RS63703B1 - Upotreba antagonista vegf za lečenje angiogenih očnih poremećaja - Google Patents

Description

Opis

[0001] Ova prijava zahteva benefit od privremene patentne prijave U.S. br.62/593,033, koja je podneta 30 novembra, 2017; 62/644,425, podneta 17 marta, 2018; i 62/748,782, podneta 22 oktobra, 2018.

OBLAST PRONALASKA

[0002] Predmetni pronalazak se odnosi na oblast terapeutskih tretmana očnih poremećaja. Određenije, pronalazak se odnosi na antagonist VEGF-a za lečenje ili prevenciju dijabetesne retinopatije kod pacijenta koji ne boluje od diabetesnog makularnog edema koji zahvata centar.

STANJE TEHNIKE

[0003] Nekoliko očnih poremećaja je povezano sa patološkom angiogenezom. Na primer, razvoj makularne degeneracije povezane sa uzrastom (AMD) je u vezi sa sa procesom koji se zove horoidalna neovaskularizacija (CNV). Curenje iz CNV dovodi do edema makule i sakupljanje tečnosti ispod makule rezultuje gubitkom vida. Dijabetesni makularni edem (DME) je drugi poremećaj oka sa angiogenom komponentom. DME je najčešći uzrok umerenog gubitka vida kod pacijenata sa dijabetesom i česta je komplikacija dijabetesne retinopatije, bolesti koja utiče na krvne sudove u retini. Klinički značajni DME se pojavljuje kada tečnost curi u centar makule, deo retine koji je osetljiv na svetlost koji je odgovoran za oštar, direktni vid. Tečnost u makuli može uzrokovati ozbiljan gubitak vida ili slepilo. Još drugi poremećaj oka koji je povezan sa abnormalnom angiogenezom je okluzija centralne vene retine (CRVO). CRVO je uzrokovana opstrukcijom centralne retinalne vene što dovodi do zadržavanja krvi i tečnosti u retini. Retina takođe može postati ishemijska, što rezultira rastom novih, neodgovarajućih krvnih sudova koji mogu uzrokovati dalje gubitak vida i ozbiljnije komplikacije. Oslobađanje vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF) doprinosi povećanoj vaskularnoj propustljivosti u oku i neodgovarajući rast novog suda. Prema tome, inhibiranje svojstava VEGF-a koja promovišu angiogenost deluje kao efikasna strategija za lečenje angiogenih očnih poremećaja.

[0004] Tretmani odobreni od strane FDA za angiogene očne poremećaje kao što su AMD i CRVO uključuju primenu anti-VEGF antitela koje je poznato kao ranibizumab (Lucentis®, Genentech, Inc.) na mesečnoj osnovi sa intravitrealnom injekcijom.

[0005] Postupci za lečenje očnih poremećaja upotrebom antagonista VEGF-a su pomenuti u, npr., US 7,303,746; US 7,306,799; US 7,300,563; US 7,303,748; i US 2007/0190058. Osim toga, u oblasti tehnike ostaje potreba za novim režimima doziranja za angiogene očne poremećaje, naročito one koji omogućuju manje učestalo doziranje u održavanje visokog niva efikasnosti.

KRATAK PREGLED SUŠTINE PRONALASKA

[0006] Predmetni pronalazak je definisan u patentnim zahtevima. Predmetni pronazak se bavi antagonistom VEGF-a za upotrebu u postupcima za lečenje ili prevenciju dijabetesne retinopatije, npr., neproliferativne dijabetesne retinopatije, pri čemu pacijent ne boluje od dijabetesnog makularnog edema koji obuhvata centar. Antagonist VEGF-a iz predmetnog pronalaska je za upotrebu u postupcima koji obuhvataju uzastopno davanje više doza antagonista VEGF pacijentu tokom vremena. Posebno, postupci obuhvataju uzastopnu primenu u oko pacijenta pet mesečnih doza antagonista VEGF-a, nakon čega sledi jedna ili više sekundarnih doza antagonista VEGF-a svakih osam nedelja, koje mogu biti praćene sa jednom ili više tercijernih doza antagonista VEGF-a. Predmetni pronalazači su iznenađujuće otkrili da se korisni terapeutski efekti mogu postići kod pacijenata koji boluju od angiogenih očnih poremećaja primenom antagonista VEGF-a pacijentu sa učestalošću svakih 8 ili više nedelja, kada takvim dozama prethode pet mesečnih doza. Jedna od prednosti takvog režima doziranja je u tome, za veći deo tokom trajanja tretmana omogućava manje učestalo doziranje (jednom na svakih 8 nedelja) u poređenju sa prethodnim režimima primene za angiogene očne poremećaje koji zahtevaju mesečne primene u toku celokupnog trajanja tretmana. (Videti, npr., informacije o prepisivanju za Lucentis® [ranibizumab], Genentech, Inc.).

[0007] Prema tome, predmetni pronalazak obezbeđuje antagonist VEGF-a za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju dijabetesne retinopatije kod pacijenta kome je potreban takav tretman ili lečenje, pri čemu pomenuti pacijent ne boluje od dijabetesnog makularnog edema koji obuhvata centar, pomenuti postupak obuhvata primenu, u oko pacijenta, 5 mesečnih doza koju prati jedna ili više sekundarnih doza svakih 8 nedelja od oko 2 mg antagonista VEGF koji je himerni molekul koji je zasnovan na VEGF receptoru koji sadrži (1) imunoglobinu-sličan (Ig) domen 2 VEGFR1 i (2) Ig domen 3 VEGFR2, i (3) multimerizujuću komponentu.

[0008] Antagonist VEGF-a iz predmetnog pronalaska je za upotrebu u postupku gde se primenjuje u oko pacijenta (npr., intravitrealnom injekcijom). Antagonist VEGF-a sadrži jedan ili više himernih molekul(a) koji su zasnovani na VEGF receptoru, (ovde takođe naznačen kao "VEGF-Trap" ili "VEGFT"). Posebno, antagonist VEGF je himerni molekul koji je zasnovan na VEGF receptoru koji sadrži (1) imunoglobinu-sličan (Ig) domen 2 VEGFR1 i (2) Ig domen 3 VEGFR2, i (3) multimerizujuću komponentu. Primer antagonista VEGF-a koji se može koristiti u kontekstu predmetnog pronalaska je multimerni VEGF-vezujući protein koji sadrži dva ili više himernih molekula koji su zasnovani na VEGF receptoru ovde su naznačeni kao "VEGFR1R2-FcΔC1(a)" ili "aflibercept."

[0009] Različiti putevi primene su razmatrani za upotrebu u postupcima iz predmetnog pronalaska, pod uslovom da je antagonist VEGF-a davan u oko pacijenta, uključujući, npr., lokalnu primenu ili intraokularnu primenu (npr., intravitrealno davanje).

[0010] Aflibercept (EYLEA™, Regeneron Pharmaceuticals, Inc) je odobren od strane FDA u novembru 2011, za lečenje pacijenata sa neovaskularnom (vlažnom) makularnom degeneracijom koja je povezana sa starosti, sa preporučenom dozom od 2 mg koja je davana intravitrealnom injekcijom svakih 4 nedelje za prva tri meseca, praćeno sa 2 mg davano sa intravitrealnom injekcijom jednom svakih 8 nedelja.

[0011] Antagonist VEGF iz predmetnog pronalaska može biti za upotrebu u postupku lečenja ili za prevenciju dijabetesne retinopatije bilo kojeg nivoa ozbiljnosti, na primer, neproliferativna dijabetesna retinopatija (NPDR) (npr., umereno ozbiljna do ozbiljna NPDR, na primer, koja se karakteriše sa nivoom na skali ozbiljnosti Dijabetesne Retinopatije oko 47-53, npr., 47 ili 53) u pacijentu (npr., čoveku, na primer, 18 godina starosti ili starije, npr., koji imaju tip 1 ili 2 dijabetesa) kojima je potreban takav tretman, pod uslovom da pacijent ne boluje od dijabetesnog makularnog edema koji obuhvata centar, pomenuti postupak obuhvata primenu (npr., intravitrealnu injekciju), u oko pacijenta,

<(i)>5 mesečnih doza koje prati jedna ili više sekundarnih doza svakih 8 nedelja, pri čemu sekundarne doze počinju 8 nedelja nakon kraja 5 mesečnih doza i nastavlja se sa dozom koja je davana svakih 8 nedelja nakon toga;

od oko 2 mg antagonista VEGF-a koji je himerni molekul zasnovan na VEGF-u, na primer, koji sadrži (1) VEGFR1 komponentu koja sadrži aminokiseline 27 do 129 SEQ ID NO:2; (2) VEGFR2 komponentu koja sadrži aminokiseline 130-231 SEQ ID NO:2; i (3) multimerizujuću komponentu koja sadrži aminokiseline 232-457 SEQ ID NO:2. Na primer, u izvođenju pronalaska, antagonist VEGF je Aflibercept. U izvođenju pronalaska, antagonist VEGF-a sadrži VEGFR1R2-FcΔC1(a) kodiran sekvencom nukleinske kiseline SEQ ID NO:1. U izvođenju pronalaska, pacijent se karakteriše da ima osnovnu najbolje korigovanu vidnu oštrinu (BCVA) ETDRS slovni rezultat 69 ili veći; ima vid koji karakteriše Snellen-ova vidna oštrina od 20/40 ili bolja; ne boluje od neovaskularizacije retine; ne boluje neovaskularizacije prednjeg segmenta (ASNV); ne boluje od krvarenja u staklastom telu; i/ili ne boluje od trakcionog odvajanja retine. U izvođenju pronalaska, "lečenje" NPDR u pacijentu, kao što se ovde razmatra, odnosi se na postizanje poboljšanja od najmanje 2-koraka u DRSS (Skali ozbiljnosti dijabetesne retinopatije) od osnovnog nivoa (pre prve primene antagonista VEGF), na primer, do nedelje 24 ili 48 ili 52 (u odnosu na početak primene prvog antagonista VEGF). Pacijent ima dijabetesnu retinopatiju i ne boluje od dijabetesnog makularnog edema koji obuhvata centar.

[0012] Predmetni pronalazak obezbeđuje antagonist VEGF-a za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju proliferativne dijabetesne retinopatije (PDR) u pacijentu (npr., humanom biću) kome je potreban takav tretman ili prevencija, pri čemu pomenuti pacijent ne boluje od dijabetesnog makularnog edema koji obuhvata centar (CI-DME), gde je pacijent inicijalno tretiran za neproliferativnu dijabetesnu retinopatiju (npr., pri čemu pacijent ima tip 1 ili 2 dijabetesa; ima hemoglobin A1c od oko 8.5; ima ETDRA BCVA rezultat od oko 82; ima centralnu debljinu retine od oko 247 µm; ima rezultat ozbiljnosti dijabetesne retinopatije od oko 47 ili 53; i/ili je uzrasta oko 56 godina), pomenuti postupak obuhvata primernu, u oko pacijenta (npr., intravitrealnu injekciju),

5 mesečnih doza koje prati jedna ili više sekundarnih doza svakih 8 nedelja;

od oko 2 mg antagonista VEGF, npr., koje sadrže (1) VEGFR1 komponentu koja sadrži aminokiseline 27 do 129 SEQ ID NO:2; (2) VEGFR2 komponentu koja sadrži aminokiseline 130-231 SEQ ID NO:2; i (3) multimerizujuću komponentu koja sadrži aminokiseline 232-457 SEQ ID NO:2 (npr., aflibercept). Antagonist VEGF za upotrebu u postupku u kome je pacijent tretiran za najmanje oko 24 nedelje, na primer 52 nedelja ili 100 nedelja, npr., gde pacijent prima 6 injekcija tokom 24 nedeljnog perioda. U izvođenju pronalaska, antagonist VEGF je za upotrebu u postupku gde je pacijent tretiran i postiže jedan ili više od sledećih benefita:

<(i)>poboljšanje od najmanje 2 koraka od osnovnog nivoa u rezultatu skale ozbiljnosti dijabetesne retinopatije (DRSS);

<(ii)>poboljšanje od najmanje 3 koraka od osnovnog nivoa u rezultatu skale ozbiljnosti dijabetesne retinopatije (DRSS);

<(iii)>poboljšanje u najbolje korigovanoj vidnoj oštrini od najmanje oko 1.9 slova;

<(iv)>ne prolazi kroz smanjenje u najbolje korigovanoj vidnoj oštrini za više od 4 slova;<(v)>ne razvija dijabetesni makularni edem;

<(vi)>ne razvija dijabetesni makularni edem koji obuhvata centar;

<(vii)>ne prolazi kroz komplikacije koje ugrožavaju vid;

(viii) ne razvija proliferativnu dijabetičku retinopatiju;

(ix) ne razvija neovaskularizaciju prednjeg segmenta;

i/ili (x) doživi smanjenje centralne debljine retine od oko 19 µm. Prema tome, predmetni pronalazak takođe uključuje antagonist VEGF-a iz pronalaska za upotrebu u postupcima za uzrokovanje kod pacijenata sa neproliferativnom dijabetesnom retinopatijom da bi se postigao jedan ili više od sledećih benefita

<(i)>poboljšanje od najmanje 2 koraka od osnovnog nivoa u rezultatu skale ozbiljnosti dijabetesne retinopatije (DRSS);

<(ii)>poboljšanje od najmanje 3 koraka od osnovnog nivoa u rezultatu skale ozbiljnosti dijabetesne retinopatije (DRSS);

<(iii)>poboljšanje u najbolje korigovanoj vidnoj oštrini od najmanje oko 1.9 slova;

<(iv)>ne prolazi kroz smanjenje u najbolje korigovanoj vidnoj oštrini za više od 4 slova;

<(v)>ne razvija dijabetesni makularni edem;

<(vi)>ne razvija dijabetesni makularni edem koji obuhvata centar;

<(vii)>ne prolazi kroz komplikacije koje ugrožavaju vid;

(viii) ne razvija proliferativnu dijabetesnu retinopatiju;

<(ix)>ne razvija neovaskularizaciju prednjeg segmenta; i/ili

<(x)>doživi smanjenje centralne debljine retine od oko 19 µm; primenom antagonista VEGF-a u skladu sa režimom doziranja kao što je gore predstavljeno.

[0013] Na primer, antagonist VEGF-a iz predmetnog pronalaska može biti za upotrebu u postupku koji uzrokuje smanjenje ili sprečava povećanje u nivou na skali ozbiljnosti Dijabetesne Retinopatije (DRSS) (videti npr., Slika 18) (npr., za najmanje 2 ili 3 nivoa) neproliferativne dijabetesne retinopatije kod pacijenta, pri čemu pomenuti pacijent ne boluje od dijabetesnog makularnog edema koji obuhvata centar, koji sadrži primenu, u oku pacijenta (npr., intravitrealnom injekcijom),

5 mesečnih doza koju prate jedna ili više sekundarnih doza svakih 8 nedelja; od oko 2 mg antagonista VEGF, npr., koja sadrži (1) komponentu VEGFR1 koja sadrži aminokiseline 27 do 129 SEQ ID NO:2; (2) VEGFR2 komponentu koja sadrži aminokiseline 130-231 SEQ ID NO:2; i (3) multimerizujuću komponentu koja sadrži aminokiseline 232-457 SEQ ID NO:2 (npr., aflibercept).

[0014] Antagonist VEGF-a iz predmetnog pronalaska može biti za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije pojave ili ponovne pojave komplikacije koja narušava vid ili slepila u oku ispitanika (npr., čoveka) čije oko ima neproliferativnu dijabetesnu retinopatiju, pri čemu pomenuti pacijent ne boluje od dijabetesnog makularnog edema koji obuhvata centar, postupak obuhvata primenu (npr., intravitrealnim ubrizgavanjem), u oko subjekta (npr., sa intravitrealnom injekcijom), (5 mesečnih doza nakon čega sledi jedna ili više sekundarnih doza svakih 8 nedelja; od oko 2 mg antagonista VEGF koji je himerni molekul zasnovan na VEGF receptoru koji sadrži (1) imunoglobulinu slični (Ig) domen 2 VEGFR1 i (2) Ig domen 3 VEGFR2, i (3) multimerizujuću komponentu. Opciono, u drugom oku ispitanika takođe se primenjuje antagonist VEGF-a čak iako nije toliko pogođeno, pogođeno je sa DRSS u manjem nivou ili je pogođeno sa drugim angiogenim očnim poremećajem. Na primer, u izvođenju iz pronalaska, antagonist VEGF je himerni molekul zasnovan na VEGF receptoru koji (i) sadrži (1) VEGFR1 komponentu koja sadrži aminokiseline 27 do 129 SEQ ID NO:2; (2) VEGFR2 komponentu koja sadrži aminokiseline 130-231 SEQ ID NO:2; i (3) multimerizujuću komponentu koja sadrži aminokiseline 232-457 SEQ ID NO:2; (ii) sadrži (1) imunoglobinusličan (Ig) domen 2 prvog VEGF receptora i (2) Ig domen 3 drugog VEGF receptora, i (3) multimerizujuću komponentu; (iii) je aflibercept; ili (iv) je konbercept.

[0015] Druga izvođenja iz predmetnog pronalaska će biti očigledna iz detaljnog opisa koji sledi.

KRATAK OPIS NACRTA

[0016]

Slika 1 prikazuje režim doziranja. U ovom režimu, pojedinačna "početna doza" antagonista VEGF ("VEGFT") je davan na početku režima tretmana (tj. u "nedelji 0"), dve "sekundarne doze" su davane u nedeljama 4 i 8, redom, i najmanje šest "tercijarnih doza" su davane jednom svakih 8 nedjelja nakon toga, tj., u nedeljama 16, 24, 32, 40, 48, 56, itd.).

