RS63541B1 - Trojni aktivator koji aktivira glukagonski, glp-1 i gip receptor - Google Patents

Trojni aktivator koji aktivira glukagonski, glp-1 i gip receptor

Info

Publication number
RS63541B1
RS63541B1 RS20220774A RSP20220774A RS63541B1 RS 63541 B1 RS63541 B1 RS 63541B1 RS 20220774 A RS20220774 A RS 20220774A RS P20220774 A RSP20220774 A RS P20220774A RS 63541 B1 RS63541 B1 RS 63541B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
peptide
glp
glucagon
gip
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
RS20220774A
Other languages
English (en)
Inventor
Euh Lim Oh
Jong Suk Lee
Young Jin Park
Chang Ki Lim
Sung Youb Jung
Se Chang Kwon
Original Assignee
Hanmi Pharm Ind Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hanmi Pharm Ind Co Ltd filed Critical Hanmi Pharm Ind Co Ltd
Publication of RS63541B1 publication Critical patent/RS63541B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/605—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/57563—Vasoactive intestinal peptide [VIP]; Related peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/72—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/283—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against Fc-receptors, e.g. CD16, CD32, CD64
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Opis pronalaska
[Oblast tehnike na koju se pronalazak odnosi]
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na trojnog agonistu koji deluje na sve od receptora za glukagon, GLP-1 i GIP, i na njegovu upotrebu.
[Poznato stanje tehnike]
[0002] Gojaznost i dijabetes, uključujući dijabetes tipa 2, reprezentativne su metaboličke bolesti koje se javljaju u savremenom društvu. Ove bolesti se u svetu smatraju faktorima koji ugrožavaju zdravlje, a prateći ekonomski troškovi usled incidencije ovih bolesti se tretnutno brzo povećavaju.
[0003] Peptid sličan glukagonu tipa 1 (GLP-1) i insulinotropni polipeptid zavisan od glukoze (GIP) su reprezentativni gastrointestinalni hormoni i neuronski hormoni, i materijali uključeni u kontrolu nivoa glukoze u krvi shodno unosu hrane. Glukagon je peptidni hormon koga luči pankreas i uključen je u kontrolu nivoa glukoze u krvi zajedno sa dva prethodno opisana materijala.
[0004] GLP-1 je hormon koga luči tanko crevo, stimulisano unosom hrane. GLP-1 podstiče lučenje insulina u pankreasu, na način koji zavisi od glukoze u krvi, i inhibira lučenje glukagona, pomažući tako delovanju u vidu sniženja nivoa glukoze u krvi. Pored toga, GLP-1 ima ulogu usporavanja aktivnosti varenja u gastrointestinalnom traktu, time što deluje kao faktor sitosti, kao i u smanjenju količine unosa hrane, odlaganjem vremena za pražnjenje svarene hrane u gastrointestinalnom traktu. Štaviše, prijavljeno je da je efekat primene GLP-1 pacovima inhibicija unosa hrane i smanjenja telesne težine, a potvrđeno je da se ovi efekti javljaju podjednako i u normalnim i u gojaznim stanjima, što ukazuje na potencijal GLP-1 kao sredstva za lečenje gojaznosti.
[0005] GIP, jedan od gastrointestinalnih hormona koji se luči nakon stimulacije unosom hrane, kao što je to slučaj sa GLP-1, hormon je koji se sastoji od 42 aminokiseline koga luče crevne K-ćelije. Prijavljeno je da GIP obavlja funkcije pospešivanja lučenja insulina u pankreasu na način koji zavisi od glukoze u krvi, kao i da pomaže u snižavanju nivoa glukoze u krvi, pokazujući time efekte povećanja aktivacije GLP-1, anti-inflamacije itd.
[0006] Glukagon se proizvodi u pankreasu kada nivo glukoze u krvi opadne, iz razloga kao što su lekovi, bolesti, deficijencije hormona ili enzima itd. Glukagon šalje signal za razgradnju glikogena u jetri, da bi se indukovalo oslobađanje glukoze i povećao nivo glukoze u krvi do normalnog nivoa. Pored efekta povećanja nivoa glukoze u krvi, glukagon suprimira apetit kod životinja i ljudi i aktivira lipazu adipocita koja je osetljiva na hormone, da bi se pospešili lipoliza i potrošnja energije, pokazujući time efekat u smanjenju gojaznosti.
[0007] U toku su stoga studije razvoja GLP-1 kao terapijskog sredstva za lečenje dijabetesa i gojaznosti, zasnovane na efektima GLP-1 u kontroli nivoa glukoze u krvi i smanjenju telesne težine. Trenutno, kao terapijsko sredstvo za lečenje istih vrsta bolesti se razvija eksendin-4, pripremljen iz venoma guštera i sa aminokiselinskom homologijom od oko 50% sa GLP-1. Ipak, prijavljeno je da terapijska sredstva koji sadrže GLP-1 i eksendin-4 ispoljavaju sporedne efekte kao što su povraćanje i mučnina (Syed YY., Drugs, jul 2015.; 75(10): 1141 - 52).
[0008] Dodatno, u cilju postizanje maksimuma u smanjenju telesne težine, i kao alternativa prethodno opisanom terapijskom materijalu zasnovanom na GLP-1, studije su bile sa fokusom na dvojne agoniste sa aktivnostima i na GLP-1 receptore i na glukagonske receptore, i za njih je pokazano da su efektivniji u smanjenju telesne težine usled aktivacije glukagonskih receptora, u poređenju sa slučajem kada je lečenje bilo zasnivano samo na postojećem GLP-1 (Jonathan W i saradnici, Nat Chem Bio., oktobar 2009. (5); 749 - 757).
[0009] Pored navedenog, u studiji koja se odnosila na trojne agoniste, sa istovremenim delovanjima na sve od receptora za GLP-1, GIP i glukagon, nedavno su učinjeni napori da se poveća poluživot trojnih agonista, supstitucijom aminokiselinske sekvence tako da se poveća otpornost na dipeptidil peptidazu-IV (DPP-IV) koja razlaže gastrointestinalne hormone zarad uklanjanja njihove aktivnosti, nakon čega je sledilo dodavanje acil grupe u njihov određeni region (Finan B i saradnici, Nat Med., januar 2015.; 21 (1): 27 - 36). Ipak, njihovi efekti aktivacije tri različite vrste receptora nisu bili značajni i nijednog trojnog agonistu nisu karakterisali raznovrsni aktivni odnosi za iste.
[0010] U skladu sa navedenim, postoji potreba za razvojem novog materijala koji može značajno aktivirati receptore za GLP-1, GIP i glukagon, i koji ima efekte kontrole nivoa glukoze u krvi i smanjenja telesne težine, bez prouzrokovanja bilo kakvih sporednih efekata kao što su povraćanje i mučnina.
[0011] Dodatno, postoji takođe potreba za razvojem novog materijala koga bi karakterisali razni aktivni odnosi za receptore za GLP-1, GIP i glukagon. Na primer, postoji sve veća potreba za razvojem materijala koga bi karakterisao efekat smanjenja telesne težine, ali i koji bi imao značajno veći efekat u kontroli nivoa glukoze u krvi usled visokih aktivnosti na GLP-1 i GIP, kao i relativno niska glukagonska aktivnost u kontekstu hipoglikemijskog efekta; ili materijala koga bi karakterisala visoka aktivnost za sve od GLP-1, GIP i glukagona, čime bi materijal bio i sa značajno visokim efektom na smanjenje telesne težine.
[0012] US 2014/0011738 A1 opisuje analoge glukagona koji ispoljavaju aktivnost na GIP receptor i razmatraju se za upotrebu u lečenju dijabetesa i gojaznosti.
[0013] US 2013/0116173 A1 opisuje analoge glukagona koji ispoljavaju aktivnost na GIP receptor i razmatraju se za upotrebu u lečenju dijabetesa i gojaznosti.
[0014] US 2015/0368310 A1 opisuje analoge glukagona koji ispoljavaju aktivnost na GIP receptor i razmatraju se za upotrebu u lečenju dijabetesa i gojaznosti.
[0015] US 2012/0288511 A1 opisuje analoge glukagona koji sadrže modifikovanu aminokiselinsku sekvencu nativnog humanog glukagona i ispoljavaju aktivnost na glukagonski receptor, aktivnost na GLP-1 receptor ili aktivnost na svaki od glukagonskog receptora i GLP-1 receptora.
[Kratko izlaganje suštine pronalaska]
[Tehnički problem]
[0016] Cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi izolovani peptid koji deluje na glukagonski receptor, receptor za peptid sličan glukagonu tipa 1 (GLP-1) i receptor za insulinotropni polipeptid zavisan od glukoze (GIP).
