UA130717C2

UA130717C2 - Кон'югат тривалої дії потрійного агоніста рецепторів глюкагону glp-1 та gip

Info

Publication number: UA130717C2
Application number: UAA201807309A
Authority: UA
Inventors: Их Ім Ох; Ых Им Ох; Чон Сук Лі; Чон Сук ЛИ; Йон Чін Парк; Йон Чин Парк; Чхан Кі Лім; Чхан Ки Лим; Сун Йоуп Чун; Се Чхан Квон
Original assignee: Ханмі Фарм. Ко., Лтд.; Ханми Фарм. Ко., Лтд.
Priority date: 2015-12-31
Filing date: 2016-12-30
Publication date: 2026-04-29
Also published as: CR20180380A; KR102179391B1; SA518391891B1; AU2019203891B2; PH12018501409B1; CR20180381A; CN116063454A; BR112018013530A2; TWI877582B; CA3010265C; CN115920077B; CO2018006986A2; PT3398961T; TW201730207A; ECSP18053055A; ECSP18053053A; JP2022130723A; IL260318B2; US20180311315A1; HRP20220995T1

Abstract

Винахід стосується кон'югату тривалої дії потрійного агоніста, який активує рецептор глюкагону, GLP-1 та GIP, з Fc-ділянкою імуноглобуліну, та фармацевтичної композиції для профілактики або лікування метаболічного синдрому.

Description

Винахід стосується кон'югату тривалої дії потрійного агоніста, який має активні властивості, спрямовані до всіх рецепторів глюкагону, СІ Р-1 та СІР та шляхів його застосування.

Ожиріння та цукровий діабет, включаючи цукровий діабет другого типу є характерними метаболічними захворюваннями, які виникають у сучасному суспільстві. Ці захворювання вважаються в світі небезпечними для здоров'я факторами та супутні економічні витрати, обумовлені розповсюдженням цих хвороб зараз швидко зростають.

Глюкагоноподібний пептид-! (СІ Р-1) та глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид (СІР) є гормонами характерними шлунково-кишкового тракту та нейро- гормонами та беруть участь у регулюванні рівнів глюкози в крові відповідно до споживання їжі. Глюкагон є пептидним гормоном, який є продуктом секреції підшлункової залози та також є залученим до регулювання рівнів глюкози в крові разом з двома вищеописаними матеріалами.

СІ Р-1 є гормоном, який є продуктом секреції тонкого кишечнику, стимульованої споживанням їжі.

СІ Р-1 сприяє секреції інсуліну у підшлунковій залозі у кров глюкозозалежним чином та пригнічує секрецію глюкагону, тим самим сприяючи зниженню рівнів глюкози в крові. Також цей фермент відіграє роль в уповільненні травної дії у шлунково-кишковому тракті, діючи як фактор безпеки та зменшує кількість споживання їжі шляхом збільшення часу, потрібного для випорожнення перетравленої їжі у шлунково-кишковому тракті. Крім того, було повідомлено, що введення І Р-ї1 щурам призводить до пригнічення споживання їжі та зменшення маси тіла тварин та було підтверджено, що ці дії однаково виникають як у здоровому організмі, так і у стані ожиріння, що тим самим вказує на ефективність СІ Р-1, як засобу для лікування ожиріння.

СІР, один з гормонів шлунково-кишкового тракту, секреція якого, подібно до секреції СІ Р-1 відбувається внаслідок стимулювання до споживання їжі, є гормоном, який складається з 42 амінокислот та продуктом секреції кишкових К-клітин. Як було повідомлено, СІР виконує функції сприяння секреції інсуліну у підшлунковій залозі в залежності від рівня глюкози в крові та допомагає знизити цей рівень, виявляючи тим самим функцію підвищення активування СІ Р-1, протизапальну дію тощо.

Глюкагон утворюється у підшлунковій залозі у випадку, коли виникає падіння рівнів глюкози в крові завдяки таким причинам, як вживання ліків, захворювання, гормональна чи ферментативна недостатність тощо. Глюкагон надсилає сигнал до руйнування глікогену у печінці, яке викликає вивільнення глюкози та збільшує рівні глюкози в крові до звичайного рівня. Окрім підвищення рівнів глюкози в крові глюкагон також пригнічує апетит у тварин та людини та активує гормоно-чутливу ліпазу адипоцитів для сприяння руйнуванню жирів та енергетичним витратам, виявляючи тим самим дію, яка спрямована проти ожиріння.

У зв'язку з цим було проведено активні дослідження по розробці СІ Р-1, як терапевтичного засобу для лікування цукрового діабету та ожиріння з дією на основі регулювання цим гормоном рівнів глюкози в крові та його впливу на зменшення маси тіла. На даний час триває розробка ексендину-4, отриманого з отрути ящірки, амінокислотна тотожність якого до молекули СІ Р-1 складає приблизно 95, як терапевтичного засобу для лікування тих саме типів захворювань. Проте було повідомлено, що терапевтичні засоби, які містять СІ Р-1 та ексендин-4 виявляють побічні дії, як-то блювоту та нудоту (5уєй УУ., Огидв, 2015 Ом; 75 (10): 1141-52).

Додатково, для максимізації зменшення маси тіла та як альтернатива вище-описаному терапевтичному матеріалу на основі СІ Р-1 було здійснено інші дослідження, зосереджені на подвійних агоністах з активним властивостями, спрямованими як до рецепторів Сі Р-1, так і до глюкагонових рецепторів. В цих дослідженнях завдяки активуванню глюкагонових рецепторів було виявлено їх більшу ефективність у зменшенні маси тіла у порівнянні з обробкою лише одним існуючим гормоном СІ-Р-1 (Шопаїнап МУ еї а!., Маї Спет Віо., 2009 Осі (5); 749-757).

Окрім того, у дослідженнях, присвячених потрійним агоністам, які одночасно мають активність до всіх рецепторів СІ Р-1, СІР та глюкагону нещодавно було здійснено спробу збільшити час напівжиття цих потрійних агоністів шляхом заміщення їх амінокислотної послідовності з метою збільшення стійкості до дипептидилпептидази-ІМ (ОРР-ІМ), яка розщеплює гормони шлунково-кишкового тракту для усунення їх активних властивостей з наступним додаванням ацильної групи до їх певної ділянки (Ріпап В еї аї!., Маї Мед., 2015 дап; 21 (1): 27-36). Проте вплив досліджуваних сполук на активування трьох різних видів рецепторів був несуттєвим та не було виявлено жодного потрійного агоніста, який би мав до них різні рівні активності.

Відповідно залишається потреба у розробці нового матеріалу, здатного до високого рівня активування рецепторів СІ Р-1, СІР та глюкагону та який також буде здатним регулювати рівні глюкози в крові та зменшувати масу тіла без викликання будь-якої побічної дії, як-то нудоти та блювоти.

Додатково також існує потреба у розробці нового матеріалу, який має різні відношення активності до рецепторів СІ Р-1, СІР та глюкагону. Наприклад, існує зростаюча потреба у розробці матеріалу, який впливає на зменшення маси тіла, але має суттєво більший вплив на регулювання рівнів глюкози в крові завдяки великим рівням активності СІ Р-1 та СІР, але відносно низькою активністю глюкагону для отримання гіпоглікемічної дії; або матеріалу, який має високі активні властивості стосовно всіх трьох гормонів, тобто СІ Р-1, СІР та глюкагону та який, тим самим, має суттєво посилену дію на зменшення маси тіла.

Додатково слід зазначити, що СІ Р-1, СІР та глюкагон мають низьку стійкість іп мімо та через цей недолік у разі терапевтичного застосування до людини їх необхідно вводити щодобово або двічі на добу.

Метою цього винаходу є отримання кон'югату пептиду, який має активні властивості, спрямовані до рецептора глюкагону, рецептора глюкагоноподібного пептиду-і (СІ Р-1) та рецептора глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (СІР).

Іншою метою винаходу є отримання полінуклеотиду, який кодує цей кон'югат, вектора, який містить цей полінуклеотид та трансформанту, який містить цей полінуклеотид або вектор.

Іншою метою винаходу є отримання композиції, яка містить цей кон'югат.

Іншою метою винаходу є отримання способу лікування бажаного захворювання, який полягає у введенні пацієнту у разі потреби цього кон'югату або композиції, яка його містить.

Іншою метою винаходу є отримання застосування кон'югату або його композиції для застосування для отримання лікарського засобу.

Для досягнення вищезазначених цілей в одному аспекті винахід стосується кон'югату пептиду, який має активні властивості, спрямовані до рецептора глюкагону, рецептора глюкагоноподібного пептиду-1 (СІ Р-1) та рецептора глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (СР).

У особливому втіленні цей кон'югат зображено у вигляді наведеної нижче Хімічної Формули 1:

Хімічна Формула 1 х-Га-Е в якій:

Х є пептидом, який має активні властивості, спрямовані до рецептора глюкагону, рецептора глюкагоноподібного пептиду-1 (СІ Р-1) та рецептора глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (СР);

Ї. є лінкером; а є 0 або позитивним цілим числом, за умови, що у випадку, коли а дорівнює або перевищує 2, кожен Г. є незалежним один від одного; та

Е є матеріалом, здатним підвищувати час напівжиття Х.

У іншому особливому втіленні Х є аналогом природного глюкагону зі зміненням, вибраним з групи, яка складається з заміщення, додавання, делеції, модифікації та їх комбінації та це змінення стосується принаймні однієї амінокислоти у послідовності природного глюкагону.

У іншому особливому втіленні ця амінокислотна послідовність з додаванням походить від амінокислотної послідовності природного білка СІ Р-1, амінокислотної послідовності природного білка

СІР або амінокислотної послідовності природного ексендину-4.

У іншому особливому втіленні Х є пептидом, який містить амінокислотну послідовність, наведену нижче у вигляді Загальної Формули 1:

Хаа1-Хаа2-Хааз-Ст1ту-Тпі-Рпе-Хаа7-5ег-А5зр-Хаа10-5е1-Хаа12-Хаа13-Хаа14-Хаа15-Хаа16-Хаа17-

Хаа18-Хаа19-Хааго-Хаа21-Рпе-Хаа23-Хаага-Ттр-І еи-Хаа27-Хаа28-Хаа29-Хааз30-К1 (Загальна

Формула 1, 5ЕО ІЮО Мо 103) в якій:

Хаа! є гістидином (Нів, Н), 4-імідазоацетилом (СА) або тирозином (Туг, ХУ);

Хаа?2 є гліцином (Су, С), а-метил-глутаміновою кислотою або АЇБб (аміноїзомасляною кислотою);

Хааз є глутаміновою кислотою (Си, Е) або глутаміном (Сіп, 0);

Хаа?7 є треоніном (ТНг, Т) або ізолейцином (Пе, Ї);

Хаа10 є лейцином (І єни, І), тирозином (Туг, У), лізином (Гуз, К), цистеїном (Суз, С) або валіном (маї, М);

Хаа12 є лізином (Гуз, К), серином (5ег, 5) або ізолейцином (Пе, І);

Хаа!13 є глутаміном (Сіп, 0), тирозином (Туг, У), аланіном (Аа, А) або цистеїном (Сув, С);

Хаа14 є лейцином (І єни, І), метіоніном (Меї, М) або тирозином (Туг, ХМ);

Хаа!15 є цистеїном (Суз, С), аспарагіновою кислотою (Авр, ОЮ)), глутаміновою кислотою (Сіи, Е) або лейцином (Гени, І);

Хаа16 є гліцином (Су, С), глутаміновою кислотою (Сім, Е) або серином (з5ег, 5);

Хаа17 є глутаміном (Сіп, СО), аргініном (Аго, К), ізолейцином (Пе, І), глутаміновою кислотою (Си, Е), цистеїном (Суз, С) або лізином (Гуз, К);

Хаа18 є аланіном (АПа, А), глутаміном (Сп, ФО), аргініном (Ага, К) або гістидином (Нів, Н);

Хаа!19 є аланіном (АПа, А), глутаміном (Сіп, 0), цистеїном (Суз, С) або валіном (маї, М);

Хааго0 є лізином (Гуз, К), глутаміном (Сп, 0) або аргініном (Аго, К);

Хааг1 є глутаміновою кислотою (Сім, Е), глутаміном (Сіп, 0), лейцином (І еи, І), цистеїном (Суз, С) або аспарагіновою кислотою (Азр, 0);

Хааг3 є ізолейцином (Пе, І) або валіном (мМаї, М);

Хаа24 є аланіном (Аа, А), глутаміном (Сіп, 9), цистеїном (Суз, С), аспарагіном (Авп, М),

аспарагіновою кислотою (Азр, 0) або глутаміновою кислотою (СІМ, Е);

Хаа27 є валіном (Маї, М), лейцином (І еи, У), лізином (Гуз, К) або метіоніном (Меї, М);

Хаа28 є цистеїном (Суз, С), лізином (Гуз, К), аланіном (Аа, А), аспарагіном (Азп, М) або аспарагіновою кислотою (Авр, 0);

Хаа?29 є цистеїном (Сувз, С), гліцином (Су, С), глутаміном (Сіп, 0), треоніном (ТпНг, Т), глутаміновою кислотою (Сім, Е) або гістидином (Нів, Н);

Хаазо є цистеїном (Суз, С), гліцином (СУ, С), лізином (Гуз, К) або гістидином (Ні, Н) або є відсутнім; та

КІ є цистеїном (Суз, С), послідовністю СОККМОМУ/КНМІТ (ЗЕО ІЮО Мо 106), т-55Ц2АРРРБ-п (5ЕО ІЮ

Мо 107) або т-552:0ОРРРБ-п (ЗЕО ІЮО Мо 108) або є відсутнім; в якій: т є -Сув-, -Рго- або -С1пу-Рго-, п є -Сув-, -С1у-, -Зег- або -Нібз-Стпу- або є відсутнім.

У іншому особливому втіленні у Загальній Формулі 1:

Хаа14 є лейцином або метіоніном; та

Хаа!15 є цистеїном, аспарагіновою кислотою або лейцином.

Хаа?2 є гліцином, а-метил-глутаміновою кислотою або дір;

Хаа? є треоніном;

Хаа10 є тирозином, цистеїном або валіном;

Хаа12 є лізином або ізолейцином;

Хаа!13 є тирозином, аланіном, глутаміном або цистеїтном;

Хаа14 є лейцином, цистеїном або метіоніном;

Хаа!15 є цистеїном, лейцином, глутаміновою кислотою або аспарагіновою кислотою;

Хаа17 є глутаміном, аргініном, ізолейцином, цистеїном, глутаміновою кислотою або лізином;

Хаа!18 є аланіном, глутаміном, аргініном або гістидином;

Хаа19 є аланіном, глутаміном, валіном або цистеїном;

Хааго0 є лізином, аргініном або глутаміном;

Хааг1 є глутаміновою кислотою, глутаміном, лейцином, цистеїном або аспарагіновою кислотою;

Хааг3 є ізолейцином або валіном;

Хааг4 є цистеїном, аланіном, глутаміном, аспарагіном, глутаміновою кислотою або аспарагіновою кислотою; та

Хаа27 є лейцином або лізином.

Хаа? є треоніном;

Хаа10 є тирозином, цистеїном або валіном;

Хаа12 є лізином або ізолейцином;

Хаа!13 є тирозином, аланіном або цистеїном;

Хаа14 є лейцином або метіоніном;

Хаа!15 є цистеїном або аспарагіновою кислотою;

Хаа17 є глутаміном, аргініном, ізолейцином, цистеїном або лізином;

Хаа!18 є аланіном, аргініном або гістидином;

Хаа19 є аланіном, глутаміном або цистеїтном;

Хааго є лізином або глутаміном;

Хааг1 є глутаміновою кислотою, цистеїном або аспарагіновою кислотою;

Хааг3З є валіном;

Хаага4 є аланіном, глутаміном, цистеїном, аспарагіном або аспарагіновою кислотою; та

Хаа27 є лейцином або лізином.

Хаа?2 є а-метил-глутаміновою кислотою або дів;

Хаа? є треоніном;

Хаа10 є тирозином або цистеїном;

Хаа12 є лізином або ізолейцином;

Хаа!13 є тирозином, аланіном або цистеїном;

Хаа14 є лейцином або метіоніном;

Хаа16 є глутаміновою кислотою;

Хаа17 є аргініном, ізолейцином, цистеїном або лізином;

Хаа!18 є аланіном, аргініном або гістидином;

Хаа19 є аланіном, глутаміном або цистеїтном;

Хааго є лізином або глутаміном;

Хааг1 є глутаміновою кислотою або аспарагіновою кислотою;

Хааг3З є валіном;

Хааг4 є глутаміном, аспарагіном або аспарагіновою кислотою;

Хаа2?7 є лейцином; та

Хаа28 є цистеїном, аланіном, аспарагіном або аспарагіновою кислотою.

Хаа! є гістидином або 4-імідазоацетилом;

Хаа?2 є а-метил-глутаміновою кислотою або АЇб;

Хааз є глутаміном;

Хаа? є треоніном;

Хаа10 є тирозином;

Хаа!12 є ізолейцином;

Хаа!13 є аланіном або цистеїном;

Хаа14 є метіоніном;

Хаа!15 є аспарагіновою кислотою;

Хаа16 є глутаміновою кислотою;

Хаа17 є ізолейцином або лізином;

Хаа18 є аланіном або гістидином;

Хаа19 є глутаміном або цистеїном;

Хаа?20 є лізином;

Хаа2?!1 є аспарагіновою кислотою;

Хааг3З є валіном;

Хаа?2?4 є аспарагіном;

Хаа2?7 є лейцином;

Хаа28 є аланіном або аспарагіном;

Хааг9 є глутаміном або треоніном; та

ХааЗзо є цистеїном або лізином або є відсутнім.

Хааз є глутаміном;

Хаа? є треоніном;

Хаа10 є тирозином, цистеїном або валіном;

Хаа12 є лізином;

Хаа!13 є тирозином;

Хаа!14 є лейцином;

Хаа!15 є аспарагіновою кислотою;

Хаа!16 є гліцином, глутаміновою кислотою або серином;

Хаа17 є глутаміном, аргініном, цистеїном або лізином;

Хаа!18 є аланіном, аргініном або гістидином;

Хаа19 є аланіном або глутаміном;

Хааго є лізином або глутаміном;

Хааг3З є валіном;

Хаага4 є аланіном, глутаміном або цистеїтном;

Хаа27 є лейцином або лізином; та

Хааг9 є гліцином, глутаміном, треоніном або гістидином.

У іншому особливому втіленні Х є пептидом, який містить амінокислотну послідовність, зображену у вигляді наведеної нижче Загальної Формули 2:

Хаа1-Хааг2-СіІп-Спу-Тпі-Ріпе-Тпі-5ег-Азр-Хаа10-5е/-І узх-Хаа13-Хаа14-Хаа15-Хаа16-Хаа1 7-Хаа18-

Хаа19-Хааг20о-Хааг21-Рпе-Хаа23-Хааг4-Тір-І ец-І еи-Хаа28-Хаа29-Хааз0-Хааз1-5ег-5ег-Спу-Сіп- Рго-

Рго-Рго-5ег/-Хаа40 (Загальна Формула 2, ЗЕО ІЮО Мо 104)

У Загальній Формулі 2:

Хаа! є 4-імідазоацетилом, гістидином або тирозином;

Хаа10 є тирозином або цистеїном;

Хаа!13 є аланіном, глутаміном, тирозином або цистеїном;

Хаа14 є лейцином, метіоніном або тирозином;

Хаа!15 є аспарагіновою кислотою, глутаміновою кислотою або лейцином;

Хаа17 є глутаміном, аргініном, ізолейцином, глутаміновою кислотою, цистеїном або лізином;

Хаа19 є аланіном, глутаміном, цистеїном або валіном;

Хааго є лізином, глутаміном або аргініном;

Хааг1 є цистеїном, глутаміновою кислотою, глутаміном, лейцином або аспарагіновою кислотою;

Хааг3 є ізолейцином або валіном;

Хаага4 є цистеїном, аланіном, глутаміном, аспарагіном або глутаміновою кислотою;

Хаа28 є лізином, цистеїном, аспарагіном або аспарагіновою кислотою;

Хааг9 є гліцином, глутаміном, цистеїном або гістидином;

Хаазо є цистеїном, гліцином, лізином або гістидином;

ХааЗз1 є проліном або цистеїном; та

Хаад40 є цистеїном або є відсутнім.

У іншому особливому втіленні у Загальній Формулі 2:

Хаа!13 є аланіном, тирозином або цистеїном;

Хаа!15 є аспарагіновою кислотою або глутаміновою кислотою;

Хаа!18 є аланіном, аргініном або гістидином;

Хааг1 є цистеїном, глутаміновою кислотою, глутаміном або аспарагіновою кислотою;

Хааг3 є ізолейцином або валіном;

Хааг4 є цистеїном, глутаміном або аспарагіном;

Хаа28 є цистеїном, аспарагіном або аспарагіновою кислотою;

Хааг9 є глутаміном, цистеїном або гістидином; та

Хаазо є цистеїном, лізином або гістидином.

У іншому особливому втіленні Х є пептидом, який містить амінокислотну послідовність, зображену у вигляді наведеної нижче Загальної Формули 3:

Хаа1-Хаа2-СТп-СтТу- Гпи-Рпе- Тні-Зег-Авр-Туг-5ег-І уз-Хаа13-І еи-Азр-СІи-Хаа! 7-Хаа18-Хаа1 9-Ї ув-

Хааг1-Рпе-МаІ-Хааг24-Ттр-І еш-І еи-Хаа28-Хаа29-Хааз30-Хааз1-5ег-Зег-С1іу-сІп-Рго-Рго-Рго-5ег/-Хаа40 (Загальна Формула 3, 5ЕО ІО Мо 105). в якій:

Хаа! є гістидином або тирозином;

Хаа!13 є аланіном, тирозином або цистеїном;

Хаа17 є аргініном, цистеїном або лізином;

Хаа!18 є аланіном або аргініном;

Хаа19 є аланіном або цистеїном;

Хаа?г4 є глутаміном або аспарагіном;

Хаа28 є цистеїном або аспарагіновою кислотою;

Хааг9 є цистеїном, гістидином або глутаміном;

Хаазо є цистеїном або гістидином;

ХааЗз1 є проліном або цистеїном; та

Хаад40 є цистеїном або є відсутнім.

У іншому особливому втіленні КІ! є цистеїном, послідовністю ЗККМОМУКНМІТ (5ЕО ІЮО Мо 106),

С55ООРРРБЗ (ЗЕО ІЮО Мо 109), СРББОСАРРРБ (5ЕБО ІЮО Мо 110), ОРББ5ОАРРРБС (5ЕО ІО Мо 111),

РБ5ЗОАРРРБ (5БО ІО Мо 112), РБЕБСАРРРБЗО (5БЕО ІО Мо 113), РАБСАРРРЗНО (5БО ІЮО Мо 114),

РЗБОАРРРБУБ (5ЕО ІЮ Мо 115), РОБСОРРРБ (5ЕО ІО Мо 116) або РУЗСОРРРБОС (5ЕО ІО Мо 117) або є відсутнім.

У іншому особливому втіленні у Загальній Формулі 1-3 амінокислота у положенні 16 утворює кільце разом з М-кінцевою амінокислотою у положенні 20.

У іншому особливому втіленні Х є пептидом, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з 5Е0 1О МоМо 1-102.

У іншому особливому втіленні Е вибрано з групи, яка складається з полімеру, жирної кислоти, холестерину, альбуміну та його фрагменту, альбумін-зв'язуючого матеріалу, полімеру з повторюючихся одиниць амінокислотної послідовності, антитіла, фрагмента антитіла, ЕсКп- зв'язуючого матеріалу, іп мімо сполучної тканини, нуклеотиду, фібронектину, трансферину, сахариду, гепарину та еластину.

У іншому особливому втіленні Е є полімером, вибраним з групи, яка складається з поліетиленгліколю, поліпропіленгліколю, кополімеру етиленгліколю та пропіленгліколю, поліоксиетилованого поліолу, полівінілового спирту, полісахариду, декстрану, полівініловового етилового етеру, біорозкладаного полімеру, ліпідного полімеру, хітину, гіалуронової кислоти, олігонуклеотиду та їх комбінації.

У іншому особливому втіленні Е є Ес - ділянкою імуноглобуліну.

У іншому особливому втіленні Е є Ес - ділянкою Ід.

У іншому особливому втіленні Ї вибрано з групи, яка складається з пептиду, жирної кислоти, сахариду, полімеру, сполуки з низькою молекулярною масою, нуклеотиду та їх комбінацій.

У іншому особливому втіленні ЇЇ є полімером, вибраним з групи, яка складається з поліетиленгліколю, поліпропіленгліколю, кополімеру етиленгліколю /- та пропіленгліколю, поліоксиетилованого поліолу, полівінілового спирту, полісахариду, декстрану, полівініловового етилового етеру, біорозкладаного полімеру, ліпідного полімеру, хітину, гіалуронової кислоти, олігонуклеотиду та їх комбінації.

У іншому особливому втіленні І. є поліеєтиленгліколем.

Інший аспект винаходу стосується полінуклеотиду, який кодує зазначений кон'югат, вектора, який містить цей полінуклеотид та трансформанту, який містить цей полінуклеотид або вектор.

Інший аспект винаходу стосується композиції, яка містить зазначений кон'югат.

У особливому втіленні ця композиція є фармацевтичною композицією.

У іншому особливому втіленні цю композицію призначено для запобігання або лікування метаболічного синдрому.

У іншому особливому втіленні метаболічний синдром може включати порушення механізму засвоювання глюкози, гіперхолестеринемію, дисліпідемію, ожиріння, цукровий діабет, гіпертонію, викликаний дисліпідемією артеріосклероз, атеросклероз, артеріосклероз або ішемічну хворобу серця.

Інший аспект винаходу стосується способу лікування бажаного захворювання, який полягає у введенні пацієнту у разі потреби зазначеного кон'югату або композиції, яка містить цей кон'югат.

У особливому втіленні цим захворюванням є метаболічний синдром.

Інший аспект винаходу стосується застосування зазначеного кон'югату або композиції, яка містить цей кон'югат для отримання лікарського засобу.

У особливому втіленні вказаний лікарський засіб призначено для профілактики або лікування метаболічного синдрому.

Кон'югат потрійного агоніста за винаходом має активні властивості, спрямовані до рецептора глюкагону, рецептора глюкагоноподібного пептиду-! (СІіР-1) та рецептора глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (СІР), отже його може бути застосовано для лікування метаболічного синдрому.

Стислий опис фігур.

На Фіг. 1 наведено гістограму з ілюстрацією результатів вимірювання змінень маси тіла у тваринній моделі ожиріння (миші) у дводенні інтервали під час введення кон'югата потрійного агоніста тривалої дії разом зі збагаченим жиром раціоном, яке для кожної тварини було здійснено раз на кожні дві доби протягом 28-добового періоду (р«е0,05, ""р«е0,01, "р«0,001) у порівнянні з контролем (введення носія) з допомогою однофакторного дисперсійного аналізу.

На Фіг. 2 наведено гістограму з ілюстрацією результатів вимірювання кількості брижового жиру у тваринній моделі ожиріння (миші) у дводенні інтервали під час введення кон'югата потрійного агоніста тривалої дії разом зі збагаченим жиром раціоном, яке для кожної тварини було здійснено раз на кожні дві доби протягом 28-добового періоду (р«е0,05, ""р«0,01, ""р«0,001) у порівнянні з контролем (введення носія) з допомогою однофакторного дисперсійного аналізу.

Нижче буде надано більш детальний опис винаходу.

Слід зазначити, що кожне з наведених в цьому документі пояснень та зразкових втілень може бути застосовано й до інших пояснень та зразкових втілень, тобто всі комбінації різних описаних тут факторів належать до сфери застосування даного винаходу. Крім того, обсяг даного винаходу не повинен обмежуватися наведеним нижче специфічним розкриттям інформації.

За всією специфікацією даного винаходу застосовано не тільки звичайні одно- та трилітерні коди для позначення природних амінокислот, але й також трилітерні коди, які звичайно застосовують для позначення інших амінокислот, як-то «-аміноїзомасляної кислоти (АїіБб), Заг (М-метилгліцину) та а- метил-глутамінової кислоти.

Також слід додати, що для зазначених тут амінокислот застосовано скорочення за номенклатурними правилами ІШРАС-ІШВ, як наведено нижче: (Азр, 0) . глутамінова кислота

Аспект винаходу стосується кон'юЮгату пептиду, який активно впливає на рецептор глюкагону, рецептор глюкагоноподібного пептиду-!і (СІ Р-1) та рецептор глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (СІР).

У заявленому винаході кон'югат пептиду, який активно впливає на рецептор глюкагону, рецептор

СІ Р-1 та рецептор СІР може існувати в такій формі, в якій біосумісний матеріал кон'юговано з пептидом для підвищення його часу напівжиття іп мімо. Біосумісний матеріал в цьому винаході може бути застосовано взаємозамінно з носієм.

Кон'югат пептиду за винаходом може виявляти збільшену тривалість ефективності у порівнянні з пептидом, який не зазнав кон'югації з носієм, отже цей кон'югат тут має назву "кон'югату тривалої дії".

Слід також додати, що цей кон'югат може мати неприродне походження.

У особливому втіленні за винаходом цей кон'югат зображено у вигляді наведеної нижче Хімічної

Формули 1:

Хімічна формула 1 х-Га-Е в якій:

У заявленому винаході вираз "пептид, який має активні властивості, спрямовані до рецептора глюкагону, рецептора глюкагоноподібного пептиду-! (СІіР-1) та рецептора глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (СІР)» може мати відношення до складової частини однієї зі сполук, яка є частиною вищезазначеного кон'югату. Зокрема цей пептид позначено літерою Х у вищенаведеній

Хімічній Формулі 1.

У заявленому винаході, пептид, який має активні властивості, спрямовані до всіх зазначених рецепторів, а саме до глюкагонового рецептора, рецептора глюкагоноподібного пептиду-1 (СІ Р-1) та рецептора глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (СІР) може бути застосовано взаємозамінно з потрійним агоністом.

Цей пептид може містити різні матеріали (наприклад різні пептиди) які мають суттєвий рівень активності до рецепторів глюкагону, СІ Р-1 та СІР.

Цей потрійний агоніст, який має суттєвий рівень активності до рецепторів глюкагону, СІ Р-1 та СІР може виявляти активність іп міїго, яка складає 0,1 95 або більше, 1 95 або більше, 2 95 або більше, З 95 або більше, 4 95 або більше, 5 95 або більше, 6 95 або більше, 7 о або більше, 8 95 або більше, 9 95 або більше, 10 95 або більше, 20 95 або більше, 30 95 або більше, 40 95 або більше, 50 95 або більше, 60 95 або більше, 70 95 або більше, 80 95 або більше, 90 95 або більше та 100 95 або більше, до одного або більше рецепторів, звичайно, до двох або більше рецепторів та більш переважно, до всіх трьох рецепторів, вибраних серед рецепторів глюкагону, СІ Р-1 та СІР у порівнянні з природними лігандами відповідних рецепторів (природний глюкагон, природний (ЗІЇР-1 та природний СіІР) та без специфічного обмеження ними.

Спосіб вимірювання активних властивостей потрійного агоніста іп міго може мати відношення до

Прикладу 2 за винаходом, але також без специфічного обмеження ним.

Експериментального Прикладу 1 за винаходом, але без певного обмеження цим.

Слід зазначити, що потрійний агоніст відрізняється тим, що він має одну або більше з наступних активних властивостей і) - ії) тобто значну активність (активності), яка полягає у: і) активуванні рецептора СІ Р-1; ії) активуванні глюкагонового рецептора; та ії) активуванні рецептора СІР.

Зокрема активування рецепторів може включати, наприклад, випадки, коли активність іп мйго складає 0,1 95 або більше, 1 95 або більше, 2 95 або більше, З 95 або більше, 4 95 або більше, 5 95 або більше, 6 95 або більше, 7 о або більше, 8 95 або більше, 9 95 або більше, 10 95 або більше, 20 95 або більше, 30 95 або більше, 40 95 або більше, 50 95 або більше, 60 95 або більше, 70 95 або більше, 80 95 або більше, 90 95 або більше та 100 95 або більше у порівнянні з природними лігандами відповідних рецепторів, але без обмеження ними.

Додатково потрійний агоніст може бути такою сполукою, яка має збільшений час напівжиття іп мімо у порівнянні з будь-яким з природних 1 Р-1, глюкагону та СІР, але без певного обмеження ними.

Вищезазначений аналог глюкагону може бути будь-якою природною сполукою, але без певного обмеження цим.

Зокрема виділений пептид може бути аналогом природного глюкагону, але без певного обмеження цим.

Природний аналог глюкагону за винаходом може містити пептиди, які мають принаймні одну відмінність у складі амінокислотної послідовності у порівнянні з послідовністю природного глюкагону; пептиди, які було змінено шляхом модифікації послідовності природного глюкагону та міметики природного глюкагону.

Слід додати, що природний глюкагон може мати, але без певного обмеження, наступну амінокислотну послідовність:

Нібз-Зег-С1п-Сту- Гпіи-Рпе-Тиг-5ег-Азр-Туг-зег-Г уз-Туг-Геи-Авр-5ег-Ага-Аго-Аіа-СіІп-Азр-РПпе-Ма1І-С1п-

Тгтр-Геи-Меї-Авп-ТАг (5ЕО ІО Мо 118)

Зокрема виділений пептид може бути аналогом природного глюкагону зі зміненням, вибраним з групи, яка складається з заміщення, додавання, делеції, модифікації та їх комбінації, принаймні однієї амінокислоти послідовності природного глюкагону, але без певного обмеження цим.

Заміщення амінокислоти також може включати як амінокислотне заміщення, так і заміщення неприродної сполуки.

Додавання також може бути здійснено на М-кінці та/або С-кінці пептиду. Слід зазначити, що довжина призначеної для додавання амінокислоти не є певним чином обмеженою, але може бути додано 1 чи більше, 2 чи більше, З чи більше, 4 чи більше, 5 чи більше, 6 чи більше, 7 чи більше, 8 чи більше, 9 чи більше, 10 чи більше та 11 чи більше амінокислот та у широкому сенсі це додавання може полягати у додаванні поліпептиду, але без певного обмеження цим.

Більш докладніше, цей аналог глюкагону може бути такою сполукою, в якій 1 чи більше, 2 чи більше, З чи більше, 4 чи більше, 5 чи більше, 6 чи більше, 7 чи більше, 8 чи більше, 9 чи більше, 10 чи більше, 11 чи більше, 12 чи більше, 13 чи більше, 14 чи більше, 15 чи більше, 16 чи більше, 17 чи більше, 18 чи більше, 19 чи більше або 20 амінокислот вибрано з групи, яка складається з амінокислот у положеннях 1, 2, 3, 7, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 27, 28 та 29 амінокислотної послідовності природного глюкагону заміщено іншою амінокислотою та крім того, він може бути такою сполукою, в якій 1 чи більше, 2 чи більше, З чи більше, 4 чи більше, 5 чи більше, 6 чи більше, 7 чи більше, 8 чи більше, 9 чи більше, 10 чи більше або 11 чи більше амінокислот є незалежно або додатково доданими до її С-кінця, але без певного обмеження цим.

Більш докладніше, цей аналог глюкагону може бути такою сполукою, в якій 1 чи більше, 2 чи більше, З чи більше, 4 чи більше, 5 чи більше, 6 чи більше, 7 чи більше, 8 чи більше, 9 чи більше, 10 чи більше, 11 чи більше, 12 чи більше, 13 чи більше, 14 чи більше, 15 чи більше, 16 чи більше, 17 чи більше, 18 чи більше або 19 амінокислот вибрано з групи, яка складається з амінокислот у положеннях 1, 2, 3, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 27, 28 та 29 амінокислотної послідовності природного глюкагону заміщено іншою амінокислотою та крім того, він може бути такою сполукою, в якій 1 чи більше, 2 чи більше, З чи більше, 4 чи більше, 5 чи більше, 6 чи більше, 7 чи більше, 8 чи більше, 9 чи більше, 10 чи більше або 11 чи більше амінокислот є незалежно або додатково доданими до її С-кінця, але без певного обмеження цим.

