RS63554B1 - Neuroaktivni steroidi, njihove kompozicije i upotrebe - Google Patents

Neuroaktivni steroidi, njihove kompozicije i upotrebe

Info

Publication number
RS63554B1
RS63554B1 RS20220848A RSP20220848A RS63554B1 RS 63554 B1 RS63554 B1 RS 63554B1 RS 20220848 A RS20220848 A RS 20220848A RS P20220848 A RSP20220848 A RS P20220848A RS 63554 B1 RS63554 B1 RS 63554B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
compound
substituted
synthesis
added
Prior art date
Application number
RS20220848A
Other languages
English (en)
Inventor
Gabriel Martinez Botella
Boyd L Harrison
Albert Jean Robichaud
Francesco G Salituro
Richard Thomas Beresis
Original Assignee
Sage Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sage Therapeutics Inc filed Critical Sage Therapeutics Inc
Publication of RS63554B1 publication Critical patent/RS63554B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/0065—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified
    • C07J7/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified not substituted in position 17 alfa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/009—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by only one oxygen atom doubly bound
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
Osnova pronalaska
[0001] Ekscitabilnost mozga je definisana kao nivo uzbuđenja životinje, kontinuum koji je u opsegu od kome do konvulzija, i regulisan je različitim neurotransmiterima. Uopšteno, neurotransmiteri su odgovorni za regulaciju provodljivosti jona kroz neuronske membrane. Prilikom mirovanja, neuronska membrana poseduje potencijal (ili membransku voltažu) od približno -70 mV, pri čemu je unutrašnjost ćelija negativna u odnosu na spoljašnjost ćelije. Potencijal (voltaža) je rezultat jonske (K+, Na+, Cl-, organski anjoni) ravnoteže kroz neuronsku polupropustljivu memranu. Neurotransmiteri su uskladišteni u presinaptičkim vezikulama i oslobađaju se kao rezultat neuronskih akcionih potencijala. Kada je oslobođen u sinaptičku pukotinu, ekscitatorni hemijski transmiter kao što je acetilholin će izazvati depolarizaciju membrane (promena potencijala od -70 mV do -50 mV). Ovaj efekat je posredovan preko post-sinaptičkih nikotinskih receptora koji su stimulisani acetilholinom da bi se povećala propustljivost membrane za Na+ jone. Redukovani membranski potencijal stimuliše neuronsku ekscitabilnost u obliku postsinaptičkog akcionog potencijala.
[0002] U slučaju GABA receptornog kompleksa (GRC), efekat na ekscitabilnost mozga je posredovan preko GABA, neurotransmitera. GABA ima izraženi uticaj na ukupnu ekscitabilnost mozga zbog toga što do 40% neurona u mozgu koriste GABA kao neurotransmiter. GABA reguliše ekscitabilnost pojedinačnih neurona regulacijom provodljivosti jona hlora kroz neuronsku membranu. GABA interaguje sa njegovim mestom prepoznavanja na GRC da bi se olakšao protok hloridnih jona niz elektrohemijski gradijent GRC u ćeliju. Intracelularno povećanje u nivoima ovog anjona izaziva hiperpolarizaciju transmembranskog potencijala, čineći neuron manje podložnim ekscitatornim ulazima (tj., smanjena ekscitabilnost neurona). Drugim rečima, što je viša koncentracija jona hlorida u neuronu, to je niža ekscitabilnost mozga (nivo uzbuđenja).
[0003] Dobro je dokumentovano da je GRC odgovoran za posredovanje u anksioznosti, aktivnosti konvulzija i sedaciji. Na taj način, GABA i lekovi koji deluju kao GABA ili olakšavaju efekte GABA (npr., terapeutski korisni barbiturati i benzodiazepini (BZs), kao što je Valium®) proizvode svoje terapeutski korisne efekte interakcijom sa specifičnim regulatornim mestima na GRC.
[0004] Akumulirani dokazi sada pokazuju da pored mesta vezivanja benzodiazepina i barbiturata, GRC sadrži posebno mesto za neuroaktivne steroide (Lan, N. C. et al., Neurochem. Res. 16:347-356 (1991)).
[0005] Neuroaktivni steroidi mogu da se jave endogeno. Najpotentniji endogeni neuroaktivni steroidi su 3α-hidroksi-5-redukovani pregnan-20-on i 3α-21-dihidroksi-5-redukovani pregnan-20-on, metaboliti hormonalnih steroida progesterona i deoksikortikosterona, respektivno. Sposobnost ovih steroidnih metabolita da menjaju ekscitabilnost mozga prepoznata je 1986. (Majewska, M. D. et al., Science 232:1004-1007 (1986); Harrison, N. L. et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353 (1987)).
[0006] Pokazano je da hormon jajnika progesteron i njegovi metaboliti imaju izražene efekte na ekscitabilnost mozga (Backstrom, T. et al., Acta Obstet. Gynecol. Scand. Suppl.130:19-24 (1985); Pfaff, D.W and McEwen, B. S., Science 219:808-814 (1983); Gyermek et al., J Med Chem. 11: 117 (1968); Lambert, J. et al., Trends Pharmacol. Sci. 8:224-227 (1987)). Nivo progesterona i njegovih metabolita varira sa fazama menstrualnog ciklusa. Dobro je dokumentovano da se nivoi progesterona i njegovih metabolita smanjuju pre početka menzesa. Mesečna ponovna pojava određenih fizičkih simptoma pre početka menzesa takođe je dobro dokumentovana. Ovi simptomi, koji su povezani sa premenstrualnim sindromom (PMS), obuhvataju stres, anksioznost i migrenozne glavobolje (Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)). Subjekti sa PMS imaju mesečnu ponovnu pojavu simptoma koji su prisutni pre menzesa i odsutni posle menzesa.
[0007] Na sličan način, redukcija u progesteronu takođe je privremeno u korelaciji sa povećanjem u učestalosti konvulzija kod ženskih epileptičara, tj., katamenijalna epilepsija (Laidlaw, J., Lancet, 1235-1237 (1956)). Direktnija korelacija je zabeležena sa redukcijom u metabolitima progesterona (Rosciszewska et al., J. Neurol. Neurosurg. Psych. 49:47-51 (1986)). Pored toga, za subjekte sa primarnom generalizovanom petit mal epilepsijom, temporalna incidenca konvulzija je u korelaciji sa incidencom simptoma premenstrualnog sindroma (Backstrom, T. et al., J. Psychosom. Obstet. Gynaecol. 2:8-20 (1983)). Nađeno je da je steroidni deoksikortikosteron efikasan u lečenju subjekata sa epileptičnim napadima u korelaciji sa njihovim menstrualnim ciklusima (Aird, R.B. and Gordan, G., J. Amer. Med. Soc. 145:715-719 (1951)).
[0008] Sindrom takođe povezan sa niskim nivoima progesterona je postnatalna depresija (PND). Neposredno posle porođaja, nivoi progesterona se dramatično smanjuju što dovodi do početka PND. Simptomi PND su u opsegu od blage depresije do psihoze koja zahteva hospitalizaciju. PND je takođe povezana sa teškom anksioznošću i iritabilnošću. PND-povezana depresija nije podložna lečenju klasičnim antidepresivima, i žene koje imaju PND pokazuju povećanu incidencu PMS (Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)).
[0009] Zajedno, ova zapažanja ukazuju na krucijalnu ulogu progesterona i deoksikortikosterona i specifičnije njihovih metabolita u homeostatskoj regulaciji ekscitabilnosti mozga, koja se manifestuje kao povećanje u aktivnosti konvulzija ili simptoma povezanih sa katamenijalnom epilepsijom, PMS i PND. Korelacija između redukovanih nivoa progesterona i simptoma povezanih sa PMS, PND i katamenijalnom epilepsijom (Backstrom, T. et al., J Psychosom. Obstet. Gynaecol.2:8-20 (1983)); Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)) podstakla je upotrebu progesterona u njihovom tretmanu (Mattson et al., "Medroxyprogesterone therapy of catamenial epilepsy," in Advances in Epileptology: XV th Epilepsy International Symposium, Raven Press, New York (1984), pp. 279-282, i Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)). Međutim, progesteron nije dosledno efikasan u lečenju gore navedenih sindroma. Na primer, ne postoji veza doze-odgovora za progesteron u lečenju PMS-a (Maddocks et al., Obstet. Gynecol.
154:573-581 (1986); Dennerstein et al., Brit. Med J 290:16-17 (1986)).
[0010] Potrebni su novi i poboljšani neuroaktivni steroidi koji deluju kao modulirajuća sredstva za ekscitabilnost mozga, kao i sredstva za prevenciju i lečenje bolesti povezanih sa CNS-om. Jedinjenja, kompozicije i postupci koji su ovde opisani su usmereni ka tome.
Kratak opis pronalaska
[0011] Pronalazak za koji se traži zaštita odnosi se na jedinjenje formule (SI-4),
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (SI-4) i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, za upotrebu u postupku za lečenje esencijalnog tremora kod subjekta.
[0012] Jedinjenje, farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutska kompozicija mogu da se primenjuju oralno, subkutano, intravenski ili intramuskularno. Jedinjenje, farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija mogu da se primenjuju hronično.
[0013] Predmetni pronalazak je zasnovan, delimično, na želiji da se obezbede nova 19-nor (tj., C19 desmetil) jedinjenja, npr., povezana sa progesteronom, deoksikortikosteronom i njihovim metabolitima, sa dobrom potencijom, farmakokinetičkim osobinama (PK), oralnom biodostupnošću, mogućnosti formulisanja, stabilnošću, bezbednošću, klirensom i/ili metabolizmom. Jedna ključna karakteristika jedinjenja kao što je ovde opisana je disupstitucija na C3 položaju (npr., sa jednim supstituentom koji je 3α hidroksi grupa. Pronalazači su predvideli da će disupstitucija na C-3 eliminisati potencijal za oksidaciju hidroksi grupe do ketona, sprečiti dalji metabolizam i smanjiti potencijal za sekundarne puteve eliminacije, kao što je glukuronidacija. Pronalazači su dalje predvideli da bi ukupni efekat C3 disupstitucije bio poboljšanje ukupnih PK parametara i smanjenje potencijalnih toksičnosti i sporednih efekata, koji mogu da omoguće, u određenim primerima izvođenja, primenu oralno i/ili hronično. Sledeća ključna karakteristika jedinjenja kao što su ovde opisani je prisustvo vodonika na C19 položaju ("19-nor") pre nego metil grupe. Pronalazači predviđaju da će 19-nor jedinjenja, u poređenju sa svojim C19-metil parnjacima, imati poboljšane fizičke osobine, kao što je poboljšana rastvorljivost. Pronalazači predviđaju dalje povećanje rastvorljivosti, na primer, kada je AB sistem prstena u cis konfiguraciji.
[0014] U sledećem aspektu, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje prema predmetnom pronalasku je obezbeđeno u efikasnoj količini u farmaceutskoj kompoziciji. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje prema predmetnom pronalasku je obezbeđeno u terapeutski efikasnoj količini. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje prema predmetnom pronalasku je obezbeđeno u profilaktički efikasnoj količini.
[0015] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku za koji se traži zaštita, i kao što su ovde opisana, deluju, u određenim primerima izvođenja, kao modulatori GABA, npr., utiču na GABAAreceptor na pozitivan ili negativan način. Kao modulatori ekscitabilnosti centralnog nervnog sistema (CNS), kao što je posredovano preko njihove sposobnosti da moduliraju GABAAreceptor, očekuje se da takva jedinjenja imaju CNS-aktivnost.
[0016] Na taj način, u sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje prema predmetnom pronalasku za upotrebu u postupcima za lečenje poremećaja povezanog sa CNS-om kod subjekta, kao što je izloženo u patentnim zahtevima. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje oralno, subkutano, intravenski ili intramuskularno. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje hronično.
[0017] Ostali ciljevi i prednosti će postati očigledni stručnjaku iz date oblasti tehnike iz razmatranja sledećeg Detaljnog opisa, Primera i Patentnih zahteva.
Definicije
Hemijske definicije
[0018] Definicije specifičnih funkcionalnih grupa i hemijskih termina su opisane detaljnije u daljem tekstu. Hemijski elementi su identifikovani u skladu sa periodnim sistemom elemenata, CAS verzija, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., unutrašnja naslovna stranica i specifične funkcionalne grupe su generalno definisane kao što je tu opisano. Dodatno, opšti principi organske hemije, kao i specifične funkcionalne grupe i reaktivnost, su opisani u Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; i Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
[0019] Jedinjenja opisana ovde mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih centara i na taj način mogu da postoje u različitim izomernim oblicima, npr., enantiomerima i/ili diastereomerima. Na primer, jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti u obliku pojedinačnog enantiomera, diastereomera ili geometrijskog izomera ili mogu biti u obliku smeše stereoizomera, uključujući racemske smeše i smeše obogaćene u jednom ili više stereoizomera. Izomeri mogu biti izolovani iz smeša pomoću postupaka poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike, uključujući hiralnu tečnu hromatografiju pod visokim pritiskom (HPLC) i formiranje i kristalizaciju hiralnih soli; ili poželjni izomeri mogu biti pripremljeni pomoću asimetričnih sinteza. Videti, na primer, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); i Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Pronalazak dodatno obuhvata jedinjenja opisana ovde kao pojedinačni izomeri uglavnom bez drugih izomera i alternativno, kao smeše različitih izomera.
[0020] Kada se navodi opseg vrednosti, namera je da se obuhvati svaka vrednost i pod-opseg unutar opsega. Na primer "C1-6alkil" je određen tako da obuhvata, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, i C5-6alkil.
[0021] Sledeći termini su namenjeni tako da imaju značenja predstavljena ovde u daljem tekstu i korisni su u razumevanju opisa i nameravanog obima predmetnog pronalaska. Kada se opisuje pronalazak, koji može da obuhvata jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja i takva jedinjenja za upotrebu, sledeći termini, ako su prisutni, imaju sledeća značenja, osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Takođe bi trebalo razumeti da kada je ovde opisana, bilo koja od grupa definisanih u daljem tekstu može biti supstituisana sa različitim supstituentima, i da su odgovarajuće definicije namenjene tako da obuhvataju takve supstituisane grupe unutar njihovog obima kao što je navedeno u daljem tekstu. Osim ukoliko nije drugačije navedeno, termin "supstituisan" bi trebalo da je definisan kao što je navedeno u daljem tekstu. Trebalo bi dalje razumeti da se termini "grupe" i "radikali" mogu smatrati naizmeničnim kada su ovde korišćeni. Članovi "a" i "an" (na engleskom jeziku, prim. prev.) mogu biti korićeni ovde za označavanje jednog ili više od jednog (tj. najmanje jednog) od gramatičkih objekata člana. Na primer "analog" označava jedan analog ili više od jednog analoga.
[0022] "Alkil" označava radikal pravolančane ili granate zasićene ugljovodonične grupe koji ima 1 do 20 atoma ugljenika ("C1-20alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 12 atoma ugljenika ("C1-12alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 10 atoma ugljenika ("C1-10alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 9 atoma ugljenika ("C1-9alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 8 atoma ugljenika ("C1-8alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 7 atoma ugljenika ("C1-7alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 6 atoma ugljenika ("C1-6alkil", takođe označen ovde kao "niži alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 5 atoma ugljenika ("C1-5alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 4 atoma ugljenika ("C1-4alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 3 atoma ugljenika ("C1-3alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 2 atoma ugljenika ("C1-2alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 atom ugljenika ("C1alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-6alkil"). Primeri C1-6alkil grupa obuhvataju metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), izopropil (C3), n-butil (C4), terc-butil (C4), sek-butil (C4), izo-butil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3metil-2-butanil (C5), tercijarni amil (C5) i n-heksil (C6). Dodatni primeri alkil grupa obuhvataju n-heptil (C7), n-oktil (C8) i slično. Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, svaki slučaj alkil grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani alkil") ili supstituisan ("supstituisani alkil") sa jednim ili više supstituenata; npr., na primer od 1 do 5 supstituenata, 1 do 3 supstituenta ili 1 supstituentom. U određenim primerima izvođenja, alkil grupa je nesupstituisani C1-10alkil (npr., -CH3). U određenim primerima izvođenja, alkil grupa je supstituisani C1-10alkil. Uobičajene skraćenice za alkil obuhvataju Me(-CH3), Et(-CH2CH3), iPr(-CH(CH3)2), nPr(-CH2CH2CH3), n-Bu(-CH2CH2CH2CH3) ili i-Bu(-CH2CH(CH3)2).
[0023] Kao što su ovde korišćeni, "alkilen," "alkenilen," i "alkinilen," označavaju dvovalentni radikal alkil, alkenil i alkinil grupe, respektivno. Kada je opseg ili broj ugljenika obezbeđen za određenu "alkilen," "alkenilen," i "alkinilen" grupu, razume se da se opseg ili broj odnosi na opseg ili broj ugljenika u linearnom ugljeničnom dvovalentnom lancu. "Alkilen," "alkenilen," i "alkinilen" grupe mogu biti supstituisane ili nesupstituisane sa jednim ili više supstituenata kao što su ovde opisani.
[0024] "Alkilen" označava alkil grupu gde su dva vodonika uklonjena da bi se obezbedio dvovalentni radikal, i koja može biti supstituisana ili nesupstituisana. Nesupstituisane alkilen grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, metilen(-CH2-), etilen(-CH2CH2-), propilen(-CH2CH2CH2-), butilen(-CH2CH2CH2CH2-), pentilen(-CH2CH2CH2CH2CH2-), heksilen(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-), i slično. Primeri supstituisanih alkilen grupa, npr., supstituisanih sa jednom ili više alkil (metil) grupa, obuhvataju, ali bez ograničenja na, supstituisani metilen(-CH(CH3)-, (-C(CH3)2-), supstituisani etilen(-CH(CH3)CH2-,-CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-), supstituisani propilen(-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-), i slično.
[0025] "Alkenil" označava radikal pravolančane ili granate ugljovodonične grupe koja ima od 2 do 20 atoma ugljenika, jednu ili više ugljenik-ugljenik dvogubih veza (npr., 1, 2, 3 ili 4 ugljenik-ugljenik dvogube veze), i izborno jednu ili više ugljenik-ugljenik trogubih veza (npr., 1, 2, 3 ili 4 ugljenik-ugljenik trogube veze) ("C2-20alkenil"). U određenim primerima izvođenja, alkenil ne sadrži nijednu trogubu vezu. U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 10 atoma ugljenika ("C2-10alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 9 atoma ugljenika ("C2-9alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika ("C2-8alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 7 atoma ugljenika ("C2-7alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-6alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika ("C2-5alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika ("C2-4alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 3 atoma ugljenika ("C2-3alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 atoma ugljenika ("C2alkenil"). Jedna ili više ugljenik-ugljenik dvogubih veza može biti unutrašnja (kao što jee u 2-butenilu) ili terminalna (kao što je u 1-butenilu). Primeri C2-4alkenil grupa obuhvataju etenil (C2), 1-propenil (C3), 2-propenil (C3), 1-butenil (C4), 2-butenil (C4), butadienil (C4) i slično. Primeri C2-6alkenil grupa obuhvataju gore navedene C2-4alkenil grupe kao i pentenil (C5), pentadienil (C5), heksenil (C6) i slično. Dodatni primeri alkenila obuhvataju heptenil (C7), oktenil (C8), oktatrienil (C8) i slično. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj alkenil grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani alkenil") ili supstituisan ("supstituisani alkenil") sa jednom ili više supstituenata npr., na primer od 1 do 5 supstituenata, 1 do 3 supstituenta ili 1 supstituent. U određenim primerima izvođenja, alkenil grupa je nesupstituisani C2-10alkenil. U određenim primerima izvođenja, alkenil grupa je supstituisani C2-10alkenil.
[0026] "Alkenilen" označava alkenil grupu gde su dva vodonika uklonjena da bi se obezbedio dvovalentni radikal, i koja može biti supstituisana ili nesupstituisana. Primeri nesupstituisanih dvovalentnih alkenilen grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, etenilen (-CH=CH-) i propenilen (npr., -CH=CHCH2-, -CH2-CH=CH-). Primeri supstituisanih alkenilen grupa, npr., supstituisanih sa jednom ili više alkil (metil) grupa, obuhvataju, ali bez ograničenja na, supstituisani etilen (-C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-), supstituisani propilen (npr.,-C(CH3)=CHCH2-, -CH=C(CH3)CH2-, -CH=CHCH(CH3)-, -CH=CHC(CH3)2-, -CH(CH3)-CH=CH-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-C(CH3)=CH-, -CH2-CH=C(CH3)-) i slično.
[0027] "Alkinil" označava radikal pravolančane ili granate ugljovodonične grupe koja ima od 2 do 20 atoma ugljenika, jednu ili više ugljenik-ugljenik trogubih veza (npr., 1, 2, 3 ili 4 ugljenik-ugljenik trogubih veza), i izborno jednu ili više ugljenik-ugljenik dvogubih veza (npr., 1, 2, 3 ili 4 ugljenik-ugljenik dvogube veze) ("C2-20alkinil"). U određenim primerima izvođenja, alkinil ne sadrži nijednu dvogubu vezu. U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 10 atoma ugljenika ("C2-10alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 9 atoma ugljenika ("C2-9alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika ("C2-8alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 7 atoma ugljenika ("C2-7alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-6alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika ("C2-5alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika ("C2-4alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 3 atoma ugljenika ("C2-3alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 atoma ugljenika ("C2alkinil"). Jedna ili više ugljenik-ugljenik trogubih veza mogu biti unutrašnje (kao što je u 2-butinilu) ili terminalne (kao što je u 1-butinilu). Primeri C2-4alkinil grupa obuhvataju, bez ograničenja, etinil (C2), 1-propinil (C3), 2-propinil (C3), 1-butinil (C4), 2-butinil (C4) i slično. Primeri C2-6alkenil grupa obuhvataju gore navedene C2-4alkinil grupe kao i pentinil (C5), heksinil (C6) i slično. Dodatni primeri alkinila obuhvataju heptinil (C7), oktinil (C8) i slično. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, svaki slučaj alkinil grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani alkinil") ili supstituisan ("supstituisani alkinil") sa jednim ili više supstituenata; npr., na primer od 1 do 5 supstituenata, 1 do 3 supstituenta, ili 1 supstituentom. U određenim primerima izvođenja, alkinil grupa je nesupstituisani C2-10alkinil. U određenim primerima izvođenja, alkinil grupa je supstituisani C2-10alkinil.
[0028] "Alkinilen" označava linearnu alkinil grupu gde su dva vodonika uklonjena da bi se obezbedio dvovalentni radikal, i koja može biti supstituisana ili nesupstituisana. Primeri dvovalentnih alkinilen grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, supstituisani ili nesupstituisani etinilen, supstituisani ili nesupstituisani propinilen i slično.
[0029] Termin "heteroalkil," kao što je ovde korišćen, označava alkil grupu, kao što je ovde definisana, koja dalje sadrži 1 ili više (npr., 1, 2, 3 ili 4) heteroatoma (npr., kiseonik, sumpor, azot, bor, silicijum, fosfor) unutar matičnog lanca, pri čemu su jedan ili više heteroatoma umetnuti između susednih atoma ugljenika unutar matičnog ugljeničnog lanca i/ili jedan ili više heteroatoma su umetnuti između atoma ugljenika i matičnog molekula, tj., između tačke vezivanja. U određenim primerima izvođenja, heteroalkil grupa označava zasićenu grupu koja ima od 1 do 10 atoma ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC1-10alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 9 atoma ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC1-9alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 8 atoma ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC1-8alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 7 atoma ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC1-7alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je grupa koja ima 1 do 6 atoma ugljenika i 1, 2 ili 3 heteroatoma ("heteroC1-6alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 5 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC1-5alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 4 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC1-4alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 3 atoma ugljenika i 1 heteroatom ("heteroC1-3alkil"). U nekim primerima izvođenja,
1
heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 2 atoma ugljenika i 1 heteroatom ("heteroC1-2alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 atom ugljenika i 1 heteroatom ("heteroC1alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 2 do 6 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC2-6alkil"). Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj heteroalkil grupe je nezavisno nesupstituisan ("nesupstituisani heteroalkil") ili supstituisan ("supstituisani heteroalkil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je nesupstituisani heteroC1-10alkil. U određenim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je supstituisani heteroC1-10alkil.
[0030] Termin "heteroalkenil," kao što je ovde korišćen, označava alkenil grupu, kao što je ovde definisan, koji dalje sadrži jedan ili više (npr., 1, 2, 3 ili 4) heteroatoma (npr., kiseonik, sumpor, azot, bor, silicijum, fosfor) gde su jedan ili više heteroatoma umetnutnih između susednih atoma ugljenika unutar matičnog ugljeničnog lanca i/ili jedan ili više heteroatoma su umetnuti između atoma ugljenika i matičnog molekula, tj., između tačke vezivanja. U određenim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa označava grupu koja ima od 2 do 10 atoma ugljenika, najmanje jednu dvogubu vezu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC2-10alkenil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa ima 2 do 9 atoma ugljenika, najmanje jednu dvogubu vezu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC2-9alkenil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika, najmanje jednu dvogubu vezu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC2-8alkenil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa ima 2 do 7 atoma ugljenika, najmanje jednu dvogubu vezu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC2-7alkenil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika, najmanje jednu dvogubu vezu i 1, 2 ili 3 heteroatoma ("heteroC2-6alkenil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika, najmanje jedu dvogubu vezu i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC2-5alkenil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika, najmanje jednu dvogubu vezu i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC2-4alkenil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa ima 2 do 3 atoma ugljenika, najmanje jednu dvogubu vezu i 1 heteroatom ("heteroC2-3alkenil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika, najmanje jednu dvogubu vezu, i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC2-6alkenil"). Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj heteroalkenil grupe je nezavisno nesupstituisan ("nesupstituisani heteroalkenil") ili supstituisan ("supstituisani heteroalkenil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa je nesupstituisani heteroC2-10alkenil. U određenim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa je supstituisani heteroC2-10alkenil.
[0031] Termin "heteroalkinil," kao što je ovde korišćen, označava alkinil grupu, kao što je ovde definisana, koja dalje sadrži jedan ili više (npr., 1, 2, 3 ili 4) heteroatoma (npr., kiseonik, sumpor, azot, bor, silicijum, fosfor) gde su jedan ili više heteroatoma umetnuti između susednih atoma ugljenika unutar matičnog ugljeničnog lanca i/ili jedan ili više heteroatoma su umetnuti između atoma ugljenika i matičnog molekula, tj., između tačke vezivanja. U određenim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa označava grupu koja ima od 2 do 10 atoma ugljenika, najmanje jednu trogubu vezu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC2-10alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa ima 2 do 9 atoma ugljenika, najmanje jednu trogubu vezu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC2-9 alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika, najmanje jednu trogubu vezu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC2-8alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa ima 2 to 7 atoma ugljenika, najmanje jednu trogubu vezu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC2-7alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika, najmanje jednu trogubu vezu i 1, 2 ili 3 heteroatoma ("heteroC2-6alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika, najmanje jednu trogubu vezu i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC2-5alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika, najmanje jednu trogubu vezu i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC2-4alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa ima 2 so 3 atoma ugljenika, najmanje jednu trogubu vezu i 1 heteroatom ("heteroC2-3alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika, najmanje jednu trogubu vezu, i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC2-6alkinil"). Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj heteroalkinil grupe je nazavisno nesupstituisan ("nesupstituisani heteroalkinil") ili supstituisan ("supstituisani heteroalkinil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa je nesupstituisani heteroC2-10alkinil. U određenim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa je supstituisani heteroC2-10alkinil.
[0032] Kao što su ovde korišćeni, "alkilen," "alkenilen," "alkinilen," "heteroalkilen," "heteroalkenilen," i "heteroalkinilen," označavaju dvovalentni radikal alkil, alkenil, alkinil grupe, heteroalkil, heteroalkenil i heteroalkinil grupe respektivno. Kada je opseg ili broj ugljenika obezbeđen za određenu "alkilen," "alkenilen," "alkinilen," "heteroalkilen," "heteroalkenilen," ili "heteroalkinilen," grupu, razume se da se taj opseg ili broj odnosi na opseg ili broj ugljenika u linearnom ugljeničnom dvovalentnom lancu. "Alkilen," "alkenilen," "alkinilen," "heteroalkilen," "heteroalkenilen," i "heteroalkinilen" grupe mogu biti supstituisane ili nesupstituisane sa jednim ili više supstituenata kao što su ovde opisani.
[0033] "Aril" označava radikal monocikličnog ili policikličnog (npr., bicikličnog ili tricikličnog) 4n+2 aromatičnog sistema prstena (npr., koji ima 6, 10 ili 14 π elektrona zajedničkih u cikličnom nizu) koji ima 6-14 atoma ugljenika u prstenu i nula heteroatoma obezbeđenih u aromatičnom sistemu prstena ("C6-14aril"). U nekim primerima izvođenja, aril grupa ima šest atoma ugljenika u prstenu ("C6aril"; npr., fenil). U nekim primerima izvođenja, aril grupa ima deset atoma ugljenika u prstenu ("C10aril"; npr., naftil kao što je 1-nafil i 2-naftil). U nekim primerima izvođenja, aril grupa ima četrnaest atoma ugljenika u prstenu ("C14aril"; npr., antracil). "Aril" takođe obuhvata sisteme prstena u kojima je aril prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više karbociklil ili heterociklil grupa, gde je radikal ili tačka vezivanja na aril prstenu, i u takvim slučajevima, broj atoma ugljenika nastavlja da označava broj atoma ugljenika u aril sistemu prstena. Tipične aril grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, grupe poreklom od aceantrilena, acenaftilena, acefenantrilena, antracena, azulena, benzena, hrizena, koronena, fluorantena, fluorena, heksacena, heksafena, heksalena, as-indacena, s-indacena, indana, indena, naftalena, oktacena, oktafena, oktalena, ovalena, penta-2,4-diena, pentacena, pentalena, pentafena, perilena, fenalena, fenantrena, picena, pleiadena, pirena, pirantrena, rubicena, trifenilena i trinaftalena. Naročito aril grupe obuhvataju fenil, naftil, indenil i tetrahidronaftil. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj aril grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani aril") ili supstituisan ("supstituisani aril") sa jednim ili više supstiuenata. U određenim primerima izvođenja, aril grupa je nesupstituisani C6-14aril. U određenim primerima izvođenja, aril grupa je supstituisani C6-14aril.
[0034] U određenim primerima izvođenja, aril grupa je supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, C1-C8alkila, C1-C8haloalkila, cijano, hidroksi, C1-C8alkoksi i amino.
[0035] Primeri reprezentativnih supstituisanih arila obuhvataju sledeće
gde jedan od R<56>i R<57>može biti vodonik i najmanje jedan od R<56>i R<57>je svaki nezavisno izabran od C1-C8alkila, C1-C8haloalkila, 4-10 –članog heterociklila, alkanoila, C1-C8alkoksi, heteroariloksi, alkilamino, arilamino, heteroarilamino, NR<58>COR<59>, NR<51>SOR<59>NR<58>SO2R<59>, COOalkila, COOarila, CONR<58>R<59>, CONR<58>OR<59>, NR<58>R<59>, SO2NR<58>R<59>, S-alkila, SOalkila,
1
SO2alkila, Sarila, SOarila, SO2arila; ili R<56>i R<57>mogu biti spojeni tako da formiraju ciklični prsten (zasićen ili nezasićen) od 5 do 8 atoma, koji izborno sadrže jedan ili više heteroatoma izabranih iz grupe N, O ili S. R<60>i R<61>su nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C1-C4haloalkil, C3-C10cikloalkil, 4-10 –člani heterociklil, C6-C10aril, supstituisani C6-C10aril, 5-10 –člani heteroaril ili supstituisani 5-10 –člani heteroaril.
[0036] Ostale reprezentativne aril grupe koje imaju fuzionisanu heterociklil grupu obuhvataju sledeće:
gde je svaki W izabran od C(R<66>)2, NR<66>, O i S; i svaki Y je izabran od karbonila, NR<66>, O i S; i R<66>je nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C3-C10cikloalkil, 4-10 –člani heterociklil, C6-C10aril i 5-10 –člani heteroaril.
[0037] "Fuzionisani aril" označava aril koji ima dva svoja ugljenika u prstenu zajednička sa drugim aril ili heteroaril prstenom ili sa karbociklil ili heterociklil prstenom.
[0038] "Aralkil" je podgrupa alkila i arila, kao što su ovde definisani, i označava izborno supstituisanu alkil grupu supstituisanu sa izborno supstituisanom aril grupom.
[0039] "Heteroaril" označava radikal 5-10 –cikličnog monocikličnog ili bicikličnog 4n+2 aromatičnog sistema prstena (npr., koji ima 6 ili 10 π elektrona zajedničkih u cikličnom nizu) koji ima atome ugljenike u prstenu i 1-4 heteroatoma obezbeđene u aromatičnom sistemu prstena, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-10 člani heteroaril"). U heteroaril grupama koje sadrže jedan ili više atoma azota, tačka vezivanja može biti atom ugljenika ili azota, kako valenca dozvoljava. Heteroaril biciklični sistem prstena može da obuhvata jedan ili više heteroatoma u jednom ili oba prstena. "Heteroaril" obuhvata sisteme prstena gde je heteroaril prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više karbociklil ili heterociklil grupa gde je tačka vezivanja na heteroaril prstenu, i u takvim slučajevima, broj članova prstena nastavlja da označava broj članova prstena u heteroaril sistemu prstena. "Heteroaril" takođe obuhvata sisteme prstena gde je heteroaril prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više aril grupa gde je tačka vezivanja na aril ili heteroaril prstenu, i u takvim slučajevima, broj članova prstena označava broj članova prstena u fuzionisanom sistemu prstena (aril/heteroaril). Biciklične heteroaril grupe u kojima jedan prsten ne sadrži heteroatom (npr., indolil, hinolinil, karbazolil i slično) tačka vezivanja može biti na bilo kom prstenu, tj., na prstenu koji nosi heteroatom (npr., 2-indolil) ili prstenu koji ne sadrži heteroatom (npr., 5-indolil).
[0040] U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je 5-10 –člani aromatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu obezebeđene u aromatičnom sistemu prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-10 –člani heteroaril"). U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je 5-8 –člani aromatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu obezbeđene u aromatičnom sistemu prstena, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-8 –člani heteroaril"). U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je 5-6 člani aromatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu obezbeđene u aromatičnom sistemu prstena, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-6 –člani heteroaril"). U nekim primerima izvođenja, 5-6 –člani heteroaril ima 1-3 heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heteroaril ima 1-2 heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heteroaril ima 1 heteroatom prstena izabran od azota, kiseonika i sumpora. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj heteroaril grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani heteroaril") ili supstituisan ("supstituisani heteroaril") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, heteroaril grupa je nesupstituisani 5-14 -člani heteroaril. U određenim primerima izvođenja, heteroaril grupa je supstituisani 5-14 -člani heteroaril.
[0041] Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, pirolil, furanil i tiofenil. Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil i izotiazolil. Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže tri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, triazolil, oksadiazolil i tiadiazolil. Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže četiri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, tetrazolil. Primeri 6-članih heteroaril grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, piridinil. Primeri 6-članih heteroaril grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, piridazinil, pirimidinil i pirazinil. Primeri 6-članih heteroaril grupa koje sadrže tri ili četiri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, triazinil i tetrazinil, respektivno. Primeri 7-članih heteroaril grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azepinil, oksepinil i tiepinil. Primeri 5,6-bicikličnih heteroaril grupa obuhvataju, bez ograničenja, indolil, izoindolil, indazolil, benzotriazolil, benzotiofenil, izobenzotiofenil, benzofuranil, benzoizofuranil,
1
benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzoksadiazolil, benztiazolil, benzizotiazolil, benztiadiazolil, indolizinil i purinil. Primeri 6,6-bicikličnih heteroaril grupa obuhvataju, bez ograničenja, naftiridinil, pteridinil, hinolinil, izohinolinil, cinolinil, hinoksalinil, ftalazinil i hinazolinil.
[0042] Primeri reprezentativnih heteroarila obuhvataju sledeće:
gde je svaki Y izabran od karbonila, N, NR<65>, O i S; i R<65>je nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C3-C10cikloalkil, 4-10 -člani heterociklil, C6-C10aril i 5-10 -člani heteroaril.
[0043] "Heteroaralkil" je podgrupa alkila i heteroarila, kao što su ovde definisani, i označava izborno supstituisanu alkil grupu supstituisanu sa izborno supstituisanom heteroaril grupom.
[0044] "Karbociklil" ili "karbociklik" označava radikal nearomatične ciklične ugljovodonične grupe koja ima od 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C3-10karbociklil") i nula heteroatoma u nearomatičnom sistemu prstena. U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu ("C3-8karbociklil"). U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C3-6karbociklil"). U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C3-6karbociklil"). U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 5 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C5-10karbociklil"). Primeri C3-6karbociklil grupa obuhvataju, bez ograničenja, ciklopropil (C3), ciklopropenil (C3), ciklobutil (C4), ciklobutenil (C4), ciklopentil (C5), ciklopentenil (C5), cikloheksil (C6), cikloheksenil (C6), cikloheksadienil (C6) i slično. Primeri C3-8karbociklil grupa obuhvataju, bez ograničenja, gore navedene C3-6karbociklil gruipe kao i cikloheptil (C7), cikloheptenil (C7), cikloheptadienil (C7), cikloheptatrienil (C7), ciklooktil (C8), ciklooktenil (C8), biciklo[2.2.1]heptanil (C7), biciklo[2.2.2]oktanil (C8) i slično. Primeri C3-10karbociklil grupa obuhvataju, bez ograničenja, gore navedene C3-8karbociklil grupe kao i
1
ciklononil (C9), ciklononenil (C9), ciklodecil (C10), ciklodecenil (C10), oktahidro-1H-indenil (C9), dekahidronaftalenil (C10), spiro[4.5]dekanil (C10) i slično. Kako gore navedeni primeri ilustruju, u određenim primerima izvođenja, karbociklil grupa je monociklična ("monociklični karbociklil") ili sadrži fuzionisani, premošćeni ili spiro sistem prstena kao što je biciklični sistem ("biciklični karbociklil") i može biti zasićena ili može biti delimično nezasićena. "Karbociklil" takođe obuhvata sisteme prstena gde je karbociklil prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više aril ili heteroaril grupa gde je tačka vezivanja na karbociklil prstenu, i u takvim slučajevima, broj ugljenika nastavlja da označava broj ugljenika u karbocikličnom sistemu prstena. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj karbociklil grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani karbociklil") ili supstituisan ("supstituisani karbociklil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, karbociklil grupa je nesupstituisani C3-10karbociklil. U određenim primerima izvođenja, karbociklil grupa je supstituisani C3-10karbociklil.
[0045] U nekim primerima izvođenja, "karbociklil" je monociklična, zasićena karbociklil grupa koja ima od 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C3-10cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu ("C3-8cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C3-6cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 5 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C5-6cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 5 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C5-10cikloalkil"). Primeri C5-6cikloalkil grupa obuhvataju ciklopentil (C5) i cikloheksil (C5). Primeri C3-6cikloalkil grupa obuhvataju gore navedene C5-6cikloalkil grupe kao i ciklopropil (C3) i ciklobutil (C4). Primeri C3-8cikloalkil grupa obuhvataju gore navedene C3-6cikloalkil grupe kao i cikloheptil (C7) i ciklooktil (C8). Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj cikloalkil grupe je nezavisno nesupstituisan ("nesupstituisani cikloalkil") ili supstituisan ("supstituisani cikloalkil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, cikloalkil grupa je nesupstituisani C3-10cikloalkil. U određenim primerima izvođenja, cikloalkil grupa je supstituisani C3-10cikloalkil.
[0046] "Heterociklil" ili "heterociklik" označava radikal 3- do 10-članog nearomatičnog sistema prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1 do 4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika, sumpora, bora, fosfora i silicijuma ("3-10 -člani heterociklil"). U heterociklil grupama koje sadrže jedan ili više atoma azota, tačka vezivanja može biti atom ugljenika ili azota, kako dozvoljava valenca. Heterociklil grupa može biti monociklična ("monociklični heterociklil") ili fuzionisani, premošćeni ili spiro sistem prstena kao što je biciklični sistem ("biciklični heterociklil"), i može biti zasićen
1
ili može biti delimično nezasićen. Heterociklil biciklični sistemi prstena mogu da obuhvataju jedan ili više heteroatoma u jednom ili oba prstena. "Heterociklil" takođe obuhvata sisteme prstena u kojima je heterociklil prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više karbociklil grupa gde je tačka vezivanja na karbociklil ili heterociklil prstenu, ili sisteme prstena u kojima je heterociklil prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više aril ili heteroaril grupa, gde je tačka vezivanja na heterociklil prstenu, i u takvim slučajevima, broj članova prstena nastavlja da označava broj članova prstena u heterociklil sistemu prstena. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj heterociklila je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani heterociklil") ili supstituisan ("supstituisani heterociklil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, heterociklil grupa je nesupstituisani 3-10 -člani heterociklil. U određenim primerima izvođenja, heterociklil grupa je supstituisani 3-10 -člani heterociklil.
[0047] U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupa je 5-10 -člani nearomatičan sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika, sumpora, bora, fosfora i silicijuma ("5-10 -člani heterociklil"). U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupa je 5-8 -člani nearomatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-8 -člani heterociklil"). U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupa je 5-6 -člani nearomatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-6 -člani heterociklil"). U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heterociklil ima 1-3 heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heterociklil ima 1-2 heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heterociklil ima jedan heteroatom u prstenu izabran od azota, kiseonika i sumpora.
[0048] Primeri 3-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azirdinil, oksiranil, tiorenil. Primeri 4-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azetidinil, oksetanil i tietanil. Primeri 5-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotiofenil, dihidrotiofenil, pirolidinil, dihidropirolil i pirolil-2,5-dion. Primeri 5-članih heterociklil grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, dioksolanil, oksasulfuranil, disulfuranil i oksazolidin-2-on. Primeri 5-članih heterociklil grupa koje sadrže tri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, triazolinil, oksadiazolinil i tiadiazolinil. Primeri 6-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom
1
obuhvataju, bez ograničenja, piperidinil, tetrahidropiranil, dihidropiridinil i tianil. Primeri 6-članih heterociklil grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, piperazinil, morfolinil, ditianil, dioksanil. Primeri 6-članih heterociklil grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, triazinanil. Primeri 7-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azepanil, oksepanil i tiepanil. Primeri 8-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azokanil, oksekanil i tiokanil. Primeri 5-članih heterociklil grupa fuzionisanih za C6aril prsten (takođe označen ovde kao 5,6-bicikličan heterocikličan prsten) obuhvataju, bez ograničenja, indolinil, izoindolinil, dihidrobenzofuranil, dihidrobenzotienil, benzoksazolinonil i slično.