Slika 2 pokazuje dalji režim doziranja. U ovom režimu, tri mesečne doze ("Q4wk doze") antagonista VEGF su davane na početku režima tretmana (tj., u nedeljama 0, 4 i 8), pojedinačna doza je davana 8 nedelja nakon poslednje Q4wk doze ("Q8wk doza") (tj., u nedelji 16), nakon čega slede tri ili više dodatnih doza koje su primenjivanje 16 nedelja nakon Q8wk doze i jednom svakih 16 nedelja nakon toga ("Q16wk doze") (tj., u nedeljama 32, 48, 64, itd.).

Slika 3 daje pregled faze 3, dvostruko-maskirane, randomizovane, kontrolisane PANORAMA dizajna studije. Pacijenti sa umereno ozbiljnim do ozbiljnim NPDR su primili (i) lažnu injekciju ("lažna"), (ii) 3 mesečne doze koje prati jedna ili više sekundarnih doza svakih 16 nedelja, pri čemu prva sekundarna doza započinje 8 nedelja nakon treće mesečne doze (nedelja 16) ("Grupa 1"), ili (iii) 5 mesečnih doza nakon čega sledi jedna ili više sekundarnih doza svakih 8 nedelja ("Grupa 2").

Slika 4 daje pregled rasporeda PANORAMA doziranja lažnog, Grupe 1 i Grupa 2 grupa. X=Aktivne injekcije; O= lažne injekcije.

Slika 5 opisuje osnovnu dispoziciju i demografije populacije PANORAMA studije u svakoj doznoj grupi uključujući: lažnu, Grupu 1, Grupu 2 i kombinaciju Grupe 1 i Grupe 2 (Svaki IAI). IAI= Intravitrealna injekcija aflibercepta.

Slika 6 opisuje osnovne karakteriste bolesti populacije PANORAMA studije u svakoj dozirajućoj grupi uključujući: lažnu, Grupu 1, Grupu 2 i kombinaciju Grupe 1 i Grupe 2 (Svaki IAI).

Slika 7 prikazuje broj injekcija koji su primili PANORAMA ispitanici u svakoj doznoj grupu (lažnoj, Grupa 1, Grupa 2 i kombinaciju Grupe 1 i Grupe 2: "Svaki IAI").

Slika 8 prikazuje proporciju (%) PANORAMA pacijenata u svakoj doznoj grupi (lažna, Grupa 1, Grupa 2 i Svaki IAI (kombinovana Grupa 1 i Grupa 2)) koji su postigli poboljšanje od ≥2-koraka u odnosu na osnovni nivo na skali težine dijabetesne retinopatije (DRSS).

Slika 9 prikazuje proporciju (%) PANORAMA pacijenata u svakoj doznoj grupi (lažna, Grupa 1, Grupa 2 i Svaki IAI (kombinovana Grupa 1 i Grupa 22)) koji su postigli poboljšanje od ≥3-koraka u odnosu na osnovni nivo na skali težine dijabetesne retinopatije (DRSS).

Slika 10 prikazuje proporciju (%) PANORAMA pacijenata u svakoj doznoj grupi (lažna, Grupa 1, Grupa 2 i Svaki IAI (kombinovana Grupa 1 i Grupa 2)) koje ispoljavaju komplikacije koje ugrožavaju vid (VTC; proliferativna dijabetesna retinopatija (PDR)/neovaskularizacija prednjeg segmenta (ASNV))) i/ili dijabetesnog makularnog edema koji obuhvata centar (CI-DME) preko nedelje 24.

Slika 11 sumira srednju promenu rezultata najbolje korigovane oštrine vida (BCVA) (slova studije ranog tretmana dijabetesne retinopatije (ETDRS)) od svake PANORAMA dozne grupe (lažna, Grupa 1, Grupa 2 i kombinacija Grupe 1 i Grupe 2: "Svaki IAI") do 24 nedelje.

Slika 12 sumira srednju promenu u centralnom zadebljanu retine (CRT, µm) svake PANORAMA dozne grupe (lažna, Grupa 1, Grupa 2 i Svaki IAI (kombinacija Grupa 1 i Grupa 2)) preko nedelje 24.

Slika 13 sumira studiju nastalih neželjenih efekata tretmana očnih poremećaja (TEAEs) u lažnoj i Svaki IAI (kombinovani Grupa 1 i Grupa 2) PANORAMA grupa preko nedelje 24. FAS/SAF= kompletan set analize / set za bezbedonosnu analizu

Slika 14 sumira studiju nastalih neželjenih efekata ozbiljnih tretmana očnih poremećaja (TEAEs) u lažnoj i Svakoj IAI (kombinovani Grupa 1 i Grupa 2) PANORAMA groupa preko nedelje 24. FAS/SAF= kompletan set analize / set za bezbedonosnu analizu.

Slika 15 sumira studiju intra-okularne inflamacije koji su doživeli lažni i Sve IAI (kombinovana Grupa 1 i Grupa 2) PANORAMA grupe preko nedelje 24.

Slika 16 sumira događaje saradnje u ispitivanju događaja anti-trombocita (APTC) koje su doživele lažne i Svaki IAI (kombinovana Grupa 1 i Grupa 2) PANORAMA grupe preko nedelje 24.

Slika 17 sumira smrti PANORAMA ispitanika preko nedelje 24.

Slika 18 je detaljna tabela Međunarodne skale ozbiljne bolesti kliničke dijabetesne retinopatije (DRSS). Slika 19 je pregled rezultata PANORAMA ispitivanja nakon 52 nedelje – procenat pacijenata u svakoj grupi koja je primila tretman koja prolazi kroz poboljšanje od bar 2 koraka u DRSS i procent ispitanika koji razvijaju komplikaciji koja narušava vid (VTC) i/ili diabetički makularni edem koji obuhvata centar (CI-DME).

Slika 20 sumira broj aktivnih injekcija koje su davane ispitanicima koje su primile tretman u grupama lažnoj, 2q16 (od 6) i 2q8 (od 9) preko nedelje 52.

Slika 21 sumira proporciju pacijenata, u lažnoj, 2q16 i 2q8 grupama, sa poboljšanjem od najmanje 2 koraka, od osnovnog nivoa u DRSS u nedelji 52. LOCF= poslednje zapažanje koje je preneto kroz nedelju 52.

Slika 22 sumira procenat ispitanika u svakoj grupi koja prima tretman (lažno, 2q16 i 2q8) sa najmanje poboljšanjem 2 koraka, od osnovnog nivoa u DRSS u nedeljama 8, 12, 24, 40 i 52.

Slika 23 sumira procent pacijenata u svakoj grupi koja prima tretman (lažan, 2q16 i 2q8) razvijanje komplikacija koje narušavaju vid (VTC) i/ili dijabetesni makularni edem koji uključuje centar (CI-DME) preko nedelje 52.

Slika 24 je Kaplan-Meier-ov grafikon verovatnoće razvijanja komplikacije koja narušava vid tokom vremena za ispitanike u svakoj grupi koja prima tretman (lažan, 2q16 i 2q8). VTE=VEGF Trap oko. VTC= komplikacija koja narušava vid.

Slika25 sumira vreme za ispitanike u svakoj grupi koja prima tretman (lažna, 2q16 i 2q8) da se razvije CI-DME.

Slika26 sumira srednju promenu u najbolje korigovanoj vidnoj oštrini (ETDRS slova) za ispitanike u svakoj grupi koja prima tretman (lažni, 2q16 i 2q8) tokom 52 nedelja.

Slika 27 sumira centralnu debljinu retine (µm) za ispitanike u svakoj grupi koja prima tretman (lažni, 2q16 i 2q8) tokom 52 nedelje.

Slika 28 sumira pojavljivanje neželjenih događaja očnog tretmana (TEAEs) koje su doživeli ispitanici, u lečenju oka, u svakoj grupi koja prima tretman (lažni, 2q16 i 2q8) nakon 52 nedelje.

Slika 29 sumira pojavljivanje ozbiljnih neželjenih efekata koji su pojavljuju nakon očnog tretmana (TEAEs) koji su doživeli ispitanici, u lečenju oka, u svakoj grupi koja prima tretman (lažni, 2q16 i 2q8) nakon 52 nedelje.

Slika 30 sumira pojavljivanje inflamacije u oku koju su doživeli ispitanici, u lečenju oka, u svakoj grupi koja prima tretman (lažni, 2q16 i 2q8) nakon 52 nedelje.

Slika 31 sumira pojavljivanje saradnje u ispitivanju događaja anti-trombocita (APTC) koji su ispitanici doživeli, u lečenju oka, u svakoj grupi koja prima tretman (lažni, 2q16 i 2q8) nakon 52 nedelje.

Slika 32 sumira proporciju pacijenata sa poboljšanjem u tri koraka ili više u svakoj grupi koja prima tretman (lažni, 2q16 i 2q8) nakon 52 nedelje.

DETALJAN OPIS

[0017] Reference na postupke lečenja u narednim paragrafima opisa treba tumačiti kao upućivanje na proizvode iz predmetnog pronalaska, posebno antagonist VEGF-a iz ovog pronalaska, za upotrebu u postupku lečenja humanog ili životinjskog tela pomoću terapija ili dijagnoza.

[0018] Predmetni pronalazak uključuje antagonist VEGF-a za upotrebu u izuzetno efikasnom postupku za sprečavanje progresije neproliferativne dijabetesne retinopatije bez dijabetskog makularnog edema kod pacijenata do uznapredovalih poremećaja koji ugrožavaju vid kao što su proliferativna dijabetesna retinopatija, dijabetesni makularni edem i/ili neovaskularizacija prednjeg segmenta oka. Zaista, pacijenti sa umereno teškom do teškom neproliferativnom dijabetesnom retinopatijom na režimima doziranja aflibercepta doživeli su preokret u progresiji bolesti postižući dva ili više koraka poboljšanja nivoa DRSS. Oči ispitanika na režimu doziranja takođe su doživele smanjenje pojave komplikacija koje ugrožavaju vid u odnosu na nelečene oči. Ova prevencija se može postići ovim pronalaskom. Konkretno, ovaj pronalazak obezbeđuje antagonist VEGF-a za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju dijabetesne retinopatije, kod pacijenta kome je potreban takav tretman ili prevencija, pri čemu navedeni pacijent ne boluje od dijabetskog makularnog edema koji obuhvata centar, pomenuti postupak obuhvata davanje, u oko pacijenta, mesečne doze praćene jednom ili više sekundarnih doza svakih 8 nedelja od oko 2 mg antagonista VEGF koji je himerni molekul baziran na VEGF receptoru koji sadrži (1) imunoglobinu sličan (Ig) domen 2 od VEGFR1 i (2) Ig domen 3 VEGFR2, i (3) multimerizujuću komponentu. Antagonist VEGF-a može biti aflibercept.

[0019] Pre nego što bude opisan predmetni pronalazak, treba razumeti da ovaj pronalazak nije ograničen na određene postupke i opisane eksperimentalne uslove, jer takvi postupci i uslovi mogu da se razlikuju. Takođe treba razumeti da je terminologija korišćena ovde samo u svrhu opisivanja određenih izvođenja, i nije namera da bude ograničavajuća, s obzirom da će obim ovog pronalaska biti ograničen samo priloženim zahtevima.

[0020] Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini korišćeni ovde imaju isto značenje koje obično razume stručnjak u oblasti kojoj ovaj pronalazak pripada. Kako se ovde koristi, termin "oko", kada se koristi u odnosu na određenu navedenu numeričku vrednost, znači da vrednost može da varira od navedene vrednosti za najviše 1%. Na primer, kako se ovde koristi, izraz "oko 100" uključuje 99 i 101 i sve vrednosti između (npr.99.1, 99.2, 99.3, 99.4, itd.).

[0021] Ispitanik ili pacijent može biti sisar, na primer čovek (npr. čovek od 50, 55, 60, 65 ili 70 godina ili stariji), zec, miš, primat koji nije čovek, majmun ili pacov. U jednom aspektu pronalaska, ispitanik ili pacijent je prethodno primio drugačiji tretman za DR, npr. PDR (npr., panretinalna fotokoagulaciona (laserska) terapija). U jednom izvođenju pronalaska, prethodni tretman nije uspeo u dovoljnoj meri da leči DR. Pacijent ne boluje od centralnog dijabetesnog makularnog edema. U jednom aspektu pronalaska, pacijent ili ispitanik ne boluje od DME. U jednom izvođenju pronalaska, ispitanik ili pacijent ima dijabetes (npr. tip 1 ili tip 2).

REŽIMI DOZIRANJA

[0022] Predmetni pronalazak obezbeđuje antagononist VEGF za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju dijabetesne retinopatije kod pacijenta kome je potreban takav tretman ili prevencija, pri čemu pomenuti pacijent ne boluje od dijabetesnog makularnog edema koji obuhvata centar. Dijabetesna retinopatija može imati bilo koji nivo ozbiljnosti, na primer, proliferativna ili neproliferativna dijabetesna retinopatija (NPDR), npr., umereno ozbiljna NPDR ili ozbiljna NPDR, pod uslovom da pacijent ne boluje od dijabetesnog makularnog edema koji obuhvata centar, pomenuti postupak obuhvata davanje, u oko pacijenta, 5 mesečnih doza nakon čega sledi davanje jedne ili više sekundarnih doza svakih 8 nedelja oko 2 mg antagonista VEGF koji je himerni molekul koji je zasnovan na VEGF receptoru koji sadrži (1) imunoglobulinu-sličan (Ig) domen 2 VEGFR1 i (2) Ig domen 3 VEGFR2, i (3) multimerizujuću komponentu. Antagonist VEGF-a prema predmetnom pronalasku je za upotrebu u postupcima koji obuhvataju sekvencijalno davanje u oko pacijenta (npr., čoveka kao što je čovek uzrasta 18 godina ili stariji) višestruke doze antagonista VEGF-a koji je himerni molekul koji je zasnovan na VEGF receptoru koji sadrži (1) imunoglobulinu-sličan (Ig) domen 2 VEGFR1 i (2) Ig domen 3 VEGFR2, i (3) multimerizujuću komponentu (npr., aflibercept). U izvođenju iz pronalaska, pacijent ima dijabetes (npr., tip 1 ili tip 2). Kao što je ovde korišćeno, "sekvencijalno davanje" znači da svaka doza antagonista VEGF je davana u oko pacijenta u različitoj vremenskoj tački, npr., u različitim danima odvojeno sa prethodnom definisanim intervalom (npr., sati, dani, nedelje ili meseci).

[0023] Takođe su prikazani postupci za lečenje ili prevenciju angiogenog poremećaja oka (npr., NPDR); sprečavanje progresije DR (npr. NPDR) do težeg oblika ili njegove komplikacije, npr. do PDR, ASNV, DME i/ili CI-DME; izazivanje smanjenja DRSS NPDR; lečenje ili sprečavanje pojave ili ponovnog pojavljivanja VTC ili slepila kod ispitanika, koji obuhvata davanje, u oko ispitanika, pet početnih mesečnih doza antagonista VEGF (npr. aflibercept) praćenih jednom ili više sekundarnih doza svakih osam nedelje. U jednom slučaju, oku koje boluje od poremećaja daje se antagonist i, opciono, drugo oko se takođe leči istim ili drugačijim režimom doziranja čak i ako se poremećaj nije manifestovao na tom oku ili ako je lakši oblik poremećaj se manifestovao ili ako drugi angiogeni poremećaj oka pogađa drugo oko. Antagonist VEGF-a, stoga, može biti za upotrebu u metodi koja uključuje davanje doze od 0,5 ili 2 mg antagonista VEGF-a (npr., intravitrealnom injekcijom) u oko ispitanika (npr. čoveka) na 3 ili 4 ili 5 meseci doze praćene dozom svakih 8 nedelja računajući od poslednjih 3 ili 4 ili 5 mesečnih doza. U jednom slučaju, oku koje boluje od poremećaja daje se antagonist i, opciono, drugo oko se takođe leči istim ili drugačijim režimom doziranja čak i ako se poremećaj nije manifestovao na tom oku ili ako je lakši oblik poremećaj se manifestovao ili ako drugi angiogeni poremećaj oka pogađa drugo oko. U jednom slučaju, pojedinačna početna doza antagonista VEGF (npr.2 mg) se daje u oko pacijenta (npr. intravitrealnom injekcijom) prvog dana režima lečenja (tj. u nedelji 0), nakon čega slede dve sekundarne doze, svaka primenjena četiri nedelje nakon neposredno prethodne doze (tj. u nedelji 4 i u nedelji 8), nakon čega sledi najmanje 5 tercijarnih doza, od kojih je svaka primenjena osam nedelja nakon neposredno prethodne doze (tj. u nedeljama 16, 24, 32, 40 i 48). Tercijarne doze se mogu nastaviti (u intervalima od 8 ili više nedelja) neograničeno tokom režima lečenja. Ovaj režim primene je grafički prikazan na Slici 1.

