yalkinil“ odnose se na supstituisane ili nesupstituisane nezasićene alfatične grupe analogne u dužini i moguću supstituciju alkila opisanih iznad, ali koji respektivno sadrže barem jednu dvostruku ili trostruku vezu.
[0085] Termin „alkilamino“, kako se koristi ovde, odnosi se na amino grupu supstituisanu barem jednom alkil grupom.
[0086]Termin „alkiltio“, kako se koristi ovde, odnosi se na tiol grupu supstituisanu alkil grupom i može da ga predstavlja opšta formula alkilS-.
[0087] Termin „hidrokarbil“, kako se koristi ovde, odnosi se na grupu koja je vezana preko atoma ugljenika koja nema =O ili =S supstituent i tipično ima barem jednu ugljovodoničnu vezu i primarno ugljeničnu kičmu, ali može opciono da obuhvata heteroatome. Stoga, grupe poput metil, etoksietil, 2-piridil i trifluorometil smatraju se da su hidrokarbil u svrhe ove prijave, ali supstituenti poput acetila (koji ima =O supstituent na vezujućem ugljeniku) i etoksi (koji je povezan preko kiseonika, ne ugljenika) ne. Hidrokarbil grupe obuhvataju, ali nisu ograničene na aril, heteroaril, karbocikl, heterociklil, alkil, alkenil, alkinil i njihove kombinacije.
[0088] Termini „amin“ i „amino“ prihvaćeni su u predmetnoj oblasti i odnose ne i na nesupstituisane i na supstituisane amine i njihove soli, npr. ostatak koji može da se predstavi kao
ili
naznačeno time što svaki R<30>nezavisno predstavlja vodonik ili hidrokarbil grupu ili dva R<30>koji su uzeti zajedno sa atomom N za koji su vezani dopunjuju heterocikl koji ima od 4 do 8 atoma u strukturi prstena.
[0089] Termin „aminoalkil“, kako se ovde koristi, odnosi se na alkil grupu supstituisanu amino grupom.
[0090] Termin „amid“, kako se ovde koristi, odnosi se na grupu:
naznačeno time što svaki R<30>nezavisno predstavlja vodonik ili hidrokarbil grupu ili dva R<30>koji su uzeti zajedno sa atomom N za koji su vezani dopunjuju heterocikl koji ima od 4 do 8 atoma u strukturi prstena.
[0091] Termin „karbamat“ je prihvaćen u predmetnoj oblasti i odnosi se na grupu
ili
1
naznačeno time što R<29>i R<30>nezavisno predstavljaju vodonik ili hidrokarbil grupu, kao što je alkil grupa, ili R<29>i R<30>zajedno sa intervenišućim atomima dopunjuju hetrocikl koji ima od 4 do 8 atoma u strukturi prstena.
[0092] Termin „halogen“ ili „halid“ predstavlja hlor, fluor, brom ili jod. Termin „fluoro“ predstavlja fluoro, hloro, bromo ili jodo.
[0093] Termin „haloalkil“, kako se ovde koristi, odnosi se na alkil grupu sa jednim ili više halo supstituenata, ili jednim, dva ili tri halo supstituenta. Primeri hidroalkil grupa obuhvataju -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2Br, -CH2CF3i -CH2CH2F.
[0094] Termin „heteroatom“, kako se ovde koristi, odnosi se na atom bilo kojeg elementa osim ugljenika ili vodonika. Primeri heteroatoma obuhvataju, ali nisu ograničeni na azot, kiseonik i sumpor.
[0095] Termin „heteroalkil“, kako se ovde koristi, odnosi se na zasićen ili nezasićen lanac atoma ugljenika i barem jedan heteroatom, naznačen time što dva heteroatoma nisu uzastopni.
[0096] Termin „aril“, kako se ovde koristi, obuhvata zasićene ili nezasićene monociklične aromatične prstenove u kojima je svaki atom prstena ugljenik. Poželjno je da prsten bude 5- ili 7-člani prsten, poželjnije 6-člani prsten. Termin „aril“ takođe obuhvata sisteme policikličnih prstenova koji imaju dva ili više cikličnih prstenova u kojima su dva ili više ugljenika zajednički za dva susedna prstena naznačeno time što je barem jedan od prstenova aromatičan, npr. ostali ciklični prstenovi mogu da budu cikloalkili, cikloalkeni, cikloalkinili, arili, heteroarili i/ili heterociklili. Aril grupe obuhvataju benzen, naftalen, fenantren, fenol, anilin i slično.
[0097] Termin „aralkil“, kako se ovde koristi, odnosi se na alkil grupu supstituisanu aril grupom.
2
[0098] „Aroil“ grupa, kao termin koji se ovde koristi, odnosi se na aril grupu vezani preko egzociklične karbonilne grupe, poput benzoil grupe.
[0099] Termin „heteroaril“, kako se ovde koristi, obuhvata supstituisani ili nesupstituisani monociklični aromatični sistem prstenova, poželjno od 5- do 7-članih aromatičnih prstenova, poželjnije od 5- do 6-članih prstenova, čije strukture prstenova obuhvataju barem jedan heteroatom, poželjno od jednog do četiri heteroatoma, poželjnije od jednog do dva heteroatoma. Na primer, 5-člani heteroaril je furan, tiofen, pirol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, pirazol, imidazol, oksidiazol, tiadiazol, triazol ili tetrazol. U drugom primeru, 6-člani heteroaril je piridin, pirazin, pirimidin, piridazin ili triazin. Termin „heteroaril“ takođe obuhvata supstituisani ili nesupstituisane „policiklične“sisteme prstenova koji imaju dva ili više cikličnih prstenova u kojima su dva ili više ugljenika zajednički za dva susedna prstena naznačeno time što je barem jedan od prstenova aromatičan, npr. ostali ciklični prstenovi mogu da budu cikloalkili, cikloalkeni, cikloalkinili, arili, heteroarili i/ili heterociklili.
[0100] Ilustrativni primeri heteroaril grupa obuhvataju, ali nisu ograničene na sledeće entitete, u obliku pravilno vezanih ostataka:
[0101] Termin „heteroaralkil“ ili „hetaralkil“, kako se ovde koristi, odnosi se na alkil grupu supstituisanu heteroaril grupom.
[0102] „Heteroaroil“ grupa, kao termin koji se ovde koristi, odnosi se na heteroaroil grupu vezanu preko egzociklične karbonilne grupe, analognu benzoil grupi, ali naznačeno time što je fenilni prsten benzoil grupe zamenjen heteroaril grupom.
[0103] Termini „heterociklil“, „heterocikl“ i „heterociklični“, kako se ovde koriste, odnose se na supstituisane ili nesupstituisane strukture nearomatičnih prstenova, poželjno od 3- do 10-članih prstenova, poželjnije od 3- do 7-članih prstenova, čije strukture prstenova obuhvataju barem jedan heteroatom, poželjno od jednog do četiri heteroatoma, poželjnije od jednog do dva heteroatoma. Termini „heterociklil“ i „heterociklični“ takođe obuhvataju supstituisane i nesupstituisane policiklične sisteme prstenova koji imaju dva ili više cikličnih prstenova u kojima su dva ili više ugljenika zajednički za dva susedna prstena naznačeno time što je barem jedan od prstenova heterocikličan, npr. ostali ciklični prstenovi mogu da budu cikloalkili, cikloalkeni, cikloalkinili, arili, heteroarili i/ili heterociklili. Heterociklil grupe obuhvataju, na primer, piperidin, piperazin, pirolidin, morfolin, laktone, laktame i slično.
[0104] Termin „heterociklilalkil“, kako se ovde koristi, odnosi se na alkil grupu supstituisanu heterocikl grupom koja je opciono supstituisana.
[0105] Termini „karbocikl“ i „karbociklični“, kako se ovde koriste, odnose se na zasićeni ili nezasićeni prsten u kojem je svaki atom prstena ugljenik. Termin karbocikl obuhvata i aromatične karbocikle i nearomatične karbocikle. Nearomatični karbocikli obuhvataju i cikloalkanske prstenove, u kojima su svi atomi ugljenika zasićeni, i cikloalkenske prstenove, koji sadrže barem jednu dvostruku vezu. „Karbocikl“ obuhvata monociklične prstenove od 5-7 članova i biciklične prstenove od 8-12 članova. Svaki prsten bicikličnog karbocikla može da se izabere od zasićenih, nezasićenih i aromatičnih prstenova. Karbocikl obuhvata biciklične molekule u kojima se jedan, dva ili tri ili više atoma dele između dva prstena. Termin „sjedinjeni karbocikl“ odnosi se na biciklični karbocikl u kojem svaki od prstenova deli dva susedna atoma sa drugim prstenom. Svaki prsten sjedinjenog karbocikla može da se izabere od zasićenih, nezasićenih i aromatičnih prstenova. U primeru otelotvorenja, aromatični prsten, npr. fenil, može da bude sjedinjen sa zasićenim ili nezasićenim prstenom, npr. cikloheksanom, ciklopentanom ili cikloheksanom. Bilo koja kombinacija zasićenih, nezasićenih i aromatičnih bicikličnih prstenova, kako valencija dozvoljava, obuhvaćena je definicijom karbocikličnog. Primeri „karbocikala“ obuhvataju ciklopentan, cikloheksan, biciklo[2.2.1]heptan, 1,5-ciklooktadin, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen, biciklo[4.2.0]okt-3-en, naftalen i adamantan. Primeri
4
sjedinjenih karbocikala obuhvataju dekalin, naftalen, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen, biciklo[4.2.0]oktan, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-inden i biciklo[4.1.0]hept-3-en. „Karbocikli“ mogu da budu supstituisani na bilo kojem ili više položaja sposobnih da nose atom vodonika.
[0106] „Cikloalkil“ grupa, kako se ovde koristi, odnosi se na ciklični ugljovodonik koji je potpuno zasićen. „Cikloalkil“ obuhvata monociklične i biciklične prstenove. Tipično, monociklična cikloalkil grupa ima od 3 do oko 10 atoma ugljenika, tipičnije od 3 do 8 atoma ugljenika osim ako nije drugačije definisano. Drugi prsten bicikličnog cikloalkila može da se izabere od zasićenih, nezasićenih i aromatičnih prstenova. Karboalkil obuhvata biciklične molekule u kojima se jedan, dva ili tri ili više atoma dele između dva prstena. Termin „sjedinjeni cikloalkil“ odnosi se na biciklični cikloalkil u kojem svaki od prstenova deli dva susedna atoma sa drugim prstenom. Drugi prsten sjedinjenog bicikličnog cikloalkila može da se izabere od zasićenih, nezasićenih i aromatičnih prstenova.
[0107] Termin „karbociklilalkil“, kako se ovde koristi, odnosi se na alkil grupu supstituisanu karbocikl grupom.
[0108] „Cikloalkenil“ grupa, kako se ovde koristi, odnosi se na ciklični ugljovodonik koji sadrži jednu ili više dvostrukih veza. „Cikloalkinil“ grupa je ciklični ugljovodonik koji sadrži jednu ili više trostrukih veza.
[0109] Termini „policiklil“, „policikl“ i „policiklični“, kako se ovde koriste, odnose se na dva ili više prstenova (npr. cikloalkili, cikloalkenili, cikloalkinili, arili, heteroarili i/ili heterociklili) u kojima su dva ili više atoma zajednički za dva susedna prstena, npr. prstenovi su „sjedinjeni prstenovi“. Svaki od prstenova policikla može da bude supstituisan ili nesupstituisan. U određenim otelotvorenjima, svaki prsten policikla sadrži od 3 do 10 atoma u prstenu, poželjno od 5 do 7.
[0110] Termini „karbonat“ je prihvaćen u predmetnoj oblasti i odnosi se na grupu -OCO2-R<30>, naznačenu time što R<30>predstavlja hidrokarbil grupu.
[0111] Termin „karboksi“, kako se ovde koristi, odnosi se na grupu predstavljenu formulom -CO2H.
[0112] Termin „estar“. kako se ovde koristi, odnosi se na grupu -C(O)OR<30>naznačenu time što R<30>predstavlja hidrokarbil grupu.
[0113] Termin „etar“, kako se ovde koristi, odnosi se na hidrokarbil grupu vezanu preko kiseonika sa drugom hidrokarbil grupom. Shodno tome, supstituent etra hidrokarbil grupe može da bude hidrokarbil-O-. Etri mogu da budu ili simetrični ili nesimetrični. Primeri etara obuhvataju, ali nisu ograničeni na, heterocikl-O-heterocikl i aril-O-heterocikl. Etri obuhvataju „aloksialkil“ grupe, koje mogu da se predstave opštom formulom alkil-O-alkil.
[0114] Termin „sulfat“ je prihvaćen u predmetnoj oblasti i odnosi se na grupu -OSO3H ili njenu farmaceutski prihvaćenu so.
[0115] Termin „sulfonamid“ je prihvaćen u predmetnoj oblasti i odnosi se na grupu predstavljenu opštim formulama
ili
naznačeno time što R<29>i R<30>nezavisno predstavljaju vodonik ili hidrokarbil, kao što je alkil, ili R<29>i R<30>zajedno sa intervenišućim atomima dopunjuju hetrocikl koji ima od 4 do 8 atoma u strukturi prstena.
[0116] Termin „sulfoksid“ je prihvaćen u predmetnoj oblasti i odnosi se na grupu -S(O)-R<30>, naznačenu time što R<30>predstavlja hidrokarbil.
[0117] Termin „sulfonat“ je prihvaćen u predmetnoj oblasti i odnosi se na grupu SO3H ili njenu farmaceutski prihvaćenu so.
[0118] Termin „sulfon“ je prihvaćen u predmetnoj oblasti i odnosi se na grupu -S(O)2-R<30>, naznačenu time što R<30>predstavlja hidrokarbil.
[0119] Termin „tioalkil“, kako se ovde koristi, odnosi se na alkil grupu supstituisanu tiol grupom.
[0120] Termin „tioestar“, kako se ovde koristi, odnosi se na grupu -C(O)SR<30>ili -SC(O)R<30>naznačenu time što R<30>predstavlja hidrokarbil.
[0121] Termin „tioetar“, kako se ovde koristi, jednak je etru, naznačeno time što je kiseonik zamenjen sumporom.
[0122] Termin „urea“ je prihvaćen u predmetnoj oblasti i može da se predstavi opštom formulom
naznačeno time što R<29>i R<30>nezavisno predstavljaju vodonik ili hidrokarbil, kao što je alkil, ili pojavu da R<29>zajedno sa R<30>i intervenišućim atomima dopunjuju hetrocikl koji ima od 4 do 8 atoma u strukturi prstena.
[0123] Termin „supstituisan“, kako se ovde koristi, odnosi se na ostatke koji imaju supstituente koji zamenjuju jedan ili više vodonika na jednom ili više ugljenika kičme. Podrazumeva se da „supstitucija“ ili „supstituisano“ obuhvata uslov da je takva supstitucija u skladu sa dozvoljenom valencijom supstituisanog atoma i supstituenta i da su rezultati supstitucije u stabilnom jedinjenju, npr. koje spontano ne prolazi kroz transformaciju poput preraspoređivanja, ciklizacije, eliminacije, itd. Kako se ovde koristi, termin „supstituisan“ predviđen je da obuhvati sve dopustljive supstituente organskih jedinjenja. U širem aspektu, dopustljivi supstituenti obuhvataju aciklične i ciklične, razgranate i nerazgranate, karbociklične i heterociklične, aromatične i nearomatične supstituente organskih jedinjenja. Dopustljivi supstituenti mogu da budu jedno ili više istih ili različitih odgovarajućih organskih jedinjenja. U svrhe ove prijave, heteroatomi kao što je azot mogu da imaju supstituente vodonika i/ili bilo koje dopustljiva supstituente organskih jedinjenja opisane ovde koji zadovoljavaju valenciju heteroatoma. U nekim otelotvorenjima, „supstituisan“ znači da određena grupa ili komponenta nosi jedan, dva ili tri supstituenta. U ostalim otelotvorenjima, „supstituisan“ znači da određena grupa ili komponenta nosi jedan ili dva supstituenta. U nekim drugim otelotvorenjima, „supstituisan“ znači da određena grupa ili komponenta nosi jedan supstituent.
[0124] Supstituenti mogu da obuhvataju bilo koje ovde opisane supstituente, na primer, halogeni, hidroksilni, karbonilni (poput karboksilnog, alkoksikarbonilnog, formilnog ili akilnog), tiokarbonilni (poput tioestarnog, tioacetatnog ili tioformatnog), alkoksilni, fosforilni, fosfatni, fosfonatni, fosfinatni, amino, amido, amidinski, iminski, cijanski, nitratni, azidni, sulfidrilni, alkiltionski, sulfatni, sulfonatni, sulfamoilni, sulfonamidni, sulfonilni, heterociklilni, aralkilni ili aromatični ili heteroaromatični ostatak. Stručnjaci u predmetnoj oblasti će znati da supstituenti mogu sami da budu supstituisani, ako je prikladno.
[0125] Osim ako posebno nisu navedene kao „nesupstituisane“, za ovde navedene reference na hemijske ostatke se podrazumeva da obuhvataju supstituisane varijante. Na primer, referenca na „aril“ grupu ili komponentu implicitno obuhvata i supstituisanu i nesupstituisanu varijantu. Termin „nesupstituisan“ odnosi se na to da specifična grupa ne nosi supstituense.
[0126] Termin „opciono supstituisan“, kako se ovde koristi, znači da je supstitucija opcionalna i stoga je moguće da određeni atom ili komponenta budu nesupstituisani.
[0127] Bilo koji disupstituent na koji se ove odnosi treba da obuhvata različite mogućnosti povezivanja kada je omogućeno više od jedne takve mogućnosti. Na primer, referenca na disupstituent -A-B-, naznačen time što A ≠ B, ovde se odnosi na takav disupstituent sa A spojenim sa prvim supstituisanim članom i B spojenim sa drugim supstituisanim članom i takođe se odnosi na takav disupstituent sa A spojenim sa drugim supstituisanom članom i B spojenim sa prvim supstituisanim članom.
[0128] „Zaštitna grupa“, kako se ovde koristi, odnosi se na grupu atoma koja, kada je vezana za reaktivnu funkcionalnu grupu u molekulu, prikriva, smanjuje ili sprečava reaktivnost funkcionalne grupe. Tipično, zaštitne grupe mogu da se selektivno uklone po želji tokom postupka sinteze. Primeri zaštitnih grupa mogu da se pronađu u Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY. Reprezentativne azotne zaštitne grupe obuhvataju, ali nisu ograničene na, formil, acetil, trifluoroacetil, benzil, benziloksikarbonil („CBZ“), terc-butoksikarbonil („Boc“), trimetilsilil („TMS“), 2-trimetilsilil-etansulfonil („TES“), tritil i supstituisane tritil grupe, aliloksikarbonil, 9-fluorenilmetiloksikarbonil („FMOC“), nitro-veratriloksikarbonil („NVOC“) i slično. Reprezentativne hidroksil zaštitne grupe obuhvataju, ali nisu ograničene na, one gde je hidroksil grupa ili acilirana (esterifikovana) ili alkilovana poput benzil i tritil etara, kao i alkil etara, tetrahidrofiranil etara, trialkilsilil etara (npr. TMS ili TIPS grupe), glikol etara, poput etilen glikol i propilen derivata i alil etara.
[0129] Termin „farmaceutski prihvatljivo“ ovde se koristi da bi se odnosilo na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili oblike doza koje su, u okviru opsega razumne medicinske procene, pogodne za korišćenje u kontaktu sa tkivima ljudskih bića i životinja vez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu korist/rizik.
[0130] „Farmaceutski prihvatljiva so“ treba da označava so bez slobodne kiseline ili baze ovde predstavljenog jedinjenja koja je netoksična, biološki podnošljiva ili drugačije biološki pogodna za primenu na ispitaniku. Videti, uopšteno, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Poželjne farmaceutski prihvatljive soli jesu one koje su farmakološki efektivne i stabilne za kontakt sa tkivima ispitanika bez nepotrebne toksičnosti, iritacije ili alergijskog odgovora. Ovde opisano jedinjenje može da ima dovoljno kiselu grupu, dovoljno baznu grupu, obe vrste funkcionalnih grupa ili više od jedne od svake vrste i shodno tome da reaguje sa brojnim neorganskim ili organskim bazama i organskim i neorganskim kiselinama, da bi formirala farmaceutski prihvatljivu so.
[0131] Za ovde opisano jedinjenje koje sadrži baznu grupu, kao što je amin, farmaceutski prihvatljiva so može da se pripremi bilo kojim pogodnim postupkom dostupnim u predmetnoj oblasti, na primer, tretmanom slobodne baze neorganskom kiselinom, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, sulfaminska kiselina, azotna kiselina, borna kiselina, fosforna kiselina i slično ili organskom kiselinom, kao što je acetatna kiselina, fenilacetatna kiselina, propionska kiselina, stearinska kiselina, mlečna kiselina, askorbinska kiselina, maelinska kiselina, hidroksimaelinska kiselina, isteioninska kiselina, sukcinska kiselina, pentanska kiselina, fumarna kiselina, malonska kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, glikolna kiselina, silacilna kiselina, oleinska kiselina, palmitinska kiselina, laurinska kiselina, piranosidilna kiselina, poput glukuronske kiseline ili galakturonske kiseline, alfa hidroksilna kiselina, poput mandelinske kiseline, limunske kiseline ili vinske kiseline, amino kiselina, poput asparaginske kiseline ili glutaminske kiseline, aromatična kiselina, poput benzoeve, 2-acetoksibenzoeve kiseline, naftoične kiseline ili cimetne kiseline, sulfonska kiselina, poput laurilsulfonske kiseline, p-toluensulfonske kiseline, metansulfonske kiseline ili etansulfonske kiseline ili bilo koje kompatibilne smeše kiselina kao što su ove date u ovom primeru, i bilo koje druge kiseline i njene smeše koja se smatra ekvivalentnom i prihvatljivom zamenom u pogledu uobičajenog znanja u ovoj tehnologiji.
[0132] Za ovde opisana jedinjenja koja sadrže kiselu grupu, poput grupe karboksilne kiseline, bazne adicione soli mogu da se pripreme bilo kojim pogodnim postupkom dostupnim u predmetnoj oblasti, na primer, tretmanom takvog jedinjenja dovoljnom količinom željene baze, bilo čiste ili u pogodnom inertnom rastvaraču. Primeri farmaceutski prihvatljivih baznih adicionih soli obuhvataju, ali nisu ograničeni na, litijumovu, natrijumovu, kalijumovu, kalcijumovu, amonijumovu, cinkovu ili magnezijumovu so ili soli drugih metala; organske amino soli, poput, alkil, dialkil, trialkil ili tetra-alkil amonijumove soli.
[0133] Ostali promeri farmaceutski prihvatljivih soli obuhvataju, ali nisu ograničeni na, kamsilat, sulfate, pirosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, fosfate, monohidrogenfosfate, dihidrogenfosfate, metafosfate, pirofosfate, hloride, bromide, jodide, acetate, propinate, dekanoate, kaprilate, akrilate, formate, izobutirate, kaproate, heptanoatem propiolate, oksalate, malonate, sukcinate, suberate, sebakate, fumarate, maleate, butin-1,4-dioate, heksin-1,6-dioate, benzoate, hlorobenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, hidroksibenzoate, metoksibenzoate, ftalate, sulfonate, metilsulfonate, propilsulfonate, besilate, ksilensulfonatem naftalen-1-sulfonate, naftalen-2-sulfonate, fenilacetate, fenilpropinate, fenilbutirate, vitrate, laktate, γhidroksibutirate, glikolate, tetrate i mandelate. Lista ostalih pogodnih farmaceutski prihvatljivih soli može da se pronađe u Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985.
[0134] Neutralni oblici jedinjenja poželjno su regenerisani kontaktom soli sa bazom ili kiselinom i izolovanjem matičnog jedinjenja na konvencionalan način. Matični oblik jedinjenja razlikuje se od raznih oblika soli u određenim fizičkim svojstvima, poput rastvorljivosti u polarnim rastvaračima ali sa druge strane soli su ekvivalentne matičnom obliku jedinjenja za svrhe predmetne prijave.
[0135] Termin „predlek“ treba da obuhvata jedinjenja koja su, pod fiziološkim uslovima, pretvorena u terapeutski aktivne agense predmetne prijave, npr. ovde opisano jedinjenje. Uobičajeni postupak za pravljenje predleka jeste uključivanje jednog ili više ostataka koji su hidrolizovani pod fiziološkim uslovima da bi se proizveo željeni molekul. U određenim otelotvorenjima, predlek je pretvoren enzimskim aktivnošću u životinji domaćinu. Na primer, predlek sa nitro grupom na aromatičnom prstenu može da bude smanjen reduktazom da bi se generisala željena amino grupa odgovarajućeg aktivnog jedinjenja in vivo. U drugom primeru, funkcionalne grupe poput hidroksil, karbonat ili karboksilne kiseline u matičnom jedinjenju predstavljene su kao estar, koji bi mogao da se cepa esterazom. Pored toga, amin grupe matičnih jedinjenja predstavljene su u, ali nisu ograničene na, karbamat, N-alkilovanim ili N-aciliranim oblicima (Simplício et al, "Prodrugs for Amines," Molecules, (2008), 13:519-547). U određenim otelotvorenjima, neka ili sva ovde opisana jedinjenja u formulaciji predstavljenoj iznad mogu da budu zamenjena odgovarajućim predlekom.
[0136] „Farmaceutski prihvatljiv predlek“ je predlek koji je netoksičan, biološki podnošljiv i drugačije biološki pogodan za primenu na ispitaniku. Ilustrativne procedure za izbor i pripremu pogodnih derivata predleka opisani su, na primer, u "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0137] „Farmaceutski prihvatljiv metabolit“ ili „metabolit“ odnosi se na farmakološki aktivan proizvod metabolizma/biohemijske modifikacije ovde opisanog jedinjenja, npr. jedinjenja formule (Ia), ili njegove soli, pod fiziološkim uslovima, npr. preko određenog enzimskog puta. Na primer, oksidativni metabolit formira oksidacija matičnog jedinjenja tokom metabolizma, poput oksidacije piridinskog prstena u piridin-N-oksid. U drugim primerima, oksidativni metaboli formira demetilacija metoksi grupe da bi se dobila hidroksil grupa.
[0138] Predlekovi i aktivni metaboliti jedinjenja mogu da se odrede pomoću rutinskih tehnika poznatih ili dostupnih u predmetnoj oblasti. Videti, npr. Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res.
1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res.1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs
1
(Elsevier Press, 1985); and Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
[0139] Jedinjenja formula (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) i (Va), kako su obelodanjene ovde, mogu takođe da postoje kao različiti „solvati“ ili „hidrati“. „Hidrat“ je jedinjenje koje postoji u kompoziciji sa vodom i molekulima. Kompozicija može da obuhvata vodu u steihometrijskim količinama, poput monohidrata ili dihidrata, ili može da obuhvata vodu u nasumičnim količinama. „Solvat“ je slična kompozicija osim što rastvarač, koji nije voda, poput metanola, etanola, dimetilformamida, dietil etra i slično zamenjuje vodu. Na primer, metanol ili etanol mogu da formiraju „alkoholat“, koji s druge strane može da bude steihometrijski ili nesteihometrijski. Smeše takvih solvata ili hidrata takođe mogu da se pripreme, Izvor takvih solvata ili hidrata može da bude iz rastvarača kristalizacije, svojstven rastvaraču preparata ili kristalizacije ili sporedan za takav rastvarač.
[0140] Jedinjenja prijave, obuhvatajući njihove farmaceutski prihvatljive soli i predlekove, mogu da postoje kao različiti polimorfi, pseudo-polimorfi ili u amorfnom stanju. Termin „polimorf“, kako se ovde koristi, odnosi se na različite kristalne oblike istog jedinjenja i ostale molekularne oblike u čvrstom stanju obuhvatajući pseudo-morfe, poput hidrata, solvata ili soli istog jedinjenja. Različiti kristalni polimorfi imaju različite kristalne strukture usled različitog pakovanja molekula u rešetkama, kao rezultat promena temperature, pritiska ili varijacija u procesu kristalizacije. Polimorfi se razlikuju jedan od drugog u svojim fizičkim svojstvima, poput karakteristika rendgenske difrakcije, stabilnosti, tački topljenja, rastvorljivosti ili stopa rastvorljivosti u određenim rastvaračima. Stoga, kristalni polimorfni oblici su važni aspekti u razvoju pogodnih oblika doza u farmaceutskoj industriji.
[0141] Predmetna prijava dalje obuhvata izolovana jedinjenja prema formuli (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) ili (Va). Termin „izolovano jedinjenje“ odnosi se na preparat jedinjenja formule (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) ili (Va) ili smeše jedinjenja prema formuli (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) ili (Va), naznačeno time što je izolovano jedinjenje izdvojeno iz korišćenog reagensa i/ili formiranih nusproizvoda u sintezi jedinjenja ili jedinjenja. „Izolovano“ ne znači da je preparat tehnički čist (homogen), već da je suštinski čist za jedinjenje u obliku u kojem može da se koristi terapeutski. Poželjno se „izolovano jedinjenje“ odnosi na preparat jedinjenja formule (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) ili (Va) ili smešu jedinjenja prema formuli (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) ili (Va), koji sadrži navedeno jedinjenje ili smešu jedinjenja prema formuli (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) ili (Va) u
2
količini od barem 10 procenata ukupne težine. Poželjno preparat sadrži navedeno jedinjenje ili smešu jedinjenja prema količini od barem 50% ukupne težine; poželjnije barem 80% ukupne težine: još poželjnije barem 90% ukupne težine; i najpoželjnije barem 95% ili barem 98% ukupne težine preparata.
[0142] Jedinjenja prijave i intermedijari mogu da se izoluju iz svojih smeša i prečiste standardnim tehnikama kao što su filtracija, tečno-tečna ekstrakcija, ekstrakcija u čvrstoj fazi, destilacija, rekristalizacija ili hromatografija, koja obuhvata fleš kolonsku hromatografiju ili HPLC.
Izomerizam i tautomerizam u opisanim jedinjenjima
Tautomerizam
[0143] U okviru predmetne prijave podrazumeva se da ovde opisano jedinjenje ili njegova so mogu da ispolje fenomen tautomerizma pri čemu dva hemijska jedinjenja koja su sposobna za laku međusobnu konverziju razmenom atoma vodonika između dva atoma, da bilo koji od njih formira kovalentnu vezu. Pošto tautomerna jedinjenja postoje u mobilnoj međusobnoj ravnoteži ona mogu da se posmatraju kao različiti izomerni oblici istog jedinjenja. Podrazumeva se da crteži formula u okviru ove specifikacije mogu da se predstave samo jednim od mogućih tautomernih oblika. Međutim, takođe može da se podrazumeva da prijava obuhvata bilo koji tautomerni oblik i da se ne ograničava samo na bilo koji tautomerni oblik korišćen u crtežima formula. Crteži formula u okviru ove specifikacije mogu da predstavljaju samo jedan od mogućih tautomernih oblika i podrazumeva se da specifikacija obuhvata sve moguće tautomerne oblike nacrtanih jedinjenja, ne samo oblike koji su praktični za grafičko prikazivanje ovde. Na primer, tautomerizam može da se prikaže pirazolil grupom vezanom kao što je naznačeno krivudavom linijom. Dok bi oba supstituenta bili nazvani 4-pirazolil grupom, evidentno je da različiti atomi azota nose atom vodonika u svakoj strukturi.
[0144] Takav tautomerizam može takođe da se javi sa supstituisanim pirazolima poput 3-metil, 5-metil ili 3,5-dimetilpirazoli i slično. Drugi primer tautomerizma je amido-imido (laktamlaktim kada je cikličan) tautomerizam, kao što se vidi u heterocikličnim jedinjenjima koja nose atoma kiseonika u prstenu susednog atoma azota u prstenu. Na primer, ravnoteža:
primer je tautomerizma. Shodno tome, ovde prikazana struktura kao jednom tautomera treba takođe da obuhvati drugi tautomer.
Optički izomerizam
[0145] Podrazumeva se da kada jedinjenje predmetne prijave sadrži jedan ili više hiralnih centara, jedinjenja mogu da postoje u, i mogu da budu izolovana kao čisti enantiomerni ili diastereomerni oblici ili racemske smeše.
[0146] Izomeri koji proizilaze iz prisustva hiralnog centra sadrže par nesuperponiranih izomera koji se nazivaju „enantiomeri“. Pojedinačni enantiomeri čistog jedinjenja optički su aktivni, tj. sposobni su da rotiraju ravan ravno polarizovane svetlosti. Pojedinačni enantiomeri određeni su prema sistemu Kan-Ingold-Prelog. Prioritet supstituenata rangira se na osnovu atomskih težina, veća atomska težina, kako je određeno sistemskom procedurom, ima više rangiranje prioriteta. Kada se rangiranje prioriteta četiri grupe odredi, molekul se orijentiše tako da najniže rangirana grupa bude usmerena od posmatrača. Zatim, ako opadajući redosled rangiranja ostalih grupa nastavi u smeru kretanja kazaljke na satu molekul je označen sa (R), a ako opadajući redosled rangiranja nastavlja u smeru suprotnom kretanju kazaljke na satu, molekul je označen sa (S). U primeru u šemi 14, rangiranje Kan-Ingold-Prelog jeste A > B > C > D. Najniže rangiran atom, D orijentisan je od posmatrača.
(R) konfiguracija (S) konfiguracija
4
[0147] U određenim otelotvorenjima,terapeutski preparat može da se obogati da bi se obezbedio pretežno jedan enantiomer jedinjenja (npr. formule (Ia)). Enantiomerski obogaćena smeša može da sadrži, barem 60 mol procenata jednog enantiomera ili poželjnije 75, 90, 95 ili čak 99 mol procenata. U određenim otelotvorenjima, jedinjenje pronalaska može da ima enantiomerni višak veći od 30% ev, 40% ev, 50% ev, 60% ev, 70% ev, 80% ev, 90% ev ili čak 95% ev ili veći. U određenim otelotvorenjima, jedinjenje obogaćeno u jednom enantiomeru suštinski bez drugog enantiomera, naznačeno time što suštinski ne sadrži znači da dotična supstanca čini manje od 10% ili manje od 5% ili manje od 4% ili manje od 3% ili manje od 2% ili manje od 1% u poređenju sa količinom drugog enantiomera, npr. u kompoziciji ili smeši jedinjenja. Na primer, ako kompozicija ili smeša jedinjenja sadrži 98 grama prvog enantiomera i 2 grama drugog enantiomera, reklo bi se da sadrži 98 mol procenata prvog enantiomera i samo 2% drugog enantiomera.
[0148] U određenim otelotvorenjima, jedinjenja prijave mogu da imaju više od jednog stereocentra. U određenim takvim otelotvorenjima, jedinjenja prijave mogu da se obogate jednim ili više dijastereoizomera. Na primer, jedinjenje prijave koja može da ima dijatereoizomerni višak veći od 30% dv, 40% dv, 50% dv, 60% dv, 70% dv, 80% dv, 90% dv ili čak 95% ili veći dv.
[0149] Izolovani optički izomeri mogu da budu pročišćeni od racemskih smeša dobro poznatim tehnikama hiralne separacije, poput, ali ne ograničavajući se na, normalne i obrnute faze hromatografije i kristalizacije. Prema jednom takvom postupku, racemska smeša jedinjenja prijave, ili njen hiralni intermedijar, izdvaja se pomoću hiralne soli ili izvodi na Chiralcell OD koloni. Kolona se koristi u skladu sa uputstvima proizvođača.
[0150] Izolovani optički izomeri (enantiomerski čista jedinjenja) takođe mogu da se pripreme pomoću hiralnih intermedijara ili katalizatora u sintezi. Kada se koristi hiralni sintetički intermedijar, optički centar (hiralni centar) može da se sačuva bez racemizacije tokom ostatka procedure pripremanja, kao što je dobro poznato u predmetnoj oblasti. Hiralni katalizator može da se koristi da bi se proizvodima reakcija katalizovanih hiralnim katalizatorom dodao barem neki stepen enantomerne čistoće. U nekim slučajevima, jedinjenja imaju barem neki stepen enantiomerskog obogaćenja mogu da se dobiju fizičkim procesima kao što je selektivna kristalizacija soli ili kompleksi formirani hiralnim pomoćnim sredstvima.
[0151] Raznovrsna jedinjenja u predmetnoj prijavi mogu da postoje u određenim geometrijskim ili stereoizomernim oblicima. Predmetna prijava uzima u obzir sva takva jedinjenja, obuhvatajući tautomere, cis- i trans- izomere, R- i S- enantiomere, dijastereoizomere, (D)-izomere, (L)-izomere, njihove racemske smeše i ostale njihove smeše, što je pokriveno opsegom ove prijave. Svi tautometrijski oblici obuhvaćeni su u predmetnoj prijavi. Dodatni asimetrični atomi ugljenika mogu da budu prisutni u supstituentima poput alkil grupe. Svi takvi izomeri, kao i njihove smeše, treba da budu obuhvaćeni u ovoj prijavi, osim ako stereohemija ili izomerski oblik nisu posebno naznačeni.
Rotacioni izomerizam
[0152] Podrazumeva se da je zbog hemijskih svojstava (tj. rezonanca koja daje neki karakter dvostruke veze C-N vezi) ograničene rotacije oko amidne veze (kao što je ilustrovano ispod) moguće posmatranje zasebne vrste rotamera i čak, pod nekim okolnostima, izolovanje takve vrste (videti ispod). Dalje se podrazumeva da određeni strukturni elementi, obuhvatajući sterni balk ili supstituente na amid azotu, mogu da pojačaju stabilnost rotamera u toj meri da jedinjenje kože da se izoluje i neograničeno postoji kao pojedinačni stabilni rotamer. Predmetna prijava stoga obuhvata bilo koje moguće stabilne rotamere formule (Ia) koji su biološki aktivni u lečenju kancera ili drugih proliferativnih bolesti.
Regioizomerizam
[0153] Poželjna jedinjenja predmetne prijave imaju određen prostorni raspored supstituenata na aromatičnim prstenovima koji se odnose na strukturnu aktivnost veze koju pokazuje klasa jedinjenja. Često je takav raspored supstitucije predstavljen brojevnim sistemom; međutim, brojevni sistemi su često nedosledni između različitih sistema prstenova. U šestočlanim aromatičnim sistemima, prostorni rasporedi navedeni su zajedničkom nomenklaturom „para“ za 1,4-supstituciju, „meta“ za 1,3-supstituciju i „orto“ za 1,2-supstituciju kao što je prikazano ispod.
Obeležavanje izotopima u opisanim jedinjenjima
[0154] Predmetna prijava dalje obuhvata sve farmaceutski prihvatljiva jedinjenja obeležena izotopom [npr. formule (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) ili (Va)]. „Izotopom“ ili „radioaktivno obeleženo“ jedinjenje je jedinjenje u kojem su jedan ili više atoma zamenjeni ili supstituisani atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se tipično pronalaze u prirodi (tj. prirodno javlja). Na primer, u određenim otelotvorenjima, u jedinjenjima [npr. formule (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) ili (Va)], atomi vodonika zamenjeni su ili supstituisani jednim ili više deuterijuma ili tricijuma (npr. atomi vodonika na C1-6alkilu ili C1-
6aloksiju zamenjeni su deuterijumom, poput d3-metoksi ili 1,1,2,2-d4-3-metilbutil).