Primeri 6-članih heterociklil grupa fuzionisanih za aril prsten (takođe označen ovde kao 6,6-biciklični heterociklični prsten) obuhvataju, bez ograničenja, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil i slično.
[0049] Posebni primeri heterociklil grupa su prikazani u sledećim ilustrativnim primerima:
gde je svaki W izabran od CR<67>, C(R<67>)2, NR<67>, O i S; i svaki Y je izabran od NR<67>, O i S; i R<67>je nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C3-C10cikloalkil, 4-10 -člani heterociklil, C6-C10aril, 5-10 -člani heteroaril. Ovi heterociklil prstenovi mogu biti izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od acila, acilamino, aciloksi, alkoksi, alkoksikarbonil, alkoksikarbonilamino, amino, supstituisanog amino, aminokarbonila (karbamoil ili amido), aminokarbonilamino, aminosulfonila, sulfonilamino, arila, ariloksi, azido, karboksila, cijano, cikloalkila, halogena, hidroksi, keto, nitro, tiola, -S-alkila, -S-arila, -S(O)-alkila, -S(O)-arila, -S(O)2-alkila i -S(O)2-arila. Supstituišuće grupe obuhvataju karbonil ili tiokarbonil koje obezbeđuju, na primer, derivate laktama i uR<ee>.
[0050] "Hetero" kada je korišćen za opisivanje jedinjenja ili grupe prisutne na jedinjenju označava da su jedan ili više atoma ugljenika u jedinjenju ili grupi zamenjeni heteroatomom
1
azota, kiseonika ili sumpora. Hetero može biti primenjen na bilo koje hidrokarbil grupe opisane u prethodnom tekstu kao što su alkil, npr., heteroalkil, cikloalkil, npr., heterociklil, aril, npr,. heteroaril, cikloalkenil, npr,. cikloheteroalkenil, i slično koje imaju od 1 do 5, i naročito od 1 do 3 heteroatoma.
[0051] "Acil" označava radikal -C(O)R<20>, gde R<20>je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, kao što je ovde definisan. "Alkanoil" je acil grupa u kojoj je R<20>grupa osim vodonika. Reprezentativne acil grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, formil (-CHO), acetil (-C(=O)CH3), cikloheksilkarbonil, cikloheksilmetilkarbonil, benzoil (-C(=O)Ph), benzilkarbonil (-C(=O)CH2Ph), -C(O)-C1-C8alkil, -C(O)-(CH2)t(C6-C10aril), -C(O)-(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), -C(O)-(CH2)t(C3-C10cikloalkil) i -C(O)-(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4. U određenim primerima izvođenja, R<21>je C1-C8alkil, supstituisan sa halo ili hidroksi; ili C3-C10cikloalkil, 4-10 -člani heterociklil, C6-C10aril, arilalkil, 5-10 -člani heteroaril ili heteroarilalkil, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi.
[0052] "Acilamino" označava radikal -NR<22>C(O)R<23>, gde je svaki slučaj R<22>i R<23>je nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, kao što su ovde definisani, ili R<22>je amino zaštitna grupa. Primeri "acilamino" grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, formilamino, acetilamino, cikloheksilkarbonilamino, cikloheksilmetil-karbonilamino, benzoilamino i benzilkarbonilamino. Posebni primeri "acilamino" grupa su -NR<24>C(O)-C1-C8alkil, -NR<4>C(O)-(CH2)t(C6-C10aril), -NR<24>C(O)-(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), -NR<24>C(O)-(CH2)t(C3-C10cikloalkil) i -NR<24>C(O)-(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4, i svaki R<24>nezavisno predstavlja H ili C1-C8alkil. U određenim primerima izvođenja, R<25>je H, C1-C8alkil, supstituisan sa halo ili hidroksi; C3-C10cikloalkil, 4-10 -člani heterociklil, C6-C10aril, arilalkil, 5-10 -člani heteroaril ili heteroarilalkil, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi; i R<26>je H, C1-C8alkil, supstituisan sa halo ili
2
hidroksi; C3-C10cikloalkil, 4-10 -člani heterociklil, C6-C10aril, arilalkil, 5-10 -člani heteroaril ili heteroarilalkil, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksilom; uz uslov da se najmanje jedan od R<25>i R<26>razlikuje od H.
[0053] "Aciloksi" označava radikal -OC(O)R<27>, gde je R<27>vodonik, supstituisan ili nesupstituisan alkil, supstituiusan ili nesupstituisan alkenil, supstituiusan ili nesupstituisan alkinil, supstituiusan ili nesupstituisan karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituiusan ili nesupstituisan heteroaril, kao što su ovde definisani. Reprezentativni primeri obuhvataju, ali bez ograničenja na, formil, acetil, cikloheksilkarbonil, cikloheksilmetilkarbonil, benzoil i benzilkarbonil. U određenim primerima izvođenja, R<28>je C1-C8alkil, supstituisan sa halo ili hidroksi; C3-C10cikloalkil, 4-10 -člani heterociklil, C6-C10aril, arilalkil, 5-10 -člani heteroaril ili heteroarilalkil, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi.
[0054] "Alkoksi" označava grupu -OR<29>gde je R<29>supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril. Posebne alkoksi grupe su metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, terc-butoksi, sek-butoksi, n-pentoksi, nheksoksi i 1,2-dimetilbutoksi. Posebne alkoksi grupe su niži alkoksi, tj. sa između 1 i 6 atoma ugljenika. Dodatne posebne alkoksi grupe imaju između 1 i 4 atoma ugljenika.
[0055] U određenim primerima izvođenja, R<29>je grupa koja ima 1 ili više supstituenata, na primer od 1 do 5 supstituenata i naročito od 1 do 3 supstituenta, naročito 1 supstituent, izabran iz grupe koja se sastoji od amino, supstituisanog amino, C6-C10aril, ariloksi, karboksila, cijano, C3-C10cikloalkila, 4-10 -članog heterociklila, halogena, 5-10 -članog heteroarila, hidroksila, nitro, tioalkoksi, tioariloksi, tiola, alkil-S(O)-, aril-S(O)-, alkil-S(O)2- i aril-S(O)2-. Primeri ’supstituisanih alkoksi’ grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, -O-(CH2)t(C6-C10aril), -O-(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), -O-(CH2)t(C3-C10cikloalkil) i -O-(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4 i bilo koje prisutne aril, heteroaril, cikloalkil ili heterociklil grupe, mogu same po sebi da budu supstituisane sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi.
Posebni primeri ’supstituisanih alkoksi’ grupa su -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2Ph, -OCH2-ciklopropil,-OCH2CH2OH i -OCH2CH2NMe2.
[0056] "Amino" označava radikal -NH2.
[0057] "Supstituisani amino" označava amino grupu formule -N(R<38>)2, gde R<38>je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril ili amino zaštitna grupa, gde najmanje jedan od R<38>nije vodonik. U određenim primerima izvođenja, svaki R<38>je nezavisno izabran od vodonika, C1-C8alkila, C3-C8alkenila, C3-C8alkinila, C6-C10arila, 5-10 -članog heteroarila, 4-10 -članog heterociklila ili C3-C10cikloalkila; ili C1-C8alkila, supstituisanog sa halo ili hidroksi; C3-C8alkenila, supstituisanog sa halo ili hidroksi; C3-C8alkinila, supstituisanog sa halo ili hidroksi, ili -(CH2)t(C6-C10aril), -(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), -(CH2)t(C3-C10cikloalkil) ili -(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj između 0 i 8, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi; ili obe R<38>grupe su spojene tako da formiraju alkilen grupu.
[0058] Primeri "supstituisanih amino" grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, -NR<39>-C1-C8alkil, -NR<39>-(CH2)t(C6-C10aril), -NR<39>-(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), -NR<39>-(CH2)t(C3-C10cikloalkil) i -NR<39>-(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4, na primer 1 ili 2, svaki R<39>nezavisno predstavlja H ili C1-C8alkil; i bilo koje prisutne alkil grupe, mogu same po sebi da budu supstituisane sa halo, supstituisanim ili nesupstituisanim amino ili hidroksi; i bilo koje prisutne aril, heteroaril, cikloalkil ili heterociklil grupe, mogu same po sebi biti supstituisane sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi. Za izbegavanje sumnje termin ’supstituisani amino’ obuhvata grupe alkilamino, supstituisani alkilamino, alkilarilamino, supstituisani alkilarilamino, arilamino, supstituisani arilamino, dialkilamino i supstituisani dialkilamino kao što je definisan u daljem tekstu. Supstituisani amino obuhvata monosupstituisane amino i disupstituisane amino grupe.
[0059] "Azido" označava radikal -N3.
[0060] "Karbamoil" ili "amido" označava radikal -C(O)NH2.
[0061] "Supstituisani karbamoil" ili "supstituisani amido" označava radikal -C(O)N(R<62>)2gde je svaki R<62>nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril ili amino zaštitna grupa, gde najmanje jedan od R<62>nije vodonik. U određenim primerima izvođenja, R<62>je izabran od H, C1-C8alkila, C3-C10cikloalkila, 4-10 -članog heterociklila, C6-C10arila, aralkila, 5-10 -članog heteroarila i heteroaralkila; ili C1-C8alkila supstituisanog sa halo ili hiroksi; ili C3-C10cikloalkila, 4-10 -članog heterociklila, C6-C10arila, aralkila, 5-10 -članog heteroarila ili heteroaralkila, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi; uz uslov da se najmanje jedan R<62>razlikuje od H.
[0062] Primeri "supstituisanih karbamoil" grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, -C(O) NR<64>-C1-C8alkil, -C(O)NR<6>
4-(CH2)t(C6-C10aril), -C(O)N<64>-(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), -C(O)NR<64>-(CH2)t(C3-C10cikloalkil) i -C(O)NR<64>-(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4, svaki R<64>nezavisno predstavlja H ili C1-C8alkil i bilo koje prisutne aril, heteroaril, cikloalkil ili heterociklil grupe, mogu same po sebi biti supstituisane sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi.
[0063] "Karboksi" označava radikal -C(O)OH.
[0064] "Cijano" označava radikal -CN.
[0065] "Halo" ili "halogen" označava fluoro (F), hloro (Cl), bromo (Br) i jodo(I). U određenim primerima izvođenja, halo grupa je fluoro ili hloro.
[0066] "Hidroksi" označava radikal -OH.
[0067] "Nitro" označava radikal -NO2.
[0068] "Cikloalkilalkil" označava alkil radikal u kome je alkil grupa supstituisana sa cikloalkil grupom. Tipične cikloalkilalkil grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopentilmetil, cikloheksilmetil, cikloheptilmetil, ciklooktilmetil, ciklopropiletil, ciklobutiletil, ciklopentiletil, cikloheksiletil, cikloheptiletil i ciklooktiletil i slično.
[0069] "Heterociklilalkil" označava alkil radikal u kome je alkil grupa supstituisana sa heterociklil grupom. Tipične heterociklilalkil grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, pirolidinilmetil, piperidinilmetil, piperazinilmetil, morfolinilmetil, pirolidiniletil, piperidiniletil, piperaziniletil, morfoliniletil i slično.
2
[0070] "Cikloalkenil" označava supstituisanu ili nesupstituisanu karbociklil grupu koja ima od 3 do 10 atoma ugljenika i koja ima jedan ciklični prsten ili višestruke kondenzovane prstenove, uključujući fuzionisane i premošćene sisteme prstenova i koja ima najmanje jedan i naročito od 1 do 2 mesta olefinskog nezasićenja. Takve cikloalkenil grupe obuhvataju, na primer, pojedinačne strukture prstena kao što su cikloheksenil, ciklopentenil, ciklopropenil i slično.
[0071] "Fuzionisani cikloalkenil" označava cikloalkenil koji ima dva od svojih atoma ugljenika u prstenu zajednička sa drugim alifatičnim ili aromatičnim prstenom i koja ima svoje olefinsko nezasićenje locirano tako da pruži aromatičnost cikloalkenil prstenu.
[0072] "Etenil" označava supstituisani ili nesupstituisani -(C=C)-.
[0073] "Etilene" označava supstituisani ili nesupstituisani -(C-C)-.
[0074] "Etinil" označava -(C≡C)-.
[0075] "Heterociklična grupa koja sadrži azot" označava 4- do 7- -članu nearomatičnu cikličnu grupu koja sadrži najmanje jedan atom azota, na primer, ali bez ograničenja, morfolin, piperidin (npr. 2-piperidinil, 3-piperidinil i 4-piperidinil), pirolidin (npr. 2-pirolidinil i 3- pirolidinil), azetidin, pirolidon, imidazolin, imidazolidinon, 2-pirazolin, pirazolidin, piperazin i N-alkil piperazini kao što je N-metil piperazin. Posebni primeri obuhvataju azetidin, piperidon i piperazon.
[0076] "Tioketo" označava grupu =S.
[0077] Alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril grupe, kao što su ovde definisane, su izborno supstituisane (npr., "supstituisana" ili "nesupstituisana" alkil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" alkenil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" alkinil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" karbociklil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" heterociklil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" aril ili "supstituisana" ili "nesupstituisana" heteroaril grupa). Uopšteno, termin "supstituisan", bez obzira na to da li mu prethodi termin "izborno" ili ne, označava da je najmanje jedan vodonik prisutan na grupi (npr., atom ugljenika ili azota) zamenjen dozvoljenim supstituentom, npr., supstituent koji posle supstitucije rezultuje u stabilnom jedinjenju, npr., jedinjenju koje spontano ne biva podvrgnuto transformaciji kao što je pomoću rearanžmana, ciklizacije, eliminacije ili druge reakcije. Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, "supstituisana" grupa ima supstituent na jednom ili više položaja grupe koji se mogu supstituisati, i kada je više od jednog položaja u bilo kojoj datoj strukturi supstituisano, supstituent je isti ili različit na svakom položaju. Termin "supstituisan" se razume tako da obuhvata supstituciju sa svim dozvoljenim supstituentima organskih jedinjenja, bilo kojim supstituentima koji su ovde opisani koja rezultuje u formiranju stabilnog jedinjenja. Predmetni pronalazak razmatra bilo koju i sve kombinacije u cilju dobijanja stabilnog jedinjenja. Za svrhe ovog pronalaska, heteroatomi kao što je azot mogu imati supstituente vodonika i/ili bilo koji pogodan supstituent kao što je ovde opisan koji zadovoljava valence heteroatoma i rezultuje u formiranju stabilne grupe.
[0078] Primeri supstituenata ugljenikovog atoma obuhvataju, ali bez ograničenja na, halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OR<aa>, -ON(R<bb>)2, -N(R<bb>)2, -N(R<bb>)3<+>X-, -N(OR<cc>)R<bb>, -SH, -SR<aa>,-SSR<cc>, -C(=O)R<aa>, -CO2H, -CHO, -C(OR<cc>)2, -CO2R<aa>, -OC(=O)R<aa>, -OCO2R<aa>,-C(=O)N(R<bb>)2, -OC(=O)N(R<bb>)2, -NR<bb>C(=O)R<aa>, -NR<bb>CO2R<aa>, -NR<bb>C(=O)N(R<bb>)2,-C(=NR<bb>)R<aa>, -C(=NR<bb>)OR<aa>, -OC(=NR<bb>)R<aa>, -OC(=NR<bb>)OR<aa>, -C(=NR<bb>)N(R<bb>)2,-OC(=NR<bb>)N(R<bb>)2, -NR<bb>C(=NR<bb>)N(R<bb>)2, -C(=O)NR<bb>SO2R<aa>, -NR<bb>SO2R<aa>, -SO2N(R<bb>)2,-SO2R<aa>, -SO2OR<aa>, -OSO2R<aa>, -S(O)R<aa>, npr., -S(=O)R<aa>, -OS(=O)R<aa>, -Si(R<aa>)3, -OSi(R<aa>)3-C(=S)N(R<bb>)2, -C(=O)SR<aa>, -C(=S)SR<aa>, -SC(=S)SR<aa>, -SC(=O)SR<aa>, -OC(=O)SR<aa>,-SC(=O)OR<aa>, -SC(=O)R<aa>, -P(=O)2R<aa>, -OP(=O)2R<aa>, -P(=O)(R<aa>)2, -OP(=O)(R<aa>)2, -OP(=O)(OR<cc>)2, -P(=O)2N(R<bb>)2, -OP(=O)2N(R<bb>)2, -P(=O)(NR<bb>)2, -OP(=O)(NR<bb>)2, -NR<bb>P(=O)(OR<cc>)2, -NR<bb>P(=O)(NR<bb>)2, -P(R<cc>)2, -P(R<cc>)3, -OP(R<cc>)2, -OP(R<cc>)3, -B(R<aa>)2, -B(OR<cc>)2, -BR<aa>(OR<cc>), C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14 -člani heterociklil, C6-14aril i 5-14 -člani heteroaril, pri čemu svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril je nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<dd>grupa;
ili dva geminalna vodonika na atomu ugljenika su zamenjena sa grupom =O, =S, =NN(R<bb>)2, =NNR<bb>C(=O)OR<aa>, =NNR<bb>S(=O)OR<aa>, =NNR<bb>S(=O)2R<aa>, =NR<bb>ili =NOR<cc>;
svaki slučaj R<aa>je, nezavisno, izabran od C1-10alkila, C1-10perhaloalkila, C2-10alkenila, C2-10alkinila, C3-10karbociklila, 3-14 -članog heterociklila, C6-14arila i 5-14 -članog heteroarila ili dve R<aa>grupe su spojene tako da formiraju 3-14 -člani heterociklil ili 5-14 -člani heteroaril prsten, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 R<dd>grupa;
svaki slučaj R<bb>je, nezavisno, izabran od vodonika, -OH, -OR<aa>, -N(R<cc>)2, -CN, -C(=O)R<aa>, -C(=O)N(R<cc>)2, -CO2R<aa>, -SO2R<aa>, -C(=NR<cc>)OR<aa>, -C(=NR<cc>)N(R<cc>)2, -SO2N(R<cc>)2, -SO2R<cc>, -SO2OR<cc>, -SOR<aa>, -C(=S)N(R<cc>)2, -C(=O)SR<cc>, -C(=S)SR<cc>,-P(=O)2R<aa>, -P(=O)(R<aa>)2, -P(=O)2N(R<cc>)2, -P(=O)(NR<cc>)2, C1-10alkila, C1-10perhaloalkila, C2-10alkenila, C2-10alkinila, C3-
10karbociklila, 3-14 -članog heterociklila, C6-14arila i 5-14 -članog heteroarila ili dve R<bb>grupe su spojene tako da formiraju 3-14 -člani heterociklil ili 5-14 -člani heteroaril prsten, gde
2
je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<dd>grupa;
svaki slučaj R<cc>je, nezavisno, izabran od vodonika, C1-10alkila, C1-10perhaloalkila, C2-10alkenila, C2-10alkinila, C3-10karbociklila, 3-14 -članog heterociklila, C6-14arila i 5-14 -članog heteroarila, ili dve R<cc>grupe su spojene tako da formiraju 3-14 -člani heterociklil ili 5-14 -člani heteroaril prsten, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<dd>grupa;
svaki slučaj R<dd>je, nezavisno, izabran od halogena, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OR<ee>, -ON(R<ff>)2, -N(R<ff>)2, -N(R<ff>)3<+>X-, -N(OR<ee>)R<ff>, -SH, -SR<ee>, -SSR<ee>, -C(=O)R<ee>, -CO2H, -CO2R<ee>, -OC(=O)R<ee>, -OCO2R<ee>, -C(=O)N(R<ff>)2, -OC(=O)N(R<ff>)2, -NR<ff>C(=O)R<ee>, -NR<ff>CO2R<ee>, -NR<ff>C(=O)N(R<ff>)2, -C(=NR<ff>)OR<ee>, -OC(=NR<ff>)R<ee>, -OC(=NR<ff>)OR<ee>, -C(=NR<ff>)N(R<ff>)2, -OC(=NR<ff>)N(R<ff>)2, -NR<ff>C(=NR<ff>)N(R<ff>)2, -NR<ff>SO2R<ee>, -SO2N(R<ff>)2, -SO2R<ee>, -SO2OR<ee>, -OSO2R<ee>, -S(O)R<ee>, npr., -S(=O)R<ee>, -Si(R<ee>)3, -OSi(R<ee>)3, -C(=S)N(R<ff>)2,-C(=O)SR<ee>, -C(=S)SR<ee>, -SC(=S)SR<ee>, -P(=O)2R<ee>, -P(=O)(R<ee>)2, -OP(=O)(R<ee>)2, -OP(=O)(OR<ee>)2, C1-6alkil, C1-6perhaloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, 3-10 -člani heterociklil, C6-10aril, 5-10 -člani heteroaril, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<gg>grupa, ili dva geminalna R<dd>supstituenta mogu biti spojena tako da formiraju =O ili =S;
svaki slučaj R<ee>je, nezavisno, izabran od C1-6alkila, C1-6perhaloalkila, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, C6-10aril, 3-10 -člani heterociklil i 3-10 -člani heteroaril, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<gg>grupa;
svaki slučaj R<ff>je, nezavisno, izabran od vodonika, C1-6alkila, C1-6perhaloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C3-10karbociklila, 3-10 -članog heterociklila, C6-10arila i 5-10 -članog heteroarila, ili dve R<ff>grupe su spojene tako da formiraju 3-14 -člani heterociklil ili 5-14 -člani heteroaril prsten, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<gg>grupa; i
svaki slučaj R<gg>je, nezavisno, halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6alkil, -ON(C1-6alkil)2, -N(C1-6alkil)2, -N(C1-6, alkil)3<+>X-, -NH(C1-6alkil)2<+>X-, -NH2(C1-6alkil)<+>X-, -NH3<+>X-, -N(OC1-6alkil)(C1-6alkil), -N(OH)(C1-6alkil), -NH(OH),-SH, -SC1-6alkil, -SS(C1-6alkil), -C(=O)(C1-6alkil), -CO2H, -CO2(C1-6alkil), -OC(=O)(C1-6alkil), -OCO2(C1-6alkil), -
2
C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6alkil)2, -OC(=O)NH(C1-6alkil), -NHC(=O)(C1-6alkil), -N(C1-6, alkil)C(=O)(C1-6alkil), -NHCO2(C1-6alkil), -NHC(=O)N(C1-6alkil)2, -NHC(=O)NH(C1-6alkil), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6alkil), -OC(=NH)(C1-6alkil), -OC(=NH)OC1-6alkil, -C(=NH)N(C1-6alkil)2, -C(=NH)NH(C1-6alkil), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6alkil)2, -OC(NH)NH(C1-6alkil), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6alkil)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6alkil), -SO2N(C1-6alkil)2, -SO2NH(C1-6alkil), -SO2NH2, -SO2C1-6alkil, -SO2OC1-6alkil, -OSO2C1-6alkil, -SOC1-6alkil, -Si(C1-6alkil)3, -OSi(C1-6alkil)3-C(=S)N(C1-6alkil)2, C(=S)NH(C1-6alkil), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6alkil),-C(=S)SC1-6alkil, -SC(=S)SC1-6alkil, -P(=O)2(C1-6alkil), -P(=O)(C1-6alkil)2, -OP(=O)(C1-6alkil)2, -OP(=O)(OC1-6alkil)2, C1-6alkil, C1-6perhaloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, C6-10aril, 3-10 -člani heterociklil, 5-10 -člani heteroaril; ili dva geminalna R<gg>supstituenta mogu biti spojena tako da formiraju =O ili=S; gde je X protiv-jon.
[0079] "Protiv-jon" ili "anjonski protiv-jon" je negativno naeleketrisana grupa povezana sa katjonskom kvaternarnom amino grupom u cilju održavanja elektronske neutralnosti. Primeri protiv-jona obuhvataju jone halogenida (npr., F-, Cl-, Br-, I-), NO3-, ClO4-, OH-, H2PO4-, HSO4-, SO4<-2>sulfonatne jone (npr., metansulfonat, trifluorometansulfonat, p-toluensulfonat, benzensulfonat, 10-kamfor sulfonat, naftalen-2-sulfonat, naftalen-1-sulfonska kiselina-5-sulfonat, etan-1-sulfonska kiselina-2-sulfonat i slično), i karboksilatne jone (npr., acetat, etanoat, propanoat, benzoat, glicerat, laktat, tartrat, glikolat i slično).
[0080] Atomi azota mogu biti supstituisani ili nesupstituisani kako valenca dozvoljava, i obuhvataju primarne, sekundarne, tercijarne i kvaternarne atome azota. Primeri supstituenata atoma azota obuhvataju, ali bez ograničenja na, vodonik, -OH, -OR<aa>, -N(R<cc>)2, -CN, -C(=O)R<aa>, -C(=O)N(R<cc>)2, -CO2R<aa>, -SO2R<aa>, -C(=NR<bb>)R<aa>, -C(=NR<cc>)OR<aa>, -C(=NR<cc>)N(R<cc>)2,-SO2N(R<cc>)2, -SO2R<cc>, -SO2OR<cc>, -SOR<aa>, -C(=S)N(R<cc>)2, -C(=O)SR<cc>, -C(=S)SR<cc>,-P(=O)2R<aa>, -P(=O)(R<aa>)2, -P(=O)2N(R<cc>)2, -P(=O)(NR<cc>)2, C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14 -člani heterociklil, C6-14aril i 5-14 -člani heteroaril, ili dve R<cc>grupe vezane za atom azota su spojene tako da formiraju 3-14 -člani heterociklil ili 5-14 -člani heteroaril prsten, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<dd>grupa, i pri čemu R<aa>, R<bb>, R<cc>i R<dd>su kao što su definisani u prethodnom tekstu.
[0081] Ovi i ostali primeri supstituenata su opisani detaljnije u Detaljnom opisu, Primerima i patentnim zahtevima. Pronalazak nije određen tako da bude ograničen ni na koji način gore navedenim primerima spiskova supstituenata.
2
Ostale definicije
[0082] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" označava one soli koje su, unutar obima racionalne medicinske procene, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično i proporcionalne su sa razumnim odnosom koristi/rizika. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u stanju tehnike. Na primer, Berge et al., detaljno opisuju farmaceutski prihvatljive soli u J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja predmetnog pronalaska obuhvataju one poreklom od pogodnih neorganskih i organskih kiselina i baza. Primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih kiselih adicionih soli su soli amino grupe formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina i perhlorna kiselina ili sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina ili malonska kiselina ili upotrebom ostalih postupaka korišćenih u stanju tehnike kao što je jonska izmena. Ostale farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, format, fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrojodid, 2-hidroksi-etansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat, p-toluensulfonat, undekanoat, valerat soli i slično. Farmaceutski prihvatljive soli poreklom od odgovarajućih baza obuhvataju soli alkalnih metala, zemnoalkalnih metala, amonijuma i N<+>(C1-4alkil)4. Reprezentativne soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala obuhvataju soli natrijuma, litijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma i slično. Dodatne farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju, kada je odgovarajuće, netoksične amonijum, kvaternarne amonijum i amin katjone formirane upotrebom protiv-jona kao što su halogenid, hidroksid, karboksilat, sulfat, fosfat, nitrat, niži alkil sulfonat i aril sulfonat.
[0083] "Subjekat" za koga se razmatra primena obuhvata, ali bez ograničenja na, ljude (tj., muški ili ženski pol bilo koje starosne grupe, npr., pedijatrijskog subjekta (npr, bebu, dete, adolescenta) ili adultnog subjekta (npr., mladog adulta, srednih godina ili starijeg adulta)) i/ili nehumanu životinju, npr., sisara kao što su primati (npr., makaki majmuni, rezus majmuni), stoku, svinje, konje, ovce, koze, glodare, mačke i /ili pse. U određenim primerima izvođenja,
2
subjekat je čovek. U određenim primerima izvođenja, subjekat je nehumana životinja. Termin "čovek," "pacijent," i "subjekat" su ovde korišćeni naizmenično.
[0084] Bolest, poremećaj i stanje su korišćeni ovde naizmenično.
[0085] Kao što su ovde korišćeni i osim ukoliko nije drugačije naznačeno, termini "lečiti", "lečenje" i "tretman" označavaju delovanje koje se javlja dok subjekat pati od naznačene bolesti, poremećaja ili stanja, koje smanjuje težinu bolesti, poremećaja ili stanja, ili odlaže ili usporava napredovanje bolesti, poremećaja ili stanja ("terapeutski tretman"), i takođe označava delovanje koje se javlja pre nego što subjekat počne da pati od naznačene bolesti, poremećaja ili stanja ("profilaktički tretman").
[0086] Uopšteno, "efikasna količina" jedinjenja označava količinu dovoljnu da se izazove željeni biološki odgovor. Kao što će biti jasno stručnjacima iz date oblasti tehnike, efikasna količina jedinjenja prema pronalasku može da varira u zavisnosti od takvih faktora kao što su željena biološka krajnja tačka, farmakokinetika jedinjenja, bolest koja se leči, način primene i starost, zdravlje i stanje subjekta. Efikasna količina obuhvata terapeutski i profilaktički tretman.
[0087] Kao što je ovde korišćena i osim ukoliko nije drugačije naznačeno, "terapeutski efikasna količina" jedinjenja je količina dovoljna da se obezbedi terapeutska korist u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja, ili da se odloži ili minimizuje jedan ili više simptoma povezanih sa bolešću, poremećajem ili stanjem. Terapeutski efikasna količina jedinjenja označava količinu terapeutskog sredstva, pojedinačno ili u kombinaciji sa ostalim terapijama, koja obezbeđuje terapeutsku korist u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja. Termin "terapeutski efikasna količina" može da obuhvata količinu koja poboljšava ukupnu terapiju, smanjuje ili izbegava simptome ili uzroke bolesti ili stanja, ili pojačava terapeutsku efikasnost drugog terapeutskog sredstva.
[0088] Kao što je ovde korišćeno, i osim ukoliko nije drugačije naznačeno, "profilaktički efikasna količina" jedinjenja je količina koja je dovoljna da spreči bolest, poremećaj ili stanje, ili jedan ili više simptoma povezanih sa bolešću, poremećajem ili stanjem, ili da spreči njenu ponovnu pojavu. Profilaktički efikasna količina jedinjenja označava količinu terapeutskog sredstva, pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim sredstvima, koja obezbeđuje profilaktičku korist u prevenciji bolesti, poremećaja ili stanja. Termin "profilaktički efikasna količina" može da obuhvata količinu koja poboljšava ukupnu profilaksu ili pojačava profilaktičku efikasnost drugog profilaktičkog sredstva.
2
Kratak opis crteža
[0089] SL. 1-22 prikazuju reprezentativne<1>H NMR spektre ilustrativnih jedinjenja koja su ovde opisana.
Detaljan opis određenih primera izvođenja prema pronalasku
[0090] Ovde su opisani 19-nor C3,3-disupstituisani C21-triazol i C21-tetrazol neuroaktivni steroidi formule (I), koja je uže definisana u patentnim zahtevima:
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so; gde: A je izabran iz sledeće grupe:
R<1>je C1-C6haloalkil (CHF2, CH2F) ili C1-C6alkil (npr., CH3, CH2CH3, CH2OCH3, CH2OCH2CH3); R<2>i R<3>je nezavisno izabran od H, halo (npr., F), C1-C6alkil (npr., CH3) ili alkoksi (OCH3, OCH2CH3); R<4>je halo (npr., Cl, F), cijano, nitro, -S(O)xR<a>, -NR<b>R<c>, C1-C6alkil (npr., CH3, CF3), C1-C6alkoksi, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>ili -C(O)NR<b>R<c>; R<a>je H ili C1-C6alkil; svaki R<b>i R<c>je nezavisno H, -S(O)xR<a>, -C(O)R<a>, C1-C6alkil, ili C1-C6alkoksi, ili R<b>i R<c>uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju prsten (npr., R<b>i R<c>uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju 4-8-člani prsten, npr., heterocikličan prsten, npr., morfolin prsten, pirolidin prsten, piperidin prsten); n je ceo broj od 0 do 2; i x je ceo broj od 0 do 2.
[0091] Sledeće definicije za jedinjenja formule (I) su date u cilju opšteg razumevanja predmetnog pronalaska, pri čemu je jedinjenje za koje se traži zaštita izloženo u nastavku teksta.
[0092] U nekim jedinjenjima prikazane formule (I), kada je A jednako (A-1) ili (A-2), tada je R<1>izabran od: -CHF2, CH2F, -CCl3, -CHCl2, CH2Cl, -CBR<3>, CHBR<2>, CH2Br ili C1-C6alkil; ili kada je A jednako (A-3) ili (A-5), R<1>je -CH3, -CH2F, -CH2OCH3ili -CHF2, i n je 0, tada najmanje jedan od R<2>i R<3>nije H.
[0093] U nekim jedinjenjima prikazane formule (I), kada je A jednako (A-1), (A-3) ili (A-5), i n je 0, tada najmanje jedan od R<2>i R<3>nije H.
[0094] U nekim jedinjenjima prikazane formule (I), kada je A jednako (A-1), (A-3) ili (A-5), tada najmanje jedan od R<2>i R<3>nije H.
[0095] U nekim jedinjenjima prikazane formule (I), kada je A jednako (A-1) ili (A-2), i n je 0, tada je R<1>izabran od: -CHF2, CH2F, -CCl3, -CHCl2, CH2Cl, -CBR<3>, CHBR<2>, CH2Br ili C1-C6alkil.
[0096] U nekim jedinjenjima prikazane formule (I), n je 0 ili 1. U nekim jedinjenjima prikazane formule (I), n je 0.
[0097] Neka jedinjenja prikazane formule (I), koja su ovde opisana ali se za njih ne traži zaštita, odabrana su od jedinjenja formule (Ia):
[0098] Jedinjenje formule (I) može da bude odabrano od jedinjenja formule (Ib), koje je uže definisano u patentnim zahtevima:
1
[0099] Neka jedinjenja formule (I), koja su ovde opisana, ali se za njih ne traži zaštita, izabrana su od jedinjenja Formule (II):
[0100] Definicije koje slede su obezbeđene u cilju opšteg razumevanja predmetnog pronalaska, pri čemu su jedinjenja za koja se traži zaštita izložena u nastavku teksta.
[0101] U nekim jedinjenjima, n je 1 i R<4>je halo, cijano, -S(O)xR<a>, ili C1-C6alkil. U nekim jedinjenjima, R<4>je -CH3. U nekim jedinjenjima, R<4>je cijano. U nekim jedinjenjima, R<4>je -S(O)2CH3. U nekim jedinjenjima, A je odabran iz grupe:
[0102] U nekim jedinjenjima, R<1>je C1-C6alkil. U nekim jedinjenjima, R<1>je - CH3.
[0103] U nekim jedinjenjima, R<2>i R<3>su H.
[0104] U nekim jedinjenjima, n je 1 i R<4>je halo, cijano, -S(O)xR<a>, ili C1-C6alkil.
[0105] U nekim jedinjenjima, R<4>je -CH3.
[0106] U nekim jedinjenjima, R<4>je -C(O)OR<a>. U nekim jedinjenjima, R<a>je H. U nekim jedinjenjima, R<a>je C1-C6alkil. U nekim jedinjenjima, R<a>je -CH2CH3.
[0107] U nekim jedinjenjima, R<4>je -C(O)NR<b>R<c>. U nekim jedinjenjima, R<b>i R<c>su H.
[0108] U nekim jedinjenjima, R<4>je cijano. U nekim jedinjenjima, R<4>je -S(O)2CH3.
[0109] U nekim jedinjenjima, A je odabran iz sledeće grupe:
2
[0110] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku za koje se ovde traži zaštita je:
[0111] Druga jedinjenja koja su ovde opisana, ali ne predstavljaju deo pronalaska za koji se traži zaštita su:
�
�
[0112] U aspektu, ovde je data farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje za koje se ovde traži zaštita, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0113] Ovde su opisana jedinjenja (npr. jedinjenje formule (I)), uže definisana u patentnim zahtevima, ili njihova farmaceutski prihvaljiva so, za upotrebu u postupku za lečenje poremećaja povezanog sa CNS-om kod subjekta kome je to potrebno. Poremećaj povezan sa CNS-om može da bude poremećaj spavanja, poremećaj ishrane, poremećaj raspoloženja, poremećaj iz spektra šizofrenije, konvulzivni poremećaj, poremećaj pamćenja i/ili kognicije, poremećaj kretanja, poremećaj ličnosti, poremećaj iz spektra autizma, bol, traumatska povreda mozga, vaskularna bolest, poremećaj zloupotrebe supstance i/ili apstinencijalni sindrom ili tinitus; depresija (npr., post-partalna depresija); poremaćaj ishrane (npr., anoreksija nervoza, bulimija nervoza, poremećaj opsesivnog prejedanja, kaheksija). U pronalasku za koji se ovde traži zaštita, poremećaj povezan sa CNS-om je tremor (npr. esencijalni tremor).
[0114] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje oralno, subkutano, intravenski ili intramuskularno. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje hronično.
Farmaceutske kompozicije
[0115] U sledećem aspektu, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku (takođe označeno kao "aktivni sastojak") i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži efikasnu količinu aktivnog sastojka. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži terapeutski efikasnu količinu aktivnog sastojka. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži profilaktički efikasnu količinu aktivnog sastojka.
[0116] Farmaceutske kompozicije koje su ovde obezbeđene mogu biti primenjivane preko različitih puteva uključujući, ali bez ograničenja na, oralnu (enteralnu) primenu, parenteralnu (putem injekcije) primenu, rektalnu primenu, transdermalnu primenu, intradermalnu primenu, intratekalnu primenu, subkutanu (SC) primenu, intravensku (IV) primenu, intramuskularnu (IM) primenu i intranazalnu primenu.
[0117] Generalno, jedinjenja koja su ovde obezbeđena su primenjena u efikasnoj količini. Količina jedinjenja koja je stvarno primenjena tipično će biti određena od strane lekara, u svetlu relevantnih okolnosti, uključujući stanje koje se leči, izabrani put primene, stvarno jedinjenje koje je primenjeno, starost, telesnu težinu i odgovor individualnog pacijenta, težinu simptoma pacijenta i slično.
[0118] Kada su korišćena za prevenciju početka CNS-poremećaja, jedinjenja koja su ovde obezbeđena biće primenjena na subjekta koji je u riziku za razvoj stanja, tipično po savetu i pod nadzorom lekara, na nivoima doze koji su opisani u prethodnom tekstu. Subjekti koji su u riziku za razvoj određenog stanja generalno obuhvataju one koji imaju porodičnu istoriju stanja, ili oni koji su identifikovani genetičkim testiranjem ili skriningom kao naročito podložni razvoju stanja.
[0119] Farmaceutske kompozicije koje su ovde obezbeđene takođe mogu biti primenjivane hronično ("hronična primena"). Hronična primena označava primenu jedinjenja ili njegove farmaceutske kompozicije tokom dužeg vremenskog perioda, npr., na primer, tokom 3 meseca, 6 meseci, 1 godine, 2 godine, 3 godine, 5 godina, itd, ili se može nastaviti neograničeno, na primer, tokom preostalog vremena do kraja života subjekta. U određenim primerima izvođenja, hronična primena je namenjena za obezbeđivanje konstantnog nivoa jedinjenja u krvi, npr., unutar terapeutskog prozora tokom dužeg vremenskog perioda.
[0120] Farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku mogu biti dalje isporučene upotrebom različitih postupaka doziranja. Na primer, u određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija može biti data kao bolus, npr., u cilju povećanja koncentracije jedinjenja u krvi do efikasnog nivoa. Postavljanje bolus doze zavisi od sistemskih nivoa aktivnog sastojka koji su željeni u telu, npr., intramuskularna ili subkutana bolus doza omogućava sporo oslobađanje aktivnog sastojka, dok bolus isporučen direktno do vena (npr., preko intravenske infuzije) omogućava mnogo bržu isporuku koja brzo podiže koncentraciju
4
aktivnog sastojka u krvi do efikasnog nivoa. U drugim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija može biti primenjivana kao kontinuirana infuzija, npr., putem intravenske infuzije, da bi se obezbedilo održavanje koncentracije aktivnog sastojka u telu subjekta u stabilnom stanju. Pored toga, u drugim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija može biti primenjivana prvo kao bolus doza, a zatim preko kontinuirane infuzije.
[0121] Kompozicije za oralnu primenu mogu imati oblik obimnih tečnih rastvora ili suspenzija, ili obimih praškova. Ubičajenije, međutim, kompozicije su predstavljene u oblicima jedinične doze da bi se olakšalo tačno doziranje. Termin "oblici jedinične doze" označava fizički posebne jedinice pogodne kao jedinične doze za humane subjekte i ostale sisare, svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala izračunatu tako da proizvodi željeni terapeutski efekat, u vezi sa pogodnim farmaceutskim ekscipijensom. Tipični oblici jedinične doze obuhvataju prethodno punjene, prethodno merene ampule ili špriceve tečnih kompozicija ili pilula, tableta, kapsula ili slično u slučaju čvrstih kompozicija. U takvim kompozicijama, jedinjenje je obično manja komponenta (od oko 0.1 do oko 50% prema težini ili poželjno od oko 1 do oko 40% prema težini) pri čemu je ostatak različiti vehikulimi ili ekcipijensi i pomoćna sredstva za obradu korisna za formiranje željenog oblika doze.
[0122] Sa oralnim doziranjem, jedna do pet i naročito dve do četiri i tipično tri oralne doze na dan su reprezentativni režimi. Upotrebom ovih obrazaca doziranja, svaka doza obezbeđuje od oko 0.01 do oko 20 mg/kg jedinjenja koje je ovde obezbeđeno, sa poželjnim dozama od kojih svaka obezbeđuje od oko 0.1 do oko 10 mg/kg, i naročito oko 1 do oko 5 mg/kg.