Більш докладніше, цей аналог глюкагону може бути такою сполукою, в якій 1 чи більше, 2 чи більше, З чи більше, 4 чи більше, 5 чи більше, 6 чи більше, 7 чи більше, 8 чи більше, 9 чи більше, 10 чи більше, 11 чи більше, 12 чи більше, 13 чи більше, 14 чи більше, 15 чи більше, 16 чи більше або 17 амінокислот вибрано з групи, яка складається з амінокислот у положеннях 1, 2, 3, 10, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 28 та 29 амінокислотної послідовності природного глюкагону заміщено іншою амінокислотою та крім того, він може бути такою сполукою, в якій 1 чи більше, 2 чи більше, З чи більше, 4 чи більше, 5 чи більше, 6 чи більше, 7 чи більше, 8 чи більше, 9 чи більше, 10 чи більше або 11 чи більше амінокислот є незалежно або додатково доданими до її С-кінця, але без певного обмеження цим.

Більш докладніше, цей аналог глюкагону може бути такою сполукою, в якій 1 чи більше, 2 чи більше, З чи більше, 4 чи більше, 5 чи більше, 6 чи більше, 7 чи більше, 8 чи більше, 9 чи більше, 10 чи більше, 11 чи більше, 12 чи більше, 13 чи більше або 14 амінокислот вибрано з групи, яка складається з амінокислот у положеннях 1, 2, 13, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 27, 28 та 29 амінокислотної послідовності природного глюкагону заміщено іншою амінокислотою та крім того, він може бути такою сполукою, в якій 1 чи більше, 2 чи більше, З чи більше, 4 чи більше, 5 чи більше, 6 чи більше, 7 чи більше, 8 чи більше, 9 чи більше, 10 чи більше або 11 чи більше амінокислот є незалежно або додатково доданими до її С-кінця, але без певного обмеження цим.

Амінокислоту для введення у вищезазначений природний глюкагон може бути вибрано з групи, яка складається з тирозину, а-метил-глутамінової кислоти, АБ, метіоніну, глутамінової кислоти, гістидину, лізину, лейцину, ізолейцину, глутаміну, валіну, гліцину, аланіну, цистеїну, серину, аланіну, аспарагінової кислоти та аргініну, але без певного обмеження цим.

Наприклад, призначена для додавання амінокислотна послідовність (послідовності) може бути принаймні однією амінокислотною послідовністю, отриманою з послідовності природного СІ Р-1,

природного СІР або природного ексендину-4.

Аналог глюкагону або потрійний агоніст може містити внутрішньомолекулярний місток (наприклад, ковалентний перехресний зв'язок або нековалентний перехресний зв'язок) та звичайно, існувати у формі, яка містить кільце, наприклад, існувати з кільцем, утвореним між амінокислотами у положеннях 16 та 20 цього аналога глюкагону або потрійного агоніста, але без певного обмеження цими формами.

Необмежуючі приклади такого кільця також можуть включати лактамний місток (або лактамне кільце).

Також цей аналог глюкагону або потрійний агоніст включає всі подібні сполуки, які було модифіковано таким чином, щоб вони містили кільце або амінокислоту, здатну утворювати кільце у бажаному положенні.

Наприклад, аналог глюкагону або потрійний агоніст може бути такою сполукою, але без обмеження нею, в якій пару амінокислот у положеннях 16 та 20 заміщено глутаміновою кислотою або лізином, які можуть, відповідно, утворювати кільце.

Це кільце може бути утворено між бічними амінокислотними ланцюгами всередині аналога глюкагону або потрійного агоніста; наприклад, але без обмеження, воно може мати вигляд лактамного кільця між бічним ланцюгом лізину та бічним ланцюгом глутамінової кислоти.

Приклади аналога глюкагону, отриманого шляхом поєднання цих способів можуть включати, але без обмеження, пептиди, чиї амінокислотні послідовності відрізняються принаймні однією амінокислотою від амінокислотних послідовностей природного глюкагону та в яких видалено М- кінцевий а-карбон з одночасним збереженням активних властивостей, спрямованих до рецепторів глюкагону, СІ Р-1 та СІР тощо. Аналоги прийнятного для винаходу природного глюкагону може бути отримано шляхом поєднання різних способів їх отримання.

Також, стосовно потрійного агоніста за винаходом слід додати, але без обмеження, що частину амінокислот може бути заміщено іншими амінокислотами або неприродними сполуками для уникнення впізнавання цієї сполуки пептидазою та підвищення часу напівжиття потрійного агоніста іп мімо.

Зокрема цей пептид може бути пептидом зі збільшеним часом напівжиття іп мімо з метою уникнення впізнавання цієї сполуки пептидазою та в якому це досягнуто шляхом заміщення другої амінокислотної послідовності потрійного агоніста, але до цих змінень також включено без обмежень й будь-яке амінокислотне заміщення або модифікація, здійснене для уникнення впізнавання сполуки пептидазою іп мімо.

Додатково ця модифікація для отримання аналогів природного глюкагону може включати всі модифікації із застосуванням амінокислот Ї- або Ю-типу та/"або неприродних амінокислот; та/або модифікації природних послідовностей, наприклад, модифікації функціональної групи бічного ланцюга, утворення внутрішньомолекулярних ковалентних зв'язків (наприклад, утворення кільця між бічними ланцюгами), метилювання, ацилювання, убіквитичілювання, фосфорилювання, аміногексанацію, біотинілювання тощо.

Також ця модифікація може включати всі модифікації із залученням додавання однієї або кількох амінокислот до М- та/або С-кінця природного глюкагону.

Під час такого заміщення або додавання амінокислот може бути застосовано не лише 20 амінокислот, які звичайно зустрічаються у складі білків людини, але й також атипові або неприродні амінокислоти. Джерелами придбання атипових амінокислот можуть бути компанії 5Бідта-А|пансн,

СпетрРер Іпс. та Сеп7уте РПагтасеціїсаі5. Пептиди, які містять ці амінокислоти та типові пептидні послідовності може бути синтезовано та придбано у промислових постачальників, як-то, наприклад,

Атегїгісап Реріїде Сотрапу, Васпет (США) або Апудеп (Південна Корея).

Також пептид за винаходом може бути отримано у вигляді варіанту, в якому здійснено хімічну модифікацію його М- та/або С-кінця тощо або захист цих кінців пептиду від дії протеаз іп мімо шляхом можливого додавання до них органічних груп або амінокислот з одночасним підвищенням стійкості цієї сполуки.

Зокрема у випадку хімічно синтезованого пептиду його М- та С-кінці є електрично зарядженими та тим самим їх може бути ацетильовано та/або амідовано, але без певного обмеження цим.

Додатково пептид за винаходом може включати всі зазначені сполуки у власній пептидній формі або у вигляді її солі (наприклад, її фармацевтично прийнятної солі) або сольвату. Також цей пептид може існувати у будь-якій рармацевтично прийнятній формі.

Тип цієї солі не є певним чином обмеженим, проте вона переважно є ефективною та безпечною для пацієнта, наприклад, але без обмеження, для ссавця. Термін "фармацевтично прийнятний" мати відношення до матеріалу, який може бути ефективно застосовано для призначеного вживання в межах фармако-медичного рішення без викликання надмірної токсичності, подразнення, алергічних реакцій тощо.

Як тут застосовано, термін "фармацевтично прийнятна сіль" має відношення до солі, отриманої з фармацевтично прийнятних неорганічних кислот, органічних кислот чи основ. Приклади прийнятних кислот для отримання цих солей можуть включати соляну кислоту, бромнувату кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, перхлорну кислоту, фумарову кислоту, малеїнову кислоту, фосфорну кислоту, гліколеву кислоту, молочну кислоту, саліцилову кислоту, бурштинову кислоту, толуол-р- сульфонову кислоту, винну кислоту, оцтову кислоту, лимонну кислоту, метансульфонову кислоту, мурашину кислоту, бензойну кислоту, малонову кислоту, нафталін-2-сульфонову кислоту, бензол- сульфонову кислоту тощо. Приклади солей, отриманих з прийнятних основ можуть містити лужні метали, як-то натрій, калій тощо та лужноземельні метали, як-то магній, амоній тощо.

Як тут застосовано, термін "сольват" має відношення до комплексу, утвореного між пептидом за винаходом або його сіллю та молекулою розчинника.

У особливому втіленні Х може бути пептидом, який містить амінокислотну послідовність, наведену нижче у вигляді Загальної Формули 1:

Хаа18-Хаа19-Хааго-Хаа21-Рпе-Хаа23-Хаага-Ттр-І еи-Хаа27-Хаа28-Хаа29-Хааз30-Н1 (Загальна Формула 1, ЗЕО ІО Мо 103)

У вищенаведеній Загальній Формулі 1:

Хаа?2 є гліцином (Су, Сб), а-метил-глутаміновою кислотою або АЇб;

Хааз є глутаміновою кислотою (Си, Е) або глутаміном (Сіп, ФО);

Хаа!16 є гліцином (Су, С), глутаміновою кислотою (Сім, Е) або серином (5ег, 5);

Хаа18 є аланіном (АПа, А), глутаміном (Сіп, 0), аргініном (Ага, К) або гістидином (Нів, Н);

Хаа!19 є аланіном (АПа, А), глутаміном (Сп, 0), цистеїном (Суз, С) або валіном (мМаї, М);

Хааг1 є глутаміновою кислотою (Сім, Е), глутаміном (Сп, 0), лейцином (Гей, У), цистеїном (Сув, С) або аспарагіновою кислотою (Азр, 0);

Хаа24 є аланіном (Аа, А), глутаміном (Сіп, 9), цистеїном (Суз, С), аспарагіном (Авп, М), аспарагіновою кислотою (Авзр, О)) або глутаміновою кислотою (СІМ, Е);

Хаа27 є валіном (Маї, М), лейцином (І ен, І), лізином (Гуз, К) або метіоніном (Меї, М);

Хаа28 є цистеїном (Суз, С), лізином (Гуз, К), аланіном (Аа, А), аспарагіном (Азп, М) або аспарагіновою кислотою (Авр, Б);

Хаа?29 є цистеїном (Сув, С), гліцином (Су, б), глутаміном (Сіп, 0), треоніном (ТНг, Т), глутаміновою кислотою (Сім, Е) або гістидином (Нів, Н);

Хаазо є цистеїном (Суз, С), гліцином (СУ, С), лізином (Гуз, К) або гістидином (Ні, Н) або є відсутнім;

КІ є цистеїном (Суз, С), послідовністю СОККМОМУ/КНМІТ (ЗЕО ІЮО Мо 106), т-55С42АРРРБ-п (5ЕО ІЮ

Мо 107) або т-552:0ОРРРБ-п (ЗЕО ІЮО Мо 108) або є відсутнім; в якій: т є -Сув-, -Рго- або -С1пу-Рго-; п є -Сув-, -С1у-, -Зег- або -Нібз-Стпу- або є відсутнім.

Наприклад, потрійний агоніст може бути таким, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з послідовностей 5БЕО ІЮ МоМо 1-102; та послідовність, яка (суттєво) складається з амінокислотної послідовності, вибраної з групи, як складається, але без обмеження, з послідовностей 5ЕО ІО МоМо 1-102.

Додатково, хоча в цьому винаході застосовано вираз "пептид, який складається з певної послідовності 5260 ІЮО Мо" це не виключає наявності мутації, яка може траплятися внаслідок додавання незначущої (некодуючої) послідовності перед або поза амінокислотною послідовністю, яка відповідає певному ЗЕО ІО Мо або наявності мутації, яка може природно траплятися або його "тихої мутації" допоки цей пептид буде зберігати ту ж саме активність або активність, відповідну до активності пептиду, який складається з амінокислотної послідовності, позначеної відповідним номером 5ЕО ІЮО Мо та навіть у разі наявності додавання до цієї послідовності або її мутації це також звичайно належить до сфери застосування даного винаходу.

Вищенаведене також може бути застосовано й в інших особливих втіленнях або аспектах за винаходом, але без обмеження цим.

Як правило слід зазначити, що у вищенаведеній Загальній Формулі 1 амінокислота, позначена, як

Хаа14 може бути лейцином або метіоніном та Хаа15 може бути цистеїном, аспарагіновою кислотою або лейцином.

Приклади такого пептиду можуть також включати пептид, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з послідовностей 5ЕБО ІЮ МоМо 1-12, 14-17 та 21-102 або пептид, який (суттєво) складається з цієї послідовності, але без певного обмеження цим.

Цей пептид може суттєво активувати, але без певного обмеження, принаймні один з рецепторів глюкагону, СІ Р-1 та СІР. Зокрема цей пептид може бути пептидом, який суттєво активує рецептор

СІ Р-1 або додатково активує рецептор глюкагону та/або рецептор СІР, але без певного обмеження цим.

Переважніше цей пептид може бути наведено у вищенаведеній Загальній Формулі 1, в якій:

Хаа? є треоніном;

Хаа10 є тирозином, цистеїном або валіном;

Хаа12 є лізином або ізолейцином;

Хаа14 є лейцином, цистеїном або метіоніном;

Хааго0 є лізином, аргініном або глутаміном;

Хааг3 є ізолейцином або валіном;

Хаа27 є лейцином або лізином, але без певного обмеження цим.

Більш переважно у вищенаведеній Загальній Формулі 1:

Хаа? є треоніном;

Хаа10 є тирозином, цистеїном або валіном;

Хаа12 є лізином або ізолейцином;

Хаа!13 є тирозином, аланіном або цистеїном;

Хаа14 є лейцином або метіоніном;

Хаа!18 є аланіном, аргініном або гістидином;

Хаа19 є аланіном, глутаміном або цистеїтном;

Хааго є лізином або глутаміном;

Хааг3З є валіном;

Хаа? є треоніном;

Хаа10 є тирозином або цистеїном;

Хаа12 є лізином або ізолейцином;

Хаа!13 є тирозином, аланіном або цистеїном;

Хаа14 є лейцином або метіоніном;

Хаа16 є глутаміновою кислотою;

Хаа!18 є аланіном, аргініном або гістидином;

Хаа19 є аланіном, глутаміном або цистеїтном;

Хааго є лізином або глутаміном;

Хааг3З є валіном;

Хаа2?7 є лейцином; та

Переважно у вищенаведеній Загальній Формулі 1:

Хаа! є гістидином або 4-імідазоацетилом;

Хааз є глутаміном;

Хаа? є треоніном;

Хаа10 є тирозином;

Хаа!12 є ізолейцином;

Хаа!13 є аланіном або цистеїном;

Хаа14 є метіоніном;

Хаа!15 є аспарагіновою кислотою;

Хаа16 є глутаміновою кислотою;

Хаа17 є ізолейцином або лізином;

Хаа!18 є аланіном або гістидином;

Хаа19 є глутаміном або цистеїном;

Хаа?20 є лізином;

Хаа2?!1 є аспарагіновою кислотою;

Хааг3З є валіном;

Хаа?2?4 є аспарагіном;

Хаа2?7 є лейцином;

Хаа28 є аланіном або аспарагіном;

Хааг9 є глутаміном або треоніном; та

Більш переважно, але без певного обмеження, у вищенаведеній Загальній Формулі 1:

Хааз є глутаміном;

Хаа? є треоніном;

Хаа10 є тирозином, цистеїном або валіном;

Хаа12 є лізином;

Хаа!13 є тирозином;

Хаа!14 є лейцином;

Хаа!15 є аспарагіновою кислотою;

Хаа!18 є аланіном, аргініном або гістидином;

Хаа19 є аланіном або глутаміном;

Хааго є лізином або глутаміном;

Хааг3З є валіном;

Хаа27 є лейцином або лізином; та

Хааг9 є гліцином, глутаміном, треоніном або гістидином;

Ці пептиди можуть мати відношення до випадку, коли пептид має суттєві рівні активування як рецептора СІ Р-1, так і рецептора глюкагону або більше рівні активування цих рецепторів у порівнянні з рівнем активування рецептора СІР; до випадку, коли пептид має суттєві рівні активування всіх трьох рецепторів, тобто рецепторів СІ Р-1, глюкагону та СІР; до випадку, коли пептид має суттєві рівні активування рецептора СІ Р-1 та рецептора СІР та більші рівні їх активування у порівнянні з рівнем активування рецептора глюкагону; але без певного обмеження цим.

У випадку, коли пептид має суттєві рівні активування як рецептора СІ Р-1, так і рецептора СІР та більші рівні їх активування у порівнянні з рівнем активування рецептора глюкагону стає можливим отримання пептид з більш покращеною можливістю регулювання рівнів глюкози в крові разом з ефектом зменшення маси тіла, тоді якщо цей пептид має суттєві рівні активування всіх трьох рецепторів, тобто рецепторів СІ Р-1, глюкагону та СІР то існує корисна перевага у можливості максимізації ефекту зменшення маси тіла, але слід додати, що ці дії є не певним чином обмеженими.

Приклади цього пептиду можуть включати пептид, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з послідовностей 5ЕО ІЮ МоМо 8, 9, 21 до 37, 39, 42, 43, 49-61, 64-83, 85, 86, 88, 89, 91-93 та 95-102; або пептид, який (суттєво) складається з цих послідовностей, але без певного обмеження цим.

У особливому втіленні цей пептид може містити амінокислотну послідовність, наведену нижче у вигляді Загальної Формули 2.

в якій:

Хаа10 є тирозином або цистеїном;

Хаа14 є лейцином, метіоніном або тирозином;

Хааго є лізином, глутаміном або аргініном;

Хаа2г3 є ізолейцином або валіном;

ХааЗз1 є проліном або цистеїном; та

Хаад40 є цистеїном або є відсутнім.

Більш переважно у вищенаведеній Загальній Формулі 2:

Хаа!13 є аланіном, тирозином або цистеїном;

Хаа!18 є аланіном, аргініном або гістидином;

Хааг3 є ізолейцином або валіном;

Хаага4 є цистеїном, глутаміном або аспарагіном;

Хаазо є цистеїном, лізином або гістидином.

Приклади цього пептиду можуть включати пептид, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з послідовностей ЗЕО ІЮО МоМо 21, 22, 42, 43, 50, 64-77 та 95-102; більш переважно пептид, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з послідовностей ЗЕБЕО ІЮО МоМо 21, 22, 42, 43, 50, 64-77 та 95-102; або пептид, який (суттєво) складається з цих послідовностей, але без певного обмеження цим.

У особливому втіленні цей пептид може містити амінокислотну послідовність, наведену нижче у вигляді Загальної Формули 3.

Хааг1-Рпе-МаІ-Хааг24-Ттр-І еш-І еи-Хаа28-Хаа29-Хааз30-Хааз1-5ег-Зег-С1іу-сІп-Рго-Рго-Рго-5ег/-Хаа40 (Загальна Формула 3, ЗЕО ІО Мо 105) в якій:

Хаа! є гістидином або тирозином;

Хаа!13 є аланіном, тирозином або цистеїном;

Хаа17 є аргініном, цистеїном або лізином;

Хаа!18 є аланіном або аргініном;

Хаа19 є аланіном або цистеїном;

Хаа?г4 є глутаміном або аспарагіном,

Хаазо є цистеїном або гістидином;

ХааЗз1 є проліном або цистеїном; та

Хаад40 є цистеїном або є відсутнім.

Приклади цього пептиду можуть включати пептид, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з послідовностей 5ЕО І МоМо 21, 22, 42, 43, 50, 64-71, 75-77 та 96- 102; або пептид, який (суттєво) складається з цих послідовностей, але без певного обмеження цим.

Додатково у вищенаведеній Загальній Формулі 1 радикал К1 може бути цистеїном, послідовністю

СККМОМУКНМІТ (5ЕО ІО Мо 106), С55ОСОРРРБ (5ЕБЕО ІО Мо 109), ОРБЗОАРРРБ5 (5ЕО ІЮО Мо 110),

СРББОАРРРБС (5ЕБЕО ІО Мо 111), РУОЗОАРРРБ5 (5ЕО ІЮО Мо 112), РОБОАРРРБЗО (5ЕО ІЮО Мо 113),

РБО5ЗОАРРРЗНО (5ЕО ІО Мо 114), РОБОАРРРБЗБ5 (5ЕО ІЮ Мо 115), РОБСОРРРБ (ЗЕО ІЮО Мо 116) або

РБОБЗООРРРБО (5ЕО ІО Мо 117) або бути відсутнім, але без певного обмеження цим.

Також пептид за винаходом може бути синтезовано із застосуванням добре відомого в цій галузі способу відповідно за його довжиною, наприклад із застосуванням автоматизованого синтезатора пептидів та його може бути отримано з допомогою технологій генної інженерії.

Зокрема цей пептид за винаходом може бути отримано з допомогою стандартного способу синтезу, системи рекомбінантної експресії або будь-якого іншого відомого в цій галузі способу.

Відповідно пептид за винаходом може бути синтезовано з допомогою багатьох способів, включаючи, наприклад, способи, які описано нижче: (а) спосіб синтезу пептиду із застосуванням поступового твердофазного або рідкофазного процесу або збірки фрагмента з наступним виділенням та очищенням кінцевого пептидного продукту; або (Б) спосіб отримання експресії конструкції нуклеїнової кислоти, яка кодує бажаний пептид у клітині - хазяїні та відновлення продукту експресії з культури клітин-хазяїв; або ((с) спосіб отримання безклітинної експресії іп мійго конструкції нуклеїнової кислоти, яка кодує пептид та відновлення звідти продукту експресії; або спосіб отримання пептидних фрагментів із застосуванням будь-якого поєднання способів (а), (Б) та (с), отримання пептиду шляхом зчеплення цих пептидних фрагментів з наступним відновленням пептиду.

У вищезазначеному кон'югаті, Е є матеріалом, який може збільшувати час напівжиття Х, тобто пептиду, який має активні властивості, спрямовані до рецептора глюкагону, рецептора СІ Р-1 та рецептора СР та він відповідає складу функціональної групи, яка складає кон'югат за винаходом.

Компоненти Е та Х можуть бути зв'язаними між собою ковалентним або нековалентним хімічним зв'язком або через лінкер І. із застосуванням ковалентного або нековалентного хімічного зв'язку або їх комбінації.

Матеріал, який може збільшувати час напівжиття Х може бути біосумісним матеріалом, наприклад, вибраним з групи, яка складається з полімеру, жирної кислоти, холестерину, альбуміну та його фрагменту, альбумін-зв'язуючого матеріалу, полімеру з повторюючихся одиниць амінокислотної послідовності, антитіла, фрагмента антитіла, ЕсКп-зв'язуючого матеріалу, іп мімо сполучної тканини, нуклеотиду, фібронектину, трансферину, сахариду, гепарину та еластину, але без певного обмеження цим.

Зазначений еластин може бути людським тропоеластином, який є водорозчинним попередником та він також може бути певною послідовністю тропоеластину або полімеру, який складається з певних повторюючихся одиниць такого матеріалу, наприклад, включаючи всі поліпептидні аналоги еластину, але без певного обмеження цим.

Приклади зазначеного полімеру може бути вибрано з групи, яка складається з поліетиленгліколю (ПЕГ), поліпропіленгліколю, кополімеру етиленгліколю та пропіленгліколю, поліоксиетилованого поліолу, полівінілового спирту, полісахариду, декстрану, полівінілового етилового етеру, біорозкладаного полімеру, ліпідного полімеру, хітину, гіалуронової кислоти, олігонуклеотиду та їх комбінації, але без певного обмеження цим.

Зазначений поліетиленгліколь охоплює всі форми гомополімерів етиленгліколю, кополімерів ПЕГ, та монометил-заміщених полімерів ПЕГ (мПЕГ) без специфічного обмеження ними.

Додатково цей біосумісний матеріал може містити, але без обмеження, поліамінокислоту, як-то, але без обмеження, полілізин, поліаспарагінову та поліглутамінову кислоту.

Зазначена жирна кислота може бути такою, яка має зв'язувальну спорідненість до альбуміну іп мімо, але без певного обмеження цим.

У особливому втіленні ЕсАп-зв'язуючий матеріал може бути Ес - ділянкою імуноглобуліну та більш переважно, але без обмеження, Ес - ділянкою імуноглобуліну да.

Принаймні один амінокислотний бічний ланцюг всередині пептиду за винаходом може бути прикріплено до біосумісного матеріалу для збільшення його розчинності та/або часу напівжиття іп мімо та/або збільшення його біосумісності. Ці модифікації можуть зменшувати виведення терапевтичних білків та пептидів.

Біосумісний полімер може бути водорозчинним (амфіпатичним чи гідрофільним) та/або нетоксичним та/або фармацевтично прийнятним.

Е може бути безпосередньо приєднано до Х (тобто а дорівнює 0 у Хімічній Формулі 1) або може бути приєднано з допомогою лінкера (І).

Зокрема, але без обмеження, І. може бути пептидним або непептидним лінкером.

Якщо ГІ є пептидним лінкером, то він може містити одну або більше амінокислот, наприклад, 1- 1000 амінокислот, але без певного обмеження цим. В цьому винаході для приєднання Е та Х може бути застосовано, але без обмеження, різні відомі пептидні лінкери (включаючи, наприклад, лінкер

ІО5)х, лінкер |(6о0О5)Х та лінкер (60 05)Х тощо, в яких х є натуральним числом та складає принаймні 1.

У заявленому винаході термін "непептидний лінкер' включає біосумісний полімер, до якого приєднано принаймні дві повторюючихся одиниці. Замість пептидного зв'язку, ці одиниці, які повторюються з'єднано між собою з допомогою будь-якого ковалентного зв'язку. Цей непептидний лінкер може бути однією структурою, яка знаходиться в основі функціональної групи кон'югату за винаходом та яку позначено літерою ГІ. у вищезазначеній Хімічній формулі 1.

Структур Га за Хімічною формулою 1 може бути одна чи більше та кожна з них може бути незалежною від іншої у випадку, коли а складає 2 або більше.

Як тут застосовано, термін "непептидний лінкер" може бути застосовано взаємозамінно з терміном "непептидний полімер".

Додатково у особливому втіленні зазначений кон'югат може бути таким, в якому структури Е та Х є ковалентно зв'язаними між собою з допомогою непептидного лінкера, який має дві хімічно активні кінцеві групи, відповідно приєднані до пептиду Х, який звичайно є пептидним лікарським засобом та до ділянки Е, яка звичайно є Ес - ділянкою імуноглобуліну.

Як правило, непептидний лінкер може бути вибрано з групи, яка складається з жирної кислоти, сахариду, полімеру, сполуки з низькою молекулярною масою, нуклеотиду та їх комбінації.

Непептидний лінкер може бути вибрано з групи, яка складається, але без певного обмеження, з поліетиленгліколю, поліпропіленгліколю, кополімеру етиленгліколю /- та пропіленгліколю, поліоксетилованого поліолу, полівінілового спирту, полісахариду, декстрану, полівінілового етилового етеру, біорозкладаного полімеру, як-то полілактидної кислоти (ПЛА) та полілактид-ко-гліколіду (ПЛГА), ліпідного полімеру, хітину, гіалуронової кислоти, олігонуклеотиду та їх комбінації. У більш особливому втіленні непептидним полімером може бути полієтиленгліколь, але без обмеження цим. Також в цій галузі відомі також і похідні вищезазначених матеріалів та похідні, як може бути легко утворено на технологічному рівні, який належать до сфери застосування цього винаходу.

Непептидним лінкером, призначеним для застосування за винаходом може бути, але без обмеження, будь-який полімер, який має стійкість до протеаз іп мімо. Молекулярна маса цього непептидного полімеру може знаходитися в межах 1-100 кДа та переважно вона складає, але без обмеження, 1-20 кДа. Також слід зазначити, що непептидний лінкер за винаходом, який приєднано до поліпептиду, відповідно позначеного літерою Е може містити не лише один тип полімеру, але й також і комбінацію різних типів полімерів.

У особливому втіленні обидва кінці непептидного лінкеру може бути відповідно приєднано до аміногрупи або до тіолової групи поліпептиду Е, наприклад, до Ес - ділянки імуноглобуліну або до аміногрупи або до тіолової групи Х.

Як правило, цей непептидний полімер може містити хімічно активну групу, яку може бути приєднано до Е (наприклад, до Ес - ділянки імуноглобуліну) та до Х відповідно на обох її кінцях та звичайно вона є хімічно активною групою, яку може бути приєднано до аміногрупи, розташованої на М- кінці або лізину або тіолової групи цистеїну Х або аміногрупи, розташованої на М-кінці або лізину або тіолової групи цистеїну Е (наприклад, Ес - ділянки імуноглобуліну), але ця хімічно активна група не є певним чином обмеженою.

Також слід зазначити, що хімічно активну групу непептидного полімеру, яку може бути приєднано до Ес - ділянки імуноглобуліну та Х може бути вибрано з групи, яка складається, але без обмеження, з альдегідної групи, малеїмідної групи та сукцинімідної похідної.

У вищезазначених прикладах альдегідна група може включати, але без обмеження, пропіональдегідну або бутиральдегідну групу.

Як сукцінімідну похідну у вищезазначених прикладах може бути застосовано, але без обмеження, сукцинімідилвалерат, сукцинімідилметилбутаноат, сукцинімідил- метилпропіонат, сукцинімідилбутанаоат, сукцинімідилпропіонат, М-гідроксисукцинімід, гідроксисукцинімідил, сукцинімідилкарбоксиметил або сукцинімідилкарбонат.

Непептидний лінкер може бути приєднано до Х та Е з допомогою зазначених хімічно активних груп, але ці хімічно активні групи не є певним чином обмеженими.

Також слід зазначити, що кінцевий продукт, отриманий внаслідок відновного алкілування через альдегідний зв'язок є стійкішим за той, який було приєднано з допомогою амідного зв'язку. Альдегідна реакційна група вибірково вступає в реакцію з М-кінцем в умовах низького рнН, тоді як при високому рН (наприклад, рН 9,0) вона може утворювати ковалентний зв'язок з лізиновим залишком.

Реакційні групи на обох кінцях непептидного лінкеру можуть бути однаковими або відрізнятися між собою, наприклад, на одному кінці може бути надано малеїмідну реакційну групу та на іншому кінці може бути надано альдегідну, пропіональдегідну або бутиральдегідну реакційну групу. Проте, допоки

Е, який звичайно є Ес - ділянкою імуноглобуліну, може бути приєднано до Х ці хімічно активні групи є не певним чином обмеженими.

Наприклад, як реакційну групу на одному кінці непептидний лінкер може мати малеїмідну групу та на іншому кінці він може мати альдегідну групу, пропіональдегідну групу або бутиральдегідну групу тощо.

У разі, якщо як непептидний полімер застосовано поліетиленгліколь, який має хімічно активну гідроксигрупу на обох власних кінцях, то з допомогою відомих хімічних реакцій цю гідроксигрупу може бути активовано для взаємодії з різними реакційними групами або для отримання білкового кон'югату тривалої дії за винаходом може бути застосовано поліетиленгліколь з наявною у продажу модифікованою хімічно активною групою.

У особливому втіленні непептидний полімер може бути таким, який може бути приєднано до цистеїнового залишку Х та більш переважно його може бути приєднано до -5Н групи цистеїну, але без обмеження цим.

У разі, якщо застосовано малеїмід-ПЕГ-альдегід, то малеїмідну групу може бути приєднано до -5Н групи Х з допомогою тіоетерного зв'язку та альдегідну групу може бути приєднано до Е переважно через -МНег групу Ес-ділянки імуноглобуліну шляхом відновного алкілування, але без обмеження цим та вищенаведені приклади є лише втіленнями.

Також слід додати, але лише у вигляді втілення, що реакційну групу непептидного полімеру у вищезазначеному кон'югаті може бути приєднано й до групи -МН»е, розташованої на М-кінці Ес-ділянки імуноглобуліну.

Термін "Рс-ділянка імуноглобуліну" у заявленому винаході має відношення до ділянки, яка містить сталу ділянку важкого ланцюга 2 (СН2) та/або сталу ділянку важкого ланцюга З (СНЗ), виключаючи змінні ділянки важкого та легкого ланцюгів імуноглобуліну. Ес - ділянка імуноглобуліну може бути однією структурою, яка створює складову білкового кон'югату за винаходом.

Ес - ділянка імуноглобуліну може містити шарнірну ділянку у сталій ділянці важкого ланцюга, але без обмеження цим. Також слід зазначити, що Ес - ділянка імуноглобуліну за винаходом може бути подовженою Ес - ділянкою, яка містить частину або повнорозмірну сталу ділянку важкого ланцюга 1 (СНІ) та/або сталу ділянку легкого ланцюга 1 (СІ 1), виключаючи змінні ділянки важкого та легкого ланцюгів імуноглобуліну, допоки ця Ес - ділянка імуноглобуліну буде зберігати суттєво ту ж саме дію або покращену дію у порівнянні з ділянкою природного типу. Також слід зазначити, що Ес - ділянка імуноглобуліну за винаходом може бути ділянкою з видаленням досить довгої частини амінокислотної послідовності, відповідної домену СН2 та/або СНЗ.

Наприклад, Ес - ділянка імуноглобуліну за винаходом може бути, але без обмеження, 1) доменом

СНІ, доменом СН2, доменом СНЗ та доменом СНЯА; 2) доменом СНІ та доменом СНО; 3) доменом

СНІ та доменом СНЗ; 4) доменом СН2 та доменом СНЗ; 5) поєднанням одного або двох чи більше доменів, вибраних з домену СНІ, домену СН2, домену СНЗ, домену СН4 та шарнірної ділянки імуноглобуліну (або частини цієї шарнірної ділянки); та 6) димером між кожним доменом сталої ділянки важкого ланцюга та сталої ділянки легкого ланцюга.

Додатково у особливому втіленні Ес - ділянка імуноглобуліну може знаходитися в димерній формі та одну молекулу Х може бути ковалентно з'єднано з такою димерною ділянкою, причому Ес - ділянку імуноглобуліну та Х може бути зв'язано між собою з допомогою непептидного полімеру. Слід додати, що також можливим, але без обмеження, є симетричне приєднання двох молекул Х до Ес - ділянки, яка знаходиться в димерній формі.

Також слід зазначити, що Ес - ділянка імуноглобуліну за винаходом включає не лише природну амінокислотну послідовність, але й також і похідну такої послідовності. Похідна амінокислотної послідовності має відношення до амінокислотної послідовності, яка відрізняється принаймні одним амінокислотним залишком завдяки наявності делеції, вставки, консервативного чи неконсервативного заміщення або комбінації цих змінень.

Наприклад, як прийнятні ділянки для модифікації може бути застосовано амінокислотні залишки у положеннях 214-238, 297-299, 318-322 або 327-331, які, як відомо, знаходяться в кон'югації з Ес - ділянкою імуноглобуліну.

Також можливо й застосування інших різних похідних, включаючи похідні з делецією ділянки, здатної утворювати дисульфідний зв'язок або делецією певних амінокислотних залишків на М-кінці природної Ес - ділянки імуноглобуліну або з додаванням метіонінового залишку до М-кінця цієї природної Ес - ділянки. Додатково для усунення ефекторної функції може бути здійснено делецію в ділянці зв'язування комплементу, як-то в ділянці зв'язування С1д та в ділянці залежної від антитіл клітинно- опосередкованої цитотоксичності (АОСС). Способи отримання таких похідних послідовності

Ес - ділянки імуноглобуліну наведено в Міжнародних Патентних Публікаціях МоМо УМО 97/34631, МО 96/32478 тощо.

В цій галузі також відомо про амінокислотні заміни у білках та пептидах, які не повністю змінюють їх активність (Н. Мешгайй, К. Г. НІЇЇ, Те Ргоїєїп5 ("Білки"), Асадетіс Ргез5, Мем ХогК, 1979). Подібними замінами, які найбільш часто виникають є заміни в обох напрямках типу АїЇа/Зег, Має, Авр/СІм,

Тиг/зег, АІа/Стпу, Аіа/ТНг, бег/Азп, АІа/Маї, Зег/СІу, Тну/РНе, Айіа/Рго, І уз/Аг9, Азр/Азп, І еш/е, І еш/маї,

АЇа/Сіш та Авр/сІу. В залежності від випадку Ес - ділянку може бути модифіковано шляхом фосфорилювання, сульфатування, акрилювання, глікозилювання, метилювання, фарнезилювання, ацетилювання, амідування тощо.