[0017] Drugi cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi farmaceutsku kompoziciju koja sadrži izolovani peptid.
[0018] Još jedan cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi postupak za lečenje ciljne bolesti, koji uključuje davanje izolovanog peptida, ili farmaceutske kompozicije koja sadrži izolovani peptid, subjektu kome je to potrebno.
[Tehničko rešenje]
[0019] Da bi se postigli prethodno navedeni ciljevi, prema jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje izolovani peptid koga karakteriše aktivnosti na glukagonski receptor, receptor za peptid sličan glukagonu tipa 1 (GLP-1) i receptor insulinotropnog polipeptida zavisnog od glukoze (GIP), pri čemu izolovani peptid sadrži aminokiselinsku sekvencu izabranu iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO: 21, 22, 42 i 96.
[0020] Drugi aspekt predmetnog pronalaska obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja uključuje izolovani peptid.
[0021] U specifičnom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija je za prevenciju ili lečenje metaboličkog sindroma.
[0022] U još jednom specifičnom primeru izvođenja, metabolički sindrom uključuje poremećenu toleranciju glukoze, hiperholesterolemiju, dislipidemiju, gojaznost, dijabetes, hipertenziju, arteriosklerozu usled dislipidemije, aterosklerozu, arteriosklerozu ili koronarnu bolest srca.
[Prednosti pronalaska]
[0023] Peptid prema predmetnom pronalasku ima aktivnosti na glukagonski receptor, receptor za peptid sličan glukagonu tipa 1 (GLP-1) i receptor insulinotropnog polipeptida zavisnog od glukoze (GIP), i može stoga biti primenjen za lečenje metaboličkog sindroma.
[DETALJAN OPIS PRONALASKA]
[0024] U nastavku, predmetni pronalazak će biti detaljnije opisan.
[0025] U celoj specifikaciji predmetnog pronalaska, za aminokiseline koje se javljaju u prirodi, upotrebljavaju se ne samo konvencionalni kodovi sastavljeni od jednog i tri slova, već i oni kodovi sasatavljeni od tri slova koji su generalno dozvoljeni za druge aminokiseline, kao što je αaminoizobuterna kiselina (Aib), Sar (N-metilglicin) i α-metil-glutaminska kiselina.
[0026] Dodatno, za aminokiseline koje su ovde navedene, koriste se skraćenice u skladu sa pravilima IUPAC-IUB nomenklature, na sledeći način:
alanin (Ala, A) arginin (Arg, R)
asparagin (Asn, N) asparaginska kiselina (Asp, D)
Cystein (Cys, C) glutaminska kiselina (Glu, E)
glutamin (Gln, Q) glicin (Gly, G)
histidin (His, H) izoleucin (Ile, I)
leucin (Leu, L) lizin (Lys, K)
metionin (Met, M) fenilalanin (Phe, F)
prolin (Pro, P) serin (Ser, S)
treonin (Thr, T) triptofan (Trp, W)
tirozin (Tyr, I) valin (Val, V)
[0027] Jedan aspekt predmetnog pronalaska obezbeđuje izolovani peptid koji deluje na glukagonski receptor, receptor za peptid sličan glukagonu tipa 1 (GLP-1) i receptor insulinotropnog polipeptida zavisnog od glukoze (GIP), pri čemu izolovani peptid sadrži aminokiselinsku sekvencu izabranu iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO: 21, 22, 42 i 96.
[0028] U predmetnom pronalasku, izolovani peptid koji deluje na sve od glukagonskog receptora, receptora za peptid sličan glukagonu tipa 1 (GLP-1) i receptora insulinotropnog polipeptida zavisnog od glukoze (GIP), može biti naizmenično upotrebljavan sa terminom trojni agonista.
[0029] Trojni agonista se odnosi na SEQ ID NO: 21, 22, 42 i 96 koje imaju značajan nivo aktivnosti na receptore za glukagon, GLP-1 i GIP.
[0030] Trojni agonista koji ima značajan nivo aktivnosti na receptore za glukagon, GLP-1 i GIP može ispoljavati in vitro aktivnosti od 0,1% ili više, 1% ili više, 2% ili više, 3% ili više, 4% ili više, 5% ili više, 6% ili više, 7% ili više, 8% ili više, 9% ili više, 10% ili više, 20% ili više, 30% ili više, 40% ili više, 50% ili više, 60% ili više, 70% ili više, 80% ili više, 90% ili više i 100% ili više, na jedan ili više receptora, preciznije dva ili više receptora, i još preciznije na sva tri od receptora za glukagon, GLP-1 i GIP, u poređenju sa prirodnim ligandima odgovarajućih receptora (nativnim glukagonom, nativnim GLP- 1 i nativnim GIP), ali nije posebno ograničen na navedeno.
[0031] Postupak za merenje in vitro aktivnosti trojnog agoniste se može odnositi na Primer 2, ali nije posebno na njega ograničen.
[0032] Aktivacija receptora može uključivati, na primer, one slučajeve gde su in vitro aktivnosti 0,1% ili više, 1% ili više, 2% ili više, 3% ili više, 4% ili više, 5% ili više, 6% ili više, 7% ili više, 8% ili više, 9% ili više, 10% ili više, 20% ili više, 30% ili više, 40% ili više, 50% ili više, 60% ili više, 70% ili više, 80% ili više, 90% ili više i 100% ili više, u poređenju sa prirodnim ligandima odgovarajućih receptora, ali nije posebno na njih ograničena.
[0033] Dodatno, trojni agonista može biti sa povećanim in vivo poluživotom u odnosu na bilo koji od nativnog GLP-1, nativnog glukagona i prirodnog GIP, ali nije posebno na njega ograničen.
[0034] Nativni glukagon može imati sledeću aminokiselinsku sekvencu, ali nije posebno na nju ograničen:
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr (SEQ ID NO: 118)
[0035] Peptid prema predmetnom pronalasku može biti u obliku varijante gde je amino i/ili karboksi kraj itd. peptida hemijski modifikovan ili zaštićen organskim grupama, ili aminokiseline mogu biti dodate na kraj peptida, radi njegove zaštite od proteaza in vivo, uz povećanje njegove stabilnosti.
[0036] Preciznije, u slučaju hemijski sintetisanog peptida, njegovi N- i C-krajevi su električno naelektrisani i stoga N- i C-krajevi peptida mogu biti acetilovani i/ili amidovani, ali peptid nije posebno ograničen na navedeno.
[0037] Dodatno, peptid prema predmetnom pronalasku može uključivati sve one u obliku samog peptida, njegove soli (npr. njegovu farmaceutski prihvatljivu so) ili njegov solvat. Dodatno, peptid može biti u bilo kom farmaceutski prihvatljivom obliku.
[0038] Vrsta soli nije posebno ograničena. Ipak, poželjno je da je so ona koja je bezbedna i efektivna kod subjekta, npr. sisara, ali nije posebno ograničena na istu.
[0039] Termin "farmaceutski prihvatljiv" se odnosi na materijal koji može biti efektivno upotrebljen za predviđenu upotrebu u okviru farmako-medicinske odluke, bez izazivanja prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskih reakcija itd.
[0040] Kao što se ovde upotrebljava, termin "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na so izvedenu iz farmaceutski prihvatljivih neorganskih kiselina, organskih kiselina ili baza. Primeri pogodnih soli mogu uključivati hlorovodoničnu kiselinu, bromnu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, perhlornu kiselinu, fumarnu kiselinu, maleinsku kiselinu, fosfornu kiselinu, glikolnu kiselinu, mlečnu kiselinu, salicilnu kiselinu, ćilibarnu kiselinu, toluen-p-sulfonsku kiselinu, vinsku kiselinu, sirćetnu kiselinu, limunsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu, mravlju kiselinu, benzoevu kiselinu, malonsku kiselinu, naftalen-2-sulfonsku kiselinu, benzensulfonsku kiselinu itd. Primeri soli izvedenih iz pogodnih baza mogu uključivati alkalne metale, kao što su natrijum, kalijum itd.; zemnoalkalne metale, kao što je magnezijum; amonijumske itd.
[0041] Kao što se ovde upotrebljava, termin "solvat" se odnosi na kompleks obrazovan između peptida prema predmetnom pronalasku, ili njegove soli, i molekula rastvarača.
[0042] Peptid predmetnog pronalaska može biti sintetisan postupkom koji je dobro poznat u oblasti tehnike, shodno njegovoj dužini, npr. automatskim sintetitizerom peptida, a može biti proizveden i tehnologijom genetičkog inženjeringa.