[0123] Transdermalne doze su generalno izabrane tako da obezbede slične ili niže nivoe u krvi nego što su postignuti upotrebom injekcionih doza, generalno u količini u opsegu od oko 0.01 do oko 20 težinskih %, poželjno od oko 0.1 do oko 20 težinskih %, poželjno od oko 0.1 do oko 10 težinskih %, i poželjnije od oko 0.5 do oko 15 težinskih %.
[0124] Nivoi injekcione doze su u opsegu od oko 0.1 mg/kg/čas do najmanje 10 mg/kg/čas, svi od oko 1 do oko 120 časova i naročito 24 do 96 časova. Bolus pre punjenja od oko 0.1 mg/kg do oko 10 mg/kg ili više takođe se može primenjivati da bi se postigli adekvatni nivoi u stabilnom stanju. Ne očekuje se da maksimalna ukupna doza pređe oko 2 g/dan za humanog pacijenta do 40 do 80 kg.
[0125] Tečni oblici pogodni za oralnu primenu mogu da obuhvataju pogodan vodeni ili nevodeni nosač sa puferima, suspendujuća i dispergujuća sredstva, boje, sredstva za poboljšanje ukusa i slično. Čvrsti oblici mogu da obuhvataju, na primer, bilo koji od sledećih sastojaka, ili jedinjenja slične prirode: vezujuće sredstvo kao što je mikrokristalna celuloza, tragantova guma ili želatin; ekscipijens kao što je skrob ili laktoza, sredstvo za raspadanje kao što je alginska kiseline, Primogel ili kukuruzni skrob; lubrikant kao što je magnezijum stearat; klizajuće sredstvo kao što je koloidni silicijum dioksid; zaslađivač kao što je saharoza ili saharin; ili sredstvo za poboljšanje ukusa kao što je nana, metil salicilat ili aroma narandže.
[0126] Injektabilne kompozicije su tipično zasnovane na injektabilnom fiziološkom rastvoru ili fosfatno puferisanom fiziološkom rastvoru ili drugim injektabilnim nosačima poznatim u stanju tehnike. Kao pre, aktivno jedinjenje u takvoj kompoziciji je tipično manja komponenta, često od oko 0.05 do 10% prema težini, pri čemu je ostatak injektabilni nosač i slično.
[0127] Transdermalne kompozicije su tipično formulisane kao topikalna mast ili krema koja sadrži aktivni sastojak (sastojke). Kada su formulisani kao mast, aktivni sastojci će tipično biti kombinovani sa parafinskom ili bazom masti koja se meša sa vodom. Alternativno, aktivni sastojci mogu biti formulisani u kremi sa with, na primer bazom kreme ulje-u-vodi. Takve transdermalne formulacije su dobro poznate u stanju tehnike i generalno obuhvataju dodatne sastojke za pojačanje dermalnog prodiranja i stabilnosti aktivnih sastojaka ili formulacije. Sve takve poznate transdermalne formulacije i sastojci su uključeni unutar obima koji je ovde dat.
[0128] Jedinjenja koja su ovde data takođe mogu biti primenjivana pomoću transdermalnog uređaja. Prema tome, transdermalna primena može se postići upotrebom flastera bilo tipa rezervoara ili porozne membrane, ili podvrste čvrstog matriksa.
[0129] Gore opisane komponente za oralno primenljive, injektabilne ili topikalno primenljive kompozicije su samo reprezentativne. Ostali materijali kao i tehnike obrade i slično su navedeni u delu 8 u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
[0130] Jedinjenja predmetnog pronalaska takođe mogu biti primenjivana u oblicima za produžene oslobađanje ili iz sistema za isporuku produženu leka. Opis reprezentativnih materijala sa produženim oslobađanjem mogu se naći u Remington’s Pharmaceutical Sciences.
[0131] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljive formulacije jedinjenja prema predmetnom pronalasku. U jednom primeru izvođenja, formulacija sadrži vodu. U sledećem primeru izvođenja, formulacija sadrži derivat ciklodekstrina. Najčešći ciklodekstrini su α-, β- i γ- ciklodekstrini koji se sastoje od 6, 7 i 8 α-1,4-vezanih glukozinih jedinica, respektivno, koji izborno sadrže jedan ili više supstituenata na vezanim šećernim ostacima, koji obuhvataju, ali bez ograničenja na, metilovanu, hidroksialkilovanu, acilovanu i sulfoalkiletarsku supstituciju. U određenim primerima izvođenja, ciklodekstrin je sulfoalkil etar β-ciklodekstrin, npr., na primer, sulfobutil etar β-ciklodekstrin, takođe poznat kao
4
Captisol®. Videti, npr., U.S. 5,376,645. U određenim primerima izvođenja, formulacija sadrži heksapropil-β-ciklodekstrin (npr., 10-50% u vodi).
[0132] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so jedinjenja predmetnog pronalaska. Kiselina koja može biti korišćena za pripremu farmaceutski prihvatljive soli je ona koja formira netoksičnu kiselu adicionu so, tj., so koja sadrži farmakološki prihvatljive anjone kao što su hidrohlorid, hidrojodid, hidrobromid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, acetat, laktat, citrat, tartrat, sukcinat, maleat, fumarat, benzoat, paratoluensulfonat i slično.
[0133] Sledeći primeri formulacije ilustruju reprezentativne farmaceutske kompozicije koje mogu biti pripremljene u skladu sa ovim pronalaskom. Predmetni pronalazak, međutim, nije ograničen na sledeće farmaceutske kompozicije.
[0134] Primeri formulacije 1 - Tablete: Jedinjenje predmetnog pronalaska može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 240-270 mg tablete (80-90 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tabletiranje.
[0135] Primeri formulacije 2 - Kapsule: Jedinjenje predmetnog pronalaska može biti mešano kao suvi prah sa skrobnim razblaživačem u približnom težinskom odnosu 1:1. Smeša je punjena u 250 mg kapsule (125 mg aktivnog jedinjenja po kapsuli).
[0136] Primeri formulacije 3 - Tečnost: Jedinjenje predmetnog pronalaska (125 mg) može biti mešano sa saharozom (1.75 g) i ksantan gumom (4 mg) i dobijena smeša može biti mešana, propuštena kroz mrežu br.10 U.S. sita, i zatim mešana sa prethodno pripremljenim rastvorom mikrokristalne celuloze i natrijum karboksimetil celuloze (11:89, 50 mg) u vodi. Natrijum benzoat (10 mg), sredstvo za poboljšanje ukusa i boja su razblaženi vodom i dodati uz mešanje. Dovoljno vode zatim može biti dodato da bi se proizvela ukupna zapremina od 5 mL.
[0137] Primeri formulacije 4 - Tablete: Jedinjenje predmetnog pronalaska može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 450-900 mg tablete (150-300 mg aktivnog jedinjenja) u presi za tabletiranje.
[0138] Primeri formulacije 5 - Injekcija: Jedinjenje predmetnog pronalaska može biti rastvoreno ili suspendovano u puferisanom sterilnom injektabilnom vodenom medijumu fiziološkog rastvora do koncentracije od približno 5 mg/mL.
[0139] Primeri formulacije 6 - Tablete: Jedinjenje predmetnog pronalaska može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu od
4
1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 90-150 mg tablete (30-50 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tabletiranje.
[0140] Primeri formulacije 7 - Tablete: Jedinjenje predmetnog pronalaska može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu od 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 30-90 mg tablete (10-30 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tabletiranje.
[0141] Primeri formulacije 8 - Tablete: Jedinjenje predmetnog pronalaska može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu od 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 0.3-30 mg tablete (0.1-10 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tabletiranje.
[0142] Primeri formulacije 9 - Tablete: Jedinjenje predmetnog pronalaska može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu od 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 150-240 mg tablete (50-80 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tabletiranje.
[0143] Primeri formulacije 10 - Tablete: Jedinjenje predmetnog pronalaska može biti mešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu od 1:2. Manja količina magnezijum stearata je dodata kao lubrikant. Smeša je formirana u 270-450 mg tablete (90-150 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tabletiranje.
Upotreba u postupcima za lečenje
[0144] Kao što je generalno opisano ovde, predmetni pronalazak je usmeren na neuroaktivne steroide koji mogu da deluju, na primer, kao modulatori GABA. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje prema predmetnom pronalasku ili njegova kompozicija su predviđeni da budu korisni kao terapeutsko sredstvo za lečenje poremećaja koji ovde opisan, npr., tremora (npr., esencijalni tremor) kod subjekta. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje intravenskom primenom.
[0145] Ranije studije (videti, npr., Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987)) pokazale su da su određeni 3α-hidroksilovani steroidi reda veličine potentniji kao modulatori GABA receptornog kompleksa (GR<C>) nego što je objavljeno za druge (videti, npr., Majewska et al., Science 232:1004-1007 (1986); Harrison et al., J Pharmacol. Exp. Ther.
241:346-353 (1987)). Majewska et al. and Harrison et al. navode da su 3α-hidroksilovani-5-redukovani steroidi sposobni samo za mnogo niže nivoe efikasnosti. In vitro i in vivo eksperimentalni podaci sada su pokazali da im visoka potencija ovih steroida omogućava da budu terapeutski korisni u modulaciji ekscitabilnosti mozga preko GR<C>(videti, npr., Gee et
4
al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987); Wieland et al., Psychopharmacology 118(1):65-71 (1995)).
[0146] Različiti sintetički steroidi su takođe pripremljeni kao neuroaktivni steroidi. Videti, na primer, SAD patent 5,232,917, koji otkriva neuroaktivna steroidna jedinjenja korisna u lečenju stresa, anksioznosti, insomnije, konvulzivnih poremećaja i poremećaja raspoloženja, koji su podložne delovanju GR<C>-aktivnih sredstava, kao što je depresija, na terapeutski koristan način. Pored toga, prethodno je pokazano da ovi steroidi interaguju na jednistvenom mestu na GR<C>koji se razlikuje od drugih poznatih mesta interakcije (npr., barbiturati, benzodiazepini i GABA) gde su terapeutski korisni efekti na stres, anksioznost, spavanje, poremećaje raspoloženja i konvuzivne poremećaje prethodno izazvani (videti, npr., Gee, K.W. and Yamamura, H.I., "Benzodiazepines and Barbiturates: Drugs for the Treatment of Anxiety, Insomnia and Seizure Disorders," in Central Nervous System Disorders, Horvell, ed., Marcel-Dekker, New York (1985), pp. 123-147; Lloyd, K.G. and Morselli, P.L., "Psychopharmacology of GABAergic Drugs," in Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, H.Y. Meltzer, ed., Raven Press, N.Y. (1987), pp.183-195; i Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987). Ova jedinjenja su poželjna zbog njihovog trajanja, potencije i oralne aktivnosti (zajedno sa drugim oblicima primene).
[0147] Jedinjenja prema pronalasku za koji se traži zaštita i predmetnom prikazu, kao što su ovde opisana, mogu da moduliraju funkcije GABA, i prema tome mogu da deluju kao neuroaktivni steroidi za lečenje i prevenciju stanja povezanih sa CNS-om kod subjekta. Modulacija, kao što je ovde korišćena, označava inhibiciju ili stimulaciju funkcije GABA receptora. Prema tome, jedinjenja i farmaceutske kompozicije koji su ovde obezbeđeni nalaze primenu kao terapeutici za prevenciju i/ili lečenje stanja CNS-a kod sisara uključujući ljude i nehumane sisare. Na taj način, i kao što je navedeno ranije, ovde su opisana jedinjenja za upotrebu u navedenim postupcima za lečenje i upotreba ovih jedinjenja za pripremu lekova koji su korisni za takve postupke.
[0148] Primeri stanja CNS-a povezani sa modulacijom GABA obuhvataju, ali bez ograničenja na, poremećaje spavanja [npr., insomniju], poremećaje raspoloženja [npr., depresiju, distimični poremećaj (npr., blaga depresija), bipolarni poremećaj (npr., I i/ili II), poremećaje anksioznosti (npr., generalizovani anksiozni poremećaj (GAD), poremećaj socijalne anksioznosti), stres, post-traumatski stresni poremećaj (PTSD), kompulzivne poremećaje (npr., opsesivno kompulzivni poremećaj (OCD))], poremećaje sprektra šizofrenije [npr., šizofreniju, šizoafektivni poremećaj], konvulzivne poremećaje [npr., epilepsiju (npr., status epilepticus (SE)), konvulzije], poremećaje pamćenja i/ili kognicije [npr., poremećaje pažnje
4
(npr., poremećaj hiperaktivnosti sa deficitom pažnje (ADHD)), demeciju (npr., demeciju Alzheimer-ovog tipa, demeciju tipa Lewis-ovih tela, demenciju vaskularnog tipa], poremećaje kretanja [npr., Huntington-ovu bolest, Parkinson-ovu bolest], poremećaje ličnosti [npr., antisocijalni poremećaj ličnosti, opsesivno kompulzivni poremećaj ličnosti], poremećaje spektra autizma (ASD) [npr., autizam, monogenetički uzroci autizma kao što su sinaptopatije, npr., Rett-ov sindrom, sindrom fragilnog X, Angelman-ov dindrom], bol [npr., neuropatski bol, sindromi bola povezani sa povredom, akutni bol, hronični bol], traumatsku povredu mozga (TBI), vaskularne bolesti [npr., šlog, ishemiju, vaskularne malformacije], poremećaje zloupotrebe supstanci i/ili apstinencijalne sindrome [npr., zavisnost od opijata, kokaina i/ili alkohola] i tinitus.
[0149] U sledećem apsektu, obezbeđena je kombinacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku i drugog farmakološki aktivnog sredstva. Jedinjenja koja su ovde data mogu biti primenjivana kao jedino aktivno sredstvo ili ona mogu biti primenjivana u kombinaciji sa drugim sredstvima. Primena u kombinaciji može da se izvede pomoću bilo koje tehnike očigledne stručnjacima iz date oblasti tehnike, uključujući, na primer, posebnu, uzastopnu, istovremenu i naizmeničnu primenu.
[0150] Ovde je obezbeđeno jedinjenje prema predmetnom pronalasku, ali za koje se ne traži zaštita, za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju ekcitabilnosti mozga kod subjekta podložnog ili pogođenog stanjem povezanim sa ekscitabilnošću mozga.
[0151] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje prema predmetnom pronalasku za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju tremora kod subjekta. U određenim primerima izvođenja tremor je esencijalni tremor.
[0152] Ovde je obezbeđeno jedinjenje prema predmetnom pronalasku, ali za koje se ne traži zaštita, za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju poremećaja raspoloženja kod subjekta. Poremećaj raspoloženja može da bude depresija. Poremećaj raspoloženja može da bude postpartalna depresija.
[0153] Ovde je obezbeđeno jedinjenje prema predmetnom pronalasku, ali za koje se ne traži zaštita, za upotrebu u postupku za ublažavanje ili prevenciju PMS ili PND kod subjekta.
[0154] Ovde je obezbeđeno jedinjenje prema predmetnom pronalasku, ali za koje se ne traži zaštita, ili njegova kompozicija, za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju stresa ili anksioznosti kod subjekta.
[0155] Ovde je obezbeđeno jedinjenje prema predmetnom pronalasku, ali za koje se ne traži zaštita, ili njegova kompozicija, za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju nesanice kod subjekta.
4
[0156] Ovde je obezbeđeno jedinjenje prema predmetnom pronalasku, ali za koje se ne traži zaštita, za upotrebu u postupku za indukciju spavanja i održavanje u osnovi istog nivoa REM spavanja koji se nalazi i kod normalnog sna, pri čemu značajna povratna nesanica nije indukovana.
[0157] Ovde je obezbeđeno jedinjenje prema predmetnom pronalasku, ali za koje se ne traži zaštita, za upotrebu u postupku za pojačanje kognicije ili tretman poremećaja pamćenja kod subjekta. Poremećaj može da bude Alzheimer-ova bolest. Poremećaj može da bude Rett-ov sindrom.
[0158] Ovde je obezbeđeno jedinjenje prema predmetnom pronalasku, ali za koje se ne traži zaštita, za upotrebu u postupku za lečenje poremećaja pažnje kod subjekta. Poremećaj pažnje može da bude ADHD.
[0159] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje na subjekta hronično. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje na subjekta oralno, subkutano, intramuskularno ili intravenski.
Anksiozni poremećaji
[0160] Anksiozni poremećaj je opšti termin koji pokriva nekoliko različitih oblika abnormalnog i patološkog straha i anksioznosti. Trenutni psihijatrijski dijagnostički kriterijumi prepoznaju široki niz različitih anksioznih poremećaja.
[0161] Generalizovani anksiozni poremećaj je uobičajeni hronični poremećaj okarakterisan dugotrajnom anksioznošću koja nije fokusirana na bilo koji objekat ili situaciju. Oni koji pate od generalizovane anksioznosti imaju nespecifičan perzistentni strah i brigu i postaju prekomerno zabrinuti svakodnevnim stvarima. Generalizovani anksiozni poremećaj je najčešći anksiozni poremećaj koji pogađa starije odrasle osobe.
[0162] Kod paničnog poremećaja, osoba koja pati od kratkih napada intenzivnog terora i straha, često označeno treperenjem, drhtavicom, konfuzijom, vrtoglavicom, mučninom, otežanim disanjem. Ovi napadi panike, definisani pomoću APA kao strah ili nelagodnost koje se javlja naglo i ima maksimum za manje od deset minuta, mogu da traju nekoliko časova i mogu biti pokrenuti stresom, strahom ili čak vežbanjem; iako specifičan uzrok nije uvek očigledan. Pored povratnih neočekivanih napada panike, dijagnoza paničnog poremećaja takođe zahteva da navedeni napadi imaju hronične posledice: brigu oko potencijalnih implikacija napada, perzistentan strah od budućih napada ili značajne promene u ponašanju povezane sa napadima. Prema tome, oni koji pate od paničnog poremećaja imaju simptome čak izvan specifičnih paničnih epizoda. Često, normalne promene u srčanom ritmu su zabeležene od strane osobe koja pati od panike, što dovodi do toga da misle da nešto nije u redu sa njihovim srcem ili da će imati sledeći napad panike. U nekim slučajevima, povećana svesnost (hipervigilansa) fuinkcionisanja tela se javlja u toku napada panike, pri čemu se bilo koja percipirana fiziološka promena tumači kao moguća bolest koja je opasna po život (tj. ekstremna hipohondrijaza).
[0163] Opsesivno kompulzivni poremećaj je tip anksioznog poremećaja primarno okarakterisanog repetivinim opsesijama (uznemirujuće, perzistentne i nametljive misli ili slike) i kompulzijama (nagoni da se izvedu specifične radnje ili rituali). Obrazac OCD mišljenja može biti sličan sujeverjima sve dok obuhvata verovanje u uzročnu vezu gde, u realnosti, ona ne postoji. Često je proces potpuno nelogičan; na primer, kompulzija hodanja po određenom obrascu može biti korišćena za ublažavanje opsesije predstojeće povrede. I u mnogi slučajevima, kompulzija je potpuno neobjašnjiva, jednostavno nagon da se završi ritual pokrenut nervozom. Kod manjeg broja slučajeva, oni koji pate od OCD mogu samo da imaju opsesije, bez očiglednih kompulzija; mnogo manji broj osoba koje pate od OCD imaju samo kompulzije.
[0164] Jedna najveća kategorija anksioznih poremećaja je kategorija fobija, koja obuhvata sve slučajeve u kojima je strah i anksioznost pokrenut preko specifičnog stimulusa ili situacije. Osobe koje pate od fobija tipično očekuju zastrašujuće posledice od susreta sa objektom njihovog straha, koji može biti bilo šta od životinje preko lokacije do telesne tečnosti.
[0165] Post-traumatski stresni poremećaj ili PTSD je anksiozni poremećaj koji je rezultat traumatskog iskustva. Post-traumatski stres može biti rezultat ekstremne situacije, kao što je borba, silovanje, kidnapovanje ili čak ozbiljna nesreća. On takođe može biti rezultat dugotrajnog (hroničnog) izlaganja teškom stresoru, na primer vojnici koji podnose pojedinačne borbe, ali ne mogu da podnesu kontinuiranu borbu. Uobičajeni simptomi obuhvataju retrospekcije, ponašanja izbegavanja i depresiju.
Poremećaji ishrane
[0166] Poremećaji ishrane su okarakterisani poremećajima u ponašanju ishrane i regulaciji telesne težine, i povezani su sa širokim opsegom štetnih fizioloških, fizičkih i socijalnih posledica. Individua sa poremećajem ishrane može početi samo jedući manje ili veće količine hrane, ali u nekom trenutku, njihov nagon da jedu manje ili više gubi kontrolu. Poremećaji ishrane mogu biti okarakterisani teškom zabrinutošću ili brigom o telesnoj težini ili obliku, ili ekstremnim naporima da upravljaju telesnom težinom ili unosom hrane. Poremećaji ishrane
1
obuhvataju anoreksiju nervozu, bulimiju nervozu, poremećaj opsesivnog prejedanja, kaheksiju i njihove varijante.
[0167] Individue sa anoreksijom nervozom tipično vide sebe kao da imaju prekomernu telesnu težinu, čak i kada imaju nedovoljnu težinu. Individue sa anoreksijom nervozom mogu da postanu opsednute ishranom, hranom i kontrolom telesne težine. Individue sa anoreksijom nervozom tipično mere sebe više puta, pažljivo dele hranu i jedu veoma male količine samo određene hrane. Individue sa anoreksijom nervozom mogu da se opsesivno prejedaju, nakon čega sledi držanje ekstremne dijete, prekomerno telesno vežbanje, samoinicijalno povraćanje ili zloupotreba laksativa, diuretika ili klistira. Simptomi obuhvataju ekstremno nisku telesnu težinu, teško ograničenje ishrane, nemilosrdna trka za mršavošću i nespremnost da se održava normalna ili zdrava telesna težina, intenzivan strah od dobitka na telesnoj težini, iskrivljena slika o svom telu i samopouzdanje na koje veoma utiče percepcija telesne težine i oblika, ili poricanje ozbiljnosti niske telesne težine, nedostatak menstruacije među devojkama i ženama. Ostali simptomi obuhvataju stanjivanje kostiju, krhku kosu i nokte, suvu i žućkastu kožu, rast finih dlaka po celom telu, blagu anemiju, gubljenje mišićne mase i slabost, težak zatvor, nizak krvni pritisak ili usporeno disanje i puls, oštećenje strukture i funkcije srca, oštećenje mozga, insuficijencija višestrukih organa, pad u unutrašnjoj telesnoj temperaturi, letargija, tromost i neplodnost. Individue sa bulimijom nervozom imaju povratne i česte epizode jedenja neuobičajeno velikih količina hrane i osećaju nedostatak kontrole nad ovim epizodama. Ovo opsesivno prejedanje je praćeno ponašanjem koje kompenzuje prejedanje kao što je prisilno povraćanje, prekomerna upotreba laksativa ili diuretika, gladovanje, prekomerno telesno vežbanje ili kombinacija ovih ponašanja.
[0168] Za razliku od anoreksije nervoze, ljudi sa bulimijom nervozom obično održavaju ono šta se smatra zdravom ili normalnom telesnom težinom, dok neki imaju neznatno prekomernu telesnu težinu. Ali kao ljudi sa anoreksijom nervozom, oni se tipično plaše dobijanja na telesnoj težini, očajnički žele da izgube na telesnoj težini i nisu srećni sa veličinom oblikom svog tela. Obično, bulimijsko ponašanje se izvodi u tajnosti zbog toga što je često praćeno osećanjima gađenja ili sramote. Ciklus opsesivnog prekomernog prejedanja i čišćenja može da se desi od nekoliko puta nedeljno do mnogo puta na dan. Ostali simptomi obuhvataju hronično upaljeno i bolno grlo, otekle pljuvačne žlezde u predelu vrata i vilice, istrošena zubna gleđ i rastuće osetljivi i propadajući zubi kao rezultat izlaganja želudačnoj kiselini, poremećaj refluksa kiseline i ostali gastrointestinalni problemi, crevni distres i iritacija od zloupotrebe laksativa, teška dehidratacija od čišćenja tečnosti, neravnoteža elektrolita (koja može da dovede do srčanog napada ili šloga).
2
[0170] Individue sa poremećajem opsesivnog prejedanja gube kontrolu nad svojom ishranom. Za razliku od bulimije nervoze, periodi opsesivnog prejedanja nisu praćeni kompenzatornim ponašanjima kao što je čišćenje, prekomerno telesno vežbanje ili gladovanje. Individue sa poremećajem opsesivnog prejedanja često imaju prekomernu telesnu težinu ili su gojazne. Gojazne individue sa poremećajem opsesivnog prejedanja su u većem riziku za razvoj kardiovaskularne bolesti i visokog krvnog pritiska. One takođe osećaju krivicu, sramotu i zabrinutost zbog svog opsesivnog prejedanja, što može da dovede do još opsesivnog prejedanja.
[0171] Kaheksija je takođe poznata kao "poremećaj trošenja," i to je problem povezan sa ishranom koji imaju mnogi pacijenti sa kancerom. Individue sa kaheksijom mogu da nastave da jedu normalno, ali njihova telesna masa odbija da koristi vitamine i nutrijente koje ona unosi, ili će izgubiti apetit i prestati da jedu. Kada individua oseti gubitak appetita i prestane da jede, može se smatrati da je razvila anoreksiju nervozu.
Neurodegenerativne bolesti i poremećaji
[0172] Termin "neurodegenerativna bolest" obuhvata bolesti i poremećaje koji su povezani sa progresivnim gubitkom strukture ili funkcije neurona, ili smrti neurona. Neurodegenerativne bolesti i poremećaji obuhvataju, ali bez ograničenja na, Alzheimer-ovu bolest (uključujući povezane simptome blagog, umerenog ili teškog kognitivnog oštećenja); amiotrofnu lateralnu sklerozu (ALS); anoksične i ishemične povrede; ataksiju i konvulziju (uključujući za lečenje i prevenciju konvuzlija koje su uzrokovane šizoafektivnim poremećajem ili lekovima korišćenim za lečenje šizofrenije); benigno zaboravljanje; edem mozga; cerebelnu ataksiju uključujući sindrom McLeod-ove neuroakantocitoze (MLS); povredu zatvorene glave; komu; kontuzivne povrede (npr., povredu kičmene moždine i povredu glave); demencije uključujući multi-infarktnu demenciju i senilnu demenciju; poremećaje svesti; Down-ov sindrom; drogom-indukovan ili lekom indukovan parkinsonizam (kao što je neuroleptikom indukovana akutna akatizija, akutna distonija, parkinsonizam ili tardivna diskinezija, neuroleptički maligni sindrom ili lekom indukovani posturalni tremor); epilepsiju; sindrom fragilnog X; Gilles de la Tourette-ov sindrom; traumu glave; oštećenje i gubitak sluha; Huntington-ovu bolest; Lennox-ov sindrom; levodopom-indukovanu diskineziju; mentalnu retardaciju; poremećaje kretanja uključujući akinezije i akinetičke (rigidne) sindrome (uključujući kalcifikaciju bazalne ganglije, kortikobazalnu degeneraciju, atrofiju višestrukih sistema, kompleks parkinsonizma-ALS demencije, Parkinson-ovu bolest, postencefalitički parkinsonizam i progresivnu supranuklearnu paralizu); mišićne spazme i poremećaje povezane sa mišićnom spastičnošću ili slabošću uključujući horeu (kao što je benigna nasledna horea, lekom-indukovana horea, hemibalizam, Huntington-ova bolest, neuroakantocitoza, Sydenham-ova horea i simptomatska horea), diskineziju (uključujući tikove kao što su složeni tikovi, prosti tikovi i simptomatski tikovi), mioklonus (uključujući generalizovani mioklonus i fokalni cikloklonus), tremor (kao što je tremor kod odmaranja, posturalni tremor i intencioni tremor) i distoniju (uključujući aksijalnu distoniju, distonični grafospazam, hemiplegičnu distoniju, paroksimalnu distoniju i fokalnu distoniju kao što je blefarospazam, oromandibularnu distoniju i spazmodičnu disfoniju i tortikolis); neuronsko oštećenje uključujući okularno oštećenje, retinopatiju ili makularnu degeneraciju oka; neurotoksičnu povredu koja prati cerebralni šlog, tromboembolijski šlog, hemoragični šlog, cerebralnu ishemiju, cerebralni vazospazam, hipoglikemiju, amneziju, hipoksiju, anoksiju, perinatalnu asfiksiju i srčani zastoj; Parkinson-ovu bolest; konvulziju; status epilecticus; šlog; tinitus; tubularnu sklerozu i virusnom infekcijom indukovanu neurodegeneraciju (npr., uzrokovanu sindromom stečene imunodeficijencije (SIDA) i encefalopatijama). Neurodegenerativne bolesti takođe obuhvataju, ali bez ograničenja na, neurotoksičnu povredu koja prati cerebralni šlog, tromboembolijski šlog, hemoragični šlog, cerebralnu ishemiju, cerebralni vazospazam, hipoglikemiju, amneziju, hipoksiju, anoksiju, perinatalnu asfiksiju i srčani zastoj. Postupci za lečenje ili prevenciju neurodegenerativne bolesti takođe obuhvataju lečenje ili prevenciju gubitka neuronske funkcije karakteristične za neurodegenerativni poremećaj.
Epilepsija
[0173] Epilepsija je poremećaj mozga okarakterisan ponovljenim konvulzijama tokom vremena. Tipovi epilepsije mogu da obuhvataju, ali bez ograničenja na generalizovanu epilepsiju, npr., dečiju apsans epilepsiju, juvenilnu miokloničnu epilepsiju, epilepsiju sa grand-mal napadima prilikom buđenja, West-ov sindrom, Lennox-Gastaut sindrom, parcijalnu epilepsiju, npr., epilepsiju temporalnog režnja, epilepsiju frontalnog režnja, dečiju benignu fokalnu epilepsiju.
Status epilepticus (SE)
[0174] Status epilepticus (SE) može da obuhvata, npr., konvulzivni status epilepticus, npr., rani status epilepticus, ustanovljeni status epilepticus, refraktorni status epilepticus, superrefraktorni status epilepticus; nekonvulzivni status epilepticus, npr., generalizovani status epilepticus, složeni parcijalni status epilepticus; generalizovana periodična epileptiformna
4
pražnjenja; i periodična lateralizovana epileptiformna pražnjenja. Konvulzivni status epilepticus je okarakterisan prisustvom konvulzivnih status epilepticus napada i može da obuhvata rani status epilepticus, ustanovljeni status epilepticus, refraktorni status epilepticus, super-refraktorni status epilepticus. Rani status epilepticus je lečen prvom linijom terapije. Ustanovljeni status epilepticus je okarakterisan status epileptic napadima koji postoje uprkos lečenju prvom linijom terapije, i primenjena je druga linija terapije. Refraktorni status epilepticus je okarakterisan status epilepticus napadima koji postoje uprkos lečenju prvom linijom i drugom linijom terapije i opšti anestetik je generalno primenjen. Super refraktorni status epilepticus je okarakterisan status epilepticus napadima koji postoje uprkos lečenju prvom linijom terapije, drugom linijom terapije i opštim anestetikom u trajanju od 24 časa ili više.
[0175] Nekovulzivni status epilepticus može da obuhvata, npr., fokalni nekonvulzivni status epilepticus, npr., složeni parcijalni nekonvulzivni status epilepticus, prosti parcijalni nekovulzivni status epilepticus, subtilni nekonvulzivni status epilepticus; generalizovani nekonvulzivni status epilepticus, npr., apsans nekonvulzivni status epilepticus sa kasnim početkom, atipični apsans nekonvulzivni status epilepticus, ili tipični apsans nekonvulzivni status epilepticus.
[0176] Kompozicije koje su ovde opisane takođe mogu biti primenjivane kao profilaktik na subjekta koji ima poremećaj CNS-a npr., traumatsku povredu mozga, status epilepticus, npr., konvulzivni status epilepticus, npr., rani status epilepticus, ustanovljeni status epilepticus, refraktorni status epilepticus, super-refraktorni status epilepticus; nekonvulzivni status epilepticus, npr., generalizovani status epilepticus, složeni parcijalni status epilepticus; generalizovana periodična epileptiformna pražnjenja; i periodična lateralizovana epileptiformna pražnjenja; pre početka napada.
Napad
[0177] Napad (konvuzija) je fizički nalaz ili promene u ponašanju koje se javljaju posle epizode abnormalne električne aktivnosti u mozgu. Termin "napad" se često koristi naizmenično sa "konvuzija." Konvuzije su stanje kada se telo osobe brzo i nektrolisano trese. U toku konvuzija, mišići osobe se ponavljajuće kontrahuju i relaksiraju.
[0178] Na osnovu tipa ponašanja i aktivnosti mozga, napadi su podeljeni u dve široke kategorije: generalizovane i parcijalne (takođe označeni kao lokalni ili fokalni). Klasifikacija tipa napada pomaže doktorima u postavljaju dijagnoze da li pacijent ima ili nema epilepsiju.
[0179] Generalizovane konvulzije su proizvedene električnim impulsima iz celog mozga, dok su parcijalne konvulzije proizvedene (u najmanjem slučaju na početku) električnim impulsima u relativno malom delu mozga. Deo mozga koji generiše napade je nekada označen kao fokus.
[0180] Postoji šest tipova generalizovanih napada. Najčešći i najdramatičniji, i prema tome najbolje poznat, je generalizovana konvulzija, takođe označena kao grand-mal napad. Kod ovog tipa napada, pacijent gubi svest i obično kolabira. Gubitak svesti je praćen generalizovanom ukočenošću tela (označena kao "tonična" faza napada) u trajanju od 30 do 60 sekundi, zatim nasilnim trzajima ("klonična" faza) u trajanju od 30 do 60 sekundi, nakon kojih pacijent ulazi u duboki san ("postiktalna" ili faza posle napada). U toku grand-mal napada, mogu da se jave povrede i nesreće, kao što je griženje jezika i urinarna inkotinencija.
[0181] Apsans napadi izazivaju kratak gubirak svesti (samo nekoliko sekundi) sa nekoliko ili bez simptoma. Pacijent, često dete, tipično prekida aktivnost i gleda u prazno. Ovi napadi naglo počinju i zavšavaju se i mogu da se jave nekoliko puta na dan. Pacijenti obično nisu svesni da imaju napad, osim što mogu biti svesni "gubitka vremena."
[0182] Mioklonski napadi se sastoje od sporadičnih trzaja, obično na obe strane tela. Pacijenti nekada opisuju trzaje kao kratke električne šokove. Kada su nasilni, ovi napadi mogu da imaju za rezultat ispadanje ili nenamerno bacanje objekata.
[0183] Klonični napadi su repetitivni, ritmički trzaji koji obuhvataju obe strane tela u isto vreme.
[0184] Tonični napadi su okarakterisani ukočenošću mišića.
[0185] Atonični napadi se sastoje od iznenadnog i opšteg gubitka mišićnog tonusa, naročito u rukama i nogama, što često rezultuje u padu.
[0186] Napadi (konvulzije) koji su opisani ovde mogu da obuhvataju epileptične napade; akutne repetitivne napade; klaster napade; kontinuirane napade; neremitijuće napade; produžene napade; rekurentne napade; status epilepticus napade, npr., refraktorni konvuzivni status epilepticus, nekovulzivne status epilepticus napade; refraktorne napade; mioklonične napade; tonične napade; tonično-klonične napade; proste parcijalne napade; složene parcijalne napade; sekundarne generalizovane napade; atipične apsans napade; apsans napade; atonične napade; benigne Rolandic napade; febrilne napade; emocionalne napade; fokalne napade; gelastične napade; napade sa generalizovanim početkom; infantilne spazme; Jacksonian napade; masivne bilateralne mioklonične napade; multifokalne napade; napade sa neonatalnim početkom; noćne napade; napade okcipitalnog režnja; post-traumatske napade; suptilne napade; Sylvan napade; napade vizuelnog refleksa; ili apstinencijalne napade.
Tremor
[0187] Tremor je nevoljna, povremeno ritmička, kontrakcija i relaksacija mišića koja obuhvata oscilacije ili trzanje jednog ili više delova tela (npr., šake, ruke, oči, lice, glava, glasovni nabori, trup, noge).
[0188] Cerebelarni tremor ili intencioni tremor je spor, široki tremor ekspremiteta koji se javlja posle svrsishodnog pokreta. Cerebelarni tremor je uzrokovan lezijama u ili oštećenjem cerebeluma koje je rezultat, npr., tumora, šloga, bolesti (npr., multiple skleroze, nasledne degenerativne bolesti).
[0189] Distonički tremor se javlja kod individua pogođenih distonijom, poremećajem kretanja kod koga produžene nevoljne mišićne kontrakcije izazivaju uvijanje i ponavljajuće pokrete i/ili bolna i abnormalna držanja ili položaje. Distonički tremor može da utiče na bilo koji mišić u telu. Distonički tremori se javljaju nepravilno i često mogu oslabiti kod potpunog odmaranja.
[0190] Esencijalni tremor ili benigni esencijalni tremor je najčešći tip tremora. Esencijalni tremor može biti blag i nepreogresivan kod nekih, i može biti sporo progresivan, počevši na jednoj strani tela, ali pogađa obe strane u roku od 3 godine. Šake su najčešće pogođene, ali takođe mogu biti uključeni glava, glas, jezik, noge i trup. Učestalost tremora može da se smanjuje sa starenjem osobe, ali težina se može povećati. Pojačane emocije, stres, groznica, fizička iscrpljenost ili nizak nivo šećera u krvi mogu da pokrenu tremore i/ili povećaju njihovu težinu.
[0191] Ortostatički tremor je okarakterisan brzim (npr., više od 12 Hz) ritmičkim mišićnim kontrakcijama koje se javljaju u nogama i trupu neposredno posle ustajanja. Grčevi se osečaju u butinama i nogama i pacijent može da drhti nekontrolisano kada je zamoljen da ustane na jednoj tački. Ortostatički tremor može da se javi kod pacijenata sa esencijalnim tremorom.
[0192] Parkinsonski tremor je uzrokovan oštećenjem struktura unutar mozga koje kontrolišu kretanje. Parkinsonski tremor je često prekursor Parkinsonove bolesti i tipično se beleži kao aktivnost šaka u vidu "valjanja pilula" koja takođe može da pogodi bradu, usne, noge i trup. Početak parkinsonskog tremora tipično počinje posle 60 godina starosti. Pokreti počnu u jednom udu ili na jednoj strani tela i mogu da napreduju tako da obuhvate drugu stranu.
[0193] Fiziološki tremor može da se javi kod normalnih invidua i nema klinički značaj. Može se videti kod svih grupa voljnih mišića. Fiziološki tremor može biti izazvan određenim lekovima, apstinencijom od alkohola ili medicinskim stanjima uključujući prekomerno aktivnu tiroideu i hipoglikemiju. Tremor klasično ima učestalost od oko 10 Hz.
[0194] Psihogeni tremor ili histerični tremor može da se javi prilikom mirovanja ili u toku posturalnog ili kinetičkog kretanja. Pacijent sa psihogenim tremorom može imati konverzioni poremećaj ili drugu psihijatrijsku bolest.
[0195] Rubralni tremor je okarakterisan grubim sporim tremorom koji može biti prisutan prilikom mirovanja, u držanju i sa namerom. Tremor je povezan sa stanjima koja pogađaju crveno jedro u srednjem mozgu, klasičnim neuobičajenim šlogovima.
Poremećaji raspoloženja
[0196] Klinička depresija je takođe poznata kao velika depresija, veliki depresivni poremećaj (MDD), teška depresija, unipolarna depresija, unipolarni poremećaj i povratna depresija, i označava mentalni poremećaj okarakterisan prožimajućim i postojanim lošim raspoloženjem koje je praćeno niskim samopouzdanjem i gubitkom interesa ili zadovoljstva u norlano prijatnim aktivnostima. Neki ljudi sa kliničkom depresijom imaju teškoće sa spavanjem, gubitak telesne težine i generalno se osećaju uznemireni i razdražljivi. Klinička depresija pogađa to kako se individua oseća, razmišlja i ponaša i može dovesti do različitih emocionalnih i fizičkih problema. Individue sa kliničkom depresijom mogu imati teškoće da izvršavaju svakodnevne aktivnosti i individua oseća kao da život nije vredan življenja.
[0197] Postnatalna depresija (PND) je takođe označena kao postpartalna depresija (PPD), i označava tip kliničke depresije koji pogađa žene posle porođaja. Simptomi mogu da obuhvataju tugu, umor, promene u navikama spavanja i ishrane, smanjenu seksualnu želju, epizode plakanja, anksioznost i iritabilnost. U nekim primerima izvođenja, PND je depresija rezistentna na tretman (npr., depresija rezistentna na tretman kao što je ovde opisana). U nekim primerima izvođenja, PND je refraktorna depresija (npr., refraktorna depresija ko što je ovde opisana).
[0198] Atipična depresija (AD) je okarakterisana reaktivnošću raspoloženja (npr., paradoksalna anhedonija) i pozitivnošću, značajnim dobitkom na telesnoj težini ili povećanim apetitom. Pacijenti koji pate od AD takođe mogu imati prekomerno spavanje ili somnolenciju (hipersomniju), senzaciju težine udova i značajno socijalno oštećenje kao posledicu hipersenzitivnosti na doživljeno interpersonalno odbacivanje.
[0199] Melanholična depresija je okarakterisana gubitkom zadovoljstva (anhedonija) u većini ili svim aktivnostima, neuspehom da reaguje na stimuluse zadovoljstva, depresivnim raspoloženjem koje je izraženije nego kog žalosti ili gubitka, prekomernim gubitkom telesne težine ili prekomernom krivicom.
[0200] Psihotična velika depresija (PMD) ili psihotična depresija označava veliku depresivnu epizodu, naročito melanholične prirode, gde individua oseća psihotične simptome kao što su deluzije i halucinacije.
[0201] Katatonična depresija označava veliku depresiju koja obuhvata poremećaje motornog ponašanja i druge simptome. Individua može postati nema i stuporozna, i nepokretna je ili ispoljava besmislene ili bizarne pokrete.
[0202] Sezonski afektivni poremećaj (SAD) označava tip sezonske depresije kod koga individua ima sezonske obrasce depresivnih epizoda koje dolaze u jesen ili zimu.
[0203] Distimija označava stanje povezano sa unipolarnom depresijom, gde su očigledni isti fizički i kognitivni problemi. Oni nisu toliko teški i imaju tendenciju da traju duže (npr., najmanje 2 godine).