Вищеописані похідні Ес - ділянки виявляють біологічну активність, ідентичну подібній активності Ес - ділянки за винаходом та вони можуть мати покращену структурну стійкість проти нагрівання, впливу рН тощо.

Також слід зазначити, що Ес - ділянку імуноглобуліну може бути отримано з природних форм,

виділених іп мімо з людини або тварин, як-то корів, кіз, свиней, мишей, кроликів, хом'яків, щурів, морських свинок тощо або вона може бути рекомбінантною Ес - ділянкою імуноглобуліну, отриманою з трансформованих тваринних клітин або клітин мікроорганізмів або їх похідних. В цьому разі Ес - ділянку може бути отримано з природного імуноглобуліну шляхом виділення цілого імуноглобуліну з живого організму людини або тварини та наступної обробки цього виділеного імуноглобуліну протеазою. У разі обробки цілого імуноглобуліну папаїном відбувається його розщеплення на фрагменти Раб та Ес, а у разі такої обробки пепсином відбувається його розщеплення на фрагменти рЕ" с та К(аб)». Фрагменти Ес або рЕ'с може бути виділено із застосуванням ексклюзійної хроматографії тощо. У більш особливому втіленні, Ес - ділянкою імуноглобуліну є рекомбінантна Ес - ділянка імуноглобуліну, яку було отримано з мікроорганізму, в якому відбувається експресія Ес - ділянки людського походження.

Додатково слід зазначити, що Ес - ділянка імуноглобуліну може існувати у вигляді природних гліканів, гліканів, які було збільшено або зменшено у порівнянні з природним типом цих сполук або вона може існувати у деглікозилованій формі. Це збільшення, зменшення або усунення гліканів з Ес- ділянкою імуноглобуліну може бути здійснено із застосуванням загальноприйнятних способів, як-то хімічного способу, ферментативного способу та генно-інженерного способу із застосуванням мікроорганізму. Ес - ділянка імуноглобуліну, яку було отримано шляхом усунення з неї гліканів виявляє суттєве зменшення зв'язувальної спорідненості до С14 та зменшення або втрату залежної від антитіл цитотоксичності або комплемент-залежної цитотоксичності, отже вона не викликає небажаних імунних відповідей іп мімо. В цьому разі, деглікозилована або аглікозилована Ес - ділянка імуноглобуліну може бути більш прийнятною формою для задоволення основної мети винаходу, як носій лікарського засобу.

Як тут застосовано, термін "деглікозилювання" має відношення до ферментативного усунення цукрових груп з Ес - ділянки та термін "аглікозилювання" має відношення до неглікозилованої Ес -- ділянки, утвореної у прокаріотичних організмах, звичайно, у Е. соїЇ.

Слід зазначити, що Ес - ділянку імуноглобуліну може бути отримано з людини або інших тварин, включаючи корів, кіз, свиней, мишей, кроликів, хом'яків, щурів та морських свинок та у більш особливому втіленні її отримують з людини.

Додатково слід зазначити, що Ес-ділянку імуноглобуліну (Ід) може бути отримано з імуноглобулінів

Ід, ІдА, дО, ІЧдДЕ, І9М або їх комбінацій або гібридів. У переважному втіленні вона є отриманою з імуноглобулінів (Дб або І9М, які є одними з найбільш поширених білків у крові людини та у більш переважному втіленні її отримують з імуноглобуліну Їдс, який, як відомо, збільшує час напівжиття ліганд-зв'язуючих білків. У більш переважному втіленні ця Ес - ділянка імуноглобуліну є Ес- ділянкою імуноглобуліну 354 Ес та у більш переважному втіленні ця Ес - ділянка імуноглобуліну Ідс4 є аглікозилованою Ес - ділянкою, отриманою з людського імуноглобуліну Ідс4, але без обмеження цим.

Зокрема, як тут застосовано, термін "комбінація" означає, що поліпептиди, які кодують одноланцюгові Ес - ділянки імуноглобуліну однакового походження приєднано до одноланцюгового поліпептиду іншого походження з утворенням димеру чи мультимеру. Таким чином, цей димер або мультимер може бути утворено з двох чи кількох фрагментів, вибраних з групи, яка складається з Ес - фрагментів дос, ІдА, ІоМ, ІдО та ІЗЕ.

Також слід зазначити, що вищезазначений кон'югат може мати покращену довготривалість дії у порівнянні з природним СІ Р-1, СІР або глюкагоном або у порівнянні з Х у разі відсутності модифікації

Е та, окрім вищеописаних, ці кон'югати включають також ті, які знаходяться всередині біорозкладаних наночастинок.

Інший аспект винаходу стосується полінуклеотиду, який кодує зазначений кон'югат, вектора, який містить цей полінуклеотид та трансформанту, який містить цей полінуклеотид або вектор, який містить цей полінуклеотид.

Зазначений кон'югат є таким саме, як описано вище.

Зазначений полінуклеотид може бути таким, який кодує кон'югат у вигляді злитого (гібридного) білка.

Також слід зазначити, що виділений полінуклеотид, який кодує цей кон'югат в межах цього винаходу містить полінуклеотидну послідовність з тотожністю до відповідної послідовності, яка складає 75 95 або більше, переважно 85 95 або більше, переважно 90 95 або більше та переважніше 95 95 або більше.

Як тут застосовано, термін "гомологія" є показником подібності послідовності до амінокислотної послідовності дикого типу або послідовності нуклеїнової кислоти дикого типу та порівняння цієї гомології може бути здійснено неозброєним оком або із застосуванням наявної в продажу програми для такого порівняння. У разі застосування наявної у продажу комп'ютерної програми цю гомологію між двома чи більше послідовностями може бути виражено у відсотковому вигляді та обчислено відсоток тотожності між суміжними послідовностями.

Як тут застосовано, термін "рекомбінантний вектор" має відношення до конструкції ДНК, в якій полінуклеотид, який кодує бажаний пептид, наприклад, кон'югат, є функціонально зв'язаним з відповідною регуляторною послідовністю для отримання експресії бажаного білка, кон'югату у клітині- хазяїні.

Ця регуляторна послідовність містить промотор, здатний до розпочинання транскрипції, будь-яку операторну послідовність для регулювання цієї транскрипції, послідовність, яка кодує відповідний домен зв'язування мРНК з рибосомою та послідовність регулювання закінчення транскрипції та трансляції. Після трансформації у прийнятній клітині-хазяїні цей рекомбінантний вектор може бути піддано реплікації або він може функціонувати незалежно від генома хазяїна чи його може бути вставлено в цей геном.

Застосований у винаході рекомбінантний вектор може мати будову, яка не є певним чином обмеженою допоки він буде здатним до реплікації у клітині-хазяїні та його може бути побудовано із застосуванням будь-якого відомого в цій галузі вектора. Приклади такого звичайно застосованого вектора можуть включати природні або рекомбінантні плазміди, косміди, віруси та бактеріофаги.

Призначені для застосування за винаходом вектори не є певним чином обмеженими та може бути застосовано будь-який відомий в цій галузі вектор експресії.

Цей рекомбінантний вектор застосовано для трансформації клітини - хазяїна щоб надати їй можливість виробляти кон'югат за винаходом. Також ці трансформовані клітини, як частину заявленого винаходу може бути застосовано для ампліфікації фрагментів нуклеїнових кислот та векторів або вони можуть бути культивованими клітинами або клітинними лініями, застосованими у рекомбінантному виробленні зазначеного кон'югату за винаходом.

Як тут застосовано, термін ""трансформація" має відношення до процесу введення у клітину- хазяїна рекомбінантного вектора, який містить полінуклеотид, який кодує бажаний білок, що тим самим дозволяє відбуватися експресії білка, закодованого в цьому полінуклеотиді у клітині-хазяїні.

Допоки може бути здійснено експресію трансформованого полінуклеотиду в клітині-хазяїні не має значення місце його розташування в цій клітині, тобто не має особливого значення чи буде його вставлено у хромосому клітини - хазяїна або чи буде його розташовано у цій хромосомі або поза нею та винахід охоплює обидва випадки такого розташування.

Також цей полінуклеотид включає ДНК та РНК, які кодують бажаний білок. Цей полінуклеотид може бути введено у будь-якій формі допоки його може бути введено у клітину-хазяїна та здійснено його експресію в цій клітині. Наприклад, цей полінуклеотид може бути введено у клітину-хазяїна у вигляді касети експресії, яка є генетичною конструкцією, яка містить всі потрібні для самостійної експресії необхідні елементи. Звичайно ця касета експресії може містити промотор, функціонально зв'язаний з цим полінуклеотидом, домен зв'язування з рибосомою та сигнал термінації транскрипції.

Ця касета експресії також може існувати у вигляді здатного до самостійної реплікації вектора експресії. Додатково слід зазначити, що цей полінуклеотид може бути введено у клітину-хазяїна "як він є" та функціонально зв'язаним з послідовністю, необхідної для його експресії у клітині-хазяїні, але без обмеження цим.

Додатково, як тут застосовано, термін "функціонально зв'язаний" має відношення до функціонального зв'язку між промоторною послідовністю, яка викликає та опосередковує транскрипцію полінуклеотиду, який кодує бажаний пептид, тобто кон'югат за винаходом та вищезазначену генну послідовність.

Прийнятний для застосування за винаходом хазяїн може не бути певним чином обмеженим допоки в ньому може відбуватися експресія полінуклеотиду за винаходом. Прикладами цих прийнятних хазяїв можуть бути бактерії, які належать до роду Ез5сПегісніа як-то Е. сої; бактерії, які належать до роду Васійй5 як-то Васйив5 5и,ибійі5; бактерії, які належать до роду Рзейдотопав, як-то

Рзейдотопавх риїйда; дріжджі, як-то Ріспіа разіогі5, зхасспаготусев сегемізіае та 5спігозасснаготусев ротбе; клітини комах, як-то 5родоріега їтидірегда (519) та тваринні клітини, як-то клітинні лінії СНО,

СоО5 та В5С.

Цей кон'югат є таким саме, як описано вище.

Зокрема ця композиція може бути фармацевтичною композицією та більш переважно вона може бути фармацевтичною композицією для профілактики або лікування метаболічного синдрому.

Як тут застосовано, термін "профілактика" має відношення до всіх активних властивостей, які пригнічують або затримують метаболічний синдром та які отримано шляхом введення вищезазначеного кон'югату або композиції, яка його містить та термін "лікування" має відношення до всіх активних властивостей, які покращують або корисно змінюють симптоми метаболічного синдрому та які отримано шляхом введення вищезазначеного кон'югату або композиції, яка його містить.

Як тут застосовано, термін "введення" має відношення до введення певної речовини суб'єкту із застосуванням прийнятного способу та шлях введення цієї композиції може бути будь-яким загальноприйнятним шляхом, як забезпечує її доставку до цілі, наприклад, але без обмеження, це може бути здійснено з допомогою внутрішньочеревного введення, внутрішньовенного введення, внутрішньом'язового введення, підшкірного введення, внутрішньошкірного введення, перорального введення, місцевого введення, інтраназального введення, внутрішньолегеневого введення,

внутрішньоректального введення тощо.

Як тут застосовано, термін "метаболічний синдром" має відношення до симптому, коли різні захворювання, які виникають завдяки хронічному метаболічному розладу виникають окремо або у поєднанні. У певних прикладах, захворювання, які належать до метаболічного синдрому можуть охоплювати, але без обмеження, порушення механізму засвоювання глюкози, гіперхолестеринемію, дисліпідемію, ожиріння, цукровий діабет, гіпертонію, викликаний дисліпідемією артеріосклероз, атеросклероз, артеріосклероз та ішемічну хворобу серця.

Як тут застосовано, термін "ожиріння" має відношення до розладу організму з накопиченням надлишкового жиру та ожиріння у людини, як правило, встановлюють, коли її індекс маси тіла (ВМІ; тобто величина маси тіла (кг), розділена на квадрат зросту (м) складає 25 або більше. Ожиріння найчастіше виникає завдяки дисбалансу енергії через надлишкове споживання їжі порівняно до споживання енергії протягом тривалого періоду часу. Ожиріння є метаболічним захворюванням, яке вражає весь організм, збільшує можливість розвитку цукрового діабету та гіперліпідемії, підвищує ризик захворюваності на сексуальну дисфункцію, артрит та серцево-судинні захворювання та в деяких випадках пов'язане з розвитком раку.

Фармацевтична композиція за винаходом також може містити фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розріджувач. Цей фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розріджувач може мати штучне походження.

Як тут застосовано, термін "фармацевтично прийнятний" має відношення до властивостей, які мають достатній рівень для досягнення лікувальної дії та не викликають несприятливих дій та які може бути легко визначено фахівцем в цій галузі на основі чинників, добре відомих у медицині, як-то типу захворювання, віку, маси тіла, стану здоров'я, статі, чутливості до лікарського засобу пацієнта, шляху, способу та частоті введення, тривалості лікування, змішуваності ліків або їх одночасного введення тощо.

Фармацевтична композиція за винаходом, яка містить пептид за винаходом може додатково містити й фармацевтично прийнятний носій. Цей фармацевтично прийнятний носій у разі перорального введення може включати в'язівник, мастило, розріджуючий засіб, наповнювач, солюбілізуючий засіб, диспергатор, стабілізатор, суспендуючий засіб, барвник, ароматизатор тощо; у разі ін'єкційного введення він може включати буферний засіб, консервант, анальгетик, солюбілізатор, ізотонічний засіб, стабілізатор тощо, які може бути об'єднано для спільного застосування; та для місцевого введення може бути застосовано основу, наповнювач, мастило, консервант тощо.

Тип препарату на основі композиції за винаходом може бути отримано різним чином, поєднуючи її з описаним вище фармацевтично прийнятним носієм. Наприклад, для перорального введення може бути отримано препарат у вигляді таблеток, драже, капсул, еліксирів, суспензій, сиропів, облаток тощо. Для ін'єкційного застосування його може бути отримано у вигляді ампул з уніфікованою дозою або багатодозових контейнерів. Також цю композицію може бути отримано у вигляді розчинів, суспензій, таблеток, пігулок, капсули, препаратів з уповільненим вивільненням тощо.

Приклади прийнятних носіїв, наповнювачів та розріджувачів також можуть включати лактозу, декстрозу, цукрозу, сорбіт, маніт, ксиліт, еритрит, мальтит, крохмаль, акацієвий каучук, альгінат, желатин, фосфат кальцію, силікат кальцію, целюлозу, метилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, воду, метилгідрокси- бензоат, пропілгідроксибензоат, тальк, стеарат магнію, мінеральну оливу тощо. Крім того, композиція може додатково містити наповнювач, антикоагулянт, мастило, зволожувач, ароматизатор, консервант тощо.

Фармацевтичну композицію за винаходом також може бути отримано у вигляді будь-якого типу препарату, вибраного з групи, яка складається з таблеток, пігулок, порошків, гранул, капсул, суспензій, рідких ліків для внутрішнього застосування, емульсій, сиропів, стерильних водних розчинів, неводних розчинників, ліофілізованих композицій та супозиторіїв.

Додатково цю композицію може бути отримано у вигляді прийнятної для організму пацієнта лікарської форми та переважно отримано у вигляді препарату, прийнятного для пептидних лікарських засобів відповідно за типовим фармацевтичним способом таким чином, щоб він був прийнятним для перорального або парентерального введення, як-то, але без обмеження, для введення крізь шкіру, внутрішньовенного, внутрішньом'язового, внутрішньоартеріального, внутрішньомедулярного, внутрішньо--еревинного, внутрішньошлуночкового, внутрішньолегеневого, трансдермального, підшкірного, введення в порожнину хребетного каналу, інтраназального, внутрішньошлункового, місцевого, сублінгвального, вагінального або ректального введення.

Також цей кон'югат може бути застосовано шляхом змішування з різними фармацевтично прийнятними носіями, як-то з фізіологічним розчином або органічними розчинниками. Для підвищення стійкості або абсорбції, як фармацевтичні засоби може бути застосовано вуглеводи, як-то глюкоза чи цукроза або декстрани, антіоксиданти, як-то аскорбінова кислота або глутатіон, хелатні засоби, низькомолекулярні білкові сполуки або інші стабілізатори.

Дозу та частоту введення фармацевтичної композиції за винаходом визначають в залежності від типу активного інгредієнта(інгредієнтів), а також від різних факторів, як-то від захворювання, яке потрібно лікувати, шляху введення, віку, статі та маси тіла пацієнта, а також від тяжкості захворювання.

Загальну ефективну дозу композиції за винаходом може бути введено пацієнту у вигляді одиничної дози або її може бути введено у вигляді численних доз протягом тривалого періоду часу відповідно до фракціонованої схеми лікування. Вміст активного інгредієнту (інгредієнтів) у фармацевтичній композиції за винаходом може змінюватися в залежності від тяжкості захворювання.

Зокрема загальна щоденна доза пептиду за винаходом може складати приблизно 0,0001-500 мг на 1 кг маси тіла пацієнта, проте ефективну дозу пептиду визначають, зважаючи на численні різні фактори, включаючи вік, масу тіла, стан здоров'я та стать пацієнта, тяжкість захворювання, раціон та швидкості екскреції на додачу до шляху введення та частоти лікування фармацевтичної композиції. В цьому випадку фахівець може легко визначити величину ефективної дози, прийнятної для певного застосування фармацевтичної композиції за винаходом. Ця фармацевтична композиція за винаходом не є певним чином обмеженою препаратом, шляхом та типом введення допоки вона буде виявляти дієві властивості за винаходом.

Фармацевтична композиція за винаходом виявляє відмінний титр та тривалість ефективної дії іп мімо та тим самим кількість та частоту введення фармацевтичного препарату за винаходом може бути суттєво зменшено.

Інший аспект винаходу стосується способу лікування бажаного захворювання, який полягає у введенні зазначеного кон'югату або композиції, яка містить цей кон'югат пацієнту, який цього потребує.

Цим бажаним захворюванням може бути метаболічний синдром.

Кон'югат або композиція, яка містить цей кон'югат є такими саме, як описано вище.

Як тут застосовано, термін "суб'єкт" має відношення до суб'єкту, стосовно якого існує підозра, що він має метаболічний синдром та цей суб'єкт відноситься до ссавців, включаючи людину, щурів, велику рогату худобу тощо, які мають це захворювання або є ризик його розвитку, а також цей термін стосується, без обмеження, до будь-якого суб'єкту, якого може бути піддано лікуванню вищезазначеним пептидом за винаходом або композицією, яка його містить.

Спосіб лікування за винаходом може полягати у введенні фармацевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, яка містить цей кон'югат. Загальну щоденну дозу композиції може бути визначено лікарем в межах відповідного медичного судження та цю композицію може бути введено одноразово або кілька разів у вигляді розділених доз протягом доби. Проте, для досягнення мети винаходу певну терапевтично ефективну дозу композиції для будь-якого певного пацієнта переважно застосовують по-різному в залежності від різних факторів, включаючи вид та ступінь відповіді, якої слід досягти, певних композицій, включаючи випадки несистемного застосування в них інших засобів, вік, масу тіла, стан здоров'я, стать та раціон харчування пацієнта, час та шлях введення, швидкість секреції композиції, тривалість лікування та інші лікарські засоби, застосовані у поєднанні або одночасно з певними композиціями та подібними добре відомими у медичній галузі факторами.

Кон'югат або композиція, яка містить цей кон'югат є таким саме, як описано вище.

Зазначений лікарський засіб може бути лікарським засобом для профілактики або лікування метаболічного синдрому.

Далі цей винахід буде більш детально описано з посиланням на наступні приклади, які наведено лише з ілюстративною метою та винахід не призначено бути обмеженим цими прикладами.

Приклад 1: Отримання потрійних агоністів.

Було отримано потрійні агоністи, які виявляють активні властивості до всіх рецепторів СІ Р-1, СІР та глюкагону та їх амінокислотні послідовності наведено у Таблиці 1.

Таблиця 1

ЗЕО І . . . 1 |НХОСТЕТЗОУЗЗУГООСОАДАКЕРІАМІУКОС 777 / Її 2 |НХОСТЕТЗОУЗ5ЗУГ ОСОАОКЕРІАМІУКОС 7 Її 7777771 8 Івваарввво 1

З5аАРРРБЗС 4 |НХОСОТЕТ5ЗОУЗ5УГІООООКЕРІАМІУКОС 7 / Ї!Ї77777С 8 оввоввв:с 1

З5аАРРРБЗС 6 |НХОСТЕТЗОУЗ5УГОСОААКЕРМАМІ КОС 7 Ї777777С1С 7 |НХОСТЕТ5ОУБЗКУГОСОАДАКЕРМАМІ І КОС 7/7 / | 7777

8 |НХОСТЕТЗОУЗКУГООСОАДАОЕРМАМІ КОС 77777 Ї7777С2Сш 9 |НХОСТЕТЗОУЗКУГОСОААОЕРМАМІ ГАС 777 |Ї7777С7С2Сш о (ввбввРвс 1

З5аОАРРРБЗС

ОМоввеАРРРвНО

З5ОАРРРЗНОа о (ввеРРРвНО 1

З5ОАРРРЗНО оз ІВбльвввно

ЗаАРРРОЗНОа ооІВвбвеввно

ЗаАРРРОНОа 8 ІВблвеввно

ЗаАРРРОЗНОа о ІВблвеввно

ЗаАРРРОНОа оо (вбвввНО 1

ЗаАРРРОЗНОа о ІВблввввно

ЗаАРРРОЗНОа оз Іівввевно

САРРРЗНО омоівввевно

САРРРЗНО мо фовввв ПИ 21 .

ОРРРБ5 кільця еодввив 0 лщеи 22 .

ОРРРБ5 кільця

ОМКНМІТ кільця мовив ПИТИ 24 .

АРРРБ5 кільця оди

АРРРБ5 моди 26

АРРРБ5 фев 1

САРРРБ5 озоіжкномкнмт ТТ

ККМОУМУКНМІТ

З95аАРРРБ5 кільця

ЗаАРРРБЗОа кільця

37 НХОСТЕТ5ОУ5КУМІОПЕСВОКЕРЕМОМІ ІМС Р Утворення

З5аАРРРБЗОа кільця 38 САХОСТЕТ5ОКЗЗУІ ПЕНААДООГЕМОМІ ОС

РБОБОАРРРБІБ5 39 НХОаТтТЕТ5БОУЗКУГ ПЧ ОНАОСЕМАМІ ГАСсОС

РБЬБОАРРРБ5

НХОСТЕТ5ОКУКУМІПЕНАСООГЕМОМІ І ІОПОРБ5

ЗаАРРРБ5 4 НХОаТЕТ5ОКЗКУМІПЕСААООГЕМОМІ І ОПО РБ5

ЗаАРРРБ5 42 УХОСТЕТ5ОУЗ5КУМІ ОПЕКАВАКЕЕМОМІ ІОННРБ5 Утворення

ЗаОРРРБЗС кільця 43 УХОСТЕТ5БОУЗ5КУМІ ОПЕКАВАКЕЕМОМІ ІННО Утворення

ЗаОРРРБ5Б кільця 44 НаОсСТтТЕТ5ОС5КОІ ПСО АДдАОЕРЕМАМІ ГАСОИР

З5ОАРРРБ5

НаОсСТЕТ5БОСЗКУМОООАдАООБГМАМІ ГАСОаИР

З5аАРРРБ5 46 НаОсСТтТЕТ5ОС5КУМГ ОПБЕОНАОЕРЕМАУМІ г ГАСОР

З5аАРРРБ5 47 НаОсСТтТЕТ5ОСЗ5КУГ ПСО ВАОЕРЕМАМІ ГАСаР

З5аАРРРБ5 48 НаОсСТтТЕТ5ОСЗ5КУГ ПСО ВАООБУМУМГ ГГ АСаР

З5ОАРРРБ5 (49 САХОСТЕТВОУВІСМОВІНОКОРУММ ЦІ МТК

БО НХОСТЕТ5БОУ5КУМІОПЕКАНАКЕЕМОМІ ГІОННР Утворення

З5аОРРРБІС кільця (Бі |НХОСТЕТВОУВКУОЕКАОКЕРУОМТ ІМТ 52 НХООТЕТВОУВКУОЕКАОКЕРМОМ ОТО (53 НХЕСТЕТВОУВІАМОЕІНОКОРУМИ АОС (54 НХЕСТЕТВОУВІАМОЕІНОКОРУРМ АЕС (55 НХООТЕТВОУВІАМОВІНОКОРУММ АОС вв |НХОСТЕТВОУВКУОЕКАОКЕРУМИ АОС 57 НХООТЕТВОУВІАМОЕІНОКОРУММТ МТС (58 НХООТЕТВОУВКУОЕКАОКЕРМОМ І МТК (58 САХОСТЕТВОУВІСМОЕКНОКОРУМУТІ МТК (60 САХОСТЕТВОУВІАМОЕКНСКОРУММСЬ МТК (ві |САХОСТЕТВОУВІАМОЕІАСКОРУММТ МТК во САХОСТЕТЗ5ОКУЗУКУГ ПЕНААООЕМОМІ о

СОРБЗББЗБИаАРРРБ5 63 САХОСТЕТ5БОСЗ5КУІ ПЕНААООЕМОМІ ГО

СОРБЗБЗБИаАРРРБ5 в4 УХОСТЕТ5БОУ5КУМІПЕСААКЕЕМОМІ ІОН Утворення

НРУБЗБаОРРРБ5 кільця

65 НХОСТЕТЗОУМЗ5КСІОЕКВНАКЕЕМОМІ ОН Утворення

НРУБИаОРРРБ5 кільця

УІХОСТЕТЗОУЗ5КМІОЕСВНАКОЕМОУМІ ІОН Утворення

НРУБИаОРРРБ5 кільця 67 УІХОСТЕТЗОУЗ5КМІОПЕСААКОЕМОМІІОоНН Утворення

РОБЗБОаОРРРБ5 кільця

УІХОСТЕТ5ОУЗ5КСІОПЕКААКЕЕМОМІ ІНН Утворення

РОЬБОаОРРРБ5 кільця

УІХОСТЕТ5ОУ5З5КСІОПЕНААКЕРЕУМОУМІ ІОНН Утворення

РОЬБОаОРРРБ5 кільця 70 УІХОСТЕТ5ОУ5З5КСІОПЕКВНАКОЕМОМІІЮНН Утворення

РОБЗБОаОРРРБ5 кільця 71 УІХОСТЕТЗОУЗ5КУМІОПЕВНАСКОЕМОМІІОНН Утворення

РОЬБОаОРРРБ5 кільця 79 УІХОСТЕТ5ОС5ЗКМУМІОПЕНААКОЕУМОУМІІОНН Утворення

РОБЗБОаОРРРБ5 кільця 73 САХОСТЕТЗОМЗКМІПЕСНАКЕЕМО МІ ІСОНН Утворення

РОЬБОаОРРРБ5 кільця 74 САХОСТЕТЗОМЗКСІОПЕКНАКЕЕМО МІ ІОНН Утворення

РІБООРРРБ кільця 75 УІХОСТЕТЗОУЗ5КМІОПЕКААКЕЕМОМІ ГОННР Утворення

З55аОРРРБІС кільця 76 УІХОСТЕТЗОУЗ5КМІОЕКВНАКОЕМОМІГ ОННР Утворення

З5аОРРРБІС кільця 77 УІХОСТЕТЗОУЗ5КМІОПЕКААКОЕМОМІ І ОННР Утворення

З5аОРРРБІС кільця 78 НХООТЕТВОУВКУОЕКАОКЕРМОМОТКО (79 |НХЕОТЕТВОУВІАМОВІНОКОРУММ ТАКО 80 НХЕСТЕТВОУВІАМОЕІНОКОРУМ І АЕКО

В САХОСТЕТВОУВКУОЕКАОКЕРМОМ ІМТ

(82 САХОСТЕТВОУВКУОЕКАОКЕРМОМТ ОТО (83 САХЕСТЕТВОУВІАМОЕІНОКОРУММЦ АОС (ва |САХЕСТЕТОУВІАМОВІНОКОРУР МТ АЕС (85 САХОСТЕТВОУВІАМОЕІНОКОРУММ АОС (86 САХОСТЕТВОУВКУОЕКАОКЕРУММТ АОС 87 САХОСТЕТВОУВІАМОВІНОКОРУМУ ТМ ТО (88 САХОСТЕТВОУВКУОЕКАОКЕРМОМ МТК (ва |САХОСТЕТВОУВКУОЕКНОКЕРУО М ОТКО (80 САХЕСТЕТВОУВІАМОВІНОКОРУММ ТАК (91 САХЕСТЕТВОУВІАМОЕІНОКОРУ М АЕКО (92 САХОСТЕТВОУВІАМОЕІНОКОРУММ АОС

РУЗБОаООРРРБ5 кільця

УІХОСТЕТЗОУЗ5КМІОПЕКНАКЕЕМОМІ ІВНС Утворення

РУЗБОаООРРРБ5 кільця

УІХОСТЕТЗОУЗ5КА ОПЕКААКЕЕУМУМІ ІНН Утворення

РОІЗБОаООРРРЗС кільця

УІХОСТЕТЗОУЗ5КА ОПЕКААКОЕУММУМ ІГОоНН Утворення

РІЗБОаООРРРЗС кільця

РОІЗБОаООРРРЗС кільця

РІЗБОаООРРРЗС кільця

Літерою Х у наведених у Таблиці 1 послідовностях позначено аміноіїзомасляну кислоту (АБ), яка є неприродною (штучною) амінокислотою та підкресленням позначено амінокислоти, які утворюють кільце, яке знаходиться між цими підкресленими амінокислотами. Також літерами СА у Таблиці 1 позначено 4-імідазоацетил та літерою У позначено тирозин.

Приклад 2: Отримання кон'югатів потрійних агоністів тривалої дії.

Для ПЕГілування цистеїнових залишків потрійних агоністів (5ЕО ІЮО МоМо 21, 22, 42, 43, 50, 77 та 96) Прикладу 1 із застосуванням ПЕГ (10 кДа), який на обох кінцях мав, відповідно, малеїмідну та альдегідну групи, тобто, малеїмід-ПЕГ-альдегіду (10 кДа, МОЕ, Японія), було здійснено хімічну реакцію між потрійними агоністами та малеїмід-ПЕГ-альдегідом з молярним відношенням, яке складало 1: 1 -

З та концентрацією білка, яка складала 1-5 мг/мл. Ця реакція відбувалася при низькій температурі протягом 0,5-3 год. у середовищі, в якому до 50 мМ буферу Ттіз (рН 7,5) було додано 20 95 - 60 95 ізопропанолу. Після закінчення реакції реагенти було нанесено на сефарозу (5Р. берпагозе? Ніднп

Репогптапсе від СЕ Пеайпсаге, США) для очищення потрійних агоністів, які є монопегілованими по власному цистеїновому залишку.

Потім було здійснено хімічну реакцію між очищеними монопегілованими потрійними агоністами та

Ес-ділянкою імуноглобуліну з молярним відношенням, яке складало 1: 1 - 5 та концентрацією білка, яка складала 10-50 мг/мл та ця реакція тривала 12-18 год. при температурі 4-8 "С Цю реакцію було здійснено у середовищі, в якому до 100 мМ калій-фосфатного буферу (рН 6,0) було додано відновник, тобто 10 - 50 мМ ціаноборгідриду натрію (МасМмВН») та 10-30 95 ізопропанол. Після закінчення реакції реагенти було нанесено на колонку з бутил-сефарозою ЕЕ (СЕ Пеайсаге, США) та боцгсе ІБО (СЕ

Ппеайнсаге, США) для очищення кон'югату, який містив потрійні агоністи та Ес-ділянку імуноглобуліну.

Після отримання було здійснено аналіз чистоти із застосуванням зворотно-фазової хроматографії, ексклюзійної та іонообмінної хроматографії та виявлений показник складав 95 95 або більше.

Зокрема кон'югат, в якому потрійний агоніст ЗЕО ІО Мо 21 та Ес-ділянку імуноглобуліну було з'єднано з допомогою ПЕГ отримав назву "кон'югату, який містить потрійний агоніст 52Е0 ІЮ Мо 21 та

Ес-ділянку імуноглобуліну" або "кон'югату 5ЕО ІО Мо 21тривалої дії" та ці назви може бути взаємозамінно застосовано в цьому винаході.

Зокрема кон'югат, в якому потрійний агоніст ЗЕО ІО Мо 22 та Ес-ділянку імуноглобуліну було з'єднано з допомогою ПЕГ отримав назву "кон'югату, який містить потрійний агоніст ЖЕО ІЮО Мо 22 та

Ес-ділянку імуноглобуліну" або "кон'югату 5ЕО ІО Мо 22 тривалої дії" та ці назви може бути взаємозамінно застосовано в цьому винаході.

Зокрема кон'югат, в якому потрійний агоніст ЗЕО ІЮО Мо 42 та Ес-ділянку імуноглобуліну було з'єднано з допомогою ПЕГ отримав назву "кон'югату, який містить потрійний агоніст 5Е0 1ІО Мо 42 та

Ес-ділянку імуноглобуліну" або "кон'югату 5ЕО ІО Мо 42 тривалої дії" та ці назви може бути взаємозамінно застосовано в цьому винаході.

Зокрема кон'югат, в якому потрійний агоніст ЗЕО ІО Мо 43 та Ес-ділянку імуноглобуліну було з'єднано з допомогою ПЕГ отримав назву "кон'югату, який містить потрійний агоніст 5260 ІЮ Мо 43 та

Ес-ділянку імуноглобуліну" або "кон'югату 5ЕО ІО Мо 43 тривалої дії" та ці назви може бути взаємозамінно застосовано в цьому винаході.

Зокрема кон'югат, в якому потрійний агоніст ЗЕО ІО Мо 50 та Ес-ділянку імуноглобуліну було з'єднано з допомогою ПЕГ отримав назву "кон'югату, який містить потрійний агоніст 560 ІЮ Мо 50 та

Ес-ділянку імуноглобуліну" або "кон'югату 5ЕО ІО Мо 50 тривалої дії" та ці назви може бути взаємозамінно застосовано в цьому винаході.

Зокрема кон'югат, в якому потрійний агоніст ЗЕО ІО Мо 77 та Ес-ділянку імуноглобуліну було з'єднано з допомогою ПЕГ отримав назву "кон'югату, який містить потрійний агоніст зЗЕО ІЮО Мо 77 та

Ес-ділянку імуноглобуліну" або "кон'югату 5ЕО ІО Мо 77 тривалої дії" та ці назви може бути взаємозамінно застосовано в цьому винаході.

Зокрема кон'югат, в якому потрійний агоніст ЗЕО ІО Мо 96 та Ес-ділянку імуноглобуліну було з'єднано з допомогою ПЕГ отримав назву "кон'югату, який містить потрійний агоніст 5260 ІЮ Мо 96 та

Ес-ділянку імуноглобуліну" або "кон'югату 5ЕО ІО Мо 9б тривалої дії" та ці назви може бути взаємозамінно застосовано в цьому винаході.

Експериментальний Приклад 1: Вимірювання активних властивостей іп міїго потрійних агоністів та їх кон'югатів тривалої дії

Вимірювання активних властивостей отриманих у Прикладах 1 та 2 потрійних агоністів та їх кон'югатів тривалої дії було здійснено з допомогою способу вимірювання клітинних активних властивостей іп мійго із застосуванням клітинних ліній, в яких, відповідно, було трансформовано рецептор СІ Р-1, рецептор глюкагону (С) та рецептор СІР.

Кожна з вищезазначених клітинних ліній є такою, в якій було здійснено відповідну трансформацію клітин яєчників китайського хом'яка (СНО) генами людського рецептора СІ Р-1, людського рецептора осо та людського рецептора СІР, отже експресію цих генів можна отримати в цих клітинах, що тим самим є прийнятним для вимірювання активних властивостей СІ Р-1, СО та СІР. Таким чином, активність для кожної частин було виміряно із застосуванням відповідної трансформованої клітинної лінії.