[0043] Preciznije, peptid predmetnog pronalaska može biti pripremljen standardnim postupkom sinteze, rekombinantnim ekspresionim sistemom ili bilo kojim drugim postupkom koji je poznat u oblasti tehnike.
[0044] U skladu sa navedenim, peptid predmetnog pronalaska može biti sintetisan mnogim postupcima uključujući, na primer, postupke opisane u nastavku:
(a) postupak sinteze peptida postupkom sa čvrstom ili tečnom fazom, postupno ili udruživanjem fragmenata, nakon čega slede izolacija i prečišćavanje finalnog peptidnog proizvoda; ili
(b) postupak ekspresije konstrukta nukleinske kiseline koji kodira peptid u ćeliji domaćinu, a zatim izdvajanje proizvoda ekspresije iz kulture ćelija domaćina; ili
(c) postupak izvođenja in vitro ekspresija u sistemu oslobođenom od ćelija, upotrebom konstrukta nukleinske kiseline koji kodira peptid, i zatim izdvajanje proizvoda ekspresije iz sistema; ili postupak dobijanja peptidnih fragmenata bilo kojom od kombinacija postupaka (a), (b) i (c), nakon čega slede dobijanje peptida povezivanjem peptidnih fragmenata i zatim izdvajanje peptida.
[0045] U specifičnijem primeru, željeni peptid može biti proizveden genetičkom manipulacijom, koja uključuje pripremu fuzionog gena koji kodira fuzioni protein, uključujući fuzionog partnera i peptid, transformisanje ćelije domaćina sa dobijenim genom, ekspresiju fuzionog proteina i cepanje peptida iz fuzionog proteina, upotrebom proteaze ili jedinjenja, nakon čega sledi izolacija. U ovu svrhu, na primer, DNK sekvenca koja kodira aminokiselinsku sekvencu i koja može biti podvrgnuta cepanju od strane proteaze, kao što je faktor Xa ili enterokinaza, CNBr, ili jedinjenja kao što je hidroksilamin, može biti insertovana između fuzionog partnera i polinukleotida koji kodira peptid.
[0046] Drugi aspekt predmetnog pronalaska obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži izolovani peptid, i preciznije, farmaceutsku kompoziciju koja sadrži izolovani peptid za prevenciju ili lečenje metaboličkog sindroma.
[0047] Kao što se ovde upotrebljava, termin "prevencija" se odnosi na sve aktivnosti koje inhibiraju ili odlažu metabolički sindrom nakon davanja prethodno navedenog peptida ili farmaceutske kompozicije, dok se termin "lečenje" odnosi na sve aktivnosti koje poboljšavaju ili na povoljan način menjaju simptome metaboličkog sindroma nakon davanje prethodno navedenog peptida ili farmaceutske kompozicije.
[0048] Kao što se ovde upotrebljava, termin "davanje" se odnosi na uvođenje određene supstance u subjekta odgovarajućim postupkom, a put primene farmaceutske kompozicije može biti bilo koji konvencionalni put koji omogućava isporuku farmaceutske kompozicije do cilja, na primer, to može biti intraperitonealna primena, intravenska primena, intramuskularna primena, subkutana primena, intradermalna primena, oralna primena, topikalna primena, intranazalna primena, intrapulmonarna primena, intrarektalna primena itd., mada ista nije ograničena na navedeno.
[0049] Kao što se ovde upotrebljava, termin "metabolički sindrom" se odnosi na simptom gde se razne bolesti koje se javljaju usled hroničnog metaboličkog poremećaja javljaju samostalno ili u kombinaciji. Preciznije, primeri bolesti koje pripadaju metaboličkom sindromu mogu uključivati poremećenu toleranciju glukoze, hiperholesterolemiju, dislipidemiju, gojaznost, dijabetes, hipertenziju, arteriosklerozu usled dislipidemije, aterosklerozu, arteriosklerozu i koronarnu bolest srca, ali iste nisu ograničene samo na navedene.
[0050] Kao što se ovde upotrebljava, termin "gojaznost" se odnosi na zdravstveno stanje sa viškom akumulacije telesnih masti, a ljudi se u principu definišu kao gojazni kada njihov indeks telesne mase (BMI; vrednost telesne mase (kg) u odnosu na kvadrat telesne visine (m)) iznosi 25 ili više. Gojaznost je najčešće prouzrokovana energetskom neravnotežom usled prekomernog unosa hrane u poređenju sa potrošnjom energije tokom dužeg vremenskog perioda. Gojaznost, kao metabolička bolest koja pogađa celo telo, povećava mogućnost razvoja dijabetesa i hiperlipidemije, povećava rizik pojave seksualne disfunkcije, artritisa i kardiovaskularnih bolesti, a u nekim slučajevima je povezana i sa razvojem kancera.
[0051] Farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska može dalje sadržavati farmaceutski prihvatljiv nosač, ekscipijens ili razblaživač. Farmaceutski prihvatljiv nosač, ekscipijens ili razblaživač mogu biti oni koji se ne javljaju u prirodi.
[0052] Kao što se ovde upotrebljava, termin "farmaceutski prihvatljiv" se odnosi na osobine koje podrazumevaju dovoljnu količinu koja ispoljava terapijski efekat, ali ne prouzrokuje štetene efekte i može biti lako utvrđena od strane stručnjaka iz oblasti tehnike na osnovu faktora koji su dobro poznati u oblast medicine, kao što su vrsta bolesti, starost, telesna težina, zdravstveno stanje, pol i osetljivost na lekove pacijenta, kao i na osnovu načina primene, postupka primene, učestalosti, trajanja lečenja, lek(ovi) koji se mešaju ili primenjuju istovremeno itd.
[0053] Farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska koja sadrži peptid predmetnog pronalaska, može dalje sadržavati farmaceutski prihvatljiv nosač. Farmaceutski prihvatljivi nosač može uključivati, za oralnu primenu, sredstvo za povezivanje, lubrikant, sredstvo za raspadanje, ekscipijens, sredstvo za solubilizaciju, sredstvo za dispergovanje, stabilizator, sredstvo za resuspendovanje, sredstvo za boju, sredstvo za ukus itd.; za injeciranje, pufersko sredstvo, konzervans, analgetik, sredstvo za solubilizaciju, izotonično sredstvo, stabilizator itd., koji se mogu kombinovati da bi bili upotrebljeni; i za topikalnu primenu, bazu, ekscipijens, lubrikant, konzervans itd.
[0054] Vrsta formulacije farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku može biti pripremljena na razne načine, kombinovanjem sa farmaceutski prihvatljivim nosačem koji je prethodno opisan. Na primer, za oralnu primenu, farmaceutska kompozicija može biti formulisana u tablete, pastile, kapsule, eliksire, suspenzije, sirupe, obloge itd. Za injeciranje, farmaceutska kompozicija može biti formulisana u vidu ampula sa jediničnom dozom ili u kontejnere sa višestrukim dozama. Farmaceutska kompozicija takođe može biti formulisana u vidu rastvora, suspenzija, tableta, pilula, kapsula, formulacija sa produženim oslobađanjem itd.
[0055] U međuvremenu, primeri pogodnih nosača, ekscipijenasa i razblaživača mogu uključivati laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, ksilitol, eritritol, maltitol, skrob, gumu akacije, alginat, želatin, kalcijum fosfat, kalcijum silikat, celulozu, metil celulozu, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, vodu, metil hidroksibenzoat, propil hidroksibenzoat, talk, magnezijum stearat, mineralno ulje itd. Dodatno, farmaceutska kompozicija može dalje sadržavati sredstvo za ispunjavanje, antikoagulans, lubrikant, humektant, aromu, konzervans itd.
[0056] Dodatno, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska može biti pripremljena u vidu bilo koje vrste formulacija izabranih iz grupe koju čine tablete, pilule, praškovi, granule, kapsule, suspenzije, tečni lekovi za unutrašnju upotrebu, emulzije, sirupi, sterilni vodeni rastvori, nevodeni rastvarači, liofilizovane formulacije i supozitorije.
[0057] Dodatno, farmaceutska kompozicija može biti formulisana u jedinični dozni oblik pogodan za organizam pacijenta, a poželjno je formulisana u preparat koji je koristan za peptidne lekove shodno uobičajenom postupku u farmaceutskoj oblasti i tako da se primenjuje oralnim ili parenteralnim putem, kao što je kroz kožu, intravenski, intramuskularno, intraarterijski, intramedularno, intratekalno, intraventrikularno, pulmonarno, transdermalno, subkutano, intraperitonealno, intranazalno, intragastrično, topikalno, sublingvalno, vaginalno ili rektalno, ali nije samo na njih ograničena.