[0155] Određena jedinjenja obeležena izotopom [npr. jedinjenja formule (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) ili (Va)], na primer, ona koja inkorporiraju radioaktivni izotop, korisna su u studijama distribucije leka i/ili supstratnog tkiva. Radioaktivni izotopi tricijum tj.<3>H i ugljenik-14 tj.<14>C, naročito su korisni za ovu svrhu u pogledu njihove lake inkorporacije i spremna sredstva za detekciju.
[0156] Takva jedinjenja obeležena izotopom korisna su u metaboličkim studijama (poželjno sa<14>C), kinetičkim studijama reakcije (sa, na primer<2>H ili<3>H), tehnike detekcije ili snimanja [poput pozitronski emisione tomografije(PET) ili kompjuterizovane tomografije emisijom pojedinačnog fotona(SPECT)] obuhvatajući testove distribucije leka ili supstratnog tkiva ili radioaktivno lečenje pacijenata. Dalje, supstitucija težim izotopima poput deuterijuma (tj.<2>H) može da priušti određene farmaceutske prednosti koje proizilaze iz veće metaboličke stabilnosti, na primer povećano in vivo poluvreme eliminacije ili smanjene potrebe za dozom.
[0157] Supstitucija izotopima koji emituju pozitron, poput<11>C,<18>F,<15>O i<13>N, može da bude korisno u studijama pozitronske emisione topografije (PET) za pregledanje zauzetosti receptora supstrata.
[0158] Jedinjenja obeležena izotopom [npr. formule (Ia)] ili odgovarajući predlekovi mogu uopšteno da se pripreme konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjacima u predmetnoj oblasti ili procesima analognim onima koji su opisani u pratećim primerima korišćenjem odgovarajućeg reagensa obeleženog izotopom umesto prethodno korišćenog neobeleženog reagensa. Stabilni izotopi koji mogu da se inkorporiraju u jedinjenja predmetne prijave obuhvataju, ali nisu ograničena na vodonik, ugljenik, azot, kiseonik, fosfor, fluor, hlor i jod, poput<2>H (takođe se zapisuje kao D za deuterijum),<3>H (takođe se zapisuje kao T za tricijum),<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<18>F,<35>S,<36>Cl ,<82>B r,<75>Br,<76>B r,<77>Br,<123>I,<124>I,<125>I,<131>I,<31>P i<32>P.
[0159] Jedinjenja ove prijave obeležena izotopima i njihovi predlekovi mogu uopšteno da se pripreme izvođenjem postupaka obelodanjenih u šemama ili primerima i pripremama opisanim ispod supstituisanjem spremnih dostupnih reagenasa obeleženih izotopom za reagens neobeležen izotopom.
[0160] Odredbe mogu da se odnose na bilo koje obelodanjene kategorije ili otelotvorenja poput specifičnih otelotvorenja ili vrsta mogu da budu izuzete iz takvih kategorija ili otelotvorenja.
[0161] U različitim otelotvorenjima, jedinjenje ili skup jedinjenja, poput korišćenih u postupcima pronalaska, mogu biti jedna ili više kombinacije i/ili podkombinacija gorenavedenih otelotvorenja.
Farmaceutske kompozicije
[0162] Komponente i postupci predmetne prijave mogu da budu korišćene za lečenje ispitanika, kao što je sisar, npr. čovek ili ne-ljudski sisar, kojem je to potrebno. Kada se primeni na sisara, kao što je čovek, kompozicija ili jedinjenje su poželjno primenjeni kao farmaceutska kompozicija koja sadrži, na primer, jedinjenje prijave i farmaceutski prihvatljiv nosač. U određenim otelotvorenjima, prijava se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja kao aktivan sastojak sadrži terapeutski efektivnu količinu jedinjenja prema formuli (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) ili (Va) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili predlek, u vezi sa barem jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem, ekscipijensom ili razblaživačem.
[0163] Termin „farmaceutski prihvatljiv nosač“, kako se ovde koristi, odnosi se na farmaceutski prihvatljiv materijal, jedinjenje ili ekscipijens, kao što su tečni ili čvrsti punilac, razblaživač, ekscipijens, rastvarač ili materijal za inkapsulaciju, koji mogu da deluju da, na primer, stabilizuju, povećaju rastvorljivost ili povećaju apsorpciju jedinjenja kao što je jedinjenje ove prijave. Svaki nosač mora da bude „prihvatljiv“ u smislu da bude kompatibilan sa ostalim sastojcima formulacije i neškodljiv za pacijenta.
[0164] Farmaceutski prihvatljivi nosači su dobro poznati u predmetnoj oblasti. Na primer, neki primeri materijala koji služe kao farmaceutski prihvatljivi nosači obuhvataju, ali nisu ograničeni na: (1) šećere, poput laktoze, glukoze ili dekstranta; (2) skrobove, poput kukuruznog skroba i krompirovog skroba; (3) celulozu i njene derivate, poput natrijum karboksimetil celuloze, etil celuloze i acetata celuloze; (4) praškasti tragakant; (5) malc; (6) želatin; (7) talk; (8) ekscipijense, poput kakao putera i voskova za supozitorije; (9) ulja, poput ulja od kikirikija, pamučnog ulja, suncokretovog ulja, susamovog ulja, maslinovog ulja, kukuruznog ulja i sojinog ulja; (10) glikole, poput glicerola ili propilen glikola; (11) poliole, poput glicerina, sorbitola, manitola i polietilen glikola; (12) estre, poput etil oleata i etil laurata; (13) agar; (14) puferske agense, poput magnezijum hidroksida i aluminijum hidroksida; (15) algininsku kiselinu; (16) vodu bez pirogena; (17) izotonični rastvor; (18) Ringerov rastvor; (19) etil alkohol; (20) rastvore fosfatnog pufera; (21) antioksidanse, poput askorbinske kiseline ili flutationa; i (22) druge netoksične kompatibilne supstance korišćene u farmaceutskim formulacijama, poput helacionih agenasa, proteina male molekularne težine ili drugre stabilizatore ili ekscipijense.
[0165] Izbor farmaceutski prihvatljivog nosača, obuhvatajući fiziološki prihvatljiv agens, zavisi, na primer, od rute primene kompozicije. Farmaceutska kompozicija može da bude samoemulgujući ili samomikroemulgujući sistem za isporuku leka. Farmaceutska kompozicija takođe može da bude lipozom ili matrica drugih polimera, koji mogu da budu ugrađeni u nju. Lipozomi, na primer, koji sadrže fosfolipide ili druge lipide, netoksični su, fiziološki prihvatljivi i metabolički nosači koji su relativno jednostavni za pripremu i primenu.
[0166] Agensi za vlaženje, emulgatori i lubrikanti, poput natrijum lauril sulfata i magnezijum stearata, kao i agensi za bojenje, agensi za oslobađanje, agensi za oblaganje, agensi za zaslađivanje, aromatizovanje i parfimisanje, konzervansi i antioksidansi mogu da budu prisutni u kompozicijama. Takve tečne kompozicije mogu opciono da sadrže: farmaceutski prihvatljive ekscipijense poput agenasa za suspendovanje (na primer, sorbitol, metil celulozu, natrijum alginat,želatin, hidroksietilcelulozu, karboksimetilcelulozu, aluminijum stearat gel i slično); nevodene ekscipijense, npr. ulje (na primer bademovo ulje ili frakcionisano kokosovo ulje), polipropilen glikol, etil alkohol ili vodu; konzervanse (na primer, metil ili propil phidroksibenzoat ili sorbinsku kiselinu); agense za vlaženje poput lecitina; i, po želji, agense za aromu ili bojenje.
[0167] Primeri farmaceutski prihvatljivih antioksidanasa obuhvataju: (1) antioksidanse rastvorljive u vodi, poput askorbinske kiseline, cistein hidrohlorida, natrijum bisulfata, natrijum metabisulfata, natrijum sulfita i slično; (2) antiksidanse rastvorljive u ulju, poput askorbil palmitata, butilovanog hidroksiazinola (BHA), butilovanog hidroksitoluena (BHT), lecitina, propil galata, alfa-tokoferola i slično; i (3) metal helacionih agenasa, poput limunske kiseline, etilendiamintetrasirćetne kiseline (EDTA), sorbitola, vinske kiseline, fosforne kiseline i slično.
[0168] Farmaceutska kompozicija može da se primeni na ispitanika bilo kojom od brojnih ruta primene, ali ne ograničavajući se, na primer, oralno [na primer, natopljena u vodenim ili nevodenim rastvorima ili suspenzijama, tablete, pilule, kapsule (obuhvatajući dvodelne kapsule i želatinaste kapsule), bolusime, praškovi, granule, paste za primenu na jezik]; apsorpcija preko oralne sluzokože (npr. sublingvalno); analno, rektalno ili vaginalno (na primer, kao pesar, krema ili pena); parenteralno (obuhvatajući intramuskularno, intravenozno, subkutano ili intratekalno kao, na primer, sterilni rastvor ili suspenziju); nazalno; intraperitonealno; subkutano; transdermalno (na primer kao flaster primenjen na kožu); i topikalno (na primer kao krema, melem ili sprej primenjen na kožu ili kao kapi za oči). Kompozicija ili jedinjenje mogu takođe da se formulišu za inhalaciju. U određenim otelotvorenjima, kompozicija ili jedinjenje mogu da budu jednostavno rastvoreni ili suspendovani u sterilnoj vodi. Detalji o odgovarajućim rutama primene i kompozicijama pogodnim za iste mogu da se pronađu u, na primer, U.S. Pat. Nos. 6,110,973, 5,763,493, 5,731,000, 5,541,231, 5,427,798, 5,358,970 i 4,172,896, kao i u patentima citiranim ovde. Sterilne kompozicije takođe su predviđene prijavom, obuhvatajući kompozicije koje su u skladu sa nacionalnim i lokalnim propisima koji su merodavni za takve kompozicije. Poželjno, kompozicije su formulisane za intravenoznu ili oralnu primenu.
[0169] Za oralnu primenu, jedinjenja prijave mogu da budu obezbeđena u čvrstom obliku, poput tableta, pilula, dražeja, praškova, granula ili kapsula, ili kao rastvor, emulzija ili suspenzija. Za pripremu oralnih kompozicija, aktivni sastojak se meša sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, poput natrijum citrata ili dikalcijum fosfata i/ili bilo čim od sledećeg: (1) punioci i prolongatori, poput skrobova, laktoze, sukroze, glukoze, manitola i/ili silicijumske kiseline; (2) veziva, poput, na primer, karboksimetilceluloze, alginata, želatina, polivinil pirolidona, sukroze i/ili akacije; (3) humektanti, poput glicerola; (4) agensi za dezintegraciju, poput agar-agar, kalcijum karbonata, skroba od krompira ili tapioke, alginske kiseline, određenih silikata i natrijum karbonata; (5) agensi za retardiranje rastvora, poput parafina; (6) akceleratori apsorpcije, poput kvaternarnih amonijum jedinjenja; (7) agensi za vlaženjem poput cetil alkohola i glicerol monostearata; (8) apsorbenti, poput gline koalin i bentonit; (9) lubrikanti, poput talka, kalcijum stearata, magnezijum stearatam čvrstih polietilen glikola, natrijum lauril sulfata i njihovih smeša; (10) kompleksujući agensi, poput modifikovanih i nemodifikovanih ciklodekstrina; (11) agensi za bojenje; (12) agensi za emulgaciju i suspendovanje, poput, etoksiliranih izostearil alkohola, polioksietilen sorvitola, sorbitan estera, mikrokristalne celuloze, aluminijum metahidroksida, bentonita, agara i tragakanta; i (13) druge netoksične kompatibilne supstance korišćene u farmaceutskim formulacijama, poput, bez ograničavanja, agenasa za puferovanje, agenasa za parfimisanje i konzerviranje, agenasa za zaslađivanje, agenasa za aromatizovanje.
[0170] Oralne tablete mogu da se naprave kompresijom ili kalupovanjem, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka, poput, razblaživača, agenasa za dezinteragicu, vezujućih agenasa, agenasa za podmazivanje, agenasa za zaslađivanje, agenasa za aromatizovanje, agenasa za bojenje i agenasa za konzerviranje. Pogodni inertni punioci obuhvataju natrijum i kalcijum karbonat, natrijum i kalcijum fosfat, laktozu, skrob, šećer, glukozu, metil celulozu, magnezijum stearat, manitol, sorbitol i slično. Primeri tečnih oralnih ekscipijenasa obuhvataju etanol, glicerol, vodu i slično. Skrob, polivinil-pirolidon (PVP), natrijum skrob glikolat, mikrokristalna celuloza i akinska kiselina primeri su agenasa za dezintegraciju. Vezujući agensi mogu da obuhvataju hidroksipropilmetil celulozu, skrob i želatin. Agensi za podmazivanje, ako su prisutni, mogu da budu magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Po želji, tablete mogu da se oblože materijalom poput gliceril monostearata ili gliceril distearata da bi se apsiorpcija u gastrointestinalnom traktu odložila, ili mogu da se oblože enteričkom oblogom.
1
[0171] Ostali čvrsti oblici doze farmaceutskih kompozicija, poput dražeja, kapsula (obuhvatajući dvodelne kapsule i želatinaste kapsule), pilule i granule, mogu opciono da se da imaju urez ili da se pripreme sa oblogama i omotačima, kao što su enteričke obloge i druge obloge dobro poznate u predmetnoj oblasti farmaceutskog formulisanja. Na primer, da bi se pripremile tvrde želatinaste kapsule, aktivni sastojci mogu da se pomešaju sa čvrstim, polu čvrstim ili tečnim razblaživačem. Meke želatinaste kapsule mogu da se pripreme mešanjem aktivnog sastojka sa vodom, uljem kao što je ulje od kikirikija ili maslinovo ulje, tečnim parafinom, smeše mono i di-glicerida masnih kiselina kratkog lanca, polietilen glikola 400 ili propilen glikola.
[0172] Farmaceutske kompozicije mogu takođe da budu formulisane tako da omoguće sporo ili kontrolisano oslobađanje aktivnih sastojaka koje koriste, na primer, hidroksipropilmetil celuloza u raznovrsnim proporcijama da bi se obezbedio željeni profil oslobađanja, matrice drugih polimera, liposomi i/ili mikrosfere. Oni mogu da budu sterilisani, na primer, filtracijom kroz filter za zadržavanje bakterija ili inkorporiranjem agenasa za sterilizaciju u obliku sterilne čvrste kompozicije koja može da se rastvori u sterilnoj vodi, ili nekom drugom sterilnom injektabilnom medijumu neposredno pre upotrebe. Ove kompozicije mogu opciono da sadrže agense za zamućivanje i mogu da budu takvog sastava da oslobađaju aktivne sastojke samo, ili preferencijalno, u određenoj količini u gastrointestinalnom traktu, opciono, na odložen način. Primeri ugrađivanja kompozicije koja može da se koristi obuhvataju polimerne supstance i voskove. Aktivni sastojci takođe mogu da budu u mikro-inkapsuliranom obliku, ako je prikladno, sa jednim ili više gore opisanih ekscipijenasa.
[0173] Tečni oblik doze koristan za oralnu primenu obuhvata farmaceutski prihvatljive emulzije, liofile za rekonstituciju, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire, ili može da bude liofilizovan ili predstavljen kao suvi proizvod za rekonstituciju sa vodom ili drugim pogodnim ekscipijensom pre upotrebe. Pored aktivnog sastojka, tečni oblici doze mogu da sadrže inertne razblaživače uobičajeno korišćene u predmetnoj oblasti, poput vode ili drugih rastvarača, ciklodekstrina i njihovih derivata, agense za rastvaranja i emulgatore, poput etil alkohola, izopropil alkohola, etil karbonata, etil acetata, benzil alkohola, benzil benzoata, propilen glikola, 1,3-butilen glikola, ulja (naročito ulja od pamuka, kikirikija, kukuruza, klica, maslina, ricinusa i susama), glicerol, tetrahidrofuril alkohola, polietilen glikola i masnih kiselina estera sorbatina i njihovih smeša.
2
[0174] Pored toga, formulacije farmaceutskih kompozicija za primenu u ustima može da se predstavi kao tečnost za ispiranje usta ili oralni sprej ili oralni melem.
[0175] Fraze „parenteralna primena“ i „primenjeno parenteralno“, kako se ovde koriste, označavaju režime primene koji nisu enteralna i topikalna primena, obično ubrizgavanjem koje obuhvata, bez ograničenja, intravenozno, intramuskularno, intraarterijalno, intratekalno, intrakapsularno, intraorbitalno, intrakardijalno, intradermalno, intranazalno, intraperitonealno, transtrahealno, subkutano, subkutikularno, intraartikularno, subarahnoidalno, intraspinalno i intrasternalno ubrizgavanje i infuziju.
[0176] Za parenteralnu upotrebu, agensi prijave mogu da se obezbede u sterilnim vodenim rastvorima ili suspenzije, puferisan do odgovarajuće pH vrednosti i izotoničnosti ili u perenteralno prihvatljivom ulju. Pogodni vodeni ekscipijensi obuhvataju Ringerov rastvor i izotonični natrijum hlorid. Takvi oblici modu da se predstave u obliku jedinice doze poput ampula ili jednokratnih uređaja za ubrizgavanje, u obliku više doza poput epruveta iz kojih odgovarajuća doza može da se izvuče, ili u čvrstom obliku ili predkoncentratu koji može da se rekonstituišu u sterilnoj formulaciji za ubrizgavanjem poput rastvora ili disperzija neposredno pre upotrebe, što može da sadrži antioksidanse, pufere, bakteriostatika, rastvora koji čini formulaciju izotoničnom sa krvlju namenjenog recipijenta ili agenasa za suspendovanje ili zgušnjavanje. Ilustrativne infuzione doze u opsegu od oko 1 do 1000 µg/kg/minutu pomešanog agensa sa farmaceutskim nosačem tokom perioda u rasponu od nekoliko minuta do nekoliko dana.
[0177] Primeri pogodnih vodenih i nevodenih nosača koji mogu da se koristi u farmaceutskim kompozicijama prijave uključujući vodu, etanol, poliole (poput glicerola, propilen glikola, polietilen glikola i slično), i njihove pogodne smeše, biljna ulja, poput maslinovog ulja, i organske estre koji mogu da se ubrizgavaju, poput etil oleata. Pravilna fluidnost može da se održava, na primer, korišćenjem materijala za oblaganje, poput lecitina održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzija i korišćenjem surfaktanata.
[0178] Ove kompozicije mogu takođe da sadrže pomoćna sredstva poput konzervanasa, agenasa za vlaženje, agenasa za emulgovanje i disperzionih agenasa. Sprečavanje radnje mikroorganizama može da se obezbedi inkluzijom različitih antibakterijskih i antifungalnih agenasa, na primer, parabena, hlorobutanola, fenol sorbinske kiseline i slično. Takođe može biti poželjno da se obuhvate izotonični agensi, poput šećera, natrijum hlorida i slično u kompozicijama.
[0179] U nekim slučajevima, da bi se produžio efekat leka, poželjno je usporiti apsorpciju leka iz subkutanih ili intramuskularnih injekcija. Ovo može da se postigne korišćenjem tečne suspenzije kristalnih ili amorfnih materijala koji imaju slabu rastvorljivost u vodi. Brzina apsorpcije leka tada zavisi od brzine rastvaranja, koja, sa druge strane, može da zavisi od veličine kristala i kristalnog oblika. Alternativno, odložena apsorpcija parenteralno primenjeno primenjenog oblika leka postiže se rastvaranjem ili suspendovanjem leka u uljnom ekscipijensu.
[0180] Depo oblici koji mogu da se ubrizgavaju napravljeni su formiranjem mikroinakapsuliranih matrica predmetnih jedinjenja u biorazgradivim polimerima poput polilaktid-poliglikolid. U zavisnosti od odnosa leka prema polimeru, i prirode određenog korišćenog polimera, brzina oslobađanja leka može da se kontroliše. Primeri za druge biorazgradive polimere uključuju poli(ortoestre) i poli(anhidride). Depo formulacije koje mogu da se ubrizgavaju takođe se pripremaju zarobljavanjem leka u lipozomima ili mikroemulzijama kompatibilnim sa tkivom tela.
[0181] U poželjnom otelotvorenju, kada su takve farmaceutske kompozicije namenjene primeni na ljudima, naročito invazivnim putem primene (npr. putevi, poput ubrizgavanja ili implantacije, koji zaobilaze transport ili difuziju kroz epitelnu membranu), vodeni rastvor ne sadrži pirogen, ili u suštini ne sadrži pirogen. Ekscipijensi mogu da se izaberu, na primer, da utiču na odloženo oslobađanje agensa ili selektivno targetiranje jedne ili više ćelija, tkiva ili organa.
[0182] Za rektalnu, vaginalnu ili uretralnu primenu, formulacije farmaceutskih kompozicija mogu da se predstave kao supozitorija, koja može da se pripremi mešanjem jednog ili više aktivnih jedinjenja sa jednim ili više pogodnih neiritirajućih ekscipijenasa ili nosača koji sadrže, na primer, kakao puter, polietilen glikol, vosak za supozitorije ili salikilat i koje je u čvrstom obliku na sobnoj temperaturi, ali tečnom na telesnoj temperaturi i stoga se topi u rektumu ili vagini i oslobađa aktivno jedinjenje. Formulacije koje su pogodne za vaginalnu primenu takođe obuhvataju formulacije pesara, tampona, krema, pasti, pena i sprejeva koji sadrže takve nosače i poznati su u predmetnoj oblasti kao odgovarajući.
4
[0183] Za topikalne primene ili transdermalnu primenu, aktivna jedinjenja predmetne prijave mogu da se mešaju u sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, i bilo kojim konzervansima, puferima, ekscipijensima ili propelantima, poput životinjskih i biljnih masti, ulja, voskova, parafina, skroba, tragakanta, celuloznih derivata, polietilen glikola, silikona, bentonita, silicijumske kiseline, talka i cink oksida, ili njihovih smeša. Oblici doze za topikalnu primenu obuhvataju praškove, sprejeve, meleme, paste, kreme, losione, gelove, rastvore, flastere i inhalante.
[0184] Aktivna jedinjenja mogu da se pomešaju sa farmaceutskim nosačima pri koncentraciji od oko 0,1% do oko 10% leka u ekscipijensu.
[0185] Praškovi i sprejevi mogu da sadrže, pored aktivnog jedinjenja, ekscipijense poput laktoze, talka silikonske kiseline, aluminijum hidroksida, kalcijum silikata i poliamid praha, ili smeše tih supstanci. Sprejevi mogu dodatno da sadrže uobičajene propelante, poput hlorofluorohidrokarbone i volatil nesupstituisane hidrokarbone, poput butana i propana.
[0186] Transdermalni flasteri imaju dodatnu prednost omogućavanja kontrolisane isporuke jedinjenja predmetne prijave do tela. Takvi oblici doze mogu da se naprave rastvaranjem ili dispergovanjem aktivnog jedinjenja u odgovarajućem medijumu. Pojačivači apsorpcije mogu takođe da se koriste da bi se povećao fluks jedinjenja preko kože. Brzina takvog fluksa može da se kontroliše ili obezbeđivanjem membrane za kontrolu brzine ili dispergovanjem jedinjenja u matrici ili gelu polimera.
[0187] Oftalmološke formulacije, kreme za oči, praškovi, rastvori i slično, takođe su predviđeni da budu u okviru ove prijave. Primeri oftalmoloških formulacija opisani su u U.S. Publication Nos. 2005/0080056, 2005/0059744, 2005/0031697 i 2005/004074 i U.S. Patent No.6,583,124. Po želji, tečne oftalmološke formulacije imaju svojstva slična lakrimalnim fluidima, očnoj vodici ili staklastom telu ili su kompatibilne sa takvim fluidima. Poželjna ruta za primenu jeste lokalna primena (npr. topikalna primena, poput kapi za oči, ili primena preko implanta).
[0188] Alternativno ili dodatno, kompozicije mogu da budu formulisane za isporuku preko katetera, stenta, žice ili drugih intraluminalnih uređaja. Isporuka preko takvih uređaja naročito može da bude korisna za isporuku do bešike, uretre, uretera, rektuma ili creva.
[0189] Postupak uvođenja takođe može da se obezbedi punjivim i biorazgradivim uređajima. Različiti polimerni uređaji za sporo oslobađanje razvijeni su i testirani in vivo proteklih godina za kontrolisanu isporuku lekova, obuhvatajući proteinske biofarmaceutike. Različiti biokompatibilni polimeri (obuhvatajući hidrogelove), obuhvatajući i biorazgradive i nerazgradive polimere, mogu da se koriste u obliku implanta za neprekidno oslobađanje jedinjenja na određenom ciljnom mestu.
[0190] Lekar ili veterinar sa uobičajenim znanjem u predmetnoj oblasti može spremno da odredi i prepiše terapeutski efektivnu količinu neophodne farmaceutske komponente. Termin „terapeutski efektivna količina“ ili „doza“, kako se ovde koristi, odnosi se na količinu ili dozu dovoljnu da uopšteno dovede do željene terapeutske koristi ili količine dovoljne da modulira biološku aktivnost ciljanog receptora kod ispitanika kojima je potrebno takvi lečenje.
[0191] Efektivne količine ili doze jedinjenja prijave mogu da se konstatuju rutinskim postupcima, poput modelovanja, eskalacije doze ili kliničkih studija, uzimajući u obzir rutinske faktore. Stvarni nivo doze aktivnih sastojaka u farmaceutskoj kompoziciji može da varira. Uopšteno, pogodna dnevna doza aktivnog jedinjenja korišćenog u kompozicijama i postupcima primene je količina jedinjenja čija je najniža doza efikasna za stvaranje terapeutskog efekta.
[0192] Izabran nivo doze zavisi od mnoštva faktora obuhvatajući aktivnost određenih jedinjenja ili kombinaciju korišćenih jedinjenja ili njihovih soli, solvata i predleka, rute primene, vreme primene, brzinu izlučivanja određenih jedinjenja nakon korišćenja, trajanje lečenja, ostale lekove, jedinjenja i/ili materijale koji se koriste u kombinaciji sa određenim jedinjenjima, životnu dobi, pol, težinu, stanje, opšte zdravlje, prethodnu istoriju bolesti pacijenta koji se leči i referencu i iskustvo odgovornog lekara ili veterinara, i sličnih faktora dobro poznatih u medicinskoj oblasti.
[0193] Na primer, pri izboru režima za ispitanika, kao što je pacijent, često može da bude neophodno da se krene sa većom dozom koja se smanjuje kada stanje bude pod kontrolom. U drugom primeru, takođe je moguće da se krene od doze jedinjenja farmaceutske kompozicije od nivoa koji niži od neophodnih da bi se postigao željeni terapeutski efekat i postepeno povećavanje doze dok se ne postigne željeni efekat.
[0194] Jedinjenja prijave efektivna su u širokom opsegu doza. Na primer, u lečenju odraslih ljudi, mogu da se koriste doze od oko 0,05 mg do oko 5000 mg, poželjno od oko 1 mg do 2000 mg, još poželjnije između oko 2 mg i 2000 mg dnevno. Tipična doza iznosi od oko 10 mg do oko 1000 mg dnevno, ili od 25 mg do 200 mg dnevno ili od 50 mg do 100 mg dnevno ili manje od 100 mg dnevno.
[0195] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja prijave distribuirana su u jediničnom obliku doze koji obuhvata od oko 0,05 mg do oko 1000 mg aktivnog sastojka zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem po jedinici doze. U ostalim otelotvojenjima, jedinični oblik doze obuhvata od oko 10 mg do oko 200 mg aktivnog sastojka. U drugim otelotvorenjima, oblici doze pogodni za oralnu, nazalnom, pulmonalnom ili transdermalnom primenom obuhvata od oko 125 µg do oko 1250 mg, poželjno od oko 250 µg do oko 500 mg i poželjnije od oko 2,5 mg do oko 250 mg jedinjenja pomešanih sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem. Postupci za određivanje efikasnosti i doze poznati su stručnjacima u predmetnoj oblasti (Isselbacher et al. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13ed., 1814-1882).
[0196] Oblici doze mogu da se primenjuju jednom dnevno ili više od dvaput dnevno, poput dvaput ili triput dnevno. Alternativno, oblici doza mogu da se primenjuju ređe nego jednom dnevno, poput svakog drugog dana, ili nedeljno, ako se lekar koji prepisuje terapiju otkrije da je tako preporučljivije. Veće doze mogu da se isporuče višestrukim primenama agenasa. U nekim otelotvorenjima, oblici doze primenjuju se jednom, dvaput ili triput dnevno. U poželjnim otelotvorenjima, aktivno jedinjenje primenjuje se jednom dnevno. Nakon javljanja poboljšanja bolesti kod pacijenta, doza može da se podesi za održavanje lečenja. Na primer, doza ili učestalost primene, ili i jedno i drugo, mogu da se smanje u zavisnosti od simptoma, do nivoa na kojem se željeno terapeutsko ili profilaktičko dejstvo održava Naravno, ako se simptomi ublaže do odgovarajućeg nivoa, lečenje može da se obustavi. Međutim, pacijentima dugoročno može biti potrebno povremeno lečenje ako se ako se neki simptomi ponovo jave. Pacijentima dugoročno može biti potrebno hronično lečenje.
Postupci i upotrebe
[0197] U različitim otelotvorenjima, jedinjenja prijave mogu da se koriste za moduliranje, poput aktiviranja (agonist) ili blokiranja aktiviranja (antagonist) receptora oreksina. Shodno tome, u različitim otelotvorenjima, prijava obezbeđuje jedinjenje prijave za korišćenje u postupku moduliranja receptora oreksina koja sadrži dovođenje u kontakt receptora sa efektivnom količinom ili koncentracijom jedinjenja prijave. Receptor oreksina može da bude OXi ili OX2. U različitim otelotvorenjima, jedinjenje prijave je antagonista receptora oreksina poput OXi ili OX2ili oba, i može da bude selektivni inhibitor jednog ili drugog. U različitim otelotvorenjima, kontaktiranje može da se desi in vivo u tkivu pacijenta, kao što je ljudski pacijent. U različitim otelotvorenjima, moduliranje receptora oreksina, na primer, antagonizam oreksina-1, jedinjenjem prijave može da se koristi za lečenje bolesti, poremećaja ili medicinskih stanja kod pacijenta, kao što je ovde opisano.
[0198] U različitim otelotvorenjima, prijava obezbeđuje jedinjenje prijave za korišćenje u postupcima lečenja bolesti, poremećaja ili medicinskih stanja kod pacijenta, poput lečenja bolesti, poremećaja ili medicinskog stanja u kojem je moduliranje receptora oreksina medicinski indikovano, koje sadrži primenjivanje na ispitanika, kao što je pacijent, jedinjenje prijave u dozi, učestalošću i trajanju primene da bi se obezbedio koristan efekat na ispitanika. Moduliranje, poput agonizma ili antagonizma, receptora oreksina može da bude medicinski indikovano u lečenju bolesti, poremećaja ili medicinskog stanja naznačeno time što receptor oreksina ima metaboličku ili regulatornu ulogu. Određena takva stanja mogu da se leče selektivnim moduliranjem jedne klase receptora oreksina, poput moduliranja OXi dok se na OX2ne utiče primenom jedinjenja prijave u obezbeđenoj dozi. U različitim otelotvorenjima, jedinjenja prijave mogu da budu oreksin-1 antagonisti, a neka od njih selektivni oreksin-1 antagonisti u odnosu na oreksin-2. Pod „selektivnim“ misli se da je jedan receptor moduliran pri koncentracijama jedinjenja barem 10 puta nižim od koncentracija kojima je tim jedinjenjem moduliran komparativni receptor. Shodno tome, u različitim otelotvorenjima, jedinjenje prijave može da bude selektivni modulator, npr. antagonista, receptora oreksina OXi. U drugim otelotvorenjima, jedinjenje prijave može da bude selektivni modulator (npr, antagonista) receptora oreksina OX2. U daljim otelotvorenjima, jedinjenje prijave može dalje da modulira ostale vrste ili klase receptora koji imaju afinitet za jedan ili više oblika klase oreksina u prirodnim peptidnim ligandima.
[0199] U različitim otelotvorenjima, prijava obezbeđuje jedinjenje prijave za korišćenje u lečenju bolesti, poremećaja ili medicinskog stanja kod pacijenta. Na primer, jedinjenje prijave može da se koristi u pripremi medikamenta za primenu na pacijenta koji boluje od bolesti, poremećaja ili medicinskog stanja. Određenije, bolest, poremećaj ili medicinsko stanje mogu da sadrže poremećaj u ishrani, gojaznost, alkoholizam ili poremećaji povezani sa alkoholom, zloupotreba droga ili zavisnost, poremećaj spavanja, kognitivna disfunkcija usled psihijatrijskog ili neurološkog poremećaja, depresija, anksioznost, panični poremećaj, šizofrenija, Alchajmerova bolest, agresija povezana sa neurološkim poremećajima kao što je Alchajmerova bolest, agresija povezana sa neurorazvojnim mentalnim poremećajima kao što je autizam, Parkinsonova bolest, Hantingtonova horea, glavobolja, migrena, bol, gastrointestinalne bolesti, epilepsija, inflamacije, bolesti povezane sa imunitetom, bolesti povezane sa endokrinim sistemom, kancer, hipertenzija bihejvioralni poremećaji, poremećaji raspoloženja, bipolarni poremećaj, demencija, seksualni poremećaji i psihoseksualni poremećaji i oboljenje bubrega. Zloupotreba droga ili supstanci ili zavisnost koja uključuje relaps. To može da obuhvati zloupotrebu ili zavisnost od kokaina, opijata, amfetamina, nikotina, alkohola, kanabis, heroin i/ili bilo koje druga zloupotrebljavana droga.
[0200] U drugim otelotvorenjima, bolest, poremećaj ili medicinsko stanje jeste narkolepsija, insomnija, poremećaji učenja, poremećaji pamćenja, depresija, anksioznost, zavisnost, opsesivno kompulzivni poremećaj, afektivna neuroza, depresivna neuroza, anksiozna neuroza, distimični poremećaj, bihejvioralni poremećaji, poremećaji raspoloženja, seksualna disfunkcija, psihoseksualna disfunkcija, seksualni poremećaji, šizofrenija, bipolarni poremećaj, delirijum, demencija, ozbiljna mentalna retardacija ili diskinezije (poput Hantigntonove bolesti ili Turetov sindrom), poremećaj u ishrani (poput anoreksije, bulimije, kaheksija ili gojaznost), zavisnička ponašanja u ishrani, ponašanja prejedanja/preterivanja u ishrani, kardiovaskularne bolesti, dijabetes, poremećaji apetita/ukusa, emesis, povraćanje, mučnina, astma, kancer, Parkinsonova bolest, Kušingov sindrom/bolest, bazofilni adenom, prolaktinom, hiperprolaktonemija, tumor/adenom hipofize, oboljenja hipotalamusa, inflamatorna oboljenja creva, diskinezija želuca, gastrički ulkus, Frolihov sindrom, oboljenje adenohipofize, hiperfunkcija adenohipofize, hipogonadizam hipotalamusa, Kalamanov sindrom (anosmija, hiposmija), funkcionalna ili psihogena anemoreja, hipopituitarizam, hipotireoza hipotalamusa, hipotalamska-adrenalna disfunkcija, idiopatska hiperprolaktinemija, hipotalamski poremećaj nedostatka hormona rasta, idiopatski nedostatak rasta, patuljast rast, gigantizam, akromegalija, poremećeni biološki i cirkadijanski ritmovi, poremećaji spavanja povezani sa bolestima poput neuroloških poremećaja, neuropatski bol, dijabetesna neuropatija, sindrom nemirnih nogu, bolesti srca i pluća, akutno i kongestivno otkazivanje srca, hipotenzija, hipertenzija, retemokraće, osteoporoza, angina pektroris, infarkt miokarda, ishemijski ili hemoragični šlog, subarahnoidalno krvarenje, ulkusi, alergije, benigna hipertrofija prostate, hronično otkazivanje bubrega, oboljenje bubrega, poremećaj tolerancije glukoze, migrene, povremene migrene, poremećaji glavobolje (poput tenzione glavobolje, klaster glavobolje, druge trigeminalne autonomne cefalagije, druge primarne glavobolje poput hemikranija kontinua, sekundarnih glavobolja, karnijalne neuralgije, ili centralni li primarni facijalni bol), hiperalgezija, bol, pojačana ili uvećana osetljivost na bol poput hiperalgezije, kauzalgije ili alodinije, akutni bol, bol od opekotina, atipični facijalni bol, neuropatični bol, bol u leđima, kompleksni regionalni sindrom bola I ili II, artritični bol, bol od sportske povrede, bol nakon šloga, popstoperativni bol, neuralgija, emesis, mučnina, povraćanje, stanja povezana sa visceralnim bolom (poput sindroma iritabilnog kolona), inkontinencija mokraćne bešike (npr. urgentna inkontinencija), tolerancija na narkotike ili prekid uzimanja narkotika, poremećaji spavanja, apnea u snu, parasomnija, sindrom džetleg, neurodegenerativni poremećaji, kompleks sindroma dezinhibicija-demencija-parkinsonizam-amiotrofija, pallido-ponto-nigral degeneracija, epilepsija, poremećaji napada ili druge bolesti povezane sa opštom disfunkcijom sistema oreksina.