[0204] Dupla depresija označava prilično depresivno raspoloženje (distimija) koje traje najmanje 2 godine i isprekidano je periodima velike depresije.
[0205] Depresivni poremećaj ličnosti (DPD) označava poremećaj ličnosti sa depresivnim karakteristikama.
[0206] Povratna kratka depresija (RBD) označava stanje kod koga individue imaju depresivne epizode oko jednom mesečno, pri čemu svaka epizoda traje 2 nedelje ili manje i tipično manje od 2-3 dana.
[0207] Manji depresivni poremećaj ili manja depresija označava depresiju kod koje su najmanje 2 simptoma prisutna tokom 2 nedelje.
[0208] Bipolarni poremećaj ili manični depresivni poremećaj uzrokuje ekstremne promene raspoloženja koje obuhvataju emotivne uspone (manija ili hipomanija) i padove (depresija). U toku perioda manije individua može da oseća ili da se ponaša abnormalno srećno, energično ili iritabilno. One često prave odluke o kojima su slabo razmislili sa malo obzira o posledicama. Potreba za snom je obično smanjena. U toku perioda depresije može biti prisutno plakanje, slab kontakt očima sa drugima i negativan pogleda na život. Rizik od suicida među onima sa ovim poremećajem je visok kod više od 6% preko 20 godina, dok se samopovređivanje javlja kod 30-40%. Ostali problemi sa mentalnim zdravljem kao što je anksiozni poremećaj i poremećaj upotrebe supstance su uobičajeno povezani sa bipolarnim poremećajem.
[0209] Depresija uzrokovana hroničnim medicinskim stanjima označava depresiju uzrokovanu hroničnim medicinskim stanjima kao što je kancer ili hronični bol, hemoterapija, hronični stres.
[0210] Depresija rezistentna na tretman označava stanje kod koga su individue lečene za depresiju, ali se simptomi ne poboljšavaju. Na primer, antidepresivi ili psihološko savetovanje (psihoterapija) ne olakšavaju simptome depresije za individue sa depresijom koja je rezistentna na tretman. U nekim slučajevima, individue sa depresijom rezistentnom na tretman poboljšaju simptome, ali se vraćaju. Refraktorna depresija se javlja kod pacijenata koji pate od depresije koji su rezistentni na standardne farmakološke tretmane, uključujući triciklične antidepresive, MAOI, SSRI i dvostruke i trostruke inhibitore unosa i/ili anksiolitičke lekove, kao i ne-farmakološke tretmane (npr., psihoterapija, elektrokonvulzivna terapija, stimulacija nerva vagusa i/ili transkranijalna magnetna stimulacija).
[0211] Suicidalnost, suicidalne ideje, suicidalno ponašaje označava tendenciju individue da izvrši suicid. Suicidalne ideje označavaju misli o ili neobičnu preokupaciju suicidom. Opseg suicidalnih ideja veoma varira, od npr., prolaznih misli do opsežnih misli, detaljnog planiranja, igranja uloge, nepotpunih pokušaja. Simptomi obuhvataju razgovor o suicidu, nabavku sredstava za izvršenje suicida, uzdržavanje od socijalnog kontakta, preokupiranost smrću, osećaj da su u zamci ili beznadežnost o situaciji, povećanje upotrebe alkohola ili lekova, izvođenje rizičnih ili samodestruktivnih stvari, opraštanje od ljudi kao da se više neće videti.
[0212] Simptomi depresije obuhvataju perzistentna anksiozna ili tužna osećanja, osećanja bespomoćnosti, beznadežnost, peisimizam, bezvrednost, nisku energiju, nemir, iritabilnost, umor, gubitak interesa u aktivnostima koja donose zadovoljstvo ili hobijima, odsustvo pozitivnih misli ili planova, prekomerno spavanje, prejedanje, gubitak apetita, nesanicu, samopovređivanje, misli o suicidu i pokušaji suicida. Prisustvo, težina, učestalost i trajanje simptoma mogu da variraju od slučaja do slučaja. Simptomi depresije i olakšanje iste, može ustanoviti lekar ili psiholog (npr., pregledom mentalnog stanja).
Anestezija / sedacija
[0213] Anestezija je farmakološki indukovano i reverzibilno stanje amnezije, analgezije, gubitak responsivnosti, gubitak refleksa skeletnih mišića, smanjeni odgovor na stres ili sve ovo istovremeno. Ovi efekti mogu biti dobijeni od jednog leka koji sam obezbeđuje tačnu kombinaciju efekata ili ppovremeno sa kombinacijom lekova (npr., hipnotici, sedativi, paralitici, analgetici) da bi se postigla veoma specifična kombinacija rezultata. Anestezija omogućava pacijentima da se podvrgnu operaciji i drugim procedurama bez neraspoloženja i bola koji bi inače osetili.
[0214] Sedacija je redukcija iritabilnosti ili uznemirenosti primenom farmakološkog sredstva, generalno da bi se olakšala medicinska procedura ili dijagnostička procedura.
[0215] Sedacija i analgezija obuhvataju kontinuum stanja svesnosti u opsegu od minimalne sedacije (anksiolize) do opšte anestezije.
[0216] Minimalna sedacija je takođe poznata kao anksioliza. Minimalna sedacija je stanje indukovano lekom u toku koga pacijent normalno odgovara na verbalne komande. Kognitivna funkcija i koordinacija mogu biti oštećeni. Ventilatorne i kardiovaskularne funkcije su tipično nepogođene.
[0217] Umerena sedacija/analgezija (svesna sedacija) je depresija svesnosti indukovana lekom u toku koje pacijent odgovara svrsishodno na verbalnu komandu, bilo pojedinačno ili praćeno lakom taktilnom stimulacijom. Nikakve intervencije nisu obično neophodne za održavanje disajnih puteva pacijenta. Spontana ventilacija je tipično adekvatna. Kardiovaskularna funkcija je obično održavana.
[0218] Duboka sedacija/analgezija je depresija svesnosti indukovana lekom u toku koga pacijent ne može lako da bude izazvan, ali odgovara svrsishodno (ne refleksno povlačenje od bolnog stimulusa) posle ponavljane ili bolne stimulacije. Nezavisna ventilatorna funkcija može biti oštećena i pacijent može da zahteva pomoć u održavanju disajnih puteva pacijenta. Spontana ventilacija može biti neadekvatna. Kardiovaskularna funkcija je obično održavana.
[0219] Opšta anestezija je gubitak svesti indukovan lekom u toku koga pacijent nije izazvan čak ni bolnim stimulusom. Sposobnost za održavanje nezavisne ventilatorne funkcije je često oštećeno i pomoć je često potrebna za održavanje disajnih puteva pacijenta. Ventilacija sa pozitivnim pritiskom može biti potrebna zbog smanjene spontane ventilacije ili depresije neuromuskularne funkcije indukovane lekom. Kardiovaskularna funkcija može biti oštećena.
[0220] Sedacija na jedinici intenzivne nege (ICU) omogućava depresiju pacijentove svesnosti životne sredine i redukciju njihovog odgovora na spoljašnju stimulaciju. Ona može imati ulogu u nezi kritično bolesnog pacijenta, i obuhvata široki spektar kontrole simptoma koji će varirati među pacijentima, i među individuama tokom njihovih bolesti. Teška sedacija u kritičnoj nezi je korišćena za olakšavanje tolerancije endotracealne cevi i sinhronizacije ventilatora, često sa sredstvima za neuromuskularnu blokadu.
[0221] U nekim primerima izvođenja, sedacija (npr., dugotrajna sedacija, kontinuirana sedacija) je indukovana i održavana u ICU tokom dužeg vremenskog perioda (npr., 1 dan, 2 dana, 3 dana, 5 dana, 1 nedelja, 2 nedelje, 3 nedelje, 1 mesec, 2 meseca). Sredstva za dugotrajnu sedaciju mogu imati dugo trajanje dejstva. Sredstva za sedaciju u ICU mogu imati kratak polu-život eliminacije.
1
[0222] Proceduralna sedacija i analgezija, takođe označena kao svesna sedacija, je tehnika primene sedativa ili disocijativnih sredstava sa ili bez analgetika za indukciju stanje koje omogućava subjektu da toleriše neprijatne procedure uz održavanje kardiorespiratorne funkcije.
Primeri
[0223] Kako bi pronalazak koji je ovde opisan bio potpunije shvaćen, izloženi su sledeći primeri. Sintetički i biološki primeri opisani u ovoj prijavi su ponuđeni za ilustraciju jedinjenja, farmaceutskih kompozicija i postupaka koji su ovde dati i ne bi ih trebalo smatrati na bilo koji način ograničavajućim.
Materijal i metode
[0224] Jedinjenja koja su ovde obezbeđena mogu biti pripremljena od lako dostupnih početnih materijala upotrebom sledećih opštih metoda i postupaka. Biće jasno da tamo gde su dati tipični ili poželjni uslovi postupka (tj., reakcione temperature, vremena, molarni odnosi reaktanata, rastvarači, pritisci, itd.), ostali uslovi postupka takođe mogu biti korišćeni osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Optimalni reakcioni uslovi mogu da variraju sa određenim reaktantima ili rastvaračem koji su korišćeni, ali takvi uslovi mogu biti određeni od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike pomoću rutinske optimizacije.
[0225] Dodatno, kao što će biti jasno stručnjacima iz date oblasti tehnike, konvencionalne zaštitne grupe mogu biti neophodne za prevenciju da određene funkcionalne grupe podlegnu neželjenim reakcijama. Izbor pogodne zaštitne grupe za određenu funkcionalnu grupu kao i pogodni uslovi za zaštitu i deprotekciju su dobro poznati u stanju tehnike. Na primer, brojne zaštitne grupe, i njihovo uvođenje i uklanjanje, opisani su u T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991, i referencama koje su tu citirane.
[0226] Jedinjenja koja su tu obezbeđena mogu biti izolovana i prečišćena pomoću standardnih postpaka. Takvi postupci obuhvataju (ali bez ograničenja na) rekristalizaciju, hromatografiju na koloni, HPLC ili superkritičnu tečnu hromatografiju (SFC). Sledeće šeme su predstavljene sa detaljima o pripremi reprezentativnih triazola i tetrazola koji su ovde navedeni. Jedinjenja koja su ovde data mogu biti pripremljena od poznatih ili komercijalno dostupih početnih materijala i reagenasa od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike organske sinteze. Primeri hiralnih kolona dostupnih za upotrebu u odvajanju/prečišćavanju enantiomera/diastereomera
2
obezbeđenih ovde obuhvataju, ali bez ograničenja na, CHIRALPAK® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ i CHIRALCEL® OK.
[0227]<1>H-NMR prikazani ovde (npr., za intermedijere) mogu biti parcijalni prikaz punog NMR spektra jedinjenja, npr., jedinjenja koje je ovde opisano. Na primer, objavljeni<1>H NMR može da isključuje region između δ (ppm) od oko 1 do oko 2.5 ppm. Kopije punog<1>H-NMR spektra za reprezentativne primere su obezbeđene na Slikama.
[0228] Primer opšteg postupka za preparativnu HPLC: Kolona: Waters RBridge prep 10 µm C18, 19*250 mm. Pokretna faza: acetonitril, voda (NH4HCO3) (30 L vode, 24 g NH4HCO3, 30 mL NH3.H2O). Stopa protoka: 25 mL/min
[0229] Primer opšteg postupka za analitičku HPLC: Pokretna faza: A: voda (10 mM NH4HCO3), B: acetonitril-Gradijent: 5%-95% B za 1.6 ili 2 min, Stopa protoka: 1.8 ili 2 mL/min; kolona: XBridge C18, 4.6*50mm, 3.5 µm na 45 C.
Sintetički postupci
[0230] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti pripremljena u skladu sa postupcima opisanim u stanju tehnike (Upasani et al., J. Med. Chem. 1997, 40:73-84; i Hogenkamp et al., J. Med. Chem. 1997, 40:61-72) i upotrebom odgovarajućih reagenasa, početnih materijala i postupaka prečišćavanja poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti pripremljena upotrebom postupaka prikazanih u opštim Šemama 1-3, koji sadrže nukleofilnu supstituciju 19-nor pregnan bromida sa nukleofilom. U određenim primerima izvođenja, nukleofil reaguje sa 19-nor pregnan bromidom u prisustvu K2CO3u THF.
Referentni primer 1. Sinteza SA i SA intermedijera
[0231]
4
[0232] Sinteza jedinjenja SA-B. Jedinjenje SA-A (50 g, 184 mmol) i paladijum-crno (2.5 g) u tetrahidrofuranu (300 mL) i koncentrovana bromovodonična kiselina (1.0 mL) hidrogenizovani su sa 10 atm vodonika. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa, smeša je filtrirana kroz čep od celita i filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Rekristalizacija iz acetona dala je jedinjenje SA-B (42.0 g, prinos: 83.4%) kao beli prah.
<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 2.45-2.41 (m, 1H), 2.11-3.44 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.18-2.15 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.81-1.57 (m, 7H), 1.53-1.37 (m, 7H), 1.29-1.13 (m, 3H), 1.13-0.90 (m, 2H), 0.89 (s, 3H).
[0233] Sinteza jedinjenja SA-C. Rastvor SA-B (42.0 g, 153.06 mmol) u 600 mL anhidrovanog toluena dodavan je ukapavanjem u rastvor metil aluminijum bis(2,6-di-tercbutil-4-metilfenoksida (MAD) (459.19 mmol, 3.0 ekv., sveže pripremljen) pod N2na -78°C. Pošto je dodavanje završeno, reakciona smeša je mešana 1 čas na -78°C. Zatim je 3.0 M MeMgBr (153.06 mL, 459.19 mmol) lagano dodavan ukapavanjem u gore navedenu smešu pod N2na -78°C. Zatim je reakciona smeša mešana 3 časa na ovoj temperaturi. TLC (petrol etar/etil acetat = 3:1) je pokazala da je reakcija završena. Zatim je zasićeni vodeni rastvor NH4Cl lagano dodavan ukapavanjem u gore navedenu smešu na -78°C. Pošto je dodavanje završeno, smeša je filtrirana, filter kolač je ispran sa EtOAc, organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan, prečišćen pomoću “flash” hromatografije na silika gelu (Petrol etar/etil acetat 20:1 do 3:1) da bi se dobilo jedinjenje SA-C (40.2 g, prinos: 90.4%) kao beli prah.
<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 2.47-2.41 (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.96-1.74 (m, 6H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 3H), 1.45-1.37 (m, 4H), 1.35-1.23 (m, 8H), 1.22-1.10 (m, 2H), 1.10-1.01 (m, 1H), 0.87 (s, 3H).
[0234] Sinteza jedinjenja SA-D. U rastvor PPh3EtBr (204.52 g, 550.89 mmol) u THF (500 mL) dodat je rastvor t-BuOK (61.82 g, 550.89 mmol) u THF (300 mL) na 0°C. Pošto je dodavanje završeno, reakciona smeša je mešana 1 čas 60°C, zatim je SA-C (40.0 g, 137.72 mmol) rastvoren u THF (300 mL) dodat ukapavanjem na 60°C. Reakciona smeša je zagrevana do 60°C u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i ugašena zasićenim NH4Cl, ekstrahovana sa EtOAc (3*500 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni (petrol etar/ etil acetat 50:1 do 10:1) da bi se dobilo jedinjenje SA-D (38.4 g, prinos:92%) kao beli prah.<1>H NMR:
(400 MHz, CDCl3) δ 5.17-5.06 (m, 1H), 2.42-2.30 (m, 1H), 2.27-2.13 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 3H), 1.76-1.61 (m, 6H), 1.55-1.43 (m, 4H), 1.42-1.34 (m, 3H), 1.33-1.26 (m, 6H), 1.22-1.05 (m, 5H), 0.87 (s, 3H).
[0235] Sinteza jedinjenja SA-E. U rastvor SA-D (38.0 g, 125.62 mmol) u suvom THF (800 mL) ukapavanjem je dodavan rastvor BH3.Me2S (126 mL, 1.26 mol) pod ledenim kupatilom. Pošto je dodavanje završeno, reakciona smeša je mešana 3 časa na sobnoj temperaturi (14-20°C). TLC (Petrol etar/etil acetat 3:1) pokazala je da je reakcija završena. Smeša je hlađena do 0 °C i dodat je 3.0 M vodeni rastvor NaOH (400 mL), a zatim 30% vodeni rastvor H2O2(30%, 300 mL). Smeša je mešana u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi (14-20°C) i zatim filtrirana, ekstrahovana sa EtOAc (3*500 mL). Kombinovani organski slojevi su isrpani zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3, fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod (43 g, sirov) kao bezbojno ulje. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0236] Sinteza jedinjenja SA-F. U rastvor SA-E (43.0 g, 134.16 mmol) u dihlorometanu (800 mL) na 0°C u porcijama je dodavan PCC (53.8 g, 268.32 mmol). Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi (16-22°C) u trajanju od 3 časa. TLC (Petrol etar/etil acetat 3:1) je pokazala da je reakcija završena, zatim je reakciona smeša filtrirana, isprana sa DCM. Organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3, fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni (Petrol etar/etil acetat 50:1 do 8:1) da bi se dobilo jedinjenje SA-F (25.0 g, prinos:62.5%, u dva koraka) kao beli prah.<1>H NMR (SA-F): (400 MHz, CDCl3) δ 2.57-2.50 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 4H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 3H), 1.76-1.58 (m, 5H), 1.47-1.42 (m, 3H), 1.35-1.19 (m, 10H), 1.13-1.04 (m, 3H), 0.88-0.84 (m, 1H), 0.61 (s, 3H).
[0237] Sinteza jedinjenja SA. U rastvor SA-F (10 g, 31.4 mmol) i vodenog rastvora HBr (5 kapi, 48% u vodi) u 200 mL MeOH ukapavanjem je dodat brom (5.52 g, 34.54 mmol). Reakciona smeša je mešana na 17°C u trajanju od 1.5 časa. Dobijeni rastvor je ugašen zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3na 0°C i ekstrahovan sa EtOAc (150 mLx2). Kombinovani organski slojevi su sušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranoj sa (PE: EA=15:1 do 6:1) da bi se dobilo jedinjenje SA (9.5 g, prinos: 76.14%) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS: rt 5.4 min; m/z 379.0, 381.1, 396.1.
Referentni primer 2. Sinteza jedinjenja SA-1.
[0238]
[0239] U suspenziju K2CO3(25 mg, 0.18mmol) u THF (5 mL) dodat je 3H-1,2,4-triazol (32mg, 0.46 mmol) i SA (36 mg, 0.09 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 24h. Reakciona smeša je sipana u 5 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (11mg,31.3%)
[0240]<1>HNMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.67 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.27(AB,1H), 4.18(AB,1H) 2.65(1H, t), 1.27(s, CH3), 0.67 (s, 3H).
Referentni primer 3. Sinteza jedinjenja SA-2.
[0241]
[0242] U suspenziju K2CO3(25 mg, 0.18mmol) u THF (5 mL) dodat je 1H-tetrazol (16 mg, 0.23 mmol) i SA (70 mg, 0.09 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15h. Reakciona smeša je sipana u 5 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca, SA-2 (8mg, 11.7%), i sporedni proizvod (10mg, 14.0%).
[0243] SA-2:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 8.74 (s, 1H), 5.31(AB,1H),5.17(AB,1H), 2.65(1H, t), 1.28(s, CH3), 0.67 (s, 3H).
Referentni primer 4. Sinteza jedinjenja SA-3.
[0244]
[0245] U suspenziju SA (1 g, 2.52 mmol) u DMF (20 mL) dodat je K2CO3(1.04 g, 7.55 mmol) i 4-metil-2H-1,2,3-triazol (313.64 mg, 3.77 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3h. Zatim je reakciona smeša sipana u 5 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL*3), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova SA-3 (269.2 mg, Prinos=26.59%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>HNMR (SA-3) (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (s, 1H), 5.14-5.13 (m, 2H), 2.572.56 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.01-2.00 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 6H), 1.45-1.39 (m, 7H), 1.27-1.24 (m, 9H), 1.01-1.00 (m, 3H), 0.70 (s , 3H).
Referentni primer 5. Sinteza jedinjenja SA-4 i SA-5.
[0246]
[0247] U rastvor 4-metil-2H-1,2,3-triazola (836.4 mg, 10.07 mmol) i K2CO3(1.39 g, 10.07 mmol) u DMF (20 mL) dodato je jedinjenje SA (2.0 g, 5.03 mmol) na sobnoj temperaturi (13-17 °C) pod N2. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi (13-17°C) u trajanju od 4 h. TLC je pokazala da je reakcija završena. Zatim je reakciona smeša sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc (50 mLx3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gela da bi se dobilo 730 mg smeše SA-4/SA-5 i sporedni proizvod (500 mg, Prinos :25%). Smeša je podeljena pomoću SFC prečišćavanja da bi se dobio SA-4 (249.8 mg, Prinos: 12.5%) i SA-5 (426.2 mg, Prinos:21.3%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (SA-4): (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 1H), 5.14-5.02 (m, 2H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.21-2.16 (m, 4H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.88-1.75 (m, 6H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.51-1.37 (m, 7H), 1.33-1.22 (m, 8H), 1.14-1.08 (m, 3H), 0.69 (s, 3H).<1>H NMR (SA-5):
(400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 1H), 5.20-5.04 (m, 2H), 2.65-2.61 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.09-2.05 (m, 1H), 1.88-1.63 (m, 7H), 1.50-1.28 (m, 15H), 1.15-1.06 (m, 3H), 0.67 (s, 3H).
Referentni primer 6. Sinteza jedinjenja SA-6 i SA-7.
[0248]
[0249] U rastvor jedinjenja SA (120 mg, 0.29 mmol) u THF (3 mL) dodat je K2CO3(210 mg, 1.5 mmol) i 5-metil-2H-tetrazol (126 mg, 1.5 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći kada je LCMS analiza pokazala da je reakcija završena. Reakcija je zatim razblažena sa EtOAc (20 mL) i dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (10 mL), sušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobio SA-6 (10 mg, 0.025 mmol, Prinos=8%), SA-7 (8 mg, 0.020 mmol, Prinos=7%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. SA-6:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.16-5.03 (m, 2H), 2.66 (t, 1H), 2.46 (s, 3 H), 2.25-2.10 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 7H), 1.68-1.02 (m, 18H), 0.67 (s, 3 H). LC-MS: rt=2.20 min; m/z=401.3 (M+H)<+>. SA-7:<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.40-5.30 (m, 2H), 2.62 (t, 1H), 2.55 (s, 3 H), 2.30-2.00 (m, 2H), 1.90-1.56 (m, 7H), 1.50-1.02 (m, 18H), 0.70 (s, 3 H). LC-MS: rt=2.30 min; m/z=401.2 (M+H)<+>
Referentni primer 7. Sinteza jedinjenja SA-8.
[0250]
[0251] U rastvor jedinjenja SA (150 mg, 0.377 mmol) i K2CO3(104.3 mg, 0.755 mmol) u suvom DMF (10 mL) dodat je 5-(trifluorometil)-1H-tetrazol (104.2 mg, 0.755 mmol) pod N2na sobnoj temperaturi (14-20°C). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 18h na istoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u vodu, ekstrahovana sa EtOAc (50 mLx3). Organski slojevi su isrprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću kolone silika gela (PE:EtOAc=10: 1 do 1:1) da bi se dobio SA-8 (89.1 mg, Prinos: 51.9%) kao beli prah.<1>H NMR (SA-8): (400 MHz, CDCl3) δ 5.51 (s, 2H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.26-2.18 (m, 1H), 2.09-2.05 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 6H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.55-1.43 (m, 7H), 1.37-1.26 (m, 8H), 1.19-1.09 (m, 3H), 0.72 (s, 3H).
Referentni primer 8. Sinteza jedinjenja SA-9.
[0252]
[0253] U suspenziju K2CO3(25 mg, 0.18mmol) u THF (5 mL) dodat je 3H-1,2,4-triazol (16 mg, 0.23 mmol) i SA (70 mg, 0.09 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15h. Reakciona smeša sipana u 5 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 3 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca, SA-9 (15mg,22%). SA-9:<1>HNMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.76 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.27(AB,1H),5.14(AB,1H), 2.65(1H, t), 1.27(s, 3H), 0.67 (s, 3H).
Referentni primer 9. Sinteza SC-SS i SC-SS intermedijera
[0254]
1
[0255] Sinteza jedinjenja SC-KK i SC-LL. U mešani rastvor trimetilsufoksonijum jodida (43 g, 210 mmol) u 200 mL DMSO dodat je NaH (60%, 8.4 g, 210 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1h, suspenzija jedinjenja SC (30 g, 105 mmol) u 20 mL DMSO je dodavana ukapavanjem. Posle 2.5 h, reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu i ekstrahovana sa etil acetatom (100 mLx3). Kombinovani etil acetatni slojevi su zatim isprani fiziološkim rastvorom (100 mLx3), sušeni sa MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (petrol etar/etil acetat = 20:1 do 15:1) da bi se dobilo jedinjenje SC-LL (14.7 g, 49 mmol, 47%).
[0256] Sinteza jedinjenja SC-MM i SC-NN. U smešu reaktanta SA-KK i SA-LL (3.0g, 10.0 mmol, 1:1) dodat je suvi (Bu)4NF, zatim je smeša zagrevana 100°C preko noći. Preostala smeša je sipana u 50 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom solution, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (petrol etar/ etil acetat=20:1) da bi se dobila smeša proizvoda SC-MM i SC-NN (2.1g, 6.5 mmol, 65%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0257] Sinteza jedinjenja SC-OO i SC-PP. U rastvor smeše reaktanta SC-MM i SC-NN (2.1g, 6.5 mmol) u anhidrovanom THF (30 mL) dodat je BH3.THF (1.0 M, 13.0 mL, 13.0 mmol), rastvor je mešan na 25°C preko noći. Zatim je reakcija ugašena dodavanjem vode (5 mL). Dodato je 2 M rastvora NaOH (20 mL), a zatim 30 % H2O2(20 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Smeša je razblažena etil acetatom (200 mL) i
2
dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x100 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Smeša sirovog proizvoda je korišćena direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0258] Sinteza jedinjenja SC-QQ i SC-RR. U rastvor sirove smeše reaktanta SC-OO i SC-PP (2.2g, 6.5 mmol, teorijska količina) u dihlorometanu (40 mL) dodat je piridinijum hlorohromat (Pcc) u porcijama (2.8g, 13.0 mmol). Rastvor je mešan na 25°C preko noći. Zatim je smeša filtrirana kroz kratak čep od silika gela i silika gel je ispran dihlorometanom (3x50 mL). Sav filtrat je kombinovan i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (petrol etar/ etil acetat=15:1) da bi se dobio proizvod SC-QQ (910 mg, 2.7 mmol, Prinos=41% (2 koraka)) kao prljavo bela čvrsta supstanca i proizvod SC-RR (850 mg, 2.5 mmol, Prinos=39% (2 koraka)) kao prljavo bela čvrsta supstanca. Jedinjenje SC-QQ:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 4.17 (d, 2H), 2.53 (t, 1H), 2.17-2.13 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.03-2.00 (m, 1H), 0.62 (s, 3H). Jedinjenje SC-RR:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 4.45 (ABxd, 1H), 4.39 (ABxd, 1H), 2.54 (t, 1H), 0.62 (s, 3H).
[0259] Sinteza jedinjenja SF. U rastvor reaktanta SC-RR (100 mg, 0.301 mmol) u metanolu (10 mL) dodata je 48% bromovodonična kiselina (152 mg, 0.903 mmol), a zatim brom (241 mg, 0.077 mL, 1.505 mmol). Rastvor je zagrevan na 25°C u trajanju od 1.5 časa. Zatim je smeša sipana u hladnu vodu (50 mL). Dobijena čvrsta supstanca je ekstrahovana sa etil acetatom (2x50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod SF je korišćen direktno bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku.
Referentni primer 10. Sinteza jedinjenja SF-1.
[0260]
[0261] U suspenziju K2CO3(55 mg, 0.4 mmol) u THF (5 mL) dodat je 2H-tetrazol (28mg, 0.4mmol) i jedinjenje SF (83 mg, 0.2 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15h, zatim je rezidualna smeša sipana u 5 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Rezidualna smeša je prečišćena pomoću reverznofazne prep-HPLC da bi se dobio SF-1 kao prljavo bela čvrsta supstanca (6 mg,8%). SF-1:
<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.75 (s, 1H), 5.32 (AB, 1H), 5.19 (AB, 1H), 4.48 (ABxd, 1H), 4.38 (ABxd, 1H), 2.68 (t, 1H), 0.68 (s, 3H). LC-MS: rt = 2.10 min, m/z = 405.4 [M+H]<+>
Referentni primer 11. Sinteza jedinjenja SF-2 i SF-3.
[0262]
[0263] U suspenziju K2CO3(55mg, 0.4mmol) u THF (5mL) dodat je 5-metil-2H-tetrazol (33.6mg, 0.4mmol) i SF (85 mg, 0.2mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15h. Rezidualna smeša je sipana u 5mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Rezidualna smeša je prečišćena pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobio SF-2 kao prljavo bela čvrsta supstanca (22mg,26%) i SF-3 kao prljavo bela čvrsta supstanca (38mg, 45%). SF-2:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5.15 (AB, 1H), 5.06 (AB, 1H), 4.48 (ABxd, 1H), 4.39 (ABxd, 1H), 2.68 (t, 1H), 2.47 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).
LC-MS: rt = 2.09 min, m/z = 419.3 [M+H]<+>. SF-3:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5.35 (t, 2H), 4.48 (ABxd, 1H), 4.38 (ABxd, 1H), 2.63 (t, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.25-2.18 (m, 2H), 2.10-2.04 (m, 1H), 0.72 (s, 3H). LC-MS: rt = 2.20 min, m/z = 419.1 [M+H]<+>
Referentni primer 12. Sinteza jedinjenja SF-4.
[0264]
4
[0265] U suspenziju K2CO3(55 mg, 0.4 mmol) u THF (5 mL) dodat je 2H-1,2,3-triazol (28 mg, 0.4 mmol) i jedinjenje SF (85 mg, 0.2 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15h, zatim je rezidualna smeša sipana u 5mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Rezidualna smeša je prečišćena pomoću reverznofazne prep-HPLC da bi se dobio SF-4 kao prljavo bela čvrsta supstanca (12 mg, 15%). Jedinjenje SF-4:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.76 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 5.28 (AB, 1H), 5.14 (AB, 1H), 4.48 (ABxd, 1H), 4.38 (ABxd, 1H), 2.66 (t, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.23-2.20 (m, 1H), 2.11-2.08 (m, 1H), 0.68 (s, 3H). LC-MS: rt = 2.05 min, m/z = 404.3 [M+H]<+>
Referentni primer 13. Sinteza SG i SG intermedijera.
[0266]
[0267] Sinteza jedinjenja SG-B1 i SG-B2. U rastvor jedinjenja SC (800 mg, 2.79 mmol) i PhSO2CF2H (540 mg, 2.79 mmol) u THF (25 mL) i HMPA (0.5 mL) na -78°C pod N2dodat je LHMDS (4 mL, 1M u THF) ukapavanjem. Posle mešanja na -78°C u trajanju od 2 h, reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (10 mL) i ostavljena da se zagreva do sobne temperature, zatim ekstrahovana sa Et2O (20 mL x 3). kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (pertrol etar/ etil acetat = 10/1) da bi se dobila smeša jedinjenja SG-B1 i SGB2 (700 mg). Smeša je dalje prečišćena pomoću hiralne-HPLC da bi se dobilo jedinjenje SG-B1 (200 mg, t= 4.31 min).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.99-7.97 (d, 2H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 5.14-5.08 (m, 1H), 0.88 (s, 3H); jedinjenje SG-B2 (260 mg, t= 5.66 min).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 8.00--7.98 (d, 2H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 5.14-5.09 (m, 1H), 0.88 (s, 3H).
[0268] Sinteza jedinjenja SG-C. U rastvor jedinjenja SG-B2 (100 mg, 0.209 mmol) i anhidrovanog Na2HPO4(100 mg) u anhidrovanom metanolu (5 mL) na -20°C pod N2dodat je Na/Hg amalgam (500 mg). Posle mešanja na -20°C do 0°C u trajanju od 1 h, rastvor metanola je odliven i čvrsti ostatak je ispran sa Et2O (5 x 3 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (pertrol etar/ etil acetat = 10/1) da bi se dobilo jedinjenje SG-C (36 mg, 0.106 mmol, 51%).
[0269]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 6.02-5.88 (t, 1H), 5.17-5.15 (m, 1H), 0.88 (s, 3H).
[0270] Sinteza jedinjenja SG-D. U rastvor jedinjenja SG-C (150 mg, 0.443 mmol) u suvom THF (5 mL) dodat je boran-tetrahidrofuran kompleks (1.34 mL 1.0 M rastvora u THF). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 1 čas, reakciona smeša je hlađena u ledenom kupatilu i zatim lagabno ugašena sa 10% vodenim rastvorom NaOH (1 mL), zatim 30% vodenim rastvorom H2O2(1.2 mL). Smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 1 čas, zatim je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 10% vodenim rastvorom Na2S2O3(10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo sirovo jedinjenje SG-D (210 mg). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0271] Sinteza jedinjenja SG-E. U rastvor sirovog jedinjenja SG-D (210 mg) rastvorenog u 10 mL H2O zasićenog dihlorometana (dihlorometan je mućkan sa nekoliko mililitara H2O, zatim je odvojen od vodenog sloja) dodat je Dess-Martin perjodinat (380 mg, 0.896 mmol).
Posle mešanja na sobnoj temperaturi 24 h, reakciona smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 10 % vodenim rastvorom Na2S2O3(10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni over MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (pertrol etar/ etil acetat = 5: 1) da bi se dobilo jedinjenje SG-E (90 mg, 0.254 mmol, 57%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 6.01-5.73 (t, 1H), 2.55-2.54 (m), 2.12 (s), 0.62 (s, 3H).
[0272] Sinteza jedinjenja SG. U rastvor jedinjenja SG-E (80 mg, 0.226 mmol) u MeOH (5 mL) dodate su 2 kapi HBr (48%), a zatim brom (100 mg, 0.63 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 1h, reakciona smeša je sipana u ledenu vodu, zatim ekstrahovana sa etil acetatom (15 mL x 3), kombinovani organski slojevi su isprani fiziološjkim rastvorom (20 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo sirovo jedinjenje SG (95 mg). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Referentni primer 14. Sinteza jedinjenja SG-1 i SG-2.
[0273]
[0274] U suspenziju K2CO3(55mg, 0.4mmol) u THF (5mL) dodat je 2H-tetrazol (28mg, 0.4mmol) i 10 (86 mg, 0.2mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15h. Rezidualna smeša je sipana u 5mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Rezidualna smeša je prečišćena pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobio SG-1 kao prljavo bela čvrsta supstanca (12mg, 14.2%) i prljavo beli čvrsti sporedni proizvod (15mg,17.7%).
[0275] SG-1:<1>HNMR (500 MHz, CDC13) δ (ppm): 8.74 (s, 1H), 5.87 (t, 1H), 5.32 (AB, 1H, J=18.0Hz), 5.19 (AB, 1H), 2.68 (t, 1H, J=8.5Hz), 2.26-2.20 (m), 2.09-2.05 (m), 0.68 (s, 3H).
LC-MS: rt = 2.11 min, m/z = 423.3 [M+H]<+>
Referentni primer 15. Sinteza jedinjenja SG-3 i SG-4.
[0276]
[0277] U suspenziju K2CO3(55mg, 0.4mmol) u THF (5mL) dodat je 5-metil-2H-tetrazol (28mg, 0.4mmol) i SG (86 mg, 0.2mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15h. Rezidualna smeša je sipana u 5mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Rezidualna smeša je prečišćena pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobio SG-3 kao prljavo bela čvrsta supstanca (15mg, 17%) i SG-4 kao prljavo bela čvrsta supstanca (30mg, 34%). SG-3:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5.87 (t, 1H), 5.15 (AB, 1H), 5.05 (AB, 1H), 2.67 (t, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.22-2.20 (m, 1H) 2.09-2.07 (m, 1H), 0.69 (s, 3H). LC-MS: rt = 2.14 min, m/z = 437.1 [M+H]<+>. SG-4:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5.87 (t, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.63 (t, 1H), 2.56 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). LC-MS: rt = 2.24 min, m/z = 437.0 [M+H]<+>
Referentni primer 16. Sinteza jedinjenja SG-5.
[0278]
[0279] U suspenziju K2CO3(25 mg, 0.18 mmol) u THF (5 mL) dodat je 1H-1,2,3-triazol (50 mg, 0.72 mmol) i reaktant (100 mg, 0.23 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15h, tatim je reakciona smeša sipana u 10 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Rezidualna smeša je prečišćena pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova SG-5 (15.4 mg, 0.0365 mmol, 22%). SG-5:<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.75(s,1H), 7.64(s,1H), 5.87(t, 1H), 5.27 (AB, 1H), 5.14 (AB, 1H), 2.66 (t,1H), 0.69 (s, 3H).
Referentni primer 17. Sinteza SE i SE intermedijera.
[0280]
[0281] Sinteza jedinjenja SE-A. U rastvor EtMgBr (5 mmol, 1M u THF) u THF (20 mL) na 0°C dodat je rastvor jedinjenja SC (858mg, 3 mmol) u suvom THF (5 mL) preko špric pumpe tokom 30 min. Posle mešanja na 0°C u trajanju od 5h, reakciona smeša je ostavljena da se zagreva i mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je ugašena ledeno hladnom vodom i ekstrahovana sa EtOAc (15 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Beli ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni (petrol etar/etil acetat= 20:1 do 10:1) da bi se dobilo jedinjenje SE-A (900mg).
[0282] Sinteza jedinjenja SE-B. U rastvor jedinjenja SE-A (200 mg, 0.66 mmol) u suvom THF (5 mL) je dodat je boran-tetrahidrofuran kompleks (2 mL 1.0 M rastvor u THF). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 1 čas, reakciona smeša je hlađena u ledenom kupatilu, zatim je lagano ugašena sa 10% vodenim NaOH (1 mL), a zatim sa 30% vodenim rastvorom H2O2(1.2 mL). Smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 1 čas, zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 10% vodenim rastvorom Na2S2O3(10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje SE-B (260 mg, sirov). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0283] Sinteza jedinjenja SE-C. U rastvor jedinjenja SE-B (260mg, sirov) rastvorenog u 10 mL dihlorometana dodat je PCC (449 mg,). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 24 h, reakciona smeša je ekstrahovana dihlorometanom (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 10 % vodenim rastvorom NaCl (10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (petrol etar /etil acetat = 4:1 do 2:1) da bi se dobio SE-C (15 mg,) iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 2.49 (1H, t), 0.84(,t 3H), 0.59 (s, 3H).
[0284] Sinteza jedinjenja SE. U rastvor jedinjenja SE-C (30 mg, 0.09mmol) u MeOH (5 mL) dodate su 2 kapi HBr (48%), a zatim brom (100 mg, 0.62 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 1h, reakciona smeša je sipana u ledenu vodu, zatim ekstrahovana sa etil acetatom (15 mL x 3), kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje SE (36mg sirovo). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Referentni primer 18. Sinteza jedinjenja SE-1 i SE-2.
[0285]
[0286] U suspenziju K2CO3(50 mg, 0.36 mmol) u THF (5 mL) dodat je 1H-tetrazol (40 mg, 0.46 mmol) i SM (100 mg, 0.243 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15h. Reakciona smeša sipana u 5 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL).
Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca SE-1 (9 mg, 9.2%), SE-2 (15 mg,15.6%). SE-1:<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.75 (s, 1H), 5.32 (AB, 1H), 5.20 (AB, 1H), 2.67 (t, 1H), 1.59 (q, 2H), 0.88 (t, 3H), 0.68 (s, 3H). LC-MS: rt=2.27min,m/z = 383.4 (M+ -H2O+1). SE-2:<1>HNMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 8.57 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.67 (t, 1H), 1.59 (q, 2H), 0.88 (t, 3H), 0.71(s, 3H). LC-MS: rt=2.36 min, m/z = 383.4 (M+-H2O 1).
Referentni primer 19. Sinteza jedinjenja SE-3 i SE-4.
[0287]
[0288] U suspenziju K2CO3(50 mg, 0.36 mmol) u THF (5 mL) dodat je 2H-1,2,3-triazol (36 mg, 0.52 mmol) i SE (100 mg, 0.25 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 24h. Zatim je reakciona smeša sipana u 5 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca, SE-3 (9 mg, 9.3%), SE-4 (10 mg,10.3%),
[0289] SE-3:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.75 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 5.27 (AB,1H),5.13 (AB, 1H), 2.67 (1H, t), 1.59(2H, q), 0.90(3H, t), 1.28 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). LC-MS: rt=2.31min, m/z = 400.4 (M<+>+ 1). SE-4:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.68 (s, 2H), 5.25 (AB, 1H), 5.21(AB, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.59 (2H, q), 0.90 (3H, t), 0.71 (s, 3H). LC-MS: rt=2.42min, m/z = 400.4 (M<+>+ 1).
Referentni primer 20. Sinteza jedinjenja SE-5 i SE-6.
[0290]
1
[0291] U suspenziju K2CO3(55 mg, 0.4 mmol) u THF (5 mL) dodat je 5-metil-2H-tetrazol (33.6 mg, 0.4 mmol) i jedinjenje SE (82 mg, 0.2 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15h, zatim je rezidualna smeša sipana u 5mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Rezidualna smeša je prečišćena pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobio SE-5 kao prljavo bela čvrsta supstanca (11.1 mg, 13.5%) i SE-6 kao prljavo bela čvrsta supstanca (30.6 mg, 37.2%). SE-5:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5.13 (AB, 1H), 5.07 (AB, 1H), 2.66 (t, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.47 (q, 2H), 0.93 (t, 3H), 0.69 (s, 3H). LC-MS: rt = 2.13 min, m/z = 415.1 [M+H]<+>. SE-6:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5.37 (AB, 1H), 5.33 (AB, 1H), 2.62 (t, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.47 (q, 2H), 0.93 (t, 3H), 0.72 (s, 3H). LC-MS: rt = 2.26 min, m/z = 415.3 [M+H]<+>
Referentni primer 21. Sinteza SM i SM intermedijera.