[0058] Dodatno, peptid može biti upotrebljen mešanjem sa raznim farmaceutski prihvatljivim nosačima kao što su fiziološki rastvor ili organski rastvarači. Za povećanje stabilnosti ili apsorptivnosti, mogu biti upotrebljeni ugljeni hidrati kao što su glukoza, saharoza ili dekstrani, antioksidansi kao što su askorbinska kiselina ili glutation, sredstva za helaciju, proteini male molekulske težine ili drugi stabilizatori kao farmaceutski lekovi.
[0059] Doza i učestalost primene farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska određuju se tipom aktivnog sastojka(sastojaka), zajedno sa raznim faktorima kao što su bolest koja se leči, način primene, starost, pol i telesna težina pacijenta, i ozbiljnost bolesti.
[0060] Ukupna efektivna doza farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska može biti data pacijentu u vidu jedinične doze ili ista može biti davana tokom dužem perioda vremena u višestrukim dozama, u skladu sa frakcionisanim protokolom lečenja. U farmaceutskoj kompoziciji predmetnog pronalaska, sadržaj aktivnog(ih) sastojka(sastojaka) može varirati u zavisnosti od ozbiljnosti bolesti. Preciznije, ukupna dnevna doza peptida predmetnog pronalaska može biti oko 0,0001 mg do 500 mg po 1 kg telesne težine pacijenta. Ipak, efektivna doza peptida se određuje uzimajući u obzir razne faktore uključujući starost, telesnu težinu, zdravstveno stanje, pol pacijenta, ozbiljnost bolesti, ishranu i brzinu izlučivanja, pored puta primene i učestalosti lečenja farmaceutskom kompozicijom. U tom pogledu, stručnjaci iz oblasti tehnike mogu lako utvrditi efektivnu doza koja je pogodna za konkretnu upotrebu farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska. Farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku nije posebno ograničena na formulaciju i put i način primene, sve dok ostvaruje efekte predmetnog pronalaska.
[0061] Farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska pokazuje odlične rezultate in vivo trajanje efikasnosti i titar, a samim tim i broj i učestalost primene farmaceutskog preparata predmetnog pronalaska mogu biti značajno smanjeni.
[0062] Ovde je takođe opisan, ali nije predmet prava patentne zaštite, postupak za lečenje ciljne bolesti, koji uključuje davanje izolovanog peptida, ili farmaceutske kompozicije koja sadrži izolovani peptid, subjektu kome je to potrebno. Ciljna bolest može biti metabolički sindrom.
[0063] Izolovani peptid, ili farmaceutska kompozicija koja sadrži isti, metabolički sindrom i njegov tretman su isti kao što je prethodno objašnjeno.
[0064] Kao što se ovde upotrebljava, termin "subjekat" se odnosi na subjekta za koga se sumnja da ima metabolički sindrom, dok se subjekt za koga se sumnja da ima metabolički sindrom odnosi na sisare uključujući ljude, pacove, goveda itd., koji boluju ili su sa rizikom da razviju metabolički sindrom, ali bez ograničenja uključje bilo kog subjekta koji može biti lečen sa prethodno navedenim peptidom predmetnog pronalaska ili farmaceutskom kompozicijom koja isti sadrži.
[0065] Terapijski postupak predmetnog pronalaska može uključivati davanje farmaceutski efektivne količine farmaceutske kompozicije koja sadrži peptid. Ukupna dnevna doza farmaceutske kompozicije može biti određena u okviru odgovarajuće medicinske procene ordinirajućeg lekara, a farmaceutska kompozicija može biti primenjivana jednom dnevno ili nekoliko puta dnevno u podeljenim dozama. Ipak, u svrhu ovog pronalaska, specifična terapijski efektivna doza farmaceutske kompozicije za svakog određenog pacijenta se poželjno primenjuje različito, u zavisnosti od raznih faktora uključujući vrstu i stepen odgovora koji je potrebno postići, specifičnu kompoziciju, uključujući i da li se ista upotrebljava povremeno zajedno sa drugim sredstvima, kao i u zavisnosti od starosti, telesne težine, zdravstvenog stanja, pola i ishrane pacijenta, a dalje i u zavisnosti od vremena i načina davanja, stope izlučivanja farmaceutske kompozicije, trajanje lečenja, drugih lekova upotrebljenih u kombinaciji ili istovremeno sa specifičnom kompozicijom, i sličnih faktora koji su dobro poznati u oblasti medicine.
[0066] U daljem tekstu, predmetni pronalazak će biti detaljnije opisan uz pozivanje na Primere koji slede. Ipak, ovi Primeri služe samo u ilustrativne svrhe i nije predviđeno da pronalazak bude ograničen ovim Primerima.
Primer 1: Priprema trojnih agonista
[0067] Trojni agonisti koji pokazuju aktivnosti na sve od GLP-1, GIP i glukagonskih receptora su pripremani i njihove aminokiselinske sekvence su prikazane ispod, u Tabeli 1.
1] lae ab[T
[0068] U sekvencama opisanim u Tabeli 1, aminokiselina predstavljena sa X predstavlja aminoizobuternu kiselinu (Aib), što nije aminokiselina koja se javalja u prirodi, a podvučene aminokiseline predstavljaju obrazovanje prstena između podvučenih aminokiselina. Dodatno, u Tabeli 1, CA predstavlja 4-imidazoacetil, a Y predstavlja tirozin.
Primer 2: Merenje in vitro aktivnosti trojnih agonista
[0069] Aktivnosti trojnih agonista pripremljenih u Primeru 1, merene su postupkom merenja in vitro ćelijske aktivnosti upotrebom ćelijskih linija, gde su ćelije transformisane sa GLP-1 receptorom, glukagonskim (GCG) receptorom i GIP receptorom, tim redom.
[0070] Svaka od prethodno navedenih ćelijskih linija je ona u kojoj su ćelije jajnika kineskog hrčka (CHO) tranformisane sa genima za humani GLP-1 receptor, humani GCG receptor i humani GIP receptor, tim redom, odnosno one koje ih mogu eksprimirati i stoga su pogodne za merenje aktivnosti GLP-1, GCG i GIP. U skladu sa navedenim, aktivnost za svaki deo je merena upotrebom odgovarajuće transformisane ćelijske linije.
[0071] Za merenje GLP-1 aktivnosti trojnih agonista pripremljenih u Primeru 1, humani GLP-1 je podvrgnut 4-strukom serijskom razblaženju od 50 nM do 0,000048 nM, dok su trojni agonisti pripremljeni u Primeru 1 podvrgavani 4-strukom serijskom razblaženju od 400 nM do 0,00038 nM.
[0072] Rastvor kulture je uklonjen iz kultivisanih CHO ćelija, u kojima je bio eksprimiran humani GLP-1 receptor, a svaki od serijski razblaženih materijala je dodavan CHO ćelijama u količini od 5 µL, tim redom. Dodat je zatim puferski rastvor koji je sadržavao cAMP antitelo u količini od 5 μL i kultura je inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Dalje je dodata smeša za detekciju koja je sadržavala pufer za lizu ćelija, u količini od 10 μL, da bi se ćelije lizirale, nakon čega je ostavljeno da se reakcija odvija na sobnoj temperaturi tokom 90 minuta. Ćelijski lizati su, po završetku reakcije, analizirani upotrebom LANCE cAMP kompleta (PerkinElmer, SAD), da bi se izračunala EC50vrednost preko akumuliranog cAMP, nakon čega su vrednosti upoređivane jedna sa drugom. Relativne potencije u poređenju sa humanim GLP-1 su prikazane ispod, u Tabeli 2.
[0073] Za merenje GCG aktivnosti trojnih agonista pripremljenih u Primeru 1, humani GCG je podvrgnut 4-strukom serijskom razblaženju od 50 nM do 0,000048 nM, dok su trojni agonisti pripremljeni u Primeru 1 podvrgavani 4-strukom serijskom razblaženju od 400 nM do 0,00038 nM.
[0074] Rastvor kulture je uklonjen iz kultivisanih CHO ćelija, u kojima je bio eksprimiran humani GCG receptor, a svaki od serijski razblaženih materijala je dodavan CHO ćelijama u količini od 5 µL, tim redom. Dodat je zatim puferski rastvor koji je sadržavao cAMP antitelo u količini od 5 μL i kultura je inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Dalje je dodata smeša za detekciju koja je sadržavala pufer za lizu ćelija, u količini od 10 μL, da bi se ćelije lizirale, nakon čega je ostavljeno da se reakcija odvija na sobnoj temperaturi tokom 90 minuta. Ćelijski lizati su, po završetku reakcije, analizirani upotrebom LANCE cAMP kompleta (PerkinElmer, SAD), da bi se izračunala EC50vrednost preko akumuliranog cAMP, nakon čega su vrednosti upoređivane jedna sa drugom. Relativne potencije u poređenju sa humanim GCG su prikazane ispod, u Tabeli 2.