[0024] Takođe su prikazani postupci za lečenje ili prevenciju angiogenog poremećaja oka (npr., NPDR); sprečavanje progresije DR (npr. NPDR) do težeg oblika ili njegove komplikacije, npr. do PDR, ASNV, DME i/ili CI-DME; izazivanje smanjenja DRSS NPDR; lečenje ili sprečavanje pojave ili ponovnog pojavljivanja VTC ili slepila kod ispitanika, metode koje obuhvataju davanje (npr. intravitrealnom injekcijom) u oko ispitanika:

(A) tri početne mesečne doze (npr. jednom svake 4 nedelje ili "Q4wk") antagonista VEGF (npr.2 mg); nakon čega sledi

(B) davanje u oko ispitanika pojedinačne doze (npr. 2 mg) antagonista VEGF-a 8 nedelja nakon doze neposredno prethodne („Q8wk“); zatim

(C) davanje u oko ispitanika jedne ili više dodatnih (održavajućih) doza (npr.2 mg) antagonista VEGF-a (npr. aflibercepta) 16 nedelja nakon neposredno prethodne doze i jednom svakih 16 nedelja („Q16wk“) nakon toga (u nedeljama 32, 48 i 64, itd., računajući od prve od inicijalnih mesečnih doza). Videti, na primer, sliku 2. Takođe je otkriven postupak koji obuhvata davanje antagonista VEGF-a kao (i) 3 mesečne doze praćene jednom ili više sekundarnih doza svakih 16 nedelja, pri čemu prva sekundarna doza počinje 8 nedelja nakon treće mesečne doze (16. nedelja). U jednom slučaju, oku koje boluje od poremećaja daje se antagonist i, opciono, drugo oko se takođe leči istim ili drugačijim režimom doziranja čak i ako se poremećaj nije manifestovao na tom oku ili ako je lakši oblik poremećaj se manifestovao ili ako drugi angiogeni poremećaj oka pogađa drugo oko.

[0025] U jednom primeru izvođenja iz predmetnog pronalaska, svaka tercijerna doza je dava najmanje 8 (npr., 8, 8<1>/2, 9, 9<1>/2, 10, 10<1>/2, 11, 11<1>/2, 12, 12<1>/2, 13, 13<1>/2, 14, 14<1>/2, ili više) nedelja neposredno nakon prethodne doze.

[0026] Takođe su otkriveni postupci za lečenje ili prevenciju angiogenog poremećaja oka (npr., NPDR); sprečavanje progresije DR (npr. NPDR) do težeg oblika ili njegove komplikacije, npr. do PDR, ASNV, DME i/ili CI-DME; izazivanje smanjenja DRSS NPDR; lečenje ili sprečavanje pojave ili ponovnog pojavljivanja VTC ili slepila kod ispitanika, metode koje obuhvataju davanje (npr. intravitrealnom injekcijom) u oko ispitanika:

(A) tri početne mesečne doze (npr. jednom svake 4 nedelje ili "Q4wk") antagonista VEGF (npr. aflibercept ili konbercept, npr.0,5 mg ili 2,0 mg); zatim

(B)

● davanje antagonista VEGF-a u oko ispitanika jedne ili više doza antagonista VEGF-a 3 meseca nakon neposredno prethodne doze (ili svakih 12 nedelja ili kvartalno); ili

● davanje antagonosta VEGF-a u oko ispitanika po potrebi/pro re nata (PRN) osnovi, na osnovu vizuelnih i/ili anatomskih ishoda prema proceni lekara ili drugog kvalifikovanog medicinskog osoblja.

[0027] Antagonist VEGF-a iz ovog pronalaska je za upotrebu u postupku koji se sastoji od davanja, u oko pacijenta, 5 mesečnih doza praćenih jednom ili više sekundarnih doza svakih 8 nedelja. "Tercijarne doze" su doze koje se primenjuju nakon sekundarnih doza.5 mesečnih doza praćenih jednom ili više sekundarnih doza svakih 8 nedelja i tercijarne doze mogu sve da sadrže istu količinu antagonista VEGF, ali će se generalno razlikovati jedna od druge u smislu učestalosti primene. U određenim izvođenjima, međutim, količina antagonista VEGF sadržana u početnim, sekundarnim i/ili tercijalnim dozama će varirati jedna od druge (npr., prilagođena naviše ili naniže prema potrebi) tokom trajanja tretmana.

[0028] Fraza "neposredna prethodna doza", kako se ovde koristi, označava, u nizu višestrukih primena, dozu antagonista VEGF koja se primenjuje u oko pacijenta pre primene sledeće doze u nizu bez interventnih doza.

[0029] U jednom izvođenju pronalaska, režim doziranja antagonista VEGF se sprovodi tokom 24, 48, 52, 96 ili 100 nedelja (ili više).

[0030] U jednom izvođenju pronalaska, pacijenti (npr., koji boluju od NPDR) koji primaju takav režim doziranja pokazuju poboljšanje od najmanje 2 koraka u DRSS (skala ozbiljnosti dijabetesne retinopatije) u odnosu na početnu vrednost (pre početka lečenja) u 24. ili 48. nedelji. ili 52 u oku. U jednoj izvođenju pronalaska, poboljšanje u 3 koraka se doživljava u oku.

[0031] VEGF antagonist iz pronalaska može da se koristi u postupcima koji obuhvataju davanje u oko pacijenta bilo kog broja sekundarnih i/ili tercijarnih doza VEGF antagonista. Na primer, u određenim rešenjima, samo jedna sekundarna doza se primenjuje u pacijentovo oko. U drugim izvođenjima, dve ili više (npr. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili više) sekundarnih doza se daju u pacijentovo oko. Slično, u određenim izvođenjima, samo jedna tercijarna doza se primenjuje u pacijentovo oko. U drugim izvođenjima, dve ili više (npr.2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili više) tercijarnih doza se daju u pacijentovo oko.

[0032] U izvođenjima koja uključuju višestruke sekundarne doze, svaka sekundarna doza se primenjuje svakih 8 nedelja nakon doze neposredno prethodne. Slično, u izvođenjima koje uključuju više tercijarnih doza, svaka tercijarna doza se može primeniti istom učestalošću kao i druge tercijarne doze. Na primer, svaka tercijarna doza se može primeniti u pacijentovo oko 8 nedelja nakon doze koja je neposredno prethodila. Alternativno, učestalost na kojoj se tercijarne doze primenjuju u pacijentovo oko može da varira tokom režima lečenja. Na primer, ovaj pronalazak uključuje antagonist VEGF za upotrebu u postupcima koji se sastoje od davanja u oko pacijenta 5 mesečnih doza praćenih jednom ili više sekundarnih doza svakih 8 nedelja, nakon čega sledi najmanje 5 tercijarnih doza antagonista VEGF, pri čemu je prva četiri tercijarne doze se daju 8 nedelja nakon neposredno prethodne doze, i pri čemu se svaka sledeća tercijarna doza primenjuje od 8 do 12 (npr.8, 8<1>/2, 9, 9<1>/2,, 10, 10<1>/2, 11, 11<1>/2,, 12) nedelje nakon neposredno prethodne doze. Učestalost primene takođe može da se prilagodi tokom lečenja od strane lekara u zavisnosti od potreba pojedinačnog pacijenta nakon kliničkog pregleda.

[0033] U izvođenju pronalaska, antagonist VEGF-a je za upotrebu u postupku gde se daje ispitaniku u skladu sa režimom doziranja ovog pronalaska u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom (npr. vitaminom ili dijetetskim suplementom) ili terapijskim sredstvom procedurom (npr. laserska terapija ili operacija). Na primer, u jednom aspektu ili pronalasku, ispitanik prima lasersku terapiju, kao što je panretinalna fotokoagulaciona (laserska) terapija, u vezi sa antagonistom VEGF-a. U izvođenju pronalaska, ispitanik je prethodno primio lasersku terapiju, na primer za lečenje DR (npr. PDR), ali je prešao na režim doziranja antagonistom VEGF-a prema predmetnom pronalasku.

[0034] Termin "u vezi sa" označava da komponente, antagonista VEGF-a zajedno sa daljim terapeutskim sredstvom, mogu biti formulisani u jednu kompoziciju, npr., za istovremenu isporuku, ili formulisani odvojeno u dve ili više kompozicija (npr., kit). Svaka komponenta može biti primenjena ispitaniku u različito vreme nego kada se primenjuje druga komponenta; na primer, svaka primena se može davati nesimultano (npr. odvojeno ili uzastopno) u intervalima tokom datog vremenskog perioda. Osim toga, odvojene komponente se mogu davati ispitaniku na isti ili drugačiji način primene.

ANTAGONISTI VEGF

[0035] Antagonist VEGF-a iz predmetnog pronalaska je za upotrebu u postupcima koji obuhvataju primenu u oko pacijenta antagonista VEGF-a u skladu sa ovde predstavljenim specifičnim režimima doziranja. Kao što je ovde korišćen, izraz "antagonist VEGF-a" označava bilo koji molekul koji blokira, smanjuje ili interferira sa normalnom biološkom aktivnosti VEGF-a.

[0036] Antagonisti VEGF-a uključuju molekule koji interferiraju sa interakcijom između VEGF-a i prirodnog receptora VEGF-a, npr., molekuli koji se vežu za VEGF ili receptor VEGF i sprečavaju ili na drugi način ometaju interakciju između VEGF i receptora za VEGF. Specifični primer antagonista VEGF uključuje anti-VEGF antitela i njihove fragmente koji vežu antigen (npr., Fab ili F(ab)2), anti-VEGF receptor antitela i njihove fragmente koji vežu antigen, anti-VEGF i anti-VEGF receptor jednolančana antitela, anti-VEGF i anti-VEGF receptor bispecifična antitela i njihove fragmente koji vežu antigen, anti-VEGF i anti-VEGF receptor DARPins (dizajnirani proteini ponovaka ankirina) i himerni molekuli koji su zasnovani na VEGF receptoru (ovde takođe naznačeni sa "VEGF-Traps"). Antagonist VEGF koji je korišćen u ovom pronalasku je VEGF antagonist koji je himerni molekul koji je zasnovan na VEGF receptoru koji sadrži (1) imunoglobinusličan (Ig) domen 2 VEGFR1 i (2) Ig domen 3 VEGFR2, i (3) multimerizujuću komponentu.

[0037] Himerni molekuli koji su zasnovani na VEGF receptoru uključuju himerne polipeptide koji sadrže dva ili više imunoglobulinu (Ig)-slična domena VEGF receptora kao što su VEGFR1 (ovde takođe naznačen sa Flt1) i/ili VEGFR2 (ovde takođe naznačen sa Flk1 ili KDR), i mogu takođe sadržati multimerizujući domen (npr., Fc domen koji olakšava multimerizaciju [npr, dimerizaciju] dva ili više himernih polipeptida). Primer himernog molekula koji je zasnovan na VEGF je molekul koji je označen sa VEGFR1R2-FcΔC1(a) koji je kodiran sekvencom nukleinske kiseline koja je predstavljena u SEQ ID NO:1. VEGFR1R2-FcΔC1(a) sadrži tri komponente: (1) komponentu VEGFR1 koja sadrži aminokiseline 27 do 129 SEQ ID NO:2; (2) komponentu VEGFR2 koja sadrži aminokiseline 130 do 231 SEQ ID NO:2; i (3) multimerizujuću komponentu ("FcAC1(a)") koja sadrži aminokiseline 232 do 457 of SEQ ID NO:2 (C-terminalnu aminokiselinu SEQ ID NO:2 [tj., K458] koja može ili ne mora biti uključena u antagonist VEGF koji se koristi u postupcima iz pronalaska; videti npr., US Patent 7,396,664). Aminokiseline 1-26 iz SEQ ID NO: 2 su signalna sekvenca.

[0038] Antagonist VEGF koji je korišćen u Primerima predstavljenim u tekstu ispod je molekul koji sadrži VEGFR1R2-FcΔC1(a) molekul (npr., njegov homodimer) i ovde je naznačen sa "VEGFT." Dodatni himerni molekuli koji su zasnovani na VEGF receptoru koji se mogu koristiti u kontekstu predmetnog pronalaska su prikazani u US 7,396,664, 7,303,746 i WO 00/75319.

[0039] Antagonist VEGF koji je korišćen u pronalasku je himerni molekul koji je zasnovan na VEGF receptoru koji je polipeptid (ili njegov homodimer) koji sadrži:

<(1)>imunoglobulinu-sličan (Ig) domen 2 VEGFR1;

<(2)>Ig domen 3 VEGFR2; i

<(3)>multimerizujuću komponentu (npr., Fc ili njegovu varijantu).

[0040] U izvođenju iz pronalaska, antagonist VEGF je himerni molekul zasnovan na VEGF receptoru koji je polipeptid (ili njegov homodimer) koji sadrži:

<(1)>imunoglobulinu-sličan (Ig) domen 2 VEGFR1;

<(2)>Ig domen 3 VEGFR2;

<(3)>imunoglobulinu-sličan (Ig) domen 4 drugog VEGF receptora (npr., VEGFR2); i

<(4)>multimerizujuću komponentu (npr., Fc ili njegovu varijantu).

[0041] Primeri antagonista VEGF uključuju, npr., VEGF mini-Trap (videti npr., US7087411), aflibercept, anti-VEGF DARP kao što je Abicipar Pegol DARPin), jednolančano (e.g., VL-VH) anti-VEGF antitelo kao što je brolucizumab (RTH258), monospecifično, multispecifično ili bispecifično anti-VEGF antitelo ili njegov fragment koji veže antigen, npr., koje se takođe veže za ANG2, kao što je RG7716, ranibizumab (LUCENTIS), ili bevacizumab (AVASTIN), i konbercept. Antagonist VEGF koji je korišćen u predmetnom pronalasku je VEGF antagonist koji je himerni molekul koji je zasnovan na VEGF receptoru koji sadrži (1) imunoglobulinusličnom (Ig) domenu 2 VEGFR1 i (2) Ig domen 3 VEGFR2, i (3) multimerizujuću komponentu.

ANGIOGENI OČNI POREMEĆAJI

[0042] VEGF antagonist iz predmetnog pronalaska je za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju dijabetesne retinopatije, pri čemu pacijent ne boluje od dijabetesnog makularnog edema koji obuhvata centar.

[0043] Izraz "angiogeni poremećaj oka", kako se ovde koristi, označava bilo koju bolest oka koja je uzrokovana ili povezana sa rastom ili proliferacijom krvnih sudova ili curenjem krvnih sudova. Neograničavajući primeri angiogenih poremećaja oka koji se mogu lečiti uključuju degeneraciju makule povezane sa uzrastom (npr. vlažni AMD, eksudativni AMD, itd.), okluziju retinalne vene (RVO), okluziju centralne retinalne vene (CRVO; npr. makularni edem nakon CRVO ), okluzija vene retine (BRVO), dijabetički makularni edem (DME), horoidalna neovaskularizacija (CNV; npr. kratkovidni CNV), neovaskularizacija irisa, neovaskularni glaukom, post-hirurška fibroza kod glaukoma, proliferativna vitreoretinalna diskopatija (VRPs), neovaskularizacija, neovaskularizacija rožnjače, neovaskularizacija retine, vitrealna neovaskularizacija, panus, pterigijum, vaskularna retinopatija i dijabetesne retinopatije kao što su neproliferativna dijabetesna retinopatija i proliferativna dijabetesna retinopatija.

[0044] Dijabetesna retinopatija je progresivno stanje koje se može javiti kod ljudi koji imaju dijabetes. Obično uzrokuje progresivno oštećenje retine, ovojnice osetljive na svetlost na zadnjem delu oka. Dijabetesna retinopatija je ozbiljna komplikacija dijabetesa koja ugrožava vid. Vremenom, dijabetes oštećuje krvne sudove u retini, a dijabetesna retinopatija se javlja kada ovi mali krvni sudovi propuštaju krv i druge tečnosti. Stanje obično pogađa oba oka. Što duže osoba ima dijabetes, veća je verovatnoća da će se razviti dijabetesna retinopatija. Ako se ne leči, dijabetesna retinopatija može izazvati slepilo.

[0045] Simptomi dijabetesne retinopatije uključuju:

• Videti mrlje ili čestice

• Zamagljen vid

• Imati tamnu ili praznu tačku u centru vida

• Poteškoće sa dobrim vidom noću

[0046] Stoga, da bi se očuvao vid, ključno je zaustaviti ili sprečiti napredovanje dijabetesne retinopatije do kasnijih stadijuma koji ugrožavaju vid, na primer, proliferativna dijabetesna retinopatija, dijabetesni makularni edem i/ili neovaskularizacija prednjeg segmenta (ASNV). Klein et al., Changes in Retinal Vessel Diameter and Incidence and Progression of Diabetic Retinopathy, Arch. Opthamol. 130(6): 749-755 (2012).

[0047] Neovaskularizacija prednjeg segmenta je neovaskularizacija dužice, i/ili definitivna neovaskularizacija iridokornealnog ugla.

[0048] Kako dijabetesna retinopatija napreduje, ona dostiže naprednije faze uključujući:

1. Blaga neproliferativna retinopatija. Ovu fazu karakterišu male oblasti otoka nalik balonima u sitnim krvnim sudovima retine, koji se nazivaju mikroaneurizme. Ove mikroaneurizme mogu propuštati tečnost u reitnu; zatim

2. Umerena neproliferativna retinopatija. Kako bolest napreduje, krvni sudovi koji neguju retinu mogu da oteknu i iskrive se. Takođe mogu izgubiti sposobnost transporta krvi. Oba stanja izazivaju karakteristične promene u izgledu retine i mogu doprineti dijabetesnom makularnom edemu; zatim 3. Teška neproliferativna retinopatija. U ovoj fazi, mnogo više krvnih sudova je blokirano, lišavajući dotok krvi u delove retine. Ove oblasti luče faktore rasta koji signaliziraju retini da rastu novi krvni sudovi; a zatim 4. Proliferativna dijabetesna retinopatija (PDR). Vidi dole.