[0292]
2
[0293] Sinteza jedinjenja SA-DD i SA-EE. Smeša jedinjenja SA-BB i SA-CC (5.0 g, 16.7 mmol) je rastvorena u suvom metanolu (250 mL), i dodat je Na metal (1.2g, 50.0 mmol) i rastvor je refluksovan u trajanju od 16 h. Metanol je zatim isparen i ostatak je rastvoren u dihlorometanu i ispran sa H2O (3 x 50 mL) i fiziološkim rastvorom (100 mL), sušen preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Sirovo ciljno jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat = 10:1 do 5:1), i koncentrovan da bi se dobila smeša proizvoda SA-DD i SA-EE (4.6g, 83%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0294] Sinteza jedinjenja SA-FF i SA-GG. U rastvor smeše reaktanta SA-DD i SA-EE (4.6g, 13.9 mmol) u anhidrovanom THF (30 mL) dodat je BH3.THF (1.0 M, 27.7 mL, 27.7 mmol), rastvor je mešan na 25°C preko noći, zatim je reakcija ugašena dodavanjem vode (5 mL). Dodat je 2 M rastvor NaOH (30 mL), a zatim 30 % H2O2(30 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Smeša je razblažena etil acetatom (200 mL) i dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x100 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Smeša sirovog proizvoda je korišćena direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0295] Sinteza jedinjenja SA-HH i SA-II. U rastvor smeše sirovog reaktanta SA-FF i SA-GG (4.9g, 13.9 mmol, teorijska količina) u dihlorometanu (40 mL) dodat je piridinijum hlorohromat (PCC) u porcijama (6.0g, 27.8 mmol). Rastvor je mešan na 25°C preko noći, zatim je smeša filtrirana kroz kratak čep od silika gela i silika gel je ispran dihlorometanom (3x50 mL). Svi filtrati su kombinovani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (petrol etar/ etil acetat=15:1) da bi se dobio proizvod SAHH (2.1g, 6.03 mmol, Prinos=43% (2 koraka)) kao prljavo bela čvrsta supstanca i proizvod SA-II (2.2g, 6.32 mmol, Prinos=45% (2 koraka)) kao prljavo bela čvrsta supstanca. Jedinjenje SA-HH:
<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.40 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.62-2.51 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.02-1.99 (m, 2H), 0.62 (s, 3H). Jedinjenje SA-II:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.42 (AB, 1H), 3.38 (AB, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.54 (t, 1H), 2.16-2.14 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02-1.98 (m, 1H), 0.61 (s, 3H).
[0296] Sinteza jedinjenja SM. U rastvor reaktanta SA-II (100 mg, 0.301 mmol) u metanolu (10 mL) dodata je 48% bromovodonična kiselina (152 mg, 0.903 mmol), a zatim brom (241 mg, 0.077 mL, 1.51 mmol). Rastvor je zagrevan na 25°C u trajanju od 1.5 časa, zatim je smeša sipana u hladnu vodu (50 mL) i dobijena čvrsta supstanca je ekstrahovana etil acetatom (2x50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod SM je korišćen direktno bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku.
Referentni primer 22. Sinteza jedinjenja SM-1.
[0297]
[0298] U rastvor jedinjenja SM (120 mg, 0.28 mmol) u THF (3 mL) dodat je K2CO3(190 mg, 1.4 mmol) i 1H-tetrazol (100 mg, 1.4 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je reakcija razblažena sa EtOAc (20 mL). Dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (10 mL), sušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobio SM-1 (12 mg, 10%), i prljavo beli čvrsti sporedni proizvod (14 mg, 12%). SM-1:<1>H NMR: (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 8.74 (s, 1H), 5.32 (AB, 1H), 5.19 (AB, 1H), 3.42 (AB, 1H), 3.40 (S, 3H), 3.39 (AB, 1H), 2.68 (t, 1H), 2.66 (s, 1H), 0.67 (s, 3H). LC-MS: rt=2.19 min; m/z=399.2 (M-18)<+>
Referentni primer 23. Sinteza jedinjenja SM-3 i SM-4.
[0299]
4
[0300] U suspenziju K2CO3(55mg, 0.4mmol) u THF (5mL) dodat je 5-metil-2H-tetrazol (33.6mg, 0.4mmol) i 10 (85 mg, 0.2mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15h, zatim sipana u 5mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Rezidualna smeša je prečišćena pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobilo SM-3 kao prljavo bela čvrsta supstanca (8.6mg, 10%) i prljavo bela čvrsta supstanca (12mg, 13.9%). SM-3:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5.15 (AB, 1H), 5.05 (AB, 1H), 3.42 (AB, 1H), 3.39 (AB, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.67 (t, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.21-2.17 (m, 1H), 2.08-2.05 (m, 1H), 0.68 (s, 3H). LC-MS: rt= 2.14 min, m/z = 431.2 [M+H]<+>.SM-4:
<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5.37 (AB, 1H), 5.33 (AB, 1H), 3.42 (AB, 1H), 3.38 (AB, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.63 (t, 1H), 2.56 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). LC-MS: rt = 2.25 min, m/z = 431.2 [M+H]<+>
Referentni primer 24. Sinteza jedinjenja SM-5.
[0301]
[0302] U suspenziju K2CO3(55mg, 0.4mmol) u THF (5mL) dodat je 2H-1,2,3-triazol (28mg, 0.4mmol) i jedinjenje SM (85 mg, 0.2mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15h, zatim je rezidualna smeša sipana u 5 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Rezidualna smeša je prečišćena pomoću reverznofazne prep-HPLC da bi se dobio SM-5 kao prljavo bela čvrsta supstanca (25mg, 30%). Jedinjenje SM-5:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.76 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.28 (AB, 1H), 5.14 (AB, 1H), 3.42 (AB, 1H), 3.39 (AB, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.66 (t, 1H), 2.23-2.20 (m, 1H), 2.10-2.08 (m, 1H), 0.67 (s, 3H). LC-MS: rt = 2.14 min, m/z = 415.8 [M+H]<+>
Referentni primer 25. Sinteza SO i SO intermedijera.
[0303]
[0304] Sinteza jedinjenja SO-C i SO-D. Smeša jedinjenja SO-A i SO-B (5.0 g, 16.7 mmol) je rastvorena u suvom etanolu (250 mL), i dodat je Na (1.2g, 50.0 mmol). Rastvor je refluksovan u trajanju od 16 h. Etanol je isparen i ostatak je rastvoren u dihlorometanu i ispran sa H2O (3 x 50 mL) i fiziološkim rastvorom (100 mL), sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Sirovo ciljno jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (petrol etar /etil acetat = 10:1 do 5:1) i koncentrovano da bi se dobila smeša proizvoda SO-C i SO-D (4.5g, 78%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0305] Sinteza jedinjenja SO-E i SO-F. U rastvor smeše reaktanta SO-C i SO-D (4.5g, 13.0 mmol) u anhidrovanom THF (30 mL) dodat je BH3.THF (1.0 M, 27.7 mL, 27.7 mmol), rastvor je mešan na 25°C preko noći. Zatim je reakcija ugašena dodavanjem vode (5 mL). Dodat je 2 M rastvor NaOH (30 mL), a zatim 30 % H2O2(30 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Smeša je razblažena etil acetatom (200 mL) i dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x100 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Smeša sirovog proizvoda je korišćena direktno bez dodatnog prečišćavanja.
[0306] Sinteza jedinjenja SO-G i SO-H. U rastvor smeše sirovog reaktanta SO-E i SO-F (4.5g, 13.0 mmol, teorijska količina) u dihlorometanu (40 mL) dodat je piridinijum hlorohromat (PCC) u porcijama (5.7g, 26.0 mmol). Rastvor je mešan na 25°C preko noći. Zatim je smeša filtrirana kroz kratak čep od silika gela i silika gel je ispran dihlorometanom (3x50 mL). Sav filtrat je kombinovan i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (eluant: petrol etar/ etil acetat=15:1) da bi se dobio proizvod SOG (2.0g, 5.5 mmol, Prinos=42% (2 koraka)) kao prljavo bela čvrsta supstanca i proizvod SO-H (1.8g, 4.97 mmol, Prinos=38% (2 koraka)) kao prljavo bela čvrsta supstanca. SO-H:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.53 (q, 2H), 3.45 (AB, 1H), 3.41 (AB, 1H), 2.54 (t, 1H), 2.16-2.12 (m), 2.11 (s), 2.02-1.98 (m), 1.2 (t, 3H), 0.61 (s, 3H).
[0307] Sinteza jedinjenja SO. U rastvor reaktanta SO-H (100 mg, 0.301 mmol) u metanolu (10 mL) dodata je 48% bromovodonična kiselina (152 mg, 0.903 mmol), a zatim brom (241 mg, 0.077 mL, 1.505 mmol). Rastvor je zagrevan na 25°C u trajanju od 1.5 časa. Zatim je smeša sipana u hladnu vodu (50 mL). Dobijena čvrsta supstanca je ekstrahovana etil acetatom (2x50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod SO je korišćen direktno bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku.
Referentni primer 26. Sinteza jedinjenja SO-1 i SO-2.
[0308]
[0309] U suspenziju K2CO3(55mg, 0.4mmol) u THF (5mL) dodat je 5-metil-2H-tetrazol (33.6mg, 0.4mmol) i 10 (85 mg, 0.2mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15h. Rezidualna smeša je sipana u 5mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL).
Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Rezidualna smeša je prečišćena pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobilo SO-1 kao prljavo bela čvrsta supstanca (9.6mg,10.8%) i SO-2 kao prljavo bela čvrsta supstanca (17.5mg, 19.7%). SO-1:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5.15 (AB, 1H), 5.05 (AB, 1H), 3.54 (q, 2H), 3.45 (AB, 1H), 3.41 (AB, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.66 (t, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.21 (t, 3H), 0.68 (s, 3H). LC-MS: rt = 2.24 min, m/z = 445.3 [M+H]<+>. SO-2:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5.36 (AB, 1H), 5.35 (AB, 1H), 3.54 (q, 2H), 3.45 (AB, 1H), 3.41 (AB, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.63 (t, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.09-2.05 (m, 1H), 1.21 (t, 3H), 0.71 (s, 3H). LC-MS: rt = 2.35 min, m/z = 427.3 [M-H2O+H]<+>
Referentni primer 27. Sinteza SL i SL intermedijera.
[0310]
[0311] Sinteza jedinjenja SL-B. SA-A (10 g, 36.7 mmol) dodat je u 50 mL acetil hlorida i 50 ml L anhidrida sirćetne kiseline. Reakciona smeša je zagrevana do 120°C u trajanju od 5 h, isparavana in vacuo da bi se dobio sirovi SL-B kao prljavo bela čvrsta supstanca (10 g, 87% Prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 5.78 (s, 1H), 5.55 (s, 1H),2.4(2H,dd), 2.13 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
[0312] Sinteza jedinjenja SL-C. U rastvor SL-B (10 g, 31.8 mmol) u 200 mL THF i 20 mL H2O, dodat je mCPBA (11 g, 63.6 mmol) na 0°C, mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 h, reakciona smeša je ekstrahovana sa 500 mL EtOAc, isprana sa 100 mL zasićenog Na2SO3, 100 mL zasićenog NaHCO3i 100 mL fiziološkog rastvora i isparavani in vacuo, zatim prečišćeni hromatografijom (PE:EtOAc = 5:1) da bi se dobilo SL-C kao prljavo bela čvrsta supstanca (2.2 g, 24% Prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 5.92 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 0.95 (s, 3H).
[0313] Sinteza jedinjenja SL-D. U rastvor SL-C (2 g, 6.94 mmol) u 50 mL EtOAc, dodat je Pd/C 200 mg. Reakciona smeša je hidrogenisana u 1 atm H2u trajanju od 15 h. Reakciona smeša je isparavana in vacuo, zatim prečišćena hromatografijom (PE:EtOAc = 1:2) da bi se dobio SL-D kao rljavo bela čvrsta supstanca (1 g, 50% Prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 3.83 (s, 1H), 0.93 (s, 3H).
[0314] Sinteza jedinjenja SL-E. U rastvor SL-D (1 g, 3.4 mmol) u 100 mL MeOH, dodat je TsOH 50 mg, zagrevan do 60°C u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je ekstrahovana sa 500 mL EtOAc, isprana sa 100 mL zasićenog NaHCO3, 100 mL fiziološkog rastvora i isparavana in vacuo da bi se dobio SL-E kao prljavo bela čvrsta supstanca (1 g, 91% Prinos).<1>H NMR (400 MHz, MeOD), δ (ppm), 3.80 (s, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
[0315] Sinteza jedinjenja SL-F. U rastvor etiltrifenilfosfonijum bromida (10.67 g, 28.84 mmol) u 30 mL THF, dodat je KOt-Bu (3.23 g, 28.80 mmol). Reakcija je zagrevana do 60°C u trajanju od 1 h, zatim je SL-E (3.23 g, 9.6 mmol) dodat u smešu, mešana na 60°C u trajanju od 15 h. Reakciona smeša je ekstrahovana sa 500 mL EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom i isparavana in vacuo, zatim prečišćena hrtomatografijom (PE:EtOAc = 3:1) da bi se dobio SL-F kao prljavo bela čvrsta supstanca (2.18 g, 65% Prinos).<1>H NMR (400 MHz, d6-aceton), δ (ppm), 5.09-5.07 (m, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).
[0316] Sinteza jedinjenja SL-G. U rastvor SL-F (1 g, 2.9 mmol) u 50 mL THF, dodat je NaH (2 g, 5.8 mmol), mešan na asobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Zatim je 1 mL Mel dodat u smešu, mešan na asobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je ugašena sa 5 mL H2O i ekstrahovana sa 100 mL EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom i isparavana in vacuo, zatim prečišćena hromatografijom (PE:EtOAc = 10:1) da bi se dobio SL-G kao prljavo bela čvrsta supstanca (577 mg, 55% Prinos).<1>H NMR (400 MHz, d6-aceton), δ (ppm), 4.96-4.93 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.00 (s, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).
[0317] Sinteza jedinjenja SL-H. U rastvor SL-G (1 g, 2.8 mmol) u 20 mL THF, dodat je 2 M vodeni rastvor HCl 2 mL, mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je ugašena sa 5 mL H2O i ekstrahovana sa 100 mL EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom i isparavana in vacuo, zatim prečišćena hromatografijom (PE:EtOAc = 10:1) da bi se dobio SL-H kao prljavo bela čvrsta supstanca (750 mg, 83% Prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 5.15-5.11 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.14 (s, 1H), 0.92 (s, 3H).
[0318] Sinteza jedinjenja SL-I. U mešani rastvor trimetilsulfonijum jodida (6.4 g, 31.5 mmol) u 10 mL DMSO dodat je NaH (60%, 800 mg, 31.5 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1h, ukapavanjem je dodata suspenzija SL-H (1 g, 3.2 mmol) u 5 mL DMSO. Posle 15 h, reakciona smeša sipana u ledeno hladnu vodu i ekstrahovana sa 300 mL EtOAc, isprana sa 100 mL fiziološkog rastvora, sušena i isparavana in vacuo, zatim prečišćena hromatografijom (PE:EtOAc = 10:1) da bi se dobio SL-I i njegov izomer kao prljavo bela čvrsta supstanca (793 mg, 76% Prinos).
[0319] Sinteza jedinjenja SL-J. U rastvor SL-I i njegovog izomera (150 mg, 0.45 mmol) u 10 mL THF, dodat je LiAH4(50 mg, 1.35 mmol), mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je ugašena sa 5 mL H2O i ekstrahovana sa 100 mL EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom i isparavana in vacuo, zatim prečišćena hromatografijom (PE:EA = 3:1) da bi se dobio SL-J kao prljavo bela čvrsta supstanca (72 mg, 48% Prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 5.11-5.10 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.12 (s, 1H), 1.22 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
[0320] Sinteza jedinjenja SL-K. U rastvor SL-J (100 mg, 0.3 mmol) u suvom THF (5 mL) dodat je boran-tetrahidrofuran kompleks (1 mL; 1.0 M rastvor u THF). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, reakciona smeša je hlađena u ledenom kupatilu, zatim lagano ugašena sa 10% vodenim rastvorom NaOH (1 mL), zatim sa 30% vodenim rastvorom H2O2(1 mL). Posle mešanja na sobnoj temperaturi jedan čas, smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 10% vodenim rastvorom Na2S2O3(100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio SL-K kao prljavo bela čvrsta supstanca (100 mg, 91%). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0321] Sinteza jedinjenja SL-L. U rastvor SL-K (100 mg, 0.29 mmol) u 20 mL DCM, dodat je PCC (190 mg, 0.87 mmol), mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je ugašena sa 5 mL H2O i ekstrahovana sa 100 ml EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom i isparavana in vacuo, zatim prečišćena hromatografijom (PE:EtOAc = 3:1) da bi se dobio SL-L kao prljavo bela čvrsta supstanca (55 mg, 55% Prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 3.30 (s, 3H), 3.10 (s, 1H),2.5(1H,t,J=10Hz),2.1(s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.56 (s, 3H).
[0322] Sinteza jedinjenja SL. U rastvor SL-L (40 mg, 0.11 mmol) u MeOH (5 mL) dodate su 2 kapi HBr (48%), a zatim brom (150 mg, 0.33 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1h, reakciona smeša sipana u ledenu vodu, zatim je ekstrahovana sa EtOAc (10 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL),
1
sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo sirovo jedinjenje SL kao prljavo bela čvrsta supstanca (40 mg, 80% Prinos). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Referentni primer 28. Sinteza jedinjenja SL-1 i SL-2.
[0323]
[0324] U suspenziju SL (40 mg, 0.09 mmol) u THF (5 mL) dodat je 1H-1,2,3-triazol (30 mg, 0.45 mmol) i K2CO3(60 mg, 0.45mmol). Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 15h. Reakciona smeša je prečišćena pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobio SL-1 kao prljavo bela čvrsta supstanca (5 mg, 13% Prinos) i SL-2 kao prljavo bela čvrsta supstanca (5 mg, 13% Prinos). SL-1:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.25-5.13 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.11 (s, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). SL-2:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.68 (s, 2H), 5.27-5.19 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.11 (s, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).
Referentni primer 29. Sinteza SH i SH intermedijera.
[0325]
2
[0326] Sinteza jedinjenja SH-C. U rastvor jedinjenja SL-B (10 g, 31.8 mmol) u 200 mL THF i 20 mL H2O dodat je m-CPBA (11 g, 63.6 mmol) na 0°C. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 h, reakciona smeša je razblažena sa 500 mL EtOAc. Dobijeni rastvor je ispran sa 300 mL zasićenog Na2SO3, 300 mL zasićenog NaHCO3i 300 mL fiziološkog rastvora i isparavan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije (PE:EA = 5:1) da bi se dobio SH-C kao prljavo bela čvrsta supstanca (1.1 g, 3.8 mmol,12% Prinos).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 6.25 (s, 1H), 4.27 (dd, 1H), 0.93 (s, 3H).
[0327] Sinteza jedinjenja SH-D. U rastvor jedinjenja SH-C (2 g, 6.94 mmol) u 50 mL EtOAc dodat je Pd\C 200 mg. Reakciona smeša je hidrogenisana u 1 atm H2u trajanju od 15 h. Reakciona smeša je isparavana in vacuo, zatim prečišćena pomoću hromatografije (PE:EA = 1:2) da bi se dobio SH-D kao prljavo bela čvrsta supstanca (1.5 g, 5.2 mmol,75% Prinos).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 3.97 (td, 1H), 0.88 (s, 3H).
[0328] Sinteza jedinjenja SH-E. U rastvor jedinjenja SH-D (1 g, 3.4 mmol) u 100 mL MeOH, dodat je TsOH 50 mg. Rastvor je zagrevan do 60°C u trajanju od 2 h. Zatim je reakciona smeša razblažena sa 500 mL EtOAc, isprana sa 100 mL zasićenog NaHCO3, 100 mL fiziološkog rastvora i isparavana in vacuo da bi se dobio SH-E kao prljavo bela čvrsta supstanca (1 g, 91% Prinos).
[0329] Sinteza jedinjenja SH-F. U rastvor etiltrifenilfosfonijum bromida (10.67 g, 28.84 mmol) u 30 mL THF dodat je KOt-Bu (3.23 g, 28.80 mmol). Reakcija je zagrevana do 60°C u trajanju od 1 h, zatim je u smešu dodato jedinjenje SH-E (3.23 g, 9.6 mmol). Rastvor je zagrevan na 60°C u trajanju od 15 h. Zatim je reakciona smeša razblažena sa 500 mL EtOAc. Dobijeni rastvor je ispran sa 100 mL fiziološkog rastvora, isparavan in vacuo, i zatim prečišćen pomoću hromatografije (PE:EA = 3:1) da bi se dobio SH-F kao prljavo bela čvrsta supstanca (2 g, 5.74 mmol ,62% Prinos).<1>H NMR (500 MHz, MeOD), δ (ppm), 5.15-5.12 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.67 (d, 3H), 0.95 (s, 3H).
[0330] Sinteza jedinjenja SH-G. U rastvor jedinjenja SH-F (0.5 g, 1.43 mmol) u 10 mL DCM dodat je DAST (0.5 ml, 10 mmol) na -78°C. Reakciona smeša je mešana na -78°C u trajanju od 30 min, zatim je ugašena sa 5 L1 zasićenog NaHCO3, ekstrahovana sa 50 ml DCM, isprana sa 100 ml fiziološkog rastvora, sušena preko Na2SO4, koncentrovana in vacuo, i prečišćena pomoću hromatografije (PE:EA = 30:1) da bi se dobio SH-G kao prljavo bela čvrsta supstanca (175 mg, 0.5 mmol, 35% Prinos).
[0331] Sinteza jedinjenja SH-H. U rastvor jedinjenja SH-G (350 mg, 1 mmol) u 20 mL THF doat je 2 M HCl (2 mL). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h, zatim je reakciona smeša ekstrahovana sa 100 mL EtOAc, isprana sa 100 mL fiziološkog rastvora i isparavana in vacuo. Dobijeni ostatak je zatim prečišćen pomoću hromatografije (PE:EA = 10:1) da bi se dobio SH-H kao prljavo bela čvrsta supstanca (210 mg, 0.7 mmol, 60% Prinos).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 5.17-5.14 (m, 1H), 4.80-4.66 (m, 1H), 2.61-2.57 (m, 1H), 1.79 (d, 3H), 0.93 (s, 3H).
[0332] Sinteza jedinjenja SH-I. U mešanu suspenziju trimetilsulfonijum jodida (3.2 g, 16 mmol) u 10 mL DMSO dodat je NaH (60%, 400 mg, 16 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1h, ukapavanjem je dodavana suspenzija jedinjenja SH-H (486 mg, 1.6 mmol) u 5 mL DMSO. Posle 15 h, reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu i ekstrahovana sa 300 mL EtOAc. Dobijeni rastvor je ispran sa 100 mL fiziološkog rastvora, sušen (NaSO4) i isparavan in vacuo. Dobijeni ostatak je zatim prečišćen pomoću hromatografije (PE:EA = 10:1) da bi se dobila smeša SH-I i njegovog C-3 izomera kao prljavo bela čvrsta supstanca (290 mg, 0.91 mmol,58% Prinos).
[0333] Sinteza jedinjenja SH-J. U rastvor SH-I i njegovog C-3 izomera (300 mg, 0.94 mmol) u 10 ml THF, dodat je LiAH4(100 mg, 2.7 mmol). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Zatim je reakciona smeša ugašena sa 5 mL H2O i ekstrahovana
4
sa 100 mL EtOAc. Dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom i isparavan in vacuo. Dobijeni ostatak je zatim prečišćena pomoću hromatografije (PE:EA = 3:1) da bi se dobio SH-J kao prljavo bela čvrsta supstanca (140 mg, 48% Prinos).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 5.15-5.12 (m, 1H), 4.72-4.60 (m, 1H), 1.70 (d, 3H), 1.27 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).
[0334] Sinteza jedinjenja SH-K. U rastvor jedinjenja SH-J (100 mg, 0.3 mmol) u suvom THF (5 mL) dodat je boran-tetrahidrofuran kompleks (1 mL; 1.0 M rastvor u THF). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, reakciona smeša je hlađena u ledenom kupatilu, zatim lagano ugašena sa 10% vodenog rastvora NaOH (1 mL), a zatim sa 30% vodenim rastvorom H2O2(1 mL). Posle mešanja na sobnoj temperaturi jedan čas, smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Zatim su kombinovani organski ekstrakti isprani 10% vodenim rastvorom Na2S2O3(100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio sirovi SH-K kao prljavo bela čvrsta supstanca (100 mg, 91%). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0335] Sinteza jedinjenja SH-L. U rastvor jedinjenja SH-K (100 mg, 0.29 mmol) u 20 m DCLM dodat je PCC (190 mg, 0.87 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Zatim, reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita i filtrat je isparavan in vacuo. Ostatak je zatim prečišćen pomoću hromatografije (PE:EA = 3:1) da bi se dobio SH-L kao prljavo bela čvrsta supstanca (53 mg, 53% Prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 4.71-4.57 (m, 1H), 2.54(1H, t),2.15(s, 3H), 1.28 (s, 3H), 0.58 (s, 3H).
[0336] Sinteza jedinjenja SH. U rastvor jedinjenja SH-L (40 mg, 0.11 mmol) u MeOH (5 mL) dodate su 2 kapi HBr (48%), zatim brom (150 mg, 0.33 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 1h, reakciona smeša je sipana u ledenu vodu, zatim ekstrahovana sa etil acetatom (10 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo sirovo jedinjenje SH kao žuta čvrsta supstanca (40 mg, 80% Prinos). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Referentni primer 30. Sinteza jedinjenja SH-1 i SH-2.
[0337]
[0338] U suspenziju jedinjenja SH (50 mg, 0.12 mmol) u THF (5 mL) dodat je 2H-1,2,3-triazol (120 mg, 1.8 mmol) i K2CO3(200 mg, 1.2 mmol). Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 15h. Reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (20 mLx3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobio SH-1 kao prljavo bela čvrsta supstanca (12 mg, 0.03mmol, 25% Prinos) i SH-2 kao prljavo bela čvrsta supstanca (5.7 mg, 0.014mmol, 8.33% Prinos). SH-1:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.76 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.29(1H,AB), 5.14(1H,AB), 4.73-4.59 (m, 1H),2.68(1H,t),1.30 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). SH-2:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.69 (s, 2H), 5.27(1H,AB), 5.23(1H,AB), 4.73-4.59 (m, 1H), 4.64-4.59 (m, 1H),2.60(1H,t),1.29 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).
Referentni primer 31. Sinteza SB i SB intermedijera
[0339]
[0340] Sinteza jedinjenja SB-B i SB-C. Mali komadi litijuma (7.63 g, 1.1 mol) dodati su u 2.7 L kondenzovanog amonijaka u trogrlu posudu na -70°C. Kada je litijum rastvoren, plavi rastvor je zagrevan do -50°C. Rastvor 19-norandrost-4-en-3,17-diona SB-A (1, 30 g, 110 mmol) i terc-BuOH (8.14 g, 110 mmol) u 800 ml anhidrovanog tetrahidrofurana dodavan je ukapavanjem i mešan 90 min sve dok reakciona smeša nije postala svetlo žuta. Amonijum hlorid (70 g) je dodat i višak amonijaka je ostavljen da se isparava. Ostatak je ekstrahovan sa 0.5N HCl (500 mL) i dihlorometanom (500 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom NaHCO3, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobila smeša SB-B i SB-C (21 g, 70%) koja je direktno korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. Rastvor SB-B i SB-C (21 g, 76 mmol) u 50 mL anhidrovanog dihlorometana dodat je u suspenziju piridinijum hlorohromata (PCC) (32.8 g, 152 mmol) u 450 mL dihlorometana. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2h, 2N rastvor NaOH (500 mL) dodat je u tamno braon reakcionu smešu i mešan još 10 min. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom, kombinovani organski slojevi su isprani sa 2N HCl, fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (pertrol etar/etil acetat = 20:1 do 10:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova SB-C (16.8 g, 80%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR SB-B (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 3.65 (t, 1H, 1H), 0.77 (s, 3H).<1>H NMR SB-C (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 0.88 (s, 3H).
[0341] Sinteza jedinjenja SB-D. U rastvor jedinjenja SB-C (16.8 g. 61.3 mmol) u metanolu (250 mL) dodat je jod (1.54 g, 6.1 mmol). Posle mešanja na 60°C u trajanju od 12h, rastvarač je uklonjen in vacuo. Sirovi proizvod je rastvoren u dihlorometanu (200 mL) i ispran zasićenim NaHCO3(150 mL), fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na baznoj alumini (pertrol etar/ etil acetat = 100:1) da bi se dobilo jedinjenje SB-D (14 g, 43.8 mmol, 71%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 3.18 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 0.85 (s, 3H).
[0342] Sinteza jedinjenja SB-E. U suspenziju t-BuOK (7.36 g, 65.7 mmol) u THF (100 mL) na 0°C lagano je dodat etiltrifenilfosfonijum bromid (26 g, 70 mmol). Posle mešanja na 60°C u trajanju od 3h, dodato je jedinjenje SB-D (7g, 21.9 mmol) i smeša je mešana na 60°C još 2h. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je sipana u zasićeni amonijum hlorid i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 500 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo sirovo jedinjenje SB-E (7.36 g, 100%). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0343] Sinteza jedinjenja SB-F. Rastvor sirovog jedinjenja SB-E (7.36g, 21.9 mmol) u THF (50 mL) je zakišeljen do pH = 3 sa 1N vodenim rastvorom HCl. Posle mešanja na sobnoj temperaturi 12 h, reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (250 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (pertrol etar/etil acetat = 30:1 do 20:1) da bi se dobilo jedinjenje SB-F (4.8 g, 16.7 mmol, 76% za dva koraka).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 5.12-5.10 (m, 1H), 0.77 (s, 3H).
[0344] Sinteza jedinjenja SB-G. U rastvor MeMgBr (28 mmol, 1M u THF) u THF (50 mL) na 0°C dodat je rastvor jedinjenja SB-F (4.8 g, 16.8 mmol) u suvom THF (10 mL) preko špric pumpe tokom 30 min. Posle mešanja na 0°C u trajanju od 5 h, reakciona smeša je ostavljena da se zagreva i mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je ugašena ledeno hladnom vodom i ekstrahovana sa etil acetatom (150 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Beli ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni (pertrol etar/ etil acetat = 20:1 do 10:1) da bi se dobilo jedinjenje SB-G (2.5 g, 8.28 mmol, 49%; Rf = 0.35, petrol etar/etil acetat = 10:1).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 5.05-5.03 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
[0345] Sinteza jedinjenja SB-H. U rastvor jedinjenja SB-G (2 g, 6.62 mmol) u suvom THF (50 mL) dodat je boran-tetrahidrofuran kompleks (20 mL; 1.0 M rastvor u THF). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, reakciona smeša je hlađena u ledenom kupatilu, zatim ugašena lagano sa 10% vodenim rastvorom NaOH (10 mL), zatim sa 30% vodenim rastvorom H2O2(12 mL). Posle mešanja na sobnoj temperaturi jedan čas, smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 10% vodenim rastvorom Na2S2O3(100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo sirovo jedinjenje SB-H (2g, 100%). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0346] Sinteza jedinjenja SB-I. U rastvor sirovog jedinjenja SB-H (2 g, 6.62 mmol) u 60 mL vlažnog dihlorometana (dihlorometan je mućkan sa nekoliko mililitara H2O, zatim je odvojen iz vodenog sloja) dodat je Dess-Martin perjodinat (5.5 g, 13 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 h, reakciona smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 10 % vodenim rastvorom Na2S2O3(100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (pertrol etar/ etil acetat = 10:1 do 5:1) da bi se dobilo jedinjenje SB-I (1g, 3.14 mmol, 47% za dva koraka) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 2.56 (t, 1H), 2.11 (s i m, 4H), 2.0 (dt, 1H), 1.8 (dm, 2H), 1.54 (m, 6 H) 1.43 (m, 1H), 1.34 (m, 2H),1.20 (m, 12H), 0.7 (m, 2H), 0.62(s, 3H).
[0347] Sinteza jedinjenja SB. U rastvor jedinjenja SB-I (600 mg, 1.89 mmol) u MeOH (20 mL) dodato je 5 kapi HBr (48%), a zatim brom (302 mg, 1.89 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 1h, reakciona smeša je sipana u ledenu vodu, zatim ekstrahovana sa etil acetatom (100 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (200 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo sirovo jedinjenje SB (600 mg).
Referentni primer 32. Sinteza jedinjenja SB-1.
[0348]
[0349] U suspenziju K2CO3(25 mg, 0.18 mmol) u THF (5 mL) dodat je 1,2,4-triazol (13 mg, 0.18 mmol) i jedinjenje SB (36 mg, 0.09 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 15h, reakciona smeša je sipana u 5 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Reakciona smeša je prečišćena pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (15 mg, 42%). SB-1:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 8.14 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 5.02 (AB, 1H), 4.93 (AB, J = 18.0 Hz, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.21 (s, CH3), 0.69 (s, 3H).
Referentni primer 33. Sinteza jedinjenja SB-2.
[0350]
[0351] U suspenziju K2CO3(25 mg, 0.18 mmol) u THF (5 mL) dodat je tetrazol (13 mg, 0.18 mmol) i jedinjenje SB (36 mg, 0.09 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 15h, reakciona smeša je sipana u 5 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Reakciona smeša je prečišćena pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobio SB-2 kao prljavo bela čvrsta supstanca (7 mg, 19%) i prljavo beli čvrsti sporedni
1
proizvod (4 mg, 11%). SB-2:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 8.58 (s, 1H), 5.49 (AB, 1H), 5.44 (AB, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.21 (s, CH3), 0.72 (s, 3H).
Referentni primer 34. Sinteza jedinjenja SB-4 i SB-5.
[0352]
[0353] U suspenziju K2CO3(67 mg, 0.50 mmol) u THF (5 mL) dodat je 5-metil-1H-tetrazol (42.0 mg, 0.50 mmol) i jedinjenje SB (100 mg, 0.25 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 15h, reakciona smeša je sipana u 5 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (2 x 10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobio SB-4 kao prljavo bela čvrsta supstanca (10.1 mg, 0.025 mmol, 10.1%) i SB-5 kao prljavo bela čvrsta supstanca (21.3 mg, 0.053 mmol, 21.2%).
SB-4:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5.12 (AB, 1H), 5.06 (AB, 1H), 2.66 (t, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.21 (s, CH3), 0.69 (s, 3H). LCMS: Rt = 2.19 min. m/z = 401.3 [M+H]<+>. SB-5:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5.35 (AB, 1H), 5.34 (AB, 1H), 2.63 (t, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.21 (s, CH3), 0.72 (s, 3H). LCMS: Rt = 2.30 min. m/z = 401.3 [M+H]<+>.
Referentni primer 35. Sinteza jedinjenja SB-6.
[0354]
1 1
[0355] U suspenziju K2CO3(25 mg, 0.18 mmol) u THF (5 mL) dodat je 1,2,3-1H-triazol (13 mg, 0.18 mmol) i jedinjenje SB (36 mg, 0.09 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 15h, reakciona smeša je sipana u 5 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Reakciona smeša je prečišćena pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobio SB-6 kao prljavo bela čvrsta supstanca (12 mg, 33%). SB-6:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.76 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 5.26 (AB, 1H), 5.14 (AB, 1H), 2.59 (t, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
Referentni primer 36. Sinteza SD i SD intermedijera.
[0356]
1 2
[0357] Sinteza jedinjenja SD-B1 i SD-B2. U rastvor jedinjenja SC (1,3g, 4.5 mmol) i PhSO2CH2F (790 mg, 4.5 mmol) u THF (25 ml.) i HMPA (0.5 mL) na -78°C pod N2ukapavanjem je dodat LHMDS (5.5 mL, 1M u THF). Posle mešanja na -78°C u trajanju od 2 časa, reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (10 mL) i ostavljena da se zagreva do sobne temperature i zatim je ekstrahovana sa Et2O (20 mL x 3). Kombinovani organski slojvi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/ etil acetat =10/ 1) da bi se dobila smeša jedinjenja SD-B1 i SD-B2 (1.53 g). Smeša je dalje prečišćena pomoću hiralne-HPLC da bi se dobilo jedinjenje SD-B1-A (220 mg, t= 3.41min).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 5.13-5.09 (m, 1H), 4.86-4.78 (d, 1H,), 0.88 (s, 3H); SD-B1-B (200 mg, t= 3.66 mm);<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.96-7.95 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 5.13-5.09 (m, 1H), 4.87-4.77 (d, 1H), 0.88 (s, 3H); SD-B2-A (235 mg, t= 4.9mm).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 5.29-5.20 (d, 1H), 4.88-4.78 (m,1H), 0.88 (s, 3H); SD-B2-B (220 mg, t= 5.2 mm).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 5.30-5.20 (d, 1H), 5.09-5.08 (m,1H), 0.88 (s, 3H).
[0358] Sinteza jedinjenja SD-C. U rastvor jedinjenja SD-B1-A (200 mg, 0.434 mmol) i anhidrovanog Na2HPO4(100 mg) u anhidrovanom metanolu (15 mL) na -20°C pod N2dodat je Na/Hg amalgam (400 mg). Posle mešanja na -20°C do 0°C u trajanju od 1 časa, metanolski rastvor je odliven i čvrsti ostatak je ispran sa Et2O (5 x 3 mL). Rastvarač kombinovane organske faze je uklonjen pod vakuumom i dodato je 20 ml fiziološkog rastvora, zatim je usledilo ekstrahovanje sa Et2O. Kombinovana etarska faza je sušena sa MgSO4, i etar je uklonjen da bi se dobio sirovi proizvod, koji je dalje prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=10/1) da bi se dobio proizvod 99 mg, 69%.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 5.12-5.10 (m, 1H,), 4.21-24.11 (d, 2H), 0.88 (s, 3H).
[0359] Sinteza jedinjenja SD-D. U rastvor jedinjenja SD-C (95 mg, 0.296 mmol) u suvom THF (5 mL) dodat je boran-tetrahidrofuran kompleks (1 mL od 1.0 M rastvor u THF). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, reakciona smeša je hlađena u ledenom kupatilu zatim lagano ugašena sa 10% vodenim rastvorom NaOH (1 mL), a zatim sa 30% vodenim rastvorom H2O2(1.2 mL). Smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa i zatim je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 10% vodenim rastvorom Na2S2O3(10 mL), fiziološkim rastvorom (10
1
mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje SD-D (120mg sirov). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0360] Sinteza jedinjenja SD-E. U rastvor jedinjenja SD-DD (120 mg sirov) je rastvoren u 10 mL vlažnog dihlorometana (dihlorometan je mućkan sa nekoliko mililitara H2O, zatim je odvojen od vodenog sloja), dodat je Dess-Martin perjodinat (300 mg, 707 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa, reakciona smeša je ekstrrahovana sa dihlorometanom (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 10% vodenim rastvorom Na2S2O3(10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar / etil acetat = 1: 5) da bi se dobilo jedinjenje SD-E (70 mg, 70% za dva koraka) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 4.21-4.11 (d, 2H), 2.19 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).
[0361] Sinteza jedinjenja SD. U rastvor reaktanta (200 mg, 0.594 mmol) u metanolu (5 mL) dodata je 48% bromovodonična kiselina (300 mg, 1.782 mmol), a zatim brom (475 mg, 0.152 mL, 2.97 mmol). Rastvor je zagrevan na 25°C u trajanju od 2 časa. Zatim je smeša sipana u ohlađenu vodu (50 mL). Dobijena čvrsta supstanca je ekstrahovana sa etil acetatom (2x100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je korišćen direktno bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku.
Referentni primer 37. Sinteza jedinjenja SD-1.
[0362]
[0363] U suspenziju K2CO3(63 mg, 0.47 mmol) u THF (10 mL) dodat je 1,2,3-1H-triazol (11.4 mg, 0.47 mmol) i jedinjenje SD (100 mg, 0.23 mmol). Posle mešanja na sobnoj
1 4
temperaturi 15h, reakciona smeša je sipana u 5 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (2 x 10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobio SD-1 kao prljavo bela čvrsta supstanca (28.7 mg, 29.5%) i SGE-00921-01-A kao prljavo bela čvrsta supstanca (22.8 mg, 23.4%). SD-1:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.76 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 5.28 (AB, 1H), 5.14 (AB, 1H), 4.17 (d, 2H), 2.66 (t, 1H), 0.68 (s, 3H). LCMS: Rt = 2.18 min. m/z = 404.2 [M+H]<+>.
Referentni primer 38. Sinteza jedinjenja SD-2 i SD-3.
[0364]
[0365] U suspenziju K2CO3(63 mg, 0.47mmol) u THF (10mL) dodat je 5-metil-1H-tetrazol (39.5 mg, 0.47mmol) i jedinjenje SD (100 mg, 0.24mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 15h, reakciona smeša je sipana u 5mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (2 x 10mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne prep- HPLC da bi se dobio SD-2 kao prljavo bela čvrsta supstanca (6.5 mg, 0.016 mmol, 6.7%) i SD-3 kao prljavo bela čvrsta supstanca (25.8 mg, 0.062 mmol, 25.8%).
SD-2:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5.12 (AB, 1H), 5.06 (AB, 1H), 4.17 (d, J = 47.8 Hz, 2H), 2.67 (t, 1H), 2.47 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS: Rt = 2.11 min. m/z = 419.3 [M+H]+.
SD-3:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5.35 (AB, 1H), 5.34 (AB, 1H), 4.17 (d, 2H), 2.63 (t, 1H), 2.56 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). LCMS: Rt = 2.21 min. m/z = 419.3 [M+H]+.
Referentni primer 39. Sinteza jedinjenja SD-4 i SD-5.
[0366]
1
[0367] U rastvor sirovog reaktanta 11 (100 mg, 0.241 mmol) u anhidrovanom THF (5 mL) dodat je (140 mg, 1.2 mmol), zatim kalijum karbonat (85 mg, 1.2 mmol). Rastvor je zagrevan na 60°C u trajanju od 2h, zatim je rastvor hlađen do sobne temperature i razblažen etil acetatom (100 mL). Dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x50 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverznofazne prep-HPLC da bi se dobio proizvod SD-4 (15mg, 0.04mmol, Prinos=17%) i prljavo beli čvrsti sporedni proizvod (26 mg, 0.06mmol, Prinos=25%). SD-4:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.75 (1H, s),5.32 (1H, AB, J=18.5Hz), 5.18 (1H, AB), 4.17 (2H, d), 2.68 (1H, t), 0.68 (3H, s). LCMS: rt=2.14min, m/z=405 [M+H]<+>
Referentni primer 40. Sinteza SP i SP intermedijera.