[0075] Za merenje GIP aktivnosti trojnih agonista pripremljenih u Primeru 1, humani GIP je podvrgnut 4-strukom serijskom razblaženju od 50 nM do 0,000048 nM, dok su trojni agonisti pripremljeni u Primeru 1 podvrgavani 4-strukom serijskom razblaženju od 400 nM do 0,00038 nM.
[0076] Rastvor kulture je uklonjen iz kultivisanih CHO ćelija, u kojima je bio eksprimiran humani GIP receptor, a svaki od serijski razblaženih materijala je dodavan CHO ćelijama u količini od 5 µL, tim redom. Dodat je zatim puferski rastvor koji je sadržavao cAMP antitelo u količini od 5 μL i kultura je inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Dalje je dodata smeša za detekciju koja je sadržavala pufer za lizu ćelija, u količini od 10 μL, da bi se ćelije lizirale, nakon čega je ostavljeno da se reakcija odvija na sobnoj temperaturi tokom 90 minuta. Ćelijski lizati su, po završetku reakcije, analizirani upotrebom LANCE cAMP kompleta (PerkinElmer, SAD), da bi se izračunala EC50vrednost preko akumuliranog cAMP, nakon čega su vrednosti upoređivane jedna sa drugom. Relativne potencije u poređenju sa humanim GIP su prikazane ispod, u Tabeli 2.
[Tabela 2]
[0077] Prethodno pripremljeni novi analozi glukagona imaju funkciju trojnih agonista koji mogu aktivirati sve od GLP-1 receptora, GIP receptora i glukagonskih receptora, tako da analozi glukagona mogu biti upotrebljeni kao terapijski materijal za lečenje pacijenata sa metaboličkim sindromom, uključujući dijabetes i gojaznost.

Claims (3)

Patentni zahtevi
1. Izolovani peptid sa funkcijom trojnog agoniste koji može aktivirati glukagonske receptore, receptore za peptid sličan glukagonu tipa 1 (GLP-1) i receptore za insulinotropni polipeptid zavisan od glukoze (GIP),
pri čemu izolovani peptid sadrži aminokiselinsku sekvencu izabranu iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO: 21, 22, 42 i 96.
2. Farmaceutska kompozicija koja sadrži peptid iz patentnog zahteva 1.
3. Peptid prema patentnom zahtevu 1, za upotrebu u lečenju metaboličkog sindroma, pri čemu metabolički sindrom obuhvata poremećenu toleranciju glukoze, hiperholesterolemiju, dislipidemiju, gojaznost, dijabetes, hipertenziju, arteriosklerozu usled dislipidemije, aterosklerozu, arteriosklerozu ili koronarnu bolest srca.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20220774A 2015-12-31 2016-12-30 Trojni aktivator koji aktivira glukagonski, glp-1 i gip receptor RS63541B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20150191082 2015-12-31
KR20160163737 2016-12-02
PCT/KR2016/015554 WO2017116204A1 (ko) 2015-12-31 2016-12-30 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체
EP16882156.9A EP3398961B1 (en) 2015-12-31 2016-12-30 Triple activator activating glucagon, glp-1 and gip receptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63541B1 true RS63541B1 (sr) 2022-09-30

Family

ID=59225193

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220774A RS63541B1 (sr) 2015-12-31 2016-12-30 Trojni aktivator koji aktivira glukagonski, glp-1 i gip receptor

Country Status (33)

Country Link
US (6) US10370426B2 (sr)
EP (3) EP3985017A1 (sr)
JP (5) JP6712323B2 (sr)
KR (8) KR20170080522A (sr)
CN (6) CN116059389A (sr)
AU (4) AU2016382394B2 (sr)
BR (1) BR112018013530A2 (sr)
CA (2) CA3010182A1 (sr)
CL (6) CL2018001776A1 (sr)
CO (2) CO2018006986A2 (sr)
CR (2) CR20180381A (sr)
DK (1) DK3398961T3 (sr)
DO (2) DOP2018000157A (sr)
EA (2) EA038524B1 (sr)
EC (2) ECSP18053055A (sr)
ES (1) ES2925098T3 (sr)
HK (1) HK1258177A1 (sr)
HR (1) HRP20220995T1 (sr)
HU (1) HUE059737T2 (sr)
IL (2) IL260310B2 (sr)
MX (2) MX2018008128A (sr)
PE (2) PE20250556A1 (sr)
PH (2) PH12018501411B1 (sr)
PL (1) PL3398961T3 (sr)
PT (1) PT3398961T (sr)
RS (1) RS63541B1 (sr)
SA (2) SA518391891B1 (sr)
SG (2) SG11201805586SA (sr)
TN (2) TN2018000228A1 (sr)
TW (4) TWI807580B (sr)
UA (1) UA130717C2 (sr)
WO (2) WO2017116205A1 (sr)
ZA (2) ZA201804998B (sr)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20130049671A (ko) 2011-11-04 2013-05-14 한미사이언스 주식회사 생리활성 폴리펩타이드 결합체 제조 방법
AR090281A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hanmi Science Co Ltd Proceso mejorado para la preparacion de un complejo polipeptidico fisiologicamente activo
MX387560B (es) * 2014-03-31 2025-03-18 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd Procedimiento para mejorar la solubilidad de proteínas y péptidos usando un enlace del fragmento fc de inmunoglobulina.
PE20171154A1 (es) 2014-12-30 2017-08-16 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Derivados de glucagon con estabilidad mejorada
EP4523705A3 (en) 2015-06-30 2025-06-11 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Glucagon derivative and a composition comprising a long acting conjugate of the same
SG11201805586SA (en) 2015-12-31 2018-07-30 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd Triple glucagon/glp-1/gip receptor agonist
EP3479841A4 (en) 2016-06-29 2020-03-04 Hanmi Pharm. Co., Ltd. GLUCAGON DERIVATIVE, CONJUGATE THEREOF, COMPOSITION THEREOF AND THERAPEUTIC USE THEREOF
CN110545849A (zh) 2017-02-03 2019-12-06 韩美药品株式会社 具有增加的持续性的生理活性物质的缀合物及其应用
KR20180091773A (ko) 2017-02-07 2018-08-16 한미약품 주식회사 비펩티드성 중합체 링커 화합물, 그 링커 화합물을 포함하는 결합체, 및 이들의 제조방법
PE20191716A1 (es) 2017-02-08 2019-12-05 Bristol Myers Squibb Co Polipeptidos de relaxina modificada que comprenden un mejorador farmacocinetico y sus usos
JOP20190211A1 (ar) 2017-03-31 2019-09-15 Takeda Pharmaceuticals Co ببتيد منشط لمستقبل gip
TWI767095B (zh) 2017-12-21 2022-06-11 美商美國禮來大藥廠 腸促胰島素(incretin)類似物及其用途
AR113486A1 (es) 2017-12-21 2020-05-06 Lilly Co Eli Análogos de incretina y sus usos
CN109239346B (zh) * 2018-10-31 2019-10-11 中国药科大学 一组代谢标志物在代谢综合征早期诊断方面的应用
CN113453703A (zh) * 2018-12-21 2021-09-28 韩美药品株式会社 包括胰岛素和对胰高血糖素和glp-1和gip受体均具有活性的三重激动剂的药物组合物
EP3939990A4 (en) * 2019-02-15 2023-05-24 Hanmi Fine Chemical Co., Ltd. NOVEL INTERMEDIATE FOR BIOLOGICALLY ACTIVE POLYPEPTIDE AND PROCESS FOR THE PRODUCTION THEREOF
WO2020214013A1 (ko) * 2019-04-19 2020-10-22 한미약품 주식회사 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체 또는 이의 결합체의 고지혈증에 대한 치료적 용도
WO2020214012A1 (ko) * 2019-04-19 2020-10-22 한미약품 주식회사 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체 또는 이의 결합체를 포함하는 고지혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 예방 또는 치료 방법
CN111944055B (zh) * 2019-05-16 2022-08-02 浙江道尔生物科技有限公司 一种治疗代谢疾病的融合蛋白
DK3936142T3 (da) * 2019-06-28 2024-03-25 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd Tredobbelt agonist med aktivitet med hensyn til alle glucagon-, GLP-1- og GLP-receptorer til behandling af leversygdom
KR102812908B1 (ko) 2019-08-19 2025-05-28 일라이 릴리 앤드 캄파니 인크레틴 유사체의 제조 방법
KR20210040818A (ko) * 2019-10-04 2021-04-14 한미약품 주식회사 글루카곤, 및 glp-1 수용체 및 gip 수용체 이중 작용제를 포함하는 조성물 및 이의 치료학적 용도
CR20220206A (es) 2019-11-11 2022-06-16 Boehringer Ingelheim Int Agonistas del receptor npy2
AR120714A1 (es) 2019-12-18 2022-03-09 Lilly Co Eli Análogos de incretina y sus usos
CN111040022B (zh) * 2019-12-23 2021-12-14 万新医药科技(苏州)有限公司 针对胰高血糖素样肽-1受体、胰高血糖素受体、以及抑胃肽受体的三重激动剂
EP4085077A4 (en) 2019-12-31 2024-01-17 Beijing QL Biopharmaceutical Co., Ltd. Fusion proteins of glp-1 and gdf15 and conjugates thereof
MX2022008646A (es) * 2020-01-13 2022-08-10 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Uso terapeutico de un conjugado de accion prolongada de un triple agonista que tiene actividad en todos los receptores de glucagon/glp-1/gip para enfermedades pulmonares.
