RS63678B1

RS63678B1 - Postupak za pripremu ekstrakta lekovitih biljaka

Info

Publication number: RS63678B1
Application number: RS20220963A
Authority: RS
Inventors: Kirti S Laddha; Shreeram N Agharkar
Original assignee: Moleac Pte Ltd
Priority date: 2015-09-14
Filing date: 2016-09-13
Publication date: 2022-11-30
Also published as: JP2021107411A; CN113893278A; CN108025030B; SG10201507607RA; JP2018531915A; HUE060248T2; MY191037A; BR112018004939B1; EP3349772A1; AU2016322351B2; JP7236489B2; CA2998577A1; WO2017048191A1; ES2928369T3; KR102323567B1; LT3349772T; SI3349772T1; EP3349772A4; PT3349772T; RU2018112123A

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na novi postupak za pripremanje ekstrakta lekovitih biljaka koji se upotrebljavaju u tradicionalnoj kineskoj medicini (TCM). Pronalazak je definisan patentnim zahtevima.

STANJE TEHNIKE

[0002] Predmetni pronalazak se bavi novim, pojednostavljenim postupkom za propratnu proizvodnju izvesnih ekstrakta lekovitih biljaka. Postupak pronalaska uključuje inovativan korak ekstrakcije sa dobijenim ekstraktima koji imaju upotrebu u pripremi proizvoda od lekovitih biljaka koji imaju medicinske benefite.

[0003] Predmetni pronalazak se može, naročito, primeniti na proizvodnju višestrukih ekstrakta koji se upotrebljavaju u pripremi komercijalnih proizvoda MLC601<™>i MLC901<™>. MLC601<™>i MLC901<™>pripadaju TCM i obuhvataju devet TCM ekstrakta lekovitih biljaka. MLC601<™>i MLC901<™>se prvenstveno upotrebljavaju u lečenju moždanog udara, ali su prijavljene različite druge upotrebe, uključujući upotrebe opisane u WO2007/106049, WO2010/053456, WO2010/110755 i WO 2013/141818.

[0004] CN 1965966A opisuje postupak za proizvodnju MLC601, koji obuhvata devet TCM ekstrakta lekovitih biljaka iz MLC901 uz pet TCM ekstrakta životinjskog porekla. Postupak uključuje korak vodene ekstrakcije koji se sastoji od kuvanja u vodi devet tradicionalnih kineskih medikamenata (TCM) od lekovitih biljaka tri puta u trajanju od po 1 do 4 sata svaki put. Dobijeni ekstrakti se dalje obrađuju koncentrovanjem, alkoholnom precipitacijom, etanolnom regeneracijom i koracima sušenja da bi se proizvela pasta. Tada se dodaje pet životinjskih TCM ekstrakta, pasta se melje u prah i oblikuje u granule, koje se prskaju isparljivim uljima iz Rhizoma Chuanxiong, Angelica i Acorus gramineus, i pakuju u kapsule.

[0005] Postupci za pripremu smeše ekstrakta lekovitih biljaka takođe su poznati iz CN103947888, CN102846824, CN102847061, CN102078520 i CN102600321.

[0006] Predmetni postupak ima glavne, višestruke i neočigledne modifikacije u odnosu na prethodne postupke za obezbeđivanje TCM ekstrakta lekovitih biljaka koji se mogu uključiti u proizvode kao što su MLC601 i MLC901.

SAŽET PRIKAZ PRONALASKA

[0007] U skladu sa predmetnim pronalaskom, obezbeđen je postupak prema patentnom zahtevu 1.

[0008] Postupak takođe može opciono uključivati ekstrakciju sledećih lekovitih biljaka koje se dodaju u ekstraktor pred zagrevanje smeše u hidroalkoholnom rastvaraču:

a) Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae (koren crvene žalfije ili Dan Shen);

b) Radix Paeoniae rubra (koren crvenog božura):

c) Cvet Carthamus Tinctorius (šafranika ili HongHua);

d) Semen Persicae (semenke Prunus Persica ili Taoren); i

e) Rhizoma Acori tatarinowii (rizom travolisnog iđirota ili Shichangpu).

[0009] Postupak predmetnog pronalaska omogućava poboljšanu mogućnost proizvodnje usled svoje povećane jednostavnosti, pogodnosti i delotvornosti. Posebno, postupak traži manje koraka nego prethodni prijavljeni postupci, i mogu se izostaviti različiti vremenski zahtevni koraci. Dobijeni benefiti uključuju redukovanje vremena potrebnog za postupak, energije i cene.

[0010] Postupak predmetnog pronalaska može se upotrebiti za pripremu proizvoda MLC 601 ili MLC901 bez uključivanja koraka koji uključuje uklanjanje i upotrebu isparljivog ulja iz Rhizoma Chuanxiong, Angelica i Acorus gramineus. Postupak takođe ne zahteva akoholnu precipitaciju ili višestruke ekstrakcije na istoj masi, kao što je prijavljeno u prethodnim postupcima za pripremu MLC 601 and MLC901. Zaista, postupak predmetnog pronalaska pogodno može da obuhvata jedan korak ekstrakcije.

[0011] Predmetni pronalazak takođe demonstrira povećanu reproduktivnost postupka, što dovodi do konzistentnijih serija proizvoda kada se povećaju do proizvodnih nivoa.

REČNIK

[0012] Ovaj odeljak je namenjen obezbeđivanju usmerenja u interpretaciji reči i fraza iznetih u nastavku (i na mestima gde se nalaze njihove odgovarajuće gramatičke varijante). Dalje usmerenje u interpretaciji izvesnih reči i fraza kako se upotrebljavaju ovde (i na mestima gde se nalaze njihove odgovarajuće gramatičke varijante) može se dodatno pronaći u drugim odeljcima ove specifikacije.

[0013] Reči u jednini upotrebljavaju se da opišu elemente i komponente pronalaska. To je učinjeno čisto radi pogodnosti i da bi se preneo generalni smisao pronalaska. Ovaj opis treba čitati tako da uljučuje jedan ili najmanje jedan i jednina takođe uključuje množinu, osim ako kontekst jasno ne ukazuje drugačije. Prema tome, na primer, termin „(jedan) ekscipijens“ uključuje pozivanje na pojedinačni ekscipijens, kao i na veći broj ekscipijenasa (uključujući smeše ekscipijenasa), a pozivanje na „(određeni) ekscipijens“ generalno uključuje pozivanje na jedan ili više ekscipijenasa. Takođe bi trebalo uočiti da se termin „ili“ generalno upotrebljava u značenju „i/ili“ osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije.

[0014] Razumeće se da, premda se termini „prvi“, „drugi“, „treći“, „a)“, „b)“, i „c)“, itd. mogu ovde upotrebljavati da opisijuju različite elemente pronalaska, termini „prvi“, „drugi“, „treći“, „a)“, „b)“, i „c)“, itd. nisu predviđeni da na povezane elemente nužno prenesu niz ili drugu hijerarhiju, ali se mogu upotrebljavati samo za svrhe identifikacije. Niz operacija (ili koraka) nije ograničen na predstavljeni poredak osim ako se drugačije specifično ne ukazuje ili podrazumeva suprotno, kao kontekstom u kome su napravljene kombinacije na koje se poziva. Bilo koja kombinacija koraka metoda ili postupka kako se ovde upotrebljavaju mogu se izvesti u bilo kom poretku (i na nekim mestima istovremeno), osim ako se drugačije specifično ne ukazuje ili podrazumeva suprotno, kao kontekstom u kome je napravljena kombinacija na koju se poziva.

[0015] Kako se upotrebljava ovde, termin „oko“ onako kako se upotrebljava u vezi sa numeričkim vrednostima, predviđen je da obuhvata varijacije od ± 50%, ± 40%, ± 30%, ± 25%, ± 20%, 15%, ± 10%, ± 5%, 3%, 2%, ± 1%, ± 0,5%, 0,25%, ili čak ± 0,1% naznačene količine. Gde je neophodno, reč „oko“ može biti izostavljena iz definicije ili opisa pronalaska.

[0016] Termin „kombinovanje“, kako se upotrebljava ovde u vezi sa kombinacijom dva ili više delova, predviđen je da bude široko interpretiran. Termin uključuje međusobno povezivanje dva ili više delova na bilo koji pogodan način i u bilo kom poželjnom ili pogodnom poretku. U izvesnim izvođenjima to može uključivati jednoobrazno i blisko povezivanje delova. U izvesnim izvođenjima, termin „kombinovanje“ se može odnositi na dodavanje u smešu, mešanje, oblaganje ili na bilo koje drugo pogodno sredstvo za kombinovanje dva ili više delova.

[0017] Kako se upotrebljava ovde, termin „obuhvatati“ znači „uključivati“. Prema tome, treba razumeti da termin „obuhvatati“ uključuje u svom obimu izvođenja u kojima su prisutni jedan ili više dodatnih, nenavedenih elemenata, kao i restriktivniji termin „sastojati se od“ (tj. gde su prisutni samo navedeni elementi).

[0018] Termin „dnevna doza“ kako se upotrebljava ovde može biti u obliku jedne tablete ili kapsule itd. ili više tableta ili kapsula itd. koje treba uzeti određenog dana. Međutim, treba razumeti da doze mogu da variraju zavisno od potreba pacijenata i ozbiljnosti stanja koje se leči itd.

[0019] Termin „lekovita biljka“ (herb) kako se upotrebljava ovde uključuje pozivanje na biljku (plant) vrednovanu zbog svojih medicinskih svojstava i na bilo koji deo biljke ili materije dobijene iz biljke (npr. ekstrakti ili dekokti lekovitih biljaka) koji sadrže aktivni sastojak (sastojke) lekovite biljke, a poželjno glavni medicinski aktivan sastojak (sastojke) lekovite biljke. Jedan primer lekovite biljke je TCM biljnog porekla, ali druge lekovite biljke su predočene kao materijali biljnog porekla koji se koriste u Kampo ili ajurvedskoj medicini itd.

[0020] Termin „neurouslovljavanje“ (neuroconditioning), kako se koristi ovde, uključuje pozivanje na farmakološki izazvane molekularne događaje koji sprečavaju ili umanjuju moguće buduće oštećenje mozga. Neurouslovljavanje rezultuje u obezbeđivanju mozgu tolerancije protiv ishemičnih, epileptičnih ili drugih događaja koji izazivaju oštećenja. Efekat je sličan prethodnom uslovaljavanju (preconditioning) (klinički i eksperimentalni pristup koji se pokazao kao delotvoran), ali ne zahteva izlaganje stresnim stimulansima. Neurouslovljavanje profilaktično indukuje toleranciju kod pacijenata, kao što su oni pod rizikom od povrede. Primeri takvih povreda uključuju povrede koje rezultuju iz stanja izabranog iz grupe koja se sastoji od: ishemijskog, prolaznog ili trajnog, fokalnog ili generalizovanog; napada, fokalnog ili generalizovanog; inflamatornog; toksičnog (npr. povezanog sa radijacijom, hemijskim supstancama ili lekovima); imunološkog; infektivnog; metaboličkog, nutricionog; traumatskog; kompresivnog; neoplastičnog; degenerativnog; genetskog, urođenog; i proceduralnog (uključujući na primer one kojima je potrebna generalna anestezija, stezanje (clamping) velikih krvnih sudova, ili otvaranje kranijalne šupljine).

[0021] Termin „neuroprotekcija“ kako se koristi ovde uključuje pozivanje na očuvanje neuronskog tkiva pod rizikom od umiranja, kao što je tokom udara ili u periodu nakon udara. Termin „neuroprotekcija“ (i radi izbegavanja sumnje, njegove gramatičke varijante) mogu u skladu s tim da se odnose na podsticanje ili unapređivanje ćelijskog preživljavanja, ili prevenciju ćelijske smrti, gde su ćelije pod rizikom od ćelijske smrti, kao što je tamo gde su ćelije bile traumatizovane i velika je verovatnoća da bi pod normalnim okolnostima (tj. bez intervencije/lečenja) umrle. Neuroprotekcija se može upotrebiti da zaštiti ćelije od stresa (npr. nedostatak kiseonika, nedostatak glukoze, glutamatski stres (glutamate stress), slobodni radikali) u nervnom sistemu, kao u mozgu. Takođe, unapređivanjem preživljavanja (promoting survival) moguće je sprečiti ili usporiti bolesti ili sprečiti ili usporiti dalju degeneraciju nervnog sistema kod pojedinaca koji pate od degenerativnog poremećaja.

[0022] Termin „udar“ odnosi se na iznenadnu smrt ćelija tkiva usled nedostatka kiseonika kada je dotok krvi onemogućen zapušavanjem ili pucanjem arterije. Udar je vaskularni udes koji može da se odigra u mozgu ili srčanom sistemu. Potonje stanje medicinski je poznato kao „infarkt miokarda“, a još je poznatije kao „srčani udar“. Moždani udar uključuje ishemijski i hemoragični moždani udar.

[0023] Termin „lečenje“ kako se koristi ovde predviđen je da se široko tumači i uključuje pozivanje na bilo koju i sve upotrebe koje leče bolest ili poremećaj, ili simptome bolesti ili poremećaja (npr. redukuju ozbiljnost bolesti/poremećaja ili njihove simptome, redukuju učestalost simptoma itd.), sprečavaju uspostavljanje bolesti/poremećaja, ili na drugi način sprečavaju, ometaju, usporavaju ili preokreću napredovanje bolesti/poremećaja ili drugih nepoželjnih simptoma na bilo koji drugi način, čak i ako je lečenje konačno neuspešno. Lečenje može biti s obzirom na pacijenta koji već ima bolest/poremećaj, ili s obzirom na pacijenta koji je sklon da ima neku bolest/poremećaj, ili kod koga bolest/poremećaj treba sprečiti. Prema tome, termin „lečenje“ (i radi isključivanja sumnje, njegove gramatičke varijante kao što su „lečiti“ itd.) može se odnositi na terapeutsko lečenje ili na profilaktičko ili preventivno lečenje.

[0024] Termin „oblik pojedinačne doze“ (i slični izrazi kao što je „pojedinačna doza“) odnose se na entitet jedne isporuke leka, npr. tabletu, kapsulu ili kesicu, sa poželjnim oblicima pojedinačne doze bilo da oni sadrže dnevnu dozu ili jedinicu, dnevnu pod-dozu, ili odgovarajuću prethodno određenu količinu ekstrakta.

[0025] Tokom ovog prikaza, različiti aspekti ovog pronalaska mogu biti predstavljeni u formatu opsega.

[0026] U skladu s tim, trebalo bi smatrati da opis opsega ima specifično prikazane sve moguće pod-opsege kao i individualne numeričke vrednosti u okvru tog opsega. Na primer, treba smatrati da opis opsega kao što je od 1 do 6 ima specifično prikazane pod-opsege kao što je od 1 do 3, od 1 do 4, od 1 do 5, od 2 do 4, od 2 do 6, od 3 do 6 itd., kao i individualne brojeve u okviru tog opsega, na primer, 1, 2, 3, 4, 5 i 6. To se primenjuje bez obzira na širinu opsega.

[0027] Osim ako se ne ukazuje drugačije, svi tehnički i naučni termini koji se ovde koriste imaju isto značenje kao što se obično podrazumeva nekome uobičajene stručnosti u oblasti kojoj pripada pronalazak.

SAŽET OPIS SLIKA NACRTA

[0028]

Slika 1: Šematski prikaz jednog izvođenja postupka za proizvođenje rasutih granula od devet lekovitih biljaka.

Slika 2: Šematski prikaz koji pokazuje pregled jednog izvođenja postupka za proizvođenje rasutih granula od devet lekovitih biljaka.

Slika 3: Šematski prikaz jednog izvođenja postupka za proizvođenje rasutih granula od četiri lekovite biljke.

DETALJAN OPIS POŽELJNIH IZVOĐENJA

[0029] Predmetni pronalazak obezbeđuje nov i poboljšan postupak za proivođenje MLC901 kao i proizvode od lekovitih biljaka koji obuhvataju devet TCM ekstrakta lekovitih biljaka MLC901, zajedno sa njegovim potkombinacijama, pri čemu se potkombinacije sastoje od ekstrakta dobijenih od sledećih četiri lekovite biljke:

(i) Radix Astragali (koren opnastog kozlinca ili Huang Qi);

(ii) Rizom Ligusticum Chuanxiong (Chuan Xiong);

(iii) Radix Angelicae sinensis (koren kineske anđelike ili DanGui); i

(iv) Radix Polygalae (koren krestušca, Polygala tenuifolia Willd., Polygala sibirica L. ili Yuanzhi).

[0030] Kako je pokazano u Tabeli 1, MLC901 (takođe poznat kao NeuroAiD II) sastavljen je od devet prirodnih biljnih sastojaka ili lekovitih biljaka. Te lekovite biljke su sve TCM lekovite biljke.