[0368]
[0369] Sinteza jedinjenja SP-B. U rastvor reaktanta SC (4.4 g, 15.38 mmol) u suvom THF (50 mL) dodat je etilmagnezijum bromid (3M u THF, 51.28 mL) ukapavanjem na 0°C. Rastvor je zatim lagano zagrevan i mešan na temperaturi sredine u trajanju od 15h. Dodat je
1
zasićeni rastvor NH4Cl (20mL) da bi se ugasila reakcija i dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (3x100mL). Ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (eluant: petrol etar: etil acetat=10:1) da bi se dobio proizvod SP-B (3.15g, 10.00 mmol, 64.8%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0370] Sinteza jedinjenja SP-C. U rastvor reaktanta SP-B (500 mg, 1.58 mmol) u anhidrovanom THF (10 mL) dodat je BH3.THF (1.0 M, 7.23 mL, 7.23 mmol) na sobnoj temperaturi, i rastvor je mešan na 25°C preko noći. Zatim je reakcija ugašena dodavanjem vode (5 mL), dodat je 2 M rastvor NaOH (10 mL), zatim 30 % H2O2(10 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Zatim je smeša razblažena etil acetatom (200 mL) i dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x100 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod SP-C je korišćen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanaj.
[0371] Sinteza jedinjenja SP-D. U rastvor reaktanta SP-C (6.53 g, 19.67 mmol) u anhidrovanom DCM (100mL) ohlađenom u kupatilu za hlađenje sa ledenom vodom dodat je piridinijum hlorohromat (8.48g, 39.34mol) u porcijama. Smeša je mešana na temperaturi sredine preko noći. Rastvor je zatim razblažen sa DCM (50mL) i filtriran. Kombinovani organski rastvori su isprani fiziološkim rastvorom (100mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (eluant: petrol etar: etil acetat=10:1) da bi se dobio proizvod SP-D (2.5g, 7.53mmol, Prinos39%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. SP-D:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.54 (1H, t), 2.11 (3H,s), 1.42-1.45 (2H, q), 0.91 (3H, t), 0.62 (3H, s).
[0372] Sinteza jedinjenja SP. U rastvor reaktanta SP-D (80 mg, 0.24 mmol) u metanolu (5 mL) dodata je 48% bromovodonična kiselina (148 mg, 0.884mmol), zatim brom (241 mg, 0.077 mL, 1.505 mmol). Rastvor je zagrevan na 25°C u trajanju od 1.5 časa, zatim je smeša sipana u ohlađenu vodu (50 mL). Dobijena čvrsta supstanca je ekstrahovana sa etil acetatom (2x50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod SP je korišćen direktno bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku.
Referentni primer 41. Sinteza jedinjenja SP-1 i SP-2.
[0373]
1
[0374] U rastvor sirovog reaktanta SP (500 mg, 1.2 mmol) u anhidrovanom THF (10 mL) dodat je 1,2,4-1H-triazol (500 mg, 6.0 mmol), zatim kalijum karbonat (1.02g, 6 mmol). Rastvor je zagrevan na 60°C u trajanju od 2h, zatim je rastvor hlađen do sobne temperature i razblažen etil acetatom (100 mL). Dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x50 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobio proizvod SP-1 (105 mg, 0.26 mmol, Prinos=22%) i SP-2 (62 mg, 0.15 mmol, Prinos=13%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. SP-1:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.75(1H,s), 7.64(1H,s), 5.26(1H, AB), 5.14(1H, AB),2.66 (1H,t), 0.91 (3H, t), 0.68 (3H, s). LCMS: rt=2.35min, m/z=400 [M+H]<+>. SP-2:
<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.68(2H, s), 5.25(1H, AB), 5.23(1H, AB, 2.59 (1H,t), 0.91 (3H, t), 0.70 (3H, s). LCMS: rt=2.49min, m/z=400 [M+H]<+>
Referentni primer 42. Sinteza jedinjenja SP-3.
[0375]
[0376] U rastvor sirovog reaktanta SP (247.5 mg, 0.603 mmol, teorijska količina) u THF (5 mL) dodat je tetrazol (84 mg, 1.202 mmol), zatim kalijum karbonat (166 mg, 1.202 mmol) i smeša je zagrevana na 50°C u trajanju od 2 časa. Zatim je reakciona smeša razblažena etil acetatom (100 mL). Dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x50 mL), sušen preko
1
magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobio željeni proizvod SP-3 (14.4 mg, 0.0359 mmol, Prinos=6.0% (2 koraka)) kao prljavo bela čvrsta supstanca. Drugi željeni proizvod nije dobijen u prep-HPLC prečišćavanju zbog njegove veoma slabe apsorpcije (214 nm, 254 nm). SP-3:<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.57 (1H, s), 5.46 (1H, AB), 5.45 (1H, AB), 2.65 (1H, t), 1.45 (2H, q), 0.91 (3H, t), 0.73 (3H, s). LCMS: rt=2.48 min, m/z=401.1 [M+H]<+>
Referentni primer 43. Sinteza jedinjenja SP-4 i SP-5.
[0377]
[0378] U suspenziju K2CO3(67 mg, 0.50 mmol) u THF (5 mL) dodat je 5-metil-1H-tetrazol (42.0 mg, 0.50 mmol) i jedinjenje SP (100 mg, 0.24 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 15h, reakciona smeša je sipana u 5 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (2 x 10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobio SP-4 kao prljavo bela čvrsta supstanca (15.2 mg, 0.037 mmol, 15.2%) i SP-5 kao prljavo bela čvrsta supstanca (13.3 mg, 0.032 mmol, 13.3%).
SP-4:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5.13 (AB, 1H), 5.05 (AB, 1H), 2.66 (t, 1H), 2.48 (s, 3H), 0.91(t, 1H), 0.69 (s, 3H). LCMS: Rt = 2.30 min. m/z = 415.3 [M+H]<+>. SP-5:<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5.36 (AB, 1H), 5.35 (AB, 1H), 2.63 (t, 1H), 2.58 (s, 3H), 0.91(t, 1H), 0.72 (s, 3H). LCMS: Rt = 2.38 min. m/z = 415.3 [M+H]<+>.
Referentni primer 44. Sinteza SI i SI intermedijera.
[0379]
1
[0380] Sinteza jedinjenja SI-B. U rastvor jedinjenja SI-A (5 g, 15 mmol) u suvom THF (20 mL) dodat je boran-tetrahidrofuran kompleks (30 mL 1.0 M rastvora u THF) i reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 1 časa, zatim je lagano dodavan 10 % vodeni rastvor NaOH (56 mL). Smeša je hlađena u ledu i lagano je dodavan 30 % vodeni rastvor H2O2(67mL). Smeša je mešana na temperaturi sredine 1 čas i zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Kombinovani EtOAc ekstrakti su isprani sa 10 % vodenim rastvorom Na2S2O3(100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko MgSO4. Filtracija i uklanjanje rastvarača dali su sirovi proizvod 3.2 g za reakciju u sledećem koraku.
[0381] Sinteza jedinjenja SI-C. U rastvor jedinjenja SI-B (3.2 g, 9 mmol) u THF (40 mL) dodata je 2M HCl (3 mL). Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 12h, zatim je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovo ciljno jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (eluant: petrol etar/etil acetat = 10:1 do 5:1) da bi se dobilo 2.2 g proizvoda kao prljavo bela čvrsta supstanca, Prinos:81.40%.
[0382] Sinteza jedinjenja SI-D. U mešani rastvor trimetilsufonijum jodida (6.43 g, 31.5 mmol) u 100 mL DMSO dodat je 60 tež.% NaH (1.26 g, 31.5 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi (15°C) u trajanju od 1h, ukapavanjem je dodavan rastvor SI-C (2.2 g, 7.2 mmol) u 20 mL DMSO. Posle 2.5 h, reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu i ekstrahovana etrom (100 mLx3). Kombinovani etarski slojevi su zatim isprani fiziološkim rastvorom (100 mLx3), sušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod 1.6 g za reakciju u sledećem koraku.
11
[0383] Sinteza jedinjenja SI-E. Jedinjenje SI-D (1.6 g, 5 mmol) je rastvoreno u 60 mL H2O zasićenog CH2Cl2. (Upotrebom levka za odvajanje, CH2Cl2je mućkan sa nekoliko mililitara H2O i zatim odvojen iz vodenog sloja). DMP je dodat (4.2 g, 10 mmol), i dobijena reakciona smeša je snažno mešana u trajanju od 24 h. Reakcioni rastvor je razblažen sa DCM (100 mL), ispran sa 10 % vodenim rastvorom Na2S2O3(100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluant: petrol etar/etil acetat = 20:1 do 10:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.2 g, 3.79 mmol, 75%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2.63 (s, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.12 (s, 3H), 0.63 (s, 3H).
Sinteza jedinjenja SI-F1 i SI-F2.
[0384]
[0385] SI-E (1.2 g, 3.8 mmol) je rastvoren u suvom metanolu (250 mL), i dodat je Na (262 mg, 11.4 mmol). Rastvor je refluksovan u trajanju od 16 h. Metanol je isparen i ostatak je rastvoren u dihlorometanu i ispran sa H2O (3 x 50 mL) i fiziološkim rastvorom (100 mL), sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Sirovo ciljno jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (eluant: petrol etar/etil acetat = 10:1 do 5:1) da bi se dobio SI-F1 (300 mg, 25%), SI-F2(300mg, 25%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. SI-F1:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.54 (t, 1H), 2.11(s, 3H), 0.61 (s, 3H).
SI-F2:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.39 (s, 5H), 3.37 (s, 2H), 2.52 (t, 1H), 2.11 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).
[0386] Sinteza jedinjenja SI. Rastvor SI-F1 (50 mg, 0.14mmol) u MeOH i tretiran je sa 2 kapi HBr (48%), zatim bromom (6 kapi). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1h i sipana u ledenu vodu. Smeša je ekstrahovana sa EA (50 mL) i sušena preko natrijum sulfata. Filtracija
Referentni primer 45. Sinteza SI-1.
[0387]
[0388] U rastvor sirovog reaktanta (245.3 mg, 0.574 mmol, teorijska količina) u THF (5 mL) dodat je tetrazol (201 mg, 2.87 mmol), zatim kalijum karbonat (397 mg, 2.87 mmol). Smeša je zagrevana na 60°C preko noći. Zatim je rastvor razblažen etil acetatom (100 mL). Dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x50 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobila frakcija 1 i frakcija 2. Frakcija 2 je bila čist proizvod SI-1 (27.5 mg, 0.066 mmol, sva koraka ukupan prinos=11.5%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. Frakcija 1 je dodatno prečišćena hromatografijom na silika gelu (eluant: petrol etar/ etil acetat = 1: 4) da bi se dobio prljavo beli čvrsti sporedni proizvod (8.2 mg, 0.0197 mmol, dva koraka ukupan prinos=3.49%). SI-1:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.75 (1H, s), 5.32 (1H, AB), 5.21 (1H, AB), 3.39 (3H, s), 3.19 (2H, s), 2.67 (1H, t), 0.68 (3H, s). LC-MS: rt = 2.19 min, m/z =417.3 [M+H]<+>
Referentni primer 46. Sinteza jedinjenja SI-2.
[0389]
[0390] U suspenziju K2CO3(248 mg, 1.8 mmol) u THF (50 mL) dodat je 1,2,3-1H-triazol (130 mg, 1.8 mmol) i jedinjenje SI (400 mg, 0.94 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 15h, reakciona smeša je sipana u 50 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Reakciona smeša je prečišćena pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobio SI-2 kao prljavo bela čvrsta supstanca (80 mg, 20%). SI-2:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.76 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 5.27 (AB, 1H), 5.13 (AB, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.66 (t, 1H), 0.68 (s, 3H).
Referentni primer 47. Sinteza jedinjenja SI-3 i SI-4.
[0391]
[0392] U suspenziju K2CO3(67 mg, 0.50 mmol) u THF (5 mL) dodat je 5-metil-1H-tetrazol (42.0 mg, 0.50 mmol) i jedinjenje SI (100 mg, 0.23 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 15h, reakciona smeša je sipana u 5 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (2 x 10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobio SI-3 kao prljavo bela čvrsta supstanca (12.6 mg, 0.029 mmol, 12.7%) i SI-4 kao prljavo bela čvrsta supstanca (22.3 mg, 0.052 mmol, 22.5%).
SI-3:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5.13 (AB, 1H), 5.05 (AB, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.66 (t, 1H), 2.47 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LC-MS: Rt = 2.14 min. m/z = 431.3 [M+H]<+>.
SI-4:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5.35 (AB, 1H), 5.34 (AB, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.63 (t, 1H), 2.56 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). LC-MS: Rt = 2.25 min. m/z = 401.3 [M+H]<+>.
Referentni primer 48. Sinteza SQ i SQ intermedijera.
[0393]
11
[0394] Sinteza jedinjenja SQ-B. U mešani rastvor trimetilsulfonijum jodida (8.1 g, 36.9 mmol) u 100mL DMSO dodat je NaH (60%; 1.26 g, 31.5 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 1h, ukapavanjem je dodavana suspenzija jedinjenja SC (2.2 g, 7.2 mmol) u DMSO (20 mL). Smeša je mešana još 2.5 h, zatim sipana u ledeno-hladnu vodu i ekstrahovana sa etrom (100 mL x 3). Kombinovani etarski slojevi su zatim isprani fiziološkim rastvorom (100 mLx 3), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod SQ-B (2.2 g). Sirovi proizvod je korišćen u sčedećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0395] Sinteza jedinjenja SQ-C. Jedinjenje SQ-B (2.2 g, 7.3 mmol) je rastvoreno u suvom metanolu (250 mL) i dodat je Na (672 mg, 29.2 mmol). Rastvor je mešan na refluksu u trajanju od 6 h. Metanol je isparen i ostatak je rastvoren u dihlorometanu i ispran sa H2O (3 x 50 mL) i fiziološkim rastvorom (100 mL), sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Sirovo ciljno jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (pertrol etar/etil acetat = 10:1 do 5:1) i koncentrovano da bi se dobio SQ-C (1.8 g, 82%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0396]<1>H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 5.03-5.01 (m, 1H), 3.43 (q, 2H), 3.13 (s, 2H), 0.80 (s, 3H). Sinteza jedinjenja SQ-D. U rastvor jedinjenja SQ-C (1.8 g, 5.2 mmol) u suvom THF (50 mL) dodat je boran-tetrahidrofuran kompleks (20 mL 1.0 M rastvora u THF). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 1 čas, reakciona smeša je hlađena u ledenom kupatilu, zatim ugašena lagano sa 10% vodenim rastvorom NaOH (10 mL), zatim sa 30% vodenim rastvorom H2O2(12mL). Smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 1 čas, zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 10% vodenim rastvorom Na2S2O3(100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo sirovo jedinjenje SQ-D (1.8g, 100%). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0397] Sinteza jedinjenja SQ-E. U rastvor sirovog jedinjenja SQ-D (1.8g, 5.2mmol) rastvorenog u 60 mL H2O zasićenog dihlorometana (dihlorometan je mućkan sa nekoliko mililitara H2O, zatim odvojen od vodenog sloja) dodat je Dess-Martin perjodinat (4.4g, 10.4 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 h, reakciona smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 10 % vodenim rastvorom Na2S2O3(100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (pertrol etar/ etil acetat = 10:1 do 5:1) da bi se dobio SQ-E (1g, 2.8 mmol, 56% za dva koraka) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0398]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 3.52 (q, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.54 (t, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.20 (t, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS: Rt = 7.25 min. m/z = 345.1 [M-17]<+>.
[0399] Sinteza jedinjenja SQ. U rastvor jedinjenja SQ-E (600 mg, 1.65 mmol) u MeOH (20 mL) dodato je 5 kapi HBr (48%), zatim brom (264 mg, 1.65 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 1h, reakciona smeša je sipana u ledenu vodu, zatim ekstrahovana sa etil acetatom (100 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (200 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo sirovo jedinjenje SQ (600 mg, 100%). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LCMS:
Rt = 7.25 min. m/z = 463.1 [M+Na]<+>.
Referentni primer 49. Sinteza jedinjenja SQ-1 i SQ-2.
[0400]
[0401] U suspenziju K2CO3(188 mg, 1.36 mmol) u THF (10 mL) dodat je 1,2,3-1H-triazol (94 mg, 1.36 mmol) i jedinjenje SQ (300 mg, 0.68 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 15h, reakciona smeša je sipana u 5 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10
11
mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (2 x 10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobio SQ-1 kao prljavo bela čvrsta supstanca (81 mg, 0.19 mmol, 27.9%) i SQ-2 kao prljavo bela čvrsta supstanca (41 mg, 0.10 mmol, 14.7%). SQ-1:<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.76 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.28 (AB, 1H), 5.14 (AB, 1H), 3.53 (q, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.66 (t, 1H), 1.20 (t, 3H), 0.68 (s, 3H). LCMS: Rt = 2.21 min. m/z = 430.3 [M+H]<+>. SQ-2:<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.69 (s, 2H), 5.27 (AB, 1H), 5.22 (AB, 1H), 3.53 (q, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.60 (t, 1H), 1.20 (t, 3H), 0.71 (s, 3H).
LCMS: Rt = 2.34 min. m/z = 430.3 [M+H]<+>.
Referentni primer 50. Sinteza jedinjenja SQ-3 i SQ-4.
[0402]
[0403] U suspenziju K2CO3(94 mg, 0.68 mmol) u THF (10 mL) dodat je 1,2,3-1H-triazol (48 mg, 0.68 mmol) i jedinjenje SQ (150 mg, 0.34 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 15h, reakciona smeša je sipana u 5 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (2 x 10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobio SQ-3 kao prljavo bela čvrsta supstanca (20.9 mg, 0.049 mmol, 14.4%) i SQ-4 kao prljavo bela čvrsta supstanca (15.2 mg, 0.035 mmol, 10.3%).
SQ-3:<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.57 (s, 1H), 5.46 (AB, 1H), 5.45 (AB, 1H), 3.53 (q, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.66 (t, 1H), 1.21 (t, 3H), 0.72 (s, 3H). LCMS: Rt = 2.35 min. m/z = 431.4 [M+H]<+>. SQ-4:<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.74 (s, 1H), 5.32 (AB, J = 18.0 Hz, 1H), 5.18 (AB, J = 18.1 Hz, 1H), 3.52 (q, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.68 (t, 1H), 1.20 (t, 3H), 0.68 (s, 3H). LCMS: Rt = 2.22 min. m/z = 431.4 [M+H]<+>.
Referentni primer 51. Sinteza jedinjenja SQ-5 i SQ-6.
11
[0405] U suspenziju K2CO3(67 mg, 0.50 mmol) u THF (5 mL) dodat je 5-metil-1H-tetrazol (42.0 mg, 0.50 mmol) i jedinjenje SQ (100 mg, 0.25 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 15h, reakciona smeša je sipana u 5 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (2 x 10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobio SQ-5 kao prljavo bela čvrsta supstanca (8.5 mg, 0.019 mmol, 8.1%) i SQ-6 kao prljavo bela čvrsta supstanca (14.8 mg, 0.034 mmol, 13.2%).
SQ-5:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5.13 (AB, 1H), 5.06 (AB, 1H), 3.53 (q, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.67 (t, 1H), 1.21 (t, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS: Rt = 2.26 min. m/z = 445.4 [M+H]<+>.
SQ-6:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5.36 (AB, 1H), 5.35 (AB, 1H), 3.53 (q, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.64 (t, 1H), 2.56 (s, 2H), 1.20 (t, 3H), 0.72 (s, 3H). LCMS: Rt = 2.35 min. m/z = 445.3 [M+H]<+>.
Referentni primer 52. Sinteza SV i SV intermedijera.
[0406]
11
[0407] Sinteza jedinjenja SV-B. U rastvor SL-B (68 g, 216.27 mmol) u 600 mL CH3CN, dodat je selectflour (90.22 g, 324.4 mmol) u porcijama na -4°C. Dobijena reakciona smeša je mešana na -4°C u trajanju od 3 h. Pošto je TLC pokazala da je reakcija završena, tada je smeša filtrirana i koncentrovana. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranom sa (petrol etar/ etil acetat 20:1-15:1-10:1-8:1-6:1-5:1) da bi se dobio SV-B (26.3 g, 41.8 % Prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (SV-B) (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 6.02-5.94 (m, 1H,), 5.20-5.01 (m, 1H), 2.55-2.26 (m, 6H), 2.16-2.05 (m, 1H), 2.01-1.83 (m, 4H), 1.48-1.22 (m, 5H), 0.98-0.78 (m, 6H).
[0408] Sinteza jedinjenja SB-X. U rastvor SV-B (27 g, 92.98 mmol) u EtOAc (350 mL) na 20°C, zatim je u smešu dodat Pd/C(2.7 g, 5 %). Rastvor je mešan na 20°C, 1 atm u trajanju od 10 h pod vodonikom. Pošto je LCMS pokazala da je reakcija završena i zatim je smeša filtrirana i koncentrovana. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranog sa (petrol etrom/ etil acetatom 40:1-35:1-30:1-25:1-20:1-15:1-10:1-6:1) da bi se
11
dobio SB-X (15.6 g, 56.38 %) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (SB-X) (400 MHz, CDCl3), δ (ppm)=4.68-4.56 (m, 1H), 2.64-2.51 (m, 1H), 2.53-2.03 (m, 8H), 1.97-1.80 (m, 4H), 1.49-1.20 (m, 6H), 0.96-0.92 (m, 2H), 0.88-0.78 (m, 1H).
[0409] Sinteza jedinjenja SB-Y. U rastvor SB-X (47 g, 160.75 mmol) u MeOH (600 mL) na 23°C, zatim je 2.35 g TsOH dodato u smešu. Rastvor je mešan na 60°C u trajanju od 1.5 h. Pošto je TLC pokazala da je reakcija završena, i zatim je smeša filtrirana i koncentrovana da bi se dobio SB-Y (35 g, 64.33 %) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (SB-Y) (400 MHz, CDCl3), δ (ppm)=4.74-4.57 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.47-2.35 (m, 1H), 2.15-2.09 (m, 1H), 2.06-1.82 (m, 6H), 1.77-1.15 (m, 11H), 1.05-0.96 (m, 1H), 0.89 (s, 3H), 0.83-0.77 (m, 1H).
[0410] Sinteza jedinjenja SB-Z. U rastvor etiltrifenilfosfonijum bromida (115.17 g, 310.23 mmol) u 150 mL THF, dodat je KOt-Bu (34.81 g, 310.23 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 60°C u trajanju od 1 h i SBY (35 g, 103.41 mmol) je dodat u smešu koja je mešana na 60°C dodatnih 15 h. Reakciona smeša je hlađena i ekstrahovana sa 1500 mL EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom i koncentrovana da bi se dobio SB-Z kao prljavo bela čvrsta supstanca (120 g, sirovo).<1>H NMR (SB-Z) (400 MHz, CDCl3), δ (ppm)=5.13-5.07 (m, 1H), 4.67-4.54 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.42-2.15 (m, 3H), 1.92-1.79 (m, 3H), 1.67-1.61 (m, 4H), 1.57-1.50 (m, 2H), 1.45-1.15 (m, 10H), 1.01-0.94 (m, 1H), 0.92 (s, 3H), 0.90-0.84 (m, 1H).
[0411] Sinteza jedinjenja SB-AA. U rastvor SB-Z (120 g, sirovo) u 600 mL THF, dodat je 2M vodeni rastvor HCl 90 mL. Reakciona smeša je mešana na 22°C u trajanju od 1h. Pošto je TLC pokazala da je reakcija završena, tada je reakcija ugašena vodenim rastvorom NaHCO3. Reakcija je ekstrahovana sa 500 mL EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom i isparavana pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije (petrol etar/etil acetat =150:1-125:1-100:1-80:1-60:1- 50:1) da bi se dobio SB-AA kao prljavo bela čvrsta supstanca (24 g, 76.23 % Prinos).<1>H NMR (SB-AA) (400 MHz, CDCl3), δ (ppm)=5.13 (m, 1H), 4.65-4.48 (m, 1H), 2.62-2.42 (m, 1H), 2.44-2.07 (m, 8H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.72-1.55 (m, 8H), 1.36-1.08 (m, 6H), 0.92 (s, 3H), 0.83-0.73 (m, 1H).
[0412] Sinteza jedinjenja SB-BB. U rastvor Me3SOI (78.07 g, 354.75 mmol) u 50 mL THF, dodat je rastvor t-BuOK( 39.81 g, 354.75 mmol) u 50 mL THF. Reakciona smeša je mešana na 60°C u trajanju od 1.5 h. Zatim je u reakciju dodat rastvor SB-AA (24 g, 78.83 mmol) u THF (300 mL). Reakcija je mešana 2.5 h na 23°C. Pošto je TLC pokazala da je reakcija završena, tada je reakcija ugašena ledenom vodom. Reakcija je ekstrahovana sa 500 mL EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom i isparavana pod vakuumom da bi se dobio SB-BB kao
11
sirovi proizvod (50 g).<1>H NMR (SB-BB) (400 MHz, CDCl3), δ (ppm)=5.20-5.11 (m, 1H), 4.65-4.52 (m, 1H), 2.74-2.68 (m, 2H), 2.48-1.81 (m, 9H), 1.72-1.64 (m, 4H), 1.55-1.06 (m, 10H), 0.97-0.89 (m, 3H), 0.85-0.77 (m, 1H).
[0413] Sinteza jedinjenja SB-CC. U rastvor SB-BB (50 g, sirovo) u 300 mL THF, dodat je LiAlH4(8.99 g, 236.49 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 23°C u trajanju od 1.5 h. Pošto je TLC pokazala da je reakcija završena, tada je reakcija ugašena vodom. Reakcija je ekstrahovana sa 1000 mL EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom i isparavana in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije (petrol etar/etil acetat =100:1-80:1-60:1-50:1-40:1-30:1) da bi se dobio SB-CC kao prljavo bela čvrsta supstanca (19 g, 75.19 % Prinos).<1>H NMR (SB-CC) (400 MHz, CDCl3), δ (ppm) = 5.17-5.07 (m, 1H), 4.66-4.48 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.28-2.15 (m, 2H), 2.09-2.05 (m, 1H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.68-1.64 (m, 3H), 1.40-1.31 (m, 1H), 1.25-1.13 (m, 9H), 0.89 (s, 3H), 0.81-0.72 (m, 1H).
[0414] Sinteza jedinjenja SB-DD. U rastvor SB-CC (19 g, 59.29 mmol) u suvom THF (500 mL) dodat je C2H9BS (59.29 mL; 10 M rastvor u THF) na 0°C. Posle mešanja na sobnoj temperaturi 2 časa, reakciona smeša je hlađena u ledenom kupatilu, zatim ugašena lagano sa 3M vodenim rastvorom NaOH (160 mL), zatim sa 30 % vodenim rastvorom H2O2(100 mL). Posle mešanja na 20°C u trajanju od 1.5 h, smeša je filtrirana i ekstrahovana sa EtOAc (300 mL). Kombinovani organski slojevi su tretirani vodenim rastvorom Na2S2O3, ekstrahovani, sušeni i koncentrovani da bi se dobio SB-DD kao sirov proizvod (21 g, sirov). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0415] Sinteza jedinjenja SB-EE. U rastvor SB-DD (21 g, 59.29 mmol) u 200 mL CH2Cl2, dodat je PCC (25.56 g, 118.58 mmol) na 0°C, mešan na 22°C u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je filtrirana i ekstrahovana sa 20 mL CH2Cl2, isprana vodenim rastvorom NaHCO3, vodenim rastvorom Na2S2O3, fiziološkim rastvorom i isparavana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije (petrol etar/etil acetat = 15:1-10:1-6:1) da bi se dobio SB-EE kao prljavo bela čvrsta supstanca (12 g, 60.15% Prinos).<1>H NMR (SB-EE) (400 MHz, CDCl3), δ (ppm)=4.65-4.46 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 4H), 2.06-1.97 (m, 32H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.69-1.54 (m, 5H), 1.48-1.30 (m, 3H), 1.28-1.05 (m, 11H), 0.83-0.72 (m, 1H), 0.63 (s, 3H).
[0416] Sinteza jedinjenja SV. U rastvor SB-EE (12 g, 35.66 mmol) u 1500 mL MeOH, dodat je HBr (5 kapi) i Br2(2.01 mL, 39.23 mmol) na 0°C. Reakcija je mešana na 16°C u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom NaHCO3i koncentrovana. Zatim je smeša ekstrahovana sa 1000 ml EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom i isparavana in vacuo. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranoj sa (petrol etar
12
/etil acetat = 12:1-10:1-8:1-6:1-3:1) da bi se dobio SV kao prljavo bela čvrsta supstanca (12.3 g, 83.03% Prinos).<1>H NMR (SV) (400 MHz, CDCl3), δ (ppm)=4.64-4.47 (m, 1H), 3.95-3.86 (m, 2H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 1H), 2.07-1.64 (m, 8H) 1.46-1.06 (m, 14H), 0.83-0.74 (m, 1H), 0.67 (s, 3H).
Referentni primer 53. Sinteza jedinjenja SV-1 i SV-2.
[0417]
[0418] U suspenziju SV (40 mg, 0.09 mmol) u THF (5 mL) dodat je 1H-1,2,3-triazol (30 mg, 0.45 mmol) i K2CO3(60 mg, 0.45mmol). Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 15h. Rastvor je zatim razblažen etil acetatom (100 mL) i dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (100 mL), sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Reakciona smeša je prečišćena pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobio SV-1 kao prljavo bela čvrsta supstanca (10 mg, 26% Prinos) i SV-2 kao prljavo bela čvrsta supstanca (10 mg, 26% Prinos).
[0419] SV-1:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.75 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.29-5.25 (1H,AB), 5.25-5.17 (1H,AB), 4.61-4.52 (d, 1H), 2.6(1H,t),1.18 (s, 3H), 0.63 (s, 3H). SV-2:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.68 (s, 2H), 5.24-5.23 (m, 2H), 4.60-4.50 (d, 1H), 2.6(1H,t,), 1.25 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).
Referentni primer 54. Sinteza jedinjenja SV-3 i SV-4.
[0420]
[0421] U rastvor SV (100 mg, 0.24 mmol) u 3 mL DMF dodat je 2H-tetrazol (33.73 mg, 0.48mmol) i K2CO3(99.82 mg, 0.72 mmol). Reakcija je mešana na 28°C u trajanju od 2 h. Dobijeni rastvor je ugašen vodom i ekstrahovan sa EtOAc (50 mL). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (20 mL), sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranoj sa (PE/EA=12/1 do 2/1) da bi se dobio SV-3 (16.1 mg, Prinos: 16.67%) i SV-4 (28.3 mg, Prinos:29.17 %) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (SV-3): (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1 H), 5.57-5.42 (m, 2H), 4.73-4.48 (m, 1H), 2.74-2.60 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.16-2.108(m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.86-1.60 (m, 7H), 1.55-1.11(m, 14H), 0.88-0.80 (m, 1H),0.77(s, 3H).<1>H NMR (SV-4): (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1 H), 5.36-5.16 (m, 2H), 4.66-4.47 (m, 1H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.09-1.74 (m, 6H), 1.67-1.60 (m, 3H), 1.38-1.16 (m, 11H), 0.88-0.75 (m, 1H), 0.70 (s, 3H).
Referentni primer 55. Sinteza jedinjenja SV-5 i SV-6.
[0422]
[0423] U rastvor SV (100 mg, 0.24 mmol) u 3 mL DMF dodat je 5-metil-2H-tetrazol (40.48 mg, 0.48 mmol) i K2CO3(99.82 mg, 0.72 mmol). Reakcija je mešana 1 h na 21°C. Dobijeni rastvor je ugašen vodom i ekstrahovan sa EtOAc (50 mL). Organski sloj je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE/EtOAc = 8/1 do 1/1) da bi se dobio SV-5 (21.3 mg, Prinos:21.14 %) i SV-6 (27.1 mg, Prinos: 26.89 %) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (SV-5): (400 MHz, CDCl3) δ 5.43-5.31 (m, 2H), 4.68-4.49 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.85-1.60 (m, 8H), 1.46-1.20 (m, 12H), 1.02-0.93 (m, 1H), 0.89-0.80 (m, 1H), 0.77 (s, 3H).<1>H NMR (SV-6): (400 MHz, CDCl3) δ 5.21-5.05 (m, 2H), 4.69-4.50 (m, 1H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.98-1.57 (m, 9H), 1.45-1.14 (m, 12H),0.90-0.80 (m, 1H), 0.73 (s, 3H).
Referentni primer 56. Sinteza jedinjenja SV-7.
[0425] U rastvor SV (100 mg, 0.24 mmol) u 15 mL DMF dodat je 4-metil-2H-1, 2, 3-triazol (40.01 mg, 0.48 mmol) i K2CO3(99.82 mg, 0.72 mmol). Reakcija je mešana na 28°C u trajanju od 2 h. Dobijeni rastvor je ugašen vodom i ekstrahovan sa EtOAc (50 mL). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (20 mL), sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobio SV-7 (20.6 mg, Prinos: 20.83%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (SV-7): (400 MHz, CDC13) δ 7.45 (s, 1 H), 5.23-5.10 (m, 2H), 4.68-4.49 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.93-1.58 (m, 8H), 1.46-1.09 (m, 13H), 0.86-0.76 (m, 1H), 0.75 (s, 3H).
Referentni primer 57. Sinteza jedinjenja SV-8 i SV-9.
[0426]
[0427] U rastvor SV (200 mg, 0.48 mmol) u 10 mL DMF (5 mL) dodat je 4-metil-2H-1,2,3-triazol (80.02 mg, 0.96 mmol) i K2CO3(199.63 mg, 1.44 mmol). Reakciona smeša je mešana na 17°C u trajanju od 2 h. Dobijeni rastvor je ugašen vodom i ekstrahovan sa EtOAc (50 mL). Organski sloj je sušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću silika gela da bi se dobilo 90 mg smeše SV-8/SV-9 i sporedni proizvod (60 mg). Smeša je podeljena pomoću SFC prečišćavanja da bi se dobio SV-8 (38.8 mg, Prinos: 29.84%) i SV-9 (31.5 mg, Prinos: 23.3%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (SV-8): (400 MHz, CDCl3) δ 7.347 (s, 1 H), 5.191-5.041 (q, J1=17.6 HMz, J2=42.4 HMz), 4.62-4.50 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.10-2.06 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 7H), 1.30-1.04 (m, 14H), 0.86-0.76
12
(m, 1H), 0.70 (s, 3H).<1>H NMR (SV-9): (400 MHz, CDCl3) δ 7.488 (s, 1 H), 5.08-5.07 (m, 2H), 4.63-4.50 (m, 1H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.04-1.89 (m, 2H), 1.80-1.73 (m, 7H), 1.64-1.60 (m, 1H), 1.56-1.20 (m, 14H), 0.80-0.70 (m, 1H), 0.64 (s , 3H).
Referentni primer 58. Sinteza SW i SW intermedijera.
[0428]
[0429] Sinteza jedinjenja SW-B. SW-A (10 g, 36.7 mmol) dodat je u 50 mL acetil hlorida i 50 mL anhidrida sirćetne kiseline. Reakciona smeša je zagrevana do 120°C u trajanju od 5 h, isparavana in vacuo da bi se dobio SW-B kao prljavo bela čvrsta supstanca (10 g, 87% Prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 5.78 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 2.4(dd,2H),2.13 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
[0430] Sinteza jedinjenja SW-C. U rastvor SW-B (10 g, 31.8 mmol) u 200 mL THF i 20 mL H2O, dodat je mCPBA (11 g, 63.6 mmol) na 0°C, mešan je na sobnoj temperaturi 15 h, reakciona smeša je ekstrahovana sa 500 mL EtOAc, isprana sa 100 mL zasićenog Na2SO3, 100 ml zasićenog NaHCO3i 100 mL fiziološkog rastvora i isparavan in vacuo, zatim prečišćen pomoću hromatografije (PE:EtOAc = 5:1) da bi se dobio SW-C kao prljavo bela čvrsta supstanca (2.2 g, 24% Prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 5.92 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 0.95 (s, 3H).
[0431] Sinteza jedinjenja SW-D. U rastvor SW-C (2 g, 6.94 mmol) u 50 mL EtOAc, dodat je Pd/C 200 mg. Reakciona smeša je hidrogenisana u 1 atm H2u trajanju od 15 h. Zatim je reakciona smeša isparavanma in vacuo i prečišćena pomoću hromatografije (PE:EtOAc = 1:2) da bi se dobio SW-D kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.5 g, 25% Prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 3.84 (s, 1H),2.62(1H,t) 0.95 (s, 3H).
[0432] Sinteza jedinjenja SW-E. U rastvor SW-D (1 g, 3.4 mmol) u 100 mL MeOH, dodat je TsOH 50 mg, zagrevan do 60°C u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je ekstrahovana sa 500 mL EtOAc, isprana sa 100 mL zasićenog NaHCO3, 100 mL fiziološkog rastvora i isparavana in vacuo da bi se dobio SW-E kao prljavo bela čvrsta supstanca (1 g, 91% Prinos).
[0433] Sinteza jedinjenja SW-F. U rastvor etiltrifenilfosfonijum bromida (10.67 g, 28.84 mmol) u 30 mL THF, dodat je KOt-Bu (3.23 g, 28.80 mmol). Reakcija je zagrevana do 60°C u trajanju od 1 h. Dodat je SW-E (3.23 g, 9.6 mmol) i dobijena smeša je mešana na 60°C u trajanju od 15 h. Reakciona smeša je zatim ekstrahovana sa 500 mL EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom i isparavana in vacuo. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije (PE:EtOAc = 3:1) da bi se dobio SW-F kao prljavo bela čvrsta supstanca (2.17 g, 64% Prinos).
[0434] Sinteza jedinjenja SW-G. U rastvor SW-F (1 g, 2.9 mmol) u 50 mL THF, dodat je NaH (2 g, 5.8 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Zatim je 1 mL Mel dodato u smešu koja je zatim mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je ugašena sa 5 mL H2O i ekstrahovana sa 100 mL EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom i isparavana in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije (PE:EtOAc = 10:1) da bi se dobio SW-G kao prljavo bela čvrsta supstanca (587 mg, 59% Prinos).
12
[0435] Sinteza jedinjenja SW-H. U rastvor SW-G (1 g, 2.8 mmol) u 20 mL THF, dodat je 2M vodeni rastvor HCl (2 mL), idobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je zatim ugašena sa 5 mL H2O i ekstrahovana sa 100 mL EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom i isparavana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije (PE:EtOAc = 10:1) da bi se dobio SW-H kao prljavo bela čvrsta supstanca (745 mg, 81% Prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 5.05-5.03 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.11 (s, 1H), 2.6(1H,t),0.87 (s, 3H).
[0436] Sinteza jedinjenja SW-I. U mešani rastvor trimetilsulfoksonijum jodida (3.6 g, 16.5mmol) u 5 mL THF dodat je kalijum terc-butanolat (1.90 g, 16.5mmol). Posle mešanja na 60°C u trajanju od 1.5 h, ukapavanjem je dodavana suspenzija SWH (1g, 3.3 mmol) u 10 mL THF. Posle dodatna 3 h, reakciona smeša sipana u ledeno hladnu vodu i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 3), isprana fiziološkim rastvorom (100 mLx3), sušena (MgSO4), filtrirana i isparavana in vacuo da bi se dobio SW-I kao prljavo bela čvrsta supstanca (800 mg, 73% Prinos). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0437] Sinteza jedinjenja SW-J. U rastvor SW-I (150 mg, 0.45 mmol) u 10 mL THF, dodat je LiAH4(50 mg, 1.35 mmol), dobijena reakciona smeša je mešana an sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je zatim ugašena sa 5 mL H2O i ekstrahovana sa 100 mL EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom i isparavana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije (PE:EA = 3:1) da bi se dobio SW-J kao prljavo bela čvrsta supstanca (108mg, 72% Prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 5.12-5.10 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.18 (s, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).
[0438] Sinteza jedinjenja SW-K. U rastvor SW-J (100 mg, 0.3 mmol) u suvom THF (5 mL) dodat je boran-tetrahidrofuran kompleks (1 mL; 1.0 M rastvor u THF). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 1 čas, reakciona smeša je hlađena u ledenom kupatilu, zatim ugašena lagano sa 10% vodenim rastvorom NaOH (1 mL), zatim 30% vodenim rastvorom H2O2(1 mL). Posle mešanja na sobnoj temperaturi jedan čas, smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 10% vodenim rastvorom Na2S2O3(100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio SW-K kao prljavo bela čvrsta supstanca (90 mg, 81%). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0439] Sinteza jedinjenja SW-L. U rastvor SW-K (100 mg, 0.29 mmol) u 20 mL DCM, dodat je PCC (190 mg, 0.87 mmol), mešan na sobnoj temperaturi 2 h. Reakciona smeša je ugašena sa 5 ml H2O i ekstrahovana sa 100 mL EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom i isparavana in vacuo, zatim prečišćena pomoću hromatografije (PE:EtOAc = 3:1) da bi se
12
dobio SW-L kao prljavo bela čvrsta supstanca (52 mg, 51% Prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 3.26 (s, 3H), 3.16 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
[0440] Sinteza jedinjenja SW. U rastvor SW-L (40 mg, 0.11 mmol) u MeOH (5 mL) dodato je 2 kapi HBr (48%), zatim brom (150 mg, 0.33 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 1h, reakciona smeša sipana u ledenu vodu, zatim ekstrahovana sa etil acetatom (10 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo sirovo jedinjenje SW kao prljavo bela čvrsta supstanca (40 mg, 80% Prinos). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Referentni primer 59. Sinteza jedinjenja SW-1 i SW-2.