HRP20241159T1 (hr) 2020-02-07 2024-12-06 Gasherbrum Bio, Inc. Heterociklički agonisti za glp-1
EP4140496A4 (en) * 2020-04-20 2024-05-22 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Preventive or therapeutic pharmaceutical composition for hyperlipidemia comprising triple agonist acting on all of glucagon, glp-1 and gip receptors, or conjugate thereof, and preventive or therapeutic method
TW202206429A (zh) 2020-04-29 2022-02-16 美商迦舒布魯姆生物有限公司 雜環ｇｌｐ—１促效劑
WO2021235915A1 (ko) * 2020-05-22 2021-11-25 한미약품 주식회사 액상 제제
BR112022023609A2 (pt) * 2020-05-22 2023-02-07 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Formulação líquida de conjugado de ação prolongada de agonista trigonal de glucagon, glp-1 e gip
JP2023535382A (ja) * 2020-07-17 2023-08-17 ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 三重作用性持続型結合体又は三重作用剤を含む組合せ物の治療学的用途
JP2023537501A (ja) 2020-08-06 2023-09-01 ガシャーブラム・バイオ・インコーポレイテッド ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト
JP7661478B2 (ja) 2020-08-07 2025-04-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 可溶性ｎｐｙ２受容体アゴニスト
EP4197560A4 (en) * 2020-08-14 2025-11-26 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd Pharmaceutical composition comprising a persistent triple activator conjugate used as the active ingredient.
EP4197550A4 (en) * 2020-08-14 2025-10-08 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH HYPOTENSIVE EFFECT COMPRISING A TRIPLE ACTIVATOR WITH ACTIVITY FOR ALL GLUCAGON, GLP-1, AND GIP RECEPTORS
EP4257144A4 (en) * 2020-09-25 2024-11-20 Hanmi Pharm. Co., Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF BONE DISEASES, COMPRISING A TRIPLE AGONIST OR A RELATED CONJUGATE HAVING ACTIVITY WITH RESPECT TO ALL GLUCAGON, GLP-1 AND GLP RECEPTORS
JP2023543043A (ja) * 2020-09-25 2023-10-12 ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド グルカゴン、ｇｌｐ－１及びｇｉｐ受容体の全てに対して活性を有する三重活性体の持続型結合体の多発性硬化症の治療用途
JP2023543036A (ja) * 2020-09-25 2023-10-12 ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド グルカゴン、ｇｌｐ－１及びｇｉｐ受容体の全てに対して活性を有する三重活性体またはその結合体の神経退行性疾患の治療用途
CN114729060B (zh) 2020-09-30 2022-11-25 北京质肽生物医药科技有限公司 多肽缀合物和使用方法
WO2022080987A1 (ko) * 2020-10-16 2022-04-21 한미약품 주식회사 글루카곤/glp-1/gip 삼중작용제 또는 이의 지속형 결합체를 포함하는 혈관염 예방 또는 치료용 약학적 조성물
TW202233226A (zh) * 2020-10-16 2022-09-01 南韓商韓美藥品股份有限公司 用於治療呼吸感染後遺症的三重升糖素／ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑
JP2023546089A (ja) * 2020-10-16 2023-11-01 ハンミ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド Ｇｉｐ誘導体またはその持続型結合体を含むループス関連疾患の予防用または治療用の薬学的組成物
US20230381281A1 (en) * 2020-10-16 2023-11-30 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising glucagon/glp-1/gip triple agonist or long-acting conjugate thereof for preventing or treating lupus-related diseases
EP4230639A4 (en) * 2020-10-16 2025-01-15 Hanmi Pharm. Co., Ltd. GIP DERIVATIVE, LONG-ACTING CONJUGATE THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF
US20230391845A1 (en) 2020-10-30 2023-12-07 Novo Nordisk A/S Glp-1, gip and glucagon receptor triple agonists
MX2023006419A (es) * 2020-12-02 2023-08-15 Dongbao Purple Star Hangzhou Biopharmaceutical Co Ltd Compuestos polipéptidos modificados con lactama.
KR20220092442A (ko) * 2020-12-24 2022-07-01 한미약품 주식회사 신규한 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중활성체 및 이의 용도
CA3204051A1 (en) 2021-01-20 2022-07-28 Brian Lian Compositions and methods for the treatment of metabolic and liver disorders
CN116847868A (zh) * 2021-01-29 2023-10-03 韩美药品株式会社 用于预防或治疗肺部疾病的包括gip衍生物或其长效共轭物的药学组合物
WO2022247701A1 (zh) 2021-05-26 2022-12-01 联邦生物科技(珠海横琴)有限公司 多激动剂及其应用
KR20230004135A (ko) * 2021-06-30 2023-01-06 한미약품 주식회사 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체를 포함하는 조합물의 치료학적 용도
WO2023005841A1 (zh) * 2021-07-30 2023-02-02 南京明德新药研发有限公司 含内酰胺桥的多肽化合物
JP7642830B2 (ja) 2021-09-15 2025-03-10 バイキング・セラピューティクス・インコーポレイテッド 代謝及び肝臓障害の処置のための組成物及び方法
KR20230095665A (ko) * 2021-12-22 2023-06-29 한미약품 주식회사 간 표적 약물 및 이의 용도
JP2025509281A (ja) 2022-03-09 2025-04-11 ガシャーブラム・バイオ・インコーポレイテッド ヘテロ環式ｇｌｐ－１アゴニスト
US20250206757A1 (en) 2022-03-21 2025-06-26 Gasherbrum Bio, Inc. 5,8-dihydro-1,7-naphthyridine derivatives as glp-1 agonists for the treatment of diabetes
EP4323413A4 (en) 2022-03-30 2025-10-15 Beijing Ql Biopharmaceutical Co Ltd LIQUID PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF POLYPEPTIDE CONJUGATES AND METHODS OF USE THEREOF
US20250250269A1 (en) 2022-04-14 2025-08-07 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
GB2634433A (en) * 2022-05-27 2025-04-09 D&D Pharmatech Inc Peptide compositions and methods of use thereof
IL321555B1 (en) * 2022-12-23 2026-01-01 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd A novel triple agonist for glp-1/gip/glucagon and a pharmaceutical preparation containing it for the prevention or treatment of obesity
US20240270821A1 (en) 2023-01-31 2024-08-15 Eli Lilly And Company Gip/glp1/gcg tri-receptor agonists and uses thereof
KR20260022948A (ko) 2023-06-09 2026-02-20 썬 파마슈티컬 인더스트리스 리미티드 Glp-1/gip 이중 수용체 작용제, glp-1/gcg 이중 수용체 작용제, 및 glp-1/gip/gcg 삼중 수용체 작용제
WO2025259062A1 (ko) * 2024-06-13 2025-12-18 한미약품 주식회사 Glp-1, gip, 및 글루카곤 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체 및 이를 포함하는 신장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2025259064A1 (ko) * 2024-06-13 2025-12-18 한미약품 주식회사 Glp-1, gip, 및 글루카곤 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체 및 이를 포함하는 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20250177375A (ko) * 2024-06-13 2025-12-23 한미약품 주식회사 Glp-1, gip, 및 글루카곤 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체 및 이를 포함하는 지질 대사 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20250177377A (ko) * 2024-06-13 2025-12-23 한미약품 주식회사 Glp-1, gip, 및 글루카곤 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체 및 이를 포함하는 당뇨 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN120189527B (zh) * 2025-05-27 2026-04-03 广州富肽生物有限公司 一种多肽与抗体Fc片段的偶联物、药物组合物及其用途

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5476304A (en) 1977-11-29 1979-06-18 Tokyo Printing Ink Mfg Co Ltd Ink
US5408037A (en) 1991-01-17 1995-04-18 Zymogenetics, Inc. Methods for detecting glucagon antagonists
GB9423277D0 (en) 1994-11-18 1995-01-11 Univ Nottingham Pulsed laser deposition of coatings
US6096871A (en) 1995-04-14 2000-08-01 Genentech, Inc. Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life
JP4046354B2 (ja) 1996-03-18 2008-02-13 ボード オブ リージェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム 増大した半減期を有する免疫グロブリン様ドメイン
ES2278589T3 (es) * 1999-01-14 2007-08-16 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Excendinas destinadas a la inhibicion de glucagon.