[0201] U nekim drugim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja su za upotrebu u postupcima lečenja poremećaja koji obuhvataju, ali nisu ograničena na, poremećaje spavanja, smetnje u spavanju, što obuhvata pojačavanje kvalitet spavanja, poboljšava kvalitet spavanja, povećava efikasnost spavanja, povećava održavanje spavanja; povećavanje stope vremena tokom kojeg ispitanik spava u odnosu na vreme tokom kojeg ispitanik pokušava da zaspi; poboljšanje započinjanja spavanja; smanjenje latencije ili početka spavanja (vreme koje je potrebno da se zaspi); smanjenje poteškoća pri započinjanu spavanja; smanjenje broja buđenja u toku spavanja; smanjenje privremenih buđenja tokom spavanja; smanjenje noćnih uzbuđenja; smanjenje vremena provedenog u stanju budnosti nakon početnog započinjanja spavanja; povećavanje ukupne količine spavanja; smanjenje fragmentacije spavanja; zamena vremenskog rasporeda, učestalosti ili trajanja REM faze napada spavanja; zamena vremenskog rasporeda, učestalosti ili trajanja faze spavanja sporog talasa(poput 3. i 4. etape) napada spavanja; povećanje količine i procenta 2. faze spavanja; unapređenje faze spavanja sporog talasa; pojačavanje EEG-delta aktivnosti tokom spavanja; smanjenje noćnih uzbuđenja, naročito ranih jutarnjih buđenja; povećanje budnosti u toku dana; smanjenje pospanosti u toku dana; lečenje ili smanjenje prekomerne pospanosti u toku dana; povećanje zadovoljstva intenzitetom spavanja; povećanje održavanja spavanja; idiopatska insomnija; problemi sa spavanjem; insomnija, hipersomnija, ponavljanje hipersomnije, intrinzična hipersomnija, narkolepsija, prekid spavanja, apnea u snu; stanje budnosti, noćni mioklonus, prekidanja REM sna, džetleg, poremećaj spavanja radnika u smenama, dissomnija, noćni teror, insomnija povezana sa depresijom, poremećaji raspoloženja/emocija, Alchajmerova bolest ili kognitivno oštećenje, kao i mesečarenje i enureza i poremećaji sna koji se dešavaju starenjem; Alchajmerov sindrom zalaska sunca; stanja povezana sa cirkadijanskom ritmičnošću kao i mentalni i fizički poremećaji povezani sa putovanjem preko vremenskih zona i menjanjem rasporeda smena kod radnika, stanja nastala zbog droga koje izazivaju smanjenje REM faze sna kao sporedno dejstvo; fibromialgija; sindromi koji se manifestuju nerestorativnim snom i bolom u mišićima; apnea u snu koja je povezana sa respiratornim poremećajima tokom spavanja; stanja koja su posledica smanjenog kvaliteta sna; povećanje učenja; uvećanje pamćenja; povećanje zadržavanja sećanja; poremećaji u ishrani povezani sa prekomernim unosom hrane i komplikacije povezane sa tim, poremećaj kompulzivnog prejedanja, gojaznost (usled bilo kog uzroka, bilo genetski ili iz okruženja), poremećaji povezani sa gojaznošću uključujući prejedanje i nervnu bulimiju, hipertenziju, dijabetes, povišenu koncentraciju insulina u plazmi i insulinsku rezistenciju, dislipidemiju, hiperlipidemiju, kancer endomatrijuma, dojke, prostate ili debelog creva, osteoartritis, opstruktivnu apneu u snu, holelitijazu, kamen u žuči, oboljenja srca, nenormalne srčane ritmove i aritmije, infarkt miokarda, kongestivno otkazivanje srca, koronarnu bolest, iznenadnu smrt, šlog, bolest policističnih jajnika, karniofaringoma, Prader-Vilijev sindrom, Frolihov sindrom, nedostatak hormona rasta-GH kod ispitanika, normalna varijanta niskog rasta, Tarnerov sindrom i ostala patološka stanja koja pokazuju smanjenu aktivnost metabolizma ili smanjenje potrošnje energije u mirovanju kao ukupne mase bez masti, npr. deca sa akutnom limfoblastičnom leukemijom, metabolički sindrom, poznat i kao sindrom X, sindrom rezistentnosti na insulin, abnormalnosti reproduktivnih hormona, seksualna i reproduktivna disfunkcija, kao što je oštećena plodnost, neplodnost, hipogonadizam kod muškaraca i hirsutizam kod žena, fetalni defekti povezani sa gojaznošću majke, poremećaji gastrointestinalnog motiliteta, kao što je gastroezofagealni refluks povezan sa gojaznošću, respiratorni poremećaji, kao što je hiperventilacioni sindrom gojaznih (Pikvikov sindrom), gubljenje daha, kardiovaskularni poremećaji, inflamacije, kao što je sistemska inflamacija vaskulature, arterioskleroza, hiperholesterolemija, hiperurikemija, bol u donjim leđima, oboljenje žučne kese, giht, rak bubrega, povećan rizik od anestezije, smanjenje rizika sekundarnih ishoda gojaznosti, kao što je smanjenje rizika od hipertrofije leve komore; bolesti ili poremećaji u kojim se javlja abnormalna oscilatorna aktivnost u mozgu, uključujući depresiju, migrenu, neuropatski bol, Parkinsonova bolest, psihoza ili šizofrenija, kao i bolesti ili poremećaji kod kojih postoji abnormalna sprega aktivnosti, naročito kroz talamus; poboljšanje kognitivne funkcije; poboljšanje pamćenja; povećanje zadržavanja sećanja; povećanje imunološkog odgovora: povećavanje imunološke funkcije; valunzi; noćno znojenje;
1
produžavanje životnog veka; šizofrenija; poremećaji povezani sa mišićima koje su kontrolisani ritmovima ekscitacije/relaksacije koje nameće nervni sistem poput srčanog ritma i drugi poremećaji kardiovaskularnog sistema; stanja povezana sa proliferacijom ćelija poput vazodilatacije ili vazorestrikcije i krvnog pritiska; kancer; srčana aritmija; hipertenzija; kongestivna srčana insuficijencija; stanja genitalnog/urinarnog sistema; poremećaji seksualnih funkcija i plodnosti; adekvatnost bubrežne funkcije, odgovor na anestetike; poremećaji raspoloženja, kao što s u depresija ili konkretnije depresivni poremećaji, na primer, pojedinačni epizodni ili rekurentni veliki depresivni poremećaji i distamični poremećaji ili bipolarni poremećaji, na primer bipolarni poremećaj tip1, bipolarni poremećaj tip2 i ciklotimija, poremećaji raspoloženja usled opšteg zdravstvenog stanja, poremećaji raspoloženja indukovani supstancama; anksiozni poremećaji uključujući akutni stresni poremećaj, agorafobiju, opšti anksiozni poremećaj, opsesivno kompulzivni poremećaj, napad panike, panični poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, poremećaj separacione anksioznosti, socijalna fobija, specifična fobija, poremećaji raspoloženja indukovani supstancama i anksioznost usled opšteg zdravstvenog stanja, akutni neurološki i psihijatrijski poremećaji kao što su cerebralni deficit nakon ugradnje bajpasa i kalemljenja, šlog, ishemijski moždani udar, cerebralna ishemija, povreda kičmene moždine, trauma glave, perinatalna hipoksija, srčani zastoj, hipoglikemijsko oštećenje neurona; Hantingtonova horea; amiotrofična lateralna skleroza; multipla skleroza; oštećenje oka; retinopatija; kognitivni poremećaji; idiopatska i Parkinsonova bolest izazvana lekovima; mišićni grčevi i poremećaji povezani sa spastičnošću mišića uklјučujući tremor, epilepsiju, konvulzije; kognitivni poremećaji uklјučujući demenciju (povezanu sa Alchajmerovom bolešću, ishemijom, traumom, vaskularnim problemima ili moždanim udarom, HIV bolešću, Parkinsonovom bolešću, Hantingtonovom bolešću, Pikovom bolešću, Krojcfeld-Jakobovom bolešću, perinatalnom hipoksijom, drugim opštim zdravstvenim stanjima ili zloupotrebom supstanci); delirijum, amnestički poremećaji ili kognitivni pad u vezi sa uzrastom; šizofrenija ili psihoza uklјučujući šizofreniju (paranoidnu, dezorganizovanu, katatoniju ili nediferenciranu), šizofreniformni poremećaj, šizoafektivni poremećaj, deluzioni poremećaj, kratkotrajni psihotični poremećaj, zajednički psihotični poremećaj, psihotični poremećaj zbog opšteg zdravstvenog stanja i psihotični poremećaj indukovan supstancama; poremećaji povezani sa supstancama i zavisnička ponašanja (uklјučujući delirijum indukovan supstancama, perzistentnu demenciju, perzistentni amnestički poremećaj, psihotični poremećaj ili anksiozni poremećaj; tolerancija, zavisnost, zavisnost ili odvikavanje od supstanci uklјučujući alkohol, amfetamine, kanabis, kokain, halucinogene, halucinogene nikotin, opioidi, fenciklidin, sedativi, hipnotici ili anksiolitici);
2
poremećaji pokreta, uklјučujući akinezije i akinetičko-rigidne sindrome (uklјučujući Parkinsonovu bolest, parkinsonizam izazvan lekovima, postencefalitički parkinsonizam, progresivnu supranuklearnu paralizu, atrofiju višestrukog sistema, kortikobazalnu degeneraciju, parkinsonizam-ALS kompleks demencije i bazalne sintetične sintetičke ganglije), uklјučujući Parkinsonov umor, umor od multiple skleroze, umor uzrokovan poremećajem spavanja ili poremećajem cirkadijalnog ritma, parkinsonizam izazvan lekovima (kao što je parkinsonizam izazvan neurolepticima, maligni neuroleptički sindrom, akutna distonija izazvana neurolepticima, neuroleptička distonija, neuroleptički maligni sindromom indukovana tardivna diskinezija i posturalni tremor indukovan lekovima), sindrom Žila de la Tureta, epilepsija i diskinezije uklјučujući tremor (kao što je tremor u mirovanju, esencijalni tremor, posturalni tremor i tremor namere), horeju (kao što je Sidenhamova horeja, Hantingtonova bolest benigna nasledna horeja, neuroakantocitoza, simptom tik horeja, horeja izazvana lekovima i hemibalizam), mioklonus (uklјučujući generalizovani mioklonus i fokalni mioklonus), tikovi (uklјučujući jednostavne tikove, složene tikove i simptomatske tikove), sindrom nemirnih nogu i distoniju (uklјučujući generalizovanu distoniju kao što je idiopatična distonija distonija, distonija indukovana drogom, simptomatska distonija i paroksimalna distonija i fokalna distonija kao što su blefarospazam, oromandibularna distonija, spazmodična disfonija, spazmodični tortikolis, aksijalna distonija, grafospazam i hemiplegična distonija); poremećaj pažnje/hiperaktivnosti (ADHD); poremećaj ponašanja; migrena (uklјučujući migrensku glavobolju); urinarna inkontinencija; tolerancija na supstance, odvikavanje od supstanci (uklјučujući supstance kao što su opijati, nikotin, duvanski proizvodi, alkohol, benzodiazepini, kokain, sedativi, hipnotici, itd.); psihoza; šizofrenija; anksioznost (uklјučujući generalizovani anksiozni poremećaj, panični poremećaj i opsesivno kompulzivni poremećaj); poremećaji raspoloženja (uklјučujući depresiju, maniju, bipolarne poremećaje); trigeminalna neuralgija; gubitak sluha; tinitus; oštećenje neurona uklјučujući oštećenje oka; retinopatija; makularna degeneracija oka; povraćanje; edem mozga; bol, uklјučujući stanja akutnog i hroničnog bola, jak bol, neumolјiv bol, upalni bol, neuropatski bol, posttraumatski bol, bol u kostima i zglobovima (osteoartritis), bol pri ponavlјajućim pokretima, zubni bol, bol od raka, miofascijalni bol (povreda mišića, fibromijalgija), perioperativni bol (opšta hirurgija, ginekološki), hronični bol, neuropatski bol, posttraumatski bol, trigeminalna neuralgija, migrena i migrenska glavobolјa.
[0202] U ostalim otelotvorenjima, bolest, poremećaj ili medicinsko stanje jeste poremećaj u ishrani, gojaznost, alkoholizam ili poremećaji povezani sa alkoholom, zloupotreba droga ili zavisnost, poremećaj spavanja, kognitivna disfunkcija usled psihijatrijskog ili neurološkog poremećaja, depresija, anksioznost, panični poremećaj, šizofrenija, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova horea, glavobolja, migrena, bol, gastrointestinalne bolesti, epilepsija, inflamacije, bolesti povezane sa imunitetom, ulkusi, sindrom iritabilnog kolona, dijareja, gastroezofagealni refluks, bolesti povezane sa endokrinim sistemom, kancer, hipertenzija bihejvioralni poremećaji, poremećaji raspoloženja, bipolarni poremećaj, demencija, seksualni poremećaji i psihoseksualni poremećaji i oboljenje bubrega.
[0203] U nekim drugim otelotvorenjima, bolest, poremećaj ili medicinsko stanje jeste zavisnost od supstanci (uključujući relaps), panični poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, bol, depresija, sezonski afektivni poremećaj, poremećaji u ishrani ili hipertenzija.
[0204] Stoga, u specifičnim otelotvorenjima predmetna prijava omogućava postupak za obogaćavanje kvaliteta sna; povećanje održavanja sna; povećanje REM spavanja; povećanje spavanja 2. faze; smanjenje fragmentacije obrazaca spavanja; lečenje nesanice; pobolјšanje kognicije; povećanje zadržavanja sećanja; lečenje ili kontrola gojaznosti; lečenje ili kontrola depresije; lečenje, kontrola, pobolјšanje ili smanjenje rizika od epilepsije, uklјučujući epilepsiju odsutnosti; lečenje ili kontrola bola, uklјučujući neuropatski bol; lečenje ili kontrolu Parkinsonove bolesti; lečenje ili kontrola psihoze; ili lečenje, kontrolu, ublažavanje ili smanjenje rizika od šizofrenije, kod subjekta kome je to potrebno, što obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja iz ove aplikacije.
[0205] Smatra se da je antagonizam oreksina-1 medicinski naznačen za lečenje gore navedenih stanja. Pod antagonizmom se misli na blokiranje receptora, u ovom slučaju receptore oreksina, bez izazvianja transdukcije signala. To jest, antagonizam dovodi do blokiranja aktiviranja endogenog ili egzogenog liganda, ili izazov antagonizam receptora.
[0206] Uobičajenim znanjem može da se proceni bilo koje ovde obelodanjeno jedinjenje patentnog zahteva za efikasnost u moduliranju receptora oreksina i u različitim ćelijskim testovima koji koriste procedure opisane iznad ili mogu da se pronađu u naučnoj literaturi. Shodno tome, osoba sa uobičajenim znanjem u predmetnoj oblasti može da pripremi i proceni bilo koje od jedinjenja patentnog zahteva bez nepotrebnog eksperimmentisanja, Bilo koje jedinjenje koji je efektivan modulator, agonista ili antagonista, može na isti način da se testire
4
na životinjskim modelima i u humanim kliničkim studijama pomoću veštine i iskustva istraživača da bodi izbor doza i režima lečenja.
Kombinacije lekova
[0207] Jedinjenja predmetne prijave mogu da se koriste u farmaceutskim kompozicijama ili postupcima u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih aktivnih sastojaka u lečenju ovde opisanih bolesti i poremećaja. Dalji dodatni aktivni sastojci obuhvataju terapeutike ili agense koji ublažavaju neželjena dejstva lečenja za namenjene ciljane bolesti. Takve kombinacije mogu da služe za povećanje efikasnosti, ublažavanje drugih simptoma bolesti, smanjenje jednog ili više neželjenih efekata ili smanjenje neophodne doze jedinjenja pronalaska. U određenim otelotvorenjima, takva kombinacija obezbeđuje aditivni efekat, naznačeno time što se aditivni efekat odnosi na zbir svih efekata pojedinačne primene jedinjenja prijave i jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa. U drugim otelotvorenjima, takva kombinacija obezbeđuje sinergijski efekat, u kojem terapeutski efekat premašuje zbir svih efekata pojedinačne primene jedinjenja prijave i jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa.
[0208] Dodatne aktivnosti sastojaka mogu da se primene u zasebnoj farmaceutskoj kompoziciji od jedinjenja predmetne prijave ili mogu da budu obuhvaćene jedinjenjem predmetne prijave u jednoj farmaceutskoj kompoziciji. Dodatne aktivnosti sastojaka mogu a budu primenjene istovremeno sa, pre ili nakon primene jedinjenja predmetne prijave. Stvarni nivo doze aktivnih sastojaka u farmaceutskoj kompoziciji može da varira da bi se postigla količina aktivnog sastojka koji je delotvoran za postizanje željenog terapeutskog odgovora za određenog ispitanika, kao što je pacijent, kompozicija i režim primene bez toksičnosti za ispitanika.
[0209] Kombinacija agenasa obuhvata dodatne aktivne sastojke za koje je poznato ili je otkriveno da su efektivni u lečenju ovde opisanih bolesti i poremećaja, uključujući one aktivne protiv drugog cilja povezanog sa bolešću. Na primer, jedinjenja i formulacije prijave, kao i postupci lečenja, mogu dalje da sadrže drugi lekove ili farmaceutike, npr. druge aktivne agense korisne za lečenje ili palijaciju ciljanih bolesti ili povezanih simptoma ili stanja. Na primer, dodatni aktivni sastojci obuhvataju one za koje se zna da su korisni za pojačavanje kvaliteta spavanja i sprečavanje i lečenje poremećaja spavanja i smetnje u spavanju, anti-dijabetički agensi, kardiovaskularne terapije, agensi protiv gojaznosti, drugi antagonisti receptora oreksina, lekovi za bol, anti-depresivi, angensi protiv anksioznosti, agensi za pojačavanje kognitivnih funkcija, terapije protiv Alchajmerove bolesti i drugi aktivni sastojci. Primeri aktivnih farmaceutskih sastojaka i ostalih terapija koje su pogodne za kombinovanje sa opisanim jedinjenjima u ovom pronalasku obuhvataju one navedene u PCT Publ. No. WO2008/147518 na stranama 23-29. Farmaceutske kompozicije bilo kog ovde opisanog jedinjenja može dodatno da sadrži jedan ili više takvih aktivnih sastojaka, a postupci lečenja mogu dodatno da sadrže primenjivanje efektivne količine jednog ili više takvih aktivnih agenasa.
Primeri
[0210] Sledeći primeri pruženi su radi ilustracije ali ne ograničavaju prijavu. Stručnjak u predmetnoj oblasti će uvideti da sledeće reakcije sinteze i šeme mogu da se modifikuju prema izboru početnih materijala i reagenasa da bi se pristupilo drugim jedinjenjima formule (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) ili (Va) ili njihovih farmaceutski prihvatljivoj soli.
Primer 1: Sintetički protokoli
[0211] Primer hemijskih entiteta korisnik u postupku primene sada će biti opisani referencom na ilustrovane sintetičke šeme za njihovu opštu pripremu ispod i specifične primere koji slede. Stručnjaci će uvideti da, da bi se dobila različita ovde navedena jedinjenja, početni materijali mogu biti pogodno izabrani tako da bi se krajnje željeni supstituenti prenosili kroz reakcionu šemu sa ili bez zaštite kako odgovara za proizvodnju željenog proizvoda. Alternativno, može biti neophodno ili poželjno da se uključi, na mesto krajnje željenog supstituenta, odgovarajuća grupa koja može da se pronese kroz reakcionu šemu i zameni kako odgovara željenim supstituentom. Dalje, stručnjak u predmetnoj oblasti će uvideti da transformacije prikazane u šemama ispod mogu da se obave bilo kojim redom koji je kompatibilan sa funkcionalnošču određenih bočnih grupa. Svaka od reakcija prikazanih u opštoj šemi poželjno se obavlja na temperaturi od oko 0 °C do temperature refluksa korišćenog organskog rastvarača. Osim ako nije drugačije navedeno, primenljive su definisane kao iznad u odnosu na formulu (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) ili (Va). Ovde opisana jedinjenja obeležena izotopima pripremaju se u skladu sa postupkom opisanim ispod, pomoću odgovarajući obeleženih početnih materijala. Takvi materijali uopšteno su dostupni kod komercijalnih dobavljača radioaktivno obeleženih hemijskih reagenasa.
Termini i skraćenice:
ACN
acetonitril;
vod.
vodeni;
Atm
atmosferski pritisak;
Boc
t-butoksikarbinol;
Borax
di-natrijum tetraborat ili natrijum borat ili natrijum tetraborat; Cbz
benziloksikarbonil;
CDI
1,1'-karbonildiimidazol;
DAST
Dietilaminosumpor trifluorid
dba
dibenzildenaceton;
DCM
dihlorometan;
DEA
dietilamin;
DIBAL-H
diizobutilaluminijum hidrid; DIPEA
diizopropiletilamin;
DME
1,2-dimetoksietan;
DMF
N,N-dimetil formamid;
DMSO
dimetil sulfoksid;
Et2O
dietil etar;
EtOAc
etil acetat;
EtOH
etanol;
ekviv.
ekvivalentno;
h
sat(i);
HATU
2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat; HBTU
O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat
HPLC
tečna hromatografija visokih performansi;
LCMS
tečna hromatografija sa masenom spektrometrijom;
LDA
litijum diizopropilamid;
LiHMDS
litijum bis(trimetilsilil)amid; MeOH
metanol;
min
minut(i);
MS
masena spektometrija;
MT
mikrotalas(i);
NH4OAc
amonijum acetat
NMR
nuklearna magnetna rezonanca; oks.
1 oksidacija;
Psi
funti po kvadratnom inču;
kvant.
kvantitativno;
RCM
metateza zatvaranja prstena);
r.t.
sobna temperatura (eng. room temperature);
zas.
zasićeno;
SFC
superkritična tečna hromatografija (eng. supercritical fluid chromatography); T3P
propilfosfonski anhidrid;
TFA
trifluorosirćetna kiselina;
1 1
THF
tetrahidrofuran;
TLC
tankoslojna hromatografija;
TMEDA
tetrametiletilendiamin;
UPLC
tečna hromatografija ultra visokih performansi.
Opšta sintetička šema
[0213] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) ili (Va) prijave, naznačeno time što i X i X' jesu F i Z jeste NR<2>, mogu da se pripreme prema opštom sintetičkom šemom prikazanom u šemi 1.
1 2
[0214] Referentna jedinjenja naznačena time što X jeste F, X' jeste H i Z jeste NR<2>, mogu da se pripreme prema opštom sintetičkom šemom prikazanom u šemi 2.
1
[0215] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) ili (Va) prijave, naznačeno time što X jeste F, X' jeste F i Z jeste O, može da se pripremi prema opštom sintetičkom šemom prikazanom u šemi 3.
Sinteza jedinjenja (b)-(u)
1 4
3-Metilpiperidin-2-karboksilna kiselina hidroflorid (b)
[0216] PtO2(10 g, 44,0 mol) dodat je smeši 3-metilpikolinske kiseline(100 g, 730 mmol) u 2 L EtOH/ H2O (1/1) sa 200 mL koncentrata HCl (36%wt). Reakcija je promešana na r.t. pod vodonikovom atmosferom na 3 MPa tokom 25 h,<1>H-NMR naznačilo je završetak reakcije. Reakcija je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju (ca. 1 cm) i koncentrisana da bi proizvela naslovno jedinjenje kao belu čvrstu materiju (131 g, 730 mmol, 100%), koja se koristila u sledećim koracima bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 4.13-4.11 (m, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.61-2.58 (m, 1H), 1.92-1.72 (m, 4H), 1.09 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
1-(Benziloksikarbonil)-3-metilpiperidin-2-karboksilna kiselina (c)
[0217] Jedinjenje b (79 g, 0,44 mol) rastvoreno je u 2 M NaOH/THF (1/1 v/v, 1500 mL) i ohlađeno na 0 °C. Zatim je kap po kap dodat benzil hloroformat (113 g, 0,67 mol) i reakcija je mešana na RT tokom 48 h. Reakcija je koncentrisana da bi se ukonio THF, a zatim je ekstrahovana pomoću toulena (3x100 mL) da bi se uklonio višak CbzCl i benzil alkohola. Organski sloj je odbačen. Vodeni sloj je acidifikovan (pH ~ 2) koncentratom HCl i proizvod je ekstrahovan pomoću EtOAc (150 mL × 4), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrisan in vacuo. Dobijeno bezbojno ulje polako se solidifikovalo (103 g, 84%) i korišćeno je u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.40-7.37 (m, 5H), 5.19 (m, 2H), 4.95-4.72 (m, 1H), 4.14-4.03 (m, 1H), 3.36-3.25 (m, 1H), 1.93-1.53 (m, 5H), 1.20-1.05 (m, 3H). ESI-MS (m/z): 263.93 [M+1]<+>.
(2S,3R)-1-(Benzoksikarbil)-3-metilpiperidin-2-karboksilna kiselina (d)
[0218] Jedinjenje c (55 g, 0,20 mmol) rastvoreno je u i-PrOH (400 mL). D-tirozin hidrazid (23 g, 0,12 mol) dodat je da bi se dobila heterogena smeša koja je zagrejana do refluksa. MeOH je dodat u delovima od 100 mL dok se nije formirao homogeni rastvor. Reakcija je mešana tokom 1 h na toj temperaturi evaporirajući nešto od MeOH u procesu. Kada je reakcija tek postala zamućena, zagrevanje je isključeno i reakciji je omogućeno da se ohladi do r.t. uz snažno mešanjem što je proizvelo gustu kašu. Reakciona smeša je filtrirana i isprana pomoću
1
i-PrOH (100 mL) da bi se proizvela bezbojna čvrsta materija (~40 g, ev ~94%). Rekristalizacija od IPA/MeOH dala je bezbojnu čvrstu materiju (36 g, >99% ev, 38%).
[0219] Bezbojna čvrsta meterija rastvorena je u EtOAc (400 mL) i isprana pomoću 1 M HCl (100 mL × 3), slanog rastvora (100 mL) i osušena preko MgSO4. Uklanjanje rastvarača pod smanjenim pritiskom dalo je bezbojno ulje kao jedinjenje d (>99.% ee, 21 g) koje se polako solidifikovalo.
(2S, 3R)-3-metilpiperidin-2-karboksilna kiselina (e)
[0220] Rastvoru jedinjenja d (51 g, 0,18 mol) u EtOAc pod agronom dodat je katalizator 10%Pd/C. Reakcija je evakuisana i pročišćena pomoću vodonika (2x) iz balona, a zatim promešana ispod balona H2dok početni materijal nije potrošen prema proceni analize reverznofazne HPLC ~30 h). Reakciona smeša je filtrirana kroz celit. Celit je dobro ispran vrućim MeOH. Kombinovani filtrati su koncentrisani in vacuo da bi proizveli naslovno jedinjenje kao skoro bezbojnu čvrstu materiju (25,5 g, 99%) koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 3.58 (d, 1H), 3.3 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 1.91-1.62 (m, 4H), 1.16 (d, 3H).
(2S,3R)-metil 3-metilpiperidin-2-karboksilat, hloridna so (f)
[0221] Višak HCl u MeOH (od AcCl i MeOH) dodat je sirovoj amino kiselini jedinjenja e (25,5 g) iz prethodnog koraka i rastvor je zagrejan do refluksa dok početni materijal nije potrošen. Deo je uklonjen nakon 12 h i koncentrisan in vacuo- sirovi<1>H-NMR naznačio je završetak konverzije. Reakcija je zatim koncentrisana in vacuo da bi dala naslovno jedinjenje kao bledo žutu čvrstu materiju (34 g, 100% prinosa) koja se koristila bez daljeg prečišćavanja.
<1>H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 4.22 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.10-3.0 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 1.97-1.70 (m, 4H), 1.03 (d, 3H).
(2S, 3R)-1-terc-Butil 2-metil -3-metilpiperidin-1,2-dikarboksilat (g)
[0222] Rastvoru sirove soli jedinjenja f (34 g, 0,176 mol) iz prethodnog koraka u THF (350 mL) / H2O (250 mL) na 0 °C dodat je DIEA (92 mL, 3 ekviv.) nakon čega je dodat BOC2O (76 g, 2 ekviv.). Reakciji je omogućeno da se zagreje do r.t. O/N i mešana je tokom ~24 h. Reakcija
1
je zatim koncentrisana da bi se uklonio THF, a zatim razblažena pomoću EtOAc, i isprana pomoću 1M HCl (3x), NaHCO3(1×), slanog rastvora, osušena (MgSO4) i koncentrisana. Dobijeno sirovo bezbojno ulje kontaminirano je sa BOC2O, ali je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.65 (br s, 1.0H), 4.0-3.9 (m, 1.0H), 3.69 (s, 3.0H), 3.3-3.15 (m, 1.0H), 1.9-1.8 (m, 1.0H), 1.8-1.65 (m, 1.0H), 1.65-1.5 (m, 3.0H), 1.44 (s, 9.0H), 1.01 (d, 3.0H) ppm; ESI-MS (m/z): 280.89 [M+Na]+.
(2S,3R)-1-tercButil 2-metil 3-metil-6-oksopiperidin-1,2-dikarboksilat (h)
[0223] Rastvoru sirovog karbamata jedinjenja g iz prethodnog koraka i RuCl3(400 mg, 1 mol%) u CH3CN (150 mL) na 0 °C dodat je kap po kap rastvor NaBrO3(42 g, 0,28 mol) u vodi (250 mL). Reakcija je mešana na r.t. tokom 6 h i zatim je razblažena pomoću EtOAc i vode. Slojevi su izdvojeni, a vodena faza je ekstrahovana pomoću EtOAc (2x). Kombinovane organske materije su isprane pomoću zas. vod. NaHSO3, osušene (MgSO4) i koncentrisane in vacuo. Sirovo ulje je pročišćeno hromatografijom na iO2(EtOAc/hex) da bi dalo naslovno jedinjenje kao bezbojnu čvrstu materiju (39,2 g, ~79% od e).<1>H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 4.45 (d, 1H), 3.7 (s, 3H), 2.6-2.5 (m, 1H), 2.41-2.23 (m, 2H), 1.7-1.62 (m, 1H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.96 (d, 3H).
(2S,3R)-1-terc-Butil 2-metil 3-metil-3,4-dihidrpiridin-1,2(2H)- dikarboksilat (i)
[0224] Rastvoru jedinjenja h (39,2 g, 0,145 mol) u THF (400 mL) na -78 °C dodat je LiBEt3H (1,0 M u THF, 1,1 ekviv.) kap po kap. Reakcija je mešana do -78 °C tokom 2 h i zatim zaustavljena pomoću zas. vod. NH4Cl i zagrejana do r.t. i razblažena pomoću EtOAc. Slojevi su izdvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (2x). Kombinovane organske materije su isprane pomoću slanog rastvora, osušene (MgSO4), i koncentrisane.
[0225] Rastvoru dobijenog sirovog bezbojnog ulja u CH2Cl2(1 L) na -78 °C dodat je DIEA (101 mL, 4 ekviv.) nakon čega je kap po kap dodat TFAA (41 mL, 2 ekviv.). Reakcija je mešana do -78 °C tokom 3 h i zatim polako zagrejana do r.t. i praćena do nestanka početnog materijala TLC analizom. Kada je procenjeno da je reakcija završena, ohlađena je na 0 °C i zaustavljena pomoću zas. vod. NaHCO3. Slojevi su izdvojeni. Organski sloj je ispran pomoću NaHCO3, slanog rastvora, osušen (MgSO4) i koncentrisan in vacuo. Prečišćavanje na SiO2(EtOAc/hex) dalo je naslovno jedinjenje kao skoro bezbojno ulje koje se solidifikovalo (33 g,
1
89%).<1>H NMR (D6-DMSO, 400 MHz) δ 6.7 (br dd, 1H), 4.85 (dt, 1H), 4.52 (dd, 1H), 3.67 (s, 1.6H), 3.63 (s, 1.4H), 2.15-2.06 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.7-1.6 (m, 1H), 1.45 (s, 4.5H), 1.4 (s, 4.5H), 1.05 (dd, 3H).
(2S, 3R)-1-terc-Butil 2-metil 5, 6-dihidroksi-3-metilpiperidin-1, 2-dikarboksilat (j)
[0226] Rastvoru enamid jedinjenja i (33 g, 0,13 mol) i NMO (23 g, 0,19 mol) u acetonu (300 mL) i H2O (200 mL) na 0 °C dodat je OsO4(4%wt u H2O, 1 mol%). Reakciji je omogućeno da se zagreje do r.t. O/N nakon čega je reakcija procenjena kao završena TLC analizom. Reakcija je zaustavljena pomoću zas. vod. NaHSO3i razblažena pomoću EtOAc. Slojevi su izdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (2x). Kombinovane organske materije su isprane pomoću zas. vod. NaHSO3, slanog rastvora, osušene (MgSO4), i koncentrisane da bi dale sirovi diol kao skoro bezbojnu čvrstu materiju koja se koristila bez daljeg prečišćavanja (35,9 g).1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 5.86 (br s, 1.0H), 5.37 (br s, 1.0H), 4.67 (d, 1.0H), 4.05 (d, 1.0H), 3.90-3.83 (m, 1.0H), 3.62 (s, 3.0H), 2.67 (br s, 1.0H), 1.58-1.51 (m, 1.0H), 1.41-1.36 (m, 1.0H), 1.35 (s, 9.0H), 0.88 (d, 3.0H) ppm; ESI-MS (m/z): 312,90 [M+Na]+.
(2S,3R)-1-tercButil 2-metil 3-metil-5-oksopiperidin-1,2-dikarboksilat (k)
[0227] Rastvoru sirovog diola jedinjenja j u CHCl3(0,8 L) dodat je p-TsOH (200 mg). Reakcija je zagrejana do 60 °C i praćenja do nestanka početnog materijala TLC analizom (1-3 h). Reakcija je ohlađen do r.t. i isprana pomoću zas. vod. NaHCO3(2x), osušena (MgSO4) i koncentrisana in vacuo. Sirovi keton je pročišćen hromatografijom na SiO2(EtOAc/hex) da bi dao naslovno jedinjenje kao bledo žuto ulje (31,1 g, 88% za 2 koraka).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.8 (br s, 0.6H), 4.6 (br s, 0.4H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.60-2.3 (m, 3H), 1.48 (br s, 9H).1.12 (br s, 3H).
(2S, 3R)-1-terc-Butil 2-metil 5,5-difluoro-3-metilpiperidin-1,2-dikarboksilat (l)
[0228] DAST (64 g, 0,4 mol) je dodat rastvoru jedinjenja k (31,1 g, 0,11 mol) u CH2Cl2(110 mL) na 0 °C. Nakon mešanja preko noći na r.t. reakcija je pažljivo ugašena u smeši CH2Cl2/zas. vod. NaHCO3na 0 °C i zatim ponovo zagrejana do r.t. Slojevi su izdvojeni i organski slojevi su isprani pomoću zas. vod. NaHCO3, osušeni (MgSO4), i koncentrisani. Sirovi
1
ostatak je pročišćen hromatografijom na SiO2(EtOAc/hex) da bi dao naslovno jedinjenje kao skoro bezbojno ulje (26,8 g, 79%).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.9 (br s, 0.6H), 4.65 (br s, 0.4H), 4.33-4.18 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.7-3.55 (m, 1H), 2.283 (br s, 1H), 2.1-1.86 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).1.2 (d, 3H).
(2S, 3R)-Metil 5, 5-difluoro-3-metilpiperidin-2-karboksilat (m)
[0229] Rastvoru jedinjenja 1 (10 g, 0,034 mol) u CH2Cl2(150 mL) na 0 °C dodat je TFA (50 mL). Reakciji je omogućeno da se zagreje do r.t. O/N i praćena do nestanka početnog materijala TLC analizom (3-4 h). Kada se završila, reakcija se koncentrisala in vacuo da bi dala ulje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 4.22 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.10-3.0 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 1.97-1.70 (m, 4H), 1.03 (d, 3H).
(2S, 3R)-1-Benzil 2-metil 5,5-difluoro-3-metilpiperidin-1,2-dikarboksilat (n)
[0230] Rastvoru sirovog jedinjenja m u THF/zas. vod. NaHCO3(400 mL, 1:1 v/v) na 0 °C dodat je CbzCl (14,6 g, 0,085 mol). Reakciji je omogućeno da se zagreje do r.t. O/N i zatim je razblažena pomoću EtOAc. Slojevi su izdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (2x). Kombinovane organske materije su isprane pomoću slanog rastvora, osušene (MgSO4) i koncentrisane. Sirovi ostatak je pročišćen hromatografijom na iO2(EtOAc/hex) da bi dao naslovno jedinjenje kao skoro bezbojno ulje (10,7 g 96% 2 koraka). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.5-7.3 (m, 5H), 5.3-5.1 (m, 2H), 5.0-4.9 (m, 0.6H), 4.85-4.75 (m, 0.4H, 4.5-4.35 (m, 1H), 3.8-3.8 (m, 3H), 3.7-3.5 (m, 1H), 2.4-2.25 (m, 1H), 2.2-1.9 (m, 2H), 1.15-1.0 (m, 3H).
(2S, 3R)-1-(Benziloksikarbonil)-5,5-difluoro-3-metilpiperidin-2-karboksilna kiselina (o)
[0231] Rastvor jedinjenja n (10,7 g) u THF (150 mL) na 0 °C dodat je 1M LiOH (100 mL). Reakciji je omogućeno da se zagreje do r.t. O/N. Reakcija je razblažena pomoću EtOAc i acidifikovana pomoću 1M HCl do pH vrednosti ~3. Slojevi su izdvojeni, i organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena (MgSO4) i koncentrisana in vacuo da bi dala skoro bezbojno ulje. Sirova kiselina (9,8 g, 96%) korišćena je bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.4-7.3 (m, 5H), 5.3-5.1 (m, 2H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.3-4.2 (m, 1H), 3.78-3.5 (m, 1H), 2.35-2.2 (m, 1H), 2.15-2.02 (m, 1H), 2.0-1.85 (m, 1H), 1.15 (t, 3H).
1
(2S, 3R)-benzil 5,5-difluoro-2-(hidroksimetil)-3-metilpiperidin-1-karboksilat (p)
[0232] Rastvor jedinjenja o (9,8 g 0,031 mol) u THF (100 mL) na 0 °C dodat je BH3/THF (1,0 M, 47 mL). Reakciji je omogućeno da se zagreje do r.t. i praćena je analizom reverznofazne HPLC. Dodatni BH3/THF (15 mL) je dodat. Nakon dodatnih 6 h, početni materijal je potrošen od prema HPLC. Reakcija je zaustavljena pomoću MeOH i koncentrisana in vacuo. Sirovo bezbojno ulje primljeno je u EtOAc i isprano pomoću 1M HCl (2x), slanog rastvora, osušeno (MgSO4) i koncentrisano da bi dalo naslovno jedinjenje (8,8 g, 94%) kao bezbojno ulje, koje se koristilo bez daljeg prečišćavanja. ESI-MS (m/z): 300,29 [M+1]<+>.1H NMR (D6-DMSO, 400 MHz) δ 7.4-7.3 (m, 5H), 5.2-5.1 (q, 2H), 4.85-4.7 (m, 1H), 4.5 (d, 0.36H), 4.25-4.1 (m, 1.64H), 3.8-3.7 (m, 1H), 3.6-3.5 (m, 1H), 3.5-3.2 (m, 1H), 2.1-1.9 (m, 2H), 1.0 (br s, 3H).
(2S, 3R)-benzil 2-((1,3-dioksisoindolin-2-il)metil)-5,5-difluoro-3-metilpiridin-1-karboksilat (q)
[0233] Rastvoru sirovog jedinjenja p (8,8 g, 0,3 mol) u suvom toluenu (100 mL) dodat je ADDP (14,9 g, 0,059 mol) nakon čega je dodat PBu3(17,9 g, 0,089 mol). Nakon mešanja na r.t. tokom 45 min, ftalamid (6,5 g, 0,044 mol) je dodat i reakciona smeša je zagrejana do 80 °C O/N. Nakon 12 h, početni alkohol jedinjenja p potrošen je prema proceni analize reverznofazne HPLC. Reakciona smeša je ohlađena na r.t., filtrirana kroz SiO2podlogu (ispiranje pomoću toulena) i koncentrisano in vacuo. Dobijeno sirovo ulje je pročišćeno hromatografijom na iO2(EtOAc/hex) da bi dalo naslovno jedinjenje (11 g, ~87% od e) kontaminirano ftalamidom. [Ftalamid bi mogao da se ukloni rastvaranjem EtOAc i ispiranjem pomoću 1M NaOH, ali takođe se uklanja u sledećem koraku.] ESI-MS (m/z): 429,40 [M+1]<+>.<1>H NMR (D6-DMSO, 400 MHz) δ 7.9-7.8 (m, 4H), 7.35-7.2 (m, 2H), 7.18-7.1 (m, 1H), 7.1-7.0 (m, 1H), 6.9 (d, 1H), 4.85-4.7 (m, 1.5H), 4.5 (d, 1H), 4.48-4.35 (m, 0.5H), 4.25-4.1 (m, 2H), 3.7-3.45 (m, 2H), 2.25-2.0 (m, 3H), 1.1 (t, 3H).