Tabela 1: TCM upotrebljavani u MLC901

[0031] Prvi aspekat pronalaska obezbeđuje postupak za pripemu smeše ekstrakta lekovitih biljaka, pri čemu se postupak sastoji od dodavanja:

(i) Radix Astragali (koren opnastog kozlinca ili Huang Qi);

(ii) Rizom Ligusticum Chuanxiong (Chuan Xiong);

(iii) Radix Angelicae sinensis (koren kineske anđelike ili DanGui); i

(iv) Radix Polygalae (koren krestušca, Polygala tenuifolia Willd., Polygala sibirica L. ili Yuanzhi) u ekstraktor u vidu suvih lekovitih biljaka u odnosu suve mase od 5:1:1:1 (i):(ii):(iii):(iv) redom, i zagrevanja smeše suvih lekovitih biljaka u vodenom organskom rastvaraču, da bi se proizveo rastvor koji sadrži smešu ekstrakta lekovitih biljaka.

[0032] U jednom izvođenju, postupak može takođe opciono uključivati ekstrakciju sledećih lekovitih biljaka:

a) Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae (koren crvene žalfije ili Dan Shen);

b) Radix Paeoniae rubra (koren crvenog božura);

c) Flower of Carthamus Tinctorius (šafranika ili HongHua);

d) Semen Persicae (semenke Prunus Persica ili Taoren); i

e) Rhizoma Acori tatarinowii (rizom travolisnog iđirota ili Shichangpu).

[0033] Opcioni koraci u nizu koji slede posle gore opisanog postupka ekstrakcije jesu:

i. odvajanje čestične materije iz ekstrakcionog rastvora;

ii. koncentrovanje ekstrakcione smeše uklanjanjem rastvarača; i

iii. sušenje koncentrovane ekstrakcione smeše da bi se dobio osušeni proizvod ekstrakcije.

[0034] U jednom izvođenju, devet lekovitih biljaka se upotrebljava u postupku ekstrakcije, naime (i), (ii), (iii) i (iv) gore, zajedno sa a), b), c), d) i e) gore.

[0035] U drugim izvođenjima, samo četiri lekovite biljke se upotrebljavaju u postupku ekstrakcije, naime (i), (ii), (iii) i (iv) gore.

[0036] U izvesnim izvođenjima, ekstrakti lekovitih biljaka ili proizvodi od lekovitih biljaka pripremljeni postupkom ovog pronalaska mogu dalje obuhvatati jedan ili više dodatnih aktivnih sastojaka, uključujući jedan ili više TCM ekstrakta dobijenih od biljaka (npr. lekovitih biljaka) i/ili životinjskog porekla, jedan ili više prirodnih aktivnih sastojaka, jedan ili više farmaceutskih jedinjenja, ili njihovih smeša. Kada su prisutni, dodatni ekstrakti lekovitih biljaka mogu se proizvesti ili izvorno dobiti odvojeno i kombinovati sa ekstraktima pripremljenim postupkom ovog pronalaska. Ako je prikladno, dodatni ekstrakti lekovitih biljaka mogu se takođe pripremiti upotrebom postupka ovog pronalaska, pogodno metodom „jednog lonca“ gde se sve lekovite biljke ekstrahuju zajedno.

[0037] U daljem izvođenju, jedna ili više lekovitih biljaka mogu se podvrći jednom ili više koraka prethodnog tretiranja pre ekstrahovanja u skladu sa postupkom ovog pronalaska. Koraci prethodnog tretiranja mogu proizvesti lekovite biljke u pogodnijim ili formama koje više odgovaraju za upotrebu kao početni materijal u postupku predmetnog pronalaska. Primeri koraka prethodnog tretiranja uključuju: čišćenje, sušenje, i povećavanje ukupne površine lekovitih biljaka (npr. drobljenje ili redukovanje veličine), i njihove kombinacije. U jednom izvođenju, jedna ili više lekovitih biljaka se čisti (npr. pranjem vodom) da bi se uklonila nečistoća ili čestice tla i tome slično.

[0038] Dok se postupak pronalaska može izvoditi na sveže ubranom materijalu lekovitih biljaka, može biti poželjno upotrebiti osušene lekovite biljke. Prema tome, u jednom posebnom izvođenju pronalaska, jedna ili više (npr. sve) lekovitih biljaka se suše pre ekstrahovanja. Pogodne metode za sušenje lekovitih biljaka biće poznate u struci, i uključuju sušenje vazduhom i zagrevanje.

[0039] Lekovite biljke odabrane za ekstrakcioni postupak ovog pronalaska mogu takođe biti prethodno tetirane da bi se povećala njihova ukupna površina. Na primer, lekovite biljke mogu biti redukovane po veličini da bi se dobile čestice (npr. prah), manji komadi lekovitih biljaka, ili njihova smeša. Veličina materijala lekovitih biljaka može uticati na prinos dobijenog ekstrakta. Odabrane lekovite biljke mogu biti prethodno tretirane zajedno ili pojedinačno da bi se povećala njihova ukupna površina a, ako je to drugo slučaj, pojedinačne lekovite biljke potom kombinovane pre ekstrakcije.

[0040] Pogodne metode za redukovanje veličine biće poznate upućenima u struku, npr. drobljenje, seckanje ili sprašivanje. Lekovite biljke se takođe mogu zamrznuti (npr. u tečnom azotu) i onda izdrobiti ili fragmentisati u manje komade ili čestice kao što je prah.

[0041] Sprašivanje ili pulverizacija (termini se mogu upotrebljavati naizmenično) može se postići bilo kojim pogodnim sredstvima, kao što je upotrebom mašine za drobljenje ili mlevenje. Kada se upotrebljava mašina za drobljenje ili slično, mogu se upotrebiti spori obrti u minuti (rpm) sa velikom veličinom mreže da bi se proizveo materijal lekovitih biljaka relativno veće veličine (kao što su sečeni komadi), dok će visoka brzina i mala veličina mreže (npr. #8-10) rezultovati u prahu. Čestice veće od mreže ostaće u mašini i mogu se podvrgnuti daljem drobljenju. Primeri mašina za drobljenje koje se mogu upotrebiti uključuju mlin sa čekićem, kuglični mlin i cilindrični mlin.

[0042] Kada se u postupku upotrebljava filtracija, trebalo bi da su lekovite biljke dovedene do odgovarajuće veličine kako bi se ublažilo zapušavanje pora filtera. Ako je materijal lekovitih biljaka previše grub, može ekstrakciju učiniti sporijom i manje efikasnom.

[0043] Veličina čestica sprašenog materijala lekovitih biljaka može biti do oko 3,5 mm, do oko 3mm, do oko 2,7 mm, do oko 2,5 mm, do oko 2,4 mm, do oko 2,3 mm, do oko 2,2 mm, do oko 2,1 mm, do oko 2 mm ili do oko 2,0 mm, do oko 1,9 mm, do oko 1,8 mm, do oko 1,7 mm, do oko 1,6 mm, ili do oko 1,5 mm. U jednom izvođenju, veličina čestica je do oko 2,6 mm, 2,5 mm, do oko 2,4 mm, do oko 2,3 mm, do oko 2,2 mm, do oko 2,1 mm, do oko 2 mm ili do oko 2,0 mm, do oko 1,9 mm, ili do oko 1,8 mm. U drugom izvođenju, veličina čestica je do oko 2,4 mm, ili do oko 2 mm.

[0044] U izvesnim izvođenjima, sprašeni materijal lekovitih biljaka provlači se kroz mrežu, kao što je mreža veličine 8 ili 10, da bi se proizveo materijal lekovitih biljaka željene veličine. Broj veličine mreže zasniva se na U.S. stadardima za veličinu mreže, gde veličina 8 odgovara otvoru od 2,38 mm, a veličini 10 odgovara otvor od 2,00 mm. Prema tome, čestice koje imaju veličinu do oko 2,00 mm moguće je da su dobijene upotrebom mreže veličine 10, a čestice koje imaju veličinu do oko 2,38 mm moguće je da su dobijene upotrebom mreže veličine 8.

[0045] U izvesnim izvođenjima, jedna ili više lekovitih biljaka se prethodno tretiraju pre ekstrakcije fragmentisanjem lekovitih biljaka u male komade, npr. komade od oko 5 cm ili manje, oko 4 cm ili manje, oko 3 cm ili manje, oko 2,5 cm ili manje, oko 2 cm ili manje, oko 1,5 cm ili manje, oko 1 cm ili manje, ili oko 0,5 cm ili manje.

[0046] U izvesnim izvođenjima, jedna ili više lekovitih biljaka se sprašuju i jedna ili više lekovitih biljaka su u malim komadima pred ekstrakciju. Takođe su predviđena izvođenja u kojima je jedna ili više lekovitih biljaka smeša sprašenih lekovitih biljaka i malih komada lekovitih biljaka. U skladu s tim, svaka od lekovitih biljaka može biti sprašena, u malim komadima, ili smeša sprašenih lekovitih biljaka i malih komada lekovitih biljaka.

[0047] U posebnom izvođenju, lekovite biljke se prethodno tretiraju pomoću:

(i) čišćenja;

(ii) sušenja; i/ili

(iii) povećavanja ukupne površine, npr. formiranjem čestica (npr. praha) i/ili manjih komada lekovitih biljaka.

[0048] Jedan ili više koraka prethodnog tretiranja mogu se izvesti u bilo kom pogodnom redu. Uprkos tome, može biti poželjno da se gorenavedeni (i), (ii) i (iii) izvedu po redu.

[0049] Poželjna količina svake lekovite biljke koja se upotrebljava u postupku predmetnog pronalaska može biti izmerena u bilo kom pogodnom stupnju prethodnog tretiranja, na primer, nakon sušenja ili povećavanja ukupne površine lekovite biljke.

[0050] U jednom izvođenju, Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae i Radix Astragali upotrebljavaju se u postupku predmetnog pronalaska. Odnos suve mase Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae prema Radix Astragali može biti, na primer, u opsegu od oko 1:2 do oko 1:10; ili u opsegu od oko 1:2,5 do oko 1:9; ili u opsebu od oko 1:3 do oko 1:8; ili u opsegu od oko 1:3,5 do oko 1:7; ili u opsegu od oko 1:4 do oko 1,6; ili u opsegu od oko 1 do oko 5.

[0051] U drugom izvođenju, Radix Paeoniae rubra (koren crvenog božura) i Radix Astragali upotrebljavaju se u postupku predmetnog pronalaska. Odnos suve mase Radix Paeoniae rubra (koren crvenog božura) prema Radix Astragali može biti, na primer, u opsegu od oko 1:2 do oko 1:10; ili u opsegu od oko 1:2,5 do oko 1:9; ili u opsegu od oko 1:3 do oko 1:8; ili u opsegu od oko 1:3,5 do oko 1:7; ili u opsegu od oko 1:4 do oko 1.6; ili u opsegu od oko 1 do oko 5.

[0052] U drugom izvođenju, rizom Ligusticum Chuanxiong (Chuan Xiong) i Radix Astragali upotrebljavaju se u postupku predmetnog pronalaska. Odnos suve mase rizoma Ligusticum Chuanxiong (Chuan Xiong) prema Radix Astragali može biti, na primer, u opsegu od oko 1:2 do oko 1:10; ili u opsegu od oko 1:2,5 do oko 1:9; ili u opsegu od oko 1:3 do oko 1:8; ili u opsegu od oko 1:3,5 do oko 1:7; ili u opsegu od oko 1:4 do oko 1.6; ili u opsegu od oko 1 do oko 5.

[0053] U drugom izvođenju, Radix Angelicae sinensis i Radix Astragali upotrebljavaju se u postupku predmetnog pronalaska. Odnos suve mase Radix Angelicae sinensis prema Radix Astragali može biti, na primer, u opsegu od oko 1:2 do oko 1:10; ili u opsegu od oko 1:2,5 do oko 1:9; ili u opsegu od oko 1:3 do oko 1:8; ili u opsegu od oko 1:3,5 do oko 1:7; ili u opsegu od oko 1:4 do oko 1.6; ili u opsegu od oko 1 do oko 5.

[0054] U drugom izvođenju, cvet Carthamus Tinctorius (šafranika ili HongHua) i Radix Astragali upotrebljavaju se u postupku predmetnog pronalaska. Odnos suve mase cveta Carthamus Tinctorius prema Radix Astragali može biti, na primer, u opsegu od oko 1:2 do oko 1:10; ili u opsegu od oko 1:2,5 do oko 1:9; ili u opsegu od oko 1:3 do oko 1:8; ili u opsegu od oko 1:3,5 do oko 1:7; ili u opsegu od oko 1:4 do oko 1.6; ili u opsegu od oko 1 do oko 5.

[0055] U drugom izvođenju, Semen Persicae (semenke Prunus Persica ili Taoren) i Radix Astragali upotrebljavaju se u postupku predmetnog pronalaska. Odnos suve mase Semen Persicae prema Radix Astragali može biti, na primer, u opsegu od oko 1:2 do oko 1:10; ili u opsegu od oko 1:2,5 do oko 1:9; ili u opsegu od oko 1:3 do oko 1:8; ili u opsegu od oko 1:3,5 do oko 1:7; ili u opsegu od oko 1:4 do oko 1.6; ili u opsegu od oko 1 do oko 5.

[0056] U drugom izvođenju, Radix Polygalae (koren krestušca, Polygala tenuifolia Willd., Polygala sibirica L. ili Yuanzhi) i Radix Astragali upotrebljavaju se u postupku predmetnog pronalaska. Odnos suve mase Radix Polygalae prema Radix Astragali može biti, na primer, u opsegu od oko 1:2 do oko 1:10; ili u opsegu od oko 1:2,5 do oko 1:9; ili u opsegu od oko 1:3 do oko 1:8; ili u opsegu od oko 1:3,5 do oko 1:7; ili u opsegu od oko 1:4 do oko 1.6; ili u opsegu od oko 1 do oko 5.

[0057] U drugom izvođenju, Rhizoma Acori tatarinowii (rizom travolisnog iđirota ili Shichangpu) i Radix Astragali upotrebljavaju se u postupku predmetnog pronalaska. Odnos suve mase Rhizoma Acori tatarinowii prema Radix Astragali može biti, na primer, u opsegu od oko 1:2 do oko 1:10; ili u opsegu od oko 1:2,5 do oko 1:9; ili u opsegu od oko 1:3 do oko 1:8; ili u opsegu od oko 1:3,5 do oko 1:7; ili u opsegu od oko 1:4 do oko 1.6; ili u opsegu od oko 1 do oko 5.

[0058] Razumeće se da se sveže ubrane ili „vlažne“ lekovite biljke takođe mogu upotrebiti u predmetnom pronalasku. Kada se upotrebljavaju sveže ili „vlažne“ lekovite biljke, odnosi suve mase prema prethodno navedenom i kako sledi u produžetku predstavljaju ekvivalent suvoj masi vlažne mase svežih lekovitih biljaka.

[0059] Kada se Rhizoma Acori tatarinowii (rizom travolisnog iđirota ili Shichangpu) upotrebljava u postupku predmetnog pronalaska, može biti poželjno redukovati nivoe bilo kojih potencijalno toksičnih esencijalnih (na koje se ovde poziva i kao na „isparljiva“) ulja, generalno pre (ali potencijalno nakon) izvođenja postupka ekstrakcije. Pogodnosti radi, na ovu lekovitu biljku se ovde takođe može pozivati kao ’Acori’ ili ’Acori rhizoma’. Posebno, može biti poželjno redukovati nivo azarona (npr. njegovih alfa i beta izomera) koji su glavni činioci esencijalnih ulja biljke Acori, da bi se omogućila, ili olakšala, proizvodnja proizvoda od lekovitih biljaka sa netoksičnim nivoom azarona dok se neka količina azarona zadržava zbog njegovih korisnih terapeutskih svojstava. Bezbedne granice za konzumaciju beta azarona ustanovljene su na 0,115 mg po osobi na dan (ekvivalent 0,002 mg/kg telesne mase/dnevno) (videti Chen et al. Planta Med 2009 Oct 8;75(13): 1448-52. Epub 2009 Jun 8). Očigledno, količina beta azarona koja se može bezbedno davati pacijentu neće zavisiti samo od količine ili koncentracije beza azarona u proizvodu, nego takokođe od doze proizvoda koju je pacijent primio. Sadržaj beta azarona može se analizirati upotrebom bilo kog pogodnog metoda, kao što je gasna hromatografija ili HPLC.

[0060] U izvesnim izvođenjima, nivo prisutnog alfa i beta azarona može se redukovati destilacijom, kao recimo destilacijom vodenom parom ili destilacijom vodom. Parametri tokom postupka koji se mogu upotrebiti radi kontrole koncentracije azarona u destilatu biljke Acori uključuju vreme destilacije i obim destilata i uljane faze u destilaciji.