Для вимірювання сі Р-1 - активності отриманих у Прикладах 1 та 2 потрійних агоністів та кон'югатів тривалої дії, людський гормон СІ Р-1 було піддано 4-разовому серійному розведенню з 50

НМ до 0,000048 НМ та отримані у Прикладах 1 та 2 потрійні агоністи та їх кон'югати тривалої дії було піддано 4-разовому серійному розведенню з 400 нМ до 0,00038 нМ. Культуральний розчин було відокремлено від культивованих клітин СНО, в яких було досягнуто експресії людського рецептора

СІ Р-1 та кожен з серійно розведених матеріалів було додано до клітин СНО у кількості, яка відповідно складала 5 мкл. Потім до них було додано 5 мкл буферного розчину, який містив антитіла ЦАМф та культивування тривало при кімнатній температурі протягом 15 хв, після чого до клітин додали 10 мкл суміші для визначення, яка містила буфер для клітинного лізису та реакція тривала протягом 90 хв при кімнатній температурі. Після закінчення цієї реакції клітинні лізати було досліджено з допомогою набору ГГ АМСЕ сАМР Кії (РегкіпЕІтег, США) для обчислення значень ЕСзо шляхом накопичення ЦАМФ та отримані значення було порівняно між собою. Показники відносної ефективності у порівнянні з людським СІ Р-1 наведено нижче у Таблицях 2 та 3.

Для вимірювання СО - активності отриманих у Прикладах 1 та 2 потрійних агоністів та кон'югатів тривалої дії, лодський гормон СС (глюкагон) було піддано 4-разовому серійному розведенню з 50

НМ до 0,000048 НМ та отримані у Прикладах 1 та 2 потрійні агоністи та їх кон'югати тривалої дії було піддано 4-разовому серійному розведенню з 400 нМ до 0,00038 нМ. Культуральний розчин було відокремлено від культивованих клітин СНО, в яких було досягнуто експресії людського рецептора осо та кожен з серійно розведених матеріалів було додано до клітин СНО у кількості, яка відповідно складала 5 мкл. Потім до них було додано 5 мкл буферного розчину, який містив антитіла ЦАМф та культивування тривало при кімнатній температурі протягом 15 хв, після чого до клітин додали 10 мкл суміші для визначення, яка містила буфер для клітинного лізису та реакція тривала протягом 90 хв при кімнатній температурі. Після закінчення цієї реакції клітинні лізати було досліджено з допомогою набору ГАМСЕ сАМР Кії (РегкіпЕІтег, США) для обчислення значень ЕСзо шляхом накопичення ЦАМФ та отримані значення було порівняно між собою. Показники відносної ефективності у порівнянні з людським СО наведено нижче у Таблицях 2 та 3.

Для вимірювання СІР - активності отриманих у Прикладах 1 та 2 потрійних агоністів та кон'югатів тривалої дії, людський гормон СІР було піддано 4-разовому серійному розведенню з 50 нМ до 0,000048 нМ та отримані у Прикладах 1 та 2 потрійні агоністи та їх кон'югати тривалої дії було піддано 4-разовому серійному розведенню з 400 нМ до 0,00038 нМ. Культуральний розчин було відокремлено від культивованих клітин СНО, в яких було досягнуто експресії людського рецептора СІР та кожен з серійно розведених матеріалів було додано до клітин СНО у кількості, яка відповідно складала 5 мкл.

Потім до них було додано 5 мкл буферного розчину, який містив антитіла ЦАМф та культивування тривало при кімнатній температурі протягом 15 хв, після чого до клітин додали 10 мкл суміші для визначення, яка містила буфер для клітинного лізису та реакція тривала протягом 90 хв при кімнатній температурі. Після закінчення цієї реакції клітинні лізати було досліджено з допомогою набору ГГ АМСЕ

САМР Кії (РегкіпЕІтег, США) для обчислення значень ЕС5о шляхом накопичення ЦАМФ та отримані значення було порівняно між собою. Показники відносної ефективності у порівнянні з людським СіІР наведено нижче у Таблицях 2 та 3.

Таблиця 2

Співвідношення відносної ефективності потрійних агоністів 0 реюенстевтоу рено тнюднни етно 11170011 10011771 10117178 1 00117110610118 а 17783001779601

11780010 17111111 11791198 е11765111 0115 ет пе 177т9111681 е71777и1111719601 8 я17»011119631 пе 11770114 18111111 пе пе 17774111 17778111 м 17770111 001158 ев 911 в 17725830, 90

Таблиця З

Співвідношення відносної ефективності кон'югатів тривалої дії потрійних агоністів

Активність іп міїго у порівнянні з природним пептидом (95)

Кон'югати тривалої дії порівняно з порівняно з . порівняно з СІР

Сі р-1 глюкагоном в 1м 19681115 м 1516 ю111174010681 61000166 10846118

Отримані кон'югати потрійних агоністів тривалої дії мають функцію потрійних агоністів, які можуть активувати всі з рецепторів СІ Р-1, СІР та глюкагону, отже ці кон'югати потрійних агоністів тривалої дії може бути застосовано, як терапевтичний матеріал для лікування пацієнтів з метаболічним синдромом, включаючи цукровий діабет та ожиріння.

Експериментальний Приклад 2: Вимірювання активних властивостей іп мімо кон'югатів потрійних агоністів тривалої дії

В цьому експерименті було застосовано мишей, в яких було викликане ожиріння внаслідок вживання збагаченого жирами раціону та які широко застосовують, як тваринні моделі ожиріння.

Перед введенням маса тіла тварин складала приблизно 40-60 г. Під час експерименту тварин тримали у групах з необмеженим доступом до води та відсутністю освітлення з 6:00 до 18:00.

Піддослідні групи тварин, які вживали збагаченого жирами раціон включали: тварин групи 1, яким вводили наповнювач (ін'єкція раз на дві доби) та яка була контрольною групою; тварин групи 2, яким вводили кон'югат тривалої дії з послідовністю 5ЕО ІЮО Мо 42 з концентрацією 1,44 нМ/кг (ін'єкція раз на дві доби); тварин групи 3, яким вводили кон'югат тривалої дії з послідовністю 5ЕО ІЮО Мо 42 з концентрацією 2,88 нМ/кг (ін'єкція раз на дві доби); тварин групи 4, яким вводили кон'югат тривалої дії з послідовністю 5ЕО ІЮО Мо 43 з концентрацією 1,44 нМ/кг (ін'єкція раз на дві доби); тварин групи 5, яким вводили кон'югат тривалої дії з послідовністю 5ЕО ІЮО Мо 43 з концентрацією 2,88 нМ/кг (ін'єкція раз на дві доби); тварин групи 6, яким вводили кон'югат тривалої дії з послідовністю 5ЕО ІЮО Мо 50 з концентрацією 1,44 нМ/кг (ін'єкція раз на дві доби); та тварин групи 7, яким вводили кон'югат тривалої дії з послідовністю ЗЕО ІО Мо 50 з концентрацією 2,88 нМ/кг (ін'єкція раз на дві доби). Експеримент було припинено на 28 добу та змінення маси тіла тварин у кожній групі було виміряно з дводенними інтервалами під час просування експерименту. Після закінчення експерименту шляхом розтину було виміряно кількість брижового жиру тварин. Для порівняння контрольної та тестових груп було здійснено статистичний аналіз із застосуванням однофакторного дисперсійного аналізу.

В результаті вимірювання змінень маси тіла, як може бути підтверджено на Фіг. 1, було виявлено зменшення маси тіла у всіх групах тварин, яким було введено велику дозу кон'югату тривалої дії ФЕО

ІО МоМо 42, 43 та 50, яке відповідно було меншим на 56,9 95, 57,0 95 та 63,5 95 у порівнянні з масою тіла цих тварин перед введенням.

Також в результаті вимірювання кількості брижового жиру, як може бути підтверджено на фіг. 2, у всіх групах тварин, яким було введено велику дозу кон'югату тривалої дії «БО ІЮО МоМо 42, 43 та 50 було виявлено суттєве зменшення підшкірного жиру у порівнянні з контрольною групою, якій вводили наповнювач.

Фахівець у тій галузі, до якої належить цей винахід на підставі вищенаведеного зможе зрозуміти, що цей винахід може бути втілено в інших специфічних формах без змінення його технічних концепцій або істотних характеристик. В цьому відношенні слід зазначити, що зразкові втілення в даному документі наведено лише для ілюстративних цілей та їх не треба тлумачити як обмеження обсягу даного винаходу. Навпаки, даний винахід покликаний охоплювати не лише ці зразкові втілення, а й різні варіанти, модифікації, еквіваленти та інші втілення, які може бути включено до його суті та обсягу, як визначено у доданій Формулі Винаходу. «в «ие БрРучоВ уко ВН «ее я Траговевання коня

«ТОЮ

КУМ

КЕ ло ее вих живи; хі КУМ КУБНОВ ЖЕ

ЗК, СУХЕ кю ДЗ

МК жк дн МОБ Я ОВО КОН ВК ВО СНО с у

КЕН й:

Же : ін Ме ух ШТОК Ж КВК суша г ЖШбюою ах ой Ж ЖЖ Же й і Кок КК

У ЖК В І ЇМ БК ХО ОК шк ЕМ Ком пт В «щі : ЩІ ОК АХ

КК ка МІК КМ ЗЕМ КН ЗР ОО Б УМ КИ ЕЕ ВЕ НЕ ВЕ У

З ОК З З з : МЕКОМУМКХ ї хе З їх ет м ЩА Хо хи ШК... Жено її Шах. Жан дО Ко шлю Ж ШУ

ШИ КЕ ІК В пи хе Кв ІЗ Бак оту З щоки ЛИ Кк озІщ хи ХК Тл

КД МК МН ЗО У КЕВМ КБ ІМК ЕХ ЗІ НВ Ж Ж Ну НК

Е ке Є Ха я ях хе «ЛА ОВ

МКМ МИ Ж

«Ж хх ЕЕ а Ки М дела 0 Ббакмно

КВК Кене жд 0 БМЕКІЕ

Ех Кафе ів ВК ЕК В

Ки Ге БЕЖ ЖУК ЕТ КЕКВ ТОК МЕ ух

ТЕХ

ТеЖКИКЛЕ вет Круто вк зе вмне ода ХМ МЕККА ККУ ДО ЕМ Х

ЖЕК

ЗЕ шишок Ко кре в поки

М ОК КЕ КЕН КАХ

ПК Ух

КУ Тк

Ук ху : ї. поко дю ду : я с Клум

ДЖ у. Ж дух до пев аку аква и ЇХ ДК яко ЯМ . ВЕН КОСОВО КЕ З МЕНЯ КРОНІ ЦІ;

жЕмх к «Ех Х

Кв Же ЕМ бе Же Біжо БВУ Мох бе Ме! Куеу Буш То З му Йорк 2

МЕЖ КЕ МУМІІОУ ЗЕ МЕ БУМ УМ МВ УХЕ Ж ХМ ЗК В ЖК АЗИ

З кЕ кв «5 ї Її ЩІ т с кро х г шо як хх біс Є К оме ех Жах ех о и В дм ой В ож Ме дн

КПІ Мі У СК КТ І В ТММ Ж ЖЖ УЖ КУ о ак за хо ож ЖК «ТИХ а до ТИ -

В КО

ВО кКї статую Мову змі 0 ВРХ

ШК Ктіжущами Мч МИ ТМ км жуків 0 КУЧМИ БЕУБУТИА МАК

КК рк «ра

КУМ зом Хуста я кехчрцюче

Жан З КМ ГОМКИННЕМО КЕ ек». и а «МЕ с Пен СК НК топ

Пежо ХА сту КЕ п ре ки жк ке. КІ

ХЕ Ж пу ек Кім Ми ьм С ЩІ я У В МНК ВК МЕНІ КОМ КЕ КИ

ЕМ що ее З : х як ко нео Фо х ав Ех ха о шк ом зн Жов Б Во Тік Ка ви Жаг й М Мам Мам тні км: да МО

КК Жаа МР МКУ ЕП КУ ТОБ СУМ МІ ХМ ХК Є ЖЕ БАЖМ БАХ ЖТУу 4 КЗ «а як х Х Її ТМ сс : кс епох. ФУ чЯ : яку Ком пов Ко сгм КЕ ШОК ВК. Кия та і ЩО Її щи ВИ КАМ хо 2» їж щі НК зе ги ВТБ БІ ШК

ММ Я ЕВ КО ОХ МУЩЕ Я ЕК І МОМ ІМ ХАМЕ МУ МТУ КТ ху хх Кк

КЕ З ЗЕ

« що М ке сі а в пт косо Вк у в а в ва Я

М МЖК У МЕ ЧЕ ХВ Ку ЖЖ

СКУ г

Я ХК

ХЕ Ім, х «Я Я

ЗЕМ КЕ на

Зі Ех ет м шо

Жан 0 ММ

Кк ІЕЕ ЕХ живо ХЕ КІ вва АХ я 0 ЕЕ КО ОКО ОМВК ка

Хе мно Ж ж ве ги ха «ек ск м едикт РОМЕН НУ ВНИХ

УВК

ЕК штук Кока фуд

М Вик УАНМ СУМ сам тек че ГИ

УЖ ЖУ ЩІ ст З КЕ я сеЗема еле ВИН ак «а КІ М КВН ІМК МИТО І х ІМ чу Ж «діа є

Ба: Жана Є ЗК Же Мах Же ке б кі Кк Жак Вк В дог З даю

Маха а сб б Мне Тв Хе дн) УВО ще Тк бен бе МУ с їх и КО т в 15 т сх Еліх Їх З ск Ж Кози із Жож Х умі фі Х зах ЖОЬІ Кік

КМИН СМ Се ЄМ БУРЬ Ба М ЕН ЗЕ МН З ре КНУ Ка

ЕЕ ТЕ ох:

ЖАХ ах У

КК КЗ

ЕОМ си у Ж

ЕІ Ж

Ач дах з. я ЕМО БУК не НЕ зді 0 БМК УМЕНЯХ ГЕМОХЗКДЕМВНКУХ Же скихрук

НУ

СИХ мою Жук екеюмЦюю ха В КЕМЕ КІН ТВМ ВРСКНИЯ «ах

Ух сек шк ОНИ хх сша

Ок Ко ервкіавию уче

Зк век ХК ТЕМ КАЖЕМО

АК МК. хх хижих ре ди ВК ху, дк щш зе ке ска ВІВ КК КІСКИ ї дя ви о в В БК В В ОЦ З ВОЮ

«ЕН К ке др хви шує ЛИ іш и и Ка бач Ва и Куца с В ших ЇХ мат М

Вих ха МНК ВМЕ КТ ТТ с ВУ ЕЕ СЕУ М ІН Би БЕ СНУ я ш з ж ї нку ЩІ КО дет М МК Ж сих: ВА; у Клим Зб іс Же неї ЗДАМ Ж зе ЛИН. Ло ЯМИ Жкуую

ДН ОМ МОН БУВ КМ ТМ ПО НА Тр ЖИ ЩІ КОМ У Ж УЖ УКХ са зе ух шле ж а

Хе Ж ех ж ех Ку Шо Кок Є ще

ЕІ НЕ НЕ КІ ВЧ ЦЕ М У НВ

У Я

ХХ ТУ

МУЖА КК, зе ж КК Ве «Ми жд сх ж «рук «ВЖЕ» ЩО се КТ сажу

Ж БЕ МУК

ОК км, Зк екс скка «В ке Зерова пек ке вд, дк я ЩО УЧ ІК ВЕ

КК

" . ще ах. ех с с. ук за причи пут Жука им и У соку ух як ЗИМ ВІН ЕМ реко

ЖЖ

ЖЕК

ЗЕМ

Кт кВт хуУху «чад

ТЕ те х Те ХУ лм «і» СНО СОНЯ

КУ жКх 5 ке ЗХ

Ж Кх Жак д пн сера мохи поки З М ха КІМ И ХХ ВЕН ПІТ КУ А КК ВІКІ

УК. її

ЗМ Ж іх Ж хх ХЛ Сл Же КЖіне. Жах Кошеюк б. ХІМ Же ЖЕ у. В хх жо М

МЕЖ Ми ме Зм тк ІБН КН АВ ЕВ КОМ С З г М ЛУ КУТУ х хх Ех и

З т З х ї в

З г г Же би є су. корм їх Жкк ЕК ха в В и КВ ще щи Ба КЕ дов КОВО Жим З а Же ЕК кі ієрКеБ ЕЗВР

Хі М а Ж се БК ЖРТМВ ЕВ ФЗАКЕ ТОК МК ТЕ бе

Та АВМ КУ СУ Те У яма ТРЕК В З чих а за Зк а

З МО хх «Х м ї пек Кв Б «ЕН

Ж Я жа І та хи очна ЕП кі 0 КР щіїхе : с У ок ех Тек ЕТ МЕ жаіми МИТ ЖЗМИ ПЕК ТЕМНУ коок

КАХ

ЖЖ

«кута ко м НЯ шк» ТВО ВеНоХ ок

ЗУ стр Ко скуввк ке кст ву ик СОСКУ НИВИ СОБНЕНВОВ он гук

У ї. с схе МАК СЯ Я аю Ж ВЕНИ я Ку ТУ: жа ОВ МНК ІНК М ї. :

КЕ :

М хи й Е ху. і ди; жах Ж х ее х Х хек ких зе чив двух ж КО

ЗУ Пік Ка Зх вав и Ем і зе т і во Ки КАХ

Ме хан Те Ка Те; СУ В АВ НТ КВ ЖІ ОКОМ СІ Є

КК В КН МЕЖ ЗХ БІК ЗУ СК ГУК ; с хо с Ж х ЕЖ ї З хи М ях МК і Кк тоже ї Ва пл що хх й Б хек ЖДЕ Б у ж ко Ба ше В оце блю БЖ Ж ем СУНЕ Шик З МЕ З КІ МшШМ КЕ КИ УМ

МЕ КК З МН КІМ ЕВ ЕХ З Ух х З скл тд о -Е ЗО

ЖУКА ЖИ ки ж с, - «ЖК ок, ЖЕ - «Вії» В

СА КК аю

Вк пек яКй ЖК ВХ

Ї по шк КК сш му ПАСМ

Кая ЗЕж кі ЕЕ ЗВ «У ІБ УЧ ТЕЗУ КАМНІ Ех кор» бедра и мкВ та ЗХ акта и У жХІ ЩУКА ХХХ МКУ ША АВХХ т «ДІЮ»

ЖУК В у Ж ех ку ж ке «Її» Сеобпиза ознака сере, рек, жим кі

ТЕТ ЖК да гума ТВ зе кита ка ам

Жде ЯМ ВІКНО КУ ЕН КСО ОКХ ЕЕ кА ї

ВЕ

Кік М шен КМ же Кк Ки Кк Кс В У Же те Ж Ж ска оса у ж Хза не те Те б'є ГегЕна Ано У СНО жа Ту и АЗО КУТУ ї Кк ЩІ 1 к ке ен ж жу іл й оту чі. Ким й же ам й сх В сур: В че ЖЖ Ж мх

Зі Ав Аз ие УВІ Аіз То ері ув С СВ ; З Ху «т тех з ке я Бе

ХяК й Кк як

КОШІ Це в ко т жк М Яке Ж

В ЖК а Я же а

Ук ху. Тіт «В х утееа дж ж КІ ОХ а ру, ЗЕ фуловцісхю фо Кі с ва о кт АТЕу ча ГСК я Ь; о и»

Ох вх

В кат ту ть вІВ Ура а КУМ ОВЕН В ЕННУЄ ета один «ПИ й Зола кво га ха 1 КЛОНІВ ЗЕ НОКИ ще хх кіс ух птжтутухау ох ук сварку вк к и зх вужі КК «ше МВВ ВАНОЗОМаИляМОоК КОЮ ІАЖИ де ру Ех. «а» В

Усе Мов Є іх ке Кі Же ахи вою ХЕ Же зад ат хх кран КМ х

Не Хавсст пе на Те Заг лн ув его т ее Су ; е й :Е

А ї їх ХЕ

Н Б ЕН їх тех Філу ТХ ж Ку Же й жи ук Я дк ск жи у дв щи аа а ОН ми па Уві Аа В іі ма сну СУув пат 7 ри

М ЖЕ КК ша хх ка «їв Я сеї Бігун гена ніТь» ее КУ ТЕТ У ККУ тА МКК ЖК ТК: г ою

СК МКК

КАХ дру Жовтого Ех ху хо ЗКУ СН умру чик о я с к . нуту ех фев сктіуюух жа КУБОСТНИВИ САНКИ «в.

УЖ У

«МО Жах їх пуВфльН Ек Ки У і І

Фішки КН ВИМИ КА ВК В МК КУХНІ Я МКМ «ах хо

Ям. Ж ка ТИ

За ля ТЕЖ Же ха Те хе хе Босак дае сек зу Беца фр

МЕ Аа щи У ВЕ вт гг ММ ЕН С КУ ТОНІ РИ МЕ

КЗ 55 о Я

З З о ІЗ

Фе хау і Кн ЕМ: Кв МЕНЕ Ді ЕВ - жосхр іх ША у ЕМ Ж

Мп ма із са о ие УВА ТО ем ем Ага МУ Су СБК Кто ях, ММК КО

ОКХ ох КК

У я «М

Ж зак Же ЖІ Їх 5 Жук Жук Ж ож Фома ак Сак ЕМ В КВ КМ КТ КУх Мі Я о

ЩЕ В ЖЕ КЕ РЕ ЩЕ ВТК ККЕ ТЗ МЕ хи

ХК ОК

«КЕ С

СХЕМИ Ех

А В хх

НК я еВ СУК

Ск ЖІ ожечих «іх БИК

СЕК хткеквцлВ ку ке кк

Ж Б ІМ ЖЕНЕ ВІК ВЕН я еЖКе и «ре Тени ден

Пани ЕК ЛУТЕКК КМИНУ. КУМ

Он а их

МЕ

СВ ко ке в пів

ЕН . КОСА СОНЯ с ЕВ жу а

Ши 22 пуер хх Ж дної мкутАУчАУХ Між пом ие КЕ ВДВ ТУ ПОН зак

Зк ду І жи и. Ми м ТЕ, Фокс, ї му По АК Коди М же Мол.

ММК МНМА ЗІМОБТКЯ ЗУ У МК КО Хе БАК ККУ ХА УК сижх

Я й Я А ї т М їх

Ху ох ММ ін й ах Віхде МЕМ Ківх Ж ри кі Я м фі Сх и Яр Ме

УМВБ ЕВ ММ ВТК КМ ЖЖ МЕ НІЖ МУ КР ОХ

Ех хі сх

М ЖУК мМ шко. ЖЕ у Кк Мем ких Ж ал ВА КЕ

ЗМ КМУ РМ МТ МеВ МЕ УВУ РІ АЗТУ

КД, ех ха ех

КК КМ и юе божк МЛК хх

КК ло, а

БОКИ ЖЕ їЕ

Ж ук «ху

Жакішом ЕМУКМК «ою Єр учоВ т еВ

ЗЕМ КУ ЖЕ МУ З УУХУК ЕД У хх

ККУ ж Ж

ОК

Кеди КУЕ

АК. М тк ХрЕии ее

ЗЕ ВОК ВЕК ТЕКУ ПЕ я вк «ОМ жк пат, КК ке и. Кк, сг. стю ктАу хи хи Кос Кок кл ККІКИ

Жедеке ВК. КВК ТВЯНКВ, ХУЗЕВНХЯ

ХИТ ах

АК ах вини СУ

ЕЕ ху Ж жах ше б дккісек вужі ГТД в ВАШІ КЕ Ж ВИ ВВ ТК В ЗХ ККЕ се Же

МЖК У й

КВК Ж

СУ ях К ЄМ, я 0. ОХ, КІ: шх. КВ. х Ж. ж їх оп: ОХ, и ч. ших сдсш Мк я ккд: Кано ВЕ Ж де В пак Я моди В Жа амюм ТК,

ЖЖ МИ Ми СІМ КТ В ЗЕМ РОБ М ОМ Ж З І ОО ГИНЕ ОВ ї зе КЗ ї сх їі т

М.Х. ОМ ик. о хо Жах В Ки Ж х. ЖК ож ММ я шн Ж ах НЯ сі А Коля к ХМ ЕІ ТІ Же кі: Ва фак сш Ж: КВУ Мох са на а кН У сх а и Ж ЕН КИ КУ РУХ БУ зх лук: жо

В М Я

«ШЕ Я ех

Ж и іх КЖрех Кос Же З дев Ве І

М УВУ Аа ЕКО Бех ЕХ КУ В Ку

УК Ех

ХК «КТ

ХЕ ЕХ одеЖ КЕ що «ще 5 ай ВМ їж мк жо

Ох Му ОКО

ОВ

КК ху Же ши КК ВУ

Же Ж Ми ММК КУ.

СЕК ж ВК ШЕ мс хо поиох омом мх о о ол М доку

ЖК хх МЕЖ КК

М.Х КК М ЕХ 3 ща ОБОВ Кк

А

МИ

Ж

«и Кукійтет ік к М ио те това БІЖИ МНЕ ЕНН Е дм

ДОКИ суху КК ках ска ня СЕ МО

НК, г жи ЩІ сус Ме лк 0 сфере ери Ех хви Ж У ПАК МИХ 1

У І Я хх ех

Зддухю Ж ЖИ. г Ко Же Мих кс Ж охе бахох Те Се Вів «ОК яка Мох ММ жавамУ СМ НУ БЕ век бе а гук ше вл ж ЗМ ТЯ 4 Ж ча ек х п У ТУ та Зі ІЕМ дах СУ ЧІ І Жх й сх їм М СМ З ціх КМКУх КИ

МЕ У УВІ УНІ УМО МТ УЩЕ СИМ ЗІБ НВ АВ ОНКО МО БЕ

ЗкХх Ж Ех я ки ХМ

Фаїна Зк Ме Ах

УЖЕ АК ВАВ КНУ МТ НЕ МВ КМ з ках «ск «

ЖЕ я

ТЕ Ж Я чи їх СЯ кеби тя КЕ

ЗАЗ Я ХМ и У КЕ хкт ху сова

ЕМО ЗТ ЕН ЕКОЛО сви их ж

СК Как ик мк ци зим жоден МЕ КЕ НН МЕНЯ п» Ж МОДУ УМХ хх хх УКХ

Ск

ОКА

Тк боках узами хм ке ОМ МЕНІ МКК ке ка. шк.

ФА хи тех

МДУ ЖАКІХИ У

ХВ Жов ув в крек в кі дув кв я хх Ж дн фе ВАН ОВ КО ОК

ФЕМ і

ХЕ 8 щи се й т ку кг Ж Мк п Ж Му Шк ДЖ ки де ТИ

Зав ме фе век а Тр ер бує ек бе а КЕ в Мн и

Мав КК Ки ех З МІ ТТ СМ ее БУ ОК ПО ВН ВИЩ с ще дк КА х Хе Ії хх

Х М То КО х це : : : хи вкадо йо 0 ДЖ шодо : шо о кох вд о до Хек тво й Кох ее ікж Суд МИ кн фе Ева М б те ші з ке іо ХВ УЖЕ ОЕМ

Та ММ ев ж не М ка тер я ЕК и ту КАХ КК ОММ за ЗВ «жу іх док МЕ

Те я

Хо ЛЯ бо ШУуєх ШККОХ Міухх Сбрмк ша СХ

Ка опо Мету МОХ МоКт СКК В З во Ж І ТТ КЕ У г вк ха: Ко й ЗХ

АХ т. МА

МЖК лх ОКХ

ОК ИХ й

ОН ж як ОО Ж

КК ЖУК хе іш 0 МОЖ «ЕІ Бе МНК КВН

Ж Ка МЕ ЖУКІВ ОПЕК КМ

МеВ хх хг ек ую Шамо, - с г

КТ я КЕ ем «У и ких

От шах

Зеє ЕХ

УЖ ох пе ї ї сяк - скпек : . Кл шу гу. сх 5 55 ЖК Ік ек І му ких ФК ВК ке ЖЕ ВЕ ВВ ТЕН ПО ик, ЕЕ «Ме ОТ

Фев ще Кв а жи Вт Же шує зх км ММ Кз гама Ша ам мк МІР АНУ ІГМОБТМЕ БТ ЗМ МО БМ КН КК ам КМ ЗУ КОМ

З 5 КЗ: В їні йі ко уст ші Сх Бе їх Ка Км Ко фак В лм ЯМ ж: КОЕхх

МНЕ МИ У А КІ РМК ЕВ ХХ ЗМ МЕ МУ МО МУ КЕ Р ХО

Зх ск й

БО КОМ М доти Ж дних. м. и. нн ОВО шип,

Жам' іш сік Костек Може Мора Ме Бад

ХЕ КНУ НЕ КОХ КК В М КН КЕ

ЗЕ ж

УЖ ЧЕ так Зх сежюх КУ «ії» а и ТК Яких хаїк 0 КУБИ

УК а ТЕЗ ПКС ке ВІК хі 0 МЕЧІ ПЕ ВАК ВКРННИ оту

ЕМ

ОМ Жди ам поем

ЕМ ЩЕ ЕЦТЬ НК ВОВНУ

ВХ

УЖ нта ме ах кемійг жі УАБЕНАЄНЯЕКХ СМР КХЕ оту шах

Б ИН В

УМХ СУК м Ж Па фіусажкчиву кож удвох ТИ ДУ «жк ЖЕ МОМ А о, с «МО ОСБЕ зак ОД ХМ а Ж ШКіах Же бує сни Є шко Мам о хх Емо. КОЖ души Млкя аз МмУ и Оме ТК че ЗК хм лище Кама се ж СМ НОМ АБ СХ

КЗ Ж СЯ СЯ і М ІМ й сади М Мол ШУ одеса КМ гом З Ж Кп й жати СЕУ. Жим

УЖ НВ МІ В БМ РКО МЖК МЕ ЛІК БО КОЖ МащЕ АЖ ММ Х КТК

Я хх хугх

ЗХ Ж ем «ба іх» і Км Зх Кох ом ві 2: щем СУ ів а Кто КЕ Ум МБ КТЕ «Ех Ей хх БУ «чйр «кН; «др Я суду ше «ТИХ МАджнХ с КК УМЕИЕ ек Іжа Ух хом дію

ТМ 0 ВЕЕТУчЧНУХ ПОКИ «охо

КМ сени кет ки худа Дік жи ВЕН им МНИХ паж ех г а КЕНЕ АН ек, м каш «ший «ва ша В ен ЄЕК ХО МЕ МИ ЗУБИ КОХ УМХ ШЕ

ТУЮ, шкал ее ув пев а СНИ КНЕ МНВК

ККУ тя

Ем ТІК жук. задом. Ж пил ект БОКУ «КВ Же пові ори ВЕК ж МАВ КО КН ВВЕ КУ ІІ хатки. КЕ «ад з с А, Си В х.. ре не З х З ух Мне КВ ЕЕ жо М «Же баках Є духа Може: ї см т, КО я

Ха у Не М; Те Р ТЕЖ Не БІО ек мері є См БО лоб С

БУ КЕ «т, ху ! З ТО 1

Ще: ста Ві оч і Брмо Бе а й шерк З км УЮ КЗ у Ор В

ОТ ЕІ РМК МК ОМ КТК ІБ СУ ХУ НУ ІеЦ ВМ ЕМ Р МЕ хе св тк -и ХА «ах Ми Біг Ше Кбетк ех Жим Бі ФІ м Ву ЛО Кто КУ Ме ММ МВ Ху

ВЕ жех

У ЗІ

УК, КЕ «віх ху

З ТЦ Тх

КОКО ї: ків Ж сему, Жуки ке БІ кВ Зк з м чив зщиекх 0 ТЕН ТЕКУ ДНК У Те «МК Тек вумови фен

НАМ ОКА КУН И КУН МЕЧ перу пли

ХУ ою Клум скла хе КАККМИНОЯ СКК «ВІКИ їх

ІНК КЕ

«Мах х. зах є Мао ти ТЕТ

ЗД ХМК КО Мо КМ МИ КК

Ко «Ії

МЖУМИЯ І сх ха ж я. Ж Ком чу с х с чів Тв в КІ Ж ни З о ак Км. Шрі о . г

Жага Ме КМ Мб Те бу Лвр б ОН К ех СМ Ме Ме СХ з хх Ех лк 1 В 1 У

Ж ух 5 діла ЕМ: КУ дю Ж 2 Ст як С м В в ах Кк Ех КЕ с

ШИН НЕ Яма Яке СММ Км Не УК БЕ ВІ КВ АХ КМ КУ т с т Ж хх,

ХХ Х я фон Кі (лу Же Ху Ку Бах ВОНА ЖЕО

ЗЕ ХЕ ОВ БТ ЧЕ МЕ УМНЕ БУКВ БУК т І

ХМК КУ стар 5 кош ІМ Б яв Ж й хр Я

ФК Кн, Жде

Жовте ВЕБ

КК, іп кс о ік о, и 0 МЕТ УМКВ ЕК ДО Ех «Ки реч "Жуки, ага аж тумиИ.

Мк З КМ ККН ВУ НН МН

ККУ

МЕЖА

Ж МЕН МНК

ХУфЕКух, п ек 154

МКК Му Ж ху опи хх. ником М хи ВМ ще фета ли ВВ пи Ку:

М КС Щоще МК ЕН КУТ ОА сх КУ. Ж ад те жене Ко Ем Ж: Же ЕМ і хе фо Є ша Мбвук М С ох фонах Шах

КІ См ММ КУ Ме МТ ТЕЖ ме ХК КН БМ Бе КН БУК НО МЕ 4 хх ких, Ж і Бе ЩЕ т

ХК. Ка ж Ох а що ЧИ. ік Мк ск ОМ ЖК о їх м Фо Ж, и СО ЖЖ Фу

Та Вага Мі дьт: фаза Ж МЕЖ жу З щік ЇХ пи СК пу м КУ Ах

МЕ КН КОН МЕ МИ КТ НЕ КО КЗ Б БУ ВК ТР Ку КУ ще

Б хе БК

СІ м хх «У З «ММ хе мо ім КВ ниє Жим Жук. лях МЕ зе ду» і ШВА Ши Ше Маха БО.

УМ МОЖ ММ М КФК У МІВ УКХ

ЕЕ хх я «ЧЕ ОС

КК Ж У У ОХ кв БУ

Ж Кх «а ех Уж ї- мих жі 0 БИК

Км ЕВ бломосои т мех вима лежу

ШМАТ ЖУК КНИЖОК

ККУ, «АК

ОКХ

КК, ЗК, секежиюжкоя. пк. ссилки, п

ХА ж. Храми и ие их ха ВОМ НО ВЕУ пек

ЕКО

ШИ ска, КК ухови семи

ХАКІ КОСЕН МНК СН ВК

ХЕ їх аж ЩІ

Мом. Щи с кВ іа усу льки СЕТАМ куди В МВ ОМ ЕМ ех хи «М» я

Зб КУ тн Ка ву Ж Же богу. хм 1 оку Ким ок М ее у ДУ

Ха ЖЕ СМ КЕ ТО МУК ЕМО ХУ ЗАЖІВ МЖК КОХ ЗО КНУ їм км М

У КІ їх Ех х М 1 І тт. МК аю СУ й Ким пу й ок й ке В дико ша яю До и Жах

МО АВ КБ МЕ ЕН КТ УЩІ ОКЕ ВТБ ЕК ув МО ТИ І ВИХ ХМ се т ог

ЖЕ Ж «М

ЖХхаме до Б ЄХуєю Жх, ее Жак КО ЕТ хх ОБУ в Ече че Кр м МБ ТУ «ВЕ хх ми З ту ще хі

ЕН ос ж «ШІ

УЖ Км

Жат ВММЕ

УЛ Кох. ЗІ. сівоту УКОМО УК мим, жі МТК ПОСТ

Кох.

Коже е

ІК ЕК ЕК МЖК ою м и сли пвх цію ді В КЕКВ ЕМ ЗВГККНХ

Я жк хо кекмох попка о и МОМЕНТІ КОЗУ «пек Ом

КМУ ТЕМІ см З - т м пк УК зиск ж их окт, жо.