[0049] Nonproliferativna diabetesna retinopatija (NPDR) je rana retinopatija kod pacijenata koji imaju dijabetes koji se ne karakteriše neovaskularizacijom i čiji stadijum može takođe biti ocenjen u skladu sa Skalom ozbiljnosti dijabetesne retinopatije (DRSS). Ocene NPDR uključuju, na primer, rani, umereni, umereno teški i teški. U izvođenju iz pronalaska, umereno teškom do teškom NPDR dodeljen je nivo ozbiljnosti od 47 do 53 (npr., 47 ili 53). U izvođenju iz pronalaska, umereno teški do teški NPDR pacijent (npr., čovek, na primer uzrasta 18 godina ili stariji sa tipom 1 ili 2 dijabetesa) je karakterisan sa jednim ili više od sledećih:

● bez makularnog edema (npr. ugrožavanje centra makule);

● može bezbedno da odloži panretinalnu fotokoagulaciju za najmanje 6 meseci;

● ima osnovnu najbolje korigovanu oštrinu vida (BCVA) ETDRS slovni rezultat od 69 ili veći (npr.

Snellen-ova oštrina vida od 20/40 ili bolje);

● bez retinalne neovaskularizacije;

● bez neovaskularizacije prednjeg segmenta (ASNV);

● bez krvarenja u staklastom telu; i/ili

● bez trakcionog odvajanja retine.

[0050] Proliferativna dijabetesna retinopatija (PDR) je napredniji oblik dijabetesne retinopatije. U ovoj fazi, novi krhki krvni sudovi mogu početi da rastu u retini i u staklastom telu, tečnosti nalik gelu koja ispunjava zadnji deo oka. Novi krvni sud može da curi krv u staklasto telo, zamagljujući vid.

[0051] Prema tome, ovaj pronalazak uključuje antagonist VEGF-a za upotrebu u postupcima za lečenje ili prevenciju dijabetesne retinopatije u oku pacijenta, pri čemu pacijent ne boluje od dijabetesnog makularnog edema koji obuhvata centar, bez obzira da li oko ispitanika ima umereno teški NPDR (neproliferativna dijabetesna retinopatija) ili teški NPDR (npr. umereno teški do teški NPDR) ili PDR (proliferativna dijabetesna retinopatija), na primer, gde je DRSS za ispitanike dijabetesne retinopatije 47 ili 53, davanjem antagonista VEGF (npr.2 mg aflibercepta) u oko ispitanika pod režimom doziranja koji je ovde izložen. Ispitanik ne boluje od dijabetesnog makularnog edema (CI-DME) koji obuhvata centar. Kod pacijenata sa neproliferativnom dijabetesnom retinopatijom, režimi doziranja koji su ovde navedeni mogu se koristiti za sprečavanje progresije pacijenta do težeg oblika NPDR ili do proliferativne dijabetesne retinopatije, ASNV, DME i/ili CI-DME. Zaista, režimi doziranja se mogu koristiti da se preokrene povećanje (ili spreči povećanje) DRSS kod pacijenta koji boluje od od NPDR (npr. koji ne boluje od od DME i/ili CI-DME) za onoliko koliko je, npr. , 2 nivoa ili više, npr.3 nivoa.

[0052] Međunarodna skala ozbiljnosti bolesti dijabetesne retinopatije (DRSS), uključujući njene nivoe, detaljno je prikazana u tabeli prikazanoj na slici 18.

[0053] Ispitanici koji boluju od NPDR su u riziku da boluju od raznih komplikacija ili događaja koji ugrožavaju vid (VTC) i slepila (npr. slepilo koje je posledica takvog VTC). Komplikacije koje ugrožavaju vid se definišu kao kompozitni ishod PDR (uključujući pacijente koji imaju krvarenje u staklastom telu ili trakciono odvajanje retine za koje se veruje da je posledica PDR) i ASNV. ASNV se definiše kao neovaskularizacija irisa (najmanje 2 kumulativna sata) i/ili definitivna neovaskularizacija iridokornealnog ugla. Režimi doziranja smanjuju incidencu takvih VTC i/ili slepila kod ispitanika koji pate od NPDR. Dakle, ovaj pronalazak obezbeđuje antagonist VEGF-a za upotrebu u postupcima za sprečavanje pojave ili ponovnog pojavljivanja (nakon jedne ili više početnih pojava) VTC i/ili slepila kod ispitanika koji, na primer, boluje od NPDR ili PDR od davanje, na oko ispitanika, VEGF antagonista (aflibercept, npr. 2,0 mg) pod režimom doziranja koji je ovde dat. Takve metode mogu uključiti ne samo korak lečenja jednog oka koje boluje od VTC, već i lečenje drugog oka čak i ako nije došlo do VTC i/ili slepila na drugom oku kako bi se sprečio VTC i/ili slepilo.

FARMACEUTSKE FORMULACIJE

[0054] Ovaj pronalazak uključuje VEGF antagonist za upotrebu u postupcima u kojima je antagonist VEGF-a koji se primenjuje u oko pacijenta sadržan u farmaceutskoj formulaciji. Farmaceutska formulacija može da sadrži antagonist VEGF-a zajedno sa najmanje jednim neaktivnim sastojkom kao što je, na primer, farmaceutski prihvatljiv nosač. Drugi agensi mogu biti ugrađeni u farmaceutsku kompoziciju da bi se obezbedio poboljšani transfer, isporuka, tolerancija i slično. Izraz "farmaceutski prihvatljiv" označava odobrenje od strane regulatorne agencije savezne ili državne vlade ili naveden u farmakopeji SAD ili drugoj opšte priznatoj farmakopeji za upotrebu kod životinja, a tačnije, kod ljudi. Izraz "nosač" se odnosi na razblaživač, adjuvans, ekscipijent ili nosač sa kojim se antitelo primenjuje. Mnoštvo odgovarajućih formulacija može se naći u formularu poznatom svim farmaceutskim hemičarima: Remington's Pharmaceutical Sciences (15. izdanje, Mack Publishing Companz, Easton, Pa., 1975), posebno Poglavlje 87 od Blauga, Seimour, u njemu. Ove formulacije uključuju, na primer, prahove, paste, masti, žele, voskove, ulja, lipide, lipide (katjonske ili anjonske) koje sadrže vezikule (kao što je LIPOFECTINTM), DNK konjugate, bezvodne paste za apsorpciju, ulje u vodi i vodu- emulzije u ulju, emulzije ugljeni vosak (polietilen glikoli različite molekulske težine), polučvrsti gelovi i polučvrste mešavine koje sadrže ugljeni vosak. Bilo koja od prethodnih smeša može biti prikladna u kontekstu ovog pronalaska, pod uslovom da VEGF antagonist nije inaktiviran formulacijom i da je formulacija fiziološki kompatibilna i podnošljiva sa načinom primene. Vidi takođe Povell et al. PDA (1998) J Pharm Sci Technol.52:238-311 i citati u njemu za dodatne informacije u vezi sa ekscipijentima i nosačima dobro poznatim farmaceutskim hemičarima.

[0055] Farmaceutske formulacije korisne za primenu injekcijom u kontekstu ovog pronalaska mogu se pripremiti rastvaranjem, suspendovanjem ili emulgovanjem antagonista VEGF-a u sterilnom vodenom medijumu ili uljnom medijumu koji se uobičajeno koristi za injekcije. Kao vodeni medijum za injekcije, postoje, na primer, fiziološki rastvor, izotonični rastvor koji sadrži glukozu i druge pomoćne agense, itd., koji se mogu koristiti u kombinaciji sa odgovarajućim sredstvom za rastvaranje kao što je alkohol (npr. etanol), polialkohol (npr. propilen glikol, polietilen glikol), nejonski surfaktant [npr. polisorbat 80, HCO-50 (polioksietilen (50 mol) adukt hidrogenizovanog ricinusovog ulja)], itd. Kao uljani medijum može se koristiti, npr., susamovo ulje, sojino ulje, itd., koje se može koristiti u kombinaciji sa sredstvom za rastvaranje kao što je benzil benzoat, benzil alkohol, itd. Tako pripremljena injekcija može se po želji napuniti u odgovarajuću ampulu.

[0056] U izvođenju iz pronalaska, farmaceutska formulacija koja je davana ispitaniku sadrži aflibercept, npr., oko 40 mg/mL aflibercepta, u 10 mM natrijum fosfatu, 40 mM natrijum hlorida, 0.03% polisorbata 20, i 5% saharoza, pH 6.2.

[0057] U izvođenju iz pronalaska, farmaceutska formulacija koja je davana ispitaniku sadrži antagonist VEGF-a (npr., aflibercept ili konbercept, na primer, 40 mg/ml svakog) i:

<(a)>pirofosfat (npr., 5 mM - 250 mM). U izvođenju iz pronalaska, formulacija dalje uključuje NaCl, natrijum citrat, limunsku kiselinu, manitol i polisorbat 80, npr., pH 5.2;

<(b)>pufer kao što je so histidina kao što je histidin-HCI ili histidin-acetat (npr., od 10 mM do 50 mM), npr., pH 5.7 do 6.2; šećer kao što što je saharoza, trehaloza, manitol, ili glukoza (npr., više od 6%, ali ne više od 10%, na primer, 2.5% do 10%); i površinski aktivno sredstvo kao što je polisorbat 20 i polisorbat 80 (npr., 0% ili 0.01% do 0.03%);

<(c)>pufer koji sadrži histidin kao što je L-histidin/histidin hidrohlorid; nejonsko površinski aktivno sredstvo kao što je polisorbat 20 (npr., 0.03%), neorganska so kao što je NaCl (npr., 40 mM), i ugljenihidrat kao što je saharoza (npr., 5%), npr. pH 6.0-6.5 (npr., 6.2 ili 6.5);

<(d)>pufer koji sadrži so histidina (npr., pri čemu so histidina je histidin-HCI ili histidin-acetat, na primer, 10 mM do 50 mM) i koji ima pH u opsegu od 5.7 do 6.2; šećer koji je odabran iz grupe koja se sastoji iz saharoze, trehaloze, manitola, i glukoze (npr., više od 6%, ali ne više od 10%); površinski aktivno sredstvo odabrano iz grupe koja se sastoji iz polisorbata 20 i polisorbata 80 (npr., 0% do 0.1%);

<(e)>limunska kiselina (npr., 5 mM, 10 mM, 15 mM, 20 mM, 25 mM ili 30 mM), saharoza (npr., 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% ili 10%), arginin (npr., 5 mM, 10 mM, 15 mM, 20 mM, 25 mM, 30 mM, 35 mM, 40 mM, 45 mM ili 50 mM ili 100 mM), i polisorbat 20 (npr., 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09% ili 0.10%);

<(f)>pufer kao što je fosfat, histidin, acetat, sukcinat, citrat, glutamat, i/ili laktat (npr., od 5-20 ili 5-50 mM); nejonsko površinski aktivno sredstvo kao što je polisorbat (npr., PS20 ili PS80), polietilen glikol dodecil etar, poloksamer, 4-(l,l,3,3-Tetrametilbutil)fenil-polietilen glikol, alkilsaharid ili alkilglikozid, sredstvo za tonifikaciju kao što je poliol ili aminokiselina, na primer, saharoza, trehaloza, sorbitol, manitol, glicerol, prolin, arginin, metionin, glicin, ili lizin, pri čemu formulacija ima konačnu osmolalnost od oko 300 mOsm/kg, i gde je koncentracija hloridnog anjona manja od oko 10 mM; pH 5.0-6.5;

<(g)>natrijum acetat (npr., 10-15 mM); saharoza (npr., 7%) ili trehaloza (npr., 8%); i polisorbat 20 (npr., 0.03%), pH 5.5; ili

<(h)>bilo koji od: 10 mM natrijum fosfata, 40 mM natrijum hlorida, 5% (mas/v) saharoze, 0.03% (mas/v) polisorbata 20, pH6.2; 10 mM natrijum fosfata, 9% (mas/v) saharoze, 0.03% (mas/v) polisorbata 20, pH 6.2; 10 mM natrijum fosfata, 40 mM natrijum hlorida, 2% (mas/v) prolina, 0.03% (mas/v) polisorbata 20, pH6.2; 10 mM natrijum fosfata, 3% (mas/v) prolina, 0.03% (mas/v) polisorbata 20, pH 6.2; 10 mM natrijum fosfata, 9% (mas/v) Trehaloze, 0.03% (mas/v) polisorbata 20, pH 6.2; 10 mM histidina, 3% (w/v) prolin, 0.03% (mas/v) polisorbata 20, pH 6.2; 10 mM histidina, 9% (mas/v) saharoze, 0.03% (mas/v) polisorbata 20, pH 6.2; ili 10 mM acetata, 9% (mas/v) saharoze, 0.03% (mas/v) polisorbata 20, pH 5.2.

NAČINI PRIMENE

[0058] Antagonist VEGF-a (ili farmaceutska formulacija koja sadrži antagonist VEGF-a) se može primeniti na bilo koje oko pacijenta bilo kojim poznatim sistemom isporuke i/ili postupkom primene. U određenim izvođenjima, antagonist VEGF-a je za upotrebu u postupku gde se daje pacijentu okularnom, intraokularnom, intravitrealnom ili subkonjunktivnom injekcijom. U drugim izvođenjima, antagonist VEGF-a se može primeniti pacijentu lokalno primenom, na primer, preko kapi za oči ili druge tečnosti, gela, masti ili tečnosti koja sadrži antagonist VEGF-a i može se primeniti direktno na oko. Primena u oko pacijenta ili ispitanika odnosi se na bilo koji prihvatljiv metod za isporuku antagonist VEGF-a (npr. aflibercept) u tkiva oka pacijenta ili ispitanika (npr. intravitrealna injekcija). U jednom izvođenju iz pronalaska, primena u oko ispitanika ili pacijenta se odnosi na isporuku antagonist VEGF-a u oko koje boluje od angiogenog poremećaja oka (npr., kako je ovde razmotreno), kao što je NPDR, i, opciono, na isporuku u drugo oko čak i ako nije toliko pogođeno. U jednom izvođenju pronalaska, VEGF antagonist je za upotrebu u postupku gde se davanje vrši intravitrealnom injekcijom pomoću šprica sa iglom za injekciju od 30 kalibra,<1>/2-inča. Na primer, u jednoj izvođenju pronalaska, oko 50 µl se intravitrealno ubrizgava da bi se isporučilo oko 2 mg VEGF antagonista (npr. aflibercept; na primer, u farmaceutskoj formulaciji koja uključuje aflibercept, npr., oko 40 mg/ml aflibercepta, u 10 mM natrijum fosfat, 40 mM natrijum hlorid, 0,03% polisorbat 20 i 5% saharoza, pH 6,2). U jednoj izvođenju pronalaska, 0,5 ili 2,0 mg konbercepta u farmaceutskoj formulaciji koja sadrži konbercept, limunsku kiselinu, saharozu, arginin i polisorbat 20 se ubrizgava u oko.

KOLIČINA PRIMENJENOG ANTAGONISTA VEGF-a

[0059] Antagonist VEGF-a iz ovog pronalaska je za upotrebu u postupku koji obuhvata davanje, na oko pacijenta, 5 mesečnih doza praćenih jednom ili više sekundarnih doza svakih 8 nedelja od oko 2 mg antagonista VEGF-a. Svaka doza antagonista VEGF-a (npr.2 mg aflibercepta) primenjena u oko pacijenta tokom režima lečenja može da sadrži istu ili suštinski istu količinu antagonista VEGF-a. Alternativno, količina antagonista VEGF-a sadržana u pojedinačnim dozama može varirati tokom režima lečenja, pod uslovom da postupak uključuje davanje, u oko pacijenta, 5 mesečnih doza praćenih jednom ili više sekundarnih doza svakih 8 nedelja oko 2 mg antagonista VEGF-a. Ovaj pronalazak razmatra šeme doziranja u kojima se količina antagonista VEGF-a sadržanih u pojedinačnim dozama povećava tokom vremena (npr. svaka sledeća doza sadrži više antagonista VEGF-a od prethodne), smanjuje se tokom vremena (npr., svaka sledeća doza sadrži manje antagonista VEGF-a od poslednjeg), u početku raste pa opada, u početku opada pa raste, ili ostaje isti tokom režima primene, pod uslovom da metoda obuhvata davanje oku pacijenta 5 mesečnih doza praćenih jednom ili više sekundarnih doza svakih 8 nedelja od oko 2 mg VEGF antagonista.

[0060] Količina antagonista VEGF koja je davana u oko pacijenta u svakoj dozi (npr., 0.5 mg ili 2 mg, na primer aflibercept ili konbercept) je, u većini slučajeva, terapeutski efikasna količina. Kao što je ovde korišćena, fraza "terapeutski efikasna količina" označava dozu antagonista VEGF-a koja dovodi do detektabilnog poboljšanja u jednom ili više simptomu ili indikaciji angiogenog očnog poremećaja, ili doza antagonista VEGF-a koja inhibira, sprečava, slabi, ili odlaže napredovanje angiogenog očnog poremećaja. U slučaju anti-VEGF antitela ili himernog molekula koji je zasnovan na VEGF receptoru kao što je VEGFR1R2-FcΔC1(a), terapeutski efikasna količina može biti od oko 0.05 mg do oko 5 mg, e.g., oko 0.05 mg, oko 0.1 mg, oko 0.15 mg, oko 0.2 mg, oko 0.25 mg, oko 0.3 mg, oko 0.35 mg, oko 0.4 mg, oko 0.45 mg, oko 0.5 mg, oko 0.55 mg, oko 0.6 mg, oko 0.65 mg, oko 0.7 mg, oko 0.75 mg, oko 0.8 mg, oko 0.85 mg, oko 0.9 mg, oko 1.0 mg, oko 1.05 mg, oko 1.1 mg, oko 1.15 mg, oko 1.2 mg, oko 1.25 mg, oko 1.3 mg, oko 1.35 mg, oko 1.4 mg, oko 1.45 mg, oko 1.5 mg, oko 1.55 mg, oko 1.6 mg, oko 1.65 mg, oko 1.7 mg, oko 1.75 mg, oko 1.8 mg, oko 1.85 mg, oko 1.9 mg, oko 2.0 mg, oko 2.05 mg, oko 2.1 mg, oko 2.15 mg, oko 2.2 mg, oko 2.25 mg, oko 2.3 mg, oko 2.35 mg, oko 2.4 mg, oko 2.45 mg, oko 2.5 mg, oko 2.55 mg, oko 2.6 mg, oko 2.65 mg, oko 2.7 mg, oko 2.75 mg, oko 2.8 mg, oko 2.85 mg, oko 2.9 mg, oko 3.0 mg, oko 3.5 mg, oko 4.0 mg, oko 4.5 mg, ili oko 5.0 mg antitela ili himernog molekula koji je zasnovan na receptoru. Antagonist VEGF-a iz predmetnog pronalaska je za upotrebu u postupku koji obuhvata primenu, u oko pacijenta, 5 mesečnih doza nakon čega sledi jedna ili više sekundarnih doza svakih 8 nedelja od oko 2 mg antagonista VEGF-a

[0061] Količina antagonista VEGF-a koji se nalazi u pojedinačnim dozama može se izraziti u miligramima antitela po kilogramu telesne težine pacijenta (tj, mg/kg). Na primer, antagonist VEGF-a se može primeniti pacijentu u dozi od oko 0.0001 do oko 10 mg/kg telesne težine pacijenta.