[0061] Kada se upotrebljava destilacija vodenom parom, dovoljna količina vode će generalno biti upotrebljena da navlaži sloj biljke Acori. Tokom destilacije vodenom parom, vodena para se ubrizgava u destilatorni iz drugog rezervoara (npr. kotla).

[0062] Kad se određuje odgovarajuća zapremina vode radi upotrebe za destilaciju vodom ili destilaciju vodenom parom, razmatranja će tipično uključivati količinu prisutne biljke Acori, kapacitet destilacionog suda, vreme za destilaciju, i cenu. Prekomerna upotreba vode usporiće postupak jer će duže potrajati dok ne dođe do vrenja/isparavanja i biće takođe potrebno više energije. Obrnuto, ako se upotrebi premalo vode, onda se neće izdvojiti dovoljno ulja. Poželjna koncentracija alkohola u koraku ekstrakcije može se takođe uzeti u obzir budući da će koncentracija alkohola ekstrakcione smeše zavisiti od količine vode i alkohola koji se dodaju u ekstraktor i prekomerna upotreba vode u destilaciji biljke Acori rezultovaće u razređenijem dekoktu koji, kada se doda u ekstraktor, može dovesti do toga da ekstrakciona smeša ima manju koncentraciju alkohola od poželjne koncentracije alkohola.

[0063] Destilacija vodom ili destilacija vodenom parom može se pogodno izvesti pod atmosferskim pritiskom, mada se takođe može izvesti pod povišenim pritiskom.

[0064] U jednom izvođenju, destilacija se nastavlja sve dok se ulje suštinski potpuno ne predestiluje.

[0065] U izvesnim izvođenjima, odnos suve mase (g) biljke Acori koja se upotrebljava u koraku destilacije prema zapremini dekokta biljke Acori koja se dobija iz destilacije (ml) kreće se u opsegu od oko 1:3 (g/ml) do oko 1:35 (g/ml), ili od oko 1:5 (g/ml) do oko 1:30 (g/ml), ili od oko 1:7 (g/ml) do oko 1:30 (g/ml), ili od oko 1:7 (g/ml) do oko 1:27 (g/ml), ili od oko 1:7 (g/ml) do oko 1:25 (g/ml), ili od oko 1:8 (g/ml) do oko 1:23 (g/ml).

[0066] U izvesnim izvođenjima, odnos suve mase (g) biljke Acori koja se upotrebljava u koraku destilacije prema zapremini dekokta biljke Acori koja se dobija iz destilacije (ml) kreće se u opsegu od oko 1:5 (g/ml) do oko 1:15 (g/ml), ili od oko 1:7 (g/ml) do oko 1:13 (g/ml), ili od oko 1:8 (g/ml) do oko 1:12 (g/ml), ili od oko 1:9 (g/ml) do oko 1:11 (g/ml), ili od oko 1:10 (g/ml).

[0067] U izvesnim izvođenjima, odnos suve mase (g) biljke Acori koja se upotrebljava u koraku destilacije prema zapremini dekokta biljke Acori koja se dobija iz destilacije (ml) kreće se u opsegu od oko 1:10 (g/ml) do oko 1:30 (g/ml), ili od oko 1:15 (g/ml) do oko 1:25 (g/ml), ili od oko 1:17 (g/ml) do oko 1:23 (g/ml), ili od oko 1:19 (g/ml) do oko 1:21 (g/ml), ili oko 1:20 (g/ml).

[0068] Biljka Acori zajedno sa dekoktom može se upotrebiti u narednom postupku ekstrakcije ovog pronalaska zajedno sa drugim lekovitim biljkama.

[0069] Pogodno, biljka Acori i druge lekovite biljke upotrebljavaju se u skladu sa odnosima pomenutim gore. Masa upotrebljene biljke Acori, kada se poziva na prethodno pomenute odnose, uzima se da je masa biljke Acori da bi se proizveli biljka Acori i dekokt koji se dodaje u ekstraktor.

[0070] U izvesnim izvođenjima, barem se deo destilata upotrebljava u proizvođenju ekstrakta lekovitih biljaka ili proizvoda od lekovitih biljaka ovog pronalaska. Kada se upotrebljava barem deo vodene faze destilata, on se ili uvodi u posudu koja sadrži ostatak i dekokt biljke Acori, ili se dodaje u ekstraktor zajedno sa ostatkom i dekoktom biljke Acori i drugim lekovitim biljkama koje treba ekstrahovati. Kada se upotrebljava barem deo uljane faze destilata, ulje se može uvesti u bilo kom pogodnom koraku u postupku. Kada se ulje dodaje jednoj ili više drugih lekovitih biljaka (koje mogu, na primer, biti u obliku tečnog ekstrakta, rasutog proizvoda npr. rasutih granula, itd.), materijal lekovitih biljaka kome se ulje dodaje u suštini je suv kako bi se olakšala apsorpcija ulja. Pogodno, ulje se dodaje jednoj ili više drugih lekovitih biljaka na stupnju postupka kada jedna ili više drugih lekovitih biljaka nije/nisu više izložene toploti. Tipično, ulje će se dodavati pri kraju postupka pronalaska, i u jednom izvođenju dodaje se rasutom proizvodu pronalaska (npr. rasutim granulama), opciono takođe sa lubrikantom (npr. magnezijum stearatom).

[0071] U izvesnim izvođenjima, ulje se može naprskati na proizvod (npr. rasuti proizvod) pred pakovanje, na primer, u skladu sa metodom (metodima) opisanim u CN1965966.

[0072] U izvesnim izvođenjima, upotrebljava se oko 5%, oko 10%, oko 20%, oko 30%, oko 40%, oko 50%, oko 60%, oko 70%, oko 80%, oko 90% ili oko 95% ulja. Opciono se upotrebljava manje od oko 5%, manje od oko 10%, manje od oko 20%, manje od oko 30%, manje od oko 40%, manje od oko 50%, manje od oko 60%, manje od oko 70%, manje od oko 80%, manje od oko 90% ili manje od oko 95% ulja. Opciono se upotrebljava do oko 5%, do oko 10%, do oko 20%, do oko 30%, do oko 40%, do oko 50%, do oko 60%, do oko 70%, do oko 80%, do oko 90% ili do oko 95%. Opciono, upotrebljava se oko 5% do oko 95%, oko 10% do oko 90%, oko 20% do oko 80%, oko 30% do oko 70%, oko 40% do oko 60%, oko 10% do oko 50%, oko 10% do oko 40%, oko 5% do oko 35%, oko 5% do oko 30%, oko 5% do oko 25%, oko 5% do oko 20%, oko 5% do oko 15%, ili oko 5% do oko 10% ulja.

[0073] Drugi metodi za redukovanje nivoa azarona u ekstraktu/proizvodu lekovitih biljaka uključuju: (1) uklanjanje isparljivog ulja ekstrakcijom superkritičnih fluida upotrebom fluida ugljen-dioksida [videti Puri R. K. (1998) Indian J. Nat. Prod., 14(2), 3)] i (2) dekokcija (ekstrakcija kipućom vodom). Metodi za pripremu dekokcija lekovitih biljaka opisuju se u TCM Radnom telu Evropske farmakopeje za proizvođenje dekokcija. Videti takođe Chen et al. Planta Med 2009 Oct 8;75(13):1448-52. Epub 2009 Jun 8 gde se opisuje produžena dekokcija za redukovanje beta azarona.

[0074] U jednom izvođenju, postupak predmetnog pronalaska uključuje uklanjanje isparljivog ulja iz Radix Angelicae sinensis i/ili Chuanxiong, npr. pred ekstrakciju lekovitih biljaka. Isparljivo ulje može biti, ako je odgovarajuće, dodato proizvodu na kasnije stupnju postupka, kao recimo rasutom proizvodu pronalaska. To može obezbediti korisna dejstva u smislu biološke aktivnosti dobijenog proizvoda. Metodi opisani gore za uklanjanje isparljivog ulja kod biljke Acori takođe su primenljivi na Radix Angelicae sinensis i Chuanxiong. Slično, dekokt lekovitih biljaka i ostatak lekovitih biljaka dobijeni iz destilacije mogu se pogodno upotrebiti u ekstrakcionom koraku pronalaska, pri čemu se isparljivo ulje zadržava za potencijalnu kasniju upotrebu.

[0075] Vodeni organski rastvarač koji se upotrebljava u ekstrakcionom postupku (a) ovog pronalaska može biti, na primer, hidroalkoholni rastvarač. Alkoholna komponenta hidroalkoholnog rastvarača može biti odabrana od alkohola koji imaju dovoljnu mešljivost sa vodom da bi oformili hidroalkoholni rastvarač. Odabir alkohola može takođe uzeti u obzir predviđenu upotrebu ekstrakta lekovitih biljaka ili proizvoda od lekovitih biljaka kao što su pogodnost (npr. toksičnost) alkohola za ekstrakciju proizvoda koji će se koristiti u lekovima ili drugim kompozicijama za ljudsku ili životinjsku konzumaciju. Primeri alkohola pogodnih za upotrebu kao deo hidroalkoholnog rastvarača uključuju alkanole C2, C3 ili C4, uključujući etanol, izopropanol i propanol, ili njihovu smešu. Poželjno, alkohol u hidroalkoholnom rastvaraču obuhvata etanol ili se sastoji od njega. U drugom izvođenju, obezbeđujemo vodeni alkoholni rastvarač koji obuhvata smešu etanola i izopropanola. Posebno izvođenje je etanol : izopropanol : voda u odnosu 40 : 30 : 30.

[0076] Vodeni organski rastvarač koji se upotrebljava u ekstrakcionom postupku (a) ovog pronalaska može takođe biti, na primer, vodeni aceton ili propilen glikol, koji opciono takođe obuhvata alkanol C2, C3 ili C4, npr. etanol.

[0077] U izvesnim izvođenjima pronalaska, koncentracija alkohola (npr. etanola) u hidroalkoholnom rastvaraču može biti u opsegu od oko 30% (v/v) do oko 90%(v/v), oko 35% (v/v) do oko 90%(v/v), oko 35% (v/v) do oko 85%(v/v), ili oko 35% (v/v) do oko 80% (v/v). U drugim izvođenjima, koncentracija alkohola (npr. etanola) u hidroalkoholnom rastvaraču može biti u opsegu od oko 50% (v/v) do oko 80% (v/v), oko 55% (v/v) do oko 75% (v/v), oko 60% (v/v) do oko 70% (v/v), oko 63% (v/v) do oko 70% (v/v), ili oko 65% do oko 69% (v/v), oko 70% (v/v) do oko 90% (v/v), oko 75% (v/v) do oko 85% (v/v), oko 77% (v/v) do oko 83% (v/v), oko 30% (v/v) do oko 50% (v/v), oko 35% (v/v) do oko 45% (v/v), ili oko 38% (v/v) do oko 42% (v/v).

[0078] U posebnom izvođenju, koncentracija alkohola (npr. etanola) u hidroalkoholnom rastvaraču može biti u opsegu od oko 50% (v/v) do oko 90% (v/v), posebnije oko 57% (v/v) do oko 88% (v/v); posebnije oko 60% (v/v) do oko 85% (v/v); posebnije oko 63% (v/v) do oko 82% (v/v); posebnije oko 65% (v/v) do oko 80% (v/v); posebnije oko 68% (v/v) do oko 78% (v/v); posebnije oko 69% (v/v) do oko 75% (v/v); posebnije oko 70% (v/v) do oko 74% (v/v); posebnije oko 71% (v/v) i oko 73% (v/v); i posebnije oko 72% (v/v).

[0079] Koncentracija alkohola u ekstrakcionoj smeši zavisiće, među drugim faktorima, od zapremine i koncentracije alkohola koji se koristi da bi se oformila ekstrakciona smeša. Drugi faktori će uključivati zapreminu vode ili drugih tečnosti koje se dodaju u ekstraktor. Takve druge tečnosti mogu, na primer, uključivati vodeni dekokt biljke Acori, rizoma Ligusticum Chuanxiong, i/ili Radix Angelicae sinensis kakav se dobija iz destilacije istih da bi se uklonilo ili redukovalo isparljivo ulje u lekovitoj biljci (biljkama).

[0080] U izvesnim izvođenjima, ekstrakciona smeša formira se dodavanjem u ekstraktor lekovitih biljaka i organskog rastvarača, kao što je neki alkohol (npr. etanol). Tipično će voda takođe biti dodata u ekstraktor, premda ako se u ekstraktor doda velika količina vodenog dekokta lekovitih biljaka, tada možda neće biti neophodno dodavati vodu. Željena koncentracija organskog rastvarača (npr. alkohola) može se postići podešavanjem količine vode (ako se upotrebljava) i organskog rastvarača (npr. alkohola) koji se dodaju ekstrakcionoj smeši. Lekovite biljke, voda (ako se upotrebljava) i organski rastvarač (npr. alkohol) mogu se kombinovati pre dodavanja u ekstraktor, i/ili kombinovati u ekstraktoru.

[0081] Lekovite biljke se poželjno dodaju u ekstraktor u prethodno određenom odnosu. Pogodni odnosi su razmotreni gore. Poželjan odnos za lekovite biljke pronalaska je odnos suve mase od oko 1:1, sa izuzetkom biljke Radix Astragali koja može, na primer, biti u odnosu suve mase od oko 5:1 (mas/mas) odnosa prema svakoj od drugih upotrebljenih lekovitih biljaka.

[0082] U izvesnim izvođenjima, alkohol koji se upotrebljava u ekstrakcionom postupku pronalaska jeste etanol koji ima početnu koncentraciju (tj. koncentraciju pred njegovo rastvaranje vodom pre i/ili kao deo postupka ekstrakcije) od više od oko 90% (v/v), 91% (v/v), 92% (v/v), 93% (v/v), 94% (v/v), 95% (v/v), 96% (v/v), 97% (v/v), 97,5% (v/v), 98% (v/v), 98,5% (v/v), 99% (v/v), 99,1% (v/v), 99,2% (v/v), 99,3% (v/v), 99,4% (v/v), 99,5% (v/v), 99,6% (v/v), 99,7% (v/v), 99,8% (v/v), ili 99,9% (v/v).

[0083] U izvesnim izvođenjima su odabrane lekovite biljke koje se dodaju u ekstraktor osušene (npr. osušena sprašena lekovita biljka, osušena lekovita biljka fragmentisana u manje komade, ili mešavina navedenog). Alternativno, kada odabrane lekovite biljke obuhvataju Rhizoma Acori tatarinowii, rizom Ligusticum Chuanxiong ili Radix Angelicae sinensis, one se mogu dodati u ekstraktor kao ostatak ili dekokt lekovite biljke, npr. kao onaj koji je proizveden nakon uklanjanja ili redukovanja isparljivog ulja kao što je opisano ovde.

[0084] Rhizoma Acori tatarinowii se može dodati u ekstraktor u obliku ostatka i dekokta biljke Acori, npr. kao što su oni proizvedeni nakon uklanjanja ili redukovanja azarona kako je opisano ovde, ili kao osušena lekovita biljka (npr. osušeni prah ili osušena lekovita biljka fragmentisana u manje komade).

[0085] Rizom Ligusticum Chuanxiong se može dodati u ekstraktor u obliku ostatka i dekokta rizoma Ligusticum Chuanxiong, npr. kao što su oni proizvedeni nakon uklanjanja isparljivog ulja kako je opisano ovde, ili kao osušena lekovita biljka (npr. osušeni prah ili osušena lekovita biljka fragmentisana u manje komade).

[0086] Radix Angelicae sinensis se može dodati u ekstraktor u obliku ostatka i dekokta Radix Angelicae sinensis, npr. kao što su oni proizvedeni nakon uklanjanja isparljivog ulja kako je opisano ovde, ili kao osušena lekovita biljka (npr. osušeni prah ili osušena lekovita biljka fragmentisana u manje komade).

[0087] Svaka od drugih lekovitih biljaka koje se upotrebljavaju može se pogodno dodati u ekstraktor kao osušena lekovita biljka (npr. osušeni prah ili osušena lekovita biljka fragmentisana u manje komade).

[0088] Pogodni sudovi ekstaktora za upotrebu u ekstrakcionom koraku (a) predmetnog pronalaska biće poznati stručnima u ovoj oblasti. Kao primer, sud ekstraktora može biti ekstraktorski rezervoar sa mešačem (npr. dugo sečivo koje se malom brzinom okreće na dnu ili u sredini ekstraktora); rezervoar može opciono takođe posedovati sekač. Alternativno, može se upotrebiti rezervoar koji ne poseduje ni mešač ni sekač, i koji funkcioniše upotrebljavajući kretanje / strujanje koje stvara toplota (npr. ključanje). U izvesnim izvođenjima, ekstraktor može biti obloženi ekstraktor uklopljen sa mešačem i kondenzatorom. U skladu sa dobrom proizvodnom praksom, ekstraktor je pogodno napravljen od nerđajućeg čelika. Poželjno, tokom ekstrakcije se materijal lekovitih biljaka homogenizuje.