Ко ху иїх дих сук КА вик Ум. Мк к м ШТ я ВВ Я: ВАШІМ ВЕНБО ВЕН КЕ КУН У

Вик

МКМ как МЕНЕ ЗЕКЕІК ФЕН

УЖ ХІМ ІА

КИ ІК ІКТ ж ї у АЖУМХ

ТТ хату Уа М Тими ОКХ ТУ кт Щити: МИ. дк ММК ЕХ ГТ МУЖНІМ ОТ КАХ ТТВМУВА У МІН я УК «я шт

Мед. З зух Кт и бе ЖМких Єва у арх ме Кок ма чик Ко ік ЗВ м ТЕ КІН ЗУ БЕ МН ТУ НМ КУ г но Ма КМЗ ї її ех Я т 5 З КУ йо фе бі пе о: Мне в Ех вих см: ї ад ох Боже ЄЗус» Жов

Тов а М ШК ДОК МАЯ ММК МЕМ БУХ ТР КМ ККУ АНЯ ВЕУ КМ ВУХ КВУ сх, «з сек ех З ще

Же я «ЖЕ де о Зк Ши лев Ж «М КЕ ЦЯ Р РО КЕ СМ

ЗЕ сум «ее ОХ

КО жу «ТЕ ча хх

ЗЕ

СЕ Жах

ЕК 0 НУК шлю ітд ква В кое жд 0 ВИБУХ ПЕМОКНОИВВКНКТ В кт

ВК

ЕЕ а ОО ПОКИ ЕНН ВОВК «кдутке, ке я миУкии ж му хх хх сх. клю.

Ко Не А ОК Я ак ОНИ МНЕ ковки, худ

ВК ЕТ

ВЕ ХЕ

У лк де мая каву си те вик м ТМ «ик В ВМО ВОНО КЕНЕ ОК АВ п НН хх В ЕХ ТУММХ БАМТЖ КА сбута г ФАЕ тин КАМ «М» ферм ем н гнома ЗБ та ето ивм КІМ Це

А ММ КВ зх ІМОЛУЛУИМАЖИТИУ МУ ЗМУ У Ху Ж ХМК ЛЕ МЛ КАХ «щем ЗХ

ЖЕК ОА

Зі Мік ск Вами Ж СК Жвег щи Ди Км Жуви Ксм блю: В мм: о

ТК КК А Ж Я М Кт ОВІМ ХНН ЕЕ ТУ ХО я МЕЖ КМУ СУМИ СМ ї К я в

З не З КАХ ко Вих жі мих Ка б паші м Ж ді В щі й ди Ваше г дух

М КНУ ВЗ БЖ ХЖНІ КН Ж КАН ЗІКА МАН КВК ТМ КК КУ КЗ

ЩЕ Я З

КА кий КМ «Се Зк: ях Ки о Вих Жх

Ве Ма КОХ Кро че дже

Мк ж

Сан Бе

УТ важ

ХВ Ок

Он кх їв

ШЕ КК, Жиіемхих сі МЕ

ШВУ 0 фрбохкок ви певен

КО В МЕЖ ЗЕНКХ ЗЗУМИК МДД АМКУ КХ

«Кк, ж шх.

МЕ

Кк Вес мовиь Мо МУКА

ПК ХМК УЗ ЕКУАХУТКМИХ УЖ КАХ я Юх

Тк в ке ХЕ ХН КІВ КВК

«ЛМю Об ба І

Кк. цк я ча Шлотелл сіхуже дк. ие ж ли кт, ог сЕДЕКИНИ ЖЕВЖЕ Ж МОНО ВК ККЗ ЕМХ ЖК «Зх

ША пек Кука мими и НКИ МОМНЦКЕ кер са штКту

Еш ЗМК

Зк ВЕНУ МТК Ж МК КЕН З ТВ У БІБИОКОМТЬ Кл содікум, БУТ хау ж біг жи Км ШІ Же КВ Ж Жах фомах бу ме сс ек В ке: мах ТОК

Ії Аа МИЛЬ КМУ КМЕ тн Не М ЯМУ Те НМ БВ Б Би МН х Е т як

Ї ве ї ще бат о их ом Сто Мих ЗЕМ Ще ех З іх В и ЩИХ ТІ Її лом КИ Я

КУЩ Р ОВ ВВ ВА М ММ КИ ЗО я Ви МОВ хо УЖ МЖК у т Б ТІ хе ЗЕ: М їх. Ах вач Ма й ук Б дю ВМ ве

МЕ жк ВУЖМ ТК МЕМ ЕМ ММ НО ХК ча СЯ ке М с УКХ «Ек с

КМ щХ собу 0 ЕХ жі М

Єв Її х мк ток зику, а 0 КАРЕ «але Кффжоммо т НЕ

ТоЖА СИХ МК ЕМ УЮХ УМ Ж ПУНКТ КХ ср ехе

МАХ ку ВИХ КА УМХ ВЕС

КУ

КИ ах ей мими ому то КІСКИ МОВНІ СМОМІК шо

Жде КЗ «жі» Ка и У ин Ах ит УЖККУ що МУЖИК Ку ХУ ММ ЗИ ЕК ТК

ОО Юх хи ши пижмо ОІВ УмХь я КО УОДТВІВ ЕКНК «ук щі

ЗЕ КОЖ

МайшеЮ ФУКО Ж ТОК ТУ ТЕ КМ ІТК КК кою МЕ ти В

Жов Ж ах в ЕВ Кі а Же Код ше Же Же по Же З дк ех КЕ

З Жах ММ АК ТЕ МЕМ ІБ ОК МО Бу КЕ МК ГТ ЖК Я В Я х Ж г о їх ї Га х Х що В бу. пу. Мих «АОС КЕ У Ж охо Жито АХ ШИ ШО Щ ше ШО ох зи, КЕ си їх попа ШЕ ЗК лу ва ОМ зижи Ка ШЕ Ки Ки КМ

МУ ЕІ АК БЖ У ТИМ У ВЕЕ ЗУ МОШВЯ КК КУМ ВУЮ БК ВЕК ХЕ отут У ху шток Ж чаї охо КУ я

Мих Ме ДЕ Єви Б ме М

С БМЖ В ЖК КІ КІ ех

М б дк ме

ІК Я

За ох т ку тих.

ЕВ КОС м, ШУ декиутих

Ух ХОЛ ШИи од Вт ПВЕК щи КЕ Ме зем ши 0 ЩІК МО ККУ а ек ик Км І пкможайннх де ДЕКАН УМ ВОК ож «Ж ж сю и ких мусу киш МС лиВа сосна ня шк

МИХ Ся

ЕЕ Ки «КУ Ж в ков и В Кот в ЇЖА хана ЖК В МАКОМ ЕК ЕХ КВТ КН сожовом. теж

ЕН ОК г к хе хм жо фан о Ку - хм те Я пк : Ук, щМапе Же Хі Їх Ж СВ. же Ж а зи ММ Ко пихи ЖК хм ж. Я

М АН СВ о БИ БТ ЧЕ дев Ка КУ ЕМ БИ В г АВМ ВК БМВ 3 ЩЕ ВАК ЩЕ

Хв: іш До і ши Вже Зк Ве ра їв і шк ко не В Кбии ш

Ох ТЕ БОЩ ВЕ ВНІ ЦЕ ІНВ М ОМ БПК КМ ВВ ВЕ КК ТК

Я «кед. тт

ТІ АЖ ТАК

ХЕ ж «М

ЖК КЛ Щі Се КЕ КЛЕМ це

УНК ЗаХЖ КИХК КУЖЕ УК МЕ У лах реа З «ик а я «аж З «їм ОХ

МКК а

МУ 0 БИК зх 0 Кфбеюооо р ур

ЗЕМ С В ЕК сг, кіх их. пеки

МЕМ Комо ких Іі й век а ВМ ННМ ВЕНА ми

ЖК

КК. У пешииК, ств ке ма пи ик. лах ес о Ума жд п КОКО НН МНК

МИТЬ у. ох с їх

Же ТК

МЖК. Жив а св Ко кеМоикКІк дих мов ех Є ЩІЖУЄ хек ЛАН КЕ ПО НК М В І ВИК ОТО ІЕМ ав х сю ж пап мух Км Я у КІ М дае сну Ему Кум Її мих Жолм В ши у Мои Ки

РЕ КВ МЕ ТИЖ МРщО БЖ ЩНЕК емо о СК Бор, ХХ БАК АЖ УК ї 5 іх Зк: їх хх т 1

Хот МІ лев Мох бух Ен МОЖЕ хр ги ода же ЕЛМО КМ й М

ТМ КВ на СІЯ МЕ Мне МУК СКУ гер вну БАНЯ ВО МКУ СКУ РЕ Хе тзхх. ем Тв о КЕ ХМ

Сб КМко Ві ШУех Мет: Жора, Ж

Яма КОж бю Кк Ка Був я

ЗЕ ще

БІ З іса ЖІ

ТЕЖ хх «З ми жі 0 ХР

ЕК, Ефекти и В мов, тек Я х ЗУ ТУ ЛУК хх ск

ТеЖИИ «Ук Жим й жк

Жди МКМ КНУ МКК «ув

ШК

КАК сексу Кепки зефумік де КОМ ОМЕТеЕ ЕМ

КТК

ЕХ сх КУ хів век

ШК ВО ККУ ВМОНЧКЕККХ сотих, тм сажею ЗК

КУ Жах о мк мив в ких оду тм Я ДІ ай ЕМВ Ж МЕМ МЕОВ МАМ МАН ККУ ТКУ ТК «ца ОКХ

ФК ХЕ а им ЖК кими а Кіз вместе В оче Жили В жі ж ШИК

МЕЖІ УМ іму ЗБЕ МТМ МТМ АВО БУС ХМК У З ЖК БЕ ЩО с с. І С

Її 5 1 ІБ

Хгт ДЖ в ММ б КВК пі КУ Тех ями: З мі Момах бо КО Кох

ХУ ХЕ КМ Мк ЖВ ММЗ ММ КМ МКК МН І ЖИ ШК МІ МЕ УДК МХТКЗ ВАТ МКК МУКУ їх Зх ДЖ их БУ КИ фею ях ше. вл хо бом ох КУ

Химе Мамо ім МІШю Кіл МЯжеЬ Мел. Мід

ІМ Маг КМУ БО МЕ КО МКЧХ щи

У хх ве ях ок ВИШ

У ат я

ЕК а

Ко

УВУ хх І . «Жде Крем

ДОК КИМ»

ХК УХ м, ван ік они укемк і, с ху Еф ПОКИ ВІК.

ЗК ХМ У ЕК ТЕМ ОК У

Кл

ЕЖКУх «и у Кук Ки В кер едйни ЗЕМ ЗХЕК МУХИ КОДЕК титр ух, «ле

М п деко ки

ЛЕМ АКО ХІМ НЕ КЕНЕ сект. ух п С я СЯ сажу ючи са сх - пек тк

МК же Кк кам ка ко реву І ІМ: маш Ж Ж БОМ МА КРУК КК НК

ЕТ, Я

ИН м Му ду БМ Же ме Ж тк Маха ие Ким їх Ж лк фу КЛИМ

ВІВ Ха СО МУ тт Мт» ЕТ Я УМО РУБ ММ У Гугл Ме МУ ж щх г ЗЕ т ще ту м : : Я мч жі. же - ; с фомоке Ух г

Її о й М Как У ШУ Те їх ек й жи р 1 ха ША ХУ СЯ рий БОЛТ Й орех

МЕМ УКВ дО КО КІ УЖЕ УУО ЗБ БАМО САММ УА АЗЕТ ОКОДТ МЕТУ АЖ хх «дк хх

Зг В м «и ОХ ЕЕ

Її ме де бук Же й си Ба балу В Б

Му т АФ ТЕ КУБ М Мам Ме Тех

ЗЕ хг

СК жи дж док ЖЕ

ЕТО ЖУХ ут зе

ТЕО, ЗУ їх М

ЛК ку, чи

Ек ВЕК шк н ЗБ ви пвх жи ее Мах м УК ВОВК Ж «УКХ

С кл зе оухувю хх поко сеухлмуєх «шХОМ ТОМАТНИМ НИХ деку с МК

ХВ ж ук сх зужни я КОН КИМ МЕНА

КУ

Ве Ж ка Ж сх пек екв Кк шик В МИКМ

ДН ФА ВКА ВК ІМ КА КЕ КУТ КН ІЕЕ струму

МИХ

ФТТКЖ хи ем ік суки хо и КАК ТИ КУЕКЖКХ зу ючх Кк ША

СМ ею ща ЛКК хе ХАІ ОДАУМІ «ПСЖ деко ве хе котик З ЖЕ І мет МОН зши МММІНВИАИМ КУТИ ДЖ МОТО ММК ХУ А КАК ХХ ООН М КЕ сек ЕХ

ФК «Й їх Зак Кт х ана біхе Камо Кік док бах бо Ка В зе бок В щує Можах их

Ми Ха ніш ПТ Ба ТР Ем ВЕ КЕ НК ж В а КД КУ х п ес Ж їх Кк К їх ми юю кла ї м Кл: Ки Маші ВІ Ж тв: ші З діт ШЕ и но,

ШЛЖШ МІХ ММК КОЖ ММ КЖМИ ЖЖМОБАІ ТІМ ДІ М ФМ ОКХ зв За ех «У ЖАХ ух ях, ЩЕ

ТМ «КУ «Бк р плат оокоух ши 0 ЩИХ.

Ж А лю піду ІХаЩЮ СМ хан

ПДК ХК АКТУ ИМЯ ЗУ ВИВМУ Ж

«КОЗКОх меж ска Жим пекан хе ХМК НН ЗВУКІВ ее «ЕЛ ЗХ.

СК

Пп чн ФМ В

ЕІ КОМИ КОМИ шик ЕМ, дк ЗА жКнин «НВК ВІКН Я КВ ОН ОВ ОК СИХ

ПХТ»,

МЕМ плат Ж мів тив

ЖК МКК КВ

УТ ЕЕ ТЕХ

Меси т КЕ -Х м

УМХ маш ми мих и МУКУ ми ЖЕ мею ЖКМ кими ее си хи ИМЕНИ ще НН БО ТА ШУ ШК КИ ХЕ КЛЕМ НЕ

КЕ Кунх лю ск М

Вецх же КМ ЄМ Же Ехо Же» ху ба Же Ж ких лик і щої хе» УНх

Мне Ка а МЕЖ КУМ МУК ЗРК ОК МЕ Ж ЕМ БК ТЕ МКУ РИ Я ву х г ху т м їх м і маш ее Не їх мк ВОІВ а Є тк Кв ї жмі йиш Же

МО ОМ Ж МИ ЕЕ ЖІ І ЗІ ВМ БЕ КЕ ПМ ОКУ Ж

БУ ЕЕ ех - «ЕЕ и зх яжую Ж яд ЕХ Ка

Ж ху

Еко Ж у, ами кіш ЛК

Дн ФО Між ММ зим і гм

ФК ЗК УКВ ух,

ШО ХМ УЄЕНОВ УТОМИ ВОДНІ М су

М ххх у ту Ж сакури

ФУТ куту ий вія жд БАМУ КВУ мя ВАГМННК «я

ЗИ ох ким В о ско о ке Ком ВКМ дк МЕОЩЕ НИ МБ пеню Об,

Же ЕЖУЕ с Ж. ха: 2 пекарні ви ик Кути со ШУМ ФО МАВКА ЕМ КОМКЕ ЗМІ ІКИ МЕ ст, с Ко, ш ж. о. с вах ж КМ ТК. СІДВКА

ЕК ек шар ех

Хо Жи У КК

ШТ Еко г Мом З Ж ЗЕ чеком, МЕТА

Мед ШИНКУ ВМ У УКГ ЕСКЕМКННМ З ТАК КОЮ ЖУКИ ВУНУКВ КЕ

Кия ху хе шасшх Ж іш Ех М Кі вх Жах сек Ж Хм В мо и Її ійда фу КІ

МІЖ жена СН СЕ ЛЕМ МУ РРНОХММ тео з ХЕ КУ 1 МЕНА ОК ОКО з щ «те «8

З У М їй

Жов ера хи Ко стук ЖД. Кажу Щи Кок ж В дам Ж одною Кр дк,

Кк аге й ие ї пох й з Зк вив Гу В щі з ре ах

Гак АН КУ САН Си М У СБ Ж Кока ДЕ М Се

М Кк

ЖЕ К-Я ї сет Ек, сухе «МВ я п ок, их «у ОО

Ко Жак кеш БЕ

УК, ЖЕф екс пуск кі

ІМ 0 КДЖ ІКЦ ТАНК ЕКОІхХ

Кк МКих о - цх ж кроках сирі додуви В ЗВУК МЕТКНЕ УАЗ ЖЯ сту і

Мдкжми ТКА сухутжи Ж ше ЕКО, хке ок МИ ЕКО Її ХХ ши МЕЖ Є ВИНОМ Мне МКМ УТОГ о куту уж

ХКУК Ж хх оц паю км

М АБ СВ стю са (Ж

ВО аи АК

ОК соді нути і ТИМКО КУ КЗ слух, дк тк. КЕКВ

Ен ВИНОМ М У помах М ТВ М ЖТЕКНУКУКТЕ. КУТІВ ке щи «Же Ж

ОККО «Ж

МКЕеи Же шви аа: їмт Хм ох» Ме Кум: мащ б е е е а:

БОКОВА СК СН І У ЕМ Сх ЯК КУБ МЖК МОЖ ХУ МА ТЗ КМ ке що ях КУ КЗя

З ха т ЇМ : ї. с г х хх ік Ж Ж В це й хі жу ЕВ ЖК хх

Хе ще им й сх жах ММ ЗЕ ЕІ т Кі б ді Є ту у ВИ І ах КАНА се КДЕВ ВАК УРКМЕ ЕМ СУЯ ЗО ОВ НМ КУ НК АК ВСЮ КЕКВ о Ж, їх ту. Ух

ЗІ їж х

АХ г ее ех не Ві Бе 5 ек Км

ХХКУ МЕ МИ РІК КЕ УК ХК ях з

М ЧчЯ ХК

З т Ще БА

ЗКУ ВХ ах як оку, ках «ЯМ 00 Бут мак Ва МЕККА»

«ЛК ІІ, М КЕ ші МІЖ В ЕК КНУ

Кия НН

За. УМОВУ МЕН ск, екв дм КА ко

МТК ж ши па Кк КУ шк и ВАК ТІВ

Он ще

КК І вка їж «ЛАК ях Х с3е Ж ПОЗ еЕМ пе ММК ЖИ щих пед ЛАВА Ж КОМА КК ХВ В КЕКВ ХХ

І, си К ак свт ке с. спреєм сиди,

ТМ кти, пече м т СЕМ КЕ сел ою те: се я ї хе хх

С ве ХЕ ОХ

ВУХ сфеецетов ик хх Камні З чех СХ певен кии ах зе МЕНЕ НА МОВУ М ІКАО МКЖММА ХО ЗХ Ж ЖІ ШУМІВ ВІК з Я х же зидк ее

Кк я ях шко 0 Ехо. пеки оо ми Ж дя ВК во КО о ш ИМНК

Же Жозію Є Іо Кк Кн и ще же Ки Ж ЩІ, по КАК Кшхч КХ

МБ І НЕ У ВІВ ТНК УК В ВВ РЩЕ ОНЕК КВ АК ВЕ ЯН КБ

« «х же хх

Ї х ТЕ 5 їх. ОЖИНУ Ж ОКУ фоєхих. их. хи Ж шк дк, (ЕЕ С пи. Ж,

Та Маха КМ. Кіз ша СБУ ЗА у их З я Є кі АВ КА Кк КЕ

ІК МЕ НН КК ОА ВВ ВК ВЕ КІ БЕ ЕН АВК КВН КО о ек зуяЕ я а Ух Б

М хі «К

ФК хх

ЕМ «ЖК

КТК ОК ж, ХК

КЛ Ж кр ЖК, їх: ше

МАХ, ТМ.

Те ХХ

ЕК, Зефір па І Кв У

Я МАЕ УНХ ЩЕ КОЕЖЕНКх

ККУ ММЕя

ВМ ут ткю Жоідктм о ма скредедіее

Зуджя ТУЕКИ ОМОКУНО МИ ФК АНУ шву ох шо уламок еко ом чи КК СВК

Коко Ка

ЕК ТКА

Ох Ж шо кВА М КВК качок ІМ

Ха ЕН В ЖИВЕМО НКУ КЕ ККАЛ РМК ТОМІ сек

ЕМ ор НИ о А

ЕН КОМИ ВВІВ КОНІ УВ ем са ЗИ

ЕК ОВ ІМ

ЯСЕЛ екон хК Кі се ків МІХ с ЗВИК декрет, пох их яхдож ОВК М КНР ЕХ ТЕ КЕ Ух щен КО тик Ма «ВВ КО

Ка Ж Й Ка іх КК Пе Же до Те Жде б ок ню в щі бок Мих

МЕ хз ме Те Бе Те Бебаею Гуго Б ту мя ке я

З ЗЕ хх

З М 1 Я ії це цех КО З п а Кз За беж Же ї дії Х кі Ві С і пре Че

КУБ ММ ЖЖ КМ КВ УШИ ВХ ТЕЖ БО Б НОМ КН УЖ ЖК вх Ух ТЕХ лих КХ щ

ХМ ше міх

Ж КК их я Ех хх я М скежх

А м, хек «ху шах се ХЕ КХ,

УК ЕК ее

ТК ШЕУ гроти, ска шк 0 ЕКО ТОК ТММ Же

КУКИ

"и у и

ЖИ

«Кк Нм ци КУ кищх шлю 0 КОЖ ХОБУМВО МОМ УВХУ ЖЕ КУ КМУ

Ку «У

КЕ шу КК мо тю коми ка СІВ СКУ «КУ КУ

Зк її «Я» ЖЕ є ДУМ ли ОВ КН ІМУТ ВН ЗХ а В вн в В в НВ В В

Ох

Я пк Качки ІК

ЖЕ СУШЕНІ СКЗНИК кетЕрве вЗЕ СКА веж ОЗ КАК М «Те алі мськиат МУК ЦІ Тих З у СТЬ ет урим ех МКК І лек МАМИ и КК Ж КУММ ШУМУ КОТУ ТК «УМО ШО ІК Е МІЗА от хх го АХ

Туя ка подія У дух ША ШЕ ЖЖ и Жук ок шо Кк уми Же ЖЖ дн М. и в У ок Мід ЗК уж ак Шах фі Божа ба іт

Не се ОВКУ ХІТ БМ УМО УК АЄЖКК БЕК СВ ЖЖ МИХ ТАМ КЕ КН

С Що Кк АК и Ж 3 І м Бі о КЕ лом. ме Кк заі беих М її К суха блзут Ме Коси Чо

Пе меоюмктвиите УВІ мн Тріо мн ТМ Ка ув с хе Ех

С КК У

«М КУ ке пк ск

Ж КЕ КО

ЗВИК В у Ех

ЕК Я ле З ка ЖК хе «Ух ок «Ех КА шах

ЗО шХ НЕ

ЗК и ст АЖ Кк кож с І. Єкокк. 0 ВІЕтиВ КЕ Е НВК зам ХК БАХ УУЧНЕ КЕ

ЖК,

МеВ

«щи Кафки З пк деЖА 5 ДЖ ЛИХ АЖ ОЖУКО ДИКИМ

Кк

ДАНИХ

ТК Кк ут хакі Мм КАК ТЕЧМ ВИ

Уж ях де щу

ХЖЕКМ Я Я: ДИМЕННОК ВЕК НН КОВКА оку

КУМ теку нев ска

ОЕ КОНИИУНМ МОМ КИ отоюрх фі тІУММ шал 0 Ще

ЕХ ІМ дм

Шеф УК ХХ з ірина и мх вдут рому слову Ж днк СД их тити лік и ден ВЦВК У ПК ЗМК ТЕО ЖІ КО КОВО см ех «Ок З пом Хе С ях: Мі Км. М Ж оте с Жити ос, дон фс о ні КИ

УНК ха З МОЖ ЖЕ ВЖК У БЖ ЖІ КАТ КУ БАНЯ я Ж ех БУ у 5 ее В іє дж КІ КЕ зе КВ: Мих ЕЕ і Жкех і да т пух т ВХ Є Ди Бу у АТОМИ Кв ММ КМ У МН ТБ яна м М Му БАЕЖ ВЕК ХЕ

І з 15

КЕ жа мМ

Жах СМ 3 Є Ж ВМ Кок ГАК

МКВАМК ВЖК ЯМ ВЕК МТК БОРУ ХМ КЕ хе гг

КІ У

З щи

Ух Ед «

МЕ ж

ОС хх яка КЗ М

ХК М ХО ролети чт ВМ

Ку ФК стих соди и не

КК Ах іх жюрі ЗЕМ ЕВ в КК МЕТ УМ ЗХ МО ЖННКУХ їх

Ач

Х. З Ко п кл теж вок КІ Ве ан ЗМУ КЕ

КАК

М к

ЖИМ

КК СУЯ зм - .

У МИ еВ хо и Аме та ММА ЕТИМЕВ МЕНА плрцхкну 0 КК жави Ті «Ох Же й ВЕК ва ни мечк; КМеоВУНо ОА

Жаео УЗМЯ ХУ МОСК МН КЕКВ А: утетк ЕК кам

Уатикт. Яке них Уа В. «ше МеВ со как ЕІ ОД

КК ХХІХ

-й со т ку ІЕЕ В о ККУ І "ох Ех Се ЕВИУИ, щі п жк ЗЕМЕМОКУ ЕХ ТОНН ВК ЗЕК ОМ УТ ВКМ ЕВ КЕЗЕЯ мк ер

ЗМ ОКУ ім: Жов і Ве Же іїїких Со Сухе иа їсте Же б бі і о оду и

Ж КВ УМ Ж КТ Вс ЗЕМ ЩЕ КЕ З ЖЕ ОМ БОІЮ КУУ БЛЕМ МК МАТИ : - «8 г ї 5 за й

Хмх ех ЖЗіх пор Же. КТ хи гак ож й дм В дис Може ТЛ Ж Кбеух є

Ж ВЕ ОН Ж НИ КВ КАК БМК ІТ М КЕН БИ АЖ МЖК МО Ук ту з "Ме хх их ОО

Фе да ла пла них Ми, Мр ех їм Му а Ко че КО ем СМУ же г че ву жи ку ху хів о, их ке

Ки Кеди хи МЕНЕ ев КА фесоісошю п КИ

Ку Гах ТЕО КК КЕ.

еуутую

ЕК я Тире хухецех

Жде БОМ ВУХ ЗУЄ тм я

ОИЯК М

ХК ою Ве мих я суми хек КОХАННЯ ОМВК «М їх ешоЖ ТЕ «ТК. Жах ща ко маток ЕК нини. ДАДККЮ КУ ОЕМ ІМ УМХ ІІ «Ж Ех ар ЖюМ схикх дохо :

ВК кеВ и Кур дж МАВ ММА сер. УК,

КК мя дик Бе «се Ж дини вили кеВ А бек ЯКІВ ВО МЕККА МКК КМ КАК ЦКМ ев С «ух «Х о НН НК у НН Икя ме фо ї ДН

Мк ск З а жк ЖК ів Же ка лк ше Жан Ко р: боку В

МЕН КУН У ІОН ЗІБ ММ ВЕ КУ М КМ Б В КО МК х Х ЖЕ ХО і т М Ева:

Хек Між бій сі б ох А ту рух ої діа З ами фор Ко у Де хх

РАМ У КАТ УЖЕ У КН ЖЕ АНЯ З ТВ КАМИ БМ ЗАЖЦ МКУ МАХ МКК УМ зи «і пух

ЩО а Ще я ех чих

ЗХсеш лїщ ЩІ Ем; с Ян Мол М «ШИ МУ МК КУ ТК КМ Я ке хх ще я жк ж, ке

ВЕ сижю Каже ху сть зх

КЕ хх ЖК а КО КЕ я ке хх ЩЕ ткож бедм З ММК.

вокал КЕ фе Ван еВіеввоі и «ей ж КУКА

УКХ

УА Удх

ВО

МОЖУ Жили еКИУ зу

Ек БЦ ВЕС

АЖ шк Комо пухкою их дик МУК ВАВ КОМ

ЗИ ЖИ, у,

Кт їх дм ШЕ

СВК ЖК ах пре вм рів коки С

Ек ка М ПОН КЕ ТАКІ о БЕ тк

ЯКА ще ре Жак ст Кт: Ко Ко Жид Ка фе жа ко Же і ці фах КМ

БІВ АВ ОМ КОТУ ЗЕ ре Ії М АВ ЗЖГ ЕМ Ж ІБ Б У КЕ з Е ік як ї 5 З їж схіа Баа йон Хо бо ЕЖрсу па а бю їси В хи Мк лу КВ и я

ММК и ОН Е е КТКО ЕК В ІП ОДНІ КН АН Ж СН Ж Ж тк кож хек с хЕх Ех

КУ Ж «М

Феокою м АЖ в Км Же Же Жикоу.

ЗМБГ ЕН ЗУ ЖАНа КО КО Мт С су г хх Кх «КЕ ж шеж Яке жах

ЖЕ Ку

МЕЖ в гуд.

АК ХЕ

ШУМУ, Жолшктуцх

КЛ ЕМ ак 0 ХУМІМХ ет ух, СЕ жюох зов во сід соку шк хи 0 КЕ фезохікди кт сі окт хіх 0 КМ ЖИВ СКК ІВ ЕНВ

Зоо, жа М спбжжкко Зх с їжу

ЖЕКи КК ВУ ВНУ Ви ок аа

ЖК фев сук дме

ККУ МДЦВКННЕВ КОМА юс п ак ІК

ХВ Жим Жов де пава учи ткож й І

Ки АД ФОНІ КО КЕН ЕК ТКУ

КН їх

ХЕ Х

З Зав КЕ ЕК Мн Ка Ше ним й кох юка Же ї см: Ас ШУ

БЕ ЛОВІ МЕЖ ІНК Ме СМС Бер Ма З М Ж З І МН УК

КЯ х БУ БУ т не ЗЕ ВЕ

Ме іще М шу Сх й я Ж ме ших З думі ба Хо ЗІ Вк Жах

ММК М МЕЖ ММ УЖЕ МЕНЮ М УМ ІКНІ КМ КК КО БУ ЕЕ сх сере Ех УхЕх

У Ж. КЕ кА 5

Феошу ду В Кб Жди Же бух

ХЕМІ МКУ МОЩІ Бо В ТКУ ХУ

Я ша х кеш щі стук ж Ж,

І с стару 0 орех а їш ЮК

УМ Ка З кідукавкоу кжеми ай хустка иа

Ж 0 МУКУ ПОБУ КЕН

ОД о - : ет Тупасцвемникх пеки ди МИТНИМ ЗНУ

КУМ хх о

УВК ле км Ікох гувкатюих ші КОЕКОИИ ВІ «ЗМК зу речи соках Ох шк ях Жан задача иа В во шо чую ВК

ОН В В В В В В Я

ТКУ, ще «КЕ я ї

Скіф же ж Ке Мн Же ще ба З пух Жбоще Ето Же дм б Кн ех пт КЛ КН кю МЕМ З од Ще З пк МОЖ В піщи их сип фа КІ

КЕМХ ха Ка УВК КТ УЖ БІВ УК Те ВАОЖІЖ МКУ МшОК З у КАМ УМ КОМ . - с да х К г Ок ї М їх їж жінк ли ох МЖЛУх Ху МЕ ВЖЕ Ек ум Її ди Ж сво ну Ки Ки юс МЕ дол

У ЖК ЕМ МЕНЯ ЦІ МНЕ УМ Мам БЕ ОБЖ ГТ КЕН ОКУ ЕМ ЖЕ СЕ ххх «3 хух тету Я ух

М ОМ -КХ ях Ех: тах Мега Ким КВУ Шо

УК КЕ ЯКЕ ЕК ЧК МН БК

З

«ХЕ «ЕКО Я

Ем А

МК, мг .

ЗЕ ЯКЧКЯ ще ек я

Ка Я

ФМ 0 В угяимо ек ВХ ШМК паски 00 Бірки коки ами

У ХМ ММК ІЕМ МАКВІН М

«КЕ

АСК окр Жду ми, поси

Же крани кт міх пере ххдудь БМК КУМНІО ЕКМУВЕХ КОММЕМХЯ

ТЕ ех

СТЮ ни Каже иа гаму беж В МАСКУ ТМ КЕК КК сю ОК

З ЗЕ

«МИ ЖЕ дим нні МІК ОЕ них КЕ:

ОДУ МКОСУЮХ хо КМУ КУКИ КАК ВУЖ МТУ ВДЕ В ТИ ТЕЖ КАК чих стрхщокми Кому одесі ом мих оим,

ЦК ЖІ КО ВК о КАМ

Жедео я ЕМ ВК КВ КЕ дух ЗО К ОХ

УК Ж дукарлвми вве г гово З жі ЗМ кокон вумчохв. Мк ЦК

ЖЖ МИ УВОЧІТК Ж ПЛЕМЕН М Уш М ЖИВ КИ «кт Я

З я тЧук Ж й ЗІ но КО ж: Жіне Ме фових Тов Мем г й Тур б дез б ВХ

Тур Ха СКАЖУ ТЕ КУМ ЗІ ММ Ж РЕ ВНИМ КВ я -е ЕІ й з г кл

З 5 З 15

Я с дути щі хи КЛ. Ви ЗМІ о ух Кома Ло хі их Ім. Мі МЕ КЛ

Буш Ага В Бук СМ Би: У ЕТ вна Бен мм КОЖ БО Мо он хм ро КУ

ОХ С М саме ВЛ т Кк Яких ЕХ. ММ КМ

ХМК КУУ КУН КТ КЕ М КВ КУ, хе ах з. я

Я У

«ее «хуй т «чиїй» ЩЕ ху ху «о с

ХО МЕМ ИМ,

Ме я Ем МИХ кВ, те Ту ТКУ ОВУ пи, «ух

КК

КК Же Мк дмуміену бу У КУТ ВНИКМ ВЕНУ еВ

ТМ шок кре их пу ох ЗМК НІКА «ЕКО ЕІ зві ще

УРЕ бору пе зшкакиМ жо кім пуск Ми ВОК

КОМ ХЕ ш МЕНЕ ККО ВТК ГА «ОК их

Урни сік умі мя ча МИСКИ КУН

Ух Ух, Зх КИМ

Бе ХУХК: ЕЛЕ

ЖОМУ. садно мим п пав ж В м КК мк МІН

ЖУКА КМУ ТАЖ Ж ПУЕ ВЖК ВАХ ОХАК КАХ ШКО КВУ

«аж

УВА ех бе жу шк МІ Ж КІ Же ок Кок Мт: Ж нн ох лю Кот: Вок ККУ

Тек а НИ ру ТЕ МБО Тпг о шо Бу шкі ук Гук м СІ ш ех, Ж ї р їж ТХ ї с хе й ма «х ох мкм Мне В що : о Ми М ях. ко

З ад дж Зх о гц Мем г Км Хр цех З а ОВ ЕХ Я Ви ДМЕ,

Мем е в ут смо Крем МО п Ен БИ Юм НАВ 5 а ДЯ

ЕЕ КМ ЗУ

Же ЖИМ тини, Ж ин Км ше У У о Кто СК жа ж лак. ше

ЕМ Ж о шо жом ЕК хе СЕ

Уж 0 ех екїке УЮ 273 0 Зоо пок веж чех М ЗМ ТЕО КЕН

Ух ж од уко щ схе

Еш ПИ КМКИІТ ЕМ (МИ я Ех КУ «МЕ кої

Ва сло лю і Зк Мах Кі Жах дощ їн Жим і ож СОх З дмх их ЕЛ

ЖБК ЗМУ ВЕК МЕН ТИ ЩО У хау ХКШЕ МУ УВКУ БА НО КЕ ч « ху зх ї 5 що 15

ТФтТіх щі і г а ЖХхо МоаМЕ Мі сте й шк Комі До ТІ ех Ку Жах

ПАНІ НВ МЕ Ко КМ КМ У НВ Бе КІ КВ СНУ КК СВ СН ак «сх сет

Кк «ХХ КУ

Фк й Ва Же КК Жохх

ЧК СМ ОБ КТ КТ КТ КЕ сх «КА св ЕЕ - ЗЕ п те КЕ КУ и ствах

ЖЕ

Кк, кеша -

КМ Кім

Мох МІХ

Кт Каховка пу и гом ив ж 0 МТУ МК ХВО ум, ор ве «ВМ Сук СВК ння У ДМК КУКА НК ЗЕ саги

ХА ОяВу каш ін а ВО Же Ж не ще дае їй ме ши Я ше бок Блок Же а

М КМУ СІ Ж ЗІ МУ РМ ол м СУ М БК КА ЕХ МАТ х їх ЖЕ як 1 НО 1 їх хи іл бо их кох ММК МЕ Діл Жук шк б дм; Щі Го Ех Шоу Му

М АК В КИ ра ТК МВ РУХ ЗЛІ ЦІ ЗЕ КК АДТЖ УКХ КЕ ХУ ху жк ух

ОМ Хх я

Фах Ку й ем Же М Ж

СМ СМЖ МО КО ЕК КК УКХ ххх ах

З си же

КІМ ОКХ над ча

ЗЕ Х вот ве Жов

Ж ше СК жк жи. Ка - С с глжож

ФК ИВ, шк ШИМИ Ки.