LEČENA POPULACIJA I EFIKASNOST

[0062] Antagonist VEGF iz predmetnog pronalaska je za upotrebu u postupcima koji su korisni za lečenje angiogenih očnih poremećaja kod pacijenata kojima je dijagnostikovan ili su u riziku od nastanka angiogenog očnog poremećaja, gde se postupkom leči ili sprečava dijabetesna retinopatija, pri čemu pacijent ne boluje od makularnog edema koji obuhvata centar. Generalno, postupci pokazuju efikasnost tokom 104 nedelje od početka režima tretmana (sa početnom dozom koja je primenjena u "nedelji 0"), npr., do kraja nedelje 16, do kraja nedelje 24, do kraja nedelje 32, do kraja nedelje 40, do kraja nedelje 48, do kraja nedelje 52, do kraja nedelje 56, itd.

[0063] U izvođenju iz pronalaska, u kontekstu postupaka za lečenje angiogenih očnih poremećaja kao što su DR, PDR, NPDR, AMD, CRVO, i DME, "efikasnost" znači da, od početka tretmana, pacijent ispoljava:<■>gubitak od 15 ili manje (npr., 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ili 1) slova u tabeli oštrine vida studije ranog tretmana dijabetesne retinopatije (ETDRS);

<■>dobijanje jednog ili više (npr., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili više) slova na ETDRS tabeli;

<■>održavanje poboljšanja u rezultatu DRSS, npr., smanjenje u DRSS za 2 ili 3 koraka;

<■>smanjenje u pojavljivanju ili prevenciji komplikacija koje ugrožavaju vid (VTC) i/ili slepilo i/ili dijabetesnog makularnog edema koji obuhvata centar; i/ili

<■>smanjenje u ili održavanje centralnog zadebljanja retine;

na primer, gde su jedan ili više takvih ciljeva postignuti tokom 24 ili 52 nedjelja od početka tretmana.

PAKOVANJA

[0064] Takođe je prikazano pakovanje, koje sadrži:

kontejner za lek; i

Instrukcije za upotrebu leka u postupku za lečenje ili prevenciju dijabetesne retinopatije kod pacijenta kome je takav tretman potreban, pri čemu pomenuti pacijent ne boluje od dijabetesnog makularnog edema koji obuhvata centar, gde je lek antagonist VEGF i pomenuti postupak obuhvata primenu, u oko pacijenta, 5 mesečnih doza nakon čega slede jedna ili više sekundarnih doza svakih 8 nedelja od oko 2 mg antagonista VEGFa-a koji je himerni molekul koji je zasnovan na VEGF receptoru koji sadrži (1) imunoglobulinu-sličan (Ig) domen 2 VEGFR1 i (2) Ig domen 3 VEGFR2, i (3) multimerizujuću komponentu.

[0065] Takođe je prikazano pakovanje u kome antagonist VEGF

<(i)>sadrži (1) komponentu VEGFR1 koja sadrži aminokiseline 27 do 129 SEQ ID NO:2; (2) komponentu VEGFR2 koja sadrži aminokiseline 130-231 SEQ ID NO:2; i (3) multimerizujuću komponentu koja sadrži aminokiseline 232-457 SEQ ID NO:2;

<(ii)>sadrži (1) imunoglobulinu-sličan (Ig) domen 2 prvog VEGF receptora i (2) Ig domen 3 drugog VEGF receptora, i (3) multimerizujuću komponentu;

<(iii)>je aflibercept; ili

<(iv)>je konbercept.

[0066] Takođe je prikazano pakovanje u kome uputstva ukazuju da se lek primenjuje intravitrealnom injekcijom.

[0067] Takođe je prikazano pakovanje u kome uputstva ukazuju da se lek primenjuje kroz 3 ili 5 mesečnih doza nakon čega sledi jedna ili više doza svakih 8 nedelja.

PRIMERI

[0068] Primeri koji slede su predstavljeni da obezbede osobama koje su uobičajeno verzirane u stanje tehnike potpuni prikaz i opis kako da se naprave i upotreba postupaka i kompozicija iz pronalaska, i nisu namenjeni da ograniče obim onoga što pronalazači smatraju svojim pronalaskom. Uloženi su napori da se osigura preciznost u odnosu na korišćene brojeve (npr., količine, temperaturu, itd.) ali neke eksperimentalne greške i odstupanja treba uzeti u obzir. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, delovi su delovi u odnosu na težinu, molekularna težina je prosečna molekularna težina, temperatura je u stepenima Celzijusa, i pritisak je na ili blizu atmosferskog.

[0069] Primer antagonista VEGF koji je korišćen u svim Primerima koji su predstavljeni ispod je (osim ukoliko nije drugačije naznačeno) dimerni molekul koji ima dve funkcionalne VEGF vezujuće jedinice. Svaka funkcionalna vezujuća jedinisa se sastoji iz Ig domena 2 iz VEGFR1 spojenog sa Ig domenom 3 iz VEGFR2, koji je sa druge strane spojen sa zglobnim regionom Fc domena humanog IgG1 (VEGFR1R2-FcΔC1(a); kodiranog sa SEQ ID NO:1). Ovaj antagonist VEGF je u primerima ispod označen sa "VEGFT". Za svrhe Primera koji slede, "mesečno" doziranje je ekvivalentno sa doziranjem jednom u toku svake četiri nedelje.

Primer 1: Faza I kliničkog ispitivanja intravitrealno davanog himernog molekula zasnovanog na VEGF receptoru (VEGFT) kod ispitanika sa neovaskularnim AMD

[0070] U ovoj studiji Faze I, 21 pojedinac sa neovaskularnim AMD primio je pojedinačnu intravitrealnu (IVT) dozu VEGFT. Pet grupa od po tri pojedinca svaka je primila 0.05, 0.15, 0.5, 2 ili 4 mg VEGFT, i šesta grupa od po šest pojedinaca primila je 1 mg. Nisu prijavljeni ozbiljni neželjeni efekti u vezi sa ispitivanim lekom, i nije prijavljena intraokularno zapaljenje koje se može identifikovati. Preliminarni rezultati pokazali su da je, nakon injekcije VEGFT-a, primećeno brzo smanjenje fovelane debljine i zapremine makule koje je održavano tokom 6 nedelja. Dana 43 u svim doznim grupama, srednja vrednost viška debljine retine [višak debljine retine = (debljina retine - 179µ)] na optičkoj koherentnoj tomografiji (OCT) je umanjena od 119µ do 27µ kako je procenjeno sa brzim skeniranjem makule i od 194µ do 60µ kao što je procenjeno upotrebom pojedinačnog skeniranja zadnjeg pola. Srednja vrednost povećanja u najbolje korigovanoj vidnoj oštrini (BCVA) je 4.75 slova, i BCVA je stabilno i poboljšano kod 95% pojedinaca. U 2 grupe sa najvećim dozama (2 i 4 mg), srednja vrednost povećanja u BCVA je 13.5 slova, sa 3 od 6 pojedinaca koji ispoljavaju poboljšanje od > 3 linije.

Primer 2: Faza II kliničkog ispitivanja ponovljenih doza intravitrealno primenjenog himernog molekula zasnovanog na VEGF Receptoru (VEGFT) kod ispitanika sa neovaskularnim AMD

[0071] Ova studija je bila dvostruko maskirana, randomizovana studija od 3 doze (0.5, 2, i 4 mg) VEGFT ispitanog na 4-nedelje i/ili 12-nedeljnim intervalima doziranja. U ovoj studiji je bilo 5 grupa lečenja, kao što sledi: 1) 0.5 mg svakih 4 nedelja, 2) 0.5 mg svakih 12 nedelja, 3) 2 mg svakih 4 nedelja, 4) 2 mg svakih 12 nedelja i 5) 4 mg svakih 12 nedelja. Pojedincima su davane doze u fiksnom intervalu za prvih 12 nedelja, nakon čega su procenjeni na svakih 4 nedelja tokom 9 meseci, tokom kojih su davane dodatne doze na osnovu unapred određenih kriterijuma. Svi ispitanici su nakon toga praćeni tokom jedne godine nakon njihove poslednje doze VEGFT. Preliminarni podaci iz unapred planirane preliminarne analize pokazali su da je VEGFT ispunio svoju primarnu krajnju tačku statistički značajnog smanjenja u debljini retine nakon 12 nedelja u poređenju sa osnovnim nivoom (sve grupe kombinovane, smanjenje od 135m, p < 0.0001). Srednja vrednost promene od osnovnog nivoa u vidnoj oštrini, ključna sekundarna krajnja tačka studije, takođe je pokazala statistički značajno poboljšanje (sve grupe kombinovano, povećanje od 5.9 slova, p < 0.0001). Osim toga, pacijenti u ovim doznim grupama koji su primili samo jednu dozu, u proseku, pokazali su povećanje u višku debljine retine (p < 0.0001) i povećanje u vidnoj oštrini (p = 0.012) tokom 12 nedelja. Nije bilo ozbiljnih neželjenih događaja vezanih za lek, i tretman sa antagonistima VEGF se generalno dobro podnosio. Najčešći neželjeni događaji bili su oni koji su obično povezani sa intravitrealnim injekcijama.

Primer 3: Faza I kliničkog ispitivanja sistemski davanog himernog molekula zasnovanog na VEGF Receptoru (VEGFT) kod ispitanika sa neovaskularnim AMD

[0072] Ova studija je bila placebom kontrolisana, sekvencijalna grupa, bezbednosti povećanja doze, podnošljivost i bioefekat ispitivanja VEGFT sa IV infuzijom kod pojedinaca sa neovaskularnim AMD. Grupe od po 8 pojedinaca ispunile su kriterijume prihvatljivosti za subfovealnu horoidalnu neovaskularizaciju (CNV) u vezi sa AMD su dodeljene da primer 4 IV injekcije VEGFT ili placebo u nivoima doze od 0.3, 1, ili 3 mg/kg tokom 8-nedeljnog perioda.

[0073] Najčešći neželjeni efekti koji su propisani VEGFT bili su blagi do umereni u težini, ali 2 od 5 ispitanika koji su tretirani sa 3 mg/kg su doživeli toksičnost koja ograničava dozu (DLT) (jedan sa ocenom 4 hipertenzije i jedan sa ocenom 2 proteinurije); prema tome, svi ispitanici u 3 mg/kg doznoj grupi nisu ušli u ispitivanje. Srednja vrednost u procentu promene viška debljine retine bila je: -12%, -10%, - 66%, i -60% za placebo, 0.3, 1, i 3 mg/kg dozne grupe u danu 15 (ANOVA p< 0.02), i - 5.6%, 47.1%, i -63.3% za placebo, 0.3, i 1 mg/kg doznih grupa u danu 71 (ANOVA p< 0.02). Došlo je do numeričkog poboljšanja BCVA kod ispitanika koji su tretirani sa VEGFT. Kao što bi se moglo očekivati u tako maloj studiji, rezultati nisu bili od statističkog značaja.

Primer 4: Faza III kliničkih ispitivanja efikasnosti, bezbednosti, i podnošljivosti ponovljenih doza intravitrealnog VEGFT kod ispitanika sa neovaskularnom makularnom degeneracijom povezanom sa uzrastom

A. Ciljevi, hipoteze i krajnje tačke

[0074] Sprovedena su dva paralelna klinička ispitivanja faze III da bi se ispitala upotreba VEGFT za lečenje pacijenata sa neovaskularnim oblikom makularne degeneracije povezane sa uzrastom (Studija 1 i Studija 2). Primarni cilj ovih ispitivanja je bio da se proceni efikasnost IVT primenjenog VEGFT-a u poređenju sa ranibizumab-om (Lucentis®, Genentech, Inc.), u paradigmi neinferiornosti, u sprečavanju umerenog gubitka vida kod ispitanika sa svim podtipovima neovaskularnog AMD.

[0075] Sekundarni ciljevi bili su (a) da se ispita bezbednost i podnošljivost ponovljenog IVT davanja VEGFT-a kod ispitanika sa svim podtipovima neovaskularnog AMD za periode do 2 godine; i (b) da se proceni efekat ponovljenog IVT davanja VEGFT na Kvalitetu života vezanog za vid (QOL) kod ispitanika sa svim podtipovima neovaskularnog AMD.

[0076] Primarna hipoteza ovih studija je da je udeo ispitanika koji su tretirani sa VEGFT sa stabilnim ili poboljšanim BCVA (<15 slova izgubljeno) je sličan sa udelom onih koji su tretirani sa ranibizumab-om koji imaju stabilni ili unapređeni BCVA, time pokazujući neinferiornost.

[0077] Primarna krajnja točka ovih ispitivanja bila je prevencija vidnog gubitka koja je veća od ili jednaka 15 slova na ETDRS grafikonu, u poređenju sa osnovnim nivoom, u 52 nedelji. Sekundarne krajnje tačke su bile kao što sledi: (a) promena od osnovnog nivoa u nedelji 52 u rezultatu slova na ETDRS grafikonu; (b) dobitak od osnovnog nivoa u nedelji 52 od 15 slova ili više na ETDRS grafikonu; (c) promena od osnovnog nivoa do nedelje 52 u ukupnom NEI VFQ-25 rezultatu; i (d) promena od osnovnog nivoa do nedelje 52 u oblasti CNV.

A. Dizajn studije

[0078] Za svaku studiju, ispitanici su nasumično dodeljeni u 1:1:1:1 odnosu na 1 od 4 režima doziranja: (1) 2 mg VEGFT davan svakih 4 nedelja (2Q4); (2) 0.5 mg VEGFT davan svakih 4 nedelja (0.5Q4); (3) 2 mg VEGFT davan svakih 4 nedjelja do nedelje 8 i zatim svakih 8 nedelja (sa lažnom injekcijom u privremenim posetama od 4-nedelje kada ispitivani lek nije primenjen (2Q8); i (4) 0.5 mg ranibizumab-a koji je davan svakih 4 nedelja (RQ4). Ispitanici dodeljeni (2Q8) primili su 2 mg injekcije svakih 4 nedelja do nedelje 8 i zatim je lažna injekcija u privremenim posetama 4-nedelje (kada ispitivani lek nije namenjen za davanje) tokom prvih 52 nedjelja ispitivanja. (Nijedna lažna injekcija nije davana u nedelji 52).

[0079] Trajanje ispitivanja za svakog ispitanika je predviđeno da bude 96 nedelja plus period angažovanja. Za prvih 52 nedelja (godina 1), ispitanici su primili IVT ili lažnu injekciju u ispitivanom oku svakih 4 nedelja. (Nijedna lažna injekcija nije davana u nedelji 52). Tokom druge godine ispitivanja, ispitanici su procenjivanji na svakih 4 nedelja i primiće IVT injekciju ispitivanog leka u intervalima koji su određeni specifičnim kriterijumima doziranja, ali najmanje na svakih 12 nedelja. (Tokom druge godine ispitivanja, lažne injekcije neće biti primenjene.) Tokom ovog perioda, injekcije se mogu davati često kao svakih 4 nedelja, ali ne manje često od svakih 12 nedelja, u skladu sa sledećim kriterijumima: (i) povećanje u debljini centralne retine ≥100 µm u poređenju sa najnižom prethodnom vrednosti kao što je mereno optičkom koherentnom tomografijom (OCT); ili (ii) gubitka od najboljeg prethodnog slovnog rezultata od najmanje 5 ETDRS slova u vezi sa rekurentnom tečnosti kao što je naznačeno sa OCT; ili (iii) novom ili perzistentno tečnosti kao što je naznačeno sa OCT; ili (iv) novi početak klasične neovaskularizacije, ili novo ili tajno curenje na fluoresceinskoj angiografiji (FA); ili (v) nova makularna hemoragija; ili (vi) je prošlo 12 nedelja od prethodne injekcije. U skladu sa predmetnim protokolom, ispitanici moraju primiti injekciju na najmanje svakih 12 nedelja.

[0080] Ispitanici su procenjeni u intervalima od 4 nedelja za bezbednost i najbolje korigovanu vidnu oštrinu (BCVA) upotrebom ETDRS protokola od 4 metra. Kvalitet života (QOL) je procenjen upotrebom NEI VFQ-25 upitnika. OCT i FA ispitivanja su periodično spovedena.