[0089] U jednom izvođenju, ekstrakcioni postupak pronalaska sprovodi se na temperaturi ispod 100 °C (npr. od oko 50 °C do oko 90 °C). Ta temperatura omogućava povećanu efikasnost i poboljšanu bezbednost, i takođe je korisna u minimizovanju gubitka bioaktivnih supstanci u lekovitim biljkama koje mogu biti nestabilne na višim temperaturama. Pogodne temperature mogu biti manje od oko 80 °C, manje od oko 78 °C, manje od oko 75 °C, manje od oko 73 °C, manje od oko 72 °C, manje od oko 71 °C, manje od oko 70 °C, manje od oko 69 °C, manje od oko 68 °C, manje od oko 67 °C, manje od oko 66 °C, ili manje od oko 65 °C. Posebno, ekstrakcioni postupak pronalaska sprovodi se na temperaturi u opsegu od oko 55 °C do oko 80 °C; u opsegu od oko 57 °C do oko 80 °C; u opsegu od oko 60 °C do oko 70 °C; u opsegu od oko 60 °C do oko 75 °C; u opsegu od oko 62 °C do oko 75 °C; u opsegu od oko 62 °C do oko 73 °C; u opsegu od oko 62 °C do oko 72 °C; u opsegu od oko 62 °C do oko 71 °C; u opsegu od oko 62 °C do oko 70 °C; u opsegu od oko 62 °C do oko 69 °C; u opsegu od oko 63 °C do oko 75 °C; u opsegu od oko 63 °C do oko 73 °C; u opsegu od oko 65 °C do oko 73 °C; u opsegu od oko 63 °C do oko 72 °C, u opsegu od oko 64 °C do oko 71 °C, ili u opsegu od oko 65 °C do oko 71 °C. U izvesnim izvođenjima, ekstrakciona smeša se zagreva i održava na temperaturi u opsegu od oko 60 °C do oko 75 °C; u opsegu od oko 61 °C do oko 74 °C; u opsegu od oko 62 °C do oko 73 °C; u opsegu od oko 63 °C do oko 72 °C; u opsegu od oko 64 °C do oko 71 °C; ili u opsegu od oko 65 °C do oko 70 °C.

[0090] U izvesnim izvođenjima, ekstrakciona smeša se zagreva i održava na temperaturi od oko 60 °C, oko 62 °C, oko 63 °C, oko 64 °C, oko 65 °C, oko 66 °C, oko 67 °C, oko 68 °C, oko 69 °C, oko 70 °C, oko 71 °C ili oko 72 °C.

[0091] Temperatura ekstrakcione smeše se održava pogodno dugo vremena da bi došlo do potpune ekstrakcije. U jednom izvođenju, ekstrakciona smeša se zagreva na temperaturi od oko 65 °C do oko 70 °C u trajanju od oko 3 sata.

[0092] Pogodna krajnja tačka ekstrakcije može se izvesti na osnovu izgleda i koncentracije poznatih biomarkera u ekstraktu. Primeri pogodnih biomarkera opisani su u Tabeli 2 dole. Faktori koji određuju odgovarajuću krajnju tačku uključuju: prinos vršnih vrednosti izabranih biomarkera i koncentracija izabranih biomarkera više se ne povećavaju, zajedno sa ekonomskim faktorima koji se zasnivaju na proceni vrednosti većih koncentracija izabranih biomarkera u vezi sa povećanom cenom da se nastavi postupak ekstrakcije kako bi se dobile veće koncentracije.

[0093] U izvesnim izvođenjima, temperatura ekstrakcione smeše može se održavati oko 30 minuta do oko 360 minuta, oko 45 minuta do oko 330 minuta, oko 45 minutes do oko 300 minuta, oko 45 minuta do oko 270 minuta, oko 60 minuta do oko 240 minuta, oko 80 minuta do oko 220 minuta, ili oko 100 minuta do oko 200 minuta. U jednom izvođenju, temperatura ekstrakciona smeša se održava oko 60 minuta do oko 240 minuta. U izvesnim izvođenjima, temperatura ekstrakcione smeše se održava oko 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 240, 270, 300, 330 ili 360 minuta.

[0094] Kao što će se razumeti iz ovog razmatranja, ekstrakcioni postupak predmetnog pronalaska pruža prednosti u tome što ne zahteva više ekstrakcija na istoj masi. Izbegavanjem više ekstrakcija, postupak pokazuje prednost nad prethodnim postupcima u pogledu vremena da se dovrši ekstrakcija materijala lekovitih biljaka, upotrebljene energije i posledično cene ekstrakcije. Takođe, jednostavnost postupka (koji ima manje varijabli) povećava tačnost i reproduktibilnost metoda, olakšavajući prema tome konzistentniji kvalitet i/ili aktivnost po serijama proizvoda.

[0095] Ekstrakcioni postupak ovog pronalaska takođe potencijalno izbegava, ili barem svodi na minimum, proizvodnju neželjenog materijala koji se može ekstrahovati iz mase. Takav materijal može se generisati iz više ekstrakcija iste mase i uključuje, na primer, ugljene hidrate, skrobove i proteine. Takav neželjeni materijal dodaje zapreminu rasutom proizvodu a ne doprinosi aktivnosti, čime se redukuje potencija proizvoda.

[0096] Dok ekstrakcioni postupak predmetnog pronalaska ne zahteva više ekstrakcija iste mase, predviđena su izvođenja u kojima postupak može da obuhvata više ekstrakcija. Na primer, ekstrakcija lekovitih biljaka može se postići deljenjem biomase lekovitih biljaka na dve ili više odvojenih biomasa, pri čemu svaka ekstrakcija ekstrahuje različit deo biomase.

[0097] U drugom izvođenju, ekstrakcioni postupak predmetnog pronalaska može se modifikovati: (I) zagrevanjem dve ili više ekstrakcionih smeša zajedno koje obuhvataju barem:

(i) Radix Astragali (koren opnastog kozlinca ili Huang Qi);

(ii) rizom Ligusticum Chuanxiong (Chuan Xiong);

(iii) Radix Angelicae sinensis (koren anđelike ili DanGui); ili

(iv) Radix Polygalae (koren krestušca, Polygala tenuifolia Willd., Polygala sibirica L. or Yuanzhi);

u vodenom organskom rastvaraču, i (II) kombinovanjem ekstrahovanog materijala da bi se proizveo jedan ekstrakt lekovitih biljaka od navedenih lekovitih biljaka.

[0098] Kada se ekstrahovani materijal proizvodi pomoću dve ili više ekstrakcija to može, na primer, uključivati ekstrahovanje svake od lekovitih biljaka pojedinačno, ekstrahovanje jedne ili više od lekovitih biljaka pojedinačno i ekstrahovanje preostalih lekovitih biljaka u kombinovanoj ekstrakciji, ili ekstrahovanje pod-kombinacija lekovitih biljaka odvojeno (npr. ekstrakcija nekih od lekovitih biljaka jednim neprekinutim ekstrakcionim korakom, dok se preostale lekovite biljke ekstrahuju jednim ili više sledećih neprekinutih ekstrakcionih koraka). Takođe je predviđeno kada se delovi iste lekovite biljke ekstrahuju odvojeno jedan od drugog, npr. lekovita biljka se može podeliti u dve ili više količina pri čemu se dve ili više količina ekstrahuju odvojeno jedna od druge.

[0099] Kada se ekstrakcioni postupak pronalaska modifikuje kao gore, korak kombinovanja ekstrahovanog materijala da bi se proizveo jedan ekstrakt lekovitih biljaka može se izvesti u bilo kojoj pogodnoj tački u postupku. U izvesnim izvođenjima, korak kombinovanja ekstrahovanog materijala da bi se proizveo jedan ekstrakt lekovitih biljaka postiže se kombinovanjem ekstrakcionih rastvora nakon što su odvojeni od čestične materije. Separacija se može, na primer, postići filtracijom sa pojedinačnim filtratima, a potom kombinovanjem da bi se proizveo jedan ekstrakt lekovitih biljaka. Kombinovani ekstrakcioni rastvori mogu se potom podvrći daljoj obradi kao što je koncentrovanje i/ili sušenje itd. Alternativno, pojedinačni filtrati mogu se odvojeno podvrgnuti uklanjanju rastvarača i/ili sušenju pre kombinovanja.

[0100] Nakon ekstrakcije, sadržaji ekstrakcionog rezervoara poželjno se hlade, npr. na temperaturu okoline. Može se upotrebiti bilo koje pogodno sredstvo za hlađanje ekstrakcione smeše. Sadržaji ekstrakcionog rezervoara mogu se, na primer, hladiti kruženjem hladne vode kroz oblogu ekstrakcionog rezervoara. Uobičajena praksa je da se ekstrakt filtrira u prazan rezervoar ili posudu koja se onda prenosi u hladnu prostoriju radi hlađenja.

[0101] Ekstrakcioni rastvor (na koji se ovde takođe može pozivati kao na „ekstrakt“) može se dalje obrađivati u skladu sa predviđenom upotrebom koja može, na primer, biti kao terapijska i/ili profilaktička kompozicija lekovitih biljaka, farmaceutska kompozicija, nutricijent ili fitoceutik. Razmatranja mogu opciono uključivati način davanja (koji je poželjno oralno davanje, premda su predviđeni i drugi načini davanja) i oblik doze (npr. bilo tečne ili čvrste formulacije, ili kao tablete ili kapsule itd.).

[0102] Koraci u daljoj obradi ekstrakta mogu opciono uključivati: odvajanje ekstrakcionog rastvora od čestične materije (npr. filtriranjem), koncentrovanje ekstrakta, sušenje ekstrakta, sprašivanje ekstrakta, granulaciju ekstrakta do forme granula (npr. suvom granulacijom, vlažnom granulacijom, ili direktnim kompresovanjem, formiranjem rasutog proizvoda ekstrakta (npr. rasutih granula), kombinovanje ekstrakta sa jednim ili više daljih sastojaka, pripremu pojedinačnih oblika doze koje obuhvataju ekstrakt i smeše bilo koja dva ili više od gorepomenutog.

[0103] Kada se ekstrakcioni rastvor ili ekstrakt pronalaska sprašuje (npr. upotrebom sušača sa tečnim slojem, prah se može pretvoriti u rasuti proizvod kao što je rasuti prah ili rasute granule ili upotrebiti „kakav jeste“ da se napravi proizvod od lekovitog bilja pronalaska. Primeri poslednjeg mogu uključivati upotrebljavanje praha da se naprave čvrste forme doze kao što su tablete ili kapsule, ili kombinovanje praha sa vodom ili drugim tečnostima (npr. šećernim sirupom) da bi se napravila tečna kompozicija.

[0104] Tipično, dalja obrada ekstrakta obuhvataće odvajanje čestične materije u ekstrakcionoj smeši od ekstrakcionog rastvora (npr. filtriranjem) nakon čega sledi koncentrovanje i/ili sušenje. Tokom obrade, jedan ili više daljih sastojaka mogu se kombinovati sa ekstraktom kao što je jedan ili više ekscipijenasa (npr. razblaživač i/ili lubrikant) i/ili jedan ili više daljih aktivnih sastojaka [npr. farmaceutski ili TCM (Tradicionalna kineska medicina)].

[0105] U posebnom izvođenju, razblaživač (npr. dekstrin i/ili maltodekstrin i/ili mikrokristalna celuloza u svojim slobodno protočnim oblicima) i/ili lubrikant (npr. metalni stearat, poželjno magnezijum stearat) mogu se kombinovati sa ekstraktom pronalaska, opciono sa jednim ili više daljih ekscipijenasa (npr. glidant) i/ili jedan ili više daljih aktivnih sastojaka (npr. farmaceutski ili dalji TCM sastojci). U izvesnim izvođenjima, maltodekstrin i lubrikant kao što je magnezijum stearat mogu se kombinovati sa ekstraktom pronalaska. Lubrikant se može pogodno upotrebiti kad je ekstrakt u fromi granula.

[0106] U drugom izvođenju, razblaživač (npr. dekstrin i/ili maltodekstrin) i/ili glidant mogu se kombinovati sa ekstraktom pronalaska, opciono sa jednim ili više daljih ekscipijenasa (npr. lubrikantom, kao što je metalni stearat, poželjno magnezijum stearat) i/ili jednim ili više daljih aktivnih sastojaka (npr. farmaceutski ili dalji TCM sastojak). U izvesnim izvođenjima, maltodekstrin i glidant mogu se kombinovati sa ekstraktom pronalaska. Glidant se pogodno može upotrebiti kad je ekstrakt u obliku praha. Opciono, kada je esktrakt u obliku praha, ekstrakt se može kombinovati sa razblaživačem (npr. dekstrin i/ili maltodekstrin), glidantom i lubrikantom.

[0107] Primeri glidanata uključuju derivate oksida silikona, bezvodni koloidni silicijum-dioksid (Aerosil 200), siloide, skrob, magnezijum stearat, glicerol monostearate, talk kao i druge poznate u struci. Opciono, jedan ili više glidanata mogu se upotrebiti i u skladu s tim dva ili više glidanata mogu se kombinovati sa ekstraktom pronalaska, kao što je ekstrakt u obliku praha.

[0108] U izvesnim izvođenjima, dalja obrada ekstrakta može obuhvatati pripremanje rasutog proizvoda (npr. rasutih granula) koji obuhvata ekstrakt i pripremanje proizvoda od lekovitih biljaka (npr. farmaceutsku kompoziciju, kapsule, tablete itd.) od rasutog proizvoda. U skladu s tim, proizvodi od lekovitih biljaka ovog pronalaska, kao što su forme doza pronalaska, mogu se napraviti putem rasutog proizvoda. Takav rasuti proizvod može obezbediti pogodna ili prikladna sredstva za skladištenje i/ili transport ekstrakta pronalaska. U drugim izvođenjima, korak formulacije rasutog proizvoda može se izostaviti.

[0109] U izvesnim izvođenjima, barem jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijens mogu se kombinovati sa ekstraktom (npr. dodavanjem u smešu). Na taj način rasuti proizvod (npr. rasute granule) ili oblik doze koji obuhvata navedeni ekstrakt i navedeni jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekspicijenata mogu se proizvesti. Poželjno je oblik doze oralni oblik doze i/ili tableta ili kapsula.

[0110] Tipično, dalja obrada ekstrakta može obuhvatati odvajanje čestične materije u ekstrakcionoj smeši od ekstrakcionog rastvora (tj. tečnosti koja obuhvata rastvor i ekstrahovani materijal lekovitih biljaka). Odvajanje može biti izvršeno bilo kojim pogodnim metodom, kao što je filtriranje ili centrifugiranje. Odvajanje uključuje barem delimično odvajanje ekstrakcionog rastvora od čestične materije. U izvesnim izvođenjima odvajanje ekstrakcionog rastvora od čestične materije rezultuje u uklanjanju suštinski celokupne čestične materije iz ekstrakcionog rastvora.

[0111] U posebnom izvođenju, čestična materija u ekstrakcionoj smeši može se odvojiti od ekstrakcionog rastvora filtriranjem, npr. filtriranjem upotrebom mreže. Mreža može, na primer, biti veličine jednake, ili manje od, oko 45, 40, 35, 30, 25 ili 20 mikrona. U izvesnim izvođenjima mreža se može upotrebiti u veličini odabranoj iz grupe koja se sastoji od: 15 do 50 mikrona; 15 do 45 mikrona; 18 do 40 mikrona; 18 do 35 mikrona; 20 do 45 mikrona; 20 do 40 mikrona; 18 do 30 mikrona; 18 do 25 mikrona; ili 20 do 25 mikrona. Pogodno se takođe može upotrebiti mreža veličine od oko 18, 20, 22 ili 25 mikrona; posebno mreža veličine od oko 20 mikrona. Kada materijal lekovitih biljaka upotrebljen u postupku ekstrakcije obuhvata lekovite biljke koje su fragmentisane u manje komade (nasuprot, na primer, sprašenoj lekovitoj biljci), za filtraciju se može upotrebiti veća veličina mreže i izbor odgovarajuće veličine mreže ili drugih sredstava za filtraciju biće u okviru stručnosti stručnjaka u ovoj oblasti .