(2S,3R)-Benzil 2-(aminometil)-5,5-difluoro-3-metilpiperidin-1-karboksilat (r)
[0234] Hidratin (6,2 mL, 5 ekviv.) dodat je u rastvor jedinjenja q (11 g, 23 mmol) u MeOH (150 mL). Reakcija je zagrevana do 80 °C tokom 2h naznačeno time što je početni materijal
11
potrošen prema proceni analize reverzno-fazne HPLC. Reakciona smeša je ohlađena i koncentrisana in vacuo. Sirovi ostatak primljen je u EtOAc i isprano pomoću NaHCO3(4x), slanog rastvora, osušeno (MgSO4) i koncentrisano in vacuo da bi dalo naslovno jedinjenje (6,9 g, 90%) kao bledo žuto ulje, koje se koristilo bez daljeg prečišćavanja. %). ESI-MS (m/z): 299,3 [M+1]<+>.
(2S,3R)-benzil 5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metol)piperidin-1-karboksilat (s)
[0235] (Sintetička procedura je data za jedinjenje u kojem ArX jeste 2-Cl-5-CF3-pirimidin.) Smeši sirove amino komponente r (2,2 g, 7,4 mmol) i K2CO3(2g, 14,8 mmol) u DMF (20 mL) dodat je 2-Cl-5-CF3-pirimidin (2 g, 11,1 mmol). Reakcija je zagrevana do 80 °C tokom 2h naznačeno time što je početni materijal procenjen potrošenim prema analizi reverzno-fazne HPLC. Reakcija je ohlađena i razblažena pomoću EtOAc i vode. Slojevi su izdvojeni i organska faza je isprana pomoću vode (3x), slanog rastvora, osušena (MgSO4), i koncentrisana. Sirovi ostatak je pročišćen hromatografijom na iO2(EtOAc/hex) da bi dao naslovno jedinjenje kao bledo žuta čvrsta materija (2,4 g 75%). ESI-MS (m/z): 445,4 [M+1]<+>.
(2S,3R)-5,5-difluoro-3-metol-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-jum bromid (t)
(Sintetička procedura je data za jedinjenje u kojem Ar jeste 5-CF 3-pirimidin.)
[0236] Karbamat jedinjenja s (2,4 g, 5,4 mmol) dodat je 30%HBr u HOAc (15 mL). Reakcija je mešana na r.t. (1-3 h) dok početni materijal nije potrošen prema proceni analize reverznofazne HPLC. Reakcija je zatim koncentrisana in vacuo da bi dala naslovno jedinjenje kao bledo žutu penu (2,1 g, ~ 100%) koja se koristila bez prečišćavanja.<1>H NMR (D6-DMSO, 400 MHz) δ 9.7 (br s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 8.7 (s, 2H), 8.15 (t, 1H), 3.92-3.7 (m, 1H), 3.7-3.5 (m, 4H), 2.4-2.05 (m, 3H), 1.1 (d, 3H).
Jedinjenje (u)
[0237] Rastvoru jedinjenja t HATU (1,5 ekviv.) i karboksilnoj kiselini (1,2 ekviv.) u DMF dodat je DIEA (3 ekviv.). Kada je početni amin potrošen prema proceni HPLC (bilo kad između 30 min i 24 h, u zavisnosti od korišćene kiseline), reakcija je razblažena pomoću EtOAc i isprana pomoću zas. vod. NaHCO3, slanog rastvora, osušena (MgSO4) i koncentrisana. Sirovi ostatak je pročišćen hromatografijom na SiO2(EtOAc/hex) da bi dao željeno jedinjenje.
Primer karboksilnih kiselina obuhvatajući jedinjenja aa-cv.
Jedinjenje aa: 4-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0238]
Korak 1: etil 4-jodo-1H-pirazol-3-karboksilat
[0239]
[0240] Rastvoru etil 1H-pirazola*3*karboksilata (2 g, 14,3 mol, 1,0 ekviv.) i I2(3,6 g, 14,3 mmol, 1,0 ekviv.) u ACN (14 mL) dodato je CAN (1,6 g, 2,86 mmol, 0,2 ekviv) na r.t. Reakciona smeša mešana je preko noći na r.t. i praćena je analizom reverzno-fazne HPLC. Kada je početni materijal potrošen, reakciona smeša je koncentrisana in vacuo da bi dala sirovu čvrstu materiju koja je polako sipana u zasićen rastvor Na2S2O3i H2O (1:1) uz mešanje. Svetlo žuta suspenzija je filtrirana i filter kolač je ispran pomoću H2O. Dobijena skoro bezbojna čvrsta materija je osušena pod vakuumom i korišćena bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 4.46 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.45 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Korak 2: 4-jodo-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0242] NaH (60% disperzija u mineralnom ulju, 0,72 g, 18 mmol, 1,2 ekviv.) dodat je u delovima smeši etil 4-jodo-1H-pirazol-3-karboksilata (4,2 g, 15 mmol, 1,0 ekviv.) i anhidrovan THF (15 mL) na 0 °C. Kada se dodavanje NaH završilo, smeša je mešana još dodatnih 30 min na 0 °C tokom 1 h na r.t. Smeša je ponovo ohlađena na 0 °C i zatim je dodat MeI (1,0 mL, 16,5 mmol, 1,1 ekviv.). Kada se reakciona smeša solidifikovala, hladna klupka je uklonjena i smeša je održavana na r.t. tokom 1 h. Kada je početni amin potrošen prema proceni analize HPLC H2O (0,5 mL) je polako dodata da zaustavi reakciju i zatim je rastvor NaOH (2 M, 1,0 ekviv.) polako dodat uz mešanje. Smeša je mešana na r.t. dok hidroliza estera nije završena (~1-2 h). Svetlo žuta suspenzija je filtrirana i dobijena žuta čvrsta materija pokupljena. Filtrat je koncentrisan in vacuo i zatim ispran heksanima da bi se uklonilo mineralno ulje. Dobijeni vodeni sloj i čvrsta materija kombinovani su i acidifikovani pomoću 6N HCl do pH vrednosti 1~2. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (3x). Kombinovane organske materije su isprane slanim rastvorom, osušene (Na2SO4), i koncentrisane da bi dale naslovnu kiselinu kao bledo žutu čvrstu materiju koja se koristila bez daljeg prečišćavanja.
Korak 3: terc-butil 4-jodo-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilat
[0243]
[0244] Smeša sirove 4-jodo-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline (3,1 g, 12,5 mmol) i THF (15 mL) dodat je terc-BuOH (1,2 mL, 12,5 mol, 1,0 ekviv.) i DMAP (0,30 g, 2,5 mmol, 0,2 ekviv.) nakon čega je dodat (Boc)2O (3,5 g, 16,2 mol, 1,3 ekviv.) u delovima. Smeša je mešana preko noći na r.t. i reakcija je praćena analizom HPLC. Kada je kiselina potrošena, reakcija je koncentrisana in vacuo da bi dala sirovu čvrstu materiju koja je rastvorena u EtOAc.
11
Dobijen organski rastvor je ispran pomoću 2N HCl (3x), H2O, slanog rastvora i osuše (Na2SO4). Rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta materija koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.65 (s,9H).
Korak 4: (3-(terc-butoksikarbonil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)boronska kiselina
[0245]
Rastvoru sirovog terc-butil 4-jodo-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilata (1,6 g, 5,1 mmol, 1,0 ekviv) i B(Oi-Pr)3(1,8 mL, 7,7 mmol, 1,5 ekviv.) u anhidrat THF (6 mL) na -78 °C pod argonom dodat je n-BuLi (2,5 M, 3,6 mL, 9,2 mmol) kap po kap. Reakcija je mešana na -78 °C i praćena analizom HPLC do nestanka početnog materijala. Kada se završila (1-2 h), H2O (5 mL) je polako dodata da zaustavi reakciju i dobije dobijena smeša se polako zagrevala do r.t. Smeša je zatim polako sipana u rastvor 2N HCl da bi se dobila pH vrednost 2~3. Reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc i slojevi su izdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (2x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušene (Na2SO4), i koncentrisani da bi dali sirovu boronsku kiselinu kao smeđu čvrstu materiju koja se koristila bez daljeg prečišćavanja.
Korak 5: terc-butil 4-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilat
[0246]
[0247] Sirovoj boronskoj kiselini dobijenoj u prethodnom koraku dodat je DMF/H2O (5:1, 9 mL), K2CO3(1,0 g, 7,7 mmol, 1,5 ekviv.) i 2-hloro-5-fluoropirimidin (0,76 mL, 6,1 mmol, 1,2 ekviv.). Smeša je degazirana i zatim je dodat Pd(PPh3)4(0,18 g, 0,13 mmol, 0,025 ekviv.). Smeša je degazirana i zatim zagrevana preko noći u uljanoj kupki na 80 °C pod agronom. Završetak reakcije praćen je analizom HPLC. Kada se to završilo, reakciona smeša je ohlađena do r.t.. i filtrirana kroz podloge celita da bi se uklonili K2CO3i Pd. Filter kolač je ispran toluenom. Filtrat je razblažen toluenom ispran H2O i slojevi su se izdvojili. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću toluena (2x). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4), i koncentrisani da bi dali sirovo ulje boje ćilibra koje se koristilo bez daljeg prečišćavanja. ESI-MS (m/z): 278,58 [M+1]<+>.
Korak 6: 4-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0248]
[0249] Rastvoru sirovog terc-butil estra dobijen u prethodnom koraku u DCM (2 mL) dodat je TFA (1,5 mL). Reakciona smeša je mešana na r.t. i praćena analizom HPLC do nestanka početnog materijala (3-4 h). Kada se završila, reakcija je koncentrovana in vacuo da bi se dobilo sirovo tamno ulje. Toluen je dodat i reakcija je koncentrisana in vacuo da bi se uklonili ostaci TFA. Sirovo ulje je ohlađeno na 0 °C i MeOH je dodat uz mešanje. Suspenzija je brzo formirana i mešana je dodatnih 1 h. Suspenzija je filtrirana i isprana pomoću hladnog MeOH da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao skoro bezbojna čvrsta materija.<1>H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ 14.80 (širina, 1H), 9.10 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 4.00 (s, 3H); ESI-MS (m/z): 222.79 [M+1]<+>.
Jedinjenje ab: 4-(5-hloropirimidin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0250]
11
Korak 1: metil 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilat
[0251]
[0252] NaH (60% disperzije u mineralnom ulju, 11,3 g, 282 mol, 3,0 ekviv.) dodata je u delovima smeši 4-bromo-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline (18 g, 94,2 mmol, 1,0 ekviv) u anhidratu DMF (200 mL) na 0 °C pod argonskom zaštitom. Kada je dodavanje NaH završeno, smeša je mešana dodatnih 30 min na 0 °C i 1 h na r.t. Smeša je ponovo ohlađena na 0 °C i zatim je dodat MeI (24 mL, 377 mmol, 4,0 ekviv.). Reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc i isprana pomoću zas. NaHCO3, slanog rastvora i osušena preko Na2SO4. Organski slojevi su koncentrisani da bi se dobila sirovina kao čvrsta materija koja se koristila bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
Korak 2: (3-(metoksikarbonil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)boronska kiselina
[0253]
[0254] (3-(metoksikarbonil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)boronska kiselina dobija se sledeći isti opšti protokol koji je opisan za (3-(terc-butoksikarbonil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)boronsku kiselinu koristeći metil 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilat.
Korak 3: metil 4-(5-hloromidin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilat
11
[0256] Sirovoj boronskoj kiselini (0,86 g, 4,14 mmol) dobijena u prethodnom koraku dodat je dioksan/H2O (4:1, 42 mL), K2CO3(1,714 g, 12,41 mmol, 3,0 ekviv.) i 2,5-dihloropirimidin (0,74 g, 4,14 mmol, 1,2 ekviv.). Smeša je degazirana i zatim je dodat Pd(PPh3)4(0,48 g, 0,41 mmol, 0,1 ekviv.). Smeša je degazirana i zatim zagrevana preko noći u uljanoj kupki na 80 °C pod agronom. Završetak reakcije praćen je analizom HPLC. Kada se to završilo, reakciona smeša je ohlađena do r.t. i filtrirana kroz podloge celita da bi se uklonili K2CO3i Pd. Filter kolač je ispran pomoću EtOAc. Filtrat je razblažen pomoću EtOAc i ispran pomoću H2O i slojevi su se izdvojili. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi su koncentrisani da bi se dobila sirovina koja je prečišćena kolonskom hromatografiju na silicijumskom gelu da bi se dobio željeni proizvod. ESI-MS (m/z): 252,97 [M+1]<+>.
Korak 4: 4-(5-hloropirimidin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0257]
[0258] Metil 4-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilat (0,22 g, 0,873 mmol) u THF (5 mL) dodat je NaOH (1,0 M,4 mL, 5,0 ekviv.). Završetak reakcije praćen je analizom HPLC. Kada se to završilo, reakciona smeša je acidifikovana do pH vrednosti ~2. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Sirovina je ekstrahovana pomoću MeOH. Rastvarač je uklonjen i dobijena kiselina je osušena u vakuumu za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. ESI-MS (m/z): 239,03 [M+1]<+>.
11
Jedinjenje ac: 1-metil-4-(4-metilpirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0259]
[0260] Naslovno jedinjenje je sintetizovano sledeći isti opšti protokol koji je opisan za 4-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilnu kiselinu koristeći (3-(metoksikarbonil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)boronsku kiselinu i 2-hloro-4-metilpirimidin. ESI-MS (m/z): 219,0 [M+1]<+>.
Jedinjenje ad: 1-metil-4-(5-metilpirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0261]
[0262] Naslovno jedinjenje je sintetizovano sledeći isti opšti protokol koji je opisan za 4-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilnu kiselinu koristeći (3-(metoksikarbonil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)boronsku kiselinu i 2-hloro-5-metilpirimidin. ESI-MS (m/z): 219,0 [M+1]<+>.
Jedinjenje ae: 1-metil-4-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0263]
11
[0264] Naslovno jedinjenje je sintetizovano sledeći isti opšti protokol koji je opisan za 4-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilnu kiselinu koristeći (3-(metoksikarbonil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)boronsku kiselinu i 2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidin. ESI-MS (m/z): 272,95 [M+1]<+>.
Jedinjenje af: 1-metil-4-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0265]
Korak 1: metil 1-metil-4-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilat
[0266]
[0267] Smeša metil 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilat (1,5 g, 6,84 mmol, 1,0 ekviv.), 2-(tributilstanil)pirimidin (2,4 mL, 7,52 mmol, 1,1 ekviv.), CsF (2,1 g, 13,67 mmol, 2,0 ekviv.), Pd(PPh3)4(0,79 g, 0,68 mmol, 0,1 ekviv.) i CuI (0,13 g, 0,68 mmol, 0,1 ekviv.) u DMF (120 mL) degazirana je na 10 min i zatim zagrevana preko noći u uljanoj kupki na 110 °C. Jedinjenje reakcije praćeno je analizom HPLC. Kada se to završilo, smeša je ohlađena i koncentrisana. Sirovina je rastvorena pomoću EtOAc i isprana pomoću zas. NaHCO3i slanog rastvora. Rastvarač je uklonjen da bi se dobila sirovina, koja je prečišćena silicijumskim gelom da bi se dobio željeni proizvod. ESI-MS (m/z): 218,99 [M+1]<+>.
11
Korak 2: 1-metil-4-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0268]
[0269] Kiseline je pripremljena sledeći isti i opšti protokol koji je opisan za 4-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilnu kiselinu koristeći metil 1-metil-4-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilnu kiselinu. ESI-MS (m/z): 204,96 [M+1]<+>.
Jedinjenje ag: 1-metil-4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0270]
[0271] Naslovno jedinjenje napravljeno je sledeći isti opšti protokol koji je opisan za Jedinjenje af koristeći metil 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilat i 2-(tributilstanil)piridin. ESI-MS (m/z): 203,93 [M+1]<+>.
Jedinjenje ah: 4-(5-fluoropiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0272]
12
Korak 1: Opšta procedura za sintezu stanana: 5-fluoro-2-(tributilstanil)piridin
[0273]
[0274] Rastvoru 2-bromo-5-fluoropiridin (2,42 g, 13,75 mmol, 1,0 ekviv.) u THF (30 mL) dodat je n-BuLi (2,5 M u heksanu, 5,5 mL, 13,75 mmol, 1,0 ekviv.) i smeša je mešana na -78 °C tokom 30 min pod azotnom atmosferom. n-Bu3SnCl (4 mL, 14,58 mmol, 1,05 ekviv.) je dodat i smeša je mešana na istoj temperaturi još 2 h. Zasićeni rastvor amonijum hlorida (150 mL) je doda smeši i ekstrahovan sa etil acetatom (150 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrisani in vacuo. Sirovi 5-fluoro-2-(tributilstanil)piridin kao žuto ulje korišćen je bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2: 4-(5-fluoropiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0275]
[0276] Naslovno jedinjenje napravljeno je sledeći isti opšti protokol koji je opisan za Jedinjenje af koristeći metil 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilat i 5-fluoro-2-(tributilstanil)piridin. ESI-MS (m/z): 221,95 [M+1]<+>.
Jedinjenje ai: 4-(3-fluoropiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0277]
[0278] Naslovno jedinjenje napravljeno je sledeći isti opšti protokol koji je opisan za Jedinjenje af koristeći metil 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilat i 3-fluoro-2-(tributilstanil)piridin ESI-MS (m/z): 221,95 [M+1]<+>.
Jedinjenje ai: 1-metil-4-(3-metilpiridin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0279]
[0280] Naslovno jedinjenje napravljeno je sledeći isti opšti protokol koji je opisan za Jedinjenje af koristeći metil 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilat i 3-metil-2-(tributilstanil)piridin. ESI-MS (m/z): 217,92 [M+1]<+>.
Jedinjenje ak: 1-metil-4-(4-metilpiridin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0281]
[0282] Naslovno jedinjenje napravljeno je sledeći isti opšti protokol koji je opisan za Jedinjenje af koristeći metil 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilat i 4-metil-2-(tributilstanil)piridin. ESI-MS (m/z): 217,92 [M+1]<+>.
Jedinjenje ak: 1-metil-4-(5-metilpiridin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0284] Naslovno jedinjenje napravljeno je sledeći isti opšti protokol koji je opisan za Jedinjenje af koristeći metil 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilat i 5-metil-2-(tributilstanil)piridin. ESI-MS (m/z): 217,92 [M+1]<+>.
Jedinjenje am: 1-metil-4-(6-metilpiridin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0285]
[0286] Naslovno jedinjenje napravljeno je sledeći isti opšti protokol koji je opisan za Jedinjenje af koristeći metil 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilat i 2-metil-6-(tributilstanil)piridin. ESI-MS (m/z): 217,92 [M+1]<+>.
Jedinjenje an: 4-(6-metoksipiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0287]
[0288] Naslovno jedinjenje napravljeno je sledeći isti opšti protokol koji je opisan za Jedinjenje af koristeći metil 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilat i 2-metoksi-6-(tributilstanil)piridin. ESI-MS (m/z): 233,94 [M+1]<+>.
12
Jedinjenje ao: 1-metil-4-(piridin-3-il)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0289]
Korak 1: metil 1-metil-4-(piridin-3-il)-1H-pirazol-3-karboksilat
[0290]
[0291] Smeša metil 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilata (0,15 g, 0,684 mmol, 1,0 ekviv.), piridin-3-ilboronske kiseline (0,11 g, 0,89 mmol, 1,3 ekviv.) i K2CO3(0,28 g, 2,05 mmol, 3,0 ekviv.) u dioksanu/H2O (4:1, 3 mL) je degazirana i zatim je dodat Pd(PPh3)4(0,08 g, 0,07 mmol, 0,1 ekviv.). Smeša je degazirana i zatim zarevana tokom 30 min na 120 °C u mikrotalasnom reaktoru. Završetak reakcije praćen je analizom HPLC. Kada se to završilo, reakciona smeša je ohlađena na r.t. i razblažena pomoću EtOAc i isprana pomoću H2O i slojevi su se izdvojili. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi su koncentrisani da bi se dobila sirovina koja je prečišćena kolonskom hromatografiju na silicijumskom gelu da bi se dobio željeni proizvod. ESI-MS (m/z): 218,08 [M+1]<+>.
Korak 2: 1-metil-4-(piridin-3-il)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0292]
[0293] Kiseline je pripremljena sledeći isti i opšti protokol koji je opisan za 4-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilnu kiselinu koristeći metil 1-metil-4-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilnu kiselinu. ESI-MS (m/z): 203,93 [M+1]<+>.
Jedinjenje ap: 4-(2-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0294]
[0295] Naslovno jedinjenje napravljeno je sledeći isti opšti protokol opisan za Jedinjenje ao koristeći metil 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilat i (2-fluorofenil)boronsku kiselinu ESI-MS (m/z): 220,84 [M+1]<+>.
Jedinjenje aq: 4-(3-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0296]
[0297] Naslovno jedinjenje napravljeno je sledeći isti opšti protokol koji je opisan za Jedinjenje ao koristeći metil 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilat i (3-fluorofenil)boronsku kiselinu. ESI-MS (m/z): 220,84 [M+1]<+>.
Jedinjenje ar: 1-metil-4-(p-tolil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
12
[0299] Naslovno jedinjenje napravljeno je sledeći isti opšti protokol koji je opisan za Jedinjenje ao koristeći metil 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilat i p-tolilboronsku kiselinu. ESI-MS (m/z): 216,83 [M+1]<+>.
Jedinjenje as: 1-metil-4-(o-tolil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0300]
[0301] Naslovno jedinjenje napravljeno je sledeći isti opšti protokol koji je opisan za Jedinjenje ao koristeći metil 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilat i o-tolilboronsku kiselinu ESI-MS (m/z): 216,83 [M+1]<+>.
Jedinjenje at: 1-metil-4-(m-tolil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0302]
12
[0303] Naslovno jedinjenje napravljeno je sledeći isti opšti protokol koji je opisan za Jedinjenje ao koristeći metil 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilat i m-tolilboronsku kiselinu. ESI-MS (m/z): 216,83 [M+1]<+>.
Jedinjenje au: 4-(3-metoksifenil)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0304]
[0305] Naslovno jedinjenje napravljeno je sledeći isti opšti protokol koji je opisan za Jedinjenje ao koristeći metil 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilat i (3-metoksifenil)boronsku kiselinu. ESI-MS (m/z): 232,84 [M+1]<+>.
Jedinjenje av: 4-(4-metoksifenil)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0306]
[0307] Naslovno jedinjenje napravljeno je sledeći isti opšti protokol koji je opisan za Jedinjenje ao koristeći metil 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilat i (4-metoksifenil)boronsku kiselinu. ESI-MS (m/z): 232,84 [M+1]<+>.
Jedinjenje aw: 4-(4-hlorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0308]
12
[0309] Naslovno jedinjenje napravljeno je sledeći isti opšti protokol koji je opisan za Jedinjenje ao koristeći metil 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilat i (4-hlorofenil)boronsku kiselinu. ESI-MS (m/z): 236,86 [M+1]<+>.
Jedinjenje ax: 1-metil-4-(6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0310]
[0311] Naslovno jedinjenje napravljeno je sledeći isti opšti protokol koji je opisan za Jedinjenje ao koristeći metil 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilat i (6-metilpiridin-3-il)boronsku kiselinu. ESI-MS (m/z): 217,92 [M+1]<+>.
Jedinjenje ay: 1,5-dimetil-4-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0312]
Korak 1: terc-butil 4-bromo-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksilat
[0313]
12
[0314] Smeši 4-bromo-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline (1,0 g, 4,56 mmol, 1,0 ekviv.) i t-BuOH (0,87 mL, 9,12 mmol, 2,0 ekviv.) u DCM (15 mL) dodat je DMAP (0,11 g, 0,91 mmol, 0,2 ekviv.) i DCC (1,13 g, 5,47 mmol, 1,2 ekviv.). Završetak reakcije praćen je analizom HPLC. Kada se to završilo, reakciona smeša je razblažena pomoću DCM i isprana pomoću 0,5 N HCl, vode, zas. NaHCO3i slanog rastvora. Kombinovani organski slojevi su koncentrisani da bi se dobila sirovina koja je prečišćena kolonskom hromatografiju na silicijumskom gelu da bi se dobio željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.95 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.65 (s,9H).
Korak 2: terc-butil 1,5-dimetil-4-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilat
[0315]
[0316] Naslovno jedinjenje pripremljeno je sledeći isti opšti protokol koji je opisan za Jedinjenje sg koristeći terc-butil 4-bromo-1,5-metil-1H-pirazol-3-karboksilat i 2-(tributilstanil)pirimidin. ESI-MS (m/z): 274,99 [M+1]<+>.
Korak 3: 1,5-dimetil-4-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0317]
12
[0318] Kiseline je pripremljena sledeći isti i opšti protokol koji je opisan za Jedinjenje af koristeći terc-butil 1,5-dimetil-4-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilat. ESI-MS (m/z): 218,84 [M+1]<+>.
Jedinjenje az: 5-(5-fluoropiridin-2-il)-2-metiltiazol-4-karboksilna kiselina
[0319]
Korak 1: 5-fluoro-2-(tributilstanil)piridin
[0320]
[0321] Rastvoru 2-bromo-5-fluoropiridin (2,42 g, 13,75 mmol, 1,0 ekviv.) u THF (30 mL) dodat je n-BuLi (2,5 M u heksanu, 5,5 mL, 13,75 mmol, 1,0 ekviv.) i smeša je mešana na -78 °C tokom 30 min pod azotnom atmosferom. n-Bu3SnCl (4 mL, 14,58 mmol, 1,05 ekviv.) je dodat i smeša je mešana na istoj temperaturi još 2 h. Zasićeni rastvor amonijum hlorida (150 mL) je doda smeši i ekstrahovan sa etil acetatom (150 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrisani in vacuo. Sirovi 5-fluoro-2-(tributilstanil)piridin kao žuto ulje korišćen je bez daljeg prečišćavanja.
korak 2: metil 5-(5-fluoropiridin-2-il)-2-metiltiazol-4-karboksilat
[0322]
1
[0323] Smeša metil metil 5-bromo-2-metiltiazol-4-karboksilat (0,15 g, 0,635 mmol, 1,0 ekviv.), 5-fluoro-2-(tributilstanil)piridin (0,368 g, 0,95 mmol, 1,5 ekviv.), CsF (0,193 g, 13,67 mmol, 2,0 ekviv.), Pd(PPh3)4(0,073 g, 0,064 mmol, 0,1 ekviv.) i CuI (0,012 g, 0,064 mmol, 0,1 ekviv.) u DMF (4 mL) degazirana je tokom 5 min i nakon toga zagrevana tokom 1 h na 120 °C u mikrotalasnom reaktoru. Završetak reakcije praćen je analizom HPLC. Kada se to završilo, smeša je ohlađena i koncentrisana. Sirovina je rastvorena pomoću EtOAc i isprana pomoću zas. NaHCO3i slanog rastvora. Rastvarač je uklonjen da bi se dobila sirovina, koja je prečišćena silicijumskim gelom da bi se dobio željeni proizvod. ESI-MS (m/z): 253,07 [M+1]<+>.
Korak 3: 5-(5-fluoropiridin-2-il)-2-metiltiazol-4-karboksilna kiselina
[0324]
[0325] metil 5-(5-fluoropiridin-2-il)-2-metiltiazol-4-karboksilat (0,16 g, 0,64 mmol, 1,0 ekviv.) u THF (5 mL) dodat je NaOH (1 M, 3 mL, 5,0 ekviv.). Smeša je zagrevana tokom 2 h na 100 °C u uljanoj kupki. Završetak reakcije praćen je analizom HPLC. Kada se to završilo, reakciona smeša je acidifikovana do pH vrednosti ~2. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Sirovina je prečišćena pomoću silicijumskog fela da bi se dobila željena kiselina. ESI-MS (m/z): 238,82 [M+1]<+>.
Jedinjenje ba: 5-(4-fluoropiridin-2-il)-2-metiltiazol-4-karboksilna kiselina
[0326]
1 1
[0327] Kiselina je pripremljena sledeći isti opšti protokol kao što je opisano za 5-(5-fluoropiridin-2-il)-2-metiltiazol-4-karboksilnu kiselinu pomoću 2-bromo-4-fluoropiridin u koraku 1. ESI-MS (m/z): 238,82 [M+1]<+>.
Jedinjenje bb: 5-(5-metoksipiridin-2-il)-2-metiltiazol-4-karboksilna kiselina
[0328]
[0329] Kiselina je pripremljena sledeći isti opšti protokol kao što je opisano za 5-(5-fluoropiridin-2-il)-2-metiltiazol-4-karboksilnu kiselinu pomoću 2-bromo-5-metoksipiridin u koraku 1. ESI-MS (m/z): 250,81 [M+1]<+>.
Jedinjenje bc: 5-(6-metoksipiridin-2-il)-2-metiltiazol-4-karboksilna kiselina
[0330]
[0331] Kiselina je pripremljena sledeći isti opšti protokol kao što je opisano za 5-(5-fluoropiridin-2-il)-2-metiltiazol-4-karboksilnu kiselinu koristeći 2-bromo-6-metoksipiridin u koraku 1. ESI-MS (m/z): 250,81 [M+1]<+>.
1 2
Jedinjenje bd: 2-metil-5-(3-metilpiridin-2-il)tiazol-4-karboksilnakiselina
[0332]
[0333] Kiselina je pripremljena sledeći isti opšti protokol kao što je opisano za 5-(5-fluoropiridin-2-il)-2-metiltiazol-4-karboksilnu kiselinu koristeći 2-bromo-3-metilpiridin u koraku 1. ESI-MS (m/z): 234,79 [M+1]<+>.
Jedinjenje be: 2-metil-5-(5-metilpiridin-2-il)tiazol-4-karboksilnakiselina
[0334]
[0335] Kiselina je pripremljena sledeći isti opšti protokol kao što je opisano za 5-(5-fluoropiridin-2-il)-2-metiltiazol-4-karboksilnu kiselinu koristeći 2-bromo-5-metilpiridin u koraku 1. ESI-MS (m/z): 234,79 [M+1]<+>.
Jedinjenje bf: 2-metil-5-(6-metilpiridin-2-il)tiazol-4-karboksilnakiselina
[0336]
1
[0337] Kiselina je pripremljena sledeći isti opšti protokol kao što je opisano za 5-(5-fluoropiridin-2-il)-2-metiltiazol-4-karboksilnu kiselinu koristeći 2-bromo-6-metilpiridin u koraku 1. ESI-MS (m/z): 234,79 [M+1]<+>.
Jedinjenje bg: 2-metil-5-(4-metilpiridin-2-il)tiazol-4-karboksilnakiselina
[0338]
[0339] Kiselina je pripremljena sledeći isti opšti protokol kao što je opisano za 5-(5-fluoropiridin-2-il)-2-metiltiazol-4-karboksilnu kiselinu koristeći 2-bromo-4-metilpiridin u koraku 1. ESI-MS (m/z): 234,79 [M+1]<+>.
Jedinjenje bh: 2-metil-5-(piridin-2-il)tiazol-4-karboksilnakiselina
[0340]
[0341] Kiselina je pripremljena sledeći isti opšti protokol kao što je opisano za 5-(5-fluoropiridin-2-il)-2-metiltiazol-4-karboksilnu kiselinu pomoću 2-(tributilstanil)piridina u koraku 2. ESI-MS (m/z): 220,82 [M+1]<+>.
Jedinjenje bi: 2-metil-5-(pirimidin-2-il)tiazol-4-karboksilna kiselina
[0342]
1 4
[0343] Kiselina je pripremljena sledeći isti opšti protokol kao što je opisano za 5-(5-fluoropiridin-2-il)-2-metiltiazol-4-karboksilnu kiselinu pomoću 2-(tributilstanil)pirimidina u koraku 1. ESI-MS (m/z): 221,26 [M+1]<+>.
Jedinjenje bi: 5-metil-2-(piridin-2-il)tiofen-3-karboksilna kiselina
[0344]
[0345] Kiselina je pripremljena sledeći isti opšti protokol kao što je opisano za 5-(5-fluoropiridin-2-il)-2-metiltiazol-4-karboksilnu kiselinu u Jedinjenju az pomoću 2-(tributilstanil)piridina i etil 2-bromo-5-metiltiofen-3-karboksilata u koraku 2. ESI-MS (m/z): 219,94 [M+1]<+>.
Jedinjenje bk: 2-metil-5-(piridin-2-il)oksazol-4-karboksilna kiselina
[0346]
Korak 1: etil 5-bromo-2-metiloksazol-4-karboksilat
[0347]
1
[0348] Smeša tert-butil nitrita (1,25 mL, 10,50 mmol, 2,0 ekviv.) i CuBr2(1,76 g, 7,87 mmol, 1,5 ekviv.) u acetonitrilu (15 mL) mešan je na 0 °C i rastvor etil 5-amino-2-metiloksazol-4-karboksilata (0,89 g, 5,248 mmol, 1,0 ekviv.) dodat je kap po kap. Reakciona smeša je mešana preko noći na r.t. Mešavina je razblažena pomoću EtOAc, isprana vodom i slanim rastvorom i koncentrisana in vacuo. Sirovina je prečišćena hromografijom na silicijumskom gelu da bi se dobilo željeni proizvod.
Korak 2: 2-metil-5-(piridin-2-il)oksazol-4-karboksilna kiselina
[0349]
[0350] Kiselina je pripremljena sledeći isti opšti protokol kao što je opisano za 5-(5-fluoropiridin-2-il)-2-metiltiazol-4-karboksilnu kiselinu u Jedinjenju az pomoću 2-(tributilstanil)piridina i etil 5-bromo-2-metoksiazol-4-karboksilata u koraku 1. ESI-MS (m/z): 204,93 [M+1]<+>.
Jedinjenje bl: 1-metil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
[0351]
[0352] Kiselina je pripremljena sledeći isti opšti protokol kao što je opisano za 5-(5-fluoropiridin-2-il)-2-metiltiazol-4-karboksilnu kiselinu u Jedinjenju az pomoću 2-
1
(tributilstanil)piridina i etil 3-bromo-1-metil-1H-pirazol-4-karboksilata u koraku 1. ESI-MS (m/z): 203,93 [M+1]<+>.
Jedinjenje bm: 1-metil-5-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
[0353]
[0354] Kiselina je pripremljena sledeći isti opšti protokol kao što je opisano za 5-(5-fluoropiridin-2-il)-2-metiltiazol-4-karboksilnu kiselinu u Jedinjenju az pomoću 2-(tributilstanil)piridina i etil 5-bromo-1-metil-1H-pirazol-4-karboksilata u koraku 1. ESI-MS (m/z): 203,93 [M+1]<+>.
Jedinjenje bn: 4-cijano-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-karboksilna kiselina
[0355]
[0356] Smeša 2-bromo-5-cijanobenzočne kiseline (0,2 g, 0,089 mmol, 1,0 ekviv.), 2-(4-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (0,39 g, 1,77 mmol, 2,0 ekviv.) i K2CO3(0,37 g, 2,655 mmol, 3,0 ekviv.) u DMF( 4,5 Ml) je degazirana i zatim je dodat Pd(dppf)Cl2(0,07 g, 0,09 mmol, 0,1 ekviv.). Smeša je degazirana i zatim zarevana tokom 2h na 120 °C u mikrotalasnom reaktoru. Završetak reakcije praćen je analizom HPLC. Kada se to završilo, reakciona smeša je ohlađena na r.t. i acidifikovana do pH vrednosti 5.. Smeša je koncentrisani da bi se dobila sirovina koja je prečišćena kolonskom hromatografiju na silicijumskom gelu da bi se dobio željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J =8.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.17 (m, 2H).
1
Jedinjenje bo: 5-fluoro-2-(2H-tetrazol-2-il)benzoeva kiselina
[0357]
[0358] U mikrotalasnu epruvetu zapremine 20 mL dodati su 2-bromo-5-fluorobenzeova kiselina (1,08 g, 4,93 mmol, 1,0 ekviv.), Cs2CO3(3 g, 9,86 mmol, 2,0 ekviv.), CuI (0,09 g, 0,49 mmol, 0,1 ekviv.) i DMF (10 mL). N, N'-dimetilglicin (0,09 g, 0,99 mmol, 0,2 ekviv.) koji je dodat u smešu ozračen je na 120 °C na 1 h. Reakciona smeša je ohlađena na r.t. i acidifikovana do pH vrednosti 5. Smeša je koncentrisani da bi se dobila sirovina koja je prečišćena kolonskom hromatografiju na silicijumskom gelu da bi se dobio željeni proizvod. ESI-MS (m/z): 208,88 [M+1]<+>.
Jedinjenje bp: 5-hloro-2-(2H-tetrazol-2-il)benzoeva kiselina
[0359]
[0360] Kiselina je pripremljena sledeći isti opšti protokol kao što je opisano za 5-fluoro-2-(2H-tetrazol-2-il)benzoevu kiselinu pomoću 5-hloro-2-jodobenzeove kiseline.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.06 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.2Hz, 1H). ESI-MS (m/z): 224.88 [M+1]<+>.
Jedinjenje bq: 5-hloro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)benzoeva kiselina
[0361]
1
Korak 1: metil 2-brom-5-hlorobenzoat
[0362]
[0363] Smeši 2-bromo-5-hlorobenzeove kiseline (10,4 g, 44,16 mmol, 1,0 ekviv.) u MeOH (250 mL) i ledenoj kupki polako je dodat SOCl2(4,8 mL, 66,24 mmol, 1,5 eq). Reakciona smeša je zagrejana na r.t. i zagrevana na 80 °C u uljnoj kupki preko noći. Završetak reakcije praćen je analizom HPLC. Kada se to završilo, reakciona smeša je ohlađena na r.t. i koncentrisana. Sirovina je rastvorena pomoću EtOAc i isprana pomoću zas. NaHCO3, slanog rastvora i osušena preko Na2SO4. Organski sloj je koncentrisan da bi se dobio željeni proizvod za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2: metil 5-hloro-2-cijanobenzoat
[0364]
[0365] Smeša metil 2-bromo-5-hlorobenzoata (8,275 g, 33,17 mmol, 1,0 ekviv.) i ZnCN (2,03 g, 17,25 mmol, 0,52 ekviv.) u DMF (40 mL) je gazirana i zatim je dodat Pd(PPh3)4(0,767 g, 0,66 mmol, 0,02 ekviv.). Smeša je zagrevana preko noći na 90 °C u uljanoj kupki. Završetak reakcije praćen je analizom HPLC. Kada se to završilo, reakciona smeša je ohlađena na r.t. i koncentrisana da bi se dobila sirovina koja je prečišćena kolonskom hromatografiju na silicijumskom gelu da bi se dobio željeni proizvod.
1
Korak 3: metil 5-hloro -2-(-2H-tetrazol-5-il)benzoat
[0366]
[0367] Smeša metil 5-hloro-2-vijanobenzoata (5,31 g, 26,11 mmol, 1,0 ekviv.), NaN3(5,1 g, 78,33 mmol, 3,0 ekviv)i trietilamid hidrohlorida (10,8 g, 78,33 mmol, 3,0 ekviv.) u toluenu (100 mL) zagrejana je preko noći na 100 °C u uljanoj kupki. Završetak reakcije praćen je analizom HPLC. Kada se to završilo, reakciona smeša je ohlađena na r.t. i koncentrisana da bi se dobila sirovina koja je prečišćena kolonskom hromatografiju na silicijumskom gelu da bi se dobio željeni proizvod. ESI-MS (m/z): 238,98 [M+1]<+>.