[0441]
[0442] U suspenziju SW (40 mg, 0.09 mmol) u THF (5 mL) dodat je 1H-1,2,3-triazol (30 mg, 0.45 mmol) i K2CO3(60 mg, 0.45mmol). Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 15h. Rastvor je zatim razblažena etil acetatom (100 mL) i dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (100 mL), sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Reakciona smeša je prečišćena pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobio SW-1 kao prljavo bela čvrsta supstanca (10 mg, 26% Prinos) i SW-2 kao prljavo bela čvrsta supstanca (8 mg, 20% Prinos).
SW-1:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.27-5.24 (1H,AB),5.17-5.13 (1H,AB), 3.28 (s, 3H), 3.17 (s, 1H),2.7(1H,t), 1.23 (s, 3H), 0.65 (s, 3H).
SW- 2:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.68 (s, 2H), 5.28-5.25 (1H,AB), 5.23-5.20 (1H,AB), 3.28 (s, 3H), 3.17 (s, 1H), 2.6(1H,t), 1.24 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).
Referentni primer 60. Sinteza SZ i SZ intermedijera.
[0443]
12
[0444] Sinteza jedinjenja SZ-B. U rastvor jedinjenja SZ-A (500 mg, 1.82 mmol) u THF (18 mL) dodat je LiHMDS (1.0 M u THF rastvor, 4.00 mL, 4.00 mmol) na -78°C. Rastvor je mešan na -78°C u trajanju od 30 minuta. Zatim je dodat HMPA (0.69 mL, 4.00 mmol). Rastvor je mešan na -78°C još 30 minuta. Zatim je dodat jodometan (0.34 mL, 5.46 mmol). Rastvor je dodatno mešan na -78°C u trajanju od 2 časa i zagrevan do sobne temperature i mešan u trajanju od 1 časa. Reakcija je ugašena dodavanjem vode (2 mL). Većina THF rastvarača je uklonjena in vacuo. Zatim je ostatak razblažen etil acetatom (100 mL) i dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x100 mL), sušen preko magnezijum sulfata.
12
Uklanjanje rastvarača in vacuo dalo je proizvod SZ-B (350mg, 67%) kao gusto ulje. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog pečišćavanja. SZ-B:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.74 (1H, s), 3.67 (1H, t), 1.11 (3H, d), 0.81 (3H, s).
[0445] Sinteza jedinjenja SZ-C. U tečni amonijak (100 mL) dodat je litijum (687 mg, 99.0 mmol) na -78°C. Tečnost je dobila tamno plavu boju. Zatim je rastvor reaktanta SZ-B (950 mg, 3.30 mmol) u t-BuOH (244 mg, 3.30 mmol) i THF (20 mL) dodat u rastvor Liamonijaka. Smeša je mešana na -78°C u trajanju od 4 časa. Zatim je dodat čvrsti NH4Cl (7 g) da bi se ugasila reakcija. Smeša je prešla iz tamno plave u belu. Smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i amonijak je isparavan u komori preko noći. U ostatak je dodata voda (100 mL). Smeša je zakišeljena pomoću konc. HCl do pH 6-7. Zatim je dodat etil acetat (100 mL). Odvojeni vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa etil acetatom (2x100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (200 mL), sušeni preko magenzijum sulfata i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod SZ-C je korišćen direktno bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku.
[0446] Sinteza jedinjenja SZ-D. U rastvor sirovog jedinjenja SZ-C (980 mg, 3.40 mmol) u dihlorometanu (60 mL) dodat je piridinijum dihromat (PDC) (2.56 g, 6.80 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je filtriran kroz kratak čep od celita. Celit je ispran sa CH2Cl2(3x50 mL). Kombinovani CH2Cl2rastvor je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (eluant: petrol etar/EtOAc=5:1) da bi se dobio proizvod SZ-D (680 mg, 69%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. SZ-D:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.02 (3H, d), 0.91 (3H, s).
[0447] Sinteza jedinjenja SZ-E. U rastvor jedinjenja SZ-D (3.24 g, 11.24 mmol) u anhidrovanom metanolu (100 mL) dodat je monohidrat p-toluensulfonske kiseline (193 mg, 1.12 mmol). Rastvor je zagrevan na 70°C u trajanju od 3 časa. Reakcija je ugašena doavanjem zasićenog rastvora Na2CO3(10 mL). Većina metanolskog rastvarača je uklonjena in vacuo. Zatim je ostatak razblažen etil acetatom (200 mL). Dobijeni rastvor je ispran zasićenim rastvorom Na2CO3(2x100 mL). Kombinovani vodeni slojevi su ekstrahovani etil acetatom (50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (eluant: petrol etar/ EtOAc= 15:1, dodat 0.1% NEt3) da bi se dobio proizvod SZE (1.76 g, 47%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. Pored toga, početno jedinjenje SZ-E (1.34 g) je takođe izolovano. Prinos zasnovan na izolovanom početnom materijalu je 93%.
SZ-E:<1>HNMR (500 MHz, d6-aceton) δ(ppm): 3.080 (3H, s), 3.076 (3H, s), 2.37 (1H, dd), 1.98 (1H, dd), 0.91 (3H, d), 0.85 (3H, s).
12
[0448] Sinteza jedinjenja SZ-F. U suspenziju etiltrifenilfosfonijum bromida (6.67 g, 17.96 mmol) u anhidrovanom THF (25 mL) dodat je t-BuOK (2.01 g, 17.96 mmol). Rastvor je dobio crvenu boju i zatim je zagrevan na 70°C u trajanju od 2 časa. Zatim je jedinjenje SZ-E (2.00 g, 5.99 mmol) dodato u jednoj porciji. Rastvor je zagrevan na 70°C preko noći. Reakcija je ugašena dodavanjem vode (10 mL). Smeša je razblažena etil acetatom (200 mL) i dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x100 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod SZ-F je korišćen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0449] Sinteza jedinjenja SZ-G: U sirovi proizvod SZ-F (2.25 g, 6.50 mmol, teorijska količina) u THF (50 mL) dodat je 4 M HCl (2 mL). Rastvor je mešan na temperaturi sredine u trajanju od 1 časa. Smeša je razblažena etil acetatom (300 mL) i dobijeni rastvor je ispran zasićenim rastvorom Na2CO3(2x100 mL). Kombinovani vodeni slojevi su ekstrahovani sa EtOAc (100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (eluant: petrol etar/ EtOAc =20:1) da bi se dobio željeni proizvod SZ-G, 1.78 g (5.94 mmol, 91% Prinos). SZ-G:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.13 (1H, qt), 1.66 (3H, dt), 1.02 (3H, d), 0.91 (3H, s).
[0450] Sinteza jedinjenja SZ-H: U rastvor trimetilsulfoksonijum jodida (6.53 g, 29.70 mmol) u anhidrovanom DMSO (30 mL) dodat je natrijum hidrid (60 tež.%, 1.19 mg, 29.70 mmol). Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 1 časa. Zatim je dodat rastvor sirovog jedinjenja SZ-G (2.05 g, kontaminiran sa nešto PPh3, teorijska količina, 1.78 g, 5.94 mmol) u anhidrovanom THF (10 mL). Smeša je mešana na 25°C preko noći. Reakcija je ugašena dodavanjem vode (5 mL). Smeša je razblažena etil acetatom (300 mL) i dobijeni rastvor je ispran vodom (2x100 mL), zatim fiziološkim rastvorom (100 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod SZ-H je korišćen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0451] Sinteza jedinjenja SZ-I: U rastvor sirovog reaktanta SZ-H (teorijska količina, 1.21 g, 3.85 mmol) u anhidrovanom THF (30 mL) dodat je litijum aluminijum hidrid (731 mg, 19.25 mmol) u porcijama. Suspenzija je mešana na 25°C u trajanju od 1 časa. Zatim je reakcija ugašena dodavanjem EtOAc (5 mL), zatim vode (5 mL). Prljavo bela čvrsta supstanca je filtrirana i temeljno isprana sa EtOAc (5x100 mL). Kombinovani filtrat je ispran fiziološkim rastvorom (200 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (eluant: petrol etar/ EtOAc=15:1) da bi se dobio proizvod SZ-I (560 mg, 1.78 mmol, 2 koraka ukupan prinos, 30%) kao prljavo bela čvrsta
1
supstanca. SZ-I:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.11 (1H, qt), 2.05 (1H, s), 1.56 (3H, s), 1.17 (3H, s), 0.91(3H, d), 0.88 (3H, s).
[0452] Sinteza jedinjenja SZ-J. U rastvor reaktanta SZ-I (320 mg, 1.013 mmol) u anhidrovanom THF (20 mL) dodat je BH3.THF (1.0 M, 5.07 mL, 5.065 mmol). Ovaj rastvor je mešana na 25°C preko noći, zatim je reakcija ugašena dodavanjem vode (4 mL). Dodat je 2 M vodeni rastvor NaOH (8 mL), zatim 30 % H2O2(8 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Smeša je razblažena sa EtOAc (200 mL) i dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x100 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod SZ-J je korišćen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0453] Sinteza jedinjenja SZ-K. U rastvor sirovog jedinjenja SZ-J (320 mg, 1.013 mmol) u dihlorometanu (30 mL) dodat je piridinijum dihromat (PDC) u porcijama (1.14 mg, 3.039 mmol). Rastvor je mešan na 25°C preko noći. Zatim je smeša filtrirana kroz kratak čep od silika gela i silika gel je ispran dihlorometanom (3x50 mL). Sav filtrat je kombinovan i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (eluant: petrol etar/ EtOAc =6:1) da bi se dobio proizvod SZ-K (140 mg, 0.422 mmol, Prinos 42%, 2 koraka) kao prljavo bela čvrsta supstanca. SZ-K:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.54 (1H, t), 2.12 (3H, s), 1.99 (1H, td), 1.82-1.86 (1H, m), 1.18 (3H, s), 0.92 (3H, d), 0.61 (3H, s).
SZ-K:<13>CNMR (100 MHz, CDCl3) δ(ppm): 209.79, 71.09, 63.94, 55.87, 47.94, 47.78, 46.97, 44.35, 41.16, 40.20, 39.04, 37.93, 34.48, 33.13, 31.55, 30.91, 28.45, 25.80, 24.20, 22.73, 15.15, 13.43.
[0454] Sinteza jedinjenja SZ. U rastvor jedinjenja SZ-K (100 mg, 0.301 mmol) u metanolu (10 mL) dodata je 48% bromovodonična kiselina (152 mg, 0.903 mmol), zatim brom (241 mg, 0.077 mL, 1.505 mmol). Rastvor je zagrevan na 25°C u trajanju od 2 časa. Zatim je smeša sipana u hladnu vodu (50 mL). Dobijena čvrsta supstanca je ekstrahovana sa etil acetatom (2x50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod SZ je korišćen direktno bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku.
Referentni primer 61. Sinteza jedinjenja SZ-1 i SZ-2.
[0455]
1 1
[0456] U rastvor sirovog jedinjenja SZ (80 mg, 0.195 mmol) u anhidrovanom THF (6 mL) dodat je 1,2,3-triazol (40.4 mg, 0.585 mmol), zatim kalijum karbonat (80.9 mg, 0.585 mmol). Rastvor je zagrevan na 50°C preko noći. Zatim je rastvor razblažen sa EtOAc (100 mL). Dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x50 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobio proizvod SZ-1 (15 mg, 19%) i proizvod SZ-2 (6 mg, 7.7%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. SZ-1:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.77 (1H, s), 7.65 (1H, s), 5.28 (1H, AB), 5.14 (1H, AB), 2.66 (1H, t), 1.18 (3H, s), 0.92 (3H, d), 0.68 (3H, s). SZ-2:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.69 (2H, s), 5.25 (1H, AB), 5.23 (1H, AB), 2.60 (1H, t), 1.18 (3H, s), 0.92 (3H, d), 0.71 (3H, s).
Referentni primer 62. Sinteza SS i SS intermedijera.
[0457]
1 2
[0458] Sinteza jedinjenja SS-A1 i SS-A2. U rastvor jedinjenja SB-F (800 mg, 2.79 mmol) i PhSO2CF2H (540 mg, 2.79 mmol) u THF (25 mL) i HMPA (0.5 mL) na -78°C pod N2ukapavanjem je dodat LHMDS (4 mL, 1M u THF). Posle mešanja na -78°C u trajanju od 2 h, Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (10 mL) i ostavljena da se zagreva do sobne temperature, zatim ekstrahovana sa Et2O (20 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (petrol etar/ etil acetat =10/ 1) da bi se dobila smeša jedinjenja SS-A1 i SSA2 (650 mg). Smeša je dalje prečišćena pomoću hiralne-HPLC da bi se dobilo jedinjenje SS-A1 (250 mg, t= 3.29 min) i SSA2 (230 mg, t= 3.89 min).
[0459] Sinteza jedinjenja SS-B2. U rastvor jedinjenja SS-A2 (230 mg, 0.489 mmol) i anhidrovanog Na2HPO4(150 mg) u anhidrovanom metanolu (5 mL) na -20°C pod N2dodat je Na/Hg amalgam (700 mg). Posle mešanja na -20°C do 0°C u trajanju od 1 h, metanolski rastvor je odliven i čvrsti ostatak je ispran sa Et2O (5 x 3 mL). Kombinovana organska faza je uklonjena pod vakuumom i dodato je 20 ml fiziološkog rastvora, zatim je izvršena ekstrakcija sa Et2O. Kombinovana etarska faza je sušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE/EA=10/1) da bi se dobilo jedinjenje SS-B2 (120 mg, 73 %).<1>H NMR (400 MHz, CD3COCD3), δ (ppm), 6.02-5.88 (t, 1H), 5.13-5.08 (m, 1H), 0.92(s, 3H).
1
[0460] Sinteza jedinjenja SS-C2. U rastvor jedinjenja SS-B2 (120 mg, 0.355 mmol) u suvom THF (5 mL) dodat je boran-tetrahidrofuran kompleks (1.20 mL; 1.0 M rastvor u THF). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 1 čas, reakciona smeša je hlađena u ledenom kupatilu, zatim lagano ugašena sa 10% vodenim rastvorom NaOH (1 mL), zatim 30% vodenim rastvorom H2O2(1.2 mL). Smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 1 čas, zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 10% vodenim rastvorom Na2S2O3(10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje SS-C2 (180 mg, sirovo). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0461] Sinteza jedinjenja SS-D2. U rastvor jedinjenja SS-C2 (180 mg, sirov) u 10 mL vlažnog dihlorometana (dihlorometan je mućkan sa nekoliko mililitara H2O, zatim odvojen od vodenog sloja) dodat je Dess-Martin perjodinat (380 mg, 0.896 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 24 h, reakciona smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 10 % vodenim rastvorom Na2S2O3(10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (petrol etar/ etil acetat = 1: 5) da bi se dobilo jedinjenje SS-D2 (70 mg, 55.7% za dva koraka) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 5.90-5.61 (t, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 0.55 (s, 3H).
[0462] Sinteza jedinjenja SS. U rastvor jedinjenja SS-D2 (50 mg, 0.14 mmol) u MeOH (5 mL) dodate su 2 kapi HBr (48%), zatim brom (100 mg, 0.62 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 1h, reakciona smeša je sipana u ledenu vodu, zatim ekstrahovana sa etil acetatom (15 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje SS (72 mg, sirovo). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog pečišćavanja.
Referentni primer 63. Sinteza jedinjenja SS-1.
[0463]
1 4
[0464] U suspenziju K2CO3(126 mg, 0.92 mmol) u THF (10 mL) dodat je 1,2,3-1H-triazol (22.4 mg, 0.92 mmol) i jedinjenje SS (200 mg, 0.46 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 15h, reakciona smeša je sipana u 5 mL H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (2 x 10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobio SS-1 kao prljavo bela čvrsta supstanca (53.8 mg, 0.13mmol, 27.7%). SS-1:<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.76 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 5.82 (t, 1H), 5.25 (AB, 1H), 5.13 (AB, 1H), 2.65 (t, 1H), 0.69 (s, 3H). LCMS: Rt = 2.01 min. m/z = 422.3 [M+H]<+>.
Referentni primer 64. Sinteza SN i SN intermedijera.
[0465]
1
[0466] Sinteza jedinjenja SN-B. U rastvor reaktanta SN-A (10.0 g, 36.44 mmol) u piridinu (30 mL) dodat je anhidrid sirćetne kiseline (5.0 mL, 52.89 mmol). Smeša je mešana na 60°C preko noći. Zatim je rastvor sipan u ledenu vodu (200 mL). Beli talog je filtriran i rastvoren u etil acetatu (300 mL). Dobijeni rastvor je ispran zasićenim rastvorom CuSO4.5H2O (2 x200
1
mL) u cilju uklanjanja rezidualnog piridina. Organski sloj je dalje ispran fiziološkim rastvorom (200 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (eluant: petrol etar/ etil acetat = 4:1) da bi se dobio proizvod SN-B (11.125 g, 35.16 mmol, Prinos=96%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. SN-B:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.83 (1H, s), 4.62 (1H, dd), 2.05 (3H, s), 0.86 (3H, s).
[0467] Sinteza jedinjenja SN-C. U rastvor reaktanta SN-B (4.68 g, 14.79 mmol) u THF (150 mL) dodat je LiHMDS (1.0 M u THF rastvor, 17.74 mL, 17.74 mmol) na -78°C. Rastvor je mešan na -78°C u trajanju od 30 minuta. Zatim je dodat HMPA (3.09 mL, 17.74 mmol). Rastvor je mešan na -78°C još 30 minuta. Zatim je dodat jodometan (2.76 mL, 44.37 mmol). Rastvor je dalje mešan na -78°C u trajanju od 2 časa i zagrevan do sobne temperature i mešan u trajanju od 1 časa. Reakcija je ugašena dodavanjem vode (10 mL). Većina THF rastvarača je uklonjena in vacuo. Zatim je ostatak razblažen etil acetatom (300 mL) i dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x200 mL), sušen preko magnezijum sulfata. Uklanjanje rastvarača in vacuo dalo je sirovi proizvod SN-C (4.50 g, 13.62 mmol, Prinos=92%) kao gusto ulje. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. SN-C:
<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.75 (1H, s), 4.62 (1H, t), 2.05 (3H, s), 1.10 (3H, d), 0.86 (3H, s).
[0468] Sinteza jedinjenja SN-D1 & SN-D2. U rastvor sirovog reaktanta SN-C (11.62 g, 35.16 mmol, teorijska količina) u metanolu (100 mL) i vodi (20 mL) dodat je natrijum hidroksid (2.81 g, 70.32 mmol). Rastvor je zagrevan na 60°C u trajanju od 1 časa. Zatim je većina metanolskog rastvarača uklonjena in vacuo. Rezidulani rastvor je zakišeljen sa 2 M HCl do pH 5-6. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3x100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (200 mL), sušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (eluant: petrol etar/ etil acetat=5:1) da bi se dobio čist proizvod SN-D1 (2.354 g, 8.162 mmol, Prinos=23%) i čist proizvod SN-D2 (5.306 g, 18.40 mmol, Prinos=50%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. SN-D1:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.81 (1H, s), 3.67 (1H, t), 1.11 (3H, d), 0.81 (3H ,s). SN-D2:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.74 (1H, s), 3.67 (1H, t), 1.11 (3H, d), 0.81 (3H, s).
[0469] Sinteza jedinjenja SN-E. U tečni amonijak (200 mL) dodat je litijum (1.80 g, 260 mmol) na -78°C. Tečnost je zatim dobila tamno plavu boju. Zatim je rastvor reaktanta SN-D1 (3.0 g, 10.40 mmol) u t-BuOH (1.0 mL, 10.40 mmol) i THF (100 mL) dodat u rastvor Liamonijaka. Smeša je mešana na -78°C u trajanju od 4 časa. Zatim je dodat rastvor NH4Cl (20 g) da bi se reakcija ugasila. Smeša je promenila boju iz tamno plave u belu. Smeša je
1
ostavljena da se zagreva do sobne temperature i amonijak je isparavan u komori preko noći. U ostatak je dodata voda (300 mL). Smeša je zakišeljena pomoću konc. HCl do pH 6-7. Zatim je dodat etil acetat (300 mL). Odvojeni vodeni sloj je dalje ekstrahovan etil acetatom (2x100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (300 mL), sušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod SN-E je korišćen direktno bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku.
[0470] Sinteza jedinjenja SN-F. U rastvor sirovog reaktanta SN-E (1.749 g, 6.022 mmol) u dihlorometanu (60 mL) dodat je piridinijum dihromat (PDC) (3.398 g, 9.033 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je filtriran kroz kratak čep od celita. Celit je ispran sa CH2Cl2(3x50 mL). Kombinovani CH2Cl2rastvor je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (eluant: petrol etar/ etil acetat=5:1) da bi se dobio proizvod SN-F (1.298 g, 4.50 mmol, Prinos=75%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
SN-F:<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.02 (3H, d), 0.91 (3H, s).
[0471] Sinteza jedinjenja SN-G. U rastvor reaktanta SN-F (1.948 g, 6.754 mmol) u anhidrovanom metanolu (50 mL) dodat je monohidrat p-toluensulfonske kiseline (128 mg, 0.6754 mmol). Rastvor je zagrevan na 70°C u trajanju od 3 časa. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog rastvora Na2CO3(10 mL). Većina metanolskog rastvarača je uklonjena in vacuo. Zatim je ostatak razblažen etil acetatom (200 mL). Dobijeni rastvor je ispran zasićenim rastvorom Na2CO3(2x100 mL). Kombinovani organski slojevi su ekstrahovani etil acetatom (50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (eluant: petrol etar/ etil acetat= 10:1, dodat 0.1% NEt3) da bi se dobio proizvod SNG (652 mg, 1.949 mmol, Prinos=29%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. Pored toga, početni materijal (1.338 g) je takođe izolovan. Tako da je prinos na bazi izolovanog početnog materijala 92%. SN-G:<1>HNMR (500 MHz, d6-aceton) δ(ppm): 3.079 (3H, s), 3.075 (3H, s), 2.38 (1H, dd), 1.98 (1H, dd), 0.91 (3H, d, J=7.2 Hz), 0.85 (3H, s).
[0472] Sinteza jedinjenja SN-H. U rastvor etiltrifenilfosfonijum bromida (8.795 g, 23.69 mmol) u anhidrovanom THF (20 mL) dodat je t-BuOK (2.658 g, 23.69 mmol). Rastvor je zatim postao crvenkaste boje i zagrevan je na 70°C u trajanju od 2 časa. Zatim je dodat reaktant SN-G (1.642 g, 4.909 mmol) u jednoj porciji. Rastvor je zagrevan na 70°C preko noći. Reakcija je ugašena dodavanjem vode (10 mL). Smeša je razblažena etil acetatom (200 mL) i dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x100 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod SN-H je korišćen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
1
[0473] Sinteza jedinjenja SN-I. U sirovi proizvod SN-H (1.702 g, 4.909 mmol, teorijska količina) u THF (30 mL) dodat je 2 M HCl (3 mL). Rastvor je mešan na temperaturi sredine u trajanju od 1 časa. Smeša je razblažena etil acetatom (300 mL) i dobijeni rastvor je ispran zasićenim rastvorom Na2CO3(2x100 mL). Kombinovani vodeni slojevi su ekstrahovani sa etil acetatom (100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (eluant: petrol etar/ etil acetat =100:3) da bi se dobio sirovi proizvod SN-I (1.746 g) kao prljavo bela čvrsta supstanca koja je kontaminirana sa nešto neodvojenog PPh3. Sudeći prema integraciji<1>HNMR spektra, odnos željenog proizvoda prema PPh3je 3:1, tako da je količina željenog proizvoda SN-I jednaka 1.354 g (4.506 mmol), prinos je 92%. SN-I:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.13 (1H, qt), 1.66 (3H, dt), 1.02 (3H, d), 0.91 (3H, s).
[0474] Sinteza jedinjenja SN-J. U rastvor trimetilsulfoksonijum jodida (5.213 g, 23.69 mmol) u anhidrovanom DMSO (30 mL) dodat je natrijum hidrid (60 tež.%, 948 mg, 23.69 mmol). Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 1 časa. Zatim je dodat rastvor sirovog reaktanta (1.746 g, kontaminiran sa nešto rezidualnog PPh3, teorijska količina, 1.354 g, 4.506 mmol) u anhidrovanom THF (10 mL). Smeša je mešana na 25°C preko noći. Reakcija je ugašena dodavanjem vode (5 mL). Smeša je razblažena etil acetatom (300 mL) i dobijeni rastvor je ispran vodom (2x100 mL), zatim fiziološkim rastvorom (100 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod SN-J je korišćen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0475] Sinteza jedinjenja SN-K. U rastvor sirovog reaktanta SN-J (teorijska količina, 1.417 g, 4.506 mmol) u anhidrovanom THF (30 mL) dodat je litijum aluminijum hidrid (342 mg, 9.012 mmol) u porcijama. Suspenzija je mešana na 25°C u trajanju od 1 časa. Zatim je reakcija ugašena dodavanjem etil acetata (5 mL), a zatim vode (5 mL). Prljavo bela čvrsta supstanca je filtrirana i temeljno isprana etil acetatom (5x100 mL). Kombinovani filtrat je ispran fiziološkim rastvorom (200 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (eluant: petrol etar/ etil acetat=20:1) da bi se dobio proizvod SN-K (458 mg, 1.447 mmol, 2 koraka ukupan prinos=32%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0476] Sinteza jedinjenja SN-L. U rastvor reaktanta SN-K (458 mg, 1.447 mmol) u anhidrovanom THF (15 mL) dodat je BH3.THF (1.0 M, 7.23 mL, 7.23 mmol), Rastvor je mešan na 25°C preko noći. Zatim je reakcija ugašena dodavanjem vode (5 mL). Dodat je 2 M rastvor NaOH (10 mL), zatim 30 % H2O2(10 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1
1
čas. Smeša je razblažena etil acetatom (200 mL) i dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x100 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0477] Sinteza jedinjenja SN-M. U rastvor sirovog reaktanta SN-L (484 mg, 1.447 mmol, teorijska količina) u dihlorometanu (40 mL) dodat je piridinijum dihromat (PDC) u porcijama (1633 mg, 4.341 mmol). Rastvor je mešan na 25°C preko noći. Zatim je smeša filtrirana kroz kratak čep od silika gela i silika gel je ispran dihlorometanom (3x50 mL). Sav filtrat je kombinovan i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (eluant: petrol etar/ etil acetat=8:1) da bi se dobio proizvod SN-M (305 mg, 0.917 mmol, Prinos=63% (2 koraka)) kao prljavo bela čvrsta supstanca. SN-L:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.54 (1H, t
[0478] 0, 2.12-2.19 (1H, m), 2.12 (3H, s), 1.99 (1H, td), 1.80-1.86 (1H, m), 1.17 (3H, s), 0.92 (3H, d), 0.61 (3H, s). SN-M:<13>CNMR (100 MHz, CDCl3) δ(ppm): 209.75, 71.09, 63.96, 55.89, 47.96, 47.80, 47.00, 44.35, 41.19, 40.22, 39.05, 37.95, 34.49, 33.14, 31.54, 30.92, 28.46, 25.82, 24.22, 22.76, 15.14, 13.45.
[0479] Sinteza jedinjenja SN. U rastvor reaktanta SN-M (100 mg, 0.301 mmol) u metanolu (10 mL) dodata je 48% bromovodonična kiselina (152 mg, 0.903 mmol), a zatim brom (241 mg, 0.077 mL, 1.505 mmol). Rastvor je zagrevan na 25°C u trajanju od 1.5 časa. Zatim je smeša sipana u hladnu vodu (50 mL). Dobijena čvrsta supstanca je ekstrahovana sa etil acetatom (2x50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod SN je korišćen direktno bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku.
Referentni primer 65. Sinteza jedinjenja SN-1 i SN-2.
[0480]
14
[0481] U rastvor sirovog reaktanta SN (124 mg, 0.301 mmol) u anhidrovanom THF (6 mL) dodat je 1,2,3-triazol (31 mg, 0.45 mmol), zatim kalijum karbonat (62 mg, 0.45 mmol). Rastvor je zagrevan na 50°C preko noći. Zatim je rastvor razblažen etil acetatom (100 mL). Dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x50 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobio proizvod SN-1 (21 mg, 0.0526 mmol, Prinos=17%) i proizvod SN-2 (16 mg, 0.0400 mmol, Prinos=13%) kao prljavo-bela čvrsta supstanca. SN-1: HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.76 (1H, s), 7.65 (1H, s), 5.20 (1H, AB), 5.14 (1H, AB), 2.66 (1H, t), 2.21 (1H, dd), 1.18 (3H, s), 0.92 (3H, d), 0.68 (3H, s). SN-2:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.69 (2H, s), 5.27 (1H, AB), 5.23 (1H, AB), 2.60 (1H, t), 2.20 (1H, dd), 1.17 (3H, s), 0.92 (3H, d), 0.71 (3H, s).
Referentni primer 66. Sinteza SU i SU intermedijera.
[0482]
[0483] Sinteza jedinjenja SU-B. U NH3(tečan, 2.0 L) dodat je litijum (7.0 g, 1 mol) na -78°C. Pošto je tečnost dobila tamno plavu boju, ukapavanjem je dodat rastvor jedinjenja SUA (27.0 g, 100 mmol) u t-BuOH (7.4 g, 100 mmol) i THF (20 mL). Smeša je mešana na -78°C u trajanju od 4 časa. Zatim je dodat čvrsti NH4Cl (50 g) da bi se ugasila reakcija. Smeša je promenila boju iz tamno plave u belu. Smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i amonijak je isparavan preko noći. Ostatak je rastvoren u 0.5 N vodenom rastvoru HCl (50 mL) i ekstrahovan sa dihlorometanu (200 mLx3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim NaHCO3(200 mL) i fiziološkim rastvorom (200 mL), sušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (PE / EtOAc = 4:1) da bi se dobio proizvod SU-B (18.98 g, 68.7%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. SU-B:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.66 (1H, t, J=8.0Hz), 2.29-2.27 (2H, m), 2.12-2.07 (2H, m), 1.83-1.81 (2H, m), 1.50 (1H, s), 0.77 (3H, s).
[0484] Sinteza jedinjenja SU-C. Uzorak od 19.0 g jedinjenja SU-B (68.84 mmol) je rastvoren u 50 mL THF na 0°C. Zatim je ukapavanjem dodavano 70 mL MeMgBr u THF (3M) za 30 min. Reakcija je održavana na 0°C u trajanju od 8 h. Reakciona smeša je ugašena ledeno hladnom vodom i ekstrahovana sa EtOAc (200 mLx3). kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Beli ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni (PE / EtOAc = 5:1) da bi se dobio proizvod SU-C (19.0 g, 94%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. SU-C:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5.78 (1H, br), 5.36 (1H, t), 3.67 (1H, t), 1.73 (3H, s), 0.77 (3H, s).
[0485] Sinteza jedinjenja SU-D. U rastvor jedinjenja SU-C (19.0 g, 65.07 mmol) u dihlorometanu (100 mL) dodat je piridinijum dihromat (PDC) (48.9 g, 130.14 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je filtriran kroz kratak čep od celita. Celit je ispran sa CH2Cl2(33100 mL). Kombinovani CH2Cl2rastvor je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (eluant: PE / EtOAc =5:1) da bi se dobio proizvod SU-D (10.0 g, 53%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. SU-D:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2.44 (1H, dd), 2.07 (1H, m), 1.21 (3H, s), 0.87 (3H, s).
[0486] Sinteza jedinjenja SU-E: U rastvor jedinjenja SU-D (5.0 g, 17.2 mmol) u anhidrovanom toluenu (100 mL) dodata je u p-toluensulfonska kiselina na silika gelu (80g), smeša je mešana pod 45°C u trajanju od 1 časa. Nerastvorljivi sporedni proizvodi su uklonjeni iz silika gela eluiranjem sa PE / EtOAc (10 / 1). Sirovi proizvod SU-E (3.20 g, 11.75 mmol) je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0487] Sinteza jedinjenja SU-F: U rastvor jedinjenja SU-E (3.20 g, 11.75 mmol) u 10 mL anhidrovanog dihlorometana dodat je mCPBA (4.04 g, 23.50mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj teperaturi. Reakciona smeša je zatim ekstrahovana sa CH2Cl2, kombinovani organski sloj je ispran dva puta sa NaHCO3(100 mL) i fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Sirovi proizvod SU-F je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0488] Sinteza jedinjenja SU-G. U rastvor jedinjenja SU-F (11.75 mmol) u metanolu dodata je H2SO4(0.5mL) i reakciona smeša je mešana 2h na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je zatim ekstrahovan sa CH2Cl2(200 mL x3), kombinovani organski sloj je ispran sa NaHCO3(100 mL) i fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije (PE / EtOAc = 10:1) da bi se dobilo jedinjenje SU-G (3.30 g, 10.30 mmol, Prinos = 87% za dva koraka) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0489] Sinteza jedinjenja SU-H. U rastvor etiltrifenilfosfonijum bromida (11.52 g, 31.0 mmol) u anhidrovanom THF (20 mL) dodat je t-BuOK (3.48 g, 31.0 mmol). Rastvor je postao crvenkast i zagrevan je na 70°C u trajanju od 3 časa. Zatim je dodato jedinjenje SU-G (3.30 g, 10.30 mmol) u jednoj porciji. Reakcioni rastvor je zagrevan na 70°C preko noći, zatim je ugašen dodavanjem vode (10 mL). Smeša je razblažena sa EtOAc (200 mL) i dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x100 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod SU-H (1.90 g) je korišćen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0490] Sinteza jedinjenja SU-I. U rastvor jedinjenja SU-H (1.90 g, 5.72 mmol) u suvom THF (20 mL) dodat je BH3-THF (18 mL od 1.0M rastvora u THF). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 1h, reakciona smeša je hlađena u ledenom kupatilu, zatim je lagano ugašena sa 10% vodenim rastvorom NaOH (12 mL), zatim sa 30% H2O2(20 mL). Smeša je ostavljena da se meša na sobnoj teperaturi u trajanju od 1h, zatim ekstrahovana sa EA (100 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran sa 10% vodenim rastvorom Na2S2O3(50 mL), fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo sirovo jedinjenje SU-I (1.86 g, 5.31 mmol). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0491] Sinteza jedinjenja SU-J. U rastvor sirovog jedinjenja SU-I (1.86 g, 5.31 mmol) u dihlorometanu (50 mL) dodat je piridinijum dihromat (PDC) u porcijama (3.98 g, 10.62 mmol). Rastvor je mešan na 25°C preko noći. Zatim je smeša filtrirana kroz kratak čep od silika gela i silika gel je ispran dihlorometanom (3x50 mL). Sav filtrat je kombinovan i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (eluant: PE / EtOAc =10:1) da bi se dobio proizvod SU-J (1.20 g, 3.45 mmol, 65%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
14
[0492] SU-J:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.33 (3H, s), 3.04 (1H, s), 2.53 (1H, t), 2.12 (3H, s), 1.26 (3H, s), 0.62 (3H, s)
[0493] Sinteza jedinjenja SU. U rastvor reaktanta SU-J (100 mg, 0.287 mmol) u metanolu (10 mL) dodat je 48% HBr (152 mg, 0.903 mmol), zatim brom (0.08 mL, 1.505 mmol). Rastvor je zagrevan na 25°C u trajanju od 1.5 časa. Zatim je smeša sipana u ohlađenu vodu (50 mL). Dobijena čvrsta supstanca je ekstrahovana sa etil acetatom (2x50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod SU je korišćen direktno bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku.
Referentni primer 67. Sinteza SU-1 i SU-2.
[0494]
[0495] U rastvor sirovog jedinjenja SU (100 mg, 0.243 mmol) u anhidrovanom THF (6 mL) dodat je 1, 2, 3-triazol (34 mg, 0.50 mmol), zatim kalijum karbonat (70 mg, 0.50 mmol). Rastvor je zagrevan na 50°C preko noći. Zatim je rastvor razblažen sa EtOAc (100 mL). Dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x50 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno-fazne prep-HPLC da bi se dobio proizvod SU-1 (35 mg, 0.084mmol, Prinos=34%) i proizvod SU-2 (20 mg, 0.048mmol, 20%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. SU-1:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.76 (1H, s), 7.65 (1H, s), 5.27 (1H, AB), 5.14 (1H, AB), 3.34 (3H, s), 3.04 (1H, s), 2.65 (1H, t), 1.24 (3H, s), 0.68 (3H, s). SU-2:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.68 (2H, s), 5.26 (1H, AB), 5.22 (1H, AB), 3.33 (3H, s), 3.04 (1H, s), 2.59 (1H, t), 1.24 (3H, s), 0.72 (3H, s).
Referentni primer 68. Sinteza SY i SY intermedijera.
[0496]
[0497] Sinteza jedinjenja SY-B. U NH3(tečnost, 2.0 L) dodat je litijum (7.0 g, 1 mol) na -78°C. Pošto je tečnost dobila tamno plavu boju, ukapavanjem je dodavan rastvor reaktanta SY-A (27.0 g, 100 mmol) u t-BuOH (7.4 g, 100 mmol) i THF (20 mL). Smeša je mešana na -78°C u trajanju od 4 časa, zatim je dodat čvrsti NH4Cl (50 g) da bi se ugasila reakcija. Smeša je zatim promenila boju iz tamno plave u belu. Smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i amonijak je isparavan u komori preko noći. Ostatak je rastvoren u 0.5 N HCl (50 mL) i ekstrahovan sa dihlorometanom (200 mLx3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim NaHCO3(200 mL) i fiziološkim rastvorom (200 mL), sušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (PE / EA = 4:1) da bi se dobio proizvod SY-B (18.98 g, 68.76 mmol, Prinos=68.7%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. SY-B:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.66 (1H, t), 2.29-2.27 (2H, m), 2.12-2.07 (2H, m), 1.83-1.81 (2H, m), 1.50 (1H, s), 0.77 (3H, s).
[0498] Sinteza jedinjenja SY-C. 19.0 g jedinjenja SY-B (68.84 mmol) rastvoreno je u 50 mL THF na 0°C. Zatim je ukapavanjem dodavano 70 mL MeMgBr u THF (3M) tokom 30 minuta, zatim je reakcija održavana na 0°C u trajanju od 8 h. Reakciona smeša je ugašena
14
ledeno hladnom vodom i ekstrahovana sa EA (200 mLx3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Beli ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni (PE / EA = 5:1) da bi se dobio proizvod SY-C (19.0 g, 65.07 mmol Prinos=94%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. SY-C:
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5.78 (1H, br), 5.36 (1H, t), 3.67 (1H, t), 1.73 (3H, s), 0.77 (3H, s).
[0499] Sinteza jedinjenja SY-D. U rastvor reaktanta SY-C (19.0 g, 65.07 mmol) u dihlorometanu (100 mL) dodat je piridinijum dihromat (PDC) (48.9 g, 130.14 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je filtriran kroz kratak čep od celita. Celit je ispran sa CH2Cl2(3x100 mL). Kombinovani CH2Cl2rastvor je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (eluant: PE / EA =5:1) da bi se dobio proizvod SY-D (10.0 g, 34.48 mmol, Prinos=53%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. SY-D:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2.44 (1H, dd), 2.07 (1H, m), 1.21 (3H, s), 0.87 (3H, s).
[0500] Sinteza jedinjenja SY-E. Rastvor reaktanta SY-D (5.0 g, 17.2 mmol) u anhidrovanom toluenu (100 mL) brzo je dodat u p-toluensulfonsku kiselinu na sillika gelu (80g), smeša je mešana na 45°C u trajanju od 1 časa. Proizvod je uklonjen iz silika gela eluiranjem sa (PE / EA =30:1). Sirovi proizvod SY-E (3.20 g, 11.75 mmol) je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0501] Sinteza jedinjenja SY-F. U rastvor SY-E (3.20 g, 11.75 mmol) u 10 mL anhidrovanog dihlorometana dodat je mCPBA (4.04 g, 23.50mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvor je zatim ekstrahovan sa CH2Cl2(2x100 mL), i kombinoivani organski sloj je ispran dva puta sa NaHCO3(100 mL) i fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Sirovi proizvod SY-E je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0502] Sinteza jedinjenja SY-G. U rastvor SY-F (900 mg, 3.12 mmol) u etanolu (50mL) dodata je koncentrovana H2SO4(0.5mL) i reakciona smeša je mešana u trajanju od 2h na sobnoj teperaturi. Kada je TLC pokazala kompletnu konverziju, rastvor je ekstrahovan sa CH2Cl2(200 mLx3), kombinovani organski sloj je ispran sa NaHCO3(100 mL) i fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije (PE / EA = 10:1) da bi se dobilo jedinjenje SY-G (600mg, 1.80 mmol, Prinos = 57.6% za dva koraka) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0503] Sinteza jedinjenja SY-H. U rastvor etiltrifenilfosfonijum bromida (1.99g, 5.96mmol) u anhidrovanom THF (10 mL) dodat je t-BuOK (500mg,4.48mmol). Rastvor je postao
14
crvenkast i zagrevan je na 70°C u trajanju od 3 časa. Zatim je reaktant SY-G 600mg, 1.79mmol) dodat u jednoj porciji. Rastvor je zagrevan na 70°C preko noći. Reakcija je ugašena dodavanjem vode (5mL). Smeša je razblažena etil acetatom (100 mL) i dobijeni rastvor je ispran fiziološkim rastvorom (2x50 mL), sušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (eluant: petrol etar: etil acetat=20:1) da bi se dobio proizvod SY-H (1.55g, 4.48mmol, 75.2%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0504] Sinteza jedinjenja SY-I. U rastvor jedinjenja SY-H (1.20 g, 3.47 mmol) u suvom THF (20 mL) dodat je BH3-THF (18 mL od 1.0M rastvora u THF). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 1h, reakciona smeša je hlađena u ledenom kupatilu, zatim lagano ugašena sa 10% vodenim rastvorom NaOH (10 mL), zatim sa 30% H2O2(15 mL). Smeša je ostavljena da se meša na sobnoj teperaturi 1h, zatim ekstrahovana sa EA (100 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran sa 10% vodenim rastvorom Na2S2O3(50 mL), fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo sirovo jedinjenje SY-I (1.12 g). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0505] Sinteza jedinjenja SY-J. U rastvor sirovog reaktanta SY-I (1.12 g, 3.08 mmol) u dihlorometanu (50 mL) dodat je piridinijum dihromat (PDC) u porcijama (3.32 g, 6.16 mmol) na sobnoj temperaturi. Rastvor je mešan na 25°C preko noći, zatim je smeša filtrirana kroz kratak čep od silika gela i silika gel je ispran dihlorometanom (3x50 mL). Sav filtrat je kombinovan i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (eluant: PE / EA =10:1) da bi se dobio proizvod SY-J (0.95 g, 2.62mmol, Prinos=85.1%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. SYJ:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.59 (1H, m), 3.36 (1H, m), 3.12 (1H, s), 2.53 (1H, t), 2.14 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.17 (3H, t), 0.62 (3H, s).