[0112] U jednom izvođenju, ekstrakcioni rastvor se može koncentrovati uklanjanjem rastvarača da bi se dobio koncentrovani ekstrakt, npr. pasta ili sirup. Pred koncentrovanje ekstrakcionog rastvora, čestična materija se može pogodno odvojiti iz ekstrakcionog rastvora kako je opisano gore (npr. filtracijom). U skladu s tim, ekstrakcioni rastvor može se, na primer, odvojiti od čestične materije i ekstrakcioni rastvor onda koncentrovati.

[0113] U posebnim izvođenjima, ekstrakcioni rastvor može biti koncentrovan uklanjanjem rastvarača da bi se dobio odnos koncentrovanog ekstrakta prema ekstrakcionom rastvoru od oko 250 g koncentrovanog ekstrakta prema oko 5 litara ekstrakcionog rastvora. Pogodno, taj odnos se može varirati do ±25%, 20%, ili ±15%; a posebnije do ±10%, ili 5%.

[0114] U izvesnim izvođenjima, uklanjanje rastvarača rezultuje u tome da je ekstrakt koncentrovan iz ekstrakcionog rastvora do oko 15 do oko 25 puta; oko 17 do oko 23 puta; oko 18 do oko 22 puta; ili oko 19 puta, 20 puta ili 21 puta. U drugim izvođenjima, može se izvesti niži ili viši stepen koncentrovanja, ili korak koncentrovanja može biti izostavljen.

[0115] Tehnike uklanjanja rastvarača poznate su stručnima u ovoj oblasti i uključuju, rotaciono isparavanje, centrifugalno vakuumsko isparavanje ili liofilizaciju. Takođe se mogu upotrebiti sušnica ili sušač sa tečnim slojem. Sušač sa tečnim slojem može ukloniti rastvarač i proizvesti praškasti proizvod, u kom slučaju se korak sušenja opisan dole može izostaviti.

[0116] Da bi se rastvarač uklonio isparavanjem, temperatura se pogodno podiže do malo ispod temperature ključanja rastvarača. Temperatura ključanja rastvarača takođe će zavisiti od pritiska. U izvesnim izvođenjima, ekstrakcioni rastvor se koncentruje pod redukovanim pritiskom (npr. 3–5 psi ili 0,207–0,345 bara) i na povišenoj temperaturi (tj. na temperaturi većoj od temperature okoline). U posebnim izvođenima, temperatura ne prelazi oko 80 °C, oko 78 °C, oko 75 °C, oko 73 °C, oko 72 °C, oko 71 °C, oko 70 °C, oko 69 °C, oko 68 °C, oko 67 °C, oko 66 °C, ili oko 65 °C.

[0117] U izvesnim izvođenjima, ekstrakcioni rastvore se koncentruje pod redukovanim pritiskom i na temperaturi koja se kreće u opsegu od oko 55 °C do oko 75 °C; oko 55 °C do oko 72 °C; oko 55 °C do oko 70 °C; oko 57 °C do oko 75 °C; oko 57 °C do oko 72 °C; oko 57 °C do oko 70 °C; oko 60 °C do oko 75 °C; oko 60 °C do oko 72 °C; oko 60 °C do oko 70 °C; ili oko 60 °C do oko 65 °C.

[0118] U izvesnim izvođenjima, ekstrakcioni rastvore se koncentruje pod redukovanim pritiskom i na temperaturi koja se kreće u opsegu od oko 60 °C do oko 70 °C. Temperatura može biti, na primer, oko 60 °C, oko 62 °C, oko 65 °C, ili oko 70 °C.

[0119] Nakon koncentrovanja i/ili odvajanja ekstrakta od čestične materije kako je opisano gore, ekstrakt se pogodno može sušiti da bi se dobila pasta koja još zadržava izvesnu vlagu od rastvarača. Kada je ekstrakt prethodno bio koncentrovan uklanjanjem rastvarača, postupak sušenja može konvertovati sirupastu pastu proizvedenu korakom regeneracije rastvarača u prosušenu pastu. U izvesnim izvođenjima, maseni odnos proizvoda pre i nakon koraka sušenja iznosi oko 25 do oko 18–19.

[0120] U drugim izvođenjima može se postići veći stepen sušenja. Veći stepen sušenja može biti poželjan kada se izostavlja kasnije opisan korak formiranja granula – to može, na primer, biti moguće upotrebom sušača sa tečnim slojem. Obrnuto, korak sušenja se može izostaviti ili se može sprovesti niži stepen sušenja. To može, na primer, biti poželjno kada je poželjna tečna ili polutečna formulacija.

[0121] Ako sušenje obuhvata primenu toplote onda bi to trebalo pažljivo izvesti, budući da bioaktivni ekstrakti mogu degradirati kada se izlože toploti i, prema tome, njihova aktivnost može biti narušena. Bilo koji postupak poznat stručnjacima koji izbegava bilo kakvo zagrevanje, ili barem prekomerno zagrevanje može se pogodno upotrebiti, uključujući, na primer, sušenje u eksikatoru na sobnoj temperaturi, sušenje raspršivanjem, vakuumsko sušenje, sušenje zamrzavanjem, sušenje na kritičnoj tački, izmena rastvarača, i bilo koju njihovu kombinaciju poznatu stručnom licu. U izvesnim izvođenjima, ekstrakt se može sušiti pomoću mikrotalasnog sušenja, sušilice sa vrelim vazduhom, sušenja na tacnama ili pomoću RVD (rotaciono vakuumsko sušenje – Rotary Vaccum Drying).

[0122] Osušeni ekstrakt može se dalje obrađivati u skladu sa predviđenom upotrebom. U izvesnim izvođenjima, ekstrakt može biti formulisan u rasuti proizvod (na koji se ovde takođe poziva kao na uskladišteni proizvod). Rasuti proizvod može se onda upotrebiti da se pripemi proizvod od lekovitih biljaka pronalaska kao što je pojedinačna doza.

[0123] U izvesnim izvođenjima, ekstrakt pronalaska može se formulisati kao „finalni proizvod“ kao što su terapijske i/ili profilaktičke kompozicije od lekovitih biljaka, farmaceutske kompozicije, nutricijente ili fitoceutike.

[0124] Ekstrakti predmetnog pronalaska mogu se opciono kombinovati sa jednim ili više daljih sastojaka. Jedan ili više daljih sastojaka mogu se kombinovati sa ekstraktima predmetnog pronalaska na bilo kojoj pogodnoj tački tokom postupka predmetnog pronalaska kako će razumeti stručnjaci u datoj oblasti.

[0125] Primeri mogu uključivati dodavanje jednog ili više daljih sastojaka ekstrakcionom rastvoru (pre ili nakon što je opciono odvojen od čestične materije), ekstraktu proizvedenom opciono korakom koncentrovanja, ekstraktu proizvedenom opciono korakom sušenja, ekstraktu kad je u opcionoj formi rasutog proizvoda (npr. rasute granule), tokom proizvodnje pethodno navedenog (npr. tokom postupka formiranja granula ili formiranja forme doze), tokom formiranja forme doza koja obuhvata ekstrakt (npr. tokom postupka pripreme ekstrakta u formi kapsule, tablete ili sličnog), kao oblogu za formu doze koja obuhvata ekstrakt, ili bilo koju kombinaciju prethodno pomenutog. Različiti dalji sastojci mogu se dodati ekstraktu u različitim tačkama postupka prikaza, i isti dalji sastojci mogu se takođe dodati ekstraktu u različitim tačkama postupka prikaza, i isti dalji sastojci mogu se takođe dodati ekstraktu u dve ili više tačaka postupka prikaza.

[0126] Pogodni metodi za kombinovanje jednog ili više daljih sastojaka sa ekstraktom predmetnog pronalaska biće poznati stručnjacima u datoj oblasti. Takve kompozicije mogu, na primer, biti pripremljene dodavanjem ekstrakatu sledećeg sastojka i/ili oblaganjem ekstrakta (npr. kada je ekstrakt u formi granula ili u formi doze). Konvencionalne farmaceutske tehnike formulisanja mogu se pogodno upotrebiti i može se pozvati na najskorije izdanje Remington’s Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing, Easton PA). Primeri dodatnog daljeg sastojka (sastojaka) koji se može kombinovati sa ekstraktom pronalaska (bilo u formi rastvora ekstrakta, sirupaste ili prosušene paste ekstrakta, ekstrakta u formi rasutog proizvoda itd.) uključuje sledeće: jedan ili više daljih aktivnih sastojaka (npr. farmaceutska jedinjenja ili kompozicije, druga terapijska sredstva; tradicionalnu medicinu [npr. TCM ili Kampo medicinu) itd.], punioce (na koje se ovde takođe poziva kao na razblaživače); druge lekovite biljke / ekstrakte lekovitih biljaka / materijal lekovitih biljaka; TCM sastojke koji opciono mogu biti biljnog ili životinjskog porekla; prirodne proizvode dobijene od životinja ili životinjske proizvode; konzervanse; farmaceutski prihvatljive aditive, nosače, punioce (razblaživače), ili ekscipijense; i mešavine dva ili više od prethodno navedenog.

[0127] Primeri daljih aktivnih ili terapijskih agenasa uključuju agense korisne za lečenje jedne ili više medicinskih indikacija opisanih ovde za proizvode od lekovitih biljaka ovog pronalaska; npr. lečenje udara, neurodegenerativnog poremećaja (npr. Alchajmerovog ili Parkinsonovog) ili traume mozga ili nervnog sistema.

[0128] U izvesnim izvođenjima, jedan ili više daljih aktivnih ili terapijskih sredstava izabrani su iz grupe koja se sastoji od: antitrombocitnih (npr. aspirin), antikoagulanata, neuroprotektora, jedinjenja za lečenje udara i jedinjenja za aktiviranje kalijumskih kanala TREK-1.

[0129] Primeri ekscipijenasa uključuju medijume, vezivna sredstva, pufere, pomoćna sredstva, stabilizatore, dezintegranti, punioce, nosače, lubrikante, sredstva za suspendovanje/dispergovanje, apsorbente, sredstva za granulaciju, glidante, kolorante, aditive, gume, obloge, antioksidanse, konzervanse, zaslađivače, sredstva za dezintegrisanje, sredstva za suspendovanje, sredstva za granulaciju, desikante, rastvarače, kolorante, sredstva protiv lepljenja, antistatička sredstva, surfaktante, omekšivače, emulziona sredstva, sredstva za dodavanje ukusa, poboljšivače viskoznosti, antioksidanse, i njihovu mešavinu. Ekscipijens (ekscipijensi) može opciono biti farmaceutski prihvatljiv.

[0130] U nekim izvođenjima, ekstrakt pronalaska (npr. kada je u formi rastvora ekstrakta, sirupaste ili prosušene paste ekstrakta, granula ekstrakta itd.) kombinuje se sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih punioca (razređivača). Primeri punioca uključuju skrob, dekstrin, maltodekstrin, mikrokristalnu celulozu, talk, kalcijum karbonat, laktozu, dekstrozu, saharozu, manitol, anhidrovanu silicijumsku kiselinu, kukuruzni skrob, kristalnu celulozu, dekstrate, kaolin, manitol, silicijumsku kiselinu, sorbitol, preželatinizirani skrob, glicin, i njihovu mešavinu.

[0131] U posebnim izvođenjima, punilac je dekstrin, maltodekstrin, ili njihova mešavina. U posebno poželjnim izvođenjima, punilac obuhvata maltodekstrin ili se sastoji od njega.

[0132] Ekstrakt se može kombinovati sa puniocem (puniocima) (npr. maltodekstrinom, ili dekstrinom i maltodekstrinom) u jednoj i više tačaka postupka (npr. na početku za vreme koraka koncentrovanja; nakon koraka koncentrovanja do sirupaste paste dobijene njime; tokom postupka sušenja; nakon koraka sušenja do prosušene paste dobijene njime; pre, tokom ili nakon formiranja rasutog proizvoda (npr. pre formiranja rasutih granula); tokom pripreme forme doze koja može biti pojedinačna doza kao što je kapsula ili tableta). U skladu s tim, ekstrakt se može kombinovati sa puniocem (puniocima) kad je ekstrakt u različitim formama ili stupnjevima obrade, kao do ekstrakcionog proizvoda koraka koncentrovanja, ili ekstrakcionog proizvoda koraka sušenja. Ekstrakt se može kombinovati sa puniocem (puniocima) kad je ekstrakt u formi sirupaste paste pronalaska, prosušene paste pronalaska, grudvaste smeše pronalaska, ili rasutog proizvoda pronalaska itd.

[0133] U izvesnim izvođenjima, punilac (punioci) ako je prisutan, kombinuje se sa proizvodom koraka sušenja. Dobijena smeša ekstrakta i jednog punioca (više punilaca) može se onda pogodno pretvoriti u rasuti proizvod kao što su rasute granule.

[0134] Kad se punilac (punioci) kombinuje sa ekstraktom smeša može biti homogenizovana, npr. upotrebom miksera. Upotreba miksera može takođe omogućiti redukovanje veličine grudvi koje formira smeša punilaca i ekstrakta.

[0135] Količina punioca kombinovana sa ekstraktom može se podešavati za ’lepljivost’ ekstrakta. Posebno, kada je ekstrakt veoma lepljiv (npr. kao u slučaju sirupaste paste dobijene uklanjanjem rastvarača / korakom koncentrovanja) mogu biti poželjne veće količine punioca. Mikser, kao što je mikser sa smicanjem, opciono se može upotrebiti radi olakšavanja mešanja punioca i ekscipijensa posebno kad ekstrakt ima visok stepen ’lepljivosti’.

[0136] Tipično, međutim, ekstrakt se može kombinovati sa puniocem (npr. maltodekstrinom) da bi se proizvela kompozicija u kojoj je punilac: oko 10% do oko 30% kombinovane mase punioca i ekstrakta, poželjno oko 15% do oko 25% kombinovane mase punioca i ekstrakta; još poželjnije oko 18% do oko 22% kombinovane mase punioca i ekstrakta; a još poželjnije oko 20% kombinovane mase punioca i ekstrakta. Da bi se postigle takve količine, punilac se može kombinovati sa ekstraktom ne jednom ili više (npr. dva, tri ili četiri) stupnjeva postupka.

[0137] U izvesnim izvođenjima, punilac se kombinuje sa ekstraktom nakon što je bio podvrgnut koraku sušenja. U posebnom izvođenju, punilac se kombinuje sa ekstraktom nakon što je bio podrvgnut koraku sušenja a pre formiranja rasutog proizvoda kao što su rasute granule.

[0138] Nakon dodavanja ekstraktu, punilac može, na primer, predstavljati oko 10% do oko 30%, oko 15% do oko 25%, oko 18% do oko 22%, ili oko 20% kombinovane mase punioca i ekstrakta. Kao što je opisano dole, smeša punioca i ekstrakta može se onda opciono obrađivati do rasutog proizvoda, kao što su rasute granule (npr. drobljenjem i prosejavanjem).

[0139] U izvesnim izvođenjima, jedan ili više punilaca kombinuje se sa ekstraktom u dva ili više stupnjeva postupka. Na primer, punilac (punioci) može se kombinovati sa ekstraktom nakon što je podvrgnut koraku sušenja (npr. do prosušene paste pronalaska) sa sledećim puniocem koji se onda kombinuje sa ekstraktom kada je ekstrakt obrađen u granule kao recimo drobljenjem i prosejavanjem. Poslednje može biti opciono tokom formiranja doze, kao recimo tokom punjenja kapsula ekstraktom ili tokom tabletiranja. Na taj način, jedan ili više punilaca (npr. maltodekstrin) može se podeliti na dve ili više delova da bi se dodao ekstraktu u jednom ili više stupnjeva u postekstrakcionom obrađivanju ekstrakta, poželjno rezultujući u proizvodu u kome je masa punioca oko 10% do oko 30%, oko 15% do oko 25%, oko 18% do oko 22%, ili oko 20% kombinovane mase punioca i ekstrakta.

[0140] U izvesnim izvođenjima, ekstrakt pronalaska obezbeđuje se u formi rasutog proizvoda. Rasuti proizvod je tipično predviđen ili dizajniran za punjenje ili formiranje u forme pojedinačnih doza, kao što je za punjenje u kapsule ili za formiranje u tablete. U skladu s tim, u izvesnim izvođenjima rasuti proizvod pronalaska upotrebljava se za punjenje ili formiranje u forme pojedinačne doze. Slično, u izvesni izvođenjima pojedinačne forme doze pronalaska mogu se pripremiti punjenjem ili formiranjem rasutog proizvoda pronalaska u navedene forme pojedinačne doze.

[0141] Opciono rasuti proizvod obuhvata, uz ekstrakt pronalaska, jedan ili više daljih delova, kao recimo jedan ili više ekscipijenasa. Opciono navedeni jedan ili više ekscipijenasa uključuju punilac i mogu dalje uključivati lubrikant i/ili glidant.