Korak 4: metil 5-hloro -2-(2-metil- 2H-tetrazol-5-il)benzoat
[0368]
[0369] Smeši metil 5-hloro-2-(2H-tetrazol-5-il)benzoata (1,411g, 5,91 mmol, 1,0 ekviv.) i K2CO3(1,23 g, 8,87 mmol, 1,5 ekviv.) u DMF (20 mL) dodat je MeI (0,55 mL, 8,87 mmol, 1,5 ekviv.). Smeša je mešana preko noći na 50 °C u uljanoj kupki. Završetak reakcije praćen je analizom HPLC. Kada se to završilo, reakciona smeša je ohlađena na r.t. i koncentrisana da bi se dobila sirovina koja je rastvorena pomoću EtOAc, isprana vodom, zas. zas. NaHCO3i slanim rastvorom. Organski sloj je koncentrisani da bi se dobila sirovina koja je prečišćena kolonskom hromatografiju na silicijumskom gelu da bi se dobila glavna frakcija koja je željeni proizvod. ESI-MS (m/z): 252,92 [M+1]<+>.
Korak 5: 5-hloro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)benzoeva kiselina
14
[0371] Kiselina je pripremljena sledeći isti opšti protokol kao što je opisano za 5-(5-fluoropiridin-2-il)-2-metiltiazol-4-karboksilnu kiselinu u Jedinjenju az u koraku 2 koristeći metil 5-hloro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)benzoat. ESI-MS (m/z): 238,90 [M+1]<+>.
Jedinjenje br: 5-metil-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)benzoeva kiselina
[0372]
[0373] Kiselina je pripremljena sledeći isti opšti protokol kao što je opisano za 5-hloro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)benzeovu kiselinu u Jedinjenju bq koristeći 2-cijano-5-metilbenzoat. . ESI-MS (m/z): 218,90 [M+1]<+>.
Jedinjenje bs: 5: 5-metil-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)benzoeva kiselina
[0374]
[0375] Kiselina je pripremljena sledeći isti opšti protokol kao što je opisano za 5-hloro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)benzoevu kiselinu u Jedinjenju bq koristeći 2-cijano-5-metilbenzoat i manji izomer je izolovan iz reakcije. ESI-MS (m/z): 218,9 [M+1]<+>.
Jedinjenje bt: 5-hloro-2-(3-metil -1,2,4-oksadiazol-5-il)benzoeva kiselina
[0376]
Korak 1: metil 5-hloro-2-metilbenzoat
[0377]
[0378] Kiselina je pripremljena sledeći isti opšti protokol kao što je opisano za 5-hloro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)benzoevu kiselinu u koraku 1, pomoću 5-hloro-2metilbenzeove kiseline.
Korak 2: metil 2-(bromometil)-5-hlorobenzoat
[0379]
[0380] Rastvor jedinjenja 2 (6,95 g, 37,63, 1,0 ekviv. mmol), N-bromosukcinimid (7,03 g, 39,51 mmol, 1,05 ekviv.) i benzoil peroksid (0,55 g, 2,26 mmol, 0,06 ekviv.) u ugljenik tetrahloridu (50 mL) je zagrevan peko noći do refluksa. Završetak reakcije praćen je analizom HPLC. Kada se to završilo, reakciona smeša je ohlađena na r.t. i koncentrisana da bi obezbedila sirovinu, koja je rastvorena pomoću EtOAc, isprana pomoću zas. NaHCO3, osušena preko natrijum sulfata, koncentrisana i prečišćena fleš kolonskom hromatografijom da bi dala željeni proizvod.
Korak 3: metil 5-hloro-2-formilbenzoat
[0381]
[0382] Smeša metil 2-(bromometil)-5-hlorobenzoata (9,9 g, 37,63 mmol, 1,0 ekviv.) i N-metilmorfolin oksida (10,0 g, 94,08 mmol, 2,5 ekviv.) u DMSO (40 mL) mešana je preko noći na sobnoj temperaturi. Završetak reakcije praćen je analizom HPLC. Kada se to završilo, smeša je razblažena pomoću EtOAc, isprana pomoću zas. NaHCO3, osušena preko natrijum sulfata, koncentrisana i prečišćena fleš kolonskom hromatografijom da bi dala željeni proizvod.
Korak 4: 4-hloro-2-(metoksikarbonil)benzoeva kiselina
[0383]
[0384] metil 5-hloro-2-formilbenzoat (3,3 g, 16,60 mmol, 1,0 ekviv.) rastvoren je u t-BuOH (160 mL) i vodi (16 mL). Zatim su dodati 2-metil-2-buten (8,8 mL, 83,0 mmol, 5 ekviv.) i NaH2PO4(2,0 g, 16,60 mmol, 1,0 ekviv.) Mešanoj suspenziji je dodavano u delovima
[0385] NaClO2(3,8 g, 33,2 mmol, 2 ekviv.) na r.t. Nakon 1 h na r.t., smeša je razblažena pomoću AcOEt i vode, zatim acidifikovana pomoću vodenog rastvora KHSO4do približno pH vrednosti 4. Organski ekstrakt je ispran slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrisan da bi dao sirovinu koja se koristi za sledeći korak bez daje prečišćavanja.
Korak 5: metil (Z)-2-((((1-aminoetiliden)amino)oksi)karbonil)-5-hlorobenzoat 4-hloro-2-(metoksikarbonil)benzoat
14
[0387] Smeši 4-hloro-2-(metoksikarbonil)benzoeve kiseline (0,414 g, 1,93 mmol, 1,0 ekviv.) i DMF (1 kap) u DCM (10 mL) na 0 °C dodat je oksalil hlorid (0,18 mL, 2,10 mmol, 1,1 ekviv.) kap po kap. Razvoj gasa desio se odmah i 5 min nakon što je ledena kupka uklonjena. Kada se razvoj gasa završio i smeša je promešana na r.t. još jedan sat i zatim koncentrisana. Sirovina je rastvorena u svežem DMC (10 mL) i tretirana N-hidroksiacetaminom (0,17 g, 2,31 mmol, 1,2 ekviv.) u nekoliko delova za kojim je dodat TEA (0,8 mL, 5,79 mmol, 3,0 ekviv.). Smeša je mešana preko noći na r.t. i zatim koncentrisana in vacuo da bi se dobila sirovina, koja je prečišćena fleš kolonskom hromatografijom da bi se obezbedila mešavina (Z)- izomera i (E)-izomera. ESI-MS (m/z): 270,92 [M+1]<+>.
Korak 6: metil 5-hloro -2-(3-metil -1,2,4-oksidazol-5-il)benzoat
[0388]
[0389] Smeša (dobijena u koraku iznad) u toluenu (10 mL) refluksovana je preko noći. Završetak reakcije praćen je analizom HPLC. Kada se to završilo, smeša je razblažena pomoću EtOAc, isprana pomoću zas. NaHCO3, osušena preko natrijum sulfata, koncentrisana i prečišćena fleš kolonskom hromatografijom da bi dala željeni proizvod. ESI-MS (m/z): 252,94 [M+1]<+>.
Korak 7: 5-hloro-2-(3-metil -1,2,4-oksadiazol-5-il)benzoeva kiselina
[0391] Kiselina je pripremljena sledeći isti opšti protokol kao što je opisano za 5-(5-fluoropiridin-2-il)-2-metiltiazol-4-karboksilnu kiselinu u Jedinjenju az u koraku 2 koristeći metil 5-hloro-2-(3-metil -1,2,4-oksidazol-5-il)benzoat. ESI-MS (m/z): 238,94 [M+1]<+>.
Jedinjenje bu: 1-etil-4-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0392]
[0394] Rastvor metil 4-bromo-1H-pirazol-3-karboksilat(1 ekviv.), EtI (1,4 ekviv.) i trietilamina (3 ekviv.) u dihlorometanu (10 mL) mešan je na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon uklanjanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, ostatak je bio rastvoren u etil acetatu (10 mL) i ispran pomoću 1 M HCl (5 mL), slanog rastvora (5 mL), osušen preko Na2SO4. Uklanjanje rastvarača pod smanjenim pritiskom daje naslovno jedinjenje kao ulje bez boje. ESI-MS (m/z): 232,62 [M+H]<+>
14
Korak 2: metil 1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-ppirazol-3-karboksilat
[0395]
[0396] Smeša metil 4-bromo-1-etil-1H-pirazol-3-karboksilata (1 ekviv.), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-diokaborolan) (1 ekviv.), KOAc (2 ekviv.) i Pd(dppf)Cl2(5 mol%) u 1,4-dioksanu (10 mL) mešana je preko noći na 100 °C. Precipitat je uklonjen filtriranjem i filtrati su korišćeni za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. ESI-MS (m/z): 281,64 [M+H]<+>
Korak 3: 1-etil-4-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0397]
[0398] Rastvoru metil 1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilata iz poslednjeg koraka dodat je 2-bromopirimidin (1,1 ekviv.), Na2CO3(2 ekviv.), Pd(PPh3)4(10 mol%), 1,4-dioksan (20 mL) i H2O (5 mL). Smeša je mešana preko noći na 100 °C. Nakon uklanjanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, ostatak je prečišćen prep-HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta materija. ESI-MS (m/z): 219,18 [M+H]<+>
Jedinjenje bv: 1-izopropil-4-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
14
[0400] Naslovno jedinjenje je sintetizovano kao bezbojna čvrsta materija sledeći isti opšti protokol koji je opisan za 1-etil-4-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilnu kiselinu koristeći metil 4-bromo-1H-pirazol-3-karboksilat i 2-idopropan. ESI-MS (m/z): 232,81 [M+H]<+>
Jedinjenje bw: 4-(pirimidin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0401]
[0402] Naslovno jedinjenje je sintetizovano kao bezbojna čvrsta materija sledeći isti opšti protokol koji je opisan za 1-etil-4-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilnu kiselinu koristeći metil 4-bromo-1H-pirazol-3-karboksilat i 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat. ESI-MS (m/z): 272,88 [M+H]<+>
Jedinjenje bx: 5-fluoro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)benzoeva kiselina
[0403]
14
[0404] Kiselina je pripremljena sledeći isti opšti protokol kao što je opisano za 5-hloro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)benzoevu kiselinu u Jedinjenju bq pomoću 2-cijano-5-fluorobenzoat. ESI-MS (m/z): 222,90 [M+1]<+>.
Jedinjenje by: 4-(5-hloropiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0405]
[0406] Naslovno jedinjenje napravljeno je sledeći isti opšti protokol koji je opisan za Jedinjenje af koristeći metil 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilat i 5-hloro-2-(tributilstanil)piridin. ESI-MS (m/z): 237,78 [M+1]<+>.
Jedinjenje bz: 4-(4-hidropiridin-2-in-1-metil-1H-pirazot-3-karboksilna kiselina
[0407]
[0408] Naslovno jedinjenje napravljeno je sledeći isti opšti protokol koji je opisan za Jedinjenje af koristeći metil 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilat i 4-hloro-2-(tributilstanil)piridin. ESI-MS (m/z): 237,78 [M+1]<+>.
Jedinjenje ca: 4-(5-metoksipiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0409]
14
[0410] Naslovno jedinjenje napravljeno je sledeći isti opšti protokol opisan za Jedinjenje af koristeći metil 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilat i 4-metoksi-2-(tributilstanil)piridin. ESI-MS (m/z): 233,94 [M+1]<+>
Jedinjenje cb: 1-metil-4-fenil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0411]
[0412] Naslovno jedinjenje napravljeno je sledeći isti opšti protokol koji je opisan za Jedinjenje ao koristeći metil 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilat i fenilboronsku kiselinu. ESI-MS (m/z): 202,86 [M+1]<+>.
Jedinjenje cc: 4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0413]
[0414] Naslovno jedinjenje napravljeno je sledeći isti opšti protokol opisan za Jedinjenje ao koristeći metil 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilat i (4-fluorofenil)boronska kiselina ESI-MS (m/z): 220,84 [M+1]<+>.
Jedinjenje cd: 4-(3-hlorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
14
[0416] Naslovno jedinjenje napravljeno je sledeći isti opšti protokol opisan za Jedinjenje ao koristeći metil 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilat i (3-hlorofenil)boronsku kiselinu ESI-MS (m/z): 236,86 [M+1]<+>.
Jedinjenje ce: 5-(4-fluorofenil)-2-metiloksazol-4-karboksilna kiselina
[0417]
[0418] Naslovno jedinjenje napravljeno je sledeći isti opšti protokol koji je opisan za Jedinjenje ao koristeći etil 5-bromo-2-metilpirazol-4-karboksilat i (4-fluorofenil)boronsku kiselinu. ESI-MS (m/z): 221,86 [M+1]<+>.
Jedinjenje cf: 2-metil-5-fenitoksazot-4-karboksilna kiselina
[0419]
1
[0420] Naslovno jedinjenje napravljeno je sledeći isti opšti protokol koji je opisan za Jedinjenje ao koristeći etil 5-bromo-2-metilpirazol-4-karboksilat i fenilboronsku kiselinu. ESI-MS (m/z): 203,87 [M+1]<+>.
Jedinjenje cg: 2-metil-5-(piridin-3-il)oksazol-4-karboksilna kiselina
[0421]
[0422] Naslovno jedinjenje napravljeno je sledeći isti opšti protokol koji je opisan za Jedinjenje ao koristeći etil 5-bromo-2-metilpirazol-4-karboksilat i 3-piridilboronsku kiselinu. ESI-MS (m/z): 204,93 [M+1]<+>.
Jedinjenje ch: 2-metil-5-(piridin-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina
[0423]
[0424] Kiselina je pripremljena sledeći isti opšti protokol kao što je opisano za 5-(5-fluoropiridin-2-il)-2-metiltiazol-4-karboksilnu kiselinu u Jedinjenju az pomoću 2-(tributilstanil)piridina i metil 5-bromo-2-metil- 2H-1,2,3-triazol-4-karboksilata u koraku 2. ESI-MS (m/z): 204,97 [M+1]<+>.
Jedinjenje ci: 2-metill-5-fenil-2H-123-triazol-4-karboksilna kiselina
[0425]
1 1
[0426] Naslovno jedinjenje napravljeno je sledeći isti opšti protokol koji je opisan za Jedinjenje ao koristeći metil 5-bromo-2-metil- 2H-1,2,3-triazol-4-karboksilat i fenilboronsku kiselinu. ESI-MS (m/z): 203,20 [M+1]<+>.
Jedinjenje ci: 5-(4-fluorofenil)-2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina
[0427]
[0428] Naslovno jedinjenje napravljeno je sledeći isti opšti protokol opisan za Jedinjenje ao koristeći metil 5-bromo-2-metil- 2H-1,2,3-triazol-4-karboksilat i (4-fluorofenil)boronsku kiselinu ESI-MS (m/z): 221,19 [M+1]<+>.
Jedinjenje ck: 5-(5-hloropiridin-2-il)-2-metil-2H-1,2,3-triazot-4-karboksilna kiselina
[0429]
[0430] Kiseline je pripremljena sledeći isti i opšti protokol koji je opisan za 4-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilnu kiselinu u Jedinjenju aa koristeći 5-bromo-2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilnu kiselinu. ESI-MS (m/z): 238,81 [M+1]<+>.
Jedinjenje cl: 6-metoksi-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pikolinska kiselina
1 2
Korak 1: 5-bromo-2-metoksipiridin 1-oksid
[0432]
[0433] Rastvoru 5-bromo-2-metoksipiridina (1 ekviv.) u CHCl3dodat je MCPBA (4 ekviv.). Reakcija je zagrevana tokom 2 h do 100 °C i zatim ohlađena do sobne temperature. Reakcija je ohlađena na 0 °C i zaustavljena pomoću vodenog rastvora Na2S2O3i zasićenog vodenog NaHCO3. Slojevi su izdvojeni i organski slojevi su isprani pomoću zas. vod. NaHCO3, slanim rastvorom, osušeni (MgSO4) i koncentrisani da bi dali naslovno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2: 3-bromo-6-metoksipikolinonitril
[0434]
[0435] Rastvoru 5-bromo-2-metoksipropiridin 1-oksid (1 ekviv.) u CH3CN dodat je TEA (3 ekviv.) za čim se dodaje ZMSCN (4 ekviv.). Reakcija je tokom 14 h zagrevana do 100 °C i zatim ohlađena i zaustavljena pomoću zasićenog vodenog NaHCO3i razblažena pomoću EtOAc. Slojevi su izdvojeni i organski slojevi su isprani pomoću zas. vod. NaHCO3, slani rastvor, osušeni (MgSO4) i koncentrisani in vacuo da bi dali naslovno jedinjenje koje je
1
prečišćeno hromatografijom na SiO2(EtOAc/hex) da bi dala naslovno jedinjenje. ESI-MS (m/z): 213,19 [M+1]<+>.
Korak 3: 3-bromo-6-metoksipikolinska kiselina
[0436]
[0437] Rastvoru 3-bromo-6-metoksipikolinonitrila (1 ekviv.) u EtOH dodat je NaOH (3 ekviv.). Reakcija je zagrevana tokom 12 h do 100 °C, zatim je ohlađena i acidifikovana pomoću 2M HCl do pH vrednosti ~4-5. Reakcija je koncentrisana da bi se uklonio EtOH, i zatim razblažena pomoću EtOAc i vode. Slojevi su izdvojeni. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen (MgSO4) i koncentrisan in vacuo da bi dao naslovno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. ESI-MS (m/z): 231,99 [M+1]<+>.
Korak 4: 6-metoksi-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pikolinska kiselina
[0438]
[0439] Smeša 3-bromo-6-metoksipikolinske kiseline (1 ekviv.), 1,2,3-triazola (2 ekviv.), (1S,2S)-N1,N2-dimetilciloheksan-1,2-diamina (0,2 ekviv.), Cs2CO3(2 ekviv.) i CuI (0,5 mol%) u dioksanu/H2O (200/1) degazirana je i tokom 4 h zagrevana na 100 °C. Reakcija je ohlađena na r. t. razblažena pomoću MeOH i acidifikovana pomoću AcOH do pH vrednosti ~4-5. Rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dovila sirovina koja je prečišćena hromatografijom silicijumskim gelom (0~100% DCM/EtOAc) da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESI-MS (m/z): 221,1, [M+1]<+>.
1 4
Jedinjenje cm: 3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-6-(trifluorometil)pikolinska kiselina
[0440]
[0441] Naslovno jedinjenje napravljeno je sledeći isti opšti protokol koji je opisan za Jedinjenje ao počevši sa 5-bromo-2-(trifluoromtil)piridinom. ESI-MS (m/z): 259,1 [M+1]<+>.
Jedinjenje cn: 6-metil-3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)pikolinska kiselina
[0442]
[0443] Kiselina je pripremljena sledeći isti opšti protokol kao što je opisano za 5-hloro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)benzoevu kiselinu u Jedinjenju bq koristeći 3-cijano-6-metilpikolinat. ESI-MS (m/z): 220,23 [M+1]<+>.
Jedinjenje co: 1-metil-4-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0444]
1
[0445] Naslovno jedinjenje je sintetizovano sledeći isti opšti protokol koji je opisan za 4-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilnu kiselinu koristeći (3-(metoksikarbonil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)boronsku kiselinu i 2-bromo-6-(trifluorometil)piridin. ESI-MS (m/z): 272,05 [M+1]<+>.
Jedinjenje cp: 1-metil-4-(pirimidin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0446]
[0447] Naslovno jedinjenje je sintetizovano sledeći isti opšti protokol koji je opisan za 4-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilnu kiselinu koristeći (3-(metoksikarbonil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)boronsku kiselinu i 5-brompirimidin. ESI-MS (m/z): 205,03 [M+1]<+>.
Jedinjenje ca: 1-metil-4-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0448]
[0449] Naslovno jedinjenje je sintetizovano sledeći isti opšti protokol koji je opisan za 4-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilnu kiselinu koristeći (3-(metoksikarbonil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)boronsku kiselinu i 2-bromopirazin. ESI-MS (m/z): 205,11 [M+1]<+>.
Jedinjenje cr: 1-metil-4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
1
Korak 1: 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0451]
[0452] Smeša metil 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline (1 ekviv.), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-diokaborolan) (1 ekviv.), KOAc (2 ekviv.) i Pd(dppf)Cl2(5 mol%) u 1,4-dioksanu (10 mL) mešana je preko noći na 100 °C. Precipitat je uklonjen filtriranjem i filtrati su korišćeni za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. ESI-MS (m/z): 267,20 [M+1]<+>.
Korak 2: 1-metil-4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0453]
[0454] Rastvoru sirovog 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline iz koraka 1 dodat je 4-hloropiridimin (1,1 ekviv.), Na2CO3(2 ekviv.), Pd(PPh3)4(10 mol%), 1,4-dioksan (20 mL) i H2O (5 mL). Smeša je mešana preko noći na
1
100 °C. Nakon uklanjanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, ostatak je prečišćen prep-HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta materija. ESI-MS (m/z): 205,17 [M+1]<+>.
Jedinjenje cs: 5,6'-dimetil-[2,3'-bipiridin]-2'-karboksilna kiselina
[0455]
[0457] Smeši 3-bromo-6-metilpokolinonitrila (1,0 ekviv.), (5-metilpiridin-2-il)boronske kiseline (1,3 ekviv.) i K2CO3(3,0 ekviv.) u dioksanu/H2O (4:1) dodat je Pd(PPh3)4(10 mol %). Smeša je degazirana i zatim zarevana tokom 30 min na 120 °C u mikrotalasnom reaktoru. Završetak reakcije praćen je analizom HPLC. Kada se to završilo, reakciona smeša je ohlađena na r.t. i razblažena pomoću EtOAc i isprana pomoću H2O i slojevi su se izdvojili. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi su koncentrisani da bi se dobila sirovina koja je prečišćena kolonskom hromatografiju na silicijumskom gelu da bi se dobio željeni proizvod. ESI-MS (m/z): 210,09 [M+1]<+>.
Korak 2: 5,6'-dimetil-[2,3'-bipiridin]-2'-karboksilna kiselina
[0458]
1
[0459] Smeša 5,6'-dimetil-[2,3'-bipiridin]-2'-karbonitrila (1,0 ekviv.) i NaOH (5eq) u MeOH/H2O (1/1) preko noći je zagrevana do refluksa. Nakon 12 h, reakcija je koncentrisana da bi se uklonio MeOH. EtOAc je dodat i 2M HCl je dodato do pH vrednosti ~6. Slojevi su izdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (2x). Kombinovane organske materije su isprane slanim rastvorom, osušene (MgSO4) i koncentrisane da bi dale naslovnu kiselinu kao skoro bezbojnu čvrstu materiju koja se koristila bez daljeg prečišćavanja. ESI-MS (m/z): 229,26 [M+1]<+>.
Jedinjenja ct: 4-(5-fluoropirimidin-2-il)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0460]
[0461] Naslovno jedinjenje pripremljeno je sledeći istu opštu proceduru koja je opisana za Jedinjenje aa koristeći terc-butil 4-bromo-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksilat i 2-hloro-5-(tributilstanil)pirimidin. ESI-MS (m/z): 236,80 [M+1]<+>.
Jedinjenje cu: 6-metil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pikolinska kiselina
[0462]
Korak 1: metil 6-metil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pikolinat
1
[0464] Rastvoru metil 3-bromo-6-metilpikolinata (1 ekviv.) i (1-metil-1H-pirazol-4-il)boronske kiseline (1,5 ekviv.) u DMF/H2O (5:1) je dodat K2CO3(1,5 ekviv.) i Pd(PPh3)4(2,5 mol%). Smeša je degazirana i zatim zagrevana preko noći u uljanoj kupki na 80 °C pod agronom. Kada je reakcija završena prema proceni analize HPLC, reakciona smeša je ohlađena do r.t.. i filtrirana kroz podloge celita da bi se uklonili K2CO3i Pd. Filter kolač je ispran toluenom. Filtrat je razblažen toluenom ispran H2O i slojevi su se izdvojili. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću toluena (2x). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrisani da obezbede naslovno jedinjenje koje je prečišćeno hromatografijom na SiO2(EtOAc/hex). ESI-MS (m/z): 213,95 [M+1]<+>.
Korak 2: 6-metil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pikolinska kiselina
[0465]
[0466] Metil 6-metil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pikolinat promešan je u THF/1M LiOH (1/1 v:v) dok početni materijal nije potrošen prema proceni analize HPLC. Kada je to završeno, reakcija je razblažena pomoću EtOAc i 1M HCl je dodat da bi se prilagodila pH vrednost ~5-6. Slojevi su izdvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni (MgSO4) i koncentrisani da bi dali naslovno jedinjenje kao čvrstu materiju se koristila bez daljeg prečišćavanja. ESI-MS (m/z): 217,97[M+1]<+>.
1
Jedinjenje cv: 6-hloro-1,2-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-4-karboksilna kiselina
[0467]
[0468] Rastvoru metil 2,3-diamino-5-hlorobenzoata (1 ekviv.) i 1,1,1-trimetoksietana(5 ekviv.) u MeOH dodat je NH2SO3H. Reakcija je 12 h mešana na sobnoj temperaturi i zatim je koncentrisana in vacuo. Sirovina je primljena u EtOAc i isprana zas. vod. NaHCO3, slanim rastvorom, osušena (MgSO4) i koncentrisana in vacuo. Prečišćavanje hromatografijom na SiO2(EtOAc/hex) dalo je benzimidazole.
[0469] Rastvoru benzimidazola u THF dodat je NaH (1,4 ekviv.). Nakon 30 min dodat je NaH (2 ekviv.). Kada je početni materijal potrošen prema proceni analize HPLC, reakcija je zaustavljena pomoću 0,5 M HCl, i razblažena pomoću EtOAc. Slojevi su izdvojeni i organski sloj je ispran pomoću slanog rastvora, osušen (MgSO4) i koncentrisan in vacuo. Sirovi N-metill-benzimidazol je prečišćen hromatografijom na SiO2(EtOAc/hex).
[0470] Rastvoru sirovog N-netil benzimidazola u MeOH/H2O dodat je 1M KOH. Reakcija je zagrevana do 50 °C dok početni materijal nije potrošen kao što je procenjeno TLC analizom. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, acidifikovana pomoću 2 M HCl do pH vrednosti ~5-6, i koncentrisana in vacuo. Sirovina je primljena u EtOAc i vode, i slojevi su izdvojeni. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen (MgSO4) i koncentrisan da bi dao naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu materiju. ESI-MS (m/z): 225,1 [M+1]<+>.
Sinteza jedinjenja 1 i 2
Jedinjenje 1: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon
[0471]
1 1
Korak 1: (2S,3R)-benzil 5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metol)piperidin-1-karboksilat.
[0472]
[0473] Smeši (2S,3R)-Benzil 2-(aminometil)-5,5-difluoro-3-metilpiperidin-1-karboksilata (1 ekviv.) i K2CO3(2 ekviv.) u DMF (20 mL) dodato je 2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidin (2 ekviv.). Reakcija je zagrevana do 80 °C tokom 2h naznačeno time što je početni materijal procenjen potrošenim prema analizi reverzno-fazne HPLC. Reakcija je ohlađena i razblažena pomoću EtOAc i vode. Slojevi su izdvojeni i organska faza je isprana pomoću vode (3x), slanog rastvora, osušena (MgSO4), i koncentrisana. Sirovi ostatak je pročišćen hromatografijom na SiO2(EtOAc/hex) da bi dao naslovno jedinjenje kao skoro bezbojno ulje koje se solidifikuje. ESI-MS (m/z): 445,4 [M+1]<+>.
Korak 2: N-(((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metilpiperidin-2-il)metil)-5-(trifluorometil)pirimidil-2-amine hidrobromid.
[0474]
1 2
[0475] Karbamatu iz prethodnog koraka dodato je 30% HBr u HOAc. Reakcija je mešana na r.t. (1-2 h) dok početni materijal nije potrošen prema proceni analize reverzno-fazne HPLC. Reakcija ke koncentrisana in vacuo da bi dala naslovno jedinjenje kao bledo žutu penu koja se koristila bez daljeg prečišćavanja. ESI-MS (m/z): 311,3 [M+1]<+>.
Korak 3: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(5-fluoro-2-(2H-123-triazol-2-il)fenil)metanon.
[0476]
[0477] Rastvoru N-(((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metilpiperidin-2-il)metil)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amin hidrobromida (10 mg) u DMF (0,5 mL) dodat je DIEA (3 ekviv.) a zatim i 5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoeva kiselina (6 mg) i HATU (8 mg). Reakciji je omogućeno da se meša na sobnoj temperaturi 15 h, i razblažena je pomoću EtOAc i isprana pomoću 1 M HCl, zas. vod. NaHCO3, slanim rastvorom, osušena (MgSO4) i koncentrisana. Sirovi ostatak je pročišćen hromatografijom na silicijumskom gelu (EtOAc/hex) da bi dao naslovno jedinjenje kao skoro bezbojno ulje koje se solidifikuje. ESI-MS (m/z): 500,09 [M+1]<+>.
Jedinjenje 2: ((2S,3R)-2-(((5-hloropirimidin-2-il)amino)metil)-5,5-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)(5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon
[0478]
1
Korak 1: (2S,3R)-benzil2-(((5-hloropirimidin-2-il)amino)metil)-5,5-difluoro-3-metilpipridin-1-karboksilat.
[0479]
[0480] Naslovno jedinjenje pripremljeno je sledeći istu opštu proceduru koja je opisana u Jedinjenju 1 koristeći 2,5-dihloropirimidin u koraku 1. ESI-MS (m/z): 411,2 [M+1]<+>.
Korak 2: 5-hloro-N-(((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metilpiperidin-2-il)metil)pirimidin-2-amin
[0481]
[0482] Naslovno jedinjenje pripremljeno je sledeći istu opštu proceduru koja je opisana u Jedinjenju 1 u koraku 2. ESI-MS (m/z): 277,1 [M+1]<+>.
Korak 3: ((2S3R)-2-(((5-hloropirimidin-2-il)amino)metil)-5,5-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)(5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon
[0483]
1 4
[0484] Naslovno jedinjenje pripremljeno je sledeći istu opštu proceduru koja je opisana u Jedinjenju 1, koraku 3:, koristeći 5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoevu kiselinu. ESI-MS (m/z): 466,19 [M+1]<+>.
[0485] Jedinjenja 3-15, 19-53, 58-98, 100-101, 103-119, 121-161, 163-203, 210-211, 217-219, 221, 224-227, 229-233, 237-242, 249-250, 252-253, i 254 pripremljena su na način analogan onom što je prikazano iznad za Jedinjenje 1.
Jedinjenje 68: ((2S,3R)-5,5-diftuoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il)metanon
[0486]
[0487]<1>H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.42 (s, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 4.9-4.77 (m, 1H), 4.20 (br s, 1H), 3.82-3.60 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.4-3.25 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.0-1.75 (m, 2H), 1.35-1.1 (m, 2H), 0.87 (d, 3H); ESI-MS (m/z): 530.12 [M+1]<+>.
Jedinjenje 97: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(1-metil-4-(pirimidin-2-il-1H-pirazol-3-il)metanon
[0488]
1
[0489]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.80-8.79 (m, 2H), 8.54 (s, 0.6H), 8.45-8.42 (m, 1.4H), 8.20 (s, 0.6H), 8.10 (s, 0.4H), 7.25-7.20 (m, 0.4H), 7.13-7.09 (m, 1H), 7.02-7.0 (m, 0.6H), 5.29-5.26 (m, 0.6H), 5.20-5.05 (t, 0.4H), 4.25-4.16 (m, 0.6H), 4.10-4.05 (m, 0.4H), 3.99 (s, 1.9H), 3.97 (s, 1.1H), 3.9-3.7 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.40-3.25 (m, 0.6H), 3.10-3.0 (m, 0.4H), 2.6-2.45 (m, 1H), 2.4-2.1 (m, 1H), 2.05-1.75 (m, 1H), 1.20 (d, 1.9H), 0.99 (d, 1.1H); ESI-MS (m/z): 497.38 [M+1]<+>.
Jedinjenje 98: ((2S,3R)-2-(((5-hloropirimidin-2-il)amino)metil)-5,5-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)(1-metil-4-(pirimidin-2-il)-1H- pirazol-3-il)metanon
[0490]
[0491]<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.79-8.78 (d, 0.6H), 8.63-8.62 (d, 1.4H), 8.48 (s, 0.3H), 8.4-8.3 (br s, 0.5H), 8.26 (s, 0.7H), 8.2-8.1 (m, 1.5H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 0.7H), 7.05-7.0 (m, 0.3H), 5.0-4.95 (m, 0.3H), 4.85-4.75 (m, 0.7H), 4.0-3.95 (m, 0.7H), 3.91 (s, 1H), 3.85-3.8 (m, 0.3H), 3.67 (s, 2H), 3.7-3.3 (m, 3H), 2.10-1.95 (m, 3H), 1.10 (d, 1H), 0.80 (d, 2H); ESI-MS (m/z): 463.2 [M+1]<+>.
Jedinjenje 159: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)metil)piperidin-1-yi)(1-metil-4-(pirimidin-2-il-1H-pirazol-3-il)metanon
[0492]
1
[0493]<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.71-8.69 (d, 0.4H), 8.62-8.60 (d, 1.6H), 8.43 (s, 0.4H), 8.18 (s, 1.6H), 7.95 (br s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 5.0-4.79 (m, 1H), 3.85 (s, 0.5H), 4.0-3.75 (m, 1H), 3.55 (s, 2.5H), 3.6-3.50 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 3H), 1.11 (d, 0.5H), 0.82 (d, 2.5H); ESI-MS (m/z): 497.24 [M+1]<+>.
Jedinjenje 200: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(1-metil-4-(pirimidin-2-il-1H-pirazol-3-il)metanon
[0494]
[0495]<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.73 (d, 0.6H), 8.64 (d, 1.4H), 8.5 (s, 0.3H), 8.45 (br s, 0.3H), 8.20 (s, 0.7H), 8.15 (s, 0.7H), 7.7-7.6 (m, 0.3H), 7.55-7.5 (m, 0.7H), 7.30-7.25 (m, 0.3H), 7.25-7.15 (m, 1.7H), 6.60-6.50 (m, 0.3H), 6.45-6.35 (m, 0.7H), 5.0-4.9 (br s, 0.2H), 4.85-4.75 (m, 0.7H), 3.90 (s, 0.7H), 3.95-3.9 (m, 0.5H), 3.59 (s, 2.3H), 3.65-3.45 (m, 2.5H), 3.40-3.30 (m, 1H), 2.20-1.95 (m, 3H), 1.15 (d, 0.7H), 0.83 (d, 2.3H); ESI-MS (m/z): 496.15 [M+1]<+>.
Jedinjenje 202: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(6-metoksi-3-(2H-1,2,3-triazo1-2-il)piridin-2-il)metanon
[0496]
1
[0497]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.38-8.14 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.6-7.55 (m, 0.5H), 7.55-7.45 (m, 0.5H), 6.95-6.92 (m, 1H), 6.6-6.35 (m, 2H), 5.2-5.05 (m, 0.5H), 5.0-4.9 (m, 0.5H), 4.25-4.15 (m, 0.5H), 3.98 (s, 1.6H), 3.92 (s, 1.4H), 3.9-3.6 (m, 2.5H), 3.5-3.35 (m, 0.5H), 3.1-2.95 (m, 0.5H), 2.8-2.7 (m, 0.5H), 2.5-2.4 (m, 0.5H), 2.3-2.0 (m, 2H), 1.4 (d, 1.6H), 1.08 (d, 1.4H); ESI-MS (m/z): 512.5 [M+1]<+>.
Jedinjenje 203: (3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)metanon
[0498]
[0499]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.66-8.60 (m, 1H), 8.37-8.33 (m, 1H), 7.95-7.84 (m, 3H), 7.58-7.54 (m, 1H), 6.6-6.4 (m, 2H), 5.2-5.1 (m, 0.2H), 4.99-4.92 (t, 0.8H), 4.20-4.00 (m, 1.5H), 4.0-3.7 (m, 0.5H), 3.5-3.3 (m, 1H), 3.15-3.0 (dd, 1H), 2.70 (br s, 0.8H), 2.5 (br s, 0.2H), 2.3-2.2 (m, 1H), 2.1-1.95 (m, 1H), 1.2 (d, 0.6H), 1.02 (d, 2.4H); ESI-MS (m/z): 550.2 [M+1]<+>.
Jedinjenje 217: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metilpiperidin-1-il(4-(5-fluoropirimidin-2-il-1-metil-1H-pirazol-3-il)metanon
[0500]
1
[0501]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.8 (s, 1.2H), 8.7 (s, 0.8H), 8.6-8.45 (m, 2H), 8.15 (s, 0.6H), 8.0 (s, 0.4H), 7.1 (br s, 0.6H), 6.8 (m, 0.4H), 5.35-5.25 (m, 0.6H), 5.2-5.1 (m, 0.4H), 4.2-4.1 (m, 1H), 3.98 (s, 1.6H), 3.97 (s, 1.4H), 3.9-3.75 (m, 1H), 3.6-3.55 (m, 0.6H), 3.5-3.4 (m, 0.4H), 3.35-3.2 (m, 0.6H), 3.2-3.0 (m, 0.4H), 2.6-2.35 (m, 1H), 2.3-2.1 (m, 1H), 2-1.8 (m, 1H), 1.2 (d, 1.8H), 1.0 (d, 1.2H); ESI-MS (m/z): 515.3 [M+1]<+>.
Jedinjenje 218: (4-(5-hloropirimidin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il)((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)metanon
[0502]
[0503]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.85 (s, 1.2H), 8.75 (s, 0.8H), 8.6-8.4 (m, 2H), 8.2 (s, 0.6H), 8.05 (s, 0.4H), 7.0 (br s, 0.6H), 6.68 (m, 0.4H), 5.35-5.25 (m, 0.6H), 5.2-5.1 (m, 0.4H), 4.15-4.05 (m, 1H), 4.07 (s, 1.6H), 4.06 (s, 1.4H), 3.9-3.75 (m, 1H), 3.6-3.5 (m, 0.6H), 3.5-3.4 (m, 0.4H), 3.35-3.2 (m, 0.6H), 3.2-3.0 (m, 0.4H), 2.6-2.4 (m, 1H), 2.3-2.15 (m, 1H), 2.05-1.8 (m, 1H), 1.2 (d, 1.8H), 1.0 (d, 1.2H); ESI-MS (m/z): 531.3 [M+1]<+>.
Jedinjenje 219: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(1-metil-4-(5-metilpirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-il)metanon
[0504]
1
[0505]<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.75-8.65 (m, 0.5H), 8.65-8.6 (m, 1.0H), 8.55-8.5 (m, 0.5H), 8.5-8.4 (m, 1.5H), 8.25-8.15 (m, 0.5H), 7.95-7.85 (m, 0.5H), 7.75-7.2 (m, 0.5H), 6.95-6.65 (m, 0.5H), 5.35-5.3 (m, 0.5H), 4.85-4.75 (m, 0.5H), 4.5-4.45 (m, 0.5H), 4.05-3.90 (m, 1.0H), 3.89 (s, 1.0H), 3.8-3.65 (m, 1.0H), 3.61 (s, 2.0H), 2.25 (s, 1.0H), 2.23 (2.0H), 2.05-1.9 (m, 3.0H), 1.5-1.4 (m, 1.0H) 1.11 (d, 1.0H), 0.86 (d, 2.0H) ppm; ESI-MS (m/z): 511.3 [M+1]<+>.