[0506] Sinteza jedinjenja SY. U rastvor reaktanta SY-J (80 mg, 0.221 mmol) u metanolu (5 mL) dodata je 48% bromovodonična kiselina (148 mg, 0.884mmol), zatim brom (241 mg, 0.077 mL, 1.505 mmol). Rastvor je zagrevan na 25°C u trajanju od 1.5 časa, zatim je smeša sipana u hladnu vodu (50 mL). Dobijena čvrsta supstanca je ekstrahovana sa etil acetatom (2x50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod SY je korišćen direktno bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku.
Referentni primer 69. Sinteza jedinjenja SY-1 i SY-2.
[0507]
14
[0508] U rastvor jedinjenja SY (110 mg, sirovo) u suvom THF (5 mL) dodat je kalijum karbonat (100 mg) i 0.3 mL 1H-1,2,3-triazola. Reakciona smeša je mešana na 50°C dva dana, i zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 mL). Kombinovani EtOAc ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova SY-1 (23 mg, Prinos =21%) i SY-2 (9 mg, Prinos =8%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. SY-1:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.77 (1H, s), 7.66 (1H, s), 5.27 (1H, AB), 5.13 (1H, AB), 3.61-3.57 (1H, m), 3.38-3.34 (1H, m), 3.12 (1H, s), 2.64 (1H), 1.23 (3H, s), 1.16(3H, t), 0.68(3H, s). SY-2:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.68 (2H, s), 5.26 (1H, AB), 5.21 (1H, AB), 3.61-3.57 (1H, m), 3.38-3.34 (1H, m), 3.12 (1H, s), 2.59 (1H, t), 2.08-1.97 (1H, m), 1.23 (3H, s), 1.16 (3H, t), 0.72 (3H, s).
Referentni primer 70. Sinteza jedinjenja SA-10, SA-11, SA-12, SA-13 i SA-14.
[0509]
14
[0510] Korak 1. U rastvor SA (4.3 g, 10.8 mmol) u acetonu (50 mL) dodat je K2CO3(2.98 g, 21.6 mmol) i etil 2H-1,2,3-triazol-4-karboksilat (2.28 g, 16.2 mmol) na 25°C. Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 12 časova. TLC je pokazala da je početni materijal nestao. Reakcija je ugašena vodom (30 mL) i zatim ekstrahovana sa EA (30 mL*2). Kombinovana organska faza je isprana zasićenim fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (100-200 mreža silika gela, Petrol etar/Etil acetat=3/1 do EA) da bi se dobio SA-10 (2.6 g, čistoća: 95%, Prinos: 50%, 54 mg za isporuku) kao bela čvrsta supstanca i SA-11 (1.5 g, čistoća: 95%, Prinos: 28.7%, 21 mg za isporuku) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. SA-10:<1>H NMR CDCl3Bruker_P_400MHz δ 8.11 (s, 1H), 5.35-5.22 (m, 2H), 4.43 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.24-2.03 (m, 2H), 1.91-1.60 (m, 7H), 1.50-1.23 (m, 18H), 1.18-1.04 (m, 3H), 0.71 (s, 3H). LCMS Rt= 1.081 min u 2 min hromatografiji, 30-90AB, čistoća 98.95%, MS ESI izrač. za C26H39N3O4[M-H2O+H]<+>440, zabeleženo 440. SA-11:<1>H NMR CDCl3Bruker_P_400MHz δ 8.17 (s, 1H), 5.33-5.12 (m, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.28-2.15 (m, 1H), 2.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.90-1.70 (m, 6H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.55-1.38 (m, 10H), 1.37-1.21 (m, 8H), 1.18- 1.02 (m, 3H), 0.67 (s, 3H). LCMS Rt= 1.000 min u 2 min hromatografiji, 30-90AB, čistoća 96.6%, MS ESI izrač. za C26H39N3O4[M-H2O+H]<+>440, zabeleženo 440.
[0511] Korak 2. U rastvor SA-10 (300 mg, 655 umol) u EtOH (8 mL) dodat je LiOH.H2O (137 mg, 3.27 mmol) na 25°C. Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 16 časova. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakcija je sipana u vodu (20 mL) i zakišeljena sa HCl (2 M) do pH 3-4, ekstrahovana sa EA (50 mL*2). Kombinovani organski sloj je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC (0.05% HCl-ACN) da bi se dobio SA-12 (90 mg, čistoća: 100%, Prinos: 32%, 28 mg za isporuku) i sporedni proizvod (13 mg, čistoća: 100%, Prinos: 4.62%) kao bela čvrsta supstanca. SA-12:<1>H NMR DMSO Bruker_P_400MHz δ 8.24 (s, 1H), 5.76-5.39 (m, 2H), 4.27 (s, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.05 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.76-1.59 (m, 8H), 1.49-1.23 (m, 10H), 1.16-1.04 (m, 8H), 0.61 (s, 3H). LCMS Rt = 0.913 min u 2 min hromatografiji, 30-90AB, čistoća 96.6%, MS ESI izrač. za C24H35N3O4[M+Na]<+>452, zabeleženo 452.
[0512] Korak 3. U rastvor SA-12 (300 mg, 698 umol) u DCM (15 mL) dodat je HATU (395 mg, 1.04 mmol), DIEA (224 mg, 1.74 mmol) na 25°C. Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 15 min. Amonijak hidrat (0.3 mL, 26% u vodi) je dodat u rastvor. Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 30 min. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Smeša je koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC (0.05%HCl-ACN) da bi se dobio SA- 13 (120 mg,
14
čistoća: 100%, Prinos: 40.1%) kao bela čvrsta supstanca. SA-13:<1>H NMR DMSO Bruker_A_400MHz δ 8.13 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.63-5.33 (m, 2H), 4.24 (s, 1H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.78-0.94 (m, 25H), 0.60 (s, 3H). LCMS Rt = 0.878 min u 2 min hromatografiji, 30-90AB, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C24H36N4O3[M-H2O+H]<+>411, zabeleženo 411.
[0513] Korak 4. U rastvor SA-13 (82 mg, 191 umol) u DCM (4 mL) dodat je TFAA (120 mg, 573 umol), piridin (60.3 mg, 764 umol) na 25°C. Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 16 h. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC (0.1%TFA-ACN) da bi se dobio SA-14 (35 mg, čistoća: 98.8%, Prinos: 44%) kao bela čvrsta supstanca. SA-14:<1>H NMR CDCl3Bruker_P_400MHz δ 8.04-8.00 (m, 1H), 5.35-5.24 (m, 2H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.26-2.04 (m, 3H), 1.96-1.86 (m, 3H), 1.83-1.72 (m, 6H), 1.69-1.62 (m, 4H), 1.58-1.06 (m, 11H), 0.71 (s, 3H). LCMS Rt = 1.313 min u 2 min hromatografiji, 30-90AB, čistoća 98.8%, MS ESI izrač. za C24H34N4O2[M-H2O+H] 393, zabeleženo 393.
Referentni primer 71. Sinteza jedinjenja SA-17, SA-18 i SA-20.
[0514]
[0515] Korak 6. U rastvor SA-11 (200 mg, 437 umol) u EtOH (5 mL) dodat je LiOH.H2O (91.4 mg, 2.18 mmol) na 25°C. Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 16 h. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakcija je sipana u vodu (20 mL) i zakišeljena sa HCl (2 M) do pH 3-4, ekstrahovana sa EA (50 mL*2). Kombinovani organski sloj je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC (0.05% HCl-ACN) da bi se dobio SA-17 (86 mg, čistoća: 100%, Prinos: 45.9%, 26 mg za isporuku) i sporedni proizvod (12 mg,
1
čistoća:100%, Prinos:6.41%) kao bela čvrsta supstanca. SA-17:<1>H NMR DMSO Bruker_N_400MHz δ 8.58 (s, 1H), 5.62-5.33 (m, 2H), 4.28 (s, 1H), 2.81 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.81-1.61 (m, 7H), 1.54-1.20 (m, 10H), 1.19-0.97 (m, 8H), 0.61 (s, 3H). LCMS Rt = 0.867 min u 2 min hromatografiji, 30-90AB, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C24H35N3O4[M-H2O+H] 412, zabeleženo 412.
[0516] Korak 7. U rastvor SA-17 (200 mg, 465 umol) u DCM (10 mL) dodat je HATU (264 mg, 697 umol), DIEA (149 mg, 1.16 mmol) na 25°C. Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 15 min. Metanamin hidrat (0.2 mL, 26% u vodi) je dodat u rastvor. Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 30 min. LCMS je pokazala da jhe reakcija završena. Smeša je koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC (0.05%HCl-ACN) da bi se dobio SA- 18 (55 mg, čistoća: 99.5%, Prinos: 27.4%, 10 mg za isporuku) kao bela čvrsta supstanca. SA-18:<1>H NMR DMSO Bruker_A_400MHz δ 8.40 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.59-5.31 (m, 2H), 4.24 (s, 1H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.78-0.96 (m, 23H), 0.59 (s, 3H). LCMS Rt = 0.877 min u 2 min hromatografiji, 30-90AB, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C24H36N4O3[M-H2O+H]<+>411, zabeleženo 411.
[0517] Korak 8. U rastvor SA-18 (45 mg, 105 umol) u DCM (4 mL) dodat je TFAA (66.1 mg, 315 umol), piridin (33.1 mg, 420 umol) na 25°C. Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 16 h. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobio SA-20 (6.5 mg, čistoća: 98.89%, Prinos: 14.8%) kao bela čvrsta supstanca. SA-20:<1>H NMR CDCl3Bruker_P_400MHz δ 8.13 (s, 1H), 5.37-5.13 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.28-2.03 (m, 3H), 1.97-1.85 (m, 3H), 1.84-1.73 (m, 5H), 1.70-1.64 (m, 4H), 1.60-1.23 (m, 9H), 1.20-1.07 (m, 3H), 0.67 (s, 3H). LCMS Rt = 1.263 min u 2 min hromatografije, 30-90AB, čistoća 98.89%, MS ESI izrač. za C24H34N4O2[M-H2O+H]<+>393, zabeleženo 393.
Postupci analize
[0518] Jedinjenja koja su ovde data mogu biti procenjivana upotrebom različitih analiza; čiji primeri su opisani u daljem tekstu.
Inhibicija TBPS vezivanja steroidom
[0519] Opisane su analize vezivanja [35S]-t-butilbiciklofosforotionata (TBPS) upotrebom kortikalnih membrana mozga pacova u prisustvu 5 µM GABA (Gee et al, J. Pharmacol. Exp.
1 1
Ther. 1987, 241, 346-353; Hawkinson et al, Mol. Pharmacol. 1994, 46, 977-985; Lewin, A.H et al., Mol. Pharmacol.1989, 35, 189-194).
[0520] Ukratko, korteksi su brzo uklonjeni posle dekapitacije Sprague-Dawley pacova (200-250 g) anesteziranih ugljen dioksidom. Korteksi su homogenizovani u 10 zapremina ledenohladne 0.32 M saharoze upotrebom staklenog/teflonskog homogenizatora i centrifugirani na 1500 x g u trajanju od 10 min na 4°C. Rezultujući supernatanti su centrifugirani na 10,000 x g u trajanju od 20 min na 4°C da bi se dobili P2 talozi. P2 talozi su resuspendovani u 200 mM NaCl/50 mM Na-K fosfatnom pH 7.4 puferu i centrifugirani na 10,000 x g u trajanju od 10 min na 4°C. Ovaj postupak ispiranja je ponovljen dva puta i talozi su resuspendovani u 10 zapremina pufera. Alikvote (100 µL) suspenzija membrane su inkubirane sa 3 nM [<35>S]-TBPS i 5 µL alikvote test leka rastvorene su u dimetil sulfoksidu (DMSO) (krajnja 0.5%) u prisustvu 5 µM GABA. Inkubacija je dovela do krajnje zapremine od 1.0 mL sa puferom. Nespecifično vezivanje je određeno u prisustvu 2 µM neobeleženog TBPS i bilo je u opsegu od 15 do 25 %. Posle 90 min inkubacije na sobnoj temp., analize su završene filtracijom kroz filtere od staklenih vlakana (Schleicher and Schuell br. 32) upotrebom uređaja za sakupljanje ćelija (Brandel) i isprane tri puta ledeno-hladnim puferom. Radioaktivnost vezana za filter je merena pomoću tečne scintilacione spektrometrije. Srednja vrednost aproksimacije nelinearne krive ukupnih podataka za svaki lek izvedena je za svaku koncentraciju upotrebom Prism (GraphPad). Podaci su aproksimirani prema modelu parcijalne umesto pune inhibicije ako je zbir kvadrata značajno niži pomoću F-testa. Slično, podaci su aproksimirani prema dvokomponentnom modelu umesto jednomkomponentnom modelu inhibicije ako je zbir kvadrata značajno niži pomoću F-testa. Koncentracija test jedinjenja koja proizvodi 50% inhibicije (IC50) specifičnog vezivanja i maksimalan stepen inhibicije (Imax) određene su za pojedinačne eksprimente sa istim modelom korišćenim za ukupne podatke i zatim su izračunate srednje vrednosti ± SEM pojedinačnih eksperimenata. Pikrotoksin služi kao pozitivna kontrola za ove studije jer je pokazano da snažno inhibira vezivanje TBPS.
[0521] Različita jedinjenja su ili mogu biti ispitivana za određivanje njihovog potencijala kao modulatora [<35>S]-TBPS vezivanja in vitro. Ove analize su ili mogu biti izvedene u skladu sa gore razmatranim postupcima.
„Patch clamp“ elektrofiziologija rekombinantnih α1β2γ2 i α4β3δ GABAAreceptora
[0522] Ćelijska elektrofiziologija je korišćena za merenje farmakoloških osobina naših modulatora GABAAreceptora u heterolognim ćelijskim sistemima. Svako jedinjenje je testirano za njegovu sposobnost da utiče na GABA posredovane struje na submaksumalnoj
1 2
dozi agonista (GABA EC20= 2µM). LTK ćelije su stabilno transficirane sa α1β2γ2 subjedinicama GABA receptora i CHO ćelije su prolazno transficirane sa α4β3δ subjedinicama preko postupka lipofektamina. Ćelije su pasažirane na konfluenci od oko 50-80% i zatim zasejane na 35mm sterilne posude za kulturu koje sadrže 2 ml kompletnog medijuma kulture bez antibiotika ili antimikotika. Konfluentni klasteri ćelija su električno spojeni (Pritchett et al., Science, 1988, 242, 1306-1308.). Kako odgovori u udaljenim ćelijama nisu adekvatno određeni metodom fiksacije voltažom i zbog neodređenosti o stepenu kuplovanja (Verdoorn et al., Neuron 1990, 4, 919-928.), ćelije su kultivisane na gustini koja omogućava beleženje pojedinačnih ćelija (bez vidljivih veza sa drugim ćelijama).
[0523] Struje celih ćelija su merene sa HEKA EPC-10 amplifikatorima upotrebom PatchMaster softvera ili upotrebom QPatch platforme visokog prolaza (Sophion). Rastvor za kupanje za sve eksperimente sadržao je (u mM): NaCl 137 mM, KCl 4 mM, CaCl21.8 mM, MgCl21 mM, HEPES 10 mM, D-glukozu 10 mM, pH (NaOH) 7.4. U nekim slučajevima 0.005% kremofor je takođe dodat. Intracelularni (pipeta) rastvor sadržao je: KCl 130 mM, MgCl21 mM, Mg-ATP 5mM, HEPES 10 mM, EGTA 5mM, pH 7.2. U toku eksperimenata, ćelije i rastvori su održavani na sobnoj temperaturi (19°C - 30°C). Za ručna „patch clamp“ merenja, posude za ćelijsku kulturu su postavljene na držaču posude mikroskopa i kontinuirano perfuzirane (1 ml/min) sa rastvorom za kupanje. Posle formiranja Gigaohm pečata između „patch“ elektroda i ćelije (opseg otpora pipete: 2.5 MΩ - 6.0 MΩ; opseg otpora pečata: >1 GΩ) ćelijska membrana kroz vrh pipete je probušena da bi se osigurao električni pristup unutrašnjosti ćelije („patch“ konfiguracija cele ćelije). Za eksperimente koji koriste Qpatch sistem, ćelije su prebačene kao suspenzija u QPatch sistem u rastvor zakupanje i izvedena su automatska beleženja cele ćelije.
[0524] Fiksacije voltaže izvedene su u ćelijama na potencijalu održavanja od -80 mV. Za analizu test artikala, GABA receptori su stimulirani pomoću 2 µM GABA posle sekvencijalne pre-inkubacije rastućih koncentracija test artikla. Trajanje preinkubacije bilo je 30 s i trajanje GABA stimulusa bilo je 2s. Test artikli su rastvoreni u DMSO da bi se formirali stok rastvori (10mM). Test artikli su razblaženi do 0.01, 0.1, 1 i 10 µM u rastvoru za kupanje. Sve koncentracije test artikala su testirane na svakoj ćeliji. Potencojacija relativnog procenta je definisana kao pik amplitude kao odgovor na GABA EC20u prisustvu test artikla podeljen sa pikom amplituda kao odgovor samo na GABA EC20, pomnoženo sa 100.
Gubitak refleksa uspravljanja kod pacova
1
[0525] Farmakokinetika plazme i kvalitativna procena sedacije dobijeni su kod mužjaka Sprague Dawley pacova prema sledećem postupku. Pacovi su dozirani intravenskom bolus dozom (60 sekundi) preko dorzalne vene stopala u dozama u opsegu od 5 do 15 mg/kg u odgovarajućem vehikulumu. U cilju procene sedacije, pacovi su pažljivo zadržani rukom u lateralnom položaju za primenu doze. Ako je zabeležen smanjeni mišićni tonus u toku primene doze, zadržavanje je postepeno smanjeno. Ako životinja nije mogla da se vrati u uspravni položaj, vreme je beleženo kao početak gubitka refleksa uspravljanja (LRR). U slučaju da se LRR nije javio u toku doziranja, životinje su zatim procenjivane u intervalima od 5 minuta njihovim postavljanjem u dorzalni ležeći položaj. Tromo ili nekompletno uspravljanje dva puta uzastopno u roku od intervala od 30 sekundi kvalifikuje se kao gubitak refleksa uspravljanja. Posle početka LRR, životinje su procenjivane svakih 5 minuta na isti način. Oporavak refleksa uspravljanja je definisan kao sposobnost pacova da se potpuno uspravi unutar 20 sekundi od njegovog postavljanja u dorzalni ležeći položaj. Trajanje LRR je definisano kao vremenski interval između LRR i povratka refleksa uspravljanja.
Akutni PTZ postupak
[0526] Antikonvulzivni efekat test jedinjenja je procenjivan u analizi konvulzije indukovane pentilentetazolom kod miševa slično postupcima opisanim u Giardina & Gasior (2009) Curr Protoc Pharmacol., Chapter 5. Mužjaci CD-1 miševa su smešteni u grupe od po pet pod kontrolisane uslove (temperatura od 22±2°C i 12:12 ciklus svetlosti-mraka, svetlo je uključeno u 8:00 pre podne) i voda i hrana su bile dostupne po slobodnom izboru. Miševi su smešteni 1 nedelju pre bihejvioralnog tetsiranja, kada su imali telesnu težinu 25-35g. Pentilentetrazol (PTZ, Sigma) je rastvoren u sterilnom 0.9% fiziološkom rastvoru u koncentraciji od 12 mg/mL za subkutanu primenu. Test jedinjenja su formulisana i primenjena preko oralne gavaže ili intraperitonealne injekcije u unapred određenoj vremenskoj tački (tipično 30 ili 60 minuta) pre PTZ injekcije. Svi rastvori su sveže pripremljeni i davani su u zapremini od 10ml/kg telesne težine.
[0527] Miševi su aklimatizovani na test sobu u trajanju od najmanje 30 min pre primene jedinjenja. Miševi su randomizovani u najmanje četiri test grupe (vehikulum i najmanje tri doze test jedinjenja) sa 10 miševa po grupi. Posle primene jedinjenja, miševi su posmatrani za kvalitativnu procenu sedacije za unapred određenu vremensku tačku (30 ili 60 minuta). Posle vremena prethodnog tretmana lekom miševi su injektirani s.c. sa PTZ (120 mg/kg). Neposredno posle PTZ injekcije, miševi su pojedinačno postavljeni u komore za posmatranje (25x15x15cm) i uključen je tro-kanalni tajmer. Svaki miš je kontinuirano posmatran u
1 4
trajanju od 30 min i sledeća ponašanja su beležena od strane posmatrača koji nisu znali tretmane: 1) latencija do kloničnih konvulzija koje traju 3 sek. i praćene su odsustvom refleksa uspravljanja 2) latencija do tonične konvulzije, okarakterisana rigidnom ekstenzijom sva četiri ekstremiteta koja je prešla ugao od 90 stepeni sa telom 3) latencija do smrti 4) broj kloničnih i toničnih konvulzija. Podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ± S.E.M i „oneway“ analiza varijanse sa Dunnett-ovim ili Bonferroni-evim post-hoc testom je korišćena za detekciju značajnih razlika u latenciji i broju između grupe koja je primila vehikulum i grupe koja je primila dozu. p vrednosti <0.05 se smatraju statistički značajnim.
Tabela 1. Vezivanje TBPS primera jedinjenja
1
[0528] Za Tabelu 1, "A" označava IC50od 1 nM do 50 nM, "B" označava IC50>50 nM do 100 nM, "C" označava IC50> 100 nM do 500 nM i "D" označava IC50> 500 nM.
Tabela 2. Elektrofiziološka procena primera jedinjenja na GABAA-R.
1
1
1
[0529] Za Tabelu 2. % efikasnosti GABAAreceptora α1β2γ2 i α4β3δ: "A" 10-100, "B" >100-500, "C" >500; D označava da podaci nisu dostupni ili nisu određeni. *u kremoforu
Tabela 3. Gubitak refleksa uspravljanja (Pacov IV, 5 mpk)
Tabela 4. Minimalne efikasne antikonvulzivne doze su definisane kao najniža doza sa značajno redukovanom latencijom na tonične napade kod miševa tretiranih PTZ
1
Ostali primeri izvođenja
[0530] U patentnim zahtevima jednina imenica može da označava mogu jedno ili više od jednog, osim ukoliko je naznačeno suprotno ili ako je na drugi način očigledno iz konteksta. Patentni zahtevi ili opis koji uključuju "ili" između jednog ili više članova grupe smatraju se zadovoljenim ako su jedan, više od jednog ili svi članovi grupe prisutni u, korišćeni u, ili na drugi način relevantni za dati proizvod ili postupak, osim ukoliko je naznačeno suprotno ili na drugi način očigledno iz konteksta. Pronalazak obuhvata primere izvođenja u kojima je tačno jean član grupe prisutan u, korišćen u ili na drugi način relevantan za dati proizvod ili postupak. Pronalazak obuhvata primere izvođenja u kojima su više od jednog, ili svi članovi grupe prisutni u, korišćeni u, ili na drugi način relevantni za dati proizvod ili postupak.
[0531] Pored toga, pronalazak obuhvata sve varijacije, kombinacije i permutacije u kojima su jedno ili više ograničenja, elemenata, klauzula i opisnih termina iz jednog ili više navedenih patentnih zahteva uvedeni u drugi patentni zahtev. Na primer, bilo koji zahtev koji je zavisan od drugog zahteva može biti modifikovan tako da obuhvata jedno ili više ograničenja zabeleženih u bilo kom drugom patentnom zahtevu koji je zavisan od istog osnovnog zahteva. Tamo gde su elementi prisutni kao spiskovi, npr., u formatu Markush-ove grupe, svaka podgrupa elemenata je takođe otkrivena, i svaki elementi (elementi) mogu biti uklonjeni iz grupe. Potrebno je razumeti da, generalno, tamo gde su pronalazak, ili aspekti pronalaska, određen/određeni tako da sadrže određene elemente i/ili karakteristike, određeni primeri izvođenja pronalaska ili aspekti pronalaska se sastoje, ili se esencijalno sastoje od, takvih elemenata i/ili karaktzeristika. Za svrhe jednostavnosti, ovi primeri izvođenja nisu specifično navedeni in haec verba ovde. Takođe se navodi da su termini "koji sadrži" i "koji obuhvata" određeni tako da budu otvoreni i dozvoljavaju uključivanje dodatnih elemenata ili koraka. Tamo gde su dati opsezi, uključene su krajnje tačke. Pored toga, osim ukoliko je drugačije naznačeno ili na drugi način očigledno iz konteksta i razumevanja stručnjaka iz date oblasti tehnike, vrednosti koje su izražene kao opsezi mogu pretpostavljaju bilo koju specifičnu vrednost ili podopseg unutar navedenih opsega u različitim primerima izvođenja pronalaska, do desetine jedinice donje granice opsega, osim ukoliko kontekst jasno nalaže drugačije.
1
[0532] Ova prijava se poziva na različite objavljene patente, objavljene patentne prijave, članke iz časopisa i druge publikacije. Ukoliko postoji konflikt između bilo koje od referenci i ove specifikacije, specifikacija će imati prednost.
1 1

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule:
    za upotrebu u postupku za lečenje esencijalnog tremora kod subjekta kome je to potrebno, koji obuhvata primenu jedinjenja kod subjekta.
  2. 2. Jedinjenje za upotrebu kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što se jedinjenje primenjuje oralno, subkutano, intravenski ili intramuskularno.
  3. 3. Jedinjenje za upotrebu kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što se jedinjenje primenjuje hronično.
  4. 4. Jedinjenje za upotrebu kao u patentnom zahtevu 2, naznačeno time što se jedinjenje primenjuje oralno.
  5. 5. Jedinjenje za upotrebu kao u patentnom zahtevu 2, naznačeno time što se jedinjenje primenjuje intravenski.
  6. 6. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule:
    za upotrebu u postupku za lečenje esencijalnog tremora kod subjekta kome je to potrebno, koji obuhvata primenu farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja kod subjekta.
  7. 7. Farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u patentnom zahtevu 6, naznačena time što se farmaceutski prihvatljiva so primenjuje oralno, subkutano, intravenski ili intramuskularno.
  8. 8. Farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u patentnom zahtevu 6, naznačena time što se farmaceutski prihvatljiva so primenjuje hronično.
  9. 9. Farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u patentnom zahtevu 7, naznačena time što se farmaceutski prihvatljiva so primenjuje oralno.
  10. 10. Farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao u patentnom zahtevu 7, naznačena time što se farmaceutski prihvatljiva so primenjuje intravenski.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule:
    i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens za upotrebu u postupku za lečenje esencijalnog tremora kod subjekta kome je to potrebno, koji obuhvata primenu kompozicije kod subjekta.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija za upotrebu kao u patentnom zahtevu 11, naznačena time što se farmaceutska kompozicija primenjuje oralno, subkutano, intravenski ili intramuskularno.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija za upotrebu kao u patentnom zahtevu 11, naznačena time što se farmaceutska kompozicija primenjuje hronično.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija za upotrebu kao u patentnom zahtevu 12, naznačena time što se farmaceutska kompozicija primenjuje oralno. 1
  15. 15. Farmaceutska kompozicija za upotrebu kao u patentnom zahtevu 12, naznačena time što se farmaceutska kompozicija primenjuje intravenski. 1 4
RS20220848A 2014-05-29 2015-05-29 Neuroaktivni steroidi, njihove kompozicije i upotrebe RS63554B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2014078820 2014-05-29
EP20171670.1A EP3705488B1 (en) 2014-05-29 2015-05-29 Neuroactive steroids, compositions and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63554B1 true RS63554B1 (sr) 2022-09-30

Family

ID=54698130

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200799A RS60529B1 (sr) 2014-05-29 2015-05-29 Neuroaktivni steroidi, njihove kompozicije i upotrebe
RS20220848A RS63554B1 (sr) 2014-05-29 2015-05-29 Neuroaktivni steroidi, njihove kompozicije i upotrebe

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200799A RS60529B1 (sr) 2014-05-29 2015-05-29 Neuroaktivni steroidi, njihove kompozicije i upotrebe

Country Status (27)

Country Link
US (7) US20180179247A1 (sr)
EP (3) EP4144746A1 (sr)
JP (4) JP6652934B2 (sr)
KR (3) KR102494061B1 (sr)
CN (3) CN106661078A (sr)
AR (2) AR100691A1 (sr)
AU (5) AU2015266447A1 (sr)
CA (2) CA2949720C (sr)
CY (1) CY1124109T1 (sr)
DK (2) DK3705488T3 (sr)
ES (2) ES2805598T3 (sr)
HR (2) HRP20221294T1 (sr)
HU (2) HUE059829T2 (sr)
IL (3) IL248948B (sr)
JO (1) JO3691B1 (sr)
LT (2) LT3149018T (sr)
MX (5) MX382131B (sr)
PH (2) PH12021550762A1 (sr)
PL (2) PL3705488T3 (sr)
PT (2) PT3705488T (sr)
RS (2) RS60529B1 (sr)
RU (2) RU2699359C2 (sr)
SG (2) SG10201803812TA (sr)
SI (2) SI3705488T1 (sr)
SM (2) SMT202200416T1 (sr)
TW (3) TWI839649B (sr)
WO (1) WO2015180679A1 (sr)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7858609B2 (en) 2005-11-28 2010-12-28 Marinus Pharmaceuticals Solid ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof
EP3572417B1 (en) 2011-10-14 2025-12-17 Sage Therapeutics, LLC 3,3 disubstituted 19-nor pregnane compounds, compositions, and uses thereof
CA2882708A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Sage Therapeutics, Inc. Methods of treating epilepsy or status epilepticus
US9725481B2 (en) 2013-04-17 2017-08-08 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor C3, 3-disubstituted C21-C-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof
KR102396328B1 (ko) 2013-04-17 2022-05-10 세이지 테라퓨틱스, 인크. 19-노르 c3,3-이치환된 c21-n-피라졸릴 스테로이드 및 그의 사용 방법
EP2986624B1 (en) 2013-04-17 2020-03-25 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor neuroactive steroids for methods of treatment
US20160068563A1 (en) 2013-04-17 2016-03-10 Boyd L. Harrison 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof
SI3021852T1 (sl) 2013-07-19 2021-07-30 Sage Therapeutics, Inc. Nevroaktivni steroidi, sestavki in uporabe le-teh
AU2014308621C1 (en) 2013-08-23 2022-01-06 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
ES2805598T3 (es) * 2014-05-29 2021-02-12 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroactivos, composiciones y usos de los mismos
US10246482B2 (en) 2014-06-18 2019-04-02 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
JOP20200195A1 (ar) 2014-09-08 2017-06-16 Sage Therapeutics Inc سترويدات وتركيبات نشطة عصبياً، واستخداماتها
CN117024501A (zh) 2014-10-16 2023-11-10 萨奇治疗股份有限公司 靶向cns障碍的组合物和方法
ME03809B (me) 2014-10-16 2021-04-20 Sage Therapeutics Inc KOMPOZICIJE I POSTUPCI ZA LEČENJE POREMEĆAJA CNS-a
WO2016082789A1 (en) 2014-11-27 2016-06-02 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
RS61530B1 (sr) 2015-01-26 2021-04-29 Sage Therapeutics Inc Kompozicije i postupci za lečenje poremećaja cns
EP4155314A1 (en) 2015-02-20 2023-03-29 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
AU2016338672A1 (en) 2015-10-16 2018-04-12 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Injectable neurosteroid formulations containing nanoparticles
KR20240157128A (ko) * 2016-03-08 2024-10-31 세이지 테라퓨틱스, 인크. 신경활성 스테로이드, 조성물, 및 그의 용도
MA45599A (fr) 2016-07-11 2019-05-15 Sage Therapeutics Inc Stéroïdes neuroactifs substitués en c17, c20 et c21 et leurs procédés d'utilisation
WO2018013615A1 (en) 2016-07-11 2018-01-18 Sage Therapeutics, Inc. C7, c12, and c16 substituted neuroactive steroids and their methods of use
EP3481387A4 (en) 2016-08-11 2020-04-08 Ovid Therapeutics Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING EPILEPTIC DISEASES
EP3504189A1 (en) 2016-08-23 2019-07-03 Sage Therapeutics, Inc. A crystalline 19-nor c3, 3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroid
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
MA51046A (fr) 2017-12-08 2021-03-17 Sage Therapeutics Inc Dérivés de 21-[4-cyano-pyrazol-1-yl]-19-nor-pregan-3. alpha-ol-20-one deutérés pour le traitement de troubles du snc
MX2020006599A (es) * 2017-12-22 2020-11-06 Sage Therapeutics Inc Composiciones y metodos para el tratamiento de trastornos en el sistema nervioso central.
WO2019154257A1 (zh) 2018-02-11 2019-08-15 江苏豪森药业集团有限公司 一种甾族类衍生物调节剂及其制备方法和应用
CN109503694A (zh) * 2018-11-21 2019-03-22 苏州闻天医药科技有限公司 一种新型gabaa受体调节剂及其用途
US11266662B2 (en) 2018-12-07 2022-03-08 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of postpartum depression
CN113301901B (zh) * 2019-01-14 2022-09-09 北京轩义医药科技有限公司 四唑啉酮取代的类固醇及其用途
SG11202112391UA (en) 2019-05-31 2021-12-30 Sage Therapeutics Inc Neuroactive steroids and compositions thereof
CA3143509A1 (en) 2019-06-27 2020-12-30 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
JP7754799B2 (ja) 2019-08-05 2025-10-15 マリナス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド てんかん重積状態の治療に使用するためのガナキソロン
CN118027131A (zh) 2019-08-07 2024-05-14 上海翰森生物医药科技有限公司 一种甾族类衍生物调节剂的盐及其晶型
US10857163B1 (en) 2019-09-30 2020-12-08 Athenen Therapeutics, Inc. Compositions that preferentially potentiate subtypes of GABAA receptors and methods of use thereof
WO2021113834A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in treating tuberous sclerosis complex
KR20230136599A (ko) 2021-01-28 2023-09-26 세이지 테라퓨틱스, 인크. 성 기능장애의 치료를 위한 신경활성 스테로이드의용도
PE20240780A1 (es) 2021-07-28 2024-04-17 Sage Therapeutics Inc Formas cristalinas de un esteroide neuroactivo
US20250170147A1 (en) 2022-02-28 2025-05-29 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids for treatment of gastrointestinal diseases or conditions
WO2024026337A1 (en) 2022-07-27 2024-02-01 Sage Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a neuroactive steroid
WO2024059608A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Sage Therapeutics, Inc. Deuterated neuroactive steroids
JP2026509303A (ja) 2023-03-14 2026-03-17 キュリア、スペイン、エセ、ア、ウ ３アルファ－ヒドロキシ－３ベータ－アルキルステロイドを調製するための方法および中間体
EP4711377A1 (en) * 2023-05-11 2026-03-18 Shujing Biopharma Co., Ltd Steroid compound, preparation method therefor, and use thereof
WO2026055127A2 (en) * 2024-09-04 2026-03-12 Sage Therapeutics, Inc., A Wholly Owned Subsidiary Of Supernus Pharmaceuticals, Inc. Process for producing a gaba receptor modulator

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3634717A1 (de) * 1986-10-11 1988-04-14 Dynamit Nobel Ag Verfahren zur herstellung von 5-methyltetrazol
US5232917A (en) 1987-08-25 1993-08-03 University Of Southern California Methods, compositions, and compounds for allosteric modulation of the GABA receptor by members of the androstane and pregnane series
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
FR2679263B1 (fr) 1991-07-15 1994-01-14 Staubli Ets Perfectionnements aux ratieres a double leve du type hattersley pour machines a tisser.
US5939545A (en) * 1994-02-14 1999-08-17 Cocensys, Inc. Method, compositions, and compounds for allosteric modulation of the gaba receptor by members of the androstane and pregnane series
ES2296594T3 (es) * 1994-02-14 2008-05-01 Euro-Celtique S.A. Androstanos y pregnanos para la modulacion alosterica del receptor de gaba.
WO1998005337A1 (en) * 1996-08-01 1998-02-12 Cocensys, Inc. Use of gaba and nmda receptor ligands for the treatment of migraine headache
UA73736C2 (en) * 1999-04-29 2005-09-15 Euro Celtic S A Method for alleviating or preventing insomnia and inducing anesthesia
AU2003301368A1 (en) * 2002-10-15 2004-05-04 Medtronic Inc. Scoring of sensed neurological signals for use with a medical device system
US7729773B2 (en) * 2005-10-19 2010-06-01 Advanced Neuromodualation Systems, Inc. Neural stimulation and optical monitoring systems and methods
EP3572417B1 (en) 2011-10-14 2025-12-17 Sage Therapeutics, LLC 3,3 disubstituted 19-nor pregnane compounds, compositions, and uses thereof
ES2805598T3 (es) * 2014-05-29 2021-02-12 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroactivos, composiciones y usos de los mismos
ME03809B (me) * 2014-10-16 2021-04-20 Sage Therapeutics Inc KOMPOZICIJE I POSTUPCI ZA LEČENJE POREMEĆAJA CNS-a

Also Published As

Publication number Publication date
IL292461A (en) 2022-06-01
CA3279948A1 (en) 2025-10-31
AR121661A2 (es) 2022-06-29
KR20240066304A (ko) 2024-05-14
TW202231652A (zh) 2022-08-16
EP3149018B1 (en) 2020-04-29
RU2016151727A3 (sr) 2018-12-03
JP2023123878A (ja) 2023-09-05
PT3705488T (pt) 2022-09-30
AU2021204410A1 (en) 2021-07-22
KR20230021165A (ko) 2023-02-13
RU2016151727A (ru) 2018-07-02
CN114369135A (zh) 2022-04-19
NZ764921A (en) 2023-11-24
ES2927007T3 (es) 2022-10-31
CN114133423A (zh) 2022-03-04
CY1124109T1 (el) 2022-03-24
KR102664412B1 (ko) 2024-05-21
JP2020073577A (ja) 2020-05-14
LT3149018T (lt) 2020-08-10
HRP20201126T1 (hr) 2020-12-11
AU2023285755B2 (en) 2026-03-12
JP2021130696A (ja) 2021-09-09
US20210061850A1 (en) 2021-03-04
EP3149018A1 (en) 2017-04-05
SI3705488T1 (sl) 2022-10-28
US20200165291A1 (en) 2020-05-28
SG11201609813XA (en) 2016-12-29
IL304033A (en) 2023-08-01
SG10201803812TA (en) 2018-06-28
CA2949720A1 (en) 2015-12-03
AU2019279910B2 (en) 2021-07-22
ES2805598T3 (es) 2021-02-12
US20180179247A1 (en) 2018-06-28
HUE059829T2 (hu) 2022-12-28
HRP20221294T1 (hr) 2023-03-03
IL292461B2 (en) 2024-03-01
AU2023285755A1 (en) 2024-01-18
JP6892936B2 (ja) 2021-06-23
KR102494061B1 (ko) 2023-01-31
PL3705488T3 (pl) 2022-12-05
MX2016015532A (es) 2017-02-27
MX2021005099A (es) 2021-06-15
JO3691B1 (ar) 2020-08-27
TWI839649B (zh) 2024-04-21
IL248948A0 (en) 2017-01-31
AU2015266447A1 (en) 2016-12-01
LT3705488T (lt) 2022-09-26
MX2021005106A (es) 2021-06-15
CN106661078A (zh) 2017-05-10
AU2021204410B2 (en) 2023-09-21
US20210061849A1 (en) 2021-03-04
PT3149018T (pt) 2020-07-21
SMT202200416T1 (it) 2022-11-18
PH12016502342A1 (en) 2017-02-13
DK3705488T3 (da) 2022-10-03
EP3149018A4 (en) 2017-12-06
EP3705488A1 (en) 2020-09-09
KR20170003706A (ko) 2017-01-09
AR100691A1 (es) 2016-10-26
BR112016027508A2 (pt) 2018-06-26
MX382131B (es) 2025-03-13
RU2699359C2 (ru) 2019-09-05
CA2949720C (en) 2025-11-18
HUE050028T2 (hu) 2021-12-28
IL248948B (en) 2022-09-01
TW202426001A (zh) 2024-07-01
US20260116912A1 (en) 2026-04-30
US20240076310A1 (en) 2024-03-07
SI3149018T1 (sl) 2020-10-30
JP2017516793A (ja) 2017-06-22
EP3705488B1 (en) 2022-08-03
NZ764941A (en) 2023-11-24
JP6652934B2 (ja) 2020-02-26
WO2015180679A1 (en) 2015-12-03
PH12021550762A1 (en) 2023-07-17
MX2023004352A (es) 2023-05-08
TW201625661A (zh) 2016-07-16
IL292461B1 (en) 2023-11-01
EP4144746A1 (en) 2023-03-08
JP7386204B2 (ja) 2023-11-24
DK3149018T3 (da) 2020-07-20
SMT202000406T1 (it) 2020-09-10
PL3149018T3 (pl) 2021-01-25
RS60529B1 (sr) 2020-08-31
NZ726260A (en) 2023-11-24
RU2019126637A (ru) 2019-10-03
MX394493B (es) 2025-03-24
AU2019279910A1 (en) 2020-01-16
AU2026201227A1 (en) 2026-03-12
US20260116911A1 (en) 2026-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2023285755B2 (en) Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
RS58297B1 (sr) 19-nor c3,3-disupstituisani c21-n-pirazolil steroidi i postupci za njihovu upotrebu
HK40089512A (en) Neuroactive steroids, compositions and uses thereof
HK40034607B (en) Neuroactive steroids, compositions and uses thereof
HK40034607A (en) Neuroactive steroids, compositions and uses thereof
HK1232889B (en) Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
HK1232889A1 (en) Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
BR112016027508B1 (pt) Composto esteróide neuroativo, seu sal, composição farmacêutica, seus usos e processo para preparar o composto
BR122023011040B1 (pt) Compostos esteróides neuroativos e seus sais, composição farmacêutica e seus usos