[0142] U izvesnim izvođenjima, rasuti proizvod su rasute granule. U posebnom izvođenju, smeša koja obuhvata ekstrakt i punilac (npr. maltodekstrin) kao što je opisano gore upotrebljava se za pripremanje rasutih granula. Opciono, pripremanje rasutih granula od smeše ekstrakta / punioca pronalaska (koja, da bi se izbegla sumnja, može opciono obuhvatati jedan ili više daljih sastojaka, kao što je jedan ili više daljih ekscipijenasa i/ili jedan ili više daljih aktivnih sastojaka) obuhvata pripremanje granula željene i/ili homogenizovane veličine od smeše ekstrakta / punioca. Pogodni metodi biće poznati stručnima u ovoj oblasti, ali u jednom izvođenju to može obuhvatati drobljenje i prosejavanje smeše ekstrakta / punioca. Dobijene granule mogu se opciono podvrći koraku sušenja, npr. upotrebom sušača kao što su sušač sa tečnim slojem ili polica za sušenje. U drugim izvođenjima takav korak sušenja se izostavlja, kao kada se procenjuje da sušenje nije neophodno ili kada je adekvatno sušenje granula moguće postignuto tokom postupka formiranja granula. Na primer, kada se upotrebljava drobljenje, toplota dobijena tokom postupka drobljenja pospešiće isparavanje bilo kakvog preostalog rastvarača.

[0143] U izvesnim izvođenjima pronalaska, rasuti proizvoda pronalaska može obuhvatati jedan ili više lubrikanata. U skladu s tim, pripremanje rasutog proizvoda pronalaska može obuhvatati dodavanje jednog ili više lubrikanata rasutom proizvodu. Primeri lubrikanata uključuju: metalne stearate (kao što je magnezijum stearat, kalcijum stearat, ili aluminijum stearat), talk, hidrogenizovano ricinusovo ulje, natrijum stearil fumarat, saharozne estre masnih kiselina, voskove, hidrogenizovana biljna ulja, saharoznei estre masnih kiselina, polietilen glikol, laku bezvodnu silicijumsku kiselinu, osušeni gel aluminijum hidroksida, stearinsku kiselinu, sintetski aluminijum silikat i magnezijum silikat. Ako su prisutni, jedan ili više lubrikanata mogu pogodno obuhvatati ili se sastojati od jednog ili više metalnih stearata, npr. magnezijum stearata i/ili kalcijum stearata. U izvesnim izvođenjima jedan ili više lubrikanata je maltodekstrin.

[0144] Pored toga, kako je razmatrano gore, u izvesnim izvođenjima ulje biljke Acori može se dodati rasutom proizvodu pronalaska, kao recimo tokom postupka mešanja rasutih granula sa lubrikantom. U drugim izvođenjima, ulje biljke Acori se ne upotrebljava u pripremanju proizvoda pronalaska i stoga je nusproizvod ili otpadni proizvod koji se može odbaciti.

[0145] U izvesnim izvođenjima postupka opisanog ovde, jedan ili više biomarkera mogu se analizirati. Biomarkeri se mogu, na primer, analizirati u jednom ili više od: sirovog materijala (tj. lekovitih biljaka) da bi se obezbedila sredstva kontrole kvaliteta za sirov materijal; ekstrakcionog medijuma (npr. za nadgledanje napretka ekstrakcije ili za određivanje pogodne krajnje tačke postupka ekstrakcije); ekstrakta postupka, kao što je ekstrakcioni rastvor dobijen korakom ekstrakcije (npr. nakon hlađenja ekstrakcionog rastvora i/ili odvajanja nerastvorljivih čvrstih supstanci od istog); ekstrakt dobijen nakon koraka uklanjanja rastvarača (koji je u barem nekim izvođenjima u formi sirupaste paste); ekstrakt dobijen nakon koraka sušenja (koji je u barem nekim izvođenjima u formi prosušene paste); i/ili rasutog proizvoda pronalaska (npr. rasutih granula); ili bilo kod drugog proizvoda od lekovitih biljaka pronalaska. Analaiza sirovog materijala, ekstrakta dobijenog nakon koraka sušenja (npr. u formi prosušene paste), ili rasutog proizvoda (npr. rasutih granula) može se preferirati.

[0146] Analiza posebnih biomarkera može obuhvatati kvalitativna i/ili kvantitativna merenja biomarkera. Metodologija koja se upotrebljava može biti bilo koji pogodan metod poznat u ovoj oblasti, i uključuje bilo koji metod prihvaćen ili razvijen od stane stručnjaka u ovoj oblasti za poseban biomarker koji se analizira. Primeri metoda analize uključuju HPLC i GC. U Tabeli 2 dole, HPLC se obično upotrebljava, osim što se GC može upotrebljavati za analiziranje isparljivog ulja iz lekovite biljke Rhizoma Acori tatarinowii.

[0147] U jednom izvođenju, analiza se izvodi na jednom ili više biomarkera (npr. jednom) za svaku upotrebljenu lekovitu biljku. Biomarker(i) je poželjno jedinstven za tu posebnu lekovitu biljku. Biomarkeri koje sugerišu zvanične knjige (npr. Pharmacopoeias) ili na drugi način dostupni u literaturi mogu se opciono upotrebljavati. U izvesnim izvođenjima, biomarker(i) predstavljaju glavni sastojak lekovite biljke i/ili su barem delom odgovorni za bioaktivnost te lekovite biljke.

Tabela 2. Lekovite biljke MLC901 i odgovarajući biomarkeri

[0148] Ekstrakti, kompozicije i drugi proizvodi od lekovitog bilja proizvedeni u skladu sa predmetnim pronalaskom mogu se upotrebljavati u velikom broju raznovrsnih korisnih primena.

[0149] U izvesnim izvođenjima, ekstrakt lekovitih biljaka ili proizvod od lekovitih biljaka bira se iz grupe koja se satoji od:

1. ekstrakta dobijenog ili koji se može dobiti postupkom pronalaska;

2. kompozicije koja obuhvata ekstrakt dobijen ili koji se može dobiti postupkom pronalaska, pri čemu kompozicija opciono obuhvata barem jedan nosač, razblaživač ili ekscipijens; i

3. kompozicije koja obuhvata ekstakt dobijen ili koji se može dobiti postupkom pronalaska, pri čemu je kompozicija terapijska i/ili profilaktička kompozicija od lekovitih biljaka, farmaceutska kompozicija, nutricijent ili fitoceutik.

[0150] U skladu s tim, ekstrakt pronalaska može se opciono formulisati kao terapijsko i/ili profilaktička kompozicija od lekovitih biljaka, farmaceutska kompozicija, nutricijent ili fitoceutik. U izvesnim izvođenjima, kompozicija pronalaska može se formulisati u formi pojedinačne doze, kao što je forma doze za oralno davanje.

[0151] Pored ekstrakta pronalaska, proizvodi ili kompozicije od lekovitih biljaka pronalaska mogu dalje obuhvatati jedan ili više daljih aktivnih sastojaka.

[0152] Farmaceutska kompozicija pronalaska može obuhvatati ekstrakt pronalaska i barem jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijens. Pogodni primeri nosača, razblaživača i ekscipijensa razmotreni su na drugom mestu ovde. U posebnom izvođenju, farmaceutska kompozicija obuhvata barem jedan razblaživač (npr. maltodekstrin) i opciono dalje lubrikant (npr. magnezijum stearat) i/ili glidant.

[0153] Kako se upotrebljava ovde, termin „farmaceutska kompozicija“ uključuje reference na kombinacije ekstrakta pronalaska sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, razblaživačem ili ekscipijensom. Farmaceutske kompozicije pronalaska će tipično biti za upotrebu kao profilaktička ili terapijska kompozicija za ljudsku upotrebu in vivo.

[0154] Fitoceutici pronalaska mogu, pored obuhvatanja ekstrakta pronalaska, opciono obuhvatati druge komponente dobijene iz biljaka. Fitoceutici se mogu isporučiti takvim medijumima kao što su čajevi, tonici, sokovi i sirupi.

[0155] Nutricijenti koji se razmatraju u predmetnom pronalasku mogu obezbediti nutritivne i/ili suplementske benefite i stoga biti isporučene, na primer, kao prehrambeni ili proizvod za piće, dijetetski suplement, ekstrakt, ili slično. Termin „dijetetski suplement“ kako se upotrebljava ovde uključuje referencu na pripremu ili formulaciju koja se dodaje ili je na drugi način uključena u normalnu dijetu osobe, i stoga je prisutna kao dodatak normalnoj dijeti.

[0156] Predmetni pronalazak obezbeđuje ekstrakte i druge proizvode od lekovitih biljaka dobijene ili proizvedene (termini ’dobijen’ i ’proizveden’ mogu se upotrebljavati naizmenično) postupkom predmetnog pronalaska. Ekstrakt može biti ekstrakt kakav je proizveden ili kakav je obrađen u bilo kom stupnju postupka pronalaska. Kako će se podrazumevati iz razmatranja ovde, ekstrakt kakav se proizvodi korakom ekstrakcije postupka može se podvrći različitim daljim koracima obrade kao što je separacije od čestične materije, koncentrovanje, sušenje, granulacija, itd. i takve forme ekstrakta čine deo predmetnog pronalaska.

[0157] Termin ’ekstrakt’ kako se upotrebljava ovde predviđen je da se tumači široko i uključuje referencu na bilo koju supstancu, kao što je kompozicija, koja obuhvata ili se sastoji od TCM ekstrakta (jednog ili više) kakav je prisutan u tečnom ekstrakcionom rastvoru kakav je proizveden ekstrakcionim korakom (koracima) pronalaska. Treba razumeti da se termin „ekstrahovati“ može upotrebljavati da se odnosi na ekstrakt kad je u čvrstoj ili tečnoj formi.

[0158] Ekstrakt predmetnog pronalaska može opciono biti u formi:

1. Ekstrakciona tečnost, tj. tečni rastvor prisutan na kraju postupka ekstrakcije predmetnog pronalaska. Ekstrakciona tečnost može opciono biti odvojena od čestične materije prisutne na kraju postupka ekstrakcije.

2. Koncentrovani ekstrakt kako je proizveden korakom koncentrovanja (regeneracijom rastvarača) – taj korak može biti u formi sirupaste paste.

3. Osušeni ekstrakt kako je proizveden korakom sušenja. Kako je ovde razmotreno, ekstrakt tipično zadržava izvesnu vlažnost od rastvarača i stoga bi se na njega moglo tačnije pozivati kao na ’prosušeni“ ekstrakt, ali pogodnosti radi ta dva termina se mogu upotrebljavati naizmenično. Osušeni ekstrakt može biti u formi prosušene paste.

4. Osušeni ekstrakt kombinovan sa jednim ili više ekspicijenata, kao što je maltodekstrin.

5. Rasuti proizvod npr. rasute granule.

6. Rasuti proizvod (npr. rasute granule) kombinovan sa jednim ili više lubrikanata (npr. Mg stearat) i/ili glidanata.

7. Terapijska ili profilaktička kompozicija od lekovitih biljaka, farmaceutska kompozicija, nutricijent ili fitoceutik.

8. Bilo koje od gore navedenog koje obuhvata jedan ili više daljih sastojaka.

[0159] Kako je ukazano na listi gore, ekstrakti pronalaska mogu se kombinovati sa jednim ili više daljih sastojaka. Primeri dodatnog daljeg sastojka (sastojaka) koji se može kombinovati sa ekstraktom pronalaska (bilo u formi rastvora ekstrakta, sirupaste ili prosušene paste ekstrakta, granula ekstrakta itd.) uključuju sledeće: jedan ili više daljih aktivnih sastojaka (npr. farmaceutska jedinjenja ili kompozicije, druga terapijska sredstva; tradicionalnu medicinu (npr. TCM ili Kampo medicinu) itd.), punioce; druge lekovite biljke / ekstrakte lekovitih biljaka / materijal lekovitih biljaka; TCM sastojke; konzervanse; farmaceutski prihvatljive aditive, nosače, punioce (razblaživače), ili ekscipijense; i smešu dva ili više navedenog.

[0160] Takođe su predviđene druge forme ili kompozicije koje obuhvataju ekstrakt pronalaska, koji se može proizvesti daljom obradom ekstrakta. Na primer, u jednom izvođenju ekstrakt se može obrađivati u ’rasut’ ili ’uskladišteni’ proizvod koji može opciono biti rasute granule, rasuti prah, rasute perle, rasute perlice, i/ili rasute pelete. Prema tome, u nekim izvođenjima ekstrakt lekovitih biljaka ili proizvod od lekovitih biljaka može biti rasuti proizvod koji obuhvata ekstrakt pronalaska. Rasuti proizvod pronalaska može se upotrebiti za punjenje u kapsule ili formiranje u tablete ili za proizvođenje drugih formi doze. Uskladišteni granulatni proizvod pronalaska može povoljno biti formulisan ili dalje obrađivan da bi se od lekovitih biljaka proizvela terapijska i/ili profilaktička kompozicija, farmaceutska kompozicija, nutricijent ili fitoceutik pronalaska.

[0161] Ekstrakt lekovitih biljaka i proizvodi od lekovitih biljaka pronalaska mogu biti u čvrstoj ili tečnoj formi. Polučvrste ili polutečne kompozicije su takođe predviđene.

[0162] Forma ekstrakta lekovitih biljaka ili proizvoda od lekovitih biljaka može da varira u skladu sa predviđenom upotrebom ili svrhom iste (npr. kao farmaceutska kompozicija ili dijetetski suplement), kao i od načina predviđene upotrebe (npr. način davanja). Primeri formi proizvoda ekstrakta lekovitih biljaka i proizvoda od lekovitih biljaka pronalaska mogu uključivati: kapsule, kaplete, tablete, perle, granule, rastvore ili suspenzije u vodenim ili ne-vodenim tečnostima, proizvode sušene zamrzavanjem, prah, paste, emulzije, lozenge, pastile, disperzibilne prahove ili granule, sirupe, eliksire, tečne emulzije ulje u vodi, tečne emulzije voda u ulju ili bilo koju kombinaciju navedenog. Poželjno, ekstrakti od lekovitih biljaka ili proizvodi od lekovitih biljaka pronalaska formulisani su kao kapsule, kaplete, tablete, perle, ili granule; kapsule i granule su posebno poželjne.

[0163] U izvesnim izvođenjima, ekstrakt lekovitih biljaka ili proizvod od lekovitih biljaka pronalaska u formi je granula, praha, perli, peleta ili sličnog za punjenje kapsula, formiranje u tablete ili za pripremanje jedne ili više drugih formi doze koje su poželjno forme pojedinačne doze.

[0164] Takve granule, prah, perle, pelete ili slično, koje se mogu smatrati međuproizvodom ili prekursorom finalne formulacije / forme doze kakva se obezbeđuje krajnjem korisniku (npr. pacijentu), nazvane su ovde terminom ’rasute granule’, ’rasuti prah’, ’rasute perle’ i ’rasute pelete’. Na takve međuproizvode može se pozivati kolektivno kao na ’rasute proizvode’. Poželjno, takav rasuti proizvod je za punjenje u kapsule, a poželjno, rasuti proizvod je rasute granule. Alternativno, takav rasuti proizvod, bilo u formi ’rasutih granula’, ’rasutog praha’, ’rasutih perli’ i ’rasutih peleta’ ili sličnog, može se upotrebljavati za formiranje tableta npr. kompresovanjem ili izlivanjem u kalup.

[0165] U izvesnim izvođenjima, obezbeđuju se farmaceutske kompozicije koje bi poželjno mogle biti u formi formulacija kapsula ili tableta i/ili poželjno za oralnu upotrebu. Pogodno farmaceutske kompozicije pronalaska obuhvataju ekstrakt pronalaska i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekscipijenasa.

[0166] Forme doze, forme pojedinačne doze i formulacije pronalaska (npr. terapijske i/ili profilaktičke kompozicije, farmaceutske kompozicije, nutricijenti, fitoceutici od lekovitih biljaka) mogu se pripremiti ili formulisati bilo kojim pogodnim metodom i mogu uključivati upotrebu konvencionalnih farmaceutskih postupaka za formulisanje. Termin ’formulisanje’ kako se upotrebljava ovde predviđen je da se interpretira široko i uključuje referencu na bilo koji pogodan postupak (ili postupke) za pripremanje ekstrakta lekovitih biljaka pronalaska u formi pogodnoj za davanje subjektu, npr. ljudskom biću. Termin ’formulisanje’ može se upotrebljavati naizmenično sa terminom ’pripremanje’.

[0167] Metodi za proizvođenje kapsula dobro su poznati u ovoj oblasti. U izvesnim izvođenjima, kapsule se mogu formirati punjenjem kapsula rasutim granulama ili drugim rasutim proizvodom.