Jedinjenje 221: (4-(5-hloropiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il)((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)metanon
[0506]
[0507]<1>H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.7-8.5 (m, 1H), 8.4 (m, 1.3H), 8.35 (s, 0.3H), 8.3 (m, 0.7H), 8.2 (s, 0.7H), 8.0 (m, 0.7H), 7.9 (dd, 0.3H), 7.8 (m, 0.3H), 7.8 (dd, 0.7H), 7.5 (d, 0.3H), 7.35 (d, 0.7H), 5.1 (m, 0.3H), 4.8 (m, 0.7H), 3.9 (s, 0.8H), 3.7 (s, 2.2H), 3.6-3.3 (m, 3H), 2.2-1.9 (m, 3H), 1.1 (d, 0.6H), 0.9 (d, 2.4H); ESI-MS (m/z): 529.9 [M+1]<+>.
Jedinjenje 224: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(1-metil-4-(pirimidin-2-il)-1H-pirazin-3-il)metanon
[0508]
1
[0509]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.8 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.5-8.3 (m, 3H), 7.8 (d, 1H), 7.3 (m, 0.6H), 6.35 (m, 0.4H), 5.3-5.0 (m, 3H), 4.3 (m, 0.5H), 4.0 (s, 1.5H), 3.9 (s, 1.5H), 3.9-2.7 (m, 0.5H), 3.5-3.3 (m, 0.5H), 3.1-3.0 (m, 0.5H), 2.4-2.3 (m, 1H), 2.2-1.9 (m, 2H), 1.2 (d, 1.5H), 1.0 (d, 1.5H); ESI-MS (m/z): 497.32 [M+1]<+>.
Jedinjenje 225: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(1-metil-4-(4-metilpirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-il)metanon
[0510]
[0511]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.7 (d, 1.2H), 8.65 (d, 0.8H), 8.6-8.4 (m, 2H), 8.2 (s, 0.6H), 8.1 (s, 0.4H), 7.4 (br s, 0.6H), 7.2 (m, 0.4H), 5.3-5.2 (m, 0.6H), 5.2-5.1 (m, 0.4H), 4.25-4.15 (m, 0.6H), 4.1-4.0 (m, 0.4H), 3.97 (s, 3H), 3.9-3.75 (m, 1H), 3.6-3.45 (m, 1H), 3.4-3.35 (m, 0.6H), 3.15-3.0 (m, 0.4H), 2.5 (s, 1.8), 2.49 (s, 1.2H), 2.45-1.7 (m, 3H), 1.2 (d, 1.8H), 1.0 (d, 1.2H); ESI-MS (m/z): 511.4 [M+1]<+>.
Jedinjenje 226: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(1-metil -4-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-il)metanon
[0512]
1 1
[0513]<1>H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 9.2 (s, 0.6H), 9.0 (s, 1.4H), 8.75 (m, 0.5H), 8.6 (m, 0.5H), 8.42 (br s, 1.4H), 8.3 (br s, 0.6H), 7.8 (m, 0.7H), 7.6 (m, 0.3H), 5.2 (m, 0.3H), 4.85 (m, 0.7H), 4.05 (m, 1H), 3.95 (s, 0.8H), 3.8 (s, 2.2H), 3.8-3.4 (m, 3H), 2.2-1.9 (m, 3H), 1.2 (d, 0.8H), 0.85 (d, 2.2H); ESI-MS (m/z): 565.3 [M+1]<+>.
Jedinjenje 227: (4-(4-hloropiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il)((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)metanon
[0514]
[0515]<1>H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.55-8.35 (m, 3H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (m, 0.8H), 7.8 (m, 0.2H), 7.6 (d, 0.2H), 7.45 (d, 0.8H), 7.4 (dd, 0.2H), 7.3 (dd, 0.8H), 5.1 (m, 0.2H), 4.8 (m, 0.8H), 4.3 (m, 1H), 3.7 (s, 0.8H), 3.4 (s, 2.2H), 3.6-3.3 (m, 3H), 2.2-2.0 (m, 3H), 1.15 (d, 0.6H), 0.9 (d, 2.4H); ESI-MS (m/z): 530.3 [M+1]<+>.
Jedinjenje 229: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(1-metil-4-(6-(trifluorometil)piridin-2-il-1H-pirazol-3-il)metanon
[0516]
1 2
[0517]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.6-8.4 (m, 2H), 8.1 (s, 0.7H), 8.05 (s, 0.3H), 7.93 (s, 1H), 7.9-7.7 (m, 1H), 7.6-7.5 (m, 1H), 7.4 (br s, 0.7H), 5.9 (br s, 0.3H), 5.3-5.1 (m, 1H), 4.4-4.3 (m, 0.7H), 4.2-3.9 (m, 1.2H), 4.05 (s, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.7-3.4 (m, 1.4H), 3.2-3.0 (m, 0.7H), 2.5-2.1 (m, 2H), 2.1-1.7 (m, 1H), 1.2 (d, 1H), 1.0 (d, 2H); ESI-MS (m/z): 563.7 [M+1]<+>.
Jedinjenje 230: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(1-metil-4-(pirimidin-5-il)-1H-pirazol-3-il)metanon
[0518]
[0519]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.1 (br d, 1H), 8.9-8.7 (m, 2H), 8.6-8.4 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.25 (br s, 0.5H), 5.9 (br s, 0.5H), 5.2-5.1 (m, 0.5H), 5.1-5.0 (m, 0.5H), 4.7-4.6 (m, 0.5H), 4.5-4.4 (m, 0.5H), 4.2-3.9 (m, 1H), 4.05 (s, 1.5H), 3.9 (s, 1.5H), 3.9-2.7 (m, 0.5H), 3.7-3.5 (m, 1.5H), 3.2-3.0 (m, 0.5H), 2.4-1.8 (m, 3H), 1.2 (d, 1.6H), 1.0 (d, 1.4H); ESI-MS (m/z): 496.8 [M+1]<+>.
Jedinjenje 231: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(5,6'-dimetil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)metanon
[0520]
[0521]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.8 (br s, 1H), 8.5 (s, 3H), 7.95 (d, 1H), 7.6-7.5 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 5.1-5.0 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.9-3.8 (m, 1H), 3.45-3.4 (m, 1H), 3.1-2.9 (m,
1
1H), 2.9-2.8 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.1-2.0 (m, 2H), 1.0 (d, 3H); ESI-MS (m/z): 521.3 [M+1]<+>.
Jedinjenje 232: ((2 S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(1-etil-4-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-il)metanon
[0522]
[0523]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.9 (s, 2H), 8.6-8.3 (m, 3H), 7.4-7.0 (m, 2H), 5.4-5.3 (m, 0.5H), 5.2-5.1 (0.5H), 4.4-4.3 (m, 2H), 4.3-4.1 (m, 1H), 4.0-3.8 (m, 1H), 3.6-3.1 (m, 2H), 2.5-2.0 (m, 3H), 1.7-1.6 (m, 3H), 1.2 (d, 1.6H), 1.0 (d, 1.4H); ESI-MS (m/z): 511.0 [M+1]<+>.
Jedinjenje 233: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(1,5-dimetil-4-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-l)metanon
[0524]
[0525]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.9-8.8 (m, 2H), 8.6-8.45 (m, 2H), 7.6 (br s, 0.6H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.85-6.8 (m, 0.4H), 5.35-5.3 (m, 0.4H), 5.2-5.1 (m, 0.6H), 4.2-4.1 (m, 1H), 4.0-3.8 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.6-3.55 (m, 0.4H), 3.5-3.4 (m, 0.6H), 3.3-3.2 (m, 0.4H), 3.1-3.0 (m, 0.6H), 2.8 (s, 1.3H), 2.7 (s, 1.7H), 2.6-2.5 (m, 0.6H), 2.5-2.4 (m, 0.4H), 2.3-2.15 (m, 1H), 2.1-1.8 (m, 1H), 1.2 (d, 1.3H), 1.05 (d, 1.7H); ESI-MS (m/z): 511.1 [M+1]<+>.
1 4
Jedinjenje 237: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piprimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(1-izopropil-4-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-il)metanon
[0526]
[0527]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.80-8.78 (m, 2H), 8.54-8.42 (m, 2H), 8.25-8.14 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 5.3-5.2 (m, 0.5H), 5.15-5.05 (m, 0.5H), 4.60-4.54 (m, 1H), 4.2-4.1 (m, 0.5H), 4.1-4.0 (m, 0.5H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.55-3.35 (m, 1H), 3.35-2.95 (m, 1H), 2.6-2.35 (m, 1H), 2.3-2.05 (m, 1H), 1.57 (d, 6H), 1.19 (d, 1.7H), 0.98 (m, 1.3H) ppm; ESI-MS (m/z): 525.40 [M+1]<+>.
Jedinjenje 238: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(4-(pirimidin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il)metanon
[0528]
[0529]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.86-8.83 (m, 2H), 8.54-8.38 (m, 2H), 8.35 (s, 0.5H), 8.22 (s, 0.5H), 7.19-7.13 (m, 1H), 7.1-7.0 (m, 0.5H), 6.85-6.75 (m, 0.5H), 5.3-5.2 (m, 0.5H), 5.15-5.05 (m, 0.5H), 4.84-4.72 (m, 2H), 4.15-4.0 (m, 0.5H), 4.0-3.95 (m, 0.5H), 3.8-3.7 (m, 1H), 3.6-3.5 (m, 0.5H), 3.5-3.4 (m, 0.5H), 3.4-3.35 (m, 0.5H), 3.15-3.0 (m, 0.5H), 2.6-2.5 (m, 0.5H), 2.4-2.3 (m, 0.5H), 2.25-2.1 (m, 1H), 1.20 (d, 1.5H), 0.98 (d, 1.5H) ppm; ESI-MS (m/z): 565.70 [M+1]<+>.
1
Jedinjenje 239: ((2S,3R)-2-(((5-etilpirimidin-2-il)amino)metil)-5,5-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)(5-(4-fluoorofenil)-2-metiltiazol-4-il)metanon
[0530]
[0531]<1>H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.03 (s, 2.0H), 7.40-7.36 (m, 2.0H), 7.16-7.08 (m, 2.0H), 4.85-4.75 (m, 1.0H), 4.3-4.2 (m, 1.0H), 4.45-4.4 (m, 2.0H), 3.30 (s, 2.0H), 2.5-2.4 (m, 5.0H), 1.9-1.8 (m, 2.0H), 1.18 (t, 3.0H), 0.88 (d, 3.0H) ppm; ESI-MS (m/z): 490.43 [M+1]<+>.
Jedinjenje 240: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(6-metil-3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)piridin-2-il)metanon
[0532]
[0533] Naslovno jedinjenje pripremljeno je sledeći istu opštu proceduru koja je opisana u Jedinjenju 1 koristeći 6-metil-3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)pikolinsku kiselinu u koraku 3.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.43 (s, 2.0H), 8.31 (d, 1.0H), 7.31 (d, 1.0H), 5.35-5.25 (m, 1.0H), 5.05-4.95 (m, 1.0H), 4.31 (s, 3.0H), 3.95-3.85 (m, 1.0H), 3.85-3.75 (m, 1.0H), 3.4-3.3 (m, 1.0H), 3.1-2.95 (m, 1.0H), 2.69 (s, 3.0H), 1.6-1.5 (m, 1.0H), 0.93 (d, 3.0H) ppm; ESI-MS (m/z): 512.4 [M+1]<+>.
1
Jedinjenje 241: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(1-metil-4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-3-il)metanon
[0534]
[0535]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.20 (s, 1H), 8.65-8.62 (m, 1H), 8.55-8.4 (m, 2H), 8.10 (s, 0.6H), 8.03 (s, 0.4H), 7.52-7.50 (m, 0.6H), 7.44-7.42 (m, 0.4H), 6.4-6.3 (m, 0.4H), 5.3-5.2 (m, 0.4H), 5.15-5.05 (m, 0.6H), 4.3-4.2 (m, 0.6H), 4.01 (s, 1.6H), 3.95 (s, 1.4H), 3.92-3.8 (m, 2H), 3.55-3.4 (m, 1.3H), 3.15-3.0 (m, 0.7H), 2.5-2.35 (m, 0.4H), 2.35-2.25 (m, 0.6H), 2.2-2.1 (m, 1.3H), 1.21 (d, 1.4H), 1.01 (d, 1.6H) ppm; ESI-MS (m/z): 497.3 [M+1]<+>.
Jedinjenje 242: ((2S,3R)-5,5-dfluoro-2-(((3-fluoro-5-(trifluorometil)pyridin-2-il)amino)metil)-3-metilpiperidin-1-il)(4-(5-fluoropropimidin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il)metanon
[0536]
[0537]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.50 (s, 0.9H), 8.41 (s, 0.6H), 8.20 (s, 0.4H), 8.13 (s, 0.5H), 8.09 (s, 0.3H), 8.02 (s, 0.4H), 7.31-7.27 (m, 1.0H), 6.57 (br s, 0.5H), 6.25 (br s, 0.3H), 5.25-5.05 (m, 0.9H), 4.15-4.05 (m, 1.0H), 3.97 (d, 3.0H), 3.8-3.65 (m, 1.0H), 3.45-3.3 (m, 1.0H), 3.2-3.0 (m, 0.8H), 2.4-2.35 (m, 1.0H), 2.25-2.2 (m, 0.7H), 2.2-2.1 (m, 1.0H), 2.05-1.95 (m, 1.0H), 1.22 (d, 1.3H), 0.98 (d, 1.7H) ppm; ESI-MS (m/z): 532.3 [M+1]<+>.
1
Jedinjenje 252: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(5-fluoro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil)metanon
[0538]
[0539]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.5-8.4 (m, 1.8H), 8.4-8.3 (m, 0.2H), 8.2-8.1 (m, 0.6H), 8.1-8.0 (m, 0.4H), 7.2-7.1 (m, 0.4H), 7.1-7.0 (m, 0.6H), 7.0-6.9 (m, 1H), 5.4-5.25 (m, 0.8H), 5.1-5.0 (m, 0.8H), 4.37 (s, 2.0H), 4.28 (s, 1.0H), 4.2-4.1 (m, 0.8H), 3.7-3.6 (m, 1H), 3.5-3.4 (m, 1.8H), 2.35-2.2 (m, 1H). 2.2-2.05 (m, 1H). 2.0-1.9 (m, 2H), 1.85-1.7 (m, 2.0H), 1.6-1.5 (m, 2H), 1.10 (d.2.0H), 1.02 (d, 1.0H) ppm; ESI-MS (m/z): 515.00 [M+1]<+>.
Jedinjenje 16: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(6'-metil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)metanon
[0540]
Korak 1: (3-bromo-6-metilpiridin-2-il)((2S3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)metanon
[0541]
1
[0542] Naslovno jedinjenje pripremljeno je sledeći istu opštu proceduru koja je opisana u Jedinjenju 1 koristeći 3-bromo-6-metilpikolinsku kiselinu u koraku 3. ESI-MS (m/z): 508,06/510,08 [M+1]<+>.
Korak 2: ((2S3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(6'-metil-[2,3'-bipinidil-2'-il)metanon
[0543] Rastvoru (3-bromo-6-metilpiridin-2-il)((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)metanon (1 ekviv.) i 2-(tributilstanil)piridin (1,2 ekviv.) u DMF dodat je Pd(PPh3)4(10 mol%). Reakciona smeša je tokom 2 h zagrevana do 120 °C u mikrotalasnom reaktoru i zatim smeša je ohlađena i koncentrisana. Sirovina je rastvorena pomoću EtOAc i isprana pomoću zas. NaHCO3, slanog rastvora, osušena (MgSO4) i koncentrisana. Sirovina je pročišćena hromatografijom na SiO2(EtOAc/hex) da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESI-MS (m/z): 507,2 [M+1]<+>.
[0544] Jedinjenja 17, 54, i 99 pripremljena su na način analogan onom za Jedinjenje 16.
Jedinjenje 17: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon
[0545]
1
[0546]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.81-8.79 (m, 2H), 8.6 (br s, 1H), 8.55-8.50 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 5.15-5.05 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.9-3.8 (m, 1H), 3.4-3.35 (m, 1H), 3.15-2.95 (m, 1H), 2.85-2.8 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.25-2.2 (m, 1H), 2.05-2.0 (m, 1H), 1.00 (d, 3H) ppm; ESI-MS (m/z): 508.03 [M+1]<+>.
Jedinjenje 18: ((2S,3R)-2-(((5-floropirimidin-2-il)amino)metil)-5,5-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)pirimidin-2-il)metanon
[0547]
Korak 1: (3-bromo-6-metil)iridin-2-il)((2S,3R)-2-(((5-hloropirimidin-2-il)amino)metil)-5,5-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)metanon
[0548]
[0549] Naslovno jedinjenje pripremljeno je sledeći istu opštu proceduru koja je opisana u Jedinjenju 1 koristeći 2,5-dihloropirimidin u koraku 1 i 3-bromo-6-metilpikolinsku kiselinu u koraku 3. ESI-MS (m/z): 473,93/475,81 [M+1]<+>.
Korak 2: ((2S,3R)-2-(((5-hloropirimidin-2-il)amino)metil)-5,5-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)(6-metil-3 -(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon
1
[0550] Naslovno jedinjenje pripremljeno je sledeći istu opštu proceduru koja je opisana u Jedinjenju 16 koristeći 2-(tributilstanil)pirimidin u koraku 2. ESI-MS (m/z): 474,05 [M+1]<+>.
Jedinjenje 55: ((2S,3R)-5,5-diftuoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(5-metil-2-(pyrimidin-2-il)fenil)metanon
[0551]
Korak 1: (2-bromo-5-metilfenil)((2S3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)metanon
[0552]
[0553] Naslovno jedinjenje pripremljeno je sledeći istu opštu proceduru koja je opisana u Jedinjenju 1 koristeći 2-bromo-5-metilbenzeovu kiselinu u koraku 3. ESI-MS (m/z): 507,0/509,0 [M+1]<+>.
Korak 2: ((2S3R)-5,5-difluoro-3 -metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon
[0554] Naslovno jedinjenje pripremljeno je sledeći istu opštu proceduru koja je opisana u Jedinjenju 16 koristeći 2-(tributilstanil)pirimidin u koraku 2. ESI-MS (m/z): 506,94 [M+1]<+>.
1 1
Jedinjenje 56: (5-hloro-2-pirimidin-2-il)fenil)((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)metanon
[0555]
Korak 1: (5-hloro-2-jodofenil)((2S3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)metanon
[0556]
[0557] Naslovno jedinjenje pripremljeno je sledeći istu opštu proceduru koja je opisana u Jedinjenju 1 koristeći 2-bromo-5-hlorobenzeovu kiselinu u koraku 3. ESI-MS (m/z): 575,0 [M+1]<+>.
Korak 2: (5-hloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((2S3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)metanon
[0558] Naslovno jedinjenje pripremljeno je sledeći istu opštu proceduru koja je opisana u Jedinjenju 16 koristeći 2-(tributilstanil)pirimidin u koraku 2. ESI-MS (m/z): 526,92 [M+1]<+>.
Jedinjenje 57: 5-hloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((2S,3R)-2-(((5-hloropirimidin-2-il)amino)metil)-5,5-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)metanon
1 2
Korak 1: (5-hloro-2-jodofenil)((2S,3R)-2-(((5-hloropirimidin-2-il)amino)metil)-5,5-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)metanon
[0560]
[0561] Naslovno jedinjenje pripremljeno je sledeći istu opštu proceduru koja je opisana u Jedinjenju 1 koristeći 2,5-dihloropirimidin u koraku 1 i 2-bromo-5-hlorobenzeovu u koraku 3. ESI-MS (m/z): 540,93 [M+1]<+>.
Korak 2: (5-hloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((2S3R)-2-(((5-hloropirimidin-2-il)amino)metil)-5,5-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)metanon
[0562] Naslovno jedinjenje pripremljeno je sledeći istu opštu proceduru koja je opisana u Jedinjenju 16 koristeći 2-(tributilstanil)pirimidin u koraku 2. ESI-MS (m/z): 493,3 [M+1]<+>.
Jedinjenje 102: ((2S,3R)-5,5-difluoro-2-(((4-metoksi-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)-3-metilpiperidin-1-in(1-metil-4-(piridin-2-it)-1H-pirazot-3-il)metanon
[0563]
1
Korak 1: (2S,3R)-benzil 5,5-difluoro-2-(((4-metoksi-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)-3-metilpiperidin-1-karboksilat
[0564]
[0565] Naslovno jedinjenje pripremljeno je sledeći istu opštu proceduru koja je opisana u Jedinjenju 1 koristeći 2-hloro-4metoksi-5-(trifluorometil)prirmidin u koraku 1. ESI-MS (m/z): 475,22 [M+1]<+>.
Korak 2: N-(((2S3R)-5,5-difluoro-3-metilpiperidin-2-il)metil)-4-metoksi-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amine
[0566]
[0567] Smeša (2S,3R)-benzil 5,5-difluoro-2-(((4-metoksi-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)-3-metilpiperidin-1-karboksilata i 10% Pd/C i EtOAc mešana je ispod balona vodonika. Kada je početni materijal potrošen prema proceni analize HPLC, reakciona smeša je filtrirana kroz podlogu celita i isprana pomoću EtOAc. Organske materije su koncentrisane in
1 4
vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje koje se dalje koristilo bez prečišćavanja. ESI-MS (m/z): 341,06 [M+1]<+>.
Korak 3: ((2S3R)-2-(((5-hloropirimidin-2-il)amino)metil)-5,5-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)(5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon
[0568] Naslovno jedinjenje pripremljeno je sledeći istu opštu proceduru koja je opisana u Jedinjenju 1, koraku 3:, koristeći 1-metil-4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilnu kiselinu. ESI-MS (m/z): 526,2 [M+1]<+>.
Jedinjenje 120: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(1-metil-4-fenil-1H-pirazol-3-il)metanon
[0569]
Korak 1: (2S,3R)-benzil 5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)metil)piperidine-1-karboksilat
[0570]
[0571] Naslovno jedinjenje pripremljeno je sledeći istu opštu proceduru koja je opisana u Jedinjenju 1 koristeći 2-hloro-5-(trifluorometil)pirazin u koraku 1. ESI-MS (m/z): 445,4 [M+1]<+>.
1
Korak 2: N-(((2S3R)-5,5-difluoro-3-metilpiperidin-2-il)metil)-5-(trifluorometil)pirazin-2-amin hidrobromid
[0572]
[0573] Naslovno jedinjenje pripremljeno je sledeći istu opštu proceduru koja je opisana u Jedinjenju 1 u koraku 2. ESI-MS (m/z): 311,3 [M+1]<+>.
Korak 3: ((2S3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(4-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il) (1-metil-fenil-1H-pirazol-3-il)metanon
[0574]
[0575] Naslovno jedinjenje pripremljeno je sledeći istu opštu proceduru koja je opisana u Jedinjenju 1, koraku 3, koristeći 1-metil-4-fenil-1H-pirazol-3-karboksilnu kiselinu.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.15 (s, 0.25H), 8.05 (s, 0.75H), 7.8 (s, 0.75H), 7.7 (s, 0.25H), 7.2-7.1 (m, 6H), 6.4 (m, 0.8H), 5.1 (m, 0.2H), 5.0 (m, 0.26H), 4.75 (m, 0.75H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.65 (s, 0.8H), 3.60 (s, 2.2H), 3.4-3.3 (m, 2H), 2.75-2.9 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.0 (d, 0.85H), 0.70 (d, 2.15H); ESI-MS (m/z): 495.07 [M+1]<+>.
Jedinjenje 162: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(1-metil-4-(4-metilpiridin-2-il)-1H-pirazol-3-il)metanon
1
Korak 1: (2S,3R)-benzil 5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metol)piperidin-1-karboksilat
[0577]
[0578] Smeši (2S,3R)-benzil 2-(aminometil)-5,5-difluoro-3-metilpiperidin-1-karboksilata (1 ekviv.) i K2CO3(2 ekviv.) uDMF (20 mL) dodat je 2-fluoro-5-(trifluorometil)piridin (3 ekviv.). Reakcija je zagrevana do 80 °C tokom 2h naznačeno time što je početni materijal procenjen potrošenim prema analizi reverzno-fazne HPLC. Reakcija je ohlađena i razblažena pomoću EtOAc i vode. Slojevi su izdvojeni i organska faza je isprana pomoću vode (3x), slanog rastvora, osušena (MgSO4), i koncentrisana. Sirovi ostatak je pročišćen hromatografijom na SiO2(EtOAc/hex) da bi dao naslovno jedinjenje kao skoro bezbojno ulje koje se solidifikuje. ESI-MS (m/z): 444,4 [M+1]<+>.
Korak 2: N-(((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metilpiperidin-2-il)metil)-5-(trifluorometil)piridin-2-amine hidroobromid
[0579]
1
[0580] Karbamatu iz prethodnog koraka dodato je 30% HBr u HOAc. Reakcija je mešana na r.t. (1-3 h) dok početni materijal nije potrošen prema proceni analize HPLC. Reakcija ke koncentrisana in vacuo da bi dala naslovno jedinjenje kao bledo žutu penu koja se koristila bez prečišćavanja. ESI-MS (m/z): 310,3 [M+1]<+>.
Korak 3: ((2S3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(1-metil-4-(4-metilpiridin-2-il)-1H-pirazol-3-il)metanon
[0581]
[0582] Naslovno jedinjenje pripremljeno je sledeći istu opštu proceduru koja je opisana u Jedinjenju 1, koristeći 1-metil-4-(4-metilpiridin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilnu kiselinu u koraku 3. ESI-MS (m/z): 509,22 [M+1]<+>.
Jedinjenje 183: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon
[0583]
1
Korak 1: (3-bromo-6-metilpiridin-2-il)((2S3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)metanon
[0584]
[0585] Naslovno jedinjenje pripremljeno je sledeći istu opštu proceduru koja je opisana u Jedinjenju 1 koristeći 2-hloro-5-(trifluorometil)piridin u koraku 1 i 3-bromo-6-metilpikolinsku kiselinu u koraku 3. ESI-MS (m/z): 507,12/509,1 [M+1]<+>.
Korak 4: ((2S,3R) -5, 5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon
[0586] Naslovno jedinjenje je sintetizovano sledeći isti opšti protokol koji je opisan za Jedinjenje 16, koristeći (3-bromo-6-metilpiridin-2-il)((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)metanon i 2-(tributilstanil)pirimidin. ESI-MS (m/z): 507,16 [M+1]<+>.
Jedinjenje 204: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanon
[0587]
Korak 1: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metilpiperidin-2-il)metanol
1
[0589] Smeša (2S, 3R)-benzil5,5-difluoro-2-(hidroksimetil)-3-metilpiperidin-1-karboksilat i 10% Pd/C i EtOAc mešani su ispod balona H2dok TLC analiza nije ukazala da je početni materijal potrošen. Reakcija je filtrirana kroz podlogu celita prilikom ispiranja pomoću EtOAc. Organske materije su koncentrisane in vacuo da bi dale naslovno jedinjenje koje se dalje koristilo bez prečišćavanja.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 3.5-3.65 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 1H), 2.8-2.95 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 1H), 1.85-2.1 (m, 2H), 0.97-1.01 (dm, 3H).
Korak 2: ((2S,3R)-5,5-difluoro-2-(hidroksimetil)-3-metilpiperidin-1-il)(6-metil-3-(2H-123-triazol-2-il)piridin-2-il)metanon
[0590]
[0591] Rastvoru ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metilpiperidin-2-il)metanola (1 ekviv.) i DIEA (4 ekviv.) u DMF dodata je 6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pikolinska kiselina (1,5 ekviv.) nakon čega je dodat HATU (1,2 ekviv.). Reakcija je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi i zatim razblažena pomoću 1M HCl i EtOAc. Slojevi su izdvojeni i organski sloj je ispran pomoću 1M HCl (2x), zas. vod. NaHCO3 (2x), slanog rastvora (1x), osušeni (MgSO4) i koncentrisani in vacuo. Sirovi ostatak je pročišćen hromatografijom na silicijumskom gelu da bi dao naslovno jedinjenje kao skoro bezbojnu čvrstu materiju. ESI-MS (m/z): 351,99 [M+1]<+>.
Korak 3: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)(6-metil-3-(2H-123-triazol-2-il)piridin-2-il)metanon
1
[0593] Rastvoru ((2S,3R)-5,5-difluoro-2-(hidroksimetil)-3-metilpiperidin-1-il)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanona (1 ekviv.) i 2-fluoro-5-(trifluorometil)piridina (4 ekviv.) u DMF dodat je NaH (1,5 ekviv.). Nakon 20 min, jedna kap 1M HCl dodata je da zaustavi reakciju, a sirova smeša je pročišćena preparativnom reverzno-faznom HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta materija. ESI-MS (m/z): 496,9 [M+1]<+>.
Jedinjenje 205: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piperidin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)(4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)metanon
[0594]
Korak 1: ((2S,3R)- 5,5-difluoro-2-(hidroksimetil)-3-metilperidin-1-il)(4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-ppirazol-3-il)metanon
[0595]
1 1
[0596] Naslovno jedinjenje je sintetizovano sledeći isti opšti protokol koji je opisan za Jedinjenje 204, koristeći ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metilpiperidin-2-il)metanol i 4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilnu kiselinu. ESI-MS (m/z): 368,09 [M+1]<+>.
Korak 2: ((2S3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piperidin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)metanon
[0597] Naslovno jedinjenje je sintetizovano sledeći isti opšti protokol koji je opisan za Jedinjenje 204, koristeći ((2S,3R)-5,5-difluoro-2-(hidroksimetil)-3-metilpiperidin-1-il)(4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)metanon i 2-fluoro-5-(treifluorometil)piridin. ESI-MS (m/z): 512,73 [M+1]<+>.
Jedinjenje 206: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)(1-metil-4-(5-metilpiridin-2-il)-1H-pirazol-3-il)metanon
[0598]
Korak 1: ((2S,3R)-5,5 -difluoro-2-(hidroksimetil)-3-metilpiperidin-1-il)(1-metil-4-(5-metilpiridin-2-il)-1H-pirazol-3-il)metanon
[0599]
1 2
[0600] Naslovno jedinjenje je sintetizovano sledeći isti opšti protokol koji je opisan za Jedinjenje 204, koristeći ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metilpiperidin-2-il)metanol i 1-metil-4-(5-metilpiridin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilnu kiselinu. ESI-MS (m/z): 365,11 [M+1]<+>.
Korak 2: (2S3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)(1-metil-4-(5-metilpiridin-2-il)-1H-pirazol-3-il)metanon
[0601] Naslovno jedinjenje je sintetizovano sledeći isti opšti protokol koji je opisan za Jedinjenje 204, koristeći ((2S,3R)-5,5-difluoro-2-(hidroksimetil)-3-metilpiperidin-1-il)(1-metil-4-(5-metilpiridin-2-il)-1H-pirazol-3-il)metanon i 2-fluoro-5-(treifluorometil)piridin. ESI-MS (m/z): 510,14 [M+1]<+>.
[0602] Jedinjenja 207, 222- 223, i 244- 248 pripremljena su na način analogan onom za Jedinjenje 204.
Jedinjenje 207: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piperidin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)(5-(4-fluorofenil)-2-metilpirazol-4-il)metanon
[0603]
[0604]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.45 (s, 0.4H), 8.30 (s, 0.6H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.76-6.72 (m, 1H), 5.2 (br s, 0.4H), 5.0-
1
4.9 (m, 0.6H), 4.75-4.7 (m, 0.5H), 4.6-4.5 (m, 0.5H), 4.40-4.37 (m, 0.6H), 4.10 (br s, 0.5H), 3.85-3.75 (m, 0.5H), 3.50-3.35 (m, 0.5H), 3.15-3.05 (m, 0.5H), 2.69 (s, 1.3H), 2.59 (s, 1.7H), 2.30-2.20 (m, 0.7H), 2.15-1.90 (m, 2H), 1.85-1.6 (m, 1H), 1.15 (d, 1.3H), 0.86 (d, 1.7H) ppm; ESI-MS (m/z): 530.25 [M+1]<+>.
Jedinjenje 222: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil pirimidin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)(1-metil-4-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-il)metanon
[0605]
[0606]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.80 (s, 1.3H), 8.70 (s, 0.7H), 8.59-8.57 (m, 0.7H), 8.48-8.46 (m, 1.3H), 8.11 (s, 0.7H), 8.06 (s, 0.3H), 7.05-6.95 (m, 0.4H), 6.96-6.93 (m, 0.6H), 5.35-5.15 (m, 1H), 4.95-4.88 (m, 1.4H), 4.68-4.65 (m, 0.6H), 3.98 (s, 2.1H), 3.88 (s, 0.9H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.7-3.55 (m, 1H), 2.5-2.4 (m, 1H), 2.2-2.05 (m, 2H), 1.20 (s, 2.1H), 0.96 (d, 0.9H) ppm; ESI-MS (m/z): 498.3 [M+1]<+>.
Jedinjenje 223: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-yi)(1-metil-4-(pirimidin-2-il-1H-pirazol-3-il)metanon
[0607]
1 4
[0608]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.6-8.58 (m, 1H), 8.56-8.49 (m, 0.6H), 8.48-8.46 (m, 1H), 8.35-8.31 (m, 0.4H), 8.29-8.28 (m, 1H), 8.11 (s, 0.6H), 7.99 (s, 0.4H), 7.05-7.02 (m, 0.5H), 6.98-6.95 (m, 0.5H), 5.4-5.15 (m, 1H), 4.90-4.87 (m, 1H), 4.7-4.55 (m, 1H), 4.2-4.1 (m, 0.4H), 3.96 (s, 1.7H), 3.9-3.8 (m, 0.6H), 3.76 (s, 1.3H), 3.55-3.4 (m, 0.6H), 3.3-3.2 (m, 0.4H), 2.5-2.35 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.10-1.85 (m, 1H), 1.20 (d, 1.7H), 0.96 (d, 1.3H) ppm; ESI-MS (m/z): 498.2 [M+1]<+>.
Jedinjenje 208: (4-(4-hidrofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)metanon
[0609]
Korak 1: (2S,3R)-benzil 5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)metol)piperidin-1-karboksilat
[0610]
[0611] Smeši (2S, 3R)-benzil5,5-difluoro-2-(hidroksimetil)-3-metilpiperidin-1-karboksilata(1 ekviv.) i Cs2CO3(2 ekviv.) uDMF dodat je 2-fluoro-5-(trifluorometil)piridin (5 ekviv.). Reakciona smeša je mešana tokom 12 h na sobnoj temperaturi i zatim razblažena pomoću EtOAc i vode. Slojevi su izdvojeni i organski sloj je ispran pomoću 1M HCl (2x), zas. vod. NaHCO3(2x), slanog rastvora (1x), osušeni (MgSO4) i koncentrisani in vacuo. Hromografija na SiO2(EtOAc/hex) dala je naslovno jedinjenje.
1
Korak 2: 2-(((2S3R)-5,5-difluoro-3-metilpiperidin-2-il)metoksi)-5-(trifluorometil)piridin
[0612]
[0613] Karbamatu iz prethodnog koraka dodato je 30% HBr u HOAc. Reakcija je mešana na r.t. (1-3 h) dok početni materijal nije potrošen prema proceni analize HPLC. Reakcija ke koncentrisana in vacuo da bi dala naslovno jedinjenje kao bledo žutu penu koja se koristila bez prečišćavanja. ESI-MS (m/z): 311,3 [M+1]<+>.
Korak 3: (4-(4-hidrofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)metanon
[0614]
[0615] Rastvoru 2-(((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metilpiperidin-2-il)metoksi)-5-(trifluorometil)piridina (1 ekviv.) i DIEA (4 ekviv.) u DMF dodata je 4-(4-hlorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina (1,5 ekviv.), a zatim i HATU (1,2 ekviv.). Reakcija je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi i zatim razblažena pomoću 1M HCl i EtOAc. Slojevi su izdvojeni i organski sloj je ispran pomoću 1M HCl (2x), zas. vod. NaHCO3 (2x), slanog rastvora (1x), osušeni (MgSO4) i koncentrisani in vacuo. Sirovi ostatak je pročišćen hromatografijom na silicijumskom gelu da bi dao naslovno jedinjenje kao skoro bezbojnu čvrstu materiju.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.46 (s, 0.5H), 8.30 (s, 0.5H), 8.80-8.75 (m, 0.5H), 8.70-8.65 (m, 0.5H), 7.49 (s, 0.5H), 7.42 (s, 0.5H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.17-7.15 (m, 1H), 6.75-6.72 (m, 0.5H), 6.55-6.50 (m, 0.5H), 5.30 (br s, 0.5H), 5.05-4.95 (m, 0.5H), 4.8-4.7 (m, 0.5H), 4.63-4.6 (m, 0.5H), 4.5-4.35 (m, 1H), 4.3 (br s, 0.5H), 4.1-4.0 (m, 0.5H), 3.93 (s,
1
1.5H), 3.84 (s, 1.5H), 3.45-3.3 (m, 0.5H), 3.2-3.05 (m, 0.5H), 2.4-2.25 (m, 0.5H), 2.23-2.2 (m, 0.5H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.7-1.6 (m, 1H), 1.16 (d, 1.5H), 0.89 (d, 1.5H) ppm; ESI-MS (m/z): 529.3 [M+1]<+>.
[0616] Jedinjenja 212- 214, 216, 220 i 243 pripremljena su na način analogan onom za Jedinjenje 208.
Jedinjenje 212: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)(1-metil-4-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-il)metanon
[0617]
[0618]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.60 (d, 0.7H), 8.51 (s, 0.7H), 8.42 (d, 1.3H), 8.35 (s, 0.3H), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.05-7.0 (m, 0.4H), 6.95-6.92 (m, 0.6H), 6.84-6.80 (m, 1H), 5.30-5.15 (m, 1.2H), 4.86 (m, 1.3H), 4.56 (m, 0.8H), 4.2-4.05 (m, 0.6H), 3.97 (s, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.82-3.7 (m, 1H), 3.65-3.5 (m, 0.6H), 3.35-3.2 (m, 0.4H), 2.5-2.3 (m, 1.4H), 2.25-2.05 (m, 1.6H), 1.19 (d, 2H), 0.95 (d, 1H) ppm; ESI-MS (m/z): 497.3 [M+1]<+>.
Jedinjenje 213: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)(2-metil-5-(pirimidin-2-il)tiazol-4-il)metanon
[0619]
1
[0620]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.64-8.63 (m, 0.7H), 8.51-8.48 (m, 2H), 8.33 (s, 0.3H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 0.4H), 7.01-6.95 (m, 0.6H), 6.83-6.8 (m, 1H), 5.25-5.15 (br m, 1H), 4.90-4.87 (m, 1.3H), 4.57-4.54 (m, 0.7H), 3.95 (br s, 0.4H), 3.75-3.55 (m, 1.4H), 3.4-3.25 (m, 0.4H), 2.76 (s, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.5-2.3 (m, 1H), 2.25-2.1 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1.4H), 1.9-1.7 (m, 1.8H), 1.7-1.6 (m, 0.6H), 1.19 (d, 2H), 0.96 (d, 1H) ppm; ESI-MS (m/z): 514.08 [M+1]<+>.