Ж Ту ОКУ БАНКУ пою Жак скрохоіеюве хай КИ КХНОЕ МН СКУ сумах ж

ЗЕМ У де Ж. в А Ж Кам ЖЕ Ки пеню жи Мини Кг Же косо Шк. Лу ми КА Ех т КІ ЖЖ Маде ши Кн МН ня Ж їх: М ГТ

МЕЖ КУН МКЖ ЗБЕ ТО ТЦ ОО ду пууж М Ж ВМ 1 НЕ А СКМ : - хг хх х ХХ 85 КК

ТТ іс. і лм КІ КМ Зі слу жує мух Б умії (ЗЕМ. КТ ЛИ М СОУ

НИ МН АВ СХ КМ КТ У ЕЕ т м Б ЕВ СЕ МУ КТ ХК

Ех Ж Ах

К ЖАХ Ж схохх ЕХ Кж джує уві Є ше

У МУ І ть ше ок КН суд:

Я

КУ стать ЖЕ «Же шу ях и хх «КЕ

КеСКя с «кіш МНК кущ ді : поко кла Жібеуор готівка, хх КМУ ПОС ВКНУТ тек,

СКУ Жди С зони ит нич

ЕВ У щем брусу ока руку

СУКА ХОДИ КИМ МКМ КЕ ИКККУХ хни Ж

ХУ ОО:

З ху я жи, жк, ках к с НИ пи т, се их ШМ кот КМТ веце Кам ин ве Же МК а и ша их Май п іх ур фу: КН

БИ ОЦЕ Вам АК І ЕХ ЗІ ВН МА АК в ЩО ТТ БАК КМ АТХ

Я Кк док з: ї В т НЕ сети д до ім жу Кк в см бу дов Бон ка ох о Ди хх ща Ми У УМ У Тв У СМ ЗТ МО КМ СВ ШК МІХ ВЧ ХУ

М Еш ЖЕ

Го У и Жтя Мкин МО кино ут Фі.

Ха кла ЩО У тІ БЖ ККУ ЖК

ША АСК ЖК КОТ ЮЛ КВ ЕЕ ЖИ т

СБК каре В

МУ ЯК

Є ТЕТх «ії»

УТ Же. ЕК думи а 0 БМ МЕ штам. 0 ффйемхв века вих,

Хі 0 МТУ КБУ КОМУ

ТЕХ,

ЕХ пк Жовква змо

Хкдшнеи З ЕМКОН НМУ ЕЖСМЯНХЯ де ех Кс «ке а зага Ж сл о ох чи Же Жобдек Ме ме Ж мек Коли ие ХО хом я вл С х МУ а ж я У їх пе МО ОКО Ж ЗМ и, ААУ

БММШОСМНЕ МІ ІК ВУ ТК ЗУ В КЕ Ж М Ж ЕЕ МО АВК КУТ

Е ЗЕ КК ру хЕ КЗ хх

З ч З ї- а, шк У док зе Кеш і Боня хі й сш Ки й КТ Ума Кк

Ту ж ЩО УЮ ік Ба Зх Км СУ дм З ями ЩО Є не ДО МК Мох

Уа А че МЕНІ КЕ ТЕ У ХМ КІ ЕІ БАТУВ ЕК я ОХ ТЕХ ХУ гу р Ек ж ше Ж

Жак КА Що Хе Єбрух М МОЖЕ хещи ММ МАЕ КК У КОХ тксх

А

Є хкх ж ж

МК «ВЕ я ух «ж 0 Е са КЗ «Х

СК тех Жолвкемо

Зедк їде КИНУВ,

НТ м, Кене коки. ак пк схо дж

ТК Опиши ши мі 0 КО ИЧНИХ МБО Ка пхвк в, дику дю Кваси і КЕ ши ЖОХЛУМІ МИТІ К КИ УВК КАХ

«й» СНИ Смак

ХЕ Ка кл І А «ДЦ

ХЕ ЄЗОЕНЕВаМЕ дика «Ме ЖІ ВОНО ММ ВИ КЕКВ ПИ

ХХ

«ВОК еиш» КОМИ ІНВ «дже ЗВ «МИ ферит и У МНН З КО УТ ВОМКте Ки:

Кия ХУЗЕМУЖМТЮТ НИ В МИ ДО УК ККММУМУ ММ УК ВЕЖ КМ ЖОМУ КЖЖ МАХ МКК

Хаз ками м ЕВ Не ТМ Мао Зима т ее а Бе ту ВАЄ Ка МИ 1 5 ЗЕ 15 «жо жу ее. ВВЕАЧНЕ ЕБОМДЕМНТЬ

Ка

ЖЕКи ВКМ КНУ «Ех

ТУЯ

Ух Соч ов гу і МКМ М

МК її

У хуя ен В КИ «дими ЖЕ МОМ НК КУЛОН БАКУ ес Мековііхиь пущі кукі БУКЕТИ СКАН штуки ЕЯЖ, гоУрхх

Ж ІА дю ведінки м пом З ер У оточити Мокре овх хшен БИК НИМ ш ГУК ІК КІ М ХЕ МИНІК МТУ «КЕ мимо м шиє (мо ок ГЕ бух Сх ходах Жінки КЕ х. Тфохю Ко сти ДК шт «Міхно ж тою де дк ЩЕ : лих йому ху шк 1 сх. хх ех ххх ХЕ

МЕБ Жак е ЕМ МР ЕМКОН Ан» ТК ММ в ге БІ ВМО КУ : « де «й з БУ Е53У 1 кош й Бі Її ке ЕХ: КК ам М ник щі 3 дні йо Ве Яр бах) Же

МУ Амура уж Во Ме маю То но ем БЕ ВН МЕЖ КУ МЕ зх еще є

БЕ ШАХ ха ск ХК: в ХК Є М в

У КН М КО МУ КЕ УК

« «ех

ЕЕ БУ ж КИ жк х

ТК жи Ух.

Ж У ск, У ес жк. КІ - - ч а че же с тка коре кине хз БМК УЧНІ ЕКО МаННУЮВ ск хе ще нку. Жінаути нн, КК си ве жу ХМК ШНВлвМИ ВЕНУ ку

ЕМ

МТУ поко овіх схе хек ж МАХИ МОН ЖКИ

УК. ен т 1

Ук Жук до кад іде п виювачя ВИХ

ЕМ хи ОМА МИ КК КХ ТОК МКУ ухусвум сих жЛКж о ЕК мил дих

Кк і ВК ТИВ панНаКа «тю ЄВ вх

КЕ Ж У КЕ: ХХ

УТ, ехо Куюм жна І Ух вв Ж Ж В земоачиакх. Кая к

ЕК МЕНЕ У ПОЧНЕ В ІО ТВ КА У ККУ Ж ВА ЦКЄ

«нн ТУ хаце Мо не м Же их Же Жак ме Єтсе ами й си Же й мрії ко 1:

ЩЕ жа Ме ау ЗЕ УМ ІТ ХМ дош КЗ МЕ ЖЖ ІТ ЖЕ ЕМ УМО КОМІ че ах, ж ї в 15 Та хх бос Ех З у ЕМ: Сб пе ПК т увх ї д ї до В Же ту

МУБОО КЕ М КІ КТК ММ МУ ІТ КО В КН УЖНУ Є

ЕТ УК, Ж «шМ «ЩЕ «КХ ех км де «ОГО КЕ

ЗК ЖК Же

КЕ ях о кож КОХ «КО

Уже ж 0 фокехія я 0 ВИНУ

СЕМ КВ «ек п кю о ши 0 БІТУМ ТЕО НВ

КТК ех же ЗЕ ННи ВЕН слита «ККУ

МУК:

ЖЖ Км ск в МАО МН МКУ я хе

Ха жк З дже Жах се сука кім шко Еими Є КК «Еш ЖЕ ВОНО МВ ОК МИ АВ сита

КМ хе гос о М

ДЖ» КУУЛИВО КОН сх шт тх вн УМО. ТЕК ших саден и Е Ми цуи А ми Ж згин МТМ й

ЕМ ЩОКИ Ж ПЕК ЕНН ТЕ ТЕ КАХ МІМІКУ КИТА

ХМ ЛЕ

ЖЕ МЕ

«с: п я. ох, Ім ЖЕ и нок. З си їх «Ку поши ШЬ ке ТЕ. паж ел М Ж. Жіу но. Ж шк шля Ву Ще й ЖК б жі ме КТ

МН АВ СМ МІЖ ЗУБ ОКУКУ ЗТ МУ КОЦЕ Р ЩІ Ж ЖК М ВАК ОМА х зд Я ХО. : ж щі ІЗ

Хо и ЦК с СИНА ЕЗвик зді ШУ ке їжа 1 вк: а Ку што фен М ЗВ У МК МІК КМ ЗО КІ З В АН ІТК БУ

З х З : і хх «ме сет ек ОХ хе

НЯ хр си м ее

АЗОВ

ММ ох А

Ж М У

«КК Же ру

ЕХ МИНЕ

«ал 0 ЗЕ МИ ск УВУ ЖК ЖРУМЮ УМХ ПОХМИО ХХ

ІМ мк Жені ік це ик ЩЕ СІ НМ М МЕНА

ТИХ едоі СИМ ОЗМОХ

УЖ ШО АЛУВМИ У К КВ МУК УМХ сором ТУ

Ем 1 плахеюю Ж паж оди пд ев ЕІ еВ ЬЖКВ Ж МО МКМ ХМ ЕМ МУЗюЮХ КУТУ ХУЗЖКЕ

ЕХО

Шев у ких НК СЕ см ста стату сих ІІІ

УКЛ, мапу таки се хи сід ВАХ жи МО Фев ВКА РАВ их МеКНоМНТИ У ОУЕН Х ТБ Та ТЕО ть КИ стю ДА ше ЩЕ їх яку Да Я ме КИ Кі Ж от: Кл пі Шо Вам щит Ми

КИ Ма І КМУ ЗИ МТВ ЕМ ОБА Ю Б Ж УК БУХ А ЛЯХ М ки і й а її що фл Ж лух К чаю Мкеех КОМ ДИ хек ЖМауо, ї ємх Ко ща Ді. дих Фах

КЕНЕ С Вуж МОща МЕНЕ УК НМ ВТ ММ ВАКМ КИ АНІ КУ сек их як «АС кий КУ

ЕК КЕ ца кім ХВ

МЕЖ и хх

Тих ЗМ же ХМ дамо Же ідертну чаї ЗМУ я ЧЕ жи уки Кук. «спі, пк її хо іо ЕК коки

УТІМ 0 ВНТУ Уч ТЕМ ДОН кх тк

М отже вд з 5 ковкою жи Ха ЕН СЕК ж ЗУМІВ ВОМ тири сл ду тки Єпогемеделівуних Фунт

ЕВіІМ СКМ КВК

КЕ КУ їЇК2-

За ЕІ су хм де кан КН

ЕН МВ МО ВКМКЯНЮМ КИТ А

Мен.

ТАЛА етикою су сиві СЕМ дана

Уж гак пощеУХ чешки ЗМІ ЛЖМІ «тки Мк к ук чех. сахуєу ЖД ск ЗКУ пепамеутов мі

ЕЖЄ ВМІВ У ПОМОНВМН МИХ ТМ ОЗ КМ УТ ВИМКНУТО МІ сумі В аск: я їх Жпих лік ЕВ Жах ВМ бе ах ко Ж Жах Мих МІХ КЛ а ЕВ

Віа Хаз сем Їх та Те іме бано бує Бен Не Аа ВЖК Мак ЕІ

З х 1 5 3. зх. Ук Ух Оощих їЇМмаМ Іл ох ож В см: С хг і КИТ Ки

З ще ЗМ ХУ ВАщЕ ма м да Сім В и ож ск Ех а

КУ Ж Не

Ух Ж че КМ ОХ кВ «кі» З ел ТУ. Жах я ж ВшУК ТИШІ «Ще пе Мми ПЕН УВО НТЕ

Ж я ЗАД Ж КК хи дует Ж муть

Да

УК

ХУ дже ве ВВ пе ки ВМІННІ ВНУ

УК

Ух

ЗУ

Он ШК и еВ КИЙ ОВК МДЖ ЮКУХ

ЕК пух ти БЕ

УЛ Жлує хз судам очах оики ми ВХ

КЕ ВЕ ВИМИ Ма ВЕК ВИКО АК «С х

М КХ оеа ша хи КАМ ТИНИВ ККУ

МКК зд ох дж КМУ «УКВ зак хе Ме уемук З ж МУ мултемимм. пом «БИ фун м ЖМмНих З З ДМ МИ иНиотю КЛЕМ ой їж «Не Де се жа Ех Ко Кі м Ех Жак й Те бах ік» йо ВАВ Дощ «АД;

Ме хавимисМу Пи Ве Те Хо лве те ММ іо ма БК бе худ:

З Е ї- з т - що ч

Мои ім кое жа Км сх Ще фев ЖК ом й ха Вл ух фнне

ЦЕН ОН МЕ І ТМ УЩІ ЖИ ЗТ МЕ БИ АМІ КО КУ

«ер судх БУ

ХО я За

ОО ях «ЖК ОБ дет зх «тів хкТшМм БЮ стрж ую ФР фмков соки мк ее ее ЩуТучмО ПЕК КЕН ВХ сем

ЕМ реж Тимко. МК прик н хижа ТЕМИ МОМ Не ВМ сум

Кая

КТК Кох жук МУЗ иХ

ЗЕМ КОНКУ ВІ ЗМІН

«шо» У

ДАМ ХА ки. ка ш ВЕК Ви КВН тика тя МН ЗМО КОНЦ КК КУТУ ОО

«Ж Щх кю Срна кума а

КНУ ТИХ МЕМ сжукеу «ж сл

ЕК ПКМУ

ХЕ вк кіом мк зи Мекки З и ВИХ секти КИ

КВ» ВЕК Ж ОКУНЯ х З ТВ ВК вто мкмить кол «асом щі Ж. М і іме Зах бю ше датах Кит Же В хи их л с: баках КЛ

Уа Ха ки Сем Бе Бу УКе хну» Бут ОК Б г уг яма ям КМ 4 х Зах ЕЕ ! х ж хх ї дич ШВух і зем КУ Зк Кі б ау нії «ща Сх тик

ГУБ лю БАМІ БУВ ЗВО ТО У КМ КПК В ЕМВ СА УК тм рКх ВЗ

М жо о шлювкюм ЖУХ

АЖ Ощ

УК я ут

КК М жу гук «ях БИК «ЕХ 0 МОЖ ТЕКУ «УТ. ве отутую еекхк как ка екю

ФМ ЕМО ВИНІ ве

ЕХ опт ККУ сих які ЕМВ МНВК

Крук, їв

ЕН ЕХ

КК Зла їз сві куприка пити В КА

ЕМ ВН В ВНМУ ОМА КЕ НЕК КК УМО ТАХ зкдкю

ХУ я

«ЖЖ пса окт Е іх НК ТО АН

Ку ж, Ж сх «Ж ТЕ ОТ дю ви хз Бу «ДК суто, т сх едои «ч сплески німи КК се МАК ппхкужитує сли КЕ пе

Ек каамамниое юр с зок В зи М певен ШЕ ве пиши ВМ МІНИ Ж ТНМК БК В ЖЕН НЬ КН сома У

ФК пе Жожау тую СК ако ха о дни пх х Жмк ЗиЖ ІУ Ж с уе ЖЛ зба Ха У ТЕ мое ТБ см Ба пуп ож пе Аа а БЕ СЕ

З їх т їх 122: КОС: ШИХ Комо Мах КВК Мої дом ку дек мія Моз Ж их

ЖЕ КУ МБ МЕ МЕ КТ ЕМ МИМО БІБ Ж Б Я ТБ ту

ХУ У ххх

ЗХ Я ЩЕ

ЕЗаа Ж МЕ

ШК Кк «с «Каре Б

ЗОЛЯ ХХ оч СЕ «р ОСУуХ

Ве М

Уа діях ие било «Я Бема УМОВ ех ж Ж УЮ ЗКУ ПАХ ЕМ ХХХ ех ерУх», в «М Жено дим

ЗК 0 М МУМОМУК КУМ ХА ММ отже

МЕМ мМ сю Кк Кс мм спе. щі ККУ УМВ КВК сувн

КАК їх «У Жов ДАІ МУВАТИ МК хм тми ЇХ АКуУХ п КОКО МАН МЕМ ММК ВН КУМ ЗК ху щих они епбум тя Ку В кмевхк и кує жде ММХУММІІ СНО

СЕУ хз М

ЖЖ: ІМЛІ хор ВМО КМОНУТМ Ж МНН ТК КВ Ж ХУ КОМОД пт Ка «Я БИ

ШИ а нн и и чн и чи и НИ

Мі Хана ми МУ Ж Бін Те Мет Ав Ту: бк фу Б хо ев м х їх г «5 ї М ВО 1 б ех а В їх Кн ке их Кох Її ку: З я КИ Ж че ех ізн УВІ ОК ЗВ ЦІНИ Б ТК Ух СОЖВ за зе З

Же -- с хжа ех

КИ ох «вії ЩО хх поичеУю пдїди 0 КІК,

Ел ІфЗкучВ МИМН МІЕТ, ет 0 ЩІУГучЧНОВ ТЕКУ ЕК МТ

ТУ

ЖЕ ск Врхоеюа тех пір

КАМ З ПУТІНУ НК МІК сум

Б кхурв і Жринкіх сек жених

ЗКУ; й сера ска

Еш КККАМНЯ ХК осутрех Ухх «Ок

З щлХ ти а. ої с. со я У

СЕ Ж Кам ук ки МИХ В КМ КН КМ В НК Те оили,

Ех

Уж Шик пух

Ек МАХИ СК «ат С

ЕК ще «М ка Е ек ихи кам КУ КИХУ - т

КУ З З в В ОК КН В КВ

«Кер

АЖ ліан. Кит кеш пк ке кит гаю еВ пі

Ма МКМ МО КМУ у НК ОК

Ж ТЕХ

«МУ сема о ема Ж жи ІВ сік ецииК ен М МІХ тоди МОМ АМ Є панам С Ти ж НК Пе КА тА ЕЕ

ВИМ ЩО тих Жов их не СІ ЕМ Ж мм лах. Ж Код Ки бик КК п В

АВ АВАНС МУ ОК Те ІН м а КІ ПЕ ОВ М АЖ М х х зх з т х и НУ іш Ве КЕ ЕЕ ук ке МІК ММ з їжу Я шах Ба МОЮ ЖОВ Ко зе нмеЕси УВ М М ТЗ В Би а ТВ ор ск Б Я

В УК їх я ж не

ТЕ ВЕ я «Я ВЕК ки Х «ТЕ Жди шк ХУ

Кк 0 БЕ ари КУМ Вк, те МЕТУ УМХ ТНК ект ее

МУ, боків век е

А КОНКУ: МЕЖ

Ух. .

ТУКА уже, дк ут пгт вся оса 6 Єна ска

ТОК ВК УЮ МЕНЯ СХОХЕКНУХ хежерищ хх лу йЖх

Мед уЖи їй

Ух трожож див сх о івжіусакох ох мех ТІ кою Ж усе де пів емухкимі дкк тн ТЕ В яЕЖВ УВК ЖЕ СВО КВ КА ЗО кт

Жах ная ях Ким п

ХА Кз КК Ум Кто Ух

ЖІ КРОКИ Пана см їх жах «ОК Жов ав мае ков виь КІМ В

Мк УМІВ ХУ МКУ КОКМ КЕ КО КК КК НМ

Ку ва

У Си пк кА

ІК. РОДЕ МНВК МОКМНКХВ «кю ЕВ ОКУ

КОКО ОКХ

КОМ анти М Ен х З ж М певне КОрУКЕВ яку ЯВИ МЕЗКЖЕ ТВ Ж МУК БЛМКМ АН ЗО І ФВ ке

ВМ Їх се ем тех Зх Кк. о Жре ЕХвох Же Кам фе Кох не Зх 0 ВЖК схе КО аа Аа сн ие ІМ Та Тем Се ЧО БУ НК БЕ ЕЕ ВЕ Ж ІЗ « З як дод т в З ІЗ

Ж Мі ху В іа акес ША КК буди Ж Каши й мг Мох Ми захо кексу ув не м ма пог ми мі ех т ТЕ ки

А МАХ Бе ка тил «ЕІ МИ сану Хедисичнх ж З МОНЕ «ЕК ХЕфезуедізк УМ А КІ,

КК 0 ЩАУТУЧНИ Ку ВОМ ати

Ж КиХ ему Зв пай мому "ЕМ ПЕКИ МУК ВН

УХЖоВх.

КЖМ мк Кк ух еколо еЕкіх КМУ МКК

ОО І те УЗ

ХК Ж шо дит им і

ТК ФЕМ КОВО КВОТ МУК КИ сл

ЕК

УМ ус ум щих сему «ах СИМ совчаКа су ххх ж. їх

Ах їх

ХМК. м и а о КВ

КЕ ЖЕ Ж ВАНН ММ МИМО ПЕК

Умчжкк яю п чл гувх каші Беха шана слух г ІТК и ЗК «ТКУ сдкехйдочму кочують кі МКУ З Ж М зер м сум ди МЕЖ МЕМ КУ У МКУ КОТОВ М ЖІ КН МК

ЗБЕ щ

ЖУРІ

Кс ех М: и Є ЗЕ б ве й и км МД» КИ У ЖЕ шин

Ха МУКУ КТ МІ Ме УМ РИ ТУТ ФУШТ М НЕ МИЛИХ «КМЕ ЗМІ х У я ех

Бе бід б і с б Кро Мі ба Тем імідж ТК ук

ТОК АЖ УМ ВК МТВ І МН КЕ КМ. Бош Аа ЗРОДУ ощлЕ Зх жа

КУ «АХ У да - хи ЩЕ «Кіш ЖЕ «я ЖМж

ЕЛЕ АЛ жах 0 Му ПОЕТ НАМ

ХЛИМУх тод у Жид их ес

ЖІ ЮМИ БЕККЕХУМНОВУ ТИМКО МИСУ нку ож ч« СУ В ста ок КА г Так Фа Ка Ко де Же КАлне пих (мА моди би ПТ, сі Ж ах гм ібе фа Кіз Мине дет ор Жеимк Мих сб одн фулиую лу: хз жа Ум СУ БКНОМ'КММ ВТБ У КУКИ ХК ХУЕХ ЗВ СИ ВУШНА ЕМ ММ я - «г зх

З Не 1 І іх бе й ю їз Мн КЕ Ж ем В сх фо Зі Її

ПЕВ ж і У аю У У м горе Бе ен зт Б «а Зк См

Км ко «М студаки шою пл: шт, код Ум що соку сх

ОО пу 0 Каице ее БИК их Кік ХК М

Ж Ту ПОЕМУ Те ск

МЕЖ

МУКИ Жука ков УМ дин хтів ЗБИТИМ ДЕЖМХ

«СКОБ

КМ

УЛ Кс КК км мо «ки «ОМ Е пак хоЕУЖУЮ «кх «ЕК Ех с КЕ етрржом аки ш Кокс: прут кохокея ТЕ ан АФК У МВ ТК КК кр «КМ жука мА ге слуха лик ака ух

Зак які

КО Мо сю змі их ому комі ап емеуюиію ЦК яко ЖЕ їх ВВ ГСНОН В ЕНАІ КО ЦКМ ке як

Ки

Фещх щ М Х Ее ЖЗх З Же хх фожах Б см еще косим Жах їх бух Ех

Каф Ка кан БЕК Б ГМО еВ КІ і У ХЕ КУ КТ Ж МАМ КОМ « ж т з і М їх З

Же інж Міг КМ ба ЗМ ДМ ЖІ ха Же Є хи В шк щік. ЛИ ШДле МД Зах

МЕ НІ КВ КН ща Мне МЕМ КОВО ЗК в зн: ВВ КМУ ММЖ КТ ХНИ тт, Ж Ух «Х ий ХМ бохо жи іш Їжу Же Же Же

ЕЕ ОБУ ВН БУ ет М хе те

КМ п я «ям е КВ сек ЕХ

ЖЕК «Ж

ШЕ Жов

Хеду їж 0 БИК АК «ЛЕ хіЕжюевв ВЕК НК ЖЕНЕ а МАК Ж СМТтАВ ТУАХСХ КАЄ ХКУ ТИ АХ тиха

Ж ле кулак. куки та ххх ви

МИ ЕШКЕ КИМОВУННМ: ВЕУ

М жю Єск иа мочодломіх «ВЕ ПОКИ В КН

ЖИ, г жи КТ вена А ка жо пуши сг зи яки, с. пкт

ХТО. ших де МО прасок ек а г Ж

КЕ КЕ ВНУ НА КОХ

Ким

МОХ о чн НН

У В ше с

ЖЕ Кк

Па Киї пиво дк КОЛ ГІ: худ ИКНЖ В ПЕВ МІЗКІВ МИХ КУЄ ЦМЩИІ «Я А

М ме пд Меню ЖЕ ЕХ Ж В я аю п.с бе МОХ п штук

Хза ва Ом іМмУ БЕ КР іх Баг Ав в БК 5 ша БУР аа МН КИ х Е ух хе

Її хх їм 1

Ххох іх Млух КУ» хм ММеную ЗА ФУ Кий В суки А кс лим ШТ Ми Ки Же

М і І Ка І ВТК ЯМ КН ТІ МЛМ УМ КИ ІК БАКУ дТХ ДК

КЕ "Аа сх ре КЕ Хе

Кох І і ій Єв Ки Же

ХМ НЕ МЕ ТО ВЕК Бо Уа ех - км ху с с КУМ Кк

КК Ку Ех

ЕЕ» У

УК Хі

БО УЛ

МКК Хі Бекцпох пек охо

За би 0 ВММУЕНУХ ТПЕОМОМ В КННИКЕ БЕ

ОК ТКЕх,

ЕК см Жені кщАмо пет ходжу ВЖИ КМУ ММК ВМ ери чем с т. ко пи ста. ох сток КеекКовет екрнох «и КАК КН стук ОК вия їх

Км Ж щи проку Шу ї ВХ им КЕ ВОНО КМ КУМ БАКИ

КЕ х

ЕМ

ТК Кит тим ВК

ОЙ КАСКИ ВХ ЛНУ отухутья с; ему дк БАХА

Ум м я З о Шо и НИХ «Шале ВМО М У МОМ НеНаХ ТБ ТВ МОЖ ТІ ИТЬ КМ ьЦя

КОЖ я 5-х зеку ХкВ

Же Журі ам ве ЗК ВХ Кох бе То Ми і е Єосх а: ах ЕМ:

У МОЖЕ ММЖ ВМС КК КМ ММК КОМ Ж МИ Ж Х я ШМК КАМ - х ж че ! м У їх бтож ій ді го Ех кв ЗІ ж Ж кі Км: Ду Віа В ЗЖум пе

МІЖ ІЖНЕ М КЛУБ ММ ОКО УВК КМ БАБІ КО а ЗМО ТУ КУ КИ

Ех о сг «М ЖЕ «ВМ ее а в кох Кв ЯЗжи Макк ще СВК СА БА Кз ее; ВНУ хх

У стуки з

У ох АК жи ОК лу км Ж пух іже 0 БУК

СКК ЖЕ жи сим, тих. м А

ЛК ТЕ вний МУ Кл

ЕХ Є АЖ ЕДЕМ КТК ККУ КУ етудиж,

ЖУК

Кн на ня ти КУ КК ТЕМ УВК КЕН

ФТЮМкх

АК тлу ж. Коко и кувуіжх

ЕІ БОКУ ВИ ВИІ СКБНІЖКХХ

Уж ОКХ хе жі

Ом, С ужив сх хекфакаи ту вот к тих сука куки х АХ «Тай» Ха є ВМО км ОТеКЕ ТРУ:

У км

Я Шнучо й ла кекси,

ЗК КЕКВ Как ку, сю ЗЕ «хв ЗЕМ

УТ сек вимо вх кмин, кис них КА м МЕ еукоичхмем. Кіа м ким СНО У ЕНН М У КУ ТТ ВК КИЕВ

Ки Ох «а жа УЖ ши. Мн. ЖЕ ЖК Кн Же шк шк се и по Ж З ск хз хх ше Ж СМ КО ЗЕ КТ ТЕ Я БНО ТУ БЕЖ ув ух ви ВО КУ з к зх ЕЕ

З Ж їв 15 лоснео сих іх ху ТТЛ. ШИК: ХМК ШО Ж ух Ком З омдоє ем МАПІ КІМ Кк. ЖИ Мкю

МУб МО КВ ЕВ ММ МУ УМА ТМ КВ Бе МО МИ ЕХ БЮ ХУ

Ех "з Ех

Ех « «У якіх Шу ва Кк Кох Ж Кк

ХМК БК ХНУ Я ЕК ВХ ХХ

ЕЕ

ХК

СТИК М. «юК КИХ шва 00ОЕК ка УКХ сухе 0 Жде іже ВОК шу 00 ТЕЗЕ кі ер ока

ЗІ ДКЗ ПАМ ЕХ

ММ,

ЗЕ

УМ б ему ук а Я жди З ЕЕ МНЕ НОМУ ПНІ

Хе

Б жа Ек о спохкдика

Я фен коки сухих «ЕІ КА ВКЕЕК ЗМК

У тех.

Ва би ТЕ «Ех Жщо КОТА сухе ком ЕуУют КЕ хдижмит ЗУИК У МИТОМ МНК ЖЕО КМ КК МК

УМ

СТЕ

ВЕ а ча ді МОКАМТУНЕ ХКАМІКЯ

ПМК Кк ТК ІТИ ще ІЗ ЖКК ІМЛІ

ЖИМУ Х пу

Док спежіх ато кон хг уми В ке ВК, хром ета мк. «БЖ» ВНУ КУВЕУТ Ж ПЕХЛКОКВНІННХ 15 т В У У ВОК ть КИлеЬе «Же Ще:

КМ ТЕ біле жа Ме КМ і ох Ж Жозе би Мк Ко В по бок Ї її ие а

ІРАНУ ТТ От ТК Б Ж УК БЖ Б ОБ МУК КК х Е Ех «Ж : т БЖ УТ ї М ТА У «ву бе ж й муж нах МОм МА ЕЛІк хе, шує 2 ому ТО Ше БІ ЕК лУ МІУ

ОК АК АВ КОЮ МУ МТВ У МУ ХТО БУКВ КЛ ЖК КТ УЗН ВТКО ХеОо

Ж Бо У «СЬУ АХ «М

Мила ти ШК М и. Ж. М лу

ХЕ МНК Ж КТК ВЕК УТЕКЕ МУ лк «ФО ш тю ЖИ

ЕІ

Пед п «ЖЕ т «М їн Бик

КК ТіБрехимох Мом ми Маха п 0 МУТУЧ ТОНКЕ «ОЕКх

Ж ю Тусвусума і кмин х

ТК ОХ ЗАЖМУ ДЕК ЕКУУУМИ КІ ФОМИ ши «Ве «З Кінах сви х яд КОКОН СКК

МЕ Мтх й:

Ждан КІ

ЄЕК МІльну. юс ах пак вок муки мохи ТМ

СЕЖАВ КЗ ВЕНОММВКИ МИСТ КІ

«МЕТУ

КМ ше б дин и «ЄХІШ КЕКВ пан тую шко ШВУ

Обшаии ДЕМО «кіт, Діта тк хх ких ки ск МУ чужа ві МЕМ шеиЖІ ОЕМ М ПОМІЧ Я І УНН МИ хо Щшух

ЖД ОО стік ек ід Мо ке Кіш ке до я Кі дк В см лю ки Може Ух

Те Ха ме ще ж Ка Тех Ем М Ек з х т як ї 5 Я5х іш ду ски. ЩО пл ти Мох . сок ЗК, Ж ку. Кот осв. Мн аю МИТ

М ОВ КІ КУБ КВ МТВ ЩІ СХ ТУ ВККС АЖ КНЖ МКК БУХ ТЕМИ тїч; ехо м

ТЛУТ хх п си СТІ тях ах Км Ве Км

ММОК КК КМ ТЕ ТУЮ ТЕКУ КОХ пе. во кож ск, п «ЖИ

ШТУК сх

ЗА КУ пух де слртгхх Же рертіи

ЕК КНУ

«ТЕТ 0 ЗЕЕжццх ТЕЖ дат,

ЗАТ МУКУ ТК ДЕНЬ

«ок отаУмаю С брауоіки ки пек

КЕКВ З КМИН МИ МОХ й стук КАТОК Ми кутку

ЕМ КоКОМ КНУ СНО шви ЖК пак Кі

ТВі Жолдак пивом мокко С

ХЕЖе МЕ ВУХОМ КТК М «І Се

КА

МЖК ККУ

У КУН НВК

«МВ оо ЕУВЕКЛУ

КЛ Б СМ ва Жак «Ж акме со чому З ж МН стул уж МКК КЕ ду МЕМ ТИ ЩОЗМУХУСКММЧЕМА ЗХ КМ ОКля БУВ МПА МІХ ШІ ХУ зо В ам ще

Хе ук МК Со: Віл ВХ Жну сми Маша Моє М йо Шик. В ши Ко шн КІ

Тус хан и СНУ ТК ММе їм не Ази гук не ту Суд ам а ЗУ х х ух 5 і В За 15 о. сх г г док. Ж Ж Ко ЕК ик. Міга ши ЩО Ул, і Ма ак жВ МН КТ У КК Зп во С БК КН КО Бе ян т г вк «А п думи каш й джем жи жо Желе

ВИРІБ КА БО ЧА Ко М

КЕ

ХМ

УЖ. ше

УТ І

Ти. щи сне А

Зх Тху

УКВ М Ж

НЕК ВК Мих

ЗВ АНТИ хом 01 Крвхям, З тд о я жк З ХЕ ЕН КАЗАТИ ОК

КАХ

ЖК знан нн КК Ан

КОЖУХ тек вом и

ЕК ВКМ КЕ ККУ

УМХ.