[0081] Približno 1200 ispitanika je obuhvaćeno, sa ciljnim uključenjem od 300 ispitanika po studijskoj grupi.

[0082] Da bi bili podobni za ovu studiju, ispitanici su morali da imaju subfovealnu horoidalnu neovaskularizaciju (CNV) sekundarnu za AMD. „Subfovealni“ CNV je definisan kao prisustvo subfovealne neovaskularizacije, dokumentovane od strane FA, ili prisustvo lezije koja je angiografski jukastafovealna na lokaciji, ali utiče na foveu. Podobnost ispitanika je potvrđena na osnovu angiografskih kriterijuma pre randomizacije.

[0083] Samo jedno oko je označeno kao oko za ispitivanje. Za ispitanike koji su ispunili kriterijume podobnosti na oba oka, oko sa lošijim VA je odabrano kao ispitno oko. Ako su oba oka imala jednak VA, odabrano je oko sa najjasnijim sočivom i očnim medijumom i najmanjom količinom subfovealnog ožiljka ili geografske atrofije. Ako nije bilo objektivne osnove za odabir oka za proučavanje, faktori kao što su okularna dominacija, druga okularna patologija i preferencija ispitanika su uzeti u obzir prilikom pravljenja izbora.

[0084] Kriterijumi za uključivanje za obe studije su bili sledeći: (i) potpisan Informisani pristanak; (ii) najmanje uzrasta 50 godina; (iii) aktivne primarne subfovealne CNV lezije sekundarne na AMD, uključujući jukstafovealne lezije koje utiču na foveu kao što je dokazano sa FA u ispitivanom oku; (iv) CNV najmanje 50% ukupne veličine lezije; (v) studija dijabetesne retinopatije u ranom lečenju (ETDRS) najbolje korigovana oštrina vida od: 20/40 do 20/320 (slovni rezultat od 73 do 25) u ispitivanom oku; (vi) voljan, posvećen i sposoban da se vrati za sve posete klinici i da završi sve procedure vezane za studije ispitivanja; i (vii) sposoban da pročita, razume i voljan da potpiše formular za informisani pristanak (ili, ako ne može da čita zbog oštećenja vida, da ga doslovce pročita osoba koja daje informisani pristanak ili član porodice).

[0085] Kriterijumi za isključenje za obe studije su bili sledeći: 1. Bilo koji prethodni očni (u ispitivanom oku) ili sistemski tretman ili operacija neovaskularne AMD osim dijetetskih suplemenata ili vitamina.2. Svaka prethodna ili prateća terapija sa drugim ispitivanim agensom za lečenje neovaskularne AMD u ispitivanom oku, osim dijetetskih suplemenata ili vitamina.3. Prethodni tretman sa anti-VEGF agensima kao što sledi: (a) Prethodni tretman anti-VEGF terapijom u ispitivanom oku nije bio dozvoljen; (b) Prethodno lečenje anti-VEGF terapijom u drugom oku sa ispitivanim agensom (nije odobreno od strane FDA, npr. bevacizumab) bilo je dozvoljeno do 3 meseca pre prve doze u studiji, a takvi tretmani nisu bili dozvoljeni tokom studije. Prethodno lečenje odobrenom anti-VEGF terapijom na drugom oku je dozvoljeno; (c) Prethodna sistemska anti-VEGF terapija, odobrena od strane FDA/Health Canada, bila je dozvoljena samo do 3 meseca pre prve doze i nije bila dozvoljena tokom studije.4. Ukupna veličina lezije > 12 oblasti diska (30,5 mm2, uključujući krv, ožiljke i neovaskularizaciju) prema proceni FA u ispitivanom oku. 5. Subretinalno krvarenje koje je ili 50% ili više ukupne površine lezije, ili ako je krv ispod fovee i ima 1 ili više područja diska u oku koji se proučava. (Ako je krv ispod fovee, onda fovea mora biti okružena 270 stepeni vidljivim CNV.) 6. Ožiljak ili fibroza, čineći > 50% ukupne lezije u ispitivanom oku. 7. Ožiljak, fibroza ili atrofija koja uključuje centar fovee. 8. Prisustvo retinalnih pigmentnih epitelnih suza ili rascepa koji zahvataju makulu u ispitivanom oku.9. Istorija (anamneza) bilo kakvog krvarenja u staklastom telu u roku od 4 nedelje pre posete 1 u ispitivanom oku. 10. Prisustvo drugih uzroka CNV-a, uključujući patološku miopiju (sferni ekvivalent -8 dioptrija ili više negativnih, ili aksijalna dužina od 25 mm ili više), sindrom očne histoplazmoze, angioidne pruge, ruptura horoida ili multifokalni horoiditis u ispitivanom oku . 11. Istorija (anamneza) ili klinički dokazi dijabetesne retinopatije, dijabetskog makularnog edema ili bilo koje druge vaskularne bolesti koja utiče na retinu, osim AMD, na bilo kom oku.12. Prethodna vitrektomija u ispitivanom oku. 13. Istorija (anamneza) odvajanja retine ili lečenje ili operacija odvajanja retine u ispitivanom oku.14. Bilo koja istorija (anamneza) makularne rupe stadijuma 2 i više u oku za proučavanje.

15. Svaka intraokularna ili periokularna operacija u roku od 3 meseca od 1. dana na ispitivanom oku, osim operacije kapaka, koja se možda nije dogodila u roku od 1 meseca od 1. dana, sve dok nije verovatno da će uticati na injekciju.16. Prethodna trabekulektomija ili druga operacija filtracije u ispitivanom oku.17. Nekontrolisani glaukom (definisan kao intraokularni pritisak veći ili jednak 25 mm Hg uprkos lečenju lekovima protiv glaukoma) u ispitivanom oku. 18. Aktivna intraokularna upala na oba oka. 19. Aktivna okularna ili periokularna infekcija na oba oka. 20. Svaka očna ili periokularna infekcija u poslednje 2 nedelje pre skrininga na bilo kom oku.21. Bilo koja Istorija (anamneza) (anamneza) uveitisa na oba oka.

22. Aktivni skleritis ili episkleritis na oba oka. 23. Prisustvo ili istorija (anamneza) skleromalacije na oba oka.24. Afakija ili pseudofakija sa odsustvom zadnje kapsule (osim ako je nastala kao rezultat posteriorne kapsulotomije itrijum-aluminijum granatom [IAG]) u ispitivanom oku.25. Prethodno terapijsko zračenje u regionu ispitivanog oka. 26. Istorija (anamneza) transplantacije rožnjače ili distrofije rožnjače u ispitivanom oku. 27. Značajne medijske zamućenosti, uključujući kataraktu, u oku za proučavanje koje mogu ometati oštrinu vida, procenu bezbednosti ili fotografiju fundusa. 28. Svako istovremeno intraokularno stanje u ispitivanom oku (npr. katarakta) koje bi, po mišljenju ispitivača, moglo zahtevati medicinsku ili hiruršku intervenciju tokom perioda ispitivanja od 96 nedelja.29. Svako istovremeno stanje oka u ispitivanom oku koje, po mišljenju istraživača, može ili povećati rizik za ispitanika iznad onoga što se očekuje od standardnih procedura intraokularne injekcije, ili koje na drugi način može ometati proceduru injekcije ili uz procenu efikasnosti ili bezbednosti. 30. Istorija (anamneza) druge bolesti, metabolička disfunkcija, nalaz fizičkog pregleda ili klinički laboratorijski nalaz koji daje opravdanu sumnju na bolest ili stanje koje kontraindikuje upotrebu ispitivanog leka ili koje može uticati na tumačenje rezultata studije ili dovesti ispitanika u visok rizik od komplikacija u lečenju. 31. Učešće kao ispitanik u bilo kojoj kliničkoj studiji u roku od 12 nedelja pre dana 1.32. Bilo koji sistemski ili okularni tretman ispitivanim agensom u poslednja 3 meseca pre dana 1. 33. Upotreba steroida dugog dejstva, bilo sistemski ili intraokularno, tokom 6 meseci pre dana 1.34. Bilo koja istorija (anamneza) alergije na povidon jod.35. Poznata ozbiljna alergija na fluorescein natrijum za injekciju u angiografiji. 36. Prisustvo bilo kakvih kontraindikacija naznačenih u FDA odobrenoj etiketi za ranibizumab (Lucentis®).37. Žene koje su bile trudne, dojile ili u reproduktivnom periodu, koje nisu htele da primenjuju adekvatnu kontracepciju tokom studije. Adekvatne mere kontracepcije uključuju oralne kontraceptive (stabilna upotreba tokom 2 ili više ciklusa pre skrininga); IUD; Depo-Provera®; implantati Norplant® sistema; bilateralna ligacija jajovoda; vazektomija; kondom ili dijafragma plus ili kontraceptivni sunđer, pena ili žele.

[0086] Ispitanicima nije bilo dozvoljeno da prime bilo koje od standardnih ili sredstva za ispitivanje za lečenje njihovog AMD u ispitivanom oku osim što im je dodeljen tretman za ispitivanje sa VEGFT ili ranibizumab kao što je naznačeno u protokolu sve dok ne završe procene posete završetka/ranog prekida. Ovo uključuje lokalno primenjene lekova (npr., IVT, topikalne, jukstaskleralne ili periorbitalne rute), kao i one koji su sistemski davani sa namerom lečenja u ispitivanom i/ili drugom oku.

[0087] Procedure studije su sažete na sledeći način:

Najbolje korigovana vidna oštrina: Vizuelna funkcija ispitivanog oka i drugog oka je procenjena upotrebom ETDRS protokola (Grupa za ispitivanje ranog tretmana dijabetesne retinopatije) na 4 metra. Ispitivači vidne oštrine bili su sertifikovani da bi se osiguralo dosledno merenje BCVA. Zahtevano je da VA ispitivači ostanu maskirani na zadatku lečenja.

[0088] Optčka koherentna tomografija: Karakteristike retine i lezije su procenjene upotrebom OCT na ispitivanom oku. Na skrining poseti (Poseta 1) slike su uhvaćene i prenose se na oba oka. Sve OCT slike su uhvaćene upotrebom Zeiss Stratus OCT™ sa Verzijom 3 softvera ili većom. OCT slike su poslate u nezavisni centar za čitanje gde su slike čitali maskirani čitači u posetama gde su OCTs bili neophodni. Svi OCTs su bili elektronski arhivirani na mestu kao izvorne dokumentacije. Podset OCT slika je čitan. Zahtevano je da OCT tehničari budu sertifikovani od strane centra za čitanje kako bi se obezbedila doslednost i kvalitet u dobijanju slika. Učinjeni su adekvatni napori da bi se osiguralo da OCT tehničari na mestu ostanu maskirani na zadatku lečenja.

[0089] Fotografija fundusa i fluoresceinska angiografija (FA): Anatomsko stanje retinalne vaskulature ispitivanog oka je procenjeno funduskopskim pregledom, fotografijom fundusa i FA. Prilikom skrining posete (Poseta 1) funduskopskog pregleda, fotografija fundusa i FA su uhvaćene i prenosi se za oba oka. Fundus i angiografske slike su poslati u nezavisni centar za čitanje gde su slike čitali maskirani čitači. Centar za čitanje je potvdio podbnost ispitanika na osnovu angiografskih kriterijuma pre randomizacije. Sve FAs i fotografije fundusa su arhivirani na mestu kao deo izvorne dokumentacije. Od fotografa je traženo da budu sertifikovani od strane centra za čitanje kako bi se obezbedila doslednost i kvalitet u dobijanju slika. Učinjeni su adekvatni napori da bi se osiguralo da svi fotograferi na mesto ostanu maskirani na zadatku lečenja.

[0090] Kvalitet života vezan za vid: QOL vezan za vid je procenjen upotrebom (eng. National Eye Institute 25-Item Visual Function) Upitnika vidne funkcije sa 25 stavki Nacionalnog očnog instituta (NEI VFQ-25) u formatu koji vodi anketar. NEI VFQ-25 je primenjen od strane sertifikovanog osoblja u ugovorenom pozivnom centru. Prilikom skrining posete, lokacije su pomogle pojedincu i pokrenule prvi poziv pozivnom centru da bi se prikupile sve kontakt informacije ispitanika i da bi se obavio prvi NEI VFQ-25 preko telefona pre randomizacije i IVT injekcije. Za sve naredne posete, pozivni centar je pozivao pojedinca telefojom, pre IVT injekcije, to da bi se popunio upitnik.

[0091] Intraočni pritisak: Intraočni pritisak (IOP) u ispitivanom oku je meren upotrebom aplanacione tonometrije ili Tonopen-a. Isti postupak IOP merenja je korišćen kod svakog pojedinca tokom ispitivanja.

C. Kratak prikaz rezultata (podaci 52 nedelje)

[0092] Primarna krajnja tačka (prevencija umerenog do teškog gubitka vida kao što je gore definisano) je bila ispunjena za sve tri VEGFT grupe (2Q4, 0.5Q4 i 2Q8) u ovoj studiji. Rezultati iz obe stuje su prikazani u Tabeli 1.

Tabela 1

[0093] U studiji 1, pacijenti koji su primili VEGFT 2mg mesečno (2Q4) postigli su statistički značajno veće prosečno poboljšanje u vidnoj oštrini u nedelji 52 u odnosu na osnovni nivo (sekundarna krajnja tačka), u poređenju sa ranibizumabom 0.5mg mesečno (RQ4); pacijenti koji su primili VEGFT 2mg mesečno u proseku su dobili 10.9 slova, u poređenju sa prosečnim povećanjem od 8.1 slova sa ranibizumab-om 0.5mg dozirano svaki mesec (p<0.01). Sve druge dozne grupe VEGFT u studiji 1 i sve dozne grupe u studiji 2 nisu se statistički razlikovale od ranibizumab-a u ovoj sekundarnoj krajnjoj tački.

[0094] Generalno povoljan bezbedonosni profil je uočen za oba VEGFT i ranibizumab. Incidenca neželjenih događaja koji su se pojavili na očnom tretmanu bila je uravnotežena za sve četiri grupe lečenja u obe studije, sa načešćim događajima koji su povezani sa procedurom ubrizgavanja, osnovnom bolesti, i/ili procesom starenja. Najčešći neželjeni događaji na oku bili su hemoragija konjuktive, makularna degeneracija, bol u oku, retinalna hemoragija, i vitreusne flotirajuće čestice. Najčešći ozbiljni neokularni neželjeni događaji bili su tipični za one koji su prijavljeni u ovoj starijoj populaciji koji su primili intravitrealni tretman za vlažni AMD; najčešće prijavljeni događaji bili su padovi, pneumonija, infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija, kancer dojke, i akutni koronarni sindrom. Nije bilo značajnih razlika između studijskih grupa.

Primer 5: Faza II kliničkog ispitivanja VEGFT kod ispitanika sa dijabetesnim makularnim edemom (DME)

[0095] U ovoj studiji, 221 pacijenata sa klinički značajnim DME sa zahvaćenom centralnom makulom su randomizovani, i 219 pacijenata je lečeno sa uravnoteženom distribucijim tokom pet grupa. Kontrolna grupa je primila makularnu lasersku terapiju na osnovnom nivou, i pacijenti su bili podložni za ponovljene laserske tretmane, ali ne češće od intervala od 16 nedelja. Preostale četiri grupe primile su VEGFT intravitrealnom injekcijom prema sledećem: Dve grupe su primile 0.5 ili 2 mg VEGFT jednom svakih četiri nedelja kroz 12-mesečnog perioda doziranja (0.5Q4 i 2Q4, redom). Dve grupe su primile tri početne doze od 2 mg VEGFT jednom svakih četiri nedelja (tj, osnovni nivo, i nedelja 4 i 8), tokom nedelje 52 ili jednom na svakih 8 nedelja doziranja (2Q8) ili po potrebi doziranje sa veoma strogim kriterijumima ponovljenog doziranja (PRN). Prosečni dobici u vizuelnoj oštrini u odnosu na početnu liniju bili su kao što je pokazano u Tabeli 2:

Tabela 2

[0096] U ovoj studiji, povećanje oštrine vida postignuto sa davanjem VEGFT u nedelji 24 je održano ili numerički poboljšano do završetka studije u nedelji 52 u svim studijskim grupama VEGFT-a, uključujući dozu od 2 mg svakog drugog meseca

[0097] Kao što je pokazano u prethodnim primerima, davanje VEGFT pacijentima koji boluju od angiogenih očnih poremećaja (npr., AMD i DME) sa učestalošću od jednom svakih 8 nedelja, nakon jedne početne doze i dve sekundarne doze koje su davane u razmaku od četiri nedelja, rezultovale su u značajnoj prevenciji umerenog ili ozbiljnog gubitka vida ili unapređenja u vidnoj oštrini.

Primer 6: Randomizovano, Multicentrično, Dvostruko maskirano ispitivanje u lečenju naivnih pacijenata sa makularnim edemom sekundarnim za CRVO

[0098] U ovoj randomizovanoj, dvostruko maskiranoj, strudiji faze 3, pacijenti su primali 6 mesečnih injekcija od ili 2 mg intravitrealnog VEGFT (114 pacijenata) ili lažnih injekcija (73 pacijenta). Od Nedelje 24 do Nedelje 52, svi pacijenti su primali 2 mg VEGFT kao što je bilo potrebno (PRN) prema kriterijumima ponovnog lečenja. Prema tome, "lažno lečeni pacijenti" označava pacijente koji su primili lažne injekcije jednom na svakih četiri nedelje od Nedelje 0 do Nedelje 20, nakon čega sledi intravitrealni VEGFT kao što je potrebno od Nedelje 24 do Nedelje 52. "VEGFT-lečeni pacijenti" označava pacijente koji su primali VEGFT intravitrealne injekcije jednom na svakih četiri nedelja od Nedelje 0 do Nedelje 20, nakon čega sledi intravitrealni VEGFT kao što je potrebno od Nedelje 24 do Nedelje 52. Primarna krajnja točka je bila udeo pacijenata koji su dobili ≥15 ETDRS slova od osnovne vrednosti u Nedelji 24. Takođe su procenjeni Sekundarni vizuelni, anatomski, i Kvalitet života NEI VFQ-25 ishodi u Nedelji 24 i 52.