Jedinjenje 214: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)(2-metil-5-(piridin-2-il)tiazol-4-il)metanon
[0621]
[0622]<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.77-8.73 (m, 1H), 8.46-8.41 (m, 2H), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.0-6.9 (m, 0.6H), 5.35-5.30 (m, 0.7H), 5.05-4.95 (m, 0.8H), 4.85-4.70 (m, 3H), 4.5-4.3 (m, 1H), 3.8-3.6 (m, 0.9H), 3.5-3.3 (m, 1H), 2.98 (s, 1.5H), 2.90 (s, 1.5H), 2.5-2.3 (m, 1H), 2.25-2.1 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 3H), 1.20 (d, 2H), 0.88 (d, 1H) ppm; ESI-MS (m/z): 513.3 [M+1]<+>.
Jedinjenje 216: (5-hloro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil)((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)metanon
[0623]
1
[0624]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.50-8.36 (m, 1.0H), 8.15-8.05 (m, 1.0H), 7.92-7.75 (m, 1.0H), 7.55-7.35 (m, 3.0H), 7.0-6.8 (m, 1.0H), 5.4-5.3 (m, 2.0H), 5.15-4.95 (m, 1.0H), 4.85-4.65 (m, 1.0H), 4.36 (s, 2.0H), 4.15 (s, 1.0H), 3.90-3.8 (m, 0.4H), 3.7-3.4 (m, 1.2H), 3.25-3.05 (m, 0.3H), 2.25-2.15 (m, 2.0H), 1.21 (d, 2.0H), 0.90 (d, 1.0H) ppm; ESI-MS (m/z): 553.2 [M+Na]<+>.
Jedinjenje 220: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)(1-metil-4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-3-il)metanon
[0625]
[0626]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.6 (br s, 0.5H), 8.5 (br s, 0.5H), 8.4 (br s, 0.5H), 8.3 (br s, 0.5H), 7.9-7.8 (m, 1H), 7.8-7.5 (m, 3H), 7.2 (m, 0.5H), 7.05 (m, 0.5H), 6.8 (d, 0.5H), 6.6 (d, 0.5H), 5.4 (m, 0.5H), 5.1 (m, 0.5H), 4.9-4.7 (m, 1H), 4.6-4.4 (m, 1H), 4.35 (m, 0.5H), 4.0 (m, 0.5H), 3.95 (s, 1.5H), 3.8 (s, 1.5H), 3.6-3.5 (m, 0.5H), 3.3-3.2 (m, 0.5H), 2.4-1.7 (m, 3H), 1.2 (d, 1.5H), 0.95 (d, 1.5H); ESI-MS (m/z): 496.0 [M+1]<+>.
Jedinjenje 243: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)(1-metil-4-fenil-1H-pirazol-3-il)metanon
[0627]
1
[0628]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.6-8.47 (m, 1.0H), 8.4-8.31 (m, 1.0H), 7.94-7.89 (m, 1.0H), 7.85-7.75 (m, 0.5H), 7.7-7.6 (m, 1.5H), 7.6-7.45 (m, 2.0H), 7.2-7.1 (m, 0.5H), 7.1-7.0 (m, 0.5H), 6.85-6.75 (m, 0.5H), 6.55-6.5 (m, 0.5H), 5.4-5.35 (m, 0.5H), 5.1-5.0 (m, 0.5H), 4.85-4.7 (m, 1.0H), 4.55-4.4 (m, 1.0H), 4.4-4.3 (m, 0.5H), 4.1-4.0 (m, 0.5H), 3.94 (s, 1.5H), 3.85 (s, 1.5H), 3.6-3.55 (m, 0.5H), 3.3-3.15 (m, 0.5H), 2.4-2.3 (m, 0.5H), 2.25-2.2 (m, 0.5H), 2.1-2.05 (m, 1.0H), 1.7-1.6 (m, 1.0H), 1.19 (d, 1.5H), 0.93 (d, 1.5H) ppm; ESI-MS (m/z): 495.97 [M+1]<+>.
Jedinjenje 215: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon
[0629]
Korak 1: (3-bromo-6-metilpiridin-2-il)((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)metanon
[0630]
2
[0631] Naslovno jedinjenje je sintetizovano sledeći isti opšti protokol koji je opisan za Jedinjenje 208, 2-(((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metilpiperidin-2-il)metoksi)-5-(trifluorometil)piridin i 3-bromo-6-metilpikolinsku kiselinu.
Korak 2: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon
[0632] Rastvoru (3-bromo-6-metilpiridin-2-il)((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)metanona (1 ekviv.) i 2-(tributilstanil)pirimidina (1,2 ekviv.) u DMF dodat je Pd(PPh3)4(10 mol%). Reakciona smeša je tokom 2 h zagrevana do 120 °C u mikrotalasnom reaktoru i zatim smeša je ohlađena i koncentrisana. Sirovina je rastvorena pomoću EtOAc i isprana pomoću zas. NaHCO3, slanog rastvora, osušena (MgSO4) i koncentrisana. Sirovina je pročišćena hromatografijom na SiO2(EtOAc/hex) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.69-8.67 (m, 1.0H), 8.58-8.54 (m, 1.6H), 8.47-8.45 (m, 1.0H), 8.45-8.4 (m, 0.4H), 7.74-7.72 (m, 1.0H), 7.3-7.27 (m, 1.0H), 7.2-7.15 (m, 0.4H), 7.05-7.0 (m, 0.6H), 6.8-6.75 (m, 1.0H), 5.15-5.05 (m, 1.0H), 4.85-4.8 (m, 1.0H), 4.7-4.6 (m, 1.0H), 3.8-3.75 (m, 0.5H), 3.6-3.45 (m, 1.0H), 3.4-3.25 (m, 0.5H), 2.57 (s, 1.6H), 2.50 (s, 1.4H), 2.45-2.4 (m, 0.4H), 2.4-2.3 (m, 0.6H), 2.2-2.0 (m, 2.0H), 1.12 (d, 1.6H), 0.86 (d, 1.4H) ppm; ESI-MS (m/z): 508.4 [M+1]<+>.
Jedinjenje 228: ((2S,3R)-5,5-difluoro-2-(((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-3-metilpiperidin-1-il)(1-metil-4-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-il)metanon
[0633]
Korak 1: (2S,3R)-benzil 5,5-difluoro-2-(((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-3-metilpiperidin-1-karboksilat
2 1
[0635] Smeši (2S,3R)-benzil 2-(aminometil)-5,5-difluoro-3-metilpiperidin-1-karboksilata (1 ekviv.) i Cs2CO3(2 ekviv.) uDMF (20 mL) dodat je 2,3-difluoro-5-(trifluorometil)piridin (3 ekviv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2h naznačeno time što je početni materijal procenjen potrošenim prema analizi reverzno-fazne HPLC. Reakcija je ohlađena i razblažena pomoću EtOAc i vode. Slojevi su izdvojeni i organska faza je isprana pomoću vode (3x), slanog rastvora, osušena (MgSO4), i koncentrisana. Sirovi ostatak je pročišćen hromatografijom na SiO2(EtOAc/hex) da bi dao naslovno jedinjenje kao skoro bezbojno ulje koje se solidifikuje. ESI-MS (m/z): 462,2 [M+1]<+>.
Korak 2: N-(((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metilpiperidin-2-il)metil)-3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-amine hidrobromid
[0636]
[0637] Karbamatu iz prethodnog koraka dodato je 30% HBr u HOAc. Reakcija je mešana na r.t. (1-3 h) dok početni materijal nije potrošen prema proceni analize HPLC. Reakcija ke koncentrisana in vacuo da bi dala naslovno jedinjenje kao bledo žutu penu koja se koristila bez prečišćavanja. ESI-MS (m/z): 328,3 [M+1]<+>.
Korak 3: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(1-metil-4-(4-metilpiridin-2-il)-1H-pirazol-3-il)metanon
[0638]
2 2
[0639] Naslovno jedinjenje je sintetizovano sledeći isti opšti protokol koji je opisan za Jedinjenje 1, koristeći 1-metil-4-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilnu kiselinu u koraku 3.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.65 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.25 (s, 0.5H), 8.2 (s, 0.5H), 8.15 (s, 0.5H), 8.1 (s, 0.5H), 7.35-7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.7-6.6 (m, 1H), 5.35-5.2 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 0.5H), 4.15-4.05 (m, 0.5H), 4.0 (s, 1.5H), 3.95 (s, 1.5H), 3.9-3.8 (m, 0.5H), 3.6-3.5 (m, 0.5H), 3.5-3.3 (m, 1.5H), 3.2-3.05 (m, 0.5H), 2.5-2.4 (m, 1H), 2.2-2.1 (m, 1H), 2-1.6 (m, 1H), 1.25 (d, 1.5H), 1.0 (d, 1.5H); ESI-MS (m/z): 513.7 [M+1]<+>.
Jedinjenje 234: (3-(ciklopropiletinil)-6-metilpiridin-2-il)((2S, 3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)metanon
[0640]
[0641] Rastvor (3-bromo-6-metilpiridin-2-il)((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)metanon (1 ekviv.) i etinilciklopropan (1,2 ekviv.) u diizopropilamina dodat je CuI (0,1 ekviv.), i Pd(Ph3P)2Cl2(5 mol%). Reakcija je zagrevana tokom 14 h do 85 °C i zatim ohlađena i koncentrisana. Sirovina je primljena u EtOAc i isprana zas. vod. NaHCO3, slanim rastvorom, osušena (Na2SO4) i koncentrisana in vacuo. Sirovina je pročišćena hromatografijom na SiO2(EtOAc/hex) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.65-8.45 (m, 1.0H), 8.3-8.25 (s, 0.7H), 7.75-7.55 (m, 1.0H), 7.4-7.3 (s, 0.3H), 7.25-7.05 (m, 1.0H), 5.4-5.3 (m, 0.7H), 4.05-3.95 (m, 1.0H),3.7-3.6 (m, 1.0H), 2.86 (s, 0.5H), 2.66 (s, 2.5H), 2.1-2.0 (m, 4.0H), 1.65-1.55
2
(m, 1.0H), 1.45-1.4 (m, 1.0H), 1.23 (d, 0.5H), 1.07 (d, 2.5H), 0.9-0.8 (m, 4.0H) ppm; ESI-MS (m/z): 494.4 [M+1]<+>.
Jedinjenje 235: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(6-metil-3-(prop-1-il-1-il)piridin-2-il)metanon
[0642]
[0643] Rastvoru (3-bromo-6-metilpiridin-2-il)((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)metanon (1 ekviv.) i tributil(prop-1-in-1-il)stanana (1,2 ekviv.) u DMW dodat je CsF (2 ekviv.), CuI (0,1 ekviv.), i Pd(Ph3P)4(5 mol%). Reakcija je zagrevana tokom 12 h do 80 °C i zatim ohlađena i koncentrisana. Sirovina je primljena u EtOAc i isprana zas. vod. NaHCO3, slanim rastvorom, osušena (Na2SO4) i koncentrisana in vacuo. Sirovina je pročišćena hromatografijom na SiO2(EtOAc/hex) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.50 (s, 1.0H), 8.27 (s, 1.0H), 8.57-8.54 (m, 1.0H), 7.12-7.09 (m, 1.0H), 5.4-5.3 (m, 1.0H), 4.15-3.95 (m, 1.0H), 3.7-3.6 (m, 1.0H), 3.6-3.4 (m, 2.0H), 2.65-2.55 (m, 1.0H), 2.5-2.4 (m, 1.0H), 2.34 (s, 3.0H), 2.2-2.1 (m, 4.0H), 1.06 (d, 3.0H) ppm; ESI-MS (m/z): 468.32 [M+1]<+>.
Jedinjenje 236: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(3-etinil-6-metilpiridin-2-il)metanon
[0644]
2 4
[0645] Naslovno jedinjenje pripremljeno je sledeći istu opštu proceduru koja je opisana u Jedinjenju 235, koristeći tributil(etinil)stanan.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.51-8.47 (m, 2.0H), 7.95-7.85 (s, 0.7H), 7.81-7.71 (m, 1.0H), 7.22-7.14 (m, 1.0H), 6.05-6.0 (m, 0.3H), 5.3-5.2 (m, 0.3H), 5.15-5.05 (m, 0.7H), 3.90-3.7 (m, 2.0H), 3.55-3.45 (m, 0.5H), 3.4-3.3 (m, 1.5H), 3.1-2.95 (m, 1.0H), 2.67 (s, 2.1H), 2.52 (s, 0.9H), 2.45-2.35 (m, 1.0H), 2.25-2.15 (m, 1.0H), 1.95-1.80 (m, 1.0H), 1.20 (d, 0.9H), 1.01 (d, 2.1H) ppm; ESI-MS (m/z): 454.27 [M+1]<+>.
Jedinjenje 251: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(2-fluoro-3-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-i)fenil)metanon
[0646]
[0647] U 2-fluoro-3-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoevu kiselinu u CH2Cl2dodat je SOCl2. Reakcija je zagrevana tokom 3 h do 50 °C i zatim ohlađena i koncentrisana in vacuo. Rastvor ovog hlorida kiseline CH2Cl2dodat je rastvoru N-(((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metilppiperidin-2-il)metil)-5-(reifluorometil)pirimidin-2-amine hidrobromid i DIEA (4 ekviv.) u CH2Cl2. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi dok početni piperidin nije potrošen prema analizi HPLC. Reakcija je koncentrisana in vacuo, i zatim je primljena u EtOAc i isprana pomoću1M HCl, sat. aq. NaHCO3, slanog rastvora, osušeno (MgSO4) i koncentrisano. Prečišćavanje hromatografijom na SiO2(EtOAc/hex) daje naslovno jedinjenje kao čvrstu materiju. ESI-MS (m/z): 514,1 [M+1]<+>.
Sinteza jedinjenja 185 i jedinjenja 129
Jedinjenje 185: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piperidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(5-(4-fluorofenil)-2-metilpirazol-4-il)metanon
[0648]
2
[0649] Korak 1: (2S,3R)-benzil 5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metol)piperidin-1-karboksilat. Smeši sirovog amino jedinjenja r (1 ekviv.) i K2CO3(2 ekviv.) u DMF (20 mL) dodat je 2-fluoro-5-(trifluorometil)piridin(3 ekviv.). Reakcija je zagrevana do 80 °C tokom 2h naznačeno time što je početni materijal procenjen potrošenim prema analizi reverzno-fazne HPLC. Reakcija je ohlađena i razblažena pomoću EtOAc i vode. Slojevi su izdvojeni i organska faza je isprana pomoću vode (3x), slanog rastvora, osušena (MgSO4), i koncentrisana. Sirovi ostatak je pročišćen hromatografijom na SiO2(EtOAc/hex) da bi dao naslovno jedinjenje kao skoro bezbojno ulje koje se solidifikuje. ESI-MS (m/z): 444,4 [M+1]<+>.
[0650] Korak 2: N-(((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metilpiperidin-2-il)metil)-5-(trifluorometil)piridin-2-amine hidroobromid. Karbamatu iz prethodnog koraka dodato je 30% HBr u HOAc. Reakcija je mešana na r.t. (1-3 h) dok početni materijal nije potrošen prema proceni analize HPLC. Reakcija ke koncentrisana in vacuo da bi dala naslovno jedinjenje kao bledo žutu penu koja se koristila bez prečišćavanja. ESI-MS (m/z): 310,3 [M+1]<+>.
[0651] Korak 3: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piperidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(5-(4-fluorofenil)-2-metilpirazol-4-il)metanon. Rastvoru N-(((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metilpiperidin-2-il)metil)-5-(trifluorometil)piridin-2-amin
hidrobromida (10 mg) u DMF (0,5 mL) dodat je DIEA (3 ekviv.) a zatim i 5-(4-fluorofenil)-2-matiltiazol-4-karboksilna kiselina (6 mg) i HATU (8 mg). Reakciji je omogućeno da se meša na sobnoj temperaturi 15h, i razblažena je pomoću EtOAc i isprana pomoću 1M HCl, zas. vod. NaHCO3, slanim rastvorom, osušena (MgSO4) i koncentrisana. Sirovi ostatak je pročišćen hromatografijom na silicijumskom gelu (EtOAc/hex) da bi dao naslovno jedinjenje kao skoro bezbojno ulje koje se solidifikuje. ESI-MS (m/z): 529,5 [M+1]<+>.
2
Jedinjenje 129: (4-(4-hidrofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)metanon
[0652]
[0653] Korak 1: (2S,3R)-benzil 5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)metil)piperidine-1-karboksilat. Smeši sirovog amino jedinjenja r (1 ekviv.) i K2CO3(2 ekviv.) u DMF (20 mL) dodat je 2-hloro-5-(trifluorometil)pirazin(1,5 ekviv.). Reakcija je zagrevana do 80 °C tokom 2h naznačeno time što je početni materijal procenjen potrošenim prema analizi reverzno-fazne HPLC. Reakcija je ohlađena i razblažena pomoću EtOAc i vode. Slojevi su izdvojeni i organska faza je isprana pomoću vode (3x), slanog rastvora, osušena (MgSO4), i koncentrisana. Sirovi ostatak je pročišćen hromatografijom na iO2(EtOAc/hex) da bi dao naslovno jedinjenje kao bledo žuta čvrsta materija. ESI-MS (m/z): 445,4 [M+1]<+>. Korak 2: N-(((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metilpiperidin-2-il)metil)-5-(trifluorometil)pirazin-2-amin hidrobromid. Karbamatu iz prethodnog koraka dodato je 30% HBr u HOAc. Reakcija je mešana na r.t. (1-3 h) dok početni materijal nije potrošen prema proceni analize HPLC. Reakcija ke koncentrisana in vacuo da bi dala naslovno jedinjenje kao bledo žutu penu koja se koristila bez prečišćavanja. ESI-MS (m/z): 311,3 [M+1]<+>.
[0654] Korak 3: (4-(4-hidrofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)metanon. Naslovno jedinjenje pripremljeno je sledeći istu opštu proceduru koja je opisana u Jedinjenju 1, u koraku 3 koristeći N-(((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metilpiperidin-2-il)metil)-5-(trifluorometil)pirazin-2-amin hidrobromid i 4-(4-hlorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina. Prečišćavanje sirovog ostatka hromatografijom na silicijumskom gelu (EtOAc/hex) da bi se dalo naslovno jedinjenje kao skoro bezbojno ulje koje se solidifikuje. ESI-MS (m/z): 529,9 [M+1]<+>.
2
[0655] Jedinjenja 207, 208, 212, 213, 214, 215, 216, 220, 222, 223, i 228, pripremljena su na način analogan onom za Jedinjenja 185 i 129.
Jedinjenje 207: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piperidin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)(5-(4-fluorofenil)-2-metilpirazol-4-il)metanon
[0656]
[0657]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.45 (s, 0.4H), 8.30 (s, 0.6H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.11-7.07 (t, 1H), 6.97-6.92 (t, 1H), 6.76-6.72 (t, 1H), 5.2 (br s, 0.4H), 5.0-4.9 (m, 0.6H), 4.75-4.7 (m, 1H), 4.6-4.5 (m, 0.5H), 4.40-4.37 (m, 1H), 4.10 (br s, 0.5H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.50-3.35 (m, 0.5H), 3.15-3.05 (m, 0.5H), 2.69 (s, 1.3H), 2.59 (s, 1.7H), 2.30-1.8 (m, 2H), 1.15 (d, 1.2H), 0.86 (d, 1.8H); ESI-MS (m/z): 530.3 [M+1]<+>.
Jedinjenje 208: (4-(4-hidrofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)metanon
[0658]
[0659]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.46 (s, 0.5H), 8.30 (s, 0.5H), 7.80-7.75 (dd, 0.5H), 7.70-7.65 (dd, 0.5H), 7.49 (s, 0.5H), 7.42 (s, 0.5H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.2 (d, 1H), 6.75 (d, 0.5H), 6.55 (d, 0.5H), 5.30 (br s, 0.5H), 5.05-4.95 (m, 0.5H), 4.8-4.7 (m, 0.5H), 4.63-4.6 (m, 0.5H),
2
4.5-4.4 (m, 1H), 4.3 (br s, 0.5H), 4.1-4.0 (m, 0.5H), 3.93 (s, 1.5H), 3.84 (s, 1.5H), 3.45-3.3 (m, 0.5H), 3.2-3.05 (m, 0.5H), 2.3-2.25 (m, 0.5H), 2.23-2.2 (m, 0.5H), 2.05-1.7 (m, 2H), 1.16 (d, 1.5H), 0.89 (d, 1.5H); ESI-MS (m/z): 529.3 [M+1]<+>.
Jedinjenje 212: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)(1-metil-4-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-il)metanon
[0660]
[0661]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.60 (d, 0.7H), 8.51 (s, 0.7H), 8.42 (d, 1.3H), 8.35 (s, 0.3H), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.05-7.0 (m, 0.4H), 6.95-6.92 (m, 0.6H), 6.84-6.80 (m, 1H), 5.30-5.15 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.2-4.05 (m, 0.3H), 3.97 (s, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.82-3.7 (m, 0.7H), 3.65-3.5 (m, 0.6H), 3.35-3.2 (m, 0.4H), 2.5-2.3 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.19 (d, 2H), 0.95 (d, 1H); ESI-MS (m/z): 497.3 [M+1]<+>.
Jedinjenje 213: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)(2-metil-5-(pirimidin-2-il)tiazol-4-il)metanon
[0662]
[0663]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.64-8.63 (d, 0.7H), 6.62 (br s, 0.7H), 8.5 (d, 1.3H), 8.33 (s, 0.3H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.09-7.05 (t, 0.4H), 7.01-6.95 (t, 0.6H), 6.83-6.8 (m, 1H), 5.25-
2
5.15 (m, 1H), 4.90-4.87 (m, 1.3H), 4.57-4.54 (m, 0.7H), 3.95 (m, 0.4H), 3.75-3.55 (m, 1.2H), 3.4-3.25 (m, 0.4H), 2.76 (s, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.5-2.3 (m, 1H), 2.4-1.8 (m, 2H), 1.19 (d, 2H), 0.96 (d, 1H); ESI-MS (m/z): 514.08 [M+1]<+>.
Jedinjenje 214: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)(2-metil-5-(piridin-2-il)tiazol-4-il)metanon
[0664]
[0665]<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.77-8.73 (m, 1H), 8.46-8.41 (m, 2H), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.0-6.9 (m, 0.6H), 5.35-5.30 (m, 0.5H), 5.05-4.95 (m, 0.5H), 4.85-4.70 (m, 2.5H), 4.5-4.3 (m, 0.5H), 3.8-3.6 (m, 0.5H), 3.5-3.3 (m, 0.5H), 2.98 (s, 1.5H), 2.9 (s, 1.5H), 2.8-2.6 (s, 1H), 2.4-2.3 (m, 1H), 2.25-1.8 (m, 1H), 1.2 (d, 2H), 0.9 (d, 1H); ESI-MS (m/z): 513.3 [M+1]<+>.
Jedinjenje 215: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon
[0666]
[0667]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.67 (d, 1H), 8.63-8.55 (m, 1.6H), 8.5 (s, 1H), 8.35 (br s, 0.4H), 7.8-7.7 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.25 (t, 0.5H), 7.05 (t, 0.5H), 6.8 (t, 1H), 5.2-5.1
21
(m, 1H), 4.9-4.85 (m, 1H), 4.7-4.6 (m, 1H), 3.8 (br s, 0.5H), 3.65-3.45 (m, 1H), 3.4-3.25 (m, 0.5H), 2.6 (s, 1.6H), 2.5 (s, 1.4H), 2.5-2.3 (m, 1H), 2.2-1.9 (m, 2H), 1.2 (d, 1.5H), 0.9 (d, 1.5H); ESI-MS (m/z): 508.4 [M+1]<+>.
Jedinjenje 216: (5-hloro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil)((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)metanon
[0668]
[0669] ESI-MS (m/z): 531,3 [M+1]<+>.
Jedinjenje 220: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)(1-metil-4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-3-il)metanon
[0670]
[0671]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.6 (br s, 0.5H), 8.5 (br s, 0.5H), 8.4 (br s, 0.5H), 8.3 (br s, 0.5H), 7.9-7.8 (m, 1H), 7.8-7.5 (m, 3H), 7.2 (m, 0.5H), 7.05 (m, 0.5H), 6.8 (d, 0.5H), 6.6 (d, 0.5H), 5.4 (m, 0.5H), 5.1 (m, 0.5H), 4.9-4.7 (m, 1H), 4.6-4.4 (m, 1H), 4.35 (m, 0.5H), 4.0 (m, 0.5H), 3.95 (s, 1.5H), 3.8 (s, 1.5H), 3.6-3.5 (m, 0.5H), 3.3-3.2 (m, 0.5H), 2.4-1.7 (m, 3H), 1.2 (d, 1.5H), 0.95 (d, 1.5H); ESI-MS (m/z): 496.0 [M+1]<+>.
Jedinjenje 222: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)(1-metil-4-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-il)metanon
[0672]
[0673]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.8 (s, 1.4H), 8.7 (s, 0.6H), 8.6 (d, 0.6H), 8.5 (d, 1.4H), 8.15 (s, 0.7H), 8.1 (s, 0.3H), 7.2 (m, 0.5H), 7.0 (t, 0.3H), 6.9 (t, 0.7H), 5.4-5.2 (m, 1H), 5.0-4.9 (m, 2H), 4.2-4.1 (m, 0.3H), 4.0 (s, 2H), 3.9 (s, 1H), 3.9-3.8 (m, 0.7H), 3.75-3.6 (m, 0.7H), 3.4 (m, 0.3H), 2.5-2.4 (m, 1H), 2.4-2.0 (m, 2H), 1.2 (d, 2H), 1.0 (d, 1H); ESI-MS (m/z): 498.3 [M+1]<+>.
Jedinjenje 223: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-yi)(1-metil-4-(pirimidin-2-il-1H-pirazol-3-il)metanon
[0674]
[0675]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.65 (d, 1H), 8.6 (s, 0.5H), 8.5 (d, 1.5H), 8.4 (s, 0.5H), 8.3 (s, 0.5H), 8.15 (s, 0.55H), 8.0 (s, 0.45H), 7.05 (t, 0.4H), 7.0 (m, 0.6H), 5.4-5.35 (m, 0.5H), 5.3 (t, 0.5H), 4.9 (dd, 1H), 4.7-4.6 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 0.5H), 4.0 (s, 1.6H), 3.9-3.8 (m, 0.5H), 3.8 (s, 1.4H), 3.6-3.5 (m, 0.5H), 3.45-3.35 (m, 0.5H), 2.5-2.4 (m, 1H), 2.3-1.9 (m, 2H), 1.2 (d, 1.6H), 1.0 (d, 1.4H); ESI-MS (m/z): 498.2 [M+1]<+>.
Jedinjenje 228: ((2S,3R)-5,5-difluoro-2-(((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-3-metilpiperidin-1-il)(1-metil-4-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-il)metanon
[0676]
[0677]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.65 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.25 (s, 0.5H), 8.2 (s, 0.5H), 8.15 (s, 0.5H), 8.1 (s, 0.5H), 7.35-7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.7-6.6 (m, 1H), 5.35-5.2 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 0.5H), 4.15-4.05 (m, 0.5H), 4.0 (s, 1.5H), 3.95 (s, 1.5H), 3.9-3.8 (m, 0.5H), 3.6-3.5 (m, 0.5H), 3.5-3.3 (m, 1.5H), 3.2-3.05 (m, 0.5H), 2.5-2.4 (m, 1H), 2.2-2.1 (m, 1H), 2-1.6 (m, 1H), 1.25 (d, 1.5H), 1.0 (d, 1.5H); ESI-MS (m/z): 513.7 [M+1]<+>.
Jedinjenje 264: ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il(4-(5-fluoropirimidin-2-il) -1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)metanon
[0678]
[0679] ESI-MS (m/z): 529,1 [M+1]<+>.
21
21 Primer 2: Funkcionalni test receptora oreksina na bazi ćelije
[0680] Merenje [Ca<2+>]i pomoću FLIPR: Ćelije CHO-OX1ili CHO-OX2bile su zasejane mikrotitarsku ploču sa crnim zidovima i providnom osnovom od 384 bunarčića (Corning, catalog #3712) u gustini od 20.000 ćelija po bunariću u F12-K srednje dopunjenih sa 10% FBS i zatim inkubirane u 5% CO2, 37 °C inkubatoru preko noći dok nisu dostigle 90% konfluencije. Ćelije su inkubirane jednakim volumenom calcium6 pufer za punjenje (Molecular Devices, Inc.) koji sadrži 2,5 mM probenecida na 37 °C za 2 h, nakon čega sledi test jedinjenja (opseg doze 0,1 nM-10 µM) za drugih 30 min. Ploče su postavljene u FLIPR (Molecular Devices, Inc.) za praćenje fluorescencije (λ ekscitacija 488 nm, λ emisija540 nm) pre i nakon dodavanja EC90[OX]. Rezultati primera jedinjenja formula (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) ili (Va) prikazani su u tabeli 3.
Tabela 3: IC50Bioaktivnost jedinjenja iz primera prijave u odnosu na OX1i OX2.
21
21
21
21
22
Primer 3: Samoprimenjujući test na nikotin
[0681] Za sve eksperimente, pacovi teški 250-300 g bili su držani u grupama od 1-23 po kavezu, u vivarijumu sa kontrolisanom temperaturom sa obrnutim 12-časovnim ciklusima svetlost/mrak (svetla se gase u 8 ujutru). Hrana i voda su bili obezbeđeni ad libitum do započinjanja bihejvioralnog treninga. Tokom treninga, pacovima je hrana bila ograničena da bi održali ~85-90% telesne težine slobodne ishrane. Bihejvioralni testovi obavljali su se u mračnim delovima ciklusa svetlost/mrak između 9 i 13 časova, u toku ranog dela mračne faze ciklusa. Sve procedure obavljene su uz strogo pridržavanje Vodiča za negu i uzgoj laboratorijskih životinja Nacionalnog instituta za zdravlje (eng. the National Institutes of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals) i odobrene su od strane Institucionalnog odbora za negu i upotrebu životinja istraživačkog instituta Skrips (eng. The Scripps Research Institute). Pacovi su bili anestezirani udisanjem 1-3% izofurlana u kiseoniku i silastički kateteri bili umetnuti u vratne vene. Na kratko, kateteri koji sadrže 14 cm dugu silastičku cev postavljenu na vodeću kanilu (Plastics One, Wallingford, CT), savijenu pod pravim uglom i obloženu dentalnim akrilom. Cev katetera je prenošena subkutano od leđa svake životinje do desne vratne vene i 1 cm dužine vrha katetere ubačenim u venu. Nakon operacije, kateteri su svakodnevno ispirani pomoću 0,1 mL hepariniziranog (30 USP jedinica/ml) sterilisanog slanog rastvora. Sledećih 7 dana oporavka od operacije, pacovi su imali umereno ograničenu hranu na 85-90% njihove telesne težine slobodne ishrane i istrenirani su da pritisnu polugu u operativnoj komori (Med Associates, St. Albans, VT) za hranu u peletu (20 mg; TestDiet, Richmond, IN) u fiksiranom odnosu 5, vremensko
22
ograničenje 20 s (FR5TO20 s) rasporeda podrške pre ugradnje katetera. Kada je stabilno odgovaranje uspostavljeno (> 25 peleta po sesiji), pacovima je omogućeno da dobiju IV samoprimenu nikotina samo-potkrepljivanjem tokom 1-časovnih dnevnih sesija, 7 dana nedeljno. Nikotin je isporučivan kroz cevi u IV kateter Razel špric pumpom (Med Associates). Svaka sesija samoprimene nikotina obavljena je pomoću dve uvlačeće poluge (1 aktivna, 1 neaktivna). Ispunjavanje kriterijuma odgovora na aktivnu polugu rezultovao je isporukom infuzije IV nikotina (0,03 mg/kg/infuzija). Nakon 1 nedelje, doza nikotina povećana je do 0,1 mg/kg/inf podsetnik eksperimenta obuhvatajući naknadne treninge i sesije testiranja. Isporuka svih nikotinskih infuzija podudarala se sa inicijacijom perioda vremenskog ograničenja od 20 s (TO), što je signalizirano svetlosnim znakom iznad poluge. Tokom TO perioda, odgovaranje na polugu je zapaženo, ali bez predviđenih posledica. Integritet katetera je testiran barbituratom jako kratkog dejstva Brevital (metoheksital, natrijum; Eli Lilly) na kraju eksperimenta.
Primer 4: Metabolička stabilnost i sistemski klirens u hepaoticima pacova
[0682] Zalihe rastvora jedinjenja i kontrolnih jedinjenja pripremane su u 10 mM prikladnih rastvarača, kao što je DMSO. L-15 medijum je postavljen u vodenu kupku od 37 °C i zagrevan barem 15 minuta pre upotrebe. Ploča za gašenje pripremljena je dodavanjem 80 µL acetonitrila u svaki bunarčić ploče sa 96 bunarčića. U novoj ploči sa 96 bunarčića, 10 mM pripremljenog rastvora jedinjenja i kontrolnih rastvora razblaženo je na 100 µM kombinujući 198 µL acetonitrila i 2 µL zalihe od 10 mM. Posudica kriokonzerviranih hepaotika pacova uklonjene su iz skladišta i održavane na kriogenoj temperaturi do odmrzavanja. Ćelije su odmrznute što je brže moguće, u vodenoj kupki od 37 °C uz blago protresanje. Posudice su čuvane u vodenoj kupki dok se kristali leda nisu istopili i više nisu bili vidljivi. Nakon što se odmrzavanje završilo, posudice su naprskane etanolom 70% u premeštene u biološki sigurnosni orman. Sadržaji posudica prebačeni su konusnu epruvetu od 50 mL koja sadrži L-15 medijum. Konusna epruveta je zatim centrifugirana pri 50 g na 3 minuta na sobnoj temperaturi, a na dnu epruvete je formiran pelet. Nakon aspiracije, pelet se prvo resuspendovao sa malim zapreminama pufera (~ 200 µL) i zatim razblažio na 50 mL u puferu za centrifugu. Nakon završetka vrtenja i aspiracije, pelet hepaotika je resupstituisan u dovoljnom medijumu za inkubaciju da bi se proizvelo ~ 1,5×10<6>ćelija/mL.
[0683] Ćelije su zatim prebrojane pomoću Cellometer<®>Vision. Ćelije sa slabom vijabilnošću (vijabilnost <80%) nisu bile prihvatljive za upotrebu. Prebrojane ćelije su zatim razblažene sa medijumom za inkubaciju do radne gustine ćelija od 1,0 × 10<6>vijabilnih ćelija /mL. 247,5 µL hepaotika prebačeno je u svaki bunarčić od 96 bunarčića ploče za kulturu ćelija i ploča je postavljena na ploču tresilice Eppendorf Thermomixer Comfort da bi hepaotici imali 10 minuta a se zagreju. 2,5 µL od 100 µM testiranog jedinjenja ili kontrolnih jedinjenja dodato je u inkubacione bunarčiće koji sadrže ćelije i smeša je promešana da bi se postigla homogena suspenzija za 0,5 min, što je kada se arhiviralo, bilo definisano kao tačka u vremenu od 0,5 min. Na tački u vremenu od 0,5 min, 20 µL inkubirane smeše preneto je u bunarčiće na „ploči za gašenje“ nakon koje sledi centrifuga. Ploča za gašenje je inkubirana na 37 °C pri 900 o/min na tresilici za ploče Eppendorf Thermomixer Comfort. Na 5, 15, 30, 45, 60, 80, 100 i 120 min, inkubacioni sistem je pomešan, a delovi uzoraka (20 µL) su preneti i inkubirani na svakoj vremenskoj tački do bunarčića na odvojenim „pločama za gašenje“ nakon čega sledi centrifuga. Ploče za gašenje su centrifugirane 20 minuta pri 4.000 o/min. Četiri različita jedinjenja ujedinjena su u jednoj kaseti i korišćena za LC/MS/MS analize. Sve inkubacije obavljene su u jednom primeru.
[0684] Svi proračuni obavljani su pomoću aplikacije Excel kompanije Microsoft. Vršne oblasti su utvrđene na osnovu ekstrahovanih jona hromatograma. in vitro poluvreme eliminacije (t1/2) matičnog jedinjenja određeno je regresivnom analizom LN procenta matičnog nestajanja u odnosu na vremensku krivu. in vitro sistemski klirens (in vitro Clint, u µL/min/10<6>ćelija) određen je na osnovu padajuće vrednosti pomoću sledeće jednačine: in vitro Clint = kV/N: V = inkubacioni volumen (0,25 mL); N = broj hepaotika po bunarčiću 0,25 × 10<6>ćelije).
Tabela 4. Metabolička stabilnost i sistemski klirens u hepaoticima pacova
Primer 5: Metabolička stabilnost i sistemski klirens u mikrozomima humane jetre
22
[0685] Mikrozomi humane jetre (eng. Human Liver Microsomes - HLM) dobijeni su iz BD Gentest UltraPool
150 donora (br. serije 38289) u koncentraciji od 20 mg/mL proteina. HLM se čuvaju u zamrzivaču na -80 °C. Pre upotrebe, ujedinjeni HLM uklonjeni su iz zamrzivača i ostavljeni da se odmrznu u vodenoj kupki od 37 °C i zatim čuvani na vlažnom ledu. 100 µmol/L testiranog jedinjenja i rastvora pozitivne kontrole (PC) (fenacetin, verapamil, diklofenak, imipramin, benzidamin i metoprolol) pripremljeni su dodavanjem 2 µL od 10 mmol/L pripremljenog rastvora u DMSO do 198 µL acetonitrila. HML smeše pripremljene su dodavanjem 1.325 µL od 20 mg/mL HLM do 22.260 µL fosfatnog pufera za dobijanje HLM smeše pri 1,1236 mg/mL. Pre testiranja jedinjenja, 222,5 µL od 1,1236 mg/mL HLM smeša i 25 µL od 10 mM NADPH pomešani su u inkubacione ploče na mikseru za 10 sekundi. Ploče za inkubaciju predgrevane su na 37 °C tokom 8 min. Reakcija je inicirana sa dodatnih 2,5 µL od 100 µM testiranih rastvora jedinjenja ili PC rastvora na inkubacionu ploču i reakcije rastvora su pomešane na mikseru na 10 sekundi i inkubovane na 37 °C.20 µL reakcione smeše prenete su u 0,5, 5, 10, 15, 20, i 30 minuta na ploču za gašenja koja sadrži 100 µL hladnog acetontrila. Ploče za gašenje su se zatim centrifugirale pri 4.000 o/min tokom 20 minuta i postavljene na 4 °C na 30 minuta, i zatim ponovo centrifugirane pri 4.000 o/min na 20 minuta za precipitaciju proteina. 40 µL supernatanta svakog jedinjenja preneto je u 96 bunarčića ploče za analizu. 4 jedinjenja su ujedinjena u jednu kasetu i 160 µL čiste vode dodato je u svaki bunarčić. Sve inkubacije obavljene su u jednom primeru.