ВЕ

УМ же хи уки

ЖЕ СНИ ВХ ММК

Кк Ітуї,

КК КЕ ее щї пи Уа пах Вова Ви ех Мов С,

М ІЗ У КМ МЗКВ МВ ЕМ УЖККЯ БУХ ТОК КЕКВ

ХОТИН

Ех мли Кіно сухі о ТИ. АКА АЕМХ ЗЕМНЕ пре ктя ся теКИкх кома БІБ

КК парео о вик Я ще М уз воду, ча ще хе ШНЕК Ж ККБХИКЕММ ВОЗА АХ ХТО ЮЕ КИ

КУ кас щу

Згіхе Жовую кі ЕЕ Кое Ко Же Жак й ог Ка й ож бли Кі жи СО і Аа му ПК ОО НЕ Бе Ям УК ММ МЕЖ КВ ІЛ ВК МУК ї х г я т я зх У кр За лк з хи МІ. ПХЕх що ВА ую Ж см 1 хі п ої рах ШКАю Ах Шу Ке

І Ко Зв Ж КК Се С Ті і ТЕ БЕЖ М КОКО ЖИ "у ск че

УМ! ОХ «У тк о ЖИМ дя. Жено 2 Же « х т Ме Кри Му

ХМ МЕЖ УМ М МУ МУ ХК

Зк

ТМ со ОС

Кия Її «ках ва «МЕ

Мр ку Же ема. ау 0 КРУК

ОТАК ХЕжжоморвоВ ем ОМ КТК Кох са 0 ЗМУ ЧНВ СНЕКИ де

КЕ

УТ я кед: Кок ваними

ХУЖХШАКИ ЕМ КВОКЕМК НН ну хую чек я ка Іди чек УМА КА СКУ жлхме В

Те її оту Хомко Ук лупу мука кю куми дам. поему иум КАХ «ДМ МІВ ВИМИ КУТ» ТЕ отв

ЖК

ІТК слу им схуд

ФЕМ СМЗУСИВВ сек «У гів СИ

КАК хуя Х «ЩО вмоакзкукики у сини ТМ па МО стук ть КН

Те 0 ШКТ КУ У ХХ У ТЕМУ ТМ ТМ СО УМХ МІЖ нам ех ще фе Ж в ке Ж ин я аж щих у не КЕ ху бли В їн КА

Ту Жав си (НУ те ТР ММ ЛАК ТУ ХМ З ув м А ВЕ КІ я к «г 5

З х То І

Хе М. М сс Що ХЕ КВ м жк В шої З кг лу Дхю Ме Кк Ж

БЕБІ У м Ма УВС ЗБ ее ж ле ЕВ ЯН М ко

Сухе 3. М. їй Же Ши Ку де Су СИ уд Ен чо Бех

Зк -

ніжки че

КЕ хх жк М їх

УЖ «їх: еВ УЖ ша 0 Жах жі АЛЕЮ

ІК ІЗ Фе ик ди а 0 МУСРЕЧИВ ТНК НОВУ

КК

ТАКИМ кум Желе вину мх мире

ХАКІ ї ТЕРТКУ НМУ ВЕК

УМХ

КЕ

«че Косів сама

ХА ОО МКК ЗЕМ КУ ККОНЯ се 2

Зоя її

УМ Ел Ж уж сах КК ки Микити ПІД

ЕН ЖЖ Ж ВУМНЕМН МВС КМК КСО ХК

Ом

ТеЖАУЬКИ еВ дм тезі «Ех Сезкаа єна меду ЗДМУ Хе «ак ТМ КМ

МОЖ ЖІ смежооич віх сх ПОРОМ ЖК ЖЖ ЕВ селі им ООН

ЖЕ МНН НЕ М КІННІ ТК Ж КАК У ЕК

ВЕ ух

А З си Жир Ех «хо Же СМ Же Же ско Жих мм їз Же й км сваву» Сх: м АВ МІЗОЖ ЗК ЇМ ВМ РУ КЕ ЩО ХО ЖУК БАВМ ЕМВ М ве: фі чих КЕ ми ка ШОК Мі ух ех км З ко: жк В БАХ ШИЮ Здш

ЖИ В ХК КУБ ОМ КВ УФБ КВН ТО МКУ ККУ МОБ М УВК КО я

З сх У ех Фо ЗК як м 0 пк Шок М Ж Док ши саме КУ Хе жу ЗУ Же «А КЗЖ МН МУЕХ КВ ВХ ХЕ

«Ж

ОКХ кю. ке. ких 2

КО Ка

КК «у

М т

В Х «Й стек Штук

ЖЕО БУХ

ШК ж ЕВ фено кю кокон,

МИ 0 ЩЕ НУК

Ек их ес ЄС осо к пучка «жи КМУ ВРХ рми

ХМ ех ох Кум мн сухо

Ех КМ БА ЗУ спхжжн ек сплютм ТЕ

МА їх

МКУ А Уохах їз кое викон МК ивие Е ДХ си Мав М ІНН КН КУМ КЕН МЕ

ІБеу тд КІ Х

ЖУКИ

Ух Умка ких жа ККЗ КННВ МОЖ ит ю У йЕОу сьх

КОЛУ пи КК

За 01 ЕМІ ЦКМ

ЖУК сет шо пеки х ЗЕ Уж ПУ меди ші

СНШ КМ МКК КО УМ Ж УКХ МУКУ ХХ ЗЕ У Ж ТВО КК КЕ АК о селу «І а

Чом Жомую ім їдеш те Пі Жим хе домах Ко Шах боже ж лоно Думи ПД

ЗУБА СМ СКУ В КЕНЕ ВГ ХУФе СОМИ ЗА ЖО ТУШ БОЖІ ХЕ УКХ МУ ЕК : Ех ках я ї ху тії лу

З ж Б Ім іх: МІ г» ме Ко КМ МЕ Ем Кк 3 ки ші ши ВА: Ж Се ЖЕ я ЗМ вх Ж МУ МІЖ ЖУМОУИТ КІЖЕ ЗЕМ ЮК КК АК КІ КМ ЕХ дя ух «рух Я ка Кв «

Жак КУ їн Же С Кох Бог

ЖЕ КУМК СМ КЕ ВМ КУ ХК з їх

УКХ шли 0 Ж иа їх соту, Ге

Од У

МНК «Ж

Вк кн ха 0 ММК желюж ех 0 ВТБ хек на ме

З Кит ММ УКВ КУМ КМУ МАКМТ Нм ХХ еВ

З

«ЕК терем рес МЕ

ОК ОДЕЖУ ТЕ Ух ЖІ КАМ ско

ЖЖ о ак КК лущВ ек скла а МЕЖ кож ек и кум У Ж осадом как ШИХ

ТТ супе де «й аа к ово пух тік вм

Еш ВЕ МО ММ ПО

У ех

ЕХ ен Фо яд ВАКАНТНІ ФЕЗМИЗКХЕ ік кю ФВ

УКХ Ту

МЖК Ж скоро сарі ик ми пи ек мкм ВА хе ВЕ МО ОО им КМИН ВМ ке сту ох Тео К ро семи

УНІ ХАКІ НИЯ МВВ злЕКукоя, тд М «ТЕХ ТЕ Іа аж БЕ «ЛЮК ехікамомокюх о Кому З У МЕ сумою Ме

АЖ МЕККА ККЗ МНК КМЦХ УХУ ТР ЛУ ШМК ЦИХАТЬУВХ МУЗМИАХ

«Же ОТ ще НА гео о М і фе БУК че дод ик Кок Ши З хоп их В іо Мн и

Ха кава КЕ ім ке бе см дак ЗУ ЖЖ ІІ ММ ЯМІ х Е г «щ

З У несу їх їхшх До Ж В мив М око КВК КН б ї см їі дош 42 Яру КДех одну я БЕН дю МУ та МАТІИа МІК ері Іще НЯ ВКМ Я ХХ лк «ах «ух «М КАХ У

Че ЕІ м у Ки Ки Же

ЗЕ КЕ М КО ММ с зе -КХ шлю Ж «Моя мк кою

ДМ ОХ есе Вуумх ек" 0 ШМК

ОН фії Ви Мем ху ТшеМ ВМТ КИМ

КМ

Ве «УВК Жуки м мм хижа икУкКАМ. худ І МКУ ТОМІ перуки сою ва тика Вч еилУх симІциВ «ШІ СЕН ИВВ КВ шт Жххо хм БАЛКИ Вам Уют 1 «ТИ Ка МАНТУ А ем

ОК яю ки ее

КО АКА КУН

«ка КВ бод Мох

КК Кз о мом Ммим ай мхУ МодК ІН ЗМУ

ЖК «ХВ КО КК ЗАМКИ ХВКЯ УМ МІМІКИ ати

ФММ

«Уж буму тех дю КМ ИВ СЛ дл ХЕ КЕ

Яд ЩІК МХ

НКЮ джек кчучу оди ен НН

КАМ БМ МОМИИ МУК У КН ЗЕ СВ КО КЗЕМЕМНХУО КНР

«Ме Та

Куих Мумую ж и ке Кн о шу прхнух ами Жук Ї сип Кк. й па В Ки

Хва вазі ме ТБ Кіа пес дво ук С ж Ку вл ж НИ х « рах ще 7 І То Б

Ки о и о в АННИ хода ПАК ДК чу ку ма АВ іф Ве ЖЕ ГИВіх КО Уа НВ КУ ЖК

ЩО кехя ВК

ЖАХ кА жу

Шк жу Кк Кн. Кум уко шк Ху СІ ух МУ КІ КК

А

ХУ

АТ нах

СЕЛА тА «ді я мл Щек ху ДМ лю. 0 Дей кави деки, дО ДТ ТК У О НН ЕТ

ЕТ поВУкаю булави век ди ЗАМКИ М МЕРЦКНХЯ «ГК

ОАЕ

СЕ юю тв и, се МО ВЕ сЗМиЯ скккухи суху жюЕЕ В ЇЇ я ні шк и У зд, я ЖІ

Оле - . ЛЯ гуси МКМ ща «ЖЕ Же ВМО КОКО ОХ пет те сах Кк оку мекв аа «яка» СЕМИ аа

ХЕ Ка жк СВАТИ

СТІ ккх мк мік ня ЗЕ мини Я Ж зх мукооу ММ

КАМИ ОВК М ТНМК ОСТ КА ТИ о ВЕН дотух «кт

СКК б м ух а ШЕ ЕК Уухе й зк ШХахе буки ЖІ Здиж пошле ї хі СОДИ ШИХ

КУ Жах МУ Її МТ ІК ХМ ЖИМ В уЮ ММ Боже Ж охММ еАМО МЯ

З шж Кв ж і кн Ки: Ж Енн и жі вої В вит ж ВК Ек б м

ХУДОЖ ХЕ «КЕ МОЮ МКМ СЖУАКТ ЖЕ СУТ БУХ ОХ КУМ ЖЕ КЛЕМ МУК КОТУ КК ох СК, Ех хх Ж с

Жхиме Жах де КВУ Кох КВ Жим т

ККУ М КТ КТК БМ КВ к Я

У я хууло М

СУ ті ее ОК

КК ся

ЖЖ ОД мукою, дх дк

ЖЕЛЕ ХЕ

УЛ Кі бохааук МЛК У и МВ.

ЕМ 0 БІРОИЧЕХ КУНА НУТх

ТЕЖ ех

КК шен Жусохк м у мтем

Жак БК КМ ек ВА КНТУ

ДА

ОВК

ОДА оч Бе сом о и АКА Х ЗЕ їх ІК куку ур м ОВК си ХЕ

«а Ж ж пекар Метт ВОМ:

ЕКО І Ж ДОЧКА КЕНЕ ПУЕ ть

СОМ

МЕМ хо хви пер ик БАЛЮК ВАНИХ МНК «ШИМКО ТОК "КОЖ КУ УКЛАЛИ. «ММК ю фенечки о пн БК т МВ мучив КО и ИМЕНИ МО ХК ОМ Ж ЗИМУ ВИКУ хІх М око

ЗК хх кун "ри ЛК. . А, с мк ки Ку но. утри юс ТИ. З дит Мети МИ.

Же во ДЖ Ую ЕІ Кн КИ М пюх ох я и их ж 4 шт ШК М

ХХ КВ ММ ІМ ОКУМИ ІМ УМО У Я г ХЕ ОО УК ВЕК АК ЕН

БУ їх их -Е ї 3 : КЗ т ня їх хм хо ет Мох Бон бач КЗ КІ Ех Жук ми й лі ся В ВЕН бе; аю

М ЖК МУ ЛЕ ЕЕ МУ МЕМ КОХ ЇЇ МОБ ЕХ ЯК Ми БМВ чі

УЕлх с тр

УК яю «м ятие Ех Тих Ве и Ву а г

ХК Ж БУ МО КТК ТЕХ КК хх ЖВ

УЖ, ЖЕ. кт М щи и «ще

КК с ЗІ «р

Кая Шия

МАО 0 ШЕ

Ж Кер, ш фо сек сіии шою 00 КТ Ред ТНЕУ

ХУ ЩО Уч УМІВ Ех куту

СКК

ЖК штКю Ку«скухскруУ ок йЬ ютметю ходу В ЩЕ ММК КН МЕБЕННКХ

ОФНКНя под ех сю су еМиКх пек жд и ЕХ ВАК

«о

Ж. їх

ХО КИКЯ У кжа хе Кеті вив Ви суки Мали ким ТА

Ж З Ж ЗЕНИК КУКИ ТЕ ІК;

УМ, бдіння "КЕ пав сим

ХЕ ККУ МАН КК оту. гук ІМК ех ВОК шУю МекоАхни уки то ЗМК Мк ах Ж ан М уудуивумк «Ийе Удх хи ЗМЕН ХУ МІНИ ЗО ОТ ня КІ БОШМИЕ КИ

У Ем, че

За ТЕ

Зусе Жанох Кл Кт Єр де Яру Жак бе и ам г см Ж З ми Дод Пп г ад УМТ шату ПЕМОЖИУ ЛУ СУЩМ дІ ЗСУг са ОМ ПОТ КОМИ КД лита ж « Ки «її ї Ш 1 ж їси іа бліх г ше ЄВ За 2 у в З гм: аю ВІ БЕ ЗУ Ох іш із із і ба дал Ел Мі ЇХ ті що З мо; ВИМ ВНІ ВЕ: Ку Бу

МУК еВ МУ М УНІ Ух АЖ ТІК КМ МІ КОБЖ КН ТММ КТ УКХ а "55 З

Ух и в шко Ко їни ух ех о Ж тм

Хе Ко КМ ЛУ ЛК ке Жак тм се МЕ КИ МІ ТО БК У В

КУ г «М М

Ок ОТ

ЕК т сук ж кВ ОКХ ше 0 Же киш 0 МЕ ах ХЕБ ех овоХх ие ект

У КЕ ЗІ ям ТММ МАУ ККНК Я Жх ето мех

ТАКА

ШМК СХ жом оукаук тивних МЕТИ

Жуки ЗК МИ ТЕМ МКУ хкхютхх тр

АКА усю учнях мем

ЖЕК КУН СКК екю пк дк ЖК

ТКУ а ше ім комет пуцегемиженякя Х Лх

КАМ УКВ ШО ЖАН ВУ УК КІ ЗЕМ

КО Оч «ДЖ сту Дука щи пола мк АДМ МАВ УМА «Ша Б ЕК «ЖМУх дип иенмум М Мих мох З рщ руси віл

ХА М ФЕВЖКВКОКНОСИ ТО ТМ Ж СНУ Х З ШК УМ ВЕУ

«а ТЖ миш ж вс Я: ТМ на Ем Мам се: й Лише МТ шмІ ДО ВУЩІ

ММ АНУ КМУ АЗІЮ ПМ КУМ КІМ ОМ СК КІ КТ ЖЖ ТУТ ЕД АК ММ у - ех сх

У М т ІМ

Коха божих Фа З см Ех ВХ чем Ті Же ім (мі ши ін Її

МУ ЛВ ШНМ МУК БО КТ УМ КК ЗТ ВО ОБ КК КІ МК У

«ех -к За

Ж « «Ж ше У, КУ

РМ ОО и м, Бо «ж

БОКУ «ЕХ

ЕЕ 0 МНЕ «Ей Проза после

Ми МАМІ Ж УУМЖ УЮ Т ПЕуМУМУМІ М

ПЕК

ЕК мит у тю Жатки а Хе иУ ях ВМО МИ МИНЕ

УКВ а АХ

ККУ

Уа лю юн в псУвад мо сі УМО ЕВ КОН стуереи в

ЕК

ТК х Су сх пика сті УАД М дух Мом и КИМ «ие Ха ВОМ оОюМЯВе М: ВКЄУКИМО ЦЕ си

ТЕЖ м лу Ух Кия жЕЖІМ МИТИ ПН о НК З

ХК ЕМО

ТЛА КЕ ік у ЗНМ я ча ПН чне ув КІН ЩЕ

ТМ ЗМЕИМТЕУИМИ АНТИ ХХ У ВІКУ УМИХМВЕУУМ ХУ Так ким ЖУКА жу МУКУ

НЯ суд

ХЕАММ ще Ж ша Кох Же мА Же Мом дах Є ме Жде пої Іду Б фо С ЛИш:

МОБ КВ ЕУКЕ ХКЮ ЗУЖ МТМ ЗМУ ХМ сещу Ку ХМК НОВ БИЖ м Я х р «ЖЕ 5 х х Є 5 5 зве ех КЛ З ким умо» Віхи За Мом Мк б ммс й їх Мі «ЩІУ х оМ

ЗХ ВН КК МУК М КІМ ЖЕ КК ЗК ШМК в АН ВК Ж хх БУ лак

СЕ У СО ко ХХ во

В т СЕ.

ФК гих ЖЖ

А ХУ

Ох, ГК кає Я:

ЖЖ че Фото кошик КОХ «Кая фБееищо мм ка МТУ МОХУ «ЕМ

ШОН

Ко у

МЕЖА Ж ОМЕ ХУМЕК ММК: МНС «Му»

ЗИМУ хуш ж іме и луцк

ЖК ВИТ СОКОМ АТ ІК ІК КЕ шТЮКкх ШК

ЖЖ Ж

УЖ ТУ ох дов й Ід ХК ори ки ауто кою ше КВ хо ВЕК КО ВН ЕВеКУ КУМ УТ КН

КЕ

МОДШЖМ

УК Теги пі ввлт. и ДК МНК гук, ши лУЖЖК «и ЗЕ хо зміни ник еннах ЗВ та СВ уми МОм то

ВІДЕО ОЗАВЕМНМ В УОІТМ Ж ПЕДЯ КУНА В ЖІ ТАТ ЕМП Н т КОН «Кв. В слух хм КІ Мою ню Му Ж Мк м Козу мок ойпох (лук Жук боєм М

МО АВ КУ КМУ ІБ БН ЕК ХНИ ХГ ХМ БО ЗА УМ ЛАЕЮ КК

Ж їх А ах ї щ т ТУ

Зк СТИ хк да кох ЖЕ Кк п МК оужи ж ЮК ожкх їх тери Ко сою Ки

ІОН КК КК КЗ КТ ж КІ ге МЕ ЕІ ВН СІ У КК п «ке де

У кох по

Тих ЩІ о КИ М

ФК КУ ке ОМ «т ЕН

АЖ Кашу мі У о ЕВ ке, шк 0 МУГУЧНЕХ ПЕОМ ух

КОНЯ ох пеки. Жах пи кед кн З ЕКГ ВЕН НЯНИ

СК

ЖАХ

ЖК ле Же ЕаІКУКИК ТОК ХУКМИВ тд МАК ММ КЕН одежу Ка са ЗХ

СТЕК Є зиж ах с сок ЕМ сх «о е ЖЕ ІК ВИ ПОМ куки, кер пед ск Кк мантію сухе київ УКАЗУ лан ее сх «ЛЕВ у

Кт І «ЛК Ха т. доки Ено МУ НА кн ФАК КЕКВ МКК ПММ КМ ТЕ КЕ дк

ИН

Ж шлю пу ура ГКУ

ІВ КЕКВ КАК

«лика ІЗ З дк ТЕО зм

У са кіи Я лики и М е Сх сон НА зи и тих

СТУ ою алі втхуа о МКК с б ЛЕ зу жу юю Мік

ХК ВЕЖЦМУКИКІ НОТИ х МКК ВОЇН ж КІМН тв КИТ

ТІМ к «ХМК ХО

Же Ж в с: тю Кн Се бом дае Ти Мамо ї му Ж б мі: Шон, ПШ аа аа ММ ТЕ Між лс ст ще: УК ЖЖ УР КМ МИ ї Кк 32 Ек : в у їх

Її хм Ду ЩІ Він СХ МИшнк ЗЕ Тк жи їм б хм ов и їх

МЛК ОМАР КЕН МОХ МЕ МЕМ МЕЖ ОУН ЗТ КЖНА БКЦЕЖОМЕ КТ Ху а а ох я КЕ ЛИ «Ж А ДМ ких Ме ша ше ккд я Ук

ХО Ж БУ хек а їх СМ кв дж, фіни шу ІМ

Хе ОК

УМ Ж Еко дим и мкм пк,

МК ть. шУЖж АК ВІКІ, те АЖ МАТ КК НАВ

ХК

СУКИ скаже Ж мом мк жи хо тик. ух мк м оекужх

ХК схо В ПОМ

Жеджк и Р ОКЕ КВ ИЕНЧ У МОСК хр

Ко

КЕ екю ких Ку УКих «ЖЖ КОКОН Кене сккех кл жк ТЕ «Вк Ж ік мм КИТ хи АВ ІМТ М ОАЕ

ЗК

КТК

МУКИ си, міхи . - с пе ем пакетиках гул «і Ж Ми ІНВ суч БВ

КЕ Ж с. Ха КО ЗВ скупа кУгІучеН СА

ЖЖ: В ХК ВАН ИМЕНИ МУКИ СЕК стек

КЛ ета Ком Кг УК ха ДЕН ХЕ ших ект омч уки ях Мезим В Ух куки ВК ще се АЖЖНЕНКУКХ М Х ПАК МНИХ ІМ ЕЖЕ М УТ Ме МО «во те сеї ких Піх у пн КУ Ка ями Жов Км ТО СК б ах мук 4 а жін ми МКМР Тр НМ ВЕ т М Му ГТ ДЕ КИ КЕ 4 щ лк кк 1 БЖ НУ їх іс55 був ЕК Б Со Кв пе Ка ТУ ки іні виш ТЕ ук

СХ ККУ ВІ ЖК МІ КУБИ ЖЕ СИХ Клух Ж М БУКА УВК ЛО КК

Зх Зк За

АХ А. Ммх

Кох її

ЗАОАМУ ОООЩщеХ «рак 0 Де

ЕІ их п «Ж 00 он т ЕМВ еле пфіуУЄМ іо. Ух УХі МУКУ І Уєх я 0 БИТВ ПЕВНУ Т шт

АКТ дур Куда ю ке поміее так ШМК аг у ВОК «ЛК пек «шк осанки

Еш ОК КВ ук, ших

КМ Б тки ТІ

МТУ Ж дм о й ДА ден: козак ПА

ХК КВ Ж ЦВІТУ СО

СТЕЛИ

ДК

«єю Кей кових ом

ЕК КЕКВ ЗМІ

«Ех ММ т еКхе їж

Км Ж муіах меха і ик мямх ему КД

ТКА МВ В НИК АТ МО КАМ І УМ сект «ВМ

Ух не у о ак

ЖІ Де ЕВ КК ей ІВ і

ТЕ ДІВ

2 вано ех с па Вт М в ков Киев

ХІД КМ И ММ ТМ У ПЕЖУКЦ КМ ЗХ У Ж ХУ ЖУКОВ МЛЕЗИАХЕ си ж

ХУ Оп

Хай ха Мме СУ ЗБЕ БМг мае мя В ле М Кох СУК де ТАТИ т х У 15 п дк В Км Мік Кок За дна Ж 1 «м кщ: й Ти й

Ме С ту АВ СК У ви Тр б во КЕ КМ ож

М Ж: сх же ХЕ ОХ «Ве ща

«віжх ж Кл ше КМТ «Й» фена ОКО ТВ

ТК МІ МЕ ММА АКА У

«КМ пуху Туди сміх па ум «ТУ Куумегуму єм пух ши МІН КМВІИ ВКМ

МК

ЗАМ ие кумом мими «Ех СКК нка смсую фії

ЖК т

То Мови іа схе пікс ка ТИХ

МЕЖ АК КМ М ЕХ

САТ сок

Ум ШК ех ге

ЕВ ММ «КБ му г «и тт

КУМ ОА ех Жак вич он ВУ НМ ТАН

КА ЖКІЖКЕ Ве МОНЕ И МОВО МОМ КУМ УНИХ пи

СГ

АК

Фут ик Етук В ків «МАВ СОКИ аа

МТМ ж тек ЗМУ «Ме ФМ ЩА вих її: КМ ку, «екв жк Маску МАК еВ ЗК суми ВУЖ. Ме ие ЗИМИ НМ У ВИММННХ МВ МО УМ. Кі «ех ща хецие В чи Мина 2: Ех Те ох Же Мат хо от Мода пою Дос В о КД

Хана му ІМЕН ВТМ МН ЖД І ХУ ЩИХ хх ХМО ВО ХК

Ха Хаа с Му ТЕ Те їм для Те ее іщх А МЛ ко КЕИ я. Ж Ба КЕ

З Е т ІК

Шу ви їх Ед ео ЗВ ЗК ет тої шу З хм: БІО ПИ КТ

ПЕВНЕ КМ ЕВ МНЕ рНе уд бе те ше в еВ СК Ж б. су ИЙ хшЇ «ИХ А ие В «ЕВ «МІД ЕМ ЩЕ «М Беручи послам «ЕЕ

УТУЛУ я СКоквуулииимик птежиих «ІВ ТЕМНИМ ВПУ «ох «ЕМУк СКОЗОММКВЯ ож схе жх «ЕВ Кл о ж долу шк Уже ТК «ТЕ Мах люде

ЕХ

КМ сажа ООН ИВа КЕ прут ср «их їх сю Жлвц є піди Мммви ХУ А

Еш КВЕ Є ВИВООаИИНОК КУН ІМЦ

ФК що АЖ ех Семи мих

КМ Сміли на анна заах е в ІК паху го катки де шк тут СК «ЮА. ХВ ДОВ От ВВ ким БІ

Мк

КИ

ТМ ля коки

Хе. СКЕЛІ СКОНІККЕХ

Уляю ФМ Ух,

ЖЕКи ТММ хну пий Руж що тм муси м ВИ ж М утво ВЕНУ

СЕМ ВАННУ МОМ Ж Ж М ХЕ ХУтЬ КН

МОМ. ж еще В

Жза кава су ТМ Ме Тег ни моз Тут Му Що ще Нм Вар и ї х 15 5 тд ЩО Шах Ж ух Мам КЩіхх вуйко зда Ко ен. ду ДЛ ии маки першо іУ авКВе жщ ади моішміши ау я

Кл ЗЕ Зх

ХМ У М

Ж. ФК

ЕК МИ пак беж та ЄМ

ММК я иа ЖІ

МТУ. «теж кВ ЛИ МИХ

ЖИМ 0 АНТуЧНа ПЕК ОН «ММ

ЗЖАЖиМЕ «ШЕДе Тор альНиЙй ВОМ

СЕК МУ чаш УМХ паНееХ «ЖЖ її

ЗАУТУХ ОЇ титуум, Жду ук й хі мачсьм сере вучаима я ТЕТ, «АМКУ Же є Злом Мети С пуск

ХЕЖЦЕ яю ли щас ква

КДЖ ККУ ХИЕМЕ ГУБ пк МК жа ЩІ «ЕКО Ха ВеМНоОоМислеМмОоК ХИСТУ Не КА сечо

ЕК

ТУ а ер шо путО ОК

Еш СКК ТИЕНЕ СК сутучу ТЯХУх ІН же УК ЖМИ

УК щини І меми ВІВ У мери КК

Еш ЗНОС ККТХ У ПОМІЖ ШННИХ ОЦЕ МУ ЕТКАНУКАТИ В КИ КАН "шт «АТЖМх ї паж м г Ко Ж ЕХ ЖЕ Мімоза у Може ВШ М Кона МОЮ МИХ хвали ме п На ми баг я ме ем ту Со хх ї у хх з ї З те їх : хг Фі Ко же фон ик 4 Щи Ко кчн йлях ге

Кт рі Уж Се шці али три ів Ше Сл сії «це скех хи хх У стажу ЩЕ «ПІ щу «ші ШО са ху піл ши 0 ЕМО рак Нр я од МТУ МКМ КМУ порчу

ЕЕ

Ка Жди АНА проек

ЕН КИМ ШК

ЖеФІМ МНН МаІМЕКУ

БО 28 дет Кі

За ом мм ку ДА

ТЕО МЖК ВТК ТС

ВЖК:

Уві Йо Ук же МИХ МКУ «Рута ще «БЕЖ

ХК пі мМ Ж хм Ва Ми ки КК дж АВ Е ВМІВ КМУ ІК

«иЕЦ ник Кекси хащі сей ОМА За е див, АХ ХК «п ЗІВА

ШИ воло У є п МІ Моу ЯМ У ЕХ вжи хи уко КО ТКК НК бука ММК КУКУМНИМ Ж ПОЛКИ МНИХ ІОВ ким МТЖКРИ ОКУ КІНЬ саме У «ще ВХ хи, ки вжи ме и Ж Ж Ве км Ж ше и ЮК Моє ТТ,

Хивлиай сах ге ІТ Б АЮ БК МНК іхе ДІА ВЕ дм ї х В 1 пох ар СК пр хо ВУ хні хеї Жеко і хі дих ВХ в лив

ІЧ НО ме МЩІ КН ві а М вн кец и м са

ГА сх УК

З ІБ КО ста дк ух ГУ сука ща хиїї ях Жид

ЗО МК

ОА пЕпаху ном ТОМ Мем, «КІ 0 Цігумна техн Умь

СЕМИ

СИ тю леНМ ВИН «Мих кю ним ЖИ сир и КМУ ЕЛЕ мк дя

ЕХ АЛЕ хіх Жах лока вин А

МУЖА МІ Ж УНК ВІВЦТКІМИ ХАХ вс

ДАМ яти Кума кам омтх

ЖИВОТУ МЕ

«ТЗ»

ЇЖІ сих Ж с від од е Кидих Мих ким КЛІК

ОК МЕ ВМО МНН МІК УКХ СЛОВІ чи ее Дще «І Сема кий

АК МАМ МВ МЖК

УМ 0 т см

ЕЛЕ ОКА

«У пек г Имя ЗХ іх МКУ потецмоощегтею До КО

СЕУ ДИКИХ У ПЕМЛНМКЖНИНИХ Ух У ВТК КУМИ А КРОКУ см х5 хек Я сих Мн лу о Ме їй бу Мах дае му Мих б им ЄМ В міх що МИ

Жав кави У ТЕ Ме т а дар ім ЗК З Буг ями Ти

А к «- з ї М сш їФшж ї не бра БІ сх МВ ни ЕЙ Ку Ту гм ги: ба ТЕ мм и

МЕ а і ЖЖ УВІ МТщХ МВ ХМ ІФ БОБ ХО ЛИЖ ЕМ У Ж «м «Е Кк

М -Х ЗУ че Я

УКЛ Ж сля Ж

ЗАЛА Ж

«Ше НОЮ ле йту Етно В и ші МТУ ТЕМИ ІНК ОУТЬ шию Жду кін реа

ЗЕ ВШ МІСМИЛМиМ МІОМІ

ТМ вам «ОСІ СМ уква: сзнака о НК

ЕОМ НВ ЕЕ АНАЛІЗІВ ЕМ ТК си

ЗК

«М зх Ки ВК

ЖІ ХА МИИВМ аКщКх

ОО смс г ХК Ми Кк Мекку ВК хе Ж ЗМІНУ пе КК ВАНО коки

АЖ КАК КВК ККУМІВКИВ

«ТЕ сжІі їду. и т ХОМ

КК мові евиутив м стук З Ка б юному Моззміх

АЖ ПЕКИ ЕК М НЕМА З СР КМОСХ УКХ У. МТ «кум ВЕ

ЖКУЦИХ З злі Жов тує Ме Те Мо Ж о де Кит ої шо Ме дно Ми даза и МЕТИ Зм сн маю зн їж гул ще КАТЕ 4 х їх че х г 1 ї5 їх дих АК і мк МЕ; КМ КЕЙ КУ Те ди шк: бом. Те ї дом й

ЖЕ М КМ КУМ СИ ЕЕ НЕ ІК ММ ЗК ФНС МУ Ж УЖЕ, ех "К Ух

У кА М «Ем Ще

Же 353 ять зх

ЖЕ емалі

ХЕ ККУ лк Козаков мк немаю

ЖИ УТ ЯНВ ВОДІЄМ У

У во

«Вл ЖМуккогумовоті ми дуже та іМгюНаланиМ щем «З» а скіни схмо жимі МЕУСМУТВ СМАКИ

СТА Жожею б Модем ди тус ПАХ демо КЕ В ЗК КТ МЕ МО «ох зашити

ПУХ х Гливи рик

Еш КМИН ВКА хи КЕ гу хх Же я подамо мо иие ке ЄВ

ХУЙ ЖИ Е ВМО ЦЕИУИ ВНИМ КОЛО САНО отдмю

ТКУ

ТЕ люк Жан тА В ХО сім СКУ КОМКОХ ІННИ дерти аж сх еко УБІК

ХЕ сзхкмю єкти му с КМУ ВЕ жа ЛИ сіхкетМмх ЖІ КІ ММІ

КЕ ВЕК НУ Ж МЕМ Х КУ ОСМ ЄМ УТ ЕОЕМТ МЕ сом дщ сю КЕ со ж ох ке ен ее ух боях Же есе Бо» Щі Вл до М аа АВ МНОМмУ ІКТ ТРИ о Же їУк МЕ пе см МЕМ ДЦ КМ ї х Б її ї о ТМ зх ти ве ам чик доки ЖІ х Мб дошк ми в сум. ох Ж М.Х мих бо ме ММ Му Ве Бі ма ви ігр ви и ВМ ОН ув Су

БАЗ к Ех -У «У ще птуайу едІУк щх

«із пкт Ву «ве БЕ

ЛУ ВИМ МИ т 0 ШЕУ ПОМ КИТ Ех вро жк

ФУ КТ емметКи и К пах же ЗМИТИ КМ МНЕ хе

МАМ

«ЕМ СОН ЖМНКИ хек ОО

Ка 1 о Жохухх ук УНІ УВК Ко у УК ВЕ, жи Же ВАВ УМ М І КОЖАТ

ТОМИ в пк Кук гами

Еш ДИВ ПОЗНА шжкрню Тед ши їх

ПТК ЛО пуском ПАЦІ к учУК Ка Мидумииисии ПКТ,

Ну В ВЕ А

Мох,

КМ сбужук у пух у су ся КАК Мхе хіх

ІА КАК АМКУ МВ ЗЗЛВКВХ

ЛУК М

Мекки ЇЖІ нлючюим Молю шо при ики ккі монетки вам КО ее Кай ВКМ НМУ в: УК ТА «ХВ»

ФК м Ким скждтеий

ЕВ КМ НВК дам «ЯКА У кими ЗІВА «Ах вимити хм ах ЗУ М ІВ» КИМКИщ

ЗИМИ. МОЖНО У МКК У ТЕМИ КМИКЕУКНХ КК КЕ ум ХК МАОМИАОМУ мо ХІМІЇ «ий

Кук х

З Жив с хо Ку и и дин ре Ки Є Ше ту Жди фут тик

КІ НКЮ их МТУ ВЕЖ ХМИ УМХ КТ КН ТМ ЖОВ М Ям КУМ к лх те ї УА шУ пава зв ран ва во м а б щі вм: ДІ Му що ки

ПЕ ЕЕ Іі ув це Мо ЗА АНІ ОВУ КВ ЕМВ СК КУ У

БУ Зк жо що я шо

Я їх г хх «З х

ЕМО ВХ

«юю ще

Ж ОЇ

Уа Бім

ХЕ» КУ

Уа Крок тили ке де

А ОВЕН ТОК

СУТ

ОА

АТ им Жуан М дити

УМ ВІМВККНИМЕТМУ ГНХ ку

ПЕК

ХВ ким суку

ЗЕ МОХИ ММА сжлютук шдх хамам СТ

ДУМА Жанж хо іклами ту пікс ВХ «ие Хай аа Оовнии ОВ

УМХ ви» Сечкох хиакх

ЧЕКОМ КМУ МІУ

«аю ПВ

ЕК І тику Жов деле мих пом А

ТудААВИМ ЖИВ Ж ДАМО КІМН ІНК ВМ ММ сумки» «опе «ЛМХЯ хх ракету гУВМо

КК АБЕМІЗУННЕ СУМА охрк. зх ск

ТЕХ ОЄМУБАЖМІ

ТКУ МОУММШКИСИНУТУ У ПОМОЖЕ УМХ ЗИМ ОТ Р ЕТ ШНМ р ВІТА стю

ЗККЕК ЖК

2. дних ЄМ о Бики Кох о Мами бе Кам Ще Ше Ж Вжити М

Хаа аа Мп ду ТТ МТМ Ма ет с ух ох Пе СМ М МК М є в «в 48 ї З 1 ТІ

Зх М ФІ їн ших ВЕ Мо иа Ж ех Ки Кок: МАМ Лу стих йо

МК МІК СЕН БАНК БЕ КТ ЖІ ЕН ТМ КемІ ОВ АК ОВН ж КЕ жк ме ак хе те т «М ХО «МЕ сви ШКЖ жим: ТУ

Мт: ВЗ мах мудрих жили. ЮЕМИЩЕ ке нн кіт «ЕМ МЕЧ ВОК схулукч, «ДУМ» «тупик СЖамікуєм во ку. Кі

ДОВ ГОММ Не ДЕХУМКУХ

Бо

ММ

МИ м пики чих МЕТУ СІМКА шКики.