US6677136B2 (en) 2000-05-03 2004-01-13 Amgen Inc. Glucagon antagonists
JP4716641B2 (ja) * 2000-06-16 2011-07-06 イーライ リリー アンド カンパニー グルカゴン様ペプチド−１類似体
ATE408414T1 (de) * 2001-07-31 2008-10-15 Us Gov Health & Human Serv Glp 1 exendin 4 peptidanaloga und deren verwendungen
JP2006520818A (ja) * 2003-03-19 2006-09-14 イーライ リリー アンド カンパニー ポリエチレングリコール結合ｇｌｐ−１化合物
EP1667724A2 (en) * 2003-09-19 2006-06-14 Novo Nordisk A/S Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides
ES2383300T3 (es) 2003-11-13 2012-06-20 Hanmi Holdings Co., Ltd Fragmento Fc de IgG para un vehículo de fármacos y procedimiento para su preparación
US8263084B2 (en) 2003-11-13 2012-09-11 Hanmi Science Co., Ltd Pharmaceutical composition for treating obesity-related disease comprising insulinotropic peptide conjugate
JP2009534423A (ja) * 2006-04-20 2009-09-24 アムジェン インコーポレイテッド Ｇｌｐ−１化合物
US20080027072A1 (en) * 2006-04-20 2008-01-31 Ampla Pharmaceuticals, Inc. Potentiation of MC4 receptor activity
US20090098130A1 (en) 2007-01-05 2009-04-16 Bradshaw Curt W Glucagon-like protein-1 receptor (glp-1r) agonist compounds
JP2008169195A (ja) * 2007-01-05 2008-07-24 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd キャリア物質を用いたインスリン分泌ペプチド薬物結合体
RU2477286C2 (ru) 2007-01-05 2013-03-10 Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн АНАЛОГИ ГЛЮКАГОНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПОВЫШЕННОЙ РАСТВОРИМОСТЬЮ В БУФЕРАХ С ФИЗИОЛОГИЧЕСКИМ ЗНАЧЕНИЕМ pH
CA2677932A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/glp-1 receptor co-agonists
EP2158214B1 (en) 2007-06-15 2011-08-17 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
KR20100049032A (ko) 2007-06-19 2010-05-11 오츠카 가가쿠 가부시키가이샤 당사슬 부가 ｇｌｐ―１ 펩티드
EP2190872B1 (en) 2007-09-05 2018-03-14 Novo Nordisk A/S Glucagon-like peptide-1 derivatives and their pharmaceutical use
EP2249853A4 (en) 2008-01-30 2012-12-26 Univ Indiana Res & Tech Corp ESTER BASED PEPTIDE PRODRUGS
AR072160A1 (es) * 2008-06-17 2010-08-11 Univ Indiana Res & Tech Corp Co-agonistas del receptor de glucagon/glp-1
US8450270B2 (en) 2008-06-17 2013-05-28 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility and stability in physiological pH buffers
CN102105159B (zh) 2008-06-17 2015-07-08 印第安纳大学研究及科技有限公司 基于gip的混合激动剂用于治疗代谢紊乱和肥胖症
WO2010096052A1 (en) 2009-02-19 2010-08-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxyntomodulin analogs
EP2443146B1 (en) 2009-06-16 2016-10-05 Indiana University Research And Technology Corporation Gip receptor-active glucagon compounds
AU2010272944B2 (en) 2009-07-13 2015-11-19 Zealand Pharma A/S Acylated glucagon analogues
GB0917072D0 (en) 2009-09-29 2009-11-11 Univ Ulster Peptide analogues of glucagon for diabetes therapy
US8703701B2 (en) * 2009-12-18 2014-04-22 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/GLP-1 receptor co-agonists
US20130157953A1 (en) 2010-01-20 2013-06-20 Zealand Pharma A/S Treatment of cardiac conditions
KR20120123443A (ko) * 2010-01-27 2012-11-08 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 대사 장애 및 비만 치료용 글루카곤 길항제-ｇｉｐ 항진제 콘쥬게이트
JP5812627B2 (ja) * 2010-03-10 2015-11-17 公益財団法人相模中央化学研究所 改良Ｆｃ受容体およびその製造方法
EP2552951A1 (en) 2010-03-26 2013-02-06 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
JP6050746B2 (ja) 2010-05-13 2016-12-21 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションIndiana University Research And Technology Corporation Ｇタンパク質共役受容体活性を示すグルカゴンスーパーファミリーのペプチド
KR101382593B1 (ko) 2010-07-21 2014-04-10 한미사이언스 주식회사 신규한 지속형 글루카곤 결합체 및 이를 포함하는 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물
US8507428B2 (en) * 2010-12-22 2013-08-13 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting GIP receptor activity
WO2012150503A2 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Zealand Pharma A/S Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds
DK2710031T3 (en) 2011-05-18 2018-01-02 Mederis Diabetes Llc IMPROVED PEPTID MEDICINALS FOR INSULIN RESISTANCE
UA113626C2 (xx) * 2011-06-02 2017-02-27 Композиція для лікування діабету, що містить кон'югат інсуліну тривалої дії та кон'югат інсулінотропного пептиду тривалої дії
UA126465C2 (uk) 2011-06-10 2022-10-12 Ханмі Сайенс Ко., Лтд. Пептид, що має активність оксинтомодуліну, та фармацевтична композиція для лікування ожиріння, яка його містить
RU2607365C2 (ru) 2011-06-17 2017-01-10 Ханми Сайенс Ко., Лтд. Конъюгат, содержащий оксинтомодулин и фрагмент иммуноглобулина, и его применение
KR20140043793A (ko) * 2011-06-22 2014-04-10 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 글루카곤/glp-1 수용체 공동-작용물질
RS56173B1 (sr) * 2011-06-22 2017-11-30 Univ Indiana Res & Tech Corp Koagonisti receptora za glukagon/glp-1 receptora
WO2013004983A1 (en) 2011-07-04 2013-01-10 Imperial Innovations Limited Novel compounds and their effects on feeding behaviour
JP6324315B2 (ja) 2011-11-17 2018-05-16 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ グルココルチコイド受容体の活性を示すグルカゴンスーパーファミリーのペプチド
EP2851429B1 (en) 2012-05-18 2019-07-24 Adda Biotech Inc. Protein and protein conjugate for diabetes treatment, and applications thereof
CN104583232B (zh) * 2012-06-21 2018-04-13 印第安纳大学研究及科技有限公司 展现gip受体活性的胰高血糖素类似物
HK1209034A1 (en) * 2012-06-21 2016-03-24 Indiana University Research And Technology Corporation Incretin receptor ligand polypeptide fc-region fusion polypeptides and conjugates with altered fc-effector function
PE20150863A1 (es) * 2012-06-21 2015-06-11 Univ Indiana Res & Tech Corp Analogos de glucagon que exhiben actividad de receptor de gip
AR094821A1 (es) 2012-07-25 2015-09-02 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Formulación líquida de un conjugado de péptido insulinotrópico de acción prolongada
KR101968344B1 (ko) 2012-07-25 2019-04-12 한미약품 주식회사 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 고지혈증 치료용 조성물
AR092873A1 (es) * 2012-09-26 2015-05-06 Cadila Healthcare Ltd Peptidos como agonistas triples de los receptores de gip, glp-1 y glugagon
WO2014073842A1 (en) 2012-11-06 2014-05-15 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Liquid formulation of protein conjugate comprising the oxyntomodulin and an immunoglobulin fragment
KR101993393B1 (ko) 2012-11-06 2019-10-01 한미약품 주식회사 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 당뇨병 또는 비만성 당뇨병 치료용 조성물
ES2906975T3 (es) * 2012-11-20 2022-04-21 Eumederis Pharmaceuticals Inc Productos farmacéuticos de péptidos mejorados
MX360816B (es) 2012-11-20 2018-11-15 Mederis Diabetes Llc Productos farmacéuticos peptídicos mejorados para la resistencia a la insulina.