[0168] Metodi za formiranje tableta dobro su poznati u ovoj oblasti i mogu, na primer, uključivati pripremanje kompresovanjem ili izlivanjem u kalup. Tablete se opciono mogu pripremati upotrebljavanjem rasutog proizvoda (npr. rasutih granula ili rasutih perli).

[0169] Opciono, tablete i/ili kapsule pronalaska mogu uključivati spoljašnju zaštitnu oblogu koja obuhvata polimer za oblaganje, kao što je, na primer, polivinil alkohol (PVA), hidroksipropil metil celulozu, i hidroksipropil celulozu, i/ili omekšivač(e) i opciono kolorant(e). Druge opcione komponente spoljašnje zaštitne obloge uključuju sredstvo (sredstva) protiv lepljenja i/ili (e) i sredstvo (sredstva) za zamućenje.

[0170] U izvesnim izvođenjima, ekstrakt lekovitih biljaka ili proizvoda od lekovitih biljaka pronalaska jeste tečna formulacija. Tečna formulacija može se, na primer, pripremati kombinovanjem ekstrakta sa pogodnom tečnošću da bi se formiralo tečno izvođenje predmetnog pronalaska. Pogodna tečnost može, na primer, biti vodena tečnost (npr. voda ili druga pogodna tečnost kao što je rastvor razblažene kiseline ili vodeni rastvor sa ukusom) ili ne-vodena tečnost. U jednom izvođenju, tečnost može biti ne-toksični alkoholni medijum. Kao i kod drugih formulacija pronalaska, pored ekstrakta pronalaska tečne formulacije pronalaska mogu obuhvatati jedan ili više ekscipijenasa.

[0171] Posebno su poželjne tečne formulacije za oralno davanje. Primeri ekscipijenasa koji se upotrebljavaju u oralnim fluidima za oralno davanje uključuju solubilizatore, emulgatore, sredstva za dodavanje ukusa, konzervanse i kolorante.

[0172] Ekstrakti lekovitih biljaka ili proizvodi od lekovitih biljaka premetnog pronalaska mogu biti za davanje pojedinačno ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih aktivnih sastojaka ili terapijskih sredstava. Kada se bilo koji od ekstrakta lekovitih biljaka ili proizvoda pronalaska upotrebljava u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih aktivnih sastojaka ili terapeutskih sredstava, svaka komponenta kombinacije može se davati simultano ili uzastopno bilo kojim redom, i komponente se mogu davati odvojeno ili kao fiksne kombinacije. Jedan ili više dodatnih aktivnih sastojaka ili terapijskih sredstava mogu opciono biti u istoj formi doze kao ekstrakt lekovitih biljaka ili proizvod od lekovitih biljaka pronalaska ili u odvojenoj formi doze.

[0173] Ekstrakti od lekovitih biljaka ili proizvodi od lekovitih biljaka predmetnog pronalaska mogu se davati bilo kojim pogodnim putem, kao što je oralno, parenteralno, intravenozno, supkutano, intradermalno, intraperitonealno ili topikalno, u tečnoj, polutečnoj ili čvrstoj formi. U skladu s tim, ekstrakti od lekovitih biljaka i proizvodi od lekovitih biljaka formulisani za prethodno pomenute puteve davanja razmatraju se i čine deo predmetnog pronalaska.

[0174] U poželjnom izvođenju, obezbeđen je ekstrakt lekovitih biljaka ili proizvod od lekovitih biljaka u skladu sa predmetnim pronalaskom pri čemu je ekstrakt lekovitih biljaka ili proizvod od lekovitih biljaka prilagođen za oralno davanje, poželjno za oralno davanje ljudskom biću. Ekstrakt lekovitih biljaka i proizvod od lekovitih biljaka za oralno davanje može se formulisati u bilo kojoj poznatoj ili na drugi način pogodnoj formi proizvoda za oralno davanje. Poželjno, ekstrakti lekovitih biljaka i proizvodi od lekovitih biljaka za oralno davanje su u formama pojedinačne doze za davanje oralno, kao što je u formi kapsula, ili tableta. Kapsule su posebno poželjne.

[0175] Doza ekstrakta od lekovitih biljaka i proizvoda od lekovitih biljaka opisanih ovde (npr. farmaceutskih, terapijskih ili kompozicija od lekovitih biljaka) koja će se davati nije podložna definisanim granicama, ali će obično biti delotvorna količina. Kvantitet za obezbeđivanje delotvorne količine može biti sadržan u jednoj ili više formi pojedinačne doze, npr., u jednoj kapsuli ili u više kapsula.

[0176] Termini „delotvorna količina“ ili „terapijski delotvorna količina“, kako se upotrebljavaju ovde, uključuju referencu na dovoljnu davanu količinu koja će lečiti profilaktično ili terapijski do neke mere, kao recimo do klinički značajne mere, jednog ili više znakova, simptoma ili uzroka bolesti ili poremećaja koji se leče. Termin takođe uključuje u okviru svog obima količine delotvorne za poboljšanje normalne fiziološke funkcije ili za postizanje bilo koje druge željene alteracije biološkog sistema. Prikaladna „delotvorna“ količina u bilo kom pojedinačnom slučaju može se odrediti standardnim empirijskim metodima koji su dobro poznati u ovoj oblasti, kao što je studija eskalacije doze.

[0177] MLC901 se tipično daje oralno, dva puta dnevno (BID) sa tri kapsule od 0,4 g koje se daju svaki put. Dakle, predviđena je dnevna doza od oko 2,4 g. Trajanje lečenja je tipično 3 meseca, što predstavlja 3 kursa lečenja, koje se prilagođavaju u odnosu na pacijentovo stanje. Doza je pogodna za lečenje udara. Za druge bolesti, lečenje može trajati duže. Za pacijete sa teškoćama prilikom gutanja, kapsule se mogu otvoriti i prah rastvoriti u vodi koja se može popiti kao takva ili ubrizgati putem želudačne sonde.

Tabela 3: Masa MLC901 komponenti (kao osušenih lekovitih biljaka) upotrebljena u jednom izvođenju predmetnog postupka ekstrakcije

[0178] Ekstrakt proizvoden od sastojaka u Tabeli 3 gore može se kombinovati sa dekstrinom (57 mg), maltodekstrinom (51 mg ili 61 mg) i magnezijum stearatom (2 mg) i napuniti nula kapsule.

[0179] Ako se rasuti proizvod (npr. rasute granule) skladišti, transportuje, pakuje za prodaju ili tome slično, onda se pogodno drži u uslovima koji otežavaju ili minimizuju upijanje vode od strane granula i/ili koje otežavaju ili minimizuju bilo koju drugu neželjenu promenu ili kvaranje proizvoda. Pogodni uslovi za držanje granula biće očigledni stručnima u oblasti. Poželjno granule se čuvaju u hermetički zatvorenim uslovima u materijalu koji je nepropusan za vodenu paru i vazduh, ili koji dopušta samo minimalno prodiranje vodene pare i vazduha. Granule mogu biti zaštićene desikantom, na primer putem kesica ili drugih pogodnih posuda za desikant. Uz to, granule se mogu pakovati sa uputstvom za upotrebu i/ili nekom drugom formom informisanja u pogledu proizvoda.

[0180] U izvesnim izvođenjima, ekstrakt lekovitih biljaka ili proizvod od lekovitih biljaka pronalaska, kao što je farmaceutska kompozicija, formulacija ili forma doze (npr. tablete, kapsule ili kaplete), drže se pod uslovima koji otežavaju ili minimizuju apsorpciju vode od strane proizvoda i/ili koji otežavaju ili minimizuju bilo koju neželjenu promenu ili kvarenje proizvoda. Pogodni uslovi će biti očigledni stručnima u oblasti. Poželjno, proizvod se drži pod hermetički zatvorenim uslovima u materijalu koji je nepropusan za vodenu paru i vazduh, ili koji dopušta samo minimalnu probijanje vodene pare i vazduha. Opciono proizvod može biti zaštićen desikantom, na primer putem kesica ili drugih pogodnih posuda za desikant.

[0181] U jednom izvođenju, pogodni uslovi mogu obuhvatati proizvod sadržan u blister pakovanju. Poželjno, blister pakovanje je napravljeno od materijala koji dopušta samo minimalno probijanje vodene pare i kiseonika. U jednom izvođenju blister pakovanje se sastoji od metalne folije. Blister pakovanje može biti dalje zaštićeno skladištenjem u aluminijumskim posudama kao što su aluminijumska kesica ili vrećica.

[0182] U drugom izvođenju, pogodni uslovi mogu obuhvatati skladištenje proizvoda u boci koja ima nisku ili minimalnu propustljivost za kiseonik i vodenu paru. U drugom izvođenju, boca dalje sadrži desikant. U jednom izvođenju, boca dalje sadrži hvatač kiseonika ili molekularno sito.

[0183] U izvesnim izvođenjima, proizvodi pronalaska mogu se pakovati sa uputstvom za upotrebu i/ili nekom drugom formom informacije koja se tiče proizvoda.

[0184] Ekstrakti lekovitih biljaka i proizvodi od lekovitih biljaka predmetnog pronalaska (npr. farmaceutske kompozicije) nisu ograničeni samo na one za ljude nego takođe uključuju i one za različite životinje, posebno druge sisare. Zdravim pojedincima mogu se davati ekstrakti lekovitih biljaka ili proizvodi od lekovitih biljaka predmetnog pronalaska (npr. kao dijetetski ili zdravstveni suplementi), kao i pojedincima koji pate od bolesti ili poremećaja za koje ekstrakti lekovitih biljaka ili proizvodi od lekovitih biljaka predmetnog pronalaska mogu obezbediti profilaktički ili terapijski benefit, kao i pojedincima koji imaju predispoziciju ili rizik za dobijanje takve bolesti ili poremećaja.

[0185] Kao što je razmotreno gore, različite upotrebe opisane su u stanju tehnike za izvesne poznate proizvode koji uključuju ekstrakte lekovitih biljaka pripremljene u skladu sa ovim pronalaskom (npr. MLC601 i MLC901; NeuroAiD<™>i NeuroAiD Predviđeno je da se ekstrakti lekovitih biljaka i proizvodi od lekovitih biljaka pripremljeni ekstrakcionim postupkom ovog pronalaska mogu slično upotrebljavati za lečenje stanja opisanih za MLC601, MLC901 i slično u WO2007/106049, WO2010/053456, WO2010/110755 i WO2013141818.

[0186] Ekstrakti lekovitih biljaka i proizvodi od lekovitih biljaka predmetnog pronalaska mogu naći posebnu primenu u lečenju (terapijskom ili profilaktičkom) pojedinaca koji pate od, ili koji su predisponirani ili imaju rizik za dobijanje bolesti ili poremećaja izabranih iz grupe koja se sastoji od: udara, moždanog udara koji može biti ishemijski ili hemoragični moždani udar, infarkta miokarda, neuroloških poremećaja, neurodegenerativnih poremećaja uključujući Alchajmerov i Parkinsonov, stanja povezanih sa neuroplastičnošću, psihijatrijskim indikacijama (npr. anksiozni poremećaji, šizofrenija, depresija, i postporođajna depresija), epilepsijom, napadima, demijelinizirajućim bolestima (na primer, multipla skleroza), cerebralnom paralizom, traumatskim povredama mozga ili tumorima na mozgu, kičmenoj moždini ili perifernim nervima, demencijom, gojaznošću, inkontinencijom (npr. urinarna inkontinencija), hipertenzijom, ishemijskom ili reperfuzionom povredom; bolesti ili poremećaja koje olakšava neuroprotekcija; i bolesti ili poremećaja koje olakšava neurouslovljavanje.

[0187] Ekstrakti lekovitih biljaka i proizvodi od lekovitih biljaka predmetnog pronalaska imaju poboljšanu konzistenciju u pogledu hemijske kompozicije i/ili biološke aktivnosti. Biomarkeri, uključujući one opisane ovde, mogu da obezbede korisne mere takve konzistencije proizvoda i/ili biološke aktivnosti. Testovi i životinjski modeli mogu takođe obezbediti sredstva za verifikovanje biološke aktivnosti. Pogodni testovi mogu uključivati testove za neurobiloška svojstva proizvoda pronalaska, kao što je njihova sposobnost da redukuju obim infarkta nakon ishemije, i da redukuju neurološki deficit nakon udara. Jedan pogodan životinjski model opisan je u produžetku u Odeljku s primerima.

[0188] Kao što je razmotreno gore, postupak predmetnog pronalaska ne zahteva više ekstrakcija iste mase. Izbegavanjem više ekstrakcija iste mase on ne samo da može obezbediti izvesne prednosti u pogledu proceduralne efikasnosti i potencijalne uštede troškova koji proističu iz redukovane energije ili potrošnje rastvarača, već dobijenom proizvodu mogu takođe dodeliti izvesne prednosti. Specifično, više ekstrakcija istog materijala verovatno će rezultovati neželjenim biljnim materijalom (npr. skrobom, šećerima, proteinima i lipidima) u ekstraktu, čime se proizvodu dodaje neželjena zapremina bez ikakve terapijske vrednosti za proizvod. Proizvod ovog pronalaska takođe može imati benefit od povećane potencije usled redukovane količine prisutnog neželjenog materijala.

[0189] Ekstrakt / proizvod predmetnog pronalaska može se takođe razlikovati u hemijskom sastavu od poznatih proizvoda i ekstrakta usled upotrebljenih uslova postupka ekstrakcije. Prema tome, uslovi upotrebljeni ovde za ekstrahovanje TCM lekovitih biljaka mogu rezultovati u različitim delovima koji su ekstrahovani, ili delovima koji su ekstrahovani u povoljnijoj koncentraciji da bi se podstakla željena biološka aktivnost, nego u ranijim, poznatim, postupcima ekstrakcije. S obzirom na prethodno, podrazumevaće se da ekstrakti / proizvodi pronalaska mogu posedovati korisna ili inovativna svojstva, uključujući jedno ili više od sledećeg:

i. superiorniji nivo jednog ili više biomarkera za jednu ili više upotrebljenih lekovitih biljaka. U izvesnim izvođenjima, jedan ili više biomarkera mogu obuhvatati jedan ili više biomarkera iznetih u Tabeli 2 gore, ili biti izabrani od biomarkera iznetih u Tabeli 2;

ii. redukovan nivo neželjenog ili neaktivnog ekstrahovanog biljnog materijala. Takav neželjeni biljni materijal može obuhvatati, na primer, skrob, šećere, proteine i lipide; i/ili

iii. povećanu potenciju.

[0190] Jedan aspekat pronalaska obezbeđuje ekstrakt lekovitih biljaka ili proizvod od lekovitih biljaka, pripremljen postupkom koji obuhvata zagrevanje smeše sledećih lekovitih biljaka:

(i) Radix Astragali (koren opnastog kozlinca ili Huang Qi);

(ii) Rhizome of Ligusticum Chuanxiong (Chuan Xiong);

(iii) Radix Angelicae sinensis (koren kineske anđelike ili DanGui); and

(iv) Radix Polygalae (koren krestušca, Polygala tenuifolia Willd., Polygala sibirica L. ili Yuanzhi); u vodenom organskom rastvoru.

[0191] Drugi aspekt pronalaska obezbeđuje novi ekstrakt ili proizvod od lekovitih biljaka koji ima povećan nivo jednog ili više biomarkera u jednom ili više ekstrakta lekovitih biljaka (i), (ii), (iii) i (iv) gore, u odnosu na poznate proizvode dobijene od lekovitih biljaka koje uključuju (i), (ii), (iii) i (iv) gore, kao što su MLC601 i/ili MLC901. U posebnom aspektu, ekstrakt ili proizvod od lekovitih biljaka ima povećan nivo jednog ili više biomarkera opisanih u Tabeli 2 gore.

[0192] Drugi aspekat pronalaska obezbeđuje novi ekstrakt ili proizvod od lekovitih biljaka koji ima redukovan nivo neželjenog ili neaktivnog ekstrahovanog biljnog materijala, u odnosu na poznate proizvode dobijene od lekovitih biljaka uključujući (i), (ii), (iii) i (iv) gore, kao što su MLC601 i/ili MLC901.

[0193] Drugi aspekat pronalaska obezbeđuje novi ekstrakt ili proizvod od lekovitih biljaka koji ima povećanu potenciju u odnosu na poznate proizvode dobijene od lekovitih biljaka koje uključuju (i), (ii), (iii) i (iv) gore, kao što su MLC601 and/or MLC901.