ТЕЛЕ снів ж Ж о м ра КО ДА,

ЕМ КН М МН В В ІМ ТМХ

- «ЕК «дж СМОЛ ТНК

Семко В

ЕК КІ

«МШШИе ЖИВ У ВОВНУ КУТОМ ІМ ужхкех чКЕМИ

«Кк біокмммх по шк АМККИ иа ММ кт хащі КИ

Ек: КЛЕМ «двух жуки у Мем 1 б МУ УВУ ЕМ МОМ

ТНИХ МІОМІ ВУКАЙЦІВ Ж МКК МНХ ЛЖВ ХМ КОМУ М КИТИ В кг ВК, ная хат е «ОА ср Моди КО У мо т Кк ско М ун В кю Мін В ко фею, у

ІВАНКУ ЗБЕ ІМК ММ Ач РУК ОМ у у КІ Ве ММ - сх «х х їх ЗУ ТХ хв Де ід іс у Ма а и Темі вм і що мВ ЕМ і ше

МВ ММ МК УТ КЖУХЕ ВЕЖ КЕКВ Х УК ОА КОУМЕ ММК КМЗ М у сх ср а

ОХ ех КИ «аще о сю «а хе

ТУ вищ хи З К ВН

І ас х Ми Іов ке. Му КОВКИ

МЕЖ

СК плющ Хуст ем м см си ЗМИТИ ВИНИК «ЖООух си Согта м им ФІ. кре «УШАМ ї ПИГеНМТМИМ СКК

Ми тку ще «ках Кум пед «Се ЗЕОМУВеВ УНК суух й теки КУ се Хащм с самими ПАХ

МИ ЖУУМАЖ МО ЗУ СТУК у Му ху Мих зх жу «Ух

Ук ут дих суди че КЕМУЛМУЩІВ ВИКО вч

МЖК хх

СИЖТКІ Ж ху хо пах хи Моди ІІ

ЖЕКи МНЕ ВИНОМ МК КН ЕМ схухо «ЕК МХ

Кир ки ФЕВУХ ККУ «жів ОМ сах

ЖАКА па МУ

ЖК ХМК

Кир скит м мм ВК вим МУК

ЖЕК ВЕУНОКМИКММ УТ Х ПОУКУКИННИиМ УБОГИХ У ТМКМки хе МЛН й ще «НЕМе 5 зу. с пелет Км ШІ: Ж Ки мах іс Ми дИкм Фут МОХ кн и

Кома жом же му ТУ Мне Те Бе Зм ат МИ БО ЦЯ НИ Ба аи

У В ТЕ її

ЗЕ Ж Км зх п КМ ЕЕ нм ЖЖ і мій мм КУМ КК мк їх

І МІ КП БМ Ма КТ УВО ТІ) ваш МІ АБИ КН КУ БУХ в ча сх щ Кая А са ж

УА КУ

КО ни Ех «ІК ях

КА щоомни

М ІМІКУх. дк ВЕК И ПОМ ЦО «МДЕ ежртуєрх Мухи са ускм хе Тусцивувх диня сх

ЕК де МНН НН «под В пад ЩЕ

МЕ. М дрм м кі мим дим мм ВИМ

ЕХ МАЮ УВА МНУО хи КЕ МЯКІ ям тік МК сок вхо «ДЕ» СМТ дк руху гак кл ших іще МИ кажи ЗК аю потопу по соками Ж чив МК іоекієкцицовох пп

ХМ ВУНОКНКОТИ У ПОрТМНННяХ МО кв що чпмкте Кая ях ЕМикк ТМ ке СК и кох ХО Же СЕ Пе о де Во и З СК В дні а В

УЖ АК КМТ Ку ЗБЕ пе т Б Жущо Бут ЗВ Ту І НЯ КК 4 х ях ке 3 М кх п

Кп Хр М Кр ши М МИ М Теку ма моїм БО ВЕН СМ ДК

МУ ЕМІЕ УФ УХМщ КІМ шк ММ КІФ КІ КМУ ТУЮ КК ЖИМУ КТУКО УКХ с Зк тр

І КНУ КЕ

Фа їни Ех Кт ух Дек Ех

БИ ММ МВ ЕН

ЗЕ

Ж

ТВ Жию Ж

МТ т «де З «ВІ БМлеЖ ст іукммо пек

Ми МЕЖ УК КК ММ ХХ ст

ЕМ И о УМ ШМОВЕ ВМТ Е. МЕМ

ПМЖ в их блюд сере хи МОВ ПМК пФ их їх:

ТММ Жде ж: сват уми ММ хМ СІМ хЕЕе МВ ш ПИ ВИляНИ НО ІІ су «Ед

МЖК Кою штуЕаиМхУ сх их

КОКО МАИМОВУМІНЕМІ ММК

ТУ уж с хишю ФММ яМІ

Хм міки уки нимх ЇМ уз ЗИ Ус пузк ки жк МКМ МУКИ М У ПТН Иих ОТ ХМ ут МИ с де те

АХ хо сан ВЕ тре бе я 3. Чжне КЕрох беіе Кое Же Же Є до то їх я

ТУ Аж мВ ну іх РК ЕНуУ ЕМ ще ТАН ЕК ТУТ ВЕ ВО Кл : е я що ї ш 5 15 їх йо лим с м Кз КМ пек ШК бука й дм «хз Дала, ВМ Ж ишу Мих ПММ

ЖЖ Чу а Ку ММ БиаФ мак її МОМ ІМ І МТВ ТМ М с жк є 2 ка ВУ «Жує ЖЛХУ Ух ВХесе Мухи фікех МК

ЕК Ж ВМ КІ КН НМ хе 5

ОМ; схуд хК «ШІ СД студе жид лиш юр,

ТА 0 ДЕВмомою терм ее, хі уТучне пон тюки «ЕМ сх Тукжевуцінум руки

ДК У УМ БУМ ВИВИХ я

МЕ

«ЕМ Крук ку «ші ОККО «люк тешжлют ЗІ

СКК Жов в км тв САРІ ВІ «КМ МОМ й ВАХНОНВ Мен КМУ КЕ еле

АК

ЄСТУ дрилойкмогігтв уУтікоєкохя сет МНЕ ХИНКНХ МЖМОУ

КО ІВ Ж

Се ГЕЛЕМ

УУТЕИЛИМ звик юне о Міс ОМ ЗИ семи имкк іт Ух

Ех ВМО МО НМ Ж ПОКИ К З кі УЗН КН вдих, ВХ «щі М

Зою мо у ж ик ТЕ Ти хе шк же ШК їм т 1 хо и

ТЕХ КІМ КУКА УМГ ММ КМ ХЕ МН ЗУ ММ АЖ УТ ККМе Се ММ ї ї их хх 3 ре ТИ Тх

Кк Ху їх се В ВТ ОМ о Мі їм й ми Мт Ех КК КЕ ДЕ х

Муз я А ШЖБОХЕНИ М МБ МД М хр МОЗМ мя МИ СОУ КИ РУКИ КК «хх КЕ 5

ХУ а М

ЖЕ. ше вих Кі . Ки. я

ОК МУ МІН КО КЗ КТ НИ пе п слини МК хе МВ

УКХ С

Ім ших Ки «ХУ ВИХ шою Біти мя муч мМ «т БА учма носив

МЕТЕХ

ЕМ

М екв ФеЛЮ свУма УЮ «Ам КЕКВ юМиМ ЗСШ сект

ХДеме

МИХ суєти мумих ек уи вид А МД МІК жид ДЖ ет їкІ кун М праски ху кеди ПАХ хЕдиЖМ УЛ КЕ ВАЛОМ КНИШ ХУ КН ІВ сих их букецевимх сухо»

СК МДОУ МИЯ ХМК сх тут УМ шКХ п и шо НЕК ОКОСІ «ТЕЖ макси чо моз Те КК тм ик ши я ак ю ЗЕМНІ Ж Мука МНМАХ ТОБ У У ТОВКИ КІ

КУ ска

ДМ ОО стуую жк М М. М мм іх ахе ху Хе хх їси ло і мя ух

Ту МЕНВ УМ КМУ ВТ Ми ЗБ ду ех ТР ОМ З В ЩЕ М АЖ КН х к. її Ж

У -х о хх їз Ех іх Її мм 2. их Зо шва хи КЕ мук Кох Дома ВІ Ве ух Мох

ШУБА МЕ БУМ МИ ОшЖІМ МЛ ТК КМ КМ МИ ВН ОКМШ КУ ЮМУ м А ще кох КА КЕ «Хом г лхх М Шеех Ви ЗХ рег б

ХМ вКуУ БЕН КТ КТ КЕ Б КУ «Кк «

ХХ Ж сім

ТЛ о с КВ о ж сни Сх

ХЕ БИЧ

ХА хе, са пи Км «Ве Зручна еле аву лох таж нта бухти В ен

ЕХ ВЕУ УМІННЯ ВЕ

ФІ сах нуту Кума сом

Еш КМ КЕИ В САНОК ся КМ ак ої й Ж мм чем пікету ГА

ЕЕ АВ ЕВ МЕККА КММОК МУКУ УК

Кк, ке

Уа хо щов м

Умій ДОМ НКИ ши гхЖ Ух «ик ГУБ ЛЕМ

СЮ факфкти тиви хе (рук А ко З мент КЕ

ДЖ ІВАНКУ УТА Х ПОДУМКИ Х ЗХ Є МОУ ТВО КОКУ Килини фіМую «Ям В

Зоо жа кіш а Жир Ви е еи ме Кдех їм ї Вх ку те

БУК АЩЕ У ХЕ УМГ ТК ЕЕ ММ Ж Б МЕЖ НК МА СУЩЕ М

4 х ЖИ ак ї М ЩЕ щх іч із щі ми мі Мох зу еко ох З км хі дви кто ВМО ух Щи

МУШ МОМ КЕ ДЖ МЛ МИ КВУ ПО М КІ НК КТ МЕ МУ ХМК

«ж хе з

КО М «М до КО м м їх ух ок т

ТММ КЕ МУ МТ КК ЕХ КН ХУ м Кі

ХЕ яку хтнх ша жу ж «бі шию 0 де іх БЕК «Ж шееУчид масами ех МУ УМ иМ Х кутю

ЕХ ку Жак птидац «ФО ТКУТОНВлЕННУ ДЕН пло

ЕК ких гум мамх ср

ЯКИХ ХАКОАМЗУЧВ ЖНИВ КІВ стул 2 «ЖЖ (КЕ ххх Ух піків тки ЦЕХ «ШИ» МЕ МЕНОМКМ МО ИНКХ КК ТК «ЖЕ

Є МКісх функ свя смумвво ик МИМО КННИ БМК «маже ЇДУ Ух жа ЩІК «лю пам че мури І ж ЗУ моменти Ки ме

Ж НА ККІН ТМ У ЕМКОН УБІК УТОМИ ТВ КОЛЕ щи ке ще НУ ди хх Ср В в Крах іме Же Кох тою Же їж ім ше м

Туга М КИЖ МЕ КУМ ХМ ще Бу ом ух МНЕ о Бр М : п ех т 3 х Нео 55 ха й ії ме Є: См ЗА ік: Тк і мі вм ди М М їх Жах

КуЗУМа а УВУ ие У Томе ТК Кеш М ХВ МЕЖ МН БЕК хх Зк «

ФМ кх У шле і Сх ну их Ж Ж жк

Теж цу НА то Ше Ж Ку зх дл о я «ему «Ве Бук «их ічних МеМеК МОВІ

ОТАК АГ УЗИН МОМ КІКА НК ху е Зригонамьких ага кг

МОХ

ХА пирхв гевмх

ЖЕ БЕБАСЧУОМХ СУКНА

ДЕД гне ху пт

Мк Шк гм ком их сових ДІ тиха КАВИ ДНОМ КИСУМЕТНИ КЕ су

ХУ сах Сім Ук хх

ФК ХОМУТИ МК удте ФЗЩОМ ПУ жи ух

У смакоту Мих хі мам ТІВ Ух А мук мухи ми мі М

ЖЕЛЕ ФІМОЗ КУУЕУМИ ДЖ КК ИХ ЗЕМ ХУВОМКУК я киш аю хх ек «Жим Можу Ле пе Кіме ПІК М Ж Мухе Же мм ами Ким МЕМ б уз бою КМ.

ТУ ма Кн Кме т см Зав т м Ку АНА б АВ ІІ - жо зх хк : х Та ту

Я с Ме іє б м І Зх ЕМ дух хх і см м их ЦІ М ШУ боту

МЕМ ОИВ КУ Ж МУ КМ МД КОВО ІОН НЕ В КМ ІЗ КО ХМ

"М Кк КЯ

ХМ Ж М

Хом їх би дос Каре Ще Фу 1

УегмЕ Ма Км КУКИ у

ЗЕ хг «Ж З

Ук ж «ЕН Мх ут «ії» я ау 0 Кажемих жі 0 КИЖККК о НК о ще 0 СМУЖОК Т

Ех хм

ТеЖХХХ «трек. Ж ехевек ут сек раки

УХЕХМЕМ ККУ КОММУщМНХ ФК я

УК ро НН «АКТ МИ МЯ Мен ка шою тях їі «нет. АН Ше пава дим КМУ С КЛЕМ

ЄЕС БВ ДМК Манна КИСНІ «СЕЛ

УМХ сту КВ мВ мМ ха е НМ Знак

ММ бжЩщА ХУ

ЖЕУМ ЩО ІКАМІ

«ВЕ ПюМИМНІКУЄМ ІМ Ж ПИДУММКЕНМИХ ХУ ВОК у ЕІ МТМ кота МИХ с ЗМ бюї жом СМ ГІд Те ЩЗМиМ пу Мам бе му Ким посох Ех хи ж ЕМ іжшж ха УМЖ ІМЯ МТВ КТК ще Ав Тур НМ БУВ ВН о ОО КМ 4 х «г Ек ї їх її кА см БІ до Її ми й ЖИМ ХИЖІ Мова муж їди «а, ТМ Іх СМ го у

КОКО Ж КИЕВ КЕ ЖК пф ОМ ди піхва раці ВЕ ДНІ ЕН М УМ ха Ук с шМИ Ж «МИ ше 2: я КА Де Ж «ме йти

Хм УЖ КУ КО Бо Бех ШК Куж ск сах

З З я аг 3 щу

ХУ КИ М склу ж «иа ЩЕ се ВИМОХ

КК іііуюмв мине ми віх

ЗЕ 0 МТУ ГК ог

УАЖМ? сх дум ДМ

А ОІВ Ци «ЕД п

КЛ К я сов пеки я СМКМММЕИ СНЕКИ «КА ГР, «лк Ж В ЇМ: бом ПА і ток

КК 0 АВ ЖОВ ТИМИ ТИ ІНЕ ВУ ТУТ АТ с Муле

КЕ

«МУ балки пучок

ЖАКА КУКИ ЕН ПІХЖКХ стук, г «и я ме «МУЗИ Жов їн КА пцрмкУв вави ь І у и мМия МЕНТИ М МН М ди 0 АЖ УКХ М КМТ КУ МЕ КМДЕБУТОКУ ФК жВИХ

ЗЕМНЕ МЖК КУКИ КІ

«у чи тк ж Кум ХК худі ОНИ М ИмІВВ док ет

ЗЕМ МІ

«СК тних о м ФВ І дім КА ПЕ

АДЖЕ Ма Км І НОМ ОКЕЦ

СТУ

ЖЖ сктржнх моя рудим «еИИ КОНЕМ СІМКА

Ви т р Ще

ЕЛЕ со ВЕК тн пе

МК ки Е ЗІ ВО Ме курки «ШІЦе

«ВУ ОМ сина ка «ие Іа «ВМ Хв еВ ЖЕК Ме І, ЮК ЦІ ВХ Я СУ

ЕВ» «ВИ». сздобмка сузмана «ВИШ СН «ВЕе. Кай вів Кене СЕ КІ «КИ» «ДЖ» ГивОМІ ТВ пове «ВШ її

КК КН КО, Тукожі пасів сувої «ДЕК «рі Кока мана а од С «Лех «ВИД Хашою Му Я. Ва КЗ; СН ПО аа ва

МЕТИ М шия «ДІЇ СкюКлива плнева хе В «Ме Казеу ООН ЯК або ще 5 чех» аа «ВУ» Хаз ек ві Мем мо КО дув НЕ ЗВ З ЕК ай» КММЖЧКХ ЗаБНаКе «ри ЗВ «о Хзава Ав уми М еВ ма НК

Же КОХ ЕВ дак сей КМ «пе Кажан; С У Суха МЛ кад» «ТИ» С иЕН НВК «ВИ Каші КЕ КН лі я ера «ЕХ «Ві СЕМКІВ ООНВЕВ

«ПЛ Жов ко я й Му З км бю 2 вміи іх ОКУ

Муки ТИМ ЖИМ Ні ММ. МЕ МУ ЕМ ІМІ «ВА

ЕЕ СКК СЕК пух с

Мк хто .

ФК Жлих м оз БУ м Мав шк «ВО Хай ше У «коре

КИ

Ам СКУММИУН За смеу тдх кі ЗІ о М жесу с ака 25 Тллхе КЕ Кл КЕ бас М й хи Ем их ик Хда ЖОВ ІК МУ іх У В, МІДНИХ КІ. ХЕ ЛІЯ ВОМ СУж ШКО «Та «кю фев дк ши СОН мим сур ех жде ТІ «Кйе Ка е шВРЕМІ Бе» Був ма ММ ВА

ЛИХ

ЕХ сл ж охота и

ЛОЖОК ЕВ СІЖНОДХІ а сскщрх

ЕЕ Я ту Хустки СИ то М А 2 дод ІМ, ум щем, 2 хх Ха УЖ АХ КУЄ ТЕ ХАТА Ж ТІ Ва МН І пкттке чими нету Кей ев Рем «ЖЖ Скмйнива замах

КО у

Еш ЕІ

МУ. К хх бле Ех алу А ге Ку: ву М Еш 3 Махую І ДИ тд Мам МВ С Ж М Пр ВАМ, ІК ЕХ С ІК НІМ кдд» СюсОпиве пІКаа «ое Хан сх М ХМУ С, Му Ка БЕЖ МЕ ве Кк веоутннв: та

ХЖве може бути доми тнсо про днание де, пречнжу М ж жа М,

ЕКОН ЗО АККОВ а шо ле КеОСеМиО я МКК КУТОМ Ух нику п Ж Кун, ге ОО Це, УЮ сли». Ме «ехо КВУ ВІНЬСМУ. ЗМК) В відн «ще ОЗ

Хза ха ами їж Бе ха дек А ме Хаа Ха ха ха АД

З 5 чі їв о ТЯ кВ кан «Ві я «ЕїМе ЕКНех ее щігроме поки денатх

ЕХ хм Олена ума Є «ДО

ЗИ СУК БІННК

«ЕД 1 «Ше Хаове Що ПНО, домов етигине ПО ШО ТУ «Мі» ОСМиМпине лика

АДЖДУ

«ший КЕ КМУ КМ. МИ МЛТИ У ТВМІИНМКУ ВАКДУКЕТИІ ДК ЕХ іІВМОМеНВееВМНе ХО «Де «ЩІ ГНОМІВ пемова «Фе Хв Гук ту: або су «ДМЕ «Шик СКООКеНЯЕ Флнака «ЖШОх (ЕД:

ДЕУх кафе жнест УК Ма КУ сення

ЕЕ ФМИМАЦНЕ манка «ля 1

Й Каже МВ З ТУКОКІ віх Ве у «УМ «ух ОКОМ ИВа ІОВ "УМ 0 о ях хДйе Хаве Ме Мі, М БУ во ТУТ «КУЦ «Мі сао мив схМмОака

«ве ЗК

Ше Хо че З КО КО ве ба 1 «МОЇ СМ во ана «шк 1 «ШИХ» Ха Не 3 СМ Кі ВО он 2 «ВА «іх СМХКНиНа ВНІ а «Еш ТУ,

ШУ» Мак ЗБ), еф ВО. Не М а БК, Св ОР ЯКО Ме ЦК «Ду» «ВИ кмхМева одна «Вам (МВ «ОО» Хаав ек Ка ма раба МІВ

Де «Де СДООНВ Я пана кА кадое ФВ «а» Кави АНІ КМ ЦО су СІ аЦО УМ ПЛ ям

ПДАА

«ЗШ» Жааеі кі і: ва і ее Жаж ее Ь СМ СД ва ПО Се Б ВУ Але ІМ «ДВ хе СНКТТКИЕНХ сек «Ше «ДО чилі СюЮОблИюха панаха «дао ША

ХИЖІ ЕВ СВО КУ В, ке ОМ Вяме ДНІ ОКА

ЗК

«В ЄМО шаНщКВ «дОяе В «фе Жаее БУВ СЮ, ВДВ ЯК вин ЗЕ ад де Я

ЗАЩЕ» й Си виник кИдяе ЖЕ хай Жан СУ КУ У СМ Кл а МЕМ

ВДЖАКХ

«ЖИ» Ск ваа НЕ В «Ваш СУБ «ДІВ» Хвае ду БИК Був ну ба Не БНО «ЕД «ШИ СкиоунихВ Вам «мл о» СЮ Ва ОНИ «ЕЙ КВ

ДИ» ЖавесуВІ вою вуж тнех «а НЕ

Ха Ка З СК Зх Мт пре ее вдо кан Ше і жк Ка Ка ах Кая

ХааХаз каз ав не аз ках че мів Ха Хв ма Мою ще 7 ї5 зе ще Му Си Ех Ре Б ЕНН Ха я яв

«НЕО НЕ ді дійте БЕХ «ие рум песевонть дае «КМ ЩрасіснвенЕ ФМрмуннЕ З коУЗтУх

ТАКА хв СОНЯ саНВКа. «ЕЕ «Ша ММОбЮМеВ мВ «АЖ ФВ «Ва жах ОВЕН ВЕ МЕ КВК ТНМК ХУ ОКУ МЕ І дм Яд ТМт; ШЛЕ МИТ КИ

КВК

«І Живе піт вівіВІ ОБ СУ «ЯКО «Ії» (юс пиа понад

ЕЕ ІЛ хоШе пк Кума мая

МК БАДЕМУТНОКЯ ОХ

Бо Феюту сх І Мі спи щи КК шеит ВШ БМВ КК НО КРІМ «Ок

УТ Кк МИ КХ

ЖЖ БУМ МОЖ М. стул г шИ же ЖІ хешИе Жан ЕІ ВОЮ ЕІ мкм КК тив ен

ЮК КОВО

МОЖ ик з ЗЖЛІ хуя скл ФВ ІК: ди «ЕЕ хад ми ОА

ТМ

Км ВИМ мов Ми ши сю ми лик ни ся «юш ТЯ «лю. 0 Млух» Ши у ек дом 1 ямка ММ МАЕ ОО ЗОВ М

Ох

ЖИ

«юю Поля манка

ЗК КИ УАМБ МНН

ХУ ОК

МЕЖА ПЖМІ

«ЕВйе Кави ув сь аа Х де

ХО

«я БАК КЛЕВОВ КУМ

ЯК тах чи їх зах Кави ов Км Зо Ні В «Ка Хна У см ее Не БВ

Ж АХ ЛЖВ КК х

УК

АХЦИХ ха» сих ожнака ск ІлУу «Мих ІМ; ср, шу г В МК ВЕ ТЕХ

Кк ЖЕ КУМ КМ УНІ ке Ж КОЖ Ух; ке и

Кі МеЗОЛИВИ шжНаКУ «лиж у «вх скл гуд тв, хв сам и Ве М; пе С ше Мавка МУ чим кою КМ ки

В Не ою ДИ

КАМ ПК; п х Пе МЕ докт Мие екс Мах уж (М МО ФО у УНе нету

ХАН аю мив ких сема КН НК стою ІК жит 0 ЩБКЕ

І з ту т пис в даму пита, Хиве Су дове діду сади АВМ УЖІМІ ШАХ Ж ВУХ удямУю ЖЕ «ДВЕДИх МЕ «віх ЕМ пов жни дло богам і за п би доме СИ

ХК са СУ іт Те Гн зем Ам ТММ іа аа ер яМХ

Хаз хи Іф БЕК МТК ЕК ХМ АВ В АК У т за Кк ї їх В їх х ХЕ Не

Ох їввісі ке Мах ХВО Мп ож м са ха ха ітУв хватом Ка іі ни Хна Хра Бащ хо хза ха ха я АВМ М Б НХ сук з що ям КЗ дещо ко вин ЖЕКи їх Ж бю Ух

ЖегсМу Ми Сто гра Моз Хе Ха -к хг а Б «иа Ж

Зх У У жук х хм їх сука птн хати БИК с лк, печами ВВ Ви діт Бучма ОМВК

ККУ

ІДЕ хом ЩЕ

ТШХ ОМ

-Зикгки т кашне Ж інків хз дан тн ма БЕ йо ВеСТиех пшіхкі АК ВН КВ МуУВ МЕ МИ МЕ ІТ: ж 5 їх ї БУ У сук. хх «ШНЕК ОСНО ху з го В у Кл її

У ня ді БМК

ТУЯ пінки пок, хай БМТучНВ ООенНТе «ЖМУх

МИ ТЮЄ Тут хх з

Кос клі

Шк 0 Клум шЖМ 0 ЖМЕНУХ

Се 0 ізомамих сим ев,

УМ Бут УЧКИ СПОСО МАКННУК

СЕК

КЕ тку -х «ШЕЙК

КК ясух

МОХ г оон б о дан Бог Уахух ем Жх

ТОНЕ Ху НЕ ТМ ЖРЕКУ КУ ХМ : я

«ак ЗЕ шк хх «Кіри В «БЖ ЖИ

ТК КЕ фу акк. уві их якім 0 МТ МНЕ ВЕДУТЬ

КК

АТУхУ. їж сх ММ сайт сах

ХУККИЙ ЗК

Хрух Жохе СУК КХахУ КУ іх Вих му ех Бк МУ УМ: Би Му М ех ї х

ТЕЖ ях

А СН

«Ше

Ту Под хиїш ВИК «3 піхенма мим ж ЖЕК ЖУММ УМХ КЕ ВУМИ МК УХ

ТУ еще «ФУ ВЕ саги ях

ЖД 7 ЦЕ

Я ухе же а Тих Же Лю ЖЕ

ТАБ МАК С ЮКХ КМЗ БУ І ХММХ х к : Геу «ДН а ск ж «дм ТВ

ІЗ жом

ЕМ МКК

«ІД» Мітрчвв ско иєте

КК МЕЖ МІАК ПОМ МУКИ ХМ М Хе

Ух

КУН

Че ще

Еш МІ кВ лежу

З КМ

«Зло бе усю Щек Сх Дія Мох бро ее Щодх

Му Мт ЖЕ МН ВФУ ЄМО ВЧ ТО КЕ ЩЕ к х ак ї 5 5 «ЕМ 313 шик кх жити п

ЛЕ ох Щи еШІЖ Б НХ

Ера Віку ХИУМЧ ЕМ ИН яд МТ ЖеМИ ПОКЛІН ТЬ имя ам коту сх

Ек МУ «ке лі ЕХ Ми Ким І» Кн Кр у ВИ; Мн их

МЕЖ ЗО СКК ДИМ ХМ М Ето Ка ме НК уд ї В їй ех. КК кер ЗВ клеї п «дії В ом пи хи НК «ККУ Зібошдев му ум ві «МУ це ЗУ ПМК

Су гх

ТАЖАИХ сммую ЩА зАЖЕНАКМ ККУ ке ЗТ 7. ях їх ох дум Жар М Є КН жо що то м жа? Су В Ко ЕН

З хх пе же

ЕЛМ ЛІ хи З «Ве ВОК пев те чна посли «КІ ту чнНа ККУ НИИВьКО зум

ЛИХ

КК рих їх «ше ща

Еш Х сасмхе

Ку: хх

Я хр у ж . б ре Вч Ін ух ШЕ Но

Сам м КМ КВ Мн жо Бо Ж з

Учо щХ ХМу МОХ ї я

З Е їш 1 х

ТИ ух ї4 «ЕЛ 1 спалм ЯА «В чех Мох сш ж х г: сом у

СІ пучку ме МІТУчНМ МОМ КУ

ХИТ К хуткті, а хи Кл ддІжхх їх

Ж ія ек о Зозу ЕМ Щі Ма Шм Шоу іме Ві КЛ

МІЖ МО Му с КТ М Ух ВМИЖ пу

З х Б х Кз хх саги Ж, кіш ТО ша лію а ші ТУ ся шию зді БАХ, сх 00 (піком мох іт ух сої З ЧИТЕЧМВ ПЕКТИ ВНУ

Лк, хлиМмух

ДАМ ух ще

МЕТО А ку 1 ин а В ОН

Бе ще ет см Ка бе Бо Ку Ен Щі 1 ш З «М 1 «вії» В сту. Ж чіт БЖ

Бан ЗЕ чммкої См грива

АТ ЗДТучМма АК ННАКУЄЬ ви «Ка М ких. «4 ен 15

«хх Мах ат Во сім Ем Ки ке, Мох че М зн Оу М КО Кр Ко ще « к

СТ ее

У. 17 ві З «ше КОХ пк (рек Ім МУК «й ПУ УЧНІВ ОКУ

Ух

УКХ

УМ дж ж ОЇ ноут Бк

Ж ТЕ їЗхм Же Ше КОро СУ Крейда» Мамо ух

Бен ще ЩИх ША БТ ек» ЗМ лу 5 «2 3 м КУ стук ж

ОО КАХ ХУ сі КАХ ясну - хі ЖИ

Уа ди «дк БК

Уа жк Ба, пою «ЖЖ меми Важ затк «ЩЕ В

Фе. его УА Ми ВМ КМ и ес М, з «Кшео Бек ТУ и у В : є Є о ус ЕК це ото шхд КАК М

МОЮ УК ту ЗВОКІКЕ РУК ОМ УКВ ЗУХ МЕ КУМ З АН ВМО к з їх

З ї Те хх

Ми вий іа с бо (о МещІ ЕВ ох і неї ВД ши Тех грала Іа КН ям Кіма МІК г ВЕ УНН ВН Те «шт "хх ле ха

Ж хх ах шо

Мк ТЯ, кофе кексу улкундхккккдосо уееттво ук ооо тю

Ба ПЕ

В 5 Ж ники МА си БЕ І жом їх «ее пили ВЕЖ КЕ ВВ 30 БІ в йшх ее - Муки ОБО ОМ:

ЖЕ ; шт КЕШ Фе ВИНИ СТ РІ

Ек ї ТОЖ пе Женя їх ХЕ

Ж х щ ; шли ЖУК: НОфяхюю ЩІ їх ЖІ:

ЯК | питЕ БЕ пе ЕІ ВІ

ЖЕ 5 Ф ж Пт: КК ї ЕН Я ЕОБІ:15

М БМ «а вих ВЕ От Я 1:01 БР;

КЕ ОК пт ШЕ 2 ШЕ, во Купи Бе ех шенню тії 1133

Мо у о ЕЕ БИ БІО ВІЇ

Ж ща» зУкМ ща

ОО і

Ах сх -Ща- пох «НОВЕ готи КЕН ЖИВА ЗДНВР, ВЕКЕНЯ Затв ВОК ЕЕ ОН М БЕ СЯ НАЕК ку Кев'яюм ак крав дн вки ет» воді овніь МЕ ХГ нак пох Жан вжмаку Крем ЕНОЕ В, ЯК варки гонок о: М А ГЕ нг

МОЯ Жом'юзну трек якНК всю песен МЕ Я ГЕО нак) мо» ДОК ОК ТОМ А МЕМ т пекла Ме КІ Я НАУМЖг

ККЗ, Кр нат травної дії, ККУ мстить песикіденність Ме Го нак ії ам 1 ! ї

Безвч і деічте

За ЕВ "а ТЕ

Ж : ПЕКИ х г:

В й ж КОН

Ж ЗО ПИШИ

ОО

ВОдЕВе ШТ

КОЛШИИШИИО ї ї

КОЛИ: о ї ї твоя ВЕ НЕ БОБ ФО У ог: ТЕМ ще КУ Кая о Є ІІ оо ЯМУ сек» ВКУН МЕ ВІКО І, МК Вова ПС ЛЕДеВНЯх В КВК НКТ деки: ВЗН МЕДИК ЗУМІВ ОХ, Ве хаЗежитвх кет Оуен З МК МВ нМкті кола БЕН НН ЗУуННЕаНОЇ ДОБ ВК МНК песлієвнівте МО БВ ТЯ вУмкті

МОЯ Кен уфмевеВиеМ УК; ЯК кедах ВОМС Ме ЗУ М.В КЕ поле Кв же рми щу вк вот послідовність М ЗВ на

ММ х Коев'юч ат томи щей як кмееаиих нос ліоНістЬ Ме ЗОВ па ке

Claims

1. Кон'югат, зображений у вигляді наведеної нижче Формули (1): Х-ІГа-Е, (1) в якій: Х є пептидом, який має активні властивості, спрямовані до рецептора глюкагону, рецептора глюкагоноподібного пептиду-! (СІГ.Р-1) та рецептора глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (СІР), 1 Х є пептидом, що складається з амінокислотної послідовності, вибраної з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 21, 22, 42, 43, 50, 64-71, 73, 75-77 та 96-102; І, є поліетиленгліколевим лінкером; ає І; та Е є Ес-ділянкою імуноглобуліну.

2. Кон'югат за п. 1, в якому Х є пептидом, який складається з амінокислотної послідовності, вибраної з групи, яка складається з БЕО ІЮ МО: 21, 22, 42, 43, 50, 77, 96.

3. Кон'югат за п. 1, де Х є пептидом, що складається з послідовності амінокислот, вибраної з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 21, 22, 42, 43, 50, 64-71, 73, 75-77, 981 99,

4. Кон'югат за п. 1, де Х є пептидом, що складається з послідовності амінокислот, вибраної з групи, що складається з БЕО ІЮ МОЗ: 42, 43 1 50.

5. Кон'югат за будь-яким з пп. 1-4, в якому Е є Ес-ділянкою імуноглобуліну у формі димера.

6. Кон'югат за п. 5, в якому Е є Ес-ділянкою Іс.

7. Кон'югат за п. І, де Ес-ділянка імуноглобуліну є у формі димера і одна молекула Х ковалентно зв'язана з однією Ес-ділянкою імуноглобуліну у формі димера за допомогою поліетиленгліколевого лінкера.

8. Фармацевтична композиція для лікування метаболічного синдрому, яка містить кон'югат за будь-яким з пп. 1-4,61 7.

9. Фармацевтична композиція за п. 8, де метаболічний синдром включає порушення механізму засвоювання глюкози, гіперхолестеринемію, дисліпідемію, ожиріння, цукровий діабет, гіпертонію, викликаний дисліпідемією артеріосклероз, атеросклероз, артеріосклероз або ішемічну хворобу серця.

10. Фармацевтична композиція для профілактики метаболічного синдрому, яка містить кон'югат за будь-яким із пп. 1-4,61 7.

11. Фармацевтична композиція за п. 10, де метаболічний синдром включає порушення механізму засвоювання глюкози, гіперхолестеринемію, дисліпідемію, ожиріння, цукровий діабет, гіпертонію, викликаний дисліпідемією артеріосклероз, атеросклероз, артеріосклероз або ішемічну хворобу серця.

Винахід стосується кон'югату тривалої дії потрійного агоніста, який активує рецептор глюкагону, СІ Р-1 та ОЇІР, з Ес-ділянкою імуноглобуліну, та фармацевтичної композиції для профілактики або лікування метаболічного синдрому.