[0099] U nedelji 24, 56.1% pacijenata lečenih sa VEGFT dobili su ≥15 ETDRS slova od početne vrednosti u odnosu na 12.3% pacijenata koji su lažno lečeni (P<0.0001). Slično tome, u Nedelji 52, 55.3% pacijenata lečenih sa VEGFT dobili su ≥15 slova u odnosu na 30.1% lažno lečenih pacijenata (P<0.01). U nedelji 52, pacijenti lečeni sa VEGFT dobili su srednju vrednost od 16.2 slova u odnosu na 3.8 slova za lažno tretirane pacijente (P<0.001). Prosečan broj injekcija bio je 2.7 za pacijente lečene sa VEGFT u odnosu na 3.9 za pacijente koji su lažno lečeni. Prosečna promena u debljini centralne retine je bila -413.0 µm za pacijente lečene sa VEGFT u odnosu na -381.8 µm za pacijente koji su lažno lečeni. Udeo pacijenata sa neovaskularizacijom oka u Nedelji 24 bio je 0% za pacijente koji su lečeni sa VEGFT i 6.8% za pacijente koji su lažno lečeni, redom; u Nedelji 52 nakon dobijanja VEGFT PRN, udeli su bili 0% i 6.8% za pacijente koji su lečeni sa VEGFT i lažno lečeni. U Nedelji 24, srednja vrednost promene od osnovne vrednosti u VFQ-25 ukupnom rezultatu bila je 7.2 u odnosu na 0.7 za lečene sa VEGFT i grupe koje su lažno lečene; u Nedelji 52, rezultati su bili 7.5 u odnosu na 5.1 za lečene sa VEGFT i grupe koje su lažno lečene.

[0100] Ovaj primer potvrđuje da mesečno doziranje sa 2 mg intravitrealne VEGFT injekcije dovodi do statistički značajnog poboljšanja u vidnoj oštrini u Nedelji 24 koja je održavana do Nedelje 52 sa PRN doziranjem u poređenju sa lažnim PRN tretmanom. VEGFT se generalno dobro podnosi i imao je generalno povoljan profil bezbednosti.

Primer 7: Režimi doziranja

[0101] Specifični, ne-ograničavajući primeri režima doziranja su kao što sledi:

VEGFT 2 mg (0.05 mL) je davano intravitralnom injekcijom jednom svakih 4 nedelja (mesečno).

[0102] VEGFT 2 mg (0.5 mL) je davano intravitralnom injekcijom jednom svakih 4 nedelja za prvih 8 nedelja, nakon čega sledi 2 mg (0.05 mL) putem intravitrealne injekcije jednom svakih 8 nedelja.

[0103] VEGFT 2 mg (0.5 mL) je davano intravitralnom injekcijom jednom svakih 4 nedelja za prvih 8 nedelja, nakon čega sledi 2 mg (0.05 mL) putem intravitrealne injekcije na manje učestaloj osnovi zasnovano na vizuelnom i/ili anatomskim ishodima (kao što je procenjeno od strane lekara ili drugog kvalifikovanog medicinskog osoblja).

[0104] VEGFT 2 mg (0.5 mL) je davano intravitralnom injekcijom jednom svakih 4 nedelja za prvih 8 nedelja, nakon čega sledi 2 mg (0.05 mL) putem intravitrealne injekcije davano pro re nata (PRN) zasnovano na vizuelnom i/ili anatomskim ishodima (kao što je procenjeno od strane lekara ili drugog kvalifikovanog medicinskog osoblja).

[0105] VEGFT 2 mg (0.5 mL) je davano intravitralnom injekcijom jednom svakih 4 nedelja za prvih 12 nedelja, nakon čega sledi 2 mg (0.05 mL) putem intravitrealne injekcije jednom svakih 8 nedelja.

[0106] VEGFT 2 mg (0.5 mL) je davano intravitralnom injekcijom jednom svakih 4 nedelja za prvih 12 nedelja, nakon čega sledi 2 mg (0.05 mL) putem intravitrealne injekcije na manje učestaloj osnovi zasnovano na vizuelnom i/ili anatomskim ishodima (kao što je procenjeno od strane lekara ili drugog kvalifikovanog medicinskog osoblja ).

[0107] VEGFT 2 mg (0.5 mL) je davano intravitrealnom injekcijom jednom svakih 4 nedelja za prvih 12 nedelja , nakon čega sledi 2 mg (0.05 mL) putem intravitrealne injekcije davano pro re nata (PRN) zasnovano na vizuelnom i/ili anatomskim ishodima (kao što je procenjeno od strane lekara ili drugog kvalifikovanog medicinskog osoblja).

[0108] VEGFT 2 mg (0.5 mL) je davano intravitrealnom injekcijom jednom svakih 4 nedelja za prvih 16 nedelja , nakon čega sledi 2 mg (0.05 mL) putem intravitrealne injekcije jednom svakih 8 nedelja .

[0109] VEGFT 2 mg (0.5 mL) je davano intravitrealnom injekcijom jednom svakih 4 nedelja za prvih 16 nedelja , nakon čega sledi 2 mg (0.05 mL) putem intravitrealne injekcije u manje učestaloj osnovi zasnovano na vizuelnim i/ili anatomskim ishodima (kao što je procenjeno od strane lekara ili drugog kvalifikovanog medicinskog osoblja).

[0110] VEGFT 2 mg (0.5 mL) je davano intravitrealnom injekcijom jednom svakih 4 nedelja za prvih 16 nedelja, nakon čega sledi 2 mg (0.05 mL) putem intravitrealne injekcije davanano pro re nata (PRN) zasnovano na vizuelnom i/ili anatomskim ishodima (kao što je procenjeno od strane lekara ili drugog kvalifikovanog medicinskog osoblja).

[0111] VEGFT 2 mg (0.5 mL) je davano intravitrealnom injekcijom jednom svakih 4 nedelja za prvih 20 nedelja, nakon čega sledi 2 mg (0.05 mL) putem intravitrealne injekcije jednom svakih 8 nedelja.

[0112] VEGFT 2 mg (0.5 mL) je davano intravitrealnom injekcijom jednom svakih 4 nedelja za prvih 20 nedelja, nakon čega sledi 2 mg (0.05 mL) putem intravitrealne injekcije na manje učestaloj osnovi zasnovano na vizuelnom i/ili anatomskim ishodima (kao što je procenjeno od strane lekara ili drugog kvalifikovanog medicinskog osoblja).

[0113] VEGFT 2 mg (0.5 mL) je davano intravitrealnom injekcijom jednom svakih 4 nedelja za prvih 20 nedelja, nakon čega sledi 2 mg (0.05 mL) putem intravitrealne injekcije davano pro re nata (PRN) zasnovano na vizuelnom i/ili anatomskim ishodima (kao što je procenjeno od strane lekara ili drugog kvalifikovanog medicinskog osoblja ).

[0114] VEGFT 2 mg (0.5 mL) je davano intravitrealnom injekcijom jednom svakih 4 nedelja za prvih 24 nedelja, nakon čega sledi 2 mg (0.05 mL) putem intravitrealne injekcije jednom svakih 8 nedelja.

[0115] VEGFT 2 mg (0.5 mL) je davano intravitrealnom injekcijom jednom svakih 4 nedelja za prvih 24 nedelja, nakon čega sledi 2 mg (0.05 mL) putem intravitrealne injekcije na manje učestaloj osnovi zasnovano na vizuelnom i/ili anatomskim ishodima (kao što je procenjeno od strane lekara ili drugog kvalifikovanog medicinskog osoblja).

[0116] VEGFT 2 mg (0.5 mL) je davano intravitrealnom injekcijom jednom svakih 4 nedelja za prvih 24 nedelja , nakon čega sledi 2 mg (0.05 mL) putem intravitrealne injekcijeadministered pro re nata (PRN) zasnovano na vizuelnom i/ili anatomskim ishodima (kao što je procenjeno od strane lekara ili drugog kvalifikovanog medicinskog osoblja ).

[0117] VEGFT 2 mg (0.5 mL) je davano intravitrealnom injekcijom jednom svakih 4 nedelja za prvih 28 nedelja, nakon čega sledi 2 mg (0.05 mL) putem intravitrealne injekcije jednom svakih 8 nedelja.

[0118] VEGFT 2 mg (0.5 mL) je davano intravitrealnom injekcijom jednom svakih 4 nedelja za prvih 28 nedelja, nakon čega sledi 2 mg (0.05 mL) putem intravitrealne injekcije na manje učestaloj osnovi zasnovano na vizuelnom i/ili anatomskim ishodima (kao što je procenjeno od strane lekara ili drugog kvalifikovanog medicinskog osoblja ).

[0119] VEGFT 2 mg (0.5 mL) je davan intravitrealnom injekcijom jednom svakih 4 nedelja za prvih 28 nedelja, nakon čega sledi 2 mg (0.05 mL) putem intravitrealne injekcije davano pro re nata (PRN) zasnovano na vizuelnom i/ili anatomskim ishodima (kao što je procenjeno od strane lekara ili drugog kvalifikovanog medicinskog osoblja).

[0120] VEGFT 2 mg (0.05 mL) je davano intravitrealnom injekcijom kao pojedinačna početna doza, nakon čega slede dodatne doze koje su davane pro re nata (PRN) zasnovano na vizuelnom i/ili anatomskim ishodima (kao što je procenjeno od strane lekara ili drugog kvalifikovanog medicinskog osoblja).

[0121] Razlike u gore opisanim režimima doziranja biće jasne pojedincu koji je uobičajeno verziran u stanje tehnike. Na primer, količina VEGFT i/ili zapremina formulacije koja je davana pacijentu može se razlikovati na osnovu karakteristika pacijenta, ozbiljnosti bolesti, i drugih dijagnotičkih procena lekara ili drugog kvalifikovanog medicinskog osoblja.

[0122] Bilo koje od prethodno navedenih režima davanja mogu se koristiti za lečenje, npr., makularne degeneracije povezane sa uzrastom (npr., vlažna AMD, ekskudativna AMD, itd.), okluzija retinalne vene (RVO), okluzija centralne retinalne vene (CRVO; npr., makularni edem nakon CRVO), okluzija grane retinalne vene (BRVO), dijabetesni makularni edem (DME), horoidalna neovaskularizacija (CNV; npr., miopični CNV), neovaskularizacija irica, neovaskularni glaukom, post-hirurška fibroza u glaukomu, proliferativna vitreoretinopatija (PVR), neovaskularizacija optičkog diska, neovaskularizacija rožnjače, retinalna neovaskularizacija, vitrealna neovaskularizacija, panus, pterigijum, vaskularna retinopatija, itd.

Primer 8: Faza 3, dvostruko maskirana, randomizovana studija efikasnosti i bezbednosti intravitrealnog IAI kod pacijenata sa umereno teškim do teškim NPDR (PANORAMA) – rezultati 24. i 52. nedelje

[0123] Ovo je bila faza 3, dvostruko maskirana, randomizovana studija efikasnosti i bezbednosti IVT (intravitrealne injekcije) aflibercepta (IAI) za poboljšanje umereno teške do teške neproliferativne dijabetesne retinopatije (NPDR). Ovi podaci se odnose na rezultate postignute nakon 24 nedelje i 52 nedelje.

[0124] Pacijenti koji ispunjavaju uslove bili su upisani u 1 od 3 grupe tretmana u šemi randomizacije 1:1:1 i stratifikovani su na osnovu njihove skale ozbiljnosti dijabetesne retinopatije (DRSS) (nivo 47 naspram nivoa 53) (vidi sliku 5 i sliku 6) . Samo 1 oko je izabrano kao oko za ispitivanje.

Dizajn studije

[0125] Primarni cilj ishoda studije je procenat pacijenata koji su se poboljšali za ≥2 koraka od početne vrednosti na DRSS u kombinovanim grupama 2Q8 i 2Q16 u 24. nedelji, iu svakoj grupi posebno u 52. nedelji

[0126] Pacijenti se procenjuju u pogledu efikasnosti (najbolja korigovana oštrina vida [BCVA] korišćenjem protokola studije ranog lečenja dijabetesne retinopatije od 4 metra [ETDRS], optička koherentna tomografija spektralnog domena [SD OCT] i fluoresceinska angiografija [FA]/fotografija fundusa [FP] ) i za očnu i sistemsku bezbednost (uključujući oftalmološke preglede, testiranje vidnog polja i laboratorijske procene) do 100. nedelje.

[0127] Sekundarne mere ishoda se takođe testiraju u 52. nedelji i su sledeće:

(1) Procenat pacijenata koji razvijaju komplikacije koje ugrožavaju vid (VTC) zbog dijabetesne retinopatije do 52. nedelje. Komplikacije koje ugrožavaju vid su definisane kao kompozitni ishod PDR (uključujući pacijente koji imaju krvarenje u staklastom telu ili trakciono odvajanje mrežnjače za koje se veruje da je posledica PDR-a ) i ASNV. ASNV se definiše kao neovaskularizacija irisa (najmanje 2 kumulativna sata) i/ili definitivna neovaskularizacija iridokornealnog ugla

(2) Procenat pacijenata koji razviju CI DME do 52. nedelje

(3) Vreme do razvoja vizije koja preti komplikacijama do 52. nedelje

(4) Vreme do razvoja CI DME (DME uključen u centar) do 52. nedelje

(5) Procenat pacijenata koji primaju PRP (panretinalna fotokoagulacija) do 52. nedelje, uključujući pacijente koji su podvrgnuti vitrektomiji endolaserom

(6) Površina ispod krive (AUC) za promenu BCVA od početne vrednosti u 52. nedelji.

Vremenska linija studije ispitivanja

[0128]

Dan -21 do -1: Skrining poseta (poseta 1)

Dan 1: Osnovna poseta (poseta 2)

Nedelja 24: Merenje primarnog ishoda (2Q8 & 2Q16 kombinovano) (poseta 7)

Nedelja 52: Merenje primarnog ishoda (2Q8 & 2Q16 odvojeno) i sve sekundarne mere ishoda (poseta 11) Nedelja 100: Kraj studije ispitivanja (poseta 18)

[0129] Kriterijumi za isključenje: Pacijenti koji ispunjavaju bilo koji od sledećih kriterijuma ili na poseti skriningu ili u danu 1 bili si isključeni iz studije:

<(1)>Prisustvo DME koji ugrožava centar makule (tokom 1,000 mikrona fovealnog centra) u ispitivanog oka;

<(2)>Dokaz retinalne neovaskularizacije na kliničkom pregledu ili FA (fluoresceinska angiografija);

<(3)>Bilo koja prethodna fokalna ili mrežna laserska fotokoagulacija (unutar 1,000 mikrona od fovealnog centra) ili bilo koja prethodna PRP u ispitivanom oku;

<(4)>Bilo koji sistemski anti-VEGF tretman ili IVT anti-VEGF tretman u ispitivanom oku;

<(5)>Bilo koja prethodni intraokularni steroid u ispitivanom oku; periokularni steroid u isptivanom oku tokom 120 dana u danu 1;

<(6)>Istorija (anamneza) (anamneza) vitreoretinalne operacije u ispitivanom oku;

<(7)>Intraokularni pritisak (IOP) ≥25 mm Hg u ispitivanom oku;

<(8)>Dokaz aktivnog infektivnog blefaritis, keratitis, skleritis, ili konjuktivitis u bilo kom oku;

<(9)>Bilo koja intraokularna inflamacija ili infekcija u bilo kom oku tokom 3 meseca skrinig posete;<(10)>Trenutni ASNV, krvarenje u staklastom telu, ili trakciono odvajanje mrežanjače vidljivo na procenama skrininga u ispitivanom oku;

<(11)>Očni medijum nedovoljnog kvaliteta za dobijanje slika fundusa i optičke koherentne tomografije (OCT) u ispitivanom oku; alergija na fluorescein koja isključuje sposobnost izvođenja fluoresceinske angiografije;

<(12)>Hemoglobin A1c (HbA1c) >12%, ili HbA1c je ≤12%, dijabetes melitus je nekontrolisan po mišljenju ispitivača;

<(13)>Nekontrolisani krvni pritisak (definisan kao sistolni >160 mm Hg ili dijastolni >95 mm Hg dok pacijent sedi);

<(14)>Anamneza cerebrovaskularnog događaja ili infarkta miokarda tokom 180 dana u danu 1;

<(15)>Otkazivanje bubrega, dijaliza, ili anamneza transplanta bubrega;

<(16)>Žene koje doje ili koje imaju pozitivan test trudnoće serumskog hCG/u urinu na skriningu ili u početnoj poseti.