[0686] Kvantitativna LC-MS analiza obavljena je pomoću API 4000 (AB sciex, USA) Ultra masenog spektometra u MRM režimu (MS/MS). Vršne oblasti su utvrđene na osnovu ekstrahovanih jona hromatograma. Procenat matičnog ostatka izračunat je iz vršne oblasti testiranog jedinjenja ili PC. Padajuća vrednost, k, određena je linearnom regresijom prirodnog logaritma procenta matičnog ostatka u odnosu na vremensku krivu inkubacije. Svi proračuni obavljani su pomoću aplikacije Excel kompanije Microsoft.
[0687] in vitro poluvreme eliminacije (in vitro t1/2) određeno je padajućom vrednošću: in vitro t1/2 = - (0,693/k). Konverzija in vitro t1/2(u min) u in vitro sistemski klirens (in vitro CLint, u µL/min/mg proteina) obavlja se pomoću sledeće jednačine:
22
Tabela 5. Metabolička stabilnost i sistemski klirens u mikrozomima humane jetre
[0688] Jedinjenja opisana u ovoj patentnoj prijavi pokazuju povoljnu in vitro metaboličku stabilnost kod pacova i ljudi (kao što je izmereno u mikrozomima humane jetre i hepaoticima pacova) kao i dobra in vivo farmakokinetička svojstva kod glodara.
Primer 6: Farmakokinetička procena preko primene intravenozne kasete kod Harlan RCC sorte Wistar pacova
[0689] Dva muška Wistar pacova (sorta: Harlan RCC) stara 10-12 nedelja na dan dotiranja regrutovani su i dodeljeni jednoj studijskoj grupi. Svaki pacov težeo je 250-300 g na dan doziranja i nije bio na režimu nekonzumiranja hrane i vode pre doziranja. Pacovi su čuvani u kontrolisanom okruženju (postavka za održavanje 20-25 °C i 40-70% relativne vlažnosti). Ciklusi od 12 sati svetosti/12 sati mraka održavani osim kada su prekinuti događajima povezanih sa studijom. Pacovi su dozirani IV bolusom do repne vene tokom približno 5 sekundi. Pojedinačne vrednosti doziranja izračunate su na osnovu najnovije evidencije telesne težine pacova. Nivo doziranja je bio 0,5 mg/kg telesne težine (1 mL/kg sa koncentracijom od 0,5 mg/mL). Pacovi su procenjeni tokom faze „u životu“. Uzorci jedne doze formulacije prikupljeni su od sredine formulacije i čuvani na 5±3 °C za potencijalnu analizu. Uzorci (0,2 mL veličine uzorka) prikupljeni su iz krvi preko kanulirane cevi iz podnožja leđne vene na 2 min, 5 min, 10 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h i 24 h nakon doziranja Kao antikoagulans korišćen je EDTA.
[0690] Uzorci krvi zatim su centrifugiran na 5 minuta na 4 °C da bi se dobila plazma. Uzorci plazme čuvani su u polipropilenskim epruvetama, brzo zamrznuti u zamrzivaču i čuvani na -80 °C. Zatim su uzorci plazme deproteinisani precipitacijom rastvaračem. Koncentracije
22
testiranih čestica u plazmi i uzorcima tkiva analizirani su pomoću LC-MS/MS postupka sa 8-10 standarda, 2x razblaživanja, sa 10 ng/mL LOQ i 75% standarda u okviru 25% nominalnog; visoke, srednje i niske duplirane QC sa 5/6 < 25% greške. Za izračunavanje farmakokinetičkih parametara koristi se WinNonlin verzije 6.2. PK parametri obuhvataju C0, Cmax, Tmax, CL, Vss, Vz, T1/2, Tlast, AUC0-t, AUC0-infinity, AUC Extrap (%), i MRT koji koristi model bez pregrada.
[0691] Da bi s utvrdilo T1/2, koristile su se poslednje tri vremenske tačke sa merljivom koncentracijom. T1/2je prijavljeno kao neizračunato ako je korelativni koeficijent (Rsq podešen) bio < 0,85 u terminalnoj fazi. Površine ispod krive (AUC) izračunavate su trapeznim modelom evidencije.
Primer 7: Farmakokinetika i distribucija u mozgu/plazmi mužjaka Sprague-Dawley pacova nakon intravenozne kasete (bolus) i oralne primene
[0692] Muški SD (Sprague-Dawley) pacovi, 250-300 g i 7-9 nedelja stari regrutovani su i dodeljeni su u dve grupe za doziranje. Grupa#1 za studiju intravenozne primene (IV) i Grupa#2 za oralnu primenu (PO, prema os). U Grupi#1, pacovi su dozirani 0,5 mg/kg (0,5 mg/kg za svaki analit) sa koncentracijom doziranja od 0,5 mg/mL (za svaki analit). Formulacija IV doziranja sadrži: 5: 95 DMSO:SBE-β-CD (30% w/v) u vodi, pH vrednost je podešena pomoću 1M HCl (SBE je isto što i Captisol). Formulacija je primenjena preko IV bolusa po zapreminskoj dozi od 1 mL/kg za svaku pojedinačnu dozu. Mozgovi su prikupljeni od pacova 15 min nakon druge doze drugog dana studije. U Grupi#2 pacovi su doziran sa 1,0 mg/kg (1 mg/kg za svaki analit) sa koncentracijom doze od 0,2 mg/mL (za svaki analit). Formulacija PO doziranja sadrži: 0,5% HPMC, 0,1% Tween80 i primenjivala se preko oralne gavaže na nivou id 5 mL/kg za svaku pojedinačnu dozu. 150 µL uzorka krvi prikupljeno je po svakoj vremenskoj tački u obe grupe na 5, 10, 15, 30, 60, 120, 240, 360, 480, 720 i 1440 min.
[0693] U studiji druge ruke, uzorci plazme od svakog pacova u obe grupe prikupljeni su za PK studiju. Uzorci mozga i plazme iz Grupe#1 imaju primenjenu IV dozu (0,5 mg/kg svakog analita kao doza kasete) prikupljeni su 15min nakon doze. Pacovi Grupe #1 dozirani su drugog dana, nakon poslednje tačke u vremenu (24 h) prikupljani su od inicijalne doze. Uzorci mozga izmereni su u epruvete odgovarajuće veličine tako da mogu da se homogenizuju u istoj posudi. Rastvori doze i plazme/uzoraka mozga čuvani su na -80 °C do analiziranja.
22
[0694] Delovi formulacije doze razblaženi su odgovarajućim rastvaračem i analizirani pomoću LC/MS da bi se dobile koncentracije analita u rastvorima doze. Uzorci plazme iz PK studije analizirani su pomoću LC/MS/MS postupka razvijenog od strane Frontage Laboratories prema Frontage Bioanalytical Tier 2 kriterijumu. Uzorci mozga su homogenizovani u 0,1 M fosfatnom puferu, pH vrednosti 7,4 (1:3 zapremine, mozak:pufer) i deo od svakog homofenata dalje je razblažen 2-4 plazmom kontrolnog pacova pre nego što ga ekstrahuje precipitacija proteina za analizu pomoću LC/MS/MS. Deo homogenata mozga (pripremljeni samo u 0,1 M fosfatnom puferu) takođe je podvrgnut ravnotežnoj dijalizi u RED uređaju (6 h) i slobodne koncentracije u mozgu su utvrđene. U isto vreme, LC/Ms/MS analize homogenata mozgam plazme i uzoraka iz RED studije (sve od IV doziranih životinja, žrtvovanih 15 min nakon doze) su izvršene. Koncentracije analita prisutnih u plazmi i mozgu korišćene su za dobijanje odnosa mozak/plazma za svako jedinjenje. Merene koncentracije u plazmi za svaki analit korišćene su za dobijanje PK parametara pomoću softvera Phoenix<®>WinNonlin<®>(verzija 6.5.1).
22

Claims (2)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (Ia),
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što: X jeste -F; X' jeste -F; Z jeste NR<2>ili O; A jeste piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil ili benzoksazolil naznačeno time što A jeste opciono supstituisano jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, alkoksi, halo, -CHF2i -CF3, naznačeno time što alkil ima od 1 do 4 atoma ugljenika i naznačeno time što alkoksi jeste alkil grupa sa vezanim kiseonikom naznačeno time što alkil grupa ima od 1 do 4 atoma ugljenika; B jeste fenil, piridinil, primidinil, pirazinil, piridazinil, oksazolil, isoksazolil, imidazolil, triazolil, tiazolil, tiofenil, pirazolil ili benzoimidazolil, naznačeno time što B jeste opciono supstituisano jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, alkoksi, halo, -CN, -CH2CF3, -CHF2i -CF3, naznačeno time što alkil ima od 1 do 4 atoma ugljenika i naznačeno time što alkoksi jeste alkil grupa sa vezanim kiseonikom naznačeno time što alkil grupa ima od 1 do 4 atoma ugljenika; E jeste fenil, triazolil, tetrazolil, piridinil, oksadiazolil, pirazinil ili pirimidinil, naznačeno time što E jeste opciono supstituisano jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, halo, alkoksi, -CHF2i -CF3, naznačeno time što alkil ima od 1 do 4 atoma ugljenika, naznačeno time što alkoksi jeste alkil grupa sa vezanim kiseonikom naznačeno time što alkil grupa ima od 1 do 4 atoma ugljenika; n = 1; R<1>jeste metil; i R<2>jeste H ili alkil, naznačeno time što alkil ima od 1 do 4 atoma ugljenika. 2 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što A jeste pirimidinil ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, naznačeno time što A jeste opciono supstituisano jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine -F, -Br, -Cl, - CHF2, -CF3, metil, etil i metoksi ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 4. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1-3, naznačeno time što A jeste monosupstituisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, naznačeno time što A jeste supstituisano -CHF2ili -CF3ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 6. Jedinjenje prema bilo kojem patentnom zahtevu 1-5, naznačeno time što B jeste opciono supstituisano jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine -F, -Cl, -Br, -CN, metil, etil, izopropil, -CF3, -CH2CF3izopropoksi i metoksi ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 7. Jedinjenje prema bilo kojem patentnom zahtevu 1-6, naznačeno time što B jeste monosupstituisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time što B jeste supstituisano metilom ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 9. Jedinjenje prema bilo kojem patentnom zahtevu 1-8, naznačeno time što E jeste opciono supstituisan pirimidinil ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 10. Jedinjenje prema bilo kojem patentnom zahtevu 1-8, naznačeno time što E jeste opciono supstituisan triazolil ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 11. Jedinjenje prema bilo kojem patentnom zahtevu 1-10, naznačeno time što E jeste opciono supstituisano jednim ili više -F, -Cl, -Br, metoksi, metil, etil, -CF2H ili -CF3ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 12. Jedinjenje prema bilo kojem patentnom zahtevu 1-11, naznačeno time što E jeste opciono supstituisano jednim ili više metil ili -F ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 13. Jedinjenje prema bilo kojem patentnom zahtevu 1-12, naznačeno time što Z jeste NH ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je jedinjenje bilo koje izabrano od sledećih
    2 2
    2
    24 Br. Jedinjenje Br. Jedinjenje
    2
  2. 2 Br. Jedinjenje Br. Jedinjenje
    2
    2 Br. Jedinjenje Br. Jedinjenje
    2
    24
    Br. Jedinjenje Br. Jedinjenje
    24
    24 Br. Jedinjenje Br. Jedinjenje
    24 Br. Jedinjenje Br. Jedinjenje
    24
    24 Br. Jedinjenje Br. Jedinjenje
    24
    2
    21
    22
    2 Br. Jedinjenje Br. Jedinjenje
    24
    2
    2 Br. Jedinjenje Br. Jedinjenje
    2
    2
    2
    2
    21
    22 Br. Jedinjenje Br. Jedinjenje
    i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje jeste 2
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje jeste
    ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje jeste
    ((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)(4-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il)metanon ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje jeste
    (5-hloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((2S,3R)-5,5-difluoro-3-metil-2-(((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)metanon ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 2 4 19. Farmaceutska kompozicija koja sadrži (a) jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i (b) farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. 20. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1-18 ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 19 za korišćenje kao medikament. 21. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za korišćenje prema patentnom zahtevu 20, naznačeno time što je medikament za lečenje bolesti ili poremećaja kod pacijenta kome je to potrebno, naznačeno time što su bolest ili poremećaj izabrani iz grupe koju čine zloupotreba droga ili zavisnost, poremećaj spavanja, kognitivna disfunkcija usled psihijatrijskog ili neurološkog poremećaja, depresija, anksioznost, panični poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, sezonski afektivni poremećaj, šizofrenija, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova horea, bol, epilepsija, bihejvioralni poremećaji, poremećaji raspoloženja, bipolarni poremećaj, demencija, seksualni poremećaji i psihoseksualni poremećaji; ili naznačeno time što su bolest ili poremećaj izabrani iz grupe koju čine poremećaji u ishrani, gojaznost, alkoholizam ili poremećaji povezani sa alkoholom; glavobolja, migrena, gastrointestinalne bolesti, inflamacije, bolesti povezane sa imunitetom, ulkusi, sindrom iritabilnog kolona, dijareja, gastroezofagealni refluks, bolesti povezane sa endokrinim sistemom, kancer, hipertenzija i oboljenje bubrega. 22. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za korišćenje prema patentnom zahtevu 20, naznačeno time što je medikament za zloupotrebu ili zavisnost od kokaina, opijata, amfetamina, etanola, kanabisa/marihuane ili nikotina. 23. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za korišćenje prema patentnom zahtevu 21, naznačeno time što je bolest ili poremećaj gojaznost. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2
RS20220714A 2016-02-12 2017-02-10 Halo-supstituisani piperidini kao modulatori receptora oreksina RS63471B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662294940P 2016-02-12 2016-02-12
US201662336102P 2016-05-13 2016-05-13
PCT/US2017/017408 WO2017139603A1 (en) 2016-02-12 2017-02-10 Halo-substituted piperidines as orexin receptor modulators
EP17750847.0A EP3414241B1 (en) 2016-02-12 2017-02-10 Halo-substituted piperidines as orexin receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63471B1 true RS63471B1 (sr) 2022-08-31

Family

ID=59563558

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220714A RS63471B1 (sr) 2016-02-12 2017-02-10 Halo-supstituisani piperidini kao modulatori receptora oreksina

Country Status (34)

Country Link
US (4) US10894789B2 (sr)
EP (1) EP3414241B1 (sr)
JP (1) JP6883045B2 (sr)
KR (1) KR102738491B1 (sr)
CN (1) CN109219606B (sr)
AU (1) AU2017217931B2 (sr)
BR (1) BR112018016446B1 (sr)
CA (1) CA3013927C (sr)
CL (1) CL2018002121A1 (sr)
CO (1) CO2018009290A2 (sr)
CR (1) CR20180429A (sr)
CY (1) CY1125461T1 (sr)
DK (1) DK3414241T3 (sr)
DO (1) DOP2018000179A (sr)
EA (1) EA036542B9 (sr)
ES (1) ES2923790T3 (sr)
HR (1) HRP20220906T1 (sr)
HU (1) HUE059280T2 (sr)
IL (1) IL260788B (sr)
LT (1) LT3414241T (sr)
MX (1) MX2018009656A (sr)
MY (1) MY195239A (sr)
PH (1) PH12018501708A1 (sr)
PL (1) PL3414241T3 (sr)
PT (1) PT3414241T (sr)
RS (1) RS63471B1 (sr)
SG (1) SG11201806368VA (sr)
SI (1) SI3414241T1 (sr)
SM (1) SMT202200323T1 (sr)
SV (1) SV2018005731A (sr)
TN (1) TN2018000280A1 (sr)
TW (1) TWI710557B (sr)
WO (1) WO2017139603A1 (sr)
ZA (1) ZA201805839B (sr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2018009656A (es) * 2016-02-12 2019-02-20 Astrazeneca Ab Piperidinas halo-sustituidas como moduladores de los receptores de orexinas.
AU2018326734B2 (en) 2017-09-01 2023-08-17 Chronos Therapeutics Limited Substituted 2-azabicyclo(3.1.1)heptane and 2-azabicyclo(3.2.1)octane derivatives as orexin receptor antagonists
EP3668864B1 (en) * 2017-09-28 2021-07-21 Boehringer Ingelheim International GmbH N-(2,2-difluoroethyl)-n-[(pyrimidinylamino)propanyl]arylcarboxamides
WO2020023723A1 (en) * 2018-07-27 2020-01-30 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method of treating aggression with orexin receptor antagonists
JP7085697B2 (ja) 2019-11-01 2022-06-16 ユニマテック株式会社 含フッ素ピリミジン化合物およびその製造方法
GB202311280D0 (en) 2023-07-21 2023-09-06 Bial Portela & Ca Sa Orexin receptor antagonists
GB202311281D0 (en) 2023-07-21 2023-09-06 Bial Portela & Ca Sa Orexin receptor antagonists

Family Cites Families (160)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4172896A (en) 1978-06-05 1979-10-30 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Methane-sulfonamide derivatives, the preparation thereof and composition comprising the same
US5049578A (en) 1990-03-09 1991-09-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1-aroyl or 1-acyl-2-2pyrrolidinyl-3,5-dihydroxy alkanoic and alkenoic acids, salts, esters and lactones
GB9217295D0 (en) 1992-08-14 1992-09-30 Wellcome Found Controlled released tablets
US5358970A (en) 1993-08-12 1994-10-25 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer
GB9315856D0 (en) 1993-07-30 1993-09-15 Wellcome Found Stabilized pharmaceutical
US5541231A (en) 1993-07-30 1996-07-30 Glaxo Wellcome Inc. Stabilized Pharmaceutical
DK0999825T3 (da) 1997-07-29 2004-02-09 Alcon Lab Inc Oftalmiske sammensætninger indeholdende galactomannanpolymerer og borater
US6110973A (en) 1998-01-29 2000-08-29 Sepracor Methods for treating obesity and weight gain using optically pure (-)-bupropion
ES2196806T3 (es) 1998-05-08 2003-12-16 Smithkline Beecham Plc Derivados de fenilurea y de feniltiourea.
DE60015927T2 (de) 1999-02-12 2005-04-07 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Phenylharnstoff und phenylthioharnstoffderivate
AU2804400A (en) 1999-02-12 2000-08-29 Smithkline Beecham Plc Phenyl urea and phenyl thiourea derivatives as orexin receptor antagonists
WO2000047576A1 (en) 1999-02-12 2000-08-17 Smithkline Beecham Plc Cinnamide derivatives as orexin-1 receptors antagonists
EP1185509A2 (en) 1999-05-24 2002-03-13 Cor Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF FACTOR Xa
US8889112B2 (en) 1999-09-16 2014-11-18 Ocularis Pharma, Llc Ophthalmic formulations including selective alpha 1 antagonists
EP1288202A4 (en) 2000-05-11 2003-07-02 Banyu Pharma Co Ltd N-acyltetrahydroisoquinoline derivatives
US6677354B2 (en) 2000-06-16 2004-01-13 Smithkline Beecham P.L.C. Piperdines for use as orexin receptor antagonists
JP4246490B2 (ja) 2000-11-28 2009-04-02 スミスクライン ビーチャム ピー エル シー オレキシン受容体のアンタゴニストとしてのモルホリン誘導体
WO2002051232A2 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel benzazepines and related heterocyclic derivatives
IL158463A0 (en) 2001-05-05 2004-05-12 Smithkline Beecham Plc N-aroyl cyclic amines
US20040192673A1 (en) 2001-05-05 2004-09-30 Pascale Gaillard N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
GB0115862D0 (en) 2001-06-28 2001-08-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0124463D0 (en) 2001-10-11 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0126292D0 (en) 2001-11-01 2002-01-02 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0127145D0 (en) 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Compounds
GB0130341D0 (en) 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0130393D0 (en) 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0130335D0 (en) 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
ES2278197T3 (es) 2002-07-09 2007-08-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de 7,8,9,10-tetrahidro-6h-azepino, 6,7,8,9-tetrahidro-pirido y 2,3-dihidro-2h-pirrolo(1,2-b)-quinazolinona.
US20060040937A1 (en) 2002-09-18 2006-02-23 Glaxo Group Limited N-aroyl cyclic amines as orexin receptor antagonists
US7279578B2 (en) 2002-10-11 2007-10-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Sulfonylamino-acetic acid derivatives
GB0225944D0 (en) 2002-11-06 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0225938D0 (en) 2002-11-06 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0225884D0 (en) 2002-11-06 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2004052876A1 (en) 2002-12-12 2004-06-24 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted 4-phenyl-[1,3]-dioxanes
MXPA05010137A (es) 2003-03-26 2005-11-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tetrahidroisoquinolil acetamida para usarse como antagonistas del receptor de orexina.
DE602004011204T2 (de) 2003-04-28 2008-12-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Quinoxalin-3-on-verdindungen als orexin-rezeptor antagonisten.
US6933289B2 (en) 2003-07-01 2005-08-23 Allergan, Inc. Inhibition of irritating side effects associated with use of a topical ophthalmic medication
CA2534484A1 (en) 2003-08-07 2005-02-17 Allergan, Inc. Compositions for delivery of therapeutics into the eyes and methods for making and using same
US20050059744A1 (en) 2003-09-12 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions
HUP0304101A3 (en) 2003-12-22 2008-10-28 Sanofi Aventis Pyrazole derivatives, process for producing them, their use, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
HUP0400405A3 (en) 2004-02-10 2009-03-30 Sanofi Synthelabo Pyrimidine derivatives, process for producing them, their use, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
PT1751111E (pt) 2004-03-01 2015-04-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina substituída
WO2006067224A2 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Biovitrum Ab (Publ) Spiro-benzodioxole and spiro-benzodioxane compounds as orexin receptor antagonists
WO2006110626A1 (en) 2005-04-12 2006-10-19 Merck & Co., Inc. Amidopropoxyphenyl orexin receptor antagonists
JP2008541698A (ja) 2005-05-03 2008-11-27 アンサンブル ディスカバリー コーポレイション 核酸検出のためのターンオーバープローブおよびその使用
WO2006127550A1 (en) 2005-05-23 2006-11-30 Merck & Co., Inc. Proline bis-amide orexin receptor antagonists
JP2009503106A (ja) 2005-08-04 2009-01-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アミノエタンスルホンアミドオレキシン受容体アンタゴニスト
JP2009506061A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ジアザスピロデカンオレキシン受容体拮抗薬
AU2006316321A1 (en) 2005-11-22 2007-05-31 Merck & Co., Inc. Indole orexin receptor antagonists
CN101009515A (zh) 2006-01-24 2007-08-01 华为技术有限公司 通信终端设备管理方法及通信终端
TW200800020A (en) 2006-01-26 2008-01-01 Basf Ag Methods to use 3-pyridyl derivatives as pesticides
FR2896798A1 (fr) 2006-01-27 2007-08-03 Sanofi Aventis Sa Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2896799B1 (fr) 2006-02-02 2008-03-28 Sanofi Aventis Sa Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2007126934A2 (en) 2006-03-29 2007-11-08 Merck & Co., Inc. Amidoethylthioether orexin receptor antagonists
CA2646917A1 (en) 2006-04-11 2007-10-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfonamide compounds
ATE496051T1 (de) 2006-04-26 2011-02-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrazolotetrahydropyridinderivate als orexinrezeptorantagonisten
WO2007143813A1 (en) 2006-06-16 2007-12-21 Husky Injection Molding Systems Ltd. Preventative maintenance update system
CA2657623A1 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Merck & Co., Inc. Bridged diazepan orexin receptor antagonists
CA2657787A1 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Merck And Co., Inc. 2-substituted proline bis-amide orexin receptor antagonists
PL2049529T3 (pl) 2006-07-14 2011-01-31 Merck Sharp & Dohme Podstawione związki diazepanowe - antagoniści receptora oreksyny
DE602007012910D1 (de) 2006-08-15 2011-04-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd Azetidinverbindungen als orexin-rezeptor-antagonisten
WO2008026149A1 (en) 2006-08-28 2008-03-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1,4,5,6, 7,8-hexahydro-i^1s-triaza-azulene derivatives as orexin receptor antagonists
TW200823227A (en) 2006-09-29 2008-06-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3-aza-bicyclo[3.1.0]hexane derivatives
CA2669060A1 (en) 2006-12-01 2008-06-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd Piperidine compounds
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
ATE545647T1 (de) 2006-12-22 2012-03-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd 5,6,7,8-tetrahydro-imidazoä1,5-aüpyrazinderivat
CL2007003827A1 (es) 2006-12-28 2008-09-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de n-(2-aza-biciclo(3.1.0)hex-3-ilmetil)amida; y su uso para prevenir o tratar la depresion, neurosis, esquizofrenia, ansiedad, adicciones, epilepsia, dolor, enfermedades cardiacas, entre otras.
WO2008087611A2 (en) 2007-01-19 2008-07-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrrolidine- and piperidine- bis-amide derivatives
US8410142B2 (en) 2007-03-02 2013-04-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridine carboxamide orexin receptor antagonists
CN101627007A (zh) 2007-03-05 2010-01-13 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作食欲肽拮抗剂的氨基酰胺
WO2008110488A1 (en) 2007-03-15 2008-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Malonamides as orexin antagonists
CL2008000836A1 (es) 2007-03-26 2008-11-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de tiazolidina, antagonistas del receptor de orexina; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de neurosis emocional, depresion grave, trastornos psicoticos, alzheimer, parkinson, dolor, entre otras.
CN101646668A (zh) 2007-04-04 2010-02-10 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为食欲肽拮抗剂的杂环类
ATE483707T1 (de) 2007-05-14 2010-10-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2-cyclopropylthiazolderivate
CA2688776A1 (en) 2007-05-18 2008-11-27 Merck & Co., Inc. Oxo bridged diazepan orexin receptor antagonists
JP4881476B2 (ja) 2007-05-23 2012-02-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ピリジルピペリジン・オレキシン受容体アンタゴニスト
WO2008150364A1 (en) 2007-05-23 2008-12-11 Merck & Co., Inc. Cyclopropyl pyrrolidine orexin receptor antagonists
ATE524466T1 (de) 2007-07-03 2011-09-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3-azabicycloä3.3.0üoktanverbindungen
KR20100046047A (ko) 2007-07-27 2010-05-04 액테리온 파마슈티칼 리미티드 2-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체
CA2693817A1 (en) 2007-07-27 2009-02-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd Trans-3-aza-bicyclo[3.1.0]hexane derivatives
US20090036422A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Henner Knust Monoamide derivatives as orexin receptor antagonists
US8003797B2 (en) 2007-08-09 2011-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridine carboxamide orexin receptor antagonists
CA2695742C (en) 2007-08-10 2012-11-27 Rudolf Mueller Bicyclic amides for enhancing glutamatergic synaptic responses
AU2008288151A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1,2-diamido-ethylene derivatives as orexin antagonists
WO2009040730A2 (en) 2007-09-24 2009-04-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrrolidines and piperidines as orexin receptor antagonists
EP2214676B1 (en) 2007-10-29 2012-11-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted diazepan orexin receptor antagonists
EP2231155A4 (en) 2007-12-18 2011-09-14 Concert Pharmaceuticals Inc Tetrahydroisoquinoline DERIVATIVES
CN101903372B (zh) 2007-12-21 2014-06-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为食欲肽受体拮抗剂的杂芳基衍生物
ATE511500T1 (de) 2008-01-21 2011-06-15 Hoffmann La Roche Sulfonamide als orexin-antagonisten
EP2252587B1 (en) 2008-02-12 2011-07-20 F. Hoffmann-La Roche AG Piperidine sulfonamide derivatives
MX2010008993A (es) 2008-02-21 2010-09-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 2-aza-biciclo-[2.2.1]heptano.
GB0806536D0 (en) 2008-04-10 2008-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2011522878A (ja) 2008-06-11 2011-08-04 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド オレキシン受容体拮抗薬としてのテトラゾール化合物
MX2010013192A (es) 2008-06-16 2010-12-17 Hoffmann La Roche Monoamidas heteroaromaticas como antagonistas de receptor orexinina.
KR20110036069A (ko) 2008-06-25 2011-04-06 액테리온 파마슈티칼 리미티드 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-ａ]피라진 화합물
CN102083827A (zh) 2008-07-07 2011-06-01 埃科特莱茵药品有限公司 作为食欲素受体拮抗剂的噻唑烷化合物
ES2386526T3 (es) 2008-07-29 2012-08-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirrolidin-3-ilmetilaminas, como antagonistas de orexina
AR072899A1 (es) 2008-08-07 2010-09-29 Merck Sharp & Dohme Derivados de terpiridina-carboxamida antagonistas de receptores de orexina, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento del insomnio y la obesidad.
EP2161266A1 (en) 2008-08-22 2010-03-10 EVOTEC Neurosciences GmbH Benzofuran derivatives as orexin receptor antagonists
KR20110071004A (ko) 2008-10-14 2011-06-27 액테리온 파마슈티칼 리미티드 페네틸아미드 유도체 및 이의 헤테로시클릭 유사체
EP2350061B1 (en) 2008-10-21 2013-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,3-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists
JP2012506379A (ja) 2008-10-21 2012-03-15 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 二置換アゼパンオレキシン受容体アンタゴニスト
AU2009307916A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted morpholine orexin receptor antagonists
AU2009307913A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists
AU2009307918A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,4-disubstituted pyrrolidine orexin receptor antagonists
EP2349269A4 (en) 2008-10-21 2012-04-25 Merck Sharp & Dohme 2,5-DISUBSTITUTED PIPERIDINOREXINE RECEPTOR ANTAGONISTS
US8399494B2 (en) 2008-10-30 2013-03-19 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted phenyl carboxamide orexin receptor antagonists
JP5635991B2 (ja) 2008-10-30 2014-12-03 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． イソニコチンアミドオレキシン受容体アンタゴニスト
US8703770B2 (en) 2008-10-30 2014-04-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridazine carboxamide orexin receptor antagonists
JP2012509910A (ja) 2008-11-26 2012-04-26 グラクソ グループ リミテッド 新規の化合物
WO2010060472A1 (en) 2008-11-26 2010-06-03 Glaxo Group Limited Imidazopyridazine derivatives acting as orexin antagonists
JP2012509911A (ja) 2008-11-26 2012-04-26 グラクソ グループ リミテッド 新規の化合物
AR074426A1 (es) 2008-12-02 2011-01-19 Glaxo Group Ltd Compuesto de n-(((1s,4s,6s)-3-(2-piridinilcarbonil)3-azabiciclo (4,1.0)hept-4-il) metil)-2-heteroarilamina, su uso para la prepracion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que requiere un antagonista de un receptor de orexina humana y composicion farmaceutica que lo comprende
JP2012510494A (ja) 2008-12-02 2012-05-10 グラクソ グループ リミテッド Ｎ−｛［（ｉｒ、４ｓ、６ｒ）−３−（２−ピリジニルカルボニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル］メチル｝−２−ヘテロアリールアミン誘導体およびその使用
JP2010155827A (ja) 2008-12-04 2010-07-15 Takeda Chem Ind Ltd スピロ環化合物
GB0823467D0 (en) 2008-12-23 2009-01-28 Glaxo Group Ltd Novel Compounds
AR077525A1 (es) 2009-01-30 2011-09-07 Novartis Ag 4-aril-butan-1,3-diamidas y composiciones farmaceuticas
WO2010122151A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Glaxo Group Limited 3 -azabicyclo [4.1.0] heptanes used as orexin antagonists
US20120101106A1 (en) 2009-07-09 2012-04-26 Mercer Swati P Tetrahydronapthyridine Orexin Receptor Antagonists
EP2275421A1 (en) 2009-07-15 2011-01-19 Rottapharm S.p.A. Spiro amino compounds suitable for the treatment of inter alia sleep disorders and drug addiction
WO2011016234A1 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Raqualia Pharma Inc. Picolinamide derivatives as ttx-s blockers
WO2011023578A1 (en) 2009-08-24 2011-03-03 Glaxo Group Limited 5-methyl-piperidine derivatives as orexin receptor antagonists for the treatment of sleep disorder
WO2011023585A1 (en) 2009-08-24 2011-03-03 Glaxo Group Limited Piperidine derivatives used as orexin antagonists
WO2011050200A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
ES2585806T3 (es) 2009-10-23 2016-10-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Octahidropirrolo [3,4-c] pirroles disustituidos como moduladores de receptores de orexina
WO2011050202A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
US20120196901A1 (en) 2009-10-29 2012-08-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Tertiary amide orexin receptor antagonists
EP2504316A1 (en) 2009-11-23 2012-10-03 MSD Oss B.V. Heterocylic compounds as antagonists of the orexin receptors
WO2011073316A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Novartis Ag 4-aryl-butane-1,3-diamides
EP2516437B1 (en) 2009-12-21 2014-01-29 Novartis AG Disubstituted heteroaryl-fused pyridines
ES2459496T3 (es) 2009-12-21 2014-05-09 Novartis Ag Diaza-espiro[5.5]undecanos como antagonistas del receptor de orexina
WO2011138266A1 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Evotec Ag Indolizine and imidazopyridine derivatives as orexin receptor antagonists
WO2011138265A2 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Evotec Ag Indole and indazole derivatives as orexin receptor antagonists
PH12013501206A1 (en) 2010-12-17 2018-04-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Pyrazole derivative
US20120165339A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Cyclopropane derivatives
WO2012085852A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3,8-diaza-bicyclo[4.2.0]oct-8-yl amides
US20120165331A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Sangamesh Badiger Di/tri-aza-spiro-C9-C11alkanes
WO2012089606A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 Glaxo Group Limited Azabicyclo [4.1.0] hept - 4 - yl derivatives as human orexin receptor antagonists
WO2012089607A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 Glaxo Group Limited Novel compounds with a 3a-azabicyclo [4.1.0] heptane core acting on orexin receptors
EP2484674A1 (en) 2011-02-02 2012-08-08 Rottapharm S.P.A. Spiro aminic compounds with NK1 antagonist activity
KR101873083B1 (ko) 2011-02-18 2018-06-29 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 오렉신 길항제로서 유용한 신규 피라졸 및 이미다졸 유도체
WO2012114252A1 (en) 2011-02-21 2012-08-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel indole and pyrrolopyridine amides
US9586962B2 (en) 2011-04-20 2017-03-07 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituted octahydropyrrolo [3,4-C] pyrroles as orexin receptor modulators
EP2708537A4 (en) 2011-05-10 2014-10-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd HETEROAROMATIC RING DERIVATIVE
EP2730573A4 (en) 2011-07-05 2014-12-03 Taisho Pharmaceutical Co Ltd METHYLPIPERIDINDERIVAT
WO2013050938A1 (en) 2011-10-04 2013-04-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane and 9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
US9029364B2 (en) 2011-10-21 2015-05-12 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted thiomorpholine orexin receptor antagonists
EP2771001A4 (en) 2011-10-25 2015-03-25 Merck Sharp & Dohme PIPERIDINYL-alkyne-orexin
WO2013062858A1 (en) 2011-10-25 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoxazolopyridine orexin receptor antagonists
TWI565703B (zh) 2011-11-08 2017-01-11 艾克泰聯製藥有限公司 ２-（１，２，３-三唑-２-基）苯甲醯胺及３-（１，２，３-三唑-２-基）吡啶醯胺衍生物
ITMI20112329A1 (it) 2011-12-21 2013-06-22 Rottapharm Spa Nuovi derivati spiro amminici
ES2672732T3 (es) * 2012-02-07 2018-06-15 Eolas Therapeutics Inc. Prolinas/piperidinas sustituidas como antagonistas del receptor de orexina
US9440982B2 (en) 2012-02-07 2016-09-13 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists
JP6147279B2 (ja) 2012-02-17 2017-06-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 オレキシン−２受容体アンタゴニストの合成において有用な方法および化合物
ITMI20120322A1 (it) * 2012-03-01 2013-09-02 Rottapharm Spa Composti di 4,4-difluoro piperidina
ITMI20120424A1 (it) 2012-03-19 2013-09-20 Rottapharm Spa Composti chimici
WO2015123355A1 (en) 2014-02-12 2015-08-20 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines / piperidines as orexin receptor antagonists
JP6663909B2 (ja) 2014-08-13 2020-03-13 エオラス セラピューティクス， インコーポレイテッド オレキシンレセプターモジュレーターとしてのジフルオロピロリジン
MX2018009656A (es) * 2016-02-12 2019-02-20 Astrazeneca Ab Piperidinas halo-sustituidas como moduladores de los receptores de orexinas.

Also Published As

Publication number Publication date
SV2018005731A (es) 2018-11-27
AU2017217931B2 (en) 2020-10-22
EP3414241A1 (en) 2018-12-19
EP3414241A4 (en) 2019-07-17
KR102738491B1 (ko) 2024-12-03
BR112018016446B1 (pt) 2024-02-06
CO2018009290A2 (es) 2018-10-10
ES2923790T3 (es) 2022-09-30
SMT202200323T1 (it) 2022-09-14
ZA201805839B (en) 2022-05-25
US20210214348A1 (en) 2021-07-15
TW201731835A (zh) 2017-09-16
MY195239A (en) 2023-01-11
AU2017217931A1 (en) 2018-08-09
BR112018016446A2 (pt) 2018-12-26
TN2018000280A1 (en) 2020-01-16
PT3414241T (pt) 2022-07-29
SG11201806368VA (en) 2018-08-30
EA036542B9 (ru) 2020-12-22
DOP2018000179A (es) 2018-10-15
DK3414241T3 (da) 2022-08-01
US20220380359A1 (en) 2022-12-01
JP6883045B2 (ja) 2021-06-02
CA3013927C (en) 2024-02-13
CY1125461T1 (el) 2025-05-09
EP3414241B1 (en) 2022-05-04
US20240400550A1 (en) 2024-12-05
HRP20220906T1 (hr) 2022-10-14
PH12018501708A1 (en) 2019-05-20
WO2017139603A1 (en) 2017-08-17
KR20180107232A (ko) 2018-10-01
NZ744623A (en) 2025-03-28
CN109219606A (zh) 2019-01-15
IL260788B (en) 2021-08-31
TWI710557B (zh) 2020-11-21
HUE059280T2 (hu) 2022-11-28
US12084437B2 (en) 2024-09-10
LT3414241T (lt) 2022-08-25
US20190135800A1 (en) 2019-05-09
MX2018009656A (es) 2019-02-20
CL2018002121A1 (es) 2019-01-11
SI3414241T1 (sl) 2022-10-28
CR20180429A (es) 2018-12-05
EA201891714A1 (ru) 2019-02-28
US10894789B2 (en) 2021-01-19
EA036542B1 (ru) 2020-11-20
IL260788A (en) 2018-10-31
US11434236B2 (en) 2022-09-06
JP2019511466A (ja) 2019-04-25
PL3414241T3 (pl) 2022-10-03
CN109219606B (zh) 2021-10-01
CA3013927A1 (en) 2017-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6663909B2 (ja) オレキシンレセプターモジュレーターとしてのジフルオロピロリジン
US12084437B2 (en) Halo-substituted piperidines as orexin receptor modulators
ES2791315T3 (es) Agonistas triazoles del receptor APJ
JP6001048B2 (ja) チアゾロピリミジン化合物
US10626112B2 (en) Heterocyclic sulfonamide derivative and medicine comprising same
TW201247663A (en) Amino-pyridine-containing spleen tyrosine kinase (Syk) inhibitors
JP4870164B2 (ja) ナフチリジン誘導体
HK40002227A (en) Halo-substituted piperidines as orexin receptor modulators
HK40002227B (en) Halo-substituted piperidines as orexin receptor modulators