AU2013366692B2 (en) * 2012-12-21 2017-11-23 Sanofi Dual GLP1/GIP or trigonal GLP1/GIP/Glucagon agonists
JP2016521253A (ja) * 2013-03-15 2016-07-21 インディアナ ユニヴァーシティ リサーチ アンド テクノロジー コーポレイション 持続性作用を有するプロドラッグ
EP2986313B1 (en) 2013-04-18 2019-06-12 Novo Nordisk A/S Stable, protracted glp-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
US20160185837A1 (en) 2013-08-16 2016-06-30 Medimmune Limited Gip and glp-1 receptor dual-agonists for the treatment of diabetes
WO2015086733A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
KR102455171B1 (ko) 2013-12-18 2022-10-14 더 스크립스 리서치 인스티튜트 변형된 치료제, 스테이플드 펩티드 지질 접합체, 및 이의 조성물
AR100639A1 (es) 2014-05-29 2016-10-19 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Composición para tratar diabetes que comprende conjugados de análogos de insulina de acción prolongada y conjugados de péptidos insulinotrópicos de acción prolongada
AR100695A1 (es) 2014-05-30 2016-10-26 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Composición para el tratamiento de diabetes mellitus que comprende insulina y un agonista dual glp-1 / glucagón
TWI802396B (zh) 2014-09-16 2023-05-11 南韓商韓美藥品股份有限公司 長效glp-1/高血糖素受體雙促效劑治療非酒精性脂肝疾病之用途
CN108271356A (zh) * 2014-09-24 2018-07-10 印第安纳大学研究及科技有限公司 肠降血糖素-胰岛素缀合物
KR102418477B1 (ko) 2014-12-30 2022-07-08 한미약품 주식회사 글루카곤 유도체
PE20171154A1 (es) 2014-12-30 2017-08-16 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Derivados de glucagon con estabilidad mejorada
EP4523705A3 (en) 2015-06-30 2025-06-11 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Glucagon derivative and a composition comprising a long acting conjugate of the same
TW201718629A (zh) 2015-09-25 2017-06-01 韓美藥品股份有限公司 包含多個生理多肽及免疫球蛋白Ｆｃ區之蛋白質接合物
EP3384935A4 (en) 2015-12-02 2019-08-21 Hanmi Pharm. Co., Ltd. PROTEIN COMPLEX WITH FATTY ACID DERIVATIVE AND MANUFACTURING METHOD THEREFOR
SG11201805586SA (en) * 2015-12-31 2018-07-30 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd Triple glucagon/glp-1/gip receptor agonist

Also Published As

Publication number Publication date
CR20180380A (es) 2018-12-07
KR102179391B1 (ko) 2020-11-16
SA518391891B1 (ar) 2021-07-12
AU2019203891B2 (en) 2021-05-13
PH12018501409B1 (en) 2023-03-10
CR20180381A (es) 2019-01-14
CN116063454A (zh) 2023-05-05
BR112018013530A2 (pt) 2018-12-04
TWI877582B (zh) 2025-03-21
CA3010265C (en) 2025-05-20
CN115920077B (zh) 2025-07-04
CO2018006986A2 (es) 2018-07-10
PT3398961T (pt) 2022-09-05
TW201730207A (zh) 2017-09-01
ECSP18053055A (es) 2018-07-31
ECSP18053053A (es) 2018-07-31
JP2022130723A (ja) 2022-09-06
IL260318B2 (en) 2024-02-01
US20180311315A1 (en) 2018-11-01
HRP20220995T1 (hr) 2022-11-11
MX2018008027A (es) 2018-11-29
TW202330585A (zh) 2023-08-01
US20190153060A1 (en) 2019-05-23
US20210188937A1 (en) 2021-06-24
KR102179392B1 (ko) 2020-11-16
MX2018008128A (es) 2018-12-06
CL2020002033A1 (es) 2020-10-09
CO2018006982A2 (es) 2018-07-10
EA038544B1 (ru) 2021-09-13
EA038524B1 (ru) 2021-09-09
KR20200095436A (ko) 2020-08-10
WO2017116205A1 (ko) 2017-07-06
JP7030894B2 (ja) 2022-03-07
CL2018001776A1 (es) 2018-08-10
CN109071624B (zh) 2023-01-17
KR20170080522A (ko) 2017-07-10
EP3398961A4 (en) 2019-06-12
KR102367997B1 (ko) 2022-03-02
AU2019203891A1 (en) 2019-06-20
IL260310A (en) 2018-08-30
NZ744321A (en) 2024-04-26
WO2017116204A1 (ko) 2017-07-06
EA201891359A1 (ru) 2019-01-31
SA518391903B1 (ar) 2022-08-01
PL3398961T3 (pl) 2022-09-26
US10370426B2 (en) 2019-08-06
CA3010265A1 (en) 2017-07-06
JP2020171287A (ja) 2020-10-22
NZ744306A (en) 2024-05-31
KR20190062344A (ko) 2019-06-05
AU2016382394B2 (en) 2019-07-04
US20220213164A1 (en) 2022-07-07
KR102285378B1 (ko) 2021-08-04
CL2020002034A1 (es) 2020-10-09
KR20190060749A (ko) 2019-06-03
US10981967B2 (en) 2021-04-20
CN108699125B (zh) 2022-10-28
PH12018501411B1 (en) 2024-02-23
ZA201804997B (en) 2019-05-29
ZA201804998B (en) 2019-05-29
EP3398961B1 (en) 2022-06-29
PH12018501409A1 (en) 2019-04-08
EP3398961A1 (en) 2018-11-07
IL260310B2 (en) 2024-02-01
AU2019203888B2 (en) 2021-05-13
PE20250556A1 (es) 2025-02-24
ES2925098T3 (es) 2022-10-13
AU2016382393B2 (en) 2019-07-04
CN116063453A (zh) 2023-05-05
BR112018013525A2 (pt) 2018-12-04
PE20181494A1 (es) 2018-09-18
AU2016382393A1 (en) 2018-08-02
CA3010182A1 (en) 2017-07-06
JP2019504055A (ja) 2019-02-14
US10400020B2 (en) 2019-09-03
US11332508B2 (en) 2022-05-17
JP6712322B2 (ja) 2020-06-17
KR20200096184A (ko) 2020-08-11
KR102401869B1 (ko) 2022-05-25
TW201737945A (zh) 2017-11-01
US20190002520A1 (en) 2019-01-03
DOP2018000157A (es) 2018-10-15
CN108699125A (zh) 2018-10-23
JP2019504057A (ja) 2019-02-14
HUE059737T2 (hu) 2022-12-28
IL260318A (en) 2018-08-30
CL2022000557A1 (es) 2022-09-23
TN2018000228A1 (en) 2019-10-04
AU2016382394A1 (en) 2018-08-02
KR20170080521A (ko) 2017-07-10
JP6712323B2 (ja) 2020-06-17
TW202216748A (zh) 2022-05-01
US20190218269A1 (en) 2019-07-18
JP7526039B2 (ja) 2024-07-31
UA130717C2 (uk) 2026-04-29
EP3398962A4 (en) 2019-08-07
EP3398962A1 (en) 2018-11-07
EA201891360A1 (ru) 2018-12-28
CN109071624A (zh) 2018-12-21
DOP2018000159A (es) 2018-09-30
IL260310B1 (en) 2023-10-01
EP3985017A1 (en) 2022-04-20
JP2020128428A (ja) 2020-08-27
CL2022000558A1 (es) 2022-09-23
HK1258177A1 (en) 2019-11-08
CN115920077A (zh) 2023-04-07
DK3398961T3 (da) 2022-08-22
TWI807580B (zh) 2023-07-01
CN116059389A (zh) 2023-05-05
TN2018000231A1 (en) 2019-10-04
IL260318B1 (en) 2023-10-01
KR20190105542A (ko) 2019-09-17
TWI731015B (zh) 2021-06-21
HK1255834A1 (en) 2019-08-30
SG11201805573RA (en) 2018-07-30
KR102285377B1 (ko) 2021-08-04
KR20190104958A (ko) 2019-09-11
PH12018501411A1 (en) 2019-04-08
TWI800478B (zh) 2023-05-01
SG11201805586SA (en) 2018-07-30
AU2019203888A1 (en) 2019-06-20
CL2018001795A1 (es) 2018-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS63541B1 (sr) Trojni aktivator koji aktivira glukagonski, glp-1 i gip receptor
TWI674271B (zh) 新穎之調酸素衍生物及含有該衍生物之用於治療肥胖之醫藥組成物
CN107250155B (zh) 胰高血糖素衍生物
HK1255834B (en) Triple activator activating glucagon, glp-1 and gip receptor