[0194] Inovativni ekstrakti lekovitih biljaka i proizvodi od lekovitih biljaka pronalaska obuhvataju ekstrakte barem (i), (ii), (iii) i (iv) gore, i mogu opciono takođe obuhvatati ekstakte jednog ili više (tj. 1, 2, 3, 4 i 5) sledećih lekovitih biljaka:

a) Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae (koren crvene žalfije ili Dan Shen);

b) Radix Paeoniae rubra (koren crvenog božura):

c) Flower of Carthamus Tinctorius (šafranika ili HongHua);

d) Semen Persicae (semenke Prunus Persica ili Taoren); i

e) Rhizoma Acori tatarinowii (rizom travolisnog iđirota ili Shichangpu).

[0195] U izvesnim izvođenjima, inovativni ekstrakti lekovitih biljaka i proizvodi od lekovitih biljaka ovog pronalaska obuhvataju ekstrakte dobijene od devet biljaka (i), (ii), (iii) i (iv) i a), b), c), d) i e) gore.

[0196] Inovativni ekstrakti lekovitih biljaka i proizvodi od lekovitih biljaka ovog pronalaska pripremljeni su u skladu sa ekstrakcionim postupkom ovog pronalaska, praćenim tamo gde je prikaldno, sledećim koracima obrade, uključujući:

i. odvajanje čestične materije od ekstrakcionog rastvora;

ii. koncentrovanje ekstrakcione smeše uklanjanjem rastvarača; i

iii. sušenje koncentrovanje ekstrakcione smeše da bi se dobio osušeni ekstrakcioni proizvod.

[0197] U izvesnim izvođenjima, isparljivo ulje iz Radix Angelicae sinensis i/ili Chuanxiong može se pogodno dodati ekstraktu lekovitih biljaka ili proizvodu od lekovitih biljaka. Slično, postupak pronalaska za pripremanje ekstrakta lekovitih biljaka ili proizvoda od lekovitih biljaka može opciono obuhvatati korak uklanjanja isparljivog ulja iz the Radix Angelicae sinensis i/ili Chuanxiong i dodavanje uklonjenog ulja sledećem ekstraktu lekovitih biljaka ili proizvodu od lekovitih biljaka.

[0198] Kako bi se pronalazak mogao lako razumeti i praktično primeniti, posebna izvođenja opisana su u sledećim primerima.

PRIMER 1

Aktivni materijali:

[0199]

[0200] Korak 1: Svaki sirovi materijal (izuzev Flos carthami) pojedinačno je sprašen u pulverizatoru na veličinu mreže za prosejavanje od oko broj 8 do 10. Da bi se minimizovala toplota generisana tokom pulverizacije, može se upotrebiti obloženi pulverizator kroz koji može da kruži hladna voda.

[0201] Korak 2: Svaki sprašeni materijal je izmeren po kvantitetu pomenutom u gornjoj tabeli.

[0202] Korak 3: Biljka Flos carthami je sprašena u kućnom električnom mikseru zajedno sa biljkama Chuanxiong i Angelica koje su obe prethodno pojedinačno sprašene.

[0203] Korak 4: 55 g biljke Acori u prahu premešteno je u bocu od 3 litra s okruglim dnom, i 50 ml destilovane vode dodato je da navlaži materijal kako bi se olakšala destilacija vodenom parom. Biljka Acori je podvrgnuta destilaciji parom pomoću mehurića vodene pare kroz sloj biljke Acori, i para je zajedno sa isparljivim uljem onda prošla kroz kondenzator radi kondenzovanja. Postupak je trajao dok nije sakupljeno 1100 ml destilata, za šta je trebalo oko 4,5–5 sati. Para je generisana odvojeno vrelom vodom u zatvorenom sudu. Ovaj korak uklanja beta i alfa azarone prisutne u u ispraljivom ulju biljke Acori.

[0204] Korak 5: Destilat iz koraka 4 gore ostavljen je da se ohladi. Biljka Acori je zajedno sa dekoktom preostalim u boci upotrebljena u narednom koraku ekstrakcije zajedno sa drugim lekovitim biljkama.

[0205] Korak 6: 1100 ml dekokta biljke Acori i ostatka biljke Acori premešteni su u ekstraktor, a ostalih osam lekovitih biljaka dodaje se u ekstraktor u količinama navedenim u gornjoj tabeli, za čim sledi 650ml destilovane vode i 4,5 litara apsolutnog alkohola (99,9%) da bi se dobila finalna koncentracija alkohola od oko 72%. Ekstraktor je bio obloženi ekstraktor od nerđajućeg čelika (stepen 316) od 20 litara opremljen mešačem i kondenzatorom. Ekstraktor je obložen radi kruženja vode koja se može zagrevati električnim grejačem da bi se povećala temperatura sadržaja reaktora. Ekstraktor je takođe opremljen mešačem sa nazubljenim sečivom na 100–200 rpm.

[0206] Korak 7: Grejač reaktora je bio uključen i grejanje sadržaja je počelo tokom mešanja (mešač na 200 rpm). Trebalo je oko 15 minuta da se postigne temperatura od 65–70 °C. Nakon toga, ekstrakcija se nastavila još 3 sata sa temperaturom održavanom na 65–70 °C.

[0207] Korak 8: Rezultujući ekstrakt je filtriran kroz basket centrifugu sa vrećom sa PP filterom od 20 mikrona. Prinos ekstrakta bio je 5,060 litara, a potrebno vreme bilo je 15 minuta.

[0208] Korak 9: Hidroalkoholni rastvarač bio je tada uklonjen a rezultujući ekstrakt je koncentrovan pod redukovanim pritikom (3–5 psi ili 0,207–0,345 bara) na temperaturi od 60–70<0>C do sirupaste konzistencije. Prinos paste je oko 250 g.

[0209] Korak 10: Pastozna masa ekstrakta bila je tada sušena upotrebom mikrotalasne pećnice da bi se dobio prinos suve paste (oko 180 g do 190 g).

[0210] Korak 11: Suva pasta je tada pomešana sa 20% maldodekstrina i sprašena u mikseru i razdeljena u bočice od 5 g.

PRIMER 2A

Aktivni materijali:

[0211]

[0212] Korak 1: Svaki sirovi materijal individualno je sprašen u pulverizatoru na veličinu mreže za prosejavanje broj 8 do 10. Da bi se minimizovala toplota generisana tokom pulverizacije, može se upotrebiti obloženi pulverizator kroz koji može kružiti hladna voda.

[0213] Korak 2: Svaki pulverizovani materijal bio je izmeren prema količini pomenutoj u gornjoj tabeli.

[0214] Korak 3: Biljke Chuanxiong i Angelica, koje su obe prethodno pojedinačno sprašene, premeštene su u bocu od 3 litra sa okruglim dnom, i 250 ml destilovane vode dodato je da bi nalažilo materijal da bi se olakšala destilacija parom. Vlažni materijal je podvrgnut destilaciji parom pomoću mehurića pare kroz sloj, i para je zajedno sa isparljivim uljem onda prošla kroz kondenzator radi kondenzovanja. Postupak je nastavljen dok oko 1000 ml destilata nije sakupljeno, za šta je bilo potrebo oko 4 sata. Para je generisana odvojeno zagrevanjem vode u zatvorenom sudu. Isparljivo ulje uklonjeno tim korakom destilovanja odbačeno je.

[0215] Korak 4: Destilat iz Koraka 3 gore, zajedno sa kondenzovanom parom, ostavljen je da se ohladi dajući prinos od 1400 ml ekstrakta.

[0216] Korak 5: 1400 ml ekstrakta premešteno je u ekstraktor i ostale dve lekovite biljek dodate su u ekstraktor prema količinama pomenutim u gornjoj tabeli, nakon čega je usledilo 2,8 litara apsolutnog alkohola (99,9%) da bi se dobila finalna koncentracija alkohola od oko 66,6%. Ekstraktor je bio obloženi ekstraktor od nerđajućeg čelika (stepen 316) od 20 litara opremljen mešačem i kondenzatorom. Ekstraktor je obložen radi kruženja vode koja e može zagrevati električnim grejačem da bi se povećala temperatura sadržaja reaktora. Ekstraktor je takođe opremljen mešačem sa nazubljenim sečivom na 100– 200 rpm.

[0217] Korak 6: Grejač reaktora je bio uključen i grejanje sadržaja započelo je tokom mešanja (mešač na 200 rpm). Trebalo je oko 15 minuta da se dostigne temperatura od 65–70 °C. Nakon toga, ekstrakcija se nastavila još 3 sata sa temperaturom održavanom na 65–70 °C.

[0218] Korak 7: Dobijeni ekstrakt filtriran je kroz korpu centrifuge sa PP filter kesom od 20 mikrona. Prinos ekstrakta bio je 3,080 litara, a potrebno vreme 15 minuta.

[0219] Korak 8: Hidroalkoholni rastvarač bio je tada uklonjen, a dobijeni ekstrakt koncentrovan pod redukovanim pritiskom (3–5 psi or 0,207–0,345 bara) na temperaturi od 70<0>C do sirupaste konzistencije. Prinos paste je oko 225 g.

[0220] Korak 9: Pastozna masa ekstrakta bila je tada sušena pomoću mikrotalasne pećnice da bi se dobila suva pasta (oko 140 g do 150 g).

[0221] Korak 11: Suva pasta je tada pomešana sa 20% maldodekstrina, sprašena u mikseru i razdeljena u bočice od 5 g.

PRIMER 2B

[0222] Proizvod je takođe proizveden na sličan način kao u Primeru 2A, osim što su Koraci 3 i 4 eliminisani i sve četiri sprašene lekovite biljke dodate u ekstraktor u količinama navedenim u gornjoj tabeli. U ovom primeru, za ekstrakciju je upotrebljeno 66,66% apsolutnog alkohola i 33,33% vode.

PRIMER 2C

[0223] Proizvod je takođe proizveden na sličan način kao u Primeru 2A, osim što su Koraci 3 i 4 eliminisani i sve četiri sprašene lekovite biljke dodate u ekstraktor u količinama navedenim u gornjoj tabeli. U ovom primeru, za ekstrakciju je upotrebljeno 80% apsolutnog alkohola i 20% vode.

PRIMER 2D

[0224] Proizvod je takođe proizveden na sličan način kao u Primeru 2A, osim što su Koraci 3 i 4 eliminisani i sve četiri sprašene lekovite biljke dodate u ekstraktor u količinama navedenim u gornjoj tabeli. U ovom primeru, za ekstrakciju je upotrebljeno 40% apsolutnog alkohola i 60% vode.

PRIMER 2E

[0225] Proizvod je takođe proizveden na sličan način kao u Primeru 2A, osim što su Koraci 3 i 4 eliminisani i sve četiri sprašene lekovite biljke dodate u ekstraktor u količinama navedenim u gornjoj tabeli. U ovom primeru, za ekstrakciju je upotrebljena smeša izopropil alkohola i vode kao rastvarač u odnosu 70:30.

PRIMER 2F

[0226] Proizvod je takođe proizveden na sličan način kao u Primeru 2A, osim što su Koraci 3 i 4 eliminisani i sve četiri sprašene lekovite biljke dodate u ekstraktor u količinama navedenim u gornjoj tabeli. U ovom primeru, za ekstrakciju je upotrebljena smeša etanola, izopropil alkohola i vode kao rastvarač u odnosu 40:30:30.

[0227] U izvesnim izvođenjima, kada se postupak povećava, može se upotrebiti mikser sa visokim smicanjem i tupim sečivom za mešanje paste sa maltodekstrinom (ili drugim puniocem, ako se upotrebljava) i homogenizovanje smeše. Onda se mogu upotrebiti drobilica i sito da bi se proizvele granule slične veličine.

PRIMER 3 – ŽIVOTINJSKI MODEL

[0228] Muški SD pacovi (240 g do 280 g) podvrgnuti su testu fokalne cerebralne ishemije upotrebom generalno poznate procedure okluzija srednje moždane arterije (MCAo). U tom testu, unutrašnja karotidna arterija svakog pacova okludirana je pomoću komercijalnog monofilamenta dok su leva zajednička karotidna arterija i leva spoljašnja karotidna arterija izolovane i podvezane. Desna zajednička karotidna arterija je zatim podvezana. Nakon 50 minuta desna zajednička karotidna arterija je oslobođena, a monofilament uklonjen 10 minuta kasnije zajedno sa oslobađanjem leve zajedničke karotidne arterije da bi se omogućila reperfuzija.

[0229] Proizvod testa, kao rastvor soli, i medijum (fiziološki rastvor) davani su pacovima intraperitonealnom injekcijom 30 minuta nakon reperfuzije. Životinje su žrtvovane nakon 24 sata po reperfuziji, njihovi mozgovi izolovani i isečci mozga analizirani na zapremine infarkta. Procenat područja infarkta izračunat je na sledeći način:

Područje kontralateralne hemisfere – (područje ipsilateralne hemisfere – područje infarkta) / područje kontralateralne hemisfere x 100%.

PRIMER 4 – REZULTATI

[0230] A. Upotrebljavajući postupak iz Primera 1, četiri proizvodne serije laboratorijskih razmera testirane na neurološkom životinjskom modelu (videti Primer 3 gore). Rezultati volumena infarkta opisani su u donjoj tabeli:

[0231] B. Upotrebljavajući postupak iz Primera 2, proizvodne serije laboratorijskih razmera testirane su na neurološkom životinjskom modelu (videti Primer 3 gore). Rezultati volumena infarkta za proizvod iz Primera 2C opisani su u donjoj tabeli:

Claims

Patentni zahtevi

1. Postupak za pripremanje smeše ekstrakta lekovitih biljaka, pri čemu se postupak sastoji od dodavanja: (i) Radix Astragali (koren opnastog kozlinca ili Huang Qi);

(ii) Rhizome of Ligusticum Chuanxiong (Chuan Xiong);

(iii) Radix Angelicae sinensis (koren kineske anđelike ili Dang Gui); i

(iv) Radix Polygalae (koren krestušca, Polygala tenuifolia Willd., Polygala sibirica L. or Yuanzhi)

u ekstraktor u vidu osušenih lekovitih biljaka u odnosu suve mase 5:1:1:1 biljaka (i):(ii):(iii):(iv) redom, i zagrevanja smeše osušenih lekovitih biljaka u hidroalkohonom rastvaraču, da bi se proizveo rastvor koji sadrži smešu ekstrakta lekovitih biljaka.

2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, u kome se sledeće lekovite biljke takođe dodaju u ekstraktor pre zagrevanja smeše u hidroalkoholnom rastvaraču:

a) Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae (koren crvene žalfije ili Dan Shen);

b) Radix Paeoniae rubra (koren crvenog božura);

c) Cvet Carthamus Tinctorius (šafranika ili HongHua);

d) Semen Persicae (semenke Prunus Persica ili Taoren); i

e) Rhizoma Acori tatarinowii (rizom travolisnog iđirota ili Shichangpu).

3. Postupak prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2 u kojima je alkohol u hidroalkoholnom rastvoru etanol.

4. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, u kojima je koncentracija alkohola ekstrakcione smeše u opsegu od 69% v/v do 75% v/v.

5. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, u kojima je koncentracija alkohola u ekstrakcionoj smeši 72% v/v.

6. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 5, u kojima se svaka lekovita biljka dodaje u ekstraktor kao osušena lekovita biljka.

7. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 5, u kojima se jedna ili više lekovitih biljaka prethodno obrađuje radi uklanjanja isparljivog ulja, i dodaje u ekstraktor kao ostatak od lekovitih biljaka i dekokt.

8. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 5, u kojima se Rhizoma Acori tatarinowii dodaje u ekstraktor u formi ostatka i dekokta lekovite biljke dok se preostale lekovite biljke dodaju u ekstraktor kao osušene lekovite biljke.

9. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, u kojima se smeša zagreva i održava na temperaturi u opsegu od 50 °C do 90 °C.

10. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, u kojima se smeša zagreva i povišena temperatura se održava 60 minuta do 240 minuta.

11. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 10, u kojima se Rhizoma acori Tatarinowii dodaje u ekstraktor nakon obrađivanja da bi se redukovao nivo beta azarona u Rhizoma acori Tatarinowii.

12. Postupak prema patentnom zahtevu 11, u kome se nivo beta azarona redukuje destilacijom vodom ili destilacijom vodenom parom.

13. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, u kojima se lekovite biljke, pre dodavanja u ekstraktor, povrgavaju jednom ili više sledećeih koraka prethodnog tretiranja: (1) čišćenje; (2) sušenje; (3) povećavanje površine.

14. Postupak kao što se zahteva u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, u kojima se rastvor koji sadrži smešu ekstrakta lekovitih biljaka onda podvrgava sledećim koracima: (1) odvajanje čestičnog materijala od ekstrakcionog rastvora, a onda (2) koncentrovanje ekstrakcionog rastvora uklanjanjem rastvarača da bi se dobio koncentrovani ekstrakt u formi paste ili sirupa.“