<(17)>Bilo koje istovremeno stanje u ispitivanom oku koje, po mišljenju ispitivača, bi moglo povećati rizik za pacijenta iznad onoga što se očekuje od standardnih procedura IVT injekcija, ili koji na drugačiji način interferiraju sa postupkom ubrzgavanja ili procene efikasnosti ili bezbednosti;

<(18)>Anamneza druge bolesti, metabolička disfunkcija, nalaz fizičkog pregleda, ili klinički laboratorijski nalaza koji daje opravdanu sumnju na bolest ili stanje koje kontraindikuje upotrebu ispitivanog leka ili koje može pogoditi tumačenje rezultata studije ili dovesti pacijenta u visok rizik od komplikacija u lečenju;

<(19)>Učešće kao pacijenta u bilo kojoj interventnoj kliničkoj studiji tokom 12 nedelja pre dana 1 ispitivanja;

<(20)>Seksualno aktivni muškarci* ili žene u reproduktivnom periodu** koji nisu voljni da primenjuju odgovarajuću kontracepciju pre početne doze/početka prvog tretmana, tokom ispitivanja, i za najmanje 3 meseca nakon poslednje doze. Adekvatne kontraceptivne mere uključuju stabilnu upotrebu oralnih kontraceptiva ili drugih farmaceutskih kontraceptiva koje se izdaju na recept za dva 2 ili više menstrualnih ciklusa pre skrininga; intrauterini uređaj; bilateralna ligacija jajovoda; vazektomija; kondom plus sunđer za kontracepciju, pena, ili žele, ili dijafragma plus kontraceptivni sunđer, pena, ili žele.

* Kontracepcija nije potrebna za muškarce sa dokumentovanom vazektomijom.

** Žene u postmenopauzi moraju biti amenoreične za bar 12 meseci kako se ne bi smatrale da mogu da rađaju. Testiranje na trudnoću i kontracepcija nisu potrebni za žene sa dokumentovanom histerektomijom ili podvezivanjem jajovoda.

<(21)>Pacijenti koji su na sistemskom anti-VEGF tretmanu (tj., bevacizumab, ziv-aflibercept) za onkološki tretman (ukoliko pacijent zahteva sistemski anti-VEGF tretman tokom studije, pacijent će biti povučen)

[0130] Režim tretmana: 3 grupe koje primaju tretman imaju sledeće režime doziranja koji su zakazani od dana 1 do nedelje 48:

2Q8: aflibercept 2 mg Q8 do nedelje 48 (nakon 5 početnih mesečnih doza), nakon čega sledi fleksibilan režim lečenja sa afliberceptom od 2 mg nakon nedelje 52;

2Q16: aflibercept 2 mg Q16 do nedelje 96 (nakon 3 početne mesečne doze i 1 Q8 intervala); Lažan: lažne injekcije svakih 4 nedelja (Q4) do nedelje 16, nakon čega slede lažne injekcije Q8 do nedelje 96.

[0131] Ovde obezbeđeni podaci mogu se odnositi na 2Q16 dozirajuću grupu kao "Grupu 1"; 2Q8 dozirajuća grupa kao "Grupa 2" i lažnu grupu kao "Lažnu".

[0132] Videti Sliku 3 i Sliku 4.

[0133] Broj primljenih injekcija u svakoj doznoj grupi nakon 24 nedelje je prikazan na Slici 7 i broj injekcija posle 52 nedelje je prikazan na Slici 20.

[0134] Da bi se očuvalo maskiranje, lažne injekcije su sprovedene za 2Q8 i 2Q16 grupe u posetama u tretmanu u kome pacijenti neće primiti aktivnu injekciju preko nedelje 96, i na svim posetama tretmana za lažnu grupu od osnovnog nivoa do nedelje 96. Maskiranje se održava do kraja studije (nedelja 100).

[0135] Tretman za spašavanje u ispitivanom oku: Pacijenti koji su razvili PDR, ASNV, ili DME koji uključuje centar (CI DME) u ispitivanju oka su tretirani, ako maskirani lekar smatra odgovarajućim. Za bilo koju od ovih komplikacija, FP (fundus fotografija) je izvedena pre nego što je primenjena pomoćna terapija.

[0136] Pacijenti koji razviju CI DME primaju IVT aflibercept ili lasersku fotokoagulaciju, i više ne primaju njihov randomizovani tretman. Tretman za spas je davan od strane maskiranog ili nemaskiranog lekara.

[0137] Pacijenti koji razviju PDR i/ili ASNV primaju PRP ili vitrektomija sa endolaserom, ukoliko je potrebno, ali ostaju na njihovom randomizovanom rasporedu tretmana. Panretinalna fotokoagulacija ili hirurška intervencija je izvedena od strane maskiranog ili nemaskiranog lekara. Pored toga, dana je 1 injekcija aflibercepta, koja se mora primeniti od strane nemaskiranog lekara.

[0138] Ukoliko je obezbeđen tretman za DME, ASNV, ili PDR, podaci o pacijentima se cenzurišu iz vremena lečenja za primarnu analizu.

Populacija studije

[0139] Uključena su 402 pacijanta. Populacija pacijenata je uključivala muškarce ili žene sa tipom 1 ili 2 dijabetes melitusa koji su imali umereno ozbiljni do ozbiljni NPDR (bez DME koji oštećuje centar makule), u kome PRP može da se bezbedno odloži za najmanje 6 meseci. Videti Sliku 5 i Sliku 6. Oko 75% pacijenata su imali DRSS od 47 i oko 25% je imalo DRSS od 53.

[0140] Za pacijente koji ispunjavaju kriterijume podobnosti u oba oko, oku sa najozbiljnijim DRSS rezultatom je odabrano kao oko koje se ispituje. Ukoliko oba oka imaju jednake rezultate, faktori kao što su okularna dominacija i preferencija pacijenata se uzimaju u obzir pri izboru.

Očni rezultati (Efikasnost i bezbednost)

[0141] Najbolje korigovana oštrina vida (BCVA): Vizuelna funkcija oka ispitivanog i drugog oka se procenjuje korišćenjem ETDRS protokola (The Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Group 1985) na 4 metra pri svakoj studijskoj poseti. Ispitivači oštrine vida su sertifikovani da obezbede dosledno merenje BCVA. VA ispitivač ostaje maskiran za zadatak lečenja. Najbolje korigovana oštrina vida se radi pre bilo koje druge očne procedure.

[0142] Intraokularni pritisak (IOP): Intraokularni pritisak ispitivanog oka se meri pri svakoj poseti pomoću Goldmannove aplanacione tonometrije ili Tono pen<TM>. Ista metoda merenja IOP se koristi tokom čitave studije za svakog pojedinačnog pacijenta. Intraokularni pritisak pre doze (bilateralno) meri maskirani lekar (ili imenovani), a otprilike 30 minuta nakon doze (proučavano oko) nemaskirani lekar (ili imenovani).

[0143] Pregled sa proreznom lampom: Prednja struktura oka pacijenata i očni adneksi se pregledaju bilateralno pre doze prilikom svake studijske posete korišćenjem prorezane lampe od strane maskiranog ispitivača.

[0144] Gonioskopija: Pacijenti se procenjuju na razvoj neovaskularizacije iridokornealnog ugla gonioskopijom u kombinaciji sa biomikroskopijom sa prorezanom lampom. Ispitivanje se vrši u ispitivanom oku samo pre primene midriatičnih sredstava ili ako je prisutna neposredna rubeoza.

[0145] Indirektna oftalmoskopija: Posteriorni pol i periferna retina pacijenata pregledaju se indirektnom oftalmoskopijom pri svakoj studijskoj poseti pre doze (bilateralno) od strane maskiranog ispitivača i posle doze (oko proučavanja) od strane nemaskiranog ispitivača. Procena posle doze se vrši odmah nakon injekcije (aktivni lek ili lažni).

[0146] Fotografija fundusa (FP)/fluoresceinska angiografija (FA): Anatomsko stanje retinalne vaskulature i nivo DRSS se procenjuju pomoću FA i FP.

[0147] Optička koherentna tomografija spektralnog domena (SD-OCT): karakteristike retine se procenjuju pri svakoj poseti korišćenjem SD-OCT. Slike se snimaju i prenose za oba oka. Slike se šalju u nezavisni centar za čitanje gde ih čitaju maskirani čitaoci. Svi OCT-ovi su elektronski arhivirani na lokacijama studija kao deo izvorne dokumentacije. Tehničari za optičku koherentnu tomografiju su sertifikovani od strane centra za čitanje da bi se obezbedila doslednost i kvalitet pri dobijanju slike. Uloženi su svi napori da se osigura da OCT tehničari na mestu istraživanja ostanu maskirani za lečenje.

[0148] Testiranje vidnog polja: Testiranje vidnog polja se procenjuje u oku za proučavanje korišćenjem Humphrey analizatora vizuelnog polja od strane sajtova koji imaju pristup ovoj mašini. Tehničari su sertifikovani da obezbede doslednost i kvalitet procedura testiranja. Uloženi su svi napori da se osigura da tehničari vidnog polja na mestu istraživanja ostanu maskirani za zadatak lečenja.

Neželjeni događaji (AE)

[0149] Ukupna bezbednost je procenjena procenom neželjenih događaja izazvanih lečenjem (TEAE), fizičkim pregledima, elektrokardiogramima (EKG), vitalnim znacima i kliničkim bezbednosnim laboratorijskim testovima (hematologija, hemija krvi, hemoglobin A1c [HbA1c] i analiza urina) u različitim vremenskim tačkama.

[0150] TEAE se definiše kao događaj (ili pogoršanje prethodnog događaja tokom perioda lečenja) koji je primećen ili prijavljen nakon prve primene ispitivanog leka, a najkasnije 30 dana nakon poslednje primene ispitivanog leka (aktivan ili lažna injekcija).

[0151] Istraživač (ili imenovani) beleži sve neželjene reakcije koje se javljaju od trenutka potpisivanja informisanog pristanka do kraja studije. Svi ozbiljni neželjeni događaji (SAE), bez obzira na procenu uzročne veze sa ispitivanim lekom, moraju biti prijavljeni u roku od 24 sata.

[0152] Ostali događaji koji zahtevaju prijavljivanje u roku od 24 sata uključuju simptomatsko predoziranje ispitivanog leka (slučajno ili namerno predoziranje od najmanje 2 puta predviđene doze ispitivanog leka u okviru predviđenog terapijskog okvira, ako je povezano sa AE) i trudnoću.

[0153] Ozbiljnost neželjenih efekata će se ocenjivati prema sledećoj skali:

Blagi: Ne ometa na značajan način normalan nivo funkcionisanja pacijenta. To može biti smetnja. Lekovi koji se izdaju na recept obično nisu potrebni za ublažavanje simptoma, ali se mogu davati zbog ličnosti pacijenta.

[0154] Umereni: Dovode do izvesnog oštećenja funkcionisanja, ali nije opasno po zdravlje. To je neprijatno ili sramota. Možda će biti potrebno lečenje simptoma.

[0155] Teški: Dovodi do značajnog oštećenja funkcionisanja ili onesposobljavanja i predstavlja definitivnu opasnost po zdravlje pacijenta. Lečenje simptoma može biti dato i/ili pacijent hospitalizovan.

Rezultati i zaključci

[0156] Proporcija udela pacijenata sa poboljšanjem ≥ 2-koraka u DRSS bila je značajno veća u IAI grupama u odnosu na lažne. Videti Slike 8, 19, 21 i 22. Pacijenti su takođe postigli poboljšanje ≥3-koraka u IAI grupama u odnosu na. lažne. Videti Slike 9 i 32.

[0157] IAI je smanjio broj pacijenata koji su razvili VTC i CI-DME. U nedeljama 24 i 52, proporcija udela pacijenata koji doživljavaju VTC i/ili DME je predstavljena na Slikama 10 i 23. Kaplan-Meier-ova analiza verovatnoće razvoja VTC ili CI-DME kod pacijenata u svakoj grupi koja prima tretman tokom vremena je predstavljena na Slikama 24 i 25. Komplikacija koja ugrožava vid (VTC) je progresija ka proliferativnoj dijabetesnoj retinopatiji (PDR) i neovaskularizaciji prednjeg segmenta (ASNV).

[0158] Promene u najbolje korigovanoj vidnoj oštrini (BCVA) kroz koje je pacijent prošao u svakoj grupi koja prima tretman tokom 24 i 52 nedelja su prikazane na Slikama 11 i 26. Promene u debljini centralne retine svake grupe koja prima tretman su predstavljene na Slikama 12 i 27.

[0159] Efikasnosti ishoda bili su slični u 2Q16 (Grupa 1) i 2Q8 (Grupa 2) grupama.

[0160] Neželjeni događaji koji se javljaju kod očne terapije nakon 24. i 52. nedelje (TEAE) (Slike 13 i 28, redom), očne ozbiljne TEAE u 24. i 52. nedelji (Slike 14. i 29. redom), intraokularna inflamacija u 24. i 52. nedelji (Slike 15. i 30. redom) i događaji Anti-Platelet Trialists' Collaboration (APTC) na 24. i 52. nedelje (Slike 16 i 31, redom) i smrti u 24 nedelje (Slika 17). U 52. sedmici, bilo je ukupno 7 smrtnih slučajeva (7 u grupi lažnog tretmana i 1 u grupi tretmana q8w). (APTC: Videti Antitrombotic Trialists' Collaboration. Kolaborativni pregled randomizovanog ispitivanja antiagregacione terapije - II: Održavanje vaskularnog transplantata ili arterijske prohodnosti antiagregacionom terapijom. Br Med J 1994; 308:168-171; i Antitrombotic Trialists' Collabor. Kolaborativna meta-analiza randomizovanih studija antitrombocitne terapije za prevenciju smrti, infarkta miokarda i moždanog udara kod pacijenata sa visokim rizikom, Br Med J 2002; 324:71-86).

SEKVENCE [0161]

Claims (8)

Patentni zahtevi

1. Antagonist VEGF-a za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju dijabetesne retinopatije kod pacijenta kome je potreban takav tretman ili prevencija, pri čemu pomenuti pacijent ne boluje od dijabetesnog makularnog edema koji obuhvata centar, pomenuti postupak obuhvata davanje u oko pacijenta,

5 mesečnih doza praćenih jednom ili više sekundarnih doza svakih 8 nedelja od oko 2 mg antagonista VEGF-a koji je himerni molekul baziran na VEGF receptoru koji sadrži (1) imunoglobinu sličan (Ig) domen 2 VEGFR1 i (2) Ig domen 3 VEGFR2, i (3) multimerizujuću komponentu.

2. Antagonist VEGF-a za upotrebu u postupku prema zahtevu 1, gde:

(a) antagonist VEGF-a

(i) sadrži (1) komponentu VEGFR1 koja sadrži aminokiseline 27 do 129 SEK ID NO:2; (2) komponentu VEGFR2 koja sadrži aminokiseline 130-231 SEK ID NO:2; i (3) komponentu multimerizacije koja sadrži aminokiseline 232-457 SEK ID NO:2;

(ii) je aflibercept; ili

(iii) je konbercept, i/ili

(b) antagonist VEGF se daje intravitrealnom injekcijom.

3. Antagonist VEGF-a za upotrebu u postupku prema zahtevima 1 ili 2, gde:

(a) pacijent boluje od neproliferativne dijabetesne retinopatije;

(b) pacijent boluje od umereno teške ili teške neproliferativne dijabetesne retinopatije;

(c) pacijent boluje od neproliferativne dijabetesne retinopatije koju karakteriše stepen ozbiljnosti dijabetesne retinopatije od 47 ili 53;

(d) pacijent ima osnovnu vrednost najbolje korigovane oštrine vida (BCVA) ETDRS slova 69 ili više; i/ili (e) vid pacijenta karakteriše Snellen-ova oštrina vida od 20/40 ili bolja.

4. Antagonist VEGF-a za upotrebu u postupku prema bilo kom od zahteva 1-3, pri čemu:

(a) je pacijent čovek; ili

(b) pacijent je čovek uzrasta od 18 godina ili više.

5. Antagonist VEGF-a za upotrebu u postupku prema bilo kom od zahteva 1-4, pri čemu pacijent ne boluje od:

- neovaskularizacije retine;

- neovaskularizacije prednjeg segmenta (ASNV);

- krvarenja u staklastom telu; i/ili

- trakcionog odvajanja retine.

6. Antagonist VEGF-a za upotrebu u postupku prema bilo kom od zahteva 1 do 5, gde:

(a) pacijent ima neproliferativnu dijabetesnu retinopatiju bez dijabetesnog makularnog edema; i/ili (b) pacijent:

(i) ima dijabetes;

(ii) ima hemoglobin A1c od oko 8,5

(iii) ima ETDRS BCVA rezultat od oko 82;

(iv) ima centralnu debljinu retine od oko 247 µm;

(v) ima ocenu ozbiljnosti dijabetesne retinopatije 47 ili 53; i/ili

(vi) je uzrast oko 56 godina.

7. Antagonist VEGF-a za upotrebu u postupku prema bilo kom od zahteva 1 do 6, gde se pacijentu daje antagonist VEGF-a najmanje 24 nedelje i postiže jedno ili više od:

(i) najmanje 2 stepena poboljšanja u odnosu na početnu vrednost na skali ozbiljnosti dijabetesne retinopatije (DRSS);

(ii) najmanje 3 stepena poboljšanja u odnosu na početnu vrednost na skali ozbiljnosti dijabetesne retinopatije (DRSS);

(iii) poboljšanje najbolje korigovane oštrine vida od najmanje oko 1,9 slova;

(iv) ne doživi smanjenje najbolje korigovane oštrine vida za više od 4 slova;

(v) ne razvije dijabetesni makularni edem;

(vi) ne doživi komplikaciju koja ugrožava vid;

(vii) ne razvije proliferativnu dijabetesnu retinopatiju;

(viii) ne razvije neovaskularizaciju prednjeg segmenta; i/ili

(ix) doživljava smanjenje debljine centralne mrežnjače za oko 19 µm.

8. Antagonist VEGF-a za upotrebu u postupku prema bilo kom od zahteva 1-7, gde je antagonist VEGF-a aflibercept.